Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.

ar
CAPITULO 41

FARMACOS USADOS EN LA QUIMIOTERAPIA

DE INFECCIONES CAUSADAS POR PROTOZOOS
(Continuación)

Tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis,

giardiasis, tricomoniasis y otras infecciones por protozoos

James W Tracy y Leslie T. Webster, Jr.

r
.a
om
Los seres humanos son huéspedes de muy diversos parásitos protozoos que son transmitidos

s.c
por insectos vectores en forma directa desde mamíferos que actúan como reservorios, o de
una persona a otra. Los protozoos se multiplica'1. en sus huéspedes y no se cuenta todavía
con vacunas contra ellos, razón por la que la quimioterapia ha sido el único método prácti­
ico
co para tratar individuos afectados o para disminuir la transmisión en poblaciones. El siste­
ma inmunitario interviene en forma decisiva en casi todas las relaciones protozoo-huésped
y a menudo limita y frena las consecuencias patológicas de la infección. De este modo, las
ed

infecciones por protozoos oportunistas son notables en lactantes, en cancerosos, personas

que reciben un órgano de trasplante o fármacos inmunosupresores y en individuos con sín­
sm

drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El tratamiento de las infecciones comenta­

das en el paciente con inmunodeficiencia es especialmente dificil y los resultados son insa­
tisfactorios frecuentemente.
te

Casi todos los medicamentos contra protozoos se han utilizado desde hace años porque
un

no ha habido otros mejores que los sustituyan. No se dispone aún de compuestos para com­
batir algunas infecciones importantes por protozoos como la tripanosomiasis rodesiense o
la enfermedad crónica de Chagas. Aún más, los productos antiprotozoarios eficaces suelen
ap

ser tóxicos a dosis terapéuticas y, en muchos casos, su empleo amplio ha ocasionado mayor
resistencia de los parásitos. Con la posible excepción de la efiornitina, los compuestos "pla­
w.

neados" en fecha reciente para aprovechar las diferencias perfectamente definidas entre el
parósito y el huésped no han tenido aplicación terapéutica amplia.
ww

En este capitulo, se describen algunas de las infecciones más comunes en seres humanos
por protozoos, además del paludismo y los fármacos utilizados para tratarlas. En primer
lugar. se exponen los datos de la tripanosomiasis y leishmaniasis, dos infecciones devasta­
doras causadas por miembros del orden Kinetoplastida que afecta a millones de personas
en regiones tropicales. En la exposición, le siguen amibiasis, giardiasis y tricomoniasis tres
infecciones causadas por protozoos anaerobios, que son algunas de las más comunes en
países desarrollados. También se describen la toxoplasmosis y criptosporidiosis que son
especialmente frecuentes y graves en sujetos inmunodeficientes como quienes sufren SIDA.
Este último tipo de enfermo también es especialmente sensible a la infección por Pneumocystis
carinii, microorganismo que a veces ha sido clasificado Como protozoo o como hongo y que
se expone en siguiente término. Por último, se menciona de manera breve la balantidiasis y
la babesiosis, dos infecciones mucho menos comunes originadas por protozoos en seres
humanos. Después de la información específica acerca de los fármacos utilizados para com­
batir las infecciones comentadas, se elabora un resumen del futuro de la quimioterapia
contra estos microorganismos.
1050 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección V/ll Quimioterapia de las parasitosis

INTRODUCCION A LAS INFECCIONES en las zonas tropicales, excepto Australia, y quizás afecta a más
CAUSADAS POR PROTOZOOS de 10 millones de personas. Los animales son los reservorios
EN SERES HUMANOS del microorganismo que se transmite a los seres humanos muy a
menudo por las picaduras de los flebótomos (moscas de arena)
Tripanosomiasis. La tripanosomiasis africana es transmitida hembras infectadas. Los promastigotes libres, que son flagela­
por las moscas tsetsé del género Glossina y es causada por sub­ dos extracelulares y que viven en las vías gastrointestinales y la
especies del hemoflagelado Trypanosoma brucei. El parásito es saliva del insecto vector, son inyectados en el huésped, sitio en
detectable en sangre, linfa y líquido cefalorraquídeo, si bien en que algunos son fagocitados por monocitos tisulares. En el inte­
etapas finales de la enfermedad aparece con mayor frecuencia rior de estos últimos, se transforman en amastigotes redondos
en este último líquido que en la sangre o ganglios linfáticos. que residen en los fagolisosomas. La aparición de enfermedad
Existen dos tipos principales de "enfermedad del sueño" causa­ localizada o sistémica depende de la especie o subespecie del
dos por tripanosomas africanos que son la Rhodesiense y la parásito infectante; la distribución de los macrófagos infectados
Gambiense. T. brucei rhodesiense produce una forma progresi­ y, en especial, la reacción inmunitaria del huésped. En orden
va y a menudo letal de la enfermedad, que se caracteriza por creciente de afección general e intensidad clínica, la leishma­
ataque temprano del sistema nervioso central (SNC) y por insu­ niasis de seres humanos se clasifica en formas cutánea, muco­
ficiencia cardiaca terminal� T. brucei gambiense causa un cua­ cutánea, cutánea difusa y visceral (kala azar).

r
dro caracterizado por ataque ulterior del SNC y un curso más El curso natural y la quimioterapia de la leishmaniasis, así

.a
duradero. El tratamiento con fármacos habituales aunque tóxi­ como las propiedades bioquímicas de leishmania sensibles a in­
cos, como suramina, pentamidina y melarsoprol, es inadecua­ tervención terapéutica selectiva han sido revisadas en detalle por

om
do; los compuestos deben aplicarse por vía parenteral por largo Berman ( I 988). Se sabe ahora que las formas cutáneas de leish­
tiempo y casi nunca producen buenos resultados (Pépin y Milord, maniasis pueden desaparecer de modo espontáneo en tanto que
1 994). T. brucei tiene diversos "objetivos" bioquímicos atracti­ las fonnas mucocutánea, cutánea difusa y visceral no muestran

s.c
vos para intervención farmacológica selectiva (Opperdoes, 1985; tal característica. El tratamiento inicial con antimoniales penta­
Bacchi, 1993), uno de los cuales es la inhibición de la biosínte­ va/antes, según los regímenes basados en experiencia empírica
sis de poliamina por eflornitina. Se ha corroborado que este in­
hibidor "suicida" de la omitina descarboxilasa es muy innocuo
ico
colectiva, son innocuos y eficaces en casi todos los casos, pero
está aumentando la resistencia de dichos medicamentos. Los
y eficaz para combatir la etapa tardía de la tripanosomiasis cau­ fármacos de segunda elección, como la pentamidina y anfoteri­
ed
sada por T brucei gambiense. Sin embargo, factores económi­ cina B, son menos satisfactorios por su toxicidad inaceptable a
cos, farmacocinéticos y logísticos pueden entorpecer el uso am­ dosis terapéuticas eficaces. Se encuentran en fases de evalua­
plio de dicho producto (Pépin y Milord, 1994). ción otros compuestos experimentales como interferón gamma,
sm

La tripanosomiasis americana ° enfermedad de Chagas, in­ ribonucleótido de alopurinol, algunas pirazolopirimidinas, el

fección zoonótica originada por Trypanosoma cruzi, afecta a unos fármaco 8-aminoquinolínico WR 6026 y el itraconazol (inhibi­
24 millones de personas desde el sur de California hasta Argen­ dor de la síntesis de esterol) (Cook, 1 993; Murray, 1993).
te

tina y Chile (Tanowitz y col., 1 992; Kirchhoff, 1 993), zona en

que la fonna crónica de la enfennedad en adultos constituye una Amibiasis. A nivel mundial, Entamoeba histolytica infecta
un

causa importante de cardiomiopatía, megaesófago, megacolon unos 480 millones de personas, y de ese total, en promedio 1 0%
y muerte. En la forma de tripomastigotes, transmitidos por presenta enfermedad clínica. La amibiasis endémica es relativa­
ap

triatómidos hematófagos, los parásitos penetran en las células mente infrecuente en la población general de Estados Unidos,
del huésped y proliferan como amastigotes intracelulares; am­ pero aun en ella tiene una prevalencia de 2 a 4%. La infección se
w.

bas formas se diferencian dentro de la célula en tripomastigotes transmite exclusivamente por la vía fecal-oral; el único huésped
que son liberados a la sangre circulante. En elJa, no se multipli­ conocido de las amibas son los seres humanos. El cuadro es par­
can hasta que invaden otras células o son ingeridos por un insec­ ticularmente frecuente en un medio de desaseo en los grupos
ww

to vector durante la succión de sangre. La transfusión de sangre socioeconómicos bajos, individuos internados en diversas insti­
que contiene los microorganismos también transmite la infec­ tuciones y en varones homosexuales. En casi todas las personas
ción. La enfennedad crónica del corazón y las vías gastrointesti­ infectadas, existen trofozoÍtos como comensales del colon, es
nales es consecuencia de la destrucción progresiva de células decir producen quistes, pero por lo demás causan daño o moles­
del miocardio y neuronas del plexo mientérico. Los fármacos tias leves al huésped. En algunos sujetos, los parásitos invaden
nitroheterocíclicos, como nifurtimox y el benznidazol, suprimen la mucosa intestinal y generan colitis leve o moderada (disente­
la parasitemia y mejoran o quizá curan la fase aguda de la enfer­ ría amibiana); en otros individuos, invaden tejidos extraintesti­
medad de Chagas, pero dichos medicamentos tóxicos poseen nales y, en particular, el hígado, y en ellos originan abscesos y
poca utilidad en la enfermedad crónica (Kirchhoff, 1 993). T. cruz; enfermedad sistémica. En fecha reciente, se ha explicado el por­
es especialmente vulnerable a medicamentos que forman ra­ qué muchos sujetos pennanecen asintomáticos en tanto que otros
dicales libres en el interior de la célula. El nifurtimox y benzni­ presentan amibiasis grave, gracias a la reclasificación de E. his­
dazol poseen dicha capacidad, y otros compuestos con propie­ lolytica en dos especies prácticamente idénticas en su morfolo­
dades similares se encuentran en fase de evaluación (Morello, gía, pero diferentes en sus características bioquímicas y genéti­
1988). cas (Diamond y Clark, 1 993). La amibiasis lurninal es producida
por infección de E. dispar y al parecer nunca es invasora. A di­
Leishmaniasis. La leishmaniasis humana es causada por es­ ferencia de ello, la colitis amibiana y la amibiasis sistémica son
pecies de protozoos y subespecies del género Leishmania y de consecuencía de infección por cepas patógenas de E. histolyti­
la familia Trypanosomatidae. Aparece en todos los continentes, ca. En apariencia, E. dispar no invade tejidos del huésped pero
 DigitalizadoInpara
Capitulo 41 www.apuntesmedicos.com.ar
fecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis. Jeishmaniasis. amibiasis 1051

los datos en cuanto a si dicho microorganismo es realmente no genitourinarias del ser humano, sitio en que produce vaginitis
patógeno son antagónicos (Diamond y Clark, 1 993). Aún más, en mujeres y uretritis en varones. La transmisión ocurre más
la reclasificación mencionada no ha tenido aceptación unánime. bien por contacto sexual y, a nivel mundial, más de 200 millo­
En consecuencia, es importante tratar a toda persona en quien se nes de personas se infectan cada año. En Estados Unidos, como
demuestre infección amibiana. mínimo tres millones de mujeres se infectan anualmente y la
Los compuestos utilizados para combatir la amibiasis se divi­ prevalencia es mayor entre aquéllas con múltiples compañeros
den en amebicidas luminales, sistémicos o mixtos. Los prime­ sexuales (Heine y McGregor, 1 993). Solamente las formas de
ros, ejemplificados por el furoato de diloxanida son activos sólo trofozoítosde r vaginalis han sido identificadas en secreciones
contra las formas intestinales del parásito. Pueden utiljzarse con infectadas. Por 1 0 regular, los casos confinnados se tratan ade­
buenos resultados por sí solos para tratar las fonnas asintomáti­ cuadamente con un solo ciclo de metronidazol. Cuando ocurre
C3S o intestinales leves de la amibiasis o junto con un amebicida ineficacia terapéutica, a menudo se debe a que el paciente no
sistémico mixto para erradicar la infección. Los amebicidas sis­ cumplió rigurosamente el régimen terapéutico o por reinfección
té micos son eficaces sólo contra las fonnas invasoras del micro­ del compañero no tratado que sigue asíntomático. Sin embargo,
organismo; dichos medicamentos se han usado más bien para se ha vuelto un hecho cada vez más frecuente la aparición de
tratar disentería amibiana grave (dehidroemetina) o abscesos formas de T. vaginalis resistentes al metronidazol, de tal manera
hepáticos (dehidroemetina o cloroquina), pero rara veZ se utili­ que hay que tomar en consideración las posibilidades de resis·

r
.a
z¡)n en la actualidad salvo que sean ineficaces otros fá,nnacos o tencia amplia. En países fuera de Estados Unidos, otro trata­
que causen efectos adversos inaceptables. Los amebicidas mix­ miento de la tricomoniasis incluye fármacos nitroheterocÍclicos

om
tos son activos contra las fonnas intestinal y sistémica de la como el tinidazol.
arnibiasis. El metronidazol, que es un derivado nitroimidazoI. es
el amebicida mixto prototípico y su empleo ha revolucionado la
Toxoplasmosis. La toxoplasmosis eS una infección zoonótica

s.c
terapéutica de la amibiasis. Es un compuesto tolerado adecua­
cosmopolita causada por el protozoo intracelular obligado Toxo­
damente, y por ello quizá na llegue al colon a concentraciones
plasma gondii (Wong y Remington, 1 993). A pesar de que los
te rapéuticas, razones por las que es probable que sea más eficaz
gatos y otras especies de felinos son los huéspedes naturales, se
ico
contra la amibiasis sistémica que contra la intestinal. Junto con
han identificado quistes tisulares (bradizoítos) de todas las es­
el metronidazol para combatir fonpas graves de la amibiasis in­
pecies de mamíferos estudiadas. Cuando menos hay cuatro vías
testinal pueden utilizarse antibióticos como paromomicina, que
ed
de infección en seres humanos: 1 ) ingestión de carne poco coci­
eS un aminoglucósido amebicida, o una tetraciclina. La admi­
da contaminada con quistes tisulares; 2) ingestión de vegetales
nistración de metronidazol suele ser seguida por el uso de un
u hortalizas contaminados con tierra que contiene oocistos in­
sm

amebicida luminal para lograr curación.

fectantes; 3) contacto oral directo con heces de gatos que po­
seen oocistos excretados, y 4) infección congénita transmitida
Giardiasis. La giardiasis¡ causada por el protozoo flagelado
por gestantes con infección aguda.
te

Giardia lamblia, es la infección intestinal por protozoos señala­

La toxoplasmosis produce síntomas clínicos en pocos sujetos
da con mayor frecuencia en países desarrollados, incluido Esta­
inmunocompetentes. pero incluso 70% de los adultos en Esta­
un

dos Unidos (Wolfe, 1 992; Hill, 1993). Muchos sujetos infecta­

dos Unidos son seropositivos respecto al toxoplasma. La toxo­
dos se hallan asintomáticos; no obstante, los microorganismos
plasmosis congénita suele asumir la forma de una oculopatía
en cuestión pueden producir casos aislados o epidemias de dia­
ap

(coriorretinitis) que surge incluso 15 a 20 años después de la

rrea que puede ser transitoria o persistente. A veces, se detecta
exposición o contacto prenatal. Las personas inmunodeficientes
rnalabsorción que se manifiesta por esteatorrea y pérdida pon­
se encuentran en peligro de presentar encefalitis toxoplásmica
w.

deral. La infección es consecuencia de la ingestión de quistes,

por reactivación de quistes tisulares inactiv os depositados en el
muy frecuentemente por contaminación fecal del agua o de los
cerebro. La encefalitis toxoplásmica se ha vuelto una causa im­
ww

alimentos en individuos que viajan a zonas endémicas. Los an­

portante de muerte en sujetos con SIDA y es precisamente en
dariegos y otras personas siml.\�ues se infectan al beber agua
este grupo en que la quimioterapia eS esencial e incorrecta. El
de lagos y corrientes contaminados, en tanto que los brotes co­
tratamiento primario de la toxoplasmosis comprende la combi­
munitarios son consecuencia de la contaminación de los abastos
nación de antifolatos pirimetamina-sulfadoxina administrada
centrales de agua. No se necesita la intervención de llD huésped
durante largos periodos. Estos compuestos incluyen los anti­
intennediario, pero algunas especies de mamíferos sirven como
bióticos espiromicina, c/indamicina y trimetrexato. La atova­
reservorios de la infección. La transmisión de un ser humano a
cuona, introducida recientemente para combatir la neumonía por
otro es particulannente frecuente en niños, en centros de cuida­
Pl1eumocystis carinii, es activa contra las formas de taquizoíto y
dos diurnos y salas de cuna, y también entre otros sujetos inter­
de quiste de r gondii y tal vez sea eficaz para evitar la reactiva­
nados en diversas instituciones y varones homosexuales. Los
ción de infecciones previamente latentes en sujetos con síndro­
quistes ingeridos se transforman en trofozoitos móviles en duo­
me de inmunodeflcienCla adquirida. La quimiotetapia de \a toxo­
deno y yeyuno, sitios en que pueden producir o no enfermedad.
plasmosís puede complicarse por diferencias en la sensibilidad
El diagnóstico de giardiasís se elabora al identificar los quistes
a fármacos, en distintas formas clínicas del toxoplasma (Wong y
o los trofozoítos en muestras de heces, o de trofozoítos en conte­
Remington, 1 993).
nido duodenal. Con metronidazol o quinacrina, suele obtenerse
buenos resultados.
Criptosporidiosis. Es una infección gastrointestinal causada
Tricomoniasis. El trastorno en cuestión es causado por el por coccidios parásitos del género Cryptosporidium, los cuales
protozoo flagelado Trichomonas vaginalis, que habita en vías en fecha reciente fueron identificados como microorganismos
1052 Digitalizado
Sección Vlll Quimioterapia de Jas parasitosis para www.apuntesmedicos.com.ar

patógenos de incidentes esporádicos y epidémicos de diarrea por ATOVACUONA

transmisión hídrica en seres humanos y animales domésticos.
Como consecuencia de la purificación inadecuada de los abas­ Historia. La atovacuona (MEPRON) es miembro de una serie
tos municipales de agua, en la primavera de 1993 se produjo un de hidroxinaftoquinonas sintéticas de las que se detectó activi­
brote importante de la enfermedad en Milwaukee, Wisconsin, dad potente contra Plasmodium y otros protozoos parásitos, en
que afectó a más de 400000 personas (Mac Kenzie y col. , 1 994). los comienzos del decenio de 1980 (Hudson y col., 1985). Más
Una vez ingeridos los esporozoitos, éstos invaden a las células tarde, investigadores ingleses analizaron este medicamento por
epiteliales del huésped y penetran su membrana pero no llegan sus acciones prometedoras contra P. carinü y T. gondü que cau­
al citoplasma. En casi todos los enfermos, la infección desapa­ san las dos infecciones por microorganismos oportunistas más
rece de modo espontáneo. Sin embargo, en personas con SIDA e devastadoras en sujetos con SIDA (Hughes y col., 1 990). Con
infectadas y en otros sujetos inmunodeficientes, la intensidad base en ensayos clínicos limitados, la FDA de Estados Unidos
de la diarrea secretora y abundante por lo común obliga a efec­ aprobó el uso de atovacuona en 1992 para tratar neumonía leve
tuar la hospitalización y a usar medidas de sostén para evitar o moderada por P carinü (PCP) en sujetos que no toleran trime­
desequilibrio electrolítico profundo y deshidratación. No existe toprim-sulfametoxazol. Su empleo para tratar la toxoplasmosis
un compuesto eficaz para combatir la criptosporidiosis. La aún se encuentra en fase experimental. Haile y Flaherty ( 1993)
paromomicina, un antibiótico aminoglucósido, ha tenido algu­ en fecha reciente revisaron las características farmacológicas y

r
noS resultados prometedores en un ensayo clínico limitado, do­

.a
la experiencia con atovacuona en seres humanos. El compuesto
ble ciego, en enfermos de SIDA (Wbite y col., 1994). tiene la estructura química siguiente:

om
Neumocistosis. Esta entidad patológica, llamada también neu­
monía por Pneumocystis carinii (PCP) , es la infección más co­

s.c
mún originada por microorganismos oportunistas que pueden
causar la muerte en sujetos inmunodeficientes y, en particular,
en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana ico
(VIH). El cuadro en cuestión suele ser la primera manifestación
clínica de SIDA en niños (Anónimo, 1 99 1). El análisis molecu­ OH
lar reciente de RNA ribosómico de P. carinii, clasificado en for­
ed
O
ma tradicional como protozoo parásito, indica que éste guarda
ATOVACUONA
relación más íntima con los hongos que con los protozoos (Edman
sm

y col., 1988; Stringer y col. , 1 989). A pesar de ello, su descrip­

ción fue incluida en este apartado y no en el capítulo 49, más Efectos antiparasitarios. La atovacuona es un compuesto
bien porque para combatirlo se utilizan fármacos antiprotozoarios fuertemente lipófilo que posee gran semejanza estructural
te

y no antimicóticos. No hay pruebas definitivas de muchos as­ con la ubiquinona. En modelos animales y en sistemas in
pectos de su ciclo vital, pero los estudios en un modelo de culti­ vitro, posee actividad potente contraP. carinii y plasmodios,
un

vo in vitro sugieren que los trofozoitos se unen a las células del y taquizoítos así como formas quísticas de T. gondii (Hughes
epitelio pulmonar y más tarde formanquistes (Pifer y col. , 1977). y col., 1990; Wong y Remington, 1993). El compuesto tie­
ap

