Farmacologia Goodman PDF

GOODMAN & GILMAN
LAS BASES
FARMACOLÓGICAS
DÉLA
Novena Edición
Traducción:
Dr. José Rafael Blengio Pinto
Dr. Bernardo Rivera Muñoz
Dr. Santiago Sapiña Renard Voll
Consultor:
Dr. rñed. Alfredo Piñeyro-López
Jefe del Departamento de Farmacología y Toxicología
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León
Monterrey, N.L., México
Coordinador Editorial:
Ing. Alejandro Bravo Valdez
Supervisor de Edición:
Rocío Flores Castelán
MCGRAWHÍU ÍNTERAMERÍCANA
HEALTHCARE GROUP
MÉXICO • AUCKLAND • BOGOTÁ • CARACAS • LISBOA • LONDRES • MADRID
MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • NUEVA YORK • PARÍS • SAN FRANCISCO
SAN JUAN • ST. LOUIS • SINGAPUR • SIDNEY • TOKIO • TORONTO
Contenido
Colaboradores ix 7. Agonistas y antagonistas de los

receptores muscarfnices A 149
Consultores xiii
Joan Heller Brown y Palmer Taylor
Prefacia. xv
Prefacio de la primera edición xvií 8. Anticolinesterasas 171
Palmer Taylor
SECCIÓN I
9. Agentes que actúan en la unión
PRINCIPIOS GENERALES 1 neuromuscular y en los ganglios
autonómicos 189
Introducción 1
Palmer Taylor
Leslie Z. Benet
10. Cateeoliminas, fármacos
1. Farmacocinética: dinámica de - ,; • simpaticomiméticos y antagonistas
la absorción, distribución y eliminación de los receptores adrenérgicos 211
de los fármacos 3
Brian B- Hoffman y Roben J. Lefkowitz
Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y
Lewis B. Sheiner 11. Agonistas y antagonistas de los
receptores de 5-hidroxitriptamina 265
2. Farmacodlnámica: mecanismos de
Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer
acción y relación entre la concentración
y el efecto de los fármacos 31
SECCIÓN III
Elliott M. Ross
FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL
3. Principios de terapéutica 47 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 281
Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg
12. NeurotránsmisiÓn y sistema
4. Principios'de toxicología y tratamiento nervioso central 283
de la intoxicación 69 Floyd E- Bloom
Curtís D. Klaassen
13. Historia y principios de
5. Geneterapia 83 la anestesiología 313
Stephen L. EckyJamesM. Wilson Sean K. Kennedy y David E. Longnecker
SECCIÓN II 14. Anestésicos generales 327

Bryan E. Marshally David E. Longnecker
FÁRMACOS CON ACCIONES EN
LAS UNIONES SINAPTICAS Y 15. Anestésicos locales 353
NEUROEFECTORAS 111 William Catterall y Kenneth Mackie
6. NeurotránsmisiÓn: sistemas nerviosos 16. Gases terapéuticos: oxigeno, bióxido
autónomo y motor somático 113 (dióxido) de carbono, óxido nítrico,
RobertJ. Lefkowitz, Brian B. Hoffman y helio y vapor de agua 373
Palmer Taylor RoderiC G. Eckenhoffy David E. Longnecker
vi Contenido
17. Hipnóticos y sedantes; etanol 385 27. Analgésicos-antipiréticos y

miliam R. Hobbs, Theodore W. Rail y antiinflamatorios, y fármacos
Toda A. Verdoorn antigotosos /.... 661
Paul A. Insel
18. Fármacos y tratamiento para
trastornos psiquiátricos: psicosis 28. Fármacos utilizados para el
y ansiedad 423 tratamiento del asma 707
Ross J. Baléessaríni William E. Serafin
19. Fármacos y tratamiento de SECCIÓN V

ios trastornos psiquiátricos: FARMACOS'QUE AFECTAN LAS
depresión y manta 459
FUNCIONES RENAL Y
Ross J. Baldessarini
CARDIOVASCULAR 733
20. Fármacos eficaces para el tratamiento
de las epilepsias 4
°1 29. Diuréticos 735
James O. McNamara Edwin K. Jackson
21. Fármacos eficaces para el tratamiento 30. Vasopresina y otros fármacos que
de la migraña 521 afectan la conservación renal de agua 767
Edwin K. Jackson
Stephen J. Peroutka
31. Renina y angiotensina 785
22. Tratamiento de los trastornos
degenerativos del sistema Edwin K Jackson y James C. Garrison
nervioso central 539
32. Fármacos usados en el tratamiento
David G. Standaerty Anne B. Young de la isquemia miocárdica 813
23. Analgésicos opioídes y sns Rose Marie Robertson y David Robertson
antagonistas 557
33. Antibipertensores y la farmacoterapia
Terry Reisine y Gavril Pasternak de hipertensión 835
John A. Oates
24. Adicción y abuso de sustancias
tóxicas 595
34. Tratamiento farmacológico de
Charles P. O'Brien insuficiencia cardiaca 867
Ralph A. Kelly y Thomas W. Smith
SECCIÓN IV
AUTACOIDES; 35. Antiarrítmicos 899
FARMACOTERAPIA Dan M. Roden
DE LA INFLAMACIÓN 619
36. Fármacos usados en el tratamiento
de hlperlipoproteinemias —...937
Introducción 619
Joseph L. Witztum
miliam E. Serafín y Kenneth S. Babe, Jr.
SECCIÓN VI
25. Histamina, bradicinina y sus
antagonistas 621 FÁRMACOS QUE AFECTAN LA
Kenneth S. Babe, Jr, y William E. Serafin FUNCIÓN GASTROINTESTINAL 963
26. Autacoides derivados de lípidos: 37. Fármacos par* el control de la acidez

eícosanoides y factor activador gástrica y el tratamiento de úlceras
de plaquetas .' 643 pépticas 965
miliam B. Campbell y Perry V. Halushka Laurence L. Brunton
Con leu ido vi i
38. Fármacos que afectan el flujo de agua y 45. Fármacos antimicrobianos:

la motilidad gastrointestinales; emesis penicilinas, cefalosporinas y otros
y antieméticos; ácidos biliares y enzimas antibióticos /Mactámicos 1141
pancreáticas 981 Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.
Laurence L. Brunton
46. Fármacos antimicrobianos:
SECCIÓN VII aminoglucósidos 1173
Henry F. Chambers y Merle A. Sande
FÁRMACOS QUE MODIFICAN
LA MOTILIDAD UTERINA 1003 47. Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas,
cloranfenicol, eritromicina y diversos
39. Fármacos que contraen o relajan antibacterianos 1193
el útero :.... 1005 Joan E. Kapusnik-Uner, Merle A. Sande y
Cornelia R. Graves Henry F. Chambers
SECCIÓN VIII 48. Fármacos antimicrobianos:

fármacos usados en la quimioterapia
QUIMIOTERAPIA DE de la tuberculosis, la enfermedad
LAS PARASITOSIS , 1017 causada por el complejo de
Mycobacterium avium y la lepra 1225
Introducción 1017 Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr.
40. Fármacos usados en la quimioterapia fármacos antimicóticos 1247
de infecciones causadas por protozoos:
John E. Bennett
paludismo 1025
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr. 50. Fármacos antimkrebianos:
fármacos antivirales 1265
41. Fármacos usados en la quimioterapia de Frederick G. Hayden
infecciones causadas por protozoos:
tripanosomiasis, lelshmaniasis, amibiasis,
giardiasis, trlcomoniasis y otras SECCIÓN X
infecciones por protozoos 1049
QUIMIOTERAPIA DE
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr! - LAS ENFERMEDADES
NEOPLASICAS 1301
42. Fármacos utilizados en la quimioterapia
de la helmintiasis ."..: 1073
Introducción.... 1301
James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr.
Paul Calabresi y Bruce A; Chabner
SECCIÓN IX
51. Fármacos antíneopláskos 1309
QUIMIOTERAPIA DE LAS Bruce A. Chabner, Carmen J. Allegra,
ENFERMEDADES MICROBIANAS 1093 GregoryA. Curt y Paul Calabresi
43. Fármacos antimlcrobianos: SECCIÓN XI

consideraciones generales 1095
Henry F. Chambers y Merle A. Sande FÁRMACOS PARA
INMUNOMODULACION 1369
sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, 52. Inmunomoduladores:
quinolonas y fármacos contra infecciones fármacos inmunosopresores e
de vías urinarias 1123 inmunoestimulantes. 1371
Gemid L. Mandell y William A. Petri, Jr. . Robert B. Diasio y Albert F. LoBuglio
VÜ¡ Contenido
SECCIÓN XII SECCIÓN XIV
FÁRMACOS CON ACCIÓN VITAMINAS 1647

EN LA SANGRE Y L O S Ó R G A N O S
Introducción 1647
HEMATOPOYETICOS 1389
Roberí Marcus y Ann M. Coulston
53. Fármacos hematopoyéticos:
62. Vitaminas hidrosolubles: complejo B
factores del crecimiento, minerales
y ácido ascórblco ..;. , 1655
y vitaminas 1391
Roberí Marcus y Ann M. CoulsíQn
Roberí S. Hulmán
63. Vitaminas liposolubles:
54. Anticoagulantes, trombolíticos vitaminas A, K y E 1675
y antiplaquetarlos „ „.1423
Roberí Marcus y Ann M. Coulston
Philip W. Majerus, George J. Braze, Jr„
Josepk P Miletich y Douglas M. Tbllefsen SECCIÓN XV
SECCIÓN XIII DERMATOLOGÍA 1695
H O R M O N A S Y SUS 64. Farmacología dermatológica 1697

ANTAGONISTAS 1445 Cynthia A. Guzzo, Gerald S. Lazarus y
Victoria P. Werth
55. Hormonas adenohipofisarias y
sus factores liberadores SECCIÓN XVI
Mpotalamicoa 1447
OFTALMOLOGÍA 1723
Mario Ascoli y Deborah L. Segafoff
65. Farmacología ocular , , 1725
56. Fármacos tiroideos y antitiroideos 1469
Sayoko E. Moroi y Paul R. Lichter
Alan P Farwell y Lewis E, Braverman
SECCIÓN XVII
57. Estrógenos y progestágenos 1497
Cynthia L. Williams y George M. Stancel TOXICOLOGIA ,., 1753
58. Andrógenos 1531 66. Metales pesados y sus antagonistas 1755

Curtís D. Klaassen
JeanD. Wilson
59. Hormona suprarrenocorticotrópica; 67. Tóxicos ambientales no metálicos:

contaminantes atmosféricos, solventes
esferoides suprarrenocorticales y
sus análogos sintéticos; inhibidor** y vapores, y plaguicidas 1781
de la síntesis y los efectos de las Curtís D. Klaassen
hormonas suprarrenocorticales 1551
BernardP Schimmer y Keilh L. Parker APÉNDICES
I. Principios de redacción de recetas
60. Insulina, fármacos hipoglucemiantes e instrucciones para el apego a la
orales y propiedades farmacológicas prescripción por parte del paciente 1809
del páncreas endocrino 1581
Leslie Z. Benet
Stephen N. Davis y Daryl K, Gmnner
II. Diseño y optímación de regímenes de
61. Fármacos que afectan la calclflcaeión dosificación; datos farmaeocinétlcos 1819
y el recambio óseo: calcio, fosfato,
Leslie t. Benet, Svein 0iey
hormona paratíroidea, vitamina D,
Janice B. Schwartz
calcltonlna y otros compuestos —...1615
Roberí Marcus índice alfabético 1907
Colaboradores
Allegro, Carmen J., M.D. [51] Brunton, Laurence L., Ph.D. [37, 38]
Chief, NCI-Navy Medical Oncology Branch, National Naval Medicine Associate Professor of Pharmacology and Medicine, Sehool of Medicine,
Center. National Cáncer Institute, Bethesda, Maryland University of California, San Diego. La Jolla, California
Ascoli, Mario, Ph.D. [95] • Caín b res i, Paul, M.D. [51]

Professor of Pharmacology, Umversity of lowa College of Medicine, Professor and Chairman, Emeritus, Department of Medicine, Brown Uni-
lowa Cily, lowa versity, Providence, Rhode Island
Babes Kenneth S., Jr.. M.D. [25] Campbril, WlRtam B., Ph.D. [26]
Feltow, División of Allergy and Immunology, DepaitrnjM gf Medicine,. Professor and Chair, Department of Pharmacology and Toxlcology, Med-
Vanderbilt University, Nashville, Tennessec ical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
BaMmufei, Rete J„ M.D, [18,19] Catterall, William A., Ph.D. [15]

Professor of Psychiairy and ia Neuroscience, Harvard Medical School; Professor and Chair, Department of Pharmacology, IJnivcrsity of Wash-
Program Director, Mailman Research Center, McLean División of Mass- ington, Seattle, Washington
achusetts General Hospital, Belmoni, Massachusetts
Chabner, Bruce A., MJ). [51]
Benet, Leslie Z., Ph.D. [1, App. I, App. ¡I] Chief, Hematology and Medical Oncology, Massachusetts General Hos-
Professor and Chair, Department of Pharmacy, University of California, pital, Boston, Massachusetts
School of Pharmacy, Sao Francisco, California
Chambers, Henry F., M.D. [43, 46. 47]
Bennett, John £., M.D. [49] Associate Professor, Chief of Infectious Diseases, División of Infectious
Head, Clinical Mycology Section, National Institutes of Health, Bethesda, Diseases, University of California School of Medicine, San Francisco,
Maryland California
Bloom, Floyd E., M.D. [12] Coulston, Aun M„ M.S., R.D. [62, 63]
Chair, Department of Neuropharmacology, The Scripps Research Insti- Sénior Research Dietitian, Clinical Research Center, Stanford University
tule, La Jolla, California Medical Center, Scanford, California
Braverman, Lewis E., M.D. [56] Curt, Gregory A., M.D. [51]
Professor of Medicine, and Director, División of Emjpcrinology, University Clinical Director, National Cáncer Institute, National Institutes of Health
of Massachusetts Medical Center, Worcesrer, Massacftusetrs Clinical Cerner, Bethesda, MaryiamJ
Brown, Joan Heller, Ph.D. [7] Davis, Stephen N., M.D. [60]
Professor of Pharmacology. School of Medicine. University of California. Associate Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics,
San Diego, La Jolla. California Vanderbilt University School of Medicine. Nashville, Tennessee
Bro», George JU Jr., M . a [54] Diasio, Robert B., M.D. [52]

Professor of Medicine, Cell Biology. and Physiology, División of Hema- Professor and Chairman, Department of Pharmacology and Toxicology,
tology, The Jewish Hojpiíal 81 Washington Universily Medical Cerner, and Director, División of Clínica) Pharmacology, Universitj'of Alabama,
St. Louis, Missouri Birmingham, Alabama
Eck, Stephen L., M.D., Ph J>. [5]

* Los números entre corchetes después del nombre de cada colaborador, Ann B. Young Assistant Professor of Cáncer Research, University of
indican los capítulos escritos por el mismo de manera individual o en grupo. Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
IX
x Colaboradores
Eckenhoff, Roderic G„ M.D. [16] Kelly, Ralph A., M.D. [34]

Associate Profesor of Anesthesia and Physiology, University of Penn- Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, and Associate
sylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Physician, Cardiovascular División, Brigham and Women"s Hospital,
Boston. Massachusetts
Farwell, Alan P., M.D. [56]
Assistant Professor of Medicine, División of Endocrinology, University Kennedy, Sean K., M.D. f 13]
of Massachusetts Medical Center, Worcester, Massachusetls Associate Professor of Anesthesia, Medical Director ofOperatingRooms,
Department of Anesthesia, University of Pennsylvania School of Medicine,
Philadelphia, Pennsylvania
Garrison, James C, Ph.D. [31]
Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Virginia
Health Sciences Center, Charlouesvitle, Virginia
Klaassen, Curtís O., Ph J). [4, 66, 67]
Professor of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical
Center, Kansas City, Kansas
Granner, Daryl K.( MJ). [60]
Professor and Chair, Department of Molecular Physiology and Bio- Kroetz, Deanna L., Ph.D. [1]
physics, and Professor of Medicine, Vanderbilt University School of Assistant Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, School of
Medicine, Nashville, Tennessee Pharmacy, University of California, San Francisco. California
Graves, Cornelia R., M.D. [39] Lazams, Gerald S., M.D, (64]
Assistant Professor of Obstethcs and Gynecology, Vanderbilt University Dean, School of Medicine, and Professor of Dermatology and Biológi-
School of Medicine, Nashville, Tennessee ca! Chemistry, University of California School of Medicine, Davis, Cali-
fornia
Guzzo, Cynthia, M.D. [64] Lefkowitz, Robert J„ M.D. [6,10]

Director, Psoriasis Treatment Program, and Sandra Lazams Assistant Pro-
lnvestigator, Howard Hughes Medical Institute, and James B. Duke
fessor of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine,
Professor of Medicine and ProfeSsor of Biochemistry, Duke University
Medica] Center, Durham, North Carolina
Halushka. Perry V., M.D., Ph.D. [26] Lichter, Paul R., M.D. [65]
Professor of Pharmacology and Medicine, Medical University of South F. Bruce Fralick Professor of Ophthalmology, and Charmun, Depart-
Carolina, Charleston, South Carolina ment of Ophthahnology, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Cen-
ter, Ann Arbor, Michigan
Hayden, Frederick G., M.D. [50]
Stuart S. Richardson Professor of Clinical Virology, ánd Professor of LoBuglio, Albert F., M.D. [52]
Interna! Medicine and Pathology, University of Virginia Health Sciences Director, Comprehensive Cáncer- Center, and Professor of Medicine,
Center, Charlottesville, Virginia University of Alabama. Birmingham, Alabama
Hulmán, Robert S., M.D. [53] Longnecker, David E„ MJ). [13,14,16]

Chairman, Department of Medicine, Maine Medical Center, Portland, Roben Dunning Dripps Professor and Chair, Department of Anesthesia,
Maine Uniyersity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsyl:
vania
Hobbs, William R., M.D. [17]

Professor of Psychiatric Medicine, University of Virginia Health Sciences Mackie, Kenneth, M.D. [15]
Center, Charlottesville, Virginia Assistant Professor of Aneslhesiology, and Adjunct Assistant Professor
of Physiology and Biophysícs, University of Washington, Seattle, Wash-
ington
Hoffman, Brían B., M.D. [6,10]
Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine and Vel-
eran Affairs Health Care System, Palo Alto, California Majerus, Philip W., MJ). [54]
Professor of Medicine and Biochemistry and Molecular Biophysics, Di-
visión of Hematology, Washington University School of Medicine, St.
Insel, Paul, A., M.D. |27| Louis. Missouri
Professor of Pharmacology and Medicine, University of California, San
Diego, La Jolla, California
Mandell, Gerald L., MJ). [44, 45, 48]
Owen R. Cheatham Professor of the Sciences, Professor of Medicine,
Jackson, Eduln K., Ph.D. [29-31] and Chief, División of Infectious Diseasw, University of Virginia Health
Pncíessor of Pharmacology and MedkJne. University of Pittsburgh Medica) Sciences Center, ChariolWívilJe, Virginia
Center, Pittsbuigh, Pennsylvania
Marcus, Robert, M.D. [61-63]

Kapusnik-Uner, Joan E., Pharm. D. [47] Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford,
Associate Clinical Professor, University of California School orPharmacy, and Director, Aging Study Unit, Geriatrics Research, Education, and Clin-
San Francisco, California ical Center, Veterans Administration Medical Center, Palo Alto. California
Colaboradores XI
MarshalL Bryan E., M.D. [14] Rail, Theodore W„ Ph.D., D. Med (Hon.) [17]
Horatio C. Wood Professor, and Director, Center fot Anesthesia Research. Emeritus Professor of Pharmacology, Üniversity of Virginia Health Sciences
Department of Anesthesia, üniversity of Pennsylvania School of Medicine, Center, Charlottesville, Virginia
Reisine, Terry, Ph.D. [23]

Mayer, Steven E., PhJX [11} Professor of Pharmacology and Psychiatry, Üniversity of Pennsylvania
Research Professor of Pharmacology, Vanderbitt Üniversity School of School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Medicine. Nashville, Tennessee
Robertson, David, M.D. [32]
Professor of Medicine, Pharmacology, and Neurology, Vanderbilt Üniver-
McrYamara, James O., MJ>. [20] sity School of Medicine, Nashville, Tennessee
Cari R. Deane Professor of Neuroscience, and Professor of Medicine,
Neurobiology, and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Center and
Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina Robertson, Rose Marie, M.D. [321
Professor of Medicine, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville,
Tennessee
Miletich, Joseph P., M.D.. Ph.D. [54]
Professor of Medicine and Pathology, División of Laboratory Medicine,
Washington Üniversity School of Medicine, Si. Louis, Missouri Roden, Dan M., M.D. [35]
Direcior, División of Clinical Pharmacology, and Professor of Medicine
and Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville,
Morol, Sayoko E., M.D., Ph.D. [65] Tennessee
Assistant Professor of Ophlhalmology, Üniversity of Michigan, W.K.
Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan
Ross, EUioM M., Ph.D. [2]
Professor of Pharmacology, Üniversity of Texas Soulhwestern Medical
Nies, Alan S.. M.D. [3] Center, Dallas, Texas
Executive Direcior, Clinical Pharmacology, Merck Research Laborato-
ries, Rahway, New Jersey i . ; f . ; . ' fl'-fUtí' • - Sande, Meríe A., MJX [43, 46, 47]
Chief, Medical Service, San Francisco General Hospital, and Professor
of Medicine, Üniversity of California School of Medicine, San Francisco,
O'Bríen, Charles R, M.D., Ph.D. [24]
California
Chief of Psychiatry, Veterans Administration Medical Center, and Pro-
fessor and Vice-Cíiainnan of Psychiat/y, Universily of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Sanders-Bush, Elaine, Ph.D. [11]
Professor of Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt Üniversity School
of Medicine, Nashville, Tennessee
Oates, John A., M.D. [33]
Professor and Chairman, Department of Medicine, and Professor of
Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville. Schimmer, Bernard P., Ph.D. [59]
Tennessee Professor of Medical Research and Pharmacology, Banting and Best De-
partment of Medical Research, Üniversity of Toronto, Toronto, Ontario,
Canadá
01e, Svein, Ph.D. [App. II]
Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, Üniversity of Cali-
fornia School of Pharmacy, San Francisco, California Schwartz, Jardee B., M.D. [App. II]
ProfessorofMedicine, and Chief of Clinical Pharmacology and Geriatrics,
Northwesiem Üniversity Medical Scboo), Chicago, Illinois
Parker, Keith L., M.D., Ph.D. [59]
Assistant Invesrigator, Howard Hughes Medical Institute, and Associate
Professor of Medicine and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Cen- SegalofT, Deborah L., Ph.D. [55]
ter, Durham, North Carolina Associate Professor of Physiology and Biophysics, Üniversity of lowa
Coilege of Medicine, lowa City, lowa
Pasternak, Gavril W., M.D., Ph.D. [23]

Member. Department of Neurology, Memorial Sloan-Kettering Cáncer Serafín, Wiiliam E., M.D. [25, 28]
Center, and Professor of Neurology and Neuroscience and Pharmacology, Assistant Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt Univer-
Cornell Üniversity Medical College, New York, New York sily School of Medicine, Nashville, Tennessee
Peroutka, Stephen J., M.D., Ph.D. [21] Sheiner, Lewis B., M.D. [1]
Director of Neuroscience, Palo Alto Institute for Molecular Medicine, Professor, Laboratory Medicine, Medicine, and Pharmacy, Üniversity of
Palo Alto, California California Schools of Medicine and Pharmacy, San Francisco, California
Petri, Wiiliam A., Jr., M.D., Ph.D. [44, 45, 48] Smith, Thomas W., M.D. [34]
Associate Professor of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Professor of Medicine, Harvard Medical Schooi. and Chief, Cardiovascular
Üniversity of Virginia Heallh Sciences Center, Charlottesville, Virginia División, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
XÜ (.'a/aboradores
Spielberg, Stephen R. M.D., Fli.ü. [3] Webster, Leslie T., Jr., M.D., S c D . (Hon.) [40-42]
Executive Director, Strategic Operations and Exploratory Biochemical John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western Re-
Toxicology, Merck Research Laboratories, Blue Bell, Pennsylvania serve University School of Medicine, and Professor, Rainbow Bables and
Children's Hospital, Department of Pediatrics, Cleveland, Ohio
Stancel, George M., PhJX [57]

Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Texas Werth, Victoria P-, M.D. [64]
Medical School, Houston, Texas Assistant Professor of Dermatology and Medicine, University of Penn-
sylvania School of Medicine, and Chief of Dermatology, Philadelphia
Veterans Administraron Medical Center. Philadelphia. Pennsylvania
Standaert, David G-, M.D., Ph.D. [22]
Assistant Profcssor of Neurology, Harvard Medical School and Massachu-
setts General Hospital, Boston, Massachusetts
Williams, Cynthia L„ Ph.D. [57]
Assistant Professor of Pharmacology, University of Texas Medical School,
Houston, Texas
Taylor, Palmer, Ph.D. [6-9]
Sandra and Monroe Trout Professor and Chair, Department of Pharma- Wilson, James M., M.D., Ph.D. [S]
cology, School of Medicine, University of California, San Diego, LaJoHa, Director. Institute.for Human Gene Therapy, University of Pennsylvania
California School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Tollefsen, Douglas M., M.D., Ph.D. [54] Wilson, Jean D., M.D. [58]
Professor of Medicine, División of Hematology, Washington University Professor of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Med-
School of Medicine, St, Louis, Missouri ical Center, Dallas, Texas
Tracy, James W., Ph.D. [40-42] Witztum, Joseph L., M.D. [36]
Professor of Comparativo Bioscíences and Pharmacology, University of Professor of Medicine, School of Medicine, University of California,
Wisconsin, Madison, Wisconsin San Diego, La Jolla. California
Verdoorn, Todd A., Ph.D. [17] Young, Anne B., M.D., Ph.D. [22]
Assistant Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Julieanne Dom Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief,
Medicine. Nashv¡lie, Tennessee Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
Consultores
MÉDICOS
George R. Avant, M.D. Fayez K. Ghishan, M.D. James M. May, M.D.

Matthew D. Breyer, M.D. Kenneth R. Hande, M.D. Jason D. Morrow, M.D.
Kenneth L. Brigham, M.D. Raymond C. Harris, Jr., M.D. John J. Murray, M.D., Ph.D.
Amy S. Chomsky, M.D. Jeffrey T. Holt, M.D. Kathleen M. Neuzil, M.D.
Terence S. Deimody, M.D. Lloyd E. King, Jr., M.D., PhD. James C. Reynolds, M.D.
Jayant K. Deshpande, M.D. Mark J. Koury, M.D. L. Jackson Roberts II, M.D.
Michael P. Diamond, M.D. William J. Kovacs, M.D. David Robertson, M.D.
Philip A. Edelman, M.D. Christopher D. Lind, M.D. Charles B. Rush, M.D.
Stephen S. Entman, M.D. Rodney A. Lorenz, M.D. Richard C. Shelton, M.D.
Gerald M. Fenichel, M.D. Mark A. Magnuson, M.D. Joseph D. Tobías, M.D.
Alfred L. George, M.D. Peter R. Martin, M.D. Ronald G. Wiley, M.D., Ph.D.
FARMACÉUTICOS
Jeffrey F. Binkley, Pharm.D., BCNSP David M. DiPersio, Pharm.D. James A. Koestner, Pharm.D.
Joseph F. Bonfíglio, Jr., Ph.D. David F. Gregory, D.Ph. James R. Knight, M.S., D.Ph.
Hope E. Campbell, Pharm.D. Forrest A. Hawkins, D.Ph. Johnna B. Oléis, D.Ph.
Christi C. Capers, Pharm.D. Philip E. Johnston, Pharm.D.
XIII
Prefacio
Esta novena edición de Goodman y Gilman, Las bases far- nistas de los receptores de serotonina. También hemos agre-
macológicas de la terapéutica, es la primera edición de gado nuevos capítulos respecto al tratamiento de la migraña
este libro que no se ha editado, palabra por palabra, por un y sobre farmacología ocular. Al igual que en ediciones pre-
miembro de la familia de Goodman o Gilman. No obstan- vias, en cada capítulo se recalcan avances terapéuticos que
te, los tres objetivos que orientaron la primera edición, se han logrado por medio de fármacos recién comerciali-
mencionados en su prefacip, y reimpresos aquí, también zados y algunos que se encuentran en investigación. La
dirigieron nuestros esfuerzos: la correlación de la farmaco- compilación de datos farmacocinéticos (apéndice II) in-
logía con las ciencias médicas relacionadas; la reinterpre- cluye 335 medicamentos, de los cuales 91 se incluyen por
tación de los efectos de los fármacos y los usos de los mis- vez primera.
mos, desde eí punto de vista de avances importantes en Agradecemos al Dr. Perry B. Molinoff, y al Dr. Raymond
medicina, e hincapié en la aplicación de la farmacodiná- W. Ruddon, nuestros colegas editores, cuyas recomenda-
mica a la terapéutica. ciones perspicaces y esfuerzos en la dirección de esta obra
En esta edición se han hecho algunos cambios para faci- fueron esenciales para su terminación. Por supuesto, esta-
litar el logro de esos objetivos. Por ejemplo, los capítu- mos en deuda con todos los colaboradores de esta edición,
los han sido revisados por al menos un médico, experto en en particular con quienes nos proporcionaron su material
las áreas clínicas tratadas, según los fármacos comenta- en la fecha límite solicitada, o antes. Además de los edito-
dos, y por un farmacéutico. Los nombres de dichos revisores y colaboradores, otras tres personas tuvieron una par-
res, a quienes agradecen los directores, se listan en pági- ticipación vital en la producción de esta edición. Edna M.
nas anteriores. Cada capítulo empieza con una Sinopsis, Kunkel trabajó como artista gráfica y asistente editorial;
en un esfuerzo por enlazar el contenido con el de otros recibió ayuda en esta última función por parte de Jane C.
capítulos, en los cuales se proporciona material comple- Almon. Lauralea Edwards, D.Ph., hizo esfuerzos exhaus-
mentario. El ritmo al cual se obtienen conocimientos nue- tivos por documentar las referencias, así como por asegu-
vos está en aceleración constante, y ha conducido a agre- rar la exactitud de la información farmacéutica incluida
gar Perspectivas al final de casi todos los capítulos. En en esta edición, particularmente de los fármacos para uso
gran parte, en esas secciones se mencionan avances con- clínico en Estados Unidos durante la preparación del li-
ceptuales o compuestos terapéuticos que se encuentran en bro, y fármacos en uso en otros países. Sin el incansable y
estudios clínicos tempranos, que ayudan a los lectores a muy hábil trabajo de ellas, no habría sido posible terminar
investigar en la literatura biomédica para obtener más in- a tiempo. También apreciamos el estímulo, los esfuerzos y
formación. el "empuje final" proporcionados por Martin Wonsiewicz
y Peter McCurdy, de McGraw-Hill.
Se han agregado varios capítulos nuevos. En la sección
de "Principios generales" (sección I) se ha añadido un ca- Por último, agradecemos en todo lo que vale el entusias-
pítulo acerca de los principios del tratamiento con genes. mo, la sabiduría, el estímulo y la amistad de nuestro editor
Sea que dicho tratamiento alcance finalmente o no todo lo consultor, el Dr. Alfred Goodman Gilman. Estuvimos y
que se espera de él, sus estrategias clínicas pueden revelar aún estamos, incluso después de concluirlo, intimidados
información en cuanto a las bases moleculares de la enfer- por la imponente tarea de dirigir esta obra. Ahora, por com-
medad, en una situación que por lo demás no podría al- pleto conscientes del esfuerzo requerido, admiramos toda-
canzarse mediante estudios en modelos de animales o en vía más la labor en las ediciones previas por parte del Dr.
seres humanos voluntarios saludables. La identificación de Gilman, y halagados por su disposición para confiarnos la
diversos subtipos de receptores de serotonina, y el escla- dirección de esta edición. La novena edición está dedicada
recimiento de la participación de diferentes subtipos en el al Dr. Alfred Goodman Gilman, en reconocimiento a sus
sistema nervioso central y el tubo digestivo, nos llevaron a contribuciones en esta edición y en ediciones previas, al
incluir un nuevo capítulo acerca de los agonistas y antago- campo de la farmacología, y a la ciencia en general.
JOEL G. HARDMAN
LEE E. LIMBIRD
Nashviile, Tennessee
Prefacio de la primera edición
La elaboración de este libro se ha guiado por tres objeti- der farmacología, desde el punto de vista de los efectos de
vos: la correlación de la farmacología con las ciencias los medicamentos, y los usos de los mismos, en la preven-
médicas relacionadas; la reinterpretación de los efectos de ción y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante,
medicamentos y usos de los mismos, desde el punto de los datos farmacológicos en sí son inútiles a menos que
vista de los avances importantes en la medicina, e hinca- sea capaz de aplicar esta información en la práctica medi-
pié en las aplicaciones de la farmacodinámica a la tera- ca. Este libro también se ha escrito para el médico en ejer-
péutica. cicio, a quien ofrece una oportunidad para estar actualiza-
Aun cuando la farmacología es una ciencia médica bá- do sobre los avances recientes en terapéutica, y para
sica por derecho propio, toma ideas con libertad, y contri- adquirir los principios básicos necesarios para el uso ra-
buye generosamente a los temas y las técnicas de muchas cional de medicamentos en su práctica cotidiana.
disciplinas médicas, clínicas y preclínicas. Por ende, la Los criterios para la selección de referencias bibliográ-
correlación de información estrictamente farmacológica ficas requieren un comentario. Obviamente es impruden-
con la medicina en conjunto es esencial para la presenta- te, sí no es imposible, documentar todos los hechos inclui-
ción apropiada de la farmacología a estudiante» y médi- dos en el tratado. Por tanto, se ha dado preferencia a
cos. Asimismo, la reinterpretación de los efectos de com- artículos de revisión, a literatura sobre nuevos fármacos, y
puestos terapéuticos bien establecidos, y los usos de los a contribuciones originales en campos controvertidos. En
mismos, a la luz de los avances recientes en las ciencias la mayor parte de las situaciones, sólo se han citado las
médicas; es una función de un tratado moderno de farma- investigaciones más recientes. Para estimular el uso libre
cología, tan importante como la descripción de fármacos de bibliografía, se hacen referencias principalmente a la
nuevos. En muchas situaciones, esas interpretaciones nue- literatura disponible en idioma inglés.
vas exigen desviaciones radicales respecto a los concep- Los autores agradecen encarecidamente a sus muchos
tos aceptados, pero gastados, de los efectos de los medica- colegas de la Yale University School of Medicine por su
mentos, Por último, el objetivo primordial en todo el libro, generosa ayuda y críticas. En particular, agradece profun-
como se indica en el título, ha sido clínico. Esto es indis- damente al Professor Henry Gray Barbour, cuyo estimulo
pensable, porque los estudiantes de medicina deben apren- y recomendaciones constantes han sido inestimables.
Louis S. GOODMAN
ALFRED GILMAN
New Haven, Connecticut
20 de noviembre de 1940
GOODMAN & GILMAN
LAS BASES
FARMACOLÓGICAS
DÉLA
TERAPÉUTICA
S E C C I Ó N I
PRINCIPIOS GENERALES
INTRODUCCIÓN
Leslie Z. Benet
La farmacología, en su sentido más amplio, comprende el conocimiento de la historia, el

origen, las propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisioló-
gicos, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la
excreción (eliminación), así como el uso terapéutico y de otra índole, de los fármacos. En
sentido lato, se llama fármaco a todo agente químico que modifica el protoplasma vivo, de
donde resulta evidente cuan extenso es el campo de la farmacología.
No obstante, para el médico y el estudiante de ciencias de la salud, la farmacología es
menos amplia que lo que indican las definiciones anteriores. AI clínico le interesan funda-
mentalmente sustancias útiles en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfer-
medades del ser humano. El estudio de las características farmacológicas de dichos produc-
tos puede limitarse en un grado razonable a aspectos que sentarían las bases para su uso
clínico racional. En un segundo plano, también interesa al clínico el estudio de sustancias
químicas que, si bien carecen de uso terapéutico, son causa frecuente de intoxicaciones en el
hogar y en la industria, así como de contaminación ambiental. El estudio de dichas sustan-
cias se limita justificadamente a los principios generales de prevención, identificación y
tratamiento de las toxicosis o la contaminación ocasionadas por ellas. Por último, es común
a todos los profesionales médicos y del campo de la salud la responsabilidad de resolver el
problema sociológico inexorable que representa el abuso de drogas.
Los conceptos farmacológicos básicos resumidos en la presente sección son válidos para
la caracterización, evaluación y comparación de todos los fármacos. Para el estudio más
completo de cada producto resulta esencial poseer un conocimiento y apreciación claros de
los principios mencionados. La relación entre la dosis de un fármaco que se administra a un
paciente y la utilidad que tiene para tratar la enfermedad, se describe en dos áreas básicas de
la farmacología: la farmacocinética y la farmacodinámica. Desde un punto de vista práctico,
es posible definir uno y otro términos como las modificaciones que impone el organismo al
fármaco (farmacocinética) y los cambios que éste ejerce en el organismo (farmacodinámica).
ha. farmacocinética (cap. 1) estudia la absorción, distribución, biotransformación y elimi-
nación de los fármacos; los factores mencionados, junto con la dosis, son los que rigen la
concentración de un producto medicamentoso en sus sitios de acción y, en consecuencia, la
intensidad de sus efectos en función del tiempo. Muchos principios básicos de bioquímica y
enzimología, y otros de tipo físico y químico que rigen la transferencia activa y pasiva y la
distribución de sustancias, medicamentos de moléculas pequeñas y proteínas a través de las
membranas biológicas, pueden aplicarse fácilmente para la comprensión de este importante
aspecto de la farmacología.
Se llama farmacodinámica, o farmacodinamia, al estudio de los efectos bioquímicos y
fisiológicos de los medicamentos y sus mecanismos de acción (cap. 2). La farmacodinámica
se basa en los principios intrínsecos de la farmacología y de técnicas experimentales de
fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y
patología. Se distingue por un particular énfasis en las propiedades de los fármacos. Como
su nombre indica, es un aspecto dinámico de la farmacología. El estudiante que intenta
simplemente memorizar las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos desperdi-
cia una de tas mejores oportunidades para formarse un concepto global del campo de la
medicina preclínica. Por ejemplo, no podrán entenderse las acciones y efectos de los agentes
saluréticos, si no se conocen los principios básicos de la fisiología del riñon y de la patogenia
2 Sección I Principios generales
del edema. Por lo contrario, es posible, a través del estudio de la farmacocinética y la farma-
codinámica de tales agentes, darse una idea preoisa y amplia de las funciones normales y
anormales de los ríñones.
El clínico, sin la menor duda, se interesa principalmente en los efectos que ejercen los
fármacos en el organismo humano; es comprensible que se ponga tanto énfasis en la farma-
cología clínica, porque los efectos de los principios medicamentosos se caracterizan por una
notable variación de una especie a otra, y porque pueden ser modificados aún más por la
enfermedad. Además, algunos efectos farmacológicos, como los que se ejercen en el ánimo
(talante) y el comportamiento, sólo pueden estudiarse adecuadamente en seres humanos.
Aun así, consideraciones técnicas, legales y éticas limitan la evaluación farmacológica en
nuestra especie, de modo que la selección de medicamentos debe basarse, en parte, en su
valoración en animales. En consecuencia, es útil contar con conocimientos de farmacología
animal y también comparada, para decidir el grado en que es posible extrapolar de modo
razonable, al caso de personas enfermas, las afirmaciones que se hacen acerca de un medi-
camento a partir de estudios efectuados en animales.
La farmacoterapia (cap. 3) se ocupa del uso de fármacos destinados a evitar y tratar
enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioquímicas o fisio-
lógicas en el ser humano, en una forma lo bastante duplicable como para aliviar síntomas o,
en circunstancias óptimas, modificar positivamente el curso de una enfermedad. Por lo con-
trario, los quimioterápicos son útiles en terapéutica porque, no obstante su efecto mínimo en
seres humanos, pueden destruir o eliminar células o microorganismos patógenos.
El hecho de que un medicamento sea o no de utilidad terapéutica depende fundamental-
mente de su capacidad de producir los efectos "deseados" o buscados, y tener efectos "no
deseados" tolerables; por tal motivo, con base en el criterio del clínico interesado en el
empleo terapéutico de un fármaco, una de sus características más importantes es la selectivi-
dad de sus efectos. La farmacoterapia se basa racionalmente en la correlación de acciones y
efectos de los principios medicamentosos, con los aspectos fisiológicos, bioquímicos, mi-
crobiológicos, inmunológicos y conductuales de la enfermedad. Además, el padecimiento
puede modificar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, al alterar su absor-
ción en la circulación general, su eliminación, o ambos factores a la vez.
La toxicologia (cap. 4) es el aspecto de la farmacología que estudia los efectos adversos de
los productos medicinales. Se ocupa no sólo de los fármacos utilizados en terapéutica, sino
también de otras sustancias químicas que pueden causar intoxicación en el hogar, el ambien-
te o la industria. Los efectos adversos de los agentes farmacológicos utilizados en terapéuti-
ca se consideran con justicia como parte integral de sus características farmacológicas globales.
Los efectos tóxicos de otras sustancias químicas constituyen un campo tan amplio que los
clínicos deben continuamente limitar su atención a los principios generales aplicables en la
prevención, identificación y tratamiento de intoxicaciones de cualquier origen.
En el pasado, los fármacos solían ser sustancias químicas poco complejas, con pesos mo-
leculares del orden de cientos de kilodaltones (kDa) si acaso, y había también unos cuantos
que eran hormonas humanas o animales. Durante los últimos 10 años, gracias a los adelantos
en la biología molecular y celular, se han aprobado para administración en seres humanos
proteínas y fármacos péptidos. En esta forma de bioterapia, dichas sustancias interactúan
con un receptor o enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se
considera la posibilidad de que un fármaco reemplace directamente a un receptor (o gen)
"enfermo", o de utilizar agentes que permitirán al individuo elaborar sus propias proteínas
"terapéuticas", por medio de la geneterapia (cap. 5). La aparición de esta rama de la terapéu-
tica se basa en la premisa de que el mejor tratamiento de las enfermedades de origen genéti-
co serán las medidas orientadas al propio *gen mutante, lo cual exige la modificación directa
de estos genes para sustituir o suplementar material genético defectuoso, con genes norma-
les o funcionales. La farmacocinética de estas nuevas sustancias de origen génico, en parti-
cular la llegada del "fármaco" a su sitio de acción o función, constituye un aspecto de enor-
me importancia en esta nueva modalidad. La geneterapia exige métodos peculiares, muchos
de los cuales se basan en los propios genes, por medio de la mayor captación de vectores de
expresión de DNA, para que el gen llegue a la célula "predeterminada".
CAPITULO 1
FARMACOCINETICA
Dinámica de la absorción, distribución
y eliminación de los fármacos
Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetzy Lewis B. Sheiner
Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe Para penetrar en una célula, es evidente que un medi-
alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios d o n d e camento debe atravesar su membrana plasmática; otras
actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia
en función de la dosis del producto administrado, también de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de
dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribu- varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferen-
ción, unión o localización en tejidos, biotransformación y cias estructurales, la difusión y el transporte de medica-
excreción. Los factores mencionados se ilustran en la fi- mentos a través de dichas barreras tienen muchas caracte-
gura 1-1. rísticas en común, porque estas sustancias, en términos
generales, pasan a través de las células y no entre una y
otra de éstas. Así pues, la membrana plasmática constitu-
FACTORES FISICOQUIMICOS ye la barrera común.
DE LA TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS
POR LAS M E M B R A N A S Membranas celulares. La membrana plasmática está forma-
da por una doble capa (bicapa) de lípidos anfipáticos, con sus
cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para
La absorción, distribución, biotransformación y elimina-
formar una fase hidrófoba continua, y sus "cabezas" hidrófilas
ción de un fármaco requieren su paso por m e m b r a n a s c e -
orientadas al exterior. Las moléculas lipídicas individuales de
lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos la doble capa se pueden "mover" en sentido lateral, y así dar a la
por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y tam- membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resis-
bién" las p r o p i e d a d e s fisicoquímicas de las moléculas y tencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuerte-
membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre mente polares. Las proteínas de la membrana que están dentro
las características importantes de un fármaco destacan su de la bicapa sirven como receptores para estimular "vías de se-
tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de ñales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos u objetivos
absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad re- selectivos para la acción de medicamentos.
lativa de sus formas ionizada y no ionizada.
Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas
por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que
SITIO DE ACCIÓN DEPÓSITOS
intervienen de manera activa los componentes de ella. En el pri-
"RECEPTORES" TISULARES mer caso, la molécula medicamentosa por lo común penetra por
ligado ' libre libre ' ligado difusión pasiva contra un gradiente de concentración, gracias a
su solubilidad en la bicapa de lípido. Dicha transferencia es direc-
tamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentra-
ción a uno y otro lados de la membrana, y también al coeficiente
CIRCULACIÓN
de partición (reparto) lípido: agua, propio del fármaco. Cuanto
GENERAL
mayor sea el coeficiente mencionado, tanto más grande será la
WfrMiHWI KH3 concentración del medicamento en la membrana, y más rápida
su difusión. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio di-
/ námico, o estado estable, la concentración del medicamento li-
fármaco ligado
bre es igual en uno y otro lados de la membrana, si no se trata de
un electrólito. En el caso de compuestos ionizados, las concen-
BIOTRANSFORMAC ON traciones en equilibrio .dinámico dependerán de diferencias de
pH entre uno y otro lados de la membrana, lo cual puede influir
Ftg. I-I. Esquema de las relaciones entre absorción, distribución, en el estado de ionización de la molécula a cada lado de dicha
unión, biotransformación y eliminación de un fármaco, y su concen- estructura, y también en el gradiente electroquímico correspon-
tración en el sitio de acción. diente al ion. Casi todas las membranas biológicas son relativa-
No se muestra la posible distribución y unión de los metabolitos. mente permeables al agua, sea por difusión o por intercambio
4 Sección 1 Principios generales
(paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferen- sólo a la forma liposolublc no ionizada de la sustancia aci-
cias hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura da. La razón aritmética entre las formas no ionizada y io-
mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos), nizada en cada valor de pl 1 se calcula fácilmente por me-
"arrastra" con el agua sustancias de pequeño peso que son hi- dio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch. De esa
drosolubles. La mayor parte de las membranas celulares sólo manera, en el plasma, la razón de fármaco no ionizado a
permiten el paso de agua, urea y otras moléculas hidrosolubles
fármaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gástrico, de
de peso pequeño, por el mecanismo mencionado. Por lo común,
estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa 1:0.001; estos valores se señalan entre corchetes en la fi-
molecular excede de 100 a 200 daltones (Da). gura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón de la con-
Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante centración total entre el plasma y el jugo gástrico sería de
pequeños para penetrar la membrana, pero su radio iónico 1 000:1 si dicho sistema alcanzara un estado de equilibrio
hidratado es bastante grande. El gradiente de concentración dinámico. En el caso de una base débil con pK„ de 4.4
de muchos iones inorgánicos depende en gran medida del (BH' ^^ B + H 4 ) la razón se invertiría, al igual que las
transporte activo (p. ej., Na+ y K+). El potencial transmem- flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan
brana a menudo rige la distribución de otros iones a través de la especie predominante con cada valor de pH. Tales con-
dicha estructura (como el cloruro). A menudo, los canales sideraciones tienen injerencia en la absorción y la excreción
(conductos) con selectividad por iones determinados están de fármacos, como se mostrará de manera más especifica
controlados para permitir la regulación de flujos iónicos en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de
específicos. Resulta evidente la importancia de estos concentración de electrólitos débiles a través de mem-
mecanismos en la generación de potenciales de acción en branas con un gradiente de pH, es un proceso meramen-
nervios y músculos (cap. 6) y en los fenómenos de emisión de te físico y no necesita sistema de transporte activo. Todo
señales transmembrana (cap. 2). lo que se requiere es una membrana con permeabili-
dad preferencial por una forma de un electrólito débil y un
Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embar-
fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, go, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso
en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no activo.
ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a El intercambio de agua a través de poros intercelulares
través de la membrana celular. En cambio, las moléculas es el principal mecanismo del paso de fármacos a través
ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la
por su escasa liposolubilidad. excepción importante del sistema nervioso central (véase
Por consiguiente, la distribución transmembrana de un más adelante). Estas brechas comunicantes intercelulares
electrólito débil suele depender de su pKa y del gradiente son tan grandes que la difusión por muchos de los capila-
de pH entre uno y otro lados de la membrana. Para ilustrar res está limitada por el flujo de sangre y no por la liposolu-
el efecto del pH en la distribución de los fármacos, en la bilidad de los fármacos o por los gradientes de pH. Este
figura 1 -2 se muestra la partición o "reparto" de un ácido factor es importante en la filtración por las membranas
débil (pK„ - 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gás- glomerulares del riñon (véase más adelante), Las uniones
trico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se com- ocluyentes son características de capilares del sistema
porta como una barrera lipídica simple, que es permeable nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limi-
tación de la difusión intercelular. Se afirma que en la ab-
sorción de fármacos interviene también la pinocitosis, que
es la formación y el desplazamiento de vesículas por las
membranas celulares. Sin embargo, la importancia cuanti-
[1] |IOüO] 1001 tativa de dicho fenómeno quizá sea insignificante.
+
HA 2 = É A"+ H (HA1?^-)
Transporte transmembrana mediado por portador. La di-
Plasma pH - 7.4
fusión pasiva por la bicapa predomina en la absorción y la distri-
Barrera lipídica de la mucosa bución de muchos fármacos, pero mecanismos más activos y
selectivos pueden intervenir de manera importante. El transpor-
J u g o gástrico pH=1.4 te activo de algunos medicamentos se hace a través de membra-
[11 ¡0.001] 1.001 nas de neuronas, el plexo coroideo, células de los túbulos rena-
les y hepatocitos. Las características del transporte activo, como
son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, nece-
sidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra un gra-
Acido débil HA * > A"+H+ pKa = 4.4 diente electroquímico, pueden ser importantes en el mecanismo
no ionizado ionizado
de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que en-
Fig. 1-2. Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre torpecen el de metabolitos naturales o neurotransmisores. Se lla-
el plasma y el jugo gástrico separados por una barrera de lípidos. ma difusión facilitada al proceso de transporte mediado por por-
Capitulo I Farmacocinélica 5
tadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y cen en el sitio de administración en soluciones fuertemen-
el desplazamiento de la sustancia en cuestión no se produce conte concentradas se absorben con mayor rapidez que los
tra un gradiente electroquímico. Los mecanismos mencionados, que están en baja concentración. La circulación en el sitio
que también pueden ser altamente selectivos para estructuras de absorción también es un factor que influye en el proce-
conformacionales específicas de fármacos, son necesarios para so. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje
el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por
o aplicación local de calor, acelera la absorción del fárma-
difusión simple a través de las membranas biológicas sería de-
masiado lento en otras circunstancias. co; en cambio, la disminución del flujo, como la causada
por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológi-
cos, retarda la absorción. Otro factor determinante de
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la
Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los
DE FÁRMACOS productos medicamentosos se absorben con gran rapidez
en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la
El término absorción denota la rapidez con que un fárma- mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplica-
co sale de su sitio de administración, y el grado en que lo ción extensa, en la piel. El área de la superficie de absor-
hace. Sin embargo, más que la absorción, al clínico le in- ción depende en gran medida de la vía de administración.
teresa un parámetro denominado biodisponibilidad. Llá- Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combi-
mase así al grado en que un fármaco llega a su sitio de nación, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia
acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a clínica y en la toxicidad de un medicamento determinado.
dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe
en el estómago y el intestino debe pasar en primer término Comparación entre la administración enteral (oral) y
por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si la parenteral. A menudo, el médico debe escoger la vía
un agente es metabolizado en el hígado o excretado en la de administración de un agente terapéutico, y es en tales
bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado circunstancias cuando asume importancia fundamental el
antes de que llegue a la circulación general y se distribuya conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferen-
a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabóli- tes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se
ca o excretora del hígado en relación con el agente en cues- comparan las características de las principales vías em-
tión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el pleadas para lograr el efecto sistémico de un producto
llamado "efecto de primer paso" por el hígado). Esta dis- medicamentoso.
minución de la disponibilidad está en función del sitio ana- La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio
tómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómi- más común para administrar medicamentos, pues es la más
cos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro innocua y la más cómoda y económica. Entre sus desven-
{véase más adelante) y la selección de la vía de adminis- tajas están la incapacidad de que se absorban algunos fár-
tración debe basarse en el conocimiento de tales situacio- macos por sus características físicas (como polaridad),
nes. Aún más, los factores que modifican la absorción de vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, even-
un medicamento cambian su biodisponibilidad. tual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy
ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en
Factores que modifican la absorción. En la absor- presencia de alimentos u otros fármacos, y la necesidad
ción de los medicamentos influyen muchas variables ade- de contar con la colaboración del paciente. Además, en
más de los factores fisicoquímicos que modifican el trans- las vías gastrointestinales, los medicamentos pueden ser
porte transmembrana. Este fenómeno, independientemen- metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora in-
te del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del testinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación ge-
producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa neral.
se absorben con mayor rapidez que los que se presentan La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas
en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, sobre la administración oral. En algunos casos el uso de la
porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa vía parenteral resulta indispensable para que las sustan-
en el sitio de absorción. En el caso de productos en forma cias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele
sólida, la tasa o velocidad de disolución pudiera constituir ser más rápida y más predecible que después de la inges-
el factor limitante de su absorción. Las circunstancias que tión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la
privan en el propio sitio de absorción modifican la solubi- dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente
lidad de la sustancia, en particular en las vías gastrointes- útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no co-
tinales. Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la labora o es incapaz de retener sustancia alguna adminis-
aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido es- trada por la vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La
tomacal. La concentración de un medicamento influye en inyección de fármacos también conlleva algunas desven-
su velocidad de absorción. Los productos que se introdu- tajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta in-
Cuadro 1-1. Algunas características de las vías más usuales para la administración de fármacos*
Vía Patrón de absorción Utilidad especial Limitaciones y precauciones
Intravenosa Se evita la absorción enteral Útil en urgencias extremas Mayor peligro de efectos adversos
Posibles efectos inmediatos Permite el ajuste de las dosis Por lo general es indispensable inyectar
Suele necesitarse en caso de fármacos lentamente las soluciones
proteínicos y péptidos de alto peso No es útil en caso de soluciones oleosas o
molecular sustancias insolubles
Útil para volúmenes grandes o sustan-
cias irritantes (previa dilución)
Subcutánea Rápida, si se usa solución Adecuada para algunas suspensiones in- No es útil para administrar volúmenes
acuosa solubles y la implantación de granulos grandes de fármacos
Lenta y sostenida en preparados sólidos (pellets) Posible dolor o necrosis, por sustancias
de liberación lenta irritantes
Intramuscular Rápida si se usa solución Útil para fármacos en volúmenes mode- No puede utilizarse esta vía durante el uso
acuosa rados, vehículos oleosos y algunas de anticoagulantes
Lenta y sostenida en preparados sustancias irritantes Puede complicar la interpretación de algu-
de "depósito" nos estudios diagnósticos (como el de
creatincinasa)
Oral (ingestión) Variable; depende de muchos Es la vía más cómoda y económica, y Requiere colaboración del paciente
factores {véase texto) por lo común la más innocua La disponibilidad puede ser irregular e in-
completa en el caso de fármacos poco
solubles, de absorción lenta, inestables
o que son metabolizados extensamente
por el hígado, el intestino o ambos ór-
ganos
* En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.
advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, función principal del estómago es digestiva. Por su parte,
la inyección puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio el epitelio intestinal posee una superficie extraordinaria-
paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien mente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su
se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro función principal es facilitar la absorción de nutrimentos.
aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del
método. estómago, muy probablemente acelerará la absorción de
medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase
Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastroin- el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean
testinales está regida por factores que suelen estar prede- cuales sean las características del fármaco. Los datos ex-
terminados, como el área de superficie para absorción; perimentales provenientes de la investigación clásica
el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado físico del de Brodie (1964) y de estudios más modernos son con-
medicamento y su concentración en dicho sitio. La absor- gruentes con la conclusión siguiente: en cualquier sitio
ción de casi todos los fármacos en las vías gastrointesti- de las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá
nales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ioni-
facilita la absorción cuando el medicamento está en su forzada. No obstante, la velocidad de absorción de un medi-
ma no ionizada y más lipófila. Por tanto, cabría esperar camento en el intestino será mayor que la observada en el
que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el me- estómago, aun cuando el producto esté predominantemente
dio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en
más intensa en el medio relativamente alcalino que priva el segundo.
en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplifica- A veces, los medicamentos que son destruidos por el
ción excesiva extrapolar el concepto de reparto con arre- jugo gástrico o que irritan el estómago se administran en
glo al pH que se señala en la figura 1-2, para comparar presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que
entre sí dos membranas biológicas tan distintas como son evita su disolución en el contenido gástrico ácido. Sin
los epitelios del estómago y del intestino. El primero está embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a
revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de resistir la disolución incluso en el intestino, de modo que
área superficial pequeña y gran resistencia eléctrica. La al final se absorbe muy poco del fármaco.
Capítulo J Farmacocinética 7
Preparados de liberación controlada. La velocidad de absor- por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos
ción de un producto medicinal que se administra en forma de irritan la mucosa de dicho órgano.
tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en
parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointesti- Inyección paren te ral. Las formas principales de apli-
nales; el factor mencionado constituye la base para preparar los
fármacos llamados de liberación controlada, extendida, sosteni- cación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramus-
da o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma cular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la
lenta y uniforme durante ocho horas o más. Entre las posibles absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gra-
ventajas de dichos preparados destacan: menor frecuencia de diente que media entre el depósito del fármaco y el plas-
administración que las formas corrientes (lo cual tiende a facili- ma. La velocidad depende del área de las membranas ca-
tar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del pilares que absorben el producto y de la solubilidad de la
efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor inciden- sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos
cia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los relativamente grandes de la membrana endotelial permi-
"picos" o puntos máximos de la concentración del medicamen- ten una difusión indiscriminada de moléculas, independien-
to que suelen surgir después de utilizar las formas de liberación te de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las
inmediata. de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a
Muchos preparados de liberación controlada cumplen con es- través de los conductos linfáticos.
tos supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer
algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En ge- Los fármacos que se administran por cualquier vía (ex-
neral, la variabilidad entre pacientes, en términos de la concen- cepto la intraarterial) en la circulación general, están su-
tración sistémica del fármaco que se logra, es mayor con los jetos ,a una eventual eliminación de primer paso por los
productos de liberación controlada que con los de liberación in- pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pul-
mediata. Durante la administración repetida, las concentracio- mones son sitio temporal de eliminación de diversos fár-
nes mínimas que resultan de la absorción del producto de libera- macos, en particular los que son bases débiles y están pre-
ción controlada quizá sean similares a las observadas con los dominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al
preparados de liberación inmediata, pero el lapso que medía parecer por su partición en Hpídos. El pulmón también sir-
entre una y otra concentraciones mínimas es mayor con un pro- ve como filtro de partículas que pueden introducirse por
ducto de liberación controlada perfectamente diseñado o pla- vía intravenosa y, por supuesto, es un medio para la elimi-
neado. Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosifi-
cación, y se produzca una liberación excesiva y demasiado rápida nación de sustancias volátiles.
del fármaco, con la consecuente intoxicación, dado que la dosis Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos
total recibida en una sola toma puede ser varias veces mayor en solución acuosa permite "esquivar" los factores que
que la cantidad que posee un preparado corriente. Las formas de intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obte-
liberación controlada son más adecuadas para administrar fár- ner la concentración deseada del medicamento en la san-
macos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se gre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por
utiliza la liberación controlada en fármacos de vida media larga otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anes-
(más de 12 horas). Por lo común, son presentaciones caras que tesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fár-
no conviene utilizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas maco no se determina de antemano, sino que se ajusta a
específicas. las reacciones del enfermo. Asimismo, sólo por vía intra-
venosa pueden administrarse algunas soluciones irritan-
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bu- tes, porque el interior de las paredes de los vasos es relati-
cal tiene importancia especial para la administración de ciertos vamente insensible y porque el fármaco, si se inyecta
medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción.
Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual por- despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
que no está ionizada y es de gran liposolubilidad; por consi- Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también al-
guiente, se absorbe con gran rapidez. Asimismo, este fármaco gunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones
-es4an potente que basta con que se absorban de él unas cuantas desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan
moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que concentraciones altas del producto en el plasma y los teji-
(as venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tam- dos. Una vez inyectado el fármaco es imposible revertir
poco se ve sometido al metabolismo rápido de primer paso por su acción. La capacidad de aplicar inyecciones intraveno-
el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que aparecie- sas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre
ra nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera con una vena permeable. Los fármacos en vehículo oleoso
la tableta corriente. o los que precipitan los constituyentes de la sangre o cau-
san hemolisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la
ingestión del medicamento resulta imposible a causa de vómito esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lenti-
o inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se tud, manteniendo una vigilancia constante de las reaccio-
absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la po- nes del enfermo.
sibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glándula es Vía subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía
menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorción subcutánea; ésta debe reservarse sólo para productos que
no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio sub-
de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de ab- aracnoideo raquídeo.
sorción después de inyección subcutánea suele ser lo bas- Via intraperitoneaL La cavidad peritoneal posee una gran su-
tante baja y constante como para lograr un efecto sosteni- perficie absorbente a través de la cual el fármaco penetra con
do. Aún más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la rapidez en la circulación, aunque lo hace más bien por la vena
porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de
absorción de una suspensión de insulina insoluble es lenta
primer paso en el hígado. La inyección intraperitoneal es una
en comparación con la de un preparado soluble de la mis- técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se
ma hormona. La incorporación de un agente vasocons- utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infección y
trictor en la solución de un producto para inyección sub- crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como
cutánea también retarda su absorción. La absorción de para permitir el empleo corriente y sistemático de esta vía en el
medicamentos implantados debajo de la piel en la forma hombre.
de un granulo sólido (pellet) ocurre lentamente durante un
periodo de semanas o meses; este recurso permite la ad- Absorción por pulmones. Los fármacos gaseosos y volátiles
ministración eficaz de algunas hormonas. pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las
Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto
absorben con gran rapidez después de inyección intramus- llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie es
grande. En los capítulos 13, 14 y 16 se enuncian los principios
cular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre
que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros ga-
por el sitio de la inyección. Por ejemplo, cuando se inyec-
ses terapéuticos.
ta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o
Además, es posible atomizar las soluciones de medicamen-
correr puede presentar una disminución repentina de la tos, y así inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre
glucemia que no se observa después de inyectar dicha hor- las ventajas de esta forma de administración destacan la absor-
mona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo ción casi instantánea del fármaco en la sangre, la eliminación de
de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de
extremidad inferior. En términos generales, la absorción neumopatías, la aplicación local del producto en el sitio de ac-
consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el ción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrar-
deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el se fármacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28).
producto se inyecta en el glúteo mayor. Después de inyec- Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de
ción en el glúteo, la velocidad es particularmente menor regular la dosis, la dificultad que entrañan estas formas de admi-
nistración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y volá-
en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribución dife-
tiles irritan el epitelio pulmonar.
rente de la grasa subcutánea entre varones y mujeres, por-
La absorción por pulmones constituye también un mecanis-
que este tejido tiene una irrigación relativamente escasa.
mo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxi-
Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pue- cos ambientales de composición y estado físico diversos (sec-
den mostrar patrones irregulares de absorción después de ción XVII). Después de la inhalación, surgen a veces reacciones
la aplicación intramuscular o subcutánea de un fármaco. % locales y sistémicas a sustancias alergenas.
Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía
intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa o Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos tam-
suspendido en otros vehículos de "depósito". A menudo, bién en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe,
la penicilina se administra en estas presentaciones. En caso vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos loca-
de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por les. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona
vía subcutánea, se aplican por vía intramuscular. antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción
a nivel sistémico. La absorción por mucosas se produce con gran
rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para
Via intraarterial En ocasiones se inyecta directamente un obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se
medicamento en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos a nivel sis-
a un tejido u órgano particular; sin embargo, este método no témico.
tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel in-
esta vía agentes que sirven para estudio diagnóstico. La inyec- tacta; su absorción es proporcional al área de superficie en que
ción dentro de una. arteria exige enorme cuidado y debe ser del se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis
dominio de expertos. Cuando los fármacos se proporcionan por se comporta como una barrera a los lípidos (cap. 64). Sin embar-
vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los go, la dermis es muy permeable a muchos solutos; en conse-
efectos depuradores de los pulmones. cuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con
Via intrarraqutdea. La barrera hematoencefálica, y la que se- mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas
para a sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que intensifi-
penetración de fármacos en el sistema nervioso central. Por tan- can el flujo de sangre por la piel también incrementan la absor-
to, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las menin- ción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolu-
ges o el eje cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la bles a veces genera efectos tóxicos (como sería un insecticida
raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso cen- liposoluble en un solvente orgánico). Dicha absorción se inten-
Capítulo ! h'armacocinvtica 9
sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce
también como inunción. La piel hidratada es más permeable que Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección
la seca, y por ello se puede modificar una presentación medica- al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líqui-
mentosa o utilizar un aposito oclusivo para facilitar la absor- dos intersticial y celular. Los patrones de distribución del
ción. Los parches de liberación controlada para aplicación local
son una innovación reciente. El parche con escopolamina colo- medicamento reflejan algunos factores fisiológicos y pro-
cado en el área retroaurícular, donde la temperatura cutánea y el piedades fisicoquímicas de los productos medicinales. Se
flujo de sangre intensifican la absorción, libera suficiente fár- distingue una fase inicial de distribución, que refleja la
maco en la circulación general como para proteger de cinetosis intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regio-
a quien lo usa. La reposición transdérmica de estrógeno genera nal. El corazón, el hígado, los ríñones, el encéfalo y otros
concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva órganos con riego abundante reciben gran parte del fár-
al mínimo el alto título de metabolitos de estrona que se observa maco en los primeros minutos de haberse absorbido. La
con la ingestión de estos productos. llegada del medicamento a músculos, casi todas las visce-
Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan ras. piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita el
más bien por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 65). Por transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio
lo común, es indeseable la absorción sistémica que resulta del dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado éste,
drenaje por el conducto nasolagrimal. Además, el medicamento es posible distinguir una segunda fase de distribución, tam-
que se absorbe después del drenaje no está sujeto a eliminación
de primer paso en el hígado. Por tanto, pueden surgir efectos bién limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una
farmacológicos sistémicos no deseados (adversos) cuando se fracción mucho mayor de masa corporal que la primera
aplican antagonistas /í-adrenérgicos en gotas oftálmicas. Los fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguí-
efectos locales a menudo requieren que el fármaco se absorba nea se suman factores que rigen la velocidad con que los
por la córnea y, de ese modo, la infección o el traumatismo de fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el com-
dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los siste- partimiento intersticial se produce con rapidez, por la na-
mas de aplicación oftálmica que facilitan una acción más pro- turaleza fuertemente permeable de las membranas endo-
longada (como serían suspensiones y ungüentos) son adiciones teliales capilares (excepto en el encéfalo). Los fármacos
útiles en la terapia oftalmológica. Los dispositivos de inserción no liposolubles que penetran poco por las membranas
ocular (insertos), creados en fecha reciente, permiten la expul- muestran restricción en su distribución y, en consecuen-
sión continua de cantidades pequeñas del fármaco. Es poco lo
que se pierde por el drenaje, de modo que se vuelven mínimos cia? llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de
los efectos adversos a nivel sistémico. acción. La distribución también puede resentir limitacio-
nes por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, en
Bíoequivalencia. Los productos medicamentosos se conside- particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y
ran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos glucoproteína a,-acida en el de medicamentos alcalinos.
ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presen- Un agente que se liga de manera extensa y ávida tiene ac-
tación y vías de administración idénticas. Dos fármacos farma- ceso limitado a los sitios celulares de acción, y por ello se
céuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden
rapidez y magnitud de la biodisponibtlidad del ingrediente acti- acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de
vo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idó- lo que cabría esperar de los equilibrios de difusión, como
neas de "prueba". En lo pasado, ocasionalmente se detectaban resultado de gradientes de pH, unión a constituyentes in-
diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elabo- tracelulares o reparto en lípidos.
radas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de
productos de un solo fabricante. Las diferencias en cuestión se El fármaco acumulado en un tejido particular puede
observaban más bien en las presentaciones ingeribles de fárma- constituir un depósito o reservorio que prolongue su ac-
cos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de di- ción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la cir-
ferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas culación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores
u otras características físicas del producto que no eran controla- es el tiopental (pentotal) intravenoso, un anestésico fuer-
das de manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos temente liposoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy
factores modifican la desintegración de la presentación y la di- grande, y por ello este fármaco alcanza su concentración
solución del fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la máxima en dicho órgano en término de un minuto de ha-
absorción medicamentosa.
ber sido inyectado por la vena. Una vez terminada la
La falta de equivalencia posible de diversos preparados medi- inyección, la concentración plasmática disminuye, al di-
camentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias fundirse dicho anestésico en otros tejidos, como el múscu-
normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados
(y quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos medi- lo. La concentración del medicamento en el encéfalo es
camentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual similar a la del plasma, porque aquél se une poco a los
falta de equivalencia entre fármacos, se explica en mayor detalle elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tan-
en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elec- to el inicio como la terminación del efecto se producen en
ción de un nombre en la elaboración de recetas (apéndice I). forma rápida. Ambos guardan relación directa con la con-
centración del anestésico en el encéfalo. La tercera fase posolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión
de distribución del tiopental depende de la captación lenta de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC
—limitada por el flujo sanguíneo— en la grasa. Con la es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ioni-
administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula zada.
en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes
cantidades de él; de este modo, sirven de depósito o reser- Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias,
vorio para que se conserve la concentración plasmática y, por lo regular no pueden penetrar en el SNC desde la circula-
por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el ción; además, los iones orgánicos son extruidos del líquido ce-
falorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo por pro-
umbral necesario para anestesia, o incluso lo superan. Por cesos de transporte semejantes a los observados en el túbulo
tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistri- renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión
bución en sitios donde no tiene acción farmacológica, pue- a través de los capilares y del límite entre la sangre y el plexo
de tornarse un producto de acción larga cuando estos si- coroideo. Los fármacos y los metabolitos endógenos, indepen-
tios de depósito están "llenos" y la terminación de la acción dientemente de su liposolubilidad y tamaño molecular, también
del medicamento depende de su biotransformación y ex- salen del líquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio
creción (Benet, 1978). (microporos) a través de las vellosidades aracnoideas.
La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelu- La barrera hematoencefálica muestra características adap-
lar es pequeña (7.0 en comparación con 7.4), por lo cual tativas, porque la exclusión de fármacos y otros agentes hete-
este factor puede ocasionar sólo un gradiente de concen- rólogos, como la penicilina o la tubocurarina, protege al SNC de
tración relativamente pequeño del fármaco entre ambos efectos fuertemente tóxicos; sin embargo, dicha barrera no es
inviolable ni invariable. Dosis demasiado altas de penicilina
lados de la membrana plasmática. Las bases débiles ape- pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o
nas si son concentradas dentro de las células, en tanto que encefálica intensifica la permeabilidad local. Las maniobras para
la concentración de los ácidos débiles es un poco menor incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
dentro de éstas que en los líquidos extracelulares. La dis- pueden ser importantes para incrementar la eficacia de los agen-
minución del pH del líquido extracelular incrementa la tes quimioterápicos que se utilizan para tratar infecciones o tu-
concentración de ácidos débiles en el interior de la célula mores intracerebrales.
y disminuye la de las bases débiles, a condición de que el
pH intracelular no cambie y que sus modificaciones no Depósitos (reservónos) de medicamentos. Como men-
alteren simultáneamente la unión, la biotransformación cionamos, los compartimientos corporales en que se acu-
o la excreción del medicamento. El incremento del pH, mula un fármaco constituyen depósitos o reservónos posi-
es decir, la alcalinización, produce los efectos contrarios bles de él; si la sustancia acumulada en el depósito está en
(fig. 1-2). equilibrio con la presente en el plasma y se libera confor-
me disminuye su concentración plasmática, este último
Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La parámetro y el sitio de acción se conservan y los efectos
distribución de los fármacos del torrente sanguíneo al sis- farmacológicos se prolongan. No obstante, si el depósito
tema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se
restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo modifica la distribución del medicamento, al grado de que
y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial
es semejante a la que se observa en el epitelio gastrointes- para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en
tinal. Las células endoteliales de los capilares encefálicos el órgano que se pretende tratar.
difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por Proteínas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan
no tener poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Pre- a proteínas del plasma; los fármacos ácidos lo hacen pre-
dominan las uniones ocluyentes y, de este modo, hay una dominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la
limitación extraordinaria al intercambio de agua por los ctrglucoproteína acida. La unión con otras proteínas suele
microporos; tal característica no es privativa de los capila- producirse en grado mucho menor. Por lo común es rever-
res del SNC, ya que las uniones mencionadas también exis- sible, y a veces se observa enlace covalente de medica-
ten en muchos capilares musculares. Es probable que la mentos reactivos, como los agentes alquilantes.
disposición peculiar de las células gliales pericapilares Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá
contribuya también a la difusión lenta de ácidos y bases de unirse dependerá de la concentración de aquél, su afi-
orgánicas en el interior del sistema nervioso central. Las nidad por los sitios de unión y el número de estos últimos.
moléculas de medicamentos tal vez deban penetrar no sólo Se han utilizado ecuaciones simples de acción de ma-
las membranas de las células endoteliales, sino también sa para calcular las concentraciones del producto libre
las de las células perivasculares, para llegar a las neuronas y unido (cap. 2). Si la concentración es pequeña (menor
u otras células "blanco" en el sistema nervioso central. que la constante de disociación de unión a proteínas plas-
El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único máticas), la fracción ligada estará en función del núme-
elemento limitante para que los fármacos fuertemente li- ro de sitios de unión y de la constante de disociación. En
Capítulo 1 Farmacocinética 11
caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que nas plasmáticas es la interpretación equivocada de las con-
excedan de la constante de disociación), la fracción ligada centraciones cuantificadas de fármacos en plasma, porque
estará en función del número de sitios de unión y de la muchas de estas técnicas no distinguen entre las formas
concentración del medicamento. Por consiguiente, los se- libre y ligada del medicamento.
ñalamientos de que un medicamento particular se liga en Depósitos celulares. Muchos medicamentos se acumu-
un grado determinado son válidos sólo dentro de una fran- lan en células musculares y de otro tipo, en concentracio-
ja o margen limitado de concentraciones. Las cifras por- nes mayores que en líquidos extracelulares. Si en el inte-
centuales incluidas en el apéndice II se refieren únicamente rior de la célula la concentración es grande y la unión
al margen terapéutico de concentraciones de cada produc- reversible, el tejido en cuestión puede representar un de-
to farmacológico. pósito importante de ese medicamento en particular, siem-
La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas pre que constituya una parte importante de la masa corpo-
limita su concentración en los tejidos y en su sitio de ac- ral. Por ejemplo, durante la administración duradera del
ción, porque sólo el fármaco libre está en equilibrio entre antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco
uno y otro lados de las membranas. La unión también li- en el hígado puede ser miles de veces mayor que la obser-
mita la filtración glomerular del medicamento, dado que vada en plasma. La acumulación en las células puede de-
dicho proceso no cambia de manera inmediata la concen- berse a transporte activo o, con mayor frecuencia, a la
tración de la fracción libre en el plasma (también el glo- unión. La unión de los fármacos a los tejidos por lo común
mérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plas- se hace a proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y sue-
máticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la le ser reversible.
biotransformación, porque tales procesos disminuyen la
concentración del medicamento libre, lo cual va seguido La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se al-
inmediatamente de la disociación del complejo fármaco- macenan por solución física en la grasa neutra. En personas obe-
proteína. Si un medicamento es transportado o metabo- sas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e
1 izado ávidamente, y su eliminación o depuración calcula- incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por
da con base en la cantidad de fármaco libre excede del tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos
flujo de plasma por el órgano, la liga con proteínas plas- que le son solubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbi-
túrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corpo-
máticas podrá considerarse un mecanismo de transporte ral tres horas después de administrado. Sin embargo, la grasa
que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los es un depósito bastante estable, por su flujo sanguíneo relativa-
sitios en que se desecha. mente lento.
La liga o ñjación de fármacos a proteínas plasmáticas
no es muy selectiva, y por ello muchos productos con ca- El hueso. Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de
racterísticas fisicoquímicas similares pueden competir en- iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan
tre sí, y también con sustancias endógenas, para ocupar en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de dicho
los sitios de unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede
bilirrubina no conjugada de los sitios de unión con albú- convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxi-
mina, por acción de las sulfonamidas u otros aniones or- cos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos pueden
gánicos, incrementa el peligro de encefalopatía por bili- persistir mucho después de que cesó la exposición o contacto.
La destrucción local de la médula roja también puede disminuir
rrubina en el neonato. Se ha insistido reiteradamente en el el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, porque el
problema de la toxicidad de productos medicamentosos agente tóxico queda separado e independiente de la circulación,
con base en la competencia similar entre fármacos, por lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este
ocupar sitios de unión. Las respuestas medicamentosas modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor
(eficaz y tóxica) están en función de las concentraciones sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su elimi-
del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio di- nación.
námico (estado estable), y cambiarán sólo cuando lo haga
la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosi- Depósitos transcelulares. Los fármacos también cruzan las
ficación) o por eliminación de la fracción libre (véanse la células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares;
ecuación 1-1 y el comentario en párrafos siguientes). Por el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales.
tanto, las concentraciones del medicamento libre en equi- Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estóma-
librio dinámico no dependen del grado de unión a proteí- go, desde la sangre, por la enorme diferencia de pH entre los dos
nas. Sin embargo, en el caso de fármacos con índice tera- líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa
en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan
péutico muy estrecho, puede despertar preocupación el en el intestino. En dichos casos, y si el fármaco se absorbe con
cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le servi-
libre que se observa inmediatamente después de adminis- rán de depósito.
trar una dosis de un fármaco desplazante. Un problema Otros líquidos transcelulares, como el cefalorraquídeo, el
común de la competencia por los sitios de unión a proteí- humor acuoso, la endolinfa y el líquido sinovial, por lo gene-
ral no acumulan cantidades totales importantes de medica- genos. Los comentarios siguientes se refieren a la biotrans-
mentos. formación de los fármacos, pero son aplicables también al
metabolismo de todos los xenobióticos y de diversos com-
Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco puestos endógenos, como esteroides, vitaminas y ácidos
termina por intervención de fenómenos como la biotrans- grasos.
formación y la excreción, pero también puede ser conse- . i*
cuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de Biotransformaciones de fase I y fase II. Las reaccio-
acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto nes de biotransformación de los fármacos se clasifican
fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el según sean de funcional ización (fase I) o de biosíntesis
aparato cardiovascular, se administra en forma rápida me- (fase II). Las primeras introducen o exponen un grupo fun-
diante inyección intravenosa o por inhalación, la redistri- cional del fármaco original. Por lo regular culminan en la
bución es el factor que más contribuye a la terminación pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejem-
del efecto medicamentoso. En párrafos anteriores se seña- plos de retención o intensificación de ésta. En casos raros,
laron los factores que intervienen en la redistribución de el metabolismo conlleva también una alteración de la acti-
los medicamentos. vidad farmacológica. Los profármacos son compuestos far-
macológicamente inactivos que se sintetizan con el objeto
Transferencia de fármacos por la placenta. La posi- de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto
ble transferencia de fármacos a través de la placenta es un activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son
hecho importante, porque hay algunos que pueden causar transformadas rápidamente en metabolitos biológicamen-
anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente antes de te activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o
la expulsión del producto también pueden tener efectos amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los pro-
ductos de las reacciones de fase I pueden combinarse con
adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta
compuestos endógenos y así formar un conjugado muy
más bien por difusión simple. Los que son liposolubles y
hidrosoluble.
no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde
la circulación de la gestante. La penetración es mínima en Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la
caso de medicamentos con alto grado de disociación o con formación de un enlace covalente entre un grupo funcio-
escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la nal en el compuesto original por un lado, y ácido glucu-
placenta constituye una barrera para el paso de fármacos. rónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato por el otro;
Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos
medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre y se excretan con rapidez en orina y heces. Un ejemplo
recibe. seria el metabolito glucurónido de morfina, un analgésico
más potente que el compuesto original. Los conjugados de
alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos
BIOTRANSFORMACION a desintegración enzimática de su enlace de conjugación
DE LOS FÁRMACOS por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fárma-
co original se libera y es devuelto a la circulación general.
Las características lipófilas que facilitan el paso de los A este fenómeno de recirculación enterohepática puede
medicamentos por las membranas biológicas y el acceso atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organis-
ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del mo y un efecto más duradero.
organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios)
a través de los ríñones interviene muy poco en la elimina- Sitio de biotransformación. Por lo común, la conver-
ción global de casi todos los agentes terapéuticos, porque sión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los
los productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransfor-
son resorbidos en gran medida por las membranas tubula- mación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado
res. Por ello, la biotransformación de fármacos y otros pro- posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con no-
ductos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta table capacidad metabólica son ríñones, vías gastrointesti-
esencial para que cese su actividad biológica y sean elimi- nales, piel y pulmones. Después de la administración extra-
nados del cuerpo. En términos generales, las reacciones parenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis
de biotransformación generan metabolitos inactivos más puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el
polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embar- hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación ge-
go, en algunos casos se producen metabolitos con potente neral; este metabolismo de primer paso limita en gran
actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de medida la "disponibilidad" de fármacos fuertemente meta-
las reacciones de biotransformación metabólica que cul- bolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula
minan en la producción de metabolitos inactivos generan particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante
metabolitos biológicamente activos, de compuestos endó- reside en el retículo endoplásmico y el citosol, aunque tam-
Capitulo I Farmacocinética 13
bien pueden efectuarse biotransformaciones medicamen-

tosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plas-
mática. Con la homogenización y la centrifugación dife-
rencial de tejidos se rompe el retículo endoplásmico y los
fragmentos de la membrana forman microvesículas, lla-
madas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan fár-
macos en el retículo endoplásmico suelen clasificarse como
microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen
en las reacciones de fase I están situados más bien en el
retículo endoplásmico, en tanto que los de enzimas que
intervienen en la conjugación (fase II) son más bien cito-
sólicos. A menudo, las sustancias biotransformadas por re-
acción de fase I en el retículo endoplásmico se conjugan
en la fracción citosólica de la misma célula.
Sistema de monooxigenasa del citocromo P450. La fami-

lia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal cata-
lizador de las reacciones de biotransformación de medicamen-
tos.Jjesde su origen, hace más de 3 500 millones de años, la
familia del gen del citocromo P450 se ha diversificado para en- Id = fármaco 1 ^ 4 0 = citocromo P450
cargarse del metabolismo de un número creciente de sustan-
cias ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La super-
familia de enzimas así obtenida cataliza muy diversas reacciones Fig. 1-3. Mecanismo de activación de oxigeno y oxidación del medi-
camento por acción del citocromo P450.
de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo quí-
micam^ñte~muy heterogéneo de sustratos. Las enzimas del ci- El hierro del hem en el sitio activo se indica con el símbolo Fe. Los
tocromo P450 son proteínas de membrana con hem (hemo) electrones son aportados por NADPH, por medio de la reductasa del
localizadas en el reücula^ndoplásjTiicíiIiscLde innumerables te- citocromo P450.
jidos; dichas hemoproteínas están en estrecha relación con
una segunda proteína de membrana, la reductasa de NADPH-ci-
tocromo P450, a una razón aproximada de 10 moléculas de cito- mas de citocromo P450 y por lo común en un medio con baja
cromo P450 por una de reductasa. La reductasa flavoproteínica tensión de oxígeno. La única característica estructural común al
contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavi- grupo heterogéneo de xenobióticos oxidados por enzimas de ci-
na y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno tocromo P450 es su gran liposolubilidad. En el cuadro 1-2 se
o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación. dan detalles y ejemplos de las biotransformaciones catalizadas
La interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la repor el citocromo P450.
ductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están En seres humanos se han identificado 12 familias del gen de
incluidas. citocromo P450, y a menudo en una sola célula existen diversas
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de mono- enzimas de esta índole. La clasificación corriente de la familia
oxigenasa microsómica necesitan de la hemoproteína citocromo de multigenes de citocromo P450 se basa en la similitud de "se-
P450, de la reductasa de NADPH-citocromo P450, de NADPH cuencias" de proteínas individuales. Los miembros de una fami-
y del oxígeno molecular. La reacción de oxidación multifásica lia génica particular tienen una identidad que incluye más de
se ilustra de modo esquemático en la figura 1-3. El sustrato 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo
xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450 P450 suele subdividirse en subfamilias, de tal manera que las
(Fe3+), para formar un complejo de enzima y sustrato. La reduc- sucesiones o secuencias proteínicas dentro de la misma sub-
tasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su familia son idénticas en más de 55% de los casos. LasJkmüias
vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-xenobiótico. 1, 2 y 3 del citocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las
El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2") reacciona enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotrans-
con oxígeno molecular y un segundo electrón de NADPH dona- formaciones medicamentosas, si bien los productos génicos de
do a través de la misma reductasa de flavoproteína, para formar las demás familias del citocromo son importantes en el metabo-
una especie de oxígeno activado. En las fases finales se libera lismo de compuestos endógenos, esteroides-y-ácidos-^rasos. En
un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al la figura 1-4 se muestra la contribución relativa de las principa-
sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la les enzimas de citocromo P450 del ser humano en el metabolis-
enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las biotrans- mo de fármacos. Corno resultado de la especificidad relativa-
formaciones oxidativas catalizadas por las monooxigenasas de mente pequeña por sustrato entre las proteínas del citocromo
citocromo P450 incluyen hidroxilación aromática y de cadena P450, dos o más enzimas individuales suelen catalizar una reac-
lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación de N, sulfoxidación, ción de biotransformación particular. CYP3A4 interviene en la
hidroxilación de N, desanimación, deshalogenación y desul- biotransformación de casi todos los fármacos,"y"sé expresa en
furación (N = nitrógeno; O = oxígeno; S = azufre). También se niveles notables fuera del hígado. Se sabe ahora que un factor
advierte catálisis de reacciones reductivas, por acción de enzi- importante que contribuye a la poca biodisponibilidad de mu-
Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransformación de los fármacos
Reacción Ejemplos
I. REACCIONES OXIDATIVAS
N-Desalquilación RNHCH3 -> RNH2 + CHzO Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina,

morfina, tamoxifeno, teofilina
0-Desalquüación ROCH3 ROH + CH20 Codeina, indometacina, dextrometorfán
Hidroxilación alifática OH Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, me-

I probamato, ciclosporína, midazolam
RCH2CH3 RCHCH3
Hidroxilación aromática R R R
Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fe-

-> nilbutazona, etinilestradiol
N-Oxidación RNH 2 -> RNHOH Clorfeníramina, dapsona
R1.
N
NH -> N-OH Guanetidina, quinidina, acetaminofén
R2 R
/
2
S-OxídacÍ6n Ri
V V
-» S-0 Cimetidina, clorpromazina, tiorídazina
Desaminación OH O
RCHCH3^R—C—CHg-^-R—C—CH3 + NH2 Diazepam, anfetamina
NH, NHo
II. REACCIONES DE HIDRÓLISIS
O
II
R 1 COR 2 -»R 1 COOH + R2OH Procaína, aspirina, clofibrato
O
II
R ^ N R g - ^ R i C O O H + RzNHg Lidocaina, procainamida, indometacina
III. REACCIONES DE CONJUGACIÓN
Glucuronidación COOH COOH

-o /-°?" R
ÔH \ +R-OH->(¡OH )+UDP Acetaminofén, morfina, diazepam
OH I "\ OH í
OH
OH UDP
UDP-ácido glucurónico
Sulfación
R—O —S—OH Acetaminofén, esteroides, metildopa
II
ROH O
+ » +
3' -fosfoadenosina-5' - 3' -fosfoadenosina-
fosfosulfato (PAPS) 5'fosfato
Acetilación O
II
f*\ + RNH2 C + CoA-SH Sulfonamida, isoniazida, dapsona,
CoAS CH3 RNH / \CH 3 clonazepam
Acetil C o A
CYP2E1 mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia

CYP1A2 de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de índole••* - . 1
citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas micro-

sómicas. Su ubicación en la membrana microsómica facilita el
acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de
fase I. Además de los grandes niveles de excreción en el hígado,
también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riñon,
intestinos, encéfalo y piel. Otra reacción de conjugación impor-
tante de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas
citosólicas catalizan la transferencia del azufre inorgánico pro-
veniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina-
5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifáticos.
La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas
y las sulfotransferasas culminan en la formación de conjugados
de sulfato fenólico, con el uso de dosis pequeñas, pero facilita la
aparición de conjugados de glucurónidos, con altas dosis. Una
familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la
Fig. i-'/. Proporción de fármacos metabolizados por las principales acetilación de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia
enzimas del citocromo P450. de casi todos los conjugados con fármacos, los metabolitos :
• ' • • ' • • • - ' • - • • > • ' ' : • ' • ' - " • ' ••• • ' • ^ - - • - ' •
acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el fármaco origi-

Los cálculos se basan en una revisión de las publicaciones sobre el
tema. En muchos casos se incluye un solo fármaco en más de dos nal, propiedad que prolonga su eliminación hacia el exterior. La
categorías. La amplitud del metabolismo de CYP2C refleja el co- conjugación de metabolitos electrófilos de xenobióticos con el
rrespondiente a CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18 y CYP2C19. glutatión (tripéptido) representa una vía de desintoxicación im-
portante para fármacos y carcinógenos (Commandeur y col.,
1995). Las enzimas glutatión S-transferasas que catalizan dichas
reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan
chos fármacos ingeridos es el extenso metabolismo por parte de en casi todos los tejidos. Los conjugados de glutatión se degra-
CYP3A4 en las vías gastrointestinales. dan en derivados cisteínicos y más tarde son acetilados por un
grupo de enzimas presentes principalmente en el riñon, hasta-< - » -
Enzimas hidrolíticas. En el cuadro l-2 se resumen las reac- formar conjugados de N-acetilcisteína que en conjunto se deno-
ciones de las principales enzimas hidrolíticas. Se han identifica- minan ácidos mercaptúricos. Los derivados de dichos ácidos
do diversas esterasas y amidasas inespecíficas en el retículo en- constituyen los últimos metabolitos que se excretan por la orina.
doplásmico de hígado, intestino y otros tejidos del organismo La mediación y la conjugación con los aminoácidos glicina,
humano. Los grupos alcohol y amina que quedan libres después glutamina y taurina son reacciones menos frecuentes a los fár-
de la hidrólisis de esteres de amidas constituyen sustratos idó- macos, pero representan respuestas importantes en el caso de
neos para reacciones de conjugación. En el retículo endoplásmi- compuestos endógenos. •—-
co de casi todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epóxido.
microsómica, muy cerca de las enzimas del citocromo F45U. bsta
suele considerarse como enzima de desinloxicaciQn, porque Factores que modifican la biotransformación de los fár-
hidroliza arenóxidos fuertemente reactivos generados de las re- macos. En la regulación de las reacciones de biotrans-
acciones de oxidación del citocromo P450, hasta metabolitos formación de los fármacos intervienen factores genéticos*.
7
... ...
inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidrodiol. Las enzir ambientales v„fisioIógicos. Los más importantes son los
mas proteasas y peptidasas están diseminadas extensamente en polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las
dichos tejidos e intervienen en la biotransformación de fárma- oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamen-
cos polipéptidos. Con el interés creciente por la aplicación tera- tosos; el empleo concomitante de otros fármacos; la expo-
péutica de proteínas y péptidos, estas reacciones enzimáticas han
sición a contaminantes ambientales y sustancias químicas
adquirido gran importancia. La penetración de las membranas
industriales, enfermedades, estado general y edad; al pa-
biológicas por los fármacos obliga a inhibir dichas enzimas o
disimular sus sustratos. recer, estos factores son los que explican la menor efica-
cia, la mayor duración de los efectos farmacológicos y la
Reacciones de conjugación. La característica distintiva de las intensificación de la toxicidad de los fármacos.
reacciones de conjugación de fase II es la necesidad que éstas Inducción. La mayor síntesis de novo de proteína del
tienen de energía. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucu- citocromo P450 se produce por el contacto con algunos
ronidación es la reacción de conjugación más importante. Las
fármacos y contaminantes ambientales; la inducción de la
glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucurono-
siltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de enzima hace que aumente la tasa de" biotransformación y
ácido glucurónico activado, para unirse con alcoholes aromáti- disminuya correspondientemente la disponibnMacTo^cti-
cos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y los grupos sulfhi- vidad del fármaco original. En el caso de productos que se
drilo libres de compuestos exógenos y endógenos, y así formar metabolizan hasta una especie reactiva, la inducción pue-
conjugados de glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. La de generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto
mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurónido esti- particular induce la biotransformación de otros, y también
16 Sección l Principios generales
su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la El primer polimorfismo genético de esa índole relacionado
llamada autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo carba- con la biotransformación medicamentosa se describió hace más
mazepina. de 30 años en el caso de la N-acetilación de la isoniazida. Otros
Los inductores por lo común muestran específicidadôr fármacos con metabolismo notable que utilizan la vía de N-ace-
una familia particular de citocromo P450, a pesar de que, tilación polimórfica son procainamida, hidralazina, dapsona y
cafeína. Se cuenta con pruebas bioquímicas y moleculares de
dentro de ella, sustancias con estructuras químicas dife- que hay menores concentraciones de proteína funcional en el
rentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la ex- hígado de los acetiladeccs lentos, como resultado de cambios
posición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en con- traduccionales. La íncidencijTSproximada del fenotipo de acetila-
taminantes industríales, humo de cigarrillos y carnes asadas dor lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra,
al carbón induce en forma extraordinaria la actividad de la de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sólo 5
familia CPY1A en el hígado y fuera de él. Los inductores a 10% en los de ascendencia asiática. Los primeros estudios
prototípicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de ace-
los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isonia- tilador lento y la incidencia de cáncer vesical, y entre el fenotipo
zida, acetona y el consumo crónico de etanol (CYP2E1). de acetilador rápido y la incidencia de cáncer colorrectal.
Muchos inductores de los citocromos P450 también indu- Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vin-
cen la actividad de enzimas que intervienen en biotrans- culan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los co-
formaciones de fase II, como las glucuronosiltransferasas rrespondientes a debrisoquina y mefenitoína. La deficiencia en
la actividad de la hidroxilasa de debrisoquina en un subgrupo de
y las transferasas de glutatión. la población refleja una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo
Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransfor- cual puede ocasionar que las proteínas que éste genera queden
mación ocasiona mayores niveles del fármaco original, truncas o muestren menor actividad enzimática. Los sujetos pue-
prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor inciden ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabo-
dencia de intoxicación medicamentosa. La competencia lismo de CYP2D6 mediante administración de una sola dosis de
entre dos o más fármacos por la unión al sitio activo de la debrisoquina y medición en la orina de la proporción entre el
misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de fármaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran es-
dichos agentes, con base en las concentraciones relativas cala de la detección del fenotipo de CYP2D6 indican una inci-
de cada sustrato y sus afinidades por la enzima. La inhibi- dencia de 5 a 10% del fenotipo de metabolizador lento en suje-
tos de raza blanca, y de 1 % en asiáticos. En 95% de la población,
ción de la familia CYP2D6 por la quinidina, es un ejemplo el fenotipo comentado puede conocerse con precisión de mane-
clínicamente importante de inhibición competitiva. La ci- ra anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la
metidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidati- aplicación de métodos de genotipo. En la actualidad se ha iden-
vo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro tificado como sustratos de la proteína CYP2D6 un número cre-
del hem del citocromo P450. En el caso de antibióticos ciente de agentes de acción cardiovascular, fármacos psicoactivos
macrólidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un y derivados de la morfina. El trastorno en el metabolismo de
metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga encainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabo-
a hem. Los inactivadores "suicidas" de las enzimas del lizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidencia
citocromo mencionado culminan en la destrucción del hem. de efectos adversos. No se han dilucidado los vínculos entre el
Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y la incidencia
de cánceres de pulmón y de vejiga. También se ha descrito un
esteroides sintéticos como la noretindrona y el etiniles- polimorfismo genético de la hidroxilación estereoselectiva de
tradiol. Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas S-mefentoína en la posición 4'; los sujetos que metábolizan en
de las enzimas de fase II es el agotamiento de los cofacto- forma deficiente la 4'hidroxilación de S-mefentoína compren-
res necesarios. den 3 a 5% de la población estadounidense de raza blanca y
Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que me- 20% de la asiática. El omeprazol y otros inhibidores de la bom-
jor explican las enormes diferencias en biotransformación ba de protones constituyen sustratos para esta enzima del cito-
que se observan entre individuos de una población deter- cromo P450. El defecto que mejor explica el fenotipo del meta-
minada son las diferencias genéticas en cuanto a la capa- bolizador deficiente de S-mefentoína es la mutación de un solo
cidad de cada persona para metabolizar un fármaco por par de bases en el gen CYP2C19, que crea un sitio de "separa-
una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la canti- ción" aberrante y permite la introducción de un codón prematu-
ro de cesación, lo que da lugar a la traducción de una proteína
dad de medicamento que se excreta por una vía controlada CYP2C19 truncada e inactiva.
mediante mecanismos polimórfícos ha hecho que se clasi-
fique a las personas en metabol izad ores extensos (rápi- Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con
hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar
dos) o limitados (lentos). En muchos casos el metabolis- y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la bio-
mo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha transformación de fármacos por dicha viscera. El grado de dis-
generado una mayor incidencia de efectos adversos entre minución de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450
la población de metabolizadores lentos. Todas las deficien- y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad
cias importantes en la actividad metabolizante de los fár- del daño hepático. En individuos con disfunción de esta viscera,
macos se heredan con carácter recesivo autosómico. la disminución de la biotransformación hepática de tolbutami-
Capitulo I Farmacocinética 17
da, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificación de que las interacciones medicamentosas pueden alterar pro-
las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo de san- cesos como la absorción, la unión a proteínas y la excre-
gre por el hígado, característica de la insuficiencia cardiaca o el ción por orina, el efecto en la biotransformación es, en
bloqueo /?-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez términos generales, el más intenso. Las interacciones me-
de biotransformación hepática. El metabolismo de fármacos con
dicamentosas originadas en el metabolismo dependen en
una razón alta de extracción por parte del hígado está limitado
por el aporte sanguíneo a dicha glándula. En esos casos, la dis- gran medida del metabolismo de fase I, por intervención
minución del flujo de sangre por el hígado hace que se reduzcan del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medica-
la biotransformación y la eliminación del fármaco original, y en mentos metabolizados por una misma enzima interactuarán
consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de fármacos con en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que
razones altas de extracción que muestran alteración en su elimi- aminora la rapidez del metabolismo del fármaco menos
nación por cambios en el flujo sanguíneo hepático son: lidocaí- afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal
na, propranolol, verapamil y amitriptilina. de eliminación del medicamento, pueden aumentar las con-
Edad y sexo. Las enzimas funcionales del citocromo P4S0 son centraciones plasmáticas del fármaco original, y así pro-
detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo longarse o intensificarse sus efectos intrínsecos. En mu-
fetal, si bien los índices del metabolismo oxidativo en esa etapa
chos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en
son menores que los que se observan después del nacimiento.
No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas cierta vía se ve disimulada por un incremento compensa-
individuales de citocromo P450 en las reacciones de biotrans- torio en la biotransformación por vías alternas. Los anti-
formación fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar pro- bióticos macrólidos y los antimicóticos de tipo azol inhi-
teína CYP3A7 del citocromo P450 refuerza la participación de ben la eliminación de diversos fármacos a través de la
la familia de GYP3A en las biotransformaciones que se expre- competencia por el uso de CYP3A4. La inhibición del
san exclusivamente en el feto. En éste hay también actividad metabolismo de warfarina, carbamazepina, ciclosporina y
pequeña de fenómenos como glucuronidación, sulfación, conju- midazolam (mediada por dicha proteína) por parte de la
gación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tie- eritromicina, se ha relacionado con niveles tóxicos del fár-
nen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las maco original. La inhibición de la biotransformación de
reacciones de biotransformación de fase I, si bien lo hacen con
fenühidantoína por parte del dicumarol a menudo se ma-
mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminu-
nifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplían
ción notable de la glucuronidación de bilirrubina contribuye a la
hiperbilirrubinemia que á veces se observa. Los sistemas enzi- los conocimientos acerca de las distintas enzimas del cito-
máticos de fases I y II comienzan a madurar poco a poco des- cromo P450 encargadas de vías metabólicas específicas,
pués de las primeras dos semanas de vida, aunque el perfil de es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que
evolución varia según el tipo de enzima. derivan del uso de múltiples fármacos. Las interacciones
En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la clínicamente importantes también se han relacionado con
actividad enzimática y el riego sanguíneo del hígado que trae otras enzimas de fase I, como epóxido hidroxilasa y xanti-
consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de nooxidasa.
este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la bio- La administración conjunta de ácido valproico y carba-
transformación (hepática) de fármacos con razones importantes mazepina genera incremento de las concentraciones plas-
de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno previsible máticas del metabolito farmacológicamente activo de esta
con base en la disminución de la cantidad de sangre que el higa- última, carbamazepina-10,11-epóxido, y en correspon-
do recibe, si bien es difícil hacer generalizaciones válidas, debi-
dencia, surgen también signos de neurotoxicosis. La inte-
do a la enorme variación interindividual en cuanto a cambios
racción carbamazepina-ácido valproico se explica por el
determinados por la edad y alteraciones en la función de los ór-
ganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones potente efecto inhibidor de dicho ácido en la epóxido
propias de la senilidad en la biotransformación hepática guar- hidrolasa microsómica, que disminuye la eliminación de
dan relación con el sistema de monooxigenasa de citocromo carbamazepina-10,11-epóxido.
P450, en tanto que otras vías metabólicas, al parecer, no se alte- Las interacciones intermedicamentosas también surgen
ran en grado extraordinario por la edad. Los señalamientos clí- cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este
nicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es caso la eliminación del medicamento aumentará y dismi-
menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones nuirá el efecto farmacológico. Se reconoce a los barbitúri-
propias de cada sexo en las biotransformaciones medicamento- cos como inductores del metabolismo de diversos produc-
sas pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica y
tos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina,
tóxica de algunos productos medicamentosos. Sería aún prema-
turo hacer generalizaciones respecto a las diferencias propias de estradiol y fenühidantoína. La rifampicina es un inductor
cada género en el metabolismo de fármacos. potente de CYP3A4 de intestinos e hígado, y ha ocasiona-
do incrementos notables en la eliminación de corticoste-
roides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, dia-
Interacciones metabólicas de los fármacos. La admi- zepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que
nistración simultánea de dos o más medicamentos suele aumentar la dosis del fármaco "disminuido" durante la
ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aun- administración de rifampicina, a fin de conservar sus efec-
18 Sección 1 Principios generales
tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con ri- tan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración
fampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algún mé- para la difusión retrógrada es generado por la resorción
todo anticonceptivo que no sean las pildoras. del agua con ion sodio y otros iones inorgánicos. Las célu-
las de los túbulos son menos permeables a las formas
ionizadas de electrólitos débiles, de modo que la resorción
EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tu-
DE FÁRMACOS bular se toma más alcalina, se excretan con mayor rapidez
los ácidos débiles, sobre todo porque están más ionizados
Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular
inalterados o en la forma de metabolitos. Los órganos de se vuelve más acida, disminuye la excreción de los ácidos
excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor débiles. La alcalinización y la acidificación de la orina ejer-
eficiencia compuestos polares que sustancias de gran licen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En
posolubilidad. De ese modo, los fármacos liposolubles no el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la ex-
se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en com- creción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la
puestos más polares. alcalinización o acidificación apropiadas de la orina. La
Los ríñones son los órganos más importantes para la eli- alteración del pH urinario que ocasiona un cambio notable
minación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias en la eliminación depende del grado y persistencia del cam-
excretadas en heces son principalmente fármacos que no bio de pH y la contribución de la resorción pasiva de-
se absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en pendiente del pH a la eliminación total del fármaco. El
la bilis, que no se resorbieron en las vías gastrointestina- efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos
les. La excreción de medicamentos a través de la leche y bases débiles, con cifras de pKa dentro de los límites
materna es importante, no por las cantidades eliminadas, del pH urinario (S a 8). Sin embargo, la alcalinización
sino porque los productos excretados son fuente potencial de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos
de efectos farmacológicos indeseables en el lactante que en la excreción de un ácido relativamente fuerte, como
se alimenta al seno materno. La excreción pulmonar es el salicílico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0.
importante por la eliminación de gases y vapores anestési- La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1
cos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha vía a 0.04%.
cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.
Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medi-
Excreción renal. La excreción de fármacos y sus meta- camentosos que se forman en el hígado son excretados en
bolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glo- el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eli-
merular, secreción tubular activa, y resorción tubular pa- minarse por las heces, pero con mayor frecuencia se
siva. resorben en la sangre para ser excretadas al final por la
La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo orina. Los aniones orgánicos, como glucurónidos y cationes
por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis,
plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo re- mediante sistemas portadores semejantes a los que des-
nal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos plazan dichas sustancias a través del túbulo renal. Ningu-
aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tuno de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones
bular activa mediada por portador. Muchos ácidos orgáni- de carga similar pueden establecer competencia por el
cos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucu- transporte. Los esteroides y sustancias similares son lleva-
rónidos) son transportados por el sistema que secreta dos a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia
sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgá- del hígado como órgano de excreción de conjugados de
nicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro glucurónido se ve limitada enormemente por la hidrólisis
sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos en- enzimática que éstos experimentan después que la bilis se
dógenos. Los sistemas de portador son relativamente poco mezcla con el contenido del yeyuno-íleon, y que el fárma-
selectivos y establecen competencia por el transporte de co original se resorbe en el intestino. De esta manera, di-
iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son chos compuestos pueden someterse a un "ciclaje" biliar
también bidireccionales, y cuando menos algunos medi- extenso, para ser excretados al final por los ríñones.
camentos se secretan y resorben de manera activa. No obs-
tante, el transporte de casi todos los iones exógenos es pre- Excreción por otras vías. La excreción de fármacos por el
dominantemente secretor. El ejemplo más notable del sudor, la saliva y tas lágrimas es poco importante en términos
cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no
transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales
por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico. de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la
En las porciones proximal y distal de los túbulos, las saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado
formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimen- que la concentración en este líquido corresponde a la del pías-
ma, la saliva puede ser un líquido biológico útil para medir las absorbe como tal en la circulación general. De menor im-
concentraciones de medicamentos cuando resulta difícil o incó- portancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y dis-
modo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la tribución del agente.
excreción de fármacos por la teche materna. Esta es más acida
que el plasma, por lo que en ella la concentración de compues-
tos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la Depuración
de compuestos ácidos un poco menor. Compuestos no electróli-
tos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche mater-
na, donde alcanzan igual concentración que en el plasma, inde- Esta constituye el concepto más importante a considerar
pendientemente del pH de la leche. cuando se planea un régimen racional para administrar un
La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto fármaco durante largo tiempo. El clínico por lo común
de vista cuantitativo, pero los métodos para la detección de me- intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico
tales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina del fármaco dentro de límites terapéuticos predetermina-
forense. La detección de arsénico en los cabellos de Napoleón, dos (apéndice II). Si se supone que existe biodisponibili-
lograda 150 años después de su administración, ha planteado dad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la
interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje tasa de eliminación sea igual a la de administración del
murió, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozart du- fármaco:
rante la preparación de su última gran obra, el Réquiem, quizá se
debió a una intoxicación por mercurio, pues en sus cabellos se
han detectado indicios del metal. Dosificación - CL • Css (1-1)
donde CL es la depuración y C„ la concentración en equi-

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA librio dinámico del fármaco. De este modo, si se conoce la
concentración en equilibrio dinámico buscada en plasma o
Una hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica sangre, la tasa de depuración del medicamento será el ele-
es que existe una relación entre la respuesta farmacológi- mento que rija la frecuencia con que debe administrarse.
ca o tóxica a un medicamento, y la concentración medible El concepto de depuración es de enorme importancia y
del mismo (p. e/'., en sangre). Dicha premisa ha sido corro- utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la
borada en el caso de muchos productos medicamentosos que corresponde a un fármaco particular suele ser cons-
(apéndice II), aun cuando se sabe que algunas sustancias tante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Lo
no muestran una relación clara o simple entre su efecto anterior es válido porque los sistemas de eliminación de
intrínseco (farmacológico) y su concentración en plas- fármacos por lo común no están saturados y, por consi-
ma. En casi todos los casos, como se aprecia en la figura guiente, la rapidez absoluta de eliminación está en fun-
1-1, la concentración del fármaco en la circulación gene- ción directa de la concentración del fármaco en plasma
ral guardará relación con la concentración que muestra en (esencialmente). Una afirmación similar sería que la eli-
sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológi- minación de casi todos los productos medicamentosos si-
cas que surgen pueden consistir en el efecto clínico busca- gue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una
do, un efecto tóxico o, en algunos casos, un fenómeno con- fracción constante del producto por unidad de tiempo. Si
secutivo que no guarda relación ni con la eficacia ni con se saturan los mecanismos de eliminación de una sustan-
la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto cia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de or-
esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efec- den cero, o sea que se elimina una cantidad constante por
to, y el marco de referencia en que es posible interpre- unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuración
tar las cuantificaciones de las concentraciones de fárma- se vuelve variable. Los principios de la depuración de
cos en los líquidos biológicos. La importancia de la far- medicamentos son semejantes a los de la fisiología renal;
macocinética en la atención clínica depende de la ma- por ejemplo, la depuración de creatinina se define como la
yor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los princi- tasa de eliminación de dicho metabolito en la orina, en
pios, cuando se escogen y modifican los regímenes po- relación con su concentración en plasma. En su nivel más
sológicos. sencillo, la depuración de un producto medicamentoso es
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la
depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológi- concentración del fármaco C en algunos líquidos biológi-
cas, que a menudo están determinadas por diferencias en cos:
los parámetros farmacocinéticos. De éstos, los tres más
importantes son: depuración o eliminación, que es la ex- CL = Tasa de eliminación/C (1-2)
presión de la capacidad del organismo para eliminar el
fármaco; volumen de distribución, que mide el espacio dis- Es importante destacar que la eliminación no señala la can-
ponible en el cuerpo para contener el fármaco, y biodispo- tidad de fármaco que se extrae o depura, sino, más bien, el
rtibilidad, referente a la fracción del medicamento que se volumen de líquido biológico, como la sangre o el plasma,
que tendría que estar totalmente Ubre del fármaco para depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio
poder explicar la eliminación. La depuración se expresa dinámico está dada por la ecuación siguiente:
en volumen por unidad de tiempo. Aún más, se le define
como la depuración de la sangre (CLb\ la del plasma (CLP),
o la que se basa en la concentración de medicamento libre CLb Cp \ Cp )
(CXU), según la concentración medida (Q, Cp o Cu). Es posible conocer la eliminación del labetalol desde la sangre
La depuración por los órganos encargados de ella es si se sustituye la proporción eritrocítica (r6c)/plasmática (p) y la
aditiva. La expulsión del fármaco puede ser consecuencia cifra promedio del hematócrito (fí = 0.45). En realidad, la depu-
de procesos que tienen lugar en ríñones, hígado y otros ración del labetalol, si se mide en términos de su concentración
órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un en sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra más razonable. Se de-
órgano dado se divide entre la concentración del fármaco duce entonces que la depuración desde el plasma puede llegar a
(p. ej., la concentración plasmática), se obtendrá la depu- valores que no sean "fisiológicos". Un medicamento que esté a
ración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse, una concentración extraordinariamente baja en el plasma y alta
estas depuraciones separadas equivaldrán a la depuración en los eritrocitos (como la mecamilamina) puede tener una de-
sistémica total: puración plasmática de decenas de litros por minuto. Sin embar-
go, si se utiliza la concentración del fármaco en sangre para de-
finir su depuración, la cifra máxima posible de ésta será igual a
^^•renal "*" ^^hepática ~*~ L - L 0 ( m r ~ ^-'í'sislémim \ 1 ~3_) la suma de la sangre que liega a los diversos órganos encargados
de la eliminación.
Otras vías de depuración son la de la saliva o el sudor, la
partición en el intestino, y el metabolismo en otros sitios. Como se señaló, la depuración de muchos medicamen-
tos es constante en las muy diversas concentraciones en
La depuración sistémica total puede valorarse en una situa- plasma o sangre que se observan en humanos; ello signifi-
ción de equilibrio basal conforme a la ecuación 1-1. En lo que se
refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad ca que la eliminación no está saturada y que el ritmo al
completa y cinética de eliminación de primer orden, la depura- que ocurre guarda proporción directa con la concentra-
ción sistémica total puede calcularse con base en el balance de ción del fármaco (ecuación 1-2). En el caso de sustancias
masas (equilibrio) y la integración de la ecuación 1-2 en función que muestran eliminación saturable o dependiente de la
del tiempo. dosis, la depuración vanará según la concentración del
medicamento, conforme a la ecuación siguiente:
CL=Dosis/AUC (1-4)
Depuración plasmática total = vJ(Km + Cp) (1-6)
donde AUC es el área total debajo de la curva, que describe la
concentración del fármaco en la circulación general en función donde Km representa la concentración plasmática en la cual
del tiempo (desde cero hasta infinito). se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (en
Ejemplos. En el apéndice II se señala que la depuración á\. la unidades de masa/volumen) y vm es igual a dicha tasa
cefalexína del plasma es de 4.3 mi • min-' • kg-', y por la orina se (en unidades de masa/tiempo); la ecuación anterior es muy
excreta 91% del fármaco intacto. Si consideramos el caso de un
varón de 70 kg de peso, la depuración corporal total desde el similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética
plasma equivaldría a 300 ml/min, y la depuración por ríñones de enzimas. La elaboración de los regímenes posológicos
comprendería 91% de la eliminación. En otras palabras, los rí- correspondientes a dichos fármacos es más compleja (véase
ñones pueden excretar cefalexína a un ritmo tal que aproxima- más adelante).
damente 273 mi de plasma quedarían libres del fármaco cada
minuto. Dado que la depuración se supone constante en el pa- Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológi-
ciente estable, la tasa total de eliminación de la cefalexína de- cas en la eliminación de los fármacos, en particular la corres-
penderá de la concentración en que esté presente en el plasma pondiente a un órgano determinado, será útil ampliar la defini-
(ecuación 1-2). El propranolol se depura a razón de 12 mi * min-1 ción de depuración. La tasa de eliminación de un medicamento
• kg-' (en un varón de 70 kg de peso serían 840 ml/min), y tal por un órgano particular puede definirse en términos del aporte
tarea la realiza casi exclusivamente el hígado. Por tanto, esta de sangre que éste recibe y la concentración del producto medi-
glándula puede extraer todo el fármaco contenido en 840 mi de camentoso en ese líquido. La velocidad de "presentación" del
plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apén- medicamento al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q)
dice II el labetalol posee una de las cifras más altas de depura- por la concentración del medicamento en sangre arterial (CA\ y
ción plasmática, que es de 1 750 ml/min, misma que excede la la velocidad con que el fármaco sale del órgano seria el produc-
velocidad del flujo plasmático (sanguíneo) por el hígado, el ór- to de dicho flujo por la concentración del medicamento en san-
gano más importante para la eliminación de dicho fármaco. Sin gre venosa (CV). La diferencia entre estas velocidades, en equi-
embargo, dado que el labetalol se reparte fácilmente en los eri- librio dinámico, sería la tasa de eliminación del fármaco:
trocitos (CriJCp = 1.8) la cantidad de fármaco que llega al órga-
= Q CA
no de excreción es muchísimo mayor que la que se esperaría por Tasa de eliminación ' ~ Q'Cv
la medición de su concentración en plasma. La relación entre la = Q(CA ~ Cv) (1-7)
Capítulo l Farmacocinética 21
Si se divide la ecuación 1-7 entre la concentración del medica- extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad
mento que llega al órgano de eliminación, que es Cx, se obtiene o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la de-
una expresión de la depuración del fármaco por parte del órgano puración. Por otro lado, las alteraciones en la depuración intrín-
en cuestión: seca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fármacos
con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco
efecto las modiñcaciones en el flujo sanguíneo.
CLón¡ano = Q ( C A ~ C V ) = Q • E (1-8)
Depuración por los ríñones. La depuración de un fárma-
La expresión (CA - CV)/CÁ en la ecuación 1-8 podría denominar- co por los ríñones culmina en su aparición sin modifica-
se razón de extracción del medicamento (E). ciones en la orina; los cambios en las propiedades farma-
cocinéticas de los medicamentos causados por nefropatía
Depuración por el hígado. Los conceptos planteados en también pueden explicarse en términos del concepto de
la ecuación 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca depuración o eliminación. Sin embargo, es necesario con-
a medicamentos que son eliminados por el hígado. Consi- siderar las complicaciones que derivan de la filtración, la
deremos el caso de un producto farmacéutico que se eli- secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración
mina eficazmente de la sangre medíante procesos hepáti- de un medicamento depende del volumen del líquido fil-
cos, es decir, biotransformación, excreción o ambas, del trado por el glomérulo y la concentración libre del fárma-
producto intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la co en plasma, dado que no se filtra el que está ligado a
concentración del medicamento en la sangre que salga del proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el
hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la riñon dependerá de su unión a proteínas que intervienen
depuración del fármaco de la sangre tendrá como elemen- en el transporte activo, en comparación con la cantidad
to limitante el flujo de este líquido por el hígado. Los fár- ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de
macos que son eliminados eficazmente por esta viscera dichos portadores, la velocidad de transferencia del fár-
(como los señalados en el apéndice II, cuyas tasas de de- maco por la membrana tubular y la rapidez con que el
puración exceden de 6 ml,minNkg"1, como la clorproma- medicamento llega al sitio de secreción. Las influencias
zina, el diltiazem, la imípramina, la lidocaína, la morfina y de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo
el propranolol), muestran restricción en su tasa de elimi- y el número de nefronas funcionales, son análogas a los
nación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente
con que son transportados por la sangre a los sitios de eli- a la eliminación por el hígado.
minación presentes en el hígado.
Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por Distribución

ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tie-
nen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre Volumen de distribución. El segundo parámetro funda-
y los tejidos, ni permiten estimar la capacidad intrínseca del hí-
gado o de los ríñones para eliminar un medicamento en caso de mental que resulta útil para entender los procesos de eli-
no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. Tam- minación de un fármaco es el volumen. El volumen de
bién se ha propuesto, en diversos modelos de eliminación hepá- distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el or-
tica (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de la ecua- ganismo con la concentración que presenta (C) en la san-
ción 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unión con gre o el plasma, según el líquido que se mida. Dicho volu-
proteínas y depuración intrínseca. Todos esos modelos indican men no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico
que, cuando es grande la capacidad del órgano de eliminación identificable, sino sólo al volumen de líquido que se re-
para metabolizar el fármaco, en comparación con la tasa de pre- queriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a las
sentación del medicamento, la depuración será muy cercana a la mismas concentraciones en que está presente en la sangre
cifra del flujo de sangre por dicho órgano. En cambio, si la capa- o el plasma:
cidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de pre-
sentación del fármaco, la depuración será proporcional a la frac-
ción libre en la sangre y a la depuración intrínseca del órgano. V- Cantidad del fármaco en el cuerpo/C (1-9)
La apreciación de estos conceptos permite al clínico entender
diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L;
ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cam- el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen de liquido extracelular
biar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma
de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modificar la total, de unos 42 litros. Sin embargo, muchos medicamentos tie-
depuración en el organismo animal entero. En el caso de un fár- nen volúmenes de distribución que rebasan con mucho las cifras
maco con una gran razón de extracción, la depuración depende seftaladas. Por ejemplo, si se administraran 500 /ig de digoxina
del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración intrínseca a un sujeto de 70 kg de peso se observaría una concentración
por inducción enzimática o hepatopatía deben tener poco efec- plasmática aproximada de 0.7 ng/ml. Si la cantidad del fármaco
to. Asimismo, en el caso de fármacos con una gran razón de en el cuerpo se divide entre la concentración prismática se ob-
tendrá un volumen de distribución de digoxina de unos 700 L, Tasa de distribución del medicamento. La degradación ex-
o una cifra 10 veces mayor que el volumen corporal total de ponencial múltiple que se observa en un fármaco que es elimi-
un varón de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina, que es rela- nado del organismo por medio de una cinética de primer orden
tivamente hidrófoba, se distribuye de preferencia en músculos es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco
y tejido adiposo y en sus receptores específicos, de tal manera se equilibra con los depósitos tisulares. Esta rapidez, o tasa de
que queda una cantidad pequeñísima de ella en el plasma. En el equilibrio, dependerá de la razón o cociente entre la irrigación
caso de productos medicamentosos que se ligan fuertemente a hística y la partición del medicamento en el interior del tejido.
proteínas plasmáticas, pero que no se unen a los componentes En muchos casos, grupos de tejidos con razones irrigación: par-
tisulares, el valor del volumen de distribución se acercará al del tición similares alcanzaran el equilibrio prácticamente con la mis-
volumen plasmático. En cambio, algunos fármacos tienen volú- ma rapidez, de manera que se observa sólo una fase de distribu-
menes grandes de distribución, a pesar de que gran parte del ción (disminución inicial rápida de la concentración, fig. 1-5,
medicamento en la circulación esté ligado a la albúmina, porque S). Es como si el fármaco comenzara en un volumen "central",
dichos fármacos son también "secuestrados" en cualquier otro que comprende los depósitos plasmático y tisular que están en
sitio. equilibrio rápido con él, y se distribuyera hasta llegar a un volu-
men "final", punto en el cual las concentraciones del medica-
El volumen de distribución puede variar ampliamente mento en el plasma disminuirán en una forma logarítmica lineal
a una velocidad k (fig. 1-5, B).
con arreglo al pKa del fármaco, el grado de unión a las
proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fár- Si el patrón o proporción de la sangre que fluye a diversos
tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro
maco en grasa, el grado de unión a otros tejidos, y otros
individuos, también se modificarán las tasas de distribución del
factores. Como cabría esperar, el volumen de distribución medicamento en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flu-
de un fármaco particular cambia en función de la edad, el jo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que es-
sexo del individuo, las enfermedades (si las hay), y la com- taban originalmente en el volumen "central" se equilibren con
posición corporal. una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan únicamente
Para describir la distribución de los medicamentos sue- en el volumen "final"; esto significa que parecerá que los volú-
len utilizarse algunos términos volumétricos que se han menes centrales varían con estados patológicos que alteran el
obtenido o calculado en diversas formas. El volumen de flujo de sangre regional. Después de administración intravenosa
distribución que se define en la ecuación 1-9 considera rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser
mayores en sujetos con riego deficiente (como sería en el cho-
al organismo como un solo compartimiento homogéneo.
que), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas altas
En ese modelo unicompartamental, todo el fármaco que
concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones
llegue al organismo pasa directamente al compartimien- más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y
to central, y la distribución de la sustancia es instantá- el corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la altera-
nea en todo el volumen (V). La eliminación o depuración ción del estado hemodinámico. Por tanto, el efecto de un medi-
desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer camento en diversos sitios de acción es variable, y depende de
orden, como se define en la ecuación 1-2, es decir, la can- la suficiencia del riego sanguíneo que reciben.
tidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depen- Volumen multicompartamental Se han utilizado dos térmi-
de de la cantidad (concentración) del producto medica- nos diferentes para describir el volumen de distribución de fár-
mentoso en el compartimiento corporal. La figura 1-5, A macos que siguen una degradación exponencial múltiple. El pri-
y la ecuación 1-10 describen la disminución de la con- mero, llamado K^ se calcula como la razón aritmética entre la
depuración y la rapidez de disminución de la concentración du-
centración plasmática con el paso del tiempo, correspon-
rante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración
diente a un medicamento introducido en dicho comparti- logarítmica, en función del tiempo:
miento.
C = (Dosis/1^) • exp(- kt) (1-10)
donde k es la constante de tasa de eliminación del fármaco El cálculo del parámetro anterior es directo, y permite conocer
desde el compartimiento; dicha constante guarda relación el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco
inversa con el periodo de semieliminación, o vida media, por vías intravenosa o enteral (caso en que es necesaria una co-
del medicamento (k = 0.693/**). rrección correspondiente a biodisponibilidad, de la dosis utili-
En muchísimos fármacos, el modelo unicompartamental zada). Sin embargo, otro volumen de distribución multicom-
partamental puede ser más útil, especialmente cuando interesa
"idealizado" que hemos señalado, no describe todo el cur-
conocer el efecto dé los estados patológicos en la farmacocinéti-
so cronológico que sigue la concentración plasmática; es
ca. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (V„) es
decir, habrá que diferenciar entre algunos depósitos tisu- aquél en que el fármaco se distribuiría durante el estado de equi-
lares y el compartimiento central, y la concentración del librio si estuviera en todo ese volumen en la misma concentra-
medicamento parece disminuir en una forma que podría ción en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre).
describirse en términos exponenciales múltiples (véase la Después de la administración intravenosa, el cálculo de V„ es
fig. 1-5, B). más complejo que lo que señala la ecuación 1-11, pero factible
Capitulo ¡ Farmacocinética 23
•s¿ •
U
P
16 •
V == Dosis/C° C°=31
II
Ít 8 •
°-o
o<
GS
25
UJ UJ
i
O i *v 2 ¡
u
1 • -f- —i i
4 6 8 10 12 4 6 8 10 12
TIEMPO (horas) TIEMPO (horas}
Fig, 1-5. Curvas de concentración plasmática-tiempo después de la administración intravenosa de 500 mg de un fármaco a un varón de 70 k
peso.
A. En este ejemplo las concentraciones del fármaco se midieron en el plasma dos horas después de administrado. La gráfica semilogarítmíca de
concentración plasmática en función del tiempo parecen indicar que el fármaco se eliminó de un solo compartimiento por un proceso de primer
orden (ecuación 1-10) con una vida media de cuatro horas (k = 0.693/tVj = 0.173 h ')• El volumen de distribución (V) puede conocerse a partir del
valor de Cp obtenido por extrapolación a t = 0(C%= 16/íg/ml). El volumen de distribución (ecuación 1-9) para el modelo unicompartamental es
de 31.3 L o 0.45 L/kg (V= dosis/CJ!). La depuración del fármaco de este ejemplo es de 92 ml/min; para un modelo unicompartamental CL-k- V.
B. La obtención de la muestra antes de dos horas señala que de hecho el fármaco sigue una cinética multiexponencial. La vida media de
eliminación terminal es de cuatro horas; la depuración es de 103 ml/min (ecuación 1-4); V¿rea es de 28 L (ecuación 1-11) y Vu es de 25.4 L. El
volumen de distribución inicial o "central" del fármaco (K, = dosis/CJÍ) es de 16.1 L. El ejemplo escogido indica que la cinética multicompartamental
a veces no se tiene en cuenta cuando se descuida el muestreo en fase temprana. En este caso particular hubo sólo un error de 10% en la cifra de
depuración cuando no se consideraron las características multicompartamentales. Muchos fármacos pueden seguir una cinética multicompartamental
durante lapsos importantes, y el hecho de no considerar la fase de distribución da tugar a importantes errores en los cálculos de la depuración y
en la evaluación de las dosis apropiadas.
(Benet y Galeazzi, 1979). Resulta más difícil calcular el Vss des- go, como se señala en la figura 1-5, B, las concentraciones
pués de la administración enteral. A pesar de que VArea es un pa- del medicamento en plasma suelen seguir un patrón de dis-
rámetro cómodo y de cálculo fácil, varía cuando la constante de minución multiexponencial, lo que hace posible calcular
tasa de eliminación del fármaco cambia, aun cuando no se haya dos o más términos para la vida media.
modificado el espacio para distribución. Lo anterior se debe a
que la velocidad terminal de disminución de la concentración En lo pasado, los valores de vida media se informaban en tér-
del fármaco en sangre y plasma depende, además de la depura- minos de la fase dé eliminación logarítmica lineal. Sin embar-
ción, de las tasas de distribución del producto entre los volúme- go, conforme se logró mayor sensibilidad analítica, las concen-
nes central y final. V^ no tiene esta desventaja. Cuando se utili- traciones menores medidas parecían producir valores crecientes
za la farmacocinética en decisiones de posología, las diferencias de vida media terminal. Por ejemplo, se ha observado una vida
entre Ván,„ y V^ por lo común carecen de importancia clínica. No media terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en compa-
obstante, ambas se incluyen en el cuadro de Datos Farmacoci- ración con las dos a tres h señaladas en el apéndice II), y el ciclo
néticos, del apéndice II, según aparecen en las publicaciones por la bilis quizá explique el valor terminal de 120 horas de la
sobre el tema. indometacina (en comparación con la vida media de 24 h señala-
da en e) apéndice II). La importancia de una vida media particu-
lar puede definirse en términos de la fracción de la depuración y
Vida media
el volumen de distribución que se relacionan con cada vida me-
dia, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del
La vida media (periodo de semieliminación, semivida, /./,) medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los índices o
es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la medidas de respuesta. Las cifras únicas de vida media señaladas
cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a la mi- para cada fármaco en el apéndice II representan el periodo de
tad. En el caso más sencillo, que es el del modelo unicom- semieliminación de mayor interés clínico.
partamental (fig. 1-5, A), la vida media puede calcularse
fácilmente y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a Los primeros estudios sobre las propiedades farmacoci-
la dosificación del medicamento (posología). Sin embar- néticas de los medicamentos en casos de enfermedad no
generaban resultados precisos, porque dependían de la vida aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinámi-
media como único índice de modificaciones enlabiotrans- co, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada in-
formación del fármaco. Sólo en fecha reciente se ha ad- tervalo. La ecuación 1-1 aún es válida si se usan dosis
vertido que la vida media es un parámetro derivado que intermitentes, pero en este caso describe la concentra-
cambia en función de la depuración y del volumen de dis- ción promedio del producto durante el intervalo entre do-
tribución. La ecuación siguiente incluye una relación sis. La posología de equilibrio dinámico se señala en la
aproximada útil entre la vida media de interés clínico, la figura 1-6.
depuración y el volumen de distribución en equilibrio di-
námico:
Grado y tasa de disponibilidad
tm a 0.693 • VJCL (1-12)
Biodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa
La depuración es la medida de la capacidad que tiene el (velocidad) y grado de absorción de un medicamento, y la
organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los ór- cantidad que llega al final a la circulación general, como
ganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre se expuso en párrafos anteriores. La cantidad del fármaco
o el plasma sustancias con las que entran en contacto di- que llega a la circulación se expresa como fracción de la
recto. Al disminuir la capacidad de depuración, como se-
ría por algún proceso patológico, cabría esperar que au-
mentara la vida media del fármaco en el organismo. No
Equilibrio dinámico
obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la
2-, * Se alcanza después de unas cuatro vidas medias
enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por * Tiempo para alcanzarlo, independiente
de la dosificación
ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo
hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en
función de la edad no es la depuración, sino el volumen de
distribución (Klotz y col., 1975). De igual modo, los cam-
bios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su
depuración y también su volumen de distribución, y oca-
sionar cambios impredecibles en la vida media, en fun-
ción de la enfermedad. Por ejemplo, la vida media de la
tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda,
exactamente lo contrarío de lo que se esperaría. Al pare- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media
cer, la enfermedad modifica la unión a proteínas en plas- Amortiguadas por la absorción lenta
1 1 1 1 1
ma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el 0 1 2 3 4 5 6
volumen de distribución, la depuración total aumenta, por- TIEMPO (múltiplos de ia vida media de eliminación)
que existen mayores concentraciones del fármaco libre
(Williams y col., 1977). Fig. 1-6. Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la adminis-
La vida media quizá sea un índice poco fidedigno de tración repetida de medicamentos.
eliminación del medicamento, pero señala adecuadamen- La línea azul es el patrón de acumulación del fármaco durante su
te el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio administración repetida, intervalos que son iguales a su periodo de
dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (p. vida medía en que la absorción es 10 veces más rápida que la elimi-
nación. Conforme aumenta la tasa (velocidad) relativa de absorción,
ej,, cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a la concentración máxima se acerca a 2 y la mínima a 1 durante el
94% de un nuevo estado de equilibrio), así como del tiem- estado de equilibrio dinámico. La linea negra señala el patrón duran-
po necesario para que el fármaco sea eliminado del cuer- te la administración de una dosis equivalente mediante goteo intra-
po; además, es una manera de calcular el intervalo ade- venoso continuo. Las curvas se basan en el modelo unicompar-
tamental. _
cuado entre una dosis y otra (véase más adelante).
La concentración promedio (Css) cuando se alcanza el estado de
equilibrio, durante la administración intermitente del producto me-
Equilibrio dinámico. La ecuación 1-1 señala que al fi- dicamentoso es:
nal se alcanzará una concentración de equilibrio dinámi-
co si el fármaco se administra a un ritmo constante. En _ _ F • dosis
este punto, la eliminación (producto de la depuración y
la concentración; ecuación 1-2) igualará al índice de acti-
" " ¥7
vidad o disponibilidad del fármaco. El concepto ante- donde F = biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T = intervalo
entre dosis (tiempo). Al sustituir el elemento F • dosis/7"con el ritmo
rior también es válido con las dosis intermitentes {p. ej., de goteo, la fórmula equivale a la ecuación 1-1, y así permite cono-
250 mg del fármaco cada ocho h). Durante cada interva- cer la concentración conservada en equilibrio dinámico durante el
lo entre una y otra dosis la concentración del producto goteo intravenoso continuo.
dosis F, variable que solía llamarse biodisponibilidad. Ys Farmacocinética no lineal

antes se señalaron las causas de la absorción incompleta;
también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en
en el hígado o se excreta en la bilis, parte del fármaco parámetros como depuración, volumen de distribución y vida
activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará media en función de la dosis o la concentración) por lo común
depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolis-
por ser inactivado por el hígado antes de que llegue a la
mo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los
circulación general y se distribuya hacia sus sitios de ac- ríñones.
ción.
Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración
Si se conoce la razón de extracción (£) del fármaco al pasar molar de un medicamento, la fracción libre acaba por aumentar
por el hígado (ecuación 1-8), es posible conocer la máxima dis- también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto sue-
ponibilidad que habrá de él después de ingerido (F,^), en el le ocurrir sólo cuando las concentraciones del producto farma-
supuesto de que la eliminación hepática siga una cinética de pri- céutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de
mer orden: microgramos (gammas) por mililitro. Cuando un medicamento
es metabolizado por el hígado con una razón de extracción baja,
F„¿x ~ 1 -
E = 1 - iCLhepáticJQhepátieo) 0~13) la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que V y la
depuración aumenten conforme lo hagan las concentraciones del
Con base en la ecuación anterior, si la depuración del fármaco medicamento; por tanto, la vida media puede permanecer cons-
en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el tante (ecuación 1-12). En el caso de dicho medicamento, C„ no
flujo a dicha viscera, será pequeña la disponibilidad después de aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o ritmo de
la ingestión del producto (como seria la lidocaína); esta dismi- administración del producto. Si los agentes medicamentosos
nución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico son depurados con índices de extracción grandes, C„ pue-
desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modifica- den seguir siendo linealmente (directamente) proporcionales a
ción en la presentación mejorará la disponibilidad en una situa- la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la depuración
ción de cinética lineal. por el hígado no cambiará y el incremento en V aumentará la
vida media de desaparición, al disminuir la fracción del fármaco
Si un fármaco se administra por una vía en que se pro- total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo.
Casi todos los medicamentos quedan entre los dos extremos men-
duzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas
cionados, y es difícil predecir los efectos de la unión no lineal a
que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones proteínas.
1-1, 1-4, 1-10 y 1-11) también deben incluir el término F
de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o do-
Metabolismo saturable. En esta situación, la ecuación de
sificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecua- Michaelis-Menten (ecuación 1-6) por lo común describe la falta
ción 1-1 se modifica hasta obtener: de linealidad. Sin duda, todos los procesos activos son saturables,
pero parecerán lineales si las cifras de las concentraciones me-
F • Dosificación = CL • Css (1-14) dicamentosas observadas en la práctica son mucho menores de
Km. Si exceden de dicho parámetro, se observará una cinética no
Velocidad de absorción. En términos generales, la tasa lineal. Las consecuencias principales de la saturación del meta-
bolismo son lo contrario de las de la saturación de la unión a
o velocidad de absorción de un fármaco no influye en la
proteínas. Cuando se presentan al mismo tiempo una y otra si-
concentración promedio en equilibrio dinámico en que está
tuaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y, aunque
en el plasma, pero, aun así, influye en la farmacotera- parezca extraño, puede surgir una cinética lineal; así ocurre en-
pia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej., la tre determinados límites de concentraciones en el caso del ácido
dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un salicílico.
volumen central pequeño, la concentración del fármaco El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer
será grande en un principio, después de lo cual disminuirá paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya un incremen-
a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcan- to fraccionario mayor en C„ que el incremento fraccionario co-
zar su volumen final (mayor) (fig. 1-5, B). Si el mismo rrespondiente en la tasa de administración del fármaco. La si-
medicamento se absorbe con mayor lentitud (p. ej., por tuación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 1 -6
goteo lento) se distribuirá durante el lapso de su admi- en la ecuación 1-1 y se despeja la concentración en equilibrio
nistración, y las concentraciones máximas serán menores dinámico:
y surgirán más tarde. Un medicamento particular puede
Dosificación • K.„
producir efectos deseables e indeseables en diversos si- Css- _ .. ., d-15)
tios del organismo, y la rapidez de distribución en esos v,„ - Dosificación
sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensida-
Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de elimi-
des relativas de dichos efectos de un producto pueden va- nación máxima (v„), el denominador de la ecuación 1 -15 se acerca
riar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de a cero y C„ aumenta en forma desproporcionada. Por fortuna, la
administración. saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volu-
men de distribución; en consecuencia, al disminuir la depura- profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e inefi-
ción aumenta la vida media de eliminación y es lenta la forma cacia, o el índice terapéutico es muy estrecho. En estas
en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (despro- circunstancias, hay que ajustar con enorme cuidado las
porcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de "cua- dosis, y es razonable adoptar una estrategia de concentra-
tro vidas medias hasta llegar al estado de equilibrio" en el caso ción deseada (nivel predeterminado o prefijado), es decir,
de fármacos con metabolismo no lineal, entre los límites de las
la que se pretende alcanzar. Se escoge una concentración
concentraciones usuales en seres humanos.
deseada de equilibrio dinámico del fármaco (por lo común
La fenilhidantoína (fenitoína) es ejemplo de un fármaco cuyo
metabolismo queda saturado en el límite terapéutico de con- en plasma) y se calcula una dosis que ajuicio del operador
centraciones (apéndice II). Km, en forma típica, está cerca del logrará dicho objetivo. Más tarde se miden las concentra-
extremo inferior del margen terapéutico (Km = 5 a 10 mg por L). ciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesa-
En algunos individuos, especialmente los niños, Km puede lle- rio, para aproximarse en lo posible a la concentración de-
gar a ser de 1 mg por L. Así, si la concentración "buscada" en seada {véase también cap. 3).
ellos es de 15 mg por L, y se alcanza con una dosificación de Para llevar a la práctica la estrategia de la concentración
300 mg/ día, con base en la ecuación 1-15, v» será de 320 mg/ deseada es importante definir el objetivo terapéutico en
día. En estos pacientes, una disminución de 10% de la dosis en términos de valores deseables de C m lo que suele denomi-
relación con la óptima (p. ej., 270 mg/día) hará que surja una C„
narse margen terapéutico (mal llamado "rango"). En el caso
de 5 mg por L, que está muy por debajo de la cifra buscada. En
de fármacos que permiten hacer tal cálculo, como la teo-
cambio, una dosis 10% mayor de la óptima (330 mg/día) exce-
derá de la capacidad metabólica (en 10 mg/día) y ocasionará un filina y la digoxina, el límite inferior del margen terapéu-
incremento prolongado y lento, pero inacabable en la concen- tico parece ser casi igual a la concentración del medi-
tración, hasta que surja intoxicación. La dosificación no puede camento que produce en promedio 50% del máximo
controlarse con tanta exactitud (error menor de 10%). En tal si- efecto terapéutico posible. El límite superior del margen
tuación, en quienes la concentración buscada de fenilhidantoína terapéutico (en productos con límites como los señalados)
es 10 veces mayor (o más) que Km, casi es inevitable que alter- depende de la toxicidad y no de la eficacia. En términos
nen ciclos de ineficacia de la terapéutica e intoxicación con el generales, el límite superior de este margen debe ser tal
fármaco. que un grupo no mayor de 5 a 10% de los pacientes sufra
un efecto tóxico. Con algunos fármacos, esto significa que
el límite superior del margen terapéutico no rebase dos
Diseño y optimación de los regímenes tantos el límite inferior. Por supuesto, las cifras en cues-
de dosificación tión pueden ser muy variables y algunos pacientes se be-
nefician notablemente de concentraciones que rebasan
Al emprender la administración de un fármaco durante el margen terapéutico, en tanto que otros pueden sufrir
un periodo prolongado, hay que plantearse la siguiente intoxicación grave con cifras mucho menores. Sin embar-
pregunta de farmacodinámica: ¿Qué grado del efecto del go, salvo información más específica, la concentración de-
fármaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con seada suele escogerse en el punto medio del margen tera-
facilidad algún efecto del medicamento (como sería la pre- péutico.
sión arterial) podrá utilizarse para orientar la dosificación,
y será práctico y sensato seguir un método de t<tanteo" hasta Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres hu-
llegar a la posología óptima. Incluso en esta situación ideal manos, los fármacos casi siempre se administran en una
surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso
que debe cambiarse la dosificación, y el grado de estas continuo, para conservar una concentración equilibrada y
modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse estable del fármaco en plasma dentro de un margen tera-
con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los péutico particular. De ese modo, el objetivo fundamental
principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la
de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o concentración deseada o de equilibrio dinámico, se ajusta
cuatro vidas medias). Como otra posibilidad, algunos el ritmo de administración de modo que la velocidad de
ajentes tienen una débil relación entre dosis y toxicidad, y ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. Dicha relación
por lo común se desea de ellos una máxima eficacia. En fue definida en las ecuaciones 1-1 y 1-14, y se expresa en
estos casos, dosis mucho mayores que las promedio nece- este párrafo en términos de la concentración deseada:
sarias aseguraran la eficacia (si es posible) y prolongarán
la acción farmacológica. Dicha estrategia de "dosis máxi- Dosificación; = Concentración deseada • CLIF (1-16)
ma" se utiliza en forma típica con las penicilinas y con
casi todos los agentes de bloqueo /?-adrenérgico. Si el clínico escoge la concentración deseada del fár-
maco en plasma y conoce sus cifras de depuración y dis-
Concentración deseada. En algunos casos es difícil me- ponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis
dir los efectos del fármaco (o éste se administra con fines y el intervalo entre una y otra.
Capítulo l Fargiacocinética 27
Ejemplo* Se desea una concentración de equilibrio dinámico aproximación, la concentración máxima calculada mediante la
de teofílina en plasma de 15 mg por L, para tratar un acceso de ecuación 1-18 será mayor que la real.
asma bronquial agudo en un paciente de 68 kg de peso. Si Ejemplo. Una vez que cede el ataque asmático agudo del pa-
la persona no fuma y por lo demás es normal, excepto su cua- ciente del ejemplo anterior, el clínico tal vez desee conservar en
dro asmático, será posible utilizar la cifra de depuración me- 15 mg/L la concentración plasmática de teofílina, mediante ad-
dia señalada en el apéndice II, que es de 0.65 mí • min-1 • kg-1. ministración oral a intervalos de seis, ocho o 12 h. La velocidad
El fármaco debe administrarse en goteo intravenoso y, por ello, precisa de administración del fármaco, sea cual sea el intervalo
F=U entre dosis, es de 40 mg/h en el caso en cuestión, como se calcu-
ló antes, porque la disponibilidad de la teofílina administrada
Dosificación - Concentración deseada * CL/F por vía oral es de 100%. Así pues, las dosis intermitentes apro-
= 15 /¿g/ml • 0.65 mi • múr 1 • kg-1 piadas serían de 240 mg cada seis horas, 320 mg cada ocho ho-
= 9.75/zg-min- 1 - kg-' ras o 480 mg cada 12 h. Con tales regímenes se obtendría la
= 40 mg/h para una persona de 68 kg de peso misma concentración promedio de 15 mg/L, pero privarían con-
centraciones máxima y mínima distintas. En el caso de un
Puesto que casi todos los preparados intravenosos de teofílina intervalo de 12 h, se alcanzarían las siguientes concentraciones
están en la forma de la sal etilendiamino (aminofílina), que con- máxima y mínima:
tiene 85% de teofílina, el ritmo de goteo debe ser de 47 mg de
aminofílina por hora [(40 mg/h)/(0.85)].
_ F-¡áosis/Vss
Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente.
1 - exp(-kT)
En términos generales no son beneficiosas las grandes fluctua-
ciones en las concentraciones de un medicamento en el lapso 480 mg/34L
= 21.7 mg/L (1-18)
que media entre la administración de una y otra dosis. Si fuesen 0.65
instantáneas la absorción y la distribución, la fluctuación de di-
chas concentraciones entre una y otra administraciones depen- CnHfa = Cumda • exp(-fcT)
dería totalmente de la vida media de eliminación del producto. = (21.7 mg/L) • (0.35) - 7.6 mg/L (1-19)
Si se escoge un intervalo entre dosis (T) que sea igual a la vida
media, la fluctuación total será doble, lo cual suele ser una va- Los cálculos en las ecuaciones 1-18 y 1-19 se hicieron en el
riación tolerable. supuesto de que el paciente ingirió dosis de 480 mg cada 12 h,
Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal side un fármaco con vida media de ocho horas (k = 0.693/8 h =
tuación; si una sustancia es relativamente atóxica, de manera 0.0866 h-')> un volumen de distribución de 0.5 L/kg (Va = 34 L
que el sujeto pueda tolerar fácilmente concentraciones que ex- para un paciente de 68 kg de peso) y una disponibilidad de 1 por
cedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos, vía oral. Puesto que la concentración mínima calculada, de 7.6
cabrá recurrir a una posología de dosis máxima, y el intervalo mg/L, es mucho menor que la concentración efectiva sugerida,
entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo y que la máxima calculada rebasa la sugerida para evitar la toxi-
que la vida media de eliminación (por comodidad). La vida me- cidad (apéndice II), quizá no convenga escoger un intervalo de
dia de la penicilina G es menor de una hora, pero a menudo se le 12 h entre una y otra dosis. Una decisión más adecuada sería
administra en dosis muy grandes cada seis a 12 horas. administrar 320 mg cada ocho horas o 240 mg cada seis; si T- 6
h, C„¡máx = 17 mg/L; C„p(ni-„ = 10 mg/L. Por supuesto el clínico
En caso de fármacos con margen terapéutico estrecho pudiera
debe "comparar" el problema del mal cumplimiento de regíme-
ser importante calcular las concentraciones máxima y mínima
nes que entrañan administración frecuente, con el de lapsos en
que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concen-
que el individuo puede tener concentraciones del fármaco que
tración mínima de equilibrio dinámico, C„_m¡„, podrá calcularse
sean demasiado grandes o muy pequeñas.
en forma razonable si se utiliza la ecuación 1-17:
Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o

F • dosis/ Va
•'is.mín expi-kT) (1-17) "dosis de carga", es una dosis o una serie de ellas que pue-
1 - exp(-kT)
den administrarse al comienzo del tratamiento con el fin
donde Ares igual a 0.693 dividido entre la vida media plasmática de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud
de interés clínico, y T es el intervalo que media entre dosis. De adecuada de la dosis de saturación es:
hecho, el término exp(-kT) es la fracción de la última dosis (co-
rregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuer- Dosis de saturación = objetivo deseado Cp • VJF (1-20)
po al final de dicho intervalo.
En el caso de medicamentos que poseen una cinética multiex-
Una dosis de saturación puede ser deseable si el tiempo
ponencial y que se administran por vía oral, la estimación de la
concentración máxima de equilibrio dinámico, C„-máxi requiere necesario para alcanzar el equilibrio dinámico mediante
el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de dis- la administración de un fármaco a un ritmo constante (cua-
tribución y absorción. Si se omiten dichos términos para evaluar tro vidas medias de eliminación) es largo, en comparación
la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular con las exigencias cronológicas del cuadro que se busca
fücilmente una concentración máxima de equilibrio dinámico al tratar. Por ejemplo, la vida media de la lidocaína por lo
omitir el término exp(-kT) en el numerador de la ecuación 1-17 común excede de una hora. Sin duda, las arritmias conse-
{véase la ecuación 1-18, más adelante). Dado que se trata de una cutivas a un infarto del miocardio ponen en riesgo la vida,
y es imposible esperar las cuatro a seis horas que se nece- La nueva cifra de CL/F puede utilizarse en la ecuación 1-
sitan para alcanzar una concentración terapéutica de di- 16 para ajusfar la dosis de sostén por arriba de la concen-
cho fármaco mediante goteo intravenoso al ritmo que se tración deseada.
requiere para conservar dicha concentración. Por consi-
guiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de Es importante tener siempre presente algunos detalles prácti-
lidocaína en la unidad de atención coronaria. cos y errores en relación con la medición seriada de los niveles
terapéuticos de un fármaco. El primero de ellos es el momento
El empleo de dosis de saturación también tiene desven- de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una
tajas netas. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer posología intermitente, habrá que escoger el momento exacto
de improviso a una concentración tóxica a un sujeto parti- en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos po-
cularmente sensible. Es más, si el fármaco que se pretende sibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento
utilizar tiene una vida media larga, se necesitará un lapso para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de
también prolongado para que la concentración disminuya un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier mo-
si la cifra alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturación mento durante el intervalo entre dosis, aportarán información
tienden a ser grandes, y a menudo el producto se adminis- que puede ser útil para la evaluación de la toxicidad farmacoló-
tra por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser parti- gica; constituye un tipo de medición seriada para la vigilancia
terapéutica. Sin embargo, hay que destacar que el procedimien-
cularmente peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto to está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre
del agente en sitios que están en equilibrio rápido con el un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al medicamento.
plasma. Si hay duda respecto a la toxicidad, la concentración del fárma-
co será uno de tantos índices que servirán al médico para eva-
Individualización de las dosis. Para planear un régimen luar el estado clínico.
posológico racional, el clínico debe conocer elemen- Los cambios en los efectos de los fármacos pueden quedar
tos como F, CL, Vss y vida media, y tener alguna idea de a la zaga de los que surgen en la concentración plasmática,
las tasas (velocidades) de absorción y distribución del por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos.
medicamento. Aún más, es importante juzgar qué varia- Por ejemplo, las concentraciones de digoxina por lo común re-
ciones de dichos parámetros podrían esperarse en un pa- basan los 2 ng/ml (una cifra potencialmente tóxica) poco des-
ciente particular. Las cifras corrientes de los parámetros pués de una dosis ingerida; si bien dichas concentraciones máxi-
importantes y los ajustes adecuados que a veces se ne- mas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se
alcancen los efectos máximos. Por esa razón, los niveles de me-
cesitan en casos de enfermedad u otros factores, se mues- dicamentos en muestras obtenidas poco después de administrar-
tran en el apéndice II. Sin embargo, hay variaciones im- los, no aportan información útil e incluso pueden causar desorien-
predecibles en sujetos normales; en el caso de innumerables tación.
fármacos, una desviación estándar en las cifras observa- Cuando las concentraciones se utilizan para ajustar los regí-
das de F, CL y V& se acerca a 20, 50 y 30%, respectiva- menes posológicos, siempre son desoríentadoras las muestras
mente; esto significará que 95% de las veces, la CtI que se obtenidas poco después de administrar la dosis del producto.
alcance estará entre 35 y 270% de la concentración de- Obtener muestras durante la supuesta etapa de equilibrio diná-
seada, lo cual constituye un margen inaceptablemente ex- mico es modificar la estimación de CL/F y, con ello, la selec-
tenso para un fármaco con un índice terapéutico pequeño. ción de la posología. Las concentraciones en etapa temprana de
Si se miden los valores de Cp es posible estimar directa- la absorción no reflejan la depuración; dependen más bien de la
mente los correspondientes a F, CLy V„y lo cual permi- tasa de absorción, el volumen de distribución central (no el de
te hacer un ajuste más exacto del régimen posológico. equilibrio dinámico) y la tasa de distribución, todas ellas carac-
terísticas farmacocinéticas de muy poca importancia en la elec-
La medición y el ajuste son adecuados en el caso de mu- ción de dosis de sostén para regímenes prolongados. Cuando la
chos fármacos con bajos índices terapéuticos (p. ej., glu- medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra
cósidos cardiacos, antiarrítmicos, anticonvulsivos, teofili- debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empí-
na y otros). rica, apenas antes de la siguiente dosis planeada, en que la con-
centración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos
fármacos son eliminados casi por completo entre una y otra do-
Medición seriada de los niveles sis, y actúan sólo en el lapso inicial de cada intervalo entre ellas.
terapéuticos En ese caso, si hay duda de que se estén alcanzando concentra-
ciones eficaces, será útil obtener una muestra poco después de
aplicar una dosis. Aun así, otro motivo de preocupación es que
La medición de las concentraciones de un fármaco (en la depuración insuficiente, como en el caso de la insuficiencia
equilibrio dinámico) sirve principalmente para afinar la renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las
estimación de CL/F en el paciente sometido a tratamiento concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente indi-
(utilizando la ecuación 1-14, reordenada como se mues- carán si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan
tra): mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración
máxima. En tales situaciones se recomienda medir las concen-
CL/F (paciente) = Dosificación/C„ (medida) (1-21) traciones máxima y mínima.
Capítulo ¡ Farmacocinótica 29
Un segundo aspecto importante al momento de obtener la Si la dosificación es intermitente, surge un tercer problema,
muestra es su relación con el comienzo del régimen a base de que es el momento en que se obtuvieron las muestras para medir
dosis de sostén. Sí se da una dosis constante, el estado de equi- la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco an-
librio dinámico se alcanza sólo después de que han transcurrido tes de la dosis siguiente, como se ha recomendado, la concentra-
cuatro vidas medias. Si la muestra se obtiene demasiado pronto ción será la mínima y no la media. Sin embargo, es posible cal-
después de iniciar el régimen, no reflejará con exactitud la eli- cular la concentración media estimada por medio de la ecuación
minación o depuración. No obstante, en el caso de fármacos tóxi- 1-14.
cos, si el médico espera a que se alcance el estado de equilibrio, Si el fármaco muestra cinética de primer orden, las concentra-
para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En ciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio di-
estos casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si es im- námico guardan relación lineal con la dosis y con la dosifica-
portante llevar un control cuidadoso de las concentraciones, se ción (ecuaciones 1-14, 1-17 y 1-18). Por tanto, para ajustar la
obtendrá la primera muestra después que hayan transcurrido dos dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentracio-
vidas medías (según se haya calculado y previsto para el pacien- nes medidas y las buscadas:
te), suponiendo que no se haya administrado dosis de satura-
ción. Si la concentración excede de 90% de la concentración C„ (medida) Dosis(previa)
(1-22)
media final esperada de equilibrio dinámico, habrá que dividir a Cw(deseada) Dosis(nueva)
la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de trans-
curridas otras dos vidas medias (supuestas) y de nuevo dismi- Por último, en caso de fármacos difíciles de evaluar, pueden ser
nuir a la mitad de la dosificación si en la última muestra el fár- útiles los programas de computadora para la elaboración de re-
maco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es gímenes posológicos. Estos programas, que toman en conside-
demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun ración las concentraciones medidas del fármaco y factores parti-
cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico culares como los que se señalan en el apéndice II, se pueden
por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio diná- obtener con facilidad de las fuentes idóneas (Gabrielsson y
mico después de otras dos vidas medias estimadas, luego de lo Weiner, 1994).
cual ajusta la dosis como describimos en párrafos anteriores.
BIBLIOGRAFÍA
Benet, L.Z. Effect of route of administrador! and distribution on drug Gabrielsson, J., and Weiner, D. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Data
action. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6:559-585. Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press,
Benet, L.Z., and Galeazzi, R.L. Noncompartmental determination of the Stockholm, 1994.
steady-state volume of distribution. J. Pharm. Sci., 1979, 68:1071- GibaJdi, M., and Perrier, D. Pharmacokinetics, 2nd ed. Maree! Dekker,
1074. Inc., New York, 1982.
Brodie, B.B. Physiochemical factors in drug absorption. In, AbsorpUon Goldstein, A., Aronow, L., and Kalman, S.M. Principies ofDrug Action:
and Distribution ofDrugs. (Binns, T.B., ed.) The Williams & Wilkins The Basis of Pharmacology, 2nd ed. John Wiley & Sons, Inc., New
Co., Baltimore, 1964, pp 16-48. York, 1974.
Klotz, U-, Avant, G.R., Hoyumpa, A., Schenker, S., and Wilkinson, G.R. Lennard, M.S. Genetically determined adverse drug reactions involving
The effects of age and liver disease on ihe disposición and elimination metabolism. Drug Safety, 1993, 9:60-77.
of diazepam in adult man. J. Clin, ¡nvest., 1975, 55:347-359. Melmon, K.L., Morrelli, H.F., Hoffman, B.B., and Nierenberg, D.W.
Roberts, M.S., Donaidson, J.Dj., and Rowíand, M. Models of hepaticelim- (eds.). Clinical Pharmacology: Basic Principies in Therapeutics, 3rd
ination: comparison of stochastic models to describe residence time ed. McGraw-Hill, Inc., New York, 1992.
distributions and to predict the influence of drug distribution, enzyme Mitchell, J.R., and Horning, M.G. (eds.). Drug Metabolism and Drug
heterogeneity, and systemic recycling on hepatic elimination. J. Phar- Toxicity. Raven Press, New York, 1984.
macokinet. Biopharm., 1988, /<5:4i-83. Nelson, D.R., Kamalaki, T., Waxroan, D.J., Guengerich, F.P., Esta-
Williams, R.L., Blaschke, T.F., Meffin, P.J., Melmon, K.L., and Rowlfcnd, brook, R.W., Feyereisen, R., González, F.J., Coon, M.J., Gunsalus, I.C.,
M. Influence of acute viral hepatitis on disposition and plasma bind- Gotoh, O., Okuda, K„ and Nebert, D.W. The P450 superfamily: up-
ing of tolbutamide. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 2/:301-309. date on new sequences, gene mapping, accession numbers, early triv-
ial ñames of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Bioi, 1993,
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES 72:1-51.
Rowland, M., and Tozer, T.N. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Benet, L,Z., Massoud, N.; and Gambertoglio, J.G, (eds.). Pharmacoki- Applications, 3rd ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1995.
netic BasisforDrug Treatment. Raveo Press, New York, 1984. Wagner, J.G. Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist. Tech-
Commandeur, J.N.M., Stijntjes, G.J., and Vermeulen, N.P.E. Enzymes and nomic, Inc., Lancaster, PA, 1993.
transpon systems involved in the formation and disposition of the glu- Wrighton, S.A., and Stevens, J.C. The human hepatic cytochromes P450
tathione S-conjugates: role in bioactivation and detoxification mecha- involved in drug metabolism. Crii. Rev. Toxicol., 1992, 22:1-21.
nisms of xenobiotics. Pharmacol. Rev., 1995, -¿7:271-330. Yacobi, A., SkelJy, J.P., Shah, V.P., and Benet, L.Z. (eds.) Integratioh of
Evans, W.E.; Schentag, J.J.; and Jusko, W.J. (eds.). Applied Pharmaco- Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Toxicokinetics in Rational
kinetics: Principies of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed. Applied Drug Development. Plenum, New York, 1993.
Therapeutics, Inc., Vancouver, WA, 1992.
CAPITULO 2
FARMACODINÁMICA
Mecanismos de acción y relación entre la concentración
y el efecto de los fármacos
ElHot M. Ross
El capítulo presente ofrece una introducción al concepto de los receptores, las familias es-
tructurales y funcionales de ellos, y la interrelación entre las diversas vías de señalización
activadas por la ocupación de un receptor. Estos conceptos introductorios se detallan en
capítulos ulteriores que se ocupan de la estructura y la Junción de los receptores correspon-
dientes a grupos particulares de medicamentos. La segunda mitad del capítulo incluye una
descripción de la evolución histórica de la teoría de los receptores, y aporta medios para
cuantificar la activación de estas estructuras por los agonistas, y su bloqueo por los antago-
nistas. También se señala la importancia funcional de los agonistas parciales y los anta-
gonistas inversos, como introducción al desarrollo deliberado de fármacos mecanisticamente
heterogéneos, por medio de estrategias clásicas o de combinación nuevas.
La farmacodinámica, o farmacodinamia, se define como ción de músculos estriados causada por la nicotina; sin
él estudio de Jos efectos bioquímicos y fisiológicos de los embargo, el tejido no perdia su capacidad de reaccionar a
fármacos y sus mecanismos de acción. El análisis de la la estimulación eléctrica directa. El término receptor fue
acción medicamentosa busca definir Vas interacciones quí- acuñado para denotar el componente del organismo con el
micas o físicas entre el medicamento y la célula "blanco', cual se supone interactúa el agente químico.
e identificar la sucesión o secuencia completa y amplitud La afirmación de que el receptor de un fármaco puede
de acciones de cada agente. El análisis completo mencio- ser cualquier componente macromolecular funcional del
nado sentará las bases para el empleo terapéutico racional organismo ha tenido varías consecuencias importantes. Una
de cada fármaco, y para la formulación de nuevos y mejo- de ellas consiste en que el medicamento es capaz de modi-
res agentes terapéuticos. La investigación en farmacodi- ficar la velocidad con que ocurre cualquier función corpo-
námica permite obtener conocimientos fundamentales de ral, y otra, que no genera efectos, sino modula funciones.
!a regulación bioquímica y fisiológica.
Receptores de fármacos
MECANISMOS DE ACCIÓN DE
LOS MEDICAMENTOS Por lo menos desde el punto de vista cuantitativo, las pro-
teínas constituyen la clase más importante de receptores
Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de fármacos. Ejemplos serian los receptores de hormonas,
de su interacción con componentes macromoleculares del factores de crecimiento y neurotransmisorcs, las enzimas
organismo; dichas interacciones modifican la función del de vias metabólicas o reguladoras cruciales (como la
componente pertinente y con eíío inician ios cambios bio- dihidrofefato reductasa, ia acetilcolinesterasa); las proteí-
químicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta o re- nas que intervienen en procesos de transporte (como Na+,
acción al fármaco. El concepto anterior (actualmente acep- K+-ATPasa), o las que desempeñan funciones estructura-
tado) nació de los experimentos de Ehrlích y Langley a les (como la tubulina). También pueden aprovecharse pro-
finales del siglo pasado y comienzos del actual. Ehrlich sin- piedades de unión especificas de otros constituyentes ce-
tió enorme interés por el alto grado de especificidad quí- lulares; en este terreno, los ácidos nucleicos son receptores
mica de los antiparasitarios y los efectos tóxicos de algunos importantes de medicamentos, en particular de los quimio-
productos orgánicos sintéticos. Langley también observó terápicos antineoplásicos.
la capacidad del curare, un tóxico con que envenenaban Un grupo particularmente importante de receptores de
sus flechas indios sudamericanos para inhibir la contrac- fármacos son las proteínas que normalmente actúan como
31
receptores de ligando reguladores endógenos (p. ej.9 hor- también generan efectos profundos en las propiedades far-
monas, neurotransmisores u otras). Muchos medicamen- macocinéticas de los medicamentos.
tos actúan en dichos receptores fisiológicos ya menudo
son particularmente selectivos porque los receptores men- Si el farmacólogo cuenta con información adecuada de las es-
cionados están especializados para identificar o reconocer tructuras moleculares y las actividades farmacológicas de un
grupo relativamente grande de congéneres podrá identificar las
y reaccionar a moléculas especiales de señalización (mo- propiedades necesarias para una acción óptima a nivel de su
léculas "semafóricas"), con gran selectividad. Los fárma- receptor: tamaño, forma, posición y orientación de los grupos
cos que se ligan a receptores fisiológicos o remedan los con carga eléctrica o donadores de enlaces de hidrógeno y otros
efectos de los compuestos reguladores endógenos reciben factores. Los adelantos recientes en la química computacional,
el nombre de agonistas. Otros se ligan a los receptores, el análisis estructural de compuestos orgánicos y la medición
pero no simulan la unión del agonista endógeno sino que bioquímica de las acciones primarias de los fármacos a nivel de
la interfieren; dichos compuestos, que por sí mismos care- sus receptores, han ampliado la cuantificación de las relaciones
cen de actividad reguladora intrínseca, pero que ejercen de estructura-actividad y su empleo en el diseño de medicamen-
su efecto al inhibir la acción de un agonista (p. ej.9 estable- tos (Kuntz, 1992; Schreiber, 1992). Por la correlación precisa y
cuantitativa de las actividades farmacológicas de innumerables
ciendo competencia por los sitios de unión del agonista), productos, con sus estructuras moleculares (formas integrales y
reciben el nombre de antagonistas. La clasificación de los la situación y orientación de grupos químicamente interactuantes
fármacos tiene otras sutilezas; sobre tal base, los agen- en sus superficies), es posible "modelar" co'n precisión la es-
tes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben tructura del sitio de unión en el receptor. Modelos detallados de
el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizan esa índole han permitido el diseño de mejores congéneres (so-
al receptor y lo protegen de cambios conformacionales bre datos obtenidos) o el diseño de novo de compuestos origina-
productivos independientes del agonista se denominan an- les que se ligan con el receptor, con selectividad, afinidad o efecto
tagonistas negativos o agonistas inversos. (Véase "Cuan- regulador mayores. Tales consideraciones también permiten la
tificación de las interacciones fármaco-receptor y la res- búsqueda computadorizada de grandes bibliotecas químicas, para
localizar compuestos que por sus estructuras tridimensionales
puesta producida".) globales deben actuar en el receptor de interés. También pueden
La unión de los fármacos con los receptores compren- utilizarse métodos similares basados en estructuras, para mejo-
de todos los tipos conocidos de interacciones: iónica, por rar las propiedades farmacocinéticas de los productos medica-
uniones de hidrógeno, hidrófobas, por fuerzas de van der mentosos (cap. 1).
Waals, y covalentes. En casi todas las interacciones entre
Los avances recientes en el empleo de estructuras de recepto-
una y otra partes, es probable que sean importantes las res y de complejos de fármaco-receptor, por medio de la resolu-
ligaduras o uniones de múltiples tipos. Si la unión es ción atómica por empleo de cristalografía radiográfica o espec-
covalente, a menudo, aunque no necesariamente, se pro- troscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) son todavía
longa la acción del medicamento. Al parecer, las interac- más útiles en el diseño inicial del ligando. Cuando se desconoce
ciones no covalentes de alta afinidad también son, en esen- la estructura dé todo el receptor, es posible definir o determinar
cia, irreversibles. la conformación del fármaco ligado, y con ello tener una imagen
en espejo del sitio de unión del receptor. La posibilidad de clonar
Relaciones estructura-actividad y "diseño" de los agen- y expresar cDNA que codifiquen proteínas reguladoras menos
tes farmacológicos. La afinidad de un medicamento por abundantes, y los resultados cada vez mejores en la cristalización
de proteínas ligadas a la membrana, son avances prometedores
su receptor y el grado de actividad intrínseca que posee por aprovechar en el diseño de medicamentos, con base en un
dependen de su estructura química, y esta relación a me- conocimiento detallado del sitio de unión con ellos y el efecto
nudo es muy precisa. Las modificaciones relativamente de la unión del producto medicamentoso en la estructura del re-
menores en la molécula medicamentosa pueden producir ceptor.
grandes cambios en las propiedades farmacológicas. Como aspecto irónico, los progresos en la biología molecular
En muchas ocasiones, el aprovechamiento de las rela- que han contribuido al diseño de fármacos basado en la estruc-
ciones de estructura-actividad ha permitido sintetizar agen- tura, también han originado la búsqueda intensiva, pero total-
tes terapéuticos útiles. Los cambios en la configuración mente aleatoria, de nuevos medicamentos. Con este criterio se
molecular no necesariamente alteran por igual todas las han generado enormes bibliotecas de sustancias químicas sinte-
acciones y efectos de un producto medicamentoso, por lo tizadas sin plan alguno (fortuitas) por medio de la química sin-
que a veces es posible sintetizar un congénere con una tética o por microbios sometidos a métodos de ingeniería ge-
proporción más favorable entre efectos terapéuticos y tóxi- nética. De este modo, el farmacólogo o científico busca en la
biblioteca agentes farmacológicamente activos para utilizar en
cos, una mayor selectividad por diferentes células o teji- células de mamíferos o microorganismos a los que se haya apli-
dos, o características secundarias más aceptables que las cado alguna técnica de ingeniería genética, a fin de expresar el
del fármaco original. Se han creado antagonistas de hor- receptor de interés terapéutico y la correspondiente "maquina-
monas o neurotransmisores que han sido útiles en terapéu- ria" bioquímica necesaria para detectar la respuesta del recep-
tica por la modificación química de la estructura del agonis- tor. Hecho lo anterior, pueden modificarse y mejorarse los com-
ta fisiológico. Las modificaciones pequeñas de la estructura puestos activos descubiertos mediante rastreo aleatorio, y para
Capítulo 2 Farmacodinámica 33
ello aprovechar los conocimientos de sus relaciones entre es- similares, y por otra, de receptores múltiples de un ligando
tructura y función. determinado que actúan por mecanismos disímiles. De
hecho, una vez identificados los dominios especializados
Sitios de acción de los medicamentos en las células. El sitio dentro de la secuencia de aminoácidos primarios o la es-
y el grado de acción de un medicamento dependen de la locali-
zación y capacidad funcional de los receptores específicos con tructura tridimensional de la proteína, se trata de dilucidar
los que debe interactuar, y de la concentración o cantidad del la estructura de un receptor perfectamente caracterizado.
fármaco que se presenta al receptor. De este modo, la localiza- Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercer-
ción selectiva de la acción medicamentosa dentro del cuerpo se en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la
humano no depende obligadamente de la distribución selectiva proteína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidas a
del fármaco. blancos celulares por moléculas intermediarias, que son
Si un producto medicinal actúa en un receptor cuyas fun- los transductores. Se conoce como sistema de receptor-
ciones son comunes a la generalidad de las células, sus efectos efector o vía de transducción de señales al conjunto de
serán amplios y generales. Si tiene una función de máxima im- receptor, su "blanco" o sitio celular y cualesquiera molé-
portancia, es decir, vital, será muy difícil o peligroso utilizar el culas intermediarias. Tal vez ni siquiera la proteína efectora
medicamento. Sin embargo, dicho producto puede tener impor-
tancia clínica. Los glucósidos digitáücos, fundamentales en el será el componente celular final en la cadena, sino que
tratamiento de la insuficiencia cardiaca, son inhibidores poten- puede sintetizar o liberar otra molécula señalizadora o
tes de un proceso de transporte iónico que es de importan- "semafórica", por lo común un metabolito pequeño o un
cia vital para casi todas las células. En su forma original y sin ion también denominado segundo mensajero.
control, causarían una intoxicación generalizada y su margen de Los receptores (y las proteínas efectora y transductora
inocuidad o seguridad seria pequeño. Podrían citarse otros ejem- con él relacionadas) también actúan como integradores de
plos, sobre todo en el terreno de los quimioterápicos antineo- información extracelular, porque coordinan señales de
plásicos. múltiples ligandos, tanto entre sí como con las actividades
Si un fármaco interactúa con receptores que de manera ultra- metabólicas de la célula (véase más adelante). Esta fun-
selectiva reaccionan con unos cuantos tipos de células diferen- ción integradora resulta particularmente evidente si se con-
ciadas, sus efectos serán más específicos. En teoría, el fármaco sidera que los receptores distintos de muchísimos ligan-
ideal debe producir su efecto terapéutico por una acción de esa dos sin relación química, utilizan unos cuantos mecanismos
índole. De este modo se llevarían al mínimo los efectos adver-
sos, aunque quizá no sus efectos tóxicos. Si la función diferen- bioquímicos para ejercer sus funciones reguladoras y que
ciada fuera de máxima importancia, o vital, este tipo de medica- incluso estas escasas vías pueden tener elementos en co-
mento también sería muy peligroso. Algunos de los agentes mún. .
químicos más letales que se conocen, como la toxina botulinica, Una propiedad importante de los receptores fisiológi-
muestran dicha especificidad y características tóxicas. También cos, que los vuelve también "blanco" excelente de los fár-
hay que señalar que, aun cuando se localice y defina la acción macos, es que actúan por mecanismos catalíticos y, por
primaria de un fármaco, todavía pueden ser muy amplios sus tanto, son amplificadores de señales bioquímicas. La na-
efectos fisiológicos. turaleza catalítica de los receptores resulta evidente cuan-
do uno de éstos es en sí una enzima, pero, formalmente,
todos los receptores fisiológicos conocidos son cataliza-
Receptores de moléculas reguladoras fisiológicas dores. Por ejemplo, cuando la molécula de un ligando de-
terminado se une a un receptor que es un conducto o canal
El término receptor se ha aplicado en forma práctica para iónico y lo abre, por este último pueden penetrar muchos
denotar cualquier macromolécula celular con la cual se iones. De igual modo, una molécula aislada de hormonas
liga un fármaco para iniciar sus efectos. Entre los recepto- esteroides se liga a su receptor y desencadena la transcrip-
res más importantes de medicamentos están las proteínas ción de innumerables copias de mRNA específicos, que a
celulares, cuya función normal es servir de receptores de su vez originan copias múltiples de una sola proteína.
ligandos endógenos corrientes, en particular hormonas,
factores de crecimiento, ncurotransmisores y autacoides. Receptores fisiológicos: familias estructurales y funcio-
La función de tales receptores fisiológicos consiste en la nales. Durante los últimos 10 años hemos sido testigos
unión al ligando apropiado, y la consecuente propagación de un verdadero auge en la apreciación del número de re-
de su señal reguladora en la célula "blanco". ceptores fisiológicos y, con ello, en el conocimiento de sus
La identificación de las dos funciones de los receptores motivos estructurales fundamentales y de los mecanismos
—unirse a ligandos y propagar un mensaje—, permitió bioquímicos que los distinguen. La clonación molecular
especular sobre la existencia de dominios funcionales den- ha identificado receptores totalmente nuevos (y sus ligan-
tro del receptor: un dominio de unión con ligando y otro dos reguladores), e innumerables isoformas de receptores
dominio efector. Este concepto ha sido reforzado por la conocidos. Se cuenta con bancos de datos dedicados ex-
evolución de, por una parte, receptores distintos de ligan- clusivamente a las estructuras de una sola clase de recep-
dos diferentes que actúan por mecanismos bioquímicos tores. También se ha purificado a miembros de diversas
clases de receptores, y a muchas de las proteínas transduc- y de receptores-efectores por parte de la célula blanco.
toras y efectoras asociadas, y hoy se conocen con mayor También facilita tener una idea clara de las vías de señali-
detalle bioquímico sus mecanismos de acción. Recepto- zación que suelen ser aplicables a diversos tejidos, esta-
res, transductores y efectores se hacen expresar por medio dos patológicos y agentes terapéuticos. La figura 2-1 mues-
de estrategias de genética molecular y se han estudiado en tra un esquema de las familias de receptores y sus moléculas
células de cultivo. Asimismo, su expresión se puede indu- transductoras y efectoras.
cir en gran número en células "simples" (bacterias, leva-
duras y otras) para facilitar su purificación. Los receptores como enzimas: Proteincinasas receptoras. Los
receptores de hormonas peptídicas que regulan el crecimiento,
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas la diferenciación y el desarrollo (y en algunos casos, la activi-
pertenecen a varias familias funcionales cuyos miembros dad metabólica aguda) suelen ser proteincinasas ligadas a mem-
tienen en común mecanismos de acción y, con excepción branas plasmáticas que actúan por fosforilación de "proteínas
de las proteincinasas, estructuras notablemente homolo- blanco" (predeterminadas como un blanco de tiro), (Fantl y col.,
gas; dicha homología y los resultados de extensos estudios 1993); dichas proteínas pueden ser enzimas (incluidas otras
bioquímicos y genéticos han permitido salir de sus confi- cinasas), y proteínas reguladoras o estructurales, y la fosforila-
nes teóricos al concepto de "dos dominios" de la estructu- ción puede alterar sus propiedades individuales o influir en sus
ra de los receptores. De cada familia de receptores se tie- interacciones con otras proteínas reguladoras o efectores. Mu-
nen conocimientos por lo menos rudimentarios acerca de chas proteincinasas receptoras fosforilan residuos de tirosina
las estructuras de los dominios de unión con ligandos y de específicos en sus proteínas blanco, pero pocas fosforilan resi-
duos de serina o treonina. Entre los receptores que son protein-
los dominios efectores, así como de la forma en que la cinasas de tirosina están los específicos de insulina, factor de
unión con agonistas influye en la actividad reguladora del crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de pla-
receptor. El escaso número de mecanismos y formatos es- quetas y algunas linfocinas. Entre los receptores que son pro-
tructurales tiene enorme trascendencia en la integración teincinasas de serina/treonina destacan las isoformas de recep-
de señales desde los receptores, para que la reciban diver- tores para el factor fi transformador del crecimiento; dichas
sos ligandos y la regulación de los sistemas de receptores cinasas receptoras se arman o ensamblan a partir de dominios
receptor acetilcolínico Sistema de receptores acoplados

Receptores
nicotínico a proteína G
como enzimas receptor de glutamato
unión receptor de GABA A
receptor de glicina
receptores acoplados
receptor de 5HT3 serotonina
a proteína G
uperficiee 1
, . w
ceuar
Canales iónicos
con compuerta
para ligandos de GTP GDP
varias subunidades
Actividades catalíticas: Proteínas G: Efectores
Tirosincinasas
receptores de factor de crecimiento Definidas por la Regulados por
Citoplasma receptores de factor de neutrófilos composición de subunidades a
Tirosinfosfatasas la subunidada
Cinasas de serina/treonina ccs t adenililciclasa t corrientes de iones de calcio
receptor de TGF/? (factor transfor- a, I adenililciclasa t corrientes de iones de potasio
mador del crecimiento) 4 corrientes de iones de calcio
Guanilil ciclasa aq t fosfolipasa Cfi
receptor de ANF t intercambio de Na + /H +
receptor de guanilina ex, t cGMP-fosfodiesterasa (vista)
* " üü «olí t adenililciclasa (olfato)
Receptor
Núcleo citosólico regulada por
subunidades p-y:
Regulación y trascripción
esteroides corrientes de potasio operadas por receptor
retinoides adenililciclasa
hormona tiroidea fosfolipasa C/3
1
• —
Fig. 2-L Motivos estructurales de los receptores fisiológicos y sus relaciones con las vías de transducción de señales.
Representación esquemática de los diversos mecanismos que regulan la función celular por acción de receptores de agentes endógenos que
actúan en la superficie celular o en el núcleo.
Capitulo 2 Farmacodinámica 35
definibles que se distinguen en parte por su situación en rela- dores alostéricos de la entrada a estos canales puede tener nota-
ción con la membrana plasmática. El dominio extracelular que bles efectos farmacológicos; por ejemplo, con mecanismos
se liga a hormonas está unido a un dominio catalítico de pro- alostéricos, las benzodiazepinas intensifican el transporte de ion
teincinasa intracelular por una secuencia relativamente corta de cloro a través del receptor GABAA(caps. 17 y 18).
residuos de aminoácidos hidrófobos que cruzan la membrana Receptores acoplados a proteína G- Muchos receptores en la
plasmática; algunos miembros de las familias de cinasas recep- membrana plasmática regulan diferentes proteínas efectoras por
toras son monómeros, y otros se ensamblan a partir de sub- mediación de un grupo de proteínas ligadas a GTP, las llamadas
unidades no idénticas. Ante la homología que priva entre los proteínas G (Ross, 1992). Los receptores de aminas biógenas,
dominios de proteincinasa en dicha familia, se han elaborado los eicosanoides y muchas hormonas peptídicas utilizan recep-
receptores "quiméricos" activos a partir de diferentes regiones tores acoplados a la proteína G. Los integrantes de este grupo
intracelulares (catalíticas) y extracelulares (unión a hormonas); facilitan la unión de GTP a proteínas G específicas. La unión de
estas quimeras muestran especificidad por hormonas y sustratos GTP activa la proteína G que a su vez regula la actividad de
que reflejan sus líneas de origen. Gran número de estudios su- efectores específicos. Los efectores incluyen enzimas como la
gieren que la oligomerización de los receptores tirosincinasa adenilil ciclasa y las fosfolipasas A2 C y D; canales que son es-
constituye un fenómeno de máxima importancia en sus funcio- pecíficos para los iones de calcio, potasio o sodio, y algunas
nes de activación y modificación de las funciones celulares. proteínas de transporte. Una célula determinada puede expresar
Otra familia de receptores que son funcionalmente protein- múltiples proteínas G, cada una de las cuales reacciona a dife-
cinasas contiene una modificación de las estructuras descritas. rentes receptores y regula efectores distintos con un patrón ca-
Algunos receptores que son proteincinasas no tienen los domi- racterístico de selectividades. Los receptores ligados a proteína
nios enzimáticos intracelulares, sino que, en respuesta a los ago- G y las proteínas G mismas constituyen familias de proteínas
nistas, se ligan o activan a proteincinasas citosólicas indepen- homologas. Los receptores son proteínas hidrófobas que abar-
dientes o embebidas en la membrana. Entre los receptores de can todo el espesor de la membrana plasmática en siete segmen-
esta familia que desencadena la fosforilación de tirosina desta- tos helicoidales a. El sitio de unión de ligandos pequeños puede
can varios obtenidos de péptidos neurotrópicos en los recepto- ser una "concavidad" dentro del haz de hélices que cubren el
res antigénicos de múltiples subunidades en los linfocitos T y B. espesor de la membrana, pero para la unión de ligandos con car-
Hay datos que señalan que los receptores antigénicos también ga negativa, como el glutamato, o de hormonas peptídicas es
incluyen tirosinfosfatasas proteinicas, en su actividad reguladora importante un dominio extracelular sustancial. Los receptores
celular y es posible que otros receptores que al parecer no tienen interactúan con las proteínas G en su faz citoplásmica y ha sido
dominios de efector citoplásmico puedan reclutar aún otras pro- posible definir regiones específicas de las estructuras de recep-
teínas efectoras. tor acopladas a proteína G encargadas de regulación y de la se-
lectividad de las diferentes proteínas G.
Receptores con otra actividad enzimática. La estructura de
dominios que hemos descrito en las proteincinasas de superficie Las proteínas G se ligan a la faz interior de la membrana
celular.varia en otros receptores que utilizan otras "señales de plasmática; son moléculas heterotriméricas (subunidades a,/? y
salida". En los receptores de los péptidos natriuréticos auricula- y), y su clasificación se basa en la identidad de sus diferentes
res y el péptido guanilina, el dominio intracelular no es una subunidades a. Los polipéptidos mencionados tienen enormes
proteincinasa, sino una guanilil ciclasa que sintetiza el segundo dominios homólogos de unión a nucleótido de guanina, y dife-
mensajero que es GMP cíclico (Chinkers y Garbers, 1991). Los rentes dominios para interacciones con receptores y efectores.
receptores con actividad de guanilil ciclasa también sirven co- Cuando el sistema es inactivo GDT se liga a la subunidad a (fig.
mo receptores de feromonas en invertebrados; puede haber 2-2). Un complejo de agonista-receptor facilita la unión de GTP
otras variantes en esta topología transmembrana. a la subunidad a en parte al estimular la disociación de GDP
Una familia de tirosinfosfatasas proteinicas posee dominios ligado. La unión de GTP activa la subunidad a, después de lo
extracelulares en una sucesión o secuencia que recuerda la de cual, según los expertos, la subunidad a-GTP se disocia de las
las moléculas de adherencia celular (Walton y Dixon, 1993). Se subunidades fi-y e interactúa con un efector propio de la mem-
desconocen los ligandos extracelulares de dichas fosfatasas, pero brana. Las subunidades/S-y también interactúan con la actividad
se ha demostrado la importancia de su actividad enzimática en efectora, y en ella influyen independientemente de los efectos de
experimentos genéticos y bioquímicos en múltiples tipos celula subunidad a-GTP, o en paralelo con ella (Clapham y Neer,
lares. 1993). La terminación de señales con la hidrólisis de GTP en
Canales (conductos) iónicos. Los receptores de varios neu- GDP por una GTPasa que es intrínseca de la subunidad a y la
rotransmisores forman canales regulados por agonistas y con reasociación resultante de las subunidades a y fi-y. Por todo lo
selectividad iónica en la membrana plasmática, que se han de- expuesto, las proteínas G sirven como interruptores moleculares
nominado conductos o "canales " iónicos, para la entrada de li- regulados, capaces de desencadenar señales bifurcadas, por me-
gandos que emiten sus señales al modificar el potencial de mem- dio de efectos de las subunidades a y fi-y. El interruptor es
brana celular o la composición iónica (Hall, 1992); el grupo activado por el receptor, y por sí mismo se desactiva en término
mencionado incluye el receptor colinérgico nicotínico; el de de unos cuantos segundos, \Sjfto suficiente para una amplifica-
GABAA para ácido y-aminobutírico y los receptores de gluta- ción considerable de las señales por transmitir.
mato, aspartato y glicina (caps. 7, 9 y 12). Son proteínas con Si una célula posee receptores que regulan un efector común
múltiples subunidades, cada una de las cuales está destinada a o que utilizan un transductor común, es posible la integración de
abarcar todo el espesor de la membrana plasmática. El modo de muchas señales extracelulares individuales que generen una se-
asociación de las subunidades parece ser lo que forma el con- ñal intracelular acumulativa. Los sistemas de efector/receptor
ducto o canal. De importancia terapéutica es que los modifica- acoplado a proteína G constituyen ejemplos impresionantes de
secuencia de un "elemento reactivo a glucocorticoides", con

mínimas variaciones, guarda relación con cada gen reactivo a
(GDP) glucocorticoides. La función de la región amino terminal de los
receptores no se ha definido con tanta exactitud, pero su pérdida
GDP
GTP
-Y I -*• Receptor
Actividad de
GTPasa de la
disminuye la actividad reguladora del receptor. Los receptores
que ligan DNA forman una familia homologa que comparte con
el DNA secuencias muy similares de aminoácidos en sus domi-
"A — 0k +
subunidada
nios de unión; tienen menor similitud en sus dominios ligadores
de hormonas, y apenas si una leve semejanza en sus terminales
^9
€5 amino. La actividad de cada dominio es "estereotipada" y en
gran medida independiente, fenómeno que se demuestra mejor
por la elaboración de receptores quiméricos que reflejan la unión
Fig. 2-2. Ciclos de regulación que intervienen en la transducción a proteínas o la actividad reguladora de DNA que es caracterís-
de señales mediadas por proteína G. tica del receptor "original" que aportó dicho dominio.
La activación de efectores proteínicos que se ligan a GTP es regula-
da de modo simultáneo por el ciclo de la GTPasa y el ciclo de asocia- Segundos mensajeros citoplásmicos. Las señales fisio-
ción/disociación de subunidades. La subunidada con ligando de GTP
activa sólo algunos procesos, y la liberación de subunidades /S-y, al lógicas también se integran dentro de la célula, como re-
activarse G„, permite la regulación de efectores compartidos o dis- sultado de interacciones entre vías de segundos mensaje-
tintos por acción de las subunidades f)-y. ros, de los cuales se conocen pocos de los presentes en el
citoplasma. Por tal razón su síntesis o liberación refleja las
actividades de muchas vías. Los segundos mensajeros in-
dicha integración, asi como la capacidad de dirigir una señal a fluyen directamente entre sí, por alteración de sus meta-
efectores celulares divergentes (véanse fig. 2-3 y temas relacio- bolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos in-
nados en este capítulo). No es raro que varios receptores en una tracelulares; este patrón, al parecer confuso, de las vías
célula en particular activen una sola proteina G; varios agonis- reguladoras, permite a las células reaccionar a agonistas,
tas pueden estimular a la adenilil ciclasa, a través de una sola solos o en combinación con un conjunto integra-
proteína G, llamada Gs. También un receptor puede regular vado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas
rias proteínas G; un receptor individual de trombina puede inhi- (fig. 2-3).
bir la acción de la adenilil ciclasa y activar la fosfolipasa C por
interacciones en por lo menos dos proteínas G distintas; en la El AMP cíclico, que fue el segundo mensajero identifi-
misma tónica, una sola proteína G regula varios efectores. Por cado, es sintetizado por la adenilil ciclasa, por reacción a
ello, los sistemas de receptor-proteína G-efector son redes com- la activación de muchos receptores; su estimulación es me-
plejas de interacciones convergentes y divergentes, que permi- diada por G s , y su inhibición, por una o más proteínas G
ten una regulación extraordinariamente multifásica de la fun- muy afines, llamadas G¡. También existen por lo menos
ción celular (Ross, 1992). tres isoenzimas de adenilil ciclasa histoespecíficas, cada
Factores de transcripción. Los receptores de hormonas esfe- una con un patrón propio de respuestas reguladoras (Taus-
roides, hormona tiroidea, vitamina D y los retinoides son proteí- sig y col., 1994). Varias isozimas de adenilil ciclasa son
nas ligadoras de DNA soluble que regulan la transcripción de inhibidas por las unidades /J-y de la proteína G, lo que per-
genes específicos (Evans, 1988; Mangelsdorf y col., 1994). Son mite activar proteínas G, además de G„ para inhibir la ac-
integrantes de una familia mayor de factores de transcripción, tividad de ciclasa. Otras isoenzimas son estimuladas por
cuyos miembros pueden ser regulados a su vez por fosforila- las subunidades fí-y de la proteína G, pero dicha estimula-
ción, por "asociación" con otros factores proteínicos, o por unión
ción depende de la estimulación concomitante por parte
a metabolitos o ligandos reguladores celulares. Los receptores
en cuestión actúan como dímeros, algunos como homodímeros de la subunidad a de las proteínas G s . Aun otras isoenzi-
y otros como heterodímeros, con proteínas celulares homolo- mas son estimuladas por iones de calcio o complejos de
gas, pero pueden ser regulados por oligomerización de orden calcio-calmodulina. Por último, cada isoenzima posee su
superior con otras moléculas reguladoras. Constituyen ejemplos propio patrón de intensificación o atenuación, por fosfori-
notables de conservación de estructura y de mecanismo, en par- lación u otras influencias reguladoras, y así se cuenta con
te porque son armados o ensamblados en tres dominios, en gran un conjunto amplio de características reguladoras para las
medida independientes. La región más cercana a la terminal células blanco, sitio en que se expresan estas isoformas.
carboxilo liga hormonas y tiene una función reguladora negati-
va; es decir, la eliminación de dicho dominio deja un fragmento La hidrólisis del AMP cíclico es catalizada por varias
constitutivamente activo que tiene casi la misma eficacia que el fosfodiesterasas (Strada e Hidaka, 1992), y la extrusión de
receptor intacto del ligando-hormona, para regular la transcrip- AMP cíclico desde las células se logra gracias a, por lo
ción. La unión a hormonas quizá también anula esta limitación menos, un sistema de transporte activo regulado. En casi
inhibidora. La región central del receptor media la unión a sitios todos los casos, el AMP cíclico actúa por activación de las
específicos en DNA del núcleo para activar o inhibir la trans- proteincinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan
cripción del gen cercano. Estos sitios reguladores en DNA tam- innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fos-
bién muestran, de manera similar, especificidad de receptor: La forilación (Edelman y col., 1987). Cuando menos en un
Receptor
iPLCp
(+) y (-)
ATRi k.ADP IP3-
Adenilil ciclasa -ATP
P r o t e í n a ^ ^ g * > Protefna • P0 4
P 5' AMP Ca 2+ -
Receptora Proteína==± Proteína • P04 CaM cinasa
p
¡ Fosfatasa
Fig. 2-3. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cíclico y ion de calcio (Ca2*).
La generación de los segundos mensajeros AMP cíclico (cAMP) y Ca2+ permite la distribución de impulsos reguladores de la superficie celular
al interior de la célula, la amplificación de la señal inicial y la oportunidad para la regulación sinérgica o antagonista de otras vias de transduc-
ción de señales. PIP2, fosfatidilinositol-4,5, trifosfato; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de 1,4,5 inositol; CaM, calmodulina; R2, subunidades
reguladoras de la proteincinasa dependiente de AMP cíclico que liga cAMP; cAPK2, subunidades catalíticas de la proteincinasa que depende de
AMP cíclico; PKC, proteincinasa C activada por DAG y iones de calcio.
caso, que es el olfato, AMP cíclico media el envío de se- Los iones de calcio regulan la actividad celular por in-
ñales por unión directa y por activación alostérica de los teracción con mediadores proteínicos, y entre los ejem-
canales de calcio activados por ligando. plos sobresalientes están la proteincinasa C y la calmo-
La concentración citoplásmica del ion de calcio, que es dulina (Berridge, 1993). La primera de éstas, a semejanza
otro segundo mensajero de amplia distribución, depende su homologa dependiente de AMP cíclico, posee innu-
de de la regulación de los diversos canales específicos de merables sustratos, incluso proteínas que intervienen en
dicho ion en la membrana plasmática, y de su descarga otros sistemas de señalización. La activación de la protein-
desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio cinasa C por el ion de calcio es potenciada por diacil-
pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica; por glicerol, el otro segundo mensajero producto de la reac-
fosforilación, donde interviene la proteincinasa cíclica de- ción catalizada por fosfolipasa C que libera IP3. La amplitud
pendiente de AMP; por proteínas Gs, y por potasio, o por de la actividad reguladora de la calmodulina también es
el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser grande. De este modo, si nos referimos solamente a los
inhibida por otras proteínas G (G¡ y G0). Un conducto pue- ejemplos del AMP cíclico y el ion de calcio, es posible
de reaccionar a varios de estos "estímulos de entrada". advertir la complejidad de la integración de los sistemas
La liberación del calcio de los depósitos intracelulares de señalización celular, como se deduce de la figura 2-3.
es mediada por otro segundo mensajero, el inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3), que es producto de la hidrólisis del lípido
de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2); di- Regulación de receptores
cha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC;
fig. 2-3). Tres familias de PLC, cada una con miembros Es importante advertir que los receptores, a más de iniciar
homólogos, reaccionan a tres vías diferentes de transduc- la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas,
ción de señales (señalización). Las PLC de tipo fi (no hay en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de
PLC de tipo á) son estimuladas por la familia Gq de proteí- control homeostático y de regulación. Por ejemplo, la esti-
nas G, y en algunos miembros, por las subunidades fi-y y mulación ininterrumpida de células por agonistas suele
la proteína G. Las PLC de tipo y son activadas por fosfori- culminar en un estado de desensibilización (llamado tam-
lación de los residuos de tirosina y, por ello, activadas por bién estado refractario o de regulación sustractiva), de
las cascadas de tirosincinasa, que a su vez son activadas modo que disminuye el efecto que surge con la exposición
por receptores en la superficie celular. No se conoce el continua o ulterior del fármaco a la misma concentración
factor que regula la PLC de tipo ó (Rhee y Choi, 1992). (fig. 2-4). El fenómeno mencionado puede adquirir enor-
me importancia en situaciones terapéuticas; un ejemplo pues de disminución duradera del grado de estimulación
serían las respuestas atenuadas al empleo repetido de ago- de receptores. Situaciones de este tipo pueden ser conse-
nistas /3-adrenérgicos, como los broncodilatadores para el cuencia, por ejemplo, de la administración duradera de
tratamiento del asma (cap. 10). antagonistas/3-adrenérgicos, como el propranolol (cap. 10).
Son varios los mecanismos que explicarían la desensi- Cuando menos en algunos casos, la supersensibilidad puede
bilización de diversos tipos (Perkins y col., 1990). En al- ser consecuencia de la síntesis de receptores adicionales.
gunos casos se atenúa solamente la señal proveniente del
receptor estimulado, proceso conocido como "desensibi- Enfermedades consecutivas a disfunción de los receptores.
lización homologa", el cual puede entrañar la modifica- Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a
ción covalente (p. ej., fosforilación) del receptor, su des- los fármacos (cap. 3), se sabe de ciertas enfermedades que sur-
trucción o su recolocación dentro de la célula. La síntesis gen por disfunción de los receptores o de los sistemas recepto-
de receptores también está sometida a regulación por res-efectores. La pérdida de un receptor en un sistema de señali-
retroalimentación. En otras situaciones pueden perder efi- zación altamente especializado puede ocasionar un trastorno
fenotípico relativamente limitado como la deficiencia genética
cacia receptores para hormonas diversas que actúan en una
de receptor de andrógeno en el síndrome de feminización testi-
sola vía de señalización, cuando uno de ellos recibe esti- cular (Griffin y Wilson, 1989). Las deficiencias de sistemas de
mulación continua; dicha desensibilización heteroíoga señalización más amplios conllevan un espectro de efectos más
puede ser consecuencia de modificación de cada receptor general, como se observa en la miastenia grave o en algunas
por un mecanismo de retroalimentación común, o por los formas de diabetes sacarina insulinorresistente, que son con-
efectos ejercidos en algún punto común de la vía efectora secuencia de la depleción antiinmunitaria de los receptores
en sentido distal al propio receptor. En los últimos capítu- colinérgicos nicotínicos (cap. 9) o de los de insulina (cap. 60),
los, dedicados a las familias de receptores individuales, se respectivamente. La lesión en un componente de la vía de seña-
expondrán en mayor detalle los mecanismos que intervie- lización que utilizan muchos receptores puede ocasionar una
nen en las desensibilizaciones homologa y heteroíoga de endocrinopatía generalizada. La deficiencia heterocigótica de
proteína G„ o sea la proteína G que activa la adenilil ciclasa en
los receptores y vías de señalización específicas.
todas las células, ocasiona cuadros endocrinos múltiples. La en-
Como sería de esperar, a menudo se observa hiperreac- fermedad ha sido clasificada como seudohipoparatiroidismo de
tividad o supersensibilidad a agonistas de receptores des- tipo la (Spiegel, 1989). Se presupone que la deficiencia homo-
cigótica de proteína G, sería letal.
La expresión de receptores, efectores o proteínas de acopla-
miento aberrantes o ectópicos, puede culminar en supersen-
A respuesta inicial desensibilización recuperación sibilidad, subsensibilidad u otras respuestas nocivas. Entre los
fenómenos más interesantes y notables está la aparición de re-
/V ceptores aberrantes, como productos de oncogenes que transfor-
J \
man células por lo demás normales en células cancerosas. Prác-
Ul
3
a.
K4-Agonista-W
KAgonistaW i
* * • Y4—Agonista
ticamente cualquier tipo de sistema de transducción de señales
puede tener capacidad oncógena. El producto oncogénico erbA
es una forma alterada de un receptor de hormona tiroidea, que es
constitutivamente activo por la pérdida de su dominio que se
co
ni
te
B desensibilización
homologa
agonista en:
C dessnsibllizaclón
heteroíoga
agonista en:
une al ligando (Evans, 1988). Los productos oncogénicos ros
y erbB son formas activadas no controladas de los receptores
receptor A o B de insulina y del factor de crecimiento epidérmico, que intensi-
receptor A
fican la proliferación celular (Yarden y Ullrich, 1988). El pro-
ducto oncogénico mas (Young y col., 1986) es un receptor aco-
'Reaplicar el Reaplicar el plado a proteína, G quizá el mismo para una hormona peptídica.
«•Agonista •< H*-agon¡sta-»H W- Agonista -w M-agonlsta
en el receptor A al receptor A o B en el receptor A al receptor A o B La activación constitutiva de los receptores acoplados a proteí-
na G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor origina
Fig. 2-4. Desensibilización de la respuesta a un agonista. retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno
(revisados por Clapham, 1993). Las propias proteínas G pueden
A. Una vez que se produce la exposición a un agonista, la respuesta volverse oncógenas cuando están "sobreexpresadas" o cuando
inicial por lo común llega a un punto máximo, para luego disminuir son activadas constitutivamente por mutación (Lyons y col.,
y acercarse a cierto nivel "tónico" alto, pero inferior al máximo. Si
el fármaco se elimina durante un periodo breve, se conserva el esta- 1990).
do de desensibilización, de modo que al añadir de nuevo el agonista
también se desencadenará una menor respuesta. La eliminación más Detección y caracterización de receptores por métodos de
duradera del medicamento permite a la célula restablecer su capaci-
dad de reacción, y la recuperación de la respuesta suele ser completa unión con ligandos. Gran parte de los buenos resultados ob-
(B y Q. La desensibilización puede ser homologa (B), con modifica- tenidos en la identificación, la purificación y la caracterización
ción de respuestas desencadenadas sólo por el receptor estimulado, de receptores refleja su medición cuantitativa con base en la unión
o heteroíoga (Q, con acción en varios receptores o en una vía que es de ligandos radiactivos altamente específicos (Limbird, 1995).
común a muchos de ellos. Los métodos de unión permiten el estudio directo de las propie-
dades "farmacoligantes" de los receptores, y disminuyen la ne- forma diferencial durante el desarrollo. El conocimiento
cesidad de depender de deducciones resultantes de la medición de los subtipos de receptores es un punto de interés para el
de respuestas fisiológicas distales. Tales deducciones resultan investigador y de utilidad para el clínico que desea "mani-
desorientadoras si la respuesta observada está a muchos "pa- pularlos".
sos" de distancia del receptor, y' pueden sufrir deterioro por
cambios en cualquier sitio de la vía que vaya del receptor al En el caso del receptor colinérgico nicotinico, al que aludi-
efector definitivo. La medición directa de receptores y el análi- mos en párrafos anteriores, se advierten diferencias netas en
sis de sus propiedades de unión al ligando y mecanismos de cuanto a sus propiedades de unión a ligandos y las referentes a
acción, han ampliado los conocimientos sobre los mecanismos función, entre los receptores que están en los ganglios del siste-
de acción de los receptores, su fisiopatología y los efectos tera- ma nervioso autónomo y los que se localizan en la unión neuro-
péuticos. Por ejemplo, ahora se conocen las causas moleculares muscular somática. Dicha diferencia se aprovecha con fines te-
de muchas enfermedades causadas por disfunción de receptores rapéuticos. Sobre tal base, los antagonistas que actúan de modo
{véase antes). preferente en los receptores nicotínicos o en los ganglios, pue-
den utilizarse para regular la presión arterial sin paralizar el
músculo estriado. La tubocurarina y agentes similares constitu-
Clasificación de los receptores y yen el ejemplo contrario: su capacidad de antagonizar la acción
efectos de los medicamentos de la acetilcolina está relativamente circunscrita a los sitios re-
ceptores en la unión neuromuscular (cap. 9). Por ejemplo, los
subtipos mencionados del receptor nicotinico, y también los de
Por costumbre, los receptores de medicamentos se han los receptores /?-adrenérgicos (cap. 10), son teóricamente análo-
identificado y clasificado más bien conforme al efecto y la gos a las isoenzinas histoespecíficas de una enzima.
potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Los mecanismos de acción de algunos subtipos de receptores
Por ejemplo, los efectos de la acetilcolina que son "reme- pueden ser muy semejantes, y diferir sólo en forma mínima en
dados" por el alcaloide muscarina y son antagonizados de su cinética o su actividad reguladora, si bien otros subtipos mues-
manera selectiva por atropina, reciben el nombre de mus- tran diferencias fundamentales en sus actividades bioquímicas
car ínicos. Otros efectos de la acetilcolina que son simula- o de regulación celular; entre los ejemplos están los receptores
dos por la nicotina y que no son antagonizados fácilmente a i y a2 adrenérgicos, y los receptores colinérgicos muscarínicos
por la atropina, pero que de manera selectiva son bloquea- Mr y M2-. Los cuatro subtipos de receptores regulan proteínas
dos por otros agentes como la tubocurarina, han recibi- G, pero los adrenérgicos ai y los muscarínicos M,- (y M3-) ini-
do el nombre de nicotínicos. Por extensión, se dice que cian el envío de señales al ion de calcio por medio de la proteína
Gq, en tanto que los receptores adrenérgicos a2 y los muscarínicos
estos dos tipos de efectos colinérgicos son mediados por
M2- (y M4-) regulan otras vías de señalización a través de la
receptores muscarínicos o nicotínicos. La clasificación proteina Gi, y otro a proteína que liga GTP, que es G„ (caps. 7 y
anterior de los receptores ha generado un esquema con 10). La expresión de los subtipos de receptores mencionados
congruencia interna que refuerza el criterio de que partici- permite que un solo agonista desencadene respuestas peculiares
pan ambos tipos de receptores. Dicha división en catego- en células o tejidos específicos.
rías, si bien a menudo aporta poco a la identificación del Cuando un tejido o una célula expresan varios subtipos de
mecanismo de acción farmacológica, sienta una base có- receptores, o cuando se cuenta sólo con fármacos poco selecti-
moda para resumir los efectos medicamentosos. La afir- vos, se necesitan métodos más directos para identificar la señal
mación de que un fármaco activa un tipo específico de específica generada por un receptor determinado; incluyen la
receptor viene a resumir su y de efectos y de los agentes expresión de cDNA clonado para el receptor en una célula per-
que los antagonizarán. De modo similar, la afirmación de fectamente caracterizada en la que puedan estudiarse en detalle
que un medicamento bloquea un tipo particular de recep- sus actividades de señalización, y también la expresión y purifi-
tor, especifica también los agentes que los antagonizarán cación del receptor recombinante, para el análisis bioquímico
directo de sus funciones, o el uso de estrategias "contrasentido"
y los sitios precisos de acción. Sin embargo, hay que ad-
para evaluar la vía de transducción de señales que es necesaria
vertir que la precisión de dicha afirmación quizá disminu- para que surjan los efectos del agonista.
ya cuando se identifiquen más subtipos de receptores o se
revelen más mecanismos o efectos adversos de cada fár- La identificación de innumerables subtipos de recepto-
maco. res por medio de la clonación molecular plantea dudas
sobre su importancia, en particular cuando prácticamente
Importancia de los subtipos de receptores. Al ampliar- son idénticos en sus mecanismos de señales y especifici-
se la diversidad y selectividad de los fármacos se ha podi- dad por ligandos endógenos. Quizá la multiplicidad de
do observar que existen múltiples subtipos de receptores genes facilita su expresión independiente, citoespecifica y
dentro de clases que habían sido definidas. Aún más, la con control basado en el desarrollo, y permite la expresión
clonación molecular a menudo ha revelado la presencia independiente de subtipos de receptores, con base en las
de varios subtipos estrechamente relacionados de recepto- necesidades "de desarrollo" propias del organismo. Sean
res, en casos en que se pensaba que había una sola especie cuales sean las consecuencias mecanísticas (si existen),
y se ha demostrado que algunos subtipos se expresan en los esquemas de clasificación de los receptores han facili-
tado la obtención de innumerables agentes terapéuticos que tos de los medicamentos, quizá estaban gobernadas por la
muestran selectividad por tipos o subtipos específicos de ley de acción de masas; dicha teoría fue ampliada toda-
receptores. La síntesis de estos fármacos ha puesto en vía más por A. J. Clark en el decenio de 1920 (véase la
manos del clínico compuestos que poseen proporciones monografía publicada en 1933), y sigue siendo un dato
mayores de efectos terapéuticos, que de efectos tóxicos o fundamental para conocer los mecanismos de acción de
indeseables. fármacos.
La extensión del análisis de las interacciones fármaco-receptor ,

Acciones de fármacos no mediadas más allá de la unión inicial entre estos dos elementos, plantea
dudas importantes, como serían la relación entre el número (con-
por receptores
centración) de complejos fármaco-receptor, y la magnitud
del efecto observado. En la teoría clásica sobre los receptores,
Si la definición de lo que son los receptores se restringie- planteada por Clark, se suponía que el efecto de un fármaco es
ra a las macromoléculas, podría afirmarse que algunos proporcional a la fracción de receptores por él ocupados, y que
fármacos actúan por mecanismos que no entrañan su com- surgían efectos máximos cuando estaban ocupados todos los re-
binación con receptores. Algunos fármacos interactúan de ceptores. Tales suposiciones quizá sean válidas en ciertos casos,
modo especifico con moléculas o iones pequeños que apa- pero las excepciones son comunes. En consecuencia, Ariens
recen de modo normal o anormal en el organismo. Un ejem- (1954) introdujo el término de actividad intrínseca (o a, una
plo sería la neutralización terapéutica del ácido gástri- "constante de proporcionalidad") para describir la relación que
co por medio de un antiácido alcalino. Otro ejemplo sería media entre el efecto E producido por un medicamento, A y la
el empleo de MESNA, un "fagocitador" de radicales li- concentración de los complejos fármaco-receptor: E = a[DR],
La relación mencionada también abarcó la observación anómala
bres eliminado rápidamente por los ríñones, que se liga
de que algunos fármacos no generan una respuesta máxima aun
con metabolitos reactivos que surgen con algunos quimio- cuando estén ocupados al máximo todos los receptores (aparen-
terápicos antineoplásicos y, de este modo, lleva al mínimo temente). Sin embargo, fue Stephenson (1956) quien propuso el
sus efectos adversos en vias urinarias (cap. 51). Otros concepto de relaciones de concentración-respuesta, y las hizo
agentes actúan más por sus efectos coligativos que por me- avanzar todavía más al brindar una explicación de relaciones no
canismos químicos más clásicos; dichos mecanismos se lineales entre la "ocupación" de receptores y la respuesta, y tam-
caracterizan porque no necesitan una estructura quími- bién la capacidad de un grupo de agonistas para producir res-
ca demasiado especifica. Por ejemplo, algunos compues- puestas iguales, en tanto ocupaban proporciones diferentes de la
tos relativamente atóxicos, como el manitol, pueden ad- población de receptores. Dicha explicación incluye la propiedad
ministrarse en cantidades suficientes para incrementar la de un agonista que Stephenson llamó eficacia. En términos del
propio autor, la respuesta R de un tejido está, en cierta manera,
osmolaridad de varios líquidos corporales, y con ello pro-
en función del estímulo, S, que recibe dicho tejido: R = f(S) y
ducir cambios adecuados en la distribución de agua S= ey, donde e = eficacia, y y = ocupación de receptores frac-
(cap. 29). Con base en el agente y la vía de administra- cionada. De este modo, las diferencias en los efectos de un fár-
ción, este efecto puede aprovecharse para estimular la maco en los distintos tejidos son un reflejo de las contribuciones
diuresis, la catarsis, la expansión del volumen circulante de las propiedades del medicamento, las de su receptor y las del
en el compartimiento vascular, o la disminución del ede- tejido, en términos de densidad o número de receptores y el
ma cerebral. acoplamiento de la ocupación de receptores a la reacción final.
Hoy en día, los términos actividad intrínseca y eficacia se utili-
Algunos medicamentos que son análogos estructurales zan indistintamente, y para fines prácticos se les considera sinó-
de productos biológicos normales, pueden ser incorpora- nimos. La descripción matemática de las relaciones de dosis-
dos en componentes celulares, y con ello modificar su fun- respuesta no denota mecanismos moleculares, pero los concep-
ción; dicha propiedad se ha denominado "mecanismo de tos descriptivos básicos resultan orientadores y permiten
incorporación espuria" y ha sido particularmente útil en el apreciar la forma en que la concentración de un medicamento
caso de análogos de pírimidinas y purinas que se han in- en el órgano "blanco", es el elemento que rige la respuesta tera-
corporado en ácidos nucleicos; dichos fármacos han sido péutica.
útiles en seres humanos sometidos a quimioterapia antican-
cerosa y antiviral (caps. 50 y 51).
Si se supone que un fármaco agonista interactúa de mo-
do reversible con su receptor, que el efecto resultante es
proporcional al número de receptores ocupados y que sur-
CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES ge un efecto máximo cuando están ocupados todos ellos,
FÁRMACO-RECEPTOR Y LA RESPUESTA como proponía el modelo original de A. J. Clark, el esque-
PRODUCIDA ma de la reacción consecutiva puede expresarse de esle
modo:
Desde 1878, incluso antes de que se acuñara el término
sustancia receptora, Langley sugirió que las combinacio-
Fármaco (D) + receptor (R) *j=* DR -» efecto (2-1)
nes entre fármaco y células, y con ello las acciones y efec-
Capítulo 2 Farmacodinámica 41
La relación entre el efecto y la concentración del fárma- Como comentamos, los antagonistas se unen al recep-
co libre puede describirse en el modelo sencillo siguiente: tor o componentes del mecanismo efector para inhibir la
acción de un agonista, pero en la definición clásica no des-
efecto máximo- [D] encadenan por sí mismos efecto alguno. Si la inhibición
Efecto = (2-2)
*D + [O] puede vencerse o superarse mediante incrementos de la
concentración del agonista, al final se logrará el mismo
donde [D] es la concentración del fármaco libre y KD (igual efecto máximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es
a k2/kx) es la constante de disociación de equilibrio para el competitivo o "superable". Este tipo de inhibición suele
complejo de fármaco y receptor. La fracción de los recep- observarse en caso de antagonistas que se unen de modo
tores ocupados por el fármaco es igual a [D]/(KD + [£>]); reversible al sitio receptor. En la terminología de Stephen-
esta reacción se expresa por una hipérbola rectangular sim- son, los antagonistas competitivos clásicos tendrían efica-
ple y es análoga a la ecuación de Michaelis-Menten, que cia cero. Dado que aún puede lograrse el efecto máximo si
se utiliza para describir la interacción entre una enzima y se utiliza suficiente agonista, la curva efecto-log dosis del
su sustrato en casos en que no se forma producto (fig. 2-5, agonista se desplaza a la derecha por acción de un antago-
A). El esquema define la potencia de un medicamento, es nista competitivo (fig. 2-6, A). No se altera el efecto máxi-
decir, la dependencia que muestra el efecto respecto de su mo, pero el agonista parecer ser'menos potente.
concentración. A menudo conviene registrar la magnitud
del efecto contra log [D\, porque así se expresan gráfica- El desplazamiento "paralelo" a la derecha en las curvas de
concentración-respuesta del agonista en presencia de una con-
mente muy diversas concentraciones medicamentosas y
centración creciente de antagonista (fig. 2-6, B) brinda la opor-
puede compararse con facilidad la potencia de diferentes tunidad de definir mejor las propiedades del antagonista en
fármacos. En este caso el resultado es la conocida curva preparados fisiológicos. Así, el cálculo de la proporción de con-
sigmoide efecto-log dosis, quizá la expresión gráfica de centraciones de agonista que desencadenan respuestas iguales
mayor utilidad intuitiva respecto a la acción de un medien ausencia y en presencia del antagonista en concentraciones
camento (fig. 2-5, B). Esta representación también permi- cada vez mayores (llamado proporción de dosis) y la expresión
te realizar comparaciones entre las potencias y eficacias gráfica de estos valores con base en la relación logfproporvion
relativas de los agonistas (fig. 2-5, Q. Si existe una rela- de dosis - l), en comparación con log [antagonista], genera, en
ción lineal entre la ocupación de receptores y la respuesta la intersección v = 0, el valor de KD correspondiente al antago-
nista en el sitio de los receptores (fig. 2-6, C). Esta transforma-
al fármaco, como ocurre en el modelo de A. J. Clark, la
ción de los datos, denominada regresión de Schild, permite am-
concentración a la cual un medicamento alcanzaría la mi- pliar los conocimientos acerca de la naturaleza de la interacción
tad de su eficacia máxima, es decir, su CEso, sería igual a de un antagonista con el receptor. Los antagonistas competiti-
su KD. Sin embargo, como comentamos, suele ocurrir una vos interactúan con una población única de receptores no inter-
amplificación entre la ocupación de los receptores y la res- actuantes, lo cual genera una línea de regresión con una pen-
puesta, de modo que la CE30 de la respuesta queda mucho diente igual a 1. Las interacciones de antagonistas con subtipos
más a la izquierda de KD que la ocupación de los recepto- de receptores múltiples que poseen diferentes afinidades por el
res (fig. 2-5, D). antagonista o efectos de éste diferentes de los que son estrícta-
ocupación de
N f j respuesta receptores
[AGONISTA] log [AGONISTA] loglAGONISTA] log [AGONISTA]
Fig. 2-5. Interacciones de agonistas con receptores biológicos.

A. En el caso más simple, la ocupación del receptor por parte del agonista obedece a la ley de acción de masas, y la relación entre la concentra-
ción del agonista (escala lineal) y su respuesta se refleja en una relación hiperbólica rectangular. B. La gráfica de la respuesta en función de
logjagonista] muestra una relación sigmoide entre la ocupación de los receptores y la respuesta desencadenada, al grado de que, en caso de no
haber una cooperatividad negativa o positiva, 10 a 90% de la respuesta se genera aproximadamente en valores 100 veces mayores de la concen-
tración del agonista, "centrada" cerca de la CEM de éste. C. Los agonistas pueden variar en potencia y eficacia. El valor CE*, representa la
concentración del agonista que desencadena una respuesta semimáxíma. El fármaco L es más potente que los designados M y N; los fármacos L
y N son más eficaces que el M. un agonista parcial. D. A menudo, la ocupación no guarda relación directa con la respuesta y surge amplificación
de señales entre la ocupación de receptores, la activación del efector y la respuesta última, por lo que las curvas de dosis-respuesta a menudo
quedan a la izquierda de los perfiles de ocupación de receptores.
Agonista X,
además de aumento
de las concentraciones
además
del antagonista competitivo Y
antagonista
100- .competitivo, 100 JBagonista
3 pro por- X
c iones
e 50- 50-
de dosis, pendiente = 1
para el antagonista
competitivo
además 0 - -
antagonista
no competitivo del antagonista
tog [FÁRMACO] log (AGONISTA] log [ANTAGONISTA]
Fig. 2-6. Propiedades del bloqueo de respuesta por el antagonista.

A. Curvas logarítmicas de dosis-respuesta correspondiente a un agonista en ausencia (X) o en presencia de un antagonista competitivo (Y) o no
competitivo (Z). B. La activación (por el agonista), de una respuesta en presencia de concentraciones crecientes del antagonista competitivo
genera una serie de curvas de dosis-respuesta paralelas con desplazamiento a la derecha. La proporción de dosis es la proporción de las concen-
traciones del agonista (o de las dosis) necesaria para generar respuestas iguales en presencia y en ausencia del antagonista. C. La regresión de
Schild ofrece una estimación directa de KD respecto a un antagonista competitivo, en cuanto a ocupación de receptores y, en consecuencia,
bloqueo de la respuesta. Cuando la pendiente de una regresión de Schild es * 1.0, el fármaco no es antagonista competitivo o existen limitacio-
nes experimentales para la interpretación, y el valor de x cuando y = 0 carece de importancia termodinámica {Kenakin y col-, 1992).
mente competitivos y del todo reversibles, genera gráficas com- de máxima importancia para conocer la estructura de las proteí-
plejas de regresión de Schild que no son lineales o que divergen nas y las interacciones entre éstas y los ligandos. Su respuesta
de la pendiente de 1 (Schild, 1957; Kenakin y col., 1992). Los proviene de dos criterios experimentales activos y complemen-
valores de KD así obtenidos deben ser los mismos cuando se tarios. Por una parte, los biofísicos estructurales han valorado y
utilice un receptor aislado con varios agonistas que actúan en el comparado las estructuras activas e inactivas de proteínas cuyas
mismo receptor. actividades son controladas por la unión de ligandos regula-
dores. Los estudios en cuestión han dilucidado las fuerzas mole-
Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en culares que permiten a un ligando (pero no a otro) alterar la con-
cualquier concentración, produzca un efecto máximo en formación de una proteína. El análisis bioquímico de las inte-
racciones proteína-ligando por empleo de la actividad enzimática
un receptor particular; esto quizá se deba a la interacción
y mediciones espectroscópicas de cambios conformacionales,
irreversible del antagonista en cualquier sitio para evitar ha ampliado los conocimientos sobre la energética y la cinética
la unión del agonista, o a la interacción reversible o irre- de la regulación alostérica, que son congruentes con los datos
versible con un componente del sistema, de modo que dis- estructurales (Wyman y Gilí, 1993; Weber, 1994).
minuya o elimine el efecto de la unión de aquél. Por in- Consideremos el caso en que un receptor, por definición, exista
tuición, los resultados anteriores pueden plantearse en cuando menos con dos conformaciones: activa (a) e inactiva (i).
términos teóricos como la eliminación del receptor o de la
capacidad del sistema para reaccionar. Disminuye el máxi-
mo efecto posible, pero el agonista actúa normalmente en
las unidades receptor-efector que no son influidas por el
antagonista. De manera típica, las curvas efecto-log dosis D- R, D - R:I
reflejan una eficacia al parecer menor, pero una potencia
inalterada, en presencia de un antagonista no competitivo Las dos conformaciones corresponderían a los estados abierto y
cerrado del canal iónico, que son los estados activo e inactivo de
(fig.2-M). la proteína tirosincinasa o las conformaciones productiva e im-
Los antagonistas pueden clasificarse como de acción productiva de un receptor para acoplarse a proteínas G. El grado
reversible o irreversible. Si la sustancia en cuestión se liga en que se perturba el equilibrio depende de la afinidad relativa
en un sitio activo para el agonista, los antagonistas rever- del fármaco por las dos conformaciones (fig. 2-7). Si ambos es-
sibles serán competitivos, no así los irreversibles. Sin em- tados están en equilibrio y predomina el inactivo en ausencia
bargo, si la unión se produce en cualquier sitio, no son del fármaco, la generación basal de señahs será pequeña. En
válidas estas normas simples, y será posible cualquier com- este caso, la presencia de un fármaco que muestra mayor afini-
binación de resultados funcionales. dad por la conformación activa que por la inactiva arrastrará el
equilibrio hacia el estado activo, y con ello activará al receptor.
Si dos fármacos se unieran al mismo receptor en el mismo El fármaco en cuestión será un agonista. Un agonista completo
sitio, cabría preguntarse por qué uno será agonista y el otro no es lo bastante selectivo para la conformación activa, al grado
producirá efecto alguno, es decir, actuará como antagonista. Este que si está en una concentración saturadora impulsará al recep-
planteamiento fundamental de la farmacodinámica también es tor absolutamente hacia el estado activo (p. ej., el agente A en la
la actividad de los receptores causada por una disponibilidad

excesiva de agonistas.
Como se señaló en párrafos anteriores, los términos actividad

intrínseca o eficacia se aplican a propiedades de los fármacos
"a que se unen al mismo sitio receptor, pero que no producen efec-
tos máximos iguales. En términos simples, la eficacia de un
agonista completo podría considerarse como igual a la unidad,
la del antagonista seria igual a cero y la del agonista parcial,
entre cero y 1. El efecto fraccionado, por consiguiente, es igual
logfFARMACO] al producto de la ocupación fraccionada del receptor y de la efi-
cacia fraccionada. Stephenson fue el primero en advertir que estos
Fig. 2-7. Modelo operativo de la respuesta mediada por receptores. factores de corrección dependen de las propiedades moleculares
de los receptores y de las concentraciones e interacciones de
Efectos de fármacos en las concentraciones relativas de dos formas proteínas transductoras y efectoras. Por tanto, los factores en
hipotéticas de un receptor, R, (activo) y R¡ (inactivo), que están en
cuestión son fiables solamente en una situación definida y con-
equilibrio, R, R¡. Como se expone en el texto, en la distribución
relativa de los receptores entre estas dos formas influyen de manera trolada: cambiarán en diferentes tejidos y cuando se midan res-
diferencial agonistas (A), agonistas parciales (P), antagonistas compuestas distintas. A pesar de todo, los parámetros anteriores son
petitivos (C) y antagonistas negativos (N), llamados también agonis- útiles para evaluar y comparar la utilidad terapéutica de múlti-
tas inversos. ples fármacos. Por último, hay que destacar que el uso del térmi-
no eficacia en ocasiones es desorientador. Si bien un antagonis-
ta competitivo no tiene eficacia en cuanto a que "no sirve" como
iniciador de una acción que culmine en una sucesión de efectos,
fig. 2-7). Si un compuesto distinto, aunque quizá análogo en su puede tener enorme eficacia terapéutica o eficacia clínica cuan-
estructura, se une al mismo sitio en R pero con una afinidad do se utilice para bloquear efectos de los agonistas en seres hu-
levemente mayor por R¡ que por R„ quizá sea menor la magnitud manos.
del efecto observado, incluso en concentraciones de saturación
como las del agente P en la figura 2-7. A un fármaco que mues- Aun cuando la acción molecular proximal de un agonista
tra una eficacia tan inmediata se le llama agonista parcial, y su
a nivel del receptor es proporcional a su eficacia y al nú-
existencia no es teórica; son comunes, y Ariens y Stephenson
fueron los primeros en describirlos cuantitativamente en las fór- mero de sitios receptores ocupados, los efectos en las si-
mulas que ellos introdujeron. guientes etapas de la vía de señalización a menudo com-
Un medicamento que se ligue con igual afinidad a uno y otro plican obtener una interpretación cuantitativa válida de la
tipo de conformaciones no modificará el equilibrio de activa- respuesta dependiente de la dosis. Por ejemplo, a pesar de
ción y actuará como antagonista competitivo, como el fármaco que la ocupación de un número mínimo de receptores por
C en la figura 2-6. Un agonista parcial también puede actuar un agonista puede generar una respuesta proporcional, una
como antagonista. Si se une al receptor y produce una respuesta etapa subsiguiente de la vía podría resultar limitante a un
submáxima, también ocupará el sitio de unión con fármacos (en nivel mayor de estimulación. En tal caso, la ocupación de
forma comparativa), respecto al agonista completo o total. Se más receptores no produce ya un efecto mayor; por tanto,
necesitará una concentración mayor del agonista completo para una gráfica en que se trace el efecto del fármaco contra la
producir un efecto máximo, a causa de dicha competencia. En
concentración logarítmica quedará a la izquierda de aqué-
realidad, el medicamento con afinidad preferente por R¡ pro-
ducirá un efecto contrario al del agonista, y se dispone de ejem- lla que señale la unión fraccionaria; la potencia del fárma-
plos de los llamados antagonistas negativos o agonistas inver- co será mayor que la calculada con base en la afinidad por
sos (caps. 11 y 17). Dichos agentes poseen propiedades análo- los receptores (fig. 2-5, D). La situación comentada en que
gas a las del fármaco N en la figura 2-7. Sin embargo, si el se logra un efecto máximo aparente cuando se ocupa una
equilibrio preexistente está lejos en la dirección de R„ será difí- fracción relativamente pequeña de receptores se explica
cil que surja un antagonismo negativo y que se le distinga del por el concepto de receptores de reserva o "sobrantes".
antagonismo competitivo simple. Los estudios bioquímicos cui- Cuando menos en algunos de estos casos se pierden algu-
dadosos de interacciones de receptor y fármaco, junto con el nos receptores (p. ej., con un antagonista irreversible) sin
análisis de receptores en que por mutación se ha cambiado el
disminución de la respuesta máxima observable. Es im-
equilibrio intrínseco RJR¡, han apoyado este modelo de acción
medicamentosa. La descripción matemática completa puede ser portante destacar que la existencia de receptores de reser-
compleja (Taylor e Insel, 1990), pero el modelo es "manejable" va no necesariamente denota un exceso molecular de re-
y se puede aplicar fácilmente a datos de experimentación por ceptores en comparación con las proteínas efectoras o
medio del empleo del análisis adecuado auxiliado por computa- transductoras. Los receptores de reserva a menudo se de-
doras (ordenadores). En estos casos existe la posibilidad de di- tectan cuando un receptor actúa en forma catalítica, y no
señar agentes que supriman la actividad de los receptores inde- por un mecanismo estoquiométrico. En el caso de recep-
pendiente de agonistas, cuando los primeros están hiperactivos tores que son proteincinasas de tirosina, unos pocos re-
en el llamado estado basal, a diferencia de agentes que bloquean ceptores ocupados por agonistas pueden ser lo suficiente-
44 Sección i Principios generales
mente activos para conservar la fosforilación de un núme- PERSPECTIVAS

ro mayor de moléculas de proteína que sirva de sustrato.
Asimismo, un solo receptor acoplado a proteína G puede La incesante identificación y expansión de las familias
conservar la activación de cientos de moléculas de proteí- moleculares de receptores, junto con la caracterización
na G en algunas situaciones. cada vez más expedita de sus mecanismos finos de acción,
Las vías celulares de transduccíón de señales están "di- han generado nuevas oportunidades terapéuticas, dado que
señadas" para amplificar e integrar múltiples señales estilos conocimientos más refinados de las vías de transduc-
muladoras e inhibidoras, por lo que no es de extrañar que cíón de señales celulares sugieren nuevos objetivos para
los resultados de la intervención farmacológica suelan ser la modificación específica o la intensificación de la íun-
una consecuencia compleja del efecto proximal de un solo ción celular, más allá de la ocupación de receptores. Estos
fármaco a nivel de su receptor. Es posible obtener mode- posibles blancos múltiples para los fármacos, junto con la
los matemáticos de complejidad creciente para describir enorme posibilidad de generar nuevas moléculas con quí-
el comportamiento fenomenológico de dichos sistemas, mica de combinación (Alper, 1994) o estrategias de DNA
pero el análisis de cada etapa de la vía de respuesta del recombinante, permiten prever el inicio de una época en
receptor a nivel molecular permite obtener mejores cono- que la intervención terapéutica se caracterizará por una
cimientos para identificar nuevos blancos (objetivos) mo- gran diversidad y especificidad.
leculares modificables por farmacoterapia.
BIBLIOGRAFÍA
Alper, J. Drug discovery on the assembly line. Science, 1994, Mangelsdorf, D.J., Umesono, K., and Evans, R.M. The retinoid receptors.
264:1399-1401. \n:TheRetinoids: Biology, Chemistry, and Medicine, 2ded. (Sporn,M.B.,
AriSns, E.J. Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive in- Roberts, A.B., and Goodman, D.S., eds.) Raven Press, New York, 1994,
hibítíon. I. Problems and theoiy. Arch. Int. Pharmacodyn,, 1954, pp. 319-349.
99:32-49. Perkins, J.P., Hausdorff, W.P., and Lefkowitz, R-J- Mechanisms of ligand-
Berridge, M.J. Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature, induced desensitizatíon of 3-adrenergic receptors. In: The fl-Adrenergic
1993,Í6/:315-325. Receptors. (J.P. Perkins, ed.) The Humana Press, Clifton, NJ, 1991,
Chinkers, M., and Garbera, D.L. Signa! transduction by guanylyl cyctases. pp. 73-124.
Annu. Rev. Biochem, 1991, 60:553-575. Rhee, S.G., and Choi, K.D. Múltiple forms of phospholipase C isozymes
Cíapham, D.E. Mutations in G protein-linked receptors: novel insights and their activation mechanisms. In: Advances in Second Messenger
on disease. Cell, 1993, 75:1237-1239. and Phosphoprotein Research. (J.W. Putney, Jr., ed.) Raven Press, New
Clapham, D.E., and Necr, E.J. New roles for G protein /í-y-dimers in trans- York, 1992, vol. 26, pp. 35-61.
membrane signalling. Nature, 1993, 365:403-406. Ross, E.M. G proteins and receptors in neuTonal signaling. In: An Intro-
Clark. A.J. The Mode of Action of Drugs on Cells. E. Arnold and Co., duction to Molecular Neurobiology. (Z.W. Hall, ed.) Sinauer Associ-
London, 1933. ates, MA, 1992, pp. 181-206.
Edelman, A.M., Blumenthal, D.K., and Krebs, E.G. Protein serine/ Schild, H.O. Drug antagonism and pAx. Pharmacol. Rev., 1957,9:242-246.
threonine kinases. Annu. Rev. Biochem., 1987,56:567-613. Schreiber, S.L. Using the principies of organic chemistry to explore cell
Evans, R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. biology. Chem. & Eng. News, 1992, 70(43):22-32.
Science, 1988, 240:889-895. Spiegel, A.M., and Weinstein, L.S. Pseudohypoparathyroidísm. In, The
Fantl, W.J., Johnson, D. E., and Williams, L.T. Signalling by receptor ty- Metabolic and Molecular Bases oflnherited Disease. 7th ed. (Scriver,
rosine Junases. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62:453-481. C.R., Beaudet, AL., Sly, W.L., and Valle, D., eds.) McGraw-Hill, New
Griffm, J.E., McPhaui, M.J., Russell, D.W., and Wilson, J.D. The an- York, 1995, pp. 3073-3089.
drogen resistance syndromes. In, The Metabolic and Molecular Bases Stephenson, R.P. A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol.,
oflnherited Disease, 7th ed. (Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.L., 1956, //:379-393.
and Valle, D., eds.) McGraw-HílI, New York, 1995, pp. 2967-2998. Strada, S.J., and Hidaka, H. Advances in second messenger and phos-
Hall, Z.W. Ion channels. In, An Intmduction to Molecular Neurobiology. phoprotein research. In, The Biology ofCyclic Nucleotide Phosphodi-
(Z.W. Hall, ed.) Sinauer Associates, Inc., MA, 1992, pp. 81-118. esterases, Volume 25. Raven Press, New York, 1992.
Kenakin, T.P., Bond, R.A., and Bonner, TI. Definitiort of pharmacolog- Taussig, R., and Gilman, A.G. Mammalian membrane-bound adenylyl
ical receptors. Pharmacol. Rev., 1992, 44:351-362. cyclases. / Biol. Chem, 1995, 270:1-4.
Kuntz, l.D. Structure-based strategies for drug design and discovery. Sci- Taylor, P., and Insel, P.A. Molecular basis of pharmacologic selectívity.
ence, 1992, 257:1078-1082. In, Principies of Drug Action: The Basis of Pharmacology, 3rd ed.
Límbird, L.E. Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and (Pratt, W.B., and Taylor, P., eds.) Churchili Livingstone, New York,
Method, 2d ed. M. Nijhoff, Boston, 1995. 1990, pp. 1-102.
Lyons, J., Landis, C.A., Harsh, G., Vallar, L., Grünewald, K., Feichtinger, Walton, K.M., a^d Dixon, J.E. Protein tyrosíne phosphatases, Annu. Rev.
H„ Duh, A.Y., Clark, O.H., Kawasaki, E., Bourne, H.R., and Mc- Biochem., 1993,62:101-120.
Cormick, F. Two G protein oncogenes in human endocrine tumors. Sci- Weber, G. Protein Interactions. Chapman & Hall, New York, NY, 1992.
ence, 1990, 249:655-659. Wyman, J., and Gilí, S.J. Binding and Linkage. Functional Chemistry of
Biological Macromolecuies. University Science Books, Mili Valley, Young, D., Waitches, G., Birchmeier, C, Fasano, O., and Wigler, M. Iso-
CA, 1990. lation and characterízation of a new cellular oncogene encoding a pro-
Yarden, Y., and Ulrich, A. Growth factor receptor tyrosine kinases. Annu. tein with múltiple potential transmembrane domains. Cell. 1986,
Rev. Biochem., 1988, 57:443-478. 45:711-719.
CAPITULO 3
PRINCIPIOS DE TERAPÉUTICA
Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg
Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de fármacos nuevos han evolucionado
desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad (seguridad) y eficacia de los nuevos pro-
ductos medicamentosos que se piensa utilizar en la población general; nunca ha existido
certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren
en sus reacciones o respuestas a los fármacos, cada "encuentro " terapéutico debe ser con-
siderado como un experimento en el que se somete a prueba una hipótesis. El fundamento
científico de dicha hipótesis proviene de la base de datos generada en estudios con testigos
en seres humanos durante las diversas fases de obtención y estudio del agente, y la expe-
riencia obtenida después de su distribución comercial. Antes de iniciar cualquier tratamien-
to es importante establecer "metas finales" perfectamente definidas; pudieran ser puntos
finales clínicos la disminución de la fiebre o del dolor, o marcadores sustitutivos como la
reducción del colesterol sanguíneo o de la presión arterial, que guardan correlación con los
resultados clínicos. La individualización del tratamiento en un paciente particular exige
conocimientos básicos de farmacocinética y farmacodinámica. Son innumerables los facto-
res que influyen en la reacción de un sujeto a un fármaco; por ejemplo, su edad, la enferme-
dad de órganos por los que se elimina el medicamento (ríñones o hígado), el empleo conco-
mitante de otros productos farmacéuticos, alimentos y sustancias químicas (interacciones
medicamentosas); la administración previa del mismo fármaco u otros semejantes (toleran-
cia), y diversos factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamen-
tos (farmacogenética). En lo que atañe a un número ¡imitado de medicamentos, puede ser
útil la medición seriada de su concentración en plasma, para controlar la variabilidad far-
macocinética. La vigilancia seriada de dicha variabilidad obliga aprestar atención minu-
ciosa a la reacción o respuesta del individuo, para lo cual se fijan "metas" predefinidas
respecto a lo que se considera eficacia y toxicidad aceptables. Algunos fenómenos adversos
son "ampliaciones " del efecto farmacológico de una sustancia, y a menudo se pueden evitar
si se individualiza lafarmacoterapia. Sin embargo, otras reacciones adversas graves depen-
den de una interacción del fármaco con variables propias de cada paciente. Cuando se
lanza al mercado algún fármaco, se le ha probado sólo en un número limitado de pacientes
perfectamente definidos. Fenómenos adversos que surgen con una frecuencia de 1:1 000
pacientes, quizá no se identificaron antes de la distribución comercial, y tal vez se detecten
hechos raros sólo después que han transcurrido años de la distribución y consumo del medi-
camento. Es responsabilidad de todos los profesionales en medicina y ciencias de la salud
vigilar los efectos de los medicamentos después de su distribución comercial, y notificar a
las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que puedan achacarse a di-
chos fármacos (en Estados Unidos, la Food and Drug Administration) o al fabricante del
producto. En lo futuro es probable que se identifiquen las bases genéticas y ambientales de
reacciones adversas y raras a medicamentos, y se apliquen técnicas de detección sistemáti-
ca para valorar riesgos individuales. Todo ello mejorará la inocuidad global (seguridad) de
la farmacoterapia.
LA TERAPÉUTICA COMO CIENCIA ta e inconstante la aplicación de esos criterios a la terapéu-

tica y al proceso de decisiones respecto a ella. A pesar de
Hace más de 100 años, Claude Bernard formalizó los cri- que en algunos países los aspectos diagnósticos de la me-
terios para recopilar información válida en medicina ex- dicina se abordan con un criterio científico cada vez más
perimental. Sin embargo, hasta hace poco tiempo fue len- complejo, las decisiones terapéuticas suelen basarse en im-
47
presiones y tradiciones. En los últimos 30 años se han de- controlan las variables conocidas que modifican el pro-
finido los principios de experimentación en seres huma- nóstico generan datos no interpretables.
nos, y las técnicas de evaluación de las intervenciones te- Un tercer obstáculo conceptual es la noción inexacta de
rapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se que los datos derivados de fuentes empíricas carecen de
considera absolutamente falto de ética aplicar el arte (a utilidad porque no nacen de la aplicación del método cien-
diferencia de la ciencia) de la terapéutica, a cualquier pa- tífico. El empirismo suele definirse como la práctica de la
ciente que de manera directa (adulto o niño) o indirecta medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de
(feto) reciba fármacos con fines curativos. En la actuali- la ciencia y del conocimiento de los principios. Las con-
dad, es necesario que predomine en la terapéutica la valo- notaciones de dicha definición son desorientadoras, por-
ración objetiva de una base adecuada de conocimientos que no todas las observaciones empíricas carecen necesa-
reales, basados en hechos. riamente de fundamentos científicos. De hecho, algunos
conceptos terapéuticos han avanzado en gran medida
Obstáculos conceptuales a la consagración de la tera- gracias al observador clínico, quien hace valoraciones cui-
péutica como ciencia. El obstáculo que más ha frenado dadosas y controladas de los resultados de una interven-
el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber ción terapéutica. Dichos resultados, aun cuando se desco-
sido la idea de que las variables que intervienen en enfer- nozcan los mecanismos por los que surgió la enfermedad
medades, y los efectos de los fármacos, no son contro- y las interacciones que muestran los efectos de los fár-
lables. De ser cierta tal aseveración, el método científico macos, suelen ser cruciales en las decisiones terapéuticas
no sería aplicable al estudio de la farmacoterapia. De he- apropiadas. Es frecuente que la sugerencia inicial de que
cho, la terapéutica es el aspecto de la atención del enfer- un fármaco puede ser eficaz en un cuadro patológico de-
mo que más facilita la adquisición de datos útiles, porque rive de observaciones cuidadosas y empíricas que se hi-
entraña una intervención y brinda la oportunidad para ob- cieron cuando se le utilizó con otro fin. Ejemplos de ob-
servar las respuestas. Se aprecia ahora que los fenómenos servaciones empíricas válidas que han culminado en el
clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantifícados con empleo de fármacos con nuevas indicaciones son el de la
cierta precisión. El método para abordar datos clínicos com- penicilamina para tratar la artritis, el de la lidocaína para
plejos ha sido detallado por Feinstein (1983). tratar arritmias, y el del propranolol y la clonidina para
Otro obstáculo que se ha opuesto a la aceptación de la combatir la hipertensión. Por otro lado, el empirismo, si
terapéutica como ciencia es el hecho de depender excesi- no se apoya en métodos de observación adecuados y téc-
vamente de los rótulos o "etiquetas" diagnósticas tradicio- nicas estadísticas, suele aportar datos sin validez ni orien-
nales de las enfermedades; esto determinó que el médico tación.
concibiera la enfermedad como un fenómeno estático en
vez de dinámico, aplicara a los pacientes la etiqueta de Estudios clínicos. La aplicación del método científico a
una población homogénea en vez de heterogénea, y que la terapéutica experimental se ejemplifica en estudios o
conceptuara cada enfermedad como una sola entidad, aun ensayos clínicos perfectamente diseñados y ejecutados.
cuando no se contara con información sobre la patogenia. Estos constituyen la base de las decisiones terapéuticas de
Si se considera que las enfermedades no son dinámicas, lo todos los médicos, por lo cual es esencial que los faculta-
más común será emprender terapias "estándar" en dosis tivos puedan valorar con sentido crítico los resultados y
"estándar"; las decisiones serán reflejas, casi automáticas. conclusiones. Para aprovechar al máximo la probabilidad
Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuel- de que el experimento brinde información útil, hay que
va al médico responsable de identificar y de compensar definir con enorme cuidado las metas u objetivos del en-
los cambios que ocurren en la fisiopatología, conforme sayo, escoger poblaciones homogéneas de enfermos, se-
evoluciona el proceso subyacente. Por ejemplo, la deno- leccionar grupos testigo adecuados, elegir índices signifi-
minación de infarto de miocardio denota la destrucción cativos y sensibles de los efectos farmacológicos por
localizada de células del miocardio por interrupción del observar, y transformar las observaciones en datos y en
aporte sanguíneo; sin embargo, cualquier decisión terapéu- conclusiones válidas. La clave de cualquier ensayo clíni-
tica debe tener en consideración variables como las del co reside en sus controles. Cabe recurrir a tipos diversos
de ellos, y el término estudio clínico controlado (o con
sistema nervioso autónomo, las hemodinámicas y las elec-
testigos) no equivale al de técnica doble ciega con asigna-
trofisiológicas, que cambian en función del tiempo, el ta-
ción aleatoria. La selección de un grupo testigo apropiado
maño y el sitio del infarto. No tomar en consideración las
tiene tanta importancia como la selección del grupo "ex-
variables mencionadas cuando se planee alguna maniobra perimental", para la utilidad final del experimento. El en-
terapéutica puede dar por resultado ineficacia de tal medi- sayo con testigos, doble ciego y con asignación aleatoria,
da en algunos pacientes, y la exposición a toxicidad evita- cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores siste-
ble, en otros. El diagnóstico o etiqueta de enfermedad o máticos y para distribuir variables desconocidas entre los
síndrome suele denotar una gran variedad de causas y re- grupos "de tratamiento" y "testigo", pero no obligadamente
sultados posibles. Los experimentos terapéuticos que no
Capítulo 3 Principios de terapéutica 49
es el óptimo en todas las investigaciones. Tal vez sea im- pronóstico global y la variabilidad de la enfermedad, y la mejo-
posible utilizar dicho diseño en el estudio de cuadros que ría y variabilidad previstas en los resultados o en la toxicidad
surgen claramente, enfermedades en pacientes que por del nuevo tratamiento, se necesita a veces contar con un gran
norma o por simple ética no pueden ser estudiadas (como número de sujetos; de otro modo, será grande la probabilidad de
un resultado negativo falso (o sea, no detectar diferencias esta-
serían trastornos en niños, fetos o algunos individuos con
dísticamente significativas entre uno y otro tratamientos a pesar
enfermedades psiquiátricas), o cuadros con resultados tí- de que existan en realidad). 7) Las consideraciones éticas pue-
picamente mortales (como sería la rabia), situaciones en den constituir determinantes decisivos del tipo de testigos que
que cabe recurrir a testigos históricos. pueden utilizarse, y deben ser evaluadas en forma explícita
(Passamani, 1991). Por ejemplo, en ensayos terapéuticos que
Existen exigencias o condiciones en el diseño de los ensayos incluyen enfermedades peligrosas para tas cuales se cuente con
clínicos, para someter a prueba los efectos relativos de otros tra- un tratamiento eficaz, no es ético el uso de un placebo y el nue-
tamientos: 1) Es necesario medir los resultados específicos de la vo tratamiento debe compararse con las terapias estándar
terapia que tengan importancia clínica y sean cuantifícables; in- (Byarycol., 1990).
cluyen evaluaciones subjetivas, muy importantes para saber si
un tratamiento mejoró el bienestar del enfermo. La calidad de la Los resultados de ensayos clínicos de nuevos agentes te-
vida puede ser valorada por el propio sujeto "experimental", ta- rapéuticos o de fármacos antiguos en aplicaciones nuevas
bulada en forma objetiva e incorporada en la evaluación y trata-
pueden sufrir limitaciones importantes en términos de lo
miento (Guyatt y col., 1993). En todo lo posible habrá que utili-
zar "puntos finales clínicos" perfectamente definidos, como que cabe esperar de ellos, cuando se utilicen en el consul-
serían la supervivencia o el alivio del dolor, en vez de un punto torio (Feinstein, 1994). La selección de enfermos para es-
intermedio o un marcador sustitutivo (Temple, 1993; Nowak, tudios experimentales suele eliminar a los que tienen en-
1994). Se llama marcador sustitutivo a un dato clínico o de labo- fermedades coexistentes, y dichos ensayos por lo regular
ratorio que guarda relación con la culminación o pronóstico clí- evalúan el efecto de sólo uno o dos fármacos, y no de los
nico de la enfermedad. Presión arterial, colesterol sanguíneo, muchos que se administran o recibe el mismo paciente ba-
número de Hnfocitos CD4 en el síndrome de inmunodeficiencia jo el cuidado del médico. Los estudios en seres humanos
adquirida (SIDA), y complejos ventriculares prematuros en el suelen realizarse en grupos relativamente pequeños de en-
electrocardiograma, son ejemplos de marcadores sustitutivos que
fermos durante lapsos que suelen ser más breves que los
se han utilizado como puntos finales en ensayos clínicos. Di-
chos marcadores suelen ser útiles para disminuir la duración y necesarios en la práctica, y en ellos se controla mejor el
el tamaño de la muestra en un estudio clínico, pero los resulta- cumplimiento de las órdenes médicas, que en la practica
dos obtenidos pueden ser desorientadores, como lo demostró real. Tales factores han permitido llegar a varías conclu-
The Cardiac Arrhytmias Suppression Trial (CAST) (Echt y col., siones ineludibles:
1991). En CAST fueron eficaces los antiarrítmicos encainida,
flecainida y moricizina para suprimir arritmias ventriculares 1. Aun cuando conozca en detalle los resultados de un
(marcador sustitutivo) en sujetos que en fecha reciente habían
ensayo clínico válido de un fármaco, el médico sola-
sufrido infarto del miocardio, pero dichos fármacos, a pesar de
todo, incrementaron la cifra de mortalidad. La prueba definitiva mente podrá plantear la hipótesis de la acción que po-
de la eficacia de un fármaco debe basarse en resultados clínicos dría tener un medicamento en cualquier paciente parti-
reales. 2) La exactitud del diagnóstico y la intensidad o grave- cular. De hecho, el facultativo utiliza los resultados de
dad de la enfermedad deben ser similares en los grupos que se un ensayo clínico para establecer un experimento en
cotejan; por lo demás, pueden surgir errores positivos y negati- cada paciente. La detección de efectos previstos e im-
vos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e previstos, y la decisión de atribuirlos o no a los fár-
individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia re- macos que se usan, son responsabilidades importantes
lativa contra toxicidades equivalentes, o toxicidades relativas del médico durante la supervisión de un régimen tera-
contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de placebo que ocu- péutico. Si en un ensayo clínico no se advierte un efec-
rren en un gran porcentaje de enfermos pueden causar confusión
to de un fármaco, aun así puede surgir en el marco de
en muchos estudios, en particular los que incluyen respuestas
subjetivas; es importante tenerlos en cuenta, para someterlos a la práctica clínica; tal vez más de 50% de Eos efectos
control. 5) El cumplimiento de los regímenes experimentales debe útiles y adversos de los medicamentos que no se iden-
valorarse antes de asignar a los sujetos al grupo de experimenta- tificaron en los ensayos formales iniciales, fueron des-
ción o al grupo testigo. La conducta respecto al uso de fármacos cubiertos y señalados más tarde por médicos en su prác-
debe revalorarse en los participantes durante el curso de la in- tica usual.
vestigación. El incumplimiento, aun cuando esté distribuido al 2. El hecho de que en un enfermo no se presente el efecto
azar entre uno y otro grupos, puede generar cifras falsamente previsto de un fármaco, no significa que éste no ocurri-
bajas de los beneficios o toxicidad reales de un tratamiento par- rá luego en ese paciente o en otros. Muchos factores
ticular. 6) Es importante calcular el tamaño de la muestra antes
del individuo pueden contribuir a la ineficacia de un
de comenzar un ensayo clínico, para precisar el alcance que ha-
brá de tener la investigación, a fin de detectar un efecto estadís- producto farmacológico; por ejemplo, el diagnóstico
ticamente significativo, si existe. Con base en factores como el equivocado, el incumplimiento del régimen por parte
del enfermo, la selección inadecuada de la dosis o de
los intervalos de administración, el surgimiento coexis- DOSIS

PRESCRITA
tente de otras enfermedades no diagnosticadas que incumplimiento por parte del paciente
fluyan en los resultados, el Uso de otros agentes que en * errores en Is medicación
su interacción con los fármacos primarios anulen o DOSIS
ADMINISTRADA
modifiquen sus efectos, variables genéticas o ambien- rapidez y magnitud de la absorción
tales no detectadas que modifiquen la enfermedad, o talla y composición corporales
distribución de líquidos corporales
acciones intrínsecas del fármaco o fármacos que des- unión en plasma y tejidos
conozca otro médico que atiende al mismo paciente. velocidad de eliminación
De igual importancia, incluso en casos en que un régi- ! variables fisiológicas

men parezca ser eficaz e innocuo, el médico no deberá CONCENTRACIÓN factores patológicos
(
atribuir toda la mejoría al régimen escogido, ni supo-
ner que el deterioro de la situación clínica traduce so-
EN EL SITIO
DE ACCIÓN
{: factores genéticos
interacción con otros medicamentos
1
aparición de tolerancia
lamente el curso natural de la enfermedad. De igual (
interacción fármaco-receptor
modo, el que no se advierta en un paciente en particu-
estado funcional
lar un efecto adverso tóxico previsto, no significa que efectos de placebo
éste no ocurrirá en otros. Los médicos que se basan en INTENSIDAD
DEL EFECTO
su sola experiencia para tomar decisiones respecto al
empleo de un fármaco determinado, exponen a sus pa- Fig. 3-1. Factores que rigen la relación entre la dosis prescrita de un
cientes a riesgos injustificados. Por ejemplo, no por- fármaco y su efecto. (Con autorización de Koch Weser, 1972.)
que el médico no haya atendido en su práctica un solo
caso de anemia aplástica inducida por cloranfenicol,
va a desaparecer el riesgo de que ocurra dicho desas-
tre; el fármaco debe ser utilizado únicamente con las señalaron los principios básicos en que se fundan dichas "fuen-
tes" de variabilidad. En párrafos siguientes se exponen estrate-
indicaciones precisas.
gias que han sido planteadas para controlar la variabilidad en
3. La terapéutica racional es la que se basa en observa- pacientes humanos {Véase también el apéndice II).
ciones que han sido evaluadas con sentido crítico. Tie-
ne igual trascendencia aplicar un enfoque científico en
el tratamiento de un solo enfermo, que utilizarlo cuan- Consideraciones farmacocinéticas
do se investiguen fármacos en un medio experimental
a gran escala. En ambas situaciones, el paciente es quien Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe
recibe los beneficios. Dicho enfoque puede formalizarse tomar en consideración las variaciones entre uno y otro
en la práctica si se realiza un ensayo con testigos y asig- enfermos, y las de un mismo paciente, en cuanto a la bio-
nación aleatoria en un paciente dado que muestre sín- transformación de cada medicamento. Un producto de-
tomas clínicos estables. Esta estrategia permite com- terminado puede mostrar amplias variaciones en sus pro-
parar una terapia específica de eficacia no conocida, piedades farmacocinéticas entre una persona y otra. En
con un placebo u otro tratamiento, en un diseño doble algunos medicamentos, dicha variabilidad explica hasta
ciego con puntos finales perfectamente definidos, adap- 50% o más de la variación total en la respuesta final. La
tados a ese pacien'e en particular. Los resultados de importancia relativa de los muchos factores que contribu-
ese ensayo "de un solo sujeto" son de importancia in- yen a tales diferencias depende en parte del propio medi-
mediata para él, a pesar de que no sean válidos para camento y de su vía usual de eliminación. Los productos
todos los demás (Guyatt y col., 1986). medicamentosos que se excretan principalmente sin cam-
bios por el riñon, tienden a mostrar diferencias menores
en su biotransformación y eliminación entre uno y otro
INDIVIDUALIZACIÓN DE enfermos con función renal semejante, que los fármacos
LA FARMACOTERAPIA inactivados por metabolismo. De las sustancias farmaco-
lógicas que se metabolizan extensamente, las que tienen
Como se señaló en párrafos anteriores, la terapéutica, en cuanto mayor depuración metabólica y una gran eliminación de
ciencia, no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de "primer paso" muestran diferencias extraordinarias en su
nuevos fármacos en estudios en animales y seres humanos, sino biodisponibilidad, en tanto que aquéllas con biotransfor-
que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo,
mación más lenta tienden a mostrar la mayor variación en
considerado como un ente individual. Desde hace mucho, tera-
peutas de diversa índole reconocen y aceptan que en un solo la velocidad de eliminación entre una persona y otra. Es-
individuo puede haber enorme variación en la respuesta a un tudios en gemelos idénticos y no idénticos indican que el
mismo fármaco o método de tratamiento. Se han hecho progre- genotipo constituye un factor determinante de las diferen-
sos para identificar las causas de la variabilidad. En la figura cias en las tasas de metabolismo (Penno y Vesell, 1983).
3-1 se presentan factores importantes; en los capítulos 1 y 2 se En lo que toca a innumerables fármacos, entre los factores
Capitulo 3 Principios de terapéutica 51
determinantes de su velocidad de eliminación están las debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos
variaciones fisiológicas y patológicas en la función de di- notables {véase más adelante). Si no es válida la premi-
versos órganos; por ejemplo, la depuración de la digoxina sa anterior, el médico debe administrar simplemente a
y la gentamicina depende de la velocidad de filtración glo- sus enfermos la máxima dosis que sea aceptada como ne-
merular, en tanto que la de lidocaína y propranolol depen- cesaria para combatir el trastorno, como suele hacerse con
de más bien de la velocidad del flujo sanguíneo por el hí- la penicilina. No obstante, si se advierte un traslape en la
gado. El efecto de enfermedades que afectan los ríñones o relación de concentración-respuesta en cuanto a efectos
el hígado consiste en disminuir la eliminación e incremen- deseables e indeseables del fármaco, como ocurre con
tar la variabilidad en la depuración o expulsión de fárma- la teofilina, las mediciones seriadas de la concentra-
cos. En dichas situaciones cabe utilizar mediciones de con- ción del fármaco en plasma permitirán la optimación de la
centraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar dosis. Es importante cumplir con los cuatro criterios seña-
en la individualización y adaptación de la farmacoterapia. lados, a fin de que la medición de las concentraciones de
La edad avanzada y las nefropatias o las hepatopatías tam- un fármaco contribuya en grado importante al ajuste de
bién afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco las dosis. El conocimiento de las cifras de fármacos en
(como el cerebro), pero el médico debe estar alerta de la plasma u orina es particularmente útil para detectar ine-
probabilidad de un cambio en la gama de concentraciones ficacias terapéuticas (fracasos) causadas porque el pa-
terapéuticas. ciente no cumple con las órdenes del régimen médico, o
Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que para identificar a pacientes con extremos inesperados en
exista. Se dispone de innumerables estudios cuantitativos la rapidez de biotransformación y eliminación de un fár-
que suelen ser útiles. La medición de las concentraciones maco.
del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es El estudio cuantitativo de los fármacos para auxiliarse a
particularmente provechosa si se cumplen criterios bien lograr la concentración deseada de éstos en sangre o en
definidos. 1) Debe existir una relación demostrada entre plasma (o sea, "planear" la dosis) es otro ejemplo del uso
la concentración del fármaco en plasma y el efecto tera- de un punto intermedio o sustitutivo en el tratamiento,
péutico final que se busca, el efecto tóxico que debe evi- en vez de buscar la meta clínica final. Los marcadores sus-
tarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad no- titutivos también pueden utilizarse en otras formas; por
table entre uno y otro enfermos en la eliminación del ejemplo, como indicación o señal para cambiar la farma-
medicamento (pequeña variación dentro del paciente). Por coterapia.
lo demás, las concentraciones del agente en plasma pue- La medición de las concentraciones de un fármaco en
den predecirse en forma adecuada con base en una sola plasma o de uno o más de sus efectos farmacológicos, pue-
dosis. 3) Debe ser difícil vigilar en forma seriada los efec- de denotar una probable ineficacia. En el capítulo 1 y el
tos deseados o indeseables de los fármacos. Siempre que apéndice II se exponen otros conceptos de importancia en
se midan con facilidad los efectos clínicos o la toxicidad relación con la medición y la interpretación de los datos
minima {p. ej., el efecto de un medicamento en la presión de concentraciones de fármacos.
arterial), dichas mediciones deben considerarse en la de-
cisión de hacer cualquier ajuste necesario en las dosis. Sin
embargo, el efecto de algunos medicamentos en deter- Consideraciones farmacodinámicas
minadas situaciones no puede vigilarse con facilidad en
forma seriada. Por ejemplo, el efecto del litio en las psico- Subsiste notable variación entre un enfermo y otro en su
sis maniacodepresivas puede ser lento, tardío y difícil de reacción a los fármacos, después de ajustar la concentra-
cuantificar. En algunos medicamentos, la manifestación ción de los agentes en plasma a una cifra "predetermina-
inicial de su toxicidad a veces es grave (arritmias inducida"; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farma-
das por digitálicos, o convulsiones desencadenadas por teo- codinámica explica gran parte de la variación total en las
filina). Los mismos conceptos son válidos para diversos reactividades entre uno y otro enfermos. Como se expuso
productos utilizados en la quimioterapia antineoplásica. en el capitulo 2, puede ser compleja la relación entre las
Otros medicamentos, como los antiarrítmicos, generan cifras de un medicamento y la magnitud de la respuesta
efectos tóxicos que semejan los síntomas o los signos de la observada, aun cuando dichas respuestas se miden median-
enfermedad que se busca tratar. Muchas sustancias farma- te sistemas simplificados in vitro, si bien se advierten a
céuticas se utilizan para evitar que surja un hecho inter- menudo las típicas curvas sigmoides de concentración-
mitente y potencialmente peligroso; entre los ejemplos efecto (fig. 2-5). No obstante, cuando los fármacos se ad-
estarían los anticonvulsivos y los antiarrítmicos. En cada ministran a pacientes, no hay alguna relación característi-
una de las situaciones mencionadas, el ajuste de la dosis ca entre la concentración del fármaco en plasma y el efecto
cuantificado; la curva de concentración-efecto puede mos-
del fármaco puede ser facilitado por mediciones de la con-
trar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilínea
centración del mismo en la sangre. 4) El nivel del medi-
o sigmoide, o en forma de U invertida. Aún más, la reía-
camento necesario para producir efectos terapéuticos
ción de concentración-efecto puede distorsionarse si la Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer
respuesta que se busca medir constituye la "suma" o com- un medicamento es lo que se llama eficacia clínica o máxi-
puesto de varios efectos, como serían los cambios en la ma (relacionada, pero no un equivalente exacto de la efi-
presión arterial producidos por una combinación de mani- cacia según se definió en el capítulo 2). La eficacia máxi-
festaciones cardiacas, vasculares y reflejas. Sin embargo, ma depende fundamentalmente de las propiedades del
dicha curva compuesta de concentración-efecto a menudo fármaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce
muestra resolución o se transforma en curvas más senci- en la fase de estabilización de la curva de concentración-
llas, correspondientes a cada uno de sus componentes. Estas efecto. Sin embargo, en la práctica clínica la dosificación
relaciones de concentración-efecto simplificadas, indepen- puede sufrir restricciones por intervención de los efectos
dientemente de su forma exacta, pueden tener cuatro va- adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real
riables características: potencia, pendiente, eficacia máxi- del producto medicinal. Sin duda, una característica im-
ma y variación individual; todas ellas se ilustran en la figura portante es la eficacia máxima de un medicamento y tiene
3-2, en la clásica curva sigmoide de logaritmo de la dosis- mucho mayor trascendencia clínica que su potencia; aún
efecto. más, las dos propiedades no están relacionadas y no deben
confundirse. A pesar de que algunos diuréticos tiazídicos
Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentración- poseen potencia semejante o mayor que la furosemida, un
efecto en el eje de concentración constituye una expre- diurético con acción en el asa de Henle, la eficacia máxi-
sión de la potencia del fármaco. Aunque no depende de ma de esta última es considerablemente mayor.
la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia
depende más de la concentración del medicamento en plas- Pendiente. La pendiente de la curva de concentración-
ma, que se aproxima más a las situaciones o sistemas ais- efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamen-
lacios in vitro, y del hecho de evitar los factores de compli- to, e incluye la forma de la curva que describe la unión de
cación de las variables farmacocinéticas. Por supuesto, la la sustancia con su receptor (cap. 2). La pendiente de la
potencia modifica la dosificación del medicamento pero, curva es lo que rige los límites de la dosis que es útil para
por sí sola, tiene poca importancia en el empleo de fárma- alcanzar un efecto clínico. Con esa excepción, la pendien-
cos en seres humanos, en la medida en que la dosis nece- te de la curva de concentración-efecto posee una utilidad
saria puede administrarse de manera conveniente y cómo- más teórica que práctica.
da. No hay justificación en cuanto a que los medicamentos
más potentes constituyan mejores agentes terapéuticos. Sin Variabilidad biológica. Personas diferentes varían en la
embargo, si se necesita administrar el fármaco por absor- magnitud de su respuesta a una misma concentración de
ción transdérmica se requerirá uno de enorme potencia, un fármaco o medicamentos similares, cuando se ha he-
dada la limitada capacidad de la piel para absorber medi- cho una corrección apropiada que incluya diferencias en
camentos. potencia, eficacia máxima y pendiente de la curva. De he-
cho, es probable que una sola persona no siempre reaccio-
ne de modo uniforme a la misma concentración del medi-
camento. Una curva de concentración-efecto es válida sólo
para un sujeto en un momento determinado o para un indi-
viduo promedio. Las barras perpendiculares en la figura
3-2 indican que se producirá un efecto de intensidad va-
riable en individuos diferentes, con una concentración es-
pecifica de un fármaco o que se necesita una gama deter-
minada de concentraciones para producir un efecto de
intensidad específica en todos los pacientes.
Se han hecho esfuerzos por definir y medir en el medio
clínico la "sensibilidad" de cada persona a ciertos fárma-
cos, y se han logrado adelantos en el conocimiento de al-
CONCENTRACIÓN gunos de los factores determinantes de la sensibilidad a
los medicamentos que actúan en receptores específicos.
Fig. 3-2. Relación concentración iogaritmica-efecto. Por ejemplo, la capacidad de respuesta a los agonistas de
Curva representativa de la concentración logarítmica-efecto, que ilus- receptores /í-adrenérgicos puede cambiar por enfermeda-
tra las cuatro variables que la caracterizan. En este caso, el efecto se des (como tirotoxicosis o insuficiencia cardiaca) o por la
midió en función de la concentración creciente del fármaco en plas- administración previa de agonistas o antagonistas /?-adre-
ma. También se pueden registrar relaciones similares en función de
la dosis del fármaco administrada. Estas expresiones gráficas se de- nérgicos que causen cambios en la concentración de di-
nominan curvas de dosis-efecto. En el texto se ofrecen mayores de- chos receptores con el acoplamiento del receptor con sus
talles. sistemas efectores o en ambos parámetros (Carón y Left-
kowitz, 1993; Carpene y col., 1993; Collins y col., 1992).

