Pediatría Integral XVIII 8 PDF

Pediatra Integral
rgano de expresin de la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria
VOLUMEN XVIII
NMERO 8
OCT 2014
CURSO V
Programa de Formacin Continuada

en Pediatra Extrahospitalaria
Sumario
Editorial
La pediatra en el marco de la ciencia
V. Martnez Surez
501
Temas de Formacin Continuada

Consulta de gentica clnica y diagnstico gentico prenatal
S. Garca-Miar
Nuevas metodologas en el estudio de las enfermedades genticas y sus indicaciones
G. Palacios Verd, L. A. Prez Jurado
Semiologia de las malformaciones y deformaciones craneofaciales
F. J. Ramos Fuentes, M. Ramos Cceres, M. P. Ribate Molina
Protocolo de seguimiento del Sndrome de Down
J. Lirio Casero, J. Garca Prez
Una visin general sobre las enfermedades raras
D. Gonzlez-Lamuo Leguina
507
515
529
539
550
Regreso a las Bases

Gentica bsica para el pediatra
I. Arroyo Carrera
564
El Rincn del Residente

Imagen en Pediatra Clnica. Haz tu diagnstico
Nia con lesiones en extremidades de los dedos
S. Rodrguez Lpez, F. M. Bermdez Torres, C. Aragn Fernndez
A Hombros de Gigantes
+Pediatr@
D. Gmez Andrs
571
574
De Inters Especial
GENTICA Y DISMORFOLOGA
Consenso sobre el uso de melatonina en nios y adolescentes

con dificultades para iniciar el sueo
G. Pin Arboledas, M. Merino Andreu, T. de la Calle Cabrera, M.I. Hidalgo Vicario,
P.J. Rodrguez Hernndez, V. Soto Insuga, J.A. Madrid Prez
Noticias
577
586
6
Comisin de Formacin Continuada
de las Profesiones Sanitarias de
la Comunidad de Madrid
Pediatra Integral
rgano de expresin de la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria
Programa de Formacin Continuada en Pediatra Extrahospitalaria
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En portada
El ADN es el cdigo gentico universal, presenta
una estructura espacial en forma de doble hlice
con las dos hebras unidas por medio de enlaces
qumicos. Los cromosomas son las estructuras del
ncleo celular donde se encuentra condensado la
gran mayora del ADN, en ellos reside la informacin gentica que se transmite de generacin en
generacin.
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Hospital Arquitecto Marcide. Ferrol
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Centro de Salud Doctoral-Vecindario. La Palma de Gran

Canaria.
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Hospital Clnico Universitario. Salamanca
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Nutricin y Patologa
Gastrointestinal
Centro de Salud de Trazo. Tordoya. A Corua
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Dra. S. de Pedro del Valle

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Complejo Hospitalario Universitario de Ourense
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Centro de Salud de Tacoronte. Tenerife
Hospital de Len
Dr. S. Campuzano Martn
Dr. M. Pumarada Prieta
Centro de Salud Moaa. Pontevedra
Dr. A. Rodriguez Nuez

Hospital Clnico Universitario de Santiago
Dr. J.A. Prez Quintero

Centro de Salud Pino Montano. Sevilla
Dra. A. Rubio lvarez

Centro de Salud Covadonga. Torrelavega. Cantabria
Dra. V. Etayo Etayo

Centro de Salud Tafalla. Navarra
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
Sueo
Dr. G. Pin Arboledas (Asesor)
Unidad del sueo del Hospital Quirn de Valencia
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Centro de Salud Barrio del Pilar. Madrid
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Centro de Salud La Laguna-Geneto. Tenerife
Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Dra. M. Mata Jorge

Centro de Salud Valladolid Rural I. Valladolid
Dra. A. Lluch Rosell
Docencia y MIR
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Centro de Salud Ingeniero Joqun Benlloch. Valencia
Hospital Virgen del Roco. Sevilla
Dra. R. Mnguez Verdejo
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Centro de Salud de Pizarrales. Salamanca
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Centro de Salud de Bjar. Salamanca
Dra. M.C. Snchez Jimnez

Centro de Salud de Ciudad Rodrigo. Salamanca
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Pediatra Social
Centro de Salud Tamames. Salamanca
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Centro de Salud El Ejido. Almera
Dra. V. Carranza
Dra. M. Prez Martn
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Luis Toribio de Velasco. Sevilla
Dr. J.M. Garrido Pedraz

Hospital Clnico Universitario de Salamanca
Educacin para la Salud y

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Madrid
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Hospital Universitario de Zaragoza
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Dra. A. Pozo Rodrguez

Centro de Salud Luis Vives Alcal de Henares. Madrid
Dra. A. Carrasco Torres
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Centro de Salud Tamames. Salamanca

Hospital Infantil del Nio Jess. Madrid
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Hospital Infanta Elena. Madrid
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Tcnicas Diagnsticas en
Atencin Primaria
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Centro de Salud de El Doctoral-Vecindario. La Palma
de Gran Canaria
Dr. G. Cabrera Roca

Las Palmas de Gran Canaria
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Hospital Infanta Elena. Madrid
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Simulacin
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ABS-1 Sant Vicen dels Horts. ICS. Barcelona
Dr. A. Iglesias Vzquez

TDAH
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Centro de Salud Barrio del Pilar. Madrid
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Investigacin y Calidad
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Santa Cruz de Tenerife
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Complejo Hospitalario de Pontevedra
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Pediatra Integral
Official publication of the Spanish Society of Community Pediatrics and Primary Care
VOLUME XVIII
NUMBER 8
OCT 2014
COURSE V
Continuing Education Program

in Community Pediatrics
Summary
Editorial
Pediatrics in the context of science
V. Martnez Surez
501
Topics on Continuous Training in Paediatrics

Clinical genetics consultation and prenatal genetic diagnosis
S. Garca-Miar
New methodologies in the study of genetic diseases and their indications
G. Palacios Verd, L. A. Prez Jurado
Semiology of craniofacial malformations and deformations
F. J. Ramos Fuentes, M. Ramos Cceres, M. P. Ribate Molina
Monitoring protocol of Down Syndrome
An overview about rare diseases
507
515
529
539
550
Return to the Fundamentals

Basic genetics for the pediatrician
I. Arroyo Carrera
564
The Residents Corner

Images in Clinical Pediatrics. Make your diagnosis
Little girl with injuries to extremities of the fingers
S. Rodrguez Lpez, F. M. Bermdez Torres, C. Aragn Fernndez
On the Shoulders of Giants
+Pediatr@
D. Gmez Andrs
571
574
Of Special Interest
GENETICS AND DYSMORPHOLOGY
Consensus document on the clinical use of melatonin in children

and adolescents with sleep-onset insomnia
G. Pin Arboledas, M. Merino Andreu, T. de la Calle Cabrera, M.I. Hidalgo Vicario,
P.J. Rodrguez Hernndez, V. Soto Insuga, J.A. Madrid Prez
News
577
586
6
Nos sobran razones para que tengamos la

investigacin, junto al trabajo asistencial
y la docencia, como parte principal de
nuestros objetivos profesionales
V. Martnez Surez
Centro de Salud El Llano. Gijn
Editorial
LA PEDIATRA EN EL MARCO DE LA CIENCIA
n su libro La Ciencia. Su mtodo y su filosofa,

escribe Mario Bunge que la verificacin experimental descarta como criterio de verdad el principio de autoridad, la valoracin subjetiva, la conveniencia y el dogma(1). En medicina, dice, como en cualquier
otra rama del saber, la Ciencia nos permite asomarnos a la
verdad, aproximarnos a la realidad de las cosas. Esta idea
de Bunge nos sirve como punto de partida para exponer
algunas reflexiones sobre el camino seguido por la Pediatra
en ese aproximarse a la verdad cientfica, en ese asomarse
cotidianamente a la realidad del nio en busca, segn palabras de Karl Popper, de un mundo mejor(2).
Los ingredientes que hacen la medicina

Histricamente, se ha considerado la medicina como
una mezcla de tres ingredientes prcticos: ciencia, tcnica
y arte, cada uno con sus propios riesgos o desviaciones. El
componente artstico se genera en la experiencia profesional
de cada uno. Es el factor individual y humano, en el que se
pueden incluir diferentes elementos, segn la perspectiva
desde la que se analice; as, el conocimiento intuitivo, la
pericia y el denominado ojo clnico es, digamos, el factor
arbitrario de la prctica clnica y que por tanto, es fuente de
incertidumbre en las observaciones, percepciones y estilos
depracticar la medicina. Y es fuente de variabilidad, incluida

la variabilidad perversa, que existe por desconocimiento y
por falta de aptitud profesional.
Ya segn este planteamiento clsico, se acepta que la
medicina es Ciencia solo desde una de sus facetas, siendo
fcil reconocer un desfase entre lo que se sabe gracias al
mtodo cientfico y lo que efectivamente aplicamos en
el ejercicio de la medicina. Adems de la variabilidad
en la prctica clnica (3-5), las razones que explican esta
situacin son mltiples y complejas. Entre ellas, existen unas de carcter histrico, ya que la medicina es una
actividad mucho ms antigua que la ciencia: la ciencia
tiene 300aos, la Medicina aparece en los albores de la
humanidad. Sumado a ello, la actual organizacin social
est sustentada en el crecimiento econmico y demanda
un consumo cuanto ms intenso mejor, lo que favorece
que grupos industriales e instituciones profesionales promuevan la introduccin de tcnicas, procedimientos e
intervenciones insuficientemente probados en su utilidad
y seguridad (Fig. 1).
Resulta claro, por tanto, que no toda nuestra prctica
se basa en conocimientos cientficos. En este sentido, son
pocos los estudios que se han diseado para evaluar en
PEDIATRA INTEGRAL
501
editorial
Figura 1.
qu grado la prctica de la Pediatra se basa en datos fiables o cientficamente verificados(6-11). Siguiendo el mismo
modelo de estudio, con el que Smith y Bunker estimaron
que de un 15 a 20% de las intervenciones en medicina clnica se apoyan en conocimientos cientficos consistentes,
se ha reconocido que el 77% de las decisiones tomadas en
ciruga peditrica, 47% de las tomadas en Pediatra Extrahospitalaria y 96% en cuidados intensivos neonatales, son
aceptables y convincentes desde el punto de vista cientfico.
Este tipo de datos reafirma la idea de que la medicina no
es una ciencia. En el mejor de los casos, es un producto
de la ciencia y estar fundamentada sobre conocimientos
cientficos en mayor o menor medida, segn la vocacin
y formacin individual de cada profesional y el grado de
solidez emprica de los principios que sustentan el campo
mdico en el que nos movemos. Aunque la prctica clnica,
como tal, no es una ciencia.
Acercarse a la realidad del nio y sus

problemas
La aproximacin a la realidad cientfica en la medicina
del ltimo siglo se ha visto condicionada por el desarrollo
de cuatro grandes revoluciones metodolgicas:
502
PEDIATRA INTEGRAL
1. El ensayo clnico es el patrn oro en los diseos de

investigacin clnica, aplicable, fundamentalmente, a
nuevas tecnologas y tratamientos(12). Es un estudio
experimental y prospectivo, en el cual, el investigador provoca y controla las variables y los pacientes son
asignados de forma aleatoria a los distintos tratamientos que se comparan. El primero se realiz en 1946,
cuando Bradford Hill el de los ocho famosos criterios
de causalidad estudi la eficacia de la estreptomicina
en la tuberculosis pulmonar. El exceso de informacin
originado (se calcula que hasta la fecha se han realizado
ms de 1.500.000), ha dado lugar en la dcada de los 80,
a trabajos de sntesis sistematizadas de conocimientos
denominados metaanlisis(13,14).
2. Un segundo impulso hacia la medicina cientfica, fue
el nacimiento en Estados Unidos en la dcada de los
70 del pasado siglo de la epidemiologa clnica, que
podra definirse segn David Sackett (autor del libro
Clinical Epidemiology, editado en Espaa en 1989),
como la ciencia que estudia la prctica clnica(15). Son
hitos fundamentales en la implantacin de esta nueva
metodologa, la aparicin en 1989 del Journal of Clinical Epidemiology y la adhesin a esta nueva causa de
editorial
revistas de gran difusin, como: los Annals of Internal

Medicine, el British Medical Journal o, en nuestro pas,
Medicina Clnica. El anlisis estadstico es la herramienta fundamental en sus mtodos de trabajo.
3. No podemos olvidar el gran desarrollo que se ha producido en las dos ltimas dcadas, en cuanto a las fuentes
de documentacin cientfica. Su relevancia es fcil de
entender: cada ao se publican ms de dos millones
de artculos mdicos en ms de 20.000 revistas (200
revistas solo en Espaa) y se ha calculado que para
mantener una especialidad al da es necesario leer 20
artculos durante sus 365 das. Esta sobrecarga de informacin circula, fundamentalmente, a travs de bases
bibliogrficas informatizadas, de las cuales el ndice
Mdico Espaol es la ms importante en nuestro idioma
y el Medline que ha sustituido al Index Medicus y
ofrece ms de 15 millones de citas bibliogrficas de
6.000 revistas biomdicas de alta calidad, 5.426 en texto
completo y 827 en acceso libre la ms potente a nivel
mundial(16).
4. El ltimo paradigma en la aproximacin de la medicina
a la ciencia, es la denominada Medicina Basada en la
Evidencia (MBE) o medicina basada en pruebas, que
representa una nueva metodologa desarrollada a finales
de los aos 80 y principios de los 90 en las Universidades
de Oxford y McMaster de Canad, y que en 1995 y
haciendo fortuna, Brian Haynes defini como el uso
consciente, juicioso y explcito de la mejor evidencia o
informacin cientfica obtenida mediante investigacin
para la toma de decisiones, respecto a la atencin mdica
de individuos y poblaciones. Tiene un valor indudable,
pero no es un modelo cientfico, sino un modelo de
gestin y uso de la informacin disponible(17). Histricamente, es una extensin masiva y democrtica de
la epidemiologa clnica(18).
Estos diferentes patrones metodolgicos no son excluyentes, independientes ni contrapuestos. No existe (como
algunos proclaman desde una actitud pseudofilosfica,
sectaria y confusa, expresin, probable, de una etapa histrica de cambio en los planteamientos mdicos) una MBE
que elimina otros valores de la medicina actual. Todos
estos mtodos aproximaron y seguirn aproximando, la
prctica habitual y la ptima, nuestro ejercicio profesional
y la quimera de una medicina basada en el conocimiento
cientfico.
El verdadero fundamento cientfico: las

pruebas
Es ms, el procedimiento para adquirir este conocimiento es, en todos los casos, la investigacin. No en
vano, se ha dicho que la investigacin es el instrumento

creado por el hombre para hacer ciencia. Y que formalmente se ha definido como un procedimiento sistemtico,
organizado y objetivo de responder a una pregunta. Con
lo que se quiere decir, que sus conclusiones no se basan en
impresiones subjetivas, sino en hechos que se han observado, medido y analizado; esto es, que se trata de un proceso objetivo. Que es un proceso organizado, porque todos
los miembros del equipo investigador aplican las mismas
definiciones y criterios. Y un proceso en el que de forma
sistemtica, se aplica un mtodo claramente definido y
aceptado por la comunidad de investigadores, que es el
mtodo cientfico.
La forma en que el investigador responde a esta pregunta ser la medicin de variables, la estimacin de parmetros poblacionales y la contrastacin de hiptesis. No
se trata ahora de enumerar los diferentes diseos experimentales(19,20), nicamente debe recordarse que todos
los diseos son metodolgicamente buenos, siempre que,
segn se ha dicho, sean apropiados a la pregunta y adecuados a los medios. S conviene recordar que los criterios para
clasificar los diferentes tipos de estudios se sustentan en
cuatro ejes: finalidad del estudio (analtica o descriptiva),
secuencia temporal (transversal o longitudinal), asignacin
de los factores de estudio (a un diseo experimental u
observacional) e inicio del estudio en relacin a la cronologa de los hechos (prospectivo o retrospectivo). Aunque
al planificar una investigacin, debemos tener presente que
las conclusiones o resultados tendrn ms fuerza o poder
cuanto ms se acerque el diseo al experimento como en
los ensayos clnicos aleatorios, doble ciego, controlados
con placebo y menos cuanto ms se aleje como en los
casos clnicos.
Posibilidad, obligacin o necesidad de

investigar?
Nos sobran razones para que tengamos la investigacin, junto al trabajo asistencial y la docencia, como parte
principal de nuestros objetivos profesionales. De todas las
consideradas habitualmente: razones ticas (es axiomtico
que no llevar a cabo investigacin pudiendo realizarla es
poco tico(21)), legales, normativas o contractuales (son
numerosas las referencias donde se seala la obligacin
de llevarla a cabo(22-27)), y razones que denominamos de
idoneidad, vamos solo a detenernos en las representadas
por aquellos motivos tericos que deberan llevar a un
pediatra clnico a investigar, y que hemos resumido en
los siguientes puntos: en primer lugar, tendramos que
considerar el incentivo de carrera profesional: de escasa
relevancia, ya que este es, hoy por hoy, inexistente. El
estmulo econmico, que es dbil, dado que los recursos
son escasos. nicamente los ensayos clnicos promoviPEDIATRA INTEGRAL
503
editorial
dos por empresas privadas, estn suponiendo una ayuda

econmica para algunos pediatras, poco significativa en
cualquier caso. La promocin acadmica, al igual que la
carrera profesional es, prcticamente, nula. La necesidad,
la bsqueda de prestigio social y cientfico, y la indagacin
terica en la bsqueda de la verdad, pueden considerarse
como los motivos ms importantes que llevan a un pediatra
clnico a investigar. Y, por ltimo, el estmulo profesional,
que obtiene de la investigacin un complemento al ejercicio
clnico, evitando que se convierta en monotona, en hasto, en riesgo real de prdida de contacto con el ejercicio
eficiente de nuestro trabajo.
Ni que decir tiene, que el estmulo institucional merecera, por s solo, un amplio comentario, aunque este no
parece el momento oportuno.
Barreras para investigar en Pediatra de

Atencin Primaria
Qu dificultades va a encontrarse un pediatra, que
quiere investigar para poder hacerlo?(28,29). En primer
lugar, estn las que hemos llamado dificultades intrnsecas o esenciales, impuestas por la propia naturaleza del
nio y las caractersticas que definen nuestra especialidad.
Se relacionaran con problemas ticos originados por la
falta de autonoma de la persona de corta edad y por su
vulnerabilidad, incluida la dificultad de prever respuestas
en un organismo que, estando creciendo y desarrollndose
en cambio continuo, puede resultar difcil de analizar
en un ensayo clnico, incluso disponiendo de instrumentos
de medida fiables para valorar estas respuestas. Tambin
puede resultar difcil, por ejemplo, explicar y convencer
a los padres en quienes est delegado el consentimiento
informado que se quiere incluir a su hijo en un ensayo
clnico donde se van a valorar tratamientos rivales o sin
garanta de xito.
Pero adems, existen unas dificultades extrnsecas o
circunstanciales. Aproximadamente, el 70% de los pediatras
trabajan en Atencin Primaria (AP), ms del 80% de los
actos mdicos se realizan en este mbito y en l se provoca
la mayor parte del gasto pblico. A pesar de ello y de las
indudables posibilidades de trabajo cientfico, en AP no
abundan los recursos, ni de tiempo (la carga asistencial
es alta), tcnicos (tanto de explotacin de fuentes informticas como bibliogrficas), ni humanos (por ejemplo,
el tiempo de permanencia de los residentes es corto). La
dispersin, adems, origina dificultades de comunicacin
entre profesionales y entre niveles asistenciales. Sumado a
ello, existe muy poco esfuerzo para mejorar la formacin
en investigacin y su promocin y reconocimiento puede
considerarse, siendo benvolos con nuestra administracin,
de limitados(30,31).
504
PEDIATRA INTEGRAL
Todo esto origina una escasa cultura investigadora y

lleva a realizar fundamentalmente estudios descriptivos(32)
(donde no se contrastan hiptesis ni se infiere causalidad) y
con abundantes deficiencias metodolgicas, tales como uso
infrecuente de tcnicas de muestreo aleatorio, muestras de
tamao reducido, etc.
Ms cantidad, mejorando la calidad

Lo que nos lleva a relacionar el nmero de publicaciones
con la idea de calidad en investigacin, que nos puede ayudar a entender mejor la situacin de la medicina de Atencin Primaria, incluida la de nuestra especialidad, que se
caracterizara porque produce lo que siguiendo a Kuhn se
denomina ciencia normal, que no es ms que la repeticin
de observaciones, metodolgicamente cientficas pero sin
innovacin de ideas, y no se expresa en revistas extranjeras,
sino en los rganos oficiales de las sociedades nacionales(33).
Aunque sus resultados se deben considerar necesarios para
generar esa ciencia normal en gran cantidad, sobre la que
sobresalgan los cientficos relevantes, aquellos que usando
de nuevo la terminologa de Kuhn son capaces de hacer
saltar el paradigma dominante.
La calidad de esta investigacin puede ser estudiada y
evaluada a travs de los productos generados en su actividad.
Entre ellos, aquellos que son la base de apoyo y el hecho
culminante de la actividad cientfica; esto es, los artculos
originales publicados, en los que son factores a tener en
cuenta: la difusin de la revista en la que aparecen, estimada por el Factor de Impacto, en sus diferentes formas o
correcciones; el nmero total de artculos publicados en un
determinado campo; el nmero de citas utilizadas, la obsolescencia o actualidad de las mismas, esto es, el porcentaje
de citas referidas a los ltimos cinco aos; y los indicadores
de aislamiento.
Finalmente, debemos enumerar los puntos que consideramos necesarios para mejorar la calidad de la investigacin en Pediatra de Atencin Primaria: generar dentro
de nuestra profesin un ambiente cultural, en el que se
reconozca el trabajo en investigacin clnica; promocionar lneas de investigacin prioritarias, especialmente en
AP; y crear redes mixtas de investigadores formadas por
pediatras de hospital y de AP, que desarrollen proyectos
viables y relevantes (Fig.2). Para lo cual, sera necesario
facilitar los recursos, mejorar la formacin investigadora
y crear condiciones laborales que permitan investigar(34).
En definitiva, hacer posible el desarrollo de una masa
crtica de investigadores de un nivel superior al actual,
que permita incrementar la validez cientfica de nuestras
decisiones.
editorial
Figura 2.
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PEDIATRA INTEGRAL
505
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Consulta de gentica clnica

y diagnstico gentico prenatal
S. Garca-Miar
Seccin de Gentica Clnica, Instituto de Gentica Mdica y Molecular (INGEMM),

Hospital Universitario La Paz, Madrid
Unidad 753, Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER),
Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Resumen
Abstract
A pesar del auge actual de la gentica, los

aspectos asistenciales prcticos no son del todo
bien conocidos. La gran variedad de patologas, la
peculiaridad de las pruebas genticas, el impacto
que la anomala o la enfermedad puede tener en
otros miembros de la familia, los conflictos ticos y
la incertidumbre que a menudo se genera suponen
un desafo constante para los profesionales
sanitarios que atienden a estas familias. Este
artculo pretende dar una visin breve pero precisa
de la prctica asistencial en gentica clnica.
Despite the current rise of genetics, the practical

clinical aspects are not very well known. The
wide range of pathologies, the peculiarities of
genetic testing, the impact that the anomaly or
disease could have on other family members, the
ethical conflicts and the uncertainty that is often
generated pose a constant challenge for healthcare
professionals serving these families. This article
aims to give a brief but accurate vision of the
practical aspects in clinical genetics.
Palabras clave: Gentica clnica; Asesoramiento gentico; Consentimiento informado; Diagnstico prenatal.
Key words: Clinical genetics; Genetic counselling; Informed consent; Prenatal diagnosis.
Pediatr Integral 2014; XVIII (8): 507-514
Introduccin
Caso clnico
actante de dos meses de edad que

ingresa en UCIP en insuficiencia cardiaca debida a una miocardiopata dilatada. Es el primer hijo
de padres sanos, no consanguneos, sin
otros antecedentes mdicos familiares
que resear. Se solicitan pruebas complementarias para descartar una enfermedad metablica o infecciosa, y valoracin por gentica clnica. La exploracin fsica en condiciones habituales en
UCIP (sedado, con vas parenterales,
mascarilla de CPAP, etc.) resulta bastante inespecfica y los rasgos faciales

difciles de valorar. Se solicita cariotipo
y se almacena muestra de ADN para
posibles estudios genticos, en espera
de los resultados de las pruebas solicitadas y de su evolucin. Durante el
ingreso presenta una crisis convulsiva
parcial. Evoluciona favorablemente y es
dado de alta varias semanas ms tarde.
Tres meses ms tarde acude a la
consulta de gentica clnica para revisin. El cariotipo ha sido normal. La
madre refiere que un mes antes present crisis convulsivas generalizadas
que se repitieron durante 24 horas. Se

inici tratamiento anti-convulsivo e
ingres para estudio en otro hospital.
Se ha realizado EEG y RM craneal
con resultados normales.
En esta ocasin llaman la atencin
los rasgos faciales (cejas rectas, hipoplasia del tercio medio de la cara, ojos
discretamente hundidos), muy sugestivos de sndrome de microdelecin
1p36, no detectable en un cariotipo
convencional. El estudio gentico
dirigido mediante tcnicas de FISH
(Hibridacin In Situ con Fluorescencia) y MLPA (Amplificacin Mltiple
PEDIATRA INTEGRAL
507
con sondas -Probes- de Ligamiento)

confirman el diagnstico. La miocardiopata, habitualmente del tipo no
compactada, y las crisis convulsivas
son manifestaciones tpicas de esta
anomala cromosmica. Se informa a
los diferentes especialistas que atienden
a este nio y se organiza el seguimiento
de forma conjunta.
El estudio de ambos progenitores
muestra que el padre es portador de
una translocacin equilibrada submicroscpica entre las regiones cromosmicas 1pter y 12qter. Al tratarse de
fragmentos cromosmicos de tamao
reducido, la probabilidad de una gestacin viable con una dotacin cromosmica desequilibrada es muy alta
y se estima en 40%. Est indicado,
por tanto, el diagnstico prenatal o
el diagnstico gentico preimplantacin.
El estudio de los abuelos paternos
es normal, lo que indica que se trata
de una anomala cromosmica nueva
en el padre, sin repercusiones para sus
otros dos hermanos y otros familiares.
Este caso ilustra algunas de las
particularidades de la prctica de la
gentica clnica que se exponen a continuacin.
Gentica mdica y gentica

clnica
A pesar de que ambos trminos se
emplean indistintamente, la gentica
mdica se define como la ciencia que
estudia la variacin y la herencia biolgica, aplicada a la salud y a la enfermedad, y la gentica clnica como
la parte de la gentica mdica que se
ocupa del diagnstico, prevencin y
manejo de los trastornos genticos(1).
La consulta de gentica clnica es, por
tanto, la va de acceso a un servicio de
gentica mdica que incluye los laboratorios donde se realizan estudios genticos (de citogentica, genmica, gentica
molecular y gentica bioqumica), con fines
diagnsticos o predictivos. El genetista clnico es, por definicin, un mdico que se
encarga del diagnstico, atencin y seguimiento de pacientes con enfermedades
genticas(2).
508
PEDIATRA INTEGRAL
Tabla I. Indicaciones para referir un paciente a una consulta de gentica clnica

- Enfermedades o trastornos genticos de herencia mendeliana (autosmica
dominante, recesiva o ligada al cromosoma X)
- Anomalas cromosmicas
- Anomalas congnitas, tanto sindrmicas como no sindrmicas
- Displasias esquelticas
- Anomalas craneofaciales: hendiduras oro-faciales, craneosinostosis
- Dficit cognitivo, especialmente si es familiar o se asocia a anomalas congnitas
y/o a rasgos dismrficos
- Enfermedades neurolgicas con base gentica establecida: neurofibromatosis
tipo 1, esclerosis tuberosa, distrofias musculares (Duchenne y Becker, distrofia
miotnica), enfermedades degenerativas (Huntington, ataxia espinocerebelosa,
Charcot Marie Tooth), demencia familiar (Alzheimer precoz, CADASIL)
- Trastornos cardiovasculares familiares: miocardiopatas, canalopatas (QT largo,
Brugada, etc.)
- Enfermedades renales: poliquistosis renal del adulto, enfermedad de Alport, etc.
- Trastornos endocrinolgicos: trastornos del crecimiento, ambigedad genital, etc.
- Trastornos del tejido conectivo: alteraciones de la fibrilina (Marfan) y del
colgeno (Ehlers-Danlos)
- Hipoacusia
- Enfermedades oftalmolgicas: amaurosis congnita de Leber, retinitis
pigmentosa, etc.
- Enfermedades metablicas: mitocondriales, deficiencia de ornitina
transcarbamilasa (OTC), etc.
- Enfermedades por depsito: hemocromatosis, etc.
- Enfermedades dermatolgicas: displasias ectodrmicas, ictiosis congnita, etc.
- Enfermedades hematolgicas: anemia de Fanconi, etc.
- Historia familiar de cncer o de enfermedades que predisponen al desarrollo de
cncer (neurofibromatosis tipo 2, von Hippel Lindau)
- Infertilidad (abortos de repeticin)
- Consanguinidad
Asesoramiento gentico
El asesoramiento gentico* es la actividad fundamental de la gentica clnica.
Se define como el proceso por el que
pacientes o familiares con riesgo de padecer una anomala o enfermedad hereditaria
son asesorados sobre sus consecuencias,
sobre la probabilidad de desarrollarla o
transmitirla, y sobre la forma en que esta
se puede prevenir, evitar o mejorar(3).
* El trmino consejo gentico es una traduc-
cin poco afortunada del trmino anglosajn genetic counselling. Counselling

significa realmente asesoramiento ms
que consejo, que se dice advice. Adems,
uno de los requisitos fundamentales de esta
intervencin es respetar la autonoma del
individuo, sin inf luir en su decisin. Por
eso, resulta ms correcto emplear el trmino asesoramiento gentico.
El asesoramiento gentico incluye

los siguientes aspectos(4):
Aspectos clnicos y diagnsticos
(incluyendo la solicitud e interpretacin de los resultados de las
pruebas genticas).
Documentacin de la historia familiar y elaboracin del rbol familiar
o pedigr.
Identif icacin del patrn de herencia y estimacin de riesgo.
Comunicacin y empata con el
usuario.
Informacin sobre alternativas e
intervenciones posibles.
Apoyo durante y despus del proceso de toma de decisin.
El asesoramiento gentico es un
acto mdico. La Sociedad Europea
de Gentica Humana (ESHG) establece que los servicios de gentica
deben realizarse bajo la responsabilidad de un mdico debidamente

formado, y que gran parte del asesoramiento de problemas relativamente comunes, tales como el riesgo
elevado de anomalas cromosmicas
y la evaluacin preliminar de una
posible predisposicin a desarrollar
cncer hereditario en una familia,
puede llevarse a cabo por personal
no mdico formado para este fin(5),
reconociendo la funcin del asesor
gentico, que se ha convertido en una
figura imprescindible en los servicios
de gentica mdica del resto de los
pases desarrollados(6).
Dicho de un modo ms sencillo, la
gentica clnica pretende ayudar a personas o familias con una enfermedad
o un trastorno gentico determinado a
planificar su familia y a llevar una vida
lo ms normal posible.
Indicaciones para referir un

paciente a una consulta de
gentica clnica
En principio, cualquier persona afectada o con un antecedente familiar de anomala congnita, enfermedad o trastorno
con una base gentica conocida, puede
necesitar ser valorada en una consulta de
gentica clnica. La tabla I incluye las principales indicaciones o motivos de consulta.
Los pacientes son habitualmente

referidos por especialistas de diferentes
especialidades mdicas y quirrgicas,
tanto peditricas como del adulto, o
por su mdico de Atencin Primaria,
por el antecedente de un trastorno
gentico determinado en la familia,
para conocer si existe algn riesgo
en una futura gestacin y la forma de
evitarlo.
La valoracin dismorfolgica puede

resultar particularmente til y valiosa en
casos con anomalas congnitas mltiples,
retraso psicomotor o autismo, talla baja y
ambigedad genital, orientando el diagnstico clnico y el estudio gentico(7).
El proceso de la consulta de
gentica clnica
El proceso es similar al de cualquier

otra consulta mdica, aunque debido
a la gran variedad de enfermedades o
trastornos genticos que acuden a la
consulta y a la rapidez de los avances
en gentica, suele ser necesario realizar
un trabajo adicional antes y despus de
la visita (Tabla II).
A veces, los propios pacientes desconocen el motivo exacto por el que
han sido enviados a la consulta y lo que
pueden esperar de la misma. Puede ser
muy til adjuntar una hoja informativa
Tabla II. Proceso asistencial de una consulta de gentica clnica

Pre-consulta
- Revisin de la documentacin mdica aportada y de la historia clnica, si procede
- Estudio del caso y actualizacin de conocimientos
- Gestiones previas (posibilidad de realizacin de pruebas genticas, coste, plazo de resultados, tasa de deteccin de mutaciones,
etc.)
Consulta
- Anamnesis detallada: antecedentes familiares y personales, elaboracin de rbol familiar con tres generaciones, resultados de
pruebas complementarias previas, evidencia de confirmacin diagnstica, problemas asociados y evolucin
- Exploracin, si el caso lo requiere, documentando por escrito y mediante fotografa los hallazgos relevantes
- Impresin diagnstica y comunicacin de la misma
- Solicitud de pruebas genticas y/o exploraciones complementarias
- Estimacin de riesgo gentico e informacin sobre opciones reproductivas, con entrega de hojas informativas (tipo de herencia,
diagnstico prenatal, etc.)
- Establecimiento del plan a seguir
Post-consulta
- Gestiones correspondientes: estudiar el caso con la nueva informacin obtenida, consultar la literatura mdica y recabar
informacin clnica adicional, si procede; gestionar la solicitud de pruebas genticas y el envo de muestras
- Elaboracin de un informe detallando los hallazgos relevantes, impresin diagnstica (tanto si se sospecha como si no se logra
reconocer un diagnstico concreto), implicaciones mdicas y reproductivas, y el plan de accin; envo de informe al paciente y
al mdico que lo refiere
Consulta posterior de revisin
- Revisin con resultados (comentar implicaciones, necesidad de estudio familiar, interconsulta a otros especialistas, programar
seguimiento, etc.)
- Si resultado normal y no precisa seguimiento: alta y cierre del episodio
- Revisin programada de seguimiento, tanto si se ha logrado establecer el diagnstico de un trastorno gentico con necesidades
mdicas y educativas especficas, como si no se ha logrado, para valorar el caso a la luz de posibles nuevos datos clnicos,
avances del conocimiento cientfico o de la disponibilidad de nuevas pruebas genticas
PEDIATRA INTEGRAL
509
Anexo 1. Hoja de informacin a pacientes sobre la consulta de gentica clnica.
510
PEDIATRA INTEGRAL
que lo explique (Anexo 1), al entregar

o enviar la cita por correo.
Particularidades asistenciales
de la gentica clnica
1) La naturaleza peculiar de las
pruebas genticas
Las pruebas genticas no son como

las pruebas bioqumicas, que proporcionan un resultado paramtrico ms
o menos inequvoco, y del que habitualmente se espera una accin mdica
si este no es favorable. Las pruebas
genticas se basan habitualmente en
la identificacin de un cambio, alteracin o mutacin en un fragmento
o en la secuencia de ADN de un gen
determinado, cuyo significado puede
resultar difcil de interpretar.
Adems, algunos trastornos genticos pueden presentar lo que se conoce
como heterogeneidad gentica (alteraciones en diferentes genes pueden
producir un mismo cuadro clnico o
fenotipo) y heterogeneidad clnica
(alteraciones en un mismo gen pueden
producir cuadros clnicos o fenotipos
diferentes). Distintos pacientes con la
misma alteracin o mutacin en un
gen causante de un trastorno gentico
determinado, pueden presentar diferentes grados de gravedad dentro de
su misma enfermedad (expresividad
variable). En algunos casos, personas
portadoras de una alteracin o mutacin claramente patgena en otros
miembros de su familia no desarrollan
ninguna manifestacin de la enfermedad (penetrancia reducida), pudiendo,
sin embargo, transmitirla a sus descendientes.
Tambin puede suceder que una
prueba gentica, por limitaciones de
la propia tcnica, no logre identificar
una alteracin o mutacin en el gen
correspondiente, sin que ello cuestione
el diagnstico clnico ni las posibles
intervenciones mdicas recomendadas.
Las pruebas presintomticas, que
confirman el diagnstico de un trastorno gentico antes de que aparezcan
los sntomas (p. ej. enfermedad de
Huntington), y las pruebas predictivas, que detectan la presencia de una
alteracin gentica asociada a la pre-
disposicin a desarrollar un problema

mdico determinado (p. ej. las alteraciones o mutaciones en el gen BRCA1
que predisponen al desarrollo de cncer
de mama y de ovario), plantean una
serie de problemas ticos y personales,
en ocasiones, difciles de predecir.
El desarrollo de nuevas tecnologas
como la secuenciacin masiva, y la posibilidad de encontrar hallazgos incidentales
o fortuitos (es decir, alteraciones detectadas de forma casual, no relacionadas con
la enfermedad o el trastorno gentico que
indic el estudio, pero que pueden tener
implicaciones relevantes para la salud
del paciente y de sus familiares) plantea
nuevos retos, tanto al profesional como al
paciente, y hace an ms necesario un asesoramiento gentico adecuado, as como la
obtencin de un consentimiento informado.
2) La atencin no se limita al
paciente sino que puede implicar
a toda su familia
A menudo la actuacin va ms all

del paciente que consulta por primera
vez e implica a otros familiares. En
este sentido, cruza grupos de edades
y especialidades mdicas. Como en el
caso expuesto en la introduccin, una
vez confirmado el diagnstico y una
vez realizado el correspondiente asesoramiento gentico, puede ser necesario
organizar y coordinar el seguimiento
mdico para el paciente entre varios
especialistas, y el diagnstico prenatal, para los padres, en una prxima
gestacin.
Es habitual que otros familiares
acudan a consulta para conocer la probabilidad de desarrollar un problema
similar al diagnosticado en el paciente.
La coordinacin de la atencin a toda
la familia evita la repeticin intil de
pruebas diagnsticas y supone una
mejor utilizacin de los recursos sanitarios.
3) La necesidad de una estrecha
colaboracin entre la clnica y el
laboratorio
Es fundamental una buena coordinacin y colaboracin entre el genetista

clnico y los especialistas de citogentica, genmica, gentica molecular y
gentica bioqumica de los diferentes

laboratorios de un servicio de gentica
mdica, tanto para orientar las pruebas
genticas correspondientes como para
interpretar sus resultados. A veces, es
necesario revisar la interpretacin de
un hallazgo, considerado inicialmente
de significado incierto, a la vista de la
evolucin del paciente y del avance del
conocimiento cientfico.
4) La necesidad de colaboracin con
otras especialidades mdicas
Los pacientes con anomalas congnitas o enfermedades genticas

requieren a menudo ser atendidos por
varios especialistas que se ocupan de
aspectos asistenciales concretos de su
especialidad, pero que no siempre tienen una visin global del impacto de la
enfermedad en el paciente y su familia. La comunicacin entre los distintos
especialistas implicados y la coordinacin de la supervisin mdica supone
una mejora en la atencin de estos
pacientes. El genetista clnico est en
una situacin privilegiada para realizar esta funcin. Esto es especialmente
relevante en el caso de las llamadas
enfermedades raras, la mayora (80%)
de las cuales tiene una causa gentica(8)
y cuya baja frecuencia y gran diversidad
dificultan que cualquier mdico cuente
con experiencia clnica suficiente para
tratarlas.
5) Aspectos ticos
El asesoramiento gentico debe
basarse en el respeto al principio de autonoma del paciente, incluido su derecho
a no saber. Por este motivo, cualquier
prueba gentica debe contar con su correspondiente consentimiento informado(9,10).
Las pruebas genticas en menores o en personas no capacitadas para

otorgar su consentimiento informado
requieren especial consideracin. La
razn fundamental para la realizacin
de una prueba gentica debe ser siempre el beneficio directo del paciente.
Se desaconsejan los estudios de portadores sanos en menores. Tambin se
desaconsejan las pruebas presintomticas y predictivas de enfermedades o
trastornos genticos de aparicin en la
PEDIATRA INTEGRAL
511
edad adulta, a menos que est indicado

y se pueda realizar una intervencin
preventiva (p. ej. la tiroidectoma en
un menor portador de una alteracin
o mutacin en el gen RET causante
de carcinoma medular de tiroides en
un progenitor). Es preferible demorar la prueba hasta que el menor sea
suficientemente maduro para conocer
el motivo del estudio y sus posibles
repercusiones(11).
Atender a diferentes miembros
de una misma familia se presta a que
surjan problemas de confidencialidad. En principio, es responsabilidad
del propio paciente informar a otros
miembros de su familia de la existencia de la enfermedad o del trastorno
gentico. Si se niega a ello, se puede
crear un conf licto entre el derecho
del paciente a la confidencialidad y el
deber del mdico de proteger a otros
miembros de la familia, que podran
beneficiarse de la informacin y de una
posible intervencin preventiva.
6) La importancia de la
comunicacin y del componente
psicolgico
La propia naturaleza del asesoramiento gentico y el respeto a la autonoma del paciente exigen un esfuerzo
por parte del genetista clnico y del
asesor gentico para explicar y transmitir conceptos que pueden resultar
poco familiares y difciles de comprender, empleando trminos sencillos
y evitando los tecnicismos. La incertidumbre que produce un resultado
de significado incierto puede aadir
complejidad a la situacin. Se requiere
una formacin especfica, experiencia
profesional, habilidades de comunicacin, empata y tiempo. Es preciso
identificar las prioridades del paciente
y atenderlas en el mismo orden en el
que l las va planteando.
El asesoramiento debe ser no-directivo,
debe informar sobre las alternativas posibles de un modo neutral, evitando emitir
juicios de valor, y respetando y apoyando
siempre la decisin del paciente. Se trata
de ayudar al paciente o a su familia a tomar
la decisin ms adecuada, de acuerdo con
su forma de ser y pensar.
512
PEDIATRA INTEGRAL
Dada la complejidad psicolgica de

las pruebas presintomticas y predictivas, puede ser muy til contar con la
colaboracin de un psiclogo clnico.
Diagnstico prenatal
La explicacin detallada de las
diferentes modalidades de diagnstico prenatal excede la brevedad de
este artculo y puede consultarse en
la bibliografa recomendada(12). Los
procedimientos invasivos habituales de
diagnstico prenatal para la deteccin
de enfermedades o trastornos monognicos y de anomalas cromosmicas
en el feto incluyen la amniocentesis y
la biopsia de vellosidad corial (BVC) y,
ms raramente, la cordocentesis. Como
indicacin principal de amniocentesis
o de BVC para la deteccin de aneuploidias, la edad materna avanzada ha
sido progresivamente sustituida por
el riesgo elevado, estimado mediante
el empleo combinado de marcadores
sricos maternos y ecogrficos, como
el grosor del pliegue nucal(13). El desarrollo de procedimientos no invasivos,
como la deteccin de ADN libre fetal
circulante en sangre materna, limitado
en la actualidad a la identificacin del
sexo fetal en trastornos de herencia
ligada al cromosoma X y de ciertas
aneuploidias, resulta muy prometedor
y podra convertirse en un futuro no
muy lejano en el mtodo de eleccin.
Por otro lado, la facilidad de obtencin de muestras para la realizacin de
estas pruebas entraa el riesgo de que se
realicen de forma rutinaria y automtica, sin que las mujeres estn debidamente informadas ni sean plenamente
conscientes de sus posibles resultados
y consecuencias. Con el fin de asegurar
que la oferta de servicios de diagnstico prenatal rene los requisitos necesarios para permitir a los futuros padres
a tomar una decisin informada, se
ha publicado recientemente una gua
de actuacin o recomendaciones, elaborada por especialistas europeos y
avalada por la ESHG(14).
Por ltimo, el diagnstico gentico
preimplantacin, basado en tcnicas de
reproduccin asistida (fecundacin in
vitro), es otra opcin disponible ante
un riesgo gentico elevado. Sus limitaciones actuales incluyen una reducida

tasa de xito y la restriccin de su oferta
a casos muy seleccionados como parte
de las prestaciones del sistema sanitario
pblico de nuestro pas.
Marco legal de la gentica

mdica en Espaa
La gentica no existe como especialidad sanitaria en Espaa. El
Ministerio de Sanidad hizo pblico
un Informe de la Direccin General
de Ordenacin Profesional en junio de
2012 donde se incluye a la Gentica
Clnica como especialidad troncal,
dentro del Tronco de laboratorio y
diagnstico clnico.
La Ley 14/2007, de 3 de julio, de
Investigacin biomdica establece los
principios para garantizar la integridad de
la personas y la proteccin de la dignidad
e identidad del ser humano en cualquier
investigacin biomdica, as como en la
realizacin de anlisis genticos, el tratamiento de datos genticos de carcter personal y de las muestras biolgicas de origen
humano que se utilicen en investigacin.
Esta ley establece que la libre autonoma
de la persona es el fundamento del que se
derivan los derechos especficos a otorgar
el consentimiento y a obtener la informacin previa. A pesar de estar claramente
orientada a la investigacin, menciona
expresamente los aspectos fundamentales
del asesoramiento gentico(15).
La falta del reconocimiento de la

especialidad de gentica y la escasa
organizacin de los servicios de gentica mdica en nuestro pas constituyen
los principales obstculos para garantizar que la incorporacin de los avances
de la gentica al terreno asistencial se
realicen de forma segura, eficaz y tica,
tal y como recomienda la OMS(16).
Nota: Muy recientemente, y con posterioridad a la entrega del manuscrito
original de este artculo, se ha producido el reconocimiento de la especialidad de gentica clnica (B.O.E. 6
agosto 2014) como una especialidad
pluridisciplinar integrada en el Tronco
de Laboratorio y Diagnstico Clnico.
Agradecimientos
A mis compaeros de las secciones
de genmica y de gentica clnica del
INGEMM, por sus comentarios a una
versin anterior de este artculo.
Bibliografa
1.
2
3
4
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Man. 12th ed. Johns Hopkins University
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Provision of genetic services in Europe:

current practices and issues. Recommendations of the European Society of
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Skirton H, Lewis C, Kent A, Kosztolanyi G, Goetz P, Hodgson S et al. Core

