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Gaceta Mexicana de Oncologa. 2013;12(3):136-142

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ARTCULO ORIGINAL

Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas linfoblsticas

del Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, de acuerdo al EGIL
(European Group for the Immunological Classification of
Leukemia)
Elisa Dorantes-Acostaa,*, Aurora Medina-Sansona, Karla Dvila-Ornelasb y Briceida LpezMartnezc
Departamento de Hemato-Oncologa, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, Mxico D.F., Mxico
Pregrado de la Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Ciudad Jurez, Ciudad Jurez, Chi., Mxico
c
Subdireccin de Servicios Auxiliares y Diagnsticos, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez, Mxico D.F., Mxico
a

PALABRAS CLAVE
Leucemia aguda linfoblstica; Leucemia bifenotpica; Leucemia
infantil; Mxico.

Resumen
Introduccin: La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms frecuente en la niez. El
inmunofenotipo de las clulas leucmicas es uno de los factores que establecen riesgo de recada. La eleccin del panel de anticuerpos para diagnstico inmunolgico de LLA, puede variar
entre instituciones. No todos los casos de LLA expresan antgenos para un solo linaje, ya que se
han reportado numerosos casos donde las clulas expresan caractersticas de ms de un linaje
hematopoytico. De acuerdo a diferentes criterios encontramos definiciones de LLA con expresin aberrante de antgenos, infidelidad de linaje, de linaje mixto y leucemias bifenotpicas
(BAL). El Grupo Europeo de Clasificacin Inmunolgica de Leucemias (EGIL), cre un sistema
basado en puntos para distinguir casos de BAL, de aquellos con expresin aberrante de otro linaje. Est basado en el nmero y grado de especificidad de marcadores (linfoides y mieloides),
expresados en las clulas leucmicas.
Mtodos: Se realiz un estudio retrospectivo y transversal, en el Hospital Infantil de Mxico
Federico Gmez, se revisaron los expedientes de 113 pacientes con diagnstico de LLA, en un
periodo del 2008 al 2010. Se utiliz la clasificacin del grupo del EGIL, para determinar si las
leucemias tenan criterios de BAL.
Resultados: De los casos estudiados, se identificaron 29 pacientes asignados como riesgo habitual y 84 de alto riesgo. En 32 casos se pudo constatar por criterios del EGIL que se trataba de
bifenotipia, esto correspondi al 28.3% del total de la muestra. El grupo donde se present el

*
Autor para correspondencia: Doctor Mrquez N 162, Colonia Doctores, C.P. 06720, Mxico D.F., Mxico. Telfono: (55) 52289917, ext.
2124. Correo electrnico: [email protected] (Elisa Dorantes-Acosta).

1665-9201/$ see front matter 2013 Gaceta Mexicana de Oncologa. Publicado por Masson Doyma Mxico S.A. Todos los derechos reservados.

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Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas linfoblsticas del Hospital Infantil de Mxico

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mayor nmero de BAL, fue el grupo de alto riesgo de recada (25 pacientes con bifenotipia en
LLA alto riesgo contra 7 en el grupo de riesgo habitual).
Conclusiones: Este trabajo es un intento para clasificar a las leucemias de manera sistemtica,
sin embargo queda pendiente conocer si este diagnstico impacta en el resultado clnico.

KEywORDS
Acute lymphoblastic
leukemia; Biphenotypic leukemia; Childhood leukemia; Mexico.

Immunological classification of acute lymphoblastic leukemia in the Hospital Infantil