Los receptores no son componentes estáticos de las célu-
las; se mantienen en estado dinámico y reciben la influen-
cia de factores endógenos y exógenos.
Curva de concentración-porcentaje o de concentración-
efecto de todo o nada. La concentración de un medica-
mento que genera un efecto específico en un paciente dado
recibe el nombre de concentración efectiva individual; se
trata de una reacción o respuesta de todo o nada ("cuán-
tica"), porque el efecto definido, o aparece o no aparece. distribución
Por lo común, las concentraciones efectivas individuales de frecuencia
muestran una distribución logarítmica normal, lo cual sig-
nifica que una curva de variación normal es el resultado
de registrar en una gráfica los logaritmos de la concentra-
ción en función de la frecuencia de pacientes que mues-
tran el efecto definido (fig. 3-3, Á). La llamada curva de 7 10
concentración-porcentaje, o curva de concentración-efec- CONCENTRACIÓN (mg/L)
to de todo o nada, señala la distribución de frecuencia
acumulativa de personas que terminan por mostrar el efec-
to definido, en función de la concentración del medica-
mento; dicha curva se asemeja a la curva sigmoide de con- Indice LD50 _ 400
centración graduada-efecto que se comentó en párrafos terapéutico EDsQ 100
=4
anteriores (fig. 3-2), pero la inclinación de la curva de con-
centración-porcentaje es una expresión de la variabilidad 100-
farmacodinámica en la población, y no de la gama de los
valores que van desde un nivel umbral hasta un efecto máxi-
mo en un paciente determinado.
La dosis de un agente necesaria para producir un efecto
específico en la mitad de la población (50%) es la dosis
efectiva media, que se abrevia DE50 (fig. 3-3, B). En las
investigaciones preclínicas de fármacos, la dosis letal me-
dia, tal como se valora en animales de experimentación,
se abrevia DL50. El cociente o razón entre DL50 y DES0
(DL5o'. DES0) denota el índice terapéutico, que señala el
grado de selectividad que posee un fármaco para generar
los efectos buscados. En estudios en seres humanos puede
compararse la dosis, o de preferencia la concentración de
un producto, necesaria para producir efectos tóxicos, con 200 400
la concentración requerida para que surjan los efectos te- DOSIS (mg)
rapéuticos en la población, a fin de evaluar el índice te- Fig. 3-3. Curvas de distribución de frecuencias y de efecto-concentra-
rapéutico clínico. No obstante, dada la extraordinaria ción de "todo o nada", y de dosis-efecto.
variación farmacodinámica que puede presentar la pobla-
A. Curvas de distribución de frecuencia. En un experimento que
ción, la concentración o dosis del medicamento necesaria reunió 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración
para producir un efecto terapéutico en la mayor parte de plasmática efectiva que produjo una respuesta de "todo o nada". Se
ésta suele mostrar traslape con la cifra requerida para pro- expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada
ducir intoxicación en parte de la población, a pesar de que dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logarít-
el índice terapéutico de dicho fármaco pueda ser grande. mica normal (barras de color).Las barras grises señalan la distribu-
ción normal de los valores de frecuencia que, una vez sumados, ge-
Asimismo, no es necesario que las curvas de concentra- neraron la distribución de frecuencia acumulativa, una curva sigmoide
ción-porcentaje correspondientes a eficacia y toxicidad que constituye la curva de concentración-efecto de todo o nada. B.
sean paralelas, dado que agravan la complejidad de la cuan- Curvas de dosis-efecto de todo o nada. En este caso se inyectaron
tificación del índice terapéutico en los pacientes. Por úl- dosis variables de un sedante-hipnótico a animales, y se midieron y
timo, ningún fármaco genera un solo efecto y, con base granearon las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, dado por
las proporciones entre DLSn y DE50, es una manifestación de la se-
en la manifestación que se intenta medir, variará el índice lectividad que muestra un fármaco para producir sus efectos desea-
terapéutico correspondiente a dicho fármaco. Por ejem- dos, en relación con su toxicidad. (Véase información adicional en el
plo, se necesita una dosis mucho menor de codeína pa- texto.)
ra suprimir la tos que para lograr analgesia en la mitad de tudios farmacocinéticos cuidadosos en el neonato, junto
la población, de modo que el margen de seguridad (ino- con la vigilancia clínica seriada del fármaco, han amplia-
cuidad), la selectividad o el índice terapéutico de la codeí- do grandemente los conocimientos de la farmacología en
na son mucho mayores como antitusígeno que como anal- neonatos (en función del desarrollo) y han hecho que la
gésico. terapéutica sea menos riesgosa.
En el primer año de vida se desarrollan en forma varia-
ble las vías o mecanismos de depuración de los fármacos,
Otros factores que modifican lo cual puede ser influido por la inducción de las enzimas
los resultados terapéuticos que los metabolizan (como después de administración de
fenobarbital). Los patrones del desarrollo preciso no han
Anteriormente se señaló la variación de los parámetros sido cartografiados o definidos en lo que toca casi a todas
farmacocinéticos y farmacodinámicos que explican gran las isoformas del citocromo P450. En lo que se refiere a la
parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en familia CYP1A2, los estudios a base de cafeína como
cada paciente. Otros factores también (fíg. 3-1) deben con- modelo de sustrato han generado el patrón dé la figura 3-4
siderarse como determinantes posibles de buenos resulta- (Lambert y col., 1986). El patrón en cuestión también se
dos o ineficacia (fracaso) de la terapia. En los párrafos ha observado en muchos compuestos (teofilina, anticon-
siguientes se ofrece una introducción a estos temas, algu- vulsivos) en los que se advierte una depuración metabóli-
nos de los cuales se exponen también en el capítulo 1 y en ca limitadísima en el neonato, para madurar en el primer
el apéndice II. año de vida (aunque existe notable variación entre un niño
y otro, y también en las vías metabólicas) y para alcanzar
Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y, como paso por último cifras de eliminación o depuración ajustadas al
siguiente, se someten a prueba en adultos jóvenes o de edad peso que rebasan las de los adultos. En la pubertad co-
madura. En cada extremo del espectro de edades, los indi- mienza a disminuir la depuración, antes en niñas que en
viduos difieren en la forma en que biotransforman los niños, hasta llegar a los niveles del adulto. Los mecanis-
medicamentos (farmacocinética), así como en su reacción mos que regulan los cambios, que generan el desarrollo,
a ellos (farmacodinámica). Tales diferencias pueden obli- no son totalmente definidos y es probable que otras vías o
gar a hacer modificaciones sustanciales en las dosis o el procesos de eliminación de fármacos maduren con carac-
régimen posologico para obtener el efecto buscado en el terísticas o patrones diferentes. El aspecto crítico es que
niño o en el sujeto muy anciano. en lapsos con cambios fisiológicos (prematuro, neonato,
Niños. Muchos de los medicamentos no fueron sinteti- púber) es probable que acaezcan grandes cambios en la
zados para niños ni evaluados específicamente en ellos, y farmacocinética; la variabilidad alcanza su máximo (en el
las presentaciones a menudo son inadecuadas para la ad- propio paciente con el curso del tiempo, y entre uno y otro
ministración idónea. Por tal razón, la obtención de nuevos enfermos) y adquiere máxima importancia ajustar las do-
fármacos para niños y el empleo racional de los antiguos sis, lo que a menudo se facilita por la medición seriada en
obliga a seguir un enfoque integrado de farmacocinética, el caso de fármacos con índices terapéuticos muy precisos
farmacodinámica y aspectos de presentación (formulación). o estrechos, para lograr un tratamiento innocuo y eficaz.
No existe un principio o fórmula fidedigno y totalmente En su comportamiento farmacocinético, el neonato de sie-
generalizable para transformar las dosis utilizadas en adul- te días de vida puede ser totalmente distinto de lo que fue
tos a otras que sean innocuas y eficaces en niños. Cuando al momento de nacer, y las dosis que fueron apropiadas
el fabricante no suministra información adecuada respec-
to a las dosis para niños, puede ser muy riesgoso calcular-
las (incluso para lactantes) a partir de la dosis para adul-
tos; por ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo peso
corporal o el área de superficie corporal. En términos ge- / \
NO!
nerales, en el neonato —no se diga el prematuro—, las / -

vías de depuración de medicamentos (hígado y ríñones)
son inmaduras y, por consiguiente, limitadas. La fisiolo-
o
<
ir
i
i
/ - I
D
i
gía peculiar del neonato ha culminado en desastres tera- Q.
péuticos como el síndrome del niño gris (glucuronidación

LU
O /•
inadecuada del cloranfenicol, con acumulación del fárma-
co) y el kernícterus inducido por sulfonamidas (desplaza-
J:
Producto 1 año Pubertad Adulto
miento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas, al a término
aumentar la producción de dicho pigmento por recambio EDAD
eritrocítico fetal, menor conjugación de bilirrubina, aci- Ftg. 3-4. Cambios representativos durante el desarrollo, en la elimi-
dosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica). Los es- nación (depuración} de un fármaco.
Capitula i Principios de terapéutica 55
para un niño a los 10 años de edad, ajustadas con arreglo dad y su unión a proteínas. En el anciano disminuye la
al peso, quizá sean excesivas para él cuando tenga Maños. depuración de muchos productos medicinales. La función
Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad
han causado resultados inesperados del tratamiento e inde la que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el
cluso efectos adversos. Por ejemplo, a pesar de que los hígado y la función de algunas de las enzimas farmacome-
antihistamínicos y los barbitúricos por lo común causan tabolizantes también disminuyen en el anciano, aunque es
sedación en adultos, hacen también que muchos niños se grande la variabilidad de dichos cambios. En términos ge-
vuelvan "hiperactivos". De gran importancia son los efec- nerales, aminoran Jas actividades de las enzimas del cito-
tos de los medicamentos, en particular cuando se utilizan cromo P450, pero conservan una función relativamente
durante largo tiempo, en el desarrollo físico e intelectual. adecuada los mecanismos de conjugación. A menudo au-
La administración del fenobarbital durante periodos lar- menta la vida media (periodo de semieliminación), como
gos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en consecuencia de un volumen de distribución al parecer
comportamiento de niños. Las tetraciclinas se depositan mayor (para fármacos liposolubles), de disminución de la
en los dientes en desarrollo y los manchan en forma per- eliminación por ríñones o del metabolismo.
manente. Los niños están en peligro de sufrir todos los Los cambios en la farmacodinámica también son fac-
efectos adversos de la corticoterapia prolongada, que se tores importantes en el tratamiento de los ancianos. Los
observan en los adultos, y los corticoides disminuirán el productos medicinales que deprimen el sistema nervioso
crecimiento longitudinal (estatura). Sin embargo, los ni- central ocasionan efectos más intensos, en cualquier con-
ños no siempre están expuestos a un mayor peligro de su- centración plasmática. Los cambios funcionales en la pér-
frir efectos adversos de los fármacos; por ejemplo, aun- dida de la "resistencia" homeostática pueden ocasionar una
que los pacientes de corta edad parecen estar más expuestos mayor sensibilidad a los efectos indeseables de los fárma-
que los adultos a una hepatotoxicosis por ácido valproico, cos, como la hipotensión que causan algunos psicotrópicos
en los primeros es mucho menor la susceptibilidad a los y la hemorragia que ocasionan ciertos anticoagulantes, aun
efectos hepatotóxicos de la isoniazida. cuando se ajuste en forma apropiada la dosis, tomando en
Las presentaciones pediátricas de fármacos antiguos y consideración los cambios farmacocinéticos propios del
nuevos siguen siendo un proolema en la terapéutica dia- envejecimiento.
ria. Aunque la toxicidad de los vehículos utilizados para el La proporción de ancianos y de niños de muy corta edad
suministro de medicamentos motivó la aprobación de la en la población (estadounidense y mundial) va en aumen-
Puré Food and Drug Act de 1938 en Estados Unidos (toxi- to. Dichas personas tienen más enfermedades que las de
cidad del dietilenglicol en el elixir de sulfonilamidas), no menor edad y consumen una fracción desproporcionada
fue hasta el decenio de 1980 cuando se describió en el de medicamentos prescritos y de venta libre. Estos facto-
neonato el "síndrome de boqueo", por el uso excesivo de res, en combinación con los cambios en la farmacocinéti-
medicamentos que incluían alcohol benzílico como con- ca y la farmacodinámica que se producen con el enveje-
servador. En fármacos intravenosos, se presenta el proble- cimiento, hacen del grupo de ancianos una población en
ma de que a menudo las presentaciones están demasiado que el consumo del fármaco muy probablemente genere
concentradas para medir con precisión las pequeñísimas graves efectos adversos e interacciones medicamentosas.
dosis que se necesitan en neonatos. Los fármacos en pre- Es una población en la que se deben administrar fárma-
sentación ingerible a menudo generan problemas impor- cos sólo cuando sea absolutamente necesario, por indi-
tantes por su sabor, y tal vez reacciones adversas a los caciones perfectamente definidas y en las dosis eficaces
saborizantes y colorantes. En lo que se refiere a suspen- más pequeñas. La atención médica y la salud de la po-
siones, jarabes y tabletas masticables para niños, puede blación senecta mejorarán enormemente si se fijan puntos
haber diferencias en la aceptación de diferentes prepara- finales bien definidos, si se usan en forma apropiada las
dos de un mismo fármaco por un paciente específico, a mediciones seriadas de fármacos con fines terapéuticos,
pesar de ser equivalentes en su biodisponibilidad. y si se hacen revisiones frecuentes de los antecedentes
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cam- medicamentosos con interrupción del uso de fármacos
bios graduales en la cinética y los efectos de los medica- que no alcancen el punto final buscado o que ya no se ne-
mentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual cesite,
de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los
cambios de ese tipo son consecuencia de modificaciones Interacciones medicamentosas. El empleo simultáneo
en la composición del organismo y en la función de órga- de varios fármacos suele ser esencial para alcanzar ciertos
nos que eliminan los productos medicinales. La disminu- objetivos terapéuticos o para tratar enfermedades coexis-
ción en la masa corporal magra, en la albúmina sérica y en tentes. Abundan los ejemplos, pero en todos los casos la
el agua corporal total, así como el incremento en el por- elección de medicamentos para administración conjunta
centaje de grasa corporal, ocasiona cambios en la distri- debe basarse en principios farmacológicos firmes. Para el
bución de los medicamentos, con base en su liposolubili- tratamiento de la hipertensión, un solo fármaco es eficaz
únicamente en un pequeño porcentaje de pacientes. En caso nes de esa índole a los distintos tipos de fármacos se expo-
de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar nen en los diversos capítulos que integran este texto.
un diurético junto con un vasodilatador o un glucósido car- Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética
diaco (o con ambos) para lograr el gasto cardiaco adecua- {modificaciones en la absorción, distribución o elimina-
do y liberar al paciente de edema. La administración de ción de un fármaco por el otro) o farmacodinámica (como
múltiples fármacos (poli farmacia) es la norma para la qui- interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los
mioterapia antineoplásica en el tratamiento de algunas en- receptores de medicamentos). Las interacciones adversas
fermedades infecciosas. En dichos casos, las metas suelen de mayor importancia se observan con fármacos que pue-
orientarse a mejorar la eficacia terapéutica y retrasar la den tener efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico,
aparición de células cancerosas o de microorganismos re- de modo que cambios relativamente pequeños en el nivel
sistentes a los efectos de los fármacos disponibles. Cuan- o concentración del medicamento tengan consecuencias
do los médicos utilizan al mismo tiempo varios medica- adversas graves. Es más, las interacciones entre un medi-
mentos, afrontan el problema de saber si una combinación camento y otro adquieren gran importancia clínica cuando
específica tendrá alguna interacción en un paciente parti- la enfermedad que se busca controlar es grave o puede
cular y, en tal caso, la forma de aprovecharla si mejora el causar la muerte si el tratamiento no alcanza un grado óp-
tratamiento, o las medidas para evitar las consecuencias timo.
de la interacción, si son nocivas o adversas. Interacciones farmacocinéticas. Los fármacos pueden
Se llama interacción potencial a la probabilidad de que interactuar en cualquier punto o momento de su absorción,
un fármaco altere la intensidad de los efectos intrínsecos distribución, metabolismo o excreción y, como resultado,
de otro, administrado de manera simultánea. El resultado puede haber un incremento o decremento de su concentra-
neto puede ser la intensificación o la disminución de los ción en el sitio de acción. Los individuos varían en la ve-
efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparición de locidad con que eliminan cualquier fármaco en particular,
un nuevo efecto que no hubiese generado ninguno de los por lo que, si bien no siempre es predecible la magnitud de
dos por sí solo. una alteración que afecta los parámetros farmacocinéticos,
Se desconoce la frecuencia de interacciones beneficio- ésta puede adquirir enorme importancia.
sas o adversas notables entre medicamentos. Estudios que
incluyen datos obtenidos in vitro y en animales, y señala- La distribución o difusión de! fármaco en la circulación san-
mientos de casos personales, tienden a indicar una frecuen- guínea puede alterarse por interacciones fisicoquímicas que sur-
jan antes de su absorción. Por ejemplo, los medicamentos pue-
cia de interacciones mayor que la que en realidad ocurre.
den interactuar en una solución intravenosa para producir un
Dichos informes contribuyen a fomentar el escepticismo precipitado insoiuble que se manifieste plenamente o no. En el
respecto a la importancia global de las interacciones me- intestino, pueden mostrar quelación con iones metálicos o adsor-
dicamentosas, pero existen posibles interacciones de im- berse a resinas medicinales. Por tal razón, los iones de calcio y
portancia clínica neta, y el médico debe estar perfectamente otros cationes metálicos presentes en los antiácidos son quelados
consciente de la probabilidad de que ocurran. Los cálcu- por la tetraciclina, y el complejo así formado no se absorbe. La
los de la incidencia de interacciones medicamentosas en colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de tiroxina, glucósidos
clínica varían de 3 a 5% en pacientes que reciben pocos cardiacos, warfarina, corticosteroides y tal vez otros fármacos.
fármacos, hasta 2 0 % en quienes reciben de 10 a 20 de ellos. La velocidad y, a veces, la magnitud de la absorción pueden ser
afectadas por fármacos que alteran la motilidad gástrica, pero
A casi todos los sujetos hospitalizados se les dan por lo
todos los factores señalados por lo común tienen poca importan-
menos seis, por lo que el problema adquiere enorme im- cia clínica. Las alteraciones en el intestino pueden ser indirectas
portancia. La identificación de los efectos beneficiosos y y complejas. Los antibióticos que alteran la flora gastrointestinal
el reconocimiento y la prevención de las interacciones pueden disminuir la tasa de síntesis bacteriana de vitamina K, de
adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes
efectos buscados y posibles de los fármacos utilizados, una ingeridos que establecen competencia por dicha vitamina. Si un
tendencia a atribuir hechos raros a los fármacos en vez de fármaco es metabolizado por los microorganismos del tubo gas-
a la enfermedad, y la observación adecuada del paciente. trointestinal, la administración de antibióticos puede hacer que
aumente la absorción del fármaco, como se ha demostrado en
La vigilancia automatizada de las órdenes de prescripción
algunos pacientes que reciben digoxina (Lindenbaum y col.,
en el hospital o en la farmacia extrahospitalaria puede aho- 1981).
rrar al médico la necesidad de memorizar interacciones
posibles. Sin embargo, la única forma en que el clínico Muchos fármacos se unen ávidamente a la albúmina plasmá-
pueda estar preparado para analizar en forma sistemática tica (agentes ácidos) o a la glucoproteina acida a, (alcalinos).
nuevos datos, es el conocimiento que tenga de los posibles En términos generales, sólo la sustancia no unida queda libre
para ejercer sus efectos o para ser distribuida en los tejidos. Por
mecanismos que dan lugar a las interacciones medicamen-
tanto, el desplazamiento del medicamento de su sitio de unión
tosas, y corresponde precisamente a él conocer en detalle por otro, seguramente cambiará los efectos farmacológicos. A
los principios básicos de las interacciones entre un fárma- pesar de que se producen, esas interacciones de unión/desplaza-
co y otro, al planear un régimen terapéutico. Las reaccio- miento rara vez adquieren importancia clínica, lo cual se debe a
Capitulo í Principios de terapéutica 57
que el medicamento desplazado se distribuye rápidamente a los La capacidad de un fármaco para inhibir la excreción renal de
tejidos; cuanto mayor sea el volumen de distribución (aparente) otro depende de una interacción a nivel de los sitios de transpor-
del fármaco, tanto menor será el incremento de la concentración te activo. Muchas de las interacciones notificadas se producen
del producto libre en el plasma. Aún más, después del desplaza- en el sitio de transporte de aniones, en el cual, por ejemplo, la
miento queda disponible una mayor cantidad del fármaco libre probenecida inhibe la excreción de penicilina y con ello causa
para el metabolismo y la excreción. De ese modo, al final, los un efecto deseable que es el de incrementar las concentraciones
procesos de depuración del organismo disminuyen la concentra- plasmáticas del antibiótico y prolongar su periodo de semi-
ción del fármaco libre hasta llegar a la que existía antes de que eliminación. Asimismo, la probenecida, los salicilatos y la fenil-
se produjera la interacción con desplazamiento. En consecuen- butazona inhiben la eliminación de metotrexato por los riñones,
cia, el efecto de esa interacción suele ser pequeño, transitorio y pero en este caso la toxicidad del antineoplásico puede ser con-
a menudo no detectado. No obstante, cambia la proporción entre secuencia de la interacción. Las interacciones en el sitio de trans-
el fármaco libre y el total (el ligado, además del libre), y debe porte de fármacos alcalinos incluyen la inhibición de la excre-
modificarse la interpretación de las mediciones de la concentra- ción de la procainamida por cimetidina o amiodarona. Una
ción total del fármaco en plasma. interacción en un sitio tubular no precisado ocasiona la inhibi-
ción de la excreción de digoxina por parte de quinidina, verapamil
Unos cuantos fármacos son transportados en forma activa hasta
y amiodarona. Por último, fármacos que alteran la capacidad del
el sitio en que actúan. Por ejemplo, los antihipertensores gua-
túbulo renal proximal para resorber sodio pueden disminuir la
netidina y guanadrel inhiben la función del sistema nervioso sim-
excreción de litio; en este caso la eliminación del mineral dismi-
pático después de ser transportados al interior de neuronas adre-
nuye, y sus concentraciones en plasma aumentan, por acción de
nérgicas por un mecanismo de captación de noradrenalina. La
diuréticos que ocasionan depleción volumétrica y por antiinfla-
inhibición del sistema de captación neuronal por antidepresores
matorios no esferoides que intensifican la resorción de sodio en
tricíclicos y por algunas aminas simpaticomiméticas, inhibirá el
el túbulo proximal.
bloqueo simpático y aminorará los efectos antihipertensivos de
la guanetidina y del guanadrel.
Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fár- Interacciones farmacodinámicas. Se conocen innume-
macos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento rables ejemplos de fármacos que interactúan en el sitio de
disponible para actuar, por inhibición o inducción del metabo-
un receptor común o que muestran efectos aditivos o inhi-
lismo, respectivamente (cap. 1). Las interacciones pueden sur-
gir entre fármacos administrados o entre ellos y sustancias ali- bidores por acciones en diferentes sitios en un órgano. Las
menticias (p. ej., la naringenina en el jugo de toronja) inhibidor interacciones en cuestión se describen a lo largo de este
de CYP3A4 (u otras sustancias como el alcohol y otros solven- texto. Un fenómeno que a menudo se pasa por alto es la
tes orgánicos [inductores de CYP2E1], humo de cigarrillos, y multiplicidad de efectos que presentan muchos fármacos.
bifenilos policlorados [inductores de CYP1A2]). Los efectos de Sobre tal base las fenotiazinas son antagonistas a-adrenér-
la inducción o la inhibición enzimática son más notables en el gicos eficaces; muchos antihistamínicos y antidepresores
caso de fármacos ingeribles, porque todo el compuesto absorbi- tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores
do debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación gene-
muscarínicos. Estas acciones "menores" pueden ser causa
ral. Por tanto, incluso en el caso de fármacos cuya depuración
sistémica depende más bien del flujo sanguíneo por el higado de interacción farmacológica.
(como sería el propranolol), la cantidad del medicamento que
"escapa" del metabolismo de primer paso, será influida por Son pocos los conocimientos que se tienen de otras interac-
inducción o inhibición enzimática. Entre los productos medici- ciones de naturaleza al parecer farmacodinámica, o que son me-
nales que son modificados por inductores enzimáticos están an- diadas en forma indirecta. Los hidrocarburos halogenados que
ticoagulantes ingeribles, quinidina, corticosteroides, anticoncep- incluyen muchos anestésicos generales, sensibilizan al miocar-
tivos con baja dosis de estrógeno, teofilina, mexiletina, metadona dio a las acciones arritmógenas de las catecolaminas; dicho efecto
y algunos agentes de bloqueo /i-adrenérgicos. El conocimiento puede ser consecuencia de actividad en la vía que conduce del
de las vías específicas del metabolismo de un medicamento y de receptor adrenérgico al efector, pero no se tienen mayores deta-
los mecanismos moleculares de inducción enzimática son útiles lles al respecto. La interacción notable entre la mepefidina y los
para planear estudios de posibles interacciones medicamento- inhibidores de monoaminooxidasa, para producir convulsiones
sas. Sobre tal base, si se advierte que un compuesto es metabo- e hiperpirexia, podría depender de las cantidades excesivas de
lizado por la enzima CYP3A4 en estudios in vitro, habrá que un neurotransmisor excitador, pero no se ha dilucidado su meca-
buscar con acuciosidad posibles interacciones de importancia nismo.
clínica en estudios hechos en fármacos de uso común que inhiban Un producto medicinal puede alterar el medio interno normal,
(como el ketoconazol) o induzcan (como la rifampicina) la acti- y con ello intensificar o disminuir el efecto de otro agente; un
vidad de la enzima mencionada. El ejemplo reciente de arrit- ejemplo conocido de tal interacción sería la intensificación de
mias desencadenadas por una combinación de terfenadina y ke- los efectos tóxicos de la digoxina como consecuencia de la hi-
toconazol destaca la necesidad de estudios de esa índole. En popotasemia inducida por diuréticos.
dicha interacción, el ketoconazol inhibió el metabolismo de la
terfenadina (por intervención de la enzima CYP3A4) hasta lle-
gar a su metabolismo activo, con lo cual se acumularon concen- Resumen: Interacciones medicamentosas. Las interac-
traciones altas del antihistamínico no metabolizado, y alcanza- ciones entre un fármaco y otro constituyen uno de los in-
ron niveles tóxicos (Peck y col., 1993). numerables factores señalados en este capítulo que modi-
fican la respuesta del enfermo al tratamiento. En este
sentido, la labor fundamental del médico consiste en saber efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del
cuándo se ha producido una interacción, y de qué magni- sistema autónomo o son voluntarios. Pueden ser favora-
tud es tal efecto. Cuando surgen efectos inesperados hay bles o desfavorables en relación con las metas terapéuti-
que sospechar una interacción medicamentosa. Es impor- cas. Si se aprovechan convenientemente, suplementarán
tante contar con antecedentes detallados sobre el uso de en grado sumo los efectos farmacológicos, y pueden mar-
medicamentos, porque los pacientes pueden consumir pro- car la diferencia entre el éxito y el fracaso de un trata-
ductos de venta libre, fármacos recetados por otro médico miento.
o recibir medicamentos que se hayan prescrito a otro pa-
ciente. Se tendrá gran cuidado al hacer modificaciones El placebo (que en este contexto es mejor llamar medicamen-
importantes en algún régimen medicamentoso, y habrá que to ficticio) es un elemento indispensable en un estudio clínico
con testigos y a largo plazo. En cambio, el placebo es de escasa
interrumpir el consumo de productos que no sean necesa-
utilidad en la práctica diaria de la medicina. Es preferible una
rios. Si se identifica una interacción, a menudo se utilizan relación de confianza y apoyo entre el médico y el paciente, a
eficazmente los fármacos interactuantes, si se ajustan sus utilizar un placebo en busca de beneficios terapéuticos. El alivio
dosis o se hacen otras modificaciones terapéuticas. o la falta de alivio de los síntomas con la administración de un
placebo no constituye una base fiable para saber si los síntomas
Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante tienen un origen "psicógeno" o "somático".
de dos o más medicamentos vuelve más complejo el ajus-
te individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de
la dosis de cada medicamento para lograr beneficio ópti- muchos fármacos, en particular a los opioides, a varios
mo; en este sentido resulta esencial el cumplimiento del depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos
paciente, aunque es más difícil de lograr. Para salvar este orgánicos. En tal caso, puede aparecer tolerancia cruza-
último problema se expenden en el mercado innumerables da a los efectos de medicamentos farmacológicamente
combinaciones con dosis fijas de fármacos. Su uso es ven- similares, sobre todo los que actúan en el mismo sitio re-
tajoso sólo si la proporción de las dosis fijas corresponde a ceptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el
las necesidades de cada enfermo. efecto terapéutico buscado. Por lo común, la tolerancia no
En Estados Unidos, una combinación por dosis fija se surge por igual a todos los efectos de un fármaco, pero
considera como un "nuevo fármaco" y debe ser aprobada puede disminuir el índice terapéutico. No obstante, tam-
por la Food and Drug Administration (FDA) antes de dis- bién se sabe de ejemplos de tolerancia a los efectos inde-
tribuirse oficialmente, a pesar de que los fármacos pueden seables de un fármaco y, por consiguiente, incremento del
obtenerse por separado para uso concurrente. La aproba- índice terapéutico (p. ej., la tolerancia a la sedación pro-
ción exige el cumplimiento de algunas condiciones. Los ducida por el fenobarbital cuando se utiliza como anticon-
dos productos deben actuar de tal modo que alcancen una vulsivo).
mayor respuesta terapéutica que cualquiera de los dos por Los mecanismos que intervienen en la génesis de la to-
separado (muchas combinaciones de antihipertensores), o lerancia se conocen sólo en parte. En animales suele ser
un medicamento debe actuar de una manera que aminore consecuencia de la síntesis inducida de las enzimas micro-
la incidencia de los efectos adversos causados por el otro sómicas hepáticas que intervienen en la biotransformación
(como sería la inclusión de un diurético que estimule la de los fármacos; la posible importancia de esta tolerancia
excreción de potasio por orina, en combinación con otro a la eliminación de los medicamentos o de tipofarmacoci-
que ahorre dicho mineral). nético durante la farmacoterapia a largo plazo en seres
humanos, constituye un terreno de investigación intensi-
Efectos placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma va. El factor de mayor importancia en la aparición de tole-
de sus efectos intrínsecos y de los efectos placebo especí- rancia a los opioides, barbitúricos, etanol y nitratos orgá-
ficos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos nicos es cierto tipo de adaptación celular, denominada
placebo, a pesar de que se han identificado específicamente tolerancia farmacodinámica; en ella intervienen innu-
con la administración de una sustancia inerte a la que se la merables mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del
han atribuido las acciones propias de un medicamento, se mediador activo fenómenos como la taquifílaxia que se
producen por el consumo de cualquier fármaco activo o observa ante agentes liberadores de histamina o aminas
inerte. simpaticomiméticas que actúan de modo indirecto por li-
Los efectos placebo son consecuencia de la relación beración de noradrenalina, pero quizá también contribu-
médico-paciente, de la importancia del esfuerzo terapéu- yan otros. El tema de la tolerancia se expone en mayor
tico para el paciente, y del entorno psíquico que generan detalle en el capítulo 24.
el ambiente terapéutico y el médico. Varía notablemente
entre sujetos diferentes, y también en una persona particu- Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen
lar en momentos distintos. Los efectos placebo suelen ma- en forma determinante en la variabilidad normal de los
nifestarse por alteraciones en el estado de ánimo, y otros efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas di-
ferencias cualitativas y cuantitativas notables en la activi- del metabolismo del fármaco en un paciente específico. Si una
dad farmacológica. Los ejemplos básicos de la genética reacción adversa repetidamente rara, pero intensa a un fármaco
humana son válidos para loci genéticos que codifican pro- (como sería un riesgo de 1/5 000 de hepatotoxicidad), guarda
teínas que intervienen en la biotransformación de fárma- relación estrecha con un polimorfismo farmacogenético parti-
cular, dichas "preselecciones" farmacogenéticas podrían dismi-
cos, como serían enzimas que los metabolizan, proteínas
nuir en grado sumo el peligro para cada paciente en particular y
portadoras y receptoras. De este modo: 1) es común la para la población en su conjunto.
variación alélica; 2) a menudo varios alelos distintos sin-
tetizan proteínas "variantes" en un locus particular; 3) al-
gunas variantes alélicas son "silenciosas" y no tienen con- Estrategias de individualización
secuencias funcionales, en tanto que otras pueden alterar
extraordinariamente la biotransformación de compuestos Una vez que el clínico confirma que se necesita fármaco-
heterólogos; 4) es probable que varíen las frecuencias terapia para modificar los síntomas o el pronóstico de una
génicas correspondientes a distintos alelos en diferentes enfermedad, se enfrenta a dos tipos de decisiones: la pri-
poblaciones de seres humanos, lo cual sugiere la necesi- mera es de orden cualitativo (la selección del primer fár-
dad de vigilar la extrapolación de los datos de cinética y maco específico), y la segunda, cuantitativa (el régimen
seguridad (inocuidad) de una población a otra; 5) algunas de dosificación inicial). El tratamiento óptimo se obtendrá
variantes alélicas se clasifican de "polimorfismos", que son sólo cuando el médico sepa las causas de las variaciones
alelos con una frecuencia de 1% como mínimo, en tanto en la reacción a los fármacos, y cuando diseñe el régimen
que otras menos comunes se clasifican como "errores inde dosificación (régimen posológico) con base en los me-
natos raros del metabolismo". Las consecuencias de la jores datos disponibles acerca del diagnóstico, la gra-
variación farmacogenética incluyen: 1) alteración en la vedad y la fase de la enfermedad, presencia de enferme-
eliminación o depuración de fármacos, con lo cual surge dades intercurrentes u otras farmacoterapias, y metas
una "sobredosis funcional" en individuos que no metabo- predefinidas de eficacia aceptable y límites de toxicidad
lizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar tolerables. Si antes de emprender la farmacoterapia no se
un profármaco en un fármaco activo; 3) alteración de la fijan "expectativas" o metas que puedan valorarse en for-
farmacodinámica (como sería la aparición de anemia hema objetiva, es probable que esa sea ineficaz y que se pro-
molítica a consecuencia de la deficiencia de glucosa-6- longue más de lo necesario, salvo que surjan efectos ad-
fosfato deshidrogenasa), y 4) reacciones idiosincrásicas a versos obvios.
fármacos, como sería la anemia aplásica o la hepatotoxici- En casi todas las situaciones clínicas, en la decisión de
dad. escoger un fármaco influye notablemente la confianza
que el médico siente por la exactitud del diagnóstico y
La superfamilia de las enzimas del citocromo P450 ha sido las estimaciones de la magnitud y gravedad de la enferme-
estudiada ampliamente en busca de variantes farmacogenéticas dad. Con base en la mejor información a su alcance, de-
(Nelson y col., 1993). Por ejemplo, una anomalía en la enzima be decidir cuál será el primer fármaco entre un grupo de
CYP2D6 (que surge en 3 a 10% de diversas poblaciones) oca- alternativas razonables. La extensión de dicha evalua-
siona metabolismo deficiente de muchos compuestos. En al- ción depende por sí misma de muchos factores que com-
gunos de ellos, como serian los antidepresores triciclicos, la
toxicidad de las dosis "corrientes" puede ser consecuencia de
prenden el análisis de costo/beneficio (rentabilidad) de es-
acumulación cuando se utilizan en pacientes con deficiencia tudios diagnósticos, y debe basarse en la disponibilidad y
de la enzima mencionada, en tanto que, en lo que toca a otros especificidad de otros tratamientos y la probabilidad
fármacos, sea por su amplio índice terapéutico (como el dextro- de disminución del uso futuro de medidas asistenciales
metorfán) o porque intervienen en su depuración múltiples vías claras. El régimen posológico inicial se escoge por esti-
(propranolol), no se necesitan ajustes de dosis. mación, de ser posible, de las propiedades farmacocinéti-
Durante la síntesis y las pruebas de un fármaco, los compues- cas del agente para un paciente individual. Dicha estima-
tos pueden estudiarse in vitro, para lo cual se utilizan prepara- ción debe basarse en la apreciación de las variables que
dos tisuiafés humanos o enzimas del citocromo P450 humarías muy probablemente modificarán la eliminación del fár-
"expresadas" y sometidas a técnica «combinante, para saber si maco en cuestión fig. 3-1 y apéndice II). Los ajustes ulte-
en su metabolismo participan polimorfismos farmacogenéticos. riores pueden facilitarse en algunos casos mediante la me-
Los estudios de dosis únicas en personas en quienes se ha iden- dición de las concentraciones medicamentosas, pero al
tificado el genotipo de diversos polimorfismos permiten es-
clarecer si tiene importancia clínica la probabilidad de que esté
final deben basarse en si el régimen es o no eficaz, carece
alterada la biotransformación del medicamento. Para que la far- de efectos adversos o presenta un grado aceptable de toxi-
macocinética sea útil en seres humanos, es importante contar cidad.
con métodos diagnósticos moleculares a fin de detectar varian- En párrafos anteriores se señaló que todo plan terapéu-
tes farmacogenéticas, lo cual se hace en los laboratorios clínicos tico constituye un experimento, y como tal debe ser con-
corrientes para que el médico pueda individualizar su selección ducido. Con base en dicha aseveración, gran parte de las
de medicamentos o de régimen posológico, con base en el perfil
consideraciones que se especificaron en el comentario de
los ensayos clínicos son válidas para el caso individual. algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) por parte de los
De máxima importancia es la definición de metas especi- agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley
ficas de tratamiento y formas de evaluar si éstas se logran estadounidense en este sentido, la Federal Food and Drug Act
o lograrán. En la medida de lo posible, el punto final obje- de 1906, se ocupó del transporte interestatal de alimentos y fár-
macos adulterados o con rótulos equívocos, si bien no obligaba
tivo debe estar lo más cerca posible que las finalidades o
a corroborar la eficacia y la inocuidad de los medicamentos. Esta
metas clínicas del tratamiento (como sería disminución del ley federal fue enmendada en 1938, después de haber muerto
volumen de la masa tumoral o erradicación de una infec- 100 niños a consecuencia del consumo de una solución comer-
ción). Sin embargo, muchas metas clínicas son difíciles de cial de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero
evaluar (p. ej., la prevención de complicaciones cardio- fuertemente tóxico. Esta reforma, cuya aplicación en la práctica
vasculares por hipertensión y diabetes). En los casos men- se encomendó a la Food and Drug Administration (FDA), se
cionados habrá que recurrir a marcadores sustitutivos, ocupó más bien del rotulado verídico y de la inocuidad de los
como serían disminución de la presión arterial o de la con- fármacos. Se exigieron estudios de toxicidad y también que se
aprobara la solicitud para la aplicación de nuevos fármacos
centración de glucosa o colesterol en plasma. Estos pun-
(NDA), antes de que éstos pudieran ser distribuidos y promovi-
tos "intermedios" se basan en la correlación demostrada dos. Sin embargo, no se exigía prueba alguna de eficacia y eran
(en investigaciones en seres humanos) o supuesta del mar- comunes las afirmaciones extravagantes acerca de indicaciones
cador sustitutivo, con el beneficio clínico definitivo. En terapéuticas. Los medicamentos podrían pasar del laboratorio a
muchas situaciones, como la disminución de la concentra- estudios en seres humanos sin aprobación de la autoridad co-
ción de colesterol en plasma por acción de fármacos, la rrespondiente (la FDA).
eliminación de arritmias ventriculares asintomáticas o el
En esta atmósfera relativamente relajada, floreció la investi-
cambio del número de linfocitos CD4 en el SIDA, es pun- gación en la farmacología básica clínica en laboratorios indus-
to de controversia el vínculo entre el marcador sustitutivo triales y académicos. El resultado fue el surgimiento de innume-
y la meta definitiva. rables productos llamados "maravillosos" por la prensa lega, para
El médico necesita evaluar a intervalos en el curso de la el tratamiento de enfermedades infecciosas y orgánicas. No ha-
terapia la utilidad o valor de cada régimen. La utilidad de bía definición rigurosa de la eficacia, por lo que diversas afirma-
un régimen se define como el resultado de sumar el bene- ciones terapéuticas no pudieron ser corroboradas por datos. Rara
vez se mencionaba la razón riesgo/beneficio, pero en los comien-
ficio que produce más los peligros de no tratar la enferme-
zos del decenio de 1960, surgió con fuerza impresionante. Para
dad, a lo que se resta la suma de los efectos adversos de esas fechas, la talidomida, un hipnótico sin mayor ventaja sobre
la terapia. Otra expresión común de lo útil de un régimen otros medicamentos de su clase, fue introducido en Europa.
es su proporción de riesgo/beneficio (que representa un Después de un lapso breve se advirtió que aumentaba la inci-
"equilibrio" entre los efectos eficaces y tóxicos del medi- dencia de un defecto congénito relativamente raro, la focomelia.
camento). No es fácil la valoración definitiva de la utili- Pronto alcanzó proporciones epidémicas, y la investigación
dad de un fármaco; sin embargo, en el ánimo del médico y epidemiológica retrospectiva definió firmemente que el agente
del paciente debe haber algún "sentido" o captación del causal era la talidomida consumida al principio del embarazo.
beneficio de un régimen. La utilidad de un plan deter- La reacción a la demostración impresionante de la teratogenicidad
de un fármaco innecesario alcanzó proporciones mundiales. En
minado puede ser el factor crítico que determine el cum-
Estados Unidos culminó en la aprobación de las reformas (en-
plimiento a largo plazo de un régimen duradero, o la in- miendas) de Harris-Kefauver a la Food, Drug, and Cosmetic Act,
terrupción lógica por parte del médico, de una terapia en 1962.
apenas eficaz y peligrosa. Es importante recordar que
el médico, el paciente y su familia pueden tener opinio- Las reformas recién mencionadas constituyen normas estric-
tas; exigen que se realice suficiente investigación farmacológi-
nes dispares sobre lo conveniente de un régimen tera-
ca y toxicológica en animales antes de probar un producto medi-
péutico. En un estudio sobre tratamiento antihipertensi- cinal en seres humanos. Los datos de los estudios mencionados
vo, según el médico, habían mejorado todos los pacientes, deben enviarse a la FDA mediante una solicitud para la investi-
pero en opinión de estos últimos sólo 48% mostró mejo- gación de un nuevo producto (ÍND) antes de emprender estu-
ría, y 8% siHtió empeorar. Los parientes pensaron que úni- dios en seres humanos. Se han definido tres fases en la investi-
camente 1% de los enfermos había mejorado y que 99% gación clínica (véase más adelante), para generar los datos que
tuvo signos de efectos adversos al tratamiento (Jachuck y se utilizan en apoyo de la solicitud de un nuevo fármaco. En el
col., 1983). caso de productos introducidos después de 1962 se exige una
prueba de eficacia, es decir, la documentación de la inocuidad
relativa en términos de proporción riesgo/beneficio correspon-
NORMATIVIDAD Y PRODUCCIÓN diente a la entidad patológica por tratar. En las reformas de 1962
DE FÁRMACOS también se pide a los fabricantes suministrar datos que apoyen
las afirmaciones de eficacia de todos los fármacos en el merca-
do, desde 1938 hasta 1962.
Normas en la producción y evaluación de fármacos. La his-
toria de las normas aplicadas a la producción y evaluación de Las exigencias de las reformas de Harris-Kefauver han au-
nuevos fármacos en Estados Unidos refleja la participación crementado notablemente el tiempo y los costos implícitos en la
ciente de los gobiernos de casi todos los países para asegurar distribución comercial de un nuevo producto. Aún más, si bien
las leyes exigen alguna decisión por parte de la FDA en un lapso fármaco no es innocuo o no brinda beneficio clínico, puede anu-
de seis meses, la solicitud para comercializar un nuevo fármaco larse la aprobación del nuevo producto (21 C.F.R. §§314.510 a
(NDA) puede ser devuelta al solicitante para que agregue datos 314.530). Esta nueva iniciativa de la FDA se ha basado en la
básicos clínicos, de manera que el periodo necesario y real para suposición de que la sociedad tiene voluntad de aceptar peligros
la aprobación de la NDA va de dos a tres años. £1 tiempo total desconocidos de fármacos utilizados para combatir enfermeda-
desde el momento en que se llena una solicitud para IND hasta des mortales o debilitantes. Algunas autoridades se preocupan
la aprobación final del producto varía de ocho a nueve años de que tales "abreviaciones" en el proceso de aprobación culmi-
(Dimasi y col., 1994). El resultado ha aumentado la atención nen en la comercialización de fármacos de los que no se cuente
inherente que existe entre FDA, cuya meta es proteger la salud con suficiente información para precisar su utilidad y empleo
pública, y las firmas encargadas de producir medicamentos que apropiado (Stolley, 1993). Sin embargo, en la medida en que se
tienen como objetivo comercializar productos eficaces con ga- garantice razonablemente la seguridad del paciente, los nuevos
nancias pecuniarias, además de que los médicos en su práctica planes para abreviar el proceso de síntesis, estudio y producción
han criticado a la FDA por retrasar la aprobación de fármacos de fármacos pueden ser beneficiosos para pacientes con las en-
nuevos, en tanto que algunos grupos de consumidores exigen el fermedades comentadas.
retiro de productos que pudieran tener importancia en el régi- La ley denominada Food, Drug and Cosmetic Act incluye tam-
men terapéutico de pacientes bien escogidos. En esta situación, bién una norma al parecer contradictoria de la FDA, a saber, que
la FDA tiene la difícil tarea de ponderar el requisito de garanti- este organismo no puede interferir en la práctica de la medicina.
zar la inocuidad de los nuevos fármacos, contra las necesidades Por tanto, una vez que se corrobora la eficacia de un nuevo pro-
de la sociedad de contar en forma oportuna con medicamentos ducto y se sabe que su toxicidad es aceptable, puede distribuirse
útiles. Este dilema ha surjido en fecha reciente por las exigen- en el mercado. En esta situación, corresponde al médico escoger
cias de enfermos de SíDA, de contar con tratamientos nuevos y su uso más adecuado. Sin embargo, los facultativos deben per-
eficaces. Ante las necesidades de individuos con SIDA y otras catarse de que, en forma inherente, los nuevos fármacos son más
enfermedades mortales, la FDA se ha activado en varios frentes peligrosos, dada la cantidad relativamente pequeña de datos que
(Youngycol., 1988). En primer lugar, ha planteado normas para existen de sus efectos. Aun así, no hay una forma práctica de
"nuevos tratamientos" con IND que permiten a los sujetos con ampliar los conocimientos sobre un fármaco antes de que se
enfermedades que pueden ser mortales y en las que no hay otro expenda comercialmente. Una exigencia indispensable para la
tratamiento satisfactorio, recibir fármacos con fines terapéuti- optimación oportuna del uso de fármacos sería contar con un
cos antes de su distribución comercial, si hay algunas pruebas método sistemático de vigilancia después de su distribución co-
de la eficacia del fármaco, sin toxicidad desproporcionada (fig. mercial.
3-5). En segundo, este organismo ha establecido un sistema de
prioridades para apresurar la revisión de fármacos utilizados Antes de que un fármaco se distribuya en el comercio es im-
contra enfermedades mortales. El congreso estadounidense ha portante que el fabricante prepare una instructivo para consulta
aprobado una "cuota para el usuario del fármaco", en la cual la por parte de los médicos, producto de un esfuerzo por colabora-
FDA reúne aportaciones de los fabricantes de medicamentos con ción entre la FDA y ía industria farmacéutica. El instructivo debe
el fin de financiar al personal necesario para apresurar el tramite contener información farmacológica básica y también datos
de revisión. Por último, la FDA se ha interesado más activamen- clínicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindi-
te en la producción y las pruebas de fármacos, para facilitar la caciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,
aprobación de los destinados a combatir enfermedades mortales dosis usuales y presentaciones disponibles. Los materiales
y debilitantes graves. Al laborar junto con la industria farmacéu- promocionales no deben discrepar de los datos contenidos en
tica durante todo el periodo de síntesis, prueba y obtención de dicho instructivo.
resultados de fármacos en seres humanos, la FDA espera dismi-
nuir el tiempo desde que se solicita la aprobación de estudios Obtención y prueba de fármacos. Salvo por el problema del
para la investigación de nuevos productos, hasta la aprobación llamado "rezago en la aprobación" (Kaitin y col., 1994) y la in-
de solicitudes para comercializar nuevas sustancias; este proce- terferencia del estado en la práctica de la medicina, se considera
so acelerado indirecto se logrará con el diseño interactivo de que e¡ médico promedio no tiene mayor interés en conocer el
estudios clínicos perfectamente planeados y definidos que uti- proceso de obtención y prueba de un medicamento. Aun así, se
licen marcadores sustitutivos y válidos o puntos clínicos fina- necesita tener una idea de dicho proceso para calcular la propor-
les, en vez de la sola supervivencia o la morbilidad irreversible. ción de riesgo/beneficio de un fármaco en particular y percatar-
En estos casos se necesita contar con datos suficientes desde se de las limitaciones de los datos aducidos en pro de la eficacia
antes del proceso de síntesis y estudios de fármaco, para trans- y seguridad de cada producto.
mitir un análisis de riesgo/beneficio y una posible decisión en la
aprobación del mismo. En algunos casos, dicho sistema puede Para el momento en que se hace la solicitud de IND y el fár-
disminuir o ahorrar la necesidad de estudios de fase 3, antes de maco llega a la fase de estudios en seres humanos, debieron ya
la aprobación del fármaco. Junto al proceso cada vez más expe- evaluarse in vitro y en algunas especies animales sus propieda-
dito en todos estos pasos, estará la necesidad (sí así conviene) des farmacocinéticas, farmacodinámicas y tóxicas, con arreglo
de destinar la distribución a sólo algunos especialistas o grupos a normas y pautas publicadas por la FDA. Es evidente la utili-
de profesores, y a estudios ulteriores a la comercialización, con dad de muchas condiciones y normas para las pruebas preclínicas,
el fin de disipar dudas que queden sobre riesgos, beneficios y como las orientadas a detectar la toxicidad directa en órganos, y
usos óptimos del producto. Si los resultados de estudios ulterio- definir los efectos de cada dosis, pero no hay consenso respecto
res a la distribución señalan inconvenientes o demuestran que el a la utilidad de las demás, en particular por la conocida varia-
ción entre especies biológicas, en los efectos farmacológicos.
Resulta interesante que, si bien muchos estudios preclínicos no
62 Sección i Principios generales
De 1 a 5 a ñ o s
( p r o m e d i o , 2-6 años)
Revisión d e " s e g u r i d a d "

(30 días) de la FDA
FASE 1 BTVUOS (CLÍNICOS) BN SERES HUMANOS
.¿Quiénes?: Voluntarios n o r m a l e s ,
p o b l a c i o n e s especiales
(deficiencias renales y hepáticas)
| ¿Por q u é ? : I n o c u i d a d (seguridad), e f e c t o s
biológicos, metabolismo, cinética,
interacciones m e d i c a m e n t o s a s
'¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s clínicos V (0 Q.
FASE 2
FAS
De 2 a 10 a ñ o s
I
¿Quiénes?: Pacientes e s c o g i d o s
( p r o m e d i o , 5.6 años)
| ¿Por q u é ? : Eficacia t e r a p é u t i c a , límites de 1«
dosis, cinética, metabolismo
| ¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s e
i n v e s t i g a d o r e s clínicos
II
FASE 3
¿Quiénes?
(ambos)
Muestra grande de
ti
pacientes escogidos
I n o c u i d a d y eficacia £ Empleo
¡S terapéutico
= j ^ Solicitud d e nuevo fármaco
De 2 m e s e s a 7 a ñ o s
( p r o m e d i o , 2.6 a ñ o s )
i A p r o b a c i ó n de n u e v o f á r m a c o
VIGILANCIA DESPUÉS DE DISTRIBUCIÓN COMERCIAL
FASE 4
| ¿Quién?: Pacientes q u e r e c i b e n el f á r m a c o c o n
fines terapéuticos
¡ ¿Por q u é ? : Reacciones a d v e r s a s , p a t r o n e s de
utilización del m e d i c a m e n t o e
identificación de otras indicaciones
r
¿ P o r q u ¡ é n e s ? : Todos los m é d i c o s
Fig. 3-5. Fases de obtención e investigación de un fármaco en Estados Unidos. (Con autorización de Smith, 1978; Kaitlin et al, 1987 y Young et
al, 1988.)
han demostrado convincentemente la probabilidad de prever efec- sea cual sea la duración posible del tratamiento que se exigirá en
tos que al final se han observado en seres humanos, es muy pe- la práctica. Por tanto, los riesgos más profundos y manifiestos
queño el peligro de investigar en forma cauta y cuidadosa un que surgen casi inmediatamente después de administrar el fár-
nuevo fármaco. maco pueden detectarse en el estudio de fase 3 si su frecuencia
En Estados Unidos, la investigación sobre medicamentos en rebasa la de un caso por 100 administraciones. Los riesgos
seres humanos por lo común se realiza en tres fases que deben médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia me-
ser terminadas y enviadas para revisión de la solicitud de NDA nor de un caso por 1 000 administraciones, quizá no se descu-
a la FDA, y que se señalan en la figura 3-5. La evaluación de un bran antes de la distribución comercial. De este modo, se detec-
riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios, tarán diversos efectos adversos y beneficiosos imprevistos sólo
pero es mucho más difícil saber si el agente es eficaz o no, con- después del uso amplio de un producto. Tal afirmación puede
tra un cuadro clínico determinado. En los estudios clínicos de abarcar convincentemente muchos de los efectos en el niño o en
fase 3, entre 500 y 3 000 pacientes perfectamente seleccionados el feto, campo en el cua! eptán muy restringidos los estudios
reciben el nuevo producto. En el mejor de los casos, sólo unos experimentales previos a la distribución comercial. Por las razo-
cuantos cientos son tratados durante más de tres a seis meses, nes comentadas, en muchos países, entre ellos Estados Unidos,
se han establecido métodos sistemáticos para la vigilancia y riesgo de reacciones adversas idiosincrásicas en las po-
búsqueda de efectos farmacológicos después que éstos han sido blaciones humanas. El conocimiento de las bases genéti-
aprobados para su distribución general (McDevitt y MacDonald, cas y ambientales de las reacciones adversas idiosincrásicas
1991; Kessler, 1993; véase también más adelante). es un aspecto prometedor para valorar el riesgo individual
en vez del de la población, y con ello mejorar la inocuidad
global de la farmacoterapia.
REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
DE UN FÁRMACO Detección de reacciones adversas después de la distri-
bución comercial de un fármaco. Se cuenta con varías
Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus accio- estrategias para identificar reacciones adversas después que
nes terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos un fármaco sale al mercado, pero persisten los debates en
nocivos. Las reacciones adversas son uno de los costos del cuanto al método más eficiente y efectivo. Los métodos for-
tratamiento médico actual. Las normas de la FDA se orien- males para estimar la magnitud de un efecto adverso son el
tan a asegurar que los medicamentos sean innocuos (segu- estudio de vigilancia de "cohortes" de pacientes que reci-
ros) y eficaces, pero ambos términos son relativos. El beben un fármaco preciso y un estudio de "casos y testigos"
neficio calculado de cualquier decisión terapéutica debe en que se valora la probabilidad de que un producto cause
ser ponderado contra sus posibles riesgos. Los pacientes, una enfermedad particular. Los estudios de cohortes tie-
en Un grado mayor que los médicos, desconocen las limi- nen por objeto estimar la incidencia de una reacción adver-
taciones de la fase de predistribución comercial en la ob- sa pero, por razones prácticas, no identifican fenómenos
tención de productos farmacológicos, en cuanto a definir raros. Para que un estudio de esta índole brinde ventajas
incluso riesgos relativamente frecuentes de los nuevos pro- significativas respecto a los estudios previos a la distribu-
ductos. Sólo unos cuantos millares de pacientes se some- ción comercial, debe vigilar por lo menos a 10 000 pacien-
ten a medicaciones experimentales en situaciones mas o tes que reciben el fármaco y detectar con un límite de con-
menos controladas y perfectamente definidas durante las fianza de 95%, un hecho o fenómeno que surja a razón de
fases de estudio, por lo que quizá no se detecten antes de un caso por 3 300 personas, y que tal hecho o caso pueda
la distribución comercial los efectos adversos que surgen atribuirse al fármaco sólo si no surge de manera espontá-
con una frecuencia de 1:1 000 pacientes. La vigilancia del nea en la población testigo. Si dicho caso o hecho adverso
uso del medicamento después de su distribución comer- se presenta de manera espontánea en la población testigo,
cial es indispensable para detectar efectos adversos poco habrá que vigilar a un número muchísimo mayor de pacien-
frecuentes pero importantes. tes y testigos para confirmar que el fármaco fue la causa
Las reacciones adversas "basadas en mecanismos" (am- del problema (Strom y Tugwell, 1990). Por otra parte, los
pliaciones de la acción principal intrínseca del fármaco) estudios de casos y testigos permiten identificar fenóme-
pueden preverse con relativa facilidad en estudios farma- nos farmacoinducidos raros. No obstante, a veces es difícil
cológicos preclínicos y clínicos. En lo que se refiere a las definir e integrar un grupo testigo apropiado (Feinstein y
reacciones adversas "idiosincrásicas", que son consecuen- Horwitz, 1988), y por medio del estudio recién menciona-
cia de la interacción del medicamento con factores pecu- do resulta imposible definir la incidencia de efectos adver-
liares del huésped, sin relación con la actividad principal sos. Aún más, el punto de partida para emprender los estu-
de aquél, los métodos actuales para "evaluación de la ino- dios de casos y testigos debe ser la sospecha de que un fár-
cuidad" en investigaciones preclínicas y clínicas conlle- maco constituye un factor causal de un cuadro patológico.
van problemas. La rareza relativa de las reacciones idiosin- La magnitud del problema de las reacciones adversas a
crásicas graves (cpmo serían efectos tóxicos intensos en productos puestos en el mercado es difícil de cuantificar.
piel, sangre o hígado) incluye aspectos de definición Se calcula que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pue-
epidemiológica. Además, el riesgo de un caso por 1 000 den atribuirse a reacciones adversas a medicamentos, lo
personas de la población no está distribuido de forma uni- cual, en Estados Unidos, da por resultado unas 300 000
forme en toda ella; algunos pacientes, por factores genéti- hospitalizaciones cada año. Los pacientes, una vez hospi-
cos o ambientales particulares y propios, están expuestos talizados, tienen una probabilidad de 30% de sufrir un pro-
a riesgos extraordinariamente grandes, en tanto que en el blema perjudicial causado por la farmacoterapia, y el ries-
resto de la población éstos pudieran ser pequeños o nulos. go atribuible a cada ciclo de fármacos usados es de 5%.
A diferencia de la heterogeneidad humana, que es funda- La probabilidad de una reacción medicamentosa mortal es
mento de los riesgos idiosincrásicos, el proceso corriente de cerca de 3% por paciente en el hospital, y de 0.4% por
de síntesis y estudio de un fármaco, en particular la eva- cada ciclo de terapéutica (Jick, 1984). La causa más co-
luación de la inocuidad preclínica mediante el empleo de mún de cuadros yatrógenos son las reacciones adversas
animales sanos endogámicos observados en un entorno (Leapeycol., 1991).
definido, que reciben una dieta definida y que poseen há- Ante las deficiencias de los estudios de cohortes y de
bitos perfectamente predecibhs, limita la identificación del casos y testigos, cabe recurrir a otros métodos. La notifi-
cación espontánea de reacciones adversas ha constituido gran importancia, es el de la "selva terapéutica", término
un medio eficaz de captar una "señal" temprana de que un que hace referencia al número abrumador de fármacos, la
medicamento puede ocasionar un fenómeno adverso. Cons- confusión en su nomenclatura y la inseguridad que preva-
tituye la única manera práctica de detectar hechos raros, lece acerca de la calificación terapéutica de muchos de
manifestaciones que surgen después del empleo duradero ellos. Una parte importante de la solución del problema
del fármaco, efectos adversos de aparición tardía, y mu- sería la disminución en el número de congéneres muy si-
chas interacciones medicamentosas. En los últimos años milares en el mercado y de mezclas medicamentosas, y el
se han dedicado esfuerzos considerables al mejoramiento mejoramiento de la calidad de las campañas de publicidad
de los sistemas de notificación en Estados Unidos, incluso de la industria farmacéutica. Sin embargo, los médicos tam-
el MEDWatch (Kessler, 1993). Sin embargo, el sistema de bién pueden contribuir a remediar tal situación si emplean
notificación voluntaria aplicado en ese país es deficiente nombres genéricos en vez de las marcas registradas (siem-
si se le compara con los sistemas legalmente obligatorios pre que sea apropiado y conveniente), utilizan prototipos
de Inglaterra, Canadá, Nueva Zelandia, Dinamarca y Sue- como medio de orientación y en la práctica clínica, adop-
cia (Rogers y col., 1988). Muchos médicos piensan que la tan una actitud crítica justa hacia los nuevos fármacos, y si
detección de reacciones adversas es una obligación profe- se informan y aprovechan fuentes fiables de información
sional, pero en realidad muy pocos las notifican a las au- farmacológica. Es también muy importante que cambien
toridades idóneas. Muchos facultativos desconocen que hay su "forma de pensar acerca de los medicamentos", con base
un sistema de notificación de reacciones adversas a fár- en los principios farmacológicos.
macos, a pesar de que repetidas veces se señala su exis-
tencia en las grandes revistas médicas. Nomenclaturs. La pluralidad de nombres para cada fár-
Las notificaciones espontáneas más importantes son las maco, aun reducida al mínimo, ha generado un lamentable
que describen reacciones graves, se hayan o no señalado estado de confusión en la nomenclatura. En Estados Uni-
previamente. Los señalamientos de fármacos de distribu- dos, además de la denominación formal química, el fabri-
ción reciente en el mercado (en término de los tres años cante agrega un nombre de clave al medicamento (códi-
anteriores) son las más importantes a pesar de que el médi- go). Si el fármaco es prometedor y el fabricante desea
co no pueda atribuir una participación causal al fánnaco introducirlo en el mercado, un consejo especial (United
en cuestión. El empleo importante de este sistema tiene States Adapted Ñame, USAN), una empresa en que parti-
como fin generar señales tempranas de advertencia acerca cipan conjuntamente la American Medical Association, la
de efectos adversos inesperados que pueden ser investiga- American Pharmaceutical Association y la United States
dos por medio de técnicas más formales. Sin embargo, di- Pharmacopeial Convention, Inc., escoge un nombre adop-
cho sistema también es útil para vigilar de manera seriada tado, no registrado o no patentado, y que a menudo se le
cambios en la naturaleza o frecuencia de las reacciones denomina genérico. El término se ha vuelto de uso co-
adversas, por envejecimiento de la población, modifica- mún, pero por definición convendría reservarlo más bien
ciones en la propia enfermedad o la introducción de nue- para designar una clase química o farmacológica de medi-
vas terapias concomitantes. Los señalamientos nacen prin- camentos, como serían las sulfonamidas o los simpatico-
cipalmente de médicos alertas y responsables, pero en este miméticos. Si al final el fármaco es incorporado a la Uni-
sentido pueden ser útiles también otras personas, como ted States Pharmacopeia (véase más adelante), el USAN,
enfermeras, farmacéuticos y estudiosos de estas discipli- es decir, el nombre adoptado se vuelve el nombre oficial.
nas. Además, los comités o asociaciones de farmacias y Sin embargo, a veces el nombre no patentado y el nombre
terapéutica en hospitales, y los de control de calidad, a me- oficial de un antiguo medicamento no son los mismos. Más
nudo tienen como tarea la detección de reacciones adver- adelante se asignará al fármaco un nombre registrado o
sas en pacientes hospitalizados, y es importante realizar patentado por el fabricante. Si el producto es distribuido
las notificaciones. En Estados Unidos la notificación se en el comercio por varias compañías, puede tener varios
envía a los editores de Physicians 'Desk Reference y AMA nombres de patente. Si se comercializan mezclas de este
Drug Evaluation (Kessler, 1993). Es más, los profesiona- producto con otro u otros, cada combinación debe tener
les médicos y de salud pueden establecer contacto con el un nombre registrado independiente.
fabricante del medicamento, quien está obligado legalmente Se advierte un aumento en el número de países que han
por la FDA a archivar los señalamientos de esa índole. adoptado el mismo nombre para cada sustancia terapéuti-
ca. En caso de medicamentos nuevos, por lo común se
adopta un nombre no patentado en otros países, situación
GUIA DE LA "SELVA TERAPÉUTICA" que no es válida para los fármacos antiguos. El acuerdo
internacional respecto a nombres de fármacos se hace por
El "alud" de nuevos fármacos producidos en años recien- mediación de la Organización Mundial de la Salud y los
tes ha traído grandes adelantos en la farmacoterapia, pero organismos médicos y sanitarios pertinentes de los países
ha creado problemas de igual magnitud. Uno de ellos, de cooperantes.
Un aspecto en que privan la confusión y la ambigüedad yor. Por otra parte, el menor costo al mayoreo de los pre-
persistentes es el uso de la denominación de una composi- parados genéricos a veces no se transmite al consumidor,
ción estereoquímica en vez del nombre del fármaco. Los ni éste lo aprovecha (Bloom y col., 1986). Lo que es de
nombres no patentados por lo común no dan datos de la mayor importancia, prescribir un fármaco por su nombre
estereoquímica del producto, excepto en unos cuantos fár- genérico puede ocasionar que la persona reciba un prepa-
macos como levodopa y dextroanfetaminas. Incluso los rado de calidad inferior o de biodisponibüidad incierta,
nombres químicos citados por el USAN a menudo son y se han señalado casos de ineficacia terapéutica por la
ambiguos. Los médicos y otros científicos de áreas médi- menor biodisponibüidad (Hendeles y col., 1993). Para re-
cas con frecuencia desconocen los datos referentes a la solver este problema, la FDA ha establecido normas de
estereoisomería de un fármaco y probablemente persiste biodisponibüidad y reunido información de "intercam-
su desconocimiento mientras la nomenclatura no biabilidad" de productos medicamentosos, datos que se
registrada no incorpore la información estereoisomérica publican cada año (Approved Drug Products with Thera-
(Gal, 1988). peutic Equivalence Evaluations). Ante los posibles aho-
Siempre que sea posible resulta conveniente utilizar el rros pecuniarios para el paciente individual, y la simplifi-
nombre oficial o no registrado, una práctica que se ha adop- cación de la "selva terapéutica", al prescribir conviene
tado en este texto. Por supuesto, el uso del nombre oficial utilizar nombres genéricos, excepto en el caso de fárma-
es menos desorientador si el fármaco se distribuye con dicos con bajo índice terapéutico y diferencias identificadas
versos nombres de patente y cuando un nombre oficial lo en la biodisponibüidad entre una y otra marcas comercia-
identifica con mayor facilidad dentro de su clase farmaco- les (Hendeles y col., 1993).
lógica. La mejor razón para utilizar el nombre oficial es
que se le recuerda con mayor facilidad gracias a las cam- Uso de prototipos. En la práctica, es de importancia de-
pañas publicitarias. Con fines de identificación, en todo cisiva que el médico conozca con todo detalle las propie-
el texto y también en el índice de esta obra, se incluirán dades farmacológicas de un medicamento antes de admi-
los nombres registrados o patentados representativos, para nistrarlo. En consecuencia, el paciente recibirá beneficios
lo cual se utilizarán letras VERSALITAS (tipografía que se si el médico resiste la tentación de escoger muy diversos
ha respetado en la traducción). No se incluyen todos los productos para incluirlos en el régimen terapéutico. Las
nombres registrados, porque hay muchos para cada fár- necesidades del conocimiento de los agentes terapéuticos
maco y porque difieren de un país a otro. (NOTA: en la por parte del médico por lo común se satisfacen al contar
traducción de este texto al español se ha conservado el con la información más detallada de uno o dos fármacos
nombre registrado o patentado de los fármacos en lengua en cada categoría terapéutica. Inevitablemente se podrán
inglesa, solamente con fines informativos para el lector.) usar con mayor eficacia un número cada vez menor de
La ley The Drug Price Competition and Patent Term fármacos. Si la situación clínica exige utilizar un fármaco
Restoration, de 1984, señala más versiones genéricas de que el médico use poco, el facultativo estará obligado a
los nombres patentados por aprobar en la distribución co- conocer sus efectos, tener enorme cautela en su adminis-
mercial. Cuando el médico prescribe un fármaco surge el tración, y aplicar métodos adecuados para vigilar dichos
problema de si debe utilizar el nombre genérico o el efectos.
patentado. El farmacéutico puede dar al enfermo un pro- La confusión creada por el cúmulo de fármacos simi-
ducto equivalente salvo que el médico señale "no susti- lares disminuye si se limita la atención a prototipos de
tuir" o especifique el nombre de la firma o fabricante en la cada clase farmacológica, como se ha hecho en este libro,
receta. Ante los comentarios anteriores sobre la individua- con fines didácticos. El prototipo didáctico suele ser la
lización de la farmacoterapia puede entenderse por qué el pauta que probablemente se utilizará en la práctica diaria,
médico que ha adaptado con gran cuidado la dosis de un aunque no siempre es así. Puede conservarse un fármaco
producto a las necesidades individuales de un enfermo para particular como prototipo, a pesar de que haya un nuevo
administración a largo plazo quizá se resista a someterse a congénere clínicamente superior, porque se sabe más del
control en cuanto al origen del fármaco que recibe el-pa- antiguo o porque es más representativo de toda la clase de
ciente (Strom, 1987). agentes.
Con base en diversas consideraciones, como sería la fre-
cuencia de empleo de un fármaco o si es producido por un Actitudes hacia los fármacos nuevos. Una actitud ra-
solo fabricante, el costo de adquirir los medicamentos de zonable hacia los nuevos fármacos se resume en el pro-
una receta y los señalamientos que en la propia receta po- verbio que recomienda al médico no ser "ni el primero en
nen los farmacéuticos para surtirla de nuevo o no, parece- aceptar lo nuevo, ni el último en desecjiar lo viejo". Sola-
ría que sólo son de 5% los ahorros globales que representa mente una fracción pequeña de los nuevos fármacos cons-
para la sociedad recetar y administrar los preparados ge- tituyen progresos importantes en terapéutica. La infor-
néricos menos caros (Bloom y col., 1986). Por supuesto, mación limitada respecto a toxicidad y eficacia en el
el ahorro en situaciones individuales puede ser mucho ma- momento de la distribución comercial ha sido destacada
en párrafos anteriores, y ésta es una situación que es parti- expende en dos volúmenes. El primero, Drug Information
cularmente válida en comparaciones con antiguos fárma- for the Health Care Professional, consiste en monografías
cos dentro de la misma clase terapéutica. No obstante, los de medicamentos que contienen información notable para
importantes adelantos acumulados en terapéutica en los la clínica práctica, orientada a llevar al mínimo los riesgos
últimos 50 años realzan la obligación del médico de man- y mejorar los beneficios de los productos medicinales. Las
tenerse actualizado respecto a los progresos valiosos en monografías han sido preparadas por el personal de la USP,
farmacoterapia. y son revisadas por grupos de asesores y revisores. El vo-
lumen Advice for the Patient tiene como meta reforzar,
en lenguaje llano, las consultas o información orales que
FUENTES DE INFORMACIÓN daría el terapeuta, lo cual pudiera ser suministrado al en-
FARMACOLÓGICA fermo también en un formato escrito. Los volúmenes co-
mentados se publican frecuentemente. Las AMA Drug
Salta a la vista la necesidad que tienen los médicos de contar Evaluations, reunidas por el American Medical Associa-
con información objetiva, concisa y perfectamente orga- tion Department of Drugs en colaboración con la Ameri-
nizada sobre productos farmacológicos. Entre las fuentes can Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics,
asequibles están los textos de farmacología y terapéutica, incluyen información general sobre el empleo de fárma-
las revistas médicas más afamadas, compendios farmaco- cos en situaciones especiales (como serían pediatría, ge-
lógicos, seminarios y reuniones profesionales, así como riatria, insuficiencia renal y otras), y reflejan el consen-
los medios publicitarios. A pesar de dicha información so de un comité de expertos sobre el empleo clínico eficaz
heterogénea y abundante, los voceros médicos responsa- de los agentes terapéuticos. El boletín Facts and Com-
bles insisten en que casi ningún facultativo puede, en su parisons también se organiza con arreglo a las clases
práctica diaria, extraer los datos objetivos, no desvirtua- farmacológicas, y se actualiza cada mes. La información
dos, que se requieren para emprender una terapéutica ra- en monografías se presenta en un formato corriente, in-
cional (Woosley, 1994). corpora datos agrupados por la FDA y se complementa
Los textos de farmacología, conforme a sus fines y sus con información actualizada proveniente de revistas bio-
alcances, señalan en diversas proporciones principios far- médicas. Muchas de esas publicaciones están disponi-
macológicos básicos, evaluaciones críticas de categorías bles también en disquetes o CD-ROM (discos compactos
útiles de agentes terapéuticos y descripciones detalladas de "sólo lectura" para computadoras u ordenadores perso-
de fármacos individuales o prototipos que establecen nor- nales).
mas de referencia para la evaluación de los nuevos pro- La promoción de la industria farmacéutica, en la forma
ductos. Además, señalan correlaciones entre la fármaco- de envío directo de folletos a médicos, anuncios en revis-
dinámica y la fisiopatología. Prácticamente en todos los tas, material publicitario visual, "cortesías" profesionales,
textos de medicina se considera la terapéutica, aunque a 0 visitas de vendedores o representantes farmacéuticos,
veces sólo en forma somera y superficial. tiene como meta la persuasión más que la enseñanza. La
La fuente de información que según los datos de una industria farmacéutica no puede ni debe echarse a cuestas
encuesta de la industria de medicamentos ha utilizado la la responsabilidad de educar a los médicos en el empleo
mayoría de los médicos estadounidenses es üiePhysicians' de los fármacos y, de hecho, no logrará hacerlo.
Desk Reference (PDR). El libro está financiado por los En Estados Unidos se publican con regularidad más de
fabricantes de productos patentados cuyos medicamen- 1 500 revistas médicas. Otras revistas objetivas son Clinical
tos se incluyen en él. En la obra mencionada no aparecen Pharmacology and Therapeutics, que incluye artículos ori-
datos comparativos de eficacia, seguridad (inocuidad) o ginales en que se evalúan acciones y efectos de fármacos
costo. La información es idéntica a la contenida en los ins- en seres humanos, y Drugs, que publica revisiones opor-
tructivos de los fabricantes, basada más bien en los resul- tunas de productos individuales y clases de fármacos. New
tados de estudios de fase 3. Su utilidad principal radica en England Journal of Medicine, Annals of Interna! Medici-
el señalamiento de las indicaciones para utilizar el fárma- ne, Journal of the American Medical Association, Archi-
co que han sido aprobadas por la FDA. ves oflnternalMedicine, British MedicalJournal, Lancet,
Sin embargo, se cuenta con algunas fuentes imparciales y Postgraduate Medicine, son publicaciones periódicas que
y baratas de información sobre los usos clínicos de fárma- incluyen en sus páginas notificaciones y revisiones tera-
cos que quizá sean preferibles al PDR, el cual es patroci- péuticas oportunas. La revista Medical Letter ofrece, en
nado por la industria farmacéutica. Cualquiera advierte que un boletín bisemanal, resúmenes objetivos de informes
el empleo legítimo de un fármaco en un paciente particu- científicos y evaluaciones de consultores, acerca de la ino-
lar, por parte del medico, no se limita a la calificación o cuidad (seguridad), eficacia y bases científicas para el
sello de aprobación por la FDA en el instructivo del fabri- empleo de un fármaco.
cante. The United States Pharmacopeia Dispensing Infor- The United States Pharmacopeia (USP) y The National
mation (USPID), publicada por primera vez en 1980, se Formulary (NF) fueron reconocidas como "compendios
Capitulo 3 Principias de terapéutica 67
oficiales" conforme a la ley denominada Federal Food and propiedades químicas y físicas, métodos para corroborar
Drug Act, de 1906. Los agentes terapéuticos comproba- identidad y pureza, biocuantificaciones y almacenamien-
dos y utilizados en la práctica diaria en Estados Unidos se to. Los dos compendios oficiales mencionados se publi-
han descrito y definido en ellas, en aspectos como fuentes, can ahora en un solo tomo.
BIBLIOGRAFÍA
Bloom, B.S., Wíerz, D.J., and Pauley, M.D. Cost and price of compara- Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J, Catecholamine receptors: structure,
ble branded and generic pharmaceuticals. JAMA., 1986, function, and regulation. Rec. Prog. Horm. Res., 1993, 45:277-290.
256:2523-2530. Collins, S., Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J. From ligand binding to gene
Carpene, C, Galitsky, J., Collón, R, Esclapez, F„ Dauzats, M., and La- expression: new insights into the regulation of G-protein-coupled re-
fontan, M. Desensiiization of beta-1 and beta-2, bul not beta-i, adrenoceptors. Trends Biochem. Sci., 1992, 77:37-39.
ceptor-mediated lipoiytic responses of adipocytes after long-term nor- Feinstein, A.R. Clinical Judgment revisited: the distraction of quantitative
epinephrine infusión. J. Phamacol. Exp. Ther., 1993, 265:237-247. models. Ann. Intern. Med., 1994, ¡20:799-805.
DiMasi, J.A., Seibríng, M.A., and Lasagna, L. New drug development in Feinstein, A.R., and Horwitz, R.J. Cfioosing cases and controJs; the clin-
the United Staies from 1963 to 1992. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, ical epidemiology of "clinical investigation." J. Clin. Invest., 1988,
55:609-622. 81-.Í-5.
Echt, D.S., Liebson, P.R., Mitchel!, L.B., Peters, R.W., Obias-Manno, D„ Gal, J. Stereoisomerism and drug nomenclatute. Clin. Pharmacol. Ther.,
Barker, A.H„ Arensberg, D„ Baker, A,, Friedman, L., Greene, H.L., 1988,44:251-253.
Huther, M.L., and Richardson, D.W. Mortality and rnorbidity in pa- Guyatt, G.H., Feeny, D.H., and Patrick, D.L. Measuring health-related
tients receiving encainide. flecainide, or placebo. The Cardiac Ar- quality of life. Ann. Int. Med., 1993, 118:622-629.
rhythmia Suppression Trial. N. Engl. J, Med., 1991, ¿24:781-788. Hendeles, L., Hockhaus, G., and Kazerounian, S. Generic and altemative
Peinstein, A.R, An additional basic science for clinical medicine. Ann. brand-name pharmaceutical equivalents: select with caution. Am. J.
Intern. Med., 1983, 99:393-397, 544-550, 705-712, 843-848. Hosp. Pharm., 1993, 50:323-329.
Guyatt, G„ Sackett, D., Taylor, D.W., Chong, J., Roberts, R., and Pugs- Jick, H. Adverse drug reactions: the magnitude of the probtem. J. Allergy
ley, S. Determining optimal Iherapy—randomized triáis in individual Clin. Immunol., 1984, 74:555-557.
patients. JV. Engl. J. Med., 1986, J/4:889-892. Kaitin, K.I., Richard, B.W., and Lasagna, L. Trends in drug development:
Jachuck, S.J., Bricrley, H., Jachuck, S., and Wilcox, P.M. The effect of the 1985-86 new drug approvals./ Clin. Pharmacol., 1987,27:542-548.
hypotensive drugs on the quality of life. J.R. Colt. Gen. Pract., 1982, Kessler, D.A. Inlroducing MEDWatch. A new approach to reporting med-
¿2:103-105, ication and device adverse effects and product problems. JAMA.,
Kaitin, K.I., Manocchia. M., Seibring, M., and Lasagna, L, The new drug 1993, 269:2765-2768.
approvals of 1990, 1991, and 1992: trends in drug development. J. Clin. Koch-Weser, J. Serum drug concentra!ions as therapeutic guides. N. Engl.
Pharmacol, 1994, ¿4:120-127. J. Med, 1972,257:227-231.
Lamben, G.H., Flores, C, Schoeller, D.A., and Kotake, A.N. The effect McDevitt, D.G. and MacDonald, T.M. Post-marketing drug surveil-
of age, gender, and sexual maturation on Ihe caffeine breath test. Dev. lance—How far have we gol? Q. J. Med.. 1991, 75:1-3.
Pharmacol. Ther., 1986, 9:375-388, Nelson, D.R., Kamataki, T.. Waxman, D.J., Guengerich, F.R, Estabrook,
Leape, L.L., Brennan. T.A., Laird. N., Lawthers, A.G., Localio, A.R., R.W., Fegerelsen. R., González. F.J., Coon, M.J., Gunsalus, I.C., Go-
Barnes, B.A., Hebert, L., Newhouse, J.P., Weiler, P.C., and Hiatt, H. toh. O., Okuda, K., and Nebert, D. The P450 superfamily: update on
The natvre of adverse events in hospitalized patients. Results of the new sequences. gene mapping, accession number. earfy trivial ñames
Harvard medical pract ice study II. N. Engl. J. Med., 1991, of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol.. 1993, Í2:I-5I.
524:377-384. Nowak, R. Problems in clinical triáis go far beyond misconduct. Science,
Ündenbaum, J., Rund, D.G., Butler, V.R, Tse-Eng, D.. and Saha, J.R. In- 1994,264:1538-1541.
activation of digoxin by the gut flora: reversal by aiitibiotic therapy. Passamani, E. Clinical triáis—are they ethical. N. Engl. J, Med.. 1991,
N. Engl. J. Med, 1981, ¿05:789-794. 524:1589-1592.
Penno. M.B., and Vesell, E.S. Monogenic control of variations in an- Peck, C.C. Understanding consequences of concurren! therapies.
tipyrine metabolite formation. J. Clin, Invest., 1983, 7/:I698-1709. JAMA., 1993,269:1550-1552.
Rogers, A.S., Israel, E„ Smith, C.R., Levine, D., McBean, A.M., Valente, Smith, W.M. Drug choke in disease staies. In. Clinical Phonnacologr:
C, and Faich, G. Physicían knowledge, attitudes, and behavior related Basic Principies in Therapeutics, 2nd ed. (Melmon, K.L., and Morelli.
to reporting adverse drug events. Arch. Intern. Med.. 1988, H,E, eds.) Macmillan Publishing Co.. New York, 1978, pp. 3-24.
148:1596-1600. Stolley. P.D. The hazards of misguided compassion. Ann. Intern, Med..
Young, F.E., Norris, J.A., Levitt, J.A., and Nightingale, S.L. The FDA's 1993,7/3:822-823.
new procedures for the use of investigational drugs in treatment. Strom, B.L. Generic drug substitution revisited. N. Engl. J. Med., 1987,
JAMA., 1988, 259:2267-2270. 5/6:1456-1462.
Strom, B.L., and Tugwell, P. Pharmacoepidemiology: curren! status,
prospeets. und problems. A/in. Intern. Med., 1990, //5:179-18).
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Temple, R. Trends in pharmaceutical development. Drug Inf. J„ 1993,
27:355-366.
Byar, D.P., Schoenfeld, D.A., Green, S.B., Amato, D.A„ Davis, R-, De Trout. M.E.. and Lee, A.M. Generic substiliiiion:^ boon or a bañe lo the
Gruttola, V., Finkelstein, D.M., Gatsonis, C, Gelber, R.D., Lagakos, physicían and the consumer? In, Drug Therapeutics: Concepts for
S.. Lefkopoulou, M„ Tsiatis, A.A., Zelen, M., Peto, J„ Freedman, L.S., Physicians. (Melmon, K.L., ed.) Elsevier North-Holland, Inc., New
Gail, M„ Simón, R.,'Ellenber, S.S., Anderson. J.R., Collins, R , Peto, York, 1981.
R., and Peto, T. Design considerations for A1DS iríais. N. Engl. J. Med, Woosley, R.L. Centers for education and research in therapeutics. Clin.
[990, 32S: 1343-1348. Pharmacol. Ther., 1994, 53:249-255.
CAPITULO 4
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
Y TRATAMIENTO DE
LA INTOXICACIÓN
Curtís D. Klaassen
Las sustancias químicas sintetizadas para utilizarse en medicina deben poseer efectos tera-
péuticos v ser innocuas. Todas tienen la posibilidad de producir efectos no deseados. Por
ello, en ¡a elaboración de medicamentos resulta esencial seleccionar sustancias que ofrez-
can un margen de seguridad adecuado entre la dosis que produce el efecto deseado (tera-
péutico) v la que genera efectos tóxicos indeseables. Este margen es pequeño en ciertos
fármacos y, puesto que algunas personas se autoadministran intencionalmente dosis excesi-
vas, es frecuente la aparición de efectos tóxicos.
El médico debe tener presente que los síntomas que manifiesta un paciente pueden ser
causados por contacto o exposición a sustancias químicas, sean fármacos o productos quí-
micos de otro tipo. En el capítulo presente se resumen los principios y mecanismos por los
que las sustancias químicas producen efectos tóxicos, y también los fundamentos para tra-
tar las intoxicaciones.
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA cy (EPA) es la encargada de normar todo lo referente

a plaguicidas, sustancias químicas tóxicas, desechos peli-
La toxicologia es la ciencia que se ocupa de los efectos grosos y contaminantes tóxicos en el aire y el agua. La
adversos que ejercen las sustancias químicas en los orga- Occupational Safety and Health Administration (OSHA)
nismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en varías áreas determina si los patrones, ofrecen a sus trabajadores un
importantes. La toxicologia descriptiva se ocupa de reali- entorno de trabajo innocuo y seguro; a este respecto, la
zar estudios toxicológicos (véase mas adelante) para obte- concentración de una sustancia en el aire del lugar de tra-
ner información que pueda usarse en la evaluación del bajo debe conservarse por debajo de un valor limite um-
peligro que impone a los seres humanos, y al entorno, la bral. La Consumer Products Safety Commission regula
exposición o contacto con una sustancia química. La todos los artículos que se expenden para uso en los hoga-
toxicologia mecanística tiene por prioridad conocer la for- res, escuelas o para recreo, excepto los regulados por la
ma en que las sustancias químicas ejercen efectos nocivos FDA y la Environmental Protection Agency.
en los organismos vivos; los estudios que se realizan en En medicina tienen importancia particular dos áreas es-
esta área son esenciales para la elaboración de pruebas pecializadas de la toxicologia. La toxicologia forense, que
que permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la búsque- combina métodos de química analítica y toxicologia fun-
da de sustancias químicas más innocuas y un tratamiento damental, se ocupa de los aspectos medicolegales de los
racional de las manifestaciones de intoxicación. La toxi- productos químicos. Los toxicólogos forenses auxilian
cologia normativa juzga si un fármaco u otra sustancia en estudios post mortem para definir la causa o circuns-
química conllevan o no riesgos lo bastante bajos parajus- tancias de la muerte. La toxicologia clínica se ocupa de
tifícar su puesta en el mercado con los ñnes específicos enfermedades causadas por sustancias tóxicas o que guar-
para los que fueron creados. dan un vínculo peculiar y especifico con ellas. Los toxi-
En Estados Unidos, la Food and Drug Administration cólogos clínicos mitán a personas intoxicadas por fárma-
(FDA) es la institución encargada de la reglamentación en cos u otras sustancias, y crean nuevas técnicas para el
todo lo referente a fármacos, dispositivos médicos, cos- diagnóstico y tratamiento de estas anomalías.
méticos y aditivos de alimentos en el comercio interesta- El médico debe evaluar la posibilidad de que los signos
tal. En lo que toca a los aditivos alimentarios, la FDA bus- y síntomas de un sujeto sean causados por sustancias tóxi-
ca precisar la ingesta diaria aceptable que una persona cas presentes en el entorno o administradas con fines tera-
puede hacer de ellos durante toda su vida, sin exponerse péuticos. Muchos de los efectos adversos de productos
a un riesgo apreciable. La Environmental Protection Agen- medicamentosos remedan los síntomas de enfermedades.
69
Se necesita conocer los principios de la toxicología para

aplicarlos en la identificación y el tratamiento de los pro-
blemas clínicos mencionados.
RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA ta w ->
La evaluación de la relación dosis-respuesta, o dosis-efec-

to, es de importancia fundamental para los toxicólogos. Se
considera que esta relación es "de grados", o gradual, en
un individuo, y de "todo o nada" en la población (cap. 3).
Las dosis graduales de un fármaco que se administran a
una persona suelen generar una respuesta de mayor mag-
nitud conforme se las aumenta. En una relación de todo o
nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la población afec-
tada aumenta conforme se incrementa la dosis; la relación
es de tipo todo o nada en cuanto a que el efecto se conside- fí!
ra presente o no en una persona particular (fig. 3-3). El
fenómeno de todo o nada en la dosis-respuesta es de ex-
traordinaria importancia en la toxicología, y se utiliza para e £
definir la dosis letal media (DLS0) de fármacos y otros pro-
2 5 1 0 20 50
ductos químicos. DOSIS (mg/kg en escala logarítmica)
La dosis letal media (DLso) se calcula en forma experimental. Compuesto A -

El producto químico sometido a valoración por lo común se ad- Compuesto B -
ministra a ratones o ratas (por vía oral o intraperitoneal), en va-
rias dosis (por lo general cuatro o cinco) con valores de orden Fig. 4-1. Relaciones dosis-respuesta.
letal (fig. 4-1, A). Para la expresión gráfica y sencilla de dichos
A. Se valora la reacción tóxica a una sustancia quimica en diferentes
datos la respuesta puede transformarse (muerte) en unidades de
dosis dentro del orden tóxico o letal. El punto medio de la curva, que
desviación respecto de la media o probits (contracción áeproba- indica el porcentaje de población que reacciona (en este caso con la
bility units). Un probit señala la desviación respecto de la me- muerte) en función de la dosis (escala logarítmica), representa
diana; un probit de 5 corresponde a una respuesta de 50% y la DLW o la concentración del fármaco que causa la muerte (letal)
cada probit es igual a una desviación estándar, por lo cual el en la mitad de la población. B, Se obtiene una transformación lineal
probit de 4 equivale a 16% y el de 6 a 86%. En una gráfica, el de los datos de A, si el logaritmo de la dosis administrada se compara
trazo del porcentaje de población que responde en unidades contra el porcentaje de la población muerta, en unidades probit.
probit, en función de la dosis logarítmica (log[dosÍs]), genera
una linea recta (fig. 4-1, B). La DL M se calcula al trazar una
vertical desde el punto de la línea en el cual la unidad probit es
de 5 (mortalidad de 50%). La inclinación o pendiente de la cur- vamente innocuas en dosis incluso de gramos o más. Se
va de dosis-efecto también es importante. Si bien la DLS0 de han creado categorías de toxicidad que revisten alguna
ambos compuestos mostrados en la figura 4-1 es la misma (10
mg/kg), la pendiente de sus curvas de dosis-respuesta es
utilidad práctica, con base en la cantidad necesaria para
muy distinta. Con una dosis equivaente a la mitad de la DL M causar la muerte, aunque a menudo no es fácil diferenciar
(5 mg/kg) fallecerían menos de 5% de los animales expuestos al entre sustancias tóxicas y atóxicas. Paracelso (1493-1541)
compuesto B, pero morirían 30% de los que recibieran el com- afirmaba: "Todas las sustancias son tóxicas; no hay algu-
puesto A. na que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece la
diferencia entre un veneno y un fármaco curativo." La so-
La respuesta de "todo o nada" no se limita a la letalidad o
ciedad exige que la toxicología catalogue a todas las sus-
capacidad mortífera. Como se explica en el capitulo 3, pueden
elaborarse curvas semejantes de dosis-efecto para el caso de cual- tancias químicas en innocuas o tóxicas, pero no es posible
quier tipo de sustancia química. hacerlo. El problema real es el riesgo que conlleva el em-
pleo de cada sustancia, y no el decidir si ésta es tóxica o
no. En la evaluación del riesgo es importante considerar
RIESGO los efectos dañinos generados en forma directa o indirec-
tas por la sustancia, a través de efectos adversos en el me-
Existen notables diferencias en las DL50 de diversas sus- dio, cuando se utiliza en la cantidad y en la forma propues-
tancias. Algunas causan la muerte administradas en dosis tas. Con base en el empleo y eliminación de una sustancia,
de fracciones de microgramo (la DL» de la toxina botulf- un compuesto muy tóxico puede al final resultar menos
nica es de 10 pg/kg), en tanto que otras pueden ser relati- dañino que otro relativamente atóxico.
4 Principios de toxicología y tratamiento de la intoxicación 71
En la actualidad es grande la preocupación por el peli-

gro que conlleva la exposición o contacto con sustancias
químicas que han producido cáncer en animales de la-
boratorio. En la mayor parte de los casos no se sabe si
producen también neoplasias en seres humanos. Los orga-
nismos normativos han asumido tres actitudes hacia los
posibles carcinógenos químicos. En lo referente a aditivos
de alimentos la FDA de Estados Unidos debe hacer que se
cumpla la Enmienda Delany, según la cual no debe agre-
garse a ios alimentos en cantidad alguna sustancias que
hayan causado cáncer en seres seres humanos o animales
de laboratorio. En lo que respecta a fármacos, la FDA com-
para el riesgo relativo y el beneficio de los medicamentos
para enfermos. De ese modo, es poco probable que dicha
dependencia apruebe el uso de un agente contra una mo-
lestia leve que genere tumores en animales de laboratorio, Fig. 4-2. Clasificación de los efectos de sustancias químicas.
si bien puede aprobar su uso en casos de enfermedad gra-
ve. De hecho, casi todos los quimioterápicos antineoplási-
cos también son carcinógenos químicos. ministración; la mayor parte de los demás se denominan
En la reglamentación acerca de carcinógenos ambienta- efectos indeseables del fármaco, en relación con esa indi-
les la EPA intenta limitar la exposición "permanente", de cación terapéutica en particular. Los efectos secundarios
modo que la incidencia de cáncer por la sustancia química de los medicamentos no siempre son nocivos, e i n c l u y a
no rebase de un caso por millón de personas. Para precisar manifestaciones como la xerostomía que ocasionan los
la exposición diaria permisible para seres humanos se han antidepresores tricíclicos. La división mecanística de los
utilizado modelos matemáticos que extrapolan las dosis de efectos tóxicos es un preludio necesario para evitarlos o,
sustancias que producen una incidencia particular de tu- en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera ra-
mores en animales de laboratorio (por lo común del orden cional y completa. ; :¡
de 10 a 20%) a las que deben causar cáncer con una fre-
cuencia que no rebase un caso por un millón de personas. Formas químicas de los fármacos que producen toxi-
Los modelos utilizados son conservadores, con lo que se cosis. El fármaco "originar' o primero que se administra
busca brindar protección adecuada contra peligros innece- al sujeto a menudo es la forma química que produce el
sarios por exposición a carcinógenos potenciales. efecto terapéutico deseado. Del mismo modo, los efectos
tóxicos de los productos medicamentosos suelen deber-
Diferencias entre las formas aguda y crónica de expo- se a acciones nocivas del fármaco "original". Sin embar-
sición. Los efectos del contacto o exposición inmedia- go, dichas manifestaciones perjudiciales de los medica-
tos (agudos) a una sustancia química suelen ser distintos mentos (como también sus efectos terapéuticos) y otras
de los que aparecen con la exposición subaguda o crónica, sustancias químicas pueden ser causadas por metaboli-
es decir, prolongada. La exposición aguda se produce cuantos producidos por enzimas, luz o especies de oxígeno reac-
do se administra la dosis una sola vez; la crónica proba- tivo.
blemente entraña el contacto o la exposición a pequeñas Metabolitos tóxicos. En el caso de muchas sustancias quí-
cantidades de la sustancia por largo tiempo, lo cual genera micas, sus metabolitos son los que generan su toxicidad.
una acumulación lenta en el organismo. Es cada vez ma- Casi todos los insecticidas organofosforados son biotrans-
yor el interés por evaluar los efectos tóxicos acumulativos formados por el sistema de citocromo P450, y así produ-
de la exposición duradera a bajas concentraciones de di- cen su toxicidad; por ejemplo, el paratión es biotransfor-
versas sustancias químicas naturales y sintéticas en el am- mado en paraoxón (fig. 4-3), un metabolito estable que se
biente. V ^ '•' • • '•. •*• •• • ;-• •>'• X liga a la colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos
que no son químicamente estables se denominan interme-
diarios reactivos*, un ejemplo sería el metabolito del ace-
ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES taminofén (fig. 4-4) de enorme reactividad y que se une a
*• * - * * • * * * * * * ' * * * * * *
nucleófilos como el glutatión; si se agota el glutatión celu-

El espectro de efectos indeseables de las sustancias quí- lar, el metabolito se une a macromolécylas celulares, y por
micas puede ser muy amplio y poco definido (fig. 4-2). En este mecanismo el acetaminofén daña y destruye hepato-
terapéutica, un principio medicamentoso produce en for- citos. El paratión y el acetaminofén son más tóxicos en
ma típica innumerables efectos, pero por lo común se es- situaciones en que incrementan las enzimas del sistema de
coge sólo uno de ellos como principal objetivo de su ad- citocromo P450, como después de exposición a etanol o
acetaminofén
N02 HNCOCH3
(C2H50)2 - P - 0 - < f j ) ~
T paratión
HNCOCH3 HNCOCH3
O & <S
(C2HsO)2 - P - O - O - N O a
Oxidasa de
paraoxón función mixta
de P450
sulfato NCOCH3 glucurónido
Fig. 4-3. Biotransformación del paratión.
Intermediario
fenobarbital, porque éstas son las sustancias que generan tóxico
metabolitos tóxicos (cap. 1).
Tipos de reacciones tóxicas. Los efectos tóxicos de los

Macromoléculas
fármacos pueden clasificarse en farmacológicos, patoló- celulares nucleófilas
gicos o genotóxicos (alteraciones del DNA), y su inciden- HNCOCH3
cia y gravedad guardan relación (cuando menos dentro de
cierto margen) con la concentración de la sustancia quími-
ca tóxica en el organismo. Un ejemplo de efecto tóxico
farmacológico sería la depresión excesiva del sistema ner-
vioso central (SNC) causada por barbitúricos; uno de efecto
patológico, el daño hepático por acetaminofén; de efec-
O Macro-
moléculas
to genotóxico, una neoplasia producida por una mostaza OH celulares
nitrogenada. Si la concentración del producto químico en
los tejidos no excede de un nivel crítico, los efectos suelen
ser reversibles. Por lo general, los efectos farmacológicos
desaparecen cuando disminuye la concentración del fár- Muerte celular
maco o la sustancia química en los tejidos, por biotrans-
formación o excreción desde el organismo. Los efectos
patológico y genotóxico pueden repararse; si son graves, Fig. 4-4. Vías del metabolismo del acetaminofén.
el sujeto puede fallecer a muy breve plazo; si no se repa-
ran las lesiones más sutiles de DNA puede surgir cáncer
puede ocasionar de manera directa reacciones de fotosensibili-
en un plazo de meses o años en animales de laboratorio, o dad quimioinducidas, o intensifícación de los efectos corrientes
incluso en un lapso de 10 años o más en seres humanos. de la luz solar. Ejemplos de sustancias fototóxicas son tetracicli-
nas, sulfonamidas, clorpromazina y ácido nalidíxico; por lo co-
Reacciones fototóxicas y fotoalérgicas. Muchas sustancias mún son innocuas para la piel si no se la expone a la luz.
químicas son activadas y generan metabolitos tóxicos por bio- Especies de oxígeno reactivo. El paraquat es un herbicida que
transformación enzimática. Sin embargo, algunas pueden acti- produce daño pulmonar intenso. Su toxicidad no proviene del
varse en la piel por acción de rayos ultravioleta o la luz visible. compuesto original ni de sus metabolitos sino, más bien, de es-
En la fotoalergia, la radiación absorbida por el fármaco (p. ej., pecies de oxígeno reactivo que se forman durante la reducción
una sulfonamida) lo transforma en un producto que constituye monoelectrónica del paraquat, junto con la donación de un elec-
un alérgeno más potente que el compuesto original. Las mani- trón al oxígeno (fig. 4-5).
festaciones clínicas pueden variar desde reacciones urticaríanas Diferencias entre los efectos tóxicos local y sistémico. Se
agudas, que surgen minutos después de exposición a la luz so- llama efecto tóxico local al que surge en el sitio del primer con-
lar, hasta lesiones eccematosas o papulosas, que aparezcan des- tacto entre el sistema biológico y el tóxico. Los efectos locales
pués de 24 h o más. A diferencia de las reacciones fotoalérgicas pueden ser causados por ingestión de sustancias cáusticas o in-
a los fármacos, las fototóxicas no incluyen un componente ín- halación de materias irritantes. Para que ocurra un efecto tóxico
munitarío. Los medicamentos que se absorben en forma local en sistémico, o toxicosis, se requiere la absorción y distribución
la piel o que han llegado a ella a través de la circulación general, del tóxico; muchas sustancias, con excepción de las especies
pueden ser objeto de reacciones fotoquímicas intracutáneas; ello químicas muy reactivas, producen efectos tóxicos sistémicos.
Capítulo 4 Principios de loxicologia y tratamiento de la intoxicación 73
urgente de crear pruebas confiables para la detección de dicha

H3C
-€3H3 N + ~ C H 3
toxicidad, y de vigilar de una manera sistemática los efectos a
largo plazo de los medicamentos distribuidos en el mercado y
otras sustancias químicas (cap. 3).
especies de _. paraquat
oxígeno * O g **NJ
reactivo ' Carcinógenos químicos. Los carcinógenos de esta ca-
+1e"
tegoría se clasifican en dos grandes grupos, que son los
oA ' genotóxicos y los no genotóxicos. Los primeros interac-
túan con DNA, lo cual no hacen los segundos. La carcino-
génesís química es un proceso multifásico. La mayor par-
te de los carcinógenos genotóxicos no son reactivos por sí
mismos (procarcinógenos o carcinógenos próximos), pero
se transforman en carcinógenos primarios o últimos en el
Fig. 4-5. Biotransformación del paraquat
organismo. Las monooxigenasas, que dependen del cito-
cromo P450 del retículo endoplásmico, a menudo trans-
forman los carcinógenos próximos en intermediarios reac-
Estas categorías no son mutuamente excluyentes; por ejemplo, tivos electronodeficientes (electrofilos); estos últimos
el plomo tetraetílico daña la piel en el sitio de contacto y afecta interactúan en el D N A con centros nucleófilos ricos en
de modo nocivo el sistema nervioso central después de ser ab-
electrones, para producir una mutación. La interacción del
sorbido en la circulación.
carcinógeno último con el D N A en una célula, según los
Casi todos los tóxicos sistémicos afectan predominantemente
uno o varios órganos. El órgano "preferente" en que se mani- expertos, es la fase inicial en la carcinogénesis química.
fiesta la toxicosis no necesariamente es el sitio de acumulación El D N A puede normalizarse si los mecanismos de repara-
de la sustancia. Por ejemplo, el plomo se concentra en huesos, si ción de dicho ácido operan con resultados satisfactorios;
bien su acción tóxica primaria se ejerce en los tejidos blandos; de no ser así, la célula transformada puede convertirse en
el clorofenotano (DDT) se concentra en tejido adiposo, pero en tumoral, y originar signos clínicos.
él no ejerce sus conocidos efectos tóxicos. Los carcinógenos no genotóxicos, llamados también
Con gran frecuencia, el SNC resulta afectado como parte de promotores, no producen tumores por sí solos, sino que
las toxicosis, dado que muchos compuestos con efectos nota- potencian los efectos de los carcinógenos genotóxicos. La
bles en otros sitios del cuerpo también afectan el encéfalo. Le
"promoción" entraña la facilitación del crecimiento y el
siguen en orden de frecuencia, en casos de intoxicación sistémi-
ca, el ataque del aparato circulatorio; la sangre y el sistema he- desarrollo de las llamadas células tumorales inactivas (dor-
matopoyético; visceras como el hígado, los ríñones y los pulmo- midas) o latentes. El lapso desde el inicio hasta la apari-
nes, y la piel. Entre los últimos afectados estarían músculos y ción del tumor quizá dependa de la presencia de los carci-
huesos. En el caso de sustancias con efecto local predominante, nógenos promotores; en el caso de muchos tumores del
la frecuencia de reacción tisular depende en gran medida del ser humano, el periodo de latencia es de 15 a 45 años.
sitio en entrada o penetración (piel, vías gastrointestinales o res- A fin de saber si una sustancia química es o no un carci-
piratorias). nógeno potencial para el ser humano, se realizan dos tipos
Diferencias, entre efectos tóxicos reversibles e irreversibles. de estudios de laboratorio. Uno permite saber si la sustan-
En lo posible, los fármacos que se utilicen en seres seres huma- cia química es mutágena o no, porque muchos carcinóge-
nos deberán tener efectos reversibles; de otro modo, las sustan- nos lo son también. Los estudios en cuestión suelen hacer-
cias en cuestión serían prohibitivamente tóxicas. Si una sus-
se in vitro, como la prueba d e A m e s , que utiliza Salmonella
tancia química ocasiona lesión a un tejido, la capacidad de éste
para regenerarse o recuperarse será el elemento que determine typhimurium (Ames y col., 1975), y q u e puede completar-
en mayor medida la reversibilidad del efecto. Lesiones a un teji- se en cuestión de días. Dicho estudio detecta carcinógenos
do como el hígado, que tiene gran capacidad de regenerarse, por genotóxicos, si bien no promotores. El segundo tipo de
lo común son reversibles, si bien las del SNC son en gran medi- investigación para detectar carcinógenos químicos consiste
da irreversibles, porque las neuronas altamente diferenciadas que en alimentar animales de laboratorio (ratones y ratas) con
lo integran no se dividen ni regeneran. la sustancia química en dosis grandes durante toda su vida.
Toxicidad tardía. Casi todos los efectos tóxicos de los fárma- En cada animal se realizan necropsias y estudios histopa-
cos surgen en un lapso predecible (por lo común breve) después tológicos. Se compara la incidencia de tumores en anima-
de su administración; sin embargo, no siempre ocurre así. Por
les testigo y en otros que han recibido la sustancia, para
ejemplo, la anemia aplásica por cloranfenicol puede surgir se-
manas después de haber interrumpido el consumo de dicho anti- saber si ésta produjo una mayor incidencia de las neopla-
biótico. Los efectos carcinógenos de las sustancias químicas por sias. Este último estudio permite detectar promotores y
lo regular tienen un largo periodo de latencia y a veces transcu- también carcinógenos genotóxicos.
rren 20 a 30 años para que surjan neoplasias. Efectos tan tardíos
no pueden evaluarse durante un periodo razonable de estudio
Reacciones alérgicas. La alergia de tipo químico es la
inicial de una sustancia química, por lo que existe la necesidad
reacción adversa que surge por sensibilización previa a
una sustancia química particular, o a otra con que guarde namidas, es una forma más grave de vasculitis inmunitaria; en-
semejanza estructural. Las reacciones de esa índole son tre sus manifestaciones están eritema multiforme, artritis, nefri-
mediadas por el sistema inmunitario. Los términos hiper- tis, anormalidades del SNC y miocarditis.
sensibilidad y alergia a medicamentos (o medicamentosa) Las reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad tardía son
mediadas por linfocitos T y macrófagos sensibilizados. Cuando
también se aplican al estado alérgico.
dichas células sensibilizadas se ponen en contacto con el antíge-
no se genera una reacción inflamatoria, por la producción de
Para que una sustancia química de bajo peso molecular cause linfocinas y la penetración ulterior de neutrófilos y macrófagos
una reacción alérgica, ella o su producto metabólico suelen ac- en la zona. Un ejemplo de hipersensibilidad tardía o reacción de
tuar como hapteno, combinarse con una proteína endógena y tipo IV sería la dermatitis por contacto causada por el zumaque
formar un complejo antigénico. Los antígenos de ese tipo indu- (Rhus toxicodendrum).
cen la síntesis de anticuerpos, por lo común después de un pe-
riodo de latencia de una a dos semanas, como mínimo. El con- Reacciones idiosincrásicas. Se define a la idiosincra-
tacto o exposición ulteriores del organismo a los "resultados" sia como la reactividad anormal a una sustancia química,
químicos es una interacción de antígeno-anticuerpo que desen- determinada por mecanismos genéticos. La respuesta ob-
cadena las manifestaciones típicas de la alergia. Las relaciones servada es cualitativamente semejante en todas las perso-
de dosis-respuesta por lo común no son válidas para desencade-
nas, pero la reacción idiosincrásica puede asumir la forma
nar las reacciones alérgicas.
de sensibilidad extrema a dosis bajas o insensibilidad ex-
Las reacciones alérgicas se dividen en cuatro grandes catego- traordinaria a dosis altas del agente. Por ejemplo, muchos
rías, con base en el mecanismo de participación inmunológica
varones de raza negra (cerca de 10%) presentan anemia
(Coombs y Gell, 1975). En el ser humano las de tipo I, o anafi-
lácticas, son mediadas por anticuerpos de tipo IgE. La porción hemolitica grave cuando reciben primaquina. Es porque
Fe de dichas inmunoglobuíinas se liga a receptores de células tienen deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
cebadas y basófílos. Si la porción Fab de la molécula del anti- eritrocítica (cap. 40). La resistencia regida por mecanis-
cuerpo se liga a un antígeno, se liberan algunos mediadores (his- mos genéticos a la acción anticoagulante de la warfarina
tamina, leucotrienos, prostaglandinas) que ocasionan vasodila- se debe a una alteración en la epóxido reductasa de vita-
tación, edema y una reacción inflamatoria. Los sitios preferentes mina K (cap. 54).
en que ocurren estos tipos de reacción son las vías gastrointesti-
nales (alergias a alimentos); la piel (urticaria y dermatitis atópí- Interacciones entre sustancias químicas. La existencia de in-
ca); las vías respiratorias (rinitis y asma) y los vasos (choque numerables tóxicos obliga a considerar sus posibles interaccio-
anafiláctico). Tales reacciones tienden a surgir rápidamente des- nes (fig. 4-6). Las exposiciones concomitantes pueden alterar la
pués de la estimulación con un antígeno al cual la persona se farmacocinética de un producto al modificar sus tasas de absor-
haya sensibilizado, y reciben el nombre de reacciones de hiper- ción, el grado de unión a proteínas, o los ritmos de biotransfor-
sensibilidad inmediata. mación o excreción de uno o ambos productos interactuantes.
Las reacciones de tipo II, o citolíticas, son mediadas por anti- La farmacodinámica de las sustancias puede alterarse al éstas
cuerpos de los tipos IgG e IgM, y por lo común se atribuyen a su competir por el receptor; por ejemplo, se utiliza atropina para
capacidad de activar el sistema de complemento. Los principa- tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados, porque
les tejidos blanco en que ocurren las reacciones citolíticas son bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos y evita que sean
las células presentes en el aparato circulatorio. Ejemplos de re- estimulados por el exceso de acetilcolina que resulta de la inhi-
acciones alérgicas de tipo II son la anemia hemolitica inducida bición de la acetilcolinesterasa por parte del insecticida. Tam-
por penicilina y la autoinmunitaria inducida por metildopa; la bién surgen interacciones farmacodinámicas que no se produ-
púrpura trombocitopénica provocada por quinidina; la granulo- cen en los receptores cuando dos medicamentos poseen diferentes
citopenia inducida por sulfonamidas y el lupus eritematoso sis- mecanismos de acción; por ejemplo, administradas simultánea-
témico desencadenado por hidralazina o procainamida. Por for- mente, la aspirina y la heparina pueden causar hemorragia ines-
tuna, las reacciones autoinmunitarias a fármacos suelen ceder a perada. Por tanto, la reacción a sustancias tóxicas en combina-
los pocos meses de eliminar el agente lesivo. ción puede ser igual, mayor o menor que la suma de los efectos
de cada una de ellas.
Las reacciones de tipo III, o de Arthus, son mediadas predo-
minantemente por IgG; el mecanismo entraña la generación de Se utilizan innumerables adjetivos para calificar las interac-
complejos antígeno-anticuerpo que más tarde fijan complemen- ciones farmacológicas y toxicológicas (fig. 4-6, B). Se llama efec-
to; los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde to aditivo al que representa la suma de los efectos que causa
desencadenan una inflamación destructiva llamada enfermedad cada una de dos sustancias químicas utilizadas en combinación;
del suero. Este fenómeno contrasta con la reacción de tipo II, en es el más frecuente. Efecto sinérgico es aquél en que el efecto
la que la respuesta inflamatoria es inducida por los anticuerpos combinado de dos sustancias químicas resulta mayor que la suma
dirigidos contra antígenos tisulares. Los síntomas clínicos de la del efecto de cada una; por ejemplo, el tetracloruro de carbono y
enfermedad del suero incluyen erupciones urticarianas, artral- el etanol son hepatotoxinas, si bien juntos producen una lesión
gia o artritis, linfadenopatía y fiebre. Dichas reacciones persis- hepática mucho mayor que la prevista por la suma aritmética de
ten durante seis a 12 días, para ceder una vez eliminado el agen- sus efectos individuales. La potenciación es el mayor efecto de
te lesivo. Algunos fármacos como sulfonamidas, penicilinas, un agente tóxico que actúa en simultaneidad con otro atóxico; el
ciertos anticonvulsivos y yoduros inducen enfermedad del sue- isopropanol solo, por ejemplo, no es hepatotóxico, pero intensi-
ro. El síndrome de Stevens-Johnson, como el causado por sulfo- fica en grado notable la hepatotoxicidad del tetracloruro de car-
I
Capitulo 4 Principios de toxicología y iratamiento de la intoxicación 75
mer lugar, los efectos de sustancias químicas produci-

dos en animales de laboratorio, si son lo suficientemente
fidedignos» pueden aplicarse a la toxicidad en seres huma-
mos. Csaando se calculan con base en la dosis por unidad
de superficie corporal, los efectos tóxicos para el ser hu-
mano suelen surgir en la misma gama de concentraciones
que se observa en animales de experimentación. Con base
en el peso corporal, los seres humanos suelen ser más vul-
nerables que los animales de experimentación. Esta infor-
mación se utiliza para escoger dosis en estudios clínicos
de "posibles" agentes terapéuticos, y para fijar límites de
la exposición o contacto permisibles, a tóxicos ambienta-
les.
El segundo principio Importante es que la exposición de
algunos animales de experimentación a dosis altas de agen-
tes tóxicos es un método- necesario y válido para identifi-
car posibles riesgos para seres seres humanos expuestos a
dosis macho menores. E! principio en cuestión se basa en
el concepto de dosis-respuesta de todo o nada. Por razo-
nes prácticas, el número de animales utilizados en experi-
mentos con materiales tóxicos suele ser muy pequeño en
comparación con la gran magnitud de las poblaciones hu-
manas qwe pueden estar ers peligro. Por ejemplo, una inci-
dencia de 0.01% de ran efecto tóxico grave (como el cán-
cer) representaría a 25 000 personas en una población de
FSg. 4-6 IHecmismes y eSai4jiet¡i»i>xt/z i& Ssss issusvueeienes $ututos.
230 millones, una cifra que resulta inaceptablemente alta.
Aun así, la detección de una incidencia de 0.01% por mé-
todos experimentales probablemente obligaría a contar con
bono. E! antagonismo es la interferencia de una sustancia quí- un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el peligro
mica con lá acción de otra. Suele ser conveniente contar con un con dosis bajas hay que administrar dosis grandes a gru-
agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o pos relativamente pequeños. Un dilema importantísimo es
fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan la validez de k extrapolación necesaria.
efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo,
dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba
intravenoso para conservar el riego de órganos vítales durante por vez primera por medio del cálculo de DLM en dos especies
algunas intoxicaciones graves que se caracteriza» por hipoten- animales, por dos vías de administración; una de ellas sería la
sión profunda. El antagonismo químico o inactivación, es una vía prevista de exposición de seres humanos al agente de estu-
reacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus dio, Se registra el número de animales que fallecen en un lapso
efectos. Por ejemplo, el dimereaprol (BAL) muestra quelacióri de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les ex-
con varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El plora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones
antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación conductuales y morbilidad.
de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación, En siguiente término se estudia la toxicidad de la sustancia
distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor química mediante una exposición "subaguda", por lo común du-
del agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persisten- rante .90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuen-
cia (véase más adelante). Ei antagonismo a nivel del receptor de cia en dos especies, utilizando la vía por la que se administrará
la sustancia química comprende eí bloqueo del efecto de un en su uso o exposición previstos, y cuando se emplean tres do-
agonista con un antagonista apropiado que compite por el mis- sis. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final
mo sitio de accióa. Por ejemplo, el antagonista nalcxcna se uti- del estudio un patólogo examina órganos y tejidos.
liza para tratar la depresión de la función respiratoria producida
por opioides (cap. 23). Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo
tiempo que se emprenden en seres humanos (cuadro 3). En lo
que toca a los fármacos, el tiempo de exposición depende en
cierta medida del empleo clínico planeado. Si en circunstancias
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD ¡tormales el fármaco habrá de utiíizarse durante lapsos breves
EN ANIMALES bajo supervisión médica, como seria un antimicrobiano, bastará
la exposición de los animales durante seis meses (crónica). Si el
Dos principios fortnoi la base de todas las pruebas des- fármaco habrá de usarse en seres humanos por periodos más
criptivas ás toxicidad q»e se realizan en animales. En pri- largos, se necesitará un estudio durante dos afaos.
Capítulo 4 Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicación 75
> mer lugar, los efectos de sustancias químicas produci-

M ecam \A'¿\
•
K" ^ í V W Í ^ ítfSfc:
dos en animales de laboratorio, si son lo suficientemente
$
9*
& • • . .
tfst *£& fidedignos, pueden aplicarse a la toxicidad en seres huma-
nos. Cuando se calculan con base en la dosis por unidad
>*:•••;£ iífeesjsrf'ij* :.*•.»•
de superficie corporal, los efectos tóxicos para el ser hu-
FARMACO- FÁRMACO- 1
mano suelen surgir en la misma gama de concentraciones
CINETICA DINÁMICA 1 que se observa en animales de experimentación. Con base
1 biotransformaciónl I I no recepto^ en el peso corporal, los seres humanos suelen ser más vul-
| distribuciól] ' nerables que los animales de experimentación. Esta infor-
absorcí mación se utiliza para escoger dosis en estudios clínicos
erecto de "posibles" agentes terapéuticos, y para fijar límites de
la exposición o contacto permisibles, a tóxicos ambienta-
les. "•'..•• '/'' '. "y • \ •.
El segundo principio importante es que la exposición de
algunos animales de experimentación a dosis altas de agen-
i ADITIVAS 1
tes tóxicos es un método necesario y válido para identifi-
ISINERGICASl
car posibles riesgos para seres seres humanos expuestos a
| POTENCIACIÓN]
dosis mucho menores. El principio en cuestión se basa en
el concepto de dosis-respuesta de todo o nada. Por razo-
I ANTAGONISMO]., i.»:;i"S / , ' i"
nes prácticas, el número de animales utilizados en experi-
rw mentos con materiales tóxicos suele ser m u y pequeño en
'
- — „ . ; . Í . ..¿.¡'.i,, comparación con la gran magnitud de las poblaciones hu-
7Z -'*
por "eliminación1 manas que pueden estar en peligro. Por ejemplo, una inci-
receptares dencia de 0 . 0 1 % de un efecto tóxico grave (como el cán-
cer) representaría a 25 000 personas en una población de
Fig. 4-6. Mecanismos y clasificaciones de las interacciones químicas. 250 millones, una cifra que resulta inaceptablemente alta.
< , • . . . . i
Aun así, la detección de una incidencia de 0 . 0 1 % por mé-

todos experimentales probablemente obligaría a contar con
bono. El antagonismo es la interferencia de una sustancia quí- un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el peligro
mica con la acción de otra. Suele ser conveniente contar con un con dosis bajas hay que administrar dosis grandes a gru-
agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o pos relativamente pequeños. Un dilema importantísimo es
fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan la validez de la extrapolación necesaria.
efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo,
dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo
La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba
intravenoso para conservar el riego de órganos vitales durante
por vez primera por medio del cálculo de DL50 en dos especies
algunas intoxicaciones graves que se caracterizan por hipoten-
animales, por dos vías de administración; una de ellas sería la
sión profunda. El antagonismo químico o inactivación, es una
vía prevista de exposición de seres humanos al agente de estu-
reacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus
dio. Se registra el número de animales que fallecen en un lapso
efectos. Por ejemplo, el dimercaprol (BAL) muestra quelación
de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les ex-
con varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El
plora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones
antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación
conductuales y morbilidad.
de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación,
distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor En siguiente término se estudia la toxicidad de la sustancia
del agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persisten- química mediante una exposición "subaguda", por lo común du-
cia (véase más adelante). El antagonismo a nivel del receptor de rante 90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuen-
la sustancia química comprende el bloqueo del efecto de un cia en dos especies, utilizando la vía por la que se administrará
agonista con un antagonista apropiado que compite por el mis- en su uso o exposición previstos, y cuando se emplean tres do-
mo sitio de acción. Por ejemplo, el antagonista naloxona se uti- sis. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final
liza para tratar la depresión de la función respiratoria producida del estudio un patólogo examina órganos y tejidos.
por opioides (cap. 23). Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo
tiempo que se emprenden en seres humanos (cuadro 3). En lo
que toca a los fármacos, el tiempo de exposición depende en
cierta medida del empleo clínico planeado. Si en circunstancias
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD normales el fármaco habrá de utilizarse durante lapsos breves
EN ANIMALES bajo supervisión médica, como sería un antimicrobiano, bastará
la exposición de los animales durante seis meses (crónica). Si el
Dos principios forman la base de todas las pruebas des fármaco habrá de usarse en seres humanos por periodos más
criptivas de toxicidad que se realizan en animales. En pri largos, se necesitará un estudio durante dos años. '';
Los estudios de la exposición a largo plazo (crónica) a menu- Cuadro 4-1. Sustancias que intervienen a menudo en
do se utilizan para precisar el potencial carcinógeno de sustan- intoxicaciones de seres humanos
cias químicas; por lo regular se realizan en ratas y ratones, y
Sustancia Número %*
duran la vida promedio de cada especie. Otros métodos se orien-
tan a evaluar la ¡eratogenicidad (tendencia a causar malfor- Sustancias de limpieza 196 022 10.5
maciones congénilas), la toxicosis perinatal y la posnatal, y los Analgésicos 178 284 9.6
efectos en la fecundidad. En los estudios para valorar la terato- Cosméticos 153 721 8.2
genicidad, por lo regular se administran fármacos a ratas y cone- Antitusígenos y preparados contra
jas preñadas durante el periodo de organogénesis. el resfrío 107 980 5.8
Además de los estudios a largo plazo para evaluar el potencial Plantas 106 939 5.7
carcinógeno o la teratogenicidad, se somete a los fármacos a Picaduras/envenenamientos 74 906 4.0
estudios para conocer su potencial muíágeno. El método más Plaguicidas (incluidos ios rodenticidas) 70 687 3.8
difundido de que se dispone, que es la prueba de mutación in- Sustancias tópicas 70 458 3.8
Hidrocarburos 64 041 3.4
versa creada por Ames y colaboradores (Ames y coi., 1975),
Cuerpos extraños 63 297 3.4
utiliza una cepa de Salmowlia typhimurium que posee un gen 3.4
Antimicrobianos 63 025
mulante de la enzima sintetasa de adenosina trifosfato de fosforri- Sedantes/hipnóticos/antipsicóticos 58 582 3.1
bosilo, necesaria para la sintesis de histidina y la cepa bacteria- Sustancias químicas 52 499 2.8
na es incapaz de proliferar en el medio deficiente en histidina Intoxicación por alimentos 50 511 2.7
salvo que se induzca la mutación inversa. Muchas sustancias Alcoholes 50 276 2.7
químicas no son mutágenas ni carcinógenas salvo que sean acti- Vitaminas 43 187 2.3
vadas por el retículo endoplásmico, de ahí que se agregan mi-
crosomas del hígado de rata al medio que contiene la bacteria * Los porcentajes se basaron en el número total de casos conocidos de
mutante y el fármaco. La prueba de Ames es rápida y sensible. sustancias ingeridas y no en el número total de casos de "exposición" en
Sin embargo, su utilidad para predecir el potencial carcinógeno seres humanos.
de sustancias químicas en seres humanos es punto de controver- FUENTE: Con autorización de Litovitz y col., 1992. Cortesía de American
sia, y se sigue concediendo enorme atención a este problema. Journal of Emergency Medicine.
INCIDENCIA DE INTOXICACIÓN mano, pero las cuatro categorías principales de sustancias

AGUDA que culminan en la muerte son fármacos (cuadro 4-2). Casi
todas las personas que fallecen por intoxicación son adul-
tos, y la muerte a menudo es consecuencia de contacto
Se desconoce la incidencia real de las intoxicaciones en
intencional y no accidental. Los niños menores de seis años
Estados Unidos, si bien en 1992 hubo una notificación
constituyen 59% de las víctimas de incidentes de intoxica-
voluntaria de unos dos millones de casos a la American
ción notificados, pero sólo 16% de las muertes. Los de
Association of Poison Control Centers. El número real de
uno a dos años de edad son los que tienen la máxima inci-
intoxicaciones casi seguramente rebasa con mucho la ci-
dencia de intoxicación accidental. Por fortuna, casi todas
fra señalada.
las sustancias asequibles a estos niños de muy poca edad
Si bien las muertes por intoxicación suman más de 700
al año en Estados Unidos, !a incidencia de intoxicaciones
en niños menores de cinco años ha disminuido en grado
impresionante en los últimos 30 años. Por ejemplo, en 1992 Cuadro 4-2. Categorías con el mayor número de fallecimientos
no se notificaron fallecimientos por aspirina en niños, en % de todas
comparación con 140 muertes al año antes de 1965. Es- las exposiciones
ta tendencia favorable quizá se deba al uso de cierres o Categoría Número en la categoría
tapas "a prueba de niños" en los envases de fármacos y
Antidepresores 194 0.497
productos de uso doméstico como hidróxido de potasio (en
Analgésicos 186 0.104
destapacaños) y trementina, así como adelantos en la ca- Estimulantes y drogas
pacitación y los servicios médicos, y en el conocimien- subrepticias 8! 0.364
to del público respecto a las sustancias que pueden ser Fármacos cardiovasculares 80 0.301
tóxicas. Alcoholes/glicoles 59 0.117
Gases y humos 42 0.144
En el cuadro 4-1 se muestran las sustancias que con Tratamientos contra el asma 35 0.198
mayor frecuencia intervienen en intoxicaciones en seres Sustancias químicas 24 0.046
humanos. Dos de las tres categorías de sustancias que a Plaguicidas 20 0.028
menudo ocasionan intoxicación en el hombre no son fár- Sustancias de limpieza 19 0.010
macos, sino cosméticos y agentes de limpieza. Muchos me- Anticonvulsivos 18 0.150
dicamentos no pertenecen a la clase de sustancias que con FUENTE: Con autorización de Litovitz y col., 1992. Cortesía de American
mayor frecuencia son causa de intoxicación en el ser hu- Journal of Emergency Medicine.
Capitulo 4 Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicación 11
no son fuertemente tóxicas. El hierro y los plaguicidas La terapia de apoyo o sostén, aí igual que otras urgen-
constituyen las sustancias que causan el mayor número de cias médicas extremas, es el aspecto más importante en el
muertes por intoxicación accidental en niños. tratamiento de intoxicaciones por fármacos. Un principio
básico importante en toxicologia clínica es "tratar al pa-
ciente y no al envenenamiento". La conservación de la
FUENTES PRINCIPALES DE INFORMACIÓN respiración y de la circulación es el elemento prioritario.
EN TOXICOLOGIA La medición seriada y el registro de signos vitales y refle-
jos importantes son útiles para juzgar la evolución de la
Los textos de farmacología constituyen una fuente ade- intoxicación, la respuesta o mejoría con el tratamiento, y
cuada de información sobre los métodos de tratamiento de la necesidad de terapia adicional. Una vigilancia seriada
intoxicaciones por fármacos, pero a menudo es poca la de esta índole a menudo obliga a hospitalización. La clasi-
información que ofrecen sobre otras sustancias químicas. ficación del cuadro 4-3 suele utilizarse para indicar la gra-
El lector puede obtener información adicional sobre fár- vedad de la intoxicación del sistema nervioso central. La
macos y otras sustancias químicas en varios libros sobre administración de grandes dosis de estimulantes y sedan-
intoxicaciones (Ellenhorn y Barceloux, 1988; Goldfrank tes a menudo es más perjudicial que el propio tóxico. Es
y col., 1990; Haddad y Winchester, 1990; Amdur y col., importante utilizar con cautela y parquedad los antídotos
1991; Klaassen y Eaton, 1991). químicos y rara vez se necesitan medidas heroicas.
Una fuente especialmente útil de información sobre el
El tratamiento de la intoxicación aguda debe ser inme-
tratamiento de intoxicaciones agudas por productos comer-
diato. El objetivo primordial es conservar las funciones
ciales es la publicada por Gosselin y colaboradores (1984):
vitales si se advierte que es inminente su deterioro. El se-
Clínica! Toxicology ofCommercial Products. La obra con-
gundo objetivo es conservar en los niveles más bajos posi-
tiene siete secciones, cada una de las cuales incluye más
bles la concentración del tóxico en tejidos cruciales, al
de 17 500 marcas registradas de productos que podrían
evitar su absorción e intensificar su eliminación. El tercer
ser ingeridos en forma accidental o suicida. Nombra a los
objetivo es combatir los efectos farmacológicos y toxico-
fabricantes y señala los ingredientes de cada producto co-
lógicos en los sitios efectores.
mercial, y también los componentes que, según los exper-
tos, pueden tener efectos dañinos. Un sistema computado-
rizado de uso muy difundido para obtener información
Cuadro 4-3. Signos y síntomas de intoxicación del sistema
sobre sustancias tóxicas es POISINDEX (Micromedex, nervioso central
Inc., Denver, Colorado).
En Estados Unidos se cuenta con unos 120 centros de Grado de intensidad Caracterís ticas
control de intoxicaciones, coordinados y atendidos por la Depresores
Food and Drug Administration's of Poisoning Surveillance 0 Sujeto somnoliento, si bien que puede ser
and Epidemiology Branch, y se sabe de 34 centros de con- despertado y contesta preguntas
trol de intoxicaciones a nivel regional, designados por la I Semicomatoso, retira la extremidad a los
American Association of Poison Control Centers. Dichos estímulos dolorosos; reflejos intactos
II Comatoso, no retira la extremidad de los
centros ofrecen información útil por via telefónica.
estimulos dolorosos; no hay depresión
respiratoria ni circulatoria y casi todos los
reflejos están intactos
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO III Comatoso, faltan todos los reflejos (o casi
DE INTOXICACIONES todos), pero sin depresión de la respiración
o de la circulación
Muchas intoxicaciones agudas de origen medicamentoso IV Comatoso, arrefléxico, depresión respiratoria
con cianosis o insuficiencia circulatoria y
podrían evitarse si los médicos dieran instrucciones "de
choque (o ambos)
sentido común" sobre el almacenamiento de medicamen- Estimulantes
tos y otras sustancias químicas, y si los pacientes o sus / Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor,
progenitores aceptaran tales consejos. Las instrucciones hiperreflexia, sudación, midriasis,
en cuestión han recibido enorme publicidad en el mundo hiperemia cutánea
occidental, por lo que no se repetirán en estos párrafos. Confusión, hiperactividad, hipertensión,
taquipnea, taquicardia, extrasístoles,
Con fines clínicos se divide a los agentes tóxicos en dos sudación, midriasis, hiperemia cutánea,
clases: aquéllos en los que se cuenta con tratamiento y un hiperpirexia leve
antídoto específico, y otros en los que no existe terapia /// Delirio, mania, daño autoprovocado,
específica alguna. En la mayor parte de los casos (fárma- hipertensión notable, taquicardia, arritmias,
cos y otras sustancias) no existe un tratamiento específico hiperpirexia
IV Igual que en III, además de convulsiones,
y la única estrategia es la asistencia médica sintomática de coma y colapso circulatorio
apoyo a las funciones vitales.
Prevención de la absorción bo. El jarabe de esta sustancia puede ser eficaz después de haber
persistente del tóxico ingerido antieméticos como las fenotiazinas (Thoman y Verhulst,
1966), tal vez por su acción irritante directa en las vías gastroin-
testinales. No debe administrarse carbón vegetal activado junto
Emesis. Está indicado provocar el vómito después de in- con la ipecacuana, porque dicha sustancia la adsorbe y aminora
toxicación por la ingestión de casi cualquier sustancia quí- su efecto emético. La ipecacuana produce efectos tóxicos en el
mica, si bien esta medida está contraindicada en algunas corazón, por su contenido de emetina, pero por lo común no
situaciones. 1) Si la persona ha ingerido un tóxico corrosi- constituye un problema en el caso de las dosis utilizadas con
vo, como un ácido o álcali potente (p. ej., hidróxido de fines eméticos (Manno y Manno, 1977). Si no surge la emesis,
sodio en limpiadores de excusados), la emesis agrava la habrá que extraer la ipecacuana por lavado gástrico. El abuso
posibilidad de perforación gástrica y mayor necrosis del crónico de dicha sustancia para disminuir de peso puede ocasio-
nar cardiomiopatía, fibrilación ventricular y muerte.
esófago. 2) Si e] individuo está comatoso o en estupor o
Apomorfina. La apomorfina estimula la zona de desencade-
delirio la emesis p u e d e ocasionar broncoaspiración del namiento de quimiorreceptores, para producir emesis. Es ines-
contenido gástrico. 3) Si la persona ha ingerido un esti- table en solución y requiere prepararse poco antes de usar, por lo
mulante del SNC la nueva estimulación que acompaña al cual no es de acceso inmediato. Además, la apomorfina no es
vómito puede desencadenar convulsiones. 4) Si el enfer- eficaz después de ingerida y debe aplicarse por vía parenteral
mo ha ingerido un destilado de petróleo (como querose- (por lo común subcutánea, 6 mg en adultos y 0.06 mg/kg en
no, gasolina o pulimento líquido para muebles, con ingre- niños) (Goldfrank y col., 1990). No obstante, esto tal vez repre-
dientes a base de petróleo), los hidrocarburos regurgitados sente una ventaja sobre la ipecacuana, porque la apomorfina
pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocasionar neu- puede administrarse en un sujeto no colaborador, e induce vó-
mito en un plazo de tres a cinco minutos. La apomorfina es
monitis química (Ervin, 1983). En cambio, hay que con-
depresora de la función respiratoria, asi que no debe utilizarse
siderar la provocación de la emesis si la solución inge- en casos de intoxicación por un depresor del SNC, o cuando la
rida contiene posibles compuestos peligrosos como pla- respiración es lenta y laboriosa. La depresión respiratoria y la
guicidas. emesis producida por la apomorfina se revierten por medio de
Se advierten notables diferencias en la capacidad de los un antagonista de los opioides, como la naloxona, aunque por lo
destilados de petróleo para producir neumonía por hidro- regular no se le necesita.
carburos, que es un proceso necrosante hemorrágico agu-
do. En términos generales, la capacidad de los hidrocar-
Lavado gástrico. Para el lavado gástrico se introduce
buros para producir inflamación de los pulmones guarda
una sonda o tubo en el estómago y se irriga este órgano
relación inversa con la viscosidad del agente. Si este últi-
con agua, solución salina normal o al 0.45 N, para elimi-
mo es muy viscoso, como ocurre con aceites y grasas, el
nar el tóxico sin absorber. El procedimiento debe realizar-
riesgo es limitado; si es poco viscoso, como el aceite de
se a la brevedad posible, pero sólo si las funciones vitales
esquistos mineral presente en algunos de pulimentos lí-
son adecuadas o se han ejecutado métodos de apoyo o sos-
quidos para muebles, es grande el peligro de broncoas-
tén. El lavado puede ser útil hasta seis horas después de
piración.
haberse ingerido un tóxico, y si se ha retrasado el vacia-
El vómito puede inducirse en forma mecánica, por esti- miento gástrico, puede serlo hasta 24 h después de ingerir
mulación de la retrofaringe. Sin embargo, no es una técni- la sustancia nociva. Las contraindicaciones de esta técni-
ca tan eficaz c o m o la administración de ipecacuana o ca son en general las mismas que se asignan a la emesis.
apomorfina. Pero a diferencia de esta última, el lavado gástrico puede
Ipecacuana. El emético casero más útil es el jarabe de utilizarse en sujetos histéricos, comatosos, o que por lo
ipecacuana (no el extracto fluido de esta sustancia, que es demás no colaboran.
14 veces más potente y puede causar la muerte). El jarabe
de ipecacuana se distribuye en recipientes de 0.5 y 1 onzas El único equipo necesario para lavado gástrico es un tubo y
fluidas (15 y 30 mi aproximadamente), y se expende sin una gran jeringa. El tubo debe ser lo más grande y ancho posi-
receta. Es posible administrarlo por la boca y necesita el ble, de modo que fluyan libremente por él la solución de lavado,
transcurso de 15 a 30 minutos para producir el vómito; es alimentos y el tóxico (sea en forma de cápsula, pildora o líqui-
un lapso mucho menor que el que suele requerir un lavado do), y asi llevarse a cabo con gran rapidez la expulsión. Debe
utilizarse un tubo 36 F o de mayor calibre en adultos y uno 24 F
gástrico adecuado. La dosis ingerible es de 15 mi en niños
(o mayor) en niños. El lavado bucogástrico se prefiere al naso-
de seis meses a 12 años, y de 30 mi en niños de mayor gástrico, porque en aquél se puede utilizar un tubo de mayor
edad y adultos. La emesis tal vez no se produzca si el estó- calibre. Para evitar la broncoaspiración debe colocarse antes del
mago está vacío, por lo cual la administración de ipeca- lavado una sonda endotraqueal con un manguito inflable, si el
cuana debe ir seguida de la ingestión de agua. paciente está comatoso, tiene convulsiones o ha desaparecido
su reflejo nauseoso. Durante el lavado gástrico hay que colocar
La ipecacuana actúa como emético por efecto irritante local al individuo en decúbito lateral izquierdo, por la asimetría ana-
en las vías digestivas, y también en la zona de desencadena- tómica del estómago, con la cabeza colgando boca abajo sobre
miento de quimiorreceptores (CTZ) en el área postrema del bul- el borde la mesa de exploración. De ser posible, hay que elevar
Principios de toxieologia y tratamiento de la intoxicación 79
la zona de la mesa correspondiente a los pies. Esa Vcnica lleva Como mencionamos, la presencia de un adsorbente en los in-
al mínimo las posibilidades de broncoaspiración. testinos puede interrumpir la circulación enterohepática de un
El contenido del estómago debe aspirarse con una jeringa 3e tóxico y, con ello, intensificar su excreción. El carbón activado
lavado y guardarse para análisis químico. Después de ello se es útil para interrumpir la circulación enterohepática de fárma-
lava el estómago con solución salina, ya que ésta es más inno- cos como antidepresores tricíclicos y glutetimida. Se ha utiliza-
cua que el agua en niños de corta edad, dado el peligro de intoxi- do una resina de politiol no absorbible para tratar la intoxicación
cación hídrica que se manifiesta por convulsiones tonicoclónicas por metilmercurio, por su capacidad de ligarse al mercurio ex-
y coma (Arena, 1975). Deben introducirse sólo volúmenes pe- cretado en la bilis (cap. 66). La colestiramina acelera la elimina-
queños (120 a 200 mi) de la solución de lavado en el estómago ción de glucósidos cardíacos por un mecanismo similar.
cada vez, de tal manera que no se desplace el tóxico a los intes-
tinos. El lavado debe repetirse hasta que el líquido que salga Inactivación química. Los antídotos cambian la natu-
esté claro, lo cual necesita 10 a 12 "lavadas" y un total de 1.5 a raleza química de los tóxicos al hacer que pierdan su po-
4 L de líquido. Una vez completado el lavado puede dejarse va-
cío el estómago o instilar en él un antídoto por la sonda. Si no se tencia lesiva o al evitar su absorción. La intoxicación por
conoce antídoto específico contra el tóxico, a menudo se admi- formaldehído puede tratarse con amoniaco para que for-
nistra una suspensión acuosa de carbón vegetal activado y un me hexametilentetramina (Goldstein y col., 1974); el
catártico. sulfoxilato de formaldehído sódico transforma el ion mer-
curio en mercurio metálico, menos soluble (Gosselin y col.,
1984); y el bicarbonato sódico transforma el hierro ferro-
Adsorción química. El carbón vegetal activado se ad-
so en carbonato ferroso, que se absorbe poco. No obstan-
sorbe ávidamente en fármacos y sustancias químicas en la
te, las técnicas de inactivación química rara vez se utili-
superficie de las partículas, y así evita su absorción y su
zan, porque pueden hacer que se pierda un tiempo útil, en
toxicidad. La eficacia del carbón vegetal activado depen-
tanto que los eméticos y el lavado gástrico son rápidos y
de del lapso transcurrido desde la ingestión y la dosis del
eficaces.
carbón; el médico debe intentar que prevalezca una pro-
porción carbón:fármaco de 10:1 como mínimo. El carbón En lo pasado el tratamiento usual de la intoxicación con
vegetal activado interrumpe la circulación enterohepática ácidos o alcalinos era la neutralización; después de la in-
de fármacos, e intensifica el índice neto de difusión de la gestión de bases se administraba vinagre, jugo de naranja
sustancia química desde el organismo, en las vías gastro- o de limón, y en el tratamiento de quemaduras por ácido
intestinales (Levy, 1982). Por ejemplo, la administración se recomendaba tomar antiácidos. El empleo de neutrali-
de dosis seriadas de carbón vegetal activado intensifica la zantes no goza de aceptación unánime, ya que pueden pro-
eliminación de la teofilina y el fenobarbital (Berg y col., ducir calor excesivo. El dióxido de carbono gaseoso que
1982; Berlinger y col, 1983). surge de los bicarbonatos utilizados para tratar la intoxica-
ción por ingestión de ácidos, ocasiona distensión gástrica
En los últimos 10 años ha aumentado el uso del carbón
e incluso perforación. El tratamiento más indicado de la
vegetal activado y ha disminuido en forma correspondien-
intoxicación por ingestión de ácidos o álcalis es su dilu-
te el empleo de la ipecacuana para inducir emesis en el
ción con agua o leche. De modo similar, las quemaduras
tratamiento de intoxicaciones. Las investigaciones de
producidas por ácidos o álcalis en la piel deben tratarse
sobredosificación en enfermos y en sujetos normales, no
con cantidades abundantes de agua.
ha demostrado beneficio del tratamiento a base de ipeca-
cuana o lavado, además de carbón vegetal activado, en
comparación con el carbón vegetal solo (Neuvonen y col, Catárticos. El objetivo del uso de catárticos osmóticos
1982; Curtís y col., 1984; Julig y col., 1985; Albertson y consiste en llevar al mínimo la absorción de éstos, al ace-
col., 1989). lerar su paso por las vías gastrointestinales. Son escasos o
nulos los datos de estudios con grupo testigo acerca de la
El carbón activado suele prepararse en la forma de una mez- eficacia de los catárticos en el tratamiento de intoxica-
cla de 50 g (en promedio 10 cucharaditas "copeteadas") en ciones. En general, dichos productos se consideran inno-
un vaso de agua. Hecha la mezcla, se administra por vía oral o cuos, a menos que el tóxico haya lesionado las vías diges-
a través de una sonda gástrica. Ya que la mayor parte de los tivas. Los catárticos están indicados después de ingestión
tóxicos parecen no separarse del carbón mientras este último de tabletas con capa entérica cuando el tiempo transcurri-
esté en exceso, el tóxico adsorbido no necesita ser eliminado de do desde la ingestión excede de una hora, y en intoxica-
las vías gastrointestinales. Como se mencionó, es importante ciones por hidrocarburos volátiles (Rumack y Lovejoy,
no utilizar el carbón activado junto con ipecacuana. El carbón
también adsorbe y disminuye la eficacia de antídotos especí- 1985). Los agentes preferidos son los sulfatos de sodio o
ficos. de magnesio, y el sorbitol, que actúan rápidamente y por
lo común presentan mínima toxicidad. Sin embargo, se ten-
El carbón vegetal activado debe diferenciarse del llamado an-
tidoto universal, que consiste en dos partes de pan quemado (no drá gran cautela en el uso del sulfato de magnesio en per-
carbón vegetal activado), una parte de ácido tánico (té fuerte) y sonas con insuficiencia renal o predispuestas a sufrirla, y
una parte de óxido de magnesio. En la práctica el antídoto uni- será mejor no usar catárticos a base de sodio en individuos
versal es ineficaz. en insuficiencia cardiaca congestiva.
Inhalación y exposición de la piel a los tóxicos. Una nos xenobióticos por dicho liquido, pero sus efectos co-
vez inhalado un tóxico, la prioridad absoluta es alejar al mienzan lentamente (Klaassen y Walkíns, 1984).
sujeto de la fuente de exposición o contacto. De manera
semejante, hay que lavar perfectamente la piel con agua si Excreción por orina. Los fármacos y los tóxicos se ex-
ha habido contacto con la sustancia nociva. También hay cretan por la orina, por intervención de la filtración glo-
que quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial merular y la secreción tubular activa (cap. I); se resorben
de todos los tipos de lesiones por sustancias químicas que en la sangre si están en la forma liposoluble, que penetra
afectaron los ojos debe ser rápido; hay que irrigar de in- por los túbulos, o si existe un mecanismo activo de trans-
mediato los ojos con agua abundante durante 15 minutos. porte.
No existen métodos para acelerar el transporte activo
de tóxicos y su paso a la orina, y la intensificación de la
Aceleración de la eliminación del tóxico filtración glomerular no constituye un recurso práctico para
facilitar la eliminación de sustancias dañinas. Sin embar-
Biotransformación. Una vez absorbida la sustancia quí- go, puede modificarse la resorción pasiva desde el interior
mica, se recurre a veces a procedimientos que aceleran su del túbulo. Los diuréticos aminoran la resorción al dismi-
eliminación. Muchos fármacos son metabolizados por el nuir el gradiente de concentración del fármaco entre la luz
sistema de citocromo P450 en el retículo endoplásmico de del túbulo y las células tubulares, y al incrementar el flujo
los hepatocitos, y diversos compuestos inducen la activi- a través de dicha estructura. La furosemida se utiliza con
dad de componentes de dicho sistema (cap. 1). Sin embar- gran frecuencia, si bien es posible usar también diuréticos
go, la inducción de la actividad de las enzimas oxidativas osmóticos (cap. 29). La diuresis forzada debe emplearse
(días) es demasiado lenta como para resultar útil en el tra- con cautela, especialmente en sujetos con complicaciones
tamiento de la intoxicación aguda por casi todos los agen- renales, cardiacas o pulmonares.
tes químicos. Los compuestos no ionizados se resorben con mayor
Muchas sustancias químicas son tóxicas porque se bio- rapidez que las moléculas polares ionizadas; así, el cam-
transforman en otros productos más tóxicos; de este modo, bio de la forma no ionizada a la ionizada del tóxico por
la inhibición de la biotransformación debe disminuir la alteración del pH del líquido tubular puede apresurar la
toxicidad de dichos fármacos. eliminación (cap. 1). Compuestos ácidos como el fenobar-
bital y los salicilatos se eliminan con mayor rapidez en
Por ejemplo, se utiliza el etanol para inhibir la conversión del orina alcalina que en orina acida. En la figura 4-7 se seña-
metanol en su metabolito fuertemente tóxico, el ácido fórmico, la el efecto de incrementar el flujo y la alcalinización de la
por acción de la alcohol deshidrogenasa (cap. 67). Como se se- orina en la eliminación del fenobarbita!; para alcalinizarla
ñaló en párrafos anteriores, el acetaminofén es transformado por
se aplica una solución intravenosa de bicarbonato de so-
el sistema de citocromo P450 en un metabolito electrófilo que
es destoxicado por el glutatión, un nucleófilo celular. El aceta- dio. En teoría, la excreción renal de fármacos alcalinos
minofén no ocasiona hepatoxicosis hasta que se agota el glu- como las anfetaminas, puede intensificarse al acidificar la
tatión, en tanto que el metabolito reactivo se liga a constituyen- orina, lo cual se logra con la administración de cloruro de
tes macromoleculares esenciales del hepatocito y así causa su amonio o ácido ascórbico. La excreción de un compuesto
muerte. El hígado puede ser protegido si se conserva la concen- ácido por la orina es particularmente sensible a cambios
tración de glutatión, lo cual puede lograrse con la administra- en el pH urinario si su pKa está dentro de límites de 3.0 a
ción de N-acetilcisteína (Black, 1980; cap. 27). 7.5; en el caso de sustancias alcalinas, el margen corres-
Algunos fármacos se metabolizan por conjugación con ácido pondiente es de 7.5 a 10.5.
glucurónico o sulfato antes de ser eliminados del organismo, y
la disponibilidad de los cosustratos endógenos para la con-
Diálisis. Por lo común, la hemodiálisis o la hemoperfu-
jugación puede limitar la rapidez de eliminación; es lo que ocu-
rre en la desintoxicación del acetaminofén (Hjelle y col., 1985). sión tienen empleo limitado en el tratamiento de la intoxi-
Cuando se disponga de métodos para reponer la reserva de di- cación por sustancias químicas. Sin embargo, hay circuns-
chos compuestos, se contará con un mecanismo más para tratar tancias en que pueden salvar la vida. La utilidad de la
las intoxicaciones. De igual modo, la desintoxicación por cianu- diálisis depende de la cantidad de tóxico en la sangre, en
ro mediante conversión a tiocianato puede acelerarse con la ad- relación con la carga corporal total. De este modo, si la
ministración de tiosulfato (cap. 67). sustancia nociva tiene un gran volumen de distribución,
como es el caso de los antidepresores tricíclicos, el plasma
Excreción biliar. El hígado excreta en la bilis muchos contendrá escasas cantidades del compuesto para que sean
fármacos y otras sustancias heterólogas, sí bien existen po- eliminadas eficazmente por diálisis. La unión extensa de
cos datos sobre medios eficaces para apresurar la excre- la sustancia a las proteínas plasmáticas entorpece en gra-
ción de xenobióticos por la bilis en el tratamiento de las do sumo la extracción por diálisis. La cinética de elimina-
intoxicaciones agudas. Los inductores de la actividad de ción de un tóxico por medio de la diálisis depende también
enzimas microsómicas intensifican la excreción de algu- de la velocidad de disociación del compuesto desde los
Capítulo 4 Principios de lexicología y tratamiento de la intoxicación 81
solución intravenosa de cipal efecto adverso de la hemoperfusión es la depleción

bicarbonato sódico p a r a P de plaquetas.
40-
alcalinizar la orina
/*
A Antagonismo o inactivación química
30-
< de un tóxico absorbido
0Q A /
O
Z A /
En párrafos anteriores se explicó el antagonismo funcio-
¿I 20-
nal y farmacológico de los efectos de tóxicos absorbidos.
O £
Z — / sin antídoto s Si la persona se intoxicó con un compuesto que actúe como
O N agonista a nivel de un receptor del cual exista un agente de
Sá
ce
0-
UJ
10-
A S~° bloqueo específico, puede tener enorme eficacia la admi-
nistración del antagonista del receptor. El antagonismo
funcional también es útil para conservar las funciones vi-
' I I I ! I i
tales en la víctima. Por ejemplo, se utilizan anticonvul-
0 2 4 6 sivos para tratar las convulsiones de origen químico. Sin
embargo, los fármacos que estimulan los mecanismos fi-
FLUJO DE ORINA (ml/min)
siológicos antagonistas no siempre resultan de utilidad en
/"ig. í- 7. Eliminación renal delfenobarbital en el perro, y su relación seres humanos, e incluso pueden disminuir la tasa de su-
con el pH de la orina y la velocidad de flujo urinario. pervivencia, por la frecuente dificultad para "ajustar" el
Los valores marcados con círculos se obtuvieron de experimentos en efecto de un fármaco contra otro cuando los dos actúan en
que se indujo la diuresis mediante administración oral de agua o in- sistemas contrarios. Un ejemplo de tal complicación sería
travenosa de solución de sulfato de sodio, y cl pH urinario fue menor el uso de estimulantes del sistema nervioso central en es-
de 7.0. Las cifras señaladas con triángulos provienen de experimen- fuerzos por revertir la depresión de la función respirato-
tos en que se administró solución de bicarbonato de sodio por vía
intravenosa y en las que el pH urinario fue de 7.8 a S.0. (Con autori-
ria. Las convulsiones constituyen una complicación típi.a
zación de Waddell y Butler, 1957. Cortesía de Journal of Clinical de dicha terapia, y se prefiere el sostén mecánico de la
Investigaron.) respiración. Además, puede haber diferencias en la dura-
ción de acción del tóxico y del antidoto, lo cual culmina a
veces en intoxicación por este último.
sitios de unión en los tejidos, fenómeno que puede ser len- Son útiles los antagonistas químicos específicos de un
to en el caso de algunas sustancias químicas. tóxico, como serían los de opioides (cap. 23), y la atropina
La diálisis peritoneal requiere un mínimo de personal y es un antagonista del exceso de acetilcolina inducido por
puede emprenderse tan pronto el individuo es hospitaliza- plaguicidas (cap. 7), aunque son muy escasos. Los agen-
do, si bien es demasiado ineficaz como para resultar útil tes de quelación con gran selectividad por algunos iones
en el tratamiento de intoxicaciones agudas. La hemodiáli- metálicos son ejemplos de antagonistas específicos (cap.
sis (diálisis extracorporal) es mucho más eficaz que la pe- 66). Pueden ser aprovechados para producir antídotos
ritoneal, y puede resultar esencial en caso de intoxicaciones específicos contra muy diversos tóxicos comunes y con-
potencialmente mortales, como las causadas por metano!, tra fármacos de los que a menudo se abusa o se usan de
etilenglicol y saücilatos. modo erróneo. Un ejemplo notable de estos buenos resul-
Otra técnica para la eliminación extracorporal de un tóxi- tados sería el empleo de los fragmentos Fab específicos
co (Winchester, 1983) consiste en hacer pasar la sande digoxina (purificados), obtenidos de anticuerpos, en el
gre por una columna de carbón vegetal activado o resi- tratamiento de casos potencialmente mortales de intoxica-
na adsorbente (hemoperfusion). La gran capacidad de ción con digoxina (Smith y col., 1982; cap. 34). También
adsorción y la gran afinidad del material en la colum- puede tener alguna utilidad la obtención de anticuerpos
na, facilitan la extracción y eliminación de algunas sus- monoclonales humanos dirigidos contra toxinas específi-
tancias químicas ligadas a proteínas plasmáticas. El prin- cas.
BIBLIOGRAFÍA
Albertson. T.E., Derlel. R.W.. Poulke. G.E., Míngujllon, M.C.. and Thar- cinogens and mutagens wilh ihe S¡i/»i(>«t7/íi/mammalian mierosome
ralt, S.R. Superioríty of activated eharcoal alone compared wilh ipecac mutügenicity lest. Mural. Res., 1975, .?/:347-364.
and activated eharcoal in Ihe treatmem of acute loxic ingestions. Ann. Berg. M.J.. Berlinger. W.G.. Goldberg. J.J., Spector. R.. and Johnson. G.F.
Emera. Med, 1989, /&56-S9. Acceleralion of the body dearance of phenobarbital by oral activated
Ames. B.N.. McCann, J., and Yamasaki, E. Methods for delecling car- eharcoal. N. Engl. 1 Med.. 1982, 3W:642-644.
Berlinger, W.G., Spector, R., Goldberg, M.J., Johnson. G.F., Quce, C.K., Arena, J.M. Poisoning and its treatment. In, Pediairic Therapy, 5th ed.
and Berg, M.J. Enhancement of theophyHine ciearance by oral acti- (Shirkey, H.C., ed.) C. V. Mosby Co., St. Louis, 1975, pp. 101-136.
vated charcoal. Clin. Pharmacol. Ther., 1983, JJ:351-354. Coombs, R.R.A., and Gell, P.G.H, Classification of aliergíc reactions re-
Black, M. Acelaminophen hepatotoxicity. Gastmenterology, 1980, sponsible for clinical hypersensittvity and disease. In, Clinical Aspeas
75:382-392. of Immunoiogy. (Gell, P.G.H., Coombs, R.R.A., and Lachmann, P.J.,
Curtís, R.A., Barone, J., and Giacona, N. Efficacy of ipecac and activated eds.) Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1975, p. 761.
charcoal/cathartic; prevention of salicylate absorption in a simulated Ellenhorn, M.J., and Barceloux, D.G. Medical Toxicology. Elsevier-North
overdose. Aren. Intern. Med.. 1984, 744:48-52. Holland, Inc., New York, 1988,
Hjelle. J.J., Hazelton, G.A., and Klaassen, C.D. Acetaminophen decreases Ervin, M.E. Petroleum distillates and turpentine. In, Clinical Manage-
adenosine 3'-phosphate 5'-phosphosulfate and uridine diphosphoglu- ment of Poisoning and Drug Overéase. (Haddad, L.M., and Winches-
cwonic acid in liver. Drug hietab. Dispos., 1985, 75:35-41. ter, J.F., eds.) W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1983, pp, 771-779.
Kulig, K.W., Bar-Or, D., Cantrill, S.V., Rosen, P., and Rumack, B.H. Man- Goldfrank, L.R., Flomenbaum, N.E., Lewin, N.A., Weisman, R.S., and
agement of acutely potsoned patients without gastric emptying. Ann. Howland, M.A. Goidfrank's Toxicologic Emergencies, 4th ed. Apple-
Emerg. Med., 1985, 74:562-567. ton and Lange, Norwalk, Conn., 1990.
Levy, G. Gastrointestinal ciearance of drugs with activated charcoal. Goldslein, A., Aronow, L., and Kalman, S.M. Principies of Drug Action:
N. Engl. J. Med., 1982, 307:676-671. The Basis of Pharmacology, 2nd ed. John Wiley & Sons, New York, 1974.
Litovitz, T.L., Holm, K.C.. Clancy, C, Schmitz, B.F., Clark, L.R., and Gosselin, R.E., Smith, R.P., and Hodge, H.C. Clinical Toxicology ofCom-
Oderda, G.M. 1992 Annual Report of the American Assocíation of Poi- mercial Products, 5th ed. The Williams & Wilkins Co„ Baltimore, 1984.
son Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am. J. Haddad, L.M., and Winchester, J.F., eds. Clinical Management of Poison-
Emerg. Med., 1993, 77:494-555. ing and Drug Overdose, 2nd ed. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1990.
Neuvonen, P.J., Vartiainen, M., and Tokola, O. Comparison of activated Klaassen, C.D., and Eaton, D.L. Principies of toxicology. In, Casarett
charcoal and ipecac syrup in prevention of drug absorption. Eur. J. and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 4th ed. (Am-
Clin. Pharmacol., 1983, 24:557-562. dur, M., Doull, J„ and Klaassen, C.D., eds.) McGraw-Hill, Inc., New
Smith, T.W., Butter, V.P., Jr., Haber, E., Fozzard, H., Marcus, F.I., Brem- York, 1991, pp. 12-49.
ner, W.F., Schulman, I.C., and Phillips, A. Treatment of life-threaten- Klaassen, C.D., and Watkins. J.B., III. Mechanisms of bile formation. he-
íng digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragmenls. patic uptake, and biliary excretion. Pharmacol. Rev., 1984, 56:1-67.
N. Engl. J. Med., 1982, 307:1357-1362. Manno, B.R., and Manno, J.E. Toxicology of ipecac: a review. Clin. Tox-
Thoman, M.E., and Verhulst, H,L, Ipecac syrup in antiemetic ingestión. ico!., 1977,70:221-242.
J.A.MA., 1966, 796:433-434. Rumack, B.H., and Lovejoy, F.H., Jr. Clinical toxicology. In, Casarett
Waddell, W.J.. and Butler, T.C, The distribution and excretion of pheno- and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 3rd ed.
barbital.5. Clin, lnve.it., 1957, 56:1217-1226. (Klaassen, C.D., Amdur, M.O., and Doull, J., eds.) Macmillan Pub-
lishing Co., New York, 1985.
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Winchester, J.F. Aciive methods for detoxificatión: oral sorbents, forced
diuresis, hemoperfusion, and hemodialysis. In, Clinical Management
Amdur, M., Doull, J., and Klaassen, C.D., eds. Casaren and Doull's Tox- of Poisoning and Drug Overdose. (Haddad, L.M., and Winchester, J.F,
icology: The Basic Science ofPoisons, 4th ed, McGraw-Híll, New York, eds.) W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1983, pp. 154-169.
1991.
CAPITULO 5
GENETERAPIA
Síephen L. EckyJamesM. Wilson
Entre los adelantos en biología molecular y celular destaca la identificación de las proteí-
nas que median muchos procesos patológicos; la tecnología de DNA ha permitido el acceso
expedito a los genes que rigen estos fenómenos. El tamaño, la complejidad y la inaccesibilidad
celular de dichas proteínas hacen quesea casi imposible "introducirlas " o modificarlas por
los medios farmacológicos corrientes. La geneterapia supera estas barreras mediante la
introducción selectiva de DNA recombinante en tejidos, de tal forma que es posible sinteti-
zar las proteínas biológicamente activas dentro de las células cuyas funciones se busca
modificar. De esta manera, esa introducción de DNA recombinante se ha vuelto una opera-
ción fundamental en todas las estrategias de geneterapia. Se han creado diversos sistemas
para la introducción de DNA en ciclos de la vida viral, encapsulación de liposomas, inyec-
ción directa y elaboración de complejos con proteínas portadoras. Concebida originalmen-
te para el tratamiento de defectos hereditarios monogénicos, la geneterapia ha encontrado
aplicación en enfermedades adquiridas como el cáncer y los trastornos cardiovasculares e
infecciosos. El capítulo presente ofrece una introducción a los aspectos terapéuticos y las
estrategias actuales que se investigan para la aplicación de la geneterapia a muy diversas
enfermedades.
CAMPO DE ACCIÓN DE de los trastornos en cuestión se cuenta con tratamientos

LA GENETERAPIA basados en la restitución de la proteína defectuosa o fal-
tante (como sería el factor VIII en la hemofilia, transfu-
La transferencia de genes con fines terapéuticos no es un siones en la enfermedad drepanocítica y adenosindesami-
concepto nuevo (Woiff y Lederberg, 1994). Más de 20 años nasa en el síndrome de inmunodefí ciencia combinada
antes de que se realizara en seres humanos la primera trans- grave). Es más, dichos tratamientos sólo tienen eficacia
ferencia génica, Edward Tatum especuló que: "Incluso parcial para aplacar las manifestaciones del trastorno, y
podemos ser un tanto optimistas respecto a las posibilida- conllevan complicaciones importantes. Casi en ninguna en-
des a largo plazo de una terapia fundamentada en el aisla- fermedad de origen genético es factible "suministrar" la
miento o diseño, síntesis e introducción de nuevos genes proteína faltante en una forma terapéutica, dada su natura-
en células defectuosas de órganos particulares" (Tatum, leza compleja y frágil, y la necesidad de hacerla llegar a
1966). El tratamiento de enfermedades del ser humano por un sitio subcelular específico (p. ej., expresión en superfi-
medio de transferencia génica fue concebido originalmente cie celular, localización en lisosomas y otras situaciones).
como un recurso para tratar padecimientos derivados de En algunos casos se ha trasplantado todo el órgano afecta-
defectos de un solo gen (monogénicos). Las enferme- do (p. ej., médula ósea en la enfermedad drepanocítica, o
dades hereditarias comprenden trastornos de muy diver- hígado en hiperlipidemias), pero esta técnica también tie-
sa índole en los que un gen defectuoso determina que no ne graves limitaciones, es decir, la disponibilidad de órga-
se sintetice una proteína particular, o que se elabore, una nos por injertar y las consecuencias adversas que nacen de
anormal. En uno y otro casos, la ausencia de la proteína la inmunosupresión necesaria para evitar el rechazo de un
normal puede ocasionar muy diversas manifestaciones clí- tejido alógeno.
nicas, según la función estructural o enzimática que nor- El problema de introducir proteínas complejas podría
malmente ejerce dicha proteína en las células. Los cua- evitarse si se suministrara una copia normal del gen defec-
dros en cuestión varían desde leves, que no necesitan tuoso a los tejidos afectados, dado que así podría ser sinte-
tratamiento (como el daltonismo o ceguera cromática), tizada dentro de las células, utilizando las vías celulares
hasta enfermedades que pueden ser letales (como hemofi- normales. El gen defectuoso está en "todas las células de
lia o fibrosis quística). En términos generales, se trata de una persona con el trastorno hereditario, pero sólo unos
enfermedades heterogéneas en las que ha resultado inade- cuantos tejidos u órganos expresan en realidad el gen, y
cuada la farmacoterapia corriente. Sólo para unos cuantos manifiestan daño. Los defectos en genes que funcionan en
83
84 Sección l Principias generales
todas las células del cuerpo (llamados en inglés houseke- merables trastornos. En septiembre de 1990 se probó por prime-
eping genes: "amos de llaves") suelen ocasionar anoma- ra vez la geneterapia en seres humanos, como método terapéuti-
lías tan graves que queda anulado el desarrollo embriona- co posible. La transferencia ex vivo del gen de la adenosin-
rio. El número limitado de tejidos afectados por casi todos desaminasa (ADA) en los linfocitos de un niño que tenía una
deficiencia letal de esa enzima (hasta ese momento) fue realiza-
los trastornos hereditarios simplifica en grado sumo las
da en Estados Unidos por los National Institutes of Health (Ander-
exigencias de la geneterapia eficaz, puesto que se necesita son y col., 1990). Los resultados de tal investigación, aunque no
introducir una copia funcional del gen sólo en los tejidos se publicaron en detalle, fueron alentadores y constituyeron el
que en realidad lo requieren. Por tanto, con la geneterapia punto de partida para la creación de muchos tipos nuevos de
se busca corregir por medios genéticos el defecto de sólo geneterapia.
una parte del cuerpo. Dado que este procedimiento fue
ideado para no alterar la estructura genética de los órga- La mayor parte de los estudios de geneterapia que están
nos de la reproducción, no evita la transferencia del pro- en marcha se orientan al tratamiento de trastornos adquiri-
blema genético a generaciones ulteriores. Sin embargo, se dos como el SIDA, cánceres y enfermedades cardiovascu-
le ha concebido como un medio poderoso para aminorar o lares, en vez de trastornos que resultan de defectos monogé-
revertir las consecuencias metabólicas en el sujeto trata- nicos (cuadro 5-1), es decir, que provienen de un solo gen.
do. La mejor manera de dirigir el gen terapéutico hacia un La aplicación de la geneterapia a cuadros adquiridos ha
tejido específico es un tema de extraordinario interés en tenido un ritmo más rápido que las aplicaciones en defec-
todas las aplicaciones de la geneterapia. Aún más, si la tos monogénícos, por varias razones. Entre éstas sobresa-
transferencia génica pudiera orientarse a grandes órganos le la dificultad de lograr la expresión génica a largo plazo
afectados, podrían evitarse los efectos adversos que deri- (meses o años), que muy probablemente se necesitará para
van de la expresión de un gen ectópico en células que no tratar las enfermedades genéticas. La disponibilidad de un
son el blanco elegido. Como ocurre con otros agentes far- gran conjunto de candidatos con trastornos adquiridos gra-
macéuticos, el suministro citoespecífíco tiene la ventaja ves y que pueden causar la muerte a muy breve plazo (en
de disminuir el volumen eficaz de distribución y la canti- particular cáncer y SIDA) brindan una oportunidad clíni-
dad del agente necesario en la transferencia génica. Di- ca para crear nuevas estrategias de "introducción" de DNA
chos sistemas de dirección específica todavía no están dis- que puedan aplicarse más tarde a trastornos hereditarios.
ponibles en el terreno de los fármacos o del material A diferencia de las enfermedades hereditarias en que se
genético, pero es razonable esperar que el enorme interés ha definido con precisión un defecto genético, en la ma-
que ha despertado la geneterapia dé por resultado nuevos yor parte de las aplicaciones de la geneterapia en enfer-
métodos aplicables a la introducción de D N A y sustancias medades adquiridas se conocen con menor precisión las
farmacéuticas corrientes por igual, al interior de la célula. bases moleculares. En vez de corregir un defecto subya-
En los sistemas de suministro o penetración de DNA que cente conocido, el método intentado ha sido añadir nuevas
están en fase de estudio se utilizan diversos agentes quí- funciones moleculares capaces de alterar el curso de la
micos, físicos y biológicos. enfermedad o el bloqueo de una función existente, en vez
de corregir una deficiencia subyacente básica.
El primer experimento de transferencia génica en seres huma-
nos se hizo en 1989, en estudios de marcación de linfocitos.
Aunque no produjeron beneficio terapéutico, estas investigacio-
nes demostraron que la transferencia génica podía realizarse sin Consideraciones generales en la geneterapia
riesgos, y también aportaron datos de muchas de las dificultades
técnicas del procedimiento (Rosenberg y col., 1990). Los linfo- Trastornos hereditarios. Para que la inserción de un
citos resultaron ser células idóneas para los estudios iniciales de nuevo gen termine por corregir una deficiencia, es indis-
geneterapia, porque pueden aislarse con facilidad y manipularse pensable que el producto de dicho gen exista en cantida-
ex vivo. De este modo, el "ataque" a un blanco específico se des suficientes para lograr un efecto terapéutico. El grado
logró por extracción física y manipulación de las células del re- de función proteínica necesario para lograr la complemen-
ceptor, y no por la creación de un sistema de suministro directo tación del defecto varía enormemente entre una y otra en-
de los genes, hasta la fecha muy difícil de obtener. Los linfoci-
fermedades genéticas. A menudo, dicho grado se puede
tos también mostraban el atractivo de ser el asiento celular de
varios trastornos hereditarios y adquiridos (como serían la in- deducir de observaciones clínicas en que se compara la
munodeficiencia combinada grave, la infección por VIH, la en- intensidad de la enfermedad con la magnitud de la defi-
fermedad de injerto contra huésped y diversos cánceres). Ade- ciencia; asi ocurre en las hemofilias, en las que el grado de
más de su fácil aislamiento, cabía esperar que los linfocitos las complicaciones hemorrágicas es en general proporcio-
viviesen largo tiempo después de ser devueltos al receptor y, de nal a la magnitud de la deficiencia. Tales estimaciones no
este modo, brindaran beneficio a largo plazo en el caso de tías- se pueden hacer en otros trastornos como la fibrosis quís-
tornos crónicos. Por tanto, la transferencia génica de linfocitos tica, en la que se desconoce el grado de expresión génica
constituye un modelo importante de geneterapia, y prosiguen del regulador del transporte de la enfermedad (CFTR) en
las investigaciones en este campo para el tratamiento de innu-
las células de las vías respiratorias y de otros epitelios,
Capitulo 5 Geneterapia 85
Cuadro 5-1.Estudios de geneterapia terapéutica aprobados por el Recombinant DN A Advisory Committee, de los N a t i e u l Instttatcs of
Health,* de Estados Unidos
Investigador Fecha de
Titulo del protocolo principal aprobación
Gene Therapy of Patients with Advanced Cáncer Using Tumor Infiltration Lymphocytes Transduced with S.A. Rosenberg 7/31/90
the Gene Coding for Tumor Necrosis Factor.
Immunization of Cáncer Patients Using Autologous Cáncer Cells Modiñed by Inserción of the Gene for S.A. Rosenberg 10/7/91
Tumor Necrosis Factor (TNFJ
Immunization of Cáncer Patients Using Autologous Cáncer Cells Modified by Insertion of the Gene for S.A. Rosenberg 10/7/91
lnterieukin-2 (IL-2).
Ex vivo Gene Therapy of Familial Hypercholesterolemia. J.M. Wilson 10/8/91
Treatment of Severe Combined Immune Deficiency (SCID) Due to Adenosine Deaminase (ADA) Deficiency R.M. Blaese 2/10/92
with Autologous Lymphocytes Transduced with the Human ADA Gene: An Experimental Study
Immunotherapy of Malignancy by in vivo Gene Transfer into Tumors G.J. Nabel 2/10/92
Gene Transfer for the Treatment of Cáncer. S.M. Freeman y 10/92
Gene Therapy for the Treatment of Recurrent Glioblastoma Multiforme with in vivo Tumor Transductíon K.W- Culver 3/1/92
with the Herpes Simplex-Thymidine Kinase Gene/Ganciclovir System.
A Phase I Study, in Cystic Fibrosis Patients, of the Safety, Toxicity, and Biological Efficacy of a Single R.G. Crystal 5/17/92
Administration of a Replication Deficient, Recombinant Adenovirus Carrying the cDNA of the Normal
Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene in the Lung.
Phase I Study of Cytokine-Gene Modified Autologous Neuroblastoma Cells for Treatment of Relapsed/ M.K. Brenner 6/1/92
Refractory Neurob las loma.
Gene Therapy for the Treatment of Bratn Tumors Using Intra-Tumoral Transduction with the Thymidine E. Oldfield 6/1/92
Kinase Gene and Intravenous Ganciclovir
Immunization with HLA-A2 Matched Allogeneic Meianoma Cells that Secrete Interleukin-2 in Patients B. Gansbacher 6/2/92
with Metastatic Meianoma.
Immunization with Interleukin-2 Secreting Allogeneic HLA-A2 Matched Renal Cell Carcinoma Cells in B. Gansbacher 6/2/92
Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma.
Clinical Protocol for Modificatíon of Oncogene and Tumor Suppressor Gene Expression in Non-Small Cell J.A. Roth 9/15/92
Lung Cáncer (NSCLC).
Gene Therapy of Cáncer: A Pilot Study of IL-4 Gene Modified Antitumor Vaccines. M.T. Lotze 9/15/92
Gene Therapy of Cysiic Fibrosis Lung Diseases Using El Deleted Adenoviruses: A Phase I Trial. J.M. Wilson 12/3/92
Cystic Fibrosis Gene Therapy Using an Adenovirus Vector: In vivo Safeiy and Efficacy in Nasal Epithelium. M.J. Welsh 12/4/92
Phase I Study of Non-Replicating Autologous Tumor Cell Injections Using Cells Prepared With or Without J. Simons 3/1/93
Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor Gene Transduction in Patients with Metastatic Renal
Cell Carcinoma.
Administration of Neomycin Resistance Gene Marked EBV Specific Cytotoxic T Lympyhocytes lo Recipients H.E. Heslop 3/2/93
of Mismatched-Related or Phenotypically Similar Unrelated Donor Marrow Grafts,
A Phase I Study of Gene Therapy of Cystic Fibrosis Utilizing a Replication DeficienI Recombinant Adenovirus R.W. Wümott 3/2/93
Vector lo Deliver the Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator cDNA to the Airways.
Gene Therapy for Cysiic Fibrosis Using El Deleted Adenovirus: A Phase I Trial in the Nasa! Cavity. R.C. Boucher 3/2/93
A Phase 7 Trial of Human Gamma [nterferon-Transduced Autologous Tumor Cells in Patients With H.F. Seigler 6/7/93
Disseminated Malignant Meianoma.
Use of Safety-Modified Retroviruses to Introduce Chemotherapy Resistance Sequences into Norma! A.B. Deisseroth 6/7/93
Hemalopoielic Cells for Chemoprotection During the Therapy of Ovarían Cáncer: A Pilot Trial.
Immunotherapy for Cáncer by Direct Gene Transfer into Tumors G.J. Nabel 6/7/93
Gene Therapy for Gaucher Disease: Ex vivo Gene Transfer and Autologous Transplantation of CD34+ Cells. J.A. Barranger 6/7/93
Reiroviraí Mediated Transfer of ihe cDNA for Human Glucocerebrosidase into Hematopoietic Stem Cells S. Karlsson 677/93
of Patients with Gaucher Disease.
A Preliminary Study to Evalúate the Safcty and Bíologic Effects of Murine Reiroviral Vector Encoding J.E. Galpin 6/7/93
H1V-1 Genes [HIV-IT(V)] in Asymptomatic Subjects Infected with HIV-1.
A Molecular Genetic Intervention for AIDS—Effects of a Transdominant Negative Form of Rev. G.J. Nabel 6/7/93
Gene Therapy for the Treatment of Recurrent Pediatric Malignant Astrocytomas with in vivo Tumor C. Raffel 6/8/93
Transduction with the Herpes Simplex-Thymidine Kinase Gene.
Human MDR Gene Transfer in Patients with Advanced Cáncer. C. Hesdorffer 6/8/93
* Los protocolos incluidos en este cuadro fueron los aprobados hasta agosto de 1994. Los detalles de estos ensayos clínicos se publicaron en la revista
mensual Human Gene Therapy. (Continúa)
Cuadro 5-1.Estudios de gene terapia terapéutica aprobados por el Recombinant DNAAdvisory Committee, de los National Institutes of
Health,* de Estados Unidos (Continuación)
INVESTIGADOR Fecha de
Titulo del protocolo PRINCIPAL aprobación
Gene Therapy for Human Brain Tumors Using Episome-Based Antisense cDNA Transcription of Insulin-Like J. Han 678/93
Growth Factor I.
Immunization of Malignant Melanoma Patients with Interleukin 2-Secreting Melanoma Cells Expressing T.K. Das Gupta 9/10/93
Defíned Allogeneic Histocompatibility Antigens.
Retroviral Mediated Transfer of Üie Human Multi-Drug Resistance Gene (MDR-1) into Hematopoietic Stem J. O'Shaughnessy 9/9/93
Cells During Autologous Transplantation after Intensive Chemotherapy for Breast Cáncer.
Gene Therapy for Recurrent Pediairic Brain Tumors. L.E. Kun 9/9/93
A Phase I Clinical Trial to Evalúate the Safety and Effects in HIV-1 Infected Humans of Autologous F. Wong-Staal 9/10/93
Lymphocytes Transduced with a Ribozyme mat Cleaves HIV-1 RNA.
Genetically Engineered Autologous Tumor Vaccines Producing Interleukin-2 for the Treatment of J.S. Economou 9/10/93
Metastatic Melanoma.
Intrathecal Gene Therapy for the Treatment of Leptomeningeal Carcinomatosis. E.H. Oldfield 12/2/93
Injection of Colon Carcinoma Patients with Autologous Irradiated Tumor Cells and Fibroblasts R.E. Sobol 12/2/93
Genetically Modified to Secrete Interleukin-2.
Retrovirus-Mediated Transfer of the cDNA for Human Glucocerebrosidase into Peripheral Blood F. Schuening 12/2/93
Repopulating Cells of Patients with Gaucher's Disease.
An Open Labe!, Phase I/II Clinical Trial to Evalúate the Safety and Biological Activity of HIV-IT (V) R. Haubrich 12/3/93
(HIV-1 IIBenv/Retroviral Vector) in HIV-1 Infected Subjects.
A Phase 1 Trial of B7-Transfected Lethally Irradiated Allogeneic Melanoma Cell Lines to Induce Cell M. Sznol 12/3/93
Mediated Immunity Against Tumor-Associated Antigens Presented by HLA-A1 in Patients with Stage IV
Melanoma.
Phase I Study of Immunotherapy of Advanced Colorectal Carcinoma by Direct Gene Transfer into Hepatic J. Rubin 12/3/93
Metas tases.
Adoptive Immunotherapy of Melanoma with Activated Lymph Node Cells Primed in vivo with Autologous A.E. Chang 12/3/93
Tumor Cells Transduced with Üie IL-4 Gene.
Gene Therapy for Cystic Fibrosis Using Cationic Liposome Mediated Gene Transfer: A Phase I Trial of E.J. Sorscher 12/3/93
Safety and Efficacy in Üie Nasal Airway.
Adenovirus-Mediated Gene Transfer of CFTR to the Nasal Epithelium and Maxillary Sinus of Patients with M.J. Welsh 12/3/93
Cystic Fibrosis.
A Phase I Study of Immunization with Gamma Interferon Transduced Neuroblastoma Cells. J. Rosenblatt 3/3/94
A Phase I/II Pilot Study of the Safety of the Adoptive Transfer of Syngeneic Gene-Modified Cytotoxic R. Walker 3/3/94
T-Lymphocytes in HlV-Infected Identical Twins.
Expression of an Exogenously Administered Human Alpha-1-Antitrypsin Gene in the Respiratory Tract of K. Brigham 3/3/94
Humans.
Phase I Study of Immunotherapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma by Direct Gene Transfer into N. Vogelzang 3/4/94
Metastatic Lesións.
Phase I Study of Immunotherapy of Malignant Melanoma by Direct Gene Transfer. E. Hersh 3/4/94
Phase I Trial of a Polynucleotide Augmented Anti-Tumor Immunization of Human Carcinoembryonic D. Curiel 6/9/94
Antigen in Patients with Metastatic Colorectal Cáncer.
Clinical Trial to Assess the Safety, Feasibility, and Efficacy of Transferring a Potentially Anti-aithritic C.H. Evans 6/9/94
Cytokine Gene to Human Joints with Rheumatoid Arthritis.
Use of Safety-Modified Retroviruses to Introduce Chemotherapy Resistance Sequences into Normal A. Deisseroth 6/9/94
Hematopoietic Cells for Chemoprotection During tiie Therapy of Breast Cáncer: A Pilot Trial.
Retroviral Mediated Gene Transfer of the Fanconi Anemia Complementation Group C Gene to J.M. Liu 6/9/94
Hematopoietic Progenitors of Group C Patients.
Clinical Protocol for Modification of Tumor Suppressor Gene Expression and Induction of Apoplosis in Non- J.A. Roth 6/10/94
Small Cell Lung Cáncer (NSCLC) with an AdenovirusVector Expressing Wildtype p53 and Cisplatin.
Infectíon of Glioblastoma Patients with Tumor Cells Genetically Modified to Secrete Interleukin-2 (IL-2): R.E. Sobol 6/10/94
A phase I Study.
IL-2 Gene Therapy Using Direct Injection of Tumor witii Genetically Engineered Autologous Fibroblasts. M.T. Lotze 6/10/94
Phase I/II Study of Autologous Human GM-CSF Gene Transduced Prostate Cáncer Vaccines in Patients with J. Simons 8/3/94
Metastatic Prostate Carcinoma.
* Los protocolos incluidos en este cuadro fueron los aprobados hasta agosto de 1994. Los detalles de estos ensayos clínicos se publicaron en la revista
mensual Human Gene Therapy
Capítulo 5 Genelerapia 87
necesario para lograr beneficios terapéuticos. En dicha escasos como para confirmar su eficacia terapéutica (Jas revi-
entidad, la gravedad del trastorno guarda relación con el siones de este tema se exponen en la publicación de Nabel y
tipo de defecto genético y no con el nivel de expresión col., 1994).
proteínica. Estos problemas revisten mayor complejidad Vacunación contra enfermedades infecciosas. Está en inves-
en enfermedades en las que la expresión génica debe rea- tigación el uso de la transferencia génica para estimular la inmu-
nidad con agentes infecciosos. La inserción de secuencias de
lizarse en forma altamente regulada. Un ejemplo es la ta-
DNA que codifican antígenos clave obtenidos de agentes pato-
lasemia, que nace de defectos en la síntesis de las cadenas lógicos (vacunas elaboradas con subunidades) permitiría que la
a o fi de hemoglobina. La producción excesiva de una u célula sintetizara y presentara dichos antígenos en una forma
otra cadenas de subunidades por transferencia de un gen que remedase fisiológicamente su presentación durante infec-
terapéutico no regulado, podría causar tanto daño como la ciones, sin los peligros de la exposición real al microorganismo
propia enfermedad. patógeno. Ello podría tener consecuencias notables en la obten-
ción de una vacuna contra el VIH, un esfuerzo en el que resultan
Trastornos adquiridos. Desde el punto de vista meca- abominables las posibles repercusiones que en términos de se-
guridad tendría una vacuna de virus vivos atenuados.
nístico, la geneterapia en enfermedades adquiridas puede
ser más flexible en términos del DNA insertado, que la de
enfermedades hereditarias. En estas últimas el objetivo de
la intervención es un solo gen defectuoso que causa en Obstáculos a (a geneterapia
forma típica el trastorno. En cambio, en enfermedades ad-
quiridas un gen defectuoso que contribuye en forma di- Las aplicaciones terapéuticas de la tecnología de transfe-
recta al trastorno u otro gen que media un proceso bioquí- rencia génica se amplían con cada descubrimiento de un
mico sin relación alguna, pudieran ser los blancos o bases nuevo proceso celular. En la actualidad» la capacidad de
de la intervención. Esta diversidad de métodos para tratar los científicos para elaborar terapias que sean eficaces en
enfermedades adquiridas se ilustra por las estrategias de seres humanos, a partir de principios científicamente sóli-
geneterapia que se han propuesto para combatir el SIDA y dos, está frenada por varios problemas que en cierta ma-
diversos cánceres. El tratamiento de la infección por VIH nera son los que se advierten en todas las estrategias de
puede basarse en la interrupción de procesos virales que geneterapia. En un futuro próximo, la geneterapia se limi-
contribuyen de modo directo a la patogenia del SIDA, lo tará a células somáticas (aquéllas que no pertenecen a una
cual podría lograrse por varios métodos, como la inser- línea germinativa). Un área de enorme interés ha sido la
ción de un gen que produce mRNA "contrasentido", RNA forma de "precondicíonar" a las células en un tejido parti-
catalítico (ribozimas), y una proteína mutante negativa cular para el método de inserción de DNA. Una vez que se
dominante. ha transferido adecuadamente el gen, adquiere importan-
cia la duración de la expresión transgénica. Por último, el
Vacunación. La vacunación mediada por transferencia propio vector de DNA debe analizarse en relación con su
génica se ha vuelto un terreno en expansión rápida que capacidad de producir efectos adversos indeseables (Jolly,
puede aplicarse al tratamiento de enfermedades no infec- 1994).
ciosas e infecciosas.
Inserción de DNA y farmacocinética. La inserción de
Vacunación contra enfermedades no infecciosas. La gene- DNA exógeno y su procesamiento por células blanco o
terapia contra enfermedades neoplásicas incluye los intentos de
"predeterminadas" obligan a la introducción de nuevos
someter a ingeniería genética una respuesta inmunitaria a las
células tumorales. La ¡dea de utilizar células neoplásicas para principios farmacocinéticos que rebasen los usados en los
desencadenar una respuesta inmiinitaria antitumoral se basa en fármacos comunes de uso actual (cap. 1). En la transfe-
las raras observaciones clínicas de regresión espontánea de un rencia génica in vivo es importante tomar en considera-
tumor, el hecho de que algunos cánceres son más frecuentes en ción el destino del propio vector de DNA (volumen de
huéspedes inmunodeficientes, y la identificación de antigenos distribución, velocidad de captación en los tejidos y otros
oncorreactivos presentes en tumores distintos. Las estrategias más), así como las consecuencias de la alteración de la
generales propuestas incluyen la transducción de células neo- expresión génica y de la función proteínica. Se ha creado
plásicas autólogas (o linfocitos que infiltran el tumor), de modo un modelo multicompartamental que describe en forma
que secreten una citocina específica (como sería el factor de
necrosis tumoral, la interleucina-2, la interleucina-4, el interfe-
cuantitativa los fenómenos comentados (Ledley y Ledley,
rón y y otras); inducir en las células tumorales la expresión de 1994). Entre los procesos que es importante considerar
un antigeno potente de rechazo (como sería la compatibilidad están la distribución del vector DNA después de su admi-
mayor alogénica o moléculas del complejo de histocompatibili- nistración in vivo; la fracción del vector captada por la
dad mayor) e inducir la expresión en las células tumorales, de población de células blanco; el transporte o modificacio-
moléculas que coestimulen linfocitos (p. ej., B7-1). Algunos de nes del material genético dentro de los organelos celula-
estos procedimientos han llegado a la etapa de estudio en seres res, la velocidad de degradación del DNA, la cantidad de
humanos, pero los datos de los ensayos de fase 1 son demasiado mRNA producido, la estabilidad de este último, la canti-
dad y la estabilidad de la proteína producida; y la compar- La réplica del vector viral puede ocasionar problemas
tamentalización de la proteína, es decir, su iocalización patológicos. Se han hecho esfuerzos notables para el di-
dentro de la célula o su migración secretora una vez pro- seño de vectores virales que no hagan réplica (llamados
ducida. Es concebible, aunque no se ha realizado, la posi- incapaces de réplica) en la célula blanco, lo cual se ha
bilidad de incorporar cada uno de estos fenómenos en el logrado mediante la deleción (eliminación) de genes espe-
diseño del sistema de transferencia génica en una forma cíficos del genoma viral que son necesarios para dicha fun-
racional, a fin de adaptar dicha transferencia a las exigen- ción (Miller y col., 1993; véanse también las leyendas de
cias específicas de la enfermedad que se pretende tratar. las figuras 5-1 y 5-2). Para producir el virus debe ser cul-
tivado in vitro en una célula diseñada específicamente para
Duración de la expresión del gen transferido. Es de reponer las funciones que se han eliminado de dicha partí-
máxima importancia el tiempo que debe actuar el gen trans- cula. Por los medios comentados se han producido retro-
ferido. En la terapéutica de enfermedades hereditarias será virus, adenovirus, virus adenoasociados y virus herpéticos,
conveniente contar con una expresión génica estable que todos ellos con defectos para la réplica. Este método no
dure muchos años. En cambio, en el caso de enfermeda- elimina del todo ta capacidad de réplica en todas las cir-
des malignas, la producción duradera de la proteína con cunstancias. El virus puede superar la deleción de su apa-
propiedades terapéuticas podría tener consecuencias no- rato de réplica a través del empleo de factores no identifi-
civas. La expresión génica prolongada no se ha demostra- cados de la célula huésped, o por recombinación en el
do concluyentcmente en ninguno de los estudios realiza- individuo con virus en su estado natural o "silvestre". Por
dos en seres humanos, pero guarda estrecha relación con fortuna, durante la escasa experiencia acumulada hasta la
la escasa duración de la vigilancia y con el diseño experi- fecha en seres humanos, no se han registrado los proble-
mental. Los vectores que integran el DNA transferido en mas anteriores.
el interior de los cromosomas de la célula receptora po-
seen el máximo potencial de expresión a largo plazo. Los
vectores retrovirales y los adenovirales poseen funciones Problemas éticos
integradoras. Sin embargo, la persistencia del DNA trans-
génico en el DNA de la célula receptora no garantiza la Como ocurre con cualquier tecnología nueva, se ha pres-
expresión génica en ella por largo tiempo. La producción tado enorme atención a los aspectos éticos de la genete-
del mRNA pretendido y la proteína puede disminuir por la rapia. Muchos de ellos son comunes a las nuevas formas
inactivación del promotor transgénico, a pesar de que per- caras de tratamiento médico, y entre ellos están las perso-
sista el ácido desoxirríbonucleico. En algunas circunstan- nas que tendrán acceso a la terapia y quién será el encar-
cias, la expresión transgénica se puede perder por la des* gado de sufragarla. La consideración de que esta tecnolo-
aparición de la célula transducida, a causa de procesos gía podría utilizarse en la ingeniería genética de líneas
inmunitarios del huésped (Jolly, 1994, ofrece un análi- germinativas, ha generado enorme controversia (Neel,
sis detallado al respecto). 1993). Otro punto de preocupación es la posibilidad de
utilizar las técnicas de transferencia génica con fines "fri-
Consecuencias adversas de la expresión génica hete- volos", como modificaciones estéticas. Los puntos ante-
róloga. Junto a los factores que limitan la transferencia riores muy probablemente serán objeto de debate ininte-
y la expresión génica, se registra un número creciente de rrumpido, pero en la actualidad se refieren a hechos muy
consecuencias adversas de la transferencia génica logra- poco factibles. Por ejemplo, la transferencia génica en te-
da. Como ocurre con cualquier fármaco nuevo, resulta jido de líneas germinativas para evitar el nacimiento de
imposible conocer estos hechos antes de contar con mayor generaciones futuras de niños afectados obligaría al trata-
experiencia clínica. Sin embargo, es posible prever algu- miento "profiláctico" de las parejas elegibles para aplicar
nos fenómenos específicos, independientemente del trans- tal técnica. El peligro de procrear un niño afectado en la
gén utilizado. Dado que en casi todas las circunstancias la mayor parte de los casos es de 1:2 (enfermedad autosómi-
transferencia génica culminará en la síntesis de una nueva ca dominante ) o de 1:4 (enfermedad autosómica recesi-
proteína, hay que considerar la posibilidad de una respuesta va) y, dado que el tratamiento conllevará riesgos y no ten-
inmunitaria. Una reacción intensa de esta índole podría drá eficacia total, es poco probable que cualquier progenitor
inactivar un producto secretado (como se observa en suje- razonable acepte someterse a un procedimiento de este
tos con hemofilia que reciben factor VIII de reposición), u tipo. Aun cuando la introducción de un nuevo gen se reali-
ocasionar una reacción "autoinmunitaria" a los tejidos zara venturosamente en el proceso de fecundación in vi-
transducidos. En algunas circunstancias el propio vector tro, es poco factible que el fenotipo corregido persista por
de DNA pudiera ser inmunógeno, como se ha demostrado más de una generación. El nuevo gen tendría que ser in-
en el caso de algunos vectores adenovirales. Una respues- sertado en el mismo cromosoma (probabilidad en contra
ta inmunitaria a dicho vector podría impedir su nueva ad- de 23 a 1) o en un punto muy cercano al gen defectuoso
ministración o limitar la duración de su eficacia. (! 00 a 1 en contra), de tal manera que el gen nuevo tendría
Capítulo 5 Geneterapia 89
célula auxiliadora célula de empacado célula productora
plásmido vector plásmido vector^pQ*.

que codifica los que codifica f7' "*A
genes gag, pol, el gen de l J
env interés ( H ) V — Jretrovirus vector ^ i j
que codifica ¿-
al gen de
interés ( H ) "'..'T^v
unión a la
"l superficie DNA del retrovirus q u e se
'si^^r-^ celular integra al g e n o m a de la
célula en fase de división
depresión "revestida"
í endocitosis
eliminación
k de la cubierta
íl mversotrans
I cripta»
expresión del
YfWasáH núcleo gen heterótogo
QNAw/v/v
membrana celular-
Fig. 5-1. Transferencia génica mediada por retrovirus.

A. Estrategia global de la producción de retrovirus. Se obtienen los retrovirus que muestran deficiencia en la réplica y que servirán de vectores
a partir de una célula auxiliadora que se somete a métodos de ingeniería genética para conferirle funciones virales (DNA) que han sido elimina-
das del virus. Se hace clonación de las secuencias de DNA gag (G), pol (P) y env (E) en plásmidos de DNA que son transferidos (transfeccion)
a la célula auxiliadora para producir las llamadas "células conglomeradas". Estas últimas son capaces de producir las proteínas gag, pol y de la
cubierta, necesarias para la réplica del retrovirus. Como paso siguiente, se hace transfeccion a la línea de células conglomeradas, de un plásmido
que contiene DNA proviral recombinante, pero que no presenta los genes gag, pol y env, a fin de crear una célula productora que contiene toda
la maquinaria molecular necesaria para reproducir el retrovirus recombinante que es secretado al medio de cultivo tisular. En el retrovirus se
"empaca" solamente la secuencia proviral recombinante. Dado que el retrovirus recombinante no contiene los genes gag, pol y env, la infección
con estos retrovirus recombinantes con deficiencia en la réplica, no genera viriones adicionales.
B. Expresión del gen de interés en células blanco, después de la inserción de RNA mediada por un retrovirus.
que estar estrechamente vinculado al defectuoso. La alte- transgén integrado en forma estable. No poseen proteínas
ración de las características normales es todavía más difí- "triviales" ni potencialmente inmunógenas, y no ha sur-
cil, pues se tiene apenas un conocimiento muy elemental gido antes inmunidad del huésped contra el vector. Sin
de muchos de los factores que controlan el aspecto físico, embargo, su aplicación se limita a las células en fase de
la personalidad, la inteligencia y la capacidad física, y la división. Desde el punto de vista técnico, es posible su pro-
contribución genética a cada una de las características men- ducción a gran escala, aunque su purificación y concen-
cionadas. tración pueden ser difíciles, por la inestabilidad del virus.
Se han planteado algunas dudas en cuanto a inocui-
dad, aunque no han sido corroboradas por la experiencia
TECNOLOGÍA DE TRANSFERENCIA clínica.
G E N I C A in vivo
Los retrovirus fueron descritos originalmente en aplicaciones
El sistema ideal para la introducción de DNA deberá inde transferencia génica en 1981, y utilizados por primera vez en
cluir una enorme variedad de tamaños de D N A insertado, seres humanos en 1989 (Rosenberg y col., 1990). Dichas partí-
que estuviera disponible en una forma concentrada, se pro- culas están compuestas de un genoma de.RNA que está "empa-
cado" en una cubierta derivada de la membrana de las células
dujera con facilidad, pudiera dirigirse a tipos específicos
del huésped, y de proteínas virales. Para que el retrovirus efec-
de células, no permitiese la réplica del DNA, lograra la túe la expresión génica, se necesita en primer lugar la transcrip-
expresión génica por largo tiempo, fuese atóxico y, tam- ción inversa, de modo que su genoma que posee RNA con cor-
bién, que no fuese inmunógeno. No existe un sistema así, dón "positivo" se transforme en DNA de doble cordón integrado
y tampoco es perfecta ninguna de las tecnologías con que en el DNA de la célula del huésped. El proceso anterior es me-
se cuenta para la transferencia génica in vivo, en lo que diado por la inversotranscriptasa y por proteínas de integrasa
toca a ninguna de la premisas anteriores. En 1995 se utili- contenidas en la partícula retroviral. El provirus integrado pue-
zaron tres sistemas de transferencia génica en geneterapia de asi utilizar la maquinaria de la célula del huésped para llevar
humana (vectores retrovirales, adenovirales y Hposomas), a cabo la transcripción de las mRNA virales, y el procesamiento
y traducción ulterior en proteínas virales. El virus completa su
con una experiencia clínica total de unos cuantos cientos
ciclo vital mediante la síntesis de nuevos genomas de RNA con
de pacientes a nivel mundial. Por consiguiente, los comen- cordón en dirección positiva, a partir de los provirus integrados.
tarios que exponemos destacarán estrategias más bien con- Una señal de encapsidación (tf>) dentro del RNA media la orga-
ceptuales, y aspectos por refinar, en vez de experiencia nización del RNA genómico y la proteína del virus, en partícu-
clínica real. las que afloran desde la superficie celular.
Diseño del vector retroviral. La organización genómica de los
retrovirus es sencilla, y esta propiedad facilita su manipulación
para usarlos como vectores en geneterapia. El virus de leucemia
Vectores virales murino y sus congéneres son los vectores de esta índole más
utilizados (Miller y col., 1993). Los vectores retrovirales se ela-
El ciclo natural de los virus de mamíferos los convierte en boran a partir de la forma proviral de la partícula. Los genes
un punto de partida lógico para el diseño de vehículos de gag, pol y env son eliminados a fin de dejar espacio para el gen
transferencia génica con fines terapéuticos, porque los vi- o genes de interés terapéutico, y anular las funciones de réplica
rus transfieren y expresan material genético exógeno du- del virus (véase una revisión de estrategias en la fig. 5-1). Se
rante la infección. En términos simples, un virus consiste pueden incorporar incluso 8 kb de DNA heterólogo en el vector
en material genético encapsulado en una partícula que retroviral. Todos los mRNA codificados viralmente se eliminan
del retrovirus recombinante, por lo cual los vectores de esta ín-
pueda ser captada por la célula "blanco", y que así permi-
dole no producen proteínas virales. Se eliminan así cualesquiera
te que los genes codificados se expresen dentro del virus. antígenos posibles codificados por el virus que pudieran desen-
Para que los vectores virales sean útiles, deben modificar- cadenar una reacción inmunitaria a las células transducidas.
se algunas funciones virales. Como mínimo, es importan- Junto con el gen de interés terapéutico se incluyen en el retrovi-
te que el virus se vuelva incapaz de réplica, a fin de evitar rus recombinante genes que codifican la resistencia a antibióti-
la diseminación incontrolable del gen transferido y que sea cos, con el fin de seleccionar ex vivo células cultivadas que po-
eliminado algún elemento de su propio genoma, para que seen el virus. Dos ejemplos de genes de resistencia a antibióticos
se inserte el transgén. Además, otras modificaciones de- introducidos en los vectores retrovirales que se utilizan en
penden del virus específico. Los vectores virales se han geneterapia son el gen bacteriano de la 3'-fosfotransferasa de
aminoglucósido, que confiere resistencia a kanamicina, neomi-
utilizado ampliamente en investigación preclínica y cons-
cina y geneticina, y el gen de la fosfotransferasa de higromicina
tituyen la base de muchos de los estudios actuales sobre B, que confiere resistencia a dicho antibiótico. La presencia de
geneterapia en seres humanos. un gen de resistencia a antibióticos facilita el aislamiento del
retrovirus recombinante y la medición ulterior del titulo o núme-
R e t r o v i r u s . Los vectores retrovirales han sido los más ro de partículas virales. Las secuencias que contienen las fun-
utilizados en nuestra experiencia hasta la fecha, y tienen ciones promotora y acrecentadora pueden incluirse con el trans-
la posibilidad de expresión a largo plazo a partir de un
gen para facilitar su expresión eficaz, y en algunas circunstancias fermo en cultivo tisular, pero tiene la ventaja de poder cuantifi-
permitir la expresión histoespecifica después de adminis- car con facilidad la transferencia génica, de modo que se dirige
tración in vivo. Asimismo, con ese fin pueden utilizarse una y hacia una población específica celular. Además, puede obtener-
otra de estas funciones contenidas en la repetición terminal larse una proporción mayor entre el número de partículas virales y
ga del virus. las células blanco, a fin de mejorar la eficiencia de la transduc-
Líneas celulares "empacadoras". Una vez que se logra la ción. Este método se utilizó para modificar linfocitos (Anderson
deleción de los genes que codifican proteínas estructurales vira- y col., 1990; Rosenberg y col., 1990; Culver y col., 1991) y cé-
les y las que median la réplica viral, sólo es posible producir lulas hematopoyéticas (Nienhuis y col., 1991) en el tratamiento
dichos virus en líneas de células "empacadoras" virales con inde la deficiencia de adenosindesaminasa (Anderson y col., 1990),
geniería genética especial, que sean capaces de aportar las pro- en el de la hiperlipidemia (Grossman y col., 1994) (véase la fig.
teínas en cuestión (fig. 5-1). La línea celular "empacadora" se 5-4, más adelante) y para expresar agentes inmunomoduladores
elabora en forma óptima al insertar de modo estable los genes de células neoplásicas (Lotze y col., 1992; Lotze, 1993; Lotze y
virales sometidos a deleción (gag, pol y ettv) en el interior de la col., 1994). Sin duda, todavía no existen aplicaciones posibles
célula, de modo que los genes en cuestión residan en cromoso- de la transferencia génica ex vivo en enfermedades, dado que,
mas diferentes dentro de la célula empacadora. La estrategia desde el punto de vista técnico, aún no son factibles la obten-
anterior asegura que sea casi imposible la recombinación de di- ción y el cultivo de las células de seres humanos. En tales cir-
chos genes. Al no realizarse dicha recombinación, sería imposi- cunstancias se necesita la introducción directa del virus in vivo.
ble producir un RNA genómico viral intacto que pudiera ser Transferencia génica in vivo. Los retrovirus se estudian como
empacado en un virus capaz de réplica. La línea de células posibles agentes para tratar tumores cerebrales que en muchas
de empacado se utiliza para elaborar una línea de células pro- circunstancias son relativamente inaccesibles. En este caso pu-
ductoras del retrovirus que generarán retrovirus con incapaci- diera ser particularmente provechosa la capacidad inherente de
dad de réplica que contengan el gen o genes de interés; para las partículas mencionadas para transducir únicamente células
ello, el DNA proviral recombinante se inserta en la línea celular en división (las tumorales), y dejar indemnes las que no están
"empacadora". El DNA proviral recombinante está en la forma dividiéndose (parénquima cerebral normal). Es posible la inyec-
del DNA de plásmido que contiene las secuencias de repetición ción estereotáctica directa del retrovirus recombinante en el teji-
terminal largas que flanquean una pequeña porción del gen gag do en cuestión, pero en términos generales es muy pequeña la
que contiene la secuencia de encapsidación y los genes de inte- eficiencia de la transferencia génica.
rés; se le somete a transfección en la línea de células "empacado-
ras", para lo cual se usa cualquier técnica estándar para transfe- Algunos factores contribuyen a la ineficacia de la transferen-
rencia y captación de DNA (electroporación, precipitación de cia in vivo de genes retrovirales. Las preparaciones con ellos
calcio y otras). Se han utilizado algunas versiones de este dise- son relativamente diluidas en comparación con otros vectores,
ño básico para disminuir la posibilidad de recombinaciones que en forma típica con 106a 108 unidades formadoras de placa, por
pudieran culminar en la producción de un virus con capacidad mililitro. Es más, el virus transduce sólo células en división, y
de réplica (Jolly, 1994). También se han empleado más modifi- dentro del tejido preescogido pudiera estar dividiéndose sólo una
caciones para alterar la "especificidad" de las células huésped, pequeña fracción de células en el intervalo que media entre la
al virus. Ello depende en gran medida del gen de la cubierta inyección y la eliminación del virus. De este modo, incluso con
(env). La cubierta del virus de leucemia murina de Moloney es un número excesivo de virus se lograría transducción eficaz sólo
ecotrópica, lo cual sugiere que la infección se limita a células de en una fracción de células. Para superar estas dificultades,
una especie particular, en este caso las de ratón. Se cuenta con Oldfield y colaboradores (1993) propusieron administrar direc-
una cubierta que permite una mayor variedad de infecciones por tamente en tumores encefálicos una línea de células productoras
empleo del gen env de la cepa 4070A del virus de leucemia de retrovirus, mediante inyección con guía estereotáctica. Pos-
murina; este gen de cubierta tiene especificidad anfotrópica y miaron que la célula productora murina sobreviviría algunos días
puede estimular la infección de células humanas, de ratones o dentro de! tumor encefálico y que en este periodo secretaría re-
de otros mamíferos. También se han producido por ingeniería trovirus capaces de transducir el tumor encefálico circundante.
genética genes env con especificidades que recorren toda la gama Están en marcha estudios en un número pequeño de pacientes
de huéspedes hasta células que no son de mamíferos. Los es- con empleo de virus que transportan el gen de timidincinasa del
fuerzos por diseñar nuevos ligandos en la proteína de la cubierta virus herpético; dicho gen vuelve a las células susceptibles de
no han sido del todo eficaces, porque a menudo los virus produ- destrucción por el ganciclovir, un antibiótico que, administrado
cidos son escasos. No obstante, la capacidad de dar una direc- por vía sistémica, es metabolizado por la enzima en un producto
ción específica al virus mediante el rediseño de su estructura citotóxico. Es importante esclarecer algunos puntos trascenden-
molecular, es una meta importante y sin duda será objeto de mayor tales antes de la aceptación amplia de este método. Todavía no
atención en lo futuro. se ha cuantificado con precisión la capacidad del virus para di-
fundirse desde la célula productora hasta otras tumorales distan-
tes. Si el área de células tumorales transducidas es pequeña, pu-
Administración clínica de retrovirus. La administración de dieran no recibir tratamiento las células neoplásicas que están
retrovirus a seres humanos se ha logrado por transducción ex en cordones microscópicos del encéfalo normal infiltrado por
vivo de células de pacientes, inyección directa del virus en el tumor; no se sabe si una respuesta ¡nmunitaria a la línea celular
tejido, y administración de las células productoras de retrovirus. productora xenógena impide nuevos tratamientos del tumor re-
sidual; es un aspecto de enorme importancia, porque quizá no
Transferencia génica ex vivo. El método ex vivo ha sido el todas las células tumorales estén en fase de división activa du-
más utilizado en estudios en seres humanos. Es difícil, porque rante todo el lapso de secreción viral, de modo que algunas es-
necesita el aislamiento y la conservación de las células del en-
caparán a la acción de las células productoras de virus. Se nece- urinarias, hígado y sistema nervioso central. La mayoría
sitarían tratamientos seriados, como los de la quimioterapia code los adultos, y tal vez todos, han tenido un contacto pre-
rriente, para lograr la erradicación completa del tumor. Los re- vio con adenovirus, y en su suero se detectarán anticuer-
sultados de los estudios clínicos que están en fase de realización pos contra dichas partículas si se utilizan métodos sensi-
y los de ulteriores, posiblemente esclarezcan dichos plantea-
bles. En Estados Unidos, en forma específica, se aplica a
mientos.
los reclutas militares una vacuna adenoviral polivalente
Seguridad de las estrategias con vectores retrovirales. El
empleo de vectores retrovirales ha planteado dilemas importan- para evitar brotes de infección respiratoria (Rubin y Rorke,
tes en cuanto a seguridad (inocuidad). Uno de ellos es que, dado 1994). A diferencia de los retrovirus, estos virus de mayor
que el virus se integra en los cromosomas de la célula blanco tamaño sin cubierta poseen un genoma con D N A de doble
(una característica atractiva para la expresión a largo plazo), y cordón y muestran réplica independientemente de la divi-
que la integración se produce en una forma casi aleatoria, ella sión de las células del huésped.
podría ser mutágena. Por ejemplo, surgirán mutaciones no de- Los vectores adenovirales poseen algunas característi-
seadas si la inserción del DNA retroviral altera la función de un cas atractivas que han estimulado su selección para uso
gen regulador del crecimiento celular. Los retrovirus con capa- clínico; son capaces de transducir una gran gama de teji-
cidad de réplica tienen potencial tumorígeno, lo cual no ha ocu-
dos humanos, que incluyen epitelio de vías respiratorias y
rrido con los vectores incapaces de réplica que se utilizan como
agentes de transferencia de genes; es más, no se ha observado vasos, músculos cardiaco y estriado; tejido del sistema
en paciente alguno que haya recibido geneterapia con retrovi- nervioso central y periférico, hepatocitos, páncreas exo-
rus. No obstante, es escaso el número de enfermos estudiados crino y muchos tipos tumorales. Pueden obtenerse cifras
hasta la fecha y su vigilancia demasiado breve, para extrapolar extraordinariamente grandes de transferencia génica y ex-
la experiencia clínica acumulada a aspectos de inocuidad a lar- presión transgénica en células en fase de división y en las
go plazo. que no están en ella. Cabe recurrir a varias vías de admi-
Es de máxima importancia demostrar que los agentes retro- nistración como intravenosa, intrabiliar, intraperitoneal,
virales son incapaces de réplica. Puede surgir capacidad de ré- intravesicular, intracraneal e inyección intrarraquídea
plica por varios medios. Como destacamos en párrafos anterio- y también la introducción directa en el parénquima del
res, es muy poco probable la recombinación de los elementos órgano "blanco" o preescogido. Hasta la fecha ha sido im-
genéticos del retrovirus insertados en la línea de células "empa- posible modificar a los adenovirus para obtener una par-
cadoras". No obstante, la recombinación con otros genomas
tícula con especificidad tisular. Las vias múltiples de ad-
retrovirales es posible en teoría. Dentro de las líneas de células
murinas utilizadas para crear las líneas celulares "empacadoras" ministración podrían superar esta deficiencia al brindar
existen secuencias retrovirales endógenas homologas. El empleo flexibilidad en la orientación citoespecífica basada en lí-
de líneas de células "empacadoras" provenientes de perros o mites anatómicos.
seres humanos, que no tienen dichas secuencias, también ha sido Hasta la fecha los ensayos clínicos con adenovirus se
objeto de estudio (Jolly, 1994). En teoría también es posible la han limitado a protocolos todavía inacabados de fibrosis
recombinación con secuencias retrovirales en la célula blanco. quística, en los que el adenovirus recombinante se adminis-
Los retrovirus murinos en estado natural o "silvestre", de tos tra por aerosol en las vías respiratorias. En fecha más re-
que se derivan los vectores genéticos, no infectan células huma-
ciente han comenzado estudios con la administración di-
nas. Por tal motivo, es poco probable que un virus natural infec-
te la misma célula blanco y ocasione el "rescate" del vector re- recta de vectores adenovirales en el hígado, para combatir
troviral defectuoso. Sin embargo, existen retrovirus endógenos deficiencias genéticas hereditarias y diversos tumores
en todos los tejidos humanos (retrovirus HERV-K) que tienen (Ohno y col., 1994, y Kozarsky y col., 1994, ofrecen dos
escasa homología con los vectores retrovirales. Es remotamente ejemplos de estrategias de geneterapia con adenovirus).
probable que surja este tipo de recombinación con frecuencia
suficiente para generar resultados adversos de importancia clí-
La estructura genómica de los adenovirus es más compleja que
nica. En el análisis final se necesita corroborar la inocuidad de
la de los retrovirus. El genoma de dichas partículas codifica unas
estos vectores y otros más, por medio de experiencia clínica di-
15 proteínas. La infección se produce cuando la proteína "fíbri-
recta y, también, comparar su seguridad contra sus beneficios
lar" que se extiende desde la cápside icosahédrica se liga a un
terapéuticos.
receptor de la superficie celular. Más tarde, las secuencias de
péptidos en la porción basal pentafásica o de pentones de la base
Adenovirus. Se han identificado más de 40 tipos séri- de la cápside se introduce en los dominios del receptor de integrina
(aj/J3 o ctj/ls) en la superficie celular, lo cual permite la interna-
cos (serotipos) de adenovirus del ser humano, y se han
lización del virus por vías endosómicas, donde comienza el des-
definido en diversos grados, muchos adenovirus de ani-
montaje de la partícula viral. El virus evade al endosoma antes
males. También se ha descrito en detalle el espectro clíni- de su fusión con los compartimientos lisosómicos, de modo que
co de las infecciones por dichos microorganismos en seres evita ser digerido. El DNA viral puede penetrar en el núcleo de
humanos (Horwitz, 1990). En huéspedes normales las in- la célula blanco y comenzar la transcripción del mRNA viral sin
fecciones de vías respiratorias son frecuentes y, de ma- división celular concomitante. La integración del DNA viral
nera típica, muestran remisión espontánea. Esporádica- en el DNA genómico de la célula huésped puede ocurrir con ni-
mente surgen infecciones de vías gastrointestinales y veles altos de infección en las células en división, pero es un
Capítulo 5 Gene terapia 93
digestión enzimática para linealizar el DNA

en este caso se utilizó Nhe I)
CMV pon A
Ad
i^tîmmzm
0-1 m.u. 9.0 m.u. 16m.u.
digestión enzimática del DNA adenoviral (en este caso. Cía I)
Cía I .
—FSW.
qyq
2.5 m.u. 9.0 m.u. 16 m.u. 100 m.u.
T f Cotransfección en células de la lineé 293

células 293 modificadas por ingeniería
para expresar proteínas El
recombinación homologa intracelular de DNA introducido,

y
expresión de El por células 293
unidad de transcripción activada por CMV
ex
4
jmmsmm
0.0 m.u. , - ¿ < •*•?
9 m.u. 16 m.u. 100 m.u.
Adenovirus recombinante (—36 kilobases) v
* réplica deficiente o nula en células que no poseen la región E1 del adenovirus
-; f totalmente capaz de infectar células blanco
B & \ * unión a la superficie

> ' • •
complejo de poro de la cubierta nuclear

Fig. 5-2. Transferencia génica mediada por adenovirus.
A. Elaboración de un adenovirus recombinante para modificar células por procedimientos de ingeniería genética. Estrategia para preparar el
adenovirus recombinante (Ad) por recombinación homologa. Es posible obtener un adenovirus recombinante que codifica un gen de interés al
clonar este último (se señala en azul) dentro de un plásmido; este transgén es flanqueado por una secuencia del promotor (como sería citomega-
lovirus promotor, CMV), y por regiones del genoma del adenovirus (en gris). El ejemplo que se muestra se basa en el adenovirus 5. El DNA de
este adenovirus se divide en 100 unidades de mapa (m.u.; son 360 pares de bases por unidad de mapa). Se hacen deleciones en DNA del
adenovirus para eliminar las regiones El (1 a 9.2 m.u.) y E3 (78.4 a 84.3 m.u.), a fin de descartar la posibilidad de réplica autónoma y contar con
espacio suficiente para insertar el transgén. Entre el DNA del plásmido y el DNA genómico del adenovirus se produce una recombinación
homologa para generar el virus recombinante. La secuencia transgénica sustituye los genes El del adenovirus, por lo cual esta partícula no puede
mostrar réplica en células que no sean las preparadas por ingeniería, de modo que expresen los productos del gen E l , como serían las células de
la línea 293 del riñon de embrión humano, que mostramos.
Después de linealización del plásmido por digestión con una endonucleasa (Nhel en este ejemplo), el plásmido que expresa el transgén es
cotransferido con el DNA del genoma adenoviral al cual se ha eliminado la terminal 5' (es decir, digestión con la endonucleasa Cía I, en Ad de
2.5 m.u.), también para evitar la réplica autónoma del adenovirus hasta que se produce la recombinación homologa que en este ejemplo surge
dentro de las células de la línea 293.
. " • . • . • •
B. Infección de células blanco mediada por adenovirus. Expresión del gen de interés en la célula blanco después de insertar DNA mediado por
adenovirus. Un adenovirus recombinante se liga a receptores específicos en la superficie de la célula blanco y penetra en ella por endocitosis. Las
proteínas virales estimulan el escape del adenovirus, es decir, que no sea captado por el endosoma antes que éste se fusione con los lisosomas y
sea destruido por ellos. El DNA del adenovirus se "desempaca" desde las proteínas virales y viaja al núcleo, donde comienza a sintetizar mRNA
nuevo. El DNA codificado por el adenovirus, incluido el transgén, no es integrado en el genoma de la célula huésped (Con autorización de
Greberetal, 1993.)
hecho relativamente esporádico y no contribuye en grado impor- purificado es extraordinariamente estable en muy diversos amor-
tante a la utilidad de estos virus como vectores. La expresión y la tiguadores acuosos, y puede ser congelado por un lapso durade-
réplica del gen viral se producen en forma ordenada y son impul- ro sin que pierda su actividad.
sadas en gran medida por los genes El A y E1B en la porción 5' Duración de la expresión transgénica. Los vectores adeno-
del genoma adenoviral. Los dos genes recién mencionados de- virales tienen como limitación su duración relativamente breve
sempeñan funciones de transactivación de transcripción de va- de expresión transgénica. Varios factores contribuyen a tal si-
rios de los genes virales de "corriente abajo" (Horwitz, 1990). tuación, incluida la eliminación de células transducidas por ac-
Los genes El intervienen estrechamente en la réplica de los ción de los linfocitos T citotóxicos y otras células de inflama-
adenovirus, de manera que su eliminación incapacita al virus ción (Yang y col., 1994), y la pérdida del DNA episómico por
para esta función o, por lo menos, lo deja muy deteriorado para dilución durante la división de la célula blanco. El primer pro-
ella. Por la complejidad de estos virus, ha sido más difícil elimi- blema quizá se resuelva con el diseño de vectores adenovirales
nar todos los genes adenovirales, como se hace con los vectores menos inmunógenos. Sin duda, los vectores con mutaciones ter-
retrovirales. La expresión de proteínas de adenovirus con los mosensibles en la región E2 son menos inmunógenos, y permi-
vectores de ese tipo de uso actual culmina en una respuesta inten una expresión génica significativamente más duradera (En-
munitaria celular y humoral a los vectores adenovirales recom- gelhardt y col., 1994). La deleción del gen E4 de los vectores
binantes. En algunos casos, esto puede limitar la utilidad del adenovirales quizá disminuya también la respuesta inmunitaria
vector, en términos de la respuesta inmunitaria del huésped a a las células transducidas (Armentano y col., 1998). Las nuevas
células con transducción de adenovirus, y con respecto a la red generaciones de vectores adenovirales con modificaciones adi-
de administración del vector. cionales del genoma o el uso de adenovirus no humanos pudie-
ran hacer progresar el empleo de vectores de esta índole. La na-
Diseño de vectores adenovirales para geneterapia. Se cono-
turaleza episómica del genoma de adenovirus es el factor que
cen varios serotipos de adenovirus, pero los tipos séricos 2 y 5
limita al final la duración de la expresión génica en tejidos con
han sido los más estudiados en la elaboración de vectores. Los
división celular activa, como serían la médula y las superficies
adenovirus vectores pueden prepararse por algunas de las técni-
epiteliales. Puesto que después de la transferencia génica no to-
cas generales enumeradas en la figura 5-2, que incluye los ele-
dos los ciclos de división de la célula blanco se acompañan de
mentos básicos del diseño de tales vectores en geneterapia. Bett
réplica del transgén, las células hijas serán cada vez más esca-
y colaboradores (1994) han creado un sistema de vector con el
sas y al final no habrá copias de dicho transgén. Acaece la inte-
adenovirus tipo 5, basado en plásmidos bacterianos que contie-
gración del vector adenoviral, pero no con frecuencia suficiente
nen el genoma adenoviral con deleciones de los genes El y E3
como para ser útil.
de dicha partícula. La deleción del gen El incapacita al virus
para la réplica. Además, toda la región E3, o parte de ella que no Inocuidad de las estrategias con vectores adenovirales. La
es esencial para la función viral, queda suprimida (deleción) para seguridad de los vectores adenovirales probablemente será es-
acomodar el DNA que se inserta en el genoma del adenovirus. clarecida en los ensayos clínicos actuales. Los principales efec-
Los genes de interés pueden ser clonados en las regiones supri- tos adversos incluyen la respuesta inmunitaria del huésped a las
midas, y el vector plásmido puede proliferar así en cultivo bac- proteínas del adenovirus, limitación que puede eliminarse con
teriano. Más adelante se hace transfección del DNA del plásmido la obtención de futuras generaciones de vectores. Sin embargo,
purificado, en la línea 293 de células renales del embrión huma- existe alguna preocupación de que la réplica del vector se pro-
no. La línea mencionada ha sido condicionada por ingeniería duzca a pesar de haber eliminado genes reguladores importan-
genética para expresar las proteínas E l , y así puede trans- tes. Son comunes las infecciones por adenovirus en estados na-
complementar el genoma viral con deficiencia de El. De esta turales, por lo cual existe la posibilidad de que virus de ese tipo
manera, el virus se aisla del medio en que están las células 293, puedan recombinarse con los vectores con deficiencia o incapa-
y se purifica por métodos limitantes de dilución de la placa cidad para la réplica, a fin de que surja un virus recombinante
(Graham y Prevek, 1991). Otro método consiste en preparar un capaz de réplica. A la fecha no se ha observado tal situación en
plásmido que contenga el gen de interés, flanqueado por secuen- los estudios clínicos de fibrosis quistica, pero sigue siendo una
cias de DNA adenovirales. La transfección de este plásmido en posibilidad preocupante. Es más, hay un cúmulo creciente de
células 293 en DNA del adenovirus genómico con deleciones pruebas de que algunos tipos celulares pueden contener proteí-
escogidas (como seria E3) permite que se formen partículas de nas con funciones homologas a las de El a, y por ello, capaces
adenovirus en las que el transgén sustituye a genes El por re- de generar un ambiente permisivo para que surja la réplica del
combinación homologa. La estrategia anterior se señala en deta- virus recombinante. Con los vectores adenovirales actuales la
lle en la figura 5-2. Cabe recurrir a la clonación directa o a la situación anterior quizá no culmine en una infección grave, ante
recombinación homologa, para producir un adenovirus incapaz la inmunidad preexistente del huésped a la infección por adeno-
de réplica, y con deleción del gen El. virus. Sin embargo, si futuros adenovirus vectores pueden eva-
dir este mecanismo de protección, seguramente será un enorme
Es posible la producción de grandes cantidades del sistema problema la réplica de virus recombinantes.
del adenovirus vector condicionado, por ingeniería genética, al
hacer que prolifere el virus recombinante en cultivos de células
293. El virus se aisla al prod icir lisis de las células mencionadas
infectadas y al purificar el extracto en bruto que resulta de la Virus adenoasociados (adenoafínes). AI parecer, los vi-
lisis por centrifugación de densidad con cloruro de cesio, méto- rus de este tipo (AAV) poseen muchas de las característi-
do que, además de separar el virus de otras sustancias derivadas cas deseables y útiles de los retrovirus y los adenovirus
del cultivo hístico, también concentra a éste en cantidades muy para su aplicación en geneterapia, sin algunos de sus in-
importantes (más de 10" partículas por mililitro). El virus así convenientes potenciales (Kotin, 1994). S o n p a r v o v i r u s n o
autónomos de D N A de un solo cordón que pueden inte- La producción de grandes cantidades de AAV es mucho más
grarse eficazmente en el genoma de células que no están difícil que la de retrovirus o adenovirus. Es posible obtener AAV
en fase de división, de muy diverso origen. La integración con deficiencia o incapacidad de réplica por cotransfección de
del virus natural es específica del cromosoma 1 9 ( 1 9 q l 3 . 3 - los elementos separados necesarios para la réplica de dichos vi-
rus en una línea celular permisiva (de manera típica las células
qter), o cuando menos muestra integración preferente en
de la línea 293). En un método de uso común, se hace transfección
dicho sitio. Los virus adenoafines, aunque muy difundi- en las células de la línea 293 en el DNA de plásmido que contie-
dos en la Naturaleza, no ocasionan enfermedad conocida ne rep y cap bajo control de los "promotores" de AAV, pero que
en el hombre ni desencadenan respuesta inmunitaria en el carece de las secuencias palindrómicas terminales (ITRs). Al mis-
huésped humano infectado. AAV es un virus sin cubierta, mo tiempo se hace cotransfección del DNA que contiene el gen
estable a diversas manipulaciones químicas y físicas, de por "empacar" (promotor, intensificador, transgén o señal de
modo que es posible purificarlo, concentrarlo y almacenar- poliadenilación) flanqueado por las secuencias palindrómicas
lo por largo tiempo. comentadas. La infección con adenovirus desencadena funcio-
nes auxiliadoras que inducen la síntesis de proteínas rep, las que
En la actualidad, el empleo de AAV como vector en a su vez transactivan la síntesis de proteínas de la cápside. El
geneterapia tiene limitaciones por la dificultad de produ- transgén flanqueado por ITRs es "empacado" en partículas vira-
cirlo en gran escala y, lo que es más importante, porque no les que pueden ser aisladas y purificadas mediante centrifuga-
se tienen conocimientos sobre las características biológi- ción por densidad, con cloruro de cesio; este método exige que
cas del virus recombinante. Por ejemplo, no se sabe si los el plásmido que expresa ITR (ITR1; en este caso el plásmido
vectores de este tipo pueden o no infectar e integrarse en que codifica el transgén) posea mínima homología secuencial
células que no están en fase de división, característica im- con plásmidos y ITR (cap y rep), para aminorar la posibilidad
portante del virus natural que ha estimulado su empleo. Es de que ocurra una recombínacíón que pudiera culminar en la
producción de un virus natural. Están en fase de creación mejo-
poca la experiencia acumulada en seres humanos con el
res sistemas para la preparación de AAD recombinante que in-
uso de estos nuevos vectores. En Estados Unidos, el Re- cluyen el empleo de líneas celulares "productoras" que desem-
combinant D N A Advisory Committee, de los National Ins- peñen funciones derep y cap. Este método, además de simplificar
titutes of Health, ha aprobado la práctica del primer estu- el esquema de transfección, también generaría proteínas rep y
dio de AAV en seres humanos con fibrosis quística; puede cap en mayores cantidades, lo que permitiría obtener volúme-
generar información sobre la duración de la expresión nes importantes de virus recombinantes.
génica después de la transferencia del gen mediado por
AAV en células del epitelio de vías respiratorias que mues-
tran diferenciación terminal. Vectores de vaccinia (pox virus). La experiencia clíni-
ca extensa acumulada con las vacunas de vaccinia, y su
El AAV tiene dos fases diferentes en su ciclo vital. En ausen- facilidad de manipulación, han sido el punto de partida
cia del virus auxiliador (adenovirus), el virus natural infectará para la obtención de vectores para geneterapia a base de
una célula huésped, se integrará en el genoma de ésta y perma- pox virus (Moss y Fexner, 1987; Moss, 1990). Los virus
necerá latente por largo tiempo. En presencia del adenovirus se de vaccinia son partículas grandes con D N A y cubierta
induce la fase lítica del virus, que depende de la expresión de que muestran réplica en el citoplasma de células infecta-
genes adenovirales tempranos y ocasiona réplica viral activa. das. A semejanza de los adenovirus, infectan células que
Desde el punto de vista estructural, el genoma de AAV está com-
no están en fase de división y también las que están en
puesto por dps estructuras de lectura abierta (llamadas rep y cap),
flanqueadas por secuencias invertidas de repetición terminal ella, de diferentes tejidos, y así permiten una expresión
(ITR) o secuencias palindrómicas terminales. La región rep co- génica a corto plazo desde un genoma viral no integrado.
difica cuatro proteínas que median la réplica de AAV, la trans- Es posible la producción del virus recombinante al inser-
cripción de DNA viral y las funciones de endonucleasa que se tar el transgén en un plásmido derivado de vaccinia y ha-
utilizan en la integración en el genoma del huésped Los genes cer transfección de este DNA en las células infectadas por
rep son las únicas secuencias AAV necesarias para la réplica el virus de vaccinia. La recombinación homologa permite
viral. La secuencia cap codifica proteínas estructurales que for- la generación del virus recombinado que pudiera puri-
man la cápside viral. Las secuencias palindrómicas terminales ficarse en placas. Se facilita así la obtención de grandes
(ITRs) contienen los orígenes virales de la réplica, permiten las
cantidades de virus, que pueden almacenarse durante lar-
señales de encapsidación y participan en la integración del DNA
viral. La función de muchas de estas proteínas y la biología inte- go tiempo. Los virus de vaccinia pueden acomodar inser-
gral del virus han sido estudiadas en gran medida en virus en tos mucho mayores de DNA que ios retrovirus, los adeno-
estado natural (Kotin, 1994). También se han obtenido virus re- virus o los AAV que sirven como vectores. Es más, el virus
combinantes con incapacidad o deficiencia para la réplica, y que natural no existe ya en la Naturaleza en forma "silvestre",
no tienen las secuencias rep y cap, y se han utilizado en gene- por lo cual es muy poco probable que la recombinación
terapia. Los virus recombinantes no han sido estudiados en tan- produzca nuevas cepas. Un inconveniente notable del em-
to detalle, y no se sabe si conservan todas las características de pleo de este sistema de vectores es que desencadena una
las formas naturales (integración topoespecífica en una célula respuesta inmunitaria del huésped, a las 150 o 200 proteí-
que no está en fase de división),
nas codificadas por el virus; ello genera grandes dificulta-
des si se pretende repetir la administración. Otro aspecto vital que culminen en la expresión génica histoselectiva u
preocupante es la réplica del vector, ya que puede ocasio- otras características peculiares que sean útiles en el trata-
nar complicaciones graves en huéspedes inmunodeficien- miento de enfermedades específicas (Jolly, 1994).
tes; el problema anterior podrá superarse si se obtienen
nuevas generaciones de virus de vaccinia sometidos a in- Comparación de propiedades de los vectores virales en
geniería genética. En la actualidad no se ha adoptado di- geneterapia. En fecha reciente, Boviatsís y colaborado-
cho sistema vector en ensayos de geneterapia en seres hu- res (1994) compararon la utilidad de retrovirus recombi-
manos, aunque puede ser útil como vector de vaccinia. nantes, adenovirus y virus herpéticos como vectores, en
un modelo tumoral de encéfalo de rata, para lo cual utili-
Vectores de virus del herpes simple-1. El virus del her- zaron la codificación génica de la /5-galactosidasa bacte-
pes simple es una partícula grande de DNA de doble cor- riana, como indicación de transferencia de genes. Sus ex-
dón (152 kb), que muestra réplica en el núcleo de células perimentos no definieron de manera precisa qué vector es
infectadas. Es muy amplia la variedad de células huésped más eficiente en dicha transferencia, pero advirtieron y
que puede afectar, y la partícula infecta células en fase de detectaron características diferenciales útiles en cada uno
división y las que no lo están, además de que persiste en de ellos. Después de administración intralesional, los re-
estado no integrado. Es posible insertar en el genoma viral trovirus y los virus herpéticos vectores, lograron de mane-
por recombinación homologa grandes secuencias de DNA ra selectiva la transferencia génica de células tumorales, y
exógeno, y un virus recombinante con deficiencia o inca- no a las neuronas y otras células propias del encéfalo. Por
pacidad para réplica puede purificarse de la placa en célu- lo contrario, el adenovirus, en calidad de vector, efectuó la
las transcomplementantes (IE + ). Estas ventajas para las transducción de células tumorales cerebrales y también de
estrategias de geneterapia se ven contrarrestadas por la parénquima cerebral vecino normal. En el caso de los re-
dificultad para hacer que los preparados virales estén ab- trovirus vectores, la selectividad por las células tumorales
solutamente libres de virus con capacidad de réplica, y tam- fue consecuencia de la exigencia de que éstas estuvieran
bién la aparición de una respuesta inmunitaria potente a en fase de división como requisito del virus para la inte-
proteínas codificadas por el virus que sean directamente gración y la expresión transgénica. En el caso de los virus
tóxicas para la célula. A pesar de estos inconvenientes herpéticos vectores, la selectividad surgió como resultado
notables, ventajas como su capacidad de acomodar grande la expresión diferencial de la timidincinasa endógena
des insertos de D N A (20 a 30 kb), la disponibilidad de en las células tumorales (muy grande) en comparación con
reservas con gran número de virus y su neurotropismo, las no neoplásicas (muy pequeña). Los adenovirus mos-
han estimulado el interés por la obtención de virus herpé- traron poca selectividad celular y cualquier preferencia por
ticos como vectores útiles (Kennedy y Steiner, 1993). la expresión en células neoplásicas quizá fue consecuen-
cia del sitio de inyección (intratumoral). Otra observación
La deleción del gen de timidincinasa viral hace que el virus notable fue el grado de inflamación y de necrosis que sur-
herpético muestre deficiencia o incapacidad para la réplica gió después de transferencia génica. El retrovirus vector
de células con bajos niveles de timidincinasa endógena (es de-
no originó respuesta inflamatoria significativa, y la que
cir, células que no están en fase de división y que muestran dife-
renciación terminal). En cambio, las células que son objeto de indujo el adenovirus fue mínima. Sin embargo, después de
división activa (como las tumorales) poseen suficiente actividad utilizar transferencia génica mediada por virus herpético
de timidincinasa para permitir la réplica del virus herpético sin hubo notables infiltrados inflamatorios en los tejidos cere-
esta enzima. Este tipo de vector puede ser útil para tratar tumo- brales. El estudio en cuestión sugirió la utilidad de los vi-
res intracraneales, porque las células tumorales, aunque no las rus herpéticos como vectores para tratar tumores, pero se-
neuronas, experimentarán selectivamente transferencia génica. guramente será difícil aplicar dichos vectores en seres
Dado que surge la réplica del vector, la diseminación sistémica humanos. Se tendrán que emprender m á s medidas para con-
puede surgir con este tipo de vector viral; tal situación es muchí- trolar la réplica de este vector derivado de patógenos hu-
simo menos probable en los huéspedes inmunocompetentes,
manos, y es importa i f e prestar gran atención a la intensa
porque es factible que la respuesta inmunitaria celular controle
la diseminación de los virus. El empleo de virus herpéticos como respuesta inflamatoria que se produce. Aún más, como
vectores en huéspedes inmunodeficientes, entre ellos algunos Boviatsis y colabora 'ores (1994) destacaron, se descono-
pacientes cancerosos, puede generar problemas (Valyi-Nagy y ce la latencia de est tipo de vector, por lo cual tal vez
col., 1994). haya reactivación po recombinación con el virus de tipo
natural (con timidincinasa).
O t r o s vectores virales. La necesidad de transferencia
génica histoselectiva ha obligado a considerar otros virus
para tal fin {p. ej., VIH, el virus minúsculo de ratones, los E s t r a t e g i a s de inserción de DNA no virales
virus de hepatitis B y el de influenza, como posibles vec-
tores para transferencia génica; estas partículas y otras más Ante las posibles limitaciones inherentes a los virus en
pueden tener aplicaciones basadas en aspectos de su ciclo su función de vectores, los investigadores han explorado
el uso de agentes no virales que medien la captación de necesita sólo una breve expresión del antígeno para lograr una
DNA exógeno por la célula. Estos sistemas de inserción respuesta inmunitaria.
de DNA, que incluyen D N A de plásmido que no está en Dada la escasa profundidad de penetración del DNA, esta téc-
complejos, complejos de DNA-liposoma, complejos de nica es idónea sólo para células superficiales, de acceso directo.
Es más, las capas epidérmicas de la piel abundan en células que
DNA-proteína y partículas de oro revestidas de DNA, se
presentan antigeno, por lo cual constituyen el blanco preferente
han elaborado a partir de componentes conocidos. Gra- para la vacunación. La sencillez, inocuidad y facilidad técnica
cias a ello, su composición se ha definido con exactitud, a de la preparación de este sistema de transferencia de DNA vuel-
diferencia de los viriones que forman parte de complejos. ve muy factible su aplicación a gran escala, en comparación con
Además, desde el punto de vista técnico, su elaboración es los sistemas de inserción de DNA viral de que se dispone.
mucho más fácil que la de virus, y en muchos casos estos
sistemas de inserción de D N A pueden producirse sin ne- L i p o s o m a s . Estos cuerpos se h a n usado ampliamente
cesidad de cultivo celular. como vehículo para introducir fármacos en forma experi-
mental en el interior de las células. El fundamento teórico
DNA libre purificado de plásmido (no integrado). Curiosa- es que si se rodean moléculas hidrófilas con moléculas
mente, es posible inyectar directamente DNA purificado (o hidrófobas, pueden penetrar en la célula agentes a los que
mRNA) en los tejidos y producir una expresión génica transito- de otro modo la membrana celular sería impermeable. Entre
ria; ello se ilustra mejor en tejido muscular, en el que la inyec-
las posibles ventajas de la técnica está la introducción de
ción directa de DNA no integrado (libre) alcanza su máxima
eficacia. Wolff y colaboradores (1990) demostraron que el DNA fármacos en un sitio intracelular predeterminado y, con
o el mRNA purificados de plásmido codificaban un gen "repor- ello, la disminución de la toxicidad.
tero", que podría medir la expresión transgénica después de in- El problema fundamental en la geneterapia in vivo es
yección directa en el cuadríceps de un ratón. La inyección de insertar un transgén, que es una gran molécula hidrófíla, a
DNA produjo una expresión génica más duradera (se identificó través de la membrana plasmática y de ahí al núcleo, don-
después de 60 días una cantidad importante del producto génico), de pueda incorporarse a la maquinaria de transfección ce-
que la de mRNA (la expresión disminuyó después de 18 horas). lular. Al parecer, la tecnología de introducción de liposomas
Tal vez, el DNA persista como DNA no integrado de plásmido y
podría ser muy útil para ese fin, si bien no tiene la eficacia
no en su forma integrada. La comparación directa de adenovirus
y retrovirus vectores, con la inyección de DNA de plásmido en que se esperaba de ella.
la transferencia génica en músculo de ratón indicó que los tres Los liposomas son esferas uni o multilaminares, com-
sistemas eran más eficientes en la transferencia génica en múscu- puestas de muy diversos lípidos; en su estructura pueden
lo en regeneración (inducida por cardiotoxina), que en el músculo influir el tipo de lípidos escogidos y el proceso de elabora-
normal maduro de ratón. En el músculo en regeneración, estos ción. En la membrana lipídica puede incorporarse lipo-
sistemas de transferencia de DNA tuvieron igual eficacia, como proteína y otras moléculas no lipídicas. Por comodidad,
se advirtió por el número de fibras musculares que expresaron el los liposomas se han clasificado en amónicos o catiónicos,
gen "reportero". Es de interés que, en fibras maduras, la transfe-
con base en sus cargas negativa o positiva netas, respecti-
rencia génica por inyección directa de DNA de plásmido fue
mejor que la de cualquier otro de los virus vectores (Davis y vamente.
col., 1993). Además, no se produjo reacción inflamatoria des-
Liposomas amónicos. Nicolau y colaboradores (1983) seña-
pués de la inyección directa de DNA, en tanto que con otros
laron por primera vez la introducción in vivo de genes por me-
virus vectores hubo inflamación leve. Hasta la fecha la inyec-
dio de liposomas, para lo cual encapsularon un transgén de DNA
ción directa de DNA de plásmido es altamente eficaz sólo en
que codificaba la insulina en liposomas amónicos, e inyectaron
músculos estriado y cardiaco. Su eficacia puede depender de
el complejo en ratas. Los animales en que se realizó la transfe-
características peculiares de la fibra muscular.
rencia tuvieron mayores niveles circulantes de insulina y menor
concentración de glucosa sanguínea.
Partículas de oro recubiertas de DNA. El DNA de plásmido A pesar de los buenos resultados iniciales, el empleo de
puede fijarse a partículas de oro de una miera de diámetro, para liposomas aniónicos para la introducción de DNA ha teñido in-
ser "dispersadas en disparo" en células superficiales. Para ela- convenientes graves. Estas estructuras, si se introducen por vía
borar dichas partículas se coprecipita el DNA en la esférula de intravenosa, se dirigen en particular a las células reticuloendote-
oro y se impulsa desde una capa de Mylar; se usa como elemen- liales del hígado, de tal modo que es poco útil su uso en otras
to motor una chispa eléctrica o gas presurizado. Esta técnica, células a las que se busca tratar (blancos). La sustancia por trans-
llamada de "pistola génica", se usa para acelerar la introducción portar debe ser encapsulada dentro de los liposomas, razón por
de partículas recubiertas de DNA en células superficiales de la la que la elaboración de los mismos es compleja. Asimismo, casi
piel (epidermis) o en tumores cutáneos (melanomas). La expre- todas las preparaciones de DNA necesarias para la geneterapia
sión génica dura sólo unos días, lo cual depende más de las cé- son grandes en comparación con el liposoma, de tal manera que
lulas que se busca tratar (como serían las células de la piel la eficiencia de la encapsulación es pequeña y quizá poco acce-
esfaceladas), que el método de administración. En modelos ani- sible para aplicaciones prácticas.
males, la aplicación de vacunas de DNA con la pistola génica es Se pueden insertar proteínas en la capa externa de los liposomas
altamente eficaz (Finan y c o l , 1993). Dicha aplicación es muy para modificar su comportamiento in vivo, incluida la incorpo-
adecuada en inmunizaciones mediadas por genes en las que se ración citoselectiva. Este método permite a los liposomas admi-
nistrados por vía intravenosa evadir al sistema reticuloendote- se ha observado reacción tóxica a la inyección intravenosa, ni a
lial. También los ligandos de proteínas o los anticuerpos contra Inaplicación de los complejos de liposoma catiónico-plásmido
moléculas de la superficie celular incorporadas en la superficie en aerosol (Brigham y col., 1989).
del liposoma, pueden dirigirlos hacia receptores específicos en Los liposomas catiónicos se han utilizado para introducir con-
la superficie celular en poblaciones de células blanco (Wu y Wu, juntos de genes de DNA en varios modelos experimentales in
1987). La estrategia comentada, a pesar de parecer prometedo- vivo. Nabel y colaboradores (1994) introdujeron un gen de his-
ra, no se ha aplicado satisfactoriamente en la geneterapia. tocompatibilidad exógeno mediante inyección directa de com-
liposomas catiónicos. Felgner y colaboradores (1987) sinte- plejos de plásmido-liposoma en tumores, y mostraron atenua-
tizaron liposomas catiónicos y demostraron que se ligaban con ción del crecimiento tumoral en modelos murinos. Hyde y
avidez y eficacia a ácidos nucleicos (aniónicos), por interaccio- colaboradores (1993) señalaron que a través de transferencia
nes electrostáticas, mediante la simple incubación de los liposo- génica mediada por liposomas catiónicos se podía corregir la
mas con los ácidos mencionados, a temperatura ambiente y por conductancia de cloruro estimulada por AMP cíclico, dependiente
lapsos breves. El DNA o RNA en complejo con los liposomas de CFTR, hasta llevarla a niveles normales en ratones transgé-
catiónicos, penetraba fácilmente en las células en cultivo sin nicos homocigotos para una mutación "nula" en el CFTR. Los
dañarlas en un grado perceptible. En la figura 5-3 se ilustra de ratones que recibieron por vía intravenosa el gen que codificaba
manera esquemática el posible mecanismo de transfección de la enzima proximal en la síntesis de prostanoides (sintetasa de
plásmido-liposoma catiónico. prostaglandina) en la forma de un complejo de liposoma catió-
In vivo, los liposomas catiónicos poseen propiedades muy dis- nico-plásmido, produjeron mayores cantidades de prostanoides
tintas de las de los aniónicos. La inyección intravenosa de.los derivados del endotelio en pulmones, lo cual protegió a estos
complejos catiónicos logra la expresión transgénica en casi to- órganos de los efectos de la endotoxemia (Conary^y col., 1994).
dos los órganos si el complejo de liposoma/DNA se inyecta en El cuadro 5-1 incluye metas terapéuticas de las fases iniciales
la sangre arterial que llega al órgano. Además, los complejos del de la introducción de DNA mediada por liposomas en geneterapia
liposoma-DNA pueden administrarse mediante inyección en el de seres humanos, como sería la introducción de un gen de his-
interior de las vías respiratorias o en aerosol hasta el epitelio tocompatibilidad exógeno a tumores, la introducción de un gen
pulmonar predeterminado. En animales de experimentación no de cc r antitripsina humana en la mucosa de vías nasales de suje-
tos con deficiencia de dicho compuesto, y a subsegmentos del
pulmón por broncoscopia fibróptica, y la introducción de un gen
CFTR en la mucosa nasal de personas con fibrosis quística.
liposomas DNA del
En la actualidad, la transfección mediada por liposomas cons-
plásmido
y el gen tituye un método atóxico no inmunógeno de introducir DNA en
diversos tejidos. La aplicación de dicha estrategia se ha visto
frenada por los niveles generalmente menores de transferencia
. V •--> •'_• génica que se logran en comparación con los vectores virales,
• i ' ' ; L : ':-,»'<••'* i *
•..'•'-••Wi,^ !•' - í '
aunque las nuevas presentaciones de liposomas tienden a mejo-
rar la eficacia de la transferencia y ofrecer mejores propiedades
menMnWcelular físicas, es decir, mayores concentraciones del complejo sin agre-
gación. Tal vez las aplicaciones de los liposomas en geneterapia
se amplíen conforme se obtengan mejores reactivos, en particu-
lar los que faciliten el suministro citoespecífico.
'*-r . ' . ; - - -••'. .••••. • • ; • ; • . • " ••• >' .;•• í ' - . : . • ; • •• •
• • ; • • • • ' ; - • - . • ; - " • • '•'•*• • • ' . - ' . - . • • . . * - . . . . ; . • - . . - . . . • r
Conjugados de DNA-proteínas. Algunos grupos han

* - * ***
obtenido sistemas de introducción de DNA citoespecíficos
que utilizan receptores peculiares en la superficie de la
célula "predeterminada" (Michael y Curiel, 1994). Al unir
a un DNA transgénico el ligando reconocido por dicho
receptor, el complejo DNA-ligando se une de modo selec-
tivo y se internaliza en la célula blanco (Wu y Wu, 1987).
Estos vectores de conjugados moleculares permiten lograr
una transferencia génica .citoespecífica, sin los problemas
que conllevan los vectores virales, como sería réplica, pro-
Fig. 5-3. Introducción de DNA mediado por un liposoma catiónico. teínas virales inmunógenas con posibilidad de recombina-
Esquema de la forma en que los complejos del liposoma catiónico- ción. Los primeros sistemas modelo se orientaron a obte-
plásmido logran la transferencia génica a una célula. Son pocos los ner medios eficaces de unir DNA al ligando, por medio de
conocimientos de la estructura real del complejo plásmido-liposoma. policationes, complejos de antígeno-anticuerpo y ligadores
Asimismo, tampoco se conocen en detalle los procesos que regulan de estreptavidina-biotina. La poli-L-lisina (PLL), un poli-
la penetración en la célula y el transporte al núcleo. El DNA circular
del plásmido no se incorpora fácilmente en el genoma del huésped ni catión, se utilizaba ampliamente, porque es fácil acoplarlo
muestra réplica en células de mamíferos; por esta situación, la ex- a diversos ligandos proteínicos por métodos de enlaces
presión transgénica parece ser de naturaleza episómica. cruzados de tipo químico. Cuando el aducto del ligando-
PLL se mezcla con DNA de plásmido se forman comple- La tecnología se podría mejorar todavía más al disponer en
jos macromoleculares en los que se une por cargas elec- capas de DNA y el ligando sobre la superficie del adenovirus
trostáticas el DNA a las moléculas de PLL-ligando. Esas para crear un adenovirus revestido, y no estructuras laterolatera-
estructuras toroides (50 a 100 nm de diámetro) presentan les (virus-toroide-virus) a manera de emparedados, descritas en
los ligandos al receptor de la superficie celular, al ser párrafos anteriores (Fisher y Wilson, 1994). Con ello se obtie-
nen partículas monovirales, que retienen su capacidad de lisis
internalizado eficazmente por endocitosis. Se han utiliza- endosómica, las cuales están recubiertas con DNA y extienden
do el receptor de transferrina (Zenke y col., 1990), el re- el receptor asialo-orosomucoide desde la superficie de la partí-
ceptor asialo-orosomucoide (Wu y Wu, 1987) y carbohi- cula. Estos fragmentos de menor tamaño (menos de 100 nm)
dratos de la superficie celular (Batra y col., 1994), para conservan aúri algo de reconocimiento y captación del receptor
demostrar la posibilidad de la introducción de genes me- adenovírico, en forma similar a 3o que se observa con cúmulos
diada por ligandos. El receptor asialo-orosomucoide es de de mayor tamaño, pero su menor diámetro quizá los vuelva más
particular interés, porque se le detecta casi exclusivamen- idóneos para atravesar el endotelio fenestrado del hígado. El
te en hepatocitos, de manera que pudiera ser útil para me- empleo de dos genes "reporteros", uno transportado en el DNA
del plásmido y el otro en el genoma del adenovirus, ha permiti-
diar la transferencia génica en el hígado.
do la evaluación simultánea de la infecciosidad viral y la efica-
Los primeros complejos de DNA-ligando fueron inefi- cia de la transferencia génica del plásmido. Al disminuir el nú-
caces para la transferencia del DNA, porque casi todo el mero de adenovirus necesarios puede eliminarse esencialmente
complejo internalizado por endocitosis era desviado al la citotoxicidad inducida por ellos. La presencia de dos vías de
compartimiento lisosómico y el DNA era degradado en él. receptores para la penetración de DNA {receptor de ligando y
Se han utilizado agentes como la cloroquina para bloquear receptor de adenovirus) disminuye netamente la especificidad
la degradación en el lisosoma, pero es poca aún la eficien- de este sistema de introducción de DNA. La vía del receptor
cia de la transfección, en comparación con otros métodos adenovírico puede ser eliminada eficazmente por empleo de un
anticuerpo contra la proteína fibrilar adenovírica, como un me-
de introducción de DNA. Un procedimiento más eficaz con- dio para la liga con DNA (Michael y Curiel, 1994), método que
siste en utilizar las funciones de escape endosomicas del anula la capacidad del virus para ligarse a receptores adeno-
adenovirus. Como se señaló, las proteínas en la cápside víricos, pero no para mediar el escape y no llegar al lisosoma.
del adenovirus estimulan el escape o separación del com- Refinamientos como el empleo de proteínas purificadas "endo-
plejo de DNA respecto del endosoma, antes de fusionarse somalíticas", y no partículas adenovíricas intactas, deben acre-
con el lisosoma. En teoría, puede emplearse un adenovi- centar la utilidad de este tipo de sistema de introducción de DNA
rus metabólicamente inactivado para escapar de la intro- (Seth, 1994).
ducción en el lisosoma, pero se necesita un número tan
grande de adenovirus para asegurar la colocalización del
virus y el complejo de DNA proteína en el mismo endo- ENFERMEDADES EN QUE PUEDE SER
soma, que surgen efectos citopáticos mediados por el ade- ÚTIL LA GENETERAPIA
novirus. En consecuencia, los investigadores han obteni-
do complejos con enlaces físicos entre el adenovirus y el Geneterapia dirigida a órganos
aducto del ligando-DNA, con lo que aseguran su intro-
ducción simultánea en cada endosoma para disminuir la Hígado. La geneterapia dirigida al hígado ha surgido
cantidad de adenovirus necesaria para escapar de su intro- como un modelo importante para tratar enfermedades he-
ducción o captación en el lisosoma, y también su degrada- reditarias y adquiridas. El hígado puede ser el asiento de
ción (Fisher y Wilson, 1994). muy diversas enfermedades metabólicas, infecciosas y neo-
plásicas, y contra ellas es posible concebir intervenciones
Se han utilizado dos métodos generales para obtener comple- moleculares específicas. Por ejemplo, podrían utilizarse
jos de adenovirus-DNA-ligando. Es posible unir por enlaces métodos de transferencia génica para introducir interfe-
covalentes la poli-L-lisina a partículas adenovirales purificadas, rón a en el tratamiento de la hepatitis B; citotóxicos contra
para lo cual se utiliza carbodiimida hidrosoluble; el producto asi carcinoma del hígado, o aportar un gen faltante para co-
obtenido se mezcla con los toroides de receptor de asialo- rregir un defecto metabólico hereditario. Las aplicaciones
orosomucoide-poli-L-lisina-DNA para formar conjuntos de par- posibles pueden serlo en mayor grado por la existencia de
tículas adenovirales icosahédricas y toroides. El tamaño de es- múltiples sistemas para dirigir la transferencia génica al
tos conjuntos varía desde menos de 200 nm (pequeños), en los
que los toroides únicos están unidos a dos partículas virales, hígado. Para la transferencia génica in vivo se puede lle-
hasta los grandes (200 a 300 nm), que contienen más de una gar al hígado por diversos medios, como serian la inyec-
docena de partículas virales y toroides. La composición de los ción directa y la administración intravenosa e intrabiliar
cúmulos depende de la cantidad de poli-L-lisina unida a las par- de vectores. Las estrategias ex vivo se pueden llevar a cabo
tículas virales. Tales complejos logran mayores niveles de transpor la ablación quirúrgica parcial del hígado, el aislamien-
ferencia génica específica de hepatocitos con números menores to de hepatocitos y la transducción de dichas células in
de virus que las mezclas de toroides y adenovirus no incorpora- vitro. Es posible reimplantar en el hígado las células gené-
dos (libres) (Cristiano y col., 1993). ticamente modificadas.
Hipercolesterolemia familiar. Las personas con el trastorno En particular se sabe poco del recambio normal de hepatocitos y
mencionado muestran una deficiencia hereditaria del receptor la forma en que tal fenómeno se relaciona con la persistencia de
de lipoproteína de baja densidad (LDL) y, en consecuencia, sus células modificadas genéticamente. No se ha observado hasta la
niveles plasmáticos de colesterol son extraordinariamente altos fecha una respuesta inmunitaria al producto génico terapéutico
y muestran arterioscíerosis en etapa muy temprana de la vida que constituye un problema posible en casi todas las geneterapías
(cap. 36). El defecto genético se manifiesta por la menor capaci- de estados de deficiencia. La posibilidad de que un producto
dad del hígado para captar partículas de LDL de la sangre y los génico "curativo" sirva como neoantígeno varia en diferentes
niveles de lipidos séricos constituyen un marcador adecuado de tipos de deficiencias y depende de la naturaleza del producto
la enfermedad. Las intervenciones farmacológicas producen re- proteínico, y de si dicha deficiencia provino de la ausencia total
sultados parciales, pero la corrección de la disfiínción hepática de la proteína o de la expresión de una prote'ma disfuncionai
por trasplante ortotópico de hígado permite que se normalicen (mutada). El estudio clínico citado (Grossman y col., 1994) cons-
los niveles de lipidemia y se retarde la evolución de la enferme- tituye el primer ejemplo de corrección metabólica sostenida de
dad arterial. La observación clínica anterior sugiere que podrían un defecto genético. La transferencia génica ex vivo probable-
lograrse los mismos beneficios si el hígado se modificara por mente será sustituida por estrategias de ese mismo tipo, pero, in
mecanismos genéticos, de modo que expresase el receptor de vivo, una vez que se hayan resuelto los problemas de eficacia,
LDL. El conejo Watanabe con hiperiipidemia hereditaria resulta persistencia e inmunogenicidad del vector.
ser el modelo animal ideal para demostrar que tal método puede
producir disminuciones persistentes en LDL sérico (fig. 5-4)
(Chowdhury y col., 1991). Se ha tratado a algunos pacientes en P u l m o n e s . Las neumopatías hereditarias más frecuen-
un ensayo clínico, por medio de la introducción de DNA ex vivo tes son el enfisema familiar y la fibrosis quística. Se han
en un retrovirus, y con él introducir el gen receptor de LDL en propuesto geneterapias para mejorar ambos trastornos.
hepatocitos aislados de pacientes después de hepatectomía par-
Enfisema familiar. El enfisema mencionado es conse-
cial (Grossman y col., 1994). El estudio anterior demostró la
factibilidad, inocuidad y posible eficacia de la geneterapia he- cuencia de un defecto en el gen que codifica la principal
pática ex vivo. antiproteasa endógena, la ¿Ti-antitripsina; dicha deficien-
cia vuelve al pulmón vulnerable a sufrir lesiones por pro-
Los resultados finales de la transferencia de DNA en los he- teasas de neutrófilos liberados en los sitios de inflamación.
patocitos dependerá de varios factores hasta hoy desconocidos. La proteína ce ]-antitripsina puede obtenerse clínicamente
y administrarse a los sujetos con la enfermedad. El gen
humano ha sido clonado e introducido eficazmente en los
pulmones de animales de experimentación (Canónico y
Extracción de col., 1994). NJH ha aprobado la práctica de estudios ini-
un lóbulo ciales en seres humanos con deficiencia de «¡-antitripsina
hepático (cuadro 5-1).
Fibrosis quística. El cuadro mencionado es el trastorno
Incorporación hereditario más común en poblaciones de raza blanca, y
de cultivos de dado que la mayor parte de su morbilidad y mortalidad es
hepatocitos producto de manifestaciones p u l m o n a r e s , constituye el
modelo ideal para geneterapia de neumopatías heredita-
rias.
"infección con En la actualidad, las estrategias de transferencia génica
retrovirus recombinante que ex vivo no representan una opción viable en el pulmón.
codifica el receptor de LDL
Desde los puntos de vista técnico y terapéutico, resulta
Fig. 5-4. Modelo animal para la transferencia génica ex vivo (por imposible la extracción y reimplantación de células de vías
medio de retrovirus) del receptor de Upoproteínas de baja densidad respiratorias. Las células blanco en las vías respiratorias
(LDL). tienen un recambio extraordinariamente lento, por lo cual
El conejo Watanabe con hiperiipidemia hereditaria (WHHL) es ef la transferencia génica con retrovirus (que necesita de di-
modelo animal ideal de la deficiencia hereditaria del receptor de la visión celular) es muy ineficaz. Por lo contrario, los ade-
lipoproteína de baja densidad (LDL). La ausencia del receptor de novirus vectores sirven muy eficazmente para tal aplica-
LDL normalmente expresado en los hepatocitos, hace que los ani- ción, porque muestran tropismo por el epitelio de vías
males rápidamente muestren aterosclerosis. El modelo presente de-
muestra la factibilidad de transferencia génica ex vivo con un retro- respiratorias. Son inconvenientes graves del empleo de di-
virus. Se realiza hepatectomía parcial en la que se extrae un tercio de chas partículas la naturaleza transitoria de la expresión
la viscera. La porción eliminada del hígado se perfunde ex vivo con génica y la incertidumbre respecto a si una respuesta in-
enzimas para dispersar los hepatocitos, que después son colocados flamatoria inducida por el virus permitirá administrar de
en cultivo tisular y expuestos al retrovirus recombinante que expre- nuevo el vector. Además, los neutrófilos en las secrecio-
sa el receptor de Upoproteínas de baja densidad. Los hepatocitos que
contienen el DNA viral integrado de manera estable se inyectan en nes de vías respiratorias pueden disminuir la eficiencia de
la vena porta de nuevo al hígado, donde terminan por establecerse. la transfección. A pesar de todo, se ha emprendido un es-
El método se ha realizado en seres humanos con el mismo trastorno. tudio importante para obtener adenovirus vectores útiles
Capitule 5 Geneterapia 101
para lograr in vivo la transducción de epitelios de vías res- aterosclerosis, o introducir en forma local agentes vasodi-
piratorias. latadores, o bien para la administración local de anticoa-
gulantes.
Se han realizado estudios en seres humanos a los que se ad-
ministró el adenovirus que codifica al regulador del transpor- Estrategias ex vivo. Los primeros experimentos se ocuparon
te de la fíbrosis quística, en el epitelio nasal de individuos con de los métodos de transferencia génica ex vivo. Wilson y cola-
este problema (Zabner y col., 1993). Con un numero relativa- boradores (1989) demostraron que las células del endotelio ca-
mente pequeño de virus se observó normalización de la conduc- nino podían ser modificadas genéticamente in vitro mediante
tancia de cloruro. La desventaja principal del adenovirus vector transferencia de genes retrovirales y después ser devueltas en
ha sido la respuesta del huésped a proteínas codificadas por el trasplante al perro en la forma de un implante vascular de Dacron®
virus. Se ha observado una respuesta inflamatoria a células sembrado con las células endoteliales modificadas, de modo que
transducidas por adenovirus en modelos animales y en seres demostraron expresión transgénica por más de cinco semanas.
humanos, porque el vector contiene gran parte del genoma En otro estudio, las células endoteliales cultivadas de cerdos ena-
viral natural. Por medio de deleción de un subgrupo de genes nos de Yucatán fueron transducidas in vitro con retrovirus que
virales se ha incapacitado al virus para la réplica, pero aún diri- tenían réplica deficiente, antes de ser introducidos de nuevo en
ge la célula transducida por él, de modo que sintetice proteínas una arteria por medio de un catéter especial de doble balón. Al
virales inmunógenas. Versiones nuevas del adenovirus recom- ocluir la corriente sanguínea un segmento "desnudo" (sin endo-
binante que sirve de vector pudieran superar esta limitación al telio) de la arteria, el catéter generó un espacio protegido tempo-
atenuar la expresión de las proteínas generadas por la partícula. ral en el cual fue posible recolocar en la pared vascular las célu-
Engelhardt y colaboradores (1994) han demostrado que las alte- las endoteliales modificadas (Nabel y col., 1989).
raciones del genoma adenoviral, además de las deleciones de
Jos genes El y E3, disminuye la respuesta inflamatoria des-
Estrategias in vivo. La introducción de genes in vivo, que vuel-
pués de la transferencia génica. En el genoma viral se introduce
ve innecesarias las células singénicas, será indispensable en apli-
un mutante E2 termosensible (ts 125) que prolifera en forma pre-
caciones terapéuticas, como en el tratamiento de la aterosclero-
ferente a 32°C, de manera que cuando se utiliza el virus para
sis. La transferencia in vivo de genes se ha logrado por medio de
infectar células a 39°C, la proteína E2 mutante resulta menos
un catéter de doble balón con instilación del sistema de trans-
eficaz para transactivar los genes adenovirales de corriente aba-
porte de DNA en el espacio "protegido" del vaso temporalmen-
jo, que quizá sean los encargados de inducir la respuesta infla-
te ocluido. Con este método se han utilizado retrovirus, liposomas
matoria del huésped. En la práctica puede propagarse in vitro el
y adenovirus vectores, para dirigirse a un sitio específico dentro
virus en células permisivas (línea 293) a 32°C, para usarlas des-
de un gran vaso.
pués en la transducción de células in vivo a 37°C. Después de la
transducción in vivo, el virus muestra deficiencia en la réplica Aterosclerosis. Se han expresado muy diversos genes por trans-
(deleción de E)) y es menos eficiente en ia síntesis de proteínas ferencia in vivo para la creación de aplicaciones clínicas útiles,
adenovirales a mayor temperatura corporal. Ello ocasiona me- y también para tener modelos de mecanismos patogénicos. La
nor inflamación, y expresión transgénica prolongada. Están en proliferación de células vasculares y el depósito de la matriz
marcha intentos para mejorar el diseño de los adenovirus vecto- extracelular proteínica se acompañan de angostamiento ateros-
res, que incluyen mutaciones que eliminarán la región E4, toda clerótico de las arterias. Los factores que pueden contribuir a
o en parte. dicho proceso se han estudiado por sobreexpresión de sus genes
en segmentos arteriales. Por ejemplo, cuando el factor de creci-
En la actualidad es demasiado pequeño el número de indivi- miento ácido de fibroblastos (FGF-1) se expresa de modo ectó-
duos tratados en todos los estudios de geneterapia de la fíbrosis pico en arterias de cerdos, la pared vascular se engruesa (hiper-
quística, como para extraer conclusiones significativas respecto plasia de la íntima) como resultado de la proliferación de células
a la eficacia del método. Sin embargo, se han definido con exac- de músculo liso (Nabel y col., 1993c). Además, se forman vasos
titud los principios de la introducción de material genético en nuevos dentro de la pared arterial como consecuencia de la mi-
vías respiratorias. Es probable que se logren beneficios impor- gración y Ja proliferación de células endoteJiaJes. En cambio,
tantes con las generaciones futuras del sistema de transferencia cuando se expresa de manera ectópica en el vaso TGF-pM, hay
de DNA genético, incluidas las AAV y de liposoma analizadas síntesis de matriz extracelular y engrasamiento de la íntima
en párrafos anteriores, no sólo en la fíbrosis quística sino en (Nabel y col., 1993a). También se ha demostrado que el factor B
otras neumopatías. de crecimiento derivado de plaquetas induce la hiperplasia de la
íntima después de transferencia génica in vivo (Nabel y col.,
1993b). Estos cambios inducidos en forma experimental en la
Vasos sanguíneos. El sistema de vasos sanguíneos ha pared del vaso remedan a los que se observan en las lesiones
sido objeto de experimentos de transferencia génica que ateroscleróticas. De este modo, la transferencia génica constitu-
han demostrado las posibilidades terapéuticas que tiene la ye un medio útil para estudiar los efectos de agentes que pudie-
introducción de genes en dichos tejidos. Las células endo- ran ser parte de un proceso patológico complejo.
teliales que revisten los vasos y las subendoteliales de Vascutitis autoinfminiiaria. Con e) fin de simuJar otra arte-
músculo liso, han sido punto de gran interés, por su inter- riopatía, que es la vasculitis autoinmunitarja, se introdujo un gen
vención en la aterosclerosis y la posibilidad de ser utiliza- de histocompatibilidad exógeno en las paredes' de vasos, por
medio de transferencia de genes en liposomas, con lo que se
das para introducir productos transgénicos en la corriente
obtuvo una respuesta inmunitaria focal en el sitio de la transfe-
sanguínea. Las alteraciones genéticas de dichas células rencia, similar en su imagen histológica a la de la arteritis de
podrían ser útiles para modificar o evitar el proceso de
Takayasu (Nabel y col., 1992). Los experimentos en cuestión Además, muchas lesiones son depósitos metastásicos mi-
demostraron que es posible obtener modelos de enfermedad en croscópicos que no se detectan con fas técnicas actuales
el ser humano al inducir cambios moleculares específicos en los de imagenología diagnóstica, todo lo cual dificulta eva-
vasos sanguíneos. Dichos modelos de arteriopatía pueden ser luar la eficacia de un nuevo método de transferencia génica,
útiles para evaluar agentes que bloqueen dichos procesos y mo-
difiquen la progresión» de la enfermedad. porque en el curso de la prolongada vigilancia que se ne-
Prevención de ¡a reestenosis. Además de conocer mejor la gé- cesita, tal vez no se sepa si la ineficacia del tratamiento
nesis de las enfermedades vasculares, se han elaborado técnicas fue producto de transferencia génica ineficiente o de cua-
de transferencia génioa para combatirlas. Por ejemplo, la ateros- lesquiera otros innumerables fenómenos que pudieron con-
clerosis en arterias coronarias a menudo se trata mediante an- tribuir a la ineficacia de la oncoterapia.
gioplastia con balón. Se hace dilatación mecánica del segmento Muchas neoplasias adquieren diversos defectos genéti-
angostado del vaso aterosclerótico por la introducción e infla- cos en su evolución. Además, otras nacen como conse-
ción del catéter con balón. Brinda beneficios a largo plazo a cuencia de mutaciones que ocasionan "ganancia" de fun-
muchos enfermos, pero conlleva un índice grande de reestenosis,
es decir, cierre del vaso (reestenosis) a las pocas semanas de la ción y no pérdida de ella, de modo que obligan a anular la
dilatación. La reestenosis se produce en parte por la hiperplasia nueva actividad. Por ejemplo, la leucemia mielógena cró-
de músculo liso. La introducción de un adenovims vector que nica es resultado de la expresión de un nuevo producto
codifica la tímidincinasa, seguida de administración sistémica génico quimérico.
de ganciclovir, bloqueó la hiperplasia de la íntima arterial en un En la actualidad, las técnicas de transferencia génica no
modelo animal de reestenosis (Ohno y col., 1994). tienen un nivel satisfactoriamente alto de eficiencia en su
cometido en un entorno in vivo, razón por la cual se han
investigado otras estrategias que no necesiten eficacia ab-
Geneterapia en cáncer soluta (100%) de la transferencia. Se han perfeccionado
dos métodos generales que pudieran ser eficaces para la
En los procedimientos de esta índole se han utilizado es- transducción de sólo una minoría de células tumorales: 1)
trategias que dependen de blancos moleculares peculiares el "suicidio dirigido a célula" que se logra al dirigir la sín-
de células cancerosas. Entre los signos comunes de los tesis de un metabolito tóxico que se distribuya en el mi-
cánceres en la especie humana están la activación de croentorno del tumor, y 2) el uso de la ingeniería gené-
oncogenes o la mutación de genes oncosupresores. Por tica para desencadenar una respuesta inmunitaria a las cé-
ejemplo, las mutaciones en el oncogén Kirsten-ras que se lulas tumorales, por una expresión de citocinas ectópicas
observan frecuentemente en adenocarcinomas del pulmón, u otros medios para el reconocimiento o la activación in-
guardan relación con el consumo de tabaco y pudieran munitaria.
contribuir a la progresión tumoral. En el cáncer humano
también se observan a menudo mutaciones en los genes Suicidio dirigido a célula. Una forma atractiva de crear
oncosupresores. El gen p53 de retinoblastoma, que codi- una diferencia "artificial" entre el tejido normal y el neo-
fica la proteína nuclear p53 que regula la proliferación plásico sería convertir un profármaco en un metabolito
celular, es el gen alterado con mayor frecuencia en el tóxico por medio de ingeniería genética de las células tu-
cáncer; los defectos en la función de dicho gen y su pro- morales. Esto se lograría por la expresión de un gen que
ducto contribuyen a que surja proliferación celular irre- confiriera un fenotipo negativamente selectivo y dominante
frenable. a la célula cancerosa, como sería la muerte de ella por ex-
Los procesos moleculares que regulan la proliferación presión de una enzima farmacometabolizante. Varias enzi-
celular, si bien fundamentales para la progresión de la neo- mas pueden realizar dicha tarea, y típicamente matar célu-
plasia, en términos generales, son difíciles de modificar las por activación de un profármaco relativamente atóxico,
con los métodos de transferencia génica actuales, por va- a otro con propiedades citotóxicas (cuadro 5-2). Quizá se
rias razones. En todos los tumores hay comúnmente onco- logre mayor selectividad en la destrucción de células can-
genes particulares, como el Kirstein-ras, aunque no de cerosas si el gen transferido no está normalmente en los
manera indefectible, incluso de un tipo histológico parti- seres humanos (p. ej., timidincinasa de virus de herpes sim-
cular. De mayor importancia, en cada una de las células ple), y no por sobreexpresión de un gen endógeno (como
cancerosas se necesitaría interrumpir la función del onco- sería desoxicitidincinasa).
gén específico o restaurar la función del gen oncosupresor, La inserción del gen de la timidincinasa del virus de
porque las células no tratadas se dividirían fácilmente. Casi herpes simple (HSV-TK) en células cancerosas, junto con
todas las neoplasias malignas ejercen sus efectos de mor- la administración sistémica de aciclovir, se ha vuelto el
bilidad y mortalidad por diseminación metastásica, de modo sistema de terapia génica prototípico que utiliza la combi-
que el clínico se enfrenta no sólo al suministro específico nación de una enzima y un profármaco. Muchos investi-
a cada una de las células cancerosas, sino también a com- gadores han demostrado que la expresión del gen mencio-
batir otras que están en sitios anatómicos muy diversos nado confiere un fenotipo seleccionable negativo a las
(hueso, hígado, pulmón, cerebro y otros órganos más). células cancerosas ¡n vitro e in vivo.
Capitulo 5 Geiwterapia 103
Cuadro 5-2. Combinaciones de enzima-profármaco En fecha más reciente se han utilizado adenovirus vectores
en la gen éter apia antineoplásica para la transferencia génica de HSV-TK. Chen y colaboradores
(1994a) demostraron regresión de gliomas experimentalmente
Gen Profármaco después de transferencia génica mediada por adenovirus in vivo
y tratamiento con ganciclovir. Sin embargo, el tratamiento no
Timidincinasa de virus de herpes Ganciclovir eliminó del todo los depósitos tumorales. Las células neoplási-
simple (HSV-TK) Aciclovir
cas cercanas al sitio de inyección mostraron transducción más
Timidincinasa de virus de esto- Ara-M fácil que las distantes, a juzgar por los datos de experimentos
matitis vesiculosa (VSV) paralelos de transferencia de genes marcadores. Aún más, di-
Ara-C chas células distantes escaparon a la toxicidad del ganciclovir
Desoxicitidincinasa
Fludarabina por un efecto menor de "espectador inocente" atribuido a la es-
2-Clorodesoxiadenosina casez de uniones de nexo en la linea de células tumorales del
Difiuorodesoxicitidina cerebro del roedor utilizadas. La limitación mencionada puede
ser superada en seres humanos mediante la planeación más exacta
Citocindesaminasa 5-Fluorocitidina del tratamiento por medio de estereotaxia (facilitada con estu-
Nucleosidofosforílasa* MeP-dR dios de resonancia magnética y tomografía por emisión de
positrones), y por múltiples inyecciones en el tumor.
* La nucleosidofosfbrilasa es codificada por el gen DeoD de E. coli, que
es la secuencia de codificación utilizada en esta estrategia terapéutica.
Ara-C, arabinósido de citocina o citarabina; Ara-M, arabinósido de 6- Otros métodos se han dirigido a introducir genes que si-
metoxipurina; MeP-dR, 2'-desoxirribósido de 6-metilpurina. mulan una respuesta inmunitaria contra el tumor. Algunos
científicos han argüido que la proliferación tumoral es re-
sultado de estimulación del sistema inmunitario, pero hay
Moolten (1986) demostró la sensibilidad adquirida al ganci- pocos datos directos que refuercen esta hipótesis en casi
clovir en la linea de células de sarcoma murino transducidas con todas las neoplasias del ser humano. Más bien, se han acu-
un retrovirus vector que produce HSV-TK; las células tumorales mulado pruebas crecientes en el sentido de que las células
transducidas tuvieron una sensibilidad 200 a 1 000 veces mayor neoplásicas expresan determinantes peculiares y únicos
al ganciclovir que las testigo del mismo tipo. Este dato ha sido capaces de ser reconocidos por el sistema inmunitario.
duplicado en varios sistemas y modelos de cánceres de roedores
y seres humanos, incluidos los de pulmón, el mesotelioma, el
carcinoma hepatocelular, la leucemia, el melanoma y tumores Expresiones de citocinas ectópicas. Se ha demostrado
(modelos) del sistema nervioso central. La eficacia del método que diversas citocinas disminuyen la proliferación tumo-
varía notablemente, y pudiera depender de factores que inclu- ral cuando se expresan de modo ectópico en células neo-
yen la función del promotor, las células blanco estudiadas, y la plásicas en su microentorno (Tepper y Mulé, 1994). Las
eficiencia de la transducción. células del tumor sometidas a métodos de ingeniería gené-
La actividad tumoricida del sistema de HSV-TK-ganciclovir tica para secretar algunas citocinas mostraron menor ca-
depende de varios factores. En las células en fase de división el pacidad de formar neoplasias cuando se implantaron en
ganciclovir fosforilado inhibe la síntesis de DNA; el efecto an- huéspedes singénicos, en tanto que su proliferación in vi-
terior no se limita a las células en las que se ha hecho transduc- tro no se modificó, lo cual sugiere que hay inducción
ción directa con HSV-TK, puesto que también abarca y afecta de factores del huésped por reacción a las citocinas, que
las células vecinas. El fenómeno mencionado que posiblemente disminuyen la tumorigenicidad. Algunos agentes inmuno-
es consecuencia de varios mecanismos, ha recibido el nombre
estimulantes no modifican inicialmente el ritmo de proli-
de "efecto del espectador inocente" y se ha observado en varios
tipos tumorales como los del sistema nervioso central (Freeman feración del tumor, pero generan inmunidad contra la pro-
y col., 1993). La transferencia del ganciclovir fosforilado entre liferación mencionada si más tarde se estimula al animal
las células ("colaboración metabólica") a través de las uniones con células tumorales naturales. Se advierte que las célu-
comunicantes o de nexo, ha sido postulada como mecanismo las tumorales modificadas por ingeniería genética desen-
posible. La fagocitosis por parte de células vecinas de las vesí- cadenan muy diversas respuestas inmunítarias en el hués-
culas apoptóticas que contienen el fosfato de ganciclovir (pro- ped, que dependen del agente inmunomodulador utilizado.
venientes de células transducidas y en fase agónica) también ha Por ejemplo, la secreción de interleucina-4 (IL-4) por cé-
sido otro mecanismo propuesto.
lulas tumorales desencadena una potente respuesta infla-
Los procesos mediados por mecanismos inmunitarios pudie- matoria local sin efecto alguno en células neoplásicas dis-
ran explicar también la destrucción significativa de células sin tantes o en las células cancerosas administradas en etapas
transducción. En un estudio se observó inmunidad antitumoral ulteriores. Por lo contrario, el factor estimulante de colo-
después de ia destrucción de tumores encefálicos experimenta-
nias de granulocitos-macrófagos (GM.-CSF) tiene poco
les, mediada por timidincinasa. En el modelo de roedor utiliza-
do no se sabe si la inmunidad contra el tumor dependió de la efecto en la tumorigenicidad, pero desencadena una po-
cinasa en cuestión o simplemente fue una manifestación de la tente inmunidad antitumoral (Dranoff y col., 1993). En
inmunogenicidad inherente de las células neoplásicas (Barba y muchos casos, los tumores que expresan agentes inmu-
col., 1994). nomoduladores inician efectos inmunitarios múltiples,
como se observa en neoplasias que secretan interleucina- que se ha observado en muchas situaciones en que los tu-
2, donde el tumor queda infiltrado con linfocitos T, ma- mores de seres humanos prolíferaron al parecer sin res-
crófagos activados, células citocidas naturales, neutrófi- tricción alguna, por no haber intervenido los mecanismos
los y eosinófilos. Además, una citocina puede tener efectos inmunitarios del huésped. Cuando algunas células tumo-
diversos en tipos tumorales diferentes. Por ejemplo, la in- rales reciben moléculas coestimulantes acaece la activa-
terIeucina-6 pudiera tener efectos antiproliferativos direc- ción eficaz de linfocitos T, situación que se ha demostrado
tos, reclutar linfocitos citocidas naturales o servir como por expresión ectópica de la molécula B7 en células tumo-'
un factor de crecimiento autocrino, con base en el tipo de rales, que después se utilizan para estimular una respuesta
tumor estudiado. En muchas circunstancias es difícil dife- inmunitaria en la línea de células tumorales "de origen"
renciar los efectos inducidos por la citocina, de los que
son mediados en forma secundaría por otras células efec- Varios investigadores han utilizado este método experimental
toras inmunitarias; este ha sido el punto de partida de un para demostrar que los tumores a los que se confiere la capaci-
método bastante empírico de geneterapia oncológica ba- dad de coestimulación con moléculas B7 pueden activar el sis-
sada en citocinas. Las a t o c i n a s interleucina-1, -2, -4, -6, tema inmunitario del huésped para reconocer y erradicar las cé-
-7 y -12, el factor a de necrosis tumoral (TNF-a), el inter- lulas neoplásicas. Chen y colaboradores (1994b) coexpresaron
ferón y, los factores estimulantes G-CSF, GM-CSF y las la molécula B7 y el antígeno de rechazo E7 del virus del papilo-
ma humano en células de melanoma murino K1735. Dichas cé-
moléculas coestimulantes de linfocitos inducen destruc-
lulas, inyectadas en ratones singénicos (E7+ B7+) indujeron una
ción inmunitaria de células neoplásicas, en algunos mode- respuesta inmunitaria dependiente de la molécula comentada,
los. De todos ellos, las interleucinas 2 y 4, el T N F - a , el que ocasionó la regresión del tumor. En cambio, las células tu-
interferón y y el factor G M - C S F han sido utilizados en morales E7+B7- no indujeron una respuesta antineoplásica. Aún
estudios preliminares en seres humanos, y para ello se han más, una vez precondicionados por las células E7+B7+, los ra-
utilizado células tumorales sometidas a ingeniería genéti- tones pudieron rechazar células tumorales E7+B7- que se les
ca a fin de que secreten la citocina en cuestión (Tepper y inyectaron más tarde. Sin embargo, dichos animales no pudie-
Mulé, 1994; véase también capítulo 52). ron rechazar los tumores "de células precursoras" que no tenían
el gen E7-; el estudio también indicó que el rechazo inmunitario
exigió la presencia de linfocitos T CD8+, pero no CD4+.
Intensificación inmunitaria. Se han creado otros mé-
todos orientados a incrementar la reacción o respuesta in- Un estudio semejante, de Li y colaboradores (1994), sugirió
la contribución de los linfocitos CD8+ y CD4+ en la inmunidad
munitaria a células cancerosas. Uno de ellos consiste en
tumoral. Los autores hicieron transfección de una línea celular
expresar moléculas altamente inmunógenas en la superfi- K1735 que expresaba moléculas de clases I y II del MHC, para
cie de las células neoplásicas, como sería la expresión de que expresara la molécula B7-1 y el antígeno p97. Se sabe que
los antígenos alotípicos del complejo mayor de histocom- este último antígeno es muy inmunógeno y estimula la produc-
patibilidad (MHC); o bien, en vez de expresar un antígeno ción de clonas CD4+ específicas contra él. La expresión de la
"exógeno" de rechazo, pueden modificarse las células neo- molécula B7, cuando tuvo coexpresión con p97, estimuló la ex-
plásicas, de modo que sean reconocidos en mejor forma pansión de los linfocitos T citotóxicos CD8+.y CD4+. Aún más,
los antígenos oncorreactivos débilmente inmunógenos, de a pesar de que las células secretoras más importantes fueron los
linfocitos T CD8+, se requirieron ambos tipos de leucocitos para
tipo endógeno. Se sabe desde hace mucho que se necesi-
eliminar nodulos tumorales establecidos. La experiencia en se-
tan vías "coestimulantes" adicionales diferentes del recep- res humanos demuestra con nitidez que la simple presencia de
tor de linfocitos T para lograr la activación de este tipo de antígenos oncorreactivos no induce una respuesta inmunitaria.
leucocitos (cap. 52). Las moléculas B7-1 y B7-2 estimu- La deducción que puede hacerse de los estudios comentados es
lan una vía de ese tipo. Las B7, cuya expresión normal- que la ineficacia de los antígenos tumorales puede ser superada
mente se limita a las células presentadoras del antígeno y por la expresión de moléculas B7 a células neoplásicas. En es-
a otras células efectoras inmunitarias especializadas, ocu- tos experimentos y otros más, la presencia de las moléculas de
pan receptores específicos (CD-28 y CTLA-4) en la su- clase II de MHC en la superficie de las células cancerosas, ade-
perficie de linfocitos T, junto con la unión antigénica al más de las moléculas de clase I, contribuye a la respuesta inmu-
nitaria integral, en particular el componente CD4+ de la respuesta.
receptor del linfocito T. En consecuencia, surgen activa-
Casi ningún tumor en seres humanos expresa moléculas de cla-
ción de linfocitos T, proliferación celular y producción de se II, por lo cual puede ser necesaria, para que haya una respues-
citocina, lo cual genera la inmunidad antitumoral. La falta ta eficaz de linfocitos T CD4+, una intervención que abarque
de una señal coestimulante en el momento de la ocupación más allá de la expresión de moléculas B7. En consecuencia,
del receptor en linfocitos T no es un hecho intrascendente, pudiera ser provechosa la estimulación con citocinas que logren
sino que origina una anergia oncoespecífica y no sólo la el efecto comentado.
incapacidad de activar el linfocito T (cap. 52). Por tanto,
cabría esperar que la sola presencia de antígenos en las Los experimentos mencionados se realizaron con lo que hoy
se conoce como molécula B7-1. Otros han indicado que otras
células tumorales produzca un estado de tolerancia inmu-
moléculas (B7-2 y quizá algunas más) pueden unirse a los mis-
nológica y no otro de reactividad inmunitaria, si no se pro- mos receptores de linfocitos T que la molécula B7-1 (CD-28 y
dujeran fenómenos coestimulantes. En efecto, esto es lo CTLA-4) e inactivar las vías coestimulantes de los linfocitos
mencionados. Apenas comienza a explorarse la función diferen- fermedad granuíomatosa crónica y varios cuadros linfo-
cial de estos ligandos similares. El curso cronológico y el nivel cíticos), y entre las segundas o adquiridas, afectación se-
relativo de su expresión son totalmente diferentes, como lo es su cundaria de las células provenientes de la médula roja
capacidad de ser regulados en forma diferencial por los mismos (como serían síndrome de inmunodeficiencia adquirida
estímulos. En los estudios de receptores de B7, CTLA-4 y CD-28
se ha identificado un nivel semejante de complejidad. El papel [SIDA] y mielosupresión inducida por quimioterapia). La
diferencial de estas moléculas, en su relación con la función capacidad de repoblación que tienen a largo plazo los pre-
normal del sistema inmunitario, comienza a esclarecerse, pero cursores en la médula ósea, también hace que la transfe-
todavía se desconoce qué moléculas de tipo B7 constituirán el rencia génica pudiera ser un método útil para la produc-
medio más eficaz para desencadenar la inmunidad antitumoral ción e introducción de proteínas sintetizadas normalmen-
(véase el cap. 52, donde se revisan los mecanismos celulares de te por células no hematopoyéticas (como las proteínas de
intensificación y supresión inmunitarias). la coagulación). El trasplante de médula ósea ha sido uno
La activación de células T, a pesar de depender en forma casi de los fundamentos para emprender el estudio de la gene-
absoluta de TCR y de vías de coestimulación, también puede ser terapia. El número creciente de enfermedades que pueden
apoyada por otras funciones de las que se encarga normalmente ser tratadas de manera eficaz con el trasplante comentado
la célula presentadora del antigeno. La interleucina-12 (IL-12) demuestra la eficacia terapéutica de contar con una médu-
es secretada por células presentadoras de antigeno y actúa al la "corregida". Por ejemplo, es posible curar mediante tras-
ligarse a receptores específicos en HnfocitosT y células citocidas
naturales. La interleucina mencionada induce la formación de plante de médula ósea, obtenida de un donante normal, la
interferón y y estimula la producción de una respuesta citotóxi- talasemia 0 intensa (defecto hereditario en la biosíntesis
ca de linfocitos T. En un modelo de tumor murino, la interleuci- de hemoglobina). La geneterapia equivalente consistiría
na-] 2 producida en el microentorno de un nodulo tumoral en corregir la propia médula del enfermo y no sustituirla por
desarrollo, retrasó la aparición de nodulos tumorales detecta- una médula normal "exógena". La médula ósea puede ser
bles (Ohno y col., 1994). En dicho modelo, la interleucina-12 no extraída y reimplantada fácilmente, por lo cual constituye
generó inmunidad antitumoral protectora, es decir, se retrasó la un elemento ideal para estrategias de geneterapia ex vivo.
aparición del tumor, pero no se impidió del todo. Resulta intere- La meta definitiva sería poder transferir genes en células
sante que la linea celular de melanomas BL-6 derivada de B16 hematopoyéticas precursoras y permitir que éstas recons-
tiene poca inmunogenicidad, pero aun así, fue capaz de activar
linfocitos T cuando recibió el apoyo de dicha citocina de origen tituyan la médula ósea con la expresión selectiva del gen
exógeno. Otros investigadores han señalado que las líneas de transferido en una línea de células hematopoyéticas espe-
células tumorales B16 no son capaces de inducir una respuesta cíficas.
inmunitaria cuando se someten a transducción para que expre-
sen la molécula B7-1. El hecho de que la interleucina-12 in- Trastornos de inmunodeficiencia. La geneterapia po-
duzca reactividad inmunitaria a una neoplasia, cuando no lo dría ser un tratamiento útil en diversas enfermedades por
puede hacer la molécula B7-1 sugiere que estas moléculas
inmunomoduladoras pudieran tener funciones diferentes. En fe- inmunodeficiencia. Como señalamos, el primer cuadro tra-
cha reciente se ha demostrado que B7-1 e IL-12 actúan en forma tado por este método fue una forma de inmunodeficiencia
sinérgica para inducir la proliferación de linfocitos T y la pro- combinada grave (SCID), causada por deficiencia de la
ducción de citocinas (interferón y y TNF-a) (cap. 52). enzima adenosindesaminasa (ADA). En niños con dicho
trastorno, la falta de ADA hace que se acumule el trifosfa-
No se han identificado con precisión todos los obstáculos para to de desoxiadenosina, producto tóxico para los linfocitos;
la obtención de vacunas antitumorales preparadas por ingenie- surgen así infecciones mortales recurrentes, por las res-
ría genética. La tolerancia inmunitaria de células neoplásicas
puestas inmunitarias deficientes mediadas por células y de
puede ser producto de varios mecanismos, como la secreción de
agentes inmunosupresores por parle de las células neoplásicas tipo humoral. Las medidas terapéuticas actuales incluyen
(p. ej., TGF-/Í), y es necesario crear otros medios para vencer la trasplante de médula ósea obtenida de un hermano HLA-
tolerancia. A pesar de todo, la expresión ectópica de los genes compatible. La reposición de ADA por vía endovenosa,
en células cancerosas es un medio muy flexible y potente que aunque es un método menos eficaz, se ha utilizado en ca-
pudiera mejorar las técnicas terapéuticas actuales de los anti- sos en que no se cuenta con un donador idóneo de médula
neoplásicos administrados por vía sistémica (cap. 51). roja. El primer ensayo clínico de geneterapia en la defi-
ciencia de ADA produjo mejoría en el enfermo, pero no se
ha logrado cura permanente del trastorno. Los primeros
Transferencia génica en células pacientes fueron tratados por transferencia génica repeti-
hematopoyéticas precursoras da en linfocitos de sangre periférica que habían sido aisla-
dos por aféresis. Un método preferible seria insertar el gen
La transferencia génica en células precursoras en la mé- de ADA en células hematopoyéticas precursoras pluripo-
dula ósea ha sido un método propuesto contra diversos tras- tenciales que así reconstituirían el sistema inmunitario con
tornos hereditarios y adquiridos; entre los primeros están un repertorio completo de células que lo integran. Los
los que se manifiestan en células producidas por la médu- métodos en cuestión están en fase de estudio. Se ha de-
la ósea (como enfermedad drepanocítica, talasemias, en- mostrado en fecha reciente que es posible lograr la corree-
106 Sección / Principios generoíe*
ción a largo plazo de la deficiencia de ADA (aunque en y por los peligros de inmunosupresión que conlleva el trasplanté
nivel bajo) en un modelo de mono rhesus (Van Beusechem de médula alógena o exógena. Los métodos de transferencia
y col., 1992; Bodine y col., 1993). génica que pudieran superar estas deficiencias están en fase de
estudio. Por ingeniería genética en la médula del enfermo, para
Otro cuadro hereditario es la deficiencia de la adheren- que exprese la enzima deseada, los leucocitos propios podrían
cia de leucocitos (LAD), que es producto de defectos en la "hacer llegar" o introducir la enzima normal. En una estrategia
función de tales células. Las personas con este trastorno terapéutica propuesta se obtendría médula ósea del enfermo y se
no tienen proteínas de superficie celular que medien las le insertaría en cultivo in vitro el gen "corregido". La reintro-
interacciones intercelulares necesarias para la función in- ducción de las células medulares manipuladas permitiría la re-
munitaria. Krauss y colaboradores (1991) crearon una es- posición de la enzima por largo tiempo, sin necesidad de usar
trategia de geneterapia mediada por retrovirus para tratar agentes inmunosupresores. Algunos investigadores han logrado
el trastorno comentado. la transferencia génica mediada por retrovirus en células de
médula ósea de animales y seres humanos, además de demos-
trar la producción duradera de la enzima deseada.
Enfermedades de depósito lisosómico. Las enfermeda-
des de este tipo son consecuencia de la acumulación de
material celular dentro del lisosoma que no es posible de- Genes de resistencia a fármacos en ei tratamiento de
gradar, o de material degradado que no puede ser procesa- neoplasias. Los mecanismos por los que las células can-
do hacia etapas siguientes. Más de 50 trastornos de este cerosas pueden sobrevivir y superar los efectos citotóxi-
tipo se han identificado en seres humanos y animales. En cos de los quimioterápicos se han descrito en relación con
estos cuadros, la falta de una enzima lisosómica particular varios agentes de esta índole. Los mecanismos en cuestión
que coadyuva a la degradación de glucolípidos y acido- incluyen la expresión de genes que pueden inactivar o eli-
lípidos hace que aumente el tamaño y el número de lisoso- minar el fármaco tóxico (cap. 51). Los genes limitan la
mas y que, como consecuencia, se perturbe la función ce- eficacia de innumerables regímenes quimioterápicos, pero
lular. La enfermedad de Gaucher, que se hereda por un tal vez puedan reutilizarse para que muestren el efecto
mecanismo recesivo, es un caso típico de enfermedades contrario, es decir, proteger a los tejidos normales de los
de depósito en muchos aspectos. El lípido glucosilceramida efectos tóxicos de los quimioterápicos. En particular un
se acumula en los macrófagos de sujetos afectados, por- gen ha recibido enorme atención en este sentido, que es el
que tienen glucocerebrosidasa en cantidad deficiente; ello gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1), que codi-
ocasiona hepatomegalia y esplenomegalia, lesiones osteo- fica la proteína transportadora de múltiples medicamentos
líticas y disfunción variable del sistema nervioso central. (llamada también glucoproteína P); esta proteína trans-
Se han identificado algunos defectos genéticos y se ad- membrana puede evadir por "bombeo" muy diversos agen-
vierte variación significativa en la expresión o aspecto fe- tes quimioterápicos (como adriamicina, alcaloides de vinca,
notípico de la enfermedad dentro de un genotipo particu- epipodofilotoxinas y taxol) y otros productos medicamen-
lar (Neufeld y col., 1991). tosos, de las células normales, y así protegerlas de los efec-
tos tóxicos que poseen (Gottesman y col., 1994). Muchos
La observación de que es posible la "corrección cruzada" de cánceres muestran una sensibilidad a los quimioterápicos
fibroblastos cultivados de un sujeto afectado por medio de que depende de sus dosis, de modo que dosis mayores de
cocultivo con células normales que secretan la enzima, dio lu- estas sustancias pueden ocasionar mayor regresión tumo-
gar a la creación de la terapia de reposición. La administración ral y mejorar la supervivencia (cap. 51); esta situación es
intravenosa de la enzima en deficiencia no es totalmente eficaz ilustrada adecuadamente por los cánceres testiculares, que
en los enfermos, por lo cual la reposición ha demostrado que las
células con deficiencia de la enzima pueden captar del exterior tienen grandes probabilidades de ser curados si se les trata
esta sustancia (exógena). También, tal vez el trasplante de cé- en forma intensiva. La toxicidad para los tejidos norma-
lulas normales de médula ósea al sujeto afectado produzca les, en particular la médula ósea, limita el empleo de dosis
mejoría clínica en algunos casos de enfermedad de depósito li- mayores de quimioterápicos en muchas neoplasias. Para
sosómico. Las células hematopoyéticas trasplantadas pueden in- resolver este problema se ha utilizado el trasplante de mé-
troducir la enzima normal en los tejidos afectados. Las células dula autóloga a fin de evitar que este tejido reciba los efec-
capaces de elaborar la enzima normal transfieren la enzima se- tos tóxicos de dosis altas de quimioterápicos. En algunas
cretada a una célula receptora por medio de endocitosis media- neoplasias (como los cánceres de glándula mamaria y tes-
da por receptores, o por transferencia mediada por contacto di-
tículo), la recaída después de la terapia corriente puede
recto. Esta capacidad de transferencia intercelular de enzimas
lisosómicas a través de endocitosis mediada por receptores se tratarse por la obtención de médula ósea normal no afecta-
ha demostrado en diversos modelos animales que incluyen el da antes de administrar grandes dosis de quimioterápicos.
modelo murino de deficiencia de/i-glucuronidasa (Bou-Gharios La médula autóloga almacenada podría reintroducirse al
y col., 1993) y un modelo felino de a-manosidosis (Walkley y paciente, a fin de evitar en él la inactivación de la médula
col., 1994). La médula ósea trasplantada pudiera tener utilidad roja inducida por el tratamiento. La quimioterapia en altas
terapéutica en algunas circunstancias, pero su acción provecho- dosis junto con el trasplante de médula autóloga es el pro-
sa disminuye por la escasa disponibilidad de donadores idóneos, tocolo corriente que se usa contra el cáncer testicular reci-
divante. Para aprovechar el concepto actual se ha propuesto Inmunización. Por un método totalmente diferente, cabe
una estrategia de geneterapia en la que se utilizaría el gen utilizar la transferencia génica para estimular la síntesis de
de MDR-1 para que la médula ósea se vuelva resistente a un anticuerpo con especificidad predeterminada; con él se
los efectos tóxicos de los quimioterápicos (Gottesman y podría eliminar la necesidad de depender de una respuesta
col., 1994). inmunitaria variable o impredecible a una vacuna (en par-
La transferencia génica en células hematopoyéticas pre- ticular en sujetos inmunodeficientes), y pudiera utilizarse
cursoras ocasiona la expresión transgénica sólo en un por- para dirigir la síntesis del anticuerpo contra un sitio especí-
centaje pequeño de las células comentadas, pero podrían fico. En fecha reciente, Chen y colaboradores (1994b) des-
utilizarse ciclos sucesivos de quimioterápicos para "refor- cribieron un anticuerpo monocatenario (cordón único) con
zar" la acción de células de médula transducidas; este especificidad por la proteína gpl20 del virus de la inmuno-
método pudiera utilizarse en cánceres que muestran una deficiencia humana que pudiera ser introducido por trans-
respuesta extraordinaria a dosis de quimioterápicos, y en ferencia génica; demostraron que los linfocitos T CD4+
los que la mielosupresión constituye la manifestación tóxica humanos pueden ser transducidos para que expresen dicho
que limita la dosis. anticuerpo en el interior de la célula, y que se pudo inhibir
de este modo la formación del sincio citopático y la pro-
ducción de VIH-1, aunque no se le pudo eliminar.
Geneterapia en enfermedades infecciosas
El hecho de que sea imposible tratar en forma eficaz in- PERSPECTIVAS

numerables tipos de cuadros graves causados por mi-
croorganismos patógenos, con el uso de los antibióticos La geneterapia en seres humanos, aunque está todavía en
corrientes, en particular el causado por el virus de ínmu- sus albores, brinda la posibilidad de lograr progresos im-
nodeficiencia humana y la disponibilidad de blancos mo- portantes en la prevención y el tratamiento de innumera-
leculares peculiares en dichos patógenos ha alentado la bles enfermedades. Aportaría un nuevo paradigma para el
exploración de la geneterapia contra enfermedades infec- tratamiento de trastornos que surgen por genes faltantes o
ciosas. defectuosos, sean de tipo hereditario o adquirido. Es más,
esta tecnología posiblemente también culmine en el trata-
SIDA. Nabel y colaboradores (1994) y Malim y colabo- miento de enfermedades "no genéticas" en que pudiera
radores (1992) han utilizado una proteína muíante negati- utilizarse con beneficio terapéutico la síntesis de una pro-
va dominante al planear una estrategia de transferencia teína histoespecifica. La identificación de nuevos genes
génica para tratar el síndrome de i nmunodeficiencia ad- relacionados con enfermedades específicas ampliará el
quirida. La proteína rev, producida por el VIH, es una pro- número de aplicaciones. Sin embargo, en la actualidad, la
teína reguladora necesaria para la réplica de la partícula. aplicación clínica de la geneterapia está más limitada por
Se liga a un motivo (motif) del RNA viral específico (ele- el pequeño número de métodos idóneos de transferencia
mento de respuesta rev, RRE) y estimula la síntesis de génica, que por la identificación de blancos idóneos para
nuevas proteínas por la partícula. Los estudios en mo- la modificación genética. Sin embargo, un número crecien-
delos experimentales indican que al introducir un gen rev te de investigadores se han ocupado de estos problemas, y
mutante la célula infectada por VIH produce una proteí- seguramente surgirán reactivos mejores. Además, los ma-
na rev alterada; ha recibido el nombre de Rev MÍO y es yores conocimientos de los procesos físiopatológicos per-
capaz de ligarse al mismo motivo que la rev normal, pero mitirán el diseño de intervenciones fisiológicamente apro-
no es útil para estimular la síntesis de nuevas proteínas piadas.
virales. En consecuencia, Rev MÍO inhibe de manera com- Esperamos que la colaboración más amplia entre médi-
petitiva la actividad de la proteína rev normal y, al final, cos, biólogos moleculares y biólogos celulares culmine en
atenúa la réplica del virus de la inmunodeficiencia hu- la creación de métodos altamente integrados de esta nue-
mana. va forma de tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA
Anderson, W.P., Blaese, R.M., and Culver, K. The ADA human gene ther- tumur immuniíy t'ollowing ihyniidinc kinase-mediated killing of exper-
apy protoco]. Hum. Gene Ther., 1990, /:331-34l. imental bruin lurnors. Pmc. Nati. Atad. Sti. U.S.A.. 1994,9/:4348-4352.
Armentano, D., Sookdeo, C, White, G., Giuggio, V., Sou/a, D., Couture, Batra, R.K.. Wang-Johannirig. F.. Wugner. H., Garver. R.I., and Curiel,
L., Cardona, L., Víncent. K., Wadswurth, S., and Smith. A. Second gen- D.T, Receptor-mediated gene dtiivery employing lectin-binding speci-
eraron adenovirus vectors for cystie fibrosis gene therapy. J. Cell ficity. Gene Therapy. 1994, /:255-26ü.
Biochem. Suppi, 1994, ¡HA:222. Bett, A.J.. Haddara. W., Prevec, L.. and Graham, KL. An effkient and
Barba, D., Hardin. ]., Sadelain. M, and Gage, F.H. Deveiopment of anti- flexible system for construcción of' adenovirus vectors with in.iertions
or deleiions in early regions I and 3. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., Fynan, E.F., Webster, R.G., Fuller, D.H., Haynes, J.R., Santoro, J.C., and
1994, 97:8802-8806. Robinson. H.L. DNA vaceines: protective immunizations by parenteral,
Bodine, D.M., Moritz, T„ Donahue, R.E., Luskey. B.D., Kessler. S.W.. mucosal, and gene-gun inocuiations. Pmc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.,
Martin, D.I.K.. Orkin, S.H.. Nienhuis, A.W.. and Williams. D.A. Long- 1993,90:11478-11482.
term m vivo expression of a murine adenosine deaminase gene in Rhe- Gottesman, M.M., Germann, U.A.. Aksentijevich, I., Sugimoto. Y., Car-
sus monkey hematopoietic cells of múltiple lineages after retroviral darelli, C.O.. and Pastan, 1. Gene transfer of drug resistance genes: im-
meiliated gene transfer into CD34"1" bone marrow cells. Bíood, 1993, plications for cáncer therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1994,7/6:126-138.
«2:1975-1980, Gniham, F.L., and Prevek, L. Manipularon of adenoviral vectors. In,
Bou-Gharios, G., Adams, G., Pace, R, Warden. R, and Olsen, I. Correc- Methods in Molecular Biology: Gene Transfer and Expression Proto-
lion of a lysosomal deficiency by cuntact-mediated enzyme transfer af- cola. The Humana Press, Inc., Clifton, NJ, 1991, pp. 109-128.
ter bone marrow transplan tat ion. Transplantation. 1993, 56:991-996. Greber, U.F., Willetts, M., Webster, P., and Helenius, A. Stepwise dis-
Boviatsis, E.J., Chase, M„ Wei, M.X., Tamiya, T.. Hurford, R.K., Jr.. mantling of adenovirus 2 during entry into cells. Cell, 1993, 75:477^186.
Kowall, N.W., Tepper, R.I., Breukefield. X.O., and Chiocca. E.A. Gene Grossman, M., Raper, S.E., Kozarsky. K., Stein, E.A., Engelhardt, J.F.,
transfer inio experimental brain tumors mediated by adenovirus, her- Muller, D., Lupien, P.J., and Wilson. J.M. Successful ex vivo gene ther-
pes simplex virus, and retruvirus vectors. Hum. Gene Ther., 1994, apy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolaemia.
5:183-191. Nat. Genet., 1994,6:335-341.
Brigham, K., Meyrick, B., Christman, B„ Magnuson, M.. King, G., and Horwiiz, M.S. Adenoviruses. In Vimlogy. 2nd ed. Raven Press, New York,
Berry, L„ In vivo transfection of murine lungs with a functioning 1990, pp. 1723-1740.
prokaryotic gene using a liposome vehiele, Am. J. Med. Sci., 1989, Hyde. S.C., Gilí, D.R., Higgins, C.F, and Trezise, A.E.O. Correction of
29,5:278-281. the ion transpon defect in cystic fibrosis transgenic mice by gene ther-
Canónico. A.E., Conary, J.T., Meyrick, B.O., and Brigham. K.L, Aerosol apy. Nature, 1993, .(62:250-255.
and inlravenous transfection oí human a \-aniitrypsin gene lo lungs íolly, D. Viral vector system.s for gene therapy. Cáncer Gene Therapy,
of rabbits. Am. .1. Resp. Cell. Mol. BioL. 1994, 70:24-29. 1994,7:51-64.
Chen. S.-H., Shine, H.D., Goodman, J.C., Grossman, R.G., and Woo, S.L. Kennedy, P.G.E., and Steiner, I. The use of herpes simplex virus vectors
Gene therapy for brain tumors: regression of experimental gliomas by for gene therapy in neurological diseases. Q. J. Med., 1993,
adenovirus-mediated gene transfer in vivo. Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A., «6:697-702.
1994a, 91:3054- 305 7. Kotin, R.M. Prospects for the use of adeno-associated virus as a vector
Chen, S.-Y, Bagley, J., and Marasco, W.A. Intracellular aniibodies as a for human gene therapy. Hum. Gene Ther., 1994, 5:793-801.
new class of fherapeutic molecules for gene therapy. Hum. Gene Ther., Kozarsky, K.F., MeKinley, D.R., Austin, L.L., Raper, S.E., Stratford-
1994b, 5:595-601. Perricaudet, L.D., and Wilson, J.M. In vivo correction of low density
Chowdhury. J.R., Grossman, M., Gupia, S., Chowdhury, N.R., Baker, J.R., lipoprotein receptor deficiency in ihe Watanabe heritable hyperlipi-
Jr., and Wilson, J.M. Long-term improvement of hypercholesterolemia demic rabbit with recombinant adenoviruses. J. Bioí. Chem., 1994,
after ex vivo gene therapy in LDLR-deficient rabbits. Science, 1991, 269:13695-13702.
254:1802-1805. Krauss, J.C., Bond, L.M., Todd, R.F.I., and Wilson, J.M. Expression of
Conary. J.T.. Parker. R.E., Christman, B.W., Faulks, R.D.. King, G.A.. retroviral transduced human CD18 in murine cells: an in vitro model
Meyrick, B.O., and Brigham, K.L Prutection of rabbit lungs from en- of gene therapy for leukocyte adhesión deficieney. Hum. Gene Ther.,
dotoxin injury by in vivo hyperexpression of the prostglandin G/H syn- 1991, 2:221-228.
thase gene. J. Clin. Inven., 1994, 93:1834-1840. Ledley, T.S., and Ledley, F.D. Multicompartment, numerical model of
Cristiano, R.J., Smith, L.C.. Kay, M.A., Brinkley. B.R., and Woo, S.L.C. cellular events in the pharmacokinetics of gene therapies. Hum. Gene
Hepatic gene therapy: cfficient gene delivery and expression in pri- Ther., 1994, 5:679-691.
mary hepatocytes utilizing a conjugated adenovirus-DNA complex. Li, Y, McGowan, R, Hellstrom, 1., Hellstrom, K.E., and Chen, L. Co-
Pmc. Nati. Acad. Sci. USA, 1993, 90:11548-11552. stimulation of tumor-reactive CD4+ andCD8+ T lymphocytes by B7,
Culver, K.W., Anderson, W.F., and Blaese. R.M. Lymphocyte gene ther- a natural ligand for CD28, can be used to treat established mouse
apy. Hum. Gene Ther.. 1991, 2:107-109. melanoma. J. ImmunoL 1994, 753:421-428.
Davis, H.L., Oemenei\. B.A., Quaníin. B.. Coulombe, I., and Whalen, Lotz.e, M.T. Tiansplantaiion and adoptive cellular therapy of cáncer, the
R.G. Plasmid DNA is superior to viral vectors for direct gene transfer roleofT-cell growth-factors. Cell Transplant., 1993,2:33-47.
into adult mouse skeletal muscle. Hum. Cene Ther., 1993, 4:733-740. Lotze, M.T, and Rubin, J.T. Gene therapy of cáncer: a pilot study of IL-
Dranoff, G., Jaffee, E., Lazenby, A., Golumbek, R, Levit.sky, H., Brose, 4-gene-modified fibroblasts admixed with autologous tumor to elicit
K„ Jackson. V.. Hamada. H„ Pardoli, D., and Mulligan, R.C. Vac- an immune response. Hum, Gene Ther., 1994, 5:41-55.
eination with irradiated tumor cells engmeered to secrete murine Lotze, M.T., and Rubin. J.T. The treatmenl of patients with melanoma
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, using interleukin-2, interleukin-4 and tumor infiltrating lymphocytes.
specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Pmc. Nati. Acad. Sci. Hum. Gene Ther., 1992, 5:167-177.
U.S.A.. 1993, 90:3539-3543. Malim, M.H., Freimufh. W.W., Liu, J., Boyle, T.J.. Lyerly, H.K.. Cuilen.
Engelhard!, J.F., Litzky, L., and Wilson, J.M. Prolonged transgene ex- B.R., and Nabel, G.J. Stable expression of transdominant Rev protein
pression in cotton raí lung with recombinant adenovirus defective in in human T cells inhibits human immunodeficieney virus replication.
E2a. Human Gene Therapy, 1994, 5:1217-1229. J. Exp. Med.. 1992, 776:1197-1201.
Felgner, R, Gadek, T„ Holm, M„ Román, R„ Chan, H.W., Wenz, M„ Michael, S.I., and Curiel, D.T Strategies to aehieve targeted gene deliv-
Northrop, J.R, Ringold, G.M., and Danielsen. M. Lipofection: a highly ery via the receptor-mediated endocytosis pathway. Gene Therapy,
efficient, lipid-mediated DNA transfection procedure. Pmc. Nati, Acad. 1994, 7:223-232.
Sci. U.S.A., 1987, «4:7413-7417. Miller, A.D., Miller, D.G., Garcia, J.V., and Lynch. C.M. Use of retrovi-
Fisher, K.J., and Wilson, J.M. Biochemical and functional analysis of an ral vectors for gene transfer and expression. Methods Enz.ymol., 1993,
adenovirus-based ligand complex for gene transfer. Biochem. J., 1994, 2/7:581-599.
2P9:49-58. Moolten, F.L. Tumor chemosensitivity conferred by inserted herpes
Freeman, S.M., Abboud, C.N., Whartenby, K.A., Packman, C.H., Koeplin, thymidine kinase genes: paradigm for a prospective cáncer control
D.S., Moolten. F.L., and Abraham, G.N. The "bystander effeet": tumor strategy. Cáncer Res., 1986,46:5276-5281,
regression when a fraction of the tumor mass j.s genetically modified. Moss, B Poxviridae and their replication. In, Vimlogy. Raven Press, New
Cáncer Res . 199.3. H-5274-5281 Y n r k 19041 nn 71170-2 I 1 1
< apiíalo ^ Í!í-iií-if>-üi>iu ÍÜ9
Moss, B.. and Flexner, C. Vaccinia virus expression vectors. Annu. Rev- Merino. M.J., Culver. K., Miller, A.D., Blaese, R.M.. and Anderson,
Inmuno!., 1987, .5:305-324. W.F. Gene transfer into humuns: ¡minunothcrapy of paíients with ad-
Nabel, E.G., Plautz, G.. Boyce, F.M., Stanley. J.C., and Nabel. G.J. Re- vanced tnelanoma, using tumor-i nfiltrat i ng lymphocytcs modified by
combinant gene expression in vivo within endothelial cells of the arre'.roviral gene transduction. N Engl. .1. Med., 1990, .i2.i:570-578.
terial wall. Science, 1989, 244:1342-1344. Rubin, B.A., and Rorke, L.B. Adenovirus vaccines. In. Vaccines, 2nd ed.
Nabel, E.G., Plautz, G., and Nabel, G.J. Transduction of a foreign histn- W.B. Saundcrs. Philadelphia. 1994, pp. 474-502.
eompatibility gene into the arterial wall induces vasculitis. Proc. Nati Seth, P. Adenovirus-dependent reléase of choline from plasma membranc
Acad. Sci., U.S.A., 1992, «9:5157-5161. vesicles at an acidic pH is mediated by the petiton base protein. J. Virol.,
Nabel, E.G., Plautz, G.E., and Nabel, G.J. Recombinant growth factor 1994, 68:1204-1206.
gene expression in vascular cells in vivo. Aun. N. Y. Atad. Sci.. 1994a, Tatum. E.L. Molecular biology. nucleic acids and the fu ture of medicine.
7/4:247-252. Perspect. Biol. Med., 1966, 70:19-32.
Nabel, E.G., Shum, L., Pompiü, VJ., Yang, 2.Y., San, H., Sbu, H.B.. Tepper, R.I., and Mulé. J.J. Experimental and clínica] stuities of cytokine
Liptay. S.. Gold, L., Gordon, D., Derynck, R.. and Nabel G.J. Direct gene-modified tumor cells. Hum. Gene Ther, 1994, 5:153-164.
transfer of transforming growth factor beta 1 gene into arterles stimu- Valyi-Nagy. T., Gesser. R.M., Raengsakulrach, B., Dcshmane. S.L.,
lates fibrocellular hyperplasia. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1993a, Randazzo, B.P, Dillner, A.J.. and Fraser, N.W. A ihymidine kinase-
90:107759-107763. negative HSV-1 strain establishes a persisten! infection in SCID mice
Nabel. E.G.. Yang, Z-, Liptay. S.. San, H., Gordon, D„ Haudenschild. thal features uncontrolled perípheral repiicatinn but only marginal ner-
C.C., and Nabel. G.J. Recombinant platelei-derived growth factor B vous system involvement. Virology, 1994, 799,484-490.
gene expression in porcinc atienes induces intimal tiyperpiasia in vivo. Le van Beusechem. V.W., fíukJer, A., Heidt, P.J., and Valerio, D. Long-
J. Clin. Invesi., 1993b, 97:1822-1829. term expression of human adenosine deaminase in rhesus monkeys
Nabel, E.G.. Yang, Z.Y., Plautz, G., Forough, R„ Zhan, X., Haudenschild, transplanted with rctrovirus-infected bone-marrow cells. Proc. Nati.
C.C., Maciag, T., and Nabel. G.J. Recombinant fibroblast growth Acad. Sci. U.S.A.. 1992, 39:7640-7644.
faclor-1 promotes intima! hyperplasia and angiogenesis in arteries in Walkley, S.L'., Thrall, M.A., Dobrenis. K.. Huang. M., March. P.A.,
vivo. Naiure, 1993c, .í62:844-846. Síegel, D.A., and Wur/elmann, S. Bone marrow transplantation cor-
Nabel, G.J., Fox, B.A-, Felgner, P. Shu, S„ and Cho, K. Immunotherapy reéis the enzyme defect in neurons of the central neryons system in a
for cáncer by d'rect gene transfer into tumors. Hum. Gene Ther, 1994b. lysosomal storage disease. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.. 1994,
5:57-77. 97:2970-2974.
Nabel, G.J., Fox, B.A-, Post, L., Thompson, C.B., and Woffendin, C. Wilson, J.M., Birinyi, L.K., Salomón, R.N., Libby, P., Callow, A.D., and
A molecular genetíc intervenfion for AIDS—effecis of a transdomi- Mulligan, R.C. Implantation of vascular grafts lined with geneiically
nant negative form of Rev, Hum. Gene Ther., 1994, 5:79-92. modified endothelial cells. Science, 1989, 244:1344-1346.
Neel, J.V. Germ-line gene therapy: another view, Hum. Gene Ther, 1993, Wolff, J.A., and Lederberg, J. An early history of gene transfer and ther-
4:127-128. apy. Hum. Gene Ther., 1994, 5:469-480.
Neufeld, E.F. Lysosomal storage diseases. Annu. Rev. Biochem., 1991, Wolff, J.A., Malone, R.W., Williams, R, Chong, W., Acsadi. G., Jani, A.,
60:257-280. and Felgner, P.L. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Sci-
Nicolau. C, Le Pape, A., Soriano, P, Fargette, F, and Juhel, M-F. In vivo ence. 1990, 247:1465-1468.
expression of rat insulin after intravenous administratíon of the lipo- Wu, G.Y., and Wu, C.H. Receptor-mediated in vilro gene transformation
some-entrapped gene for rat insulin I. Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A., by a soluble DNA carrier system. J. Biol. Chem., 1987,262:4429-4432.
1983,50:1068-1072. Yang, Y, Nunes, F.A., Berencsi, K., Furth, E.E., Gónczól, E„ and Wil-
N/enhuis, A.W., McDonagh, K.T., and Bodine, DM. Gene transfer into son, J.M. Celltilar immunily (o viral antigens limits FA-delsteó aden-
hematopoietic stem cells. Cáncer, 1991, 67:2700-2704. oviruses for gene therapy. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1994,
Ohno, T., Gordon, D., San, H., Pompili, V.J., Imperiale, M.J.. Nabel. G.J., 97:4407-4411.
and Nabel, E.G. Gene therapy for vascular smooth muscle ccll prolif- Zabner. J., Couture, L.A., Gregory, R.J., Graliam, S.M., Smith, A.E., and
eration after arterial injury. Science, 1994, 265:781-784. Welsh. M.J. Adenovirus-mediated gene transfer transiently corree ts the
Oldfield, E.H., Ram, Z.. Culver, K.W., Blaese, R.M., DeVroom, H.L.. chloride transport defect in nasal epithelia of patients with cystic fi-
and Anderson, W.F. Gene therapy for the treatment of brain tumors us- brosis. Cel!. 1993, 75:207-216.
ing intra-tumoral transduction with the thymidíne kinase gene and ín- Zenke, M., Steínlein, P., Wagner. E., Cotten, M., Beug, H., and Bírnstíel,
travenous ganciclovir. Hum. Gene Ther. 1993, 4:39-69. M.L. Receptor-mediated endocytosis of transferrin-polycation conju-
Rosenberg, S.A., Aebersold, P„ Cornetta, K., Kasid, A., Morgan, R.A., gales: an effective way to introduce DNA into hematopoietic cells.
Moen, R., Karson, E.M., Lotze, M.T., Yang, J.C., Topaiian, S.L., Proc. Na/1. Acad Sci. U.S.A., 1990, «7:3655-3659.
S E C C I Ó N I I
FÁRMACOS CON ACCIONES EN