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WHO/HGN/WG. World Health Organization. Statement of the WHO Expert

Consukltation on New Developments in
Human Genetics.000.3.2000.
Bibliografa recomendada
Textos de referencia
-
Nussbaum RL, McInnes RR, Willard

HF. Thompson and Thompson Genetics in Medicine. 7th edition. Saunders
Elsevier 2007.
Excelente texto que explica los principios bsicos
de la gentica, integrando las novedades ms recientes de la gentica molecular y de la biologa
del desarrollo, de forma muy didctica y con una
orientacin muy clnica.
-
Jones KL, Jones MC, Del Campo M.

Smiths Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th edition. Elsevier
Saunders 2013.
Catlogo ilustrado de los principales trastornos
genticos dismorfolgicos, describiendo sus manifestaciones ms caractersticas y facilitando con
ello establecer el diagnstico clnico y orientar el
estudio gentico correspondiente.
-

7th edition. Arnold 2010.
Texto clsico que aborda tanto aspectos del propio proceso del asesoramiento gentico como la
estimacin de riesgo en grupos de patologas
como la hipoacusia y situaciones como la consanguinidad.
Online
Asociacin espaola de gentica humana
(AEGH): http://www.aegh.org/.
Orphanet: http://www.orpha.net/.
Sociedad espaola de gentica clnica y dismorfologa (SEGCD): http://www.segcd.org/.
Sociedad europea de gentica humana
(ESHG): https://www.eshg.org/.
PEDIATRA INTEGRAL
513
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que deber
contestar on line a travs de la web: http://www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter
nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrn realizar los
cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado en el cuestionario on-line.
Consulta de gentica clnica y

diagnstico gentico prenatal
1. Cul de los siguientes aspectos

est incluido en el asesoramiento
gentico?
a. Aspectos clnicos y diagnsticos.
b. Elaboracin de un rbol genealgico (pedigr).
c. Informacin sobre alteraciones
e intervenciones posibles.
d. Identificacin del patrn de
herencia.
e. Todos los anteriores estn
incluidos en el asesoramiento
gentico.
2. El concepto de heterogeneidad
gentica, aplicado a algunos trastornos genticos, hace referencia
al hecho de que:
a. Alteraciones en un mismo gen
pueden producir cuadros clnicos o fenotipos diferentes.
b. Alteraciones en diferentes genes
pueden producir un mismo cuadro clnico o fenotipo.
c. Una misma alteracin o mutacin en un gen causante de un
trastorno gentico determinado
puede determinar diferentes
grados de gravedad en diferentes pacientes.
d. Personas portadoras de una
alteracin o mutacin claramente patgena en otros miembros de su familia no desarrollan ninguna manifestacin de
la enfermedad, pudiendo, sin
514
PEDIATRA INTEGRAL
embargo, transmitirla a sus

descendientes.
e. No hace referencia a ninguna
de las anteriores.
3. Cul de las siguientes afirmaciones es falsa?
a. La identificacin de un cambio, alteracin o mutacin en un
fragmento o en la secuencia de
ADN de un gen determinado
no siempre es fcil de interpretar.
b. Algunos sujetos con una alteracin o mutacin claramente
patgena pueden no desarrollar ninguna manifestacin de
la enfermedad.
c. Las pruebas genticas presintomticas son aquellas que
detectan una alteracin gentica
asociada a la predisposicin a
desarrollar un problema mdico
determinado.
d. Las nuevas tecnologas, como
la secuenciacin masiva, conllevan la posibilidad de encontrar
hallazgos fortuitos, frecuentemente difciles de interpretar.
e. A veces, es necesario revisar la
interpretacin de un hallazgo,
considerado inicialmente de
significado incierto, a la vista
de la evolucin del paciente y
del avance del conocimiento
cientfico.
4. La valoracin dismorfolgica
puede ser til en la orientacin
diagnstica y del estudio genti-
co en las siguientes situaciones,

excepto:
a. Talla baja.
b. Anomalas congnitas mltiples.
c. Retraso psicomotor.
d. Ambigedad genital.
e. Leucemia linfoide.
5. Cul de las siguientes afirmaciones en relacin con el diagnstico
prenatal es falsa?
a. Los procedimientos invasivos
ms habituales en el diagnstico prenatal de enfermedades
monognicas y cromosmicas
son: la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriales.
b. Estudios recientes indican que
la deteccin de ADN libre fetal
circulante en sangre materna
carece de fiabilidad y, por tanto,
de utilidad diagnstica.
c. Marcadores ecogrficos fetales,
como la presencia de pliegue
nucal, pueden ser de utilidad
para sospechar alteraciones
genticas y para indicar procedimientos diagnsticos ms
invasivos.
d. Los estudios de diagnstico
prenatal solo deben llevarse a
cabo previa informacin a las
madres de los riesgos y consecuencias de los posibles resultados obtenidos.
e. El diagnstico gentico preimplantacin presenta todava
numerosas limitaciones.
Nuevas metodologas en el estudio

de enfermedades genticas
y sus indicaciones
M.G. Palacios-Verd, L.A. Prez-Jurado
Unidad de Gentica, DCEXS, Universitat Pompeu Fabra,

Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Mdicas (IMIM), y Centro de
Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona
Resumen
Abstract
Las dos ltimas dcadas han sido testigo de

un desarrollo importante de nuevas tecnologas
moleculares y mtodos analticos que permiten
estudiar casi toda la informacin gentica de un
individuo a un precio cada vez ms reducido.
Junto con otras tecnologas ms tradicionales
enfocadas en el anlisis especfico de una o
pocas regiones del genoma, proporcionan una
amplia gama de posibilidades para el estudio
de las bases moleculares de las enfermedades.
Las micromatrices de DNA o microarrays y la
secuenciacin de ltima generacin estn ya
siendo ampliamente utilizadas como herramientas
diagnsticas en el mbito prenatal y postnatal. El
objetivo de esta revisin es describir brevemente
la batera de recursos tecnolgicos disponibles,
tanto algunos tradicionales como los de
nueva generacin, y definir sus indicaciones y
aplicabilidad en la medicina clnica actual
The last two decades have seen very relevant

developments of novel molecular technologies and
analytical tools that have the capacity to study the
almost entire genetic information of an individual
at a progressively decreasing cost. Along with more
traditional technologies focused on the specific
analysis of one or a few regions of the genome,
they provide a wide range of possibilities for the
study of the molecular basis of disease. DNA
microarrays and next generation sequencing are
already being widely used as diagnostic tools in
the prenatal and postnatal setting. The objective
of this review is to briefly describe the battery of
technological resources available, both traditional
and new generation, and define their indications
and applications in current clinical medicine
Palabras clave: Gentica; Exoma; Genoma; Microarray.

Key words: Genetics; Exome; Genome; Microarray.
l entendimiento de las bases

moleculares de la patologa
humana y la posibilidad de su
estudio con aplicaciones diagnsticas y/o pronsticas avanza de manera
rpida en los ltimos aos de la mano
de los avances tecnolgicos. En gentica humana, el desarrollo de nuevas
metodologas, como los microarrays y
la secuenciacin de ltima generacin,

junto con los diversos proyectos internacionales para el estudio del genoma
humano y su diversidad, as como de
otros organismos modelo, estn permitiendo el desarrollo de nuevas aplicaciones y abordajes para realizar estudios clnicos. Estas tcnicas han sido
ampliamente utilizadas en el campo de
la investigacin, y mediante una rpida

transicin ya estn siendo utilizadas
como herramientas de diagnstico
molecular. En poco tiempo, hemos
pasado de disponer solo de herramientas para el estudio molecular dirigido
de algunas enfermedades, necesariamente basado en una sospecha clnica
muy fundamentada, a tener la posibiliPEDIATRA INTEGRAL
515
Nuevas metodologas en el estudio de enfermedades genticas y sus indicaciones
dad de realizar el anlisis completo ms

exploratorio del genoma de un paciente
o de la parte codificante del mismo,
el exoma. El objetivo de esta revisin
es describir brevemente las tcnicas
moleculares que estn siendo utilizadas
habitualmente en la prctica clnica,
incluyendo las nuevas tecnologas disponibles, y definir sus indicaciones ya
establecidas, hoy en da, con relacin
a los distintos tipos de enfermedades
genticas.
Enfermedades genticas
Las enfermedades genticas pueden
estar causadas por mutaciones genticas, mutaciones genmicas, alteraciones
cromosmicas o cambios epigenticos, y
pueden encontrarse en todas las clulas
de un individuo o solo en un porcentaje
de ellas (mosaicismo).
Las enfermedades genticas pueden estar causadas por alteraciones

que afectan a la secuencia del ADN
codificante o regulador de los diversos genes (mutaciones genticas), a la
estructura o nmero de copias de fragmentos de un cromosoma (mutaciones
genmicas), a regiones ms grandes de
los cromosomas o cromosomas enteros
(alteraciones cromosmicas), o a modificaciones qumicas sobre la secuencia
del ADN (epimutaciones)(1).
Con relacin a las enfermedades
monognicas (causadas por alteraciones
en un nico gen), existen 7.700 defectos
genticos listados en OMIM (Online
Mendelian inheritance of Man), que
presentan un patrn de herencia compatible con una transmisin segn las
leyes de Mendel o mitocondrial. De
ms de la mitad (unas 4.000 enfermedades), se conoce ya la base molecular y la descripcin del fenotipo. Hay
unas 1.700 con descripcin fenotpica
y patrn de herencia, pero de las que se
desconoce la base molecular, y 2.000
enfermedades restantes de las que se
sospecha un origen mendeliano todava no definido(1). Estas enfermedades
monognicas pueden tener una herencia autosmica recesiva (necesario que
las dos copias de un gen estn alteradas
para que se produzca la enfermedad),
516
PEDIATRA INTEGRAL
autosmica dominante (el fenotipo

aparece con solo una de las dos copias
del gen alterada) o, ligada al cromosomaX, tanto dominante como recesiva o intermedia (el gen causante est
localizado en este cromosoma). El
15% de las enfermedades que causan
disfuncin mitocondrial se deben a
mutaciones en el propio genoma mitocondrial y tienen un patrn de herencia
exclusivamente matrilneo (Tabla I).
Se denominan trastornos genmicos a los causados por reordenamientos en el genoma humano e incluyen:
microdeleciones y microduplicaciones.
La mayora de estos trastornos estn
causados por la alteracin en la dosis
o funcin de genes independientes que
estn situados de manera contigua en
el genoma(1). Algunos ejemplos son
los sndromes de: Williams-Beuren
(delecin en la banda cromosmica
7q11.23), diGeorge-velocardiofacial
(delecin en la banda cromosmica
22q11.2) o de Potocki-Lupski (duplicacin en la banda cromosmica 17p11.2)

(Tabla I).
Las anomalas cromosmicas pueden ser numricas o estructurales. Las
alteraciones numricas constituyen
cambios en la dotacin total o individual de los cromosomas, e incluyen
las poliploidas (cuando el nmero
cromosmico es un mltiple del
estado haploide y es mayor al nmero
diploide) y las aneuploidas (cuando la
ganancia o prdida del cromosoma no
incluye el juego completo de cromosomas). Las aneuploidas de cromosomas
autosmicos enteros viables durante
el desarrollo fetal son: la trisoma 21,
causante del sndrome de Down, la
trisoma 13, responsable del sndrome
de Patau, y la trisoma 18, asociada al
sndrome de Edwards (Tabla I). Otras
aneuploidas frecuentes y viables afectan a los cromosomas sexuales, como: la
monosoma del cromosoma X (45,X0),
Tabla I. Tipos de enfermedades genticas y ejemplos correspondientes

Tipo de enfermedad
Ejemplos de enfermedades
Enfermedades monognicas
Autosmica dominante
Acondroplasia
Neurofibromatosis tipo 1
Autosmica recesiva
Fibrosis qustica
Beta-talasemia
Ligada al X
Sndrome de frgil X
Distrofia muscular de Duchenne
Mitocondrial
Neuropata hereditaria ptica de Leber

Encefalomiopata mitocondrial
Mosaicismo somtico
Sndrome de McCune-Albright
Sndrome de Proteus
Trastornos genmicos
Sndrome de Williams-Beuren
Sndrome de diGeorge/velocardiofacial
Sndrome de Smith-Magenis
Anomalas cromosmicas
Sndrome de Down
Sndrome de Edwards
Alteraciones de la impronta
Sndrome de Prader-Willi
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
causante del sndrome de Turner, la

disoma del X en varn (47,X XY),
causante del sndrome de Klinefelter,
la trisoma X (47,XXX) y la disoma
del Y (47,XYY).
Las alteraciones cromosmicas
estructurales pueden ser equilibradas,
cuando se conserva el contenido de
material gentico, o desequilibradas,
cuando existe una prdida o ganancia
de material gentico. Las alteraciones
estructurales incluyen las deleciones,
duplicaciones, translocaciones (intercambio de material gentico entre dos
cromosomas), inserciones e inversiones
(rotura de material gentico en dos
puntos, con una reinsercin invertida
del fragmento), as como otros reordenamientos, como los isocromosomas y
cromosomas marcadores(1).
Existen enfermedades genticas
que no son debidas a cambios en la
secuencia del DNA, sino a modificaciones qumicas sobre la misma
secuencia que condicionan cambios en
la expresin de los genes. Este campo
es la epigentica y abarca alteraciones
en la metilacin del DNA y modificaciones qumicas de las histonas,
que son protenas que empaquetan y
regulan el DNA. Dentro de la epigentica, existe el mecanismo de impronta
genmica que es relevante para ciertas
enfermedades genticas. La impronta
genmica es un proceso epigentico de
regulacin de expresin gnica durante
el desarrollo, que determina que solo
se exprese una de las dos copias del
gen dependiendo del origen parental
y que afecta a un nmero concreto y
reducido de genes del genoma humano.
Enfermedades asociadas a la alteracin
de este mecanismo son: el sndrome
de Prader-Willi y Angelman o el sndrome de Beckwith-Wiedemann (1)
(Tabla I).
Otro concepto relevante en enfermedades genticas es la disoma uniparental (UPD), que se refiere a la
presencia de dos cromosomas homlogos provenientes del mismo progenitor(1). El mecanismo de produccin
ms frecuente es la no-disyuncin de
la meiosis, seguido por un mecanismo
de rescate, ya sea por la duplicacin del
cromosoma ausente o la prdida cro-
mosmica subyacente(1). Los posibles

efectos de las UPD son: la aparicin
de enfermedades recesivas, mujeres homocigotas para enfermedades
ligadas al cromosoma X, transmisin
varn a varn en enfermedades ligadas al X y alteraciones del desarrollo
si en el cromosoma involucrado existen
regiones con impronta.
Todas las alteraciones que hemos
mencionado anteriormente, genticas,
genmicas, cromosmicas o epigenticas, pueden encontrarse solo en un
porcentaje de clulas de un individuo
y no en todo el organismo. Esto se
conoce con el nombre de mosaicismo
y se define como: la presencia en un
individuo o tejido de ms de dos lneas
celulares con diferente genotipo que
derivan en un nico cigoto (1). Para
presentarse en mosaicismo, la alteracin debe haber ocurrido despus de
la formacin del cigoto, durante el crecimiento de clulas somticas. Estudios en diversos tejidos de personas
fallecidas y en sangre y otros tejidos
de personas adultas han demostrado
que el mosaicismo para todo tipo de
variantes genticas es muy frecuente,
incluso para grandes alteraciones cromosmicas(2). Desde el punto de vista
clnico, el concepto de mosaicismo es
relevante, porque influir en la severidad de las manifestaciones clnicas de
la enfermedad o en la posibilidad de
que aparezca una enfermedad somtica por descontrol de la proliferacin
celular como el cncer. Existe adems,
un nmero creciente de enfermedades
causadas por mosaicismo, debidas a la
aparicin de mutaciones en genes concretos durante el desarrollo somtico
(Tabla I).
Tcnicas de diagnstico
gentico. Citogentica y
gentica molecular
Estas tcnicas tradicionales pueden
estudiar todo el material gentico en los
cromosomas o dirigirse al estudio de loci
especficos. La eleccin de la tcnica molecular se basar en la sospecha diagnstica,
el conocimiento de la causa gentica ms
frecuente, la resolucin de la tcnica y sus
ventajas y limitaciones.
Las tcnicas que han sido ampliamente utilizadas a considerar en esta

revisin son: el cariotipo, la hibridacin in-situ fluorescente (FISH) sobre
cromosomas, el MLPA (Multiple
Ligation-dependent Probe Amplification) y la secuenciacin de Sanger.
El cariotipo es una tcnica citogentica muy fiable para la deteccin de
anomalas cromosmicas numricas y
estructurales. El cariotipo tiene una
resolucin para detectar ganancias,
prdidas o cambios de posicin de
entre 5-10 Mb de material gentico(3)
(Tabla II) y no permite detectar alteraciones de nmero de copia o estructura
de menor tamao. Al analizar numerosas clulas de manera individual, el
cariotipo nos permite detectar mosaicismo para las alteraciones cromosmicas visibles. Tambin, permite detectar
inversiones y translocaciones balanceadas (sin prdida ni ganancia de material gentico), siempre que se encuentren dentro del lmite de resolucin.
Es una tcnica ampliamente utilizada
en el mbito prenatal, en estudios de
infertilidad y en Oncologa. Un posible
inconveniente para algunas aplicaciones relativamente urgentes, como en
los estudios prenatales, es el tiempo de
respuesta relativamente largo; ya que,
las muestras fetales obtenidas deben
ser cultivadas para poder visualizar los
cromosomas, requiriendo 2 o 3 semanas de cultivo.
La tcnica de FISH fue desarrollada a finales de los aos 80 y se basa
en el marcaje con fluorescencia de una
sonda de DNA complementaria a la
regin de inters, que es hibridada a
extensiones cromosmicas en interfase
o metafase(4). Existen diversos tipos de
sondas que se pueden utilizar, como:
las sondas de pintado cromosmico, las
sondas que identifican regiones relevantes de cromosomas (centromricas
o telomricas) y las sondas especficas
de locus. El tamao de la sonda puede
variar desde Kb a 1 Mb(4). Mediante
FISH, es posible detectar duplicaciones o deleciones genmicas, as como
inversiones y translocaciones balanceadas. El FISH tiene mayor resolucin
que el cariotipo por su capacidad de
detectar alteraciones cromosmicas de
PEDIATRA INTEGRAL
517
518
PEDIATRA INTEGRAL
Ganancias o
prdidas
X
X
X
X
Mutaciones
puntuales
+/
+/
Prueba
gentica
Cariotipo
FISH
aCGH
SNP array
Secuenciacin
por Sanger
PCR y
electroforesis
MLPA
Captura selectiva
Secuenciacin
de exomas
Secuenciacin
de genomas
Disoma
uniparental
+/
Reordenamientos
balanceados
+/
Expansin de
repeticiones
MS-Sec
MS-MLPA
+/
Epimutacin
pb
Zonas
codificantes
Genes
concretos
10-50 zonas
especficas
50 100 Kb
Tamao de
sonda
5-10 Mb
Resolucin
>1 mes
1 semana
1mes
1 semana
1mes
< 1 semana
< 1 semana
Semanas meses
1 semana
1 semana
< 1 semana
1 mes
Tiempo de
respuesta
>2.500
1.200-1.500
500-800
100-200
150
Variable
300-800
400-1.000
250-500
150
Coste
estimado
Tabla II. Pruebas de diagnstico molecular de uso habitual. Deteccin, resolucin, tiempo de respuesta y coste actual estimado para cada prueba (Modificado de Katsanis & Katsanis, 2013).
Abreviaturas: FISH: Fluorescent in situ hybridization; MLPA: Multiple Ligation-dependent Probe Amplification; UPD: Disoma uniparental
menor tamao, inversiones o translocaciones balanceadas, y tambin mosaicismo para cualquiera de las alteraciones. Como desventajas, los datos del
FISH dependen totalmente de las sondas utilizadas y la tecnologa requiere
un trabajo tcnico importante y poco
automatizable. En general, los ensayos
diagnsticos por FISH requieren que
exista una sospecha clnica para poder
seleccionar sondas de locus especfico
de la regin a estudiar. Por ejemplo,
para el diagnstico del sndrome de
Williams Beuren, causado por una
delecin heterocigota en el cromosoma
7q11.23, se puede utilizar una sonda
del gen de la elastina (ELN), que se
encuentra dentro de la regin comnmente delecionada. No obstante, existen algunos estudios de cribado a realizar mediante FISH. Mediante sondas
subtelomricas, se puede estudiar est
regin en todos los cromosomas. Dado
que, entre el 2 y 10% de los pacientes
con discapacidad intelectual sin causa
conocida presentan reordenamientos
submicroscpicos en regiones subtelomricas (4), el FISH subtelomrico
mltiple se convirti en un estudio de
cribado disponible antes de la existencia de microarrays, para el estudio de
la discapacidad intelectual o retraso en
el desarrollo.
E l M LPA p e r m ite de te c t a r
variantes de nmero de copias (CNV)
hasta en 40 o 50 loci de manera simultnea(5). La tcnica se basa en el uso de
sondas especficas para cada locus con
una regin de tamao variable para
poder distinguir cada producto, junto
con una regin universal que permitir la amplificacin simultnea por
PCR marcada con f luorescencia de
todas las regiones y su separacin por
electroforesis capilar para el anlisis(5).
Tras la normalizacin con controles,
se determina si existe o no alteracin
del nmero de copias en cada una de
las regiones estudiadas. La ventaja
del MLPA radica en la posibilidad de
estudiar varias regiones a la vez por un
mtodo rpido que no requiere gran
infraestructura, lo que resulta en un
tiempo de respuesta bajo (aproximadamente entre 1-3 das) y con bajo coste.
Sin embargo, mediante el MLPA no
se podrn detectar generalmente alteraciones en mosaicismo, ni trastornos

genmicos balanceados (como muchas
translocaciones o inversiones). Existen ya numerosas sondas y reactivos
de MLPA disponibles de manera
comercial, si bien es posible hacer el
diseo para el estudio de cualquier
regin genmica. Mediante esta tcnica se pueden estudiar de manera
fcil, trastornos genmicos recurrentes causados en casi todos los casos
por alteraciones genmicas similares
y recurrentes (sndrome de Sotos,
DiGeorge, Smith-Magenis, entre
otros), as como cualquier enfermedad
que pudiera estar causada por deleciones y/o duplicaciones de uno o varios
genes (en general entre el 2 y el 10%
de las mutaciones de muchos genes).
Tambin, existe un panel para el estudio simultneo de todas las regiones
subtelomricas.
Mediante una modificacin de la
tcnica de MLPA, la MS-MLPA
(methylation-specif ic MLPA), se
pueden estudiar tambin cambios en
el estado de metilacin del DNA. El
procedimiento es similar, salvo que
con cada reaccin se generan dos
productos: uno estndar, para deteccin de cambios en el nmero de
copias, y otro tras el uso adicional de
una enzima de restriccin sensible a
metilacin, que permite cuantificar el
grado de metilacin del DNA en ese
punto concreto. Despus de la digestin con la enzima, solo se obtiene un
producto de amplificacin proporcional al porcentaje del DNA analizado
que estuviera metilado. Las ventajas
de esta tcnica son que permite detectar en un mismo ensayo alteraciones
en el nmero de copias y en el estado
de metilacin, analizando de manera
simultnea varias regiones, y que permite cuantificar y en parte discriminar
entre la metilacin de ninguno, uno o
los dos alelos(6). El MS-MLPA es una
prueba de gran utilidad para el estudio
de enfermedades causadas por errores
de impronta, como los sndromes de
Prader-Willi, Angelman, BeckwithWiedemann o Russell-Silver.
Para el estudio de mutaciones puntuales en genes conocidos, la tcnica
de eleccin es la secuenciacin por el

mtodo de Sanger, normalmente tras
amplificar previamente el fragmento o
fragmentos de inters por PCR(7). La
secuenciacin se basa en la incorporacin de dinucletidos marcados con
f luorescencia que luego son detectados mediante electroforesis capilar.
La ventaja de esta tcnica es su alta
validez analtica y clnica. Los inconvenientes son: que es locus especfica,
puede no detectar variantes estructurales, deleciones o duplicaciones, y
tiene un coste-eficacia relativamente
bajo cuando se requiere el estudio de
un gen de gran tamao o de varios
genes(7).
Nuevas metodologas
Las nuevas metodologas nos permiten estudiar globalmente el genoma, incluyendo cambios en el nmero de copias y
algunos cambios estructurales, as como
los cambios en la secuencia nucleotdica o
incluso sus modificaciones qumicas. Igual
que con otras herramientas diagnsticas,
es importante conocer las ventajas y limitaciones de estas tcnicas, e informar y
asesorar correctamente al paciente y familia con respecto a los posibles resultados
y opciones.
Las nuevas metodologas para estudios del genoma estn transformando

de manera rpida la prctica clnica,
con la aparicin de nuevas guas clnicas para diagnstico y seguimiento
de mltiples enfermedades genticas (y
no genticas).
Las plataformas de hibridacin
genmica comparativa en microarrays (aCGH), inicialmente desarrolladas para detectar alteraciones
genmicas en cncer, revolucionaron el mundo de la citogentica. Esta
tcnica se basa en la cohibridacin
del DNA a testar y el DNA control
marcados con diferentes f luorocromos a un soporte slido que contiene
fragmentos de DNA inmovilizados
(sondas). La competicin de la hibridacin permite detectar ganancias o
prdidas de material en la muestra
del paciente respecto al control. La
resolucin depende del tamao de los
PEDIATRA INTEGRAL
519
Figura 1. Cariotipo molecular por microarray de oligonucletidos e hibridacin genmica comparada (CGH). A. Idiograma del cromosoma 1
y patrn de hibridacin de sondas, mostrando una ganancia de material gentico en el probando en la banda cromosmica 1q21.1 cerca
del centrmero de unas 5 Mb (puntos rojos desviados de la media, hacia +1), compatible con el diagnstico de trisoma parcial por duplicacin 1q21.1, pudiendo corresponder a un cromosoma marcador extra (precisara cariotipo para confirmar). B. Idiograma del cromosoma
4 y patrn de hibridacin de sondas mostrando una prdida de material gentico en la banda cromosmica 4p16.3 distal de unas 14 Mb
(puntos verdes desviados de la media hacia 1), compatible con el diagnstico de sndrome de Wolf-Hirschhorn).
fragmentos de DNA inmovilizados,

as como de su densidad y la distancia
que existe entre ellos. Cuanto ms
pequeo sea el fragmento de DNA
utilizado como sonda y ms cerca se
encuentren cada dos sondas consecutivas, mayor la resolucin. Inicialmente, se utilizaban como sondas
fragmentos de DNA humanos de un
tamao de 100-200 Kb, crecidos en
cromosomas artificiales de bacterias
(BACs). En la actualidad, se utilizan
fundamentalmente sondas de oligonucletidos que tienen un tamao
entre 25-75 pb(3) (Fig. 1). Mediante
aCGH podremos detectar ganancias o prdidas de material gentico
en todas las regiones del genoma
cubiertas por las sondas, en general
casi todo el genoma, excluyendo las
regiones repetitivas cuyo anlisis no
520
PEDIATRA INTEGRAL
es interpretable. Las ventajas de esta

tcnica son su mayor sensibilidad y
poder de resolucin respecto a tcnicas previas (para detectar deleciones, duplicaciones o reordenamientos
desbalanceados), la posibilidad de
automatizacin y un menor tiempo
de entrega de resultados ya que no se
requiere cultivo celular para la obtencin del DNA(8). Como limitaciones,
el aCGH no detecta alteraciones cromosmicas balanceadas (inversiones
o translocaciones), reordenamientos en regiones no cubiertas por las
sondas, disomas uniparentales ni
variaciones en regiones repetitivas,
como las expansiones de tripletes(8).
Tambin, puede ser difcil detectar
alteraciones afectando a todos los
cromosomas (poliploidas) y mosaicismos de bajo grado (cuando la alte-
racin est en un porcentaje bajo de

las clulas desde las que se obtuvo el
DNA, <20-30%)(9).
Un tipo de microarray de gran
resolucin basado en oligonucletidos
es el que incluye polimorfismos de
un nucletido (SNPs). Aporta informacin sobre genotipos de SNPs en
todo el genoma y permite tambin
hacer estudios de asociacin con rasgos y enfermedades complejas(3). Para
poder obtener el genotipo concreto en
cada SNP, solo se marca la muestra
del caso, se hibrida al microarray y se
cuantifica la seal en cada punto. Esta
tcnica permite detectar, al igual que el
aCGH, ganancias y prdidas de material gentico en todo el genoma. Adems, los SNPs nos permiten detectar
prdidas de heterocigosidad, disomas
uniparentales y regiones idnticas por
descendencia(3) (Fig. 2). Los arrays de