de Mxico, according to EGIL (European Group for the Immunological Classification of
Leukemia)
Abstract
Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in childhood. The
immunophenotype of leukemic cells is one of the factors that set risk of relapse. The choice of
antibodies for diagnostic panel immune ALL may vary between institutions. Not all cases of ALL
express antigens for a single lineage as many cases have been reported where cells express the
characteristics of more than one hematopoietic lineage. According to different criteria there
are definitions of ALL with aberrant expression of antigens, lineage infidelity, mixed lineage,
and biphenotypic leukemias (BAL). The European Group of Immunological Classification of Leukemia (EGIL) created a points-based system to distinguish BAL of those with aberrant expression. It is based on the number and degree of specificity markers (lymphoid and myeloid cells)
expressed in leukemic cells.
Methods: We conducted a retrospective study at Hospital Infantil de Mxico; we reviewed the
clinical records of 113 patients diagnosed with ALL in a period from 2008 to 2010. EGIL group
classification was used to determine if ALL had the criteria to BAL.
Results: One hundred thirteen clinical records were analyzed, 29 patients were identified as
standard-risk and 84 as high risk patients. In 32 cases it was found BAL by EGIL criteria, this corresponded to 28.3% of the total sample. The group which had the highest number of BAL was the
group of high risk of relapse (25 patients with high-risk against 7 patients with standard
risk group).
Conclusions: This study is an attempt to classify systematically acute leukemia, however remains to know if this diagnosis impact on outcome.

Introduccin
La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms frecuente en la niez, representa el 23% de los diagnsticos de
cncer en menores de 15 aos1, con una incidencia anual de 30
a 40 casos por milln2. En pediatra, la edad ms frecuente
de presentacin es dentro del grupo de edad de 3 a 5 aos3,4.
Aproximadamente 2,400 nios y adolescentes menores de
20 aos son diagnosticados con LLA cada ao en los Estados
Unidos, existiendo un aumento gradual de su incidencia en
los ltimos 25 aos.
En Amrica Latina la incidencia de la LLA es mayor a la
reportada en otras partes del mundo, con tasas de hasta 120
pacientes por milln por ao5,6, por lo que existen argumentos que hacen sospechar que los pacientes con LLA en esta
regin, podran tener algunas variaciones biolgicas con respecto a otros lugares del mundo.
La sospecha diagnstica de LLA se basa en la identificacin de sndromes sugestivos como sndrome infiltrativo,
hemorrgico, anmico y sndrome febril, as como la determinacin de pruebas hematolgicas, metablicas y radiolgicas. El estndar de oro para el diagnstico es el aspirado
de mdula sea, donde se deben realizar estudios de morfologa, inmunocitoqumica, fenotipo y de biologa molecular7.

La diferenciacin morfolgica de los blastos en LLA se clasifica en L1, L2 y L3 de acuerdo al Grupo Cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB, por sus siglas en Ingls)8.
La presencia de alteraciones citogenticas se relaciona
con el pronstico de estos pacientes. Las modificaciones en
el nmero de cromosomas (hiperdiploida, trisoma), se asocian como factores favorables9. Por otro lado, existen translocaciones tales como t(12;21), t(9;22), t(4;11), t(1;19),
entre otras, que tienen repercusin en la respuesta al tratamiento y por ende en el pronstico10-12.
Como resultado de estudios epidemiolgicos13 se sabe que
los pacientes con edad entre uno a 9 aos y del sexo femenino, tienen una mejor supervivencia que los que se encuentran fuera de este rango de edad; mientras que el
pronstico es desfavorable para los pacientes con infiltracin a sistema nervioso central (SNC) y leucocitosis (ms de
50,000/mm3) al diagnstico14.
Con base en todo lo anterior, adems de la respuesta a la
quimioterapia y el fenotipo de la leucemia se establece el
riesgo que tiene el paciente de recaer, por lo que de acuerdo al centro hospitalario se clasifican a los pacientes en varios estratos. En algunos centros se estratifican en pacientes
de riesgo bajo, habitual o estndar, riesgo alto y riesgo muy
alto15.

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E. Dorantes-Acosta et al

Leucemias
agudas

Linfoblsticas

Linaje B

CD19 (Pan B),

CD20 (Pan B),
CD21, CD24

Mieloblsticas

Linaje T

Linaje
Mieloide

CD1, CD2 (Pan T),

CD3 (Pan T), CD4,
CD5 (PanT), CD7
(Pan T), CD8, CDw29

CD11c, CD13 (Pan

Mieloide), CD14,
CD15, CD33 (Pan
Mieloide)

Figura 1 Panel diagnstico para la clasificacin de leucemias agudas. Panel frecuentemente utilizado de CD (cluster of differentiation,
por sus siglas en Ingls). De esta manera se pueden detectar antgenos asociados con los linajes hematopoyticos. La eleccin del
panel diagnstico puede variar entre instituciones y laboratorios.