La multiplicación dentro del quiste hace que se formen corpús­

ne CI,o y márgenes de 0.1 a 3.0 ,uglml contraP. carinii de la
culos intraquísticos o esporozoitos que, una vez libres, reinician
rata. Se desconoce su mecanismo de acción contra dicho
la fase de trofozoítos. La neumocistosis posee como manifesta­
w.

microorganismo. Como análogo inhibidor de la ubiquinona,

ción inicial algún cuadro respiratorio que se caracteriza por fie­
bre, falta de aire y tos no productiva. Los compuestos principa­
la atovacuona actúa por medio de interferencia selectiva
ww

les utilizados para tratarla incluyen trimetoprim-sulfametoxazol del transporte de electrones en mitocondria y procesos si­
(cap. 44) y el isetionato de pentamidina. Como profilácticos, milares como la biosíntesis de ATP y pirimidina en parási­
han sido eficaces los preparados de pentamidina inhalados en tos sensibles. Por ejemplo, el complejo de citocromo bc,
aerosol (Montgomery y col. , 1 988; Leoung y col., 1 990). En al­ (complejo III) al parecer constituye un "objetivo" molecu­
gunos ensayos clínicos con testigos, en los que se usaron corti­ lar altamente selectivo de la atovacuona en Plasmodia (Fry
costeroides como coadyuvantes, estos productos disminuyeron y Beesley, 1991; Fry Y Pudney, 1992).
el peligro de insuficiencia respiratoria y muerte en enfennos gra­
ves con neumocistosis (Montaner y co1., 1 990). La atovacuona,
un derivado hidroxinaftoquinónico, fue introducido en fecha re­ Absorción, destino y eliminación. La biodisponibilidad
ciente para tratar PCP en individuos que no toleran trimetoprim­ de la atovacuona después de ingerida es poca, quizá por su
sulfametoxazol. escasa hidrosolubilidad. Después de una sola dosis oral, la
absorción del producto es lenta e irregular; aumenta unas
tres veces con la presencia de alimentos grasos y presenta
Otras infecciones causadas por protozoos. La balantidiasis
"limitación de la absorción según la dosis" si ésta excede
y babesiosis son infecciones originadas por protozoos que afec­
tan con menor frecuencia a seres humanos. La primera involu­ de 750 mg. Las características del nivel plasmático/tiem­
ciona con tetraciclinas, pero la segunda es refractaria a quimio­ po muestran un doble pico aunque con variación conside­
terapia específica aunque puede reaccionar a una combinación rable; el primer pico surge en término de una a ocho horas,
de clindamicina y quinina. y el segundo, en un lapso de uno a cuatro días después de
 Digitalizado
Capítulo 41 para www.apuntesmedicos.com.ar
Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, /eishmaniasis, amibiasis 1053

consumir una sola dosis. El patrón anterior sugiere circu­ munodeficientes y por ello hay que tratar por separado ta­
lación enterohepática, y también la vida media larga que les cuadros. En el análisis final, el fármaco al parecer oca­
es de dos a tres días. De este modo, más de 94% del fár­ siona pocos efectos adversos agudos pero se necesitan más
maco se excreta sin cambios en las heces de seres huma­ evaluaciones clínicas, en particular para detectar posibles
nos y sólo residuos aparecen en la orina. No se han identi­ casos de toxicidad infrecuente, insólita o a largo plazo.
ficado los metabolitos del compuesto en seres humanos.
Más de 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas, de Precauciones y contraindicaciones. La inocuidad de la
tal manera que su concentración en líquido cefalorraquí­ atovacuona necesita mayor evaluación en niños, ancianos,
deo es menor de 1 % de la que hay en plasma. embarazadas y mujeres que amamantan. Por esta causa, el
compuesto debe utilizarse con cautela en todas estas per­
Aplicaciones terapéuticas. La atovacuona constituye una sonas. Hasta la fecha, los estudios sistemáticos en busca
alternativa atractiva en sujetos que pueden ingerir medica­ de carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han
mentos, pero que no toleran el trimetoprim-sulfametoxa­ arrojado resultados negativos, pero dosis terapéuticas cau­
lOl o el isotianato de pentamidina parenteral para tratar PCP san toxicidad en gestantes e interfieren en el desarrollo

r
leve o moderada. No obstante, en Estados Unidos no se ha normal del feto de conejo. El medicamento quizá compita

.a
aprobado su uso para combatir PCP grave o para evitar con otros en su unión a proteínas plasmáticas y la admi­
este cuadro. Los estudios preliminares indican que la ato­ nistración de rifampicina, que es un inductor potente del

om
vacuona posee una cifra más alta de ineficacia terapéutica, metabolismo de medicamentos, al parecer disminuye los
pero causa menor toxicidad que trimetoprim-sulfametoxa­ valores plasmáticos de la atovacuona. Es conveniente ser
zol o la pentamidina intravenosa (Hughes y col., 1993; Dohn cauto al usar el fármaco en individuos con hepatopatía gra­

s.c
y col , 1994). La dosis oral del fármaco para adultos es de
. ve, mientras no se haya dilucidado si la atovacuona induce
750 mg, tres veces al día, durante 2 1 días pero no se ha o inhibe el metabolismo hepático o la captación y elimina­
definido el régimen posológico óptimo. La dosis ha de ajus­
icoción biliar de otros medicamentos.
tarse para que los valores plasmáticos en estado estable
rebasen los \O ,ug/ml porque cifras menores muy probable­
ed
CLOROQUlNA
mente ocasionen fracasos terapéuticos. Son pocos los da­
tos acerca de dosis adecuadas en niños inmunodeficientes; Las características fannacológicas y toxicológicas de la cloro­
sm

dosis de 40 mg/kg de peso una vez al día produjeron con­ quina se presentan en el capítulo 40, y por ello en este apartado
se describen sólo aquellas del compuesto, que son válidas para
centraciones plasmáticas en el margen terapéutico, pero
utilizarlo en amibiasis.
cantidades menores pueden ser satisfactorias. Los pacien­
te

La utilidad terapéutica única de la cloroquina se advierte en

tes con SIDA tal vez muestren disminución en las cifras la amibiasis extraintestinal en seres humanos y depende de su
un

plasmáticas en estado estable del compuesto, pero no se ha acción tóxica directa contra trofozoitos de E. histolytica junto
dilucidado la causa de tal situación (Haile y Flaherty, 1 993). con el hecho de que se concentra fuertemente en hígado. El fár­
maco se utiliza como amebicida sistémico para combatir ami­
ap

Toxicidad y efectos adversos. En personas fuertemente biasis hepática sólo cuando es ineficaz el metronidazol o está
debilitadas e inmunodeficientes, como aquellas que sufren contraindicado. La respuesta clínica a la cloroquina en indivi­
w.

SIDA, ha sido dificil diferenciar entre los efectos adver­ duos con amibiasis hepática suele ser rápida y no hay pi uebas
sos atribuibles de manera directa a la atovacuona, de las de que las amibas presenten resistencia a dicho medi�a�ento.
ww

manifestaciones de la enfermedad básica. El fármaco ha La cloroquina es mucho menos eficaz en la amibiasis intestinal
porque se absorbe casi completamente en el intestino delgado y
ocasionado pocos efectos indeseables que obligan a inte­
en la pared alcanza sólo bajas concentraciones. La infección de
rrumpir su uso. Las reacciones más frecuentes son erup­
E. histolytica en colon siempre es fuente de amibiasis extrain­
ciones, fiebre, vómito, diarrea y cefalea. El vómito y la testinal, de tal manera que en fonna sistemática debe proporcio­
diarrea pueden ocasionar ineficacia terapéutica porque dis­ narse un compuesto eficaz contra la amibiasis intestinal a todo
minuyen la absorción del medicamento. Las erupciones individuo que reciba cloroquina en el tratamiento de la amibia­
maculopapulares relacionadas con la dosis se observan en sis hepática; tales medidas disminuyen la cifra de recidivas.
20% de los individuos tratados, en promedio, pero casi El ciclo habitual de tratamiento a base de fosfato de cloroqui­
todas son leves y no evolucionan incluso si se prosigue el na en la amibiasis gastrointestinal en adultos es de 1 g diario,
tratamiento. Sin embargo, por precaución es mejor no ad­ durante dos días, seguido de 500 mgldía durante dos o tres sema­
ministrar el compuesto a individuos con antecedentes de nas como mínimo. Dada la poca toxicidad del fánnaco, puede
reacciones cutáneas alérgicas o posible alergia a él. Los aumentarse o repetirse el mismo plan posológico si es necesario.
individuos que lo reciben, sólo ocasionalmente muestran
anormalidades en los valores de transaminasa y amilasa FUROATO DE DILOXANIDA
séricas. La atovacuona es ineficaz contra infecciones bac­
terianas, virales y en las causadas por casi todos los micro­ Historia. La diloxanida es un derivado dicloroacetamídico, in­
organismos oportunistas que suelen afectar a sujetos in- troducido por Bristow y colaboradores ( 1 956) como consecuen-
1054 Digitalizado
Sección V/U Quimioterapia de las parasitosis para www.apuntesmedicos.com.ar

cia del análisis y estudio de una serie de acetanilidas sustituidas 20 días. Los niños han de recibir 20 mg/kg de peso al día,
en tusca de actividad amebicida. De los muchos derivados de la en fracciones, durante 10 días.
diloxanida, el éster furoato resultó tener mucha mayor actividad
que el compuesto original en ratas infectadas de modo experi­ Toxicidad y efectos adversos. En todos los casos, el
mental (Main y col., 1 960). Los resultados de ensayos en seres
furoato de diloxanida es tolerado adecuadamente y sus
humanos indicaron que era eficaz en casos de amibiasis intesti­
efectos colaterales son leves; el más común es la flatulen­
nal aguda. El ¡uraato de diloxanida (FURAMIDA), que es distri­
buido en Estados Unidos por los Centers for Disease Control
cia y a veces se detectan vómito, prurito y urticaria (Wolfe,
and Prevention (CDC), posee la siguiente estructura química: 1973).

lojLeoov�-eoeHel, EFLORNITINA

eH, Historia. La eflornitina (a-difluorometilornitina. DFMO; 0.­

FUROATO DE DILOXANIDA
NIDYL) es un inhibidorcatalítico irreversible (suicida) de la omitina
descarboxilasa, enzima que cataliza la primera fase cinetico­

r
limitante de la biosíntesis de poliaminas (Metcalf y col., 1978;
La diloxanida tiene actividad

.a
Efectos farmacológicos.
revisión de Bey y col., 1 987; McCann y Pegg, 1992). Para la
amebicida directa in vitro. El éster furoato es activo a con­ división y diferenciación celulares normales (Williams-Ashman

om
centraciones de 0.01 a 0 . 1 ¡.tg/ml, y de este modo es mu­ y Canellakis, 1979; Janne y col., 1 99 1 ), se necesitan poliaminas
chísimo más potente que la emetina. Es poco lo que se como putrescina, espermidina y, en mamíferos, espermina. En
sabe de su mecanismo de acción. modelos animales e in vitro, la eflomitina detiene la prolifera­

s.c
ción de varios tipos de células tumorales y ello constituye el pun­
Absorción, destino y eliminación. El éster de diloxanida, to de partida para su evaluación clínica inicial como fármaco
después de ingerido, es hidrolizado en gran medida en la antitumoral (Sjoerdsma y Schechter, 1 984; Pegg, 1 988). El des­
ico
luz o la mucosa del intestino hasta dar diloxanida y ácido cubrimiento de que el compuesto curaba infecciones de roedores
causadas por T. bruce; atrajo la atención sobre la biosíntesis de
furoico, y sólo la primera aparece en la circulación gene­
ed
poliaminas por protozoos como "objetivo" potencial para ataque
ral. En animales de experimentación, 60 a 90% de Una dosis
quimioterápico (Bacchi y col., 1 980). Desde esa fecha, la eflomi­
oral se excreta por la orina en término de 48 h, principal­ tina se ha utilizado con muy buenos resultados para tratar la tri­
sm

mente en la forma de glucurónido. Más de la mitad de este panosomiasis gambiense (de Africa Occidental) causada por T.b.
metabolito aparece luego de seis horas. La excreción por gambiense y, en Estados Unidos, la FDA probó su uso para ese
heces explica 4 a 9% de la dosis. La concentración sanguí­ fin en 1990. El fármaco suele ser curativo incluso en etapas tar­
te

nea de diloxanida alcanza su máximo en término de Una días de infección del SNC resistente a los tripanocidas arsenicales
hora, pero luego de seis horas disminuye solo a una frac­ (Schechter y col., 1 987; van Nieuwenhove, 1 992; Pépin y Milord,
un

ción de dicho valor. 1 994). Sin embargo, no hay seguridad de la distribución futura
del medicamento por su alto costo y porque se han obtenido re­
ap

Aplicaciones terapéuticas. Administrado solo, el furoato sultados apenas satisfactorios en neoplasias o en la neumonía por
P. carinii (McCann y Pegg, 1 992; Smith y col., 1992). La estruc­
de diloxanida es eficaz para tratar a personas asintomáti­
tura química de la eflomitina es la siguiente:
w.

cas que excretan quistes (Krogstad y col., 1978). Otros

compuestos eficaces en la amibiasis asintomática san NH,
ww

yodoquinol y paromomicina (Anónimo, 1993). La di loxa­ I

CH,
nida sola es ineficaz en el tratamiento de la amibiasis I
extraintestinal y su eficacia es punto de controversia si se CH,
I
la utiliza sola en la terapéutica de la amibiasis aguda can F CH,
disentería evidente. En algunas áreas, se han señalado bue­ I I
H-C-C-NH'
nOS resultados pero otros estudios han generado datos I I
F COOH
menOS satisfactorios (Suchak y col., 1 962). En ensayos
realizados más bien en individuos asintomáticos que ex­ EFLORNITINA
pulsan trofozoítos o quistes o en pacientes can amibiasis
intestinal sintomática na disentérica, la administración del Efectos .contra tripanosomas. La eflomitina ha sido es­
furoato de diloxanida produjo Un porcentaje grande de tudiada por sus efectos en T. brucei farmacosensible y
curas (Wolfe, 1973). El furoato mencionado se utiliza jun­ farmacorresistente in vitro y en infecciones por dichos
to can un amebicida sistémico o mixto apropiado para ob­ parásitos en modelos de roedores. Posee múlíiples accio­
tener curación de amibiasis invasora y extraintestinal. nes citostáticas en los tripanosomas. No solamente dismi­
El furoato de diloxanida se expende en presentación oral nuye la biosíntesis de poliaminas y tripanotiona, sino que
y la dosis recomendada es de 500 mg, tres veces al día, por lo común aminora la biosíntesis macromolecular y la
durante 1 0 días. Si es necesario, el tratamiento se amplía a división celular se detiene. Los tripanosomas expuestos a
 Digitalizado
Capítulo para www.apuntesmedicos.com.ar
41 Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis. leishmaniasis. amibiasjs 1055

la eflomitina cambian de sus fonnas largas y finas de divi­ SNC y muchos habían recibido compuestos arsenicales
sión rápida, que "esquivan" las defensas del huésped gra­ antes de usar la eflomitina. El régimen preferido para adul­
cias a la síntesis rápida de glucoproteínas variables de su­ tos resultó ser de 100 mg!kg de peso por vía intravenosa,
perficie celulaE, a fonnas cortas sin réplica que no sintetizan cada seis horas, durante 1 4 días. Prácticamente todos los
dichas moléculas y se vuelven sensibles al ataque media­ enfennos mejoraron con dicho régimen salvo que estuvie­
do por anticuerpos (Berger y Fairlamb, 1 992). ran extraordinariamente graves; la tasa de curación proba­
ble rebasó 60%. No se sabe si un ciclo más breve de trata­
Los mecanismos moleculares de la acción de la eflomitina y miento es igualmente eficaz. Los niños necesitaron dosis
su resistencia a ella en tripanosomas africanos son complejos y mayores del fánnaco, tal vez porque lo eliminan con ma­
poco dilucidados, y no se han esclarecido las razones de la ma­ yor rapidez que los adultos y debido a que no alcanza ade­
yor eficacia que posee contra T.b. gambiense que contra T.b. cuadamente el líquido cefalorraquídeo. Por las razones
rhodesiense (Bacchi y Yarlet!, 1993). El medicamento inhibe de expuestas, se han propuesto regímenes poso lógicos basa­
manera irreversible a las omitinas descarboxilasas de mamífe­
dos en el área de superficie corporal y no en el peso en
ros y de tripanosomas, y así impide la síntesis de putrescina. Sin
niños menores de 1 2 años de edad, y, también en los me­
embargo, el huésped sustituye a la enzima inhibida con mucho
nores, se ha recomendado administrar el producto por vía

r
mayor rapidez que el parásito, lo cual es compatible con la ac­

.a
ción tripanostática selectiva de la etlomitina (Wang, 1 99 1 ). La intravenosa y no por vía oral (Milord y col., 1993). Cuan­
regulación del metabolismo de poliaminas también difiere entre do las convulsiones tempranas sean más frecuentes en ni­

om
células de mamífero y tripanosomas sensibles a la efo l mitina. ños que reciben dosis mayores, se ha indicado recurrir a
Para sintetizar espermidina a partir de putrescina, ambos tipos un régimen que utilice las dosis habituales (400 mg!kg de
de células necesitan grupos aminopropilo derivados de S-ade­ peso al día) en los primeros días, y luego seguir con un

s.c
nosilmetionina, por medio de la forma descarboxilada de esta incremento en la segunda fase de la terapéutica (Milord y
última. El contacto con la eflomitina incrementa en grado ex­ col., 1993).
traordinario los valores de estos dos precursores en formas sen­ ico Dosis iguales de eflornitina fueron menos eficaces cuan­
sitivas de eflomitina, pero no en las resistentes a ella, de T.b.
do se ingirieron tal vez por su biodisponibilidad limitada.
rhodesiense en células de mamífero; ello sugiere que la metila­
El problema no puede resolverse simplemente aumentan­
ción está regulada estrictamente en los tripanosomas sensibles
ed

al compuesto, de tal manera que los patrones de metilación anor­ do la dosis oral, porque surge diarrea osmótica. Sin em­
males pueden contribuir a la acción antitripanosómica del medi­ bargo, cabe recurrir a la vía oral cuando la administración
sm

camento. En infecciones experimentales, la eflomitina muestra intravenosa no es práctica. Se ha calculado una tasa de
sinergia con otros fármacos contra tripanosomas, 1 0 cual denota recaída de 1 5% aproximadamente en sujetos que ingieren
posibles ventajas de hacer combinaciones quimioterápicas en 100 mg cada seis horas, durante 2 1 a 45 días. Las recaídas
te

seres humanos (Bacchi y Yarlet!, 1 993; Bacchi y col., 1993). se presentaron sólo en aproximadamente 5% de los indivi­
duos que recibieron el régimen intravenoso óptimo que
un