SNPs son tambin ms sensibles para
detectar reordenamientos presentes en
mosaicismo. Dependiendo del microchip, se pueden analizar hasta varios
millones de SNPs en un solo ensayo.
Tanto los aCGH como los microarrays de SNPs constituyen lo que se
denomina cariotipado molecular, que
permite diagnosticar reordenamientos
en cualquier lugar del genoma, tanto
trastornos genmicos recurrentes como
no recurrentes. Ofrecen un mayor rendimiento diagnstico (15-20%) comparado con el cariotipo(9), por lo que se
han convertido en tcnicas de eleccin
iniciales para el estudio etiolgico de
cuadros de discapacidad intelectual,
trastornos del espectro autista y/o
anomalas congnitas no bien definidas clnicamente. El cariotipo debera
reservarse como indicacin primaria
para el estudio de pacientes con cuadros cromosmicos reconocibles (como
sndrome de Down), casos con historia
familiar de reordenamientos cromosmicos y en el estudio de la infertilidad
y/o abortos mltiples(9).
Existen adems muchos estudios
en el mbito prenatal que comparan el
rendimiento del cariotipo convencional respecto al cariotipado molecular
por microarrays en muestras fetales.
Los microarrays incrementan en un
5-10% la tasa de deteccin de alteraciones cromosmicas relevantes en
embarazos de alto riesgo y un 1-2%
en los embarazos de bajo riesgo(10). No
obstante, tambin hay que mencionar
que estas tcnicas de ms resolucin
pueden detectar ms variantes de
significado incierto, que son difciles
de interpretar y asesorar. El Colegio
Americano de Obstetricia y Ginecologa conjuntamente con la Sociedad de
Medicina Materno-Fetal han consensuado recomendaciones para el uso del
cariotipado molecular en el mbito prenatal. Est absolutamente indicado tras
la deteccin ecogrfica de ms de una
anomala estructural mayor fetal y en
los casos de muerte fetal intrauterina
o mortinatos. Si se decide hacer una
prueba prenatal invasiva en embarazos
con feto estructuralmente normal, se
debera dar la opcin de realizar un
cariotipo convencional o uno molecular

por microarray. En cualquier caso, es
imprescindible realizar siempre una
sesin de asesoramiento gentico previo a la prueba y obtener un consentimiento informado(11).
La secuenciacin de alto rendimiento o de nueva generacin
(Next-generation sequencing,
NGS) empez en el ao 2005 con un
nuevo tipo de secuenciadores que, bajo
un principio similar a los microarrays,
generaban secuencias cortas (35-500

pb) que eran inmovilizadas en un
soporte slido para luego ser secuenciadas(12). Desde entonces, la tecnologa
de NGS ha ido creciendo en eficacia y
reduciendo precios, en menos tiempo y
con mayor validez analtica(7). Actualmente, existen diferentes plataformas
disponibles (Roche 454, Ion Torrent/
Proton, Illumina, SOLiD) que varan
en el soporte, el mtodo de secuenciacin y la deteccin de las secuencias(12).
Figura 2. Cariotipo molecular por microarray de SNPs. Los microarrays de SNPs nos aportan
informacin de dosis total de hibridacin (puntos negros, cuantificados como una relacin
logartmica LRR, con valores normales alrededor de 0) y de la dosis relativa de un alelo con
respecto al otro denominada BAF (puntos rojos, con tres posibles valores: 1 o 0 cuando
los dos cromosomas tienen el mismo nucletido, y 0,5 en condiciones normales cuando el
individuo es heterocigoto). A. Esquema representativo de una translocacin recproca entre
los cromosomas 6p y 16p, con segregacin desbalanceada en un porcentaje de clulas
somticas (en mosaicismo), que ocasiona la prdida de material gentico de 6p y ganancia
de 16p que se observa en los microarrays mostrados en B y C. B. Patrn del microarray
de SNPs del cromosoma 6 mostrando la delecin de unas 25 Mb en 6p en mosaicismo,
junto con el idiograma representando la alteracin. C. Patrn del microarray de SNPs del
cromosoma 16 mostrando la duplicacin de unas 22 Mb en 16p, junto con el idiograma
que representa la alteracin descrita.
PEDIATRA INTEGRAL
521
Figura 3. Resultado de la alteracin encontrada por secuenciacin de exoma en un paciente diagnosticado de sndrome de Bardet-Biedl. A.
Idiograma del cromosoma 7, con la localizacin del gen PTHB1/BBS9 (7p14.3) marcada en rojo. B. Secuencia del gen y de aminocidos
del exn donde ha ocurrido el cambio. C. Alineamiento de todas las lecturas de la secuencia realizadas en la regin; en rojo est marcada
la sustitucin detectada en cada lectura y su localizacin respecto al gen (Modificado de Martos Moreno, Rodrguez-Santiago, Gonzlez
Gutirrez-Solana, Prez-Jurado, & Argente, 2013).
Las aplicaciones de la NGS en la

prctica clnica con fines diagnsticos,
incluyen: la secuenciacin del genoma
completo y la secuenciacin de capturas
selectivas de genes, regiones concretas
o de todas las regiones codificantes o
exoma(12). Estas capturas selectivas,
que combinan tecnologas de seleccin
por hibridacin similar a los microarrays seguidas de la secuenciacin de lo
seleccionado, se han desarrollado para
minimizar el coste final de la secuenciacin del genoma, a la vez que se
reduce la complejidad del anlisis. La
intensidad de la cobertura ( depth of
coverage) es el nmero de veces que
una base del genoma ha sido secuenciada. Cuanto mayor cobertura, mayor
es la fiabilidad del mtodo sin falsos
negativos ni positivos, y es posible
incluso detectar variantes presentes en
mosaicismo. No obstante, las variantes
detectadas por NGS suelen todava ser
confirmadas posteriormente, mediante
otros mtodos como la secuenciacin
de Sanger, para darles validez diagnstica y permitir el estudio de otros
familiares del caso ndice si procede.
La captura selectiva para NGS est
indicada para enfermedades que pueden estar causadas por mutaciones en
522
PEDIATRA INTEGRAL
varios genes diferentes (heterogeneidad

de locus), cuando ya se conocen bien
cules son los genes involucrados(7).
Si hay heterogeneidad, el estudio por
secuenciacin clsica gen a gen es muy
costoso. Se han desarrollado paneles de
captura y NGS para diversas enfermedades o grupos de enfermedades. Las
ventajas de la captura selectiva y NGS
son: su bajo coste por base secuenciada, alta precisin, relativa facilidad
para la manipulacin e interpretacin
de los resultados con corto tiempo de
respuesta y menor riesgo de obtener
hallazgos de significado incierto (7).
Por el contrario, las limitaciones
incluyen: la necesitad de redisear el
experimento si se desea incluir nuevos
genes y que no permiten investigar
para identificar nuevos genes causales
de la enfermedad(12).
El exoma se refiere a las regiones
codificantes y reguladoras identificadas de todos y cada uno de los genes del
genoma (funcionales como protenas
o RNAs), lo que supone aproximadamente el 1-1,5% del genoma completo
(30-70 Mb)(13). La secuenciacin del
exoma supone una buena estrategia
para buscar mutaciones causales de
enfermedades mendelianas (Fig. 3).
Adems de la reduccin de material gentico a secuenciar respecto al

genoma completo, se estima que el
85% de las mutaciones causantes de
enfermedad se encuentran localizadas
en estas regiones codificantes y funcionales del genoma(7). En relacin a
la tcnica, los pasos son los mismos que
en cualquier captura selectiva seguida
de NGS. Se requiere un gran soporte
bioinformtico y conocimientos de
gentica para el anlisis y deteccin de
las variantes que son relevantes para la
patologa en estudio. Cada exoma contiene aproximadamente 10.000 variantes no-sinnimas (causa un cambio en
el aminocido) respecto al exoma de
referencia, en nmero variable dependiendo de la etnia y los mtodos de
deteccin(13). Adems de los filtros
tcnicos para evitar artefactos (falsos
positivos), para filtrar la informacin
importante derivada de NGS se deben
considerar varios factores: la frecuencia, en cada variante en la poblacin
control disponible, el tipo de variante
(si causa o no un cambio en la protena), la compatibilidad con el modo
de herencia de la enfermedad (variantes
en uno o los dos alelos del gen, o en el
cromosoma X), la funcin conocida o
predicha del gen afectado (compatible

o no con el fenotipo de enfermedad)
y la prediccin de patogenicidad de la
variante concreta, para lo que se dispone de diversos algoritmos. Se estima
que cada individuo puede tener entre
50 y 100 mutaciones en estado heterocigoto, un porcentaje de la cuales
podra causar un trastorno Mendeliano
si se presentara en homocigosis(13). La
secuenciacin de exoma est indicada
para detectar mutaciones responsables
de enfermedades con gran heterogeneidad gentica y/o fenotpica. En el estudio de 250 individuos con diferentes
fenotipos neurolgicos aislados (retraso
psicomotor, discapacidad intelectual,
trastorno del espectro autista, convulsiones) o asociados a otros problemas,
el anlisis del exoma tuvo una tasa de
rendimiento diagnstico del 25% (en
62 casos se encontr la causa molecular)(13). En los distintos artculos publicados hasta la fecha, el rendimiento
diagnstico de la secuenciacin del
exoma para enfermedades monognicas oscila entre 10-54% segn un
informe especial del Centro de Evaluacin Tecnolgica(7).
Una caracterstica de estas tcnicas
es que permiten detectar alteraciones
en cualquier gen del genoma, incluso
las variantes que no estn relacionadas
con la enfermedad por la que se indic
el estudio. Existe todava bastante controversia, incluso entre los profesionales del rea, en cmo se debera proceder con estos hallazgos incidentes,
relativos a problemas sobre los que no
se ha consultado. Adems de informar
de su posible deteccin, el consenso
ms general es que, al menos deben
investigarse los datos por si se detectara
alguna variante claramente patognica
y sobre la que se pueda recomendar una
accin clara en beneficio de la salud
del paciente. Un ejemplo seran las
mutaciones con clara susceptibilidad a
cncer precoz y alta penetrancia, que
indicaran la conveniencia de establecer
un programa de seguimiento especfico para su prevencin o tratamiento
precoz.
Por ltimo, la secuenciacin del
genoma completo es la tcnica que
mayor cantidad de informacin nos
puede aportar. Con ella se obtiene

informacin, tanto de las regiones
codificantes como de las regiones nocodificantes, y tiene gran efectividad
para detectar variaciones estructurales del genoma incluyendo puntos de
rotura de algunos reordenamientos
equilibrados. Por ahora su uso como
herramienta diagnstica en el mbito
clnico, se han aplicado solo a casos
especficos. No obstante, ya hay datos
que demuestran una utilidad clara con
mejora del rendimiento frente a los
sistemas de captura, siendo la tasa de
deteccin de mutaciones patognicas
superior al 50% en un estudio de 50
pacientes con diversos cuadros clnicos analizados junto con muestras de
los padres (14). Es de esperar que las
indicaciones clnicas se implementen
de manera progresiva y a corto plazo,
siendo ya un recurso a considerar en
aquellos casos en los que se han agotado otras herramientas sin llegar al
diagnstico o para identificar puntos
de rotura cromosmicos en alteraciones balanceadas (13). Las ventajas de
estudiar exoma o genoma son ausencia de sesgo previo al analizar los
datos, posibilidad de reanlisis en el
futuro, tcnica automatizable y posibilidad de detectar mosaicismo (12).
Algunas limitaciones dependen de la
existencia de regiones que pueden no
alcanzar una buena cobertura, debido
a problemas tcnicos o caractersticas de la secuencia. Otras limitaciones derivan de estudios de exoma y
genoma completo, derivan de la gran
cantidad de informacin generada,
planteando mayor dif icultad para
analizar e interpretar los datos (adems de dificultades para su almacenamiento informtico), as como el
mayor riesgo de encontrar hallazgos
de signif icado incierto y variantes
incidentes(12).
NGS en el diagnstico
prenatal no invasivo
Actualmente, existe disponible una
prueba prenatal no invasiva para cribado de
aneuploidas y algunos trastornos genmicos recurrentes, que se basa en la secuenciacin de nueva generacin.
La NGS tambin ha jugado un

papel fundamental para el desarrollo
de herramientas de estudio prenatal,
sobre todo para el estudio no invasivo
mediante el anlisis de DNA fetal en
sangre materna. Tras mltiples intentos para establecer pruebas fiables no
invasivas para la deteccin de aneuploidas, como la trisoma 21 fetal y otras
enfermedades genticas, usando sangre
materna como fuente de obtencin de
DNA o clulas fetales(8), la disponibilidad de NGS ha permitido alcanzar
ese hito(15,16). En el plasma sanguneo
circula DNA libre (pequeas molculas protegidas por su unin a histonas
en nucleosomas) derivado de clulas
de diversos orgenes que han sufrido
apoptosis. Aproximadamente, el 10%
del DNA circulante en plasma de una
mujer embarazada es de origen fetal(17).
Mediante NGS de dicho DNA plasmtico, se secuencian fragmentos especialmente enriquecidos para regiones
de inters, y tras su alineamiento con
el genoma de referencia y anlisis
informtico se determina si existe un
exceso o dficit de secuencias de un
cromosoma entero o una porcin del
mismo(12).
Estas pruebas prenatales no invasivas son una alternativa al triple cribado
bioqumico y ecogrfico del primer o
segundo trimestre para posibles aneuploidas fetales, con una sensibilidad o
tasa de deteccin y especificidad muy
buenas: 99,5% con 0,1% de falsos positivos para la trisoma 21, 97% y 0,1%
para la trisoma 18, y 79% y 0,1% para
la trisoma 13(18). Al ser todava una
prueba de cribado, un resultado positivo deber confirmarse mediante una
prueba invasiva. En este momento, la
mayor limitacin de este cribado es el
coste econmico de la prueba.
Esta tecnologa permite tambin
detectar microdeleciones (19). En un
estudio en que se analizaron 8 sndromes de microdelecin (1p36, Cri-duchat, DiGeorge, Wolf-Hirschhorn,
Prader Willi, Angelman, Miller-Dieker y Phelan-McDermid), la tasa de
deteccin fue de entre el 92,3% y el
97,2%(19). Desde entonces, en algunas
pruebas optimizadas y distribuidas
comercialmente para el diagnstico
PEDIATRA INTEGRAL
523
prenatal no invasivo, se ha incluido el

cribado de varios sndromes de microdelecin (22q11, 5p-, 1p36, 15q11) y
dos aneuploidas (trisoma 16 y 22),
adems de las tres aneuploidas ms
comunes (trisomas 21, 18 y 13)(19).
Deteccin de portadores
porNGS
El test de deteccin de portadores
tiene como objetivo identificar aquellas
parejas en las que ambos son portadores
de la misma enfermedad para prevenir el
riesgo de ocurrencia de una enfermedad
recesiva.
A pesar de que las enfermedades

mendelianas son infrecuentes en la
poblacin general, si las agrupamos
son la causa de aproximadamente el
20% de la mortalidad infantil y de
aproximadamente el 10% de hospitalizaciones peditricas(20). Adems de
trabajos histricos mediante los que
se ha conseguido reducir la incidencia
de algunas enfermedades genticas en
poblaciones de riesgo, como las talasemias en la isla de Cerdea, existen
ya recomendaciones para el asesoramiento y cribado de poblaciones con
mayor riesgo de padecer ciertas patologas. Por ejemplo, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecologa
(ACOG) recomienda a individuos con
ascendencia juda, realizar un cribado
para las enfermedades de Tay-Sachs,
Canavan, fibrosis qustica y disautonoma familiar (21). En cuanto a la
poblacin general, las recomendaciones mnimas de la ACOG y el Colegio
de Gentica y Genmica Mdica son
ofrecer un cribado de fibrosis qustica
a todas las mujeres en edad reproductiva y de sndrome de Frgil X a todas
las que tengan historia familiar sugerente(22). El objetivo de estos cribados
es identificar parejas de riesgo (ambos
portadores de enfermedad autosmico
recesiva o mujeres portadoras de enfermedades recesivas ligadas alX), para
poder prevenir la ocurrencia de la
enfermedad. En un estudio poblacional mediante NGS de mutaciones
en genes responsables de 448 enfermedades recesivas peditricas con
524
PEDIATRA INTEGRAL
manifestaciones clnicas severas, se

detect que la media de mutaciones
en heterocigosis por individuo era de
2,8(23). La especificidad de la tcnica
utilizada fue del 99,96% y la sensibilidad de aproximadamente el 95% para
la deteccin de variantes.
Existen ya varios paneles generales y especficos de poblacin con
distribucin comercial para la deteccin de posibles portadores de enfermedades recesivas severas y de inicio
en edad infantil(23). Estos paneles de
cribado se pueden ofrecer a parejas
prospectivas previamente a la toma
de decisiones reproductivas, y podran
estar claramente recomendados para
parejas con alto riesgo de padecer
enfermedades mendelianas recesivas,
como las pertenecientes a poblaciones con alta tasa de consanguinidad.
Tambin pueden aplicarse a la deteccin de portadores en donantes de
gametos, para poder as seleccionar
el receptor compatible y minimizar
el riesgo de tener un hijo afecto por
estas enfermedades(23).
De la misma manera que con todas
las pruebas moleculares mencionadas en sus aplicaciones diagnsticas,
es muy importante el asesoramiento
gentico pre-test y post-test, en el
caso de las pruebas de cribado de portadores preconcepcionales. Durante
la sesin de asesoramiento pre-test, se
deber informar sobre las limitaciones
del estudio, el riesgo residual de tener
un hijo afecto y las implicaciones que
podran tener los resultados para otros
familiares.
Conclusiones
Existe una gran variedad de tcnicas de anlisis genticos disponibles
para el estudio del genoma humano,
incluyendo nuevas tecnologas con alta
capacidad de anlisis y alta sensibilidad
para la deteccin de anomalas genticas responsables de enfermedades.
Estos avances tecnolgicos estn cambiando de manera progresiva las pautas recomendables de actuacin para
el correcto diagnstico de las diversas
enfermedades y el asesoramiento de
las familias. A pesar de la utilidad
de varias de las tcnicas para cribado

diagnstico, incluso en casos sin buena
definicin clnica, todava es y ser
muy importante la orientacin diagnstica de cada caso previa a la seleccin de la pruebas, as como conocer
la prueba a solicitar, sus indicaciones,
limitaciones y los posibles resultados,
tanto esperados como los riesgos de
hallazgos incidentales e inesperados.
Antes de solicitar una prueba gentica, es necesario que se ofrezca un
adecuado asesoramiento gentico por
profesionales formados, durante el
cual se discutirn las implicaciones
de la prueba tanto para el probando
como para sus familiares, los posibles
resultados (positivo, negativo, incierto,
incidentales) y el manejo que se seguir
en cada uno de los posibles escenarios,
incluyendo el caso de encontrarnos con
hallazgos incidentales o inciertos. Hay
que resaltar tambin la importancia
de ofrecer toda la informacin mencionada por escrito y obtener un consentimiento informado firmado por el
paciente y/o familia.
Bibliografa
Los asteriscos ref lejan el inters del artculo a
juicio del autor.
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genetic testing and the future of clinical genomics. Nat Rev Genet. 2013;
14(6):415-26. doi: 10.1038/nrg3493.
Artculo de revisin enfocado en las tcnicas
moleculares disponibles, los factores a tomar en
cuenta al momento de seleccionar la tcnica, as
como posibles resultados, consideraciones ticas
y el costo. La revisin incluye definiciones de los
trminos y estudio de casos.
-
Rodrguez-Santiago B, Armengol L.
Tecnologas de secuenciacin de nueva generacin en diagnstico gentico
pre- y postnatal. Diagnstico Prenat.
2012; 23(2): 56-66. doi: 10.1016/j.diapre.2012.02.001.
Es un artculo enfocado en la tecnologa de secuenciacin de ltima generacin, incluye un
breve resumen acerca de la tecnologa, las diferentes plataformas disponibles, ventajas e inconvenientes con respecto a tcnicas tradicionales y
las aplicaciones en el diagnstico gentico pre- y
postnatal.
-
Rabbani B, Tekin M, Mahdieh N. The

promise of whole-exome sequencing in
medical genetics. J Hum Genet. 2014;
59(1): 5-15. doi: 10.1038/jhg.2013.114.
Artculo de revisin enfocado en la aplicacin de
la secuenciacin del exoma en la gentica mdica
y su utilidad en algunos trastornos, con ejemplos de enfermedades monognicas con etiologa
desconocida, fenotipos con gran heterogeneidad
gentica, trastornos de movimiento y cncer.
-
Kingsmore S. Comprehensive carrier

screening and molecular diagnostic
testing for recessive childhood diseases.
PLoS Curr. 2012: e4f9877ab8ffa9. doi:
10.1371/4f9877ab8ffa9.
Artculo de revisin sobre las pruebas de deteccin de portadores, que incluye una breve descripcin de las tcnicas, su relevancia en salud
pblica y los diferentes escenarios clnicos en los
que podran ser utilizadas.
-
Gregg AR, Gross SJ, Best RG, et al.

ACMG statement on noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy. Genet
Med. 2013; 15(5): 395-8. doi: 10.1038/
gim.2013.29.
Revisin de consenso del Colegio Americano
de Gentica y Genmica Mdica (ACMG), en
relacin a las pruebas prenatales no invasivas.
Es un artculo enfocado a la prctica clnica
que incluye una explicacin acerca de las limitaciones tcnicas y la informacin que debera
ser comentada en las sesiones de asesoramiento
pre- y post test.
PEDIATRA INTEGRAL
525
Caso clnico
Nio de 2 aos y 7 meses, cuyos padres (etnia rabe) solicitan estudio por obesidad mantenida desde el nacimiento,
ya con macrosoma neonatal (peso al nacimiento de 4.200g),
a pesar de una ingesta alimentaria referida como adecuada.
Antecedentes familiares
Padres de etnia rabe y consanguinidad en segundo
grado. No obesos.
Antecedentes personales
Al nacimiento se detect polidactilia en las 4 extremidades. Leve retraso del desarrollo psicomotor, con mayor
afectacin en el rea de lenguaje.
Exploracin fsica
ndice de masa corporal +5,6 DE, talla en el percentil90.
526
PEDIATRA INTEGRAL
Abundante panculo adiposo de distribucin generalizada, de

predominio abdominal. Polidactilia postaxial en las 4 extremidades, con sindactilia parcial entre el 5 y 6 dedos de
los pies. Pene de tamao 2 x 1 cm y escaso desarrollo de la
bolsa escrotal, con testes presentes de 1 cc de volumen y
consistencia normal. Nistagmus vertical bilateral.
En el estudio oftalmolgico, se objetiv distrofia retiniana
bilateral (retinitis pigmentaria), miopa magna y catarata polar
posterior en ojo derecho.
Exploraciones complementarias
Se realizaron las siguientes exploraciones con resultado
normal:
Hemograma, bioqumica srica, hormonas tiroideas, insulina y perfil lipdico.
Cariotipo: 46, XY.
Algoritmo. Diagnstico ante la sospecha de una enfermedad gentica
Sospecha diagnstica
No
Causa ms
frecuente
Trastorno
cromosmico
Cariotipo
Trastorno
genmico
Microarray
Mutacin
dinmica
Alta
heterogeneidad
gentica y clnica
Variantes
estructurales
Exoma
Genoma
Microarray
Mutacin
puntual
Heterogeneidad
de locus
>1-2 genes
MLPA
FISH
No
Ensayo dirigido
o rastreo de
un gen
PCR y
electroforesis
Sndrome
de Down
Sndrome
de Cri du
chat
SWB
Acondroplasia
X-frgil
NGS
Secuenciacin
de Sanger
NF1
Captura
selectiva
Hiperfenilalaninemias
Exoma
Genoma
Microcefalia
Ejemplos de
enfermedades
Propuesta de algoritmo diagnstico actual, para decidir la prueba gentica indicada ante cada tipo de enfermedad
gentica o sospecha clnica. Este algoritmo estar sujeto a cambios conforme a los avances tecnolgicos y la
instauracin de nuevas metodologas en la prctica clnica.
SWB (sndrome de Williams-Beuren), NF1 (Neurofibromatosis tipo 1).
PEDIATRA INTEGRAL
527
contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Nuevas metodologas en el
estudio de enfermedades
genticas y sus indicaciones
6. Con respecto a las causas de algunas enfermedades genticas, la

disoma uniparental consiste en:
a. La existencia de doble dosis de
material gentico de un progenitor respecto al otro.
b. La prdida de material gentico
en una regin cromosmica
concreta.
c. Una alteracin en la estructura
y conformacin de los cromosomas.
d. La presencia de dos cromosomas homlogos en cada clula
procedentes del mismo progenitor.
e. El resultado del intercambio de
material gentico entre cromosomas no homlogos.
7. Cul sera la tcnica de eleccin
para el diagnstico molecular de
las siguientes enfermedades genticas? ENLAZA las respuestas
correctas:
A. Sndrome de Turner.
B. Sndrome de Williams Beuren.
C. Sndrome de Beckwith-Wiedemann.
D. Acondroplasia.
1. Secuenciacin por Sanger.
2. Cariotipo.
3. FISH.
4. MS-MLPA.
a. A-2, B-3, C-4, D-1.
b. A-3, B-4, C-1 y D-2.
c. A-1, B-2, C-3 y D-4.
d. A-1, B-4, C-3 y D-2.
e. A-2, B-1, C-4 y D-3.
8. Con respecto a las nuevas metodologas, qu tcnica utilizara para
las siguientes enfermedades?
A. Microcefalia severa aislada.
528
PEDIATRA INTEGRAL
B. Discapacidad intelectual.
C. Feto con mltiples malformaciones.
D. Probable sndrome de Noonan.
1. Array CGH.
2. Exoma.
a. A-1, B-1, C-2 y D-1.
b. A-2, B-2, C-2 y D-1.
c. A-2, B-1, C-1 y D-2.
d. A-1, B-1, C-2 y D-2.
e. A-2, B-2, C-1 y D-2.
9. Seala la respuesta INCORRECTA en relacin a la prueba prenatal
no invasiva:
a. Se basa en la deteccin de DNA
fetal circulante en sangre o
plasma materno.
b. Tiene una elevadsima tasa de
deteccin para trisomas 21 y
18, algo menor para la trisoma
13.
c. En algunas pruebas comerciales, se incluye la deteccin de
algunos sndromes de microdelecin.
d. En general, no es necesario
realizar una prueba invasiva
confirmatoria, ya que el estudio
no invasivo sirve como prueba
diagnstica.
e. Es una alternativa al cribado
bioqumico y por ultrasonidos
de aneuploidas.
10. Seala la respuesta CORRECTA,
en relacin a las pruebas para deteccin de portadores:
a. Se suelen estudiar unas cuantas
(10-20) enfermedades genticas
relativamente prevalentes y con
herencia autosmica dominante.
b. Solo est indicada para parejas
con consanguinidad conocida.
c. Su objetivo es identificar si los
dos miembros de una pareja son
portadores de la misma enfermedad, para prevenir la ocurrencia de dicha enfermedad

en la descendencia.
d. Se incluyen varias enfermedades genticas de presentacin
tarda y para las que no hay
tratamiento.
e. Se recomienda informar y realizar la prueba durante el embarazo.
Caso clnico
11. Qu modelo de herencia sospecharas en el caso presentado, por

la sintomatologa y la existencia de
relacin familiar entre los padres?
a. Recesiva, ligada al X.
b. Autosmica dominante.
c. Autosmica recesiva.
d. Dominante, ligada al X.
e. Multifactorial con inf luencia
ambiental.
12. Cul de las siguientes pruebas
complementarias estara indicada?
a. RMN Cerebral.
b. EEG.
c. Ecografa renal y pruebas de
funcin renal.
d. Electromiografa.
e. Serie sea.
13. Cul sera la prueba molecular de
eleccin de esta enfermedad?
a. Ca r iot ip o mole c u l a r p or
aCGH.
b. Secuenciacin de Sanger tras
PCR de fragmentos del gen
candidato.
c. MLPA con sondas en diversos
genes.
d. Panel de secuencia de captura
selectiva de varios genes o
exoma.
e. Cariotipo.
Semiologa de las malformaciones

y deformaciones craneofaciales
F. J. Ramos Fuentes*,
M. Ramos Cceres**,
M.P. Ribate Molina***
*Unidad de Gentica Clnica, Servicio de Pediatra,

Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa,
Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza.
**Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura, Badajoz.
***Departamento de Fisiologa, Universidad de San Jorge, Zaragoza
Resumen
Abstract
La Semiologa es el campo del conocimiento

mdico que estudia los signos y sntomas de las
enfermedades y sndromes humanos, con el fin de
obtener un diagnstico y establecer un tratamiento.
En Pediatra, la Dismorfologa es un rea de
especial inters, debido a que las malformaciones
congnitas y muchas deformaciones estn
presentes al nacimiento o en la primera infancia.
Debido a las limitaciones de espacio, este trabajo
se centrar en las malformaciones y deformaciones
del crneo y la cara, que en muchos casos
configuran un fenotipo caracterstico craneofacial
reconocible, que proporciona una pista til para
el diagnstico. Dado que alrededor del 2% de
los recin nacidos nacen con una malformacin
congnita, es necesario identificarlas precozmente
y tratar de llegar a un diagnstico correcto para
iniciar el tratamiento lo ms rpidamente posible.
Por otro lado, es importante informar a los padres
sobre el riesgo de recurrencia (consejo gentico), en
casos de sndromes hereditarios
Semiology refers to the field of the medical

knowledge that studies the signs and symptoms of
the human diseases (and syndromes) in order to
obtain a diagnosis and establish a treatment for it.
In Pediatrics, Dysmorphology is an area of special
interest because congenital malformations and
many deformations are all virtually present at birth
or early childhood. Due to the space limitations,
this paper will be focused on the malformations
and deformations of the skull and face, that in
many cases display a characteristic recognizable
craneofacial phenotype, that provides a useful clue
for the diagnosis. Since around 2% of neonates
are born with a congenital malformation, it is
important to identify them early and try to reach
a correct diagnosis to establish the adecuate
treatment as soon as possible. Moreover, it
is important to inform the parents about the
recurrence risk (genetic counselling), in cases of
inherited conditions
Palabras clave: Semiologa; Malformacin; Deformacin; Dismorfologa.

Key words: Semiology; Malformation; Deformation; Dysmorphology.
Introduccin

En Medicina, la Semiologa clnica es el cuerpo de conocimientos que se
ocupa de la identificacin de las diversas
manifestaciones patolgicas (sntomas y
signos) o datos, de cmo buscarlos (semiotecnia), cmo reunirlos en sndromes, y
cmo interpretarlos (clnica semiolgica).
l mtodo de trabajo o procedimientos desarrollados para la

obtencin de los datos (fundamentalmente el interrogatorio y el
examen fsico del paciente) se conoce
como mtodo clnico. Parte de observaciones simples y construye conocimientos de complejidad creciente, per-
mitiendo al clnico no solo orientarse

en el diagnstico, sino tener una apreciacin pronstica y plantear las lneas
generales del tratamiento. De ah, la
asercin de Laubry: La Semiologa
no es solo la gramtica de la medicina,
sino la Medicina misma. El contexto
de su aplicacin es la consulta mdica y
PEDIATRA INTEGRAL
529
Semiologa de las malformaciones y deformaciones craneofaciales
el instrumento de registro es la historia

clnica.
Aunque el valor de esta es fundamental, el examen fsico es, si cabe,
ms importante para un diagnstico
dismorfolgico (Tabla I). Los recin
nacidos con sndromes polimalformativos presentan una innumerable
serie de anomalas individuales que,
en muchas ocasiones, representan un
difcil reto para el profesional que se
enfrenta a ellas.
Digamos que, en primer lugar, es
necesario identificar y reconocer dichas
anomalas, a veces menores y poco evidentes al ojo no experimentado. En
segundo lugar es imprescindible que,
tras identificar una primera anomala
malformativa, se complete una buena
exploracin fsica para buscar otras.
En el campo de la dismorfologa,
las anomalas del rea craneofacial
cobran muchas veces una importancia
singular; ya que, en conjunto pueden
configurar un fenotipo dismrfico
reconocible, que permite realizar un
diagnstico prcticamente inmediato
(p. ej.: sndrome de Down) o sospechar algn cuadro clnico que sea
susceptible de confirmar o descartar
un estudio gentico.
Este artculo tiene como principal
objetivo describir las malformaciones
y deformaciones ms prevalentes de
las principales estructuras anatmicas externas (visibles en la exploracin fsica), que conforman el rea
craneofacial y, por lo tanto, ser una
herramienta til para la prctica clnica del Pediatra General cuando se
enfrenta a un nio dismrfico. Los
aspectos hereditarios y los relacionados con el diagnstico gentico de
los sndromes que se mencionan, no
estn incluidos en el objetivo de este
trabajo.
Definiciones
Semiologa: rea del conocimiento
mdico que estudia los signos (manifestaciones clnicas objetivas) y sntomas (percepciones subjetivas) presentados y referidos, respectivamente, por
el paciente, para, mediante su organi-
530
PEDIATRA INTEGRAL
Tabla I. Etapas en la evaluacin del

nio dismrfico*
I. Sospecha clnica
a. Anomalas congnitas
b. Anomalas en el crecimiento
y desarrollo
c. Retraso psicomotor/mental
II. Obtencin de datos
a. Anamnesis: historia personal.
Historia familiar (rbol
genealgico)
b. Exploracin fsica: medidas
(somatometra). Fotografas
c. Estudios complementarios:
bioqumicos, de imagen,
genticos. Resultados de
estudios previos
d. Evolucin
III. Recopilacin y Sntesis
a. Datos gua
b. Reconocimiento de patrn
malformativo especfico
c. Comparacin con casos
similares (experiencia
personal, literatura)
IV. Confirmacin
a. Resultados de laboratorio
definitivos
b. Evolucin clnica
c. Nacimiento de familiares
afectados
V. Intervencin
a. Tratamiento (curativo o
sintomtico)
b. Asesoramiento gentico
(pronstico, riesgo de
recurrencia)
VI. Seguimiento
a. Apoyo a la familia
b. Estudios en familiares de
riesgo
c. Seguimiento clnico
(complicaciones)
d. Opciones reproductivas
e. Reconsideracin y/o cambio
del diagnstico
*Modificado de Aase, 2000.
zacin en sndromes, jerarquizacin y

razonamiento.
Malformacin: anomala intrnseca en la morfologa de un rgano,
parte del mismo, o de una estructura
anatmica, producida por un desarrollo
anormal del mismo. Suele producirse
durante las primeras 8 semanas de
vida intrauterina (organognesis) y la
mayora es de causa gentica. Ejemplos: labio leporino, mielomeningocele.

Deformacin: anomala en la
forma o posicin de un rgano, parte
del mismo, o de una estructura anatmica normalmente formada, producida
por una causa mecnica (extrnseca)
que acta de forma prolongada tras
finalizar el periodo de organognesis
embrionaria. En los casos pertinentes,
la mayora son susceptibles de correccin con medidas ortopdicas. Ejemplo: plagiocefalia.
Sndrome: es el conjunto de anomalas (generalmente malformaciones),
que se suele presentar conjuntamente
en los pacientes afectados y cuya causa
es nica y conocida. La mayora es de
origen gentico, monognico o multifactorial, aunque tambin puede ser de
origen ambiental. Ejemplos: sndrome
de Down, sndrome de alcohol fetal.
Semiologa segn el tipo de

anomala en las diferentes
estructuras afectadas
Las alteraciones en la forma y tamao
del crneo y las estructuras de la cara
pueden ser debidas a fuerzas mecnicas
externas, anomalas en la conformacin
del cerebro subyacente (deformaciones),
o patologa intrnseca del crecimiento de
los diferentes tejidos que los forman (malformaciones).
Crneo
Malformaciones
Las malformaciones primarias del

crneo prcticamente se limitan a las
asociadas al cierre incompleto del tubo
neural. Los encefaloceles y meningoceles son malformaciones aisladas de
la lnea media del hueso craneal que,
en su forma ms grave, dan lugar a
la anencefalia, debida a la ausencia
total del neurocrneo, en la que solo
se observan restos desorganizados del
cerebro, sin membranas protectoras
(meninges) que lo cubran.
Deformaciones
Las anomalas ms frecuentes en

el crneo son de tipo deformacional.
Ello se debe a que, durante el periodo
La plagiocefalia o asinclitismo craneal

es la deformacin de la cabeza debida a un
aplanamiento en diagonal (extremos opuestos) del crneo que, visto desde arriba,
recuerda a un paralelogramo en lugar de
un rectngulo.
Figura 1. Plagiocefalia por craneosinostosis

coronal unilateral (derecha). La paciente
tiene un sndrome de Sathre-Chotzen.
Obsrvese la asimetra facial y las anomalas oculares.
perinatal, la cabeza del feto sufre transitoriamente importantes presiones de

naturaleza mecnica, que configuran
su forma al nacimiento. En primer
lugar, por su frecuencia, haremos mencin al modelamiento craneal, debido
al paso de la cabeza fetal por el canal
del parto, que da lugar a una cabeza
alargada, fundamentalmente por la
prominencia del occipucio (presentacin). Los recin nacidos que nacen
de nalgas (cabeza retrof lexionada
en el tero) tienen un crneo con un
aplanamiento del occipucio y un hueso
occipital prominente.
La modelacin de los huesos del
crneo se asocia habitualmente a un
acabalgamiento de suturas, debido al
solapamiento de los bordes de huesos
craneales contiguos. Esta deformacin
puede modificar a la baja la medida del
permetro craneal y dar la impresin
de que las fontanelas estn cerradas,
por lo que el pediatra debe tenerlo en
cuenta cuando explore al recin nacido.
La sutura ms frecuentemente afectada
es la sagital. En general, esta deformidad suele ser transitoria y desaparecer
en unas semanas. Si se observa un
acabalgamiento de la sutura metpica
(en el medio de la frente) es obligado
descartar una craneosinostosis (ver ms
adelante).
Su origen suele estar en la presin

que soporta la cabeza fetal en el eje
diagonal cuando est retenida demasiado tiempo en el canal del parto.
En la mayora de los casos, a pesar de
la alarma inicial que produce en los
padres, esta deformacin se remodela
y desaparece en pocos meses. En las
formas ms graves, la normalizacin se
retrasa y puede ser necesaria la colocacin de un casco teraputico. En estos
pacientes puede asociarse una asimetra
facial e incluso anomalas en la visin
(Fig. 1).
La craneosinostosis (fusin prematura
de las suturas craneales) es una de las
causas ms importantes de deformidad
craneal. En dependencia de las suturas
afectadas, la cabeza tendr una configuracin diferente y especfica.
La dolicocefalia (escafocefalia)
es una deformidad producida por la
fusin de la sutura sagital que da lugar
a un crneo alargado en el eje anteroposterior. Esta deformidad suele verse
en el sndrome de Edwards (trisoma18). La braquicefalia, crneo
acortado y ancho, se produce por la
fusin de ambas suturas coronales; es
frecuente en el sndrome de Down.
La turricefalia es el alargamiento
vertical del crneo (forma de torre)
y es debida a la sinstosis combinada
de las suturas coronales, metpica y
lambdoideas. Por ltimo, la trigonocefalia, debida a la desaparicin de la
sutura metpica, consiste en un crneo en forma triangular (visto desde
arriba) con una frente estrechada, que
recuerda a la proa de un barco. Dos
deformidades ms raras, generalmente
asociadas a sndromes polimalformativos son: la acrocefalia (crneo en
pico), debida a la fusin prematura de
las suturas de la base, y el crneo en
trbol, cuando se fusionan todas las
suturas.
Pelo
Malformaciones
Las anomalas pueden ser localizadas o generalizadas; es decir, afectar

a zonas delimitadas o a todo el cuero
cabelludo. En el primer grupo estaran
las patillas alargadas, que se extienden desde la sien hacia abajo y adelante (mejilla) y que son un signo muy
sugerente de sndrome de TreacherCollins.
La implantacin baja del pelo
en la nuca puede ser el resultado de
la existencia de edema en esa zona
durante la vida fetal. En algunos
pacientes, la lnea del pelo adquiere
una forma de M.
La alopecia areata es la ausencia
de cabello en una zona delimitada del
cuero cabelludo. Sus causas pueden
ser diferentes, siendo la ms frecuente
la forma espontnea, que aparece de
forma repentina y a cualquier edad.
Estas zonas son redondeadas u ovaladas, estn bien delimitadas y la piel
subyacente (visible) es normal. La evolucin puede ser hacia la desaparicin
progresiva o hacia la alopecia total,
cuando las zonas sin pelo se van fusionando hasta cubrir toda la cabeza. Se
sospecha un origen gentico en algunos casos familiares, aunque se conoce
su aparicin en trastornos endocrinos
o sndromes dismrficos.
La poliosis es la aparicin de
mechas de cabello hipopigmentado. Su
variante ms conocida es el mechn
blanco del sndrome de Waardenburg
(sordera, anomalas del iris y cantos de
los ojos), aunque tambin puede observarse en formas parciales de albinismo
(piebaldismo) e incluso en individuos
normales y siguiendo un patrn de
herencia autosmico dominante.
El pelo rizado, principalmente
cuando no es un rasgo familiar, puede
ser un signo asociado a un sndrome
dismrfico, generalmente afectando
tambin a los dientes y a otros tejidos
de origen ectodrmico.
El pelo frgil consiste en un cabello
corto, fino y escaso. Puede acompaarse de roturas a lo largo del tallo,
teniendo una apariencia de pelo ensortijado, el cual es muy caracterstico del
sndrome de Menkes, una enfermedad
PEDIATRA INTEGRAL
531
Figura 2. Cuero cabelludo con pelo escaso

y ensortijado de paciente con sndrome de
Menkes.
Figura 3. Facies mioptica de paciente con

distrofia miotnica de Steinert (forma congnita).
ligada al X debida a un dficit de cobre

(Fig. 2).
En el pelo no hay prcticamente
deformaciones, salvo las que se observan transitoriamente tras algunos procedimientos cosmticos.
cfico asociada a numerosos sndromes

dismrficos.
La mayora de los pacientes afectados de dficit de hormona de crecimiento presentan una facies de aspecto
inmaduro, que les da una apariencia
ms infantil que la que les correspondera a su edad cronolgica. Suele ser
debida a un fallo en la maduracin del
esqueleto.
Cara
Malformaciones
La facies triangular se debe, a

menudo, a la desproporcin entre el
crecimiento normal de los huesos del
crneo y el crecimiento reducido de
los de la cara. Esta malformacin es
tpica del sndrome de Silver-Russel
(baja talla, asimetra de extremidades
inferiores, braquiclinodactilia bilateral
del quinto dedo de las manos).
La facies aplanada es debida al
fallo de crecimiento de los maxilares
superiores, dando a veces la cara una
falsa impresin de prognatismo. Esta
malformacin es un hallazgo inespeA
Deformaciones
La asimetra facial es debida, al igual
que la plagiocefalia con la que a menudo
se asocia, a la accin prolongada de fuerzas
externas que comprimen las estructuras de
uno de los lados de la cara del feto dentro del tero. Suele desaparecer a los 6-9
meses de vida.
Esta deformidad debe ser distinguida de la asimetra facial secundaria

a una craneosinostosis de una de las
B
Figura 4. A. Hipertelorismo ocular verdadero; B. Telecanto con ptosis palpebral izquierda.
532
PEDIATRA INTEGRAL
suturas coronales. Esta, si no es tratada, acaba produciendo una ambliopa

que obliga a que el nio, inconscientemente, incline su cabeza para mantener
ambos ojos en el mismo plano horizontal, provocando primero una tortcolis
y, con el paso del tiempo, una escoliosis
compensadora. Esta situacin puede
verse en el sndrome de Menke y en
el sndrome de Saethre-Chotzen.
La facies mioptica se observa en
pacientes con enfermedades neuromusculares graves (p. ej.: distrofia miotnica de Steinert) (Fig. 3) o sndromes
asociados a hipotona grave. El crecimiento seo suele ser normal.
La compresin prolongada de toda
la cara, feto contra la pared del tero,
asociada habitualmente a oligohidramnios, da lugar a la facies de Potter, que
incluye una nariz aplanada, crestas verticales subpalpebrales y orejas grandes
y blandas.
Ojos y regin periocular
Malformaciones
El hipertelorismo ocular (Fig. 4) es

la distancia aumentada entre las pupilas
(superior a 3 de la media). Es una malformacin que se observa en numerosos
sndromes dismrficos, confiriendo a
la cara una apariencia caracterstica.
Es habitual que los pacientes afectados
desarrollen estrabismo y/o ambliopa.
Por el contrario, la presencia de una
distancia disminuida entre los ojos se
denomina hipotelorismo ocular, el
cual puede ser secundario a un desarrollo anmalo del bulbo olfatorio y los
lbulos frontales del cerebro. Su grado
extremo da lugar a la ciclopa o fusin
de ambos ojos en uno.
Se denomina telecanto, al desplazamiento lateral de los cantos internos de
ambos ojos, cuyas rbitas y globos oculares estn normalmente situados. La
ausencia o disminucin de esclera del

lado medial al iris, permite distinguirlo
del hipertelorismo ocular verdadero.
Las indentaciones palpebrales
pueden formar parte de una fisura
labial (labio leporino) que se extiende
hasta la rbita. En otras ocasiones, forman parte de sndromes dismrficos
como el sndrome de Treacher-Collins (prpado inferior) o el sndrome de
Goldenhar (prpado superior).
El ectropin es una malformacin
del prpado inferior, en la que existe
una eversin del mismo y lo separa de
su posicin normal respecto al globo
ocular en la parte inferior del iris. Suele
dar lugar a una conjuntivitis crnica.
La reduccin del espacio entre el
prpado superior e inferior, con globos
oculares y rbitas normales se denomina blefarofimosis. Dicha reduccin se observa, tanto en altura como
en anchura, debido a la asociacin de
telecanto con ptosis palpebral. Las
fisuras palpebrales cortas, caractersticas del sndrome de alcohol fetal, se
deben a una disminucin de la distancia entre los cantos externo e interno
de los ojos, siendo normal la distancia
entre los bordes de ambos prpados.
En algunos casos, puede asociarse a
una microftalmia leve.
Las malformaciones del globo ocular se pueden producir en cualquiera de
los periodos de desarrollo del mismo.
En el periodo de organognesis (hasta
la 5 semana de gestacin), se produce
la anoftalma o ausencia completa de
globo ocular, por fallo del desarrollo
de la vescula ptica. Se suele asociar a
una falta de desarrollo de las rbitas y
de otras estructuras perioculares. Ms
frecuente es la microftalmia, que consiste en la disminucin del tamao del
globo ocular y que suele acompaarse
de hipoplasia del prpado, del sistema
lacrimal y de las rbitas.
El coloboma ocular es un fallo
completo del cierre de la fisura coroidea en el botn ptico embrionario,
pudiendo afectar al nervio ptico, la
retina, el iris y el cuerpo ciliar.
Durante la segunda fase del desarrollo ocular (de la 6 a la 12 semana
de gestacin), puede aparecer una
hipoplasia del nervio ptico, debida a
un fallo de proliferacin de sus clulas nerviosas, causante de ambliopa,

nistagmo y disminucin de la agudeza
visual.
La tercera fase del desarrollo ocular
(de la 13 a la 26 semana de gestacin)
se caracteriza por el desarrollo final de
las clulas de la retina (conos y bastones), del iris y el cuerpo ciliar. La
malformacin ms importante de este
periodo es la aniridia o ausencia total
o parcial del desarrollo del iris. En los
pacientes afectados por esta malformacin, puede aparecer: nistagmo, ptosis,
glaucoma o ceguera. Es importante
recordar la asociacin entre aniridia y
tumor de Wilms (sndrome WARG),
en pacientes portadores de una delecin intersticial del cromosoma 11
(11p13) que afecta a varios genes.
La debilidad del colgeno, que
forma los ligamentos suspensorios que
lo mantienen en su posicin normal, da
lugar a una luxacin del cristalino, un
hallazgo caracterstico del sndrome de
Marfan y que puede asociarse a estrabismo y disminucin de la agudeza
visual. En este la luxacin es superior,
a diferencia de la homocistinuria, en
la que el cristalino se desplaza hacia
abajo.
La criptoftalmia es el fallo de la
apertura definitiva de los prpados,
que normalmente se produce durante
la 26 semana de vida intrauterina. Una
de las pocas entidades que incluye esta
anomala es el sndrome de Fraser.
Deformaciones
La asimetra de las rbitas puede

producirse por compresin externa del
feto o ser secundaria a una sinstosis
prematura de sus estructuras seas.
Suele acompaarse de estrabismo y
ambliopa.
La horizontalizacin o cada de las
pestaas es una deformacin que suele
asociarse a ptosis palpebral o ser un
signo sutil de hipotona generalizada
(p. ej.: sndrome de Prader-Willi).
El exoftalmos (globos oculares
protruyentes), a veces, se produce por
edema o hiperplasia del tejido blando
infraorbitario, como ocurre en los
casos de hipertiroidismo. Tambin es
un hallazgo habitual en sndromes con
craneosinostosis, como el sndrome de