LAS UNIONES SINAPTICAS
Y NEUROEFECTORAS
CAPITULO 6
NEUROTRANSMISION
Sistemas nerviosos autónomo
y motor somático
Roben J, Lefkowitz, Brian B. Hoffman y Palmer Taylor
La teoría de la transmisión neurohumoral recibió validación experimental directa hace cer-

ca de 90 años (von Euler, 1981), y la investigación extensa efectuada durante los años si-
guientes culminó en su aceptación general. Los nervios transmiten información a través de
la mayor parte de las sinapsis y las uniones neuroefectoras por medio de agentes químicos
específicos, denominados transmisores neurohumorales o, en forma más simple, neurotrans-
misores. Las acciones de muchos fármacos que afectan al músculo liso, al músculo cardiaco
y a las células glandulares se pueden comprender y clasificar en cuanto a la repetición o
modificación que producen de las acciones de los neurotransmisores cargados por las fibras
autonómicas a nivel de las células ganglionares o efectoras.
Se aplican también, con ciertas modificaciones, la mayor parte de los principios genera-
les relacionados con la fisiología y la farmacología del sistema nervioso autónomo periféri-
co y sus órganos efectores a la unión neuromuscular del músculo estriado y al sistema ner-
vioso central (SNC). De hecho, el estudio de la neurotransmisión en elSNCse ha beneficiado
en gran medida de la descripción de este proceso en la periferia (cap. 12). Tanto en el SNC
como en la periferia, se ha desarrollado un conjunto de especializaciones que posibilita
actividades como síntesis, almacenamiento, descarga, metabolismo y reconocimiento de los
transmisores. Estas especializaciones gobiernan las acciones de los transmisores autonómi-
cos principales acetilcolina y noradrenalina.
Es esencial conocer en toda su profundidad la anatomía y fisiología del sistema nervioso
autónomo, para el estudio de la farmacología de las sustancias que actúan a este nivel. A
menudo es posible conocer de antemano las acciones que ejercerá un agente autonómico en
diversos óiganos del cuerpo, si se conocen las reacciones a los impulsos nerviosos que
llegan a estos órganos. Este capítulo trata de ¡a anatomía, bioquímica y fisiología de los
sistemas nerviosos autónomo y motor somático, con insistencia en los sitios de acción de los
fármacos que se describen en los capítulos 7, S, 9 y 10.
ANATOMÍA Y FUNCIONES GENERALES DE rio o autónomo envían impulsos a todos los tejidos iner-
LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTÓNOMO vados del cuerpo, salvo el músculo estriado, que se en-
Y MOTOR SOMÁTICO cuentra inervado por nervios somáticos. Las uniones sinóp-
ticas más distales del arco reflejo autonómico se producen
El sistema nervioso autónomo se denomina también siste- en ganglios que están completamente fuera del eje cefalo-
ma nervioso visceral, autónomo o involuntario. En la peri- raquídeo. Se trata de estructuras pequeñas, pero comple-
feria está constituido por nervios, ganglios y plexos, que jas, que contienen sinapsis axodendrí ticas entre neuronas
brindan inervación a corazón, vasos sanguíneos, glándu- pre y posganglionares. Los nervios somáticos no poseen
las, otros órganos viscerales y músculo liso. Por tanto, está ganglios periféricos, y sus sinapsis se localizan por com-
distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las pleto dentro del eje cefalorraquídeo. Muchos nervios au-
funciones autonómicas que se producen sin control de la tonómicos forman plexos periféricos extensos, pero estas
conciencia. redes no se encuentran en el sistema somático. En tanto
los nervios motores para los músculos estriados son mie-
Diferencias entre los sistemas nerviosos autónomo y línicos, los nervios autonómicos posganglionares son por
somático. Los ganglios eferentes del sistema involunta- lo general amielínicos. Cuando se interrumpen los nervios
113
114 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuwefectoras
eferentes raquídeos, los músculos estriados que inervan espinal, designación en la que se incluye al ser humano, y sus
carecerán de tono miógeno, se encontrarán paralizados y manifestaciones son sudación, cambios en la presión arterial,
se atrofiarán, en tanto que los músculos lisos y las glándu- reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vacia-
las manifestarán casi siempre cierto nivel de actividad es- miento reflejo de vejiga urinaria, recto y vesículas seminales.
Existen ramificaciones centrales extensas del sistema nervioso
pontánea independiente de la inervación intacta.
autónomo por arriba del nivel de la médula espinal. Por ejem-
Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de los órga- plo, está claramente demostrada la integración del control de la
nos viscerales son el primer enlace de los arcos reflejos del sis- respiración en el bulbo raquídeo. Hipotálamo y núcleo del haz
tema autónomo. Con algunas excepciones, como los reflejos solitario se consideran, en general, los sitios principales de inte-
axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se gración de las funciones del sistema nervioso autónomo, que
encuentran mediados por el sistema nervioso central (SNC). En incluyen regulación de la temperatura corporal, equilibrio hídrico,
gran proporción, las fibras aferentes son amielínicas y transcu- metabolismo de carbohidratos y grasas, presión arterial, emo-
rren hacia el interior del eje cefalorraquídeo por los nervios vaciones, sueño, respiración y reacciones sexuales. Las señales se
gos, pélvicos, esplácnicos y autonómicos de otros tipos. Por ejem- reciben a través de ias vías espinobulbares ascendentes. Ade-
plo, casi 80% de las fibras del nervio vago son sensoriales. Otras más, estas zonas reciben impulsos del sistema límbico, el cuer-
fibras aferentes autonómicas de los vasos sanguíneos del músculo po neoestriado, la corteza y, en menor grado, otros centros cere-
estriado y de ciertas estructuras tegumentarias transcurren por brales superiores. La estimulación del núcleo del haz solitario
los nervios somáticos. Los cuerpos celulares de las fibras visce- y del hipotálamo activa a las vías bulboespinales y a la descar-
rales aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal de ga hormonal para mediar reacciones autonómicas y motoras en
los nervios raquídeos, y en los ganglios sensoriales correspon- el organismo (Andresen y Kunze, 1994; Loewy y Spyer, 1990;
dientes de algunos nervios craneales, como el ganglio nodoso cap. 12). Los núcleos hipotalámicos que se encuentran a nivel
del vago. En las secciones que siguen se hace referencia al enla- posterior y lateral son simpáticos en sus conexiones principales,
ce eferente del arco reflejo autonómico. en tanto que las funciones parasimpáticas están integradas, de
manera manifiesta, por los núcleos de la línea media en la re-
Las fibras nerviosas autonómicas se encargan de la media- gión del tuber cinereum y por los núcleos que se encuentran por
ción de la sensibilidad visceral (incluso dolor y dolor irradiado) delante.
con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomático, y con
la regulación de las actividades viscerales interrelacionádas. Un
ejemplo de sistema autónomo aferente es el que se origina en las Divisiones del sistema autónomo periférico. En el la-
terminaciones barorreceptoras del seno carotídeo y el cayado do eferente, el sistema nervioso autónomo está constitui-
aórtico, y en las células quimiorreceptoras de los cuerpos carotí- do por dos grandes divisiones: 1) la vía de salida simpáti-
deo y aórtico; este sistema es importante en el control reflejo de ca o toracolumbar, y 2) la vía de salida parasimpatica o
la presión arterial, frecuencia cardiaca y respiración, y sus fibras craneosacra. A continuación se ofrece una descripción de
aferentes pasan por los nervios glosofaríngeo y vago hacia el
los aspectos anatómicos necesarios para comprender los
bulbo raquídeo en el tallo encefálico.
efectos de los fármacos de acción autonómica.
No se han caracterizado de manera inequívoca los neuro- En la figura 6-1, se ilustra de manera esquemática la
transmisores que median la transmisión desde las fibras senso-
distribución de las partes principales del sistema nervioso
riales. Sin embargo, se encuentra sustancia P en las fibras sen-
soriales aferentes, en los ganglios de la raíz dorsal y en el asta autónomo periférico. Como se verá, el neurotransmisor de
dorsal de la médula espinal, y es muy probable que este péptido todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las
sea el neurotransmisor que funciona en el paso de los estímulos fibras parasimpáticas posganglionares y de unas cuantas
nociceptivos desde la periferia de la médula espinal y las estruc- fibras simpáticas posganglionares es \aacetiicolina (ACh);
turas superiores. Se han encontrado también en las neuronas sen- estas llamadas/íéras colinérgicas se ilustran en color azul.
soriales otros péptidos neuroactivos, entre ellos somatostati- Las fibras adrenérgicas, que se ilustran en rojo constitu-
na, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y colecistocinina yen la mayor parte de las fibras simpáticas posgangliona-
(Hókfeit y col., 1989; Elfvin y col., 1993) y quizás uno o más de res. En éstas, eí transmisor esnoradrenalina (levarterenol).
estos péptidos participen en la transmisión de los impulsos afe-
Como ya se mencionó, no se ha identificado de manera
rentes desde las estructuras autonómicas. Las encefalinas que se
encuentran en las intemeuronas de la médula espinal dorsal (den- concluyente al transmisor o a los transmisores de las fi-
tro de una región que se denomina sustancia gelatinosa) tienen bras aferentes primarias, que se ilustran en verde. Proba-
efectos antinociceptivos que parecen desencadenarse por accio- blemente se trate de sustancia P y glutamato, puesto que
nes presinápticas y posinápticas que inhiben la descarga de sus- ambos se encuentran en grandes concentraciones en las
tancia P y disminuyen la actividad de las células que se proyec- regiones dorsales de la médula espinal. Dale (1954) pro-
tan de la médula espinal hacia los centros superiores del SNC. puso por vez primera los términos colinérgicas y adrenér-
gicas, para referirse a las neuronas que descargan ACh y
Conexiones autonómicas centrales. Es probable que no exis- noradrenalina, respectivamente.
tan centros de integración puramente autonómicos o somáticos,
y que se produzca sobreposición extensa. Las reacciones somá- Sistema nervioso simpático. Las células que dan origen a las
ticas conllevan siempre reacciones viscerales, y viceversa. Los fibras preganglionares de esta división se encuentran, sobre todo,
reflejos autonómicos se pueden desencadenar antes de la médu- en las columnas intermediolaterales de la médula espinal, y se
la espinal. Es posible demostrar esto con claridad en el animal extienden desde el primer segmento torácico hasta el segundo o
Capítulo 6 Neurolransmisión 115
el tercer segmentos lumbares. Los axones provenientes de estas médula suprarrenal difiere de los ganglios simpáticos en que la
células corren por las raíces nerviosas anteriores, y hacen sinap- principal catecolamina que se descarga en el ser humano y otras
sis con neuronas que se encuentran en los ganglios simpáticos muchas especies desde ella es la adrenalina, en tanto que la no-
fuera del eje cefalorraquídeo. Los ganglios simpáticos tienen tres radrenalina se descarga desde las fibras simpáticas posganglio-
localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal. nares Las células cromafínes de la médula suprarrenal se en-
Los ganglios simpáticos paravertebrales consisten en 22 pa- cuentran inervadas por fibras preganglionares características que
res, cada uno colocado a cada lado de la columna vertebral para descargan acetilcolina.
formar las cadenas laterales. Los ganglios se conectan entre si
por troncos nerviosos y con los nervios raquídeos, por medio de Sistema nervioso parasimpático. El sistema nervioso para-
ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a los seg- simpático está constituido por fibras preganglionares que se ori-
mentos de la vía de salida toracolumbar; transportan a las fibras ginan en tres áreas del SNC y sus conexiones posganglionares.
mielinicas preganglionares que salen de la médula espinal por Las regiones de origen central son mesencefalo, bulbo raquídeo
las raices raquídeas anteriores. Los ramos grises se originan en y parte sacra de la médula espinal. Las fibras mesencefálicas, o
los ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los tectales, son aquellas que surgen del núcleo de Edinger-Westphal
nervios raquídeos para la distribución hacia las glándulas sudo- del III par, y que pasan hacía el ganglio ciliar en la órbita. Las
ríparas y los músculos pilomotores, y hacia los vasos sanguí- fibras bulbares están constituidas por componentes parasim-
neos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales páticos de los nervios craneales Vil, IX y X. Las fibras del VII
se encuentran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie ven- par, o facial, constituyen la cuerda del tímpano, que inerva a los
tral de la columna vertebral ósea, y consisten principalmente en ganglios que se encuentran sobre las glándulas submaxilares y
ganglios celiacos (solares), mesentéricos superiores, aortorre- sublinguales. Forman también el nervio petroso superficial ma-
nales y mesentéricos inferiores. Los ganglios terminales son de yor, que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes au-
número escaso, se localizan cerca de los órganos que inervan e tonómicos del IX par, o glosofaríngeo, inervan al ganglio auditi-
incluyen a los ganglios conectados con la vejiga urinaria y el vo. Las fibras parasimpáticas posganglionares provenientes de
recto y a los ganglios de la región cervical. Además, hay gan- estos ganglios inervan esfínter del iris, músculo ciliar, glándulas
glios intermedios pequeños, sobre todo en la región toracolumbar, salivales y lagrimales, y glándulas mucosas de nariz, boca y fa-
que se hallan fuera de la cadena vertebral ordinaria. Su número ringe. Estas fibras incluyen también nervios vasodilatadores para
y localización son variables, pero suelen encontrarse en proxi- los órganos mencionados. El X par, o vago, se origina en el bul-
midad estrecha con los ramos comunicantes y las raíces nervio- bo raquídeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte de
sas raquídeas anteriores. las cuales no hacen sinapsis hasta que llegan a los muchos gan-
glios pequeños que se encuentran directamente sobre las visce-
Las fibras preganglionares que surgen de la médula espinal ras de tórax y abdomen, o dentro de estas mismas. En la pared
pueden hacer sinapsis con las neuronas de más de un ganglio intestinal, las fibras vagales terminan alrededor de células gan-
simpático. Sus ganglios principales de terminación no corres- glionares en los plexos de Auerbach y Meissner. Las fibras pre-
ponden, por fuerza, al nivel original desde el cual sale la fibra ganglionares son, por tanto, muy largas, en tanto que las pos-
preganglionar desde la médula espinal. Muchas de las fibras preganglionares son muy corlas. El nervio vago contiene un número
ganglionares del quinto al último segmentos torácicos pasan a bastante mayor de fibras aferentes (pero al parecer sin fibras del
través de los ganglios paravertebrales para formar los nervios dolor) provenientes de las visceras y que transcurren hasta el
esplácnicos. La mayor parte de las fibras nerviosas esplácnicas bulbo raquídeo; los cuerpos celulares de estas fibras se encuen-
no hacen sinapsis hasta que llegan al ganglio celiaco; otras iner- tran principalmente en el ganglio nodoso.
van de manera directa a la médula suprarrenal (véase más ade-
lante). Las fibras sacras parasimpáticas eferentes están constituidas
Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios por axones que se originan en células que se encuentran en los
simpáticos inervan estructuras viscerales de tórax, abdomen, ca- segmentos segundo, tercero y cuarto de la médula sacra, y que
beza y cuello. Tronco y extremidades se encuentran inervados viajan como fibras preganglionares para formar los nervios pél-
por fibras simpáticas que transcurren por los nervios raquídeos, vicos (nervios erectores). Hacen sinapsis en los ganglios termi-
como ya se describió. Los ganglios prevertebrales contienen nales que se encuentran cerca de vejiga, recto y órganos sexua-
cuerpos celulares, cuyos axones inervan a las glándulas y al les, o en el interior de todos éstos. Las vías de salida vagales y
músculo liso de las visceras abdominales y pélvicas. Muchas de sacras brindan fibras motoras y secretoras a los órganos toráci-
las fibras simpáticas torácicas superiores provenientes de los gan- cos, abdominales y pélvicos, como se indica en la figura 6-1.
glios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos car-
diaco, esofágico y pulmonar. La distribución simpática hacia Diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos
cabeza y cuello (vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilo-
y motores. El sistema nervioso simpático se distribuye
motora) está por la cadena simpática cervical y sus tres gan-
glios. Todas las fibras posganglionares de dicha cadena se origi- por fibras nerviosas efectoras hacia todo el cuerpo, en tan-
nan en los cuerpos celulares localizados en estos tres ganglios; to que la distribución parasimpática es mucho más limita-
todas las fibras preganglionares nacen de los segmentos toráci- da. Más aún, las fibras simpáticas se ramifican en mayor
cos superiores de la médula espinal, y no existen fibras simpáti- grado. Una fibra simpática preganglionar puede atravesar
cas que dejen al SNC por arriba del primer nivel torácico. una distancia considerable de la cadena simpática, y pasar
La médula suprarrenal y otros tejidos cromafínes son simila- a través de diversos ganglios antes de hacer sinapsis final
res, desde los puntos de vista embrionario y anatómico, a los con una neurona posganglionar; además, sus terminales
ganglios simpáticos; todos ellos derivan de la cresta neural. La hacen contacto con gran número de neuronas posganglio-
116 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefe cloras
nares. En algunos ganglios, la proporción de axones pre- puntos de contacto sináptico, retienen sus vainas de células sa-
ganglionares que llegan a las células ganglionares puede télites. La mayor parte de la sinapsis son axodendriticas. Una
ser de 1:20 o más. De esta manera, es posible una descar- terminal axoniana determinada puede hacer sinapsis con una o
ga difusa del sistema simpático. La inervación simpática más dendritas en diversos puntos.
se sobrepone, de modo que son varias las fibras pregan-
glionares que pueden hacer contacto con una célula gan- Respuesta de los ó r g a n o s efectores a los impulsos ner-
glionar. viosos autonómicos. Con base en los conocimientos so-
En contraste, el sistema parasimpático tiene sus ganglios bre las reacciones de los diversos órganos efectores a los
terminales muy cerca de los órganos inervados o en el in- impulsos nerviosos autonómicos, y sobre el tono autonó-
terior de ellos y, por tanto, es más circunscrito en sus in- mico intrínseco, es posible pronosticar las acciones de los
fluencias. En algunos órganos se ha sugerido una razón de fármacos que imitan o inhiben las acciones de estos ner-
1:1 entre el número de fibras preganglionares y posgan- vios. En la mayor parte de los casos, los neurotransmisores
glionares, pero la razón entre fibras vagales pregangliona- simpáticos y parasimpáticos se pueden considerar como
res y células ganglionares en el plexo de Auerbach se ha antagonistas fisiológicos o funcionales. Si un neurotrans-
estimado en 1:8 000. De aquí que no se aplique a todos los misor inhibe cierta función, el otro suele incrementarla.
sitios esta distinción entre ambos sistemas. La mayor parte de las visceras se encuentran inervadas
Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somáticas por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo, y el
se encuentran en el asta ventral de la médula espinal; el nivel de actividad en cualquier momento representa la in-
axón se divide en muchas ramas, cada una de las cuales tegración de influencias de los dos componentes. A pesar
inerva a una sola fibra muscular, de modo que una neuro- del concepto acordado de antagonismo entre las dos por-
na motora puede inervar a más de 100 fibras musculares ciones del sistema nervioso autónomo, sus actividades so-
para formar una unidad motora. A nivel de cada unión neu- bre estructuras específicas pueden ser definidas e inde-
romuscular, o placa motora terminal, la terminación axo- pendientes o estar integradas y ser interdependientes. Por
niana pierde su vaina de mielina y forma una arborización ejemplo, los efectos de la estimulación simpática y para-
terminal que se sobrepone a una superficie especializada simpática del corazón y del iris manifiestan un patrón de
de la membrana muscular. A nivel de esta terminal nervio- antagonismo. Sus acciones sobre los órganos sexuales
sa se concentran mitocondrias y un cúmulo de vesículas masculinos son complementarias, y se encuentran integra-
sinápticas. Mediante influencias tróficas del nervio, estos das para promover la función sexual. El control de la re-
núcleos celulares del músculo estriado que se encuentran sistencia vascular periférica se debe de manera primor-
en contacto estrecho con la sinapsis adquieren habilidad dial, pero no exclusiva, al control simpático de la resistencia
para activar a genes específicos que expresan proteínas arteriolar. En el cuadro 6-1 se resumen los efectos de la
localizadas en la sinapsis (Hall y Sanes, 1993). estimulación de los nervios simpáticos (adrenérgicos) y
parasimpáticos (colinérgicos) de diversos órganos, estruc-
Detalles de la inervación. Las terminaciones de las fibras au- turas viscerales y células efectoras.
tonómicas posganglionares del músculo liso y las glándulas for-
man un plexo rico, o retículo terminal. Este retículo terminal Funciones g e n e r a l e s del s i s t e m a n e r v i o s o autónomo.
(llamado a veces plexo autonómico básico) está constituido por
La acción integradora del sistema nervioso autónomo tie-
las ramificaciones finales de las fibras aferentes posgangliona-
res simpáticas (adrenérgicas), parasimpáticas (colinérgicas) y vis- ne importancia vital para el bienestar del organismo. En
cerales, todas ellas encerradas dentro de una vaina de células general, el sistema nervioso autónomo regula las activida-
satélites o de Schwann interrumpida con frecuencia. En estas des de las estructuras que no se encuentran bajo el control
interrupciones se observan varicosidades con vesículas conglo- voluntario y que funcionan por debajo del nivel del cono-
meradas en las fibras eferentes. Estas varicosidades ocurren de cimiento. Por tanto, respiración, circulación, digestión, tem-
manera repetida, pero a distancias variables, a lo largo de la tra- peratura corporal, metabolismo, sudación y secreciones de
yectoria de las ramificaciones del axón. algunos glándulas endocrinas son regulados, en parte o por
Se encuentran "puentes protoplásmicos" entre las propias fi- completo, por el sistema nervioso autónomo. Como pusie-
bras de músculo liso en los sitios de contacto entre sus membra- ron de relieve Claude Bernard (1878-1879) y Walter Can-
nas plasmáticas. Se cree que permiten la conducción directa de non (1929, 1932) el equilibrio constante del ambiente in-
los impulsos desde una célula hacia otra sin necesidad de trans- terno del organismo se encuentra bajo el control, en gran
misión química. Estas estructuras se han denominado, de mane- medida, del sistema nervioso autónomo.
ra variable, nexos, caveolas o uniones de nexo, y permiten a las
fibras de músculo liso funcionar como unidad o sincicio. Los sistemas simpático y parasimpático tienen funcio-
Los ganglios simpáticos son complejos en extremo, tanto desde nes contrastantes en la regulación del ambiente interno. El
el punto de vista anatómico como desde el farmacológico (cap. sistema simpático y su médula suprarrenal relacionada no
9). Las fibras preganglionares pierden sus vainas de mielina y se son esenciales para la vida en un ambiente controlado. Sin
dividen de manera repetida en un vasto número de fibras termi- embargo, en situaciones de estrés se pone de manifiesto la
nales con diámetros que varían entre 0.1 y 0.3 //m: salvo en los falta de las funciones simpaticoadrenales. No se puede re-
Capitulo 6 Neurotransmwión 117
Cuadro 6-1. Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos
Impulsos aárenérgicosx Impulsos colinergicos'
Tipo de
Órganos efectores receptor1 Respuestas1, Respuestas3
Ojo
Músculo radial, iris. a, Contracción (midriasis) +• +
—
Contracción (miosis) + + +
Músculo esfinteriano, iris —
Músculo ciliar Relajación para la visión de lejos + Contracción para la visión de
ft cerca + + +
Corazón1
Nodo SA Incremento de la frecuencia cardiaca + + Disminución de la frecuencia car-
fr.ft diaca; paro vagal + + +
Aurículas |8„ft Incremento de la contractilidad y la velocidad de Disminución de la contractilidad
conducción + +• y acortamiento de la duración
del AP + +
Nodo AV 0i. & Incremento de la automatieidad y la velocidad de Disminución en la velocidad de
conducción + + conducción; bloqueo AV + + +
Sistema de His-Purkinje Pi.Pi Incremento de la automatieidad y la velocidad de Poco efecto

conducción +• + +
Ventrículos - 0„& Incremento de la contractilidad, la velocidad de con- Disminución leve de la contractili-
ducción, la automatieidad y el ritmo de los marca- dad
pasos idioventricu lares + + +
Arteñólas
Coronarias «i, « : ; & Constricción +; dilatación 5 + + Constricción +
Piel y mucosas «I,«J Constricción + + + Dilatación 6
Músculo estriado «i;& Constricción + +; dilatación5-7 + + Dilatación 8 +
Cerebrales a, Constricción (leve) Dilatación*
Pulmonares flhft Constricción +; dilatación 5 Dilatación 6
Visceras abdominales aúfa Constricción + + +; dilatación7 + —
Glándulas salivales aua¡ Constricción + + + Dilatación + +
Renales a,,£ti;/}uPi Constricción + + *•; dilatación 7 + —
Venas (generales) ai,a¡;^3 Constricción + +; dilatación + + —
Pulmón
Músculo traquea! y bronquial ft Relajación + Contracción + +
Glándulas bronquiales «,;& Disminución de la secreción; aumento de la secre- Estimulación + + +
ción
Estómago
Motilidad y tono a,,at;fii Disminución (por lo general)' + Incremento + + +
Esfínteres «i Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +
Secreción Inhibición (?) Estimulación + + +
Intestino
Motilidad y tono a¡, a2;P,,^¡ Disminución 9 + Incremento + + +
Esfínteres Ct\ Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +
Secreción a¡ Inhibición Estimulación + +
Vesícula y conductos biliares Relajación + Contracción +
P2
Riñon
Secreción de renina «i;0, Disminución +; incremento + + —
Vejiga urinaHa
Músculo detmsor Relajación'(por lo general) + Contracción + + +
Trígono y esfínter
fr
a, Contracción + + Relajación + +
Uréter
Motilidad y tono «i Incremento Incremento (?)
Útero «,;& Embarazada: contracción (a,); relajación (fií) Variable10
No embarazada: relajación (/i2)
Órganos sexuales masculinos a, Eyaculación + + Erección + + +
Pie!
Músculos promotores Contracción + +
«i
Secreción localizada" +
—
Secreción generalizada + + +
Glándulas sudoríparas ai
Cápsula esplénica a.; A Contracción + > +; relajación + —
(Continúa)
118 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neumefectoras
Cuadro 6-t. Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos (Continuación)
Impulsos adrenérgicos1 Impulsos colinérgicos*
Tipo de
Órganos efectores receptor2 Respuestas3 Respuestas3
Médula suprarrenal '— Secreción de adrenalina y noradre-

nalina (primordialmente
nicotínica y, de manera secunda-
ria, muscarínica)
Músculo estriado ft Aumento de ta contractilidad; glu coge nolis is; capta- —
ción del K+
Hígado a,; 02 Glucogenólisis y gluconeogénesís 12 + + + —
Páncreas
Acinos a Disminución de la secreción + Secreción + +
Islotes (células p) a2 Disminución de la secreción + + + —
& Incremento de la secreción + —
Células grasas ai;0i(ft) Lipólisis 12 + + + (termogénesis) __
Glándulas salivales O] Secreción de K* y agua + Secreción de K* y agua + + +
p Secreción de amilasa +
Glándulas lagrimales a Secreción + Secreción + + +
Glándulas nasofaríngeas — Secreción + +
Glándula pineal fi Síntesis de melatonina —
Hipófisis posterior h Secreción de hormona antidiurética —
'Las clases anatómicas de fibras nerviosas adrenérgicas y colinérgicas se ilustran en la figura 6-1 en colores rojo y azul, respectivamente. El punteado
indica inervación funcional no identificada. No se indican los subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos: la mayor parte de las glándulas y de los
músculos lisos parecen contener subtipos múltiples, en tanto que el corazón contiene de manera principal receptores M¡-colinérgicos.
'Cuando no se ofrezca una designación del subtipo, es porque no se ha establecido de manera inequívoca su naturaleza.
3
Las reacciones se designan con uno a tres signos de adición (+) para brindar una indicación aproximada de la importancia de la actividad nerviosa
adrenérgica y colinérgica en el control de los diversos órganos y funciones que se incluyen en la lista.
' Aunque se ha pensado que los receptores /Jj-adrenérgicos predominan en el corazón humano, las pruebas recientes indican cierta participación de los
receptores ^-adrenérgicos.
5
La dilatación predomina in situ a causa de los fenómenos metabólicos autorreguladores,
6
La vasodilatador! colinérgica en estos sitios tiene importancia fisiológica dudosa.
' Predomina sobre los limites ordinarios de concentración de la adrenalina circulante descargada de manera fisiológica la reacción del receptor fi (vasodi-
l a c i ó n ) en los vasos sanguíneos de músculo estriado e hígado; la reacción del receptora (vasoconstricción) ocurre en los vasos sanguíneos de otras visceras
abdominales. Los vasos renales y mesentéricos contienen también receptores dopaminérgicos específicos, cuya activación produce dilatación (Goldberg y
col-, 1978).
a
El sistema simpático colinérgico produce vasodilatación en el músculo estriado, pero ésta no participa en la mayor parte de las reacciones fisiológicas.
'Se ha postulado que las fibras adrenérgicas terminan en los receptores /í inhibidores sobre las fibras del músculo liso y a nivel de los receptores a
inhibidores de las células ganglionares paras i m páticas colinérgicas (excitadoras) del plexo de Auerbach.
10
Las reacciones uterinas dependen de la etapa del cíelo menstrual, la cantidad de estrógenos y progesterona circulantes, y otros factores.
"Las palmas de las manos y algunos otros sitios ("sudación adrenérgica").
,2
Existe variación importante entre especies en cuanto al tipo de receptor que media algunas reacciones metabóücas; no se han identificado en el ser
humano reacciones a y p. Se ha clonado un receptor &, y puede mediar la lipólisis, la termogénesis o ambas cosas en las células grasas de algunas especies.
guiar la temperatura corporal cuando varía la temperatura mente. El sistema simpaticoadrenal puede también efec-
ambiental; la concentración de glucosa en la sangre no se tuar descargas como una unidad. Sucede así, en particular,
incrementa como reacción a las necesidades urgentes; no durante la ira y el miedo, situaciones en que se ven afecta-
hay reacciones vasculares compensadoras a hemorragia, das de manera simultánea las estructuras de inervación sim-
privación de oxígeno, excitación y ejercicio; disminuye la pática de todo el cuerpo. Se acelera la frecuencia cardia-
resistencia a la fatiga; se pierden los componentes simpá- ca, se incrementa la presión arterial, los eritrocitos se
ticos de las reacciones instintivas al miedo y al peligro; vierten en la circulación desde el bazo (en algunas espe-
por último, son discemibles otras deficiencias graves en cies), cambia el flujo sanguíneo desde la piel y la región
las tuerzas protectoras del cuerpo. esplácnica hacia el músculo estriado, se incrementa la glu-
En condiciones normales, el sistema simpático se en- cosa sanguínea, se dilatan los bronquiolos y las pupilas y,
cuentra en actividad continua; su grado de actividad varía de manera global, el organismo se encuentra mejor prepa-
de un momento a otro y de un órgano a otro. De esta ma- rado para "luchar o huir". Muchos de estos efectos son
nera, se logran ajustes a un medio que cambia constante- resultado primario de las acciones de la adrenalina, secre-
Capítulo 6 Ncurotran.tmisión 119
tada por la médula suprarrenal {véase más adelante), o se simpaticomimético " para referirse a tales efectos. Dale observó,
refuerzan por estas acciones. Por añadidura, se reciben además, la duración breve de la acción de esta sustancia quími-
señales en los centros cerebrales superiores que facilitan ca y propuso la existencia de una esterasa en los tejidos que
las respuestas voluntarias o la fijación del suceso en la desdoblaba con rapidez a la ACh en ácido acético y colina, con
lo que interrumpía su acción.
memoria.
Los estudios de Otto Loewi, iniciados en 1921, brindaron la
El sistema parasimpático está organizado principalmen- primera prueba directa de la mediación química de los impulsos
te para la descarga definida y localizada, y se ocupa de nerviosos por la descarga de agentes químicos específicos. Loewi
manera primaria de la conservación de la energía y de la estimuló al nervio vago de un corazón de rana perfundido (do-
función orgánica durante los periodos de actividad míni- nador), y permitió que el líquido de perfusión entrara en contac-
ma. Vuelve baja la frecuencia cardiaca, disminuye la pre- to con un segundo corazón de rana (receptor) empleado como
sión arterial, estimula los movimientos y las secreciones objeto de prueba. Después de un periodo breve, el corazón re-
gastrointestinales, ayuda a la absorción de nutrientes, pro- ceptor reaccionó de la misma manera que el corazón donador.
tege a la retina contra la luz excesiva y vacía la vejiga y el Por tanto, se puso de manifiesto que el primer órgano liberaba
una sustancia que disminuía la frecuencia del segundo. Loewi
recto.
llamó vagusstoffa esta sustancia química ("sustancia del vago":
parasimpatina); a continuación, Loewi y Navratil (1926) ofre-
NEUROTRANSMISION cieron pruebas que identificaban a esta sustancia como ACh.
Loewi descubrió también que, durante el verano, en el líquido
Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en de perfusión se liberaba una sustancia aceleradora semejante a
músculos liso, cardiaco y estriado, glándulas exocrinas y la adrenalina, a la cual llamó acceleranstoff; en esa época del
año predominaba la acción de las fibras simpáticas en el vago de
neuronas posinápticas, mediante la liberación de neuro-
la rana, nervio mixto, sobre la acción de las fibras inhibidoras.
transmisores químicos específicos. Se presentarán con cier- Por último, se confirmaron los descubrimientos de Loewi y se
to detalle las etapas y las pruebas de su existencia, porque aceptaron de manera universal. Feldberg y Krayer obtuvieron,
el concepto de la mediación química de los impulsos ner- en 1933, pruebas de que la sustancia de corazón y vago es tam-
viosos afecta de manera profunda los conocimientos so- bién ACh en el mamífero.
bre el mecanismo de acción de los fármacos en estos
Además de la función de la ACh como transmisor de todas las
sitios.
fibras parasimpáticas posganglionares, y de unas cuantas sim-
páticas posganglionares, como las de las glándulas sudoríparas
Aspectos históricos y las fibras vasodilatadoras simpáticas, se ha demostrado que
esta sustancia tiene función transmisora en otros tres tipos de
La primera propuesta concreta de un mecanismo neurohormonal nervios: fibras posganglionares de los sistemas tanto simpático
se hizo poco después de iniciarse el presente siglo. Lewandowsky como parasimpático, nervios motores del músculo estriado y
(1898) y Langley (1901) observaron de manera independiente algunas neuronas dentro del SNC.
las semejanzas entre los efectos de la inyección de extractos de En el mismo año en que se efectuó el descubrimiento de Loewi,
glándula suprarrenal y la estimulación de los nervios simpáti- Cannon y Uridil (1921) informaron que la estimulación de los
cos. Años después, en 1905, T. R. Elliott, mientras estudiaba nervios simpáticos del hígado daba por resultado descarga de
con Langley en Cambridge, Inglaterra, extendió estas observa- una sustancia del tipo de la adrenalina, que incrementaba la pre-
ciones y postuló que tos impulsos nerviosos simpáticos descar- sión arterial y la frecuencia caifdiaca. Experimentos subsecuen-
gan cantidades minúsculas de una sustancia del tipo de la adre- tes establecieron con firmeza que esta sustancia es el mediador
nalina, en contacto inmediato con las células efectoras. Consideró químico liberado por los impulsos nerviosos simpáticos a nivel
que esta sustancia era la fase química del proceso de transmi- de las uniones neuroefectoras. Cannon llamó a esta sustancia
sión. Observó además que, mucho después de haberse degene- "simpatina". Esta era riniy similar a la adrenalina en muchas de
rado los nervios simpáticos, los órganos efectores reaccionaban sus propiedades farmacológicas y químicas, pero también dife-
aún de manera característica a la hormona de la médula supra- ría en algunos aspectos importantes. Cuando se inyecta en el
renal. En 1905, Langley sugirió que las células efectoras tienen cuerpo, la adrenalina desencadena reacciones tanto excitadoras
"sustancias receptoras" excitadoras e inhibidoras, y que la reac- como inhibidoras. Por tanto, acelera la frecuencia cardiaca a la
ción a la adrenalina dependía del tipo de sustancia que estuviera vez que dilata de manera simultánea ciertos lechos vasculares y
presente. En 1907, Dixon se impresionó tanto por la correspon- produce constricción en otros. En contraste, los efectos exci-
dencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las reacciones tadores de la "simpatina" podían desencadenarse en ausencia de
a (a estimulación vagal, que postuló Ja importante idea de que el dilatación de algunos lechos vasculares, con incrementos más
nervio vago liberaba una sustancia de tipo muscarínico que ac- notables de la resistencia periférica total y de la presión arterial
tuaba como transmisor químico de los impulsos. En ese mismo diastólica. En 1910, Barger y Dale habían observado que los
año, Reíd Hunt describió las acciones de la ACh y otros colin- efectos de la estimulación nerviosa simpática se reproducían de
ésteres. En 1914, Dale investigó a fondo las propiedades farma- manera más intensa con la inyección de aminas simpaticomi-
cológicas de la ACh y distinguió sus acciones de tipo nicotínico méticas primarias que con la adrenalina u otras aminas secunda-
y muscarínico. Estaba tan intrigado por la notable fidelidad con rias. Se había señalado repetidamente la posibilidad de que la
la que este fármaco reproducía las reacciones a ta estimulación adrenalina desmetilada (noradrenalina) fuera, en realidad, la
de los nervios paras impáticos, que acuñó el término "para- "simpatina", pero no se obtuvieron pruebas definitivas de que
120 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecíoms
constituyera el mediador nervioso simpático, hasta que apare- páticas. Estas observaciones sugieren que, en muchos casos, la
cieron técnicas específicas para medir las cantidades pequeñas transmisión sináptica parece mediada por la descarga de más de
de aminas simpaticomiméticas en extractos de tejidos y líquidos un neurotransmisor (véase más adelante).
corporales. En 1946, von Euler observó que la sustancia simpati-
comimética de extractos altamente purificados de nervio esplé-
nico bovino era análoga a la noradrenalína según todos los crite- E t a p a s de la n e u r o t r a n s m i s í ó n
rios aplicados. En la actualidad se sabe que la noradrenalína es
la sustancia simpaticomimética predominante en los nervios sim-
páticos posganglionares del mamífero, y que es el mediador adre- La sucesión de fenómenos que participan en la neuro-
nérgico liberado por su estimulación (von Euler, 1972). En el transmisíón tiene importancia particular desde el punto de
SNC, también son neurotransmisores la noradrenalína, su prevista farmacológico, puesto que las acciones de gran nú-
cursor inmediato dopamina, y la adrenalina (cap. 12). mero de fármacos se relacionan directamente con cada eta-
pa individual. El término conducción se reserva para el
paso de un impulso a lo largo de un axón o una fibra mus-
Comprobación de la transmisión neurohumoral cular; transmisión se refiere al paso de un impulso a través
de una unión sináptica o neuroefectora. Con excepción de
El concepto de la transmisión neurohumoral o de la neurotrans- los anestésicos locales, son muy pocos los fármacos que
misión química se desarrolló, primordialmente, para explicar las modifican la conducción axoniana a las dosis empleadas
observaciones relacionadas con la transmisión de impulsos des- con fines terapéuticos. De aquí que se analizará sólo con
de las fibras autonómicas posganglionares hacia tas células brevedad este proceso.
efectoras. Las líneas generales de comprobación a favor de este
concepto han incluido: 1) demostración de la presencia de un
compuesto fisiológicamente activo y de sus enzimas biosintéticas C o n d u c c i ó n a x o n i a n a . Los conocimientos actuales so-
en los sitios apropiados, 2) recuperación del compuesto del lí- bre la conducción axoniana se basan, primordialmente, en
quido de perfusión de una estructura inervada durante periodos el trabajo de investigación efectuado por Hodgkin y Huxley
de estimulación nerviosa, pero no en ausencia de estimulación (1952).
(o en cantidades muy reducidas); 3) demostración de que el com-
puesto produce reacciones idénticas a las de la estimulación ner- En reposo, el interior del axón típico de mamífero es unos 70
viosa y, por último, 4) demostración de que las respuestas a la mV negativo respecto del exterior. El potencial en reposo es, en
estimulación nerviosa y al compuesto administrado se modifi- esencia, un potencial de difusión que se basa primordialmente
can de la misma manera por la acción de diversos fármacos, por en ía concentración cuatro veces mayor del K* en el axoplasma
lo general antagonistas. que en el líquido extracelular, y la permeabilidad relativamente
Durante un periodo considerable no se aceptó en general la alta de la membrana axoniana en reposo a este ion. Se encuen-
transmisión química en vez de la electrógena, a nivel de los gan- tran Na+ y Cl" en concentraciones más altas en el líquido extra-
glios autonómicos y de la unión neuromuscular del músculo es- celular que en el axoplasma, pero la membnana axoniana en re-
triado por diversos motivos, entre ellos: 1) factores de tiempo poso es mucho menos permeable a estos iones; de aquí que su
extremadamente cortos, en contraste con los observados en los contribución al potencial en reposo sea pequeña. Estos gradien-
sitios efectores autonómicos, y 2) discrepancias entre la canti- tes iónicos se conservan mediante un mecanismo de transporte
dad del supuesto transmisor, ACh, recuperado durante la esti- o bomba activo dependiente de energía, que abarca a una adeno-
mulación nerviosa, y la requerida para producir las reacciones sintrifosfatasa (ATPasa) activada por el Na+ a nivel de la super-
características. Ambos aspectos se resolvieron mediante técni- ficie interior, y por el K+ a nivel de la superficie exterior de la
cas modernas de registro intracelular y aplicación microionto- membrana (Armstrong, Í992; Hille, 1992).
forética de los fármacos. Como reacción a la despolarización a un nivel umbral, se ini-
Solía pensarse que la neurorransmisión en los sistemas ner- cia un potencial de acción o impulso nervioso en una región
viosos periférico y central concordaba con la hipótesis de que local de la membrana. El potencial de acción está constituido
cada neurona contiene sólo una sustancia transmisora. Sin em- por dos fases. La inicial se debe a un incremento rápido de la
bargo, en las terminaciones nerviosas se han encontrado pép- permeabilidad al Na+ a través de canales (conductos) de este ion
tidos como encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP y so- sensibles al voltaje, El resultado es el paso de Na + hacia el inte-
matostatina, lo mismo que purinas como ATP o adenosina. Estas rior y la despolarización rápida a partir del potencial en reposo,
sustancias pueden despolarizar o hiperpolarizar a las termi- que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La se-
naciones nerviosas o a las células posinápticas. Más aún, los gunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na*
resultados de estudios histoquímicos, inmunocitoquímicos y y abertura retrasadas del de K% lo que permite el paso del K+
autorradiográfícos han demostrado que una o más de estas sus- hacia el exterior para terminar la despolarización. La inactiva-
tancias se encuentran en las mismas neuronas que contienen uno ción parece abarcar un cambio de configuración sensible al vol-
de los transmisores amínicos biógenos clásicos (Bartfai y col-, taje, en el cual un asa de péptido hidrófobo ocluye de manera
1988). Por ejemplo, hay encefalinas en las neuronas simpáticas física e! canal abierto a nivel del lado citoplásmico. Aunque sin
posganglionares y en las células cromafines de la médula supra- importancia para la conducción axoniana, los canales del Ca2*
renal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas code otros tejidos (p. ej., corazón) contribuyen al potencial de ac-
linérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas, y el ción al prolongar la despolarización pov un movimiento del Ca2+
neuropéptido Y se encuentra en las terminaciones nerviosas sim- hacia el interior. Esta entrada del Ca2+ puede servir también como
Capítulo 6 Neurotransmisión 121
estímulo para iniciar los sucesos intracelulares (Hille, 1992; terior el contenido de tas vesículas, que incluye enzimas y
Catterall, 1992; caps. 2 y 12). otras proteínas, por un proceso denominado exocitosis.
Las corrientes iónicas transmembrana producen corrientes de
circuito local alrededor del axón. Como resultado de estos cam- El compartimiento presináptico se puede considerar como una
bios localizados en el potencial de membrana, se activan los unidad autónoma que contiene los componentes requeridos para
canales en reposo adyacentes que se encuentran en el axón, y se el acoplamiento de las vesículas, la exocitosis, la recuperación
produce excitación de una parte adyacente de la membrana del neurotransmisor o su precursor, y el reciclaje de la membra-
axoniana. Esto desencadena la propagación del potencial de ac- na (Kelly, 1993; Jahn y Südhof, 1994). Se han registrado progre-
ción, sin merma de éste a lo largo del axón. La región que ha sos recientes en este campo, con caracterización de las proteí-
experimentado despolarización se conserva momentáneamente nas participantes. Muchas de ellas son homologas a las utilizadas
en estado refractario. En las fibras mielinicas, ocurren cambios en el transporte vesicular en la levadura.
de la permeabilidad sólo a nivel de los nodos de Ranvier, lo cual Las sinapsinas y el Rab3, este último una proteína de la fami-
produce una conducción a saltos de progreso rápido, o saltatoria. lia ras, regulan el tráfico y la movilización de las vesículas. La
La tetrodotoxina, veneno del pez globo, y un congénere cercano sinaptotagmina y la sinaptobrevina (VAMP), localizadas sobre
presente en algunos crustáceos, la saxitoxina, bloquean de mala membrana vesicular, y neurexinas y sintaxinas, ubicadas en
nera selectiva la conducción axoniana; lo hacen al cerrar el cala membrana plasmática de la terminación nerviosa presináptica,
nal del Na+ sensible al voltaje y al prevenir el incremento de la participan en el acoplamiento de las vesículas con los sitios de
permeabilidad a este ion que acompaña a la fase creciente del descarga sobre la membrana plasmática. Otras proteínas, como
potencial de acción. En contraste, la batracotoxina, un alcaloide sinaptofisina, contribuyen a la formación del poro de fusión.
esferoide, potente en extremo, secretado por una rana sudameri- Existen transportadores de captación de los neurotransmisores
cana, produce parálisis por medio de un incremento selectivo de específicos encargados de la recuperación del transmisor des-
la permeabilidad defcanal del Na+, lo que induce una despolari- cargado a nivel de la sinapsis o, en el caso de la colina, de un
zación persistente. Las toxinas de los escorpiones son péptidos metabolito de transmisor. A su vez, los transportadores localiza-
que generan también despolarización persistente, pero mediante dos en la vesícula concentran al transmisor. Como se describirá
inhibición del proceso de inactivación (Catterall, 1992). En los más adelante, se ha desarrollado el empleo de algunas toxinas
capítulos 15, 32 y 35, se analizan con mayor detalle los canales naturales que bloquean o inician la descarga de transmisores para
de Na+ y Ca2H. utilizar estas proteínas como sitios blanco.
Diversas sustancias químicas pueden inhibir la descarga me-
diada de manera neural de noradrenalina o ACh mediante in-
Transmisión por las uniones. La llegada del potencial
teracción con los receptores sobre las terminaciones nerviosas
de acción a las terminales axonianas inicia una serie de apropiadas. La noradrenalina puede interactuar con el receptor
sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso a 2 -adrenérgico presináptico (denominado auiorreceptor) e inhi-
excitador o inhibidor a través de las uniones sináptica o bir la descarga de noradrenalina mediada de manera neural. La
neuroefectora (Eccles, 1973). A continuación se descri- administración de antagonistas de los receptores c^-adrenérgicos
ben estos fenómenos, esquematizados en la figura 6-2. produce un incremento notable en la descarga de noradrenalina.
1. Almacenamiento y descarga del transmisor. L o s n e u - De manera análoga, los agonistas «s-adrenérgicos inhiben la
rotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña) se sin- descarga mediada de manera neural de la ACh a partir de las
tetizan en gran m e d i d a en la región de las terminales neuronas colinérgicas. A la inversa, la estimulación de los re-
ceptores ^2-adrenérgicos presinápticos conlleva un incremento
axonianas y se almacenan ahí en vesículas sinápticas. Los
moderado de la descarga de noradrenalina. Adenosina, acetit-
neurotransmisores peptídicos (o péptidos precursores) se colina, dopamina, prostaglandinas y encefalinas inhiben la des-
encuentran en grandes vesículas centrales densas que se carga de noradrenalina de mediación neural por medio de inte-
transportan a lo largo del axón desde su sitio de síntesis en racciones con receptores presinápticos específicos (Starke, 1987;
el cuerpo celular. Durante el estado de reposo, ocurre una Langer y Lehmann, 1988). Probablemente estos receptores ejer-
descarga lenta sostenida de cuantos (quanta), aislados del cen sus efectos modulatorios, al menos en parte, al inhibir !a
transmisor; éste produce reacciones eléctricas a nivel de función de los canales del Ca2* presinápticos (Tsien y col., 1988).
la membrana posináptica (potenciales miniatura de la pla- Se encuentran también receptores muscarínicos presinápticos
ca terminal, M E P P ) que conllevan conservación de la a nivel de las sinapsis colinérgicas. Estos receptores median la
reactividad fisiológica del órgano efector (Katz, 1969). Tie- inhibición de la descarga evocada de ACh y, por tanto, la emi-
ne importancia particular el nivel bajo de actividad espon- sión de esta última disminuye con la estimulación repetitiva. La
tánea dentro de las unidades motoras del músculo estria- descarga evocada de ACh resulta también bloqueada por inhibi-
do, puesto que este último carece de tono inherente. El dores de la acetilcolinesterasa (AChE) y estimulada por los an-
potencial de acción produce la descarga sincrónica de tagonistas de los receptores muscarínicos (Wesler, 1992; caos. 7
y 8). Los receptores muscarínicos presinápticos influyen tam-
varios cientos de cuantos del neurotransmisor. La despolari-
bién en la descarga de noradrenalina desde las neuronas adre-
zación de la terminación axoniana desencadena este pro- nérgicas en el miocardio y los vasos sanguíneos, pero no se han
ceso. Una etapa crítica es la entrada del Ca 2+ en el citoplas- identificado en los nervios motores somáticos. De manera ca-
ma axoniano y, de alguna manera, esto promueve la fusión racterística, los receptores nicotínicos presinápticos de las neu-
entre la membrana axoplásmica y las vesículas que están ronas motores intensifican, al ser estimuladas, la descarga de
muy cerca de ella. A continuación se descarga hacia el ex- transmisores (Bowman y col-, ¡990).
122 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
COMPLEJO DE ACOPLAMIENTO
Neurexina
Sintaxina
Rab3
Sinaptobrevina
Sinaptotagmina
Transportadores
de la terminación
nerviosa y de la
vesícula sináptica
Canal del Ca2+ ...
sensible al voltaje
Canal de iones
posinápticocon
compuerta de
receptor
VESÍCULAS SINAPTICAS
Transmisor
excitador
Transmisor
inhibidor
Fig. 6-2. Etapas de la neurotransmisión excitadora e inhibidora.

1. El potencial de acción nervioso (PAN) consiste en una inversión autopropagada transitoria de la carga sobre la membrana axoniana (el
potencial interno, E¡, pasa desde un valor negativo, a través del potencial cero, hasta un valor ligeramente positivo, sobre todo por incrementos
de la permeabilidad al Na+, y a continuación vuelve a los valores de reposo mediante un aumento de la permeabilidad al K+). Cuando el potencial
de acción llega a la terminación presináptica, inicia la descarga del transmisor excitatdor o inhibidor. La despolarización a nivel de la termina-
ción nerviosa y la entrada del Ca2+ inician el acoplamiento y, a continuación, la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la terminación
nerviosa. Se ilustran las vesículas acopladas y fusionadas. 2. La combinación del transmisor excitador con los receptores posinápticos produce
despolarización local —el potencial posináptico excitador (PPSE)—, mediante un incremento de la permeabilidad a los cationes, de manera más
notable Na\ El transmisor inhibidor genera un incremento selectivo de la permeabilidad a K* o Cl , lo que da por resultado hiperpolarización
local —el potencial posináptico inhibdor (PPSI). 3. El PPSE inicia un PAN conducido en la neurona posináptica; sin embargo, esto puede
prevenirse mediante hiperpolarización inducida por el PPSI concurrente. El transmisor se disipa por destrucción enzimática, recaptación en la
terminación presináptica o las células guales adyacentes, o por difusión (con autorización de De Eccles, 1964, 1973; Katz, 1966; Catterall, 1992;
Janny Südhof, 1994).
2. Combinación del transmisor con los receptores po- dor (PPSI); o bien, 3) incremento de la permeabilidad al
sinápticos y producción del potencial posináptico. El trans- K\ Como el K+ sale a continuación de la célula, se produ-
misor se difunde a través del surco sináptico o de unión, y cen hiperpolarización y estabilización del potencial de
se combina con los receptores especializados sobre la mem- membrana (un PPSI). . . v ; ¿
brana posináptica; esto suele dar por resultado un incre- Debe insistirse en que los cambios de potencial relacio-
mento local de la permeabilidad iónica, o conductancia, nados con el potencial posináptico excitador y el potencial
de la membrana. Con ciertas excepciones, que se señalan posináptico inhibidor en la mayor parte de los sitios, son
a continuación, puede ocurrir uno de los tres tipos de cam- resultado de flujos pasivos de iones en sentido decrecien-
bio de la permeabilidad: 1) incremento generalizado de la te, a ]p largo de sus gradientes de concentración. Los cam-
permeabilidad a los cationes (en grado notable al Na+, pero bios en la permeabilidad de los canales que producen es-
en ocasiones al Ca2+), lo que da por resultado despola- tos cambios de potencial se regulan de manera específica
rización local de la membrana, es decir, potencial po- por acción de receptores posinápticos especializados para
sináptico excitador (PPSE); 2) incremento selectivo de la el neurotransmisor que inicia esta reacción (cap. 2 y resto
permeabilidad a los aniones, por lo general al Cl", el cual de esta sección). En condiciones normales, estos recep-
origina estabilización o hiperpolarización real de la mem- tores pueden estar localizados sobre la superficie de la
brana, lo que constituye un potencial posináptico inhibi- célula efectora, como se observa a nivel de las uniones
Capitulo ñ Neurotransmisión 123
neuromusculares entre músculo estriado y otras sinapsis nes colinérgicas que participan en la neurotransmisión rá-
definidas, o estar distribuidos de manera más uniforme, pida, se dispone de concentraciones grandes y localizadas
como sucede en el músculo liso. de AChE para esta finalidad. Al inhibirse la AChE, la eli-
minación del transmisor se efectúa principalmente por di-
Es posible registrar los fenómenos eléctricos que se relacio- fusión. En estas circunstancias, se potencian y prolongan
nan con un canal con compuerta de un solo neurotransmisor los efectos de la ACh descargada.
mediante microelectrodos que forman sellos de alta resistencia
sobre la superficie celular (Hille, 1992). En presencia de un
Es poco probable que participen directamente enzimas
neurotransmisor apropiado, el canal se abre con rapidez hasta en la terminación rápida de la acción del transmisor adre-
un estado de alta conductancia, se conserva abierto durante cer- nérgico a nivel inmediato del sitio receptor; esta acción es
ca de un milisegundo, y se cierra a continuación. Se observa un efectuada, probablemente, por una combinación de difu-
pulso de onda periódica breve de corriente como resultado de la sión simple y recaptación por las terminaciones axonianas
abertura y el cierre del canal. La suma de estos sucesos micros- de la mayor parte de la noradrenalina descargada (Iversen,
cópicos origina el potencial posináptico excitador. La reacción 1975). La terminación de la acción de los aminoácidos
graduada a un neurotransmisor suele relacionarse con la frecuen- transmisores es resultado de su transporte activo hacia el
cia de los sucesos de abertura más que con el grado de ésta o su
interior de las neuronas y las células de güa circundantes.
duración. Los canales de iones de alta conductancia con com-
puerta de ligando suelen permitir el paso del Na+ o de CL; parti- Los neurotransmisores peptídicos se hidrolizan por acción
cipan menos a menudo K.* y Ca2+. Los canales con compuerta de de diversas peptidasas, y se disipan por difusión; no se han
ligando mencionados pertenecen a una gran familia de proteínas demostrado mecanismos de captación específicos para es-
que incluye a los receptores nicotínicos y del glutamato, que tas sustancias.
conducen primordialmente al Na*, producen despolarización y 5. Funciones no electrógenas. La liberación sostenida
son excitadores, y los receptores de ácido y-aminobutírico y gli- de cuantos de neurotransmisores en cantidades no sufi-
cina, que conducen al CI~, generan hiperpolarización y son inhi- cientes para desencadenar una reacción posináptica tie-
bidores. Los neurotransmisores pueden también modular de ma-
ne importancia probable en el control transináptico de la
nera indirecta la permeabilidad de los canales de K.* y Ca2+. En
estos casos, receptor y canal son proteínas separadas, y la infor- acción del neurotransmisor. La actividad y el recambio de
mación se transmite entre ellos por medio de una proteína G las enzimas que participan en la síntesis e inactivación
(cap. 2). Otros receptores de los neurotransmisores actúan al inde los neurotransmisores, densidad de los receptores pre-
fluir en la síntesis de segundos mensajeros intracelulares y no sinápticos y posinápticos, y otras características de las si-
producen, por fuerza, un cambio en el potencial de membrana. napsis, se encuentran probablemente bajo el control de
Los ejemplos mejor comprobados de regulación de los recepto- acciones tróficas de los neurotransmisores u otras sustan-
res de los sistemas de segundo mensajero son la activación o la cias que descargan las neuronas o las células precondi-
inhibición de la adenilil ciclasa, y el incremento de las concen- cionales (Hall y Sanes, 1993).
traciones intracelulares de Ca2+ que resulta de la descarga del
ion desde sus sitios de reserva interna por acción del trifosfato
de inositol (cap. 2).
Transmisión colinérgica
3. Inicio de la actividad posináptica. Si un potencial Dos enzimas, acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa

posináptico excitador excede de cierto valor umbral, ini- (AChE), participan en la síntesis y degradación, respecti-
cia un potencial de acción propagado en una neurona vamente, de la ACh.
posináptica o un potencial de acción muscular en el múscu-
lo estriado o cardiaco. En el músculo liso, donde son míni- Acetilcolintransferasa. Esta sustancia cataliza la etapa
mos los impulsos propagados, el potencial posináptico final en la síntesis de la ACh: la acetilación de la colina
excitador puede aumentar la tasa de despolarización es- con acetilcoenzima A (CoA; Parsons y col., 1993). La es-
pontánea e incrementar el tono muscular; en las células tructura primaria de la acetilcolintransferasa se conoció a
glandulares, comienza la secreción. El potencial posináp- partir de clonación molecular, y ha sido de utilidad la lo-
tico inhibidor, que se encuentra en las neuronas y el múscu- calización inmunocitoquímica de la encima para identifi-
lo liso pero no en el músculo estriado, tiende a oponerse a car los axones y los cuerpos de las células nerviosas que
los potenciales excitadores iniciados por otros orígenes son colinérgicos.
neuronales en el mismo momento y mismo sitio. Que so-
brevenga un impulso propagado u otra reacción depende- La acetil-CoA para esta reacción se deriva del piruvato por
vía de la reacción del piruvato deshidrogenasa de etapa múlti-
rá de la acumulación de todos los potenciales.
ple, o se sintetiza por efecto de la tioacetatocinasa, que cataliza
4. Destrucción o disipación del transmisor. Cuando se la reacción del acetato con adenosintrifosfato (ATP) para formar
pueden transmitir impulsos a través de las uniones a fre- un aciladenilato ligado a enzima (acetil-AMP). La transacetila-
cuencias de varios cientos por segundo, es evidente que ción y la síntesis de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.
debe existir un medio eficaz para deshacerse del transmi- La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos
sor después de cada impulso. En la mayor parte de las unio- de la neurona, se sintetiza dentro del pericarion y se transporta a
continuación a todo lo largo del axón hasta su terminación. Las se distinguen de manera característica por las tasas relativas de
vesículas sinápticas parecen formarse a nivel de esta termina- hidrólisis de ACh y butirilcolina, y por los efectos de los inhibi-
ción, y las terminaciones axonianas contienen gran número de dores electivos (Taylor y Radié, 1994; cap. 8). Casi todos los
mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-CoA. La colina efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se deben a la
se capta desde el líquido extracelular hacia el axoplasma por inhibición de la AChE, con la acumulación consecuente de ACh
transporte activo. La etapa final de la síntesis se produce dentro endógena.
del citoplasma, después de lo cual se secuestra la mayor parte de A nivel de las placas motoras terminales del músculo estria-
la ACh dentro de las vesículas sinápticas. Aunque existen inhi- do, la mayor parte de la AChE se localiza en la superficie y en
bidores moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, ca- los repliegues de la membrana posináptica. Por tanto, está situa-
recen de utilidad terapéutica, en parte porque la captación de da de manera estratégica para la hidrólisis rápida de la ACh des-
colina es la etapa limitante del ritmo en la biosíntesis de ACh. pués de la producción de un potencial de placa terminal (PPT).
El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las Existen diversas formas moleculares definidas de la enzima, y
neuronas se efectúa mediante sistemas definidos de transporte la actividad de la misma parece localizarse en las membranas
de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema de alta afinidad presináptica y posináptica y en la lámina basal de la unión neu-
(A.'m = 1 a 5 ¿ÍM) es exclusivo de las neuronas colinérgicas, de- romuscular. Tanto nervio como músculo tienen la propiedad de
pende del Na* extracelular y es inhibido por el hemicolinio. Este sintetizar AChE, y la AChE sináptica se sintetiza en ambos teji-
sistema es, al parecer, el encargado de la descarga de colina en dos.
la terminación nerviosa colinérgica; gran parte de esta colina se
recicla después de la hidrólisis de la ACh por la AChE. Las con- Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y
centraciones plasmáticas de colina se aproximan a 10 fiM; por Katz (1992) efectuaron registros a nivel de la placa moto-
tanto, la concentración de colina no limita su disponibilidad para ra terminal del músculo estriado y observaron que aleato-
las neuronas colinérgicas, al menos en la periferia (en la cual no
se requiere el transporte de colina a través de la barrera hemato- riamente habría pequeñas despolarizaciones espontáneas
encefálica). (0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia aproximada de una por
segundo. La magnitud de estos potenciales miniatura de
Después de su síntesis, la ACh se transporta hacía las vesícu- placa motora (MEPP) está considerablemente por debajo
las sinápticas y se almacena en ellas. El vesamicol inhibe este
sistema de transporte. Este fármaco bloquea la descarga evoca- del umbral requerido para descargar e! potencial de ac-
da de ACh sin afectar la entrada del Ca2+ en la terminación ner- ción muscular; se concluye que se debe a la descarga de
viosa, el transporte de colina ni la síntesis de ACh (Parsons y ACh por la intensificación dada por la neostigmina (agen-
col., 1993). te anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (un antago-
nista que actúa a nivel de los receptores nicotínicos). Es-
Acetilcolínesterasa. A fin de que la ACh funcione como tos resultados dieron pie a la hipótesis de que la ACh se
neurotransmisor en la transmisión neuroefectora periféri- descarga desde las terminaciones nerviosas motrices en
ca, su éster debe retirarse o inactivarse dentro de los lími • cantidades constantes, o cuantos. Poco después se descu-
tes de tiempo planteados por las características de reac- brió la probable contraparte morfológica"de la descarga
ción de las uniones neuroefectoras viscerales, las placas cuántica, en la forma de vesículas sinápticas (De Robertis
motoras terminales y los diversos tipos de neuronas. A ni- y Bennett, 1955). El almacenamiento y la descarga de ACh
vel de la unión neuromuscular, el mediador debe retirarse se han investigado con mayor amplitud a nivel de las pla-
de la sinapsis casi de inmediato, con "rapidez de relámpa- cas motoras terminales; aun así, la mayor parte de los prin-
go", como lo describió Dale. Los métodos biofísicos mo- cipios descubiertos en este locus se aplican también a los
dernos revelan que el tiempo requerido para la hidrólisis otros sitios de transmisión colinérgica, y en muchos as-
de la ACh es menor de un milisegundo (1 ms). La colina pectos, por añadidura, a la transmisión no colinérgica
tiene sólo una potencia de 10~3 a 10_s en relación con la de (Hille, 1992; Hall y Sanes, 1993).
ACh. Cuando un potencial de acción llega a la terminación
nerviosa motora, se produce una descarga sincrónica de
La acetilcolínesterasa se encuentra en las neuronas colinérgicas 100 o más cuantos (o vesículas) de ACh (Katz y Miledi,
(dendritas, pericarion y axones), en la vecindad de las sinapsis 1965). La despolarización de esta terminación permite la
colinérgicas y en otros tejidos. Se concentra en un grado notable
a nivel de la unión neuromuscular. Ocurre hidrólisis de la ACh entrada del Ca2+ a través de un canal dependiente del vol-
en la vecindad inmediata de la terminación nerviosa. La butiril- taje. Esta entrada del Ca 2i facilita, de alguna manera, la
colinesterasa (BuChE; llamada también colinesterasa, ChE o fusión de las membranas axoniana y vesicular en las zo-
seudo-ChE) se encuentra en diversos tipos de células gliales o nas activas, lo que da por resultado expulsión del conteni-
satélites, pero sólo en una cantidad limitada en los elementos do de las vesículas. Los ionóforos del Ca2>, que permiten
neuronales de los sistemas nerviosos central y periférico. Se halla al Ca2+ extracelular permear la terminación nerviosa, esti-
sobre todo en plasma e hígado; su probable función fisiológica mulan también la descarga de ACh.
es la hidrólisis de los esteres de origen vegetal ingeridos. Las
proporciones de AChE y BuChE cambian de manera importante Las estimaciones del contenido de ACh de las vesículas
durante el desarrollo del sistema nervioso central. Ambas pío- sinápticas varían entre I 000 y cerca de 50 000 moléculas por
teínas son codificadas por genes separados. La AChE y BuChE vesícula, y se ha calculado que una sola terminación nerviosa
Capitulo 6 Neurotransmisión 125
motora contiene 300 000 o más vesículas. Además, se encuentra aplicación microiontoforética en esta placa ubicada en la fibra
en el citoplasma extravesicular una cantidad incierta, pero posi- muscular diafragmática de la rata, equivale a la obtenida de cada
blemente importante, de ACh. El registro de los fenómenos eléc- fibra después de la estimulación del nervio frénico (Kmjevié y
tricos relacionados con la abertura de canales únicos a nivel de Mitchell, 1961).
la placa motora terminal durante la aplicación continua de ACh La combinación de ACh con los llamados receptores coli-
ha permitido estimar el cambio de potencial inducido por una nérgicos nicotínicos a nivel de la superficie externa de la mem-
sola molécula de ACh (3 x 10 7 V); de estos cálculos, resulta brana posináptica induce un incremento notable inmediato en la
evidente que incluso la estimación más baja del contenido de permeabilidad de ésta a los cationes. Al activar la ACh al recep-
ACh por vesícula (1 000 moléculas) basta para explicar la mag- tor, se abre su canal intrínseco durante cerca de un milisegundo;
nitud de los potenciales miniatura de la placa terminal (MEPP) en este intervalo atraviesan el canal cerca de 50 000 iones de
(Katz y Miledi, 1972). Na2* (Katz y Miledi, 1972). El proceso es la base para el poten-
Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de ACh y otros cial despolarizante dentro de la placa motora, que desencadena
neurotransmisores, por exocitosis a través de la membrana el potencial muscular de acción. Este último, a su vez, produce
presináptica. Este microorganismo produce algunas de las toxi- contracción. En el capítulo 9 se presentan mayores detalles en
nas más potentes que se conocen. Las toxinas de Clostridium cuanto a estos acontecimientos y su modificación por los agen-
inhiben a la sinaptobrevina y proteínas relacionadas, en la ter- tes de bloqueo neuromuscular.
minación nerviosa. La especificidad de estas toxinas por ner- Después de la sección y la degeneración del nervio motor del
vios particulares se debe a la subunidad de mayor tamaño del músculo estriado, o de las fibras posganglíonares que van hacía
heterodímero de la toxina, que se fija a las proteínas de superfi- los efectores autonómicos, se produce una reducción notable en
cie en el nervio, antes de pasar al interior ("internarse"). Este las dosis umbral de los transmisores y de algunos otros fárma-
paso al interior, o "intemamiento", permite a su vez que la pe- cos requeridos para desencadenar una reacción, es decir, ha ocu-
queña subunidad proteolice a la sinaptobrevina o a otras proteí- rrido supersensibilidad de desnervación. En el músculo estria-
nas blanco. La toxina A botulínica se fija a las terminaciones do, este cambio se logra por diseminación de las moléculas del
nerviosas motoras colinérgicas, y origina parálisis flaccida. La receptor desde la región de la placa terminal hacia las porciones
toxina tetánica, también de Clostridium, se fija de manera selec- adyacentes de la membrana sarcoplásmica, con lo que acaba por
tiva a las neuronas raquídeas y entra en ellas, y a este nivel blo- abarcar toda la superficie muscular. El músculo embrionario
quea la descarga de glicina y produce parálisis espástica. Una manifiesta también esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de
vez internada, la subunidad de mayor tamaño funciona como la inervación. De ahí que la inervación reprima la expresión del
proteasa selectiva dependiente del Zn2+ e hidroliza a la proteína gen receptor por los núcleos que se encuentran en las regiones
blanco. La toxina del veneno de la araña viuda negra (a-latro- extrasinápticas de la fibra muscular (Hall y Sanes, 1993).
toxina) promueve la descarga masiva de vesículas, posiblemen- Efectores autonómicos. La estimulación o la inhibición de las
te al fijarse a nivel de las neurexinas sobre la membrana neuro- células efectoras autonómicas se produce con la activación de
nal (Jahn y Südhof, 1994). los receptores colinérgicos muscarínicos {véase más adelante).
En este caso, el efector se acopla al receptor por medio de una
proteína G (cap. 2). En contraste con lo que sucede en el múscu-
Características de la transmisión colinérgica en diver- lo estriado y las neuronas, el sistema de conducción del múscu-
sos sitios. De las comparaciones mencionadas se delo liso y del corazón (nodo SA, aurícula, nodo AV y sistema de
duce que existen diferencias notables entre los diversos His-Purkinje) manifiestan normalmente una actividad intrínse-
ca, tanto eléctrica como mecánica, que se modifica pero no es
sitios de transmisión colinérgica con respecto a la arqui-
iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el múscu-
tectura y estructura fina, las distribuciones de la AChE y lo liso manifiesta ondas de despolarización, espigas o ambas
los receptores, y los factores temporales que participan en cosas, que se propagan de célula a célula a ritmos bastante más
la función normal. Por ejemplo, en el músculo estriado los lentos que los del potencial de acción de los axones o del músculo
sitios sinápticos ocupan una porción pequeña y definida estriado. Las espigas se inician, al parecer, como consecuencia
de la superficie de las fibras individuales, y se encuentran de fluctuaciones rítmicas en el potencial de la membrana en re-
aislados en grado relativo de los de las fibras adyacentes; poso. En el músculo liso intestinal, el sitio de actividad del mar-
en el ganglio cervical superior, se hallan apiñadas cerca capaso cambia de manera continua, pero en el corazón las
de 100 000 células ganglionares dentro de un volumen de despolarizaciones espontáneas se originan normalmente en el
nodo SA; sin embargo, en ciertas circunstancias pueden origi-
unos cuantos milímetros cúbicos, y los procesos neurona-
narse en cualquier parte del sistema de conducción (cap. 35).
Íes presinápticos y posinápticos forman redecillas com-
plejas. Por tanto, cabe esperar que varíen de manera nota- La aplicación de ACh (0.1 a l ^ M ) al músculo intestinal aisla-
ble los aspectos específicos de la transmisión colinérgica do produce disminución del potencial en reposo (es decir, el po-
en los distintos sitios. tencial de membrana se vuelve menos negativo) e incremento
de la frecuencia en la producción de espigas, lo que conlleva a
Músculo estriado. La estimulación de un nervio motor da por aumento en la tensión. Una acción primaria de la ACh al iniciar
resultado descarga de ACh desde el músculo perfundido; la in- estos erectos a través de los receptores muscarínicos es, proba-
yección intraarterial cercana de ACh produce una contracción blemente, la despolarización parcial de la membrana celular, efec-
muscular semejante a la desencadenada por estimulación del tuada por un incremento del Na+ y, en algunos casos, de la con-
nervio motor. La cantidad de ACh ( 1 0 " mol) que se requiere ductancia del Ca2". La ACh puede producir también contracción
para desencadenar un potencial de placa motora, después de la de algunos músculos lisos cuando se ha despolarizado por com-
126 Sección I! Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
pleto la membrana mediante concentraciones altas de K\ en tanto so autónomo. Por tanto, Dale sugirió que la ACh era un
se encuentre presente Ca2*. La ACh estimula el flujo de iones a neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo; tam-
través de las membranas, moviliza al Ca2+ intracelular, o ambas bién afirmó que el compuesto tenía acciones dobles, que
cosas, para generar contracción.
denominó acción nicotínica y acción muscarinica.
En el sistema de conducción cardiaco, particularmente en los
Las habilidades de la tubocurarina y la atropina para
nodos SA y AV, la estimulación de la inervación colinérgica o la
aplicación directa de ACh produce inhibición, aunada a hiper- bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh,
polarización de la membrana y disminución notable en la tasa respectivamente, brindaron mayor apoyo aún a la propuesta
de despolarización. Estos efectos se deben, al menos en parte, a de los dos tipos distintos de receptores colinérgicos. Aun-
un incremento selectivo de la permeabilidad al K+ (Hille, 1992). que Dale tenía acceso sólo a los alcaloides vegetales bru-
Ganglios autonómicos. La vía primaria de la transmisión co- tos, de estructura hasta entonces desconocida, de Amanita
linérgica en los ganglios autonómicos es semejante a la que co- muscaria y Nicotiana tabacum, esta clasificación se con-
rresponde a la unión neuromuscular del músculo estriado. Las serva como la principal subdivisión de los receptores
células ganglionares se pueden descargar mediante inyección colinérgicos. Su utilidad ha sobrevivido al descubrimiento
de cantidades muy pequeñas de ACh en el ganglio. La despola-
de diversos subtipos diferentes de receptores colinérgicos
rización inicial es resultado de activación de los receptores
colinérgicos nicotínicos, que son canales de cationes con com- nicotínicos y muscarínicos.
puerta de ligando de propiedades semejantes a las observadas a Aunque la ACh y algunos otros compuestos pueden es-
nivel de la unión neuromuscular. timular a los receptores tanto muscarínicos como nico-
La transmisión ganglionar es un proceso muy complejo. Di- tínicos, hay gran número de otros agonistas y antagonistas
versos transmisores o moduladores secundarios fomentan o dis- que son selectivos para uno de los dos tipos principales de
minuyen la sensibilidad de la célula posganglionar a la ACh. receptor, lo cual pone de relieve sus propiedades muy di-
Esta sensibilidad parece estar relacionada con el potencial de ferentes. La propia ACh es una molécula flexible, y las
membrana del cuerpo de la célula nerviosa posináptica o de sus pruebas indirectas con que se cuenta sugieren que las con-
ramas dendriticas. En el capítulo 9 se estudia con mayor detalle formaciones del neurotransmisor son diferentes cuan-
la transmisión ganglionar. do éste se encuentra fijo en receptores nicotínicos o mus-
carínicos.
Acciones de la acetilcolina en los sitios presinápticos. Se Los receptores nicotínicos son canales iónicos con com-
ha prestado atención considerable a la posible participación de
puerta de ligando, y su activación produce siempre un in-
los sitios receptores de colina presinápticos en la transmisión
tanto colinérgica como no colinérgica, y en las acciones de di- cremento rápido (milisegundos) de la permeabilidad celu-
versos fármacos. Aunque es limitada la inervación colinérgica lar al Na + y al Ca 2 + , despolarización y excitación. En
de los vasos sanguíneos, parece haber receptores muscarínicos contraste, los receptores muscarínicos pertenecen a la cla-
colinérgicos presinápticos sobre los nervios vasoconstrictores se de los denominados receptores acoplados con proteína
simpáticos (Steinsland y col., 1973). No está clara la función de G. Las reacciones a los agonistas muscarínicos son más
estos receptores, pero su activación inhibe la descarga de nora- lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras, y no por fuerza
drenalina de mediación neural (cap. 7). Como laACh se hidroliza se relacionan con cambios en la permeabilidad a los iones.
con rapidez por acción de las esterasas locales y circulantes, es
Las estructuras primarias de las diversas especies de
poco probable que desempeñe una función análoga a la de la
adrenalina como hormona circulante. receptores nicotínicos (Numa y col., 1983) y muscarínicos
(Kubo y col., 1986) se dedujeron de las secuencias de sus
La dilatación de los vasos sanguíneos por reacción a los este- genes respectivos. Ahora no es de extrañar que estos dos
res de colina administrados abarca varios sitios de acción, entre
tipos de receptores pertenezcan a familias distintas de pro-
ellos sinapsis inhibidoras previas a la unión sobre las fibras sim-
páticas, y receptores colinérgicos inhibidores en los vasos san- teínas, en vista de sus diferencias definidas en especifici-
guíneos que no están inervados. El efecto vasodilatador de la dad química y función.
ACh sobre los vasos sanguíneos aislados requiere un endotelio Los receptores nicotínicos existen como distribuciones
intacto. La activación de los receptores muscarínicos da por re- pentaméricas de una a cuatro subunidades definidas, que
sultado liberación de una sustancia vasodilatadora (factor de re- son de secuencia homologa; las subunidades están distri-
lajación derivado del endotelio, u óxido nítrico) que se difunde buidas de tal modo que rodean a un canal interno. Una de
hacia el músculo liso y produce su relajación (véase más ade- las subunidades, designada con la letra a, se encuentra por
lante; Furchgott, 1984).
lo menos en dos copias, y los sitios múltiples de fijación
para la ACh se forman en una de las interfases de la
Receptores colinérgicos y transducción de señal. Henry subunidad a con la subunidad vecina. Cada una de las
Dale observó que los diversos esteres de la colina desen- subunidades atraviesa la membrana un gran número de
cadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la veces. Los límites del canal están formados por una se-
muscarina, según el preparado farmacológico (Dale, 1914). cuencia helicoidal a que abarca toda la membrana de cada
Se observó también una semejanza en la reacción entre la subunidad (Changeux, 1993; caps. 9 y 12).
muscarina y la estimulación nerviosa en los órganos iner- Los receptores muscarínicos pertenecen a la superfamilia
vados por las divisiones craneosacras del sistema nervio- de las proteínas receptoras cuyas funciones son mediadas
Capitulo 6 Neurotransmiftión 127
por la interacción con proteínas G. En los capítulos 2 y 7, Hay receptores M| en los ganglios de diversas glándulas se-
se describen las propiedades generales del acoplamiento cretoras; los receptores M2 predominan en el miocardio y pare-
del receptor muscarínico con proteínas G y las caracterís- cen encontrarse también en el músculo liso; por último, se en-
cuentran receptores M3 y M4 en éste y en las glándulas secretoras,
ticas del sitio de fijación de ligando.
Los cinco subtipos se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden
Subtipos de receptores nicotínicos. Desde hace mucho contener varios subtipos de receptores muscarinicos, y la com-
tiempo es evidente, con base en las acciones definidas de plejidad de la neurotransmisión muscarínica se incrementa por
ciertos agonistas y antagonistas que interactúan con rela presencia de ganglios parasimpáticos dentro de los tejidos.
ceptores nicotínicos del músculo estriado y los ganglios, Las interacciones con los miembros de la familia de proteínas
que no todos los receptores nicotínicos son idénticos. La G y, por tanto, los cambios inducidos por estas proteínas en las
heterogeneidad de este tipo de receptor resultó aún más funciones de las distintas moléculas efectoras ligadas a la mem-
clara a la luz de estudios de clonación molecular. Por ejem- brana, median las funciones básicas de los receptores mus-
plo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades de- carinicos. Los subtipos M|, M3 y M5 activan a la proteína G de-
finidas en un complejo pentamérico (a2fidy o a 2 /?óe). Los nominada Gq/u, que es la encargada de la estimulación de la
receptores del músculo embrionario desnervado contienen actividad de fosfolipasa C; el resultado inmediato es la hidrólisis
de polifosfatos del fosfatidilinositol (que son componentes de la
una subunidad y, en tanto que hay una subuntdad s que
membrana plasmática) para que se formen polifosfatos de ino-
sustituye a la y en el músculo inervado del adulto. Esto sitol. Algunos de los isómeros de fosfato de inositol (principal-
origina pequeñas diferencias en la selectividad del ligan- mente inositol-l,4,5-trifosfato) producen descarga del Ca2+ in-
do, pero el cambio de subunidades puede ser más impor- tracelular desde sus sitios de almacenamiento en el retículo
tante para el establecimiento de las tasas de recambio de endoplásmico. Por tanto, estos receptores median Jos fenóme-
los receptores o de su localización tisular. Los receptores nos dependientes del Ca2t mencionados, como contracción del
nicotínicos del SNC se encuentran también en forma de músculo liso y secreción (cap. 2; Berridge, 1993). El segundo
pcntámeros. Ante la diversidad de las subunidades recep- producto de la reacción de fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa
toras nicotínicas neuronales, se han designado como los a la proteincinasa C (en conjunto con el Ca2+). Esta rama de la
vía actúa en la modulación de la función y durante las fases ulte-
subtipos a yft. Son ocho los subtipos dea (a2-a9) y cuatro
riores de la reacción funcional (Nishizuka, 1992; Tanaka y Nishi-
los de /? <&-&) en el sistema nervioso del mamífero. Aun- zuka, 1994).
que no todas las combinaciones de a y /? son funcionales,
el número de permutaciones de a y fi que producen recep- Una segunda via para la mediación de las reacciones a los
tores funcionales es suficiente para impedir una clasifica- agonistas muscarinicos es la evocada por la activación de los
receptores M2 y M4. Estos receptores interactúan con un grupo
ción farmacológica de todos los subtipos. En el cuadro 6-2
definido de proteínas G (en particular las denominadas G, y
se enumeran las distinciones entre los receptores nico- G0) con inhibición resultante de la adenilil ciclasa, activación de
tínicos; en el capítulo 9 se describen en mayor detalle es- los canales del K+ operados por receptores (p. ej., en el corazón)
tructura, función y subtipos de los receptores nicotínicos. y supresión de la actividad de los canales del Ca2+ con compuer-
Subtipos de receptores muscarinicos. Se han identifica- ta de voltaje en ciertos tipos de células (cap. 2). Las consecuen-
do mediante clonación molecular cinco subtipos de recep- cias funcionales de estos efectos son más claras en el miocardio,
tores colinérgicos muscarinicos. Al igual que las formas donde la inhibición de la adenilil ciclasa y la activación de las
diferentes de receptores nicotínicos, estas variantes tienen conductancias del K* explican tanto los efectos cronotrópico
localizaciones anatómicas y especificidades químicas de- como inotrópico negativos de la ACh.
finidas. A diferencia de los receptores nicotínicos, los
muscarinicos actúan por dos sistemas de señales de se- De la activación de receptores muscarinicos pueden re-
gundo mensajero claramente distintos (véanse la descrip- sultar otros acontecimientos celulares, como la descarga
ción que sigue y el cuadro 6-2). de ácido araquidónico y la activación de la guanilil ciclasa;
de manera característica, estas reacciones son secundarias
a la producción de otros mediadores.
No se sospechaba la diversidad de los receptores muscarinicos
hasta que, a fines del decenio de (970, se examinó la farmacolo-
gía de la pirenzepina. Del gran número de antagonistas mus- Transmisión a d r e n é i g i c a
carinicos que se han estudiado durante muchos decenios, sólo la
pirenzepina puso de manifiesto la peculiar propiedad de bloquear
Bajo este encabezado general se incluyen noradrenali-
la secreción gástrica de ácido a concentraciones que no afecta-
ban a otras diversas reacciones a los agonistas muscarinicos. Estas na, transmisor de la mayor parte de ¡as fibras simpáticas
observaciones, y el estudio subsecuente de otros agonistas y an- posgangtionares y de ciertas vías del SNC, y dopamina,
tagonistas, a los que siguieron adelantos rápidos en la clonación transmisor predominante del sistema extrapiramidal del
de diversos cDNA que codifican los receptores muscarinicos, han mamífero y de diversas vías neuronales mesocorticales y
hecho que se identifiquen cinco subtipos de estos receptores. Se mesolímbicas, lo mismo que adrenalina, hormona princi-
han designado M( a M5, con base en su especificidad farmacoló- pal de la médula suprarrenal.
gica. Esto corresponde a la designación m, a m5 para los que se En los últimos años se acumuló un volumen enorme de
identificaron por clonación molecular (Bonner, 1989; cap. 7).
información sobre las catecolaminas y los compuestos re-
Cuadro 6-2. Características de los subtipos de receptores colinérgicos*
Mecanismos
Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas moleculares
N ico tínico
Músculo Feniltrimetilamonio Tubo curan na Unión neuromuscu- Despolarización de Abertura del canal de
(NM) a-neurotoxinas de los lar la placa terminal, cationes en el recep-
elápidos contracción del tor N M .
(tt-bungarotoxína) músculo estriado ¿Composiciones de a„
f}\. Ó, Y 0 £?
Neu roñal Ditnelilfenilpiperazinio Trimetafán Ganglios autonó- Despolarización y Abertura del canal de
(NM) Citisina micos disparo de la neu- cationes en el recep-
Epibatidina 1 rona tor N N .
posganglionar Composiciones de a2 a
a , y de p2 a 0 4
Médula suprarrenal Secreción de cateco-

laminas
SNC No definidas
Muscarínico
M, Oxotremorina Atropina Ganglios autonó- Despolarización Estimulación de PLC a
McN-A-343 1 Pirenzepina 1 micos (PPSE tardía) través de G qíl , con
formación de IP 3 y
DAG; incremento del
SNC No definidas Ca3* citosólico
M2 — AF-DX 116 1
Corazón
Nodo SA Despolarización es- Activación de los cana-
pontánea retarda- les del K+ a través de
da; hiperpolariza- las subunidades jíy
ción de G,; inhibición de
la adenilil ciclasa por
vía de Gj
Aurícula Duración acortada
del potencial de
acción: disminu-
ción de la fuerza
contráctil
NodoAV Disminución de la
velocidad de con-
ducción
Ventrículo Decremento leve de
la fuerza contráctil
M, — Hexahidrosiladifenidol' Músculo liso Contracción 1 Semejante a M¡
Glándulas secretoras Incremento de la se-

creción
M4 — Himbacina — __ Semejante a M2
M5 _ — _ _ Semejante a Mi
* Las abreviaturas son: potencial posináptico excitador (PPSE); fosfolipasa C (PLC); inositol-l,4,5-trifosfato (IP3); diacilglicerol (DAG).
1
Indica el agente más selectivo.
2
El sistema nervioso central (SNC) contiene todos los subtipos conocidos de receptores muscarínicos.
3
Ocurre relajación en los esñnteres de las vías urinarias y digestivas, pero esto puede ser resultado de descarga de péptidos provenientes de los ganglios
intrínsecos o los neivios parasimpáticos; los vasos sanguíneos se relajan a consecuencia de la descarga de factores provenientes del endotslio (véase texto).
1?9
lacionados con ellas, en parte por la importancia de las laminas {Zigmond y col., 1989) y que la tirosinhidroxilasa
interacciones entre las catecolaminas endógenas y muchos se activa después de la estimulación de los nervios adre-
de los fármacos empleados para tratar la hipertensión, los nérgicos o de la médula suprarrenal. La enzima es un sus-
trastornos mentales y otras alteraciones. En los capítulos trato de la proteincinasa y la proteincinasa C dependientes
subsecuentes se encontrarán los detalles de estas interac- del A MP y sensibles a Ca2+ y calmodulina; la fosforilación
ciones y de la farmacología de las propias aminas sim- catalizada por la cinasa puede ocasionar incremento de la
paticomiméticas. Aquí se presentarán los aspectos fisioló- actividad de la hidroxilasa (Zigmond y col., 1989; Daubner
gicos, bioquímicos y farmacológicos básicos. y col., 1992). Este es un mecanismo agudo importante para
incrementar la síntesis de catecolaminas ante un aumento
Síntesis, almacenamiento y descarga de las catecolami- de la estimulación nerviosa. Por añadidura, se produce un
nas. Síntesis. Blaschko propuso, en 1939, la síntesis de incremento retrasado de la expresión del gen de la tirosin-
adrenalina a partir de la tirosina, por las etapas que se ilus- hidroxilasa después de la estimulación nerviosa. Estos dos
tran en la figura 6-3. Se han identificado, clonado y carac- mecanismos sirven para conservar el contenido de cate-
terizado las enzimas participantes (Nagatsu, 1991). Es colaminas ante la descarga incrementada de dichos trans-
importante señalar que estas enzimas no son completamen- misores. Además, la tirosinhidroxilasa se ve sujeta a
te específicas; por tanto, en las diversas etapas entran en inhibición de la retroalimentación por los compuestos ca-
funcionamiento otras sustancias endógenas, lo mismo que tecólicos.
ciertos fármacos. Por ejemplo, la 5-hidroxitriptamina (5- Los conocimientos actuales respecto de los sitios y me-
HT, serotonina) puede ser producida por la descarboxilasa canismos celulares de síntesis, almacenamiento y libera-
de los L-aminoácidos aromáticos (o dopadescarboxilasa) a ción de catecolaminas derivan de estudios de órganos
partir del 5-hidroxi-L-triptófano. La dopadescarboxilasa inervados de manera adrenérgica, lo mismo que de tejido
convierte también la dopa en dopamina, y la metildopa se de la médula suprarrenal. Casi todo el contenido de nora-
convierte en a-metildopamina, que a su vez se transfor- drenaiina de los primeros se confina a las fibras simpáti-
ma, por acción de la /?-hidroxilasa de la dopamina, en el cas posganglionares; desaparece en plazo de unos cuantos
"falso transmisor" a-metilnoradrenalina. días después de la sección de dichos nervios. En la médula
Se considera que la hidroxilación de la tirosina en gene- suprarrenal las catecolaminas se almacenan en granulos
ral es la etapa limitante de la tasa de biosíntesis de cateco- cromafmes (Winkler y col., 1986). Estas vesículas contie-
nen concentraciones extremadamente altas de catecolami-
nas (cerca de 21 % de peso seco), ácido ascórbico y ATP,
lo mismo que proteínas específicas, como cromograninas,
H
I enzima /í-hidroxilasa de la dopamina (DBH) y péptidos,
C— CH—HH-¿ TIROSINA
H O - Q ^ I I entre ellos encefalina y neuropéptido Y. Se encuentran dos
H COOH i T¡rosina-3-monooxigcnasa tipos de vesículas de almacenamiento en las terminacio-
1 (tirosinhidroxilasa)
nes nerviosas simpáticas: grandes vesículas centrales den-
* Tetrahidrobiopterína
sas que corresponden a los granulos cromafmes, y peque-
DOPA ñas vesículas centrales densas que contienen noradrenaiina,
• L-arninoác'tdo aromático ATPy/?-hidroxilasa de la dopamina fija a Ja membrana.
descarboxilasa
En la figura 6-4 se resumen los aspectos principales de
T Fosfato da piridoxal
los mecanismos de síntesis, almacenamiento y descarga
DOPAMINA de catecolaminas, y sus modificaciones por los fármacos.
En el caso de las neuronas adrenérgicas, ¡as enzimas que
[ Dopamin-fl-hidroxilasa
participan en la formación de noradrenaiina se sintetizan
en los cuerpos celulares de las neuronas y, a continuación.
' Ascorbato
CH2-NH2 se transportan a lo largo de los axones hasta sus termina-
NORADRENALINA ciones. Durante la síntesis (fig. 6-3 j dentro del citoplasma
i Fen i le taño ¡a mina
N-metil iransferasa ocurren la hidroxilación de la tirosina hasta dopa y la dcs-
H ' S-adenosilmetionina carboxilación de la dopa hasta dopamina. A continuación,
CH2-Ñ ADRENALINA cerca de 50% de la dopamina formada en el citoplasma se
CH 3 transporta de manera activa hasta las vesículas de almace-
namiento que contienen ¿í-hidro-xilasa de la dopamina
Fig. 6-3. Etapas de la síntesis enzimática de dopamina, noradrenaiina
y adrenalina. (DBH), donde se convierte en noradrenaiina; el resto, que
escapó a la captura de las vesículas, se desamina hasta ácido
Los nombres de las enzimas participantes aparecen en azul; los co-
3,4-dihidroxifeniiacético (DOPAC) y. a continuación, se
ladores esenciales, en cursivas. La etapa final ocurre sólo en la mé-
dula suprarrenal y en algunas vías neuronales del (alio encefálico O-metila hasta ácido homovanílico (HVA). La médula su-
que contienen adrenalina. prarrenal tiene dos tipos de células diferentes que contie-
¡50 .ifLLKJH // 1-Linnüco.- car, LK I ames i'.'i /di uniones sinapucus y ncanic/ccl/irus
CÉLULA
EFECTORA
NMN
Fig. 6-4. Sitios supuestos de acción de los fármacos en la síntesis, la acción y el destino de ¡a noradrenalina a nivel de ¡as uniones neuroefectoras
simpáticas.
Los acontecimientos que, según se postula, ocurren en este modelo de unión neuroefectora simpática son los siguientes. La tirosina se transporta
de manera activa hacia el interior del axoplasma (A) y se convierte en DOPA, y a continuación en dopamina (DA), por acción de las enzimas
citoplásmicas (B). La dopamina se transporta hacia las vesículas de la varicosidad, en las cuales (C) ocurren la síntesis y el almacenamiento de
noradrenalina (NE). Un potencial de acción produce entrada del Ca2< en la terminación nerviosa (no se ilustra), con fusión subsecuente de la
vesícula y la membrana plasmática, y exocitosis de !a noradrenalina (D). A continuación, el transmisor activa a los receptores a y /í-adrenérgicos
en la membrana de la célula posináptica (E). Al parecer, la noradrenalina que penetra en estas células (captación 2) se inactiva con rapidez por
acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT), hasta normetanefrina (NMN). El mecanismo más importante en la interrupción de la acción de
la noradrenalina en el espacio sináptico es la recaptación activa hacia el interior del nervio (captación 1) y las vesículas de almacenamiento (F).
La noradrenalina que se encuentra en el surco sináptico puede activar también a los receptores cr¡-adrenérgicos presinápticos (G), y reforzar la
inhibición de la descarga exocitótica de la noradrenalina (línea interrumpida). Pueden almacenarse otros neurotransmisores potenciales (/>. ej.,
ATP y péptidos [P]) en la misma población de vesículas o en una diferente.
nen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las médula suprarrenal, y la noradrenalina conforma la mayor
que tienen primordialmente adrenalina. Las células de esta parte del resto (von Euler, 1972).
última población contienen la enzima fentolamina-N-me-
Un factor importante en la regulación de la síntesis de adrenali-
til transferasa. En dichas células, la noradrenalina forma-
na y, por tanto, en el tamaño de las reservas disponibles para su
da en los granulos sale de éstos, posiblemente por difu-
descarga desde la médula suprarrenal es la concentración de glu-
sión, y se metíla en el citoplasma hasta adrenalina. Esta cocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las últimas
última reingresa en las glándulas cromafines, donde se al- hormonas se transportan en alta concentración por el sistema
macena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina cons- vascular portal intrasuprarrenal directamente hacia las células
tituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la cromafines de la médula suprarrenal, donde inducen la síntesis
Capítulo 6 Neiiroíranxmisión 131
de feniletanolamina-N-metil transferasa (fig. 6-3). Se incremen- versos c0NA de transporte vesicular con técnicas de clonación
tan las actividades tanto de tirosinhidroxílasa como de DBH en molecular. Estos cDNA muestra estructuras de lectura abiertas
la médula suprarrenal cuando se estimula la secreción de gluco- que permiten predecir proteínas con 12 dominios transmembrana
corticoides (Carroll y col., 1991; Viskupicy col., 1994). Por tan- putativos, con semejanza estructural a otras proteínas de trans-
to, cualquier tensión que persista lo suficiente para estimular un porte, como los transportadores de la resistencia bacteriana a los
incremento de la secreción de corticotropina moviliza a las hor- fármacos (Schuldiner, 1994).
monas apropiadas, tanto de la corteza suprarrenal (de manera
predominante cortisol) como de la médula (adrenalina).
Esta notable relación se encuentra sólo en algunos mamífe- Cuando se inyectan catecolaminas, como la noradrenali-
ros, entre ellos el ser humano, en los cuales las células cromafines na, en la sangre de animales de experimentación, éstas se
suprarrenales están cubiertas por completo por células cortica- acumulan con rapidez en los tejidos que tienen inervación
les de esteroides. No se forma adrenalina en el cazón, por ejem- simpática extensa, como corazón y bazo; las catecolami-
plo, en el cual las células cromafines y las células secretoras de nas marcadas se concentran en las terminaciones nervio-
esteroides se encuentran localizadas en glándulas independien- sas simpáticas y la captación tisular desaparece después
tes y no contiguas. de la desnervación (este aspecto fue revisado por Bro-
wnstein y Hoffman, 1994). Estas y otras pruebas sugieren
Además de la síntesis de novo, que se mencionó antes, la presencia de transportadores de la membrana plasmáti-
existe un segundo mecanismo importante en la restitución ca de neuronas simpáticas que podrían captar las catecola-
de la noradrenalina almacenada en las porciones termina- minas. El sistema de transporte de aminas a través de las
les de las fibras adrenérgicas, a saber: la recaptura por trans- membranas axoplásmicas depende del Na 1 , y lo bloquean
porte activo de la noradrenalina liberada en el liquido ex- de manera selectiva diversos fármacos, entre ellos la co-
tracelular. Este proceso es la causa de la terminación de caína y antidepresores tricíclicos como la imipramina. Este
los efectos de los impulsos adrenérgicos en la mayor parte transportador tiene gran afinidad por la noradrenalina, y
de los órganos. En los vasos sanguíneos, y en los tejidos afinidad un tanto más baja por la adrenalina; el agonista fi-
con uniones sinápticas de intersticio amplio, es menos im- adrenérgico sintético isoproterenol no es un sustrato para
portante la recaptura de la noradrenalina descargada. En este sistema. El proceso de captación neuronal se ha deno-
estos sitios, una fracción relativamente grande del neuro- minado captación 1 (Iversen, 1975). Se han identificado
transmisor liberado se inactiva por una combinación de diversos transportadores de neurotransmisores altamente
captación extraneuronal (véase más adelante) y desdobla- específicos por técnicas de purificación de proteínas o de
miento enzimático y difusión. Participan por lo menos dos clonación de la expresión. Se han hallado transportadores
sistemas de transporte mediados por portadores distintos de gran afinidad, por ejemplo, para dopamina, noradrena-
para efectuar la recaptación de noradrenalina en las termi- lina, serotonina y diversos aminoácidos transmisores (Ama-
naciones nerviosas adrenérgicas y conservar el gradiente ra y Kuhar, 1993; Brownstein y Hoffman, 1994). Estos
de concentración de esta hormona dentro de las vesículas: transportadores son miembros de una familia extensa que
uno a través de la membrana axoplásmica a partir del lí- comparte motivos estructurales comunes, en particular las
quido extracelular hacia el citoplasma, y desde el citoplas- espirales transmembrana 12 putativas. Estos transportado-
ma hacia las vesículas de almacenamiento. res de !a membrana plasmática parecen tener mayor espe-
cificidad por los sustratos que los transportadores vesicu-
Almacenamiento de catecolaminas. Estas hormonas se alma- lares. En realidad, estos sistemas de transporte pueden
cenan en vesículas para garantizar su descarga regulada; el al- considerarse como blancos ("receptores") de fármacos
macenamiento en cuestión disminuye el metabolismo intraneu- específicos como la cocaína (transportador de dopamina)
ronal de estos transmisores, lo mismo que su fuga hacia el exterior
o la fluoxetina (transportador de serotonina).
de la célula. La amina transportadora se ha caracterizado en gra-
do extenso (Schuldiner, 1994). La captación de catecolaminas y Ciertos fármacos simpaticomiméticos (p. ej., efedrina,
ATP en los granulos cromafines aislados parece ser impulsada tiramina) producen algunos de sus efectos de manera indi-
por el pH y por gradientes de potencial que establece una recta, sobre todo al desplazar a la noradrenalina desde los
translocasa de protones dependiente del ATP (Winkler y col., sitios de fijación en las terminaciones nerviosas hacia el
í 986). Por cada molécula de amina captada se expulsan dos iones líquido extracelular, sitio en el que el transmisor endóge-
H+ (Brownstein y Hoffman, 1994). Los transportadores de mo-
no liberado actúa, a continuación, a nivel de los lugares
hoaminas son relativamente promiscuos o pueden transportar,
por ejemplo, dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina. receptores de las células efectoras. Son complejos los me-
Además, la meta-yodobenzilguanidina, que se emplea en clíni- canismos por medio de los cuales las aminas simpaticomi-
ca para obtener imágenes de los tumores de células cromafines, méticas de acción indirecta descargan noradrenalina a partir
es un sustrato para este sistema de transporte (Schuldiner, 1994). de las terminaciones nerviosas. Todos estos agentes son
La reserpina es un fármaco que inhibe el transporte de mo- sustratos para la captación 1. Como resultado del trans-
noaminas hacia el interior de estas vesículas, lo que culmina por porte a través de la membrana neuronal y su descarga en
último en agotamiento de las catecolaminas de las terminacio- el axoplasma, ponen al transportador disponible a nivel de
nes nerviosas simpáticas y del cerebro. Se han identificado dila superficie interior de la membrana para el transporte de
132 Sección I! Fármacos con acciones cu ¡as uniones sinápticas y neuroefeeluras
noradrenalina hacia al exterior ("difusión de recambio fa- o sus precursores, cromograninas y dopamm-/3-hidroxila-
cilitada"). Además, estas aminas movilizan a la noradre- sa (DBH) (Winkler y col., 1986). Asimismo, la entrada del
nalina almacenada en las vesículas al competir por el pro- Ca 2 t desempeña una función esencial en el acoplamiento
ceso de captación vesicular. La reserpina, que agota las del impulso nervioso, la despolarización de la membra-
reservas vesiculares de noradrenalina, inhibe también su na y la abertura de los canales del Ca í + con compuerta
mecanismo de captación pero, en contraste con las aminas de voltaje, con liberación de noradrenalina a nivel de las
simpaticomiméticas de acción indirecta, entra en la termi- terminaciones nerviosas adrenérgicas. La actividad inten-
nación nerviosa adrenérgica por difusión pasiva a través sificada del sistema nervioso simpático conlleva un au-
de la membrana axoniana (Bónischy Trendelenburg, 1988). mento de la concentración tanto de D B H como de cromo-
Estas actividades de las aminas simpaticomiméticas de graninas en la circulación, lo cual inclina a favor que el
acción indirecta concurren con el fenómeno á$ taquifílaxia. proceso de descarga después de la estimulación nerviosa
Por ejemplo, la administración repetida de tiramina culmi- adrenérgica abarca también la exocitosis.
na pronto en disminución de la eficacia, en tanto que la Las fibras adrenérgicas pueden conservar la excreción
administración repetida de noradrenalina no la reduce y, de noradrenalina durante periodos prolongados de estimu-
en realidad, revierte la taquifílaxia a la tiramina. Aunque lación sin agotar sus reservas, en tanto que no se trastor-
estos fenómenos no han podido explicarse de manera sa- nen la síntesis y captación del transmisor. Para satisfacer
tisfactoria, se han propuesto diversas hipótesis. Una posi- las demandas incrementadas de noradrenalina, entran en
ble explicación de la taquifílaxia a la tiramina, y a los agen- acción mecanismos reguladores que abarcan activación de
tes simpaticomiméticos de acción semejante, consiste en la tirosinhidroxiíasa y de la dopamín-/f-hidroxilasa (véase
que la reserva de neurotransmisor disponible para el des- antes).
plazamiento por estos fármacos es pequeña en relación con
la cantidad total almacenada en la terminación nerviosa Terminación de las acciones de las catecolaminas. Las
simpática. Se piensa que esta reserva reside en proximidad acciones de noradrenalina y adrenalina terminan en: 1)
estrecha con la membrana plasmática, y que la noradrena- recaptación de las mismas en las terminaciones nerviosas,
lina de estas vesículas puede quedar sustituida por la amina 2) dilución por difusión hacia el exterior del surco del in-
menos potente después de la administración repetida de la tersticio y captación en sitios extraneuronales, y 3) trans-
última sustancia. En todo caso, la descarga del neuro- formación metabólica. Son dos enzimas las importantes
transmisor por desplazamiento no conlleva descarga de la en las etapas iniciales de la transformación metabólica de
dopamin-/í-hidroxilasa, y no requiere Ca z+ extracelular; por las catecolaminas: monoaminooxidasa ( M A O ) y catecol-
tanto, se supone que no se caracteriza por exocitosis. O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966;Kopin, 1972).
Existe también un sistema extraneuronal de transporte Sin embargo, resulta evidente que se carece de una vía
de aminas, denominado captación 2, que manifiesta una enzimática poderosa, como la brindada por la AChE, en el
afinidad baja por la noradrenalina, un poco mayor por la sistema nervioso adrenérgico. La importancia de la recap-
adrenalina, y aún mayor por el isoproterenol. Este proceso tación neuronal de las catecolaminas se pone de manifies-
de captación es omnipresente y se encuentra en las células to por las observaciones de que los inhibidores de este pro-
guales, hepáticas, miocárdicas y de otro tipo. La capta- ceso (p. ej., cocaína, imipramina) potencian los efectos del
ción 2 no es inhibida por la imipramina o la cocaína. AI neurotransmisor; tienen poco efecto los inhibidores de la
parecer tiene una importancia fisiológica relativamente M A O y de la COMT. Sin embargo, el transmisor que se
pequeña, a menos que se interrumpa el mecanismo de cap- libera dentro de la terminación nerviosa es metabolizado
tación neuronal (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). por la M A O . La COMT, particularmente la del hígado,
Puede ser de mayor importancia en la eliminación de las desempeña una función de primera importancia en el me-
catecolaminas circulantes que en el retiro de las aminas tabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes y
que se han descargado desde las terminaciones nerviosas administradas.
adrenérgicas.
Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la se- Tanto la MAO como la COMT están distribuidas con amplitud
cuencia total de etapas por medio de las cuales el impulso por todo el cuerpo, incluso el encéfalo; las concentraciones más
nervioso efectúa la descarga de noradrenalina desde las altas de cada una se encuentran en hígado y riñon. Sin embargo,
hay muy poca COMT o ninguna en las neuronas adrenérgicas.
fibras adrenérgicas. En la médula suprarrenal, el aconteci-
Existen diferencias definidas en las ubicaciones citológícas de
miento desencadenante es la liberación de ACh por las fi- ambas enzimas; en tanto la MAO se relaciona principalmente
bras preganglionares y su interacción con los receptores con la superficie exterior de las mitocondrias, aun de las que
nicotinicos sobre las células cromafines para producir están dentro de las terminaciones de las fibras adrenérgicas, la
despolarización localizada; una etapa sucesiva es la entra- COMT se localiza sobre todo en el citoplasma. Estos factores
da del Ca 2+ en estas células, que da por resultado expul- tienen importancia tanto para identificar las vías metabólicas
sión del contenido granular por exocitosis y en el que se primarias que siguen las catecolaminas en diversas circunstan-
incluyen adrenalina, ATP, algunos péptidos neuroactivos cias, como para explicar los efectos de algunos fármacos. Se
Capítulo 6 Ncuratransmisión 133
encuentran dos isozimas diferentes de la MAO en proporciones la reductasa del aldehido hasta el glicol denominado 3,4-dihi-
ampliamente variables en distintas células del SNC y en los teji- droxifeniletilenglicol (DOPEG), o se oxida por acción de la al-
dos periféricos. Se dispone de inhibidores selectivos de estas dehido deshidrogenasa para formar ácido 3,4-dihidroximandélico
dos isozimas (cap. 19). (DOMA). El ácido 3-metoxi-4-hidroximandélÍco (llamado por
Las mayores proporciones de adrenalina y noradrenalina que lo general, pero de manera incorrecta, ácido vanililmandélico
entran en la circulación desde la médula suprarrenal o después [VMA]) es el principal metabolito de las catecolaminas que se
de administración, o que se liberan por exocitosis a partir de excretan por la orina. El producto correspondiente de la degra-
fibras adrenérgicas, resultan mediadas por la COMT hasta dación metabólica de la dopamina, que no contiene grupo hi-
metaadrenalina o normetaadrenalina, respectivamente (fig. droxilo en la cadena lateral, es el ácido homovanílico (HVA). En
6-5). La noradrenalina que se libera dentro de las neuronas la figura 6-5 se describen otras reacciones metabólicas. La me-
por acción de fármacos como reserpina, se desamina al prin- dición de las concentraciones de catecolaminas y sus metaboli-
cipio por acción de la MAO hasta 3,4-dihidroxifenilglÍcolal- tos en sangre y orina es útil para el diagnóstico de feocromocito-
dehido (DOPGAL; fig. 6-5). El aldehido se reduce por acción de ma, tumor secretor de catecolaminas de la médula suprarrenal.
r H_!K • * i
HO, H
HO. H .H
MOA MOA I /
HO
~Q- C—CH2—NH2
I
OH
HO C—CH2-N
I
OH
\
CH 3
Noradrenalina DOPGAL Adrenalina

Aldehido
deshidrogenasa
CH,0
HO Q>—C—CHe-NH2 HO
HO, H
-c— c—
OH
HO
HO,
H
I
c—r>
O
II
OH
v
C—CH2-N
r
I I i " \
OH OH H OH OH CH3
Normetanefrina DOPEG DOMA Metanefrina
COMT COMÍ
CH,0. CH.,0
H OH H O
I II
HO -C—-C— H HO c—c- OH
I I I
OH H OH
MOPEG VMA
Aldehido reductasa Aldehido

deshidrogenasa
MOA MOA
I HO^Q^C-C-H I
1- OH -I
MOPGAL
Fig. 6-5. Etapas de la eliminación metabólica de las catecolaminas.
Tanto la noradrenalina conio la adrenalina se desaminan primero de manera oxidativa, por acción de la monoaminooxidasa (MAO), hasta 3,4-
dihidroxifenilglicolaldehído (DOPGAL), y a continuación se reducen hasta 3,4-dihidroxifeniletiIenglicol (DOPEG) o se oxidan hasta ácido 3,4-
dihidroximandélico (DOMA). De otra manera, se pueden metilar inicialmente por acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT) hasta
normetanefrina y metanefrina, respectivamente. La mayor parte de los productos de cualquier tipo de reacción se metabolizan luego por efecto
de otra enzima, para formar los productos excretorios principales 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG o MHPG) y ácido 3-metox¡-4-
hidroximandélico (VMA). El MOPEG libre se convierte en gran medida en VMA. Las aminas glicólicas, y en cierto grado las O-metiladas y las
catecolaminas, se pueden conjugar con los sulfatas o los glucurónidos correspondientes (con autorización de Axelrod, 1966; y otros).
I?¿ •in» H F(h>va,:>: tirrio/i-.' • i'ti i'e/.s uhit»iv-< sinápticu:, \ nciiroí'/i'rir
Los inhibidores de la MAO (p. ej., pargilina, nialamida) pue- Ahlquist (1948) postuló por primera vez la existencia
den producir incremento en la concentración de noradrenalina, de más de un receptor adrenérgico; basó su hipótesis en un
dopamina y 5-HT en el encéfalo y otros tejidos, fenómeno que estudio sobre las habilidades de adrenalina, noradrenalina
conlleva diversas consecuencias farmacológicas. No se puede y otros agonistas relacionados para regular los diversos
atribuir acción farmacológica alguna sobresaliente a la inhibi- procesos fisiológicos. Se sabía que estos fármacos podrían
ción de la COMT. producir contracción y relajación del músculo liso según
Clasificación de los receptores adrenérgicos. De im- el sitio, la dosis y el agente elegido. Por ejemplo, se cono-
portancia crucial para comprender los efectos tan diversos cía que la noradrenalina ejerce efectos excitadores poten-
de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos re- tes sobre el músculo liso, y actividad correspondientemente
lacionados es estar al tanto de la clasificación y las propie- baja como inhibidor; el isoproterenol puso de manifiesto
dades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos. el patrón de actividad opuesto. La adrenalina podría tanto
La identificación de las características de estos receptores excitar como inhibir al músculo liso. Por tanto, Ahlquist
y de las vías bioquímicas y fisiológicas que regulan ha propuso las designaciones cty/? para los receptores ubica-
incrementado el conocimiento sobre los efectos al parecer dos sobre el músculo liso, en el cual las catecolaminas pro-
contradictorios y variables de las catecolaminas sobre los ducen reacciones excitadoras e inhibidoras, respectivamen-
diversos sistemas orgánicos. Aunque relacionados desde te (una excepción es el intestino, el cual casi siempre se
el punto de vista estructural (véase más adelante), son di- relaja por activación de los receptores a o/f-adrenérgicos).
ferentes los receptores adrenérgicos que regulan los diver- El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol >
sos procesos fisiológicos al controlar la síntesis o la des- adrenalina > noradrenalina para los receptores /J adrenér-
carga de cierta variedad de segundos mensajeros (cuadros gicos, y adrenalina > noradrenalina » isoproterenol para
6-3 y 6-4). los receptores a-adrenérgicos (cuadro 6-3). Esta clasifica-
Cuadro 6-3. Características de los subtipos de receptores adrenérgicosc 1
Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas
Adr ^ Ñor » Iso Prazosina Músculo liso vascular Contracción

Fenilefrina Músculo liso genitourinario Contracción
Hígado 3 Glucogenólisis; gluconeogénesis
Músculo liso intestinal Hiperpolarización y relajación
Corazón Aumento de la tuerza contráctil; arrit-
mias
Adr > Ñor » Iso Yohimbina Islotes pancreáticos (células ¡}) Disminución de la secreción de in-
Clonidína sulina
Plaquetas Agregación
Terminaciones nerviosas Disminución de la descarga de Ñor
Músculo liso vascular Contracción
Iso > Adr = Ñor Metoprolol Corazón Aumento de la fuerza y el ritmo de

Dobutamina CGP20712A contracción y de la velocidad de
conducción AV nodal
Células yuxtag lome rulares Aumento de la secreción de renina
Iso > Adr » Ñor ICI 118551 Músculo liso (vascular, bronquial, Relajación
Terbutalina gastrointestinal y genitourinario)
Músculo estriado Glucogenólisis; captación del K*
Hígado 1 Glucogenólisis; gluconeogénesis
Iso = Ñor > Adr ICI 118551 Tejido adiposo Lipólisis

BRL 37344 CGP207I2A
1
Este cuadro brinda ejemplos de los fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos, y de la !ocalización de los subtipos de receptores adrenérgicos.
Adrenalina, Adr; noradrenalina, Ñor; isoproterenol, Iso.
;
Se conocen por lo menos tres subtipos de receptores al y /¡2-adrenérgicos, pero no se han definido con claridad las distinciones en su mecanismo de
acción y su localización tisular.
* En algunas especies (como la rata) las reacciones metabólicas en el hígado son mediadas por receptores a,-adrenérgicos, en tanto que en otras (como el
perro) participan de manera predominante los receptores 02-adrenérgicos. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las reaciones en el ser humano.
4
Las reacciones metabólicas en los adipocitos y en algunos otros tejidos con características farmacológicas atipicas pueden ser mediadas por este subtipo
de receptor. La mayor parte de los antagonistas de los receptores/í-adrenérgicos (incluso el propranolol) no bloquean estas reacciones.
Cuadro 6-4. Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores
Receptor Ejemplos de algunos

adrenérgico Proteína G efectores bioquímicos
fa G, t Adenilil ciclasa,
t con canales del Ca I+ del tipo L
ft Gs t Adeniiil ciclasa
A G, t Adenilil ciclasa
Subtipos a, 0, t Fosfolipasa C
Gq t Fosfolipasa D
G„ G,/G 0 t Fosfolipasa A3
G, ¿ t ? Canales del Ca í (
Subtipos a2 G„ l , 2 l 3 i Adenilil ciclasa

Gj (subunidades py) t Canales del K+
G„ i Canales del Ca!* (tipos L y N)
¿G, q ? T PLC,PLA 2
ción inicial de los receptores adrenérgicos se corroboró al de retroalimentación de la noradrenalina sobre su descar-
identificar que algunos antagonistas producen bloqueo sega desde las terminaciones nerviosas se encuentra media-
lectivo de los efectos de los impulsos nerviosos adrenér- do por receptores a que desde el punto de vista farmacoló-
gicos y de los agentes simpaticomiméticos a nivel de los gico son distintos de los receptoresa posinápticos clásicos.
receptores a-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina), en De conformidad con lo anterior, estos receptores a pre-
tanto que otros producen bloqueo /í-adrenérgico selectivo sinápticos se designaron a2, en tanto que los receptores a
(p. ej., propranolol). "excitadores" posinápticos se designaron ai (Langer y
Los receptores /J-adrenérgicos se subclasificaron aún en Lehmann, 1988). Compuestos como la clonidina son ago-
/?, (p. ej., los del miocardio) y p*2 (músculo liso y la mayor nistas más potentes a nivel de los receptores a2 que de los
parte de los otros sitios) porque adrenalina y noradrenali- a,; en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de ma-
na son, en esencia, equipotentes en los primeros sitios, en nera selectiva a los receptores a2 posinápticos. Aunque hay
tanto que la adrenalina es 10 a 50 veces más potente que la pocas pruebas de que los receptores a,-adrenérgicos fun-
noradrenalina en los últimos (Lands y col., 1967). De ma- cionen de manera presináptica en el sistema nervioso au-
nera subsecuente, se desarrollaron antagonistas que dis- tónomo, hoy está claro que los receptores a2-adrenérgicos
tinguen entre los receptores^ y pVadrenérgicos (cap. 10). se encuentran también en sitios posinápticos o no sinápticos
Hace poco se aisló un gen humano que codifica un tercer en diversos tejidos. Por ejemplo, la estimulación de los
receptor p'-adrenérgico (designado /í3) (Emorine y col., receptores a2 posinápticos en el encéfalo conlleva reduc-
1989; Granneman y col., 1993). Como el receptor jS3 es ción de los impulsos simpáticos que salen del SNC, y pa-
cerca de 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la rece ser la causa de un componente importante del efecto
adrenalina, y relativamente resistente al bloqueo por anta- antihipertensivo de fármacos como la clonidina (cap. 10).
gonistas como el propranolol, puede mediar reacciones a Por tanto, se ha abandonado el concepto anatómico de re-
las catecolaminas en sitios con características farmacoló- ceptores a2 presinápticos y a j -adrenérgicos posinápticos,
gicas "atípicas" (p. ej., tejido adiposo). Sin embargo, no se a favor de una clasificación farmacológica y funcional (cua-
ha dilucidado aún la función de este receptor en la regula- dro 6-3).
ción de la lipólisis en el ser humano (Rosenbaum y col., Pruebas recientes indican que hay heterogeneidad adi-
1993; Krief y col., 1993; Lonnqvist y col., 1993). cional de los receptores tanto a¡ como a2-adrenérgicos
En la actualidad se reconoce también heterogeneidad (Bylund, 1992). Son tres los receptores a,-adrenérgicos
entre los receptores a-adrenérgicos. La distinción inicial definidos desde el punto de vista farmacológico y clonados
se basó en consideraciones funcionales y anatómicas cuan- (a, A , a,B, a1D; cuadro 6-5), y en estudios recientes se han
do se percibió que la noradrenalina y otros agonistas a~ demostrado diferencias en la distribución tisular entre los
adrenérgicos podían inhibir en grado profundo la descar- subtipos. De todas maneras, no se han aclarado en su ma-
ga de noradrenalina desde las neuronas (Starke, 1987; fig. yor parte las peculiares propiedades funcionales de los di-
6-4). De hecho, cuando se estimulan nervios simpáticos ferentes subtipos de receptores a,-adrenérgicos. Son tres
en presencia de ciertos antagonistas «-adrenérgicos, se los receptores a 2 -adrenérgicos clonados (a2A, o;2B, a2C;
incrementa en grado notable la cantidad de noradrenalina cuadro 6-5), En el encéfalo existen patrones muy defini-
liberada por cada impulso nervioso. Este efecto inhibidor dos de distribución de los subtipos de receptores a 2 -adre-
1
í'cfío.'i ti /•'¡jr/mií n\ < un act.i'-ini"' en !<JP uniones siiiáplicu.í y ncuroefvctot'us
Cuadro 6-5.Subtipos de receptores a-adrenérgieos
Subtipo Gen localizado en el Agonistas Antagonistas Localización

farmacológico cromosoma humano núm: selectivos Selectivos tisular
«IA 8 5-metilurapidil (+)- Corazón, hígado, cerebe-

niguldipina lo, corteza cerebral,
" próstata, pulmón, con-
ducto deferente
WB4101 (afinidad baja) Riñon, bazo, aorta, pul-

món, corteza cerebral
20 Aorta, corteza cerebral,

próstata, hipocampo
10 Oximetazolina Plaquetas, corteza cere-

bral, locus ceruleus,
médula espinal
0:B Prazosina*: ARC 239f Hígado, riñon
«2C Prazosina*; ARC 239t Corteza cerebral
* La prazosina es también un antagonista no selectivo de subtipo de tos receptores a,-adrenérgicos.

t El ARC 239 bloquea al subtipo a ; B con mayor potencia que al subtipo cr2C-
nérgicos, y parece que el subtipo a2A representa al autorre- colocan catecolaminas en sentido horizontal (Strader y col.,
ceptor presináptico (Aantaa y col., 1995). 1994) o perpendicular (Hutchins, 1994) en la bicapa.
Receptores ^-adrenérgicos. Los tres receptores ^-adre-
Bases moleculares de la función de los receptores adre- nérgicos comparten una identidad de secuencia de ami-
nérgicos. Las reacciones que ocurren después de la ac- noácidos cercana a 60% dentro de los dominios supuestos
tivación de todos los tipos de receptores adrenérgicos de ampliación de la membrana, donde se encuentra el saco
parecen resultado de los efectos mediados por la proteína de fijación de ligandos para adrenalina y noradrenalina.
G sobre la generación de segundos mensajeros y sobre la Con base en los resultados de la mutagénesis dirigida ha-
actividad de los canales de iones. Como se describió en el cia el sitio (Strader y col., 1994; Ostrowski y col., 1992),
capítulo 2, estos sistemas abarcan tres proteínas de inte- se han identificado aminoácidos individuales en el recep-
racción: el receptor, la proteína G de acoplamiento y las tor ^2-adrenérgico que interactúan con cada uno de los gru-
enzimas efectoras o canales de iones. Las vías coinciden pos funcionales sobre la molécula agonista de cateco-
en gran medida con las descritas en el caso de los recepto- lafnina. Por tanto, el grupo amino protonado del ligando
res muscarínicos y se resumen en el cuadro 6-4. parece formar un puente salino con el aminoácido Asp" 3
Estructura de los receptores adrenérgicos. Los recep- en el tercer dominio de ampliación transmembrana. Este
tores adrenérgicos constituyen una familia de proteínas residuo Asp se conserva en todos los receptores amino-
sumamente relacionadas. Tanto en estructura como en fun- biógenos (es decir, adrenérgicos, dopaminérgicos, musca-
ción, se relacionan también con los receptores de gran va- rínicos colinérgicos y serotoninérgicos). Resulta interesante
riedad de otras hormonas y neurotransmisores que se aco- que, en la rodopsina, el retinal está ligado de manera
plan a proteínas G. Esta familia más amplia de receptores covalente con Lys296 en la espiral 7, pero que el contraión
incluye a los colinérgicos muscarínicos, e incluso al "re- supuesto para esta base de Schiff es aportado por la cade-
ceptor de fotones" visual llamado rodopsina (Dohlman y na lateral de Glu" 3 , localizada sobre la vuelta helicoidal
col., 1991; Stradery col., 1994; cap. 2). Fijación de ligan- por arriba de la posición de Asp" 3 en el receptor /?-adre-
dos, marcación dirigida al sitio y mutagénesis han mostra- nérgico en la espiral 3. Se ha encontrado que otros resi-
do que las regiones de ampliación de membrana conser- duos dentro de los dominios transmembrana participan de
vadas tienen una participación crucial en la fijación de manera particular en las interacciones antagonistas. Por
ligandos (Strader y col., 1994; Hutchins, 1994). Estas re- ejemplo, Asn312, en la espiral 7, parece interactuar con el
giones parecen crear un saco de fijación de ligandos aná- oxígeno fenoxílico que se encuentra en muchos de los an-
logo al formado por las regiones de ampliación de mem- tagonistas /S-adrenérgicos más potentes.
brana de la rodopsina para acomodar al retinal, cromóforo Todos los receptores ^-adrenérgicos estimulan a la
fijado de manera covalente, con modelos moleculares que adenilil ciclasa por interacción con G5 (cap. 2; Taussig y
Capitula 6 Neurotmnsmi'íión i 37
-Gilman, 1995). La estimulación del receptor produce acu- trópíca; por ejemplo, la activación directa de los canales del Ca2+
mulación de cAMP, activación de la proteincinasa depen- sensibles al voltaje por la proteína Gs.
diente del c A M P y trastorno de la función de gran número
de proteínas celulares, como resultado de su fosforilación Receptores a-adrenérgicos. Se han clonado seis genes
(véase más adelante). Por añadidura, G s puede intensificar distintos de los receptores a-adrenérgicos; tres genes a,
directamente la activación de los canales del Ca 2+ sensi- («iA) Oís. «IDÍ Ford y col., 1994) y tres genes a 2 (CC2A, a2n,
bles al voltaje en la membrana plasmática de los músculos #2c; Bylund, 1992). Todas las secuencias de aminoácidos
estriado y cardiaco (Brown y Bimbaumer, 1988); esta ac- deducidas se ajustan al paradigma bien establecido de los
ción puede ofrecer un medio adicional para regular la fun- siete receptores acoplados con proteína G que abarcan la
ción de estos tejidos. membrana. Aunque no se han investigado tan a fondo como
los receptores /í-adrenérgicos, los aspectos estructura-
La proteincinasa dependiente del cAMP se considera, en ge- les generales y su relación con la función de la fijación
neral, el principal receptor intracelular para el cAMP. Existe como del ligando y la activación de proteína G parecen concor-
tetrámero (R2C2), constituido por dos subunidades regulado- dar con los establecidos en el capítulo 2, y con lo señalado
ras (R) y dos catalíticas (C). La fijación del cAMP produce di- en párrafos previos sobre los receptores /J-adrenérgicos.
sociación de las subunidades reguladoras, como resultado de
Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los
una disminución de 10 000 a 100 000 veces en la afinidad de R
por C, con activación resultante de las subunidades cataliticas
tres receptores úr,-adrenérgicos comparten una identidad
(Taylor y col., 1992; Francis y Corbin, 1994). A continuación, la aproximada de 75% en cuanto a residuos aminoácidos, al
fosforilación de diversas proteínas celulares produce reacciones igual que los tres receptores a2-adrenérgicos, pero los sub-
características de las que generan los agonistas /J-adrenérgicos. tipos a, y ct2 no son más semejantes que lo que son los
Cuando se retira el estímulo, la desfosforilación de los diversos subtipos a y § (de 30 a 40%).
sustratos proteínicos es catalizada por fosfoprnteína fosfatasas.
Un ejemplo muy claro de estos mecanismos es la activación Receptores ctj-adrenérgicos. Como se ilustra en el cuadro 6-
de la fosforilasa hepática del glucógeno, enzima que promueve 4, los receptores a 2 -adrenérgicos se acoplan a diversos efectores
la fase limitante del ritmo en la glucogenólisis, o conversión del (Aantaa y col., 1995; Lomasrey y col., 1991; Bylund, 1992). La
glucógeno en glucosa 1-fosfato. Esta activación es, en sí misma, inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto
resultado de una cascada de reacciones de fosforilación. La observado, pero en algunos sistemas la enzima recibe estimula-
proteincinasa dependiente del cAMP cataliza la fosforilación de ción en realidad de los receptores a2, ya sea de unidades G, fiy
la cinasa de la fosforilasa y, por tanto, la activa; a su vez, esta (tipos de adenilil ciclasa II y IV) o estimulación directa débil de
cinasa fosforila y activa a la fosforilasa. Esta secuencia de fos- Gs. No ha podido esclarecerse hasta hoy la importancia fisioló-
forilaciones sucesivas permite una amplificación considerable gica de estos últimos procesos. Los receptores a2-adrenérgicos
de la señal inicial. Por tanto, sólo es necesario estimular a unos activan a los canales del K+ con compuerta de proteína G, lo que
cuantos receptores para activar a un gran número de moléculas da por resultado hiperpolarización de la membrana. En algunos
de fosforilasa en un periodo muy breve. casos (p. ej., neuronas colinérgicas del plexo míentéríco), esto
puede ser dependiente del Ca2*, en tanto que en otros (p. ej.,
De manera concurrente con la activación de la fosforilasa he- receptores muscarínicos de acetilcolina en los miocitos auricu-
pática del glucógeno, la proteincinasa dependiente del cAMP lares) no lo es y resulta del acoplamiento directo mediado por
cataliza también la fosforilación y la inactivación de otra enzi- proteína G de los receptores en los canales del K*. Los recepto-
ma, la sintetasa del glucógeno, que cataliza la transferencia de res ¿£radrenérgicos pueden también inhibir a los canales del Ca2*
unidades glucosilo desde la UDP-glucosa hasta glucógeno. Este con compuerta de voltaje; esto es mediado por las proteínas G„.
efecto disminuye la tasa neta de síntesis de glucógeno a partir de Otros sistemas de segundo mensajero relacionados con la acti-
la glucosa. Los efectos dobles del cAMP de intensificar la con- vación del receptor a 3 -adrenérgico incluyen acelerador del in-
versión de glucógeno en glucosa y disminuir la síntesis de glu- tercambio de Na+ e H+, estimulación de la actividad fi2 de fosfo-
cógeno a partir de glucosa, se suman al incremento de la excre- lipasa C, y movilización del ácido araquidónico, incremento de
ción de este azúcar desde el hígado. la hidrólisis de la polifosfoinositida, e incremento de la disponi-
Tipos semejantes de reacciones dan por resultado activación bilidad intracelular del Ca ! \ Este último fenómeno participa en
de la triglicérido lipasa en tejido adiposo, con descarga incre- el efecto de contracción del músculo liso de los agonistas a2.
mentada resultante de ácidos grasos libres. La lipasa se activa Aunque los receptores a r adrenérgÍcos pueden activar diversas
cuando la fosforila la proteincinasa dependiente del cAMP. Las vías de señalización, no está clara la contribución precisa de cada
catecolaminas brindan una provisión incrementada de sustrato una a los muchos procesos fisiológicos (Limbirt, 1988).
para el metabolismo oxidativo por este mecanismo. Receptores a,-adrenérgicos. La estimulación de estos recepto-
En corazón, la estimulación de los receptores /?-adrenérgicos res da por resultado regulación de, por lo menos, cuatro siste-
produce reacciones inotrópicas y cronotrópicas positivas. Des- mas efectores (Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). El modo
pués de estimulación /?-adrenérgica se identifica un incremento primario de transducción de señales consiste en la movilización
de las concentraciones intracelulares de cAMP y un aumento de de) Ca2* intracelular desde Jos sitios endoplásmicos de almace-
la fosforilación de las proteínas como tropotiina y fosfolambán. namiento. Este incremento del Ca2+ intracelular se considera, en
Aunque estos acontecimientos de fosforilación parecen influir la actualidad, resultado de activación de isoformas de fosfolipa-
tanto en las acciones como en la eliminación del Ca2+ celular, sa C^ a través de la familia Gq de proteínas G. La hidrólisis de
otros fenómenos pueden contribuir también a la reacción ino-
' i í ' K f í ((.•/<.'<.•((!!•£( >
polifosfoinosítidos fijos a la membrana por vía de la fosfolipasa receptores tanto et2 como /?2-adrenérgicos están también locali-
C da por resultado generación de dos segundos mensajeros: zados en sitios posinápticos; por ejemplo, sobre muchos tipos
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). El IP3 esti- de neuronas del cerebro. En los tejidos periféricos los receptores
mula la descarga del Ca2* desde las reservas intracelulares, por a2-adrenérgicos posinápticos se encuentran en células de músculo
medio de un proceso específico mediado por receptores, en tan- liso vasculares y de otros tipos (en las que median la contrac-
to que el DAG es un activador potente de la proteincinasa C ción), adipocitos y muchos tipos de células epiteliales secreto-
(Berridge, 1993; cap. 2). Un componente de primera importan- ras (intestinales, renales, endocrinas). Los receptores$¡-adrenér-
cia de las reacciones que ocurren después de la activación del gícos posinápticos se pueden encontrar en miocardio (donde
receptor consiste en la regulación de diversas proteincinasas. median la contracción) y también en células vasculares y de
Además de la proteincinasa C, activada por Ca2+ y diacilglicerol, músculo liso de otros tipos (donde median la relajación). Los
éstas incluyen un grupo de proteincinasas sensibles a Ca2* y receptores tanto a2 como /33-adrenérgicos se ubican en sitios re-
calmodulina (Tanaka y Nishizuka, 1994; Schulman y col., 1992; lativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descar-
Nishizuka, 1992). Por ejemplo, los receptores a,-adrenérgicos gan noradrenalina. Estos receptores extrasinápticos se encuen-
regulan la glucogenólisis hepática en algunas especies anima- tran, de manera característica, en las células de músculo liso
les. Este efecto es resultado de activación de la cinasa y la fosfo- vascular y en elementos sanguíneos (plaquetas y leucocitos), y
rilasa por el Ca2+ movilizado, auxiliado por la inhibición de la se activan de manera preferente por acción de catecolaminas cir-
sintetasa del glucógeno causada por la fosforilación mediada por culantes, en particular la adrenalina.
la proteincinasa C. Esta última fosforila muchos sustratos, in-
cluso proteínas de la membrana, como canales, bombas y pro- En contraste, los receptores a¡ y jS,-adrenérgicos parecen es-
teínas de intercambio iónico (p. «/'., ATPasa de transporte del tar localizados principalmente en la vecindad inmediata de las
Ca2+). Estos efectos producen, al parecer, regulación de diversas terminaciones nerviosas adrenérgicas en órganos blanco perifé-
conductancias de iones. ricos, colocados de manera estratégica para que se activen du-
rante la estimulación de estos nervios. Estos receptores están
La estimulación a,-adrenérgica de la fosfolipasa A2 produce también muy difundidos en el encéfalo del mamífero.
descarga de araquidonato libre, que a continuación se desplaza Aún no han podido esclarecerse por completo las distribucio-
por las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las nes celulares de tres subtipos de receptores erradrenérgicos y
prostaglandinas y los leucotrienos con bioactividad, respectiva- tres ctj-adrenérgicos. Datos recientes obtenidos de estudios en
mente (cap. 26). La estimulación de la actividad de la fosfolipa- los que se efectúa hibridación in situ de mRNA receptor y anti-
sa A2 por diversos agonistas (entre ellos adrenalina, que actúa a cuerpos receptores específicos de subtipo indican que los recep-
nivel de los receptores er,-adrenérgicos) ocurre en muchos teji- tores a2A-adrenérgicos del encéfalo pueden ser tanto presinápticos
dos y en muchas líneas celulares, lo que sugiere que este efector como posinápticos, y que este subtipo de receptor funciona como
tiene importancia fisiológica. La fosfolipasa D hidroliza la fos- su autorreceptor presináptico en las neuronas noradrenérgicas
fatidilcolina para producir ácido fosfatídíco (PA). Aunque por sí centrales (Aantaa y col-, 1995).
solo el PA puede actuar como segundo mensajero al descargar
Ca3+ desde las reservas intracelulares, se metaboliza también Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las células
hasta el segundo mensajero DAG. En estudios recientes se ha y tejidos sensibles a las catecolaminas se exponen a ago-
demostrado que la fosfolipasa D es un efector del factor ribo- nistas adrenérgicos, se produce disminución progresiva de
silante de ADP (ARF), lo cual indica que la fosfolipasa D puede su habilidad para reaccionar a dichos compuestos. Este
desempeñar una función en el tránsito por la membrana. Por úl-
timo, algunas pruebas realizadas en el músculo liso vascular se- fenómeno se denomina, de manera variable, refractariedad,
ñalan que los receptores cti-adrenérgicos regulan al canal del desensibilización o taquifilaxia, y limita en grado impor-
Ca2* por vía de una proteina G. tante la eficacia terapéutica y la duración de la acción de
las catecolaminas y otros agentes (cap. 2). Aunque son fre-
En casi todos los tipos de músculo Uso, las concentraciones
incrementadas del Ca3* celular generan finalmente contracción, cuentes las descripciones de estos cambios adaptativos, no
como resultado de activación de proteincinasas sensibles al Ca2+, se han dilucidado por completo los mecanismos. Se han
como la miosincinasa de cadena ligera dependiente de la calmo- estudiado con mayor amplitud en células que sintetizan
dulina: la fosforilación de la cadena ligera de la miosina conlle- cAMP por reacción a ¡os agonistas j8-adrenérgicos.
va desarrollo de tensión (Stull y col., 1990). En contraste, las Existen pruebas de puntos múltiples de regulación de la
concentraciones incrementadas del Ca2+ intracelular resultantes reactividad, entre ellos receptores, proteínas G, adenilil
de la estimulación de los receptoresaradrenérgicos en el múscu- ciclasa y fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (Benovic y
lo liso gastrointestinal producen hiperpolarización y relajación col., 1988). El patrón de refractariedad varía según el gra-
al activar a los canales del K* dependientes del Ca2* (Bolton y
col., 1990; McDonald y col., 1994). do en que se modifican los diversos componentes. En al-
gunos casos, sobre todo cuando se trastornan los propios
receptores, la desensibilización puede limitarse a las ac-
Localización de los receptores adrenérgicos. Los recepto-
res a2 y ^-adrenérgicos localizados a nivel presináptico satisfa- ciones de los agentes 0-adrenérgicos. Es lo que se deno-
cen funciones importantes en la regulación y descarga de neuro- mina desensibilización homologa. En otros casos, la esti-
transmisores desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los mulación por un agonista /?-adrenérgÍco puede producir
receptores a2-adrenérgicos presinápticos pueden mediar también disminución de la reactividad a gran variedad de estimula-
la inhibición de la descarga de neurotransmisores distintos de la dores mediados por los receptores de la síntesis del cAMP.
noradrenalina en los sistemas nerviosos central y periférico. Los Aunque esta desensibilización heteróloga quizá se deba
a cambios en los receptores, a menudo incluye la pertur-

bación de elementos más distales en la vía de señaliza-
ción.
Uno de los mecanismos más importantes en la regula-
ción expedita de la función de los receptores^-adrenérgicos
es la estimulación agonista de la fosforilación del recep-
tor, que disminuye la sensibilidad a la estimulación ulte-
rior de las catecolaminas. Diversas proteincinasas pueden
fosforilar a los receptores, pero en todos los casos el resul-
tado final es el mismo: menor acoplamiento con Gs y me-
nor estimulación de la adenilil ciclasa.
Mecanismos para la desensibilización heteróloga. Una
proteincinasa que fosforila a los receptores acoplados con
Gs es la proteincinasa dependiente del cAMP (PKA), la
cual es estimulada por activación de la adenilil ciclasa
mediada por receptores /?-adrenérgicos y la elevación sub-
secuente de las concentraciones intracelulares de cAMP.
Por tanto, esta cinasa permite concluir un ciclo regulador
de retroalimentación negativa, que fosforila y desensibiliza
al receptor encargado de su estimulación (Hausdorff y col.,
1990). Los sitios de fosforilación de la PKA sobre los re-
ceptores /?2-adrenérgicos se han identificado (en mapa)
Fig. 6-6. Sitio de fosforilación en el receptor fi2-tidrenérgico.
hasta la porción distal de la tercera asa citoplásmica y la
parte proximal de la cola citoplásmica carboxiterminal del En el lado extracelular de este modelo del receptor, S-S representa
receptor, y la desensibilización heteróloga ha sido paralelos puentes disulfüricos supuestos en dos asas extracelulares. Hacia
la terminación amino se ilustran los dos sitios de coincidencia para
la a la fosforilación del residuo en la tercera asa citoplás- la glucosilación ligada a N (tp). En el lado citoplásmico de este mo-
mica (Clark y col., 1989; indicado con el símbolo P2, fig. delo se ilustran los sitios de fosforilación por la proteincinasa de-
6-6). Es posible que la fosforilación cambie la configura- pendiente del cAMP (PKA; se señala como P en los círculos abier-
ción del receptor y, por tanto, altere el acoplamiento con tos) y la cinasa del receptor /?-adrenérgico (ySARK; se indica como P
en los círculos negros). La fosforilación de la terminación C del re-
GS(fig.6-6). .•;"•••" í V "* ! i / ; ; • ; _ ; / : ceptor /?-adrenérgico por la /JARK da por resultado fijación subse-
cuente de la /^-arrestina y trastorno del acoplamiento funcional entre
Mecanismos para la desensibilización homologa. Una pro- los receptores /?-adrenérgicos y Gs. La fosforilación de P por la
teincinasa dirigida al receptor, denominada cinasa del receptor proteincinasa dependiente del cAMP media la desensibilización
fí-adrenérgico (fiARK), fosforila los receptores sólo cuando es- heteróloga del receptor. La línea en zigzag indica la mitad palmitoil,
que está unida de manera covalente con Cys-341 en el receptor /?2-
tán ocupados por un agonista (Benovic y col., 1986). La/JARK adrenérgico. (con autorización de Collins et al., 1992).
es un miembro de una familia de por lo menos seis cinasas de
receptores acopladas con proteína G (GRK) que parecen fos-
forilar y regular a gran variedad de receptores acoplados con
proteína G (Inglese y col., 1993). Por ejemplo, la función de la 1990). La proteína homologa en el sistema visual se denomina
rodopsina "receptora" de la luz visual se encuentra regulada por arrestina ("paro"). La proteína arrestina se fija con mucho ma-
una enzima relacionada, rodopsincinasa. Cuando el agonista yor rapidez a las formas fosforiladas por GRK de los recepto-
activa al receptor /?-adrenérgico, interactúa con Gs, con lo que se res que a las formas no fosforiladas. Como sólo las formas "ac-
disocia en subunidades as y $y (cap. 2). El complejo de sub- tivadas" de los receptores /?-adrenérgicos y otros receptores ocu-
unidades Gpy9 que está unido a la membrana plasmática por un padas por agonistas son sustratos para las GRK, estas enzimas
grupo lípido (geranilgeranil), parece propiciar o estabilizar el ofrecen un mecanismo para lograr la desensibilización homolo-
enlace entre /?ARK y la membrana plasmática, lo cual facilita la ga o específica del agonista. Con excepción de la rodopsincinasa,
fosforilación del receptor ocupado y activado por el agonista no se sabe con certeza cuáles de las GRK regulan a qué recepto-
sobre residuos múltiples de serina localizados cerca de la termi- res.
nación carboxi de la cola citoplásmica del receptor (fig. 6-6). A Los agonistas promueven, además, un secuestro (internamien-
diferencia de lo que ocurre con la fosforilación del receptor me- to) rápido (minutos) y reversible de sus receptores y una "regu-
diada por PKA, esta modificación covalente del receptor por la lación decreciente" más lenta (horas) de los receptores, fenóme-
/?ARK no basta, por sí sola, para desensibilizar por completo su no en el cual disminuye el número real de receptores en la célu-
función. Más bien, debe haber una segunda reacción, en la cual la. Aún no ha podido esclarecerse la función del secuestro de
una proteína de "paro" se fija al receptor fosforilado e inhibe de receptores. Desde el punto de vista cuantitativo, quizá no contri-
manera estérica su acoplamiento con Gs. Esta proteína, denomi- buyan en grado importante los mecanismos de base a la desensi-
nada fí-arrestina, es una de una familia de proteínas que satisfa- bilización, en particular porque hay un alto grado de amplifica-
cen esta función en diferentes sistemas receptores (Lohse y col., ción entre la ocupación de los receptores /?-adrenérgicos y las
140 Sección II Fármacos con naciones en las uniones sinópticas y neurorfecíoras
reacciones finales mediadas por el cAMP. De todas maneras, tra en el esquema de la terminación adrenérgica y su sitio
ciertas pruebas sugieren que puede producir desfosfonlación y posináptico (fig. 6-4). En el cuadro 6-6, donde se enume-
resensibilización de los receptores. La regulación decreciente ran los compuestos representativos que actúan por los
contribuye a la desensibilización a largo plazo de la función de mecanismos que se describirán a continuación, se resu-
los receptores y, sin duda, está mediada por diversos procesos;
entre ellos, cambios en el ritmo de recambio de receptores, trans- men los fármacos que afectan a los procesos participantes
cripción del gen del receptor y recambio del mRNA del recep- en cada etapa de la transmisión de las uniones tanto coli-
tor. Estos procesos son complejos y todavía no se conocen bien nérgica como adrenérgica.
(Collinsycol., 1992).
Interferencia en la síntesis o la descarga del transmi-
sor. Fármacos colinérgicos. El hemicolinio (HC-3), com-
RELACIONES ENTRE LOS SISTEMAS puesto sintético, "bloquea" al sistema de transporte por
NERVIOSO Y ENDOCRINO medio del cual se acumula colina en las terminaciones de
las fibras colinérgicas, con lo que limita la síntesis de la
El concepto de que en ciertos sitios se secretan "humores" ACh almacenada disponible para la descarga (Birks y
que actúan en otras partes del cuerpo se remonta hasta la Macintosh, 1957). El vesamicol bloquea el transporte de
época de Aristóteles. En términos modernos, la teoría de ACh hacia el interior de las vesículas de almacenamiento,
la transmisión neurohumoral implica, por su propia desig- con lo que previene su descarga. Se habló ya del sitio so-
nación, semejanzas por lo menos superficiales entre los bre la terminación nerviosa presináptica donde la toxina
sistemas nervioso y endocrino. No obstante, en la actuali- botulínica inhibe la descarga de ACh; suele sobrevenir la
dad debe quedar claro que las semejanzas se extienden de muerte por parálisis respiratoria. La toxina botulínica se
manera mucho más profunda, sobre todo con respecto al inyecta de manera local en el tratamiento de las distonías
sistema nervioso autónomo. En la regulación de la homeos- musculares, las parálisis (cap. 9) y algunos trastornos of-
tasia, este sistema es el encargado de la rápida adaptación talmológicos que se caracterizan por espasmo de los múscu-
a los cambios del ambiente total, tanto a nivel de las sinap- los oculares (cap. 65).
sis ganglionares como al de las terminaciones posganglio- Fármacosadi•enérgicos. Laa-metiltirosína(metirosina)
nares, mediante liberación de agentes químicos que ac- bloquea la síntesis de noradrenalina al inhibir a la tirosinhi-
túan de manera transitoria en sus sitios inmediatos de droxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante del ritmo.
descarga. En contraste, el sistema endocrino regula adap- Por otra parte, la metildopa, inhibidor del L-aminoácido
taciones más generalizadas y lentas, al liberar en la circu- descarboxilasa, muestra —como la propia dopa—, des-
lación general hormonas que actúan en sitios distantes muy carboxilación e hidroxilación sucesivas en su cadena late-
diseminados durante periodos que duran minutos, horas o ral para formar el "falso neurotransmlsor" putativo a-
días. Ambos sistemas tienen representaciones centrales de metilnoradrenalina. El bretilio y la guanetidina previenen
primera importancia en el hipotálamo, lugar donde se la descarga de noradrenalina por medio del impulso ner-
intregran entre sí y con las influencias subcorticales, corti- vioso. Sin embargo, tanto la guanetidina como el bretilio
cales y raquídeas. Puede decirse, por tanto, que la teoría pueden estimular de manera transitoria dicha descarga, por
neurohumoral brinda un concepto unitario del funciona- su habilidad para desplazar a esta amina desde sus sitios
miento de los sistemas nervioso y endocrino, en el cual las de almacenamiento. La guanetidina puede agotar también
diferencias se relacionan en gran medida con las distan- en parte las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir
cias que recorren los mediadores descargados. el sistema de transporte vesicular para dichas aminas.
Promoción de la descarga del transmisor. Fármacos

CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS colinérgicos. La propiedad de los agentes colinérgicos
para promover la descarga de ACh es limitada, quizá por-
Las secciones precedentes contienen múltiples referencias que éstos y otros agentes colinomiméticos son compues-
a las acciones de fármacos considerados, primordialmen- tos del amonio cuaternario y no cruzan con facilidad la
te, instrumentos para la "disección" y esclarecimiento de membrana axoniana hacia la terminación nerviosa. Se sabe
los mecanismos fisiológicos. En esta sección, se presenta que el veneno de la araña viuda negra produce una descar-
una clasificación de los fármacos que actúan sobre el sis- ga transitoria de ACh.
tema nervioso periférico y sus órganos efectores durante Fármacos adrenérgicos. Se mencionaron ya diversos
alguna etapa de la neurotransmisión. En los capítulos in- fármacos que favorecen la descarga de mediador adrencr-
mediatamente sucesivos, lo mismo que en otras partes de gico. Predominará uno de dos efectos oponentes, según la
esta obra, se describe la farmacología sistemática de los velocidad y duración de la descarga de noradrenalina des-
miembros importantes de cada una de estas clases. de las terminaciones adrenérgicas inducida por fármacos. •
Cada etapa de la neurotransmisión (fig. 6-2) constituye Por tanto, tiramína, efedrina, anfetamina y compuestos
un punto potencial de intervención terapéutica; así se ilus- relacionados producen una liberación breve relativamente
Cti/>ítiti;> (> Neurotranvntisióii 141
Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinérgicas y adrcnérgicas, y de las uniones
neur defecto ras en la periferia
Mecanismo de acción Sistema Agentes Efecto
1. Interferencia en la síntesis Colinérgico Inhibidores de la Agotamiento mínimo de la ACh

de transmisor acetilcolintransferasa
Adrenérgico a-metiltirosina Agotamiento de la noradrenalina
2. Transformación metabólica Adrenérgico Melildopa Desplazamiento de la noradrenalina

por alguna vía, como pre- por el transmisor falso (a-
cursora del transmisor metilnoradrenalina)
3. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de noradrenalina en

transporte de la membrana los receptores
de la terminación nerviosa
Colinérgico Vesamicol Bloqueo de la captación de colina
Hcmicolinio con agotamiento consecuente de la
ACh
4. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Reserpina Destrucción de la noradrenalina por

transporte de la membrana la MAO mitocondrial, y agota-
del granulo de almacenamiento en las terminaciones adrc-
miento nérgicas
Colinérgico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de ACh
5. Desplazamiento del trans- Colinérgico Veneno de la araña viu- Co 1 i no m imético seguido por
misor desde la terminal da negra anticolinérgico
axoniana
Adrenérgico Anfetamina, tiramina Simpaticomimético
6. Prevención de la descarga Colinérgico Toxina botulínica Anticolinérgico

del transmisor
Adrenérgico Bretilio, guanetidina Antiadrenérgico
7. Imitación del transmisor a Colinérgico

nivel del receptor Muscarinico Muscarina, metacolina Colinomimético
posináptico Nicotínico Nicotina Colinomimético
Adrenérgico
a, Fenilefrina Simpaticomimético
a¡ Clonidina Simpaticomimético
(periferia)
Reducción de la emisión de impulsos
simpáticos (SNC)
Pu Isoproterenol /J-Adrenomimético no selectivo
& Dobutamina Estimulación cardiaca selectiva
& Terbutalina Inhibición selectiva de la contrac-
ción del músculo liso
8. Bloqueo del transmisor en- Colinérgico

dógeno a nivel del receptor Muscarinico Atropina Bloqueo muscarinico
posináptico Nicotínico, N M Tubocurarina Bloqueo neuromeseular
Nicotínico, NN Trimetafán Bloqueo ganglionar
Adrenérgico
a Fenoxibenzamina Bloqueo rr-adrenérgico
01.2 Propranolol Bloqueo /?-adrenérgico
Metoprolol Bloqueo adrenérgico selectivo (car-
0. diaco)
(continúa)
142 Sección U b'armacas con iliciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectaras
Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinergicas y adrenérgicas, y de las uniones
neuroefectoras en la periferia (continuación)
Mecanismo de acción Sistema Agentes Efecto
9. Inhibición del desdobla- Colinérgico Agentes anti-ChE Colinom imético

miento enzimático del (fisostigmina,
transmisor düsopropilfosforo-
fluoridato
[DFP])
Adrenérgico Inhibidores de la MAO Poco efecto directo sobre la noradre-
(pargilina, nialamida, nalina o las reacciones simpáticas;
tranilcipromina) potenciación de la acción de la
tiramina
MAO, monoaminooxidasa; ACh, acetilcolina.
rápida del transmisor y un efecto simpaticomimético. Por y hexametonio son sustancias de bloqueo ganglionar rela-
otra parte, la reserpina, al bloquear la captación vesicular tivamente selectivas. Aunque la tubocurarina bloquea con
de aminas, origina un agotamiento lento y prolongado del eficacia la transmisión, tanto a nivel de las placas motoras
transmisor adrenérgico a nivel de las vesículas de alma- terminales como de los ganglios autonómicos, predomina
cenamiento adrenérgico, donde se metaboliza en gran mesu acción sobre el primer sitio. El decametonio, agente
dida por acción de la MAO intraneuronal. El agotamien- despolarizante, produce bloqueo neuromuscular selectivo.
to resultante del transmisor genera el equivalente del La transmisión a nivel de los ganglios autonómicos y de la
bloqueo adrenérgico. La reserpina produce también ago- médula suprarrenal se complica en mayor grado aún, por
tamiento de serotonina, dopamina, y tal vez de otras ami- la presencia de receptores muscarínicos, además de los
nas no identificadas en los sitios centrales y periféricos, receptores nicotínicos principales (cap. 9).
y muchos de sus efectos mayores pueden ser consecuen- Diversas toxinas de los venenos de víboras manifiestan
cia del agotamiento de transmisores distintos de la nora- un alto grado de especificidad por el sistema nervioso
drenalina. colinérgico. Las a -neurotoxinas interactúan con el sitio de
Se ha descrito un síndrome causado por deficiencia de fijación del agonista sobre el receptor nicotínico. Dentro
dopamín-/?-hidroxilasa; este síndrome se caracteriza por de este grupo, la a-bungarotoxina es selectiva para el re-
ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones ceptor muscular, e interactúa con sólo algunos receptores
altas de dopamina, fibras aferentes barorreflejas e inerva- neuronales, como los que contienen las subunidades a-,.
ción colinérgica intactas, y concentraciones impercepti- La /í-bungarotoxina, o bungarotoxina neuronal, muestra
bles de actividad plasmática de dopamín-/í-hidroxilasa márgenes más amplios de inhibición de los receptores neu-
(Man in 'tVeldycoI., 1987;BiaggioniyRobertson, 1987). ronales. Las toxinas de un segundo grupo, llamadasjíiíc/c»-
Los pacientes presentan hipotensión postural grave, auna- íinas, inhiben a la íVChE. Las de un tercer grupo, llamadas
da a otros síntomas. Se ha demostrado que la dihidroxi- toxinas muscarinicas (MT] a MT4), son agonistas mus-
fenilserina ( L - D O P S ) reduce la hipotensión postural de este carínicos.
trastorno infrecuente. Este criterio terapéutico se basa en En la actualidad, los receptores muscarínicos, que me-
la inespecificidad de la de los L-arfiinoácidos aromáticos dian los efectos de la ACh a nivel de las células efectoras
descarboxilasa, que sintetiza noradrenalina directamente autonómicas, pueden ser clasificadas en cinco subclases.
a partir de este fármaco en ausencia de dopamín-^-hidroxi- La atropina bloquea todas las reacciones muscarinicas a la
lasa (Man in 't Veld y col., 1988; Robertson y col., 1991). ACh inyectada y a los fármacos colinomiméticos relacio-
nados, ya sean excitadores, como sucede en el intestino, o
Acciones agonistas y antagonistas en los receptores. inhibidores, como ocurre en el corazón. Los agonistas mus-
Fármacos colinérgicos. Los receptores nicotínicos de los carínicos de identificación más reciente, pirenzepina para
ganglios autonómicos y del músculo estriado no son idén- M,, AF-DX 116 para M2 y hexahidrosiladifenidol para M3,
ticos; reaccionan de manera diferente a algunos agentes manifiestan selectividad como agentes de bloqueo mus-
estimulantes y bloqueadores, y contienen combinaciones carínico. En el caso de la pirenzepina, la selectividad es
distintas de subunidades polipeptídicas (cuadro 6-2). El suficiente para que resulte útil en el tratamiento de la en-
dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y el feniltrimetilamonio fermedad ulcerosa péptica (cap. 37).
(PTMA) son estimulantes selectivos de las células gan- Fármacos adrenérgicos. Gran número de compuestos
glionares autonómicas y de las placas terminales del múscu- sintéticos que guardan semejanza estructural con las cate-
lo estriado, respectivamente. El tetraetilamonio, trimetafan colaminas naturales pueden interactuar con los receptores
( í!p¡!iiln << Xviir<itrmi\m¡sii>n 143
a o /í-adrenérgicos, y producir efectos simpaticomiméti- OTROS NEL'ROTRANSMISORES

cos (cap. 10). La fenilefrina actúa de manera selectiva a AUTONÓMICOS
nivel de los sitios receptores a!-adrenérgicos, en tanto que
la clonidina es un agonista a 2 " a drenérgico selectivo. El En los últimos años se han acumulado pruebas de que la
isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los mayor parte de las neuronas de los sistemas nerviosos tan-
receptores tanto 0t como /i3-adrenérgicos. Ocurre estimu- to central como periférico contienen más de una sustancia
lación preferencial de los receptores /Jj-adrenérgicos car- con actividad potencial o demostrada en sitios posinápticos
diacos después de la administración de dobutamina. La importantes (Bartfai y col., 1988; Elfvin y col., 1993: cap.
terbutalina es un ejemplo de fármacos que muestran una 12). En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras
acción relativamente selectiva sobre los receptores fi2- periféricas, ha sido posible demostrar que existen dos o
adrenérgicos; genera broncodilatación eficaz con efectos más de estas sustancias dentro de terminaciones nerviosas
mínimos en el corazón. Ya se mencionaron (cap. 10) los individuales y que se descargan de manera simultánea tras
aspectos principales del bloqueo adrenérgico, incluso la la estimulación nerviosa. Aunque la separación anatómica
selectividad de los diversos agentes de bloqueo respecto de los componentes parasimpático y simpático del sistema
de los receptores a y /3-adrenérgicos. En este caso tam- nervioso autónomo y las acciones de ACh y noradrenalina
bién se ha logrado disociación parcial de los efectos de (sus principales neurotransmisores) aún brindan la estruc-
los receptores fí¡ y /í2-adrenérgicos, como lo ejemplifica tura esencial para el estudio de la función autonómica,
el agente de bloqueo /? r metoprolol, q u e suprime los efec- muchos otros mensajeros químicos, como purinas, eicosa-
tos cardiacos de las catecolaminas sin producir un grado noides y péptidos, modulan o median las reacciones que
equivalente de antagonismo a nivel de los bronquiolos. ocurren tras la estimulación de las neuronas pregangliona-
Prazosina y yohimbina son representativas de los antago- res del sistema nervioso autónomo. Por tanto, el concepto
nistas a i y or2-adrenérgicos, respectivamente. Diversos fár- de la neurotransmisión autonómica se está ampliando para
macos importantes que promueven la descarga de no- incluir casos en los que se descargan sustancias distintas
radrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus de ACh o noradrenalina, y que pueden funcionar como
efectos, a los activadores o bloqueadores de los recepto- cotransmisores, moduladores o incluso transmisores pri-
res posinápticos (p. ej., tiramina y reserpina, respectiva- marios. Más aún, se está poniendo en claro que los tejidos
mente). inervados por el sistema nervioso autónomo a menudo sin-
tetizan mensajeros químicos que pueden mediar todas las
Interferencia en la destrucción del transmisor. Fárma- reacciones a la estimulación de los nervios autonómicos,
cos colinérgicos. Los agentes anti-ChE (cap. 8) consti- o por lo menos una parte de ellas. El origen de estas sus-
tuyen un gran grupo de compuestos cuya acción primaria tancias activas pueden ser neuronas "locales", como las
es la inhibición de la AChE, con acumulación consecuente intestinales en el tubo digestivo o las interneuronas en los
de ACh endógena. La acumulación de ACh a nivel de la ganglios, o las células que se encuentran en contacto di-
unión neuromuscular produce despolarización de las pla- recto con las estructuras blanco, como las células del en-
cas terminales y parálisis flaccida. En los sitios efectores dotelio vascular o las paracrinas del tubo digestivo.
muscarínicos«posganglÍonares, la reacción consiste en es- Las pruebas a favor de la cotransmisión, o de la llamada
timulación excesiva que da por resultado contracción y transmisión no adrenérgica y no cohnérgica, en el sistema
secreción, o inhibición mediada por hiperpolarización. A nervioso autónomo suelen abarcar las siguientes conside-
nivel de los ganglios se observan despolarización e incre- raciones: 1) todas o una parte de las reacciones a la esti-
mento de la transmisión. mulación de los nervios pregangüonares o posgangliona-
Fármacos adrenérgicos. La recaptación de noradrena- res, o a la estimulación de campo de las estructuras blanco,
lina por las terminaciones nerviosas adrenérgicas es, pro- persisten en presencia de concentraciones máximas de
bablemente, el principal mecanismo de interrupción de su agentes de bloqueo muscarínico o adrenérgico; 2) la sus-
acción transmisora. La interferencia con este proceso es la tancia probable se puede identificar dentro de las fibras
base del efecto potenciador de la cocaína sobre las res- nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se
puestas a los impulsos adrenérgicos y a las catecolaminas puede recuperar en la sangre venosa o el líquido de perfu-
inyectadas. Se ha sugerido, además, que las acciones sión que se descarga después de estimulación eléctrica,
antidepresivas y algunos de los efectos adversos de la imi- descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina,
pramina y fármacos relacionados se deben a una acción y 4) se imitan los efectos de la estimulación eléctrica al
similar a nivel de las sinapsis adrenérgicas en el SNC (cap. aplicar la sustancia, y se inhiben en presencia de antago-
19). Los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa nistas (o anticuerpos) específicos. Cuando no se dispone
(COMT), como el pirogalol y tropolona, producen sólo un de estos antagonistas, a menudo se recurre a la desensibi-
leve incremento de los efectos de las catecolaminas, en lización selectiva producida por la exposición previa a la
tanto que los inhibidores de la MAO, como la tranilcipro- sustancia. Son varios los problemas que confunden la in-
mina, potencian los de la tiramina. terpretación de estas pruebas. Resulta particularmente di-
144 Sección íl ¡•'ármeteos co'i acciones en ¡as uniones sinópticas y ncurae/eclonis
fícil establecer que las sustancias que satisfacen todos los el sistema nervioso autónomo. La investigación ulterior
criterios señalados se originan dentro del sistema nervioso ha confirmado la relación frecuente de estas dos sustan-
autónomo. En algunos casos, es posible rastrear su origen cias en las fibras autonómicas, incluso las parasímpáticas
hasta las fibras sensoriales o hasta neuronas intrínsecas, que inervan a los vasos sanguíneos y a las glándulas
incluso en los vasos sanguíneos. Además, puede ocurrir exocrinas y neuronas simpáticas colinérgicas que inervan
una sinergia notable entre la sustancia probable y los trans- a las glándulas sudoríparas (Lindh y Hokfelt, 1990). Se ha
misores conocidos o no identificados (Bartfai y col., 1988). estudiado con mayor amplitud la función del VIP en la
Por último, debe reconocerse que el cotransmisor putativo transmisión parasimpática para la regulación de la secre-
puede tener una función primordialmente trópica para con- ción salival. Las pruebas de cotransmisión incluyen des-
servar la conectividad sináptica o para expresar a un re- carga de VIP después de estimulación del nervio de la cuer-
ceptor particular. da lingual, y bloqueo incompleto de la vasodilatación por
Desde hace mucho se sabe que existen tanto ATP como la atropina cuando se eleva la frecuencia de la estimula-
ACh en las vesículas colinérgicas (Dowdall y col., 1974), ción; esta última observación puede indicar descarga in-
y que se encuentran tanto ATP como catecolaminas dentro dependiente de ambas sustancias, lo cual es compatible
de los granulos de almacenamiento en los nervios y en la con las pruebas histoquímicas de almacenamiento de ACh
médula suprarrenal (véase antes/ La ATP se descarga jun- y VIP en poblaciones separadas de vesículas. Se ha des-
to con los transmisores, y ésta o sus metabolitos pueden crito también sinergia entre ACh y VIP para estimular la
tener una función de importancia en la transmisión sináptica vasodilatación de la secreción. El VIP parece intervenir
en algunas circunstancias (véase más adelante). Hace me- en las reacciones parasímpáticas de la tráquea y del tubo
nos tiempo se dirigió la atención hacia la lista rápidamente digestivo; en este último puede facilitar la relajación de
creciente de péptidos que se encuentran en la médula su- esfínteres (Fahrenkrug, 1989).
prarrenal, las fibras nerviosas o los ganglios del sistema La familia de péptidos del neuropéptido Y se encuentra
nervioso autónomo, o en las estructuras que éste inerva. distribuida con amplitud por los sistemas nerviosos cen-
Esta lista incluye encefatinas, sustancia P, somatostatina, tral y periférico y está constituida por tres miembros'. NPY,
hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina, polipéptido pancreático y péptido YY. En el SNC, la fun-
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina, ción del NPY se relaciona con la ingestión de alimentos y
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neuropéptido Y (NPY) agua, la regulación del talante y el control autonómico cen-
(Elfvin y col., 1993; Mione y col., 1990; Lindh y Hokfelt, tral. El NPY se ubica en grandes vesículas dentro de las
1990). Son importantes las pruebas de la función transmi- fibras nerviosas simpáticas y participa en \a conservación
sora de VIP y NPY en el sistema nervioso autónomo, por del tono vascular. Tiene una acción vasoconstrictora po-
lo que la descripción ulterior se concentrará en estos pép- tente y prolongada, y los vasos sanguíneos pequeños son
tidos y el ATP. los más sensibles a esta acción. Su actividad parece ser
sinérgica con la de la noradrenalina. El NPY y la noradre-
Cotransmisión en el sistema nervioso autónomo. Tanto nalina están conelacionados, aunque la estimulación de
noradrenalina como ATP desencadenan excitación cuan- baja frecuencia puede favorecer la descarga de noradre-
do se descargan desde ciertas terminaciones nerviosas adrenalina. Se han identificado y clonado subtipos múltiples
nérgicas, como las del conducto deferente y los vasos sande receptores NPY; todos parecen funcionar por medio de
guíneos. La reacción al ATP es rápida, y la que se produce proteínas G (Grundemar y Hákanson, 1994; Wahlestedt y
a la noradrenalina, más lenta (Sneddon y Westfall, 1984). Reis, 1993).
La simpatectomía.y los compuestos que agotan a las neu-
ronas adrenérgicas, como reserpina, eliminan ambas fases Transmisión no adrenérgica y no colinérgica por las
de la reacción, lo cual es compatible con el almacenamiento purinas y el óxido nítrico. El músculo liso de muchos
de ambas sustancias en la misma población de vesículas. tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo se re-
En otros casos, el metabolismo del ATP hasta obtener ade- laja después de la estimulación mediante electrodos de
nosina en el espacio extracelular da por resultado efectos campo. Como estas reacciones casi nunca disminuyen en
moduladores importantes. Hay también pruebas de que la presencia de antagonistas adrenérgicos y colinérgicos
adenosina ejerce efectos inhibidores de la descarga de muscarínicos, estas observaciones se han tomado como
transmisor, y de que la administración de antagonistas del prueba de la existencia de transmisión no adrenérgica y no
receptor de adenosina, como teofilina, origina aumento de colinérgica en el sistema nervioso autónomo.
las concentraciones de noradrenalina y dopamín-/?-hidroxi- Burnstock (1969, 1986) ha recopilado gran número de
lasa en la circulación. pruebas sobre la existencia de los llamados nervios puri-
Los estudios iniciales de Hokfelt y colaboradores (Lund- nérgicos, en tubo digestivo, vías genitourinarias y algunos
berg y col., 1979), que demostraron la existencia de VIP y vasos sanguíneos; el ATP ha satisfecho los criterios de
ACh en las neuronas autonómicas periféricas, despertaron neurotransmisor ya señalados. Sin embargo, en ciertas cir-
interés por la posibilidad de cotransmisión peptidérgica en cunstancias por lo menos, los axones sensoriales prima-
Capitulo í> \i'urotrt¡nsmisión 145
rios pueden ser una fuente importante de ATP. Aunque se hacia el músculo liso subyacente, e induce relajación del
genera adenosina a partir del ATP descargado por las músculo liso vascular al activar a la guanilil ciclasa, que
ectoenzimas, su función parece ser moduladora al produ- incrementa las concentraciones de cGMP. Los fármacos
cir inhibición de la retroal i mentación de descarga del trans- nitrovasodilatadorcs que se emplean para disminuir la pre-
misor. sión arterial o tratar la cardiopatía isquémica comparten,
La adenosina se puede generar por transporte desde el probablemente, un mecanismo de acción similar (cap. 32).
citoplasma celular para activar los receptores extracelula- Se ha demostrado, además, que el óxido nítrico se descar-
res sobre las células adyacentes. Contribuyen también a ga en ciertos nervios que inervan a los vasos sanguíneos.
su recambio rápido la captación eficaz por los transporta- Tiene acción inotrópica negativa sobre el corazón.
dores celulares y su tasa rápida de metabolismo hasta Hace poco se puso de manifiesto que las alteraciones en
inosina o hasta adeninnucleótidos. Se sabe que diversos la descarga o la acción del óxido nítrico pueden tener im-
inhibidores del transporte y el metabolismo de la adenosi- portancia en diversas situaciones clínicas importantes,
na influyen en las concentraciones extracelulares de ade- como la aterosclerosis. Más aún, hay pruebas de que la
nosina y ATP (Stone, 1991). hipotensión de la endotoxemia o la inducida por las cito-
Los receptores purinérgicos que se encuentran en la su- cinas se encuentra mediada, al menos en parte, por in-
perficie celular se pueden clasificar en receptores de ade- ducción de la descarga intensificada de óxido nítrico; por
nosina (A o P|) y ATP (P2). Las metilxantinas, como cafeína tanto, la descarga incrementada de EDRF puede tener im-
y teofilina, bloquean de manera preferencial a los recepto- portancia patológica en el choque séptico. El óxido nítrico
res de adenosina (cap. 28). Hay subtipos múltiples de es- se sintetiza a partir de la L-arginina y del oxígeno molecu-
tos receptores en cerebro, tejidos periféricos y eritrocitos lar por acción de la sintetasa del óxido nítrico. Son por lo
circulantes. De manera característica, median sus reaccio- menos tres las formas de la enzima (Bredt y Snyder, 1994).
nes por la vía de las proteínas G, aunque el receptor P2x es Se considera que una es constitutiva, y que reside en la
un canal de iones (Stone, 1991; Fredholm y col., 1994). célula endotelial y descarga óxido nítrico durante perio-
Como se explica más adelante, se ha identificado al óxido dos breves por reacción a los incrementos del Ca2+ celular
nítrico como neurotransmisor no adrenérgico y no coli- mediados por el receptor (Lamas y col., 1992). Una se-
nérgico de importancia probable, por ejemplo, en las reac- gunda forma es la causante de la descarga desde las neu-
ciones vasculares. ronas dependiente del Ca:+. La tercera forma de sintetasa
de óxido nítrico es inducida después de la activación de
Modulación de las reacciones vasculares por los facto- células por citocinas y endotoxinas bacterianas y, una vez
res derivados del endotelio. Furchgott y Zawadski de- expresada, sintetiza óxido nítrico durante periodos prolon-
mostraron que se requería endotelio intacto para que se gados (Moneada y col., 1991). Esta forma de descarga alta
produjera relajación vascular por respuesta a la ACh (Fur- independiente del Ca2+ es la causa de las manifestaciones
chgott, 1984). En la actualidad se sabe que esta capa inte- tóxicas mencionadas del óxido nítrico. Los glucocorticoi-
rior de los vasos sanguíneos modula los efectos autonómi- des inhiben la expresión de las formas inducibles, pero no
cos y hormonales sobre la contractilidad de estos vasos. constitutivas, de la sintetasa del óxido nítrico en las cé-
Por reacción a diversos agentes vasoactivos e incluso a lulas endoteliales vasculares. Sin embargo, en la vasodi-
estímulos físicos, las células cndoteliales descargan un va- latación e hiperpolarización de la célula de músculo liso
sodilatador de vida breve y, con menor frecuencia, sustan- pueden participar también otros factores derivados del en-
cias vasoconstrictoras denominadas factor relajador deri- dotelio.
vado del endotelio (EDRF) y factor de contracción derivado Las respuestas contráctiles totales de las arterias ce-
del endotelio. Los productos de la inflamación y de la agre- rebrales requieren también que el endotelio esté intacto.
gación plaquctaria, como serotonina, histamina, bradici- Hay una familia de péptidos, llamados endotclínas, que se
nina, purinas y trombina, ejercen la totalidad o una parte almacenan en las células del endotelio vascular. Su des-
de su acción al estimular la descarga de EDRF. Son impor- carga en el músculo liso promueve la contracción al esti-
tantes los mecanismos de relajación dependientes de la mular a los receptores de endotelina. Las endotelinas con-
célula endotelial en diversos lechos vasculares, entre ellos tribuyen a la conservación de la homcostasia vascular
la circulación coronaria (Moneada y col., 1991). La acti- mediante su efecto de revertir la reacción al óxido nítrico
vación de receptores específicos sobre las células endote- (Rubanyi y Polokoff, 1994). El superóxido produce tam-
liales promueve la descarga de EDRF, que es probable- bién constricción vascular y puede actuar, en parte, como
mente óxido nítrico. Esta sustanciase difunde con facilidad depredador del óxido nítrico.
146 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
BIBLIOGRAFÍA
Ahlquist, R.P. A study of the adrenotropíc receptors. Am. 3. Physioi, Lamas, S., Marsden, P.A., Li, G.K., Tempst. R, and Michel, T. Endothe-
1948, Í53-586-600. lial nitric oxide synthase: molecular cloning and characteraalion of a
Benovic, J.L., Strasser, R.H., Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J. /3-Adren- distinct constitutive enzyme isoform. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.,
ergic receptor kinase: identifica! ion of a novel protein kinase ihat phos- 1992, 59:6348-6352.
phorylates the agonist-occupied form of Ihe receptor, Proc. Nati. Acad. Lands, A.M.. Arnold, A., McAuliff, J.R, Luduena, F.P., and Brown.
Sci. U.S.A., 1986,53:2797-2801. T.G., Jr. Differentiation of receptor systems activated by sympath-
Biaggioni, I., and Robertson, D. Endogenous restoration of noradrena- omimetic amines. Nature. 1967, 2/4:597-598.
line by precursor therapy in dopamine-beta-hydroxylase deficiency. Langley, J.N. Observations on the physiological action of extracts of the
Lance t, 1987,2:1170-1172. supra-renal bodies. 3. Physioi. {Lond.) 1901, 27:237-256.
Bonisch, H., and Trendelenburg, U. The mechanism of action of indi- Lewandowsky, M. UeberemeWirkung desNebennieren-extractes auf das
rectly acting sympathomimetic amines. In, Catecholamines 1. {Tren- Auge. Zentralbl. Physioi, 1898, 72:599-600.
delenburg, U., and Weiner, N., eds.) Handbook of Experimental Phar- Loewi, O-, and Navratil, E. Über humorale Übertragbarkeit der Herzner-
macology, Vol. 90. Springer-Verlag, Berlín, 1988, pp. 247-277. venwirkung. X. Mitteilung. Über das Schicksal des Vagusstoff.
Cannon, W.B., and Uridil, J.E. Studies on conditions of activity in en- Pflügers Arch. Gesamte Physioi, 1926,2/4:678-688.
docrine glands. VIH. Some effects on the denervated heart of stimu- Lohse, M.J., Benovic, J.L., Codina, J,, Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J.
lating the nerves of the liver. Am. J. Physioi., 1921, 55:353-354. /Í-Arrestin: a protein that regulates ¿í-adrenergic receptor function. Sci-
Carrol!, J.M., Evinger, M.J., Goodman, H.M., and Joh, T.H. Differential ence. 1990, 245: ¡547-1550.
and coordínate regulation of TH and PNMT mRNAs in chromaffin cell Lonnqvist, F, Krief, S., Strosberg, A.D., Nyberg, B,, Emorine, L.J., and
cultures by second messenger system activation and steroid treatment. Amer, P. Evidence í'or a functional íii-adrenoceptor in man, Bn J. Phar-
J. Mol. Neurosci., 1991, 3:75-83. macol.. 1993, 7/0:929-936.
Dale, H.H. The action of certain esters and ethers of choline, and their Lundberg. J.M., Hokfelt, T, Schultzberg, M„ Uvnas-Wal leu sien, K., Koh-
relation to muscarine. 3. Pharmacnl. Exp. Ther., 1914, 6:147-190. ler, C, and Said. S. I. Occurrence of vasoactive intestinal polypep-
Daubner, S.C., Lauriano, C, Haycock, J.W., and Fitzpatrick, P.F. Site- tide (VIP|-like immunoreactivity in certain cholinergic neurons of
directed mutagenesis of serine 40 of ral tyrosine hydroxylase. Effects the cat: evidence from combined immunohistochemistry and acetyl-
of dopamine and cAMP-dependent phosphorylation on enzyme activ- choline sterase staining. Neuroscience, 1979, 4:1539-1559.
ity. 3. Biol. Chem., 1992, 267:12639-12646. Man in 't Veld, A.J., Boomsma, F., Moleman, R, and Schalekamp, M.A.
De Robertis, E.D., and Bennett, H.S. Some features of the submicro- D.H. Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency. A novel or-
scopic morphology of synapses ¡n frog and earthworm. J. Biophys. thostatic syndrome. Lancet, 1987, 7:183-187.
Biochem. Cytol, 1955, 7:47-58. Rosenbaum, M., Malbon, C.C.. Hirsch, J., and Leibel, R.L. Lack of / 3 r
Dowdall, M.J., Boyne, A.F., and Whittaker, V.P. Adenosine triphosphate, adrenergic effect on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue.
a constituent of cholinergic synaptic vesicles. Biochem. J„ 1974, 3. Clin. Endocrino!. Metab., 1993, 77:352-355.
740:1-12. Sneddon, R, and Westfall, D.P. Pharmacological evidence that adenosine
Emotine, L.J., Marullo, S., Briend-Suuen, M.-M., Patey, G., Tate, K.. trisphosphate and noradcenalin are cotrsuismilters in the guinea pig vas
Delavier-Klutchko, C. and Strosberg, A.D. Molecular charac te rizal ion deferens- 3 Physioi. (Lond.). 1984, 347:561-580.
of the human ¿íradrenergic receptor. Science, 1989, 245:1118-1121. Steinsland, O.S., Furchgott, R.F., and Kirpekar, S.M. Inhibition of adren-
Fatt, P., and Katz, B. Spontaneous subthrcshold activity at motor nerve ergic neurotransmission by parasympathomimetics in the rabbit ear
endings. 3. Physioi. (Lond.). 1952, 7/7:109-128. artery. 3. Pharmacol. Exp. Ther., 1973, 754:346-356.
Granneman J.G., L-ahners K.N., and Chaudhry A. Characterization of ihe Viskupic, E., Kvetnansky, R„ Sabban, E.L.. Fukuhara, K., Weise, V.K.,
human /j3-adrenergic receptor gene. Mol. Pluirmacal., 1993, Kopin, I.J. and Schwartz, J.R Increase in rat adrenal pheny le th ano la-
44:264-270. mine N-methyltransferase mRNA level caused by immobilization stress
Hodgkin, A.L., and Huxley, A.F. A quam'nawe description oí membiane depends on intact pituitary-adrenocortical axis. J. Neurochem., 1994,
cutrent and its application to conduction and excitation in nerve. 3. 63:808-814.
Physioi. (Lond.), 1952, 777:500-544.
Hokfelt, T. Coexistence of peptides with classical neurotransmitters. Ex-
perientia [Suppl.], 1989, 56:154-179. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Inglese, J., Freedman, N.J., Koch, W.J., and Leftwitz, R.J. Structure and
mechanism of the G protein-coupled receptor kinases. /. Biol. Chem., Aantaa, R., Mariamaki A., and Scheinin, M. Subtypes of o^-adrenocep-
1993, 263:23735-23738 lors. Ann. Med., 1995, in press.
Katz, B., and Miledi, R. The measurement of synaptic delay, and the time Amara, S.G., and Kuhar, M.J. Neurotransmitter transporters: recent
courseof acetylcholine reléase at the neuromuscular junction. Proc. R. progress. Annu. Rev. Neurosci., 1993, 76:73-93.
Soc. Lond. ¡Biol.], 1965, 767:483-495. Andresen, M.C., and Kunze, D.L. Nucleus tractus solitarius—gateway to
Katz, B., and Miledi, R. The statistical nature of the acetylcholine po- neural círculatory control. Annu. Rev. Physioi., 1994, 56:93-116.
tential and its molecular components. J. Physioi. (Lond.), 1972, Armstrong, C-M. VoItage-dependen! ion channels and their gating. Phys-
224:665-699. ioi. Rev.. 1992, 72 Suppl. 4:S5-S13-
Krief, S., Lünnqvist, E, Raimbault, S.T Baude, B., Van Spronsen, A., Axelrod, J. Melhylation reactions in the formation and metaboüsm of
Amer, P, Strosberg, A.D., Ricquier, D., and Emorine, L.J, Tissue dis- catecholamines and other biogenic amines. Pharmacol. Rev., 1966,
tribution of /33-adren ergic receptor mRNA in man. 3. Clin. Invest., 78:95-113.
1993, 97:344-349. Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., and Serfozo, P. Regulation of the re-
Krnjevic, K., and Mitchell, J.F. The reléase of acetylcholine in the iso- léase of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!.,
lated rat diaphragm. 3. Physioi. (Lond.), 1961, 755:246-262. 1988,28:285-310.
Kubo, T, Fukuda, K., Mikami, A., Maeda, A., Takahashi, H., Mishina, Benovic, J.L., Bouvier, M., Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J. Regulation
M., Haga, T, Haga, K., Ichiyama. A., Kangawa, K.. Kojima, M., Matsuo. of adenylyl cyclase-coupled /3-adrenergic recep'ors. Annu. Rev. Cell
H., Hirose, T, and Numa, S. Cloning, sequencing and expression of Biol., 1988, 4:405-428.
complementary DNA encoding the muscarinic acetylcholine receptor. Bernard, C. Lecons sur les phénoménes de la vie communs aux animaux
Nature. 1986,323:411-416. el aux végétaux. Bailliére, Paris, 1878-1879. (Two voluntes.)
Berridge, M.J. Inositol trisphosphate and calcium signalling, Nature, Hall, Z.W., and Sanes. J.R. Synaptic structure and development: the neu-
1993, Jó./:315-325. romuscular junction. Ceil, 1993, 72 Supp!.:99-12\.
Birks, R.I., and Macintosh. F.C. Acetylcholine metabolism at nerve-end- Hausdorff, W.P., Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J. Turning off the sig-
ings. BK Med, Bul!., 1957, /.í:157-16l. nal: de sensitizaron of S-adrenergic receptor function. FASEB J., 1990,
Bollón, T.B.. Beecb, D.J., and PrestwJcrt, S.A. Voltage and receptor gated 4:2881-2889.
channels. Prog. Clin. Biol. Res.. 1990, 527:229-243. HilL, B. ¡onic Channels of Excitable Memhrtmes. 2nd ed. Sinauer As-
Bonner, XI. The molecular basis of muscarinic receptor diversity. Trenas sociates, Sunderland, Mass., 1992.
Neurosci., 1989, 72:148-151. Hufchins, C. Three-d intensión al models of the DI and D2 dopamine re-
Bowman, W.C, Prior, C, and Marshall, l.G. Presynaptic receplors in the ceptors. Endocr J., 1994, 2:7-23.
neuromuscular junction. Ann. N.Y. Atad. Sci., 1990, 604:69-81. Iversen, L.L. Uptake processes for biogenic amines. In, Handhook ofPsy-
Bredt, D.S., and Srtyder, S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger mof- ckopharmacol&gy, Vol. 3. (Iversen, L.L.. Iversen, S.D., and Snyder,
ecule. Ann. Rev. BUichem., 1994, 6i:175-l95. S.H., eds.) Plenum Press, New York, 1975, pp. 381-442.
Brown, A.M., and Birnbaumer, L. Direct G protein gating of ion chan- Jahn, R., and Südhof, T.C. Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev.
nels. Am. J. Physivl., 1988, 254:H401-H410. Neurosa., 1994, 77:219-246.
Brownstein, M.J., and Hoffman, B.J. Neurotransmitter transporters. Katz, B. Nerve, Muscle, and Synapse. McGraw-Hill Book Cu,, New York
Recent Prog. Horm. Res., 1994, 49:27-42. 1966.
Bumstock, G. Evolution of the autonomic ínnervation of visceral and car- Kalz, B. The Reléase of Neural Transmirter Substances. Charles C
diovaseular systems in vertebrales. PharinacoL Rev., 1969,27:247-324. Thomas, Publisher, Springfield, 111., 1969.
Bumstock, G. The ehanging face of autonomic neurotransmission. Acta Kelly, R.B. Storage and reléase of neurotransmitters. Cell/Neuron, 1993,
Physiol. Scand., 1986, 726:67-91. 72 Supr>/.:43-53.
Bylund, D.B. Subtypes of a l - and a2-adren erg i c receplors. FASEB J.. Kopin, I.J. Metabolic degradation of cateeholamines, The relative im-
1992, 6:832-839 portance of different pathways under physiological conditions and af-
Cannon, W. B, Organúation for physiological h órneosla sis. Physiol. Rev., ter administración of drugs. In, Catecholamines. (Blaschko, H.K.F., and
1929,9:399-431. Muscholl, E., eds.) Handbuch der Experimentellen Pharmakologie,
Cannon, W.B. The Wisdom of the Body. W. W. Nortun & Co., Inc., New Vol. 33, Springer-Verlag, Berlin, 1972, pp, 271-282,
York, 1932. Langer, S.Z., and Lehmann, J. Presynaptic receptors on catecholaminc
Catterall, W.A. Cellular and molecular biology of voltage-gated sodium neurons. In, Catecholamines I. (Trendelenberg, U., and Weiner, N.,
channels. Physiol. Rev.. 1992, 72 Suppl. 4:SI5-S48. eds.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 90. Springer-
Changeux, J-P. Chemical signalling in the braín. Sci. Am., 1993, Verlag, Berlin, 1988, pp. 419-507.
269:58-62. Limbird, L.E. Receptors linked to inhibition of adenylate cyclase: addi-
Clark, R.B., Friedman, J., Dixon, R.A.F., and Strader, C.D. Identification tional signaling mechanisms. FASEB } . , 1988, 2:2686-2695.
of a specific site required for rapid heierologous desensitízation of the Lindh, B., and Hokfelt, T. Struclural and functional aspects of acetyl-
B-adrenergic receptor by cAMP-dependent protein kinase. Mol. Phar- choline peptide eoexistence in the autonomic nervous system. Prog.
macol., 1989, ,í6:343-348. Brain Res., 1990, 34:175-191.
Collins. S„ Carón, M.G., and Letkowiu. RJ. From ligand binding to gene Lomasney, J.W., Cotecchia, S.. Lefkowitz, R.J., and Carón, M.G. Mole-
expression: new insights into the regulation of G protein-coupled re- cular biology of a-adrenergic receptors: implicatíons for receptor clas-
ceplors. Trends Biorhem. Sci.. 1992, 77:37-39. sification and for structure-function relationships. Biochim. Biophys.
Dale, H.H. The beginnings and the prospeets of neurohumoral transmís- Acta., 1991, 7095:127-139.
sion. Pharmacol. Rev.. 1954,6:7-13. Loewy, A.D., and Spyer, K.M. (eds.) Centra! Regulation vf Autonomic
Dohlman. H.G..Thorner,J., Carón, M.G,, and Lefkowitz, R.J, Model sys- Functions. Oxford University Press, New York, 1990.
tems for the study of seven-transmembrane-segment receplors. Annu. Man in 't Veld, A., Boomsma, F. Lenders, J., Meiracker, A.v.d., Julien,
Rev. Biochem., 1991, 60:653-688 C, Tulen. J., Moleman, P, Thien T., Lamberts, S., and Schalekamp,
Eccles, J.C. The Physiology of Synapr.es. Springer-Verlag, Berlin; Acad- M. Patients with congenital dopamine fl-hydroxylase deficieney. A
emic Press, Inc., New York, 1964. lesson in catecholamine physiology. Am. J. Hypertens., 1988, 7:
Eccles, J.C. The Understanding of the Brain. McGraw-Hill Book Co., 231-238.
New York, 1973. McDonald, T.F., Pelzer, S., Trautwein, W., and Pelzer, D.J. Regulation
Elfvin, L.-G., Lindh, B., and Hokfelt, T. The chemical neuroanatomy of and modulation of calcium channels in cardíac, skeletal and smooth
sympathetic ganglia. Annu. Rev. Neurosa.. 1993, /ó:471-507. muscle cells. Physiol. Rev., 1994, 74:365-507.
Fahrenkrug, J. VIP and autonomic neurotransmission. Pharmacol. Ther., Mione, M.C., Ralevic, V, and Bumstock, G. Peptides and vasomotor
1989, 41:515-534. mechanisms. Pharmacol. Ther., 1990,46:429-468.
Ford, A.P.D.W., Williams. T.J., Blue, D.R., and Clarke, D.E. «I -Adreno- Moneada, S-, Palmer, R.M.J., and Higgs, E.A. Nitric oxide: physiology,
ceptor classification: sharpening Occam's razor. Trends Pharmacol. pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev., 1991,43:109-142,
Sci., 1994, 75:167-170. Nagatsu T. Genes for human catecholamine-synthesizing enzymes. Neu-
Francis, S.H., and Corbin, J.D. Structure and function of cyclic nu- rosa. Res., 1991, 72:315-345.
cí eotide-dependent protein kinases. Annu. Rev. Physiol., 1994, Nishizuka Y. Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and
56:237-272. activation of protein kinase C. Science, 1992, 258: 607-614.
Fredholm, B.B., Abbracchio, M.P., Bumstock. G., Daly, J.W., Harden, Numa, S., Noda, M., Takahashi, H., Tanabe, T, Toyosoto, M,, Furatani,
T.K., Jucobson, K.A., Leff, P., and Williams. M. Nomenclature and Y, and Kikyotani, S. Molecular structure of the nicotinic acetylcholine
classification of purinoreceptors. Phanrwcol. Rev., 1994, 46; 143-156. receptor. CotdSpring Harb. Symp. Quant. Biol., 1983,48 Pan 7:57-69.
Furchgott, R.F. The role of endolhelium in the responses of vascular smooth Ostrowski, ]., Kjelsberg, M.A., Carón, M.G., and Lefkowitz, R.J. Muta-
muscle to drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!., 1984, 24:175-197. genesis of the Bj-adrenergic receptor: How structure elucidates func-
Goltlberg, L.I., Volkman, P.H., and Kohli, J.D. A comparison of the vas- tion. Annu. Rev. Pharmacol. Toxico!., 1992, J2:167-I83.
cular dopamine receptor with other dopamine receptors. Annu. Rev. Parsons, S.M., Prior. C, and Marshall. I.G. Acetylcholine transpon, stor-
Pharmacol. Toxico!., 1978, 18:57-79. age, and reléase. Int. Rev. Neurobio!., 1993, i5:279-390.
Grundemar, L., and Hákanson, R. Neuropeptide Y effector systems: per- Robertson, D., Haile. V, Peny, S.E.. Robertson R.M., Phillips J.A., III,
spectives for drug development. Trends Pharmacol. Sci., 1994, and Biaggioni, I. Dopamine 73-hydroxylase deficieney. A genetie dis-
75:153-159. order of cardiovascular regulation. Hypertension, 1991, 73:1-8.
(48 Sección ¡i h'ánmtcos con acciones en las uniones ttnápticas v ncurot'l'eetoríis
Rubanyi, G.M., and Polohoff, M.A. Endofhelins: molecular biology, bio- Trendelenburg, U. A kinetic analysís of the extraneuronal uptake and me-
chemistry, pharmacology, physiology and pathophysiology. Pharma- tabolism of catecholamines. Rev, Physiol. Biochem. Pharmacol., 1980,
col. Rev., 1994,46:325-415. 57:33-115.
Schuldiner S. Molecular glimpse of vesicular monoamine transporters. Tsien, R.W., Lipscombe, D., Madison, D.V., Bley, K.R., and Fox, A.P.
/ Neurochem., 1994. 62:2067-2078. Múltiple types of neuronal calcium channels and their selective mod-
Schulman. H.. Hanson, P.I., and Meyer, T. Decoditig calcium signáis by ulación. Trenas NeuroscL, 1988, ií.431-438.
multifunctional CaM kinase. Cell Calcium, 1992, 7J:401-411. vonEuler, U.S. Synthesis, uptake and storageof catecholamines in adren-
Starke, K. Presynaptic a-autoreceptors. Rev. Physiol. Biochem. Pharma- ergic nerves. The effeets of drugs. In, Catecholamines. (Blaschko, H.,
col., 1987, 707:73-146. and Muscholl, E,, eds.) Handbuch der Experi/nentellen Pharmakolo-
Stone. T. (editor). Adenosine in the Nervous System. Academic Press, gie, Vol. 33. Springer-Verlag, Berlin, 1972, pp. 186-230.
London, 1991. von Euler, U.S. Historical perspective: growth and impact of the concept
Strader, C.D., Fong, T.M., Tola, M.R., Underwood, D„ and Dixon, R.A. of chemical neurotransmission, In, Chemical Neurotransmission—75
Struciure and function of G protein-coupled receptors. Annu. Rev. Years. (Stjárne, L., Hedqvist, P., Lagercranlz, H., and Wennmalm, Á.,
Biochem., 1994, 65:101-132. eds.) Academic Press. Ltd., London, 1981, pp. 3-12.
Stull, J.T, Bowman, B.F., Gallagher, P.J., Herring, B.P., Hsu, L.C., Karam, Wahlestedt, C.,and Reis, D.J. Neuropeplide Y-related peptides and their
K.E., Kubota, Y„ Leachman, S.A., Sweeney, H.L., and Tansey, M.G. receptors—are the receptors potential therapeutic drug targets? Annu.
Myosin phosphorylation in smooth and skeletal muscles: regulalion Rev. Pharmacol. Toxicol., 1993, 55:309-352.
and function. Prog. Clin. Biol. Res., 1990, 527:107-126. Wessler, I. Acetylcholine at motor nerves; storage, reléase and presynap-
Tanaka, C, and Nishizuka, Y. The prolein kinase C family for neuronal tic modulation by autoreceptors and adrenoreceptors. Int. Rev. Neuro-
signaling. Annu. Rev. NeuroscL, 1994, 77:551-567. biol-, 1992,54.283-384.
Taussig, R„ and Gilman, A.G. Mammalian membrane-bound adenylyl Winkier, H„ Apps, D.K., and Fischer-Colbrie, R. The molecular function
cyclase. J. Biol. Chem., 1995, 270:1-4. of adrenal chromaffin granules: established faets and unresolved top-
Taylor, P, and Radie, Z. The cholinesterases: from genes to proteins. ics. Neuroscience, 1986, /&261-290.
Annu. Rev Pharmacol. Toxicol, 1994, 54:281-320. Zigmond, R.E., Schwarzschild, M.A., and Rittenhouse, A.R. Acule reg-
Tayloc, S.S., K.n\gh(on, D.R., Zheng, J., Ten Eyck, L.F., and Sowadski, ularon of tyrosine hydroxylase by nerve activily and by neurotrans-
I.M. Sttvctural framework ÍOT the protein kinase family. Annu. Rev. mitters vía phosphoiylation. Ann. Rev. NeuroscL, 1969, Í2.415-461.
Cell. Biol., 1992, S:429-462.
CAPITULO 7
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES MUSCARIMCOS
Joan Heller Brown y Palmer Taylor
La acetilcolina es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones

neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones de
la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos y muscarínicos, que
traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarínicos se encuentran
primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que están ¿nervadas por nervios
parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos
de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo,
ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna
inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en
estos sitios.
En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y
aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarínicos,
entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos
de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotinicos
como muscarínicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diver-
sos subtipos de receptores muscarínicos que se describen más adelante. Aquí, y también en
los capítulos 37, 38 y 65, se describirán las aplicaciones clínicas de los agonistas de ¡os
receptores muscarínicos, primordialmente en las enfermedades gastrointestinales y oftalmo-
lógicas. La última sección de este capítulo se dedica a ¡os antagonistas de ¡os receptores
muscarínicos. Estos fármacos inhiben ¡os efectos de ¡a acetilcolina en los sitios efectores
autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en
los receptores muscarínicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores
muscarínicos ganglionares, y en sitios que carecen de inervación colinérgica. Excepto pol-
los compuestos que contienen amonio cuaternario, los antagonistas de los receptores
muscarínicos son muv selectivos de los receptores muscarínicos en detrimento de los
nicotinicos. Además, hay un número creciente de antagonistas que manifiestan selectividad
por subtipos particulares de receptores muscarínicos; estos agentes parecen promisorios
para el bloqueo de sólo algunas reacciones a la acetilcolina, por lo que reducen los efectos
adversos. Las principales aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores
muscarínicos radican en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (caps. 37y 38),
las alteraciones respiratorias específicas (cap. 28), la enfermedad del viajero, los síntomas
parkinsonianos (cap. 22) y de la intoxicación con inhibidores de la coíinesterasa (cap. 8);
su empleo en oftalmología se describe de manera global en el capitulo 65.
1. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones dis-
tintas al sitio efector colinérgico posganglionar.
Los agonistas de ios receptores muscarínicos colinérgicos
se pueden clasificar en dos grupos: 1) acetilcolina y diver-
sos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos COLINÉSTERES
naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina)
y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos para- La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones
simpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rá-
estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec- pida, tanto por la acetilcolinesterasa (AChE) como por la
149
butirilcolinesterasa plasmática. En consecuencia, se ha sin- cuaternario, es limitada su penetración en el SNC, y la

tetizado un gran número de derivados, con objeto de obte- butirilcolinesterasa del plasma reduce las concentraciones
ner fármacos con acciones más selectivas y prolongadas. de ACh que llegan a las zonas de la periferia con el flujo
sanguíneo.
Historia. Baeyei fue el primero en sintetizar, en 1867, la ACh. Dado que en un principio la muscarina se caracterizó
En el capitulo 6, se describen las investigaciones que culmina- como un agente que actuaba de manera relativamente se-
ron en su identificación como transmisor neurohormonal.
lectiva a nivel de las células efectoras autonómicas para
De los varios cientos de derivados sintéticos de colina que se
han estudiado, sólo han hallado aplicación clínica metacolina, producir, en términos cualitativos, los mismos efectos que
carbacoi y betanecol. En la figura 7-1, se ilustran las estructuras la ACh, las acciones de esta última y sustancias afínes a
de estos compuestos. Hunt yTaveau habían estudiado en 1911 a estos niveles se conocen como muscarinicas. Por tanto,
la metacolina, compuesto /?-metiIico de la ACh. En el decenio las acciones muscarinicas, o parasimpaticomiméticas, de
de 1930 se sintetizaron e investigaron el carbacoi, éster carba- los fármacos que se consideran en este capítulo equiva-
mílico de la colina, y el betanecol, su análogo ^-metílico. len prácticamente a los efectos de los impulsos nervio-
sos parasimpáticos posganglionares que se resumen en el
Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los ago-
mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las nistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran me-
membranas posinápticas de las células efectoras, y las neu- dida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u
ronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también
colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se en las células ganglionares autonómicas y en la médula
encuentran en I) sitios efectores autónomos inervados por suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios
fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglio- y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria
nares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarre- de la estimulación nicotínica. Todas las acciones de la ACh
nal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3) y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pue-
placas motrices terminales del músculo esquelético iner- den bloquear con atropina. Las acciones nicotínicas de los
vadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas si- agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación ini-
napsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh cial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subse-
actúa también sobre receptores presinápticos en los siste- cuente de las células ganglionares autonómicas y de la
mas nerviosos periférico y central. Cuando se administra unión neuromuscular, acciones que son comparables a las
ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos de la nicotina.
estos sitios; sin embargo, como compuesto del amonio
Propiedades y subtipos de \os receptores muscarínicos. Los
receptores muscarínicos se identificaron al principio en la peri-
feria y en el SNC mediante análisis de las reacciones de células
O
y tejidos. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos,
+ II betanecol y McN-A-343, sobre el tono del esfínter esofágico
(CHafeNCHjCHzOCCHa inferior, hicieron que en un principio se designara a los recepto-
ACETILCOUNA res muscarínicos como M, (ganglionares) y M2 (de las células
efectoras) (Goyal, 1988; cap. 6). Las bases para la selectividad
de estos agonistas son inciertas, y no se cuenta con pruebas fir-
+ II mes de que los agonistas distingan entre los subtipos de receptor
(CH3)3NCH2CHOCCH3
muscarínico (Caulfield, 1993). Sin embargo, estudios subsecuen-
tes de enlace de radioligandos mostraron además la existencia
CH 3 de más de una sola población de sitios de fijación (Hammer y
METACOLINA
col., 1980). En particular, se demostró que el antagonista muscarí-
nico pirenzepina se fija con gran avidez a sitios de la corteza
+ II
cerebral y de los ganglios simpáticos (Mi), pero que tenía menor
{CH3)3NCH2CHaOCNH2 afinidad por sitios en músculo cardiaco, músculo liso y diversas
CARBACOL glándulas. Estos datos explican la propiedad de la pirenzepina
para bloquear las reacciones inducidas por agonistas que son
mediadas por receptores muscarínicos en los ganglios simpáti-
cos y mientéricos, a concentraciones considerablemente infe-
(CH3)3NCH;,CHOCNH2 riores a las requeridas para bloquear las reacciones que resultan
CH 3 de la estimulación directa de los receptores en diversos órganos
BETANECOL
efectores. Hoy se cuenta con nuevos antagonistas, que permiten
distinguir en mayor grado aún entre los diversos subtipos de re-
ceptores muscarínicos. Por ejemplo, la metoctramina manifiesta
Fig. 7-7. Fórmulas estructurales de la acetücolina y los colinésteres mayor selectividad por los receptores muscarínicos M2 que por
que se emplean en clínica.
Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 151
los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo La acetíl-/?-meti ico lina (metacolina) se distingue de la ACh
de los receptores Ms que de los M2 glandulares y del músculo principalmente por la mayor duración y selectividad de su ac-
liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium, ción. Su efecto es más prolongado porque la hidrolrza la AChE a
una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi
La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores por completo a la hidrólisis de colitiesterasa inespecífica o
muscarinicos ha permitido identificar hasta ahora cinco produc- butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones
tos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos nicotínica leve y predominantemente muscarínica, esta última
cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1).
receptores expresados, designados m, a m¡, corresponden a las El carbacol y betanecol, que son carbamoilésteres no sustitui-
definidas desde el punto de vista farmacológico, que se desig- dos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de
nan M,, M2, M3 y M4 (Dorje y col-, 1991; Caulfield, 1993). Aún las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son,
falta aclarar las relaciones del producto génico m5 con recepto- por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia
res definidos desde el punto de vista farmacológico. regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones
Todos los subtipos de receptores muscarinicos interactúan con principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con
miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga uri-
nucleótido de la guanina {proteínas G), las cuales regulan diver- naria. El carbacol conserva una actividad nicotínica importante,
sas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han deen particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que
finido regiones dentro del receptor encargado de la especifici- sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al me-
dad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por nos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las termina-
mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En ciones de las fibras colinérgicas.
particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo ter-
minal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en
la especificidad del acoplamiento con la proteina G, y pone de
P r o p i e d a d e s farmacológicas
manifiesto gran homología dentro de los receptores m,, mj y mj
y dentro de los receptores m2 y m4 (Wess, 1993; Caulfield, 1993).
Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los A p a r a t o cardiovascular. La ACh tiene cuatro principa-
receptores M, o M3 produce hidrólisis de los polifosfoinosítidos les efectos en el aparato cardiovascular: vasodilatación,
y movilización del Ca24 intracelular, como consecuencia de la disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico
interacción con una proteína G (Gq) que activa a la fosfolipasa C negativo), reducción de la velocidad de conducción en los
(cap. 6); este efecto da por resultado, a su vez, diversos sucesos tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y
mediados por el Caz% ya sea de manera directa o como conse- auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo),
cuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En
y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efec-
contraste, los receptores muscarinicos M2 y M4 inhiben a la
adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones {p. ej., to inotrópico negativo). El último efecto tiene menor im-
intensificación de la conductancia del K* en el músculo auricu- portancia en el músculo ventricular que en el auricular.
lar cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las Algunos de los efectos mencionados pueden enmascarar-
proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (G¡ y G0) que se por el embotamiento de las acciones directas de la ACh
son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores M, a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo.
y M3 (caps. 2 y 12). Aunque rara vez se administraACh por vía general como
fármaco, sus acciones cardiacas tienen importancia por la
Relaciones entre estructura y actividad. Se han descrito en participación de los impulsos vagales colinérgicos en las
detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonis- acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarrít-
tas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se micos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de
limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico. la estimulación aferente de las visceras durante las Ínter-
Cuadro 7-1 Algunas propiedades farmacológicas de los colinésteres

Acciones farmacológicas
Muscarínicas
Sensibilidad Antagonismo
de las Cardio- Gastro- Vejiga Ojo por la
Colinester colinesterasas vasculares intestinales urinaria (¡ocales) atropina Nicot ¡nicas
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + + ++ ++
Metacolina + +++ ++ ++ + + ++ +
Carbacol + ++ + +++ ++ + +++
Betanecol ± +++ ++ + ++ +++
152 Sección II h'armaco\ con acciones en ¡as aniones sinópticas y neuntcfcciocas
venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial um-
dosis pequeña de ACh produce una disminución evanes- bral, esta despolarización inicia un potencial de acción.
cente de la presión arterial a causa de vasodilatación ge- Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares
neralizada, casi siempre aunada a taquicardia refleja. Se auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema
requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bra- de Purkinje hacia el músculo ventricular. La ACh dismi-
dicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción nuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despo-
directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes larización diastólica espontánea (corriente del marcapa-
dosis de ACh después de la administración de atropina, se so) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del
observará un incremento de la presión arterial; este au- nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral
mento se debe a la estimulación de la descarga de cateco- y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (Di-
laminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la Francesco, 1993).
activación de los ganglios simpáticos. En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia
La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los le- de la contracción, y acorta también las duraciones del po-
chos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios. tencial de acción y el periodo refractario efectivo. La ve-
Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por me- locidad de conducción en la aurícula normal no se ve afec-
dio de reflejos cardiovasculares o por estimulación eléc- tada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la
trica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono activación de canales adicionales del Na*, por reacción a
vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor sim- la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación
pático desempeñan una función de primera importancia de estos factores es la base para que se perpetúen o exa-
en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en compa- cerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter
ración con los efectos de la tensión local de oxígeno y de auricular o la fibrílación que se originan como focos
factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y
(Berne y Levy, 1992). en mucho menor grado en el sistema de conducción de
La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el
se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primor- periodo refractario. La disminución de la conducción nodal
dialmente del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que
falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor puede observarse cuando se dan por vía general grandes
parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el
encargados de la relajación se encuentran en las células tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos
endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan de la digital, el incremento del periodo refractario puede
estos receptores, las células endoteliales descargan factor contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten
de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Mon- los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y,
eada y col., 1991), que se difunde hacia las células de por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el
músculo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott, flúter o la fibrílación auriculares.
1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación, En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimu-
de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de lación vagal o aplicada directamente, tiene también un efec-
noradrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgi- to inotrópico negativo, aunque mucho menor que el obser-
cas. Sí se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a vado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando
los receptores que se encuentran en las células de músculo se intensifica la contractilidad mediante estimulación
liso vascular y producir vasoconstricción. adrenérgica (Higgins y col., 1973; Levy y Schwartz, 1994).
La estimulación colinérgica afecta directamente a la Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se
función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efec- incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent
tos de ía activación adrenérgica. Esto último depende del y col., 1974; Kent y Epstein, 1976). Las terminaciones de
nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las filos nervios simpáticos y vagales se encuentran en proxi-
bras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera midad estrecha, y se cree que existen receptores musca-
extensa hacia los nodos SA y AV y el músculo auricular, rínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presi-
los impulsos vagales ejercen efectos de importancia críti- náptícos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la
ca en la mayor parte de los tipos de células cardiacas espe- estimulación adrenérgica del corazón se origina en la ha-
cializadas. La inervación colinérgica del miocardio ven- bilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción
tricular es escasa, y las fibras parasimpáticas terminan miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propie-
predominantemente en tejido de conducción especializa- ded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las
do, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1974; Levy y terminaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se
Schwartz, 1994). explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas
En el nodo SA, cada impulso cardiaco normal se inicia muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la
por despolarización espontánea de las células del marca- activación de los procesos contrarreguladóres, así como
(.'apílalo ~ Agonistas v antagtmislits ilc las n'i-c/'loiv.s nnisLciriiino^ 153
por la activación de las c o m e n t e s de K + efectuada por el manera notable con la administración previa de anticoli-
receptor. nesterasas. Los últimos fármacos generan sólo efectos adi-
La hipotensión y bradicardia que produce la adminis- tivos con los análogos estables carbacol y betanecol.
tración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina La atropina bloquea de manera selectiva los efectos
son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se re- muscarínicos de todos los fármacos de este tipo, por ocu-
quiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una pación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en
dosis subcutánea de 20 m g , sobrevienen una disminución las células efectoras autonómicas, y en los receptores
transitoria de la presión arterial y taquicardia compen- muscarínicos de las células ganglionares autonómicas.
sadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean
betanecol son, de ordinario, menos notorios después de las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a
las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros
vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general, agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efec-
en una disminución apenas transitoria y leve de la presión tos a nivel de la unión neuromuscvilar del músculo esque-
diastólica, aunada a taquicardia refleja leve. lético.
La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector
después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el
consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurren- Aplicaciones terapéuticas
tes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas se-
lectivos M 2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina;
(De Ferrari y col., 1994). URECHOLINE, otros preparados), disponible en comprimí-
dos y en una presentación inyectable, se emplea como es-
Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pue- timulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particu-
den producir incremento del tono, de la amplitud de las lar, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para
contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e promover la salivación. El carbacol no suele emplearse
intestinos, lo mismo que aumento de la actividad secretora con estas finalidades, por su componente relativamente
del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonó-
náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación. micos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha
eliminado de un modo virtual el empleo de la metacolina y
Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia de otros agonistas colinérgicos c o m o vasodilatadores y
de A C h y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mis- agentes vagomiméticos cardiacos. El cloruro de metacoli-
mo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva. na (cloruro de acetil-fi-metilcolina; PROVOCHOLINE) puede
Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ure- seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreac-
teral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria, tividad bronquial y los trastornos asmáticos.
incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y
disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también al Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en
trígono y esfínter extemo. En animales con lesiones expe- algunos casos de distensión abdominal posoperatoria, y de atonía
y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral. La
rimentales de médula espinal o raíces sacras, estos fárma-
dosificación ordinaria es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al
cos originan evacuación satisfactoria de la vejiga neu- día. El betanecol se proporciona por vía oral antes de cada comi-
rógena. da principal en sujetos con retención completa; cuando la reten-
ción gástrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se re-
Efectos diversos. La ACh y sus análogos estimulan la secre- quiere la vía subcutánea porque el fármaco no se absorbe de
ción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpáti- manera adecuada en estómago. Asimismo, se ha empleado con
ca, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, diges- buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con íleo
tivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en el adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario in-
aparato respiratorio son, ademas del incremento de la secreción sertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la flatu-
traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de los qui- lencia. El fármaco es también útil en ciertos casos de megacolon
miorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se congénito.
instilan en el ojo, producen miosis (cap. 65).
En algunos estudios se ha demostrado que el betanecol es be-
En ei capítulo 9 se describen los efectos de la ACh en los neficioso para tratar el reflujo esofágico (Thanik y col., 1982).
ganglios autonómicos y la unión neuromuscular del músculo es- Se incrementan la presión del esfínter esofágico inferior y la mo-
quelético. fie encuentran también receptores muscarínicos en tilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia esófago; sin
sitios presinápticos y, cuando se estimulan, inhiben la descarga embargo, la mejoría sintomática no se correlaciona por fuer-
de noradrenalina o ACh (cap. 6). za con estos fenómenos. Su empleo en este trastorno y en la
gastroparesia ha sido sustituido por el de agentes procinéticos
Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la con actividad agonista colínérgica y antagonista de la dopamina
ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican de (metodopramida), o con actividad agonista de la serotonina
154 Sección ¡I Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también efi- ALCALOIDES COLINOMIMETICOS
caz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías NATURALES Y ANÁLOGOS SINTÉTICOS
gastrointestinales (Longo y Vernaca, 1993).
Los tres alcaloides naturales principales de este grupo,
Trastornos de la vejiga. Et betanecol puede resultar útil para
pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos si-
combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la
vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de tios principales de acción que los colinésteres que se han
retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel
de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben
informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de
útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efec-
por el esfínter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las con- to muscarínico dominante, pero produce reacciones car-
tracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea, diovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son
cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algu- particularmente sensibles a este fármaco. Aunque estos
nos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes far-
vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención agu-
da, se inyectan por vía subcutánea 2.5 mg del fármaco; esta do- macológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran
sis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y
estómago debe estar vacio al momento de inyectar el fármaco. miótico (cap. 65).
En los casos crónicos, se administran por vía oral 10 a 50 mg del La comprobación de la existencia y distribución tisular
fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar definida de diversos subtipos de receptores muscarínicos
náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomen-
automático; a continuación se suprime con lentitud su adminis-
tan la selectividad tisular de los agonistas muscarínicos en
tración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre
detrusor y esfínter. la periferia.
Historia y fuentes. La pilocarpina es el principal alcaloide ob-

Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, tenido de las hojas de arbustos sudamericanos del género Pilocar-
en vez de pilocarpina para tratar la disfunción de las glándulas pus. Aunque desde hace mucho tiempo los nativos sabían que al
salivales (Epstein y c o l , 1994). mascar las hojas de las plantas del género Pilocarpus se produ-
cía salivación, al parecer fue un médico brasileño llamado
Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65 se analizan Coutinhou quien efectuó los primeros experimentos en 1874. El
las aplicaciones oftalmológicas de estos compuestos. alcaloide fue aislado en 1875, y poco después Weber describió
las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y las glándulas
Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus sudoríparas y salivales.
análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de
subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg
también directamente en el ojo. Si se administran por vía intra- aisló al alcaloide muscarina de Amonita muscaria cuando se in-
venosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de ac- vestigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítu-
ción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y grave- lo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el
dad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica desarrollo de la teoría neurohumoral.
grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a La arecolina es el principal alcaloide de las nueces de areca o
1 0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la betel, semillas de Areca catechu. Desde la antigüedad, la nuez
adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular) de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos
para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstric- del Subcontinente Indio y el Archipiélago Malayo, en una mez-
toras graves. cla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo
Entre las contraindicaciones principales del empleo de los de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepado-
colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coro- ra de pimienta.
naria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor
tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hiperti- Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides mus-
roideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión carínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que rela-
inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el ciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2). Arecolina y pilocar-
flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de ante- pina son aminas terciarias. Lamuscarina, compuesto del amonio
mano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardio- cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotre-
vasculares adversos en comparación con lo que sucede con los morina es un compuesto sintético que se emplea como sustan-
otros colinésteres. La secreción acida gástrica producida por los cia de investigación. En la periferia, actúa como agonista musca-
colinésteres puede agravar los síntomas de la enfermedad ulce- rínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos
rosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y
la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de espasticidad, que al parecer resultan de activación de los recep-
opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual, tores muscarínicos en los ganglios básales y otros sitios (Cho y
cefalalgia y salivación. col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la
Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 155
química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incre-
naturales y sintéticos. menta también de manera notable la salivación. Por vía oral, la
El McN-A-343 (flg. 7-2) estimula a los receptores M, con cierta pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La
selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la pre- muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos po-
sión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan tentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, saliva-
como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos, ción, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos
en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos car- alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástri-
diacos y vasculares posganglionares (Roszkowski, 1961). El cas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las
McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que vías respiratorias.
existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mientérico
(Symposium, 1988). Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares más im-
Los agonistas que muestran selectividad funcional por los re- portantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pe-
ceptores M,, de preferencia sobre los M : , se encuentran en in- queñas (0.01 a 0.03 fíg/kg) de muscarina en diversas especies
vestigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterio- consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo
ro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intra-
ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a venosa de 0.1 mg/kg de pilocarpina produce decremento breve
la estimulación de los receptores Mi posinápticos en el SNC, sin de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedi-
estimulación concomitante de los receptores M2 presinápticos da por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico,
que inhiben la descarga de ACh endógena. la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La
atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como
presora; este último efecto queda abolido también por los agen-
Propiedades farmacológicas tes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera
cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por
estimulación ganglionar y adrenomedular.
Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la
pilocarpina produce constricción pupiíar, espasmo de Ja acomo-
dación e incremento transitorio de la presión infraocular, a lo Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis
que sigue una disminución más persistente. La miosis dura des- relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y arecolina
de varias horas hasta un día, pero el efecto en la acomodación desencadena una estimulación cortical o una reacción de activa-
desaparece en plazo aproximado de dos horas (cap. 65). Los ción característica en el gato, semejante a la producida por la
alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la
intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excita-
grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula ción a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se ad-
también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos re- ministran atropina y compuestos relacionados (Krnjevic, 1974).
accionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de
la capacidad vital, y este fármaco puede desencadenar un ataque
asmático característico. La pilocarpina y la muscarina intensifi- Aplicaciones terapéuticas
can también el tono y la motilidad de los uréteres, vejiga urina-
ria, vesícula biliar y conductos biliares. La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg
en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radio-
Glándulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por vía sub- terapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de
cutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede Sjógren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta
HO-CH—CH2 „M
H2C ^C-COCH3 HEC2-CH—CH-CH2-C N-
1 1 H,C~CH CH-CH,-N.
0=C. -CH, HC. ^CH XT |^CH3
| CH,
CH 3
ARECOLINA PILOCARPINA MUSCARINA
H 2 C-C
/
NCH 2 C=CCH 2 N
\ i
Cl ^ ^ N O C = C N. H^C CHj CH 2 Un 2
H 1 CH 3
CH 3
McN-A-343 OXOTREMORINA
Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.
156 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefce toras
primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de
particular la de las glándulas salivales (Johnson y col., 1993; sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina
Fox y col., 1991). Se logran aumento de la secreción salival, la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio.
facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contie-
cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una fun- nen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Pro-
ción residual. Los efectos adversos son los característicos de la ducen también alucinaciones de duración breve. Los miembros
estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más fre- de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointes-
cuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opi- tinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el ace-
nión de algunos investigadores, produce menos diaforesis. taldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuer-
La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en po en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones
cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuen-
de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerar- tes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los
se mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991).
estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abier- La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita
to. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y
unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capitulo Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90%
65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50
en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de g de A. phalloide.s (seta mortífera). Las toxinas principales son
la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada las amatoxinas (a y /í-amanitina), grupo de octapéptidos cícli-
por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disol- cos que inhiben a la polimerasa II del RNA y, por tanto, blo-
ver las adherencias entre iris y cristalino. quean la sintesis de mRNA, Esto produce muerte celular, que se
manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal,
hígado y riñon. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan in-
Toxicología advertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten
en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que
dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y re-
La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se ca-
nal. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insu-
racteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasim-
ficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es
paticomiméticos diversos y es similar a la producida por el con-
principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces
sumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El
penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan
tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a
ante todo en estudios anecdóticos (Kóppel, 1993).
dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y
en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y cir- Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuti-
culación, y contrarrestar el edema pulmonar. cas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingeri-
da, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se
Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico
siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que y la administración de carbón activado. Los centros regionales
el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un regis-
tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado tro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en
el número de casos de envenenamiento por hongos, como resul- las diversas regiones, y brindan información sobre los procedi-
tado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres. mientos terapéuticos apropiados.
Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las
especies de un mismo género pueden contener varias distintas.
II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
Aunque Amonita muscaria es el hongo del que se aisló la
MUSCARINICOS
muscarina, su contenido del alcaloide es tan bajo (cerca de
0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos
importantes. Se encuentran concentraciones mucho más gran- La clase de fármacos a los que se ha llamado aquí antago-
des de muscarina en diversas especies de ¡nocybe y Cíitucybe. nistas de los receptores muscarínicos abarca atropina, su
Los sintonías de intoxicación atribuibles a la muscarina se de- miembro mejor conocido, y otros compuestos, la mayor
sarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la parte de los cuales generan efectos similares desde el pun-
ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito, to de vista cualitativo. Los antagonistas de los receptores
cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncospasmo,
muscarínicos impiden los efectos de la ACh al bloquear su
taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se bloquean efi-
fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel
cazmente mediante tratamiento con atropina (I a 2 mg por vía
intramuscular cada 30 min) (Kóppel, 1993). de los sitios neuroefectores en músculo liso, músculo car-
diaco y células glandulares, lo mismo que en ganglios pe-
La intoxicación producida por A. muscaria y las especies re-
riféricos y sistema nervioso central. En general, los anta-
lacionadas de Amanita se origina en las propiedades neurológi-
cas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros deri- gonistas de los receptores muscarínicos producen poco
vados del isoxazol. Estos compuestos estimulan a los receptores bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios nicotínícos
de aminoácidos excitadores e inhibidores. Los síntomas varían receptores. Por tanto, a nivel de los ganglios vegetativos,
entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y en los cuales la transmisión incluye de manera primordial
Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptares muscarinicos 157
una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis
genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A Efectos
Dosis
nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los recep-
tores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requie- 0.5 mg Disminución leve de la frecuencia cardiaca;
ren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados cierta sequedad bucal; inhibición de la suda-
para producir algún grado de bloqueo. Sin embargo, los ción
1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la
análogos del amonio cuaternario de la atropina y los fár-
frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido
macos relacionados manifiestan, por lo general, un grado de disminución; dilatación pupilar leve
más alto de actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto, 2.0 mg Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; se-
tienden a interferir en la transmisión ganglíonar o neuro- quedad bucal notable; pupilas dilatadas; vi-
muscular a dosis que se aproximan más a las que originan sión cercana un tanto borrosa
bloqueo muscarinico. En el SNC, la transmisión colinérgi- 5.0 mg Todos los síntomas mencionados, pero en grado
notable; dificultad para hablar y deglutir; in-
ca parece ser predominantemente nicotínica en la médula quietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y ca-
espinal, y tanto muscarínica como nicotínica a niveles liente; dificultad para orinar; reducción del
subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios penstaltismo intestinal
autorradiográficos han mostrado una distribución genera- 10.0 mg y más Los síntomas mencionados, pero más notables
lizada de los receptores muscarinicos por todo el encéfalo aún; pulso rápido y débil; iris prácticamente
obliterado. Visión muy borrosa; piel enroje-
humano. En estudios más recientes, en los que se emplea- cida, caliente, seca y de tonalidad escarlata;
ron anticuerpos de los receptores muscarinicos específi- ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones
cos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos y delirio; coma
subtipos dentro de regiones encefálicas (Levey en Sym-
posium, 1993; Yasuda y col., 1993). Muchos de los efec-
tos producidos sobre el SNC, o la mayor parte de los mis-
mos, por las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la tono parasimpático regula las funciones de los diversos
atropina, se pueden atribuir a su bloqueo muscarínico cen- órganos terminales, y la participación de las neuronas y
tral. A dosis altas o tóxicas, los efectos centrales de la atro- los reflejos intramurales.
pina y los fármacos relacionados consisten, en general, en Las acciones y los efectos de la mayor parte de los anta-
estimulación, seguida de depresión. Como los compuestos gonistas de los receptores muscarinicos con que se cuenta
cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica, en clínica difieren sólo en un sentido cuantitativo de los de
los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto la atropina, la cual más adelante se considera en detalle
en el SNC. como prototipo del grupo. Sin embargo, se encuentran sub-
Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los dife- tipos de receptores muscarinicos tanto en el SNC como en
rentes órganos no son sensibles por igual a los antagonis- los órganos periféricos {véase el texto previo sobre subti-
tas de los receptores muscarinicos (cuadro 7-2). Las dosis pos de receptores muscarinicos, lo mismo que el cap. 6;
pequeñas de antagonistas de los receptores muscarinicos Symposium, 1988, 1993, 1995). Ningún antagonista úni-
deprimen las secreciones salival y bronquial, y la suda- co, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es de-
ción. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la aco- cir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con
modación del cristalino para la visión de cerca y se blo- todos los otros subtipos de receptores); se requieren cons-
quean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que tantes de fijación de diversos antagonistas para definir el
se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhi- subtipo presente en un tejido o que es mediador de una
ben el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo reacción (Caulfield, 1993). Sin embargo, los adelantos re-
digestivo y, por tanto, inhiben la micción y disminuyen el cientes en la comprensión de la estructura molecular de
tono, así como la motilidad del intestino. Se requieren do- los receptores muscarinicos habrán de facilitar el desarro-
sis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad llo futuro de antagonistas mucho más selectivos.
gástricas. Por tanto, las dosis de atropina y de la mayor
parte de los antagonistas de los receptores muscarinicos Historia. Los antagonistas de los receptores muscarinicos na-
relacionados que reducen el tono gastrointestinal y depri- turales son ios alcaloides de las plantas del grupo de la belladona;
men la secreción gástrica afectan también, casi de manera los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos
invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y hindúes conocían los preparados de la belladona, y sus médicos
la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relati- los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio
vas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a
menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y
de la atropina por los receptores muscarinicos en estos si-
origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta
tios, puesto que esta sustancia no manifiesta selectividad planta Atropa belladonna, en referencia a Átropos, la más anti-
por distintos subtipos de receptores muscarinicos. Los as- gua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. E! nombre
pectos determinantes más probables son el grado en que el belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por
158 Sección íí Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroeféctoras
las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algu- to semisintético producido por la combinación de la base tropina
nos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día con ácido martdélico. Los derivados correspondientes del amo-
para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se nio cuaternario, modificados por la adición de un segundo gru-
quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio po metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropiria, bromuro de
{Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación metilescopolamina y metilbromuro de hematropina.
del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e
introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occi- Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de
dental a principios del siglo xix. la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimus-
El estudio preciso de las acciones de la belladona data del carínica de la atropina, porque ni el ácido libre ni la base mani-
aislamiento de la atropina en forma pura por Mein, en 1831. En fiestan actividad antimuscarinica importante. La presencia de
1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloquea- un grupo hidroxilo libre en la porción acida del éster es otro
ba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido
después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival trópico por otros ácidos aromáticos modifica la actividad anti-
producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han muscarinica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos
preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides se administran por vía parenteral, fos derivados del amonio cua-
de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaterna- ternario de la atropina y la escopolamina son, en general, más
rio, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de
muscarinicos, primordialmente con la Finalidad de cambiar la bloqueo de los receptores muscarinicos como ganglionar; care-
actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dilatación cen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración defi-
pupilar. ciente en el encéfalo. Cuando se administran por via oral se ab-
sorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros
compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1993).
Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con
ATROPINA, E S C O P O L A M I N A Y un átomo de carbono asimétrico (C negrita en las fórmulas de la
A L C A L O I D E S DE LA B E L L A D O N A figura 7-3). La escopolamina es /-hioscina, y es mucho más ac-
RELACIONADOS tiva que la rf-hioscína. La atropina presenta transformación
racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de par-
Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona tes iguales de d- y /-hiosciamina, pero su actividad antimusca-
están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en rinica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.
las plantas de la familia Solanaceae. Atropa beüadonna produce
principalmente el alcaloide atropina (¿/-hiosciamina; véase más
adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stra- Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacio-
monium, conocida también como chamico y estramonio, y hier- nados son antagonistas competitivos de las acciones de la
ba de Jamestown o de Jimson, hierba hedionda, manzana espi- ACh y otros agonistas muscarinicos; compiten con dichos
nosa y manzana del diablo. El alcaloide escopolamina (hioscina) agonistas por un sitio común de fijación sobre el receptor
se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus niger (beleño) muscarínico (Yamamura y Snyder, 1974). El sitio de fija-
y en Scopolia carniolica.
ción para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es
una hendidura que se cree forman diversas espirales trans-
Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son esteres
orgánicos formados por la combinación de un ácido aromático, membrana del receptor. Se cree que una molécula de áci-
el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean tropina do aspártico que se encuentra en la tercera espiral trans-
(tropanol) o escopina. Esta última se distingue de la tropina sólo membrana de los cinco subtipos de receptor muscarínico
en que tiene un puente de oxígeno entre los átomos de carbono, forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catió-
designados con los números 6 y 7 en las fórmulas estructurales nico en la acetilcolina, y se ha demostrado por mutagénesis
que se ilustran en la figura 7-3. La homatropina es un compues- que se requiere para la fijación de los antagonistas en el
.CH, ,CH,
O CrUOH
z O CH,OH
a i I) I 2
O-C-CH O-C-CH
ESCOPOLAMINA HOMATROPINA
Fig. 7-3. Fórmulas estructurales de atropina, escopolamina y homatropina.

Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 159
receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo produces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos
cido por la atropina es competitivo, se puede superar si se efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas
incrementa en cantidad suficiente la concentración de ACh de atropina, se producen con regularidad después de ad-
a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atro- ministrar grandes dosis de escopolamina.
pina bloquea todos los receptores muscarinicos, tanto los
de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antago-
cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado
desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos
nistas de los receptores muscarinicos inhiben las reaccio-
compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento re-
nes a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar comendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los re-
con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres ceptores muscarinicos se emplean también para tratar los sínto-
inyectados. La diferencia puede deberse a descarga de ACh mas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso
desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos
de los receptores que logran acceso concentraciones muy fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también an-
grandes del transmisor hacia los receptores en la unión tagonistas de los receptores muscarinicos, generan pocos efec-
neuroefectora. También la difusión y otros factores limi- tos extrapiramidales adversos. La escopolamina es eficaz para
tan la concentración del antagonista que puede lograrse en prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis).
Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel
estos sitios receptores.
más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indi-
cación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico.
Propiedades farmacológicas
Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión
La atropina y escopolamina difieren desde el punto de colinérgica en los ganglios autonómicos es mediada por
vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre activación de los receptores colinérgicos nicotínicos, lo que
todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina cada por resultado generación de potenciales de acción {caps.
rece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis 6 y 9). En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos
que se aplican en clínica. En contraste, la escopolamina producen también generación de potenciales posinápticos
tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas excitadores lentos mediados por los receptores musca-
bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la rinicos M, y colinérgicos posganglionares. Esta reacción
mayor permeación de la escopolamina a través de la ba- es particularmente sensible a la pirenzepina. Hay también
rrera hematoencefálica. C o m o la atropina tiene efectos li- una reacción excitatoria mediada por los receptores musca-
mitados sobre el S N C , se administra de preferencia a la rinicos sensibles a la pirenzepina en los ganglios parasim-
escopolamina en la mayor parte de las aplicaciones tera- páticos del plexo mientérico. Es difícil valorar el grado en
péuticas. que la reacción excitadora lenta puede trastornar la trans-
misión de impulsos por los ganglios, pero los efectos de la
pirenzepina sobre las reacciones de los órganos termina-
Sistema nervioso central. A dosis terapéuticas (0.5 a
les sugieren una función modulatoria fisiológica para el
1.0 mg), la atropina produce sólo excitación vagal leve,
receptor ganglionar M, (Caulfield, 1993).
como resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de
los centros cerebrales superiores. Con dosis tóxicas de atro-
La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis
pina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da
que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia car-
por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alu- diaca. Como los receptores muscarinicos de las células parie-
cinaciones o delirio (véase la descripción del envenena- tales no parecen tener gran afinidad por la pirenzepina, se ha
miento con atropina). Con dosis aún mayores, la estimula- postulado que el receptor M, encargado de los cambios en la
ción va seguida de depresión, que culmina en colapso secreción de ácido gástrico se encuentra ubicado en los ganglios
circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un pe- intramurales (Goyal, 1988). Al parecer, el bloqueo de los recep-
riodo de parálisis y coma. tores ganglionares (más que el de la unión neuroefectora) es un
A dosis terapéuticas, la escopolamina genera, en condi- fenómeno subyacente a la habilidad de la pirenzepina para inhi-
bir la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay pruebas de
ciones normales depresión del SNC que se manifiesta por
que las neuronas posganglionares de pulmón y corazón pueden
somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación, ser también sitios de importancia fisiológica para la acción de
con reducción de la etapa de sueño de movimientos ocula- ciertos antagonistas de los receptores muscarinicos (Barnes en
res rápidos. También produce euforia y, por tanto, es moti- Symposium, J993; Wellstein y Pitschner, 1988).
vo de cierto abuso. Antes se buscaban los efectos depresi-
Se encuentran también receptores muscarinicos en las termi-
vos y amnésicos cuando se administraba escopolamina naciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. El bloqueo de
como auxiliar de los agentes anestésicos o en la medica- estos receptores presinápticos suele incrementar la descarga del
ción preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor transmisor. Estos receptores presinápticos son de subtipos va-
intenso las mismas dosis de escopolamina originan a ve- riables. Los agentes de bloqueo muscarínico no selectivos pue-
16(1 .SVri ic't il i'iii'i)¡iirii\ con (ict iones cu ¡as itm<inc\ Miu'/pficwi v ¡wurot'h'cloms
den bloquear estos receptores y, con ello, incrementar la descar- cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco. En una
ga de ACh, lo cual contrarresta en parte los efectos del bloqueo ocasión se consideró que este efecto paradójico se debía a
del receptor posináptico. estimulación vagal central; sin embargo, se observa tam-
Como los antagonistas de los receptores muscarínicos pue- bién disminución de la frecuencia cardiaca con los anta-
den alterar la actividad autonómica a nivel del ganglio y de la gonistas de los receptores muscarínicos que no entran con
neurona posganglionar, es difícil predecir la reacción final de
los órganos terminales al bloqueo de los receptores muscarínicos. facilidad en el encéfalo. En estudios recientes efectuados
Por tanto, aunque al parecer el bloqueo directo de los sitios en seres humanos, se ha demostrado que la pirenzepina es
neuroefectores revierte los efectos ordinarios en el sistema ner- equipotente con la atropina para disminuir la frecuencia
vioso parasimpático, la inhibición concomitante de los recepto- cardiaca; su administración previa puede prevenir cual-
res ganglionares o presinápticos puede producir respuestas pa- quier disminución ulterior generada por la atropina. Los
radójicas. datos con que se cuenta sugieren que la reducción de la
frecuencia cardiaca puede ser resultado de bloqueo de los
Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean receptores Mj sobre las neuronas parasimpáticas posgan-
las reacciones del músculo del esfínter del iris y del músculo glionares, que alivia los efectos inhibidores de la ACh
ciliar del cristalino a la estimulación colinérgica (cap. 65). Por sináptica sobre la descarga del transmisor (Wellstein y
tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación Pitschner, 1988).
(cicloplejía). La gran dilatación pupüar da por resultado fotofo-
bia; el cristalino queda fijo para la visión de lejos y los objetos Las dosis mayores de atropina originan taquicardia pro-
cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo que son. gresivamente creciente, al bloquear los efectos vagales
Queda abolida la constricción refleja pupilar normal a la luz o a sobre los receptores M2 del marcapaso nodal SA. La fre-
la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse cuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40
después de administración local o general de los alcaloides. Sin latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg
embargo, las dosis generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tie- de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna
nen poco efecto ocular, a diferencia de las dosis iguales de esco- la frecuencia cardiaca máxima (p. ej., por reacción al ejer-
polamina, que producen midriasis definida y pérdida de la aco- cicio). La influencia de la atropina es más notable en varo-
modación. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de
manera local generan efectos oculares de duración considera- nes adultos jóvenes, en los cuales es considerable el tono
ble; quizá no se recuperen por completo la acomodación y los vagal. En la lactancia y senectud, las dosis incluso gran-
reflejos pupilares durante 7 a 12 días. Los antagonistas de los des de atropina quizá no incrementen la frecuencia car-
receptores muscarínicos que se emplean como midríáticos di- diaca. La atropina genera a menudo arritmias cardiacas,
fieren de los agentes simpaticomiméticos en que los últimos pro- pero sin síntomas cardiovasculares importantes.
ducen dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación. Pilo- La disminución de la frecuencia cardiaca es mayor con
carpina, esteres de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) dosis bajas de escopolamina (0.1 o 0.2 mg) que con atro-
pueden corregir en parte o por completo los efectos oculares de
pina. Con las dosis más altas, ocurre cardioaceleración al
la atropina si se administran a concentraciones suficientes.
principio, pero dura poco y va seguida en plazo de 30 min
Los antagonistas de los receptores muscarínicos administra- de retorno a la frecuencia normal o de bradicardia. Por
dos por vía general tienen poco efecto sobre la presión intraocu- tanto, salvo durante un periodo breve, las dosis de escopo-
lar, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, en lamina que producen efectos oculares no incrementan la
quienes la presión puede incrementarse de manera peligrosa. El frecuencia cardiaca. En el caso de la atropina, los efectos
aumento de la presión ocurre cuando es estrecha la cámara ante-
oculares conllevan taquicardia.
rior y e! iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabé-
culas, lo cual interfiere en el drenaje del humor acuoso. Estos Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir muchos
fármacos pueden desencadenar una primera crisis en casos no tipos de retardo cardiaco vagal reflejo o asistolia; por ejem-
reconocidos de este infrecuente trastorno. En pacientes con glau- plo, por inhalación de vapores irritantes, estimulación del
coma de ángulo abierto es poco habitual el incremento agudo de seno carotídeo, presión sobre los globos oculares, estimu-
la presión. Por lo general, fármacos del tipo de la atropina pue- lación peritoneal o inyección de material de contraste du-
den emplearse con seguridad en este último trastorno, sobre todo rante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de ma-
si el paciente se está tratando también de manera adecuada con nera repentina la bradicardia o la asistolia causadas por
un agente miótico apropiado. colinésteres, inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros
fármacos parasimpaticomiméticos, lo mismo que el paro
Aparato cardiovascular. Corazón. El efecto principal cardiaco por estimulación eléctrica del vago.
de la atropina en el corazón consiste en alterar la frecuen- La eliminación de la influencia vagal sobre el corazón
cia cardiaca. Aunque la reacción dominante es taquicar- causada por la atropina puede facilitar también la conduc-
dia, el ritmo cardiaco suele disminuir de manera transito- ción AV. Este fármaco acorta, además, el periodo refracta-
ria con dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg). La reducción rio funcional del nodo AV, y puede aumentar la frecuencia
de la frecuencia cardiaca, que casi nunca es notable (cua- ventricular en pacientes con fíbrilación o flúter auricula-
tro a ocho latidos menos por minuto), no suele observarse res. La atropina disminuye el grado del bloqueo en algu-
después de inyección intravenosa rápida. No concurren nos casos de bloqueo cardiaco de segundo grado (/>. ej.,
Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 161
bloqueo AV de Wenckebach), en los cuales la actividad es la base para el empleo de atropina y escopolamina en la
vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxi- premedicación preanestésica. La propiedad de estos com-
cación por digital). En algunos pacientes con bloqueo car- puestos para reducir la frecuencia de aparición de larin-
diaco completo, la atropina puede incrementar la frecuen- gospasmo durante la anestesia general parece deberse a
cia idioventicular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina inhibición de las secreciones de las vías respiratorias, que
y escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes pueden desencadenar laringospasmo reflejo. Sin embar-
que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bra- go, la depresión de la secreción mucosa y la inhibición de
dicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AV. la depuración mucociliar son efectos adversos indeseables
Circulación. A dosis clínicas, la atropina contrarresta por de la atropina en pacientes con enfermedad de vías respi-
completo la vasodilatación periférica y la disminución ratorias.
aguda de la presión arterial que producen los colinésteres. Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia particu-
En contraste, cuando se da de manera aislada, no es ni lar contra la broncoconstricción producida por fármacos
sobresaliente ni constante su efecto sobre los vasos san- parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolines-
guíneos y la presión arterial. Cabe esperar este resultado, terasas. También antagonizan en parte la broncoconstric-
porque la mayor parte de los lechos vasculares probable- ción inducida por histamina, bradicinina y prostaglandina
mente carezcan de inervación colinérgica importante, y F 2a , lo cual manifiesta al parecer la participación de las
las fibras simpáticas colinérgicas vasodilatadoras de los vías eferentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales
vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen parti- desencadenados por estos compuestos. La habilidad para
cipar en grado considerable en la regulación normal del bloquear de manera indirecta los efectos broncocons-
tono. trictores de los mediadores inflamatorios que se liberan
Las cantidades tóxicas de atropina, y en ocasiones las durante las crisis de asma constituye la base para el em-
dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos, pleo de agentes anticolinérgicos, junto con agonistas /?-
sobre todo en las superficies cutáneas proclives al enroje- adrenérgicos, en el tratamiento de esta enfermedad (Gross,
cimiento (bochornos por atropina). Esta puede ser una re- 1988; cap. 28).
acción compensatoria que permite que la radiación de ca-
lor supere el incremento de la temperatura inducido por la Tubo digestivo. El interés por las acciones de los anta-
atropina que puede acompañar a la inhibición de la suda- gonistas de los receptores muscarínicos en estómago e in-
ción. No ha sido posible dilucidar el mecanismo de esta testino culminó en su empleo como agentes antiespasmó-
respuesta vascular anómala. dicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la
úlcera péptica. Aunque la atropina puede abolir por com-
Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático pleto los efectos de la ACh (y de otros fármacos para-
desempeña una función de primer orden en la regulación simpaticomiméticos) del tubo digestivo, inhibe sólo de
del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos ge- manera incompleta los efectos de los impulsos vagales.
nera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que Esta diferencia es particularmente notable con respecto a
contribuye a la broncoconstricción. Las fibras vagales ha- los efectos de la atropina sobre la motilidad del intestino.
cen sinapsis con los receptores nicotíniros y muscarínicos La sinapsis intestinal está inervada por fibras vagales pre-
M, de los ganglios parasimpáticos ubicados en las vías res- ganglionares, no sólo con fibras colinérgicas posganglio-
piratorias, y los activan; las fibras posganglionares cortas nares, sino también con una redecilla de neuronas intramu-
descargan acetilcolina, que actúa sobre los receptores rales no colinérgicas. Estas neuronas, que constituyen el
muscarínicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias. plexo entérico, recurren a una gran diversidad de neuro-
Las glándulas submucosas están inervadas también por las transmisores, entre ellos 5-hidro,xitriptamina (5-HT) y do-
neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de mane- pamina. Como las dosis terapéuticas de atropina no blo-
ra predominante (Bames en Symposium, 1993). Aunque quean las reacciones a las hormonas gastrointestinales o
algunos agentes anticolinérgicos se emplearon con ampli- a los transmisores neurohumorales no colinérgicos, la
tud como broncodilatadores antes del advenimiento de la descarga de estas sustancias desde las neuronas iníra-
adrenalina en el decenio de 1920, los sustituyeron a conti- murales puede seguir produciendo cambios de la moti-
nuación los agentes adrenérgicos y las metilxantinas. El lidad. Asimismo, aunque la actividad vagal modula la
tratamiento anticolinérgico de la enfermedad de vías res- descarga de histamina y la secreción de ácido gástrico
piratorias se reactivó en gran medida gracias a la apari- desencadenadas por la gastrina, las acciones de esta últi-
ción del bromuro de ipratropio (Symposium, 1987; Gross, ma pueden ocurrir de manera independiente al tono vagal.
) 988; Chapman, J 990). Los antagonistas de los receptores de histamina 112 selec-
Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones tivos, y los antagonistas de los receptores muscarínicos
de nariz, boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan M, selectivos, han sustituido a la atropina y a otros anta-
las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción resulta gonistas no selectivos como inhibidores de la secreción de
especialmente notable cuando la secreción es excesiva y ácido (cap. 37).
162 Sección ¡i h'ármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibi- administra atropina. Hay pocas bases para el empleo de la atro-
ción por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que pina sola como antiespasmódico biliar.
pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa indu- Útero. El músculo liso uterino se encuentra inervado por
cida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se tor- fibras parasimpáticas, pero es variable el efecto de los impul-
nen difíciles la deglución y el habla. sos colinérgicos sobre la contractilidad de este órgano. De aquí
Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen tam- que la atropina y escopolamina tengan por lo general efectos
bién la secreción gástrica. Estos antagonistas reducen en grado insignificantes sobre el útero humano. Aunque estos fármacos
notable la secreción durante las fases cefálica y de ayunos. En cruzan la barrera placentaria, al nacer el feto, éste no es afectado
contraste, sólo se inhibe en parte la fase intestinal de la secre- de manera adversa, y tampoco se deprime la respiración del
ción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de neonato.
ácido, puesto que se bloquea la secreción de HCOj", lo mismo
que la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzi- Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas
mas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glándulas
directa que las células secretoras de ácido, y la atropina dismi- sudoríparas, y la piel se torna caliente y seca. La sudación puede
nuye su función secretora. deprimirse lo suficiente para que se eleve la temperatura corpo-
Motilidad. Los alcaloides de la belladona tienen efectos nota- ral, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambien-
bles sobre la motilidad del tubo digestivo. Esto manifiesta el te alta. Se consideró durante muchos años que la acción anhi-
control motor parasimpático predominante del intestino; los im- drótica de la atropina y la estimulación del sudor por los agentes
pulsos nerviosos simpáticos tienen una función de menor im- muscarínicos era una anomalía farmacológica, puesto que las
portancia en la regulación fisiológica del tono y la motilidad. glándulas sudoríparas se encuentran inervadas sólo por nervios
Los nervios parasimpáticos intensifican tanto el tono como la simpáticos desde el punto de vista anatómico. De hecho, sin
motilidad y relajan los esfínteres, con lo que favorecen el paso embargo, las fibras posganglionares son principalmente coli-
del quimo por el intestino. Sin embargo, el intestino posee un nérgicas.
sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que regulan En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides
la motilidad de manera independiente al control parasimpático; de la belladona pueden inducir "fiebre por atropina". En caso de
los impulsos del SNC modulan sólo los efectos de los reflejos intoxicación del lactante por atropina, la temperatura puede lle-
intrínsecos. Algunas de las neuronas terminales de los plexos gar a 43°C o más. Es indudable que la supresión del sudor es un
intramurales son neuronas colinérgicas excitatorias; otras son factor de importancia en la producción de fiebre, sobre todo cuan-
no colinérgicas que contienen aminas biógenas, péptidos y otros
do es alta la temperatura ambiente.
neuro transmisores.
Tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedad Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la
gastrointestinal, las dosis terapéuticas completas de atropina pro-
ducen efectos inhibidores definidos y prolongados sobre la acti- belladona se absorben con rapidez en el tubo digestivo.
vidad motora de estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que Ingresan también a la circulación cuando se aplican de
se caracteriza por disminución del tono, de la amplitud y de la manera local en las superficies mucosas del cuerpo. Es
frecuencia de las contracciones peristálticas. Se requieren dosis limitada la absorción por la piel intacta, aunque se produ-
relativamente grandes para producir esta inhibición, al parecer ce absorción eficaz en la región posauricular. Es mínima
porque el bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos la absorción general de los antagonistas de los receptores
del plexo mientérico puede tener efectos opuestos a los genera- muscarínicos que se administran por inhalación. Los deri-
dos por el bloqueo de los receptores del músculo liso. La atropi- vados del amonio cuaternario de los alcaloides de la bella-
na bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo dona se absorben mal después de una dosis oral (Ali-
digestivo inducida por los fármacos parasimpaticomiméticos y
los agentes anticolinesterásicos. Melkkila y col., 1993); no obstante, algunos de estos
compuestos pueden producir midriasis y cicloplejía cuan-
do se aplican de manera local. La atropina tiene una vida
Otros tipos de músculo liso. Vías urinarias. Los estudios uro-
gráficos intravenosos indican que la atropina (1.2 mg por vía media cercana a cuatro horas; el metabolismo hepático se
intravenosa) dilata pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga e in- encarga de la eliminación de cerca de la mitad de la dosis,
crementa la visibilidad de los ríñones en el ser humano. La atro- y la parte restante se excreta sin cambios por la orina. Se
pina disminuye el tono y la amplitud normales de las contrac- encuentran indicios de atropina en diversas secreciones,
ciones de uréter y vejiga y a menudo elimina la intensificación entre ellas la leche de la madre.
del tono ureteral inducida por fármacos.
Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica
leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser Intoxicación por antagonistas de los receptores musca-
humano. Sin embargo, este efecto no suele bastar para superar o rínicos y otros fármacos anticolinérgicos. La ingestión
impedir el espasmo notable y el incremento de la presión de los deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de
conductos biliares que inducen los opioídes. Los nitritos son más otras clases de fármacos con propiedades atropínicas es
eficaces que la atropina a este respecto. La atropina no genera una causa de primera importancia de intoxicación o enve-
un efecto sostenido sobre el mecanismo del esfínter del colédoco nenamiento. Muchos agentes de bloqueo de los receptores
en el ser humano. El vaciamiento de la vesícula biliar humana Hl de la histamina, lo mismo que fenotiazinas y antide-
por reacción a una comida grasa se retrasa si previamente se presores tricíclicos tienen actividad de bloqueo de los re-
Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 163
ceptores muscarínicos y, a posología suficiente, pueden descritos en el cuadro 7-2, pueden ocurrir convulsiones. La de-
producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxica- presión y el colapso circulatorio son manifiestos sólo cuando la
ción con atropina. intoxicación es grave; disminuye la presión arterial, la respira-
ción se vuelve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por
Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y ami-
insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y
triptüina son los antagonistas más potentes de los recepto- coma.
res muscarínicos, con una afinidad por éstos que es aproxi-
Sugiere el diagnóstico de intoxicación por atropina la paráli-
madamente la décima parte de la informada en el caso de sis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasim-
la atropina. Como estos fármacos se dan en dosis terapéu- páticos, A fin de confirmar el diagnóstico, puede emplearse la
ticas mucho más altas que la dosis eficaz de atropina, con anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección
frecuencia se observan desde el punto de vista clínico efec- intramuscular. Si no sobrevienen salivación, sudación e hiper-
tos antimuscarínicos (cap. 19). Además, la sobredosifi- actividad intestinal características, será casi segura la intoxica-
cación por intento suicida es un peligro para la población ción por atropina o por un compuesto relacionado.
de pacientes que están recibiendo antidepresores. Por for- Deben iniciarse medidas para limitar la absorción intestinal
tuna, la mayor parte de los antidepresores de aparición más sin retraso si el veneno se ingirió. En el tratamiento sintomático,
reciente y los inhibidores de la recaptación selectiva de un fármaco razonable es la fisostigmina. La inyección intrave-
nosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina
serotonina son m u c h o menos anticolinérgicos (Cusack y
con rapidez ei delirio y el coma causados por las grandes dosis
col., 1994). de atropina. Como la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el
Lactantes y niños pequeños son sensibles en particular paciente puede caer otra vez en coma en plazo de una a dos
a los efectos tóxicos de los fármacos atropínicos. De he- horas, por lo que quizá se requieran dosis repetidas (cap. 8). Si
cho, muchos casos de intoxicación en niños han sido re- hay excitación notable y no se dispone de tratamiento más espe-
sultado de instilación conjuntival de fármacos atropínicos cífico, el medicamento más adecuado para la sedación y el con-
para la refracción oftálmica y en busca de otros efectos trol de las convulsiones será el diazepam. Deben evitarse las
oculares. Estos son absorbidos por vía general desde la grandes dosis, porque la acción depresora central puede coinci-
dir con la depresión que ocurre de manera tardía en caso de en-
mucosa nasal después de haber atravesado el conducto
venenamiento atropínico. No deben administrarse fenotiazi-
nasolagrimal, o desde el tubo intestinal si se degluten. Se nas, porque su acción antimuscarínica tiende a intensificar la
ha informado, en adultos, delirio o psicosis tóxicas, sin toxicidad. Quizá se requiera respiración artificial. Las bolsas de
manifestaciones periféricas importantes, después de la ins- hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre, so-
tilación de gotas oftálmicas de atropina. En la bibliografía bre todo en niños.
pediátrica se informa con amplitud de casos de intoxica-
ción o envenenamiento con los compuestos de difenoxilato
y atropina (LOMOTIL) que se emplean para tratar la diarrea.
Se ha registrado, del mismo m o d o , que los preparados SUSTITUTIVOS SINTÉTICOS
transdérmicos de escopolamina que se emplean para tratar Y S E M I S I N T E T I C O S DE L O S A L C A L O I D E S
la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en niños DE LA B E L L A D O N A
y ancianos (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Puede ocu-
rrir intoxicación grave en niños que ingieren bayas o se-
millas que contienen alcaloides de la belladona. Los infor-
mes de envenenamiento por ingestión de té de semillas de
estramonio datan de 1676 en Estados Unidos, y se descri- Son varias las diferencias en las propiedades farmacológi-
bieron en ediciones anteriores de esta obra. No es infre- cas de los antagonistas de los receptores muscarínicos de
cuente en la actualidad encontrar casos de envenenamien- tipo cuaternario, respecto de los alcaloides de la belladona
to por haber ingerido o fumado hojas de estramonio o de descritos antes. Los compuestos con estructura de amonio
higuera loca (chamico). cuaternario se absorben mal, y de manera errática, des-
pués de la administración oral (Ali-Melkkila y col., 1993).
Son infrecuentes las defunciones a causa de intoxicación.con Es también mala su penetración por la conjuntiva, de modo
atropina y escopolamina, pero ocurren ocasionalmente en niños, que la mayor parte de los compuestos del amonio cuater-
en quienes pueden ser letales las dosis de 10 mg o menos. Las nario tienen poca utilidad en oftalmología. Carecen por lo
reacciones idiosincrásicas son más frecuentes con la escopola- general de efectos centrales, porque no cruzan con facili-
mina que con la atropina y, en ocasiones, dosis terapéuticas or-
dad la barrera hematoencefálica. Los compuestos del amo-
dinarias producen efectos alarmantes. El metilbromuro de homa-
toprina se tolera bien a dosis mucho mayores que las empleadas nio cuaternario suelen tener una acción un tanto más pro-
para el tratamiento, y su toxicidad es apenas una quinta parte de longada que los alcaloides de la belladona; se sabe poco
la de atropina. En el cuadro 7-2, se encuentran las dosis de atro- sobre el destino y la excreción de la mayor parte de estos
pina que generan reacciones adversas o síntomas de sobre- compuestos. Como la tasa entre la actividad de bloqueo
dosificación. En los casos de gran envenenamiento con atropi- ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo muscarinico es
na, el síndrome puede durar 48 h u más. Además de los efectos mayor en el caso de los compuestos del amonio cuater-
nario que en el de las aminas tercianas, pueden ocurrir Propiedades farmacológicas. Se han publicado revisio-
efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como nes extensas de las propiedades farmacológicas del bro-
impotencia e hipotensión postural. La intoxicación con an- muro de ipratropio (Symposium 1986, 1987; Gross, 1988).
tagonistas de los receptores muscarínicos del grupo del Este fármaco produce efectos semejantes a los de la atro-
amonio cuaternario quizá genere también bloqueo neuro- pina cuando se administra cada uno de estos compuestos
muscular curariforme que da por resultado parálisis respi- por vía parenteral. Tales efectos consisten en bronco-
ratoria. dilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival.
Se tiene la impresión clínica de que los compuestos del Aunque un poco más potente que la atropina en estas ac-
amonio cuaternario tienen un efecto relativamente mayor ciones, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el
en la actividad gastrointestinal, y de que las dosis necesa- SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmi-
rias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran, sión ganglionar, semejantes a los de los otros antagonis-
en consecuencia, con mayor facilidad que las de otros tas de los receptores muscarínicos del grupo del amonio
medicamento de este tipo; se ha atribuido tal efecto al ele- cuaternario. Una propiedad inesperada y de importancia
mento adicional del bloqueo ganglionar. De todas mane- terapéutica del ipratropio es la falta relativa de acción so-
ras, la mayor parte de estos fármacos, al igual que la atro- bre la depuración mucociliar, a diferencia del efecto inhi-
pina, por lo común controlan la secreción gástrica o la bidor de la atropina; esta diferencia es manifiesta tras la
motilidad gastrointestinal sólo a dosis que producen tam- administración local o parenteral y no ha podido ser expli-
bién efectos adversos importantes a causa del bloqueo cada (Gross, 1988). De aquí que el empleo de ipratropio
muscarínico en otros sitios. en pacientes con enfermedad de vías respiratorias se evite
tanto que se incremente la acumulación de secreciones en
Ipratropio. El bromuro de ipratropio (ATROVENT) es un las vías respiratorias inferiores, como el antagonismo de
compuesto del amonio cuaternario formado por la in- la intensificación de la depuración mucociliar inducida por
troducción de un grupo isopropilo en el átomo N de la atro- los agonistas y?-adrenérgicos que produce la atropina.
pina. En Europa se cuenta también con una sustancia si- Cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus ac-
milar, el bromuro de oxitropio; éste es un derivado del ciones se confinan casi por completo a la boca y las vias
amonio cuaternario de la escopolamina formado por la in- respiratorias. Incluso cuando se administra en cantidades
troducción de un grupo etilo. De esta familia, el miembro muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cam-
de creación más reciente y de acción más broncoselecti- bios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial,
va es el bromuro de tiotropio; de acción más duradera, en función vesical, presión intraocular o diámetro pupilar. Esta
la actualidad éste es sometido a pruebas clínicas (Disse y selectividad es resultado de la absorción muy ineficaz del
col., en Symposium, 1993; Maesen y col., 1993). A conti- fármaco desde los pulmones o el tubo digestivo. El grado
nuación, se muestran las estructuras del ipratropio y del de broncodilatación producida por el ipratropio parece
tiotropio. manifestar el nivel del tono parasimpático, complementa-
do por la activación refleja de las vías colinérgicas produ-
(HAHC CHS
cida por diversos estímulos. En individuos normales, la
inhalación de ipratropio puede generar una protección vir-
N
tualmente completa contra la broncoconstricción que ori-
gina la inhalación subsecuente de sustancias como dióxi-
O CH2OH do de azufre, ozono, ácido cítrico nebulizado o humo de
II I
O—C-CH cigarrillo.
Sin embargo, quedan menos protegidos los pacientes con
asma o híperreactividad bronquial demostrable. Aunque
el ipratropio reduce de modo notable la sensibilidad a la
IPRATROPIO metacolina en sujetos asmáticos, se logra una inhibición
más moderada de las reacciones a las cargas de histamina,
bradicinina o prostaglandina ¥2a, y es poca la protección
3 3 que ofrece contra la broncoconstricción inducida por
w 5-HT o los leucotrienos. La principal aplicación clínica
N
del ipratropio está en el tratamiento de la enfermedad pul-
monar obstructiva crónica; es menos eficaz en la mayoría
de los pacientes asmáticos (Gross, 1988; Chapman, 1990).
o—c-c ° En el capítulo 28, se estudia el empleo terapéutico del
TIOTROPIO
-"O ipratropio.
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe hacia el
interior del organismo menos de 1% de la dosis inhalada
Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 165
de bromuro de ipratropio. Como sucede con la mayor par- fármaco al SNC. La duración de la acción de la metantelina es
te de los fármacos que se proporcionan en aerosol, se de- levemente más prolongada que la de la atropina, y los efectos de
glute cerca de 9 0 % de la dosis; el fármaco no se absorbe una dosis terapéutica (50 a 100 mg) duran seis horas. Una mani-
en su mayor parte y aparece en el excremento. La escasa festación tóxica adicional no relacionada con las acciones de
bloqueo es la aparición ocasional de erupciones cutáneas, entre
proporción absorbida desaparece del plasma con una vida
ellas dermatitis exfoliativa.
media de casi tres horas. Después de la inhalación, suelen
desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min, Propantelina. El bromuro de propantelina (PRO-BANTHINE) es
y los efectos importantes pueden persistir durante más similar, desde el punto de vista químico, a la metantelina (los
de cuatro horas. Se analizan las propiedades farmacoci- sustitutivos etilo del átomo N cuaternario están sustituidos por
néticas del ipratropio en diversas revisiones y simposios grupos isopropilo). Sus propiedades farmacológicas son también
citados con anterioridad. Al igual que el ipratropio, el tio- semejantes a las de la metantelina, pero es dos a cinco veces
tropio tiene efectos generales mínimos porque su estructu- más potente. De los antagonistas sintéticos de los receptores
ra cuaternaria limita la absorción por las mucosas de las muscarínicos, es de los de mayor uso. Las dosis muy altas blo-
vías respiratorias y digestivas. Además, el tiotropio se di- quean la unión neuromuscular esquelética. La dosis clínica or-
socia con lentitud extrema desde los receptores musca- dinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.
rínicos, lo cual da por resultado una vida media prolonga-
Otros compuestos. Otros fármacos de esta categoría son metil-
da del complejo fijo (Barnes en Symposium, 1995). Esto bromuro de anisotropina (VALPIN), bromuro de clinidio (QUAR-
se manifiesta por actividad broncodilatadora prolongada y ZAN; también en combinación con clordiazepóxido como LIBRAX
persistente. y otros productos), glucopirrolato (RORÍNUL; también adminis-
trado por vía parenteral en conjunto con anestésicos), yoduro de
Metilbromuro de escopolamina. El metilbromuro de esco- isopropamida (DARBID), bromuro de mepenzolato (CANTIL) y clo-
polamina (metescopolamina, PAMINE) es un derivado del amo- ruro de tridihexitilo (PANULON). Un preparado que no se consi-
nio cuaternario de la escopolamina y, por tanto, carece de las gue en Estados Unidos es el metilsulfato de hexociclio (TRAL).
acciones centrales de esta última. Es menos potente que la atro- Sus fórmulas estructurales aparecieron en ediciones anteriores
pina y se absorbe mal; sin embargo, su acción es más prolonga- de esta obra. Muchos de estos fármacos, al igual que los alca-
da, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho loides de la belladona, se encuentran en gran número de produc-
horas. Su empleo se ha limitado sobre todo a las enfermedades tos que contienen sedantes, en algunos casos combinados con
del tubo digestivo. otros compuestos.
Metilbromuro de homatropína. El metilbromuro de homatro-

Antagonistas de los receptores muscarínicos
pina es el derivado cuaternario de la homatropina. Es menos
de aminas terciarias
potente que la atropina en su actividad antimuscarínica, pero lo
es cuatro veces más como agente de bloqueo ganglionar. Se sur-
te en ciertos preparados de combinación cuya finalidad es ali- Algunos fármacos de este tipo son de utilidad particular en of-
viar el espasmo gastrointestinal. talmología; se incluyen en esta categoría bromhidraw de homa-
tropina (ISOPTO HOMATROPLNE) (derivado semisintético de la atro-
pina; fig. 7-3), clorhidrato de ciclopentolalo (CYCLOGYL), y
Metantelina. El bromuro de metantelina (BANTHINE) se dis- tropicamida (MYDRIACYL). Estas sustancias son preferidas en lu-
tingue de la atropina en que tiene una tasa particularmente alta gar de la atropina o de la escopolamina por su acción más breve.
de actividad de bloqueo ganglionar en relación con la actividad En el capítulo 65, se ofrece información adicional sobre las pro-
antimuscarínica. Su fórmula estructural es la siguiente: piedades oftalmológicas y los preparados de éstos y otros fár-
macos.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas
terciarias logran acceso ai SNC y, por tanto, se recurre a estos
H C-OCHjCri^-CHj fármacos anticolinérgicos para tratar el parkinsonismo y los efec-
eco * METANTELINA
tos adversos extrapiramidales de los fármacos antipsicóiicos. Los
compuestos específicos que se emplean de manera primordial
en estos trastornos sonmesilato de benztropina (COGENTIN) y clor-
hidrato de trihexifenidila (ARTANE, otros compuestos). En el ca-
pítulo 22 se describen estos fármacos.
Las aminas terciarías que se emplean por sus propiedades
antiespasmódicas son clorhidrato de diciclamina (BENTYL y
Las dosis altas pueden generar impotencia, efecto causado rara otros), clorhidrato de oxifenciclimina (DARICON), clorhidrato de
vez por los fármacos puramente antimuscarínicos y que indica flavoxato (URISPAS) y cloruro de oxibuiinina (DITROPAN). LOS dos
bloqueo ganglionar. Las dosis tóxicas pueden paralizar la reac- últimos compuestos están indicados de manera específica en los
ción por bloqueo neuromuscular. En algunos pacientes se han trastornos urológicos. Estos productos parecen ejercer cierto efec-
observado inquietud, euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicóticas to relajante directo inespecifico sobre ei músculo liso. A dosis
agudas a pesar de la penetración relativamente deficiente del terapéuticas disminuyen el espasmo de tubo digestivo, vías bi-
166 Sección !¡ Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
liares, uréter y útero; con la oxibutinina se observan también Hexahidrosiladifenidol y 4-DAMP son los compuestos de ma-
efectos característicos de tipo atropínico sobre las glándulas sa- yor selectividad por los receptores M3, según los estudios de
livales y el ojo. receptores clonados expresados en células CHO (Dorje y col.,
1991; Caulfield, 1993).
La himbacina es el fármaco de mayor utilidad para definir los
Antagonistas selectivos de los receptores subtipos de receptores muscarínicos M4. Los otros fármacos
muscarínicos mencionados, entre ellos la pirenzepina, no distinguen a los re-
ceptores M4 de los subtipos, de los cuales son, por lo demás,
selectivos (Caulfield, 1993).
La pirenzepina es un fármaco tricíclico de estructura semejante
a la de la imipramina. La pirenzepina tiene selectividad por los
receptores muscarínicos ML en relación con los receptores M2 y
M, (Dorje y col., 1991; Caulfield, 1993). La telenzepina es un APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS
análogo de la pirenzepina que cuenta con mayor potencia y una ANTAGONISTAS DE LOS R E C E P T O R E S
selectividad semejante por los receptores muscarínicos Mj. MUSCARÍNICOS
Ambos fármacos se emplean en el tratamiento de la úlcera pép-
tica en Europa, Japón y Canadá, pero ya no en Estados Unidos. Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de
Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay una incidencia rela-
situaciones clínicas, sobre todo para inhibir los efectos de
tivamente baja de boca seca y visión borrosa. No se observan
efectos centrales por la escasa solubilidad de este fármaco en la actividad del sistema nervioso parasimpático. La limi-
los lípidos y su penetración limitada en el SNC. En algunos es- tación principal del uso de los fármacos no selectivos sue-
tudios se ha demostrado, además, que pirenzepina y telenzepina le ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas de-
tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica, al seadas sin efectos adversos concomitantes. Estos últimos
parecer por bloqueo de la broncoconstricción mediada de mane- no suelen ser graves, pero trastornan lo suficiente al pa-
ra vagal (Cazzoia y col., 1990). Se cree que el sitio de antagonis- ciente para disminuir su obediencia a la prescripción, en
mo de los receptores M,, tanto en el tubo digestivo como en las particular durante la administración a largo plazo.
vías respiratorias, se encuentra en los receptores de los ganglios.
En general, los sustitutivos sintéticos de la belladona se
El AF-DX ¡16 es un análogo de la pirenzepina que difiere no-
tablemente de ésta en sus propiedades farmacológicas. Su ma- emplean con mayor amplitud que los alcaloides naturales,
yor afinidad es por ios receptores muscarínicos cardiacos (M2). aunque esta preferencia no encuentra siempre apoyo en
Manifiesta también cardioselectividad en seres humanos, y se las pruebas clínicas. Los antagonistas de los receptores
encuentra en investigación para el tratamiento de las arritmias muscarínicos selectivos de subtipo, con los que probable-
bradicárdicas (Schulte y col., 1991). Las fórmulas estructurales mente se seguirá contando, parecen los más promisorios
de la pirenzepina y el AF-DX 116 son las siguientes: para tratar síntomas clínicos específicos.
Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores musca-

V< >-< rínicos solían ser los fármacos más utilizados en el tratamiento
de la úlcera péptica. Aunque estos compuestos pueden reducir
la motilidad gástrica y la secreción de ácido por el estómago, las
dosis antisecretoras producen efectos adversos intensos, como
boca seca, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y di-
ficultad para orinar. Como consecuencia, ha sido muy mala la
obediencia del paciente que recibe estos fármacos en el trata-
miento de los síntomas de úlcera péptica durante tiempo prolon-
gado.
I AF-DX 116
CH a El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y
de la bomba de protones ha mejorado notablemente la eficacia
PIRENZEPINA
de la terapéutica de la úlcera péptica (cap. 37). Estos compues-
tos producen pocos efectos indeseables y se consideran, por lo
La metroctamina (véase más adelante) manifiesta mayor po- general, los más adecuados para inhibir la secreción de ácido
tencia que el agente AF-DX 116 sobre los receptores cardiacos gástrico. Hace poco se desarrolló una aplicación potencial de la
M : , y es muy selectivo de receptores M2 en relación con los M3 pirenzepina para tratar la úlcera. Por su selectividad por los re-
(Melchiorre, 1990). Un derivado de este fármaco, la tripitamina, ceptores muscarínicos M¡, la pirenzepina ofrece con claridad una
tiene la ventaja de distinguir también entre los receptores musca- mejora notable sobre la atropina. En la actualidad, sin embargo,
rínicos M2 y Mj (Maggio y col., 1994). tiene mayor utilidad comparar la eficacia y los efectos adversos
de este medicamento con los de los agentes antagonistas de los
receptores H2.
NH-{CH 2 ) e ~NH-(CH 2 ) 8 -NH-{CH 2 ) 6 -NH
La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100
a 150 mg al día) produce, aproximadamente, el mismo porcen-
OCH, CHaO
taje de cicatrización de úlceras duodenales que los bloqueado-
METROCTAMINA res H2 cimetidina o ranitidina; puede ser también eficaz para
Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de /o.v receptores muscarínicos 167
prevenir la recurrencia de úlceras. Aunque se dispone de datos caces, a fármacos como el ciclopentolato y la tropicamida. En el
menos extensos, se han obtenido resultados semejantes en el capitulo 65, se ofrecen detalles sobre los fármacos empleados a
tratamiento de las úlceras gástricas. Ocurrió boca seca en 14% y menudo y la duración de su acción.
visión borrosa en 2 a 5% de los pacientes tratados con piren-
zepina, pero estos efectos adversos requirieron que se interrum- Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la bellado-
piera la administración del fármaco en menos de 1% de los pa- na y sus sustitutivos reducen la secreción de las vías respirato-
cientes. Los estudios en seres humanos han mostrado que la rias tanto superiores como inferiores. Este efecto sobre la naso-
pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido faringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis agudí
gástrico que se produce como resultado de los estímulos neurales que conlleva coriza o fiebre del heno, aunque este tratamiento
que inducen los agentes muscarínicos, lo cual se inclina a favor no afecta la evolución natural del trastorno. Es probable que la
de la ubicación postulada de los receptores M, a niveles gan- contribución de los antihistamínicos empleados en las combina-
glionares. Carmine y Brogden (1985) han revisado la eficacia ciones "contra el resfriado" se deba, de manera primordial, a sus
terapéutica y las propiedades farmacológicas de la pirenzepina. propiedades antimuscarínicas, salvo en los trastornos que tienen
Se han empleado y recomendado también los alcaloides de la una base alérgica. Los alcaloides de la belladona pueden indu-
belladona y sus sustitutivos sintéticos en gran variedad de tras- cir dilatación bronquial, y antes se empleaban a menudo como
tomos que se sabe, o se supone, influyen en el tono ("espasrici- remedios contra el asma bronquial. Parecen tener efectos be-
dad") o la motilidad del tubo digestivo. Estos fármacos pueden neficiosos cuando la obstrucción de las vías respiratorias es
reducir el tono y la motilidad cuando.se administran a las dosis un fenómeno relacionado con la bronquitis crónica o el enfi-
máximas toleradas, y cabría esperar que fueran eficaces si el sema. Sin embargo, cuando se administran por vía general, la
trastorno en cuestión se debiera, en realidad, a contracción ex- mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos
cesiva del músculo liso, aspecto que suele quedar en duda. Se reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual puede dar
utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos por resultado disminución de la fluidez y espesamiento subse-
en el tratamiento del síndrome de colon irritable. Hay algunas cuente de las secreciones residuales. Este material viscoso es
dudas de que estos fármacos, a las dosis toleradas, sean más difícil de retirar del árbol respiratorio, y su presencia puede obs-
eficaces que el placebo; sin embargo, se están desarrollando truir en grado peligroso el flujo de aire y predisponer a infec-
antagonistas selectivos M3 para este trastorno, con la finalidad ción.
de lograr mayor selectividad de acción (Wallis en Symposium, El bromuro de ipratropio no genera efectos adversos en la de-
1995). puración mucociliar, a diferencia de la atropina y otros antago-
Con fármacos del tipo de la atropina, a menudo se controlan nistas muscarínicos. Por tanto, se pueden explotar con seguri-
bien la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia dad sus propiedades anticolinérgicas al tratar la enfermedad
de las evacuaciones que acompañan a la administración de agen- reversible de las vías respiratorias. En muchos casos el bromuro
tes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tra- de ipratropio resulta más eficaz que los agonistas/3-adrenérgicos
tamiento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los en el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar
trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las obstructiva crónica (en quienes el único componente reversible
disenterías leves y la diverticuljtis. Sin embargo, la respuesta es suele ser el tono colinérgíco), pero menos eficaz que los agonis-
mala en alteraciones más graves, como disenterías por salmo- tas /?-adrenérgieos para tratar el asma (en la que se producen
nelas, colitis ulcerosa y enteritis regional. otros broncoconstrictores) (Chapman, 1990). El bromuro de
Los alcaloides de la belladona y los sustitutivos sintéticos de ipratropio puede ser útil como broncodilatador en nebulizaciones
éstos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, como en caso de exacerbación aguda del asma, pero siempre se debe
la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el parkin- dar junto con un agonista ^-adrenérgico. En el capítulo 28 se
sonismo. Son también útiles para bloquear la salivación en pa- describe con mayor profundidad el empleo terapéutico del bro-
cientes incapaces de deglutir a causa de obstrucción esofágica muro de ipratropio.
por tumores o estrecheces. La posología debe ajustarse con mu-
cho cuidado para evitar que se reduzca la secreción a un punto Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los
en el que la boca seca se convierta en un problema. antagonistas de los receptores muscarínicos tienen aplicación
clínica limitada. Por lo general, estos compuestos se emplean en
Aplicaciones en oftalmología. Se logran efectos limitados al las unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves.
ojo mediante administración local de antagonistas de los recep- La atropina es un antídoto específico del colapso cardiovascular
tores muscarínicos para producir midriasis y cicloplejía. No se que puede resultar de la administración imprudente de un colin-
logra la cicloplejía sin idríasís, y requiere concentraciones más éster, o de un inhibidor de la colinesterasa. Se emplea también
altas o aplicación más prolongada de un compuesto determina- para antagonizar la disminución vagal refleja de la frecuencia
do. Con frecuencia se necesita midriasis para el examen con- cardiaca.
cienzudo de la retina y el disco óptico, lo mismo que para tratar La atropina puede ser útil en la terapéutica inicial de pacien-
la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos de la belladona se tes que sufren infarto agudo del miocardio en quienes el tono
pueden combinar con mióticos para romper las adherencias en- vagal excesivo produce bradicardia sinusal o nodal.' La bradi-
tre iris y cristalino, o para prevenir su desarrollo. Quizá se re- cardia sinusal es la arritmia que más se observa durante el infar-
quiera cicloplejía completa para tratar (a iridociclitis y la coroi- to agudo de miocardio, sobre todo el de las paredes inferior o
ditis, lo mismo que para la medición precisa de los errores de posterior. Ciertas pruebas experimentales y clínicas sugieren que
refracción. Cuando se requiere cicloplejía completa, se prefie- la bradicardia puede ser beneficiosa para limitar el tamaño del
ren sustancias como atropina o escopolamina, que son más efi- infarto, y proteger al miocardio isquémico de las arritmias y la
168 Sección ¡l Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefecioras
fibrilación ventriculares (De Ferrari y col., ¡994). Por otra parte, y se produce visión borrosa en algunos individuos. Se han infor-
la bradicardia grave quizá genere hipotensión, y los pacientes mado también crisis psicóticas infrecuentes, pero graves (Wil-
con tono vagal muy alto pueden desarrollar bloqueo AV. La atro- kinson, 1987; Ziskind, 1988).
pina previene el deterioro clínico ulterior en estos casos, al res- Está disminuyendo el empleo de la escopolamina como tran-
tablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conser- quilizante y para la amnesia en diversas circunstancias, entre
var el eslado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo ellas el trabajo de parto. Cuando se administra en presencia de
nodal AV. La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las dolor o ansiedad intensos, por sí sola puede inducir crisis de
dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradójica conducta incontrolable.
(véase antes), en tanto que las excesivas producirán taquicardia
que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocár- Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se
dica de oxígeno. emplearon a menudo para inhibir la salivación y las secreciones
En ocasiones, la atropina resulta útil para reducir la bradicar- excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la administra-
dia grave y el síncope que acompañan al reflejo hiperactivo del ción de anestésicos generales; también era útil su acción bronco-
seno carotideo. Tiene poco efecto sobre la mayor parte de los dilatadora concomitante. El uso creciente de anestésicos relati-
ritmos ventriculares. En algunos pacientes puede eliminar las vamente no irritantes ha eliminado, de hecho, esta aplicación de
contracciones ventriculares prematuras características de una fre- los antagonistas de los receptores muscarínicos. La escopolami-
cuencia auricular muy baja. Reduce también el grado de blo- na puede contribuir a tranquilizar al paciente y a la amnesia. A
queo AV cuando el tono vagal incrementado es un factor de pri- menudo se da atropina para prevenir los reflejos vagales induci-
mer orden en el defecto de la conducción, como el bloqueo AV dos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se
de segundo grado que origina a veces la digital. La atropina se emplea también con neostigmina para contrarrestar los efectos
emplea también con fines diagnósticos para valorar el control parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza
autonómico de la función de los nodos SA y AV. para anular la relajación muscular después de una intervención
quirúrgica (cap. 9). En ocasiones, se han producido arritmias
Sistema nervioso central. Durante muchos años, los únicos cardiacas graves, quizás a causa de la bradicardia inicial genera-
fármacos útiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los da por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos
alcaloides de la belladona y, a continuación, los sustitutivos sin- de la neostigmina.
téticos de aminas terciarias. En la actualidad, la terapéutica pre-
ferida consiste en administrar levodopa o ésta junto con carbi- Vías genitourinarias. Se ha utilizado con frecuencia atropina
dopa, pero en algunos pacientes puede requerirse un tratamiento con un opioide para tratar el cólico renal, con la esperanza de
alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores que relaje al músculo liso ureteral; sin embargo, como sucede
muscarínicos (cap. 22). Se ha demostrado que los fármacos de en el cólico biliar, probablemente no contribuya en mayor grado
actividad central, como la benztropina, son eficaces para preve- a aliviar el dolor. Los alcaloides de la belladona y diversos sus-
nir las distonías o los síntomas parkinsonianos en pacientes tra- titutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, in-
tados con fármacos aiittpsicólicos (Arana y col., 1988; cap. 18). crementar la capacidad de ¡a vejiga, y reducir la frecuencia de
Se ha informado que la instilación de una dosis baja del antago- las contracciones de esta última al antagonizar el control parasim-
nista muscarinico tropicamida en ios ojos de los sujetos con pro- pático de este órgano. El bloqueo es menos completo que en
bable diagnóstico de enfermedad de Alzheimer pone de mani- muchos otros órganos, pero se ha tomado como base para el
fiesto hipersensibilidad notable para la dilatación pupiíar (Scinto empleo de estos compuestos en caso de enuresis en niños, sobre
y col., 1994). Este inexplicable "detector" de la enfermedad, aún todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la
por probar pero con la ventaja de no ser lesivo, puede brindar capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de
indicios relacionados con los cambios en la sensibilidad de los paraplejía espástica, y para incrementar la capacidad de la veji-
receptores que caracterizan al trastorno. ' ga en trastornos en los que la irritación ha originado hiperto-
nicidad (Wein, 1991). Sin embargo, no se ha establecido que los
Los alcaloides de la belladona se encuentran entre los prime-
antagonistas de los receptores muscarínicos hagan una contri-
ros fármacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del
bución importante al tratamiento de ninguno de estos trastornos.
viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz
La oxibuíinina parece eficaz para tratar diversos padecimientos
para tratar exposiciones breves (cuatTO a seis horas) a movimiento
caracterizados por vejiga inestable (Kirkali y Whitaker, 1987),
intenso, y probablemente para exposiciones de hasta varios dias.
pero tiene una actividad anticolinérgica relativamente menor, y
Todos los fármacos empleados para combatir la cinetosis deben
mayor actividad antiespasmódica que la atropina.
administrarse de manera profiláctica; son mucho menos efica-
ces después que se desarrolla náusea o vómito. Ha resultado muy
útil para prevenir este trastorno un preparado para la administra- Anticolinesterasas e intoxicación por hongos. En el capítu-
ción transdérmica de escopolamina (TRANSDERM SCOP). El fár- lo 8 se analiza el empleo de la atropina a grandes dosis para
maco se incorpora en una unidad adherente de muchas capas tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticoli-
que se aplica sobre la región mastoidea posauricular. La absor- nesterásicos. La atropina se puede emplear también para anta-
ción del fármaco es especialmente eficaz en esta región. Para
gonizar los efectos parasimipatieomiméticos de la neostigmina
lograr efectos óptimos, la aplicación debe efectuarse por lo me-
u otras anticolinesterasas que se utilizan en la terapéutica de la
nos cuatro horas antes que se requiera el efecto antiemético. La
miastenia grave. No interfiere con sus convenientes efectos a
duración de la acción de este preparado es de cerca de 72 h,
durante las cuales se liberan aproximadamente 0.5 mg de esco- nivel de la unión neuromuscular esquelética, y tiene utilidad
polamina. Es frecuente la boca seca, no es rara la somnolencia, particular al principio del tratamiento, antes que se desarrolle
tolerancia a los efectos muscarínicos colaterales.
Capitulo 7 Agonistas y antagonista.'; de los receptores muscarinicos 169
Como ya se mencionó, la atropina tiene sólo utilidad como se encuentran en pruebas clínicas los agonistas musca-
antídoto contra los síntomas de la intoxicación por hongos a causa rinicos selectivos desde el punto de vista funcional, para
del alcaloide colinomimético muscarina que se encuentra en al- su empleo en el tratamiento del trastorno intelectual pro-
gunas especies de éstos. pio de la enfermedad de Alzheimer; estos compuestos pue-
den carecer de los efectos adversos de la estimulación con-
comitante de los receptores muscarinicos presinápticos que
PERSPECTIVAS inhiben la descarga endógena de acetilcolina. Asimismo,
los antagonistas de los receptores muscarinicos selectivos
La disponibilidad de cDNA que codifican cinco subtipos de subtipo parecen promisorios en diversos terrenos tera-
distintos de receptores muscarinicos ha facilitado e! desa- péuticos; por ejemplo, como broncodilatadores y para el
rrollo de agentes selectivos de subtipo. En la actualidad, tratamiento del síndrome de colon irritable.
BIBLIOGRAFÍA
Ali-Melklrila, A., Kanto, J., and lisata, E. Priaimacokinetics and related Kent, KM.. Epstein, S.E., Cooper, T„ atid Jacobwúz,, D.M. Cholinergic
pharmacodynamics of anticholinergic drugs. Acta AnesthesioL Scand., innervation of the canine and human ventricular conducting system.
1993, 37: 633-642. Anatomic and electrophysiologic correlations. Circulation, 1974, 50:
Arana, G.W., Goff, D.C., Baldes sari ni. R.J., and Keepers, G.A. Efficacy 948-955.
of anlicholinergie prophylaxis for neuroleplic-induced acute dysionia. Kirkali, Z., and Whitaker, R.H. The use of oxybutynin in urological prac-
Ara. J. Psychiatry, 1988, 145: 993-996. tice. Int. Uroi. NephroL, 1987, 19: 385-391.
Bonner, T.I., Buckley, N.J., Young, A.C., and Brann, M.R. Identifica- Maesen, F.P.V.. Smeets, J.J., Costongs, M.A.L., Wald, F.D.M.. and Cor-
tion of a family of muscarinic receptor genes. Science, 1987, 237: neiissen, P.J.G. Ba 679 Br, a new loag-acting antimuscarinic bron-
527-531. chodtlator: a pilot dose-escalalion study inCOPD. Eui: Respir. J., 1995,
Bmning, T.A., Hendriks, M.G.C., Chang, P.C., Kuypers, E.A.P.. and van 6: 1031-1036.
Zwie'en, P.A. In vivo characterizaüon of vasodilating muscarinic-re- Maggio, R-, Barbier, R, Bolognesi. M.L., Minarini, A., Tedeschi, D., and
ceptor suptypes in humans. Circ. Res., 1994, 74: 912-919. Melchiorre. C. Binding profile of the selective muscarinic receptor an-
Cazzola, M. D'Amalo, G., Guidelti, E., Staudinger, H., Steinijans, V.W., tagonist tripitramine. Eur. J. PharmacoL, 1994, 268: 459-462.
and Kilian, U. An M r selective muscarinic receptor antagonist telen- Roszkowski, A.R An unusual type of ganglionic stimulant. J. Pharma-
zepine improves lung funclion in patienls with chronic obstructive coL Exp. Ther., 1961, 132: 1.56-170.
bronchitis. Pulm. PharmacoL, 1990, 3: 185-189. Schulte, B„ Volz-Zang, C. Mutschler. E„ Home. C, Palm. D.. Wellslein,
Chapman, K.R. The role of anticiioiinergic bronchodilators in adult A., and Pitschner, H.F AF-DX 116, a cardioselective muscarinic an-
asthma and chronic obstructive pulmonary disease. l-ung, 1990, 168 tagonist in humans: pharmacodynamic and pharmacokinetic proper-
Suppl.: 295-303. lies. Clin. PharmacoL Ther.. 1991, 50: 372-378.
Cho, A.K., Haslett, W.L., and Jenden, D.J. The peripheral actions of ox- Scinto. L.F.M., Daffner, K.R., Dressler. D„ Ransil, B.I., Rentz. D., Wein-
otremorine. a metabolite of tremorine. .1. PharmacoL Exp. Ther., 1962, traub, S„ Mesulam. M„ and Potler. H. A potentia! noninvasive neu-
138: 249-257. robiological test for Alzhcimer's disease. Science, 1994, 266:
Cusack, B„ Nelson, A., and Richelson, E. Binding of antidepressants tu 1051-1054.
human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psy- Thanik. K„ Chey, W.K., Shak, A., Hamilton, D.. and Nadelson, N.
chophamacology, 1994, 114: 559-565. Bethanechol or cimetidine in the treatment cf symptomatic reflex
Dorje, K, Wess, J., Larabrecht, G„ Tacke, R., Mutschler, E„ and Brann, esophagitis. A double-blind control study. Arch. Intem. Med., 1982,
M.R. Antagonist binding profiles of five cloned human muscarinic re- 142: 1479-1481.
ceptor sutitypes. ,/. PharmacoL Exp. Ther., 1991, 256: 727-733. Wellstein, A., and Pitschner, H.F. Complex dose-response curves of atropine
Epstein, J.B., Burchcll, J.L., Emerton, S , Le, N.D., and Silverman, S. Jr in man explained by different functions of M] and M¿ cholinoceptors.
A clinical trial of bethanechol in patienls with xerostomia after radia- Naunyn Sckmiedehergs Arch PharmacoL, 1988, 338: 19-27.
dor. therapy. A pilot study. Oral Surg. Oral Med. Ora! PathoL, 1994, Wilkinôn. J.A. Side effects of transdermal scopolamine, J- Emerg. Med.,
77: 610-6L4. 1987, 5: 389-392.
Feigl, E.O. Reflex parasympathetic coronary vasodilation elicited from Yamamura, H.I.. and Snyder, S,H. Muscarinic cholinergic receptor bind-
cardiac receptors in the dog. Circ- Res., 197S, 37: 175-182. ing in the longitudinal muscle of the guinea pig ileum with [^Hlquin-
Fox, P.C., Atkinson, J.C., Macynski, A.A., Wolff, A„ Kung, D.S., Vaidez, uclidinyl benzilate. Mol. PharmacoL, 1974, 10: 861-867.
I.H., Jackson, W„ Dalapenha, R.A., Shiroky, J„ and Baum. B.J. Pilo- Yasuda, R.P., Ciesla, W., Flores, L.R., Wall, S.J., Li, M., Satkus. S.A..
carpine treatmenl of salivary gland hypofunction and dry mouth (xe- Weisstein, J.S., Spagnola, B.V., and Wolfe, B.B. Development of an-
rostomia). Arch. intern. Med., 1991, ¡51: 1149-1152. tisera selective for M4 and MÍ muscarinic cholinergic receptors: dis-
Hammer, R„ Berrie, C.P., Birdsall, N.I., Burgen, A.S.V., and Hulme, E.C. tribution of M4 and M; receptors in rat brain. Mol. Pharmacol, 1993,
Pirenzepine dislmguishes betweeo differenl subclasses ol" muscarinic 43: 149-157.
receptors. Nature, 1980, 283: 90-92. Ziskind, A,A. Transdermal scopolamine-induced psychosis. Postgrad.
Johnson. J.T.. Ferrétti, G.A., Nefhery. W.J., Vaidez, I.H., Fox, P C . Ng, Med.. 1988, 84: 73-76.
D., Muscoplat, C.C., and Gallagher, S.C. Oral pilocarpine for post-ir-
radiation xerostomia in patients with head and neck cancei. N. Engl. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
J. Med, 1993, 329: 390-395.
Kent, K.M., and Epstein, S.E. Neural basis for the génesis and control of Bebbington, A., and Brimblecombe, R.W. Muscarinic teceptors in the pe-
arrhythmías associated with myocardial infarction. Cardiology, 1976, ripheral and central nervous systems, Adv. Drug Res.. 1965, 2:
61: 61-74. 143-172.
170 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
Beme, R.M., and Levy, M.N. Cardiovascular Physiology, 6th ed. Mosby- Longo, W.E., and Vernaca, A.M., II. Prokinetic agents for lower
Yearbook, St. Louis, 1992. gastrointestinal motility disorders. Dis. Colon Rectum, 1993, 36:
Carmine, A.A., and Brogden, R.N. Pirenzepine: a review of its pharma- 696-708.
codynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in Melchiorre, C. Polymethylene tetraamines: a novel class of cardioselec-
peplic ulcer disease and olher allied diseases. Drugs, 1985,30: 85-126. tive M2-antagonists. Med. Res. Rev., 1990, 10: 327-349.
Caulfield, M.P. Muscarinic recepíors—characterization, coupling and Michelot, D., and Tolh, B. Poisoning by Gyromitra escalenta—a review.
function. Pharmacol. Ther., 1993, 58: 319-379. J. Appl. Toxico!., 1991, 11: 235-243.
De Ferrari, G.M., Vanoli, E.. and Schwartz, P.J. Vagal activity and ven- Moneada, S., Palmer, R.M.J., and Higgs, E.A. Nitric oxide: physiology,
tricular fibrillation. In, Vagal Control of the Heart: Experimental Ba- pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev., 1991, 43:
sis and Clinical Implicalions. (Levy, M.N., and Schwartz, P.J., eds.) 109-142.
Futura Publishing Co., Armonk, NY, 1994, pp. 613-636. Symposium. (Various authors). Anticholinergic therapy—ihe state of the
DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev. art. (Higenbottam, T.W., Hoffbrand, B.I., Howell, J.B.L., and Morgan,
Physiol., 1993, 55: 455^*72. S.A., eds.) Postgrad. Med. J., 1987, 63 Suppl. I: 1-86.
Furchgott, R.F. The role of endothelium in the responses of vascular Symposium. (Various authors). Cholinergíc pathway in obstructive air-
smooth muscle to drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1984, 24: ways disease. (Bergofsky, E.H., ed.) Am. J. Med, 1986, 81 Suppl. 5A:
175-197. 1-102.
Goldfrank, L.R. In, Toxicoiogic Emergencies. (Goldfrank, L.R., Flomen- Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic recepíors III.
baum, N.E., Lewin, N.A.. Weisman, R.S., Howland, M.A., and Hoff- (Levine, R.R., Birdsall, N.J.M., North, R.A., Holman, M„ Watanabe,
man, R.S. eds.) Appleton and Lange, Norwalk, Conneclicut. 1994, A., and Iverson, L.L., eds.) Trends Pharmacol. Sci, 1988, Suppl.:
Goyal, R.K. Identification, localizaron and classification of muscarinic 1-93.
receptor subtypes in the gut. Life Sci., 1988, 43: 2209-2220. Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors V
Gross, N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med., 1988, 319: 486-494. (Levine, R.R., and Birdsall, N.J.M., eds.) Ufe Sci., 1993, 52: 405-
Higgins, C.B.. Vatner, S.F., and Braunwald, E. Parasympathetic control 597.
of the heart. Pharmacol. Rev., 1973, 25: 119-155. Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors VI,
Kóppel, C. Clinical sympatomatology and management of mushroom poi- (Levine, R.R., ed.) Life Sci., 199S, 56: 801-1002.
soning. Toxican, 1993, 31: 1513-1540. Wein, A.J. Practical uropharmacology. Urol. Clin. North Am., 1991, 18:
Kmjevic, K. Chemical nature of synaplic transmission in vertebrates. 269-281.
Physiol. Rev., 1974,54: 418-540. Wess, J. Molecular basis of muscarinic acelylcholine receptor function.
Levy, M.N., and Schwartz, P.I., eds. Vagal Control ofthe Heart: Exper- Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14: 308-313.
imental Basis and Clinical Implicalions. Futura Publishing Co., Ar-
monk, NY, 1994.
CAPITULO 8
ANTICOLINESTERASAS
Palmer Taylor
Este capítulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des-
pués de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhi-
ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinópticas y es la causa de la
hidrólisis rápida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para
tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas-
trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unión neuromuscular
del músculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podría ser una aplicación
naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata-
miento con antídotos contra los efectos tóxicos de los inhibidores de la colinesterasa que se
emplean como insecticidas y agentes en la guerra química tiene por finalidad bloquear los
efectos de la estimulación excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En Ios-
capítulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificación de la actividad a nivel de las
sinapsis colinérgicas mediante activación o bloqueo de los receptores colinérgicos mus-
carínicos o nicotínicos.
En el capítulo 6 se describe la función de la acetilcolines- similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarán
terasa (AChE) para suprimir la acción de la acetilcolina aquí como grupo. En el capítulo 9, se describen algunos
(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con
colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios otros fármacos a nivel de los ganglios autonómicos y de la
posinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se de- unión neuromuscular.
nominan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu-
mule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, Historia. La físostigmina. llamada también eserina, es un
por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti- alcaloide obtenido de¡ Calabar o nuez de ordalía, semilla cruda
mulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo lar- desecada de Physostigma venenosum Balfour, planta perenne
go de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista que se encuentra en la parte tropical de África Occidental. Ei
de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas, haba de Calabar, llamada también nuez de Esére o nuez de Etu
no es de extrañar que los agentes anti-ChE hayan recibi- Esére, era empleada por las tribus nativas de África Occidental
do, como grupo, aplicación extensa como agentes tóxicos, como "veneno de ordalia" en sus ritos de brujería.
en la forma de insecticidas agrícolas y de "gases nervio- Daniell, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que
sos" de la guerra química. De todas maneras, diversos com- llevó el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson
(1855), Fraser (1863) y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri-
puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como
meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far-
sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el trata- macológicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro,
miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en y lo denominaron físostigmina. Laqueur fue el primero en dar
pruebas clínicas a este respecto. aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glau-
Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar (1970) y Holms-
en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem- tedt (1972) han publicado revisiones interesantes sobre la histo-
plo más sobresaliente es la físostigmina. Poco antes de la ria de la físostigmina.
Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader, Como resultado de la investigación básica de Stedman y cola-
de I. G. Farbenindustrie, desarrolló sobre todo una clase boradores (1929a, 1929b) para aclarar las bases químicas de la
actividad de la físostigmina, otros iniciaron investigaciones sis-
relativamente nueva de productos químicos muy tóxicos,
temáticas de una serie de esteres fenílicos sustituidos de los áci-
los órgano fosfatos, primero como insecticidas agrícolas y dos alquilcarbámicos. La neostigmina, el miembro más pro-
más tarde como agentes potenciales de la guerra química. misorio de esta serie, fue incluida en la terapéutica en 1931 por
La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la su acción estimulante del tubo intestinal. Más tarde se informó
inactivación "irreversible" de la AChE, lo que dio por resu eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave.
sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones Llama la atención que el primer informe sobre la síntesis de
farmacológicas de ambas clases de agentes anti-ChE son un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-
171
ChB, el tetraetilpirofosfato (TFPP) haya sido publicado por linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran múl-
Clermont en !854, 10 años antes del aislamiento de la físos- tiples productos génicos; esta diversidad se origina en un proce-
tigmina. Más notable aún es que el investigador viviera para samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren
informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan sólo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida-
unas gotas para que sea letal. Las investigaciones modernas de des idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y col., 1986;
los compuestos órgano fosforados datan de la publicación de 1932 Gibney y col., 1988).
de Lange y Krueger acerca de la síntesis de los dimelil y dietüfos- Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti-
forofluoridatos. Al parecer, resultó crucial la afirmación de los rilcoiinesterasa, que se sintetiza en hígado y se encuentra
autores de que la inhalación de estos compuestos producía una primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las
sensación persistente de anegamiento y visión borrosa, para que colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas
Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus- que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en-
tancias de esta clase. cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, proteínas sin
Tras la síntesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las
definió los requisitos estructurales para la actividad insecticida familias de la tactina y la proleinneuroligina (Taylor y Radie,
(y, como se supo a continuación, para las anti-ChE) (véase más 1994).
adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie La estructura tridimensional de la acetilcolinesterasa mani-
inicial, e) paratión (un fosfotionato) se convirtió más tarde en ei fiesta un centro activo que es casi centrosimétrico en relación
insecticida más utilizado de esta clase. El malatión, que se em- con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta
plea mucho, contiene también el enlace P = S que se encuentra estrecha de cerca de 20 Á de profundidad (Sussman y col., 1991).
en el paratión. Antes de la Segunda Guerra Mundial y durante la En la base de esta garganta se encuentran los residuos de la tría-
misma, los esfuerzos del grupo de Schrader se dedicaron al de- da catalítica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig.
sarrollo de sustancias para la guerra química. El gobierno ale- 8-1). El mecanismo catalítico es similar al de otras hidrolasas,
mán guardó en secreto la síntesis de diversos compuestos de en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy
mucho mayor toxicidad que el paratión, como sarín, suman y nucleófilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar-
tabún. Los invesiigadores de los países aliados siguieron tam- ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi-
bién las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bús- na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, A).
queda de compuestos potencialmente tóxicos; el diisopropilfosfo-
Durante el ataque enzimático sobre el éster, se forma un inter-
rofluorhidrato (diisopropi I fluoro fosfato; DFP), sintetizado por
mediario tetrahédrico entre la enzima y aquél (fig. 8-2, 5), que
McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado
entra en colapso hasta un conjugado enzimático acetilo con des-
más estudiado por los científicos ingleses y estadounidenses.
carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es
En el decenio de 1950, se sintetizó una serie de carbamatos lábil a la hidrólisis, y esta da por resultado formación de acetato
heterocíclicos, aromáticos y naftílicos, que se vio tenían un y enzima activa (fig. 8-2, D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,
grado elevado de toxicidad selectiva contra los insectos y que 1975). La AChE es una de las enzimas más eficaces que se co-
eran agentes anti-ChE potentes. Entre los que hoy se emplean nocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 x lO15 moléculas de
como insecticidas están el 1-naftil N-metilcarbamato (carharil; ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo
SEVIN) y el 2-isoproxi/enil N-meülcarbamato (BAYOON; Barón, de recambio de 150 /ÍS.
1991).
Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.
Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac-
clases generales de formas moleculares: oligómeros homomé- ción de los compuestos característicos de estas tres clases
ricos simples de subunidades catalíticas (es decir, monómeros, de agentes anti-ChE.
dímeros y tetrámeros) y asociaciones heteroméricas de subuni-
dades catalíticas con subunidades estructurales (Massoulié y col., Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu-
1993; Taylor y Radie, 1994). Las formas homoméricas se en- yen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y fundamentan
cuentran como especies solubles en la célula, destinadas posi- las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la
blemente a la exportación, o relacionadas con la forma exterior butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio
de la célula por medio de una secuencia de aminoácidos hidrófo- de la colina sobre el centro activo y el sitio aniónico periférico
bos intrínseca o de un glucofosfolípido unido. Una forma heteró- (Taylor y Radie, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como
loga es un tetrámero de subunidades catalíticas enlazado con edrofonio y lacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad
disulfuro a una subuiiidad enlazada a lípidos de 20 000 Da y, al del triptófano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig.
igual que a la forma glucofosfolipidica unida, se encuentra en la 8-2, £). El edrofonio tiene acción breve, a causa de la reversi-
superficie exterior de la membrana. La otra está constituida por bilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida
telrámeros de subunidades catalíticas, enlazados con disulfuro a después de la administración por vía general. La lacrina es más
cada una de tres bandas de una subunidad estructural del tipo de hidrófoba, cruza la barrera hematoencefática con mayor facili-
la colágena (Massoulié y col., 1993; Taylor y Radie, 1994). Esta dad, y su acción es más duradera,
especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 10ft Da,
Otros inhibidores reversibles, como el propídio y la toxi-
se relaciona con la lámina basal exterior de la sinapsis. Es abun-
na peptídica_/á.«7f«/ma, se fijan al sitio aniónico periférico so-
dante en las áreas de unión del músculo estriado.
bre la acetilcolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la gar-
El establecimiento de la secuencia de aminoácidos y la clona- ganta, y lo definen el triptófano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig.
ción molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco- 8-1).
Capítulo S Anticolinesterasas 173
Fig. 8-1. Estereovistón de ¡a garganta central activa de ia acetilcolinesterasa del mamífero.

La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que señala sus radíos de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir
de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adición de las cadenas laterales de aminoácidos que se encuentran en la
enzima de mamífero, al esqueleto amidico, ilustrado por los listones (Taylor y Radie, 1994), Se incluyen las cadenas laterales de: a) la tríada
catalítica, Glu^jj, HisJ47, Ser20j (los enlaces de hidrógeno se identifican por líneas interrumpidas); b) el saco acilo, Phe w y Phe2.j7; <•') el subsitio
de colina, TrpBfi, GluJo; y TyrJ37, y d) el sitio periférico, Trp2í6. Tyr73, Tyri;j y AspM. Se retiran además las (irosinas 341 y 449 del centro activo,
pero es probable que contribuyan a la estabilización de ciertos ligandos. Tríada catalítica, subsitio de la colina y saco acilo están localizados en
la base de la garganta, en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última. La garganta tiene una profundidad de 18 a 20 Á, y
es centrosimétrica en relación con la subunidad.
La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico en la hidrólisis de los esteres del carboxilo. Al igual que dichos
carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho esteres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxia-
mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina niónico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de
cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se salida está orientado hacia la abertura de la garganta. Si los gru-
encuentran como cationes a pH fisiológico. Al servir como sus- pos alquilicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, !a re-
tratos alternativos con orientación de fijación semejante a la de generación espontánea de la enzima activa requerirá varias ho-
la acetilcolina (fig. 8-2, F, G), el ataque del centro activo por la ras. Los grupos alquilos secundarios (como en el DFP) o terciarios
serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil resi- propician en mayor grado aún la estabilidad de la enzima fosfo-
de en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297. En rilada, y no se observa regeneración importante de la enzima
contraste con la enzima acetifica, la AChE metilcarbamoilica, activa. De ahí que el retorno de la actividad de AChE dependa
o dimetilcarbamoil AChE, es mucho más estable (r„2 para de la síntesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima
la hidrólisis de la enzima dimetilcarbamoílica en 15 a 30 min; fosforilada es fomentada aún más por "envejecimiento", que es
fig. 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoila- resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (fig. 8-2^;
da impide, por tanto, la hidrólisis de la ACh catalizada por la Aldridge, 1976).
enzima durante periodos prolongados. //; vivo, la duración de
la inhibición de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro
horas. De lo anterior resulta evidente que los términos "rever-
sible"' e "irreversible", según se aplican al éster del carba-
Los inhibidores órgano fosforados, como el düsopropilfluo-
rofosfato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, pues- moilo y a los agentes órgano fosforados anti-ChE, respec-
to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo tivamente, reflejan sólo diferencias cuantitativas en las
fosforilada o fosfonilada es extremadamente estable (fig. 8-2, I, tasas de desacilación de la enzima acilica. La reacción
,/, A'). Los inhibidores órgano fosforados son de configuración covalente de ambas clases químicas con la enzima es esen-
tetrahédrica, la cual es similar al estado de transición formado cialmente la misma que la de ACh.
MOLÉCULA: O Carbono o Oxígeno ©Nitrógeno o Hidrógeno • Fó
Fig. 8-2. Principales etapas de la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, y de la inhibición y reactivación de la enzima.
Las etapas ilustradas son: A. Fijación del sustrato de acetilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con formación del intermediario tetrahédrico t
formación de la acetilenzima. D. Desacilación de la enzima por ataque con H 2 0. E. Fijación del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo
Formación de la enzima carbamoilada. H. Hidrólisis de la enzima carbamoilada. L Fijación del diisopropilfluorofosfato. J. Formación de la fosforile
envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.
Capitulo S Anticolinesterasas 175
Acción en los órganos efectores. Los efectos farmaco- Química y relaciones entre estructura y actividad. Se han
lógicos característicos de los agentes anti-ChE se deben revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de
primordialmente a la prevención de la hidrólisis de la ACh los fármacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside-
por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. Por tan- rarán aquí sólo los compuestos que presentan interés terapéuti-
to, se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la co o toxicológico general.
ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinér- Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se
gicos o que se descarga de manera espontánea desde la ilustran los fármacos de esta clase que tienen interés terapéuti-
co. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron
terminación nerviosa. A esta acción se pueden atribuir
que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el
virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode- metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera básica.
radas de la mayor parte de los agentes organofosforados, El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un
como el DFP. Por ejemplo, la miosis característica que compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia.
ocurre después de la aplicación local de DFP al ojo no se La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea tam-
observa después de desnervación posganglionar cróni- bién para tratar la miastenia grave. Los análogos de la neostig-
ca de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son
endógena. Las consecuencias de las concentraciones in- agentes anti-ChE menos potentes y de acción más breve.
crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi- Puede producirse incremento de la potencia y de la duración
nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti- de la acción anti-ChE a causa del enlace de dos núcleos de amo-
nuación. nio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente miótico
Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostig-
mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun-
amina terciaria, estimula también a los receptores nico-
do grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac-
tínicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su ción, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca
importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1993). del labio de la garganta. Otra clase de compuestos ¿«-cuater-
Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen narios es el representado por el ambenonio, que se emplea para
acciones directas adicionales en algunos sitios receptores tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reacción
colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran
ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula afinidad.
espinal y la unión neuromuscular se basan en una combi- El insecticida carbaril, de uso común en productos para jardi-
nación de su actividad anti-ChE y estimulación colinérgi- nería, inhibe a la ChE en forma idéntica a como lo hacen los
ca directa. otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y síntomas de in-
CH.,
-O—C—N—CH, OH
II I H,C
O H
I I
CH, CH
FISOSTIGMINA
CH CH, CH,
o w / 3 H,C /'
•O—C—N
\ + ^ \ o—c—u
NEOSTIGMINA
CH,
MPIRIDOSTIGMINA
C 3 CH,
\ +
CH 3 — N — f f ^ ^ ^ O — C — N — | C H , | 1 0 — N C-
1
CH 3 ^_;¿J O CH3 CH 3 O
DEMECARIO
C H
2 5
I
—CH 2 CH 2 — N— C--C—N—CH 2 CH 2 —N + —CH
2' '5 H O O H
AMBENONIO
Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clínica.

toxicación son muy similares a los de los organofosfatos (Barón, dermatológicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes-
1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por tación por piojos; cap. 64).
absorción dérmica. Se emplea en aplicación local en el control De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario
de los piojos de la cabeza en algunos países. (grupo E en el cuadro 8-1), sólo el ecotiofato tiene utilidad para
Se usan diversos análogos del carbarilo como insecticidas agrí- la aplicación clínica. Por tener carga positiva, no es volátil y no
colas y de jardinería, y tienen propiedades inhibidoras semejan- penetra con facilidad por la piel.
tes (Barón, 1991). Sin embargo, no todos los carbamatos que se
encuentran en las fórmulas para jardín son inhibidores de la
colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la
fórmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta En general, las propiedades farmacológicas de los agentes
clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pue- anti-ChE resultarán evidentes si se conocen los sitios don-
den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido, mercap- de se descarga ACh de manera fisiológica por acción de
tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga- los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di-
da para un ácido débil, se encuentra como grupo halido, cianido, chos impulsos y por las reacciones de los órganos efecto-
tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato. res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti-
Gallo y Lawryk (1991) ofrecen una recopilación excelente de ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1)
los compuestos organofosforados y su toxicidad. estimulación de la reacciones de los receptores musca-
El DFP es, quizás, el compuesto mejor estudiado de esta clase rínicos a nivel de los órganos efectores autonómicos; 2)
general, como resultado de la valoración toxicológica durante la
estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos
Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivación irreversible de
los ganglios autonómicos (vegetativos) y del músculo es-
AChE y otras esterasas, por alquilfosforilación. Su gran solubi-
lidad en lípidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan triado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con de-
la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el presión subsecuente ocasional, de los sitios receptores
sistema nervioso central (SNC). colinérgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte
Los "gases nerviosos", tabún, sarín y somán, se encuentran de sus efectos después de dosis tóxicas o letales de agen-
entre los agentes tóxicos sintéticos más potentes que se cono- tes anti-ChE (véase más adelante). Sin embargo, con dosis
cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho más pequeñas, en particular las que se emplean en tera-
menores de 1 mg. péutica, tienen importancia diversos factores modificado-
A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución res. Los compuestos como paratión se vuelven más tóxi-
acuosa, el paratión (ETLON, FOLIDOL, NIRAN) se usó mucho como cos cuando se distribuyen por vía general, a causa de su
insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han impedido conversión en la forma activa paraoxón. En general, los
su aplicación agrícola en Estados Unidos y en otros países; se compuestos que contienen un grupo de amonio cuaterna-
han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en
rio no penetran por las membranas celulares con facili-
el hogar y en el jardín. El propio paratión es, en sí mismo, inac-
dad; de aquí que las anti-ChE de esta categoría se absor-
tivo para inhibir a la AChE in vitro; el paraoxón es el metaboli-
to activo. La sustitución de azufre por oxígeno se efectúa pre- ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya
dominantemente en hígado por las oxigenasas de función mix- del SNC la barrera hematoencefálica después de adminis-
ta. Esta reacción ocurre también en el insecto, a veces con ma- trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos
yor eficacia. Al parecer, el paratión ha causado más casos de son relativamente selectivos para las uniones neuromus-
intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto culares del músculo estriado y ejercen una doble acción,
organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen
fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto-
hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están dimpilato nómicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in-
(diazinon), fentión y clorpirifos. termedias. En contraste, los compuestos más liposolubles
El malatión (CHHMATION, MALA-SPRAY) requiere también susti- se absorben por vía oral, y generan efectos universales en
tución de un átomo de azufre por oxígeno in vivo. Este insectici- los receptores colinérgicos tanto periféricos como centra-
da se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster les. Los agentes organofosforados liposolubles se absor-
carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática, y la
ben bien por la piel, y los agentes volátiles atraviesan con
actividad de esta enzima depende de la resistencia de las espe-
facilidad la membrana alveolar.
cies al malatión. La reacción de eliminación es mucho más rápi-
da en mamíferos y aves que en los insectos (Costa y col., 1987). La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti-
En los últimos años, el malatión se ha empleado en nebulización ChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios
sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca
corticales y subcorticales del SNC, en los cuales los recep-
mediterránea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran sólo prue-
tores son, sobre todo, del tipo muscarínico. De igual modo,
bas de intoxicación aguda en los intentos de suicidio o de intoxi-
cación deliberada (Bardin y col., 1994). La dosis letal para el bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes
mamífero es de casi 1 g/kg. La exposición de la piel da por re- anti-ChE en los ganglios autonómicos, puesto que partici-
sultado la absorción general de una fracción pequeña (< 10%). pa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como
El malatión es el principal ingrediente de diversos preparados muscarínicos en la ncurotransmisión ganglionar (cap. 9).
Capitulo H Anticolinesterasas 177
Cuadro 8-1. Clasificación química de compuestos organofosforados representativos, de interés farmacológico

o toxicológico particular
R
Fórmula general (Schrader, 1952):
\ P^//°
R2 X
Grupo A, X = halógeno, cianuro o tiocianato; grupo B, X = alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo C,
compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E, com-
puestos del amonio cuaternario.
Nombres comunes, químicos

Grupo Fórmula estructural y de otros tipos Comentarios
DFP; isoflurofato (véanse marcas registradas Inactivador potente irreversible

/-C3H7Ox p
en el texto); diisopropilfluorofosfato
P
f-C3H 7 c/ V
(CH 3 ) 2 N x p Tabún "Gas nervioso" de alta toxicidad
Etil N-dimetilfosforamidocianidato
P
C2H50/ N
CN
/-C 3 H 7 0 N yp
Sarín (Inglaterra) "Gas nervioso" de alta toxicidad
P /.TOpropilmetilfosfonofluoridato
3 3 Somán "Gas nervioso" de alta toxicidad

I I Pinacolilmetilfosfonofluoridato
CH3-C—C.
I I ou c
CH 3 H \ /-
P
C r / NF
C2H5Ox p Paraoxón (MINTACOL), E 600 Metabolito activo del paratión
o
P 0,0-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato
C2H5Ox p Paratión (véanse marcas registradas en el tex- Insecticida agrícola, causante de gran mi-
P. to) mero de casos de intoxicación acciden-
C2H5c/ 0 ^ ^ N o 2 O.O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosforotionato tal
CH 3 0, Fentión Insecticida muy liposoluble, de uso agrí-

0,0-Dimetil 0-(4-mctiltio-wi-tolil cola
fosforotionato)
CH 3 Dimpilato, diazinon Insecticida de uso común en jardinería y

C2H5Ox /yS I N 0,0-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil agricultura
fosforotionato
C2H50 -'%-OL ^ ~N CH
CH,
CH 3 O x /yS Malatión Insecticida muy utilizado, menos peligro-
P 0,0-Dimetil S-(l,2-dicarbetoxi- so que el paratión u otros agentes, por
X
CH 3 0 S-CHCOOC2H5 etil)fosforoditionato su rápida supresión de efectos tóxicos
en organismos superiores
CH 2 COOC 2 H 5
C
2 H 5 ° X || y y0C2Hs TEPP Uno de los primeros insecticidas
P-O-P Tetraetilpirofosfato
C2H50 OC 2 H 5
Ecotiofato (PHOSPHOLINE IODIDE), MI-217 Derivado muy potente de la colina, em-
C2H50N p r Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina pleado en el tratamiento del glaucoma;
P relativamente estable en solución acuo-
C2H50 SCH2CH3N(CH3)3
178 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y ncuroefecioras
Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tie- el músculo estriado. Por ejemplo, la inyección intraarterial
nen importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el de neostigmina en un músculo con desnervación crónica,
intestino y la unión neuromuscular del músculo estriado; o en uno con inervación normal en el cual se ha inactivado
la mayor parte de los demás efectos tiene interés toxi- prácticamente toda la AChE mediante administración pre-
cológico. via de DFP, evoca una contracción inmediata, a diferencia
de la fisostigmina.
Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los En condiciones normales, un solo impulso nervioso en
agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y cons- una rama motora axoniana terminal libera la suficiente ACh
tricción del músculo del esfínter de la pupila, alrededor para generar despolarización localizada (potencial de pla-
del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del músculo ca terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de
ciliar (bloqueo del reflejo de acomodación, con el resul- acción muscular propagado. La ACh descargada se hidro-
tante enfoque para la visión de cerca). La miosis es apre- liza con rapidez por acción de la AChE, de modo que la
ciable en unos cuantos minutos, se vuelve máxima en me- vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 fis) es más
dia hora y puede durar varias horas o incluso días. Aunque breve que la desaparición del potencial de la placa termi-
la pupila puede tener un tamaño "puntiforme", por lo ge- nal o del periodo refractario del músculo. Por tanto, cada
neral se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a impulso nervioso origina una sola onda de despolarización.
la luz. El bloqueo de la acomodación es más transitorio y Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de resi-
suele desaparecer después de terminar la miosis. Cuando dencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual per-
está elevada, la presión intraocular suele disminuir como mite que el transmisor se fije de nuevo a receptores múlti-
resultado de la facilitación del flujo de salida al humor ples. La estimulación sucesiva a nivel de los receptores
acuoso (cap. 65). vecinos da por resultado prolongación del tiempo de des-
aparición del potencial de la placa terminal. Dejan de ser
Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos
diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el individuales. Esta acción anula la sincronía entre las despo-
ser humano, la neostigmina intensifica las concentracio- larizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los po-
nes gástricas y aumenta la secreción de ácido gástrico. El tenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y
fármaco tiende a contrarrestar la inhibición del tono y la fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Cuando
motilidad del estómago que induce la atropina, y fomenta es suficiente la inhibición de laAChE, predomina la despo-
el efecto estimulante de la morfina. Después de vagotomía larización de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa
bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la de despolarización (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la
neostigmina sobre la motilidad gástrica. La neostigmina sinapsis, puede también despolarizar la terminación axonia-
estimula la porción inferior del esófago; en pacientes con na, lo que dará por resultado disparo antidrómico de la
acalasia notable y dilatación del esófago, el fármaco pue- motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones,
de generar un incremento saludable del tono y el peristal- que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser
tismo. resultado de acción directa en los sitios presinápticos o de
descarga de K+ en la sinapsis.
La neostigmina incrementa la actividad motora de los
intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el Los agentes anti-ChE revertirán el antagonismo causa-
colon. Puede superarse o prevenirse la atonía, se incre- do por los agentes de bloqueo neuromuscular competi-
mentan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras tivos. En condiciones normales, la neostigmina es inefi-
y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido in- caz contra la parálisis del músculo estriado causada por la
testinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la succinilcolina, puesto que este compuesto produce tam-
motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinación bién bloqueo neuromuscular por despolarización. Sin em-
de acciones a nivel de las células ganglionares del plexo bargo, en muchos casos es posible lograr reversión par-
de Auerbach, y a nivel de las fibras de músculo liso, como cial si se prolonga el tiempo de acción de la succinilcolina
resultado de la preservación de la ACh descargada por las y es evidente el bloqueo de fase II (Futter y col., 1983;
fibras colinérgicas pre y posganglionares, respectivamen- cap. 9).
te (cap. 38).
Acciones en otros sitios. Las glándulas secretoras
Unión neuromuscular del músculo estriado. La ma- inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las
yor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los fármacos bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas
potentes en el músculo estriado se pueden explicar razo- (células G antrales y células parietales), intestinales y pan-
nablemente con base en su inhibición de la AChE en las creáticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE
uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con bue- producen, en general, incremento de las reacciones secre-
nas pruebas de una acción accesoria directa de la neostig- toras a la estimulación nerviosa, y las altas generan, en
mina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario en realidad, un aumento de la tasa de secreción en reposo.
Capítulo 8 Anticolincstcrasa.s 179
Los agentes anti-ChE producen contracción de las fino, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por vía sub-
bras del músculo liso de bronquiolos y uréteres, y estos cutánea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos
últimos pueden manifestar actividad peristáltica incremen- horas.
tada. Neostigmina y fármacos relacionados con el amonio
Son complejos los efectos cardiovasculares de los agen- cuaternario se absorben mal por la vía oral, de modo que
tes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto gan- se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral.
glionares como posganglionares de la ACh acumulada en En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de
corazón y los vasos sanguíneos. El efecto predominante 0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30
en corazón, por la acción periférica de la ACh acumulada, mg o más. Las grandes dosis orales pueden resultar tóxi-
consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminu- cas si se intensifica la absorción intestinal por cualquier
ción del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la motivo. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina,
presión arterial, a menudo a consecuencia de los efectos y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excre-
de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulba- tan por la orina; la vida media del fármaco es sólo de una a
res del SNC. dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son
también las sustancias que se encuentran predominante-
Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en mente en la orina después de la administración de este fár-
el corazón. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de maco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apéndice II).
las fibras del músculo auricular, y se alarga el periodo refracta- Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agen-
rio y el tiempo de conducción de los nodos SA y AV. Por lo
tes anti-AChE organofosforados más comunes son líqui-
general, se dilatan los vasos sanguíneos, aunque las circulacio-
nes coronaria y pulmonar pueden manifestar una reacción opues- dos muy solubles en lípidos; muchos tienen grandes pre-
ta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es siones de vapor. Los compuestos menos volátiles, que a
excitadora en los receptores nicotínicos, pero a concentraciones menudo se usan como insecticidas agrícolas (p. ej., para-
altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despola- tión, fentión, diazinon, malatión), por lo general se disper-
rización persistente de la membrana celular. El efecto excitador san como aerosoles o como polvos constituidos por el com-
de las células ganglionares parasimpáticas tendería a reforzar puesto organofosforado adsorbido en material inerte en
la disminución del gasto cardiaco, en tanto que la acción de la partículas finas. De esa manera, los compuestos se absor-
ACh en las células ganglionares simpáticas tendría el efecto con- ben con rapidez y eficacia, prácticamente por todas las
trario. La ACh produce también excitación, seguida de inhibi- vías, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a través de
ción a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos. piel y mucosas después del contacto con humedad, y por
Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incre- el pulmón después de inhalarse.
mentada resultante de las acciones broncoconstrictora y secre-
tora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos
reforzaría tanto el tono simpático como la descarga de adrenali- organofosforados se excretan casi del todo por la orina
na desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no como productos de hidrólisis. Las esterasas plasmáticas y
es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardia- tisulares son la causa de la hidrólisis hasta los ácidos
ca en caso de intoxicación grave con inhibidores de la coli- fosfóricos y fosfónicos correspondientes. Sin embargo, en
nesterasa. el metabolismo de algunos compuestos organofosforados
De igual modo, los efectos de los fármacos anti-ChE sobre el participan también enzimas oxidativas. Por ejemplo, los
SNC se caracterizan por estimulación o facilitación en diversos citocromos P450 son los encargados de convertir a los
sitios, a lo que siguen inhibición o parálisis en concentraciones fosforotionatos, que contienen un enlace P = S , en fosfo-
más altas. La hipoxemia es, quizás, un factor de primera im- ratos, con un enlace P = 0 , lo que da por resultado su acti-
portancia en la depresión del SNC que surge después de ad- vación. Estas oxidasas de función mixta desempeñan tam-
ministrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos es- bién una acción en la desactivación de algunos agentes
timulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan
organofosforados.
completamente como los efectos muscarínicos a nivel de los si-
tios efectores autonómicos periféricos.
Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el
Absorción, destino y eliminación. La fisostigmina se cuerpo por acción de un grupo de enzimas que se denominan
absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos sub- esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en
cutáneos y las mucosas. La instilación conjuntival de so- plasma e hígado, e hidrolizan a gran número de compuestos
luciones del fármaco quizá genere efectos sistémicos si no organofosforados (paraoxón, DFP, TEPP, clorpirofosoxón, tabún,
se toman medidas (p. ej., presión sobre el canto interno) sarín) mediante segmentación de los enlaces fosfoestéricos
anhídridos P—F o P—CN. Las paraoxonasas no se relacionan
para prevenir su absorción por la mucosa nasal. El alcaloide
en estructura con las colinesterasas, ni parecen formar interme-
se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por diarios estables con los organofosfatos (Adkins y col., 1993;
segmentación hidrolítica efectuada por las esterasas plas- Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxón en seres hu-
máticas; la excreción renal desempeña sólo una función manos depende de un polimorfismo genético (Argl92Gl), y su-
de menor importancia en su eliminación. En el ser huma- cede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-
180 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren síntomas gas-
animales. trointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que
Además, los compuestos organofosforados inhiben con carác- consisten en anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea. En caso
ter irreversible a las carboxilesterasas plasmática y hepática de absorción percutánea de la forma líquida, las primeras mani-
(aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos festaciones suelen ser sudación local y fasciculación muscular
puede ofrecer protección parcial a la acetilcolinesterasa en el en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarinicos es-
sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan también la tán los descritos en el apartado de propiedades farmacológicas;
hidrólisis del malatión y otros compuestos organofosforados que la intoxicación grave se manifiesta por salivación extrema, de-
contienen enlaces carboxilestéricos, lo cual los vuelve menos fecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del
activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a pene, bradicardia e hipotensión.
las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicación sinérgica por Los efectos nicotínicos a nivel de las uniones neuromuscula-
exposición a dos insecticidas organofosforados. res del músculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad
generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones di-
seminadas y, por último, debilidad y parálisis graves. La conse-
TOXICOLOGIA cuencia más grave de las acciones neuromusculares es la paráli-
sis de los músculos respiratorios.
Los aspectos toxicológicos de los agentes anti-ChE son de El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confu-
interés práctico para el médico. Además de los múltiples sión, ataxia, habla farfullante, pérdida de los reflejos, respira-
casos de intoxicación accidental por empleo y elaboración ción de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y
de compuestos organofosforados como insecticidas agrí- parálisis respiratoria central. Las acciones en los centros vaso-
colas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos motores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raquídeo
con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su producen hipotensión.
accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola
80% de los casos de hospitalización relacionados con pla- exposición aguda puede variar entre menos de cinco minutos y
guicidas. La Organización Mundial de la Salud cataloga la casi 24 h, según dosis, vía, agente y otros factores. La causa de
intoxicación por plaguicidas como un problema global la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que
suele traer consigo un componente cardiovascular secundario.
generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se
Las acciones muscarinicas, nicotínicas y centrales contribuyen
producen en países en desarrollo (Bardin y col., 1994). La al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospas-
exposición ocupacional ocurre más a menudo por las vías mo, broncoconstricción, aumento de las secreciones traqueobron-
dérmica y pulmonar, en tanto que la intoxicación no ocu- quiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafrag-
pacional se debe más bien a ingestión oral. ma y de los músculos intercostales, y depresión respiratoria
central. La presión arterial puede disminuir hasta valores alar-
Intoxicación aguda. Los efectos de la intoxicación aguda por mantemente bajos, y se combina con irregularidades de la fre-
agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y síntomas cuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser
muscarinicos y nicotínicos y, salvo en el caso de los compuestos resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilación pul-
de solubilidad extremadamente baja en lípidos, como signos que monar asistida.
se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la ac- Se han observado también síntomas de duración intermedia
ción de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejem- (de unos cuantos días), caracterizados por disminución de la
plo, los ojos o las vías respiratorias, o a absorción local después colinesterasa sanguínea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991).
de contaminación de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la
digestivo, con la forma líquida. Los efectos generales se mani- partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia
fiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de va- la circulación general.
pores o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retra-
sa después de la absorción gastrointestinal y percutánea. La Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de intoxicación agu-
duración de los efectos depende en gran medida de las propieda- da intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los
des del compuesto: de su solubilidad en lípidos, de si se debe antecedentes de exposición y de los signos y síntomas caracte-
activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto órgano- rísticos. En sujetos con sospecha de intoxicación aguda o cróni-
fosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la ca más leve, el diagnóstico se establece por lo general al detec-
enzima fosforilada. tar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque
Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o des- estos valores varían considerablemente en la población normal,
pués de su inhalación, casi siempre aparecen en primer lugar los a menudo están bastante por debajo del margen normal antes
efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis que se pongan de manifiesto los síntomas.
notable, dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminui- El tratamiento es específico y muy eficaz. La atropina, a do-
da, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorción por sificación suficiente {véase más adelante), antagoniza con efi-
vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la des- cacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarinicos,
carga simpática por reacción a la hipotensión. Además de rino- incluso las secreciones traqueobronquiales y salivales incremen-
rrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos tadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado modera-
en estas vías consisten en "opresión" del tórax y respiración do, las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se requie-
sibilante, causadas por la combinación de broncoconstricción y ren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de
Capítulo X Anticoliiií'sterasas 181
atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efec- (2-PAM, pralidoxima; véanse fig. 8-2, L, y más adelante).
to contra la activación neuromuscular periférica y la parálisis La reactivación de este compuesto ocurre a una velocidad
subsecuente. La última acción mencionada de los agentes antide un millón de veces más que la que se produce con la
ChE, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corre- hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal
gir administrando pralidoxima, reactivador de la colinesterasa para efectuar un ataque nucleófilo sobre el fósforo; a con-
que se describe en detalle a continuación. tinuación se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato,
En caso de intoxicación moderada o grave con un agente anti- lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1959).
ChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para
el adulto es de 1 a 2 g, en solución intravenosa, administrada en Más tarde se demostró que diversas oximas tó-cuater-
plazo no menor de cinco minutos. La dosis podrá repetirse si la narias son incluso más potentes como reactivadores y como
debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 min. antídotos en la intoxicación por gas nervioso {véase más
El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que adelante); un ejemplo es el cloruro de óbidoxima. Las es-
esta oxima actúe sobre la AChE fosforilada, mientras esta úl- tructuras de la pralidoxima y la óbidoxima son las siguien-
tima se pueda reactivar aún. Muchos de los alquilfosfatos son tes:
liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera ex-
tensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la in-
toxicación y sobrevenir recurrencia de los síntomas después del
tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario pro-
seguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima du-
rante varias semanas.
¿y— p Q
\/ CH=NOH CH=NOH
Son importantes, además, algunas medidas generales de sos- PRALIDOXIMA (2-PAM) ÓBIDOXIMA
tén, que consisten en: 1) interrumpir la exposición (retirar a la
víctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigás si
La velocidad de reactivación de la AChE fosforilada por las
persiste contaminada la atmósfera, además de quitarle y destruir
oximas varia, en general, según la naturaleza del grupo fosforilo,
la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mu-
y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivación
cosas contaminadas, o efectuar lavado gástrico); 2) conservar
hidrolítica espontánea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfos-
permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración bron-
foril-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más
quial; 3) dar respiración artificial si se requiere; 4) administrar
aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy
oxígeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam
rápido de "envejecimiento", de modo que en plazo de minutos u
(5 a 10 mg por vía intravenosa) o tiopentotal sódico (solución al
horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El
2.5% por vía intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills,
envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo alcoxilo,
1970; Marrs, 1993; Bardin y col., 1994).
lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más
Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cru-
estable (Fleisher y Harris, 1965; fig. 8-2 K). Los compuestos
ce la barrera hematoencefálica. Después de la inyección inicial
organofosforados que contienen grupos alcoxilo terciarios son
de 2 a 4 mg, por vía intravenosa si es posible, o bien por vía
más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secunda-
intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a 10 min hasta
rios o primarios (Aldridge, 1976). Las oximas no son eficaces
que desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran re-
para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoiles-
aparecido, o hasta que surjan signos de intoxicación por atropi-
téricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad an-
na. Pueden requerirse más de 200 mg durante el primer día. A
ti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se reco-
continuación ha de conservarse un grado leve de bloqueo con
miendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o
atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean mani-
fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por
fiestos los síntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pue-
carbaril.
den ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicación
por agentes anti-ChE (véase más adelante), su empleo debe con-
siderarse un complemento de la administración de atropina. Farmacología, toxicología y eliminación. La acción
reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in
Reactivadores de la colinesterasa. Aunque el sitio es- vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del
teárico fosforilado de la AChE presenta regeneración músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto
hidrolítica con una rapidez baja o insignificante, Wilson organofosforado que produce bloqueo total de la transmi-
(1951) observó que agentes nucleófilos como la hidroxi- sión, la inyección intravenosa de una oxima puede resta-
lamina (NH2OH), los ácidos hidroxámicos (RCONH—OH) blecer la reacción a la estimulación del nervio motor en
y las oximas (RCH=NOH) reactivan a la enzima con ma- plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los
yor rapidez que la hidrólisis espontánea. El dedujo que efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonó-
podría lograrse reactivación selectiva mediante un nucleó- micos, y resultan insignificantes en el SNC.
filo dirigido hacia el sitio, en el cual la interacción de un Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compues-
nitrógeno cuaternario con el subsitio negativo del centro tos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros
activo colocaría al nucleófilo en contacto estrecho con el efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son
fósforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en gra- mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clí-
do notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima nica, 1 a 2 g por via intravenosa. Si la pralidoxima se in-
182 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500 como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps.
mg /min, puede producir debilidad leve, visión borrosa, 18 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de
diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia. Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se pue-
En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida de emplear para suprimir crisis de taquicardia supraven-
a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se tricular paroxistica.
excretan por el riñon.
Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se des-
Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados. criben aquí son los empleados a menudo como fármacos an-
Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados ti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Uni-
que contienen flúor (p. ej., DFP, mipafox) tienen en común con dos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso pura-
los triarilfosfatos —cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato mente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones tera-
(TOCP)—, la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este péuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las
síndrome recibió por primera vez atención generalizada después posologías ordinarias y las vías de administración.
de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre El salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM) se encuentra en pre-
de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de paráli- parado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de
sis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de
Prohibición. fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para adminis-
El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia tración oral (MESTINON) O parenteral (REGONOL). El bromuro de
varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico. neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso
Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia, oral. El metilsulfato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra
debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio
los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones muscula- (MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro
res, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la de edrofonio (TENSILON, otros preparados) se expende en forma
debilidad puede degenerar en una parálisis flaccida completa que, inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para
semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica, uso oral. La dosis de 1 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale
con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas eta- a 80 mg del preparado base.
pas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recupera- El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único
ción puede requerir muchos años y podría ser incompleta. reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se
Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reacti-
flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis re- vadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado
trasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), SU aná-
otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado logo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los
más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmen- primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en
tación e incluso desintegración de los axones en desechos tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoence-
granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los fálica.
cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuen-
ta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada íleo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En el trata-
esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las le- miento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es,
siones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1993). Es probable que en general, la neostigmina. Se recurre con los mismos fines a los
para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el
conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo capítulo 7.
que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce trata- La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdomi-
miento específico. Las miopatías experimentales que dan por nal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutá-
resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la nea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico
citoestructura de la placa terminal se encuentran también des- posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La
pués del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn, actividad peristáltica se inicia 10 a 30 min después de la admi-
1984; DeBleeker y col., 1991). nistración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro ho-
ras después de la administración oral de bromuro de neostigmina
(15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la
APLICACIONES TERAPÉUTICAS expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacua-
ción con una pequeña enema baja. El fármaco no debe adminis-
trarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria,
Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tra-
peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intesti-
tamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad
nal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de
generalizada se ha establecido principalmente en cuatro sostén consisten en intubación y aspiración.
campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del
vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria pos-
los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular com- operatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la mic-
petitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tra- ción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la mis-
tar la intoxicación por atropina {véase más adelante), así ma manera que en el íleo paralítico.
Capitulo ti Anticolini'sterasas 183
Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glauco- pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la
ma es un complejo patológico que se caracteriza en particular dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria du-
por un aumento de la presión infraocular, la cual, si es alta y rante algo más que periodos breves.
persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de
entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irre- la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta
versible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmu-
congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable nizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctri-
en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas cas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad
categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, pos- respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave.
operatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después
congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibi-
intervención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica lidad al curare y mejoría sintomática y eiectrofisiológica de
en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto la transmisión neuromuscular después de la administración de
(crónico simple), según la configuración del ángulo de la cáma- agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experi-
ra anterior en el cuaí ocurre la resorción del humor acuoso. mental y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este de-
El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia sarrollo de importancia critica de un modelo animal generó in-
médica en la cual los fármacos resultan esenciales para contro- vestigación intensa para saber si la enfermedad natural era una
lar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser reacción autoinmunitaria dirigida contra eí receptor de ACh. Pron-
quirúrgico (p. ej., iridectomia periférica o completa). Por otra to se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con
parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insi- miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se des-
dioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los cubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90%
casos de este tipo, el control de la presión infraocular suele de- de los pacientes que presentan la enfermedad, aunque el estado
pender de tratamiento farmacológico sostenido. clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el
título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col.,
Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colin- 1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar,
esterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos pro- mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan
ducen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción
instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal
después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reac- en los pacientes miasténicos.
ción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas
colinérgicos y agentes anti-ChE. Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenia gra-
Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para ve se debe a una reacción autoinmunitaria dirigida primordial-
tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos mente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal
esotropía acomodativa y miastenia grave confinada a los múscu- posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el
los extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adié (o pupila plasma, reducen el número de receptores identifica bles, ya sea
tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones elec-
de degeneración de los nervios locales. Se informa que las con- trofisiológicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994).
centraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa La reacción autoinmunitaria intensifica ia degradación de (os
y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado com-
alternativa con un fármaco midriático como la atropina, Jos agen- plejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto
tes anti-ChE de acción breve han resultado útiles para romper con anomalías ultraestruc rurales notables del surco sinópti-
las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65 co. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los plie-
para obtener una descripción completa del empleo de los agen- gues sínápticos de la placa termina], mediada por complemento.
tes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico). Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmi-
sión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este
Miastenia grave. La miastenia grave es una enfermedad neu- caso, los anticuerpos están dirigidos contra (os canales del Car*
romuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y
músculo estriado (Drachman, 1994). En muchos sujetos, ocu- Neher, 1988).
rren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly (1895) obser- En un subgrupo de aproximadamente 10% de los pacientes
vó las semejanzas entre los síntomas de miastenia grave y el que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tie-
envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría ne una base congénita más que autoinmunitaria. La identifica-
tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía anta- ción de las bases bioquímicas y genéticas del trastorno congéni-
gonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes to pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren
que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de
(Walker, 1934). abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutacio-
El defecto en la miastenia grave se encuentra en la transmi- nes, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa
sión sináptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y
eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a col-, 1995). Como cabria esperar, en los pacientes miasténicos
25 Hz un nervio motor de un sujeto normal. Existe un margen con deficiencias de acetilcolinesterasa en la placa terminal, no
adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión se observa mejoría subjetiva después de la administración de
neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico agentes anti-ChE (véase más adelante).
184 Sección 11 Fármacos con acciones en las timones sinápticas y ncurocfecloru.s
Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se de- de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El
duce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas, resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonio. Si la
suele ser un verdadero desafío el distinguirlo de ciertas enfer- dosis del agente anti-ChE de acción más prolongada fue insufi-
medades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y ciente, se producirá ur.a mejoría ulterior de la fuerza muscular.
neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia gra- Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores
ve es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un gra- o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular.
do impresionante las deficiencias mencionadas con medicación La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales
anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades.
miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa La duración de la acción de estos fármacos permite que el
rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un ni-
por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la vel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cua-
reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no au- tro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la pirido-
nada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los ximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo,
pacientes no miasténicos). la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerir-
La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado cri- se incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de
sis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resul- estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua-
tante de despolarización generalizada de la placa motora termi- ción. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles
nal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o
muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolari- descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de
zación puede semejarse a la debilidad miasténica, que se torna miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos
evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regí-
distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que menes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piri-
el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el dostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que
último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de
efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este prepa-
la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reani- rado es de utilidad para conservar a los pacientes durante perio-
mación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica dos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el
crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible con-
miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropi- trolar los efectos muscarínicos cardiovasculares y gastrointesti-
na, a dosis de 0.4 a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobre- nales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u
viene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles com- otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe re-
pletos, véanse Osserman y col., 1972; Drachman, 1994). conocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos
de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría
Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos
de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anti-
para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la colinérgica. Diversos fármacos, entre ellos agentes curariformes
actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anti- y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la
cuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma. transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacien-
tes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la
Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tra- dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropia-
tamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina, das.
piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac-
ción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetiti- Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la ad-
vos, pri mordi almente al preservar la ACh endógena; parece ser ministración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve
que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados
una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en
quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosi-
para la estimulación. gue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos pro-
La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de longados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales
manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de mias- (cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sos-
tenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de tén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve,
prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas para volver mínimas estas complicaciones. El inico del trata-
que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El pacien- miento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin
te recibe a continuación una dosis oral de neostigmina (7.5 a 15 embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE
mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se conforme el paciente mejore con la administración sostenida de
vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular esteroides (Drachman, 1994). En los casos más avanzados han
y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como aza-
retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en tioprina y ciclosporina.
este estado, se proporciona de nuevo el fármaco, con incremen- Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en
to de la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la en-
dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes fermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-
Capitulo H A'Uicnlinesterasus 185
tes anti-ChE y esferoides. Los riesgos y beneficios relativos del de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en parti-
procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a cular las que se extienden desde áreas subcorticales como el
base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuida- núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un
dosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades
receptores nicotinicos (Schluep y col., 1987) y es predominante degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el
el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glán- tratamiento para intensificar las concentraciones de neuro-
dula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de transmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La anti-
las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se re- ChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento
quiere el timo para que se perpetúe el trastorno. restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las prue-
Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de bas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000
la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios
resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pe- menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, apro-
sar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes bó en 1993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias
anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular de Alzheimer de leves a moderadas.
se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre
contra el receptor colinérgico nicotínico. los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de
160 mg/dia durante periodos de 2 a 12 meses (Knapp y col.,
Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colines- 1994; Maltby y col., 1994). Los resultados más importantes
terasa. Los estudios en animales de experimentación han medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valo-
mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la ración de la enfermedad de Alzheimer y ¡os puntos terminales
incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agen- subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto
tes nerviosos". La primera administración a gran escala de mejoría en 15 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta
piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, antici- mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognos-
pando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo citiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría
Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de
incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el
0.1% de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatir-
interrupción de la administración del fármaco en caso de acción se la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en
militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el con-
piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la trol de los síntomas conductuales propios de las etapas más avan-
inhibición aguda de la colinesterasapor agentes alquil fosforados, zadas de la enfermedad; no se ha autorizado su empleo con es-
pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica. tos fines.
Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de
Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible su- efectos adversos {véase más adelante) las dosis deben estable-
primir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxi- cerse mediante titulación, a partir de 40 mg/día administrados
cación con atropina y fármacos antimuscarinicos relacionados en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción
(cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática
fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores se ha normalizado según las mediciones semanales de transami-
tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que nasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg.
periférica, y el salicilato de fisostigmina puede ser útil para eli- La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e im-
minar el síndrome anticolinérgico central producido por sobre- portante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes
dosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson, que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina ami-
1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de ta fisos- notransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremen-
tigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de es- to se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento;
tos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se
efectos tóxicos de los antidepresores triciclicos y las fenotiazi- normalizan en 90% de los pacientes. La readministración des-
nas (caps. 18 y 19), los déficit de la conducción intraventricular pués de haberse recuperado la función hepática ha dado muy
y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desen- buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales
cadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto be- son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
neficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis
La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja
intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de
después de la administración oral, a causa del metabolismo de
2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requie-
primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos
re. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en
horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con
contraste con los fármacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el
facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema
capítulo 9 'se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para
nervioso central durante periodos prolongados.
suprimir los efectos de los agentes de bloqueo netiromuscular
competitivos. Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actúa] en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, hay que reconocer
que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en
Enfermedad de Alzheimer. En pacientes con demencia pro- grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regíme-
gresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia nes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-
186 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefec toras
transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adver- metrifonato, que se ha empleado en una gran población de pa-
sos, requieren supervisión importante por parte del médico. cientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las
A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de inves- estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como fina-
tigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei- lidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colineslerasa a
mer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colines- niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en
terasa (Giacobini y Cuadra, 1994). Un agente de este tipo es el conjunto con agonistas y antagonistas colinérgicos selectivos.
BIBLIOGRAFÍA
Adkins, S., Gan, K.N., Mody, M., La Du. B.N. Molecular basis for the Lindstrom, J.M.. Seybold, M.E., Lennon, V.A., Whittingham. S„ and Du-
polymorphic forms of human serum p araoxon a se/ary lestera.se: glula- ane, D.D. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis:
mine or arginine at position 19], for the respective A ur B allozymes. prevalence, clinicai correlaies and diagnostic valué. Neurology, 1976,
Am. J. Hum. Genet., 1993, 52:598-608. 26: 1054-1059.
Almon, R.R., Andrew, C.G., and Appel, S.H. Serum globulin in myas- Lockndge, O., Bartels, C.F.. Vaughan, T.A., Wong, C.K., Norton, S.E..
thenia gravis: inhibition of u-bungarotoxin binding lo acetylcholine re- and Johnson. L,L. Complete amino acid sequence of human serum
ceptor*. Science, 1974, 756:55-57. cholinesterase. / Biol. Chem., 1987,262:549-557.
Argyll Robertson, D. The Calabar bean as a new agent in ophthalmic Maltby, N., Broc, G.A.. Creasey, H.. Jorm. A.F., Christensen, H., and
practice. Edinb. Med. J., 1863, 5:815-820. Brooks. W.S. Efficacy of tacrine and lecithin in mild to modérate
Camp, S., Bon, S„ I-i, Y., Getman, D.K.. Engel, A.G., Massoulie. J.. and Alzheimer's disease: double blind trial. Br. Med. J., 1994, 308:
Taylor. P. Paiients wilh eongenital myasthenia associated with end- 879-883.
plate acetylcholinesterase deficieney show normal sequence, mRNA McCombic, H.. and Saunders. B.C. Alkyl fluorophospho nales: prepara-
splicing, and assembly of catalytic subunits. J. Clin, ¡nvest., 1995, 95: don and physiological properties. Nature, 1946, 157:281-2^,9.
333-340. Nilssun. E. Physostigmine treatment in various drug-induced íntoxica-
Christíoson, R. On the properties of the ordeal bean of Oíd Calabar. Mon. tions. Ann. Clin. Res., 1982, 7-7:165-172.
J. Med- (Lona.), 1855, 20:193-204. Pairick, J„ and Lindstrom, J. Autoimmune response to acetylcholine re-
Cohan, S.L., Pohlmann, J.L.W., Mikszewki, J., and O'Doherty, D.S. The ceptor. Science, 1973, 750:871-872.
pharmacokinetics of pyridostigmine. Neurology, 1976, 26:536-539. Schluep, M., Wilcox, N., Vincent, A„ Dhoot, G.K., and Newson-Davis,
Drachman, D.B.. Adams, R.N., Josifek. L.F., and Self, S.G. Functional J. Acelylcholine reeeplors in human ihymic myoid cells in situ: an im-
activities of auioantibodies to acetylcholine reeeplors and the clinicai munohistological study. Ann. Neurol., 1987, 22:212-222.
severity of myasthenia gravis. N. Erigí. J. Med., 1982, 307:769-115. Schumacher, M., Camp, S., Mauiet. Y.. Newton, M., MacPhee-Quigley,
Fambrough, D.M., Drachman. 11.B., and Satyamurti. S. Neummuscular K.. Taylor, S.S., Friedmann, T„ and Taylor, P. Primary structure of Tor-
junction in myasthenia gravis: decreased acetylcholine reeeplors. Sci- pedo californica acetylcholinesterase deduced from its cDNA se-
ence, 1973, 752:293-295. quence. Nature. 1986, 3I9AQ7-409.
Flcisher, J.H., and Harns. L.W. Dealkylation as a mechanism for aging Stcdman, H„ III. Studies on the relationship between chemical constitu-
of cholmesterase after poisoning with pinacolyl methylphosphonoflu- tion and physiological action. Part II. The miotic aclivity of urethanes
oridate. Biochem. PharmacoL, 1965, 74:641-650. derived from the isomeric hydroxybenzyldimethylamines. Biochem. J.,
Fraser, T.R. On the characters. actions and therapeutical uses of the or- 1929a, 23-M-2A.
deal bean of Calabar (Physostigma venenosum, Balfour). Edinb. Med. Stedman, E. Chemical constitution and miotic action. Am. J. Physioi,
J., 1863, 9:36-56, 123-132. 235-248. 1929b, 90:528-529.
Futter, M.E., Donati, F, Sadikot, A.S., and Bevan, D.R. Neostigmine an- Sussman. J.L., Harel, M., Frolow, F, Oefner, C, Goldman, A., Toker, L.,
tagonism of succinylcholine phase II block: a comparison with pan- and Silman, I. Atomic siructure of acetylcholinesterase from Torpedo
curonium. Can. Anaesth. Soc. 1. 1983, Í0:575-58O. californica: a prototypic acetylcholine-binding protein. Science, 1991,
Gibney, G., MacPhee-Quigley, K., Thompson, B., Vedvick, T., Low, 25Í:872-879.
M.G., Taylor, S.S., and Taylor, P. Divergence in primary strutture be- Walker, M.B. Treatment of myaslhenia gravis with physostigmine.
tween the molecular forms of acetylcholinesterase. J. Biol. Chem., Lancet, 1934, 7:1200-1201.
1988,26^:1140-1145. Wilson, I.B., Acetylcholinesterase. XI. Reversibility of tetraethyl py-
Harel, M„ Schalk, I., Ehret-Sabatier. U Bouet, F., Goeldner, M., Hirth, rophosphate inhibition./ Biol. Chem., 1951, 790:111-117.
C. Axelsen. P.H., Suman, I., and Sussman, J.L. Qtiaternary ligand bind-
ing to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase.
Proc. Nati. Acad. Sci. USA., 1993, 90: 9031-9035. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Jolly, F. Pseudoparalysis myasthenica. Neurol. Zentriiibi., 1895,
74:34. Aldridge, W.N. Survey of major points of interest aboui reaclions of
Keeler, J.R., Hurst, C.G., and Dunn, M.A. Pyridostigmine used as a nerve cholinesierases. Croai. Chem. Acta, 1976, 47:225-233.
agent pretreatment under wartime conditions. JAMA, 1991, 266: Bardin, P.G., van Eeden, S.F., Moolman, J.A., Foden. A.P., and Joubert,
693-695. J.R. Organophosphate and carbamate poisoning. Arch. Intern. Med.,
Kim, Y.I., and Neher. E. IgG from patients with Lambert-Eaton syndrome 1994, 754:1433-1441.
blocks voltage-dependen! ealcium channels. Science, 1988, 239: Barón, R.L. Carbamate insecticides. In, Handbook of Pesticide Toxicol-
405-408. ogy, Vol. 3. {Hayes, W.J.. Jr., and Laws, E.R., Jr.. eds.) Academic Press,
Knapp, M.J.. Knopman, D.S., Solomon, P.R., Pendlebury, W.W., Davis, San Diego, 1991, pp. 1125-1190.
C.S., and Gracon, S.I. A 30-week randomized conirolled irial of high- Costa, L.G., Galli, C.L., and Murphy, S. D. (eds.). Toxicology of Pesti-
dose tacrine in paiients with Alzheimer's disease. The Tacrine Study cides: Experimental, Clinicai, and Regulatary Perspecüves. NATO Ad-
Group. JAMA, 1994, 277: 985-991. vanced Study Institute Series 77, Vol. 13. Springer-Verlag, Berlin, 1987.
Capitulo X Aiiticoliiiesterasas 187
De Bleeker, J.L.. De Reuck, J.L.. and Willems. J.L. Neurological aspecto Long, J.P. Structure-activity relalionships of the reversible anti-
of organophosphate poisoning. Clin. Neurul. Neurosurg.. 1992, 94: cholinesterase agents. In, Cholinesterases and Anticholinesterase
93-103. Agents. (Koelle, G.B., ed.) Handbuch der Experimentellen Phar-
Detibarn, W.D. Pesticide induced muscle necrosis: mechanisms and pre- makologie, Vol. 15. Springer-Verlag, Berlin, 1963, pp. 374-427.
vention. Fundam. Appi Toxico!., 1984, -/:S18-S26. Maelicke. A., Coban, T, Schrattenholz, A.. Schroder, B., Reinhardt-
Drachman, D.B. Myasthenia gravis. N. F.ngl. J. Med., 1994, 330: Maelicke, S., Storch, A., Godovac-Zimmermann, J., Methfessel, C,
1797-1810. Pereira, E.F.. and Albuquerque, E.X. Physostigmine and neuromuscu-
Engel, A.G. Congenital myasthenic syndromes, Neurol. Clin.. 1994, 12: lar transmission. Ann. N.Y. Acad. ScL 1993, 637:140-154.
401-437. Marrs, T.C. Organophosphate poisoning. Pharmacol. Ther., 1993, 58:
Froede, H.C., and Wilson, l.B. Acetylcholinesterase. In, The Enzymes, Vol. 51-66.
5. (Boyer, P.D., ed.) Academic Press, Inc., New York, 1971, pp. 87-114. Massoulié, J., Pezzementi, L., Bon, S., Krejci, E., and Vallette, F.M. Mol-
Gallo, M.A., and Lawryk, N.J. Organic phosphorus peslicides. In, Hund- ecular and cellular biology of cholinesterases. Prog. Neurobiol., 1993,
book of Pesticide Toxicology, Vol. 2. (Hayes, W.J., Jr., and Laws, E.R., 47:31-91.
Jr. eds.) Academic Press, San Diego, 1991, pp. 917-1123. Osserman, K.E., Foldes, F.F., and Genkins, G. Myasthenia gravis. In, Neu-
Giacobini, E., and Cuadra, C. Second and third generation cholinesterase romuscular Blocking and Sümulaüng Agents, Vol. 11. International
inhibitors: from preclinical studies to clinical efficacy. In, Alzheimer Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Sect. 14. (Cheymol,
Disease: Therapeutic Strategies. (Giacobini, E., and Becker, R.E., eds.) J„ ed.) Pergamon Press, Ltd., Oxford, 1972, pp. 561-618.
Birkhauser, Boston, 1994, pp. 155-171. Rosenberry, T.L. Acetylcholinesterase. Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol.
Holmstedt, B. The ordeal bean of Oíd Calabar: the pageant of Biol, 1975,43: 103-218.
Physostigma venenosum in medicine. In, Plants in the Development of Schrader, G. Die Entwicklung neuer Inseküzide auf Grundlage von Or-
Modem Medicine. (Swain, T., ed.) Harvard University Press, Cam- ganischen Fluor- und Phosphorverbindungen. Monographie No. 62.
bridge, Mass., 1972, pp. 303-360. Verlag Chemie, Weinheim, 1952.
Humbert, R., Adler, D.A., Disteche, C.M., Hassett. C., Omiecinski, C.J., Taylor, P., and Radie, Z. The cholinesterases: from genes to proteins.
and Furlong, CE. The molecular basis of the human serum paraox- Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1994, ,Í4:281-320.
onase actívity polymorphism. Nat. Genet., 1993, i:73-76. Usdin, E. Reactions of cholinesterases with substrates, inhibitors and re-
Johnson, M.K. Symposium introduction: retrospect and prospects for neu- activators. In, Anticholinesterase Agents, Vol. 1. International Ency-
ropathy target esterase (NTE) and the delayed polyneuropathy (OPIDP) clopedia of Pharmacology and Therapeutics, Sect. 13. (Karczmar,
induced by some organophosphorus esters. Chem. Biol. Interact., 1993, A.G., ed.) Pergamon Press, Ltd., Oxford, 1970, pp. 47-354.
S7:339-346. Wills, J.H. Toxicity of anticholinesterases and treatment of poisoning. In,
Karczmar, A.G. History of the research with anticholinesterase agents. Anticholinesterase Agents, Vol. 1. International Encyclopedia of Phar-
In, Anticholinesterase Agents, Vol. 1. International Encyclopedia of macology and Therapeutics. Sect. 13. (Karczmar, A.G., ed.) Pergamon
Pharmacology and Therapeutics, Sect. 13. (Karczmar, A.G., ed.) Perg- Press, Ltd., Oxford, 1970, pp. 355-471.
amon Press, Ltd., Oxford, 1970, pp. 1-44. Wilson, l.B. Molecular complementarity and antidotes for alkyl phos-
Katzman, R., and Jackson, J.E. Alzheimer disease: basic and clinical ad- phate poisoning. Fed. Proc, 1959, 78:752-758.
vances. / Am. Geriatr. Soc, 1991, .79:516-525.
CAPITULO 9
AGENTES QUE ACTÚAN EN LA UNION

NEUROMUSCULAR Y EN LOS
GANGLIOS AUTONÓMICOS
Palmer Taylor
El receptor colinérgico nicotínico media la neurotransmisión a nivel de la unión neuromus-

cular, los ganglios autonómicos y algunos sitios del sistema nervioso central. Este capítulo
se dedica a los agonistas y los antagonistas a nivel del receptor colinérgico nicotínico, y ala
utilidad clínica de sus efectos en la unión neuromuscular o los ganglios autonómicos. El
texto se inicia con una revisión de los descubrimientos estructurales relacionados con el
receptor colinérgico nicotínico y los sitios múltiples de acción de los fármacos en la unión
neuromuscular. Se han desarrollado diversos agentes de bloqueo neuromuscular que tienen
propiedades químicas y farmacocinéticas variables. Dichos agentes, en particular la succi-
nilcolina, se emplean para producir relajación muscular durante la anestesia (cap. 14). Se
revisan los mecanismos de la neurotransm\sión ganglionar antes de analizar las propieda-
des farmacológicas de la nicotina, agente estimulante ganglionar; en el capítulo 24 se estu-
dian las propiedades adictivas de la nicotina y el tratamiento para la interrupción del taba-
quismo. El uso de agentes de bloqueo ganglionar en el control de la hipertensión se ha visto
eclipsado por el de compuestos superiores (cap. 33), salvo en el control inicial de la presión
arterial en los pacientes con aneurisma disecante de la aorta.
Diversos fármacos tienen por acción principal interrumpir eí potencial de la placa terminal (PPT) en eí músculo, o un
o imitar la transmisión del impulso nervioso a nivel de la potencial posináptico excitador (PPSE) en el nervio. Los
unión neuromuscular esquelética, los ganglios autonómi- estudios clásicos acerca de las acciones del curare y la
cos o ambos sitios. Estas sustancias se pueden clasificar nicotina volvieron a éste el prototipo de los receptores far-
en un solo grupo, puesto que interactúan con una familia macológicos hace cerca de un siglo. Al aprovechar los su-
común de receptores, denominados colinérgicos nicotínicos cesos evolutivos especializados referentes a la neurotrans-
por su propiedad de ser estimulados tanto por el transmi- misión colinérgica, durante los últimos 25 años ha sido
sor natural acetilcolina (ACh) como por el alcaloide nico- posible aislar y caracterizar receptores nicotínicos peri-
tina. Existen diversos subtipos de receptores nicotínicos féricos y, a continuación, centrales. Estos logros constitu-
en la unión neuromuscular y los ganglios, y distinguen entre yen grandes pasos en el desarrollo de la farmacología mo-
ellos los agentes farmacológicos que actúan en estos recep- lecular.
tores. Los agentes de bloqueo neuromuscular se distinguen
según causen o no despolarización de la placa motora ter- Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electro-
minal, y por ello se les clasifica como agentes competiti- phorus, en especial de Torpedo, constituyen fuentes ricas de re-
ceptores nicotínicos. Desde el punto de vista embriológico, el
vos (estabilizantes), cuyo ejemplo clásico es el curare, o
órgano eléctrico deriva del tejido mioide; sin embargo, a dife-
despolarizantes, como la succinilcolina. Los agentes des-
rencia del músculo estriado, una fracción importante (30 a 40%)
polarizantes y los competitivos se utilizan ampliamente de la superficie de la membrana es excitable y contiene recepto-
para lograr relajación muscular durante Ja anestesia. Los res colinérgicos. En el músculo eléctrico del vertebrado, las pla-
ganglionares suelen actuar por estimulación o bloqueo de cas motoras terminales ocupan 0.1% o menos de la superficie
los receptores nicotínicos en la neurona posganglionar. celular. El descubrimiento de un antagonismo, al parecer irre-
versible, de la transmisión neuromuscular por parte de las toxi-
nas a de los venenos de la víbora Bungarus multicinctus, o de
RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO las variedades de la cobra Naja naja (Chang y Lee, 1963) ofre-
ció indicios convenientes para la identificación del receptor. Las
En el capítulo 6 se expone el concepto del receptor colinér- toxinas a son péptidos de masa molecular aproximada de 7 600,
gico nicotínico, con el cual se combina la ACh para iniciar que se pueden marcar con radioisótopos. En 1970, Changeux y
189
190 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y nearoefectonis
colaboradores aplicaron por vez primera la interacción de estas Como sucede en el caso de otras proteínas en las que es mani-
toxinas con el receptor, en una prueba para identificar in vitro al fiesta la cooperación de la fijación y sus reacciones funcionales,
receptor colinérgico (Changeux, 1993). Las toxinas a tienen afi- los sitios de fijación se encuentran a nivel de las interfases de
nidades extremadamente altas y tasas lentas de disociación del las subunidades pero, de las cinco interfases potenciales, sólo
receptor, pero su interacción es no covalente. In situ e in vitro su dos, ay y ad, en el músculo, han evolucionado hasta ligandos de
conducta es similar a la que se esperaría de un antagonista de fijación. Las fijaciones de los agonistas, los antagonistas com-
alta afinidad. petitivos reversibles y las toxinas a de los elápidos se anulan
La purificación del receptor de Torpedo culminó en el aisla- entre sí, y parecen abarcar superficies de sobreposición en el
miento de moléculas de DNA complementarias (cDNA) que receptor. Se requiere fijación simultánea de dos moléculas de
codifican todas sus subunidades. Estas cDNA, a su vez, han acetilcolina para abrir el conducto o canal.
permitido la clonación de genes para las subunidades recepto- La medición de las conductancias de la membrana demuestra
ras de las neuronas y del músculo del mamífero (Numa y col., que las tasas de translocación de iones son lo bastante rápidas (5
1983). Por tanto, se han analizado secuencias y estructuras com- x 107 iones por segundo) para requerir el paso a través de un
parativas de la familia de receptores nicotínicos, y se han identi- canal abierto, más que por portadores rotatorios de iones. Más
ficado diversos subtipos de receptores. Al expresar de mane- aún, ocurren cambios mediados por el agonista en la permeabi-
ra simultánea los genes que codifican a las subunidades indivi- lidad a los iones (movimiento hacia adentro, primordialmente
duales en los sistemas celulares, y al medir la fijación y los su- de N a \ y de Ca2+ de manera secundaria) a través de un canal de
cesos electrofisiológicos que resultan de la activación por los cationes intrínseco a la estructura del receptor. Por tanto, el sitio
agonistas, los investigadores han podido correlacionar las pro- de fijación del agonista está acoplado de manera íntima con un
piedades funcionales en detalle de la estructura primaria del re- canal de iones; la fijación de dos moléculas de agonista da por
ceptor. resultado un cambio conformación al rápido que abre el canal.
Los detalles respecto de la cinética de abertura de los canales
Estructura del receptor nicotínico. El receptor nicotínico del provienen de estudios con técnicas de parche y pinzado que per-
órgano eléctrico y del músculo estriado de los vertebrados es un miten disminuir los sucesos de abertura y cierre de una sola
pentámero compuesto por cuatro subunidades diferentes (a, /?, molécula de receptor (Sakmann, 1992).
y, ó) en la proporción estequiométrica de 2:1:1:1, respectiva- La clonación por homología de secuencia permitió a los in-
mente. En las placas musculares terminales maduras, la sub- vestigadores identificar a los genes que codifican al receptor ni-
unidad y está sustituida por e, y esto origina un receptor con cotínico en los vertebrados superiores, al principio en músculo y
propiedades biofísicas un tanto alteradas. Las subunidades indi- a continuación en neuronas. Existen también receptores nico
viduales son idénticas en cerca de 40% de sus secuencias de tínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y el siste-
aminoácidos, lo cual sugiere que se originan de un gen primor- ma nervioso central (SNC), como pentámeros de subunidades
dial común (Numa y col., 1983). compuestas por una, dos o más subunidades. Aunque en el
El receptor nicotínico se ha convertido en el prototipo de otros músculo hay en abundancia sólo una subunidad de la secuencia
canales de iones de compuerta de ligando, incluso los recepto- de tipo a (designada at), junto con (3, ó y y a e, en los tejidos
res para los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato), neuronales se encuentran por lo menos ocho subtipos de a (des-
los aminoácidos inhibidores (ácido y-aminobutírico y glicina) y de «2 hasta a9) y tres de los que no son del tipo a (designados
ciertos receptores de la serotonina (5-HT3). Todos son de se- desde fi2 hasta /?,,). Aunque no todas las permutaciones de a y /?
cuencia homologa, y el aminoácido inhibidor y los receptores 5- producen receptores funcionales, es grande la diversidad en la
HT3 manifiestan la mayor identidad con los receptores nico- composición de las subunidades y, sin duda, excede la habilidad
tínicos. Además, su topografía y su ensamble de subunidades de los ligandos para distinguir entre los subtipos con base en su
pueden diferir de la estructura del receptor nicotínico canónico. selectividad. Los receptores nicotínicos neuronales tienen loca-
Todos los canales de iones de compuerta de ligando son oligó- lizaciones pre y posinápticas, y sus diferentes seíeclividades por
meros, con mayor probabilidad pentámeros, compuestos por Na+ y Ca2+ sugieren que algunos de los receptores pueden tener
subunidades no idénticas. Los sitios de reconocimiento de li- funciones distintas a la señalización transináptica rápida.
gandos se encuentran en la terminación amino. Hacia la termi-
nación carboxilo se encuentran dominios de amplitud de mem-
brana múltiples {fig. 9-1).
AGENTES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR
Cada una de las subunidades del receptor colinérgico nicotí-
nico tiene una exposición extracelular y una intracelular sobre Historia, fuentes y propiedades químicas. Curare es un tér-
la membrana posináptica. Las subunidades están distribuidas de mino genérico para designar diversos venenos que los indígenas
manera que circunscriben un canal localizado a la manera de los sudamericanos aplicaban en sus flechas. El fármaco tiene una
pétalos de una azucena (Unwin, 1993; Changeux, 1993). El re- historia larga y romántica. Lo han empleado durante siglos los
ceptor es una molécula asimétrica ( 1 4 x 8 nm) de 250 kDa, con indios de los ríos Amazonas y Orinoco, y de otras partes del
el dominio de amplitud de la membrana sobre la superficie ex- continente, para la cacería de animales salvajes; la muerte so-
tracelular. El receptor en las áreas de unión (es decir, la placa breviene por parálisis del músculo estriado. La composición del
motora terminal del músculo estriado y la superficie ventral del curare se mantuvo mucho tiempo en secreto, y se confiaba sólo
órgano eléctrico) se encuentra a grandes densidades (10 000/ a los médicos brujos tribales. Poco después del ¿fescubrimiento
/¿ni2), Esta disposición de los receptores ha permitido el análisis del Continente Americano, sir Walter Raleigh y otros primeros
de imagen de su estructura molecular a una resolución de cerca exploradores y botánicos se interesaron por el curare, y más tar-
de 10 A (Unwin, 1993; fig. 9-1). de, en el siglo xvi, se enviaron a Europa muestras de los prepara-
Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscuíar v cu los ganglios autonómicos 191
Fig. 9-1. Estructura molecular del receptor coline'rgico nicotinico. En el texto se describe la estructura de este receptor.
A. Vista longitudinal después de haberse retirado la subunidad y. Las subunidades restantes, dos copias de a, una de /? y una de y, se ilustran
alrededor de un canal interno con un vestibulo exterior, y su constricción localizada en la profundidad de la región de la bicapa de membrana.
Extensiones de las espirales a con estructuras ligeramente arqueadas forman el perímetro de canal y provienen de la región M2 de la secuencia
lineal (véase el panel D). Se encuentran sitios de fijación de la acetücolina, indicados por las flechas, a nivel de las interfases ay y ad (no visible).
Los paneles B y C ponen de manifiesto datos en los cuales se basa la estructura. El panel D ofrece las semejanzas de secuencia en los receptores
de canal de iones de compuerta de ligando. B. Vista longitudinal de la densidad electrónica de las moléculas receptoras empacadas en la
membrana tubular. Las flechas indican Ja entrada de la superficie sináptica hacia el poro y el sitio agonista. La densidad adicional en la región
citoplásmica por debajo del receptor se origina de una proteína de fijación unida al receptor. C. Vista de corte transversal de la imagen de
densidad electrón reconstruida tomada 30 Á por arriba del plano de la membrana. Se observa una seudosimetría de cinco pliegues. Las flechas
indican la vía supuesta de entrada del ligando (ACh) hacia el sitio de fijación indicado por la estrella. Las subunidades a¡ y a2 aquí son de
secuencia idéntica. Los subíndices señalan que se trata de copias de la subunidad a del pentámero. D. En cada receptor se encuentra la región de
terminación amino de cerca de 200 aminoácidos en la superficie extracelular. Le siguen cuatro regiones hidrófobas que abarcan la membrana
(M,-M 4 ), que deja a la pequeña terminación carboxüo sobre la superficie celular. La región M3 es helicoidal a, y las regiones M2 de cada
subunidad del receptor pentamérico revisten al polo interno de receptor. Se encuentran dos enlaces disulfúricos en las posiciones 128-142 y 192-
193 en la subunidad a del receptor nicotinico. El motivo 128-142 se conserva en la familia de receptores, en tanto que las cisteínas vecinales en
192 y 193 distinguen a las subunidades a de lasp\ y, ó y £ en el receptor nicotinico. (Con autorización de Unwin, 1993.)
dos nativos para su investigación. Después del trabajo prístino El empleo de animales curarizados por parte de Hunt y Taveau
del científico y explorador von Humboldt, en 1805, las fuentes (1906) en experimentos con la succinilcolina (fig. 9-2), les im-
botánicas del curare fueron tema de grandes investigaciones de pidió observar la actividad de bloqueo neuromuscular del fiár-
campo. Los curares de la Amazonia Oriental derivaban de diver- maco, la cual pasó inadvertida durante más de 40 años. En 1949
sas especies de Strychnos. La mayor parte de las especies sud- se describió la acción curariforme del compuesto, y pronto se
americanas de este género examinadas contienen principalmen- inició su aplicación clínica para la relajación breve (Dorkins,
te alcaloides de bloqueo neuromuscular cuaternarios, en tanto 1982).
que casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas los
contienen terciarios, del tipo de la estricnina.
El curare fue el instrumento importantísimo que Claude Ber- Propiedades de los agentes de bloqueo
nard empleó para demostrar las peculiaridades de la señaliza- neuromuscular
ción entre nervio y músculo (Bernard, 1856). La aplicación clí-
nica moderna del curare data al parecer de 1932, año en que En la actualidad sólo un agente despolarizante, la succinilcoli-
West empleó fracciones muy purificadas en pacientes con téta- na, es de aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con
nos y trastornos espásticos. diversos compuestos competitivos o no despolarizantes (fig.
El trabajo de Gilí (1940) dio un gran impulso a la investiga- 9-2). La selección terapéutica debe orientarse a lograr un espec-
ción acerca del curare; este investigador, después de un estudio tro farmacocinético compatible con la duración del procedimiento
prolongado y preciso de los métodos nativos de preparación del por efectuar, a la vez que se vuelven mínimos los efectos adver-
curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fár- sos cardiovasculares o de otro tipo (cuadro 9-1). Resultan útiles
maco auténtico para permitir las investigaciones químicas y far- dos clasificaciones generales porque permiten distinguir íps efec-
macológicas. La primera prueba con el curare para promover la tos colaterales y la conducta farmacocinética. Los primeros se
relajación muscular en anestesia general fue informada por relacionan con el tiempo de acción del fármaco, según el cual
Griffith y Johnson (1942). Durante el siguiente decenio, se reco- estos agentes se clasifican como de acciones prologada, inter-
nocieron las ventajas importantes de lograr el grado deseado de media y breve. El bloqueo persistente y la dificultad para la re-
relajación muscular sin emplear concentraciones peligrosamen- versión completa después de intervención quirúrgica con d-tu-
te altas de anestésicos. bocurarina, metocurina y pancuronio, motivaron el desarrollo
La fascinante historia del curare, los informes de los primeros del vecuronio y el atracurio, compuestos de duración interme-
viajeros y los problemas complejos de la fuente botánica, la no- dia. A esto siguió la síntesis del agente de acción breve mivacurio.
menclatura y la identificación clínica de sus alcaloides se en- En muchos casos, los agentes de acción prolongada son los más
cuentran en el artículo de Bovet de 1972, y en ediciones previas potentes, por lo que se requiere emplearlos a concentraciones
de esta obra. bajas. La necesidad de administrar estos compuestos a concen-
ICing estableció, en 1935, la estructura esencial de la tubocu- traciones reducidas retrasa el inicio de su actividad. El rocuronio
rarina. Más tarde se descubrió que uno de los átomos de nitróge- es un nuevo agente de duración intermedia, pero el principio de
no era una amina terciaria (fig. 9-2). Hay un derivado sintético, su acción es rápido, similar al de la succinilcolina. Se puede
la metocurina (llamada antes dimetiltubocurarina), que contiene emplear en vez de ésta para relajar los músculos laríngeos y
tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales vuelve cuater- maxilares, a fin de facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994;
nario al segundo nitrógeno; los otros dos forman metiléteres a Pollard, 1994).
nivel de los grupos fenóücos hidroxílicos. En el ser humano, este La segunda clasificación se basa en la naturaleza química de
compuesto posee dos a tres veces la potencia de la tubocurarina. los compuestos, e incluye los alcaloides naturales o sus congé-
Los más potentes de todos los alcaloides del curare son las neres, los esteroides del amonio y las benzilisoquinolinas (cua-
toxiferinas, obtenidas, de Strychnos toxifera. Un derivado semi- dro 9-1). El alcaloide natural ^-tubocurarina, y el alcuronio, aun-
sintético, el cloruro de alcuronio (bicloruro deMW'-dialilnortoxi- que de importancia histórica, están cayendo en desuso. Además
ferinio) se utilizó ampliamente en clínica en Europa y otros side su acción más breve, los agentes de creación más reciente
tios. Las semillas de los árboles y los matorrales del género manifiestan una frecuencia muy disminuida de efectos colatera-
Erythrina, que abundan en las regiones tropicales y subtropica- les, entre los cuales cabe mencionar bloqueo ganglionar, blo-
les, contienen eritroidinas, que poseen actividad similar a la del queo de las reacciones vagales y descarga de histamina. La me-
curare. tocurina origina una menor liberación de histamina y menor
La galamina es uno de un grupo de sustitutivos sintéticos del bloqueo ganglionar que la d-tubocurarina, si bien no está exenta
curare descritos por Bovet y colaboradores en 1949 (Bovet, de estos efectos adversos. El esteroide del amonio prototípico,
1972). La exploración de las relaciones entre la estructura y la pancuronio, no produce virtualmente descarga de histamina; sin
actividad de los alcaloides vegetales dio lugar al desarrollo del embargo, bloquea a los receptores muscarinicos y este antago-
grupo de agentes del polimetileno bis-trimetilamonio (llamados nismo se manifiesta ante todo por bloqueo vagal y taquicardia.
compuestos del metonio) (Barlow e Ing, 1948; Patón y Zaimis, La taquicardia se ha suprimido con los nuevos esteroides del
1952). Se constató que el agente era más potente a nivel de la amonio: vecuronio, rocuronio y pipecuronio. Las benzilisoqui-
unión neuromuscular cuando la cadena contenía 10 átomos de nolinas parecen carentes de acciones vagolítica y de bloqueo
carbono (decametonio [CIO], fig. 9-2). El miembro de la serie ganglionar, pero aun así manifiestan leve proclividad a la des-
que contiene seis átomos de carbono en la cadena, el hexametonio carga de histamina. El peculiar metabolismo del compuesto
(C6), resultó esencialmente falto de actividad de bloqueo neuro- prototípico, atracurio, y de sus congéneres más modernos miva-
muscular, pero con eficacia particular como agente de bloqueo curio y doxacurio, confiere indicaciones especiales para el em-
ganglionar (véase más adelante). pleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atra-
Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 193
Agentes competitivos
O 0
H 3 CO
II II
H 3 CO
QGf CH2CH 2 CO(CH 2 )50CCH 2 CH2
CH, HX
o
.CH,
H 3 CO
OCH, OCH-,
ATRACURIO
O
H 3 CO
(~j[ l/ÍCH2) 3 -OC(CH2) 2 CH=CH(CH2)2CO-(CH2)3^r TQ
N t
H 3 CO' ^ ^ V T% HCH, 3 HX^
H 2 C. ^ \ .OCH
v-< " 0CH3

0CH3
H3CO y^
OCHa
MIVACURIO
OCH,
a
H 3 CCO ^ ^ HXO OH
H/CH,
PANCURONIO TUBOCURARINA
CH 2 CH = C H 2
ROCURONIO
Agentes despolarizantes
H
O
(CH3) 3 NHCH2) 10 -N(CH3) 3 3C\ + II + /CH3
H 3 C-NCH2CH 2 OCCH 2 CH2COCH 2 CH2N-CH3
HX CHa
DECAMETONIO SUCCINILCOLINA
Fig. 9-2. Fórmulas estructurales de los agentes de bloqueo neuromusculares principales (*el grupo metilo no existe en el vecuronio).
194 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Cuadro 9-1. Clasificación de los compuestos de bloqueo neuromuscular
Propiedades Tiempo de inicio, Duración, Modo de

Fármaco Clase química farmacológicas min min eliminación
•
Succinilcolina Ester de la dicolina Duración ultrabreve; des- 1-1.5 6-8 Hidrólisis por las
(ANECTJNE, otros) polarizante cotinesterasas plasmáticas
¿-Tubocurarina Alcaloide natural Larga duración; competi- 4-6 80-120 Eliminación renal; depura-
(benzilisoquinolina cí- tivo ción hepática
clica)
Atracurio Benzílisoquínolina Duración intermedia; 2-4 30-40 Degradación de Hofmann;
(TRACRIUM) competitivo hidrólisis por las
colinesterasas plasmáticas
Doxacurio Benzilisoquinolina Larga duración; competi- 4-6 90-120 Eliminación renal; metabo-
(NUROMAX) tivo lismo y depuración hepátt*
eos
Mivacurio Benzilisoquinolina Duración breve; competi- 2-4 12-18 Hidrólisis por las
(MIVACRON) tivo colinesterasas plasmáticas
Pancuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 4-6 120-180 Eliminación renal; metabo-
(PAVULON) tivo lismo y depuración hepáti-
cos
Pipecuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 2-4 80-100 Eliminación renal; metabo-
(ARDUAN) tivo lismo y depuración hepáti-
cos
Rocuronio Esteroide del amonio Duración intermedia; 1-2 30-40 Metabolismo hepático; eli-
(ZEMURON) competitivo minación renal
Vecuronio Esteroide del amonio Duración intermedia; 2-4 30-40 Metabolismo y depuración
(NORCURON) competitivo hepáticos; eliminación re-
nal
curio del cuerpo depende de la hidrólisis de la mitad estérica por mente menos potente que la d-tubocurarina. Aunque los dos
acción de colinesterasas plasmáticas, y por degradación espon- enantiómeros tienen distancias similares entre los nitrógenos, el
tánea o de Hofmann (segmentación de la porción N-alquilo en ¿-isómero se distingue por tener todos los grupos hidrofílicos
la benzilisoquinolina). De ahí que se disponga de dos vías para localizados en una superficie.
la degradación, ambas funcionales en la insuficiencia renal. El La relación funcional del curare con la ACh despierta interés
mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por colinesterasa, por la función que cumplan los grupos de amonio cuaternario.
lo cual explica lo breve de su acción. El doxacurio es insensible Muchos fármacos conocidos (p. ej., atropina, quinina) manifies-
en gran medida a la colinesterasa y tiene acción prolongada. tan un incremento notable de la potencia de bloqueo neuromus-
cular cuando se cuatemariza su átomo de nitrógeno. Por otra
Relaciones entre estructura y actividad. Por motivos tanto parte, diversos compuestos del amonio no cuaternario bloquean
teóricos como prácticos, se ha prestado atención particular a los la unión neuromuscular (p. ej., nicotina, /í-eritroidina). La acti-
aspectos estructurales que distinguen entre los agentes de blo- vidad de bloqueo neuromuscular de la/?-eritroidina se abóle con
queo neuromuscular competitivos y los que son despolarizan- toda claridad cuando se cuatemariza el átomo de nitrógeno.
tes. Aunque se citan excepciones, es posible hacer algunas ge-
neralizaciones útiles. Los compuestos competitivos son, en su
mayor parte, moléculas relativamente voluminosas y rígidas (p. Propiedades farmacológicas
ej., tubocurarina, toxiferinas, benzüisoquinolinas, esteroides del
amonio como pancuronio), en tanto que los agentes despolari-
Músculo estriado. Claude Bernard fue quien señaló con
zantes (p. ej., decametonio, succinilcolina) tienen casi siempre
una estructura más flexible que permite la rotación libre de los precisión, en el decenio de 1850, la localización de la ac-
enlaces (fig. 9-2; Bovet, 1972). Aunque la distancia entre los ción paralítica del curare en la unión entre el nervio y el
grupos cuaternarios en los agentes despolarizantes flexibles pue- músculo. Hoy se conoce con plena certeza el sitio celular
de variar hasta el límite de la distancia máxima de enlace (1.45 y el mecanismo de acción de latf-tubocurarina y otros agen-
nm en el decametonio), en el caso de los bloqueadores competi- tes de bloqueo neuromuscular competitivos, gracias a téc-
tivos rígidos la distancia es aquélla en que la carga no está nicas como la aplicación microiontofor ética de los fárma-
deslocalizada, 1.0 ± 0.1 nm. La /-tubocurarina es considerable- cos, el análisis de parche y pinzado de canales únicos, y el
Capítulo 9 Agentes que actúan en ¡a unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 195
registro intracelular. En pocas palabras, la tubocuranna se Como los MEPP son consecuencia de la descarga espontánea de
combina con el receptor colinérgtco nicotinico a nivel de uno o más cuantos de ACh (~104 moléculas), cada molécula de
la membrana posináptica y, de este modo, bloquea de ma- ACh que descarga en la sinapsis tiene sólo una oportunidad tran-
nera competitiva la acción transmisora de la ACh. Cuando sitoria de activar al receptor, y no se fija de manera repetida y
el fármaco se aplica directamente en la placa motora ter- sucesiva a los receptores para activar canales múltiples antes de
su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. La concentración de ACh
minal de una fibra muscular aislada, esta célula muscular
(derivada de su descarga por el nervio) no fija en la sinapsis,
se vuelve insensible a los impulsos nerviosos motores y a disminuye con mayor rapidez que la desactivación del potencial
la ACh aplicada de manera directa; sin embargo, la región de la placa terminal (o de la corriente).
de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra Si se encuentran anticolinesterasas (anti-ChE), la CPT (o co-
muscular conservan su sensibilidad normal a la despo- rriente de la placa terminal) se prolonga hasta 25 a 30 ms, lo
larización por K+, y la fibra muscular sigue reaccionando cual indica refijación del transmisor a los receptores vecinos antes
a la estimulación eléctrica directa. de su difusión desde la sinapsis. Por ello no es de extrañar que
Para analizar más a fondo la acción de los antagonistas los agentes anti-ChE y la tubocurarina sean competitivos, pues-
a nivel de la unión neuromuscular es importante conside- to que el incremento de la duración de la ACh retenida en la
rar, en primer lugar, ciertos detalles de la activación del sinapsis debe favorecer la ocupación del receptor por el trans-
misor en relación con la tubocurarina.
receptor por la acetilcolina y los agonistas del receptor.
En el capítulo 6 se explican las etapas que participan en la Para que ocurra la activación se requiere la fijación simultá-
nea por dos moléculas agonistas en las interfases respectivas ay
descarga de ACh por el potencial de acción nervioso, el
y aÓ de la subunidad a nivel de las moléculas receptoras indivi-
desarrollo de potenciales de placa terminal en miniatu- duales. La activación pone de manifiesto cooperatividad positi-
ra (MEPP; corrientes que se originan en la descarga es- va y, por tanto, ocurre dentro de un margen estrecho de concen-
pontánea de ACh), la suma de los mismos para formar un traciones (Changeux, 1993; Sine y Claudio, 1991). Aunque
potencial de placa terminal posináptíco, el desencadenan- pueden fijarse dos moléculas antagonistas competitivas o de la
te del potencial de acción muscular y la contracción. La a-toxina de víbora a cada molécula receptora a nivel de los si-
experimentación biofísica ha mostrado que el suceso fun- tios agonistas, la fijación de una molécula de antagonista a cada
damental desencadenado por la acetilcolina u otros ago- receptor será suficiente para volverlo no funcional (Taylor y col.,
nistas es una abertura y cierre de "todo o nada" de los ca- 1983).
nales del receptor individuales, lo cual origina un pulso
de onda cuadrada con una conductancia promedio de aber- Los agentes despolarizantes, como succínilcolína y
tura del canal de 20 a 30 pS y una duración que se distri- decametonio, actúan por un mecanismo diferente. Su ac-
buye de manera exponencial durante un tiempo cercano a ción inicial consiste en despolarizar la membrana al abrir
un milisegundo. La duración de la abertura del canal delos canales de la misma manera que lo hace la ACh. Sin
pende mucho más de la naturaleza del agonista que de la embargo, como persisten durante mayor tiempo a nivel de
magnitud de la conductancia del canal aSierto (Sakmann, la unión rreuromuscular, sobre todo por su resistencia a la
1992). acetilcolinesterasa, la despolarización es de larga duración
y da por resultado un periodo breve de excitación repeti-
La influencia de las concentraciones crecientes del an-
da, que puede desencadenar fasciculaciones musculares
tagonista competitivo tubocurarina consiste en disminuir
transitorias. La etapa inicial va seguida de bloqueo de la
de manera progresiva la amplitud del potencial posináptico
transmisión neuromuscular y parálisis flaccida. Esto se
de la placa terminal. La amplitud de dicho potencial puede
debe a que la acetilcolina descargada se fija a los recepto-
disminuir por debajo de 70% de su valor inicial, antes que
res de una placa terminal que está despolarizada de ante-
• sea suficiente para iniciar el potencial de acción muscular
mano. Es el cambio en el potencial de la placa terminal
propagado; esto ofrece un factor de seguridad en la trans-
desencadenado por los incrementos transitorios de la ACh
misión neuromuscular. El análisis del antagonismo de la
lo que desencadena los potenciales de acción. Los detalles
tubocurarina sobre los sucesos de un solo canal pone de
de la secuencia de excitación y depresión varían según las
manifiesto que reduce la frecuencia de los fenómenos que
diferentes especies y los músculos en una misma especie.
abren a éste, pero que no afecta a la conductancia ni.a la
En el ser humano, se observa la secuencia de excitación
duración de la abertura de un solo canal (Katz y Miledi,
repetitiva (fasciculaciones) seguida de bloqueo de la trans-
1978). Esta es precisamente la conducta que se esperaría
misión y parálisis neuromuscular; sin embargo, incluso esta
de un antagonista competitivo. A concentraciones más al-
sucesión de acontecimientos es influida por factores como
tas, curare y otros antagonistas competitivos bloquearán
el agente anestésico empleado de manera concurrente, el
de modo directo el canal, de manera que pierda compe-
tipo de músculo y el intervalo entre las dosis del fármaco.
titividad ante los agonistas. El grado de esta inhibición de-
En el cuadro 9-2 se señalan las diferentes características
pende del potencia) de membrana (Colquhoun y col., 1979).
de la despolarízacíón y el bloqueo competitivo. *
El proceso de desactivación del MEPP tiene la misma dura- Una explicación parcial de estos aspectos distintivos del blo-
ción que la vida promedio de la abertura del canal (1 a 2 ms). queo neuromuscular por los agentes despolarizantes se debe al
196 Sección li Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Cuadro 9-2. Comparación de los agentes de bloqueo competitivos (d-tubocurarina) y despolarizantes (decametonio)*
d-tubocurarina Decametonio (c¡0)
Efecto del cloruro de tubocurarina adminis- Aditivo Antagonista

trado con anterioridad
Efecto del decametonio administrado con an- Sin efecto, o antagonista Alguna taquifílaxia; pero puede ser aditivo
terioridad
Efecto en el bloqueo de las anticolinesterasas Inversión del bloqueo No hay antagonismo
Efecto en la placa motora terminal Umbral alto a la acetücolina; no hay Parcial, despolarización persistente
despolarización
Efecto excitador inicial del músculo estriado Ninguno Fasciculaciones transitorias
Carácter de la reacción muscular a la estimu- Contracción más sostenida Contracción bien sostenida
lación tetánica indirecta durante el bloqueo
parcial
Efecto en el bloqueo del KC1 o de una con- Inversión transitoria del bloqueo No hay antagonismo
tracción tetánica
Efecto de la corriente aplicada a la región de
la placa terminal:
—catódico Disminuye la parálisis Intensifica la parálisis
—anódico Intensifica la parálisis Disminuye la parálisis
Efecto en el músculo de mamífero Fibrilación transitoria Contractura
desnervado
Con autorización de Patón y Zaimis, 1952; Zaimis, 1976.
descubrimiento de Burns y Patton (1951) en el sentido de que, a La mayor parte de las pruebas obtenidas en seres humanos
diferencia de la acción estabilizadora de la tubocurarina en la indican que el decametonio y la succinilcolina producen un blo-
placa motora terminal, el decametonio producía despolarización queo de la despolarización, en el cual los fármacos anti-ChE
inmediata y persistente tanto de la placa como de la zona adya- potencian a ésta. Sin embargo, con frecuencia se informa tam-
cente inmediata de la membrana sarcoplásmica. Se obtiene prác- bién una conducta característica del bloqueo de tipo doble, en
ticamente el mismo resultado con las dosis paralizantes altas de circunstancias clínicas. En estos casos, conforme se incremen-
ACh en presencia de un agente anti-ChE. Por tanto, se supuso tan las concentraciones de succinilcolina, el bloqueo se convier-
que el bloqueo neuromuscular se debía a inhabilidad de la zona te lentamente de despolarizante en no despolarizante, etapas que
despolarizada dentro de la placa terminal, o apenas fuera de ella, se denominan bloqueo de fase I y de fase II (Durant y Katz,
para iniciar potenciales de acción musculares propagados en res- 1982). El patrón del bloqueo neuromuscular producido por los
puesta a la despolarización sostenida de la propia placa. Sin fármacos despolarizantes en pacientes anestesiados parece de-
embargo, esta hipótesis no acaba de explicar diversas observa- pender, en parte, del agente anestésico; los hidrocarburos fluo-
ciones subsecuentes (véase más adelante). rados pueden incrementar aún más la predisposición de la placa
Muchas de las características señaladas en el cuadro 9-2 acer- motora terminal al bloqueo de no despolarización, después del
ca de los agentes de bloqueo despolarizantes se aplican en gran empleo prologado de succinilcolina o decametonio (Zaimis,
medida al ser humano. En otros músculos investigados en diver- 1976;FogdallyMiller, 1975).
sas especies, el decametonio y la succinilcolina producen un blo- Durante la fase inicial de aplicación, los agentes despolari-
queo que combina algunos aspectos tanto de los agentes despo- zantes producen abertura de los canales, que se puede cuantífi-
larizantes como de los competitivos ya descritos, y que tiene car mediante análisis estadístico de la fluctuación de las CPT
ciertas características no relacionadas con ninguno de ellos; musculares. La probabilidad de abertura que conlleva la fijación
Zaimis (1976) ha denominado a este tipo de acción "mecanismo del fármaco en el receptor es menor con el decametonio que con
doble". En estos casos, los agentes despolarizantes generan al la ACh (Katz y Mideli, 1973). La probabilidad disminuida de
principio las fasciculaciones y la potenciación características de abertura de los canales permitirá clasificar al decametonio como
la fasciculación máxima, a lo que sigue un pronto inicio del blo- agonista parcial a nivel de la placa terminal. Las concentracio-
queo muscular; este bloqueo es potenciado por los agentes anti- nes más altas de decametonio producen también bloqueo direc-
ChE. Sin embargo, una vez iniciado el bloqueo, habrá una reac- to de los canales, de modo que reducen la permeabilidad a los
ción más sostenida a la estimulación tetánica del nervio motor, iones (Adams y Sakmann, 1978). De hecho, esta conducta pue-
intensificación del bloqueo por la tubocurarina y reversión ordi- de verse con concentraciones altas de muchos agonistas y anta-
naria por los agentes anti-ChE. gonistas nicotínicos.
La acción doble de los agentes de bloqueo despolarizantes se Aunque las fasciculaciones observadas pueden resultar tam-
observa también en los registros intracelulares del potencial de bién de estimulación de la terminación neuromotora presináptica
membrana. Cuando el agonista se aplica de manera sostenida, la por el agente despolarizante, lo que origina estimulación de la
despolarización inicial va seguida de una repolarización gradual. unidad motora de una manera antidrómica fRiker, 1975), el sitio
La segunda fase, de repolarización, es similar a la desensibiliza- primario de acción de los agentes de bloqueo tanto competitivos
ción del receptor (Katz y Thesleff, 1957). como despolarizantes es la membrana postnáptica. Las acciones
Capitulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular v en los ganglios autonómicas 197
presinápticas de los agentes competitivos pueden volverse im- maligna (véase más adelante). En la figura 9-3 se indican los
portantes tras la estimulación repetitiva de alta frecuencia, por- sitios de acción y las interrelaciones de los diversos compuestos
que pueden participar los receptores nicotínicos presinápticos que se emplean como instrumentos farmacológicos.
en la movilización de la ACh para su descarga desde la termina-
ción nerviosa (Bowman y col., 1990; van der Kloot y Molgo, Secuencia y características de la parálisis. Cuando en
1994). el ser humano se inyecta una dosis apropiada de tubocura-
Muchos fármacos y toxinas impiden la transmisión neuromus- rina por vía intravenosa, el bloqueo se inicia pronto. La
cular por otros mecanismos, como interferencia con la síntesis o debilidad motora abre paso a la parálisis flaccida total. Se
la descarga de ACh (van der Kloot y Molgo, 1994; cap. 6), pero afectan los músculos pequeños de movimientos rápidos,
la mayor parte de estos compuestos no se emplean en clínica
como los de los ojos, antes que los de extremidades, cue-
con esta finalidad. Una excepción es la toxina botulínica, que se
ha aplicado localmente en los músculos de la órbita para tratar llo y tronco. Por último, se paralizan los músculos inter-
el blefarospasmo y el estrabismo (caps. 6 y 65). Este tratamiento costales y al final el diafragma, y se interrumpe en seguida
produce interrupción duradera de la transmisión neuromuscular la respiración. La recuperación de los músculos suele ocu-
y reducción de los movimientos musculares espasmódicos. Otra rrir en orden inverso al de la parálisis, por lo que de ordi-
excepción es el dantroleno, que bloquea la descarga de Ca2+ desde nario el diafragma es el primer músculo en recuperar su
el retículo sarcoplásmico y se emplea para tratar la hipertermia función (Bevan, 1994; Feldman y Fauvel, 1994).
ANATOMÍA de la placa motora terminal FISIOLOGÍA FARMACOLOGÍA

Vaina de Potencial de Tetrodotoxina
mielina acción (PA) - Batracotoxina
Cilin- nervioso _AnestésÍcos locales
droeje
Hemicolínio
Nodo de Descarga Toxina botulínica
Ranvier - vesicular 2 Procaína, M g ; +
de acetilcolina 4-aminopiridina
Falta de Ca !+
Despolarización (CPT Exceso de Ca I+
- gípermeabilidad ["Alcaloides del curare
•"' incrementada
+
a ^-L_Toxinas a de víbora
Na y K+) ^ ¡ - L _ _ ^ Succinilcolina
•¥l_Decametonio
Hidrólisis de la
Inhibidores de
acetilcolina por. la colinesterasa
la colinesterasa
Potencial de " I Ca**
Veratridina
acción muscular- Quinina
Tetrodotoxina
Extensión de la exci- ""Venenos metabolicos
tación en el músculo Falta de Ca2+
Procaína
Contracción — _ Dantroleno
Miofi brillas muscular
Intensificación
Bloqueo
Fig. 9-3. Sitios de acción de ios compuestos a nivel de la unión neuromuscular y ¡as estructuras adyacentes.
En el capítulo 6, se describen con algunos detalles la anatomía de la placa motora terminal, que se ilustra a la izquierda, lo mismo que la
secuencia de acontecimientos desde la liberación de acetilcolina (ACh) por el potencial de acción nervioso (AP) hasta la contracción de la fibra
muscular, que se indica en la columna intermedia. A la derecha se ilustra la modificación de estos procesos por diversas sustancias; la flecha
marcada con una X indica inhibición o bloqueo; la flecha sin marcar indica intensificación o activación. Los insertos son aumentos de las
estructuras indicadas. La amplificación de mayor tamaño ilustra al receptor en la bicapa de la membrana posináptica. En la figura 9-1 se ofrece
una vista más detallada del receptor. CPT = corriente de la placa terminal.
198 Sección ¡¡ Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Antes de producir parálisis, agentes despolarizantes dosificaciones que se emplean en clínica fue el de Smith y cola-
como la succinilcolina evocan fasciculaciones musculares boradores (1947). Smith (anestesiólogo) se hizo inyectar por vía
transitorias, que se observan en especial en tórax y abdo- intravenosa dos y media veces la cantidad de tubocurarma nece-
men; sin embargo, son menos frecuentes en el pacien- saria para paralizar todos los músculos estriados. Le fue conser-
vado el intercambio respiratorio mediante respiración artificial.
te anestesiado. Conforme avanza el efecto paralítico, se
En ningún momento hubo pruebas de pérdida del conocimiento,
ven afectados los músculos de cuello, brazo y pierna en embotamiento del sensorio, analgesia o trastorno de los senti-
un momento en que hay sólo debilidad leve de los múscu- dos especiales. A pesar de la respiración adecuada controlada de
los faciales, masticatorios, linguales, faríngeos y larín- manera artificial, presentó "dificultad para respirar", y la acu-
geos; durante esta etapa no es pronunciada la debilidad de mulación de saliva no deglutida en la faringe le produjo sensa-
los músculos respiratorios y la capacidad vital se reduce ción de asfixia; sin duda fue una experiencia desagradable. Se
sólo 25%. concluyó que la tubocurarina administrada por vía intravenosa,
Después de una dosis intravenosa única de 10 a 30 mg incluso a grandes dosis, carece de efectos estimulantes, depresi-
de succinilcolina, ocurre fasciculación muscular de dura- vos o analgésicos centrales de importancia en el ser humano, y
que su única acción en la anestesia es el efecto paralítico perifé-
ción breve; en plazo de un minuto sobreviene relajación,
rico del músculo estriado.
que se vuelve máxima luego de dos minutos, y suele des-
aparecer antes de cinco minutos. Casi siempre se produce
apnea transitoria en el momento del efecto máximo. La Ganglios autonómicos y sitios muscarínicos. Los agen-
relajación muscular de mayor duración se logra con intes de bloqueo neuromuscular manifiestan potencias va-
yecciones repetidas a intervalos apropiados, o mediante riables para producir bloqueo ganglionar. Del mismo modo
administración sostenida de solución intravenosa. Una vez que ocurre a nivel de la placa motora terminal, Ios-agentes
interrumpida esta última, los efectos del fármaco suelen asti-ChE revierten o antagonizan el bloqueo ganglionar
desaparecer con prontitud, a causa de su rápida hidrólisis de la tubocurarina y otros fármacos estabilizadores; sin
por acción de la butirilcolinesterasa de plasma e hígado. embargo en los ganglios, el antagonismo se refuerza por
El grado de relajación muscular se puede alterar en plazo la acción adicional de la ACh endógena a nivel de los re-
de 30 a 60 s por un cambio en el ritmo de administración. ceptores muscarínicos de las células ganglionares.
Quizá queden adoloridos los músculos después de la apli- Es probable que se produzca bloqueo parcial con las
cación de succinilcolina. Se han empleado dosis pequeñas dosis de tubocurarina que se emplean en clínica, a nivel
de agentes de bloqueo competitivos para evitar las fasci- tanto de los ganglios autonómicos como de la médula su-
culaciones y el dolor muscular que genera la succinilcoli- prarrenal, lo cual da por resultado disminución de la pre-
na. Sin embargo, se ha cuestionado este procedimiento sión arterial y taquicardia. El pancuronio y la metocurina
porque incrementa la necesidad del fármaco despolarizante. generan menor bloqueo ganglionar a las dosis clínicas or-
Durante la despolarización prolongada, las células mus- dinarias. El atracurio, vecuronio, doxacurio, pipecuronio,
culares pueden perder cantidades importantes de K+ y ga- mivacurio y rocuronio son incluso más selectivos (Bevan,
nar Na+, Cl- y Ca2+. En quienes se ha producido lesión ex- 1994; Pollard, 1994). Por lo general se desea conservar las
tensa de los tejidos blandos, la salida de K+ después de la reacciones cardiovasculares reflejas durante la anestesia.
administración sostenida de succinilcolma puede poner en Al parecer, el vecuronio ejerce su acción vagolítica por
peligro la vida. Más adelante en este mismo capítulo, se bloqueo de los receptores muscarínicos, lo cual da por re-
señalarán las complicaciones de la succinilcolina que po- sultado taquicardia.
nen en peligro la vida, pero es importante insistir en que De los agentes despolarizantes, la succinilcolina rara vez
hay muchos trastornos en los cuales está contraindicada origina efectos atribuibles al bloqueo ganglionar cuando
en absoluto la administración de este fármaco, o en los cua- se utiliza a dosis que producen relajación neuromuscular.
les debe proporcionarse con gran precaución por el peli- Sin embargo, en ocasiones se observan efectos cardiovas-
gro de hiperpotasemia; a saber, quemaduras, traumatismos, culares, causados tal vez por la estimulación sucesiva de
rabdomiólisis no traumática, lesiones traumáticas de mé- los ganglios vagales (que se manifiesta por bradicardia), y
dula espinal con paraplejía o cuadriplejía, y distrofias mus- de los ganglios simpáticos (lo que origina hipertensión y
culares. El cambio en la naturaleza del bloqueo ocasiona- taquicardia).
do por la succinilcolina (de la fase I a la fase II) constituye
una complicación más de la administración duradera. Liberación de histamina. La tubocurarina produce ron-
chas características del tipo de las originadas por la hista-
Sistema nervioso central. La tubocurarma y otros agentes
mina, cuando se inyecta por vía íntracutánea o intraarterial
cuaternarios de bloqueo neuromuscular carecen virtualmente de
efectos centrales después de su administración intravenosa a dosis al ser humano, y ciertas reacciones clínicas a la tubocura-
clínicas ordinarias, por su inhabilidad para penetrar la barrera rina (broncospasmo, hipotensión, secreción bronquial y
hematoencefálica. salival en exceso) parecen deberse a la liberación de hista-
El experimento más decisivo efectuado para indagar si el curare mina. La metocurina, la succinilcolina, el mivacurio y el
afecta o no en grado importante las funciones centrales en las atracurio producen también descarga de histamina, pero
Capitulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 199
en menor grado, a menos que se administren con rapidez. nerales, algunos antibióticos, los bloqueadores de la en-
El pancuronio, vecuronio, pipecuronio, rocuronio y doxa- trada de Ca2+ y los compuestos anti-ChE.
curio muestran una tendencia aún menor a liberar histami- Como los agentes anti-ChE neostigmina, piridostigmina
na después de su inyección intradérmica o general (Basta, y edrofonio preservan la ACh endógena, y tienen acción
1992; "Watkins, 1994). De manera característica, la des- directa en la unión neuromuscular, se pueden emplear para
carga de histamina es un efecto directo del relajante mus- tratar la sobredosificación de tubocurarina y otros agentes
cular en el mastocito, más que en ta anafilaxia mediada de bloqueo competitivos. Asimismo, al terminar el proce-
por IgE (Watkins, 1994). dimiento quirúrgico muchos anestesiólogos recurren a la
neostigmina o al edrofonio para revertir el bloqueo neuro-
Aparato cardiovascular. La inyección intravenosa rápida de muscular competitivo y disminuir su duración (Donati y
grandes dosis de tubocurarina en el ser humano puede producir col., 1989). Se emplea de manera concomitante un anta-
disminución rápida y grave de la presión arterial. Las causas gonista muscarínico (atropina o glucopirrolato) para pre-
principales de la hipotensión son vasodilatación periférica venir la estimulación de los receptores muscarínicos. Los
por descarga de histamina, y bloqueo ganglionar simpático.
agentes anti-ChE, son sinergistas con los agentes de blo-
Otros factores comprenden disminución del retorno venoso, a
causa de pérdida del tono del músculo estriado, reducción de la queo despolarizantes, en particular en su fase inicial de
excursión respiratoria y consecuencias de la presión positiva in- acción. Como no corregirán el bloqueo neuromuscular des-
termitente en las vías respiratorias, orientada a restablecer la polarizante y, de hecho, pueden intensificarlo, debe estar
suficiencia de la respiración. El pancuronio se distingue por el clara la distinción del tipo de agente de bloqueo neuro-
hecho de que su inyección rápida puede incrementar la presión muscular.
arterial, al parecer por aumento de la frecuencia cardiaca y por
una leve estimulación simpática. Se notan pocos cambios en la Muchos anestésicos de inhalación (p. ej,, halotano, isoflura-
presión arterial y la frecuencia cardiaca después de la inyección no y enflurano) ejercen un efecto estabilizador en la membrana
de atracurio, vecuronio y de las benzilisoquinolinas y los este- posináptica y, por tanto, actúan en sinergia con los agentes de
roides del amonio de obtención más reciente. bloqueo competitivos. En consecuencia, cuando se utilicen otros
fármacos de bloqueo para la relajación muscular como auxilia-
res de estos anestésicos, será necesario reducir sus dosis (Fogdall
Efectos potencialmente letales de los agentes de bloqueo
yMiller, 1975).
neuromuscular. Los agentes despolarizantes pueden des-
Los antibióticos aminoglucósidos producen bloqueo neuro-
cargar K+ con rapidez desde los sitios intracelulares; éste muscular por inhibición de la descarga de ACh desde la termi-
podría ser un factor en la producción de la apnea prolon- nación preganglionar (ya que compiten con el Ca2+) y, en menor
gada que se observa en los pacientes que reciben estos grado, al estabilizar la membrana posináptica. Las sales de cal-
fármacos cuando se encuentran en desequilibrio electrolí- cio antagonizan el bloqueo, pero los agentes anti-ChE lo hacen
tico (Dripps, 1976). Como se indicó, la hiperpotasemia sólo de manera no sostenida (cap. 46). Los antibióticos del gru-
inducida por la succinilcolina es una complicación del tra- po de las tetraciclinas pueden originar también bloqueo neuro-
tamiento que pone en peligro la vida. Por ejemplo, estas muscular, tal vez por quelación del Ca:+. Otros antibióticos que
alteraciones en la distribución del K+ revisten un interés ejercen efectos de bloqueo neuromuscular por medio de accio-
particular en los pacientes con insuficiencia cardiaca con- nes tanto presinápticas como posinápticas, son polimixina B,
colistina, clindamicina y lincomicina (Pollard, 1994). Los blo-
gestiva que están recibiendo digital o diuréticos. Por el
queadores del canal del Ca2+ intensifican el bloqueo neuromus-
mismo motivo, se debe tener precaución con los agentes cular producido por los antagonistas tanto competitivos como
de bloqueo despolarizante, o evitarlos definitivamente en despolarizantes. No está claro si esto se debe a disminución de
los pacientes con traumatismos de tejidos blandos o que- la descarga de transmisor dependiente del Ca2+ desde la termi-
maduras extensas. En muchos sujetos, está indicada una nación nerviosa, o es una acción posináptica (Durant y col., 1984).
dosis más alta de un agente de bloqueo competitivo. Ade- Cuando se administren agentes de bloqueo neuromuscular a pa-
más, está contraindicada la administración de succinilco- cientes que reciben estos compuestos, será necesario efectuar
lina, o ésta debe aplicarse con gran precaución en pacien- ajustes a las dosis; si se retrasa la recuperación de la respiración
tes que presentan rabdomiólisis no traumática, lesiones de espontánea, ésta podrá facilitarse mediante administración de
médula espinal con paraplejía o cuadriplejía o distrofias sales de Ca2+.
musculares. Los neonatos tienen sensibilidad incrementa- Fármacos diversos que pueden tener interacciones importan-
da a los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos, tes con los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos o
y alguna resistencia a los fármacos despolarizantes. despolarizantes son trimetafán, analgésicos opioides, procaina,
lidocaina, quinidina, fenelzina, difenilnidantoina, propranolot,
sales de magnesio, corticosteroides, glucósidos de la digital,
Sinergismos y antagonismos. Ya antes se consideraron cloroquina, catecolaminas y diuréticos (Zaimis, 1976; Ornstein
las interacciones entre los agentes de bloqueo neuromus- y col., 1987; Pollard, 1994).
cular competitivos y despolarizantes. Desde el punto de
vista clínico, estos fármacos tienen sus interacciones far- Toxicología. Entre las reacciones adversas importantes
macológicas más importantes con algunos anestésicos ge- a los agentes de bloqueo neuromuscular están apnea pro-
longada y colapso cardiovascular, y las resultantes de la cen presentaciones clínicas diferentes en ausencia de agen-
descarga de histamina. tes productores de estrés, como los que se emplean en anes-
La falta de recuperación de la suficiencia respiratoria tesia y, por tanto, tienen nomenclaturas distintas (Zhang y
durante el periodo posoperatorio puede no deberse siem- col., 1993).
pre al fármaco. Suelen contribuir también obstrucción de Se han establecido pruebas de contractura in vitro (PCIV)
vías respiratorias, disminución de la tensión del bióxido para valorar la sensibilidad a la hipertermia maligna en
de carbono arterial secundaria a hiperventilación durante seres humanos (European Malignant Hyperthermia Group,
el procedimiento quirúrgico, o efecto depresor neuromus- 1984). Se basan en contracturas musculares inducidas in
cular de las cantidades excesivas de neostigmina que se vitro por halotano, rianodina y cafeína, y permiten distin-
utilizan para revertir el efecto de los fármacos de bloqueo guir a los individuos propensos a hipertermia maligna, de
competitivo. Los factores que guardan relación directa in- los que son normales y de aquellos que presentan datos
cluyen alteraciones de la temperatura corporal; equilibrio equívocos.
electrolítico, en particular del K+ (ya descrito); disminu- La hipertermia maligna se caracteriza por rigidez gene-
ción de la colinesterasa plasmática, con la subsecuente re- ralizada e incremento de la producción de calor por el
ducción de la tasa de destrucción de succinilcolina; mias- músculo. Deben emprenderse medidas para disipar pronto
tenia grave latente o de enfermedad maligna, como un el calor, a fin de evitar un desenlace mortal. La hiperter-
pequeño carcinoma bronquial (síndrome miasténico); re- mia maligna debe tratarse mediante enfriamiento rápido,
ducción del flujo sanguíneo hacia los músculos estriados, inhalación de oxígeno al 100% y control de la acidosis
que produce eliminación retrasada de los fármacos bloque es característica de estos casos. Se administra dan-
queadores; y eliminación disminuida de los relajantes troleno (DANTRIUM) por vía intravenosa. Este fármaco blo-
causada por reducción de la función renal. Debe tenerse quea la descarga de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico y
mucho cuidado al administrar relajantes musculares a pa- reduce el tono muscular y la producción de calor por el
cientes deshidratados o graves. músculo (Rosenberg y Fletcher, 1987). Las tasas de mor-
Hipertermia maligna. La sensibilidad a la hiperter- talidad decrecientes de la hipertermia maligna durante los
mia maligna, trastorno autosómico dominante del múscu- últimos dos decenios se relacionan con la mayor concien-
lo estriado, es una de las causas principales de muerte atri- cia del clínico acerca del trastorno y con la eficacia del
buible a la anestesia (cap. 14). Pueden desencadenar hi- dantroleno (Strazis y Fox, 1993).
pertermia maligna anestésicos de inhalación como los Pueden ocurrir también reacciones del tipo de la hiper-
hidrocarburos halogenados, y relajantes musculares des- termia maligna en pacientes con otros síndromes muscu-
polarizantes como la succinilcolina. La hipertermia ma- lares, en particular las miotonías no distróficas. La rigidez
ligna se debe a descarga excesiva de Ca2+ activada del re- del músculo masetero inducida (RMM) por la succinilco-
tículo sarcoplásmico, inducida por estímulo. Los aspectos lina se correlaciona de manera estrecha con la sensibili-
clínicos de la miopatía consisten en hipertermia, acidosis dad a la hipertermia maligna con base en la prueba de PCIV.
metabólica, taquicardia, aceleración del metabolismo mus- Dicha rigidez inducida por succinilcolina puede impedir
cular y contracturas (Ellis y Heffron, 1985). Son hetero- la intubación traqueal, lo que complicará el control de las
géneas las bases genéticas de la descarga de Ca2+ inducida vías respiratorias durante la anestesia. Como la RMM es
por anestésicos y relajantes musculares, pero en muchos un signo clínico inespecífico, hay pocas pruebas clínicas
individuos se deben a una de varias mutaciones del ca- que permitan distinguir qué pacientes manifestarán la re-
nal de descarga del Ca2+, que se denomina receptor de acción hipermetabólica propia de la hipertermia maligna;
hanodina (RiR) (MacLennan y Phillips, 1992; Otsu y col., por tanto, la anestesia se abandona de manera caracte-
1994). rística cuando ocurre RMM. En estudios recientes se ha
La enfermedad de núcleo central (ENC), llamada así establecido que las mutaciones específicas del gen de
por la presencia de "núcleos" miofíbrilares desde el punto subunidad a del canal del Na+ pueden producir RMM, y
de vista morfológico, es un trastorno hereditario infrecuen- sugieren una prueba de polimorfismo de restricción de lon-
te, muy relacionado con la hipertermia maligna; lo obser- gitud de cadena (PRLC) para su identificación (Vita y col.,
vado a niveles clínico y genético sugiere que la hiperter- 1995).
mia maligna y la ENC pueden deberse a variantes alélicas Parálisis respiratoria. El tratamiento de la parálisis res-
del gen RiR. La ENC es un trastorno que manifiesta varia- piratoria que se origina en una reacción adversa a un agente
bilidad clínica, pero induce hipotonía y debilidad muscu- de bloqueo neuromuscular, o en una sobredosis del mis-
lar proximales en la lactancia y diversos fenómenos moto- mo, debe consistir en respiración artificial a presión posi-
res retrasados subsecuentes durante el desarrollo. Los tiva con oxígeno, y conservación de la permeabilidad res-
pacientes con ENC están en riesgo de sufrir hipertermia piratoria hasta que se garantice la recuperación de la
maligna. Por tanto, parece que los defectos del receptor de respiración normal. Con los agentes de bloqueo competi-
rianodina pueden ser un aspecto subyacente a la reacción tivo, esto se puede intensificar mediante administración
de hipertermia maligna en ambas anomalías, pero produ- de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg por vía intrave-
Capitulo y Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en ios ganglios autonómicos 201
nosa) o de edrofohio (10 mg por vía intravenosa, que se administración de dosis múltiples. Los agentes de acción
repiten según se requiera) (Watkins, 1994). prolongada pipecuronio y doxacurio se depuran con ma-
Estrategias de intervención en otros efectos tóxicos. La yor lentitud a nivel hepático. El atracurio se convierte en
neostigmina antagoniza con eficacia sólo la acción de blo- metabolitos menos activos por acción de la butirilcoli-
queo neuromuscular del músculo estriado que ejercen los nesterasa y por degradación espontánea. Estas vías alter-
agentes de bloqueo competitivo y puede agravar efectos nativas del metabolismo son la causa de que el atracurio
adversos como hipotensión o broncospasmo. En estas cir- no manifieste un incremento en su vida media cuando está
cunstancias, se administran aminas simpaticomiméticas trastornada la función renal. De ahí que se vuelva el com-
para dar sostén a la presión arterial. Se proporciona atro- puesto más adecuado en estas condiciones (Hunter, 1994).
pina o glucopirrolato para contrarrestar la estimulación El mivacurio manifiesta una sensibilidad incluso mayor a
muscarínica. La posición del paciente debe favorecer al la catálisis de la butinilcolinesterasa, lo que le confiere la
retorno de sangre venosa desde la musculatura flaccida. duración más breve entre los demás agentes de bloqueo
Los antihistamínicos son definitivamente beneficiosos para despolarizantes (Bevan, 1994).
reducir las reacciones que ocurren tras la descarga de his- La duración extremadamente breve de la acción de la
tamina, en particular si se administran antes que el agente succinilcolina se debe también, en gran medida, a su
de bloqueo neuromuscular. hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa de hígado y plas-
ma. Entre los pacientes ocasionales que manifiestan ap-
Absorción, destino y eliminación. Los agentes de blo- nea prolongada después de la administración de succinil-
queo neuromuscular del grupo del amonio cuaternario se colina o mivacurio, la mayor parte tienen una colinesterasa
absorben muy mal y con gran irregularidad por el tubo plasmática atípica o deficiencia de esta enzima, a causa de
digestivo. Este hecho está perfectamente identificado en variaciones alélicas (McGuire y col., 1989), enfermeda-
indígenas sudamericanos que consumen "con impunidad" des hepática o renal, o un trastorno nutricio; sin embargo,
la carne de animales que cazaron con flechas envenenadas en algunos es normal la actividad enzimática del plasma
con curare. Ocurre absorción considerable en los sitios in- (Whittaker, 1986).
tramusculares. Se logra un pronto inicio del efecto me-
diante administración intravenosa, pero incluso esta vía
manifiesta variabilidad entre los compuestos y entre los Aplicaciones terapéuticas
tipos de músculos. Las sustancias más potentes deben pro-
porcionarse, desde luego, a concentraciones más bajas, y Los agentes de bloqueo neuromuscular tienen su principal
como se difunden por el espacio extracelular hacia su sitio aplicación clínica como coadyuvantes de la anestesia qui-
de acción, será más tardío el inicio del bloqueo neuromus- rúrgica para lograr relajación del músculo estriado, sobre
cular. Esta puede ser una limitante cuando está indicado todo en la pared abdominal, de modo que se faciliten las
intubar al paciente con rapidez (Feldman y Fauvel, 1994). manipulaciones operatorias. Bastará con un valor anesté-
Cuando se aplica una sola dosis moderada de tubocura- sico mucho más leve, gracias a que la relajación muscular
rina por vía intravenosa, la acción empieza a disiparse en ya no depende de la profundidad de la anestesia general.
plazo de 20 min, pero queda aún algún efecto residual per- Esta situación es una ventaja evidente, porque se vuelve
ceptible durante dos horas o más. La breve duración de la mínimo el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascu-
parálisis que sigue a la dosis inicial se debe a redistribu- lar. Más aún, se acorta el periodo de recuperación de la
ción del fármaco; cuando se dan dosis repetidas, los teji- anestesia. La relajación muscular tiene también utilidad
dos se saturan y, entonces, la intensidad y duración del en diversos procedimientos ortopédicos, como la correc-
efecto quedan bajo la influencia directa de factores de de- ción de luxaciones y la alineación de fracturas. A menu-
gradación y excreción. Durante un periodo de varias ho- do se emplean sustancias de bloqueo neuromuscular de
ras, se eliminan por la orina hasta dos terceras partes de la acción breve para una intubación fácil con cánula endo-
dosis administrada de tubocurarina; aparecen cantidades traqueal, y se han empleado para facilitar laringoscopia,
más pequeñas en la bilis, y se metaboliza otra cantidad broncoscopia y esofagoscopia en combinación con un anes-
variable. Son insignificantes las cantidades de tubocurari- tésico general.
na que cruzan la placenta. Los agentes de bloqueo neuromuscular se administran
La distribución y eliminación de la metocurina son se- por vía parenteral, casi siempre intravenosa. Son fárma-
mejantes a las de la tubocurarina, y lo mismo sucede con cos peligrosos en potencia. Por tanto, deben aplicarlos so-
la duración de su efecto. El pancuronio se hidroxila de lamente anestesiólogos u otros clínicos que hayan recibi-
manera parcial en hígado, pero su acción también dura un do capacitación extensa en su empleo, y cuando se tenga
tiempo similar. El vecuronio se metaboliza en grado im- fácil acceso a medios para la reanimación respiratoria y
portante y su acción (cuadro 9-1) casi la mitad de la del cardiovascular. En las obras de anestesiología puede en-
pancuronio, por la depuración hepática y el metabolismo contrarse información detallada acerca de la posología
a que se somete. El fármaco se acumula muy poco tras la (Pollard, 1994; Savarese y col., 1994).
Medición del bloqueo neuromuscular en el ser humano. La metonio. La activación de esta vía primaria origina un po-
valoración del bloqueo neuromuscular suele efectuarse median- tencial posináptico excitador inicial (PPSE). Esta despola-
te estimulación del nervio cubital. Las reacciones se vigilan a rización rápida se debe primordialmente a una corriente
partir de los potenciales de acción compuestos o de la tensión de entrada de Na+, y quizá de Ca2+, a través de un tipo
muscular que se desarrolla en el músculo aductor del pulgar. neuronal de canal receptor nicotínico. Se han identificado
Las reacciones a los estímulos repetitivos o tetánicos son de uti-
en los ganglios múltiples subunidades receptoras nicotíni-
lidad máxima para valorar el bloqueo de la transmisión, puesto
que las mediciones individuales de la tensión de fasciculación cas o sus mRNA (ct3, a5, a7, @2, &). No han podido aclarar-
deben relacionarse con valores de referencia obtenidos antes de se aún las diversas permutaciones de subunidades que se
administrar los fármacos. Por tanto, son procedimientos de pro- ensamblan para formar receptores pentaméricos (Sargent,
tocolo de estimulación preferidos el "tren de cuatro" y las reac- 1993). Se considera que las vías secundarias amplifican o
ciones de "doble descarga" o a la estimulación tetánica (Waud y suprimen esta señal.
Waud, 1972; Harper, 1994). De manera característica, la vigi- Cuando el PPSE alcanza una amplitud de importancia
lancia se efectúa en el músculo aductor del pulgar. Han de con- crítica, se genera un potencial de acción en la neurona
siderarse las diferencias en las tasas de inicio del bloqueo, la posganglionar. En tos ganglios simpáticos de mamífero in
recuperación de éste y la sensibilidad intrínseca entre el múscu-
vivo, tal vez sea necesario que se activen sinapsis múlti-
lo estimulado y la observada en laringe, abdomen y diafragma.
ples antes que sea eficaz la transmisión.
Prevención de traumatismo durante el tratamiento de electro- La aplicación iontoforética de ACh al ganglio da por resul-
choque. El tratamiento electroconvulsivo de los trastornos
tado despolarización, con una latencia menor de un milisegun-
psiquiátricos se complica en ocasiones por traumatismo del pa-
do; ésta se disipa durante un periodo, de 10 a 50 ms (Ascher y
ciente; las convulsiones inducidas pueden producir luxaciones
col., 1979). Las mediciones de conductancia de un solo canal
o fracturas. Dado que el componente muscular de la convulsión
no es esencial para el beneficio del procedimiento, se emplean indican que son muy semejantes las características de los cana-
agentes de bloqueo neuromuscular y tiopenal. La combinación les receptores nicotínicos de los ganglios y de la unión neuro-
del fármaco bloqueador, el agente anestésico y la depresión muscular.
posictal suele dar por resultado depresión respiratoria o apnea Los sucesos o las vías secundarios son insensibles al hexame-
temporal. Siempre deben tenerse a disposición una cánula endo- tonio y a otros antagonistas nicotínicos. Incluyen PPSE len-
traqueal y oxígeno. Ha de insertarse una cánula bucofaríngea to, PPSE lento tardío y potencial posináptico inhibidor (PPSI).
tan pronto como se relajen los músculos de las mandíbulas (des- El PPSE lento es generado por agonistas que actúan en los
pués de la crisis convulsiva), y se previene la aspiración de moco receptores muscarínicos, y es bloqueado por la atropina o los
y saliva. Se utilizan con mayor frecuencia succinilcolina o antagonistas que son selectivos para los receptores muscarínicos
mivacurio, por la brevedad de la relajación que generan. Puede M, (Libet, 1970; cap. 7). El PPSE lento tiene una latencia más
aplicarse un manguito en una extremidad para prevenir los efec- prolongada y una duración de 30 a 60 s. Por lo contrario, el PPSE
tos del fármaco en la misma; la contracción del grupo de múscu- lento tardío dura varios minutos y se inicia por la acción de pép-
los protegidos es prueba de electrochoque eficaz. tidos que se encuentran en ganglios específicos (Dun, 1983).
Los péptidos y la ACh se descargan desde la misma terminación
Aplicaciones diagnósticas. El curare se emplea con finalida- nerviosa, pero la estabilidad incrementada del péptido en el gan-
des diagnósticas para identificar el dolor causado por la com- glio extiende su esfera de influencia hacia sitios posinápticos
presión de raíces nerviosas encubierto por espasmo doloroso de que están más allá de la proximidad inmediata en la terminación
los músculos que participan en la fijación protectora. En el capí- nerviosa. Los PPSE lentos son resultado de disminución de la
tulo 8, se presentan el empleo de la tubocurarina para ayudar al conductancia de K+ (Weigth y col., 1979). La despolarización
diagnóstico de miastenia grave y los peligros potenciales que activa a un canal de K+, y los agonistas muscarínicos o los pép-
entraña su uso. tidos suprimen la conductancia del canal. La conductancia del
K+ se ha denominado corriente M, y regula la sensibilidad de la
célula a los sucesos repetitivos de despolarización rápida (Adams
NEUROTRANSMISION GANGLIONAR y col., 1982).
Al igual que el PPSE, el PPSI no se ve afectado por los agen-
Se ha reconocido desde hace mucho que la neurotrans- tes de bloqueo ganglionar clásicos. Se han acumulado pruebas
misión por los ganglios autonómicos es un proceso mucho electrofisiológicas y morfológicas importantes que sugieren que
más complejo que el descrito con base en un sistema sim- las catecolaminas participan en la generación del PPSI. La do-
pamina y noradrenalina originan hiperpolarización de los gan-
ple de neurotransmisor y receptor, y los registros intrace-
glios, y los antagonistas or-adrenérgicos bloquean tanto el PPSI
lulares muestran por lo menos cuatro cambios diferentes
como la hiperpolarización inducida por las catecolaminas. Como
en el potencial que se puede desencadenar por estimula- en la mayor parte de los sistemas el PPSI es sensible al bloqueo
ción del nervio preganglionar (Eccles y Libet, 1961; Weight tanto por atropina como por antagonistas a-adrenérgicos, la
y col., 1979). El primer acontecimiento consiste en despo- ACh que se libera a nivel de la terminación preganglionar puede
larización rápida de los sitios posinápticos por la ACh. Los actuar en la interneurona que contiene teatecolamina para esti-
receptores son nicotínicos, y la vía es sensible a los agen- mular la descarga de dopamina o noradrenalina; la catecolamina,
tes de bloqueo no despolarizantes clásicos, como el hexa- a su vez, produce hiperpolarización (un PPSI) de la célula gan-
Capitulo 9 Agentes que actúan en ¡a unión neuromuscular \> en los ganglios autonómicos 203
glionar (Eccíes y Libet, 1961; Libet, 1970). Al menos en algu- glionares. Estos agentes trastornan la transmisión al com-
nos ganglios, el enlace muscarínico en el PPSI se encuentra petir con la ACh por los sitios receptores colinérgicos gan-
mediado por receptores muscarínicos M2 (cap. 7). Los estudios glionares, o bien, al bloquear al canal cuando está abierto.
morfológicos indican que se encuentran células que contienen El trimetafán actúa por competencia con la ACh, de mane-
catecolamina en los ganglios. Entre ellas están las células pe-
ra análoga al mecanismo de acción del curare a nivel de la
queñas intensamente fluorescentes (PIF) que contienen dopa-
mina o noradrenalina, y las terminaciones nerviosas o adrenér- unión neuromuscular. El hexametonio parece bloquear al
gicas. Aún no ha podido dilucidarse la función precisa que canal después de que se abre. Esta acción acorta la dura-
desempeñan las células CPIF y el mecanismo electrógeno del ción del flujo de corriente porque el canal abierto queda
PPSI (Eránko y col., 1980). ocluido o se cierra (Gurney y Rang, 1984). Independien-
La importancia relativa de las vías secundarias e incluso la temente del mecanismo, el PPSE inicial se bloquea y se
naturaleza de los transmisores moduladores parecen diferir en- inhibe la transmisión ganglionar.
tre ganglios individuales, y entre los parasimpáticos y los sim-
páticos. Mediante inmunofluorescencia, en los ganglios se han
identificado diversos péptidos, entre ellos hormona liberadora FÁRMACOS ESTIMULANTES
de hormona luteinizante, sustancia P, angiotensina, péptido de
GANGLIONARES
la calcitonina relacionado con el crecimiento, polipéptido intes-
tinal vasoactivo, neuropéptido Y y encefalinas. Parecen locali-
zarse en cuerpos celulares, fibras nerviosas o células PIF parti- Historia. Dos alcaloides naturales, nicotina y lobelina, mani-
culares; se liberan después de la estimulación nerviosa; se supone, fiestan sus acciones primarias en forma de estimulación de los
además, que median al PPSE lento tardío (Dun, 1983; Elfvin y ganglios autonómicos. En 1828 Posselt y Reiman aislaron por
col., 1993). Se sabe que modifican la transmisión ganglionar otras primera vez la nicotina (fig. 9-4), de las hojas del tabaco Nicotiana
sustancias neurotransmisoras, como 5-hidroxitriptamina y áci- tabacum, y Orilla inició los primeros estudios farmacológicos
do y-aminobutírico. No se han identificado detalles precisos de del alcaloide en 1843. Langley y Dickinson (1889) impregnaron
sus acciones modulatorias, pero parecen relacionarse de manera el ganglio cervical superior del conejo con nicotina y demostra-
más estrecha con el PPSE lento tardío y con la inhibición de la ron que su sitio de acción era el ganglio, más que la fibra nervio-
corriente M en diversos ganglios. Debe insistirse en que los acon- sa pre.0 posganglionar. Wieland obtuvo por primera vez, en 1915,
tecimientos sinápticos secundarios sólo modulan al PPSE ini- la lobelina (cr-lobelina) (fig. 9-4) en forma cristalina a partir de
cial. Los agentes de bloqueo ganglionar ordinarios inhiben por Lobelia inflata (tabaco indio). La lobelina tiene muchas de las
completo la transmisión ganglionar; no puede decirse lo mismo mismas acciones en el cuerpo que la nicotina, pero es menos
de los antagonistas muscarínicos o de los agonistas a-adrenér- potente.
gicos (Weight y col., 1979; Volle, 1980). Hay también diversos compuestos sintéticos que generan efec-
tos relevantes a nivel de los sitios receptores ganglionares. En la
Los fármacos que estimulan a los sitios receptores última mitad del siglo xix, y a principios del xx, se exploraron
con considerable detalle las acciones de los compuestos cuyos
colinérgicos en los ganglios autonómicos se pueden agru-
nombres terminan en "onio", de los cuales el prototipo más sen-
par en dos categorías principales. El primer grupo está
constituido por fármacos con especificidad nicotínica, en-
tre ellos la propia nicotina. Sus efectos excitadores de los
ganglios se inician con rapidez, se bloquean por la acción I
de los agentes de bloqueo ganglionar despolarizantes, e
imitan al PPSE inicial. El segundo grupo está compuesto
por agentes como muscarina, McN-A-343 y metacolina, y
NICOTINA
en parte por agentes anti-ChE. Sus efectos de excitación
de los ganglios son de inicio tardío, se ven bloqueados por
fármacos del tipo de la atropina e imitan al PPSE lento. CCH;!x/N^XH2CHOH
Los agentes de bloqueo ganglionar trastornan la trans-
¿6H5 1 I ^6 H 5
misión por acciones a nivel del receptor nicotínico prima-
rio, y pueden clasificarse en dos grupos. El primero inclu- LOBELINA
ye a los fármacos que estimulan inicialmente a los ganglios

por una acción del tipo de la ACh y, a continuación, los
bloquean a causa de despolarización persistente (p. ej.,
nicotina); la aplicación prolongada de nicotina da por re- TETRAMÉTILAMONIO (TMA)
sultado desensibilización del sitio receptor colinérgico y
bloqueo sostenido (Volle, 1980). El bloqueo de los gan-
glios autonómicos producido por el segundo grupo de fár-
macos bloqueadores, de los cuales se pueden considerar
t,1-DIMETIL-4-FENILPIPERAZINIO IDMPP]
prototipos el hexametonio y trimetafán, no abarca estimu-
lación ganglionar previa ni cambios en los potenciales gan- Fig. 9-4. Estimulantes ganglionares.
204 Sección II I-'ármacos con acciones un lu.s uniones sinópticas y ncurucjeciortis
cilio es el tetrametilamonio (TMA). En 1951, Chen y colabora- sarrollo rápido. En la última etapa, la nicotina produce también
dores describieron las propiedades estimulantes ganglionares del bloqueo neuromuscular, por desensibilización de los receptores.
yoduro de l,l-dimetil-4-fenilpiperacinio (DMPP), estimulante Se sabe que, al igual que la ACh, la nicotina estimula a diver-
ganglionar relativamente especifico. sos receptores sensoriales. Entre ellos están los mecanorrecep
tores que reaccionan al estiramiento o a la presión de la piel, el
mesenterio, la lengua, el pulmón y el estómago, los receptores
Nicotina de los cuerpos carotídeos, los receptores térmicos de piel y len-
gua, y los receptores del dolor. La administración previa de hexa-
La nicotina tiene importancia médica considerable por su toxi- metonio impide la estimulación de los receptores sensoriales por
cidad, su presencia en el tabaco y su proclividad a producir dela nicotina, pero tiene muy poco o ningún efecto en la activación
pendencia en quienes consumen este último. En el capítulo 24, de los receptores sensoriales por los estímulos fisiológicos.
se analizan los efectos crónicos de la nicotina y los efectos ad- Sistema nervioso central. La nicotina estimula de manera no-
versos del consumo crónico de tabaco. table al SNC. A dosis apropiadas produce temblores; a dosis un
La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales. poco mayores, el temblor va seguido de convulsiones. La exci-
Es una base incolora volátil (pK0 = 8.5) que se vuelve de color tación de la respiración es un efecto notable de la nicotina; aun-
pardo y adquiere su olor característico al exponerse al aire. que las grandes dosis tienen acción directa en el bulbo raquídeo,
las pequeñas incrementan la respiración de manera refleja, por
Acciones farmacológicas. Los cambios complejos —y en mu- excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y
chos casos impredecibles— que se producen en el cuerpo des- aórticos. A la estimulación del SNC sigue la depresión, y sobre-
pués de la administración de nicotina, no se deben sólo a sus viene la muerte por insuficiencia respiratoria, a causa tanto de
efectos en diversos sitios neuroefectores y quimiosensibles, sino parálisis central como de bloqueo periférico de los músculos
también al hecho de que el alcaloide puede estimular y desensi- respiratorios.
bilizar a los receptores. La reacción final de cualquier sistema La nicotina y la lobelina inducen vómito por acciones tanto
representa la suma de los efectos estimulantes e inhibidores de central como periférica. El componente central de la reacción de
la nicotina. Por ejemplo, el fármaco puede incrementar la fre- vómito obedece a la estimulación de la zona desencadenante
cuencia cardiaca por excitación de los ganglios cardiacos sim- quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquí-
páticos o parálisis de los parasimpáticos, y puede disminuir la deo. Además, la nicotina activa a los nervios aferentes vagales y
frecuencia cardiaca al paralizar a los ganglios cardiacos simpá- espinales que forman la inervación sensorial de las vías reflejas
ticos o estimular a los parasimpáticos. Es más, los efectos de que participan en el acto de vomitar.
este fármaco en los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos Aparato cardiovascular. Cuando se administra por vía intra-
y aórticos y en los centros bulbares influyen en la frecuencia venosa al perro, la nicotina produce, de manera característica,
cardiaca, como lo hacen también los reflejos cardiovasculares un incremento en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Esta
compensadores resultantes de los cambios en la presión arterial última es una reacción más sostenida. En general, las respuestas
causados por la nicotina. Por último, esta sustancia desencade- cardiovasculares a la nicotina se deben a estimulación de los gan-
na una descarga de adrenalina desde la médula suprarrenal, y glios simpáticos y de la médula suprarrenal, junto con descarga
esta hormona incrementa la frecuencia cardiaca y aumenta la de catecolaminas a partir de las terminaciones nerviosas simpá-
presión arterial. ticas. También contribuye a la reacción simpaticomimética a la
Sistema nervioso periférico. La acción principal de la nicoti- nicotina la activación de los quimiorreceptores de los cuerpos
na consiste al principio en estimular de manera transitoria a to- aórticos y carotídeos, lo cual da por resultado de manera refleja
dos los ganglios autonómicos, para luego deprimirlos de mane- vasoconstricción, taquicardia y aumento de la presión arterial.
ra más persistente. Las dosis pequeñas de nicotina estimulan de Tubo digestivo. Los efectos del fármaco en el tubo digestivo se
modo directo a las células ganglionares y facilitan la transmi- deben, en gran medida, a la estimulación parasimpática. La acti-
sión de impulsos. Cuando se aplican dosis mayores del fárma- vación combinada de los ganglios parasimpáticos y de las ter-
co, la estimulación inicial va seguida, con gran prontitud, por minaciones nerviosas colinérgicas da por resultado incremento
bloqueo de la transmisión. Mientras la estimulación de las célu- del tono y la actividad motora del intestino. Se observan náusea,
las ganglionares coincide con su despolarización, la depresión vómito y, en ocasiones, diarrea después de la absorción general
de la transmisión mediante dosis adecuadas de nicotina se pro- de la nicotina en un individuo que no ha sido expuesto a la mis-
duce tanto durante la despolarización como después que ha pa- ma con anterioridad.
sado ésta. La nicotina ejerce también una acción bifásica en la Glándulas exocrinas. La nicotina genera estimulación inicial
médula suprarrenal; las dosis pequeñas desencadenan descarga de las secreciones salivales y bronquiales, seguida de inhibi-
de catecolaminas, y las dosis de mayor tamaño impiden su libe- ción. La salivación causada por el acto de fumar constituye un
ración ante la estimulación nerviosa esplácnica. reflejo a la acción del humo irritante, más que una reacción ge-
La nicotina genera descarga de catecolaminas en diversos ór- neral a la nicotina.
ganos aislados. Esta acción produce una reacción simpático-
mimética que es bloqueada por fármacos que se sabe previenen Absorción, destino y eliminación. La nicotina se absorbe con
los efectos de las catecolaminas (cap. 10). facilidad en las vías respiratorias, la mucosa bucal yja piel. Han
Los efectos de la nicotina en la unión neuromuscular son si- ocurrido intoxicaciones graves por absorción percutánea. Por ser
milares a los que se generan en los ganglios. Sin embargo, con una base relativamente fuerte, su absorción en el estómago es
excepción del músculo desnervado de aves y mamíferos, la fase limitada, a menos que se eleve el pH gástrico. La absorción in-
estimulante queda oculta en gran medida por la parálisis de de- testinal es mucho más eficaz. La nicotina del tabaco de mascar
Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 205
tiene un efecto más largo porque se absorbe con mayor lentitud fiere de la ocasionada por la nicotina en que la inicial no va
que la inhalada. Un cigarrillo promedio contiene 8 o 9 mg de seguida de una acción de bloqueo dominante. Su acción estimu-
nicotina, y descarga cerca de 1 mg de ésta por vía general en el lante es resultado de un potencial posináptico de excitación ini-
fumador; la biodisponibilidad se puede incrementar hasta el tri- cial que se puede bloquear con hexametonio. El DMPP es unas
ple, según la intensidad de la aspiración y la técnica del fumador tres veces más potente que la nicotina. Pueden estimular
(Benowitz y Henningfíeld, 1994). La aplicación de parches de también a los ganglios los fármacos parasimpaticomiméticos
nicotina tiene por objeto producir una descarga relativamente (muscarina, pilocarpina y esteres sintéticos de la colina); sin
constante del tóxico por vía transdérmica, con objeto de reducir embargo, sus efectos suelen quedar ocultos por la estimulación
los síntomas de supresión durante esfuerzos de interrupción del de otros sitios neuroefectores. El McN-A-343 constituye una
tabaquismo. La eficacia de este método en cuanto a lograr la excepción a lo anterior; en algunos tejidos su acción primaria
abstinencia es mayor cuando se le complementa con consejo y parece ocurrir a nivel de los receptores muscarínicos M, de los
tratamiento motivacional (Westman y col., 1993; cap. 24). ganglios.
En el cuerpo, 80 a 90% de la nicotina muestra cambios, prin-
cipalmente en hígado pero también en riñon y pulmón. Una frac-
ción importante de la nicotina inhalada se metaboliza en pulmo- FÁRMACOS DE BLOQUEO GANGLIONAR
nes. La cotinina es el metabolito principal, y se encuentran en
menores cantidades nicotina-l'-N-óxido y 3-hidroxicortinina y En la figura 9-5, se ilustra la diversidad química de los com-
metabolitos conjugados (Benowitz y Jacob, 1994). El espectro puestos que bloquean a los ganglios autonómicos sin producir
de los metabolitos y la tasa de metabolismo parecen semejantes estimulación previa.
en el fumador y en el no fumador. La vida media de la nicotina
después de inhalación o administración parenteral es de cerca Historia y relaciones entre estructura y actividad. Aunque
de dos horas. Tanto nicotina como sus metabolitos se eliminan Marshall (1913) y Burn y Dale (1915) señalaron por primera
con rapidez por el riñon. La tasa de excreción urinaria de la ni- vez la acción "nicotínica paralizante" del tetraetilamonio (TEA)
cotina depende del pH urinario; la excreción disminuye cuando en los ganglios, esta sustancia estuvo soslayada durante mucho
la orina es alcalina. La nicotina se excreta también por la leche tiempo hasta que Acheson y colaboradores (1946) publicaron
de la mujer que amamanta y que fuma; la leche de las grandes sus análisis definitivos acerca de los efectos del ion en el apara-
fumadoras puede contener hasta 0.5 mg por litro. to cardiovascular y los ganglios autonómicos. Propusieron tam-
bién el empleo de TEA para tratar la hipertensión. Barlow e Ing
Intoxicación aguda con nicotina. Puede ocurrir envenena- (1948), y Patón y Zaimis (1952) desarrollaron y estudiaron de
miento con nicotina como consecuencia de ingestión accidental manera independiente las sales del amonio ¿/^-cuaternario. El
de nebulizaciones insecticidas en las cuales se encuentra esta fármaco de bloqueo ganglionar prototípico de esta serie, el
sustancia como agente eficaz, lo mismo que en niños que ingie- hexametonio (C6), presenta un puente de seis grupos metileno
ren productos del tabaco. La dosis agudamente letal de nicotina entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario (fig. 9-5). El
para el adulto es, quizá, de unos 60 mg de la base. El tabaco de hexametonio, y su congénere C5, tienen una actividad mínima
fumar suele contener 1 a 2% de nicotina. Al parecer, la absor- de bloqueo neuromuscular y muscarínico.
ción gástrica del tóxico a partir del tabaco que se ingiere se re-
trasa a causa del vaciamiento gástrico lento, de modo que el
vómito causado por el efecto central de la fracción que se absor-
be al principio puede eliminar gran parte del tabaco que quede CH3 CH3
en el tubo digestivo. CH3-N-(CH2 )6-N-CH3
Los síntomas de una intoxicación intensa aguda por nicotina CH3 CH3
son inmediatos: consisten en náusea, sialorrea, dolor abdomi-
nal, vómito, diarrea, sudación fría, cefalalgia, mareos, trastor- HEXAMETONIO (C6)
nos de la audición y la visión, confusión mental y debilidad no-

O
table. Sobrevienen desmayo y postración; la presión arterial
disminuye, la respiración es difícil, el pulso es débil, rápido e
irregular, y el colapso puede ir seguido de convulsiones termi- QHH2~N-C-N-CH^Q
HC CH
nales. La muerte puede sobrevenir en plazo de minutos, a causa
I I
de insuficiencia respiratoria. CH Z —HC^ + ^ C H 2
Tratamiento. Se debe inducir vómito con jarabe de ipecacuana CH2~H2C/
o hacer lavado gástrico. Deben evitarse las soluciones alcalinas.
A continuación se hace pasar una papilla de carbón activado a
través de la sonda y se deja en el estómago. Quizá se requieran
asistencia respiratoria y tratamiento del choque.
Otros estimulantes ganglionares
La estimulación de los ganglios por el tetrametilamonio (TMA)

o por el yoduro de l,l-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP) di- Fig. 9-5. Agentes de bloqueo ganglionar.
206 Sección // Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
A continuación se investigaron diversas series de compuestos se alivia en cierto grado con la actividad muscular, y por com-
del amonio 6í's-cuaternario, en busca de su actividad de bloqueo pleto con el decúbito. Se inhiben los reflejos vasomotores me-
ganglionar, y algunas de las sustancias descubiertas en conse- diados de manera simpática, y se reduce la reacción presora al
cuencia, como el pentolinio, se han empleado en clínica para frío.
generar hipotensión controlada durante la anestesia. Los trietilsul- Los cambios de la frecuencia cardiaca cosecutivos al bloqueo
foninios, al igual que los iones de amonio cuaternarios y bis- ganglionar dependen en gran medida del tono vagal existente.
cuaternarios, poseen acciones de bloqueo ganglionar. Estos co- En el ser humano, la hipotensión suele acompañarse de taqui-
nocimientos hicieron que se desarrollaran agentes de bloqueo cardia leve, signo que indica bloqueo ganglionar bastante com-
ganglionar del sulfonio, como el trimetafán (fíg. 9-5). La sínte- pleto. Sin embargo, puede ocurrir disminución si es alta al prin-
sis de aminas secundarias con actividad de bloqueo ganglionar cipio la frecuencia cardiaca.
constituyó un punto de partida en la química de estos compues- El gasto cardiaco se reduce en muchos casos por acción de los
tos. A mediados del decenio de 1950 se informaron las propie- fármacos de bloqueo ganglionar en pacientes con función car-
dades farmacológicas de la mecamilamina (fíg. 9-5), y pronto se diaca normal, como consecuencia de disminución del retorno
introdujo este fármaco en la terapéutica. venoso, resultante de dilatación venosa y acumulación periféri-
ca de sangre. En los pacientes que presentan insuficiencia car-
Propiedades farmacológicas. Casi todas las alteraciones fi- diaca, el bloqueo ganglionar produce en muchos casos aumento
siológicas observadas después de administrar agentes de blo- del gasto cardiaco a causa de reducción de la resistencia perifé-
queo ganglionar se pueden atribuir a los mecanismos que se han rica. En los sujetos hipertensos, disminuyen gasto cardiaco, vo-
considerado hasta ahora. Cabe pronosticar estas alteraciones lumen por contracción y trabajo del ventrículo izquierdo.
con precisión razonable, mediante análisis cuidadoso de la figu- Aunque hay decremento de la resistencia vascular general
ra 6-1, y si se conoce qué división del sistema nervioso autóno- total en los pacientes que reciben agentes de bloqueo ganglio-
mo ejerce el control dominante de los diversos órganos (cuadro nar, las alteraciones en el flujo sanguíneo y la resistencia vascu-
9-3). Por ejemplo, el bloqueo de los ganglios simpáticos inte- lar de cada lecho vascular son variables. La temperatura de la
rrumpe el control adrenérgico de las arteriolas y da por resultado piel se eleva principalmente en manos y pies, y puede incremen-
vasodilatación, flujo sanguíneo periférico mejorado en algunos tarse el flujo de sangre hacia las extremidades. La reducción del
lechos vasculares, y disminución de la presión arterial. flujo sanguíneo cerebral es pequeña, a menos que la presión ar-
El bloqueo ganglionar generalizado puede producir tam- terial general media disminuya por debajo de 50 a 60 mm Hg.
bién atonía de la vejiga y del tubo digestivo, cicloplejía, xeros- No se altera el flujo sanguíneo hacia el músculo estriado, pero
tomía, disminución de la perspiración y, al abolir las vías refle- lo hace el esplácnico y el renal después de la administración de
jas circulatorias, hipotensión postural. Estos cambios represen- un agente de bloqueo ganglionar. Se incrementa la resistencia
tan los aspectos generalmente adversos del bloqueo ganglio- vascu- lar renal y disminuye la filtración glomerular. El trimeta-
nar, que limitan la eficacia terapéutica de los compuesto de esta fán parece generar alguna vasodilatación por un mecanismo di-
clase. recto.
Aparato cardiovascular. La importancia del tono simpático Otros efectos. Los agentes de bloqueo ganglionar disminuyen
existente para determinar el grado en que disminuye la presión por lo general las secreciones del tubo digestivo y reducen el
arterial a causa del bloqueo ganglionar se ilustra en el hecho de tono y la motilidad del mismo. El bloqueo ganglionar trastorna
que la presión arterial puede disminuir sólo en grado mínimo en de manera parcial o total las contracciones de vaciamiento de la
los sujetos normotensos colocados en decúbito, pero puede vejiga urinaria, con aumento resultante de la capacidad vesical
hacerlo de manera notable en los individuos'sentados o de pie. y micción incompleta. Este efecto se debe a bloqueo de los gan-
La hipotensión postural es un problema mayor en los pacientes glios parasimpáticos a lo largo de las vías eferentes del reflejo
ambulatorios que reciben fármacos de bloqueo ganglionar; raquídeo relacionado con la micción, de modo que la distensión
Cuadro 9-3. Predominio ordinario del tono simpático (adrenérgico) o parasimpático (colinérgico) en diversos sitios
efectores, con efectos subsecuentes en el bloqueo ganglionar autonómico
Sitio Tono predominante Efecto del bloqueo ganglionar
Arteriolas Simpático (adrenérgico) Vasodilatación; aumento del flujo sanguíneo periférico; hipo-
tensión
Venas Simpático (adrenérgico) Dilatación; acumulación periférica de sangre; disminución
del retorno venoso; reducción del gasto cardiaco
Corazón Parasimpático (colinérgico) Taquicardia
Iris Parasimpático (colinérgico) Midriasis
Músculo ciliar Parasimpático (colinérgico) Cicloplejía —enfoque para la visión de lejos
Tubo digestivo Parasimpático (colinérgico) Reducción del tono y la motilidad; estreñimiento; disminu-
ción de las secreciones gástricas y pancreáticas
Vejiga urinaria Parasimpático (colinérgico) Retención urinaria
Glándulas salivales Parasimpático (colinérgico) Xerostomía ,
Glándulas sudoríparas Simpático (colinérgico) Anhidros ¡ s
Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en ¡os ganglios autonómicos 207
vesical no despierta el impulso de orinar. Se trastornan la erección Desde el punto de vista histórico, el empleo terapéutico prin-
del pene y la eyaculación. El bloqueo ganglionar genera midria- cipal de los agentes de bloqueo ganglionar fue el tratamiento de
sis incompleta y pérdida parcial de la acomodación como resul- la enfermedad cardiovascular hipertensiva. Sin embargo, estos
tado de la transmisión alterada en eí ganglio ciliar. Se reduce la fármacos han sido sustituidos por agentes superiores para el tra-
sudación. tamiento de la hipertensión crónica y las crisis hipertensivas (cap.
33). El único empleo restante de los bloqueadores ganglionares
Absorción, destino y eliminación. La absorción de compues- en la hipertensión es el control inicial de la presión arterial en
tos del amonio cuaternario y del sulfonio desde el tubo intestinal pacientes con aneurisma aórtico disecante agudo. Los agentes
es incompleta e impredecible. Esto se debe tanto a la habilidad de bloqueo ganglionar son ideales para este trastorno, no sólo
limitada de estas sustancias ionizadas para penetrar por la mem- porque reducen la presión arterial, sino porque inhiben los refle-
brana celular como a depresión de los movimientos de propul- jos simpáticos y, por tanto, disminuyen la tasa de incremento
sión del intestino delgado. Se puede retrasar el tiempo de vacia- de la presión en el sitio del desgarro. En estas situaciones, el
miento gástrico al grado de que se retengan dos o tres dosis en el trimetafán se administra por vía intravenosa a un ritmo de 0.3 a
estómago; a continuación, el contenido gástrico puede entrar de 3 mg por minuto, con vigilancia frecuente de la presión arterial.
manera repentina en el duodeno, y la absorción de las cantida- En ausencia de síntomas o signos de isquemia renal, cerebral o
des tóxicas acumuladas del fármaco puede ocasionar hipoten- miocárdica, la dosis se incrementa hasta que la presión se en-
sión grave y colapso. Aunque la absorción de la mecamilamina cuentra en los límites bajos de lo normal. La desaparición del
es menos errática, existe el peligro de que la actividad intestinal dolor es signo de que se ha detenido la disección. Una desven-
reducida origine íleo paralítico evidente. taja del trimetafán es el desarrollo de tolerancia durante las pri-
Después de la absorción, los agentes de bloqueo del amonio meras 48 h del tratamiento; esto se relaciona en parte con reten-
cuaternario y del sulfonio se confinan sobre todo al espacio ex- ción de líquidos. Se logra incremento de la eficacia si la cama se
tracelular y se excretan principalmente sin cambios por el riñon. inclina de modo que las piernas queden por debajo del nivel del
Se acumulan concentraciones altas de mecamilamina en hígado corazón. Como el trimetafán puede estimular la descarga de his-
y riñon. Esta se excreta con lentitud por el riñon sin cambios, y tamina, debe usarse con precaución en los pacientes que tienen
tiene una acción que dura un tiempo relativamente largo. antecedentes de alergia.
Otra aplicación terapéutica de los agentes de bloqueo gan-
Reacciones adversas y graves. Entre las reacciones adversas glionar es la producción de hipotensión controlada; se puede
leves que se observan están trastornos visuales, boca seca, con- buscar de manera deliberada la reducción de la presión arterial
gestión conjuntival, tenesmo urinario, disminución de la poten- durante intervenciones quirúrgicas, con el fin de disminuir la
cia sexual, escalofríos subjetivos, estreñimiento moderado, dia- magnitud de la hemorragia en el campo operatorio, reducir la
rrea ocasional, malestar abdominal, anorexia, pirosis, náusea, pérdida de sangre durante diversos procedimientos ortopédicos,
eructos y sabor amargo, y signos y síntomas de síncope, ocasio- y facilitar maniobras quirúrgicas en los vasos sanguíneos (Salem,
nados por la hipotensión postura!. Estos efectos adversos tien- 1978). Puede emplearse trimetafán en forma de solución intra-
den a volverse menos pronunciados al proseguir la adminis- venosa como alternativa del nitroprusiato (nitroprusiato) sódico
tración del fármaco. Las reacciones más graves consisten en o en combinación con éste, puesto que algunos pacientes son
hipotensión notable, estreñimiento, síncope, íleo paralítico, re- resistentes al segundo fármaco.
tención urinaria y cicloplejía. A diferencia de los agentes de blo- Se puede proporcionar trimetafán para tratar la hiperreflexia
queo ganglionar de tipo cuaternario, que no llegan con facilidad autonómica. De manera característica, este síndrome se observa
al SNC, las grandes dosis de mecamilamina pueden generar efec- en pacientes con lesiones de la parte alta de la médula espinal, y
tos centrales relevantes que culminan en temblores, confusión es resultado de descarga simpática masiva. Un estímulo frecuente
mental, convulsiones, manía o depresión. de esta descarga es la distensión de la vejiga que en muchos
casos acompaña al cateterismo o al lavado vesicales, la cistos-
Aplicaciones terapéuticas. De los agentes de bloqueo gan- copia o la resección transuretral. Como estos enfermos carecen
glionar que han aparecido en la escena terapéutica, en la actuali- de la inhibición central normal del reflejo, domina el reflejo es-
dad sólo se emplean en Estados Unidos la mecamilamina (INVER- pinal. Es factible controlar con buenos resultados mediante agen-
SINE) y el trimetafán (ARFONAD). tes de bloqueo ganglionar (Basta y col., 1977).
BIBLIOGRAFÍA
Acheson, G.H., and Moe, G.K. The action of tetraethylammonium ion on Adams, P.R., and Sakmann. B. Decamethonium both opens and blocks
the mammalian circulalion. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1946, endplate channels. Proc. Nati. Acad. Sci. V.S.A., 1978, 75:2994-2998.
57:220-236. Ascher, P., Large, W.A.. and Rang, H.P. Studies on the mechanism of
Acheson, G.H., and Pereira, S.A. Blocking effect of tetraethylammonium action of acetylcholine antagonists on rat parasympathetic ganglion
ion on the superior cervical ganglion of the cat. J. Pharmacol. Exp. «lis. 7. Physiol. (Lond), 1979,295:139-170.
Ther., 1946, 57:273-280. Barlow, R.B., and Ing, H.R. Curare-like action of potymethylene bis-
Adams, P.R., Brown, D.A., and Constanti, A. Pharmacological inhibition quaternary ammonium salts. Br. 3. Pharmacol. Chemother., 1948,
of the M-current. J. Physiol. (Lond.), 1982, 332:223-262. 5:298-304.
208 Sección I! Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neamctedoras
Basta, J.W., Niejadlik, K., and Pallares, V. Autonomic hyperreflexia: neuromuscular block following atracurium or vecuronium.
intraoperative control with pentolinium tartrate. Br. J. Anaesth., 1977, Anesthesiology, 1987, 67:191-196.
49:1087-1091. Otsu, K., Nishida, K., Kimura, Y., Kuzuya. T., Hori, M„ Kamada, T, and
Benowitz, N.L., and Henningfield, J.E. F.stablishing a nicotine threshold Tada, M. The point mutation Arg615-Cys in the Ca 2+ reléase channel
for addiction. The implications for tobáceo regulation. New Engi J. of skeletal sarcoplasmic reticulum is responsible for hypersensitivity to
Med., 1 9 9 4 , ^ : 1 2 3 - 1 2 5 . caffeine and halothane in malignant hyperthermia, J. Biol. Chem.,
Benowitz, KL., and Jacob, ?., \\\. MetaboVism of nicotine to cotinine 1994,269:^3-9415.
studied by a dua! stable isotope method. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, Sine, S.M., and Claudio, T. y- and 5-subunits regúlate the affinity and
56:483-493. cooperativity of ligand binding to the acetylcholine receptor. J. Biol.
Burn, J.H., and Dale, H.H. The action of certain quaternary ammonium Chem. 1991,266:19369-19377.
bases. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1915, 6:417-438. Smith, S.M., Brown, H.O., Toman, J.E.P., and Goodman, L.S. The lack of
Burns. B.D., and Patón, W.D.M. Depolarization of the motor end-plate by cerebral effeets of ¿/-tuboeurarine. Anesthesiology, 1947, 5:1-14.
decamethonium and acetylcholine. J. Physiol. (Lond.), 1951, Unwin, N. Nicotinic acetylcholine receptor at 9Á resolution. / Mol.
7/5:41-73. Biol. I, 1993,229:1101-1124.
Chang, C.C., and Lee, C.Y. Isolation of neurotoxins from the venoni of Vita, G.M., Olckers, A., Jedlicka, A.E., George, A.L., Heiman-Patterson,
Bungarus multicinctus and their modes of neuromuscular blocking T., Rosenberg, H., Fletcher, J.E., and Levitt. R.C. Masseter muscle
action. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963,144:241-251. rigidity assQctated with glycine-1306 to alauine mutation in the adult
Colquhoun, D., Dreyer, F, and Sheridan, R.E. The actions of tubocu- muscle sodium channel a-subunit gene. Anesthesiology, 1995,
rarine at the frog neuromuscular junction. J. Physiol. (Lond.), 1979, 82:1097-1103.
29J: 247-284. Waud. B.E., and Waud, D.R. The relation between the response to "train
Donati, F, Smith, CE., and Bevan, D.R. Dose-response relationships for of four" stimulation and receptor occlusion during competitive neuro-
edrophonium and neostigmine as antagonists of modérate and pro- muscular block. Anesthesiology, 1972, .27:413-416.
found atracurium blockade. Anesth. Analg., 1989, 68:13-19. Westman, E.C., Levin, E.D., and Rose, J.E. The nicotine patch in smok-
Durant, N.N., Nguyen, N., and Katz, R.L. Potentiation of neuromuscular ing cessation. A randomized trial with telephone counseling. Arch.
blockade by verapamil. Anesthesiology, 1984, 60:298-303. Intern. Med., 1993, /5J:19I7-1923.
Eccles, R.M., and Libet, B. Origin and blockade of the synaptic respons- Zhang, Y., Chen, H.S., Khanna, V.K., De Leone, S., Phillips, M.S.,
es of curarized sympathetic ganglia. J. Physiol. (Lond.), 1961, Schappert, K-, Britt, B.A., Browell, A.K., and MacLennan, D.H. A
757:484-503. mutation in the human ryanodine receptor gene associated with central
Ellis, F.R., and Heffron, J.J.A. Clinical and biochemical aspeets of malig- core disease. Nat. Genet., 1993, 5:46-49.
nant hyperthermia. In, Receñí Advances in Anaesíhesia and Analgesia.
(Atkinson, R.S., and Adams, A.P., eds.) Churchill Livingstone, New
York, 1985, pp. 173-207. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
European Malignant Hyperthermia Group. A protocol for investtgation of
malignant hyperpyrexia (MH) susceptibility. Br. J. AnaéMh., 1984, Basta, S.J. Modulation of histamine reléase by neuromolecular blocking
56:1267-1271. drugs. Curr. Opin. Anaeslhesiol, 1992, 5:512-566.
Fahmy, N. R. Nitroprusside vs. a nitroprusside-irimethaphan mixture for Bernard, C Analyse physiologique des proprietés des systémes muscu-
induced hypotension hemodynamic effeets and cyanide reléase. Clin. lares et nerveux au moyen du curare. C R- Acad. Sci., 1856,
Pharmacol Ther., 1985, 70:164-270. 43:tt5-a29.
Fogdall, R.P., and Milkr, R.I). Neuromuscular effeets of enflurane, alone Bevan, D.R. Newer neuromuscular blocking agents. Pharmacol. Toxico!,
and comhined with í/-tubocurarine, pancuronium and succinylcholine, 1994, 74:3-9-
in man. Anesthesiology. 1975,42:173-178. Bovet, D. Synthetic inhibitors of neuromuscular transmission, chemical
Griffith, H.R., and Johnson, G.E. The use of curare in general anesthesia. structures arid structure activity relationships. In. Neuromuscular
Anesthesiology, 1942, 3:418-420. Blocking and Stimulating Agents, Vol. 1. Internationa! Enciclopedia of
Gurney, A.M-. and Rang, H.P. The channel-blocking action of methoni- Pharmacology and Therapeutics, Sect. [4. (Cheymol, J., ed.)
um compounds on rat submandibular ganglion cells. Br. J. pharmacol., Pergamon Press, Ltd., Oxford, 1972, pp. 243-294.
1984, #2:623-642. Bowman. W.C, Prior, C, and Marshall, I.G. Presynaplic receptors in the
Iaizzo, P.A., and Lehmann-Horn, K Anesthetic complications in muscle neuromuscular junction. Ann. N. Y. Acad. Sci, 1990, 604:69-81.
disurders. Anestheswlag);, 1995, «2:1093-1096. Changeux, J.-P- Chemical signalltng in the brain. Sci. Am., 1993,
Katz, B., and Miledi, R. A re-examination of curare action at the motor 269:58-62.
end píate. Pmc. R. Sor. Lond. [Biol.¡, 1978, 203:) 19-133. Dorkins, H.R. Suxamethonium—the development of a modern drug from
Katz. B., and Thcsleff, S. A study of the "desensitization" produced by 1906 to the presentday. Med. Hist.. 1982,26:145-168.
acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol. (Lond.), 1957, Dripps, R.D. The clinician looks at neuromuscular blocking drugs. In,
7^:63-80. Neuromuscular Junction. (Zaimis, E., ed.) Springer-Verlag, Berlin,
Langley, J.N.. and Dickinson. W.L. On the local paralysis of peripheral 1976, pp. 583-592.
ganglia, and on the connexion of differeni classes of nerve tibers with Dun, N.J. Peptide hormones and transmissions in sympathetic ganglia. In,
t h e m . / W . R.Soc. Lond. i Biol.}, 1889,46:423-431. Autonomic Ganglia. (Elfvin. L.-G. ed.) John Wiley & Sons, New York.
Marshall, CR. Studics on the nharmuceutical action of tetra-alkyl- 1983, pp. 345-666.
ammonium compouncis. 'frans. R. SOL: F.dinh., 1913, 7:17-40. Durant, N.N., and Katz, R.L. Suxamethonium. Br. J. Anaesth., 1982,
McGuire, M.C., Nogueira, CR, Bartels, C.F, Lightstone, H., Hajra, A., 54:195-208.
Van der Spek, A.F.L., Lockridge, O., and La Du, B.N. Identification of Elfvin, L.-G., Lindh, B.. and Hokfeit, T. The chemical neuroanalomy of
the structural mutation responsible Cor the dibucaine-resistant (atypical) sympathetic ganglia. Ann. Rev. Neurosa., 1993, /6:47l-507.
variant form of human serum cholinesterasc. Pmc. Nati Atad. Sci. Eriinkó, O., Sonila, S., and Páivarinta, H. ¡iistochemistry and Cell
U.S.A., 1989, #6:953-957- Biology of Autonomic Neurons, SIF Cells and Paraneurons. Academic
Ornsteín, E., Matteo, R.S., Schwartz, A.E., Silverberg, P.A., Young, W.I... Press, Inc., New York, 1980.
and Diaz. J. The effcct of phenytoin on the magnitudc and duration of Feldman, S.A., and Fauvel. N. Onset of neuromuscular block. In, Applied
('apindo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuseuiar y en los ganglios autonómicos 209
Neuromuseuiar Pharmaeohgy. (Pollard, B.J., ed.) Oxford University Salem, M.R. Therapeutic uses of ganglionic blocking drugs. Int.
Press. Oxford, 1994, pp. 69-84. Anesthesiol. Clin., 1978, /6:17I-200.
Gil], R.C. Wkite Waters and Black Magic. Henry Holt & Co.. New York, Sargent, P.B. The diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors.
1940. Annu. Rev. Neurosa., 1993, ;6:403-443.
Harper, N.J.N. Neuromuseuiar blockage: measurement and monitoring. Savarese, J.J., Miller, R.D., Lieu, C.A., and Caldwell, J.E. Pharmacology
In, Applied Neuromuseuiar Pharmaeohgy. (Pollard, B.J., ed.) Oxford of muscle reiaxants and their antagonists. In, Anesthesia, 4th ed. (Miller,
University Press, Oxford, 1994, pp. 3 ¡9-344. R.D., ed.) Churchill Livingstone, New York. 1994, pp. 417-488.
Hunter, J.M. Muscle reiaxants in renal disease. Acta Anaesthesiol Strazis, K.P., and Fox, A.W. Malignant hyperthermia: a review of pub-
Scand.. 1994, 102 Suppl.:2-5. lished cases. Anesth. Analg., 1993, 77:297-304.
Libet, B. Generation of slow inhibitory and excitatory postsynaptic Taylor, P, Brown, R.D., and Johnson, D.A. The Hnkage between ligand oceu-
potentials. Fed. Proc., 1970,29:1945-1956. pation and response of the nicotinic acetylcholine receptor. In, Current
MacLennan, D.H., and Phillips, M.S. Malignan! hyperthermia. Science, Topics in Membranes and Transpon, Vol. 18. (Kleinzeller, A., and Martin,
1992, 257:789-794. B.R., eds.) Academic Press, Inc., New York, 1983, pp. 407-444.
Numa, S., Noda, M„ Takahashi, H„ Tanabe, T., Toyosato, M., Furutani, Van der Kloot, W., and Molgo, J. Quantal acetylcholine reléase at the ver-
Y, and Kikyotani, S. Molecular struelure of the nicotinic acetyl- tébrate neuromuseuiar junction. Physiol. Rev. 1994, 74:899-991.
cholinc receptor. Cold Spríng Harbor Symp. Quant. BioL, 1983, Volle, R.L. Nicotinic ganglion-stimulating agents. In, Pharmaeohgy of
45:57-69. Ganglionic Transmission. (Kharkevich, D.A., ed.) Springer-Verlag,
Patón, W.D.M., and Zaimis, E.J. The methonium compounds. Berlín, 1980, pp. 281-312.
Pharmacol. Rev., 1952,4:219-253. Watkins, J. Adverse reaction to neuromuseuiar blockers: frequeney,
Pollard, B.J. Interactions invoiving reiaxants. In, Applied Neuromuseuiar investigation, and epidemiology. Acta Anaesthesiol. Scand., 1994,
Pharmaeohgy. (Pollard, B.J., ed.) Oxford University Press, Oxford, 702:6-10.
1994, pp. 202-248. Weight, F.F., Schulman, J,A., Smith, P.A.. and Busis, N.A. Long-lasting
Riker, W.F. Prejunctional effeets of neuromuseuiar blocking and facilita- synaptic potentials and the modulation of synaptic transmission. Fed.
tory drugs. In, Muscle Reiaxants. (Katz, R., ed.) Excerpta Medica, Proc, 1979,^5:2084-2094.
Amsterdam, 1975, pp. 59-102. Whittaker, M. Cholinesterase. In, Monographs in Human Genetics, Vol.
Rosenberg, H., and Fletcher, J.E. Malignan! hyperthermia. In, Muscle 11. (Beckman, L., ed.) S. Karger. Basel, 1986, p. 231.
Reiaxants: Side Effeets and a Rational Approach to Selection, (Azar, I., Zaimis, E. The neuromuseuiar junction: área of uncertainty. In,
ed.) Clinical Pharmaeohgy Series, Vot. 7. Marcel Dekker, Inc., New Neuromuseuiar Junction. (Zaimis, E., ed.) Springer-Verlag, Berlín,
York, 1987,pp. 115-148. 1976, pp. 1-18.
Sakmann, B. Elementary steps in synaptic transmission revealed by cur-
rents through single ion channels. Science, 1992, 256:503-512.
CAPITULO 1 0
CATECOLAMINAS, FÁRMACOS
SIMPATICOMIMETICOS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS
Brian B. Hoffman y Robert J. Lefkowitz
Las catecolaminas, secretadas por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal,

participan en la regulación de diversas funciones, en particular para integrar las reaccio-
nes a diversos tipos de estrés o tensión, que de otra manera pondrían en peligro los meca-
nismos homeostáticos. La noradrenalina es el principal neurotransmisor en el sistema ner-
vioso simpático periférico, en tanto que la adrenalina es el producto primario de la secreción
hormonal de la médula suprarrenal en el mamífero. Ocurre activación del sistema nervioso
simpático ante diversos estímulos, entre ellos actividad física, tensión psicológica, pérdida
de sangre y otros "estímulos " normales o relacionados con estados de enfermedad. Como
las funciones mediadas o modificadas por el sistema nervioso simpático son diversas, los
fármacos que imitan, alteran o antagonizan su actividad son útiles en el tratamiento de
muchos trastornos clínicos, entre ellos hipertensión, choque cardiovascular, arritmias, asma,
jaquecas y reacciones anafílácticas. En otras partes de esta obra se abunda en algunas de
estas indicaciones (caps. 21, 28, 32, 33, 34 y 35).
Muchas de las acciones de los agonistas y los antagonistas que activan o inhiben a 'os
receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono-
cidos de las catecolaminas. Aunque en ocasiones se emplean catecolaminas endógenas,
como adrenalina, con fines terapéuticos, la mayor parte de los agonistas disponibles son
análogos estructurales de adrenalina o noradrenalina. Estos compuestos sintéticos tienen
diversas ventajas en aplicaciones terapéuticas, como biodisponibilidad en administración
oral, acción prolongada y especificidad por subtipos particulares de receptores adrenérgicos,
lo cual sirve para fomentar sus acciones terapéuticas y disminuir los efectos adversos po-
tenciales. En este capítulo se describirán estructura, función celular y efectos fisiológicos
de los agonistas y los antagonistas adrenérgicos.
A pesar del gran número de fármacos modernos que modifican las reacciones simpáticas
y su aplicación en muchos campos de la terapéutica, persiste un interés considerable por
desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clínicas. La
información sobre las funciones fisiológicas en los diferentes sistemas orgánicos de los di-
versos subtipos de las clases mayores de receptores adrenérgicos no se ha mantenido a la
par de los conocimientos de expresión de estos subtipos que se han logrado con las técnicas
biológicas moleculares. Por tanto, la demostración rigurosa de la existencia de tales subti-
pos como productos génicos definidos, plantea la posibilidad de que los investigadores quí-
micos medicinales desarrollen nuevos fármacos que actúen sobre subtipos particulares de
receptores en órganos determinados, o en regiones del sistema nervioso central (SNC). Esta
especificidad incrementada podría posibilitar nuevas acciones terapéuticas y mejorar los
límites de seguridad.
Las reacciones fisiológicas metabólicas que ocurren después de la estimulación de los
nervios simpáticos en los mamíferos suelen ser mediadas por el neurotransmisor noradre-
nalina, aunque pueden contribuir al efecto simpático diversos cotransmisores; por ejemplo,
los péptidos. Como parte de la reacción al estrés, se estimula también la médula suprarre-
nal, lo que culmina en incremento de la concentración de adrenalina en sangre; esta sustan-
cia cumple funciones de hormona, y actúa en sitios distantes distribuidos por toda la circu-
lación. Los efectos de estas dos catecolaminas son muy semejantes en algunos sitios, pero
difieren en grado importante en otros. Por ejemplo, si bien ambos compuestos estimulan el
miocardio, la adrenalina dilata los vasos sanguíneos que llegan al músculo estriado, en
tanto que la noradrenalina produce constricción de los vasos sanguíneos de piel, mucosas y
riñon.
La dopamina es una tercera catecolamina natural. Aunque se encuentra sobre todo en los
ganglios básales del SNC, se han identificado terminaciones nerviosas dopaminérgicas y
receptores específicos para esta catecolamina en otros sitios del SNC y en la periferia. En el
capítulo 12 y en otras partes de esta obra se analiza en detalle la función de las catecolami-
nas en el SNC. Como cabría esperar, las aminas simpaticomiméticas, que son las catecola-
minas naturales y los fármacos que imitan sus acciones, lo mismo que los antagonistas de
los receptores adrenérgicos —fármacos que bloquean los efectos de la estimulación simpá-
tica—, constituyen dos de los grupos de agentes farmacológicos estudiados de manera más
extensa.
I. CATECOLAMINAS Y FÁRMACOS ción, distribución y mecanismo de acción de los diversos

SIMPATICOMIMETICOS subtipos de receptores adrenérgicos (a, fi) (fig. 10-1). Esta
información se presenta en el capítulo 6.
En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de
Historia. Oliver y Schafer demostraron por primera vez en
los agentes simpaticomiméticos se pueden clasificar en 1895, el efecto presor de los extractos suprarrenales. Abel de-
siete tipos amplios: 1) acción excitadora periférica en al- signó al principio activo adrenalina, en 1899, y lo sintetizaron
gunos tipos de músculo Uso, como el de vasos sanguíneos independientemente Stolz y Dakin (Haftung, 1931). En el capí-
que riegan piel, riñon y rñTicosas, y en las células glandu- tulo 6 se describen datos sobre los conocimientos acerca de la
lares, como las de glándulas salivales y sudoríparas; 2) adrenalina y la noradrenalina, como transmisores neurohumora-
acción inhibidora periférica sobre algunos otros tipos de les. Barger y Dale (1910) estudiaron la actividad farmacológica
músculo liso, como el de la pared intestinal, el del árbol de una gran serie de aminas sintéticas relacionadas con la adre-
bronquial y el de los vasos sanguíneos que riegan al múscu- nalina y que, por su acción, se denommaxonsimpaticomiméticas.
lo estriado; 3) acción excitadora cardiaca, que se encarga Este importante estudio estableció los requisitos estructurales
básicos para la actividad. Cuando más adelante se observó que
del incremento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de
tanto la cocaína como la desnervación crónica de los órganos
contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como efectores reducían las reacciones a la efedrina y a la tiramina,
aumento en la tasa de glucogenólisis en hígado y músculo, pero intensificaban los efectos de la adrenalina, se puso de ma-
y liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adipo- nifiesto que las diferencias entre las aminas simpaticomiméticas
so; 5) acciones endocrinas, como modulación de las seno eran simplemente cuantitativas. Se sugirió que la adrenalina
creciones de insulina, renina y hormonas hipofisarias; 6) tenía acción directa en la célula efectora, en tanto que efedrina y
acciones sobre el SNC, como estimulación respiratoria y, tiramina mostraban un efecto indirecto al actuar en las termina-
en el caso de algunos fármacos, aumento del estado de ciones nerviosas. El descubrimiento de que la reserpina agota la
vigilia y de la actividad psicomotora y redacción del ape- noradrenalina de los tejidos (Bertler y col., 1956) fue seguido de
tito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan por pruebas de que la tiramina y algunas otras aminas simpaticomi-
méticas no actúan en los tejidos de animales que se han tratado
resultado inhibición o facilitación de la descarga de neuro-
con reserpina; esto indicó también que actúan por liberación de
transmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el noradrenalina endógena (Burn y Rand, 1958).
punto de vista fisiológico, la acción inhibidora es más im-
portante que la acción excitadora. En los cuadros 6-1 y 6-
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi-
3 se resumen muchas de estas acciones y los receptores dad de las aminas simpaticomiméticas. La /?-femleti lamina
que las median. No todos los fármacos simpaticomiméti- (cuadro 10-1) se puede considerar como el compuesto origina-
cos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos rio de las aminas simpaticomiméticas y consiste en un anillo
de acción mencionados. Sin embargo, muchas de las dife- benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite
rencias en sus efectos son sólo cuantitativas, y serían in- que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, los átomos
necesariamente repetitivas las descripciones de los efec- de carbono cí y j3, y el grupo ami.no terminal, para producir di-
tos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle versos compuestos con actividad simpaticomimética. Noradre-
las propiedades farmacológicas de estos fármacos como nalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol y algunos otros com-
clase, con respecto al agente prototípico adrenalina. puestos tienen grupos hidroxilo sustitutívos en las posiciones 3
y 4 del anillo benceno. Como el ómícron-dihidroxibenceno se
La apreciación de las propiedades farmacológicas de las Hama también catecol, las aminas simpaticomiméticas con es-
sustancias que se describen en este capítulo depende, en tas sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denomi-
grado crítico, de los conocimientos acerca de la clasifica- nan catecolaminas.
Capiculo 10 Catecoiaminas, fármacos simpaticomimétkos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 213
A a 1A a IB a ID
NH,
,¿ ?¡ jjj H ¡ij N H h * 1 T H H H H_H
-COOH
COOH
B a a
2B ^2C
2A NH,
-Sí J
•NH;
NH5
/~\ r\ r\ r\
I HHHHH HHHH\H "HHHHH^
W VJ
COOH COOH
COOH
c p. Pí ft
mm NH2 NH,
Hí^
¿M1MI/
^ \J
¿J)
COOH CZ ;OOH ÔOH
F/g. 70-/. Subtipos de receptores adrenérgicos.

Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores a¡,a2y ^-adrenérgicos. Todos los subtipos de receptores /?-
adrenérgicos se relacionan con estimulación de la actividad de la adenilil ciclasa; asimismo, todos los subtipos de receptores e^-adrenérgicos
afectan a los mismos sistemas efectores, es decir, inhibición de la adenilil ciclasa, activación de los canales del K* operados por el receptor e
inhibición de los canales del Ca2t sensibles al voltaje. En contraste, hay pruebas de que las diferentes subpoblaciones de receptoresaradrenérgÍcos
se acoplan con diferentes sistemas efectores. Las letrasU1 indican sitios para la N-glucosilación. La línea aserrada indica el sitio para la tioacilación.
Son muchos los fármacos simpaticomiméticos de acción di- dos átomos de carbono separan al anillo del gmpo amino. Esta
recta que influyen en los receptores a y/?, pero entre los diver- regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de ac-
sos fármacos las tasas de actividad varían en un espectro conti- ción.
nuo desde actividad a predominante (fenilefrina) hasta actividad Sustitución en el grupo amino. Los efectos de la sustitución
fi predominante (isoprotcrenol). A pesar de la multiplicidad de amino son más notables en las acciones de las catecolaminas
los sitios de acción de las aminas simpaticomiméticas, es posi- sobre los receptores a y/í. El incremento en el tamaño del susti-
ble efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1). tutivo alquilo incrementa la actividad del receptor fi (p. ej.,
Separación del anillo aromático y el grupo amino. Con mu- isoproterenol). En general, la noradrenalina tiene una actividad
cho, la mayor actividad simpaticomimética se produce cuando (32 bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la adre-
Cuadro 10-1. Estructuras químicas y aplicaciones clínicas principales de los fármacos simpaticomiméticos importantes!
5 6
Aplicaciones clínicas principales
\. CHr> i
NH
HI J^ r-CH — • Receptor a Receptor fi
3 2 A N P V B C U SNC, 0
Feniletilamina H H H
Adrenalina 3-OH.4-OH OH H CH, A, P, V B, C
Noradrenalina 3-OH.4-OH OH H H P
Dopamina 3-OH.4-OH H H H P
Dobutamina 3-OH,4-OH H H 1* C
Colterol 3-OH,4-OH OH H C(CH3)3 B
Etilnoradrenalina 3-OH.4-OH OH CH2CH3 H B
Isoproterenol 3-OH,4-OH OH H CH(CH ; ) 2 B, C
Isoetarina 3-OH,4-OH OH CH 2 H 3 CH(CH 3 ) 2 B
Metaproterenol 3-OH,5-OH OH H CH(CH 3 ) : B
Terbutalina 3-OH,5-OH OH H C(CH3)3 B, U
Metaraminol 3-OH OH CH3 H P
Fenilefrina 3-OH OH H CH 3 N, P
Tiramina 4-OH H H H
Hidroxianfetamina 4-OH H CH3 H
Ritodrina 4-OH OH CH3 2* U
Prenalterol 4-OH OHÍ H -CH(CH3)2 C
Metoxamina 2-OCH 3 ,5-OCH 3 OH CH3 H P
Albuterol 3-CH 2 OH,4-OH OH H C(CH 3 ) 3 B, U
Anfetamina H CH3 H SNC,0
Metanfetamina H CH, CH 3 SNC,0
Benzfetamina H CH3 3* 0
Efedrina OH CH3 CH3 N, P B, C
Fenilpropanolamina OH CH3 H N 0
Mefen termina H 4* CH3 N, P
Fen termina H 4* H 0
Fenfluramina 3-CF3 H CH3 C2H; 0
Propilhexedrina 5* H CHj CH3 N
Dietilpropión 6* 0
Fenmetrazina 7* 0
Fendimetrazina 8* 0
2 3 4
CH,
O"
CH,
-CH-(CH : ) ; -< -CH;-CH;-/r J / - ° H -N / v —c—
CH3
*
M2> ^—" 1 8
1
CH,
5 6 7
Ô-CH, /0 -CH2
-CH CH;
O
CH
_C-CH-N-C;H, \ CH—NH/CH2 CH—N
O CH, C;H, 1 1 1
CH, CH, CH,
Actividad a Actividad fi
A = Reacciones alérgicas (incluye acción jí) B = Broncodilatadora SNC = Sistema nervioso central
N = Descongestión nasal C = Cardiaca 0 = Efecto anorético
P= Acción presora (puede incluir acción/?) U = Uterina
V = Otros tipos de vasoconstricción local (p, ej., en la
anestesia local)
* Los números que llevan asterisco se refieren a los sustitutivos numerados en las filas de abajo del cuadro; el sustitutivo 3 reemplaza al átomo de N, el 5
reemplaza al anillo fenil, y los sustitutivos 6, 7 y 8 están insertados directamente en el anillo fenil, y sustituyen a la cadena lateral etilamino.
t Las letras a y /} en la fórmula prototípica se refieren a las posiciones de los átomos de C en la cadena lateral etiiamina.
% El fenalterol tiene un Radical -OCH2- entre el anillo aromático y el átomo de carbono designado con la letra /? en la fórmula prototípica.
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpatícomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 215
nalina por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable Grupos distintos a los hidroxilos se han incluido como susti-
es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metílico pero es un tutivos en el anillo aromático. En general, a nivel de los recepto-
agonista a-selectivo. Los compuestos/í2-selectivos requieren un res a se reduce la potencia y es mínima la actividad sobre los
gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para receptores 0; los compuestos pueden bloquear incluso a los re-
definir su selectividad por los receptores 02 más que por los 0¡. ceptores 0. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos
En general, cuanto más es pequeña la sustitución en el grupo íhetoxílicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante
amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad a, aunque a muy selectiva y, grandes dosis, bloquea a los receptores 0. El
la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias. albuterol, agonista ^-selectivo, tiene un sustitutivo en la posi-
Por tanto, la actividad a es máxima en el caso de la adrenalina, ción 3 y es una excepción importante a la regla general de acti-
menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del vidad baja sobre los receptores 0. La estructura del albuterol es
isoproterenol. la siguiente:
Sustitución del núcleo aromático. Las actividades» y0 máxi-
mas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posi-
ciones 3 y 4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna CH2OH
otra sustitución aromática, se reduce la potencia global. La feni-
lefrina es, por tanto, menos potente que la adrenalina a nivel de HO-a^jVcHOHCH 2 NHC(CH 3 ) 3
los receptores tanto a como 0, y carece casi por completo de
actividad 02- Los estudios del receptor /f-adrenérgico sugieren ALBUTEROL
que los grupos hidroxilo sobre los residuos de serina 204 y 207
forman, tal vez, enlaces de hidrógeno con los grupos catecol Sustitución sobre el átomo de carbono a. Esta sustitución blo-
hidroxilo en las posiciones 3 y 4, respectivamente (Strader y quea la oxidación por la monoaminooxidasa (MAO) y prolonga
col., 1989). Se tiene además la impresión de que el aspartato en gran medida lo que dura la acción de las no catecolaminas
113 es un punto de interacción electrostática con el grupo amino porque su degradación depende, en gran medida, de la acción de
sobre el ligando. Como las serinas se encuentran en la quinta la MAO. Por tanto, la duración del efecto de fármacos como
región de amplitud de membrana y el aspartato en la tercera (cap. efedrina o anfetamina se mide en horas, más que en minutos.
6), es probable que las catecolaminas se fijen en paralelo al pla- Asimismo, los compuestos con un sustitutivo a metílico persis-
no de la membrana, con formación de un puente entre las dos ten en la terminación nerviosa, y es más probable que descar-
amplitudes de membrana. Sin embargo, los modelos que contie- guen noradrenalina desde los sitios de almacenamiento de ésta.
nen receptores de dopamina sugieren posibilidades distintas Fármacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de
(Hutchins, 1994). actividad simpaticomimética indirecta.
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al re- Sustitución en el carbono 0. La inclusión de un grupo hidroxilo
ceptor 02 selectividad por los compuestos con grandes sustituti- como sustitutivo en el carbono 0, por lo general disminuye las
vos amino. Así, metaproterenol, terbutalina y compuestos simi- acciones del agente en el SNC, sobre todo por la menor solubili-
lares relajan la musculatura bronquial en los pacientes asmáticos, dad en lípidos de los compuestos de esta clase. Sin embargo,
pero generan una estimulación cardiaca menos directa que los esta sustitución incrementa en gran medida la actividad agonista
agentes no selectivos. La reacción a sustancias que no son cate- a nivel de los receptores tanto a como 0. Aunque la efedrina es
colaminas depende, en parte, de su habilidad para liberar nora- menos potente que ía metanfetamina como estímufante central,
drenalina desde sus sitios de almacenamiento. Estos compues- es más poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la
tos producen, por tanto, efectos mediados principalmente por presión arterial y la frecuencia cardiaca.
receptores a y 0¡, puesto que la noradrenalina es un agonista/í2 Isomerismo óptico. La sustitución en los carbonos a 0 0 pro-
débil. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre duce isómeros ópticos. La sustitución levorrotatoria en el car-
el anillo y el grupo hidroxilo 0 en la cadena lateral, actúan casi bono/? confiere una actividad periférica mayor, de modo que la
exclusivamente por producción de descaiga de noradrenalina /-adrenalina y la /-noradrenalina naturales tienen una potencia 10
desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas. veces mayor de la de su ¿/-isómeros naturales como mínimo. La
Como la sustitución de grupos polares sobre la estructura de sustitución dextrorrotatoria en el carbono a suele dar por resulta-
la feniletilamina vuelve menos lipófilos a los compuestos resul- do un compuesto más potente. La (/-anfetamina es más potente
tantes, los compuestos no sustituidos, o sustituidos por alquilo, que la /-anfetamina en su actividad central, pero no en su activi-
cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen dad periférica.
actividad más central. Por consiguiente, efedrina, anfetamína y
metanfetamina manifiestan actividad considerable sobre el SNC. Bases fisiológicas de la función del receptor adrenér-
Además, como se señaló, la ausencia de grupos hidroxilo pola- gico. Un factor importante en la reacción de cualquier
res da por resultado pérdida de la actividad simpaticomimética célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas es la den-
directa.
sidad y la proporción de receptores adrenérgicos a y 0 que
La acción de las catecolaminas es apenas breve y resultan in-
contienen. Por ejemplo, la noradrenalina muestra una ha-
eficaces cuando se administran por vía oral porque se inactivan
con rapidez en ía mucosa intestrnaí y en e/ hígado antes de aí- bilidad relativamente pequeña para incrementar el flujo
canzar la circulación general (cap. 6). Los compuestos sin uno de aire bronquial, puesto que los receptores en el músculo
o dos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-O- Uso de los bronquios son principalmente del subtipo 02.
metil transferasa (COMT), y se intensifica su eficacia por vía En contraste, el isoproterenol y la adrenalina son bronco-
oral y la duración de su actividad. dilatadores potentes. Los vasos sanguíneos cutáneos ex-
216 Sección li Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
presan receptores a casi de manera exclusiva; por tanto, terminación nerviosa adrenérgica. De esta manera, la co-
noradrenalina y adrenalina producen constricción de estos caína inhibe las acciones de las aminas simpaticomiméticas
vasos, en tanto que el isoproterenol tiene poco efecto en de acción indirecta, a la vez que potencia los efectos de
ellos. El músculo liso de los vasos sanguíneos que riegan los compuestos de acción directa que este sistema de trans-
al músculo estriado tiene receptores tanto fi2 como a; la porte elimina en condiciones normales desde el surco
activación de los receptores {$2 produce vasodilatación, y sináptico (cap. 6).
la estimulación de los receptores a, constricción de estos Para valorar la proporción de acciones directas e indi-
vasos. En ellos, la concentración umbral para la activa- rectas de una amina simpaticomimética, el procedimiento
ción de los receptoresfí2 por la adrenalina es menor que en experimental más usual consiste en comparar las curvas
los receptores «, pero cuando ambos tipos de receptores de dosis y reacción para el compuestos sobre un tejido blan-
se activan a concentraciones altas de adrenalina, predomi- co particular, antes y después del tratamiento con reserpi-
na la reacción de los receptores a. Las concentraciones na (Trendelenburg, 1972). Los fármacos cuyas acciones
fisiológicas de adrenalina generan vasodilatación de ma- quedan esencialmente inalteradas después del tratamien-
nera primordial. to, como la reserpina, se clasifican como aminas simpáti-
La reacción final de un órgano blanco a las aminas cas de acción directa (p. ej., noradrenalina, fenilefrina),
simpaticomiméticas depende no sólo de los efectos direc- en tanto que se denominan de acción indirecta aquéllas
tos de los compuestos, sino también de los ajustes homeos- cuyas acciones quedan abolidas (p. e/., tiramina). Muchos
táticos reflejos del organismo. Uno de los efectos más so- fármacos manifiestan algún grado de actividad simpati-
bresalientes de muchas aminas simpaticomiméticas es el comimética residual después de la administración de re-
incremento de la presión arterial producido por estimula- serpina, pero se requieren dosis más altas de estas aminas
ción de los receptores a vasculares. Esta estimulación des- para producir efectos equivalentes. Estas se especifican
encadena reflejos compensatorios mediados por el sistema como aminas simpaticomiméticas de acción mixta; es de-
barorreceptor aórtico carotídeo. En consecuencia, dismi- cir, tienen acciones tanto directas como indirectas. La pro-
nuye el tono simpático y se incrementa el tono vagal. Cada porción entre efectos directos e indirectos puede variar
una de estas reacciones disminuye la frecuencia cardiaca. considerablemente entre los diferentes tejidos y especies.
Este efecto reflejo tiene*importancia especial en el caso de Como las acciones de la noradrenalina son más nota-
los fármacos que tienen poca habilidad para la activación bles en los receptores a y/í, que en los/í 2 , muchas sustan-
directa de los receptores /?-adrenérgícos. cias no catecolamínicas que descargan noradrenalina
tienen predominantemente efectos mediados por los re-
Fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta. ceptores a y efectos cardiacos. Sin embargo, algunas sus-
Durante muchos años se supuso que las aminas simpatico- tancias no catecolamínicas con acciones tanto directas
miméticas generaban sus efectos por acción directa en los como indirectas en los receptores adrenérgicos manifies-
receptores adrenérgicos. Sin embargo, este criterio se di- tan actividad/32 importante, y se aplican en clínica a causa
sipó al descubrirse que las acciones de la tiramina y otras de tales acciones. Por tanto, la efedrina, aunque depen-
muchas sustancias no catecolamínicas se reducían o abo- diente de la liberación de noradrenalina para que ocurran
lían después de desnervación posganglionar crónica o tra- algunos de sus efectos, alivia el broncospasmo por su ac-
tamiento con cocaína o reserpina. En estas circunstancias, ción en los receptores/f2 del músculo bronquial, efecto que
solían intensificarse los efectos de la adrenalina, en espe- no se observa con la noradrenalina. Debe recordarse, ade-
cial de la noradrenalina, administradas de manera exóge- más, que algunas sustancias no catecolamínicas, como la
na. Estas observaciones sirvieron de base al concepto de fenilefrina, actúan de manera primordial y directa en las
que la tiramina y aminas relacionadas actúan de manera células efectoras. Por ello, resulta imposible predecir con
indirecta, después de su captación en la terminación ner- precisión las acciones características de las sustancias que
viosa adrenérgica, al desplazar a la noradrenalina desde no son catecolaminas simplemente con base en que pue-
sus sitios de almacenamiento en las vesículas sinápticas o den provocar liberación de por lo menos algo de noradre-
desde los sitios extravesiculares de fijación. En consecuen- nalina.
cia, la noradrenalina podría salir de la terminación nervio-
sa adrenérgica e interactuar con receptores para producir Concepto del f%lso transmisor. Como ya se indicó, las ami-
efectos simpaticomiméticos. El agotamiento de la reserva nas de acción indirecta se captan en las terminaciones nerviosas
tisular de catecolaminas que ocurre después del tratamiento adrenérgicas y en las vesículas de almacenamiento, sitios donde
con reserpina o la degeneración de las terminaciones ner- restituyen a la noradrenalina en el complejo de almacenamien-
viosas adrenérgicas, explicaría la falta de efecto de la to. Las feniletilaminas que carecen de grupo /í-hidroxilo se re-
tienen mal en estos sitios, pero las feniletilaminas/J-hidroxiladas
tiramina en estas circunstancias. En presencia de cocaína,
son compuestos que se hidroxilan a continuación en la vesícula
se inhibe el sistema de transporte neuronal de alta afinidad sináptica por acción de la /í-hidroxilasa de la dopamina, y se
para las catecolaminas y algunos congéneres de éstas, y la retienen en dicha vesícula durante periodos relativamente pro-
tiramina y las aminas relacionadas no pueden entrar en la longados. Estas sustancias pueden generar disminución persis-
Capitula ¡Ü Caíecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrencrgicos 217
tente del contenido de noradrenalina en sitios donde es crítica tra con rapidez una dosis farmacológica por vía intraveno-
la función. Al parecer cuando se estimula el nervio se libera sa, desencadenará un efecto característico en la presión
por exocitosis el contenido de un número relativamente cons- arterial, que se incrementa con rapidez hasta un máximo
tante de vesículas sinápticas. Si estas vesículas contienen fe- que es proporcional a la dosis. El mecanismo de incre-
niletilaminas, que son mucho menos potentes que la noradrena- mento de la presión arterial causado por la adrenalina es
lina, disminuirá la activación de los receptores adrenérgicos
triple: 1) estimulación miocárdica directa, que incrementa
posináp ticos.
la tuerza de la contracción ventrícular (acción inotrópica
Esta hipótesis, llamada concepto del falso transmisor, es una
posible explicación de algunos de los efectos de los inhibidores positiva); 2) aumento de la frecuencia cardiaca (acción
de la MAO. En condiciones normales, las feniletilaminas se sin- cronotrópica positiva), y 3) vasoconstricción de muchos
tetizan en el tubo digestivo, por acción de la tirosindescarboxilasa lechos vasculares, sobre todo de los vasos precapilares de
bacteriana. La tiramina formada de esta manera suele desami- resistencia de piel, mucosas y riñon, junto con constric-
narse de manera oxidativa en el tubo digestivo y el hígado, y la ción notable de las venas. La frecuencia del pulso, al prin-
amina no llega a la circulación general en concentraciones im- cipio aumentada, puede disminuir en grado notable a nivel
portantes. Sin embargo, cuando se administra un inhibidor de la del incremento de la presión arterial mediante descarga
MAO, la tiramina se puede absorber por vía general y transpor- vagal compensatoria. Dosis pequeñas de adrenalina (0.1
tarse hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, sitios en /íg/kg) pueden hacer que disminuya la presión arterial. El
los que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibi-
efecto depresor de las dosis pequeñas y la reacción bifásica
ción de la MAO a este nivel; por tanto, se ¿í-hidroxila en octopa-
mina y en esa forma se almacena en las vesículas. En conse- con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los
cuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual, y la receptores /?2 vasodilatadores a la adrenalina, que de
estimulación de la terminación nerviosa da por resultado des- los receptores a constrictores.
carga de una cantidad relativamente pequeña de noradrenalina, Los efectos son un tanto distintos cuando el fármaco se
junto con una fracción de la octopamina. Esta última amina tie- administra por venoclisís lenta o en inyección subcutánea.
ne una habilidad relativamente pequeña para activar a los recep- La absorción de adrenalina después de la inyección es lenta,
tores a o /?-adrenérgicos. Por tanto, la administración prolonga-
a causa de su acción vasoconstrictora local; los efectos de
da de inhibidores de la MAO produce un trastorno funcional
paralelo de la transmisión simpática. dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar mediante
administración por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 ¡i%¡
A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re- min. Hay incremento moderado de la presión sistólica por
cibido inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas aumento de la fuerza contráctil del corazón y del gasto
graves si ingieren queso, cerveza o vino rojo. Estos y los ali-
cardiaco (fig. 10-2). Disminuye la resistencia periférica
mentos relacionados, que se producen por fermentación, contie-
nen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras por una acción dominante en los receptores fi2 de los vasos
fenileti laminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y en el músculo estriado, sitio en el que se fomenta el flujo
hepática, la gran cantidad de tiramina que se ingiere se absorbe sanguíneo; por consecuencia, suele disminuir la presión
con rapidez y llega a la circulación general a concentración alta, arterial diastólica. Como la presión arterial media no se
Ocurre a veces una descarga masiva y precipitada de noradrena- incrementa en gran medida, como regla, los reflejos baro-
lina, con hipertensión consecutiva, que puede ser de gravedad receptores compensadores no antagonizan en grado apre-
suficiente para producir infarto del miocardio o accidente apo- ciable las acciones cardiacas directas. Frecuencia cardia-
plético. ca, gasto cardiaco, volumen por contracción y trabajo del
ventrículo izquierdo por latido se incrementan como re-
sultado de estimulación cardiaca directa y aumento del
CATECOLAMINAS ENDÓGENAS retorno venoso hacia el corazón, que se manifiesta en un
incremento de la presión auricular derecha. A tasas leve-
Adrenalina mente mayores de administración intravenosa, pueden no
ocurrir cambios o, si acaso, habrá uno leve en la resisten-
La adrenalina, es un estimulante poderoso de los recepto- cia periférica y la presión diastólica, según dosis y tasa
res tanto a como ¿?-adrenérgicos, por lo cual son comple- resultante de reacciones a en relación con las reacciones /?
jos sus efectos en los órganos blanco. Después de la in- en los diversos lechos vasculares; pueden entrar en juego
yección de adrenalina, se observa la mayor parte de las también reflejos compensadores. En el cuadro 10-2 y en la
reacciones que se señalan en el cuadro 6-1, aunque la ma- figura 10-2 se comparan los detalles de los efectos de la
nifestación de sudación, piloerección y midriasis depende administración de solución intravenosa de adrenalina, no-
del estado fisiológico del sujeto. Destacan en particular radrenalina e isoproterenol en el ser humano.
los efectos en corazón y músculo liso vascular y de otras
clases. Efectos vasculares. La acción vascular principal de la
adrenalina se genera en las arteriolas más pequeñas y en
Presión arterial. La adrenalina es uno de los fármacos los esfínteres precapilares, aunque reaccionan también al
vasopresores más potentes que se conocen. Si se adminis- fármaco las venas y grandes arterias. Reaccionan de ma-
218 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y ncuroefectoras
Noradrenalina Adrenalina isoproterenol

FRECUENCIA^..
DEL PULSO J .1 V J
(min) 50 3
180
-r í I
PRESIÓN
ARTERIAL 120
(mm Hg)
60
iüiiiiiiq¡uj
^ ^MIIIIGJ
! S !
I0ng/min 10ng/min ' 10ug/m¡n
RESISTENCIA
PERIFÉRICA
y lV_T
15 0 15 15
TIEMPO
(min)
Fig. 10-2. Efectos de la administración intravenosa de soluciones de noradrenalina, adrenalina o isoproterenol en el ser humano. (Con autori-
zación de Allwood et ai, 1963.)
Cuadro 10-2. Comparación de ios efectos de la administración de ñera diferente diversos lechos vasculares, lo cual da por
solución intravenosa de adrenalina y noradrenalina en el ser resultado redistribución importante del flujo sanguíneo.
humano*
La adrenalina inyectada disminuye en grado notable el
Efectos Adrenalina Noradrenalina flujo sanguíneo cutáneo, con constricción de los vasos
precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cu-
Cardiacos tánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo
Frecuencia cardiaca \ -t en manos y pies. La "poscongestión" de las mucosas des-
Volumen por contracción ++ ++
Gasto cardiaco +++ 0,- pués de la vasoconstricción al aplicar adrenalina local se
Arritmias +• + + •+- ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas-
Flujo sanguíneo coronario ++ + + cular resultantes de hipoxia tisular más que de actividad
Presión arterial de los receptores /í del fármaco en los vasos de las muco-
Arterial sistólica +++ ++ +
Arterial media + + +
sas.
Arterial diastólica +,o,- + + En el ser humano, las dosis terapéuticas incrementan el
Pulmonar media ++ + + flujo sanguíneo del músculo estriado. Esto se debe, en parte,
Circulación periférica a una acción vasodilatadora poderosa en los receptores/J2,
Resistencia periférica total - + + que sólo se contrarresta en forma parcial por una acción
Flujo sanguíneo cerebral + 0-
Flujo sanguíneo muscular +++ 0,-
vasoconstrictora en los receptores a que se encuentran tam-
Flujo sanguíneo cutáneo -- --
bién en el lecho vascular. Si se administra un bloqueador
Flujo sanguíneo renal - - a-adrenérgico, será más pronunciada la vasodilatación en
Flujo sanguíneo esplácnico +++ o,+ el músculo, disminuirá la resistencia periférica total, y su-
Efectos metabólicos cederá lo mismo con la presión arterial media (inver-
Consumo de oxígeno + + o,+
+++
sión de la adrenalina). Después de utilizar un antagonista
Glucosa sanguínea o,+
Acido láctico sanguíneo +++ o,+
/?-adrenérgico no selectivo, sólo sobreviene vasoconstric-
Reacción eosinopénica + 0 ción y la administración de adrenalina conlleva un efecto
Sistema nervioso central presor considerable. La adrenalina no desencadena este
Respiración + + incremento notable de la presión arterial en presencia de
Sensaciones subjetivas + +
un antagonista /?rselectivo.
*0.1 a0.4^g/kg/min.
Abreviaturas: + = aumento; 0 = sin cambios; - = disminución; f = des- El efecto de la adrenalina en la circulación general se relacio-
pués de la atropina, +. na con la presión arterial sistémica. A las dosis terapéuticas or-
FUENTE: Tomado de Goldenberg et al-, 1950. Cortesía de Archives of dinarias, el fármaco'carece de acción constrictora importante en
lnternal Medicine. las arteríolas cerebrales; se incrementa el flujo sanguíneo cere-
Capítulo ¡O Catccolaminas, fármacos simpaticomiméticosy antagonistas dv los receptores adrcncrgicns 219
bral y no cambia la resistencia vascular cerebral. Es una ventaja crementos de la fuerza contráctil, aumento más rápido de
fisiológica que la circulación cerebral no entre en constricción la tensión isométrica, mayor rapidez de relajación, menor
ante el estrés. De hecho, los mecanismos autorreguladores tien- tiempo para alcanzar la tensión máxima, mayor excitabili-
den a limitar el incremento del flujo sanguíneo cerebral produci- dad, frecuencia más alta en el latido espontáneo, e induc-
do por el aumento de la presión arterial.
ción de automatismo en las regiones especializadas del
Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presión
corazón.
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia
vascular renal, y reducen el flujo sanguíneo renal hasta 40%.
Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al Al acelerar el ritmo cardiaco, la adrenalina acorta de manera
aumento de la resistencia. Como la filtración glomerular sólo se preferencial la sístole, de modo que no suele reducirse la dura-
altera en un grado leve y variable, la fracción de filtración se ción de la diástole. De hecho, la activación de los receptores /S
incrementa de manera sostenida. Disminuye la excreción de Na*, incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La
K+ y C1-; puede aumentar, disminuir o quedar sin cambio el vo- adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca al apresurar la
lumen urinario. Las capacidades de resorción-^ excreción tu- despolarización lenta de las células nodales SA que ocurre du-
bular máximas persisten sin cambios. Aumenta la secreción de rante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de ac-
renina a causa de una acción directa de la adrenalina en los re- ción (cap. 35). Por tanto, el potencial transmembrana de las cé-
ceptores /?) en el aparato yuxtaglomerular. lulas del marcapaso se incrementa con mayor rapidez hasta el
Las presiones pulmonares arterial y venosa se incrementan. nivel umbral al cual se inicia el potencial de acción. Se incre-
Aunque se produce vasoconstricción pulmonar directa, es dudo- mentan también la amplitud del potencial de acción y la tasa
so que la redistribución de sangre desde la circulación general máxima de despolarización (fase 0). Suele presentarse un cam-
hacia la pulmonar, a causa de constricción de la musculatura bio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a cau-
más poderosa de las grandes venas generales, desempeñe una sa de activación de células latentes del marcapaso. En las fibras
función importante en el incremento de la presión pulmonar. Las de Purkinje, la adrenalina acelera, además, la despolarización
concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema diastóüca, y puede producir activación de células latentes del
pulmonar precipitado por aumento de la presión de filtración marcapaso. Estos cambios no se producen en las fibras de múscu-
capilar pulmonar y, posiblemente, por capilares que presentan lo auricular y ventricular, en las que la adrenalina tiene poco
"fugas". efecto en el potencial de membrana estable de fase 4 después de
la repolarización. Si se administran grandes dosis de adrenalina,
La adrenalina, lo mismo que la estimulación simpática car-
habrá extrasístoles ventriculares que pueden anunciar arritmias
diaca, incrementa el flujo sanguíneo coronario. Este aumento se
ventriculares más graves. Esto casi nunca se observa con las
produce incluso con dosis que no incrementan la presión arterial
dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de adrenali-
aórtica, y es resultado de dos factores. El primero es el aumento
na endógena cuando el corazón se ha sensibilizado a esta acción
de la duración relativa de la diástole a frecuencias cardiacas más
de la misma por algunos anestésicos, o en los casos de infarto
altas {véase más adelante); esto queda superado en parte por la
del miocardio, puede precipitar extrasístoles ventriculares, ta-
disminución del flujo sanguíneo durante la sístole, a causa de la
quicardia o incluso fibrilación. No está claro el mecanismo de
contracción más forzada del miocardio circundante y del aumento
inducción de estas arritmias cardiacas. Sin embargo, los agentes
de la compresión mecánica de los vasos coronarios. El flujo in-
de bloqueo tr-adrenérgico protegen al corazón contra las irregu-
crementado durante la diástole aumenta en mayor medida aun si
laridades cardiacas inducidas por la adrenalina durante la anes-
se eleva la presión aórtica con adrenalina y, en consecuencia,
tesia; la protección se debe, en parte, a prevención del aumento
puede aumentar el flujo coronario total. El segundo factor es un
de la presión arterial (que sensibiliza al miocardio a los ritmos
efecto dilatador metabólico, resultante del incremento de la fuerza
ectópicos inducidos por la adrenalina).
de contracción y del consumo miocárdico de oxígeno, por los
efectos directos de la adrenalina en los miocitos cardiacos. Esta Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardiacos son,
vasodilatación es mediada en parte por la adenosina que se desen gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia car-
carga desde los miocitos cardiacos (Berne y col., 1983), y supe- diaca, y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva cons-
ra al efecto vasoconstrictor directo de la adrenalina resultante de tante esta frecuencia. Por ejemplo, será pequeño el efecto de la
la activación de los receptores a en los vasos coronarios. adrenalina en la repolarización del músculo auricular, las fibras
de Purkinje o el músculo ventricular, si se conserva sin cambios
Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante car- la frecuencia cardiaca. Cuando ésta aumenta, la duración del po-
diaco poderoso. Tiene acción directa en los receptores /í, tencial de acción se acorta de manera sostenida y disminuye de
predominantes del miocardio y de las células del marca- manera correspondiente el periodo refractario.
paso y los tejidos de conducción; se encuentran también La conducción a través del sistema de Purkinje depende del
receptores fi 2 y ce en el corazón, aunque existen diferen- nivel del potencial de la membrana en el momento de la excita-
ción. La reducción excesiva de este potencial origina trastornos
cias considerables entre las especies. Aumenta la frecuen-
de la conducción, que varían desde conducción lenta hasta blo-
cia cardiaca, y a m e n u d o se trastorna el ritmo. La sístole
queo completo. La adrenalina suele incrementar el potencial de
cardiaca es m á s breve y poderosa, se fomenta el gasto car- la membrana y mejora la conducción por las fibras de Purkinje,
diaco y aumentan en grado notable el trabajo del corazón que se han despolarizado de manera excesiva.
y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficacia cardiaca En condiciones normales, este fármaco acorta el periodo re-
(trabajo efectuado en relación con el consumo de oxíge- fractario del nodo AV humano, aunque pueden prolongarlo de
no). Las reacciones directas a la adrenalina incluyen in- manera indirecta las dosis que vuelven lento el ritmo cardiaco
220 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
por medio de descarga vagal refleja. La adrenalina disminuye La adrenalina relaja al músculo detrusor de la vejiga
también el grado de bloqueo AV ocasionado por enfermedad, como resultado de activación de los receptores /í, y con-
efectos de fármacos o estimulación vagal. Tienden a producirse trae a los músculos del trígono y del esfínter a causa de
arritmias supraventricuíares a causa de la combinación de adre-
nalina y estimulación colinérgica. La depresión de la frecuencia su actividad agonista a. Esto puede dar por resultado
sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal contribuye, pujo urinario y contribuir a la retención de orina en la ve-
probablemente, a las arritmias ventriculares inducidas por la jiga-
adrenalina, puesto que confieren cierta protección los diversos Efectos respiratorios. La adrenalina afecta a la respira-
fármacos que bloquean el efecto vagal. Los agentes de bloqueo ción, primordiaímente por relajación del músculo bron-
/5-adrenérgico, como propranolol, antagonizan eficazmente la
acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardia- quial. Ejerce una acción broncodilatadora potente, que se
co y su acción en la producción de arritmias. Sin embargo, exis- vuelve más evidente cuando el músculo bronquial se con-
ten receptores a \ en la mayor parte de las regiones cardiacas, y trae a causa de enfermedad, como sucede en el asma bron-
su activación prolonga al periodo refractario y refuerza las con- quial; asimismo, tiene un efecto terapéutico notorio como
tracciones miocárdicas. antagonista fisiológico de sustancias que originan bronco-
Se han observado arritmias cardiacas después de la adminis- constricción.
tración intravenosa inadvertida de dosis subcutáneas convencio-
nales de adrenalina. Pueden surgir extrasístoles ventriculares, se-
guidas de taquicardia ventricular multifocal o de fibrilación Los efectos beneficiosos de la adrenalina en el asma se pueden
ventricular. También hay peligro de que ocurra edema pulmonar. originar también por inhibición de la descarga de mediadores
La adrenalina disminuye la amplitud de la onda T del electro- inflamatorios desde los mastocitos inducida por antígenos, y en
cardiograma (ECG) en personas normales. En animales que re- menor grado por disminución de las secreciones bronquiales y
ciben dosis relativamente mayores, se observan efectos adicio- la congestión dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción
nales en la onda T y el segmento S-T. Después de disminuir en del mastocito es mediada por receptores/52-adrenérgicos, en tanto
amplitud, la onda T se puede volver bifásica, y el segmento S-T que los efectos en la mucosa lo son por los receptores a (cap.
desviarse hacia arriba o abajo de la línea isoeléctrica. Estos cam- 28).
bios en el segmento S-T son semejantes a los observados en los
pacientes con angina de pecho durante las crisis de dolor espon- Efectos en el sistema nervioso central. Dada la incapacidad
táneas o inducidas por la adrenalina. Por ello, estos cambios eléc- de este compuesto bastante polar para entrar en el SNC, a dosis
tricos se han atribuido a isquemia miocárdica. Además, al igual terapéuticas la adrenalina no es un estimulante poderoso del
que las otras catecolaminas, la adrenalina puede causar muerte mismo. Aunque puede producir inquietud, aprensión, cefalalgia
celular miocárdica, en particular después de su administración y temblor en muchas personas, estos efectos podrían ser, en par-
en solución intravenosa. te, secundarios a los efectos que tiene en el aparato cardiovascu-
lar, los músculos estriados y el metabolismo intermediario; esto
Efectos en músculo liso. Los efectos de la adrenalina es, estos fenómenos pueden resultar de manifestaciones somá-
en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen- ticas de ansiedad.
den del tipo de receptor adrenérgico en cada tipo de múscu-
lo (cuadro 6-1). En general, la adrenalina relaja al múscu- Efectos metabólicos. La adrenalina tiene diversas in-
lo liso gastrointestinal. Este efecto se debe a la activación fluencias importantes en los procesos metabólicos. Incre-
de los receptores tanto a como /f-adrenérgicos. Se redu- menta las concentraciones de glucosa y lactato en sangre
cen tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contrac- por medio de los mecanismos descritos en el capítulo 6.
ciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se con- Se inhibe la secreción de insulina por medio de una inte-
traen los esfínteres pilórico e ileocecal, pero estos efectos racción con los receptores a2, y se intensifica por activa-
dependen del tono preexistente del músculo. SÍ el tono era ción de los receptores (52\ el efecto predominante observa-
alto antes de la administración, la adrenalina producirá do con la adrenalina es de inhibición. Se intensifica la
relajación del mismo; si era bajo, lo contraerá. secreción de glucagon por una acción en los receptores ¡3
Las reacciones del músculo uterino a la adrenalina va- de las células a de los islotes pancreáticos. La adrenalina
rían según la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de disminuye también la captación de glucosa por los tejidos
gestación y la dosis administrada. Esta hormona contrae a periféricos, en parte al menos por sus efectos en la secre-
las tiras de músculo liso del útero humano gestante o no ción de insulina. Es infrecuente que sobrevenga glucosuria.
gestante in vitro, por interacción con los receptores a. Sin En la mayor parte de los tejidos y en casi todas las espe-
embargo, difieren los efectos de la adrenalina en el útero cies, el efecto de la adrenalina de estimular la glucogenó-
humano in situ. Durante el último mes del embarazo, y en lisis abarca a los receptores ¡3 (cap. 6). •
el momento del parto, la adrenalina inhibe el tono y las La adrenalina aumenta la concentración de ácidos
contracciones del útero. Se han empleado agonistas /^-se- grasos libres en la sangre al estimular a los receptores fi de
lectivos, como ritodrina o terbutalina, para retrasar el tra- los adipocitos. El resultado es activación de la lipasa
bajo de parto prematuro, aunque su eficacia es limitada de los triglicéridos, que acelera el desdoblamiento de és-
(cap. 39). tos para formar ácidos grasos libres y glicerol. La acción
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpalicomiméticos v antagonistas de los receptores adrenérgicos 221
calorígena de la adrenalina (incremento del metabolismo) pleta de los fenómenos contráctiles a ritmos fisiológicos de esti-
se manifiesta en el ser humano por un aumento de 20 a mulación nerviosa, y reducción de la tensión desarrollada. Estos
30% del consumo de oxígeno después de administrar las efectos, junto con la intensificación de la descarga de los husos
dosis ordinarias. Este efecto se debe principalmente a in- musculares mediada por los receptores j3, se consideran impor-
cremento del desdoblamiento de los triglicéridos en el te- tantes en la producción del temblor que acompaña en ocasiones
a la administración de broncodilatadores adrenérgitjps (Bowman,
jido adiposo pardo, que produce un aumento en el sustrato
1981).
oxidable (cap. 6).
La adrenalina produce un incremento transitorio en la con-
centración de K+ en plasma, sobre todo a causa de descarga del
Efectos diversos. La adrenalina reduce el volumen plasmáti- ion desde el hígado. Esta hiperpotasemia va seguida de una dis-
co circulante a causa de pérdida de líquido libre de proteínas minución más prolongada del K+ plasmático. Durante estos cam-
hacia el espacio extracelular y, por tanto, incrementa las con- bios, entra con rapidez K+ de origen hepático en la sangre, y lo
centraciones eritrocíticas y plasmáticas de proteínas. Sin em- capta el músculo. A continuación, la acumulación de K+ en éste
bargo, las dosis ordinarias de esta hormona no alteran en grado disminuye durante el periodo de hipopotasemia, y se transfiere
importante el volumen plasmático o el volumen de eritrocitos K* hacia el hígado. Se han empleado antagonistas fi2, como
concentrados en condiciones normales, aunque se informa que albuterol, en el tratamiento de la parálisis periódica familiar
estas dosis ejercen efectos variables en choque, hemorragia, hi- hiperpotasémica, que se caracteriza por parálisis flaccida en cri-
potensión y anestesia. La adrenalina aumenta la cifra total de sis, hiperpotasemia y despolarización del músculo estriado. Al
leucocitos, pero produce eosinopenia. Se sabe desde hace mu- parecer el albuterol puede corregir el trastorno de la capacidad
cho tiempo que la adrenalina apresura la coagulación de la san- del músculo para acumular y retener el K+, posiblemente al esti-
gre en animales y seres humanos, efecto que al parecer se debe a mular a la ATPasa de Na+ y K+ (Bowman, 1981).
incremento de la actividad del factor V. Las dosis grandes o repetidas de adrenalina o de otras aminas
Los efectos de la adrenalina en las glándulas secretoras no simpaticomiméticas administradas a animales de experimenta-
son notables; en la mayor parte de las glándulas suele inhibirse ción producen lesión de las paredes arteriales y del miocardio,
la secreción, en parte por reducción del flujo sanguíneo produci- de gravedad tal que genera aparición de zonas necróticas en el
da por la vasoconstricción. Estimula la producción de lágrimas corazón, indistinguibles de las del infarto del miocardio. No está
y una secreción mucosa escasa en las glándulas salivales. La claro aún el mecanismo de esta lesión, pero los antagonistas de
sudación y la actividad püomotora son mínimas después de la los receptores a y fi, y ios bloqueadores del canal del Ca2+ pue-
aplicación sistémica de adrenalina, pero se producen después de den brindar protección sustancial contra la lesión. Se producen
la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de adrena- lesiones semejantes en muchos pacientes con feocromocitoma,
lina o noradrenalina. Los agentes de bloqueo a.inhiben estos o después de la administración prolongada de noradrenalina.
efectos.
Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación sim- Absorción, destino y eliminación. Como se indicó, la
pática fisiológica, pero no cuando se instila adrenalina en el saco adrenalina no es eficaz en administración oral, porque se
conjuntival del ojo normal. Sin embargo, la presión infraocular conjuga y oxida con rapidez en la mucosa del tubo diges-
suele disminuir desde íos niveles normales y en caso de glauco- tivo y en hígado. En los tejidos subcutáneos, la absorción
ma de ángulo amplio o abierto; no está claro el mecanismo de es lenta a consecuencia de la vasoconstricción local; no
este efecto, pero es probable que ocurra tanto una reducción de obstante, es rápida después de la inyección intramuscular.
la producción de humor acuoso a causa de vasoconstricción, Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente
como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).
concentradas (1%), las acciones del fármaco se restringen
Aunque la adrenalina no excita de manera directa al músculo en gran medida a las vías respiratorias; sin embargo, pue-
estriado, facilita la transmisión neuromuscular, sobre todo la que
den ocurrir reacciones generales, como arritmias, en par-
ocurre después de estimulación rápida prolongada de los ner-
vios motores. En evidente contraste con los efectos de la activa- ticular si se proporcionan cantidades mayores.
ción de los receptores a a nivel de las terminaciones nerviosas La adrenalina se inactiva con rapidez en el cuerpo. El
presinápticas en el sistema nervioso autónomo, la estimulación hígado, rico en las dos enzimas encargadas de destruir a la
de dichos receptores genera un incremento más rápido de la des- adrenalina circulante (COMT y MAO), tiene importancia
carga de transmisor desde la neurona motora somática, quizá particular a este respecto (fig. 6-5). Aunque sólo aparecen
por un aumento de la entrada de Ca2+ (Bowman, 1981; Snider y cantidades pequeñas en la orina de las personas normales,
Gerald, 1982). Estas acciones pueden explicar en parte la capa- la de los pacientes con feocromocitoma contiene cantida-
cidad de la adrenalina (administrada por vía intraarterial) para
des relativamente grandes de adrenalina, noradrenalina y
producir un incremento breve del poder motor de la extremidad
inyectada en pacientes con miastenia grave. En las fibras mus- sus metabolitos.
culares blancas, la adrenalina tiene también el efecto directo de Se cuenta con adrenalina en diversas formulaciones que
producir contracción rápida para prolongar el estado activo, con tienen indicaciones clínicas y vías de administración dife-
lo cual se incrementa la tensión máxima. De mayor importancia rentes, en presentación inyectable (por lo general, subcu-
fisiológica y clínica es la capacidad de esta hormona y de los tánea pero a veces intravenosa), para inhalación o para
agonistas /32-selectivos para acortar el estado activo del músculo aplicación local. Es importante hacer referencia a diver-
rojo de contracción lenta del mamífero, al parecer por acelera- sos aspectos prácticos. En primer lugar, la adrenalina es
ción del secuestro del Ca2+ citosólico; esto genera fusión incom- inestable en solución alcalina y, cuando se expone al aire
222 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y iwuroefectoras
o la luz, se vuelve sonrosada por oxidación hasta adreno- tivo de los receptores /3-adrenérgicos, puesto que sus ac-
cromo y, a continuación, parda por formación de polímeros. ciones sin oposición en los receptores a,-adrenérgicos vas-
Se cuenta con adrenalina inyectable en soluciones de culares pueden producir hipertensión grave y hemorragia
1:1 000 y 1:10 000. La dosis subcutánea ordinaria para el cerebral.
adulto varía entre 0.3 y 0.5 mg. La vía intravenosa se em-
plea con precaución si resulta indispensable un efecto in- Aplicaciones terapéuticas. La adrenalina tiene diversas
mediato y digno de confianza. Si la solución se administra aplicaciones clínicas. En general, éstas se basan en las ac-
por vía intravenosa, deberá estar lo bastante diluida e in- ciones del fármaco en vasos sanguíneos, corazón y músculo
yectarse con gran lentitud. La dosis casi nunca llega a ser bronquial. Las aplicaciones más frecuentes consisten en
de 0.25 mg, salvo en caso de paro cardiaco, en el cual se aliviar la insuficiencia respiratoria por broncospasmo, brin-
pueden requerir dosis mayores. Las suspensiones de adre- dar alivio rápido a las reacciones de hipersensibilidad a
nalina (p. ej., SUS-PHRINE) se emplean para retardar la ab- fármacos y otros alérgenos, y prolongar la acción de los
sorción subcutánea, y nunca se inyectarán por vía intrave- anestésicos locales. Sus efectos en el corazón pueden ser
nosa. Además, se cuenta con una formulación al 1% (1:100) de utilidad para restaurar el ritmo cardiaco en los pacien-
para administración por inhalación; se tendrán todas las tes con paro por diversas causas. Se emplea también como
precauciones para no confundir esta solución de 1:100 agente hemostático local en superficies sangrantes, como
con la que se proporciona a 1:1 000, destinada a la admi- las de la boca; puede ocurrir absorción general del fárma-
nistración parenteral, ya que puede ser letal la inyección co con la aplicación odontológica. Más adelante en este
inadvertida de la solución más concentrada. capítulo se señalan las aplicaciones terapéuticas de la adre-
nalina, en relación con otros fármacos simpaticomiméti-
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La cos.
adrenalina puede producir reacciones muy molestas como
miedo, ansiedad, tensión, inquietud, cefalalgia pulsátil,
temblor, debilidad, mareos, palidez, dificultad para respi- Noradrenalina
rar y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con
el reposo, un ambiente tranquilo, el decúbito y la tranqui- La noradrenalina (levarterenol, /-noradrenalina, /-/?-[3,4-
lización. Los individuos hipertiroideos e hipertensos son dihidroxifenil]-a-aminoetanol) es el mediador químico li-
particularmente sensibles a las reacciones adversas y berado por los nervios adrenérgicos posganglionares de
presoras de la adrenalina. En individuos psiconeuróticos, los mamíferos. Difiere de la adrenalina sólo en que carece
los síntomas existentes se agravan, en muchos casos de del sustítutivo metilo en el grupo amino (cuadro 10-1). La
manera notable, con la administración de este fármaco. noradrenalina constituye 10 a 20% del contenido de cate-
Reacciones de mayor gravedad son hemorragia cere- colaminas de la médula suprarrenal humana, y hasta 97%
bral y arritmias cardiacas. El empleo de grandes dosis o la en algunos feocromocitomas, pero quizá no exprese la
inyección intravenosa rápida accidental de adrenalina pue- enzima feniletanolamina-N-metil transferasa. En el capí-
den culminar en hemorragia cerebral, a causa de incre- tulo 6, se expone la historia de su descubrimiento y su fun-
mento agudo de la presión arterial. Han ocurrido hemorra- ción como mediador neurohumoral.
gia subaracnoidea y hemiplejía incluso después de una
dosis subcutánea de 0.5 mi de solución al 1:1 000. Los Propiedades farmacológicas. Se han comparado con
vasodilatadores de acción rápida, como nitritos o nitro- amplitud in vivo e in vítro las acciones farmacológicas de
prusiato sódico, pueden contrarrestar los efectos presores noradrenalina y adrenalina (cuadro 10-2). Ambos fárma-
notables de las grandes dosis de adrenalina; en estos casos cos son agonistas directos en las células efectoras, y sus
suelen ser también útiles los bloqueadores a-adrenérgicos. acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular
Quizá se presenten arritmias ventriculares después de a los receptores a y fi2- En esencia, son equipotentes para
la administración de adrenalina. Es más probable que so- estimular a los receptores /í,. La noradrenalina es un
brevenga fibrilación si el fármaco se emplea durante la agonista potente a nivel de los receptores a, y tiene relati-
anestesia con fármacos del grupo de los hidrocarburos vamente poca acción en los receptores /?2; sin embargo, es
halogenados, o en ros individuos con enfermedad cardia- un tanto menos potente que la adrenalina en los receptores
ca orgánica. Los pacientes con asma bronquial de larga a de casi todos los órganos.
evolución y un grado importante de enfisema que han lle- Efectos cardiovasculares. En la figura 10-2, se ilustran
gado a la edad en la que predomina la cardiopatía degene- los efectos cardiovasculares de la administración de nora-
rativa deben recibir adrenalina sólo con precauciones con- drenalina por venoclisis a un ritmo de 10 /ig/min en el ser
siderables. Esta hormona tiende a inducir con facilidad humano. Se incrementan las presiones sistólica y diastóli-
dolor anginoso en los sujetos con arteriopatía coronaria. ca y, por lo general, la presión diferencial. El gasto cardia-
El empleo de adrenalina suele estar contraindicado en co persiste sin cambios o está disminuido, y se eleva la
los individuos que reciben fármacos de bloqueo no selec- resistencia periférica total. La actividad vagal refleja
Capitulo l O Catecolaminas, fármacos simpctticomimóticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 223
compensadora disminuye la frecuencia cardiaca, con lo diciones normales, se encuentran cantidades pequeñas en la ori-
que supera la acción cardioaceleradora directa, y se incre- na. La tasa de excreción puede incrementarse en gran medida en
menta el volumen por contracción. La resistencia vascular los pacientes con feocromocitoma.
periférica aumenta en la mayor parte de los lechos vascu-
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos in-
lares, y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñon, hígado y,
deseables de la noradrenalina son semejantes a los de la adrena-
casi siempre, el músculo estriado. La venoconstricción lina, si bien suelen ser menos pronunciados y menos frecuentes.
notable contribuye a un incremento de la resistencia peri- Los más comunes son ansiedad, dificultad para respirar, percep-
férica total. La tasa de filtración glomerular se conserva, a ción de frecuencia cardiaca baja forzada, y cefalalgia transito-
menos que sea muy grande la disminución del flujo san- ria. Las sobredosis, o las dosis ordinarias en pacientes hipersen-
guíneo renal. La noradrenalina genera constricción de los sibles (p. ej., hipertiroideos) producen hipertensión grave, con
vasos sanguíneos mesentéricos y reduce el flujo sanguí- cefalalgia violenta, fotofobia, dolor retrosternal terebrante, pali-
neo esplácnico y hepático. Aumenta en grado importante dez, sudación intensa y vómito. El riesgo de arritmias cardiacas
el flujo coronario, tal vez por dilatación coronaria induci- contraindica el empleo del fármaco durante la anestesia con fár-
da de manera indirecta, como sucede con la adrenalina, y macos que sensibilizan al tejido automático del corazón.
de la presión arterial alta. Sin embargo, los pacientes que Debe tenerse cuidado de que no ocurran necrosis y esfacelo
tienen angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersen- en el sitio de inyección intravenosa, a causa de extravasación
del fármaco. La administración debe efectuarse en la parte alta
sibles a los efectos vasoconstrictores a -adrenérgicos de la
de la extremidad, de preferencia a través de una cánula de plás-
noradrenalina, la adrenalina y la descarga nerviosa simpá- tico larga que se extienda en sentido central. Haya o no extrava-
tica. En estos pacientes, la noradrenalina endógena o exó- sación de la noradrenalina, en los sitios de venoclisis se puede
gena podrá reducir el flujo sanguíneo coronario. Quizá haya aliviar el trastorno de la circulación mediante infiltración de la
angina en reposo, aun cuando el lecho vascular se encuen- región con fentolamina antagonista del receptor a. La presión
tre relativamente libre de lesiones ateroscleróticas, y la arterial debe medirse a menudo durante la administración, en
disminución del flujo sanguíneo coronario tal vez sea su- particular durante el ajuste del ritmo de ésta. No debe elevarse la
ficiente y prolongada para producir infarto del miocardio presión arterial por arriba de los niveles normotensos. Un peli-
(cap. 32). gro constante cuando se emplea noradrenalina es la reducción
del flujo sanguíneo hacia las regiones vitales. El fármaco no debe
A diferencia de la adrenalina, las dosis pequeñas de no- darse a embarazadas, por sus efectos contráctiles en el útero grá-
radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre- vido.
sión arterial, puesto que los vasos sanguíneos del músculo
estriado entran en constricción más que en dilatación; por Aplicaciones y utilidad terapéutica. La noradrenalina {hitar-
tanto, los agentes de bloqueo del receptor a-adrenérgico trato de noradrenalina, LEVOPHED BITARTRATE) tiene un valor te-
abolen los efectos presores, pero no producen inversión rapéutico limitado. Más adelante en este mismo capítulo se co-
importante. El volumen sanguíneo circulante se reduce por mentará su empleo y el de otras aminas simpaticomiméticas
pérdida de líquido libre de proteínas hacia el espacio ex- en el choque. Para tratar la presión arterial baja, la dosis se titula
tracelular, probablemente por venoconstricción poscapilar. de conformidad con la reacción presora deseada.
El cambio ECG ordinario consiste en bradicardia sinusal
por incremento reflejo del tono vagal, con prolongación
del intervalo P-R o sin ella. Se han observado también rit- Dopamina
mo nodal, disociación AV, ritmo bigémino, taquicardia
ventricular y fíbrilación. La dopamina (3,4-dihidroxifeniletiIamina) (cuadro 10-1)
Otros efectos. No hay en el ser humano otras reacciones es el precursor metabólico inmediato de noradrenalina y
relevantes a la noradrenalina. El fármaco causa hiperglu- adrenalina; es un neurotransmisor central de importancia
cemia y otros efectos metabólicos semejantes a los de la particular en la regulación del movimiento (caps. 12, 18 y
adrenalina, pero se observan sólo cuando se dan grandes 22), y posee propiedades farmacológicas intrínsecas im-
dosis; es decir, la adrenalina no es una "hormona" tan efi- portantes. La dopamina es un sustrato tanto de MAO como
caz como la adrenalina. La inyección intradérmica de do- de COMT y, por tanto, carece de eficacia cuando se admi-
sis adecuadas produce una diaforesis que la atropina no nistra por vía oral. En el capítulo 22, se describe la clasifi-
bloquea. Se ha observado incremento de la frecuencia de cación de los receptores de la dopamina.
contracción del útero humano grávido, pero suelen ser le-
ves los efectos en otros tipos de músculo liso. Propiedades farmacológicas. Efectos cardiovasculares.
Entre los receptores que difieren en su afinidad por la do-
Absorción, destino y eliminación. La noradrenalina, al igual pamina hay varios que median los efectos cardiovascula-
que la adrenalina, es ineficaz administrada por vía oral, y se ab- res de ésta (Goldberg y Rajfer, 1985). En concentraciones
sorbe mal en los sitios de inyección subcutánea. La inactivan bajas, la interacción primaria de la dopamina ocurre con
con rapidez en el cuerpo las mismas enzimas que metilan y los receptores dopaminérgicos DI, en especial en 'os le-
desaminan por oxidación a la adrenalina (véase antes). En con- chos renal, mesentérico y coronario. Al activar a la adenil-
ciclasa y elevar las concentraciones intracelulares de general, a la actividad simpaticomimética excesiva (aun-
cAMP, la estimulación del receptor DI produce vasodila- que ésta puede ser también una reacción al choque que
t a d o r La administración intravenosa de soluciones con empeora). A veces se observan náusea, vómito, taquicar-
dosis bajas de dopamina ocasiona incremento de la filtra- dia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertensión y
ción glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de vasoconstricción durante la administración intravenosa de
Na+. En consecuencia, la dopamina tiene utilidad especial soluciones de dopamina. Como el fármaco tiene una vida
en el tratamiento de estados de gasto cardiaco bajo que media muy breve en el plasma, estos efectos suelen des-
conllevan función renal alterada, como los choques car- aparecer pronto si se vuelve más lenta o se interrumpe la
diogeno e hipovolémico. administración. Rara vez se requiere el empleo de un agente
A concentraciones un tanto más altas, la dopamina ejer- de bloqueo del receptor a-adrenérgico de acción breve,
ce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, ya que como fentolamina. La extravasación de grandes cantida-
actúa en los receptores /?,-adrenérgÍcos. La dopamina des de dopamina en el sitio de venoclisis puede producir
genera también liberación de noradrenalina de las termi- necrosis isquémica y esfacelo. Ha ocurrido gangrena de
naciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el los dedos de manos o pies después de la administración
corazón. La taquicardia es menos acentuada durante la ad- prolongada del fármaco. Si se teme que ocurra este fenó-
ministración de solución de dopamina que con la de isopro- meno, debe instituirse infiltración local de la región con
terenol (véase más adelante). La dopamina suele incre- fentolamina.
mentar la presión arterial sistólica y la presión diferencial Ha de evitarse el uso de dopamina, o emplearse a una
y carece de efecto en la presión diastólica o, en todo caso, posología mucho más reducida (la décima parte o menos)
la incrementa sólo un poco. La resistencia periférica total si el paciente ha recibido un inhibidor de la MAO. Se re-
suele persistir sin cambios cuando se administran dosis querirá también ajuste cuidadoso de la dosificación en el
bajas o intermedias de dopamina, al parecer por la habili- sujeto que recibe antidepresores tricíclicos, puesto que sus
dad de ésta para reducir la resistencia arterial regional en reacciones pueden ser particularmente variables.
mesenterio y riñon, a la vez que origina sólo incrementos
menores en otros lechos vasculares. Aplicaciones terapéuticas. La dopamina (clorhidrato de
A concentraciones altas, la dopamina activa a los re- dopamina; INTROPIN) resulta útil para tratar algunos tipos
ceptores a,-adrenérgicos vasculares, lo cual da lugar a de choque. Brinda beneficios particulares a los pacientes
vasoconstricción. Por tanto, cuando se utilice dopamina con oüguria y con resistencia vascular periférica baja o
en estados de choque que ponen en peligro la vida, deben normal. El fármaco es eficaz también para tratar los cho-
vigilarse con sumo cuidado la presión arterial y la función ques cardiogeno y séptico, lo mismo que la hipotensión
renal (Higgins y Chernow, 1987). profunda después de eliminación de feocromocitoma. Más
adelante en este mismo capítulo se expone el tratamiento
Otros efectos. Aunque existen receptores específicos de la del choque.
dopamina en el SNC, la dopamina inyectada suele carecer de
Los fármacos relacionados son fenoldopam y dopexa-
efectos centrales porque no cruza con facilidad la barrera hema-
toencefálica (caps. 2, 12 y 18). mina. El primero es un agonista selectivo del receptor DI,
El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave- que incrementa las reacciones hemodinámicas en caso de
nosa. Se inicia con un ritmo de goteo de 2 a 5 /¿g/kg/min, que insuficiencia cardiaca y disminuye la presión arterial en
luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 /íg/kg/min o caso de hipertensión grave (Elliott y col., 1990; Nichols y
más, según lo requiera la situación clínica. Durante la adminis- col., 1990). La dopexamina (DOPACARD) es un análogo sin-
tración, todos los pacientes requerirán valoración intermitente tético relacionado con la dopamina, con actividad intrín-
del volumen sanguíneo, y revisión frecuente de la función mio- seca a nivel de los receptores de ésta, lo mismo que al de
cárdica, la perfusión de órganos vitales y la producción de orina. los receptores /J2-adrenérgicos; puede tener otros efectos,
La mayoría de los pacientes debe recibir cuidados intensivos, como inhibición de la captación de catecolaminas (Fitton
con vigilancia de las presiones arterial y venosa y del ECG. La
y Benfield, 1990). Tiene, según estudios efectuados a cor-
reducción del flujo de orina, taquicardia y el desarrollo de arrit-
mias pueden ser indicaciones para retardar o interrumpir la ad- to plazo, acciones hemodinámicas favorables en pacientes
ministración intravenosa. El tiempo de acción de la dopamina es que presentan insuficiencia cardiaca congestiva grave. Aún
breve; de ahí que se pueda emplear el ritmo de administración falta establecer las funciones clínicas potenciales del
para controlar la intensidad del efecto. fenoldopam y de la dopexamina.
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.

Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de AGONISTAS 0-ADRENERGICOS
choque, debe corregirse la hipovolemia mediante transfu-
sión de sangre entera, plasma u otro líquido apropiado. Ha Los agonistas de los receptores /?-adrenérgicos se han uti-
de vigilarse al paciente como se indicó antes. Los efectos lizado en muchas situaciones clínicas, pero en la actuali-
adversos causados por sobredosificación se atribuyen, en dad tienen usos de primer orden sólo en el tratamiento de
('•iprUi1" .''' í i/iVí •>.'i!tiiiih;.-<. fárnuivo* simptilicnmimi'tiros y anliti!tmi\la\ n\ !<>\ n\ <'/>!i>ri>s ihircnerja-o* 225
la broncoconstricción en pacientes asmáticos (obstrucción El isoproterenol relaja casi todas las variedades de
reversible de las vías respiratorias) o como estimulantes músculo liso cuando su tono es alto, pero esta acción es
cardiacos. más pronunciada en los músculos lisos bronquial y gastro-
La adrenalina se empleó por primera vez como bronco- intestinal. Previene la broncoconstricción, o la alivia. Su
dilatador a principios de este siglo, y la efedrina ingresó efecto en caso de asma quizá se deba en parte a una acción
en la medicina occidental en 1924, aunque se había em- adicional que inhibe la descarga de histamina y otros me-
pleado en China durante miles de años (Chen y Schmidt, diadores de la inflamación inducida por antígenos; los es-
1930). El siguiente adelanto importante fue el desarrollo, timulantes selectivos del receptor fi2 comparten esta ac-
en el decenio de 1940, del isoproterenol, agonista selecti- ción.
vo de los receptores /í; esto brindó un fármaco contra el El isoproterenol origina menos hiperglucemia que la
asma que carecía de actividad ct-adrenérgica. El desarro- adrenalina, en parte porque la activación /í-adrenérgica
llo reciente de agonistas /J2-selectivos ha dado por resulta- potente de las células insulares pancreáticas estimula la
do fármacos con características incluso más valiosas, en- secreción de insulina. Isoproterenol y adrenalina son igual-
tre ellas biodisponibilidad oral suficiente, falta de actividad mente eficaces para estimular la descarga de ácidos gra-
a-adrenérgica y disminución de la posibilidad de efectos sos libres, lo mismo que la producción de energía.
cardiovasculares adversos.
Los agonistas /?-adrenérgicos se pueden emplear para Absorción, destino y eliminación. El isoproterenol se
estimular la frecuencia y la fuerza de la contracción car- absorbe con facilidad cuando se administra por vía paren-
diaca. El efecto cronotrópico es de utilidad en el tratamiento teral o en forma de aerosol. Se metaboliza ante todo en
urgente de trastornos del ritmo cardiaco, como taquiarrit- hígado y otros tejidos por acción de la COMT. Es un sus-
mia helicoidal (torsade de pointes), bradicardia o bloqueo trato relativamente malo para la MAO, y no lo captan las
(cap. 35), en tanto que el efecto inotrópico resulta útil cuan- neuronas simpáticas en el grado que lo hacen con la adre-
do es conveniente incrementar la contractilidad miocárdi- nalina y la noradrenalina. Por tanto, la duración de la ac-
ca. Más adelante en este mismo capítulo se analizan las ción del isoproterenol puede ser más prolongada que la de
diversas aplicaciones terapéuticas de los agonistas yS- la adrenalina pero, aun así, sigue siendo breve.
adrenérgicos.
Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones,
taquicardia, cefalalgia y bochornos. Pueden ocurrir isquemia car-
diaca y arritmias, sobre todo en pacientes con arteriopatía coro-
Ssopriífi'i't-nul
naria de base.
El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena- Aplicaciones terapéuticas. El isoproterenol {clorhidrato de

lina, isoprenalina, isopropilnoradrenalina, ¿,/-/?-[3,4-dihi- isoproterenol; ISUPREL-HCL) se emplea en casos de urgencia para
droxifenil]-a-isopropilaminoetanol) (cuadro 10-1) es un estimular la frecuencia cardiaca en pacientes con bradicardia o
agonista /í-adrenérgico no selectivo potente, con afinidad bloqueo cardiaco, sobre todo si se prevé la instalación de un
muy baja por los receptores a-adrenérgicos. En consecuen- marcapaso, o en casos de taquiarritmia helicoidal. En trastornos
cia, el isoproterenol genera efectos poderosos en todos los como asma y choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran
receptores /?, y carece casi de acción en los a. medida por otros fármacos simpaticomiméticos {véase más
adelante y cap. 28).
Acciones farmacológicas. En la figura 10-2 se ilustran
los efectos cardiovasculares principales del isoproterenol Dohuhimimí
(en comparación con adrenalina y noradrenalina). La ad-
ministración de soluciones intravenosas de isoproterenol La dobutamina es similar a la dopamina desde el punto de
disminuye la resistencia vascular periférica, primordial- vista estructural, pero posee un sustitutivo aromático vo-
mente en el músculo estriado, pero también en los lechos luminoso en el grupo amino (cuadro 10-1). Los efectos
vasculares renal y mesentérico. Disminuye la presión dias- farmacológicos de la dobutamina se deben a interacciones
tólica. directas con receptores adrenérgicos a y /?; sus acciones
La presión arterial sistólica puede conservarse sin cam- no parecen resultar de descarga de noradrenalina desde
bios o incrementarse, aunque de manera característica dis- las terminaciones nerviosas simpáticas, ni se ejercen por
minuye la presión arterial media. El gasto cardiaco aumenta medio de receptores dopaminérgicos (Leier, 1983). Aun-
a causa de los efectos inotrópico y cronotrópico positivos que en un principio se consideró que la dobutamina era un
del fármaco en caso de reducción de la resistencia vascu- agonista /í,-adrenérgico relativamente selectivo, está cla-
lar periférica. Los efectos cardiacos del isoproterenol pue- ro ahora que sus efectos farmacológicos son complejos.
den originar palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias Posee un centro de asimetría; las dos formas enantioméricas
más graves; las grandes dosis causan necrosis miocárdica se encuentran en la mezcla racémica que se utiliza en clí-
en animales. nica (Ruffolo y col., 1981). El isómero (-) de la dobutamina
es un agonista potente de los receptores au y genera reac- de aumentar el tamaño del infarto del miocardio al incre-
ciones presoras notables (Ruffolo y Yaden, 1983). En con- mentar la demanda miocárdica de oxígeno. Ha de ponde-
traste, la dobutamina (+) es un antagonista potente del re- rarse este riesgo contra el estado clínico global del pacien-
ceptor cr,-adrenérgico, y puede bloquear los efectos de la te. No está clara la eficacia de la dobutamina durante un
dobutamina (-). Las acciones de estos dos isómeros son periodo mayor de unos cuantos días; hay pruebas de que
mediadas por receptores /3-adrenérgicos. El isómero (+) se desarrolla tolerancia (Unverferth y col., 1980). Sin em-
os casi 10 veces más potente como agonista de los recep- bargo, la administración intermitente a corto plazo, duran-
tores /í-adrcnérgicos que el isómero (-). Ambos isómeros te un periodo de meses, puede mejorar la tolerancia al ejer-
parecen ser agonistas completos. cicio en algunos individuos con insuficiencia cardiaca
congestiva (Leier, 1983), aunque es probable que este tra-
Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovascula- tamiento no prolongue la supervivencia (Krell y col., 1986).
res de la dobutamina racémica representan una composi-
ción de las distintas propiedades farmacológicas de los Aplicaciones terapéuticas. La dobutamina (clorhidrato de
estereoisómeros (-) y (+). En el corazón, la dobutamina dobutamina; DOBUTREX) está indicada en el tratamiento a corto
tiene efectos inotrópicos relativamente más intensos que plazo de la descompensación cardiaca que puede ocurrir des-
pués de operaciones del corazón o en pacientes con insuficien-
los cronotrópicos, a diferencia del isoproterenol. No ha
cia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio. Incre-
podido encontrarse una explicación de esta útil selectivi-
menta el gasto cardiaco y el volumen por contracción en estos
dad (Sonnenblick y col., 1979). Quizá se deba en parte al sujetos, por lo general sin aumentar en un grado notable la fre-
hecho de que la resistencia periférica se conserva relativa- cuencia cardiaca. Los trastornos de la presión arterial o de la
mente inalterada. O bien, pueden contribuir al efecto ino- resistencia periférica suelen ser menores, aunque algunos indi-
trópico los receptores a, cardiacos. A dosis inotrópicas viduos presentan incrementos notables de la presión arterial o
equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del de la frecuencia cardiaca. Aún son inciertas las pruebas clínicas
nodo sinusal en menor grado que el isoproterenol; sin em- de eficacia a largo plazo. Es de interés que la solución de dobu-
bargo, el fomento de la conducción auriculoventricular e tamina administrada en combinación con ecocardiografia resul-
intraventricular es semejante con ambos fármacos (Sonnen- ta útil en la valoración no penetrante de los pacientes que pre-
sentan arteriopatía coronaria (Madu y col., 1994). Forzar el
blick y col., 1979).
funcionamiento liel corazón con dobutamina puede revelar
En animales, la administración de dobutamina a un rit- anomalías cardiacas en pacientes bien seleccionados.
mo de 2.5 a 15/ig/kg/min incrementa la contractilidad y el
La dobutamina posee una vida media de casi dos minutos; los
gasto cardiacos. No se ve afectada en gran medida la re- metabolitos principales son conjugados de este fármaco y de
sistencia periférica total. La constancia relativa de la resis- 3-O-metildobutamina. El efecto comienza pronto, por lo que no
tencia periférica manifiesta, al parecer, un contraequilibrio se requiere dosis de carga, y casi siempre se logran concentra-
de la vasoconstricción mediada por el receptor a-adrenér- ciones de equilibrio dinámico antes de 10 min de iniciar la ad-
gico y la mediada por el receptor /?2 (Ruffolo, 1987). La ministración intravenosa. El ritmo de aplicación requerido para
frecuencia cardiaca se incrementa sólo en grado modera- incrementar el gasto cardiaco suele ser de 2.5 a 10 ¿ig/kg/min,
do cuando el ritmo de administración de dobutamina se aunque en ocasiones se requieren ritmos de administración más
conserva en menos de 20 /ig/kg/min. Después de utilizar rápidos. La tasa y la duración de la aplicación por venoclisis de-
agentes de bloqueo /3-adrenérgico, la administración de penden de las reacciones clínica y hemodinámica del paciente.
dobutamina en solución intravenosa no incrementa el gas-
to cardiaco, pero sí la resistencia periférica total, lo cual
confirma que la dobutamina tiene efectos directos mode- Agonistas adrenérgicos ^-selectivos
rados en los receptores a de los vasos sanguíneos.
Algunos de los efectos adversos principales de los agonis-
Efectos adversos. En algunos pacientes, la presión arte- tas ^-adrenérgicos en el tratamiento del asma se deben a
rial y la frecuencia cardiaca se incrementan en grado im- estimulación de los receptores /í|-adrenérgicos del cora-
portante durante la administración de dobutamina. Esto zón. Por tanto, se han ideado fármacos con afinidad prefe-
puede requerir que se reduzca el ritmo de suministro. Las rente por los receptores/?2 sobre los/3,, si bien esta selecti-
personas con antecedentes de hipertensión pueden estar vidad no es absoluta y se pierde en concentraciones altas
en el peor peligro de desarrollar una reacción presora ex- de estos fármacos.
cesiva. Como la dobutamina facilita la conducción auricu- Una segunda estrategia que ha incrementado la utilidad
loventricular, los pacientes con fibrilación auricular se de diversos agonistas /?2-selectivos en el tratamiento del
encuentran en riesgo de un incremento notable de las tasas asma ha sido la modificación estructural que favorece ta-
de reacción ventricular; quizá se necesite digoxina u otras sas más bajas de metabolismo y aumento de la biodisponi-
medidas para prevenir que ocurra lo anterior. Algunos su- bilidad por vía oral (en comparación con las catecolami-
jetos desarrollan actividad ventricular ectópica. Como su- nas). Las modificaciones han consistido en colocar grupos
cede con cualquier agente inotrópico, la dobutamina pue- hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo, o en
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de ios receptores adrenérgicos 227
sustituir con otra mitad el grupo hidroxilo en la posición 3. cia directa en la hiperreactividad de estas vías (cap. 28);
Esto ha dado por resultado fármacos como metaproterenol, por tanto, quizá sea de primordial importancia el uso de
terbutalina y albuterol, que no son sustratos para la COMT. antiinflamatorios, como los esteroides inhaladas. En el
Los sustitutivos voluminosos en el grupo amino de las ca- capítulo 28, se analiza el uso de los agonistas /í-adrenér-
tecolaminas contribuyen a la potencia de los receptores /?- gicos en el tratamiento del asma.
adrenérgicos, con reducción de la actividad de los a-
adrenérgicos y disminución del metabolismo por acción Metaproterenol. El metaproterenol (llamado orciprena-
de la MAO (Nelson, 1982). lina en Europa) pertenece, junto con la terbutalina y el
Una estrategia final para fomentar la activación dife- fenoterol, a la clase estructural de broncodilatadores. del
rencial de los receptores fl2 pulmonares es la administra- resorcinol que tienen grupos hidroxilo en las posiciones 3
ción de pequeñas dosis del fármaco en forma de aerosol. y 5 del anillo fenilo (más que en las 3 y 4 como los
Este criterio genera, de manera característica, activación catecoles) (cuadro 10-1). Por tanto, el metaproterenol es
eficaz de los receptores fi2 en los bronquios, pero concen- resistente a la mediación por la COMT, y una fracción
traciones generales muy bajas del fármaco (Newhouse y importante (40%) se absorbe en forma activa después de
Dolovich, 1986). Por tanto, es menor el peligro de activar la administración oral. Se excreta primordialmente como
a los receptores /J, cardiacos o de estimular a los recepto- conjugados del ácido glucurónico. El metaproterenol se
res fi2 del músculo estriado, lo cual puede ocasionar tem- considera /í2-selectivo, aunque tal vez lo sea menos que
blor y, por tanto, limitar el tratamiento por vía oral. albuterol o terbutalina. Sus efectos se producen en plazo
La administración de agonistas ^-adrenérgicos en aero- de minutos después de la inhalación, y persisten varias
sol (cap. 28) origina de manera típica una reacción tera- horas. Luego de la administración oral, su acción se inicia
péutica muy rápida, por lo general en plazo de minutos, con mayor lentitud, pero sus efectos duran tres a cuatro
aunque la acción de algunos agonistas, como el salmeterol, horas. El metaproterenol {sulfato de metaproterenol; ALU-
se inicia de manera retrasada. Si bien la inyección subcu- PENT, METAPREL) se emplea en el tratamiento prolongado
tánea pronto genera también broncodilatación, se puede de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
retrasar durante varias horas el efecto máximo del fárma- y para corregir el broncospasmo (cap. 28).
co administrado por vía oral. El tratamiento con aerosoles
depende de la descarga del fármaco en el interior de las Terbutalina. La terbutalina es un broncodilatador/32-se-
vías respiratorias distales, lo cual depende a su vez del lectivo. Contiene un anillo resorcinol y, por tanto, no es
tamaño de las partículas del aerosol y de variables respira- buen sustrato para la metilación de la COMT; es eficaz
torias como flujo inspiratorio, volumen de ventilación pul- por vía oral o cutánea, o inhalado. Los efectos se produ-
monar, tiempo de contención del aliento y diámetro de cen con rapidez después de inhalación o administración
las vías respiratorias (Newhouse y Dolovich, 1986). Sólo parenteral; en el primer caso, su acción puede persistir
casi 10% de toda la dosis inhalada entra en realidad en los durante tres a seis horas. El inicio del efecto quizá se re-
pulmones; gran parte del resto se deglute y puede absor- trase una o dos horas tras la administración oral. La terbu-
berse en última instancia. El tratamiento eficaz a base de talina (sulfato de terbutalina; BRETHINE) se emplea en el
aerosoles requiere que cada paciente domine la técnica tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de
de administración. Muchos sujetos, en particular niños y las vías respiratorias y en el broncospasmo agudo; es más,
ancianos, no aplican técnicas óptimas, a menudo por ins- se cuenta con preparados para administración parenteral
trucciones inadecuadas (Kelly, 1985; Newhouse y Dolo- en caso de tratamiento de urgencia del estado asmático
vich, 1986). (cap. 28).
En el tratamiento del asma se emplean agonistas /í-
adrenérgicos para activar a los receptores pulmonares que Albuterol. El albuterol (salbutamol; VENTOLÍN) es un
relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resisten- agonista adrenérgico ^-selectivo, con propiedades farma-
cia de las vías respiratorias. Aunque esta acción parece ser cológicas e indicaciones terapéuticas semejantes a las de
un efecto terapéutico de primer orden de estos fármacos la terbutalina. Se da en inhalación o por vía oral para el
en los pacientes asmáticos, las pruebas con que se cuenta alivio sintomático del broncospasmo. Inhalado, produce
sugieren que los agonistas /í-adrenérgicos pueden supri- broncodilatación importante en plazo de 15 min, y sus efec-
mir también la descarga de leucotrienos e histamina desde tos son demostrables hasta por tres o cuatro horas. Los
los mastocitos del tejido pulmonar (Hughes y col., 1983), efectos cardiovasculares del albuterol son considerable-
fomentar la función mucociliar, disminuir la permeabili- mente más débiles que los del isoproterenol cuando se dan
dad microvascular y, tal vez, inhibir a la fosfolipasa A2 por inhalación dosis equivalentes a las que producen
(Seale, 1988). Queda aún por establecer la importancia broncodilatación (Ahrens y Smith, 1984).
relativa de estas acciones en el tratamiento del asma del
ser humano. Sin embargo, cada vez está más claro que las Isoetarina. La isoetarina (BRONKOSOL) fue el primer fármaco
inflamaciones de las vías respiratorias tienen una influen- con selectividad /í 2 de uso general para tratar la obstrucción de
228 .Vi L-!ÓH II /'¡¡i-t'hi. t>i i "a n^rionc ci: la.-. uinoiif\ \ÍIU'Í¡)HCLIS Y nciimiicatira''
vías respiratorias. Sin embargo, su grado de selectividad por los fármacos de este grupo. Por vía oral, la ritodrina se absor-
receptores pVadrenérgicos tal vez no se aproxime al de algunos be con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por la
de los otros fármacos. Aunque resistente al metabolismo produ- intravenosa se excreta sin cambios una proporción de casi
cido por la MAO, es una catecolamina y, por tanto, buen sustra- 50%. Las propiedades farmacocinéticas de la ritodrina son
to para la COMT (cuadro 10-1). Por tanto, se emplea sólo en complejas, y no se han definido en su totalidad (Caritis,
inhalación en el tratamiento de las crisis agudas de broncocons-
1983).
tricción.
Aplicaciones terapéuticas. La ritodrina se administra por vía
Pirbuterol. El pirbuterol es un agonista ft2 relativamente selec-
intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de
tivo. Desde el punto de vista estructural es idéntico al albuterol,
parto prematuro; si da buenos resultados, se instituye a conti-
salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina
nuación tratamiento por vía oral con este compuesto. En el capí-
(Richards y Brogden, 1985).
tulo 39 se ofrece más información sobre el empleo de la ritodrina.
Se cuenta con acetato de pirbuterol (MAXAIR) en el tratamien-
Sin embargo, como este compuesto y los fármacos relacionados
to por inhalación; por lo común se administra cada cuatro a seis
pueden retrasar el parto, quizá los agonistas /32-selectivos no
horas.
ofrezcan beneficios de importancia clínica en cuanto a evitar la
mortalidad perinatal, y tal vez incluso incrementen la materna
Bitolterol. El bitolterol (mesilato de bitolterol; JORNÁLATE) es (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby
un agonista/?! nuevo, en el cual los grupos hidroxilo de la mitad y col., 1993; Johnson, 1993).
catecol se encuentran protegidos por esterifícación con 4-metil-
benzoato. Las esterasas del pulmón y otros tejidos hidrolizan
este profármaco hasta su forma activa, colterol o terbutilnora- Efectos adversos de los agonistas /J 2 -selectrvos. Los
drenalina (cuadro 10-1). Los resultados de estudios efectuados principales efectos adversos de los agonistas ^-adrenér-
en anímales sugieren que estas esterasas se encuentran en con- gicos son resultado de activación de los receptores /?-adre-
centración más alta en el pulmón que en otros tejidos, como el nérgicos. Los pacientes con cardiopatía de base están en
cardiaco (Nelson, 1986; Friedel y Brogden, 1988). La duración peligro particular de presentar reacciones importantes. Sin
del efecto del bitolterol después de inhalarse varía entre tres y embargo, es posible disminuir la probabilidad de estos efec-
seis horas. tos adversos en los pacientes con enfermedad pulmonar si
el fármaco se da por inhalación en vez de por vías oral o
Fenoterol. El fenoterol (BEROTEC) es un agonista ^-selectivo
parenteral.
de los receptores adrenérgicos. Por inhalación inicia su activi-
dad pronto y su efecto se conserva de manera característica du- El efecto adverso más frecuente de los agonistas adre-
rante dos a tres horas. No se dispone del fenoterol en Estados nérgicos /^-selectivos es el temblor del músculo estriado
Unidos. (Lulich y col., 1986). Por lo general se desarrolla toleran-
cia a este efecto; no está claro si la tolerancia manifiesta
Formoterol. El formoterol (FORADIL) es un agonista ^-selec- desensibilización de los receptores fi2 del músculo estria-
tivo de los receptores adrenérgicos de aciwón prolongada. Pro- do o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se
duce broncodilatación importante a los pocos minutos de inha- puede volver mínimo si el tratamiento oral se inicia con
lar una dosis terapéutica, una acción que puede persistir hasta una dosis baja del fármaco, y ésta se incrementa de mane-
durante 12 h (Faulds y col., 1991). Su ventaja principal sobre
ra progresiva conforme se desarrolla tolerancia al temblor.
otros muchos agonistas /?-selectivos es esta larga duración de su
acción, que puede constituir una ventaja particular en casos como El tratamiento con estos fármacos puede verse limitado
asma nocturna. No se dispone del formoterol en Estados Uni- por sensaciones de inquietud, aprensión y ansiedad, sobre
dos. todo después de tratamiento oral o parenteral.
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los
Procaterol. El procaterol (MASCACIN, otros productos) es un agonistas /^-adrenérgicos administrados por vía genera).
agonista selectivo de los receptores /J2-adrenérgicos. Su acción Ocurre estimulación de la frecuencia cardiaca primordial-
se inicia pronto, y se sostiene durante cerca de cinco horas. No mente a través de los receptores /í,. No está claro en qué
se encuentra en el mercado estadounidense. grado el incremento de la frecuencia cardiaca se debe tam-
bién a la activación de los receptores cardiacos^, o a efec-
Salmeterol. Salmeterol (SEREVENT) es un agonista selectivo de
los receptores /?2-adrenérgicos, con larga duración de acción, de tos reflejos que se originan en vasodilatación periférica
cerca de 12 h. Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud rela- mediada por el receptor/?2- Sin embargo, durante una cri-
tiva tras 1? inhalación, de modo que no es adecuado por sí solo sis asmática grave, la frecuencia cardiaca puede en reali-
para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo dad disminuir durante el tratamiento con un agonista
(Lótvall y Svedmyr, 1993; Brogden y Faulds, 1991). ^-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pul-
monar, con reducción consecutiva de la estimulación sim-
Ritodrina. La ritodrína es un agonista adrenérgico /?2- pática endógena. En cardiópatas, los agonistas /? rara vez
setectivo que se desarrolló de manera específica para em- producen arritmias importantes o isquemia miocárdica; sin
plearse como relajante uterino. No obstante, sus propie- embargo, se encuentran en peligro mucho mayor los pa-
dades farmacológicas son muy similares a las de otros cientes con arteriopatía coronaria de base o arritmias pre-
('api tu lo 10 ('atcfolamuias, fármacos simpaücomiméucos y itiiiaíionisia^ de :<>•' rct c,"/,/.', v uii íficrî^'^ 21')
existentes. Aumenta también el riesgo de efectos cardio- asmáticos que no exceden las dosificaciones recomenda-
vasculares adversos en los sujetos que reciben inhibidores das de agonistas /5-adrenérgicos durante periodos prolon-
de la MAOo antidepresores tricíclicos. gados (Jenne, 1982; Tattersfíeld, 1985).
La presión arterial de oxígeno puede disminuir cuando
se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación agu-
da del asma. Esto puede deberse a dilatación vascular pul- AGONISTAS ADRENERG1COS a,-SK.LKC 11\ OS
monar inducida por los fármacos, lo cual da por resultado
aumento de la desigualdad entre ventilación y perfusión. Los efectos clínicos principales de diversos fármacos sim-
Este efecto suele ser pequeño y transitorio. Se administra- paticomiméticos se deben a activación de los receptores
rá oxígeno complementario si es necesario. Se ha infor- a-adrenérgicos en el músculo liso vascular. Como resulta-
mado edema pulmonar grave en mujeres que reciben do, se incrementa la resistencia vascular periférica y se
ritodrina o terbutalina en caso de trabajo de parto prema- conserva o se eleva la presión arterial. Aunque es limitada
turo. la utilidad clínica de estos compuestos, pueden tenerla para
Los resultados de diversos estudios epidemiológicos tratar a algunos pacientes con hipotensión o choque. Feni-
sugieren una posible relación adversa entre el empleo pro- lefrina y metoxamina son vasoconstrictores de acción di-
longado de los agonistas ^-adrenérgicos y la muerte o el recta y son activadores selectivos de los receptores a,.
peligro grave de ésta, a causa de asma (Suissa, y col., 1994). Mefentermina y metaraminol actúan de maneras tanto di-
Aunque es difícil interpretar con precisión estos resulta- recta como indirecta, es decir, una parte de sus efectos es
dos, los estudios mencionados han planteado interrogan- mediada por liberación de noradrenalina endógena.
tes sobre la función de los agonistas /3-adrenérgicos para
tratar el asma crónica. Aunque en general no se ha encon-
trado tolerancia a estos fármacos, hay pruebas de que el Metoxamina
empleo regular de agonistas /?2-selectivos puede producir
incremento de la hiperreactividad bronquial y deterioro en La metoxamina {clorhidrato de metoxamina; VASOXYL;
el control de la enfermedad (Lipworth y McDevitt, 1992). cuadro 10-1) es un agonista selectivo del receptor a,-adre-
Aún no se sabe en qué medida esta relación adversa puede nérgico relativamente específico; como tal produce un in-
resultar incluso más desfavorable en el caso de agonistas cremento de la resistencia vascular periférica relacionado
/J de acción prolongada o dosis excesivas de medicación. con la dosis. El fármaco puede tener actividades intrínse-
Sin embargo, cuando se requiera el empleo regular de es- cas diferentes a nivel de los receptores a, en distintos teji-
tos fármacos durante periodos prolongados, debe conside- dos (Garcia-Sainz y col., 1985). La metoxamina no activa
rarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o a los receptores /í-adrenérgicos, ni produce estimulación
alternativo, como corticosteroides por inhalación. del SNC. Sin embargo, a concentraciones altas, tiene cier-
Las grandes dosis de agonistas /?-adrenérgicos generan ta habilidad para bloquear a los receptores /í. La reacción
necrosis miocárdica en animales de laboratorio. Cuando cardiovascular principal a este fármaco es el incremen-
se dan por vía parenteral, estos fármacos pueden incre- to de la presión arterial, que se acompaña de bradicardia
mentar también las concentraciones de glucosa, lactato y sinusal a causa de activación de los reflejos vagales; la
ácidos grasos libres en plasma, y disminuir la de K+. La atropina bloquea en gran medida la disminución de la fre-
reducción de la concentración de este último ion puede cuencia cardiaca. Puede emplearse metoxamina por vía
tener importancia especial en los pacientes cardiópatas, intravenosa en el tratamiento de los estados hipotensivos,
en particular los que toman glucósidos cardiacos y diuréti- o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxísti-
cos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglucemia ca, en particular las que se relacionan con hipotensión. Los
empeora cuando se utilizan estos fármacos, por lo que quizá reflejos vagales inducidos por el fármaco pueden interrum-
se requieran dosis mayores de insulina. Todos estos efec- pir la arritmia con buenos resultados; sin embargo, en la
tos adversos son bastante menos probables cuando se apli- actualidad se prefieren otras modalidades terapéuticas (cap.
ca el tratamiento por inhalación que cuando éste es paren- 35).
teral u oral.
Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos
de los agonistas/?-adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo l-diile trina
(cap. 6). La administración general prolongada de agonis-
tas /?-adrenérgicos genera regulación decreciente de los La fenüefrina es un agonista a,-selectivo; activa a los re-
receptores (5 en algunos tejidos, y disminución de las reac- ceptores /J-adrenérgicos sólo en concentraciones mucho
ciones farmacológicas. Se ha demostrado que sucede así más altas. Desde el punto de vista químico, difiere de la
en pacientes con asma. Sin embargo, parece probable que adrenalina sólo en carecer de un grupo hidroxilo en la po-
la tolerancia a los efectos pulmonares de estos fármacos sición 4 del anillo benceno (cuadro 10-1). Los efectos far-
no sea un problema clínico mayor en la mayoría de los macológicos de la fenüefrina son semejantes a los de la
230 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectorax
metoxamina. El fármaco produce vasoconstricción arte- constricción (cap. 6). De hecho, la clonidina se desarrolló
rial notable durante la administración intravenosa. La fe- inicialmente como descongestivo nasal vasoconstrictor. Su
nilefrina (clorhidrato defenilefrina; NEOSYNEPHRINE, otros habilidad para disminuir la presión arterial se debe a acti-
productos) se emplea también como descongestivo nasal vación de los receptores a 2 -adrenérgicos en los centros de
y como midriático en diversas formulaciones nasales of- control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime
tálmicas (véase Aplicaciones en oftalmología, cap. 65). la emisión de actividad del sistema nervioso simpático
desde el encéfalo.
Mefen termina
Clonidina
La mefentermina (cuadro 10-1) es un fármaco simpaticomiméti-
co que actúa de maneras tanto directa como indirecta; tiene mu- Se observó que la clonidina, una imidazolina sintetizada a
chas semejanzas con la efedrina (véase más adelante). Después principios del decenio de 1960, producía vasoconstricción
de inyección intramuscular su acción se inicia pronto (en plazo mediada por receptores a-adrenérgicos. Durante las prue-
de 5 a 15 min) y sus efectos pueden durar varias horas. Dado bas clínicas del fármaco como descongestivo nasal local,
que este agente descarga noradrenalina, intensifica la contrac- se encontró que producía hipotensión, sedación y bradi-
ción cardiaca y suele hacer lo mismo con el gasto cardíaco y las
cardia. La fórmula estructural de la clonidina es la siguien-
presiones sistólica y diastólica. Los cambios de la frecuencia
cardiaca son variables y dependen del grado del tono vagal. Los te:
efectos adversos se relacionan con estimulación del SNC, incre-
mento excesivo de la presión arterial, y arritmias. Se emplea
mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para
prevenir la hipotensión que suele concurrir con la anestesia ra-
quídea. I N el
CLONIDINA
Metaraminol Efectos farmacológicos. Los principales efectos farma-

cológicos de la clonidina consisten en cambios en la pre-
El metaraminol (bitartrato de metaraminol; ARAMFNE) (cuadro sión arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el fármaco
10-1) es un fármaco simpaticomimético con efectos directos tiene otras diversas acciones importantes. La administra-
importantes en los receptores a-adrenérgicos vasculares. El ción intravenosa de clonidina produce un incremento agu-
metaraminol es también un compuesto de acción indirecta que
do de la presión arterial, al parecer por activación de los
estimula la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha em-
pleado para tratar los estados hipotensivos o para aliviar las cri- receptores a2 posinápticos del músculo liso vascular (Ko-
sis de taquicardia auricular paroxística, en particular las relacio- binger, 1978). La afinidad de la clonidina por estos recep-
nadas con hipotensión (véanse en el cap. 35 los tratamientos tores es alta, aunque el fármaco es un agonista parcial con
preferibles de esta arritmia). eficacia relativamente baja en estos sitios. La reacción hi-
pertensiva que ocurre después de la administración paren-
teral de clonidina, no suele observarse cuando se utiliza la
Mitodrina vía oral. Sin embargo, después de su administración intra-
venosa la vasoconstricción transitoria que produce va se-
La mitodrina (midodrina), antagonista#j-adrenérgico eficaz por guida de una reacción hipotensiva más prolongada, que
vía oral, se ha utilizado en Europa durante muchos años. Tiene resulta de disminución de la emisión de impulsos centra-
una categoría de "fármaco huérfano" (cuya fabricación no ofre- les desde el sistema nervioso simpático. No se ha podido
ce interés comercial para las compañías farmacéuticas), y se dis- dilucidar el mecanismo preciso por medio del cual la
pone del mismo sólo para uso compasivo en el tratamiento de la clonidina disminuye la presión arterial. El efecto parece
insuficiencia autonómica. Su actividad se debe a su conversión deberse a activación de los receptores a2 en la parte baja
en un metabolito activo, el l-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetanol. del tallo encefálico. Esta acción central se ha demostrado
tras la administración de cantidades pequeñas del fármaco
en solución en las arterias vertebrales, o después de inyec-
AGONISTAS ADRENERGICOS ción directa en la cisterna magna.
a 2 -SELECTIVOS
Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleó pHJclo-
Los agonistas adrenérgicos selectivos del receptor a2 se nidina como ligando sugieren que los sitios de fijación no
emplean primordialmente para tratar la hipertensión adrenérgicos preferenciales de la imidazolina que existen en ce-
general. Su eficacia como antihipertensores es un tanto sor- rebro y tejidos periféricos pueden mediar los efectos hipotensi-
prendente, puesto que muchos vasos sanguíneos contie- vos de la clonidina; estos sitios, sin embargo, no fijan a las cate-
nen receptores a2 posinápticos que promueven la vaso- colaminas y, por tanto, median los efectos hipotensivos de la
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomimélicos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 231
noradrenalina mediados de manera central. Hay pruebas cre- sis, y su incidencia puede ser menor cuando se utiliza la
cientes de que estos sitios preferentes para la imidazolina vía transdérmica, puesto que se p u e d e lograr eficacia
pueden constituir una nueva familia de receptores en los cuales antihipertensiva a la vez que se evitan las concentraciones
se fijan la clonidina y otras imidazolinas (Hamilton, 1992; máximas relativamente altas que se producen después de
Tibirica y col., 1991); estos posibles sitios receptores pueden la administración oral del fármaco; sin embargo, esta po-
representar objetivos importantes en el desarrollo de nuevos fár-
sibilidad requiere valoración ulterior (Langley y Heel,
macos.
1988).
La clonidina disminuye las descargas de las fibras pregan-
glionares simpáticas del nervio esplácnico, lo mismo que de las Entre 15 y 2 0 % de los pacientes desarrollan dermatitis
fibras posganglionares de los nervios cardiacos (Langer y col., de contacto cuando emplean clonidina mediante el siste-
1980). Estos efectos quedan bloqueados por antagonistas a2- ma transdérmico. Ocurren reacciones de abstinencia des-
selectivos, como la yohimbina. La clonidina estimula también pués de la interrupción repentina del tratamiento a largo
la emisión de impulsos parasimpáticos, lo cual puede contri- plazo con clonidina en algunos pacientes hipertensos
buir a la disminución de la frecuencia cardiaca y, en consecuen- (Parker y Atkinson, 1982; cap. 33).
cia, al incremento del tono vagal, lo mismo que a los impulsos
simpáticos disminuidos. Además, algunos de los efectos anti- Aplicaciones terapéuticas. La aplicación terapéutica princi-
hipertensivos de la clonidina pueden ser mediados por acti- pal de la clonidina (clorhidrato de clonidina; CATAPRF.S) es e!
vación de los receptores a2 presinápticos, que suprimen la des- tratamiento de la hipertensión (cap. 33). La clonidina tiene tam-
carga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas peri- bién eficacia manifiesta para tratar otros diversos trastornos. La
féricas. La clonidina disminuye la concentración plasmática estimulación de los receptores a 2 -adrenérgicos en el tubo diges-
de noradrenalina y reduce su excreción por la orina. Puede dis- tivo puede incrementar la absorción de cloruro de sodio y líqui-
minuir también las concentraciones plasmáticas de renina y dos e inhibir la secreción de bicarbonato (Chang y col., 1986).
aldosterona en algunos pacientes hipertensos (Lowenthal y col., Esto puede explicar el porqué se ha observado que la clonidina
1988). mejora la diarrea en algunos pacientes diabéticos con neuropa-
tía autonómica (Fedorak y col., 1985). La clonidina es también
Absorción, destino y eliminación. La clonidina se ab- útil al tratar y preparar a las personas farmacodependientes para
la abstinencia de narcóticos (Gold y col., 1978), alcohol (Bond,
sorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad de casi 100%.
1986) y tabaco (Glassman y col., 1988) (cap. 24). La clonidina
La concentración plasmática máxima y el efecto hipoten-
puede ayudar a mejorar parte de la actividad nerviosa simpática
sivo m á x i m o se observan una a tres horas después de ad- adversa que conlleva la abstinencia de estas sustancias, lo mis-
ministrar una dosis oral. La vida media del fármaco varía mo que a disminuir el deseo vehemente por obtenerlas. Aún fal-
entre seis y 24 h, con un promedio de unas 12 h (Lowenthal ta establecer los beneficios a largo plazo de la clonidina en estos
y col., 1988). Casi 5 0 % de la dosis administrada se puede casos y en los trastornos neuropsiquiátricos (Bond, J986). Las
recuperar sin cambios en la orina, y la vida media del fár- pruebas preliminares sugieren que la clonidina puede ser de uti-
maco puede incrementarse en caso de insuficiencia renal. lidad en algunos pacientes que se someten a anestesia, por-
Hay una buena relación entre las concentraciones plasmá- que puede disminuir la necesidad del anestésico e incrementar
ticas de la clonidina y sus efectos farmacológicos. El par- la estabilidad hemodinámica (Flacke y col,, 1987; Hayashi y
Maze y col., 1993, cap. 14). Otros beneficios potenciales de la
che de liberación transdérmica permite la administración
clonidina y fármacos relacionados, como la dexmedetomidina,
sostenida de clonidina como sustitutivo del tratamiento por
en la anestesia son sedación y ansiólisis preoperatorias, deseca-
vía oral. El fármaco se libera a una velocidad más o menos ción de las secreciones, y analgesia. La administración trans-
constante durante una semana; se requieren tres a cuatro dérmica de clonidina (CATAPRES-TTS) puede ser útil para reducir
días para alcanzar concentraciones de equilibrio dinámico la incidencia de los bochornos de la menopausia (Nagamanj y
en plasma. Cuando se retira el parche, las concentraciones col., 1987).
plasmáticas se conservan estables durante cerca de ocho
Se ha recurrido a la administración aguda de clonidina en el
horas, y a continuación disminuyen de manera gradual diagnóstico diferencial en pacientes con hipertensión y en quie-
durante un periodo de días; esta disminución conlleva un nes se sospecha feocromocitoma (cap. 33). En sujetos con
incremento de la presión arterial (Langley y Heel, 1988; hipertensión primaria se suprimen en grado importante las con-
Lowenthal y col., 1988). centraciones plasmáticas de noradrenalina después de adminis-
trar una sola dosis de clonidina; esta reacción no se observa en
Efectos a d v e r s o s . Los principales efectos adversos de muchos sujetos con feocromocitoma (Bravo y col., 1981). Se ha
la clonidina son boca seca y sedación. Estas reacciones aprovechado la capacidad de ía clonidina para activar a los re-
ceptores a2 posinápticos en el músculo liso vascular en un
ocurren en 5 0 % de los pacientes por lo menos, y tal vez
número limitado de pacientes con insuficiencia autonómica tan
requieran que se interrumpa la administración del fárma- grave que carecen de las reacciones simpáticas reflejas que se
co. Sin embargo, pueden disminuir de intensidad después desencadenarían al ponerse de pie; por tanto, es notable la hipo-
de varías semanas de tratamiento. Es también posible la tensión postural. Como el efecto central de la clonidina en la
disfunción sexual. Se observa bradicardia notable en al- presión arterial carece de importancia en estos sujetos, el fárma-
gunos pacientes. Estos y algunos de los otros efectos ad- co puede incrementar esta presión y reducir los síntomas de hi-
versos de la clonidina se relacionan a menudo con la do- potensión postural (Robertson y col., 1983a).
232 Sección ¡l l'Yinihiais con acciones en las uniones sinópticas i nvurocleclorus
Apracionidina horas y se metaboliza en grado extenso en hígado. Pueden re-

querirse ajustes de la dosis en pacientes con cirrosis hepática.
La apracionidina (IOPIDINE) es un agonista aradrenérgico relati- Los efectos adversos del guanabenz (p. ej., boca seca y seda-
vamente selectivo que se utiliza en aplicación local para redu- ción) son semejantes a los que se observan con la clonidina.
cir la presión intraocular. Aunque no está claro su mecanismo,
puede relacionarse con formación reducida de humor acuoso
(cap. 65). Metildopa
La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente

Guanfacina antihipertensivo de acción central. Se metaboliza en a-metilno-
radrenalina en el encéfalo, y se cree que este compuesto activa a
La guanfacina es un derivado de la fenilacetilguanidina. Su fór- los receptores a2-adrenérgicos centrales y disminuye la presión
mula estructural es la siguiente: arterial en forma similar a como lo hace la clonidina. En el capí-
tulo 33 se analiza en detalle la metildopa.
AGONISTAS ADRENERGICOS DIVERSOS

(~)VCH 2 CONHCNH 2
Anfetamina
GUANFACINA La anfetamina,/i-fenilÍsopropi lamina racémica (cuadro 10-

1) tiene acciones estimulantes poderosas en el SNC, ade-
La guanfacina (clorhidrato de guanfacina; TENEX) es un más de las acciones a y/f periféricas comunes a los fárma-
agonista ce2-adrenérgico más selectivo por los receptores a2 que cos simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia
la clonidina. Al igual que ésta, disminuye la presión arterial al
activar a los receptores del tallo encefálico, con supresión resul- de la adrenalina, resulta eficaz después de administración
tante de la actividad de éste (Sorkin y Heel, 1986). El fármaco oral y sus efectos duran varias horas.
se absorbe bien por vía oral y tiene un gran volumen de distribu-
ción (4 a 6 L/kg). Cerca de 50% de la guanfacina aparece sin Reacciones cardiovasculares. Administrada por vía
cambios en la orina; el resto se metaboliza. La vida media varía oral, la anfetamina eleva las presiones arteriales tanto sis-
entre 12 y 24 h. La guanfacina y clonidina parecen tener eficacia tólica como diastólica. En muchos casos, disminuye la fre-
semejante en el tratamiento de la hipertensión. El patrón de efec- cuencia cardiaca de manera refleja; con grandes dosis hay
tos adversos es también similar en el caso de ambos fármacos, peligro de arritmias cardiacas. No se fomenta el gasto car-
aunque se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden ser diaco con las dosis terapéuticas, ni cambia mucho el flujo
más leves y ocurrir con menos frecuencia si se administra
guanfacina (Sorkin y Heel, 1986). Puede ocurrir síndrome de sanguíneo cerebral. El isómero / es levemente más poten-
abstinencia después de la interrupción repentina de su adminis- te que el isómero d en sus acciones cardiovasculares.
tración, pero parece ser menos frecuente y más leve que el sín-
drome de abstinencia de clonidina. Al parecer, parte de esta di- Otros tipos de músculo liso. En general, el músculo liso re-
ferencia se relaciona con la vida media más larga de la guanfacina. acciona a la anfetamina como lo hace a las otras aminas simpa-
ticomiméticas. El efecto contráctil del esfínter de la vejiga uri-
naria es particularmente notable, y por este motivo la anfetamina
se ha empleado para tratar la enuresis y la incontinencia. En oca-
Cuanaben/ siones, produce dolor y micción difícil. Son impredecibles los
efectos gastrointestinales de la anfetamina. Si es pronunciada la
El guanabenz y la guanfacina están sumamente relacionados actividad intestinal, la anfetamina puede originar relajación y
desde los puntos de vista químico y farmacológico. La fórmula retraso del desplazamiento del contenido del intestino; si éste se
estructural del guanabenz es la siguiente: encuentra ya relajado, suele ocurrir el efecto contrario. La reac-
ción del útero humano a este fármaco varía, pero suele producir-
P NH se un incremento del tono del mismo.
/QVCH=NNHCNH 2
Sistema nervioso central. La anfetamina es una de las
Cl
aminas simpaticomiméticas más potentes para estimular
GUANABENZ
al SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, disminuye
el grado de depresión central causado por diversos fárma-
El guanabenz (acetato de guanabenz; WYTENSIN) es un agonis- cos y produce otros signos de estimulación del SNC. Se
ta a2 de acción central que disminuye la presión arterial por un cree que estos efectos se deben a estimulación cortical y,
mecanismo semejante al de clonidina y al de guanfacina (Holmers posiblemente, del sistema activador reticular. En contras-
y col., 1983). El guanabenz tiene una vida media de cuatro a seis te, este fármaco puede "embotar" la descarga convulsiva
Capitulo ¡O Catea/laminas, fármacos simpatiannimé ticos y antagonistas th !o\ i\\ c¡'¡<>rc\ t!<trci¡cri;ic<>\ 233
máxima del electrochoque y prolongar el periodo subse- duda. La pérdida de peso en seres humanos obesos trata-
cuente de depresión. Para desencadenar los efectos excita- dos con anfetamina se debe casi por completo a reducción
dores del SNC, el isómero d (dextroanfetamina) tiene tres de la ingestión de alimentos, y sólo en pequeña medida al
a cuatro veces la potencia del isómero /. incremento del metabolismo. El sitio de acción es, con toda
Los efectos psicológicos dependen de la dosis, y del probabilidad, el centro hipotalámico lateral del hambre; la
estado mental y la personalidad del individuo. Los resulta- inyección de anfetamina en esta región suprime la inges-
dos principales de una dosis oral de 10 a 30 mg consisten tión de alimentos, pero no lo hace la inyección en el centro
en estado total de vigilia, gran estado de alerta y disminu- ventromedial de la saciedad. Los mecanismos neuroquí-
ción de la sensación de fatiga, elevación del ánimo con micos de acción son inciertos, pero pueden consistir en
aumento de la iniciativa, la confianza en uno mismo y la aumento de la descarga de noradrenalina, dopamina o
capacidad para concentrarse, a menudo elación y euforia, ambas (Samanin y Garattini, 1993). En seres humanos
e incremento de las actividades motoras y del lenguaje. pronto se desarrolla tolerancia a la supresión del apetito.
Mejora la ejecución de las tareas mentales simples pero, De ahí que no suela observarse reducción sostenida de peso
aunque se puede lograr un trabajo más amplio, puede in- en los individuos obesos que no se someten a restricción
crementarse el número de errores. El rendimiento físico dietética (Silverstone, 1992; Bray, 1993).
en deportistas, por ejemplo, mejora, y en muchos casos se
abusa de este fármaco con la finalidad mencionada. Estos Mecanismos de acción en el sistema nervioso central Todos
efectos no son invariables y pueden revertirse a causa de o casi todos los efectos de la anfetamina en el SNC parecen pro-
la sobredosificación o el empleo repetido. El uso prolon- ducirse por descarga de aminas biógenas desde sus sitios de al-
gado de grandes dosis va seguido casi siempre de depre- macenamiento en las terminaciones nerviosas. Al parecer, la
sión y fatiga. Muchos individuos que reciben anfetamina descarga de noradrenalina desde las neuronas noradrenérgicas
centrales media el efecto de estimulación del estado de alerta de
presentan cefalalgia, palpitaciones, mareos, trastornos va-
la anfetamina, lo mismo que su efecto anorexígeno, y por lo
somotores, agitación, confusión, disforia, aprensión, deli- menos un componente de su acción estimulante del funciona-
rio o fatiga (cap. 24). miento locomotor. En animales de experimentación, estos efec-
tos se pueden prevenir mediante tratamiento con a-metiltiro-
Fatiga y sueño. La prevención y supresión de la fatiga por la sina, inhibidor de la tirosin hidroxilasa y, por tanto, de la síntesis
anfetamina se han estudiado con amplitud en el laboratorio, en de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la acti-
estudios de campo de personal militar y deportistas. En general, vidad locomotora y de la conducta estereotípica inducidos por
la duración del rendimiento suficiente se prolonga antes que la anfetamina sean consecuencia de la descarga de dopamina
aparezca fatiga, y los efectos de ésta se eliminan al menos en desde las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, en particu-
parte. La mejoría más notable parece ocurrir cuando se ha redu- lar el neoestriado. Se requieren dosis más altas para producir
cido el rendimiento a causa de fatiga y falta de sueño. Esta me- estos efectos de la conducta, y esto se correlaciona con las con-
joría puede deberse en parte a alteraciones de las actitudes des- centraciones más altas de la anfetamina que se requieren para
favorables hacia la tarea por realizar. Sin embargo, la anfetamina descargar dopamina desde rebanadas de cerebro o sinaptosomas
reduce la frecuencia de los lapsos de atención que trastornan el in vitro. Con dosis aún más altas de anfetamina sobrevienen tras-
rendimiento después de privación prolongada del sueño y, por tornos de la percepción y conducta psicótica evidente. Estos efec-
tanto, mejora la ejecución de tareas que requieren atención sos- tos pueden deberse a descarga de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a
tenida. Se puede posponer la necesidad de dormir, pero no evitar partir de las neuronas triptaminérgicas y de dopamina en el sis-
el sueño por tiempo indefinido. Cuando se interrumpe la admi- tema mesolímbico. Además, la anfetamina puede ejercer efec-
nistración del fármaco después de empleo prolongado, el patrón tos directos en los receptores centrales de la 5-HT (cap. 11).
del sueño puede tardar hasta dos meses en normalizarse.
Analgesia. La anfetamina y algunas otras aminas simpaticomi-
mélicas tienen un efecto analgésico pequeño, pero no lo bastan- Toxicidad y efectos adversos. Los efectos tóxicos agu-
te pronunciado para que tengan utilidad terapéutica. Sin embar- dos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus accio-
go, la anfetamina puede intensificar la analgesia causada por nes terapéuticas y, como regla, son resultado de sobredosi-
fármacos del tipo de la morfina (cap. 23). ficación. Los efectos centrales consisten a menudo en
Respiración. La anfetamina estimula al centro respiratorio, ya inquietud, mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuaci-
que incrementa el ritmo y la profundidad de las respiraciones. dad, estado de tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio,
En seres humanos normales, las dosis ordinarias del fármaco no fiebre y, en ocasiones, euforia. Sobrevienen también con-
incrementan de manera apreciable la frecuencia respiratoria ni fusión, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, deli-
el volumen respiratorio por minuto. De todas maneras, cuando rio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y tenden-
los fármacos de acción central han deprimido la respiración, la
cias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con
anfetamina puede estimularla.
trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psícóticos
se pueden desencadenar en cualquier individuo si éste in-
Depresión del apetito. Se han empleado anfetamina y giere cantidades suficientes de anfetamina durante un pe-
fármacos similares en el tratamiento de la obesidad, aun- riodo prolongado. La estimulación central suele ir seguida
que la conveniencia de esta aplicación se ha puesto en gran de fatiga y depresión. Los efectos cardiovasculares son
234 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neumefectoras
frecuentes, y consisten en cefalalgia, escalofríos, palidez en los individuos dependientes del fármaco, y se ha infor-
o rubefacción cutánea, palpitaciones, arritmias cardiacas, mado la ingestión diaria de 1.7 g sin efectos adversos ma-
dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso cir- nifiestos. No es invariable el desarrollo de tolerancia, y
culatorio. Sobreviene sudación excesiva. Los síntomas re- los casos de narcolepsia se han tratado durante años sin
lacionados con el tubo digestivo son boca seca, sabor me- que se requiera un incremento de la dosis eficaz al princi-
tálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y retortijones, la pio.
intoxicación letal suele terminar en convulsiones y coma,
y los datos patológicos principales son las hemorragias Aplicaciones terapéuticas. Anfetamina y dextroanfeta-
cerebrales. mina se emplean principalmente por sus efectos en el SNC.
La dosis tóxica de anfetamina varía ampliamente. En Es preferible la dextroanfetamina {sulfato de dextroanfe-
ocasiones sobrevienen manifestaciones de toxicidad a tamina; DEXEDRrNE), que tiene mayor acción en el SNC y
manera de fenómeno idiosincrásico después de ingerir 2 menor efecto periférico, a la anfetamina; se administra para
mg nada más, pero son infrecuentes con dosis menores de tratar obesidad, narcolepsia y trastornos de hiperactividad
15 mg. Han ocurrido reacciones graves con 30 mg, aun- con déficit de la tensión; estas aplicaciones se analizan
que las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente más adelante en este mismo capítulo.
mortales. Se pueden tolerar dosis mayores después del
consumo crónico del fármaco.
El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetaminas Met anfetamina
puede incluir acidificación de la orina mediante adminis-
tración de cloruro de amonio; éste fomenta la tasa de eli- La metanfetamina {clorhidrato de metanfetamina; DESOXYN) está
minación. Quizá se requieran sedantes contra los síntomas relacionada de manera estrecha, desde el punto de vista quími-
del SNC. La hipertensión grave suele requerir administra- co, con la anfetamina y la efedrina (cuadro 10-1). Las dosis peque-
ción de nitroprusiato sódico o de un antagonista a-adre- ñas tienen efectos estimulantes centrales destacados, sin accio-
nes periféricas de importancia; dosis un poco mayores producen
nérgico.
incremento sostenido de las presiones arteriales sistólica y dias-
La intoxicación crónica con esta sustancia produce sín- tólica, sobre todo por estimulación cardiaca. Se incrementa el
tomas semejantes a los de la sobredosificación aguda, pero gasto cardiaco, aunque puede disminuir de manera refleja la fre-
son más frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de cuencia cardiaca. La constricción venosa causa incremento de
peso puede ser notable. El efecto adverso grave más fre- la presión venosa periférica. Estos factores tienden a aumentar
cuente consiste en reacción psicótica con alucinaciones el retorno venoso y, por tanto, el gasto cardiaco. Se eleva la pre-
vividas y delirios paranoides, que se confunde en muchos sión arterial pulmonar, al parecer por incremento del gasto car-
casos con esquizofrenia. La recuperación suele ser rápida diaco. También aumenta el flujo sanguíneo renal. La metanfeta-
después de suprimir la administración de esta sustancia, mina es un fármaco de la clase II sujeto a regulaciones federales
pero en ocasiones el trastorno se vuelve crónico. En estas (apéndice I). Se emplea sobre todo por sus efectos centrales, que
son más pronunciados que los de la anfetamina y conllevan ac-
personas, la anfetamina quizá actúe como factor precipi-
ciones periféricas menos intensas. Estas aplicaciones se descri-
tante que apresura el inicio de esquizofrenia incipiente. ben a continuación, en la sección de este capítulo dedicada a las
Debe desalentarse el abuso de anfetamina como medio aplicaciones terapéuticas.
para superar la somnolencia y para obtener energía y vi-
veza mental crecientes. El fármaco se empleará sólo bajo
vigilancia médica. Las anfetaminas son fármacos del gru-
Metilfenidato
po II sometidos a regulaciones federales (apéndice I). Las
contraindicaciones y las precauciones adicionales para el
El metilfenidato, derivado de la piperidina, guarda rela-
empleo de la anfetamina son, en general, semejantes a las
ción estructural con la anfetamina y tiene la fórmula que
descritas en el caso de la adrenalina. Su uso es desacon-
sigue:
sejable en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, per-
sonalidad psicopática o antecedentes de tendencia homi-
cida o suicida.
Dependencia y tolerancia. En muchos casos sobrevie- \ r cH °

ne dependencia psicológica cuando se consume de mane- o
ra crónica anfetamina o dextroanfetamina, según se des- METILFENIDATO
cribe en el capítulo 24. Casi invariablemente se desarrolla
tolerancia al efecto Effiorexígeno de las anfetaminas, y en El metilfenidato {clorhidrato de metilfenidato; RITALIN)
muchos casos se observa también la necesidad de incre- es un estimulante leve del SNC, con efectos más notables
mentar las dosis para conservar la mejoría del talante en en las actividades mentales que en las motoras. Sin embar-
los pacientes psiquiátricos. La tolerancia es sobresaliente go, las grandes dosis producen signos de estimulación ge-
Capitulo 10 Calecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de ¡os receptores adrenérgico.*; 235
neralizada del SNC que pueden culminar en convulsiones. nistración oral, los efectos pueden persistir durante varias horas.
Sus propiedades farmacológicas son, en esencia, las mis- Se elimina inalterado en la orina principalmente, con una vida
mas que las de las anfetaminas. El metilfenidato comparte media de tres a seis horas. •
también el potencial de abuso de las anfetaminas. Es efi- Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La efedrina solía em-
caz para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactivi- plearse para tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo car-
dad con déficit de atención, como se describe a continua- diaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
ción. estados depresivos. Ha sido sustituida por modos distintos del
tratamiento en cada uno de estos trastornos. Además, se ha re-
El metilfenidato se absorbe con facilidad después de adminis- ducido mucho su utilización broncodilatadora en pacientes
tración oral, y alcanza concentraciones máximas en el plasma asmáticos gracias al desarrollo de los agonistas /^-selectivos.
en cerca de dos horas. Su vida media en plasma es de una a tres La efedrina se ha utilizado para promover la continencia urina-
horas, pero las concentraciones cerebrales exceden a las del plas- ria, aunque no está clara su eficacia. De hecho el fármaco puede
ma. El metabolito urinario principal es un producto desesteri- generar retención urinaria, sobre todo en varones que tienen hi-
ficado, el ácido ritalínico, que constituye 80% de la dosis. pertrofia prostática. La efedrina se ha utilizado también para tra-
tar la hipotensión que puede ocurrir durante la anestesia raquí-
dea.
Pemolina Entre los efectos adversos de la efedrina, se encuentra el ries-
go de hipertensión y de arritmias cardiacas, sobre todo después
La pemolina (CYLERT) es estructuralmente distinta del metil- de administración parenteral. Un efecto adverso frecuente en el
fenidato, pero desencadena cambios semejantes en la función SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la adminis-
del SNC, con efectos mínimos en el aparato cardiovascular. Se tración repetitiva.
utiliza para tratar trastornos de hiperactividad con déficit de aten-
ción, y se puede administrar una vez al día por su vida media
prolongada. La mejoría clínica puede requerir tratamiento du- Otros agentes simpaticomiméticos
rante tres a cuatro semanas.
Diversos agentes simpaticomiméticos se emplean primordiai-
mente como vasoconstrictores de aplicación local en las muco-
Efedrina sas nasales y del ojo. En el cuadro 10-1 y en la figura 10-3 se
muestran las estructuras de propilhexedrina (BENZEDREX), clor-
La efedrina (sulfato de efedrina) es un agonista tanto a como $- hidrato de nafazolina (PRIVINE, NAPHCON, otros productos), clor-
adrenérgico; además, intensifica la descarga de noradrenalina hidrato de tetrahidrozolina) (TYZINE, VISINE, otros productos),
desde las neuronas simpáticas. Contiene dos átomos de carbono clorhidrato de oximetazolina (AFRIN, OCUCLEAR, otros produc-
asimétricos (cuadro 10-1); sólo se emplean en clínica /-efedrina tos) y clorhidrato de xilometazolina (OTRIVIN). El clorhidrato
y efedrina racémica. de eülnoradrenalina (BRONKEPHRINE) (cuadro 10-1) es un agonista
/3-adrenérgico que se emplea como broncodilatador. El fármaco
Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene la mitad tiene también actividad agonista fí-adrenérgica; este efecto pue-
catecol y es eficaz por vía oral. Este fármaco estimula la fre- de producir vasoconstricción local y, por tanto, reducir la con-
cuencia y el gasto cardiacos y aumenta de manera variable la gestión bronquial.
resistencia vascular periférica; por tanto, suele elevar la presión La fenilefrina {véase antes), seudoefedrina (SUDAFED, otros pro-
arterial. La estimulación de los receptores a-adrenérgicos de las ductos) (estereoisómero de la efedrina) y la fenilpropanolamina
células de músculo liso en la base de la vejiga puede aumentar (PROPAGEST, otros productos) son los fármacos simpaticomimé-
la resistencia a la salida de orina. La activación de los receptores ticos de mayor uso por vía oral para el alivio de la congestión
/3-adrenérgicos en los pulmones fomenta la broncodilatación. La nasal. El clorhidrato de seudoefedrina se encuentra en diversas
efedrina es un estimulante potente del SNC. Después de admi- formas posológicas sólidas y líquidas. El clorhidrato de fenilpro-
CH„~
R =
TETRAHIDROZOLINA OXIMETAZOLINA XILOMETAZOLINA
Fig. 10-3. Estructuras químicas de los derivados de la imidazoüna.

236 S\\ ( i o n i I • !/' ».\¿> • •> ' <>n ÍÍI i iones i'ti ia\ itwoHi'-, sinópticas y twaroefcctorus
panolamjna comparte las propiedades farmacológicas de la crementar la contractilidad miocárdica y modificar la resisten-
efedrina y su potencia es casi igual, salvo que produce menos cia vascular periférica. En términos generales, los agonistas /f-
estimulación del SNC. El fármaco se surte en comprimidos y adrenérgicos incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de
cápsulas. Además, diversas mezclas patentadas que se ofrecen la contracción, los «-adrenérgicos incrementan la resistencia
para el tratamiento oral de la congestión nasal y sinusal contie- vascular periférica, y la dopamina promueve la dilatación de los
nen una de estas aminas simpaticomiméticas, por lo general en lechos vasculares renal y esplácnico, además de activar a los
combinación con un antihistamínico H,. Además, la fenilpropa- receptores /? y a -adrenérgicos (Breslow y Ligier, 1991).
nolamina suprime el apetito por mecanismos posiblemente dife- El choque cardiógeno por infarto del miocardio tiene mal pro-
rentes de los de las anfetaminas (Wellman, 1992). nóstico; el tratamiento persigue mejorar el flujo sanguíneo peri-
férico. En caso de gasto cardiaco trastornado de manera grave,
la presión arterial decreciente produce emisión intensa de im-
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE pulsos simpáticos y vasoconstricción. Esto puede disminuir aún
FÁRMACOS SIMPATICOMIMETICOS más el gasto cardiaco al bombear sangre el corazón dañado con-
tra una resistencia periférica más alta. La intervención médica
se planifica para volver óptima la presión de llenado del corazón
El buen resultado de los esfuerzos por desarrollar agentes
(precarga), la contractilidad miocárdica y la resistencia periféri-
terapéuticos que puedan influir de manera selectiva en los ca (poscarga). La precarga se puede aumentar mediante admi-
receptores adrenérgicos, y la variedad de funciones vita- nistración de líquidos intravenosos, o reducirse con fármacos
les reguladas por el sistema nervioso simpático han posi- como diuréticos y nitratos. Se han empleado diversas aminas
bilitado la aparición de una clase de fármacos con gran simpaticomiméticas para incrementar la fuerza de la contrac-
número de aplicaciones terapéuticas importantes. ción cardiaca. Algunos de estos fármacos tienen desventajas; el
isoproterenol es un agente cronotrópico poderoso, y puede au-
Choque. El choque es un síndrome clínico que se caracteriza mentar en gran medida la demanda miocárdica de oxígeno; la
por perfusión insuficiente de los tejidos; suele aunarse a hipo- noradrenalina intensifica la vasoconstricción periférica; por úl-
tensión y, por último, a insuficiencia de los sistemas orgánicos timo, la adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca y puede
(Higgins y Chernow, 1987). El choque es un trastorno de la des- predisponer al corazón a arritmias peligrosas (Balakumaran y
carga de oxígeno y nutrientes hacia los órganos del cuerpo que Hugenholtz, 1986). La dopamina es un agente inotrópico eficaz
implica un riesgo inmediato para la vida. Entre las causas de que produce menor incremento de la frecuencia cardiaca que el
choque están hipovolemia (por deshidratación o pérdida de san- isoproterenol. Fomenta también la dilatación arterial renal; esto
gre), insuficiencia cardiaca (infarto del miocardio extenso, arrit- puede ser de utilidad para preservar la función renal. Cuando se
mias graves o defectos mecánicos del corazón; p. ej., defecto administra a dosis altas (mayores de 10 a 20/íg/kg/min), la do-
del tabique interventricular), obstrucción a la salida de sangre pamina activa a los receptores tr-adrenérgicos y produce vaso-
del corazón (por embolia pulmonar, taponamiento pericárdico o constricción periférica y renal. La dobutamina tiene acciones far-
disección aórtica), y disfunción circulatoria periférica (sepsis o macológicas complejas mediadas por sus estéreo i someros; los
anafilaxia) (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). El tratamiento efectos clínicos del fármaco consisten en incrementar la con-
del choque consiste en esfuerzos específicos para eliminar la tractilidad miocárdica con poco aumento de la frecuencia car-
patogenia de base, lo mismo que medidas inespecíficas cuya fi- diaca o de la resistencia periférica.
nalidad es suprimir las anormalidades hemodinámicas. Indepen- En algunos pacientes en estado de choque, la hipotensión es
dientemente de las causas, la disminución concomitante de la tan grave que se requieren fármacos vasoconstrictores para con-
presión arterial tiene como resultado general activación notable servar la presión arterial suficiente para la perfusión del SNC
del sistema nervioso simpático. Esto, a su vez, produce vaso- (Kulka y Tryba, 1993). Con esta finalidad se han empleado ago-
constricción periférica y aumento de la tasa y fuerza de la con- nistas cr-adrenérgicos como noradrenalina, fenilefrina, metara-
tracción cardiaca. Durante las etapas iniciales del choque, estos minol, mefentermina y metoxamina. Este criterio puede ser una
mecanismos pueden conservar la presión arterial y el flujo san- ventaja en los pacientes hipotensos por alteración del sistema
guíneo cerebral, aunque este último puede disminuir hacia riflo- nervioso simpático (p. ej., después de anestesia o lesión raquí-
nes, piel y otros órganos, lo que dará como resultado trastorno de deas). Sin embargo, en los pacientes con otras formas de cho-
la producción de orina y acidosis metabólica (Ruffollo, 1992). que, como el choque cardiógeno, la vasoconstricción refleja suele
El tratamiento inicial del choque consiste en medidas básicas ser intensa, y los agonistas cr-adrenérgicos pueden trastornar en
de sostén vital. Es esencial conservar el volumen sanguíneo, lo mayor grado aún el flujo sanguíneo hacia órganos como ríñones
cual a menudo requiere vigilancia de los aspectos hemodinámi- e intestino, lo mismo que incrementar de manera adversa el tra-
cos. Debe iniciarse de inmediato el tratamiento específico (p. bajo del corazón. De hecho, fármacos vasodilatadores como el
ej., antibióticos para los pacientes en choque séptico). Si estas nitroprusiato tienden en mayor grado a mejorar el flujo sanguí-
medidas no dan por resultado una reacción terapéutica adecua- neo y a disminuir el trabajo cardiaco en estos pacientes al redu-
da, quizá sea necesario recurrir a fármacos vasoactivos en un cir la poscarga, si se puede conservar una presión arterial mínima-
esfuerzo por mejorar las anomalías de la presión arterial y del mente adecuada.
flujo sanguíneo. Este tratamiento se basa, por lo general de ma-
En caso de choque séptico, las anomalías hemodinámicas son
nera empírica, en la reacción a las mediciones hemodinámicas.
complejas, y no han podido dilucidarse del todo. La mayor parte
Muchos de estos criterios farmacológicos, que al parecer son
de Vos pacientes en choque séptico tienen al principio una resis-
razonables desde el punto de vista clínico, tienen eficacia incier-
tencia vascular periférica baja o apenas normal, al parecer por
ta. Se pueden emplear agonistas adrenérgicos con objeto de in-
los efectos excesivos del óxido nítrico producido de manera en-
í'jpmdo i(> Calecí/laminas, fármacos ^¡mpaitfonuméncos y niitttponisí'is ii< >'<r. w .-.'•»•, ^ J:!lr>nn¿<l-tl\ 237
dógena (Moneada y col., 1991), lo mismo que gasto cardiaco gía recomendada en pacientes pediátricos varía según el peso
normal o incrementado. Si el síndrome progresa, sobrevendrán corporal y la vía de administración (Emergency Cardiac Care
depresión del miocardio, aumento de la resistencia periférica y Committee and Subcommittees, American Heart Association,
trastornos de la oxigenación tisular (Higgins y Chernow, 1987). 1992). Una vez restaurado el ritmo cardiaco puede ser necesario
El tratamiento primario del choque séptico consiste en adminis- tratar las arritmias, la hipotensión o el choque.
trar antibióticos; no se ha demostrado que sean beneficiosos los En pacientes con taquicardia supraventricular paroxística, en
glucocorticoides en este caso. Los datos sobre el valor compara- particular la que conlleva hipotensión leve, la administración
tivo de los diversos agentes adrenérgicos en el tratamiento del intravenosa cuidadosa de un agonista a-adrenérgico, como feni-
choque séptico son limitados (Chernow y Roth, 1986). La tera- lefrina o metoxamina, para elevar la presión arterial a cerca de
péutica con fármacos como dopamina o dobutamina se basa en 160 mm Hg, puede suprimir la arritmia al incrementar el tono
la vigilancia hemodinámica, con individualización de las medi- vagal. Sin embargo, este método de tratamiento ha sido sustitui-
das terapéuticas según el estado clínico global del paciente. do en gran medida por fármacos como los bloqueadores del ca-
nal del Ca2+ con efectos clínicos importantes en el nodo AV, ago-
Hipotensión. Los fármacos que tienen actividada-adTenérgica nistas ^-adrenérgicos y adenosina, y cardioversión eléctrica (cap.
predominante sirven para aumentar la presión arterial en pacientes 35). Se pueden utilizar agonistas /í-adrenérgicos (p. ej., isopro-
que tienen disminución de la resistencia periférica en situacio- terenol), como coadyuvantes de atropina en pacientes con bra-
nes como anestesia raquídea o intoxicación con medicaciones dicardia notable que presentan trastorno hemodinámico; si se
antihipertensivas. Sin embargo, por sí misma la hipotensión no requiere tratamiento a largo plazo, la medida terapéutica preferi-
es una indicación para el tratamiento con estos compuestos, a da suele ser la colocación de marcapaso cardiaco.
menos que haya perfusión inadecuada de órganos como cere-
bro, corazón o riñon. Más aún, la restitución de líquidos o san- Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulación simpáti-
gre puede ser más apropiada que la farmacoterapia para muchos ca de los receptores /í-adrenérgicos del corazón es un mecanis-
pacientes hipotensos. En los sujetos con anestesia raquídea que mo compensatorio de gran importancia para conservar la fun-
interrumpe la activación simpática del corazón, las inyecciones ción cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva
de efedrina incrementan la frecuencia cardiaca lo mismo que la (Francis y Cohn, 1986). Las pruebas con que se cuenta indican
resistencia vascular periférica; puede ocurrir taquifilaxia con las que las reacciones mediadas por receptores /í-adrenérgicos se
inyecciones repetitivas, lo cual requerirá el empleo de un fárma- embotan en el corazón humano en insuficiencia (Bristow y col.,
co de acción directa. El tratamiento oral con efedrina o clonidina 1985). El tratamiento a largo plazo con agonistas /í-adrenérgicos
puede tener eficacia en pacientes seleccionados que presentan como agentes inotrópicos ha tenido una eficacia limitada en la
hipotensión postural crónica por disfunción del sistema nervio- insuficiencia cardiaca congestiva, posiblemente porque la reac-
so autónomo (véase antes). ción a estos fármacos se puede alterar a causa del trastorno y por
el desarrollo progresivo de desensibilización durante el trata-
Hipertensión. Son eficaces para tratar la hipertensión los ago- miento sostenido (cap. 6). Se requiere estudiar más a fondo la
nistas ctj-adrenérgicos de acción central como clonidina. En el posibilidad de que la administración intravenosa intermitente de
capítulo 33 se analiza el tratamiento farmacológico de la hiper- agonistas fi mejore la función cardiaca. De manera paradójica,
tensión. hace poco tiempo se puso interés en la función de los agonistas
/í-adrenérgicos, y en fármacos como la clonidina, que suprimen
la emisión de impulsos simpáticos en el tratamiento de algunos
Arritmias cardiacas. El tratamiento farmacológico puede
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El fundamento
facilitar la reanimación cardiopulmonar en pacientes con paro
consiste en disminuir la desensibilización /J-adrenérgica, y re-
cardiaco a causa de fibrilación ventricular, disociación electro-
ducir la posibilidad de que la estimulación simpática prolonga-
mecánica o asistolia. La adrenalina es un agente terapéutico im-
da del corazón potencie la disfunción cardiaca. Se requieren prue-
portante en los pacientes con paro cardiaco; adrenalina y otros
bas clínicas más extensas para valorar los riesgos y beneficios
agonistas a-adrenérgicos incrementan la presión diastólica y
de este criterio (véase más adelante, para mayores detalles).
mejoran el flujo sanguíneo coronario (Raehl, 1987). Los ago-
nistas a-adrenérgicos ayudan también a preservar el flujo san-
guíneo cerebral durante la reanimación. Los vasos sanguíneos Efectos vasculares locales de los agonistas a-adrenérgicos.
cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasocons- La adrenalina se utiliza en muchos procedimientos quirúrgicos
trictores de las catecolaminas, y se incrementa a este nivel la de nariz, garganta y laringe, para enjutar la mucosa y mejorar la
presión de perfusión. Por tanto, durante el masaje cardiaco ex- visibilidad al limitar la hemorragia. La inyección simultánea de
temo, la adrenalina facilita la distribución del gasto cardiaco li- adrenalina con anestésicos locales retrasa la absorción del anes-
mitado hacia las circulaciones cerebral y coronaria. Aunque se tésico e incrementa la duración de la anestesia (cap. 15). La in-
ha considerado que los efectos /í-adrenérgicos de la adrenalina yección de agonistas a-adrenérgicos en el pene puede ser útil
en el corazón vuelven más sensible a la fibrilación ventricular a para corregir el priapismo, que podría complicar el empleo de
la conversión mediante contrachoque eléctrico, las pruebas en antagonistas a-adrenérgicos en el tratamiento de la impotencia.
modelos animales no han confirmado esta hipótesis (Raehl, Tanto fenilefrina como oximetazolina son vasoconstrictores efi-
1987). No se ha identificado la dosis óptima de adrenalina para caces cuando se aplican de manera local durante operaciones de
los pacientes en paro cardiaco; sin embargo, la American Heart los senos paranasales (Riegle y col., 1992).
Association recomienda administrar 1.0 mg de clorhidrato de
adrenalina en inyección intravenosa cada tres a cinco minutos Descongestión nasal. Los agonistas a-adrenérgicos se utili-
en el adulto, independientemente de su peso corporal. La posolo- zan ampliamente como descongestivos nasales en pacientes con
238 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefeetoras
rinitis alérgica o vasomotora, lo mismo que en casos de rinitis Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65, se analizan
aguda en sujetos con infección de vías respiratorias superiores las aplicaciones en oftalmología diagnósticas y terapéuticas de
(Empey y Medder, 1981). Estos fármacos parecen disminuir la las diversas aminas simpaticomiméticas.
resistencia al flujo del aire al reducir el volumen de la mucosa
nasal; esto puede deberse a activación de los receptores a- Narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnio,
adrenérgicos en los vasos de capacitancia venosa de los tejidos incluso crisis de sueño que suelen ocurrir de manera repentina
nasales que tienen características eréctiles (Colé y col., 1983). en condiciones que normalmente no favorecen el sueño. Algu-
Los receptores que median este efecto parecen ser a r a d r e - nos pacientes reaccionan al tratamiento con antidepresores
nérgicos. Resulta interesante que los receptores a 2 pueden tricíclicos o inhibidores de la MAO; o bien, pueden ser útiles los
mediar la contracción de las arteriolas que riegan la mucosa na- estimulantes del SNC como anfetamina, dextroanfetamina o
sal (Andersson y Bende, 1984). La constricción intensa de estos metanfetamina (Mitler y col., 1993). El tratamiento con anfeta-
vasos puede generar lesión estructural de la mucosa (DeBemar- mina se complica a causa del riesgo de abuso y la probabilidad
dis y col., 1987). Una limitación importante del tratamiento con de que se desarrolle tolerancia. Puede haber también depresión,
descongestionantes nasales es la pérdida de eficacia de éstos irritabilidad y paranoia. Las anfetaminas pueden trastornar el
y la hiperemia de "rebote" con empeoramiento de los sínto- sueño nocturno, lo que incrementa la dificultad para evitar las
mas, fenómenos frecuentes con el empleo crónico o cuando se crisis diurnas de sueño en estos sujetos.
interrumpe la administración del fármaco. Aunque los meca-
nismos no están claros, entre las posibilidades están desensibili- Reducción del peso. La obesidad es consecuencia de un equi-
zación de los receptores y lesión de la mucosa. Los agonistas librio calórico positivo. De manera óptima, se logra pérdida de
que son selectivos para los receptores a, pueden inducir con peso mediante un incremento gradual del gasto de energía a par-
menos probabilidad lesión de la mucosa (DeBernardis y col., tir del ejercicio en combinación con dieta para disminuir la in-
1987). gestión calórica. Sin embargo, este criterio lógico tiene una tasa
Para la descongestión se administran agonistas a-adrenérgi- relativamente baja de buenos resultados. Por tanto, se han desa-
cos por vías oral o local. La efedrina oral produce, en muchos rrollado otras formas de tratamiento, entre ellas intervenciones
casos, efectos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un quirúrgicas o medicaciones, en un esfuerzo por incrementar la
estereoisómero de la efedrina que, aunque menos potente que probabilidad de lograr y conservar la pérdida de peso. Se obser-
ésta, genera también taquicardia, aumento de la presión arterial vó que la anfetamina producía pérdida de peso en los primeros
y estimulación del SNC (Empey y Medder, 1981). La fenil- estudios de pacientes con narcolepsia, y se utilizó a continua-
propanolamina es semejante a la seudoefedrina. Los desconges- ción para tratar la obesidad (Silverstone, 1986). El fármaco pro-
tivos simpaticomiméticos deben emplearse con gran precaución mueve la pérdida de peso por supresión del apetito, más que por
en pacientes con hipertensión y en varones que tienen tumefac- incremento del gasto de energía. Entre otros fármacos ano-
ción de la próstata, y están contraindicados en quienes están to- rexígenos están metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina,
mando un inhibidor de la MAO. Se cuenta con diversos com- benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, ma-
puestos {véase antes) para aplicación local en pacientes con zindol, enfluramina y fenilpropanolamina. En estudios doble cie-
rinitis. Los descongestivos locales tienen utilidad particular en go controlados a corto plazo (hasta de 20 semanas), se demostró
caso de rinitis aguda, por su sitio de acción más selectivo, pero que los fármacos del tipo de la anfetamina eran más eficaces
los pacientes tienden a excederse en su empleo y, en consecuen- que el placebo para promover la pérdida de peso; la tasa de pér-
cia, a presentar congestión de rebote. Los descongestivos orales dida del mismo se incrementa de manera característica en cerca
tienen mucho menor proclividad a generar congestión de rebote, de 1 kg por semana con estos fármacos. Hay poca diferencia
pero entrañan un riesgo mayor de inducir efectos generales ad- entre los compuestos en cuanto a eficacia. Sin embargo, no se
versos. ha demostrado pérdida de peso a largo plazo, a menos que estos
fármacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ade-
más, no se han resuelto aún otros aspectos importantes, entre
Asma. En el capítulo 28 se comenta el uso de adrenérgicos
ellos la selección de pacientes que podrían beneficiarse con es-
para el tratamiento del asma.
tos fármacos, la decisión de si los compuestos deben adminis-
trarse de manera sostenida o intermitente, y cuál es la duración
Reacciones alérgicas. La adrenalina es el fármaco preferido
del tratamiento (Silverstone, 1986). Los efectos adversos de éste
para eliminar las manifestaciones de las reacciones agudas y
incluyen el peligro de abuso del fármaco y el hábito que causa,
graves de hipersensibilidad (p. ej., por alimentos, picaduras de
empeoramiento grave de la hipertensión (aunque en algunos pa-
abeja o por fármacos). La inyección subcutánea de adrenalina
cientes la presión arterial puede bajar en realidad, al parecer por
alivia pronto el prurito, las ronchas y la tumefacción de labios,
la pérdida de peso), trastornos del sueño, palpitaciones, boca
párpados y lengua. Esta medida terapéutica puede salvar la vida
seca y depresión (en particular con fenfluramina). Estos fárma-
cuando el edema de la glotis pone en peligro la permeabilidad
cos pueden ser eficaces como auxiliares del tratamiento de los
de las vías respiratorias, o cuando hay hipotensión o choque en
sujetos obesos. Sin embargo, las pruebas disponibles no se in-
pacientes con anafilaxia. Además de sus efectos cardiovascula-
clinan a favor del empleo aislado de estos fármacos en ausencia
res, la adrenalina parece activar a los receptores ^-adrenérgicos
de un programa más amplio que otorgue la importancia debida
que suprimen la descarga de mediadores como histamina o leu-
al ejercicio y a la modificación de la dieta.
cotrienos desde los mastocitos. Aunque en muchos casos se ad-
ministran glucocorticoides y antihist'amínicos a pacientes con
reacciones graves de hipersensibilidad, la adrenalina sigue sien- Trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Este
do la piedra angular del tratamiento. síndrome, que suele ponerse por primera vez de manifiesto du-
Capítulo JO Catecoiaminas, fármacos simpaticomiméticosy antagonistas de los receptores adrenérgicos 239
rante la infancia, se caracteriza por actividad motora excesiva, El resto de este capítulo se concentra en los fármacos
dificultad para conservar la atención, e impulsividad. Los niños que se han denominado antagonistas de los receptores
con este trastorno tienen a menudo problemas de desempeño adrenérgicos, mismos que inhiben la interacción de nora-
escolar, alteraciones en las relaciones interpersonales, y excita- drenalina, adrenalina y otras aminas simpaticomiméticas
bilidad. Una característica importante es el fracaso académico.
con los receptores adrenérgicos. Casi todos estos compues-
En un número considerable de los niños con este síndrome, di-
tos son antagonistas competitivos en sus interacciones con
chas características persisten hasta la edad adulta aunque en for-
ma modificada (American Psychiatric Association, 1987). En los receptores a o ^-adrenérgicos; una excepción es la
algunos pacientes resulta útil la terapia conductual. fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija de
Las catecoiaminas pueden ayudar en el control de la atención manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Exis-
a nivel de la corteza cerebral. Para tratar este trastorno se han ten diferencias estructurales importantes entre los diver-
utilizado diversos fármacos estimulantes, que están indicados sos tipos de receptores adrenérgicos (cap. 6). Como se han
particularmente en los casos de moderados a graves. Se ha de- desarrollado compuestos que tienen diferentes afinidades
mostrado que la dextroanfetamina es más eficaz que el placebo por los diversos receptores, es posible interferir de mane-
en ellos (Klein y col., 1980); el metüfenidato es también eficaz ra selectiva en las reacciones resultantes de la estimula-
en estos niños, aunque es limitada la información sobre la efica- ción del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, los an-
cia de ambos fármacos a largo plazo. El tratamiento puede ini- tagonistas selectivos de los receptores î-adifin¿rgl£OS
ciarse con una dosis de 5 mg de metüfenidato por la mañana y a
jnhibenja mayor parte de las acciones de la-adrenalinaj;
la hora del almuerzo; esta dosis se incrementa de manera gra-
]§JI9iadrenalina.eii eLcorazón, a l_a_vez que tienen menos
dual durante un periodo de semanas, según la reacción, a juzgar
por las observaciones de los padres, los profesores y el médico. efecto en los receptores ^2-adr.enérîc_o_s„deljriúsculo liso
La dosis diaria total no debe pasar en general de 60 mg; como su bronquial, y ninguno en las respuestas mediadas por los
acción dura poco tiempo, la mayoría de los niños requiere dos a receptores cr, o « 2 - a drenérgicos. Resulta esencial conocer
tres dosis de metüfenidato al día. El momento de administrar las en detalle al sistema nervioso autónomo, lo mismo que a
dosis se ajusta de manera individual según la rapidez de inicio los sitios de acción de los fármacos que actúan en los re-
del efecto y lo que dure éste. Algunos niños pueden no reaccio- ceptores adrenérgicos, para comprender las propiedades
nar, en cuyo caso se interrumpirá la administración después de farmacológicas y las aplicaciones terapéuticas de los im-
un mes de ajustes de la dosis. El metüfenidato y la dextroan- portantes fármacos de esta clase. En el capítulo 6 se pro-
fetamina tienen, probablemente, eficacia similar en caso de dé-
porciona información adicional. Por su peculiar actividad
ficit de atención, y son los fármacos preferidos para este trastor-
en el SNC, en el capítulo 18 se consideran los fármacos
no (Elia, J 993). La pemoíina parece ser menos eficaz, aunque se
puede emplear una vez al día en algunos niños (Klein y col., que bloquean a los receptores dopaminérgicos.
1980). Efectos adversos potenciales de estas medicaciones en
niños son insomnio, dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso
que se puede acompañar de supresión del crecimiento. Los sín- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
tomas menores pueden ser transitorios, o reaccionar al ajuste de
la posología o a la administración del fármaco con las comidas.
a-ADRENERGICOS
Otros compuestos que se han utilizado son antidepresores tricí-
clicos, agentes antipsicóticos y clonidina (Fox y Rieder, 1993). Los receptores ce-adrenérgicos median muchos de los efec-
Hay pruebas de que las medicaciones estimulantes tienen efica- tos importantes de las catecoiaminas endógenas. Ljysêac-
cia en los adultos con trastornos similares (Chiarello y Colé, ciones de importancia clínica particular incluyen contrac-
1987). cjónjdel músculo liso ártenaÍ_y__YeaQ.so, mediada .poe-íes
re„ceptoxe£Li2+.„Lqsperceptores, ¿k-adrejiéigicos participan
e
? J a supresión de la emisión de impulsos simpáticos, el
incremento del tono vagal, la facilitación de la agregación
plaquetaria, la inhibición de la descarga de noradrenalina
II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES y acetilcolina desde las terminaciones nerviosas, y la re-
ADRENERGICOS gulación de los efectos metabólicos. Estos efectos inclu-
yen supresión de la secreción de insulina e inhibición de la
Son muchos los tipos de fármacos que interfieren en la lipólisis. Los receptores a2 median también la contracción
función del sistema nervioso simpático y, por tanto, con de algunas arterias y venas.
efectos profundos en la fisiología de los órganos inervados Lo¿ antagonistas a-adrenérgicos tienen un espectro
por esta rama del sistema nervioso. Varios de estos fárma- amplio de especificidades farmacológicas y son heterogé-
cos son importantes en medicina clínica, sobre todo para neos desde el punto de vista químico, Algunos de estos
tratar las enfermedades cardiovasculares. En el capítulo fármacos poseen afinidades notablemente diferentes por
33, se comentan los que disminuyen la cantidad de nora- los receptores a, y a-¿. Por ejemplo, la prazosina es mucho
drcnalina liberada por estimulación nerviosa simpática, lo más potente para bloquear a los receptores a, que a los a2
mismo que los que inhiben esta actividad al suprimir la (y se denomina «,-selectivo). en tanto que la yohimbina es
generación de tales impulsos en el encéfalo. selectiva « : ; la fentolamina tiene afinidades similares por
240 Sección II l-'urmm />•. can m ci/>ne\ cu las uniones sinópticas y nramefectoras
ambos subtipos de receptores. Además, algunos de estos lina se pueden transformar en efectos vasodepresores ("in-
fármacos (p. ej., fenoxibenzamina) pueden tener otras ac- versión" de la adrenalina) a causa de estimulación resi-
ciones que no están relacionadas con el bloqueo de los dual de los receptores f$2 en los vasos, con vasodilatación
receptores adrenérgicos. resultante.
Antagonistas a2-adrenérgicos. Los receptores a 2 -adre-
Propiedades químicas. En la figura 10-4 se ilustran las fór- nérgicos tienen una función importante en la regulación
mulas estructurales de diversos antagonistas a-adrenérgicos. de la actividad del sistema nervioso simpático a niveles
Aunque distintos desde el punto de vista estructural, estos fár- tanto periférico como central. Como se mencionó, la acti-
macos se pueden clasificar en cuatro grupos: agentes de alqui-
vación de los receptores a2 presinápticos inhibe la descar-
lación de la /í-haloetilamina, análogos de la imidazolina, quina-
zolinas del piperazinüo y derivados del indol. ga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim-
páticas periféricas. La activación de los receptores a2 en
la región pontobulbar del SNC inhibe la actividad del sis-
Propiedades farmacológicas tema nervioso simpático, y origina disminución de la pre-
sión arterial; estos receptores constituyen un sitio de ac-
Aparato cardiovascular. Los efectos más importantes ción de fármacos como la clonidina. El bloqueo de los
de los antagonistas a-adrenérgicos que se observan en clí- receptores a 2 -adrenérgicos con antagonistas selectivos
nica se ejercen en el aparato cardiovascular. Participan ac- como yohimbina puede, en consecuencia, incrementar los
ciones tanto en el SNC como a nivel de la periferia, cuyos impulsos simpáticos y potenciar la descarga de noradre-
resultados dependen del estado cardiovascular del pacien- nalina desde las terminaciones nerviosas, lo cual da lugar
te y del momento en que se administre el fármaco, lo mis- a activación de los receptores ax y /?, en el corazón y los
mo que de la selectividad relativa del compuesto por los vasos periféricos, con incremento consecuente de la pre-
receptores a, o a2. sión arterial (Goldberg y Robertson, 1983). Los antago-
Antagonistas aradrenérgicos. El bloqueo de los recep- nistas que bloquean también a los receptores at originan
tores a,-adrenérgicos inhibe la vasoconstricción inducida efectos semejantes en los impulsos simpáticos y la descar-
por las catecolaminas endógenas; puede ocurrir vasodila- ga de noradrenalina, pero se previene el incremento neto
tación tanto en los vasos de resistencia arteriolar como en de la presión arterial por inhibición de la vasoconstricción.
las venas. El resultado es una disminución de la presión Aunque ciertos lechos vasculares contienen receptores
arterial a causa de disminución de la resistencia periféri- a2-adrenérgicos que promueven la contracción del músculo
ca. La magnitud de estos efectos depende de la actividad liso, se piensa que las catecolaminas circulantes estimulan
en el sistema nervioso simpático en el momento en que se de manera preferente a estos receptores, en tanto que la
administra el antagonista y, por tanto, es menor en el suje- noradrenalina descargada por las fibras nerviosas simpáti-
to en decúbito que en la posición erecta, y es notable en cas activa a los receptores a, (Davey, 1987; van Zwieten,
particular si hay hipovolemia. Con la mayor parte de los 1988). En otros lechos vasculares, los receptores a2 pro-
antagonistas a-adrenérgicos, la disminución de la presión mueven la vasodilatación al estimular la descarga de fac-
arterial recibe oposición de los reflejos barorreceptores que tor relajador derivado del endotelio (Moneada y col., 1991).
producen incremento de la frecuencia y el gasto cardia- Es incierta la función fisiológica de los receptores a2-
cos, lo mismo que retención de líquidos. Estos reflejos se adrenérgicos vasculares en la regulación del flujo sanguí-
intensifican si el antagonista bloquea también a los recep- neo dentro de los diversos lechos vasculares (Cubeddu,
tores a2 en las terminaciones nerviosas simpáticas perifé- 1988). Los efectos de los antagonistas a 2 -adrenérgícos en
ricas, lo que incrementa la descarga de noradrenalina y la el aparato cardiovascular se encuentran dominados por
estimulación de los receptores /í, posinápticos en el cora- acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas sim-
zón y las células yuxtaglomerulares (Langer, 1981; Starke páticas.
y col., 1989; cap. 6). Aunque la estimulación de los recep-
tores a |-adrenérgicos en el corazón puede producir aumen- Otras acciones de los antagonistasa-adrenérgicos. Los
to de la fuerza de contracción, es incierta la importancia antagonistas a-adrenérgicos pueden bloquear a los recep-
del bloqueo a este nivel en el ser humano. tores a que median la contracción del músculo liso no vas-
El bloqueo de los receptores a,-adrenérgicos inhibe tam- cular. Por ejemplo, la contracción del trígono y el esfínter
bién la vasoconstricción y el aumento de la presión arte- en la base de la vejiga urinaria y en la próstata puede que-
rial que genera la administración de una amina simpatico- dar inhibida, lo que dará por resultado disminución de la
mimética. El patrón de los efectos dependerá del agonista resistencia a la salida de orina. Aunque los receptores a
adrenérgico que se administre: se pueden suprimir por com- pueden promover la contracción del músculo liso bron-
pleto las reacciones presoras a la fenüefrina; las corres- quial, la importancia de este efecto es mínima. Las cateco-
pondientes a la noradrenalina sólo se bloquean de manera laminas incrementan la descarga de glucosa desde el híga-
incompleta por estimulación residual de los receptores ¿3, do; en el ser humano, los receptores/5-adrenérgicos median
cardiacos; por último, las reacciones presoras a la adrena- de manera predominante este efecto, aunque pueden con-
Capitulo 10 Catecolamiucis, fármacos sinipaticomimcticos y antagonistas de tos receptores adre
Agente de aquilíción
CH,
CH
\
NCH,CH,CL
FENOXIBENZAMINA
Imidazolinas
CH
N
HN 1 N
' HN 1
TOLAZOLINA
FENTOLAMINA
Piperazinilquinazolinas
o O
CH30 / \ / N . .N N-C n
CH.O
0O
^ ^ ^
NH,
NH
PRAZOSINA TERAZOSINA
-O OH
OCH 3 I
H3CC> /\ JM. H3CO. ^ .N, -COOCH 2 C(CH 3 ]
v_y
HXO"
COIQI H3CO
NH, NH 2
DOXAZOStNA TRIMAZOSINA
índoles
OXc»«(>J-^
INDORAMINA
CH,OOC
YOHIMBINA
Fig. 10-4. Fórmulas estructurales de tos antagonistas a-adrenérgicos.

tribuir también los receptores a (Rosen y col., 1983). Los La fenoxibenzamina inhibe la captación de catecolaminas,
receptores ct2-adrenérgicos facilitan la agregación plaque- tanto en las terminaciones nerviosas adrenérgicas como en los
taria. No está claro el efecto del bloqueo de estos recepto- tejidos extraneuronales. Además del bloqueo de los receptores
res in vivo. La activación de los receptores a2 en los islo- a-adrenérgicos, las /^-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con
carácter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5-
tes pancreáticos suprime en gran medida la secreción de
HT), la histamina y la acetilcolina. Sin embargo, se requieren
insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la
dosis un poco más altas de fenoxibenzamina para ejercer estos
descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986). efectos que para producir el bloqueo de los receptores a-adre-
nérgicos. Nickerson y Hollenberg (1967) y Furchgott (1972)
revisaron la farmacología general de las haloalquilaminas; ade-
Fenoxibenzamina y haloalquilaminas más, se puede encontrar una descripción más detallada en edi-
relacionadas ciones previas de esta obra.
No se han dilucidado aún del todo las propiedades farmacoci-
La fenoxibenzamina es una haloalquüamina que bloquea néticas de la fenoxibenzamina. Su vida media es, probablemen-
a los receptores a, y a 2 -adrenérgicos c o n carácter irrever- te, menor de 24 h. Sin embargo, como el fármaco inactiva con
sible. Aunque puede tener leve selectividad por los recep- carácter irreversible a los receptores a-adrenérgicos, la duración
tores a,, no está claro que este hecho tenga importancia en de su efecto dependerá no sólo de la presencia del fármaco sino
el ser humano. de la tasa de síntesis de receptores a-adrenérgicos. Quizá se re-
quieran muchos días antes que se normalice el número de recep-
Propiedades químicas. Los fármacos de bloqueo adrenérgico tores a-adrenérgicos funcionales en la superficie de las células
del grupo de la haloalquüamina están estrechamente relaciona- blanco (Hamilton y col., 1982). Es posible que las reacciones
dos, desde el punto de vista químico, con las mostazas nitro- máximas "embotadas" a las catecolaminas no sean tan persis-
genadas; como sucede con las últimas, la amina terciaria entra tentes, puesto que existe el llamado ahorro de receptores a, en
en ciclo con la pérdida de cloro, para formar un ion etileniminio el músculo liso vascular (Hamilton y col., 1983).
o aziridinio reactivo (cap. 51). La configuración molecular di-
rectamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio Aplicaciones terapéuticas. Una aplicación de primera impor-
muy reactivo formado al segmentarse el anillo de tres miem- tancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato de fenoxibenzamina;
bros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la molécula es la DIBENZYLINE) es el tratamiento de los feocromocitomas; tumores
causa de la especificidad relativa de la acción de estos compues- de la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que se-
tos, puesto que el intermediario reactivo responde probablemente cretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la circulación.
a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteínas. El resultado frecuente es hipertensión, que puede ocurrir en cri-
Por estas reacciones químicas, la fenoxibenzamina se conjuga sis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan
de manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Por tan- por medios quirúrgicos; sin embargo, en muchos casos, se ad-
to, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la ministra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparación
restauración de la capacidad de reacción celular a los agonistas para el procedimiento quirúrgico. El fármaco controla las crisis
a-adrenérgicos requiera la síntesis de nuevos receptores. de hipertensión grave, y vuelve mínimos otros efectos adversos
de las catecolaminas, como contracción del volumen plasmáti-
Propiedades farmacológicas. Los efectos principales de co y lesión del miocardio. Un criterio conservador consiste en
iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina (10 mg dos veces al
la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los re-
día) una a tres semanas antes de la operación. La dosis se incre-
ceptores a-adrenérgicos en el músculo liso. La fenoxi-
menta cada tercer día hasta que se logra el efecto deseado en la
benzamina produce disminución progresiva de la resisten- presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipo-
cia periférica y aumento del gasto cardiaco, que se debe tensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión
en parte a la estimulación nerviosa simpática refleja. Se nasal. La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con
puede intensificar la taquicardia al aumentar la descarga feocromocitoma es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres to-
de noradrcnalina (a causa de bloqueo a2) e inactivación mas durante el día. Algunos médicos no emplean de manera pre-
disminuida de la amina por inhibición de los mecanismos operatoria el bloqueo profundo o duradero de los receptores a
de captación neuronales y extraneuronales (véase más ade- (Boutros y col., 1990). Puede requerirse tratamiento prolongado
lante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las cate- con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma
inoperable o maligno; en algunos pacientes, en particular los
colaminas exógenas. De hecho, las reacciones hipotensivas
que presentan enfermedad maligna, un coadyuvante útil puede
a la adrenalina se deben a vasodilatación mediada por los
ser la administración de metirosina (Brogden y col., 1981; Perry
receptores /3-adrenérgicos que no tiene oposición. Aunque y col., 1990); se trata de un'inhibidor competitivo de la tirosín-
la fenoxibenzamina tiene un efecto relativamente peque- hidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la síntesis de cateco-
ño en la presión arterial en posición supina en sujetos laminas (cap. 6). Se emplean también antagonistas/í-adrenérgicos
normotcnsos, ocurre una disminución notable de ésta al para tratar al feocromocitoma, pero sólo después de la adminis-
ponerse éstos de pie, a causa del antagonismo de la vaso- tración de un bloqueador a (véase más adelante).
constricción compensadora. Además, se trastorna la capa-
La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstaic-
cidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilata-
ción prostética benigna. Aunque la resección quirúrgica sigue
ción inducida por anestésicos. .siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser
Capitulo 10 Catecalaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 243
útil en algunos pacientes que no son elegibles para intervención de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el músculo
quirúrgica, puesto que el bloqueo de los receptores a,-adrenér- liso intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local
gicos en la próstata y la base de la vejiga puede disminuir tanto para prevenir necrosis dérmica después de la extravasación in-
los síntomas obstructivos como la necesidad de orinar por la advertida de un agonista a-adrenérgico. El fármaco puede ser
noche (Caine y col., 1981). La dosificación ordinaria es de 10 a también útil para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por
20 mg/día, mucho menor que la requerida para tratar el feocro- la abstinencia repentina de la clonidina, o que pueden sobreve-
mocitoma. Sin embargo, son antagonistas a-adrenérgicos más nir por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante
seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y fármacos el empleo de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa
relacionados (véase más adelante). Se ha empleado fenoxiben- (cap. 18). Aunque la activación excesiva de los receptores a-
zamina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia au- adrenérgicos es importante en el desarrollo de hipertensión gra-
tonómica en pacientes con transección de la médula espinal ve en estos casos, hay poca información sobre la seguridad y
(Braddon y Rocco, 1991). eficacia de la fentolamina en comparación con estas cualidades
de otros agentes antíhípertensívos para tratar a estos pacientes.
Se ha propuesto la inyección intracavemosa directa de fento-
Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso princi-
lamina (en combinación con papaverina) en el tratamiento de la
pal de la fenoxibenzamina es la hipotensión postural, en disfunción sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgraf y col., 1988),
muchos casos aunada a taquicardia refleja y otras arrit- si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo pla-
mias. La hipotensión puede ser especialmente grave en pa- zo. La inyección intracavemosa de fentolamina puede gene-
cientes hipovolémicos o quienes presentan situaciones que rar hipotensión ortostática y priapismo; es posible lograr rever-
fomentan la vasodilatación (administración de fármacos sión farmacológica de las erecciones inducidas por el fármaco
vasodilatadores, ejercicio, ingestión de alcohol o de gran- mediante un agonista a-adrenérgico como fenilefrina. Las in-
des cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibición re- yecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones
versible de la eyaculación y aspermia después del orgas- fibróticas (Sidi, 1988). Es de interés que existan pruebas preli-
mo, a causa de trastorno de la contracción del músculo minares que sugieren que la fentolamina administrada por vías
vestibular (bucal) u oral puede tener eficacia en algunos varones
liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios.
con disfunción sexual (Zorgniottij 1994).
La fenoxibenzamina tiene actividad mutágena según la
prueba de Ames, y la administración repetida de este fár- La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLINE) se ha em-
maco en animales de experimentación produce sarcomas pleado para tratar la hipertensión pulmonar persistente del neo-
peritoneales y tumores pulmonares (IARC, 1980). No se nato y como auxiliar para la observación de los vasos periféri-
ha dilucidado la importancia clínica de estas observacio- cos distales durante arteriografía (Gouyon y Francoise, 1992;
Wilms y coi., 1993).
nes.
Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto ad-
verso principal de la fentolamina. Además, la estimulación car-
Fentolamina y tolazolina diaca refleja puede producir taquicardia alarmante, arritmias
cáYófe?£ y fessmsRss a r a t e ? i§qué¡ni89§; Sfíífs $lls§ isfsfts
La fentolamina, una imidazolina, es un antagonista ec-adrenérgi- del miocardio. La estimulación del tubo digestivo puede origi-
co competitivo con afinidades semejantes por los receptores a, nar dolor abdominal, náusea y exacerbación de ta úlcera pépti-
y a2. Sus efectos en el sistema cardiovascular son muy semejan- ca. La fentolamina debe emplearse con precaución particular en
tes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede sujetos con arteriopatía coronaria o con antecedentes de úlcera
bloquear también los receptores de la 5-HT, y produce descarga péptica.
de histamina desde los mastocitos. Además, se ha observado que
bloquea a los canales del K+ (McPherson, 1993). La tolazolina
es un compuesto relacionado, pero menos potente. Tolazolina y Prazosina y fármacos relacionados
fentolamina estimulan al músculo liso del tubo digestivo, efecto
antagonizado por la atropina, y también intensifican la secre- La prazosina, prototipo de una familia de fármacos que
ción de ácido gástrico. La tolazolina estimula, además, la se- contienen un núcleo de piperazinilquinazolina, es un anta-
creción de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas. gonista a r adrenérgÍco muy potente y selectivo. Su afini-
No se conocen las propiedades farmacocinéticas de la fento- dad por los receptores «¡ es casi 1 000 veces mayor que
lamina, aunque el fármaco se metaboliza en grado extenso. La por los receptores a2. Tiene interés que este fármaco es,
tolazolina se absorbe bien después de administración oral y se además, un inhibidor relativamente potente de las fosfo-
excreta por la orina.
diesterasas cíclicas de los nucleótidos, y que se sintetizó
originalmente con esta finalidad (Hess, 1975). Se han ca-
Aplicaciones terapéuticas. La fentolamina (mesiiato de fento-
lamina; REÜITINE) se usa por plazos cortos para el control de la racterizado de manera extensa las propiedades farmacoló-
hipertensión en pacientes de feocromocitoma. La administración gicas de prazosina, y el fármaco se emplea frecuentemen-
rápida de solución intravenosa puede producir hipotensión grate para tratar la hipertensión (cap. 33).
ve, por lo que este fármaco debe aplicarse con precaución. Pue-
de ser también útil para aliviar la seudoobstrucción del intestino Propiedades farmacológicas. Prazosina. Los efectos
en pacientes con feocromocitoma; este trastorno quizá resulte principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de
244 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroejcclo¡as
los receptores a, adrenérgicos en arteriolas y venas. Esto col., 1988); esto puede facilitar el cálculo de la dosifica-
produce' disminución de la resistencia vascular periférica ción. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y
y del retorno venoso hacia el corazón. La administración su acción puede extenderse más allá de 18 h. Por tanto, en
de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca, muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al
reacción que suelen provocar otros fármacos vasodilata- día para controlar la hipertensión. Por la orina se excreta
dores. Como la prazosina tiene poco o ningún efecto de sin cambios sólo cerca de 10% del fármaco.
bloqueo en el receptor a2 a las concentraciones que se lo- Doxazosina. La doxazosina es otro análogo estructural
gran en clínica, es probable que no promueva la descarga de la prazosina. También es un agonista altamente selecti-
de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim- vo de los receptores a,-adrenérgicos, pero difiere en su
páticas en el corazón; además, disminuye la precarga car- perfil farmacológico (Babamoto y Hirokawa, 1992). La
diaca y, por tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la vida media de la doxazosina es de 10 a 20 horas, y su ac-
frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como ción puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La
la hidralazina, que tienen efectos dilatadores mínimos en biodisponibilidad y la extensión del metabolismo de doxa-
las venas. Aunque la combinación de precarga reducida y zosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los
bloqueo selectivo de los receptores a, podría bastar para metabolitos de la doxazosina se eliminan por el excremento.
explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la pra- Los efectos hemodinámicos de la doxazosina parecen ser
zosina actúa también en el SNC para suprimir la emisión semejantes a los de la prazosina. No se dispone de la
de impulsos simpáticos (Cubeddu, 1988). La prazosina doxazosina para aplicación clínica general en Estados
parece deprimir la función barorrefleja en pacientes hiper- Unidos.
tensos (Sasso y O'Connor, 1982).
La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma
absorbe bien después de administración oral, y su biodis- (tres horas) y el metabolismo extenso de la trimazosina, son se-
ponibilidad es de 50 a 70%. Por lo general se alcanzan mejantes a los de la prazosina. La 1-hidroxitrimazosina, meta-
concentraciones máximas de prazosina en el plasma de bolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihi-
pertensiva, y el inicio retrasado del efecto hipotensivo máximo
una a tres horas después de administrar una dosis oral. El
de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparición de este
fármaco se fija con firmeza a las proteínas plasmáticas metabolito. Aunque las dosis terapéuticas de trimazosina son 10
(primordialmente gmcoproteína a,), y sólo 5% del mismo a 50 veces más altas que las de prazosina, el fármaco es muy
se encuentra libre en la circulación. Las enfermedades que selectivo de los receptoresa,-adrenérgicos. Sin embargo, fas do-
modifican las concentraciones de esta proteína (p. ej., pro- sis altas de este compuesto pueden producir vasodilatación de
cesos inflamatorios) pueden cambiar la fracción libre una manera directa. No se dispone del mismo para su aplicación
(Rubin y Blaschke, 1980). La prazosina se metaboliza de clínica general en Estados Unidos.
manera extensa en hígado, y por riñon se excreta poca can-
tidad del fármaco sin cambios. Su vida medía plasmática Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de
es de dos a tres horas, y la duración de su acción, de cuatro la prazosina y sus congéneres es el llamado fenómeno de
a seis. primera dosis; en ocasiones se observan hipotensión pos-
La dosis inicial debe ser de 1 mg, por lo general a la tural notable y síncope 30 a 90 min luego de tomar la dosis
hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de síncope con el
decúbito durante varias horas por lo menos para reducir el incremento rápido de la posología, o cuando se añade un
riesgo de reacciones de síncope que podrían ocurrir des- segundo fármaco antihipertenso al régimen del paciente
pués de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg que está tomando una gran dosis de prazosina. No están
dos o tres veces al día, y la dosis se titula de manera cre- claros los mecanismos causales de estas reacciones hipo-
ciente según la presión arterial. Por lo general, se observa tensivas intensificadas o del desarrollo de tolerancia a di-
un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se chos efectos. Puede contribuir una acción en el SNC que
encuentra en desarrollo una formulación de prazosina de reduce la emisión de impulsos simpáticos (véase antes).
acción prolongada; falta saber aún si se conservará o me- El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve míni-
jorará su eficacia, con disminución potencial de efectos mo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse,
adversos como la hipotensión postural. con incremento gradual de la dosificación y adición cui-
Terazosina. La terazosina (clorhidrato de terazosina; dadosa de otros fármacos antihipertensores. Como la hi-
HYTRIN) es un análogo estructural próximo de la prazosina potensión postural puede ser un problema durante el trata-
(K.yncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que miento prolongado con prazosina o sus congéneres, resulta
éste, pero conserva una alta especificidad por los recepto- esencial verificar la presión arterial tanto en posición er-
res ah La distinción principal entre ambos fármacos se guida como en decúbito. No es frecuente que la aparición
encuentra en sus propiedades farmacocínéticas. La terazo- de efectos adversos inespecíficos, como cefalalgia, ma-
sina es más soluble en agua que la prazosina, y su biodis- reos, somnolencia o náusea, límite el tratamiento con
ponibilidad es alta (> 90%) (Cubeddu, 1988; Frishman y prazosina. Aunque no bien comprobados, los efectos ad-
Capítulo 10 Cateco'laminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de lo-, rc< t'/¡torc.\ a<ireii¿rgicos 245
versos de los análogos estructurales de este fármaco pare- mejoran pronto el flujo urinario, en tanto que las acciones de la
cen ser semejantes a los del compuesto original (Cubeddu, finasterida se retrasan de manera característica durante meses.
i 988). La fenoxibenzamina fue el primer antagonista adrenérgico de
uso común en la hiperplasia prostática benigna; sin embargo, la
falta relativa de información extensa sobre la seguridad de este
Aplicaciones terapéuticas. Se han utilizado prazosina (MINI- fármaco lo vuelve menos deseable que a los antagonistas rever-
PRESS) y sus congéneres con buenos resultados para tratar la hi- sibles de aparición más reciente. Se han utilizado ampliamente
pertensión general primaria (cap. 33). La distinción más impor- y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostáti-
tante entre estos fármacos se relaciona con lo que dura su acción ca benigna los fármacos prazosina, terazosina y alfuzosina (Jonler
y, por tanto, con el intervalo entre dosis requerido. Hace poco se y col, 1994; Lepor, 1993; Wilde y col., 1993a y b; Buzelin y
ha centrado interés considerable en el empleo de los antagonis- col., 1993). Doxazosina y tamsulosina son otros fármacos de
tas a i-adrenérgicos para tratar la hipertensión, en vista de la ten- este grupo que tienen también eficacia (Jonler y col., 1994). La
dencia de estos compuestos a mejorar en vez de empeorar los prazosina es el primero y hasta ahora el único antagonista a-
espectros de lipidos y el metabolismo de glucosa e insulina en adrenérgico aprobado para esta indicación en Estados Unidos.
pacientes con hipertensión que están en peligro de enfermedad Aún quedan por establecer las eficacias comparativas de cada
aterosclerótica (Grimm, 1991). Además, las catecolaminas son uno de estos fármacos, sobre todo en comparación con efectos
estimulantes poderosos de la hipertrofia del músculo liso vascu- adversos relativos como hipotensión postural. Los modelos ani-
lar que actúa por vía de los receptores a¡ (Majesky y col., 1990; males tienen alguna utilidad para comparar las potencias de los
Okazaki y col., 1994). No se sabe en qué grado estos efectos de antagonistas adrenérgicos, pero quizá no manifiesten de manera
los antagonistas a, tienen importancia clínica para disminuir el precisa a la próstata humana o permitan pronosticar la eficacia
riesgo de aterosclerosis. clínica (Breslin y col., 1993). No está clara aún la naturaleza del
Insuficiencia cardiaca congestiva. Se han empleado antago- subtipo o los subtipos de los receptores a¡ que contribuyen a la
nistas a-adrenérgicos para tratar la insuficiencia cardiaca con- contracción de la próstata humana. Sin embargo, se cuenta cada
gestiva, como se ha hecho con otros fármacos vasodilatadores. vez con más pruebas de que el subtipo predominante de receptor
Los efectos de la prazosina a corto plazo en pacientes con insu- ai expresado en la próstata es el receptora 1A (Price y col., 1993;
ficiencia cardiaca congestiva se deben a dilatación tanto de arte- Faure y col-, 1994; Forray y col., 1994). De hecho, estudios de
rias como de venas, lo que origina reducción de la precarga y de la fijación de receptores y de contracción del músculo liso en la
la poscarga (Colucci, 1982). Esto incrementa el gasto cardiaco y próstata humana sugieren también la importancia del receptor
reduce la congestión pulmonar. Aunque en algunos estudios se a l A clonado (Forray y col., 1994). Los adelantos en este campo
ha puesto de manifiesto persistencia de estos efectos terapéuti- brindarán las bases para la selección de antagonistas a-adre-
cos durante la administración sostenida de prazosina a pacientes nérgicos con especificidad por el subtipo sobresaliente de re-
con insuficiencia cardiaca congestiva, muchos parecen volverse ceptor ai en la próstata humana.
tolerantes al fármaco durante el tratamiento prolongado (Colucci, Otros trastornos. Aunque las pruebas anecdóticas han sugeri-
1982; Frishman y Charlap, 1988). No está claro si esta toleran- do que la prazosina podría ser útil en el tratamiento de los pa-
cia resulta de mecanismos reguladores que promueven la reten- cientes con angina variante (angina de Prinzmetal) a causa de
ción de sal y agua, o de acción farmacológica (Vincent y col., vasospasmo coronario, no ha podido demostrarse un beneficio
1992). En contraposición a los resultados obtenidos con inhibi- claro en pruebas pequeñas controladas (Robertson y col., 1983b;
dores de la enzima convertidora de angiotensina, o de una com- Winniford y col., 1983). En algunos estudios se indica que la
binación de hidralazina y un nitrato orgánico, no se ha observa- prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los
do que la prazosina prolongue la vida de los pacientes que dedos en los pacientes con enfermedad de Raynaud; sin embar-
presentan insuficiencia cardiaca congestiva (Cohn y col., 1986). go, no se ha identificado su eficacia relativa en comparación
¡Jiperplasía prostética benigna. Los receptores aradrenér- con otros vasodilatadores (p. e/., bloqueadores de los canales
gicos del músculo trígono de la vejiga y la uretra contribuyen a del Caz+) (Surwit y col., 1984; Wollersheim y col., 1986). La
la resistencia al flujo de orina hacia el exterior. La prazosina prazosina puede ofrecer algunos beneficios a los pacientes que
reduce esta resistencia en algunos pacientes con vaciamiento tienen otros trastornos vasospásticos (Spitell y Spitell, 1992).
vesical alterado a causa de obstrucción prostática o descentrali- Este fármaco disminuye las arritmias ventriculares inducidas por
zación parasimpática por lesión raquídea (Kirby y col., 1987; la ligadura de la arteria coronaria o la reperfusión en los anima-
Andersson, 1988). El tratamiento quirúrgico acertado de los sín- les de laboratorio (Sheridan y col., 1980); no se ha dilucidado su
tomas de obstrucción urinaria en varones con hiperplasia pros- potencial terapéutico en el ser humano (Davey, 1986). La prazo-
tática benigna ha sido !a resección transuretral de la glándula; sina podría ser útil también en el tratamiento de sujetos con in-
sin embargo, puede haber complicaciones graves, y quizá la me- suficiencia valvular mitral o aórtica, al parecer porque reduce la
joría no sea permanente. El tratamiento médico ha consistido en poscarga; se requieren más datos (Jebavy y col., 1983; Stanaszek,
administrar antagonistas a-adrenérgicos durante muchos años. 1983).
En fecha reciente se aprobó para esta indicación la finasterida,
fármaco que inhibe la conversión de testosterona en dihidrotes-
tosterona y que puede reducir el volumen de la próstata en algu-
Alcaloides del cornezuelo del centeno
nos pacientes. Los antagonistas adrenérgicos a]-selectivos tie-
nen eficacia en la hiperplasia prostática benigna, por su efecto
de relajación de! músculo liso en el cuello de la vejiga, la cápsu- L?^Jl^loÍd£sJeXôjneiuelo_jlel centeneûewiUosîrirneros
la prostática y la uretra prostática. Los fármacos de esta clase compuestos de bloqueoâdieiiérgico que se descubrieron, y su
farmacología general se describió en los estudios clásicos de
Dale (1906). Estos alcaloides manifiestan una variedad comple- cesos patológicos vasculares preexistentes o de infección. En
ja de propiedades farmacológicas. En grados variables actúan los casos graves es esencial la vasodilatacion inmediata. No se
como agonistas^ ajitaôjiistas.pareia4es~a-iiis;eLde Jo_s recepto- han efectuado estudios comparativos sobre el tratamiento de este
res ¿r:adrenérgicos, triptaminérgicos y dopaminérgicos. trastorno esporádico, pero parece que tiene máxima eficacia un
fármaco de acción directa como el nitroprusiato (Carliner y col.,
Propiedades químicas. En el capítulo 21 se presentan los de- 1974). En el capítulo 21 se describen con mayor detalle los efec-
talles de las propiedades químicas de los alcaloides del corne- tos tóxicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
zuelo del centeno. En general, los compuestos del tipo de la
ergonovina, que carecen de una cadena lateral peptídica, care- Aplicaciones terapéuticas y preparados. Las principales apli-
cen de actividad de bloqueo adrenérgico. De los preparados na- caciones de los alcaloides del cornezuelo del centeno son: estí-
turales del cornezuelo del centeno, laJ!ergotoxinaI' tienejajx)- mulo de la contracción primaria del útero después del parto, y
tencia j e ^ l o j ^ u e o ^ ^ r e n ^ r ^ i c ^ j n a y ^ r . Es una mezcla de tres alivio del dolor de la jaqueca o migraña (Mitchell y Elbourne,
alcaloides, ergocornina, ergocristina y ergocriptina. La dihidro- 1993; Saxena y DeDeyn, 1992). Sin embargo, es probable que
genación del núcleo del ácido lisérgico incrementa la actividad las alternativas de aparición más reciente, como sumatriptán,
de bloqueo a-adrenérgico y disminuye, aunque no elimina, la agonista del receptor 5-HT,, tengan mejor eficacia y seguridad
capacidad para estimular el músculo liso por una acción en los en la migraña (Dechant y Clissol, 1992; cap. 21). Se han utiliza-
receptores triptaminérgicos. do alcaloides del cornezuelo del centeno en clínica, en muchas
situaciones: para estimular, con fines de diagnóstico, la contrac-
Propiedades farmacológicas. Tanto los alcaloides naturales ción de las arterias coronarias, como intensificad ores putativos
como el péptido dihidrogenado producen bloqueo a-adrenérgi- de la función cognoscitiva (Wadworth y Chrisp, 1992) y para
co. Este es relativamente persistente en relación con un antago- tratar la hipotensión ortostática (Stumpf y Mitrzyk, 1994). En el
iiisjacomrjgliiiyo, pero su acción es mucho más breve q u e l a capítulo 21 se describen éstas y otras aplicaciones. En el capítu-
producida por la fenoxibenzamina. Estos fármacos son también lo 55 se analiza el efecto de la bromocriptina en la secreción de
antagonistas eficaces de la 5-HT. Aunque los alcaloides del cor- prolactina.
nezuelo del centeno hidrogenados se encuentran entre las_cam-
puestos de bloqueo a-adrenérgico más potentes que se conocen,
úlíargTeâ^4e-efecW^dv£E^Jmpide su administración a do- Antagonistas a-adrenérgicos adicionales
sisjnie podríaft-piudnüi mtb-que bloqueo mínimo en el ser hu-
mano. ~ " "
Indoramina. Lzindoramina es un antagonista a,-selectivo com-
Los efectos más importantes de los alcaloides del cornezuelo petitivo que se ha empleado para tratar la hipertensión. Su admi-
del centeno se deben a sus acciones-en el SNC^yê^rmulación nistración pone también de manifiesto un antagonismo compe-
directa del músculo liso. Esta última ocurre en muchos órganos titivo de los receptores de histamina H, y de 5-HT (Cubeddu,
diferentes (c"áp~~2T)', e incluso se ha observado que la dihidroergo- 1988). Como antagonista a,-selectivo, la indoramina disminuye
toxina (mesilato de ergoloid) produce contracciones espásticas la presión arterial, con taquicardia mínima. El fármaco reduce
del intestino. también la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud (Holmes
Los alcaloides peptídicos del cornezuelo del centeno pjjedwr ySorkin, 1986).
convertir a la reacción presora a la adrenalina en una acción La biodisponibilidad de la indoramina es, por lo general, me-
depresora. Sin embargo, todos los alcaloides naturales "de esta nor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabo-
clase generan un incremento importante de la presión arterial, lismo extenso de primer paso (Holmes y Sorkin, 1986; Pierce,
resultante de vasoconstricción periférica, mas pronunciada en 1990). Se excreta poca cantidad del fármaco sin cambios en la
lofcyasífs poscap/ikjres que eifTóTpreeapiiaxes. Aunque la hi- orina, y pueden ser biológicamente activos algunos de sus meta-
drogenación reduce esta acción,~Ia cfihidroergotamina es aún un bolitos. La semieliminación es de casi de cinco horas. Parte de
vasoconstrictor eficaz; además, es demostrable una acción cons- los efectos adversos de la indoramina son sedación, boca seca e
trictora residual de la dihidroergotoxina. Ergotamina, ergonovi- insuficiencia de la eyaculación. Aunque la indoramina es un
na y otros alcaloides del cornezuelo del centeno pueden produ- antihipertensor eficaz, muestra una farmacocinética compleja y
cir vasoconstricción coronaria, en muchos casos con cambios carece de un sitio bien definido en la terapéutica actual. No se
isquémicos y dolor anginoso concomitantes en pacientes con encuentra aún en el mercado estadounidense.
arteriopatía coronaria. Los alcaloides del cornezuelo del cente-
no suelen inducir bradicardia, aun cuantío nojistélñcremenTada Labetalol, El labetalol, antagonista potente del receptor/?-adre-
la^resión_arterial. Esto sé debe, sobre -tedov o aumento de-la nérgico, bloquea de manera competitiva también a los recepto-
actividadâgal, pero pueden participar también reducción cen-
res «! (véase más adelante).
tral del tono simpático y depresión miocárdica directa.
Ketanserina. Aunque desarrollada como antagonista de los
Toxicidad y efectos adversos, La dosis de dihidroergotoxina receptores de 5-HT, la ketanserina bloquea también a los recep-
en el ser humano se encuentra limitada por la ocurrencia de náu- tores «i-adrenérgicos. Este fármaco se describe con mayor am-
sea y vómito. La administración prolongada o excesiva de cual- plitud en los capítulos 11 y 33.
quiera de los alcaloides naturales peptídicos de! cornezuelo del
centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia Urapidil. El urapidil (urapidilo) es un antagonista adrenérgico
del miocardio y gangrena de las extremidades (Galer y col., a r se!ectivo novedoso que tiene estructura química diferente a
19° 1). Esto tiende a ocurrir particularmente en presencia de pro- las de la prazosina y compuestos relacionados. El bloqueo de
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 247
los receptores a{ periféricos es la causa primordial de la hipo- zina (cloropromazina), haloperidol y otros fármacos neurolépticos
tensión que produce este compuesto, aunque tiene también ac- de los tipos de la fenotiazina y de la butirofenona producen blo-
ciones en el SNC (Cubeddu, 1988, van Zwieten, 1988). El fár- queo a importante tanto en animales de laboratorio como en se-
maco se metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres res humanos. La clorpromazina puede prolongar también y, en
horas. Aún no ha establecido con firmeza la función del urapidil condiciones apropiadas, intensificar la reacción presora a la no-
en el tratamiento de la hipertensión. No está aprobado para apli- radrenalina, al parecer como resultado de la habilidad de este
cación clínica en Estados Unidos. compuesto para bloquear la recaptación neuronal del neuro-
transmisor. El haloperidol inhibe, además, la vasodilatación re-
Alfuzosina. La alfuzosina es un derivado de la quinazolina renal inducida por dopamina, que no se ve afectada por los fárma-
lativamente nuevo que actúa como antagonista adrenérgico <X\- cos comunes de bloqueo a o /í-adrenérgico.
selectivo competitivo (Manoury y col., 1986; Wilde y col.,
1993b). Hay pruebas sugerentes de que este compuesto podría
manifestar alguna selectividad por los receptores a¡ -adrenérgicos ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
uretrales más que vasculares (Lefevre-Borg y col., 1993). La eli- 0-ADRENERGICOS
minación del fármaco se efectúa principalmente mediante meta-
bolismo; el compuesto originario tiene una vida media de casi Los antagonistas de los receptare s/?-adrenérgicos (bloquea-
cinco horas, que no se incrementa en presencia de cimetidina en dores fi) han recibido una enorme atención clínica por su
voluntarios normales (Desager y coí., 1993). Los estudios efec-
eficacia para tratar la hipertensión, la cardíopatía isquémi-
tuados con un número limitado de sujetos sugieren que la alfuzo-
sina puede tener una eficacia semejante a la de la prazosina para ca y algunas arritmias. La hipótesis de Ahlquist de que los
tratar la hiperplasia prostática benigna, con probabilidad un poco efectos de las catecolaminas eran mediados por activación
menor de inducir hipotensión (Scott y col., 1989; Buzelin y col., de receptores a y/?-adrenérgicos distintos brindó el ímpe-
1993). La alfuzosina posee eficacia para disminuir la presión tu inicial para la síntesis y valoración farmacológica de
arterial en pacientes hipertensos (Sega y col., 1991). Aún no se los compuestos de bloqueo /í-adrenérgico (cap. 6). El pri-
aprueba su aplicación clínica en Estados Unidos. mer agente selectivo de esta clase fue el dicloroisoprote-
renol (Powell y Slater, 1958). Sin embargo, este compues-
Bunazosina. La bunazosina es un antagonista ctrselectivo de to es un agonista parcial, una propiedad que se consideró
la clase de compuestos de la quinazolina. Se ha demostrado que impedía su aplicación clínica segura. James Black y cola-
disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos (Harder y boradores emprendieron a finales del decenio de 1950 un
Thurmann, 1994). No existe en el mercado estadounidense. programa para desarrollar otros fármacos de esta clase.
Aunque la utilidad de su primer antagonista, el pronetalol,
Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un anse vio limitada por la producción de tumores tímicos en el
tagonista del receptor a r adrenérgico con eficacia en la hiper-
ratón, pronto apareció el propranolol (Black y Stephenson,
plasia prostática benigna (Kawabe y col., 1990). No está apro-
bada su aplicación clínica en Estados Unidos. 1962; Black y Prichard, 1973). El propranolol es un anta-
gonista /3-adrenérgico competitivo desprovisto de activi-
Yonimbina. La yohimbina (YOCON) es un antagonista compe- dad agonista, y se conserva como el prototipo contra ti
titivo selectivo de los receptores a2-adrenérgicos. El compuesto cual se comparan los otros antagonistas ^-adrenérgicos.
es un alcaloide de la indolalquilamina, y se encuentra en la cor- Los esfuerzos subsecuentes para generar antagonistas adi-
teza del árbol Pausinystalia yohimbe y en la raíz de Rauwoljía; cionales culminaron en la creación de compuestos que se
su estructura es similar a la de la reserpina. La yohimbina entra distinguen por las siguientes propiedades: afinidad relati-
con facilidad en el SNC, donde incrementa la presión arterial y va por los receptores /3, y /J2> actividad simpaticomimética
la frecuencia cardiaca; fomenta también la actividad motora y intrínseca, bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, di-
produce temblores. Estas acciones son lo contrario de las de la
ferencias en la solubilidad en lípidos, capacidad para in-
clonidina, que es un agonista a2 (Goldberg y Robertson, 1983;
Grossman y col., 1993). La yohimbina es también un antagonis- ducir vasodilatación y propiedades farmacocinéticas ge-
ta de la 5-HT. Antes se utilizó ampliamente para tratar la disfun- nerales. Algunas de estas características distintivas tienen
ción sexual masculina. Aunque nunca se demostró con claridad importancia clínica, y ayudan a guiar la elección apropia-
su eficacia, se ha renovado el interés por su empleo en el tratada del antagonista /i-adrenérgico para un paciente deter-
miento de este trastorno. El fármaco fomenta la actividad sexual minado.
en la rata macho (Clark y col., 1984), y podría beneficiar a algu- El propranolol tiene igual afinidad por los receptores/3,
nos pacientes con disfunción eréctil psicógena (Reid y col., 1987).
y fií, por tanto, es un antagonista /3-adrenérgico no selecti-
En varios estudios pequeños se sugiere que la yohimbina puede
ser útil también para tratar la neuropatía diabética y la hipoten- vo. Los compuestos como metoprolol y atenolol tienen cier-
sión postural. ta afinidad mayor por los receptores /í, que por los fi2', és-
tos son ejemplos de antagonistas /ípselectivos, aunque la
Neurolépticos. Los compuestos naturales sintéticos de otras selectividad no es absoluta. El propranolol es un antago-
diversas clases químicas, desarrollados primordialmente porque nista puro, y carece de capacidad para activar a los recep-
son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifies- tores /í-adrenérgicos. Diversos bloqueadores fi (p. ej.,
tan también actividad de bloqueo tz-adrenérgico. La clonproma- pindolol y acebutolol) activan a los receptores /?, en parte
248 'Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las activida- adrenérgicos no bloquean a los receptores a-adrenérgicos,
des intrínsecas de estos fármacos son menores que las de labetalol y carvedilol son ejemplos de fármacos que blo-
un agonista completo como el isoproterenol. Se dice que quean a los receptores tanto a, como /?. El celiprolol es un
estos agonistas parciales tienen actividad simpaticomi- ejemplo de fármacos que, siendo antagonistas /^-selecti-
mética intrínseca. Una actividad simpaticomimética impor- vos y agonistas/?2-selectivos, promueven la vasodilatación.
tante sería contraproducente con respecto a la reacción de-
seada de un antagonista/3-adrenérgico; sin embargo, la acti- Propiedades químicas. En la figura 10-5, se ilustran las fór-
vidad residual leve podría, por ejemplo, prevenir la bradi- mulas estructurales de algunos antagonistas fi-adrenérgicos de
cardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón aplicación general. Las semejanzas estructurales entre los ago-
en reposo. Aunque la mayor parte de los antagonistas /?- nistas y los antagonistas que actúan en los receptores ¡5 son más
Antagonistas no selectivos Antagonistasfir selectivos

OH
OCH2-C-CH2NHCH
/
CH3
r~\ T ,CH
C H O C H C H - Y Q \ - O C H - C - C H N H C Í i1
3
3 2 2 2 2
1
H CH
3
— '
H
i
^CH
¡
3
METOPROLOL
PROPRANOLOL
n OH CH
\cH 2 -(r)VoCH 2 --C-CH 2 NHCH
OH CH3 H2t/ ^ ^ ¿ CH3
H2-C-CH2NHC-CH3
I I
H CH3
NADOLOL ATENOLOL
-©-
II
CHÔCCHXH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
N' S >1 OH CH3
OH
O J- OCH2-C-CH2NHC-CH3
ESMOLOL
\_/ H CH3
TIMOLOL
CH3CH2CH2CONH
O
OH CCH3
.CH,
/ H2CHCH2NHCH(CH3)2
CH2-C-CH2NHCH
H CH
* OH
P1NDOLOL ACEBUTOLOL
CONH 2
'QVcH2CH2CHNHCH7CH^\^
iór OH
CH3 OH
LABETALOL
Fig. IOS. Fórmulas estructurales de los antagonistas ^-adrenérgicos,

Capítulo ¡O Catecolaminas, fármacos símpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 249
estrechas que las que se observan entre los agonistas y los anta- Los antagonistas /í-adrenérgicos tienen efectos impor-
gonistas de los receptoresa. La ubicación de un grupo isopropilo tantes en el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque so-
o de otro sustitutivo voluminoso en el nitrógeno amino favorece lía pensarse que estos efectos se debían exclusivamente
la interacción con los receptores /í-adrenérgicos. Hay una tole- al bloqueo de los receptores /?,, en la regulación de la
rancia bastante amplia por la naturaleza de la mitad aromática
frecuencia cardiaca en el ser humano pueden participar
en los antagonistas no selectivos de los receptores/?; sin embar-
go, la tolerancia estructural por los antagonistas ^¡-selectivos es también receptores /í 2 -adrenérgicos (Brodde, 1988). Los
mucho más limitada. El receptor/J-adrenérgico, como se ilustra antagonistas ^-adrenérgicos reducen el ritmo sinusal, dis-
en la figura 10-1 y se describe en el capítulo 6, es un miembro de minuyen el ritmo espontáneo de despolarización de los
la familia de receptores acoplados con proteínas G con siete marcapasos ectópicos, vuelven lenta la conducción en las
dominios de amplitud de membrana. Los antagonistas competi- aurículas y el nodo auriculoventricular (AV) e incremen-
tivos se fijan al receptor dentro del plano de la membrana; una tan el periodo refractario funcional del nodo AV.
propuesta razonable consiste en que tanto agonistas como anta-
gonistas se fijan dentro de la bicapa y forman un puente con dos Aunque las concentraciones altas de muchos bloqueadores y?
o más de las regiones de amplitud de la membrana (cap. 6). ejercen efectos del tipo de los de la quinidina ("actividad estabi-
lizante de la membrana"), es dudoso que éstos sean importantes
con las dosis ordinarias de estos compuestos. Sin embargo, po-
drían tener importancia cuando ocurre sobredosifícación. Cabe
Propiedades farmacológicas señalar que se cuenta con algunas pruebas sugerentes de que el
¿/-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares de ma-
C o m o en el caso de los agentes de bloqueo a-adrenérgico, nera independiente del bloqueo de los receptores y? (Murray y
las p r o p i e d a d e s farmacológicas de los antagonistas /?- col., 1990).
adrenérgicos se pueden explicar en gran medida a partir Los efectos cardiovasculares de los agonistas /í-adrenérgicos
de los conocimientos de las reacciones desencadenadas por son más evidentes durante el ejercicio dinámico. En presencia
los receptores en los diversos tejidos, y la actividad de los de bloqueo de los receptores /i, se atenúan los incrementos de la
nervios simpáticos que los inervan (cuadro 6-1). Por ejem- frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica inducidos
plo, el bloqueo de los receptores /? tiene poco efecto en el por el ejercicio. Sin embargo, el aumento del gasto cardiaco así
corazón normal del individuo en reposo, pero ejerce efec- inducido se ve menos afectado, gracias a un aumento del volu-
tos profundos cuando domina el control simpático del comen por contracción (Shephard, 1982; Tesch, 1985; van Baak,
1988). Los efectos de los antagonistas /í-adrenérgicos durante el
razón, c o m o sucede durante el ejercicio o el estrés.
ejercicio son análogos en cierto grado a los cambios que se pro-
ducen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos, los in-
Aparato cardiovascular. Los principales efectos tera- crementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecola-
péuticos de los antagonistas /í-adrenérgicos se ejercen en minas son menores que en personas jóvenes. Sin embargo, el
el aparato cardiovascular. Es importante distinguir entre aumento del gasto cardiaco en los ancianos puede preservarse
estos efectos en los sujetos normales y los que ocurren en mediante un aumento del volumen por contracción durante el
los individuos con enfermedad cardiovascular, como hi- ejercicio. Los bloqueadores y? tienden a disminuir la capacidad
de trabajo, como se ha visto por sus efectos en el esfuerzo físico
pertensión o isquemia miocárdica.
intenso y constante a corto plazo o más prolongado (Kaiser y
C o m o las catecolaminas tienen acciones cronotrópicas col., 1986). Los agentes /^-selectivos pueden alterar en menor
e inotrópicas positivas, los antagonistas /í-adrenérgicos grado el rendimiento durante el ejercicio que los antagonistas
disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad mio- no selectivos (Tesch, 1985). El bloqueo de los receptores/?; tiende
cárdica. Este efecto es moderado en un grado correspon- a embotar el incremento del flujo sanguíneo hacia el músculo
diente cuando es baja la estimulación tónica de los recep- estriado activo durante ejercicio submáximo (van Baak, 1988).
tores/?. Sin embargo, cuando se activa el sistema nerviosa El bloqueo de los receptores/? puede atenuar, además, la activa-
simpático, c o m o sucede durante ejercicio y estrés, los an- ción del metabolismo de la glucosa y la lipólisis que inducen las
tagonistas /í-adrenérgicos atenúan el incremento esperado catecolaminas.
de la frecuencia cardiaca. La administración de antago- El flujo sanguíneo arterial coronario se incrementa durante el
nistas /í-adrenérgicos a corto plazo disminuye el gasto car- ejercicio o el estrés para satisfacer las demandas me'abólicas
diaco; la resistencia periférica aumenta a consecuencia del del corazón. Al aumentar frecuencia cardiaca, contractilidad y
bloqueo de los receptores j¡$2 vasculares y de los efectos presión sistólica, las catecolaminas incrementan la demanda
simpáticos compensadores que activan a los receptores a- miocárdica de oxígeno. Sin embargo, en los pacientes con
adrenérgicos vasculares. Sin embargo, con el empleo a lar- arteriopatía coronaria, el estrechamiento fijo de estos vasos ate-
núa el incremento esperado del flujo, lo cual origina isquemia
go plazo de los antagonistas ^-adrenérgicos, la resistencia
miocárdica. Los antagonistas /í-adrenérgicos disminuyen los
periférica total retorna a los valores iniciales (Mimran y
efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del
Ducaiíar, 1988). Los fármacos que tienen actividad simpa- consumo miocárdico de oxígeno. Sin embargo, estos compues-
ticomimética intrínseca o actividad de bloqueo pueden dis- tos pueden mostrar tendencia a incrementar la necesidad de oxí-
minuir la resistencia vascular periférica a corto plazo geno por aumento de la presión diastólica terminal y el periodo
(Frishman y Weksler, 1984; Prichard, 1992). de expulsión sistólico. Por lo general, el efecto neto consiste en
mejoría de la relación entre la provisión y la demanda cardiacas ceptores no adrenérgicos, lo cual contribuiría a la dismi-
de oxígeno; suele mejorar la tolerancia al ejercicio en los pa- nución de la resistencia periférica (Shanks, 1991; Mime y
cientes anginosos, cuya capacidad para éste se ve limitada por Buckley, 1991). No está clara en el ser humano la impor-
la aparición de dolor precordial (cap. 32). tancia clínica de algunas de estas diferencias relativamen-
te sutiles en las propiedades farmacológicas (Fitzgerald,
Actividad como fármacos antihipertensores. Los an- 1992).
tagonistas/3-adrenérgi eos no producen reducción de la pre- El propranolol y otros antagonistas /í-adrenérgicos no
sión arterial en pacientes con presión arterial normal. Sin selectivos inhiben la vasodilatación causada por el isopro-
embargo, estos fármacos disminuyen la presión arterial en terenol, y aumentan la reacción presora a la adrenalina.
sujetos hipertensos. A pesar de su empleo generalizado, Esto tiene importancia particular en los pacientes con feo-
no se han dilucidado los mecanismos antes de este efecto cromocitoma, en quienes deben emplearse antagonistas
clínico importante. La descarga de renina desde el aparato /í-adrenérgicos sólo después de haberse establecido el blo-
yuxtaglomerular recibe el estímulo del sistema nervioso queo a-adrenérgico adecuado. Esto evita la vasoconstric-
simpático, y los antagonistas /í-adrenérgicos bloquean este ción descompensada mediada por los receptores a que
efecto (cap. 31). Sin embargo, no es tan clara la relación causa la adrenalina secretada por el tumor.
entre este fenómeno y la disminución de la presión arte-
rial. Algunos investigadores han observado que el efecto Aparato respiratorio. Los antagonistas /í-adrenérgicos
antihipertensivo del propranolol es más notable en los pa- no selectivos como el propranolol bloquean a los recepto-
cientes con concentraciones altas de renina en plasma, que res y?2-adrenérgicos del músculo liso bronquial. Esto pue-
en aquéllos con concentraciones bajas o normales. Sin de tener poco efecto en la función pulmonar en los indivi-
embargo, los antagonistas de los receptores/í son eficaces duos normales. Sin embargo, en los pacientes asmáticos o
incluso en individuos con renina plasmática baja, y el con enfermedad pulmonar obstructiva crónica este bloqueo
pindolol es un agente antihipertensor eficaz que tiene poco puede producir broncoconstricción que pone en peligro la
o ningún efecto en la actividad plasmática de renina (Fris- vida. Aunque los agonistas o los antagonistas ^-selecti-
hman, 1983). vos con actividad simpaticomimética intrínseca tienden a
Los receptores /í-adrenérgicos presinápticos potencian incrementar en menor grado que el propranolol la resis-
la descarga de noradrenalina desde las neuronas simpáti- tencia de las vías respiratorias en los pacientes asmáticos,
cas, pero no está clara la importancia de la descarga dis- estos fármacos deben emplearse sólo con gran precaución,
minuida de noradrenalina para los efectos antihipertensi- si acaso se utilizan, en los pacientes con enfermedades
vos de los antagonistas /í-adrenérgicos. Aunque no cabría broncospásticas. Parecen promisorios algunos fármacos de
esperar que los bloqueadores /? redujeran la contractilidad aparición más reciente, como el celiprolol, con selectivi-
del músculo liso vascular, la administración duradera de dad por el receptor /í, y agonismo parcial en el /32, aunque
estos compuestos a pacientes hipertensos acaba por pro- es limitada la experiencia clínica con ellos (Pujet y col.,
ducir disminución de la resistencia vascular periférica (Man 1992).
in't Veld y col., 1988). No se ha identificado el mecanismo
de tan importante efecto, pero esta reducción retrasada de Efectos metabólicos. Los antagonistas ^-adrenérgicos
la resistencia vascular periférica ante un decremento per- modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las
sistente del gasto cardiaco parece explicar gran parte de catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan a
los efectos antihipertensivos de estos fármacos. Aunque la glucosa por reacción a la hipoglucemia. Los bloqueado-
se ha supuesto que las acciones de los bloqueadores¡3 pue- res /í no selectivos pueden afectar de manera adversa la
den contribuir también a sus efectos antihipertensivos, hay recuperación de la hipoglucemia en los diabéticos depen-
relativamente pocas pruebas a favor de esta teoría. dientes de insulina. Deben emplearse antagonistas /í-
Algunos antagonistas de los receptores /í-adrenérgicos adrenérgicos con gran precaución en los pacientes con dia-
generan efectos adicionales que pueden contribuir a su betes lábil. Es preferible un compuesto/í,-selectivo, puesto
capacidad para disminuir la presión arterial. Se han suge- que estos fármacos tienden menos a retrasar la recupera-
rido tres propiedades de algunos antagonistas de los re- ción de la hipoglucemia. Todos los bloqueadores y? enmas-
ceptores /? como contribuyentes a la vasodilatación peri- caran la taquicardia que se observa de manera característi-
férica: bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, agonismo ca en caso de hipoglucemia, lo cual niega al sujeto un signo
de los receptores /í-adrenérgicos, y uno o varios mecanis- importante de advertencia. Aunque la secreción de insuli-
mos independientes de los receptores adrenérgicos (Pri- na es potenciada por los agonistas/í-adrenérgicos, sólo rara
chard, 1992). Por ejemplo, los fármacos como labetalol y vez el bloqueo /í trastorna la descarga de insulina.
carbedilol, que bloqueen de manera directa a los recepto-
res a,-adrenérgicos, disminuyen la resistencia periférica. Los receptores /í-adrenérgicos median la activación de la li-
El saliprolol parece ser un agonista parcial del receptor /í 2 , pasa sensible a las hormonas en las células grasas, lo cual da por
y tener propiedades vasodilatadoras mediadas por los re- resultado descarga de ácidos grasos libres en la circulación. En
Capitulo ¡O Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 251
el capítulo 6 se analiza la función potencial de los receptores /?3 minas (cap. 25). Los antagonistas /^-adrenérgicos pueden tener
para mediar esta reacción en el ser humano. Este incremento del efectos en la función plaquetaria (Frishman y Weksler, 1984).
flujo de ácidos grasos es una fuente energética importante para
el músculo en ejercicio. Los antagonistas ^-adrenérgicos pue-
den atenuar la descarga de ácidos grasos libres desde el tejido ANTAGONISTAS 0-ADREN ERG ICOS QUE
adiposo. Aun así, en algunos pacientes, los bloqueadores /5 no NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO
selectivos aumentan de manera moderada las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos y disminuyen las de las lipoproteí-
ñas de alta densidad. No suelen cambiar las concentraciones de Propranolol
lipoproteínas de densidad baja (Miller, 1987). Aunque no se ha
aclarado la importancia de estos cambios, preocupa que puedan En vista de la amplia experiencia con el propranolol, se ha
producirse efectos adversos, sobre todo en sujetos hipertensos convertido en un fármaco útil como prototipo (cuadro 10-
(Reaven y Hoffman, 1987; Rabkin, 1993). Los antagonistas /J,- 3). El propranolol interactúa con igual afinidad con los
selectivos y los que tienen actividad simpaticomimética intrín- receptores /?, y /í2» carece de actividad simpaticomimética
seca pueden tener un menor efecto en el metabolismo de los intrínseca y no bloquea a los receptores a-adrenérgicos.
lípidos que los antagonistas no selectivos. No está claro el me-
canismo de tales efectos.
Absorción, destino y eliminación. El propranolol (clor-
Los agonistas fi-adrenérgicos disminuyen la concentración hidrato de propranolol; INDERAL, ÍPRAN) es muy lipófüo y
plasmática de K* al promover la captación del ion, de manera se absorbe casi por completo por la vía oral. Sin embargo,
predominante hacia el interior del músculo estriado. En reposo,
gran parte del fármaco se metaboliza en el hígado durante
la administración intravenosa de solución de adrenalina dismi-
nuye la concentración plasmática de K+ (Brown y col., 1983). El su primer paso por la circulación porta; en promedio, sólo
incremento notable en la concentración de adrenalina que se pro- llega a ¡a circulación general una proporción de 25%
duce en caso de estrés (como infarto del miocardio) puede gene- aproximadamente. Además, existe gran variación entre los
rar hipopotasemia, que predispondría a las arritmias cardiacas individuos en la depuración pregeneral del propranolol por
(Struthers y Reid, 1984). Un antagonista experimental, ICI el hígado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las
118551, que tiene gran afinidad por los receptores (¡}2 y j}3 concentraciones plasmáticas (aproximadamente 20 veces)
adrenérgicos, bloquea el efecto hipopotasémico de la adrenalina después de la administración oral del fármaco, y contribu-
(Brown y col., 1983; Emorine y col., 1989). El ejercicio incre- ye a la gran variedad de dosis en términos de eficacia clí-
menta la salida de K.+ desde el músculo estriado. Las catecola- nica. El grado de extracción hepática del propranolol dis-
minas tienden a amortiguar el incremento del K+ al aumentar su
minuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la
entrada en el músculo. Los agentes de bloqueo ¡3 anulan este
efecto amortiguador (Brown, 1985). biodisponibilidad del propranolol mediante ingestión con-
comitante de alimentos y durante la administración pro-
Otros efectos. Los antagonistas /í-adrenérgicos suprimen el longada del fármaco.
temblor inducido por las catecolaminas. Bloquean también la El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4
inhibición de Ja desgran(ilación del mastocito por las catecola- L/kg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del fár-
Cuadro 10-3. Características farmacológicas de los antagonistas ^-adrenérgicos
Actividad Actividad
s impa ticomimética estabiiizadora de la Solubilidad en Biodisponibilidad Vida media en
Compuesto intrínseca membrana lípidos. log Kp* oral, % plasma, horasi
I. Antagonistas fi 0¡ + fi^ adrenérgicos no selectivos

Propranolol 0 ++ 3.65 -25 3-5
Nadolol 0 0 0.7 -35 10-20
Timolol 0 0 2.1 -50 3-5
Pindoiol ++ ± 1.75 -75 3-4
Labetalol} -% f — -20 4-6
11. Antagonistas fi ¡-adrenérgicos
Metoprolol 0 ± 2.15 -40 3-4
Atenolol 0 0 0.23 -50 5-8
Esmolol 0 0 — — 0.13
AcebutoJol + + 1.9 -40 2-4
* Kp es el coeficiente de partición de octanol y agua; propranolol y atenolol se encuentran en los extremos lipofílico c hidrofilieo, respectivamente.
f La duración del efecto, en genera!, es más prolongada de lo que se deduciría de la Í( ; plasmática.
+ El labetalol es también un antagonista « r adrenérgico potente. En el texto se describen las actividades de los distintos isómeros del labetalol.
IM ILN n-.: Drayer (1987), McDevitt {1987) y 0 tras referencias citadas en el texto.
maco en la circulación se encuentra fijo a proteínas plas- namiento cardiaco. Si no se obtiene la reacción esperada, podrá
máticas. Se metaboliza de manera extensa, y la mayor parte darse una segunda dosis después de varios minutos. Si la bradi-
de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del cardia es excesiva, se administra atropina para incrementar la
metabolismo hepático es el 4-hidroxipropranolol, que tie- frecuencia cardiaca. Se inicia el cambio al tratamiento por vía
oral a la brevedad posible
ne alguna actividad antagonista ^-adrenérgica.
El análisis de la distribución del propranolol, su depura-
ción por el hígado y su actividad se ven complicadas por Nadolol
la estereoespecificidad de estos procesos (Walle y col.,
1988). Los enantiómeros (-) del propranolol y otros blo- El nadolol (CORGARD) es un antagonista de acción prolon-
queadores fi son las formas activas del fármaco. Este gada con igual afinidad por los receptores fí\ y /32-adrenér-
enantiómero del propranolol parece depurarse con mayor gicos. Está desprovisto de actividad tanto estabilizante de
lentitud desde el cuerpo que el enantiómero inactivo. La la membrana como simpaticomímética intrínseca. Una
depuración del propranolol puede variar con el flujo san- característica distintiva del nadolol es su vida media rela-
guíneo hepático y en caso de enfermedad del hígado, y tivamente larga.
también cambiar durante la administración de otros fár-
macos que afectan ai metabolismo hepático. Se ha encon- Absorción, destino y eliminación. El nadolol es muy soluble
trado muy poca aplicación a la vigilancia de las concen- en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su
traciones plasmáticas de propranolol, puesto que los puntos biodisponibilidad es de casi 35% (Frishman, 1981). La variabi-
clínicos terminales (reducción de la presión arterial y la lidad entre individuos es menor que en el caso del propranolol.
frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Son La solubilidad baja del nadolol en el tejido graso puede dar por
complejas las relaciones entre las concentraciones plas- resultado menores concentraciones del fármaco en el encéfalo,
en comparación con lo que ocurre con los antagonistas/?-adrenér-
máticas de propranolol y sus efectos farmacodinámicos;
gicos más liposolubles. Aunque muchas veces se ha sugerido
por ejemplo, a pesar de su corta vida media en plasma (cer- que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con
ca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de dura- los antagonistas /?-adrenérgicos hidrófilos, son limitados los da-
ción suficiente para permitir su administración dos veces tos de pruebas con grupo testigo a favor de esta afirmación. El
al día. Parte del enantiómero (-) del propranolol y otros nadolol no se metaboliza de manera extensa y se excreta en gran
bloqueadores /í se capta en las terminaciones nerviosas medida intacto por la orina. La vida media del fármaco en el
simpáticas y se descarga cuando se produce estimulación plasma es de casi 20 h; en consecuencia, por lo general se admi-
nerviosa simpática (Walle y col., 1988). nistra una sola vez al día. Se puede acumular en los pacientes
con insuficiencia renal, por lo que la dosificación se reducirá en
Se ha creado una formulación de propranolol de libera- estos individuos.
ción sostenida (INDERAL-LA) para conservar las concentra-
ciones terapéuticas del propranolol en el plasma durante
un periodo de 24 h (Nace y Wood, 1987). La supresión de Timolol
la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva duran-
te todo el intervalo entre dosis, y puede mejorarse la obe- El timolol es un antagonista /í-adrenérgico no selectivo de
diencia del paciente a la prescripción. subtipo. Carece de actividad simpaticomimética intrínse-
Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la hiperten- ca y de actividad estabilizante de la membrana.
sión y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de
Absorción, destino y eliminación. El timolol (maleato de
40 a 80 mg/día. La dosis podrá titularse a continuación en senti-
timolol; BLOCADREN) se absorbe bien por el tubo digestivo y se
do creciente, hasta que se obtenga la reacción óptima. Para el
somete a metabolismo moderado de primer paso. Se metaboliza
tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a inter-
ampliamente en hígado y sólo aparece en la orina una cantidad
valos de menos de una semana, según la reacción clínica obser-
pequeña del fármaco intacto. La vida media plasmática es de
vada. En caso de hipertensión, quizá no aparezca durante varias
casi cuatro horas. Tiene interés que la formulación ocular de
semanas la reacción completa de la hipertensión. De manera ca-
timolol, que se emplea para el tratamiento del glaucoma, se pue-
racterística, las dosis son menores de 320 mg/día. Si el propra-
de absorber de manera extensa por vía general (cap. 65); puede
nolol se toma dos veces al día contra la hipertensión, debe me-
producir efectos adversos en pacientes sensibles, como los
dirse la presión arterial justamente antes de administrar la dosis
asmáticos o quienes portan insuficiencia cardiaca congestiva.
para garantizar que la duración del efecto sea lo bastante prolon-
gada. Se puede valorar la suficiencia del bloqueo /3-adrenérgico
si se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejerci-
cio. El propranolol se puede administrar por vía intravenosa en Pindolol
e! tratamiento de arritmias que ponen en peligro la vida, o de
pacientes sometidos a un procedimiento anestésico. En estas cir- El pindolol (VISKEN) es un antagonista /í-adrenérgico no
cunstancias, la dosis ordinaria es de 1 a 3 mg, que se aplica con selectivo de subtipo, con actividad simpaticomimética in-
lentitud (menos de I mg/min), con vigilancia cuidadosa y fre- trínseca. Tiene una actividad baja de estabilización de la
cuente de la presión arterial, el electrocardiograma y el funcio- membrana y es moderadamente soluble en lípidos.
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpatícomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 253
Aunque se cuenta sólo con datos limitados, los bloqueadores ceptores /?2; esto puede contribuir a la vasodilatación (Baum y
fi con actividad agonista parcial leve pueden generar reduccio- col., 1981). El labetalol puede tener también cierta habilidad
nes más pequeñas de la frecuencia cardiaca y la presión arterial vasodilatadora directa (Dage y Hsieh, 1980).
en reposo. De ahí que se prefieran estos fármacos como agentes Las acciones del labetalol en los receptores tanto a, como fí-
antihipertensores en individuos con disminución de la reserva adrenérgicos contribuyen a la disminución de la presión arterial
cardiaca o proclividad a la bradicardia. De todas maneras, no se que se observa en los pacientes hipertensos. El bloqueo del re-
ha demostrado de manera firme la importancia clínica del ago- ceptor cr, produce relajación del músculo liso arterial y vasodi-
nismo parcial en pruebas con grupo testigo, pero puede tenerla latación, en particular en la posición erecta. El bloqueo fi¡ con-
en ciertos pacientes (Fitzgerald, 1993). Los compuestos del tipo tribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear
del pindolol bloquean los incrementos de la frecuencia cardiaca la estimulación simpática refleja del corazón. Además, puede
y el gasto cardiaco inducidos por el ejercicio. contribuir a la vasodilatación la actividad simpaticomimética
intrínseca del labetalol a nivel de los receptores (32-
Absorción, destino y eliminación. El pindolol se absorbe casi El labetalol se encuentra en presentación oral para el trata-
por completo por la vía oral, y tiene una biodisponibilidad mo- miento de la hipertensión crónica, y en una intravenosa para uti-
deradamente alta. Estas propiedades tienden a volver mínima la lizarse en urgencias antihipertensivas (cap. 33). Se ha relaciona-
variación entre individuos en las concentraciones plasmáticas do con lesión hepática en un número limitado de pacientes (Clark
del fármaco que se logran después de su administración oral. y col., 1990).
Casi 50% del pindolol se metaboliza por último en hígado. Los
metabolitos principales son derivados hidroxilados que a conti- Absorción, destino y eliminación. Aunque el labetalol se ab-
nuación se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su ex- sorbe por completo en el intestino, muestra depuración extensa
creción renal. El resto del fármaco se elimina sin cambios por la de primer paso; su biodisponibilidad es de sólo 20 a 40%, y muy
orina. La vida media plasmática del pindolol es de casi cuatro variable (McNeil y Louis, 1984). La ingestión de alimentos pue-
horas; su depuración se reduce en pacientes con insuficiencia de incrementar su biodisponibilidad. El fármaco se metaboliza
renal. con rapidez y de manera extensa en hígado, por biotransforma-
ción oxidativa y glucuronidación; se encuentra muy poco fár-
maco sin cambios en orina. La tasa de metabolismo del labetalol
Labi'talol es sensible a los cambios del flujo sanguíneo hepático. La vida
media del fármaco es de casi ocho horas. La vida media del isó-
El labetalol (clorhidrato de labetalol; NORMODYNE, TRANSDATE) mero R,R del labetalol (dilevalol) es de casi 15 h. El labetalol
es representativo de una clase relativamente nueva de fármacos brinda un ejemplo interesante y desafiante de modelación far-
que actúan como antagonistas competitivos a nivel de los recep- macocinética y farmacodinámica aplicada a un fármaco que es
tores tanto a, como ^-adrenérgicos. El labetalol tiene dos cen- una mezcla racémica de isómeros con cinética y acciones far-
tros ópticos, y la formulación empleada en clínica contiene can- macológicas diferentes (Donnely y Macphee, 1991).
tidades iguales de los cuatro diastereómeros (Gold y col., 1982).
Las propiedades farmacológicas de este compuesto son comple-
jas porque cada isómero tiene actividades relativamente dife-
ANTAGONISTAS A D R E N É R G I C O S
rentes. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo
^-SELECTIVOS
de los receptores a,-adrenérgicos (en comparación con el subti-
po a2), bloqueo de los receptores fl] y/J 2 , actividad agonista par-
cial a nivel de los receptores &, e inhibición de la captación Metoprolol
neuronal de noradrenalina (efecto del tipo del de la cocaína) (cap.
6). La potencia de la mezcla de bloqueo /f-adrenérgico es cinco El metoprolol es un antagonista adrenérgico / í r s e l e c t i v o
a 10 veces la del bloqueo a-adrenérgico (Blakeley y Summers, carente de actividad simpaticomimética intrínseca.
1977; Drew y col., 1978; Gold y col., 1982).
Los efectos farmacológicos del labetalol resultaron más evi- Absorción, destino y eliminación. El metoprolol (tartrato de
dentes desde que se separaron y sometieron a prueba manera metoprolol; LOPRESSOR) se absorbe casi por completo por la vía
individual los cuatro isómeros. El isómero R,R es casi cuatro oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja (casi de
veces más potente como antagonista/f-adrenérgico que el labeta- 40%) a causa del metabolismo de primer paso. Las concentra-
lol racémico y constituye gran parte del bloqueo /í producido ciones plasmáticas del fármaco varían con amplitud (hasta 17
por la mezcla de isómeros. Como antagonista at, este isómero veces), quizá por diferencias de origen genético en la tasa de
tiene una potencia menor de 20% en comparación con la mezcla metabolismo (Benfield y col., 1986). El metoprolol se metaboli-
racémica (Sybertz y col., 1981; Gold y col., 1982). El isómero za en grado extenso por acción del sistema de la monooxigenasa
R,S está casi totalmente desprovisto de efectos tanto como /?- hepática, y sólo se recupera sin cambios de la orina 10% del
adrenérgicos. El isómero S,R carece casi por completo de activi- fármaco administrado. La vida media del metoprolol es de tres a
dad de bloqueo ^-adrenérgico, pero aun así es cinco veces más cuatro horas.
potente como bloqueador ax que el labetalol racémico. El isó-
mero S.S está desprovisto de actividad de bloqueo /?, y tiene una Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial ordinaria para el
potencia semejante a la del labetalol racémico como antagonista tratamiento de la hipertensión es de 100 mg/día. El fármaco es
de los receptores a, (Gold y col., 1982). El isómero R,R tiene eficaz, en ocasiones, cuando se administra una vez al día, aun-
alguna actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re- que a menudo se emplea repartido en dos dosis. La posología se
254 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápíicas y neuroefectoras
puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra una Es molo I

reducción óptima de la presión arterial. Si se toma sólo una vez
al día, es importante confirmar que se controle la presión arterial Es un antagonistas-selectivo de acción muy breve. Tiene
durante todo el periodo de 24 h. En general se utiliza repartido poca o tal vez ninguna actividad simpaticomimética in-
en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Presenta-
ciones posológicas ordinarias de metoprolol encuentran indica-
trínseca y carece de acciones de estabilización de mem-
ciones amplias para tratar hipertensión y cardiopatía isquémica. brana. El esmolol, administrado por vía intravenosa, re-
Hace poco se idearon nuevos sistemas de dosificación que brin- sulta útil cuando se desea producir un bloqueo/? de duración
dan tasas relativamente constantes de descarga del fármaco du- breve o tratar a pacientes graves en quienes los efectos
rante periodos de 24 h (Plosker y Clissold, 1992). Se cuenta con adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipo-
pruebas de que, para el tratamiento de la hipertensión y la angi- tensión pueden requerir la interrupción rápida de su admi-
na, estas formulaciones tienen una eficacia semejante a las de nistración.
las formas posológicas ordinarias. Es posible, aunque no se ha
demostrado, que la conservación de concentraciones plasmáti- Absorción, destino y eliminación. El esmolol (clorhidrato de
cas con eficacia clínica dentro de márgenes estrechos pueda vol- esmolol; BREVIBLOC) tiene una vida media de casi ocho minutos,
ver máxima a ésta, a la vez que reduce los efectos adversos del y un volumen manifiesto de distribución de casi 2 L/kg (apéndi-
fármaco. Se cuenta con una presentación intravenosa de tartrato ce II). El fármaco contiene un enlace estérico, y se hidroliza con
de metoprolol para la terapéutica inicial de los pacientes con rapidez por acción de las esterasas de los eritrocitos. La vida
infarto agudo del miocardio. En quienes no toleran la dosis inmedia del metabolito del ácido carboxílico del esmolol es mu-
travenosa completa, la medicación se inicia por vía oral tan pronto cho más larga (cuatro horas), y se acumula durante su adminis-
como lo permita la situación clínica. En las personas que mani- tración prolongada en solución intravenosa (Benfield y Sorkin,
fiestan intolerancia grave, será necesario interrumpir el tratamien- 1987). Sin embargo, este metabolito tiene muy poca potencia
to. El metoprolol está contraindicado para el tratamiento del in- como antagonista ^-adrenérgico (1/500 de la potencia del esmo-
farto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca lol; Reynolds y col., 1986); se excreta por orina.
menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el El bloqueo /?-adrenérgico producido por el esmolol se inicia
de primer grado {intervalo P-R de 0.24 s o más), presión sistóli- con gran rapidez; ocurren efectos hemodinámicos máximos en
ca menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a plazo de seis a 10 min después de la administración de una dosis
grave (cap. 34). de saturación, y el bloqueo fi se atenúa en grado importante en
plazo de 20 min después de interrumpir la administración intra-
venosa. El esmolol puede tener efectos hipotensivos sobresa-
lientes en sujetos normales, aunque no está claro el mecanismo
Atenolol (Reilly y col., 1985).
Como el esmolol se emplea en situaciones urgentes en las que
El atenolol (TENORMIN) es un antagonista ^¡-selectivo case justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores /?-
rente de actividad simpaticomimética intrínseca (Wadworth adrenérgicos, de manera característica se administra una dosis
y col., 1991). El atenolol es muy hidrófilo, y parece pene- de saturación, seguida de administración continua de solución
trar en el encéfalo sólo en un grado limitado. Su vida me- intravenosa. Si no se observa un efecto terapéutico adecuado en
dia es un poco más larga que la del metoprolol. plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturación, seguida
de administración de sostén a un ritmo más rápido. Este proce-
Absorción, destino y eliminación. El atenolol se absorbe de so, que incluye tasas progresivamente mayores de administra-
manera incompleta (casi 50%), pero la mayor parte de la frac- ción, puede requerir repetición hasta que se llegue al punto final
ción absorbida llega a la circulación general. Las concentracio- deseado (es decir, disminución de la frecuencia cardiaca o de la
nes plasmáticas de atenolol muestran una variación relativamente presión arterial).
pequeña, en comparación con la mayor parte de los otros anta-
gonistas /í-adrenérgícos, y las concentraciones máximas en los
diferentes pacientes varían sólo dentro de un orden del cuádru- Acebutolol
ple (Cruickshank, 1980). El fármaco se excreta principalmente
sin cambios por la orina y su sem i eliminación es de cinco a ocho El acebutolol es un antagonista adrenérgico /3,-selectivo,
horas. Se acumula en pacientes con insuficiencia renal, por lo
con alguna actividad simpaticomimética intrínseca.
que la posologia debe ajustarse en aquéllos con una depuración
de creatinina menor de 35 ml/min. Absorción, destino y eliminación. El acebutolol (clorhidrato
de acebutolol; SECTRAL) se absorbe bien, pero se metaboliza de
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de atenolol en el manera extensa hasta convertirse en un metabolito activo, diace-
tratamiento de la hipertensión suele ser de 50 mg/día, adminis- tolol, que explica la mayor parte de la actividad de este com-
trados en una sola toma. Si no se observa una reacción terapéu- puesto (Singh y col., 1985). De manera característica, la vida
tica adecuada en plazo de algunas semanas, la dosis diaria se media del acebutolol es de casi tres horas, pero la del diacetolol
puede incrementar a 100 mg; es poco probable que dosis más es de ocho a 12 h; se excreta por la orina.
altas produzcan un efecto antihipertensivo mayor. Se ha demos-
trado la eficacia del atenolol, en combinación con un diurético, Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de acebutolol en
en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada. la hipertensión suele ser de 400 mg/dia; se puede dar en una sola
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores cidrenérgicos 255
dosis, pero quizá se requiera repartirlo en dos dosis para el con- ce un apoyo crucial para la función cardiaca en muchos
trol adecuado de la presión arterial. Suelen lograrse reacciones individuos que tienen trastornos de la función miocárdica.
óptimas con dosis de 400 a 800 mg/día (límites de 200 a 1 200 El bloqueo/3-adrenérgico puede generar o exacerbar la in-
mg). El fármaco debe administrarse dos veces al día para el tra- suficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardia-
tamiento de las arritmias ventriculares.
ca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiome-
galia. No se sabe si los antagonistas ^-adrenérgicos que
poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propie-
OTROS ANTAGONISTAS 0-ADRENERGICOS
dades vasodilatadoras periféricas son más seguros en es-
Hay una plétora de otros antagonistas /i-adrenérgicos que se han
tos casos. Sin embargo, se ha puesto interés en el empleo
sintetizado y valorado también en grados diversos. Bopindoloí de los antagonistas/?-adrenérgicos para tratar la insuficien-
(SANDONORM, otros productos; no disponibles en Estados Uni- cia cardiaca en sujetos determinados {véase más adelan-
dos), carteólo! (CARTROL), oxprenolol (TRASICOR, otros produc- te).
tos) y penbutolot (LEVATOL) en bloqueadores /? no selectivos de La bradicardia es una reacción normal al bloqueo/í-adre-
subtipo con actividad simpaticomimética intrínseca. El carvedüol nérgico; sin embargo, en pacientes con defectos parciales
es un antagonista de los receptores /?-adrenérgicos que también o completos de la conducción auriculoventricular, los an-
induce vasodilatación periférica, mediada al menos en parte por
tagonistas /5-adrenérgicos pueden producir bradiarritmias
bloqueo de los receptores aradrenérgicos (McTavish y col.,
que ponen en peligro la vida. Se requiere precaución par-
1993). Asimismo, el medroxaiol y el bucindolol son bloqueado-
res ^-adrenérgicos no selectivos con actividad de bloqueo de los ticular en sujetos que están tomando otros fármacos, como
receptores a¡ (Rosendorff, 1993). Levobunolol (BETAGAN LIQUI- verapamil o diversos antiarrítmicos que pueden trastornar
FILM) y metipranolot son agonistas /? no selectivos de subtipo la función sinonodal o la conducción auriculoventricular.
que se emplean como agentes locales para tratar el glaucoma Algunos pacientes se quejan de extremidades frías mien-
(Brooks y Gillies, 1992). Bisoprolol (ZP.B) y nebivolol son anta- tras toman antagonistas /?-adrcnérgicos. Pueden empeorar
gonistas^, -selectivos sin actividad agonista parcial (Jamin y col., los síntomas de enfermedad vascular periférica, aunque es
1994; van de Water y col., 1988). El betaxolol (BETOPTIC), anta- infrecuente que suceda así (Lepántalo, 1985), o puede de-
gonistas-selectivo, se encuentra en un preparado oftálmico con-
sarrollarse el fenómeno de Raynaud. No se ha dilucidado
tra el glaucoma y en una formulación oral para tratar la hiperten-
si los antagonistas adrenérgicos/? r selectivos, fármacos con
sión general. El betaxolol tiende menos a inducir broncospasmo
que los preparados oftálmicos de los bloqueadores /? no selecti- actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re-
vos timolol y levobunolol. Asimismo, se ha sugerido que la ad- ceptores /?2, o los fármacos que poseen actividad de blo-
ministración ocular de carteolol quizá genere menos probabili- queo a i , tienden menos a exacerbar la claudicación inter-
dad que el timolol de producir efectos generales, posiblemente mitente.
por su actividad simpaticomimética intrínseca; no obstante, se La interrupción repentina de la administración de anta-
requiere vigilancia constante (Chrisp y Sorkin, 1992). El celi- gonistas /^-adrenérgicos después de tratamiento prolonga-
prolol (SELECOR) es un antagonista de los receptores adrenérgicos do puede agravar la angina e incrementar el riesgo de
/Vselectivos c o ° agonismo /?2-selectivo, lo mismo que propie-
muerte repentina. No está claro el mecanismo subyacente,
dades vasodilatadoras débiles adicionales por un mecanismo no
dilucidado (Milne y Buckely, 1991). El sotalol (BETAPACE) es un pero está bien establecido que se produce incremento de
antagonista/? no selectivo carente de acciones estabilizantes de la sensibilidad a los agonistas /3-adrenérgicos en los pa-
la membrana. Sin embargo, posee acciones antiarrilmicas inde- cientes que se han sometido a tratamiento prolongado con
pendientes de su capacidad para bloquear a los receptores /?- algunos antagonistas /3-adrenérgicos después de interrum-
adrenérgicos (Ritton y Sorkin, 1993; cap. 35). La propafenona pir de manera repentina la administración del bloqueador.
(RYTHMOL) es un bloqueador del canal del Na+, que también es Por ejemplo en quienes reciben los antagonistas, se embo-
antagonista de los receptores ^-adrenérgicos (Bryson y col., tan las reacciones cronotrópicas al isoproterenol; sin em-
1993). bargo, la interrupción repentina de este compuesto da como
resultado una sensibilidad al isoproterenol mayor que lo
normal. Este aumento de la sensibilidad resulta evidente
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES varios días después de interrumpir la administración de
propranolol, y puede persistir durante una semana por lo
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas menos (Nattel y col., 1979). Este incremento de la sensibi-
/3-adrenérgicos son consecuencias farmacológicas del blo- lidad se puede atenuar mediante disminución progresiva
queo de los receptores /?; son infrecuentes las reacciones de la dosis del bloqueador/? durante varias semanas, antes
adversas graves no relacionadas con el bloqueo de los re- de interrumpirlo por completo (Rangno y col., 1982). Se
ceptores /?. ha observado también hipersensibilidad al isoproterenol
después de la interrupción repentina del metoprolol, pero
Aparato cardiovascular. Los antagonistas ^-adrenér- no del pindolol (Rangno y Langlois, 1982). La concentra-
gicos inducen insuficiencia cardiaca congestiva en pacien- ción de receptores /3-adrcnérgicos en los linfociíos circu-
tes sensibles, puesto que el sistema nervioso simpático ofre- lantes se encuentra incrementada en los sujetos que han
recibido propranolol por largo tiempo; el pindolol tiene el munes de sobredosificación son hipotensión, bradicardia, tiem-
efecto opuesto (Hedberg y col., 1986). No se conocen es- pos largos de conducción AV y complejos QRS ensanchados.
trategias óptimas para interrumpir la administración de Pueden ocurrir convulsiones, depresión o ambas cosas. Es infre-
bloqueadores /?, pero es prudente disminuir la dosis cuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncospasmo, en
ausencia de enfermedad pulmonar. La bradicardia importante
de manera gradual y restringir el ejercicio durante este pe-
debe tratarse al principio con atropina, pero en muchos casos se
riodo. requiere un marcapaso cardiaco. Pueden necesitarse grandes
dosis de isoproterenol o de un agonista a-adrenérgico para tratar
Función pulmonar. Un efecto adverso muy importante la hipotensión. El glucagon tiene efectos cronotrópicos e inotró-
de los antagonistas/í-adrenérgicos es el causado por el blo- picos positivos en corazón, que son independientes de las inte-
queo de los receptores fi2 en el músculo liso bronquial. racciones con los receptores /í-adrenérgicos, y el fármaco ha te-
Estos receptores tienen importancia particular para pro- nido utilidad en algunos pacientes.
mover la broncodilatación en pacientes con enfermedad
broncospástica, y los bloqueadores fi pueden causar un Interacciones farmacológicas. Se han observado interaccio-
incremento de la resistencia de las vías respiratorias que nes tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas entre los
compuestos de bloqueo /í-adrenérgico y otros fármacos. Sales
pone en peligro la vida de estos pacientes. Los fármacos
de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la ab-
con selectividad por los receptores /?], y los que tienen ac- sorción de los bloqueadores/?. Fármacos como fenitoína, rifam-
tividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los recep- pína y fenobarbital, lo mismo que el tabaquismo, inducen enzi-
tores/^, quizá tiendan menos a inducir broncospasmo. Sin mas de biotransformación hepáticas y pueden disminuir las
embargo, es moderada la selectividad de los bloqueadores concentraciones plasmáticas de los antagonistas /í-adrenérgicos
/í actuales por los receptores /í r adrenérgicos; por tanto, que se metabolizan de manera amplia (p. ej., propranolol). La
estos fármacos deben evitarse en todo lo posible en los cimetidina e hidralazina pueden incrementar la biodisponibili-
pacientes con asma. dad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al
alterar el flujo sanguíneo hepático. Los antagonistas /J-adrenér-
gicos pueden trastornar también la depuración de lidocaína.
Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los
Otras interacciones farmacológicas tienen explicaciones far-
antagonistas /í-adrenérgicos relacionados con el SNC con- macodinámicas. Por ejemplo, antagonistas/í-adrenérgicos y blo-
sisten en fatiga, trastornos del sueño (incluso insomnio y queadores de los canales del Ca2+ tienen efectos aditivos en el
pesadillas) y depresión (Thiessen y col., 1990). Se ha puesto sistema de conducción cardiaca. Con frecuencia se intenta lo-
interés en las relaciones entre la incidencia de estos efec- grar efectos aditivos entre los bloqueadores /J y otros fármacos
tos y las características üpófilas de los diversos bloquea- antihipertensores para modificar la presión arterial. Sin embar-
dores fi. Sin embargo, no ha podido establecerse una co- go, la indometacina y otros fármacos anti inflamatorios no este-
rrelación clara (Drayer, 1987; Gengo y col., 1987). roides pueden oponerse a los efectos anti hipertensivos de los
antagonistas /í-adrenérgicos (cap. 27).
Metabolismo. Como se señaló antes, el bloqueo /í-adre-
nérgico puede impedir el reconocimiento de la hipoglu-
cemia por parte del paciente, así como retrasar la recupe- APLICACIONES TERAPÉUTICAS
ración de la hipoglucemia inducida por insulina. Los
antagonistas/í-adrenérgicos deben emplearse con gran pre- Enfermedades cardiovasculares
caución en los diabéticos proclives a reacciones hipoglu-
cémicas; en ellos suelen ser preferibles los agentes /?rse- Los antagonistas ¿í-adrenérgicos se utilizan ampliamente
lectivos. Los antagonistas /í-adrenérgicos incrementan la para tratar la hipertensión (cap. 33) y la angina (cap. 32).
concentración de los trigiicéridos plasmáticos. En muchos sujetos se emplean también para tratar las arrit-
mias supraventriculares y ventriculares (cap. 35).
Efectos diversos. Con escasa frecuencia ocurren síntomas ines- Se ha dedicado gran atención al empleo de los anta-
pecíficos, como estreñimiento, diarrea o indigestión. No se ha gonistas /í-adrenérgicos para tratar el infarto agudo del
definido con claridad la incidencia de disfunción sexual en va- miocardio y prevenir las recurrencias en pacientes que so-
rones hipertensos que se están tratando con antagonistas /f- breviven a un primer ataque. En diversas pruebas se ha
adrenérgicos; aunque está aumentando la experiencia en el em- demostrado que la administración intravenosa de antago-
pleo de los antagonistas/f-adrenérgi eos durante el embarazo, aún nistas /í-adrenérgicos, como metoprolol o atenolo!, duran-
es limitada la información sobre la seguridad de estos fármacos te las fases incipientes del infarto agudo del miocardio pue-
durante la gestación (Widerhom y col., 1987).
de disminuir la mortalidad en casi 10%. No se ha dilucidado
el mecanismo preciso, pero los efectos favorables de los
Sobredosificación. Las manifestaciones de intoxicación por
antagonistas /í-adrenérgicos dependen de las propiedades del antagonistas /í-adrenérgicos pueden originarse de la dis-
fármaco ingerido, en particular su selectividad /f|, su actividad minución de la demanda miocárdica de oxígeno, redistri-
simpaticomimética intrínseca y sus propiedades estabilizadoras bución del flujo sanguíneo miocárdico, reducción de la
de la membrana (Frishman y col., 1984). Manifestaciones co- concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y de
Capitulo 10 Calecolaminas, fármacos simpaíicomimélicos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 257
los efectos antiarrítmicos. En estudios sobre la prevención Los bloqueadores p* pueden atenuar también la cardiomiopatía
secundaria se ha demostrado que propranolol, metoprolol, inducida por calecolaminas en esta enfermedad (Rosenbaum y
atenolol y timolol disminuyen la tasa de mortalidad cuan- col., 1987). En el capítulo 34, se analiza en detalle el tratamien-
do el fármaco se inicia dentro de las primeras semanas del to de la insuficiencia cardiaca.
infarto del miocardio (Frishman y Lazar, 1990).
Otras aplicaciones
Los antagonistas ^-adrenérgicos, en particular el propranolol, se
emplean para tratar la cardiomiopatía obstructiva hipertrófica. Muchos de los signos y síntomas de hipertiroidismo son remi-
El propranolol es útil para aliviar la angina, las palpitaciones y niscentes de las manifestaciones del aumento de la actividad del
el síncope en pacientes con este trastorno. Su eficacia se rela- sistema nervioso simpático. De hecho, el exceso de hormona
ciona, probablemente, con alivio parcial del gradiente parcial a tiroidea incrementa la expresión de los receptores ^-adrenérgicos
lo largo de la vía de salida. Aunque los antagonistas /S-adrenérgi- en algunos tipos de células. Los antagonistas ^-adrenérgi-
cos pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pa- cos controlan muchos de los signos y síntomas cardiovasculares
cientes sensibles, estos fármacos suelen ser útiles para tratar al- del hipertiroidismo y son auxiliares útiles en el tratamiento defi-
gunos casos de cardiomiopatía dilatada. Un raciocinio para su nitivo (Geffher y Hershman, 1992). Además, el propranolol in-
empleo consiste en que el bloqueo limitado de los receptores/J, hibe la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina, efecto
podría reducir los efectos indeseables en la función miocárdica que puede ser independiente del bloqueop\ Sin embargo, se acon-
producidos por el incremento de la estimulación simpática que seja precaución cuando se traten pacientes con agrandamiento
se genera en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (Bristow, del corazón, puesto que la administración de bloqueadores /J-
1993). Los resultados de este método esperan la conclusión de adrenérgicos puede precipitar en ellos insuficiencia cardiaca con-
pruebas clínicas apropiadas (véase Perspectivas, más adelante). gestiva (véase una descripción más amplia del tratamiento del
Las pruebas preliminares de diversos estudios relativamente hipertiroidismo en el cap 56).
pequeños sugieren posibles efectos beneficiosos del tratamiento
prolongado con bloqueadores p1 en los pacientes con cardiomio- Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia
patía dilatada. Los resultados de un gran estudio con asignación de la jaqueca o migraña (Tfelt-Hansen, 1986); no se ha dilucida-
aleatoria a tratamiento y placebo (casi 400 casos) de pacientes do el mecanismo de tal efecto, y estos fármacos carecen de uti-
que presentaban insuficiencia cardiaca moderadamente grave por lidad para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21).
cardiomiopatía dilatada idiopática han mostrado que el tratamien- El propranolol y otros bloqueadores fi son eficaces para con-
to con dosis bajas del antagonista p*-adrenérgico metoprolol ate- trolar las crisis agudas de pánico en individuos que deben actuar
nuaba la tasa de deterioro clínico y reducía los síntomas y la en público o enfrentar otras situaciones que producen ansiedad
lesión cardiaca (Waagstein y col., 1993). Se requieren otros es- (Lader, 1988). Por tanto, la administración profiláctica del fár-
tudios extensos en condiciones controladas antes de aplicar es- maco tranquiliza a los oradores y puede mejorar la calidad de
tos resultados a las diversas causas de la insuficiencia cardiaca ejecución de los músicos (Brantigan y col., 1982). Se reducen
congestiva, y a otros antagonistas ^-adrenérgicos, entre ellos los taquicardia, temblores musculares y otros signos de aumento de
que cuentan cu,, actividad simpaticomimética intrínseca y pro- la actividad simpática. El propranolol puede ser también útil para
piedades vasodilatadoras. Los antagonistas/J-adrenérgicos se uti- tratar el temblor esencial.
lizan para tratar las arritmias en pacientes que portan prolapso Los antagonistas ^-adrenérgicos disminuyen la presión intra-
de la mitral. Estos fármacos pueden tener también eficacia en ocular al reducir, probablemente, la tasa de producción de hu-
algunos casos de hipotensión postural, aunque no se ha diluci- mor acuoso por el cuerpo ciliar. En el capítulo 65 se analiza el
dado el mecanismo. empleo de los bloqueadores p1 en aplicación local para tratar el
glaucoma. Aunque esta forma de administración suele tolerarse
Los bloqueadores p1 se emplean con frecuencia en el trata- bien, estos compuestos se absorben hacia la circulación general,
miento médico del aneurisma aórtico disecante agudo; su utili- lo cual puede producir efectos cardiovasculares y pulmonares
dad se debe a la reducción de la fuerza de la contracción mio- adversos en pacientes sensibles. Por consiguiente, será necesa-
cárdica y a la tasa de desarrollo de esta fuerza. El nitroprusia- rio emplear estos fármacos con gran precaución en los pacientes
to es una alternativa, pero cuando se administra en ausencia de con glaucoma en riesgo de efectos sistémicos adversos de los
bloqueo p*-adrenérgico produce taquicardia indeseable. Los pa- antagonistas en los receptores p\
cientes con síndrome de Marfan pueden desarrollar de manera
Los bloqueadores (3 pueden tener alguna utilidad para tratar a
progresiva dilatación de la aorta, que suele dar por resultado di-
pacientes que se someten a abstinencia de alcohol y a quienes
sección y regurgitación aórticas, causas principales de acorta-
presenten acatisia. Aunque se ha sugerido que estos fármacos
miento de la esperanza de vida en estos pacientes. Hay pruebas
previenen la hemorragia por varices en personas con hiperten-
que sugieren que el tratamiento crónico con propranolol puede
sión porta, se requiere información adicional.
ser eficaz para retardar el avance de la dilatación aórtica y de sus
complicaciones en pacientes con síndrome de Marfan (Shores y
col., 1994). Se emplean antagonistas /í-adrenérgicos para com-
batir las arritmias en enfermos con feocromocitoma (cap. 35). Selección del antagonista /9-adrenérgico apropiado
Sin embargo, es muy importante iniciar el tratamiento con un
bloqueador de los receptores a antes de administrar un antago- Los diversos antagonistas /3-adrenérgicos que se emplean
nista. Por lo demás, la hipertensión se puede intensificar a causa en el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen
de la pérdida de la vasodilatación mediada por los receptores ft2. tener eficacias semejantes. La selección del fármaco más
apropiado para un paciente determinado debe basarse en ha aclarado en qué grado estos fármacos podrían compa-
las diferencias farmacocinéticas y farmacológicas entre los rarse desde el punto de vista clínico en términos de efec-
compuestos disponibles, así como su costo y su relación tos adversos y eficacia. Además, no puede suponerse por
con los problemas médicos concomitantes. En el caso de fuerza que estas acciones múltiples de un solo fármaco
algunas enfermedades (p. ej., infarto del miocardio, jaque- fomenten su eficacia clínica, puesto que puede haber va-
ca) no debe suponerse que todos los miembros de esta cla- riabilidad interpersonal considerable en las acciones de los
se de fármacos sean indistintos o "intercambiables"; debe compuestos de esta clase. Aunque aún hay posibilidades
seleccionarse el más apropiado entre los que tengan efica- para la creación de antagonistas /í-adrenérgicos con pro-
cia comprobada para la enfermedad. Se prefieren los anta- piedades novedosas, existe una necesidad considerable de
gonistas p1,-selectivos para sujetos con broncospasmo, dia- efectuar investigación clínica rigurosa para aclarar las ven-
betes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de tajas (si las hay) de algunos otros fármacos de aparición
Raynaud. Aunque no se ha establecido con claridad algu- reciente en diversas situaciones clínicas, como arteriopatía
na ventaja clínica de los antagonistas /í-adrenérgicos con coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca congesti-
actividad simpaticomimética intrínseca, estos fármacos po- va. Por ejemplo, hace poco se descubrió que el carvedilol,
drían ser preferibles en pacientes con bradicardia. Lo se- antagonista de los receptores /í y vasodilatador con activi-
rían también los antagonistas pVselectivos o fármacos con dad antioxidante, disminuye la mortalidad en pacientes que
actividad simpaticomimética intrínseca, en sujetos que reciben tratamiento ordinario de la insuficiencia cardiaca
portan hiperlipidemia. Además, los antagonistas /í-adre- congestiva en más de 60%, con una vigilancia promedio
nérgicos que dilatan los vasos periféricos, por medio de de seis meses. Esta acción terapéutica pronunciada ilustra
bloqueo a r adrenérgico, agonismo parcial de los recepto- la importancia de no presuponer que fármacos de la mis-
res fi2 o algún otro mecanismo, podrían ofrecer ventajas ma clase tendrán efectos clínicos idénticos.
potenciales en sujetos hipertensos o con insuficiencia car- Están ganando aceptación los antagonistas a (-adre-
diaca congestiva. nérgicos en el tratamiento de la hiperplasia prostática be-
nigna; es necesario examinar con mucho cuidado la efica-
cia y los efectos adversos de cada uno de los diversos
PERSPECTIVAS fármacos disponibles. Las pruebas sobre-las combinacio-
nes de antagonistas ct,-adrenérgicos y la finasterida en es-
La industria farmacéutica ha descubierto y desarrollado a tos pacientes ofrecerán también información importante
un ritmo constante gran variedad de fármacos que activan sobre el tratamiento médico de la hiperplasia benigna de
o inhiben a los receptores adrenérgicos. Sigue siendo un la próstata. La realidad de las ventajas teóricas de los an-
gran desafío evaluar la importancia clínica potencial de tagonistas a,-adrenérgicos en la hipertensión, en términos
las diferencias farmacológicas entre los muy diversos me- de efectos favorables en los lípidos plasmáticos y la tole-
dicamentos con que se cuenta. Además, descubrimientos rancia de la glucosa, requiere pruebas con puntos termina-
recientes relacionados con la heterogeneidad de los subti- les clínicamente importantes, como infarto del miocardio
pos de receptores a nivel molecular ofrecen muchas opor- o accidente vascular cerebral. La percepción reciente de
tunidades para el desarrollo explícito de compuestos nove- los diversos subtipos de receptores a, ofrece la oportuni-
dosos con especificidad por un subtipo particular. dad de desarrollar compuestos novedosos con especifici-
Se ha puesto gran interés en la posibilidad de que los dad potencial por los receptores a-adrenérgicos expresa-
agonistas de los receptores /J3 adrenérgicos de descubri- dos en el músculo liso vascular o prostático, por ejemplo.
miento más reciente sean útiles para movilizar la grasa en Los agonistas a -adrenérgicos como la clonidina se han
seres humanos obesos. Sin embargo, no se han demostra- empleado principalmente para tratar la hipertensión. Sin
do aún las implicaciones farmacológicas y clínicas de este embargo, el reconocimiento creciente de subtipos de re-
criterio. Hay, de todas maneras, pruebas crecientes que ceptores a2, lo mismo que de receptores de la imidazolina,
sugieren que la variación genética potencial que abarca al ha abierto la promesa del desarrollo de antagonistas a2 ca-
gen de los receptores /?3 podría contribuir a la obesidad o a da vez más específicos, como dexmedetomidina, que po-
la diabetes del tipo II (Arner, 1995). drían incrementar los límites de seguridad y eficacia pa-
Existe una plétora de antagonistas /í-adrenérgicos, con ra las indicaciones en anestesia y control del dolor (cap.
amplitud de selectividad por los receptores^,, Hpofilicidad, 14). Además, los agonistas a2 parecen promisorios en el
duración de la acción, agonismo parcial a nivel de los re- tratamiento experimental de la isquemia cerebral y mio-
ceptores /J, o/?2, y habilidad para bloquear a los receptores cárdica. A la fecha, no se ha aclarado la utilidad clínica
a,-adrenérgicos, lo mismo que con actividad vasodilatadora potencial de compuestos como la rilmenidina, que tienen
independiente de los receptores adrenérgicos. Aún no se selectividad por los receptores de la imidazolina.
Capitulo ¡O Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrvnérpcos 259
BIBLIOGRAFÍA
Allwood, M.J., Cobbold, A.F., and Ginsberg, J. Peripheral vascular ef- mographic study of nasal mucosa: effeets of vasoactive substances. J.
fects of noradrenaline, isopropylnoradrenaline, and dopamine. Br. Med. OtolaryngoL, 1983, 72:58-60.
Bull., 1963,79:132-136. Dage, R.C., and Hsieh, C.P. Direct vasodilation by labetalol in anaes-
Andersson, K.-E., and Bende, M. Adrenoceptors in the control of human thetized dogs. Br. J. Pharmacol., 1980, 702:87-93.
nasal mucosal blood flow. Ann. Otoi. Rhinol. Laryngol., 1984, DeBernardis, J.F., Winn, M., Kerkman, D.J., Kyncl, J.J., Buckner, S., and
95:179-182. Horrom, B. A new nasal decongestant. A-57219: a comparison with
Barger, G., and Dale, H.H. Chemical structure and sympathomimetic ac- oxymetazoline. J. Pharm. Pharmacol., 1987, 59:760-763.
tion of araines. J. Physiol. (Lond.), 1910, 47:19-59. Desager, J.P, Harvengt, C, Bianchetti, G., and Rosenzweig, P The ef-
Baum, T.; Watkins, R.W., Sybertz, E.J., Vemulapalli, S., Pula, K.K., fect of cimetidine on the pharmacokinetics of single oral doses of al-
Eynon, E., Nelson, S., Vliet, G.V., Glennon, J., and Moran, R.M. An- fuzosin. ¡n!. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol, 1993, 57:568-571.
tihypertensive and hemodynamic actions of SCH 19927, the R.R-iso- Drew, G.M., Hifditch, A., and Levy, GR Effect of labetalol on the tip-
mer and labetalol. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 2/5:444-452. take of [3H]-( - )-noradrenaline into the isolated vas deferens of the rat.
Bertler, A., Carlsson, A., and Rosengren, E. Reléase by reserpine of cat- Br. J. Pharmacol, 1978,65:471-474.
echolamines from rabbit hearts. Naturwissenschaften, 1956, 45:521. Emergency Cardiac Care Committee and Subcommittees, American Heart
Black, J.W., and Stephenson, J.S. Pharmacology of a new adrenergic beta- Association. Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emer-
receptor blocking compound. Lancet, 1962, 2:311-314. gency cardiac care. JAMA, 1992, 265:2171-2295.
Blakeley, A.G., and Summers, R.J. The effeets of labetalol (AH 5158) on Emorine, L.J., Marullo, S., Briend-Sutren, M.-M., Patey, G., Tate, K„
adrenergic transmíssion in the cat spleen. Br. J. Pharmacol., 1977, Deiavier-Kiutchko, C, and Strosberg, D. Molecular characterization of
59:643-650. the human /33-adrenergic receptor. Science, 1989, 245:1118-1121.
Boutros, A.R., Bravo, E.L., Zanettin, G., and Straffon, R.A. Periopera- Faure, C, Pimoule, C, Vallancien, G„ Langer, S.Z., and Graham, D. Iden-
tive management of 63 patients with pheochromocytoma. Clev. Clin. tification of «i-adrenoceptor subtypes in the human prostate. Life ScL,
J. Med., 1990,57:613-617. 1994,54:1595-1605.
Brantigan, C.O., Brantigan, T.A., and Joseph, N. Effect of beta blockade Fedorak, R.N., Field, M., and Chang, E.B. Treatment of diabetic diarrhea
and beta stimulation on stage fright. Am. J. Med., 1982, 72:88-94. with clonidine. Ann. lntem. Med., 1985, 702:197-199.
Bravo, E.L., Tarazi, R.C., Fouad, R.M., Vidt, D.G., and Gifford, R.W. Flacke, J.W., Bioor, B.C., Fiacke, W.E., Wbng, D„ Dazza, S., Stead,
The clonidine suppression test: a useful aid in the diagnosis of S. W., and Laks, H. Reduced narcotic requirement by clonidine with
pheochromocytoma. N. Engl. J. Med., 1981, 505:623-626. improved hemodynamic and adrenergic stability in patients undergo-
Breslin, D, Fields, D.W., Chou, T.C., Marión, D.N., Kane, M., Vaughan, ing coronary bypass surgery. Anesthesia, 1987, 67:11-19.
E.D. Jr, and Felsen, D. Medical management of benign prostatic hy- Forray, C, Bard, J. A., Wetzel, J.M., Chiu, G-, Shapiro, E„ Tang, R., Lepor,
perplasia: a canine model comparing the in vivo effícacy of alpha-1 H., Hartig, P.R., Weinshank, R.L., Branchek, T.A., and Gluchowski, C.
adrenergic antagonists in the prostate. J. UroL, 1993, 749:395-399. The «padrenergic receptor that mediales smooth muscle contraction
Brown, M.J., Brown, D.C., and Murphy, M.B. Hypokalemia from beta2- ín human prostate has the pharmacoiogical properties of the cloned hu-
receptor stimulation by circulating epinephrine. N. Engl. J. Med., 1983, man a l c subtype. Mol. Pharmacol., 1994, 45:703-708.
509:1414-1419. Garcia-Sainz, J.A.G., Villalobos-Molina, R., Corvera, S„ Huerta-Bahena,
Burn, J.H., and Rand, M.J. The action of sympathomimetic amines in an- J., Tsujimoto, G., and Hoffman, B.B. Differemial effeets of adrener-
imáis treated with reserpine. J. Physiol. (Lond.), 1958, 744:314-336. gic agonists andphorbol esters on the <*i-adrenoceptors of hepatocytes
Buzelin, J.M., Hebert, M., and Blondín, P. Alpha-blocking treatment with and aorta. Eur. J Pharmacol., 1985, 772:393-397.
alfuzosin in symptomatic benign prostatic hyperplasia: comparative Gengo, F.M., Huntoon, L., and McHugh, W.B. Lipid-soluble and water-
study with prazosin. The PRAZALF Group. Br. J. UroL, 1993, soluble beta-blockers: comparison of the central nervous system de-
72:922-927. pressant effect. Arch. ¡ntern. Med, 1987, 747:39-43.
Caine. M., Perlberg, S., and Shapiro, A. Phenoxybenzamine for benign Glassman, A.H., Stetner, F., Walsh, B.T., Raizman, P.S., Fleiss, J.L.,
prostatic obstruction:reviewof 200cases. Urology, 1981,77:542-546. Cooper, T.B., and Covey, L.S. Heavy smokers, smoking cessation, and
The Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm clonidine. Results of a double-blind, randomized trial. JAMA, 1988,
labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. JV. Engl. J. Med., 1992, 259:2863-2866.
527:308-312. Gold, E.H., Chang, W., Cohén, M., Baum, T, Ehrreich, S., Johnson, G.,
Carliner, N.H., Denune, D.P, Finch, C.S., Jr., and Goldberg, L.l. Sodium Prioli, N., and Sybertz, E.J. Synüíesis and comparison of some car-
nitroprusside treatment of ergotamine-induced peripheral ischemia. diovascular properties of the stereoisomers of labetalol. J. Med. Chern.,
JAMA, 1974, 227:308-309. 1982,25:1363-1370.
Chang, E.B., Fedorak, R.N., and Field, M. Experimental diabetic diar- Gold, M.S., Redmond, D.E., and Kleber, H.D. Clonidine blocks acute
rhea in rats: intestinal mucosal denervation hypersensitivity and treat- opiate withdrawal symptoms. Lancet, 1978, 2:599-602.
ment with clonidine. Gastroenterology, 1986, 97:564-569. Goldberg, L.L, and Rajfer, S. I. Dopamine receptors: applications in clin-
Clark, J.A., Zimmerman, H.J., and Tanner, L.A. Labetalol hepatotoxic- ical cardiology. Circulation, 1985, 72:245-248.
ity. Ann. ¡ntern. Med.. 1990, 775:210-213. Goldenberg, M., Aranow, H., Jr., Smith, A.A., and Faber, M. Pheochro-
Clark, J.T., Smith, E.R., and Davidson, J.M. Enhancement of sexual mo- mocytoma and essential hypertensive vascular disease. Arch. ¡ntern.
tivation in male rats by yohimbine. Science, 1984, 225:847-849. Med., 1950, S6:íS23-836.
Cohn, J. N., Archibald, D.G., Ziesche, S-, Franciosa, J.A., Harston, W.E., Grossman, E„ Rosenthal, T., Peleg, E., Holmes, C. and Goldstein. D.S.
Tristani, F.E., Dunkman, W.B., Jacobs, W., Francis, G.S., Flohr, K.H., Oral yohimbine increases blood pressure and sympathetic nervous out-
Goldman, S., Cobb, F.R., Shan, P.M., Saunders, R-, Fletcher, R.D., flow in hypertensive patients. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1993,
Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. The effect of vasodilator ther- 22:22-26.
apy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Vet- Hamihon, C, Dalrymple, H., and Reid, J. Recovery in vivo and in vitro
erans Administration cooperative study. N. Engl. J. Med., 1986, of a-adrenoceptor responses and radioligand binding after
574:1547-1552. phenoxybenzamine. / Cardiovasc. Pharmacol., 1982, 4 Suppl.
Colé, P, Haight, J.S.J., Cooper, P.W., and Kassel, E.E. A computed to- 7:S125-S128.
Hamilton, C.A., Reíd, J.L., and Sumner, D.J. Acute effects of phenoxy- ergic receptor-induced c-fos gene expression in rat aorta and cultured
benzamine on a-adrenoceptor responses in vivo and in vitro: relation vascular smooth muscle cells. J. Clin. Invest., 1994, 94:210-218.
of in vivo pressor responses to the number of specific adrenoceptor Oliver, G., and Schafer, E.A. The physiological action of extract of the
binding sites. J. Cardiovasc: Pharmacoi, 1983, 5:868-873. suprarenal capsules. J. Physiol. (Lond.), 1895, 75:230-276.
Harder, S. and Thurmann, P. Concentration/effect relationship of buna- Perry, R.R., Keiser, H.R., Norton, J.A., Wall, R.T., Robertson. C.N.,
zosin, a seleclive a\ -adrenoceptor antagonist in hypenensive patients Travis, W., Pass, H.I., Walther, M.M, and Linehan, W.M. Surgical man-
after single and múltiple oral doses. Int. J. Clin. Pharmacoi. Ther., agement of pheochromocytoma with the use of metyrosine. Ann. Surg.
1994, 32:38-43. 1990,272:621-628.
Hariung, W.H. Epinephrine and related compounds: Influence of struc- Powell, CE., and Slater, I.H. Blocking of inhibitory adrenergic receptors
ture on physiologic activity. Chem. Rev., 1931, 9:389-465. by a dichloro analog of isoproterenol. J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1958,
Hedberg, A., Gerber, J.G., Nies, A.S., Wolfe, B.B., and Molinoff, P.B. Ef- 722:480-488.
fects of pindolol and propranolol on beta adrenergic receptors on hu- Price, D.T., Schwinn, D.A., Lomasney, J.W., Alien, L.F., Carón, M.G..
man lymphocytes. / Pharmacoi. Exp. Ther., 1986, 259:117-123. and Lefkowitz, R.J. Identification, quantification, and localization of
Holmes. B., Brogden, R.N.. Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S. mRNA for three distinct alphai adrenergic receptor subtypes in human
Guanabenz. A review of its pharmacodynamic properties and thera- prostate. J. UroL, 1993, 750:546-551.
peutic efficacy in hypertension. Drugs, 1983, 26:212-229. Pujet, J.C., Dubreuil, C, Fleury, B., Provendier, O., and Abella, M.L. Ef-
Hughes, J.M., Seale, J.R, and Temple, D.M. Effect of fenoterol on im- fects of celiprolol, a cardioselective beta-blocker, on respiratory func-
munological reléase of leukotrienes and histamine from human lung tion in asfhmatic patients. Eur. Respir. J., 1992, 5:196-200.
in vitro: selective antagonism by /i-adrenoceptor antagonists. Eur. J. Rangno, R.E., and Langlois, S. Companson of withdrawal phenomena
Pharmacoi., 1983, 95:239-245. after propranolol, metoprolol, and pindolol. Am. Heart J., 1982,
Jebavy, R, Koudelkova, E., and Henzlova, M. Unloading effects of pra- 704:473-478.
zosin in patients with chronic aortic regurgitation. Am. Heart J., 1983, Rangno, R.E., Nattel, S., and Lutterodt, A. Prevention of propranolol with-
705:567-574. drawal mechanism by prolonged small dose propranolol schedule. Am.
Kaiser, R, Tesch, RA., Frisk-Holmberg, M., Juhlin-Dannfelt, A., and J. Cordial., 1982, 49:828-833.
Kaijser, L. Effect of beta] and nonselective beta-blockade on work ca- Reid, D., Morales, A., Harris, C, Surridge, D.H.C., Condra, M., Owen,
pacity and muscle metabolism. Clin. Physiol., 1986, 6:197-207. J., and Fenemore, J. Double-blind trial of yohimbine in treatment of
Kashiwagi, A., Harano, Y., Suzuki, M, Kojima, H., Harada, M., Nishio, psychogenic impotence. Lancet, 1987, 2:421—423.
Y., and Shigeta, Y. New a2 adrenergic blocker (DG-5128) improves in- Reilly, C.S., Wood, M., Koshakji, R.P., and Wood, A.J.J. Ultra-short-act-
sulin secretion and in vivo glucose disposal in NIDDM patients. Dia- ing beta-blockade: a companson with conventional beta-blockade.
betes, 1986,35:1085-1089. Clin. Pharmacoi. Ther., 1985, 5-5:579-585.
Kawabe, K., Ueno, A., Takimoto, Y., Aso, Y., and Kato, H. Use of an ot\- Riegle, E.V., Gunter, J.B., Lusk, R.P., Muntz, H.R., and Weiss, K.L. Com-
blocker, YM617, in the treatment of benign prostatic hypertrophy. panson of vasoconstrictor for functional endoscopic sinus surgery in
YM617 Clinical Study Group. J. UroL, 1990, 144:906-911. children. laryngoscope, 1992, 702:820-823.
Kelly, H.W. New ^-adrenergic agonist aerosols. Clin. Pharm., 1985, Robertson, D., Goldberg, M.R., Hollister, A.S., Wade, D-, and Robertson,
4:393-403. R.M. Clonidine raises blood pressure in severe idiopathic orthostatic
Kirby, R.S., Coppinger, S.W., Corcoran, M.O., Chapple, C.R., Flannigan, hypotension. Am J. Med., 1983a, 74:193-200.
M., and Milroy, E.J. Prazosin in the treatment of prostatic obstruction; Robertson, R.M., Bernard, Y.D., Carr, R.K., and Robertson, D. Alpha-
a placebo-controlled study. Br. J. Uro!., 1987, 60:136-142. adrenergic blockade in vasotonic angina: Lack of efficacy of specific
Lefevre-Borg. E, O'Connor, S.E., Schoemaker, H., Hicks, RE., Lechaire, alphai receptor blockade with prazosin. J. Am. Coll. Cardioi, 1983b,
J., Gautier, E., Pierre, F, Pimoule, C, Manoury, P., and Langer, S.Z. 2:1146-1150.
Alfuzosin, a selective aj-adrenoceptor antagonist in the lower urinary Rosen, S.G., Clutter, W.E., Shah, S.D., Miller, J.R, Bier, D.M., and Cryer,
tract. Br. J. Pharmacoi. 1993, 709:1282-1289. RE. Direct a-adrenergic stimulation of hepatic glucose production in
Lepántalo, M. Chronic effects of labetalol, pindolol, and propranolol on human subjects. Am. J. Physiol., 1983, 245:E616-E626.
calf blood flow in intermittent claudication. Clin. Pharmacoi. Ther., Rosenbaum, J.S., Ginsburg, R., Billingham, M.E., and Hoffman, B.B. Ef-
1985,57:7-12. fects of adrenergic receptor antagonists on cardiac morphological and
Majesky, M.W., Daemen, M.J.A.R, and Schwartz, S.M. «i Adrenergic functional alterations in rats harboring pheochromocytoma. J. Phar-
stimulation of platelet-derived growth factor A-chain gene expression macnl. Exp. Ther., 1987, 247:354-360.
in rat aorta. J. Biol. Chem., 1990, 265:1082-1088. Ruffolo, R.R., Jr., and Yaden, E.L. Vascular effects of the stereoisomers
Manoury, P.M., Binet, J.L., Dumas, A.R, Lefevre-Borg, F., and Cavero, of dobutamine. J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1983, 224:46-50.
I. Synthesis and antihypertensive activity of a series of 4-amino-6,7- Ruffolo, R.R., Jr., Spradlin, T.A., Pollock, G.D., Waddell, J.E., and Mur-
dimethoxyquinazoline derivatives. J. Med. Chem., 1986, 29:19-25. phy, P.J. Alpha and beta adrenergic effects of the stereoisomers of dobu-
Mitchell, G.G., and Elbourne, D.R. The Salford Third Stage Trial. Oxytocin tamine. J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1981, 279:447-452.
plus ergometrine versus oxytocin alone in the active management of the Sasso, E.H., and O'Connor, D.T. Prazosin depression of baroreflex func-
third stage of labor. Online J. Curr. Clin. Triáis, 1993, Doc. No. 83. tion in hypertensive man. Eur. J. Clin. Pharmacoi., 1982, 22:7-14.
Murray, K.T., Reilly, C, Koshakji. R.R Roden, D.M., Lineberry, M.D., Scott, M.G., Deering, A.H., McMahon, M.T., Harron, D.W., and Shanks,
Wood, A.J.J., Siddoway, L.A., Barbey, J.T., and Woosley, R.L. Sup- R.G. Haemodynamic and pharmacokinetic evaluation of alfuzocin in
pression of ventricular arrhythmias in man by (7-propranolol indepen- man. A dose ranging study and companson with prazocin. Eur. J. Clin.
dent of beta-adrenergic receptor blockade. J. Clin. Invest., 1990, Pharmacoi, 1989,57:53-58.
85:836-842. Sega, R., Marazzi, M.E., Bombelli, M, Vulpis, V, Antonacci, A., Leto di
Nagamani, M., Kelver, M.E., and Smith, E.R. Treatment of menopausal Priolo, S., Pirrelli, A., and Libretti, A. Comparison of the new alpha¡-
hot flashes with transdermal administration of clonidine. Am. J. Ob- blocker alfuzosin with propranolol as first-line therapy in hypertension.
ste!. Gynecol., 1987, 756:561-565. Pharmacoi. Res., 1991, 24:41-52.
Nattel, S., Rangno, R.E., and Van Loon, G. Mechanism of propranolol Sheridan, D.J.. Penkoske, P.A., Sobel, B.E., and Con, P.B. Alpha adren-
withdrawal phenomena. Circulation, 1979, 59:1158-1164. ergic coritributions to dysrhythmia during myocardial ischemia and
Okazaki, M., Hu, Z.-W., Fujinaga, M., and Hoffman, B.B. Alphai adren- reperfusion in cats. J. Clin. Invest., 1980, 65:161-171.
Capítulo 10 Caíecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgico.s 261
Shores, J., Berger, K.R., Murphy, E.A., and Pyeritz, R.E. Progression of Arner, P. The /33-adrenergic receptor—a cause and cure of obesity? N.
aortic dilation and ihe benefit of !ong-term /3-adrenergic blockade in Engl. .1. Med., 1995, 333:382-383.
Marfan's syndrome. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1335-1341. Babamoto, K.S., and Hirokawa, W.T. Doxazosin: a new t*i-adrenergic
Snider, R.M., and Gerald, M.C. Studies on the mechanism of ( + )-am- antagonisi. Clin. Pharm., 1992, 77:415-427.
phetamine enhancement of neuromuscular transmission: muscle con- Balakumaran, K.. and Hugenholtz, P.G. Cardiogenic shock, Current con-
traction, electrophysiological and biochemical results. J. Pharmacol. cepts in management. Drugs, 1986, 32:372-382.
Exp. Ther., 1982, 227:14-21. Benfield. P.. and Sorkin. E.M. Esmolol: A preliminary review of its phar-
Sonnenblick, E.H., Frishman, W.H., and LeJemtel, T.H. Dobutamine: A macodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic effi-
new synthetic cardioactive sympathetic amine. N. Engl. J. Med., 1979, cacy. Drugs, 1987, 33:392-412.
300:17-22. Benfield, P, Clissold, S.P, and Brogden, R.N. Metoprolol. Drugs. 1986,
Spittell, J.A. Jr, and Spittell, P.C. Chronic pernio: another cause of blue 37:376-429.
toes. Int. Angiol. 1992, / 7:46-50. Berne, R.M., Winn, H.R., Knabb, R.M.. Ely, S.W., and Rubio, R. Blood
Strader, C.D., Candelore, M.R., Hill, W.S., Sigal, I.S., and Dixon, R.A.F flow regulation by adenosine in heart, brain, and skeletal muscle. In.
Identification of two serine residues involved in agonist activation of Regulatory Function of Adenosine. (Berne, R.M., Rail, T.W., and Ru-
the /3-adrenergic receptor. J. Biol. Chern., 1989, 264:13572-13578. bio, R., eds.) Martinus Nijhoff, Boston, 1983, pp. 293-317.
Suissa, S., Ernst, P., Boivin, J.F., Horwitz, R.I., Habbick, B., Cockroft, Black, J.W., and Prichard, B.N.C. Activation and blockade of B adreno-
D., Blais, L., McNutt, M., Buist, A.S., and Spitzer, W.O. A cohort ceptors in common cardiac disorders. Br. Med. Bult.,. 1973,
analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled /3-ago- 29:163-167.
nists. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1994, 749:604-610. Bond, W.S. Psychiatric indications for clonidine: the neuropharmaco-
Surwit, R.S., Gilgor, R.S.. Alien, L.M., and Duvic, M. A double-blind logic and clinical basis. J. din. Psychopharmacol., 1986, 6:81-87.
study of prazosin in the treatment of Raynaud's phenomenon in scle- Bowman, W.C., and Anden. N.E. Effeets of adrenergic aclivators and in-
roderma. Aren. DermatoL, 1984, 720:329-331. hibitors on the skeletal muscles. In, Adrenergic Activators and in-
Sybertz, E.J., Sabin, C.S., Pula, K.K., Vander Vliet, G.. Glennon. J., Gold, hibitors. (Szekeres. L.., ed.) Handbook of Experimental Pharmacology,
E.H., and Baum, T. Alpha and beta adrenoceptor blocking properties Vol. 54, Pt. II. Springer-Verlag, Berlín, 1981, pp. 47-128.
of labetalol and its R,R-isomer. SCH 19927. J. Pharmacol. Exp. Ther.. Braddom, R.L., and Roteo, J.F. Autonomic dysreflexia. A survey of cur-
1981, 2/5:435-443. rent treatment. Am. J. Phys. Med. Rehab., 1991, 70:234-24].
Thiessen, B.Q., Wallace, S.M., Blackburn, J.L., Wilson, T.W., and Bray. G.A. Use and abuse of appetite-suppressant drugs in the treatment
Bergman, U. Increased prescribing of antidepressants subsequem to B- of obesity. Ann. intern. Med.. 1993, 7/9:707-713.
blocker therapy. Aren. Intern. Med., 1990, 750:2286-2290. Breslow. M.J., and Ligier, B. Hyperadrenergic states. Crit. Care Med.,
Tibirica, E., Feldman, J., Mermet. C, Gonon, F., and Bousquet, P. An im- 1991,79:1566-1579.
idazoline-specific mechanism for the hypotensive effect of clonidine: Bristow, M.R. Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clini-
a study with yohimbine and idazoxan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, cal management of chronic heart failure with beta-blocking agents. Am.
256:606-613. J. CardioL, 1993, 77:I2C-22C.
Unverferth, D.A.. Blanford, M., Kates, R.E., and Leier, C.V. Tolerance Bristow, M.R., Kantrowitz. N.E., Ginsburg, R., and Fowler, M.B. Beta
to dobutamine after a 72 hour continuous infusión. Am. J. Med., 1980, adrenergic functions in heart muscle disease and heart failure. J. Mol.
69:262-266. Cell Cardiol, 1985, 17 Suppl. 2:41-52.
Vincent, J., Dachman, W., Blaschke, T.F., and Hoffman, B.B. Pharmaco- Brodde, O.E. The functiona! importante of betai and beta2 adrenocep-
logical tolerance to a \ -adrenergic antagonism mediated by terazosin tors in the human heart. Am. J. Cardiol, 1988, 62:24C-29C.
in humans. J. Clin. invest., 1992, 90:1763-1768. Brogden, R.N., and Faulds, D. Salmeterol xinafoate. a review of its phar-
Waagstein, F., Bristow, M.R.. Swedberg, K., Camerini, F., Fowler, M.B., macological properties and therapeutic potential in reversible obstruc-
Silver, M.A., Giibert, E.M., Johnson, M.R., Goss, F.G., and Hjalmar- tive airways disease. Drugs. 1991, 42:895-912.
son, A. Beneficial effeets of metoprolol in idíopathic dilated car- Brogden, R.N., Heel, R.C., Speight, T.M., and Avery, G.S. a-Methyl-p-
diomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial tyrosine: A review of its pharmacology and clinical use. Drugs, 1981,
Study Group. Lancet. 1993, 342:1441-1446. 27:81-89.
Wilms, G„ Stockx, L., and Baert, A.L. Optimization of distal artery opaci- Brooks, A.M., and Gillies, W.E. Ocular beta-blockers in glaucoma man-
fication in peripheral arteriography: comparison between nitroglycerin, agement. Clinical pharmacological aspeets. Drugs Aging, 1992,
tolazoline and buflomedyl. J. Belge Radiologie, 1993, 76:311-313. 2:208-221.
Winniford, M.D., Filipchuk, N., and Hillis, L.D. Alpha-adrenergic block- Brown, M.J. Hypokalemia from /32-receptor stimulation by circulating
ade for variant angina: a long-term, double-blind, randomized trial. epinephrine. Am. J. Cardiol., 1985, 5ó:3D-9D.
Circulation, 1983,67:1185-1188. Bryson, H.M., Palmer K.J., Langtry H.D., and Fitton A. Propafenone. A
Wollersheim, H., Thien, T., Fennis, J., van Elteren, P., and van't Laar, A. reappraisal of its pharmacology. pharmacokinetics and therapeutic use
Double-blind, placebo-controlled study of prazosin in Raynaud's phe- in cardiac arrhythmias. Drugs, 1993, 45:85-130.
nomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 1986,40:219-225. Caritis, S.N. Treatment of preterm labour. A review of therapeutic op-
Zorgniotti, A.W. Experience with buccal phentolamine mesylate for im- tions. Drugs, 1983, 26:243-261.
potence. Int. J. Impotence Res., 1994, 6:37-41. Chen, K.K., and Schmidt, C.F. Ephedrine and related substances. Medi-
cine IBaltimore), 1930, 9:1-117.
Chernow, B., and Roth, B.L. Pharmacologic manipulation of the periph-
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES eral vasculature in shock: Clinical and experimental approaches. Circ.
Shock, 1986, 18:141-155.
Ahrens, R.C., and Smith, G.D. Albuterol: an adrenergic agent for use in Chiarello, R.J., and Colé, J.O. The use of psychostimulants in general
the treatment of asthma. Pharmacology, pharmacokinetics, and clini- psychiatry. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44:286-295.
cal use. Pharmacotherapy, 1984. 4:105-121. Chrisp, P, and Sorkin, E.M. Ocular carteolol. A review of its pharmaco-
American Psychiatric Association. Attention-deficit hyperactivity disorder. logical properties, and therapeutic use in glaucoma and ocular hyper-
In, Diagnostic and Statistkal Manual of Mental Disorders, 3rd ed.. rev. tension. Drugs Aging, 1992, 2:58-77.
American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1987, pp. 50-53. Colucci, W.S. Alpha-adrenergic receptor blockade with prazosin. Con-
Andersson, K.-E. Curren! concepts in the treatment of disorders of mic- sideraron of hypertension. heart failure. and potential new applica-
turiljon. Drugs, 1988,35:477-494. tions Ann. intern. Med.. 1982. 97:67-77.
262 Sección ¡i Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Cmickshank, J.M. The clinical importance of cardioselectivity and acute myocardial infarction: a new hypothesis regarding the cardio-
lipophilicity in beta blockers. Am. Heart J., 1980, 700:160-178. protective action of beta-adrenergic blockade. Am. J. Cardioi, 1990,
Cubeddu, L.X. New atphai-adrenergic receptor antagonists for the treat- 66:66G-70G.
ment of hypertension: role of vascular alpha receptors in the control Frishman, W.H., and Weksler, B.B. Effects of beta-adrenoceptor block-
of peripheral resistance. Am. Heart J., 1988, 776:133-162. ing agents on platelet function. In, Clinical Pharmacology ofthe Beta
Dale, H.H. On some physiological actions of ergot. J. PhysioL {Lona.), Adrenoceptor Blocking Drugs, 2nd ed. (Frishman, W.H., ed.) Apple-
1906,54:163-206. ton-Century-Crofts, Norwalk, CT, 1984, pp. 273-298.
Davey, M.J. Alpha adrenoceptors—an overview. /. Mol. Ceíl. Cardioi, Furchgott, R.F. The classification of adrenoceptors (adrenergic receptors).
1986, ISSuppl. 5:1-15. An evaluation from the standpoint of receptor theory. In, Cate-
Davey, M. Mechanism of alpha blockade for blood pressure control. Am. cholamines. (Blaschko, H., and Muscholl, E., eds.) Handbuch der Ex-
J. Cardioi, 1987, 59:18G-28G. perimentellen Pharmakologie, Vol. 33. Springer-Verlag, Berlín, 1972,
Dechaní, K.L., and Clissold, S.R Sumatriptan. A review of its pharma- pp. 283-335.
codynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in Galer, B.S., Lipton, R.B., Solomon, S., Newman, L.C., and Spierings,
the acute treatment of migraine and cluster headache. Drugs, 1992, E.L. Myocardial ischemia related to ergot alkaloids: a case report and
45:776-798. literature review. Headache, 1991, 57:446-450.
Donnelly, R., and Macphee, G.J. Clinical pharmacokinetics and kinetic- Geffner, D.L., and Hershman, J.M. Beta-adrenergic blockade for the treat-
dynamic relationships of dilevalol and labetalol. Clin. Pharmacokinet., ment of hyperthyroidism. Am. J. Med, 1992, 95:61-68.
1991,27:95-109. Goldberg, M.R., and Robertson, D. Yohimbine: A pharmacological
Drayer, D.E. Lipophilicity, hydrophilicity, and the central nervous probé ofthe a2-adrerloreceptor. Pharmacol. Rev., 1983,55:143-180.
system side effects of beta blockers. Pharmacotherapy, 1987, Gouyon, J.B., and Francoise, M. Vasodilators in persistent pulmonary hy-
7:87-91. pertension of the newborn: A need for optimal appraisal of efficacy.
Elia, J. Drug treatment for hyperactive children. Therapeutic guidelines. Dev. Pharmacol. Ther., 1992, 79:62-68.
Drugs, 1993,46:863-871. Grimm, R.H., Jr. Antihypertensive therapy: Taking lipids into considera-
Elliott, W.J., Weber, R.R., Nelson, K.S., Oliner, C.M., Fumo, M.T., tion. Am. Heart J., 1991, 722:910-918.
Gretler, D.D., McCray, G.R., and Murphy, M.B. Renal and hemody- Hamilton, C.A. The role of imidazoline receptors in blood pressure reg-
namic effects of intravenous fenoldopam versus nitroprusside in severe ulation. Pharmacol. Ther, 1992, 54:231-248.
hypertension. Circulation, 1990,57:970-977. Hayashi, Y, and Maze, M. Alpha2 adrenoceptor agonists and anaesthe-
Empey, D.W., and Medder, K.T. Nasal decongestants. Drugs, 1981, sia. Br. J. Anaestk, 1993, 77:108-118.
27:438-443. Hess, H.-J. Prazosin: Biochemistry and structure-activity studies. Post-
Faulds, D., Hollingshead, L.M., and Goa, K.L. Formoterol. A review of grad. Med., 1975, 5 Suppl.:9-\1.
its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible Higby, K., Xenakis, E.M., and Pauerstein, C.J. Do tocolytic agents stop
obstructive airways disease. Drugs, 1991, 42:115-137. preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and
Fitton, A, and Benfield, P. Dopexamine hydrochloride. A review of its safety. Am. J. Obstet. Gynecoi, 1993, 768:1247-1256.
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic Higgins, T.L., and Chernow, B. Pharmacotherapy of circulatory shock.
potential in acute cardiac insufficiency. Drugs, 1990, 59:308-330. D.M., 1987,55:309-361.
Fitton, A., and Sorkin, E.M. Sotalol. An updated review of its pharma- Holmes, B., and Sorkin, E.M. Indoramin: a review of its pharmacody-
cological properties and therapeutic use in cardiac arrhythmias. Drugs namic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in hy-
1993,46:678-719. pertension and related vascular, cardiovascular and airway diseases.
Fitzgerald, J.D. The appiied pharmacology of beta-adrenoceptor antago- Drugs. 1986, 57:467-499.
nist (beta blockers) in relation to clinical outcomes. Cardiovasc. Drugs Hutchins, C. Three-dimensional models ofthe DI and D2 dopamine re-
Ther. 1991,5:561-576. ceptors. Endocrine J., 1994, 25:7-23.
Fitzgerald, J.D. Do partial agonist beta-blockers have improved clinical IARC. Phenoxybenzamine and phenoxybenzamine hydrochloride. ¡ARC
utility? Cardiovasc. Drugs Ther., 1993, 7:303-310. Monogr. Eval. Carcinog. Risk Chem. Hum., 1980, 24:185-194.
Fox, A.M., and Rieder, M.J. Risks and benefits of drugs used in the man- Jamin P., LeCoz, F, Funck-Brentano, C, Poirier, J.M., and Jaillon, P.
agement of the hyperactive child. Drug Safety, 1993, 9:38-50. Relationships between acute and chronic beta-blocking effects of
Francis, G.S., and Cohn, J.N. The autonomic nervous system in conges- bisoprolol in healthy volunteers: a practical approach to predict inten-
tive heart failure. Annu. Rev. Med., 1986, 57:235-247. sity of beta-blockade. J. Cardiovasc. Pharmacol, 1994, 25:658-663.
Friede!, H.A., and Brogden, R.N. Bitoiterol. A prehminary review of its Jenne, J.W. Whither beta-adrenergic tachyphylaxis? /. Allergy Clin, ¡m-
pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible ob- munol., 1982, 70:413-416.
structive airwavs disease. Drugs. 1988, 55:22-41. Johnson, P. Suppression of preterm labour. Current concepts. Drugs,
Frishman, W.H. Nadolol: a new /3-adrenoceptor antagonist. N. Engl. J. 1993, 45:684-692.
Med.. 1981, 505:678-682. Jonler, M., Riehmann, M., and Bruskewitz, R.C. Benign prostatic hy-
Frishman, W.H. Pindolol: A new /3-adrenoceptor antagonist with partial perplasia. Current pharmacological treatment. Drugs, 1994,
agonist activity. N. Engl. J. Med, 1983, 505:940-944. . 47:66-81.
Frishman, W.H., and Charlap, S. a-Adrenergic blockers. Med. Clin. North Klein, D.F., Gittleman, R., Quitkin, F, and Rifkin, A. Diagnosis and drug
Am., 1988, 72:427-440. treatment of childhood disorders. In, Diagnosis and Drug Treatment
Frishman, W.H.. Eisen, G., and Lapsker, J. Terazosin: a new long-acting of Psychiatric Disorders: Adults and Children, 2nd ed. The Williams
ai-adrenergic antagonist for hypertension. Med. Clin. North Am., 1988, & Wilkins Co., Baltimore, 1980, pp. 590-775.
72:441-448. Kobinger, W. Central a-adrenergic systems as targets for hypotensive
Frishman, W.H., Jacob, H., Eisenberg, E., and Spivack, C.R. Overdosage drugs. Tíev. PhysioL Biochem. Pharmacol., 1978, §7:39-100.
with beta-adrenoceptor blocking drugs: Pharmacologic considerations Krell, M.J., Kline, E.M., Bates, E.R., Hodgson, J.M., Dilworth, L.R., Lan-
and clinical management. In, Clinical Pharmacology of the Beta fer, N., Vogel, R.A., and Pitt, B.A. Intermittent ambulatory dobutamine
Adrenoceptor Blocking Drugs, 2nd ed. (Frishman, W.H., ed.) Apple- infusions in patients with severe congestive heart failure. Am. Heart J.,
ton-Century-Crofts, Norwalk, CT, 1984, pp. 169-203. 1986,772:787-791.
Frishman, W.H., and Lazar. EJ. Reduction of mortality, sudden death and Kulka, P.J., and Tryba, M. Inotropic support of the critically ill patient.
non-fatal reinfarction with beta-adrenergic blockers in survivors of A review ofthe agents. Drugs, 1993, 45:654-667.
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 263
Kyncl, J.J. Pharmacology of terazosin: an alphai-selective blocker. 3. Clin. Nickerson, M., and Hollenberg, N.K. Blockade of a-adrenergic re-
PharmacoL 1993, 33:878-883. ceptors. In, Physiological Pharmacology., Vol. 4. (Root, W.S., and
Lader, M. Beta-adrenoceptor antagonists in neuropsychiatry: an update. Hofmann, F.G., eds.) Academic Press, New York, 1967, pp.
J. Clin. Psychiatry, 1988,49:213-223. 243-305.
Langer, S.Z. Presynaptic regulation of the reléase of catecholamines. Parker, M., and Atkinson, J. Withdrawal syndromes following cessation of
PharmacoL Rev., 1981, 32:337-362. treatment with antihypertensive drugs. Gen. PharmacoL, 1982,73:79-85.
Langer, S.Z., Cavero, I., and Massingham, R. Receñí developments in Pierce, D.M. A review of the clinical pharmacokinetics and metabolism
noradrenergic neurotransmission and ics relevance to che mechanism of the alpbal-adrenoceptor antagonist indoramin. Xenobiotica, 1990,
of action of certain anühypertensive agents. Hyperlension, 1980, 20:1357-1367.
2:372-382. Plosker, G.L., and Clissold, S.P. Controlled reléase metoprolol formula-
Langley, M.S., and Heel, R.C. Transdermal clonidine: a preliminary re- tions. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic prop-
view of its pharmacodynarnic properties and therapeutic efficacy. erties, and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease.
Drugs, 1988,35:123-142. Drugs, 1992, 43:382-414.
Leier, C.V., and Unverferth, D.V. Dobutamine. Ann. intern. Med.. 1983, Prichard, B.N. Beta-blocking agents with vasodilating action. 3. Cardio-
99:490-496. vasc. PharmacoL, 1992, 79 Suppl. 7:S1-S4.
Lepor, H. Medical iherapy for benign proslatic hyperplasia. Vrology, Rabkin, S.W. Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on
1993,42:483-501. lipids during antihypertensive drug treatment. J. Clin. PharmacoL,
Lipworth, B.J., and McDevitt, D.G. Inhaled j82-adrenoceptor agonists in 1993,33:286-291.
asthma: help or hindrance? Br. J. Clin. PharmacoL 1592, 33:129-138. Raehl, C.L. Advances in drug therapy of cardiopulmonary arrest. Clin.
Lotvall, J„ and Svedmyr, N. Salmeterol: An inhaled ^-agonist wifh pro- Pharm., 1987,6:118-139.
longed duration of action. Lung, 1993, 777:249-264. Reaven, G.M., and Hoffman, B.B. A role for insulin in the aetiology and
Lowenfhal, D.T., Matzek, K.M., and MacGregor, T.R. Clinical phar- course of hypertension? Lancet, 1987, 2:435-437.
macokinetics of clonidine. Clin. Pharmacokinet., 1988, Reynolds, R.D., Gorczynske, R.J., and Quon, C.Y. Pharmacology and
74:287-310. pharmacokinetics of esmolol. J. Clin. PharmacoL, 1986, 26:A3-A14.
Lulich, K.M., Goldie, R.G., Ryan, G., and Paterson, J.W. Adverse reac- Richards, D.M., and Brogden, R.N. Pirbuterol: a preliminary review of
tions to j32-agonist bronchodilators. Med. Toxicol., 1986, 7:286-299. its pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible
Madu, E.C., Ahmar, W., Arthur, J., and Fraker, T.D., Jr. Clinical utility bronchospastic disease. Drugs, 1985, 30:6-21.
of digital dobutamine stress echocardiography in the noninvasive Rosendorff, C. Beta-blocking agents with vasodilator activity. J. Hyper-
evaluation of coronary artery disease. Arch. Int. Med., 1994, tens., 1993, 77.S37-S40.
754:1065-1072. Rubin, P, and Blaschke, T. Prazosin protein binding in health and dis-
Man in't Veld, A.J., Van den Meiracker, A.H., and Schalekamp, M.A. Do ease. Br. J. Clin. PharmacoL, 1980, 9:177-182.
beta-blockers really increase peripheral vascular resistance? Review of Ruffolo, R.R., Jr. Review: The pharmacology of dobutamine. Am. J. Med.
the literature and new observatíons under basa! conditions. Am. J. Hy- Sci., 1987, 2W.-244-248.
pertens., 1988,7:91-96. Ruffolo, R.R., Jr. Fundamentáis of receptor theory: basics for shock re-
McDevitt, D.G. Comparison of pharmacokinetic properties of beta- search. Circ. Shock, 1992, 37:176-184.
adrenoceptor blocking drugs. Eur. Heart 3., 1987, 8 Suppl. Aí:9-14. Samanin, R., and Garattini, S. Neurochemical mechanisms of action of
McNeil, J.J., and Louis, W.J. Clinical pharmacokinetics of labetalol. Clin. anorectic drugs. Pharmacol. Toxicol.. 1993, 73:63-68.
Pharmacokinet., 1984,9:157-167. Saxena, V.K., and De Deyn, P.P. Ergotatnine: its use in the treatment of
McPherson, G.A. Current trends in the study of poiassium channel open- migraine and its complications. Acta NeuroL, 1992, 74:140-146.
ers. Gen. PharmacoL, 1993,24:275-281. Seale, J.P. Whither beta-adrenoceptor agonists in the treatment of asthma?
McTavish, D., Campoli-Richards, D., and Sorkin, E.M. Carvedilol. A re- Prog. Clin. Biol. Res., 1988, 263:367-377.
view of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and Shanks, R.G. Clinical pharmacology of vasodilatory beta-blocking drugs.
therapeutic efficacy. Drugs 1993, 45:232-258. Am. Heart /, 1991, 727:1006-1011.
Miller, N.E. Effects of adrenoceptor-blocking drugs on plasma lipopro- Shephard, R.J. Physiology and Biochemistry of Exercise. Praeger, New
tein concentran ons. Am. J. CardioL. 1987, 60:17E-23E. York, 1982, pp. 228-229.
Milne, R.J, and Buckley, M.M. Celiprolol. An updated review of its phar- Sidi, A.A. Vasoactive intracavemous pharmacotherapy. Urol. Clin. North
macodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy Am., 1988,75:95-101.
in cardiovascular disease. Drugs, 1991, 47:941-969. Silverstone, T. Clinical use of appetite suppressants. Drug Alcohol De-
Mímran, A., and Ducailar, G. Systemic and regional haemodynamic pro- pend, 1986, 77:151-167.
file of diuretics and a- and /3-blockers. A review comparing acute and Silverstone, T. Appetite suppressants. A review. Drugs, 1992,43:820-836..
chronic effects. Drugs, 1988, 35 Suppl. 6:60-69. Singh, B.N., Thoden, W.R.. and Ward, A. Acebutolol. A review of its
Mitler, M.M., Erman, M., and Hajdukovic, R. The treatment of excessive pharmacological properties and therapeutic efficacy in hypertension,
somnolence with stimulant drugs. Sleep. 1993, 76:203-206. angina pectoris, and arrhythmia. Drugs, 1985, 29:531-569.
Moneada, S., Palmer, R.M,, and Híggs, E.A. Nitric oxide: physiology, Sorkin, E.M., and Heel, R.C. Guanfacine. A review of its pharmacody-
pathophysiology, and pharmacology. PharmacoL Rev., 1991, namic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the
43:109-142. treatment of hypertension. Drugs, 1986, 37:301-336.
Nace, G.S., and Wood, A.J, Pharmacokinetics of long acting propra- Stanaszek, W.F., Kellerman, D., Brogden, R.N., and Romankiewicz, J.A.
nolol: ¡mplications for therapeutic use. Clin. Pharmacokinet., 1987, Prazosin update. A review of its pharmacological properties and ther-
73:51-64. apeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs, 1983,
Nelson, H.S. Beta adrenergic agonists. Chest. 1982, S2:33S-38S. 25:339-384.
Nelson, H.S. Adrenergic therapy of bronchial asthma. J. Allergy Clin. Im- Starke, K., Gothert, M., Kübinger, H. Modulation of neurotransmitler re-
munot., 1986, 77:771-785. léase by presynaplic autoreceptors. Physiol. Rev., 1989, 69:864-989.
Newhouse, M.T., and Dolovich, M.B. Control of asthma by aerosols. N. Strufhers, A.D., and Reid. J.L. The role of adrenal medutlary caie-
Engl. J. Med, 1986, 375:870-874. cholamines in potassium homeoslasis. Clin. Sci., 1984, 66:377-382.
Nichols, A.J., Ruffolo, R.R., Jr, and Brooks, D.P The pharmacology of Stumpf, J.L.. and Mitrzyk, B. Management of orthosiacic hypotension.
fenoldopam. Am. J. Hipertensión, 1990, 3.116S-119S. Am. J. Hosp. Pharm., 1994, 57:648-660.
264 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
Tattersfield. A.E. Tolerance to bela-agonists. Bull. Eur. Physiopathol. pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use
Respir., 1985,2/:lS-5S. iti age-related cognitive decline. Drugs Aging, 1992, 2:153-173.
Tesen, P.A. Exercise performance and beta-b!ockade. Sports Mea-, 1985, Wadworth, A.N., Murdoch, D., and Brogden, R.N. Atenolol. A reappraisal
2:389-412. of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascu-
Tfelt-Hansen, P. Efficacy of beta-blockers in migraine: a critical review. lar disorders. Drugs, 1991, 42:468-510.
Cephalalgia. t9$6,6Suppt. 5:15-24. Walle, T., Webb, J.G., Bagwell, E.E., Walle, U.K., Daniell, H.B., and
Trendelenburg, U. Factors influencing the concentraron of cate- Gaffney, T.E. Stereoselective delivery and actions of beta receptor an-
cholamines at the receptors. In, Catecholamines. (Blaschko, H.. and tagonists. Biochem. Pharmacol., 1988, 37A 15-124.
Mustholl, E., etts.S Hundbuch áer Experimentellen Pharmakologie, Weilman, P.J. Overview of adrenergic anorectic agenls. Am. J. Ciin. Nuir.
Vol. 33. Springer-Verlag. Berlín, 1972, pp. 726-761. 1992, 55:193S-198S.
Van Baak, M.A. Beta-adrenoceptor blockade and exercise: An update. Widerhorn, J., Rubin, J.N., Frishman, W.H., and Elkayam, U. Cardio-
Sporn Med., 1988. 5:209-225. vascular drugs in pregnaney. Cardioi din., 1987, 5:651-674.
Van de Water, A., Janssens, W., Van Neuten, J., Xhonneux, R., De Cree, Wilde M.I., Fitton A., and Sorkin, E.M. Terazosin. A review of its phar-
J.. Verhaegen, H., Reneman. R.S., and Janssen, P.A. Pharmacological macodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic poten-
and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, poteni, and tial in benign prostatic hyperplasia. Drugs Aging, 1993a, 3:258-277.
selective j3¡-adrenergic antagonist. J. Cardiovasc. Pharmacol, 1988, Wilde, M.I., Fitton, A., and JvlcTavish, D. Alfuzosin. A review of its phar-
;i:552-563. macodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic poten-
van Zwieten, P.A. Antihypertensive drugs interacting with a- and /J- tial in benign prostatic hyperplasia. Drugs, 1993b, 45:410-429.
adrenoceptors: a review of basic pharmacology. Drugs, 1988, 35Suppl. Zentgraf, M„ Baccouche, M., and Junemann, K.P. Diagnosis and Üierapy
6:6-19. of erectile dysfuncúon using papaverina and phentolamine. Uroí. ¡nt.,
Wadworth. A.N., and Chrisp, P. Co-dergocrine mesylate. A review of its 1988, 43:65-15.
CAPITULO 1 1
DE LOS RECEPTORES DE
5-HIDROXITRIPTAMINA
Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer
Este capítulo se dedica a las diversas Junciones fisiológicas de la 6-hidroxitriptamina (5-

HT, serotonina) como neurotransmisor en el sistema nervioso central, como regulador de la
función del músculo liso en los aparatos cardiovascular y digestivo, y como regulador de
la función plaquetaria. La clonación molecular ha revelado una diversidad inesperada
de subtipos de receptores (15 hasta la fecha), que encajan en cuatro familias estructurales y
funcionales. Tres subtipos de familias (5-HT,, 5-HT2 y 5-HT4) se acoplan por medio de pro-
teínas G a diversos sistemas efectores enzimáticos y eléctricos; el receptor 5-HTJt en con-
traste notable, sir\'e como canal de iones de compuerta de ¡a 5-HT. Este capítulo se ocupa
de los agonistas y antagonistas de los receptores de 5-HT, incluyendo los nuevos que están
descubriéndose por medio del empleo de receptores recombinantes como instrumentos para
investigar los agentes selectivos de subtipo. Se describen también ¡os modelos experimenta-
les utilizados para someter a prueba los fármacos que alteran conductas complejas, como
compulsión, agresividad, ansiedad, depresión y ciclos de vigilia y sueño. Los nuevos agonis-
tas de los receptores de 5-HT selectivos de subtipo han mostrado eficacia terapéutica en el
tratamiento agudo de las jaquecas (migrañas) (cap. 21) y la ansiedad (cap. 18). Se pueden
regular también las acciones de la serotonina in vivo mediante agentes farmacológicos que
controlan su disponibilidad como neurotransmisor, como inhibidores selectivos de la
recaptación neurona! de la serotonina. Estos fármacos han tenido eficacia para tratar la
depresión, y se describen en el capítulo 19.
La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconoci- Historia. En el decenio de 1930. Erspamer empezó a estudiar
do durante casi 50 años como efector en diversos tipos de la distribución de las células enterocromafines que se teñían con
músculo liso y, a continuación, como medicamento que un reactivo para los Índoles. Las concentraciones más altas se
fomenta la agregación plaquetaria y como neurotransmi- encontraron en la mucosa del tubo digestivo, seguida de las pla-
quetas y el SNC; de aquí que el indol aún no identificado se
sor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se en-
denominara enteramina (Erspamer, 1966a,b). Page y colabora-
cuentra en grandes concentraciones en las células entero- dores, de la Cleveland Clinic, fueron los primeros en aislar y
cromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y caracterizar desde el punto de vista químico a una sustancia
regiones específicas del SNC. Aunque implicada en la re- vasoconstrictora liberada por las plaquetas en la sangre coagu-
gulación de diversos procesos fisiológicos y en su mal lada (Rapport y col., 1948). Esta sustancia se denominó seroto-
funcionamiento, aún no han podido definirse los sitios pre- nina (Page, 1976). La comparación de la serotonina con la
cisos ni los modos de acción de la 5-HT, y siguen siendo indolenteramina, que je había aislado de 30 kg de glándulas sa-
difíciles de entender. En gran parte, estas ambigüedades livales de Octopus, mostró que estas sustancias eran idénticas
tal vez sean consecuencia del gran número de subtipos de desde los puntos de vista químico y farmacológico. El descubri-
receptores de la 5-HT que se definieron al principio por miento de las vías biosintética y degradadora (Udenfriend, 1959)
y el interés clínico por los efectos presores de la 5-HT (Sjoerdsma,
medio de análisis farmacológicos y que se confirmaron
1959) dieron origen a la hipótesis de que los síntomas de los
mediante clonación del cDNA. La disponibilidad de re- pacientes con tumores de las células enterocromafines intesti-
ceptores clonados permitirá el desarrollo de fármacos se- nales (síndrome carcinoide) son resultado de producción anor-
lectivos de subtipo, lo mismo que más conocimiento sobre malmente alta de 5-HT. Pueden excretarse varios cientos de mi-
las diversas acciones de la 5-HT a nivel molecular. Más ligramos de 5-HT y sus metabolitos en plazo de 24 h en sujetos
aún, se puede buscar un número creciente de finalidades con tumores carcinoides. Los efectos manifiestos de la 5-HT ge-
terapéuticas mediante fármacos que actúan en uno o más nerada en exceso en el tumor carcinoide maligno indican las
de los subtipos de receptores de la serotonina. acciones de esta sustancia. Por ejemplo, estos pacientes pueden
265
266 Sección ¡I Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras
manifestar conductas psicóticas semejantes a las originadas por Síntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una vía de
la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Se identificaron diver- dos etapas a partir del aminoácido esencial triptófano (fig. 11 -2).
sas sustancias alucinógenas naturales del tipo de la triptamina La hidroxilasa del triptófano, oxidasa de función mixta que re-
en animales y plantas, lo cual sugiere que estas sustancias pue- quiere oxígeno molecular y factor de pteridina reducido para
den formarse in vivo y que podrían explicar la conducta anormal entrar en actividad, es la enzima limitante del ritmo en esta vía.
de los pacientes con neoplasia carcinoide. La captación activa de triptófano es la primera etapa en la sínte-
Una explicación inicial de una acción de la 5-HT se relacionó sis de 5-HT en el cerebro. A diferencia de la tiraminhidroxilasa,
con la duela hepática parásita-Fascio/a hepática {Mansour, 1969). la hidroxilasa del triptófano no se encuentra regulada por inhibi-
La exposición de esta duela del hígado a la 5-HT desencadenó ción del producto terminal, aunque la regulación por fosforila-
un incremento notable de la motilidad y un incremento conco- ción es común a ambas enzimas. La hidroxilasa del triptófano
mitante del cAMP de este parásito. El LSD bloqueaba ambos cerebral no se encuentra saturada con sustrato; por tanto, la can-
efectos. En una serie extensa de estudios se demostró que el tidad de triptófano existente en el cerebro influye en la síntesis
incremento de la motilidad era mediado por regulación de la glu- de 5-HT. El cerebro capta activamente al triptófano por medio
cólisis a nivel de su etapa limitante del ritmo, la fosfofructocinasa, de un portador que también transporta a otros grandes aminoáci-
por vía de una fosforilación de la enzima dependiente del cAMP. dos naturales y de cadena ramificada. Las concentraciones de
El receptor de la 5-HT participante parece estar relacionado con triptófano en el encéfalo se ven influidas no sólo por su concen-
los receptores del mamífero ligados a la adenilil ciclasa. Estas tración plasmática, sino también por las concentraciones plas-
explicaciones detalladas de los efectos neurohumorales de la máticas de otros aminoácidos que compiten por el portador de
5-HT no se han encontrado aún en mamíferos. captación cerebral.
A mediados del decenio de 1950, se sugirió que la 5-HT La enzima que convierte al L-5-hidroxitriptófano en 5-HT, que
podía funcionar como neurotransmisor en el cerebro (Brodie y es la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, se encuentra
Shore, 1957). La 5-HT apareció muy temprano en la evolución distribuida con amplitud y tiene amplia especificidad por los
de los reinos vegetal y animal, a juzgar por el descubrimiento sustratos. Se aclaró tras un debate prolongado, en el que se dis-
de ésta en la duela hepática (véase antes), lo que explicaría por cutía si la descarboxilasa del L-5-hidroxitriptófano y la descar-
qué hay tantos subtipos de receptores de la 5-HT (Peroutka y boxilasa de la L-dopa eran enzimas idénticas, cuando la clonación
Howell, 1994). La clonación reciente de los subtipos de recep- del cDNA confirmó que un solo producto génico descarboxila a
tores de la 5-HT ha mostrado que algunos fármacos antes ambos aminoácidos. El 5-hidroxitriptófano no se identifica en el
considerados selectivos de subtipo tienen grandes afinidades cerebro, porque el aminoácido se descarboxila con rapidez. Por
por múltiples receptores definidos de manera molecular (cuadro tanto, no es posible alterar las concentraciones de 5-HT en el
11-1); véase también Sjoerdsman y Palfreyman, 1990, para ma- cerebro mediante manipulación de las concentraciones de 5-
yor información sobre el descubrimiento y los efectos de la hidroxitriptófano.
5-HT). La vía metabólica principal de la 5-HT abarca a la monoami-
nooxidasa (MAO), con formación de ácido 5-hidroxiindolacético
Fuentes y propiedades químicas. La 5-HT, 3-(/í-aminoetil)- (5-HIAA) por un proceso de dos etapas (fig. 11-2). El aldehido
5-hidroxiindol, se encuentra distribuida con amplitud en los rei- formado por acción de la MAO se convierte en 5-HIAA por ac-
nos animal y vegetal (véanse las estructuras químicas en la figu- ción de una enzima omnipresente, la deshidrogenasa del aldehido.
ra 11-1). Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos, En condiciones normales es insignificante una vía alternativa, la
artrópodos y celenterados, y en frutas y semillas. Se le halla tam- reducción del acetaldehído hasta un alcohol, 5-hidroxitroptofoI.
bién en venenos, entre ellos los de la ortiga ordinaria y los de El 5-HIAA se transporta de manera activa hacia el exterior del
avispas y escorpiones. Diversos congéneres sintéticos o natura- cerebro por un proceso sensible al inhibidor inespecífico del trans-
les de la 5-HT manifiestan grados variables de actividad farma- porte, llamado probenecid. Como el 5-HIAA constituye casi
cológica periférica y central. Muchas de las indolaminas N- y 100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro, la velocidad de
O-metiladas, como la N,N-dimetiltriptamina, poseen actividad recambio de la 5-HT cerebral se estima mediante medición de la
alucinógena. Como estos compuestos alteran la conducta y velocidad de incremento del 5-HIAA después de la administra-
podrían sintetizarse por vías metabólicas identificadas, se han ción de probenecid. El 5-HIAA del cerebro y de los sitios perifé-
considerado desde hace tiempo como posibles sustancias psico- ricos de almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta
tomiméticas endógenas, con capacidad de causar conductas en la orina junto con pequeñas cantidades del 5-hidroxi triptofol-
psicóticas. Otra sustancia en relación estrecha con la 5-HT, la sulfato o de conjugados glucuronados. La excreción urinaria or-
melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) se forma por acetila- dinaria de 5-HIAA por un adulto normal es de 2 a 10 mg/día.
ción N y metilación O secuenciales (fig. 11-2). La melatonina es Excretan cantidades mayores los pacientes con carcinoide ma-
la indolamina principal de la glándula pineal (epífisis), en la cual ligno, lo cual brinda una prueba diagnóstica digna de confianza
su síntesis se encuentra bajo el control de factores externos, ende esta enfermedad. Las cantidades masivas de nucleótidos de
tre ellos la luz ambiente. La melatonina induce aclaramiento piridina y triptófano que se requieren para la síntesis de 5-HT en
de la pigmentación de las células cutáneas y suprime las funcio- pacientes con tumor carcinoide maligno pueden producir sínto-
nes oválicas. Puede influir también en los ritmos biológicos y mas de deficiencia de niacina y triptófano. La ingestión de alco-
parece promisoria en el tratamiento de trastornos temporales de hol etílico da por resultado incremento de la concentración de
estos ritmos biológicos normales del cuerpo consecutivos a via- NADH, que desvía al 5-hidroxündolacetaldehído desde la vía
jes aéreos a gran velocidad a través de varios meridianos te- oxidativa hacia la vía reductiva (fig. 11 -2). Este fenómeno tien-
rrestres (jet lag, o diferencia de horarios) y otros trastornos del de a incrementar la excreción de 5-hidroxitriptofol y reduce, en
sueño. correspondencia, la excreción de 5-HIAA.
• Subtipos de receptores de serotonina
Familias estructurales
5-HTi, 5-HT2, 5-rnV? 5-HTi
Receptor acoplado a proteína G Canal de iones de compuerta de 5-HT
Estructura Señal de Agonista

Subtipo génica transducción Localización Función selectivo
5-HTIA Sin intrones Inhibición de la AC Núcleos del rafe Autorreceptor 8-OH-DPAT

Hipocampo
5-HT1B* Sin intrones Inhibición de la AC Subículo Autorreceptor
Sustancia negra
5-HT1D Sin intrones Inhibición de la AC Vasos sanguíneos Vasoconstricción Sumatriptán
craneales
5-HTIE Sin intrones Inhibición de la AC Corteza
Cuerpo estriado
5-HT, F t Sin intrones Inhibición de la AC Encéfalo y periferia
5-HTw Intrones Activación de la PLC Plaquetas Agregación de plaquetas a-Metil-5-HT-D
(Receptor D) Músculo liso Contracción
Corteza cerebral Excitación neuronal
5-HT2B Intrones Activación de la PLC Fondo gástrico Contracción a-Metil-5-HT-D
5-HT2C Intrones Activación de la PLC Plexo coroideo a-Metil-5-HT-D
5-HTj Intrones Canal de iones ope- Nervios periféricos Excitación neuronal 2-Metil-5-HT
(Receptor M) rado por el ligando Área postrema
5-HT4 Intrones Activación de la AC Hipocampo Excitación neuronal Renzaprida
Tubo digestivo
5-HTSA Intrones Se ignora Hipocampo Se ignora
5-HT5B Intrones Se ignora
5-HT6 Intrones Activación de la AC Cuerpo estriado Se ignora
5-HT7 Intrones Activación de la AC Hipotálamo Se ignora
Intestino
* Llamado también 5-HT¡Db

f Llamado también 5-HTIE,,
AC, adenililciclasa; PLC, fosfolipasa C; 8-OH-DPAT,8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina; DOl, l-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)isopropilamina.
268 Sección ¡I Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
H COOH
NH, -C-C-NH2
L-TRIPTOFANO
1 i
H H
i
HO
02 Hidroxilasa
Tetrahidropteridina del triptófano
H
TRIPTAMINA 5-HIDROXITRIP- N.N-DIMETILTRIP- H COOH
TAMINA TAMINA HO
(SEROTONINA) L-5-HIDROXI-
TRIPTOFANO I -C-C-NH2
i
H H
i
Descarboxilasa
Vitamina B„
de los aminoácidos
H3CO
L-aromáticos
H H
HO
5-HIDROXI-N,N-Dl- 5,7-DIHIDROXI- MELATONINA