Absorción, destino y eliminación. La eflomitina se ad­ duró 1 4 días.

ministra por vía intravenosa u oral; su biodisponibilidad, Incluso dosis altas de eflomitina sola no han mejorado a
ap

después de ingerida, es de 54% en promedio. Unas cuatro los sujetos con tripanosomiasis de Africa Oriental causada
horas después de la administración oral, se alcanzan con­ por T.b. rhodesiense. Sin embargo, hay pruebas experimen­
w.

centraciones plasmáticas máximas y la vida media es de tales que sugieren que el uso del compuesto, seguido de
unos 200 min en promedio. No se liga a proteínas plasmá­ otro tripanocida como la suramina, es eficaz (Bacchi y col.,
ww

ticas, pero se distribuye ampliamente y penetra en el líqui­ 1 994).

do cefalorraquídeo. Esta última propiedad es especialmente
importante en fonnas tardías de tripanosomiasis africana Toxicidad y efectos adversos. La eflomitina origina muy
en las que se han señalado con su uso proporciones de diversos efectos adversos en quienes la reciben (van Nieu­
líquido cefalorraquídeo/plasma que rebasaban 0.9. Más de wenhove, 1992; Pépin y Milord, 1 994). Las complicacio­
80% de eflomitina es eliminado por los riñones más bien nes más frecuentes en individuos que reciben el producto
en su fonna original. Hay algunos datos de que el com­ por vía intravenosa son: anemia (48%), diarrea (39%) y
puesto muestra una fannacocinética que depende de la leucopenia (27%). La diarrea depende de la dosis y es más
dosis, con las dosis máximas utilizadas en seres humanos común después de ingerir el medicamento. En 7%, aproxi­
(Abeloff y col., 1 984; Pépin y Milord, 1 994). madamente, de los pacientes tratados aparecen convulsio­
nes en fase temprana pero no resurgen a pesar de conti­
Aplicaciones terapéuticas. van Nieuwenhove ( 1 992) y nuar la terapéutica. En menos de 1 0% de los enfennos
Pépin y Milord ( 1 994) han resumido con detalle la expe­ tratados, se observan otras complicaciones como trombo­
riencia en el empleo de la eflomitina en el tratamiento de citopenia, alopecia, vómito, dolor abdominal, mareos, fie­
la tripanosomiasis africana occidental por T.b. gambiense. bre, anorexia y cefalea. Muchos de los efectos adversos
Casi todos los enferr.1os de los infonnes presentaron la mencionados desaparecen al interrumpir el uso del medi­
forma avanzada de la enfennedad con complicaciones del camento. No se realizan estudios de manera sistemática
1056 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
5iecc/()n 1'111 Quimioterapia de {a,� parasitosis

para detectar hipoacusia, pero este efecto también puede MELARSOPROL

surgir con la administración duradera del medicamento.
La eflomitina interfiere en el desarrollo embrionario nor­ Historia. En 1949, Friedheim demostró que el malarsoprol, que
mal en animales de experimentación. era el derivado del dimercaptopropanol del óxido de melarsén,
Las dosis terapéuticas de la efomitina son grandes y esto era eficaz para combatir casos avanzados de tripanosomiasis
obliga a usar volúmenes importantes de soluciones intra­ (Friedheim, 1 949). Era mucho más innocuo que otros tripano­
cidas disponibles para esa fecha y sigue siendo un medicamento
venosas; ello quizás imponga limitaciones prácticas en si­
de primera elección en el tratamiento de las fases tardías (SNC)
tios remotos y tal vez origine sobrecarga hídrica en sujetos
de las tripanosomiasis africanas occidental y oriental.
sensibles. Sea como sea, los riesgos pueden rebasar los
beneficios cuando se utiliza la eflomitina por más de 21 Propiedades químicas y presentación. El melarsoprol posee
días. la siguiente estructura química:

EMETlNA Y DEHIDROEMETlNA

Desde tos 'Primeros decenios de este siglo, se comen.zó a usa\': la

r
emetina, alcaloide derivado de la ipecacuana ("raíz de Brasil"),

.a
como amebicida sistémico de acción directa. La dehidroemetina

om
(MEBADlN) posee propiedades farmacológicas similares, pero es
MELARSOPROL
mucho menos tóxica. Ambos fármacos han sido utilizados am­
pliamente para combatir la amibiasis intestinal invasora intensa
El melarsoprol (Mel B; ARsoBA L) es insoluble en agua y se le

s.c
y las formas extraintestinales, pero han sido sustituidas en gran
medida por el metronidazol, amebicida mixto que es eficaz y expende en una solución al 3.6% (peso/volumen) en propilen­
más innocuo. Uno y otro alcaloides no deben utilizarse salvo glicol para aplicación intravenosa. Solamente los CDC, en Esta­
que el metronidazol sea inútil o esté contraindicado. En edicío­ dos Unidos, lo distribuyen.
ico
nes anteriores de este texto, se señalan detalles de las caracterís­
ticas farmacológicas y to�icológicas de la emetina y de la Efectos contra protozoarios. El melarsoprol es la for­
ed
dehidroemetina. ma arsenóxida de un arsenical orgánico que explica su efec­
to letal rápido en tripanosomas africanos y su toxicidad en
el huésped (Albert, 1979). Los arsenóxidos reaccionan con
sm

8-HIDROXIQUINOLINAS
avidez y de manera reversible con los grupos sulfhidrilo,
Diversas 8-hidroxiquinolinas halogenadas se han sintetizado y incluidos los de proteínas, y con ello inactivan un número
utilizado en seres humanos como amebicidas luminales, en par­
te

importante de enzimas diversas. El mismo mecanismo ines­

ticular para combatir los eliminadores asintomáticos de quistes.
pecífIco por el cual el melarsoprol es letal para los parási­
También se han usado los amebicidas de acción directa en com­
un

binación con metronidazol para tratar formas intestinales de

tos quizás explique su toxicidad en los tejidos del hués­
amibiasis. Los miembros más conocidos de esta categoría de
ped. Sin embargo, los tripanosomas africanos sensibles
ap

compuestos son elyodoquinol (diyodohidroxiquina) yclioquinol concentran activamente el compuesto por medio de un
(yodoclorhidroxiquina). Estos han sido empleados en forma transportador infrecuente de purina (Carter y Fairlamb,
w.

amplia y a menudo indiscriminada para tratar diarreas. El uso de 1993).

ambos compuestos y, en particular a dosis que rebasen 2 g/día
durante tiempo prolongado, se acompaña de peligros notables y El melarsoprol es un inhibidor potente de la piruvatocinasa
ww

la reacción tóxica más importante que se ha atribuido más bien (Flynn y Bowmann, 1969), y por mucho tiempo se pensó que su
al clioquinol es la neuropatía míeloóptica subaguda. El cuadro actividad tripanocida la ejercía por alteración o bloqueo del me­
anterior es similar a la mielitis y fue descrito originalmente en tabolismo energético por inhibición de la glucólisis. Sin embar­
sU forma epidémica (miles de personas afectadas) en Japón; en go, estudios recientes de Fairlamb y colaboradores han indicado
otros países, sólo se han señalado casos esporádicos, pero la que el "objetivo" principal del fármaco es la tripanotiona un
prevalencia real es indudablemente más alta de la publicada. La aducto de ditiolespermidina-glutatión (N',N'-bis[glutationil]
administración de yodoquinol a dosis altas, a niños con diarrea espermidina) (Fairlamb y col., 1989). La tripanotiona sustituye
crónica, se ha acompañado de atrofia del nervio óptico y pérdida al glutatión en los tripanosomas y otros Kinetoplastida para con­
permanente de la visión. Se piensa que dicho fármaco es más servar un entorno reductor dentro de la célula (Fairlamb y Cerami,
innocuo que el clioquinol (tal vez porque se absorbe menos des­ 1 992). La unión irreversible del melarsoprol a la tripanotiona
pués de ingerido), y en Estados Unidos se le distribuye todavía hace que se fonne Mel T, compuesto que es un inhibidor compe­
con los nombres de YODOXIN y MOEBIQUIN. Se cuenta con el titivo potente de la tripanotiona reductasa, la enzima encargada
furoato de diloxanida y algunos autores lo consideran más inno­ de conservar la tripanotiona en su fonna reducida (Fairlamb y
cuo, y por ello no siempre se recomienda utilizar yodoquinol o col., 1 989). El melarsoprol a concentraciones de 0.5 a 1 0 ,11M
clioquinol de manera sistemática. Las características farmaco­ produce lisis de cepas sensibles de T. brucei in vitro en tanto que
ló gicas y toxicológicas de las 8-hidroxiquinolinas se describie­ las cepas reslstentes a arsenicales no sufren tal fenómeno a con­
ron con mayor detalle en las ediciones anteriores de este texto centraciones que excedan de 1 00,l1M (Yarlett y col., 1991). Los
(Clifford y Gawel, 1984). tripanosomas resistentes a arsenicales no contienen mayores
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 41 Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis 1057

valores de tripanotiona (Yarlett y col., 1 99 1 ), y Mel T bloquea de melarsoprol, durante tres o cuatro días; el ciclo anterior
por igual a las tripano ti onas reductasas de cepas sensibles y re­ se repite después de un intervalo de siete días como míni­
si stentes a arsenicales (Fairlamb y col., 1 992). mo. Puede emprenderse un tercer ciclo, si es necesario,
La resistencia al melarsoprol al parecer es consecuencia de la
luego de otros 1 0 a2 1 días. En niños y sujetos debilitados,
alteración en la captación del compuesto por medio de un trans­
habrá que usar dosis menores. Después de los regímenes
portador raro de purina (Carter y Fairlamb, 1 993). Todavía más,
comentados, hay curación en 80 a 90% de los pacientes.
la resistencia cruzada entre arsenicales y diaminas (pentamidi­
Los individuos con tripanosomiasis africana occidental que
na) en líneas clonadas de T bruqli sugiere que dichos fármacos
son concentrados por el mismo sistema de transporte (Fairlamb recaen deben recibir eflomitina, en tanto que los que por­
y col., 1 992). tan la forma africana oriental suelen reaccionar favorable­
mente con un segundo ciclo de melarsoprol (Pépin y
Absorción, destino y eliminación. El melarsoprol siem­ Milord, 1 994).
pre se administra por vía intravenosa. Una cantidad peque­
ña pero terapéuticamente importante del mismo penetra Toxicidad y efectos adversos. El tratamiento con melar­
en el líquido cefalorraquídeo y posee efectos letales en los soprol se acompaña frecuentemente de efectos tóxicos

r
.a
tripanosomas que infectan al sistema nervioso central. El (Pépin y Milord, 1 994). Suele aparecer una reacción febril
compuesto es excretado con rapidez y en las heces apare­ poco después de inyectar el producto, en particular si la

om
ce 70 a 80% del arsénico (Pépin y Milord, 1 994). yarasitemia es intensa. Las complicaciones más graves se
observan en el sistema nervioso. Aproximadamente en 5%
Aplicaciones terapéuticas. El melarsoprol, por su ca­ de los enfermos, se advierte una encefalopatía reactiva,

s.c
pacidad de penetrar en el líquido cefalorraquídeo, es el casi siempre entre los primeros dos ciclos de terapéutica;
medicamento más indicado para tratar la fase tardía menin­ tal situación es más habitual en la enfermedad del sueño
goencefalítica de las tripanosomiasis africana occidental ico africana oriental que en la occidental y con mayor facili­
(gambiense) y oriental (rodesiense). El melarsoprol tam­ dad surge en individuos cuyo líquido cefalorraquídeo con­
bién es eficaz en el tratamiento de la etapa hémolinfática - tiene tripanosomas (Pépin y Milord, 1 994). Las manifes­
inicial de la enfermedad. Dado el ataque temprano del SNC taciones incluyen convulsiones concomitantes a edema
ed

y el curso clínico relativamente rápido, la terapéutica a cerebral agudo, coma de evolución rápida y perturbacio­
. base de melarsoprol por lo comÍ/n se emprende poco des­ nes psíquicas agudas no letales, sin signos neurológicos.
sm

pués de hacer el diagnóstico de la tripanosomiasis africa-

• •
La reacción puede surgir en las fases hemolinfáticas tem­
na oriental. Sin embargo, por su toxicidad dicho medica- pranas y también en las etapas tardías de la enfermedad en
mento suele reservarse para tratar la etapa tardía de la SNC. Se desconoce su causa, pero quizá constituya una
te

enfermedad africana occidental. El melarsoprol es inútil reacción inmunitaria desencadenada por la liberación rá­
en la profilaxia de la tripanosomiasis por su toxicidad y pida de antígenos de tripanosoma por parásitos moribun­
n

eliminación rápida. dos y no por los efectos directos del compuesto (Pépin y
pu

El grado de resistencia del parásito al melarsoprol difie­ Milord, 1 99 1 ). A veces hay reacciones de hipersensibili­
re entre las dos subespecies de T. brucei. Los individuos
•
dad al melarsoprol y, en particular, durante el segundo ciclo
afectados por T.b. rhodesiense que muestran recaídas des- de tratamiento o en ciclos ulteriores. La administración
.a

pués de un ciclo de melarsoprol casi siempre mejoran lue­ simultánea de prednisolona puede disminuir la frecuencia.
w

go de un segundo ciclo con el mismo producto. ' A dife­ de encefalopatía reactiva (Pépin y Milord, 1 994) y se le
rencia de ello, los sujetos infectados por T.b. gambiense utiliza también para controlar las reacciones de hipersen­
ww

que no curan con melarsoprol casi nunca se benefician de sibilidad. La neuropatía periférica también puede surgir
una repetición del tratamiento con él. En tales casos, se en individuos que reciben melarsoprol. No son infrecuen­
recomienda utilizar ejlornitina (véase antes) (Pépin y tes la hipertensión y el daño de miocardio aunque el cho­
Milord, 1 994). que no es común. Se observa a menudo albuminuria y a
Los planes posológicos con melarsoprol se obtuvieron veces la aparición de innumerables cilindros en la orina o
por medios empíricos hace más de 40 años y en todo ese signos de perturbaciones hepáticas obliga a modificar el
lapso han cambiado poco. El rnelarsoprol se administra tratamiento. También son frecuentes el vómito y los cóli­
por inyección intravenosa lenta y hay que tener gran cui­ cos abdominales, pero su incidencia puede disminuir si se
dado de que no se derrame a tejidos vecinos porque causa inyecta lentamente el melarsoprol en el individuo en de­
intensa irritación. Los suj etos con meningoencefalitis avan­ cúbito y en ayunas. La persona ha de seguir en reposo y
zada y los que portan fiebre y consunción han de recibir no consumir alimentos en un lapso de horas después de la
. . ,

suramina como tratamiento preliminar (dos a cuatro dosis myecclOn.