Crouzon o el sndrome de Apert.
Nariz
Malformaciones
La atresia de coanas es debida a la persistencia de la membrana oronasal, dando
lugar a una obstruccin total de la apertura
posterior de la cavidad nasal.
La obstruccin puede ser parcial en

los casos de estenosis de coanas. La
atresia de coanas es una malformacin
grave que requiere de una intervencin
teraputica rpida y eficaz, generalmente quirrgica.
La displasia frontonasal se produce
por un desarrollo o migracin excesivos
de tejido por encima de las mejillas.
Estos pacientes tienen un puente nasal
muy ancho y un importante hipertelorismo ocular.
La presencia de una foseta nasal
media debe obligarnos a descartar la
existencia de malformaciones ocultas
de la lnea media, concretamente del
sistema nervioso central. En contraposicin, si existe una prominencia sobre
el puente nasal que se abomba durante
el llanto del nio, hay que sospechar
la existencia de un cefalocele anterior,
que requiere una consulta con el neurocirujano.
Deformaciones
Son generalmente debidas a la

compresin de la cara del feto dentro
del tero materno e incluyen: la desviacin del tabique nasal, la asimetra
de los orificios nasales y la desviacin
de la punta de la nariz. La facies de
Potter secundaria a oligohidramnios,
tambin puede asociar deformaciones
en la nariz.
Orejas
Malformaciones
Incluyen las derivadas de un desarrollo anormal del esqueleto cartilaginoso del pabelln auricular. En ocasiones, se presentan de forma aislada, pero
en muchos pacientes son un hallazgo
ms de un sndrome polimalformativo.
Para la mejor compresin de este
apartado, es necesario recordar la anatoma del pabelln auricular.
PEDIATRA INTEGRAL
533
En ocasiones, las deformaciones de

la oreja no se deben a anomalas de su
estructura cartilaginosa, sino a problemas con los msculos (posterior y superior) que la mantienen unida al hueso
subyacente. La oreja (hlix) colgante
es debida a la ausencia o disfuncin del
msculo superior, la oreja saliente (de
soplillo) se ve cuando es el msculo
posterior el afectado, y, por ltimo, la
oreja ahuecada (en taza), cuando son
anormales ambos msculos.
Figura 5. A. Pedculo preauricular en pabelln auricular anormal; B. Foseta preauricular a

nivel de la insercin del hlix.
La microtia se produce por un desarrollo incompleto del pabelln auricular

(pinna), derivado del primer y segundo
arcos branquiales. Es la malformacin
ms frecuente de la oreja y puede ser de
grado variable y, en los casos ms graves,
el pabelln se reduce a un pequeo resto
de cartlago cubierto de piel que delimita
el canal auditivo externo.
Puede ser unilateral (afecta con

mayor frecuencia al lado derecho) o
bilateral. En ambos casos, es obligado
realizar un estudio de audicin en el
paciente; dado que, es frecuente la coexistencia de hipoacusia, incluso en el
lado aparentemente no afectado. Una
forma sutil de microtia es la ausencia
de la crus superior del antihlix, que
habitualmente pasa desapercibida, pero
que, en un 15% de casos, se asocia a
hipoacusia del mismo lado. Por ltimo,
es importante recordar que la microtia
forma parte de numerosos sndromes
dismrficos, especialmente los pertenecientes al grupo oto-renal.
Como parte del cuadro clnico de
numerosos sndromes, las malformaciones ticas no suelen ser muy especficas, aunque en algn caso, pueden
dar una pista al clnico en el diagnstico diferencial. Algunos ejemplos
son: la oreja (hlix) arrugada en el
sndrome de Beals, la oreja triangular del sndrome de Turner y del
sndrome de Noonan, la cresta diagonal en el lbulo del sndrome de
Beckwith-Wiedemann o el hlix en
rales de tren, en el sndrome alcohol
fetal.
534
PEDIATRA INTEGRAL
La presencia de fosetas o pedculos

preauriculares (Fig. 5), considerados
variantes de la normalidad, es debida
a la persistencia de restos embrionarios
del arco o hendidura branquial. Estn
presentes en el 0,5-1% de la poblacin
general y existe una gran variabilidad
entre diferentes grupos tnicos.
Deformaciones
La distorsin del pabelln auricular es una deformacin habitual y sin

significado clnico, ya que desaparece
cuando cesan las fuerzas que lo producen (compresin intratero del hombro
homolateral).
Las orejas grandes y aplanadas se
suelen ver en recin nacidos que han
sufrido oligohidramnios en la vida fetal
y se deben a la compresin permanente
de los pabellones. Es uno de los hallazgos presentes en la llamada facies de
Potter.
A
Boca y regin perioral

Malformaciones
La malformacin mayor, ms frecuente,
que afecta a la boca y regin perioral es el
labio leporino, resultado de un fallo en la
proliferacin y posterior fusin del tejido
embrionario en la zona de unin de las
protuberancias nasales, medial y lateral,
y la maxilar.
Puede ser parcial o completo y

afectar uno o ambos lados (Fig. 6a).
La forma ms leve puede incluso pasar
desapercibida (pequea indentacin del
labio superior paralela al philtrum) y
la ms grave se asocia a fisura palatina (Fig. 6b) (v. ms adelante). Es
importante recordar que, en los casos
de labio leporino bilateral, suele existir
un mameln de tejido rudimentario en
la lnea media y que si este no existe,
es un signo de mal pronstico, ya que
indicara un desarrollo anormal del
cerebro anterior, generalmente presente
en la holoprosencefalia.
La macrostoma (boca grande)
se produce por la fusin incompleta
Figura 6. A. Labio leporino bilateral con fisura

palatina (obsrvese el mameln de tejido que
ocupa el hueco de la nariz); B.Paladar ojival.
entre los segmentos maxilares y mandibulares del primer arco branquial.

Es una anomala poco frecuente, pero
que frecuentemente se asocia a hipoacusia. En estos casos, las comisuras
bucales estn inclinadas hacia arriba,
extendindose ms all de los bordes
labiales y es habitual la presencia de
fosetas o pedculos a lo largo de la
lnea imaginaria que une la comisura bucal y el canal auditivo externo
homolateral.
La presencia de fosetas en el labio
inferior es una rara malformacin presente en algunos sndromes genticos
(p.ej.: sndrome de Wan der Woude).
Generalmente son bilaterales, situadas
en el borde inferior y pueden acompaarse de fstulas ocultas que, a veces,
expulsan una sustancia mucoide. Salvo
que se produzca esta circunstancia,
suelen pasar desapercibidas si no se
explora la zona cuidadosamente.
L a m icrog nat ia (m a nd bu l a
pequea) puede ser debida a un fallo
del crecimiento del hueso maxilar y
se observa en numerosos sndromes
dismrficos. En su forma ms grave,
puede comprometer la capacidad de la
cavidad oral para contener la lengua y
da lugar al llamado complejo PierreRobin.
La malformacin ms frecuente e
importante de la cavidad oral es la fisura
palatina, debida a un fallo en el cierre
medial de ambas prominencias palatinas,
que da lugar a una comunicacin entre la
boca y la cavidad nasal superior y que, en
su forma ms grave, se asocia a labio leporino (Fig. 6a).
Existen formas intermedias, como

la fisura palatina unilateral o la fisura
palatina incompleta o posterior, esta
ltima puede pasar inadvertida en
su variante ms leve (fisura palatina
submucosa). La vula bfida puede
considerarse la forma ms leve de esta
malformacin.
El crecimiento excesivo de zonas
de la mucosa oral puede dar lugar a
frnulas aberrantes entre las encas y
los labios.
La microglosia es una lengua de
tamao inferior al normal y puede aso-
ciarse a micrognatia o a persistencia de

los bordes alveolares secundarios.
En contrapunto, la macroglosia
es la presencia de una lengua grande
y puede causar dificultades en la respiracin del nio y deformidades de
las arcadas dentarias. Esta malformacin es habitual en pacientes con sndrome de Down y con sndrome de
Beckwith-Wiedemann.
La lengua asimtrica o la lengua
lobulada son malformaciones muy
raras que pueden ser la pista para identificar entidades o anomalas asociadas
(hemihipertrofia o hamartoma respectivamente).
Deformaciones
La micrognatia tambin puede ser
una deformacin, cuando es secundaria
a fuerzas de compresin intratero sobre
la mandbula el feto. Suele observarse en
neonatos nacidos de cara o de nalgas y
tiene carcter leve o moderado.
Cuando la presin del feto sobre

esta regin ha sido asimtrica se produce una hipoplasia mandibular asimtrica. En ambos casos, dada la integridad del potencial de crecimiento del
hueso maxilar inferior, la recuperacin
es rpida y en pocos meses su tamao
ser proporcional al resto de las estructuras faciales del nio.
La presencia de una cresta en el
mentn (horizontal o en forma de H)
es un hallazgo poco habitual, que es
debido a una funcin anormal de los
msculos subyacentes y suele hacerse
ms evidente con la edad.
En la cavidad oral, la mayora de
las deformaciones son secundarias a
alteraciones de la masticacin o de la
movilidad de la lengua. As, la persistencia de un borde alveolar secundario es debida a una inadecuada presin
sobre el paladar por parte de la lengua,
dando lugar a un paladar muy estrecho
y elevado (paladar ojival) (Fig. 6b).
Por ltimo, la presencia de una
distorsin del arco dentario tambin
puede ser debida a una excesiva y repetida presin de la lengua sobre uno de
los maxilares, como puede ocurrir en
pacientes con macroglosia.
juicio del autor.
*** Aase JM. Diagnostic Dysmorphology. New
York: Plenum Publishing Corp. 1990.
Libro de referencia para la realizacin de una
buena exploracin dismorfolgica. Es muy completo y en l se da una orientacin diagnstica
ante numerosos hallazgos dismrficos. En l est
basado este trabajo.
* American Academy of Pediatrics. The role of
the primary care pediatrician in the management of high risk newborn infants. Pediatrics.
1996; 98: 786-788.
Documento-gua de la Academia Americana de
Pediatra sobre del papel del Pediatra de cabecera
en el cuidado y seguimiento de recin nacidos de
alto riesgo, incluyendo los que presentan malformaciones congnitas.
* American Academy of Pediatrics. General
principles in the care of children and adolescents with genetic disorders and other
chronic health conditions. Pediatrics. 1997;
99: 643-644.
Documento-gua de la Academia Americana de
Pediatra sobre los cuidados y seguimiento de
nios y adolescentes con problemas genticos (entre otros), en los que se incluyen los sndromes
polimalformativos.
*** Reardon W. Ed. The bedside dysmorphologist: Classic clinical signs in human malformation syndromes and their diagnostic
signif icance. Oxford. Oxford University
Press; 2008.
Libro de referencia (de bolsillo) obligado para
todo genetista clnico y/o dismorflogo. El autor
se basa en el reconocimiento y descripcin de los
signos (dismrficos) ms relevantes (signos gua),
en las distintas regiones anatmicas del organismo como herramienta de ayuda para el clnico,
en el diagnstico diferencial de los sndromes
polimalformativos ms importantes.
* Hunter AG. Medical Genetics 2. The diagnostic approach to the child with dysmorphic
signs. Can Med Assoc J. 2002; 167: 367-372.
Artculo sobre la forma de proceder para llegar
al diagnstico de un nio con malformaciones.
Est ilustrado con 2 casos reales, en los que se
aplica de forma prctica lo que se ha explicado
de forma terica.
** Jones KL, Jones MC. A clinical approach
to the dysmorphic child. En: Rimoin DL,
Connor JM, Pyeritz RE, Eds. Emery and
Rimoins Principles and Practice of Medical
Genetics. 5th ed. Vol. I. New York: Churchill
Livingstone. 2007; pp. 889-899.
Captulo sobre la actuacin clnica frente al nio
dismrfico, con una primera parte dedicada a
conceptos embriolgicos. Est escrito por 2 expertos y pertenece a un tratado imprescindible
en Gentica Mdica.
*** Jones KL. Smiths Recognizable Pattern of
Human Malformation. 6th ed. Philadelphia:
W.B. Saunders. 2006.
PEDIATRA INTEGRAL
535
Puede considerarse la Biblia de la sindromologa. Incluye ms de 500 sndromes polimalformativos, la mayora de origen gentico, de los que
ofrece un resumen de los principales hallazgos
clnicos por sistemas, acompaado por fotografas representativas de cada patologa. Tambin
se incluye un apartado sobre la etiologa.
** Prez-Ayts A. Actitud ante el recin nacido
con malformaciones congnitas. En Protocolos diagnsticos y teraputicos en Pediatra.
Tomo 1. Barcelona: Ergon. 2000, pp 19-22.
Se realiza un repaso de los aspectos ms relevantes para la obtencin de una buena historia clnica, ante un recin nacido con malformaciones
congnitas. Termina con una recopilacin de los
principales trminos dismorfolgicos.
* Smith DW. An approach to clinical dysmorphology. J Pediatr. 1977; 91: 690-692.

Uno de los trabajos pioneros en Dismorfologa,
escrito por una de las grandes autoridades mundiales en la materia, en el que se definen las bases
conceptuales de la sindromologa moderna.
* Ramos FJ. Seguimiento y cuidados del recin
nacido con malformaciones. Pediatr Integral.
2010; XIV: 461-468.
Artculo reciente de uno de los autores del presente trabajo, que incluye la exploracin del recin nacido dismrfico que servir de base para
la aproximacin diagnstica (diagnstico diferencial) y seguimiento del paciente. Contiene
las definiciones de los conceptos principales en
Dismorfologa.
Nota: La bibliografa recomendada

que se incluye al f inal de este trabajo y
que debe servir principalmente para consultar y ampliar lo que en este trabajo se
ha expuesto, no est citada en el texto del
artculo, ya que son principalmente libros
de consulta o recomendaciones generales
publicadas en revistas cientficas.
Caso clnico
Varn de 3 aos y medio que acude a la consulta de
Pediatra General por asimetra craneofacial. Los antecedentes personales indican un embarazo a trmino sin complicaciones, con serologas negativas y sin exposicin conocida
a teratgenos. Parto por cesrea por desproporcin plvicoceflica. Puntuacin de Apgar 8/9. Somatometra neonatal
normal, con todos los parmetros entre los percentiles 75
y 90. En la exploracin fsica al nacer, se observ una asimetra craneofacial con braquicefalia y, aparentemente, sin
otras anomalas externas asociadas. Dicha asimetra se ha
ido haciendo ms evidente con la edad. Los estudios (bioqumicos) de laboratorio fueron normales, al igual que un
estudio radiolgico del esqueleto, que inclua el crneo. En la
ecografa transfontanelar, se inform de la existencia de una
asimetra de los lbulos frontales, con ligero desplazamiento
de las estructuras de la lnea media y de los ventrculos laterales. El desarrollo psicomotor ha sido aparentemente normal,
aunque refieren ciertas dificultades con el (inicio) lenguaje.
536
PEDIATRA INTEGRAL
Los antecedentes familiares incluyen: madre y abuela

materna con braquicefalia y frente alta, y aplanada. Ambas
tienen ptosis palpebral unilateral leve-moderada y pabellones
auriculares dismrficos.
La exploracin fsica del paciente en el momento de la
primera visita (3a y 9m): peso y talla en percentiles 50-75;
permetro ceflico >97%. Proporcin normal tronco/extremidades. Asimetra craneal y facial con hipoplasia del lado
izquierdo. Tortcolis izquierda, secundaria a problema en la
visin (Fig. 1). En la cara se observa: hipertelorismo ocular,
ptosis palpebral izquierda, pabellones auriculares malformados, maloclusin dentaria y paladar ojival. Trax normal, salvo
un leve pectus excavatum. No soplo cardaco. Genitales normales. En extremidades: braquidactilia bilateral del 5 dedo
en manos y sindactilia leve entre los dedos 2 y 3. Lenguaje
escaso. Tono y reflejos normales. Resto de exploracin, sin
datos relevantes para el caso.
Algoritmo. Pauta de actuacin ante un recin nacido con anomalas congnitas*

RN con anomalas congnitas
Historia clnica
Prenatal
Familiar
Reconocimiento
Patrn facial (gestalt)
Anomalas menores
Medidas/Fotos
Anomala aislada vs.

- Secuencia
- Sndrome
- Asociacin
- Displasia
Anlisis cromosmico
(cariotipo)
Estudios moleculares (ADN)
Estudios
bioqumicos/metablicos
Contacto inicial
Informar a familia
Explicar malformaciones
Plan de actuacin
Apoyo y asesoramiento
Interpretacin
Exploracin fsica
Periodo y mecanismos
embrionarios afectados
Relaciones entre anomalas:
sndrome vs. otros
Categora diagnstica
Estudios complementarios
Diagnstico especfico
Asesoramiento gentico
- Informacin sobre el sndrome
- Pronstico/complicaciones
- Riesgo de recurrencia/Opciones reproductivas
- Apoyo a la familia
- Seguimiento
Sndrome fetal
Cromosomopata
Sndrome polimalformativo
Error innato del metabolismo
Displasia sea
Estudios de imagen
Consultas con especialistas
No diagnstico
Diagnstico diferencial
Consultar literatura/internet
Seguimiento
*Modificado de Wilson, 2000.

PEDIATRA INTEGRAL
537
Semiologa de las
malformaciones y
deformaciones craneofaciales
14. La micrognatia es un hallazgo que

siempre forma parte de una de las
siguientes entidades. Selela.
a. Sndrome de Down.
b. Sndrome de Wan der Woude.
c. Sndrome de Pierre-Robin.
d. Sndrome X frgil.
e. Sndrome de Prader-Willi.
15. La luxacin hacia arriba del cristalino es un hallazgo clnico caracterstico del:
a. Sndrome de Marfan.
b. Sndrome de Fraser.
c. Homocistinuria.
d. Sndrome de Treacher-Collins.
e. Sndrome de Menkes.
16. Solo una de las siguientes opciones
se refiere a una deformacin. Sabe
cul?
a. vula bfida.
b. Coloboma ocular.
c. Labio leporino.
d. Plagiocefalia.
e. Microtia.
17. Todos los hallazgos mencionados
538
PEDIATRA INTEGRAL
a continuacin, EXCEPTO uno,

forman parte del sndrome de Beckwith-Wiedemann. Sabe cul?
a) Macroglosia.
b) Labio leporino.
c) Cresta en lbulo de las orejas.
d) Hepatoesplenomegalia.
e) Mutacin en cromosoma 11p.
18. Una de las siguientes correspondencias es INCORRECTA. Selela.
a. Braquicefalia Sndrome de
Down.
b. Craneosinostosis Sndrome
de Menke.
c. Fisuras palpebrales cortas
Sndrome de alcohol fetal.
d. Hlix arrugado Sndrome de
Beals.
e. Pelo ensortijado Sndrome
de Waardenburg.
Caso clnico
19. Dada la sospecha de un problema

con las suturas craneales, qu estudio complementario sera necesario solicitar, en primer lugar?
a. TAC cerebral.
b. RMN cerebral.
c. Radiografa de crneo AP y L.
d. EEG.
e. TAC cerebral helicoidal.
20. Si se confirma la existencia de una
fusin prematura de alguna de las
suturas, podemos asegurar que el
paciente tiene un/una:
a. Plagiocefalia.
b. Dolicocefalia.
c. Microcefalia.
d. Macrocefalia.
e. Craneosinostosis.
21. Entre las opciones de actuacin
que se incluyen a continuacin,
cul sera, inicialmente, la ms
adecuada en este paciente?
a. Consulta con un oftalmlogo y
un genetista.
b. Tratamiento quirrgico de la
tortcolis.
c. Colocar un casco varios meses
para remodelar el crneo.
d. Intervencin quirrgica del crneo para corregir el problema.
e. No hay que hacer nada especial,
salvo seguimiento rutinario por
su pediatra de cabecera.
Protocolo de seguimiento
del sndrome de Down
Unidad de Pediatra Social. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid
Resumen
Abstract
El sndrome de Down (SD) es la primera causa

congnita de retraso mental en nuestro mundo.
El principal problema mdico al nacimiento es la
existencia de cardiopata congnita que, hasta hace
unos aos, resultaba un factor pronstico clave. Sin
embargo, hay una lista importante de enfermedades
que pueden desarrollar los individuos con SD a
lo largo de su vida y que justifica protocolos de
seguimiento especficos. Hoy en da, los cuidados
mdicos de Atencin Primaria deben incluir aspectos
educativos y del desarrollo, y no centrarse solo en
problemas estrictamente mdicos.
Los programas de seguimiento y Atencin Temprana
a este grupo de nios redundan positivamente en el
estado de salud, mejorando la calidad y la esperanza
de vida, y permitindoles alcanzar mayor grado de
autonoma personal e integracin en la sociedad.
Una vieja discusin consiste en decidir si el
seguimiento de estos nios debe hacerse en
unidades especializadas o no. Aunque, nosotros
trabajamos en una de ellas, consideramos que
cualquier pediatra general, con experiencia y
dedicacin, puede utilizar esta gua para llevar
personalmente el control de salud
Down syndrome (DS) is the first cause of

congenital mental retardation in our world. The
main medical problem at birth is congenital
heart disease, which until recently, was a key
prognostic factor. However, there is a substantial
list of diseases that can develop DS children along
their life, and that justifies specific protocols.
Nowadays, health primary care should include
educational and developmental aspects, not only
medical problems.
Early attention programs on this group of children
increases their health, life quality and expectancy
and get them to achieve greater personal
independence and social integration.
An old question is if the assessment of these
children should be in specialized units or not.
Although, we work in one of them, we believe that
any general pediatrician with experience can use
this guide to control DS childrens
Palabras clave: Sndrome de Down; Diagnstico prenatal; Trisoma 21; Utilizacin de los servicios de salud.
Key words: Down syndrome; Prenatal diagnosis; Trisomy 21; Health care utilisation.
Introduccin
El SD es la primera causa gentica
de retraso mental. Aunque su incidencia
ha ido disminuyendo progresivamente, su
esperanza y calidad de vida han mejorado
gracias a los programas especficos de
salud.
n nuestro pas nacen alrededor de

600 nios con SD cada ao. El
95% de los casos son causados por
una trisoma 21 (forma no familiar por
la no-disyuncin de los cromosomas
del vulo o espermatozoide); mientras
que, en el 3-4% aparece como resultado
de una translocacin del cromosoma
21 con otro cromosoma acrocntrico,

generalmente el 14 (siendo parte de
origen familiar) y, en el 1-3% restante
debido a mosaicismo. El fenotipo de
estos ltimos es variable, desde la casi
normalidad de rasgos, a formas indistinguibles de las trisomas, en funcin
del porcentaje de clulas alteradas.
PEDIATRA INTEGRAL
539
Protocolo de seguimiento del sndrome de Down
SNDROME DE DOWN
80
Frecuencia por 10.000

EM <35 aos: X21 = 12,91;
p = 0,0003
b(0/000) = 0,13
60
40
EM >34 aos: X21 = 299,21;

p<0,000001
b(0/000) = 3,36
20
TOTAL:
0
1980-85 87
89
91
93
95
El sndrome de Down (SD) es

el defecto congnito cuya frecuencia al nacimiento ha experimentado
un descenso ms acusado; ya que, ha
disminuido a razn de una media de
4 nacidos menos con SD por cada
100.000 nacimientos anualmente,
hasta situarse en el 2007 (ltimo ao
del que se disponen datos en nuestro
pas), en una incidencia de 8,09 nacidos con SD por cada 100.000/ao. El
descenso es mucho ms intenso en el
grupo de madres con ms de 34 aos,
entre las cuales la disminucin media
anual es de casi 34 (33,6) nios con
SD por cada 100.000 nacimientos
(Fig. 1). Ello es debido a que existen
planes de diagnstico prenatal especficamente dirigidos a la deteccin del
SD, y a que estn especialmente enfocados a los grupos de mayor riesgo,
es decir, a las madres de mayor edad.
Los motivos del xito del cribado en
madres jvenes hay que buscarlos en
la existencia de buenos indicadores
ecogrficos, que pueden hacer sospechar el diagnstico prenatal de SD
antes de pasar al empleo de tcnicas
invasoras(1).
Tambin, la calidad y la esperanza
de vida de estos nios han cambiado
radicalmente en las dos ltimas dcadas, alcanzndose mejor estado de
salud, mayor grado de autonoma personal e integracin en la comunidad.
En los Estados Unidos de Amrica,
540
PEDIATRA INTEGRAL
97
99
01
03
la supervivencia al ao de vida de los

nacidos entre 1942 a 1952 era inferior
al 50%; mientras que, en los nacidos
entre 1980 a 1996 lleg al 91%. Paralelamente, la edad media de fallecimiento fue de 25 aos en 1983 y de 49
aos en 1997(2). En Suecia, la mortalidad entre los nacidos en 1970 a 1980
fue del 44,1% en los primeros 10 aos,
cuando presentaban cardiopata, frente
al 4,5% si no la padecan(3).
El mayor conocimiento de los
riesgos y problemas asociados al SD
permite conocer qu alteraciones pueden aparecer y en qu momentos de
la vida del individuo (Tabla I), siendo
posible aadir a las recomendaciones
generales de control de salud para
la poblacin infantil en general, un
grupo de actividades preventivas y
exploraciones que permitan corregir,
aliviar o evitar los problemas de salud
de nios con SD.
Criterios diagnsticos
Fenotipo Down
Los rasgos ms caractersticos del

SD son los siguientes: hipotona, cara
aplanada, hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba (inclinacin mongoloide), epicantus, iris moteado (manchas de Brushfield), puente nasal aplanado, orejas pequeas, paladar ojival,
exceso de piel en nuca, surco palmar
transverso nico (pliegue simiesco),
X21 = 98,19;
p<0,000001
b(0/000) = 0,40
Figura 1. Evolucin de
nacimientos con SD.
manos cortas y anchas, hipoplasia de

falange media del quinto dedo, separacin entre primer y segundo dedo
del pie (signo de la sandalia) En
casi todos los casos, existe retraso mental, de grado variable. A pesar de los
intentos en diversos estudios, no se ha
encontrado una correlacin fenotipo/
genotipo.
Confirmacin mediante estudios
genticos
La confirmacin se realiza mediante estudios genticos: cariotipo o

tcnicas de hibridacin in situ (HIS) ya
sea prenatal (amniocentesis/biopsia de
corion) o postnatalmente. El estudio
HIS permite hacer un diagnstico de
urgencia, pudiendo obtener el resultado en unas pocas horas(4).
Informacin a los padres

Constituye la primera actividad
preventiva en estos nios. Aunque
el problema suele detectarse en la
etapa neonatal, cualquier pediatra
puede verse en la necesidad de dar
la noticia del diagnstico y, en todo
caso, conviene revisar la informacin
recibida previamente. La forma de
plantear una noticia inesperada que
desestructura el presente de la familia
y cambia sus perspectivas de futuro,
puede determinar la actitud de los
padres. Es recomendable informar
Tabla I. Principales problemas de salud en personas con sndrome de Down

(excluida la etapa neonatal)
Problema
Prevalencia
Cardiopata congnita
40-62%
Hipotona
100%
Retraso del crecimiento
100%
Retraso mental
97,3%
Alteraciones de la audicin
50%
Problemas oculares
Errores de refraccin
Estrabismo
Cataratas
50%
44%
5%
Anormalidad vertebral cervical
10%
Alteraciones tiroideas (formas clnicas y

subclnicas)
45%
Sobrepeso
Comn
Trastornos convulsivos
5-10%
Problemas emocionales y de conducta
Comn
Demencia prematura (5-6 dcada)
18,8% -40,8%*
Problemas dentales (enfermedad periodontal, caries,

maloclusin)
60%
Disgenesia gonadal
40%
Enfermedad celaca
3-7%
Apnea obstructiva del sueo
45%
* Datos no fiables, ausencia de estudios epidemiolgicos amplios.
3%
Retraso mental
profundo
5%
19%
25%
Retraso mental
severo
0%
Retraso mental
moderado
7%
Retraso mental
ligero
Inteligencia lmite
Retraso madurativo
41%
Sin diagnstico
de retraso mental
Figura 2. Distribucin de las personas con sndrome de Down segn el grado de retraso mental.
conjuntamente a ambos progenitores,

mientras sujetan al nio entre sus brazos, de forma clara y comprensible,
dosificando el exceso de informacin,
lo antes posible y en un ambiente
tranquilo que facilite la intimidad(5).
Tras esa primera conversacin, puede
ser til que los padres acudan a una
Fundacin o Asociacin de Sndrome
de Down, donde otros padres en su
misma situacin podrn hablarles de
forma ms directa, y convocarles para
otra reunin informativa posterior.
Algunas familias tardan en aceptar la
noticia, debemos ofrecerles el apoyo
de los Servicios Sociales (ayudas econmicas, recursos administrativos)
y ayuda psicolgica. El consejo gentico conviene que sea realizado por un
especialista en el tema.
Justificacin de las
intervenciones preventivas
El mdico de Atencin Primaria puede
desarrollar toda la actividad preventiva de
los nios con SD para lo que es fundamental conocer los problemas de salud
asociados.
Desarrollo psicomotor, incluido

ellenguaje
La funcin cognitiva vara ampliamente de un nio a otro y no se puede

predecir al nacimiento. Tampoco existe
relacin entre el fenotipo concreto de
un nio con SD y el nivel de funcin
cognitiva. El cociente intelectual va
de rango bajo a retraso moderado o
profundo, siendo este ltimo raro, tal
como puede observarse en la figura 2,
segn datos extrados de la Base de
Datos Estatal de Personas con Discapacidad (IMSERSO), en Espaa, en
enero del 2001.
En general, los bebs con SD se
desarrollan y progresan de modo muy
parecido a como lo hacen los dems
nios en la mayora de las reas de
desarrollo, aunque lo hacen a una
velocidad ms lenta(6). En realidad,
su desarrollo avanza ms deprisa en
unas reas (el desarrollo social es uno
de sus puntos fuertes); mientras que,
el progreso motor y el aprendizaje del
PEDIATRA INTEGRAL
541
Tabla II. Desarrollo motor y de lenguaje en nios con sndrome de Down

(elaboracin propia a partir de: DSMIG 2000. Cunningham, 1988. Downs
syndrome. An introduction for parents. Souvenir Press Ltd. Human Horizon Series)
tem
Edad media
(en meses)
Edad media + 2 DS
Enderezamiento ceflico en prono
Cont. ceflico vertical
Reaccin apoyo lateral
12
Reaccin apoyo anterior
13
Sedestacin estable
10
13
Bipedestacin
13
21
12
Rastreo
14
22
Rodar
12
17
Gateo
18
27
Marcha libre
24
33
Balbuceo
11
18
Responde a palabras familiares
13
18
Primeras palabras con significado
18
36
Muestra deseos con gestos
22
30
Hace frases de 2 palabras
30
60
Volteo
editadas en Internet: www.growthcharts.com y en www.growthcharts.

com/charts/DS/hccharts.htm. Tambin se ha observado, que estos nios
tardan un mes en recuperar el peso del
nacimiento, probablemente por todas
las dificultades que plantean con su alimentacin durante los primeros das
de vida.
El crecimiento ms lento no es atribuible, de forma generalizada, a dficit
de hormona de crecimiento (GH) y,
actualmente, se especula sobre el papel
del IGF-1. Si observamos una disminucin del crecimiento en referencia a
las tablas estndares del SD, debemos
investigar causas como: cardiopata
congnita, hipotiroidismo, enfermedad
celaca, dficit de hormona del crecimiento o ausencia de soporte nutricional, entre otras.
El estirn puberal es menos vigoroso que en la poblacin general y suele
ocurrir antes. Tambin la prevalencia
de obesidad en este grupo es mayor
que en la poblacin general, y debe
ser considerada un problema de salud,
en el que deben involucrarse mdicos,
enfermeras, miembros de la familia e
individuos con SD. Se sugiere que la
intervencin debe combinar una dieta
equilibrada, sin restriccin energtica
y aumento de la actividad fsica.
Alteraciones de la funcin tiroidea
lenguaje se retrasan ms (Tabla II).