5-HIDROXI-
TRIPTAMINA
(SEROTONINA, 5-HT)
XJgrtí -C-NH2
N-acetilasa de
la 5-HT
METILTRIPTAMINA TRIPTAMINA
(BUFOTENINA)
MAO
Fig. 11-1. Estructuras de indolalquilaminas representativas.
HO
Al principio se distinguieron dos isoformas de la monoami-

ACETALDEHIDO DEL
5-HIDROXINDOL
Aldehidodes-
TOgrK Aldehidorre-
nooxidasa (MAO-A y B) con base en las especificidades de sus- hidrogenasa NAD NADH .ductasa
trato e inhibidor. Ambas isoformas se clonaron hace poco, y las
H H
propiedades de las enzimas clonadas resultaron compatibles con HO
-c: -C-C-OH
los márgenes farmacológicos establecidos con anterioridad (Shih,
1991; cap. 10). La MAO-A metaboliza de manera preferencial a
la 5-HT y a la noradrenalina; la clorgilina es un inhibidor espe-
"XXji H
OH J i
H H
i
cífico de esta enzima. La MAO-B manifiesta preferencia por la ACIDO 5- 5-HIDROXI-

HIDROXIINDOLACETICO TRIPTOFOL
/?-feniletilamina y la benzilamina como sustratos; la selegilina
(ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo. Ambas isoformas metabo-
lizan con igual eficacia a dopamina y triptamina. Las neuronas
contienen ambas isoformas de la MAO, localizadas ante todo en
la membrana exterior de las mitocondrias. La MAO-B es la H H
HO
isoforma principal en las plaquetas, que contienen grandes can- —T\~ C
O--C
U- N H - C ' '
1
' CH,
tidades de 5-HT.
N-ACETIL-HT
Se han sugerido otras vías menores de metabolismo de la 5-HT,
como la sulfatación y la O- o N-metilación. Esta última reacción
O-metil transferasa
podría formar una sustancia psicotrópica endógena, la 5-hidroxi- del hidroxiindol
N,N-dimetiltriptamina (bufotenina; fig. 11-1). Sin embargo, son
H H
fármacos alucinógenos mucho más activos otras indolaminas H-CO
-rpC-C-NH-C*
metitadas, como N,N-dimetiltriptamina y 5-metoxi-N,N-dimetil- CH
U H H 3
triptamina, y es más probable que se trate de compuestos psicoto- J
miméticos endógenos. !j MELATONINA
Además del metabolismo por acción de la MAO, existe un
proceso de captación mediado por un portador dependiente del Fig. 11-2. Síntesis e inactivación de la serotonina.
Na* que participa en la terminación de la acción de la 5-HT. El Las enzimas sintéticas se muestran en color azul, y los cofactores en
transportador de 5-HT se encuentra localizado en la membrana letras bajas negras.
exterior de las terminaciones axonianas serotoninérgicas (sitio
en el que interrumpe la acción de la 5-HT a nivel de la sinapsis)
y en la membrana exterior de las plaquetas (sitio en el que capta
a la 5-HT de la sangre). Este sistema de captación es la única vía teínas de transporte que concentran a las aminas en sitios de
por la que las plaquetas adquieren la 5-HT, puesto que no cuenta almacenamiento intraceluiar. Más aún, el transportador vesicu-
con las enzimas requeridas para la síntesis de ésta. Hace poco se lar es un portador de aminas inespecífico, en tanto que el trans-
clonó el transportador de la 5-HT, lo mismo que otros transpor- portador de 5-HT y los otros transportadores de aminas son muy
tadores de monoaminas (cap. 12). La secuencia de aminoácidos específicos. Ni los estudios farmacológicos ni la clonación del
deducida y la topología pronosticada de la membrana colocan a cDNA aportan pruebas a favor de la existencia de transportado-
los transportadores de aminas en una familia distinta de las pro- res múltiples de 5-HT.
Capitulo 11 Agonistas y antagonistas de !us receptores de 5-hidroxitriptamina 269
FUNCIONES DE LA SEROTONINA lógicas, la función de segundo mensajero y la secuencia

de aminoácidos deducida, el receptor 5-HT,c pertenecía
Receptores múltiples de la 5-HT evidentemente a la familia de receptores 5-HT2, y se ha
designado en fecha reciente como receptor 5-HT2C. El es-
Los estudios iniciales de los tejidos periféricos dieron fun- quema de clasificación actual, de aceptación general (Ho-
damento a la hipótesis de que las acciones múltiples de ia yer y col., 1994), propone siete subfamilias de receptores
5-HT se explican por la interacción con más de un subtipo de la 5-HT (cuadro 11-1), aunque es probable que se re-
de receptor de ésta. Han brindado evidente apoyo a esta quieran modificaciones ulteriores a este esquema. Por ejem-
hipótesis caracterizaciones farmacológicas extensas, lo plo, se cuenta con pruebas convincentes de que el receptor
mismo que la clonación presente de los cDNA receptores. 5-HT1DB es el homólogo humano del receptor 5-HT,B ca-
Los múltiples subtipos de receptores de la 5-HT clonados racterizado en un principio, y clonado de manera subse-
hasta la fecha constituyen la más grande de todas las fami- cuente a partir del cerebro de roedores. La designación
lias conocidas de receptores de neurotransmisores. Los actual de las especies de homólogos de la misma proteína
subtipos de receptores de la 5-HT se expresan en patrones receptora es motivo de confusión, la cual tiende a resol-
distintos, pero a menudo sobrepuestos (Palacios y col., verse también en el futuro. Tiene interés que, aunque las
1990), y se encuentran acoplados a diferentes mecanis- secuencias de aminoácidos del receptor 5-HT,B de la rata
mos transmembrana de señalización (cuadro 11-1). En la y el receptor HTjD humano manifiestan una homología
actualidad, se reconocen cinco familias de receptores de mayor de 95%, estos dos receptores tienen propiedades
5-HT con funciones definitivas, 5-HT! a 5-HT4. Las fami- farmacológicas diferentes. En órdenes de magnitud, el re-
lias de receptores 5-HT,, 5-HT2 y 5-HT4.7 son miembros ceptor 5-HT 1 B de la rata muestra por los antagonistas fi-
de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, adrenérgicos (p. ej., pindololol y propranolol) una afini-
con una topología esperada de membrana compuesta por dad dos a tres veces superior a la del receptor 5-HT,D
un segmento N-terminal extracelular enlazado con una ter- humano. Esta diferencia parece deberse a un solo aminoáci-
minación C intracelular por siete segmentos de amplitud do en la séptima región de amplitud transmembrana, en el
transmembrana (caps. 2 y 12). El receptor de 5-HT3, por cual la treonina presente en el receptor 5-HT,D humano
otra parte, es un canal de iones de compuerta de ligando está sustituida por una asparagina en el receptor 5-HT1B
que da paso a Na+ y K+, y tiene una topología esperada de del roedor.
membrana compatible con la del receptor colinérgico ni-
cotínico (cap. 12).
Receptores 5-HT!. Los cinco miembros de la subfamilia
de receptores 5-HT, están acoplados de manera negativa
Historia de los subtipos de receptores de la 5-HT. En
con adenilil ciclasa. Por lo menos un subtipo de receptor
un estudio precursor de Gaddum y Picarelli (1957), se pro-
5-HT,, la 5-HTiA, activa también a un canal de K+ operado
puso la existencia de dos subtipos de receptor de la 5-HT,
por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ de compuerta de
que fueron denominados subtipos M y D. Se pensaba que
voltaje, propiedad común a todos los receptores acoplados
los receptores M estaban localizados sobre las terminacio-
con la familia de proteínas G, G¡/G0, sensibles a la toxina
nes nerviosas parasimpáticas, y que controlaban la des-
de la tos ferina (Limbird, 1988). El receptor 5-HTIA se en-
carga de acetilcoüna, en tanto que los receptores D se con-
cuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, sitio en
sideraban localizados en el músculo liso. Aunque los
el que funciona como autorreceptor somatodendrítico so-
resultados de estudios subsecuentes, tanto en la periferia
bre ios cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas
como en el cerebro, resultaron compatibles con el criterio
(fíg. 11-3). Otro subtipo, el receptor 5-HT1D (y su homólo-
de múltiples subtipos de receptores de la 5-HT, los estu-
go de especie, 5-HT,B), funciona como autorreceptor so-
dios de fijación de radioligandos, efectuados por Peroutka
bre las terminaciones axonianas, e inhibe la descarga de
y Snyder (1979), brindaron las primeras pruebas definiti-
5-HT. Los receptores 5-HT,D, que se expresan de manera
vas de dos sitios definidos de reconocimiento de la 5-HT.
abundante en la sustancia negra y en los ganglios básales,
Los receptores 5-HT! tenían gran afinidad por la [3H]-5-
pueden regular la velocidad de activación de las células
HT, en tanto que los receptores 5-HT2 manifestaron una
que contienen dopamina, y la descarga de ésta a nivel de
afinidad baja por la [3H]-5-HT, y alta por la [3H]-espipe-
las terminaciones axonianas.
rona. A continuación, se recurrió a la gran afinidad por la
5-HT como criterio primordial para clasificar al subtipo
de receptor como miembro de la familia de receptores Receptores 5-HT2. Los tres subtipos de receptores 5-HT2
5-HT,. Esta estrategia y esta clasificación resultaron in- están enlazados con la fosfolipasa C, con generación de
válidas; por ejemplo, un receptor expresado en el plexo dos segundos mensajeros, diacilglicerol (que activa a la
coroideo se denominó receptor 5-HT[C porque era el ter- proteincinasa C) y trifosfato de inositol (que descarga las
cer receptor en el que se demostraba gran afinidad por la reservas intracelulares de Ca2+). Muchos de los subtipos
5-HT. Sin embargo, con base en sus propiedades farmaco- de receptores 5-HT2 se acoplan con las proteínas G insensi-
270 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefecíoras
Receptores 5-HT3. El receptor 5-HT3 es particular, pues

es el único receptor de monoaminas neurotransmisoras que
se sabe funciona como canal de iones operado por ligan-
dos. El receptor 5-HT3 corresponde al receptor M de
Gaddun y Picarelli (Richardson y col., 1985). La activa-
ción de los receptores 5-HT3 desencadena una despolariza-
ctón rápidamente desensibilizante mediada por las com-
puertas de cationes. Estos receptores están situados sobre
Autorreceptores Autorreceptores terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, e in-
somatodendríticos {5-HT1A) presinápticos (5-HT1D) cluyen las vías nerviosas aferentes vagales y esplácnicas.
En el SNC se encuentran receptores 5-HT3 con gran den-
Fig. 11-3. Dos clases de autorreceptores de la 5-HT, con locatizacio- sidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema.
nes diferenciales. Los receptores 5-HT3 tanto del tubo digestivo como del
Los autorreceptores 5-HT,A somatodendríticos disminuyen la rapi- SNC participan en la reacción emética, y brindan una base
dez de activación (estimulación) de las células del rafe cuando las anatómica para la propiedad antiemética de los antagonis-
activa la 5-HT descargada desde las colaterales axonianas de la mis- tas de los receptores 5-HT3. La mayor parte de los canales
ma neurona, o de las neuronas adyacentes. El subtipo de receptor del
autorreceptor presináptico de las terminaciones axonianas del cere-
de calcio operados por ligando están compuestos por
bro anterior tiene propiedades farmacológicas distintas, y se ha cla- subunidades múltiples; sin embargo, hasta la fecha sólo se
sificado como 5-HTiD (en el ser humano) o 5-HT|B (en los roedores). ha identificado un receptor 5-HT3 por medio de clonación
Este receptor modula la descarga de 5-HT. Se indican también los molecular. Esta subunidad es capaz de formar canales fun-
receptores 5-HT, posinápticos. cionales que actúan con compuertas de cationes cuando se
expresan en oocitos o en células cultivadas de Xenopus.
Aun así, pruebas farmacológicas extensas obtenidas en
tejidos y en muchas especies animales intactos sugieren
bles a la toxina de la tos ferina, como Gq. Sin embargo, en con claridad la existencia de componentes múltiples de los
el caso del subtipo de receptor 5-HT2A, varía el acopla- receptores 5-HT3.
miento a las proteínas sensibles a la toxina de la tos ferina
(G,/G0) en relación con las proteínas insensibles (Gq, Receptores 5-HT4. Estos receptores se encuentran dis-
¿otras?) en los diferentes preparados celulares; los recep- tribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se encuentran so-
tores 5-HT2A están distribuidos con amplitud por el SNC, bre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores
primordialmente en las zonas de las terminaciones seroto- y posteriores, y en el hipocampo. En el tubo digestivo, los
ninérgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en corteza pre- receptores 5-HT4 se localizan en neuronas {p. ej., plexo
frontal, claustro y plaquetas. Estos receptores en el tubo mientérico), lo mismo que en el músculo liso y las células
digestivo se consideran correspondientes al subtipo D del secretoras. Se cree que el receptor 5-HT4 estimula la se-
receptor de 5-HT descrito por Gaddum y Picarelli (1957). creción en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristáltico
Los receptores 5-HT2B se describieron en un principio en en el mismo. Estos receptores activan a la adenilil ciclasa,
el fondo gástrico. Hasta ahora no se han encontrado en el lo que incrementa las concentraciones intracelulares de
SNC sitios de fijación de los receptores 5-HT2B. Los recep- cAMP. Es posible que la subfamilia de receptores 5-HT4
tores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo, tenga subtipos múltiples, como la mayor parte de las otras
tejido epitelial que es el sitio primario de producción de familias de los receptores 5-HT.
líquido cefalorraquídeo. Pero a pesar de la alta densidad
de los receptores 5-HT2C en el plexo coroideo, no ha podi- Otros receptores 5-HT clonados. Se clonaron hace poco tres
do dilucidarse aún su función. Una observación no expli- nuevas subfamilias de receptores 5-HT (5-HT 5 , 5-HT 6 y 5-HT7),
cada hasta ahora es el nivel alto de expresión del mRNA pero no se han identificado sus funciones y no se han reconoci-
de los receptores 5-HT2C que se encuentran por todo el do aún como receptores verdaderos. El fármaco antipsicótico
cerebro, en ausencia de una correspondiente densidad alta atípico clozapina tiene una gran afinidad por los receptores 5-
HT6 y 5-HT7. Aún falta saber si esta propiedad se relaciona con
de sitios de fijación cerebral de estos mismos receptores.
el empleo eficaz de la clozapina como agente terapéutico para
Poco después de la clonación de esta clase de receptor, tratar la esquizofrenia resistente (cap. 18).
Julius y colaboradores (1989) informaron que la expre-
sión ectópica del receptor en los fibroblastos desencade-
naba la mitogénesis y transformación maligna. Estas ob- Sitios de acción de la 5-HT
servaciones sugieren la posibilidad de que la 5-HT actúe
como factor de crecimiento, además de su función, más La 5-HT cumple una función de primer orden en la regu-
clásica, como neurotransmisor y como agente de contrac- lación de la motilidad gastrointestinal; la almacenan y se-
tilidad. cretan las células enterocromafines y las plaquetas. Aun-
Capitulo 11 Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptaminci 271
que las reservas periféricas constituyen la mayor parte de de 5-HT hasta de 1 000:1 con concentración interna de 0.6 M en
la 5-HT del cuerpo, esta monoamina actúa también como tas vesículas centrales densas de almacenamiento. La medición
neurotransmisor en el SNC. de la velocidad de captación de 5-HT dependiente del Na+ por
las plaquetas ofrece una prueba sensible de los inhibidores de Ja
captación de 5-HT.
Células enterocromafines. Estas células, identificadas desde La función principal de las plaquetas consiste en obturar ori-
el punto de vista histológico, están localizadas en la mucosa del ficios en los endotelios lesionados. A la inversa, la integridad
tubo digestivo, con mayor densidad en duodeno. A partir del funcional del endotelio es un aspecto crítico para la acción de
triptófano estas células sintetizan 5-HT y la almacenan junto con las plaquetas (Furchgott y Vanhoutte, 1989). La superficie endo-
otros autacoides, como el péptido vasodilatador sustancia P y telial está expuesta constantemente a las plaquetas porque las
otras cininas. La descarga basal de 5-HT intestinal se incremen- fuerzas de fricción de la sangre circulante favorecen la estrati-
ta por estiramiento mecánico, como el causado por los alimen- ficación centrífuga de éstas (Gibbons y Dzau, 1994). La descar-
tos o por la administración de solución salina hipertónica, lo ga de factor de relajación derivado del endotelio (EDRF; óxido
mismo que por la estimulación vagal eferente. La 5-HT tiene, tal nítrico y quizás otros componentes) antagoniza la acción vaso-
vez, la función adicional de estimular la motilidad por medio de constrictora del tromboxano y la 5-HT (Furchgott y Vanhoutte,
la redecilla mientérica de neuronas localizada entre las capas de 1989; fig. 11-4). El efecto neto de la agregación plaquetaria de-
músculo liso (Gershon, 1991). La secreción muy incrementada pende de manera critica del estado funcional del endotelio
de 5-HT y otros autacoides en el carcinoide maligno produce (Hawiger, 1992; Ware y Heistad, 1993). Cuando las plaquetas
una diversidad de anomalías cardiovasculares, gastrointestina- establecen contacto con endotelio lesionado, descargan sustan-
les y del SNC. Asimismo, la síntesis de grandes cantidades de 5- cias que promueven la adherencia plaquetaria y la liberación de
HT por los tumores carcinoides puede dar por resultado defi- 5-HT, incluyendo ADP, trombina y tromboxano Aj (caps. 26 y
ciencias de triptófano y niacina (pelagra). 54). La fijación de 5-HT a los receptores plaquetarios 5-HT2A
desencadena una reacción de agregación débil que se intensifica
Plaquetas. Las plaquetas difieren de los demás elementos fien grado notable en presencia de colágena. Si el vaso sanguineo
gurados de la sangre en que expresan mecanismos para la capta- dañado se encuentra lesionado hasta una profundidad en la que
ción, el almacenamiento y la descarga endocitótica de 5-HT. Esta queda expuesta el músculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efec-
no se sintetiza en las plaquetas, sino que es captada de la circu- to constrictor directo y, por tanto, promueve la hemostasia. Los
lación y almacenada en granulos secretores por medio de trans- autacoides liberados a nivel local (tromboxano A2, cininas y pép-
porte activo, de modo semejante a la captación y al almace- tidos vasoactivos) fomentan esta acción. En caso de aterosclero-
namiento de noradrenalina por las terminaciones nerviosas sis, la formación de trombo es potenciada por destrucción del
simpáticas (caps. 6 y 12). Por tanto, el transporte dependiente endotelio y, por tanto, por deficiencia de EDRF. Se induce un
del Na+ a través de la membrana superficial de las plaquetas va ciclo de amplificación que hace intervenir a la 5-HT en la for-
seguido de captación en granulos centrales densos por medio de mación del trombo. Además de ía aterosclerosis puede partici-
un gradiente electroquímico generado por una ATPasa de trans- par un ciclo de este tipo en otras enfermedades vasculares, entre
locación del H+. Las plaquetas pueden conservar un gradiente ellas fenómeno de Raynaud y vasospasirio coronario.
Lesión
vascular
Fig. 11-4. Representación esquemática de las
influencias locales de la 5-HTplaquetaria.
La agregación desencadena la descarga de Agregación

5-HT almacenada en las plaquetas. Las de plaquetas Descarga endotelial
acciones locales de la 5-HT consisten Agregación inicial
de plaquetas de EDRR etc.
en acciones de retroalimentación sobre
las plaquetas (cambios de forma y acelera- acelerada
ción de la agregación), mediadas por inte-
racción con los receptores 5-HTJA plaque-
Descarga de 5-HT
tarios, descarga del factor de relajación vVASODILATACION
endotelial (EDRF) mediada por los recep-
tores del tipo de los 5-HT, sobre el endote-
lio vascular, y contracción del músculo liso
vascular, mediada por receptores 5-HT M -
Estas influencias actúan en concierto con
TROMBO VASOCONSTRICCIÓN
otros muchos mediadores (que no se ilus-
tran), par'd promover la formación de trom- f HEMOSTASIA
bo y la hemostasia.
l OCLUSIÓN VASCULAR
272 Sección ¡1 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Aparato cardiovascular. La reacción clásica de los vasos san- desempeñan una función de primer orden en la emesis (Grunberg
guíneos a la 5-HT consiste en contracción, en particular a nivel y Hesketh, 1993). Se han descrito terminaciones serotoninérgicas
de los vasos esplácnicos, renales, pulmonares y cerebrales. Esta en el plexo mientérico. Ocurre descarga de 5-HT intestinal en
reacción se produce también en el músculo liso bronquial. La 5- respuesta a la acetilcolina, la estimulación de los nervios noradre-
HT induce, además, diversas reacciones del corazón que resul- nérgicos, los incrementos de la presión intraluminal y el pH dis-
tan de activación de subtipos del receptor 5-HT, estimulación o minuido (Gershon, 1991), lo cual desencadena la contracción
inhibición de la actividad autonómica o predominio de las res- peristáltica.
puestas reflejas a la 5-HT (Saxena y Villalón, 1990). Por tanto,
la 5-HT tiene acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en Sistema nervioso central. La 5-HT influye en una gran varie-
el corazón que pueden quedar "embotadas" por la estimulación dad de funciones cerebrales, entre ellas sueño, función cognos-
simultánea de nervios aferentes de los barorreceptores y los qui- citiva, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la
miorreceptores. Un efecto en las terminaciones del nervio vago temperatura, nocicepción, apetito, conducta sexual y secreción
desencadena el reflejo de Bezold-Jarisch, con producción de bra- de hormonas. Se expresan en el cerebro 14 de los 15 receptores
dicardia e hipotensión extremas. La reacción local de los vasos de 5-HT clonados, en muchos casos en áreas sobrepuestas. Aun-
sanguíneos arteriales a la 5-HT puede ser también inhibidora, que no se han definido los patrones de expresión de los recepto-
resultado de la descarga de EDRF y prostaglandinas y bloqueo res de 5-HT en los diversos tipos de neuronas, es probable que
de la descarga de noradrenalina desde los nervios simpáticos. en algunas de ellas se expresen múltiples subtipos de receptores
Por otra parte, la 5-HT amplifica la acción constrictora local de de 5-HT con acciones semejantes u opuestas, lo cual ocasiona la
la adrenalina, la angiotensina II y la histamina, lo cual retuerza enorme diversidad de efectos.
la reacción hemostática a esta sustancia (Gershon, 1991).
Los principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT
se localizan en los núcleos del rafe del tallo encefálico, y se
"ttibo digestivo. Al parecer, las células enterocromafines de la proyectan por todo el cerebro y la médula espinal (cap. 12). Ade-
mucosa del tubo digestivo son los sitios de síntesis y de la ma- más de descargarse a nivel de sinapsis definidas, las pruebas
yor parte del almacenamiento de 5-HT en el cuerpo y son la con que se cuenta sugieren que se produce también liberación
fuente de la 5-HT circulante. La 5-HT descargada por estas cé- de serotonina en los sitios de tumefacción axoniana, denomina-
lulas entra en la sangre de la vena porta y se metaboliza a conti- dos varicosidades, que no forman contactos sinápticos defini-
nuación en el hígado por acción de la MAO-A (Gillis, 1985). El dos (Descarries y col., 1990). La 5-HT descargada en las varico-
endotelio de los capilares pulmonares retira con rapidez a la 5- sidades no sinápticas parece difundirse hacia blancos exteriores,
HT, que escapa de la oxidación en el hígado, y a continuación es más que actuar en objetivos sinápticos definidos: esta liberación
inactivada por la MAO. La descargada por estimulación mecá- no sináptica con influencia generalizada subsecuente de la 5-
nica o vagal actúa también a nivel local para regular la función HT es compatible con la hipótesis sostenida desde hace tiempo,
del tubo digestivo. La motilidad del músculo liso gástrico e inde que la 5-HT actúa como neuromodulador lo mismo que como
testinal puede intensificarse o inhibirse (Dhasmana y col., 1993) neurotransmisor (cap. 12).
a través de, por lo menos, seis subtipos de receptor de 5-HT Las terminaciones nerviosas serotoninérgicas contienen todas
(cuadro 11-2). La reacción estimuladora ocurre a nivel de las las proteínas necesarias para la síntesis de 5-HT a partir del L-
terminaciones nerviosas en el músculo intestinal, longitudinal y triptófano (fig. 11-2). La 5-HT recién formada se acumula con
circular (5-HT 4 ), a nivel de las células posinápticas de los gan- rapidez en las vesículas sinápticas, sitios en los que la protege la
glios intestinales (5-HT 3 y 5-HTiP), y por efectos directos de la MAO. La que se descarga por flujo de impulsos nerviosos se
5-HT en las células musculares (5-HT 2A en el intestino, y 5-HT2B reacumula en la terminación presináptica gracias a la acción de
en el fondo gástrico). En el esófago, la 5-HT que actúa a nivel de un portador dependiente del N a \ el transportador de 5-HT. La
los receptores 5-HT4 produce relajación o contracción, según la recaptación presináptica es un mecanismo muy eficaz para su-
especie. Los abundantes receptores 5-HT3 en las neuronas vaga- primir la acción de la 5-HT liberada por el flujo de impulsos
Íes y otras de tipo aferente, y en las células enterocromafines, nerviosos. Además, la MAO localizada en los elementos posináp-
Cuadro 11-2. Algunas acciones de la 5-HT en el tubo digestivo

Sitio Reacción Receptor
Células enterocromafines Descarga de 5-HT 5-HT,

Inhibición de la descarga de 5-HT 5-HTa
Células ganglionares intestinales Descarga de ACh 5-HT4
(presinápticas) Inhibición de la descarga de ACh 5-HT,P, 5-HT,A
Células ganglionares intestinales Despolarización rápida 5-HT,
(posinápticas) Despolarización lenta 5-HT| P
Músculo liso intestinal Contracción 5-HTiA
Músculo liso del fondo gástrico Contracción 5-HT2B
Músculo liso del esófago Contracción 5-HTa
Ach, acetilcolina.
Capitulo II Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina 273
ticos y las células circundantes inactiva con rapidez a la 5-HT aminobutírico), lo que disminuye de manera secundaria la rapi-
que escapa de la recaptación. dez de activación de las células piramidales. Se ha demostrado
Electrofisiología. Las consecuencias fisiológicas de la libera- que los receptores 5-HT2C deprimen la corriente de K+ en los
ción de 5-HT varían según la región del cerebro y el elemento oocitos de Xenopus que expresan al receptor clonado mRNA;
neuronal participante, lo mismo que con la población de subti- no se ha identificado de manera definitiva una acción similar en
pos de receptores de la 5-HT que se expresa (Andrade y Chaput, el cerebro. El receptor 5-HT4, acoplado con activación de la
1991). La 5-HT tiene acciones excitadoras e inhibidoras direc- adenilil ciclasa, desencadena también una despolarización neu-
tas (cuadro 11-3), que pueden ocurrir en la misma preparación ronal lenta mediada por disminución de la conductancia de K+.
pero con patrones temporales diferentes. Por ejemplo, en las neu- No está claro por qué dos familias de receptores de la 5-HT dis-
ronas del hipocampo, la 5-HT desencadena hiperpolarización tintas, enlazadas con vías de señalización diferentes, son capa-
mediada por receptores 5-HTIA, a lo que sigue una despolariza- ces de desencadenar una acción neurofisiológica común. Hay
ción lenta mediada por receptores 5-HT4. aún otro receptor, el 5-HT,P, que desencadena despolarización
La hiperpolarización y la reducción de la resistencia a los es- lenta. Este, que se acopla con la activación de la adenilil ciclasa,
tímulos recibidos inducidas por el receptor 5-HT,A son resulta- se encuentra restringido al sistema nervioso intestinal y tiene un
do de aumento de la conductancia de K+. Estos efectos iónicos, margen farmacológico único (Gershon, 1991).
bloqueados por la toxina de la tos ferina, son independientes del La despolarización rápida desencadenada por los receptores
cAMP, lo cual sugiere que los receptores 5-HT,A se acoplan di- 5-HT3 refleja acción de compuerta directa de un canal de iones
rectamente por medio de proteínas G del tipo Gj a los canales intrínseco a la propia estructura del receptor. La corriente del
del K* operados por el receptor (Andrade y col., 1986). Los re- interior inducida por el receptor 5-HT3 posee las características
ceptores 5-HT,A somatodendriticos de las células del rafe desde un canal selectivo de cationes operado por el ligando. La
encadenan también hiperpolarización dependiente del K+. La pro- despolarización de la membrana es mediada por incremen-
teína G que participa es sensible a la toxina de la tos ferina, pero tos simultáneos de la conductancia de Na+ y K+ (Higashi y Ni-
la corriente de K+ parece ser distinta de la que se desencadena a shi, 1982). Los análisis de parchado y pinzado confirmaron que
nivel de los receptores 5-HT,A posinápticos del hipocampo. No el receptor 5-HTj funciona como un complejo de canal iónico y
se ha dilucidado el mecanismo preciso de señalización (trans- de receptor equivalente al receptor colinérgico nicotínico. Los
ducción de señales) que participa en la inhibición de la libera- receptores 5-HT3 se han identificado en el SNC y en los gan-
ción de 5-HT por el autorreceptor 5-HT| D . glios simpáticos, en nervios parasimpáticos y simpáticos afe-
La despolarización lenta inducida por la activación de los re- rentes primarios, en neuronas intestinales y en líneas clónales
ceptores 5-HT2A en zonas como la corteza prefrontal, el núcleo de células derivadas de las neuronas, como las células NG108-
accumbens y el núcleo motor facial incluye disminución de la 15. Las propiedades farmacológicas de los receptores 5-HTJ( que
conductancia de K+ (Aghajanian y col., 1987). Un segundo me- son diferentes de las de otros receptores de la 5-HT, sugieren
canismo diferente, que incluye corrientes de membrana activa- que tal vez existen muchos subtipos de receptores 5-HT3 y que
das por el Ca2*, intensifica la excitabilidad neuronal y potencia pueden corresponder a diferentes combinaciones de subunidades
la reacción a las señales excitadoras, como el glutamato. No ha (cap. 12).
podido aclararse la función de la cascada de señales de la Conducta. Son diversas en extremo las alteraciones de la con-
hidrólisis del fosfoinosítido en estas acciones fisiológicas de ducta desencadenadas por los fármacos que interactúan con los
los receptores 5-HT2A. Parece ser que, en regiones donde co- receptores de 5-HT Muchos modelos animales de conducta crea-
existen receptores 5-HT] y 5-HT2A, el efecto de la 5-HT refleja dos para la valoración de las propiedades agonistas y antagonis-
una combinación de las dos reacciones oponentes, con hiperpotas de los fármacos dependen de reacciones motoras o reflejas
larización relevante mediada por el receptor 5-HT| y despola- aberrantes, como los reflejos de sobresalto, la abducción de las
rización oponente mediada por el receptor HT2A. La hiperpolari- extremidades caudales, las fasciculaciones de la cabeza y otras
zación se intensifica cuando quedan bloqueados los receptores conductas estereotípicas: Los paradigmas de conducta operante,
5-HT2A. En la corteza piriforme, los receptores 5-HT2A se locali- como la discriminación de fármacos, brindan modelos de acti-
zan en las interneuronas GABAérgicas. La activación de estas vación de receptores específicos de la 5-HT que resultan útiles
interneuronas intensifica la descarga de GABA (ácido gamma- para evaluar las acciones de los fármacos activos sobre el SNC,
entre ellos los compuestos que interactúan con la 5-HT. Por ejem-
plo, las investigaciones del mecanismo de acción de los fárma-
cos alucinógenos se han basado, en gran medida, en la discrimi-
nación farmacológica (como se describe más adelante). La
Cuadro 11-3. Efectos fisiológicos de los receptores de serotonina descripción que sigue se concentra en modelos animales que
pueden relacionarse con trastornos patológicos en el ser huma-
Subtipo Reacción
no, y no se intentará abarcar el abundante material publicado
5-HT|AB Incremento de la conductancia de K+ sobre la 5-HT y la conducta (Glennon y Lucki, 1988; Zifa y
Hiperpolarización Fillion, 1992; y Koek y col., 1992).
5-HT2A Disminución de la conductancia de K* Ciclo de sueño y vigilia. El control del ciclo de sueño y vi-
Despolarización lenta gilia es una de las primeras conductas en las que se identificó
5-HT3 Compuerta de Na+ y K*
una función de la 5-HT. A finales de 1960, después del trabajo
Despolarización rápida
primicio efectuado en gatos por Mouret y col. (1967), se demos-
5-HT4 Disminución de la conductancia de K+
Despolarización lenta tró en muchos estudios que el agotamiento de la 5-HT mediante
isquemia desencadenada porp-clorfenilalanina, se corregía con
la administración del precursor de 5-HT denominado 5-hidroxi- Modificación farmacológica de la cantidad

triptófano. A la inversa, el tratamiento con L-triptófano o con de 5-hidroxitriptamina en los tejidos
agonistas no selectivos de la 5-HT aceleraba el inicio del sueño
y prolongaba la duración total de éste. Se informó que los anta- Las estrategias experimentales para valorar la función de
gonistas de la 5-HT incrementan y también disminuyen el sueño
la 5-HT dependen de técnicas que modifican las concen-
de ondas lentas, lo cual quizá manifieste interacción o funciones
oponentes de los subtipos de receptores de 5-HT (Wasquier y traciones tisulares de esta sustancia o que bloquean a sus
Dugovic, 1990). Un dato que se informa con relativa constancia receptores. Hasta hace poco, la estrategia empleada con
en seres humanos, lo mismo que en animales, es el aumento del mayor frecuencia era la modificación de las concentracio-
sueño de ondas lentas después de la administración de un anta- nes de 5-HT endógena, porque no se conocían bien los
gonista selectivo del receptor 5-WY2\nc como la ritanserina. efectos de los antagonistas de esta hormona.
Agresividad e impulsividad. Resultados de estudios efectua- La hidroxilasa del triptófano, enzima limitante del rit-
dos en animales y en seres humanos sugieren que la 5-HT tiene mo en la síntesis de 5-HT, es un sitio vulnerable. La dieta
una función crítica en la agresividad y la impulsividad. En di- baja en triptófano reduce la concentración de 5-HT cere-
versos estudios realizados en sujetos humanos se informa una bral; a la inversa, la ingestión de una dosis de saturación
correlación entre el 5-HIAA del líquido cefalorraquídeo y los de triptófano incrementa las concentraciones de 5-HT en
suicidios violentos, lo cual puede significar una correlación con
el encéfalo. Es más, la administración de un inhibidor de
los actos violentos impulsivos más que con la ideación suicida
dicha enzima produce agotamiento profundo de la 5-HT.
(Brown y Linnoila, 1990). En relación con los muchos efectos
de la 5-HT, los estudios farmacológicos de la conducta agresiva El inhibidor selectivo de esta enzima que m á s se utiliza es
en animales no han sido definitivos, aunque se sugiere una fun- la /?-clorfenilalanina, cuya acción es irreversible. La p-
ción de esta sustancia efectora. En dos estudios genéticos re- clorfenilalanina agota intensamente y por m u c h o tiempo
cientes se reforzó y amplificó este criterio. El receptor 5-HT!B es las concentraciones de 5-HT, sin cambios en las cifras de
el primer receptor de 5-HT que se investigó con una estrategia catecolaminas.
genética que elimina al gen que codifica a la proteína receptora La /7-cloranfetamina y otras anfetaminas halogenadas
5-HTIB en el ratón (Saudau y col., 1994). Estos ratones desarro- promueven la descarga de 5-HT desde las plaquetas y las
llan agresividad extrema, lo que sugiere una función de los re-
neuronas. La descarga rápida de 5-HT va seguida de agota-
ceptores 5-HTiB en el desarrollo de las vías neuronales impor-
tantes en la agresividad, o una función directa en la mediación miento prolongado y selectivo de ésta en el encéfalo. Las
de la conducta agresiva. En un estudio genético reciente en se- anfetaminas halogenadas son instrumentos experimenta-
res humanos, se identificó una mutación de punto en la MAO-A les valiosos, y uno de ellos, lafenfluramina (PONMIDIN) se
que se relacionó con agresividad extrema y retraso mental emplea en clínica para reducir el apetito. Sin embargo, es
(Brunner y col., 1993). Estos dos estudios genéticos añaden cre- motivo de controversia el mecanismo de acción de este
dibilidad al postulado de que las anomalías de la 5-HT se corre- tipo de fármacos. La reducción profunda de las concentra-
lacionan con conductas agresivas. ciones de 5-HT en el encéfalo dura semanas, y conlleva
Ansiedad y depresión. En modelos animales de ansiedad y una pérdida equivalente de proteínas que se localizan de
depresión, los fármacos relacionados con la 5-HT producen efec- manera selectiva en las neuronas con 5-HT (transportador
tos variables según el paradigma experimental y otras variables, de 5-HT e hidroxilasa del triptófano), lo cual sugiere que
como la especie y la cepa. Incluso la buspirona (BUSPAR), un las anfetaminas halogenadas tienen acción neurotóxica. A
agonista del receptor 5-HT1A empleado en clínica como agente pesar de sus déficit bioquímicos de larga duración, no son
ansiolítico (cap. 18), no reduce la ansiedad en los paradigmas fácilmente manifiestos los signos n e u r o a n a t ó m i c o s de
clásicos de aproximación y evitación, que fueron de importan-
muerte neuronal. Los compuestos de otra clase, derivados
cia básica en la creación de las benzodiazepinas ansiolíticas. La
de la triptamina de sustitución anular como la 5,7-dihidroxi-
buspirona y otros agonistas de los receptores 5-HT1A son efica-
ces en otras pruebas de conducta empleadas en animales para triptamina (véase la estructura en la fíg. 11-1), producen
evaluar los efectos ansiolíticos (Barrett y Vanover, 1993). Se ha degeneración inequívoca de las neuronas que contienen 5-
postulado también la participación de otros receptores de la 5- HT. En los animales adultos, la 5,7-dihidroxitriptamina des-
HT, entre ellos los receptores 5-HT2A, 5-HTÍC y 5-HT3, como truye de manera selectiva a las terminales axonianas seroto-
mediadores de los efectos ansiolíticos de los agonistas de los 5- ninérgicas; los cuerpos celulares intactos restantes permiten
HT. Asimismo, se ha implicado a estos subtipos de receptores la regeneración final de estas terminaciones. En animales
de los 5-HT en modelos animales de depresión, como el desam- neonatos, la degeneración es permanente, porque la 5,7-
paro aprendido. Un dato clínico impresionante en pacientes de- dihidroxitriptamina destruye los cuerpos celulares seroto-
primidos es la corrección radical de la reacción terapéutica a los
ninérgicos, lo mismo que sus terminaciones axonianas.
fármacos antidepresores mediante tratamientos que reducen la
concentración de 5-HT en el encéfalo. Estos tratamientos con- Otro mecanismo muy específico para alterar la dispo-
sisten en la administración de/7-clorfenilalanina o una dieta baja nibilidad sináptica de 5-HT es la inhibición de la rea-
en triptófano (Delgado y col., 1990). Esta reacción clínica añade cumulación presináptica de la h o r m o n a que descargan
crédito a resultados neuroquímicos un tanto menos convincen- las neuronas. Los inhibidores selectivos de la recapta-
tes, que sugieren una función de la 5-HT en la patogenia de la ción de 5-HT, como fluoxetina ( P R O Z A C ) , potencian la
depresión (Siever y col., 1991). acción de la 5-HT liberada por la actividad neuronal. Cuan-
Capitulo ¡l Agonistas y antagonistas de los receptores de ^-hidroxitriptam'ma 275
do se coadministran con L-5-nidroxitriptófano, los inhibi- Una gran serie de agonistas selectivos del receptor 5-HT4
dores selectivos de la recaptación de 5-HT desencadenan \p. ej., cisaprida (PROPULSID)] se encuentran en diversas
una activación profunda de las reacciones serotoninérgicas. etapas del desarrollo para el tratamiento de los trastornos
Estos inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT del tubo digestivo (cap. 38). Estas clases de agonistas se-
constituyen un grupo de los agentes terapéuticos más mo- lectivos de la 5-HT se describen con mayor detalle en los
dernos y empleados con mayor frecuencia para tratar la capítulos directamente relacionados con el tratamiento de
depresión endógena (cap. 19). los trastornos patológicos importantes.
Los tratamientos no selectivos que alteran las concen-
traciones de 5-HT incluyen inhibidores de la MAO y re- Dietilamida del ácido D-Iisérgico (LSD). De los muchos
serpina. Los primeros bloquean la vía principal de degra- fármacos que son antagonistas no selectivos de la 5-HT, la
dación y, por tanto, incrementan las concentraciones de LSD es el más sobresaliente. Este derivado del cornezuelo
5-HT, en tanto que el tratamiento con reserpina descarga del centeno altera en grado profundo la conducta humana
las reservas intraneuronales con agotamiento subsecuente y desencadena trastornos psíquicos y alucinaciones aun a
de la serotonina. Estos tratamientos alteran en grado pro- dosis de sólo 1 ug/kg. Los potentes efectos de alteración
fundo las concentraciones de 5-HT de todo el cuerpo. Sin del estado mental que produce la LSD explican su abuso
embargo, ocurren cambios equivalentes en las cifras de por el ser humano (cap. 24), lo mismo que la fascinación
catecolaminas, de modo que reserpina e inhibidores de la de los científicos experimentales por el mecanismo de ac-
MAO tienen utilidad limitada como instrumentos de in- ción de esta droga. Hé aquí su estructura química.
vestigación. Ambas han resultado útiles en algún momen-
to para tratar enfermedades mentales: la reserpina como C2H5
fármaco antipsicótico (cap. 18), y los inhibidores de la
MAO como antidepresores (cap. 19). C2HS
N-CH,
DEL RECEPTOR DE 5-HT
Agonistas de los receptores de 5-HT LSD
Los agonistas de la 5-HT de acción directa tienen estruc- La LSD fue sintetizada en 1943 por Albert Hoffman, investi-
turas químicas bastante diferentes, lo mismo que propie- gador que descubrió sus peculiares propiedades al ingerirla de
dades farmacológicas diversas (cuadro 11-4). No sorpren- manera accidental. Su precursor químico, el ácido lisérgico, se
de esta diversidad, ante el número de subtipos de receptores encuentra en estado natural en un hongo que crece sobre el trigo
de la 5-HT. Los agonistas selectivos del receptor 5-HT,A y el centeno, pero que carece de efectos alucinógenos. La LSD
han ayudado a aclarar la función de este receptor en el contiene una mitad indo lalqui lamina embebida dentro de su es-
encéfalo, y han dado por resultado una nueva clase de me- tructura, y los primeros investigadores postularon que interac-
tuaría con los receptores de la 5-HT. Estudios iniciales en los
dicamentos contra la ansiedad que incluyen buspirona
que se empleó íleon de cobayo mostraron que la LSD era un
(BUSPAR), gepirona e ipsaperona (cap. 18). Los agonistas
antagonista potente de la 5-HT. Desde entonces se puso de
selectivos del receptor 5-HT1D, como sumatriptán (IMI- manifiesto que la LSD interactúa con los receptores cerebrales
TREX), tienen propiedades únicas que dan por resultado de la 5-HT como agonista. LA LSD imita a los autorreceptores
constricción de los vasos sanguíneos intrarrenales. El 5-HT y 5-HT1A en los cuerpos de las células del rafe, y produ-
sumatriptán es el fármaco más nuevo y eficaz con que se ce disminución notable de la rapidez de activación de las neuro-
cuenta para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21). nas serotoninérgicas. En el rafe, LSD y 5-HT son equiefícaces;
Cuadro 11-4. Fármacos serotoninérgicos: acciones primarias y aplicaciones clínicas
Receptor Acción Ejemplos de fármacos Trastorno clínico
5-HT1A Agonista parcial Buspirona, ipsaperona Ansiedad, depresión

5-HT !D Agonista Sumatriptán Migraña
5-HT2A.,c Antagonista Metisérgida, risperidona, ketanserina Migraña, depresión, esquizofrenia
5-HT3 Antagonista Ondansetrón Emesis inducida por quimioterapia
5-HT4 Agonista Cisaprida Trastornos gastrointestinales
Transportador de 5-HT Inhibidor Fluoxetina, sertralina Depresión, trastorno obsesivo compulsivo
276 Sección ¡1 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
sin embargo, en las zonas de proyecciones axonianas seroto- m-Clorfenilpiperazina (mCPP). Las acciones in vivo
ninérgicas {como los centros de relevo visual), la LSD es mucho de la mCPP manifiestan, de manera primordial, la activa-
menos eficaz que la 5-HT (Aghajanian y col., 1987). Esta ac- ción de los receptores 5-HT,B, 5-HT2A/2c o ambos, aunque
ción no uniforme en el cuerpo celular y las zonas blanco puede este compuesto no es selectivo de subtipo en los estudios
explicar las reacciones visuales anormales que produce la de fijación de radioligandos in vitro. La mCPP (estructura
LSD. En estudios de distinción de fármacos —un modelo de
siguiente) es un metabolito activo del fármaco antidepresor
conducta animal que se consideró manifestaba los efectos sub-
jetivos de drogas diversas—, los efectos de estímulo discrimi- trazodona (DESYREL).
nativo de la LSD y otros fármacos alucinógenos se encuentran
H
mediados por la activación de los receptores 5-HT2A (Glennon,
1990). En congruencia con estos resultados de estudios con-
ductuales, los análisis de la hidrólisis del fosfoinosítido enlaza-
da con los receptores ponen de manifiesto que la LSD y otros
fármacos alucinógenos actúan como agonistas parciales o
completos a nivel de los receptores 5-HT2A y 5-HT3C. Una pre-
gunta importante que falta por responder es si la propiedad
6
agonista de los fármacos alucinógenos sobre los receptores 5-
HT2C contribuye a las alteraciones de la conducta. Además, la
LSD muestra una potente interacción con otros receptores de mCPP
la 5-HT, entre ellos algunos receptores de clonación reciente,
cuyas funciones no se han establecido aún. Por otra parte, los La mCPP es uno de los pocos antagonistas de la 5-HT
derivados alucinógenos de la feniletilamina, como l-(4-bromo- aprobados para estudio clínico, y se ha empleado con am-
2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano, son agonistas selectivos de plitud para investigar la función de la 5-HT cerebral en el
los receptores 5-HT2/2c- Uno de los signos más promisorios ser humano. El fármaco altera diversos aspectos neuroen-
de progreso en el conocimiento de las acciones de los alucinó-
docrinos y desencadena efectos profundos en la conducta,
genos es la reanudación reciente de las investigaciones clínicas
sobre estas sustancias (Strassman y col., 1994). En la actualidad con ansiedad como síntoma más destacado (Murphy, 1990).
es posible someter a prueba en seres humanos las hipótesis de- La mCPP incrementa la secreción de cortisol y prolactina,
sarrolladas en modelos animales. tal vez por una combinación de activación de los recepto-
res 5-HT, y 5-HT2A/2C. Incrementa también la secreción de
hormona del crecimiento, al parecer por un mecanismo
8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina (8-OH-DPAT).
independiente de la 5-HT. Quizá los receptores 5-HT2A/2C
Este agonista del receptor 5-HT]A selectivo prototípico es un ins-
median, al menos en parte, los efectos ansiógenos de la
trumento experimental valioso. A continuación se ilustra su es-
tructura. mCPP, puesto que los antagonistas del receptor 5-HT2A/2c
atenúan la ansiedad inducida por la mCPP. Los estudios en
animales sugieren una mayor participación del receptor 5-
HT2C en las acciones equivalentes de la mCPP.
Antagonistas del receptor de 5-HT

8-OH-DPAT
Las propiedades de los antagonistas del receptor de 5-HT
La 8-OH-DPAT no interactúa con otros miembros de la subfa- varían también ampliamente. Los alcaloides del cornezuelo
milia de los receptores 5-HT, o con los receptores 5-HT2) 5-HT3 del centeno y compuestos relacionados tienden a ser anta-
o 5-HT4. Reduce la velocidad de activación de las células del gonistas inespecíficos de la 5-HT; sin embargo, algunos
rafe al activar a los autorreceptores 5-HT,A, e inhibe la activa- de los derivados del cornezuelo, como metergolina, se fi-
ción neuronal en los campos de las terminaciones (p. ej., hipocam- jan de manera preferencial sobre miembros de la familia
po) por interacción directa con los receptores 5-HT!A posinápti- de los receptores 5-HT2. Se dispone en la actualidad de
cos. Los miembros de una serie de arilpiperazinas de cadena diversos antagonistas selectivos de los receptores 5-HT M/
larga, como buspirona, gepirona e ipsapirona, son agonistas se- 2c y 5-HT3. Los miembros de estas clases de fármacos tie-
lectivos parciales a nivel de los receptores 5-HTIA. Otras arilpipe- nen estructuras químicas muy diferentes, sin un moti-
razinas estrechamente relacionadas actúan como antagonistas
vo estructural común que permita pronosticar afinidad
de los receptores 5-HT|A. La buspirona, primer fármaco de esta
serie disponible en clínica, ha mostrado alguna eficacia en el alta. La ketanserina es el prototipo de antagonista de los
tratamiento de la ansiedad. Se ha postulado que las propiedades receptores 5-HT2A {véase más adelante). Está en investi-
sedantes de las benzodiazepinas, que carecen de buspirona, pue- gación una gran serie de antagonistas del receptor 5-HT5
den explicar por qué los pacientes prefieren los primeros fárma- para el tratamiento de diversos trastornos del tubo diges-
cos. Se están creando otras arilpiperazinas (gepirona e ipsapirona) tivo (cap. 38). El ondansetrón (ZOFRAN), antagonista pro-
para el tratamiento de la depresión, lo mismo que de la ansiedad. totípico del receptor 5-HT3, ha sido muy eficaz para tratar
Capítulo 11 Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitripttimina 277
la náusea inducida por la quimioterapia (Grunberg y Hes- La ketanserina disminuye la presión arterial en pacien-
keth, 1993). tes hipertensos y produce una reducción equivalente a la
Con frecuencia es importante el retraso en el inicio de que se observa con los antagonistas del receptor /í-adre-
los efectos clínicos de los fármacos relacionados con la 5- nérgico o los diuréticos. Este fármaco parece disminuir el
HT. Tal es el caso de los fármacos utilizados en la terapéu- tono de los vasos tanto de capacitancia como de resisten-
tica de los trastornos afectivos como ansiedad y depresión cia. Este efecto se relaciona, probablemente, con su blo-
(caps. 18 y 19). Este retraso ha generado interés conside- queo de los receptoresa,-adrenérgicos, pero no con su blo-
rable, por los cambios adaptativos potenciales en la densi- queo de los 5-HT2A. Inhibe la agregación plaquetaria
dad y sensibilidad de los receptores de 5-HT después de inducida por la 5-HT, pero no disminuye en gran medida
tratamientos farmacológicos a largo plazo. Estudios de la- la capacidad de otros fármacos para producir agregación.
boratorio han mostrado subsensibilidad de los receptores Aún no se lanza al mercado en Estados Unidos, pero ya
promovida por los agonistas, y regulación decreciente de existe en Italia, Holanda y Suiza. No se han comprobado
los subtipos de receptores de 5-HT, reacción compensadora efectos indeseables graves después del tratamiento con
común a muchos sistemas neurotransmisores. Sin embar- ketanserina. Su biodisponibilidad oral es de casi 50%, y su
go, en la rata y el ratón ocurre un proceso adaptativo poco vida media plasmática, de 10 a 25 h. El mecanismo princi-
común —regulación decreciente de los receptores 5-HT2C pal de eliminación es el metabolismo hepático.
inducida por los antagonistas—, después de tratamiento
a largo plazo con antagonistas de estos receptores (San- Los congéneres químicos de la ketanserina, como ritanserina,
ders-Bush, 1990). Hasta ahora sin dilucidar, el mecanismo son antagonistas más selectivos del receptor 5-HT2A con baja
de esta regulación paradójica de los receptores 5-HT2A/2C afinidad por los receptores a r adrenérgicos. Sin embargo, la
ha generado interés considerable, puesto que muchos fár- ritanserina, al igual que la mayor parte de los otros antagonistas
macos eficaces en clínica, como clozapina, ketanserina y de ios receptores 5-HT2A, antagoniza también de manera poderosa
amitriptilina, manifiestan esta peculiar propiedad. Estos fár- a los receptores 5-HT2C. No se ha dilucidado la importancia fi-
siológica del bloqueo de los receptores 5-HT2C. El MDL 100 507
macos, lo mismo que otros antagonistas del receptor 5-
es el prototipo de una nueva serie de antagonistas potentes de
HT2A/2C, poseen una actividad intrínseca negativa que re- los receptores 5-HT2A, con gran selectividad por estos últimos a
duce la actividad constitutiva (espontánea) del receptor en diferencia de los receptores 5-HT2C. Han sido promisorias las
una línea celular que expresa al cDNA del receptor 5-HT2C primeras pruebas clínicas del MDL 100 507 para tratar la esquizo-
(Barker y col., 1994). Esta propiedad de actividad intrín- frenia.
seca negativa se opone a los conceptos clásicos, que con-
sideran que los antagonistas de los receptores bloquean la Clozapina. La clozapina (Clozaril), antagonista de los
acción de un agonista pero no tienen efecto por sí solos. receptores 5-HT2A/2C, representa una nueva clase de fár-
Se encontró que otro grupo de antagonistas de los recepto- macos antipsicóticos atípicos, con menor incidencia de
res 5-HT2A/2<: actúa de la manera clásica. No se sabe si tie- efectos extrapiramidales adversos que los neurolépticos
nen importancia clínica las diferencias en las propiedades clásicos, y mayor eficacia para reducir los síntomas nega-
de estos antagonistas del receptor 5-HT2A/2(:. tivos de la esquizofrenia. Tiene, además, gran afinidad por
los subtipos de receptores de la dopamina (cap. 18).
Ketanserina. La ketanserina (SUFRBXAL) (la estructura se
ilustra enseguida) abrió una nueva época en la farmacolo- Risperidona. Una de las estrategias más recientes en el
gía de los receptores de 5-HT. La ketanserina bloquea de diseño de fármacos antiesquizofrénicos atípicos adiciona-
manera poderosa a los receptores 5-HT2Al lo hace con les consiste en combinar en la misma molécula las accio-
menor potencia en los receptores 5-HT2C, y carece de efecto nes de bloqueo de los receptores 5-HT2A/2C y de la dopami-
importante sobre los receptores 5-HT3 o 5-HT4 o sobre na D2 (Leysen y col., 1993). La risperidona (RISPERDAL),
cualesquiera de los miembros de la familia de receptores por ejemplo, es un antagonista potente de los receptores 5-
de 5-HT,. Es importante señalar que la ketanserina tiene HT2A y D2. Se ha informado que las dosis bajas de este
gran afinidad por los receptores a-adrenérgicos y los re- fármaco atenúan los síntomas negativos de la esquizofrenia,
ceptores de histamina H, (Janssen, 1983). con baja incidencia de efectos extrapiramidales adversos.
Sin embargo, en muchos casos se observan efectos extrapi-
ramidales con dosis de risperidona que pasan de 6 mg/día.
H Este fármaco fue aprobado en fecha reciente por la Food
and Drug Administration para el tratamiento de la esqui-
zofrenia en Estados Unidos, y ya existe en otros países.
Oy N " C H 2 C H l "Oc^Q- F Metisergida. La metisergida (SANSERT; butanolamida del
ácido l-metil-rf-lisérgico) es un congénere de la LSD y de
KETANSERINA la metilergonovina. Esta es su estructura:
278 Sección 11 Fármacos con ucciones en las uniones sinópticas y neuroefecloras
HO-CH2 0 no produce diversos síndromes, entre ellos fibrosis retroperito-

neal, fibrosis pleuropulmonar y fibrosis coronaria y endocárdi-
C2H5^ ^ N ^ V ^ N ca. Por lo general, la fibrosis muestra regresión después de inte-
I I rrumpir la administración del fármaco, aunque se ha informado
H V \ lesión valvular cardiaca persistente. A causa de este peligro, se
prefieren otros fármacos para el tratamiento profiláctico de la
migraña. Si se emplea metisergida a largo plazo, el tratamiento
debe interrumpirse durante tres semanas o más, cada seis meses.
H Ciproheptadina. La estructura de la ciproheptadina

METISERGIDA (PERIACTIN; véase más adelante) es similar a la de los anta-
gonistas de la histamina H, del grupo de la fenotiazina y,
La metisergida bloquea a los receptores 5-HT2A y 5- en realidad, es un bloqueador H, eficaz. La ciproheptadina
HT2C, pero parece tener actividad agonista parcial en al- tiene también importante actividad de bloqueo de la 5-HT
gunos preparados. La metisergida inhibe los efectos vaso- en el músculo liso, en virtud de su fijación sobre los recep-
constrictores y presores de la 5-HT, lo mismo que las tores 5-HT2. Además, genera actividad anticolinérgica dé-
acciones de ésta sobre diversos tipos de músculo liso ex- bil y sus propiedades depresivas centrales son leves.
travascular. Se ha observado que bloquea, a la vez que
imita, los efectos centrales de la 5-HT. No es selectivo (in-
teractúa también con los receptores 5-HT,), pero sus efec-
tos terapéuticos parecen reflejar ante todo el bloqueo de
los receptores 5-HT2. Aunque la metisergida es un deriva-
do del cornezuelo del centeno, su actividad vasoconstric-
tora y oxitócica es débil.
Se ha empleado en el tratamiento profiláctico de la
migraña y otras cefalalgias vasculares, entre ellas el sín-
CIPROHEPTADINA
drome de Horton (cap. 21). Carece de beneficios cuando
se administra durante las crisis de jaquecas o de migraña La ciproheptadina tiene propiedades y aplicaciones si-
agudas. El efecto protector tarda uno o dos días en desarro- milares a las de otros antagonistas H, (cap. 25). Resulta
llarse y desaparece con lentitud cuando se interrumpe el eficaz para controlar las alergias cutáneas, en particular el
tratamiento. Se ha empleado también para combatir la dia- prurito concomitante, y parece ser útil en la urticaria cau-
rrea y la malabsorción en pacientes con tumores carcinoi- sada por frío. En los trastornos alérgicos, la acción de la
des, y puede ser beneficioso en el síndrome de vaciamien- ciproheptadina como antagonista de la 5-HT carece de im-
to rápido subsecuente a gastrectomía. Ambos trastornos portancia, puesto que en las reacciones alérgicas humanas
tienen un componente mediado por la 5-HT. Sin embargo, no participan los receptores 5-HT2A. Algunos médicos re-
la metisergida es ineficaz contra otras sustancias (p. ej., comiendan la ciproheptadina para contrarrestar los efec-
cininas) que descargan también los tumores carcinoides. tos sexuales adversos de los inhibidores selectivos de la
Por este motivo, el medicamento preferido para tratar la recaptación de 5-HT como fluoxetina y sertralina (cap. 19).
malabsorción en pacientes con tumor carcinoide es un aná- Las acciones de bloqueo de la 5-HT de la ciproheptadina
logo de la somatostatina, acetato de octreótido, que inhibe explican su utilidad en el síndrome de vaciamiento rápido
la secreción de todos los mediadores descargados por los subsecuente a gastrectomía, en la hipermotiiidad intesti-
tumores carcinoides (cap. 55). nal de los carcinoides y en la profilaxia de la jaqueca o
migraña. Sin embargo, la ciproheptadina no es el agente
Los efectos adversos de la metisergida suelen ser leves y tran- terapéutico preferente en estos trastornos.
sitorios, aunque con poca frecuencia se requiere suprimir su admi-
Entre los efectos adversos de la ciproheptadina están
nistración para corregir las reacciones más graves. Los efectos
adversos más comunes consisten en trastornos gastrointestina- los que son comunes a otros antagonistas H l t como som-
les como pirosis, diarrea, retortijones, náusea y vómito. Los efec- nolencia. Se ha observado aumento de peso y aceleración
tos atribuibles a sus acciones centrales son falta de estabilidad, del crecimiento en niños, fenómenos que se atribuyen a
somnolencia, debilidad, sensación de cabeza hueca, nerviosis- interferencia con la regulación de la secreción de hormo-
mo, insomnio, confusión, excitación, alucinaciones e incluso na del crecimiento.
crisis psicóticas evidentes. Puede incrementarse con su admi-
nistración la pérdida de peso. Se han observado reacciones su-
gerentes de insuficiencia vascular en unos cuantos pacientes, lo PERSPECTIVAS
mismo que exacerbación de la angina de pecho. Una complica-
ción poco frecuente pero potencialmente grave del tratamiento La existencia de reactivos moleculares, como las clonas
prolongado es la fibrosis inflamatoria. Según el sitio, el trastor- de cDNA que codifican los subtipos de receptores de la 5-
Capitulo 11 Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriplamina 279
HT y los transportadores de los neurotransmisores selecti- neurotransmisora excesiva. Los modelos experimentales
vos de la 5-HT (cap. 19), incrementarán el desarrollo de mejorados de disfunciones de la conducta de origen com-
agentes terapéuticos más selectivos. Se sabe ahora que los plejo, como ansiedad, depresión, agresividad, compulsivi-
subtipos de receptores de la 5-HT tienen grados diferentes dad y otras, han mostrado resultados terapéuticos que se
de actividad independiente de los agonistas. Más aún, hay pueden lograr mediante el bloqueo simultáneo de pobla-
antagonistas de los receptores de 5-HT que sólo bloquean ciones múltiples de receptores. El desarrollo de modelos
la ocupación de los receptores por agonistas (antagonistas animales que manifiesten mecanismos fisiológicos como
negativos) o estabilizan las conformaciones no producti- los de sueño, actividad sexual, apetito, emociones, percep-
vas de los receptores, además de bloquear la ocupación de ción sensorial y del dolor, control motor y digestión en el
los agonistas (agonistas inversos). Por tanto, el desarrollo ser humano, permitirán aclarar en mayor grado aún las
de fármacos se puede refinar en mayor grado aún si se subpoblaciones de receptores sobre los que se puede diri-
concentra en la reducción de la actividad neuronal consti- gir el tratamiento para aliviar las disfunciones en estos pro-
tutiva preexistente, en oposición al bloqueo de la acción cesos complejos.
BIBLIOGRAFÍA
Andrade, R., Malenka, R.C., and Nicoll, R. A. A G protein couples serotonin MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
and GABA-B receptors to the same channels ¡n hippocampus Science,
1986, 23*1261-1265. Aghajanian, G.K., Sprouse, J.S., and Rasmussen, K. Physiology of the
Barker, E.L., Westphal, R.S., Schmidt. D.. and Sanders-Bush, E. Consti- midbrain serotonin system. In, Psychopharmacohgy: The Third Gen-
tutively active 5HT2C receptors reveal novel inverse agonist activity of eraron of Progress. (Meltzer, R, ed.) Raven Press, New York, 1987,
receptor ligands. / Biol. Chem., 1994,296: 11687-11690. pp. 141-149.
Brunner, H.C., Nelen, M.. Breakefield, X.O., Ropers, H.H., and VanOost, Andrade, R., and Chaput, Y. The electrophysiology of serotonin receptor
B.A. Abnormal behavior associated with a point mutation in Üie struc- subtypes. In, Serotonin Receptor Subtypes: Basic and CtinicalAspects.
tural gene for monoamine oxidase A. Science, 1993, 262: 578-580. (Peroutka, S.J.,ed.) [ReceptorBiochemistryandMethodology],Wo\. 15.
Delgado, P.L., Chamey, D.S., Price, L.H., Aghajanian, G.K., Landis, H., Wiley-Liss, Inc., New York. 1991, pp. 103-124.
and Heninger, G.R. Serotonin function and the mechanism of antide- Barrett, J.E., and Vanover, K.E. 5-HT receptors as targets for the devel-
pressant action. Reversal of antidepressant-induced remission by rapid opment of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future di-
depletion of plasma tryptophan. Arch. Gen. Psychiatry, 1990, 47: rections. Psychopharmacohgy, 1993, 112: 1-12.
411-418. Brodie, B.B., and Shore, P.A. A concept for a role of serotonin and nor-
Gaddum, J.H., and Picarelli, Z.P. Two kinds of tryptamine receptors. Br. epinephrine as Chemical mediators in the brain. Ann. N.Y. Acad. Sel,
J. PharmacoL, 1957, 12: 323-328. 1957,66: 631-642.
Higashi, H., and Nishi, S. 5-Hydroxytryptamine receptors of visceral pri- Brown, G.L., and Linnoila, M.I. CSF serotonin metabolite (5-HIAA) stud-
mary afferent neurons on rabbit nodose ganglia. / Physiol., 1982, 323: ies in depression, impulsivity and violence. J. Clin. Psychiatry, 1990,
543-567. 51 Suppl. 4: 31-41.
Julius, D., Livelli, T.J., Jessell, J.M., and Axel, R. Ectoptc expression of Descarries. L., Audet, M.A., Doucet, G„ García, S„ Oleskevich, S.,
the serotonin-le receptor and the triggering of malignan! transforma- Seguela, P., Soghomonian, J.J., and Watkins, K.C. Morphology of cen-
tion. Science, 1989, 244: 1057-1062. tral serotonin neurons: brief review of quantified aspeets of their dis-
Mouret, J., Froment. J.L., Bobillier, R, and Jouvet, M. Étude neurophar- tribution and ultrastructural relationships. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990,
macologique et biochemique des insomnies provoquées par la R- 600: 81-92.
chlorophénylalanine. J. Physiol. (París), 1967, 59: 463-464. Dhasmana, K.M., Zhu, Y.N.. Cruz. S.L., and Villaíon, C.M. Gastroin-
Peroutka, S.J., and Snyder, S.H. Múltiple serotonin receptors: differen- testinal effeets of 5-hydroxytryptamine and related drugs. Life Sciences.
tia! binding of [3H]5-hydroxy tryptamine, [3H]-lysergic acid diethy- 1993, 53: 1651-1661
lamide and [3H]-spiroperidol. Mol. PharmacoL 1979, 16: 687-699. Erspamer, V. (ed ) 5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines.
Rapport, M.M., Green, A.A., and Page, I.H. Serum vasoconstrictor (sero- [Handbuch der Experimentellen Pharmakologie], Vol. 19. Springer-
tonin). IV. Isolation and characterization. J. Biol. Chem., 1948, 176; Verlag, Berlín, 1966a.
1243-1251. Erspamer, V. Occurrence of indolealkylamines in nature. In, 5-Hydrox-
Richardson, B.P., Engel, G., Donatsch, R, and Stadler, P.A. Identification ytryptamine and Related Indolealkylamines. (Erspamer, V, ed.) [Hand-
of serotonin M-receptor subtypes and their specific blockade by a new buch der Experimentellen Pharmakologie}, Vol. 19. Springer-Verlag,
class of drugs. Nature, 1985,316: 126-131. Berlín, 1966b, pp. 132-181.
Saudou, R, Amara, D.A., Dierich, A., LeMeur, M, Ramboz, S„ Segu, L., Furchgott, R.F., and Vanhoutte, PM. Endothelium-derived relaxing and
Buhot, M.-C, and Hen, R. Enhanced aggressive behavior in mice lack- contracting factors. FASEB l, 1989, 3: 2007-2018.
ing 5-HTIB receptor. Science, 1994, 265: 1875-1878. Gershon, M.D. Serotonin, its role and receptors in enteric neurotrans-
Sjoerdsma, A. Medical progress—serotonin. N. Engl. J. Med., 1959, 261: mission In, Kynurenine and Serotonergic Pathways. (Schwarcz, R.,
181-188. ed.) Advances in Experimental Medicine and Biology, Vol. 294. Plenum
Strassman, R.J., Qualis, C.R., Uhlenhuth, E.H.. and Kellner, R. Dose- Press, New York, 1991, pp. 221-230.
response study of N,N-dimethyltryptamine in humans. II. Subjective Gibbons, G.H.. and Dzau, V.J. The emerging concept of vascular re-
effeets and preliminary results of a new rating scale. Arch. Gen. Psy- modeling. N. Engl. J. Med, 1994, 330; 1431-1438.
chiatry, 1994, 51: 98-108. Gillis, C.N. Peripheral metabolism of serotonin. In, Serotonin and the
280 Sección ¡l Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
Cardiovascular System. (Vanhoutte, P.M., ed.) Raven Press, New York, serotonin receptor subtypes and subsystems. Neuropsychopharmacol-
1985, pp. 27-42. ogy, 1990,3:457-471.
Glennon, R.A. Do classical hallucinogens act as 5-HT agonists or an- Page, I.H. The discovery of serotonin. Perspect. Biol. Med., 1976, 20:
tagonists? Neuropsychopharmacology, 1990,3: 509-517. 1-8.
Glennon, R.A., and Lucki, I. Behavioral models of serotonin receptor ac- Palacios, J.M., Waeber, C, Hoyer, D., and Mengod, G. Distribution of
tivation. In, The Serotonin Receptors. (Sanders-Bush, E., ed.) The Hu- serotonin receptors. Ann. N.Y. Acad. ScL. 1990, 600: 36-52.
mana Press, Clifton, N.J., 1988, pp. 253-293. Peroutka, S.J., and Howell, T.A. The molecular evolution of G protein-
Grunberg, S.M., and Hesketh, P.J. Control of chemotherapy-induced eme- coupled receptors: focus on 5-hydroxytryptamine receptors. Neu-
sis. N. Engl J. Med., 1993, 329: 1790-1796. ropharmacology, 1994, 33: 319-324.
Hawiger, J. Repertoire of platelet receptors. In, Platelets: Receptors, Ad- Sanders-Bush, E. Adaptive regulation of central serotonin receptors linked
hesión, Secretion. (Hawiger, J., ed.) Methods in Enzymology, Vol. 215. to phosphoinositide hydrolysis. Neuropsychopharmacology. 1990, 3:
Academk Press, San Diego, CA, 1992, pp. 131-136. 411-416.
Hoyer, D., Clarke, D.E., Fozard, J.R., Hartig, P.R., Martin, G.R., Mylecha- Saxena, P.R., and Viflalón, C.M. Cardiovascular effeets of serotonin ag-
rane, E.J., Saxena, P.R., and Humphrey, P.P.A. VII International Union onists and antagonists. J. Cardiovasc. Pharmacol.. 1990, 15 Suppl. 7:
of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine. S17-S34.
Pharmacol Rev„ 1994, 46: 157-203. Shih, J.C. Molecular basis of human MAO A and B. Neuropsychophar-
Janssen, PAJ. 5-HT2 receptor blockade to study serotonm-induced macology, 1991,4: 1-7.
pathology. Trenas Pharmacol Sel. 1983,4: 198-206. Siever, L.J., Kahn, R.S., Lawlor, B.A., Trestman, R.L., Lawrence, T.L.,
Koek, W., Jackson, A., and Colpaert, F.C. Behavioral pharmacology of and Coccaro, E.F. II. Critical issues in defíning the role of serotonin
antagonists at 5-HT2/5-HT1C receptors. Neurosci. Biobehav, Rev., 1992, in psychiatric disorders. Pharmacol. Rev.. 1991, 43: 509-525.
76:95-105. Sjoerdsma, A., and Palfreyman, M.G. History of serotonin and serotonin
Leysen, J.E., Janssen, P.M.F., Schotte, A., Luyten, W.H.M.L., and disorders. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990, 600: 1-8.
Megens, A.A.H.P. Interaction of antipsychotic drugs with neurotrans- Udenfriend, S. Biochemistry of serotonin and other ¡ndoleamines. Vitam.
mitter receptor sites in vitro and in vivo in relation to pharmacological Horm., 1959, 17: 133-151.
and clinical effeets: role of 5-HT2 receptors. Psychopharmacology. Wauquier, A., and Dugovic, C. Serotonin and sleep-wakefulness. Ann.
1993, J/2:S40-S54. N.Y. Acad. Sci., 1990, 600: 447-459.
Limbird, L.E. Receptors linked to inhibition of adenylate cyclase: addi- Ware, J.A., and Heistad, D.D. Platelet-endothelium interactions. N. Engl.
tional signaling mechanisms. FASEB J.. 1988, 2: 2686-2695. J. Med, 1993, 328: 628-635.
Mansour, T.E. Chemotherapy of parasitic worms: new biochemical strate- Zifa, E., and Fillion, G. 5-Hydroxytryptamine receptors. Pharmacol. Rev..
gies. Science, 1979, 205: 462-469. 1992,44:401-458.
Murphy, D.L. Neuropsychiatric disorders and the múltiple human brain
S E C C I Ó N III
FÁRMACOS CON ACCIÓN

EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CAPITULO 12
NEUROTRANSMISION Y
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Floyd E. Bloom
Los fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC) influyen en la vida de cada
persona, todos los días. Estos compuestos son de una enorme utilidad terapéutica puesto
que pueden producir efectos fisiológicos y psicológicos específicos. La cirugía moderna
sería imposible sin los anestésicos generales. Los fármacos que afectan al SNC actúan de
manera selectiva para aliviar el dolor, reducir la fiebre, suprimir los trastornos del movi-
miento, el sueño o el estado de vigilia, reducir el deseo de comer o aliviar el impulso del
vómito. Los fármacos de acción selectiva se emplean para tratar ansiedad, manía, depre-
sión o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el estado de conciencia (caps. 18 y 19).
La autoadministración no médica de fármacos con actividad en el SNC es una práctica
muy generalizada. Los estimulantes y ansiolíticos socialmente aceptables producen estabi-
lidad, alivio e incluso placer a muchas personas. Sin embargo, el empleo excesivo de éstas
y otras sustancias puede también afectar de manera adversa la vida del individuo cuando su
uso compulsivo y desordenado culmina en dependencia física del fármaco o efectos adver-
sos tóxicos que pueden llegar a la muerte por sobredosificación (cap. 24).
Las peculiares cualidades de los fármacos que afectan al sistema nervioso central y a la
conducta imponen a los estudiosos del SNC un desafio científico extraordinario: tratar de
comprender las bases celulares y moleculares de las funciones enormemente complejas y
variadas del cerebro humano. En este esfuerzo, los farmacólogos buscan dos finalidades
principales: utilizar fármacos que aclaren los mecanismos que operan en el SNC normal, y
crear sustancias apropiadas para corregir los sucesos fisiopatológicos en el SNC anormal.
Los criterios para aclarar los sitios y los mecanismos de acción de los fármacos en el SNC
exigen que se conozca la biología celular y molecular del cerebro. Aunque dista mucho de
ser completo lo que se sabe sobre la anatomía, fisiología y química del sistema nervioso, el
gran ímpetu de la investigación interdisciplinaria del SNC ha permitido adelantos notables.
Este capítulo ofrece normas de referencia y principios básicos para el análisis amplio de los
fármacos que afectan al SNC. En los capítulos restantes de esta sección (caps. 13 a 24), se
analizan criterios terapéuticos específicos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
PRINCIPIOS DE ORGANIZACIÓN la información somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo

DEL ENCÉFALO mismo que motora y de asociación); 2) según la posición anató-
mica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, por último, 3)
El encéfalo puede considerarse como un conjunto de sis- según las relaciones geométricas entre los tipos de células dis-
tribuidas conforme a las clasificaciones "citoarquitectónicas" de
temas neurales interrelacionados que regulan su propia
las capas corticales principales. La corteza cerebral muestra un
actividad, y la de los demás, de una manera dinámica com- aspecto laminar relativamente uniforme dentro de cualquier re-
pleja. Las grandes divisiones anatómicas permiten hacer gión local. Se considera que grupos de columnas de cerca de
una clasificación superficial de la distribución de las fun- 100 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un
ciones del encéfalo. módulo elemental de procesamiento. Las funciones especia-
lizadas de una región cortical se originan en la interacción, den-
tro de este módulo básico de conexiones, entre las otras regio-
Macrofunciones de las regiones del encéfalo nes de la corteza (sistemas corticocorticales) y las zonas no
Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen corticales del cerebro (sistemas subcorticales) (Morrison y Hof,
la división de mayor tamaño del encéfalo. Las regiones de la 1992). Transitoriamente, números variables de módulos colum-
corteza se clasifican de diversas maneras: 1) por la modalidad nares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcio-
de información que procesan (p. ej., sensorial, con inclusión de nal, para formar unidades de información y procesamiento de
283
2S-Í •• .•(,•/; / / / /•'(}>•»'iu r'v Í "ii i/rt ion en vi \i.\tcmu nervioso central
mayor tamaño. Los procesos patológicos de la enfermedad de las conexiones y las posibles funciones de los diversos núcleos
Alzheimer, por ejemplo, destruyen la integridad de los módulos hipotalámicos (Swanson, 1986).
columnares y las conexiones corticocorticales (Morrison, 1993;
cap. 22). Mesencéfalo y tallo encefálico. Mesencéfalo, protuberancia
Estas unidades columnares sirven para "interconectar. .. sis- anular y bulbo raquídeo conectan a los hemisferios cerebrales y
temas anidados", en los cuales las asociaciones sensoriales se a tálamo e hipotalamo con la médula espinal. Estas porciones a
pueden modificar con rapidez conforme se procesa la informa- manera de "puente" del SNC contienen la mayor parte de los
ción (Tononi y col., 1992). Las áreas corticales llamadas áreas núcleos de los pares craneales, lo mismo que las principales vías
de asociación reciben y procesan, de algún modo, la informa- de entrada y salida de las cortezas cerebrales y la médula espi-
ción proveniente de las regiones sensoriales corticales prima- nal. Estas regiones contienen al sistema activador reticular, re-
rias, para producir funciones corticales superiores, como pensa- gión importante pero poco comprendida aún de la sustancia gris,
miento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales que enlaza los sucesos sensoriales y motores periféricos con los
brindan también integración supervisora del sistema nervioso niveles superiores de la integración nerviosa. Aquí se encuen-
autónomo, y pueden integrar funciones somáticas y autonómi- tran las principales neuronas del cerebro que contienen mono-
cas, incluso las de los aparatos cardiovascular y digestivo. aminas (véase más adelante). En conjunto, estas regiones cons-
tituyen los puntos de integración central para coordinar los actos
Sistema límbico. El sistema límbico es un conjunto de regio- reflejos esenciales, como deglución y vómito, y los que abarcan
nes dei encéfalo (formación del hipocampo, complejo amigda- a los aparatos cardiovascular y respiratorio; estas áreas incluyen
loide, septum, núcleos olfatorios, ganglios básales y algunos también a las regiones primarias de recepción de la mayor parte
núcleos del diencéfalo) agrupadas alrededor de bordes subcorti- de la información sensorial aferente visceral. El sistema activa-
cales de la parte central subyacente del encéfalo, a la cual se han dor reticular es esencial para regular sueño, vigilia y nivel de
atribuido diversas funciones emocionales y motivacionales com- excitación, lo mismo que para coordinar los movimientos ocula-
plejas. Despierta preocupación el empleo de este término, por- res. Los sistemas de fibras que se proyectan desde la formación
que ios componentes del sistema límbico podrían no funcionar reticular se han llamado "inespecífieos", porque los sitios hacia
de maneTa sostenida como sistema, y los límites de éste se han los que se proyectan son relativamente más difusos en su distri-
definido de manera un tanto arbitraria. Parte del sistema límbico bución que los de otras muchas neuronas (p. ej., proyecciones
participa también, de manera individual, en funciones capaces talamoco rti cales específicas). Sin embargo, el sistema reticular
de una definición más precisa. Por tanto, los ganglios básales, o inerva a sus blancos de una manera funcional coherente, a pesar
cuerpo neoestriado (núcleo caudado, putamen, núcleo pálido y de su distribución amplia (Foote yAston-Jones, 1994; Mesulam,
núcleo lenticular) forman un segmento esencial delsistema motor 1994).
extrapiramidal. Este sistema complementa la función del sis-
tema motor piramidal (o voluntario); la lesión del sistema extra- Cerebelo. El cerebelo se origina en la parte posterior de la pro-
piramidal deprime la capacidad para iniciar los movimientos tuberancia anular, por detrás de los hemisferios cerebrales. Se
voluntarios y produce trastornos que se caracterizan por movi- encuentra también muy laminado, y es redundante en su organi-
mientos involuntarios, como los temblores y la rigidez de la en- zación citológica detallada: los lóbulos y las hojas (folia) del
fermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las cerebro se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos espe-
extremidades de la corea de Huntington (cap. 22). Asimismo, el cíficos, que a su vez efectúan proyecciones relativamente selec-
hipocampo puede ser de importancia crucial en la formación de tivas hacia la corteza motora (por medio del tálamo) y hacia los
la memoria reciente, puesto que esta función se pierde en los núcleos del tallo encefálico relacionados con la función vestibular
pacientes con lesión bilateral extensa del hipocampo o con en- (posición y estabilización). Además de conservar el tono apro-
fermedad de Alzheimer, la cual destruye la estructura intrínseca piado de la musculatura contra la gravedad, y de brindar retro-
de este último (Zola-Morgan y Squire, 1993). alimentación sostenida durante los movimientos voluntarios del
Diencéfalo. El tálamo se encuentra en el centro del encéfalo, tronco y las extremidades, el cerebelo puede regular también la
por debajo de la corteza y los ganglios básales y por arriba del función visceral (p. ej., frecuencia cardiaca, de modo que se con-
hipocampo. Las neuronas del tálamo se hallan distribuidas en serve el flujo sanguíneo a pesar de los cambios de posición).
"cúmulos" definidos, o núcleos, que son estructuras pares o de
la línea media. Estos núcleos actúan como relevadores entre las
vías sensoriales que llegan y la corteza, entre las regiones defi- Médula espinal. La médula espinal se extiende desde el ex-
nidas del tálamo y el hipotalamo, y entre los ganglios básales y tremo caudal del bulbo raquídeo hasta las vértebras lumbares
las regiones de asociación de la corteza cerebral. Núcleos talá- inferiores. Dentro de este cúmulo de células y vías nerviosas, se
micos y ganglios básales ejercen también un control regulador coordina de manera local la información sensorial proveniente
de las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo de piel, músculos, articulaciones y visceras, por medio de moto-
que negación sensorial general, después de la lesión del cuerpo neuronas y de células sensoriales primarias relevadoras que pro-
estriado o de determinados circuitos que terminan en éste. yectan y reciben señales desde los niveles superiores. La médu-
la espinal se divide en segmentos anatómicos (cervical, torácico,
El hipotalamo es la región de integración principal de todo el lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios
sistema nervioso autónomo y, entre otras funciones, regula tem- periféricos y de la columna vertebral. Las vías ascendentes y
peratura corporal, equilibrio hídrico, metabolismo intermedia- descendentes de la médula espinal están localizadas dentro de la
rio, presión arterial, ciclos sexual y circadiano, secreción de la sustancia blanca a nivel del perímetro de la médula, en tanto que
adenohipófisis, sueño y emociones. Adelantos recientes en la las conexiones intersegmentarias y los contactos sinápticos se
disección citofisiológica y química del hipotalamo han aclarado concentran dentro de la masa interna de sustancia gris en forma
Capítulo 12 Neuratransnnswn v sistema nerviosa central Í85
de H. La información sensorial fluye hacia la región dorsal de la Algunos sistemas neuronales del hipocampo, la protu-
médula, y los comandos motores salen por la porción ventral. berancia cerebral y el tallo encefálico recurren a circuitos
Las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo divergentes de una sola fuente. A partir de su localización
(cap. 6) se encuentran en las columnas intermediolaterales de la anatómica en cúmulos, estas neuronas extienden conexio-
sustancia gris. Se pueden desencadenar reflejos autonómicos (p,
nes ramificadas y divergentes múltiples hacia muchas cé-
ej., alteraciones en los vasos cutáneos con los cambios de tem-
peratura) con facilidad dentro de segmentos locales de la médu- lulas blanco, casi todas las cuales se encuentran fuera de
la espinal, como lo demuestra la conservación de estos reflejos la región cerebral en la que están localizadas estas neuro-
después de seccionarse la médula. nas. En ningún caso, tales células suelen ser elementos
secuenciales de un sistema jerárquico determinado; más
bien, parecen neuronas de circuitos locales especiales,
Microanatomía del encéfalo cuyos dominios espaciales son uno o dos órdenes de mag-
nitud mayores que los de las interneuronas interregionales
Organización celular del encéfalo. Los conocimientos clásicas. Por ejemplo, las neuronas del locus ceruleus se
actuales sobre la organización celular del SNC se pueden proyectan desde la protuberancia anular hacia cerebelo,
considerar, desde un punto de vista simple, según los tres médula espinal, tálamo y diversas zonas corticales, pero
patrones principales de las conexiones neuronales la función de estas regiones blanco no se trastorna en un
(Shepherd, 1988). Independientemente de que las neuro- grado evidente cuando se destruyen con fines experimen-
nas operen dentro de estructuras en capas (como bulbo tales las fibras adrenérgicas, lo que indica su estructura
olfatorio, corteza cerebral, formación del hipocampo y divergente pero no jerárquica. Quizás estos sistemas me-
cerebelo) o en agolpamientos apiñados (acumulaciones dian enlaces entre regiones que podrían requerir integra-
definidas de neuronas centrales que forman núcleos), es a ción temporal. Muchos otros sistemas de proyección larga
través de los patrones de los circuitos neuronales como las que se originan en el mesencéfalo podrían ajustarse tam-
neuronas individuales forman conjuntos funcionales que bién a este esquema de organización, que no es ni jerár-
regulan el flujo de información dentro de las regiones ce- quico ni de circuito estrictamente local. Se conocen bien
rebrales y entre ellas. Se encuentran, de manera carac- los neurotransmisores de estas conexiones (véase más ade-
terística, organizaciones neuronales jerárquicas largas en lante), en tanto que aún no se identifican otros.
las vías sensoriales y motoras primarias. En éstas, la trans-
misión de la información se produce de manera básica-
mente secuencial, y las neuronas interconectadas se rela- Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican
de muchas maneras diferentes según su función (sensorial, moto-
cionan entre sí de una manera jerárquica. Los receptores
ra o interneuronal), su localización, o la idertidad del neurotrans-
primarios (en retina, oído interno, epitelio olfatorio, len- misor que sintetizan y descargan. El análisis microscópico se
gua o piel) efectúan su transmisión inicialmente hacia cé- concentra en su forma general, en particular en el número de ex-
lulas relevadoras primarias, a continuación hacia células tensiones que salen del cuerpo celular. La mayor parte de las neu-
relevadoras secundarias y, por último, hacia campos sen- ronas tiene un axón o cilindroeje que emite señales hacia células
soriales primarios de la corteza cerebral. Con respecto a blanco interconectadas de manera funcional. Otras ramificacio-
los sistemas de emisión de impulsos motores, la secuencia nes, denominadas dendritas, se extienden desde el cuerpo de la
se invierte y los impulsos descienden de manera jerárqui- célula nerviosa para recibir contactos sinápticos de otras neuro-
ca desde la corteza cerebral hacia la motoneurona raquí- nas; estas dendritas pueden ramificarse en patrones extremada-
dea. Este esquema jerárquico de organización brinda un mente complejos. Las neuronas manifiestan las características
citológicas de células secretoras muy activas: contienen grandes
flujo preciso de información, pero tiene la desventaja de
núcleos, grandes cantidades de retículo endoplásmico liso y ru-
que la destrucción de cualquier enlace incapacita a todo el goso, y cúmulos frecuentes de reticulo endoplásmico liso espe-
sistema. cializado (aparato de Golgi), en el cual se empacan los productos
Las neuronas de los circuitos locales establecen sus code la célula en organitos limitados por membranas para su trans-
nexiones principalmente dentro de su vecindad inmediata. porte hacia el exterior del propio cuerpo celular, en dirección al
axón o las dendritas (fig. 12-1). Las neuronas y sus extensiones
Estas neuronas, a menudo pequeñas, pueden tener muy
celulares son ricas en microtúbulos (túbulos alargados que mi-
pocas ramificaciones. Se cree que regulan (es decir, am- den cerca de 24 nm de diámetro). Sus funciones pueden consistir
plían o limitan) el flujo de información a través de su do- en apoyar a los axones y las dendritas largos, y en ayudar al trans-
minio espacial pequeño. A causa de sus axones cortos, porte recíproco de macromoléculas y organitos esenciales entre
pueden funcionar sin generar potenciales de acción, lo cual el cuerpo celular y el axón o las dendritas distantes.
es esencial en la transmisión a larga distancia entre las
Los sitios de comunicación interneuronal en el SNC se deno-
neuronas conectadas de manera jerárquica. Por medio de
minan sinapsis (véase más adelante). Aunque, desde el punto de
pruebas farmacológicas, se han identificado los neurotrans- vista funcional, las sinapsis son análogas a las "uniones" en los
misores de muchas neuronas de los circuitos locales situa- sistemas nerviosos motor somático y autonómico, las uniones
dos en la mayor parte de las regiones del encéfalo (véase centrales se caracterizan en su aspecto morfológico por diversas
más adelante). formas adicionales de depósitos paramembranosos de proteínas
286 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso centra!
DENDRODENDRITICA AXODENDRITICA
("SERIADA")
TELODENDRITICA-DENDRITICA AXODENDRITICA
TELODENDRITICA-TELODENDRITICA AXOPLASMICA
Fig. 12-1. Sitios sensibles a fármacos en la transmisión sinóptica.
Vista esquemática de los sitios sensibles a fármacos en los complejos sinápticos prototípicos. En el
centro, una neurona sináptica recibe una sinapsis somática (que se ilustra muy aumentada de tamaño)
proveniente de una terminación axoniana; aparece una terminación axoaxoniana en contacto con esta
terminación nerviosa presináptica. Los sitios sensibles a los fármacos son: 1) microtúbulos encargados
del transporte bidireccional de macromoléculas entre el cuerpo de la célula neuronal y las ramificacio-
nes distales; 2) membranas de conducción eléctrica; 3) sitios para la síntesis y el almacenamiento de
transmisores; 4) sitios para la captación activa de transmisores por las terminaciones nerviosas o las
células gliales; 5) sitios para la descarga del transmisor; 6) receptores posinápticos, organitos citoplás-
micos y proteínas posinápticas para la expresión de la actividad sináptica, y para la mediación a largo
plazo de los estados fisiológicos alterados; 7) receptores presinápticos situados en ramificaciones
presinápticas adyacentes, y 8) en las terminaciones nerviosas (autorreceptores). Alrededor de la neuro-
na central se encuentran ilustraciones esquemáticas de las relaciones sinápticas más frecuentes en el
SNC (Modificada de Bodian, 1972, y Cooper y col., 1986).
específicas (esenciales para la descarga del transmisor, la reac- to de los transmisores, el acoplamiento vesicular sobre las mem-
ción a éste y su catabolia). Se piensa que estos sitios especiali- branas presinápticas, la secreción dependiente de voltaje y Ca2t
zados son las zonas activas para la descarga del transmisor y la (cap. 6), y el ciclo repetitivo y el realmacenamiento del transmi-
reacción a éste; las proteínas paramembranosas constituyen una sor descargado (Jahn y Südhof, 1994).
zona de adherencia de unión especializada, que se denomina
sinaptolema (Bodian, 1972). Al igual que las "uniones" periféri- Relaciones sinápticas. Las distribuciones sinápticas en el SNC
cas, las sinapsis centrales se distinguen además por acumula- encajan en gran variedad de formas morfológicas y funcionales
ciones de organitos minúsculos (500 a 1 500 A), llamados vesí- específicas de las células en cuestión. Son posibles muchas dis-
culas sinópticas. Se ha demostrado que las proteínas de estas tribuciones espaciales dentro de estas relaciones sinápticas muy
vesículas desempeñan funciones específicas en el almacenamien- individualizadas (fig. 12-1). La distribución más frecuente, carac-
Capitulo ¡2 Neurotransmisión y sistema nervioso centra! 287
terística de las vías jerárquicas, es la axodendrítica axosómica, Barrera hematoencefálica. Además de los casos excepcio-
en la cual los axones de la célula de origen establecen su contacto nales en que se introducen fármacos directamente en el SNC, la
funcional con las dendritas del cuerpo celular blanco. En otros concentración del agente en la sangre después de la administra-
casos, pueden ocurrir contactos funcionales entre los cuerpos ción oral y parenteral diferirá en grado importante de su concen-
celulares adyacentes (somatosomáticos) o entre dendritas sobre- tración en el encéfalo. Aunque no definida de manera precisa
puestas (dendrodendríticos). Algunas neuronas de circuito local desde el punto de vista anatómico, la barrera hematoencefálica
pueden entrar en relaciones presinápticas mediante dendritas es una frontera importante entre la periferia y el SNC que impi-
modificadas, llamadas a veces telodendritas; estas dendri- de la difusión pasiva de sustancias de la sangre hacia las diver-
tas modificadas pueden ser elementos presinápticos o posináp- sas regiones de este sistema (Pardridge, 1988). La velocidad muy
ticos. Dentro de la médula espinal son relativamente frecuentes disminuida de acceso de las sustancias químicas del plasma ha-
las sinapsis axoaxónicas seriadas. En estos casos, el axón de una cia el cerebro es prueba de la existencia de esta barrera (cap. 1).
interneurona se extiende hasta la terminación de una neurona de Esta última es mucho menos relevante en el hipotálamo, y en
gran distancia, en el punto donde dicha terminación hace contac- diversos órganos especializados pequeños que revisten al terce-
to con una dendrita en el asta dorsal. Muchos axones presináp- ro y cuarto ventrículos del cerebro: eminencia media, área pos-
ticos contienen acumulaciones locales de vesículas sinápticas tí- trema, glándula pineal (epífisis), órgano subfornical y órgano
picas, sin sinaptolema especializado oponente (se denominan subcomisural. Además, hay pocas pruebas de la existencia de
botones de paso). Quizás no ocurra descarga del transmisor en una barrera entre la circulación y el sistema nervioso periférico
estos sitios. (p. ej., nervios y ganglios sensoriales y autonómicos). Aunque
Por lo general, las propiedades bioeléctricas de las neuronas se imponen limitaciones graves a la difusión de las macromo-
y las uniones en el SNC siguen los contornos y los detalles antes léculas, existen también barreras selectivas a la permeación de
descritos con respecto al sistema nervioso autónomo periférico moléculas cargadas pequeñas, como son neurotransmisores, sus
(cap. 6), salvo que en el SNC se ha discernido una variedad mucho precursores y sus metabolitos, y algunos fármacos. En la actua-
más amplia de mecanismos intracelulares (Bloom, 1988; Llinas, lidad, estas barreras a la difusión se consideran de manera más
1988; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins, 1994). adecuada como una combinación de la partición de un soluto a
través de los vasos sanguíneos (que regulan el paso por las pro-
piedades que pueden definirse como peso molecular, carga y
Células de sostén. Las neuronas no son las únicas células que
lipofilicídad), y la presencia o ausencia de sistemas de transpor-
existen en el SNC. Según la mayor parte de las estimaciones,
te dependientes de energía. Puede ocurrir transporte activo de
están superadas, tal vez en un orden de magnitud, por diversos
algunas sustancias en cualquier dirección a través de las barre-
elementos celulares no neuronales de sostén (Cherniak, 1990).
ras. Las barreras a la difusión retrasan el paso de sustancias del
Entre las células no neuronales están las de macroglia, las de
encéfalo hacia la sangre, lo mismo que de ésta hacia el encéfalo.
microgtia, las células de los elementos vasculares (entre ellas las
Este último depura los metabolitos de sus transmisores en el lí-
de los vasos intracerebrales, lo mismo que las células formadoras
quido cefalorraquídeo mediante excreción a través del sistema
de líquido cefalorraquídeo del plexo coroideo que se encuentra
ácido de transporte del plexo coroideo (Wood, 1979). Las sus-
dentro del sistema ventricular intracerebral) y las meninges, que
tancias que rara vez logran acceso hacia el encéfalo desde la
cubren la superficie del cerebro y constituyen la cubierta que con-
sangre pueden llegar en muchos casos a éste después de inyec-
tiene al liquido cefalorraquídeo. Las células de macroglia son las
ción directa en el líquido cefalorraquídeo. En algunas circuns-
células de sostén más abundantes; algunas se clasifican como
tancias, es posible abrir la barrera hematoencefálica, al menos
astrocitos (células no neuronales interpuestas entre los vasos san-
de manera transitoria, para permitir la entrada de agentes qui-
guíneos y las neuronas, que a menudo rodean compartimientos
mioterapéuticos (véase la descripción de Rapoport, 1988). Is-
individuales de los complejos sinápticos). Los astrocitos desem-
quemia e inflamación del encéfalo modifican también la barrera
peñan diversas funciones de apoyo metabólico; entre ellas, ofre-
hematoencefálica, lo que da por resultado incremento del acce-
cer intermediarios energéticos y efectuar eliminación complemen-
so de sustancias que de ordinario no afectarían a aquél.
taria de las secreciones neurotransmisoras extracelulares excesivas
{Magistretti y col., 1994). Una segunda categoría relevante de
células de macroglia es la de las células productoras de mielina,
llamadas en conjunto oligodendroglia. La mielina, organizada en Reacción a la lesión: reparación y plasticidad
capas múltiples de sus membranas unidas entre sí de manera comen el sistema nervioso central
pacta, aisla segmentos de los axones largos de manera bioeléctrica
y acelera la velocidad de conducción del potencial de acción. Las
Dado que las neuronas del SNC son células diferenciadas de
células de microglia son de sostén y relativamente desconocidas,
manera terminal, no presentan reacciones proliferativas ante la
que se consideran de origen mesodérmico y que se relacionan
lesión. En consecuencia, las neuronas han desarrollado otros
con el linaje de macrófagos y monocitos. Algunas células de
mecanismos adaptativos para lograr la conservación de su fun-
macroglia residen dentro del cerebro, en tanto que hay células
cionamiento después de lesión traumática. Estos mecanismos
adicionales de esta clase que resultan atraídas hacia el cerebro
adaptativos han dotado al encéfalo de una capacidad considera-
durante los periodos de inflamación después de infección mi-
ble para efectuar modificaciones estructurales y funcionales bas-
crobiana, o de otras reacciones inflamatorias subsecuentes a le-
tante entrada la edad adulta (Yang y col., 1994), y pueden repre-
siones traumáticas. La reacción del cerebro a la inflamación di-
sentar algunos de los mecanismos empleados en los fenómenos
fiere de manera sobresaliente de la que ocurre en otros tejidos
de memoria y aprendizaje (Kandel y O'Dell, 1992; Merzenich y
(Andersson y col., 1992), y puede explicar en parte sus peculia-
Sameshima, 1993). En estudios recientes se ha demostrado que
res reacciones a los traumatismos (véase más adelante).
los procesos moleculares que ocurren durante el desarrollo
288 .Sección ÍH Fármacos con acción en el sistema nervioso central
encefálico pueden participar en la plasticidad que se observa en 4) transportadores para la conservación de las moléculas de trans-
el encéfalo adulto. Algunos de estos procesos parecen estar bajo misor descargadas por reacumulación en las terminaciones ner-
el control de compuestos neurotróficos específicos (Fann y viosas, y a continuación en vesículas sinápticas (Blakely y col.,
Patterson, 1994; Lindsay y col., 1994; Patterson, 1994; véase 1991;Edwards, 1992;AmarayArriza, 1993; Kanaiycol., 1993).
más adelante). El transporte a través de las membranas vesiculares recurre a
una proteína distinta de la que participa en la recaptación en las
terminaciones nerviosas.
COMUNICACIÓN QUÍMICA La investigación a nivel molecular brinda también los instru-
INTEGRADORA EN EL mentos farmacológicos para verificar las hipótesis en investiga-
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ción de otras estrategias moleculares, celulares y de conducta, y
ofrece un medio para definir sus bases genéticas. Por tanto, la
La capacidad para integrar información a partir de diver- mayor parte de los fenómenos celulares básicos de las neuronas
se pueden comprender en la actualidad en términos de estas en-
sas fuentes externas e internas es el epitomo de la función
tidades moleculares definidas. Aunque desde hace tiempo se sabe
cardinal del SNC, es decir, volver óptimas las necesidades que la excitabilidad básica de las neuronas se logra con modifi-
del organismo dentro de las demandas propias del indivi- caciones de los canales de iones que expresan todas las neuro-
duo. Estos conceptos de integración trascienden a los sis- nas en abundancia en sus membranas plasmáticas, ahora es po-
temas transmisores individuales, y ponen de relieve los sible comprender con precisión de qué manera se regula el flujo
medios por ios cuales se coordina normalmente la activi- de los tres principales cationes, Na* y Ca 2 \ lo mismo que del
dad neuronal. Sólo mediante una comprensión detallada anión Cl% a través de canales de iones altamente distintivos (figs.
de estas funciones integradoras y su falla en ciertas situa- 12-1 y 12-3).
ciones fisiopatológicas, podrán desarrollarse criterios efi- Los canales de iones dependientes del voltaje ([fíg. 12-2], que
caces y específicos para el tratamiento de los trastornos se distinguen de los "canales de iones de compuerta de ligando"
neurológicos y psiquiátricos (caps. 18 y 19). La identifica- [fig. 12-3] regulados por ciertos neurotransmisores) posibilitan
ción de los mecanismos moleculares y celulares de la inte- los cambios rápidos en la permeabilidad de los iones, aspecto
gración neuronal se relaciona de manera productiva con la subyacente a la propagación rápida de las señales a lo largo de
axones y dendritas, y el acoplamiento de excitación y secreción
terapéutica clínica, porque, en muchos casos, las enferme-
que descarga neurotransmisores desde los sitios presinápticos
dades resistentes al tratamiento y los efectos adversos no (Catterall, 1988 y 1993). Clonación, expresión y valoración fun-
terapéuticos inesperados de los fármacos revelan meca- cional de las modificaciones moleculares limitadas han definido
nismos mal definidos de la fisiopatología. Estas observa- semejanzas químicas conceptuales entre los canales de cationes
ciones pueden dar impulso, a continuación, a la búsqueda principales (fig. 12-2, A), en las cuales los dominios intrínsecos
de mecanismos novedosos de regulación celular. La capa- embebidos en la membrana de los canales de Na+ y Ca2+ se con-
cidad para relacionar los procesos moleculares con las sideran como cuatro repeticiones en tándem de un dominio pu-
operaciones de la conducta, tanto normales como patoló- tativo de seis amplitudes transmembrana, en tanto que la familia
gicas, brinda uno de los aspectos más excitantes de la inde canales del K* contiene mayor diversidad molecular. Una for-
vestigación neurofarmacológica moderna. Un concepto ma estructural de los canales de K+ regulados por voltaje, que se
ilustra en la figura 12-2, C, consiste en subunidades compuestas
subyacente de importancia crucial de la neuropsicofarma-
por un solo dominio putativo de seis amplitudes transmembrana.
cología consiste en que los fármacos que influyen en la En cambio, la estructura rectificadora "hacia adentro" del canal
conducta y mejoran el estado funcional de los pacientes de K+ retiene la configuración general correspondiente a los seg-
con enfermedades neurológicas o psiquiátricas, intensifi- mentos transmembrana 5 y 6, con la "región del poro" inter-
can o embotan la eficacia de las combinaciones específi- puesta, que penetra sólo por la membrana superficial exofacial.
cas de acciones de los transmisores sinápticos. Estas dos categorías estructurales de los canales de K.' pueden
formar heterooligómeros, lo que origina múltiples posibilidades
Son cuatro las estrategias de investigación que proporcionan los para la regulación por voltaje, neurotransmisores, ensamble con
sustratos neurocientificos de los fenómenos neuropsicológicos: proteínas auxiliares intracelulares o modificaciones postraduccio-
molecular, celular, multicelular (o de sistemas) y de la conducta. nales (Krapivinsky y col., 1995). En la actualidad, se pueden
La explotación intensiva del nivel molecular ha sido el criterio examinar las moléculas de canales definidos estructuralmente
tradicional para caracterizar a los fármacos que alteran la con- para establecer de qué manera fármacos, toxinas y voltajes im-
ducta. Los descubrimientos moleculares han generado sondas puestos alteran la excitabilidad de una neurona, lo que permite
bioquímicas para identificar los sitios neuronales apropiados y que la célula se active de manera espontánea o muera a causa de
sus mecanismos mediadores. Estos mecanismos consisten en: la abertura prolongada de dichos canales (Adams y Swanson,
1) canales de iones, que originan los cambios de la excitabilidad 1994; Watson y Girdlestone, 1994; cuadro 12-1). Dentro del SNC
inducidos por los neurotransmisores; 2) receptores de los neuro- se ha demostrado repetidamente que son aspectos subyacentes a
transmisores {véase más adelante); 3) moléculas intramembra- formas complejas de modulación sináptica las variantes de los
nosas y citoplásmicas auxiliares que acoplan a estos receptores canales de K+ (rectificador retrasado, canal de K* activado por
con los efectores intracelulares para los cambios a corto plazo Ca2+, y canal de K+ después de la hiperpolarización), regulados
de la excitabilidad y para la regulación a largo plazo (mediante por segundos mensajeros intracelulares (Nicoll, 1988; Watson y
alteraciones en la expresión génica; Hyman y Nestler, 1993), y Girdlestone, 1994).
Capitulo 12 Neurotransmisión y sistema nervioso central 289
Canales de iones
A Subunidades a-, del Ca2+, canales del Na
B Ensamble de multisubunidades para los canales del Ca2+

OC2/5 P Y
-ÍpS| citosólico
iéit
Fig. 12-2. Motivos moleculares principales
de los canales de iones que establecen y re~
guian la excitabilidad neuronal en el siste-
ma nervioso central.
aJOp^S COOH
A. Las subunidades a de los canales de Ca2+
y Na+ comparten una estructura supuesta si-
milar de seis amplitudes transmembrana, re-
petida cuatro veces, en la cual un segmento
C Diversidad estructural de los canales del K intramembranoso separa a los segmentos
transmembrana 5 y 6. B. Los canales de Ca2*
requieren también diversas proteínas auxilia-
res pequeñas (a2, /J, y y Ó; véase Isom y col-,
Canal del K+ 1994). Las subunidades ct2 y ó están unidas
rectificador por un enlace disulfurico (no se ilustra). Exis-
hacia adentro ten también subunidades reguladoras para los
canales de Na*. C. Los canales de K+ sensi-
bles al voltaje (Kv) y el canal de K* rápida-
mente activador (K.) comparten un dominio
de seis amplitudes transmembrana supuesto
semejante que, en la actualidad, es indistin-
guible en la configuración global de una uni-
dad de repetición dentro de la estructura del
canal de Na* y Ca2+, en tanto que la proteína
del canal de K* rectificador hacia adentro (K,r)
retiene la configuración general de justamente
las asas 5 y 6. Las subunidades /í reguladoras
COOH pueden alterar las funciones del canal Kv. Los
canales de estos dos motivos generales pue-
den formar heteromultímeros (Krapivinsky y
col., 1995).
La investigación a nivel celular identifica qué neuronas espe- Se requieren conocimientos a nivel de sistemas para integrar
cíficas y cuáles de sus conexiones sinápticas más cercanas pue- las propiedades estructurales y funcionales descriptivas de los
den mediar una conducta o los efectos de un fármaco determina- sistemas transmisores centrales específicos, al vincular a las neu-
do en ésta. Por ejemplo, en la investigación a nivel celular de las ronas que elaboran y descargan este transmisor con los posibles
bases de las emociones, se utilizan las líneas tanto moleculares efectos de esta descarga a nivel de la conducta. Aunque se han
como de la conducta para identificar los sitios cerebrales en los postulado muchos de estos vínculos entre transmisor y conduc-
que es más posible analizar los cambios de la conducta perti- ta, ha sido difícil validar la participación esencial de neuronas
nentes a las emociones, y se obtienen indicios sobre la naturale- específicas de un transmisor definido en la mediación de la con-
za de las interacciones en términos de comunicación interneu- ducta específica del mamífero.
ronal (p. ej., excitación, inhibición o formas más complejas de A menudo, la investigación a nivel conductual permite vis-
interacción sináptica). lumbrar los fenómenos integradores que reúnen a las poblacio-
290 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
subcelular y el análisis bioquímico del tejido cerebral.

En animales de experimentación, estas técnicas se com-
binan a menudo con la producción de lesiones quirúr-
gicas o químicas de las neuronas presinápticas o de sus
vías, para demostrar que la lesión elimina al transmisor
propuesto de la región blanco. La identificación de
mRNA para los receptores dentro de las neuronas posi-
nápticas por medio de métodos biológicos moleculares
puede reforzar la satisfacción de este criterio.
2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presi-
Fig. 12-3. Los receptores ionóforos para los neurotransmisores es-
náptico de manera concomitante a la actividad nervio-
tán compuestos por subumdades con cuatro dominios transmembrana sa presináptica. Este criterio se satisface mejor mediante
supuestos, y se unen para formar tetrámeros o pentámeros (a la dere- estimulación eléctrica de la vía nerviosa in vivo, y reco-
cha). lección del transmisor en un líquido extracelular enri-
El motivo hipotético que se ilustra describe, probablemente, a los quecido dentro de la zona sináptica blanco. La demos-
receptores colinérgicos nicotínicos para la ACh, los receptores tración de la descarga de un transmisor solía requerir
GABA A para el ácido aminobutírico, y los receptores para la glicina. obtención de muestras durante intervalos largos, pero
Sin embargo, los receptores ionóforos para el glutainato tal vez no los criterios modernos recurren a tubería minúscula de
estén representados de manera precisa en este motivo esquemático.
microdiálisis o a electrodos microvoltamétricos capa-
ces de identificar, de manera sensible, la amina y los
transmisores aminoácidos dentro de dimensiones signi-
nes de neuronas (casi siempre definidas de manera operacional ficativas desde los puntos de vista espacial y temporal
o empírica) en los circuitos especializados extendidos, conjun- (Finlay y Zigmond, 1994). La descarga del neurotrans-
tos o "sistemas" distribuidos de manera más penetrante, que in- misor se puede estudiar también in vitro, mediante ac-
tegran la expresión fisiológica de una reacción de conducta apren- tivación iónica o eléctrica de rebanadas cerebrales del-
dida, reflexiva o espontánea. Todo el concepto de los "modelos gadas, o de fracciones subcelulares que se enriquecen
animales" de las enfermedades psiquiátricas humanas se basa en las terminaciones nerviosas. La descarga de sustan-
en la suposición de que los científicos pueden efectuar deduc- cias heurotransmisoras que se ha estudiado hasta aho-
ciones apropiadas a partir de las observaciones de conducta y ra, incluyendo la descarga de un supuesto transmisor a
fisiológicas (frecuencia cardiaca, respiración, locomoción, etc.)
partir de las dendritas (Nedergaard y col., 1988), de-
de que los estados presentados por los animales son equivalen-
tes a los estados emocionales que muestran los seres humanos pende del voltaje y requiere la entrada de Ca2+ en la
que expresan cambios fisiológicos similares. terminación presináptica. Sin embargo, la descarga del
transmisor es relativamente insensible al Na+ extrace-
lular o a la tetrodotoxina, que bloquea el movimiento
Identificación de los transmisores centrales de Na+ a nivel transmembrana.
3. Al aplicarlo experimentalmente en las células blanco,
Una etapa esencial en la comprensión de las propiedades los efectos del transmisor putativo deben ser idénticos
funcionales de los neurotransmisores dentro del contexto a los efectos de la estimulación de la vía presináptica.
de los circuitos cerebrales consiste en identificar las sus- Este criterio se puede satisfacer de manera laxa me-
tancias que son transmisoras de conexiones interneuronales diante comparaciones cualitativas (p. ej., tanto la sus-
específicas. Los criterios para la identificación rigurosa tancia como la vía inhiben o excitan a la célula blanco).
de los transmisores centrales requieren los mismos datos Es más convincente la demostración de que las sustan-
empleados para hallar a los transmisores del sistema ner- cias iónicas activadas por la vía son las mismas que las
vioso autónomo (cap. 6). activadas por el transmisor propicio. De manera más
específica, deben ser idénticos el valor de equilibrio
1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en del potencial sináptico y el del potencial al cual la célu-
las terminaciones presinápticas de las sinapsis, y en la se ve impulsada por el transmisor putativo (Werman,
las neuronas desde las cuales se originan estas termi- 1972). Estas pruebas requieren un registro intracelular
naciones. Extensiones de este criterio abarcan la demos- prolongado que era difícil de lograr in vivo antes del
tración de que la neurona presináptica sintetiza a la sus- advenimiento de la tecnología de electrodo de pinzado
tancia transmisora, en vez de simplemente almacenarla de la célula completa (Aston-Jones y Siggins, 1994).
después de su acumulación a partir de una fuente no El empleo de preparados de rebanadas cerebrales in
neuronal. Son particularmente adecuados para satisfa- vitro ha sido también un buen auxiliar para superar es-
cer este criterio la citoquímica microscópica con anti- tos problemas (Lynch y Schubert, 1980; Siggins y Gruol,
cuerpos o la hibridación in situ, el fraccionamiento 1986; Llinas, 1988; Nicoll, 1988). O bien, el criterio
Capitulo 12 Neurotransmisión y sistema ner\'ioso central 291
puede satisfacerse de manera menos rigurosa mediante pueden actuar como neurotransmisores. La adaptación de la tec-
demostración de la identidad farmacológica de los re- nología de bioinvestigación a partir de estudios de las secrecio-
ceptores. En general, el antagonismo farmacológico de nes hipofisarias a otros efectores (como laá pruebas de contrac-
las acciones de la vía y de las del transmisor "candida- tilidad deí músculo liso y, más tarde, Jas de desplazamiento de
ligando) dieron origen al descubrimiento de ligandos peptídicos
t o " se deben lograr mediante dosis semejantes del mis-
endógenos para los fármacos que actúan a nivel de los recepto-
mo fármaco. Para que el resultado sea convincente, el
res de opioides (cap. 23) y los receptores de benzodiazepina (Cos-
fármaco antagonista no debe afectar a las reacciones ta y Guidotti, 1991), y a un ligando lipídico putativo nuevo para
de las neuronas blanco, a otras vías no relacionadas ni los receptores de tetrahidrocanabinoides (Devane y col., 1992).
a candidatos a transmisores químicamente diferentes. Se descubrieron también en el cerebro neuropéptidos que satis-
También deben observarse acciones que sean cualitati- facían los criterios de presencia y descarga, mediante pruebas
vamente idénticas a las que ocurren después de la esti- químicas directas de la estructura de amidación de la terminal C
mulación de la vía nerviosa con agonistas sintéticos que que se encuentra en muchos neuropéptidos (Tatemoto y Mutt,
imitan las acciones del transmisor. En la actualidad, estas 1980). El sondeo directo de los mRNA expresados en el encéfa-
definiciones se pueden basar en la reacción funcional lo sugiere que faltan por considerar, literalmente, miles de pro-
ductos génicos enriquecidos en el encéfalo (Milner y Sutcliffe,
que se desencadena o en las potencias relativas de los
1983; Sutcliffe, 1988).
agonistas y los antagonistas en la modulación de dicha
reacción.
Valoración de las propiedades de los receptores. Hasta hace
poco tiempo, los receptores sinápticos centrales se identificaban
Otros estudios, en especial los que han implicado la ac- mediante el examen de su capacidad para fijar agonistas o anta-
ción de péptidos c o m o transmisores en los sistemas ner- gonistas radiomarcados (y por la capacidad de otros compues-
vioso central y periférico, sugieren que muchas sinapsís tos no marcados para competir por estos sitios de fijación), o
cerebrales y raquídeas contienen m á s de una sustancia mediante evaluación de las consecuencias electrofisiológicas o
transmisora (Hókfelt y col., 1987). Aunque se carece de bioquímicas de la activación de los receptores de neuronas in
pruebas rigurosas, se supone que las sustancias que co- vivo o in vitro. Las pruebas de fijación de radioligandos permi-
existen en u n a sinapsis determinada se descargan en conten cuantificar los sitios de fijación dentro de una región, ras-
junto para actuar, también de manera conjunta, sobre la trear su aparición por toda la escala filogenética y durante el
desarrollo encefálico, y valorar de qué manera la manipulación
membrana posináptica (Wagner y col., 1993; Weisskopf y
fisiológica o farmacológica regula el número o la afinidad de los
col., 1993). Está claro que si m á s de una sustancia trans- receptores.
mite la información, ningún agonista o antagonista brin-
Las propiedades de la reacción celular al transmisor se pue-
dará necesariamente una imitación digna de confianza o
den estudiar desde el punto de vista electrofisiológico con
antagonismo total de la activación de un elemento presi- microiontoforesis (que consiste en el registro de células aisladas
náptico determinado. y la administración muy localizada de fármacos). La técnica de
parche y pinzado se puede emplear para estudiar las propieda-
des eléctricas de canales iónicos únicos y su regulación por los
Estrategias en el descubrimiento de transmisores neurotransmisores. Estas pruebas electrofisiológicas directas de
del sistema nervioso central la capacidad de reacción neuronal brindan información cualita-
tiva y cuantitativa sobre los efectos de una sustancia transmiso-
Los primeros transmisores considerados para funciones centra- ra putativa (Siggins y Gruol, 1986; Nicoll, 1988; Aston-Jones y
les fueron la acetilcolina y Ja noradrenalina, sobre todo por sus Siggins, 1994). Se pueden estudiar también las propiedades de
actividades establecidas en los sistemas nerviosos motor somá- los receptores, desde el punto de vista bioquímico, cuando el
tico y autonómico. En el decenio de 1970, se investigaron como receptor activado se acopla con una reacción enzimática, como
transmisores potenciales del SNC serotonina, adrenalina y do- sucede con la síntesis de un segundo mensajero.
pamina. Los datos histoquímicos (Dahlstrom y Fuxe, 1964), lo En la época actual, durante la cual las técnicas biológicas mo-
mismo que los bioquímicos y farmacológicos, ofrecieron resul- leculares han permitido identificar moléculas de mRNA (o de
tados compatibles con sus funciones como neurotransmisores, cDNA) para los receptores de virtualmente todos los ligandos
pero no se logró una satisfacción completa de todos los criterios naturales considerados como neurotransmisores, se ha vuelto
(Brodie y Shore, 1957). A principios del decenio de 1970, la frecuente introducir estas secuencias de codificación en células
disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de ácido de prueba (oocitos de rana o células de mamífero) y valorar los
gamma-aminobutírico (GABA), glicina y glutamato, todos ellos efectos relativos de los ligandos y de la producción de segundos
enriquecidos en el encéfalo, hizo que se aceptaran como sustan- mensajeros en estas células. Los estudios de clonación molecu-
cias transmisoras en general (Curtís y col., 1971; Otsuka, 1973; lar han revelado dos motivos moleculares mayores (figs. 12-3 y
Werman y col., 1968). También en esa época, la búsqueda de 12-4) y un motivo molecular menor de transmisores. Los recep-
factores hipotalamohipofisarios mejoró la tecnología para ais- tores oligoméricos de canales de iones compuestos por subuni-
lar, purificar, establecer la secuencia y duplicar de manera sinté- dades múltiples suelen tener cuatro "dominios transmembrana"
tica una familia creciente de neuropéptidos (Guillemin, 1978). putativos, constituidos por 20 a 25 aminoácidos por lo general
Esto, aunado a la aplicación generalizada de la inmunohistoquí- hidrófobos (fig. 12-3). Los receptores de canales de iones para
mica, brindó apoyo firme al criterio de que los neuropéptidos los neurotransmisores contienen sitios para la fosforilación re-
292 Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central
La receptividad posináptica de las neuronas del SNC se encuen-

tra regulada de manera continua en términos del número de si-
tios receptores y del umbral requerido para la generación de una
reacción. El número de receptores depende en muchos casos de
la concentración del agonista al cual se expone la célula blanco.
Por tanto, el exceso crónico de un agonista puede producir un
número reducido de receptores (desensibilización o regulación
decreciente) y, por tanto, la subsensibilidad o la tolerancia al
transmisor. Un déficit del transmisor puede generar números
incrementados de receptores y supersensibilidad del sistema.
Fig. 12-4. Los receptores acoplados con proteínas G están compues- Estos procesos adaptativos se vuelven de importancia especial
tos de una sola subunidad, con siete dominios transmembrana supues- cuando se usan fármacos para tratar enfermedades crónicas del
tos. SNC. Durante los periodos prolongados de exposición al fár-
En el caso de los neurotransmisores pequeños, el saco de fijación se maco, los mecanismos reales subyacentes al efecto terapéutico
encuentra sepultado dentro de la bicapa; se han implicado en el aco- pueden diferir en grado importante de los que operan cuando el
plamiento a proteínas G facilitado por agonistas a las secuencias de compuesto se introduce por primera vez en el sistema. Puede
la segunda asa citoplásmica, y a la proyección hacia el exterior de la haber modificaciones adaptativas similares de los sistemas neu-
bicapa a nivel de la base de las amplitudes transmembrana 5 y 6 ronales a nivel de los sitios presinápticos, como los relaciona-
(véase cap. 2). dos con la síntesis, el almacenamiento, la recaptación y la des-
carga de los transmisores.
versible por proteincinasas y fosfatasas de fosfoproteinfosfatasas, NEUROTRANSMISORES,

y para las acciones de compuerta de voltaje. Los receptores con NEUROHORMONAS
esa estructura son los receptores colinérgicos nicotínicos (caps. Y NEUROMODULADORES:
2 y 7), los receptores para los aminoácidos GABA, glicina, PRINCIPIOS CONTRASTANTES
glutamato y aspartato, y un subtipo de receptor 5-HT3. El segun-
DE LA REGULACIÓN NEURONAL
do motivo principal resulta evidente en los receptores acoplados
a proteínas G, en los cuales hay un receptor monomérico con
N e u r o t r a n s m i s o r e s . La satisfacción de los criterios ex-
siete dominios transmembrana putativos, con longitudes de asa
intracitoplásmica variables (fig. 12-4). Estrategias múltiples de perimentales para identificar a los transmisores sinápticos
mutagénesis han definido de qué manera los receptores activa- puede llevar a la conclusión de que una sustancia conteni-
dos (sujetos ellos mismos a fosforilación reversible en uno o da en una neurona es secretada por la m i s m a para transmi-
más sitios funcionalmente diferentes) pueden interactuar con el tir la información hacia su blanco posináptico. Si se acep-
complejo proteínico de fijación de GTP heteromérico, para acti- ta un efecto definido de una neurona A sobre una célula B
var, inhibir o regular de alguna otra manera a los sistemas efec- blanco, una sustancia presente o producida por la neurona
tores enzimáticos (p. ej., adenilil ciclasa o fosfohpasa C, o a A que ejerza operacionalmente el efecto de A en B, sería
canales de iones como los de Ca2+ de compuerta de voltaje o a ei transmisor de A hacia B. En algunos casos, los transmi-
los canales de K* operados por receptores (fig. 2-1; cap. 2); los
sores pueden tener efectos mínimos en las propiedades
receptores colinérgicos muscarínicos emplean receptores aco-
bioeléctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioquí-
plados con proteínas G, un subtipo de GABA y un receptor de
glutamato, y todos los receptores aminérgicos y peptidérgicos micos necesarios en las reacciones de otros circuitos. O
restantes. Un tercer motivo receptor es el constituido por los re- bien, la acción de un transmisor puede variar según el con-
ceptores de la superficie celular, cuyos dominios citoplásmicos texto de los sucesos sinápticos que se están produciendo:
poseen actividades catalíticas (cap. 2). intensificar la excitación o la inhibición, en vez de operar
para imponer u n a excitación o u n a inhibición directas
Otro motivo molecular expresado dentro del SNC abarca
las moléculas transportadoras por medio de las cuales se con- (Bourne y Nicoll, 1993). Cada sustancia química que se
servan ciertos transmisores aminoácidos y aminérgicos después ajusta dentro de la amplia definición de un transmisor pue-
de la secreción por procesos de captación dependientes de de, por tanto, requerir definición operacional dentro de los
iones (Blakely y col., 1991; Amara y Arriza, 1992; Kanai y col., dominios espacial y temporal en los cuales se define el
1993). Todos estos transportadores tienen un motivo molecular circuito específico de célula a célula. Estas mismas propie-
similar al de los transportadores de glucosa y, de manera sorpren- dades pueden generalizarse o no hacia otras que entran en
dente, al de la adenilil ciclasa (Krupinski y col., 1989). Su capa- contacto con las mismas neuronas presinápticas, y las dife-
cidad para interferir en la reacumulación de un transmisor des- rencias de la operación se relacionarán con las diferencias
pués de la descarga ha definido de antemano una clase importante
en los receptores posinápticos y los mecanismos por me-
de fármacos útiles para tratar la depresión (cap. 19). Se ha obser-
dio de los cuales produce su efecto el receptor activado.
vado que un sistema transportador claramente diferente concen-
tra a los transmisores en las vesículas de almacenamiento dentro De manera clásica, los signos electrón siológicos de la
de las terminaciones nerviosas (Edwards, 1993; Kanai y col., acción de un transmisor auténtico encajan en dos catego-
1993; fig. 12-5). rías principales: excitación (en la cual se abren los canales
Capítulo ¡2 Seurotrantmtsiotí v sistema nervio*/* central 293
Exterior
Transportadores de
neurotransmisores
Terminación
presináptica
Transportador
del neuro-
transmisor
amínico
GABA Neurona
posináptica
Fig. 12-5. Motivo estructural hipotético de los transportadores de neurotransmisores.

Todos los transportadores para la conservación de los transmisores aminoácidos o amínicos descargados comparten
una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, aunque no está clara la orientación precisa de la terminación
amino. Los transportadores para los transmisores amínicos que se encuentran en las vesículas sinápticas comparten
también una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, pero distinta de la de los transportadores de la
membrana plasmática.
de iones para permitir la entrada neta de iones de carga participar una acción "condicional". Esto es, una sustan-
positiva, lo que da por resultado despolarización con re- cia transmisora intensifica o suprime la reacción de la neu-
ducción de la resistencia eléctrica de la membrana), e in- rona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores
hibición (en la cual los movimientos de iones selectivos clásicos, a la vez que se origina poco o ningún cambio en
generan hiperpolarización, también con disminución de la el potencial de membrana o en la conducción iónica cuan-
resistencia de la membrana). Investigaciones más recien- do se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicio-
tes sugieren que pueden estar operando en el SNC muchos nales se han denominado moduladoras, y se han propues-
mecanismos de transmisor "no clásicos". En algunos ca- to hipótesis sobre categorías específicas de modulación
sos, la despolarización o la hiperpolarización conllevan (Foote y col., 1983; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins,
disminución de la conductancia iónica (aumento de la re- 1994). Independientemente deí mecanismo subyacente a
sistencia de la membrana) cuando las acciones del trans- estas operaciones sinápticas, sus características tempora-
misor cierran los canales de iones (los llamados canales les y biofísicas difieren en grado importante del tipo de
de fuga) que están normalmente abiertos en algunas neu- inicio y terminación rápida del efecto considerado previa-
ronas en reposo (Shepherd, 1988). En el caso de algunos mente para describir todos los acontecimientos sinápticos.
transmisores, como las monoaminas y otros péptidos, puede Por tanto, estas diferencias han planteado la necesidad de
294 Sección l¡¡ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
saber si las sustancias que producen efectos sinápticos len- Factores neurotróficos. Los factores neurotróficos son sus-
tos deben recibir un mismo nombre: neurotransmisores. tancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrocitos, mi-
Algunos de los términos alternativos y las moléculas que croglia o células inflamatorias o inmunitarias periféricas que lo
describen requieren mención breve con respecto a los invaden de manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en
mecanismos de acción de los fármacos. sus esfuerzos por reparar la lesión. Patterson (1992, 1994) ha
señalado que las moléculas que regulan el desarrollo de circui-
tos en el cerebro embrionario pueden influir también en el fun-
Neurohormonas. Las células secretoras de péptidos de los cionamiento de estos circuitos en el encéfalo del adulto, al regu-
circuitos hipotalamohipofi sanos se describieron originalmente lar las configuraciones estructurales de sus conexiones. Operan
como células neurosecretoras, o formas de neuronas que secreta- de esta manera seis categorías de factores peptídicos: 1) las
ban transmisores de manera semejante a lo que ocurre con las neurotrofinas clásicas (factor de crecimiento nervioso, factor
hormonas hacia la circulación. El transmisor descargado de di- neurotrófico derivado del encéfalo y neurotrofinas relacionadas);
chas neuronas se denominó neurohormona, es decir, sustancia 2) los factores neuropoyéíicos que tienen efectos tanto en el en-
secretada en la sangre por una neurona. Sin embargo, este térmi- céfalo como en las células mieloides (p. ej., factor de diferencia-
no ha perdido en gran medida su significado original, porque ción colinérgica [llamado también factor inhibidor de la leuce-
estas neuronas hipotalámicas pueden también formar sinapsis mia], factor neurotrófico ciliar, oncastatina M, factor promotor
tradicionales con neuronas centrales (Krieger y col., 1983; del crecimiento, factor de las glándulas sudoríparas e interleuci-
Swanson, 1986). Las pruebas citoquímicas con que se cuenta nas 6 y 11); 3) péptidos factores del crecimiento como factor de
indican que la transmisión en estos sitios es mediada por la mis- crecimiento epidérmico, factores c y / 3 transformadores del cre-
ma sustancia secretada como hormona desde la hipófisis poste- cimiento, factor neurotrófico derivado de la línea de células de
rior (oxitocina, hormona antidiurética). Por tanto, la designación glía y adivina A; 4) factores del crecimiento de fibroblastos; 5)
de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel de la factores del crecimiento de tipo insulina, y 6) factores del creci-
hipófisis, y no describe por fuerza todas las acciones del péptido. miento derivados de las plaquetas. Los fármacos que se consi-
dera desencadenan la formación y la secreción de estos produc-
Neuromoduladores. Florey (1967) empleó el término modu- tos, a la vez que emulan sus acciones, podrían constituirse en
lador para referirse a las sustancias que puedan influir en la ac- auxiliares útiles para los tratamientos de rehabilitación.
tividad neuronal de una manera distinta a la de los neurotrans-
misores. En el contexto de esta definición, el aspecto distintivo
de un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y
no sinápticos, pero influye en la excitabilidad de las células ner- NEUROTRANSMISORES
viosas. Florey designó específicamente a sustancias como el C0 2 CENTRALES
y al amoniaco, que se originan en neuronas activas o en células
gliales, como moduladores potenciales que actúan a través de Al examinar los efectos de los fármacos en el SNC en re-
acciones no sinápticas. Asimismo, las hormonas esteroides cir- lación con los neurotransmisores de circuitos específicos,
culantes, los esteroides producidos en el sistema nervioso cen- debe prestarse atención a los principios generales de orga-
tral (Coascogne y col., 1987), descargaban localmente adenosi- nización de las neuronas. Por tanto, el criterio de que las
na y otras purinas, y hoy podrían considerarse moduladores las
sinapsis constituyen puntos de control modifícables por
prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araquidónico
(Piomelli, 1994). los fármacos dentro de las redecillas neuronales requiere
definición explícita de los sitios donde pueden operar de •
terminados neurotransmisores, lo mismo que el grado de
Neuromediadores. Entran en esta categoría las sustancias que especificidad con que se pueden afectar dichos sitios. Un
participan en el desencadenamiento de la reacción posináptica a
principio subyacente a los resúmenes que siguen sobre las
un transmisor. Los más claros de estos ejemplos son los ofreci-
dos por la participación del 3',5'-adenosinmonofosfato (cAMP), sustancias transmisoras individuales es la hipótesis de Dale
el 3',5'-guanosinmonofosfato (cGMP) y los fosfatos de inositol (1935) de la especificidad química, que sostiene que una
como segundos mensajeros en sitios específicos de la transmi- neurona determinada descarga la misma sustancia trans-
sión sináptica (caps. 6, 7, 10 y 11). Sin embargo, desde el punto misora en cada una de sus terminaciones sinápticas. Ante
de vista técnico es difícil demostrar que en el encéfalo ocurre un los indicios crecientes de que algunas neuronas pueden
cambio en la concentración de los nucleótidos cíclicos antes de contener más de una sustancia transmisora (Hókfeít y col.,
la generación del potencial sináptico, y que este cambio de con- 1980, 1987), se ha modificado la hipótesis de Dale para
centración sea tanto necesario como suficiente para su genera- indicar que una neurona determinada secretará el mismo
ción. Es posible que ocurran cambios en la concentración de los grupo de transmisores a partir de todas sus terminaciones.
segundos mensajeros, y que fomenten la generación de poten-
Sin embargo, incluso esta teoría puede requerir revisión.
ciales sinápticos. La activación de la reacción de fosforilación
de proteínas dependientes de segundos mensajeros puede alte- Por ejemplo, no está claro si una neurona que secreta un
rar las propiedades de las proteínas de membrana que se sabe péptido determinado procesará al péptido precursor hasta
son sustratos en estas reacciones (Greengard, 1978; Hyman y el mismo producto terminal en todas sus terminaciones
Nestler, 1993). Estas posibilidades son pertinentes, en particu- sinápticas. En el cuadro 12-1 se ofrece una revisión de las
lar, a la acción de los fármacos que incrementan o reducen los propiedades farmacológicas de los transmisores del SNC
efectos de los transmisores {véase más adelante). que se han estudiado a fondo. A continuación, se analizan
Capitulo 12 Neuroíransmísión y sistema nervioso central 295
los neurotransmi sores en términos de grupos de sustancias Deiter; también entre las intemeuronas pequeñas y las células
dentro de algunas categorías químicas: aminoácidos, ami- mayores emisoras de impulsos de la corteza cerebelosa, el bul-
nas y neuropéptidos. Otras sustancias que pueden partici- bo olfatorio, el núcleo cuneiforme, el hipocampo y el núcleo
par en la transmisión sináptica central son las purinas (como septal lateral; por último, entre el núcleo vestibular y las moto-
neuronas trocleares. El GABA media también la inhibición den-
adenosina y A T P : Williams, 1994), el óxido nítrico (Snyder
tro de la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustan-
y Dawson, 1994) y los derivados del ácido araquidónico
cia negra. Se han localizado neuronas y terminaciones nerviosas
(Piomelli, 1994). GABAérgicas mediante métodos inmunocitoquímicos que ha-
cen visible a la descarboxilasa del ácido glutámico, enzima que
Aminoácidos. El S N C contiene sólo concentraciones cataliza la síntesis de GABA a partir del ácido glutámico, o
altas de algunos aminoácidos, en particular glutamato y mediante hibridación in situ de los mRNA para esta proteína.
G A B A ; estos aminoácidos son en extremo potentes en su Los fármacos de mayor utilidad para confirmar la mediación
GABAérgica han sido bicuculina y picrotoxina; sin embargo,
capacidad para alterar la descarga neuronal. Al principio,
muchos convulsivos cuyos efectos no se explicaban con ante-
los fisiólogos se negaban a aceptar que estas sustancias
rioridad (entre ellos penicilina y feniltetrazol) pueden actuar tam-
simples fueran neurotransmisores centrales, a causa de su bién como antagonistas relativamente selectivos de la acción del
distribución general dentro del encéfalo y la observación GABA (Macdonald y McLean, 1982). No se han obtenido hasta
clara de que producen efectos poderosos inmediatos, fácil- ahora efectos terapéuticos útiles con el uso de compuestos que
mente reversibles y repetitivos, sobre cada neurona some- imitan la acción del GABA (como muscimol), inhiben su recap-
tida a prueba: los aminoácidos dicarboxílicos generaban tación activa (como la de 2,4-diaminobutirato, ácido nipecótico
excitación casi universal, y los tu-aminoácidos monocar- y guvacina) o alteran su recambio (como ácido aminooxiacético).
boxílicos, p. ej., G A B A , glicina, /5-alanina, taurina) cau- El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el
saban inhibiciones cualitativamente similares y sostenidas SNC del mamífero. Se han dividido sus receptores en dos tipos
(Kelly y Beart, 1975). Con la aparición de antagonistas principales. El subtipo de receptor del GABA más relevante, el
selectivos de los efectos de los aminoácidos, la identifica- receptor GABA A , es un canal de CV de compuerta de ligando
ción de receptores selectivos y de subtipos de receptores que se abre después de la descarga de GABA a partir de las
que median sus efectos, y el desarrollo de métodos para neuronas presinápticas. Un segundo receptor, el receptor GAB AB,
es un miembro de la familia de receptores acoplados con proteí-
hacer un mapa de la localización de los ligandos y sus re-
na G que actúa tanto en las vías bioquímicas como en la regula-
ceptores, se puede contar con pruebas firmes de que los
ción de los canales de iones (Bonnano y Raiteri, 1993; Bowery,
aminoácidos G A B A , glicina y glutamato son transmisores 1993).
centrales.
Se ha caracterizado bien la proteina receptora del GABAA a
causa de su gran abundancia y su función en casi todos los cir-
GABA. El GABA se identificó como constituyente químico cuitos neuronales. El receptor se ha caracterizado, además, de
único del cerebro en 1950, pero no se reconoció de inmediato su manera extensa en su función como sitio de acción de muchos
potencia como depresor del SNC. En el receptor de estiramiento fármacos neuroactivos (cap. 17). Notables entre ellos son las
del crustáceo, el GABA imitó los efectos observados con la es- benzodiazepinas y los barbitúricos. Se postuló hace poco tiem-
timulación de los nervios inhibidores y la picrotoxina antagonizó po que ocurren interacciones directas entre los receptores GABAA
tanto los efectos del GABA aplicado como la estimulación del y los esteroides anestésicos, los esteroides volátiles y el alcohol
nervio inhibidor. Kravitz y colaboradores (1963) demostraron (Franks y Lieb, 1994).
que el GABA era el único aminoácido inhibidor que se encon- Con base en la homología de secuencias para los primeros
traba exclusivamente en los nervios inhibidores del crustáceo, y cDNA de la subunidad GABA A , se logró la clonación de otras
que la potencia inhibidora de los extractos de estos medios se muchas subunidades. Se han clonado hasta ahora 15 subunidades.
debía a su contenido de GABA. La descarga de GABA se Además de éstas, que son producto de genes separados, se han
correlacionó, a continuación, con la frecuencia de la estimula- descrito variantes de empalme de mRNA para diversas subuni-
ción nerviosa. Los registros intracelulares del músculo indica- dades. Como el receptor GABA A , por analogía con el receptor
ron que la estimulación del nervio inhibidor y la administración colinérgico nicotínico, puede ser una proteína pentamérica en la
de GABA producían incrementos idénticos de la conductancia cual las subunidades se ensamblan en conjunto alrededor de un
de Cl- en el músculo. Estas observaciones satisfacen por com- poro iónico central, todas las subunidades no pueden ser parte
pleto, en consecuencia, los criterios para la identificación de un de un solo complejo de receptor GABA A (Wisden y Seeburg,
transmisor (Otsuka, 1973). 1992).
Se observó, más tarde, que estas mismas propiedades fisioló- Diversas pruebas demuestran que hay subtipos múltiples de
gicas y farmacológicas eran modelos de utilidad para las prue- receptores GABA A en el encéfalo. Las diferencias farmacológi-
bas de una función del GABA en el SNC del mamífero. Se cuenta cas fueron los primeros aspectos que sugirieron la existencia de
con gran número de datos a favor de que el GABA media las subtipos. No se sabe que los receptores compuestos por subuni-
acciones inhibidoras de las intemeuronas locales en el cerebro, dades particulares tengan propiedades farmacológicas diferen-
y que puede mediar también la inhibición presináptica dentro de tes (Pritchett y c o l , 1989a), pero aún falta definir la heteroge-
la médula espinal. Se han demostrado sinapsis inhibidoras neidad verdadera de los subtipos de receptores GABA A . Las
GABAérgicas presuncionales con mayor claridad entre las neu- diferencias en la distribución anatómica de las subunidades y en
ronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el núcleo de el tiempo de desarrollo de los genes que expresan cada subunidad
• Revisión general de la farmacología de los transmisores en el sistema nervioso central
Bloqueador de! Subtipo de receptor y motivo

Transmisor transportador* (IR/GPCR) Agonistas Antagonistas
GABA Guvacina GABAA(IR) Muscimol Bicoculina Conduc

Acido nípecólico isoformas a, (J, y, d, a Isoguvacina Picrotoxina cAMPi
SR 95531
(j?-alan i na para la glía) GABAB (GPCR) Baclofén Saclofén Conduc

Acido 3-aminopropilfosfinico CGP35348
CGP55845
Glicina ¿ Sarcos ina? Subunidades a y fi de (IR) /í-alanina; taurina Estricnina Conduc
Glutamato AMPA(IR) Quiscualato NBQX, LY215490 Conduc

Aspartato GLU1-4(IR)
KA (IR) Acido domo ico MK801;AP5;LY223053 Conduc

GLU 5-7; KA 1,2 (IR)
NMDA(IR) a-Me-4-c arboxi feni Igli cin a Conduc

NMDA1,2AD(IR)
— — cAMP-
mGLU 1-7 (GPCR) IPj/DGt
Acetilcolina Nicotina (IR) a-Bungarotoxina Conduc

Isoformas o 2-4/í 2-4 Me-Lie acón i ti na
— Muscarinico MI: Pirenzepina Ml,M3

MI-4 (GPCR) M2: Metoctramina M2, M4
M3: Hexahidrosiladifenidol
M4: Tropicamida
Dopamina Cocaína; mazindol; DI-5 (GPCR) DI: SKF38393 DI: SCH23390 DI,5: c
GBR 12-395; D2: Bromocriptina D2: Sulpirida; domperidona D2: cA
nomífensina D3: 7-OH-DPAT ¿D3 + D
Noradrenalina De smet i 1 im ipram ina; aIA.D (GPCR) aIA: NE > EPI WB4101 IP,/DGÍ
mazindol; cocaína
«2A-C (GPCR) a^: Oximelazolina <*2A-o Yohimbina cAMP-l
a2B,c- Prazosina y de
fa (GPCR) /J,:EPI = NE /J,: Atenolol cAMPt

A: E P I » NE /?2: Butoxamina
ft: NE > EPI fi,: BRL 37344
Serotoiina Clomipramina; ser- 5-HT1AF(GPCR) 5-HT,A: 8-OH-DPAT 5-HT1A: WAY101I35 cAMP-i

tralina; fluoxetina 5-HT1B: CP93129
5-HT1D: LY694247 5-HTID: GR127935
5-HT2fl.c (GPCR) a-Me-5-HT,DOB LY53857; ritanserina; mesu- IPJ/DGT

lergina; ketanserina
5-HT3 (IR) 2-Me-5-HT — Conduc
5-HT4., (GPCR) 5-HT4: renzaprida 5-HT4i6.

Histamina H^GPCR) 2 (m-F-fenilhistamina) Mepiramina IPj/DGT
| H, (GPCR) Dimaprit Ranitidína cAMPt
! H,(?) R-G-Me-histamina Tioperamida
Vasopresina V1 A . B (GPCR) V1 A :SR 49059 IP 3 /DGt

i
V2 (GPCR) d[dArg"]VP d(CH 2 ) 5 [dlle'Ile'JAVP cAMPt
Oxitocina — (GPCR) [Thr*,Gly710T d(CH 2 ) 5 [Tyr(Me) J , Thr*, Orn 8 ]OT,_ g IP 3 /DGÍ
Taquicininas NK1(SP>NKA>NKB) Ester de la sustancia P Me CP99994

(GPCR)
— NK2(NKA>NKB>SP) 0-[A1a"]NKA«.lo SR48968 IPjDGt

(GPCR)
NK3 (NKB > NKA > SP) GR138676 [Pro 7 ]NKB

(GPCR)
CCK. ' CCK A (GPCR) CCK8 » gastrina = CCK4 Devazepida; lorglumida IP 3 DGÍ
CCK B (GPCR) CCK8 > gastrina = CCK4 CI988: L265260
NPY Yl (GPCR) [Pro M ]NPY Conducta

—
Y2 (GPCR) NPY U . !6 ; NPY.Í.M
Neurotensina — (GPCR) SR48692 cAMP-i-,
Péptidos H 03-endoríína) (GPCR) DAMGO, sufentanil CTAP Conducta

opioides
ó (Mef-Enk) (GPCR) DPDPE; DSBULET ICI174864
i * (Dyn A)(GPCR) U69593; CI977 nor-Binaltorfimina
Somatostatina — SRIF,A4_-(GPCR) SR1F|A seglitida — Conducta

P urinas SRIF 2 A B (GPCR) '
i P,(Ai,^M)(GPCR) A]-. N 6 -ciclopentiladenosina 8-Ciclopentilteofilina Conducta
A3a: CGS21680 C066713 cAMPJ-
_ a-jS-metileno ATP Suramina Conducta

PJ.(1R)
P !V (GPCR) ADP/SF Suramina IP3DGT
* En algunos casos (p. ej., acetilcolina, purina), los compuestos que inhiben el metabolismo de los transmisores tienen efectos que son análogos a los de lo
transmisores. CCK.: colecistocinina; NPY: neuropéptido Y; NK: neurocinina; SP: sustancia P; GPCR: receptor acoplado a proteínas G; IR: receptor ionóforo; 5-HT:
noradrenalina; EP1: adrenalina, VP: vasopresina; AVP: vasopresina de arginina; OT: oxitocina; 7-OH-DPAT: 7-hidroxi-2(di-«-propi!amino)tetralina; DOB: dobutam
(01) 5 encefaiina; DPDPE: [o-Pen2, D-Pen5] encefalina; DSBULET: Tyr-D-Ser-o-tbutii-Gly-Phe-Leu-Thr; SRIF: factor inhibidor de la descarga de somatotropina; IP3
descarga de Ca!+ desde las reservas intracelulares; DG: diacilglicerol, mediador de la actividad de la cinasa C; cAMP: AMP cíclico. Véase, en el capítulo 2, una descri
que vinculan a la ocupación de los receptores con la activación de los efectores.
298 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
sugieren que existen diferencias funcionales importantes entre con varios antagonistas selectivos para estos receptores (Watkins
los subtipos. y col., 1990). En el caso de los receptores de NMDA, se han
La composición de subunidad de la forma mayor del receptor descrito antagonistas no competitivos que actúan en diversos
GABAA contiene, por lo menos, tres subunidades diferentes, a, sitios de la proteína receptora, además de los antagonistas com-
fi y y> P e r o no se na dilucidado la estoiquiometría de estas petitivos (sitio del glutamato). Incluyen bloqueadores de canal
subunidades (Pritchett y col., 1989b). Para que las benzodiaze- abierto, como fenciclidina (PCP o "polvo de ángel"), antagonis-
pinas interactúen con el margen esperado del receptor GABAA tas como el ácido 5,7-diclorocinurético, que actúa como sitio de
nativo, éste debe contener cada una de estas subunidades. La fijación alostérico de la glicina, y el nuevo antagonista ifenprodil,
inclusión de subunidades a, fi o y variantes da por resultado re- que puede funcionar como bloqueador de los canales cerrados.
ceptores con márgenes farmacológicos diferentes (cap. 17). Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al
Glicina. Muchos de los aspectos descritos de la familia de re- pH y puede depender también de diversos moduladores endóge-
ceptores GABAA son también característicos del receptor de gli- nos, entre ellos Zn2*, algunos neurosteroides, ácido araquidóni-
cina inhibidor, que es relevante en el tallo encefálico y la médu- co, reactivos redox y poliaminas como la espermina (Collingridge
la espinal. Se han clonado múltiples subunidades, y pueden y Lester, 1990). En algunos casos, los efectos de los moduladores
integrarse en diversos subtipos de receptores de glicina (Betz, endógenos y de los antagonistas competitivos y no competitivos
1992). Estos subtipos farmacológicos se identifican en el tejido son selectivos de algunos subtipos de receptores de NMDA com-
encefálico con márgenes neuroanatómicos del neurodesarrollo puestos por combinaciones particulares de subunidades
particulares. Sin embargo, como sucede con el receptor GABAA, (Williams, 1993; Bullery col., 1994; Kohry col., 1994;Williams
aún no se conoce la importancia funcional completa de los sub- y col., 1994). En los últimos años, se han clonado múltiples cDNA
tipos de receptores de glicina. que codifican receptores metabotrópicos y subunidades de re-
ceptores de NMDA, AMPA y cainato (Nakanishi, 1992;
Hollmann y Heinemann, 1994). La diversidad de la expresión
Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones génica y, en consecuencia, de la estructura proteínica de los re-
muy altas en el encéfalo, y ambos aminoácidos tienen efec- ceptores del glutamato se debe también a empalme alternativo
tos excitadores poderosísimos en las neuronas de vir- y, en algunos casos, a edición de una sola base del mRNA que
tualmente todas las regiones del SNC. Su distribución codifica los receptores o sus subunidades. Se ha descrito empal-
generalizada ha tendido a opacar sus funciones como me alternativo en receptores metabólicos y en subunidades de
neurotransmisores, pero en la actualidad se acepta en gene- receptores de NMDA, AMPA y cainato (Hollmann y Heinemann,
1994). Se produce una forma notable de ingeniería molecular
ral que el glutamato, y posiblemente el aspartato, constitu-
endógena con algunas subunidades de receptores de AMPA y
yen los principales transmisores excitadores rápidos ("clá- cainato, en las cuales la secuencia de RNA difiere de la secuen-
sicos") en todo el SNC (Cotman y col., 1994; Seeburg, cia genómica en un solo codón de la subunidad receptora y de-
1993). Más aún, durante el último decenio se han caracte- termina el grado de permeabilidad al Ca2+ del canal receptor
rizado desde el punto de vista farmacológico múltiples (Burnashev y col., 1992; Kóhler y col., 1993). Este proceso de
subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, con edición del RNA altera la identidad de un solo aminoácido (en-
base en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y tre casi 900) que establece si un canal receptor da paso de com-
el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos. puerta al Ca 2 \ Los genes del receptor del glutamato parecen ser
familias únicas, con sólo semejanzas limitadas con otros cana-
les de compuerta de ligando, como el receptor nicotínico de ace-
Los receptores del glutamato se clasifican, desde el punto de tilcolina o, en el caso de los receptores metabotrópicos, con
vista funcional, como canales de iones de compuerta de ligando miembros de la superfamilía de receptores acoplados con pro-
(llamados también receptores "ionotrópicos"), o como recepto- teínas G.
res "metabotrópicos" (acoplados a proteínas G). Los receptores
metabotrópicos se acoplan por medio de proteínas de fijación de Los receptores de AMPA y cainato median la despolarización
GTP a diversos mecanismos efectores, en tanto que los canales rápida a nivel de la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas
iónicos de compuerta de ligando contienen un canal de cationes en el encéfalo y la médula espinal. Los receptores de NMDA
integral que sirve de compuerta al Na+ y, en algunos casos, al participan también en la transmisión sináptica normal, pero la
Ca2+ (Nakanishi, 1992; Seeburg, 1993; Hollmann y Heinemann, activación de los receptores de NMDA guarda una relación más
1994). Los receptores metabotrópicos están compuestos por una estrecha con la inducción de diversas formas de plasticidad
sola proteína de siete amplitudes transmembrana, en tanto que sináptica, que con la transducción rápida de señales de punto a
los canales de compuerta de ligando son complejos de multisub- punto en el encéfalo. Los receptores AMPA o cainato y los re-
unidades. No se han establecido con plena certeza ni el número ceptores de NMDA pueden estar localizados de manera conjun-
preciso de subunidades que se reúnen para generar un canal de ta en muchas sinapsis glutamatérgicas. Un fenómeno bien cono-
iones receptor del glutamato que sea funcional in vivo, ni la to- cido que abarca los receptores del NMDA es la inducción de
pografía de cada subunidad (Bennett y Dingledine, 1995). potenciación a largo plazo (LTP). La LTP se refiere a un incre-
Los canales de iones de compuerta de ligando se subclasifican mento prolongado (horas a días) de la magnitud de la reacción
aún conforme a la identidad de los agonistas que activan de posináptica a un estímulo presináptico de potencia determinada.
manera selectiva a cada subtipo de receptor. Estos receptores La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la
son los de ácido cr-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propióni- inducción de un tipo de LTP que se produce en el hipocampo
co (AMPA), cainato y N-metil-D aspartato (NMDA) (Collingridge (Bliss y Collingridge, 1993). El Mg2+ bloquea normalmente a
y Lester, 1990; Watkins y col., 1990). Se cuenta en la actualidad los receptores de NMDA a niveles de potencial de membrana en
Capítulo 12 Neurotransmisión y sistema nervioso centra! 299
reposo. Por tanto, la activación de los receptores de NMDA re- 6), la amina empezó a recibir atención considerable como
quiere no sólo fijación del glutamato descargado a nivel sináptico, posible neurotransmisor central. Con base en su distribu-
sino despolarización simultánea de la membrana posináptica. ción irregular dentro del SNC, y en la observación de que
Esto se Jogra mediante activación de receptores de AMPA y los fármacos coiinérgicos periféricos podrían tener efec-
cainato en las sinapsis cercanas, a partir de impulsos provenien-
tos notables en la conducta después de su administración
tes de neuronas diferentes. Por tanto, los receptores de NMDA
pueden funcionar como "detectores de coincidencia", y se acti- central, muchos investigadores se mostraron deseosos de
varán sólo/cuando haya estimulación simultánea de dos o más considerar la posibilidad de que la ACh podría también ser
neuronas. La LTP se ha postulado como modelo celular para un neurotransmisor central. A finales del decenio de 1950,
algunas formas de aprendizaje y memoria. Es interesante que Eccles y colaboradores demostraron que la excitación re-
los receptores de NMDA puedan inducir también depresión a currente de las neuronas raquídeas de Renshaw era sensi-
largo plazo (LTD; lado de lanzamiento de la LTP) en las sinapsis ble a los antagonistas colinérgicos nicotínícos; se observó
del SNC (Mulkey y Malenka, 1992). Al parecer, la frecuencia y también que estas células eran colinoceptivas. Estas ob-
el patrón de estimulación sínáptíca son lo que establece Sí una servaciones resultaron compatibles con la especificidad
sinapsis presenta LTP o LTD (Mulkey y Malenka, 1992; Linden, química y funcional de la hipótesis de Dale, de que todas
1994).
las ramas de una neurona descargaban la misma sustancia
La exposición de las neuronas a concentraciones altas de transmisora y, en tal caso, producían tipos semejantes de
glutamato durante algunos minutos puede producir muerte de la acción posináptica (Eccles, 1964). Aunque subsecuente-
célula neuronal (Meldrum y Garthwaite, 1990; Olney, 1990). La mente se duplicó la capacidad de la ACh para desencade-
cascada de acontecimientos que culmina en la muerte neuronal
nar descarga neuronal en gran cantidad de células del SNC
es desencadenada por la activación excesiva de los receptores
de NMDA y la entrada de Ca2+ en las neuronas. Se supone que (Shepherd, 1988), la célula raquídea de Renshaw sigue
este proceso es semejante ai de la neurotoxicosis que se produce siendo el prototipo para las sinapsis colinérgicas nicotínicas
después de isquemia o hipoglucemia cerebrales, en las cuales la centrales (Wang y McCormick, 1993; Wada y col., 1988).
descarga masiva y la recaptación alterada del glutamato en las El interés renovado por los fármacos nicotínícos de ac-
sinapsis genera estimulación excesiva de los receptores de ción central selectiva puede revitalizar estas investigacio-
glutamato, y muerte celular subsecuente. Los antagonistas del nes (Arneric y col., 1994).
receptor de NMDA pueden atenuar o bloquear la muerte celular
neuronal inducida por la activación de estos receptores. Existe
un potencial terapéutico considerable en el empleo de antago- En la mayor parte de las regiones del SNC, los efectos de la
nistas del NMDA como neuroprotectores. Los receptores del ACh, valorados por iontoforesis o mediante pruebas de despla-
NMDA pueden participar también en el desarrollo de sensibili- zamiento de receptor de radioligando (Kuhar, 1978) se generan,
dad a las crisis epilépticas y en el surgimiento de actividad al parecer, por interacción con una combinación de receptores
convulsiva (Dingledine y col-, 1990). En modelos animales, los nicotínícos y muscarínicos. Se han propuesto diversos grupos
antagonistas del receptor de NMDA poseen actividad anticon- de vías colinérgicas supuestas, además de la motoneurona de
vulsiva y pueden encontrar aplicación clínica como agentes an- Renshaw. Mediante combinación de inmunocitoquímica de la
ticonvulsivos. acetilcolintransferasa (ChAT; enzima que sintetiza a la ACh) y
Dada la distribución generalizada de los receptores de gluta- estudios de fijación de ligandos o de hibridación in situ para la
mato en el SNC, es probable que éstos se conviertan, por último, identificación de neuronas que expresan subunidades de recep-
en blanco de diversas intervenciones terapéuticas. Es también tores nicotínicos y muscarínicos, se han caracterizado ocho cú-
concebible que la expresión, regulación o función anormales de mulos principales de neuronas de ACh y sus vías (Mesulam,
los receptores del glutamato participen en el origen de algunos 1994). Hay cuatro grupos separados de cuerpos celulares locali-
trastornos neurológicos. Se ha postulado una función de los re- zados en el cerebro anterior basal, entre septum y núcleo basal
ceptores del glutamato o de la transmisión glutamatérgica tras- de Meynert, que envían grandes proyecciones autonómicas ha-
tornada en la etiología de enfermedades neurodegenerativas cró- cia la neocorteza, la formación del hipocampo y el bulbo olfatorio.
nicas y en la esquizofrenia (Carlsson y Carlsson, 1990; Meldrum Aunque el cerebro de\ roedor manifiesta neuronas colinérgicas
y Garthwaite, 1990). Se observó que los casos de encefalitis de que son intrínsecas de la neocorteza, éstas no se encuentran en
Rasmussen, enfermedad de la infancia que culmina en convul- el cerebro del primate. Hay dos acumulaciones de neuronas co-
siones resistentes al tratamiento y demencia, se correlacionaban linérgicas en la parte alta de la protuberancia anular, que brindan
con concentraciones de anticuerpos plasmáticos contra una la inervación coHnérgica principal al tálamo y al cuerpo estria-
subunidad del receptor del glutamato (Rogers y col., 1994). Por do, en tanto que las neuronas colinérgicas bulbares proporcio-
tanto, esta enfermedad puede tener como aspecto subyacente una nan la inervación coHnérgica a las regiones del mesencéfalo y
reacción inmunitaria contra algunos receptores del glutamato del tallo encefálico. Las proyecciones colinérgicas abundantes
(Rogers y col, 1994). hacia la neocorteza y la formación del hipocampo se atrofiarán
si se priva a estas neuronas de los factores del crecimiento trófico
que facilitan mediante transporte axoniano retrógrado desde sus
Acetilcolina. Tras identificarse a la acetilcolina (ACh) neuronas blanco (Sofroniew y col., J993). Esto es lo que sucede
como el transmisor en las uniones neuromusculares y en la enfermedad de Alzheimer, en la cual las neuronas blanco
están enfermas (cap. 22), y que ha impulsado los esfuerzos tera-
neuroefectoras parasimpáticas, lo mismo que a nivel de
péuticos para restablecer la señalización coHnérgica residual.
las sinapsis principales de los ganglios autonómicos (cap.
Catecolaminas. El encéfalo contiene sistemas neurona- col., 1990; Sunahara y col., 1990; Zhou y col., 1990) y al D5
Íes separados que utilizan tres catecolaminas distintas: (Sunahara y col., 1991), en tanto que los receptores del tipo D2
dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es incluyen las dos ísoformas del receptor D2 (diferentes en la lon-
diferente desde el punto de vista anatómico, y desempeña gitud de su tercera asa citoplásmica) D2 corta designada (D2S;
Bunzow y col., 1988) y D2 larga (D2L; Dal Toso y col., 1989;
funciones separadas, aunque similares, dentro de sus cam-
Giros y col., 1989; Grandy y col., 1989; Monsma y col., 1989),
pos de inervación. Estos sistemas se han investigado a fon-
además del D3 (Sokoloff y col., 1990), y el D4 (van Tol y col.,
do con diversas técnicas, y por ello se cuenta con multitud 1991). Los receptores DI y D5 activan a la adenilil ciclasa; los
de detalles descriptivos para cada caso (Bjórklund y receptores D2 se acoplan con múltiples sistemas efectores, en-
Lindvall, 1986). tre ellos el de inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, el
de la supresión de las corrientes de Ca 2t y el de activación de las
Dopamina. Aunque originalmente se consideraba a la dopa- corrientes de K+ (Vallar y Meldolesi, 1989). No se han definido
mina sólo como precursora de la noradrenalina, las pruebas efec- de manera inequívoca los sistemas efectores a los cuales se aco-
tuadas en distintas regiones del SNC revelaron una notable dife- plan los receptores D3 y D4.
rencia en las distribuciones de dopamina y noradrenalina. De Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la
hecho, más de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es fisiopatología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes Existe una correlación entre la dosis clínica promedio de un
en ganglios básales (en especial núcleo caudado), núcleo accum- neuroléptico y su afinidad por los receptores cerebrales de do-
bens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, emi- pamina medida en estudios sobre la inhibición de la fijación del
nencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Gra- antagonista D2 llamado 3H-espiroperidol (Seeman, 1987). Aun-
cias a la disponibilidad de métodos histoquímicos que pueden que la administración prolongada de neurolépticos típicos al ser
revelar todas las catecolaminas (nuorescencia inducida por humano o al animal de experimentación puede producir efectos
formaldehído o ácido glioxílico; Dahlstrom y Fuxe, 1964) y de extrapiramidales adversos, entre ellos trastornos de los movi-
métodos inmunohistoquímicos para las enzimas que sintetizan mientos de tipo parkinsoniano y discinesia tardía (O'Dell y col.,
catecolaminas individuales (HÓkfelt y col., 1978), se conocen 1990), se ha informado que un grupo de fármacos antipsicóticos
con cierta precisión las conexiones anatómicas de las neuronas conocidos como neurolépticos atípicos son eficaces para tratar
que contienen dopamina, por lo menos en el cerebro de roedor. los trastornos psiquiátricos, a la vez que producen muchísimos
Estos estudios indican que las neuronas dopaminérgicas perte- menos efectos extrapiramidales colaterales. Tanto los neurolép-
necen a tres clases morfológicas principales: 1) neuronas ultra- ticos típicos como los atípicos se fijan a los receptores D2, D3 y
cortas dentro de las células amacrinas de la retina y de las célu- D4, con afinidad dentro de los límites nanomoleculares. Esta
las periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) neuronas de longitud observación, junto con la expresión selectiva en mRNA del re-
intermedia dentro del hipotálamo tuberoso ventral que inervan a ceptor D3 a nivel del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio
la eminencia media y al lóbulo intermedio de la hipófisis, neuro- y la gran afinidad de los receptores D4 por neurolépticos atí-
nas insertohipotalámicas que conectan a los hipotálamos dorsal picos como la clozapina, que no tienen efectos indeseables
y posterior con los núcleos septales laterales, y pequeñas series extrapiramidales, ha dado pie a la hipótesis de que el alivio de la
de neuronas dentro del perímetro del núcleo motor dorsal del psicosis mediante neurolépticos se puede deber, en parte, a su
vago, el núcleo del haz solitario y la sustancia gris periacueductal, capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3,
y 3) proyecciones largas entre los núcleos que contienen dopa- D4 o de ambos tipos, en tanto que la disfunción motora observa-
mina en la sustancia negra y el tegmento ventral y sus blancos da con el empleo a largo plazo de neurolépticos típicos se puede
en el cuerpo estriado, las zonas límbicas de la corteza cerebral y deber a incremento en la densidad de los receptores D2 en el
otras regiones principales del sistema límbico, salvo el hipocam- cuerpo estriado (Sokoloff y col., 1990).
po (Bjórklund y Lindvall, 1986). A nivel celular, las acciones de
la dopamina dependen de la expresión del subtipo de receptor y Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de no-
de las acciones convergentes contingentes de otros transmisores radrenalina dentro del hipotálamo y en algunas zonas del siste-
sobre las mismas neuronas blanco. ma límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circun-
volución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina
Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina, se encuentra también en cantidades importantes, aunque meno-
DI y D2, con base en los criterios farmacológicos y bioquími- res, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Los estudios
cos (Kebabian y Calne, 1979). Los receptores de la dopamina detallados de mapas indican que casi todas las neuronas nora-
D1 y D2 son distintos desde el punto de vista farmacológico y drenérgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia
manifiestan afinidades diferentes no sólo por el ligando de do- anular, o en las neuronas de la porción tegmentaria lateral de la
pamina endógeno, sino también por otros diversos compuestos formación reticular. A partir de estas neuronas salen axones muy
(Seeman y Grigoriadis, 1987). Las benzazepinas, entre ellas SCH ramificados que inervan células blanco específicas en gran nú-
23390, se fijan a los receptores DI con alta afinidad, y las mero de campos corticales, subcorticales y espinobulbares (Foote
benzamidas, como sulpirida y racloprida, y las butirofenonas, y col., 1983).
como el espiroperidol, marcan de manera selectiva a los recep- Aunque se ha establecido con firmeza que la adrenalina es el
tores D2. Se han aislado y categorizado por lo menos cinco ge- transmisor en las sínapsis situadas entre las vías noradrenérgicas
nes que codifican subtipos de receptores de dopamina como de supuestas y gran variedad de neuronas blanco, diversos aspec-
los tipos DI o D2, según sus secuencias de nucleótidos y el tos del modo de acción de esta amina biógena han complicado
margen farmacológico de las proteínas expresadas. Los recepto- la obtención de pruebas convincentes. En gran parte, estos pro-
res del tipo DI incluyen al DI (Dearry y col., 1990; Monsma y blemas manifiestan sus acciones sinápticas electrofisiológicas
Capítulo 12 Neuroíransmisión y sistema nervioso central 301
"no clásicas" que dan por resultado efectos "dependientes del do intestinal vasoactivo (Magistretti y col., 1994). Los recepto-
estado" o "activadores". En algunos casos, han sido complejas res aradrenérgicos están acoplados también a la estimulación
las propiedades farmacológicas de estas sinapsis, con pruebas de la fosfolipasa C, lo cual genera liberación de trifosfato de
de mediación por receptores tantocr como/í-adrenérgicos (Foote inositol y diacilglicerol. Los receptores a2-adrenérgicos son re-
y Aston-Jones, 1994). Por ejemplo, la estimulación de locus levantes en las neuronas noradrenérgicas, en las cuales median
ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas blan- una reacción hiperpolarizante a causa de intensificación de una
co en el cerebelo, aunada a hiperpolarización de desarrollo lento conductancia rectificadora del K+ hacia adentro. El último tipo
y disminución de la conductancia de la membrana. Sin embar- de conductancia del K+ puede ser regulado también por otros
go, la activación de locus ceruleus afecta a las velocidades de sistemas transmisores (Foote y Aston-Jones, 1994; fig. 12-2).
activación más altas producidas por la estimulación de las co- En los campos de proyección cortical, los receptores a2 pueden
rrientes excitadoras hacia estas neuronas en menor grado, y se ayudar a restaurar la merma funcional propia de la senectud
intensifican los potenciales posinápticos excitadores. La aplica- (Arnsten, 1993). Al igual que los receptores D2 de la dopamina,
ción iontoforética de noradrenalina emula todas las consecuen- los receptores a2-adrenérgicos están acoplados con la inhibi-
cias de la activación de locus ceruleus, y éstas se ven bloquea- ción de la actividad de adenilil ciclasa, pero sus efectos en el
das con eficacia por ios antagonistas /J-adrenérgicos. Aunque no SNC probablemente se basen más en su capacidad para activar
se han aclarado del todo los mecanismos subyacentes a estos a los canales del K+ operados por receptores y para suprimir a
efectos, se cuenta con pruebas convincentes de la mediación in- los canales del Ca2+ de compuerta de voltaje, ambos mediados
tracelular por el cAMP. por proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina. Con base
en los patrones de fijación de ligandos y en las propiedades de
En su mayor parte, los efectos de la activación de locus
los receptores clonados, se han definido tres subtipos de recep-
ceruleus (o de la aplicación de noradrenalina) sobre neuronas
tores a2-adrenérgicos (or2A, a2B y cc2c), P e r o tQdos parecen aco-
blanco en la corteza cerebral o el hipocampo son semejantes a
plarse con vías de transducción de señales semejantes (Bylund,
los observados en el cerebelo. Sin embargo, se han observado
1993).
diversas diferencias, sobre todo en los estudios con células
piramidales del hipocampo. En primer lugar, es frecuente hallar Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina
que la inhibición de la actividad inducida por la adrenalina pa- no se reconocieron hasta la creación de pruebas enzimáticas
rece mediada de manera predominante por receptores #-adre- sensibles a la feniletanolamina-N-metil-transferasa y a las téc-
nérgicos (Siggins y Gruol, 1986). En segundo, la estimulación nicas de tinción inmunohistoquímica para esta enzima (Hokfelt
de los receptores /3-adrenérgicos puede incrementar la veloci- y col., 1974). Se encuentran neuronas que contienen adrenalina
dad de activación de las neuronas blanco despolarizadas por la en la formación reticular bulbar, y establecen conexiones
estimulación excitadora (Madison y Nicoll, 1986). Este último restringidas con unos cuantos núcleos pontinos y diencefálicos
efecto se debe a la inhibición de la conductancia del K+ activada y, por último, siguen cierto trayecto hasta llegar, en sentido
por el Ca2+ y mediada por el cAMP, y conlleva reducción de la muy rostral, al núcleo paraventricular del tálamo dorsal de
hiperpolarización que sigue a la activación repetitiva de los pola línea media. No se han identificado sus propiedades fisio-
tenciales de acción. Las proyecciones aferentes hacia las neuro- lógicas.
nas de locus ceruleus incluyen neuronas colinérgicas bulbares,
neuronas para los péptidos opioides, neuronas del rafe (5-HT) y
neuronas de la hormona liberadora de corticotropina desde el 5-Hidroxitriptamina. Después de la comprobación quí-
hipotálamo. Esto último brinda un enlace entre las reacciones de mica de que una sustancia biógena que se encontró tanto
estrés y este sistema (Foote y Aston-Jones, 1994). en el suero ("serotonina") como en el intestino ("entera-
mina") era 5-hidroxitriptamina (5-HT), las pruebas de in-
Igual que en la periferia, se reconocen tres familias de recep-
tores adrenérgicos en el SNC (es decir, a,, a2 y fi). Existen sub- vestigación de esta sustancia revelaron su presencia en el
tipos de receptores ai, a2 y /5-adrenérgicos. Estos subtipos se encéfalo (Brodie y Shore, 1957; cap. 11). Desde esa épo-
pueden distinguir por sus propiedades farmacológicas y su dis- ca, los estudios de la 5-HT han aportado información cru-
tribución (cap. 10). Los tres subtipos de receptores/í-adrenérgicos cial para el progreso en el conocimiento de la neurofarma-
se relacionan con estimulación de la actividad de ía adeniül cología del SNC. Se han empleado diversos métodos
ciclasa. El receptor /?3-adrenérgico, de clonación reciente, tiene histoquímicos para identificar la anatomía central de las
interés particular. Se expresa principalmente en el tejido adipo- neuronas que contienen 5-HT en diversas especies. Se en-
so pardo, y puede ser el encargado de la termogénesis sin esca- cuentran neuronas triptaminérgicas en nueve núcleos que
lofríos en los roedores (Emorine y col., 1994). Aunque la pro- se ubican yacentes o adyacentes a las regiones de la línea
porción varía de una región a otra, los receptores^radrenérgicos
media (rafe) de la protuberancia o de la parte alta del tallo
se pueden relacionar de modo predominante con neuronas, en
tanto que los receptores /í2-adrenérgicos pUeden ser más carac- encefálico, que corresponden a conjuntos nucleares bien
terísticos de los elementos gliales y vasculares. definidos (Dahlstrom y Fuxe, 1964).
Los receptores a, situados sobre las neuronas noradrenérgicas
blanco de la neocorteza y el tálamo reaccionan a la noradrenali- Los núcleos del rafe rostral inervan regiones del prosencéfalo
na con efectos despolarizantes sensibles a la prazosina causados (cerebro anterior), en tanto que los nervios del rafe caudal se
por disminuciones de las conductancias del K* (tanto sensibles proyectan dentro del tallo encefálico y la médula espinal, con
como insensibles al voltaje; Wang y McCormick, 1993). Sin ciertas sobreposiciones. El núcleo mediano del rafe aporta en
embargo, los receptores», pueden incrementar también al cAMP buena medida la inervación del sistema límbico, y el núcleo dor-
generado por rebanadas neocorticales por reacción al polipépti- sal del rafe, la de las regiones corticales y el neostriado.
302 Succión II! Fármacos can acción en W sistema nervioso central
En el SNC del mamífero, las células que reciben estimula- (Mengod y col., 1990). En las motoneuronas faciales, la 5-HT
ción triptoninérgica demostrable desde el punto de vista citoquí- estimula la excitabilidad por dos mecanismos: 1) cierre lento de
mico, como las del núcleo supraquiasmático, las del cuerpo las conductancias de K+ en reposo, con incremento de la resis-
geniculado inferolateral, la amígdala y el hipocampo, manifies- tencia de la membrana, y 2) abertura más potente, antagonizable
tan una dotación uniforme y densa de terminaciones reactivas. por la ritanserina, de una conductancia de K* sensible al voltaje
Los criterios biológicos moleculares han permitido identifi- que se activa por hiperpolarización (Aghajanian, 1994). En la
car 14 subtipos diferentes del receptor de 5-HT de! mamífero. corteza piriforme, Aghajanian y colaboradores observaron inhi-
Estos subtipos manifiestan márgenes de fijación de ligando ca- bición indirecta de las neuronas piramidales por activación de
racterísticos, se acoplan con diferentes sistemas intracelulares las interneuronas inhibidoras de circuitos locales mediadas por
de transducción de señales, tienen distribuciones específicas de el GABA, efecto bloqueado por la ritanserina. En la corteza ce-
subtipo dentro del SNC, y median diferentes efectos de la 5-HT rebral, los agonistas de los receptores 5-HT2A (pero no de los de
sobre la conducta. Contar con conocimientos sobre las propie- la propia 5-HT) producen también inhibición neuronal, pero otros
dades estructurales y operacionales de la superfamilia central de efectos notificados pueden ser resultado de coexpresión de sub-
receptores de la serotonina ha dado por resultado la proposición tipos múltiples de receptores de 5-HT sobre la misma neurona.
de un nuevo sistema de nomenclatura para los receptores de la El receptor 5-HT2c, muy semejante en su secuencia y en su far-
5-HT (Martin y Humphrey, 1994). La terminología actual ha agru- macología al receptor 5-HT^, se expresa con abundancia en el
pado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en cla- plexo coroideo, sitio en el que regula la transferrina (Esterle y
ses múltiples: las clases 5-HT, y 5-HT2 son receptores acopla- Sanders-Bush, 1992) y la producción de líquido cefalorraquídeo
dos con proteínas G que tienen un motivo de siete dominios de (Hungycol., 1993).
amplitud de la membrana, e incluyen isoformas múltiples den- Los receptores de la clase 5-HT3 se reconocieron por primera
tro de cada clase, en tanto que los receptores 5-HT3 son canales vez en el sistema nervioso autónomo periférico. Se expresan tam-
de iones de compuerta de ligando con semejanza estructural a la bién en el encéfalo dentro del área postrema y el núcleo del haz
de la subunidad a del receptor nicotínico de acetilcolina. Las solitario, sitios en los que se acoplan con reacciones de despola-
clases 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6 y 5-HT7 de receptores, todos los rización potentes que manifiestan desensibilización rápida a la
cuales poseen siete dominios putativos de amplitud de la mem- exposición sostenida a la 5-HT. El receptor 5-HT3 incrementa
brana, se han identificado mediante clonación molecular y se las corrientes de Na* y K+, pero no parece afectar la permeabili-
han caracterizado desde el punto de vista bioquímico, si bien no dad al Ca2+. A nivel de la conducta, las acciones de la 5-HT
se han estudiado aún desde los puntos de vista electrofisiológico sobre los receptores 5-HT3 centrales puede producir emesis y
u operacional. La diversidad estructural entre estos subtipos de efectos antinociceptivos; los antagonistas del receptor 5-HT3,
receptores indica que son representantes de clases distintas de como ondansetrón, son beneficiosos para el tratamiento de la
receptores de la 5-HT (véase en el capítulo 11 una descripción emesis inducida por quimioterapia (Tyers y Freeman, 1992).
más amplia de las propiedades farmacológicas de los subtipos
La sustancia alucinógena LSD se encuentra entre los más in-
de receptores de la 5-HT).
teresantes compuestos que interactúan con la 5-HT, primordial-
El subgrupo de receptores 5-HT| está compuesto por lo me- mente a través de los receptores 5-HT2. En pruebas iontoforéticas,
nos por cinco subtipos de receptores sin intrón (5-HT[A, 5-HT|B, LSD y 5-HT son inhibidores potentes del activador de las neuro-
5-HTiD, 5-HTiE, 5-HT[F) que están enlazados con la inhibición nas del rafe (5-HT), en tanto que la LSD y otras sustancias
de la actividad de la adenilil ciclasa o con la regulación de los alucinógenas son excitadores mucho más potentes de las moto-
canales de K+ o de Ca2+ (Beer y col., 1993). Los receptores 5- neuronas faciales que reciben inervación del rafe. El efecto inhi-
HT1A se expresan con abundancia en las neuronas de 5-HT del bidor de la LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una explica-
núcleo del rafe dorsal, donde se cree participan en la regulación ción admisible a sus efectos alucinógenos, es decir, que estos
de la temperatura (Gudelsky y col., 1986). Se encuentran tam- efectos son resultado de depresión de la actividad en un sistema
bién en regiones del SNC relacionadas con el estado de ánimo y que bloquea de manera tónica a los estímulos visuales y senso-
la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de riales de otros tipos. Sin embargo, la conducta característica in-
los receptores 5-HT|A produce abertura de una conductancia ducida por la LSD se sigue viendo en animales que tienen des-
rectificadora del K+ hacia adentro, lo cual da como resultado trucción de los núcleos del rafe o que se han sometido a bloqueo
hiperpolarización e inhibición neuronal. Estos receptores puede la síntesis de 5-HT mediante ^-clorfenilalanina. Otras prue-
den ser activados por los fármacos buspirona e ipsapirona, que bas contra esta explicación de las alucinaciones inducidas por la
se emplean para tratar los trastornos de ansiedad y pánico LSD es la potenciación de los efectos de esta sustancia median-
(Aghajanian, 1994). El sumatriptán, que se prescribe en la ac- te administración del precursor de la 5-HT llamado 5-hidroxitrip-
tualidad para el tratamiento agudo de la jaqueca (migraña) acti- tófano. La definición más precisa de las diversas funciones de
va de manera potente a los receptores 5-HTID (Moskowitz y las vías triptaminérgicas en el SNC espera los resultados de es-
Cutrer, 1993). tudios en los que se empleen fármacos más específicos, cuyo
Estos subtipos de receptores constituyen la clase de recepto- número se está incrementando de manera sostenida.
res 5-HT2: 5-HT 2A , 5-HT2B y 5HT2C. A diferencia de los recepto-
res 5-HT,, éstos contienen intrones y todos están relacionados
con la activación de la fosfolipasa C. Con base en la fijación de Histamina. Desde hace muchos años, se sabe que la his-
ligandos y los patrones de hibridación del mRNA in situ, los tamina y los antihistamínicos activos en la periferia tienen
receptores 5-HT2A están muy enriquecidos en las regiones del efectos importantes en la conducta de los animales. Sin
prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfatorio, lo mis- embargo, hace poco se acumularon pruebas que sugieren
mo que en diversos núcleos que se originan en el tallo encefálico que la histamina podría ser también un neurotransmisor
Capitulo ¡2 Neurotran.smisión y sistema nervioso central 303
central. La identificación bioquímica de la síntesis de his- ción concurrente las endorfinas y la familia de glucagon y
tamina por las neuronas, lo mismo que la localización secretina. En la "superfamilia" de las endorfinas, existen tres
citoquímica directa en ellas han establecido la existencia sistemas principales de péptidos de la endorfina (pro-opiomela-
de un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte nocortina, proencefalina y prodinorfina) en circuitos neuronales
independientes (Bloom, 1988). Se originan en genes indepen-
de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte
dientes, pero homólogos. Todos los péptidos poseen en común
pos tero ventral del hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes algunas acciones a nivel de los receptores que en un tiempo se
y descendentes largas hacia todo el SNC, que son caracte- clasificaron en general como "opioides", pero que ahora están
rísticas de los patrones de otros sistemas aminérgicos. Se presentando refinamiento progresivo (cap. 23). En la familia del
piensa, con base en los efectos centrales supuestos de los glucagon, se encuentran péptidos múltiples y homólogos en cierto
antagonistas de la histamina, que el sistema histaminérgico grado de manera simultánea en células diferentes del mismo or-
funciona en la regulación de la excitación, la temperatura ganismo, pero en sistemas orgánicos separados: glucagon y po-
corporal y la dinámica vascular. lipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en los islotes pancreáticos,
secretina en la mucosa duodenal, VIP y péptidos relacionados
Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina. en las neuronas intestinales, autonómicas y centrales (Blundel y
Los receptores Hi, los más relevantes, pueden estar localizados Humbel, 1980; Magistretti y col., 1994) y, por último, factor de
en las células gliales y en los vasos, lo mismo que en neuronas, liberación de hormona del crecimiento nada más en las neuro-
y pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+ en las células re- nas centrales (Guillemin y col., 1982). Los efectos metabólicos
ceptoras. Los receptores H2 están relacionados con la activación generales producidos por los miembros de esta familia se pue-
de la adenilil ciclasa, tal vez en concierto con los receptores H[ den considerar productores de un aumento de la concentración
en ciertas circunstancias. Los receptores H3, que tienen la ma- sanguínea de glucosa. En cierto grado, las relaciones ancestrales
yor sensibilidad a la histamina, se hallan de manera mucho más y concurrentes no se excluyen entre sí puesto que se han infor-
selectiva en los ganglios básales y las regiones olfatorias en la mado también miembros múltiples de la familia de la sustancia
rata, pero no han podido resolverse aún las consecuencias de su P (Nawa y col., 1983); esto puede explicar la existencia maní-
activación. A diferencia de las monoaminas y los transmisores fiesta de subgrupos de receptores para la sustancia P (Iversen y
aminoácidos, no parecen constituir un proceso de recaptación col., 1982). La terminación del mamífero de los miembros de la
activa para la histamina después de su descarga. Además, no se familia de la vasotocina manifiesta también dos productos con-
han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina desde currentes, vasopresina y oxitocina, cada una de las cuales ha
neuronas tanto in vivo como in vitro (véase Schwartz y col., evolucionado para efectuar funciones separadas una vez ejecu-
1994, para encontrar referencias adicionales recientes). tadas por los péptidos únicos relacionados con la vasoactina en
phyla inferiores.
Péptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980, Organización por patrón anatómico. Algunos sistemas de
péptidos siguen organizaciones anatómicas bastante sostenidas.
de un gran número de nuevos péptidos en el SNC, cada
Por tanto, los péptidos hipotalámicos oxitocina, vasopresina, pro-
uno capaz de regular un aspecto u otro de la función neu- opiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hor-
ral, produjo excitación considerable y un imponente catá- mona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser sinte-
logo de entidades (Guillemin, 1978; Krieger, 1983; HÓkfelt tizados por grandes cúmulos únicos de neuronas que emiten
y col., 1987). Se han encontrado también en el SNC algu- axones de ramas múltiples hacia diversos blancos distantes.
nos péptidos que antes se consideraban restringidos al in- Otros, como los sistemas que contienen somatostatina, colecisto-
testino o a las glándulas endocrinas. Se cuenta con "ma- cinina y encefalina pueden tener muchas formas, cuyos patro-
pas" neuronales relativamente detallados que ponen de nes varían desde conexiones jerárquicas moderadamente largas
manifiesto inmunorreactividad a antisueros específicos de hasta neuronas de circuito local de axones cortos que se encuen-
péptidos. Los péptidos del SNC pueden funcionar por sí tran distribuidas por todo el encéfalo (Krieger, 1983).
Organización por función. Como casi todos los péptidos se
solos, pero en la actualidad se considera que actúan prin-
identificaron al principio con base en bioinvestigaciones, sus
cipalmente en concierto con los cotransmisores coexisten- nombres reflejan estas funciones investigadas desde el punto de
tes. Algunas neuronas pueden contener más de dos posi- vista biológico (/?. ej., hormona liberadora de tirotropina, poli-
bles transmisores (Hókfelt y col., 1994), y pueden regularse péptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven trivia-
de manera independiente. En esta época parecen tener uti- les si se descubren distribuciones más generalizadas y funcio-
lidad por lo menos tres criterios para intentar organizar a nes adicionales. Aunque cabría plantear la hipótesis de cierta
los sistemas de neuronas peptidérgicas. función integradora general para neuronas ampliamente separa-
das (y otras células) que elaboran el mismo péptido, un criterio
Organización por familias de péptidos. Se pueden definir fa- más parco consistiría en que cada péptido tiene funciones men-
milias de moléculas relacionadas gracias a la homología impor- sajeras únicas a nivel celular, y que éstas se pueden emplear una
tante en las secuencias de aminoácidos (Blundell y Humbel, y otra vez en vías funcionalmente similares dentro de grandes
1980; Niall, 1982). Estas familias pueden ser ancestrales o con- sistemas que difieren en sus funciones globales (Bloom, 1988).
currientes. La relación ancestral la ilustran los péptidos, como la La clonación de los miembros principales de los receptores
sustancia P o la familia de la vasoactina, en los cuales las dife- peptídicos de opioides muestra conservación inesperada de las
rencias de especies se pueden correlacionar con variaciones mo- secuencias con receptores para somatostatina, angiotensina y
deradas en la estructura peptídica. Ejemplifican mejor la rela- otros péptidos (Uhl y col., 1994).
Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren den identificar en el cerebro, la mayor parte del interés actual
en diversos aspectos importantes de los transmisores monoamí- deriva de observaciones farmacológicas más que fisiológicas.
nicos y aminoácidos considerados con anterioridad. La síntesis La adenosina puede funcionar de manera presináptica por toda
de un péptido se efectúa en el retículo endoplásmico rugoso, la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la descar-
sitio en el que se puede traducir al mRNA para el propéptido en ga de transmisores amínícos y aminoácidos. Desde el punto de
una secuencia de aminoácidos. El propéptido se segmenta (so- vista farmacológico, se ha relacionado a las reacciones regula-
mete a procesamiento) hasta la forma en que se secreta confor- das por el ATP con diversas funciones supracelulares, entre ellas
me se transportan las vesículas secretoras desde el citoplasma ansiedad, accidente vascular cerebral y epilepsia (Williams,
perinuclear hasta las terminaciones nerviosas. Más aún, no se 1994). Hace poco se informó que la adenosina endógena inhibe
han descrito mecanismos de recaptación activos para los pépti- a las neuronas colinérgicas mesopontinas por medio de activa-
dos; esto incrementa la dependencia de las terminaciones ner- ción de una conductancia de K+ rectificadora hacia adentro, e
viosas sobre los sitios distantes de síntesis. Lo que es quizá más inhibición de la conductancia activada por la hiperpolarización.
importante, hay cadenas lineales de aminoácidos que pueden Como los antagonistas cafeína y teofilina revierten este efecto,
adoptar muchas conformaciones a nivet de sus receptores, lo la desinhibición resultante de estas neuronas puede relacionarse
que vuelve difícil definir las secuencias y sus relaciones estéricas con los efectos excitadores de estas últimas sustancias (Rainnie
que son cruciales para la actividad. y col., 1994).
Ha sido difícil desarrollar agonistas o antagonistas sintéticos Mediadores difusibles. Hace poco se examinaron las funcio-
que interactúen con receptores específicos de los péptidos. Tam- nes dentro del sistema nervioso central de ciertos compuestos
bién la naturaleza ha obtenido resultados limitados a este res- potentes que son activos en condiciones farmacológicas y que
pecto, puesto que sólo se ha demostrado que un alcaloide vege- se deduce sean reguladores fisiológicos en los sistemas de todo
tal, la morfina, actúa de manera selectiva a nivel de las sinapsis el cuerpo.
peptidérgicas. Por fortuna para los farmacólogos, la morfina se Durante la hidrólisis de los fosfolípidos se puede liberar áci-
descubrió antes que las endorfinas, pues de otra manera habría do araquidónico, que normalmente se almacena como éster del
sido imposible desarrollar moléculas rígidas capaces de actuar a glicerol dentro de la membrana celular (por vías que abarcan a
nivel de los receptores de péptidos. La creación reciente de an- las fosfolipasas A2 C y D). Las fosfolipasas son activadas por
tagonistas no peptídicos de la colecistocinina (Chang y Lotti, diversos receptores. El ácido araquidónico puede convertirse en
1986; Evans y col., 1986), la neurotensina (Steinberg y col., 1994) regulador muy reactivo por tres vías enzimáticas principales (cap.
y dos miembros de la familia de las taquicininas ofrecen resulta- 26): ciclooxigenasas (que originan prostaglandinas y trombo-
dos promisorios {véanse referencias adicionales en McKnight y xanos), lipooxigenasas (que producen leucotrienos y otros cata-
col., 1991, y Hókfelt y col., 1994). bolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y citocromo P450
(que es inducible aunque se expresa a niveles bajos en el cere-
Otras sustancias reguladoras. Además de estas fami- bro). Estos metabolitos del ácido araquidónico se han conside-
rado moduladores difusibles en el SNC, sobre todo para la po-
lias principales de neurotransmisores, hay otras sustancias
tenciación a largo plazo y otras formas de plasticidad (Piomelli,
endógenas que pueden también participar en el flujo regula- 1994).
do de señales entre neuronas, pero en secuencias de aconte-
Durante más de un decenio se ha reconocido al ácido nítrico
cimientos que difieren en cierto grado de los conceptos
como regulador importante de la mediación vascular e inflama-
aceptados de función de un "neurotransmisor". Estas sus- toria, pero hoy llaman especialmente la atención sus funciones
tancias tienen importancia potencial como factores regula- en el SNC, después de esfuerzos que permitieron identificar a
dores y como blancos para la creación futura de fármacos. las sintetasas cerebrales del óxido nítrico (NOS; Snyder y
Dawson, 1994). Estudios de clonación molecular actuales mues-
Purinas. Además de sus funciones como anabolitos bioquí- tran por lo menos cuatro isoformas de la enzima biosintética en
micos esenciales, adenosinmonofosfato (monofosfato de adeno- el encéfalo, forma constitutiva presente en algunas neuronas,
sina), adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha células epiteliales capilares y macrófagos, lo mismo que formas
atención como moléculas de transducción de señales neurona- inducibles de la enzima. La disponibilidad de activadores po-
Íes independientes por su propio derecho (Williams, 1994). Se tentes (como nitroprusiato) y de inhibidores (como metilarginina
han caracterizado dos grandes familias de receptores purinér- y nitroarginina) de las NOS ha hecho que se informe la partici-
gicos. Los de la clase Pl son receptores acoplados con proteínas pación supuesta del óxido nítrico en diversos fenómenos en el
K. Se han súbelas ificado en cuatro subtipos (A1-A4) con base en encéfalo, entre ellos potenciación a largo plazo, activación de la
los efectos agonistas de la adenosina: las xantinas antagonizan a guanilil ciclasa, descarga y recaptación de neurotransmisores e
los receptores A] y A2, pero no a los receptores A3 y A4. Los intensificación de la neurotoxicosis mediada por el glutamato
receptores A| se han relacionado con inhibición de la adenilil (NMDA). A continuación, el análisis racional basado en los
ciclasa, y con activación de las corrientes de K+, lo mismo que mecanismos propuestos de la acción del NO mediante fijación
de la fosfolipasa C en algunas circunstancias, además de la real hierro en el sitio activo de las enzimas blanco dio origen a la
gulación de los canales de iones, en tanto que los receptores A3 idea de que el monóxido de carbono puede ser un segundo regu-
activan a la adenilil ciclasa. La clase P2 de receptores se refiere a lador intercelular gaseoso, lábil y difusible, por lo menos en la
los receptores del ATP y de nucleótidos del trifosfato relaciona- regulación de la guanilil ciclasa en las neuronas in vitro.
dos, como UTP. El subtipo P2X de receptor es un canal de iones Citocinas. El término citocinas abarca a una familia de gran
de compuerta de ligando, en tanto que el subtipo P2Y es un re- tamaño y diversa de polipéptidos reguladores, producidos con
ceptor acoplado a proteínas G. Aunque estos receptores se pue- amplitud en todo el cuerpo por células de origen embrionario
Capitulo 12 Ncwolransmision \ sistema nervioso ventral 305
diverso. En general, estos reguladores tienen funciones múltiples importantes de un fármaco determinado. Por ejemplo, el
atribuidas a efectos que ocurren en condiciones controladas in efecto de los antagonistas colinérgicos muscarínicos en la
vitro. Se sabe que in vivo los efectos de las citocinas se regulan conducta de los animales normales puede ser sutil, pero
en mayor grado aun por las situaciones impuestas por otras cito- estos compuestos se utilizan con amplitud para tratar los
cinas, las cuales interactúan a manera de redecilla con efectos
trastornos del movimiento y la enfermedad del viajero
variables que producen acciones sinérgicas, aditivas u oponen-
tes. Dentro del sistema inmunitario, los macrófagos y los linfo- (cinetosis; cap. 7),
citos T activados son los principales productores de las citocinas
Depresores generales (inespecíficos) del sistema nervioso
derivadas de macrófagos llamadas interleucinas (IL) la, IL-¿Í,
central En esta categoría se incluyen los gases y los vapores
IL-6 y factor a de necrosis tumoral (TNF-a); estas citocinas han
anestésicos, los alcoholes alifáticos y algunos fármacos hipnóti-
recibido mucha atención como reguladores potenciales de la in-
cos y sedantes. Estos compuestos tienen en común la capacidad
flamación del sistema nervioso (como sucede en las etapas inci-
de deprimir al tejido excitable a todos los niveles del SNC, lo
pientes de la demencia después de la infección por virus de la
que da por resultado disminución de la cantidad de transmisor
inmunodeficienciahumana; Campbell y col., 1993;Toggasy col.,
que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresión general
1994), y durante la recuperación después de lesiones traumáti-
de la capacidad de reacción y el movimiento iónico a nivel
cas. Se mencionaron con anterioridad los factores neuronales y
posúiáptico. A concentraciones subanestésicas, estos fármacos
derivados del tejido glial más ordinarios que fomentan el creci-
ip. ej-, etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos
miento y lo retrasan. Lo cierto es que, en algunas condiciones
en ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las dife-
fisiopatológicas, la posibilidad de que se induzcan neuronas y
rencias en sus efectos en la conducta, sobre todo la proclividad a
astrocitos para expresar citocinas u otros factores del crecimien-
producir dependencia (Koob y Bloom, 1988; caps. 14,17y24).
to, volverá más difícil establecer la línea divisoria entre neuro-
Estimulantes generales (inespecíficos) del sistema nervioso
nas y células gliales.
central Los fármacos de esta categoría abarcan al pentileno-
tetrazol y los compuestos relacionados capaces de excitar de
manera poderosa al SNC, y las metilxantinas, que tienen una
ACCIONES DE LOS FÁRMACOS acción estimulante mucho más débil. La estimulación se puede
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL lograr por uno de dos mecanismos generales-. 1) bloqueo de la
inhibición, o bien 2) excitación neuronal directa (que puede abar-
Especificidad e in especificidad de las acciones farma- car incremento de la descarga de transmisor, acción más prolon-
gada de éste, labilización deja membrana posináptíca, o dismi-
cológicas en el sistema nervioso central. Se considera
nución del tiempo de recuperación de la sinapsis).
que el efecto de un fármaco es especifico cuando afecta a Fármacos que modifican de manera selectiva la función del
un solo mecanismo molecular identificable de las células sistema nervioso central Los compuestos de este grupo pue-
blanco que poseen receptores para ese fármaco. A la in- den generar depresión o excitación. En algunos casos, un fárma-
versa, se considera que un medicamento es inespecífico co produce ambos efectos de manera simultánea sobre sistemas
cuando produce efecto en muchas células blanco diferen- diferentes. Algunos compuestos de esta categoría tienen poco
tes y actúa por diversos mecanismos moleculares. Esta dis- efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en
tinción suele ser una propiedad de las relaciones entre do- terapéutica. Las clases principales de estos fármacos que actúan
sis y reacción del fármaco y la célula o de otros mecanismos en el SNC son: anticonvulsivos, fármacos contra el parkinsonis-
bajo escrutinio actual (cap. 3). Incluso cuando un fármaco mo, analgésicos opioides y no opioides, supresores del apetito,
antieméticos, analgésicos y antipiréticos, algunos estimulantes,
muy específico se somete a prueba a concentración baja,
neurolépticos (fármacos antidepresores, antimaniacos y antipsi-
puede manifestar acciones inespecíficas en dosis sustan- cóticos), tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.
cialmente mayores. A la inversa, aun los fármacos de ac-
ción general pueden no actuar por igual a todos los niveles Aunque la selectividad de acción puede ser notable, un fár-
del SNC. Por ejemplo, sedantes, hipnóticos y anestésicos maco suele afectar diversas funciones del SNC en grados varia-
generales tendrían utilidad muy limitada si fueran sensibles. Cuando se desea sólo una constelación de efectos en una
bles a sus acciones las neuronas centrales que controlan a situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se consi-
deran limitaciones de la selectividad (es decir, efectos adver-
los aparatos respiratorio y cardiovascular. Los fármacos
sos). En muchos casos, se sobreestima la especificidad de la
con acciones específicas pueden producir efectos inespe- acción de un fármaco. Esto se debe, en parte, a que el fármaco se
cíficos si la dosis y la vía de administración generan con- identifica con el efecto que implica el nombre de su clase.
centraciones tísulares altas.
Los medicamentos cuyos mecanismos parecen en la Características generales de los fármacos con acción
actualidad primordialmente generales o inespecíficos se en el sistema nervioso central. A menudo se adminis-
clasifican según produzcan depresión o estimulación de la tran combinaciones de fármacos de acción central, por sus
conducta. Los fármacos con acción específica en el SNC ventajas terapéuticas ip. ej., un anticolinérgico y levodopa
se pueden clasificar de manera más definitiva según su para la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, podrían
sitio de acción o su utilidad terapéutica específica. Debe ser dañinas otras combinaciones de fármacos, a causa de
recordarse que la ausencia de efectos manifiestos en la efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente
conducta no descarta la existencia de acciones centrales peligrosos.
El efecto de un fármaco en el SNC es aditivo con el trolar eficazmente con el mismo o con otro fármaco de-
estado fisiológico y con los efectos de otros fármacos depresor (caps. 17 y 19).
presores o estimulantes. Por ejemplo, los anestésicos son
menos eficaces en el sujeto hiperexcitable que en el pacien- Organización de las interacciones de los fármacos que
te normal; sucede lo contrarío con respecto a los efectos actúan en el sistema nervioso central. Las propieda-
de los estimulantes. En general, los efectos depresores de des estructurales y funcionales de las neuronas brindan un
los fármacos de todas las categorías son aditivos (p. ej., la medio para especificar los posibles sitios en los que los
combinación normal de barbitúricos o benzodiazepinas con fármacos podrían interactuar de manera específica o gene-
etanol), como lo son los efectos de los estimulantes. Por ral en el SNC (fig. 12-1). En este esquema serían compues-
tanto, la respiración deprimida por la morfina se trastorna tos de acción general los medicamentos que afectan al
en mayor grado aun cuando se administran compuestos metabolismo energético neuronal, la integridad de la mem-
depresores, en tanto que los estimulantes pueden incre- brana o los equilibrios iónicos transmembrana. Tendrían
mentar los efectos excitadores de la morfina para producir una acción general similar los que afectan a los sistemas
vómito y convulsiones. de transporte intracelular de dos vías (p. ej., colquicina).
Es variable el antagonismo entre los agentes depresores Estos efectos generales pueden aun manifestar relaciones
y los estimulantes. Se conocen algunos casos de antago- entre dosis y reacción o entre tiempo y reacción diferentes
nismo farmacológico verdadero entre los fármacos con con base, por ejemplo, en propiedades neuronales como
acción en el SNC; por ejemplo, los antagonistas de los velocidad de activación, dependencia de la descarga res-
opioides son muy selectivos para bloquear los efectos de pecto de estímulos externos o marcapasos internos, flujos
los analgésicos opioides. Sin embargo, el antagonismo que iónicos en reposo o longitud de los axones. En contraste,
manifiestan dos fármacos con acción en el SNC suele ser cuando se puede relacionar a las acciones de los fármacos
de naturaleza fisiológica. Por tanto, el individuo que ha con aspectos específicos de metabolismo, descarga o fun-
recibido un fármaco no puede devolverse por completo al ción de un neurotransmisor, podrán definirse sitio, especi-
estado normal por acción de otro. ficidad y mecanismo de acción mediante estudios siste-
Los efectos selectivos de los fármacos sobre los siste- máticos sobre las relaciones entre dosis y reacción, y tiempo
mas neurotransmisores específicos pueden ser aditivos y reacción. A partir de estos datos, es posible identificar el
o competitivos. Debe pensarse en este potencial de in- suceso neuronal más sensible, rápido o persistente.
teracción farmacológica en todos los casos en que estos Los efectos de los fármacos dependientes del transmi-
fármacos se administren de manera concurrente. Para sor se pueden organizar, por comodidad, en categorías
volver mínimas las interacciones mencionadas, quizá se presináptica y posináptica. La presináptica abarca todos
requiera un periodo libre del medicamento cuando se vaya los sucesos en el pericarion y la terminación nerviosa que
a modificar el tratamiento. Se observa en muchos casos regulan la síntesis (incluso la adquisición de sustratos y
un efecto excitador con concentraciones bajas de algunos cofactores adecuados), el almacenamiento, la descarga, la
fármacos depresores, a causa de la depresión de los sis- recaptación y la catabolia de los transmisores. Las con-
temas inhibidores o al incremento transitorio en la des- centraciones de un transmisor se pueden disminuir median-
carga de transmisores excitadores. Ejemplos son la "etapa te bloqueo de la síntesis, el almacenamiento o ambas co-
de excitación" durante la inducción de la anestesia gene- sas. La cantidad de transmisor que se descarga por un
ral y efectos "estimulantes" del alcohol. La fase excitadora impulso suele ser estable, pero también se puede regular.
ocurre sólo con concentraciones bajas del compuesto Es posible incrementar la concentración efectiva de un
depresor; sobreviene depresión uniforme al incrementar transmisor mediante inhibición de la recaptación o blo-
la concentración del fármaco. Los efectos excitadores se queo de las enzimas catabólicas. El transmisor que se des-
pueden volver mínimos, cuando es apropiado, mediante carga en una sinapsis puede ejercer también acciones en
tratamiento previo con un fármaco depresor carente de la terminación desde la que se descargó al interactuar con
estos efectos (p. ej., benzodiazepinas en la medicación receptores en estos sitios (denominados autorreceptores;
preanestésica). Normalmente, la estimulación aguda ex- véase antes). La activación de los autorreceptores presináp-
cesiva del eje cefalorraquídeo va seguida de depresión, ticos pueden retardar la velocidad de descarga del trans-
que es en parte consecuencia de fatiga neuronal y de ago- misor y, por tanto, ofrecer un mecanismo de retroalimen-
tamiento de las reservas de transmisores. La depresión tación que controla la concentración del transmisor en el
posictal es aditiva con los efectos de los fármacos de- surco sináptico o unión de nexo.
presores. La depresión aguda inducida por fármacos no La categoría posináptica abarca todos los sucesos que
siempre va seguida de estimulación. Sin embargo, la se- ocurren después de la descarga del transmisor en la proxi-
dación o la depresión crónicas inducidas por fármacos pue- midad del receptor posináptico; en particular, los meca-
den ir seguidas de hiperexcitabilidad prolongada, al su- nismos moleculares por medio de los cuales la ocupación
primir de manera repentina la medicación (barbitúricos, del receptor por el transmisor origina cambios en las pro-
alcohol). La hiperexcitabilidad de este tipo se puede con- piedades de la membrana de la célula posináptica (cam-
Capítulo 12 Neurotransmisión y sistema nerxñoso central 307
bios en el potencial de membrana), lo mismo que acciones obtener como guía la estructura radiológica de un receptor
bioquímicas más duraderas (cambios en los nucleótidos de neurotransmisores prototípico. Los estudios molecula-
cíclicos intracelulares, la actividad de las proteincinasas y res facilitan, además, el desarrollo de nuevos métodos para
las proteínas sustratos relacionadas). Los efectos posináp- valorar la importancia de la regulación del número de re-
íicos directos de los fármacos requieren por lo general una ceptores y la naturaleza precisa de las interacciones entre
afinidad relativamente alta por los receptores, o resisten- proteína y proteína, por medio de las cuales transducen
cia a la degradación metabólica. Cada una de estas accio- sus efectos los receptores de los canales iónicos y los re-
nes presinápticas o posinápticas es, en potencia, muy es- ceptores acoplados con proteínas G.
pecífica, y puede considerarse restringida a un subgrupo Sin duda, los esfuerzos futuros para obtener explicacio-
único y químicamente definido de células del SNC, nes a los cambios neurológicos inducidos por fármacos
seguirán concentrándose en los transmisores sinápticos y
Convergencia, sinergismo y antagonismo son resulta- sus mecanismos. Si las estimaciones de la complejidad del
do de interacciones de los transmisores. Una piedra mRNA específico del encéfalo no mienten, quedarán, por
angular de la neuro fármaco logia moderna es ia capacidad supuesto, muchos más péptidos transmisores por descu-
para efectuar clonación de cDNA de receptores o de brir. Conforme se descubran más transmisores, entre ellos
subunidades de éstos, y evaluar sus propiedades mediante más moléculas no clásicas de transducción de señales, y
expresión en células que normalmente no expresan al rese hagan "mapas" de sus sistemas neuronales, podrá con-
ceptor o a la subunidad que se están estudiando. La sim- tarse con nuevas células blanco para el estudio de meca-
plicidad de los modelos in vitro de este tipo puede desviar nismos únicos o frecuentes de acción. A este respecto, será
la atención respecto del hecho de que, en el SNC intacto, útil considerar tres propiedades generales por medio de
un neurotransmisor determinado puede interactuar simul- las cuales se pueden describir los circuitos neuronales, y
táneamente con todas las diversas isoformas de su recep- emplearlos en los esfuerzos para correlacionar las accio-
tor, en neuronas que están también bajo la influencia de nes moleculares de los fármacos con sus efectos neuroló-
otras múltiples vías aferentes y sus transmisores. Por tan- gicos y de la conducta resultantes. Un dominio espacial
to, los esfuerzos por pronosticar los efectos conductuales describe a las regiones del cerebro o a los campos recepto-
o terapéuticos que tengan los fármacos diseñados para ejer- res periféricos que envían señales a una célula determina-
cer acciones en receptores precisos y restringidos, pueden da, lo mismo que las áreas a las que envía sus señales di-
fracasar a causa de diferencias entre las condiciones nor- cha célula. Un dominio temporal describe la duración de
males y los estados de enfermedad, y de la complejidad de los efectos de una célula sobre sus blancos. Un dominio
las interacciones posibles. funcional describe los mecanismos moleculares por me-
dio de los cuales la célula influye en sus blancos. Dentro
de estos tres dominios, las neuronas se pueden definir en
PERSPECTIVAS términos de sus transmisores, sus receptores y su localiza-
ción funcional, lo mismo que en las categorías más clási-
Se aproxima una nueva era en el desarrollo de fármacos, cas sensorial, motora o interneuronal. Al mismo tiempo,
gracias a la capacidad para efectuar clonación, determinar no deben olvidarse todas estas propiedades en los esfuer-
la secuencia y producir la expresión de los genes que codi- zos por desarrollar explicaciones más amplias para los efec-
fican las moléculas subyacentes a cada etapa de la neuro- tos a corto y a largo plazos de los fármacos.
transmisión, Estos estudios han permitido identificar has- Por último, dado el ritmo de las investigaciones actua-
ta ahora subtipos novedosos de receptores que habían les, parece probable que las estrategias biológicas mole-
pasado inadvertidos, o que se habían definido de manera culares que han propiciado hasta ahora el descubrimiento
ambigua mediante los criterios farmacológicos tradicio- de mecanismos moleculares, motivos y nuevas mitades de
nales. Sin duda se acelerará el ritmo de estos descubri- mensajeros, puedan explotarse aún más para valorar los
mientos. En principio, la heterogeneidad de los receptores cambios en la expresión génica con las enfermedades y
ofrece la oportunidad de lograr una mayor selectividad con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Los
farmacológica. La hibridación in situ facilita la localiza- informes preliminares sugieren que, cuando se introducen
ción no ambigua de la expresión de formas individuales oligonucleótidos de contrasentido dentro del sistema ven-
de un receptor, la inmunodetección permite la localiza- tricular cerebral, las neuronas pueden acumular cantida-
ción precisa del receptor, y la expresión del receptor en des suficientes de ellos para regular en sentido decrecien-
sistemas de cultivo celular permite caracterizar sus prote la expresión de los receptores y alterar las reacciones de
piedades farmacológicas. La modelación molecular basa- conducta al ambiente (Gyurko y col., 1993; Wahlestedt y
da en la secuencia primaria de aminoácidos de un receptor col, 1993a; Wahlestedt y col., 1993b). Como consecuen-
hará posible, finalmente, definir la estructura precisa del cia, los refinamientos ulteriores de estos criterios motiva-
sitio de fijación de ligandos y sintetizar interesantes com- rán una confrontación aún más agresiva con las limitacio-
puestos elaborados para esos sitios, en particular si se puede nes planteadas por la barrera hematoencefálica (Granholm
308 •ccinn ¡11 t'armuctH con acción en el sistema nervioso centra i
y col., 1994). La creación de fármacos para tratar los tras- (Sipe y col., 1994). En última instancia, la finalidad será
tornos proliferativos de los monocitos permitirá extender encontrar maneras de disminuir las vulnerabilidades trans-
los conocimientos existentes sobre el grado en que estas misibles de manera genética a los complejos trastornos del
células manifiestan cambios degenerativos dentro del SNC sistema nervioso central.
BIBLIOGRAFÍA
Andersson, P.-B., Perry, V.H., and Gordon, S. The acute inflammatory Dahlstrom, A., and Fuxe, K. Evidence for the existence of monoamine-
response to lipopolysaccharide in CNS parenchyma differs from that containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of
in other body tissues. Neuroscience, 1992, 48:169-186. monoamines in the cell bodies of brain stem neurons. Acta Physiol.
Beer, M.S., Middlemiss, D.N., and McAllister, G. 5-HT|-Iike receptors: Scand., 1964, 232 Suppl. 62:1-55.
six down and still counting. Trenas Pharmacol Sci., 1993, Dal Toso, R., Sommer, B., Ewert, M., Herb, A., Prítchett, D.B., Bach, A.,
74:228-231. Shivers, B.D., and Seeburg, P.H. The dopamine D2 receptor: two mol-
Bennett, J.A., and Dingledine, R. Topology profile for a glutamate re- ecular forms generated by altemative splícing. EMBO J„ 1989, 8:
ceptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant 4025-4034.
membrane loop. Neuron, 1995, 74:373-384. Dearry, A., Gingrich, J.A., Falardeau, P, Fremeau, R.T. Jr., Bates, M.D.,
Betz, H. Structure and function of inhibitory glycine receptors. Q. Rev. and Carón, M.G. Molecular cloning and expression of the gene for a
Biophys., 1992,25:381-394. human DI dopamine receptor. Nature, 1990, 347:72-76.
Blakely, R.D., Berson, H .E., Fremeau, R.X Jr„ Carón, M.G.. Peek, M.M., Devane, W.A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A.,
Prince, H.K., and Bradley, C.C. Cloning and expression of a functional Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., and Mechoulam,
serotonin transponer from rat brain. Naiure, 1991, 354:66-70. R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the
Bliss, T.V.P., and Collingridge G.L. A synaptic model of memory; long- cannabinoid receptor. Science, 1992, 255:1946-1949.
term potentiation in the hippocampus. Nature, 1993, 367:31-39. Dingledine, R., McBain, C.J., and McNamara, J.O. Excitatory amino acid
Bonanno, G., and Raiteri, M. Múltiple GABAB receptors. Trenas Phar- receptors in epílepsy. Trends Pharmacol. Sci., 1990, 77:334-338.
macol. Sci., 1993, 74:259-261. Edwards, R.H. Neural degeneration and the transpon of neurotransmit-
Bowery, N.G. GABAB receptor pharmacology. Annu. Rev. Pharmacol. ters. Ann. Neurol., 1993, 34:638-645.
Toxicol, 1993,33:109-147. Emorine, L., Blin, N., and Strosberg, A.D. The human & adenoceptor: the
Brodie, B.B., and Shore, PA. A concept for a role of serc'onin and nor- search for a physiological function. Trends Pharmacol. Sci, 1994,75:3-7.
epinephrine as chemical mediators in the brain. Ann. N.Y. Acad. Sci., Esterle, T.M., and Sanders-Bush, E. Serotonin agonists increase trans-
1957, 66:631-642. ferrin levéis via activation of 5-HT|C receptors in choroid plexus epi-
Buller, A.L., Larson, H.C., Schneider, B.E., Beatón, J.A., Morrisett, R.A., thelium. / Neurosci, 1992, 72:4775-4782.
and Monaghan, D.T. The molecular basis of NMDA receptor subtypes: Evans, B.E., Bock, M.G., Rittle, K.E., DiPardo, R.M., Whitter, W.L.,
native receptor diversity is predicted by subunit composition. J. Neu- Veber, D.F., Anderson, P.S., and Freidinger, R.M. Design of potent,
rosa., 1994,74:5471-5484. orally effective, nonpeptidal antagonists of the peptide hormone chole-
Bunzow, J.R., Van Tol, H.H.M., Grandy, D.K., Albert, P, Salón, J., cystokinin. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.. 1986, 53:4918-4922.
Christie, M., Machida, C.A., Nevé, KA., and Civelli, O. Cloning and Fann, M.J., and Patterson, P.H. Neuropoietic cytokines and activtn A dif-
expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA. Nature, 1988, ferentially regúlate the phenotype of cultured sympathetic neurons.
336:783-787. Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A., 1994, 97:43-47.
Bumashev, N„ Monyer, H., Seeberg, P.H., and Sakmann, B. Divalent ion Franks, N.P, and Lieb, W.R. Molecular and cellular mechanisms of gen-
permeability of AMPA receptor channels is dominated by the edited eral anaesthesia. Nature, 1994, 367:607-614.
form of a single subunit. Neuron, 1992, 5:189-198. Giros, B., Sokoloff, R, Martres, M.-P, Riou, J.-F., Emorine, L.J., and
Campbell, I.L., Abraham, C.R., Masliah, E., Kemper, P, Inglis, J.D., Old- Schwartz, J.-C. Altemative splícing direets the expression of two D2
stone, M.B.A., and Mucke, L. Neurologic disease induced in trans- dopamine receptor isoforms. Nature, 1989, 342:923-926.
genic mice by cerebral overexpression of interleukin 6. Proc. Nati. Grandy, D.K., Marchionni, M.A., Makam, H., Stofko, R.E., Alfano, M.,
Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:10061-10065. Frolhingham, L., Fischer, J.B., Burke-Howie, K.J., Bunzow, J.R.,
Carlsson, M., and Carlsson A. Interactions between glutamatergic and Server, A.C., and Civelli, O. Cloning of the cDNA and gene for a
monoaminergic sysiems wiüiin the basal ganglia—implications for human D2 dopamine receptor. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1989,
schizophrenia and Parkinson's disease. Trenas Neurosa., 1990, 73: 56:9762-9766.
272-276. Granholm, A.-C, Báckman, C, Bloom, F, Ebendal, T., Gerhardt, G.A.,
Chang, R.S.L., and Lotti, V.J. Biochemical and pharmacofogical charac- Hoffer, B., Mackerlova, L„ Olson, L., Soderstrom, S., Walus, L.R., and
terization of an extremely potent and selective nonpeptide cholecys- Friden, PM- NGF and anti-transferrin receptor antibody conjúgate:
tokinin antagonist. Proc. Nati. Acad. Sci. V.S.A., 1986,53:4923-4926. shon- and long-term effeets on survival of cholinergic neurons in in-
Chemiak, C. The bounded brain: toward quantitative neuroanatomy. J. Cog. traocular septal transplants. /. Pharm. Exp. Ther.. 1994, 265:448-459.
Neurosci.. 1990, 2:58-68. Gudelsky, G.A., Koenig, J.I., and Meltzer, H.Y. Thermoregulatory re-
Coascogne, C.L., Robel, P., Gouezou, M., Sananes, N., Baulieu, E.-E., sponses to serotonin (5-HT) receptor stimulation in the rat. Neuro-
and Waterman, M. Neurosteroids: cytochrome P ^ O ^ c in rat brain. pharmacology, 1986,25:1307-1313.
Science, 1987,237:1212-1215. Guillemin, R., Brazeau, R. Bohlen, R, Esch, F., Ling, N„ and Wehren-
Collingridge, G.L., and Lester, R.A.J. Excitatory amino acid receptors berg, W.B. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic
in the vertébrate central nervous system. Pharmacol. Rev.. 1989, 47: tumor that caused acromegaly. Science, 1982, 275:585-587.
143-210. Gyurko, R., Wielbo, D., and Phillips., M. I. Antisense inhibition of ATI
Curtis, D.R., Duggan, A.W„ Félix, D., Johnston, G.A.R., and McLennan, receptor mRNA and angiotensinogen mRNA in the brain of sponta-
H. Antagonism between bicuculline and GABA in the cat brain. Brain neously hypertensive rats reduces hypertension of neurogenic origin.
Res.. 1971, 33:57-73. Regui. Pept., 1993, 49:167-174.
Capítulo 12 Neurotransnüstón \ sistema nervioso central 509
Hókfelt, T., Fuxe, K., Goldstein, M., and Johansson, O. Immunohisto- homosynaptic long-term depression in área CAÍ of the hippocampus.
chemica] evidence for the existence of adrenaline neurons in the rat Neuron, 1992, 9:967-975.
brain. Brain Res., 1974, 66:235-251. Nakanishi, S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications
Hollmann, M., and Heinemann, S. Cloned glutamale receptors. Annu. for brain function. Science, 1992, 258:597-603.
Rev. Neurosci.. 1994, 77:31-108. Nawa, H., Hirose. T., Takashima, H., Inayama, S., and Nakanishi, S. Nu-
Hung, B.C., Loo, D.D., and Wright. E.M. Regulation of mouse choroid cleotide sequences of cloned cDNAs for two types of bovine brain sub-
plexus apical Cl~ and K+ channels by serotonin. Brain Res., 1993, stance P precursor. Naiure, 1983, 306:32-36.
6/7:285-295. . Nedergaard, S., Bolam, J.P., and Greenfield, S.A. Facilitation of a den-
Iversen. L.L., Hanley, M.R., Sandberg, BE., Lee, C.M., Pinnock. R.D., dritic calcium conductance by 5-hydroxytryptamine in the substantia
and Watson, S.P. Substance P receptors in the nervous system and pos- nigra. Nature, 1988, 555:174-177.
sible receptor subtypes. Ciba Found. Symp., 1982, 97:186-205. O'Dell, S.J., La Hoste, G.J., Widmark, C.B., Shapiro, R.M., Potkin, S.G.,
Kandel, E. R., and O' Dell, TJ. Are adult learning mechanisms also used and Marshall, J.F. Chronic treatment with clozapine or haloperidol dif-
for devclopment? Science. 1992, 255:243-245. ferentially regulates dopamine and serotonin receptors in rat brain.
Kebabian, J.W., and Calne, D.B. Múltiple receptors for dopamine. Naiure, Synapse, 1990,6:146-153.
1979, 277:93-96. Olney, J.W. Excitotoxic amino acids and neuropsychiatrtc disorders.
Kóhler, N., Burnashev, N., Sakmann, B., Seeburg, P.H. Determinants of Annu. Rev. PharmacoL Toxico!., 1990, 50:47-71.
Ca ; * permeability in both TM1 and TM2 of high affinity kainate Otsuka, M. Gamma-aminobutyric acid and some other transmitter can-
receptor channels: diversity by RNA editing. Neuron, 1993, 10: didates in the nervous system. In, Pharmacoiogy and the Future of
491-500. Man: Proceedings ofthe Fifih International Congress on Pharmacoiogy,
Kóhr, G.. Eckardt, S., Luddens, H., Monyer, H.. and Seeburg, P.H. NMDA Vol. 4. (Acheson. G.H., and Btoom, F.E., eds.) S. Karger, Basel, 1973,
receptor channels: subunit-specific potentiation by reducing agents. pp. 186-201.
Neuron, 1994, 72:1031-1040. Pritchett. D.B., Luddens, H.. and Seeburg. P.H. Type 1 and type II
Krapivinsky. G.. Gordon, E.A., Wickman, K., Vclimirovic, B.. Krapivin- GABAA-benzodiazepine receptors produced in transfectedeeils. Science,
sky, L., and Clapham. D.E. The G-protein-gated atrial 1C+ channel 1989a, 245:1389-1392.
'KACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K^-channel pro- Pritchett, D.B., Sontheimer. H., Shivers, B.D., Ymer, S., Kettenmann, H.,
teins. Nature, 1995, 574.135-14!. Schofield, P.R.. and Seeburg, P.H. Importance of a novel GABAA re-
Kravitz. E.A., Kuftler, S.W., and Poiter, D.D. Gamma-aminobutyric acid ceptor subunit for benzodiazepine pharmacoiogy. Nature, 1989b,
and other blocking compounds in Crustácea. Their relative concentra- ¿53:582-585.
tions in separated motor and inhibitory axons. J, NeuwphysioL. 1963, Rainnie, D.G., Grunze, H.C.R., McCarley, R.W., and Greene, R.W.
26:739-751. Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications
Krupinski, J., Cousson. R, Bakalyar, H.A., Tang, W.J., Feinstein, P.G.. for EEG arousal. Science, 1994, 265:689-692.
Orth. K., Slaughter, C, Reed, R.R., and Gilman, A.G. Adenylyl cy- Rapoport, S.I. Osmotic opening of the blood-brain barrier. Ann. NeuroL,
clase amino acid sequence: possible channel- or transporter-like struc- 1988,22:677-681.
ture. Science, 1989, 244:1558-1564. Rogers, S.W., Andrews, P.I.. Gahring, L.C., Whisenand, T., Cauley, K.,
Linden, DJ. Long-term synaptic depression in the mammalian brain. Crain, B., Hughes, T.E., Heinemann, S.F., and McNamara, J.O. Auto-
Neuron, 1994, 72:457-472. antibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen's encephalitis.
Macdonald. R.L., and McLean, M.J. Cellular bases of barbiturate and pheny- Science, 1994,265:648-651.
toin anticonvulsant drug action. Epilepsia, 1982, 23 Suppl. 7:S7-S18. Seeman, P, and Grigoriadis. D. Dopamine receptors in brain and pe-
Madison, D.V., and Nicoll, R.A. Cyclic adenosine 3'-5'-monophosphate riphery. Neurochem. Int., 1987, 70:1-25.
mediales receptor actions of noradrenaline in rat hippocampal pyra- Seeman, P. Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizo-
midal cclls. J. Physiol. (Lond.), 1986, 372:245-279. phrenia. Synapse, 1987, 7:133-152.
Martin. G.R., and Humphrey, P.P.A. Receptors for 5-hydroxytryptamine: Sipe, J.C., Romine. J.S., Koziol, J.A., McMillan, R., Zyroff. J., and Beut-
current perspectives on ciassification and nomenclature. Neurophar- ler, E. Cladribine in treatment of chronic progressive múltiple sclero-
macology, 1994, 55:261-273. sis. Lancet, 1994,544:9-13.
McKnight, A.T., Maguire, J.J., Elliott, N.J., Fletcher, A.E.. Foster. A.C.. Sofroniew, M.V., Cooper, J.D., Svendsen, C.N., Crossman, R, Ip, N.Y.,
Tridgett, R., Williams, B.J., Longmore. J., and Iversen, L.L. Pharma- Lindsay, R.M., and Zafra, F. Atrophy but not death of adult septal
coiogical specificity of novel, synthetic. cyclic peptides as antagonists cholinergic neurons after ablation of target capacity to produce mRNAs
at tachykinin receptors. Br. J. PharmacoL, 1991, /04:355-36O. for NGF, BDNF and NT3. J. Neurosa., 1993, 75:5263-5276.
Meldrum. B., and Garthwaite, J. Excitatory amino acid neuroioxicity and Sokoloff, P, Giros, B, Martres, M.-P, Bouthenet, M.-L., and Schwartz,
neurodegenerative disease. Trenas PharmacoL Sci., 1990, 77:379—387. J.-C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine re-
ceptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature, 1990, 547:146-151.
Mengod. G., Pompeiano, M.. Martinez-Mir, M.I., and Palacios, J.M. Lo-
calizaron of the mRNA for the 5-HT2 receptor by in sita hybridiza- Steinberg, R.. Brun, R, Fournier, M., Souilhac, J., Rodier, D., Mons, J.,
tion histochemistry. Correlation with the distribution of receptor sites. Terranova, J.P., Le Fur, G., and Soubrie, P. SR 48692, a non-peptide
Brain Res., 1990, 524:139-143. neurotensin receptor antagonist differentially affeets neurotensin-in-
duced behavior and changes in dopaminergie transmission. Neuro-
Milner, R.J., and Sutcliffe. J.G. Gene expression in rat brain. Nucleic science. 1994,59:921-929.
AeidsRes., 1983, //:5497-5520.
Sunahara, R.K.. Guan. H.-C, O'Dowd, B.F., Seeman, R, Laurier, L.G..
Monsma. F.J.. Jr.. Mahan. L.C.. McVittie. L.D., Gcricn, C.R., and Sib- Ng, G.. George, S.R.. Torchia, J.. Van Tol, H.H.M, and Niznik, H.B.
ley, D.R. Molecular cloning and expression of a DI dopamine recep- Cloning of the gene for a human dopamine D; receptor with higher
tor linked to adenylyl cyclase activation. Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A., affinity for dopamine than D, . Nature, 1991, 550:614-619.
1990, 57:6723-6727. Sunahara. R.K.. Niznik, H.B., Weiner, D.M., Stormann, T.M., Brann,
Monsma. F.J., Jr., McVittie, L.D.. Gerfen. C.R.. Mahan. L.C.. and Sib- M.R., Kennedy, J.L.. Gelernter, J.E.. Rozmahel, R., Yang, Y, Israel, Y,
iey, D.R. Múltiple D2 dopamine receptors produced by alternative Seeman. P. and O'Dowd, B.F. Human dopamine DI receptor encoded
splicing. Nature, 1989, 542:926-929. by an intronless gene on chromosome 5. Nature, 1990, 547:80-83.
Moskowitz, M.A., andCutrer, F.M. Sumatriptan: a receptor-targeted treat- Tatemólo, K., and Mutt, V. Isolation of two novel candidate hormones
ment for migraine. Annu. Rev. Med., 1993, 44:145-154. using a chemical method for finding naturally oceurring polypeptides.
Mulkey, R.M.. and Malenka. R.C. Mechanisms underlying induction of Nature. 1980,255:417-418.
Toggas. S.M., Masliah, E., Rockenstein, E.M., Rail, G.F., Abraham. C.R., Aghajanian, G.K. Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and
and Mucke, L. Central nervous system damage produced by expres- signal transduction pathways. In, Psychopharmacology: The Fourth
sion of the H1V-1 coat protein gpl20 in transgenic mice. Nature. 1994, Generation of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven
367:188-193. Press, New York, 1994, pp. 451-460.
Tononi, G., Sporns. O., and Edelman. G.M. Reentry and the problem of Amara, S.G., and Arriza, J.L. Neurotransmitter transporters: three distinct
integrating múltiple cortical áreas; simulation of dynamic integration gene families. Curr. Opin. Neurobiol., 1993 3:337-344.
in the visual system. Cerebr. Cortex, 1992, 2:310-335. Arneric, S.P., Sullivan, J.P., and Williams, M. Neuronal nicotinic acetyl-
Tyers, M.B., and Freeman. A.J. Mechanism of the anti-emetic activity of choline receptors: novel targets for central nervous system therapeu-
5-HT? receptor antagonists. Oncoiogy. 1992, 49:263-268. tics. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress.
Vallar, L. and Meldolesi, J. Mechanisms of signal transduction at the (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York, 1994,
dopamine D2 receptor. Trenas Pharmacol. Sci., 1989, 10:14-77. pp. 95-110.
Van Tol, H.H.M., Bunzow, J.R., Guan, H.-C, Sunahara, R.K., Seeman, Arnsten, A.F Catecholamine mechanisms in age-related cognitive de-
R. Niznik, H.B., and Civelli, O. Cloning of the gene for a human cline. Neurobiol. Aging, 1993, 74:639-641.
dopamine D4 receptor with high affinity for the aniipsychotic clozap- Aston-Jones, G., Siggins, G.R. Electrophysiology. In, Psychopharmacol-
ine. Nature. 1991,350:610-614. ogy: The Fourth Generation of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer,
Wada, K„ Ballivet, M., Boulter, J., Connolly. J„ Wada, E.. Deneris, E.S., D.J., eds.) Raven Press, New York, 1994, pp. 41-63.
Swanson, L.W., Heinemann. S.. and Patrick, J. Functional expression Bjórklund, A., and Lindvall, O. Catecholaminergic brain stem regulatory
of a new pharmacological subtype of brain nicotinic acetylcholine re- systems. In, Handbook of Physiology, Vol. IV, Sect. 1. (Bloom, F.E., ed.)
ceptor. Science, 1988, 240:330-332. American Physiological Society, Bethesda, MD, 1986, pp. 155-236.
Wagner, J.J.. Terman, G.W., and Chavkin, C. Endogenous dynorphins in- Bloom, FE. Neurotransmitters: past, present, and future directions.
hibit excitatory neurotransmission and block LTP induction in the hip- FASEBJ., 1988,2, 32-41.
pocampus. Nature. 1993, 3*63:451-454. Blundell, T.L., and Humbel, R.E. Hormone families: pancreatic hormones
Wahlestedt. C. Golanov. E., Yamamoto. S., Yee, F; Ericson, H.. Yoo. H., and homologous growth factors. Nature, 1980, 287:781-786.
Inturrisi, CE., and Reis. D.J. Antisense oligodeoxynucleotides to NMDA- Bodian, D. Neuron junctions: a revolutionary decade. Anat. Rec, 1972,
R1 receptor channel protect cortical neurons from excitotoxicity and re- 774:73-82
duce focal ischemic infarctions. Nature. 1993a, 363:260-263. Boume, H.R., and Nicoll, R. Molecular machines intégrate coincident
Wahlestedt, C. Pich, E.M., Koob, G.F., Yee F, and Heitig, M. Modula- synaptic signáis. Cell. 1993, 72:65S-75S.
tion of anxiety and neuropeptide Y-Yl receptors by antisense Bylund, D.B. Subtypes of ot\- and a^-adrenergic receptors. FASEB J..
oligodeoxynucleotides. Science, 1993b, 259:528-531. 1993, 6:832-839.
Wang, Z., and McCormick, D.A. Control of firing mode of corticotectal Catterall, W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels.
and corticopontine layer V burst-generating neurons by norepinephrine, Science, 1988,242:50-61.
acetylcholine, and 1S.3R-ACPD. J. NeuroscL, 1993, /3:2!99-2216. Catterall, W.A. Structure and function of voltage-gated ion channels.
Watkins, J.C., Krogsgaard-Larsen, P, and Honore, T. Structure-activity re- Trends NeuroscL, 1993, 76:500-506.
lationships in the development of excitatory amino acid receptor agonists Cooper, J.R., Bloom, F.E., and Roth, R.H. The Biochemical Basis of
and competitive antagonists. Trends Pharmacol. Sci.. 1990, //:25-33. Neuropharmacology, 5th ed. Oxford University Press, New York,
Weisskopf, M.G., Zalutsky, R.A.. and Nicoll, R.A. The opioid peptide 1986.
dynorphin mediates heterosynaptic depression of hippocampal mossy Costa, E.. and Guidotti, A. Diazepam binding inhibitor (DBI): a peptide
fiber synapses and modulates long-term potentiation. Nature. 1993, with múltiple biológica! actions. Life Sci., 1991, 49í5):325-344.
362:423-427. [Addendum in Nature. 1993, 3(55:188. (Additional ref- Cotman, C.W., Kahle, J.S., Miller, S., Ulas, J., Bridges, R.J. Excitatory
erence and citation of conflicting findings.)] amino acid neurotransmission. In, Psychopharmacology: The Fourth
Werman, R. Amino acids as central transmitters. In Neurotransmitters: Generation of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven
Proceedings of the Association for Research in Nervous and Mental Press, New York, 1994, pp. 75-85.
Disease, Vol. 50. (Kopin, I.J. ed.) The Williams and Wilkins Co., Balti- Dale, H.H. Pharmacology and nerve endings. Proc. R. Soc. Med.. 1935,
more, 1972, pp. 147-180. 28:319-332.
Werman, R., Davidoff, R.A., and Aprison, M.H. Inhibitory action of Eccles, J.C. The Physiology of Synapses. Academic Press, Inc., New York,
glycine on spinal neurons in the cat. J. NeurophysioL, 1968,37:81-95. 1964.
Williams, K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate Edwards, R.H. The transpon of neurotransmitters into synaptic vesicles.
receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric re- Curr. Opin. Neurobiol., 1992, 2:586-594.
ceptors. Mol Pharmacol., 1993, 44:851-859. Finlay, J.M., Zigmond, M.J. A critical analysis of neurochemical meth-
Williams, K., Zappia, A.M., Pritchett, D.B., Shen, Y.M., and Molinoff, ods for monitoring transmitter dynamics in the brain. In, Psychophar-
P.B. Sensitivity of the N-methyl-D-aspartate receptor to polyamines is macology: The Fourth Generation of Progress. (Bloom, F.E., and
controlled by NR2 subunits. Mol Pharmacol, 1994, 45:803-809. Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York, 1994, pp. 29-40.
Yang, T.T., Gallen, C.C., Schwartz, B., Bloom, F.E., Ramachandran, V.S., Florey, E. Neurotransmitters and modulators in the animal kingdom. Fed.
and Cobb, S. Sensory maps in the human brain. Nature, 1994, 368: Proc, 1967,26:1164-1176.
592-593. Foote, S.L., and Aston-Jones, G.S. Pharmacology and physiology of cen-
Zhou. Q.-Y., Grandy, D.K., Thambi, L., Kushner, J.A., Van Toi, H.H.M., tral noradrenergic systems. In, Psychopharmacology: The Fourth Gen-
Cone, R., Pribnow, D., Salón, J., Bunzow, J.R., and Civelli, O. Cloning eration of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press,
and expression of human and rat D] dopamine receptors. Nature, 1990, New York, 1994, pp. 335-345.
347:76-80. Foote, S.L., Bloom, FE., and Aston-Jones, G. The nucleus locus
Zola-Morgan, S., and Squire, L.R. Neuroanatomy of memory. Annu. Rev. coeruleus: new evidence of anatomical and physiological specificity.
NeuroscL. 1993, 76:547-563. Physiol. Rev.. 1983, 63:844-914.
Greengard, P. Cyclic Nucleotides, Phosphorylated Proteins, and Neurona!
M O N O G R A F Í A S Y REVISIONES Function: Distinguished Lecture Series ofthe Society of General Phys-
iologists, Vol. 1. Raven Press, New York, 1978.
Adams, M.E., and Swanson, G. Neurotoxins supplement. Trends Neu- Guillemin, R. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neu-
roscL. 1994, 17 Suppl.:\-3l. ron. Science, 1978, 202:390-402.
Capitulo 12 Neurotramnusión y sistema nervioso central 311
Hokfeit, T., Zhang, X., and Wiesení'eld-Halin, Z. Messenger plasticiíy in man brain. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of
primary sensory neurons following axoiomy and its functional impli- Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York,
cations. Trenas Neurosa., 1994, 17:22-30. 1994, pp. 135-146.
Hokfeit, T., Fuxe, K., and Oernow, B. Coexistence of neuronal messen- Morrison, J.H. Differential vulnerability. connectivity, and cell typology.
gers: new principie in chemicaí transmission. Prog. Brain Res., 1987, Neurobioi. Aging, 1993, 74:51-54.
65:1-411. Morrison, J.H., and Hof, P.R. The organizaron of the cerebral cortex:
Hokfeit, T., Johansson, O., Ljungdahl. A., Lundberg, J.M., and Schutz- from molecules to circuits. Disc. Neurosci., 1992, 9:1-80.
berg, M. Peptidergic neurons. Nature, 1980, 254:515-521. Niall, H.D. The evolution of peptide hormones. Annu. Rev. Physioi, 1982,
Hokfeit, X, Elde, R., Fuxe, K„ Johansson, O., Ljungdahl, A,, Goldstein, M, 44:615-624.
Luft, R., Efendic, S., Nilsson, G., Terenius, L., Ganten, D., Jeffcoate, Nicoll, R.A. The coupling of neurotransmitter receptors to ion channels
S.L., Rehfeld, J„ Said. S., Pérez de la Mora, M., Possani, L., Tapia, R., in the brain. Science, 1988, 247:545-551.
Teran, L., and Palacios, R. Aminergic and peptidergic pathways in the Pardridge, W.M. Recent advances in blood-brain barrier transpon. Annu.
nervous system with special reference to the hypothalamus. In, The Rev. Pharmacol. Toxicol., 1988, 28:25-39.
Hypothalamus. (Reichlin, S., Baldessarini, R.J., and Martin, J.B., eds.) Patterson, P.H. The emerging neuropoietic cytokine family: first CDF/LIF,
Raven Press, New York, 1978, pp. 69-135. CNTF and IL-6; next ONC, MGF, GCSF? Curr. Opin. Neurobioi,
Hyman, S.E. and Nestler, E.J. The Molecular Foundations of Psychiatry, 1992,2:94-97,
American Psychiatric Press, Washington, D.C., 1993. Patterson, P.H. Neuronal growth and differentiaiion factors and synaptic
Isom, L.L., DeJongh, K.S., and Catterall W. A. Auxiliary subunits of volt- plasticiíy. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of
age-gated ion channels. Neuron, 1994, 72:1183-1194. Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York,
Jahn, R,, and Sudhof, T.C. Synaptic vestcles and exocytosis. Annu. Rev. 1994, pp. 619-629.
Neurosa., 1994,77:219-246. Piomelli, D. Arachidonic acid. In, Psychopharmacology: The Fourth Gen-
Kanai, Y., Smith, C.P., and Hediger, M.A. The elusive transporters with eration of Progress. (Btoom. F.E., and Kupíer. D.J., eds.) Raven Press,
a high affinity for glutamate. Trenas Neurosci., 1993, 76:365-370. New York, 1994, pp. 595-607.
Kelly, J.S., and Beart, P.M. Amino acid receptors in CNS. II. GABA in Schwartz, J.-C, Arrang, J.-M.,Garbarg, M., Traiffort, E. Histamine. In.
supraspinal regions. In, Handbook of Psychopharmacology, Sect. I, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. (Bloom,
Vol. 4. (Iversen, L.L., Iversen, S.D., and Snyder, S.H.; eds.) Plenum F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York, 1994, pp. .197-405.
Press, New York, 1975, pp. 129-209. Seeburg, P. H. The molecular biology of mammalian glutamate receptor
Koob, G.F., and Bloom, F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug channels. Trenas Neurosci, 1993, 76:359-365.
dependence. Science, 1988, 242:715-723. Shepherd, G.M. Neurobiology, 2nd ed. Oxford University Press, New
Krteger, D.T. Brain peptides: what, where, and why? Science, 1983, York, 1988.
222:975-985. Siggins, G.R., and Gruol, D.L. Mechanisms of transmitter action in the
Krieger, D.T, Brownstein, M.J., and Martin, J.B. (eds.). Brain Peptides. vertébrate central nervous system. In, Handbook of Physiology, Vol.
John Wiley & Sons, Inc., New York, 1983. IV, Sect. 1.(Bloom, F.E., ed.) American Physiological Society,
Kuhar, M.J. Central choJinergic pathways: physiologic and pharmaco- Betbesda, MD. 1986, pp. 1-114.
logic aspects. In, Psychopharmacology—A Generation of Progress. Snyder, S.H., Dawson. T.M. Nitric oxide and related substances as neural
(Lipton, M.A., DiMascio, A., and Killam, K.F., eds.) Raven Press, New messengers. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of
York, 1978, pp. 199-204. Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press, New York.
Le Moal, M. Mesocorticolimbic dopaminergic neurons. In, Psychophur- 1994, pp. 609-618.
macology: The Fourth Generation of Progress. (Bloom. FE., and Sutcliffe, J.G. mRNA in the mammalian central nervous system. Annu.
Kupfer, D.J.. eds.) Raven Press, New York. 1994, pp 283-294. Rev. Neurosci., 1988, 77:157-198.
Lindsay, R.M., Wiegand, S.J., Altar, C.A., and DiStefano, PS. Neu- Swanson, L.W. Organization of mammalian neuroendocrine system. In,
rotrophic factors: from molecule to man. Trenas Neurosci., 1994, Handbook of Physiology Vol. IV, Sect. 1. (Bloom, F.E., ed.) American
77:182-190. Physiological Society, Bethesda, MD. 1986, pp. 317-364.
Llinas. R.R. The intrinsic electrophysiological properties of mammalian Uhl, G.R., Childers, S., and Pasternak, G. An opiate receptor gene fam-
neurons: insights into central nervous system function. Science, 1988, ily reunión. Trenas Neurosci., 1994, 77(i);89-93.
242:1654-1664. Watson, S., and Girdlestone, D. TIPS Receptor and ion channel nomen-
Lynch, G., and Schubert, P. The use of in vitro brain slices for multidis- clature supplement. Trenas Pharmacol. Sci., 1994, 15 Suppi.l-Si.
ciplinary studies of synaptic function. Annu. Rev. Neurosci., 1980,3:1-22. Williams, M. Purinoceptors in central nervous system function: targets
Magistretti, P.J., Pellerin, L„ Martin, J.-L. Brain energy metabolism: an for therapeutic intervention. In, Psychopharmacology: The Fourth Gen-
integrated cellular perspective. In, Psychopharmacology: The Fourth eration of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven Press,
Generation of Progress. (Bloom, F.E., and Kupfer, D.J., eds.) Raven New York, 1994, pp. 643-655.
Press, New York, 1994, pp. 657-670. Wisden. W., and Seeburg, P.H. GABAA receptor channels: from subunits
Merzenkh, M.M., and Sameshima, K. Cortical plasticity and mernory, to functional entities. Curr. Opin. Neurobioi., 1992, 2:263-269.
Curr. Opin. Neurobioi, 1993 5:187-196. Wood, J.W. (ed.). Neurobiology ofthe Cerebrospinal Fluid. Plenum Press,
Mesulam, M.-M. Structure and function of cholinergic pathways in the New York, 1979.
cerebral cortex, limbic system, basal ganglia and thalamus of the hu-
CAPITULO 1 3
HISTORIA Y PRINCIPIOS
DE LA ANESTESIOLOGÍA
Sean K. Kennedy y David E. Longnecker
Antes de 1846, la anestesia era un concepto primitivo, y los procedimientos quirúrgicos

eran, necesariamente, limitados. El campo de la medicina se revolucionó con la demostra-
ción pública de Morton acerca de la anestesia con éter, en ese año. En la primera parte de
este capitulo se revisa el desarrollo de los agentes de inhalación e intravenosos que anun-
ciaron la era moderna de la anestesia quirúrgica. En la segunda parte se describen los
principios de la administración de la anestesia general, con énfasis en la captación y la
distribución de los agentes inhalados, enfundan de sus propiedades farmacológicas y fisio-
lógicas. Se revisan los aspectos clínicos, incluso el efecto de segundo gas, premedicación,
valoración de la profundidad de la anestesia y equipo para administrarla. Aunque no ha
podido dilucidarse el mecanismo de acción de los anestésicos generales, se revisan diversas
hipótesis vigentes.
HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRÚRGICA después, sus propiedades anestésicas (Faulconer y Keys, 1965).
De hecho, Davy sugirió que " . . . probablemente pueda usarse
La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirúrgicos, con provecho durante las operaciones quirúrgicas en las que no
antes de esa época, no eran muy frecuentes. Se tenían conoci- hay gran pérdida de sangre". Pasaron otros 20 años antes de que
mientos rudimentarios sobre la ñsiopatología de las enfermeda- Michael Faraday escribiera que la inhalación de éter dietílico
des, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedi- tenía efectos semejantes a los del óxido nitroso. Sin embargo,
mientos quirúrgicos. Se sabía muy poco de la técnica aséptica y salvo por su inhalación en exhibiciones de carnaval o para pro-
de la prevención de las infecciones de heridas en general. Ade- ducir "exaltación" en los "jolgorios del éter", estos fármacos no
más, la falta de anestesia satisfactoria era un obstáculo de pri- se emplearon en seres humanos hasta mediados del siglo xrx.
mera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban Greene (1971) presentó un análisis de los motivos para la in-
muy pocas operaciones, y era muy frecuente la muerte del pa- troducción de la anestesia en el decenio de 1840. El momento
ciente. De manera característica la cirugía era de naturaleza ur- era oportuno, puesto que la preocupación por el bienestar de los
gente; por ejemplo, amputación de una extremidad en caso de semejantes era más preponderante que un siglo antes. "En tanto
fractura abierta o drenaje de un absceso. No eran posibles ni la se siguiera quemando a las brujas en Salem, la anestesia no po-
disección fina ni las técnicas cuidadosas en pacientes en quie- dría descubrirse a 20 millas de ahí, en Boston." Aunque la pre-
nes no se lograba un adecuado alivio del dolor. ocupación humanitaria se extendió al alivio del dolor, la quími-
Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor ca y la medicina habían progresado a la par, al grado en que era
quirúrgico, que en realidad se habían empleado desde tiempos posible preparar un fármaco químicamente puro, para luego em-
remotos (un hecho revisado por Davison, 1965). Brindaban cierto plearlo con cierto grado de seguridad. Esto significaba también
consuelo sustancias como alcohol, hachís (hashish) y derivados que crecía el espíritu inquisitivo; el esfuerzo por mejorar la con-
del opio, tomados por vía oral. En ocasiones se empleaban mé- dición humana.
todos físicos para producir analgesia, como el cubrir una extre-
midad con hielo o producir isquemia con un torniquete. La pér- Demostración pública de la anestesia con éter. Los dentis-
dida del conocimiento causada por un golpe en la cabeza o por tas fueron profesionales clave en la iniciación del uso tanto del
estrangulación ofrecía cierto alivio del dclor, aunque a un costo éter dietílico como del óxido nitroso para la anestesia. Ellos, aún
muy alto. Sin embargo, el método más usual para lograr un cam- más que los médicos, estaban en contacto diario con personas
po quirúrgico relativamente tranquilo era, simplemente, sujetar que aquejaban dolor; en muchos casos ellos mismos lo causa-
al paciente por la fuerza. No debe asombrar que la intervención ban como parte de su trabajo. Fue en un espectáculo teatral don-
quirúrgica se considerara como un último recurso. de Horace Wells, odontólogo, observó que uno de los partici-
Aunque durante años habían sido conocidas para algunos las pantes, aún bajo el influjo del óxido nitroso, se autoinfligía una
propiedades analgésicas tanto del óxido nitroso como del éter lesión sin sentir dolor. Al día siguiente, Wells, mientras respira-
dietílico, estos agentes no se empleaban con fines médicos (Keys, ba óxido nitroso, hizo que un colega le extrajera uno de sus pro-
1963). Priestley sintetizó el óxido nitroso, en 1776, y tanto este pios dientes, sin dolor. Poco después, en 1845, Wells intentó
investigador como Humphry Davy comentaron, cerca de 20 años demostrar su descubrimiento en el Massachusetts General Hos-
313
314 Kíwión ¡II Fártmicos con acción en el sistema nervioso contra!
pital de Boston. Desafortunadamente, el paciente gritó durante miento; fue él quien había sugerido a Morton utilizar éter sulfúrico
la operación, por lo que se consideró que esta demostración ha- puro. Jackson cayó entonces en la demencia, destino que tam-
bía sido un fracaso. bién habría de sufrir Horace Wells, el hombre que había fracasa-
William T. G. Morton, odontólogo de Boston (y estudiante de do en la demostración pública de la anestesia con óxido nitroso.
medicina), estaba familiarizado con el uso del óxido nitroso, por Crawford Long, médico de la zona rural de Georgia, había usa-
su asociación previa con Horace Wells. Morton se percató de do la anestesia con éter desde 1842, pero se había negado a pu-
los efectos anestésicos del éter, consideró que era más promisorio, blicar sus experiencias. Sobrevivió y prosperó. Sin embargo,
y practicó con él en animales y a continuación en sí mismo. Por Morton recibe hoy con toda justicia el crédito por la creación de
último, solicitó permiso para demostrar en público la utilización la anestesia quirúrgica. En un monumento erigido por los ciuda-
de este fármaco como anestésico quirúrgico. danos de Boston sobre la tumba del doctor Morton, en el Mt.
El relato de esta demostración clásica, efectuada en 1846, se Auburn Cementery, cerca de dicha ciudad, se encuentra la si-
ha hecho incontables veces. La sala de operaciones ("cúpula del guiente inscripción, dictada por el doctor Jacob Bigelow:
éter") del Massachusetts General Hospital se conserva como una
reliquia en memoria de la primera demostración pública de la WILLIAM T. G. MORTON
anestesia quirúrgica. En la galena de esta sala se habían reunido Inventor y promotor de la anestesia por inhalación.
espectadores escépticos, por haberse difundido la noticia de que Antes de él, la cirugía era una agonía.
un alumno de segundo año de medicina había ideado un método Por él se evitó y anuló el dolor de la cirugía.
para abolir el dolor quirúrgico. Se introdujo en la sala al pacien- Gracias a él la ciencia ha controlado el dolor.
te, Gilbert Abbott, y el doctor Warren, el cirujano, esperó vesti-
do en su ropa formal de dia; nada se sabía, en esa época, de La anestesia después de 1846. Aunque rara vez se emplea en
batas, mascarillas ni guantes quirúrgicos, como tampoco de asep- la actualidad, el éter resultó ideal entre los "primeros" anestési-
sia quirúrgica ni del origen bacteriano de las infecciones. Todo cos. Es muy fácil elaborarlo en su forma químicamente pura, y
el mundo estaba listo y a la expectativa —incluso los musculosos fácil de administrar, puesto que es líquido a la temperatura am-
hombrones que sujetarían al forcejeante paciente—, pero Morton biente pero se evapora con facilidad. El éter es potente, a dife-
no aparecía. Pasaron 15 min, y el cirujano, que se estaba impa- rencia del óxido nitroso y, por tanto, unos cuantos volúmenes
cientando, tomó el bisturí y, dirigiéndose al público presente en pueden producir anestesia sin diluirse en el oxígeno del aire
la galería, dijo: "el doctor Morton no llega. Supongo que tendrá ambiente hasta niveles hipóxicos. Da apoyo tanto a la respira-
algún otro compromiso". Mientras el público sonreía y el pa- ción como a la circulación, propiedades cruciales en una época
ciente se contraía de miedo, el cirujano se dispuso a efectuar la en que la fisiología humana era un aspecto poco conocido como
incisión. Fue en ese momento cuando entró Morton: le había para volver posibles la respiración y la circulación asistidas.
demorado la necesidad de terminar un aparato con el que se pro- Además, el éter no es tóxico para los órganos vitales.
ponía administrar el éter. Warren dio un paso atrás y, señalando El siguiente anestésico que se utilizó con amplitud fue el clo-
a la persona atada a la mesa de operaciones, se dirigió a Morton: roformo. Introducido en el campo de la anestesia por el obstetra
"Bueno, señor, su paciente está listo." Sin inmutarse ante un au- escocés James Simpson, en 1847, se puso muy en boga quizá
ditorio silencioso y hostil, Morton puso manos a la obra. Des- por su olor más agradable. Salvo por esta cualidad y por no ser
pués de unos cuantos minutos de inhalación del éter, el paciente inflamable, había pocas razones pava recomendarlo (Sykes,
había perdido el conocimiento. Entonces Morton levantó la cabe- 1960). Este fármaco es una hepatotoxina y un depresor cardio-
za y dijo: "Doctor Warren, su paciente está listo." Se había ini- vascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta
ciado la operación. El operado no manifestaba signo alguno de de defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompañó
dolor, pero estaba vivo y respirando. No se necesitaron los suje- al empleo de este agente, fue el anestésico más utilizado, sobre
tos musculosos. Una vez terminada la operación, el doctor Warren todo en Inglaterra, durante casi 100 años (Duncum, 1947). A
se volyió hacia el asombrado público y pronunció su famosa causa del peligro y la dificultad para administrarlo, diversos
frase ". .. señores, no son patrañas". El doctor Henry J. Bigelow, médicos ingleses distinguidos se interesaron por los anestésicos
eminente cirujano que presenciaba la demostración, subrayó: y su administración, tendencia que no se manifestó en Estados
"Hoy me ha tocado ver un hecho que recorrerá el mundo." Unidos hasta unos 100 años después.
Después de la incredulidad inicial, se difundió con gran rapi- Tras el entusiasmo inicial, la evolución de la anestesiología en
dez la noticia de la afortunada demostración. A menos de un Estados Unidos se caracterizó por un cambio lento y progreso
mes se empleaba ya el éter en otras ciudades de Estados Unidos, limitado (Vandam, 1973). Más aún, a pesar del relativo bienestar
y se administraba también en Inglaterra. Su uso se estableció que experimentaba el paciente quirúrgico, la cantidad de los ac-
pronto como un tratamiento médico legitimado. tos quirúrgicos y el alcance de la cirugía se incrementaron apenas
En cambio, las vidas de quienes participaron en la introduc- durante los decenios de 1840 y 1850 (Greene, 1979). Cambió
ción de la anestesia quirúrgica no tuvieron un desenlace tan sa- poco la cifra de mortalidad, puesto que la infección posoperato-
ludable. Morton trató inicialmente de patentar la administración ria seguía siendo un problema grave. Sólo con la aplicación de
del éter para producir anestesia y, al fracasar en su intento, patentó las técnicas quirúrgicas, 20 años después del descubrimiento de
en su lugar un aparato para la administración. Fueron considera- la anestesia, surgió la cirugía como ciencia por propio derecho.
bles las discrepancias respecto a quién había sido el descubridor
legítimo de la anestesia. Sin haber recibido nunca lo que creyó Otros agentes anestésicos. El óxido nitroso cayó en desuso
merecer, Morton murió siendo una persona amargada. después del fracaso manifiesto en Boston, en 1845. Se empezó a
Charles Jackson, profesor de química de Morton en la Uni- aplicar de nuevo en 1863 en las disciplinas odontológica y qui-
versidad de Harvard, también reclamó prioridad por el descubri- rúrgica estadounidenses, principalmente gracias a los esfuerzos
Capitulo 13 Historia y principios de la anestesiología 315
de un empresario teatral, con algunos estudios de medicina, Gar- tante (con poco o ningún agente inhalable potente) es un adelan-
dner Q. Colton. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de Chica- to actual muy estimulante en el campo de la anestesia.
go, describió la administración de óxido nitroso con oxígeno, y
pronto ambos gases podían obtenerse en cilindros de acero, lo
que incrementó en gran medida su aplicación práctica (Thomas, PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIÓN
1975). El óxido nitroso sigue utilizándose ampliamente en la DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES
actualidad.
En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propie- Captación y distribución de los agentes
dades anestésicas del ciclopropano, cuando un grupo de quími- de inhalación
cos estaba analizando impurezas en un isómero, el propileno
(Lucas, 1961). El fármaco se introdujo en el campo de la aneste- Los conocimientos firmes de la anestesia general requie-
sia después de pruebas clínicas extensas en la Universidad de ren que se conozcan las propiedades farmacocinéticas de
Wisconsin; el ciclopropano fue, quizá, el agente anestésico ge- los agentes inhalables. Durante la anestesia general produ-
neral más utilizado durante los siguientes 30 años. Sin embargo, cida con un fármaco de inhalación, la profundidad de la
dado el riesgo creciente de explosión en la sala de operaciones
misma variará directamente con la tensión del agente anes-
planteado por el empleo de equipo electrónico, se incrementó la
necesidad de contar con un agente anestésico seguro y no infla- tésico en el encéfalo, y las tasas de inducción y recupera-
mable, y diversos grupos iniciaron su búsqueda. Los esfuerzos ción dependerán del ritmo de cambio de la tensión en este
del British Research Council y de los químicos de Imperial tejido. Los términos tensión y presión parcial se conside-
Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del ran sinónimos. La tensión del agente anestésico en el encé-
halotano, anestésico no inflamable que se introdujo en el ejerci- falo siempre se aproxima a la tensión del mismo en la san-
cio clínico en 1956; este fármaco revolucionó la anestesia por gre arterial. Los factores de los que depende la tensión del
inhalación. La mayor parte de los agentes de aparición más re- gas anestésico en la sangre arterial y en el encéfalo se pue-
ciente, como los hidrocarburos y los éteres halogenados, toma- den separaren cuatro categorías: 1) concentración del agen-
ron como modelo al halotano. te anestésico en el gas inspirado, 2) descarga (liberación),
Se descubrieron también los relajantes del músculo estriado mediante ventilación pulmonar, del anestésico hacia los
(agentes de bloqueo neuromuscular), cuyas propiedades farma- pulmones, 3) transferencia del gas desde los alveolos hacia
cológicas se demostraron mucho antes de su aplicación en el ejer- la sangre que fluye por los pulmones y 4) pérdida del agen-
cicio clínico (Mclntyre, 1959; Bennett, 1967). Los indios sud- te de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo.
americanos habían empleado durante mucho tiempo el curare, en
su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas
(cap. 9); su primera aplicación clínica fue para tratar los trastor- Concentración del anestésico en el gas inspirado. La
nos espásticos, pues podía disminuir el tono muscular sin poner tensión de un gas determinado en una mezcla de gases es
en peligro en grado importante la respiración. A continuación se proporcional a su concentración, y en muchos casos se hace
empleó para modificar las contracciones musculares violentas que referencia a estos aspectos cuando se habla de los gases
caracterizaban a la terapéutica convulsiva de los trastornos psi- inspirados.
quiátricos. Por último, en el decenio de 1940, los anestesiólogos Cuando se inhala un gas anestésico a tensión constante,
usaron al curare para lograr la relajación muscular que antes se la tensión en la sangre arterial se aproxima a la del agente
lograba sólo con niveles muy profundos de anestesia general.
en la mezcla inspirada, como se ilustra en la figura 13-1
Durante los años siguientes se utilizaron en clínica diversos sus-
titutivos sintéticos. Es difícil exagerar las virtudes de los relajan- con respecto a diversos agentes anestésicos. (La tensión
tes musculares en la práctica de la anestesia. Su empleo permite de vapor o gas inspirados se denomina tensión inspirada.
condiciones adecuadas para las operaciones quirúrgicas, con ni- En el caso de fármacos como el óxido nitroso, la tensión
veles leves de anestesia general; de esta manera se vuelve míni- arterial alcanza 90% de la tensión inspirada en plazo de 20
ma la depresión cardiovascular, y el paciente despierta pronto min aproximadamente. Cuando se administra éter dietílico,
cuando se interrumpe la administración del agente. la aproximación hasta el estado de equilibrio dinámico es
Aunque los médicos de principios del siglo xx se habrán per- mucho más baja, y se llegaría a 90% de la tensión inspira-
catado de la conveniencia de un agente anestésico intravenoso, da en la sangre arterial sólo después de muchas horas. Esta
los fármacos conocidos eran pocos e insatisfactorios. La situa- diferencia depende de las propiedades físicas de ambos
ción dio un giro impresionante en 1935, cuando Lundy demos- agentes (véase más adelante).
tró la utilidad clínica del tiopental, tiobarbitúrico de acción rápi- En la práctica, rara vez es constante la tensión de un gas
da. Originalmente, se le consideró útil como anestésico único, inspirado. La concentración anestésica de algunos agen-
pero las dosis requeridas producían depresión grave de los apa-
tes puede irritar las vías respiratorias del paciente despier-
ratos circulatorio y respiratorio y del sistema nervioso. Sin em-
to o anestesiado en grado superficial, de modo que la con-
bargo, el tiopental se ha aceptado como agente para la inducción
rápida de anestesia general. centración inspirada debe incrementarse con lentitud. En
otros casos, cuando el vapor no es irritante, se puede apre-
Hace poco se empezaron a usar como anestésicos varias com-
binaciones de fármacos intravenosos de diversas clases, por lo surar la inducción administrando el anestésico de inhala-
general en combinación con óxido nitroso. El uso de opioides ción en concentraciones mayores que las que se desea al-
de acción breve en solución intravenosa de administración cons- canzar en última instancia. Por tanto, se producen tensiones
316 S'íVt ion ¡II Fi/rnhici)\ con i / n ion en el sistema nerviosa central
rapidez. Sin embargo, el volumen de la respiración ejerce

UJ K
O. 100, un efecto importante y prolongado en el ritmo de capta-
ción de los fármacos más solubles y que se equilibran con
<I lentitud, como el éter dietílico. (Véase una descripción más
amplia en Eger, 1974.)
< -a
w Aunque la ventilación pulmonar influye en la velocidad
S
LU "O
t/í '¡0
de inducción de la anestesia, no altera la profundidad final
de ésta; un hecho que depende de la tensión final del agen-
§1
O ai te anestésico en el encéfalo, y no de la rapidez de los cam-
_i -o
LU d) bios de dicha tensión.
Q 'ST
z£
og Transferencia de los gases anestésicos de los alveolos a
10 20 30 la sangre. La membrana alveolar normal no opone ba-
TIEMPO (minutos) rrera alguna a la transferencia de los gases anestésicos en
o
ninguna de ambas direcciones. Aunque la difusión de es-
tos gases suele ser normal, durante la anestesia clínica pue-
Fig. 13-1. Tensiones de los gases anestésicos en la sangre arterial. den darse situaciones que impidan su transferencia eficiente
Las curvas demuestran de qué manera la tensión de la sangre arterial a la sangre que fluye por el pulmón. Una de ellas es la
de los agentes anestésicos se incrementa hacia el nivel de la tensión distribución deficiente de la ventilación alveolar, como a
inspirada. El incremento de la presión parcial es rápido en el caso de veces ocurre en caso de enfisema pulmonar. Se produce
los gases relativamente insolubles, y más lento en los que son más entonces una tensión más baja del gas anestésico en los
solubles en sangre. Aqui se ilustra el curso de los acontecimientos en
una situación idealizada, en la cual la concentración inhalada se con-
alveolos mal ventilados y, con ello, menor tensión del anes-
serva constante y la ventilación pulmonar y el gasto cardiaco y su tésico en la sangre que deja estos alveolos. La contribu-
distribución regional se mantienen estables en valores normales. De ción de esta sangre a la reserva arterial da por resultado un
hecho, conforme se profundiza la anestesia disminuyen la ventila- cambio más lento de la tensión del anestésico en la sangre
ción alveolar y el gasto cardiaco, y se alteran de manera variable la arterial. Cualquier desigualdad que ocurra entre ventila-
distribución de la circulación regional y la solubilidad del agente.
Estos y otros factores pueden dar por resultado una diferencia de ción y perfusión a nivel pulmonar, a consecuencia de di-
hasta 11% entre la concentración esperada y la real (Cowles y col., versos trastornos pulmonares, producirá una diferencia
1972). Se han propuesto análisis alinéales que consideran estos fac- entre las tensiones alveolar y arterial de los gases anesté-
tores (Smith y col., 1972; Munson y col., 1973). (Tomada de Fripps sicos. Esto, a su vez, alarga el tiempo de inducción de la
y col,, 1988; cortesía de W. B. Saunders Co.)
anestesia o de recuperación de ésta (Eger 1974).
En ausencia de trastornos de ventilación y perfusión, son
tres los factores de los cuales depende la rapidez con que
los anestésicos pasarán de los gases inspirados a la sangre,
anestésicas en la sangre y los tejidos más pronto que lo a saber; 1) solubilidad del agente en la sangre, 2) velocidad
que sería posible si se emplearan para la inducción las con- del flujo sanguíneo por el pulmón y 3) presiones parciales
centraciones de sostén. Al proseguir la anestesia, la con- del agente en las sangres arterial y venosa mixta.
centración inspirada del agente se reduce a un nivel ade- Solubilidad del fármaco en la sangre. Esta suele expre-
cuado para la conservación del estado anestésico. sarse como el coeficiente de partición entre sangre y gas,
o lambda, que representa la razón aritmética (cociente)
Ventilación pulmonar. Con cada inspiración se descarga entre la concentración del anestésico en sangre y su con-
cierta cantidad de gas anestésico en el pulmón. Si la venti- centración en la fase gaseosa, cuando ambas se encuen-
lación por minuto es grande, la tensión del agente en los tran en equilibrio (es decir, cuando la presión parcial es
alveolos se incrementará con rapidez, como sucederá con igual en ambas fases). El coeficiente de partición entre
su tensión en la sangre arterial. Por tanto, la presión parcial sangre y gas puede ser de hasta 12 en el caso de agentes
del gas anestésico en la sangre se puede incrementar me- muy solubles como metoxiflurano o éter dietílico, o bien,
diante hiperventilación durante la inducción. A la inversa, de apenas 0.47 en el de los anestésicos relativamente inso-
la ventilación disminuida (resultante, por ejemplo, de de- lubles, como el óxido nitroso. Cuando más soluble sea un
presión respiratoria causada por la premedicación o por el anestésico en la sangre, mayor cantidad deberá disolverse
propio anestésico) puede dar por resultado una tasa más en ésta para elevar en grado apreciable su presión parcial
lenta de cambio de las tensiones alveolar y arterial del gas. en ella. Por tanto, la tensión sanguínea de los agentes solu-
Los efectos de la frecuencia respiratoria en cuanto a re- bles se incrementa con lentitud. El reservorio potencial para
tardar o apresurar la inducción son transitorios en el caso los gases relativamente insolubles es pequeño, y se puede
de los gases, como el óxido nitroso, que tienen baja solu- llenar con mayor rapidez. Por tanto, puede también au-
bilidad en sangre y tejidos y, por tanto, se equilibran con mentar con mayor rapidez su tensión en la sangre.
Capitulo 13 ¡lisloriti y principios de Iti uncxicsiolow-i 317
En el cuadro 14-1 se muestran los coeficientes de parti- dos:sangre es casi la unidad para muchos de los tejidos
ción entre sangre y gas referentes a los anestésicos de uso magros del cuerpo; es decir, estos agentes son solubles por
más frecuente. El aspecto de las curvas de la figura 13-1, igual en el tejido magro y en la sangre. La concentración
que depende en gran medida de la solubilidad sanguínea del anestésico en la sangre o en los tejidos es el producto
de los agentes, es la altura del doblez, o "rodilla", en la de la presión parcial multiplicada por la solubilidad. Por
curva de captación. Cuanto más soluble sea el agente (es tanto, la concentración de la mayor parte de los agentes
decir, cuanto más alta la X), menor será la rodilla de la anestésicos en los tejidos magros, como la sustancia gris
curva y más baja la aproximación de la tensión de la san- del cerebro, se aproxima a la de la sangre conforme la ten-
gre a la de los gases inhalados. sión hística (tisular) se incrementa hacia el nivel en que se
Velocidad del flujo sanguíneo pulmonar. El flujo san- encuentra la tensión de la sangre arterial. Por otra parte, el
guíneo pulmonar (es decir, el gasto cardiaco) afecta la ra- coeficiente tejidos:sangre para todos los anestésicos es
pidez con que los anestésicos pasan de los gases alveola- grande en el caso de los tejidos grasos. En el tejido adipo-
res a la sangre arterial. El incremento del flujo sanguíneo so la concentración de los agentes anestésicos es mucho
pulmonar vuelve lenta la porción inicial de la curva de mayor que en la sangre en el momento en que se alcanza
tensión arterial, pero la última parte de dicha curva tiende el equilibrio (cuando la tensión hística es igual a la tensión
a recuperarse, con el resultado global de que hay pocos sanguínea).
cambios en el tiempo total requerido para el equilibrio com- La solubilidad hística es de importancia para determi-
pleto. (Véanse las razones en Eger, 1974.) nar la inclinación de la parte final, o "cola", de las curvas
Presiones parciales en las sangres arterial y venosa de tensión del gas (fig. 13-1). La solubilidad hística alta,
mixta. Después de captar un gas anestésico en el pul- sobre todo la del tejido graso, tiende a deprimir la tasa de
món, la sangre circula hacia los tejidos, y el gas anestésico incremento de la "cola" de la curva.
se transfiere desde ésta hacia todos ellos en el cuerpo. La Flujo sanguíneo hístico (tisular). Cuanto mayor sea el
sangre no puede alcanzar el equilibrio con la tensión del flujo sanguíneo hacia un tejido, tanto más rápida será la
gas inhalado hasta que este proceso, que tiende a dismi- descarga del agente anestésico desde la sangre, y con ma-
nuir la tensión sanguínea, es casi completo. La sangre ve- yor rapidez se incrementarán su tensión y su concentra-
nosa mixta que vuelve hacia los pulmones tiene más gas ción en la zona. Por tanto, la concentración de un gas iner-
anestésico con cada paso por el cuerpo. Después de unos te en el encéfalo se aproxima a la de la sangre arterial con
cuantos minutos de anestesia disminuye de manera soste- mayor rapidez cuando el flujo sanguíneo cerebral es alto,
nida la diferencia entre la tensión arterial (o alveolar) y la y con mayor lentitud cuando éste disminuye.
venosa mixta del gas. Como la tasa de difusión a través de Sólo los tejidos con tasas altas de flujo sanguíneo mani-
la membrana pulmonar es proporcional a la diferencia en- festarán incrementos rápidos en la concentración del anes-
tre las tensiones alveolar y venosa mixta del gas, el volu- tésico, y sólo las áreas de flujo alto captarán cantidades
men de éste transferido a la sangre arterial durante cada importantes del agente durante las etapas iniciales de la
minuto disminuye con el transcurso del tiempo. Por tanto, anestesia. Como es muy limitado el flujo sanguíneo hacia
la tensión arterial se incrementa con mayor lentitud du- el tejido adiposo, éstos recibirán y captarán los gases anesté-
rante la parte final de las curvas de la figura 13-1. sicos con tal lentitud, que no contendrán una cantidad impor-
tante del agente hasta pasado un tiempo considerable.
Pérdida de gases anestésicos de la sangre arterial a los Presiones parciales en la sangre arterial y en los tejidos.
tejidos. Cuando los gases de inhalación pasan de la san- Conforme los tejidos captan al agente anestésico, la pre-
gre arterial a los tejidos, la tensión en estos últimos se in- sión parcial del gas en ellos se incrementa hacia valores
crementa para aproximarse a la de la sangre arterial. La similares a los presentes en la sangre arterial. Como la tasa
tasa o rapidez con que un gas pasa a los tejidos depende a la que se difunde un gas desde dicha sangre hacia los
de: 1) solubilidad del mismo en éstos, 2) tasa a la cual el tejidos varía con la diferencia de presión parcial entre ellos,
gas se descarga en los tejidos (es decir, flujo sanguíneo la concentración hística cambiará con rapidez durante los
hacia diversas regiones del cuerpo) y 3) presiones parcia- primeros minutos de la anestesia; sin embargo, disminuirá
les del gas en la sangre arterial y en los tejidos. Obsérvese la captación hística del gas conforme la tensión hística se
que estos tres factores, que afectan a la transferencia del aproxima a la tensión arterial.
gas de la sangre á los tejidos, son semejantes a los tres que En resumen, durante la administración de un anestésico
afectan la transferencia del agente anestésico del pulmón su tensión en la sangre se incrementa hacia la que tiene el
a la sangre, y que se describieron con anterioridad. gas inspirado, al principio con rapidez y luego con mayor
Solubilidad del gas en los tejidos. Esta se expresa como lentitud. Las tensiones histicas se incrementan de manera
el coeficiente de partición entre tejidos y sangre (teji- concomitante, aproximándose a la tensión arterial. La pre-
dos:sangre), concepto análogo al del coeficiente de parti- sión parcial aumenta más rápidamente en los tejidos con
ción entre sangre y gas (sangre:gas) ya descrito. Con la tasas altas de flujo sanguíneo, y se retrasa en grado consi-
mayor parte de los agentes anestésicos, la partición teji- derable en las zonas en que el flujo es menor.
318 Sección fU Fármacos con acción en el sistema nenñasn central
Eliminación de los anestésicos de inhalación pequeño. La importancia del metabolismo de estos agentes no
se encuentra en la terminación de su acción; más bien, son los
Los factores que más alteran la tasa de eliminación de los metabolitos de los anestésicos los que podrían explicar algunos
anestésicos son los mismos que los que tienen importancia de sus efectos adversos o tardíos.
en la fase de captación: ventilación pulmonar, flujo san- Otras pérdidas pequeñas de gases anestésicos a partir del cuer-
po se deben a difusión por la piel y las mucosas, y a la excreción
guíneo y solubilidad en sangre y tejidos. Sin embargo, la urinaria del agente o de sus productos de desdoblamiento.
administración de la anestesia suele terminar antes que la
tensión arterial haya alcanzado a la tensión de los gases Efectos farmacocinéticos menores. Los efectos farmacoci-
inspirados, y mucho antes que los tejidos de flujo sanguí- néticos menores distinguen entre la captación, la distribución y
neo bajo o de alta solubilidad de los gases hayan alcanza- la eliminación de los gases, como óxido nitroso, y la de aquéllos
do la tensión de los mismos inspirados. Conforme la vende solubilidad relativamente menor, como el nitrógeno o el helio.
tilación con gas libre de anestesia limpia los pulmones, la Efecto de concentración y efecto de segundo gas. El efecto
primera en disminuir es la tensión sanguínea arterial, se- de concentración se puede definir como sigue: cuando se inhalan
guida de la de los tejidos. En la figura 13-2 se ofrece un concentraciones más altas de un gas anestésico, la tensión arte-
ejemplo de las concentraciones hísticas durante 60 min de rial se incrementa a un ritmo ligeramente mayor que el que ma-
nifestaría si se hubiera inhalado una concentración menor del
inhalación de óxido nitroso y 45 min de ventilación de los
anestésico (Eger, 1974). Considérese a un paciente que inhala
pulmones {Cowles y col., 1968). Poco después de iniciar- 75% de óxido nitroso y 25% de oxígeno. Aunque el óxido nitro-
se la eliminación, la tensión en el pulmón y en la sangre so es relativamente insoluble, cuando su concentración inhalada
disminuye a niveles muy bajos (no anestésicos). A causa es alta la tasa de captación del gas por la sangre y los tejidos
del flujo sanguíneo alto hacia el encéfalo, su tensión del puede ser de hasta 1 L/min durante los primeros minutos de la
gas anestésico disminuye con rapidez, lo que explica el anestesia. Conforme desaparece este volumen del gas de! pul-
rápido despertar de la anestesia que se observa con los món, se aspira literalmente nuevo gas hacia este órgano desde el
agentes relativamente insolubles, como el óxido nitroso. circuito respiratorio, para sustituir al volumen captado. La tasa a
El agente persiste durante un mayor tiempo en los tejidos la cual se descarga la mezcla del gas inspirado en el pulmón es,
que tienen flujo sanguíneo bajo, como el músculo, y du- por tanto, un litro por minuto mayor que lo que habría permitido
la ventilación por minuto sin este efecto. Por tanto, la tasa de
rante tiempos aún más largos en el tejido adiposo, donde
incremento de la curva de tensión arterial del óxido nitroso au-
el flujo sanguíneo es muy lento, y desde el cual el agente menta durante la inducción de la anestesia. Sin embargo, si sólo
se elimina con gran lentitud. se inhala 10%o de óxido nitroso, la captación por el cuerpo de
cerca de 150 ml/min no generaría un cambio importante en la
Otras vías de eliminación de los anestésicos. Los gases anes- tasa de descarga del gas hacia el pulmón, y habría muy poca o
tésicos se metabolizan en el cuerpo en un grado variable, pero ninguna aceleración de la tensión arterial.
La presencia simultánea de dos gases anestésicos en el pul-
món puede inducir un fenómeno estrechamente relacionado, co-
nocido como efecto de segundo gas. Por ejemplo, si se adminis-
tran 75% de óxido nitroso y 1% de enflurano junto con 24% de
ASES
irado)
Pulmón y sangre Visceras con flujo alto