de 250 a 500 mg en días alternos; véase adelante). Los
adultos en buen estado fisico que pesen 50 kg o más y Precauciones y contraindicaciones. El melarsoprol debe
cuyo líquido cefalorraquídeo contenga menos de 40 mg/ administrarse únicamente a pacientes baj o supervisión
1 00 mI de proteína han de recibir 3.6 mg/kg de peso al día hospitalaria de manera que pueda modificarse el régimen
1058 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección V/Il Quimioterapia de las parasitosis

posológico si es necesario. Es de máxima importancia que El metronidazol posee actividad antibacteriana contra
la dosis inicial se base en la evaluación clínica del estado todos los cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anae­
general del enfermo y no en su peso corporal. Emprender robios, incluidas especies de Bacteroides y bacilos gram­
la terapéutica durante un episodio febril ha ocasionado una positivos esporógenos anaerobios. Los bacilos gramposi­
mayor incidencia de encefalopatía reactiva (Haller y col., tivos no esporulados a menudo son resistentes al igual que
1 986). La administración de melarsoprol a leprosos puede las bacterias anaerobias facultativas y las aerobias (Sym­
desencadenar el eritema nodoso. El fármaco está contra­ posium, 1977; Oldenburg y Speck, 1 983).
ir.dicado durante periodos de influenza. Se han señalado El metronidazol es clínicamente eficaz en la tricomo­
reacciones hemolíticas graves en individuos con deficien­ niasis, amibiasis y giardiasis, y en diversas infecciones
cia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. causadas por bacterias anaerobias obligadas como espe­
cies de Bacteroides, Clostridium y Helicobacter. Otros efec­
tos de los nitroimidazoles incluyen supresión de la inmu­
METRONIDAZOL nidad celular, mutagénesis, carcinogénesis y sensibilización
de células hipóxicas a la radiación. El metronidazol puede
Historia. El descubrimiento de la azomicina (2-nitroimidazol) facilitar la extracción de gusanos de Guinea adultos en la

r
en 1955 y la demostración de sus propiedades tricomonicidas

.a
dracunculiasis a pesar de que no tiene efecto directo en
por parte de Horie ( 1 956) fueron los puntos de partida de la sín­ dicho parásito (cap. 42). Se dispone de algunas revisiones

om
tesis química y el estudio biológico de muchos nitroimidazoles. del uso de nitroimidazoles (Oldenberg y Speck, 1 983;
Se observó que un compuesto, 1 -(Il-hidroxietil)-2-metil-5-nitro­
Docampo, 1 990; Johnson, 1 993).
imídazol, llamado ahora metronidazo/ (FLAGYL, otros), poseía

s.c
actividad particulannente grande in vitro e in vivo contra T. vagi­
nalis y E. histolytica (Cosar y lulou, 1959; Cosar y col., 1961).
Durel y colaboradores ( 1 960) indicaron que las dosis del com­ Mecanismo de acción y resistencia. El mecanismo de acción
puesto oral conferían actividad tricomonicida al semen y a la
ico
de los nitroimidazoles se refleja en la toxicidad selectiva que po­
seen contra microorganismos anaerobios o microaerófilos y por
orina y que podían obtenerse cifras altas de curación en varones
células anóxicas o hipóxicas (Docampo, 1 990; lohnson, 1 993).
y mujeres con tricomoniasis. El metronidazol posee un espectro
ed

extraordinariamente amplio de actividad antiprotozoica y anti­ Podría considerarse al metronidazol como un profánnaco porque
microbiana que se utiliza con ventaja en seres humanos (véase necesita activación metabólica por parte de microorganismos sen­
sibles. Una vez que se ha difundido en el interior de ellos y de las
sm

adelante). Fuera de Estados Unidos, se dispone de otros 5-

nitroimidazoles eficaces en seres humanos, cuya estructura y células, el grupo nitro acepta electrones de proteínas transporta­
actividad es muy similar a la del metronidazol; éstos incluyen doras de electrones con potenciales redox negativos suficiente­
mente pequeños, como las flavoproteínas en células de mamífe­
te

tinidazol (FASIGYN, otros), nimorazol (NAXOGlN, otros) y ornidazol

(TIBERAL, olros). El benznidazol (ROCHAGAN) es otro derivado 5- ros y las ferredoxinas o su equivalente en protozoos y bacterias.
En el primer caso, una nitro reductasa catali�a la reacción de ra­
un

nitroimidazólico que liene la propiedad especial de que es efi­

caz en la enfermedad aguda de Chagas. El me lronidazol posee
dical flavina con el compuesto nitro; en el segundo, la reducción
la siguiente estructura química: es catalizada por complejos de hierro y azufre. Los electrones
ap

para la reducción quizá provengan de diversas sustancias reduci­

das endógenas como el fosfato del dinucleótido de adenina y ni­
cotinamida (NADPH) o el sulfuro. La actividad antimicrobiana
w.

del metronidazoJ quizás es consecuencia de la fonnación de pro­

ductos intennedios lábiles químicamente reactivos que se for­
ww

man durante la reducción tetraelectrónica del grupo nitro hasta la

METRONIOAZOL
forma hidroxilamina correspondiente (Docampo, 1990). Se ha
mostrado la fonnación y desaparición del anión radical nitro como
Efectos antiparasitarios y antimicrobianos. El metro­ producto de reducción monoelectrónica por parte de tricomonas
nidazol es activo contra muy diversos protozoos parásitos intactas y extractos acelulares. No se conocen las etapas molecu­
anaerobios y bacterias anaerobias. Tiene acción tricomo­ lares por las que dichos productos intennedios destruyen a las
nicida directa. Las formas sensibles de T. vaginalis son células, pero tal vez incluyan reacción con macromoléculas celu­
destruidas por menos de 0.05 ,uglml del fármaco en un me­ lares corno DNA, proteínas y membranas. Las primeras investi­
dio anaeróbico; se necesitan concentraciones mayores gaciones definieron que el metronidazol inhibe la síntesis de DNA
cuando existe oxígeno al 1 % o para atacar parásitos obte­ en T. vagina/is y C/ostridium bifermentans y degrada DNA exis­
tente en este último microorganismo. Otros estudios en DNA de
nidos de pacientes con reacciones terapéuticas inadecua­
mamífero indicaron que el metronidazol reducido generaba la
das al metronidazol (Johnson, 1 993). El producto también
pérdida de la estructura helicoidal del DNA, así «pmo la rotura
posee notable actividad amebicida contraE. histolytica que de los cordones y disminución de la función de dicho ácido. Los
prolifera en cultivo por sí sola o en cultivo mixto (Burchard datos anteriores son congruentes con los efectos antimicrobianos
y Mirelman, 1988). El metronidazol a concentraciones de y mulágenos del melronidazol y su capacidad de potenciar las
1 a 50 ,uglml in vitro (Jokipii y Jokipii, 1980) probable­ acciones de la radiación en células tumorales hipóxicas (Docampo,
mente afecta de manera directa a trofozoítos de G. lamblia. 1990; lohnson, 1 993).
 DigitalizadoInf
Capitulo 41 para www.apuntesmedicos.com.ar
ecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis. leishmaniasis, amihiasis 1059

La resistencia al metronidazol se ha estudiado ampliamente y col., 1 9 8 1 ). La orina de algunos pacientes puede tener
en tricomonas en cepas de laboratorio y en formas aisladas de color pardo rojizo por la presencia de pigmentos no identi­
seres humanos. Se han hallado mecanismos aerobios y anaero­ ficados derivados del fármaco. Fenobarbital, prednisona,
bios de resistencia. La resistencia anaeróbica al metronidazol, rifampicina y quizás etanol inducen el metabolismo oxida­
que hasta la fecha se observa sólo en estudios de laboratorio
tivo del metronidazol. La cimetidina al parecer inhibe el
efectuados en cepas de T. vaginalis y T. foetus expuestas a con­
metabolismo del compuesto en hígado (Lau y col., 1 992).
centraciones crecientes del fármaco en el cultivo, al parecer es
consecuencia de disminución o ausencia de la actividad de enzi­
mas dentro del hidrogenosoma, organelo peculiar que es el sitio Aplicaciones terapéuticas. En varias revisiones, se han
de glucólisis en dichos microorganismos. A diferencia de ello, analizado los usos clínicos del metronidazol (Oldenburg y
las cepas de T. vaginalis aisladas de pacientes humanos con ca­ Speck, 1983; Heine y McGregor, 1993; Hill, 1993; Johnson,
sos refractarios de tricomoniasis muestran un tipo de resistencia 1 993; Wolfe, 1 992). El metronidazol cura infecciones de
aeróbica al metronidazol que se detecta solamente cuando se vías genitales causadas por T. vaginalis en mujeres y varo­
hace proliferar a los gérmenes en presencia de oxígeno. Dichas nes, en un gran porcentaje de casos. El régimen terapéuti­
cepas resistentes al medicamento contienen menores valores de co preferido incluye administrar 2 g de metronidazol en
ferredoxina, proteína que cataliza la reducción del metronidazol una sola dosis oral, tanto en varones como en mujeres. En

r
en dichos microorganismos. También muestran una disminución

.a
personas que no toleran una sola dosis de 2 g, otro régi­
correspondiente en la velocidad de transcripción génica de ferre­
men es tomar 250 mg tres veces al día durante siete días.

om
doxina en comparación con las cepas farmacosensibles (Quon y
col., 1 992). El hecho de que disminuyan los valores de ferredo­
Cuando se necesitan ciclos repetidos o dosis más altas del
xina pero sin que desaparezcan del todo quizás explica por qué fármaco en infecciones no curadas o recurrentes, se reco­
mienda dejar que transcurran intervalos de cuatro a seis

s.c
las infecciones con las cepas mencionadas suelen reaccionar a
dosis mayores de metronidazol y ciclos más duraderos con él semanas entre uno y otro ciclos terapéuticos. En dichos
(Johnson, 1993). casos, hay que efectuar cuantificaciones leucocíticas an­
ico
tes de cada ciclo, durante él y después de terminado.
Absorción, destino y eliminación. Se han efectuado in­ La falta de reacción satisfactoria puede ser producto de
vestigaciones extensas de las propiedades farmacocinéti­ la infección crónica de glándulas cervicouterinas o de las
ed

cas del metronidazol y sus dos metabolitos principales (Lau glándulas de Skene y Bartholin. La reinfección por parte
y col., 1 992). Una vez ingerido el compuesto por lo co­ del compañero sexual infectado también puede causar una
sm

mún se absorbe de manera completa y rápida, y aproxima­ respuesta insatisfactoria. Se han vuelto cada vez más fre­
damente una hora después de ingerir una sola dosis de 500 cuentes los casos de ineficacia terapéutica, que fueron ra­
mg se obtienen concentraciones plasmáticas de lO ,ug/ml, ros, por cepas de T. vaginalis resistentes a metronidazol;
te

aproximadamente (las concentraciones efectivas medias muchos de dichos casos se tratan en forma adecuada pro­
del compuesto son de 8 ,ug/ml o menos en el caso de casi porcionando una segunda dosis de 2 g al paciente y a su
un

todos los protozoos y bacterias sensibles). En lo que se compañero sexual. Además de la presentación oral, la apli­
refiere a dosis de 200 a 2 000 mg, priva una relación lineal cación de gel que contiene 0.75% de metronidazol, o bien
ap

entre dosis y concentración plasmática. Las dosis repeti­ un óvulo vaginal de 500 a 1 000 mg del compuesto incre­
das cada seis a ocho horas ocasionan moderada acumula­ mentan la concentración local del mismo y pueden ser be­
w.

ción del fármaco. La vida media del metronidazol en plas­ neficiosos en casos refractarios (Heine y McGregor, 1993).
ma es de unas ocho horas y su volumen de distribución es El metronidazol es un amebicida eficaz y se ha vuelto el
ww

aproximadamente el del agua corporal total. En promedio, medicamento más indicado para tratar todas las formas
10% del compuesto está ligado a proteínas plasmáticas. El sintomáticas de amibiasis. Se recomienda, en todas las áreas
metronidazol penetra adecuadamente a los líquidos y teji­ geográficas y sin importar la virulencia del parásito o la
dos corporales que incluyen secreciones vaginales, líqui­ forma de infección por combatir, que los enfermos reci­
do seminal, saliva y leche materna. En el líquido ce falo­ ban 750 mg de metronidazol tres veces al día, durante 5 a
raquídeo se alcanzan también cifras terapéuticas. 1 0 días. La dosis diaria para niños es de 35 a 50 mg!kg de
El metronidazol original y algunos de sus metabolitos peso, en tres fracciones, durante 1 0 días. La administra­
son excretados en diversas proporciones en la orina des­ ción de metronidazol es mucho menos eficaz cuando se
pués de que el sujeto ingiere el compuesto primario (Lau y proporciona a un individuo sintomático que expulsa quis­
col., 1992). El hígado es el órgano principal en que se me­ tes, tal vez porque en la parte superior de las vías gastro­
taboliza, y tal función explica más de 50% de la desapari­ intestinales se absorbe el fármaco. A pesar de que el medi­
ción del metronidazol a nivel sistémico. Los dos metaboli­ camento sigue siendo eficaz, menos casos de ineficacia
tos principales son producto de la oxidación de cadenas son consecuencia del uso de amebicidas luminales puros
laterales y ambos poseen actividad contra tricomonas. Se como la diloxanida; por ello, se prefiere a esta última sola
advierte también la formación de glucurónido. La flora in­ o en combinación con metronidazol. No se ha confirmado
testinal forma cantidades pequeñas de metabolitos reduci­ la aparición de resistencia de E. histolytica al metronida­
dos que incluyen productos de "degradación" anular (Koch zol a pesar del uso amplio de este compuesto en seres hu-
1 060 Digitalizado
:';ccción v/u Quimiorerapia de fas parasitosis para www.apuntesmedicos.com.ar

manos. Por tal razón, no han generado buenos resultados de una intensificación repentina de moniliasis. Entre los
los intentos de producir resistencia al metronidazol in vi­ efectos neurotóxicos que obligan a interrumpir el consu­
tro. El tratamiento masivo con una gran dosis de metroni­ mo de metronidazol están mareos, vértigos y, en infrecuen­
dazol una vez al mes, durante varios meses, para luego tes ocasiones, encefalopatía, convulsiones, incoordinación
seguir en meses alternos ha hecho que disminuya en for­ y ataxia como efectos neurotóxicos. Es mejor interrumpir
ma extraordinaria la incidencia de disentería amibiana en la administración del compuesto si surge insensibilidad o
comunidades relativamente aisladas y con alto grado de parestesias de las extremidades. La reversión de las neu­
endemicidad. ropatías sensitivas graves puede ser lenta o incompleta.
El metronidazol se ha vuelto el fármaco más indicado También se han señalado casos de urticaria, hiperemia fa­
contra la giardiasis aunque su empleo contra dicho micro­ cial, prurito, disuria, cistitis y una sensación de presión
organismo aún se considera de tipo experimental en Esta­ pélvica. El metronidazol posee un efecto similar al disul­
dos Unidos. El compuesto es eficaz a la misma dosis o en firam perfectamente probado, de modo que algunos enfer­
cantidades menores que las utilizadas contra la tricomo­ mos muestran molestias abdominales, vómito, hiperemia
niasis; el régimen usual es de 250 mg tres veces al día, facial o cefalea si consumen bebidas alcohólicas durante
durante siete días para adultos, y 5 mg/kg de peso tres ve­ la administración del fármaco. Hay que recomendar a los

r
.a
ces al día, durante siete días en niños (Wolfe, 1992). Tam­ pacientes que no cedan a la tentación de las bebidas du­
bién se ha utilizado con buenos resultados una dosis diaria rante el tratamiento con metronidazol, a pesar de que es

om
de 2 g durante tres días. pequeño el peligro de una reacción grave. Del mismo modo,
El metronidazol es extraordinariamente útil en la tera­ no se recomienda administrar conjuntamente metronida­
péutica de infecciones graves por bacterias anaerobias sen­ zol y disulfiram porque pueden surgir estados de confu­

s.c
sibles que incluyen Bacteroides. Clostridium, Fusobacte­ sión y psicosis. Compuestos similares han causado discra­
rium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium y sias sanguíneas, pero con metronidazol se ha advertido sólo
Helicobacter. El fármaco también puede usarse con anti­
ico
neutropenia temporal que desaparece después de interrum­
microbianos apropiados para combatir infecciones coexis­ pir su uso (Lau y col., 1992).
tentes por microorganismos aerobios. El metronidazol por El metronidazol ha de utilizarse con cautela en perso­
ed

lo regular se administra en forma intravenosa, en las indi­ nas con enfermedad activa de SNC, por su toxicidad en
caciones mencionadas. El régimen recomendado por esa dicho sistema. La dosis se debe disminuir en sujetos con
sm

vía contra infecciones por anaerobios incluye una dosis hepatopatía obstructiva grave, cirrosis alcohólica o disfun­
inicial de 1 5 mg/kg de peso seguida, seis horas después, ción renal profunda (Lau y col., 1 992).
por otra de sostén de 7.5 mg/kg de peso cada seis horas, El metronidazol a dosis altas y por largo tiempo es car­
te

casi siempre en un lapso de siete a 10 días. El medicamen­ cinógeno; en roedores y en bacterias también es mutágeno
to es utilizado en la profilaxia de infecciones abdominales (Voogd, 1 98 1 ; Lau y col., 1992). La actividad mutágena
un

y pélvicas posquirúrgicas y en la terapéutica de la endo­ es propia del metronidazol y de varios de sus metabolitos
carditis causada por B. fragilis (Roe, 1 977). Estudios que aparecen en la orina de sujetos tratados con dosis tera­
ap

recientes han sugerido que la administración de metroni­ péuticas del medicamento. Sin embargo, no hay datos de
dazol puede beneficiar a algunos pacientes con úlceras pép­ que las dosis terapéuticas del fármaco conlleven un riesgo
w.

ticas infectadas por Helicobacterpylori (Hopkins y Morris, notable y mayor de cáncer en seres humanos. Hay datos
1994). El medicamento también se ha utilizado para tratar antagónicos con respecto a la teratogenicidad del metroni­
ww

la colitis seudomembranosa en vez de la vancomicina. Por dazol en animales (Lau y col., 1 992). Mujeres en diversas
su bajo costo, muchos médicos prefieren el metronidazol fases del embarazo han consumido metronidazol al pare­
a la vancomicina oral. cer sin efectos adversos manifiestos, pero no se recomien­
El metronidazol y otros nitroimidazoles sensibilizan da su consumo en el primer trimestre.
células tumorales y tóxicas a los efectos de la radiación
ionizante, pero el compuesto en cuestión no se ha usado
en seres humanos para tal finalidad. NIFURTlMOX

Toxicidad, contraindicaciones e interacciones farmaco­ Historia. En infecciones experimentales de tripanosomia­

lógicas. Se han efectuado revisiones de la toxicidad del sis americana causada por r cruzi, se advirtió la eficacia de
los nitrofuranos y se emprendieron investigaciones de innu­
metronidazol (Roe, 1 977; Lau y col., 1 992). Los efectos
merables congéneres. en cuanto a su eficacia quimioterápica.
adversos sólo en contadas ocasiones alcanzan intensidad
De ellos sólo uno, el nifurtimox (3-metil-4(5'-nitrofurfurilide­
suficiente para interrumpir el uso del fármaco. Los más neamino)-tetrahidro-4H- 1 ,4-tiazina- l , I -dióxido) es muy eficaz
comunes son cefaleas, náusea, xerostomía y un regusto para tratar la enfermedad aguda de ehagas (Brener, 1 979).
metálico. A veces surgen vómitos, diarrea y molestias ab­ El nifurtimox (Bayér 2502; LAMPIT), que en Estados Unidos se
dominales. Durante la terapéutica pueden observarse len­ obtiene sólo a través de CDC, posee la estructura química si­
gua saburral, glositis y estomatitis, y éstas se acompañan guiente:
 Digitalizado
Capítulo 41 para www.apuntesmedicos.com.ar
h!(ecciolles causadas por prvto::oos: tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis 1061

ra la intensidad de la enfermedad aguda, pero es ineficaz

en las fases crónicas de la infección (Kirchhoff, 1 993).
Aún más, muchos enfermos que completan un ciclo tera­
péutico no curan de la infestación parasitaria. El tratamiento
con nifurtimox no genera efecto alguno en lesiones orgá­
NIFURTIMOX nicas irreversibles. La cardiomiopatía que surge con la
enfermedad crónica en realidad puede traducir un padeci­
Efectos contra protozoos. El nifurtimox es tripanocida miento autoinmunitario que es independiente de la pre­
contra las formas de tripomastigote y amastigote de T. cruzi. sencia de tripanosomas (Kirchhoff, 1 993). En la fase agu­
Las concentraciones de 1 ,uM dañan a los amastigotes in­ da, la farmacoterapia hace que desaparezca la parasitemia,
tracelulares in vitro e inhiben su desarrollo. La exposición mejoren los síntomas y que haya curación clínica en más
continua a la concentración mencionada del compuesto de 80% de los sujetos tratados. La respuesta clínica varía
alarga considerablemente el ciclo intracelular. Los tripo­ según sea la región geográfica y las cepas que se detectan
mastigotes son menos sensibles; concentraciones de 10,uM en Argentina, sur de Brasil, Chile y Venezuela al parecer

r
de nifurtimox inhiben pero no eliminan la penetración de son más sensibles que las detectadas en el centro de Bra­