Un punto relevante es la clasificacin inmunolgica de

esta neoplasia; las leucemias agudas se clasifican, de acuerdo a la clula progenitora que las origina, en linfoblsticas y
mieloblsticas, siendo mucho ms frecuentes las linfoblsticas, y dentro de stas ltimas, el fenotipo de clulas precursoras B que representa el 80%-85% de los casos de LLA
infantil. Los pacientes que presentan fenotipo de clulas T,
han demostrado tener asociacin con caractersticas clnicas de mal pronstico16.
El fenotipo celular se define como aquellos marcadores de
superficie e intracelulares, que precisan estirpes o linajes
especficos17. Para determinar el fenotipo se utiliza la citometra de flujo, la cual se basa en la reaccin de antgenoanticuerpo. Los anticuerpos unidos a fluorocromos se unen a
las protenas de las clulas, que posteriormente pasan a travs de un haz de luz y por medio de un sistema informtico
se puede calcular tanto el porcentaje de clulas que expresan esos antgenos, como la intensidad media de fluorescencia para el anticuerpo deseado. Todo ello ha llevado a
colocar el fenotipo celular, no slo con fines diagnsticos en
las LLA, sino con fines pronsticos18.
El uso de anticuerpos monoclonales y el desarrollo de citmetros multiparamtricos han revolucionado la clasificacin de muchas enfermedades, entre ellas las LLA. Gracias a
estudios con citometra de flujo e inmunobiologa, se ha observado que la transformacin leucmica y la expansin clonal de las LLA, pueden ocurrir en diferentes etapas del
proceso de maduracin y diferenciacin linfoide19,20.

Actualmente se han desarrollado ms de 200 anticuerpos

monoclonales (CD, cluster of differentiation, por sus siglas
en Ingls), los cuales pueden detectar antgenos asociados
con los linajes hematopoyticos y estn disponibles a la
venta. Usando un panel de anticuerpos monoclonales asociados con la etapa de maduracin de las clulas B, los investigadores han subclasificado las LLA de precursores B, en
diversas etapas de acuerdo al grado de diferenciacin y maduracin. Sin embargo, ninguno se utiliza de manera aislada
para establecer el diagnstico21.
La eleccin del panel diagnstico puede variar entre instituciones y laboratorios, en general, para la clasificacin de
leucemias linfoblsticas se incluyen anticuerpos para antgenos de clulas T (CD3, CD5 y/o CD7) y antgenos de clulas B (CD10, CD19, CD20 y CD22) (fig. 1).
Es importante sealar que no todos los casos de LLA expresan antgenos para un solo linaje, ya que se han reportado numerosos casos donde las clulas expresan
caractersticas de ms de un linaje hematopoytico22.
Las leucemias agudas con este tipo de expresin aberrante de antgenos, incluye casos de LLA que expresan antgenos mieloides asociados (My+ ALL), y casos de leucemias
mieloides agudas que expresan antgenos linfoides asociados (Ly+AML). En observaciones epidemiolgicas, se ha demostrado que los pacientes con My+ALL y Ly+AML (infidelidad
de linaje), no tienen diferencias significativas en el pronstico de su enfermedad23.
En contraste, las leucemias agudas de linaje mixto (linaje
ambiguo) representan a un grupo heterogneo de leucemias