DOS
déla
100
oxígeno, se produce la misma desaparición de I L/min de óxido
o -> n 80 nitroso del pulmón hacia el cuerpo, y la tasa a la cual se descarga
f
OS TE
su;
ELOS
// MúsculoN. 1 % de enflurano en los alveolos resulta ser 1 L/min mayor que lo

60
cen
gas
que habría aportado de otra manera la ventilación por minuto. En

o 40
"Z £UJ TI
consecuencia, la tensión arterial del enflurano se incrementa con
n > 0 -O 20 una rapidez un poco mayor en presencia de óxido nitroso.
tn o fc Por tanto, el efecto de concentración es resultado de la capa-
u 0
£* u
C cidad de un gas que se absorbe con rapidez para facilitar su pro-
30 60 90
TIEMPO (minutos) pia captación. En el efecto del segundo gas, uno que se absorbe
con rapidez incrementa la tasa de captación de un segundo gas
anestésico (Epstein y col., 1964).
Hipoxia por difusión. Puede ocurrir lo contrario del efecto de
Fig. 13-2. Tensiones hísticas de un gas anestésico durante ¡a capta- concentración después de interrumpir la administración de óxi-
ción y la eliminación. do nitroso. La eliminación de este gas de la sangre hacia el pul-
món puede proceder a una tasa tan grande como la de la capta-
Las curvas demuestran de qué manera las tensiones hísticas de óxido ción. El gas adicional añadido a los alveolos diluye al oxigeno
nitroso se aproximan a la tensión en el gas inspirado durante una disponible y, por tanto, reduce su concentración alveolar. Este
fase de captación del anestésico de 60 min y una fase subsecuente de
fenómeno se denomina hipoxia por difusión (Fink, 1955). Se
eliminación de 45 min. Las visceras con flujo sanguíneo alto son
encéfalo, corazón y riñon. Hígado e intestino tienen flujos sanguí- observa durante los primeros minutos que siguen al término de
neos más bajos, y sus tensiones se encontrarían entre las de las vis- la administración de óxido nitroso, si el paciente está respirando
ceras con flujo sanguíneo alto y las del músculo. (Con autorización aire. La hipoxia suele ser leve, y rara vez constituye una amena-
de Cowles et al., 1968). za clínica. Se puede prevenir mediante inhalación de oxigeno
Capítulo 13 Historia y principios tic la ancstcsiolos-ia 319
durante unos cuantos minutos al final de la administración del A Sistema de flujo bajo
anestésico.
Aunque en teoría puede presentarse hipoxia por difusión des-
pués de suprimir la administración de cualquier agente anestési-
co, su magnitud es insignificante a menos que se hayan inhala-
do durante cierto tiempo concentraciones altas de un agente
relativamente soluble, como el óxido nitroso. En estas circuns-
tancias, se disuelve un volumen considerable de gas inerte en el
cuerpo (hasta 30 L), y mucho del mismo se elimina por los pul-
mones durante los primeros minutos que siguen a la interrup-
ción de su administración. Cuando se inhalan concentraciones
más bajas de un agente (p. ej., 2% de halotano), incluso después
de un tiempo prolongado sólo se habrán captado unos cuantos
litros en el cuerpo. Cuando se interrumpe la administración, la
eliminación de 100 ml/min o menos de halotano no basta para
diluir al oxígeno alveolar hasta niveles hipóxicos.
B Sistema de flujo alto

Administración de anestésicos mediante inhalación
Aparatos de anestesia. Estos dispositivos permiten al aneste-
siólogo administrar cantidades medidas de gases anestésicos y
oxigeno a través de medidores de flujo precisos, y con el uso de
vaporizadores especiales es posible añadir el vapor de los líqui-
dos anestésicos volátiles a la corriente de gas. En consecuencia,
la mezcla de oxígeno y de agentes anestésicos se introduce por
un circuito de respiración, para administrarla por inhalación.
Vaporizadores. Los anestésicos líquidos se vaporizan en una
corriente de oxígeno y óxido nitroso por medio de un sistema
vaporizador que descarga una concentración precisa de un anes- 1. Bolsa depósito 4. Válvula de alivio
tésico particular. El vaporizador permite, además, conservar de
2. Absorbedor de C0 2 5. Válvula de una vía
manera precisa la concentración del agente anestésico dentro de
ciertos limites de flujos de gas y de temperaturas ambiente. 3. Entrada de gas fresco 6. Mascarilla
Circuitos respiratorios. Gases y vapores se descargan en un
sistema de tubos de gran luz con válvulas, una bolsa que se pue- Fig. 13-3. Sistemas empleados para ¡a administración de anestésicos
de distender y que constituye un depósito para los gases, y un de inhalación.
método para la eliminación del bióxido (dióxido) de carbono
espirado. Los gases se administran al paciente por medio de una Se ilustran dos circuitos de respiración, constituidos por componentes
mascarilla facial o una cánula endotraqueal. En la figura 13-3 se similares pero en una distribución ligeramente distinta. A. En el siste-
ilustran dos tipos de sistemas de administración de gases. ma de flujo bajo, el flujo del gas es unidireccional alrededor del circu-
lo, y el bióxido de carbono exhalado se absorbe por medios químicos.
Sistema de flujo bajo. Las válvulas unidireccionales cerca- B. En el sistema de flujo alto, el movimiento de gases es bidireccional.
nas a la conexión del circuito con el paciente garantizan que los En tanto la entrada de gas fresco sea aproximadamente de la misma
gases circulen en una dirección por todo el circuito. El bióxido de magnitud que el volumen respiratorio por minuto, el bióxido de car-
carbono exhalado se absorbe por medios químicos en un material bono se diluirá y eliminará a través de la válvula de alivio.
como la cal sodada. Este sistema permite respirar repetidamente
los gases exhalados, y sólo es necesario añadir pequeñas cantida-
des de gas fresco a través de los flujómetros y el vaporizador,
para restituir el oxígeno y los gases anestésicos captados por el cuentra en equilibrio dinámico; la bolsa de respiración se vacía
paciente. Si se añaden mayores cantidades de gas fresco, el exce- y se llena durante el ciclo respiratorio, siempre a los mismos
so se elimina a través de una válvula de alivio de una soia direc- volúmenes. Esta técnica se denomina anestesia de circuito ce-
ción. Una bolsa elástica sirve como depósito del gas, desde don- rrado, y es la manera más económica de administrar agentes de
de puede inhalarlo el paciente. La bolsa se vacía en parte durante inhalación. Vuelve mínimas las pérdidas de calor y agua desde
la inhalación y se rellena durante la exhalación. Es, además, un los pulmones; sin embargo, requiere atención cuidadosa a los
recurso auxiliar para el control de la respiración por el anestesió- flujos de gas y a la descarga de oxígeno.
logo, quien puede comprimirla y, por tanto, forzar la entrada del Sistema de flujo alto. En este sistema el gas fresco se mueve
gas en los pulmones. Cuando deja de comprimirse la bolsa, los en vaivén según el paciente inhala los gases de la bolsa y luego los
pulmones se vacían y ésta se llena de nuevo. exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de
Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la válvula oxígeno que se consume y de anestésico que se capta, el gas so-
de alivio y Jos flujos de gas se reducen a las mismas cantidades brante escapa a través de una válvula de alivio de una sola direc-
necesarias para restituir la captación, el sistema cerrado se en- ción. con lo que se lleva con él al dióxido de carbono exhalado.
320 ,SiVi •¡nn I¡1 I'tirnnu os con aci. ton i'n el sisictnit nervioso centra,
Información sobre las concentraciones precisas. Si cuenta cos varían entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa
con flujómetros precisos para los gases y un vaporizador para insuficiencia circulatoria puede ser sólo dos a cuatro ve-
líquidos digno de confianza, el anestesiólogo estará en condicio- ces la que produce anestesia adecuada (Wolfson y col.,
nes de medir las concentraciones de anestésico y oxígeno que se 1978). Por tanto, se requieren métodos precisos para ele-
aplican por el circuito respiratorio. Sin embargo, en los sistemas
gir la dosis del anestésico y para valorar la profundidad de
de flujo bajo se produce respiración repetida, y la mezcla de gas
la anestesia.
inhalada por el paciente no es la misma que la que le descarga el
circuito de respiración. La eliminación del nitrógeno del pacien- Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una so-
te diluye los gases en el sistema; la humidificación de éstos en lución en un músculo, la dosis se describe en términos de
el sistema disminuye sus concentraciones en cierto grado; se masa del fármaco que se administra. Sin embargo, cuando
pierde oxígeno desde el sistema conforme el paciente lo consu- se inhala un agente en forma de gas o vapor, en realidad
me para satisfacer sus necesidades metabólicas; por último, el sólo se absorbe una cantidad relativamente pequeña; se
paciente capta los gases anestésicos a un ritmo variable. De exhala una fracción m u y grande durante el primero o los
manera simultánea, deben añadirse pequeñas cantidades de oxí- dos primeros segundos siguientes. M á s aún, como es el
geno y anestésico al circuito. Resulta evidente que en un siste-
encéfalo, y no el pulmón, el sitio de acción de los anestési-
ma de flujo bajo los gases inhalados forman una mezcla cuya
cos de inhalación, el agente debe repartirse primero entre
composición es difícil de estimar. Conforme se incrementan las
tasas de flujo cambian las características del sistema, y las cifras el gas alveolar y la sangre y, a continuación, de nuevo en-
del gas inhalado se aproximan a las de los gases frescos que se tre la sangre y el encéfalo antes de ejercer su acción. Es
están administrando desde los flujómetros y el vaporizador. Con difícil definir la concentración de anestésicos generales
mayor frecuencia, el óxido nitroso se descarga en sistemas de en el encéfalo de los animales de experimentación, e im-
flujo alto; así, el anestesiólogo cuenta con la garantía de que se posible medirla en el ser humano. Aun así, no puede evi-
inhale por lo menos 20% de oxígeno y se obtenga una concentra- tarse la necesidad de especificar una dosis que permita la
ción muy cercana a 80% de este gas anestésico bastante débil. administración de anestesia general. Es por ello que los
Los analizadores de agentes y los capnógrafos modernos per- anestesiólogos han adoptado como unidad de medida de
miten la medición precisa y sostenida de las concentraciones de la potencia de los agentes de inhalación lo que llaman
los gases inhalados y exhalados. Esta técnica elimina gran parte MAC, que es la concentración alveolar mínima del anes-
de la incertidumbre sobre la descarga de anestésicos, y permite tésico, a 1 atmósfera de presión, que produce inmovilidad
efectuar estimaciones precisas de la ventilación (Pco2) y la pro- en 5 0 % de los seres humanos o animales expuestos a un
fundidad de la anestesia a partir de las mediciones de la compo- estímulo nocivo (Eger y col., 1965). El criterio para em-
sición de los gases exhalados.
plear la concentración alveolar más que la del encéfalo
Intercambio de gases, calor y agua en los sistemas de aneste- para medir una dosis, se basa en las consideraciones que
sia. Se pueden eliminar 3 L de oxígeno desde el pulmón y des-
siguen: la concentración en el pulmón se puede medir con
de los tejidos durante la primera hora de la anestesia, si se inspi-
facilidad, con frecuencia y de manera precisa; cerca del
ra una mezcla de óxido nitroso y oxígeno. Este nitrógeno debe
eliminarse del circuito respiratorio si se desean concentraciones equilibrio, la presión parcial del anestésico en el pulmón
altas tanto de oxígeno como de óxido nitroso. A diferencia del y la presión parcial en el encéfalo son casi iguales; por
dióxido de carbono, el nitrógeno no puede absorberse, pero se último, el flujo sanguíneo relativamente alto hacia el en-
puede eliminar por dilución y ventilación a través de una válvu- céfalo da por resultado un pronto equilibrio entre la san-
la de alivio. gre y aquél.
En condiciones normales, los cometes nasales producen va- Las características de la M A C q u e permiten recomen-
por de agua y calor para vaporizarla. Sin embargo, durante la
darla como unidad de medida de la dosis y la potencia de
anestesia el paciente inspira gases secos a través de cánulas
un anestésico consisten en que este parámetro no varía con
bucofaríngeas o endotraqueales que salvan los cometes nasales;
por tanto, se producen enfriamiento y desecación de la mucosa diversos estímulos nocivos, que la variabilidad entre indi-
traqueobronquial. Aunque la pérdida de calor y agua puede ser viduos de una especie determinada es pequeña, que no al-
tolerable en un paciente normal durante una operación breve, el teran la M A C el sexo, la estatura, el peso y la duración de
paciente de peso y talla bajos, el anciano y el que tiene grandes la anestesia, aunque lo hacen temperatura y edad (Stevens
superficies expuestas a la intervención quirúrgica se benefician y col., 1975; Lerman y col., 1983) y, por último, que las
con la conservación del agua y el calor. Esta se puede lograr dosis de los agentes anestésicos parecen ser aditivas (es
mediante el empleo de sistemas de flujo bajo o mediante calen- decir, la mitad de una M A C de un fármaco m á s la mitad de
tamiento y humidificación de los gases inspirados. una M A C de otro fármaco producirán inmovilidad des-
pués de estimulación nociva en 5 0 % de los individuos so-
metidos a prueba) (Cullen y col., 1969; Millar y col., 1969).
Posología y p o t e n c i a de Jos anestésicos generales La inclinación de las curvas de dosis y reacción (dosis-
respuesta) para los anestésicos de inhalación es profunda.
Los anestésicos generales se encuentran entre los fárma- Por tanto, aunque sólo 5 0 % de los individuos pueden dejar
cos más peligrosos aprobados para aplicación general, y de reaccionar a la estimulación a 1.0 M A C , 9 9 % quedan
su margen de seguridad es pequeño. Los índices terapéuti- anestesiados con una dosis de 1.3 de concentración álveo-
Capitulo 13 Histurm \ ¡» t>u ¡"n1-- ... !:¡ jiu.wlf'ii'li'í'u: M\
lar mínima (de Jong y Eger, 1975). Por tanto, esta última acción los músculos accesorios de la respiración, la activi-
concentración es la dosis de utilidad quirúrgica de todo dad diafragmática adquiere la característica de sacudidas,
anestésico que se emplee sin complementación. Los anes- y la parte baja del tórax experimenta retracción al descen-
tesiólogos modernos tienden a efectuar anestesia "ligera" der el diafragma. Cuando se emplean agentes halogena-
con concentraciones del anestésico inhalado que varían dos potentes, Ja presión arterial tiende a variar directamente
entre 0.8 y 1.2 MAC, en combinación con la administra- con la profundidad de la anestesia, y puede emplearse
ción sensata de fármacos intravenosos coadyuvantes. la hipotensión como un índice impreciso de la posología.
La MAC representa sólo un punto de la curva de dosis y Las sugerencias de que la anestesia se está volviendo
reacción para que se produzca la anestesia. Duplicar la "más ligera" incluyen formación de lágrimas, apnea des-
concentración de un anestésico puede producir más o me- pués de la estimulación peritoneal, incremento de la resis-
nos una duplicación de la intensidad de otro efecto {p. e/\, tencia a la insuflación de los pulmones y retorno de los
disminución de la presión arterial), según la inclinación índices de la anestesia ligera ya mencionados.
de la curva de dosis y reacción de dicho fármaco para el Depresión respiratoria grave, apnea, hipotensión notable
mencionado efecto. y asistolia se deben considerar pruebas de anestesia profun-
da, a menos que puedan explicar estos datos otras causas;
por ejemplo, efecto de los relajantes musculares, pérdida de
Profundidad de la anestesia
sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vagales.
Por tanto, la experiencia, combinada con la observación
Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow
describió ciertos signos que le ayudaron a medir la profundidad constante de las reacciones del paciente a los fármacos
de la anestesia en pacientes que recibían cloroformo o éter. En anestésicos y a los estímulos, permitirá estimular la pro-
1920 Guedel, usando éstos y otros signos, describió las etapas fundidad de la anestesia. La medición de las concentracio-
de la anestesia general, y dividió a la tercera, la anestesia quirúr- nes de anestésicos en el volumen de ventilación pulmonar
gica, en cuatro planos. Esta división, un tanto arbitraria, es la puede ser útil para estimar la profundidad de la anestesia
siguiente: I, etapa de analgesia; II, etapa de delirio; III, etapa de cuando se emplean agentes de inhalación.
anestesia quirúrgica, y por último, IV, etapa de depresión bulbar.
Aunque los signos y las etapas clásicos de la anestesia se pue- Electroencefalograma (EEG) como índice de la profundidad
den reconocer en parte durante la administración de muchos anes- de la anestesia general. Diversos investigadores han clasifica-
tésicos generales, en muchos casos quedan encubiertos por las do los cambios EEG producidos por los agentes de inhalación y
técnicas anestésicas modernas. Más aún, Cullen y colaboradores los barbitúricos. Sin embargo, el uso del EEG como único índice
(1972) demostraron que ninguno de los signos principales desde la profundidad de la anestesia no es digno de confianza, pues-
critos por Guedel se correlacionaba de manera satisfactoria con to que son muchos los factores que influyen en la actividad del
las concentraciones alveolares medidas del anestésico durante los sistema nervioso central (SNC). Hipoxia, hipocarbia, hipogluce-
estados estables prolongados. Por tanto, en la actualidad sólo se mia, hipotermia y circulación cerebral insuficiente pueden alte-
emplea con frecuencia el término "etapa dos", que significa un rar en grado notable el trazo del EEG, en un momento en el que la
estado de delirio en el paciente anestesiado de manera parcial. concentración del anestésico se conserva constante. Más aún, si
bien los cambios EEG producidos por un agente determinado se
Criterio práctico para valorar la profundidad de la pueden correlacionar con la concentración cerebral, varían tam-
anestesia. El criterio que sigue es útil para casi cualquier bién con amplitud cuando se comparan diferentes anestésicos.
anestesia general. Si el paciente parpadea cuando se le to- En condiciones normales, la frecuencia mediana del EEG de cer-
can las pestañas, sí está deglutiendo, si su respiración es ca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo
de 5 Hz en el individuo anestesiado sin reacción a los estímulos
irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, y si se sabe
verbales (Jessop y Jones, 1992). (El lector encontrará una revi-
que no se ha administrado gran cantidad de anestésico, no sión detallada de este tema en Clark y Rosner, 1973; Rosner y
habrá anestesia quirúrgica. Clark, 1973; McDowall, 1976; Levy y col., 1980; por último, a
La pérdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respira- Jessop y Jones, 1992.) Otro criterio es recurrir a la reacción evo-
ción rítmica indican el inicio de la anestesia quirúrgica. Si cada a la estimulación eléctrica auditiva, visual o periférica. Los
se efectúa de una vez la incisión cutánea, las indicaciones promedios de 100 o más estimulaciones de esta clase producen
de anestesia "ligera" pueden incluir aumento de la frecuen- una reacción de ondas multifásicas relativamente reproducibles;
cia respiratoria o de la presión arterial. Quizá se aprieten los las características de esta reacción varían con la profundidad de
músculos o maxilares, e incluso, si se puede abrir la boca, el la anestesia (Grundy, 1983; Thornton y col., 1983).
intento de insertar una cánula respiratoria puede estimular
el tcflejo faríngeo, la tos, el vómito o el laringospasmo.
Estas reacciones se reducen o quedan abolidas al pro- Medicación preanestésica
fundizarse la anestesia. Con la mayor parte de los anesté-
sicos generales, el incremento de la profundidad produce La medicación preanestésica debe disminuir la ansiedad
reducción progresiva del volumen de ventilación pulmo- sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del
nar. Puede ponerse de manifiesto tiro traqueal al entrar en periodo perioperatorio sin que se pierda la colaboración
.*22 .Si-i CIOH il¡ liivnuu-us íttti ilición en <./ sistema nervioso central
del sujeto antes de la pérdida del conocimiento, y aliviar medicación y como auxiliar de otros agentes anestésicos, en
el dolor preoperatorio, si lo hay. Finalidades secundarias particular para la anestesia cardiaca (Newman y Revés, 1993).
son reducir las necesidades de un agente anestésico de in- El desarrollo de un antagonista de las benzodiazepinas seguro y
halación, volver mínimos los efectos adversos que acom- eficaz, flumazenil, ha hecho incluso de mayor utilidad a fárma-
pañan a la administración de algunos de estos agentes (de cos como el midazolam, puesto que el efecto sedante del fárma-
co se puede revertir durante el periodo posoperatorio si ha ocu-
manera notable salivación, bradicardia, tos y vómito po-
rrido sedación excesiva. Lorazepam y midazolam son agentes
sanestésicos), y reducir el volumen y la acidez deí conte- que tienden menos a producir efectos acumulativos en compara-
nido gástrico. Además, la premedicación adecuada puede ción con el diazepam.
ayudar a reducir las reacciones de estrés durante el perio- Barbitúricos. En ocasiones se emplean pentobarbital y seco-
do perioperatorio (Walsh y col., 1987). El logro de estas barbital para dar sedación y aliviar los temores antes de la ope-
finalidades múltiples suele requerir la administración con- ración. Sin embargo, los barbitúricos pueden producir desorien-
comitante de dos o tres medicamentos. Los fármacos de tación más que sedación cuando el paciente experimenta dolor.
uso más frecuente son sedantes hipnóticos, agentes contra Pentobarbital o secobarbital pueden darse por vías oral o intra-
la ansiedad, opioides, antieméticos, antagonistas de la his- muscular al adulto, en dosis de 100 a 200 mg, y a los niños en
tamína (H 2 ), agentes gastrocinéticos y sustancias anticoli- dosis de 2 a 5 mg/kg (hasta un máximo de 100 mg). Estos fárma-
nérgicas. La gran variedad de regímenes preanestésicos cos tienen acción depresora mínima sobre la respiración y la
que se emplean en la actualidad testifica la falta de acuer- circulación, y rara vez causan náusea o vómito. Se observa tole-
rancia a los barbitúricos en pacientes que han tomado diversos
do sobre las combinaciones óptimas (Moyers, 1989).
fármacos, entre ellos otros barbitúricos y alcohol.
Antihistamínicos. La sedación es un efecto adverso variable
Sedantes hipnóticos y agentes ansiolíticos. Aunque la som- de estos fármacos. Antes se utilizaba con amplitud la hidroxi-
nolencia no implica pérdida total de la ansiedad, la mayor parte zina a razón de 25 a 100 mg por vía intramuscular para la medi-
de los fármacos que se emplean para la medicación preanestési- cación preanestésica; en la actualidad se emplean con mayor
ca tienen algunos de estos dos efectos. frecuencia benzodiazepinas. La hidroxizína causa depresión
Benzodiazepinas. Se han usado estos fármacos con amplitud circulatoria y respiratoria mínimas, y no prolonga la anestesia.
para la medicación preanestésica, y se han vuelto incluso más La difenhidramina (10 a 50 mg por vías intravenosa o intramus-
útiles desde que se dispone de agentes de acción más breve y cular) es un sedante leve, lo mismo que un bloqueador del re-
con mayor tendencia a producir amnesia. A pesar de la ausencia ceptor de histamina H], una combinación de efectos que puede
relativa de depresión respiratoria y cardiaca a causa de las resultar conveniente en ciertos casos.
benzodiazepinas (cap. 17), se han publicado informes de paro Fenotiazinas. Tienen propiedades sedantes, antiarrítmicas,
respiratorio, sobre todo en ancianos. Estos fármacos no son anal- antihistamínicas y antieméticas. En ocasiones se combinan en
gésicos, y rara vez producen náusea o vómito. Las benzodiaze- dosificaciones bajas con un barbitúrico o un opioide. Puede pre-
pinas pueden aumentar el umbral de toxicidad del SNC para los sentarse prolongación de sueño posanestésico y mayor depre-
anestésicos locales (de Jong y Heavner, 1973). El diazepam ha sión respiratoria, y a veces también disminución en la presión
sido el más utilizado, en dosis de 5 a 10 mg. Es activo por vía arterial. Debe compararse con mucho cuidado el valor de las
oral, pero se disuelve mal en agua, y su absorción es poco digna fenotiazinas para la premedicación con sus efectos adversos.
de confianza después de la administración parenteral. Más aún, Las fenotiazinas que se emplean para la premedicación son pro-
el solvente empleado en los preparados parenterales produce metazina y propiomazina, en ambos casos en dosis intramuscu-
dolor y flebitis. Este fármaco tiene poco efecto en la respiración lares de 20 a 40 miligramos.
en las dosis ordinarias, y no potencia la depresión respiratoria Butirofenonas. La dosis ordinaria para la premedicación es de
que producen los opioides (Aukburg y col., 1976). Puede admi- 1.25 a 5 mg de droperidol. Este fármaco tiene actividad antiemética
nistrarse lorazepam por vías oral o parenteral, y causa amnesia en dosis bajas, y se conserva a una estabilidad cardiovascular
en la mayor parte de los pacientes. El fármaco suele producir razonable, a pesar de su actividad de bloqueo a-adrenérgico lige-
sedación prolongada. La dosis intramuscular ordinaria es de 0.05 ra. Se presentan, sobre todo en niños, tanto inquietud como
mg/kg (hasta un máximo de 4 mg), que se administra por lo menos discinesia extrapiramidal. Estos efectos se pueden contrarrestar
dos horas antes del procedimiento operatorio. El midazolam se mediante administración de atropina. Cuando se usa solo, el
ha puesto en boga a causa de su combinación de solubilidad en droperidol puede producir disforia a un paciente que parece tran-
agua, acción breve y pronto inicio, así como confiabilidad. En quilo. Por tanto, se administra por lo general con un sedante o un
las dosis ordinarias para la medicación preanestésica (0.07 mg/ opioide. Las butirofenonas potencian las acciones de los opioides.
kg por vía intramuscular) produce amnesia, con pocos efectos
indeseables (Fragen y col., 1983). La función mental se norma-
liza en plazo de cuatro horas (Revés y col., 1985), lo que lo Opioides. El dolor quirúrgico suele ser intenso, e incluso el
vuelve un fármaco muy conveniente para operaciones ambula- dolor preoperatorio de tipo menor es dañino para la inducción
torias o anestesia regional. El midazolam tiene efectos hemodi- suave de la anestesia. Por tanto, en muchos casos se administran
námicos adversos mínimos, ofrece una amnesia fiable y reduce opioides para la medicación preanestésica. La diferencia princi-
la dosis de narcóticos que se requiere durante la operación. Cuan- pal entre los opioides que determina la elección de la premedi-
do se administra juntó con narcóticos, se presenta reducción de cación es lo que dura su actividad (cap. 23).
la descarga de catecolaminas por reacción a los estímulos qui- La morfina suele utilizarse en dosis de 8 a 12 mg por vía in-
rúrgicos. Por estos motivos, el midazolam se utiliza como pre- tramuscular antes de la operación, sobre todo si hay dolor. Lo
que dura su acción permite reducir, además, la incidencia de in-
Capitulo 13 Historia y principios de la ancstcîoloîti 323
quietud o excitación durante la recuperación de la anestesia ge- atropina a menudo normaliza pronto la frecuencia cardiaca y la
neral. La medicación preanestésica con un opioíde reduce en 10 presión arterial. La atropina no está contraindicada en pacientes
a 20% la cantidad de anestésico general requerida. con glaucoma. El aumento de la presión intraocular no es resul-
Desafortunadamente, la morfina puede tener efectos adver- tado de las dosis recomendadas. Su uso en pacientes febriles
sos. Suele retrasar el despertar de la anestesia general, puesto puede ser desaconsejable, puesto que deprime la pérdida de ca-
que sus efectos clínicos persisten durante cuatro a seis horas. Su lor por sudación.
efecto estimulante del músculo liso puede producir espasmo de La escopolamina suele darse por vía intramuscular en dosis
las vías biliares o de los uréteres. En ocasiones se relaciona con de 0.4 a 0.6 mg. Es superior a la atropina como antisialagogo,
la aparición de sibilancias en los pacientes asmáticos. Otros efec- pero menos eficaz para prevenir la bradicardia refleja durante la
tos adversos que pueden resultar muy molestos son el estreñi- anestesia general, sobre todo en niños. El efecto sedante de la
miento y la retención urinaria; no son raros la náusea y el vómi- escopolamina es más notable que el de la atropina; en ocasio-
to. Su efecto vagotónico se puede manifestar por bradicardia. nes, los pacientes se vuelven inquietos o desorientados después
Puede haber hipotensión después de la administración de morfi- de recibirla, y la incidencia de excitación al salir de la anestesia
na u otros analgésicos opioides. La acción de depresión respira- parece mayor después de administrarla.
toria de la morfina puede incrementar la presión intracraneal, El glicopirrolato, amina cuaternaria de acción más prolonga-
por retención de bióxido de carbono y vasodilatación cerebral da, produce menor sedación que la escopolamina y es un anti-
subsecuente. sialagogo más eficaz que la atropina. Es menos probable que
En ocasiones se administra meperidina en dosis de 50 a 100 produzca taquicardia importante que la atropina, a la vez que
mg por vía intramuscular. Tiene todas las desventajas de la morfi- bloquea de manera simultánea las bradíarritmias con mayor efi-
na, entre ellas depresión de la tensión arterial y de la respiración. ;acia (Odura, 1975; Myer y Tomeldan, 1979). Durante la opera-
En algunos casos, el fentanil es útil por su acción breve, de ción se administra por vía intravenosa en dosis de 0.1 mg (para
una a dos horas. La dosis ordinaria es de 0.05 a 0.10 mg por vía adultos), que se puede repetir a intervalos de dos a tres minutos.
intramuscular.
Fármacos que reducen la acidez y el volumen del contenido
Antieméticos. En muchos casos, las secuelas de la adminis- gástrico. La inducción de anestesia general elimina la capaci-
tración profiláctica de antieméticos (sobre todo hipotensión) son dad del paciente para protegerse las vías respiratorias si sobre-
tan preocupantes y frecuentes como las crisis eméticas. Sin em- viene regurgitación del contenido gástrico. La disminución del
bargo, si un fármaco es por lo demás útil en un caso determina- volumen del contenido gástrico reduce la probabilidad de regur-
do, su efecto antiemético será un beneficio adicional aceptado. gitación, y el aumento de su pH por arriba de 2.5 reduce la le-
En ocasiones, droperidol e hidroxizina son de utilidad por sus sión de los pulmones si se produce aspiración.
efectos antieméticos. La benzquinamida es un vasodepresor leve Antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Cimetidina
y, por tanto, no comparte algunas de las desventajas de otros y ranitidina bloquean de manera selectiva los receptores H 2 de la
antieméticos. El empleo de propofol como agente para la induc- histamina y, por tanto, disminuyen la secreción de ácido gástri-
ción, y del fármaco antiinflamatorio no esteroide ketoralac co, en particular cuando se dan en dosis fraccionadas a partir de
(quetoralaco) como sustitutivo de los opioides, puede disminuir la noche anterior al procedimiento quirúrgico. No hay un efecto
la incidencia y la gravedad de la náusea y el vómito posoperato- digno de confianza de estas sustancias sobre el volumen del jugo
rios. El ondansetrón, antagonista serotoninérgico altamente se- gástrico. La ranitidina produce menos efectos adversos cardio-
lectivo, reduce la incidencia de vómito con quimioterapia y se vasculares y en el SNC que ¡a cimetidina (caps. 25 y 37).
está poniendo muy en boga como antiemético perioperatorio. Antiácidos. Los antiácidos en partículas son, por lo general,
más eficaces para aumentar el pH gástrico que los agentes solu-
Fármacos anticolinérgicos. Las secreciones excesivas de las bles; sin embargo, pueden producir mayor lesión pulmonar si
vías respiratorias que se observan durante la administración de ocurre aspiración. En consecuencia, se prefieren por lo general
éter, indicaron la necesidad de un fármaco anticolinérgico antes antiácidos no presentados en partículas, como citrato de sodio,
de la anestesia. Con el advenimiento de agentes anestésicos aunque tienden a incrementar el volumen del contenido gástrico
menos irritantes, las secreciones se han convertido en un pro- (cap. 37).
blema mucho menos importante. La insistencia se ha dirigido al Fármacos gastrocinéticos. La metoclopramida es un antago-
deseo de contrarrestar los efectos vagales que pueden sobreve- nista dopaminérgico que promueve la motilidad gastrointestinal
nir durante la anestesia y la intervención quirúrgica. Si se re- y la relajación pilórica, con lo que acelera el vaciamiento gástri-
quiere, lo mejor será lograr el bloqueo vagal inmediatamente co (cap. 38). No afecta a la secreción de ácido ni al pH gástrico.
antes de! estímulo esperado, y ahorrar así al paciente la molestia El citrato de sodio y los agentes anticolinérgicos pueden interfe-
de la sequedad bucal durante el periodo preoperatorio. rir con la acción de la metoclopramida. La combinación de me-
La atropina (cap. 7) produce sequedad bucal y visión borrosa toclopramida y un antagonista del receptor H2 parece brindar la
dentro de los 10 a 15 min siguientes a la inyección intramuscu- mejor protección contra la broncoaspiración.
lar de una dosis estándar de 0.4 a 0.6 mg. La acción de bloqueo
vagal de esta cantidad puede no bastar para prevenir los efectos Mecanismos moleculares de acción
cardiovasculares inducidos de manera parasimpática, como hi-
de los anestésicos generales
potensión y bradicardia, que resultan de fenómenos como incre-
mento de la presión ocular, tracción visceral, manipulación del Hay una miríada de especies moleculares capaces de producir
seno carotídeo o inyección de dosis múltiples de succinilcolina. anestesia, entre ellas gases inertes (p. ej., xenón), compuestos
Sin embargo, la inyección intravenosa de una dosis adicional de inorgánicos y orgánicos simples {p. ej., óxido nitroso y cloro-
vu //; ' niüi >>\ con tu _'tKui nervi(>si.t ,. Í nu\i¡
formo), y moléculas orgánicas más complejas (p. ej., aléanos clase. Conforme se caracterice mejor la función de los nAChR
y éteres halogenados). Sin embargo, no se ha explicado a sa- en el SNC, se pondrá más en claro la función de estos receptores
tisfacción la manera en que estos fármacos producen anestesia en la anestesia general. El receptor GABA A desempeña, proba-
general. blemente, una función más importante en la acción anestésica
La mayor parte de las teorías de la acción anestésica se basan (cap. 17).
en las características fisicoquímicas de los fármacos anestési- El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el neurotransmisor
cos. Estos postulados se relacionan estrechamente con la corre- inhibidor principal en el SNC. Agentes volátiles, barbitúricos,
lación entre la potencia de un agente anestésico y su solubilidad propofol y alfaxalona potencian las acciones de este aminoáci-
en aceite, aspectos que demostraron por primera vez Meyer do. El denominador común parece ser un incremento en la afini-
(1899, 1901) y Overton (1901). En la figura 13-4 se ilustra la dad del receptor GABA A por el GABA. Con excepción de la
naturaleza precisa de esta correlación, en la cual el valor MAC ketamina, que a diferencia de otros anestésicos actúa de manera
de diversos anestésicos se proyecta contra el coeficiente de par- selectiva en el receptor NMDA del glutamato, en concentracio-
tición entre aceite de oliva y gas a 37CC. La interpretación de nes clínicas los agentes anestésicos incrementan en cerca de 50%
este resultado básico, considerado antes de importancia crucial la corriente de cloro inducida por el GABA. Los canales de iones
para comprender la acción de los anestésicos, puede ser sólo un de compuerta de ligando posinápticos, en especial el receptor
fenómeno incidental. GABA A , parecen ser el blanco principal de la mayor parte de los
Siguen causando controversia tanto el mecanismo como el anestésicos generales (véase en el cap. 17 una descripción de las
sitio fisiológico de acción de los anestésicos generales. Hay con- bases moleculares de la acción del receptor GABA A y los efec-
senso general en que la función de los anestésicos depende más tos de los fármacos en el receptor).
de una influencia en la transmisión sináptica que de la conduc- A nivel molecular, los anestésicos ejercen su efecto proba-
ción axoniana. La explicación más lógica consiste en que el efecto blemente por interacción directa con proteínas, más que por tras-
de los anestésicos depende fundamentalmente de potenciar la tomo de la matriz de la bicapa lípida, como solía suponerse. Los
descarga de neurotransmi sores a nivel de las sinapsis inhibido- anestésicos pueden fijarse a sacos o surcos hidrófobos, con pro-
ras, pero también, quizá, de inhibir las sinapsis excitadoras. Las ducción de cambios pequeños en la conformación de las proteí-
teorías iniciales, basadas en la observación de Meyer-Overton, nas que alteran la función del receptor o del canal. Es también
se enfocaron en los efectos de los anestésicos en la bicapa lípida. posible que existan áreas especializadas de la membrana, como
Las teorías actuales atribuyen a proteínas (o a la interfaz entre los lípidos limítrofes que rodean a las proteínas de membrana,
proteínas y lípidos) como los sitios de acción, aunque aún con la que son sitios importantes de la fijación y la acción de los anes-
premisa de que los anestésicos actúan en dominios hidrófobos. tésicos. (Véase una revisión detallada de los mecanismos de la
Aunque no se han caracterizado por completo a nivel molecular, anestesia general, en Alifimoff y Miller, 1993; Franks y Lieb,
se sabe mucho sobre los mecanismos de los anestésicos gene- 1994.)
rales.
Los canales de iones que participan en la generación del po-
tencial de acción han sido motivo de muchas investigaciones
relacionadas con la actividad de los anestésicos generales. Mu-
chos anestésicos producen cambios despolarizantes en la curva
de activación de equilibrio dinámico del canal del Na*, pero lo Nitrógeno,
hacen sólo en concentraciones altas, bastante por encima de las
10 Hexafluoruro de azufre.
empleadas en clínica. Es poco probable que los canales de Na+ o 'Argón
de K+ desempeñen una función importante en la acción de los Oxido nitroso
Xenón x
anestésicos. Asimismo, los canales del Ca 2t son por lo general 1
insensibles a los efectos inhibidores de los anestésicos volátiles. Etileno
Ciclopropano
Los barbitúricos inhiben los canales del Ca2+ sólo en concentra-
0.1
ciones varias veces mayores que las necesarias para inducir la Éter dietílico N
anestesia. En general, es poco probable que los canales de iones o Cloroformo Fluoroxeno
E v
Enflurano
de compuerta de voltaje desempeñen una función importante en o 0.01
la acción de los anestésicos generales. X a I ota no
Los canales de iones de compuerta de ligando parecen des- s¿ N
Metoxiflurano
empeñar una función de importancia más crítica en la anestesia.
El L-glutamato es el neurotransmisor excitador más importante 1000 100 10 1 0.1
del SNC. Entre sus receptores, subclasificados por los agonistas COEFICIENTE DE PARTICIÓN ENTRE
electivos, el receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) es inhi- ACEITE DE OLIVA Y GAS A 3 7 X
bido de manera selectiva por la ketamina (cap. 12). Por otra par-
te, los receptores del glutamato son relativamente insensibles a Fig. 13-4. Correlación de la potencia de los agentes anestésicos con el
los anestésicos volátiles. Es variable la reacción de los recep- coeficiente de partición entre aceite de oliva y gas.
tores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) a los agentes anes-
Se ilustra la correlación de diversos agentes anestésicos generales y
tésicos en concentraciones clínicas, lsoflurano y enflurano inhi-
otros gases inertes que no suelen emplearse para la anestesia. Obsér-
ben los receptores al reducir el tiempo medio de abertura del
vense las escalas log y la correlación excelente dentro de límites muy
canal. Algunos barbitúricos inhiben a los nAChR en concentra- amplios de liposohabilidad y potencias (Patón, 1974). (Con autoriza-
ción baja, en tanto que otros ejercen muy poco efecto de esta ción de Eger et al., 1979; Miller et al., 1972.)
Capifuli) 13 Historia v principio* rlc ín <n,:':t /,>-•
BIBLIOGRAFÍA
Aukburg, S.J., Miller, J., and Smith, T.C. Interaction between meperi- Moyers, J.R. Preoperative medication. In, Clinical Anesthesia. (Barasch,
dine and díazepam on the ventilatory response to carbón dioxide. Clin. P.G., Cullen, B.R, and Stoelting, R.K., eds.) J.B. Lippincott Co.,
Res., 1976, 24:506a. Philadelphia, 1989, pp 485-503.
Bennett, A.E. How "Indian arrow poison" curare became a useful drug. Munson, E.S., Eger, E.I., II, and Bowers, D.L. Effects of anesthetic-de-
Anesthesiology. 1967, 25:446-452. pressed ventilation and cardiac output on anesthetic uptake: a computer
Cowles, A.L., Borgstedt, H.H., and Gillies, A.J. Uptake and distributkm nonlinear simulation. Anesthesiology, 1973, 35:251-259.
of inhalation anesthetic agents in clinical practice. Anesth. Analg., Meyers, E.F., and Tomeldan, S.A. Glycopyrrolate compared with atropine
1968,47:404-414. in prevention of the oculocardiac reflex during eye-muscle surgery.
Cowles, A.L., Borgstedt, H.H., and Gillies, A.J. The uptake and distnb- Anesthesiology, 1979, 57:350-352.
ution of four inhalation anesthetics in dogs. Anesthesiology, 1972, Newman, M., and Revés, J.G. Pro: Midazolam is the sedative of choice
36:558-570. to supplement narcotic anesthesia. J. Cardiothorac. Vas. Anesth., 1993,
Cullen, D.J., Eger, E.I., H, Stevens, W.C, Smith. NT., Cromwell, T.H., 7:615-619.
Cuiten, B.F., Gregory, G.A., Bahlman, S.H., Dolan, W.M., Stoelting, Oduro, K.A. Glycopyrrolate metholbromide. Comparison with atropine
R.K., and Fourcade, H.E. Clinical signs of anesthesia. Anesthesiology, sulfate in anaesthesia. Can. Anaesth. Soc. J.. 1975, 22:466-473.
1972,36:21-36. Overton, CE. Studien über die Narkose; zugleich ein Beitrag zur allge-
Cullen, S.C., Eger, E.I., II, Cullen, B.F., and Gregory, P. Observations meinen Pharmakologie. G. Fischer, Jena, 1901.
on the anesthetic effect of the combination of xenón and halothane. Revés, J.G., Fragen, R.J., Vinick, H.R., and Greenblatt, D.J. Midazolam:
Anesthesiology, 1969, 37:305-309. pharmacology and uses. Anesthesiology, 1985, 62:310-324.
de Jong, R.H., and Eger, E.I., II. MAC expanded: AD50_and AD95 val- Rosner, B.S., and Clark, D.L, Neurophysiologic effects of general anes-
úes of common inhalation anesthetics in man. Anesthesiology, 1975, thetics. II, Sequential regional actions in the brain. Anesthesiology,
42:384-389. 1973,39:59-81.
de Jong, R.H., and Heavner, J.E. Diazepam and lidocaine-induced car- Smith. N.T., Zwart, A., and Beneken, J.E.W. Interaction between the cir-
diovascular changes. Anesthesiology, 1973, 39:633-638. culatory effects and the uptake and distribution of halothane: use of a
Eger, E.I., II. (ed.). Anesthetic Uptake and Action. The Williams & múltiple model. Anesthesiology, 1972, 37:47-58.
Wilkins Co., Baltimore, 1974. Stevens, W.C, Dolan, W.M., Gibbons, R.T., White, A., Eger, E.I., II,
Eger, E.I., IJ, Luodgren, C, Miller, S.L., and Stevens, W.C. Anesthetic Miller, R.D., de Jong, R.H., and Elashoff, R.M, Minimum alveolar
potencies of sulfur hexafluoride, carbón tetrafluoride, chloroform and concentrations (MAC) of isoflurane with and without nitrous oxide in
ETHRANE in dogs: correlation with the hydrate and lipid Üieories of patients of various ages. Anesthesiology, 1975, 42:197-200.
anesthetic action. Anesthesiology, 1969, 30:129-135. Thornton, C, Catley, D.M., Jordán, C, Lehane, J.R., Royston, D.. and
Eger, E.I., II, Saidman, L.J., and Brandstater, B. Mínimum alveolar anes- Jones, J.G. Enflurane anaesihesia causes graded changes in the brain-
thetic concentraron, a standard of aneslhetic potency. Anesthesiology, stem and early cortical auditory evoked response in man. Br. J.
1965, 26:756-763. Anaesth., 1983,55:479-486.
Epstein, R.M., Rackow, H., Salanitre, E„ and WoJf, G. Influence of the Vandam, L.D. Early American anestbetists—the origins of profes.sion-
concentration effect on the uptake of anesthetic mixtures: the second alism in anesthesia. Anesthesiology, 1973, 33:264-274.
gas effect. Anesthesiology, 1964, 25:364-371. Walsh, J.. Puig, M.M., Lovitz, M.A., and Turndorf, H. Premedicalion
Fink, B.R. Diffusion anoxia. Anesthesiology, 1955, /6:511-519. abolishes the increase in plasma beta-endorphin observed in the im-
Fragen, R.J., Funk, D.I., Avram, M.J.. Costello, C, and DeBruine, K. mediate preoperative period. Anesthesiology, 1987, 66:402-405.
Midazolam versus hydroxyzine as intramuscular premedicanl. Con. Wolfson, B., Hetrick, W.D., Lake, C.L.. and Siker, E.S. Anesthetic Ín-
Anaesth. Soc. J., 1983, 30:136-141. dices— further data. Anesthesiology, 1978, 45:187-190.
Greene, N.M. A consideration of factors in the discovery of anaesthesia
and their effects on its development. Anesthesiology, 1971,35:515-522.
Greene, N.M. Anesthesia and the development of surgery (1846-1896).
Anesth. Analg., 1979, 5^:5-12. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Jessop, J., and Jones. J.G. Evaluation of the actions of general anaesthet-
ics in the human brain. Gen. Pharmacol., 1992, 23:927-935. Alifímoff, J.K., and Miller, K.W. Mechanism of action of general anes-
Lerman, J., Robinson, S., Willis, M.M., and Gregory, G.A. Anesthetic thetic agents. In, Principies and Practice of Anesthesiology. (Rogers,
requirements for halothane in young children 0-1 month and 1-6 M.C.. Tinker, J.H., Covino, B.G., and Longnecker, D.E., eds.) Mosby
months of age. Anesthesiology, 1983, 59:421-424. Year Book, St. Louis, 1993, pp 1034-1049.
Lucas, G.H. The discovery of cyclopropane. Anesth. Analg,. 1961,40:15-27. Clark. D.L., and Rosner. B.S. Neurophysiologic effects of general anes-
McDowall, D.G. Monitoring the brain. Anesthesiology, 1976,45:117-134, thetics. I. The electroencephalogram and sensory evoked responses in
Mclntyre, A.R. Historical background. early use and developmenl of man. Anesthesiology, 1973, 35:564-582.
muscle relaxants. Anesthesiology, 1959, 20:409-415. Davison, M.H.A. The Evolution of Anaesthesia. The Williams & Wilkins
Meyer, H.H. ZurTheorie de Alkoholnarkose. I. Mitl. Welche Eigenschaft Co., Baltimore. 1965.
der Anásthetika bedingt ihre narkotische Wirkung? Arch. Exp. Pathoí. Dripps. R.D.. Eckenhoff, J.E.. and Vandam, L.D. Introduction to Anes-
Pharmakol, 1899,42:109. thesia: The Principies of Safe Practice, 7th ed. W, B. Saunders Co..
Meyer, H.H. Zur Theorie der Alkoholnarkose. III. Mitt. Der Einfluss Philadelphia, 1988, p 263.
wechselnder Temperatur auf Wirkungsstárke und Teilungskoefficient Duncum, B.M. The Development of Inhalation Anesthesia. Oxford Uni-
der Narkotika. íbid.. 1901, 46:338. versity Press. New York, 1947.
Miller, R.D., Wahrenbrock, E.A., Schroeder. C.F., Knipstein, T.W., Eger, Faulconer. A., and Keys, T.E. (eds.). Foundations of Anesthesiology.
E.I., II, and Buechel. D.R. Ethylene-halothane anesthesia: addition or Charles C Thomas, Publisher. Springfieid, III.. 1965.
synergísm? Anesthesiology, 1969, 37:301-304. Franks, N.P., and Lieb. W.R. Molecular and ceíluíar mechanísms of gen-
Miller, K.W., Patón, W.D.M., Smith. E.B., and Smith, R.A. Physico- eral anesthesia. Nature, 1994, 367:607-614.
chemical approaches to the mode of action of general anesthetics. Grundy, B.L. Intraoperative monitoring of sensory-evoked potentials.
Anesthesiology, 1972, 36:339-351. Anesthesiology, 1983, 55:72-87.
326 ••I.Í.:.¡')'I III Fármacos ton acción en el sistema nervioso central
Keys, T.E. The History ofSurgical Anesthesia. Dover Pubücaüons, Inc., Sutton, J.A., eds.) Churchill-Livingstone, Ltd., London, 1974, pp
New York, 1963. 48-64.
Levy, W.J., Shapiro, H.M., Maruchak, G., and Meathe, E. Automated Sykes, W.S. Essays on the First Hundred Years of Anaesthesia. E. & S.
EEG processing for intraoperative monitoring: a comparison of tech- Livingstone, Edinburgh, 1960,
niques. Anesthesiology, 1980, 5^:223-236. Thomas, K.B. The Development of Anaesthetic Apparatus. Blackwell
Patón, W.D.M. Unconventional anaesthetic molecules. In, Molecular Scientifíc Publications, Oxford, 1975.
Mechanisms in General Anaesthesia. (Millar, R.A., Halsey, M.J., and
C A P I T U L O 14
ANESTÉSICOS GENERALES
Bryan E. Marshall y David E. Longnecker
El estado de anestesia general consiste en la falta de percepción, inducida por fármacos, de

todas las sensaciones. Es posible lograr profundidades de anestesia apropiadas para la
ejecución de procedimientos quirúrgicos con gran variedad de fármacos, ya sea de manera
aislada o, con mayor frecuencia, en combinación. Los anestésicos generales se pueden ad-
ministrar por diversas vías, pero las preferidas son la intravenosa y la de inhalación, porque
facilitan la evaluación de la dosis que será eficaz, y el curso de acción del fármaco en el
tiempo. La aplicación de los principios de la farmacología al ejercicio de la anestesia re-
quiere, en primer lugar, la selección de los agentes apropiados para la situación clínica
específica. Esta elección depende de que se conozcan las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de los diversos fármacos, con consideración apropiada de las influen-
cias de lajisiopatología concurrente (p. ej., extremos de edad o medicaciones actuales). Los
anestésicos alteran en muchos casos la función orgánica, pero estas alteraciones no son
uniformes para todos ellos, de modo que estas acciones secundarias suelen tener una in-
fluencia importante en la elección del agente anestésico. En las páginas que siguen se ana-
lizan ambos aspectos con respecto a los anestésicos generales de uso frecuente. Se descri-
ben en detalle los anestésicos generales de inhalación, y se analizan los agentes intravenosos
descritos en otras partes de esta obra, en términos de su empleo para la anestesia. Los
agentes intravenosos son barbitúricos (véase cap. 17), opioides (Véase, cap 23), neurolépticos
y combinaciones de neurolépticos y opioides (Véase cap. 18), ketamina, propofoly agonistas
alfa2~adrenérgicos (véase cap. 10).
I. ANESTÉSICOS DE INHALACIÓN incluye en el cuadro 14-1 para brindar una exposición com-
pleta, y se comenta brevemente en la sección final de fár-
Un agente anestésico general de inhalación ideal se carac- macos en estudio. El compuesto inorgánico óxido nitroso
terizaría por: 1) inducción y recuperación rápidas y agra- (N 2 0) es un gas a la temperatura y la presión ambiente
dables, 2) cambios rápidos en la profundidad de la aneste- normales, en tanto que los otros cuatro agentes son líqui-
sia, 3) relajación adecuada del músculo estriado, 4) margen dos orgánicos volátiles (cuadro 14-1). Se pueden hacer
amplio de seguridad y, por último, 5) ausencia de efectos ciertas generalizaciones en cuanto a la potencia relativa y
tóxicos o de otras propiedades adversas en dosis norma- las propiedades resultantes de las características físicas y
les. Sin embargo, la disponibilidad de agentes intraveno- químicas de los anestésicos de inhalación (cap. 13).
sos de acción ultrabreve, de analgésicos opioides potentes
con acción también breve, y relajantes musculares especí- Potencia. Un patrón de comparación de la potencia de
ficos, ha reducido la necesidad de satisfacer las tres pri- los anestésicos generales es la concentración alveolar mí-
meras propiedades. Con los fármacos de inhalacióp, el nima (unidad MAC; cap. 13; Eger, 1974). Una dosis de 1
margen de seguridad se ha vuelto un problema menor, por MAC prevendrá los movimientos por reacción a la inci-
la posibilidad de administrar concentraciones más bajas sión quirúrgica en 50% de los sujetos; se requieren dosis
de estos agentes en combinación con complementos intra- que abarquen los límites aproximados de 0.5 a 2 MAC para
venosos de utilidad. Por tanto, la incidencia de efectos la anestesia adecuada en sujetos específicos. Una dosis
adversos es el factor principal del que depende en la ac- menor de 1 MAC puede ser también eficaz cuando se re-
tualidad lo aceptable que resulte un anestésico general. ducen las necesidades a causa de la enfermedad o de la
Los anestésicos de inhalación que se utilizan amplia- presencia de otros fármacos. La MAC con paciente des-
mente son óxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, pierto es la concentración a la cual se pierden las reaccio-
sevoflurano y desflurano. El sevoflurano se usa mucho en nes apropiadas a las órdenes, y se correlaciona también
clínica, en algunos países (sobre todo Japón), pero aún no con amnesia y pérdida de la percepción (Stoelting y col.,
se autoriza su aplicación general en Estados Unidos; se 1970). Las últimas propiedades son importantes cuando
328 ^''t fien II! f-'tit»wct>'< con íiccinn en el sistema nervioso central
( ¡tadro 14-1. Propiedades de los agentes anestésicos de inhalación
Presión Concentración Recuperados

MAC- de vapor, máxima de Coeficiente de partición a 37°C como
Agente MAC,* Despierto, f mmHg vapor, % a metabolitos,
anestésico % % a20°C 20°C Sangre: gas C 'e rebro :sa ngre %
Halotano 0.75 0.41 243 32 2.3 2.9 20.0
isoflurano 1.2 0.4 250 33 1.4 2.6 0.2
Enflurano 1.6 0.4 175 23 1.8 1.4 2.4
S evo flu rano 2.0 0.6 160 21 0.65 1.7 3.0
Desflurano 6.0 2.4 664 87 0.45 1.3 0.02
Oxido nitroso I05.0tf 60.0 Gas — 0.47 1.1 0.004
* La MAC es la concentración alveolar mínima.

t MAC-despierto es la concentración a la cual se pierden las reacciones apropiadas a las órdenes; se correlaciona con amnesia y pérdida del
conocimiento.
+t Un valor MAC mayor de 100% indica que se requerirían condiciones hiperbáricas para llegar a 1 MAC.
se cuenta con fármacos coadyuvantes que permiten admi- La mayor parte de lo que resta de este capítulo se rela-
nistrar concentraciones notablemente reducidas de los anes- ciona con las propiedades farmacológicas de los fármacos
tésicos de inhalación. Obsérvese que de la MAC derivan anestésicos. Sus influjos en pulmones, corazón y circula-
también otros valores para los diferentes estímulos, valo- ción, lo mismo que acciones menos manifiestas en otros
res que se identifican por un subíndice añadido a la sigla sistemas orgánicos, son efectos adversos que siempre
MAC (Zbinden y col., 1994). acompañan a la anestesia general; se requiere un conoci-
Los valores de MAC del cuadro 14-1 indican tanto el miento preciso de estas propiedades, para la asistencia se-
amplio margen de potencias relativas como las mayores gura del paciente. Aunque los anestésicos de inhalación
potencias de los agentes volátiles en comparación con el que se emplean en la actualidad son relativamente inertes
óxido nitroso. En el capítulo 13 se describen las técnicas y atóxicos, algunos tienden en mayor grado que otros a
para la vaporización y la administración de los anestési- metabolizarse. Ciertos productos metabólicos son la cau-
cos volátiles. En el cuadro 14-1 se mencionan las presio- sa de los efectos tóxicos a largo plazo que pueden sobre-
nes de saturación de vapor de los anestésicos volátiles; en venir después del empleo de estos agentes.
ese cuadro se indican también las concentraciones máxi-
mas del vapor anestésico que se pueden descargar a partir
de un vaporizador eficiente. HALOTANO
Inducción de la anestesia. Ninguno de los agentes se- Propiedades químicas y físicas. El halotano (FLUOTHANE) es
ñalados en el cuadro 14-1 tienen olor desagradable, y sólo el 2-bromo-2-cloro-l,l,l-trifluoroetano (fig. 14-1). Las mezclas
el desflurano es irritante para las vías respiratorias. La pro- de halotano con aire u oxígeno no son inflamables ni explosi-
fundidad de la anestesia que se puede lograr depende de la vas. En el cuadro !4-l se encuentran los coeficientes de parti-
ción y el valor de MAC del halotano.
potencia en relación con la cantidad máxima del agente
Con excepción de cromo, níquel y titanio, el halotano man-
que se puede vaporizar. Del cuadro 14-1 se deduce que,
cha o corroe la mayor parte de los metales. Este compuesto in-
con los agentes volátiles, es posible obtener concentracio- teractúa con el caucho y con algunos plásticos, pero no con el
nes bastante más altas que las que suelen requerirse. polietileno.
La rapidez con que se logra la inducción de la anestesia En teoría, la solubilidad del halotano en el caucho puede re-
guarda una relación inversa con la solubilidad del agente tardar la inducción y la recuperación de la anestesia, a causa de
en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de la captación y la descarga del anestésico desde los componentes
partición sangre:gas), que se relaciona con el coeficiente de este material del circuito de anestesia cuando se emplean téc-
de partición aceite:gas, como se explicó en el capítulo 13. nicas de flujo bajo.
Cuanto mayor sea el coeficiente de partición aceite:gas,
tanto mayor será la capacidad de los tejidos adiposos para
absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos. Propiedades farmacológicas
Cuanto más lento sea el equilibrio del anestésico con los
tejidos adiposos, tanto mayores serán los periodos de in- Características generales. Se pondrá mayor énfasis en
ducción de la anestesia y de eliminación después de inte- las propiedades generales y especiales del halotano que en
rrumpir ésta tras la administración prolongada. las de otros agentes volátiles, porque el halotano represen-
Capitulo ¡4 Ancs-n'-\icof gcncrali-t 329
F
•
Br
i
F F F presión arterial, que se deprime de manera progresiva, y
1 1 1
F-C-C-M H - c - c - o - c --H la reacción a la estimulación quirúrgica (p. ej., frecuencia
| i
F Cl
1
Cl
1
F
1
F
de pulso, presión arterial, movimientos o incluso desper-
tar). La concentración de anestésico que se requiere en la
Halotano Enflurano mezcla inspirada de gases para la inducción de la aneste-
sia debe reducirse de manera apropiada conforme se in-
F H F F H F crementa la concentración alveolar durante la conserva-
1 1 l 1 1 1
F-C-C-O-C-H
1 1 1
F- - C - C - O - C - H ción de la anestesia, para evitar el incremento progresivo
1 1 1 1 1 1
F Cl F F F F de la profundidad de la misma y la disminución de la pre-
sión arterial.
Isoflurano Desflurano
F
Circulación. La administración de halotano se caracte-
riza por una reducción de la presión arterial dependiente
F-C-F H
i | de la dosis (fig. 14-2). Sobreviene hipotensión a causa de
H-C-O-C-H 0
i i / \
F-C-F F N=N
i
F
Sevoflurano Oxido nitroso
Fig. ¡4-1. Estructuras de los agentes anestésicos generales volátiles.

100i
Obsérvese que todos ios agentes anestésicos generales volátiles, sal-
vo el óxido nitroso y e! halotano, son éteres, y que el flúor sustituye 90
de manera progresiva a los otros halógenos en el desarrollo de los
agentes halogenados. Todas las discrepancias estructurales se re- 80-
lacionan con diferencias importantes en las propiedades farmaco-
o 70 '
lógicas.
t
a
'a. 60
£ 50 •
ta el primero de una serie de fármacos que hoy tienen uso
generalizado, y es el patrón contra el cual se comparan los 40
demás. El halotano es un agente anestésico potente, con
propiedades que permiten una pérdida gradual pero bas-
tante rápida del conocimiento, la cual progresa hasta el
nivel anestésico. Sin embargo, para la inducción de la anes- 100-
tesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que 90.
acompañan a la administración intravenosa de tiopental;
el halotano se añade a continuación para conservar la anes- 80.
tesia durante el procedimiento quirúrgico. De las circuns- o 70'
tancias y las necesidades del procedimiento quirúrgico de- t
<D O Desflurano
penderá que se intube la tráquea, que se permita al paciente 'a 60 • Sevoflurano
A Enflurano
respirar de manera espontánea o que se ventile por medios Halotano -a \
50
manuales o mecánicos, y que se administren fármacos adi- • isoflurano
cionales, como relajantes musculares o analgésicos. o 40 J t | i
Después de su aparición en el campo de la anestesia en o 0 1 2
1956, la aceptación clínica del halotano se debió primor- o.
Concentración del anestésico (unidades MAC)
dialmcnte a su falta de inflamabilidad, la facilidad con que
permitía cambiar la profundidad de la anestesia, el desper- Fig. 14-2. Influencia de los anestésicos de inhalación en ¡a circula-
tar rápido (menos de una hora) cuando se interrumpe su ción general.
administración, y la incidencia relativamente baja de efec- Aunque todos los anestésicos generales inhalados reducen la pre-
tos tóxicos durante su empleo. Sin embargo, el margen de sión arterial general en función de la dosis (arriba), la gráfica de
seguridad del halotano no es amplio: se produce con faci- abajo indica que, en el caso de isoflurano y desflurano, el gasto car-
diaco se conserva bien y, por tanto, las causas de la hipotensión va-
lidad depresión circulatoria con reducción profunda de la rían según el agente. (Resultados obtenidos en sujetos humanos, ex-
presión arterial (Eger, 1970). cepto en el caso del sevoflurano, cuyos datos se obtuvieron en cerdos:
Los signos de mayor valor práctico para evaluar la pro- Bahlman et al., 1972; Cromwell et al., 1971; Eger et al., 1970;
fundidad de la anestesia lograda con el halotano son la Weiskopfetal., 1988.)
330 .S't'fi ; Í ( » / / / /•'urnhirns i mi m ¡ mil cu < ¡ W./CJ.'."' " I 7 I MW> ( aUral
dos efectos principales. En primer lugar, el miocardio se la secreción de adrenalina endógena, lo mismo que si la aneste-
deprime de manera directa y disminuye el gasto cardiaco sia es insuficiente o si se incrementa la tensión arterial de dióxi-
(fíg. 14-2); en segundo, se embota la taquicardia normal do de carbono sí la ventilación es deficiente. De otra manera, la
mediada por barorreceptores, por reacción a la hipoten- adrenalina administrada de manera exógena puede iniciar la arrit-
mia. Son poco probables las taquiarrítmias si, en presencia de
sión. En el caso del halotano y de otros agentes volátiles
anestesia con halotano, la ventilación es suficiente y el empleo
de uso frecuente, la anestesia no conlleva aumento de la
de adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones
actividad simpatícosuprarrenal, no aumentan las concen- de 1:100 000 o menos, y la dosis en adultos no excede de 0.1 mg
traciones de catecolaminas en la sangre (Perry y c o l , 1974), en 10 min o de 0.3 mg en una hora. Las arritmias causadas por
y es manifiesta la depresión cardiovascular. Sin embargo, halotano y adrenalina se pueden reducir mediante bloqueo de
a profundidades anestésicas clínicas el halotano no abóle los receptores «,-adrenérgicos miocárdicos (cap. 10), y pueden
la reacción simpatícosuprarrenal a la estimulación. La apli- incrementarse si se administra tiopental o ketamina.
cación de un estímulo apropiado, por ejemplo, aumento Aunque todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas
de la tensión de bióxido de carbono o estimulación quirúr- en pacientes con miocardio sano, quizá no suceda así en presen-
gica, puede producir u n a reacción simpática activa, con cia de cardiopatía, hipoxia, acidosis y anomalías electrolíticas.
incrementos de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y Control de los barorreceptores. Si bien las primeras investi-
las concentraciones de catecolaminas en el plasma. gaciones demostraron que el halotano reduce la descarga afe-
rente al "reajustar" los barorreceptores para que reaccionen a
nivel de un "punto de ajuste" más bajo, deprime la reacción
Corazón. Cuando se induce anestesia por inspiración de halo- vasomotora del tallo encefálico y reduce la emisión de impulsos
tano en las concentraciones que suelen ser necesarias para la simpáticos resultante, los cambios observados son pequeños.
anestesia quirúrgica (0,8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en Además, el halotano tiene poco efecto en la reacción de las neu-
una proporción de 20 a 50% a partir del nivel característico del ronas simpáticas preganglionares a la estimulación de los barorre-
estado de vigilia. Tanto el aumento de la concentración de halo- ceptores (Skovsted, 1969). Por tanto, se concluye que las accio-
tano como la reducción de la tensión arterial de bióxido de carnes predominantes del halotano se producen en los sitios efectores
bono (hiperventilación mecánica) intensifican la reducción del del corazón que regulan la frecuencia y la contractilidad car-
gasto cardiaco. diacas.
Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad Flujo sanguíneo hacia los órganos. El halotano influye en el
miocárdica (Sonntag y col., 1978). Sin embargo, después de dos flujo hacia cada uno de los órganos, por acciones tanto directas
a cinco horas de anestesia constante con halotano tienden a nor- como indirectas. Estas pueden consistir en interferencia con la
malizarse todos los cambios cardiovasculares (p. ej., hipoten- generación o la actividad de factores derivados del endotelio, en
sión, depresión del gasto cardiaco y bradicardia); esta reacción particular óxido nítrico (Greenblatt y col., 1992), que regulan el
se ha atribuido a la activación simpática con el paso del tiempo tono del músculo liso vascular (Johns, 1993). Puede incremen-
(Egery col., 1970). Los efectos inotrópicos negativos del halo- tar el flujo circulatorio cutáneo y cerebral conforme se dilatan
tano parecen deberse a reducción de la concentración del Ca2+ los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones re-
intracelular, que se requiere para activar a la actomiosina. nal y esplácnica pierden parte de su capacidad para autorregular
Frecuencia cardiaca. Esta disminuye durante la anestesia con el flujo, y la perfusión de estos tejidos disminuye si lo hace tam-
halotano. Se trata de un fenómeno reversible en parte por la atro- bién de manera excesiva la presión arterial. La circulación coro-
pina, y que se debe a reducción de la actividad simpática cardia- naria sigue reaccionando a las necesidades miocárdícas de oxí-
ca, con predominio vagal consecuente. Sin embargo, in vitro geno; ocurre vasodilatación en zonas mal ventiladas del pulmón,
puede observarse retardo de la descarga del nodo sinoauricular porque se inhibe la vasoconstricción pulmonar que aparece nor-
(SA), insensible a la atropina; al parecer, participan en este fe- malmente por reacción a la hipoxia.
nómeno reducción de la frecuencia de despolarización de fase 4 En un paciente determinado, el flujo sanguíneo hacia cada
y aumento del umbral de la generación de los potenciales de uno de estos órganos se puede ver influido por pH y tensión de
acción. Durante la anestesia con halotano en el ser humano, se bióxido de carbono, postura, temperatura, edad, enfermedad y
incrementa en mayor grado aún la actividad vagal al manipularse administración de otros fármacos. Por tanto, no es de extrañar
las vías respiratorias. No son frecuentes en estos momentos bra- que se hayan informado resultados conflictivos. Sin embargo,
dicardia sinusal, marcapaso errante o ritmos de la unión, pero si se acepta que, a pesar de las diferencias entre unos y otros órga-
los hay por lo general se trata de sucesos benignos. nos, la resistencia vascular periférica total cambia muy poco
Puede haber también taquiarrítmias en presencia de halotano. cuando sobreviene hipotensión a causa del halotano (Eger y col.,
Algunas son del tipo reentrante (cap. 35). Como el halotano vuel- 1970; Sonntag y col., 1978). La dilatación en un lecho orgánico
ve lenta la conducción de los impulsos, y probablemente incre- es superada por reducción del flujo sanguíneo hacia otro y, por
mente también los periodos refractarios en los tejidos de con- tanto, la vasodilatación periférica generalizada no es una causa
ducción, crea condiciones que propician la reentrada, que es un primaria de hipotensión.
bloqueo unidireccional con conducción retrógrada más lenta.
Además, el halotano puede incrementar el automatismo del
miocardio; intensifican este efecto los agonistas adrenérgicos, Respiración. Si se deja respirar de manera espontánea
lo que da por resultado impulsos propagados desde sitios ectó- al paciente anestesiado con halotano, será frecuente el au-
picos dentro de las aurículas o los ventrículos. La estimulación mento de la presión parcial de bióxido de carbono en la
durante la intervención quirúrgica puede generar un aumento de sangre arterial e indicará depresión ventilatoria (fig.
Capiluín 14 .liiL*tt's!i-<>.\ i'ctn'rak's 331
halotano son mediados, con toda probabilidad, de manera pre-

dominante en los sitios centrales de acción.
En el estado de vigilia, la reacción ventilatoria total al bióxi-
do de carbono se altera poco por desnervación de los quimiorre-
ceptores periféricos. Por tanto, a pesar de las pruebas de que el
halotano deprime la actividad del cuerpo carotídeo estimulado
por el bióxido de carbono, parece poco probable que este efecto
sea la causa de la depresión ventilatoria que se observa. La ven-
tilación incrementada por reacción a la hipoxemia arterial, me-
diada por los cuerpos carotídeos, queda abolida cuando se efec-
túa desnervación, y el halotano tiene el mismo efecto (tCnill y
Gelb, 1978). Cabe concluir que la suficiencia de la oxigenación
durante la anestesia no se puede valorar mediante observación
del intercambio ventilatorio. Sin embargo, el halotano deprime
la capacidad de reacción al bióxido de carbono incluso cuando
la sangre es hiperóxica.
Las consideraciones mencionadas hacen concluir que la de-
presión de la sensibilidad respiratoria al bióxido (dióxido) de
carbono inducida por el halotano es resultado de una acción cen-
tral de este agente sobre los propios centros respiratorios; se han
comprobado efectos inhibidores en las neuronas inspiratorias de
haz solitario (Tabatabai y col., 1987). Sin embargo, la sensibili-
dad global disminuida de la reacción ventilatoria al dióxido de
carbono es mayor que la depresión del impulso neural (Pavlin y
Hornbein, 1986).
Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficien-
Concentración del anestésico (unidades MAC) te de oxígeno desde el gas alveolar hacia la hemoglobina en el
eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio apropia-
Fig. 14-3. Efectos respiratorios de los anestésicos de inhalación. do entre la ventilación y la perfusión alveolares. Este equilibrio
Con la respiración espontánea, todos los anestésicos generales volá- se encuentra controlado por los efectos de la gravedad y por di-
tiles inhiben el volumen de la respiración por minuto en función de versos factores mecánicos estructurales; los cambios en el tono
la dosis (gráfica de abajo), lo que da por resultado aumento de la del músculo liso de las vías respiratorias bronquiales y de los
tensión arterial de bióxido de carbono (gráfica de arriba). Las dife- vasos pulmonares brindan ajustes finos a este respecto. Todos
rencias entre los agentes son de orden menor. (Datos de Doi et al., estos factores se pueden alterar durante la anestesia con halota-
1987; Lockhart et al., 1991; Munsony et al., 1966; Claverly et al., no. Por supuesto, la influencia de la gravedad difiere cuando el
1978; Fourcade et al, 1971.) paciente se encuentra en posición horizontal, en particular cuan-
do la ventilación se efectúa mediante presión positiva intermi-
tente. El halotano cambia los movimientos de la jaula torácica,
deprime la función diafragmática, altera el volumen pulmonar,
dilata al músculo liso bronquial que está en constricción (pro-
14-3); se incrementa también la diferencia entre la presión piedad de utilidad en los pacientes asmáticos), deprime al flujo
parcial de oxígeno del gas alveolar y la de la sangre arte- mucociliar e inhibe la constricción vascular pulmonar en pre-
rial, lo que origina un intercambio de gases menos eficien- sencia de hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o me-
te. De esta manera, el halotano influye tanto en el control nor grado en el intercambio de oxigeno, con pruebas de atelecta-
ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de sia en las regiones pulmonares más bajas y mayor trastorno del
oxígeno. Para compensar estos efectos, la ventilación se intercambio de oxígeno durante la anestesia general con agentes
asiste o controla en muchos casos mediante técnicas ma- de inhalación, a diferencia de los agentes inyectables (Marshall
nuales o mecánicas, y se incrementa la concentración del y col., 1995).
oxígeno inspirado.
Sistema nervioso. La actividad eléctrica de la corteza
Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las res- cerebral registrada mediante electroencefalograma (EEG)
piraciones son, de manera característica, rápidas y superficiales. frontooccipital manifiesta restitución progresiva de la ac-
Se reduce el volumen por minuto y se incrementa la tensión ar-
tividad rápida de bajo voltaje por ondas lentas de mayor
terial de bióxido de carbono desde 40 mm Hg hasta cerca de 50
mm Hg. El halotano produce una reducción de la reacción ven-
amplitud conforme se profundiza la anestesia con halota-
tilatoria al bióxido de carbono relacionada con la dosis (Knill y no (fig. 14-4). La estimulación quirúrgica puede revertir
Gelb, 1978). Aunque no están claros los efectos precisos del este patrón, y estas reacciones de excitación pueden acom-
anestésico en la función de los quimiorreceptores centrales y pañarse de recuerdo de los acontecimientos transoperato-
periféricos, los cambios de la reacción ventilatoria al bióxido de rios por los pacientes, como sucede cuando se tiene un
carbono y el patrón alterado de respiración producidos por el sueño.
.'32 Seecion II! Fármitvus ron acción en el sistemo nervioso centra'
Complejo
n 200-
150-
Rítmico i_
/LAfUWvJVTUJ" Supresión de la
/ ^ " ^ " V descarga (temprana)
<0 (O
>v Supresión de la
o Rápida^ Nv descarga (tardía)
t - «13 100- ^jHr— _^n r*-~. _ J\ .
o -o Alfa 1
O (0
, | _ Alta J
O C 50- \ Supresión
*^Mediax/ i s . 14-4. Actividad electroencefalográfica de la corte-
Q. Baja / za cerebral en reposo y en estado de vigilia, y a profun-
didades crecientes de anestesia general-
Ritmos í III IV V VI La línea negra representa ta actividad integrada que
en reposo Niveles de! EEG demuestra un cambio bimodal con la profundidad de
niciación de la anestesia la anestesia, en tanto que las líneas en azul representan
ejemplos de cambios específicos en el patrón de onda.
Incremento de la profundidad de la anestesiá- (Con autorización de Michenfelder, 1988.)
Como e\ flujo sanguíneo cerebral por \o general se in- pertermia maligna se caracteriza por incremento rápido
crementa durante la anestesia con halotano (véase antes), de la temperatura corporal y aumento masivo del consu-
aumenta la presión del líquido cefalorraquídeo, efecto remo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono;
ducido por la inhibición de la sintetasa del óxido nítrico hay peligro de muerte, a menos que se interrumpa la admi-
(McPherson y col., 1993). El halotano puede agravar, por nistración del agente anestésico y se inicie pronto el trata-
tanto, los trastornos en los que está alta la presión intracra- miento con dantroleno (véase en el cap. 9 una descripción
neal. Se reduce el consumo metabólico cerebral de oxíge^ de los defectos genéticos que contribuyen a la susceptibi-
no, y parece ser suficiente la descarga de este gas y sustratos lidad a la hipertermia maligna).
hacia el encéfalo, pero hay diferencias regionales nota' El halotano relaja el músculo liso uterino. Este efecto
bles (Eintrei y col., 1985). Después de varias horas de anes- tiene magnitud suficiente para permitir la manipulación
tesia con halotano, retornan a lo normal el flujo sanguíneo del feto (versión) durante el periodo prenatal. La inhi-
y el metabolismo cerebrales. bición de las contracciones uterinas naturales o inducidas
La recuperación de la función mental después de una por el halotano durante el parto puede prolongar el curso
anestesia breve con halotano tarda varias horas en lograr- de este último, lo mismo que incrementar la pérdida de
se, pero tal vez este fenómeno contribuya poco al trastorno sangre. Por tanto, pueden preferirse otros agentes u otras
más prolongado de las funciones psicológicas que se ha in- técnicas para el alivio del dolor obstétrico.
formado después de operaciones mayores. Durante la re-
cuperación son frecuentes los escalofríos, que representan Riñon.. El halotano produce reducciones del flujo san-
tanto una reacción a la pérdida de calor como una expre- guíneo renal y de la filtración glomerular dependientes de
sión de la recuperación neurológica (Hynson y col., 1993). la dosis; estos aspectos pueden encontrarse a un nivel de
40 a 50% de lo normal a 1 MAC (Mazze y col., 1993). La
Músculo. Para muchos procedimientos quirúrgicos es hidratación preoperatoria y la prevención de la hipoten-
conveniente o necesaria la relajación del músculo estria- sión pueden atenuar estos efectos. El halotano no interfiere
do. La anestesia con halotano produce cierta relajación por en gran medida con la autorregulación del flujo sanguí-
depresión central. Además, se incrementan la duración y neo renal, ni en el estado normotenso, con la distribución
la magnitud de la relajación muscular inducida por rela- del flujo entre la corteza y la médula renal. En condiciones
jantes no despolarizantes del músculo estriado, como tu- normales, la anestesia conlleva la producción de un volu-
bocurarina o pancuronio (cap. 9)- No se ha dilucidado el men pequeño de orina concentrada. Los cambios de
mecanismo de este efecto, pero parece deberse a un au- volumen urinario tal vez sean secundarios a las reacciones
mento de la sensibilidad de la placa terminal a la acción de circulatorias y a la filtración glomerular reducida. Los efec-
los agentes competitivos de bloqueo neuromusculat. tos renales de la anestesia con halotano se corrigen pronto,
En casos raros, la inducción de la anestesia con halota- y no hay pruebas de trastorno renal posoperatorio. En al-
no o cualquiera de los otros anestésicos de inhalación ha- gunos pacientes (por lo general ancianos) la retención de
logenados desencadena una reacción hipermetabólica no agua durante el periodo posoperatorio da por resultado
controlada en el músculo estriado de los pacientes suscep- hiponatremia, reducción de la osmolalidad plasmática y
tibles fOrding y col., 1991). El síndrome resultante de hi- confusión mental.
Capitulo ¡4 Ancsiisiccs LVÍJ.1',-'.'. v
333
Hígado y tubo digestivo. En comparación con los agen- Biotransformación. Entre 60 y 80% del halotano que se
tes más antiguos (p. ej., éter y ciclopropano), la incidencia absorbe se elimina sin cambios en el gas exhalado durante
y la duración de náusea y vómito durante el periodo poso- las primeras 24 h que siguen a su administración, y siguen
peratorio se reducen en gran medida con los anestésicos de exhalándose cantidades más pequeñas durante varios días
inhalación que se emplean en la actualidad. Tienen mayor o incluso semanas. De la fracción no exhalada, hasta 50%
influencia en la náusea y el vómito posoperatorios factores experimenta biotransformación, y la cantidad restante se
como edad, género, sitio y duración de la operación, estado elimina sin cambios por otras vías.
patológico y otras medicaciones que el agente de inhala- La causa de esta biotransformación es el sistema de fun-
ción específico seleccionado. Sin embargo, los anestésicos ción mixta de la oxidasa del citocromo P450 en el retículo
inyectables por lo general producen una incidencia incluso endoplásmico del hepatocito. Se retiran el cloro y, en me-
menor de náusea y vómito (Rabey y col., 1992). nor grado, el bromo, del halotano; como la energía enlaza-
Por acción del halotano se reduce el flujo sanguíneo da en C-F es casi el doble que en C-Br o C-Cl, es poco el
esplácnico, y con ello también el hepático, como conse- flúor que se retira. La orina contiene compuestos orgáni-
cuencia pasiva de la presión de perfusión reducida, pero cos del flúor, principalmente ácido trifluoroacético (Sakai
no hay pruebas de isquemia manifiesta. Sin embargo, se y Takaori, 1978). La exposición repetida a diversas sus-
deprimen las funciones celulares hepáticas, y el halotano tancias, entre ellas el halotano, puede dar por resultado
disminuye la capacidad de los sistemas enzimáticos mi- inducción de las enzimas microsómicas y, por tanto, se
crosómicos para metabolizar fármacos. El grado de esta plantea la posibilidad de que se incremente la desintegra-
depresión es semejante al de la producida por otros anes- ción metabólica.
tésicos de inhalación, y se corrige con rapidez cuando se En diversos estudios se ha sugerido que la exposición
interrumpe la administración de halotano. ocupacional a un ambiente que contiene halotano u otros
Hepatitis. La hepatitis que se produce durante el perio- agentes anestésicos durante un periodo prolongado puede
do posoperatorio se debe con mayor frecuencia a transmi- causar aumento de la incidencia de embarazos fallidos
sión del virus de la hepatitis (p. ej., en ía sangre transfun- (Vessey, 1978). Aunque no se han confirmado ni este fe-
dida), afección del hígado por procesos patológicos, o nómeno ni las sugerencias de teratogenicidad o carcino-
lesión por fármacos hepatotóxicos conocidos. Sin embar- genicidad del halotano, son relativamente simples las me-
go, un análisis retrospectivo de los expedientes de más de didas eficaces para reducir la contaminación ambiental, y
850 000 casos de administración de anestésicos sugirió una se han instituido en todos los sitios en los que se ejerce la
incidencia pequeña de necrosis hepática, en la cual no pa- anestesiología.
reció encontrarse presente ninguno de los factores causa-
les mencionados (Subcommittee on the National Halothane Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia
Study, 1966). general para las intervenciones quirúrgicas requiere pér-
De manera característica, entre dos y cinco días des- dida del conocimiento, analgesia, supresión de los reflejos
pués de la anestesia y la operación se desarrolla fiebre, viscerales y, en grado variable, relajación muscular; sólo
aunada a anorexia, náusea y vómito. En ocasiones aparece se obtiene por completo el primer aspecto cuando se ad-
una erupción, y el análisis de la sangre revela eosinofilia y ministra halotano. La analgesia suele tener que lograrse
anomalías bioquímicas características de la hepatitis. Pue- con el empleo de opioides (cap. 23) u óxido nitroso. Se
de haber progreso hasta insuficiencia hepática, y mueren incrementa la relajación muscular mediante fármacos re-
cerca de 50% de estos pacientes. La incidencia del síndro- lajantes específicos, y los reflejos viscerales se tratan con
me es baja, de aproximadamente 1:10 000 administracio- otros fármacos apropiados (p. ej., atropina para la bradi-
nes anestésicas en adultos, y mucho menor en niños. Como cardía o anestesia local para obnubilar las reacciones a la
el problema se observa con mayor frecuencia después de tracción visceral). Puede haber hipoxemia, hipotensión y
la administración repetida de halotano durante un periodo arritmias transitorias que por lo general requieren modifi-
breve, se utiliza el término hepatitis por halotano. La apa- cación de la técnica anestésica; la depresión respiratoria
rición impredecible de este síndrome es el motivo princi- suele necesitar ventilación complementaria. En ocasiones
pal de que haya disminuido el empleo de halotano para la sobreviene una necrosis hepática potencialmente mortal
anestesia en adultos (Elliott y col., 1993). después de la exposición al halotano.
La observación de que el halotano y los demás anestési- Ventajas y aplicaciones. El halotano no es inflamable, y
cos generales se metabolizan por lo menos en cierto gra- tiene potencia moderada; su coeficiente de partición sán-
do, ha ofrecido una posible base para la hepatitis por halota- grelas es relativamente bajo y, por tanto, no son prolon-
no (véase más adelante). Este metabolismo puede originar gadas la inducción y la recuperación de la anestesia. De
productos reactivos desde el punto de vista químico o todas maneras, con mayor frecuencia se inyecta tiopental
inmunógeno. El exceso de un producto tóxico de un meta- para inducir el sueño antes de administrar halotano. Este
bolito capaz de inducir una reacción inmunitaria puede ser anestésico es compatible con la cal sodada, y se puede uti-
el factor primario que ocasione hepatitis. lizar con oxígeno para brindar oxigenación máxima, o com-
334 Sección III Fármacos con acción en el sistema nerviosa central
binarse con otras mezclas de gases como óxido nitroso y la anestesia son los cambios en la presión arterial y la fre-
oxígeno. Aunque el halotano puede inducir hipotensión y cuencia del pulso, o los movimientos por reacción a la es-
se ha empleado para cohibir hemorragia en condiciones timulación quirúrgica.
cuidadosamente controladas, suele lograrse control de la
hipotensión con otros agentes. La relajación uterina puede Circulación. La presión arterial disminuye de manera
ser de utilidad durante la versión o la extracción del feto. progresiva conforme se incrementa la profundidad de la
Estado actual. El halotano disfrutó de gran populari- anestesia con enflurano, hasta llegar casi al mismo grado
dad durante cerca de 25 años, y se usó con seguridad para que el que se alcanza con el halotano (fíg. 14-2). Los efec-
todos los procedimientos quirúrgicos (Subcommittee on tos del agente en las reacciones barorreceptoras y la acti-
the National Halothane Study, 1966). Sin embargo, la mani- vidad simpática preganglionar son también semejantes; se
festación impredecible de hepatitis, la disponibilidad de reduce la actividad adrenérgica, y no se incrementa la con-
enflurano, isoflurano y desflurano, y la disponibilidad centración de catecolaminas circulantes.
de diversos agentes intravenosos, ha reducido en un grado
impresionante el uso de este agente en los últimos años. Los preparados de miocardio in vitro manifiestan depresión
reversible de la contractilidad dependiente de la dosis (Rusy y
Komai y col., 1987), de manera semejante a lo que ocurre con el
halotano en dosis equivalentes. En el animal intacto, Merin y
ENFLURANO colaboradores (1976) han demostrado que la depresión del tra-
bajo miocárdico es paralela a la disminución del consumo de
Propiedades químicas y físicas. El enflurano (ETHRANE) es el oxígeno por el corazón. No hay pruebas de hipoxia miocárdica.
2-cloro-l,l,2-trifluoroetil difluorometil éter (fíg. 14-1). Es un lí-
Los agentes anestésicos volátiles potentes tienen diversas di-
quido no inflamable transparente e incoloro de olor dulzón sua-
ferencias sutiles con respecto a sus efectos en el flujo sanguíneo
ve. Desde el punto de vista químico, es estable en extremo. No
hacia los órganos vitales. No suele ocurrir bradicardia durante la
ataca a los metales como aluminio, estaño, latón, hierro o cobre.
anestesia con enflurano; la frecuencia del pulso se conserva cons-
En el cuadro 14-1 se señalan las propiedades del enflurano. Es
tante. Tampoco disminuye el gasto cardiaco en el mismo grado
soluble en el caucho (coeficiente de partición = 74), y esta pro-
que con el halotano, al menos en concentraciones por debajo de
piedad puede prolongar la inducción y la recuperación de la anes-
1.5 MAC, y la disminución de la presión arterial se debe, en
tesia, como sucede en el caso del halotano.
parte, a la mayor vasodilatación periférica (fíg. 14-2). Por reac-
ción a la estimulación quirúrgica o a la hipercarbia puede corre-
girse la depresión cardiovascular, y presión arterial y gasto car-
Propiedades farmacológicas diaco vuelven hacia los niveles preanestésicos. La administración
de un bloqueador del canal del Ca3+ o de un antagonista /9-adre-
Características generales. Las propiedades físicas del nérgico exagera la hipotensión inducida por el enflurano; este
enflurano garantizan que la inducción y la salida de la anes- efecto se observa también con otros agentes anestésicos. Por
tesia y el ajuste de la profundidad anestésica durante la tanto, en muchos casos se reducen las dosis de anestésicos ge-
conservación puedan ser suaves y moderadamente rápi- nerales en pacientes que reciben estos fármacos.
dos. Las técnicas de administración son muy semejantes a Frecuencia cardiaca. Además de la ausencia de bradicardia
con el enflurano, se reduce también la tendencia a las arritmias.
las que se aplican con el halotano. La inducción de la anes-
El enflurano no interfiere con la conducción de impulsos en el
tesia hasta profundidades apropiadas para la operación se corazón en el mismo grado que lo hace el halotano, y el corazón
puede lograr en menos de 10 min cuando se inhala cerca no está tan sensibilizado a las catecolaminas en estos casos. La
de 4% de enflurano. Suele administrarse por vía intrave- hipercarbia o el empleo de adrenalina para la hemostasia o para
nosa un barbitúrico de acción breve para hacer que el pa- prolongar la acción de los agentes anestésicos locales rara vez
ciente pierda el conocimiento. Como sucede con cualquier promueven la aparición de arritmias cardiacas en pacientes que
agente de inhalación, la concentración alveolar se aproxi- reciben enflurano. Por tanto, puede utilizarse un poco más de
ma a la concentración inspirada con el paso del tiempo, y adrenalina con el enflurano que con el halotano.
esta última debe reducirse de manera progresiva. La anes-
tesia se conserva con concentraciones inspiradas de 1. 5 a Respiración. El enflurano incrementa la depresión res-
3% de enflurano. piratoria conforme lo hace su concentración (fig. 14-3). A
Hay estimulación leve de la salivación y las secreciones nivel de 1 MAC, la depresión de las reacciones tanto a la
traqueobronquiales, pero estos efectos no suelen producir hipoxia como a la hipercarbia es mayor que en el caso del
problemas. Se obnubilan pronto los reflejos laríngeo y fa- halotano (Hirshman y col., 1977). Curiosamente, a dife-
ríngeo, y rara vez se observa excitación durante la induc- rencia de 1© que ocurre con el halotano, la taquipnea es
ción. menos frecuente. Suele usarse ventilación asistida o con-
Las pupilas se conservan pequeñas, y no son relevantes trolada; de todas maneras, debe evitarse la hiperventila-
los movimientos oculares; se deprime la respiración, y suele ción para reducir la incidencia de actividad convulsiva
requerirse asistencia ventilatoria. Como sucede con el ha- (véase más adelante). Como sucede con todos los agentes
lotano, los signos de mayor utilidad de la profundidad de de inhalación, el intercambio de oxígeno puede volverse
Capitulo 14 íiiL'\ti'Mc<>\ î'iwnilt^ 335
menos eficiente durante la anestesia, y se administran con- mediante halotano; las reducciones se corrigen con rapi-
centraciones de oxígeno inspirado de 35% o mayores para dez cuando se interrumpe la administración del agente
evitar la hipoxemía, sobre todo en ancianos. El enflurano anestésico.
produce broncodilatación y suele inhibir la broncocons-
tricción. El fluoruro es un metabolito del enflurano (Mazze y col. 1977;
Sakai y Takaori, 1978); sin embargo, a pesar de las concentra-
Sistema nervioso. Muy al principio del uso clínico del ciones circulantes (hasta 20 \iM), que exceden en gran medida
enflurano se observó actividad muscular tonicoclónica en las obtenidas con el halotano, estas concentraciones no suelen
una proporción pequeña de los sujetos (Clark y Rosner, alcanzar el umbral de la toxicosis renal (> 40 uM). Incluso cuan-
1973). A continuación se demostró que puede aparecer un do hay insuficiencia renal en animales, las concentraciones plas-
patrón EEG característico cuando se administran concen- máticas de fluoruro disminuyen con rapidez después de inte-
rrumpir la administración de enflurano, probablemente por la
traciones más altas de enflurano, o cuando hay hipocarbia. entrada del anión en el hueso. Es probable que la anestesia con
Aparece un patrón de alto voltaje y frecuencia rápida (14 enflurano sea segura en pacientes con nefropatía, en tanto no
a 18 Hz) que progresa hasta complejos en espigas y cúpu- sean excesivas la profundidad y la duración de ésta.
las; éstos se alternan con periodos de silencio eléctrico o
de franca actividad convulsiva con movimientos motores.
Pueden observarse sacudidas o fasciculaciones de los Hígado y tubo digestivo. No se han informado efectos inusi-
músculos maxilares, faciales, cervicales o de las extremi- tados en el tubo digestivo. El flujo sanguíneo esplácnico se re-
duce en proporción con la presión de perfusión, pero no se tras-
dades. Las convulsiones tienen duración breve, desapare-
torna la provisión de oxígeno. Ocurren náusea y vómito durante
cen solas y se pueden prevenir si se evitan la anestesia el periodo posoperatorio en 3 a 15% de los pacientes.
profunda, la hiperventilación o ambas cosas. Esta acción Se han obtenido pruebas de trastorno hepático durante la anes-
excitadora del enflurano no se considera una preocupa- tesia quirúrgica con enflurano y después de la misma. Sin em-
ción especial, y el fármaco no parece agravar las convul- bargo, el trastorno posanestésico no se manifiesta en volunta-
siones en pacientes epilépticos. De todas maneras, lo me- rios, y los efectos hepáticos del enflurano se corrigen con rapidez.
jor es evitarlo en ellos. Se ha informado necrosis hepática relacionada con la adminis-
Los otros efectos del enflurano sobre el SNC son cuali- tración repetida de este anestésico, y deben seleccionarse otros
agentes si se sospecha sensibilidad por administración previa de
tativamente semejantes a los del halotano. Se reduce el este fármaco (véase antes).
consumo cerebral de oxígeno. A causa de la vasodilata-
ción, el flujo sanguíneo cerebral se incrementa cuando la
presión de perfusión se conserva constante y también au- Biotransformación. Cerca de 80% del enflurano que se
menta la presión intracraneal. Sin embargo, todos estos administra se puede recuperar sin cambios en el gas espi-
efectos son menos notables que con el halotano. rado. Del resto, una proporción de 2 a 10% se metaboliza
en el hígado (Carpenter y col., 1986). Esta cantidad es pe-
Músculo. La relajación del músculo estriado se incre- queña, porque la presencia de flúor y cloro, la ausencia de
menta con la profundidad de la anestesia, y es mayor que bromo y la incorporación de un enlace etéreo en la molé-
la producida por el halotano (Rupp y col., 1985). La rela- cula incrementan su estabilidad. Además, el coeficiente
jación puede ser suficiente para las operaciones abdomi- de partición aceite:gas es menor que el de otros anestési-
nales. Los relajantes musculares esqueléticos competiti- cos halogenados. Por este motivo, el enflurano deja el teji-
vos son más eficaces en presencia de enflurano, y la do graso con mayor rapidez durante el periodo posopera-
administración de pequeñas dosis de estos agentes permi- torio, y queda disponible para la degradación durante un
te periodos más ligeros de la anestesia. La actividad rela- tiempo relativamente breve. La biotransformación se pue-
jante muscular del enflurano se debe a sus acciones en el de incrementar si se inducen las enzimas hepáticas. Los
SNC a nivel de la membrana posináptica de la unión neu- productos metabólicos que se han identificado son ácido
romuscular; no corrige esta acción la neostigmina. Puede difluorometoxidifluoroacético y ion fluoruro. Ya antes se
haber también hipertermia maligna cuando se anestesian señaló la importancia del fluoruro circulante con respecto
individuos susceptibles con enflurano (véanse halotano, a la función renal.
antes, y cap. 9).
El enflurano relaja el músculo uterino, y puede ocurrir Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia
incremento de la pérdida de sangre durante el parto, la profunda con enflurano produce depresión respiratoria y
cesárea o el aborto terapéutico. circulatoria. Puede ocurrir actividad convulsiva cuando son
relativamente altas las concentraciones de enflurano, so-
Riñon. Las reducciones producidas en el flujo sanguí- bre todo en presencia de hipocarbia. Debe evitarse este
neo renal, la filtración glomerular y el volumen de orina agente en pacientes con anomalías del EEG o anteceden-
durante la anestesia con enflurano son semejantes a las tes de un trastorno convulsivo. La relajación uterina pro-
observadas con profundidades anestésicas equivalentes ducida por el enflurano constituye una contraindicación
336 \eeion ííi /•(irimiLds coi! na ion en el sistema nervioso c en I ral
relativa al uso de cantidades profundas de anestesia con Los signos clínicos mediante los cuales se juzga la pro-
este agente durante el trabajo de parto. fundidad de la anestesia consisten en disminución progre-
siva de la presión arterial y del volumen y la frecuencia
Ventajas, El enflurano permite efectuar ajustes rápidos y lige- respiratorios, lo mismo que en incremento de la frecuen-
ros de la profundidad de la anestesia, con pocos cambios en la cia cardiaca. Cuando se controla la ventilación, los cam-
frecuencia del pulso o de las respiraciones. Aunque se producen bios de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, y las
arritmias, escalofríos posoperatorios, náusea y vómito, lo hacen reacciones a la estimulación quirúrgica, serán los índices
en un grado mucho menor que el halotano o el metoxiflurano. más fidedignos. Las pupilas son pequeñas y reaccionan a
La relajación del músculo estriado suele ser suficiente para la
la luz, y no son una guía de utilidad sobre la profundidad
intervención quirúrgica, y las interacciones con los relajantes
musculares competitivos permiten la administración de dosis más de la anestesia con isoflurano. Sin embargo, se han creado
pequeñas de enflurano o de relajantes. SÍ se utiliza adrenalina diversas técnicas basadas en el análisis de la actividad eléc-
por vía parenteral con las mismas precauciones que se descri- trica del cerebro para ayudar a la estimación de la profun-
bieron para el halotano, serán incluso menos probables las arrit- didad de la anestesia con este agente (Levy, 1994).
mias que con este último agente.
Estado actual. El enflurano se introdujo en el ejercicio clínico Circulación. La presión arterial general disminuye pro-
general en 1973. Al principio se utilizó ante todo como sustituti- gresivamente al incrementarse la profundidad de la anes-
vo para evitar la administración repetida de halotano, pero en la tesia con isoflurano, como sucede con halotano y enflurano.
actualidad se ha difundido su uso en todos los casos en que se Sin embargo, a diferencia de estos dos últimos agentes,
desea un anestésico de inhalación para pacientes adultos; no lo
con el primero se conserva bien el gasto cardiaco (fig. 14-
emplean los anestesiólogos pediátricos como agente principal.
2), y la hipotensión que ocurre se debe a disminución de la
resistencia vascular, en particular con vasodilatación a ni-
vel de piel y músculo (Stevens y col., 1971). Aunque in
ISOFLURANO vitro se observan efectos inotrópicos negativos, son me-
nos manifiestos con isoflurano que con halotano, y se ve
Propiedades químicas y físicas. El isoflurano (FORANE) es el menos afectado el Ca2+ del miocito (Wheeler y col., 1954).
l-cloro-2,2,2-trifluoroetil difiuorometil éter (fig. 14-1). Las pro-
Los vasos coronarios se dilatan al máximo cuando se al-
piedades químicas y físicas del isoflurano son semejantes a las
de su isómero enflurano (cuadro 14-1). No es inflamable en pre- canzan cerca de 1.5 MAC de isoflurano. Se conserva el
sencia de aire u oxígeno. Su presión de vapor es alta, y la admi- flujo sanguíneo coronario a pesar de la disminución del
nistración de concentraciones seguras requiere de un vaporiza- consumo miocárdico de oxígeno, lo que sugiere que el iso-
dor de precisión. flurano puede tener un margen más amplio de seguridad
cardiovascular que el ofrecido por halotano o enflurano.
Sin embargo, en algunos pacientes que experimentan car-
Propiedades farmacológicas diopatía isquémica las regiones del miocardio con vasos
estrechados dependen de la sangre que les llega por las
Características generales. Las propiedades del isoflu- colaterales, y la dilatación de (os vasos coronarios norma-
rano permiten al administrarlo, una inducción de anestesia les por el isoflurano puede "secuestrar" sangre de estos
general, y recuperación, luego de esta última, uniformes y vasos colaterales y exacerbar la isquemia (Buffington y
rápidas. Tiene un coeficiente de solubilidad entre sangre col., 1988). Estos cambios se vuelven mínimos si se pre-
y gas más bajo que el enflurano; por tanto, debe transferir- vienen la hipotensión y la taquicardia.
se un volumen más pequeño del vapor anestésico para lo-
grar la misma tensión en la sangre (o en el cerebro). Por Frecuencia cardiaca. El isoflurano incrementa la frecuencia
tanto, se pueden generar cambios en la profundidad anes- cardiaca, pero no desencadena arritmias. Tampoco interfiere con
tésica con mayor rapidez con el isoflurano que con el la conducción auriculoventricular ni sensibiliza al corazón a las
enflurano. Se puede lograr la inducción de la anestesia en catecolaminas. Cuando se utiliza adrenalina para la hemostasia
menos de 10 min con una concentración inhalada de 3% local, se toleran bien tres veces las dosis de isoflurano que indu-
de isoflurano en oxígeno, concentración que por lo gene- cen arritmias cuando se administra halotano (Navarro y col.,
ral se reduce a un nivel de 1.5 a 2.5% para la conservación 1994).
de la anestesia. La inducción suele auxiliarse mediante
inyección de un barbitúrico de acción rápida (cap. 17). El Respiración. El isoflurano deprime de manera progre-
uso de otros fármacos adyuvantes, como opioides, óxido siva la respiración conforme se incrementa su concentra-
nitroso y relajantes musculares reduce la dosis requerida ción. Con una concentración de 1 MAC se incrementa
de este anestésico volátil para lograr las condiciones ópti- la tensión arterial de bióxido de carbono a cerca del mis-
mas para operar. Más adelante, en este mismo capítulo, se mo nivel que con el halotano (aproximadamente 50 iran
revisa la utilización reciente de agonistas cr-adrenérgicos Hg), pero se deprimen las reacciones ventilatorias al ex-
con esta misma finalidad. ceso de bióxido de carbono o a la hipoxia en cierto grado
Capitulo ¡4 Ancsrósicox i>i'/H'ralc^ 337
mayor que con los otros agentes volátiles (Hirshman y col., La actividad muscular relajante es resultado de acciones
1977). Con la respiración espontánea, la presión de la ven- en el SNC y la unión neuromuscular semejantes a las produ-
tilación se caracteriza por reducción del volumen de cidas por el enflurano; además, el incremento del flujo san-
ventilación pulmonar, con pocos cambios en la frecuencia guíneo muscular que caracteriza a la anestesia con isoflura-
respiratoria. La depresión respiratoria se exacerba cuando no apresura la descarga y la eliminación de los fármacos de
se administra premedicación con opioides; de manera ca- bloqueo neuromuscular. Como sucede con halotano y enflu-
racterística, se utiliza ventilación asistida o controlada para rano, puede haber hipertermia maligna durante la anestesia
evitar la hipercarbia excesiva. con isoflurano. Este fármaco relaja también al músculo
Contribuyen también a la ineficiencia del intercambio uterino, como sucede con los otros agentes, y no se reco-
de gases que se produce con todos los anestésicos voláti- mienda para procedimientos que dependen de una contrac-
les las reducciones de la adaptabilidad pulmonar y de la ción uterina adecuada para limitar la pérdida de sangre.
capacidad funcional residual, lo mismo que la inhibición
de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (Marshall y col., Riñon. La anestesia con isoflurano genera depresión del
1995). El isoflurano reduce el tono de ios bronquios cons- flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y la excre-
treñidos de una manera semejante a lo que ocurre con el ción de orina, como sucede con todos los anestésicos vo-
halotano. Hasta que se logran niveles adecuados de anes- látiles. Sin embargo, todos los cambios de la función renal
tesia, el isoflurano puede estimular los reflejos de las vías que se observan durante la anestesia se corrigen con rapi-
respiratorias, lo que da por resultado incremento de las dez durante la recuperación. La cantidad de fluoruro que
secreciones, tos y laringospasmo. El isoflurano tiene un se descarga por degradación metabólica del isoflurano es
efecto mayor que el enflurano y el halotano a este respec- pequeña, y no se observa lesión renal con exposiciones
to. La incidencia de estos efectos se reduce mucho con únicas o repetidas. Este agente no está contraindicado en
una medicación preanestésica adecuada, e inducción de la pacientes nefrópatas.
anestesia con tiopental u otro agente intravenoso, antes de
administrar el isoflurano. Hígado y tubo digestivo. La incidencia de náusea y vómito
después de la administración de isoflurano es semejante a la ob-
Sistema nervioso. El flujo sanguíneo cerebral se incre- servada con los demás anestésicos halogenados, y depende de
menta ligeramente durante la anestesia con isoflurano, en otros factores, que se mencionaron en el apartado sobre el halo-
tanto que el metabolismo cerebral se reduce en una pro- tano.
porción sóío un poco menor que con el halotano. La circu- E! flujo sanguíneo hacia hígado y tubo digestivo se altera poco
lación cerebral sigue reaccionando al bióxido de carbono, con niveles moderados de anestesia con isoflurano; el flujo ha-
cia estos órganos disminuye al aumentar la profundidad de la
y el flujo sanguíneo y el metabolismo cerebrales, así como
anestesia, conforme se reduce la presión arterial general. Las
la presión intracraneal, se reducen por efecto del isoflura- pruebas de la función hepática manifiestan cambios mínimos,
no y la hipocarbia (McPherson y col., 1989). Por este mo- que se corrigen al recuperarse el paciente de la anestesia. No se
tivo, se prefiere el isoflurano durante la neurocirugía ha informado de insuficiencia hepática después de la adminis-
(Messick y col., 1987); más aún, este anestésico puede tración de isoflurano. Aún se está acumulando experiencia con
brindar cierta protección contra la lesión hipoxémica o is- este agente, pero el grado limitado en que se metaboliza el iso-
quémica del cerebro (Newberg y Michenfelder, 1983). El flurano estimula la confianza de que ocurrirá hepatotoxicosis
EEG revela cambios progresivos al incrementarse la pro- con menor frecuencia que con halotano y enflurano.
fundidad de la anestesia (Clark y Rosner, 1973). A una
concentración de 1 MAC predominan las ondas lentas con Biotransformación. Sólo se metaboliza 0.2% del iso-
voltaje incrementado; este patrón disminuye hasta la su- flurano que entra en el cuerpo (Holaday y col., 1975); esta
presión de las descargas a 1.5 MAC, y hasta el silencio fracción es notablemente menor que en el caso del halota-
eléctrico a 2 MAC. A diferencia de su isómero enflurano, no o el enflurano. Las pequeñas cantidades de fluoruro y
no se observa actividad convulsiva con el isoflurano. ácido trifluoroacético que se generan como productos de
degradación del isoflurano son insuficientes para causar
Músculo. El isoflurano reduce la reacción del músculo lesión celular, lo que explica la falta de toxicidad renal o
estriado a la estimulación nerviosa sostenida, y fomenta hepática. El isoflurano no parece ser mutágeno, teratóge-
los efectos de bloqueo neuromuscular de los relajantes mus- no ni carcinógeno (Eger y col., 1978).
culares tanto no despolarizantes como despolarizantes. Es
más potente a este respecto que el halotano y, para la mis- Valoración. Desventajas y limitaciones. El isoflurano
ma profundidad de la anestesia, puede requerirse sólo la tiene un olor más acre que el halotano; se utilizan agentes
mitad de tubocurarina con isoflurano (o enflurano) para intravenosos complementarios para superar esta desven-
lograr relajación muscular satisfactoria. Este efecto es con- taja. La anestesia con isoflurano conlleva depresión respi-
veniente, puesto que reduce la necesidad de fármacos y ratoria e hipotensión progresivas. Puede ser un efecto in-
permite establecer niveles más superficiales de anestesia. deseable la relajación uterina.
338 Si'i'ción ¡!! Fármacos con aci-ión en el sistema nenióse central
Ventajas. La profundidad de la anestesia se puede ajus- sangre y tejidos garantizan que este agente se elimine con
tar con rapidez al utilizar isoflurano. Se conserva bien el rapidez en el gas exhalado. La recuperación es unas dos
gasto cardiaco, y se dilata la vasculatura sistémica (inclu- veces más rápida que con el isoflurano, y los pacientes
so las coronarias). Es poco frecuente la arritmia, y para la son capaces de reaccionar a las órdenes en plazo de cinco
hemostasia pueden aplicarse cantidades mayores de adre- a 10 min después de interrumpida la administración (Tsai
nalina, que en el caso del halotano. El isoflurano potencia y col., 1992).
la acción de los relajantes musculares y reduce la dosifi-
cación requerida de estos fármacos. Durante la anestesia Circulación. Los efectos circulatorios del desflurano son
con este agente es posible controlar el flujo sanguíneo ce- similares a los del isoflurano. La presión arterial disminu-
rebral y la presión intracraneal. Se metaboliza sólo en gra- ye de manera dependiente de la dosis, sobre todo por dis-
do mínimo, y no se ha informado toxicosis hepática o re- minución de la resistencia vascular general, en tanto que
nal con su uso. el gasto cardiaco se preserva hasta que se administran do-
Estado actual. El isoflurano empezó a usarse en clínica sis excesivas de este agente (fig. 14-2). La frecuencia car-
en 1981, y se ha convertido en el agente anestésico de inha- diaca tiende a incrementarse, sobre todo durante la induc-
lación más utilizado, por los motivos que ya se señalaron. ción o los incrementos repentinos en la concentración
administrada. Esto se puede acompañar de incremento de
la presión arterial general, relacionado con el aumento de
DESFLURANO las catecolaminas plasmáticas. Sin embargo, estos cam-
bios son transitorios y, como sucede con los otros éteres
Propiedades químicas y físicas. El desflurano (SUPRANE) es halogenados, el desflurano no predispone a las arritmias
el difluorometil l-fluoro-2,2,2-trifluoroetil éter (fig. 14-1). No ventriculares.
es inflamable, es estable en bióxido de carbono, es absorbente y La distribución del flujo sanguíneo general se trastorna
no corroe los metales. Carece de importancia clínica su solubili- de manera sutil durante la anestesia con desflurano. Se
dad en artículos de caucho y de plástico. El punto de ebullición
del desflurano es cercano al de la temperatura ambiente, y la preservan los flujos sanguíneos esplácnico, renal, cerebral
administración de concentraciones precisas se logra medíante y coronario en ausencia de hipotensión, en tanto que el
empleo de un vaporizador calentado especial para generar vapor flujo sanguíneo hepático puede reducirse. No se ha obser-
puro, que se diluye apropiadamente con otros gases (p. ej., oxí- vado dilatación vascular coronaria como causa de isque-
geno solo o combinado con óxido nitroso). mia, a consecuencia de "secuestro coronario", cuando se
administra desflurano en modelos animales, y la adminis-
tración de este agente no conlleva un pronóstico adverso
Propiedades farmacológicas en pacientes con arteriopatía coronaria.
Características generales. Aunque la sustitución del Respiración. La depresión ventilatoria es profunda con
cloro del isoflurano por el flúor del desflurano reduce la el desflurano; en pacientes que respiran de manera espon-
solubilidad de este agente en sangre a un nivel cercano al tánea se incrementa la tensión arterial de bióxido de car-
del óxido nitroso, su potencia, menor que la del isoflura- bono, y puede interrumpirse la ventilación a una concen-
no, es mucho mayor que la del óxido nitroso (véase más tración de 2 MAC. Estos y otros efectos del desflurano en
adelante). El resultado es una anestesia controlada con pre- la función respiratoria son semejantes a los que producen
cisión, que se inicia con rapidez y de la cual la recupera- otros anestésicos volátiles (fig. 14-3).
ción es rápida. Estas características son particularmente
convenientes para su utilización creciente en cirugía de Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resisten-
pacientes ambulatorios. cia vascular cerebral y el metabolismo del cerebro, y su
A concentraciones inhaladas superiores a 6%, la natu- administración trae consigo un aumento de la presión in-
raleza cáustica del desflurano puede producir irritación, tracraneal. Se conserva la autorregulación del flujo san-
con tos, contención del aliento o laringospasmo. Por tanto, guíneo cerebral, y el flujo sanguíneo sigue reaccionando a
la anestesia suele inducirse con un agente intravenoso, y los cambios de la concentración de bióxido de carbono.
se introduce a continuación el desflurano después de intubar Estos efectos del desflurano son semejantes a los de los
la tráquea para garantizar la permeabilidad de las vías res- otros agentes que se han descrito. Los cambios en el EEG
piratorias. Las propiedades del desflurano permiten esta- que produce el desflurano son semejantes a los que oca-
blecer con rapidez la anestesia. A diferencia de lo que ocu- siona el isoflurano, y no se observa una actividad de tipo
rre con halotano, isoflurano o enflurano, la concentración convulsivo.
alveolar (o sanguínea) de desflurano será 80% de la admi-
nistrada con el vaporizador después de sólo cinco minu- Músculo. Se logra relajación muscular suficiente con
tos. A la inversa, cuando se interrumpe la administración desflurano para permitir la intubación traqueal. El des-
de desflurano, los coeficientes de solubilidad pequeños en flurano intensifica la acción de los fármacos relajantes
Capitulo ¡4 Ancstv'.U-o*; gcui'nüuK 33<>
musculares a nivel de la unión neuromuscular. No se ha de interrumpir su administración. El sevoflurano es simi-

informado en seres humanos la ocurrencia de hipertermia lar al desflurano en estos aspectos, y en muchas de sus
maligna después de administrar este agente. propiedades farmacológicas (Kazama e Ikeda, 1988; Mo-
rita y col., 1994; Kikura e Ikeda, 1993). Tiene sobre el
Riñon. La falta de toxicidad renal es compatible con la desflurano las ventajas de ser menos irritante para las vías
degradación metabólica muy pequeña del desflurano in respiratorias en concentraciones que pasan de 1 MAC, y
vivo, y no se incrementa el contenido urinario de fluoruro. de no incrementar la frecuencia cardiaca. Sin embargo, ei
El desflurano no se considera contraindicado en pacientes sevoflurano experimenta una biodegradación por lo me-
con enfermedad renal. nos 100 veces mayor que el desflurano. Cerca de 3% del
sevoflurano administrado se puede recuperar en la forma
Hígado y tubo digestivo. El desflurano puede disminuir de productos metabólicos, primordial mente hexafluoro-
el flujo sanguíneo porta pero, como ya se mencionó, se isopropanol. Las concentraciones plasmáticas y urinarias
preservan los flujos tanto hepático como esplácnico. No de fluoruro se incrementan después de la administración
se ha atribuido al desflurano la aparición de insuficiencia de sevoflurano, pero sólo muy rara vez se relacionan con
hepática, y no está contraindicado en presencia de enfer- lesión hepática o renal. Se ha observado que el sevoflurano
medad hepática. se desintegra en sustancias que absorben bióxido de car-
bono que producen una olefina en concentraciones que
Biotransformación. La naturaleza química del desflu- causan nefrotoxicosis en la rata. No se sabe si se cumple
rano brinda estabilidad biológica, y sólo se puede recupe- esta toxicidad en el ser humano. No se ha aprobado el
rar en forma de productos metabólicos 0.02% de una dosis sevoflurano para uso general en Estados Unidos.
inhalada (por lo general en forma de fluoroacetato). La
biotransformación es de cerca de una décima parte la del
isoflurano. OXIDO NITROSO
Estado actual. A niveles profundos de anestesia con des- Propiedades químicas y físicas. El óxido nitroso (monóxido
flurano, la depresión circulatoria o respiratoria es seme- de dinitrógeno; N 2 0; fíg. 14-1) es un gas incoloro, sin olor o
jante a la producida por halotano, isoflurano y enflurano. sabor apreciables. Es el único gas inorgánico práctico para la
En comparación con estos agentes, el desflurano es más anestesia clínica. Se expende en cilindros de acero en forma de
irritante para las vías respiratorias. Sin embargo, la solubi- líquido incoloro a presión, y en equilibrio con su fase gaseosa.
lidad baja y la potencia suficiente del desflurano permiten Conforme sale del cilindro, cierta cantidad de óxido nitroso lí-
quido vuelve al estado gaseoso; por tanto, ¡a presión del tanque
un control más preciso de la concentración que se admi-
se conserva casi contante hasta que se ha evaporado todo el lí-
nistra y una recuperación subsecuente más rápida. El quido. El calor requerido para su vaporización se obtiene de las
enflurano se empezó a utilizar particularmente para pro- paredes del cilindro y del aire circundante y, en consecuencia, el
cedimientos en los que es conveniente la recuperación rá- tanque se enfria. El óxido nitroso es más pesado que el aire.
pida {p. ej., cirugía ambulatoria), pero se aprecian en ge- Aunque no es inflamable, propicia la combustión con tanta acti-
neral sus propiedades y está en estudio para aplicarlo con vidad como el oxígeno cuando se encuentra en concentración
mayor amplitud. apropiada con un anestésico inflamable.
El óxido nitroso tiene una solubilidad relativamente baja en
la sangre; la tasa de partición sangre.gas a 37°C es de 0.47. En
OTROS ANESTÉSICOS el cuadro 14-1 se señalan otras propiedades de este agente.
HALOGENADOS
De los diversos anestésicos generales que hoy se investi- Propiedades farmacológicas

gan, el más promisorio es el sevoflurano, que ya se utiliza
en algunas partes del mundo. Características generales. Desde que Colton adminis-
tró por primera vez óxido nitroso en 1844, este agente ha
pasado por periodos de mayor o menor popularidad. En la
Sevoflurano actualidad se emplea como coadyuvante durante muchos
procedimientos en los que se efectúa anestesia general.
El sevoflurano (fluorometil 2,2,2-trifluoro-l-[trifluoro- El óxido nitroso puede producir anestesia quirúrgica de
metil] etil éter) (fig. 14-1) es un agente no inflamable y no la manera esperada sólo cuando se da en condiciones
irritante con las propiedades que se señalan en el cuadro hiperbáricas. Paul Bert lo demostró, en 1879, al usar 85%
14-1. Sus solubilidades pequeñas en sangre y tejidos y sií de óxido nitroso en oxígeno a 1.2 atmósferas en una cá-
gran potencia permiten un control excelente de la profun- mara de presión. El valor MAC se acerca a 105%, pero es
didad de la anestesia y una recuperación rápida después considerable la variabilidad entre individuos. Ocurre anal-
340 Sección l¡¡ Fármacos con acción en el sistemo nervioso central
gesia equivalente a la producida por la morfina después de agente de inhalación potente, y también aumentan la con-
la inspiración de 20% de óxido nitroso; algunos pacientes centración alveolar de oxígeno, por lo que vuelven míni-
pierden el conocimiento cuando respiran 30% de óxido ma la hipoxia. Ocurre el proceso inverso cuando se inte-
nitroso en oxígeno, y la mayor parte lo harán con 80%. rrumpe la administración de óxido nitroso (cap. 13). Si la
El óxido nitroso se ha utilizado como anestésico único mezcla de gas se sustituye repentinamente con aire, el in-
en concentraciones inspiradas de hasta 80% e incluso ma- tercambio de óxido nitroso desde los tejidos y la sangre
yores. En tales condiciones resulta evidente el peligro de hacía el gas alveolar dará por resultado una disminución
hipoxia. Para evitar la lesión orgánica hipóxica y conser- sustancial transitoria de la tensión alveolar y, por tanto, de
var la anestesia satisfactoria en cualquier procedimiento la tensión arterial de oxígeno. Es lo que se ha denominado
que no sea de lo más breve, se requiere maniobrar dentro hipoxia por difusión, y puede ser causa de una hipoxemia
de un margen muy estrecho; por tanto, este método debe- posoperatoria, en particular cuando hay también depresión
ría descartarse. respiratoria después de una hiperventilación prolongada.
Otra técnica para la administración de óxido nitroso que La hipoxia por difusión tiene una duración limitada, y se
ha disfrutado de un éxitu considerable, consiste en la in- pueden evitar los efectos adversos mediante administra-
ducción del sueño mediante administración intravenosa de ción de oxígeno complementario durante el periodo tem-
tiopental, logro de la relajación de músculo esquelético prano de recuperación.
con agentes de bloqueo neuromuscular, e hiperventilación El óxido nitroso se intercambia con nitrógeno en todos
para reducir la tensión arterial de bióxido de carbono a los casos en que se administra una mezcla de gases que
cerca de 25 mm Hg. Se ha sugerido que la parálisis mus- contiene óxido nitroso a un paciente que ha estado respi-
cular total y la ausencia de impulso respiratorio obtenidas rando previamente aire. Como el coeficiente de partición
con estas maniobras incrementan la analgesia que ofrece sangre:gas en el caso del óxido nitroso es 34 veces el del
el óxido nitroso. Son excelentes las condiciones para in- nitrógeno, se cuenta con mucho más óxido nitroso para el
tervención quirúrgica, se deprimen al mínimo las funcio- intercambio. Así pues, cuando se administra óxido nitroso
nes orgánicas y la recuperación es rápida. Sin embargo, se los sacos de aire atrapado en el cuerpo se ampliarán con-
han publicado varios informes de que los pacientes recuer- forme el nitrógeno los deja y queda sustituido por cantida-
dan los acontecimientos producidos durante este tipo de des mayores de óxido nitroso. Estos sacos se pueden en-
"anestesia". Los sujetos están inmovilizados e incapaces contrar en un oído medio ocluido, un neumotorax, asas de
de comunicarse, y no puede garantizarse que hayan perdi- intestino, pulmón o quistes renales. Incluso es proclive a
do el conocimiento sin complementación apropiada con la expansión el gas que se encuentra dentro de la cavidad
agentes de inhalación potentes o fármacos intravenosos craneal después de haberse efectuado neumoencefalogra-
como opioides o benzodiazepinas. ma. Esto puede originar grandes incrementos en la pre-
£1 óxido nitroso se emplea como coadyuvante. En pre- sión y el volumen; por tanto, lo mejor es evitar el óxido
sencia de 70% de óxido nitroso en oxígeno se puede redu- nitroso en estas circunstancias.
cir la concentración de los agentes de inhalación potentes.
En estas circunstancias, las reducciones de los valores Circulación. El óxido nitroso suele emplearse como sólo
MAC van desde 0.75% hasta 0.29% en el caso del halota- uno de diversos agentes para la anestesia general. Los agen-
no, desde 1.68% hasta 0.6% en el del enflurano, y desde tes de inhalación potentes tienen efectos tan notables so-
1.15% hasta 0.5% en el del isoflurano. Las dosis más pe- bre el aparato cardiovascular que puede pasar con facili-
queñas de los agentes halogenados, combinadas con cier- dad inadvertida la influencia sutil del óxido nitroso sobre
ta cantidad de óxido nitroso, dan por resultado menor de- el mismo.
presión respiratoria y circulatoria y recuperación más
rápida. Complementación con otros anestésicos. Cuando se
La captación y la distribución del óxido nitroso están añade óxido nitroso a! halotano en concentraciones com-
influidas por vías relativamente exclusivas, a causa de sus binadas que no alteran la profundidad de la anestesia, las
propiedades físicas (Eger, 1974). El adulto normal que res- pupilas se dilatan y se incrementa la concentración de no-
pira 70% de óxido nitroso logrará un equilibrio de 90% en radrenalina circuíante. En estas condiciones, se incremen-
cerca de 15 min. Durante este tiempo se habrán absor- tan presión arterial, resistencia vascular periférica total y
bido cerca de 10 L de óxido nitroso desde el gas alveolar gasto cardiaco (Hornbein y col., 1969; Smith y col., 1970).
hacia el cuerpo. Este cambio de volumen es más de 10 Al incrementar la profundidad de la anestesia con halo-
veces el que ocurre durante la inhalación de 1% de halota- tano mediante la administración concurrente de óxido ni-
no. Esta gran captación del gas tiene dos efectos: el de troso se produce aumento del flujo sanguíneo cerebral y
segundo gas y el de concentración (cap. 13). Desde el punto disminución del flujo hacia los ríñones y las visceras es-
de vista clínico, los efectos de segundo gas y de concen- plácnicas, sin cambios importantes en la presión arterial
tración resultan útiles durante la inducción de la anestesia, (Syde y col., 1986). El óxido nitroso deprime la contracti-
puesto que incrementan la rapidez de la captación de un lidad miocárdica in vitro, pero incrementa la capacidad de
Capítulo 14 Anestésicos generales 341
reacción del músculo liso vascular a la adrenalina. El efecto leucocitos como de eritrocitos por la médula ósea. Estos
neto de la complementacion de halotano con óxido nitroso efectos no se producen dentro del tiempo requerido para
es una reducción sustancial en la cantidad de halotano que la intervención quirúrgica (Amess y col., 1978). La oxida-
se requiere para conservar la anestesia y, por tanto, menor ción del átomo de cobalto en la vitamina B12 por el óxido
hipotensión. nitroso puede causar también cambios megaloblásticos en
La complementacion de la anestesia a base de enflurano la médula ósea y neuropatía en animales de experimenta-
con 70% de óxido nitroso da por resultado reducción de la ción (cap. 53). Aunque se ha recurrido a la inhalación pro-
concentración de enflurano que se requiere y una activa- longada de óxido nitroso para tratar el dolor, su valor que-
ción similar, pero menos notable, sobre el sistema nervio- da limitado por estos efectos adversos. Desde el punto de
so simpático (Smith y col., 1978). Asimismo, cuando se vista práctico preocupa más el efecto de la exposición pro-
administra óxido nitroso con isoflurano son menores la longada a dosis bajas del gas, por parte del personal de la
depresión respiratoria y la hipotensión general que con la sala de operaciones. Como sucede con el halotano, hay
misma profundidad de anestesia lograda con isoflurano pocas pruebas definitivas de efectos adversos, aunque es
solo. Cuando se combina con opioides, el óxido nitroso perceptible una depresión leve del SNC en una concentra-
produce sólo depresión respiratoria ulterior. ción de 500 ppm. Sin embargo, con los procedimientos
simples para prevenir la contaminación, la atmósfera de la
Respiración. Los efectos del óxido nitroso sobre el im- sala de operaciones no debe contener más de 50 ppm de
pulso ventilatorio son por lo general pequeños. Se ha in- óxido nitroso. Se ha observado una neuropatía semejante
formado depresión leve o nula de la reacción al bióxido de a la causada por deficiencia de vitamina B12 en procedi-
carbono con 50% de óxido nitroso; sin embargo, cuando mientos de odontología en que se usa óxido nitroso como
se añade éste a otros agentes anestésicos es inequívoca la anestésico (Layzer, 1978).
depresión ulterior (Hornbein y col., 1969). La reacción a
la hipoxia se reduce cuando se administra 50% de óxido Biotransformación. El óxido nitroso se elimina con ra-
nitroso aisladamente (Yacoub y col., 1976). pidez en el gas espirado; muy poco se difunde a través de
Los cambios relativamente inespecíficos en la función la piel. No se han encontrado métodos precisos para eva-
respiratoria que pueden dar por resultado aumento de la luar en qué grado puede ocurrir la biotransformación.
diferencia entre la tensión alveolar y la arterial de oxígeno
durante la anestesia general, vuelven a poner de relieve la Valoración. Desventajas. El óxido nitroso es un agen-
importancia de incrementar la tensión del oxígeno inspi- te débil, sin actividad de relajación muscular. Los esfuer-
rado. Sin embargo, la medición continua de la saturación zos por lograr anestesia suficiente pueden ocasionar hi-
de hemoglobina con un oxímetro de pulso permite el con- poxia si se emplea óxido nitroso como agente único. Puede
trol individual de las concentraciones del gas con seguri- ocurrir también hipoxia posanestésica transitoria al exha-
dad. larse grandes volúmenes de este gas. Los sacos aéreos si-
tuados en los espacios cerrados pueden ampliarse en sitios
Efectos en otros órganos. El óxido nitroso no ejerce como abdomen, tórax e interior del cráneo.
efectos adversos en el SNC. El flujo sanguíneo cerebral se Ventajas. El óxido nitroso es un agente analgésico no in-
conserva reaccionando al bióxido de carbono, y prosigue flamable, no irritante y poderoso; la iniciación y la recu-
la autorregulación conforme cambia la presión de perfu- peración de sus efectos son muy rápidas, y presenta poca
sión en presencia de 70% de óxido nitroso (Woüman y o ninguna toxicidad en las aplicaciones clínicas ordina-
col., 1965). rias. Su aplicación principal es como complemento de otros
El músculo estriado no se relaja en presencia de 80% de agentes específicos, potentes o de ambos tipos, lo que per-
óxido nitroso, y el flujo sanguíneo hacia el músculo permite utilizar dosis más pequeñas de estos últimos, con un
manece sin cambios. A diferencia de lo que ocurre con los tiempo de recuperación más breve y menor probabilidad
anestésicos generales halogenados, es poco probable que de complicaciones.
el óxido nitroso desencadene hipertermia maligna. Estado actual. Como agente único, el óxido nitroso se
Hígado, ríñones y tubo digestivo no manifiestan efectos emplea de manera intermitente para producir analgesia en
notables tras la administración de óxido nitroso, a pesar de procedimientos dentales y durante la primera etapa del tra-
los cambios en el flujo sanguíneo que se describieron an- bajo de parto. En combinación con otros fármacos, se le
tes, y no hay pruebas de toxicidad. Ocurren náusea o vó- utiliza ampliamente en anestesia general.
mito después de la operación en cerca de 15% de los pa-
cientes.
La sintetasa de la metionina, enzima dependiente de la II. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
vitamina B,2, se inactiva después de la administración muy
prolongada de óxido nitroso, y la interferencia subsecuen- Las necesidades para la anestesia general y la cirugía pue-
te con la síntesis de DNA impide la producción tanto de den requerir la administración de diversos fármacos intra-
342 SCÍCIÓII III h'ármacDS con acción cu el sistema nervioso centra!
venosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis,

analgesia, relajación y control de las reacciones reflejas
viscerales. El empleo de fármacos intravenosos brinda fle-
xibilidad, y permite la administración de dosis más bajas
de los agentes de inhalación. Los fármacos de alta poten-
cia y reversibilidad rápida permiten un control más preci-
so del efecto requerido. Es importante señalar que las ta-
sas de eliminación de algunos de estos fármacos dependen
del proceso de distribución entre el plasma y otros com-
partimientos. Un fármaco que es de acción breve después
de una sola dosis de saturación puede tener una tasa mu-
cho más lenta de eliminación y acción prolongada des- 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
pués de administrarse durante varias horas (fig. 14-5; TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN
Hughes y col., 1992). (horas)
En esta sección se analizan las propiedades especiales
de barbitúricos, benzodiazepinas, opioides, agonistas a2-
Fig. 14-5. Efectos de la duración de la administración intravenosa
adrenérgicos y otros agentes que tienen utilidad en proce- en la tasa de eliminación de los anestésicos intravenosos.
dimientos quirúrgicos. Como se señala a continuación, en
La recuperación de los fármacos de "acción breve" se incrementa
otras partes de esta obra se ofrecen descripciones más de-
con lo que dura su administración, pero los cambios varían en grado
talladas de cada clase de fármaco y de sus aplicaciones en notable entre los agentes. La recuperación después de administrar
otras circunstancias. fentanil, por ejemplo, ya no es rápida después de dos horas o más de
administración, pero la recuperación rápida se preserva en los casos
de propofol y alfentanil. La vida media (semieliminación) es el tiem-
po requerido para que la concentración del fármaco en el comparti-
BARBITÚRICOS miento central disminuya a la mitad a partir del momento en que se
interrumpe la administración de la solución intravenosa. (Con auto-
Con la introducción del tiopental (PENTOTHAL) por Lundy, rización de Hughes et al., 1992.)
en 1935, pudo contarse con un barbitúrico de tiempo de
acción apropiado para las necesidades de la cirugía. Su
uso durante la anestesia general sigue excediendo al de
cualquier otro barbitúrico (cap. 17). Otros barbitúricos de se prolonga el tiempo de acción. Por tanto, cuando se ad-
acción ultrabreve son metohexitalsódico (BREVITAL SODIUM) ministra una cantidad total demasiado grande, la recupe-
y tiamilal sódico (SURITAL). ración puede requerir muchas horas (fig. 14-5).
El tiopental se metaboliza con lentitud en el hígado, aun-
que este factor no influye significativamente en la dura-
Propiedades farmacológicas ción de la anestesia, salvo cuando se administran dosis
excesivas. En el caso del metohexital, la degradación me-
Farmacocinética. Después de una dosis anestésica in- tabólica puede tener un poco más de importancia (Breimer,
travenosa única de tiopental sódico en solución isotónica 1977). Otros factores, como fijación del tiopental por las
al 2.5% en agua estéril, hay pérdida del conocimiento en proteínas plasmáticas, cambios en la fracción no ionizada
plazo de 10 a 20 s (tiempo requerido para que el fármaco del fármaco después de alteraciones del pH de la sangre o
circule desde el brazo hasta el cerebro). La profundidad cambios en la distribución del flujo sanguíneo, pueden in-
de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40 s, y, fluir también en la profundidad de la anestesia, el tiempo
a continuación, disminuir de manera progresiva hasta que de recuperación y el tiempo de acción del fármaco.
se recupere el conocimiento en plazo de 20 a 30 min. Esta
secuencia refleja los cambios en la concentración del tio- Acción anestésica general. En el capítulo 17 se estu-
pental en sus sitios de acción cerebrales, y es consecuen- dian los efectos de los barbitúricos en el SNC. No son par-
cia de la distribución inicial del fármaco por el cerebro, ticularmente característicos los signos de la anestesia; las
seguida de su redistribución subsecuente hacia otros teji- pupilas son de tamaño pequeño o normal, los globos ocu-
dos (la semidesintegración plasmática durante el periodo lares quedan fijos y por lo general orientados en sentido
de distribución es de cerca de tres minutos). Se estudia a central, disminuyen los reflejos palpebral y tendinosos, y
fondo esta propiedad en los capítulos 1 y 17. Al despertar, la respiración y la circulación se deprimen en cierto gra-
la concentración plasmática puede ser de 10% del valor do. Sin embargo, el tiopental y otros barbitúricos son
máximo. Cuando todos los tejidos contienen cantidades malos analgésicos, y pueden incluso incrementar la sensibi-
suficientes de tiopental, la redistribución no origina una lidad al dolor cuando se administran en cantidades in-
caída tan precipitada de la concentración en el plasma, y adecuadas. En estas circunstancias se manifiestan signos
Capitulo 14 Anestésicos generales 343
de reacción simpática, como taquicardia, pupilas dilata- cos. La presión intracraneal lo hace de manera notable, y
das, lagrimeo, sudación, taquipnea, aumento de la presión se recurre a este efecto en clínica durante la anestesia para
arterial y movimientos o vocalización por reacción al pro- operaciones neuroquirúrgicas, o en otras circunstancias en
cedimiento quirúrgico. que se esperan incrementos de la presión intracraneal
Respiración. A diferencia de lo que ocurre con algunos (Shapiro, 1975). Las dosis de tiopental suficientes para
analgésicos de inhalación, el tiopental no es irritante para producir EEG isoeléctrico protegen al cerebro durante la
las vías respiratorias; sin embargo, ocurren con cierta fre- isquemia, pero no si el EEG se ha vuelto isoeléctrico de
cuencia tos, laringospasmo e incluso broncospasmo. No antemano a causa de paro cardiaco o traumatismo cráneo-
se han podido dilucidar las bases de estas reacciones; des- encefálico.
aparecen conforme se establece un plano más profundo de Otros órganos. La relajación del músculo estriado es
anestesia. La presencia de saliva, la inserción de una cánula transitoria, y ocurre sólo al principio de la anestesia. El
respiratoria o la obstrucción parcial por tejidos blandos tiopental tiene poco efecto en las contracciones uterinas,
puede desencadenar una o todas estas reacciones. Las do- pero cruza la placenta y deprime al feto. Se deprimen las
sis moderadas de tiopental no deprimen estos reflejos de funciones de hígado y riñon sólo con grandes dosis del
las vías respiratorias. agente, y de todas maneras sólo en forma transitoria.
En relación con la dosis, el tiopental produce una de-
presión de la función respiratoria que puede ser profunda. Aplicación en la anestesia* El tiopental sódico se admi-
Tanto la reacción al bióxido de carbono como la reacción nistra por vía intravenosa. Se puede dar en una sola dosis,
a la hipoxia se reducen o incluso se abolen después de su o bien por goteo intermitente o en solución de flujo conti-
administración (Hirshman y col., 1975). Después de una nuo. La administración continua incrementa la probabili-
dosis suficiente de tiopental para producir sueño, dismi- dad de sobredosificación, con periodo de recuperación
nuye el volumen de ventilación pulmonar y, a pesar del subsecuente prolongado. Para las inyecciones únicas o in-
incremento pequeño en la frecuencia respiratoria, se redu- termitentes de tiopental sódico, la concentración emplea-
ce también el volumen por minuto; asimismo, puede dis- da no debe exceder de 2.5% en solución acuosa. Las in-
minuir la capacidad funcional residual, sobre todo si ocu- yecciones se administran con mayor seguridad en la válvula
rre tos (Marshall y col., 1955); por último, se incrementa lateral de un sistema de administración intravenosa de so-
en grado leve la tensión arterial de bióxido de carbono. lución salina o de solución glucosada al 5% en agua.
Las dosis mayores de tiopental producen cambios más pro- Si se inyectan concentraciones mayores de 2.5% en un
fundos, y la respiración se conserva sólo con los movi- sitio extravascular, el dolor puede ser intenso y habrá peli-
mientos del diafragma. Las manipulaciones quirúrgicas gro de necrosis tisular. Preocupan aún más los resultados
constituyen un estímulo para la respiración y, dentro de de la inyección intraarterial inadvertida de soluciones con-
ciertos límites, pueden superar la depresión respiratoria. centradas de tiopental. El endotelio arterial y las capas más
Circulación. Después de la administración de una dosis profundas de las arterias se lesionan de inmediato y sobre-
anestésica de tiopental a un adulto normal, la presión arte- viene endarteritis, a menudo con trombosis exacerbada por
rial disminuye sólo de manera transitoria y, a continua- el espasmo arteriolar subsecuente. El resultado puede ser
ción, se normaliza. El gasto cardiaco suele disminuir en isquemia vascular, e incluso gangrena. Como la lesión de
cierto grado, pero la resistencia vascular periférica se con- la pared arterial es instantánea, la finalidad del tratamien-
serva sin cambios Q se incrementa. Disminuye también el to será reducir la reacción y, por tanto, limitar el tamaño
flujo sanguíneo hacia piel y cerebro, pero el de otros órga- de la lesión. Si la aguja de venoclisis está aún colocada,
nos se conserva básicamente normal. servirá la administración de 5 a 10 mí de solución de pro-
En caso de hemorragia u otra forma de hipovolemia, caína al 1% para reducir el dolor y el espasmo arterial. La
inestabilidad circulatoria, sepsis, toxemia o choque, la ad- heparina puede inhibir la trombosis (cap. 54), y el bloqueo
ministración de una dosis "normal" de tiopental puede regional de los nervios simpáticos inducirá también dila-
ocasionar hipotensión, colapso circulatorio y paro cardia- tación arterial. No se han informado secuelas permanen-
co. El tiopental y cualquier otro agente anestésico general tes y graves después de la inyección intraarterial de solu-
deben emplearse con extrema precaución en pacientes que ciones al 2,5% de tiopental, ni se producen con soluciones
experimentan estos trastornos. al 1% de metohexital
El sistema barorreceptor parece no verse afectado por
el tiopental, pero la actividad nerviosa simpática se redu- Para la inducción de la anestesia en un paciente adulto, el
ce. No se incrementan las concentraciones plasmáticas de procedimiento ordinario consiste en inyectar una dosis de prue-
catecolaminas, y el corazón no se sensibiliza a la adrenali- ba de 50 mg a velocidad moderada, observar la reacción y, de
na. Son poco frecuentes las arritmias, salvo en presencia manera subsecuente, administrar una dosis adicional de 100 a
de hipercarbia o de hipoxemia arterial 200 mg durante 20 segundos. En el individuo musculoso y ro-
Flujo sanguíneo cerebral y metabolismo cerebral se re- busto pueden requerirse hasta 500 mg para inducir la anestesia
ducen cuando se administran tiopental y otros barbitúri- general. Si la dosis se aplica con demasiada lentitud, cabe la
344 Sección ¡II Fármacos con acción cu el \r\rcwa íurvinuí cciUnii
posibilidad de que sobrevenga una etapa de excitación. Estos el metohexital producen una incidencia más alta de activi-
movimientos excitadores son más frecuentes con el metohexi- dad motora durante la inducción de la anestesia-
tal. A la inversa, si se inyecta con demasiada rapidez una canti- La presencia de porfiria variada (sudafricana) o de por-
dad grande del fármaco, puede sobrevenir anestesia profunda, firia intermitente aguda constituye una contraindicación
con apnea e hipotensión. La reacción ordinaria después de una
absoluta para el uso de barbitúricos. En estas dos formas
dosis elegida y administrada de manera correcta consiste en que
el individuo experimenta un sabor ligero a ajo» seguido de bos- el tiopental y otros barbitúricos pueden precipitar una
tezo interrumpido y, a continuación, sueño de aparición unifor- desmielinización generalizada de los nervios periféricos y
me y rápida. Ocurre un periodo inicial y transitorio de relaja- craneales, y lesiones diseminadas por todo el SNC, lo que
ción, que puede ser apropiado para procedimientos muy breves, culmina en dolor, debilidad y parálisis que puede poner en
como corregir una luxación, y las vías respiratorias pueden alte- peligro la vida. Otros tipos de porfiria no contraindican el
rarse por la plegadura hacia adentro de los tejidos blandos alre- uso de barbitúricos; éste ha sido un motivo de confusio-
dedor de la lengua y la faringe. nes.
Después de la inducción de la anestesia, podrán administrar- Ventajas. Las ventajas sobresalientes del tiopental son
se los fármacos para conservarla. Con mayor frecuencia serán inducción rápida y placentera de la anestesia y recupera-
un agente de inhalación (con óxido nitroso o sin éste), analgési- ción pronta, con poca excitación o vómito subsecuentes.
cos opioides o relajantes musculares. Para periodos breves que
Tras el uso de metohexital la recuperación del conocimiento
no son especialmente dolorosos, son satisfactorias las dosis in-
termitentes de tiopental combinadas con óxido nitroso, en parti- es incluso más rápida. Estos fármacos pueden emplearse
cular si se administró un analgésico de manera preoperatoria, para inducir anestesia antes de administrar otro agente, o
Por lo general no deberá excederse de una dosis total de 1 g de por sí solos para brindar anestesia en caso de procedimien-
tiopental si se desea evitar la recuperación prolongada. Cuanto tos breves que se acompañan de poco dolor. Los barbitúri-
mayor sea la dosis inicial de tiopental requerida, mayores debe- cos resultan útiles para promover el sueño ligero durante
rán ser las dosis complementarias, incluso en pacientes de igual la anestesia local y regional, y para tranquilizar la excita-
talla. Los sujetos que requieren una gran dosis inicial de tiopen- ción o controlar las convulsiones.
tal despertarán a pesar de concentraciones plasmáticas que pro- Estado actual Los barbitúricos de acción ultrabreve tie-
ducirían sueño en condiciones normales. Aunque no está clara
nen un sitio importante en el campo de la anestesiología.
la naturaleza de esta tolerancia aguda, es importante por sus efec-
tos en la dosificación total del fármaco que se requiere para in- El tiopental sódico sigue siendo el patrón de comparación.
ducir y conservar la anestesia. El tiamilal es muy semejante; el metohexital es más po-
tente, y tiene un efecto un tanto más breve. Con mayor
La recuperación después de administrar tiopental debe carac-
frecuencia la anestesia general se inicia con una inyección
terizarse por un despertar rápido y uniforme hasta el estado total
de conocimiento. Sin embargo, si hay dolor posoperatorio puede tiopental para inducir el sueño antes de administrar los
de ponerse de manifiesto inquietud, y deberán administrarse agentes que se requieren para conservar la anestesia du-
analgésicos (el efecto antianalgésico del tiopental en concentra- rante el procedimiento quirúrgico.
ciones circulantes bajas puede ser parcialmente causa de esta
reacción). Con frecuencia sobrevienen escalofríos después de la
operación, al generarse calor para restaurar la temperatura cor- BENZODIAZEPINAS
poral que ha disminuido durante la anestesia y el procedimiento
quirúrgico. Hay casos de hipotensión postural, y los pacientes Las benzodiazepinas se introdujeron por primera vez en
no deben moverse con demasiada precipitación, medicina para el tratamiento de la ansiedad, y se han sin-
tetizado hasta ahora un gran número de estos compuestos
con propiedades sedantes, contra la ansiedad, anticonvul-
Valoración. Desventajas. La mayor parte de las com-
sivas y relajantes musculares (caps. 17 y 18), Pueden pro-
plicaciones que conlleva el uso del tiopental son menores,
ducirse hipnosis y pérdida del conocimiento con grandes
y se pueden evitar o volver mínimas mediante el uso sen-
dosis de benzodiazepinas, y se han empleado con ampli-
sato del fármaco. Deben ser raras las inyecciones extra-
tud diazepam (VALIUM), lorazepam (ATIVAN) y midazolam
venosas o intraarteriales y, si se utilizan concentraciones
(VERSEO) para la medicación preanestésíca y para comple-
que no pasen de 2.5%, será poco probable que produzcan
mentar o inducir y conservar la anestesia,
lesión grave. Tos, laringospasmo y broncospasmo pueden
ser graves en ciertos pacientes, como los que experimen-
tan aumento de la presión arterial, lesiones penetrantes del Propiedades farmacológicas
ojo, infecciones faríngeas, aneurismas inestables o asma.
En cada uno de estos casos, deberá garantizarse una anes- Se habla del diazepam como prototipo, y se comparan sus
tesia adecuada antes de estimular las vías respiratorias. propiedades con las del lorazepam y las de midazolam
Hay peligro de sobredosifícación si no se estiman de cuando se considera apropiado,
manera correcta las necesidades específicas de cada pa-
ciente. No se cuenta con un agente eficaz para antagonizar Farmacocinética. Después de una inyección intraveno-
las acciones de los barbitúricos. Tanto el hexobarbital como sa de 0.1 a 1 mg/kg de diazepam, el fármaco se distribuye
Captiuin 14 Anestesíeos generales 345
con rapidez hacia el cerebro pero, a diferencia del tiopen- Otros órganos. El diazepam no produce ni emesis ni la pre-
tal, tarda varios minutos en iniciarse la somnolencia. La viene, y tiene pocos efectos en las funciones renal, hepática o
concentración en el plasma disminuye con rapidez a causa reproductiva. Aunque el fármaco induce una relajación del
de la redistribución, con un tiempo medio inicial de 10 a músculo espástico que es mediada por el sistema nervioso cen-
tral, carece de efecto en la unión neuromuscular y no intensifica
15 min; sin embargo, en muchos casos vuelve la somno-
ni antagoniza las acciones de los relajantes musculares específi-
lencia con una concentración incrementada de diazepam cos. El diazepam atraviesa la placenta con facilidad, y puede
en el plasma después de seis a ocho horas. Este efecto se deprimir al feto.
debe, probablemente, a la absorción desde el tubo digesti-
vo después de la excreción por la bilis. La iniciación de la Aplicación en anestesia. Las benzodiazepinas resultan útiles
somnolencia es ligeramente menos rápida después de ad- como agentes únicos para procedimientos que no requieren anal-
ministrar lorazepam, y un poco más rápida en el caso del gesia, como endoscopia, cardioversión, cateterismo cardiaco y
midazolam; el tiempo medio de redistribución de lorazepam diversos procedimientos diagnósticos. Se puede dar diazepam
es más del doble que el del diazepam. El midazolam y su (5 a 10 mg) por vías oral, intramuscular o intravenosa, como
metabolito activo a-hidroximidazolam se eliminan con vi- medicación preanestésica, cerca de una hora antes que el pa-
das medias de cerca de tres horas. En el capítulo 17 y el ciente sea trasladado a la sala de operaciones. Las vías preferi-
bles de administración son oral o intravenosa. El diazepam es
apéndice II se ofrece información farmacocinética adicio-
irritante, y puede resultar doloroso si se inyecta por vía intra-
nal sobre estos agentes. muscular; además, ciertos datos sugieren que las inyecciones
intramusculares producen biodisponibilidad variable.
Acción anestésica general. Sistema nervioso central. Para la inducción de anestesia, las benzodiazepinas se dan
En las dosis para complementar o inducir la anestesia, las por vía intravenosa. A fin de evitar la sensación quemante y re-
benzodiazepinas producen sedación, reducción de la an- ducir el riesgo de trombosis venosa, la solución de diazepam
siedad y amnesia en 50% o más de los pacientes. La debe inyectarse con lentitud en la rama lateral de un sistema de
amnesia puede durar hasta seis horas y es, de manera ca- administración intravenosa que esté funcionando. Es importan-
te que la aplicación no sea tan rápida, para evitar el suministro
racterística, anterógrada, con poco o ningún efecto retró-
de una dosis excesiva durante el periodo de retraso del inicio de
grado. La depresión del SNC inducida por las benzo- acción. Una dosis de 0.6 mg/kg de diazepam administrada a un
diazepinas se anula con el antagonista específico de éstas adulto suele dar por resultado una sucesión de somnolencia,
llamado flumazenil (ROMAZICON), disponible ahora para uso amnesia y, por último, pérdida del conocimiento. La administra-
general (White y col., 1989; cap. 17). ción de midazolam o lorazepam es semejante, pero requiere en-
tre una tercera parte y la mitad de la dosis necesaria de diaze-
Circulación y respiración. Por sí mismas, las benzodiazepi- pam, y ambos fármacos son menos irritantes para las venas.
nas producen sólo depresión moderada de la circulación y la Una utilidad especial de las benzodiazepinas es el control y
respiración. Las grandes dosis pueden causar una disminución la prevención de las convulsiones inducidas por los anestésicos
de 15 a 20% de la presión arterial general y de la resistencia locales durante las técnicas regionales. Las benzodiazepinas
vascular. Los cambios en la frecuencia cardiaca varían entre dis- suelen usarse también como parte de una técnica de anestesia
minución leve e incremento moderado. Si ocurre taquicardia, equilibrada, en combinación con tiopental (para inducción rápi-
servirá para compensar una disminución pequeña del volumen da), con relajantes musculares, analgésicos y, a menudo, con un
por contracción y, con ello, limitar una tendencia modesta a la agente anestésico de inhalación. Esta técnica tiene la ventaja de
reducción del gasto cardiaco. La estabilidad del aparato cardio- requerir dosis reducidas de cada fármaco, a la vez que se logra
vascular favorece el empleo de estos fármacos para producir anes- un control más rápido y preciso de los efectos adversos.
tesia en pacientes con trastornos cardiacos, en particular para
los procedimientos diagnósticos (Samuelson y col., 1981), Las Estado actual. Las benzodiazepinas resultan útiles por su con-
benzodiazepinas no son agentes analgésicos, ni producen un tribución a la medicación preanestésica y a la inducción y a la
estado de anestesia quirúrgica cuando se utilizan solas. Por tan- conservación de la anestesia. Se dispone de midazolam como
to, es necesario combinar diversos fármacos para lograr niveles sal hidrosoluble, y su inyección no es dolorosa ni irritante. Más
quirúrgicos de anestesia con equilibrio de sedación, analgesia, aún, su acción se inicia más pronto que la del diazepam; ade-
amnesia y relajación, y libertad de la estimulación refleja. Cuando más, se prefiere para la inducción y la conservación de la anes-
se administran opioides de manera concurrente con benzodia- tesia. El lorazepam es útil cuando se desea en particular amnesia
zepinas, la combinación puede causar depresión cardiovascular anterógrada.
grave, al parecer por una acción simpaticolítica. Se aplican las
mismas consideraciones a los efectos respiratorios de las benzo-
diazepinas, que son mínimos por sí mismos pero que, en combi- ETOMIDATO
nación con los efectos de opioides, pueden causar una depresión
grave y prolongada de la reacción respiratoria a la hipoxia y al El etomidato (AMIDATE) es un agente hipnótico no barbitú-
bióxido de carbono (Gross y col., 1983). Puede haber apnea tran- rico potente y de acción ultrabreve, que no tiene propieda-
sitoria después de la inyección rápida de diazepam y, por tanto,
des analgésicas.
deberán tenerse de inmediato a la mano medios para brindar
apoyo a la respiración.
La inyección intravenosa de 0.3 mg/kg de etomidato a
un paciente adulto le inducirá sueño de unos cinco mínu-
346 S"i caon III l-'ármacos con acción en el sistema nervioso centra!
tos de duración. No suele ocurrir depresión cardiovascu- vención; también puede ocurrir el recuerdo posoperatorio de los
lar ni respiratoria, aunque en ocasiones sobrevienen hipo- acontecimientos como un sueño aterrorizante o como psicosis.
tensión y retención de bióxido de carbono. Son frecuentes EX fentanil (SUBLIMAZE) es 50 a 100 veces más potente que la
los movimientos musculares involuntarios, y requieren la morfina. Cuando se dan con lentitud grandes dosis intravenosas
administración de otros fármacos, como diazepam. La inde fentanil (50 a 100 ug/kg), se induce analgesia profunda y
pérdida del conocimiento. Aunque este estado es semejante al
ducción de la anestesia con etomidato suele ir seguida de
producido por la morfina, la incidencia de amnesia incompleta,
la administración de fármacos analgésicos y relajantes
hipotensión o hipertensión es menor que en el caso de la mor-
musculares, agentes anestésicos de inhalación potentes o fina; la duración de la depresión respiratoria es, también, más
una combinación de todos éstos. Náusea y vómito son fre- breve. Por estos motivos, el fentanil y sus congéneres de apari-
cuentes durante el periodo de recuperación, en particular ción más reciente han sustituido en gran medida a la morfina
cuando se han administrado opioides. El etomidato puede para la anestesia; de manera característica, se combinan con re-
inhibir la esteroidogénesis suprarrenal; en ocasiones dis- lajantes musculares y óxido nitroso o dosis pequeñas de otros
minuyen las concentraciones plasmáticas de cortisol des- anestésicos de inhalación. Puede ser relevante la rigidez de los
pués de incluso una sola inyección del fármaco, y se ob- músculos respiratorios durante la inducción de la anestesia con
servó incremento de la mortalidad cuando se e m p l e ó grandes dosis de opioides, y quizá se requiera la administración
de un relajante muscular para permitir la ventilación artificial.
etomidato para la sedación prolongada de pacientes gra-
ves (Wagner y col., 1984). Después de la administración intravenosa de fentanil, el ini-
cio de la acción se encuentra dentro de un ciclo de circulación.
El fármaco se redistribuye con rapidez, y su acción dura cerca
de 30 min. Sin embargo, se acumula con la administración repe-
\ \ ALGÉSICOS OPIOIDES
tida o después de inyectar grandes dosis, lo que produce larga
duración de la sedación y depresión respiratoria (fig. 14-5). El
En el capítulo 23 se estudia la farmacología detallada de hígado metaboliza al fentanil, y el fármaco se elimina con una
los opíoides. Se usan a menudo los analgésicos morfina, vida media de 3.5 h, pero hay variabilidad considerable, y es
meperidina, fentanil, sufentanii y alfentanil como comple- esencial la titulación individual para lograr el efecto deseado.
mentos durante la anestesia general con agentes de inhala- Alfentanil y sufentanii son analgésicos opioides de aparición
ción o intravenosos (Shafer y Varvel, 1991). Con esta fi- más reciente, y más potentes que la morfina y el fentanil. La
nalidad, las dosis intravenosas de 1 a 2 mg de morfina, 10 potencia del alfentanil (ALFENTA) es de la tercera a la cuarta par-
a 25 mg de meperidina, 0.05 a 0.1 mg de fentanil, 0.005 a te de la del fentanil, y su acción dura dos terceras partes menos.
0.01 mg de sufentanii y 0.15 a 0.3 mg de alfentanil son El sufentanii (SUFENTA) tiene una potencia de cinco a 10 veces la
m á s o m e n o s equivalentes, y pueden pToducir analgesia del fentanil, y su acción dura la mitad, incluso después de admi-
nistrar grandes dosis (fig. 14-5). Estos fármacos pueden inducir
durante 90, 45, 30, 15 y 20 min, respectivamente. La ad-
analgesia profunda y, en dosis suficientes, anestesia; es impre-
ministración de fármacos se acompaña de depresión res-
sionante la estabilidad cardiovascular, y la necesidad de reducir
piratoria, disminuciones leves de la presión arterial, cierto lo que dura la ventilación mecánica después de las operaciones
retraso en el despertar y una incidencia apreciable de náu- cardiacas ha hecho que se incremente el uso de estos agentes
sea o vómito durante el periodo posoperatorio. (Hug y col., 1994). La administración de todos ellos se puede
acompañar de incremento de la presión intracraneal durante la
En algunas situaciones pueden administrarse en solución in- ventilación espontánea, de modo que se requiere tener cuidado
travenosa dosis muy grandes de opioides para lograr la aneste- en caso de traumatismo craneoencefálico. El remifentanil es un
sia. La morfina administrada con lentitud por vía intravenosa, opioide potente selectivo de los receptores (i-opioides que pro-
en dosis de 1 a 3 mg/kg durante 15 a 20 min, induce analgesia y duce analgesia intensa con gran rapidez. Comparte con otros
pérdida del conocimiento. Es grave la depresión respiratoria, por opioides depresión respiratoria, bradicardia, rigidez del múscu-
lo que debe controlarse de manera mecánica la ventilación, a lo estriado y reversibilidad por la naloxona. A diferencia de otros
menudo durante periodos prolongados. La adición de óxido ni- opioides de acción breve, el remifentanil contiene un enlace
troso incrementa en mayor grado la anestesia, y la administra- estérico, de modo que lo metabolizan las esterasas circulantes y
ción de relajantes musculares esqueléticos competitivos brinda tisulares inespecíficas. Por tanto, el tiempo de recuperación des-
buenas condiciones para la intervención quirúrgica. Parecerá pués de administrar remifentanil es rápido y casi independiente
extraño que el aparato cardiovascular no se vea deprimido en de la dosis o de lo que dure su administración (Egan y col., 1993),
grado importante con dosis tan grandes de morfina, pero en En la actualidad este fármaco se encuentra en investigación clí-
muchos casos sucede incremento del gasto cardiaco y del volu- nica, y parece promisorio para gran variedad de aplicaciones.
men por contracción, y disminución de la resistencia periférica
total en los pacientes cardiópatas (Lowenstein y col., 1969). Se
conserva el flujo sanguíneo hacia los órganos, y sucede lo mis- Estado actual. Los analgésicos opioides se emplean con
mo con la función renal. amplitud para producir alivio del dolor durante la anes-
Se ha utilizado con frecuencia la técnica de morfina y óxido tesia general de todo tipo. El empleo sensato de estos agen-
nitroso para cirugía cardiaca. A pesar de las grandes dosis de tes por vía intravenosa puede brindar analgesia de ini-
morfina, algunos pacientes no logran un nivel de anestesia de ciación rápida y duración apropiada; a continuación se
grado suficiente y pueden volverse hipertensos durante la inter- requieren dosis más pequeñas de los anestésicos genera-
Cii/jiliilii ¡4 . l/fiMrwiVí*, ^fin'ra/cs 347
les. Cuando se dan grandes dosis o dosis repetidas de adversa se controla con facilidad mediante administración intra-
opioides para la anestesia general, la sedación y la depre- venosa de un agente de bloqueo neuromuscular de acción rápi-
sión respiratoria pueden ser prolongadas, por lo que quizá da, como succinilcolina (cap. 9). En condiciones normales, des-
se requiera ventilación mecánica. Estos erectos se pueden pués de tres o cuatro minutos el receptor parece quedar dormido
corregir con antagonistas específicos de los opioides como y puede dejar de respirar, salvo si se le da la orden. Si se requiere
una cánula endotraqueal para garantizar la ventilación suficien-
naloxona (cap. 23). Pueden repetirse dosis pequeñas
te, bastará con una dosis más pequeña de la combinación si se
de naloxona (incrementos de 0.05 a 0.2 mg) hasta que se anestesian laringe y tráquea mediante aplicación tópica de un
logre la inversión deseada; la titulación cuidadosa preven- anestésico local.
drá el despertar precipitado y el retorno del malestar. La Por lo general, los efectos circulatorios de la neurolepto-
duración de la acción de la naloxona es de 60 a 90 min, y anestesia no son notables. El droperidol tiene una acción de blo-
el paciente debe conservarse bajo observación estrecha queo a-adrenérgico leve que da por resultado hipotensión mo-
para vigilar la recurrencia de la depresión respiratoria. La derada. Un efecto parasimpaticomimético del fentanil explica la
naltrexona y ciertos antagonistas de los opioides en inves- bradicardia; la administración de atropina prevendrá esta reac-
tigación tienen una acción más duradera. Algunos profe- ción. No se alteran el flujo sanguíneo y el metabolismo cerebra-
sionales prefieren emplear con fines anestésicos los ago- les en el ser humano, y se puede reducir la presión intracraneal
nistas y antagonistas mixtos de los opioides nalbufinu alta, en tanto la tensión arterial de bióxido de carbono no se in-
cremente cuando se deprime la respiración. Debe tenerse cuida-
(NUBAIN) O butorfanol (STADOL). En el capítulo 15 se estu-
do de evitar los cambios repentinos de posición, puesto que pue-
dia la analgesia epidural e intrarraquídea con opioides.
de precipitarse hipotensión grave. Salvo la taquicardia, son raras
las arritmias cardiacas y el corazón no se sensibiliza a los efec-
tos de la adrenalina.
COMBINACIONES DE NEUROLÉPTICOS A diferencia de los efectos circulatorios leves de la neuro-
Y OPIOIDES leptoanestesia, es notable la depresión respiratoria (Dunbar y
col., 1967). Se requiere ventilación asistida o controlada, y es
Los compuestos neurolépticos, como el derivado de la conveniente efectuar la respiración con una mezcla de gas enri-
quecida con oxígeno.
butirofenona droperidol (INAPSINE) producen un estado de
El droperidol, al igual que los otros fármacos neurolépticos,
tranquilización con reducción de la actividad motora, re-
puede producir síndrome neuroléptico maligno (cap. 18), aun-
ducción de la ansiedad e indiferencia a los alrededores. que son raros los informes de estos casos. El droperidol es de
No necesariamente se induce pérdida del conocimiento, y acción prolongada (tres a seis h), en tanto que el fentanil ejerce
los pacientes reaccionan a las órdenes. Además de inducir su efecto anestésico sólo durante 30 a 60 min. Después de la
neurolepsia, el droperidol tiene acciones de bloqueo adre- inducción de la neuroleptoanestesia, se inyectan dosis comple-
nérgico, antiemética, antifibrilatoria y anticonvulsiva, y mentarias de fentanil solo (1 ug/kg) a intervalos de 20 a 60 mi-
fomenta los efectos de otros depresores del SNC. nutos. Las indicaciones para administrar dosis adicionales son
Cuando se combina un analgésico opioide potente, como pruebas de actividad simpática con incremento de la frecuencia
del pulso y la presión arterial, sudación y movimientos de las
el citrato de fentanil, con droperidol, se establece un esta-
extremidades.
do de neuroleptoanalgesia durante el cual se pueden efec-
tuar diversos procedimientos diagnósticos o quirúrgicos Recuperación. El conocimiento se recupera con rapidez des-
pués de interrumpir la administración de óxido nitroso, pero los
menores, entre ellos endoscopia, estudios radiográficos,
pacientes se conservan libres de dolor y soñolientos, aunque se
cambios de apositos de quemaduras y otros procedimien-
les puede despertar. Ocurren náusea o vómito en 5 a 10% de los
tos similares. La neuroleptoanalgesia se puede convertir pacientes; pueden ponerse de manifiesto también confusión y
en neuroleptoanestesia mediante administración concu- estado mental deprimido.
rrente de 6 5 % de óxido nitroso en oxígeno. La depresión respiratoria puede persistir durante el periodo
posoperatorio y durar tres a cuatro horas (Harper y col., 1976).
Aplicación en anestesia. Droperidol y citrato de fentanil se El antagonista de los opioides naloxona puede revertir esta de-
pueden usar por separado o juntos, y la dosis de cada uno se presión respiratoria (véase antes).
ajusta de manera individual, pero con mayor frecuencia se utili- Un efecto adverso del droperidol es la aparición de movimien-
za una mezcla precompuesta (INNOVAR). Cada mililitro de este tos musculares extrapiramidales. Cerca de 1% de los pacientes
preparado contiene 0.05 mg de fentanil en forma de sal de citra- que reciben droperidol manifiestan este efecto, que a veces se
to y 2.5 mg de droperidol. retrasa hasta 12 h después de terminar la anestesia. Los movi-
Una técnica útil en el adulto consiste en mezclar una dosis de mientos desaparecen solos, y pueden controlarse con atropina
0.1 ml/kg de INNOVAR en 250 mi de solución glucosada al 5%, y (cap. 7) o benztropina (COGENTIN; cap. 22). No debe inducirse
en dar esta solución por vía intravenosa durante un periodo de neuroleptoanalgesia en pacientes que experimentan enfermedad
cinco a 10 min. Si la tasa de administración es demasiado lenta, de Parkinson.
pueden sobrevenir delirio y excitación, a veces con laringospas-
mo. Si es demasiado rápida, el peligro será que sobrevenga es-
pasmo de la pared torácica, y que se vuelva imposible el inter- Estado actual. La neuroleptoanalgesia y la neurolepto-
cambio respiratorio incluso por medios artificiales. Esta reacción anestesia son procedimientos seguros y simples, aunque
348 Sección i!i Fármacos con acción en ci sistema nervioso central
es lenta la inducción de estos estados. Los cambios circu- broncospasmo (Bovill y col., 1971). No se altera la resistencia
latorios serán mínimos, a menos que el paciente se encuen- vascular pulmonar, y la ketamina no inhibe la vasoconstricción
tre hipovolémico o se someta a cambios de posición. La pulmonar hipóxíca. La presión arterial se incrementa hasta en
depresión respiratoria es grave, pero predecible. Es una 25%, y aumentan el gasto y la frecuencia cardiacos. Cuando se
técnica útil en pacientes ancianos, en los graves o debili- expone tejido miocárdico a la ketamina in vitro, ocurre depre-
sión de la contractilidad. La estimulación observada in vivo se
tados.
atribuye a incremento de la actividad simpática. Cuando se em-
Cuando se emplean también agentes de bloqueo neuro- plea ketamina para inducir anestesia en pacientes hipovolémicos
muscular, es posible lograr las condiciones adecuadas para puede sobrevenir hipotensión, pero su incidencia es menor que
todos los tipos de intervención quirúrgica, pero por lo ge- cuando se usan agentes de inhalación. Aumentan flujo sanguí-
neral esta técnica no se prefiere al uso de agentes de inha- neo cerebral, metabolismo del cerebro y presión intracraneal.
lación potentes para la mayor parte de las operaciones de No se altera la presión intraocular.
orden mayor. La neuroleptoanestesia tiene aplicaciones Recuperación. A diferencia de los barbitúricos, la ketamina
especializadas en ciertos procedimientos diagnósticos y no actúa de manera primordial en el sistema activador reticular
algunos tipos de operaciones periféricas. en el tallo encefálico; más bien se cree que actúa en los recepto-
res de la corteza y el sistema límbico (Reich y Süvay, 1989).
Quizás esto explique porqué tiene algunas características pecu-
liares la recuperación después de administrar ketamina. El des-
KETAMINA pertar suele requerir varias horas, y no es raro que se caracterice
por sueños desagradables e incluso alucinaciones. A veces estos
Algunas arilcicloalquilaminas pueden inducir un estado de acontecimientos desagradables reaparecen días o semanas des-
sedación, inmovilidad, amnesia y analgesia notable. El tér- pués. Casi 50% de los adultos mayores de 30 años de edad ma-
mino anestesia disociativa deriva de la creencia firme de nifiestan delirio o excitación, o experimentan alteraciones vi-
disociación del ambiente que experimenta el sujeto al cual suales. La incidencia de estas experiencias psicológicas adversas
se administra un agente de esta clase. Este estado es seme- es mucho menor en niños (15 años o menos) y se puede reducir
jante a la neuroleptoanalgesia, pero es resultado de admi- mediante administración previa de una benzodiazepina, en par-
nistración de un solo fármaco (Winters y col., 1972). ticular midazolam.
La fenciclidina fue el primer fármaco utilizado con esta
finalidad, pero la manifestación frecuente de alucinacio- Estado actual. Administrada junto con diazepam, la ke-
nes desagradables y problemas psicológicos hizo que se tamina ofrece una anestesia satisfactoria para diversas fi-
abandonara pronto. Estos efectos son mucho menos comu- nalidades especiales. Este régimen tiene utilidad particular
nes con el clorhidrato de ketamina (clorhidrato de 2-[o- en los procedimientos quirúrgicos traumatológicos y de
clorofeniI]-2-[metilamino] ciclohexanona; KETALAR), dis- urgencia, los cambios repetidos de apositos, los procedi-
ponible para administración intravenosa o intramuscular. mientos radiológicos en niños e incluso algunos proce-
dimientos quirúrgicos cardiacos.
Aplicación en anestesia. Para la inducción de la anestesia
disociativa en el adulto, el clorhidrato de ketamina se adminis-
tra en dosis de 4.5 mg/kg durante un periodo aproximado de 1 PROPOFOL
minuto. (Ocurre una inducción semejante después de la inyec-
ción intramuscular de 6.5 a 13 mg/kg). Se observa una sensa-
ción de disociación en plazo de 15 s, y la pérdida del conoci- El propofol (2,6-diisopropilfenol; DIPRIVAN) no está rela-
miento ocurre en otros 30 segundos. Se establecen con rapidez cionado, desde el punto de vista químico, con otros agen-
analgesia intensa y amnesia. Después de una sola dosis, la pér- tes anestésicos intravenosos. El compuesto es un aceite a
dida del conocimiento dura 10 a 15 min, y la analgesia persiste temperatura ambiente, y se expende en emulsión a una con-
durante cerca de 40 min; la amnesia puede ser manifiesta duran- centración de 1 por ciento.
te un periodo de una o dos horas después de la inyección inicial.
Si se requiere anestesia de mayor duración, pueden darse dosis Acción anestésica general. La inyección intravenosa de
complementarias de cerca de la mitad de la cantidad inicial. propofol (2 mg/kg) induce anestesia con tanta rapidez como
En ocasiones se incrementa el tono muscular, en otras sobre- el tiopental. Puede producirse cierto dolor en el sitio en
vienen movimientos sin un propósito definido, y en otras más se que se inyectó el fármaco, pero rara vez va seguido de
observan reacciones violentas e irracionales a los estímulos. Es flebitis o trombosis. Se puede conservar la anestesia me-
indispensable un ambiente tranquilizante y silencioso para que
diante administración sostenida de propofol en solución
dé buenos resultados esta técnica.
intravenosa de manera conjunta con opioides y óxido nitro-
La estimulación hipóxíca o hipercárbica de la respiración no
se afecta de manera grave después de las dosis ordinarias de so, otros agentes de inhalación o una combinación de ellos.
ketamina (Hirshman y col., 1975). Se retienen los reflejos farín- El propofol disminuye la presión arterial general en cerca
geo y laríngeo y, aunque el reflejo de la tos se deprime, en con- de 30%, pero este efecto se debe más a vasodilatación pe-
diciones normales no ocurre obstrucción de las vías respirato- riférica que a disminución del gasto cardiaco (Rouby y
rias. Disminuye la resistencia de éstas, y se puede abolir el col., 1991). La presión arterial se normaliza con la intuba-
Capitulo I-i AncMi''\ici"i wnerah"< 349
ción de la tráquea. El propofol no parece causar arritmias ción para la inducción y la conservación de la anestesia, lo
ni isquemia miocárdica, pero puede incrementar la arrit- mismo que para producir sedación durante la anestesia re-
mogenicidad de la adrenalina. gional o los cuidados intensivos.
Después de la inducción de la anestesia con propofol, la
respiración se deprime tanto que puede sobrevenir apnea
durante 30 s; se reducen de manera subsecuente volumen AGONISTAS d-ADRENERGICOS
de ventilación pulmonar, volumen de ventilación por mi-
nuto y capacidad funcional residual, como sucede con la Se observó que la clonidina, agente antihipertensor con propie-
reacción respiratoria al bióxido de carbono o a la hipoxia dades sedantes, reducía las dosis necesarias de los fármacos anes-
(Blouin y col. 1993). Todos estos efectos se incrementan tésicos y analgésicos (Kauhinen y Pyykko, 1979). Estas accio-
si se administra premedicación con opioides (Gold y col., nes se deben a la estimulación de los receptores a2-adrenérgicos
en el SNC (cap. 10). La dosis oral de clonidina (CATAPRES; 200 a
1987).
300 ug), administrada 90 min antes de la intervención quirúrgi-
El propofol no trastorna la función hepática o renal. ca, da por resultado sedación y disminución de la ansiedad. Se
Parecen reducirse flujo sanguíneo cerebral, metabolismo reduce la dosis requerida de anestésicos (opioides o agentes de
del cerebro y presión intracraneal. Se han publicado algu- inhalación potente), y mejora la estabilidad cardiovascular.
nos informes de convulsiones o movimientos involunta- En la actualidad se está desarrollando una serie de agonistas
rios durante la inducción o la salida de la anestesia induci- a2-adrenérgicos de acción central y muy selectivos; entre estos
da con propofol. No son manifiestas las interacciones del compuestos están azepexol y desmedetomidina (Dyck y col.,
propofol con los agentes de bloqueo neuromuscular. 1993, Hayashi y Maze, 1993). Estos fármacos no sólo reducen
La salida de la anestesia con propofol es más rápida que en grado notable las necesidades posológicas de los anesté-
sicos, sino que, además, son capaces de inducir la anestesia por
la salida de la administrada con tiopental, incluso después
sí mismos. Su administración intravenosa rápida se acompaña
de administración prolongada (fíg. 14-5), y se caracteriza de bradicardia e hipotensión, pero se evitan estos efectos me-
por confusión posoperatoria mínima. La incidencia de náu- diante inyección intramuscular o administración lenta en so-
sea, vómito y cefalea es semejante a la observada con tio- lución intravenosa. Como agente de premedicación, la inyec-
pental. ción intramuscular de 2.5 ug/kg de dexmedetomidina reduce la
dosis subsecuente de los agentes anestésicos, aunque puede tam-
Estado actual. Después de la autorización para el uso bién incrementar la incidencia de hipotensión (Scheinin y col.,
general del propofol en 1989, se ha difundido su utiliza- 1993).
BIBLIOGRAFÍA
Amess, J.A.L., Burman, J.F., Rees, G.M., Nancekievill, D.G., and Mollin, Cromwell, T.H., Stevens, W.C., Eger, EX, U, Shakespeare, T.F., Halsey,
D.L. Megaloblastic haemopoiesis in patients receiving nitrous oxide. M.J., Bahlman, S.H., and Fourcade, H.E. The cardiovascular effects of
Lancet, 1978, 2:339-342. compound 469 (Forane) during spontaneous ventilation and CO2 chal-
Bahlman, S.H., Eger, E.I., II, Halsey, M.J., Stevens, W.C., Shakespeare, lenge in man. Anesthesiology, 1971, Í5:17-25.
T.F., Smith, N.T., Cromwell, T.H., and Fourcade, H. The cardiovascu- Doi, M., and Ikeda, K. Respiratory effects of sevoflurane. Anesth. Analg.,
lar effects of halothane in man during spontaneous ventilation. Anes- 1987,66:241-244.
thesiology, 1972, 56:494-502 Dunbar, B.S., Ovassapian, A., Dripps, R.D., and Smith, T.C. The respi-
Blouin, R.T., Seifert, H.A., Babenco, H.D., Conard, P.F., and Gross, J.B. ratory response to carbón dioxide during Innovar-nitrous oxide anaes-
Propofol depresses the hypoxic ventilatory response during conscious thesia in man. Br. J. Anaesth., 1967, Í9.861-866.
sedation and isohypercapnia. Anesthesiology, 1993, 79:1177-1182. Dyck, J.B., Maze, M., Haack, C, Vuorilehto, L., and Shafer, S.L. The
Bovill, J.G., Clarke, R.S.J., Davis, E.A., and Dundee, J.W. Some cardio- pharmacokinetics and hemodynamic effects of intravenous and intra-
vascular effects of ketamine in man. Br. J. Pharmacoi, 1971, muscular dexmedetomidine hydrochloride in adult human volunteers.
4J:411P-412P. Anesthesiology, 1993, 78:813-820.
Breimer, D.D. Clinical pharmacokinetics of hypnotics. Clin. Pharma- Egan, T.D., Lemmens, H.J.M., Fiset, P., Hermann, D.J., Muir, K.T., Stan-
cokinet., 1977,2:93-109. ski, D.R., and Shafer, S.L. The pharmacokinetics of the new short-act-
Buffington C.W., Davis, K.B., Gillispie, S., and Pettinger, M. The preva- ing opioid remifentanil (GI87084B) in healthy adult male volunteers.
lence of steal-prone coronary anatomy in patients with coronary artery Anesthesiology, 1993, 79:881-892.
disease: an analysis of the Coronary Artery Surgery Study Registry. Eger, El., II, Smith, N.T., Stoelting, R.K., Cullen, D.J., Kadis, L.B., and
Anesthesiology, 1988,69:721-727. Whitcher, CE. Cardiovascular effects of halothane in man. Anesthesi-
ology, 1970, 2:396-409.
Calverley, R.K., Smith, N.T., Jones, C.W., Prys-Roberts, C, Eger, E.I.,
Eger, E.I., II, White, A.E., Brown, C.L., Biava, C.G., Corbett, T.H., and
II. Ventilatory and cardiovascular effects of enflurane anesthesia dur-
Stevens, W.C. A test of carcínogenicity of enflurane, isoflurane,
ing spontaneous ventilation in man. Anesth. Analg., 1978,57:610-618.
halothane, methoxyflurane, and nitrous oxide in mice. Anesth. Analg.,
Carpenter, R.L., Eger, E.I., II, Johnson, B.H., Unadkat, J.D., and Sheiner, 1978, 57: 678-694.
L.B. The extent of metabolism of inhaled anesthetics in humans. Anes- Eintrei, C, Leszniewski, W., and Carlsson, C. Local application of
thesiology, 1986, 65:201-205. 133
Xenon for measurement of regional cerebral blood ílow (rCBF) dur-
Clark, D.L., and Rosner, B.S. Neurophysiologic effects of general anes- ing halothane, enflurane, and isoflurane anesthesia in humans. Anes-
thetics. 1. The electroencephalogram and sensory evoked responses in thesiology, 1985,63:391-394.
man. Anesthesiology, 1973, 55:564-582.
350 Sección lií h'áriiHKtis con acción cu el '•i-.,!enni nervioso ccntriii
Elliott, R.H., and Strunin, L. Hepatotoxichy of volatile anaesthetics. Br. tion during anesthesia and surgery. I. The effeets of halothane anes-
J. Anaesih., 1993, 70:339-348. thesia. Anesthesiology, 1963, 24:279-284.
Fourcade, H.E., Stevens, W.C., Larson, C.P. Jr., Cromwell, T.H., Balman, McPherson, R.W., Briar, J.E., and Traystman, R.J. Cerebrovascular re-
S.H., Hickey, R.F., Halsey, M.J., and Eger, EL, II. The ventilatory sponsiveness to carbón dioxide in dogs with 1.4% and 2.87% isoflu-
effeets of Forane, a new inhaled anesthetic. Anesthesiology, 1971, rane. Anesthesiology, 1989, 70:843-850.
35:26-31. McPherson, R.W., Kirsch, J.R., Moore, L.E., and Traystman, R.J. N
Gold, M.I., Abraham, E.C., and Hemngton, C. A controlled investigalion omega nitro-L-arginine methyl ester prevents cerebral hyperemia by in-
of propofol, thiopentone and methohexitone. Can. J. Anaesth., 1987, haled anesthetics in dogs. Anesth. Analg., 1993, 77:891-897.
34:478-483. Merin, R.G., Kumazawa, T, and Luka, N.L. Enflurane depresses my-
Greenblatt, E.R, Loeb, A.L., and Longnecker, D.E. Endothelium-depen- ocardial function, perfusión and metabolism in the dog. Anesthesiol-
dent circulatory control—a mechanism for the differing peripheral ogy, 1976,45:501-507.
vascular effeets of isoflurane versus halothane. Anesthesiology, 1992, Messick, J.M., Jr., Casement, B., Sharbrough, F.W., Milde, L.N., Michen-
77.1178-1185. felder, J.D., and Sundt, J.M., Jr. Correlation of regional cerebral blood
Gross, J.B., Zebrowski, ME., Carel, W.D., Gardner, S., and Smith, T.C. flow (rCBF) with EEG changes during isoflurane anesthesia for carotid
Time course of ventilatory depression after thiopental and midazolam endarterectomy: crítical rCBF. Anesthesiology, 1987, 66:344-349.
in normal subjeets and in patients with chronic obstructive pulmonary Morita, T, Tsukagoshi, H., Sugaya, T., Yoshikawa, D., and Fujita, T. The
disease. Anesthesiology, 1983, 5S:540-544. effeets of sevoflurane are similar to those of isoflurane on the neuro-
Harper, M.H., Hickey, R.F., Cromwell, T.H., and Linwood, S. The mag- muscular block produced by vecuronium. Br. J. Anaesth., 1994,
nitude and duration of respiratory depression produced by fentanyl and 72:465-467.
fentanyl plus droperidol in man. J. Pharmacol. Exp. Ther,, 1976, Munson, ES., Larson, C.P. Jr.. Babad. A.A., Regan, M.J., Buechel, D.R.,
199:464-468. Eger, E.I., II. The effeets of halothane, fluoroxene and cyclopropane
Hirshman, C.A., McCullough, R.E., Cohén, P.J., and Weil, J.V. Hypoxic on ventilation: a comparative study in man. Anesthesiology, 1966,
ventilatory drive in dogs during thiopental, ketamine, or pentobarbital 27:716-728.
anesthesia. Anesthesiology, 1975, 43:628-634. Navarro, R., Weiskopf, R.B., Moore, M.A., Lockhart, S., Eger, E.I., II,
Hirshman, C.A., McCullough, R.E., Cohén, P.J., and Weil, J.V. Depres- Koblin, D., Lu, G„ and Wilson, C. Humans anesthetized with sevoflu-
sion of hypoxic ventilatory response by halothane, enflurane and isoflurane or isoflurane have similar arrhythmic response to epinephrine.
rane in dogs. Br. J. Anaesth., 1977, 49:957-963. Anesthesiology, 1994, 80:545-549.
Holaday, D.A., Fiserova-Bergerova, V, Latto, I.P., and Zumbid, M.A. Newberg, L.A., and Michenfelder, J.D. Cerebral protection by isoflurane
Resistance of isoflurane to biotransformation in man. Anesthesiology, during hypoxemia or ischemia. Anesthesiology, 1983, 59:29-35.
1975, -0:325-332. Ording, H., Hedengran, A.M., and Skovgaard, L.T. Evaluation of 119
Hornbein, T.F., Martin, W.E., Bonica, J.J., Freund, F.G., and Parmentier, anaesthetics received after investigation for susceptibility to malignant
P. Nitrous oxide effeets on the circulatory and ventilatory responses to hyperthermia. Acta Anaesth. Scand., 1991,35:711-716.
halothane. Anesthesiology, 1969, 37:250-260. Perry, L.B., Van Dyke, R.A., and Theye, R.A. Sympathoadrena! and he-
Hug, C.C., Jr., Burm, A.G.L., and de Lange, S. Alfentanil pharmacoki- modynamic effeets of isoflurane, halothane, and cyclopropane in dogs.
netics in cardiac surgical patients. Anesth. Analg.. 1994, 7#:231-239. Anesthesiology, 1974, 40:465-470.
Hughes, M.A., Glass, P.S.A., and Jacobs, J.R. Context-sensitive half-time Rabey, P.G., and Smith, G. Anaesthetic factors contributing to postoper-
in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anes- ative nausea and vomiting. Br. J. Anaesth., 1992, 69.40S-45S.
thetic drugs. Anesthesiology, 1992, 7(5:334-341. Reich, D.L., and Silvay. G. Ketamine: an update on the first twenty-five
Hynson, J.M., Sessler, D.I., Moayeri, A., and McGuire, J. Absence of years of clinical experience. Can. J. Anaesth., 1989, 36:186-197.
nonshivering thermogenesis in anesthetized adult humans. Anesthesi- Rouby, J.J.. Andreev, A., Leger. P., Arthaud. M., Landault, C, Vieaut, E..
ology, 1993, 79:695-703. Maistre, G., Eurin, J., Gandjbakch, I., and Viars, P Peripheral vascu-
Johns, R.A. Endothelium, anesthetics, and vascular control. Anesthesiol- lar effeets of thiopental and propofol in humans with artificial hearts.
ogy, 1993,79:1381-1391. Anesthesiology, 1991, 75:32-42.
Katoh, T, and Ikeda, K. The mínimum alveolar concentration (MAC) of Rupp, S.M., McChristian, J.W., and Miller, R.D. Neuromuscular effeets
sevoflurane in humans. Anesthesiology, 1987, 66:301-303. of atracurium during halothane-nitrous oxide and enflurane-nitrous ox-
Kaukinen, S., and Pyykko, K. The potentiation of halothane anesthesia ide anesthesia on humans. Anesthesiology, 1985, 63:16-19.
by clonidine. Acta Anaesthesiol. Scand., 1979, 23:107-111. Sakai, T., and Takaori, M. Biodegradation of halothane, enflurane, and
Kazama T, and Ikeda, K. The comparative cardiovascular effeets of sevoflu- methoxyflurane. Br. J. Anaesth.. 1978, 50:785-791.
rane with halothane and isoflurane in humans. J. Anesth. 1988,2:63-68. Samuelson, P.N., Revés, J.G., Kouchoukos, N.T, Smith, L.R., and Dole,
Kikura, M., and Ikeda, K. Comparison of effeets of sevoflurane/nítrous K.M. Hemodynamic responses to anesthetic induction with midazo-
oxide and enflurane/nitrous oxide on myocardial contractility in hu- lam or diazepam in patients with ischemic heart disease. Anesth. Analg.,
mans. Anesthesiology, 1993, 79:235-243. 1981, 60:802-809.
Knill, R.L., and Gelb, A.W. Ventilatory responses to hypoxia and hyper- Scheinin, H., Jaakola, M.L., Sjovall, S., Ali-Melkkila, T, Kaukinen, S..
capnia during halothane sedation and anesthesia in man. Anesthesiol- Turunen, J., and Kanto, J. Intramuscular dexmedetomidine as pre-
ogy, 1978,49:244-251. medication for general anesthesia. A comparative multicenter study.
Layzer, R.B. Myeloneuropathy after prolonged exposure to nitrous ox- Anesthesiology, 1993, 78:1065-1075.
ide. Lancet, 1978, 2:1227-1230- Seyde, W.C., Ellis, J.E., and Longnecker, D.E. The addkion of nitrous
Lockhart, S.H., Rampil, I.J., Yasuda, N., Eger, E.IL, and Weiskopf. R.B. oxide to halothane decreases renal and splanchnic flow and increases
Depression of ventilation by desflurane in humans. Anesthesiology, cerebral blood flow in rats. Br. J. Anaesth., 1986, 55:63-68.
1991, 74:484-488. Shafer, S.L.. and Varvel. J.R. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and
Lowenstein, E., HalloweII, P, Levine, F.H., Daggett, W.M., Austen, W.G. rational opioid selection. Anesthesiology, 1991, 74:53-63.
and Laver, M.B. Cardiovascular response to large doses of intravenous Shapiro, H.M. Intracranial hypertension: therapeutic and anesthetic con-
morphine in man. N. Engl. J. Med., 1969, 281.1389-1393 siderations. Anesthesiology, 1975, 43:445-471.
Mazze, R.I., Calverley, R.K., and Smith, N.T. Inorganic fluoride nephro- Skovsted, P, Pnce, M.L., and Price, H.L. The effeets of halothane on ar-
toxicity: prolonged enflurane and halothane anesthesia in volunteers. terial pressure, preganglionic sympathetic activity. and barostatic re-
Anesthesiology, 1977, 46:265-271. flexes. Anesthesiology, 1969, 3/.507-514.
Mazze. R.I., Schwartz, F.D., Slocum, H.C., and Barry, K.G. Renal func- Smith. N T . Calverley. R.K. Prys-Roberts, C, Eger, EL. II. and Jones.
i'tipilulo ¡4 hh'sU'wwK'y v't'ífiVií/rs- 351
C.W. Impaet of nitrous oxide on the circulalion during enflurane anes- zodiazepine antagonism does not provoke a stress response. Anesthe-
thesia in man. Anesthesiohgy, 1978, 4^:345-349. siohgy, 1989, 70.-Ó36-639.
Smith. N.T., Eger, El., II, Stoelting, R.K., Whayne, T.F.. Culien, D., and Wollman, H., Alexander, S.C., Cohén, P.J., Smith, T.C, Chase, RE., and
Kadis, L.B. The cardiovascular and sympathomimelic responses to the van der Molen, R.A. Cerebral circulation during general anesthesia and
addition of nitrous oxide lo halothane in man, Anesthesiohgy, 1970, hyperventilation in man. Thiopental induction to nitrous oxide and d-
32:410-421. tubocurarine. Anesthesiohgy, 1965, 26:329-334.
Sonntag, H., Donath, U.. Hillebrand, W., Merin, R.G.. and Radke. J. Left Yacoub, O., Doell, D., Kryger, M.H. and Anthonisen, N.R. Depression
ventricular function in conscious man and during halothane anesthe- of hypoxic ventilatory response by nitrous oxide. Anesthesiohgy, 1976,
sia. Anesthesiohgy, 1978, 4S.-320-324. 45:385-389.
Stevens, W.C., Cromwell, T.H., Halsey, M.J., Eger, El., II, Shakespeare, Zbinden, A.M., Petersen-Felix, S„ and Thomson, D.A. Anesthetic depth
T.F., and Bahlman, S.H. The cardiovascular effects of a new inhalation defined using múltiple noxious stimuli during isoflurane/oxyen anes-
anesthetic, Forane. in human voiunteers at constan! arterial carbón thesia: II. Hemodynamic Responses. Anesthesiohgy, 1994,
dioxide tensión. Anesthesiohgy, 1971, 35:8-16. 50:261-267.
Stoelting, R.K., Longnecker, D.E., Eger. El., 11. Mínimum alveolar con-
centrations in man on awakening from methoxyflurane, halothane, ether MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
and fiuroxene anesthesia: MAC-Awake. Anesthesiohgy, 1970, 35:5-9.
Subcommittee on the National Halothane Study of the Committee on Eger, E.I., II. Anesthetic Uptake andAction. The Williams & Wilkins Co.,
Anesthesia, National Academy of Sciences-National Research Coun- Baltimore, 1974.
cil. Summary of Üie National Halothane Study. Possible associatíon Hayashi, Y., and Maze, M. Alpha2 adienoceptor agonisls and anesthesia.
between halothane anesthesia and postoperative hepatic necrosis. Br. J. Anaesth., 1993, 77.108-118.
JAMA, 1966, 797:775-788. Levy, W.J. Neurophysiologic brain monitoring: Electroencephalography.
Tabatabai, M., Kitahata, L.M., Yuge, O., Matsumoto, M., and Collins, In, Anesthesia and Neurosurgery, 3rd ed. (Cottrell, J.E., and Smith,
J.G. Effect of halothane on medullary inspiratory neurons of the cat. D.S., eds.) The C.V. Mosby Co„ Baltimore, 1994, pp. 228-245.
Anesthesiohgy, 1987, 66:176-180. Marshall, B.E., Hanson, C.W., and Marshall, C. Ctinical physiology and
Tsai, S.K., Lee, C, Kwan, W.-F, and Chen, B.-J, Recovery of cognitive pathophysiology of the respiratory system. In, A Practice of Anaes-
functions arter anaesthesia with desflurane or isoflurane and nitrous thesia. (Healy, D., and Cohén, P.J., eds.) Edward Amold, London 1995,
oxide. Br. J. Anaesth., 1992, 69:255-258. pp. 119-145.
Wagner, R.L., White, P.F., Kan, P.B., Rosenthal, M.H., and Feldman, D. Michenfelder, J.D. Anesthesia and the Brain. Churchill Livingstone, New
Intiibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate. N. York, 1988.
EngL J. Mea., 1984, 3/0:1415-1421. Pavlin, E.G., and Hornbein, T.F. AnestJiesia and the control of ventila-
Weiskopf, R.B., Calahan, M.K., Eger, E.I., II, Yasuda, N., Rampil, I.J., don. In, The Respiratory System, (Fishman, A.P, ed.) Handbook of
lonescu, P., Lockhart, S.H., Johnson, B.H., Freiré, B., and Kelley, S. Physiology. Sect. 3, Vol. 2. American Physiological Society, Bethesda,
Cardiovascular actions of desflurane in normocarbic voiunteers. MD, 1986, pp. 793-813.
Anesth. Analg., 1991, 73:143-156. Rusy, B.F, and Komai, H. Anesdietic depression of myocardial con trac -
Weiskopf, R.B., Holmes, M.A., Eger, E.I., II., Johnson, B.H., Rampil, tility: a review of the possible mechanisms. Anesthesiohgy, 1987,
I.J., and Brown, J.G. Cardiovascular effects of 1653 in Swine. Anes- 67:745-766.
thesiohgy, 1988, 69:303-309. Vessy, M.P. Epidemiológica! studies of the occupational hazards of anaes-
Wheeler, D.M., Katz, A., Rice, R.T., and Hansford, R.G. Volatile anesthesia—a review. Anaesthesia, 1978, 33:430-438.
thetic effects on sarcoplasmic reticulum Ca content and sarcolemmal Winters, W.D., Ferrar-Aliado, T., Guzman-Flores, C, and Alcaraz, M.
Ca flux in isolated rat cardiac cell suspensions. Anesthesiohgy, 1995, The cataleptic state induced by ketamine: a review of the neurophar-
SO: 372-382. macology of anesthesia. Neuropharmacohgy, 1972, 77:303—315
White, P.F, Shafer, A., Boyle, W.A., III, Doze, V.A., and Duncan, S. Ben-
C A P I T U L O 15
ANESTÉSICOS LOCALES
William Catterall y Kenneth Mackie
Los anestésicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conducción nerviosa.

+
Se fijan en algún sitio receptor específico dentro del poro de los canales de Na en los
nervios, e impiden el paso de este ion a través de este poro. En general, su acción se restrin-
ge al sitio de aplicación, y se revierte con rapidez al difundirse desde el sitio de acción en el
nervio. De las propiedades químicas y farmacológicas de cada fármaco depende su utilidad
clínica. Los anestésicos locales se pueden administrar por diversas vías, entre ellas tópica,
por infiltración, por bloqueo de campo o de nervio, o bien por vías intravenosa regional,
raquídea o epidural, según las circunstancias clínicas. En este capítulo se cubre el mecanis-
mo de acción de diversos anestésicos locales, sus aplicaciones terapéuticas y sus vías de
administración, así como los efectos adversos de cada uno. Los anestésicos locales y los
antiarrítmicos (que se describen en el cap. 35), comparten propiedades de dependencia de
la frecuencia y del voltaje.
INTRODUCCIÓN A LOS ANESTÉSICOS complejo 2-carbometoxi,3-hidroxi-tropano (fig. 15-1). A causa

LOCALES de su toxicidad y sus propiedades adictivas (cap. 24), en 1892 se
inició una búsqueda de sustitutivos sintéticos de la cocaína con
Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en las investigaciones de Einhorn y colaboradores. En 1905 este
concentraciones apropiadas, actúan en cualquier parte del esfuerzo culminó en la síntesis de la procaína, que se convirtió
en el prototipo de los anestésicos locales durante cerca de medio
sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa. Por
siglo. Los agentes más utilizados en la actualidad son procaína,
tanto, un anestésico local en contacto con un tronco ner- lidocaína, bupivacaína y tetracaína.
vioso puede producir parálisis tanto sensorial como moto- En la figura 15-1 se ilustra que la estructura de los anestésicos
ra en la región inervada. La ventaja práctica necesaria de locales típicos contiene dominios hidrófilos e hidrófobos que es-
los anestésicos locales consiste en que su acción es rever- tán separados por un éster intermedio, o enlace amídico. Gran
sible en concentraciones de importancia clínica; su admi- variedad de compuestos que contienen estos aspectos estructura-
nistración va seguida de recuperación completa de la fun- les mínimos pueden satisfacer los requisitos para su acción como
ción del nervio sin pruebas de lesión de las fibras o las anestésicos locales. El grupo hidrófilo suele ser una amina ter-
células nerviosas. ciaria, pero puede ser también una amina secundaria; el dominio
hidrófobo debe ser una mitad aromática. La naturaleza del grupo
de enlace determina algunas de las propiedades farmacológicas
Historia. A finales del siglo xix se descubrió, de manera cade estos agentes. Por ejemplo, las esterasas plasmáticas hidrolizan
sual, que el primer anestésico local, la cocaína, tenía propieda- con facilidad a los anestésicos locales que tienen un enlace
des anestésicas. Esta sustancia abunda en las hojas de la coca estérico. Courtney y Strichartz (1987) han revisado las relacio-
(Erythroxylon coca). Durante siglos los nativos de los Andes nes entre estructura y actividad y las propiedades fisicoquímicas
habían mascado un extracto alcalino de estas hojas, por sus ac- de los anestésicos locales. En pocas palabras, la cualidad hidrófoba
ciones estimulantes y eufóricas. Andean Niemann fue el prime- incrementa tanto la potencia como la duración de la acción de los
ro en aislar, en 1860, este fármaco. Este investigador, al igual anestésicos locales. Esto se debe a que la asociación del fármaco
que muchos químicos de esa época, saborearon su compuesto en los sitios hidrófobos intensifica la distribución del mismo
recién aislado y observaron que producía adormecimiento de la hacia sus sitios de acción y disminuye la tasa de metabolismo por
lengua. Sigmund Freud estudió las acciones fisiológicas de la las esterasas plasmáticas y las enzimas hepáticas. Además, el si-
cocaína, y Cari Koller la introdujo en el ejercicio clínico en 1884, tio receptor para estos fármacos sobre los canales de Na+ se con-
como anestésico tópico para operaciones oftalmológicas. Poco sidera hidrófobo (véase más adelante), de modo que se incre-
después, Halstead popularizó su uso para la anestesia por infil- menta la afinidad del receptor por los agentes anestésicos más
tración y bloqueo de la conducción. Los muchos anestésicos lo- hidrófobos. La cualidad hidrófoba incrementa también la toxici-
cales que se emplean en el ejercicio clínico actual se originan en dad, de modo que el índice terapéutico en realidad disminuye
estas primeras observaciones. para los fármacos más hidrófobos.
También el tamaño molecular influye en la tasa de disociación
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y acti- de los anestésicos locales desde sus sitios receptores (Courtney
vidad. La cocaína es un éster del ácido benzoico y del alcohol y Strichartz, 1987). Las moléculas más pequeñas del fármaco
353
Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
. H 3 CO x 0-H3Cx
O.H
4''9
C
O O
HoN -OC2H5 NH —C
BENZOCAINA BUPIVACAINA COCAÍNA
CH 3 O
O C2H5 CoH
2''5 li
/ /
)V-NH-C-CH- N -CH2—N NH —C
\ \
CoHc
'2' '5
OQH
31 '7 C2H5
CH 3
ETIDOCAINA LIDOCAINA MEPIVACAINA
CoH
2"5
/ \ /
HcA-0 ) V OCH2CH2CH2 N ( — NH —C 3 H 7 H2N — OCH 2 CH 2 —N

\ / \
C2H5
PRAMOXINA PRILOCAINA PROCAINA*
C2H5 O H9C4 CH
/
H /
H7C3 — OCH 2 CH 2 —N NH-C — OCH 2 CH 2 —N

\
C2H5 N \
CH
HoN /
H7C3
PROPARACAINA ROPIVACAINA TETRACAINA
Fig. 15-1. Fórmulas estructurales de algunos anestésicos locales.

* Obsérvese que la clorprocaína tiene un átomo de cloro en la posición 2 de la mitad aromática de procaína.
+
pueden escapar del sitio receptor con mayor rapidez. Esta carac- ción directa con canales de Na de compuerta de voltaje.
terística es importante en los tejidos con activación rápida, en Conforme la acción anestésica se desarrolla progresiva-
los cuales los anestésicos locales se fijan durante los potencia- mente en un nervio, se incrementa de manera gradual el
les de acción y se disocian durante el periodo de repolarización umbral para la excitabilidad eléctrica, se reduce la tasa de
de la membrana. La fijación rápida de los anestésicos locales incremento del potencial de acción, se retrasa la conduc-
durante los potenciales de acción produce dependencia de la fre-
ción del impulso, y disminuye el factor de seguridad para
cuencia y el voltaje de su acción {véase más adelante).
la conducción; estos factores reducen la probabilidad de
Mecanismo de acción. Los anestésicos locales previe- propagación del potencial de acción, y falla la conducción
nen la generación y la conducción del impulso nervioso. nerviosa.
Su sitio primario de acción es la membrana celular. El blo- Además de los canales del Na+, los anestésicos locales
queo de la conducción se puede demostrar en los axones pueden fijarse también en otras proteínas de membrana
del calamar gigante a los cuales se ha retirado el axoplasma. (Butterworth y Strichartz, 1990). En particular pueden blo-
Los anestésicos locales bloquean la conducción al dis- quear a los canales del K+ (Strichartz y Ritchie, 1987). Sin
minuir o prevenir el gran incremento transitorio en la embargo, como la interacción de los anestésicos locales
+ +
permeabilidad de las membranas excitables al Na que con los canales del K requiere concentraciones más altas
normalmente se produce por una despolarización leve de del fármaco, el bloqueo de la conducción no conlleva cam-
la membrana (véanse cap. 12, y Strichartz y Ritchie, 1987). bio mayor ni sostenido en el potencial de membrana en
Esta acción de los anestésicos locales se debe a su interac- reposo a causa del bloqueo de estos canales.
Capítulo 15 Anestésicos locales 355
+
Los análogos cuaternarios de los anestésicos locales blo- Después de abrirse, el canal del Na se inactiva en unos
quean la conducción cuando se aplican de manera interna cuantos milisegundos a causa del cierre de una compuerta
a los axones perfundidos del calamar gigante, pero son de inactivación. Esta compuerta funcional está formada
relativamente ineficaces cuando se aplican de manera ex- por el asa intracelular corta de la proteína que conecta a
terna. Estas observaciones sugieren que el sitio en el cual los dominios homólogos III y IV (fig. 15-2). El asa puede
actúan los anestésicos locales, al menos en su forma car- plegarse en la boca intracelular del poro transmembrana
gada, es accesible sólo desde la superficie interior de la durante el proceso de inactivación, y puede ligarse a un
membrana (Narahashi y Frazier, 1971; Strichartz y Ritchie, "receptor" de compuerta de inactivación formado por la
1987). Por tanto, los anestésicos locales aplicados de ma- boca intracelular del poro.
nera externa deben cruzar primero la membrana antes de Los residuos aminoácidos importantes para la fijación
poder ejercer una acción de bloqueo. del anestésico local se encuentran en el segmento S6 del
Aunque se han propuesto diversos modelos fisicoquí- dominio IV (Ragsdale y col., 1994). Los residuos aminoáci-
micos para explicar de qué manera los anestésicos locales dos hidrófobos cercanos al centro y en el extremo intrace-
logran bloquear la conducción (Courtney y Strichartz, lular del segmento S6 pueden tener interacción directa con
1987), en la actualidad se acepta en general que el meca- los anestésicos locales enlazados (fig. 15-3). La mutación
nismo principal de acción de estos fármacos incluye su experimental de un gran residuo aminoácido hidrófobo
interacción con uno o más sitios de fijación específicos (isoleucina) hasta uno más pequeño (alanina) cerca del
+
dentro del canal de Na (Butterworth y Strichartz, 1990). extremo celular de este segmento crea una vía para el ac-
Las investigaciones bioquímicas, biofísicas y biológicas ceso de los fármacos anestésicos locales cargados, desde
„ moleculares realizadas durante el último decenio han he- la solución extracelular hacia el sitio receptor. Estas ob-
cho que se amplíen con rapidez los conocimientos sobre servaciones colocan al sitio receptor del anestésico local
la estructura y la función del canal del Na+ y otros canales dentro de la mitad intracelular del poro transmembrana
+
de iones de compuerta de voltaje (véanse Catterall, 1992, del canal del Na , con parte de su estructura constituida
+
y cap. 12). Los canales del Na del cerebro de mamífero por aminoácidos en el segmento S6 del dominio IV
son complejos heterotriméricos de proteínas glucosiladas
con un tamaño molecular agregado que pasa de 300 kDa; Dependencia de la acción de los anestésicos locales res-
las subunidades individuales se designan a (260 kDa), fix pecto de la frecuencia y el voltaje. El grado de bloqueo
(36 kDa) y /J2 (33 kDa). La gran subunidad a del canal del producido por una concentración determinada de un anes-
+
Na contiene cuatro dominios homólogos (I a IV); se con- tésico local depende de la manera en que se haya estimu-
sidera que cada dominio consiste en seis dominios o am- lado al nervio, y de su potencial de membrana en reposo.
plitudes transmembrana de configuración helicoidal a (S1 Por tanto, un nervio en reposo es mucho menos sensible a
a S6; fig. 15-2). El poro transmembrana selectivo del Na+ los anestésicos locales que el que se estimula de manera
del canal parece residir en el centro, o en una estructura repetitiva; la mayor frecuencia de la estimulación y el po-
casi simétrica formada por los cuatro dominios homólo- tencial de membrana más positivo producen un mayor gra-
gos. Se ha emitido la hipótesis de que la dependencia del do de bloqueo anestésico. Estos efectos dependientes de
voltaje de la abertura del canal refleja cambios de confor- la frecuencia y el voltaje se deben a que la molécula del
mación que son resultado del movimiento de "cargas de anestésico local que se encuentra en su estado cargado lo-
compuerta" (sensores de voltaje) por reacción a los cam- gra acceso a su sitio de fijación dentro del poro sólo cuan-
bios en el potencial transmembrana. Las cargas de com- +
do el canal de Na se encuentra en estado abierto, y por-
puerta están localizadas en la espiral transmembrana S4; que el anestésico local se fija con mayor firmeza y estabiliza
las espirales S4 son tanto hidrófobas como de carga positi- +
el estado inactivado del canal del Na (Courtney y
va, y contienen residuos de lisin i o arginina en cada terce- Strichartz, 1987; Butterworth y Strichartz 1990). Los anes-
ra posición. Se ha postulado que estos residuos se despla- tésicos locales manifiestan estas propiedades en grados di-
zan en sentido perpendicular al plano de la membrana bajo ferentes según su solubilidad pKa (medida de la potencia
la influencia del potencial transmembrana, e inician una de un ácido, definido como el logaritmo negativo de la
serie de cambios de conformación en los cuatro dominios constante de ionización del ácido) en lípidos, y su tamaño
que da por resultado estado abierto del canal (Catteral, molecular. En general, la dependencia que la acción de los
1988; fig. 15-2). anestésicos locales tiene respecto de la frecuencia, está
El poro transmembrana del canal de Na+ se considera determinada fundamentalmente por la tasa de disociación
rodeado por las espirales transmembrana S5 y S6 y los a partir del sitio receptor en el poro del canal del Na\ Se
segmentos cortos relacionados con la membrana que es- requiere una gran frecuencia de estimulación para los fár-
tán entre ellos, designados SS1 y SS2. Los residuos ami- macos que se disocian con rapidez, de modo que la fija-
noácidos- en estos segmentos cortos son los aspectos de- ción del fármaco durante el potencial de acción exceda a
terminantes de mayor importancia de la conductancia de la disociación del mismo entre uno y otro potenciales. La
iones y la selectividad del canal. disociación de los fármacos más pequeños y más hidró-
*
A Subunidad/?! Subunidad a Subunidad/3 2
Cerrado Abierto Inactivado
Fig. 15-2, Estructura y función de los canales del Na* de compuerta de voltaje.
A. Representación bidimensional de las subunidades a (centro),/?, (izquierda) y/32 (derecha) del canal del Na+ de compuerta de voltaje del cerebro
de mamífero. Las cadenas polipeptídicas están representadas por líneas continuas con longitud aproximadamente proporcional a la longitud real de
cada segmento de la proteína del canal. Los cilindros representan regiones de espirales a transmembrana. La letra W indica los sitios de glucosilación
ligada a N demostrada. Obsérvese la estructura repetida de los cuatro dominios homólogos (I a IV) de la subunidad a. Sensibilidad al voltaje. Los
segmentos S4 transmembrana de cada dominio homólogo de la subunidad a sirven como sensores de voltaje. El signo (+) representa los residuos
aminoácidos de carga positiva en cada tercera posición dentro de estos segmentos. El campo eléctrico (negativo en el interior) ejerce una fuerza
sobre estos residuos aminoácidos cargados, y tira de ellos hacia el lado intracelular de la membrana. Poro. Los segmentos transmembrana S5 y S6
y las asas cortas relacionadas con la membrana entre ellos (segmentos SS1 y SS2, véase la fig. 15-3) constituyen las paredes del poro en el centro
de una distribución cuadrada aproximadamente simétrica de los cuatro dominios homólogos {véase la parte B). Los residuos aminoácidos indicados
por circuios en el segmento SS2 son de importancia crítica para determinar la conductancia y la selectividad iónica del canal de Na* y su capacidad
para fijar a las toxinas extracclulares bloqueadoras del poro tetrodotoxina y saxitoxina. Inactivación. El asa intracelular corta que conecta a los
dominios homólogos III y IV sirve como compuerta de inactivación del canal del Na'. Probablemente se pliega hacia el interior de la boca
intracelular del poro, y lo ocluye en plazo de unos cuantos milisegundos después de abrirse el canal. Estos residuos hidrófobos (isoleucina-
fenilalanina-metionina, IFM) a nivel de la posición marcada con la letra h parecen funcionar como partícula de inactivación, que entra en la boca
intracelular del poro y se fija a un receptor de compuerta de inactivación en ese'sitio. Modulación. La función de compuerta del canal de Na* se
puede modular por fosforilación de proteínas. La fosforilación de la compuerta de inactivación entre los dominios homólogos. III y IV por la
proteincinasa C vuelve lenta la inactivación. La fosforilación de los sitios en el asa intracelular entre los dominios homólogos I y II por proteincinasa
C <P> o proteincinasa ® dependiente del AMP cíclico reduce la activación del canal de Na+.
B. Los cuatro dominios homólogos de la subunidad a del canal de Na4 se ilustran como una distribución cuadrada, y se consideran vistas hacia
abajo sobre la membrana. Se ilustra de manera esquemática la secuencia de los cambios de conformación que experimenta el cíknal del Na+ durante
la activación y la inactivación. Al sobrevenir la despolarización, cada uno de los cuatro dominios homólogos experimenta un camoio de conforma-
ción de manera secuencial con un estado activado. El canal del Naf puede abrirse una vez que se han activado los cuatro dominios. En plazo de unos
cuantos milisegundos después de la abertura, se cierra la compuerta de inactivación entre los dominios III y IV sobre la boca intracelular del canal
y la ocluye, lo que impide la conductancia ulterior de iones. (Con autorización de Isom et al., 1994.)
356
I
nerviosas más pequeñas de mamífero son amielínicas y,

desde el punto de vista global, se bloquean con mayor fa-
cilidad que las mielínicas de mayor tamaño. Sin embargo,
el espectro de sensibilidad de las fibras amielínicas se so-
brepone en cierto grado al de las fibras mielínicas, porque
estas últimas se bloquean antes que las amielínicas del
mismo diámetro. En general, fibras autonómicas, fibras C
amielínicas pequeñas (mediadoras de las sensaciones de
dolor) y fibras Ad mielínicas pequeñas (que median las
sensaciones de dolor y temperatura) se bloquean antes que
las fibras Ay, Afi y Aa mielínicas de mayor tamaño (que
transmiten la información postural, de tacto, de presión y
motora; Raymond y Gissen, 1987; cuadro 15-1).
Las fibras más pequeñas se bloquean preferencialmente,
porque la longitud crítica sobre la que se puede propagar
un impulso de manera pasiva es más corta. Esto se rela-
ciona con la constante de propagación de espacio más breve
de los cambios de voltaje a lo largo de las fibras amielínicas
pequeñas, y con las distancias internodales más cortas a lo
largo de los nervios mielínicos pequeños. Durante las pri-
meras etapas del desarrollo de la acción anestésica, las
primeras en quedar expuestas al anestésico conforme éste
se difunde hacia adentro, a lo largo de diversas vías inter-
fasciculares, son tramos definidos de longitud pequeña de
las porciones más accesibles del tronco nervioso. Las fi-
Fig. 15-3. Sitio receptor de los anestésicos locales.
bras más pequeñas, con sus longitudes críticas más cortas,
El segmento S6 transmembrana en el dominio IV (IVS6) se ilustra quedan, por tanto, bloqueadas con mayor rapidez por las
como una espiral a junto con los segmentos SS1 y SS2 cortos adya-
centes que contribuyen a la formación de la boca extracelular del
soluciones anestésicas que las fibras de mayor tamaño. El
poro. Cada círculo representa un residuo aminoácido en el segmento mismo raciocinio se aplica a la recuperación más lenta de
IVS6. Los tres residuos críticos para la formación del sitio de fija- las fibras de mayor tamaño cuando el proceso se invierte
ción del anestésico local se encuentran sombreados en azul. Se ilus- durante la eliminación del anestésico local. ..-
tra al anestésico local lidocaína insertado en dos de estos residuos,
que son fenilalanina (F) 1764 y tirosina (Y) 1771. El tercer residuo Además, el hecho de que la acción del anestésico local
sombreado es isoleucina (I) 1760. La sustitución de un residuo de dependa de la frecuencia favorece el bloqueo de las fibras
alanina más pequeño en esta posición por mutagénesis direccional sensoriales pequeñas. Generan potenciales de acción prolon-
de sitio permite que los anestésicos locales lleguen a su sitio recep- gados (de hasta 5 ms) a frecuencia alta, en tanto que las fi-
tor desde el exterior de la membrana. Por tanto, se piensa que este bras motoras generan potenciales de acción breve (menos
receptor forma el límite exterior del sitio receptor (Ragsdale et al.,
1994). de 0.5 ms) a una frecuencia más baja. Estas características
de las fibras sensoriales en general, y de las del dolor en par-
ticular, favorecen el bloqueo dependiente de la frecuencia.
fobos es más rápida, de modo que se requiere una frecuen-
cia alta de estimulación para producir un bloqueo depen- La sensibilidad de una fibra a los anestésicos locales no de-
diente de la frecuencia. Este bloqueo dependiente de la pende siempre de que sea sensorial o motora. Aunque la aplica-
frecuencia de los canales de iones es el más importante ción de un anestésico local a un tronco nervioso muscular pro-
para las acciones de los fármacos antiarrítmicos (cap. 35). duce bloqueo de las contracciones desencadenadas de manera
refleja antes que las desencadenadas por la estimulación eléctri-
Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anes- ca del nervio, son igualmente sensibles las fibras tanto proprio-
tésicos locales. Como regla general, las fibras nerviosas ceptivas aferentes como las motoras eferentes. Ambos tipos de
fibras tienen el mismo diámetro, que es mayor que el de las fi-
pequeñas son más susceptibles a la acción de los anestési-
bras motoras y que inervan a los husos musculares. Es el blo-
cos locales que las fibras grandes. Así lo establecieron queo más rápido de estas fibras motoras de menor tamaño, más
Gasser y Erlanger (1929) con gran claridad, con respecto que el de las fibras sensoriales, lo que produce la pérdida prefe-
a las fibras mielínicas A; estos investigadores demostra- rencial de los reflejos musculares. Asimismo, en los grandes tron-
ron que, cuando se aplica cocaína a un nervio cutáneo, las cos nerviosos las fibras motoras suelen estar localizadas en la
ondas ó (provenientes de las fibras aferentes cutáneas pe- porción exterior del haz, y son más accesibles al anestésico lo%
queñas) son las primeras en desaparecer, y las ondas a (de cal. Por tanto, las fibras motoras pueden quedar bloqueadas an-
las grandes fibras) son las últimas en hacerlo. Las fibras tes que las fibras sensoriales en los grandes nervios mixtos..
Cuadro 15-1. Susceptibilidad al bloqueo de los diversos tipos de fibras nerviosas*
Clasificación Velocidad
biofísica de Localización de conducción, Sensibilidad
conducción anatómica Míe lina Diámetro ¡un m-seg~¡ Función al bloqueo
-
Fibras A
ka Aferentes y eferentes desde Sí 6-22 10-85 Motora y propriocepción +
Afi músculos y articulaciones .
-
++
ky Eferentes hacia los husos Sí 3-6 15-35 Tono muscular ++
musculares
kó Raíces sensoriales y nervios Sí 1-4 5-25 Dolor, temperatura, tacto +++
periféricos aferentes
Fibras B
Simpáticas preganglionares Sí <3 3-15 Vasomotora, visceromotora, ++++
sudomotora, pilomotora
Fibras C
Simpáticas Simpáticas posganglionares No 0.3-1.3 0.7-1.3 Vasomotora, visceromotora, ++++
sudomotora, pilomotora
Raíz dorsal Raíces sensoriales y nervios No 0.4-1.2 0.1-2.0 Dolor, temperatura, tacto ++++
periféricos aferentes \
Con autorización de Carpenter y Mackey, 1992.
La tasa diferencial de bloqueo manifestada por las fila función primaria de la forma catiónica; estos investiga-
bras de tamaños y tasas de disparo variables es de impor- dores perfundieron la superficie extracelular y axoplásmica
tancia práctica considerable, y parece explicar por qué los del axón del calamar gigante con anestésicos locales de
anestésicos locales afectan las funciones sensoriales de la aminas terciarias y cuaternarias (Narahashi y Frazier,
mayor parte de los nervios en un orden que se puede pre- 1971). Sin embargo, tanto las formas moleculares proto-
decir. Por fortuna para el paciente, la sensación de dolor nadas como las no protonadas poseen cierta actividad anes-
suele ser la primera modalidad en desaparecer; le siguen tésica (Butterworth y Strichartz, 1990)
las sensaciones de frío, calor, tacto, presión profunda y,
por último, función motora, aunque es grande la variación Prolongación de la acción por los vasoconstrictores. La
entre individuos. duración de la acción de un anestésico local es proporcio-
nal al tiempo durante el cual se encuentra éste en contacto
Efecto del pH. Los anestésicos locales, por ser aminas con el nervio. En consecuencia, los procedimientos que
no protonadas, tienden a ser sólo ligeramente solubles. Por conservan al fármaco a nivel del nervio prolongan el pe-
tanto, suelen expenderse como sales hidrosolubles, por lo riodo de anestesia. La propia cocaína produce constric-
general clorhidratos. Dado que los anestésicos locales son ción de los vasos sanguíneos al potenciar la acción de la
bases débiles (sus valores pKa típicos varían entre 8 y 9), noradrenalina (caps. 6 y 10); por tanto, previene su propia
sus clorhidratos son levemente ácidos. Esta propiedad in- absorción. En el ejercicio clínico los preparados de anes-
crementa la estabilidad de los anestésicos locales de tipo tésicos locales suelen contener un vasoconstrictor, por lo
éster y de cualquier otra sustancia vasoconstrictora con- general adrenalina. El vasoconstrictor efectúa una función
currente. En condiciones ordinarias de administración, el doble. Al disminuir el ritmo de absorción, no sólo localiza
pH de la solución anestésica local se equilibra con rapidez al anestésico a nivel del sitio deseado sino que permite
con el de los líquidos extracelulares. que el ritmo al que se destruye en el cuerpo se conser-
Aunque se requieren especies no protonadas de anesté- ve paralelo al ritmo al cual se absorbe en la circulación.
sicos locales para su difusión a través de las membranas Esto disminuye su toxicidad general. Debe observarse, sin
celulares, al parecer las especies catiónicas interactúan embargo, que la adrenalina dilata también los lechos vascu-
preferentemente con los canales del Na+. Esta conclusión lares del músculo estriado por acciones en los receptores
ha recibido apoyo de los resultados de experimentos sobre /?2 y, por tanto, entraña el potencial de incrementar la toxi-
fibras amielínicas de mamífero anestesiadas (Ritchie y cidad general del anestésico depositado en el tejido mus-
Greengard, 1966). En estos experimentos la conducción cular.
pudo bloquearse o desbloquearse simplemente mediante Parte del agente vasoconstrictor se puede absorber por
ajustes del pH del medio de baño a 7.2 o 9.6, respectiva- vía general, en ocasiones a un grado suficiente para pro-
mente, sin alterar la cantidad de anestésico presente. Nara- ducir reacciones adversas (véase más adelante). Puede
hashi y colaboradores demostraron también con claridad haber también cicatrización retrasada de las heridas, ede-
Capítulo 15 Anestésicos (ocales 359
ma tisular o necrosis después de la anestesia local. Estos nen este efecto, la cocaína altera particularmente el talante y la
efectos parecen deberse en parte a que las aminas simpati- conducta. En el capítulo 24 se analizan estos efectos de la cocaí-
comiméticas incrementan el consumo de oxígeno de los na y su potencial de abuso.
tejidos; esto, aunado a la vasoconstricción, produce hipoxia
y lesión tisular local. El uso de anestésicos locales que Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar. Los anes-
contienen vasoconstrictores .durante las intervenciones tésicos locales afectan también la transmisión en la unión
quirúrgicas de dedos, manos o pies que producen cons- neuromuscular. Por ejemplo, la procaína puede bloquear
tricción prolongada de las arterias principales en presen- la reacción del músculo estriado a las andanadas nervio-
cia de circulación colateral limitada, podría producir le- sas motoras máximas, y a la acetilcolina, en concentracio-
sión hipóxica irreversible, necrosis tisular y gangrena. nes en las cuales el músculo reacciona normalmente a la
estimulación eléctrica directa. A nivel de los ganglios au-
Efectos adversos de los anestésicos locales. Además de tonómicos ocurren efectos similares, consecutivos al blo-
bloquear la conducción en los axones en el sistema ner- queo del canal de iones del receptor de acetilcolina (Neher
vioso periférico, los anestésicos locales interfieren con la y Steinbach, 1978; Charnet y col., 1990).
función de todos los órganos en los que ocurre conducción Aparato cardiovascular. Después de su absorción por vía
o transmisión de los impulsos. Por tanto, tienen efectos general, los anestésicos locales actúan en el aparato car-
importantes en el sistema nervioso central (SNC), los gan- diovascular (Covino, 1987). El sitio primario de acción es
glios autonómicos, la unión neuromuscular y todas las for- el miocardio,, en el cual disminuyen la excitabilidad eléc-
mas de músculo (véanse, para una revisión, Covino, 1987; trica, la frecuencia de conducción y la fuerza de contrac-
Garfíeld y Gugino, 1987; Gintant y Hoffman, 1987). El ción. Además, la mayor parte de los anestésicos locales
peligro de estas reacciones adversas es proporcional a la producen dilatación arteriolar. Los efectos cardiovascula-
concentración del anestésico local que se alcanza en la cir- res suelen verse sólo después de que se alcanzan concen-
culación. traciones generales altas y se producen efectos en el SNC.
Sin embargo, en algunos casos hasta las dosis más bajas
Sistema nervioso central. Después de su absorción, los
producirán colapso cardiovascular y muerte, probablemen-
anestésicos locales pueden producir estimulación del SNC
te por acción en el marcapaso intrínseco o iniciación re-
con inquietud y temblor que pueden llegar hasta convul-
pentina de fibrilación ventricular. Sin embargo, debe ob-
siones clónicas. En general, cuanto más potente sea el anes-
servarse que la taquicardia y la fibrilación ventriculares
tésico, tanto más fácil será que produzca convulsiones. Así
son consecuencias relativamente raras de los anestésicos
pues, las alteraciones de la actividad del SNC son predeci-
locales distintos de la bupivacaína. En el capítulo 15 se
. bles a partir del anestésico local en cuestión y su concen-
habla de los efectos de anestésicos locales como lidocaína
tración sanguínea. La estimulación central va seguida de
y procainamida, que se emplean también como fármacos
depresión; suele sobrevenir la muerte por insuficiencia
antiarrítmicos. Por último, debe insistirse en que los efec-
respiratoria.
tos cardiovasculares adversos de los anestésicos locales
pueden ser resultado de su administración intravascular
La evidente estimulación y la depresión subsecuente produ-
cidas por la aplicación de un anestésico local en el SNC se de- inadvertida, sobre todo si también hay adrenalina.
ben, al parecer, a la sola depresión de la actividad neuronal; se Músculo liso. Los anestésicos locales deprimen las con-
piensa que la depresión selectiva de las neuronas inhibidoras tracciones en el intestino intacto y en tiras de intestino ais-
explica la fase de excitación, in vivo. La administración general lado (Zipf y Dittmann, 1971). Relajan también el músculo
rápida de anestésicos locales puede causar la muerte sin signos liso vascular y bronquial, aunque las concentraciones ba-
de estimulación del SNC, o con éstos sólo de manera transitoria. jas pueden producir inicialmente contracción de los mis-
En estas condiciones, la concentración del fármaco se incrementa mos (Covino, 1987). Las anestesias raquídea y epidural,
con tal rapidez que probablemente se depriman de manera si- lo mismo que la instilación de anestésicos locales en la
multánea todas las neuronas. El control de las vías respiratorias cavidad peritoneal, producen parálisis del sistema nervio-
y el apoyo de la respiración son aspectos esenciales del tota- so simpático que puede dar por resultado aumento del tono
miento durante la etapa tardía de la intoxicación. La administra- de la musculatura gastrointestinal (véase más adelante).
ción de benzodiazepinas o de barbitúricos de acción rápida por
vía intravenosa es la medida más adecuada, tanto para prevenir Los anestésicos locales pueden incrementar el tono en re-
como para detener las convulsiones (cap. 17). Las benzodiaze- poso y disminuir las contracciones del músculo uterino
pinas se pueden administrar a manera de premedicación antes humano aislado; sin embargo, rara vez se deprimen las
contracciones uterinas durante la anestesia regional que
del tratamiento anestésico.
Aunque la queja más frecuente acerca de los efectos de los se administra durante el trabajo de parto.
anestésicos locales en el SNC es la somnolencia, la lidocaína
puede producir disforia o euforia y fasciculaciones musculares.
Más aún, tanto lidocaína como procaína pueden causaj pérdida Hipersensibilidad a los anestésicos locales. Son raros
del conocimiento, precedida sólo por síntomas de sedación los individuos hipersensibles a los anestésicos locales. La
(Covino, 1987). Aunque también otros anestésicos locales tie- reacción puede manifestarse como dermatitis alérgica o
ataque asmático característico (Covino, 1987). Es impor- que incrementan la concentración de esta proteína plas-
tante distinguir entre las reacciones alérgicas y los efectos mática (cáncer, intervenciones quirúrgicas, traumatismos,
adversos tóxicos. Parece ocurrir sensibilidad casi exclusi- infarto del miocardio, tabaquismo, uremia) o la disminu-
vamente con los anestésicos locales del tipo estérico, y en yen (anticonceptivos orales). Esto da por resultado cam-
muchos casos se extiende a los compuestos relacionados bios en la cantidad de anestésico que llega al hígado para
desde el punto de vista químico. Por ejemplo, los indivi- su metabolismo, e influye así en la toxicidad general. Tam-
duos sensibles a la procaína pueden reaccionar a compues- bién se producen cambios relacionados con la edad en la
tos estructuralmente semejantes (p. ej., tetracaína) por fijación de los anestésicos locales en proteínas. El neonato
medio de la reacción a un metabolito común. Aunque los es relativamente deficiente en proteínas plasmáticas que
agentes del tipo de las amidas están esencialmente libres se fijan a los anestésicos locales y, por tanto, manifiesta
de este problema, sus soluciones pueden contener conser- mayor susceptibilidad a la toxicidad. Las proteínas plas-
vadores, como metilparabén, que no lo están (Covino, máticas no son los únicos determinantes de la disponibili-
1987). dad de los anestésicos locales. La captación pulmonar pue-
de desempeñar también una función de importancia en la
Metabolismo de los anestésicos locales. Tiene gran im- distribución de los anestésicos locales ligados con amidas
portancia práctica el destino metabólico de los anestésicos por el cuerpo (Arthur, 1987).
locales, porque su toxicidad depende, en gran medida, del
equilibrio entre sus tasas de absorción y eliminación. Como
se señaló antes, la tasa de absorción de muchos anestési- COCAÍNA
cos se puede reducir en grado considerable al incorporar Propiedades químicas. Como se señaló en la introducción,
un agente vasoconstrictor en la solución anestésica. Sin la cocaína se encuentra en abundancia en las hojas de la coca
embargo, la tasa de destrucción de los anestésicos locales ^
y es un éstef del ácido benzoico y de la metilecgonina. La

varía en gran medida, y éste es un factor de primera im- ecgonina es la base alcohólica amínica estrechamente relacio-
portancia en la determinación de la seguridad de un agen- nada con la tropina, alcohol amínico de la atropina. Tiene la mis-
te en particular. Como la toxicidad se relaciona con la con- ma estructura básica que los anestésicos locales sintéticos (fig.
centración del fármaco libre, la fijación del anestésico a 15-1).
proteínas en el suero y en los tejidos reduce la concentra-
ción de fármaco libre en la circulación general y, por tan- Acciones farmacológicas y preparados. Las acciones clíni-
to, reduce su toxicidad. Por ejemplo, durante la anestesia camente deseables de la cocaína son bloqueo de los impulsos
regional intravenosa de una extremidad, cerca de 50% de nerviosos, a causa de sus propiedades anestésicas locales, y va-
soconstricción local, secundaria a inhibición de la recaptación
la dosis original del anestésico se encontrará fija aún en de noradrenalina. Han disminuido de manera sostenida las apli-
los tejidos a los 30 min de soltar el torniquete; los pulmo- caciones clínicas de la cocaína, su toxicidad y su potencial de
nes fijan también grandes cantidades de los anestésicos abuso. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captación de
locales (Arthur, 1987). catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como pe-
Algunos de los anestésicos locales ordinarios (p. ej., riférico. Sus propiedades eufóricas se deben primordialmente a
tetracaína) son esteres. Se hidrolizan e inactivan primor- la inhibición de la captación de catecolaminas, en particular la
dialmente por acción de una esterasa plasmática, proba- dopamina, a nivel de las sinapsis del sistema nervioso central.
blemente colinesterasa plasmática. El hígado participa tam- Otros anestésicos locales no bloquean la captación de noradre-
nalina ni producen sensibilización a las catecolaminas, vasocons-
bién en la hidrólisis de estos fármacos. Como el líquido
tricción o midriasís, fenómenos característicos con la cocaína.
cefalorraquídeo contiene poca o ninguna esterasa, la anes- En la actualidad, la cocaína se emplea primordialmente para pro-
tesia producida por la inyección intratecal de un agente ducir anestesia tópica de las vías respiratorias superiores, sitio
anestésico persistirá hasta que éste se haya absorbido en la en el que sus propiedades vasoconstrictora y anestésica local
sangre. combinadas, ofrecen anestesia y enjutamiento de la mucosa con
En general, el retículo endoplásmico hepático degrada un solo agente. El clorhidrato de cocaína se usa en solución en
a los anestésicos locales enlazados con amidas, y las reac- concentraciones de 1,4 o 10% para aplicación tópica. Para la
ciones iniciales consisten en N-desalquilación e hidrólisis mayor parte de las aplicaciones se prefiere el preparado al 1 o al
subsecuente (Arthur, 1987). Sin embargo, en el caso de la 4%, con el fin de reducir la toxicidad. Por su potencial de abuso,
la cocaína se encuentra en la lista de la Drug Enforcement Agency
prilocaína la etapa inicial es hidrolítica, con formación de
de fármacos del tipo II.
metabolitos de la o-toluidina que pueden producir metahe-
\
moglobinemia. Deberá tenerse precaución con el empleo
amplio de los anestésicos locales ligados con amidas en
los pacientes que experimentan hepatopatía grave. Los LIDOCAINA
anestésicos locales enlazados con amidas se fijan en gra- La lidocaína (XYLOCAINE), que apareció en el mercado en 1948,
do extenso (55 a 95%) con proteínas plasmáticas, en parti- es en la actualidad el anestésico local de mayor uso. En la figura
cular la glucoproteína a r ácida. Son muchos los factores 15-1 se ilustra su estructura química.
+
Acciones farmacológicas. Ya se han descrito las acciones far- pivacaína bloquean a los canales del Na cardiacos con rapidez
macológicas que la lidocaína tiene en común con otros agentes durante la sístole. Sin embargo, la bupivacaína se disocia con
anestésicos locales. La lidocaína produce una anestesia más rá- mucho mayor lentitud que la lidocaína durante la diástole, de
pida, más intensa, de mayor duración y más extensa que una modo que persiste bloqueada una fracción importante de los ca-
concentración igual de procaína. A diferencia de esta última, es nales del Na+ al final de la diástole (a frecuencias cardiacas fi-
una aminoetilamida y es el miembro prototípico de esta clase de siológicas) con bupivacaína (Clarkson y Hondeghem, 1985). Por
agentes anestésicos locales. Es una buena elección en el caso de tanto, el bloqueo producido por la bupivacaína es acumulativo y
individuos sensibles a los anestésicos locales de tipo estérico. mucho mayor que el que cabría esperar por su potencia anestési-
ca local. Al menos una parte de la toxicidad cardiaca de la bupi-
i
Absorción, destino y eliminación. La lidocaína se absorbe con vacaína se puede mediar de manera central, puesto que la inyec-
rapidez después de su administración parenteral y desde las vías ción directa de pequeñas cantidades de bupivacaína en el bulbo
digestivas y respiratorias. Aunque es eficaz cuando se emplea raquídeo puede producir arritmias ventriculares malignas
sin algún vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminu- (Thomas y col., 1986). La cardiotoxicidad inducida por el fár-
yen su tasa de absorción y su toxicidad, y suele prolongarse su maco puede ser muy difícil de tratar, y su gravedad se incremen-
acción. Se desalquila en el hígado por acción de oxidasas de ta en presencia de acidosis, hipercarbia e hipoxemia.
función mixta hasta monoetilglicinxilidida y glicinxilidida, que
se pueden metabolizar aún más hasta monoetilglicina y xilidida.
Tanto la monoetilglicinxilidida como la glicinxilidida conser- OTROS ANESTÉSICOS LOCALES SINTÉTICOS
van la actividad anestésica local. En el ser humano, cerca de
75% de la xilidida se excreta por la orina como el metabolito El número de anestésicos locales sintéticos es tan grande que
ulterior 4-hidroxi-2,6-dimetilalanina (Arthur, 1987). resulta impráctico considerarlos a todos aquí. Algunos son de-
masiado tóxicos para aplicarse en inyección. Su uso se restringe
Toxicidad. Los efectos adversos de la lidocaína que se obser- a la aplicación oftálmica (cap. 65) o tópica sobre mucosas o piel
(cap. 64). Sin embargo, muchos anestésicos locales son adecua-
van al incrementar la dosis consisten en somnolencia, zumbi-
dos para la infiltración o la inyección, a fin de producir bloqueo
dos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Conforme se incre-
nervioso; algunos son útiles también para la aplicación tópica.
mente la dosis, sobrevendrán convulsiones, coma y depresión
A continuación se exponen las categorías principales de anesté-
respiratoria con paro. Suele producirse depresión cardiovascu-
sicos locales.
lar de importancia clínica en concentraciones séricas de lidocaína
que producen efectos notables en el SNC. Los metabolitos/no«o-
etilglicinxilidida y glicinxilidida pueden contribuir a la produc-
Anestésicos locales adecuados para inyección
ción de algunos de estos efectos adversos.
Clorprocaína. La clorprocaína (MESACAINE), anestésico esté-
Aplicaciones clínicas. La lidocaína tiene una gran amplitud rico local introducido en el ejercicio clínico en 1952, es un deri-
de aplicaciones clínicas como anestésico local; es útil en casi vado clorado de la procaína (fig. 15-1). Sus principales ventajas
cualquier aplicación en la que se necesita un anestésico local de son iniciación rápida de una acción que dura poco, y toxicidad
duración intermedia. Se emplea también como agente antiarrít- aguda reducida, a causa de su metabolismo rápido (semidesinte-
mico (cap. 35). gración plasmática de cerca de 25 s). El entusiasmo por su em-
pleo ha sido templado por los informes de bloqueo sensorial y
motor prolongado después de la administración epidural o sub-
BUPIVACAINA aracnoidea de grandes dosis. Esta toxicidad parece haber sido
Acciones farmacológicas. La bupivacaína (MARCAINE, SENSOR- consecuencia del pH bajo y la utilización de metabisulfito de
CAINE), que se aprobó para aplicación clínica en 1963, es un anes- sodio como conservador en los primeros preparados de este agen-
tésico local amídico muy usual hoy en día. Su estructura es se? te. No se han publicado informes de neurotoxicosis con los pre-
mejante a la de la lidocaína, salvo en que el grupo que contiene parados más nuevos de la clorprocaína, que contienen EDTA
a la amina es una butilpiperidina (fig. 15-1). Es un agente pode- calcico como conservador, aunque estos preparados tampoco se
roso capaz de producir anestesia de larga duración. Su acción recomiendan para la administración intrarraquídea. Se ha infor-
prolongada, aunada a su tendencia a producir bloqueo más sen- mado también una incidencia mayor que la esperada de dorsalgia
sorial que motor, ha convertido a este fármaco en un agente pre- muscular después de la anestesia epidural con 2-clorprocaína
ferente para producir anestesia prolongada durante el trabajo de (Stevens y col., 1993). Se piensa que esta dorsalgia es causada
parto o el periodo posoperatorio. Puede utilizarse para brindar por tetania de los músculos pararraquídeos, que puede ser con-
varios días de analgesia eficaz aprovechando catéteres perma- secuencia de fijación del Ca2+ por el EDTA incluido como con-
nentes y venoclisis ya instaladas. servador; la incidencia de la dorsalgia parece relacionarse con el
volumen de fármaco inyectado y con su empleo para la infiltra-
ción cutánea.
Toxicidad. La bupivacaína (y la etidocaína, véase más ade-
lante) son más c ardió tóxicas en dosis equieficaces que la lido-
caína. Desde el punto de vista clínico, esto se manifiesta por Etidocaína. La etidocaína (DURANEST), introducida en clínica
arritmias ventriculares graves y depresión del miocardio desen 1972, es una aminoamida de acción prolongada (fig. 15-1).
pués de administración intravascular inadvertida de grandes Su inicio de acción es más inmediato que el de la bupivacaína, y
dosis del fármaco. La cardiotoxicidad incrementada de la bupi- es equivalente al de la lidocaína, pero la duración del efecto es
vacaína se debe, tal vez, a factores múltiples. Lidocaína y bu- semejante a la de la primera. En comparación con la bupivacaí-
na, la etidocaína produce bloqueo motor preferencial. Por tanto, rece ser adecuada para las anestesias tanto epidural como regio-
aunque tiene utilidad para operaciones quirúrgicas que requie- nal, con una acción de duración semejante a la que manifiesta la
ren relajación intensa de músculo esquelético, su aplicación en bupivacaína. Tiene interés el que parece respetar más aún a las
el trabajo de parto o para analgesia posoperatoria es limitada. Su fibras de conducción motora que la bupivacaína.
toxicidad cardiaca es semejante a la de la bupivacaína {véase
antes). Procaína. La procaína (NOVOCAIN), que se introdujo en el ejer-
cicio clínico en 1905, fue el primer anestésico local sintético y
Mepivacaína. La mepivacaína (CARBOCAINE, otros preparados), es un aminoéster (fig. 15-1). Aunque antes se administraba mu-
aparecida en 1957, es una amínoamida de acción intermedia (fig. cho, hoy su aplicación se limita a la anestesia por infiltración y,
15-1). Sus propiedades farmacológicas son similares a las de la en ocasiones, para producir bloqueo nervioso con fines diagnós-
lidocaina. Sin embargo, la mepivacaína es más tóxica para el ticos. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de
neonato y, por tanto, no se emplea para la anestesia obstétrica. acción y la duración breve de ésta. Aunque su toxicidad es bas-
La toxicidad incrementada de la mepicavaína en el neonato se tante baja, se hidroliza in vivo para producir ácido paraamino-
relaciona, no con su metabolismo más lento en el individuo de benzoico, que inhibe la acción de las sulfamidas. Por tanto, no
esta edad, sino con el atrapamiento de iones que produce, a cau- deben darse grandes dosis a pacientes que están tomando fárma-
sa del pH más bajo de la sangre neonatal y la pka de la mepiva- cos del grupo de las sulfamidas.
caína. A pesar de su metabolismo lento en el neonato, parece
tener un índice terapéutico ligeramente más alto en el adulto que Tetracaína. La tetracaína (PONTOCAINE), que inició su aplica-
la lidocaina. El inicio de su acción es semejante al de la lidocaina, ción clínica en 1932, es un aminoéster de larga acción (fig.
y su duración un poco más prolongada (cerca de 20%) que la de 15-1). Es mucho más potente y de acción más prolongada que la
la lidocaina en ausencia de vasoconstrictor coadministrado. La procaína. La tetracaína es más tóxica, porque se metaboliza con
mepivacaína no es eficaz como anestésico tópico. mayor lentitud que los otros esteres anestésicos locales de uso
frecuente. En la actualidad se usa extensamente para la aneste-
Prilocaína. La prilocaína (CITANEST) es una aminoamida de sia raquídea, cuando se requiere un fármaco de acción prolonga-
acción intermedia (fig. 15-1), con un perfil farmacológico seme- da. La tetracaína se incorpora también en diversos preparados
jante al de la lidocaina. Las diferencias principales consisten en anestésicos tópicos. Con la aparición de la bupivacaína, es raro
que produce poca vasodilatación y, por tanto, se puede emplear que hoy se utilice la tetracaína para los bloqueos nerviosos peri-
sin vasoconstrictor si se desea, y su volumen incrementado de féricos, por su lento inicio de acción y su toxicidad.
distribución reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convier-
te en un agente adecuado para los bloqueos regionales intra-
venosos {véase más adelante). Es un agente único entre los anes- Anestésicos locales utilizados principalmente
tésicos locales por su tendencia a producir metahemoglobi- para anestesiar las mucosas y la pieS
nemia. Este efecto es consecuencia del metabolismo del anillo
aromático hasta o-toluidina. El desarrollo de metahemoglo- Algunos anestésicos son demasiado irritantes o muy ineficaces
binemia depende de la dosis total administrada, y suele mani- para aplicarse en el ojo. Sin embargo, son útiles como anestési-
festarse después de una dosis de 8 mg/kg. En personas sanas, la cos tópicos en piel y mucosas. Estos preparados tienen eficacia
metahemoglobinemia no suele ser problema. Si es necesario, se para el alivio sintomático del prurito anal y genital, la erupción
puede tratar mediante administración intravenosa de azul de por ortigas y otras muchas dermatosis agudas y crónicas.
metileno (1 a 2 mg/kg). La metahemoglobinemia después de la En ocasiones se combinan con un glucocorticoide o un antihis-
administración de prilocaína ha limitado su uso en la anestesia tamínico, y se cuenta con ellos en diversos preparados comer-
obstétrica, porque complica la valoración del neonato. Además, ciales.
la metahemoglobinemia es más frecuente en neonatos, a causa La dibucaína (NUPERCAINAL) es un derivado de la quinolina.
de la resistencia disminuida de la hemoglobina fetal a las ten- Su toxicidad ocasionó que se retirara del mercado estadouni-
siones oxidantes y a la inmadurez de las enzimas del neo- dense como preparado inyectable; sin embargo, conserva gran
nato, que reconvierten a la metahemoglobina hacia el estado -- popularidad fuera de Estados Unidos como anestésico raquídeo.
ferroso. En la actualidad se cuenta con este agente en presentaciones de
crema y de pomada para aplicación dermatológica.
Ropivacaína. La toxicidad cardiaca de la bupivacaína estimuló El clorhidrato de diclonina (DYCLONE) tiene una acción que
el interés por crear un anestésico local de larga duración que se inicia con rapidez y un efecto de duración equivalente al de la
fuera menos tóxico. El resultado de esta búsqueda fue el desa- procaína. Se absorbe por piel y mucosas. El compuesto se em-
rrollo de una nueva aminoetilamida, la ropivacaína (fig 15-1), plea en solución, a una concentración de 0.5 o 1.0% para la anes-
S-enantiómero de la l-propil-2',6'-pipecoloxilidida. El S-enan- tesia tópica durante la endoscopia, para el dolor de la mucositis
tiómero, al igual que la mayor parte de los anestésicos locales bucal consecutivo a radioterapia o quimioterapia, y para proce-
con centro quiral, se eligió porque tiene menor toxicidad que el dimientos anogenitales.
isómero R. Esto se debe, posiblemente, a la captación más lenta, El clorhidrato depramoxina (ANUSOL, TRONOTHANE, otros pre-
que da por resultado concentraciones sanguíneas más bajas de parados) es un agente anestésico de superficie que no es un éster
una dosis determinada. La ropivacaína es un poco menos poten- del benzoato. Su estructura química diferente (fig. 15-1) puede
te que la bupivacaína para producir anestesia. Parece ser menos ser útil para reducir el peligro de reacciones de sensibilidad cru-
cardiotóxica en diversos modelos animales que las dosis equi- zada en pacientes alérgicos a otros anestésicos locales. La
eficaces de bupivacaína. En estudios clínicos, la ropivacaína pa- pramoxina produce anestesia superficial satisfactoria, y se tole-
Capítulo 15 Anestésicos ¡ocales 363
ra razonablemente bien en piel y mucosas. Es demasiado irritan-

te para aplicarse en el ojo o la nariz. Se cuenta con diversos
preparados para uso tópico, que por lo general contienen pramo- Estas toxinas son dos de los venenos más potentes que se cono-
xina al 1 por ciento. cen; la dosis letal mínima de cada una en el ratón es de cerca de
8 ¡ig/kg. Ambas toxinas son causa de envenenamiento mortal en
el ser humano. La tetrodotoxina se encuentra en las gónadas y
otros tejidos viscerales de algunos peces del orden Tetraodonti-
Anestésicos de solubilidad baja - formes (a los cuales pertenece el pez/wgu japonés, o pez globo).
^
Algunos anestésicos locales son poco solubles en agua y, por Se encuentra también en la piel de algunos reptiles de la familia
tanto, se absorben con demasiada lentitud para ser tóxicos. Se Salamandridae y de la rana de Costa Rica Atelopus. La saxito-
pueden aplicar directamente en heridas y superficies ulceradas, xina, y posiblemente algunas toxinas relacionadas, son sustan-
sitios en los que permanecen durante periodos largos para pro- cias que elaboran los dinoflagelados Gonyaulax catanella y
ducir acción anestésica sostenida. Desde el punto de vista quí- Gonyaulax tamerensis, y que se retienen en los tejidos de las
mico, son esteres del ácido paraaminobenzoico que carecen del almejas y otros crustáceos que se alimentan de estos microorga-
grupo aminoterminal presente en los anestésicos locales descri- nismos. Si se satisfacen las condiciones de temperatura y luz,
tos antes. El miembro más importante de la serie es la benzocaí- Gonyaulax puede multiplicarse con tanta rapidez, que produce
na (etilaminobenzoato; AMERICAINE ANESTHETIC, otros preparados). cambios del color del océano; de ahí el término marea roja. Los
La benzocaína es similar desde el punto de vista estructural a la crustáceos que se alimentan de Gonyaulax en esta época se vuel-
procaína; la diferencia consiste en que carece de grupo dietila- ven extremadamente tóxicos para el ser humano, y son la causa
mino terminal (fig. 15-1). Se ha incorporado en gran número de de los brotes periódicos de envenenamiento paralítico por ma-
preparados tópicos. Se ha informado que la benzocaína produce riscos (Kao, 1972; Ritchie, 1980). Aunque las toxinas son dife-
metahemoglobinemia (véase en el texto lo referente a metahe- rentes desde el punto de vista químico entre sí, su mecanismo de
moglobinemia causada por la prilocaína); en consecuencia, de- acción es indistinguible (Ritchie, 1980). Ambas toxinas, en con-
ben obedecerse con todo cuidado las recomendaciones posoló- centraciones nanomolares, bloquean de manera específica la boca
gicas. exterior del poro de los canales de Na+ en las membranas de las
células excitables. Como resultado, se bloquea el potencial de
acción. El sitio receptor de estas toxinas está constituido por
residuos de aminoácidos en el segmento SS2 de la subunidad a
Anestésicos locales restringidos del canal del Na+ (fig. 15-3) en los cuatro dominios (Terlau y
+
en gran medida al uso oftalmológico col., 1991; Catterall, 1992). No todos los canales del Na son
igualmente sensibles a la tetrodotoxina. Los canales de los
+
La anestesia de córnea y conjuntiva se puede lograr con facili- miocitos cardiacos son resistentes, y se expresa un canal del Na
dad mediante aplicación tópica de anestésicos locales. Sin em- resistente a la tetrodotoxina cuando se desnerva el músculo es-
bargo, la mayor parte de los anestésicos locales ya descritos son triado. Al parecer, la causa de la hipotensión característica del
demasiado irritantes para aplicación oftálmica. El primer anes- envenenamiento con tetrodotoxina es el bloqueo de los nervios
tésico local utilizado en oftalmología, la cocaína, tiene la des- vasomotores, junto con relajación del músculo liso vascular (Kao,
ventaja de producir midriasis y esfacelo corneal, y ha perdido 1972). Ambas toxinas producen la muerte por parálisis de los
aceptación. Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad músculos respiratorios; por tanto, el tratamiento de los casos
son proparacaína (ALCAINE, OPHTHAINE, otros preparados) y graves de envenenamiento requiere ventilación artificial. Está
tetracaína (fig. 15-1). Además de ser menos irritante durante la indicado también efectuar lavado gástrico oportuno y tratamien-
administración, la proparacaína presenta la ventaja de tener muy to para brindar apoyo a la presión arterial. Si el paciente sobrevi-
poca semejanza antigénica con los demás anestésicos locales ve al envenenamiento paralítico por mariscos durante 24 h, el
del grupo del benzoato. Por tanto, en ocasiones se puede em- pronóstico será bueno (Ogura, 1971; Schantz, 1971).
plear en sujetos sensibles a los anestésicos locales del tipo de
los aminoésteres.
En aplicación oftálmica, estos anestésicos locales se instilan
de una sola gota a la vez. Si la anestesia es incompleta, se apli-
can gotas sucesivas hasta obtener resultados satisfactorios. La A P L I C A C I O N E S C L Í N I C A S DE LOS
duración de la anestesia depende, sobre todo, de lo vascularizado ANESTÉSICOS L O C A L E S
que esté el tejido; por consiguiente, es más prolongada en la
córnea normal y menos en la conjuntiva inflamada. En este últi- La anestesia local es la pérdida de la sensibilidad en una
mo caso se requieren instilaciones repetidas para conservar la parte del cuerpo, sin pérdida del conocimiento o trastorno
anestesia adecuada todo el tiempo que dure el procedimiento.
del control central de las funciones vitales. Tiene dos ven-
La administración de anestesia tópica en el ojo, a largo plazo, se
ha vinculado con retraso de la cicatrización y formación de ho- tajas principales. La primera es que se evitan las perturba-
yuelos y esfacelos sobre el epitelio corneal, además de predis- ciones fisiológicas propias de la anestesia general; la se-
posición del ojo a la lesión inadvertida. Por tanto, el paciente no gunda es que se pueden modificar de manera beneficiosa
debe administrarse por sí solo estos fármacos. Véase en el capí- las reacciones neurofisiológicas al dolor y al estrés. Como
tulo 65, lo referente al modo de administración del fármaco, la se mencionó, los anestésicos locales entrañan el peligro
farmacocinética y los aspectos de toxicidad propios de la aplica- de producir efectos adversos. La elección de un anestési-
ción oftálmica. co local y el cuidado en su aplicación son los aspectos
determinantes primarios de dicha toxicidad. Hay relacio- La aparición reciente de una mezcla eutéctica de lidocaína
nes deficientes entre la cantidad del anestésico local in- (2.5%) y prilocaína (2.5%) (EMLA) salva la brecha entre la anes-
yectado y las concentraciones plasmáticas máximas del tesia tópica y la de infiltración. La eficacia dé esta combinación
mismo en adultos. La concentración sérica depende tam- reside en que la mezcla de prilocaína y lidocaína tiene un punto
bién del sitio de inyección. Es máximo en los bloqueos de fusión más bajo que el de cualquier compuesto por sí solo, y
en que a temperatura ambiente es un aceite que puede penetrar
interpleurales o intercostales, y mínimo en caso de infil-
la piel intacta. La crema EMLA produce anestesia hasta una pro-
tración subcutánea. Por tanto, las dosis recomendadas sir- fundidad máxima de 5 mm, y se aplica en la piel intacta bajo un
ven sólo como pautas generales de referencia. aposito oclusivo, que debe dejarse colocado durante una hora
En los párrafos siguientes nos ocuparemos de las con- por lo menos. Es eficaz para procedimientos que afectan la piel
secuencias farmacológicas y fisiológicas del uso de los y los tejidos subcutáneos superficiales (p. ej., punción venosa y
anestésicos locales clasificados, según el método de admi- obtención de injerto cutáneo). Los anestésicos locales compo-
nistración. En textos de anestesiología se encontrará una nentes se absorberán en la circulación general, y entrañarán el
descripción más amplia de su empleo y su administración peligro de producir efectos tóxicos (véase antes). Se cuenta con
(p. ej., Cousins y Bridenbaugh, 1995). guías de referencia para calcular la cantidad máxima de crema
que se puede aplicar en una zona de la piel que se deja cubierta.
No debe aplicarse en mucosas ni en piel con abrasiones, puesto
que la absorción rápida a través de estas superficies puede oca-
Anestesia tópica
sionar intoxicación general.
La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, árbol tra-
queobronquial, esófago y vías genitourinarias se puede lograr
Anestesia por infiltración
mediante aplicación directa de soluciones acuosas de sales de
muchos anestésicos locales, o de suspensiones de anestésicos La anestesia por infiltración es la inyección directa de un anes-
locales poco solubles. Se usan con mayor frecuencia tetracaína tésico local en los tejidos, sin tomar en consideración la trayec-
(2%), lidocaína (2 a 10%) y cocaína (1 a 4%). La cocaína se toria de los nervios cutáneos. La anestesia por infiltración puede
aplica sólo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y oído. Tiene la ser tan superficial que incluya sólo la piel, o puede abarcar tam-
ventaja única de producir vasoconstricción, lo mismo que anes- bién tejidos más profundos, como los órganos intraabdomina-
tesia. La retracción de las mucosas disminuye la hemorragia ope- les, cuando se infiltran también éstos.
ratoria a la vez que facilita la observación quirúrgica. Se puede La duración de la anestesia por infiltración se puede casi du-
lograr una vasoconstricción equivalente con otros anestésicos plicar mediante la adición de adrenalina (5 ug/ml) a la solución
locales mediante adición de un vasoconstrictor en concentración inyectable; este fármaco disminuye, además, las concentracio-
baja; por ejemplo, fenilefrina (0.005%). La adrenalina en aplica- nes máximas de los anestésicos locales en la sangre. Sin embar-
ción tópica no tiene un efecto local importante, y no prolonga lo go, no deben inyectarse soluciones que contengan adrenalina en
que dura la acción de los anestésicos locales aplicados en las los tejidos irrigados por arterias terminales; por ejemplo, dedos
mucosas, a causa de su penetración deficiente. Las dosificaciones de manos y pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstricción inten-
totales máximas seguras para la anestesia tópica en un adulto sa producida por la adrenalina puede causar gangrena. Por el
sano de 70 kg son de 500 mg en el caso de la lidocaína, 200 mg mismo motivo, debe evitarse la adrenalina en las soluciones que
en el de la cocaína, y 50 mg en el de la tetracaína. se inyectan por vía intracutánea. Como se absorbe también en la
Se produce un efecto anestésico máximo después de la apli- circulación, debe evitarse su uso en quienes no se desea la esti-
cación tópica de cocaína o de lidocaína en plazo de dos a cinco mulación adrenérgica.
min (tres a ocho min en el caso de la tetracaína), y la anestesia Los anestésicos locales empleados con mayor frecuencia para
dura 30 a 45 min (30 a 60 min en el caso de la tetracaína). La la anestesia de infiltración son lidocaína (0.5 a 1.0%), procaína
anestesia es totalmente superficial; no se extiende hacia los teji- (0.5 a 1.0%) y bupivacaína (0.125 a 0.25%). Cuando se utilizan
dos submucosos. Esta técnica no alivia el dolor ni el malestar sin adrenalina, se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg
articulares causados por inflamación o lesión traumática sub- de lidocaína, 7 mg/kg de procaína y 2 mg/kg de bupivacaína.
dérmicas. Cuando se añade adrenalina se pueden incrementar estas canti-
Los anestésicos locales se absorben con rapidez en la circula- dades en una tercera parte.
ción después de aplicación tópica en las mucosas o la piel denu- La ventaja de la anestesia por infiltración y otras técnicas anes-
dada. Por tanto, debe recordarse que la anestesia tópica siempre tésicas regionales consiste en que es posible lograr una aneste-
entraña el riesgo de reacciones tóxicas generales. Se ha produci- sia satisfactoria sin alterar las funciones corporales normales.
do intoxicación general incluso después del empleo de anestési- La desventaja principal de esta técnica anestésica consiste en
cos locales para controlar al malestar que acompaña a la "der- que deben emplearse cantidades relativamente grandes del fár-
matosis del pañal" grave en los lactantes. La absorción es maco para anestesiar zonas relativamente pequeñas. Esto no
particularmente rápida cuando se aplican anestesíeos locales en constituye un problema en las operaciones menores. Cuando se
el árbol traqueobronquial. Las concentraciones sanguíneas des- efectúa una operación mayor, la cantidad de anestésico local que
pués de la instilación de anestésicos locales en las vías respira- se requiere vuelve muy probables las reacciones tóxicas genera-
torias son casi las mismas que las que ocurren después de la les. La cantidad de anestésico que se necesita para anestesiar
inyección intravenosa. Se describieron con anterioridad los anes- una zona se puede reducir en grado importante con incremento
tésicos de superficie para la piel y la córnea, y también se co- notable de la duración de la anestesia mediante bloqueo especí-
mentan en los capítulos 64 y 65, respectivamente. fico de los nervios que inervan la región de interés. Esto se pue-
de hacer a uno de diversos niveles: subcutáneo, de los nervios al nervio. Las concentraciones más altas de un anestésico local
principales o de las raíces raquídeas. darán por resultado iniciación más rápida del bloqueo nervioso
periférico. Sin embargo, la utilidad de usar concentraciones más
J altas está limitada por la toxicidad general, lo mismo que por la
Anestesia de bloqueo de campo toxicidad neural directa de las soluciones anestésicas locales con-
centradas. Los anestésicos locales con valores de pKa más baja
La anestesia de bloqueo de campo se produce mediante inyec-
tienden a iniciar con mayor rapidez su acción a una concentra-
ción subcutánea de una solución de anestésico local, de manera
ción determinada, porque se encuentra ionizada una cantidad
que se anestesia la región distal al sitio de inyección. Por ejem-
mayor del fármaco a pH neutro. Por ejemplo, la iniciación de la
plo, la infiltración subcutánea de la porción proximal de la su-
acción de la lidocaína se produce en plazo de tres minutos; 35%
perficie palmar del antebrazo da por resultado un área extensa
de este fármaco se encuentra en forma básica a un pH de 7.4. En
de anestesia cutánea que se inicia en un sitio 2 a 3 cm distal al
contraste, el inicio de acción de la bupivacaína requiere cerca de
sitio de inyección. El mismo principio puede aplicarse con be-
15 min; sólo se encuentra en forma básica 10% de la bupivacaí-
neficio particular en el cuero cabelludo, la pared abdominal an-
na a este pH. Cabría esperar que el incremento de la cualidad
terior y la extremidad inferior.
hidrófoba acelerara la iniciación al aumentar la penetración del
Los fármacos que se emplean en las concentraciones y las anestésico en el tejido nervioso. Sin embargo, también incre-
dosis recomendadas son los mismos que para la anestesia por mentará su fijación en los lípidos tisulares. Más aún, los anesté-
infiltración. La ventaja de la anestesia de bloqueo de campo con- sicos locales más hidrófobos son también más potentes (y tóxi-
siste en que se puede utilizar menos fármaco para brindar una cos) y, por tanto, deben emplearse en concentraciones más bajas,
zona más grande de anestesia que cuando se recurre a la aneste- con decremento del gradiente de concentración para la difusión.
sia por infiltración. Desde luego, es esencial conocer bien la Los factores tisulares desempeñan, del mismo modo, una fun-
neuroanatomía para que esta técnica anestésica dé buenos resul- ción en la tasa a la que se inician los efectos del anestésico.
tados. Puede ser importante la cantidad de tejido conectivo que debe
penetrarse en un plexo nervioso, en comparación con los ner-
vios aislados, y puede servir para disminuir o incluso impedir la
Anestesia de bloqueo nervioso difusión adecuada del anestésico local hacia las fibras ner-
viosas.
La inyección de una solución de anestésico local en el interior
de nervios o plexos nerviosos individuales, o sobre ellos, produ- La duración de la anestesia de bloqueo de nervio depende de
ce incluso zonas mayores de anestesia que las dos técnicas antes las características físicas del anestésico local empleado y de la
descritas. El bloqueo de nervios periféricos mixtos y de plexos presencia o ausencia de agentes vasoconstrictores. Característi-
nerviosos anestesia también, por lo general, a los nervios somá- cas físicas de importancia especial son solubilidad en lípidos y
ticos motores, con lo que se produce relajación del músculo es- fijación en proteínas. En general, los anestésicos locales se pue-
triado, fenómeno de utilidad para algunos procedimientos qui- den clasificar en tres categorías: los que tienen acción breve (20
rúrgicos. Las áreas de bloqueo sensorial y motor suelen iniciarse a 45 min) sobre los nervios periféricos mixtos, como procaína,
en un sitio varios centímetros distal al sitio de la inyección. Los los de acción intermedia (60 a 120 min), como lidocaína y
bloqueos del plexo braquial tienen utilidad particular para pro- mepivacaína, y los de acción prolongada (400 a 450 min),
cedimientos en la extremidad superior y el hombro. Los blo- como bupivacaína, etidocaína, ropivacaína y tetracaína. La du-
queos de nervios intercostales son eficaces para la anestesia y la ración del bloqueo de los anestésicos locales de acción interme-
relajación de la pared abdominal anterior. El bloqueo del plexo dia, como lidocaína, se puede prolongar mediante adición de
cervical es apropiado para las operaciones del cuello. Los blo- adrenalina (5 |ig/ml). El grado de prolongación del bloqueo en
queos de los nervios ciático y femorales tienen utilidad para las los nervios periféricos después de la adición de adrenalina pare-
operaciones en sitios distales respecto de la rodilla. Otros blo- ce relacionarse con las propiedades vasodilatadoras intrínsecas
queos nerviosos útiles antes de los procedimientos quirúrgicos del anestésico local y, por tanto, es más pronunciado con lido-
son los de nervios individuales a nivel de la muñeca y del tobi- caína.
llo, los efectuados en nervios individuales como el mediano o el Los tipos de fibras nerviosas que se bloquean cuando se in-
cubital a nivel del codo, y los de los pares craneales sensoriales. yecta un anestésico local sobre un nervio periférico mixto de-
Son cuatro los aspectos determinantes principales de la ini- penden de la concentración empleada del fármaco, el tamaño de
ciación de la anestesia sensorial después de la inyección cerca a las fibras nerviosas, la distancia internodal y la frecuencia y el
un nervio, a saber: proximidad de la inyección en relación con el patrón de la transmisión de los impulsos nerviosos (véase an-
nervio, concentración y volumen del fármaco, grado de ionización tes). Tienen, del mismo modo, importancia los factores anató-
del fármaco, y tiempo. Los anestésicos locales nunca se inyec- micos. Un nervio periférico mixto o un tronco nervioso están
tan de manera intencional en el nervio, puesto que esta manio- constituidos por nervios individuales rodeados por un epineurio
bra es dolorosa y puede producir lesión del mismo. Más bien, el de revestimiento. El riego vascular suele estar localizado de
agente anestésico se deposita lo más cerca posible del nervio. manera central. Cuando se deposita un anestésico local sobre un
Por tanto, el anestésico local debe difundirse desde el sitio en nervio periférico, se difunde desde la superficie exterior hacia la
que se inyecta hacia el nervio, sobre el cual actúa. La tasa de parte central a lo largo de un gradiente de concentración (DeJong,
difusión dependerá principalmente de la concentración del fár- 1993; Winnie y col., 1977). En consecuencia, los nervios locali-
maco, su grado de ionización (puesto que los anestésicos loca- zados en el manto exterior del nervio mixto son los primeros en
les ionizados se difunden con mayor lentitud), su naturaleza bloquearse. Estas fibras suelen estar distribuidas hacia estructu-
hidrófoba, y las características físicas de los tejidos que rodean ras anatómicas más proximales que las situadas cerca del centro
366 Sección lll Fármacos con acción en el sistema nervioso central
del nervio mixto, y suelen ser motoras. Si el volumen y la con- una vena previamente canulada. Es característico el logro de anes-
centración de la solución de anestésico local depositada sobre el tesia completa de la extremidad en plazo de cinco a 10 min. El
nervio son suficientes, este anestésico acabará por difundirse dolor producido por el torniquete y el peligro de lesión isquémi-
hacia el interior en cantidades también suficientes para bloquear ca del nervio limitan la insuflación del torniquete a dos horas o
incluso las fibras localizadas a nivel más central. Las cantidades menos. Sin embargo, debe conservarse insuflado durante 15 a
menores del fármaco bloquearán sólo los nervios del manto, y 30 min por lo menos, para impedir que entren en la circulación
las fibras centrales más pequeñas y sensibles. Más aún, como la cantidades tóxicas del anestésico local después de desinsuflarlo.
eliminación de los anestésicos locales se produce primordial- El fármaco preferido para esta técnica es la lidocaina, en dosis
mente en la parte central de un nervio mixto o de un tronco ner- de 40 a 50 mi (0.5 ml/kg en niños) de solución al 0.5% sin adre-
vioso, sitio del riego vascular, la duración del bloqueo de los nalina. Para la anestesia regional intravenosa en adultos, cuando
nervios de localización central es más breve que la ejercida so- se usa una solución al 0.5% sin adrenalina, la dosis administra-
bre las fibras situadas más hacia la periferia. da no debe pasar de 4 mg/kg. Algunos clínicos prefieren la
La elección del anestésico local, lo mismo que la cantidad y prilocaína (0.5%) a la lidocaina, por su índice terapéutico más
la concentración administradas, dependerán de los nervios y los alto. Lo más atrayente de esta técnica es su simplicidad. Sus
tipos de fibras que se desea bloquear, la duración requerida de la desventajas principales consisten en que se puede emplear sólo
anestesia y el tamaño y el estado de salud del paciente. Para los en unas cuantas regiones anatómicas, se recupera pronto la sen-
bloqueos de dos a cuatro horas de duración se puede emplear sibilidad (es decir, reaparece el dolor) con rapidez después de la
lidocaina (1.0 a 1.5%) en las cantidades que se han recomenda- desinsuflación del torniquete, y la desinsuflación prematura o la
do {véase "Anestesia por infiltración"). La mepivacaína (hasta 7 falla de éste pueden dar lugar a la administración de concentra-
mg/kg de solución a una concentración de 1.0 a 2.0%) produce ciones tóxicas del anestésico local (p. ej., 50 mi de solución de
una anestesia que dura tanto como la producida por lidocaina. lidocaina al 0.5% contienen 250 mg de este fármaco). Por este
Puede usarse bupivacaína (2 a 3 mg/kg de solución con concen- último motivo, y como la mayor duración de su acción no ofrece
tración de 0.25 a 0.375%) cuando se requiere una acción más ninguna ventaja, no se recomiendan para esta técnica los anesté-
duradera. La adición de 5 |ig/ml de adrenalina proloriga la dura- sicos locales más cardiotóxicos bupivacaína y etidiocaína. La
ción y vuelve más baja la concentración plasmática de los anes- anestesia regional intravenosa se utiliza con mayor frecuencia
tésicos locales de acción intermedia. para las operaciones del antebrazo y la mano, pero se puede adap-
Las concentraciones máximas de los anestésicos locales en la tar también para el pie y la parte distal de la pierna.
sangre dependen de la cantidad inyectada, las características fí-
sicas del anestésico local y el empleo o no de adrenalina. De-
Anestesia raquídea
penden también de la tasa de flujo sanguíneo hacia el sitio de la
inyección y del área de superficie expuesta al anestésico local. Ocurre anestesia raquídea después de la inyección de un anesté-
Esto tiene importancia particular para la aplicación segura de la sico local en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del espacio lum-
anestesia de bloqueo de nervio, puesto que el peligro de reaccio- bar. Fue Bier, en 1899, quien efectuó y describió esta técnica por
nes generales se relaciona también con las concentraciones séri- primera vez en seres humanos. Por diversos motivos, incluso la
cas máximas del fármaco libre. Por ejemplo, las concentracio- capacidad para producir anestesia de una parte considerable del
nes máximas de la lidocaina en la sangre después de la inyección cuerpo con una dosis de anestésico local que produce concen-
de 400 mg sin adrenalina para los bloqueos de nervio intercostal traciones plasmáticas insignificantes, sigue siendo una de las
promedian 7 u.g/ml; la misma cantidad de lidocaina empleada formas de anestesia más usuales. En la mayoría de los adultos la
para el bloqueo del plexo braquial produce concentraciones médula espinal termina por arriba de la segunda vértebra lum-
máximas en la sangre de cerca de 3 ^g/ml (Covino y Vasallo, bar. Entre este punto y la terminación del saco tecal, a nivel
1976). La cantidad de anestésico local que puede inyectarse debe del sacro, las raíces lumbares y sacras están bañadas en LCR.
ajustarse, por tanto, según el sitio anatómico en que se encuen- Por tanto, en esta región hay un volumen relativamente grande
tra el nervio o nervios que se van a bloquear, para volver míni- de LCR dentro del cual se puede inyectar el fármaco, y, por
mos los efectos adversos. La adición de adrenalina puede dismi- tanto, volver mínimo el potencial de traumatismo nervioso di-
nuir en 20 a 30% las concentraciones plasmáticas máximas. Los recto.
bloqueos nerviosos múltiples (p. ej., bloqueos intercostales) o Se presentará aquí una descripción breve de los efectos fisio-
los efectuados en regiones muy vascularizadas requieren reduc- lógicos de los anestésicos raquídeos y los aspectos relacionados
ción de la cantidad de anestésico que se puede administrar con con la farmacología de los anestésicos locales. Salen del alcan-
seguridad, porque están incrementadas el área de superficie para ce de esta obra la ejecución de la técnica y la descripción exten-
la absorción o la tasa de ésta. sa de las consecuencias fisiológicas de la anestesia raquídea
F (véanse Greene y Brull, 1995; Cousins y Bridenbaugh, 1995).
Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier)
Efectos fisiológicos de la anestesia raquídea. La mayor par-
Esta técnica se basa en la utilización de los vasos sanguíneos te de los efectos fisiológicos adversos de la anestesia raquídea
para hacer llegar la solución anestésica local hacia los troncos y son consecuencia del bloqueo simpático producido por el anes-
las terminaciones nerviosas. En esta técnica, se deja isquémica tésico local a nivel de las raíces nerviosas raquídeas. Es indis-
la extremidad con un vendaje de Esmarch (elástico), y se insufla pensable conocer a fondo estos efectos fisiológicos, para lograr
un torniquete localizado a nivel proximal, hasta una presión de una aplicación segura y eficaz de la anestesia raquídea. Aunque
100 a 150 mm Hg por arriba de la presión arterial sistólica. Se algunos de estos efectos pueden ser dañinos y requerirán trata-
retira el vendaje de Esmarch y se inyecta el anestésico local en miento, otros pueden ser beneficiosos para el paciente o mejorar
Capítulo 15 Anestésicos [ocales 367
las condiciones operatorias. La mayor parte de las fibras simpá- cardiaco y la perfusión orgánica. Suele justificarse el tratamien-
ticas dejan la médula espinal entre TI y L2 (cap. 6, fig. 6-1). to de la hipotensión cuando la presión arterial disminuye en cer-
Aunque el anestésico local se inyecta por debajo de estos nive- ca de 30% a partir de los valores en reposo. El tratamiento tiene
les en la porción lumbar del saco dural, se observa difusión del como finalidad conservar la perfusión y la oxigenación cerebra-
anestésico local en sentido cefálico con todos los volúmenes in- les y cardiacas. Para lograr estas finalidades, son opciones la
yectados, salvo los más pequeños. Esta difusión en sentido ce- administración de oxígeno y de líquidos, la manipulación de la
fálico tiene importancia considerable en el campo de la aneste- posición del paciente como se mencionó, y la administración de
sia raquídea, y se encuentra potencialmente bajo el control de sustancias vasoactivas. En particular, lo típico es dar al paciente
gran número de variables, de las cuales la posición del paciente una dosis de saturación (500 a 1 000 mi) de líquido antes de la
y la baricidad (densidad del fármaco en relación con la densidad administración de la anestesia raquídea, con la intención de pre-
del LCR) son los más importantes (Greene, 1983). El grado de venir algunos de los efectos adversos del bloqueo raquídeo. Como
bloqueo simpático se relaciona con la altura de la anestesia; en la causa ordinaria de la hipotensión es la disminución del retor-
muchos casos el nivel del bloqueo simpático es de varios seg- no venoso, complicado posiblemente por disminución de la fre-
mentos raquídeos hacia arriba, puesto que las fibras simpáticas cuencia cardiaca, se opta por fármacos vasoactivos con propie-
preganglionares son rnás sensibles al bloqueo por las concentra- dades vasoconstrictoras y cronotrópicas preferentes. Por este
ciones bajas del anestésico local. Los efectos del bloqueo sim- motivo, un fármaco de uso común es la efedrina, en dosis de 5 a
pático abarcan tanto las acciones (en estos momentos parcial- 10 mg por vía intravenosa. Además del empleo de efedrina para
mente sin oposición) del sistema nervioso parasimpático, lo tratar los efectos adversos del bloqueo simpático, con frecuen-
mismo que la reacción de la porción no bloqueada del sistema cia se administran agonistas del receptor a r adrenérgico de ac-
nervioso simpático. Por tanto, conforme se incrementa el nivel ción directa, como fenilefrina (cap. 10), ya sea en forma de do-
del bloqueo simpático, se vuelven cada vez más dominantes las sis de saturación o de administración continua.
acciones del sistema nervioso parasimpático y disminuyen los Un efecto beneficioso de la anestesia raquídea mediado en
mecanismos compensadores del sistema nervioso simpático no parte por el sistema nervioso simpático es el que ocurre en el
bloqueado. Conforme son más las fibras nerviosas simpáticas intestino. Las fibras simpáticas que se originan entre T5 y Ll
que dejan la médula a nivel de TI o por debajo, se observan inhiben el peristaltismo; por tanto, su bloqueo genera contrac-
menos efectos adiciónales del bloqueo simpático con los nive- ción del intestino delgado. En consecuencia, lo anterior, aunado
les cervicales de anestesia raquídea. Las consecuencias del blo- a la musculatura abdominal flaccida, produce condiciones ope-
queo simpático variarán entre los pacientes en función de la edad, ratorias excelentes para algunos tipos de cirugía intestinal. Los
la condición física y el estado patológico. Es de interés que el efectos de la anestesia raquídea en el aparato respiratorio se en-
bloqueo simpático durante la anestesia raquídea parece carecer cuentran mediados principalmente por efectos en la musculatu-
de consecuencias en niños sanos. ra estriada. La parálisis de los músculos intercostales reducirá la
Desde el punto de vista clínico, los efectos más importantes capacidad del paciente para toser y expulsar las secreciones, lo
del bloqueo simpático durante la anestesia raquídea se ejercen que puede ser un efecto adverso en un paciente bronquítico o
en el aparato cardiovascular. Se producirá cierta vas o dilatación enfisematoso, y puede causar disnea. Debe observarse que el
a todos los niveles de bloqueo raquídeo, salvo los más bajos. La paro respiratorio durante la anestesia raquídea rara vez se debe a
vasodilatación será más notable sobre el lado venoso que sobre parálisis de los nervios frénicos o a concentraciones tóxicas del
el lado arterial de la circulación, lo que dará por resultado acu- anestésico local en el LCR del cuarto ventrículo. Es mucho más
mulación de sangre en los vasos de capacitancia venosa. Esta probable que la causa sea isquemia bulbar secundaria a la hipo-
reducción del volumen circulatorio de sangre es bien tolerada a tensión.
niveles bajos de anestesia raquídea en pacientes sanos. Al incre-
mentarse el nivel del bloqueo, este efecto se vuelve más notable Farmacología de la anestesia raquídea. En Estados Unidos,
y el retorno venoso queda dependiente de la gravedad. Si el blo- los fármacos utilizados con mayor frecuencia para la anestesia
queo venoso disminuye demasiado, disminuirán de manera pre- raquídea son lidocaína, tetracaína y bupivacaína. En ocasiones
cipitada el gasto cardiaco y la perfusión de los órganos. El retor- se usa procaína para los bloqueos diagnósticos cuando se quiere
no venoso se puede incrementar mediante inclinación ligera (10 una acción breve. La elección del anestésico local depende pri-
a 15°) de la cabeza o elevación de las piernas. Se bloquearán las mordialmente de lo que se desea que dure la anestesia. Las guías
fibras aceleradoras cardiacas, que salen de la médula espinal entre generales indican emplear lidocaína para los procedimientos
los niveles TI a T4, a niveles altos de bloqueo raquídeo. Esto es breves, bupivacaína para los intermedios a prolongados, y tetra-
dañino en pacientes que dependen del tono simpático alto para caína para los prolongados. Como se mencionó, los factores que
conservar el gasto cardiaco {p. ej., durante la insuficiencia car- contribuyen a la distribución de los anestésicos locales en el LCR
diaca congestiva o la hipovolemia), y además elimina uno de los han recibido mucha atención por su importancia para determi-
mecanismos de compensación disponibles para conservar la per- nar la altura del bloqueo. Los factores farmacológicos de mayor
fusión orgánica durante la vasodilatación. Por tanto, conforme importancia consisten en cantidad y, posiblemente, volumen del
asciende el nivel del bloqueo raquídeo, la tasa del trastorno car- fármaco inyectado, y su baricidad. La rapidez de la inyección de
diovascular se puede acelerar si no se observa con cuidado y se la solución anestésica local puede influir también en la altura
trata de la manera adecuada. Puede ocurrir también asistolia re- del bloqueo, del mismo modo que la posición del paciente (vea-
pentina, al parecer por pérdida de la inervación simpática bajo la se más adelante) puede influir en la tasa de distribución del agente
presencia continua de la actividad parasimpática a nivel del nodo anestésico y en la altura del bloqueo que se logre. En el caso de
sinoauricular (Caplan y col., 1988). En la situación clínica ordi- un preparado determinado de anestésico local, la administración
naria, la presión arterial es un marcador sustitutivo del gasto de cantidades crecientes produce un incremento bastante prede-
cible del nivel de bloqueo obtenido. Por ejemplo, 100 mg de fección, hematoma o traumatismo mecánico directo. Salvo para
lidocaína, 20 mg de bupivacaína o 12 mg de tetracaína solerán el drenaje de un absceso o un hematoma, el tratamiento suele
dar por resultado un bloqueo sensorial a nivel de T4. Se pueden ser ineficaz; por tanto, es necesario evitar estos problemas y pres-
encontrar cuadros más completos de estos valores en textos estar atención cuidadosa a los detalles mientras se efectúa aneste-
tándar de anestesiología. A menudo se añade adrenalina a los sia raquídea. Las concentraciones altas de anestésico local pue-
anestésicos raquídeos, para incrementar la duración o la intensi- den producir bloqueo irreversible. Después de la administración
dad del bloqueo. El efecto de la adrenalina en la duración del las soluciones anestésicas locales se diluyen con rapidez, y lle-
bloqueo depende de la técnica empleada para medir dicha dura- gan pronto en concentraciones no tóxicas. Sin embargo, se ha
ción. Una medición usual de la duración del bloqueo es el tiem- planteado preocupación de que la lidocaína al 5% (es decir, 180
po que se requiere para que el bloqueo desaparezca en dos der- mM) en solución glucosada al 7.5% pueda ser neurotóxica al
matomas a partir de la altura máxima del mismo, en tanto que administrarse a través de catéteres^ permanentes de luz pequeña
una segunda medición es lo que dura el bloqueo a cierto nivel en regiones en las que está estancado el LCR (Rigler y col., 1991).
especificado, de manera característica Ll. En la mayor parte de En ocasiones se considera que está contraindicada la anestesia
los estudios, la adición de 200 ug de adrenalina a la solución de raquídea en pacientes con enfermedad preexistente de la médula
tetracaína prolonga la duración del bloqueo según ambas medi- espinal. No existe ninguna prueba experimental en favor de esta
ciones. Sin embargo, la adición de adrenalina a la lidocaína o la hipótesis. De todas maneras, es prudente evitar la anestesia
bupivacaína no afecta a la primera medición de la duración, pero raquídea en los pacientes con enfermedades progresivas de la
prolonga el bloqueo a niveles más bajos. En diferentes situacio- médula espinal. Sin embargo, esta anestesia puede ser de mucha
nes clínicas puede ser más importante una u otra medición de lo utilidad en los pacientes con lesión crónica fija de la médula
que dura la anestesia, lo cual debe recordarse cuando se decida espinal.
añadir adrenalina a los anestésicos raquídeos locales. No está
Una secuela más frecuente después de cualquier punción lum-
claro el mecanismo de acción de los vasoconstrictores para pro-
bar, incluso para la anestesia raquídea, es la cefalalgia postural
longar la anestesia raquídea. Se ha supuesto que estos agentes
con características clásicas. La incidencia de cefalalgia dismi-
disminuyen el flujo sanguíneo en la médula espinal, con lo que
nuye conforme aumenta la edad del paciente y disminuye el diá-
se vuelve más baja la depuración del anestésico local desde el
metro de la aguja. El tratamiento suele ser conservador, con re-
LCR, pero esto no se ha demostrado de manera convincente. En
poso en cama y analgésicos. Si fracasan estas medidas, podrá
cambio, se ha comprobado que la adrenalina, al actuar por vía
efectuarse un "parche" de sangre epidural; este procedimiento
de los receptores a 2 -adrenérgicos, disminuye la transmisión
suele tener buenos resultados para aliviar las cefalalgias subse-
nociceptiva en la médula espinal; es posible que esta acción con-
cuentes a la punción dural, aunque quizá se requiera un segundo
tribuya a los efectos del fármaco mencionado.
parche. Si dos parches sanguíneos epidurales logran aliviar la
cefalalgia, deberá reconsiderarse el diagnóstico de cefalalgia sub-
Baricidad del fármaco y posición del paciente. De la barici- secuente a punción dural. Se ha aconsejado también la adminis-
dad del anestésico local inyectado dependerá la dirección de la tración de cafeína por vía intravenosa (500 mg en forma de sal
migración del mismo dentro del saco dural. Las soluciones de benzoato, a lo largo de cuatro horas) para tratar la cefalalgia
hiperbáricas tenderán a asentarse en las posiciones más bajas subsecuente a punción dural. Sin embargo, la eficacia de la
del saco, en tanto que las soluciones hipobáricas tenderán a cafeína es menor que la del parche sanguíneo, y el alivio suele
emigrar en la dirección opuesta. Las soluciones isobáricas solerán ser transitorio.
quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difun-
dirán con lentitud en todas direcciones. Es de importancia cru- Valoración de la anestesia raquídea. La anestesia raquídea es
cial considerar la posición del paciente durante el procedimien- una técnica segura y eficaz. Su utilidad es máxima durante las
to de bloqueo y después del mismo, y elegir un anestésico local operaciones que se efectúan en la parte baja del abdomen, las
de la baricidad apropiada para que el bloqueo tenga buenos re- extremidades inferiores y el perineo. En muchos casos se combi-
sultados durante algunos procedimientos quirúrgicos. Por ejem- na con medicación intravenosa para brindar sedación y amnesia.
plo, el bloqueo en silla de montar (perineal) se efectúa mejor Las perturbaciones fisiológicas vinculadas con la anestesia raquí-
con un anestésico hiperbárico en la posición sentada, si el pa- dea baja suelen producir un daño potencial menor que las que
ciente se conserva en dicha posición hasta que el nivel anestési- acompañan a la anestesia general; esta afirmación no se aplica a
co ha quedado "fijo". Por otra parte, para el bloqueo en silla de la anestesia raquídea alta. El bloqueo simpático que conllevan
montar en la posición prona en navaja de muelle, lo apropiado los niveles de anestesia raquídea suficientes para operaciones de
será un anestésico local hipobárico. Lidocaína y bupivacaína se las partes medias y superiores del abdomen, aunado a la dificul-
encuentran en el mercado en preparados tanto isobáricos como tad de lograr anestesia visceral, es de un grado tal que pueden
hiperbáricos y, si se desea, se pueden diluir con agua estéril libre lograrse condiciones operatorias igualmente satisfactorias y más
de conservador para volverlos hipobáricos. seguras al combinar al anestésico raquídeo con un anestésico
general "ligero", o mediante administración de un anestésico gene-
Complicaciones de la anestesia raquídea. Son raros en ex- ral y un agente de bloqueo neuromuscular.
tremo los déficit neurológicos persistentes después de la aneste-
sia raquídea. Deberá efectuarse una valoración concienzuda de Anestesia epidural
todo déficit que se sospeche, en colaboración con un neurólogo.
Las secuelas neurológicas pueden ser tanto inmediatas como tar- Esta anestesia se administra mediante inyección del anestésico
días. Posibles causas son introducción de sustancias extrañas local en el espacio epidural, que es el limitado por el ligamento
(como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo, in- amarillo por detrás, el periostio raquídeo a los lados y la dura-
madre por delante. La anestesia epidural se puede efectuar en el y "Anestesia por infiltración". La ejecución de la anestesia epi-
hiato sacro (anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torácica dural requiere una capacidad mucho mayor que la anestesia
o cervical de la columna. Su gran aplicación actual se originó en raquídea. En textos estándar de anestesiología se señalan en de-
el desarrollo de catéteres que se pueden colocar en el espacio talle la técnica de la anestesia epidural y los volúmenes, las con-
epidural, y que permiten la infusión continua o la administra- centraciones y los tipos de fármacos que se utilizan (p. ej.,
ción repetida de dosis de saturación de anestésicos locales. El Carpenter y Mackey, 1992; Cousins y Bridenbaugh, 1995).
sitio primario de acción de los anestésicos locales administra- Una diferencia importante entre las anestesias epidural y
dos por vía epidural son las raíces nerviosas raquídeas; sin em- raquídea consiste en que la dosis de anestésico local que se em-
bargo, pueden actuar en la médula espinal y en los nervios plee puede producir concentraciones altas en la sangre después
paravertebrales. de la absorción desde el espacio epidural. Las cifras máximas de
h
La selección entre los fármacos disponibles para anestesia lidocaína en la sangre después de la inyección de 400 mg (sin
epidural es semejante a la que se efectúa para los bloqueos ner- adrenalina) en el espacio epidural lumbar promedian 3 a 4 jig/
viosos mayores. Como sucede con la anestesia raquídea, la elec- mi; los niveles máximos de bupivacaína en la sangre promedian
ción de fármacos que se van a emplear para la anestesia epidural 1.0 ug/ml después de la inyección epidural lumbar de 150 mg.
depende primordialmente de la duración deseada de la aneste- La adición de adrenalina (5 fig/ml) disminuye las concentracio-
sia. Sin embargo, cuando se coloca un catéter epidural se pue- nes plasmáticas máximas en cerca de 25%. Las cifras sanguí-
den administrar de manera repetida fármacos de acción breve, neas máximas son una función de la dosis total administrada del
lo que brinda mejor control sobre lo que dura el bloqueo. Se fármaco, más que de la concentración o el volumen de la solu-
emplea bupivacaína en concentraciones de 0.5 a 0.75% cuando ción después de la inyección epidural (Covino y Vassallo, 1976).
se desea un bloqueo quirúrgico de larga duración. A causa de la Se incrementa el riesgo de inyección intravascular inadvertida
mayor cardiotoxicidad en embarazadas, no ha recibido aproba- en la anestesia epidural, puesto que el espacio epidural contiene
ción la solución al 0.75% para aplicación obstétrica. Se utilizan un plexo venoso rico.
con frecuencia concentraciones más bajas, de 0.25, 0.125 o Otra diferencia importante entre las anestesias epidural y
0.0625% de bupivacaína, a menudo con 2 [ig/ml de fentanil, para raquídea es que no existe una zona de bloqueo simpático dife-
brindar analgesia durante el trabajo de parto. Son preparados rencial con la anestesia epidural; por tanto, el nivel de bloqueo
útiles para lograr anestesia posoperatoria en ciertas situaciones simpático se acerca al del bloqueo sensorial. Como la anestesia
clínicas. La etidocaína, en concentraciones de 1.0 o 1.5%, sirve epidural no produce la zona de bloqueo simpático diferencial
para anestesia quirúrgica con relajación muscular excelente de que se observa durante la anestesia raquídea, cabría esperar que
larga duración. El anestésico local epidural de acción interme- las reacciones cardiovasculares a la anestesia epidural fueran
dia usado con mayor frecuencia es la lidocaína, en concentra- menos relevantes. En la práctica, no es esto lo que sucede; esta
ción de 2%. La clorprocaína, en concentraciones de 2 o 3%, brin- ventaja de la anestesia epidural se ve superada por las reaccio-
da una acción anestésica de pronto inicio y duración breve. Sin nes cardiovasculares a la concentración alta del anestésico en la
embargo, su empleo en anestesia epidural se ha visto empañado sangre, que se producen durante la anestesia epidural. Esto es
por la controversia en cuanto a su capacidad potencial de produ- más manifiesto cuando, como sucede a menudo, se añade adre-
cir complicaciones neurológicas si se inyecta accidentalmente nalina a la inyección epidural. La concentración resultante de
en el espacio subaracnoideo (véase antes). La duración de la adrenalina en la sangre es suficiente para producir vasodilata-
acción de los anestésicos locales administrados por vía epidural ción mediada por los receptores /?2-adrenérgicos. Como conse-
suele ser prolongada, y se disminuye su toxicidad general me- cuencia, disminuye la presión arterial, aunque se incrementa el
diante adición de adrenalina. Esta última permite también iden- gasto cardiaco a causa de los efectos inotrópicos y cronotrópicos
tificar con mayor facilidad la inyección intravascular inadverti- positivos de la adrenalina (cap. 10). El resultado es hiperperfu-
da, y modifica el efecto del bloqueo simpático durante la anestesia sión periférica e hipotensión. Se observan también diferencias
epidural. en las reacciones cardiovasculares a niveles iguales de aneste-
Por cada agente anestésico, existe una relación entre el volu- sias raquídea y epidural cuando se emplea un anestésico local,
men inyectado por vía epidural y el nivel segmentario de la anes- como lidocaína, sin adrenalina. Esta puede ser una consecuen-
tesia lograda. Por ejemplo, en pacientes no embarazadas y sanas cia de los efectos directos de las concentraciones altas de lido-
de 20 a 40 años de edad, cada 1 a 1.5 mi de lidocaína al 2% caína en el músculo liso vascular y el corazón. Sin embargo,.la
producirá un segmento adicional de anestesia. La cantidad ne- magnitud de las diferencias en las reacciones a niveles sensoria-
cesaria disminuirá al aumentar la edad, como también durante el les iguales de las anestesias raquídea y epidural varía según el
embarazo, y en niños. anestésico local utilizado para la inyección epidural (si se asu-
me que no se usa adrenalina). Por ejemplo, los anestésicos loca-
De la concentración del anestésico local dependerá el tipo de
les como bupivacaína, que son muy solubles en lípidos, se dis-
fibras nerviosas bloqueadas. Se usan las concentraciones más
tribuyen en menor grado en la circulación que los agentes menos
altas cuando se requiere bloqueo simpático, somatosensorial y
liposolubles, como lidocaína.
motor somático. Las intermedias permiten la anestesia somato-
sensorial sin relajación muscular. Las concentraciones bajas Las concentraciones altas de anestésicos locales en la sangre
bloquearán sólo las fibras simpáticas preganglionares. Por ejem- durante la anestesia epidural tienen importancia especial cuan-
plo, con la bupivacaína estos efectos podrían lograrse en con- do se aplica esta técnica para controlar el dolor durante el traba-
centraciones de 0.5, 0.25 y 0.0625%, respectivamente. Las con- jo de parto y el parto. Los anestésicos locales cruzan la placenta,
centraciones totales del fármaco que se pueden inyectar con entran en la circulación fetal y, en concentraciones altas, pueden
seguridad en un momento dado son, aproximadamente, las men- producir depresión del neonato (Scanlon y col., 1974). El grado
cionadas antes bajo los títulos "Anestesia de bloqueo nervioso" en que lo hacen depende de dosificación, estado acidobásico,
nivel de fijación en proteínas en las sangres tanto materna como toria retrasada y sedación, posiblemente por difusión del opiáceo
fetal (Tucker y col., 1970), flujo sanguíneo placentario y solu- en sentido cefálico.
bilidad del agente en el tejido fetal. Estas preocupaciones han Los opiáceos administrados por vía raquídea no producen,
disminuido por la tendencia al empleo de soluciones más dilui- por sí mismos, anestesia satisfactoria para procedimientos qui-
das de bupivacaína para la analgesia durante el trabajo de parto. rúrgicos. Por tanto, se ha observado que la principal aplicación
de estos agentes es el tratamiento del dolor posoperatorio y cró-
Analgesia epidural e intrarraquídea con opiáceos. Las can- nico. En pacientes determinados, los opiáceos raquídeos o epi-
tidades pequeñas de opiáceos inyectados por vías intrarraquídea durales pueden brindar analgesia excelente después de opera-
o epidural producen analgesia segmentaria (Yaksh y Rudy, 1976). ciones quirúrgicas de tórax, abdomen, pelvis o extremidad
Esta observación motivó la aplicación clínica de los opioides inferior sin los efectos adversos que acompañan a las dosis altas
por vías raquídea y epidural durante procedimientos quirúrgi- de opiáceos utilizados por vía general. Para la analgesia posope-
cos, y para aliviar el dolor posoperatorio y crónico (Cousins y ratoria, la administración raquídea de morfina en dosis de 0.2 a
Mather, 1984). Como sucede con la anestesia local, la analgesia 0.5 mg solerá brindar 8 a 16 h de analgesia. La colocación de un
se confina a los nervios sensoriales que entran por el asta dorsal catéter epidural y la administración de dosis repetidas de satura-
de la médula espinal en la vecindad de la inyección. Los recep- ción o de una solución de opiáceos permitirá que se incremente
tores presinápticos de opioides inhiben la descarga de la sus- la duración de la analgesia. Muchos opiáceos se han administra-
tancia P y otros neurotransmisores desde las vías aferentes pri- do por vía epidural. Se emplea a menudo morfina, a razón de 2 a
marias, en tanto que los receptores posinápticos de opioides 6 mg cada seis horas, para estas inyecciones, en tanto que para
disminuyen la actividad de ciertas neuronas del asta dorsal en las soluciones se emplea fentanil, en dosis de 20 a 50 ug/hora,
los fascículos espinotalámicos (Willcockson y col., 1986; véan- combinado en muchos casos con bupivacaína en dosis de 5 a 20
se también los caps. 6 y 23). Como la conducción en los nervios mg/hora. En el caso del dolor por cáncer, los opiáceos epidura-
autonómicos, sensoriales y motores no se ve afectada por los les pueden brindar analgesia de varios meses de duración. La
dosis, epidural de morfina, por ejemplo, es mucho menor que la
opioides, de manera característica no se ven influidas por los
administrada por vía general, la que se requeriría para obtener
opiáceos inyectados por vía raquídea los aspectos como presión
una analgesia semejante. Esto reduce las complicaciones que
arterial, función motora y percepción sensorial no nociceptiva.
suele tener la administración de dosis altas de opiáceos por vía
Se inhibe el reflejo de micción evocado por el volumen, lo que
general, en particular sedación y estreñimiento. Desafortunada-
implica a los receptores de los opiáceos en esta vía refleja. Des-
mente, al igual que con los opiáceos por vía general, habrá tole-
de el punto de vista clínico, esto se manifiesta por retención uri- rancia a los efectos analgésicos de los opiáceos epidurales, si
naria. Otros efectos adversos consisten en prurito y náusea y bien ésta por lo general puede tratarse mediante incremento co-
vómito en personas susceptibles. Con las dosis de opiáceos que rrespondiente de la dosis.
se usan en la actualidad son poco frecuentes depresión respira-
BIBLIOGRAFÍA
Caplan, R.A., Ward, R.J., Posner, K., and Cheney, F.W. Unexpected car- Rigler, M.L., Drasner, K., Krejcie, T.C., Yelich, S.J., Scholnick, F.T., De-
diac arrest during spinal anesthesia: a closed claims analysis of pre- Fontes, J., and Bohner, D. Cauda equina syndrome after continuous
disposing factors. Anesthesiology, 1988, 65:5-11. spinal anesthesia. Anesth. Analg., 1991, 72:275-281.
Catterall, W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Scanlon, J.W., Brown, W.U., Jr., Weiss, J.B., and Alper, M.H. Neurbbe-
Science, 1988, 242:50-61. havioral responses of newborn infants after maternal epidural anes-
Charnet, P., Labarca, C, Leonard, R.J., Vogelaar, N.J., Czyzyk, L., Gouin, thesia. Anesthesiology, 1974, 40:121-128.
E., Davidson, N., and Lester., H.A. An open-channel blocker interacts Stevens, R.A., Urmey, W.F., Urquhart, B.L., and Kao, T.C. Back pain af-
with adjacent turns of alpha-heíices in the nicotinic acetylcholine re- ter epidural anesthesia with chloroprocaine. Anesthesiology, 1993,
ceptor. Neuron, 1990, 4:87-95. 75:492-497.
Clarkson, C.W., and Hondeghem, L.M. Mechanism for bupivacaine de- Terlau, H., Heinemann, S.H., Stühmer, W., Pusch, M., Conti, K, Imoto,
pression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during K., and Numa, S. Mapping the site of block by tetrodotoxin and sax-
the action potential with slow recovery from block during diastole. itoxin of sodium channel II. FEBS Lett., 1991, 293:93-96.
Anesthesiology, 1985, 62:396-405. Thomas, R.D., Behbehani, M.M., Coyle, D.E., Denson, D.D. Cardiovas-
Cousins, M.J., and Mather, L.E. Intrathecal and epidural administration cular toxicity of local anesthetics: an alternative hypothesis. Anesth.
of opioíds. Anesthesiology, 1984, 67:276-310. Analg., 1986, 65:444-450.
Gasser, H.S., and Erlanger, J. The role of fiber size in the establishment Tucker, G.T., Boyes, R.N., Bridenbaugh, P.O., and Moore, D.C. Binding
of a nerve block by pressure or cocaine. Am. 3. Physiol, 1929, of anilide-type local anesthetics ín human plasma. II. Implications in
55:581-591. vivo, with speCial reference to transplacental distribution. Anesthesiol-
Narahashi, T., and Frazier, D.T. Site of action and active form of local ogy, 1970,^5:304-314.
anesthetics. Neurosci. Res., 1971, 4:65-99. Willcockson, W.S., Kim, J., Shin, H.K., Chung, J.M., and Willis, W.D.
Neher, E., and Steinbach, J.H. Local anesthetics transiently block cur- Actions of opioid on primate spinothalamic tract neurons. J. Neurosci.,
rents through single acetylcholine receptor channels. J. Physiol. 1986, 6:2509-2520.
(Lond.h 1978,277:153-176. Winnie, A.P., Tay, C.H., Patel, K.P., Ramanmurthy, S., and Durrani, Z.
Ragsdale, D.R., McPhee, J.C., Scheuer, T., and Catterall, W.A. Molecu- Pharmacokinetics of local anesthetics during plexus blocks. Anesth.
lar determinants of state-dependent block of Na + channels by local Analg., 1977,56:852-861.
anesthetics. Science, 1994, 265:1724-1728. Yaksh, T.L., and Rudy, T.A. Analgesia mediated by a direct spinal action
of narcotics. Science, 1976, 792:1357-1358.
Capítulo 15 Anestésicos ¡ocales 371
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Greene, N.M. Uptake and elimination of local anesthetics during spinal
anesthesia. Anesth. Analg., 1983, (52:1013-1024.
Arthur, G.R. Pharmacokinetics. In, Local Anesthetics. (Strichartz, G. R., Greene, N.M., and Brulí, S.J. Physiology of Spinal Anesthesia, 3rd ed.
ed.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81. Springer- The Williams & Wilkins Co., Baltimore, 1993.
Verlag, Berlín, 1987, pp. 165-186. Isom, L.L., De Jongh, K.S., and Catterall, W.A. Auxiliary subunits of
Butterworth, J.F., and Strichartz, G.R. The molecular mechanisms by voltage-gated ion channels . Neuron, 1994, 72:1183-1194.
which local anesthetics produce impulse blockade: a review. Anesthe- Kao, C.Y. Pharmacology of tetrodotoxin and saxitoxin. Fed. Proc, 1972,
siology, 1990, 72:711-734. ^7:1117-1123.
Carpenter, R.L., and Mackey, D.C. Local anesthetics, In, Clinical Anes- Ogura, Y. Fugu (puffer-fish) poisoning and the pharmacology of crys-
thesia, 2nd ed. (Barash, P.G., Cullen, B.F., and Stoelting, R.K., eds.) talline tetrodotoxin poisoning. In, Neuropoisons: Their Pathophysio-
J.B. Lippincott, Philadelphia, 1992, pp. 509-541. logical Actions. Vol. 1, Poisons of Animal Origin. (Simpson, L.L., ed.)
Catterall, W.A. Cellular and molecular biology of voltage-gated sodium Plenum Press, New York, 1971, pp. 139-156.
channels. Physiol Rev., 1992, 72:S15-S48. Raymond, S.A., and Gissen, AJ. Mechanism of differential nerve block.
Courtney, K.R., and Strichartz, G.R. Structural elements which determine In, Local Anesthetics. (Strichartz, G.R., ed.) Handbook of Experimen-
local anesthetic activity. In, Local Anesthetics. (Strichartz, G.R., ed.) tal Pharmacology, Vol. 81. Springer-Verlag, Berlin, 1987, pp. 95-164.
Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81. Springer-Verlag, Ritchie, J.M. Tetrodotoxin and saxitoxin and the sodium channels of ex-
Berlin, 1987, pp. 53-^94. citable tissues. Trends Pharmacol. Sel, 1980, 7:275-279.
Cousins, M.J., and Bridenbaugh, P.O. (eds.). Neural Blockade in Clini- Ritchie, J.M., and Greengard, P. On the mode of action of local anes-
cal Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed. J.B. Lippincott Co,, thetics. Annu. Rev. Pharmacol, 1966, 6:405-430.
Philadelphia, 1995. Schantz, E.J. Paralytic shellfish poisoning and saxitoxin. In, Neuropoi-
Covino, B.G. Toxicity and systemic effects of local anesthetic agents. In, sons: Their Pathophysiological Actions. Vol. 1, Poisons of Animal Ori-
Local Anesthetics. (Strichartz, G.R., ed.) Handbook of Experimental gin. (Simpson, L.L., ed.) Plenum Press, New York, 1971, pp. 159-168.
Pharmacology, Vol. 81. Springer-Verlag, Berlin, 1987, pp. 187-212. Strichartz, G.R., and Ritchie, J.M. The action of local anesthetics on ion
Covino, B.G., and Vassallo, H.G. Local Anesthetics: Mechanisms ofAc- channels of excitable tissues. In, Local Anesthetics. (Strichartz, G.R.,
tion and Clinical Use. Gruñe & Stratton, Inc., New York, 1976. ed.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81. Springer-
DeJong, R.H. Local Anesthetics. Mosby Year Book, St. Louis, MO, 1993. Verlag, Berlin, 1987, pp. 21-53.
Garfield, J.M., and Gugino, L. Central effects of local anesthetics. In, Lo- Zipf, H.F., and Dittmann, E.C. General pharmacological effects of local
cal Anesthetics. (Strichartz, G.R., ed.) Handbook of Experimental anesthetics. In, Local Anesthetics, Vol. 1. International Encyclopedia
Pharmacology, Vol. 81. Springer-Verlág, Berlin, 1987, pp. 253-284. of Pharmacology and Therapeutics, Sect. 8. (Lechat, P., ed.) Pergamon
Gintant, G.A., and Hoffman, B.F. The role of local anesthetic effects in Press, Ltd., Oxford, 1971, pp. 191-238.
the actions of antiarrhythmic drugs. In, Local Anesthetics. (Strichartz,
. G.R., ed.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81. Springer-
Verlag, Berlin, 1987, pp. 213-251.
&
Los autores expresan su agradecimiento a los doctores J. Murdoch Ritchie y Nicholas M. Greene, autores de este capítulo en la 8a
edición de esta obra, parte de cuyo texto se conservó en esta última edición.
C A P I T U L O 1 6
GASES TERAPÉUTICOS
Oxígeno, bióxido (dióxido) de carbono,
óxido nítrico, helio y vapor de agua
Roderic G, Eckenhoffy David E. Longnecker
Los gases no anestésicos inhalados, en especial el oxígeno, constituyen una modalidad tera-
péutica de importancia. Representan la oxigenación normal y las consecuencias fisiológi-
cas de la privación y el exceso de oxigeno, junto con los modos de administración y vigilan-
cia. Además, en este capítulo se analizará el uso terapéutico y la administración de bióxido
de carbono, óxido nítrico, helio y vapor de agua.
Por supuesto, la importancia de los gases terapéuticos que L;? oxigenoterapia logró una base fisiológica firme sólo gra-
se describen en este capítulo, principalmente el oxígeno, cias a investigaciones primicias como las de Haldane, Hill,
no se limita al sistema nervioso central. Se les incluye en Barcroft, Krogh, L. J. Henderson y Y. Henderson (Sackner, 1974).
la sección III, primordialmente por su relación estrecha Aunque Paul Bert había estudiado los efectos terapéuticos del
con los gases anestésicos generales, muchos de los cuales oxígeno hiperbárico en 1870 e identificó la toxicidad de este gas
se administran también mediante inhalación. (Bert, 1873), el uso de oxígeno a presiones superiores a 1 at-
mósfera con fines terapéuticos no se inició hasta el decenio de
1950 (Lambertsen y col., 1953; Boerema y col, 1960).
OXIGENO
Oxigenación normal
Oxígeno, agua y alimentos son de importancia fundamen-
tal para el organismo animal. Entre estos tres elementos Cascada del oxígeno. El oxígeno se desplaza de manera de-
esenciales básicos para la conservación de la vida, la pri- creciente por una serie escalonada de gradientes de presión
vación del oxígeno es la que producirá la muerte con ma- parcial desde el aire inspirado hacia las células del cuerpo y
yor rapidez. El tratamiento con oxígeno es útil y a veces sus mitocondrias. El aire contiene normalmente 20.9% de oxi-
necesario para la vida en diversas enfermedades e intoxi- geno, lo que equivale (a presión barométrica normal) a una pre-
sión parcial de 159 mm Hg (21 kPa). Conforme el aire llega a las
caciones que interfieren con la oxigenación normal de la
vías respiratorias distales y los alveolos, la presión parcial de
sangre o los tejidos. Además, el oxígeno puro administra-
oxígeno en el mismo disminuye por dilución con bióxido de car-
do a presiones ambiente mayores de 1 atmósfera tiene apli-
bono y vapor de agua y por absorción en la sangre. Se estima
caciones únicas como agente terapéutico, lo mismo que que la presión parcial de oxígeno es de 110 mm Hg (14.6 kPa) si
múltiples efectos tóxicos. la ventilación y la perfusión se distribuyen de manera homogé-
nea por todo el pulmón. La difusión del oxígeno hacia la sangre
Historia. Beddoes empezó a usar la oxigenoterapia en Ingla- capilar pulmonar se ve impulsada por el gradiente entre la pre-
terra poco después del descubrimiento del oxígeno efectuado sión parcial de oxígeno en la sangre venosa mixta (arterial pul-
por Priestley en 1771, y de que Lavoisier aclarara su función en monar) y la del gas alveolar. A causa de la difusión facilitada a
!a respiración. La publicación de Beddoes en 1794, titulada través de una barrera alveolar extremadamente delgada (Hemmin-
"Considerations on the Medicinal Use and Production of Fac- gsen y Scholander, 1960), la Po 2 de la sangre capilar pulmonar
titious Airs", se puede considerar el principio de la inhalotera- terminal está, normalmente, dentro de unos cuantos milímetros
pia. Beddoes, en su entusiasmo por el proyecto, "trató" toda cla- de mercurio en relación con la del alveolo. La falta de homoge-
se de enfermedades con oxígeno, incluso trastornos tan diversos neidad regional de la ventilación y la perfusión influye en el
como escrófula, lepra y parálisis. Por supuesto, aplicaciones te- tamaño de este gradiente y, por tanto, en la tasa de equilibrio y
rapéuticas tan poco selectivas produjeron muchos fracasos, y en la Po2 capilar terminal.
Beddoes murió agobiado por el desconsuelo. Es interesante que La presión parcial de oxígeno en la sangre arterial general
el colaborador de Beddoes fuera James Watt, ingeniero e inven- (Pao2) es un poco más baja que la de la sangre capilar pulmonar
tor de la máquina de vapor, y que su ayudante fuera Sir Humphry mixta, a causa de la adición de una pequeña cantidad de sangre
Davy. Ante el fracaso de los experimentos de Beddoes, Davy venosa (fracción de cortocircuito). En conjunto, la barrera a la
dejó el laboratorio para emprender investigaciones sobre las pro- difusión, las desigualdades entre ventilación y perfusión y la frac-
piedades del óxido nitroso. En el capítulo 13 se describe la con- ción de cortocircuito son las causas principales del gradiente
tribución que hizo Davy a la historia de la anestesia. alveoloarterial de oxígeno, que se encuentra normalmente en 10
. •-1 'i' •• ion iii !-'í'inuji'o\ can aci ion en i'l sistema nervioso ceñirá!
a 12 mm Hg cuando se respira aire y en 30 a 50 mm Hg cuando (0.03 mi x litro-1 x mm Hg-1 a 37°C), la respiración de 100% de
se inspira 100% de oxigeno (Clark y Lambertsen, 1971a). oxígeno puede incrementar la cantidad de éste en la sangre sólo
El oxígeno se descarga hacia los lechos capilares tisulares en 15 ml/L; esto es, menos de la tercera parte de las demandas
por la circulación, y de nuevo sigue un gradiente hacia el exte- metabólicas normales. Sin embargo, si la Po2 inspirada se incre-
rior de la sangre y hacia el interior de las células. Como resulta- menta a 3 atmósferas (304 kPa) en una cámara hiperbárica, la
do de esta pérdida hacia los tejidos, la Po2 de la sangre venosa es cantidad de oxígeno disuelto en el plasma será suficiente para
menor que la de la sangre arterial en cerca de 55 mm Hg. La Po2 satisfacer las demandas metabólicas incluso en ausencia de he-
tisular media es mucho más baja que el valor en la sangre veno- moglobina.
sa mixta, por las barreras importantes a la difusión y por el con- El contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta es más
sumo de oxígeno en los tejidos. Aunque no se conoce la Po 2 en bajo que el de la sangre arterial, a causa de la cantidad que se
el sitio de utilización del oxígeno, las mitocondrias, la fosforila- consume de manera metabólica (por lo general 50 a 60 ml/L en
ción oxidativa puede proseguir a una Po2 de sólo unos cuantos condiciones normales). Cuando se respira aire, la hemoglobina
milímetros de mercurio (Robiolio y col., 1989). venosa está saturada en cerca de 70% con oxígeno; este valor se
incrementa a 100% cuando la Po2 inspirada se aumenta a 3 at-
Contenido sanguíneo de oxígeno. El oxígeno de la sangre se mósferas (304 kPa). La falta de desaturación de la hemoglobina
transporta primordialmente en combinación química con hemo- en condiciones hiperbáricas tiene implicaciones para el trans-
globina y, en menor grado, en solución física en el plasma. La porte del dióxido de carbono (véase más adelante).
cantidad de oxígeno que se combina con la hemoglobina depen-
de de la Po2, a juzgar por la curva sigmoide de disociación de
oxihemoglobina (fíg. 16-1). Cuando se encuentra saturada por Privación de oxígeno
completo, cada gramo de hemoglobina fija unos 1.3 mi de oxí-
geno. La hemoglobina está saturada en una proporción de 98% Es necesario conocer las causas y los efectos de la defi-
cuando se respira aire en circunstancias normales; por tanto, el ciencia de oxígeno, para el uso terapéutico inteligente de
aumento ulterior de la Po^ por la respiración de mezclas enri-
este gas. Hipoxia es el término empleado para indicar la
quecidas de oxígeno puede incrementar el contenido sanguíneo
de la sangre sólo por incremento de la fracción disuelta en el
oxigenación insuficiente de los tejidos. Como puede tener
plasma. A causa de la solubilidad baja de oxígeno en el plasma diversas causas, y dado que el tratamiento está estrecha-
mente relacionado con la etiología, es de utilidad efectuar
una clasificación simple de las causas de la hipoxia. Se
pueden describir tres categorías.
Hipoxia prepulmonar. La hipoxia puede ser causada por