En lo que respecta a la comunicacin,
funcionan bien en la utilizacin de
gestos para comunicarse, pero muestran mayor dificultad para el habla; de
modo que, entienden ms de lo que
pueden decir. Respecto a la cognicin,
tienen mayor capacidad de procesamiento y recuerdo de la informacin
visual, que de la informacin verbal.
Diversos estudios con casos y controles han observado que los programas
de intervencin temprana mejoran el
desarrollo global, los trastornos del
comportamiento alimentario, el lenguaje, la integracin social y la adaptacin entre padres e hijos(7). Tambin
pueden mejorar el pronstico acadmico de estos nios. Los programas
de intervencin temprana conviene que
542
PEDIATRA INTEGRAL
sean atendidos por profesionales con

experiencia, habitualmente las asociaciones o fundaciones para personas con
SD ofrecen este servicio con personal
y recursos adecuados.
Desarrollo fsico (pnderoestatural)
El desarrollo fsico es ms lento que

los grupos poblacionales por edad y
sexo de nios no afectados de SD. Por
ello, las medidas pndero-estaturales
deben ser referidas a estndares especficos para estos nios. Las primeras
publicadas y de uso extendido son las
tablas de Cronk. Recientemente, se ha
publicado la actualizacin de tablas
de crecimiento de nios espaoles
con sndrome de Down(8). Se pueden
consultar otras tablas de crecimiento
Sabemos que las alteraciones ms

frecuentes en la funcin tiroidea en
nios con SD estn incrementadas
significativamente en todas las edades,
aproximadamente el 45% de las personas con SD presentan disfuncin de la
glndula tiroidea, la mayor incidencia
corresponde a elevaciones aisladas de
la TSH (20-60%).
Los casos de hipotiroidismo adquirido a partir de la segunda dcada de
la vida representan el 12-17% de los
casos en pacientes con SD, de los que
el 33% son de causa autoinmune, en
cambio los casos de hipotiroidismo
primario persistente, se observan solo
en el 0,7% de los nacidos con SD, por
lo que podemos decir que la disfuncin tiroidea se incrementa con la
edad, particularmente por encima de
los 15aos.
La prevalencia de anticuerpos antitiroideos aumenta por encima de los

8 aos de vida y, en ocasiones, antecede al estado hipotiroideo en 12 a 18
meses. En el 35% de los adolescentes
con anticuerpos antitiroideos y estado
de hipotiroidismo subclnico (elevacin
aislada de TSH con T4 normal), se
desarrollar un hipotiroidismo franco.
Gibson et al.(9) hicieron el seguimiento de una cohorte de 103 nios
con SD de 6 a 13 aos de edad, y control a la edad de 10 a 20 aos. Segn
estos autores, la probabilidad de presentar hipotiroidismo y precisar levotiroxina antes de los diez aos de vida
fue del 2%, si presentaban anticuerpos
antitiroideos positivos en la segunda
dcada de la vida, se elevaba esta probabilidad al 28% y llegaba al 34%,
cuando se asociaba aumento aislado de
la TSH. A la luz de estos resultados,
los autores proponan el cribado anual
de TSH solo cuando los resultados iniciales estn alterados (elevacin aislada
de TSH) y cada cinco aos si la TSH
es normal y no aparecen signos clnicos
de sospecha de hipotiroidismo. En la
adolescencia es conveniente, adems,
determinar la presencia de anticuerpos
antitiroideos.
Dadas las limitaciones de este
estudio (pequeo tamao muestral,
prdida de pacientes), a falta de ms
pruebas, el grupo PrevInfad/PAPPS
Infancia y Adolescencia(10) aconseja el
cribado sistemtico de hipotiroidismo
mediante la determinacin de TSH
en los controles habituales de salud.
En casos de elevaciones aisladas de
TSH, se aconseja control anual para
confirmar un estado de hipotiroidismo
franco, aadindose en la evaluacin la
determinacin de rT3. En los controles
de salud de la edad escolar, se determinarn los anticuerpos antitiroideos
si se detecta aumento de la TSH. Por
otra parte, no existe evidencia sobre
el beneficio del tratamiento hormonal
sustitutivo en elevaciones aisladas de
la TSH(11).
Tabla III. Distribucin de

cardiopatas congnitas en sindrome
de Down (distribucin porcentual
sobre el total de cardiopatas)
Tipo de cardiopata
Defecto septo auricular
45
Defecto septo ventricular
35
Ostium Secundum
Ductus persistente
Tetraloga de Fallot
Otros
Problemas cardacos
de los sujetos con SD padecen algn

tipo de cardiopata susceptible de control por un cardilogo peditrico y/o de
ciruga correctora (Tabla III).
Un examen clnico normal no
excluye la presencia de cardiopata.
En la etapa neonatal, la mitad de los
nios con cardiopata no presenta sntomas y quedan sin diagnosticar, y a
las 6 semanas, un tercio de los casos
pueden seguir sin diagnstico.
La ecografa cardaca es la prueba
diagnstica ms adecuada para detectar
las anomalas del corazn y debe realizarse en todo nio con SD, siempre
en la etapa neonatal, en nios mayores a los que nunca se haya realizado
exploracin (aunque no muestren signos de cardiopata) y en la etapa de
adolescente o adulto joven(12), ya que
en estos, es frecuente la presencia de
enfermedades cardacas no congnitas,
tales como: prolapso de vlvula mitral
(46%), en menor proporcin prolapso
de la vlvula tricspide, regurgitacin
artica, disfuncin valvular y aumento
del septo membranoso.
La mortalidad para cada tipo de
malformacin cardaca es similar a la
de nios sin SD, excepto en presencia
de defecto atrioventricular completo,
asociado a hipertensin pulmonar (13%
vs 5%).
La frecuencia de cardiopatas congnitas es mayor en estos nios que en

la poblacin general. Cerca de la mitad
Cabe destacar las siguientes caractersticas(13) en los pacientes con SD:
Trastornos odontolgicos
Notable retraso en la erupcin

dentaria, tanto temporal como
permanente. Erupcin irregular
de dientes, hipodontias (presente
en el 60% de los nios), anodontias y agenesias en la denticin (frecuencia 4-5 veces mayor que en la
poblacin general) y dientes supernumerarios en el 6%. Aparicin de
manchas blanquecinas de hipocalcificacin en el 18% de casos.
Grave y acusado compromiso
periodontal, que afecta sobre todo
al sector anteroinferior. La severidad de la enfermedad periodontal
aumenta con la edad, pudiendo
afectar al 39% de la poblacin
adulta. En la poblacin peditrica
con SD, se encuentra inf lamacin gingival hasta en un 67% de
casos. La causa puede atribuirse a
mala higiene bucal y alimentacin
inadecuada, junto a factores locales como: maloclusin, bruxismo y
malposicin dentaria.
Alta tendencia a maloclusiones
dentarias, debido en parte a la
macroglosia y la hipoplasia del
maxilar. La ms frecuente es la
mordida cruzada (78%) y la mordida abierta.
Menor incidencia de caries, relacionada con el retraso de la erupcin
dentaria y la funcin tamponante
de la saliva, entre otros.
El bruxismo se observa hasta en el
70% de los nios, afectando a las
superficies triturantes de los dientes.
Por todo ello, deben revisarse e
indicarse todas las medidas de higiene bucodental tendentes a mejorar la
tcnica del cepillado, uso de pastas
dentfricas f luoradas, enjuague con
colutorios con f lor, utilizacin de
la seda dental, control de la dieta y
de hbitos perniciosos (chupete, bibern de noche) en el domicilio, y
control de la placa bacteriana, junto
a los sellados de fisuras. En los casos
en los que sea preciso, debe instaurarse el tratamiento con ortodoncia
a pesar de las dificultades debidas a
la gravedad de las maloclusiones y
a la deficiente colaboracin de estos
PEDIATRA INTEGRAL
543
muchachos para el mantenimiento de

la aparatologa.
Enfermedad celaca
La enfermedad celaca (EC), como

ocurre con otras patologas autoinmunes, es ms frecuente que en la poblacin general (4 al 7%), habitualmente
de forma silente, asintomtica o atpica, pasando desapercibida en nios
con SD.
Por esta razn, en ausencia de sntomas sugestivos de EC, se recomienda
el cribado sistemtico mediante la
determinacin de marcadores serolgicos a los 2-3 aos de edad, siempre
que haya estado tomando alimentacin
que contenga gluten, al menos durante
un ao. La determinacin inicial ser
de anticuerpos antitransglutaminasa
(ATGt-IgA) o ATGt tipo IgG, en los
casos en que se asocia con dficit de
inmunoglobulina tipo A (IgA).
Un resultado inicial negativo de
los test serolgicos de EC no excluye
la posibilidad de que desarrolle la
enfermedad a lo largo de la vida. La
estrategia, para algunos autores, sera
repetir los marcadores celacos a los 6-7
aos, o bien determinar la presencia
de marcadores genticos HLA DQ2
o DQ8, y si son positivos, continuar
con los controles serolgicos cada 2-3
aos. No obstante, segn un estudio
que analizaba el coste-eficacia del
cribado en nios con SD, no parece
adecuado insistir en aquellos nios con
un primer test negativo y sin ninguna
sintomatologa(14).
Trastornos de la audicin
La prevalencia de hipoacusia
es elevada, a veces manifestada en
forma de conductas desajustadas
pseudopsiquitricas. Algunos estudios demuestran, en nios con SD con
edades comprendidas entre 2 meses a
3 aos de edad, que el 34% presentan
normoaudicin, el 28% tiene sordera
unilateral y un 38% padecen sordera
bilateral. Solo el 4% de los nios
present sordera neurosensorial y la
mayora de ellos presentaba hipoacusia
conductiva(15).
La correlacin entre la audicin,
los problemas de adquisicin y ela544
PEDIATRA INTEGRAL
boracin del lenguaje en nios con

SD, obliga a manejar este problema
de forma enrgica, especialmente en
lo relativo a la hipoacusia de conduccin secundaria a: otitis media serosa,
colesteatoma, estenosis del conducto
auditivo externo o impactaciones de
cerumen en dicho conducto.
Los actuales protocolos proponen
realizar cribado universal de hipoacusia
sensorial en el primer semestre de vida
(potenciales auditivos automatizados,
test de otoemisiones acsticas, o bien
evaluacin de potenciales evocados
auditivos del tronco cerebral (PET)).
Despus de los 6 meses, el cribado se
realizar con pruebas de valoracin
basadas en reflejos conductuales audiolgicos, impedanciometra o prueba de
otoemisiones acsticas (OEA), dependiendo de la edad, nivel intelectual y
estado de la audicin.
Inestabilidad atlantoaxoidea
La inestabilidad atlantoaxoidea o
subluxacin atlantoaxoidea, definida
por la existencia de un espacio de 5
mm o ms entre el atlas y la apfisis
odontoides del axis, est presente en
el 10-20% de los menores de 21 aos
con SD, y es debida a la laxitud ligamentosa. Aunque la mayora carece
de sntomas, las formas sintomticas
pueden alcanzar el 1-2% de todos los
nios con SD.
El diagnstico se realiza mediante
radiografa lateral de la columna cervical, en posicin de flexin, neutra y
en extensin, obtenida entre los tres y
cinco aos de edad.
Todos los nios con espacios superiores a 5 mm deben ser examinados
en busca de sntomas de compresin
medular (cansancio precoz, marcha
anormal, parestesias en miembros,
prdida de fuerza, dolor o contracturas
cervicales de repeticin), estando indicada la realizacin de una resonancia
magntica del rea antes de decidir la
restriccin de la actividad deportiva o
cualquier procedimiento que precise
anestesia (maniobras que precisen de
la hiperextensin del cuello).
La indicacin de cribado en fase
asintomtica y, por ello, la incorporacin de la tcnica diagnstica en las
recomendaciones de actividades preventivas, es controvertida. Mientras

que, el Medical Advisory Committee
of the Special Olympics recomienda
la realizacin de la radiografa previa
a la participacin en los Juegos Olmpicos desde 1983, el Committee on
Sports Medicine and Fitness de la
AAP indica que, no hay evidencia
cientfica que permita concluir, que
las radiografas laterales de columna
cervical tengan en los pacientes con
SD un valor detector del riesgo de
desarrollar lesin del cordn espinal y
consideran de mayor utilidad el seguimiento clnico para el reconocimiento
de los pacientes con sntomas de compresin medular(16). Algunos autores
de gran prestigio como Pueschel,
resaltan que la inestabilidad atlantoaxial asintomtica es una alteracin,
tan grave, como para justificar el trabajo y el gasto del cribado mediante
radiologa lateral(17).
En nuestro servicio, preconizamos realizar cribado universal a los
3 aos de edad y seguimiento clnico
en todas las revisiones. Para evitar la
irradiacin innecesaria, solo realizamos radiografa cervical dinmica
pasados los 3 aos cuando no tengan
realizada la prueba previamente o
antes de aquellos procesos quirrgicos
o anestsicos que precisen de la manipulacin del cuello. Algunos protocolos repiten el cribado a los 6 aos,
nunca despus de los 10, ya que no
se ha demostrado su utilidad despus
de esa edad, en ausencia de signos o
sntomas relacionados(18).
Inmunizaciones
Las vacunas recomendadas en la

poblacin con SD son las establecidas
en los calendarios de vacunacin para
la poblacin. Dada la inmunosupresin relativa de estos nios (dficit de
subclases IgG2 e IgG4), las malformaciones anatmicas y la comorbilidad
con cardiopatas y enfermedad respiratoria crnica, se recomienda vacunacin antigripal anual, junto con otras
vacunas como: varicela y neumoccica
(tipo conjugada en menores de 5 aos
+ vacuna polisacrida 23 valente, en
mayores de 36 meses).
Otros problemas mdicos
Los pacientes con SD pueden

tener adems otros problemas, algunos de ellos son observables mediante
la aplicacin del cribado recomendado
Tabla IV. Otros problemas mdicos

observables en la infancia y en la
poblacin adulta
Alteraciones del sueo
Apnea obstructiva del sueo (45%)
Otros problemas ortopdicos:
- Inestabilidad atlanto-occipital
- Hiperlaxitud articular
- Escoliosis
- Subluxacin rotuliana
- Deformidades del pie (10,3%)
Infecciones otorrinolaringolgicas:
- Otitis media
- sinusitis
Dficit selectivo de IgA y/o de
subclases de IgG
Problemas de conducta:
- Dficit de atencin,
hiperactividad
- Autismo (5%)
- Depresin
- Demencia
- Enfermedad de Alzheimer
(10,3-40%)
Epilepsia (5%)
Mioclonias
Hipsarritmia
Otros problemas endocrinolgicos:
- Diabetes tipo I (1,4-10%)
Otros trastornos oftalmolgicos:
- Nistagmus (35%)
- Estenosis conducto lacrimal
(20%)
- Blefaritis (30%)
- Conjuntivitis
Alteraciones hematolgicas:
- Desorden mieloproliferativo
transitorio (reaccin leucemoide)
- Leucemia aguda linfoblstica y
no linfoblstica (1%)
Criptorquidia (40%)
Disgenesia gonadal en mujeres
(40%)
en la poblacin infantil en general, por

ejemplo la criptorquidia; mientras que,
en otros no existe evidencia cientfica
de que necesiten intervenciones preventivas, pero que deben ser conocidos
para diagnosticarlos en fases tempranas y permitir intervenciones precoces
(Tabla IV).
Gua de actividades
preventivas por grupos
de edad, en nios con
sndrome de Down
Teniendo en cuenta todas las
patologas que se pueden asociar
al sndrome, se han desarrollado
una serie de guas de atencin de la
salud, en nios con SD. Entre ellas
destaca la editada en 1999 por la
Down Syndrome Quarterly (19) o
la Medical Care and Monitoring
for the Adolescent with Down
Syndrome (20). Respecto al control
de salud en adultos con sndrome
Down, cabe destacar Health Care
Ma n age m e nt o f A d u lts w ith
Down Syndrome.
En nuestro servicio, recomendamos
una serie de actividades que quedan
reflejadas en la Tabla V:
Iniciar programas de intervencin
temprana del desarrollo psicomotor, lenguaje y conducta alimentaria. Valorar el desarrollo psicomotor con especial referencia al rea
del lenguaje.
Controlar el crecimiento fsico
con tablas estndar para nios con
SD (preferiblemente de poblacin
autctona), en cada visita (semestrales durante los 2 primeros
aos, anuales entre los 2 y 6 aos,
bianuales a partir de esa edad).
Determinar en todas las visitas la
TSH (al nacer se incluira dentro
del cribado de metabolopatas universal a los recin nacidos). En caso
de disfuncin tiroidea compensada
(elevacin aislada de TSH), repetir cada seis meses TSH, T4 y rT3
hasta que se normalice la funcin o
se diagnostique de hipotiroidismo
franco. En la edad escolar, determinar anticuerpos antitiroideos al
menos en una ocasin (entre los 9

a 12 aos).
En la etapa neonatal, debe realizarse una ecografa cardaca a los
nios con SD. En nios mayores
en los que nunca se haya realizado
exploracin y no muestren signos
de cardiopata, adems de la exploracin clnica, es recomendable realizarla tambin. En la etapa de adolescente y adulto joven, se repetir
ecografa cardaca para descartar la
disfuncin de alguna de las vlvulas
del corazn.
Realizar control, limpieza de la
placa bacteriana y sellado de fisuras, a partir de los seis aos y cada
6-12 meses por un odontlogo. A
partir de los 8 aos, debe realizarse
estudio de maloclusin dentaria al
menos bienalmente.
En ausencia de clnica sugestiva de enfermedad celaca, se
determinarn a los 2-4 aos los
anticuerpos antitransglutaminasa
(ATGtIgA) junto con cuantificacin de IgA. Despus de esa edad,
repetir peridicamente la determinacin de ATGtIgA cada 2-3
aos o, al menos, hacer seguimiento clnico.
Realizar cribado de hipoacusia en
los primeros seis meses de vida,
mediante test de otoemisiones
acsticas, evaluacin de potenciales evocados auditivos del tronco
cerebral o de potenciales auditivos
automatizados. Realizar cribado
de hipoacusia con pruebas basadas
en reflejos auditivos conductuales,
impedanciometra u otoemisiones
acsticas, cada ao hasta los 6 aos
y despus cada dos aos.
Realizar exploracin oftalmolgica
al nacer, 6 y 12 meses y al menos
cada 2 aos.
Realizar radiografa lateral cervical
en posicin neutra, flexin y extensin, entre los 3 y 5 aos de edad.
Inmunizar a los nios con SD,
segn el calendario vacunal vigente
en cada comunidad autnoma.
Inmunizar frente a neumococo,
varicela y gripe, segn pautas vacunales recomendadas para grupos de
riesgo.
PEDIATRA INTEGRAL
545
546
PEDIATRA INTEGRAL
ECO
PETC
OEA
Reflejo
rojo
TSH al
nacer
Actividades
Preventivas
PAAS
Crecimiento
Nutricin
Evaluacin
cardaca
Evaluacin
audicin
Evaluacin
oftalmolgica
Evaluacin
tiroides
+
4
aos
Anticuerpos
3
aos
5
aos
Atencin temprana
2
aos
Coordinacin
con servicios
educativos
12
meses
9
meses
6
meses
Desarrollo
psicomotor
4
meses
Rx. columna cervical
2
meses
Cribado
columna
cervical
Evaluacin
bucodental
Cribado de
celiaqua
Cariotipo
Consejo
gentico
RN
Tabla V. Gua de actividades preventivas en nios con SD
7
aos
8
aos
11
aos
12
aos
+
+
Ecocardiograma
10
aos
Anticuerpos antitiroideos
9
aos
13
aos
Controles semestrales. Estudio de maloclusin bianual
Anticuerpos
Control
Sellado
6
aos
14
aos
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Guidelines for optimal medical care of
persons with Down syndrome. International League of Societies for persons
with mental handicap (ILSMH). Acta
Paediatr. 1995; 84 (7): 823-7.
Una de las guas clsicas de cuidados mdicos
para personas con SD, la mayor parte de sus consejos todava siguen vigentes. Por otra parte, su
primer autor es una de las referencias, en cuanto
a publicaciones relacionadas con SD.
-
VV. AA. Programa Espaol de Salud

para personas con Sndrome de Down.
Ed. FEISD (Federacin Espaola del
Sndrome de Down) Madrid 2011; 89
Pgs. [disponible en Internet http://
www.sindromedown.net/adjuntos/
cPublicaciones/90L_downsalud.pdf
con acceso 27-04-2014].
Una revisin en espaol muy actualizada (la ltima revisin es del 2011) y ampliada. Da una
visin pormenorizada del SD vlida, tanto para
profesionales como para familiares y tiene la ventaja de poder ser consultada por internet.
-
Soriano J. Actividades Preventivas en

sndrome de Down. Ed. PrevInfad
(AEPap)/PAPPS Infancia y adolescencia. Madrid 2007: 19 Pgs. [disponible
en Internet https://www.aepap.org/
previnfad/pdfs/previnfad_down.pdf
con acceso 27-04-2014].
Protocolo de la AEPap para el seguimiento del
sndrome de Down. Incluye valoracin de los
diferentes estudios en funcin de la evidencia
cientfica.
Caso clnico
Varn de 15 das de vida diagnosticado postnatalmente
de sndrome de Down, acude a nuestra consulta de Pediatra
para iniciar controles de salud.
Antecedentes familiares: padres jvenes de 23 aos, sin
hbitos txicos ni antecedentes de consanguinidad. Un hermano sano de 2 aos de edad. Historia familiar: un primo
materno con SD (cariotipo 47 XY, + 21: trisoma primaria).
Antecedentes personales: embarazo controlado de curso
normal. Control ecogrfico del embarazo: no se evidencian
malformaciones cardacas ni pliegue nucal. Parto hospitalario, a trmino (39 + 2 semanas), eutcico, presentacin
ceflica. Peso al nacimiento: 2.600 gramos. A la exploracin
en paritorio, destaca hipotona generalizada, fenotipo Down,
signo de la sandalia, mano en tridente, clinodactilia de 5
dedo de ambas manos y pliegue simiesco.
Pruebas complementarias: Screening de metabolopatas
pendiente de resultados. Test de hibridacin in situ (HIS),
compatible con trisoma 21 libre.
PEDIATRA INTEGRAL
547
Protocolo de seguimiento del

sndrome de Down (SD)
22. En relacin con el SD, seale la

respuesta CORRECTA:
a. Es la principal causa gentica
de retraso mental.
b. La hipotona es una caracterstica bsica que aparece en prcticamente todos estos nios.
c. Su desarrollo psicomotor est
retrasado en todas las reas.
d. A y B son correctas.
e. Todas son correctas.
23. En relacin con la cardiopata
congnita en los nios con sndrome de Down, seale la respuesta
FALSA:
a. La presencia de una cardiopata congnita en una ecografa
gestacional obliga a investigar
la posibilidad de un SD.
b. Cerca de la mitad de los nios
con SD tienen alguna malformacin congnita al nacer.
c. En un SD de 12 aos sin estudio cardiolgico previo, pero
asintomtico y con exploracin
fsica normal, no es necesario
realizar ecocardiografa, bastando con un electrocardiograma de confirmacin.
d. Las cardiopatas complejas suelen ser raras en el SD.
e. La supervivencia de las cardiopatas en los nios con SD es,
en general, similar al del resto
de la poblacin.
24. R especto al seguimiento de los
nios con SD, es cierto que:
a. Debe realizarse siempre en unidades especficas.
b. La primera labor de un pediatra es dar la noticia a los padres
inmediatamente despus del
d iag nst ico, pr ima ndo la
548
PEDIATRA INTEGRAL
urgencia de la notif icacin

sobre cualquier otra consideracin.
c. Est limitada a la poblacin con
SD exclusivamente durante la
etapa infantil, ya que el adulto
con SD apenas tiene problemas
significativos de salud.
d. Respecto a su desarrollo psicomotor, el retraso de lenguaje es
un indicador de un mayor grado
de retraso mental.
e. Todas las anteriores son FALSAS.
25. Cundo realizara una radiografa
cervical en posicin neutra y dinmica (flexin y extensin) a un
nio de 9 aos con SD al que sigue
en su consulta?, seale la FALSA:
a. Siempre que manifieste signos
neurolgicos (parestesias en
miembros, cadas frecuentes,
prdida de fuerza en extremidades, etc.).
b. Antes de una intervencin quirrgica que implique anestesia
general.
c. La radiografa cervical no es
vlida para el screening de
inestabilidad atloaxoidea, dado
su bajo rendimiento diagnstico
y riesgo de radiacin. Solo realizara resonancia magntica del
rea cervical en los casos sintomticos.
d. Debe realizarse al menos una
vez durante la infancia, preferiblemente entre los 3 y 6 aos
de edad.
e. Todas las respuestas son falsas.
26. A su consulta llega una nia de
6aos con sndrome de Down,
que nadie haba controlado hasta
ahora, y observa que presenta un
peso y talla bajos para los estn-
dares infantiles y ningn hallazgo

exploratorio significativo. Qu
medidas tomara?:
a. Solicitar unos marcadores celacos.
b. Solicitar estudio de funcin
tiroidea.
c. Compararlo con tablas de crecimiento especficas de poblacin
Down.
d. a y b son ciertas.
e. Todas son ciertas.
Caso clnico
27. En relacin con el diagnstico prenatal en el caso propuesto, usted

considera que:
a. No existan indicios que hicieran pensar en un embarazo
de riesgo (ausencia de pliegue
nucal o cardiopata congnita
en las ecografas gestacionales,
ausencia de antecedentes familiares significativos y el hecho
de tratarse de una madre joven).
b. Se debera haber considerado la
edad paterna a la hora de evaluar el riesgo.
c. Dado el antecedente familiar de
SD, debera haberse realizado
amniocentesis.
d. Por el antecedente familiar,
debera haberse realizado triple
screening seguido de amniocentesis, segn el resultado de
este.
e. Todas son CIERTAS.
28. Usted es el neonatlogo que atiende el parto, cundo habra informado a la familia sobre el diagnstico de SD en el nio?
a. Esperara al resultado del cariotipo que he solicitado nada ms
nacer, ya que la presencia de
un fenotipo compatible no es
motivo suficiente para dar una

noticia de tan nefastas consecuencias.
b. Informara inmediatamente a la
madre en el propio paritorio.
c. Dara la noticia al padre en la
salita de espera de los familiares, buscando algo de intimidad, mientras damos tiempo a
que se recupere la madre para
informarla tambin.
d. Buscara un momento adecuado, lo antes posible, pero sin
precipitaciones; en el que reunira a ambos padres, en presencia
del nio, en una salita cmoda
donde nos pudiramos sentar

y mantener una charla distendida, pero manteniendo el tono
profesional.
e. La persona mejor preparada
para dar ese tipo de noticias es
el genetista, al que he derivado
el caso.
29. Si usted es el pediatra de cabecera
al que le llega este caso, qu medidas tomara en la primera visita?
a. En este caso, no solicitar estudio ecocardiogrfico, ya que la
ecografa gestacional ha descartado cardiopata congnita y es
un gasto innecesario.
b. Si dispongo de poco tiempo

para la visita, citar a los padres
para otra entrevista ms calmada.
c. Intentar hacer hincapi en la
informacin previa y el consejo
gentico recibido en la Maternidad, completando todos los
aspectos de la informacin que
hayan quedado poco desarrollados. A continuacin, iniciar
el protocolo de seguimiento de
nios con SD.
d. Las respuestas b y c son correctas.
e. Todas las respuestas son correctas.
PEDIATRA INTEGRAL
549
Una visin general sobre

las enfermedades raras
Profesor Titular de Pediatra. Universidad de Cantabria

Servicio de Pediatra. Hospital Universitario M. Valdecilla
Instituto de Investigacin Valdecilla (IDIVAL), Santander, Cantabria
Resumen
Abstract
Se considera enfermedad rara (ER) o ultra rara, a

aquella patologa que tiene una baja incidencia
en la poblacin. Sin embargo, son muchos los
afectados a nivel global. Segn la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS), cerca de 500
millones de personas en el mundo padecen
algn tipo de ER y otros tantos pudieran estar
sufrindola sin saberlo. Se estima que existen
cerca de 8.000 enfermedades raras diferentes,
la mayora de origen gentico, aunque tambin
existen patologas infecciosas o degenerativas.
Aunque existe una gran variedad de ER, la mayora
comparten elementos comunes, como son: el
diagnstico tardo o la falta de diagnstico; la
gravedad, cronicidad y el carcter discapacitante;
la ausencia de tratamientos efectivos y la falta
de conocimiento o informacin por parte de los
profesionales sanitarios y de la sociedad en general.
La complejidad en la asistencia a estos pacientes,
altamente dependientes del sistema sanitario, hace
necesario un modelo de atencion integral, similar
al modelo de atencin pediatrico. La atencin
que necesitan estos pacientes debe permitirles
desarrollar un proyecto de vida, considerando
aspectos relevantes de la vida del individuo, como
son su entorno familiar y social mas cercanos. Las
necesidades de estos pacientes, el acceso a las
nuevas tecnologas de la informacin y formas de
comunicacin han favorecido el desarrollo de un
creciente nmero de asociaciones y organizaciones
no gubernamentales, que surgen para promover
y financiar la investigacin de estas ER. Las
agencias de Salud de los pases desarrollados han
respondido a estas demandas con convocatorias y
legislacin especfica para minimizar los efectos
derivados de la condicin de ER
It is considered rare (RD) or ultra rare disease, a

condition with a low incidence in the population.
However, globally there are many affected by RD.
According to the World Health Organization (WHO),
approximately 500 million people worldwide suffer
from some form of RD and many others might
be suffering it unknowing it. It is estimated that
there are more than 8000 different rare diseases,
mostly genetic, but there are also infectious and
degenerative diseases. Although there is a wide
variety of RD, most share common elements
such as: delayed diagnosis or failure to diagnose;
severity, chronicity and disabling nature; the
absence of effective treatments; lack of knowledge
or information by health professionals and all
the society. The complexity of care for these
patients, highly dependent on the health system,
necessitates a comprehensive care model, similar
to the model of pediatric care. The care needed
to enable these patients develop a life plan
considering relevant aspects of the individuals life
as are their closest family and social environment.
The needs of these patients, access to new
information technologies and communications
have favored the development of a growing number
of associations and NGOs that arise to promote
and fund research into these RD. Health agencies
in developed countries have responded to these
demands with calls and specific legislation to
minimize the effects of ER status
Palabras clave: E
nfermedades raras; Enfermedades de baja prevalencia; Enfermedades genticas;
Atencin integral.
Key words: Rare Diseases; Diseases of lower prevalence; Genetic diseases; Comprehensive care.
550
PEDIATRA INTEGRAL
Introduccin
El pediatra debe considerarse como
un elemento clave en la transmisin de
la informacin til para los pacientes y
sus familias, tanto en la adecuada interpretacin de las pruebas diagnsticas que
permiten acceder a nuevas opciones de
tratamiento, como en las oportunidades
derivadas de las polticas de atencin a
los pacientes con ER.
l enorme reto y complejidad

que puede suponer la atencin
peditrica, tanto de un nio
con una enfermedad rara (ER) como
de su familia, pone de manifiesto la
necesidad de una adecuada formacin continuada en aspectos tan dispares como son la nueva gentica y
los recursos sociosanitarios y/o educativos para nios con determinadas
ER. Las potentes tcnicas de estudio
del genoma completo utilizadas para
el diagnstico de pacientes con ER,
permiten detectar alteraciones en
muchas regiones genmicas, descritas
y no descritas, que ayudan tanto a la
identificacin de nuevos sndromes
como a interpretar algunos aspectos
moleculares de muchas enfermedades
complejas. Una adecuada utilizacin de
esta informacin, ya disponible en el
mbito clnico, puede dar la oportunidad de investigar diferentes aspectos
de una enfermedad rara sin tener que
realizar estudios complejos alejados
de las necesidades asistenciales de los
pacientes(1).
Por otro lado, el impacto de por
v ida que conl levan muchas ER ,
obliga a un seguimiento continuado
del nio, centrado tanto en los aspectos evolutivos del mismo como en la
adaptacin de la familia al problema.
Adems de la dura realidad a la que
se enfrentan, los padres frecuentemente deben tomar decisiones inmediatas sobre el tratamiento mdico o
quirrgico de su hijo, o enfrentarse
a una condicin letal o incapacitante
que les roba sus expectativas. Solo
una adecuada atencin a cada uno de
los mltiples problemas a los que se
enfrentan estos nios y sus familias,
ayuda a minimizar el potencial hn-
dicap asociado a las ER. A pesar de la

indudable complejidad que conlleva
la profundizacin en este campo,
el pediatra debe introducirse en el
conocimiento de estas enfermedades,
con la finalidad de fundamentar su
implicacin en el diagnstico y seguimiento de los pacientes. Su abstencin ante esta responsabilidad, repercutira negativamente en la atencin a
estos enfermos, que deber compartir
con los especialistas correspondientes(2).
Definicin
Desde el punto de vista clnico, las
ER se caracterizan por comprometer la
calidad de vida de los afectos, causando
una grave discapacidad intelectual o fsica.
Asimismo, es frecuente que estas enfermedades tengan un carcter progresivo y
condicionen una mortalidad precoz. En
determinadas ER que causan un deterioro
progresivo e inexorable, un diagnstico
puede, adems, suponer virtualmente una
sentencia de muerte precoz.
Cuando calificamos una enfermedad como rara, estamos aludiendo a

una enfermedad o trastorno de escasa
frecuencia (una enfermedad es rara, o
poco comn, cuando afecta a menos de
cinco de cada 10.000 personas), pero
tambin a la presencia de una patologa que supone, adems, un desafo
sociosanitario por la complejidad de su
manejo y las necesidades de los pacientes. Para cerca del 50 por ciento de los
afectados, incluso en nuestro pas, el
diagnstico de una enfermedad rara
implica un riesgo vital o discapacitante
significativo(3).
Si bien cada ER afecta a menos de
20.000 pacientes en Espaa, el conjunto de poblacin afectado por todas
estas patologas, tambin llamadas
hurfanas, supera los tres millones de
espaoles. Segn los datos de la Direccin General de Sanidad y Proteccin
de los Consumidores de la Comisin
Europea, estas enfermedades afectan
hasta un seis por ciento de la poblacin
total de la Unin Europea, en algn
momento de la vida. Es decir, alrededor de quince millones de personas
en la Unin Europea (en la Europa de

los 27) estn o se vern afectadas por
una ER(3).
Un elevado porcentaje de las denominadas enfermedades raras tienen un
origen gentico; de ah, la gran importancia que tiene para este conjunto de
enfermedades la disciplina gentica
en todas sus vertientes diagnsticas,
teraputicas o de investigacin. Con
el apoyo de otros especialistas, desde
la perspectiva de la gentica clnica es
posible realizar una adecuada aproximacin no solo en la fase diagnstica
sino tambin en la fase de seguimiento,
ya que la aproximacin desde la gentica favorece un adecuado manejo clnico al entender mecanismos moleculares fundamentales en la fisiopatologa
de estas enfermedades(2).
El adecuado conocimiento y
abordaje de los pacientes afectados
por todas las enfermedades raras no
puede generalizarse, ya que cada una
de ellas tiene su propia idiosincrasia
derivada de las opciones diagnsticas, teraputicas y pronsticas, pero
en general puede asimilarse al clsico mtodo clnico o a la aproximacin sistemtica que se hace desde la
gentica clnica (Fig. 1). Muchas
de las necesidades que manifiestan
los pacientes y sus familias se establecen, tanto a partir del diagnstico
y asesoramiento gentico como de la
investigacin de las bases moleculares
y celulares, que explican los mecanismos de produccin y fisiopatologa de
estas enfermedades. Esta aproximacin es la que permite abrir un campo
de posibilidades para definir dianas
moleculares que sean la base de nuevas terapias(4).
Existe sin embargo, un df icit
importante en el conocimiento mdico
y cientfico, no solo de la historia natural de muchas de las ER, sino tambin
de sus mecanismos biolgicos, genticos y moleculares, aspecto relevante
a considerar, ya que cuando se produce un progreso, suele estar referido
bsicamente a la identificacin de los
genes que permiten el diagnstico o
una aproximacin teraputica basada
en aspectos genticos o dianas moleculares(2).
PEDIATRA INTEGRAL
551
1
Estudio inicial
Reunir y analizar datos subjetivos
Establecer el diagnstico de presuncin
Reunir y analizar datos objetivos
Establecer diagnstico definitivo
n
4
aci
alor
Valoracin
Rev
Evaluar xito intervencin
Revalorar y actualizar plan
de atencin
Emitir pronstico
Ajustar
el plan
3
Ejecucin
Actuar para iniciar el plan de
atencin orientado a las metas
Sobre las enfermedades raras

Cuntas enfermedades raras
existen?
Existen miles de enfermedades raras.
Hasta la fecha, se han identificado de siete
a ocho mil enfermedades raras y se describen regularmente nuevas enfermedades en
la literatura cientfica.
El nmero de enfermedades raras

depende del grado de especificidad
usado al clasificar los diferentes trastornos. Hasta ahora, en el campo de la
medicina, se define enfermedad como
una alteracin del estado de salud, que
se presenta con un patrn nico de sntomas y con un solo tratamiento. Considerar un patrn como nico depende
por completo del nivel de definicin de
nuestros anlisis. Cuanto ms preciso
sea nuestro anlisis, mayor nmero de
matices apreciamos. Esta complejidad
se refleja en las diferentes clasificaciones que proporciona Orphanet. De las
cinco nuevas patologas o ER descritas
cada semana, el 80 por ciento tiene un
origen gentico, el 20 por ciento restante se debe a causas infecciosas (bacterianas o virales), alrgicas, degenerativas, proliferativas o autoinmunes(5).
Si bien casi todas las enfermedades
genticas son ER, no todas las enfermedades raras son enfermedades genticas.
552
PEDIATRA INTEGRAL
Aunque la mayora son genticas

y estn presentes al nacimiento, no se
manifiestan hasta edades posteriores.
Las ER afectan a cualquier persona y
pueden manifestarse a cualquier edad.
As pues, las ER se presentan desde el
nacimiento o en la infancia, como por
ejemplo: la amiotrofia espinal infantil,
la neurofibromatosis, la osteognesis
imperfecta, las enfermedades lisosomales, la acondroplasia y el sndrome
de Rett. Ya en la madurez, se manifies-
2
Planificacin
Revisar posibles soluciones
Desarrollar plan de atencin
Establecer metas
Figura 1. Mtodo clnico aplicable

al diagnstico y tratamiento de
las Enfermedades Raras.
tan enfermedades genticas, como: la

enfermedad de Huntington, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la
esclerosis lateral amiotrfica, el sarcoma de Kaposi y el cncer de tiroides,
entre otras(5). No existen clasificaciones validadas para las Enfermedades
Raras. Algunas clasificaciones como
la que se presenta, permiten tener una
visin de conjunto, ordenndolas de
forma jerrquica segn las dolencias y
afecciones que provocan (Tabla I).
Tabla 1. Clasificacin jerrquica de las Enfermedades Raras en Orphanet (ficheros

accesibles en formato XML, disponibles en versin inglesa, http://www.orphadata.
org/cgi-bin/inc/product3.inc.php)
Rare cardiac diseases
Developmental anomalies during
embryogenesis
Inborn errors of metabolism
Rare gastroenterological diseases
Rare neurological diseases
Rare abdominal surgical diseases
Rare hepatic diseases
Rare respiratory diseases
Rare urogenital diseases
Rare surgical thoracic diseases
Rare skin diseases
Rare renal diseases
Rare eye diseases
Rare endocrine diseases
Rare haematological diseases
Rare immunological diseases

Rare systemic and rhumatological
diseases
Rare odontological diseases Rare
circulatory system diseases
Rare bone diseases
Rare otorhinolaryngological diseases
Rare infertility disorders
Rare tumors
Rare infectious diseases
Rare intoxications
Rare gynaecological and obstetric
diseases
Rare surgical maxillo-facial diseases
Rare allergic disease
Teratologic disorders
Rare cardiac malformations
Rare genetic diseases
Cuntas personas estn

afectadas por ER en Espaa?
Del 6 al 8 por ciento de la poblacin
mundial, ms o menos, estara afectada
por estas enfermedades.
Es decir, ms de tres millones de

espaoles y veintisiete millones de
europeos tienen una ER ms o menos
manifiesta clnicamente(3).
No existen registros completos
de estas enfermedades, nicamente
desde algunas sociedades cientficas
o a partir de determinados registros
de tratamientos podemos conocer el
nmero exacto de afectados. Adems,
para cada ER el nmero de personas afectada es signif icativamente
diferente y tratndose de enfermedades genticas, la variabilidad entre
unas regiones y otras puede ser muy
grande. De una cincuentena de ER
estaran afectados algunos millares de
personas en Espaa; unas quinientas ER afectan a unos centenares de
personas; y algunos millares de estas
patologas solo se presentan en decenas de personas. Como ejemplo de la
gran variabilidad, podemos enunciar
diferentes ER y estimar grosso modo
el nmero de afectados que existen
en Espaa:
Unas 10.000 personas afectadas
por diversos tipos de anemia (talasemia, clulas falciformes).
Unas 8.000 personas afectadas por
los diversos tipos de ataxias de la
infancia, juventud y madurez.
Unas 6.000 afectadas de esclerosis
lateral amiotrfica.
De 4.000 a 5.000 enfermos afectados de fibrosis qustica.
5.000 casos de esclerodermia.
Unos 3.000 enfermos afectados de
miopata de Duchenne.
2.500 casos de sndrome de Guilles
de la Tourette.
2.000 casos de osteognesis imperfecta.
1.000 casos de patologas mitocondriales.
De 250 a 300 afectados por leucodistrofias.
200 casos de la enfermedad de Wilson.
100 casos de enfermedad de Pompe.