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Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas linfoblsticas del Hospital Infantil de Mxico
poco comunes y con escasa diferenciacin, que poseen caractersticas de ambos linajes: linfoides y mieloides24.
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define a las
leucemias de linaje mixto (MPAL) con base en la expresin
de marcadores especficos, en el caso de las clulas T, por la
expresin del CD3 citoplasmtico, y en el caso de antgenos
mieloides, por la expresin de mieloperoxidasa (MPO) y con
antgenos de diferenciacin monocitoide. En el caso de las
leucemias de progenitores de clulas B, no define un antgeno nico o especfico, pero se recomienda que expresen
fuertemente CD19 junto con otro antgeno de linaje de clulas B asociado, o en caso de una dbil expresin de CD19,
se debe tener la expresin de al menos 3 marcadores de linaje B. Adicionalmente, la OMS reconoce 2 categoras distintas de MPAL; aquellas que presentan la t(9;22)(q34;q11)/
BCR-ABL1 y las MPAL con t(v;11q23)/MLL. Los otros casos de
MPAL se identifican como NOS (no especificadas, por sus siglas en Ingls)25.
El grupo del Hospital St. Jude, propone definir a las leucemias agudas bifenotpicas (BAL) cuando las caractersticas
de 2 linajes se presentan en una misma poblacin de blastos, mientras que las leucemias bilineales son definidas
como caractersticas de 2 linajes en distintas poblaciones de
blastos de un mismo paciente23.
Otro sistema de clasificacin fue fundado por el Grupo
Europeo de Clasificacin Inmunolgica de Leucemias (EGIL),
el cual ha creado un sistema de basado en puntajes que dan
grados de especificidad a los linajes hematopoyticos linfoide y mieloide, expresados en las clulas leucmicas26.
El grupo del EGIL propone un sistema de clasificacin para
distinguir los casos de BAL, de aquellos con expresin aberrante de otro linaje.
Este sistema est basado en el nmero y grado de especificidad de marcadores (linfoides y mieloides), expresados en
las clulas leucmicas (tabla 1).
Los antgenos o marcadores seleccionados por el EGIL fueron para el linaje B-linfoide: el CD79a, que corresponde a
una protena transmembrana unida a inmunoglobulina, que
forma parte del receptor para el reconocimiento de los linfocitos B, tambin seleccionaron el CD22.
Para el linaje T-linfoide, el CD3 que se une al receptor de
clulas T y que se expresa en el citoplasma en el desarrollo
temprano del linaje T.
Para el linaje mieloide la mieloperoxidasa (MPO) que puede ser detectada por inmunocitoqumica convencional o anticuerpos monoclonales, contra la cadena de MPO en
forma de proenzima.
De acuerdo a este sistema de clasificacin, un caso considerado como bifenotipia se presenta, cuando el valor del
puntaje es mayor de 2 para el linaje mieloide y uno para el
linaje linfoide26,27.
Por todo lo anterior, se puede observar que a clasificacin
de las leucemias con linajes ambiguos, las BAL y bilineales
son heterogneos, por ende la incidencia de estos fenmenos tiene amplias variaciones en la literatura internacional23,28.
El objetivo de este trabajo fue aplicar la clasificacin inmunolgica del EGIL reportada en un periodo de 3 aos en el
Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. Consideramos
que es de suma importancia para estratificar a los pacientes
bajo un sistema internacional.

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Tabla 1 Sistema de clasificacin del Grupo Europeo de

Clasificacin Inmunolgica de Leucemias (EGIL)
Escala EGIL
Linajes
Puntos

Linfoide B

Linfoide T

Mieloide

CD79a

CD3

MPO*

CD19

CD2

CD13

CD10

CD5

CD33

TdT

TdT

CD14, CD15

CD7

CD11b,CD11c

CD22
IgM cyt
1
0.5

* MPO (mieloperoxidasa) demostrada por mtodos citoqumicos

o inmunolgicos. Bifenotipia se presenta cuando el valor del
puntaje es mayor de 2 para el linaje mieloide y uno para el
linaje linfoide.