.a
las células de vertebrados (Dvorak y Howe, 1977). La ac­ sil. En modelos de animales, se han descrito (Brener, 1 979)
ción tripanocida del nifurtimox al parecer depende de su diferencias en la sensibilidad de diversas cepas de T. cruzi

om
capacidad de mostrar reducción parcial del anión radical al nifurtimox, pero no se sabe si ellas explican los resulta­
nitro, seguida de autooxidación hasta regenerar el nitrofu­ dos clínicos variables.
El nifurtimox es un producto oral y los adultos con in­

s.c
rano primario y formar un anión radical superóxido y otras
especies de oxígeno reactivas como el peróxido de hidró­ fección aguda han de recibir 8 a 1 0 mg/kg de peso al día
geno y el radical hidroxilo (Docampo, 1 990). No se ha en cuatro fracciones, durante 1 20 días. En niños de uno a
mostrado siempre la presencia de la enzima de tripanoso­
ico
1 0 años de edad con enfermedad aguda de Chagas, se ad­
mas que se encarga de la reducción del nifurtimox proxi­ ministran 1 5 a 20 mg/kg de peso del medicamento al día,
mal inicial, pero se ha dicho que interviene la tripanotiona en cuatro fracciones, durante 90 días; en sujetos de 1 1 a 1 6
ed

reductasa (Henderson y col., 1988). La reacción mencio­ años de edad, l a dosis diaria es de 12.5 a 1 5 mglkg de peso
nada no sólo hace que se formen productos farmacológi­ que se proporcionan con base en el mismo protocolo. Du­
sm

cos electrófilos, sino que también bloquea la reducción de rante la terapéutica, a veces hay molestias gástricas y pér­
la forma disulfuro de tripanotiona hasta llegar a su forma dida ponderal, y si ocurre este último problema habrá que
ditiol biológicamente activa. Todavía más, al parecer T. disminuir la dosis. En el tratamiento, es importante no con­
te

cruzi muestra deficiencia en sus defensas enzimáticas con­ sumir bebidas alcohólicas ya que puede aumentar la inci­
un

tra especies de oxígeno reactivo (Docampo, 1 990). La re­ dencia de efectos adversos.
acción de los radicales libres con las macromoléculas ce­
lulares culmina en daño celular que incluye peroxidación Toxicidad y efectos adversos. Los efectos adversos de
ap

de lípidos y daño de membrana, inactivación de enzima, origen medicamentoso son frecuentes y varian desde re­
lesión de DNA y mutagénesis. El nifurtimox también pue­ acciones de hipersensibilidad como dermatitis, fiebre, ic­
w.

de dañar tejidos de mamífero por la formación de radica­ tericia, infiltrados pulmonares y anafilaxia, hasta compli­
les y ciclos redox (Moreno y col., 1980). caciones que dependen de la dosis y de la edad, localizables
ww

más bien en vías gastrointestinales y sistemas nerviosos

Abso rción, destino y eliminación. El nifurtimox oral se periférico y central (Brener, 1979). Son frecuentes náusea
absorbe adecuadamente, y en 3.5 h aproximadamente se y vómito, y también mialgias y debilidad. Neuropatía pe­
advierten valores plasmáticos máximos (Paulos y col., riférica y síntomas gastrointestinales son particularmente
1989). A pesar de ello, en el plasma aparecen sólo concen­ comunes después de tratamiento duradero; esta última com­
traciones bajas del fármaco ( 1 0 a 20 ,uM) Y por la orina se plicación puede ocasionar pérdida ponderal e impedir el
excreta menos de 0.5% de la dosis. La vida media es sola­ uso ulterior del compuesto. Son menos frecuentes cefalea,
mente de unas tres horas. Sin embargo, se advierten cifras perturbaciones psíquicas, parestesias, polineuritis y exci­
altas de varios metabolitos no identificados y es obvio que tabilidad del sistema nervioso central. Se han señalado
el nifurtimox pasa por una fase de biotransformación rápi­ casos de leucopenia y de disminución en el número de es­
da quizá por medio de un efecto de "primer paso" presis­ permatozoides. El compuesto puede suprimir las reaccio­
témico. No se sabe si los metabolitos poseen o no activi­ nes inmunitarias mediadas por células, in vitro e in vivo
dad tripanocida. (Lelchuk y col., 1977a, 1977b). Los niños al parecer tole­
ran el nifurtimox mejor que los adultos. Ante la gravedad
Aplicaciones terapéuticas. El nifurtimox se utiliza en de la enfermedad de Chagas y el hecho de no contar con
el tratamiento de la tripanosomiasis americana (enferme­ fármacos mejores, son pocas las contraindicaciones abso­
dad de Chagas) causada por T. cruzi. Este fármaco amino- lutas para utilizar nifurtimox.
1062 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección VIII Quimioterapia dc las pww;;tosis

PENTAMIDINA Pifer y col., 1 983). Sin embargo, datos de otros experi­

mentos sugieren que esta sustancia ejerce un efecto bios­
Historia. La identificación de la actividad antiprotozoica de tático y no biocida (Vóhringer y Arastéh, 1 993).
la familia diamidina de medicamentos fue una consecuencia for­
tuita de la búsqueda de compuestos que produjeran hipogluce­
Mecanismo de acción y resistencia. Se desconoce el meca­
mia (Lourie y Yorke, 1939). De los fármacos estudiados, se
nismo de acción de las diamidinas� estos compuestos dicatióni­
advirtió que tres poseían notable actividad: esti/bamidina, pen­
cos pueden tener múltiples efectos en un parásito particular y
tamidina y promamidina. La pentamidina posee la mayor efica­
actuar por mecanismos diferentes en otros parásitos (Sands
cia clínica por su estabilidad relativa, menor toxicidad y facili­
y col., 1985). Por ejemplo, en T brucei las diamidinas son con­
dad de administración. Es eficaz en clinica cohtra diversos
centradas por medio de un sistema de captación de gran afini­
protOZOlJS patógenos, pero la pentamidina en la actualidad se
dad, que depende de energía, y que interviene con mayor efica­
utiliza más bien para la profilaxia y terapéutica de neumocistosis.
cia en cepas farmacosensibles que en las farmacorresistentes
Se le sigue combinando con suramina para combatir la tripano­
(Damper y Palien, 1976). Las diamidinas probablemente utili­
somiasis africana occidental en sus etapas tempranas (Pépin y
zan un transportador que es selectivo para adenina y adenosina,
Milord, 1 994). El diminazeno (BE"EN/L) es una diamina similar
purinas que deben ser "importadas" para asegurar la supervi­
que se emplea como alternativa barata de la pentamidina para

r
vencia del parásito (Carter y Fairlamb, 1993). Los productos

.a
tratar la tripanosomiasis africana temprana en algunas áreas en­
arsenicales basados en melanima utilizan el mismo transporta­
démicas, a pesar de que se ha aprobado solamente para uso en
dor de purina, lo cual explica la resistencia cruzada a las diami­

om
veterinaria (Pépin y Milord, 1 994). En un modelo de rata infec­
dinas que muestran algunas cepas de T. brocei resistentes a diver­
tada con P. carinii (V6hringer y Arastéh, 1993), se han probado
sos arsenicales. Otra acción posible de las diamidinas es interferir
diversos análogos prometedores de la pentamidina pero ningu­
en la biosíntesis de poliamina en tripanosomas por bloqueo re­

s.c
no de ellos ha sido sometido a pruebas en seres humanos.
versible de la S-adenosil-L-metionina descarboxilasa (Bitonti y
col., 1986). El DNA puede servir como el "objetivo" mayor de
Propiedades químicas. La pentamidina posee la siguiente es­
tructura química:
ico
estos compuestos con carga positiva. Las diaminas se unen a
DNA (Bell y col., 1 9 9 1 ) en secuencias compuestas de cuatro
pares de bases A-T consecutivas (como mínimo) (Bailly y col.,
ed
1 994). La pentamidina estimula la !inealización del DNA del
cinetoplasto del tripanosoma, lo cual es congruente con su ac­
ción como inhibidor de la topoisomerasa de tipo II (Shapiro y
sm

PENTAMIDINA
Englund, 1 990). El compuesto también bloquea a las topoiso­
merasas que dependen de ATP en extractos de P carinii (Dykstra
El isetionato de pentamidina es el preparado que se utiliza en
y Tidwell, 1991), pero no se sabe el mecanismo por el cual dis­
te

seres humanos; se le distribuye en forma inyectable (PENTAM 300)

o para usar en aerosol (NEBUPENT). Un miligramo de pentamidina
minuye el metabolismo de glucosa en P. carinii en reposo
(Pesanti y Cox, 1 9 8 1 ).
un

base equivale a 1 .74 mg del isetionato del fármaco. Las solucio­

nes han de utilizarse a muy breve plazo después de preparadas.
Absorción, destino y eliminación. El isetionato de pen­
ap

Efectos contra protozoos. Las diaminas aromáticas po­ tamidina se absorbe bastante bien en los sitios parentera­
seen toxicidad contra diversos protozoos aunque poseen les de administración. Después de una sola dosis intrave­
w.

una notable selectividad de acción. Por ejemplo, los com­ nosa en enfermos de SIDA, el producto desaparece del
puestos tienen propiedades curativas contra las infeccio­ plasma con una vida media aparente de unas seis horas
ww

nes por T.b. rhodesiense y T.b. congolense en animales de (Conte y col., 1 987). No obstante, la pentamidina es elimi­
experimentación, pero son ineficaces para curar ratones nada con lentitud mucho mayor en la orina en la forma de
infectados por T. cruzi. También son capaces de eliminar fármaco original; su excreción por riñones explica sola­
infecciones por Babesia canis en cachorros e infeccio­ mente 2%, en promedio, de su eliminación desde el plas­
nes por Leishmania donovani en cricetos. Los datos ante­ ma (Conte, 1 99 1 ). En personas que reciben inyecciones
riores constituyen la base para utilizar las diamidinas en la múltiples del medicamento, en un periodo de 1 3 días para
tripanosomiasis africana y en la leishmaniasis en seres combatir la neumocistosis, se acumuló el compuesto y no
humanos. se alcanzaron concentraciones plasmáticas en estado esta­
Las diamidinas también son fungicidas y ello se demues­ ble (Conte, 1 99 1 ). La vida media terminal fue de unos 12
tra fácilmente in vitro contn Blastomyces dermatitidis, lo días, y en casi todos los pacientes se detectó todavía pen­
cual ha sido el punto de partida de estudios terapéuticos tamidina después de seis semanas. La acumulación exten­
adecuados del fármaco en la blastomicosis sistémica. Sin sa del medicamento en tejidos y su excreciqn lenta duran­
embargo, el empleo de la anfotericina B ha aminorado la te administración repetida tal vez explique sus propiedades
eficacia de las diamidinas para tratar la enfermedad men­ terapéuticas y su eficacia profiláctica en la tripanosomia­
cionada. La pentamidina a concentraciones terapéuticas sis africana (Pépin y Milord, 1 994) y en la neumocistosis.
aproximadas posee un efecto letal directo en las formas de Después de dosis parenterales múltiples, se advierten las
P carinii no replicantes en cultivo (Pesanti y Cox, 1 9 8 1 ; máximas concentraciones del fármaco en hígado, riñones,
 Digitalizado
Capítulo
para www.apuntesmedicos.com.ar
41 Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis 1 063

glándulas suprarrenales y bazo de sujetos con SIDA, en P. carinii (PCP), que es la infección más común por
tanto que en encéfalo sólo se advierten cantidades ínfimas microorganismos oportunistas en personas infectadas
(Donnelly y col., 1 988). Los pulmones de los pacientes por virus de inmunodeficiencia humana. En países occi­
mencionados contienen concentraciones intermedias, pero dentales los compuestos en cuestión han disminuido en
terapéuticas, después de cinco dosis diarias de base de 4 grado extraordinario la mortalidad por PCP y han cam­
mglkg de peso. Las cifras pulmonares mayores han de lo­ biado el espectro de enfermedades por SIDA y ampliado
grarse por medio de inhalación de aerosoles de pentamidi­ la esperanza de vida en dicha población (Hoover y col.,
na para profilaxia o corno tratamiento coadyuvante de la 1 993).
neumonía leve o moderada por P. carinii; la aplicación del La profilaxia contra PCP se recomienda en adultos in­
compuesto por dicha vía ocasiona poca absorción a nivel fectados por VIH con números de linfocitos CD4+ meno­
general y menor toxicidad en comparación con la admi­ res de 200 células por milímetro cúbico. Las recomenda­
nistración intravenosa en adultos y niños (Montgomery y ciones en ese mismo sentido, en niños, dependen de la edad
col., 1 988; Leoung y col., 1990; Hand y col., 1 994). La pues en lactantes y niños las cifras de las células mencio­
dosis real que llega a los pulmones depende del diámetro nadas varían significativamente. En el caso de profilaxia

r
de las partículas generadas por el nebulizador y de los pa­ contra PCP, se inhala de manera directa pentamidina en

.a
trones de ventilación del enfermo. Viihringer y Arastéh aerosol para llevar al mínimo la toxicidad sistémica. La
(1993) revisaron la farmacocinética de la pentamidina. dosis mensual que casi siempre se utiliza es de 300 mg de

om
una solución acuosa para nebulización de isetionato de
Aplicaciones terapéuticas. El isetionato de pentamidi­ pentamidina al 5 a 10%, la cual se aplica en un lapso de 30

s.c
na suele ser aplicado en inyección intramuscular o en go­ a 45 min por medio del aparato RESPIRGARD II (Monk y
teo intravenoso lento, en un lapso de 60 min, a dosis dia­ Benfield, 1990). En el caso de personas infectadas por VIH
rias únicas de la base de 4 mglkg de peso. Sin embargo, con recuentos de linfocitos CD4+ de 100 a 200 células por
ico
los regímenes posológicos varían con la enfermedad y en milímetro cúbico, el régimen es mejor tolerado que (y po­
algunos casos no se les ha definido con exactitud. see igual eficacia) trimetoprim-sulfametoxazol o dapsona
En la terapéutica de la fase linfática temprana de tripa­ para evitar PCP; en individuos más debilitados con un nú­
ed

nosomiasis africana por T. brucei gambiense, la pentami­ mero menor de los eritrocitos señalados, la pentamidina es
dina puede aplicarse por vía intramuscular en los días 1 , 3, menos eficaz que los fármacos comentados que, a dife­
sm

5, 7, 13 Y 1 7, en tanto se administra por vía intravenosa rencia de ella, también son eficaces contra la infección
suramina (20 mg/kg de peso hasta llegar a un máximo de I causada por T. gondii (Bozzette y col., 1 995). No hay que
te

g) los días 1 y 1 3 . Otro régimen sería aplicar siete dosis olvidar que algunos médicos prefieren el trimetoprim-sul­
intramusculares de pentamidina sola, en días alternos fametoxazol en vez de la pentamidina en la profilaxia por­
un

(Pépin y Milord, 1994). Dado que la pentamidina no pene­ que es menos costoso y algunos pacientes prefieren los
tra en el SNC, ésta no es utilizada para combatir T.b. medicamentos orales a los inhalados.
ap

rhodesiense que afecta al encéfalo desde los comienzos En la terapéutica de PCP leve o moderado, la pentami­
de la infección. Una vez trastornado el SNC, el fármaco dina es un compuesto de segunda elección con utilidad
también es ineficaz contra infecciones por T.b. gambiense. especial en individuos no debilitados o que no toleran tri­
w.

En el tratamiento de la leishmaniasis visceral (kala azar metoprim-sulfametoxazol y las sulfonas. El régimen acos­
causado por L. donovani), la pentamidina se ha usado con tumbrado para tratamiento es de 4 mg/kg de peso, por vía
ww

buenos resultados en un ciclo de 1 2 a 1 5 inyecciones intra­ parenteral, todos los días, durante 14 días. Sin embargo,
musculares (2 a 4 mg/kg de peso). A veces se necesita un puede tener igual eficacia una dosis diaria menor, que es
segundo ciclo que se inicia después de transcurrido un in­ de 2 a 3 mglkg de peso, generando toxicidad mucho más
tervalo de una a dos semanas en áreas donde la infección baja (Viihringer y Arastéh, 1993). Se advierte mejoría clí­
no reacciona tan satisfactoriamente al tratamiento. La pen­ nica cuatro a seis días después de la primera inyección si
tamidina es particularmente útil cuando no ha habido me­ la terapéutica con pentamidina logra buenos resultados.
joría con los antimoniales, por ejemplo en Sudán, donde la Cabe esperar una proporción importante de curaciones a
enfermedad reacciona sólo a dosis altas de antimoniales y, pesar de que los efectos adversos del fármaco pueden obli­
en China, lugar en que muchos individuos con kala azar gar a interrumpir su uso. El pronóstico es menos favorable
son hipersensibles a estos últimos compuestos. Se han ob­ en personas debilitadas con inmunidad alterada o con al­
tenido algunos buenos resultados con el empleo de penta­ guna neoplasia, quienes pueden necesitar varios ciclos del
midina en el tratamiento de leishmaniasis cutánea (úlcera tratamiento. En forma correspondiente a la acción biostática
de Oriente causada por L. tropica), pero no se la emplea de pentamidina contra P. carinii, especialmente en sujetos
sistemáticamente contra dicho trastorno (Berman, 1988). con SIDA surgen ineficacia terapéutica, recaídas y toxici­
La pentamidina es parte de un grupo de fármacos y com­ dad e intolerancia al compuesto. Los enfermos menciona­
binaciones medicamentosas utilizadas ampliamente en la dos tienen mayor propensión a reaccionar de modo favo­
profilaxia y tratamiento de neumonía leve o moderada por rable al trimetoprim-sulfametoxazol si éste es tolerado.
1 064 Digitalizado
Sección VIII Quimioterapia de las paras/tosís para www.apuntesmedicos.com.ar

El empleo de pentamidina ha aminorado notablemente ESTIBOGLUCONATO D E SODIO

la mortalidad en la forma epidémica de infección por P.
carinii en lactantes debilitados y prematuros. Se ha Historia. Desde hace mucho se han utilizado los antimoniales
mostrado la posibilidad de administrar dicho producto por para combatir la leishmaniasis y otras infecciones por protozoos.
aerosol a lactantes con infección por VIH, pero no se El tartrato antimónico-potásico (tártaro emético) fue el primer
ha corroborado la eficacia de este método (Hand y col., antimonial trivalente utilizado para tratar la leishmaniasis cutá­
1 994). nea y el kala azar, pero era tóxico y dificil de administrar. Al
final, el tártaro y otros arsenicales prevalentes fueron sustitui­
dos por antimoniales pentavalentes derivados del ácido feniles­
Toxicidad y efectos adversos. A dosis terapéuticas
tibónico. Dichos productos tenían la misma eficacia, pero eran
(4 mg/kr de peso al día) la pentamidina causa toxicidad en menos tóxicos que el tártaro emético y ello permitió emplear
50% de los pacientes tratados, tengan SIDA o no. Las prin­ dosis más grandes y periodos más breves de tratamiento. La sín­
cipales complicaciones de su empleo han sido revisadas tesis ulterior hizo que se volviera a un tipo de compuesto como
en detalle por Sands y colaboradores en 1 985, y porVohrin­ el "tártaro emético" en el que el antimonio trivalente fue susti­
ger y Arastéh en 1993. Después de la inyección intraveno­ tuido por el pentavalente. Un miembro inicial de esta categoría
fue el estibogluconato sódico (gluconato de sodio y antimonio;

r
sa del fármaco y de otras diamidinas, pueden surgir reac­

.a
ciones peligrosas y a veces alarmantes; éstas incluyen falta PENTOSTAN); se usa ampliamente y junto con él, el antimoniato
de aire, taquicardia, mareos o síncope, cefaleas y vómito. de meglumina (GLUCANTlME), un antimonial pentavalente prefe­

om
rido en países de habla francesa, constituye el producto funda­
El cuadro anterior quizá depende de la disminución re­
mental para tratar la leishmaniasis, por medio de antimoniales.
pentina de la presión arterial que ocurre después de la ad­
Las revisiones de Beveridge ( 1 963) y Berman ( 1 988) describen
ministración intravenosa demasiado rápida del producto y

s.c
en detalle la historia de los leishmanicidas.
tal vez sea causada en parte por la liberación de histamina.
Si no se pueden administrar lentamente por vía intraveno­
Propiedades químicas. El estibogluconato de sodio posee la
ico
sa las soluciones, el medicamento es tolerado adecuada­
estructura química siguiente:
mente por inyección intramuscular. Esta última vía se
acompaña de la formación de abscesos estériles en el sitio
ed

de aplicación. La pentamidina al parecer no causa neuro­

patías tardías. Después de aplicar este fármaco se ha co­
sm

rroborado la aparición de pancreatitis e hipoglucemia y,

como aspecto paradójico, hiperglucemia y diabetes insuli­
nodependiente; la hipoglucemia puede amenazar la vida o
te

incluso ser mortal si no se la identifica (Sands y col., 1985).

Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas, trom­
un

ESTIBOGLUCONATO DE SODIO
boflebitis, trombocitopenia, anemia, neutropenia, aumen­
to de las enzimas hepáticas y nefrotoxicidad (Vohringer y
ap

Sin embargo, las presentaciones clínicas del estibogluconato

Arastéh, 1993). En 24% de sujetos que reciben el com­
sódico consisten en múltiples formas moleculares no caracte­
puesto, se advierte disminución de la función renal pero rizadas, de las cuales algunas tienen masas moleculares ma­
w.

suele ser reversible. Este fenómeno tóxico tal vez dependa yores que el compuesto que se señaló (Berman, 1 988). Los pre­
del bloqueo potente de la dihidrofolato reductasa de los parados típicos contienen 30 a 34% de antimonio pentavalente
ww

riñones por acción del medicamento y constituye un pro­ en peso. En Estados Unidos, únicamente los CDC distribuyen
blema notable en personas infectadas por VIH y que ade­ el estibogluconato sódico en la forma de solución acuosa que
más tienen neumocistosis. contiene un equivalente de 1 00 mg/ml de antimonio pentava­
lente.

QUlNACRINA
Efectos contra protozoos. El estibogluconato sódico al
La quinacrina es un derivado acridínico que se utilizó amplia­ parecer interfiere en la bioenergética de los amastigotes
mente en la Segunda Guerra Mundial como antipalúdico. Ha de leishmania (Berman, 1 988). Inhibe la glucólisis y oxi­
sido sustituido por fánnacos nuevos y más innocuos con tal in­ dación f3 de ácidos grasos, procesos localizados más bien
dicación (cap. 40), como clorhidrato de quinacrina (clorhidra­ en organelos no comunes llamados glucosomas, y ello se
to de mepacrina; ATABRINE), pero se ha aprobado en el trata­
acompaña de una disminución neta en la generación de
miento de giardiasis (Hill, 1993). El compuesto es muy eficaz
ATP y OTP. Pueden intervenir otros mecanisl1Jos como la
contra G. lamhlia y con él se logran cifras de curaCÍón de 90%
como mínimo. No obstante, en 1992 se interrumpió la produc­
unión inespecífica del antimonio a los grupos sulfhidrilo
ción del compuesto y, por consecuencia, no se le distribuye en de las proteínas del amastigote. No se sabe si se necesita,
Estados Unidos. Para una descripción más completa de las pro­ para la acción contra la leishmania, reducir el antimonio
piedades farmacológicas y toxicológicas de la quinacrina, con­ pentavalente a su forma trivalente. Los antimoniales en­
viene consultar las ediciones anteriores de este texto. capsulados en liposomas se han utilizado con buenos re-
 Digitalizado
Cap;,uJo para
41 Inf www.apuntesmedicos.com.ar
ecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, Jeishmaniasis, amibiasis 1065

sultados para tratar infecciones por L. donovani en cricetos. estibogluconato sódico en las formas visceral, mucocutá­
En dicha forma, el fármaco es captado de manera selecti­ nea y otras de leishmaniasis cutánea (Ouellette y Papado­
va por endocitosis y llega a fagolisosomas de los macrófa­ poulou, 1993). Si bien muchos fracasos del tratamiento
gas en donde se encuentran los parásitos (Chang, 1983; pueden atribuirse a reinfección o variabilidad farmacoci­
Cook, 1993). nética o inmunológica en los pacientes, se ha corroborado
sin duda alguna resistencia al estibogluconato sódico por
Absorción, destino y eliminación. Los antimoniales parte de cepas obtenidas en laboratorio y otras aisladas de
pentavalentes alcanzan concentraciones muchos mayores enfermos (Berman y col., 1 989; Grogl y col., 1 992). No se
en plasma, que los trivalentes. Como consecuencia, gran ha dilucidado el mecanismo de la resistencia al medica­
parte de una sola dosis del estibogluconato sódico se ex­ mento. Hay pruebas antagónicas con respecto a si partici­
creta por la orina en término de 24 h. Su comportamiento pan las diferencias en el transporte del compuesto medido
farmacocinético es semejante, independientemente de que por la acumulación de I2S Sb (Berman y col., 1 989; Grogl y
el compuesto se aplique por vía intravenosa o intramuscu­ col., 1991). A pesar de la mayor incidencia de resistencia
lar (Pamplin y col., 1 9 8 1 ; Chulay y col., 1988). El medica­ a los antimoniales, el estibogluconato sódico sigue siendo

r
mento se absorbe con rapidez, se distribuye en un volu­ el fármaco más conveniente para usar en leishmaniasis.

.a
men aparente de unos 0.22 Llkg de peso y se elimina Sus desventajas principales son los largos ciclos que se
en dos fases; la primera posee una vida media breve de requieren con él, la necesidad de administración parente­

om
dos horas aproximadamente, y la segunda es mucho más ral y su costo relativamente alto. En casos de kala azar
duradera (vida media de 33 a 76 h). La fase de elimi­ africana oriental que no mejoran con antimoniales penta­
nación terminal puede reflejar conversión del antimonial valentes, ha de considerarse la administración de penta­

s.c
pentavalente en la forma trivalente y también puede ex­ midina o una combinación de estibogluconato sódico y
plicar la acumulación y liberación lenta del fármaco du­ paromomicina (Chunge y col., 1 990). De manera similar,
rante la administración de múltiples dosis (Chulay y col.,
ico
la anfotericina B es una alternativa excelente (aunque es
1 988). un producto tóxico) en el tratamiento de la leishmaniasis
mucocutánea.
ed

Aplicaciones terapéuticas. El estibogluconato sódico

puede aplicarse por vía intravenosa o intramuscular, pero Toxicidad y efectos adversos. En términos generales,
sm

no se han establecido pautas uniformes de la quimiotera­ el estibogluconato sódico se tolera de manera adecuada.
pia en las diversas formas de leishmaniasis. Las reacciones específicas que surgen, a menudo incluyen
Con base en el análisis de Berman (J 988), tal vez haya dolor en el sitio de inyección de aplicación intramuscular,
te

que modificar algunos regímenes tempranos. En el caso sintomas gastrointestinales, mialgias tardías y rigidez arti­
un

de la leishmaniasis cutánea, habrá que administrar duran­ cular. Los cambios en los trazos electrocardiográficos que
te 20 días una dosis diaria de estibogluconato sódico (20 pueden surgir en fase tardía comprenden aplanamiento e
mg/kg de peso, de antimonio pentavalente). Las especies inversión de la onda T y prolongación del intervalo Q-T
ap

de Leishmania pueden reaccionar de modo diferente; por que suelen ser reversibles pero pueden anteceder a la apa­
ejemplo, en un estudio en que los testigos recibieron pla­ rición de arritmias graves. En casos de leishmaniasis vis­
w.

cebo se advirtió que el régimen comentado era más eficaz ceral es dificil dilucidar si los cambios electrocardiográfi­
contra L. braziliensis y contra L. mexicana (Navin y col., cos son consecuencia de la infección o de toxicidad del
ww

1992). En el caso de la leishmaniasis mucocutánea, al pa­ compuesto (Navin y col., 1 992). Se han detectado incre­
recer son adecuadas las recomendaciones de la OMS de mentos de las transaminasas hepáticas, pero éstos son re­
usar 20 mg/kg de peso, de antimonio pentavalente durante versibles una vez que se interrumpe la terapéutica. En in­
30 días; el mismo régimen también se recomienda en la frecuentes ocasiones, ha habido casos de choque y muerte
leishmaniasis sistémica (kala azar). Los niños casi siem­ repentina.
pre toleran de manera adecuada el compuesto y la dosis
por kilogramo es igual a la que se usa en adultos. Si surgen
reacciones desfavorables en sujetos debilitados (particu­ SURAMINA

larmente) poco después de iniciar la terapéutica, habrá que

perseverar en el uso del fármaco y administrarlo en días Historia. Con base en la actividad tripanocida observada en
los colorantes rojo y azul de tripano y violeta afrido/, varios
alternos o por intervalos más largos. Las tasas de curación
años de investigación en Alemania culminaron en la introduc­
por lo común son altas si se cumplen las recomendaciones
ción de lasuramina en el tratamiento de seres humanos, en 1 920.
anteriores. Incrementar la dosis diaria de antimonio pen­
En la actualidad, se la utiliza más bien para combatir la tripano­
tavalente de l O a 20 mg/kg de peso por lo regular causa somiasis africana. Es eficaz para eliminar las filarias adultas en
mínimo riesgo adicional al enfermo. la oncocercosis, pero ha sido sustituida en gran medida por la
En áreas endémicas se ha observado un aumento impre­ ivermectina para tratar dicha parasitosis (cap. 42). La suramina
sionante en la incidencia de ineficacia terapéutica del es un inhibidor potente de la inversotranscriptasa retroviral, pero
1066 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección VIII Quimioterapia de las parasitosis

es ineficaz en infecciones por VIH (Cheson y col., 1987). La cocinética compleja; la concentración en plasma disminu­
insaficiencia suprarrenal que surge con el uso del fármaco ha ye con bastante rapidez en un plazo de horas para seguir
estimulado el interés por la suramina para tratar metástasis de con mayor lentitud en término de días, con una vida me­
carcinoma corticosuprarrenal e hiperfunción de la corteza su­ dia de unas 48 h para llegar, a otra fase más lenta con una
prarrenal (Pinedo y van Rijswijk, 1 992). En años anteriores, se
vida media terminal de unos 50 días. La persistencia de
han revisado las características pertinentes de farmacología clí­
ella en la circulación se debe a su unión extraordinaria­
nica de la suramina (Broder y col., 1 985; Collins y col., 1986;
Cheson y col., 1 987).
mente ávida a proteínas plasmáticas; más de 99.7% del me­
dicamento se liga a proteínas después de una dosis carac­
Propiedades químicas y presentación. La suramina sódica terística de 1 g (Pépin y Milord, 1 994). El compuesto no
(BAYER 205, antes GERMAININA) tiene la estructura química que es metabolizado en absoluto y su depuración renal de 0.3
se señala más adelante. ml/min explica la eliminación de 80%, en promedio, del
El producto es soluble en agua, pero las soluciones se dete­ compuesto del organismo. El volumen aparente de distri­
rioran a muy breve plazo en el aire y sólo las recién preparadas bución de la suramina en adultos es de unos 40 L, pero
deben utilizarse. En Estados Unidos, los CDC son los únicos este gran anión polar no penetra fácilmente en las células
que distribuyen el compuesto. y las concentraciones tisulares son siempre menores que

r
.a
las del plasma. Sin embargo, en animales de experimenta­
Efectos contra protozoos. La suramina es un tripanocida
ción se ha observado que los riñones contienen mucha más

om
de acción relativamente lenta (más de seis horas in vitro) y suramina que otros órganos; dicha retención puede expli­
su inicio lento de acción tal vez se deba a la lentitud de la car la aparición bastante frecuente de albuminuria después
captación endocítica de un complejo de suramina y proteí­ de inyectar el medicamento en seres humanos. Muy poca

s.c
na por el parásito (Fairlamb y Bowman, 1 977). Este fár· suramina penetra en el líquido cefalorraquídeo, lo cual es
maco polianiónico muestra notable especificidad estruc­ congruente con la ineficacia de él una vez que los tripano­
tural y la eliminación de dos grupos metil ocasiona pérdida ico
somas han invadido el sistema nervioso central. La persis­
completa de su actividad contra tripanosomas. La suramina tencia de la suramina en la circulación fundamenta por qué
inhibe muchas enzimas de los parásitos mencionados dicho fármaco ha sido útil en la profilaxia de la tripanoso­
ed
(Meshnick, 1 984). El bloqueo de la glicerol fosfato oxida­ ffiIaSlS.
sa, enzima del parásito que interviene en su metabolismo
energético, guarda correlación con la actividad contra
sm

Aplicaciones terapéuticas. La suramina se usa para

tripanosomas que poseen varios derivados de la suramina combatir la tripanosomiasis africana, pero es inútil en la
(Fairlamb y Bowman, 1 977). Aún más, disminuye el me­ sudamericana causada por T cruzi. Sólo cantidades pe­
te

tabolismo energético de los parásitos recuperados de ani­ queñas de ella penetran en el líquido cefalorraquídeo, ra­
males tratados con suramina. Williamson y Macadam zón por la cual se considera que la suramina es más eficaz
un

( 1 965) observaron cambios en los tripanosomas tratados contra la tripanosomiasis africana occidental que contra la
con suramina que se caracterizaron por lesión de estructu­ forma oriental. Ante la incidencia relativamente grande de
ap

ras membranosas intercelulares distintas de los lisosomas. ineficacia terapéutica, rara vez se utiliza la suramina sola
A pesar de la descripción de estos efectos del medicamen­ en el tratamiento de la infección africana occidental inci­
to, no se ha definido el mecanismo primario de acción
w.

piente. En vez de tal procedimiento, por lo común se com­

de él. bina con pentamidina (Pépin y Milord, 1994). La suramina
ww

es más eficaz que la pentamidina contra la tripanosomia­

Absorción, destino y eliminación. La suramina se apli­ sis africana oriental incipiente, pero dado que Tb. rhodes­
ca por vía intravenosa para evitar la inflamación local y iense invade de manera temprana al SNC, conviene bus­
necrosis que acompañan a las inyecciones subcutáneas o car tripanosomas en líquido cefalorraquídeo (Pépin y
intramusculares. Después de administrada, muestra farma- Milord, 1994). La suramina hará que desaparezcan los

SURAMINA SO DICA
 Digitalizado
Capítulo 41 Infpara www.apuntesmedicos.com.ar
ecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis. leishmaniasis. amibiasis 1067

tripanosomas en el sistema hemolinfático incluso en etapa sujetos con SIDA son insuficiencia suprarrenal y querato­
tardía de la enfermedad, de tal modo que a veces se admi­ patía del vórtice.
nistra antes de iniciar el uso de melarsoprol para aminorar
el peligro de encefalopatía reactiva que surge con la admi­ Precauciones y contraindicaciones. Se necesita vigilan­
nistración de dicho compuesto arsenical (véase antes), En cia minuciosa de los pacientes que reciben suramina. Su
modelos animales, se ha advertido que la suramina mues­ administración no ha de continuarse en aquellos que mues­
tra sinergismo con otros tripanocidas, incluida la eflomitina, tran intolerancia a las dosis iniciales, y hay que utilizar el
pero hasta la fecha no se ha demostrado la sinergia en cues­ producto con enorme cautela en personas con insuficien­
tión en seres humanos. cia renal. La albuminuria moderada es común en el con­
La solución acuosa de suramina al 10% se aplica en in­ trol de la fase aguda, pero si es persistente y notable obliga
yección intravenosa lenta. Es importante no iniciar la tera­ a tener cautela y a modificar el plan terapéutico. Si surgen
péutica de la tripanosomiasis africana activa antes de 24 h cilindros en la orina, habrá que interrumpir la administra­
de haber hecho una punción lumbar diagnóstica y se nece­ ción de suramina. La aparición de hiperestesia palmar-plan­
sita gran cautela en el paciente con oncocercosis por la tar puede presagiar neuritis periférica.

r
posibilidad de desencadenar una reacción de Mazzotti. La

.a
dosis normal única para adultos es de 1 g. Al principio, es
ANTIBIOTICOS CONTRA PROTOZOARIOS
recomendable utilizar una pequeña dosis de prueba de 200

om
mg para detectar hipersensibilidad y después se usa la do­ Se han sometido a prueba a innumerables antibióticos para va­
sis normal en los días 1 , 3, 7, 1 4 y 2 1 ; durante cinco sema­ lorar su eficacia contra infecciones por protozoos y algUnos han
nas más, cabe administrar dosis semanales. La dosis para producido beneficios. Por ejemplo. en la terapéutica' de la ami­

s.c
niños es de 20 mg/kg de peso con arreglo al mismo plan biasis intestinal son útiles paromomicina, algunas tetraciclinas
y eritromicina. En los párrafos siguientes, se describe la paro­
poso lógico. Los individuos en mal estado han de ser trata­
momicina porque es el único producto con acción amebicida
ico
dos con gran cautela durante la primera semana; quienes
directa. Otros antibióticos actúan al interferir en la flora intesti­
recaen después de administrar suramina deben ser trata­ nal esencial para la proliferación de las amibas patógenas. Las
dos con melarsoprol (Pépin y Milord, 1 994).
ed
antiguas tetraciclinas, incluida la propia tetraciclina, son las más
La suramina es eficaz en la profilaxia de la tripanoso­ utilizadas y su eficacia quizá depende de la proporción relativa­
miasis africana. No se recomienda la quimioprofilaxia a mente grande de la dosis administrada que no es absorbida en
sm

viajeros que en forma ocasional hacen visitas breves a intestino. Los compuestos más nuevos con mayor absorción son
zonas endémicas porque el peligro de toxicidad medica­ menos eficaces. Si se utiliza una tetraciclina, debe administrarse
mentosa grave es mayor que el riesgo de adquirir la enfer­ junto con fármacos apropiados contra amibiasis intestinal o
te

medad (véase adelante). Para quimioprofilaxia, la dosis extraintestinal.

un

única de 1 g se repite semanalmente durante cinco a seis

semanas. Paromomicina. El antibiótico aminoglucósido que se anali­
za, aislado de cultivos de Streptomyces rimosus, posee acción
ap

amebicida in vitro e in vivo. Muchas de sus propiedades son

Toxicidad y efectos adversos. La suramina causa diver­
semejantes a las de otros antibióticos de esta categoría (cap. 46).
sas reacciones adversas cuya intensidad y frecuencia va­ La paromomicina actúa de manera directa en amibas pero tam­
w.