150 casos de anemia de Fanconi.
80 casos del sndrome de Apert.
6 casos del sndrome de Joubert.
Cmo se manifiestan las ER?
Las ER presentan una amplia

diversidad de alteraciones y sntomas
que varan no solo de una patologa
a otra, sino tambin de un paciente a
otro y a lo largo de la vida. Dos personas pueden sufrir la misma enfermedad
con diferente grado de afectacin y de
evolucin(3).
Sin embargo, los afectados refieren
problemas comunes; de tal modo que,
hasta dos terceras partes de los afectados por ER tienen problemas graves e
invalidantes caracterizados por:
Una aparicin precoz, dos de cada
tres surgen antes de los dos aos.
Muchas de ellas se manif iestan
con malformaciones congnitas o
trastornos presentes al nacimiento.
Estas malformaciones, en general,
son de origen multifactorial pero
pueden ser muy discapacitantes.
Son frecuentes los dolores crnicos,
que estn presentes en uno de cada
cinco enfermos, y complicaciones
ante las enfermedades intercurrentes propias de la infancia, como son
las crisis de dificultad respiratoria,
diarreas, etc. Esta situacin genera
mltiples ingresos hospitalarios.
Los nios con ER presentan problemas en el desarrollo, manifestado como dficit motor, sensorial
o intelectual en la mitad de los
casos. Este retraso origina algn
tipo de discapacidad y graves problemas en lo que respecta a la posibilidad de llevar una vida autnoma
en uno de cada tres casos.
En casi la mitad de los pacientes,
el pronstico vital est en juego. A
las ER se les puede atribuir el 35
por ciento de las muertes ocurridas
antes de haber alcanzado el primer
ao de vida; el 10 por ciento de las
producidas entre el primer y quinto
ao de edad; y el 12 por ciento de
las cuantificadas entre los cinco y
quince aos(1).
En general, hay que pensar en ellas
cuando los sntomas o asociacin
de sntomas no son tpicos de

ninguna otra enfermedad o existe
una asociacin inexplicada de sntomas.
Cules son los principales
problemas de los afectados?
La falta de informacin sobre

la enfermedad, que conduce a
un peregrinaje doloroso para las
familias. En muchos casos, tardan
aos en encontrar un diagnstico
correcto. Con frecuencia, tambin
se producen retrasos inaceptables y
de alto riesgo en el tratamiento.
La ausencia de centros de referencia, especialistas, medicamentos y
protocolos, que acentan el aislamiento y la incertidumbre tras el
diagnstico.
El empobrecimiento de las familias, causado por los desmesurados
gastos, no cubiertos por el Sistema
Nacional de Salud, que deben
soportar.
La descoordinacin entre profesionales de la salud y la falta de experiencia en ER, tanto de los mdicos de Atencin Primaria como de
especializada. Todo esto dificulta
la estrategia teraputica.
Las dif icultades en el acceso a
medicamentos hurfanos y/o tratamientos.
El impacto social y psicolgico
en las familias, adems del escaso
apoyo escolar y laboral para su integracin.
Los pacientes con ER reclaman
una aproximacin emptica a sus
muchas y trascendentes preocupaciones. Una reivindicacin
constante es la de la necesidad
de comunicacin entre enfermos
y profesionales, no solo aprender
a hablar con ellos sino tambin
aprender a escucharles. Esta ha
sido tambin una reclamacin
constante de asociaciones de enfermos, como: NORD, EURORDIS,
FEDER, as como de cada una de
las asociaciones de personas afectadas por enfermedades raras que
han venido trabajando desde hace
aos por la causa. No cabe duda de
estas asociaciones y la posibilidad
PEDIATRA INTEGRAL
553
de comunicarse a travs de Internet

ha resultado de gran ayuda para los
afectados de ER(1,6,7).
Accesibilidad de las pruebas

diagnsticas
Las ER tienen una especial trascendencia en la edad infantil, ya que con
frecuencia producen alteraciones fsicas
y funcionales que pueden interferir en el
desarrollo del nio y provocar un estado de
discapacidad que va a condicionar su vida
adulta. Mediante los diferentes programas
de cribado neonatal, gracias a las nuevas
tcnicas de anlisis gentico y cuantificacin de productos derivados del metabolismo, se investiga sistemticamente en
todos los recin nacidos, la posible existencia de graves ER tratables. En aquellos
pacientes que presentan enfermedades
no detectables mediante las estrategias
anteriores, el diagnstico precoz es responsabilidad de los pediatras de Atencin
Primaria y de los Servicios Especializados
de Pediatra.
Actualmente, pueden diagnosticarse muchas ER mediante anlisis

biolgicos de diferente complejidad,
que suelen tener implicaciones genticas y, ocasionalmente, hereditarias
y familiares. Estos anlisis son un
elemento importante en la atencin
a estos pacientes, ya que en ocasiones
permiten un diagnstico precoz, y
eventualmente un cribado en cascada
familiar o una prueba prenatal. Dado
el gran nmero de pruebas y la necesidad de disear y validar un conjunto
especfico de anlisis de diagnstico
para cada una de las ER, ningn centro puede ser autosuficiente en este
terreno. Es preciso intercambiar material de pacientes y pruebas ms all de
las fronteras nacionales, consiguindose de esta forma paliar una carencia
significativa en materia de disponibilidad de anlisis para ER. Es necesario
facilitar este intercambio de muestras
biolgicas y resultados mediante normas y procedimientos claros, transparentes y consensuados a escala nacional
y de la Unin Europea(4).
Se requiere reducir las diferencias
reglamentarias entre pases en materia
de confidencialidad, reembolso, trans554
PEDIATRA INTEGRAL
porte, almacenamiento de muestras y

certificacin de laboratorios. Conviene
instar a los laboratorios a que participen en pruebas de aptitud, prestando
especial atencin a sus resultados en
materia de notificacin. Hay que velar
porque exista consejo gentico previo
y ulterior a los anlisis. Esto requiere
un apoyo apropiado (segn el nmero
de anlisis por ao) a los laboratorios
de referencia. En los ltimos aos,
instituciones interesadas en el marco
de la Comisin Europea, el Consejo
de Europa y en particular la OCDE,
han trabajado a favor de una poltica
de refuerzo de la calidad de los laboratorios(4).
En algunas ER, en que los sntomas son muy evidentes o disponemos
de tcnicas de cribado que las identifican al poco tiempo del nacimiento, el
diagnstico puede realizarse de forma
precoz. En estos casos, la rpida instauracin de un tratamiento efectivo
puede evitar que se produzcan alteraciones irreversibles, como por ejemplo, en el caso del hipotiroidismo
congnito o de la fenilcetonuria. Sin
embargo, es mucho ms frecuente
que las ER sean de difcil diagnstico
debido a la falta de especificidad de
su clnica. Esta puede comenzar de
forma insidiosa y con afectacin multisistmica, lo que desorienta al clnico cuando se enfrenta inicialmente
a ella. Los pacientes suelen acudir
inicialmente a su mdico o pediatra
de Atencin Primaria, que al no disponer de tiempo suficiente para su
estudio en profundidad y carecer de
experiencia en el manejo de este tipo
de enfermedades, suele remitirlo a un
servicio especializado de referencia.
A partir de ese momento, al paciente
se le comienzan a realizar una serie
de pruebas diagnsticas complejas y,
debido a la afectacin multisistmica,
puede ser necesaria la participacin de
varios especialistas en el proceso. En
este punto, es muy necesaria una visin
integral del enfermo difcilmente
alcanzable en estructuras sanitarias
con tendencia a la super-especializacin y en las que el intercambio de
informacin entre especialistas no es
todo lo fluido que sera necesario(8).
Hasta llegar al diagnstico definitivo, que con frecuencia se retrasa ms

de lo deseable, no es infrecuente que
estos pacientes sufran largas estancias
hospitalarias, sean sometidos a mltiples pruebas diagnsticas y que las
familias inicien lo que en ocasiones
podemos denominar como peregrinaje, acudiendo a nuevos mdicos,
tanto en el sector pblico como en el
privado o incluso llegando a recurrir a
la medicina alternativa. Durante este
tiempo, tambin puede ser necesario
que tengan que desplazarse a otras
ciudades o incluso a otros pases, para
llegar a obtener un diagnstico definitivo para el padecimiento de su hijo,
sobre todo, cuando residen en localidades distantes de los grandes centros
de especialidades, donde puede ser
difcil acceder a un centro asistencial
dedicado a estas patologas. Todo este
proceso puede ocasionar una importante repercusin psicolgica sobre
los padres, que tienen que afrontar
la incertidumbre de no saber qu le
pasa exactamente a su hijo, y ocasiona
adems un importante coste econmico
para la familia(9).
Disponibilidad de un
tratamiento adecuado
Dentro de un sistema sanitario pblico,
las personas diagnosticadas de una ER tienen el mismo derecho a recibir el mejor
tratamiento posible que quienes presentan
una enfermedad de mayor prevalencia.
Sin embargo, es fcil comprobar

que no siempre es factible poner en
prctica este principio, y que una vez se
ha conseguido realizar el diagnstico
de la enfermedad, es posible que no
existan los medios o los medicamentos adecuados para tratarla. Muchas
de estas enfermedades exigen para
su tratamiento la utilizacin de un
amplio abanico de recursos mdicos
y el empleo de frmacos muy concretos. Sin embargo, no resulta viable
que la industria farmacutica asuma
el coste de la investigacin, desarrollo
y comercializacin de frmacos nuevos y especficos para determinadas
enfermedades raras, debido a la escasa
rentabilidad que estos medicamentos

pueden ofrecerle, puesto que el nmero
de personas que los utilizarn es muy
reducido. Para afrontar este problema,
pases como Estados Unidos y Japn
comenzaron a poner en marcha medidas legislativas para favorecer la investigacin, desarrollo y comercializacin
de frmacos para las ER(10).
A principios de los aos 80 se
redact en Estados Unidos la primera
regulacin sobre medicamentos hurfanos, y este hito se debi, en gran
medida, a las reivindicaciones de las
asociaciones de enfermos y de familiares de afectados por enfermedades
de baja prevalencia. Sus quejas fundamentales se centraban en la crnica escasez de medicamentos que
sufran, debido a la falta de rentabilidad para la industria farmacutica de
las inversiones para desarrollar nuevas
molculas o frmacos para tratar sus
enfermedades. La nica solucin que
se entrevi fue que los estados incentivaran con subvenciones econmicas la investigacin en este campo.
Siguiendo esta filosofa, en la Comunidad Europea se han puesto en marcha iniciativas legislativas especficas
para promover la investigacin en este
campo y, por lo tanto, el tratamiento
de las enfermedades raras presenta
en la actualidad un panorama ms
esperanzador que el que exista hace
unas dcadas. Ante el mayor inters
sanitario y social por estas enfermedades, la posibilidad de conseguir
un diagnstico ms precoz, el mejor
conocimiento de la fisiopatologa, los
avances de tipo tecnolgico, etc.; cada
vez son ms escasas las enfermedades
de este tipo, para las que no se dispone
de alguna opcin teraputica ms o
menos efectiva(8).
Repercusin de las
enfermedades raras
peditricas en el paciente y
en los familiares
Las ER peditricas, por su carcter
crnico, repercuten no solo en el nio que
las padece, sino tambin sobre su familia
y sobre la sociedad en general.
Las consecuencias para el enfermo

varan en funcin de la clnica y de la
edad del paciente, siendo particularmente crtico el primer ao de vida
por la posibilidad de afectacin grave
del crecimiento y desarrollo. En el
periodo escolar, las ausencias obligadas, las hospitalizaciones frecuentes
y la discapacidad que experimenta
el nio, pueden alterar su proceso de
socializacin. Al llegar la adolescencia, la propia enfermedad y su tratamiento pueden alterar el desarrollo de
la independencia y de la propia imagen
corporal. De esta manera, la ER, con
independencia de su clnica especfica,
hace que los nios y los adolescentes
que las padecen se puedan sentir diferentes y existe el riesgo de que desarrollen problemas de comportamiento
y fracaso escolar(11).
La repercusin de la ER durante
la edad peditrica no se circunscribe
exclusivamente a los propios enfermos, sino que se extiende tambin al
mbito de la familia en la que estos
nios se desenvuelven. Si en el caso
de los adultos, la familia cercana ejerce
un importante papel como cuidadores informales, este rol es mucho ms
trascendente cuando el enfermo es un
nio. En estas circunstancias, resulta
fundamental que exista una buena
relacin entre ellos y el pediatra que
se ocupa de la atencin de su hijo.
Sin embargo, dicha relacin puede
estar mediatizada por dos factores
especialmente relevantes. En primer
lugar, la amplia difusin de informacin sanitaria a travs de los medios
de comunicacin social, o de Internet, ha determinado que los pacientes y sus familias adquieran un mayor
protagonismo en su propio cuidado y
reivindiquen la puesta en marcha de
medidas especficas con respecto a su
situacin y asistencia, lo que condiciona un nuevo espectro de prioridades
en la demanda de atencin sociosanitaria. Adicionalmente, los puntos de
vista de los profesionales sanitarios y
de las propias familias no tienen por
qu estar en concordancia a la hora de
identificar las necesidades del paciente
peditrico y de su familia, as como al
priorizar la puesta en marcha de actua-
ciones para satisfacer dichas necesidades. Se ha descrito que las familias

pueden identificar diferente nmero,
y tipo, de necesidades con relacin al
cuidado de sus hijos enfermos, que
los que consideran imprescindibles
los mdicos que los atienden, y que
el pediatra de Atencin Primaria no
siempre es totalmente consciente del
conjunto de necesidades psicosociales y
asistenciales que requiere un nio con
enfermedad crnica. En consecuencia,
puede haber familias que mantengan
un contacto regular con el sistema
asistencial y que, a pesar de todo,
presenten necesidades no satisfechas.
Por tanto, toda determinacin de las
necesidades del nio con ER, debiera
contar con la participacin de todos los
colectivos involucrados en el proceso
asistencial, incluyendo a los pediatras
y a las familias(12).
Los principales estudios destinados a valorar cules son las principales necesidades de las familias con
enfermos peditricos crnicos, se han
llevado a cabo fundamentalmente en
pases anglosajones. En ellos, se han
identificado un conjunto de necesidades como ms frecuentes, con independencia de la enfermedad que estemos considerando. La informacin
suele aparecer como una necesidad no
satisfecha con gran frecuencia y se ha
llegado a describir que alrededor del
91% de las familias les gustara tener
ms informacin respecto a la enfermedad que afecta a su hijo, sobre el
tratamiento prescrito y sobre la evolucin clnica que caba esperar. Las
familias tambin consideraban como
algo positivo el hecho de recibir la
informacin directamente del propio
mdico encargado del caso(13).
Adems de la informacin, otra
necesidad importante es el deseo de
que exista una atencin integral que
coordine la planificacin de la atencin continuada, tanto para el enfermo
como para la familia y que ayude a esta
ltima a evaluar las necesidades del
nio enfermo, llegndose a considerar
que la tarea de supervisin o coordinacin de la atencin podra ser una
de las misiones a desempear por el
pediatra de Atencin Primaria(14).
PEDIATRA INTEGRAL
555
Tambin se ha descrito como

necesidad no satisfecha muy importante para las familias, la posibilidad
de tener apoyo familiar; puesto que,
se considera que la prevalencia de los
problemas emocionales, del desarrollo
y educativos en los nios con ER es
alrededor del doble que la existente en
los nios sanos, y los progenitores
tambin se ven afectados a nivel fsico
y emocional por la carga que ocasiona
su papel de cuidadores(15).
Sin embargo, la posible importancia de este conjunto de necesidades debe ponderarse en funcin de las
caractersticas metodolgicas de los
estudios en que se han obtenido. A este
respecto, la mayora de estos trabajos
se han llevado a cabo, principalmente,
en pases anglosajones en los que las
expectativas y roles familiares no tienen por qu ser directamente equiparables a los existentes en Espaa, por lo
que no siempre es posible realizar una
extrapolacin directa de sus resultados.
Adems, la fuente de informacin utilizada tambin influye en el resultado
de los mismos. La mayora de ellos se
basan en los datos proporcionados por
la madre o en las respuestas combinadas de las madres y los padres como
progenitores. Cuando ambos progenitores han tenido que identificar
cules son las principales necesidades
no satisfechas, las referidas por las
madres y los padres diferan en cierto
grado, pues las madres referan ms
necesidades que los padres. Habitualmente, ambos progenitores manifestaban como necesidades la informacin
y el cuidado del hijo, pero las madres
consideraban en mayor medida que
los padres, la necesidad de un mejor
soporte familiar y social. Posiblemente,
el hecho de que en la mayora de los
casos, la madre acte como cuidador
principal en el seno de la familia, justificara esas posibles discrepancias y
la mayor deteccin de necesidades por
ellas(16).
Asimismo, las familias y los profesionales sanitarios tienen perspectivas muy diferentes con respecto
a las necesidades de los nios y los
servicios que seran beneficiosos para
un nio con un problema crnico de
556
PEDIATRA INTEGRAL
salud. Existe un mayor acuerdo entre

ambos colectivos al valorar los posibles agentes estresantes experimentados y las estrategias de afrontamiento
empleadas por los nios durante las
hospitalizaciones prolongadas. Sin
embargo, las familias detectan con
mayor frecuencia la necesidad de
informacin sobre el diagnstico,
tratamiento, pronstico, ayudas econmicas y relaciones sociales. Aunque
gran nmero de los estudios que se
han llevado a cabo han sido realizados
con familias de nios hospitalizados,
esas discrepancias existen tanto en el
mbito hospitalario como en el de la
Atencin Primaria, pues tambin se
han descrito diferencias similares en
cuanto a las prioridades establecidas
por los padres y los pediatras de Atencin Primaria respecto a los servicios
que requeran los nios con diversas
enfermedades crnicas. Todas estas
circunstancias hacen que todava se
pueda afirmar que la identificacin
de las necesidades de los nios con
enfermedades crnicas y sus familias
y la organizacin de la asistencia han
sido procedimientos ineficaces y poco
sistematizados que se han asociado,
con frecuencia, a sentimientos de
insatisfaccin, tanto en las familias
como en los profesionales sanitarios(16).
Esta breve descripcin de las necesidades propias de las enfermedades
crnicas peditricas constituyen un
buen punto de referencia para valorar cul puede ser la situacin de las
familias que tienen que enfrentarse
con el hecho de tener un hijo con una
enfermedad peditrica crnica que se
encuentre comprendida dentro del
grupo de las ER o de baja prevalencia. Aunque las ER presentan muchas
necesidades comunes con el resto de
las enfermedades peditricas crnicas
ms frecuentes, las dificultades a las
que se enfrentan las personas que las
padecen y sus familias son, en cierta
medida, diferentes. La discapacidad
que experimentan estas personas puede
ser importante y las posibilidades de
conseguir atencin especfica a partir
de recursos estructurados no suele ser
la ms adecuada, lo que acenta las
cargas sociales que deben soportar,

cargas que a su vez repercuten en las
personas de su entorno(16).
Impacto social y econmico

Es fcilmente deducible que todas las
enfermedades crnicas infantiles llevan
asociado un elevado coste econmico para
la sociedad.
El coste de la atencin sanitaria de

los nios con enfermedades crnicas
puede representar hasta el 8% del gasto
sanitario total de un pas. Adems de
esta perspectiva econmica global, la
economa de las familias con nios
afectados de enfermedades crnicas
tambin se resiente, pues deben afrontar los gastos derivados del tratamiento
mdico y, adems, la mayor atencin
que requiere el nio enfermo suele
impedir que alguno de los progenitores pueda acceder o mantenerse en el
mercado laboral(13).
Adems del problema individual
de estas enfermedades, debido al
importante grado de discapacidad que
generan, el impacto social de las ER
de carcter hereditario es enorme por
su carcter potencialmente recurrente
en una misma familia y por su elevado
coste sociosanitario. En trminos de
utilizacin de recursos sanitarios, sin
contar el nmero de consultas, se calcula que la patologa rara de origen
gentico es directamente responsable
de uno de cada diez ingresos hospitalarios infantiles e indirectamente
responsable de la mitad de dichos
ingresos. Adicionalmente, hay que
tener en cuenta la enorme carga de
cuidados que representa para otros
miembros de la familia y para la
sociedad en general. Sin embargo,
no podemos considerar que todas las
enfermedades raras de origen gentico
carezcan de tratamientos especficos.
Quiz el mejor ejemplo sean algunos
graves trastornos metablicos, como
la fenilcetonuria, cuya prevencin es
sencilla: los nios diagnosticados de
fenilcetonuria que desde el nacimiento
llevan una dieta baja en fenilalanina
se desarrollan normalmente. En esta
enfermedad, por lo tanto, la nutricin
por s misma determina el que se produzca un desarrollo cerebral normal

o una discapacidad profunda. Queda
claro que despus del nacimiento
conviene saber lo antes posible, cul
es la situacin respecto a la fenilcetonuria, y lgicamente de muchas otras
enfermedades cuyo tratamiento precoz ser capaz de modificar su curso.
Las mejoras en la comprensin y el
diagnstico de muchas de estas enfermedades se deben a los avances en el
conocimiento de sus bases moleculares
y a la capacidad tecnolgica de aislar
y clonar genes relacionados directamente con ellas(4).
La Atencin Peditrica como

modelo de atencin a las
enfermedades raras
El objetivo asistencial orientado hacia
las familias de un nio con una ER sera
conseguir la aceptacin del nio con su
ER, la comprensin de los problemas de
este, establecer un marco adecuado para
la toma de decisiones y ayudar a los padres
en el proceso de readaptacin familiar y en
la planificacin del futuro.
Muchas de las ER, a pesar de tener

un carcter congnito, se diagnostican en edades avanzadas, con lo que
implica en relacin a la incertidumbre
pronstica, de seguimiento y de si el
problema se va repetir en otros descendientes. Aproximadamente, un
2-3% de los recin nacidos presentan
un defecto congnito o sndrome malformativo evidente al nacer, o bien se
diagnosticarn de una ER, habitualmente de base gentica, a lo largo
de la edad peditrica. A pesar de la
importancia de este y otros aspectos
relativos a las ER, existen pocos estudios sistemticos y controlados que
examinen rigurosamente el valor de
nuestras prcticas habituales de asistencia a estos nios y a sus familias(1).
La complejidad de la atencin a los
pacientes adultos con ER, muchos de
ellos con situaciones altamente discapacitantes y dependientes del sistema
sanitario, sugiere que el modelo de
atencin peditrico sea el ideal para
muchos de estos pacientes, ya que
tiene en cuenta aspectos relevantes

de la vida del individuo, como es su
entorno familiar y social ms cercano,
y permite establecer un proyecto de
vida de los pacientes(17).
Una situacin especialmente interesante de revisar es la de los recin
nacidos con un problema congnito.
En el momento del nacimiento, cuando
a una familia se le informa que su hijo
tiene una anomala congnita, habitualmente rara, se va a producir un
choque emocional repentino e inesperado en los padres. El nacimiento
del nio pasa de ser un motivo de alegra y satisfaccin a ser un momento
particularmente doloroso, dando lugar
a una situacin de af liccin o duelo
de gran intensidad, que conlleva una
desorganizacin emocional en ambos
miembros de la pareja. Adems de la
triste realidad a la que se enfrentan,
los padres, frecuentemente deben
tomar decisiones inmediatas sobre el
tratamiento mdico o quirrgico de
su recin nacido, o enfrentarse a una
condicin letal o incapacitante que
les roba las expectativas que haban
depositado en ese hijo(1).
La asistencia precoz y adecuada
de la familia es un componente natural del cuidado integral del nio,
que tiene gran trascendencia sobre
la forma y manera en que los padres
vivirn y superarn el choque emocional tras la informacin inicial, sobre
la actitud posterior de los padres con
respecto a su hijo y sobre la integracin de este en la familia. Cada familia presenta problemas y necesidades
particulares, por lo que no se pueden
dar reglas de aplicacin generalizada,
sino unas guas y principios bsicos
de actuacin que debern adaptarse
a cada caso de un modo particular. Adems, el tipo de asistencia a
la familia en los momentos crticos
(horas iniciales, das, semanas o aos
despus del nacimiento) depende de
numerosos factores. Entre ellos, la
urgencia de la situacin, la necesidad de tomar decisiones, la gravedad
del caso, el estado emocional de los
padres y la necesidad de informacin
adicional o especfica sobre problemas
concretos(1).
Desde el punto de vista cientfico

y formativo, es indiscutible la relevancia de las ER en la prctica asistencial
peditrica, lo cual debera ser motivo
de estmulo para el mdico en su trabajo clnico, apartndole de la rutina
y obligndole a una formacin continuada. A nivel general, debemos tener
en cuenta que las ER han ayudado al
progreso de la Pediatra y de toda la
medicina y, al mismo tiempo, suponen
un elevado nivel de exigencia sociosanitaria. Para los mdicos en formacin,
muchas ER suponen la primera oportunidad de realizar una descripcin
clnica compleja en reuniones y foros
cientficos, con el innegable valor que
este trabajo supone en la formacin de
los profesionales(5).
Las ER nos sitan en muchas ocasiones en los lmites de nuestro sistema
sanitario y de nuestro estado del bienestar; por eso, adems de raras, resultan incmodas para quienes debieran
intervenir con el fin de promover mejoras en sus diagnsticos o en sus posibles
tratamientos. Todos los profesionales
deben considerar que una de las primeras obligaciones ante un paciente con
una ER es la de acomodarse comunicativamente a sus interlocutores. Por
comodidad o por desconocimiento,
en ocasiones el profesional transmite
informaciones con un lenguaje equivocado, errneo y adems con diagnsticos equivocados, o informaciones
precipitadas y pronsticos desorbitados
(por ser demasiado optimistas o pesimistas). Otro punto a ref lexionar es
que muchas quejas de los pacientes no
estn en los errores en la informacin o
en el manejo clnico, sino en las formas
en las que se transmiti ese error(18).
En su esfuerzo por entender, por
encontrar respuestas, los pacientes tienen que enfrentarse a numerosas barreras (arquitectnicas, comunicativas, de
actitud...). Algunas las hemos mencionado ya, pero no hemos hablado de la
muralla del lenguaje tcnico. Personas
que, por obligacin o simplemente por
dignidad, deciden aprender a cuidar o
a cuidarse, no solo adiestrndose en
el uso de herramientas a veces sofisticadas desde el punto de vista tecnolgico, sino tambin ejercitndose
PEDIATRA INTEGRAL
557
en la sistematizacin de las cosas con

palabras, en principio, muy alejadas
de sus mundos posibles. Ese aprendizaje comienza, en ocasiones, teniendo
que memorizar el propio nombre de la
enfermedad rara; nombres, al principio
(solo al principio), ms o menos raros
tambin: ictiosis, glucogenosis, PraderWilli, Williams-Beuren, porf iria, sndrome de Lesch-Nyhan, epidermlisis,
etc.(16,18).
Vivir con una enfermedad rara es
vivir casi siempre, en el sobreesfuerzo.
Para los cuidadores o padres, casi siempre intentando no caer en la depresin
para poder seguir adelante y para no
arrastrar a los seres queridos; muchas
veces, en alerta continua por las dudas
sobre cmo evolucionar la enfermedad. Los pacientes cuando crecen
aparentando en ocasiones, encontrarse
mejor de lo que realmente se encuentra; con frecuencia, asumiendo ser un
paciente crnico, teniendo que pasar
muchas horas en hospitales y, en el
peor de los casos, cuando an no hay
diagnstico, teniendo la sensacin de
que no te creen cuando dices que algo
te pasa, a pesar de que lo cuentes una
y otra vez a interlocutores diferentes;
asiduamente, acudiendo a entrevistas
de trabajo donde no se habla de trabajo
ni de capacidades. Y lo que es, posiblemente, ms importante: aprendiendo
a vivir una nueva vida que, a veces,
llega de repente y obliga a olvidar lo
que antes se poda hacer y se convierte
en imposible: hace falta mucha valenta
para asumir la aparicin de la enfermedad, pero muy especialmente para
asumir la progresin de la enfermedad,
algo muy habitual por desgracia(1).
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juicio del autor.
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PEDIATRA INTEGRAL
Preguntas para el Pediatra

Quin decide quin informa sobre una ER?
Es el pediatra el mejor preparado?
Es el especialista el ms preparado?
Cmo se decide cundo y a quines se les va a comunicar el diagnstico?
Cmo se comunica en un despacho de hospital o consultorio un diagnstico
de ER?
Cmo se gestionan desde el punto de vista educativo, las necesidades especiales
de los nios y las nias afectadas por ER?
Cmo se resuelven los problemas de incomunicacin derivados de la ER?
Cmo manejamos la informacin disponible en Internet?
Est el Pediatra preparado para responder a la demanda de informacin?
Y si es un adolescente quien la sufre, estamos preparados para responder a
sus preguntas?
Y si es un hermano adolescente el que convive con la enfermedad, es necesario
atender sus necesidades?
Y si la enfermedad simplemente impide comunicar las emociones, aunque
se tengan?
4.*
5.***
6.*
7.*
8.*
9.*
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pacientes peditricos con enfermedades
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of Rare Disease Patients on Diagnosis
and Care in Europe. A report based on
the EurordisCare2 and EurordisCare3
Surveys. France: Eurordis; 2009.
Webs recomendadas y
recursos de inters
Protocolo para Atencin Primaria
(DICE-APER)
El protocolo DICE-APER, desarrollado por el
Grupo de Trabajo SEMFyC sobre Gentica
Clnica y Enfermedades Raras, en colaboracin con el Instituto de Investigacin de ER
(IIER) del Instituto de Salud Carlos III, es una
plataforma online de acceso libre y gratuito en
la direccin http://dice-aper.semf yc.es/web/
index.php, cuyos objetivos, correspondiendo la
inicial de cada uno a cada una de las letras que
forman el nombre del protocolo (DICE), junto
a la suma de las iniciales de Atencin Primaria
y Enfermedades Raras:
1. Diagnstico: identificar a las personas que
tienen un diagnstico correspondiente a
alguna de las ER descritas, o bien estn en
estudio bajo sospecha de poder tenerla. Esta
identificacin conlleva de forma inmediata la
salvaguarda de esa informacin en el propio
sistema de la consulta del mdico (papel o
aplicacin informtica de AP).
2. Informacin: proporcionar una informacin

bsica y de soporte al paciente, partiendo de
los recursos existentes en organizaciones de
pacientes y de la administracin.
3. Coordinacin: contribuir a la coordinacin
asistencial que cada paciente demande, estableciendo los lazos oportunos en el servicio
mdico especialista de esa enfermedad.
4. Epidemiologa: proporcionar informacin al

sistema sanitario sobre las dimensiones del
problema, facilitando que el paciente pueda inscribirse en el registro de personas con
ER del ISCIII, y en el futuro, en el correspondiente registro autonmico de pacientes
con ER, pudiendo contribuir a la investigacin mediante la donacin voluntaria de

una muestra de sangre para el biobanco del
ISCIII.
Clasificacin y sistemas
deinformacin
Instituto Investigacin Enfermedades Raras
(IIER), con informacin, documentacin y
noticias sobre enfermedades raras. Sistema
de Informacin sobre Enfermedades Raras
en Espaol (SIERE): https://registroraras.
isciii.es/Comun/Inicio.aspx.
Portal de registro de enfermedades raras [en
lnea]. Disponible en: https://registroraras.
isciii.es/semfyc/semfyc.aspx.
Orphanet. Base de datos europea con informacin actualizada sobre enfermedades
raras, medicamentos hurfanos y asociaciones
de afectados: http://www.orpha.net/consor/
cgi-bin/index.php?lng=ES http://www.
orpha.net.
Comit Europeo de Expertos en Enfermedades Raras. Iniciativas nacionales de los pases
de Europa y de su entorno, incentivos establecidos por la Comisin Europea y por la Unin
Europea, y actividades de las enfermedades
raras en Europa: www.eucerd.eu.
Comisin Europea. Puede encontrarse
una descripcin de la poltica europea en
el campo de las enfermedades raras: http://
ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/
index_en.htm.
OMIM. Online Mendelian Inheritance in
Man. [en lnea]. Disponible en: http://omim.
org.
European Organization for Rare Diseases

(EURORDIS): http://www.eurordis.org.
Federacin de asociaciones de afectados por ER de
EE.UU. (NORD): http://www.rarediseases.org.
Webs institucionales
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios: http://www.agemed.es/.
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER),
Instituto de Salud Carlos III: http://www.ciberer.es.
Comisin Europea. Direccin General de
Sanidad y Proteccin de los Consumidores
(DG-SANCO): http://ec.europa.eu/health/
ph_threats/non_com/rare_3_es.htm.
European agency for the evaluation of medicinal products (EMES). Committee for Orphan Medicinal Products: http://www.ema.
europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/
general/general_content_000263.jsp.
IMSERSO. Ministerio de Educacin, Poltica
Social y Deporte: http://www.imserso.es/imserso_01/centros/index.htm.
Instituto de Investigacin en Enfermedades Raras (IIER). Instituto de Salud Carlos III: http://
www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp.
Ministerio de Sanidad y Poltica Social: http://
www.msps.es.
Asociaciones de enfermos
Real Patronato sobre Discapacidad: http://www.

rpd.es/.
Federacin Espaola de Enfermedades raras

(FEDER) [en lnea] [consultado el 01/07/2014].
Disponible en: www.enfermedades-raras.org.
Servicio de Informacin sobre la Discapacidad

(SID). Ministerio de Educacin, Poltica Social
y Deporte: http://sid.usal.es/.
PEDIATRA INTEGRAL
559
Caso clnico
Varn de catorce aos de edad, sin antecedentes personales de inters, que consulta por cuadro clnico progresivo
de casi tres aos de evolucin sin diagnstico hasta ese
momento. A los 11-12 aos de edad, coincidiendo con
cambio de colegio, presenta irritabilidad y labilidad afectiva,
y es etiquetado de cuadro afectivo disfuncional. A los 13
aos, tras el fallecimiento de su padre, presenta torpeza
motora progresiva, disminucin de la habilidad mental e
inicia movimientos coreiformes en miembros superiores y
marcha atxica. Refiere dificultad para tragar y se etiqueta
de cuadro de conversin.
En el examen fsico neurolgico, se encuentra un paciente
sin alteracin en el estado de conciencia, sin alteracin en
pares craneales, con movimientos coreiformes marcados en
cuello, miembros superiores e inferiores de predominio derecho y marcha con base de sustentacin amplia y signo de
Romberg negativo.
El padre del paciente falleci en un accidente de trfico
a los 35 aos. El abuelo, la bisabuela y el to paterno presentaron similar sintomatologa, aunque no se pudo determinar
el transcurso clnico detallado de la enfermedad, en estos
familiares. Puesto que el antecedente se registra en la familia
paterna, la madre del caso, quien suministra la informacin,
desconoce detalles sobre edades y curso clnico de los otros
miembros potencialmente afectados.
Despus de dos aos de sintomatologa y poca claridad
en el diagnstico, se considera la posibilidad de una enfermedad neurogentica de patrn de herencia autosmico
dominante, como primera posibilidad Huntington juvenil;
por lo cual, se solicit estudio molecular (expansin de
tripletes citosina, adenina, guanina CAG), que evidenci
85 repeticiones del triplete CAG en el locus 4p16.3, lo cual
confirma el diagnstico sugerido y evidencia un fenmeno
de anticipacin por la aparicin temprana de la enfermedad
en el paciente.
No se realizaron estudios adicionales una vez confirmado
el diagnstico. Se brind manejo multidisciplinario con los
equipos de terapia fsica, social, ocupacional y psicologa.
Para el manejo de los movimientos coreiformes, se utiliz
terapia antidopaminrgica. A los 12 meses de haberse realizado el diagnstico clnico y molecular, el paciente contina
vivo. Se ha hecho un seguimiento clnico trimestral, en el que
se ha evidenciado deterioro neurolgico, absentismo escolar
y aislamiento social a pesar del manejo instaurado.
Se explic el resultado de la prueba molecular a la madre;
se seal que ella tiene la misma probabilidad que cualquier
otra mujer no afectada de tener otro hijo con la enfermedad,
puesto que el tipo de herencia es autosmico dominante y
el padre era el individuo afectado. Pese a la solicitud de la
madre, no se considera estudiar al otro hermano del afectado
de 12 aos de edad y asintomtico.
560
PEDIATRA INTEGRAL
El diagnstico de enfermedad juvenil de Huntington es

difcil. Los padres deben entender que el diagnstico de
enfermedad juvenil de Huntington es improbable que se haga
de inmediato en la primera visita y deben prepararse para trabajar con el mdico para encontrar la causa de los sntomas.
Los nios de familias con enfermedad de Huntington
pueden tener adems otras condiciones mdicas o neurolgicas completamente desvinculadas a la enfermedad de
Huntington. Los padres y los mdicos deben considerar todas
las posibilidades a medida que avancen en el proceso de
diagnstico; la prueba gentica no es el primer paso a tomar.
La enfermedad de Hungtinton es la patologa neurodegenerativa ms frecuente, con una prevalencia menor de
10 casos por cada 100.000 habitantes, representando la
variante juvenil menos del 10%. Pertenece al grupo de los
llamados sndromes trada, que cursan con manifestaciones
psiquitricas, motrices y cognitivas. Alrededor del 30% de los
pacientes debutan con alteraciones conductuales, representando su manejo una de las mayores dificultades tanto para
el paciente como para su familia o cuidadores.
No hay un sntoma ni un grupo de sntomas que sea
absolutamente necesario para el diagnstico de enfermedad
juvenil de Huntington, pero hay varias caractersticas comunes en el momento del diagnstico.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad heredada; por lo general, uno de los padres tiene el trastorno. Por
razones genticas, los nios que presentan la enfermedad
de Huntington a una edad muy temprana tienen mucho ms
probabilidad de tener un padre afectado en lugar de una
madre afectada. Si ninguno de los padres presenta sntomas
de la enfermedad, se puede deber a: la muerte de uno de los
padres antes de que los sntomas de enfermedad de Huntington fuesen evidentes; un diagnstico equivocado o una falta
de diagnstico en uno de los padres; a que el padre biolgico
es diferente al padre aparente; al inicio de sntomas en el
nio antes que en el padre; o a que el nio fue adoptado y
se desconoce el historial familiar.
Cuando un nio ha sido diagnosticado de enfermedad
de Huntington, es posible que los padres quieran que a sus
otros nios tambin se les haga la prueba. En este momento,
no hay una ventaja mdica en saber que una persona es
portadora del gen de la enfermedad de Huntington, ya que
no se han desarrollado an los tratamientos para prevenir
o demorar la enfermedad. Debido a que no hay beneficio
en hacerle la prueba a un nio sano y puede haber muchos
riesgos sociales y psicolgicos, en nuestro entorno, por lo
general, no se lleva a cabo la prueba predictiva en los nios
que no tienen sntomas de enfermedad de Huntington. Como
excepciones a esta regla, se podran incluir a los adolescentes en situaciones adultas como menores emancipados o
adolescentes casados.
Algoritmo. Secuencia para la sospecha diagnstica de una Enfermedad Rara (ER)

frente a una Enfermedad Comn
Los sntomas/signos raros pueden ser manifestaciones de Enfermedades Comunes.

Los sntomas comunes pueden corresponder a Enfermedades Raras.
Es ms probable un mecanismo comn a varios problemas (nica enfermedad Rara),
que varias enfermedades comunes sin conexin aparente.
Sntomas/signos/enfermedad
ANAMNESIS/EXPLORACIN FSICA
HISTORIA NATURAL
DE LA ENFERMEDAD
MECANISMOS
PATOGNICOS
FISIOPATOLGICOS
COMN
RARO
NICO
SECUENCIA
Enf.
comn
Enf.
comn
Enf.
rara
MLTIPLES
Enf.
comn
NICO
Enf.
rara
Enf.
comn
SECUENCIA
Enf.
rara
MLTIPLE
Enf.
comn
Enf.
rara
PEDIATRA INTEGRAL
561
Una visin general sobre las

enfermedades raras
30. Cul de las siguientes aseveraciones define mejor las denominadas

Enfermedades Raras?
a. Son enfermedades poco frecuentes y, por tanto, de difcil
diagnstico.
b. Son enfermedades que comprometen la calidad de vida de los
afectados.
c. Son enfermedades que pueden
tener un carcter progresivo.
d. Son enfermedades discapacitantes.
31. El reto para el pediatra en la atencin de las enfermedades raras
(ER) supone:
a. Conocer los mecanismos fisiopatolgicos de todas las ER.
b. Disponer de tratamiento para
todas las ER.
c. Acceder a una adecuada formacin continuada tanto en aspectos moleculares/genticos como
sociosanitarios y educativos.
d. Conocer la disposicin del
genoma humano.
e. Reconocer todos los recursos
educativos para cada ER.
32. Existe una estrecha vinculacin
entre las enfermedades raras y la
gentica debido a que:
a. Todas las enfermedades raras
tienen base gentica.
b. Las enfermedades raras se
manifiestan al nacimiento o
durante la edad peditrica.
c. Muchas enfermedades genticas son enfermedades raras.
d. Todas las enfermedades genticas se manifiestan en la infancia.
e. Ninguna respuesta es correcta.
562
PEDIATRA INTEGRAL
33. Cul de las siguientes acciones

considera que tiene una especial
repercusin en la evolucin de los
pacientes con algunas enfermedades raras?
a. Los programas de divulgacin
a travs de medios de comunicacin.
b. Los programas de vacunacin.
c. La creacin de centros de informacin para familias.
d. Los programas de cribado neonatal expandidos para algunas
enfermedades metablicas.
e. Las asociaciones de enfermos.
34. Por parte de los afectados por ER,
cules de los siguientes considera
que son problemas a resolver?
a. La falta de informacin sobre
la enfermedad, que conduce a
un peregrinaje doloroso para las
familias.
b. La descoordinacin entre profesionales de la salud y la falta de
experiencia en ER, tanto de los
mdicos de Atencin Primaria
como de especializada que, en
ocasiones, condiciona retrasos
diagnsticos inaceptables.
c. La ausencia de centros de referencia, especialistas, medicamentos y protocolos, que acentan el aislamiento y la incertidumbre tras el diagnstico.
d. Los gastos no cubiertos por el
Sistema Nacional de Salud.
Caso clnico
35. En el caso clnico que se presenta,

cmo considera los datos clnicos
que presenta el adolescente a los
11-12 aos?: coincidiendo con
cambio de colegio presenta irri-
tabilidad y labilidad afectiva, y

es etiquetado de cuadro afectivo
disfuncional.
a. Sntomas habituales que deben
hacer pensar en una enfermedad relativamente comn.
b. Sntomas poco habituales que
deben hacer pensar en una presentacin rara de una enfermedad comn.
c. Sntomas poco habituales que
deben hacer pensar en una
enfermedad rara.
d. Sntomas habituales de una
enfermedad rara.
e. No es posible establecer ninguna hiptesis.
36. En el mismo caso clnico que se
presenta, y en ausencia de datos
familiares, cmo considera los
datos clnicos que presenta el adolescente a los 14 aos?: en el examen neurolgico, se encuentra
un paciente sin alteracin en el
estado de conciencia, sin alteracin en pares craneales, con movimientos coreiformes marcados
en cuello, miembros superiores e
inferiores de predominio derecho
y marcha con base de sustentacin amplia y signo de Romberg
negativo.
enfermedad rara.
enfermedad rara.