Mtodos
Tipo de estudio
Se realiz un estudio retrospectivo y transversal, se revisaron los expedientes de 113 pacientes con diagnstico de LLA
en un periodo de enero del 2008 a diciembre del ao 2010;
se realiz estadstica descriptiva. Se clasific a los pacientes
de acuerdo a los criterios del EGIL.
Fenotipo por citometra de flujo
La citometra de flujo se realiz en muestras provenientes
de aspirado de mdula sea. El procesamiento de las muestras se realiz de acuerdo a la rutina del protocolo de lisis
de eritrocitos. Las clulas mononucleares se tieron con los
siguientes fluorocromos y antgenos:
(CD34 PE/CD45 FITC), (CD20 PE/CD5 FITC), (CD19 PE/
CD10 FITC), (CD7 PE/CD33 FITC), (CD2 PE/CD22 FITC), (glicoforina A PE/CD3 FITC), (CD58 PE/CD15 FITC), (CD117 PE/
CD41a FITC), (CD14 PE/CD61 FITC), (CD13 PE/HLA-DR FITC),
(CD79a PE), (MPO FITC), (anti-Kappa FITC), (anti-Lambda
FITC), (Anti-TdT PE) Becton Dickinson Biosciences, San Diego, CA.
Las muestras fueron adquiridas en un citmetro FACSCalibur (Becton Dickinson Biosciences) y posteriormente,
analizadas utilizando el programa CellQuest (Becton Dickinson Biosciences).
Los antgenos considerados como positivos se definieron
como la expresin de un fluorocromo cuando 30% de la
poblacin celular expres el marcador de fluorescencia arriba de este punto de corte, utilizando el correspondiente
control de isotipo.
Se utiliz la clasificacin del grupo del EGIL para determinar si las leucemias tenan criterios de bifenotipia.

Resultados
De los 113 pacientes estudiados, se diagnosticaron 29 pacientes como de riesgo habitual y 84 como de alto riesgo

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E. Dorantes-Acosta et al

Tabla 2 Caractersticas generales y clasificacin inmunolgica de los 113 pacientes del estudio
Riesgo clnico
asignado

Nmero de
pacientes n (%)

Leucemia de
progenitores B
N (%)

Leucemia de
clulas T
N (%)

Bifenotipia de
acuerdo a
criterios del EGIL
N (%)

Sin inmunofenotipo
en el expediente
clnico
N (%)

Riesgo habitual

29 (25.6)

19 (16.8)

0 (0)

7 (6.1)

3 (2.6)

Alto riesgo

84 (74.3)

39 (34.5)

12 (10.6)

25 (22.1)

8 (7)

TOTAL*

113 (100)

58 (51.3)

12 (10.6)

32 (28.3)

11 (9.7)

* Los resultados se expresan en nmero de pacientes y porcentajes del total de los pacientes incluidos en el estudio.

(tabla 2). Realizamos la revisin retrospectiva de los expedientes para hacer la clasificacin sistemtica del inmunofenotipo en estos pacientes. Encontramos que dentro del
grupo de riesgo habitual, 19 pacientes que corresponda al
16.8% de la muestra total, se clasificaron con inmunofenotipo B, no existieron pacientes con fenotipo T en este grupo y
encontramos 7 pacientes a los cuales clasificamos como bifenotipia de acuerdo al EGIL.
En 3 casos (2.6% del total de la muestra), no se encontr
resultado del inmunofenotipo en el expediente de los pacientes clasificados como de riesgo habitual.
Encontramos que 84 pacientes haban sido asignados por
su onclogo como de alto riesgo, y de ellos 39 pacientes tuvieron inmunofenotipo de progenitores B y 12 pacientes se
clasificaron de clulas T. En 32 casos se pudo constatar por
criterios del EGIL que se trataba de bifenotipia, esto correspondi al 28.3% del total de la muestra.
En el grupo de alto riesgo encontramos que en 11 casos no
exista el reporte de inmunofenotipo en el expediente clnico por lo que no fue posible hacer la clasificacin inmunolgica (tabla 2).
Al analizar de manera separada solo al grupo de leucemias que cumplan criterios de bifenotipia por la clasificacin del EGIL, de los 7 pacientes clasificados como
portadores de bifenotipia dentro del grupo de riesgo habitual, 6 se clasificaron como bifenotipia para fenotipo B/T
con puntaje de 4.45 + 0.57y uno para T/Mieloide, con resultado de 3.5 puntos al aplicar la escala.