rían y que tienden a ser más graves en sujetos debilitados. bién posee actividad antibacteriana contra microorganismos nor­
La reacción inmediata más importante incluye náusea, males y patógenos en vías gastrointestinales. Además de su uti­
ww

vómito, choque e inconsciencia. Por desgracia, la frecuen­ lidad en el tratamiento de la amibiasis, la paromomicina puede
cia con que surge es pequeña (0.1 a 0.3%) Otras reaccio­
. tener algún provecho en la terapéutica de otras infecciones ge­
nes inmediatas frecuentes son malestar general, náusea y neradas por protozoos. Por ejemplo, se ha observado que es efi­
fatiga. Son comunes manifestaciones como fiebre, erup­ caz en algunos casos de leishmaniasis visceral (Cook, 1993), y
ciones eritematosas de la piel y complicaciones neuroló­ con ella se han hecho algunos estudios limitados y con testigos
gicas (como cefalea, regusto metálico, parestesias y neu­ en seres humanos para tratar la criptosporidiosis en sujetos con
SIDA (White y col., 1994). El antibiótico que se expone tam­
ropatía periférica); ellas surgen un poco más tarde y casi
bién es útil en la terapéutica de infecciones por diversos vennes
siempre desaparecen de manera espontánea a pesar de
planos (tenias); su estructura química es la siguiente:
continuar el tratamiento. Otras reacciones menos habitua­
les comprenden vómito, diarrea, estomatitis, escalofrío,
dolor abdominal y edema. Las anormalidades en los estu­
dios de laboratorio halladas en 1 2 a 26% de individuos
con SIDA incluyen leucopenia y, a veces, agranulocitosis,
trombocitopenia , proteinuria e incremento en la cifra de
ereatinina, transaminasas y bilirrubina plasmática. Las
anomlalidades en cuestión también son reversibles. Algu­
nos hallazgos inesperados descritos en fecha reciente en
1068 Digitalizado
Sección v/u Quimioterapia de {as parasitosis para www.apuntesmedicos.com.ar

La dosis recomendada del sulfato deparomomicina (HUMATIN) antineoplásico pero más tarde se detectó que era más efi­
en amibiasis intestinal es de 25 a 35 mglkg de peso, en tres frac­ caz para combatir la tripanosomiasis africana occidental.
ciones, con los alimentos, durante siete días. Algunos médicos Los medicamentos obtenidos para combatir infecciones
han utilizado dosis mayores y han llegado a 66 mglkg de peso.
por protozoos en animales son un conjunto valioso de
Después de ingerir la paromomicina, se absorbe poca cantidad
productos con posible utilización en seres humanos; sue­
de ella en la circulación sistémica. Los efectos adversos se limi­
len ser baratos y de obtención fácil. Un caso sería la
tan más bien a molestias gastrointestinales y diarrea. En anima­
diminacina (BERENIL), diamina aromática utilizada para
les tratados por vía parenteral con el compuesto, ocurre notable
lesión de riñones. La ex.periencia ha mostrado que paromomicina tratar la tripanosomiasis de bovinos y que ha generado
es eficaz pero no infalible en el tratamiento de la arnibiasis in­ resultados alentadores en la terapéutica de la tripanoso­
testinal; es inútil contra las formas extraintestinales de la enfer­ miasis africana oriental. Sin embargo, por razones pecu­
medad (Woolfe, 1965). niarias, en la actualidad no se produce para consumo hu­
mano.
Otro método que quizá sea útil es la quimioterapia por
combinación con antiprotozoarios eficaces conocidos. En

r
PERSPECTIVAS circunstancias ideales, se escogería una combinación con

.a
base en las actividades complementarias conocidas de tipo
Persisten dos grandes problemas para mejorar la quimio­ antiprotozoario al igual como se ha hecho con los antago­

om
profilaxia y la terapéutica de las infecciones por protozoos nistas de ácido fólico. Como otra posibilidad, no ha de
en seres humanos. El primero es contar con fármacos efi­ descartarse el hecho de que fármacos que actúan en pro­
caces contra infecciones como la criptosporidiosis y la cesos diferentes pero vitales del protozoo pueden intensi­

s.c
enfermedad de Chagas, con las que hay una mínima mejo­ ficar (sinergismo) sus efectos mutuos.
ría, si es que la hay, con los compuestos conocidos. La Los investigadores han probado la inmunoterapia ade­
segunda es vencer satisfactoriamente la resistencia inhe­
ico
más de la quimioterapia para reforzar las defensas del hués­
rente y adquirida cada vez mayor de los protozoos patóge­ ped contra protozoos patógenos; dicha táctica quizá sea
nos a medicamentos eficaces contra ellos. Ejemplos de esta particularmente útil si un medicamento no destruye de
ed

última categoría incluyen la resistencia creciente de T. manera directa a los microorganismos, y se necesita de los
vaginalís al metronidazol; de especies de Leishmania a mecanismos propios del huésped para eliminarlos. Por
sm

compuestos antimoniales y de T. brucei al mdarsoprol. Los ejemplo, en las formas sistémicas de la leishmaniasis hay
progresos para contar con nuevos productos antiprotozoa­ deterioro de las respuestas inmunitarias; los sujetos con la
rios y combatir la resistencia a medicamentos han sido infección mencionada han sido tratados en forma experi­
te

entorpecidos por la falta de recursos económicos e incen­ mental con interferón y recombinante, O con bacilo de
un

tivos para estimular la investigación básica y la obtención Calmette-Guérin (BCG) para facilitar la destrucción ma­
de fármacos en este campo. Con objeto de superar tal esta­ yor de estos protozoos intracelulares.
do, cabría recurrir a varias estrategias. El aporte de compuestos "predeterminados" constituye
ap

Para evitar algunos de los altos costos que se observan otra estrategia para combatir infecciones por protozoos. A
con la síntesis de un compuesto y su aprobación por las semejanza de la inmunoterapia, el método anterior está en
w.

autoridades idóneas. hay que someter a prueba la eficacia fase experimental y en la actualidad es demasiado costoso
de los fármacos antiprotozoarios de amplio espectro apro­ como para tener uso práctico. La anfotericina B es un me­
ww

bados para una indicación y saber si también son útiles dicamento eficaz contra la leishmaniasis. Las dosis ade­
contra infecciones por otros protozoarios. En circunstan­ cuadas son demasiado tóxicas para administración sisté­
cias ideales, la investigación clínica mencionada debería mica. Sin embargo, "encapsular" dicho fármaco en los
basarse en pruebas de apoyo obtenidas de experimentos liposomas permite su captación selectiva por los macrófa­
in vitro y en animales. Por ejemplo, la atovacuona es efi­ gos infectados, sitio en que atacan a los amastigotes de
caz contra P. carinii, especies de Plasmodium y T. gondii, leishmanias.
pero en Estados Unidos se ha aprobado su uso única­ La mejor defensa a largo plazo contra infecciones
mente en la terapéutica de la neumocistosis. Quizá sea útil por protozoos es la investigación básica y constante orien­
evaluar dicho compuesto en unos cuantos pacientes con tada a conocer la biología del parásito, y su aplicación
enfermedad de Chagas o con tripanosomiasis africana. a un diseño racional y obtención de mejores compuestos
Como otra posibilidad, los compuestos obtenidos contra y vacunas. Es grande el costo del esfuerzo menciona­
cuadros sin relación clínica pueden tener actividad con­ do, pero quizá sean mucho mayores los COstOll de los fra­
tra protozoos. Originalmente, se probó la eflomitina como casos.

Véase una descripción más completa de infecciones por protozoos, en los capítulos 173 a 1 79 de Harrison: Principios de
Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-HiIl-Interamericana de España, 1 994.
 Digitalizado
Capítulo 41 para
Inf www.apuntesmedicos.com.ar
ecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, lcishmaniasis, amibiasis 1069

BIBLIOGRAFIA

AbeJoff, M.O., Slavik, M., Luk, G.D., Griffin, C.A., Hermann. J .• Blanc, Chunge, eN., Owate, J., Pamba, H.O., and Donno, L. Treatment of vis·
O., Sjoerdspm. A., and Baylin, S.B. Ph" ..e 1 trial and pharmacokinetic ceral leishmaniasis in Kenya by aminosidine alone or eombined with
studies of u-diOuoromethylornithine--an inhibitor of polyamine sodium stibogluconate. Trans. R. Soc, Trop. Med. Hyg" 1990,
biosynthe.. i.... 1. elin. Oncol., 1984, 2: 1 2 4 - 1 30. 84:22 1 -225.
Anonymou�. Guidelines for prophylaxi .. against Pnel/m(l('_vsrü corinii Collins, J.M., Kleeker, R.W., Jr., Yarehoan, R., Lane, H. e., Fauci, A. S ..
pneumonia for children infected with human immunodeficiency virus. Redfield, R.R.. Broder, S., and Myers. C.E. Clinieal pharmaeokinetics
MMWR. 1991, 40: 1 - 1 3. of suramin in patients with HTLV-I1I/LAV infeetion, 1. Clin.
Bacchi, CJ., and Yarlett, N. Effects of antagonists of polyamine metabo­ Pharmacol" 1986, 26:22-26.
Iism on African trypanosomes. Acta Trop. , 1993, 54:225-236. Conte, J.E., Jr. Pharmaeokineties of intravenous pentamidine in patients
Baeehi, CJ., Nathan, H.e.. Hunter, S.H., MeCann, P.P., and Sjoerdsma. with normal renal function or receiving hemodialysis. J. Infect, Dis.,
A. Polyamine metabolism: a potential therapeutic target in try­ 1991, 163:169-175.
panosomes. Science, 1980, 210:332-334. Conte, J.E .• Jr., Upton, R.A., and Lin, E.T. Pentamidine pharmacokinet­
Baeehi, el, Garofalo, 1, CimineJli, M .• Rattendi, D., Goldberg, B., ies in patients with AIDS with impaired renal fUDetion. J Infect. Dis.,
MeCann, P.P.. and Yarlett, N. Resistance to DL-a-ditluoromethylor­ 1987, 156:885-890.
nithine by clinical ¡solates of Trypanosoma brucei rhodeniense: role of Cosar, c., and Julou, L. Aetivité de ! '(hydroxy-2' ethyl)·1-méthyl-2-

r
S-adenosylmethionine. Biochem., Pharmacol., 1993, 46:47 1 - 4 8 1 . nitro·5·imidazole (8,823 R.P.) vis-a-vis des infeetions expérimentales

.a
Bacchi, C J . , Nathan, H.C., Yarlett, N . , Goldberg, B .• MeCann, P.P., a Trichomonas vagina lis. Ann. Inst. Pasteur (Paris), 1959,
Sjoerdsma. A., Saric, M . , and Clarkson, A.B., Jr. Comhination 96:238-24 1 .

om
('hemolherapy of drug-resistant TrYPllnosoma brucei rhodesiense Cosar, C., Ganter, P., and Julou, L. Etude expérimentale du métronida­
infections in miee using DL-a-ditluoromethylornithine and standard zale, 8823 R.P., activités triehomonacide et amoebicide. Toxieité et
trypanocides. Antimicrob. Agents Chemother., 1994, 38:563-569. propríétés pharmaeologiques générales. Presse Med. , 1961,

s.c
Bailly, e, Donkor, 1.0., Gentle, D.. Thomalley, M., and Waring, M.l. 69: 1069-1 972.
Sequence-selective binding to DNA of cis- and trans-bulamidíne ana­ Diamond, L.S., and Clark, eG. A redescription of Entamoeba histolyti­
logues af the anti-Pneumocysti.� caríníi pneumonia drug pentamidine. ca Schaudinn, 1 903 (Emended Walker, 1 9 1 1 ) separating it from
Mol. Pharmacol., 1994, 46:31 3-322.
Bell, C.A., Cory, M., Fairley, T.A., Hall, lE., and Tidwell, R.R. Structure­
ico
Entamoeba
40:340-344.
dispar Brumpt, 1925. J. Euk. MicrobioJ" 1993,

activity relationships of pentamidine analogs against Giardia lomblia Dohn, M.N .• Weinberg, W.G., Torres. R.A., Follansbee, S.E., Caldwell,
ed
and correlatían of antigiardial activity with DNA binding affinity. P.T., Scott, J.D., Gathe, J.c., Jr., Haghighat, O.P., Sanlpson, lH.,
Antimicrob. Agents Chemother., 1991, 35:1099- 1 1 07. Spotkov, J., Deresinski, S.c., Meyer. R.O., Laneaster, D.J., and the
Berman, J.D., Edwards, N., King, M., and Grogl, M. Biochemistry of Atovaquone Study Group. Oral atovaquone eompared with intravenous
sm

Peotostam resistanl leishmania. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1989, pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with
40: 159-164. AIDS. Ann. Imem. Med., 1994, 121 : 1 74 - 1 80.
Bitooti, A.J., Dumont, J.A., and MeCann, P.P. Characterization oí" DonneJly, H., Bernard, E.M., Rothkotter, H., Oold, J.W.M., and
te

Trypanosoma brucei brucei S·adenosyl-L-methionine decarboxylase Armstrong, D. Distribution of pentamidine in patients with AIDS. J.
and its inhibitíon by Berenil, pentamidine and methylglyoxal Infect. D;,,, 1988, 157:985-989.
un

bis(guanylhydrazone). Biochem, J., 1986, 237:685-689. Durel, P., Roiron, V., Siboulet, H .• and Borel, L.J. Systemie treatmeJú of
Bozzette, S.A., Finkelstein, D.M., Speetor, S.A.. Frame, P., Powderly, human trichomoniasis with a derivative of nitroimidazole, 8823 R.P.
w.G., He, W., Phillips. L., Craven, D., van der Horst, c.. and Feioberg, Br. J, Vena Dis., 1960, 36:21 -26.
ap

1. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with Dvorak, J.A., and Howe, c.L. The effeets of Lampit (Bayer 2502) on the
advanced human immunodefieiency virus infectioo. N. Engl. J. Med. , interaction of Trypallosoma cruzi with vertebrate eells in vitro. Am. J
1995, 332:693-699. Trop. Med. Hyg.. 1977, 26:58-63.
w.

Bristow, N.W., Oxley, P., Williams, G.A.H., and Woolfe, G. Entamide, a Dykstra, c.e., and Tidwell, R.R. Inhibition of topoisomerases from
new amoebieide: preliminary note. Trans. R. Soco Trop. Med. Hyg., Pllelllllocystis carinii by aromatic dieationie molecules. J. Protozool.,
ww

1956, 50: 1 82. 1991, 38:78S-8 1 S .

Broder, S., Yarchoan, R.. Collins, J.M., Lane, H.e .. Markham, P.D., Edman. J.c., Kovacs, lA.. Masur, H . , Santi, D.V., Elwood, H.J" and
Klecker, R.W., Redfield, R.R., Mitsuya, H., Hoth, D.F., Gelmann. E., Sogin, M.L. Ribosomal RNA sequenee shows Pneumocystis carinii to
Groopman, J.E., Resnick. L., Gallo, R.C., Myers, C.E., and Fauci, A.S. be a member of the fungi. Nature, 1988, 334:5 1 9-522.
Effects of suramin on HTLV-lIIILAV infection presenling as Kaposi's Fairlamb, A.H .• Henderson, G.B., and Ceramí, A. Trypanothione is the
sarcoma or AIDS-related complex: Clínical pharmacology and sup­ primary targel for arsenical drugs against Afrieao trypanosomes. Proc.
pression of virus replieation in vivo. Lancer, 1985, 2:627-630. Narl. Acad. Sd. U.SA, 1989, 86:2607-26 1 1 .
Burchard, G. D., and Mirelman, D. Entamoeb(¡ histolyrica: Virulence Fairlamb. A.H .. Carter, N.S., Cunningham, M., and Smith, K.
potential and sensitivity to metronidazale and emetine of four isolates Charactcrisation of melarsen-resistaOl Trypanosoma brucei brucei
possessing nonpathogenie zymodemes. Exp. Para.\'irol., 1988, with respect to cross-resislance to other drugs and trypanothione
66:231 -242. metabolism. Mol. Biochem. Parasitol., 1992, 53:21 3-222.
Carter, N.S.. and Fairlamb, A.H. Arsenical-resistant trypanosomes lack an Flynn, I.W.. aod Bowman, I.B.R. Further studies 00 the mode of aetion
unusual adenosine transporter. Nature, 1993, 361: 1 7 3 - 1 76. of arsenicals on trypanosome pyruvate kinase. Trans. R. Soco Trop.
Cheson, B.O., Levine, A.M., Mildvan, D., Kaplan, L.D., Wolfc, P.. Rios. Med. H,rg. . 1969, 63: 1 2 1 .
A., Groopman, J.E., GiIJ, P Volberding. P.A., Poiesz, B.1., Gottlieh,
.• Friedheim. E.A.H. Mel B in the treatment of human trypanosomiasis. Am
M.S., Holden, H.. Volsky, DJ., Sil ver, S.S., and HawJ...ios, M. Suramin J. Trop. Med. Hyg.. 1949, 29:173-1 80.
Iherapy in AIDS and related disorders. Reporl of Ihe U.S. Sununin Fry, M., and Bcesley, J.E. Mitoehondria of mammalian Plasmodium spp.
Working Group. JAMA, 1987, 258: 1 347- 1 35 1 . Pt¡rl¡sirol(Jgy, 1991, 102: 1 7-26.
Chulay, 1.0 . • Fleckensteio, L., and Smilh, D . H . Pharmacokinetics of Fry, M .. and Pudney. M. Site 01" aelion of the antimalarial hydroxynaph-
antimony during treatment of visceral leishmaniasis with �ndillm �ti­ 11Wqlli none. 2-[ (/"(/11.\'-4-(4' -chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy- 1 ,4-
bogluconate or meglumine antimoniate. Trans. R. So(". Tmp. Med. naphthoquinollc (5ti6C80). Biochem. P/¡armacol. , 1992,
11 " 0 11)!UI. N?·flQ_7? 43: 1545-1553.
1070 Sección VIII Quimioterapia de Digitalizado
las parasitosis para www.apuntesmedicos.com.ar