37. Una vez recogidos los datos de la
historia familiar, con el antecedente de fallecimiento precoz del
padre: el padre del paciente falleci en un accidente de trfico
a los 35 aos, cmo considera
los datos clnicos que presenta el
adolescente a los 14 aos?: En el
examen neurolgico, se encuentra un paciente sin alteracin
en el estado de conciencia, sin
alteracin en pares craneales,

con movimientos coreiformes
marcados en cuello, miembros
superiores e inferiores de predominio derecho y marcha con
base de sustentacin amplia y
signo de Romberg negativo.
El abuelo, la bisabuela y el to
paterno presentaron similar
sintomatologa.

enfermedad rara.
enfermedad rara.
PEDIATRA INTEGRAL
563
Gentica bsica para el pediatra

I. Arroyo Carrera
Servicio de Pediatra. Hospital San Pedro de Alcntara. Cceres
Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 564-570
Introduccin
El origen de la gentica mdica podemos establecerlo

en 1902, cuando Garrod reconoce que las leyes de Mendel,
publicadas en 1865, explicaban una enfermedad familiar
humana, la alcaptonuria. Con el descubrimiento en el ao
1953 por Watson y Crick de la estructura molecular de
los cidos nucleicos, y el conocimiento en el ao 1956 del
nmero de cromosomas de la especie humana, surge la especialidad mdica moderna. La explosin de conocimientos
en estas ltimas dcadas ha llevado a la gentica a estar en
la base de toda la Medicina.
Actualmente sabemos que prcticamente todas las patologas humanas tienen un componente gentico y que es una
de las ciencias bsicas fundamentales para entender la patogenia de las enfermedades. Este origen gentico incluye no
solo a enfermedades congnitas peditricas, sino a patologas
muy frecuentes del adulto como: obesidad, diabetes, HTA,
psicosis, demencias, cncer y envejecimiento.
El impacto de las enfermedades genticas podemos
cuantificarlo en todas las edades de la vida: en un 50% de
los abortos del primer trimestre se encuentra una alteracin cromosmica; el 2-3% de los recin nacidos tienen una
anomala congnita y, de ellas, al menos el 50% tienen un
origen gentico; en los pases desarrollados, son responsables
de un 20-30% de los ingresos hospitalarios peditricos y de
un 40-50% de la mortalidad infantil; y en la edad adulta,
ms de un 50% de la poblacin tendr un problema mdico
determinado genticamente(1,2).
Los avances en la comprensin del genoma humano han
permitido no solo una mejora del abordaje clnico y diagnstico, sino en ocasiones, ofrecer nuevos tratamientos y medi564
PEDIATRA INTEGRAL
das preventivas de las enfermedades. Tambin la realizacin

de estudios familiares, valorar opciones reproductivas, el
diagnstico prenatal y la farmacogenmica, que permite
individualizar los tratamientos ms eficaces en funcin de
las alteraciones genticas de la enfermedad en un determinado paciente.
La enfermedad est causada por la interaccin no adaptativa entre la variacin gentica, factores ambientales y conductas de salud, existiendo cada vez ms evidencia de la
contribucin epigentica, que son mecanismos moleculares
que afectan a la expresin gnica, pero no originados por
la modificacin de la secuencia de bases del ADN(1,2). La
importancia porcentual de estos orgenes vara en funcin
de cada uno de los factores especficos en cada paciente. En
realidad, es un espectro continuo entre patologas donde la
mutacin germinal de un nico gen condiciona la aparicin
del fenotipo, aunque este tenga expresividad variable modificada por otros factores (p. ej.: la enfermedad de Duchenne),
y patologas donde el factor ambiental es el principal determinante de la clnica (p. ej.: enfermedades infecciosas donde
tambin existen factores de susceptibilidad gentica o el
reconocimiento de la importancia de la microflora endgena
en la salud y la enfermedad humana).
Los fenotipos surgen de las interacciones complejas entre
estos factores. Deben desarrollarse tecnologas mejores para
analizar, sobre todo, los factores ambientales que nos ayudarn a conocer mejor las correlaciones genotipo-fenotipo.
El rpido avance de los conocimientos genticos y su
utilizacin en la prctica clnica obligan a los profesionales
sanitarios, entre ellos los pediatras, a saber interpretar los
datos genticos para tomar decisiones diagnsticas, tera-
REGRESO A LAS BASES
puticas y de asesoramiento (se incluye como apndice un

glosario de trminos genticos).
Los genes son los mayores determinantes de la variedad
humana, y condicionan la salud y la enfermedad. El genoma
de dos personas elegidas al azar tiene una diferencia cada
200-300 bases y una variabilidad mayor en variaciones de
nmero de copias de regiones inestables de nuestro genoma.
Cualquiera de nosotros es heterocigoto para 50-100 cambios
asociados con enfermedades genticas.
Tipos de alteraciones genticas

Las alteraciones del material gentico son un espectro
continuo entre cambios a nivel cromosmico, incluso duplicaciones completas del nmero haploide de cromosomas, a
cambios de un nico nucletido. El impacto clnico de las
mismas es muy variable, y aunque el tamao de la alteracin
y su localizacin son importantes, no existe una correlacin
directa, pudiendo no siempre implicar letalidad hacia un
extremo del espectro y sin significado clnico al otro. Las
clasificamos en:
Alteraciones cromosmicas. En funcin de su tamao
pueden ser visibles en el cariotipo (aproximadamente 5
megabases en alta resolucin), o solo visibles con tcnicas
de citogentica/gentica molecular.
Alteraciones monognicas. Afectan solo a un nico gen
y pueden identificarse por tcnicas de secuenciacin u
otras, como MLPA (Multiplex-Ligation-dependent
Probe Amplification) o tcnicas para repeticin de tripletes, si afectan a un nmero mayor de bases.
Multifactoriales. Debidas a la interaccin de uno o ms
genes con uno o ms factores ambientales.
Mutaciones somticas. Aquellas adquiridas por las clulas
somticas en el curso de la vida. Muy importantes, por
ejemplo, para el desarrollo del cncer o enfermedades autoinmunes, pero tambin relacionadas con las mutaciones
germinales, porque para la aparicin de determinadas patologas pueden ser necesarias la presencia de una mutacin
germinal en un alelo y una segunda mutacin somtica en
el segundo alelo (p. ej.: retinoblastoma y gen RB1).
Alteraciones cromosmicas(3,4)
Los cromosomas son las estructuras del ncleo celular

donde se encuentra condensado la gran mayora del ADN,
en ellos reside la informacin gentica que se transmite de
generacin en generacin. Adems del ADN nuclear, existe
una pequea parte del genoma humano localizado en la
mitocondria (ADNmit) con caractersticas diferenciales de
transmisin respecto al nuclear. La visualizacin al microscopio, en fase de divisin celular, de los cromosomas se
denomina cariotipo y, con un nivel de resolucin medio, se
identifican alteraciones, equilibradas y no equilibradas, en
un 1% de los recin nacidos.
Un porcentaje elevado, aproximadamente 2/3, de los
nacidos con alteraciones no equilibradas (1 de cada 150)
presentan malformaciones congnitas y/o retraso mental.
Clnicamente se presentan como patrones malformativos y

son la primera causa de retraso mental y abortos.
Un porcentaje de las personas sanas portadoras de alteraciones equilibradas tienen un riesgo elevado de abortos,
mortinatos o hijos con malformaciones, debido a la generacin de un disbalance por segregacin anmala en la meiosis.
Las alteraciones cromosmicas pueden ser numricas,
afectan al nmero total de cromosomas, o estructurales,
afectan a su estructura manteniendo el nmero global de
46 cromosomas.
Ambas pueden afectar a todas las clulas del individuo, o
ser en mosaico, con lneas celulares con diversas dotaciones
cromosmicas. El porcentaje del mosaicismo, la naturaleza
de la anomala cromosmica y los tejidos afectados determinarn la expresin clnica de la alteracin, aunque en
muchas ocasiones, es muy difcil predecir el fenotipo, sobre
todo, prenatalmente.
Las anomalas numricas se dividen en poliploidas y
aneuploidas. En la poliploida, las clulas contienen un
juego/s extra de cromosomas, mltiplo del nmero haploide
= 23, la triploida (69 cromosomas) es frecuente en abortos
y rara en recin nacidos. La frecuencia de aneuploidas en
recin nacidos es 3/1.000, con una frecuencia muchsimo
mayor en abortos y mortinatos, como ref leja la tasa de
anomalas cromosmicas presente en los gametos, 4-5% en
espermatozoides y 12-15% en vulos. En las aneuploidas, el
nmero de cromosomas no es mltiplo del haploide, las ms
frecuentes son trisomas y monosomas, que pueden afectar
a los autosomas o a los cromosomas sexuales.
Solo las trisomas de los cromosomas 21, 18, 13 y de los
cromosomas sexuales son compatibles con la vida. La nica
monosoma viable sin ser en mosaico es la del cromosoma
X, presente en el 1-2% de las concepciones, aunque solo el
1-2% llegar a nacer. Las aneuploidas de los cromosomas
sexuales tienen consecuencias menos graves que las de los
autosomas, siendo su frecuencia mayor en los recin nacidos
vivos, 1/400 varones y 1/650 mujeres (trisoma X, 1/900
mujeres; 47,XXY, 1/600 varones; 47,XYY, 1/1.000 varones;
monosoma X, 1/2.000-3.000 mujeres con solo el 50% de
monosomas completas). Los fenotipos de algunas de ellas
son menos especficos, con un porcentaje elevado de los
pacientes no diagnosticados; sin embargo, s presentan una
morbilidad especfica, sobre todo, endocrina y neuroconductual, por lo que su diagnstico precoz es importante para
programar su seguimiento.
Las alteraciones numricas, generalmente, tienen un
origen espontneo, no disyuncin meitica, con riesgo de
recurrencia muy bajo. El riesgo de trisoma aumenta con la
edad materna.
En las anomalas estructurales, se mantiene el nmero
de 46 cromosomas, pero se ha producido un reordenamiento
del material que origina una configuracin anmala. Las
alteraciones estructurales pueden ser equilibradas, el reordenamiento no causa prdida o ganancia de material gentico,
o desequilibradas, cuando se origina una ganancia o prdida
de material cromosmico.
PEDIATRA INTEGRAL
565
REGRESO A LAS BASES
Figura 1. FISH (hibridacin fluorescente in situ) de confirmacin en un recin nacido con malformaciones que presenta una monosoma
terminal del brazo largo de un cromosoma 15 y una trisoma terminal del brazo corto de un cromosoma 10, derivado de una translocacin
equilibrada paterna: (A) Se observa nicamente una seal amarilla de la sonda para la regin subtelomrica 15q en uno de los cromosomas
15. El otro cromosoma 15, identificado por la sonda rosa de la regin alfa-satlite, no tiene seal amarilla. (B) Se observan 3 seales amarillas de la sonda para la regin subtelomrica 10p, dos de ellas en los cromosomas 10 que tambin presentan las dos seales rosas de la
sonda subtelomrica 10q, y otra en uno de los cromosomas 15.
La gran mayora de los individuos con alteraciones

equilibradas son normales fenotpicamente, pero tienen
un riesgo elevado de originar gametos desequilibrados que
condicionan patologa en la descendencia, con trisomas y/o
monosomas parciales (Fig. 1). Este riesgo es muy variable,
1-20%, y debe individualizarse en cada individuo portador(3). Depende de mltiples factores, entre ellos el tipo de
alteracin, el origen parental, el tamao, localizacin y las
posibles segregaciones meiticas. Por ejemplo, el riesgo de
tener un hijo con trisoma 21 si uno de los padres es portador
de una translocacin robertsoniana entre un cromosoma
14 y un cromosoma 21 es de un 10-15% si es la madre la
portadora y <5% si es el padre.
Las anomalas estructurales ms frecuentes son las deleciones (ms del 50% de las que tienen significado clnico),
duplicaciones (27%) y translocaciones. Las inversiones,
inserciones, cromosomas en anillo, cromosomas marcadores, isocromosomas y reordenamientos complejos son menos
frecuentes. Un porcentaje significativo de los genes es dosis
sensible, este es el motivo por el que la delecin (prdida) o
duplicacin (ganancia) de material gentico ocasiona consecuencias clnicas.
La introduccin en los ltimos aos de nuevas tcnicas basadas en el array ha permitido diagnosticar un gran
nmero de deleciones y duplicaciones con significado clnico
de menor tamao, aunque tambin se han identificado mltiples cambios en el genoma sin significado clnico. Diferenciar qu cambios son causales y cules forman parte de
nuestra variabilidad normal es uno de los grandes retos de
la gentica mdica actual. Esta dificultad de interpretacin
de las variantes obtenidas es todava mayor con las nuevas
tcnicas de secuenciacin del genoma.
566
PEDIATRA INTEGRAL
Las deleciones y duplicaciones con significado clnico

pueden ser recurrentes y no recurrentes. Las primeras ocurren en regiones del genoma expuestas a variaciones por su
arquitectura, fundamentalmente por estar flanqueadas por
repeticiones de bajo nmero de copias, que predisponen a la
recombinacin homloga no allica de la regin entre ellas.
Originan sndromes por microdelecin y microduplicacin
recproca de la misma regin, con puntos de rotura similares
en muchos individuos. Entre ellos, se encuentran algunos
de los sndromes por microdelecin clsicos que estaban
bien definidos previamente por su patrn fenotpico como:
el sndrome por delecin 22q11.2; el sndrome de Williams
(delecin 7q11.23); los sndromes de Prader-Willi/Angelman
(delecin 15q11q13); el sndrome de Smith-Magenis (delecin 17p11.2); y otros de nueva descripcin. Otros sndromes
clsicos por microdelecin no son recurrentes y los puntos de
rotura son variables como: el sndrome de Wolf-Hirschorn
(delecin 4p); el sndrome del maullido de gato (delecin 5p);
y el sndrome de Miller-Dieker (delecin 17p13)(3).
Algunos de los nuevos sndromes descritos con la
introduccin de los arrays para el diagnstico de nios con
retraso mental y/o malformaciones congnitas(5), presentan
un patrn fenotpico reconocible (Fig. 2). Otros no presentan un fenotipo uniforme, siendo esto ms frecuente en las
microduplicaciones cuyos fenotipos, en general, son ms
leves que en las microdeleciones recprocas.
Adems, algunos de estos sndromes son heredados de
un progenitor con mnima afectacin o sano, lo que implica
una expresividad variable y una penetrancia incompleta,
por ejemplo, la microdelecin/microduplicacin recproca
15q13.3, donde podran estar implicadas otras variaciones
genticas que sumadas condicionaran la aparicin/modi-
REGRESO A LAS BASES
ficacin del fenotipo, gran reto para el asesoramiento

familiar(6).
Alteraciones monognicas(7,8)
Estn originadas por mutaciones en uno o los dos alelos

de un mismo gen, que puede localizarse en un autosoma, un
cromosoma sexual o el genoma mitocondrial.
La mayora de las enfermedades monognicas se heredan
siguiendo los patrones de herencia mendelianos, los cuatro
ms comunes son: autosmico dominante (AD), autosmico
recesivo (AR), recesivo ligado a X y dominante ligado a X.
Estn determinados por el tipo de cromosoma donde se
encuentra el locus del gen, autosoma o sexual, y la necesidad de estar los dos alelos del gen mutados para expresar
el fenotipo, AR, o manifestarse en haploinsuficiencia con
solo un alelo del gen mutado, AD.
Su frecuencia global es del 1% de los recin nacidos, aunque algunos defectos se manifiestan en la edad adulta, como
la hipercolesterolemia familiar o la enfermedad poliqustica
renal autosmica dominante. El 70% tienen un patrn de
herencia dominante y el 25% recesivo. Actualmente se han
identificado los genes causales de ms de 3.000 fenotipos
mendelianos. Ello se ha debido, fundamentalmente, a la
identificacin en los ltimos aos de un gran nmero de
genes causales con las nuevas tcnicas de secuenciacin del
genoma(9).
Un tipo especial de mutacin es originada por la inestabilidad de una repeticin de tripletes de la secuencia normal
del ADN, que se expande en la siguiente generacin produciendo un aumento del nmero de tripletes que modifica
la expresin del gen originando la aparicin del fenotipo.
Ejemplos de enfermedades originadas por este mecanismo
Figura 2. Array de hibridacin genmica comparada (resolucin media de 175 Kb a lo largo de todo el genoma y de 50 Kb en regiones de
inters) donde se identifica una delecin de 497 kilobases en 17q21.31 (41,069,349-41,566,536) (hg 18). Este sndrome por microdelecin
17q21.31 (MIM 610443) se caracteriza por: retraso mental, hipotona, conducta amigable y fenotipo facial caracterstico (cara alargada,
nariz tubular y punta nasal bulbosa), pueden tambin presentar epilepsia, cardiopata y anomalas urogenitales.
PEDIATRA INTEGRAL
567
REGRESO A LAS BASES
Figura 3. Expansin del triplete CTGn en un paciente con distrofia miotnica: TP-PCR del gen DMPK, donde se observa un alelo expandido
con 66 repeticiones.
gentico son: el sndrome del X frgil, la distrofia miotnica

(Fig. 3) y el Huntington.
Los tipos de mutaciones incluyen sustituciones de
una nica base (67%) en regiones codificantes (Fig. 4), de
empalme o reguladoras; microdeleciones (16%), microinserciones (6,5%), duplicaciones, expansin de tripletes, microinserciones/deleciones combinadas (indels, 1,5%), inversiones,
deleciones grandes (6,6%), inserciones y duplicaciones grandes (1,4%) y reordenamientos complejos (1%).
La mayora de las mutaciones se encuentran en las regiones codificantes (85%), que representan <2% del genoma, en
los intrones (11%) y en las regiones reguladoras (3%). Desde
un punto de vista patognico, las mutaciones pueden afectar
a cualquier nivel de la expresin del gen, desde su activacin,
a la sntesis y secuencia de la protena final.
En los ltimos aos, se han identificado tambin cambios patognicos que son origen de enfermedades congnitas humanas en genes que no codifican protenas, de los
cuales los ms estudiados son los microARNs (miRNAs) y

los ARNs largos no codificantes (lncRNAs), y en regiones
genmicas no codificantes(10).
Uno de los objetivos fundamentales de la gentica molecular es poder predecir el fenotipo clnico desde un genotipo
conocido, ello implica no solo entender funcionalmente la
mutacin monognica, sino los factores que modifican el
fenotipo final, tanto genticos, en otros lugares del genoma,
como epigenticos y ambientales.
Agradecimientos
A todos mis pacientes y a sus familias.
Al Estudio Colaborativo Espaol de Malformaciones
Congnitas (ECEMC) que ha realizado el estudio de citogentica molecular de la figura 1.
A la Dra. Mara Garca Hoyos del laboratorio IMEGEN
que ha realizado los estudios de las figuras 2-4.
Figura 4. Mutacin en el gen NF1 en un nio con neurofibromatosis tipo 1: secuenciacin del gen donde se observa un cambio de base en
heterocigosis (guanina por adenina) en la posicin codificante 4556 del gen, que condiciona un cambio de aminocido (glicina por cido
glutmico) en la posicin 1519 de la protena, aminocido muy conservado entre las distintas especies (mutacin de cambio de sentido).
568
PEDIATRA INTEGRAL
REGRESO A LAS BASES
Bibliografa
1. Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR. Emery and Rimoins principles and
practice of Medical Genetics. 6th ed. Oxford: Academic Press; 2013.
2. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson
Gentica en Medicina. 7 ed. Barcelona: Elsevier; 2008.
3. Gardner RJM, Sutherland GR, Shaffer LG. Chromosome abnormalities and genetic counseling. 4th ed. New York: Oxford University
Press; 2012.
4. Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013. An international system for human cytogenetic nomenclature. Basel: Karger;
2013.
5. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Bieseker LG, Brothman AR,
Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is
Apndice. Glosario de trminos genticos

Alelo: una de las diferentes formas alternativas que puede
adoptar un gen.
Animales inactivados (knock-out): animales de experimentacin modificados en los que se ha ocasionado una
mutacin que inactiva el gen de inters. Generan modelos
animales muy importantes para el estudio de enfermedades humanas.
Animales transgnicos: animales en los que se introduce
ADN (un transgen) que se hace estable incorporndose a
la lnea germinal.
Anticipacin: fenmeno por el que una enfermedad es ms
grave o debuta a edad ms temprana en la siguiente generacin. Es caracterstico de las patologas con repeticin de
tripletes que se expanden en la siguiente generacin.
Codominancia: fenmeno por el que dos fenotipos distintos asociados con dos variantes genticas diferentes ocurren en un individuo heterocigoto compuesto.
Concordancia en gemelos: frecuencia con la que los cogemelos comparten el mismo fenotipo.
Corte y empalme (splicing): proceso por el cual los intrones
se separan del transcrito primario y los exones se unen entre s durante la sntesis proteica.
Dignica: enfermedad que es causada por el efecto combinado de mutaciones en dos genes distintos.
Disoma uniparental: fenmeno en el cual una parte del
material gentico ha sido heredado exclusivamente de uno
de los progenitores. Muy importante si ocurre en las regiones con impronta del genoma.
Dominante: variante gentica que origina un fenotipo solo
en el estado heterocigoto.
Empalme (splicing) alternativo: mecanismo por el cual
diferentes formas de mARNs maduros se generan de un
mismo gen. Diferentes exones del mismo gen se usan para
producir isoformas de una protena.
Epistasis: fenmeno por el cual los efectos de un gen son
modificados por otro/s genes.
a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental

disabilities or congenital anomalies. Am J Med Genet 2010; 86:
749-64.
6. Girirajan S, Rosenfeld A, Coe BP, Parikh S, Fiedman N, Goldstein
A, et al. Phenotypic heterogeneity of genomic disorders and rare
copy-number variants. N Engl J Med. 2012; 367: 1321-31.
7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/Omim.
8. Winter RM, Baraitser M. London Dysmorphology Database. http://
www.lmdatabases.com.
9. Schnekenberg RP, Nmeth AH. Next-generation sequencing in
childhood disorders. Arch Dis Child. 2014; 99: 284-91.
10. Makrythanasis P, Antonarakis SE. Pathogenic variants in non-protein-coding sequences. Clin Genet. 2013; 84: 422-8.
Estudios de asociacin del genoma completo (GWAS): estudios en los que se analiza si polimorfismos de un nico
nucletido, a lo largo de todo el genoma, se asocian con
una determinada enfermedad o rasgo. Son necesarios un
nmero elevado de individuos (casos y controles).
Eucromatina: parte del genoma nuclear que contiene
ADN transcripcionalmente activo.
Euploida: composicin cromosmica diploide normal
(2n), 46 cromosomas en la especie humana: 46,XX o 46,XY.
Expresividad: variedad de manifestaciones fenotpicas
causada por una variacin gentica.
Fenocopia: un determinado fenotipo producido por factores no genticos (p. ej.: teratgenos) que se superpone
clnicamente al fenotipo producido por factores genticos
(p. ej.: una enfermedad monognica).
Fenotipo: manifestaciones clnicas que origina la informacin gentica.
Gen: unidad funcional del genoma que contiene la informacin gentica para uno o ms productos gnicos.
Gen modificador: gen cuya expresin influye en el fenotipo originado por una mutacin en otro locus.
Haploinsuficiencia: situacin en la cual solo se origina el
producto de un alelo y este es insuficiente para la funcin
normal. Origina las enfermedades monognicas dominantes y los sndromes por microdelecin.
Heterocigoto: individuo que tiene dos alelos diferentes en
un locus.
Heterocigoto compuesto: individuo que tiene una alteracin en la funcin de un gen debida a la presencia de
mutaciones distintas en cada copia del gen. Origen muy
frecuente de las enfermedades recesivas.
Heterocromatina: parte del genoma nuclear que no muestra expresin gnica, se encuentra muy condensada.
Heterogeneidad allica: fenmeno por el cual diferentes
mutaciones en el mismo gen (mutaciones allicas) pueden
causar la misma patologa.
Heterogeneidad gentica: fenmeno por el cual una misma patologa puede ser causada por mutaciones en genes
diferentes.
PEDIATRA INTEGRAL
569
REGRESO A LAS BASES
Hibridacin genmica comparada: tcnica gentica que

estudia el genoma completo, en la que se marcan con diferentes colores fluorescentes un ADN control y el del
paciente a estudiar, se hibridan y las diferencias de color
revelan la existencia de prdidas o ganancias con un nivel de
resolucin variable segn la plataforma utilizada. Permite el
diagnstico de sndromes por microdelecin/microduplicacin. No diagnostica la mayora de las alteraciones monognicas cuyas mutaciones estn por debajo de su nivel de
resolucin, ni la expansin de tripletes. Tampoco los mosaicismos de bajo porcentaje ni reordenamientos equilibrados.
Homocigoto: individuo que tiene los dos alelos de un locus
iguales.
Impronta genmica (imprinting): mecanismo gentico por
el cual el material gentico se expresa de forma diferente
segn se herede del padre o de la madre. En el genoma
humano se han identificado genes con impronta en todos
los autosomas excepto el 21.
Isocromosoma: cromosoma anmalo, simtrico, formado
por dos brazos iguales, habitualmente del mismo cromosoma.
Mutacin: cambio en la secuencia genmica. El trmino
se usa habitualmente para variaciones genticas que causan
enfermedad.
Mutacin completa (null): mutacin que origina una prdida completa de la funcin del gen.
Mutacin con ganancia de funcin: mutacin que origina
un aumento o una nueva funcin del gen.
Mutacin con prdida de funcin: mutacin que origina
un producto proteico no funcional.
Mutacin de cambio de sentido o de sentido errneo (missense): mutacin puntual que origina el cambio de un aminocido en la protena.
Mutacin de cambio del marco de lectura: delecin o insercin de nucletidos en un nmero no mltiplo de 3 que
rompe el marco de lectura a partir de la mutacin produciendo una protena alterada.
Mutacin de novo: cambio en la secuencia de ADN que
aparece por primera vez en un individuo como consecuencia de una mutacin en una de las clulas germinales de los
progenitores.
Mutacin del sitio de corte y empalme (splice mutation):
mutacin que altera la secuencia de una transicin intrnexn u otra secuencia relevante que produce la alteracin
del corte-empalme correcto.
Mutacin silenciosa (silent): mutacin que no tiene efectos
funcionales. La mutacin no implica cambio de aminocido en la secuencia proteica.
Mutacin sin sentido (nonsense): mutacin puntual que
origina un codn de parada originando una terminacin
prematura de la protena.
No disyuncin meitica: error en la segregacin de los
cromosomas homlogos durante la meiosis originando una
570
PEDIATRA INTEGRAL
clula hija con 2 copias del cromosoma afectado y otra clula sin ninguna copia. Es el mecanismo ms frecuentemente implicado en las trisomas/monosomas.
Nuevas tecnologas de secuenciacin (next-generation sequencing): tecnologas que permiten identificar la secuencia individual de bases de un genoma. Pueden analizar
regiones de inters, secuenciar todas las regiones codificantes (exoma completo) o el genoma completo. Estas tcnicas identifican un enorme nmero de variantes, el reto es
su interpretacin, determinar cules pueden ser de inters
clnico.
Penetrancia: probabilidad de que un determinado genotipo exprese el fenotipo aunque la expresividad sea mnima.
Si no todos los individuos con un mismo genotipo expresan el fenotipo, se dice que la penetrancia es incompleta.
Pleiotropa: situacin frecuente donde una mutacin produce manifestaciones fenotpicas en varios aparatos o sistemas.
Polignica: enfermedad que es causada por el efecto combinado de mutaciones en mltiples genes.
Polimorfismo: variante gentica donde el alelo ms infrecuente ocurre con una frecuencia 1%, independiente de su
relevancia funcional o patognica.
Polimorfismo de un nico nucletido (SNP): polimorfismo donde los alelos varan solo en una nica base nucleotdica.
Premutacin: mutacin que habitualmente no tiene efecto
fenotpico o leve, pero que predispone a la aparicin de una
mutacin patognica en la siguiente generacin. Es caracterstico de las patologas con repeticin de tripletes.
Recesiva: variante gentica que origina un fenotipo solo en
el estado homocigoto.
Regiones codificantes (exones): secuencias del gen que se
traducen en protena, estn separadas por regiones no codificantes (intrones).
Regiones pseudoautosmicas: extremos distales de los
cromosomas X e Y que contienen ADN homlogo y se
recombinan durante la meiosis. Los genes de estas regiones
tienen un patrn de herencia autosmico.
Riesgo de recurrencia: probabilidad de que un evento gentico ocurra otra vez. Por ejemplo para una enfermedad
monognica con herencia autosmica recesiva ser del 25%
para cada una de las gestaciones siguientes.
Sndrome de genes contiguos: patologa producida por la
delecin o duplicacin de genes consecutivos. Por ejemplo,
los sndromes por microdelecin/microduplicacin.
Variaciones del nmero de copias: variaciones estructurales distribuidas a lo largo del genoma con un tamao desde
1kilobase a varias megabases, que ocurren en un nmero
variable de copias en la poblacin general. La mayora no
produce patologa sino que implican variabilidad, otras son
el origen de sndromes por microdelecin/microduplicacin.
Coordinadores:
J. Rodrguez Contreras, J. Prez Sanz, D. Gmez Andrs
Residentes de Pediatra. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid
El Rincn del Residente es una apuesta arriesgada de Pediatra Integral. No hemos querido hacer
una seccin por residentes para residentes. Yendo ms all, hemos querido hacer una seccin por
residentes para todo aquel que pueda estar interesado. Tiene la intencin de ser un espacio para
publicaciones hechas por residentes sobre casos clnicos, imgenes y revisin bibliogrfica.
Envanos tu caso! Normas de publicacin en www.sepeap.org
Imagen en Pediatra Clnica.

Haz tu diagnstico
Nia con lesiones en extremidades
de los dedos
S. Rodrguez Lpez*, F.M. Bermdez Torres**,
C. Aragn Fernndez***
*Mdico residente de Pediatra. **Mdico residente de Medicina Familiar y Comunitaria.

***Mdico adjunto Servicio de Pediatra. Servicio de Pediatra. Hospital de Jerez de la Frontera. Cdiz.
Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 571-576
Caso clnico
Nia de 4 aos y 10 meses que consulta por presentar

desde hace 1 mes, episodios de palidez, cianosis y frialdad
de la zona distal de 2 y 3 dedos de mano derecha y 3
de mano izquierda, en relacin con el fro. A los 15 das
de su inicio, los padres aprecian pequeos hematomas en
dichos dedos. No afectacin de dedos de los pies ni otras
zonas acras. No procesos intercurrentes previos al inicio.
No ingesta medicamentosa.
Antecedentes personales
Nacida a trmino, de embarazo controlado. Perinatal sin

incidencias. Ingreso a los 2 aos por neumona bacteriana.
Correctamente vacunada. Amigdalitis de repeticin. No

RAMc. No tratamientos ni intervenciones.
Antecedentes familiares
No refieren de inters. No enfermedades reumticas, ni

familiares con clnica similar.
Exploracin fsica
Peso 18 kg. Talla 108 cm. Presin arterial: 87/46 mmHg.

Buen estado general. Bien hidratada y perfundida. Normocoloreada. Auscultacin cardiopulmonar: normal, no soplos.
Pulsos perifricos palpables y simtricos. ORL: hipertrofia amigdalar, hipermica con moco en cavum. Presenta en
PEDIATRA INTEGRAL
571
el rincn del residente
Figura 1.
Figura 2.
falange distal de 2 y 3 dedos de mano derecha y 3 de

mano izquierda, lesiones equimticas, discretamente dolorosas. Movilidad conservada. No otros signos cutneos actualmente. No signos de artritis.
Pruebas complementarias
Estudio de hemograma, bioqumica (perfil heptico,

lipdico, renal y tiroideos) y coagulacin: normales. Estudio de funcin renal normal. Inmunoglobulinas normales.
VSG: 49 mm/h. PCR inicial 21 mg/dl, con control posterior de 2,3 mg/dl.
ASLO 7 unidades. Factor reumatoide 8 unidades. ANA
negativo. ENAS (Jo-1) negativo. ANCA negativo. Anticuerpos anticardiolipina negativos. Crioglobulinas negativo.
572
PEDIATRA INTEGRAL
Ecografa abdominal normal. Ecografa doppler de

dedos y muecas: normal.
Capilaroscopia: patrn con reas acapilares y megacapilares.
Se realiza interconsulta a los servicios de reumatologa
y ciruga vascular.
Cul es su diagnstico?
a. Perniosis.
b. Infeccin cutnea.
c. Fenmeno de Raynaud.
d. Acrocianosis.
e. Endocarditis.
Respuesta correcta
c. Fenmeno de Raynaud.
Comentario
El fenmeno de Raynaud es una alteracin funcional

vascular de aparicin sbita, consistente en cambios de coloracin en dedos de manos (Figs. 1 y 2) y pies (puede afectar a
otras zonas acras [nariz, orejas]), con una evolucin trifsica
caracterstica: palidez brusca o sncope local, seguida de
cianosis o asfixia local, para finalizar con la fase de rubor
por hiperemia local reactiva(1). En casos ms crnicos, puede
aparecer incluso necrosis (Figs. 1 y 2) y ulceracin. Se origina
por constriccin vascular reversible de la vasculatura digital
por fro o el estrs emocional, afectando ms frecuentemente
a mujeres de 12-15 aos(2).
Su forma de presentacin puede ser primaria, llamndose fenmeno de Raynaud o enfermedad de Raynaud (la ms
frecuente en poblacin general, pero ms raro en nios, es
bilateral, siendo rara la gangrena y de curso benigno), o
secundario, llamado sndrome de Raynaud, por patologas
sistmicas. La distincin entre ambos es, a veces, difcil y, en
ocasiones, solo el tiempo permitir el diagnstico definitivo,
adems dicha diferenciacin va a condicionar el pronstico,
que ser peor en el caso de los secundarios.
Puede ser la primera manifestacin clnica de enfermedades autoinmunes, como: esclerodermia (se presenta
hasta en el 95% de los pacientes), lupus eritematoso sistmico
(afecta en el 33% de los casos) y enfermedad mixta del tejido
conectivo (lo presentan alrededor del 90%); aunque, tambin
puede acompaar a: enfermedades neurolgicas (mielitis
transversa, tumores medulares), intoxicaciones (plomo),
frmacos (propranolol, nicotina) o alteraciones hematol-
gicas (crioaglutininas), las cuales entrarn en el diagnstico

diferencial, estando ausentes en el caso presentado(1,2).
La capilaroscopia es una tcnica sencilla, de gran inters para evaluar el fenmeno de Raynaud; as, la distorsin
de los capilares en el lecho ungueal con presencia de reas
avasculares resultan caractersticos de esclerodermia(3).
Respecto al tratamiento, depender de si es primario o
secundario, en cuyo caso se debe tratar adems la enfermedad de base. Se recomienda la evitacin de los factores desencadenantes, con proteccin del fro, as como el abandono
del tabaquismo (en adolescentes) y, en caso de ulceraciones,
el empleo de vasodilatadores del tipo de bloqueantes del
calcio, como nifedipino, o crema local de nitratos. En casos
refractarios, se puede llegar incluso al tratamiento quirrgico
mediante simpatectoma. El cido acetilsaliclico, aunque
sin evidencia demostrada, es un agente usado y es el que se
emple en nuestra paciente(4).
Actualmente contina en seguimiento en Reumatologa,
con estudios de autoinmunidad an negativos, pero capilaroscopias sugerentes de esclerodermia.
Bibliografa
1. Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M, Perelman RO.

Raynauds phenomenon: pathogenesis and management. J Am Acad
Dermatol. 2008; 59: 633-653.
2. Fleta J, Rodriguez Martinez G, Olivares JL. Fenmeno de Raynaud.
Acta Pediatr Esp. 2009; 67: 297-300.
3. Herrick A, Cutolo M. Clinical Implications From Capillaroscopic

Analysis in Patients With Raynauds Phenomenon and Systemic
Sclerosis. Arthritis Rheum. 2010; 62(9): 25952604.
4. Goundry B, Bell L, Langtree M. Diagnosis and management of

Raynauds phenomenon. BMJ. 2012; 344: e289.
PEDIATRA INTEGRAL
573
A Hombros de Gigantes
Las revisiones de pediatra que te pueden interesar publicadas en las revistas
internacionales ms importantes.
D. Gmez Andrs
F.E. Pediatra. Hospital Universitario Infanta Sofa.

Mdico Asistente en Neurologa Peditrica. Hospital Universitario La Paz.
Estudiante de Doctorado en el Departamento de Anatoma, Histologa y Neurociencia
(Universidad Autnoma de Madrid)
Pediatra General y Extrahospitalaria

Viral croup: diagnosis and a treatment algorithm.
Pediatr Pulmonol. 2014; 49(5): 4219. PMID: 24596395.
Magnfico artculo sobre laringitis con una orientacin
eminentemente prctica. No es largo y su lectura es fluida y
muy directa. Son destacables sus algoritmos de manejo y la
discusin sobre los mismos en base a la evidencia existente.
Recomendable para cualquier pediatra que quiera actualizarse sobre este tema.
Paracetamol: a focus for the general pediatrician.
Eur J Pediatr. 2014; 173(4): 41525. PMID: 24374658.
Quiz sea uno de los frmacos que ms se utilizan en
Pediatra. Es un artculo que resulta curioso al principio,
pero en realidad es imprescindible. Lo intuitivo es pensar
que uno lo sabe todo o casi todo sobre este frmaco, pero la
realidad es muy distinta.
Research into rare diseases of childhood. JAMA.
2014; 311(17): 172930. PMID: 24794360.
Las enfermedades raras en conjunto son un problema
frecuente en Pediatra. Este artculo es una editorial sobre
la situacin actual en EE.UU. Los autores nos explican
cmo, medidas legislativas y organizativas, han permitido
la creacin de consorcios que han sido capaces de mejorar
la investigacin sobre la historia natural, el reclutamiento
de pacientes e incluso, la aparicin de frmacos eficaces en
el tratamiento de algunos problemas. Seala la importancia
de estos mecanismos en un periodo donde los avances en
diagnstico precoz van a ser importantes y donde abren
una oportunidad para iniciar tratamientos antes de que se
establezcan daos irreversibles.
Advances in point-of-care ultrasound in pediatric emergency medicine. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(3):
26571. PMID: 24786367.
Una revolucin que est llegando. Los autores revisan
el papel de la ecografa a pie de cama del paciente para la
574
PEDIATRA INTEGRAL
valoracin de la funcin cardaca y del volumen intravascular en la reanimacin y en la rehidratacin, en el trauma

abdominal, en la valoracin de las fracturas craneales, en
la sospecha de apendicitis o invaginacin o para la canalizacin de vas centrales o perifricas. Muy interesante y
motivador.
Rickets. Lancet. 2014; 383(9929): 166576.
PMID: 24412049.
Es un artculo bastante complejo y que cuesta leer, pero
hay dos cosas que le hacen bastante interesante: una maravillosa explicacin de los mecanismos de osificacin del hueso
y una tabla de interpretacin de los resultados analticos del
metabolismo fosfoclcico.
Cardiologa
Atrial septal defects. Lancet. 2014; 383(9932):
192132. PMID: 24725467.
Buena revisin sobre una malformacin cardaca frecuente como es la comunicacin interauricular. Es bastante
completa y detallada como nos tienen acostumbrados estos
artculos del Lancet. Repasa desde la formacin del tabique
interauricular en la embriologa normal y a partir de ah,
describe las distintas alteraciones anatmicas que se pueden
observar en el corazn postnatal. Posteriormente, repasa la
fisiopatologa y estudia la variable historia natural que tienen
los distintos defectos. Termina con un completo repaso de
los datos clnicos (sntomas, signos y pruebas de imagen) que
aparecen en esta enfermedad y que se utilizan para decidir
el tiempo y tipo de tratamiento.
Evaluation and management of atrioventricular
block in children. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(3): 27985.
PMID: 24759228.
Aunque los bloqueos auriculoventriculares graves son
relativamente raros, los bloqueos auriculoventriculares sin
riesgo de complicaciones son frecuentes. Es importante
conocer la interpretacin ECG de este problema, los posi-
bles factores causales y la actitud que hay que tomar como

pediatra general en cada caso.
Dermatologa
Educational paper: neonatal skin lesions. Eur J
Pediatr. 2014; 173(5): 55766. PMID: 23385854.
Revisin orientada hacia la prctica clnica y la simplificacin diagnstica de un problema frecuente y que precisa
de un manejo cuidadoso. Es un artculo que puede ser muy
interesante para cualquier pediatra (ms para los no neonatlogos), pero sobre todo para los residentes.
Endocrinologa
Etiologies and early diagnosis of short stature
and growth failure in children and adolescents. The Journal of Pediatrics. 2014; 164(5 Suppl): S114.e6. PMID:
24731744.
Revisin muy completa sobre la talla baja. Su abordaje es
bastante generalista y creo que es interesante para aquellos
con menos experiencia en el tema. Particularmente valiosas
pueden ser las tablas donde se resumen de manera organizada los distintos sndromes de talla baja que los autores
consideran ms relevantes.
Update on pediatric hyperlipidemia. Curr Opin
Pediatr. 2014; 26(2): 2528. PMID: 24553633.
Tristemente es un problema cada vez ms frecuente en
la consulta. En esta revisin, se aportan unas guas claras
de cundo y cmo tratar, aunque asumen las limitaciones y
recomiendan un manejo individualizado. Describen diversas propuestas de cribado poblacional de una forma crtica
y estructurada, y establecen los distintos tratamientos no
farmacolgicos (distintos tipos de dietas en funcin de
la gravedad de la hipercolesterolemia) y farmacolgicos
(con niveles objetivos para cada tipo de paciente). Un concepto interesante es el de colesterol no-HDL, un ndice
que parece ms correlacionado con los problemas en la
vida adulta que se relacionan con la hipercolesterolemia
infantil.
Enfermedades infecciosas
The enigma of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome. Pediatr Infect Dis
J. 2014; 33(6): 6502. PMID: 24642520.
Corto pero excelente artculo sobre una de las causas de
fiebre recurrente ms frecuentes en el paciente peditrico.
Muy recomendable.
Lyme borreliosis. Pediatr Infect Dis J. 2014;
33(4): 4079. PMID: 24476954.
La borreliosis es una enfermedad relativamente rara en
determinados medios de Espaa, pero sigue saliendo en
listas de diagnstico diferencial en mltiples enfermedades.
Es importante conocer sus manifestaciones y la gran virtud

de esta revisin es que nos presenta a la enfermedad de Lyme
de una forma bastante sencilla y organizada.
Gentica y dismorfologa
Genetic epidemiology and nonsyndromic structural birth defects: from candidate genes to epigenetics.
JAMA Pediatr. 2014; 168(4): 3717. PMID: 24515445.
Este artculo trata un tema complejo como la etiologa
gentica de las malformaciones congnitas no sindrmicas. Recomendable para todos aquellos que tengan inters
especial sobre estos problemas y para quien quiera conocer
la base gentica de las enfermedades peditricas.
Nefrologa
Clinical practice. The child or adolescent with
elevated blood pressure. N Engl J Med. 2014; 370(24):
231625. PMID: 24918374.
Interesante reflexin sobre la hipertensin en edad peditrica. Tras revisar la importancia creciente de la hipertensin
peditrica, sobre todo en adolescentes, la autora explica el
manejo diagnstico y teraputico de este problema.
Neonatologa
Question 1: does the use of ranitidine increase
the risk of NEC in preterm infants? Arch Dis Child. 2014;
99(4): 3902. PMID: 24626320.
En los tres estudios disponibles que han analizado este
problema, se ha visto un aumento de la incidencia de enterocolitis con el uso de ranitidina. Sin embargo, estos estudios
no son randomizados, solo uno de ellos es prospectivo y
otros factores como la alimentacin no estn claramente
delimitados. Los autores sugieren que el uso debera ser
evitado en los pacientes pretrminos.
Perfusion index in newborn infants: a noninvasive tool for neonatal monitoring. Acta Paediatr. 2014;
103(5): 46873. PMID: 24471645.
Se han diseado muchos abordajes para valorar el estado
hemodinmico de los neonatos. El ndice de perfusin se
basa en la morfologa de la onda de la pulsioximetra. El
artculo discute los valores normales de este ndice, los factores que influyen en el mismo y los cambios que ocurren
en el periodo neonatal. Ha demostrado su relacin con la
gravedad general del neonato y con el estado de perfusin
cerebral en el paciente crtico y su utilidad en la deteccin
de cardiopatas congnitas con alteracin hemodinmica
relevante y de la corioamnitis subclnica. Tambin se ha
correlacionado con el flujo en vena cava superior del prematuro extremo, que es un factor involucrado en la hemorragia periventricular. Estos datos hacen a este marcador muy
prometedor y a esta revisin muy interesante para aquellos
que estn involucrados en el cuidado neonatal.
PEDIATRA INTEGRAL
575
Neurologa
Reumatologa
Cerebral palsy. Lancet. 2014; 383(9924):12409.