En el grupo de pacientes catalogados como de alto riesgo,

19 cumplieron criterio para bifenotipia B/T con una media
de 3.76 + 0.63 puntos y en 6 casos los pacientes cumplieron
con criterios para bifenotipia de B/mieloide con media de
3.25 + 1 puntos. En este ltimo grupo ningn paciente calific para bifenotipia T/Mieliode (tabla 3).

Discusin
Los sistemas de clasificacin inmunolgica de las leucemias
a travs del tiempo han sido heterogneos, de igual manera
los puntos de corte para considerar positivos los porcentajes
en los CD, que deben tomarse como diagnsticos para determinar linaje. Otro problema es que el panel de anticuerpos para determinar linaje entre cada institucin vara de
acuerdo con las posibilidades para adquirir anticuerpos y si
a esto agregamos el diferente entrenamiento entre el personal que realiza citometra, hacen que el diagnstico inmunolgico sea ms difcil de replicar entre instituciones.
La tendencia mundial gira en torno a homologar paneles
de anticuerpos indispensables para diagnstico, as como
incorporar otros marcadores con mayor grado de especificidad diagnstica, de hecho el mismo grupo del EGIL propone
actualmente considerar marcadores que reconozcan cadenas
especficas del receptor de clulas T y al CD117 para linaje
mieloide.
Tambin es importante discutir que la clasificacin del
EGIL tiene limitaciones, y que la OMS en el 2008 difiere en

Tabla 3 Resultado detallado de aplicar la escala de EGIL

Riesgo clnico asignado

Total de leucemias bifenotpicas

de acuerdo a criterios del EGIL

Subtipo de leucemia bifenotpica

y puntaje del EGIL
B/T

B/M

T/M

Riesgo habitual 29

6 (4.45+0.57)

1 (3.5)

Alto riesgo 84

25

19 (3.76+0.63)

6 (3.25+1)

B: leucemia de progenitores B; T: leucemia de clulas T; M: leucemia mieloide. Se muestra el nmero de pacientes y entre parntesis
la puntuacin del EGIL con desviacin estndar.

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Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas linfoblsticas del Hospital Infantil de Mxico
general de las definiciones de este Grupo Europeo, y no se
sealan implicaciones en el diagnstico o tratamiento de los
pacientes con bifenotipia29.
Este trabajo es un intento para clasificar a las leucemias
de los pacientes de manera sistemtica y bajo un criterio
establecido, sin embargo queda pendiente conocer si este
diagnstico impacta en el resultado clnico de los pacientes.
Tambin es probable que conforme los criterios de clasificacin cambien, algunas BAL tengan que ser reclasificadas
en un futuro.

Conclusiones
Implementar escalas como esta para clasificar de una manera objetiva y sistemtica a nuestros pacientes, podra mejorar el diagnstico y tal vez establecer consideraciones
pronsticas, lo que impactara directamente en la salud infantil de los pacientes oncolgicos.
Es importante considerar que en este trabajo tuvimos un
9% de pacientes sin resultado de inmunofenotipo en el expediente, lo cual es una limitante importante para la asignacin del riesgo de recada, las instituciones de salud
debemos trabajar por que este nmero disminuya.
Puede observarse que la clasificacin de las leucemias con
linajes ambiguos, las bifenotpicas y bilineales son heterogneas, por ende la incidencia de estos fenmenos tiene
amplias variaciones en la literatura mdica internacional.
Este trabajo propone una forma de clasificacin en un centro hospitalario en Mxico, sera muy conveniente normar
lineamientos de calidad en citometra de flujo para clasificar de manera homognea a las leucemias de los pacientes,
as como estandarizar los criterios diagnsticos para poder
realizar trabajos colaborativos entre las instituciones.

Financiamiento
No se recibi ningn patrocinio para la realizacin de este
artculo.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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