Grogl, M., Martin, RK., Oduola, AMJ., Milhous, W.K., and Kyle, D.E. infecrion transmitted through the public water supply. N. Engl. 1. Med. .
Characteristics of multidrug resistance in PlaJmodium and 1994, 33/ : 1 6 1 - 167.
Leishmania: detection of P-glycoprotein-like components. Am. J. Trap. MeCann. P.P., and Pegg, A.E. Omithine decarboxylase as al1 enzyme tar­
Med. Hyg., 1991, 45:98- 1 1 1 . get far therapy. Pharmacol. Ther., 1992, 54: 1 95-2 1 5
Grogl, M.. Thomason, TN., and Franke, E.D. Drug resistance in leish­ Main, P.T, Brislow N.W., Oxley P. . Watkir.s. T.I., Williams. G.A.H. .
maniasis: its implications in systemic chemotherapy of cutaneous and Wilmshurst. E.C. . and Woolfe. G . Entamide Ann Biochem Exp.
mucocutaneous .disease. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1992, 47: 1 1 7- 1 26. Med. 1960, 20:441-448.
Haller, L., Adams, H., Merouze, F, and Dago. A CHnical and pathologi­ Metcalf. B.W.. Bey. P. Danzin C. Jung MJ .. Casara . P. and Vevert. J.P
cal aspects of human African trypanosomiasis (T. b. gambiense) with Catalytic irreversible inhibition of mammalian omithine decarboxylase
particular reference to reactive arsenical encephalopathy. Am. J. Trop. (E.e. 4. 1 . 1 . 1 7) by substrate and product analogues. 1. Am Chem. Soc.,
Med. Hyg., 1986, 35:94-99. 1978, 100:255 1 -2553.
Hand, I.L., Wiznia, AA, Porricolo, M., Lambert, G., and Caspe, W.B. Milord, f" Loko, L., Éthier, L.. Mpia, B., and Pépin. J. Eflornithine con­
Aerosolized pentamidine for prophylaxis of Pneumocystis carinii centrations in serum and cerebrospinal fluid of 63 patients treated for
pneumonia in ¡nfants with human immunodeficiency virus infection. Trypanosoma brucei [?amhiense sleeping sicknes<; Trans R. Soco Trop.
Pediatr. lnfect. Dü. J., 1994, 13: 1 00-104. Med. Hyg., 1993, 87:473-477.
Henderson, G.B., Ulrich, P, Fairlamb, A.H., Rosenberg, l., Pereira, M., Montaner. 1.S.G., Lawson, L.M., Levitt N . , Belzberg, A . . Schechter.
Sela, M., and Cerami, A "Subversive" substrates for the enzyme try­ M.L and Ruedy. 1. Cortico<;teroids prevent early deterioration i n
panothione disulfide reductase. Alternative approach to chemotherapy patienrs with moderately severe Pneumoc:o,'stis carinii pneumonia and

r
1988, 85:

.a
of Chagas' disease. Proc. Nat!. Acad. Sci. U.S.A., the acquired immunodeficiency syndrome (AJDS). Ann Intern. Med. .
5374-5378. 1990, l/3: 1 4-20.

om
Hoover, D.R., Saah, AJ., Bacellar, H., Phair, J., Detels, R, Anderson, R, Montgomery, A.B., Debs, RJ., Luce, J.M. Corkery, K.J., Turner, J.,
and Kaslow, RA. Clinical manifestations of AIDS in the era of pneu­ Brunette, E.N., Lin, E.T., and Hopewell, PC. Selective delivery af pen·
mocystis prophylaxis. Multicenter AlDS Cohort Study. N. Engl. J. tamidine to the lung by aerosol. Am. Rev. Respir. Dis., 1988.
Med., 1993, 329: 1922-1926. /37:477-478.

s.c
Hopkins, R.J., and Morris, J.G., Jr. Helicobacter pylori: the missing link Moreno. S.NJ .. Palmero. DJ., Eiguchi de Palmero, K .. Docampo. R.. and
in perspective. Am. J. Med., 1994, 97:265-277. Stoppani, AO.M. Stimulation of lipid peroxidation and ultrastruc­
Hode, H. Anti-Trichomonas effect of azomycin 1. Antibio,. (Tokyo). tural alterations induced by nifurtimox in mammalian tissues.
1956, 9: 168.
icoMedicína (8. Aire.s), 1980, 40:553-559.
Hudson A.L Randall. A,W., Fry, M., Ginger. CD.. HilI, B . . Latter. V.S., Murray. H.W Cytokines as antimicrobial therapy for the T celI-deficient
McHardy, N., and WiHiams. RB. Novel anti-malarial hydroxynaph­ patient: prospects for treatment of nonviral opportunistic infections.
ed
thoquinones with potent broad spectrum ami-protozoal activity. crin. lnfect. Dis. . 1993, 1 7:5407-$4 1 3 .
Para�jtnlogv, 1985, 90:45-55. Navin TR., Arana, B.A., Arana. FE., Berman, J.D., and Chajón. J.F
Hughes. WT., Gray. VL., Gutteridge. W.E.. Laner. V.S., and Pudney, M, Placebo-controlled clinical trial of sodium stibogluconate (Pentostam)
sm

Efficacy of a hydroxynaphthoquinone, 566C80. in experimental versus ketocona7.0le for treating cutaneous leishmaniasis in
Pneumocystis carinii pnetlmonitis. Antimicrob, Agents Chemofher.. Guatemala. 1. Infect. Dis., 1992, 165:528-534.
1990, 34:225-228. Pamplin. e.L.. Desjardins, R. Chulay. 1.. Tramont. E.. Hendricks. L., and
te

Hug:hes. W.. Leoung. G.. Kramer, F. Bozzette, S.A . Safrin. S .. Frame. P.. Canfield, e. Pharmacokinetics of antimony during sodium stiboglu­
Clumeck. N., Masur, H .. Lanca�ter. D.. Chan. C .. Lavelle. 1.. conate therapy for cutaneous leishmania"iis. CUno Pharmacnl. Ther.,
un

Rosen�tock. 1.. Falloon. J.. Feinherg. 1.. LaFon. S . . Rogers. M.. and 1981, 29:270-2 7 1 .
Sanler. F. Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprim­ Paulos, C" Paredes. 1., Vasquez, 1., Thambo. $, Arancibia. A .. and
sulfmethoxa70le to treal PneumncystiJ carinii pneumonia in patients Gonzalez·Martin, A. Pharmacokinetics of a ni¡rofuran compound,
ap

with ATDS. N Engl. J. Med. . 1993, 328 : 1 5 2 1 - 1527. nifurtimox, in healthy voJunteers. 1m. J. C1in Pharmacol. Ther.
JokipiL L.. and JokipiL A.M.M. In virm susceptibi1ity of Giardia lamblia Tm:icol., 1989, 27:454-457.
w.

trophozoites to metronidazole and tinidazole. J. Infect. Dis. . 1980, Pépin. L and Milord. F. African trypanosomia"iis and drug-induced
/4/:31 7-325. encephalopathy: risk faerors and pathogenesis. Trans. R. Soco Trop,
Koch. RL.. Beaulieu. B.B .. Jr.. Chrystal. EJ.T.. and Goldman. P. A Med. Hyg. , 1991, 85:222-224.
ww

metronidazole metabolite in urine and ils risk, Science. 1981. PesantL EL .. and Cox. C. Metabolic and synthetic activities of
2//:398-400. Pnelfmocystis carinii jI: I'¡tro. In/ea Immlln., 1981, 34:908-914.
Lelchuk, R., Cardoni, RL., and Fuks. AS. Cell-mediated immunity in Pifer. L.L.. Hughes. W.T.. and Murphy. MJ . . Jr. Propagation of
Chagas' disease: a[terations induced by treatmen! with a trypanocidal Pnellmocy.�tiJ carinii in I'irro. Pedo Re�. . 1977, 1 1 :305-3 16
drug (nifurtimox). CUno Exp. lmmlfnn!.. 1917a, 30:434-438. Pifer. L.L.. Pifer, O.D. . and Wood�. D.R. Biological profile flnd response
Le1chuk R .. Cardoni. RL.. and Levis S. Nifurtimox-induced alterations to anti,pneumocystis agent� 01' Pnellmocystü carinii in ceIl culture.
in ¡he cell-mediated immllne response lo PPD in guinea pigs. Clin Anrimicmb. Agenf.� Chemorher. . 1983, 24:674-678,
Exp. Immunol.. 1977b, 30:469-473 Pinedo. H.M .. and van Rijswijk. R.E.N. $uramin awakes: 1. Clin. O/lcol. .
Leoung. S.G., Feigal. D.W.. Jr.. Monlgomery. A.B .. Corkery. K . . 1992, /0:875-877.
Wardlaw. L . . Adams, M.. Busch. D . , Gordon. S .. Jacoh"on. M . A. . Quon DYK.. d'Oliveira. C.E.. and John,on. P.l. Reduced transcription
Volberding. P.A . . Abrams. D .. and the San Francisco Community of rhe ferredoxin gene in metronida701e-re<;i .. 'ant Tr¡chml1ol1m \'(/gi·
Consortii!m. Aerosolized pentamicline for prophylaxis againsl nnlis Pmc Nat!. Acad Sci. U.S.A. 1992. 89:4401-4406
Pneumocysti.� mrinii pnf'lImonia. N. Elld. 1. Med. 1990.323:769-775. Shapiro. T.A .. and Englund. P.T. Selective deavage of kinetopla�t DNA
Louri�_ E,M.. and Yorke, W. Studie... .in chemotherapy. XXI. The try­ minicircle� promoted by antitrypanosomlll drug�. Pm('.�N(/tl. Ac'{/l/'
panocidal action of certain aromatic diamicline... AI//I Trop. Med Sci USA. 1990, H7:950-954
Parasilol" 1939. 33:2R9-:�04. · Sjoerdsmll. A.. and Scheclller. PJ. C'hemotherapeutic implicatiom of
Mac Kemie. W.R. Hoxie. NJ .. Proctnr. M.E .. Graom M.S . Blair K.A p(llyamine hinsynlhe... i" ·mhihilion. Clin. PhaJ'///(/col. Tila. 1984.
Peter'ion. DE. Kazmierczak. J.1.. Addiss. D.G. Fox K.R . Ro�e lB .. 35:2R7-300.
and Davis. J.P A massive outbreak in Milwallkee of cryplo...poridillm Smilh. D.E .. Davies. S .. Smilhson. 1.. Harding. I.. and Gal/ard. B.G.
 Digitalizado
Capitulo 41 para www.apuntesmedicos.com.ar
Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis 1071

Etlornithine versu� cotrimoxalOle in the treatment of Pl1el/moCY.I'Tis Heine, P., and McGregor. J.A Trichol1lOIJas vaginafis: a reemerging
c:Jrinii pneumonia in AIDS patients, AIDS, 1992, 6: 1489-1493, pathogen. CliIJ. Obstet. Gynecof. , 1993, 36: 137- 144.
Strinfer. S.L. Stringcr. J.R . . Bla�e. M.A.. Walzer. P.D.. and Cushion. Hill, D.R. Giardiasis: issues in diagnosis and management. Infec!. Dis.
M T Pnf'llIIw(,YS!/5 rarinii: sequence from ribosomal RNA implies a Clin. Norrh Am., 1993, 7:503-525.
close relationship with fungi. Exp. Parmirol.. 1989, 6R:450-46 1 . Janne, J., Alhonen, L., and Leinonen, P. Polyamines: from molecular biol­
Suchak N.G.. Satoskar. R.S .. and Sheth. U.K. Entamide furoate in the treat­ ogy lo clinical applications. Ann-Med. , 1991, 23:241-59.
ment of intestinal amoebia<iis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1962, 1 l :330-332. Johnson, PJ. Metronidazole and drug resistance. Parasitol. Today, 1993,
Wang. CC A novel suicide inhibitor strategy for antiparasitic drug devel­ 9: 1 8 3 - 1 86.
opment. 1. Cel!o Biochem .. 1991. 45:49-53. Kirchhotl L.V. Chagas disease: American trypanosomiasi�. Infec!. Dis.
White. A.C. Jr.. ChappelL CL.. Hayal. CS .. Kimball. K.T.. Flanigan. Clill. Nonll Am., 1993, 7:487-502.
T.P.. and Goodgame. R.W. Paromomycin for cryprosporidiosis in Krogslad. DJ., Spencer. H.C. Jr.. and Healy, G.R. Amebia�is. N. EllR l.
AIDS: a prospective. double-blind trial 1. Infecr. Dis. . 1994, J. Med. . 1978, 29&262-265.
1 70A 19-424. Lau, A.H., Lam, N.P., Piscitelli, S.C. Wilke�. L., and Danzinger, L.H.
William<.;on. J., and Macadam. R.F. Effect of trypanocidal drugs on the Clinical pharmacokinetics of metronidazole and other nilroimidazole
fine structure of Trypano.\'Oma rlwdesiense. Trans. R. Soco Trop. Med. anti-infectives. Clin. Pharmacokinet., 1992, 23:328-364.
Hv? , 1965, 59:367-368. Meshnick. S.R. The chemotherapy oí" African trypanosomiasis. In.
Wolfe. M.S. Nondysenteric intestinal amebiasis. Treatment with diJox­ Parasiric Diseases, Vol. 2. (Mansfield, J. M .. ed.) Maree] Dekker, lnc.,

r
anide furoate. JAMA, 1973, 224 : 1 60 1 - 1 604. New York, 1984, pp. 165-199.

.a
Yarlett. N., Goldberg:, 8., Nathan, H.C., Garofalo, J., and Bacchi, CJ. Monk, J .P.. and Benfield, P. Inhaled pentamidine. An overview of its
Diffcrential susceptibility of Trypallosoma bmcei rhodesieme isolates pharmacological properties and a review of its therapeutic use in

om
to iIJ I'irro lysis by arsenicab. Exp. ParasilOl., 1991, 72:205-2 1 5. Pneumocysris ca rillii pneumonia. Drugs, 1990, 39:741 -756.
'"torello. A. The biochemistry of {he mode of action of drugs and the
MONOGRAFIAS y REVISIONES detoxication mechanisms in Trypanosoma ("ru�i. Comp. Bioehem.
Physiol. {Cj, 1988, 90C I - 12.

s.c
Albert, A. Selecriw;, Toxicity: The Physico-Chemical Basis ofThempy, 6th Oldenburg, B . , and Speck, W.T. Metronidazole. Pediarr. Clin. Norrh Am.,
ed. Chapman & HalL Ltd., London, 1979. 1983, 30: 7 1 -75.
Anonymous. Drugs for parasitic infeclions. Med. Lett. Drugs Ther., 1993, Opperdoes, F.R. Biochemical peculiarities of trypanosomes, African aod
ico
35: 1 1 1 - 1 22. South American. Br. Med. Bull., 1985, 41 : 1 30 - 1 36.
Bacchi, CJ. Resistance to clinical drugs in African trypanosomiasis. Ouellette, M., and Papadopoulou, B. Mechanisms of drug resistance in
Parasitol. Toda.\', 1993, 9: 190-193. Leishmania. Parasitol. Today, 1993, 9:150-153.
ed

Berger, BJ., and Fairlamb, A.H. lnteractions between immunity and Pegg, A.E. Polyamine metabolism and its importance in neoplastic
chemotherapy in the trealment of the trypanosomiases and leishmani­ growth as a target for chemotherapy. Cancer Res., 1988, 48:759-774.
ases. Parasi!oloRY, 1992, J05:S7 1-S78.
sm

Pepin, J. and Milord, F. The treatment of human Afriean trypanosomiasis.

Berman, J.D. Chemotherapy for leishmania�is: biochemieal mechanisms, Adv. Parasitol. , 1994, 33: 1-47.
clinical efficacy. and future strategies. Rev. Infecr. Dis, 1988, Roe. FJ.C. Metronidazole: review of uses and toxicity. 1. AI1t{microb.
10:560-586. Chemorher., 1977, 3:205-2 1 2 .
te

Beveridge, E. Chemotherapy of leishmaniasis. In, ExperimeIJtal Sands, M . , Kron, M.A., and Brown, R.S. Pentamidine: a review. Re,:
Chemotherapy, Vol. I. (Schnitzer, R. J., and Hawking, F., eds.) Infecr. Dis., 1985, 7:625-634.
un

Academic Press, lnc., New York, 1963, pp. 257-287. Schechter, P.1., Barlow, J.L.R., and Sjoerdsma, A Clínical aspects of inhi­
Bey, P., Danzin, C., and Jung, M, Inhibition of basic amino acid decar­ bitíon of ornithine decarboxylase with emphasis on therapeutic (rials of
boxylases involved in polyamine biosynthesis. In, Inhibirion of eflornithine (DFMO) in cancer and protozoan diseases. In, InhibitiolJ
ap

PolyamilJe Metabolism, Biological SignificaIJce and Basis of Ne""· of Polyamine Metabolism, Biological Significance and Basis for New
Therapies. (McCann, P.P., Pegg, A.E., and Sjoerdsma, A .. eds.) Therapies. (MeCano, P.P., Pegg, A.E., and Sjoerdsma, A., eds.)
w.

Academic Press, New York. 1987, pp. 1 -3 l . Academic Press, New York, 1987, pp. 345-364.
Brener, Z. Present status of chemotherapy and chemoprophylaxis of Symposium. (Various authors.) Proceedings 01 {he Inrernational
human trypanosomiasis in the Western Hemisphere. Pharmacol. Ther., Metronidazole Conference, lntematíonal Congress Series No. 438.
ww

1979, 7 : 7 1 -90. (Finegold, S. M., ed.) Excerpta Medica, Amsterdam, 1977.

Chang, K.-P. Cel!ular and molecular mechanisms of intracellular sym� Tanowitz, H.B., Kirchhoff, L.v.. Simon, D., Monis, S.A., Weiss, L.M., and
biosis in leishmaniasis. lnt. Re\,>. Cytol. Suppl., 1983, 14:267-305. Wittner, M. Chagas' disease. Clin. Microbiol. Rev., 1992, 5:400-419.
Cunord Rose, F., and Gawel, M. Clioquinol neurotoxicity: an overview. van Nieuwenhove, S. Advances in sleeping sickness (herapy. AmI. Soco
Acta Neurol. Scand. {Sllppl.j, 1984, 100: 1 3 7 - 1 45 . Belg. Med. Trop., 1992, 72:39-5 1 .
Cook, G.c. Leishmaniasis: �ome recent developments in chemotherapy. Vohringer, H.-F., and Arastéh, K. Pharmacokinetie optimisation i n the
J. Alltimjeroh. Chemother., 1993, 3 1 : 327-330. treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Clin. Pharmacokinet.,
Damper, D., and Palien, c.L. Pentamidine transport and sensitivíty in 1993, 24:388-412.
brllcei-group trypanosomes. J. Protozoo!., 1976, 23:349-356. Voogd, c.E. 00 (he mutagenicity oE nitroimidazoles. Muta!. Rej·., 1981,
Docampo, R. Sensitivity of parasites to free radical damage by antipara­ 86:243-277.
sitie drugs. Chem.-Biol. Illfera("rion.�, 1990, 73: 1-27. Williams-Ashman, H.G., and Canellakis, Z.N. PQlyamines in mammalian
Fairlamb, AH., and Bowman, LB.R. Tn-panosoma brllcei: suramin and biology and medicine. Perspect. Bío/. Med., 1979, 22:421 -453.
other trypanocidal compounds' effects on m-glycerol-3-phosphale oxi­ Wolfe, M.S. Giardiasis. Clin. Microbio!. Rev. . 1992, 5:93- 100.
dase. Exp. Parasirol., 1977, 43:353--6 J . Wong, $.- Y.. and ReminglOn, J.S. Biology oE Toxoplasma gondii. A1DS,
Fairlamb, A.H., and Cerami, A Mctabolism and funelÍons of trypano­ 1993, 7:299-316.
thione in the Kinetoplastida. Ann. Rev. Microbiol., 1992, 46:695-729. Woolfe, G. The chemotherapy of amoebiasis. In, Progress in Drug
Haile, L.G., and Flaherty, lF. Atovaquone: a review. AIlIl. Pharmacother., Research, Vol. 8. ( Jucker, E., ed.) Birkhaüser Verlag, RaseL 1965, pp.
1993, 27: 1488-1494. 1 1 -52