PMID: 24268104.
La parlisis cerebral infantil es la discapacidad grave ms
frecuente en la infancia. Este artculo revisa el estado actual
del problema y su trabajo de sntesis es impresionante. De
obligada lectura para quien trabaje en el rea.
New insights into the pathogenesis and management of lupus in children. Arch Dis Child. 2014; 99(6):
5637. PMID: 24585754.
Buena revisin sobre el lupus en la edad peditrica.
Est organizada en 2 partes: la primera, bastante terica,
se dedica a las bases inmunolgicas detrs de esta enfermedad y la segunda, con orientacin ms prctica, analiza el
manejo clnico de estos pacientes.
+Pediatr@
Esta nueva seccin pretende dar a conocer aquellas tecnologas nuevas para la difcil (o imposible)
tarea de enfrentarse a un ordenador para obtener informacin til (es decir, de alta calidad,
actualizada y completa pero no excesiva).
D. Gmez Andrs
F.E. Pediatra. Hospital Universitario Infanta Sofa.

Mdico Asistente en Neurologa Peditrica. Hospital Universitario La Paz.
Estudiante de Doctorado en el Departamento de Anatoma, Histologa y Neurociencia (Universidad Autnoma de Madrid)
www.PediatricEducation.org
sta pgina web es una librera de casos clnicos que

pretende mejorar la formacin continuada de pediatras
(residentes o no). Los casos son cortos y estn bastante
bien ordenados para conseguir que haya planes formativos
para cada rea de conocimiento. Cada caso clnico tiene
informacin adicional para ampliar conocimientos (un buen
libro, un buen artculo, una buena gua clnica, informacin
para pacientes, otra informacin on-line).
Este recurso proporciona informacin prctica, basada
en un paciente concreto. Esta caracterstica es diferencial
576
PEDIATRA INTEGRAL
respecto a la mayora de fuentes que utilizamos. Por ello,

creo que es un complemento para ilustrar la situacin real
de una enfermedad que no conozcamos bien, porque no nos
hayamos enfrentado a ella. En algunos centros, se utiliza
como currculo formal para el aprendizaje de residentes. La
nica crtica que puedo poner es el formato poco atractivo
de la pgina web.
En resumen, una manera distinta de aprender, ms
basada en pacientes que en pura informacin.
Consenso sobre el uso de melatonina

en nios y adolescentes con dificultades
para iniciar el sueo*
G. Pin Arboledasa, M. Merino Andreub, T. de la Calle Cabrerac,
M.I. Hidalgo Vicariod, P.J. Rodrguez Hernndeze, V. Soto Insugaf y
J.A.Madrid Prez g
aAsociacin Espaola de Pediatra (AEP), Valencia, Espaa; bSociedad Espaola de Sueo (SES), Madrid, Espaa;
cSociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria (SEPEAP), Salamanca, Espaa; dSociedad Espaola de Medicina
de la Adolescencia (SEMA), Madrid, Espaa; eSociedad de Psiquiatra Infantil (SPI), Tenerife, Espaa; fSociedad Espaola de Neurologa
Peditrica (SENEP), Madrid, Espaa; g Laboratorio de Cronobiologa, Departamento de Fisiologa, Universidad de Murcia, Murcia, Espaa
Resumen
Abstract
Las dificultades para dormir en los nios y

adolescentes son muy prevalentes en nuestro
medio. El tratamiento se basa principalmente en
terapias cognitivo-conductuales y modificacin de
hbitos. Sin embargo, el uso de medicamentos y
sustancias para facilitar el sueo es elevado, sin
existir guas clnicas que lo apoyen. La melatonina
exgena es una neurohormona comercializada como
suplemento nutricional que se utiliza cada vez ms
en los problemas de sueo, sin existir regulacin
sobre su uso.
Se presenta el documento de consenso sobre el uso
de melatonina en el insomnio de inicio, elaborado
por representantes de la Asociacin Espaola
de Pediatra, la Sociedad Espaola de Sueo, la
Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria
y de Atencin Primaria, la Sociedad Espaola de
Medicina de la Adolescencia, la Sociedad Espaola
de Psiquiatra Infantil y la Sociedad Espaola de
Neurologa Peditrica
Sleep problems are highly prevalent among our

children and adolescents. Its treatment is mainly
based on cognitive behavioural therapies and habit
modification procedures.
However, the use of sleep promoting drugs and
substances is widespread without being supported
by clinical guidelines. Exogenous melatonin
is a neurohormone marketed as a nutritional
supplement that is being increasingly used in
the management of sleep problems, and with no
control over its use.
The consensus document is presented on the use
of melatonin in sleep-onset insomnia prepared
by representatives of the Spanish Paediatric
Association, the Spanish Society of Sleep, the
Spanish Society of Paediatric Outpatients and
Primary Care, the Spanish Society for Adolescent
Medicine, the Spanish Society of Child Psychiatry,
and the Spanish Society of Paediatric Neurology
Palabras clave: Melatonina; Insomnio de inicio; Retraso de fase.

Key words: Melatonin; Sleep-onset insomnia; Sleep delay.
Publicado en: An Pediatr (Barc). 2014;81(5):328.e1-328.e9
*Presentacin previa: conclusiones preliminares de este consenso se presentaron en el XXVII Congreso Nacional de la SEPEAP,
celebrado en Gran Canaria del 17 al 19 de octubre de 2013.
PEDIATRA INTEGRAL
577
de inters especial
Introduccin
l sueo ejerce un papel fundamental en el desarrollo infantil,

la conducta, el aprendizaje y el
crecimiento.
El 30% de los nios presentan,
en algn momento, un trastorno del
sueo (TS); en nios con alteraciones
del neurodesarrollo esta cifra se eleva
al 80%(1). En nuestro medio, un 11,3%
de los lactantes de 6-12 meses tienen
una latencia de sueo mayor de 30 min,
y el 17,7% de los adolescentes refieren
sntomas de insomnio(2-4).
Uno de los TS ms prevalentes es la
dificultad de conciliacin. La Gua de
Prctica Clnica sobre Trastornos del
Sueo en la Infancia y Adolescencia
en Atencin Primaria(5) incluye entre
los diagnsticos diferenciales del nio
con dificultades al inicio del sueo:
insomnio por higiene de sueo inadecuada, insomnio conductual, sndrome
de piernas inquietas (SPI) y sndrome
de retraso de fase (SRF). El ms frecuente es el insomnio conductual, consecuencia de asociaciones conductuales
incorrectas o ausencia de lmites claros.
La Clasif icacin Internacional
de Trastornos del Sueo (ICSD) no
especifica la duracin de la latencia del
sueo para ser considerada patolgica,
lo que indica el carcter subjetivo del
concepto de insomnio(6).
Los adolescentes tienen, a menudo,
dificultad para iniciar el sueo, porque
su curva de secrecin de melatonina
endgena est retrasada, circunstancia progresiva que se observa desde las
primeras etapas y es ms acusada en
adolescentes(7). Una deficiente higiene
de sueo, el SPI, cuadros de ansiedad
o la ingesta de algunos frmacos o de
estimulantes tambin son causa de
insomnio en esta edad.
Estos TS son motivo de consulta
frecuente en Atencin Primaria y
muchos podran resolverse en este nivel
de atencin(8). La escasa formacin en
sueo probablemente condicione su
infradiagnstico y/o el uso de forma
emprica de productos farmacolgicos
con escasa evidencia cientfica(9).
En este contexto, cobra importancia
la melatonina, que es cada vez ms uti-
578
PEDIATRA INTEGRAL
lizada(10). Encuestas realizadas a profesionales sobre su uso en TS peditricos

muestran que aunque la mayor parte
de los clnicos prefieren intervenciones
no farmacolgicas, las opiniones sobre
el uso de melatonina son muy favorables (tercer frmaco ms utilizado)(11).
Sin embargo, no siempre se utiliza de
manera correcta; por ejemplo, algunos
clnicos indican melatonina de liberacin rpida en despertares nocturnos
frecuentes, cuando sera, en todo caso,
ms recomendable la formulacin de
liberacin prolongada.
Este incremento en el uso de melatonina unido a la frecuencia de TS en
Atencin Primaria hace necesario establecer un consenso sobre su utilizacin.
Melatonina
Propiedades de la melatonina
La melatonina, o n-acetil-5-metoxi-triptamina, es una indolamina

producida principalmente por la
glndula pineal durante la noche. Su
secrecin nocturna es consecuencia
de la actividad de un reloj circadiano
localizado en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo (NSQ ). La luz
es un potente inhibidor de su sntesis;
de manera que, puede ser total o parcialmente inhibida si el individuo se
expone a luz durante la noche, especialmente de espectro blanco o azulada(12,13).
Presenta contrastados efectos
sobre el sistema circadiano, el sistema inmunitario, la actividad antioxidante (no solo neutraliza radicales
libres, sino que potencia la actividad
de otros antioxidantes)(14,15), as como
propiedades oncostticas, tanto in
vivo como in vitro, especialmente
sobre tumores hormonosensibles.
Cada vez son ms los estudios que
ponen de manifiesto su relacin con
numerosas enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, endocrinas y
oncolgicas(16).
Posee moderada actividad hipntica que, unida a su actividad cronobitica(17), justifica su utilizacin en
diferentes situaciones en las que el reloj
biolgico est alterado (por ejemplo, jet
lag, trabajos a turnos, etc.).
Metabolismo de la melatonina
La glndula pineal sintetiza melatonina a partir del l-triptfano de la

dieta, que tras ser sometido a hidroxilacin y descarboxilacin se convierte
en serotonina; la enzima limitante es
la triptfano-hidroxilasa. A su vez, la
serotonina es transformada en n-acetilserotonina por la n-acetil-transferasa;
por accin de la hidroxiindol-O-metiltransferasa se forma la melatonina(13).
La enzima n-acetil-transferasa
determina si la serotonina se convertir
en melatonina. Su actividad depende
de la liberacin de noradrenalina de
las terminales simpticas que inervan
la glndula pineal, efecto que tiene
lugar durante la noche por la accin
del NSQ ; la luz nocturna y los bloqueantes betaadrenrgicos impiden
su activacin. Factores nutricionales,
como la disponibilidad de triptfano,
piridoxina y folato en la dieta, modulan
la sntesis de melatonina(12).
Es muy lipoflica, no se almacena en la glndula pineal, sino que
es liberada a los capilares conforme se
sintetiza. En sangre viaja mayoritariamente unida a la albmina (60-70%).
Su tiempo de semivida tras inyeccin
intravenosa es de 30min, y de 45 min
tras administracin oral. Ms del 90%
de la melatonina circulante se inactiva
en el hgado por accin del citocromo
P450 (CYP1A1 y CYP1A2), convirtindose en 6-hidroximelatonina,
que es conjugada con sulfato para ser
excretada en orina como 6-sulfatoximelatonina, forma bajo la que se elimina aproximadamente el 90% de la
melatonina administrada(12-15).
Farmacocintica
La farmacocintica depender del

tipo de melatonina y de la dosis. Una
dosis de 2 mg de melatonina de liberacin rpida alcanza concentraciones
plasmticas mximas entre 30-60 min
tras su ingestin (independientemente
de si se ingiere con alimento). Sus valores permanecen elevados hasta 3-4 h,
en los que retornan a la concentracin
basal. Tiempo de semivida: 30-40 min.
La melatonina de liberacin lenta, a
igual dosis, permanece elevada durante
5-7 h tras su administracin. Su cin-
de inters especial
tica es muy dependiente de la ingesta,

aumentando sus valores cuando se
ingiere con alimento.
Los valores endgenos de melatonina plasmtica se sitan alrededor
de los 100 pg/ml en sujetos jvenes
durante la noche; mientras que, los que
se alcanzan tras la administracin de
2mg de melatonina de liberacin lenta
son 5-10 veces los valores fisiolgicos
(500 pg/ml para edades de 18-45 aos).
La misma dosis de liberacin rpida
produce un aumento entre 20-30 veces
sobre la concentracin endgena, con
una concentracin mxima de 2.0003.000 pg/ml(18).
Uso de melatonina en Pediatra:
evidencias cientficas
Si bien es evidente la relacin y el

papel que la melatonina tiene sobre
el sueo y sus trastornos, los trabajos
experimentales o ensayos clnicos sobre
su uso en Pediatra son escasos. En una
revisin publicada en 2011 (sobre estudios publicados entre 1975-2009), de
un total de 16 estudios solo 4 se referan a nios con dificultades de inicio
del sueo (213 nios de 3-13 aos)(19).
Los estudios muestran que la melatonina es eficaz reduciendo la latencia de sueo y adelantando su inicio.
Estos efectos guardan ms relacin
con el momento de administracin
(efecto cronobitico) que con la dosis,
ya que su administracin adelanta
el inicio de la dim light melatonin
onset (DLMO, secrecin nocturna
de melatonina)(20).
Las dosis efectivas muestran
un amplio rango (0,3-10 mg/da).
Cuando el adelanto del inicio del
sueo es significativo, el tiempo total
de sueo tambin aumenta. Algunos
estudios muestran una disminucin
de la fragmentacin del sueo con
melatonina, especialmente en nios
con trastornos del neurodesarrollo(21).
Los moderados efectos hipnticos de
la melatonina tienen lugar mediante
mecanismos: aumento de oscilacin
del NSQ , potenciacin del complejo
GABA-BDZ e inhibicin de la actividad excitatoria del glutamato, vasodilatacin perifrica y disminucin de
la temperatura central.
Efectos secundarios de la
melatonina
Datos de estudios en ratas muestran que, la concentracin de melatonina sin efectos adversos observados
es de 15 mg/kg/da, equivalente a un
valor de rea bajo la curva 15.000 veces
ms elevado que tras administrar 2mg
de melatonina de liberacin lenta en
humanos.
La administracin en adultos de
dosis diarias de hasta 300 mg de melatonina no produce reacciones adversas
importantes(22). En caso de sobredosis,
el efecto esperado es el de un aumento
de somnolencia. Estudios de seguimiento durante 10 aos no muestran
efectos secundarios(23).
En adultos, la frecuencia de cefalea, mareos, nuseas y somnolencia no
difiere del placebo. En pocas ocasiones,
se ha observado hipertransaminasemia
puntual, que remite despus del tratamiento(24).
En nios, los datos son bastante
ms escasos. Su uso durante un corto
periodo de tiempo (4 semanas) parece
bastante seguro, sin que los efectos
adversos difieran de los observados
con placebo(25-27). A largo plazo, sin
embargo, no existe an suf iciente
informacin. Estudios de seguimiento
durante 3 aos no evidencian ningn
efecto adverso(21,23,27).
La sospecha de efectos proconvulsionantes deriva de un artculo, en el
que se observ un aumento de crisis
en 4 de 6 casos tratados con 5 mg de
melatonina. El bajo nmero de casos y
la heterogeneidad de las edades y de las
lesiones cerebrales de estos 6 pacientes
limitan la fortaleza de este estudio(28).
Los resultados de estudios posteriores
acerca del efecto de la melatonina sobre
la epilepsia son contradictorios, demostrando, en algunos casos, mejora de la
actividad epilptica tras su administracin(29,30).
Otro riesgo potencial es su posible
interaccin con el desarrollo gonadal,
sustentada en varios casos publicados
que mostraban un adelanto puberal en
nios cuya glndula pineal no produca melatonina. Adems, la pubertad
se asocia, generalmente, a una reduccin significativa en la produccin de
melatonina nocturna. Sin embargo, un

estudio reciente en 51 nios mostr que
los pacientes tratados con melatonina
(0,3-10 mg) durante un tiempo medio
de 3,1 aos no mostraban diferencias
significativas al comparar su desarrollo
sexual, peso y talla con la poblacin
control de la misma edad y sexo. La
disminucin de melatonina endgena
durante la pubertad parece ser una
mera asociacin como resultado de la
maduracin del sistema endocrino(31).
Estudios recientes en adultos evidencian una posible interferencia de la
melatonina con el metabolismo de la
insulina, provocando un aumento de
la glucemia en la curva de tolerancia
oral a la glucosa(32,33).
Por tanto, en caso de usar melatonina en nios, habra que tener especiales precauciones, entre otros casos,
en presencia de enfermedades autoinmunes, tumores hematolgicos, asma
mal controlada, diabetes o epilepsia
activa.
Metodologa del consenso

Se realiz una revisin sistemtica
en fuentes de informacin terciarias
(TRIP Database, Cochrane Database of Systematic Reviews, National
Guideline Clearinghouse, GuiaSalud,
INHATA), fuentes de informacin
secundarias (bases de datos internacionales, como PubMed, Embase y
PsycINFO, y nacionales, como IME,
IBECS y MEDES), as como fuentes
de informacin primarias (bsqueda
inversa a partir de las referencias bibliogrficas de los estudios identificados).
El periodo de bsqueda comprendi desde enero de 2000 hasta mayo
de 2013. La limitacin idiomtica fue
el ingls y el espaol. La metodologa
adoptada fue el mtodo Delphi modificado (2 rondas on-line y una sesin
presencial). Los componentes del
grupo de consenso fueron designados
por las sociedades cientficas entre sus
asociados, buscando la persona ms
experta en esta rea. Los miembros del
consenso han firmado una declaracin
de conflicto de intereses.
En el diseo inicial, se cont con la
colaboracin de un experto en MBE.
PEDIATRA INTEGRAL
579
de inters especial
90
80
Mel
DLMO
70
60
50
60
50
40
40
30
20
10
30
(A) 0,3-3 mg,1 h antes

del horario de sueo,
durante 4 semanas
10:30
9:00
7:30
6:00
4:30
3:00
1:30
0:00
22:30
21:00
19:30
18:00
16:00
15:00
13:30
20
10
Nio con dificultad de inicio de sueo
(B) 2 h antes, hora inicio

de sueo. Ajustar cada
2 semanas
Plantear diagnstico clnico y diagnstico

diferencial (descartar patologas de base)
+ agenda de sueo
Aplicar medidas
higinicas + terapia
cognitivo conductual
No
Existe
SRF?
S
Seguimiento
Existe
mejora?
Reevaluar + agenda
libre de sueo
No
Aplicar medidas
higinicas + terapia
lumnica
Aadir melatonina (A)
Aadir melatonina (B)

4 semanas
Ir reevaluando
Reducir
tiempo?
No
Empeora?
2-4 semanas
Existe
mejora?
No
Remitir al
especialista
Melatonina (% max)
100
Sueo
90
80
70
12:00
Probabilidad de sueo (%)
100
Figura 1. Relacin entre melatonina endgena, inicio de la secrecin nocturna de

melatonina y sueo libre. El inicio de la
secrecin nocturna de melatonina precede aproximadamente 2 h al sueo.
DMLO: dim light melatonin onset (inicio
de la secrecin nocturna de melatonina).
Fuente: Bonmati-Carrion MA, Middleton
B, Revell V, Skene DJ, Rol MA, Madrid
JA. Circadian phase assessment by ambulatory monitoring in humans: Correlation
with dim light melatonin onset. Chronobiol Int. 2014; 31: 37-51.
Las indicaciones derivadas de este

consenso son de aplicacin a partir de
los 6 meses de edad.
Se establecieron las siguientes definiciones, basadas en la ICSD(6):
- Insomnio infantil: dificultad mantenida, a pesar de la oportunidad
de dormir, y en funcin de la edad,
para iniciar o mantener el sueo o su
calidad, y que provoca alteraciones
funcionales en el nio y/o la familia.
- SRF: TS primario, caracterizado
por un retraso mayor de 2 h en los
horarios de inicio del sueo y de
despertar, en relacin con los horarios socialmente aceptados.
- SPI: trastorno neurolgico crnico
sensitivo-motor, caracterizado por
la necesidad urgente de mover las
piernas en reposo, apareciendo o
empeorando al final del da y alivindose con el movimiento.
- DLMO: en condiciones de luz
tenue, el DLMO es considerado
como el mejor marcador de la fase
del reloj circadiano. Precede en
aproximadamente 2 h el momento
del inicio del sueo. Se determina
mediante el anlisis de la melatonina en muestras de sangre o saliva
tomadas cada 30 min o mediante
agenda libre de sueo (Fig. 1).
Uso de melatonina en nios

Insomnio de inicio
Figura 2. Algoritmo de actuacin en un nio con dificultad de inicio del sueo. SRF: sndrome
de retraso de fase.
580
PEDIATRA INTEGRAL
Comparada con placebo, la melatonina disminuye la latencia del sueo

en el insomnio de conciliacin(27,34)
(Fig.2 y TablaI).
de inters especial
Tabla I. Recomendaciones del grupo de consenso en nios

Insomnio de inicio
Escenario
Objetivo
Uso de melatonina
Dosificacin
Momento administracin
Nio con insomnio de inicio

Reduccin latencia de sueo
Adecuado
1-3 mg
Una hora antes de la habitual para irse a dormir.
Siempre a la misma hora
Duracin
3 semanas
Nivel de evidencia: Consenso
Escenario
Objetivo
Uso de melatonina
Dosificacin
Nio con SRF

Adelantar DLMO
Adecuado
0,3-3 mg
4-6 h previas al sueo de manera progresiva*

Duracin
3 semanas
Nivel de evidencia: B
Nivel de evidencia: C
Sndrome de retraso de fase en nios
Sndrome de piernas inquietas
Escenario
Objetivo
Dificultad de inicio de sueo en nio con SPI

Disminuir la latencia de sueo
Uso de melatonina
Inadecuado
Nivel de evidencia: D
DMLO: dim light melatonin onset (inicio de la secrecin nocturna de melatonina); SPI: sndrome de piernas inquietas;
SRF: sndrome de retraso de fase.
* Empezando 2 h antes del inicio del sueo con la menor dosis eficaz y evaluando clnicamente la evolucin.
Dosificacin
Probablemente, debido a las variaciones en los niveles basales de melatonina y a la diferente biodisponibilidad
de las preparaciones orales, no se ha
establecido un consenso sobre la dosis
ptima.
Se ha propuesto iniciar con dosis de
1-3 mg, en lactantes y preescolares, y
2,5-5 mg en nios mayores, y gradualmente ajustar la dosis segn respuesta.
Dosis de 1-5 mg producen en 1 h
concentraciones plasmticas que son
10-100 veces mayores que las del pico
mximo nocturno, para descender a los
valores normales en 4-8 h(35,36).
En nios con alteraciones neurolgicas la dosis ms recomendada oscila
entre 3-15 mg.
Momento de administracin
Basndonos en las series de casos

y ensayos clnicos publicados (todos
en mayores de un ao), debe administrarse a la misma hora y entre 30-60
min antes de la hora habitual de ir a
dormir(35).
Duracin
No se ha establecido con seguridad.

En nios con insomnio de inicio que
reciben melatonina, la supresin del
tratamiento ocasiona, al cabo de una
semana, una vuelta al problema inicial
en ms del 90% de los casos.
Sndrome de retraso de fase
En el SRF no se obser va una

relacin dosis-respuesta en cuanto al
inicio del sueo, la disminucin de la
latencia de sueo o el DLMO. Los
efectos de la melatonina exgena en
relacin con estos parmetros aumentan con una hora circadiana ms precoz de administracin; de manera que,
el mejor avance se produce cuando
se administra entre 4-6 h previas al
DLMO.
El cambio del momento de secrecin de melatonina endgena se
correlaciona significativamente con
el momento de administracin, y no
con la dosis administrada. Su administracin eficaz requiere determinar
previamente el DLMO(37).
Dosificacin
Vara de 0,5-5 mg; la magnitud

del cambio depender solo en parte
de la dosis. El cambio de fase se atribuye a la accin del receptor MT2
de melatonina que est presente en
el NSQ y su inf luencia directa en
la actividad elctrica y metablica
cerebral(20).
Momento de administracin
Es ms efectiva cuando se administra 5 h antes del DLMO o 7 h antes

del inicio del sueo. Con ello, el 80%
de los pacientes de 6-12 aos de edad
adelantan el inicio del sueo 1 h. Hay
que tener en cuenta que esta administracin temprana puede originar somnolencia(20).
Duracin
En nios, no se ha establecido la
duracin del tratamiento.
Un nico estudio retrospectivo
describe los efectos a los 6 meses con
3-5mg/da en 33 nios: avance en el
inicio del sueo, aumento de su duraPEDIATRA INTEGRAL
581
de inters especial
cin y reduccin del porcentaje de

pacientes con dificultades escolares(20).
Este grupo de consenso recomienda
reevaluar el tratamiento a las 3 semanas
de iniciarlo y cree necesaria la determinacin previa de DLMO mediante
agenda libre de sueo durante 15 das
o determinacin salival o urinaria.
Existen pocas referencias relativas

al uso de melatonina en nios con SPI
y estas muestran que no mejora significativamente la latencia del sueo(38).
Uso de melatonina en
adolescentes
En resumen, los estudios evaluados

demuestran que la melatonina es eficaz en el tratamiento de adolescentes
con sndrome de retraso de fase (SRF),
a dosis de 5 mg y administrada unas
5-6h antes del DLMO o de la hora
preferida para acostarse. Este efecto
cronobiolgico se mantiene si se
contina su uso en el tiempo y no se
observan efectos adversos o comorbilidades(42).
Este grupo de consenso recomienda valorar el momento de administracin y hacerlo de forma progresiva (iniciando 2h antes del DLMO
segn agenda libre de sueo).
eficacia es leve. En cambio, cuando se

analiza el efecto de la melatonina 5-6h
antes del DLMO en nios mayores de
6 aos, la eficacia sobre el inicio, la
latencia y el tiempo total de sueo es
mucho mayor.
En los estudios, existen diferencias
respecto a los mtodos de cuantificacin de melatonina, las dosis (0,050,15 mg/kg o 1-6 mg, en general
5mg), el momento de administracin
(entre 3 y 6 h antes del DLMO) y la
duracin de la administracin (oscila
entre 10-120 das); el grupo adolescente no se ha considerado de forma
especfica(40).
Insomnio de inicio
Estudios y metaanlisis recientes,

que incluyen adultos, nios y adolescentes, y en los que se asume que el tratamiento del insomnio es multifactorial
y no solo farmacolgico, muestran la
eficacia de la melatonina sobre el placebo como tratamiento del insomnio
de inicio, con un efecto dependiente
de la dosis sobre la duracin total del
sueo y la disminucin de la latencia.
Sin embargo, incluyen pocos estudios
en menores de 18 aos, presentan una
gran variabilidad de dosis (0,05-0,15
mg/kg o 0,5-5 mg; aunque esta ltima
es la ms utilizada, no hay evidencia de
cul es la mejor) y no aportan resultados especficos por edades ni diferencia
de subtipos de TS (Fig. 3 y Tabla II).
Dependiendo del momento de su
administracin, la melatonina tendr
efecto cronobiolgico (5-6 h antes del
DLMO) o hipntico (coincidiendo con
el DLMO o 1-2 h antes del deseo de
acostarse).
Mayores dosis y mayor duracin
del tratamiento se asocian con una
mayor disminucin de la latencia del
sueo(39,40).
Adolescente con dificultad de inicio de sueo
(A) 1-5 mg, 1 h antes

del horario de sueo,
durante 4 semanas
(B) 4-6 h antes hora
inicio de sueo.
Hasta 4 semanas
Plantear diagnstico clnico y diagnstico

diferencial (descartar patologas de base)
+ agenda de sueo
Aplicar medidas
higinicas + terapia
cognitivo conductual
No
Existe
SRF?
S
Seguimiento
Existe
mejora?
Reevaluar + agenda
libre de sueo
No
Aplicar medidas
higinicas + terapia
lumnica
Aadir melatonina (A)
Aadir melatonina (B)

4 semanas
Ir reevaluando
2-4 semanas
Existe
mejora?
No
Remitir al
especialista
Sndrome de retraso de fase
Al menos, dos metaanlisis han

demostrado que la melatonina es eficaz
para el tratamiento del SRF, aunque la
magnitud del efecto vara dependiendo
del momento de administracin(25,41).
Al analizar la eficacia de la melatonina
sin considerar cundo se administra, la
582
PEDIATRA INTEGRAL
Reducir
tiempo?
No
Empeora?
Figura 3. Algoritmo de actuacin en un adolescente con dificultad de inicio del sueo. SRF:
sndrome de retraso de fase.
de inters especial
Tabla II. Recomendaciones del grupo de consenso en adolescentes

Insomnio de inicio
Escenario
Objetivo
Uso de melatonina
Dosificacin
Adolescente con insomnio de inicio

Reduccin latencia de sueo
Adecuado
1-5 mg
Una hora antes del horario de sueo
determinado por agenda libre de sueo.
Siempre a la misma hora
Nivel de evidencia: B
Duracin
4 semanas
Objetivo
Uso de melatonina
Dosificacin
Adelantar DLMO
Adecuado
1-5 mg
4-6 h previas al sueo de manera progresiva*
Nivel de evidencia: A
Nivel de evidencia: C
Duracin
Hasta 4 semanas
Sndrome de retraso de fase en adolescentes

Escenario
Objetivo
Dificultad de inicio de sueo en adolescente

con SPI
Disminuir la latencia de sueo
Uso de melatonina
Inadecuado
Nivel de evidencia: D
DMLO: dim light melatonin onset (inicio de la secrecin nocturna de melatonina); SPI: sndrome de piernas inquietas.
* Empezando 2 h antes del inicio de sueo con la menor dosis eficaz y evaluando clnicamente la evolucin.
La melatonina no se considera una

opcin teraputica en el tratamiento del
SPI en nios o adultos; sin embargo,
y dado que es ms segura que los agonistas de la dopamina, se ha utilizado
a veces en nios con SPI, aunque la
evidencia es muy dbil.
El nico estudio que evala la eficacia de la administracin exgena
de melatonina en el tratamiento del
SPI en 8 pacientes adultos mostr un
empeoramiento de los sntomas(25,43).
Terapias cognitivoconductuales
El tratamiento de TS exige una
correcta instauracin de medidas de
higiene de sueo y un enfoque cognitivo-conductual. Este grupo de consenso recomienda el uso sistemtico
de terapias cognitivo-conductuales en
nios y adolescentes con dificultades
de inicio de sueo (Tabla III).
Tabla III. Medidas cognitivo-conductuales recomendadas en el manejo del insomnio

de inicio en edad peditrica
Medidas complementarias en las dificultades de inicio de sueo
Medidas de higiene del sueo
Rutinas previas al sueo
Procure que los horarios de acostar y levantar sean lo ms regulares posibles
Evite las siestas muy prolongadas y/o que terminen ms all de las 17.00 h
No convierta el sueo en un castigo
Favorezca que el dormitorio del nio sea un lugar agradable, evite castigarlo a su
cuarto
Medidas ambientales
Favorezca la actividad fsica y evite que sea a ltima hora del da
La luz que llega a los ojos durante las maanas favorece un inicio de sueo ms
precoz
Una temperatura ambiental en el dormitorio entre 19 y 22C favorece el sueo
Favorezca un ambiente silencioso
El uso de tecnologa (Internet, ordenadores, juegos, mviles, etc.) debe finalizar al
menos 1 h antes del inicio de las rutinas del sueo
Alimentacin
Separe, al menos media hora, la ltima toma del momento del inicio del sueo
Evite las bebidas excitantes-estimulantes (colas, t, caf, preparados comerciales,
vigorizantes, etc.) a partir de medioda
Los hidratos de carbono y los alimentos ricos en triptfano (leche) favorecen el
sueo tomados con moderacin
PEDIATRA INTEGRAL
583
de inters especial
La melatonina, en meta-anlisis
recientes, se ha mostrado eficaz como
herramienta de apoyo a la terapia cognitivo-conductual(40,42,44,45).
Financiacin
La elaboracin de este consenso
ha sido posible gracias a una beca no
condicionada de Humana Spain, S.L.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
8.
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Insomnia: Evidence based approaches to
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PEDIATRA INTEGRAL
585
Crtica de libros
Carlos Marina
Pediatra y Mdico Puericultor
del Estado
LOS RBOLES SANADORES
Gabriel Vzquez Molina, Javier Herreros Lamas

y Marta Sarmiento
Editorial Txertoa San Sebastin 2014.
De forma totalmente fortuita e inesperada, llega a nuestro poder este interesante libro que ahora se somete a la
consideracin de tan peculiar grupo de lectores: mdicos
pediatras con ejercicio preferente en Atencin Primaria.
Y ello, por qu? Pues ni ms ni menos que por el inters
manifiesto del contacto del nio con la naturaleza, la vida
al aire libre en general y la inestimable consideracin del
586
PEDIATRA INTEGRAL
bosque y del arbolado, en particular, sobre la salud, el desarrollo y crecimiento del ser humano, sobre todo, durante la
llamada edad peditrica: infancia y adolescencia.
Los rboles sanadores es un original libro que trata,
de forma amena y divulgativa, precisamente, de las relaciones entre las personas y los rboles, sus virtudes, los
cuidados que requieren y sus indudables beneficios conductuales, alimenticios, medicinales y cosmticos para el
ser humano. Sin olvidar lo que los autores destacan como
fuente de energa espiritual y sabidura ancestral, a tener
muy en cuenta.
Nuestra actual gran preocupacin, como pediatras, es
el hecho comprobado de las pocas oportunidades que los
nios y las familias de hoy en da tienen para conectarse con
el medioambiente natural. As, se habla de un trastorno por
dficit de naturaleza: los nios pasan ms tiempo mirando
la televisin y con juegos de pantalla y ordenadores, que con
actividad fsica en el exterior. Primer y alarmante resultado
de este indeseado sedentarismo: ms de un tercio de los
nios presentan sobrepeso y obesidad.
Los beneficios indudables de conectarse con la
naturaleza son muy bien documentados en este libro y
por numerosas publicaciones e investigaciones cientficas.
Queda muy claro que el estado de salud social, psicolgica, acadmica y fsica de los nios y adolescentes est
muy positivamente inf luido por el contacto peridico y
frecuente con el ambiente exterior: juegos y actividades
al aire libre, paseos y excursiones por bosques y zonas de
rico arbolado.
Los autores, expertos herblogos y agricultores ecolgicos, nos van detallando las virtudes del rbol, como gigante
generoso y vecino imprescindible, adems de purificador
imprescindible del aire que respiramos. En el captulo La
Escuela del Bosque, se describen los cuidados que bosques
y rboles requieren; para, en la seccin principal Arboles
que sanan, relatar, por riguroso orden alfabtico, desde al
Abedul al Tilo, las virtudes y propiedades de cada especie
a considerar.
El pediatra, profesional responsable de la salud infantil,
va a ser, adems de lector de este recomendable libro, un
convencido de que los entornos verdes son un componente
esencial de un hbitat humano saludable: fundamental para
el mejor desarrollo fsico y psicosocial del nio y del adolescente.
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Volumen XVIII, Nmero 7

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1.

2.

Dolor de espalda
C. Garca Fontecha
La rodilla en la infancia y adolescencia
J.L. Montn lvarez, A.L. Sez Fernndez
T.Fernndez Rodrguez
3. El pie normal y su patologa infantojuvenil ms
prevalente
J.L. Montn lvarez
4. Evaluacin del nio con cojera
J.A. Hernndez
5. Deformidades de la columna vertebral
F. Ardura Aragn, D.C. Noriega Gonzlez,
R.Hernndez Ramajo

Temas del prximo nmero

Volumen XVIII, Nmero 9
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de atencin con hiperactividad (TDAH)
J. Quintero; C. Castao de la Mota
2. Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad.
Manifestaciones clnicas y evolucin. Diagnstico
desde la evidencia cientfica
M.I. Hidalgo Vicario, L. Snchez Santos
3. Plan del tratamiento Multimodal del TDAH.
Tratamiento psicoeducativo
P.J. Rodrguez Hernndez
4. Tratamiento farmacolgico del TDAH basado
en la evidencia
C. Soutullo Espern, M.J. lvarez Gmez
5. Comorbilidad psiquitrica del TDAH y su
tratamiento
A. Hervs Ziga
6. Trastornos del aprendizaje y TDAH. Diagnstico y
tratamiento
S. Aguilera Albesa, A. Mosquera Gorostidi,
M.Blanco Beregaa
7. Trastornos del sueo y TDAH. Evaluacin y
actuacin a seguir
G. Pin Arboledas
8. TDAH: aspectos ticos y legales
P.J. Ruiz Lzaro
Anexos
Herramientas de utilidad para evaluar el trastorno por
dficit de atencin e hiperactividad
P.J. Rodriguez Hernndez, M.I. Hidalgo Vicario
PEDIATRA INTEGRAL
587
6 y 7 Marzo 2015
IV
CURSO DE LA SEMA
Salud Integral en la Adolescencia

Hospital Universitario
La Paz / Madrid
sema
Sociedad Espaola de Medicina

de la Adolescencia
Hospital Universitario
La Paz

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S. Andaluca Occidental y Extremadura

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S. Canaria, seccin Tenerife

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Prof. R. Jimnez Gonzlez

Prof. S. Mlaga Guerrero

Prof. A. Martnez Valverde

Prof. J.A. Molina Font