100
provisión insuficiente de oxígeno hacia el pulmón. Esto
puede ser resultado de presión parcial insuficiente del oxí-
geno inspirado a causa de presión barométrica (altitud) baja
o concentración de oxígeno (dilución) también baja. Sin
o _ / embargo, la provisión insuficiente de oxígeno es resultado
c / con mayor frecuencia de ventilación insuficiente produci-
0 / da por obstrucción de las vías respiratorias (laringospas-
u _ /
1 / mo, broncospasmo), debilidad muscular (enfermedad o
« 50 / - fármacos de bloqueo neuromuscular) o trastorno del im-
•o /! t[H + ]UpH) pulso respiratorio (enfermedad del sistema nervioso cen-
g ~ / « t Temperatura tral [SNC], opioides, anestésicos).
'o / i
ra - / i
3 / ' Hipoxia pulmonar. A pesar de la provisión normal de
ro / s oxígeno hacia los pulmones, la función pulmonar anormal
W - / ¡ puede trastornar la oxigenación de la sangre. La causa fi-
nal suele ser una desigualdad entre ventilación y perfu-
QV I ! 11 I I I I I I sión resultante de muchas enfermedades pulmonares de
0 27 50 100 duración breve y de larga duración (p. ej., síndrome de
Po2, mm Hg insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfisema). Las
alteraciones de la distribución pulmonar durante la paráli-
Fig. 16-1. Curvas de disociación de la oxihemoglobina en sangre en-
tera. sis y la ventilación a presión positiva son las causas más
comunes de gradiente alveoloarterial ensanchado en el
Se ilustran las relaciones entre la Po2 y la saturación de la hemoglo- paciente anestesiado. Otros procesos pulmonares que pro-
bina. Se indica también la P;o, o sea la Po2 que produce una satura-
ción de 50%. El aumento de la temperatura o la disminución del pH ducen hipoxia son barrera engrosada a la difusión y corto-
(como sucede en el músculo que trabaja) ayuda a la "transferencia" circuito intrapulmonar de la sangre venosa (fibrosis, ede-
de¡ oxígeno desde la oxihemoglobina. ma pulmonar).
Capitulo ¡6 Gases terapéuticos 375
Hipoxia pospulmonar. Apesar de la Pao2 normal, la pro- entre ventilación y perfusión (lo que se llama vasocons-
visión insuficiente de oxigeno a los tejidos puede ser re- tricción pulmonar hipóxica).
sultado de gasto cardiaco bajo (choque), distribución Sistema nervioso central. El SNC es menos capaz de to-
inadecuada del gasto cardiaco (sepsis, oclusión vascu- lerar la hipoxia. Esta se acompaña, al principio, de dismi-
lar) o concentración insuficiente de oxígeno en la sangre nución de la capacidad intelectual y trastornos del juicio y
arterial (anemia, hemoglobinopatías, intoxicación con la capacidad psicomotora; este estado progresa hasta con-
monóxido de carbono). Más aún, los tejidos pueden ser fusión e inquietud y, por último, estupor, coma y muerte al
incapaces de extraer o utilizar suficiente oxígeno. A me- disminuir la Pao2 por debajo de 30 a 40 mm Hg. Las vícti-
nudo, esto se debe a una demanda metabólica extraordi- mas no suelen percatarse de este progreso.
nariamente alta (tirotoxicosis, hiperpirexia) o malfunción Efectos celulares y metabólicos. La descarga de oxíge-
de los sistemas enzimáticos celulares (envenenamiento con no hacia las mitocondrias se vuelve lenta conforme dismi-
cianuro). nuye el gradiente de presión parcial desde los capilares
En muchos casos coexisten varias causas de hipoxia. hacia los tejidos. A una Po2 mitocondrial menor de cerca
Por ejemplo, la víctima de inhalación de humo puede ha- de 1 mm Hg (130 Pa) se detiene el metabolismo aeróbico,
ber inspirado aire con una concentración baja de oxígeno, y se hacen cargo de la producción de energía celular las
porque gran parte del mismo se consumió durante el in- vías anaeróbicas de la glucólisis, menos eficientes. Los gra-
dientes de iones disminuyen, porque se vuelve lento el
cendio; el paciente puede tener obstrucción de vías respi-
transporte dependiente de energía, y se trastornan las fun-
ratorias a causa de lesión térmica y edema; por último, el
ciones celulares (p. ej., potenciales de acción, secreción)
contenido de oxígeno de la sangre y su utilización por los
que dependen de la conservación de los gradientes iónicos.
tejidos pueden estar reducidos a causa de intoxicación con
Se incrementan las concentraciones celulares d e N a \ Caz+
monóxido de carbono. Un órgano con riego sanguíneo
e H+, lo que culmina en muerte celular. El restablecimien-
marginal a causa de aterosclerosis se lesionará de manera to de la oxigenación y la perfusión antes de la muerte ce-
grave si la Po2 o el contenido de oxígeno de su sangre arte- lular hipóxica puede dar por resultado una forma acelera-
rial disminuye sólo en grado leve. da de lesión celular (síndrome reperfusión en la isquemia),
que se considera resultado de la generación de radicales
Efectos de la hipoxia. Respiración. La frecuencia ven- libres de oxígeno (McCord, 1985). Aún no se han podido
tilatoria y la profundidad de la respiración se incrementan definir el mecanismo final de la muerte celular y el punto
de manera progresiva durante la hipoxia, a consecuencia de irreversibilidad.
de estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y aór-
ticos; la ventilación por minuto casi se duplica cuando los
individuos normales inspiran gas con una Pao2 de 50 mm Adaptación a la hipoxia. La hipoxia prolongada da por resul-
Hg. La hipocarbia resultante de esta hiperpnea atenúa la tado cambios fisiológicos adaptativos, los cuales se han estudia-
reacción ventilatoria a la hipoxia. Asimismo, la reacción do más a fondo en personas expuestas a las grandes altitudes.
ventilatoria a la hipercarbia se incrementa en presencia de Estos sujetos tienen números incrementados de alveolos pulmo-
hipoxia (Lahiri y col., 1981). No siempre se experimenta nares, concentraciones aumentadas de hemoglobina en la san-
disnea con la hipoxia simple, pero sobreviene cuando el gre y de mioglobina en el músculo, y disminución de la reacción
volumen respiratorio por minuto se aproxima a la capaci- ventilatoria a la hipoxia (Cruz y col., 1980). La exposición a
dad respiratoria máxima. En general, es escasa la adver- corto plazo a la altitud produce cambios adaptativos similares,
tencia precedente a la pérdida del conocimiento resultante aunque no están claros los mecanismos precisos de estas mo-
de la hipoxia. dificaciones. Sin embargo, en individuos susceptibles la exposi-
ción aguda a las grandes altitudes produce un síndrome que se
Aparato cardiovascular. El gasto cardiaco se incremen- caracteriza, al principio, por cefalalgia, náusea, disnea y trastor-
ta con la hipoxia, a causa del incremento de la frecuencia nos del juicio, que progresan hasta edema pulmonar y cerebral
cardiaca y la disminución de la resistencia vascular peri- (Johnson y Rock, 1988). El mecanismo de este "mal de monta-
férica. La taquicardia se debe tanto a estimulación del SNC ña" agudo puede no estar relacionado por completo con la hi-
(Krasncy y Koehier, 1977) como a descarga de catecola- poxia; hay una forma de enfermedad por descompresión (véase
minas (Cohén y col., 1977; Schwartz y col., 1981). Sin "Tratamiento con oxígeno hiperbárico") que puede contribuir al
embargo, la hipoxia grave puede producir bradicardia y, proceso fisiopatológico (Levin y col., 1988). El mal de montaña
por último, insuficiencia circulatoria. La disminución de se trata mediante inhalación de oxígeno, descenso a menor alti-
tud o incremento de la presión ambiente. Puede ser también útil
la resistencia vascular periférica, mediada por mecanis-
el tratamiento con diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbó-
mos autorreguladores, rara vez conlleva cambios de la pre-
nica) y esteroides. A menudo, el síndrome puede evitarse me-
sión arterial, a menos que la hipoxia sea grave o prolonga- diante ascenso lento a las grandes altitudes, con lo cual se da
da. A diferencia de lo que ocurre en la circulación general, tiempo a que ocurra la adaptación. Se ha descrito una forma de
la hipoxia produce vasoconstricción y, posiblemente, hi- mal de montaña crónico, en la cual la policitemia grave da por
pertensión en el lecho vascular pulmonar, que es una ex- resultado trastorno de la reología de la sangre, que puede culmi-
tensión de la reacción vascular normal a las desigualdades nar en insuficiencia cardiaca (Pugh, 1964).
376 Sección !!! Fármacos con acción en e! sistema nervioso central
Efectos de la inhalación de oxígeno Aparato cardiovascular. Los efectos fisiológicos de la

inhalación de oxígeno sobre el aparato cardiovascular tie-
La aplicación primaria del oxígeno inhalado es la correc- nen pocas consecuencias, aparte de revertir los efectos de
ción de los efectos de la hipoxia; las otras consecuencias la hipoxia. Se reducen ligeramente frecuencia y gasto car-
suelen ser menores. Sin embargo, cuando se respira oxí- diacos cuando se respira 100% de oxígeno; la presión ar-
geno en cantidades excesivas pueden ocurrir adaptación y terial cambia poco. La presión arterial pulmonar disminu-
efectos tóxicos. ye ligeramente a causa de eliminación del tono vascular
que se conserva por la hipoxia alveolar regional.
Respiración. La inhalación de oxígeno a 1 atmósfera de
presión (101 kPa) o más, produce un grado pequeño de Metabolismo. La inhalación de 100% de oxígeno no pro-
depresión respiratoria en los sujetos normales, posiblemen- duce cambios perceptibles en el consumo del gas, la pro-
te por pérdida de la actividad de los quimiorreceptores tó- ducción de dióxido de carbono, el cociente respiratorio o
nicos. En sólo unos minutos, la ventilación se incrementa, la utilización de glucosa.
por aumento paradójico en la tensión de bióxido de carbo-
no en los tejidos. Este aumento se debe a un incremento de
la concentración de oxihemoglobina en la sangre venosa, Intoxicación por oxígeno
que produce una eliminación menos eficiente del bióxido
de carbono de los tejidos (Lambertsen y col., 1953; Plewes Durante la evolución de las especies, la concentración at-
yFarhi, 1983). mosférica de oxígeno se incrementó a causa de la descar-
ga hidrolítica de este gas por parte de organismos foto-
Parte del bióxido de carbono se transporta en la sangre en sintéticos de nueva aparición. Los mecanismos para la
forma de bicarbonato. Este mecanismo de transferencia de este producción de energía mediante utilización de oxígeno
gas opera con mayor facilidad cuando se cuenta con un aceptador tuvieron que acoplarse con mecanismos para la defensa
(aceptor) de iones de hidrógeno, como desoxihemoglobina (base contra la lesión oxidativa. Estos sistemas de defensa con-
más fuerte que la oxihemoglobina). Durante la inhalación de
sisten en enzimas (dismutasa del superóxido, peroxidasa
oxígeno a una Po 2 alta (p. ej., durante la oxigenación hiperbárica)
puede bastar con la cantidad de oxígeno disuelta de manera físi- del glutatión, catalasa) y agentes reductores (glutatión,
ca para satisfacer las necesidades de los tejidos. Por tanto, se ascorbato, hierro). Sin embargo, estos mecanismos son
extrae poco o ningún oxígeno de la oxihemoglobina, y no se insuficientes cuando las concentraciones del oxígeno ins-
forma desoxihemoglobina. A continuación, el bióxido de carbo- pirado exceden a las encontradas en el aire durante
no se amortigua con menos eficiencia, y la Pco2 de los tejidos se periodos prolongados (fig. 16-2). Probablemente se pro-
incrementa en varios milímetros de mercurio. duce toxicosis por oxígeno a causa de aumento de la
producción de especies reactivas como anión superóxido,
En pacientes en quienes está deprimido el centro respi- singleto de oxígeno, radical hidroxilo y peróxido de hidró-
ratorio por retención prolongada de bióxido de carbono, geno (Turrens y col., 1982). La lesión oxidativa iniciada
lesión o fármacos, la ventilación se conserva principalmen- por esta sustancia se propaga mediante peroxidación de
te por estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y ios lípidos y, por último, abarca a todos los componentes
aórticos, lo que se conoce a menudo como impulso hipóxi- de la célula. Se supone que lesión y muerte celulares son
co. Por tanto, el incremento agudo de la Pao2 de inhala- resultado de pérdida de la integridad de la membrana. Aun-
ción de oxígeno puede deprimir en mayor grado aún la que las concentraciones altas de oxígeno afectan de mane-
ventilación, y dar por resultado acidosis respiratoria. El ra adversa a todos los tejidos, se observa sensibilidad dife-
control cuidadoso de la concentración de oxígeno inhala- rencial a causa de los factores tisulares inherentes y de la
do, aunado a vigilancia ventilatoria u oximétrica continua concentración de oxígeno a la cual se expone continua-
(véase más adelante) suele permitir una oxigenación sufi- mente un tejido.
ciente sin hipoventilación.
La ampliación de los alveolos mal ventilados se conser- Aparato respiratorio. Este aparato está expuesto de ma-
va en parte por el contenido de nitrógeno del gas alveolar. nera continua a una Po2 más alta que cualquier otro siste-
La inhalación de oxígeno disminuye con rapidez el conte- ma orgánico, y suele ser el primero en poner de manifiesto
nido de nitrógeno de los alveolos y los tejidos; si la elimi- la intoxicación. La inhalación de 100% de oxígeno duran-
nación del oxígeno desde los alveolos excede a la provi- te apenas seis a ocho horas disminuye la rapidez con que
sión del mismo por la ventilación, habrá peligro de colapso se desplaza el moco traqueal {Sackner y col., 1975). Se
alveolar. Esta atelectasia por absorción empeora la oxige- observan síntomas de irritación traqueobronquial y sensa-
nación de la sangre, al alterar las relaciones entre la venti- ción de "opresión" del tórax en sólo 12 h. Se manifiestan
lación y la perfusión; esto se puede prevenir mediante in- aumento de la permeabilidad alveolar e inflamación des-
clusión de 5 a 10% de nitrógeno nada más en el gas pués de 17 h (Davis y col., 1983), y hay disminución de la
inspirado (DuBois y col., 1966). función pulmonar después de 18 a 24 h de exposición con-
Capitulo 10 Gases terapéuticas 377
El tratamiento de la intoxicación por oxígeno se basa en

disminuir la Po2 inspirada y en brindar medidas de sostén;
no hay ninguna medida farmacológica específica. Se ha
logrado cierta mejoría de la toxicosis en animales median-
te administración parenteral de enzimas antioxidantes en
las formas ideadas para lograr acceso al espacio intracelu-
lar (White y col., 1989). Se han producido mejorías im-
presionantes en la tolerancia de los animales al oxígeno
mediante exposición previa a concentraciones altas del gas
(Kravetz y col., 1980; Coursin y col., 1987); de manera
paradójica, la hipoxia previa puede producir también au-
mento de la resistencia a la toxicosis pulmonar por oxíge-
no (Frank, 1982). De modo semejante, la tolerancia del
ser humano a este gas puede incrementarse mediante inte-
DURACIÓN DE LA RESPIRACIÓN rrupciones breves regulares de su inhalación (Hendricks y
DE OXIGENO, horas
col., 1977; Clark, 1988). En animales, la adaptación con-
Fig. 16-2. Límites de la intoxicación por oxígeno en el ser humano.
lleva un aumento de las actividades de los antioxidantes
celulares, proliferación de las células alveolares del tipo II
Las dos regiones más afectadas son el SNC y los pulmones. La ocu- y aumento de las concentraciones del agente tensoactivo
rrencia de toxicosis depende tanto de la presión del oxígeno inspira- alveolar (Crapo y col., 1980; Holm y col., 1988).
do (Po2) como de la duración de la exposición. La duración segura
(innocua) de la exposición se vuelve más breve conforme se incre-
menta la Po3 inspirada. Parece segura la exposición indefinida por
debajo de 0.5 atmósferas del oxígeno inspirado; entre 0.5 y 2 atmós- Sistema nervioso central. No se produce toxicosis del
feras sobreviene toxicosis pulmonar después de exposición prolon- SNC cuando la presión parcial del oxígeno inspirado es
gada, pero no se identifican efectos en el SNC; por arriba de 2 at- menor de 2 atmósferas (203 kPa); por tanto, su manifesta-
mósferas surge toxicosis del SNC antes que se perciban efectos en ción se limita a un número pequeño de aplicaciones hiper-
los pulmones. (Con autorización de Lambertsen, 1978.)
báricas. Se observa toxicosis del SNC antes de la intoxica-
ción pulmonar, cuando el oxígeno se administra a presiones
parciales que pasan de 2.5 atmósferas (fig. 16-2); como
sucede en la toxicosis pulmonar, la susceptibilidad entre
tinua (Clark, 1988). Aunque náusea, vómito y anorexia son los individuos varía ampliamente (Clark, 1993). El síndro-
síntomas relevantes en el ser humano expuesto a 100% de me se caracteriza por convulsiones, que pueden ir prece-
oxígeno durante más de 24 h, el tiempo de supervivencia didas por síntomas visuales o fasciculaciones musculares.
de los sujetos por lo demás normales será probablemente Ejercicio e hipercarbia apresuran la aparición de los sínto-
mayor de una semana (Clark y Lambertsen, 1971b); so- mas. La toxicosis del SNC puede revertirse con rapidez
breviene la muerte por edema pulmonar y, de manera cuando se reduce la presión parcial del oxígeno inspirado,
irónica, hipoxia. El desarrollo y la tasa de progreso de la y no se han señalado secuelas.
intoxicación pulmonar por oxígeno se relacionan directa-
mente con la presión parcial de éste en el gas inspirado, Retina. La exposición de los neonatos a una Pao2 incre-
pero no ha podido definirse la presión parcial de oxígeno mentada puede acompañarse de fíbroplasia retrolenticular
máxima "segura". La exposición prolongada a 0.5 atmós- (Betts y col., 1977), efecto que se atribuye a angiogénesis
feras (50 kPa) produce pocos síntomas en sujetos norma- aberrante en el ojo en desarrollo (Kushner y col., 1977;
les, e incluso permite la recuperación de la lesión pulmo- Ashton, 1979). Los cambios pueden revertirse o progresar
nar aguda en animales (Cheney y col., 1980) y en seres hasta la ceguera, Es posible prevenir en gran medida ei
humanos (Eckenhoff y col., 1987). La atelectasia por ab- síndrome al realizar la medición cuidadosa de las concen-
sorción (véase arriba) no es un factor importante en la in- traciones de oxígeno, para lograr una saturación definida
toxicación por oxígeno. de la hemoglobina a juzgar por la oximetría (véase más
No han podido dilucidarse los mecanismos fisiopatoló- adelante). Es rara la retinopatía del adulto inducida por
gicos precisos de la toxicosis pulmonar por oxígeno. El oxígeno, incluso después de exposición hiperbárica.
endotelio capilar pulmonar es el más sensible (Crapo y
col., 1980), y la lesión endotelial da lugar a acumulación
progresiva de líquido intersticial y alveolar, y pérdida del Métodos de administración
área de superficie capilar, fenómenos ambos que alteran El oxigeno se.surte como gas comprimido en cilindros de acero,
el transporte de gases. Los granulocitos no parecen des- y la pureza de 99% se denomina "grado médico". La mayor par-
empeñar una función importante en la físíopatología de la te de los hospitales cuentan con oxígeno, distribuido por tube-
intoxicación con oxígeno (Boyce y col., 1989). rías a partir de depósitos aislados de oxígeno líquido, hacia las
378 .Si'i'i'inn I!! i-i'irnuicos con arción en c! "sistema iicr\¡t>\í> central
zonas en que se emplea con frecuencia. Los cilindros y las tube- queal con globo). La ventilación suele efectuarse de manera
rías para oxigeno cuentan con un código de color (verde en Es- mecánica. Se recurre a estas medidas en pacientes graves o que
tados Unidos), y se recurre a alguna forma de marcación mecá- se someten a procedimientos que pueden poner en peligro la
nica de las conexiones valvulares para prevenir la conexión de función ventilatoria.
otros gases con el sistema de oxígeno. Hay concentradores de
oxígeno, aparatos en los que se aplican tecnologias de tamizado
Vigilancia de la oxigenación
molecular, de membrana o electroquímicas, para la producción
doméstica de oxígeno a flujo bajo. Estos sistemas, que producen Se requieren vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones
oxígeno al 30 a 95%, según las tasas de flujo, reducen el proble- precisas para satisfacer las finalidades terapéuticas de la oxige-
ma del reabastecimiento inherente al empleo de los sistemas de noterapia, y para evitar la toxicosis. Aunque la cianosis es un
gas comprimido o líquido. dato físico de gran importancia clínica, no es un índice oportu-
El oxígeno se administra por inhalación, salvo durante la cir- no, sensible o digno de confianza de oxigenación. Aparece cia-
culación extracorporal, durante la cual se disuelve directamente nosis cuando la concentración de la desoxihemoglobina en san-
en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos para la inhala- gre arterial se acerca a 50 g/L. Quizá no haya cianosis, por
ción están canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones, ejemplo, cuando la hipoxia tisular es causada por anemia. Entre
y cánulas traqueales. los criterios penetrantes de valoración de la oxigenación están !a
Canulillas nasales. Se usa tubería de plástico o de caucho para obtención intermitente de muestras de sangre arterial o venosa
proveer un flujo bajo (2 a 5 L/min) de oxígeno humedecido en mixta para análisis de laboratorio de los gases sanguíneos, y la
una o ambas ventanas nasales. La nasofaringe actúa como reser- colocación de canulillas vasculares que permitan medir de ma-
vorio del oxígeno, y el contenido de este reservorio se diluye nera sostenida la tensión de oxígeno. Este último método, que
con el aire ambiente durante la inhalación. La concentración del se basa en la oximetría fibróptica, se emplea para la medición
oxígeno inspirado es variable, impredecible y dependiente del continua de saturación de la hemoglobina de la sangre venosa
patrón ventilatorio del paciente (volumen de ventilación pulmo- mixta como índice de la extracción tisular de oxigeno, por lo
nar, flujo inspiratorio y frecuencia respiratoria), y suele ser me- general en pacientes graves.
nor de 35 por ciento. A causa de las desventajas manifiestas de las técnicas pene-
Mascarillas. Se cuenta con gran variedad de mascarillas que trantes, se ha prestado gran atención a los procedimientos no
cubren tanto la boca como la nariz para la administración del penetrantes para vigilar la tensión de oxígeno. La oximetría trans-
oxígeno. Cuando no reciben flujo suficiente para satisfacer la cutánea se basa en la difusión de gases desde los cortocircuitos
demanda inspiratoria máxima, las mascarillas dejan pasar aire arteriovenosos cutáneos (creados al calentar la piel) hacia un
ambiente diluido a través de las válvulas, o proveniente de bol- electrodo polarográfico que se aplica en ésta. La oximetría trans-
sas de depósito integradas que se llenan durante la exhalación. cutánea se ha empleado con buenos resultados para vigilar la
Las válvulas de una sola vía en la bolsa y a cada lado de la oxigenación en el neonato, pero es compleja la fisiología del
mascarilla impiden la respiración repetida del gas espirado. Es- transporte cutáneo de gases y no se ha podido dilucidar aún; la
tas mascarillas deben ajustarse con mucho cuidado, para que técnica está también sujeta a inestabilidad, y es necesaria la ca-
formen un sello apretado alrededor de la cara, y es necesario libración frecuente. Una técnica continua más en boga, la oxi-
vigilar la operación apropiada de sus válvulas y de la bolsa de metría de pulso, se basa en la absorbancia diferencial de la luz
depósito. El sello de los bordes de la mascarilla es crucial en el por la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina en un tejido pul-
caso de dispositivos con válvula de demanda, puesto que debe sátil accesible, como un dedo, la nariz o la oreja. La aplicación
generarse presión negativa para iniciar el flujo de oxígeno. En la es simple, y por lo general no se requiere calibración. Como la
práctica, estas mascarillas de demanda (de aviador) administra- oximetría de pulso mide la saturación de la hemoglobina y no la
rán la concentración más alta de oxigeno, pero son menos có- Po2, es de menor utilidad cuando la Pao2 excede a la necesaria
modas para su aplicación prolongada. El sellado y las válvulas para una saturación de 100% de la hemoglobina. Si" embargo,
son menos importantes con las mascarillas que aplican flujos es muy útil para vigilar la suficiencia de la oxigenación durante
suficientes para satisfacer las tasas de flujo inspiratorio máxi- los procedimientos que requieren sedación o anestesia, y para la
mo. Sin embargo, como estas mascarillas producen tasas de flu- titulación de la oxigenoterapia en situaciones clínicas en las que
jo alto por dilución con el aire ambiente, las concentraciones del preocupa la intoxicación por oxígeno.
oxígeno inspirado por lo general no pasan de 50 por ciento.
Tiendas y pabellones. Se puede administrar una concentración
Aplicaciones terapéuticas
conocida de oxígeno de manera sostenida si se amplía el reser-
vorio inspiratorio para que abarque toda la cabeza (un pabellón) Corrección de la hipoxia. Como se señaló, la principal apli-
o un área de mayor tamaño (una tienda). Estos dispositivos son cación terapéutica del oxígeno es la corrección de la hipoxia.
cómodos, y requieren poca colaboración del paciente. Las tasas Sin embargo, la hipoxia es con mayor frecuencia una manifesta-
de flujo deben ser suficientes para permitir que se acumule bióxi- ción de enfermedad subyacente y, por tanto, la administración
do de carbono. de oxígeno puede considerarse como un tratamiento sintomáti-
Cánulas para vías respiratorias. El medio definitivo para ad- co o provisional. Sólo rara vez se debe la hipoxia a una deficien-
ministrar concentraciones conocidas de oxigeno a los pulmones cia primaria en el gas inspirado. Dada la gran diversidad de las
es la cánula endotraqueal que establezca un sello contra las pa- causas de hipoxia, la sola complementación del gas inspirado
redes de las vías respiratorias. Estas cánulas cuentan con un seno bastará en muchos casos para corregir el problema. Deben
llo que cierra el orificio laríngeo (mascarilla laríngea) o que lo aplicarse esfuerzos para corregir la causa de la hipoxia. Por ejem-
hace contra las paredes traqueales proximales (cánula endotra- plo, es poco probable que la obstrucción de las vías respiratorias
Capitulo ¡6 (lases terapéuticos 379
reaccione un incremento de la tensión del oxígeno inspirado sin una mascarilla de ajuste firme o un circuito. La cámara multipíaza
que se alivie esta obstrucción. La hipoxia de la anemia no reac- es más adecuada para pacientes graves que requieren ventila-
cionará a la administración normobárica de oxigeno sin esfuer- ción, vigilancia y asistencia constante. La presión alcanzada
zos más básicos cuya finalidad sea incrementar la capacidad de depende de la indicación, y varía entre 2 y 6 atmósferas; sin
transporte de oxígeno de la sangre. Sin embargo, la hipoxia que embargo, la tensión del oxígeno inhalado rara vez excede de 3
resulta de la mayor parte de las enfermedades pulmonares se atmósferas.
puede aliviar, al menos en parte, mediante administración de La oxigenoterapia hiperbárica tiene dos componentes impor-
oxigeno, con lo que se tendrá tiempo para proporcionar un trata- tantes e inseparables: aumento de la presión hidrostática y au-
miento más definitivo a fin de corregir el proceso primario. Por mento de la tensión de oxígeno. Se requieren ambos factores
tanto, la administración de oxígeno es un tratamiento básico e para el tratamiento de la enfermedad por lesión gaseosa (enfer-
importante que debe emplearse en todas las formas de hipoxia, medad de descompresión, embolia de aire). La presión hidrostá-
bajo la advertencia de que la reacción variará de una manera que tica reduce el volumen de las burbujas, y el oxígeno incrementa
suele ser predecible a partir de los conocimientos de los proce- el gradiente para la eliminación del nitrógeno y reduce la hi-
sos fisiopatológicos subyacentes. poxia en los tejidos que están corriente abajo. El incremento de
la tensión de oxígeno es la finalidad terapéutica primordial de la
Reducción de la presión parcial de un gas inerte. El gas pre- mayor parte de las otras indicaciones del oxígeno hiperbárico.
dominante en la mayor parte de los espacios llenos de gases en Por ejemplo, incluso un pequeño incremento de la Po : en regio-
el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el nitrógeno. Como nes antes isquémicas puede intensificar la actividad bactericida
el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de con- de los leucocitos e incrementar la angiogénesís. Por tanto, la
centraciones altas de oxígeno (y, por tanto, de concentraciones exposición repetitiva breve al oxígeno hiperbárico es un auxiliar
bajas de nitrógeno) disminuye con rapidez la presión parcial útil para el tratamiento de la osteomielitis refractaria crónica, la
corporal total de nitrógeno y brinda un gradiente sustancial para osteorradionecrosis o las lesiones por trituración, o incluso para
la eliminación de este elemento desde los espacios gaseosos. la recuperación de los injertos o colgajos de piel o tejidos que
Estos espacios pueden producirse a causa de obstrucción intes- experimentan daño. Más aún, por sí misma la tensión incremen-
tinal o íleo, neumotorax y embolia de aire (embolia gaseosa). La tada de oxígeno puede ser bacteriostática; la diseminación de la
administración de oxígeno para la embolia de aire ofrece benefi- infección por Clostridiumperfringens y la producción de la toxi-
cios especiales, porque ayuda además al alivio de la hipoxia lona por la bacteria se retardan cuando las tensiones de oxígeno
calizada distal a la obstrucción vascular embólica (con gas). exceden a 250 mm Hg (33 kPa), lo que justifica el empleo opor-
La enfermedad de descompresión, o enfermedad de las cam- tuno del oxígeno hiperbárico en la mionecrosis por clostridios
panas, representa otro trastorno en el cual la disminución de la (gangrena gaseosa).
tensión de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto El oxígeno hiperbárico es también de utilidad en ciertas situa-
deseable de la inhalación de oxígeno. En este caso, disminuir la ciones de hipoxia generalizada. En la intoxicación con monóxi-
tensión tisular del gas inerte antes de la descompresión baromé- do de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan dispo-
trica o durante ella (a causa de condiciones hiperbáricas o de nibles para la fijación de oxígeno a causa de la gran afinidad del
gran altitud) reducirá el grado de hipersaturación que se produce CO por estas proteínas. La Po2 alta facilita la competencia del
después de la descompresión, de modo que no se formen burbu- oxígeno con el CO por los sitios de fijación, y permite que se
jas. Si se forman burbujas en los tejidos o en el interior de los recupere la provisión normal de oxígeno hacia los tejidos. El
vasos sanguíneos, la administración de oxígeno se basará en el oxígeno hiperbárico disminuye la incidencia de secuelas neuro-
mismo criterio que el señalado para la embolia de aire. lógicas después de intoxicación por CO; este efecto puede ser
independiente de la capacidad del oxigeno hiperbárico para ace-
El oxígeno como diluyente. Se usa oxígeno como diluyente o lerar la eliminación de CO (Thom, 1989a). El uso ocasional de
gas portador para la administración de otros vapores y gases, oxígeno hiperbárico en la intoxicación por cianuro tiene un fun-
primordialmente agentes anestésicos. Esta aplicación tiene una damento similar. El oxígeno hiperbárico puede resultar útil tam-
finalidad doble, puesto que en muchos casos los gases anestési- bién en la anemia grave a corto plazo, puesto que se puede disol-
cos deprimen la ventilación y la circulación en un grado sufi- ver oxígeno suficiente en el plasma a 3 atmósferas para satisfacer
ciente para que se requiera administración de oxígeno comple- las necesidades metabólicas. Sin embargo, este tratamiento debe
mentario a fin de satisfacer las necesidades metabólicas. ser limitado, porque la intoxicación por oxígeno depende del
aumento de la Po2, y no del contenido sanguíneo de oxígeno.
Oxigenoterapia hiperbárica. El empleo de oxígeno a presión La oxigenoterapia hiperbárica se ha empleado también en tras-
incrementada se puede considerar una aplicación farmacológica tornos tan diversos como esclerosis múltiple, lesión traumática
verdadera del gas. Sin embargo, la mayor parte de las indicacio- de médula espinal, accidentes vasculares cerebrales, injertos y
nes para administrar oxígeno hiperbárico siguen siendo el alivio fracturas óseos, y lepra. Sin embargo, los datos de pruebas clíni-
de la hipoxia generalizada o circunscrita (Thom, 1989a). cas bien controladas no son suficientes para justificar estas apli-
El oxígeno hiperbárico se administra mediante una cámara de caciones.
presión, de la cual hay dos tipos básicos: monoplaza y multipíaza.
La cámara monoplaza moderna es de acrílico transparente, acepta
a un solo paciente, y suele tener oxígeno a presión; el paciente BIÓXIDO DK C A R B O N O
no lleva puesta mascarilla. La cámara multipíaza suele ser de
acero, acepta más de dos personas, y se encuentra sometida a Priestley descubrió, a finales del siglo xix, el bióxido (dióxi-
presión de aire mientras el paciente respira oxígeno a través de do) de carbono, y Lavoisier estableció su función en la
380 Sección III Fármacos con aci ion en el sistema nervioso central
respiración. \Jn siglo más tarde, Miesher demostró los efec- entre la ventilación y la perfusión pulmonares (Duane y col.,
tos del bióxido de carbono en la respiración. Este gas es de 1979).
importancia capital para regular muchas funciones vita-
les, y los cambios pequeños en la PCO2 del cuerpo tienen Circulación. Los efectos circulatorios del bióxido de carbono
efectos fisiológicos notables. son resultado de su acción local directa y de su acción mediada
de manera central sobre el sistema nervioso autónomo. El efecto
directo del bióxido de carbono en e\ corazón, es decir, la dismi-
Transferencia y eliminación nución de la contractilidad, es resultado de cambios del pH (van
del bióxido de carbono den Bos y col., 1979). No suele estar afectado el ritmo cardiaco.
El efecto directo en la vasculatura sistémica consiste en vasodi-
Se producen cerca de 200 mi de bióxido de carbono por minuto latador
a causa del metabolismo del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces El bióxido de carbono produce activación generalizada del
esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas se difunde con sistema nervioso simpático y aumento de las concentraciones
facilidad desde las células que lo producen hacia la sangre, la plasmáticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y otros
cual lo transporta en parte en forma de ion bicarbonato, en parte péptidos vasoactivos (Stazewska-Barczak y Dusting, 1981). En
en combinación química con hemoglobina y proteínas plasmáti- general, los resultados de activación del sistema nervioso sim-
cas, y en parte en solución a una presión parcial de cerca de 46 pático se oponen a los efectos locales de este gas. Los efectos
mm Hg en la sangre venosa mixta. El C 0 2 se transporta hacia el simpáticos consisten en incremento de la contractilidad cardia-
pulmón, sitio en el que se exhala normalmente al mismo ritmo ca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstricción.
al cual se produce, lo que deja una presión parcial de cerca de 40 Por tanto, la reacción circulatoria total al bióxido de carbono,
mm Hg en los alveolos y la sangre arterial. depende del equilibrio de los efectos locales oponentes y simpá-
Cuando se inhala bióxido de carbono, o cuando la ventilación ticos. Los efectos globales de la inhalación de dióxido de carbo-
alveolar disminuye, se incrementa la Pco 2 de la sangre arterial y no en el ser humano normal consisten en aumento del gasto y la
disminuye su pH. Esta disminución del pH se denomina acido- frecuencia cardiaca, aumento de las presiones arteriales sistóli-
sis respiratoria. Cuando la sobreventilación disminuye a la Pco 2 ca y diastólica, y aumento de la presión diferencial. Al contrario
de la sangre, el pH. se incrementa y sobreviene aícaiosis respi- de los efectos cardiacos del bióxido de carbono, los efectos lo-
ratoria. Como el bióxido de carbono es libremente difusible, los cales en los vasos sanguíneos parecen ejercer más de una in-
cambios de la Pco 2 y el pH de la sangre se reflejan pronto en fluencia, en comparación con los efectos vasoconstrictores me-
cambios intracelulares de estos dos aspectos. diados por el sistema simpático, y disminuye la resistencia
periférica total cuando se incrementa la Pco 2 . Los vasos sanguí-
neos cerebrales, que no tienen inervación simpática importante,
Efectos del bióxido de c a r b o n o
desde el punto de vista funcional, experimentan dilatación cuando
se inhala bióxido de carbono. Este es, además, un vasodilatador
Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos genera- coronario potente (Ely y col,, 1982).
lizados en el cuerpo, particularmente en la respiración, la En preparaciones cardiacas aisladas, el bióxido de carbono
circulación y el SNC. (Véase una descripción más com- incrementa el umbral para las arritmias inducidas por catecola-
pleta de éstos y otros efectos, en Nunn, 1993.) minas (de Castuma y col., 1977). Sin embargo, en el organismo
intacto la cantidad de catecolamina que se descarga durante la
Respiración. El bióxido de carbono es un estimulante pode- hipercarbia puede superar a este efecto protector. Es probable
roso de la ventilación. La inhalación de 2% de bióxido de carbo- que haya arritmias, en especial si e! miocardio se ha sensibiliza-
no produce un incremento que se puede medir tanto en la fre- do por inhalación de anestésicos halogenados.
cuencia como en la profundidad de la ventilación, en tanto que Los efectos circulatorios de la hipocarbia consisten en dismi-
la concentración de 10% de bióxido de carbono puede producir nución de la presión arterial, dilatación de los vasos musculares
volúmenes por minuto de 75 L en individuos normales. La esti- y vasoconstricción en piel, intestino, cerebro, riñon y corazón.
mulación ventilatoria se inicia en plazo de segundos después de Estos efectos de la hipocarbia dependen, en parte, de su etiolo-
la inhalación de incluso concentraciones bajas de bióxido de gía. Por ejemplo, la ventilación mecánica reduce el gasto car-
carbono, y suele lograrse estimulación máxima en plazo menor diaco por aumento de la presión torácica media y disminución
de cinco minutos {Lourenco, 1976). Estos efectos respiratorios del retorno venoso.
de la inhalación del bióxido de carbono desaparecen también
pronto después de interrumpirla. Sistema nervioso central. La hipercarbia disminuye la exci-
El bióxido de carbono actúa por lo menos en dos sitios para tabilidad de la corteza cerebral e incrementa el umbral pata la
estimular la ventilación. Ejerce su efecto en las zonas de inte- producción de convulsiones por fármacos o electrochoque. Tam-
gración respiratorias del tallo encefálico por medio de impulsos bién incrementa el umbral del dolor cutáneo por medio de una
provenientes de los quimiorreceptores bulbares y de los quimio- acción central. Esta depresión central tiene importancia para la
receptores arteriales periféricos. El mecanismo por medio del aplicación terapéutica del gas, puesto que el bióxido de carbono
cual el bióxido de carbono actúa en estos receptores abarca, pro- puede intensificar la depresión preexistente del SNC. Sin em-
bablemente, disminución del pH (Neff y Talmage, 1978; Drysdale bargo, cuando se respiran concentraciones altas de bióxido de
y col., 1981). La Pco 2 alta produce broncodilatación, en tanto carbono (25 a 30%) se activan las áreas subcorticales que tienen
que la hipocarbia causa constricción del músculo liso de las vías proyecciones corticales. Esta activación supera al efecto depresor
respiratorias; estas reacciones pueden contribuir al igualamiento del bióxido de carbono en la corteza, y puede originar convul-
Capitulo 16 Gases terapéuticos 381
siones. La inhalación de concentraciones incluso más altas de muchos tipos de células, entre ellas las endoteliales, y tie-
bióxido de carbono (cerca de 50%) produce depresión cortical y ne funciones que varían desde la neurotransmisión hasta
subcortical notable, de tipo semejante a la producida por los agen- la vasodilatación. La función terapéutica del óxido nítrico
tes anestésicos.
administrado de manera exógena se basa en su actividad
vasodilatadora directa y en la duración extremadamente
Métodos de administración breve de su acción. El óxido nítrico puede producir tam-
El bióxido de carbono se expende en cilindros metálicos en for- bién broncodilatación clínicamente útil. Se puede inhalar
ma de gas puro, o mezclado con oxígeno. Suele administrarse en concentraciones bajas (60 ppb a 60 ppm) para la vaso-
por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a 10% en com- dilatación pulmonar selectiva y la mejoría de la oxigena-
binación con oxígeno. Otro método para la administración tem- ción. La selectividad por la circulación pulmonar se debe
poral del bióxido de carbono es la respiración repetida; por ejem- a la vía de administración por inhalación y a su desacti-
plo, a partir de un circuito anestésico respiratorio del que se omite vación rápida por la hemoglobina en la sangre pulmonar
el paso por el depósito de cal sodada, o por un método tan sim- (Rimar y Gillis, 1993), de modo que las concentraciones
ple como respirar en una bolsa de papel. vasoactivas no llegan a la circulación general. La única
ventaja de la vía inhalada es la descarga preferente hacia
Aplicaciones terapéuticas regiones bien ventiladas del pulmón, que incrementa la
oxigenación al mejorar el equilibrio entre ventilación y
Se ha sugerido la inhalación de bióxido de carbono como medio
para tratar muchas situaciones que se encuentran a menudo; sin perfusión. Aunque su uso sigue considerándose experimen-
embargo, en la mayor parte de éstas resultan más eficaces otros tal, el óxido nítrico se ha empleado con utilidad en algu-
tratamientos, y ofrecen menos desventajas. nos pacientes con circulación fetal persistente, hipertensión
pulmonar secundaria a disfunción cardiaca o intervención
Anestesia. La inhal-oión de bióxido de carbono puede incre- quirúrgica, o en caso del síndrome de insuficiencia respi-
mentar la velocidad de inducción y de salida de la anestesia por ratoria del adulto (SIRA; Gerlach y col., 1993).
inhalación, al incrementar la ventilación por minuto y el flujo El óxido nítrico es también un oxidante tóxico; puede
sanguíneo cerebral (cap. 13). Sin embargo, es inevitable que se ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de 50 a
produzca cierto grado de acidosis respiratoria. La hipocarbia, 100 ppm. La Occupational Safety and Health Adminis-
con su alcalosis respiratoria concomitante, tiene ciertas aplica-
tration ha establecido un límite de siete horas de exposi-
ciones en anestesia. Incrementa la profundidad manifiesta de la
anestesia y, al producir constricción de los vasos cerebrales, dis- ción a 50 ppm. Parte de su toxicidad puede deberse a la
minuye un poco el tamaño del cerebro y puede facilitar la ejecu- oxidación ulterior hasta dióxido de nitrógeno (N0 2 ) en pre-
ción de operaciones neuroquirúrgícas. sencia de altas concentraciones de oxígeno. Esta conver-
sión depende de las concentraciones tanto de óxido nítrico
Depresión respiratoria. Aunque el bióxido de carbono esti- como de oxígeno (Rossaint y col., 1993), y tiene rapidez
mula la respiración, no es útil en situaciones en que la depresión suficiente para requerir la mezcla de los gases junto a la
respiratoria ha dado por resultado hipercarbia o acidosis, puesto cama del paciente, de preferencia en la rama inspiratoria
que el peligro es depresión ulterior de la respiración. Sin embar- del circuito respiratorio. Se dispone del óxido nítrico en
go, se ha observado que la inhalación de bióxido de carbono diversas diluciones en nitrógeno comprimido para preve-
revierte algunos de los efectos cerebrales de la respiración de nir su oxidación. La concentración inspirada de óxido ní-
mezclas de gases hipóxicas, probablemente al incrementar en
trico se puede vigilar mediante detectores quimiolumínis-
mayor grado aún la ventilación por minuto, efectuar cambios
directos en la curva de disociación de oxihemoglobina y produ-
centes.
cir vasodilatación cerebral.
HELIO
Aplicaciones diversas. La inhalación de bióxido de carbono
es uno de los muchos tratamientos sugeridos para el hipo, y en
algunos casos da buenos resultados. La sordera repentina se ha
El helio es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad ba-
tratado eficazmente mediante inhalación de mezclas de bióxido jas y su conductividad térmica alta son las bases para sus
de carbono y oxígeno, tal vez por un incremento de la circula- aplicaciones médicas y diagnósticas. La gran velocidad de
ción coclear y la descarga de oxígeno a ese nivel (Fisch, 1983). transmisión de sonido en el helio produce distorsión de la
Como es soluble y no propicia la combustión, a menudo se insufla voz cuando los sujetos respiran este gas.
bióxido de carbono (o helio) durante los procedimientos endos-
cópicos cuando se utiliza electrocauterización. Historia y preparación. El helio se identificó por medios
espectroscópicos en la atmósfera solar en 1868, como una radia-
ción de los minerales de uranio en 1895, y como componente
OXIDO NÍTRICO del gas natural en 1905. La única fuente comercial de helio es su
recuperación después de licuefacción del gas natural de campos
Hoy se sabe que el óxido nítrico (NO), producto reactivo del occidente de Estados Unidos. Se expende en forma compri-
de la oxidación del nitrógeno, se produce normalmente en mida en cilindros de acero.
3N2 Sección III httrtihiLos con ac< mu en el sistema nervioso centra!
Métodos de administración. El helio se mezcla con la con- de reducir en realidad el componente respiratorio de la pérdida
centración deseada de oxígeno y se administra por mascarilla, global de calor.
boquilla o cánula traqueal. En ciertas aplicaciones hiperbáricas, Aplicaciones hiperbáricas. La profundidad y la duración de
toda la atmósfera circundante está constituida por una mezcla la actividad de buceo se ven limitadas por la toxicidad del oxi-
de helio y oxígeno. geno, la narcosis por gases inertes y la supersaturación de gases
inertes cuando ocurre descompresión. La intoxicación por oxí-
Aplicaciones. Matliewson (1982) ha resumido las aplicacio- geno se vuelve manifiesta con la exposición prolongada al aire
nes terapéuticas y diagnósticas del helio. Se emplea en las prue- comprimido a 5 atmósferas o más (Eckenhoff y col., 1987); este
bas de la función pulmonar, para tratar la obstrucción respirato- problema se puede reducir si el oxigeno se diluye con un gas
ria, durante las operaciones de las vías respiratorias con rayo inerte. Sólo rara vez se emplea oxígeno puro para el buceo. El
láser y para aplicaciones hiperbáricas seleccionadas. uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial
Pruebas de función pulmonar. La medición del volumen pul- narcótico, incluso a presiones extraordinariamente altas (Brauer
monar residual, la capacidad funcional residual y los valores re- y Way, 1970), y su insolubilidad relativa en los tejidos y líqui-
lacionados requieren un gas muy difusible que sea insoluble (y dos corporales. Este último factor reduce el volumen del helio
que, por tanto, no deja el pulmón), de modo que pueda medirse disuelto después de exposición hiperbárica y, por tanto, reduce
su dilución por los gases pulmonares. De los gases inertes, el el tiempo necesario de descompresión y la probabilidad de for-
helio es el que mejor satisface estos criterios. En la práctica se mación de burbujas después de ésta. La densidad baja del helio
administra una sola gran inhalación de una concentración cono- disminuye también el esfuerzo respiratorio en atmósferas hi-
cida de helio, y a continuación se miden sus niveles en el gas perbáricas por lo demás densas.
mixto espirado; los volúmenes pulmonares se deducen median-
te cálculos apropiados.
Obstrucción respiratoria. En condiciones normales, el flujo VAPOR DE AGUA
del gas pulmonar es casi laminar, sobre todo en las vías respira-
torias distales. Sin embargo, el incremento de la tasa de flujo o A causa de la fijación extensa del hidrógeno, el agua tiene un
la obstrucción de las vías respiratorias aumentan el componente gran calor de vaporización, un calor específico alto, y capacidad
del flujo que es turbulento. Se ha utilizado el helio como diluyente considerable para disolver o dispersar gran variedad de otros
del oxígeno en casos de obstrucción de vías respiratorias, por- compuestos. Aunque normalmente el gas inspirado se humede-
que las tasas de flujo en condiciones turbulentas se relacionan ce en las vías respiratorias de conducción, la inhalación de va-
de manera inversa con la densidad del gas, y la densidad del por de agua complementario puede ser un procedimiento tera-
helio es muchísimo menor que la del aire. De hecho, se han in- péutico importante.
formado reducciones definidas en el trabajo respiratorio con la El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se
inhalación de mezclas de helio y oxigeno (DeWeese y col., 1983). humedece hasta la saturación en el momento en que ha llegado a
Sin embargo, son tres los factores que tienden a reducir la efica- la laringe o a la parte superior de la tráquea. Aunque la respira-
cia de este método. En primer lugar, la oxigenación suele ser el ción profunda y rápida puede desplazar los límites de saturación
problema principal en la obstrucción de las vías respiratorias, y hacia el interior del pulmón, la función de acondicionamiento
el incremento pequeño de la tasa de flujo que se logra con las de aire que ejercen los cornetes nasales y las vías respiratorias
mezclas de helio y oxígeno puede no mejorar la oxigenación superiores sigue produciendo la parte principal del humedeci-
más allá de lo que podría lograrse mediante respiración de oxí- miento. Los seres humanos normales pueden tolerar un cambio
geno puro. En segundo, la dilución necesaria del helio con temporal en el sitio de humidificacíón hacia el árbol tráqueo-
oxígeno incrementa la densidad de la mezcla volviéndola más bronquial durante la anestesia endotraqueal (Knudsen y col.,
cercana a la del aire. Por último, la viscosidad del helio excede a 1973), lo mismo que el cambio a largo plazo resultante de la
la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regio- traqueostomía. Como se requieren cerca de 50 mg de agua por
nes en las que predomina el flujo laminar. cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura
Cirugía de vías respiratorias con rayo láser. La conductivi- corporal, los individuos sedentarios requieren cerca de 500 mi
dad térmica alta del helio lo vuelve útil durante la cirugía de las de agua al día con esta finalidad.
vías respiratorias con láser. La conducción más rápida del calor,
desde el punto de contacto del haz láser con las vías respirato- Aplicaciones del agua inspirada. Está indicada la adminis-
rias, reduce la magnitud de la lesión tisular y la probabilidad de tración de vapor de agua a pacientes cuyas vías respiratorias se
que se llegue al punto de ignición de materias flamables dentro encuentran intubadas de manera crónica. Disminuye la forma-
de estas vías. Mejora, además, la tasa de flujo del gas por las ción de costras sobre la mucosa respiratoria, licúa las secrecio-
cánulas endotraqueales pequeñas que se emplean con frecuen- nes densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la pérdida
cia para estos procedimientos. de agua corporal y tiende a conservar al calor corporal a! limitar
A diferencia del incremento de la pérdida de calor por con- la evaporación por las vías respiratorias. Además, ¡a inhalación
ducción desde la piel que experimentan los buzos rodeados por de gases humedecidos y calentados puede ayudar a calentar a
atmósferas de helio, la inhalación de mezclas de este gas no in- los pacientes hipotérmicos.
crementa la pérdida respiratoria de calor. Como los gases respi- Se pueden utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua.
ratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el Índice Los aerosoles, fríos o calientes, pueden paliar la laringitis y el
importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su con- crup o garrotillo. Los aerosoles permiten, además, mezclar en
ductividad. La capacidad de calor del helio es menor que la del los gases respiratorios fármacos como broncodilatadores, mu-
aire: por tanto, la inhalación de mezclas de helio y oxígeno pue- colíticos, agentes higroscópicos, esteroides y antibióticos.
( ¡ipíiiíío i<> ( J I I V iiTti{>cuiL-o\ 383
Métodos de administración. El agua inspirada se puede su- de las partículas, la respiración lenta y profunda favorece más la
ministrar en la forma de vapor proveniente de humedecedores, o penetración alveolar de las gotillas, en tanto que la breve y rápi-
de vapor y partículas de agua desde generadores de aerosoles da favorece el depósito en las vías respiratorias superiores
(nebulizadores). Puede emplearse agua destilada; para los nebu- (Stahlhofen y col., 1983).
Hzadores se prefieren soluciones salinas isotópicas.
Aunque el contenido de vapor de agua del gas inspirado está Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales están le-
limitado por la temperatura, es posible administrar agua adicio- sión térmica por sobrecalentamiento del gas inspirado, sobre-
nal con generador de aerosoles. La regulación del tamaño de las carga de líquidos por absorción de agua en exceso, y tos y
partículas en aerosol permite cierto control sobre el sitio de su broncoconstricción por irritación directa de los bronquios por
depósito. Las partículas que miden más de 50 um tienden a pre- las gotillas de agua. La administración previa de un aerosol de
cipitarse con rapidez o entrar en coalescencia, y no se inhalan. lidocaína puede inhibir la tos, y la administración de broncodi-
Las partículas de 10 a 20 um tienden a impactarse en las paredes latadores o de cromolín sódico inhibirá la broncoconstricción.
de las vías respiratorias y la tráquea. Las partículas de 5 a 10 u.m La lesión térmica se debe no sólo a la temperatura del gas, sino
se depositan en los bronquios de tamaños intermedio y peque- también al calor de la condensación del agua (580 cal/g). La
ño, en tanto que las que miden 1 a 5 um penetran por toda la inhalación prolongada de un rocío de aerosol puede dar por re-
trayectoria de los conductos alveolares hasta los alveolos. La sultado la absorción neta de más de 500 mi de agua al día en los
mayor parte de las partículas que miden menos de 1 um se exha- pacientes adultos, y una cantidad desproporcionadamente ma-
lan en las respiraciones subsecuentes. El depósito de los aeroso- yor (en relación con el peso) en lactantes y niños. Los dispositi-
les tiende a incrementarse en los puntos de incremento de la vos humidifícadores deben limpiarse con cuidado para reducir
resistencia de las vías respiratorias y de la acumulación de se- la incidencia de infecciones nosocomiales (Brain, 1980).
creciones (Kim y col., 1983). Independientemente del tamaño
BIBLIOGRAFÍA
Ashton, N, The pafhogenesis of retrolental fibroplasia. Ophlhalmologv. Cruz, J.C., Reeves, J.T., Grover, R.F., Maher, J.T., McCullough, RE.,
1979,56.1695-1699. Cymerman, A., and Denniston, J.C. Ventilatory acclimatization to high
Bert, P. Expériencence sur l'empoisoninenl par foxygéne. Gaz. Méd. altitude is prevented by C 0 3 breathing. Respiration, 1980,39:121-130.
Paris, 1873, 2¿¡:387. Davis, W.B., Rennard, S.I., Bitterman, P.B.. and Crystal. R.G. Puimonary
Betts, E.K., Downes, J.J., Schaffer, D.B., and Johns, R. Reirolental fi- oxygen toxicity: early reversible changes in human alveolar structures
broplasia and oxygen administraron during general anesthesia. Anes- induced by hyperoxia. A'. Engl. J. Med., 1983, 309:878-883.
de Castuma, E S . , Mattiazzi, A.R., and Cingolani, H.E. Fffect of hyper-
ihesiology, 1977,47:518-520.
capnic acidosis on induction of arrhythmias by catecholamines in cat
Boerema, ]., Meyne, N.G., Brummelkamp. W.K., Bouma, S., Menseh. papillary muscles. Areh. Int. PhysioL Biochim., 1977, £5:509-518.
M.H., Kamerman.s, F., Stern Hanf, M, and van Aalderen, W. Life with-
DeWeese, E.L., Sullivan, T.Y., and Yu, P.L. Ventilatory and occlusion pres-
out blood. J. Cardiovasc. Surg. (Tormo), 1960, / . 1 3 3 - 1 4 6 .
sure responses to helium breathing. J. Appl. PhysioL: Respira!. Envi-
Boyce, N.W., Campbell. D-, and Hoidsworfh. S.R. Granulocyte indepen- ron. Exercise PhysioL, 1983, 54:1525-1531.
dence of puimonary oxygen toxicity in (he ral. Exp. Lung Res., 1989, Drysdale. D.B., Jensen. J . L and Cunningham, D J . C . The short-latency
75:491-498. respiratory response to sudden withdrawa! of hypercapnia and hypoxia
Brauer, R. W., and Way, R.O. Relalive narcotic potencies of hydrogen, in man. Q. .!. Exp. PhysioL, 1981, 66:203-210.
helium, nitrogen and their mixtures../. Appl, PhysioL, 1970, 29:23-31. Duane, S.F., Weir, E.K., Slewart, R.M., and Niewoehner, D.E. Distal air-
Cheney, F.W., Huang, T.W., and Gronka, R. The effeets of 50% oxygen way responses to changes in oxygen and carbón dioxide tensions.
on the resolution of puimonary injury. Am. Rev. Respir. Dis., 1980, Respir. PhysioL, 1979, 3 « ; 3 0 3 - 3 l l .
722:373-379. DuBois, A.B., Turaids, T. Mammen, R.E., and Nobrega, F.T. Puimonary
Clark, J.M. Puimonary limits ol oxygen toierance in man. Exp. Lung Res., atelectasis in subjeets breathing oxygen at sea level or at simulated al-
1988,74:897-910. titude. J. Appl. PhysioL. 1966, 27:828-836.
Clark, J.M., and Lambertsen, C.J. Alveolar-arlerial Ü 2 differenees in man Eckenhoff, R.G., Dougherty. J.H., Jr., Messier, A.A.. Osborne, S.F., and
ai 0.2, 1.0, 2.0, and ai 3.5 Ala inspired P o , J. Appl. PhysioL, 1971a, Parker, J.W. Progression of and recovery from puimonary oxygen tox-
30:753-763. icity in humans exposed lo 5 ATA air. Avien. Spucc Eiivimn. Med..
Clark, J.M., and Lambertsen, C.J. Rate of development of puimonary O; 1987, 53:658-667.
toxicity in man during Oj breathing at 2.0 Ata../. Appl. PhysioL, 1971b, Ely, S.W.,Sawyer, D.C., and Scott, J.B. Local vasoacOvity of oxygen und
30:739-752. carbón dioxide in the right coronary circulation of the dog and pig. J.
Cohén, P.J., Alexander, S . C Smith. T.C., Reivich. M., and Wollman. H. PhysioL (Lond). 1982, 332:427-439.
Effeets of hypoxia and normocarbia on cerebral blood flow and me- Fisch. U. Management of sudden deafncss. Otolaryngol. Head Neck
taholism in eonscious man. ./. Appl. PhysioL, 1967, 23:183-189. Surg., 1983, 9 7 : 3 - 8 .
Coursin, D.B.. Cihla. H.F.. Will. J.A., and McCreary. J.L. Adaptation lo Frank, L. Protection from Oí toxicity bv pre-exposure to hypoxia: lung
clironic hyperoxia: bioi-'hemical el'lects and (he responde lo subsequent aniioxidanl en/.ymc role. ./. Appl. PhysioL: Respira!. Liiviron. Exercise
lethal hyperoxia. Am. Rev. Respir. Dis.. 1987, 735:1002-- 1006. PhysioL 1982, 53:475-482.
Crapo. J.D., Barry, R.F.. Foscue, II.A., and Shciburne. J. Siructural and Gerlach. }]., l'appen. D., Leuandou^ki, K.. Rossaini, R.. ,¡IK1 Falke. K.J.
biochemical changes in ral luntzs oceurring during expnsures to lethal Lung temí inhalarion with evahiaied low doses of nitric oxide for se-
and adaptive doses OÍ oxygen. Ain Rev. Respir. Dis., 1980, lective improvement of oxygcnation in patieni^ will) adult respiratory
722:123-143. distress syndrome. hüensive ("are Med., 1993, /s J :443-449.
384 Sección U! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Hemmingsen, A., and Scholander, P.F. Specific transpon of oxygen Robiolio, M., Rumsey, W.L., and Wilson, D.F. Oxygen diffusion and mi-
through hemoglobin solutions. Science, 1960, 732:1379-1381. tochondrial respiration in neuroblastoma cells. Am. J. Physiol, 1989,
Hendricks, P.L., Hall, D.A., Hunter, W.L., Jr, and Haley, P.J. Extensión 256.C1207-C1213.
of pulmonary 02 tolerance in men at 2 ATA by intermittent O2 expo- Rossaint, R., Pisón, U„ Gerlach, H-, and Falke, KJ. Inhaled nitric oxide:
sure. J. Appl. Physiol: Respirat. Environ. Exercise Physioi, 1977, its effects on pulmonary circulation and airway smooth muscle cells.
42:593-599. Eur. HeartJ., 1993, 74 Suppl. I: 133-140.
Holm, B.A., Matalón, S., Finkelstein, J.N., and Notter, R.H. Type II pneu- Sackner, M.A. A history of oxygen usage in chronic obstructive pul-
mocyte changes during hyperoxic lung injury and recovery. J. Appl. monary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1974, 770 Suppl: 25-34.
Physiol, 1988, 65:2672-2678. Sackner, M.A., Landa, J., Hirsch, J., and Zapata, A. Pulmonary effects
Kim, C.S., Brown, L.K., Lewars, G.G., and Sackner, M.A. Deposition of of oxygen breathing. A 6-hour study in normal men. Ann. lntern. Med,
aerosol particles and flow resistance in mathematical and experimen- 1975, S2.-40-43.
tal airway models. J. Appl. Physiol: Respirat. Environ. Exercise Phys- Schwartz, S., Frantz, R.A., and Shoemaker, W.C. Sequential hemody-
iol, 1983,55:154-163. namic and oxygen transpon responses in hypovolemia, anemia, and
Knudsen, J., Lomholt, N., and Wisborg, K. Postoperative pulmonary com- hypoxia. Am. J. Physiol., 1981, 247.H864-H871.
plications using dry and humidified anesthetic gases. Br. J. Anaesth., Stahlhofen, W., Gebhart, J., Heyder, J., and Scheuch, G. Deposition pat-
1973, 45:636-638. tern of droplets from medical nebulizers in the human respiratory tract.
Krasney, J.A., and Koehler, R.C. Influence of arterial hypoxia on car- Bull. Eur. Physiopath. Respir., 1983, 79.459-463.
dtac and coronary dynamics in the conscious sinoaortic-denervated Staszewska-Barczak, J., and Dusting, G.J. Imponance of circulating an-
dog. J. Appl. Physiol: Respirat. Environ. Exercise Physiol., 1977, giotensin II for elevation of arterial pressure during acute hypercapnia
43:1012-1018. in anaesthetized dogs. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol, 1981,
Kravetz, G., Fisher, A.B., and Forman, H.J. The oxygen-adapted rat 8:189-201.
model: tolerance to oxygen at 1.5 and 2 ATA. Aviat. Space Environ. Turrens, J.F., Freeman, B.A., Levitt, J.G., and Crapo, J.D. The effect of
Med, 1980, 57:775-777. hyperoxia on superoxide production by lung submitochondrial parti-
Kushner, B.J., Essner, D., Cohén, I.J., and Flynn, J.T. Retrolental fibro- cles. Arch. Biochem. Biophys., 1982, 277:401-410.
plasia. II. Pathologic correlation. Arch. Ophthalmol., 1977, 95:29-38. van den Bos, G.C., Drake, A.J.. and Noble, M.I.M. The effect of carbón
Lahiri, S., Mokashi, A., Mulligan, E., and Nishino, T. Comparison of aor- dioxide upon myocardial contractile performance, blood flow, and oxy-
tic and carotid chemoreceptor responses to hypercapnia and hypoxia. gen consumption. /. Physiol. (Lond), 1979, 287:149-161.
J.Appl Physiol: Respirat. Environ. Exercise Physiol, 1981,57:55-61. White, C.W., Jackson, J.H., Abuchowski, A., Kazo, G.M., Mimmack,
Lambertsen, C.J., Kough, R.H., Cooper, D.Y., Emmel, G.L., Loeschcke, R.F., Berger, E.M., Freeman, B.A., McCord, J.M,, and Repine, J.E.
H.H., and Schmidt, C.F. Oxygen toxicity. Effects in man of oxygen in- Polyethylene glycol-attached antioxidant enzymes decrease pul-
halaron at 1 and 3.5 atmospheres upon blood gas transpon, cerebral monary oxygen toxicity in rats. J. Appl. Physiol, 1989, 66:584-590.
circulation and cerebral metabolism. J. Appl. Physiol, 1953,
5:471-486. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Levine, B.D., Kubo, K., Kobayashi, T., Fukushima, M., Shibamoto, T,
and Ueda, G. Role of barometric pressure in pulmonary fluid balance Brain, J. Aerosol and humidity therapy. Am. Rev. Respir. Dis., 1980,
and oxygen transpon. / Appl. Physiol, 1988, 64:419-428. 722.17-21.
Lourenco, R.V. Clinical methods for the study of regulation of breathing. Clark, J.M. Oxygen toxicity. In, The Physiology and Medicine ofDiving,
Chest, 1976,70:109-112. 4th ed. (Bennett, P.B., and Elliott, D.H., eds.) W.B. Saunders, Philadel-
McCord, J.M. Oxygen-derived free radicáis in postischemic tissue injury. phia, 1993, pp. 121-169.
N. Engl. J. Med., 1985,3/2:159-163. Johnson, T.S., and Rock, P.B. Acute mountain sickness. N. Engl. J. Med.,
Mathewson, H.S. Helíum—who needs it? Respir. Care, 1982, 1988,379:841-845.
27:1400-1401. Lambensen, C.J, Effects of hyperoxia on organs and their tissues. In, Ex-
Neff, T.A., and Talmage, P. Neuromuscular and chemícal control of trapulmonary Manifestations of Respiratory Disease. (Robin, E.D.,
breathing. Chest, 1978, 73:247-308. ed.) Lung Biology in Health and Disease, Vol. 8. Marcel Dekker, Inc.,
Plewes, J.L., and Farhi, L.E. Peripheral circulatory responses to acute hy- New York, 1978, pp. 239-303
peroxia. Undersea Biomed. Res., 1983, 70:123-129. Nunn, J.F. Carbón dioxide. In Nunn's Applied Respiratory Physiology,
Pugh, L.G.C.E. Cardiac output in muscular exercise at 5800 m (19,000 4th ed. (Nunn, J.E, ed.) Butterworths, London, 1993, pp. 219-246.
ft). / Appl. Physiol., 1964, 79:441-447. Thom, S.R. Hyperbaric oxygen therapy. J. Intensive Care Med., 1989a,
Rimar, S., and Gillis, C.N. Selective pulmonary vasodilation by inhaled 4:58-74.
nitric oxide is due to hemoglobin inactivation. Circulation, 1993, Thom, S.R. Smoke inhalation. Emerg. Med. Clin. North Am., 1989b,
55:2884-2887. 7:371-387.
CAPITULO 17
HIPNÓTICOS Y SEDANTES;
ETANOL
William R. Hobbs, Theodore W. Rail y Todd A. Verdoorn
Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso
central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos
sedtintes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con
producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica,
coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los
depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diver-
sos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p. ej., paraldehído, hidrato de
doral). En el capítulo 14 se estudian los anestésicos volátiles.
Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad
limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pue-
den causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia
quirúrgica por sí mismas y, de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o
colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depre-
sores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en
grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansie-
dad.
Los sedantes hipnóticos, en particular ¡as benzodiazepinas, se usan también para produ-
cir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante
ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean
en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúri-
cos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiaze-
pinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capitulo 18 se anali-
za la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad.
Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e
hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad
para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que
beneficios. En este capitulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se
pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capitulo 24 se estudia
el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la carac-
terización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.
Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas
y tranquiliza en general a la persona que lo recibe, en tan- pertenecen a un grupo de agentes que deprimen al sistema
to que un fármaco hipnótico produce somnolencia y faci- nervioso central (SNC) de una manera relativamente no
lita la iniciación y la conservación de un estado de sueño selectiva, dependiente de la dosis, con tranquilización pro-
similar al sueño natural en sus características electroence- gresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmaco-
falográficas, y a partir del cual se puede despertar con fa- lógica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia quirúr-
cilidad al paciente. Este último efecto se denomina, en gica y depresión mortal de la respiración y de la regulación
ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fárma- cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran
cos hipnóticos es distinto del estado pasivo inducido de número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos
manera artificial de sugestionabilidad llamado también generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
hipnosis. Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-
3Sfi V< don ¡I! ¡•\irt)itifo\ ¡ on acción en el sistemo nenioso centra!
nir dos puntos básicos en el gran espectro de la depresión La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas
del SNC causada por concentraciones crecientes de estos y anestésicas y las propiedades antíconvulsivas que caracteriza-
agentes: anestesia quirúrgica, estado en el cual los estímu- ban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos
los productores de dolor no desencadenan reacciones de más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a
conducta o autonómicas (cap. 13), y muerte, resultante de finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron
en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en
una depresión de las neuronas bulbares suficiente para que
particular fenilhidantoína y trimetadiona fcap. 20). El adveni-
se trastorne la coordinación de la función cardiovascular y miento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del
de la respiración. Los "puntos de corte" en concentracio- decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y
nes más bajas de los depresores del SNC están definidos el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efec-
con menor precisión en términos de déficit de la función tos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para
cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos ambientales) la síntesis del clordiazepóxido por Stembach en 1957, y el des-
o las destrezas motoras (p. ej., ataxia), o la intensidad de cubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall
los estímulos sensoriales necesarios para desencadenar (Symposium, 1982). La introducción del clordiazepóxido en la
cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este es- medicina clínica, en 1961, abrió la era de las benzodiazepinas;
pectro no necesariamente encajan otros índices importan- se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha so-
metido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y
tes de la actividad disminuida del SNC, como analgesia y
cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas re-
supresión de las convulsiones; quizá no se encuentren en giones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que
concentraciones subanestésicas de un fármaco depresor del han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolí-
SNC {p. ej., un barbitúrico), o se pueden lograr con seda- tica alta en relación con su función depresora del SNC; sin em-
ción mínima u otras pruebas de depresión del SNC (p. ej., bargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados
con aspirina, dosis bajas de opioides, fenilhidantoína y eto- variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en
suximida). clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principal-
La sedación es un efecto secundario de muchos fárma- mente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC,
las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como se-
cos que no son depresores generales del SNC (p. ej., anti-
dantes hipnóticos.
hístamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden inten-
sificar los efectos de los depresores del SNC, suelen Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las
producir efectos terapéuticos más específicos en concen- benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para pro-
mover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido
traciones bastante más bajas que las que causan depresión
y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA
importante del SNC. Por ejemplo, no pueden inducir anes- que existen como canales de cloruro de multisubunidades y com-
tesia quirúrgica en ausencia de otros agentes. Los sedan- puerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente
tes hipnóticos del grupo de las benzodiazepinas son simi- iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológi-
lares a estos agentes; aunque pueden causar coma en dosis cas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de
muy altas, no producen ní anestesia quirúrgica ni intoxica- fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las in-
ción mortal sin la presencia de otros fármacos con accio- vestigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado
nes depresivas en el SNC. Más aún, ciertos congéneres las múltiples variedades de subunidades que constituyen los ca-
pueden antagonizar de manera específica las acciones de nales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuro-
las benzodiazepinas, sin desencadenar efectos importan- nas diferentes. Como la composición de la subunidad parece re-
gular la interacción con los diversos moduladores alostéricos de
tes en su ausencia. Esta constelación de propiedades pone
estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encon-
a las benzodiazepinas en un grupo independíente de los trar agentes que manifiesten una combinación diferente de pro-
otros fármacos sedantes hipnóticos, e imparte un grado de piedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pue-
seguridad que ha motivado que aquellas hayan desplaza- den reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de
do en gran medida a fármacos más antiguos para el trata- receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la
miento del insomnio y la ansiedad. aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del
grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes
Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alco- hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de fijación de
hólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones
inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera de otros compuestos de muchas otras clases químicas.
específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el
bromuro, a mediados del siglo xix. Hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del BENZODIAZEPINAS
barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1912. Su eficacia dio
impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de
los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos do- Aunque estas sustancias en clínica ejercen efectos cualitati-
minaron a tal grado esa época que antes de 1960 se lanzó al vamente semejantes, las diferencias cuantitativas impor-
mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros tantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propieda-
sedantes hipnóticos. des farmacocinéticas han dado por resultado diversos
Capitulo ¡7 Hipnóticas v si'iiun.".'.s: ftanol 387
patrones de aplicación terapéutica. Hay motivos para creer hipnosis, en este capítulo se describirán las propiedades
que diversos mecanismos de acción contribuyen en gra- generales del grupo y las diferencias importantes entre los
dos variables a los efectos sedantes hipnóticos, relajantes diversos agentes (caps. 18 y 20).
musculares, ansiolíticos y anticonvulsivos de las benzo-
diazepinas. Aunque de éstas sólo se comentarán en detalle Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las es-
aquellas que se emplean de manera primordial para la tructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-
Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras*
Benzodiazepina R, R- Rs R? Ri'
Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b —H —Cl —H

Brotizolam' [Anillo triazol fusionado]11 _H [Anillo tieno A] c —Cl
Clordiazepóxido a (—) —NHCHj —H —Cl —H
Clobazam^ —CH, = 0 —H —Cl —H
Clonazepam —H = 0 —H —N02 —Cl
Clorazepato —H = 0 —COO —Cl —H
Demoxepam 3 '''! —H —O —H —Cl —H
Diazepam —CH, =0 —H —Cl —H
Estazolam [Anillo triazol fusionado]*1 —H —Cl —H
Flumazenil* [Anillo triazol fusionado]' —H —F ( = 0 en C5]e
Flurazepam -CH 2 CH 2 N(C 2 H S ) 2 =0 —H —Cl —F
Halazepam —CH 2 CF 3 =0 _ H —Cl —H
Lorazepam —H = 0 —OH —Cl —Cl
Midazolam [Anillo imidazo fusionado]r —H —Cl —F
Nitrazepam* —H = 0 —H —N0 2 —H
Nordazepamt'* —H = 0 —H —Cl —H
Oxazepam —H = 0 —OH —CI —H
,CH;
Prazepam' -CH 2 —CH; =0 —Cl —H
^CH,
Quazepam —CH 2 CF 3 =S —H —Cl —F

Temazepam —CH 3 =0 —OH —Cl —H
Triazolam [Anillo triazol fusionado]11 —H —Cl —Cl
* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fórmula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros
comentarios.
f No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidos.
% Metabolito principal del clordiazepóxido.
§ Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam.
a
No hay sustitutivo en la posición 4, salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N-óxidos; R4 es —CH, en el flumazeni!, en el
cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R4 es =0 en el clobazam, en el cual la posición 4 es C y la posición 5 es N.
H,C H,C
Br S N
O
1 HC* HC =
c cII A* IIc I I
II
-C-OC2H5 .CH
C _ C
N ¿ ^ 1
2\ c 2\ 2\
B No hay anillo C.
388 Sección IJI ¡-'armaros con acción en el sistema nervioso centra!
dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más de fijación de las benzodiazepinas. Además, los represen-
adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la tantes de diversas clases de compuestos se comportan como
estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con el flumazenil, y su única función es bloquear los efectos
un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como de los agonistas o de los agonistas inversos.
todas las benzodiazepínas importantes contienen un sustitutivo
5-aril (anillo C) y un anillo 1,4-diazepina, el término se refiere
ahora a las 5-aril-1,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas
en la estructura de los sistemas de anillos han producido com- afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, cier-
puestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-ben- tas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que
zodiazepinas (p. ej., clobazam) y la sustitución del anillo benceno otras. En general no son depresores neuronales, como los
fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej., barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy
brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza quími-
semejantes. De todas maneras, estos fármacos difieren en
ca de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con
su selectividad y, por tanto, varía en grado considerable la
amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las
posiciones 1 y 2. La sustitución del anillo C con una función utilidad clínica de cada uno,
ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina,
estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina la sedación progresa hasta hipnosis y, a continuación, a
llamado flumazenil (ROMAZICON; RO 15-1788; véase Haefely, estupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa
1983). a menudo de los efectos "anestésicos" y de las aplicacio-
Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazo- nes de ciertas benzodiazepinas, pero estos fármacos no
benzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos producen anestesia general verdadera, puesto que sigue
no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clá- persistiendo la percepción por parte del paciente, y no pue-
sicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el de lograrse relajación suficiente para permitir la interven-
SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de ción quirúrgica. Sin embargo, en dosis "preanestésicas"
las /f-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes a la ad-
un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase
ministración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de
más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas,
y las ciclopirrolonas {p. ej., zopiclona).
anestesia previa.
El descubrimiento reciente de una base molecular para
múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa-
se más adelante) brinda justificación para intentar separar
Propiedades farmacológicas las acciones ansiolíticas de estos fármacos, de sus efectos
sedantes e hipnóticos. Sin embargo, sigue siendo un pro-
Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen, vir- blema distinguir entre estas propiedades. Las mediciones
tualmente, por acciones de estos fármacos en el SNC. Los de ansiedad y sedación son difíciles en el ser humano, y
más relevantes son sedación, hipnosis, disminución de la no está clara la validez de los modelos animales de ansie-
ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y ac- dad y sedación. La existencia de múltiples receptores para
tividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos fármacos las benzodiazepinas explica en parte la diversidad de las
parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: va- reacciones farmacológicas en las diferentes especies.
sodilatación coronaria, que se observa después de la ad-
ministración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas
Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha
benzodiazepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre sólo
dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas
con las dosis muy altas. para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de
Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del ingestión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nue-
tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han vos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta
clasificado como efectos agonistas completos (es decir, que ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se cas-
imitan las acciones de agentes como diazepam, con ocu- tigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo
pación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente durante el cual se aplican los choques se convierte en señal me-
baja) o efectos agonistas parciales (es decir, producen diante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados
menos efectos máximos o requieren una ocupación relati- dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio.
Las diferencias en las reacciones de conducta durante los perio-
vamente alta en comparación con agentes como el diaze-
dos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las
pam). Algunos compuestos tienen efectos opuestos a los benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa
del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las bende reacciones no castigadas o producen otros signos de trastor-
zodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se no de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un
reconocen también agonistas inversos parciales. La gene- ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notable-
ralidad de estos efectos se puede revertir o prevenir me- mente reducida (neofobia), a diferencia de las tratadas con benzo-
diante el antagonista de las benzodiazepinas flumazenil, diazepinas. Los analgésicos opioides y los fármacos neurolép-
lo que implica mediación por uno o más subtipos de sitios ticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,
Capitulo I 7 Hipnóticas y sedantes; etanol 389
y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que redu- tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad,
cen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas
causan ataxia. sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitú-
La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función ricos.
motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las
varia con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son
especie y del protocolo experimental. Aunque estas diferencias similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la acti-
pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas vidad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay
benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han tolerancia a estos efectos.
permitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos se- La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del
dantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y dis-
ansiolíticos. minuyen el número de veces que despierta el receptor y el
Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en ani- tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en
males para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibidores la etapa I (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay dis-
de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y minución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas
atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el
sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera
de tratamiento can benzodiazepinas; ios efectos desinhibidores descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y el
de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al prin- tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin
cipio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985). embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementar-
Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera cró- se, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duerme el
nica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece individuo.
en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño
trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p. REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas
ej., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo consiste de manera característica en un incremento del tiempo
de tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas es total que duerme el paciente, principalmente por aumento del
motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del
pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis su- sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo
mamente constante; los incrementos o las disminuciones de la de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento
dosificación parecen corresponder a los cambios en los proble- en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios
mas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no hacia las etapas de sueño más ligero (1 y 0) y la cantidad de
reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la movimientos corporales. No se ven afectadas las concentracio-
incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conduc- nes máximas nocturnas de hormona del crecimiento, prolactina
ta se puede acompañar de dependencia progresiva al fármaco y hormona luteinizante en el plasma. Durante la administración
(Woods y col., 1987; DuPont, 1988). nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efec-
Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin altos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas
terar la locomoción normal, y pueden disminuir la rigidez en cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de es-
víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los tos fármacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los
efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente
en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam pro- notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño
duce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los
la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a pacientes suelen observar sólo que duermen un poco menos, en
los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos vez de experimentar exacerbación del insomnio.
fármacos. Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de
Desde el punto de vista experimenta!, las benzodiazepinas los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo
inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por
picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del
estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que tam- sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones
bién alteran en un grado importante la actividad locomotora. en las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas in-
Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compues- dividuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus
tos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte propiedades farmacodinámicas, parecen ser aspectos determi-
de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen tam- nantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos
bién las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones disponibles por sus efectos en el sueño.
por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tole-
rancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de
las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convul- Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepi-
sivos en el ser humano (cap. 20). nas en el SNC. Los blancos moleculares principales de
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzor las benzodiazepinas son los receptores de los neurotrans-
diazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una misores inhibidores activados directamente por el ami-
analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis- noácido llamado ácido y-aminobutírico (GABA). El tipo
.190 Sea ion ¡II h'armacos can acción en el sistema nerviosa ceñirá/
principal de receptor de GABA en el cerebro, denomina- metria un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades
do receptor GABAA, es un canal de cloruro integral de la podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA
membrana que media la mayor parte de la neurotransmisión y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiaze-
inhibidora rápida en el sistema nervioso central. La acción pinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad farma-
de las benzodiazepinas no altera a los receptores GABAB, cológica de los receptores de estos últimos fármacos, receptores
ya identificados mediante estudios de la conducta, bioquímicos
que tienen siete dominios de amplitud de membrana y es-
y funcionales.
tán acoplados a sus mecanismos de transducción de seña-
Los trabajos sobre receptores GABAA clonados han demos-
les por proteínas G. Según la hipótesis del receptor G AB AA
trado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de
para la acción de las benzodiazepinas, éstas se fijan direc- fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamble
tamente al complejo de receptor y canal de iones, y modu- de una subunidad a, una /? y una y (Pritchett y col., 1989b). Sin
lan de manera alostérica su actividad. A diferencia de los embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes
barbitúricos, las benzodiazepinas no funcionan como com- de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o
puerta directa de los receptores GABAA, pero requieren /?yy.
GABA para expresar sus efectos. Se inclinan en favor de Las combinaciones de subunidades a y /? producen recepto-
esta hipótesis diversas pruebas bioquímicas y funcionales. res GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni
Las benzodiazepinas radiomarcadas y los análogos del éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para con-
ferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre
GABA se fijan con gran avidez a las membranas cerebra-
los receptores GABAA, la subunidad a parece controlar la far-
les (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación
macología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo,
al sitio del GABA, y éste altera de manera alostérica la las combinaciones que contienen la subunidad a, son farmaco-
fijación de aquéllas. Los agonistas típicos de estos agentes lógicamente diferentes de los receptores que contienen las
incrementan la magnitud de la corriente de cloruro gene- subunidades a2 o cr-, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias
rada por la activación del receptor GABAA, con lo que entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad
potencian los efectos del GABA por todo el sistema ner- farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de
vioso. Más aún, la conducta y los efectos electrofisiológicos radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que
de las benzodiazepinas suelen reducirse o prevenirse me- contienen la subunidad ah no fijan al diazepam con gran afini-
diante tratamiento previo con antagonistas a nivel del re- dad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513, que
se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alco-
ceptor GABAA, como bicuculina. Se han descubierto cier-
hólica (Lüddens y col., 1990).
tos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con
potencia y selectividad tanto la fijación de alta afinidad Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABAA
que podrían originarse con el ensamble de diferentes subuni-
como los efectos biológicos desencadenados por otras ben-
dades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las
zodiazepinas. Un antagonista de este tipo, el flumazenil, neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la hete-
tiene aplicación clínica para revertir los efectos de las do- rogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central,
sis altas de benzodiazepinas. y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta ía
La prueba más firme de que las benzodiazepinas actúan fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor
directamente en los receptores GABAA deriva de la clona- GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados.
ción molecular de subunidades codificadoras de cDNA del Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA; pro-
piedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria
complejo del receptor GABA A (Schofíeld y col., 1987;
de las benzodiazepinas por la naturaleza autoltmitada de la de-
Pritchett y col., 1989b). Cuando se expresan las subunida-
presión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor
des apropiadas {véase más adelante) en células heterólogas, inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie-
se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta nen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de ma-
afinidad junto con receptores que median a las conductan- nera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y
cias de cloruro activadas por el GABA. Las benzodiazepi- causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más
nas potencian las corrientes medidas en estas células. Las aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas
propiedades de los receptores expresados son bastante se- suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la
mejantes a las de los receptores GABAA que se encuen- potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular
tran en la mayor parte de las neuronas centrales. la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas
(cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración
El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero de la conducta y son mediadores importantes de los efectos in-
de subunidades homologas. Hay 14 subunidades diferentes, que hibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es
se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoáci- posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía mus-
dos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis cular o la diseminación de la actividad convulsiva, mediante po-
variantes a, tres ji, tres variantes y y dos ó. No ha podido identi- tenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos ni-
ficarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de veles del neuroeje.
GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos re- En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ,
ceptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una la administración local o general de benzodiazepinas reduce la
unidad a, una /? y una y en un receptor funcional con estequio- actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores
Capítulo I7 Hipnóticos y ^cdtiiitcs: chuto! 3*M
(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal. denominado agonistas inversos de los receptores putativos de
La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte, benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el
por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodia-
GABAérgicas), distribuidas en tipos de circuitos tanto de retro- zepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inver-
alimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magni- sos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones
tud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede perceptibles.
variar en gran medida, y depende de factores como tipos de cir-
cuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la Los adelantos conceptuales producidos por los estudios
estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran
moleculares han reforzado la hipótesis de que las benzo-
las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos
diazepinas actúan principalmente a nivel de los receptores
casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibi-
doras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina GABAA. Más aún, la diversidad molecular ayuda a escla-
axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La recer muchas observaciones previas que parecían contra-
aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incre- ponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre
menta la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga el tema, en DeLorey y Olsen, 1992; Doble y Martin, 1992;
neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que, Seighart, 1992; Ragan y col., 1993, y Symposium 1992).
de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento De todas maneras, es difícil reconciliar algunas observa-
inicial. Por tantp, las benzodiazepinas prolongan en grado notaciones con la hipótesis de que todos los efectos de las ben-
ble el periodo después de la activación breve de las vías GABAér- zodiazepinas son mediados por vía de receptores GABAA.
gicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores
Las concentraciones bajas inducen efectos depresores en
espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neurona!;
las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina
la bicuculina revierte este efecto.
o la picrotoxina (Polc, 1988). La inducción de sueño en
Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepi- ratas por estas sustancias es también insensible a la bicu-
nas, de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor
culina y a la picrotoxina, pero se previene con flumazenil
GABAA. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que
(Mendelson, 1992). En concentraciones más altas, corres-
la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrien-
tes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de pondientes a las que producen hipnosis y amnesia durante
incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los cala medicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas du-
nales de cloruro, producido por cantidades submáximas de rante el tratamiento del estado epiléptico (cap. 20), las ac-
GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida ciones de las benzodiazepinas pueden incluir la participa-
después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por ción de otros mecanismos; entre ellos, la inhibición de la
las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéu- captación de adenosina y la potenciación resultante de las
tica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolon- acciones de este depresor neuronal endógeno (Phillis y
gan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espon- O'Regan, 1988), lo mismo que la inhibición independien-
táneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan
te del GABA de las corrientes de Ca : t , la descarga de
estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de
neurotransmisores dependientes de este mismo ion y los
los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin
embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina (Macdonald y
no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de McLean, 1986).
GABA.
El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro
indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fija- regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los
ción del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto anestésicos generales, el etanol {véase más adelante) y ciertos
en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992).
que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones Entre los últimos tiene interés particular la alopregnanolona (3c-
macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA hidroxi,5et-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito
indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la de la progesterona que se puede formar en el cerebro a partir de
curva de concentración y reacción del GABA, sin incrementar precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sin-
la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en tetizados por las células gliales, produce efectos del tipo de los
conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro in-
con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus accio- ducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzo-
nes principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión diazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los bar-
inhibidora mediada por los receptores GABAA. bitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las
Como se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiaze- corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no
pinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el requieren la presencia de una subunidad y en los receptores
punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de
cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las
las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los reacciones excitadoras al glutamato {véase más adelante). Estos
inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica efectos se producen con gran rapidez y son mediados por in-
(Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han teracciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie
.192 V< cctón III l-'ánnacos con acción cu el sistema nervioso central
celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona minución del trabajo de! ventrículo izquierdo y del gasto
(alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia. cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coro-
nario, posiblemente por una acción que aumenta las con-
Respiración. Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas centraciones intersticiales de adenosina, y la acumulación
carecen de efecto en la respiración en los sujetos norma- de este metabolito cardiodepresor puede explicar también
les. En dosis altas, como las empleadas para la medica- los efectos inotrópicos negativos de este último fármaco.
ción preanestésica o para endoscopia, deprimen levemen- A grandes dosis el midazolam disminuye en grado consi-
te la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria derable tanto el flujo sanguíneo cerebral como la asimila-
como resultado de disminución del impulso hipóxico más ción cerebral de oxígeno (Nugent y col., 1982).
que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos consideran
(EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis que las benzodiazepinas mejoran diversos trastornos gas-
por C 0 2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar trointestinales "relacionados con la ansiedad". Son esca-
apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y sas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos
los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepina fármacos protegen en parte contra las úlceras por estrés en
suelen requerir asistencia respiratoria sólo cuando han in- la rata, y el diazepam disminuye en grado notable la secre-
gerido también otro fármaco depresor del SNC, con ma- ción gástrica nocturna en seres humanos.
yor frecuencia alcohol.
En contraste, las dosis hipnóticas de benzodiazepinas Absorción, destino y eliminación. Las propiedades fi-
pueden empeorar los trastornos respiratorios relacionados sicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiazepinas
con el sueño, al afectar de manera adversa el control de afectan en gran medida su utilidad clínica. En la forma no
los músculos de las vías respiratorias superiores, o dismi- ionizada todas tienen coeficientes altos de distribución en
nuir la reacción ventilatoria al C 0 2 (Guilleminault, en lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más
Symposium, 1990b). Este último efecto puede ser suficiente de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de
para causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pa- los diversos sustitutivos.
cientes con EPOC grave, aunque las benzodiazepinas pue- En esencia, todas las benzodiazepinas se absorben por
den mejorar el sueño y su estructura en algunos casos. En completo, con excepción del clorazepato; este fármaco se
pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), las do- descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-
sis hipnóticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono desmetü-diazepam (nordazepam), que a continuación se
muscular en las vías respiratorias superiores e intensificar absorbe por completo. Algunas benzodiazepinas (p. ej.,
el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la prazepam y flurazepam) llegan a la circulación general
hipertensión pulmonar y la carga ventricular cardiaca. sólo en forma de metabolitos activos.
Muchos médicos consideran que la AOS es contraindica- Los fármacos activos a nivel del receptor de las benzo-
ción para el consumo de alcohol o el uso de cualquier se- diazepinas se pueden clasificar en cuatro categorías, se-
dante hipnótico, entre ellos las benzodiazepinas; se debe gún su vida media: 1) benzodiazepinas de acción ultrabre-
tener cuidado también en los pacientes que regularmente ve; 2) agentes de acción breve con tU2 menor de seis horas,
roncan, porque la obstrucción parcial de las vías respirato- entre ellos el triazolam, la no benzodiazepirja zolpidem
rias se puede convertir en AOS bajo la influencia de estos (tm de cerca de dos horas); y la zopiclona (tV2 cinco a seis
fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover horas), 3) agentes de acción intermedia con tm de seis a
la aparición de crisis de apnea durante el sueño REM (auna- 24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4) agentes de
da a disminución de la saturación de oxígeno) en pacien- acción prolongada con tm mayor de 24 h, entre ellos flura-
tes que se recuperan de infarto de miocardio (Guilleminault, zepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agen-
en Symposium, 1990b); sin embargo, no se ha investigado tes individuales, en el apéndice II).
el impacto potencial de estos fármacos en la superviven- Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan
cia de los cardiópatas. en proteínas plasmáticas. El grado de la fijación se rela-
ciona con su solubilidad en lípidos, y varía 70% en el caso
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares del alprazolam y casi 99% en el del diazepam. La concen-
de las benzodiazepinas son menores en sujetos normales, tración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es aproxima-
salvo en caso de intoxicación grave; ya antes se mencio- damente igual a la que tiene el fármaco libre en el plasma.
naron los efectos adversos en pacientes con trastornos obs- Aunque puede haber competencia con otros fármacos que
tructivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas, se fijan en proteínas, no se han informado ejemplos que
todas las benzodiazepinas disminuyen la presión arterial e tengan importancia clínica.
incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los Las concentraciones plasmáticas de la mayor parte de
sfectos parecen secundarios a disminución de la resisten- las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con
cia periférica, pero con diazepam son secundarios a dis- modelos de dos compartimientos (cap. 1), pero parecen
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; elanol 393
más apropiados los modelos de tres compartimientos para con sustitutivos intactos en la posición 1. Hay dos excepciones
los compuestos con la solubilidad más alta en lípidos. Por importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de
tanto, ocurre captación rápida de las benzodiazepinas en temazepina durante la administración crónica de diazepam (no
el cerebro y otros órganos con gran perfusión después de se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del
azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoqua-
la administración intravenosa (o de la administración oral
zepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin
de un compuesto de absorción rápida); la captación rápida
eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumu-
va seguida de la fase de redistribución hacia los tejidos lan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la admi-
que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido nistración crónica de quazepam, porque este compuesto se con-
adiposo. La redistribución es más rápida para los fárma- juga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el
cos con la solubilidad más alta en lípidos. En ocasiones, N-desalquilflurazepam que se forma por la via metabólica "me-
en los regímenes que se usan para la sedación durante la nor" se acumula durante la administración de quazepam, y con-
noche, la velocidad de redistribución puede influir más que tribuye en grado importante al efecto clínico global.
la de biotransformación, en la duración de los efectos en La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjuga-
el SNC (Dettli, en Symposium, 1986a). La cinética de la ción de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido
redistribución del diazepam y otras benzodiazepinas lipófí- glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de
las se complica por la circulación enterohepática. Los vo- seis a 12 h, y los productos son invariablemente inactivos. La
conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible
lúmenes de distribución de las benzodiazepinas son gran-
para el oxazepam y el lorazepam, y es la preferida para el
des (apéndice II), y en muchos casos se incrementan en
temazepam a causa de la conversión más lenta de este compues-
ancianos (Swift y Stevenson, en Symposium, 1983). Estos to en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan princi-
fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a tra- palmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el ani-
vés de la leche materna. llo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
Las benzodiazepinas se metabolizan en gran medida, anillo C del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta
particularmente por efecto de diversos sistemas enzimáticos reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos a-
microsómicos en el hígado. Como se generan metabolitos hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran ra-
pidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de
activos que se biotransforman con mayor lentitud que el
modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos ac-
compuesto originario, el tiempo de acción de muchas ben-
tivos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo
zodiazepinas guarda pocas relaciones con la vida media metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía
del fármaco que se administró. Por ejemplo, la vida me- de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-
dia del flurazepam en el plasma es de dos a tres horas, hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados
pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflura- hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En compa-
zepam) es de 50 h o más. A la inversa, la velocidad de ración con los compuestos que tienen el anillo triazol, la veloci-
biotransformación de los agentes que se inactivan por re- dad de esta reacción para los tres fármacos suele ser extraordina-
acción inicial es un aspecto determinante de importancia riamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos
de lo que dura su acción; entre estos agentes están oxaze- 3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes
de su excreción.
pam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam. El
metabolismo de las benzodiazepinas se produce en tres El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por
etapas principales. En el cuadro 17-2 se ilustran éstas y las hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo
relaciones entre los fármacos y sus metabolitos. se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El
compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia-
ble, se elimina con una vida media de una hora después de su con-
En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la jugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación
posición I (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la
rápida del metabolismo consiste en modificación del sustituti- administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988).
vo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se
triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo impor-
un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son tante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro
compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica. del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias
Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las aminas resultan-
primera importancia común a la biotransformación de diazepam, tes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su
clorazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir excreción.
del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido. Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo
La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su
en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado administración crónica no suele dar por resultado metabolismo
activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas.
estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la pri- Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación
mera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida
no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados y fenilhidantoína son menos eficaces a este respecto. Estas reac-
394 Sección II! Fármacos con acción en e¡ sistema nervioso central
Cuadro 17-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*
Compuestos Compuestos
^-desalquilados 3-hidroxilados
Clordiazepóxido (I)
Desmetil- Temazepam (I)

Demoxepam (L)
clordiazepóxido (I)
Diazepam (L)
Clorazepato (S) -> Nordazepam (L) * Oxazepam (I)
Halazepam (S) Lorazepam (I)
N-Hidroxietil- N-Desalquilflu- 3-Hidroxi

Flurazepam (S)
flurazepam (S) razepam (L) derivado (I)
Quazepam (L) 2-Oxo-3-hidroxi-

-* 2-Oxo-quazepam (L)
quazcpam (S)
3-Hidroxi
Estazolam (I)*
derivado (S)
Triazolam (S) t -* a-Hidroxi-

triazolam (S)
a-Hidroxial-
Alprazolam (I) f
prazolam (S)
a-Hidroximi-
Midazolam (S)*
dazolam (S)
* Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a disposición en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas
de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), íj 2 < 6 h; I (acción intermedia), f, 2 = 6 a 24 h; L (acción prolongada), t¡n = >
24 h. Salvo el clorazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El
clonazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N0 2 hasta la amina
correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.
f En el texto se describen las otras vías metabólicas.
ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancia- el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rá-
nos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con pida de desaparición; entre estas desventajas están el in-
las que se caracterizan por conjugación. somnio matutino que experimentan algunos pacientes, y
mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir
De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una la administración del fármaco (Gillin y col., 1989; Roehrs
acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de y col., en Symposium, 1990b; Roth y Roehrs, 1992). Si se
dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán em-
sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la plearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiaze-
mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que pinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1992).
suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta Bellantuono y colaboradores (1980), Greenblatt (1991),
más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de elimina- Greenblatt y Wright (1993), Greenblatt y colaboradores
ción del desalquil flurazepam, el flurazepam (o quazepam) (1983a, 1983b, 1983c, 1991), Hilbert y Battista (1991) y
podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin em- Schütz (1982) han revisado la biotransformación y las pro-
bargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en piedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.
Capítulo 17 Hipnóticos v sedantes; etanol 395
Efectos adversos. Cabe esperar que, para el momento nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados
en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las ,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones
dosis hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada
variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo que con otras (Joñas y col., 1992; Rothschild, 1992).
de reacción, incoordinación motora, trastorno de las fun- Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo
una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse
ciones mentales y motoras, confusión y amnesia anteró-
la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo cró-
grada. La cognición se afecta en menor grado que el ren-
nico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que
dimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera
gran medida las capacidades para conducir vehículos y regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supre-
efectuar otras tareas psicomotoras. La interacción con el sión pueden consistir en intensificación temporal de los proble-
etanol puede ser especialmente grave. Cuando el fármaco mas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio,
se administra en el momento en que el paciente pretende ansiedad). Pueden ocurfir también disforia, irritabilidad, suda-
dormir, la persistencia de estos efectos durante las horas ción, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o
de vigilia es adversa. Estos efectos residuales están rela- mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosifi-
cionados claramente con la dosis y pueden ser insidiosos, cación de manera gradual cuando se va a interrumpir el trata-
miento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos
puesto que la mayor parte de los sujetos no estiman en su
individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para ha-
magnitud el gfado de su trastorno. Puede haber también
cerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsi-
somnolencia residual durante el día como efecto adverso, va de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina.
aunque el tratamiento farmacológico eficaz puede reducir Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustan-
la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico cias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de
(Dement, 1991). La intensidad y la incidencia de la toxi- manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de ben-
cosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad; zodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias
participan factores tanto farmacocinéticos como fármaco- múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepi-
dinámicos (Meyer, 1982; Swiftycol.,enSymposium, 1983; nas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las
Monane, 1992). combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej.,
alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína).
Otros efectos adversos relativamente frecuentes son Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolonga-
debilidad, cefalalgia, visión borrosa, vértigos, náusea y dos puede causar síntomas más graves después de interrumpir
vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mial-
individuos que reciben estos fármacos puede haber artralgias, fase i culac iones musculares e incluso convulsiones y deli-
gias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas rio. El documento de Woods y colaboradores 0992) y un infor-
anticonvulsivas incrementan, en ocasiones, la frecuencia me editado por DuPont (1988) contienen una revisión de la
de las convulsiones en pacientes epilépticos. dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.
Al final de este capítulo se comentarán los posibles efec- A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las ben-
tos adversos de las alteraciones en el patrón del sueño. zodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las
dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen
Efectos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma fre-
producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incre- cuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas,
menta en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo du- y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del
rante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad, SNC. Aunque la sobredosifícación rara vez causa depresión car-
irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante diovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden
el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquie- trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que expe-
tud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usua- rimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obs-
rios se ha observado exteriorización de conducta extraña no in- tructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la
hibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en respiración).
conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotó-
o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acom- xicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia
paña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La inci- es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso
dencia de estas reacciones paradójicas o de desinhibición es rara, de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes
y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mis-
mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha mo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respirato-
prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo, ria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada en-
la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz traña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.
en dosis bajas de 0.125 a0.25mg. Hindmarch (1993) encuesto a Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos,
médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescrip- han sido infrecuentes los infarmes de interacciones farmacodi-
ción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos námicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras
después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción
pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.
396 S,x\ ni/i !// /•'íiniKito.s can acción cu el sistema nerviosa central
Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus accio-
psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones farmacoló- nes sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos
gicas, ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry
y Benfíeld, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem
a roedores no causa intolerancia a sus efectos sedantes, ni sig-
nos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se
inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado sig-
En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuti- nos de tolerancia y dependencia física con la administración cró-
cas y las vías de administración de cada una de las benzo- nica de zolpidem a babuinos (Griffiths y col,, 1992).
diazepinas que se expenden en la actualidad en Estados A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco
Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fár- efecto en las etapas del sueño en sujetos normales. El fármaco
macos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo, es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia
puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que
abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodia- experimentan insomnio. Se ha informado que después de inte-
zepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos rrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante
una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann
terapéuticos de una benzodiazepina determinada depen-
y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de re-
den de su vida media y quizá no coincidan con las indica- bote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observa-
ciones del instructivo contenido en los envases. Las ben- do sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circuns-
zodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsívos tancias insólitas (Cavaltaro y col., 1993; Morselli, 1993). De
tienen una vida media prolongada, y se requiere que en- hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos
tren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante
tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote des-
media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña pués de interrumpir la administración del fármaco (Kummer y
la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aproba-
gravedad de la abstinencia después de interrumpir la ad- do en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del
insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su adminis-
ministración crónica. En cambio, los agentes que comba-
tración crónica. En dosis terapéuticas (10 a 20 mg; 5 a 10 mg en
ten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia seda-
pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológi- ción diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia
cos causados por su acumulación. de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointesti-
Más adelante en este mismo capítulo se analiza el em- nales, mareos). AI igual que lo que ocurre con las benzodiazepi-
pleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes nas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respira-
(véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard, toria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes
1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt, {p. ej., alcohol) (Garnier y col., 1994). Las dosis hipnóticas in-
1992; Maczaj, 1993). En los capítulos 18 y 20 se estudia el crementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea
obstructiva del sueño.
empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la
ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el
los capítulos 13 y 14 se describen sus funciones en la me- metabolismo hepático de primer paso da por resultado una bio-
disponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo
dicación preanestésica y en la anestesia, respectivamente.
cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a causa de la absor-
En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias
ción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático, El
como relajantes musculares. zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta pro-
ductos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los
Zolpidem. El zolpidem (AMBIEN) es un sedante hipnótico grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta
no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el
en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se cla- plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguí-
sifica como una imidazopiridina, y Viene la siguiente estructura neo o función hepática normales. Este valor se puede incremen-
química: tar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a
ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es nece-
sario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de
pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin
cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en
los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por in-
cremento en el volumen manifiesto de distribución.
Langtry y Benfíeld (1990) y Hoehns y Perry (1993) han revi-
ZOLPIDEM sado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.
Aunque en términos generales sus acciones son similares a las Flumazenil. El flumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzo-
de las benzodiazepinas, el zolpidem produce sólo efectos anti- diazepina (cuadro 17-t) que actúa como antagonista específico
Capítulo l" Hipnóticos v salantes; etanol 397
Cuadra 17-3. Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas
Compuesto Vías de Dosificación

(nombre adminis- Ejemplos de aplicaciones ti/2, sedante e hipnótica
comercial) tración * terapéuticasf Comentarios horas\ ordinaria, mg^\
Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Los síntomas de abstinencia pueden 12±2

(XANAX) agorafobia ser particularmente graves
Clordíazepóxido Oral, IM, Trastornos de ansiedad, trata- De acción prolongada y de auto- 10 ±3.4 50 a 100, qd-qid§
(LIEIRIUM, otros IV miento de la abstinencia de ajuste decreciente a causa de los
preparados) alcohol, premedicación metabolitos activos
anestésica
Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Se crea tolerancia a los efectos 2.3 ± 5

(KLONOPIN) tratamiento auxiliar en caso anticonvulsivos
de manía aguda y en ciertos
trastornos de los movimientos
Clorazepato ' Oral Trastornos de ansiedad, Profármaco; la actividad se debe 2.0 ±0.9 3.75 a 20, bid a qid§
(TRANXENE, otros trastornos de los movimientos a la formación de nordazepam
preparados) durante la absorción
Diazepam Oral, IM. Trastornos de ansiedad, estado Benzodiazepina prototípica 43 ± 13 5 a 10, tid a qid§
(VALIUM, otros IV epiléptico, relajación del
preparados) músculo estriado, premedi-
cación anestésica
Estazo] am Oral Insomnio Contiene un anillo triazol; los 10 a 24 1 a2

(PROSOM) efectos adversos pueden ser
semejantes a los del triazolam
Flurazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos 74 ± 24 15 a 30

(DAl.MANH) activos con e! empleo crónico
Halazepam Oral Trastornos de ansiedad La actividad se debe en gran medida 14

(PAXIPAM) a la conversión metabólica en
nordazepam
Lorazepam Oral, IM Trastornos de ansiedad, Se metaboliza sólo por conjugación 14 ± 5 2a4

(ATIVAN) IV medicación prcancstésica
Midazolam IV. IM Medicación prcanestésica y Es la benzodiazepina inactivada 1.9 ± 0 , 6 —#
(VKRSED) transoperatoria con mayor rapidez que se emplea
para premedicación anestésica
Oxazepam Oral Trastornos de ansiedad Se metaboliza solamente por 8.0 ±2.4 15 a 30, tid a qid£
(SKRAX) conjugación
Quazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos activos 39 7.5 a 15
(DORAL) con el consumo crónico
Temazcpam Oral Se metaboliza principalmente 11 ± 6 7.5 a 30

(RtSlORIL) por conjugación
Triazolam Oral Insomnio Benzodiazepina inactivada con 2.9 ± 1.0 0.125 a 0.25
(HALCION) mayor rapidez, que sirve para
tratar el insomnio; puede tener
efectos adversos molestos
durante el día
* IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces
al día.
t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar
de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina determinada se relacionan con su vida media y pueden no
equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto.
X Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice II para mayor información.
D Para mayor información posológica, véanse capítulo 14 (anestesia), capítulo 18 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos).
§ Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serian menores.
# Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de
otros fármacos.
398 Sección ¡li Fármacos con acción cu el sistema nervioso central
de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa (1988, 1991) y
sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplica- Hoffman y Warren (1993) han revisado las propiedades y las
ción clínica en 1991. Como ya se señaló, el flumazenil se fija aplicaciones terapéuticas del flumazenil.
con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de
manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las
benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos BARBITÚRICOS
tanto electrofisiológicos como conductuales del agonista o de
las benzodiazepinas agonistas inversas o de las/í-carbolinas. En Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de
estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embar-
del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se go, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han
observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas,
tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos
fármacos mucho más seguros. Se puede encontrar una des-
leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las prue-
bas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas,
cripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edi-
salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin ción de esta obra.
embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para
evaluar su utilidad terapéutica, puesto que la administración de Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2,4,6-trioxo-
flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circuns- hexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depre-
tancias (véase más adelante). siva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la
posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en oca-
Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para adminis- siones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula
tración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los
su administración oral, llega a la circulación general menos de compuestos más importantes.
25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático ex-
El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a
tenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a produ-
causa de la tautomerización lactam-lactim ("ceto"-"enol"), que
cir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1993). Tras la adminis-
se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos
tración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo
amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solu-
por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una
ción alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el
vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los
oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en oca-
efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60
siones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son
minutos.
más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En
Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son general, los cambios estructurales que incrementan la solubili-
el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben- dad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia
zodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos para ía iniciación de la actividad, aceleran la degradación meta-
por estos agentes cuando se administran durante la anestesia bólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica.
general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se
encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para
tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi- Propiedades farmacológicas
ciencia hepática (Gyr y Meier, 1991).
Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyec- 'Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la acti-
ciones a la de una sola inyección de saturación. La administra- vidad de todos los tejidos excitables. El SNC es particular-
ción de un total de í mg de flumazenil durante uno a tres minu-
tos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas
mente sensible, e incluso cuando se administran en con-
de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha centraciones anestésicas, son débiles los efectos directos
sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecua- sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en
da a una dosis acumulativa de 1 a 5 mg administrada durante caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen
dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 mg de flumazenil sugiere déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de
con firmeza que la causa principal de la sedación no es una otras clases.
benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de trata-
miento con flumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir
reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la todos los grados de depresión del SNC, que varían entre seda-
sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúri- ción leve y anestesia genera!. En el capítulo 14 se comenta el
cos o antidepresores tricíclicos; se han informado efectos varía- uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en
bles o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital,
alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20).
generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las
riesgo es particularmente alto en tos pacientes intoxicados con ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al
antidepresores tricíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencade- grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden te-
nar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes ner efectos eufóricos (euforizantes).
que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos pro- Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y
longados y en los cuales puede haberse originado tolerancia, sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice
Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciaIes§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representati
FORMULA GENERAL:
)N-C; /5a
H O
Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicaciones
comerciales) administración^ horas terapéuticas
Amobarbital —H —C,H< ~CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 Oral, IM, IV 10 a 40 Insomnio, sedac

(AMYTAL) preoperatoria
tratamiento de
urgencia de la
convulsiones
Aprobarbital —H —CH 2 CH=CH 2 — CH(CH 3 ) 2 Oral 14 a 34 Insomnio

(ALURATE)
Butabarbital —C ? H, —CH(CH 3 )CH 2 CH 3 Oral 35 a 50 Insomnio, sedac

(BUTISOL, otros preoperatoria
preparados)
Butalbital —H —CH 2 CH=CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) : Oral 35 a 88 Se expende en

combinación
con agentes
analgésicos
Mefobarbital
(MEBARAL)
~CH, —C 2 H 5
O Oral 10 a 70 Trastornos conv
sivos, sedació
durante el día
Metohexital -CH3 —CH 2 CH=CH 2 —CH(CH 3 )C=CCH 2 CH 3 IV 3a5í Inducción y con

(BREVITAL) servación de l
anestesia
C uadro 17-4. Estructuras, nombres comercia!es§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos (
FORMULA GLNLRAL;
) N - C ( /Rsa
(oS-)*0-C23 5C
N-C. R5b
H./ \O
Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicacio
comerciales) R> administración^ horas terapéutic
Pentobarbital —H -C2H< —CH(CHj)CH ? CH:CH, Oral, IM, IV, 15 a 50 Insomnio, sed

(NEMBUTAL) rectal preoperato
tratamiento
urgencia de
convulsion
Fenobarbital —H —C ? H, Oral, IM, IV 80 a 120 Trastornos co

(LUMINAL, otros sivos, estad
preparados) epiléptico,
ción diurna
Secobarbital —H —CH 2 CH=CH 2 —CHfCr^CH^CrLCH, Oral, IM, IV, 15 a 40 Insomnio, sed

(SECÓNAL) rectal preoperato
tratamiento
urgencia de
convulsion
Tiopental —H —C ? H, —CH(CH Í )CH : CH 2 CH 1 I.V, rectal 8 a 10+ Inducción o

(PENTOTAL) conservació
de la aneste
sedación pr
operatoria,
tratamiento
urgencia de
convulsion
§ Nombres comerciales en Estados Unidos.

* O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.
t IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.
X El valor representa la vida media terminal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parenteral produce efe
C(if>nit¡ti ¡~ Hipnotices \ ,i-thinii'\, citmoi 4Ü1
terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto taje en concentraciones similares (por debajo de 10 \iM) en neu-
deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percep- ronas aisladas del hipocampo; por arriba de 100 \iM, se in-
ción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamen- crementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA
te sin cambios hasta el momento en que se pierde el conoci- (ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y
miento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que
estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las pro-
producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso mode- piedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su
rado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor ca-
en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación mani- pacidad para causar depresión profunda de la función neuronal,
fiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación en comparación con los barbitúricos anestésicos.
paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede de- Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos sub-
berse a depresión de los centros inhibidores. yacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores
Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de bar- GABAA parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA
bitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las eta- o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitú-
pas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que ricos intensifican también ia fijación de GABA a los receptores
las benzodiazepinas, estos fármacos disminuyen la latencia del GABA A de una manera dependiente del cloruro y sensible a la
sueño, el número de despertares y las duraciones de los sueños picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de ben-
REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna re- zodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de clo-
petitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en ruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los
plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por in-
sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de cremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las
administración. La interrupción produce incrementos de rebote benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y fi (y no
de todos los aspectos que, según se ha informado, disminuyen y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incre-
los barbitúricos. Kay y colaboradores (1976) y Mendelson y mentos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del clo-
colaboradores (1977) han revisado los efectos de los barbitúri- ruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tiro-
cos en el sueño. sina y treonina en la subunidad/3 que gobierna la sensibilidad de
los receptores GABA A a la activación por los agonistas (Amin y
Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica Weiss, 1993).
(funcional) como farmacocinética. La primera contribuye más Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden
al efecto disminuido que la segunda. Con la administración cróni- reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato
ca de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia (cap. 12;MacdonaldyMcLean, 1982); sólo parecen quedar afec-
farmacodinámica durante un periodo de semanas a meses, se- tados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensi-
gún el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia farma- bles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993).
cocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una sema- Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA re-
na. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la combinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más
hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta fre-
que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, conforme cuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función
se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La de los canales de Na* sensibles a la tetrodotoxina dependientes
tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere toleran- del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia
cia a todos los fármacos depresores del SNC, entre ellos el eta- aproximadamente igual (Frenkel y col., 1990). En concentracio-
nol. nes más altas aún se reducen las conductancias del K* depen-
dientes del voltaje.
Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos acti-
que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarro- van a los receptores GABA A inhibidores e inhiben a los recepto-
llan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas. res AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores
de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), Olsen
Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos (1987) y Saunders y Ho (1990) han revisado el mecanismo de
actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimen de acción de los barbitúricos.
preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilita-
ción, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen
es posináptico —como sucede en las células corticales y pirami- de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos,
dales del cerebelo y en el núcleo cuneiforme, la sustancia negra y reducen la excitación nicotínica por los colinésteres. Este efecto
y las neuronas talámicas de relevo—, o bien, presináptico, como explica, al menos en parte, la disminución de la presión
ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primor- arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la
dialmente a nivel de las sinapsis en tas que la neurotransmisión intoxicación grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neu-
es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABAA. romusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tu-
Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la trans- bocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbi-
misión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-)- túricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad
pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas,
por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol- de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-
402 Sección ¡H Fármacos con acción en el sistema nervioso central
néigicos nicotinicos. Al parecer participan varios mecanismos que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo
diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada
col., 1989). con la intoxicación aguda por barbitúricos.
Respiración. Los barbirúricos deprimen tanto el impulso res- "Hibo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono
piratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contrac-
de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis ciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en
hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye
sueño natural. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esen- en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser
cialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con
para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso las dosis sedantes se debe, probablemente en gran medida, a su
hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En do- acción central depresora.
sis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin
embargo, el límite entre los planos más superficiales de aneste- Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el
sia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metabo-
para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precau- lizador de fármacos (cap. 1). De manera aguda, estos agentes se
ciones adecuadas, como agentes anestésicos. combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren
Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protec- de manera competitiva con la biotransformación de diversos fár-
tores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para origi- macos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como
nar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos, los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recípro-
hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos ca la biotransformación de los barbirúricos. Pueden producirse
intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las princi- interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y
pales complicaciones de la anestesia con barbitúricos. los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos
microsómicos diferentes.
Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral La administración crónica produce un incremento notable en
en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efec- el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico
tos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuro-
disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, nütransferasa y de las oxidasas que contienen citocromo P450.
como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascu- de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endóge-
lar son benignos en comparación con los de los anestésicos vo- nas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vi-
látiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial taminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del
media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gas- metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la toleran-
to cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resistencia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anes-
cia periférica total calculada, que a veces conlleva un incremen- tésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzi-
to de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan mas microsómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta
embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar. tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransforma-
Esto resulta más evidente en los pacientes con insuficiencia car- ciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endóge-
diaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están nos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica
operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden cau- conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser
sar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbi- humano, las tasas son aproximadamente doble*. El efecto de
túricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejem-
insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá plo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido ó-aminolevu-
emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para con- Hnico (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del
servar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se aldehido, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en
encuentran anestesiados o están intoxicados con un barbitúrico. la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de
Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuan- la enfermedad en personas con porfiria intermitente.
do se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos
después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en Riñon. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxica-
disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguíneo ce- ción grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipoten-
rebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arrit- sión notable.
mias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intraveno-
sa con barbirúricos puede incrementar la incidencia de arritmias
ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente Absorción, destino y eliminación. Cuando se buscan sus
también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen admi-
de barbitúricos tienen efectos electrofisiológicos directos en el nistrarse por vía oral (cuadro 17-4). Estas dosis se absor-
corazón; además de deprimir a los canales del Na*, reducen la ben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales
función de por lo menos dos tipos de canales del K* (Nattel y de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos
col., 1990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depre- libres correspondientes, sobre todo a partir de las formula-
sión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis ciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 10 y 60
Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 403
min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la Los datos del cuadro 17-4 indican que ninguno de los
presencia de alimentos en el estómago. Cuando son nece- barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos
sarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de parece tener una vida media lo bastante breve para que el
las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 n. Sin
en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la embargo, las relaciones entre lo que dura la acción y la
posible necrosis que pueden resultar en los sitios más su- semieliminación se complican, en parte, porque los enan-
perficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con tiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vis-
preparados especiales para administración rectal. La vía ta óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas
intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado como en sus tasas de biotransformación. De todas mane-
epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la ras, todos estos agentes se acumularán durante la adminis-
conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, me- tración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropia-
tohexital). dos en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia
Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan del fármaco en el plasma durante el día favorece la tole-
con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, enca- rancia y abuso.
bezados por, los que se emplean para inducir la aneste-
sia, experimentan redistribución después de su inyección Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia
intravenosa. Su captación en tejidos menos vasculariza- puede durar sólo unas cuantas horas después de adminis-
dos, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya trar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones
la concentración de estos agentes en el plasma y el cere- se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente.
bro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por re- Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión resi-
sultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 15 min dual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del ta-
después de la inyección de las dosis anestésicas ordi- lante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras
narias. finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200
Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir
son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con vehículos o pilotear aviones durante 10 a 22 h. Los efectos
conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado, residuales pueden adoptar también la forma de vértigos,
precede a su excreción renal. La oxidación de los radica- náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como
les a nivel de C5 es la biotransformación más importante excitación franca. El usuario puede despertar un poco
que produce la terminación de la actividad biológica. La intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tar-
oxidación da por resultado formación de alcoholes, ceto- de, conforme las demandas de las actividades diurnas plan-
nas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en tean un desafío a las facultades posiblemente trastorna-
la orina como tales o como conjugados del ácido glucuró- das, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor.
nico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía meta- Excitación paradójica. En algunas personas, los barbi-
bólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de túricos producen de manera repetida excitación más que
biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfura- depresión, y el paciente puede dar la impresión de encon-
ción de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura trarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es
del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debili-
N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej., tados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y N-
mefobarbital o fenobarbital). Cerca de 25% del fenobarbi- metilbarbitúricos.
tal y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor
la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero
medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psico-
orina o ambos métodos. neuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, exci-
La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más tación e incluso delirio cuando se administran en presen-
rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en cia de dolor.
lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas,
embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribu- especialmente en personas proclives a trastornos como
ción. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particu- asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las
lar la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consis-
biotransformables. La administración repetida, en especial ten en tumefacción localizada, en particular de párpados,
de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determina-
que se metabolizan a consecuencia de inducción de las das ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa,
enzimas microsómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutá-
(1973) y Breimer (1977) revisaron las biotransformaciones nea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos
y la farmacocinética de los barbitúricos. notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.
Interacciones farmacológicas. Los barbitúricos se com- intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una
binan con otros agentes depresores del SNC para producir dosis más de 10 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuen-
depresión grave; el etanol es el agente dañino más fre- tran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán
cuente, y son también comunes las interacciones con anti- más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.
histamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibi- En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en
dores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Pue-
de ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la
depresores del SNC.
respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real
Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el me- por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral.
tabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el ma- Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del
yor número de interacciones farmacológicas es resultado fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; con-
de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de des- tribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de
aparición acelerada de muchos fármacos y sustancias en- los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones
dógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonia) y la insufi-
K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización ciencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación
ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes que grave por barbitúricos.
toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en
medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemo-
casos notificados de defectos de la coagulación en neona-
diálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incremen-
tos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La
tan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la ma-
inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabo- yor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del
lismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede SNC.
causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anti- Debe prestarse atención constante a la conservación de vías
conceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del pacien-
no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación te, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administra'
hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocar- rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para
bonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia, evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efec-
promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita tuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas des-
la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes. pués de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la
motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la administra-
ción de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede
Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensi- acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como
fican la síntesis de porfirina, están contraindicados de el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y car-
manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente diaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y
aguda o porfiria "veteada". En dosis hipnóticas son meno- la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobar-
res los efectos de los barbitúricos sobre el control de la bital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o
respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando
pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave, esté indicado.
por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyec- En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos,
ción intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir uno de los peligros principales para el paciente es el colapso
colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia, circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hospital con hipo-
tensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también
de modo que los signos del SNC de anestesia profunda
grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar
pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la in- apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal
toxicación inminente. La presión arterial puede disminuir aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la
hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis
lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky (1983) revi-
laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios. saron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.
Intoxicación por barbitúricos

i Aplicaciones terapéuticas
La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúri-
cos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre ^Tuso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha dismi-
todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como nuido en grado importantísimo, a causa de la falta de es-
sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es pecificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que
un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiaze-
pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resul-
pinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que
tado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación
accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de
letal varía según muchos factores, pero es probable que haya que es considerable el número de interacciones fármaco-
Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes: etanoi 405
lógicasÊn el cuadro 17-4 se señalan las aplicaciones prin- Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y
cipales" de los barbitúricos individuales. Al igual que las terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen
benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en parti- como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se
cular para una indicación terapéutica determinada, se basa ha administrado amobarbital en concentraciones bajas di-
primordialmente en consideraciones farmacocinéticas. rectamente en la carótida, antes de neurocirugía, como
medio para identificar al hemisferio cerebral dominante
Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este
sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas y otros procedimiento para incluir una valoración neuropsicológica
compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos
butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes", resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse
en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 1991).
el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema
y el asma. Se encuentran también en combinaciones anal- cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatis-
gésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En mo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden dis-
ocasiones sejutilizan barbitúricos, en especial butabarbital minuir el tamaño del infarto e incrementar la superviven-
y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes cia. Los anestésicos generales no brindan esta protección.
adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina, Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave
dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el
es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitu- paciente (Shapiro, 1985; Smith y Riskin, 1991).
ción alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital
sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbi-
eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin túricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa
y col., 1979). hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha em-
Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamien- pleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la
to de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funcio-
de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cere- na igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital
bral e intoxicación por fármacos que causan convulsio- (N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepáti-
nes; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superio- co de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.
res para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de
uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin
FÁRMACOS SEDANTES HIPNOTÍCOS
embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden re-
DIVERSOS
querir 15 min o más para que alcance concentraciones
máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultra- Con el paso de los años se han empleado muchos fármacos con
corta y corta tienen una tasa más baja de acción anticon- estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas.
vulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anesté- Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Uni-
sicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse dos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato
a la anestesia general para controlar convulsiones que son de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y me-
probamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas).
refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas
para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son
capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis pro-
tratamiento sintomático de la epilepsia. funda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas
Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice
tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa de-
(cap. 14). En niños se recurre a la administración rectal de presión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante
metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos' du- a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar
rante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies, por resultado tolerancia y dependencia ñsica; por último, el sín-
drome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner
1993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones bre- en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan
ve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fár-
producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha maco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efec-
podido comprobarse una depresión importante de la respi- tos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia,
ración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto, el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin
son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos,
que es difícil la valoración de los efectos en el feto y el sobre todo para pacientes hospitalizados.
neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en En el cuadro 17-5 se presentan las estructuras químicas y las
obstetricia. propiedades farmacológicas principales de estos agentes.
Cuadro 17-5. Estructuras, nombres comerciales^ y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos
Compuestos
(nombres Vías de Vida media,
comerciales) Estructura administración horas Comentarios
Paraldehído Oral, rectal 4 a 10 Empleado para tratar el delirium tremens en

(PARAL) ¿H pacientes hospitalizados; se elimina por
/s
o o metabolismo hepático (75%) y exhalación
I I (25%); los fenómenos tóxicos consisten
H 3 C-HC CH-CH,
en acidosis, hepatitis y nefrosis
Hidrato de cloral CCI3CH(OH)2 Oral, rectal 5 a 10* La deshidrogenasa del alcohol hepática lo con-
(NOCTEC, otros vierte con rapidez en tricloroetanol, que es la
preparados) principal causa de los efectos del hidrato de
cloral; el empleo crónico puede causar lesión
hepática; es grave el síndrome de abstinencia
Etclorvinol C=CH Oral 10 a 20f La redistribución acorta a cuatro o cinco horas

(PLACIDYL) CH 3 CH 2 -C-CH=CHCI lo que dura la acción de dosis únicas, lo que
I puede ocasionar despertar temprano por la
OH
mañana; las reacciones idiosincrásicas
consisten en excitación notable, sobre todo
en presencia de dolor
Glutetimida ^^Jr^'/P^ Oral 7 a 15 ' Posee actividad de bloqueo muscarínico colinér-

(DORIDEN)
jfr^
O^ÑÔ
gico importante y capacidad de inducir a las
enzimas microsómicas hepáticas; el meta-
bolismo hepático produce ciertos derivados
H activos, en especial 4-hidroxiglutetimida
Metiprilón O Oral 3a6 A pesar de su vida media relativamente corta,

(NOLUDAR) CH
'V^ N^ A CjH
'
sus acciones pueden durar hasta ocho horas;
intensifica la actividad de muchos sistemas
enzimáticos hepáticos
^ÑA>
rl
Etinamato O Oral 2a3 Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

(VALMID)
II
HCaEC: OCNH2
Meprobamato C,H7 O Oral 6 a 17 Aprobado sólo para el tratamiento de los

(MILTOWN, otros H 2 N-C-OCH 2
I I trastornos de ansiedad, pero muy utilizado
preparados) -C-CH20-C-NH2 como sedante nocturno; la sobredosificación
CH3
puede causar hipotensión grave, depresión
respiratoria y muerte
* El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos.
t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la
acción.
t Nombres comerciales en Estados Unidos.
Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero qui- Cuando se proporciona por vía rectal como enema de reten-
zá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cí- ción, el fármaco se diluye con aceite de oliva.
clica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por El paraldehído oral se absorbe con rapidez y se distribuye
vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se admi- con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de 10 a 15
nistra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos. min después de las dosis hipnóticas. Entre 70 y 80% de la dosis
se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización una vida media de distribución de una a tres horas y una vida
hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético, media de eliminación de 10 a 20 h. Por tanto, lo que dura la
que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir des-
mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso pertar temprano por la mañana después de la administración a la
característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxi- hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco
cación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cam- en el hígado.
bios grasos en hígado y riñon, con hepatitis tóxica y nefrosis. Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un
El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento
los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenóme- facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca
nos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad
psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las
se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en con- reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta
tacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y, excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibili-
a continuación, lo prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de dad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a
su sabor y su olor desagradables. veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La intoxica-
ción aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por
Hidrato de doral. El hidrato de cloral se forma por la adición depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclor-
de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2- vinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fár-
tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnó- macos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado
tico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán en los pacientes con porfiria intermitente.
a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos.
El hidrato de'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estruc-
activo tricloroetanol (CC13CH20H), ante todo por acción de la tura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática
deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran canti- por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en
dades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en espe-
su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son cial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetiti-
causados con toda probabilidad por el tricloroetanol. De hecho, va y durante la intoxicación.
este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los cau- Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes
sados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad
in vitro (Lovinger y col., 1993). El tricloroetanol se conjuga prin- anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros
cipalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclo- los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación,
rálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer (1977) revisó visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuen-
la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol. cia, erupciones cutáneas, entre ellas dermatitis exfoliativa. Pue-
Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto den haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucope-
irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico, nia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la
y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco
tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen
encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiper-
teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC pirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas
están aturdimiento, malestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones
también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia
mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara (p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tóni-
vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato cos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman gluteti-
de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y mida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glute-
manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato timida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede
de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco.
manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación
aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se
resultado de sobredosis o de falla del mecanismo de desintóxi- elimina casi por completo a través del metabolismo hepático,
cación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conju-
del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo ha- gados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y
bitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsio- a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con porfi-
nes, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tra- ria intermitente.
tamiento. No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda
o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En oca-
Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy siones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, cho-
semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propie- que y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxi-
dades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con cación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El
rapidez, y se, distribuye con amplitud después de su administra- coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidroso-
ción oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con luble, lo que facilita la diálisis.
Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de
con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efec-
la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la to inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 14 se descri-
etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo ben su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea
ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato. también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las
Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a pre-
ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se sión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras
observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso
que con su administración haya fiebre y trombocitopenia. se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuen-
cia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las
Meprobamato. Es un éster del ¿is-carbamato; empezó a em- dosis sedantes hipnóticas.
plearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes muscu-
sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embar- lares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para
go, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e interna-
con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no dos en instituciones, para la sedación preanestésica y, en espe-
ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la cial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium,
ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clínicas de 1986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración,
su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser y su Índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente
humano. frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol.
Las propiedades farmacológicas)deI meprobamato son simi-
lares, en diversos aspectos, a las de las benzodiazepinas. Al igual Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de
que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en anima- revisión de la United States Food and Drug Administration (FDA)
les de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamíni-
actividad locomotora y, aunque puede originar depresión gene- cos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingre-
ralizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de dientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño
las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de me- de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes
probamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria gra- destacados que se observan durante su aplicación para el trata-
ve o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardia- miento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihista-
ca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en mínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del
pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido
analgésicos de otros fármacos. de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de
Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas mane-
maneras, un aspecto importante de la intoxicación con mepro- ras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC
bamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la
comprimidos no disueltos de este fármaco; de aquí que el trata- doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con
miento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del vida media de cuatro horas, podría tener ventaja* con respecto a
bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado, los efectos residuales.
principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un
glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la
dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar du- TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
rante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas
enzimas microsómicas hepáticas.
El insomnio es uno de los motivos de consulta más fre-
Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordi-
narias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen cuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se
trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación moto- basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos
ra, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las ben- agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnó-
zodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros tico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de es-
medicamentos. tructura normal, en vez de alterar su perfil por medios
El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la dismi- farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como
nución importante de su aplicación clínica. El fármaco es prefe- ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría
rido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes con otros fármacos. Podría administrarse de manera cró-
de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la nica sin causar dependencia o insomnio de rebote al inte-
interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia rrumpir su administración. El ejercicio moderado regular
que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en satisface estos criterios, pero en muchos casos no es efi-
muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generaliza-
caz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorres-
das en cerca de 10% de los casos. La intensidad de los síntomas
piratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejer-
depende de la dosis que se haya ingerido.
cicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio
Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Esta- suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se
dos Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu- conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-
cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como
día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los auxiliares durante siete a 10 noches. Lo mejor es utili-
hipnóticos, para no causar peores trastornos. zarlos de manera intermitente durante este periodo, y
La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira que el paciente "se salte" una dosis después de una o
en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no dos noches de buen sueño.
farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o 3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de
prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiaze- tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor
pinas se prescribieron con menor frecuencia durante el específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes
último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar una valoración médica más completa, pero la mayoría
una actitud conservadora hacia la prescripción de benzo- no necesitan un estudio del sueño de toda la noche.
diazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio
(Livingston, 1994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insom-
(1992) piensan que esta reducción en la prescripción de nio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele re-
las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los accionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfer-
medios de comunicación han dado a los efectos adversos medades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con
de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selec-
a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con tivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insom-
nio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sue-
hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Yeo
ño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes
(1994) encontró que la autocalificación de los médicos en en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de
cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto
en general los patrones reales de prescripción. Los efectos adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la
adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1994), lo mismo que
contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recapta-
incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes ción. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran
graves (Balter, 1992). priapismo, hipotensión ortostática o arritmias.
Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo
de trastornos suele producir buena resolución del insomnio con-
tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas
comitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansie-
médicas específicas y el empleo de tratamientos no far-
dad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agen-
macológicos. Además del tratamiento farmacológico apro- tes, como los bloqueadores/?-adrenérgicos, para tratar la ansiedad
piado, el tratamiento del insomnio debe corregir las cau- que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación
sas identificables, resolver la mala higiene del sueño, de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el
eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los
dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía,
la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con
dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicacio- frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para
nes somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia, reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del
1992). sueño.
Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio

Categorías de insomnio. En la National Institute of
prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el
Mental Health Consensus Development Conference (1984) problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la
se clasificó al insomnio en tres categorías: enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congesti-
va, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor cró-
ser causado por un agente ambiental o situacional que nico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como
genera tensión. Puede responder a la atención a las re- el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos.
glas de la higiene del sueño. Si se prescriben hipnó- Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con
ticos, deberán emplearse en la dosis más baja y sólo frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada
durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas admi- a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de
nistradas de manera aguda antes de sucesos importan- cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficien-
te, y tiempos regulares de sueño y vigilia.
tes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en
un mal desempeño (James y Savage, 1984).
Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tie-
2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y nen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y
suele deberse a un factor personal de tensión sostenido, en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá
como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. Tam- pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacien-
bién en estos casos la educación en la higiene del sue- tes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-
410 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso cen'ral
tibies con el estado de vigilia en vez de con el suefto. En estos Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los
pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexua- agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día
les y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto
otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote
las muy tranquilas como leer y ver televisión. al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos
de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subse-
Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes cuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha
se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que
pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son difíciles borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson,
de tratar. 1993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con
Algunos son simplemente dormidores breves constituciona- triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los
les, que no necesitan las siete u ocho horas características de efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendi-
sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia, miento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1993).
el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamien- Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño.
to. Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados
Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar com- después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden
primidos para dormir, porque no se sienten descansados al des- comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño.
pertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindi- Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóti-
cados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los cos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obs-
estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apro- tructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los múscu-
piada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten los de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la
a sus necesidades. reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1989).
Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no far- Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los
macológico en todos los pacientes con insomnio prolongado. sujetos muy jóvenes, tienden a dormir bajo un patrón
Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño, polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que
el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en re- en el patrón monofásico característico de los adultos más
lajación y métodos de modificación de la conducta, como res- jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante
tricción del sueño y terapéutica de control de estímulos. En la
el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy
terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario
sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continua- difícil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier
ción, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce persona que tome siestas con regularidad experimentará
una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo. sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne
En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe ins- su estado de vigilia durante el día, independientemente de
trucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de sies-
habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levan- ta" y es, probablemente, adaptativo.
tarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 15 a 20 En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéti-
min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levan- cos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del
tarse a la misma hora cada mañana independientemente de la
agua corporal, la disminución de la función renal y el au-
calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas duran-
te el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han mento de la grasa corporal, lo que da por resultado una
sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la ini- vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La
ciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecua-
después de iniciarse éste (Morin y col., 1994). da durante una semana de administración puede causar
Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su confusión durante el día y amnesia hacia la tercera sema-
utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar na conforme sigue incrementándose la concentración, en
insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Pro- particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por
duce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en
rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la lípidos y se excreta por el riñon. A causa del aumento de la
estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; grasa corporal y la disminución de la excreción renal que
las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas se producen de manera característica entre los 20 y los 80
y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido años, la vida media del fármaco puede incrementarse cua-
aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez
tro veces entre estos límites.
mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importan-
cia particular para los procesos de restauración física. El sueño Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigi-
REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El blo- lia diurno relativamente normal pueden quejarse de insom-
queo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede nio porque ya no duermen tanto como cuando eran más
ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos indi-
también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastor- viduos puede causar trastornos cognoscitivos durante el
no del despertar del sueño de ondas lentas. día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.
Capitulo ¡7 Hipnóticos y sedantes; etanol 411
Una vez que un anciano ha estado tomando benzodia- nos a causa de la ansiedad de rebote durante el día. Estas
zepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad du- benzodiazepinas son también apropiadas para los pacien-
rante el día o para sedación durante la noche, suspender la tes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores,
administración del fármaco puede ser un proceso prolon- porque los agentes de acción breve pueden empeorar el
gado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzo-
la medicación, con atención adecuada a los efectos adver- diazepinas de acción más prolongada se pueden acompa-
sos durante el día. ñar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de tras-
torno cognoscitivo retrasado durante el día (después de
Asistencia de los pacientes después del tratamiento pro- dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de
longado con hipnóticos. Los individuos que han estado acumulación del fármaco con la administración repetida.
tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años, Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúri-
constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1993). cos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del
Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobre-
durante más de dos semanas, debe disminuirse con lenti- dosificación es peligrosa.
tud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algu- Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este,
nos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida que se describe a continuación, puede disminuir la laten-
media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico cia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no
con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se re-
disminución a la brevedad posible. En un estudio de nue- visarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa
ve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la al público que en ocasiones se toman para el insomnio.
benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzo-
diazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y
a continuación se interrumpió también de manera repenti- ETANOL
na, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento
con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los al-
al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1993). bores de la historia, al principio en la forma de líquidos fermen-
La iniciación de los síntomas de abstinencia de las me- tados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la
dicaciones con vida media prolongada puede ser retrasa- Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técni-
ca en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas
da. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los sín- supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida.
tomas relacionados con los efectos de la abstinencia. Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas
las enfermedades, como lo indica el término whisky (del gaélico
Guías de prescripción para el control del insomnio. usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce
Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de ben- que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y
zodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un proble-
hipnóticas, lo mismo que los agentes de aparición más re- ma social y médico de primer orden.
ciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitú- /•
ricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son

menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos Propiedades farmacológicas
más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de
abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una Sistema nervioso central. El público lego considera a
vida media más breve son las mejores para los pacientes menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero
con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque prue-
importante que deben funcionar a toda su capacidad du- bas recientes sugieren que las concentraciones bajas de
rante el día. Estas benzodiazepinas son también apropia- etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis
das para los ancianos, por el menor riesgo de caídas acci- neurales excitadoras, la estimulación aparente es resulta-
dentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente do, en gran medida, de depresión de los mecanismos inhi-
y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también bidores de control en el cerebro. Los primeros procesos
despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote du- mentales que se afectan son los que dependen de la capa-
rante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son citación y la experiencia previa; se embotan y, a continua-
más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepi- ción, se pierden memoria, concentración e intuición. So-
nas. breviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve
Las benzodiazepinas de vida media más larga son más expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios
adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos
importante durante el día y que pueden tolerar la sedación cambios psicológicos concurren con trastornos sensoria-
del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor- les y motores. Cuando la-intoxicación es más grave, so-
breviene un trastorno general de la función nerviosa, y vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora di-
prepondera por último un estado de anestesia general. Sin recta del etanol (Altura y Altura, 1982). No hay un incremento
embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica qui- beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos.
rúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arterio-
respiración. patía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de
ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cam-
bios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdi-
Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se rela-
ca (Regan, 1982).
ciona directamente con trastornos neurológicos y mentales gra-
El etanol que se administra a seres humanos en dosis sufi-
ves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del
cientes para producir vasodilatación facial y estado leve de
sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad
ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni
etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convul-
en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentra-
siones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y
ción plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica
vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones
grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguí-
gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico,
neo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral,
parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que son
a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este pa-
comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de Wernicke,
trón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las dife-
psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficien-
rencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos,
cia de ácido nicotínico (Hulmán, 1974).
lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos
Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser huma-
incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarre-
no pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin
nal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para po-
embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria
tenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Poho-
al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para
recky y Brick, 1988). Aunque las dosis intoxicantes pueden
producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) cau-
causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden
san depresión respiratoria peligrosa o mortal.
producir vasoconstricción apreciable en regiones vitales como
Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produ-
corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racional para el
ce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1979; Roth y col.,
empleo de etanol como vasodilatador en pacientes con enferme-
1985). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la
dad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudios se indica
hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño
que el consumo regular de grandes cantidades de etanol es un
REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se
factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión y accidente
incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del
vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1988c).
periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras
medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dichos efectos
sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al inte- potencialmente dañinos del etanol en el aparato cardiovascular,
rrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueño en diversos estudios se pone de manifiesto una relación negati-
leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormir va clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de
incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de etanol y la incidencia de cardiopatía coronaria. Este efecto pro-
las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col, 1985). tector parece deberse a que el etanol incrementa la concentra-
En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del ción de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de lipo-
sueño, caracterizada por despertamiento frecuente. proteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1988c).
Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta
Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del eta- densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coro-
nol en la circulación son relativamente menores. No cam- naria (cap. 36).
bian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza
de la contracción miocárdica después de ingerir una canti- Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pue-
dad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuen- den disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo
cia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por
o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se lo-
observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se gra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del
debe principalmente a factores vasomotores centrales y a músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notable
depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayoría
de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios elec-
de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos da-
tromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatia esquelé-
ñinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas tica semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y Urbano-
más importantes de cardiomiopatía (Rubin y Urbano- Márquez, 1994).
Márquez, 1994).
Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sen-
En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre sación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo
todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la su-
y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión dación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-
Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol 413
ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantida- inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de
des de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en
central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminu- exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte
ción de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1988). La del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas
acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción
mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja. por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reaccio-
nes, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede
Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de formar uniones con proteínas y otros compuestos, lo que redun-
vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las saliva- da en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de
les, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico produci- derivados inmunógenos.
do de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de La ingestión regular de cantidades más que moderadas de
pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en
secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las termi- parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atri-
naciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago. buyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incre-
Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción mento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas
más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descar- mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del
ga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina. glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indi-
Glass y colaboradores (1979) han revisado los diversos meca- cios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y dis-
nismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante minución del transporte y la secreción de proteínas a causa de
muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede
claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, gra-
úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas. sas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se
La presencia de etanol en el estómago en concentraciones encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos
superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en áci- trastornos metabólicos observados en los individuos alcohóli-
do, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene tam- cos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión
bién la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20% crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la
tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetamino-
péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones fén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a
de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación
hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxi-
proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentra- cos.
ciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col.,
1974; Glass y col., 1979). El etanol incrementa en grado notable Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el
la lesión gástrica causada por la aspirina. síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa
El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1988c;
puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del
la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjun-
alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormen- ción característica de determinadas anomalías faciales (como
te en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta)
intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funcio- y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Es-
nes secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absor- tos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhi-
ción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independien- bidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la prolifera-
temente de cualquier reflejo causado por irritación local. ción celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede
El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la pla-
y el duodeno, y es también un factor causal en la pancreatitis centa (Fisher y Karl, 1988). Además de sus anomalías morfoló-
aguda y crónica (Piróla y Lieber, 1974). La pancreatitis parece gicas y neurológicas características, los niños con síndrome de
deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibili-
también causa obstrucción del conducto pancreático. dad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida
como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso
Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxi- del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su
cantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función susceptibilidad (Johnson y col., 1981).
hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lu- El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia
gar a una constelación de efectos adversos relacionados con la mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental;
dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol
(Lieber, 1994). Aunque la desnutrición puede intensificar la le- durante el embarazo. Según la población estudiada, la inciden-
sión hepática, un estado nutricional excelente no previene la cia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre
hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis. 1:300 y 1:2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres
La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipien- lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1983). La me-
te, y puede producirse en sujetos normales después de la inges- nor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada
tión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mi al día (Council
Report, 1983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente
seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relaciona- para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la absti-
dos con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo nencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del al-
vaso de vino al día; 15 mi de alcohol; Olsen, 1994). cohol (véanse también caps. 23 y 24).
La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto
(Council Report, 1983). Por ejemplo, el nacimiento de producto Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lin-
muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces denbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y
más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con di-
mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede versos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, lo
trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato. mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga
desde el hígado (Hulmán y Steinberg, 1982). Estos efectos son
Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el eta- rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros
nol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precurso-
conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por res de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuan-
lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la do la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción
autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo, depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay
que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones
mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los
vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol alcohólicos a la infección.
disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual
tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1977); más aún, la
ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impoten- Mecanismo de acción. Durante muchos años se consi-
cia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminiza- deró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo
ción en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejer-
lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización cían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las
y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segun- membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los
do, al incrementar la actividad de las enzimas del retículo endo- canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel.
plásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa En los últimos años se ha centrado la atención en los efec-
de inactivación metabólica de la testosterona. tos del etanol en la función de los canales de iones activa-
dos por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como
Riñon. Diversos investigadores, y la mayor parte de los con-
sumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético. inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúri-
Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario cos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición
con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de
diuresis, por sí mismo el etanol genera una reacción diurética cloruro (Ticku y Kulkarni, 1987). La bicuculina, antago-
notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secre- nista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe
ción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tu- estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas
bular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente pro- del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos
porcional a la concentración sanguínea de alcohol, y se produce fluidificantes en la membrana de manera global (Huidobro-
cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estaciona-
Toro y col., 1988). Aunque tanto etanol como barbitúricos
ria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto
antidiurético si se administra en dosis repetidas. (Véase la revi- pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glu-
sión de Beard y Sargent, 1979.) tamato, el etanol afecta predominantemente a los recepto-
res de NMDA del glutamato a las concentraciones de este
Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve
catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la (Weight y col., 1991; Aracava y col., 1991); los barbitúri-
médula suprarrenal. La concentración incrementada de cateco- cos, como se señaló, afectan primordialmente a los recep-
laminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transi- tores AMPA del glutamato. Además, la administración cró-
toria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial, nica de etanol causa incremento de la expresión de los
que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxica- receptores NMDA (Grant y col., 1990), lo que puede con-
ción. Experimentos en animales han demostrado gran variedad tribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión.
de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente es un
sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mien-
canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y
tras aumenta la concentración de etanol después de su admi-
nistración aguda, o durante su administración a largo plazo 11), y el efecto de la 5-HT en este receptor se potencia
(Pohorecky y Brick, 1988). El hecho de que la naloxona pueda cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor
prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las 5-HT3 se localiza principalmente en las interneuronas in-
manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a hibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5-
múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las ac- HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia
ciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro al impulso inhibidor a través de estas interneuronas.
Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del
los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol
en dos cepas de ratones sensibles al etanol (Mclntyre y col., difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la
1988). La cepa más sensible, que se ha denominado "ratón de tasa de oxidación es relativamente constante en relación
sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían poten- con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar
ciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sue-
ño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los rela concentración en la sangre (cinética de orden cero). La
ceptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es
se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del más o menos proporcional al peso corporal, y probable-
mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de mente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a
subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas la que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por
sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los recep- hora, o cerca de 30 mi en tres horas. La oxidación del eta-
tores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en nol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo
su sensibilidad al etanol. por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que
Se han observado también acciones del etanol en otros recep- contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinu-
tores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efec- cleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto,
tos en el SNC (Nutt y Peters, 1994). Incluyen, en especial, inhi- acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continua-
bición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L ción se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se
(Treistman y col., 1991). Estos efectos pueden ser importantes
en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotrans- emplea en las diversas regiones anabólicas que participan
misores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constitu-
de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del trans- yentes tisulares.
porte de adenosina (Diamond y col., 1991). Esto puede dar por Como se observó, el etanol se puede metabolizar tam-
resultado incremento de las concentraciones extracelulares de bién hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsó-
adenosina que, por vía de receptores de superficie celular aco- micas de función mixta que se encuentran en el retículo
plados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema
depresión neuronal inducida por el etanol, lo mismo que a. los metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy peque-
efectos generalizados en la regulación celular después de la ex- ño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la
posición crónica a este alcohol. concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consu-
men alcohol con regularidad. Ofrece también una base para
Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multi-
con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el co- tud de fármacos a los que metaboliza también este sistema.
lon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las con- Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogena-
centraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y sa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehido; las
90 min. El etanol vaporizado se puede absorber por los variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se
pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuen- encuentran con frecuencias distintas en las diversas po-
cia de su inhalación. blaciones raciales (Bosron y col., 1988). Esto puede expli-
Son muchos los factores que modifican la absorción del car en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del
etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida, etanol que se observan entre individuos. Más aún, la defi-
pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aun- ciencia de una variante de deshidrogenasa del aldehido
que siga siendo alta la concentración gástrica. Si está re- conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído
trasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en pre- y síntomas adversos más intensos después de la ingestión
sencia de alimentos, se retrasará también la absorción aguda de etanol; esta deficiencia puede producir también
subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este una mayor frecuencia de efectos a largo plazo.
nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran me- En condiciones normales, cerca de 2% del etanol inge-
dida es independiente de la presencia de alimentos en el rido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y
estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede
gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de llegar a 10%. Aunque se pueden identificar cantidades
absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor
luego, el factor principal que determine la gran variedad parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por
de velocidades de absorción del etanol ingerido que se ríñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentra-
observa en los diferentes individuos y en condiciones dis- ción en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y
tintas. la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la
Después de su absorción, el etanol se distribuye con encontrada en esta última.
uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La
placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que
acceso libre a la circulación fetal. deprimen la función del SNC incrementan los efectos del
etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación al-
persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, an- cohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso
ticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos no difiere en grado importante del de la depresión central aguda
como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmaco- causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véa-
lógicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es im- se antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cui-
portante que el médico advierta a los pacientes que reci- dado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido
en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua,
ben estas medicaciones sobre los efectos incrementados
se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis
del alcohol y el peligro aumentado consecuente de condu- (Morgan y Cagan, 1974). El aumento de la presión intracraneal
cir un automóvil después de beber alcohol. a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas or-
El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas dinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa.
de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo. La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de
Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depu- coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que
ración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compi- los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embar-
ten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas go, algunos individuos pueden manifestar una conducta violen-
(véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay in- ta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóti-
ducción enzimática por el alcohol, y un periodo de absti- cos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se
tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido
nencia causa una tasa incrementada de depuración de la
una cantidad excesiva de un depresor del SNC.
fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida
Concentración de etanol en los líquidos corporales, en rela-
media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares. ción con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el
Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredeci- tiempo de reacción, disminución del control motor fino y dete-
bles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la rioro crítico de las facultades cuándo la concentración de etanol
combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral. en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se
Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetamino- encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 150
fén es mayor en individuos que consumen etanol con re- mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/
gularidad, probablemente por el aumento de la formación di. En muchos casos es importante medir la concentración de
de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión etanol en los líquidos corporales con finalidades medicolegales,
hepático. a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración
de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De
Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma
otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el
etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacien- aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con
tes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipogluce- menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de la sangre.
miantes orales pueden experimentar síntomas desagrada- Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Esta-
bles semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren dos Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base
alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a en las recomendaciones del National Safety Council y de la
inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehido (véase American Medical Association, en relación con la conducción
más adelante). de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe con-
siderarse que un presunto infractor está bajo el influjo de bebi-
Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido das espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es
de 100 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo
de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben
cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de
tomarse dosis mayores para lograr los efectos característi- alcohol en sangre de 50 a 100 mg/dl no indican, por sí solas, si
cos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol,
como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con
analiza la tolerancia y la adicción al alcohol. otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabili-
dad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legisla-
Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección ción se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio
los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alco- con una concentración sanguínea de etanol de 100 o 150 mg/dl
hol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de es 7 o 25 veces, respectivamente, más proclive a experimentar
"borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la
ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confun- sangre.
dir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacoló- De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de
gicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de eta-
ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan, nol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad de-
1974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de eta- terminada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma
nol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas, de whisky con el estómago vacío da por resultado una concen-
es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir tración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una
a errores graves. Con fines medicolegales, es necesario medir la comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma
concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina. cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria (1.2 L)
Capítulo 17 Hipnóticos-y sedantes; etanol 417
con el estómago vacío da por resultado una concentración san- El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos
guínea máxima de 41 a 49 mg/dl; después de haber ingerido una y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acos-
comida mixta será de 23 a 29 mg/dl. En los individuos en los tarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la
que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una sensación deseada de descanso {véase antes). Además, por ge-
tasa aproximada de 120 mg/kg por hora (apéndice II). Una regla neraciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de
aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja tera-
hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de in- péutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente
tentar conducir un automóvil. y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger (1936)
aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamien-
Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se to, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer
basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No indicio de resfriado: "...colgar el sombrero en el perchero, beber
deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopa- de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombre-
tías o úlceras gastrointestinales. Persona&con miopatía esquelé- ros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí".
tica o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de inge-
rirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación, Disulfiram
o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele
prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram {disulfiram; ANTABUSE)
consumo (cap, 24). En general, el consumo de alcohol en pre- se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los traba-
sencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que de- jadores expuestos al disulñram presentaban hipersensibilidad al
ben decidir el médico y el paciente en cada caso. etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram
durante una investigación de su utilidad antihelmíntica poten-
cial y que enfermaron durante un coctel, se percataron de inme-
Aplicaciones terapéuticas. El público en general con-
diato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol.
sume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tra- Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y
tar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram
legítimas en medicina. como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diver-
sos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo
Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fár- Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes,
macos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medi- el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de car-
cinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxica- bón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1977;
ción por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de Eneanya y col., 1981).
las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la
gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sus-
evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para tancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado nota-
tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diver- ble el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se in-
sos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como cremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 10
agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados, veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a
para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetal-
disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones dehído se produce normalmente como resultado de la oxidación
anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfec- inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en
tante cutáneo más utilizado. el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en ma-
Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol yor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente
deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos por la enzima deshidrogenasa del aldehido de tipo de Km bajo,
para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la ad-
del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha ministración de disulfiram, se inactivan con carácter irreversi-
recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y ble en grados variables tanto la forma citosólica como la mito-
paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por condrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de
ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de etanol acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram
pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos
vasodílatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiome-
lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las tilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la des-
extremidades inferiores. hidrogenasa del aldehido in vitro y alcanzan concentraciones altas
Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente en el plasma después de la administración de disulfiram (Jo-
tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del hansson, 1992; Petersen, 1992).
etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente
la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor par-
aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilengli- te de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la
col hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en con-
acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más junto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden
lento que el del etanol. producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de
esta sustancia. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1987). Las
caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresiva-
escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el mente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar
cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1987).
puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades res- Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el
piratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor pre- metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram inten-
cordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza sifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson
notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enroje- y col., 1986). Como promueve también la acumulación de estos
cimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en
puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alco- pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo.
hol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de
efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias ho- cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se
ras. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos re-
puede dormir durante varias horas. pentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como
El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapi- agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará ad-
dez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre {véase ministrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy
más adelante). Este compuesto se combina con amplitud con cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén
proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus
otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas meta- formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los su-
loenzimas, entre ellas la /3-hidroxilasa de la dopamina y la des- jetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol,
hidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso
incremento de la concentración de etanol en sangre que se infor- lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda.
ma en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhi-
bición de la/J-hidroxilasa de la dopamina, con reducción conse- Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructu-
cuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones ra química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el
nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipo- dietiltiometilcarbamato:
tensión que es característica de la reacción entre disulfiram y
etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir
C2H5N f S /CZ H5
a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial
y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe N-C-S-S-C-N
X
a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fárma- C2H/ C2H5
cos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína, DISULFIRAM
clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos.
C2H5N O
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por
el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis N-C—SCH 3
C2H5
oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pe-
queñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta DIETILTIOMETILCARBAMATO
dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reduc-
tasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del di-
también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con sulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo
facilidad por el intestino en forma de complejo estable con coun médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca
bre (Johansson, 1992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya absteni-
mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con do de alcohol durante 12 h por lo menos. En la fase inicial se
ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltrans- proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a
ferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación,
somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por re- entre 125 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adver-
sultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su sos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria debe-
sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1992). rá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la
resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede du-
Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el rar hasta 14 días después de la última ingestión de disulfiram, a
disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo. causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del
Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor, aldehido.
inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemen-
gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías te brinda al voluntario una "ilusión o esperanza", con la cual
periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pe- reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para
queña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben gran- su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar
des dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1992). Sin embar- la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no
go, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de
cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden- tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-
Capítulo 17 Hipnóticos v sedantes: etanol 419
macos con mecanismos bastante diferentes de acción para pro- PERSPECTIVAS

mover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más
promisorio es, la naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras
y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplica- de multisubunidades que se arman o ensamblan para for-
ción en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce mar los receptores del glutamato excitadores y los recep-
la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento tores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de dispo-
del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1992), al ner de tamices de base celular para identificar y producir
parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéuti-
positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1994). En investi- ca mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en
gaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida
el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la dispo-
(antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la absti-
nibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades far-
nencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embar-
go, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia macocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también
tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds, en la aplicación informada de estrategias no farmacológi-
1994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso cas, como modificación de la conducta, mejoría de la hi-
de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema. giene del sueño y práctica sensata de ejercicio.
Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos,
en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de
España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Altura, B.M., and Altura, B.T. Microvascular and vascular smooth mus- ric and polysomnographic evaluation. J. Int. Med. Res., 1993,
ele actions of ethanol, acetaldehyde, and acétate. Fed. Proc, 1982, 27:306-322.
47:2447-2451. Hindmarch, I., Fairweather, D.B., and Rombaut, N. Adverse events af-
Amin, J., and Weiss, D.S. GABAA receptor n?eds two homologous do- ter triazolam substitution. Lancet, 1993, 341:55.
mains of the B-subunit for activation by GABA but not by pentobar- Hopfer, S.M., Linden, J.V., Rezuke, W.N., O'Brien, J.E., Smith, L., Wat-
bital. Nature, 1993, 366:565-569. ters, F., and Sunderman, F.W., Jr. Increased nickel concentrations in
Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about in- body fluids of patients with chronic alcoholism during disulfíram ther-
somnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 12: apy. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1987, 55:101-109.
34-39. Huidobro-Toro, J.P, Bleck, V., Alian, A.M., and Harris, R.A. Neuro-
Cavallaro, R., Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Letters to chemical actions of anesthetic drugs on the -jâminobutyric acid re-
the editor: tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, ceptor-chloride channel complex. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987,
342:374-375. 242:963-969.
DeLorey, T.M., and Olsen, R.W. •v-Aminobutyric acidA receptor struc- Iber, F.L., Lee, K., Lacoursiere, R., and Fuller, R. Liver toxicity en-
ture and function. J. Biol. Chem, 1992, 267:16747-16750. countered in the Veterans Administration trial of disulfíram in alco-
Fleming, J.A.E. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. holics. Alcoholism Clin. Exp. Res., 1987, 77:301-304.
Res., 1993, 37 Suppl. 7:45-54. James I. and Savage I. Beneficial effect of nadolol on anxiety-induced
ffrench-Mullen, J.M.H., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium cur- disturbances of performance in musicians: a comparison with di-
rent block by (—)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not (+)- azepam and placebo. Am. Heart J., 1984, 705:1150-1155.
pentobarbital in acutely isolated hippocampal CAÍ neurons: compar- Johnson, S., Knight, R., Marmar, D.J., and Steele, R.W. Immune defi-
ison with effeets on GABA-activated Cl" current. J. Neurosa., 1993, cieney in fetal alcohol syndrome. Pediatr. Res., 1981, 75:908-911.
73:3211-3221. Kummer, J., Guendel, L., Linden, J., Eich, F.X., Attali, R, Coquelin, J.P,
Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B.W. Molecular actions of pento- and Kyrein, H.J. Long-term polysomnographic study of the efficacy.
barbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anes- and safety of zolpidem in elderly psychiatric in-patients with insom-
thesiology, 1990, 72:640-649. nia. J. Int. Med. Res., 1993, 27:171-184.
Grant, K.A., Valverius, P., Hudspith, M., and Tabakoff, B. Ethanol with- Lader, M., and File, S. The biological basis of benzodiazepine depen-
drawal seizures and the NMDA receptor complex. Eur. J. Pharmacol., dence. Psychol. Med., 1987, 77:539-547.
Í990, 776:289-296. Lovinger, D.M., Zimmerman, S.A., Levitin, M., Jones, M.V., and Harri-
Griffiths, R.R., Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem son, N.L. Trichloroethanol potentiates synaptic transmission mediated
behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, by -y-aminobutyric acidA receptors in hippocampal neurons. J. Phar-
tolerance and withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, macol. Exp. Ther., 1993,264:1097-1103.
260:1199-1208. Lüddens, H., Pritchett, D.B., Kóhler, M., Killisch, I., Keinánen, K.,
Haefely, W. Antagonists of benzodiazepines: functional aspeets. Adv. Monyer, H., Sprengel, R., and Seeburg, P.H. Cerebellar GABAA re-
Biochem. Psychopharmacol, 1983, 3S:73- 93. ceptor selective for a behavioural alcohol antagonist. Nature, 1990,
Hamburger, L.P. Some minor ailments: their importance in the medical 346:648-651.
curriculum. Yale J. Biol. Med., 1936, 8:365-386. Macdonald, R.L., and McLean, M.J. Cellular bases of barbiturate and
Herrmann, W.M., Kubicki, S.T., Boden, S., Eich, F.X., Attali, R, and Co- phenytoin anticonvulsant drug action. Epilepsia, 1982, 23 Suppl. I:
quelin, J.P. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effeets S7-S18.
of zolpidem in patients with chronic "learned" insomnia: psychomet- Manuli, M.A., and Davies, L. Rectal methohexital for sedation of chil-
dren during imaging procedures. km. J. Roentgenol, 1993, nil kinetics in the elderly. Eur. J. Clin. Pharmacol, 1993, 45:585-587.
760:577-580. Roth, S.H., Forman, S.A., Braswell, L.M., and Miller, K.W. Actions of
Marszalec, W., and Narahashi, T. Use-dependent pentobarbital block of pentobarbital enantiomers on nicotinic cholinergic receptors. Mol.
kainate and quisqualate currents. Brain Res., 1993, 608:7-15. Pharmacol, 1989, 56:874-880.
Martin, P.R., Bhushan, C.M., Kapur, B.M., Whiteside, E.A., and Sellers, Roth, T., and Roehrs, T.A. Issues in the use of benzodiazepinevtherapy.
E.M. Intravenous phenobarbital therapy in barbiturate and other hyp- J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl 6: 14-18.
nosedative withdrawal reactions: a kinetic approach. Clin. Pharmacol. Roth, T., Roehrs, T., Zorick, F., and Conway, W. Pharmacological effects
Ther., 1979, 26:256-264. of sedative-hypnotics, narcotic analgesics, and alcohol during sleep.
Mclntyre, T.D., Trullas, R., and Skolnick, P. Differences in the biophys- Med. Clin. NorthAm., 1985,69:1281-1288.
ical properties of the benzodiazepine/7-aminobutyric acid receptor Rubin, E., and Urbano-Márquez, A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol
chloride channel complex in the long-sleep and short-sleep mouse lines. Clin. Exp. Res., 1994, 18:111-114.
J. Neurochem., 1988, 57:642-647. Schofield, P.R., Darlison, M.G., Fujita, N., Burt, D.R., Stephenson, F.A.,
Mendelson, W.B. Pharmacologic alteration of the perception of being Rodríguez, H., Rhee, L.M., Ramachandran, J., Reale, V., Glencourse,
awake or asleep. Sleep, 1993, 76:641-646. T.A., Seeburg, P.H., and Barnard, E.A. Sequence and functional ex-
Meyer, B.R. Benzodiazepines in the elderly. Med. Clin. NorthAm., 1982, pression of the GABAA receptor shows a ligand-gated receptor super-
66:1017-1035. family. Nature, 1987, 525:221-227.
Monane, M. Insomnia in the elderly. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. Shapiro, C.M., MacFarlane, J.G., and MacLean, A.W. Alleviating sleep-
6:23-28. related discontinuance symptoms associated with benzodiazepine with-
Morin, C.M., Culbert, J.P., and Schwartz, S.M. Nonpharmacological in- drawal: a new approach. J. Psychosom. Res. 1993, 37 Suppl. 7:55-57.
terventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am. J. Spivey, W.H. Flumazenil and seizures: an analysis of 43 cases. Clin.
Psychiatry, 1994, 151: 1172-1180. Ther, 1992, 74:292-305.
Morselli, P.L. Letters to the editor: zolpidem side-effects. Lancet, 1993, Swift, R.M., Whelihan, W., Kuznetsov, O., Buongiorno, G., and Hsuing,
542:868-869. H. Naltrexone-induced alterations in human ethanol intoxication. Am.
Nattel, S., Wang, Z.G., and Matthews, C. Direct electrophysiological ac- J. Psychiatry, 1994, 757:1463-1467.
tions of pentobarbital at concentrations achieved during general anes- Twyman, R.E., Rogers, C.J., and Macdonald, R.L. Differential regulation
thesia. Am. J. Physiol, 1990, 259:H1743-H1751. of •y-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobar-
Nierenberg, A.A., Adler, L.A., Peselow, E.., Zornberg, G., and Rosenthal, bital. Ann. Neurol., 1989, 25:213-220.
M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am. J. Psychi- Vogel, G. Clinical uses and advantages of low doses of benzodiazepine
atry, 1994, 151:1069-1072. hypnotics. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 6:19-22.
Nugent, M., Artru, A.A., and Michenfelder, J.D. Cerebral metabolic, vas- Volpicelli, J.R., Alterman, A.I., Hayashida, M., and O'Brien, C.P. Nal-
cular and protective effects of midazolam maléate. Comparison to di- trexone in the treatment of alcohol dependence. Arch. Gen. Psychia-
azepam. Anesthesiology, 1982, 56:172-176. try, 1992, 49:876-880.
Oldenhof, H., de Jong, M., Steenhoek, A., and Janknegt, R. Clinical phar- Wilson, G.T. Alcohol and human sexual behavior. Behav. Res. Ther., 1977,
macokinetics of midazolam in intensive care patients, a wide inter- 75:239-252.
patient variability? Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 45:263-269. Yeo, G.T., de Burgh, S.P. Letton, T., Shaw, J., Donnelly, N., Swinburn,
Olsen, J. Effects of modérate alcohol consumption during pregnancy on M.E., Phillips, S., Bridges-Webb, C, and Mam, A. Educational visit-
child development at 18 and 42 months. Alcohol Clin. Exp. Res., 1994, ing and hypnosedative prescribing in general practice. Fam. Pract.,
75:1109-1113. 1994, 77:57-61.
Oskarsson, A., Olson, L., Palmer, M.R., Lind, B., Bjorklund, H., and Hof-
fer, B. Increased lead concentration in brain and potentiation of lead-
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
induced neuronal depression in rats after combined treatment with lead
and disulfiram. Enviwn. Res., 1986, 47:623-632.
Pancrazio, J.J., Frazer, M.J., and Lynch, C, III. Barbiturate anesthetics Anonymous. Zolpidem for insomnia. Med. Lett. Drugs Ther., 1993,
depress the resting K+ conductance of myocardium. J. Pharmacol. 55:35-36. '
Exp. Ther., 1993, 265:358-365. Aracava, Y., Fróes-Ferráo, M.M., Pereira, E.F.R., and Albuquerque, E.X.
Perrault, G., Morel, E., Sanger, D.J., and Zivkovic, B. Lack of tolerance Sensitivity of /V-methyl-D-aspartate (NMDA) and nicotinic acetyl-
and physical dependence upon repeated treatment with the novel hyp- choline receptors to ethanol and pyrazole. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1991,
notic zolpidem. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 265:298-303. 625:451-472.
Polc, P. Electrophysiology of benzodiazepine receptor ligands: múltiple Beard, J.D., and Sargent, W.Q. Water and electrolyte metabolism fol-
mechanisms and sites of action. Pmg. Neurobiol, 1988, 57:349-423. lowing ethanol intake and during acute withdrawal from ethanol. In,
Pritchett, D.B., Lüddens, H., and Seeburg, P.H. Type I and Type II Biochemistry and Pharmacology of Ethanol, Vol. 2. (Majchrowicz, E.,
GABAA-benzodiazepine receptors produced in transfected cells. Sci- and Noble, E.P., eds.) Plenum Press, New York, 1979, pp. 3-16.
ence, 1989a, 245:1389-1392. Bellantuono, C, Reggi, V, Tognoni, G., and Garattini, S. Benzodi-
Pritchett, D.B., Sontheimer, H., Shivers, B.D., Ymer, S., Kettenmann, H., azepines: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs, 1980,
Schofield, P.R., and Seeburg, P.H. Importance of a novel GABAA re- 79:195-219.
ceptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature, 1989b, Bosron, W.F., Lumeng, L., and Li, T.K. Genetic polymorphism of en-
555:582-585. zymes of alcohol metabolism and susceptibility to alcoholic liver dis-
Regan, T.J. Regional circulatory responses to alcohol and its congeners. ease. Mol. Aspects Med., 1988, 70:147-158.
Fed. Proc, 1982, 47:2438-2442. Breimer, D.D. Clinical pharmacokinetics of hypnotics. Clin. Pharma-
Roehrs, T., Claiborue, D., Knox, M., and Roth T. Effects of ethanol, cokinet., 1977, 2:93-109.
diphenhydramine, and triazolam after a nap. Neuropsychopharmacol- Brogden, R.N., and Goa, K.L. Flumazenil: a preliminary review of its
ogy, 1993, 9:239^»5. benzodiazepine antagonist properties, intrinsic activity and therapeu-
Rogers, C.J., Twyman, R.E., and Macdonald, R.L. Benzodiazepine and tic use. Drugs, 1988, 55:448-467.
/3-carboIine regulation of single GABAA receptor channels of mouse Brogden, R.N., and Goa, K.L. Flumazenil. A reappraisal of its pharma-
spinal neurones in culture. J. Physiol. (Lond.), 1994, 475:69-82. cological properties and therapeutic efficacy as a benzodiazepine an-
Roncan, G., Timm, U., Zell, M., Zumbrunnen, R., and Weber, W. Flumaze- tagonist. Drugs, 1991, 42:1061-1089.
Council Report. Fetal effects of maternal alcohol use. JAMA, 1983, Hillman, R.W. Alcoholism and malnutrition. In, The Biology of Alco-
249:2517-2521. holism. Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B., and Begleiter, H., eds.)
Dement, W.C. Objective measurements of daytime sleepiness and per- Plenum Press, New York, 1974, pp. 513-586.
formance comparing quazepam with flurazepam in two adult popula- Hoehns, J.D., and Perry, P.J. Zolpidem: a nonbenzodiazepine hypnotic
tions using the Múltiple Sleep Latency Test. J. Clin. Psychiatry, 1991, for treatment of insomnia. Clin. Pharm., 1993, 72:814-828.
52Suppl. 9:31-37. Hoffman, E.J., and Warren, E.W. Flumazenil: a benzodiazepine antago-
Dement, W.C. The proper use of sleeping pills in the primary care set- nist. Clin. Pharm., 1993, 72:641-656.
ting. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 72:50-56. Johansson, B. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics
Diamond, I., Nagy, L., Mochly-Rosen, D., and Gordon, A. The role of of disulfiram and its metabolites. Acta Psychiatr. Scand. Suppl., 1992,
adenosine and adenosine transport in ethánol-induced cellular toler- 369:15-26.
ance and dependence. Possible biologic and genetic markers of alco- Joñas, J.M., Coleman, B.S., Sheridan, A.Q., and Kalinske, R.W. Com-
holism. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1991, 625:473-487. parative clinical profiles of triazolam versus other shorter-acting hyp-
Doble, A., and Martin, I.L. Múltiple benzodiazepine receptors: no reason notics. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 72:19-31.
for anxiety. Trenas Pharmacol. Sci., 1992, 73:76-81. Kay, D.C., Blackburn, A.B., Buckingham, J.A., and Karacan, I. Human
DuPont, R.L. (ed.). Abuse of benzodiazepines: the problems and the so- pharmacology of sleep. In, Pharmacology of Sleep. (Williams, R.L., and
lutions. A report of a committee of the Institute for Behavior and Karacan, I., eds.) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1976, pp. 83-210.
Health, Inc. Am. J. Drug Alcohol Abuse, 1988,14 Suppl. 7.1-69. Kitson, T.M. The disulfiram-ethanol reaction. J. Stud. Alcohol, 1977,
Eneanya, D.I., Bianchine, J.R., Duran, D.O., and Andresen, B.D. The ac- 38:96-113.
tions and metabolic fate of disulfiram. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, Langtry, H.D., and Benfield, P. Zolpidem: a review of its pharmacody-
1981, 27Í575-596. namic and pharmacokinetic properties and therapeutíc potentíal. Drugs,
File, S.E. Tolerance to the behavioral actions of benzodiazepines. Neu- 1990, 40:291-313.
rosa, Behav. Rev., 1985, 9:113-121. Lieber, C.S. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterology, 1994,
Fisher, S.E., and Karl, P.I. Maternal ethanol use and selective fetal mal- 706:1085-1105.
nutrition. Recent Dev. Alcohol, 1988, 6:277-289. Lindenbaum, J. Hematologic effects of alcohol. In, The Biology of Alco-
Freudenthal, R.L, and Carroll, F.I. Metabolism of certain commonly used holism. Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B., and Begleiter, H., eds.)
barbiturates. Drug Metab. Rev., 1973, 2:265-278. Plenum Press, New York, 1974, pp. 461-480.
Gardner, C.R. Functional in vivo correlates of the benzodiazepine ago- Livingston, M.G. Benzodiazepine dependence. Br. J. Hosp. Med., 1994,
nist-inverse agonist continuum. Prog. Neurobiol., 1988, 37:425-476. 57:281-286.
Gardner, C.R., Tully, W.R., and Hedgecock, CJ. The rapidly expanding Lorber, S.H., Dinoso, V.P., Jr., and Chey, W.Y. Diseases of the gastroin-
range of neuronal benzodiazepine receptor ligands. Prog. Neurobiol., testinal tract. In, The Biology of Alcoholism. Vol. 3, Clinical Pathol-
1993,40:1-61. ogy. (Kissin, B., and Begleiter, H., eds.) Plenum Press, New York, 1974,
Garnier, R., Guerault, E., Muzard, D., Azoyan, P., Chaumet-Riffaud, A.E., pp. 339-357.
and Efthymiou, M.L. Acute zolpidem poisoning—analysis of 344 Macdonald, R.L., and McLean, M.J. Anticonvulsant drugs: mechanisms
cases. J. Toxicol. Clin. Toxicol., 1994, 32:391-404. of action. Adv. Neurol, 1986, 44:713-736.
Gary, N.E., and Tresznewsky, O. Clinical aspects of drug intoxication: Maczaj, M. Pharmacological treatment of insomnia. Drugs, 1993,
barbiturates and a potpourri of other sedatives, hypnotics, and tran- 45:44-55.
quilizers. Heart Lung, 1983, 72:122-127. Mendelson, W.B. Pharmacologic and electrophysiologic effects of ethanol
Gillin, J.C, Spinweber, C.L., and Johnson, L.C. Rebound insomnia: a in relation to sleep. In, Biochemistry and Pharmacology of Ethanol,
critical review. J. Clin. Psychopharmacol., 1989, 9:161-172. Vol. 2. (Majchrowicz, E., and Noble, E.P., eds.) Plenum Press, New
Glass, G.B.J., Slomiany, B.L., and Slomiany, A. Biochemical and pafho- York, 1979, pp. 467-484.
logical derangements of the gastro-intestinal tract following acute and Mendelson, W.B. Neuropharmacology of sleep induction by benzodi-
chronic digestión of ethanol. In, Biochemistry and Pharmacology of azepines. Crit. Rev. Neurobiol, 1992, 6:221-232.
Ethanol, Vol. 1. (Majchrowicz, E., and Noble, E.P., eds.) Plenum Press, Mendelson, W.B., Gillin, J.C, and Wyatt, R. J. Human Sleep and Its Dis-
New York, 1979, pp. 551-586. orders. Plenum Press, New York, 1977.
Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Ochs, H.R., and Shader, Morgan, R., and Cagan, E.J. Acute alcohol intoxication, the disulfiram
R.I. Benzodiazepine kinetics: implications for therapeutics and phar- reaction, and methyl alcohol intoxication. In, The Biology of Alco-
macogeriatrics. Drug Metab. Rev., 1983a, 74:251-292. holism. Vol. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B., and Begleiter, H., eds.)
Greenblatt, D.J., Divoll M., Abernethy, D.R., Ochs, H.R., and Shader, Plenum Press, New York, 1974, pp. 163-189.
R.A. Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin. National Institute of Mental Health Consensus Development Conference.
Pharmacokinet., 1983b, 5:233-252. Drugs and Insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA,
Greenblatt, D.J., Harmatz, J.S., and Shader, R.I. Clinical pharmacoki- 1984, 257:2410-2414.
netics of anxiolytics and hypnotics in the elderly. Therapeutíc consid- Nino-Murcia. G. Diagnosis and treatment of insomnia and risks associ-
erations (Part I). Clin. Pharmacokinet., 1991, 27:165-177. ated with lack of treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl.
Greenblatt, D.J. Benzodiazepine hypnotics: Sorting the pharmacokihetic 12-A^-M.
facts. / Clin. Psychiatry, 1991, 52 Suppl. 9:4-10. Nutt, D.J., and Peters, T.J. Alcohol: the drug. British Med. Bull, 1994,
Greenblatt, D.J., Shader, R.I., and Abernethy, D.R. Current status of ben- 50:5-17.
zodiazepines. N. Engl. J. Med., 1983c, 309:354-358, 410-416. Olsen, R.W. GABA-drug interactions. Prog. Drug Res., 1987,37:223-241.
Greenblatt, D.J., and Wright, CE. Clinical pharmacokinetics of alprazo- Peters, D.H., and Faulds, D. Tiapride. A review of its pharmacology and
lam. Therapeutíc implications. Clin. Pharmacokinet., 1993,24:453-471. therapeutíc potential in the management of alcohol dependence syn-
Gyr, K., and Meier, R. Flumanzenil in the treatment of portal systemic drome. Drugs, 1994, 47:1010-1032.
encephalopathy—an overview. ¡ntensive Care Med., 1991, 17 Suppl. Petersen, E.N. The pharmacology and toxicology of disulfiram and its
7:S39-S42. metabolites. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1992, 369:7-13.
Hilbert, J.M., and Battista, D. Quazepam and flurazepam: Differential Phillis, J.W., and O'Regan, M.H. The role of adenosine in the central ac-
pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. J. Clin. Psy- tions of the benzodiazepines. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psy-
chiatry, 1991, 52 Suppl. 9:21-26. chiatry, 1988, 72:389-404.
Hillman, R.S., and Steinberg, S.E. The effects of alcohol on folate me- Piróla, R.C. Drug Metabolism and Alcohol. University Park Press, Bal-
tabolism. Annu. Rev. Med., 1982, 33:345-354. timore, 1978.
422 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso centra!
Piróla, R.C., and Lieber, C.S. Acute and chronic pancreatitis. In, The Symposium (various authors). Chloride channels and their modulation by
Biology of Alcoholism. Vbl. 3, Clinical Pathology. (Kissin, B., and neurotransmitters and drugs. (Biggio, G., and Costa, E., eds.) Adv.
Begleiter, H., eds.) Plenum Press, New York, 1974, pp. 359-402. Biochem. Psychopharmacol, 1988a, 45:1-384.
Pohorecky, L.A., and Brick, J. Pharmacology of ethanol. Pharmacol. Symposium (various authors). Benzodiazepine receptor ligands, memory
Ther., 1988, 36:335-421. and information processing. Psychometric, psychopharmacological and
Ragan, C.I., McKernan, R.M., Wafford, K., and Whiting, P.J. 7-Aminobu- clinical issues. (Hindmarch, I., and Ott, H., eds.) Psychopharmacol.
tyric acid-A (GABA-A) receptor/ion channel complex. Biochem. Soc. Ser., 1988b, 6:1-317.
Trans., 1993, 27:622-626. Symposium (various authors). Nutrition and alcohol. (Mathers, J.C., Quar-
Robinson, R.W., and Zwillich C.W. The effect of drugs on breathing dur- terman, J., and Gurr, M.I., eds.) Proc. Nutr. Soc, 1988c, 47:79-133.
ing sleep. In, Principies and Practice ofSleep Medicine, (Kryger, M.H., Symposium (various authors). GABA and benzodiazepine receptor sub-
Roth, T„ Dement, W.C., eds.) W.B. Saunders, Philadelphia, 1989. types: molecular biology, pharmacology, and clinical aspeets. (Biggio,
Rothschild, A.I. Disinhibition, amnestic reactions, and other adverse re- G., and Costa, E., eds.) Adv. Biochem. Psychopharmacol., 1990a,
actions secondary to triazolam: a review of the literature. J. Clin. Psy- 46:1-239.
chiatry, 1992, 53 Suppl. 72:69-79. Symposium (various authors). Critical issues in the management of in-
Saunders, P.A., and Ho, l.K. Barbiturates and the G A B A A receptor com- somnia: investigators' report on estazolam. (Roth. T, ed.) Am. J. Med.,
plex. Prog. Drug Res., 1990, 34:261-286. 1990b, 88 Suppl. 3A:1S^(8S.
Schütz, H. Benzodiazepines—A Handbook: Basic Data, Pharmacokinet- Symposium (various authors). GABAergic synaptic transmission: mole-
ics, and Comprehensive Literature. Springer-Verlag, Berlin, 1982. cular, pharmacological, and clinical aspeets. (Biggio, G., Concas, A.,
Sieghart, W. GABAA receptors: ligand-gated Cl" ion channels modulated and Costa, E., eds.) Adv. Biochem. Psychopharmacol, 1992,47:1 -460.
by múltiple drug-binding sites. Trends Pharmacol. Sci., 1992, Teboul, E, and Chouinard, G. A guide to benzodiazepine selection. Part
73:446-450. II: Clinical aspeets. Can. J. Psychiatry, 1991, 36:62-73.
Shapiro, H.M. Barbiturates in brain ischaemia. Br. J. Anaesth., 1985, Ticku, M.K., and Kulkarni, S.K. Molecular interactions of ethanol with
57:82-95. GABAergic system and potential of ROÍ5-4513 as an ethanol antag-
Smith, M.C., and Riskín, B.J. The clinical use of barbiturates in neuro- onist. Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 30:501-510.
logical disorders. Drugs, 1991, 42:365-378. Treistman, S.N., Bayley, H., Lemos, J.R., Wang, X.M., Nordmann, J.J.,
Symposium (various authors). Pharmacology of Benzodiazepines. and Grant, A.J. Effects of ethanol on calcium channels, potassium chan-
(Usdin, E„ Skolnick, P, Tallman, J.F., Greenblatt, O., and Paul, S.M., nels, and vasopressin reléase. Ann. N. Y. Acad. Sel, 1991,625:249-263.
eds.) Macmillan Press, London, 1982. Walsh, J.K., and Engelhardt, C.L. Trends in the pharmacologic treatment
Symposium (various authors). The Benzodiazepines: From Molecular Bi- of insomnia. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 72:10-17.
ology to Clinical Practice. (Costa, E., ed.) Raven Press, New York, Weight, F.F., Lovinger, D.M., White, G., and Peoples, R.W. Alcohol and
1983. anesthetic actions on excitatory amino acid-activated ion channels.
Symposium (various authors). Modern hypnotics and performance. Ann. TV. Y. Acad. Sel, 1991, 625:97-107.
(Nicholson, A, Hippius, H., Rüther, E., and Dunbar, G., eds.) Acta Psy- Warren, K.R., and Bast, R.J. Alcohol-related birth defeets: an update.
chiatr. Scand. Suppl., 1986a, 332:3-174. Public Health Rep„ 1988, 703:638-642.
Symposium (various authors). Chlormethiazole 25 years: recent devel- Woods, J.H., Katz, J.L., and Winger, G. Abuse liability of benzodi-
opments and historical perspectives. (Evans, J.G., Feuerlein, W., Glatt, azepines. Pharmacol. Rev., 1987, 39:1-413.
M.M., Kanowski, S., and Scott, D.B., eds.) Acta Psychiatr. Scand. Woods, J.H., Katz, J.L., and Winger, G. Benzodiazepines: use, abuse, and
Suppl, 1986b, 329:1-198. consequences. Pharmacol. Rev., 1992,44:151-347.
CAPITULO 1 8
FÁRMACOS Y TRATAMIENTO PARA

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Psicosis y ansiedad
Desde el decenio de 1950 se han desarrollado fármacos con eficacia demostrada contra una
amplia gama de trastornos psiquiátricos graves, lo que ha originado el surgimiento de la
subespecialidad de psicofarmacología. Los conocimientos de los efectos de estos agentes
han estimulado notablemente la investigación en la psiquiatría biológica, tendiente a defi-
nir los cambiosfisiopatológicos. En este capítulo se revisan los conocimientos actuales acerca
de la farmacología de los agentes antipsicóticos y ansiolíticos; en el capítulo 19 se detallan
los agentes antimaniacos, estabilizadores del estado de ánimo y antidepresores.
Los agentes antipsicóticos (neurolépticos) eficaces sonfenotiazinas tricíclicas, tioxantenos
y dibenzazepinas, lo mismo que butirofenonas y sus congéneres, otros agentes heterocíclicos
y benzamidas experimentales. Virtualmente todos estos fármacos bloquean los receptores
D2 dopaminérgicos e inactivan la neurotransmisión de dopamina en la porción anterior del
encéfalo (prosencéfalo); algunos interactúan también con los receptores DI dopaminérgicos,
5-HT2 serotoninérgicos y a-adrenérgicos. El descubrimiento reciente de subtipos adiciona-
les de receptores de la dopamina puede producir otras innovaciones. Los neurolépticos son
muy lipófilos, se metabolizan principalmente por mecanismos oxidativos en el hígado, y
pueden tener una cinética de eliminación compleja. Se ha demostrado que estos fármacos
ofrecen tratamiento paliativo eficaz de los trastornos psicóticos orgánicos o idiopáticos, con
seguridad aceptable y buenas aplicaciones prácticas. Los agentes de alta potencia tienen
efectos neurológicos extrapiramidales más agudos, y los de baja potencia inducen efectos
adversos más sedantes, hipotensivos y autonómicos. De manera característica, el trata-
miento de la enfermedadpsicótica aguda requiere dosis diarias hasta un equivalente a 10 a
20 mg de flufenazina o haloperidol (a concentraciones séricas de 5 a 20 ng/ml), o de 300 a
600 mg de clorpromazina; las dosis más altas no siempre son más eficaces, el tratamiento de
sostén a largo plazo suele requerir dosis más bajas, y no se conoce virtualmente la toleran-
cia. La mayor parte de los neurolépticos inducen efectos neurológicos adversos caracterís-
ticos (distonía, acatisia, bradicinesia, discinesia); diversos agentes atípicos (p. ej., clozapina
y risperidona en dosis bajas) tienen efectos adversos extrapiramidales limitados.
El tratamiento farmacológico actual para trastornos de ansiedad consiste, ante todo, en
agentes sedantes y ansiolíticos del grupo de las benzodiazepinas, que facilitan la hiperpola-
rización neuronal por medio del complejo macromolecular del canal de Cl ~ receptor de
ácido y-aminobutírico. A diferencia de muchos psicotrópicos, las acciones clínicas de las
benzodiazepinas se conocen mejor como reflejo de sus velocidades tempranas de absorción
y su cinética de distribución. Las benzodiazepinas potentes son eficaces en trastornos de
pánico, lo mismo que en el trastorno generalizado de ansiedad. Aún genera controversia su
tasa de riesgos y beneficios a largo plazo. Los agonistas parciales de los receptores 5-HTu,
como buspirona, tienen también actividades ansiolíticos y psicotrópicas de otros tipos que
resultan útiles, y menor probabilidad de inducir sedación o dependencia. Las aplicaciones
especializadas de los agentes antidepresores que se describen en el próximo capítulo inclu-
yen el tratamiento de ciertos trastornos graves de ansiedad.
INTRODUCCIÓN: dos de sentimiento alterados con fines religiosos, ceremoniales

PSICOFARMACOLOGIA o recreativos, y su aplicación para aliviar los trastornos menta-
les. Lewin (1931) y Efron y colaboradores (1967) ofrecieron re-
El uso de fármacos de eficacia confirmada para trastornos latos fascinantes sobre el principio de la historia y las caracterís-
psiquiátricos se generalizó a partir de mediados del dece- ticas de muchos compuestos psicoactivos, en particular los
derivados de productos naturales. En 1845, Moreau postuló que
nio de 1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripcio-
la intoxicación por hachís (hashish) ofrecería un modelo de psi-
nes que se emiten en Estados Unidos son de medicaciones
cosis que resultaría útil para el estudio de la enajenación mental.
cuya finalidad es afectar los procesos mentales: sedar, es- Tres decenios después, Freud presentó su estudio sobre la cocaí-
timular o cambiar de algún otro modo el estado de ánimo, na y sugirió sus aplicaciones potenciales en farmacoterapia. Poco
el pensamiento o la conducta. Esta práctica refleja tanto la después, Kraepelin estableció el primer laboratorio de psicofar-
frecuencia alta de trastornos psiquiátricos primarios como macología clínica en Alemania y valoró los efectos psicológicos
las reacciones emocionales casi inevitables de las perso- de los fármacos en el ser humano. En 1931, Sen y Bose publica-
nas con trastornos médicos. Además, muchos fármacos que ron el primer informe sobre el empleo de Rauwolfia serpentina
se utilizan con otros fines modifican también las emocio- para el tratamiento de la enajenación mental (Shore y Giachetti,
nes y la cognición, ya sea como parte de sus acciones ordi- 1978). Le siguieron choque insulínico, convulsiones inducidas
narias o como efectos tóxicos de la sobredosificación {véa- por pentilenotetrazol y tratamiento electroconvulsivo en 1933,
se, en especial, el cap. 24). En este capítulo y el siguiente 1934 y 1937, respectivamente. De este modo pudo contarse con
tratamientos tanto para la depresión mayor como para la esqui-
se estudian los agentes psicotrópicos prescritos primordial-
zofrenia. La anfetamina (congénere de la efedrina, principio ac-
mente para trastornos psiquiátricos. El estudio de la quí- tivo del agente herbolario chino ma huang) fue el primer fárma-
mica, la eliminación, las acciones y la farmacología clíni- co sintético que produjo una psicosis modelo. En 1943, Hofmann
ca de estos fármacos ha dado lugar a la creación de la ingirió una cantidad minúscula del derivado del cornezuelo del
especialidad denominada psicofarmacología. centeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD), y experimentó
Los psicotrópicos pueden clasificarse en cuatro catego- sus efectos alucinógenos. Su informe sobre la alta potencia de la
rías principales. Se llama antipsicóticos o neurolépticos a LSD puso en boga el concepto de que la causa de las enfermeda-
los fármacos que se utilizan para tratar enfermedades psi- des mentales podría ser una sustancia tóxica o un producto del
quiátricas muy graves, las psicosis y la manía; tienen efec- metabolismo.
tos beneficiosos en el talante o estado de ánimo y el pensa- El primer informe moderno sobre el tratamiento de la excita-
ción psicótica o la manía causada por las sales de litio fue el de
miento, pero entrañan el riesgo de producir efectos adversos
Cade (1949). A causa de las preocupaciones sobre la toxicidad
característicos que imitan a las enfermedades neurológi- de este elemento, el descubrimiento obtuvo aceptación general
cas. Los ansiolíticos y sedantes, en particular las benzodia- de la comunidad médica, no sin grandes tropiezos. En 1950 se
zepinas, se usan para el tratamiento farmacológico de los sintetizó, en Francia, la clorpromazina. El reconocimiento de los
trastornos de ansiedad. Los antidepresores (agentes que peculiares efectos de este agente por Laborit y colaboradores
mejoran el estado de ánimo) y los antimaniacos o fárma- (1952), y su empleo en pacientes psiquiátricos por Delay y
cos estabilizadores del talante (en particular sales de litio Deniker (1952), marcaron el punto de partida de la psicofarma-
y ciertos anticonvulsivos) se utilizan para tratar los tras- cología moderna. La historia de esta era revolucionaria en la
tornos afectivos del talante y otros relacionados (cap. 19). terapéutica psiquiátrica ha sido recopilada por Ayd y Blackwell
Los fármacos para tratar los trastornos psiquiátricos se (1970). Yonkman creó, a principios del decenio de 1950, el tér-
mino tranquilizante para referirse al efecto psíquico de la reser-
vuelven más precisos conforme los diagnósticos psiquiá-
pina. A pesar de su popularidad, el término es ambiguo y se presta
tricos ganan objetividad, coherencia y confianza. Los co-
a confusiones.
nocimientos sobre los mecanismos de acción de los agen- Un informe sobre el meprobamato, publicado por Berger
tes psicotrópicos, y la aparición de una disciplina médica (1954), marcó el principio de las investigaciones de los sedantes
denominada psiquiatría biológica, han estimulado la bús- modernos con propiedades útiles contra la ansiedad. Apareció a
queda de bases biológicas de las enfermedades psiquiátri- principios de 1950 un medicamento antituberculoso, la ipronia-
cas (Weil-Malherbe, 1967; Baldessarini, 1996a). En la obra zida, que pronto se aceptó como inhibidor de la monoamino-
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, oxidasa y antidepresor (Kline, 1958); en 1958, Kuhn reconoció
de la American Psychiatric Association (1994), se descri- el efecto antidepresivo de la imipramina. La primera de las ben-
ben con gran claridad la terminología diagnóstica y los zodiazepinas utilizada para combatir la ansiedad, el clordiaze-
criterios referentes a los trastornos psiquiátricos, que se póxido, fue creada por Sternbach en 1957. Al año siguiente
aplican actualmente en Estados Unidos. Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol,
que es una butirofenona (Janssen, 1974), con lo que quedó a
disposición una clase más de agentes antipsicóticos. Durante el
Historia. Siempre ha sido una práctica favorecida por el ser decenio de 1960 se extendió con rapidez la investigación psi-
humano la modificación de la conducta, el talante y las emocio- cofarmacológica, y se plantearon muchas nuevas teorías sobre
nes mediante el uso de fármacos. El empleo de fármacos psico- los efectos de los agentes psicoactivos. Se estableció con firme-
activos evolucionó a lo largo de dos enfoques relacionados: el za durante ese decenio la eficacia clínica de muchos de estos
uso de éstos para modificar la conducta normal y producir esta- agentes.
Capítulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 425
Se ha insistido durante muchos años en la función de las ami- ras las características psicóticas en los trastornos mayores del
nas biógenas y sus receptores en el SNC en la mediación de los talante, en particular manía y depresión grave. Las enfermeda-
efectos de los fármacos psicotrópicos, y se ha estimulado la bús- des psicóticas se caracterizan por trastornos de los procesos del
queda de las causas de las enfermedades mentales. Por añadidu- pensamiento, a juzgar por comunicaciones ilógicas o muy idiosin-
ra, se ha puesto atención creciente en las responsabilidades del crásicas, con conducta desorganizada o irracional y grados va-
tratamiento con fármacos psicoterapéuticos, en especial por su riables de trastorno del talante que puede oscilar entre la agi-
eficacia limitada en las enfermedades mentales, graves o cróni- tación excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis
cas, su riesgo de efectos tóxicos graves ocasionales, y las limi- idiopáticas, caracterizadas por pensamiento crónicamente de-
taciones de los métodos de investigación y de prueba utilizados sordenado y aislamiento emocional, y en muchos casos aunadas
para producir nuevos agentes. Los antipsicóticos, estabilizantes a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia.
del talante y antidepresores utilizados para tratar las enfermeda- Ocurren también psicosis idiopáticas agudas o recurrentes que
des mentales más graves, han tenido un impacto notable en el guardan una relación incierta con la esquizofrenia o con los tras-
ejercicio y la teoría psiquiátricos, impacto que se puede llamar, tornos afectivos mayores. Además, en el trastorno delirante o
de manera legítima, revolucionario y que está experimentando paranoia pueden originarse delirios más o menos aislados.
innovación sostenida. Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los
síndromes de depresión mayor (que antes incluían la melanco-
Nosología. Las diferentes clases de agentes psicotrópicos lía) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniacodepresivo).
son selectivos en su capacidad para modificar los sínto- Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonómico
mas de las enfermedades mentales. El uso óptimo de estos (p. ej., alteración de ritmos de actividad, sueño y apetito) y de la
fármacos requiere, por tanto, familiaridad con el diag- conducta, lo mismo que anomalías persistentes del talante e in-
cremento del riesgo de lesionarse o suicidarse. En el capítulo 19
nóstico diferencial de los trastornos psiquiátricos (Kaplan
se describen estos trastornos.
y Sadock, 1989; American Psychiatric Association, 1994). Los antipsicóticos ejercen efectos útiles en muchos tipos de
Se resumirán aquí algunos aspectos sobresalientes de la enfermedades psicóticas, y no son selectivos de la esquizofrenia.
nosología (ciencia de la clasificación de las enfermeda- Sus acciones beneficiosas se encuentran en trastornos que va-
des) psiquiátrica, y se ofrecerá información adicional so- rían entre delirio posquirúrgico e intoxicación con anfetaminas,
bre la descripción de las clases específicas de fármacos. y paranoia, manía y depresión psicótica, y pueden ser beneficio-
sos contra la agitación de la demencia de Alzheimer. Son espe-
Se establecen distinciones básicas entre psicosis, trastornos cialmente útiles en la depresión profunda, y tal vez otros trastor-
cognoscitivos, alteraciones del talante, trastornos de ansiedad y nos caracterizados por ansiedad o agitación graves. Por tanto,
problemas de personalidad. Las psicosis están entre los trastor- en general, los fármacos psicotrópicos no son específicos de en-
nos psiquiátricos más graves, y en ellas no sólo aparece altera- fermedad; ofrecen beneficios clínicos en gran variedad de sín-
ción notable de la conducta, sino también incapacidad grave para dromes. Sin embargo, como se observará más adelante en este
pensar de manera coherente, comprender la realidad o lograr in- capítulo, no son apropiados para el empleo sistemático en la
trospección en la presencia de estas anomalías. En general, las mayor parte de los trastornos de ansiedad.
psicosis se caracterizan por síntomas como creencias falsas (de- Entre los trastornos psiquiátricos menos penetrantes desta-
lirios) y sensaciones anormales (alucinaciones). Se sospecha que can las neurosis y trastornos relacionados con la ansiedad. Aun-
los trastornos psicóticos tienen una base neurobiológica, pero que se conserva la capacidad para comprender la realidad, el
por lo general se distinguen de los síndromes de trastornos cog- sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neu-
noscitivos de delirio y demencia. rosis pueden ser agudas y transitorias o, con mayor frecuencia,
En muchos casos, los trastornos cognoscitivos conllevan cam- persistentes o recurrentes. Sus síntomas pueden incluir cambios
bios neuropatológicos, metabólicos o tóxicos (incluso inducidos del talante (ansiedad, pánico, disforia) o anomalías limitadas del
por fármacos) definibles, caracterizados por confusión, desorien- pensamiento (obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta
tación y trastornos de la memoria, lo mismo que desorganización (rituales o compulsiones, signos de conversión seudoneurológica
de la conducta. En general, la eficacia del tratamiento farmaco- o "histérica"). En estos trastornos, los fármacos pueden ser de
lógico del trastorno cognoscitivo central en las demencias sigue algún beneficio, sobre todo al modificar la ansiedad y la depre-
siendo limitada, a pesar de los grandes esfuerzos por establecer sión concurrentes y facilitar, de esta manera, un programa más
tratamientos eficaces. Estos han incluido estimulantes, los amplio de tratamiento y rehabilitación. A causa de los efectos
llamados nootrópicos (p. ej., periacetam), inhibidores de la coli- adversos de la mayor parte de los agentes antipsicóticos dispo-
nesterasa (Knapp y col., 1994), vasodilatadores cerebrales pu- nibles, su empleo debe reservarse para las enfermedades apro-
tativos (p. ej., alcaloides del cornezuelo del centeno, papave- piadamente graves. Tienen sólo una función limitada en el trata-
rina, isoxuprina), y bloqueadores del canal del calcio, como miento de los trastornos afectivos, que con frecuencia requieren
nimodipina (caps. 33 y 34). Este tema no se cubrirá específica- tratamiento prolongado.
mente en el presente capítulo, pero se estudia en otros sitios Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los tras-
(Baldessarini, 1996b). tornos de personalidad, pueden responder o no a la intervención
Aún no ha podido identificarse la base etiológica de otros tras- médica. Muchos de estos problemas incluyen estilos caracterís-
tornos psicóticos, aunque se han propuesto factores causales ticos de personalidad (p. ej., de evitación, paranoide, de aisla-
genéticos y del neurodesarroUo, lo mismo que ambientales. Los miento, dependiente, inestable). Otros trastornos abarcan patro-
síndromes representativos en esta categoría son esquizofrenia, nes de la conducta (p. ej., abuso de alcohol u otras sustancias,
psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son ra- patrones de alimentación extraños, hipocondriasis, conductas
antisociales o anormales de otros tipos). De manera característi- ciones de los agentes terapéuticos. Por último, son formidables
ca, los fármacos no son eficaces en estos trastornos crónicos, los problemas técnicos relacionados con los intentos de estudiar
salvo cuando ocurren ansiedad o depresión. Pueden tener tam- los cambios del metabolismo de la química del cerebro humano
bién eficacia en algunos casos de bulimia o de trastorno obsesi- después de la muerte. Entre estos problemas se encuentran efec-
vo compulsivo, o en el tratamiento médico de la abstinencia de tos parásitos ("artefactos") introducidos por el propio tratamien-
sustancias productoras de adicción (cap. 24). to farmacológico.
En resumen, la información disponible no permite concluir
Hipótesis biológicas en las enfermedades mentales. La apa- que las lesiones biológicas definidas sean una base de importan-
rición, en el decenio de 1950, de fármacos relativamente efi- cia crucial de las enfermedades mentales más graves (salvo los
caces y selectivos para el tratamiento de la esquizofrenia y tras- delirios y las demencias). Más aún, no es necesario suponer que
tornos maniacodepresivos alentó a la formulación de conceptos esté operando una base de este tipo para brindar tratamiento
biológicos de la patogenia de estas enfermedades mentales ma- médico eficaz a los pacientes psiquiátricos. Además, sería una
yores. Por añadidura, se descubrieron otros agentes que imitan insensatez clínica no estimar en su justa medida la importancia
algunos de los síntomas de las enfermedades mentales graves. de los factores psicológicos y sociales en las manifestaciones de
Entre ellos están LSD, que induce alucinaciones y alteración de las enfermedades mentales, o soslayar los aspectos psicológicos
los estados emocionales, y agentes antihipertensivos como re- de la conducta de los tratamientos biológicos (Baldessarini, 1994,
serpina, que pueden inducir depresión. Una hipótesis importan- 1996b; Janicak y col., 1993).
te que se originó en estas consideraciones se basó en obser-
vaciones que indicaban que los antidepresores incrementan la Identificación y valoración de los fármacos psicotró-
actividad biológica de los neurotransmisores de monoaminas en picos. Pese a las complejidades del desarrollo razonado
el sistema nervioso central (SNC), y que los compuestos antia-
y la valoración de la eficacia de cualquier fármaco, son
drenérgicos pueden inducir depresión. Estas observaciones mo-
tivaron a especular que la deficiencia de la transmisión ami- particularmente graves las dificultades para valorar los fár-
nérgica en el SNC podría ser causa de depresión, o que el exceso macos psicoactivos. No es posible reproducir en animales
podría culminar en manía. Más aún, como los agentes antipsi- las características esenciales de los trastornos mentales
cóticos antagonizan las acciones de la dopamina como neu- humanos. Resulta difícil comparar cognición, comunica-
rotransmisor en el prosencéfalo (porción anterior del encéfalo), ción y relaciones sociales en los animales con estos mis-
se propuso que puede haber un estado de sobreactividad fun- mos aspectos en el ser humano. Por tanto, los procedimien-
cional de la dopamina en el sistema límbico o en la corteza ce- tos de investigación en animales tienen utilidad limitada
rebral en caso de esquizofrenia o manía. De otra manera, en los para el descubrimiento de agentes terapéuticos únicos. La
pacientes psicóticos podría producirse en particular o en can-
farmacología contemporánea ha ofrecido muchas técni-
tidades excesivas un compuesto psicotomimético endógeno.
cas para evaluar las acciones de agentes psicotrópicos y
Este criterio "farmacocéntrico" para la elaboración de hipóte- de otro tipo del SNC conocidos a niveles celular y mole-
sis es atrayente, y ha ganado apoyo en estudios sobre las accio- cular. Características como la afinidad por receptores o
nes de los fármacos antipsicóticos y antidepresores, a la vez que transportadores específicos pueden facilitar la identifica-
ha estimulado la creación ulterior de agentes similares. Por otra
ción de nuevos agentes. Se esperan otras innovaciones a
parte, la admisibilidad de estas hipótesis biológicas ha estimula-
do el interés por la investigación en genética, lo mismo que en partir del progreso rápido actual en la identificación de
bioquímica clínica. A pesar de los grandes esfuerzos efectua- nuevos subtipos de receptores de los neurotransmisores
dos, los intentos de comprobar los cambios metabólicos en suje- clásicos, y de muchos otros sitios macromoleculares blan-
tos humanos con base en estas hipótesis no han logrado, en re- cos en el tejido celular para los nuevos fármacos poten-
sumen, una corroboración firme o convincente (Baldessarini, ciales (Baldessarini, 1996a, 1996b). Además, la valoración
1996a; Meltzer y Lowy, 1987; Weil-Malherbe, 1967). Más aún, clínica de nuevos fármacos se ve obstaculizada por la fal-
los tesultados de estudios genéticos ofrecen pruebas de que la ta de homogeneidad de los grupos diagnósticos y las difi-
herencia explica sólo una parte de la causa de las enfermedades cultades para aplicar mediciones sensibles y válidas de los
mentales, y deja espacio para las hipótesis ambientales y psico-
efectos del tratamiento. En consecuencia, en ocasiones pa-
lógicas.
recen equívocos o incongruentes los resultados de las prue-
Los fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antimaniacos y bas clínicas de los agentes psicotrópicos. Se cuenta con
antidepresores tienen efectos en mecanismos corticales, límbi-
cos, hipotalámicos y del tallo encefálico, de importancia fun- revisiones de los principios y los problemas para identifi-
damental para la regulación de las funciones de excitación, car la eficacia y la seguridad de estos agentes terapéuticos
conservación del conocimiento, afecto y autonómicas. Es muy (Baldessarini, 1996b; Janicak y col., 1993).
posible que la modificación fisiológica y farmacológica de estas
regiones del cerebro tenga consecuencias importantes en la con-
I. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL
ducta y efectos clínicos útiles, independientemente de la na-
turaleza básica o la causa del trastorno mental en cuestión. La TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS
falta de especificidad de la mayor parte de los fármacos psico-
trópicos para tratar enfermedades particulares tiende a reducir Resultan eficaces diversas clases de fármacos para el tra-
las posibilidades de encontrar una correlación metabólica defi- tamiento sintomático de los trastornos psiquiátricos.
nida para una enfermedad específica con base en las solas ac- Estos se usan de manera más apropiada para tratar la
esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad mania- Historia. Swazey (1974) y Caldwell (1978) resumieron con
codepresiva y otras enfermedades psicóticas idiopáticas especial acierto la historia de los antipsicóticos. A principios del
agudas. También se utilizan como alternativas del tra- decenio de 1950 se obtuvieron algunos efectos antipsicóticos
tamiento electroconvulsivo (TEC) en la depresión grave con extractos de la planta Rauwolfia, y a continuación con gran-
con tintes psicóticos, y a veces para tratar a los pacientes des dosis de reserpina pura, cuya síntesis química fue lograda
con trastornos psicóticos orgánicos. Compuestos antip- más tarde por Woodward. Aunque la reserpina y compuestos
relacionados que comparten su capacidad de agotar a las mono-
sicóticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estruc-
aminas desde sus sitios de almacenamiento vesicular en las
turalmente similares y dibenzazepinas heterocíclicas; lo son neuronas ejercen efectos antipsicóticos, estos fármacos son re-
también butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y difenilbu- lativamente débiles y su administración conlleva, de manera ca-
tilpiperidinas, lo mismo que indolonas y otros compues- racterística, efectos adversos graves, entre ellos sedación, hipo-
tos heterocíclicos. Los alcaloides de la rauwolfia, menos tensión, diarrea, anergia y depresión del talante. Por tanto, la
eficaces, y los agentes agotadores de aminas relacionados principal aplicación clínica de la reserpina ha sido como agente
tienen en la actualidad sólo interés histórico. Como estas antihipertensivo (cap. 33).
sustancias químicamente diferentes comparten muchas A fines del siglo xix se sintetizaron en Europa compuestos de
propiedades, se presenta la información sobre su farma- la fenotiazina, como parte de la producción de colorantes de
cología y sus, aplicaciones clínicas con respecto al grupo anilina como el azul de metileno. A finales del decenio de 1930
en su totalidad. Se presta atención particular a la clor- se encontró que la prometazina, derivado de la fenotiazina, te-
nía efectos antihistamínicos y sedantes. En el decenio de 1940
promazina, el más antiguo representante de los grupos de
se hicieron esfuerzos por tratar la agitación en pacientes psi-
fenotiazina y tioxanteno de agentes antipsicóticos, y al quiátricos mediante prometazina y otros antihistamínicos, pero
haloperidol, butirofenona original y representante de va- con resultados poco alentadores.
rias clases relacionadas de derivados aromáticos de la Entre tanto, se descubrió la capacidad de la prometazina para
butilpiperidina. prolongar el tiempo de sueño por barbitúricos en los roedores, y
A muchos pacientes se les ha tratado con antipsicóticos el fármaco se introdujo en anestesia clínica como agente poten-
(neurolépticos) desde su aparición en el decenio de 1950. ciador y estabilizador autonómico (Laborit y col., 1952). Estas
Aunque los antipsicóticos han tenido un impacto benefi- investigaciones apremiaron la búsqueda de otros derivados de
cioso revolucionario en el ejercicio de la medicina y la la fenotiazina con acciones potenciadoras de la anestesia, y en-
psiquiatría, debe insistirse también en sus aspectos débi- tre 1949 y 1950 Charpentier sintetizó la clorpromazina. Poco
después, Laborit y colaboradores describieron la capacidad de
les, en especial su relación casi inevitable con los efectos
este compuesto para potenciar a los anestésicos y producir
neurológicos extrapiramidales (Baldessarini, 1996b). "hibernación artificial". Por sí misma la clorpromazina no pro-
ducía pérdida del conocimiento, sino que disminuía la excitabi-
lidad y la motilidad, con cierta tendencia incrementada a pro-
ANTIPSICÓTICOS TRICICLICOS mover el sueño. Estas acciones centrales se conocieron poco
después como ataráxicas o neurolépticos.
Se utilizan primordialmente para tratar a los pacientes con Paraire y Sigwald fueron los primeros en intentar el tratamiento
enfermedades psiquiátricas o psicóticas graves de algún de las enfermedades mentales con clorpromazina, en París, en
otro tipo, caracterizadas por agitación y trastornos del ra- 1951 y a principios de 1952. En este último año, Delay y Deniker
ciocinio. Estos fármacos tienen otras propiedades que pu- se convencieron de que la clorpromazina lograba más que alivio
dieran ser de utilidad clínica, entre ellas efectos anti- sintomático de la agitación o la ansiedad, y que tenía un efecto
de mejoría en los procesos psicóticos con sintomatología diver-
eméticos y antihistamínicos, y capacidad para reforzar la
sa. En 1954, Lehmann y Hanrahan, en Montreal, seguidos de
acción de analgésicos, sedantes y anestésicos generales; Winkelman en Filadelfia, informaron la aplicación inicial de la
muchos de estos efectos se comentan en otras partes de clorpromazina en Norteamérica para el tratamiento de la excita-
este texto {véase el índice). En la actualidad para tratar ción psicomotora y los estados maniacos, lo mismo que la
trastornos psiquiátricos se dispone de cerca de 40 fárma- esquizofrenia. Los estudios clínicos revelaron pronto que la clor-
cos neurolépticos; otros se lanzaron al mercado principal- promazina era eficaz para tratar trastornos psicóticos de diver-
mente para otras aplicaciones. Por lo menos en Estados sos tipos.
Unidos, el término neuroléptico ha adquirido conno-
taciones de antagonismo experimental y clínico relati- Propiedades químicas y relaciones entre estructura y acti-
vamente poderoso de la actividad del receptor D2 de dopa- vidad. Este tema se revisa en detalle en otras partes (Balde-
mina, con riesgo importante de efectos extrapiramidales ssarini, 1996a). La fenotiazina tiene una estructura de tres ani-
llos, en la cual hay dos anillos benceno enlazados entre sí por un
adversos. En los últimos años se empleó el término neuro-
átomo de azufre y uno de nitrógeno (cuadro 18-1). Si el nitróge-
léptico atípico para referirse a los antipsicóticos que no
no de la posición 10 se cambia por un átomo de carbono con
conllevan efectos adversos extrapiramidales, y de los cua- doble enlace a nivel de la cadena lateral, el compuesto será un
les la clozapina (descrita más adelante) es el principal tioxanteno.
ejemplo disponible respecto al uso clínico en Estados La sustitución de un grupo que elimina electrones en la posi-
Unidos. ción 2 incrementa la eficacia de las fenotiazinas y otros congé-
Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos*
Nombre Nombre comercial Dosis y formas

genérico en Estados Unidos posológicasf Efectos adversos
Fenotiazinas
Limites posológicos Efectos
orales antipsicóticos Dosis Efectos extrapira- Efectos
para el adulto: intramuscular sedantes mídales hipotensivos
posología diaria única%
9
1 '
Ordinaria, Extrema, § Ordinaria,

R. R2 mg mg mg
Clorhidrato de clorpromazina —Cl 200 a 800 30 a 2 000 25 a 50 +++ ++ IM+++

Oral ++
-(CH2)3-N(CH3)2
THORAZINE, otros O, SR, L, I, S
Besilato de mesoridazina —SCH 3 75 a 300 30 a 400 25 +++ + ++
-|CH2)2-^ \
II
O
N '
1
CH3
SERENTIL 0,L,I
Clorhidrato de tiorídazina —SCH 3 150 a 600 20 a 800 +++ + +++
HCH2)2^ \
N '
1
CH3
MELLARIL, MlLLAZINE O.L
Maleato de acetofenazina —COCHj 40 a 120 40 a 400 ++ ++ +
-(CH2]3—N N— (CH 2 ) 2 —OH
O
TlNDAL
Clorhidrato de flufenazina -CF3 2 a 20 0.5 a 30 1,25 a 2.5 + ++++ +

Enantato de flufenazina (decanoato o
Decanoato de flufenazina enantato; 12.5
a 50 cada una a
HCH 2 | 3 —N N—(CH 2 ) 2 —OH cuatro semanas)
PERMITIL y PROLIXIN
(CLORHIDRATO)
PROLIXIN (ENANTATO
y DECANOATO) 0,L, I
Perfenazina —Cl 8 a 32 4 a 64 5 a 10 ++ ++ +
(CH 2 | 3 —N N— (CH 2 | 2 —OH
TRILAFON O, L, I
Clorhidrato de trifluoperazina —CF 3 5 a 20 2 a 30 1 a2 +++ +++ +
-(CH 2 | 3 -N N-CH 3
STELAZINE, SUPRAZINE O.L, I

Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación)

genérico en Estados Unidos posológicas^ Efectos adversos
Tioxantenos
Limites posológicos Efectos
orales antipsicóticos Dosis Efectos extrapira- Efectos
para el adulto: intramuscular adversos mídales adversos
posología diaria única%
Ordinaria, Extrema, § Ordinaria,

R, R2 mg mg mg
Clorprotixeno —Cl 50 a 400 30 a 600 25 a 50

+++ ++ ++
CH—(CH2)2-to(CH3)2
TARACTAN 0,L,I
Clorhidrato de tiotixeno —so2 5 a 30 2 a 30 2a4 + a ++ +++

I
CH|CH 2 ) 2 —N N— CH 3 N(CH,) 2
NAVANE O ,L, I
Otros compuestos heterocíclicos
Clozapina 150 a 450 12.5 a 900 +++

PH,
O
H
CLOZARIL O
Haloperidol y decanoato 2 a 20 l a 50 2a5
de haloperidol (decanoato de
haloperidol,
25 a 250 cada
~QL (CH2)3-N
dos a cuatro
semanas)
HALDOL, HALPERON O.L.I
Succinato de loxapina 60 a 100 20 a 250 12.5 a 50
N N—CH,
LOXITANE O, L, I
Clorhidrato de molindona 50 a 225 15 a 225 ++

O
,CH,CH,
N—CH.
•N' XH3
MOBAN O.L
Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación)

genérico en Estados Unidos posológicasf Efectos adversos
Otros compuestos heterociclicos
Pimozida 2a6 1 a 10 + +++ +
.N^CH 2 CH 2 CH 2 CH-/(^J)VF
9 9 F
ORAP 0
Risperidona 2a8 0.25 a 16 ++ + +++

F
CH
rvr "
0
^0
RlSPERDAL O
* Los agentes antipsicóticos que se utilizan en niños menores de 12 años de edad son clorpromazina, clorprotixeno (> 6 años), tioridazina y triflupromazina
(entre los agentes de baja potencia) y proclorperazina y trifluoperazina (> 6 años) (entre los agentes de alta potencia). Se ha empleado mucho también el
haloperidol (por vía oral) en niños.
t Las formas posológicas se indican como sigue: I, inyección; L, líquido oral; O, sólido oral; S, supositorio; SR, oral, liberación sostenida; IM, intramus-
cular.
í Salvo en lo que respecta a las formas de enantato y decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol, el régimen de dosificación se puede administrar
por vía intramuscular hasta cada seis horas en los pacientes agitados. Se ha administrado lactato de haloperidol por vía intravenosa; se encuentra en etapa
experimental.
§ En ocasiones, los límites posológicos extremos se exceden con precaución, y sólo cuando han fracasado las medidas apropiadas.
Efectos adversos: 0, ausentes; +, bajos; ++, moderados; +++, moderadamente altos; ++++, altos.
neres tricíclicos (p. ej., clorpromazina, a diferencia de promazina). con ácidos grasos de cadena larga, para producir profármacos
La naturaleza del sustitutivo en la posición 10 influye también muy lipófilos de acción prolongada, que se absorben e hidrolizan
en la actividad farmacológica. Como se observa en el cuadro con lentitud. En Estados Unidos se dispone de enantato y
18-1, fenotiazinas y tioxantenos se pueden clasificar en tres gru- decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol.
pos con base en la sustitución en este sitio. Entre las fenotia- Los tioxantenos tienen también sustitutivos alifáticos o de
zinas, las que tienen una cadena lateral alifática son clorpro- piperazina. El análogo de la clorpromazina entre los tioxantenos
mazina y triflupromazina; estos compuestos son de potencia es el clorprotixeno. Los tioxantenos con piperazina sustitutiva
relativamente baja (no así en cuanto a su eficacia clínica). Las sonclopentixol,flupentixol, piflutixol y tiotixeno; todos son agen-
que cuentan con un anillo piperidina en la cadena lateral son tes antipsicóticos potentes y eficaces. Como los tioxantenos tie-
tioridazina y mesoridazina. Parece haber una menor incidencia nen un doble enlace olefínico entre el átomo de carbono del ani-
de efectos adversos extrapiramidales con esta sustitución, quizá llo central en la posición 10 y la cadena lateral, hay isómeros
por aumento de la actividad antimuscarínica central. Diversos geométricos; los isómeros cis (o a) son los más activos.
compuestos antipsicóticos potentes del grupo de la fenotiazina Las fenotiazinas y los tioxantenos que se utilizan en psiquia-
tienen un grupo piperazina (o piperazinilo) en la cadena lateral; tría tienen tres átomos de carbono interpuestos entre la posición
flufenazina y trifluoperazina son ejemplos de estos últimos. El 10 del anillo central y el primer átomo amino del nitrógeno de la
uso de estos poderosos compuestos, la mayor parte de los cuales cadena lateral en esta posición; la amina es siempre terciaria.
tienen actividad anticolinérgica relativamente débil, entraña un Las fenotiazinas antihistamínicas (p. ej., prometazina) y las fe-
mayor riesgo de inducir efectos adversos extrapiramidales, pero notiazinas intensamente anticolinérgicas (p. ej., etopropazina,
menor tendencia a producir sedación o efectos adversos autonó- dietazina) tienen sólo dos átomos de carbono que separan al grupo
micos como hipotensión, a menos que se utilicen dosis extraor- amino de la posición 10 del anillo central. La N-desalquilación
dinariamente grandes. Diversas fenotiazinas del grupo de la metabólica de la cadena lateral o el incremento de tamaño de los
piperazina se han esterificado a nivel de un grupo hidroxilo libre sustitutivos N-alquilamino reducen la actividad.
Capitulo 18 Fármacos y tratamiento pura trastornos psiquiátricos 431
Otro grupo de antipsicóticos tricíclicos es el constituido por rológicos metoclopramida y cisaprida, que tienen acciones
las dibenzepinas, que contienen un anillo central de siete miem- antiserotoninérgicas, lo mismo que antidopaminérgicas D2. Ade-
bros, y de las cuales son representativas loxapina (una dibenzo- más, hay varias benzamidas, como las butirofenonas y sus con-
xazepina) y clozapina (una dibenzodiazepina). Ejemplifican a géneres, que son antagonistas relativamente selectivos a nivel
dos familias crecientes de agentes. La familia del tipo de la de los receptores D2 de dopamina, y muchas tienen actividad
loxapina incluye agentes neurolépticos típicos con actividad neuroléptica y antipsicótica. Entre los ejemplos experimentales
antidopaminérgica relevante (p. ej., clotiapina, metiapina, loxa- están emonaprida, epideprida, eticloprida, racloprida, remoxi-
pina, zotapina y otros compuestos). Tienen una mitad que elimi- prida y sultoprida; la sulpirida tiene usos clínicos en otros paí-
na electrones en la posición 2, relativamente cerca de los áto- ses, principalmente como sedante.
mos de nitrógeno de la cadena lateral. La familia del tipo de la
clozapina carece de sustitutivo anular {p. ej., ICI-204,636) o
cuenta con uno electronegativo en la posición 8, apartado de los Propiedades farmacológicas
átomos de nitrógeno de la cadena lateral (p. ej., clozapina,
fiuperlapina, olanzapina y otros compuestos). Los agentes del Los antipsicóticos comparten muchos efectos farmacoló-
tipo de la clozapina suelen tener menor potencia, cuentan con gicos y aplicaciones terapéuticas. Clorpromazina y halo-
afinidad relativamente baja a nivel de la mayor parte de los re- peridol se toman a menudo como prototipos del grupo.
ceptores de dopamina, e interactúan con otras clases de recepto- Muchos de los antipsicóticos, en especial la clorpromazi-
res (muscarínicos, 5-HT2, a-adrenérgicos, H] de la histamina y
na y otros agentes de baja potencia, tienen un importante
otros). Algunos son antipsicóticos muy eficaces, incluso en pa-
cientes crónicos que reaccionan mal a los neurolépticos ordina- efecto sedante. Este es particularmente notable muy al prin-
rios. Baldessarini y Frankenburg (1991) han revisado su farma- cipio del tratamiento, aunque es típica la tolerancia a este
cología básica y clínica. La clozapina ha estimulado la búsqueda efecto; quizá no se perciba la sedación cuando se tratan
de otros agentes "atípicos", más seguros, con actividad antipsi- pacientes psicóticos muy agitados. Los antipsicóticos tie-
cótica y riesgo bajo de efectos neurológicos extrapiramidales nen también efectos ansiolíticos. Sin embargo, los agentes
adversos. de esta clase no se utilizan en general con esta finalidad,
Los neurolépticos del grupo de la butirofenona (fenilbutil- sobre todo por sus efectos autonómicos y neurológicos
piperidina) incluyen al haloperidol (Janssen, 1965). Otras fenil- adversos, que paradójicamente pueden incluir ansiedad
butilpiperidinas experimentales con sustitución heterocíclica son intensa e inquietud (acatisia). El riesgo de que aparezcan
las espiperonas. Algunos de estos neurolépticos muy potentes efectos extrapiramidales adversos, entre ellos discinesia
se emplean de manera experimental como radiomarcadores y
tardía, después de la administración prolongada de anti-
para marcar a los receptores D2 de la dopamina para los estu-
dios gammagráficos clínicos del cerebro (Sedvall, 1992). Un psicóticos hace menos conveniente a estos agentes que a
compuesto análogo, el droperidol, es un neuroléptico altamente otros para el tratamiento de la ansiedad.
sedante de acción muy breve, que se utiliza casi exclusivamente El término neuroléptico se acuñó para referirse a los
en anestesia o en las urgencias psiquiátricas. Análogos adicio- efectos de la clorpromazina y la reserpina en pacientes
nales en la serie de la difenilbutilpiperidina son fluspirileno, psiquiátricos, con la intención de hacer contraste entre los
penfluridol y pimozida (Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de efectos de estos agentes y los de los depresores clásicos
neurolépticos de acción prolongada. En Estados Unidos, la del SNC. El síndrome neuroléptico consiste en supresión
pimozida está indicada principalmente para el tratamiento del de los movimientos espontáneos y de las conductas com-
síndrome de Tourette, constituido por tics graves y vocalizacio- plejas, a la vez que se conservan intactos los reflejos
nes involuntarias. raquídeos y las conductas nociceptivas de evitación no
Hay otros compuestos heterocíclicos con efectos neurolépticos condicionadas. En el ser humano, los neurolépticos redu-
o antipsicóticos, pero muy pocos de ellos están disponibles o se
cen la iniciativa y el interés por el ambiente, lo mismo que
han caracterizado con suficiente exactitud para permitir conclu-
siones en cuanto a las relaciones entre estructura y actividad las manifestaciones de las emociones o el afecto. Al prin-
(Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de varios compuestos del cipio puede haber cierta lentitud en la reacción a los estí-
indol (los más importantes, molindona y oxipertiná). Otro com- mulos externos, y somnolencia. Sin embargo, los sujetos
puesto experimental, el butaclamol, es pentacíclico, con un nú- despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas
cleo de dibenzepina. Sus formas enantioméricas activa (dextro- directas, y conservan intactas las funciones intelectuales;
rotatoria) e inactiva han resultado útiles para caracterizar la en dosis ordinarias no se producen ataxia, incoordinación
estereoquímica de sitios de acción de los neurolépticos a nivel ni disartria. De manera característica, los pacientes psicó-
de los receptores de dopamina. Un nuevo neuroléptico hetero- ticos se vuelven pronto menos agitados, y los sujetos ais-
cíclico, la risperidona, es un benzisoxazol con actividad antisero- lados o autistas en ocasiones son más reactivos y comuni-
toninérgica (5-HT2) lo mismo que antidopaminérgica (D2) rele- cativos; disminuye la conducta agresiva e impulsiva. De
vante. La risperidona se puede considerar un antipsicótico
manera gradual (por lo general en plazo de unos cuantos
"cuantitativamente atípico", puesto que sus efectos neuroló-
gicos extrapiramidales adversos se limitan si se administra en días) tienden a desaparecer síntomas psicóticos, como alu-
dosis bajas (menos de 6 mg/día). Un grupo creciente de neurolép- cinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o inco-
ticos heterocíclicos es el constituido por las benzamidas enan- herente. Los primeros informes clínicos sobre los efectos
tioméricas sustituidas. Estos incluyen los agentes gastroente- de la clorpromazina señalaron también efectos neurológi-
eos, entre ellos bradicinesia, rigidez leve, cierto temblor e Sin embargo, uno de los efectos secundarios más pertur-
inquietud subjetiva (acatisia) que son similares a los sig- badores de estos agentes en el ser humano es la acatisia,
nos de la enfermedad de Parkinson. que se manifiesta por un incremento de la actividad in-
Aunque en su acepción original el término neuroléptico quieta, que no se puede imitar con facilidad en la conducta
parece haberse referido en su totalidad al síndrome recién animal. La inmovilidad cataléptica de los animales trata-
descrito, y se usaba libremente como sinónimo de antipsi- dos con neurolépticos es similar a la catatonía que se ob-
cotico, hoy se tiende a utilizar para poner de relieve los serva en algunos pacientes psicóticos, y en diversos tras-
aspectos más neurológicos del síndrome (es decir, los efec- tornos metabólicos y neurológicos que afectan al SNC. En
tos parkinsonianos y extrapiramidales de otros tipos). Sal- el hombre, los antipsicóticos alivian en ocasiones los sig-
vo en el caso de la clozapina, todos los antipsicóticos dispo- nos catatónicos junto con otros aspectos de las enferme-
nibles en Estados Unidos tienen efectos en los movimientos dades psicóticas. Sin embargo, en humanos se pueden in-
y la postura y, por tanto, se pueden llamar neurolépticos. ducir rigidez y bradicinesia, que imitan a la catatonía, sobre
Sin embargo, se emplea a menudo y puede ser preferible todo con grandes dosis de los neurolépticos más potentes,
el término más general y esperanzador antipsicotico. La y corregirse mediante eliminación del fármaco que está
aparición de fármacos atípicos, como la clozapina, que son produciendo el problema o adición de un agente antiparkin-
antipsicóticos y tienen poca acción extrapiramidal ha re- soniano (Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978).
forzado esta tendencia. A continuación se analizan las teorías relacionadas con
los mecanismos subyacentes a estas reacciones extrapira-
Efectos psicofisiológicos generales y conductuales. En midales, y se ofrecen descripciones de sus presentaciones
animales y seres humanos, los efectos más relevantes ob- clínicas y su tratamiento.
servables de los agentes neurolépticos típicos son extraor-
dinariamente semejantes. En dosis bajas se reduce la con- Efectos en el sueño. Los fármacos antipsicóticos tienen efec-
ducta operante, pero se conservan sin cambios los reflejos tos no sostenidos en los patrones del sueño, pero tienden a nor-
raquídeos. Disminuye la conducta exploratoria, y son de malizar los trastornos de éste que son característicos de muchas
menor número, rapidez y magnitud las reacciones a diver- psicosis. La capacidad para prolongar y fomentar el efecto de
los fármacos opioides e hipnóticos parece ser paralela a la ac-
sos estímulos, aunque se conserva la capacidad para dis-
ción sedante, más que neuroléptica, de un agente en particular.
tinguir entre ellos. Se inhiben selectivamente las conduc- Por tanto, los fármacos neurolépticos más potentes que no pro-
tas condicionadas de evitación, en tanto que no sucede así ducen somnolencia tampoco incrementan la hipnosis causada
con las reacciones no condicionadas de escape o evitación. por otros fármacos.
La autoestimulación altamente reforzadora del cerebro del
animal (estudiada de manera típica con electrodos coloca- Efectos en las reacciones condicionadas. Clorpromazina y
dos en el haz medial del prosencéfalo, rico en monoaminas) otros neurolépticos trastornan la capacidad de los animales para
queda bloqueada, aunque no se pierde la capacidad para presentar una reacción de evitación condicionada ante un indi-
pulsar la palanca inductora de la estimulación. Se bloquea cio sensorial aprendido que anuncie la iniciación de un choque
la activación conductual, estimulada por medios ambien- de castigo que se pueda evitar moviéndose hacia un sitio seguro
tales o farmacológicos. Se inhibe la alimentación. La ma- en una cámara experimental. Bajo el efecto de dosis pequeñas
de estos fármacos, los animales soslayan la señal dp advertencia
yor parte de los neurolépticos bloquean la emesis, la hi-
pero siguen intentando escapar una vez que se les aplica el cho-
peractividad y la agresividad inducidas por la apomorfina que. Los depresores generales del SNC afectan tanto la evitación
y otros agonistas dopaminérgicos. En dosis altas, la mayor (reacción condicionada) como el escape (reacción no condicio-
parte de los neurolépticos inducen una inmovilidad cata- nada) en el mismo grado aproximadamente, pero esto se obser-
léptica característica que permite al animal colocarse en va sólo con dosis de neurolépticos que producen ataxia o hipnosis.
posturas anormales persistentes. Se incrementa el tono Los fármacos neurolépticos suprimen también la conducta de
muscular, y es típica la ptosis. El animal se muestra indife- evitación pasiva, que requiere inmovilidad, a diferencia de lo
rente a la mayor parte de estímulos, aunque sigue apartán- que cabría esperar en el caso de los fármacos que suprimen la
dose de los que son nocivos o dolorosos. Se preserva la locomoción.
capacidad de realizar muchas tareas aprendidas, si se apli- Como las correlaciones entre la eficacia antipsicótica y las
can estimulación y motivación suficientes. Incluso en do- pruebas de evitación condicionada son buenas en muchos tipos
sis muy altas, la mayor parte de los neurolépticos no indu- de agentes neurolépticos, se han convertido en una base impor-
tante para los procedimientos de investigación en los laborato-
cen coma, y la dosis letal es extraordinariamente alta.
rios farmacéuticos de psicofarmacología. A pesar de su utilidad
Fielding y Lal (1978) han resumido bien muchos de estos empírica y de sus características cuantitativas, los efectos en la
efectos. evitación condicionada no han brindado introspección impor-
tante en las bases de los efectos antipsicóticos en el ser humano.
Efectos en la actividad motora. Casi todos los agentes Por ejemplo, los efectos de los neurolépticos en la evitación con-
neurolépticos utilizados en psiquiatría disminuyen la acti- dicionada están sujetos a la tolerancia, y los bloquean los anti-
vidad motora espontánea en animales y en seres humanos. colinérgicos, en tanto que no sucede así con sus acciones anti-
psicóticas clínicas. Más aún, la correlación extraordinariamente nes francas que acompañan a la administración de fármacos an-
estrecha entre las potencias de los fármacos en las pruebas de tipsicóticos en los pacientes que tienen antecedentes de epilep-
evitación condicionada y su capacidad para bloquear los efectos sia o un trastorno que predispone a convulsiones. Sin embargo,
conductuales de las sustancias dopaminérgicas, como anfetamina la clozapina tiene un riesgo claro de inducir, en relación con la
o apomorfina, sugiere que estas pruebas de evitación pueden ser dosis, convulsiones en pacientes no epilépticos (Baldessarini y
selectivas para los fármacos con efectos extrapiramidales y neu- Frankenburg, 1991). Los agentes neurolépticos, en especial
rológicos de otros tipos. Se inclina en favor de esta interpreta- clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja potencia, deben
ción la capacidad limitada de los antipsicóticos atípicos, y quizá emplearse con precaución extrema, si es que se prescriben, en
más selectivos, como clozapina y sulpirida, para antagonizar a pacientes epilépticos no tratados y en los que experimentan abs-
los agonistas de la dopamina o para bloquear las reacciones de tinencia de depresores del sistema nervioso central como alco-
evitación condicionada en las pruebas de la conducta animal. hol, barbitúricos o benzodiazepinas. La mayor parte de los agen-
(Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978.) tes antipsicóticos, en especial las piperazinas, se pueden utilizar
con seguridad en epilépticos si se logran gradualmente dosis
Efectos en la conducta compleja. Los fármacos antipsicóti- moderadas y si se conserva el tratamiento farmacológico anti-
cos trastornan la vigilancia en los sujetos humanos que efectúan convulsivo concomitante (cap. 19).
diversas tareas, como las pruebas de persecución rotatoria con-
tinua y de marcación de la velocidad. Los fármacos producen Ganglios básales. Dada la relevancia de los efectos
relativamente poco trastorno de la sustitución de dígitos por sím- extrapiramidales de la mayor parte de los fármacos anti-
bolos, que es una prueba del funcionamiento intelectual. En con- psicóticos empleados en clínica, han atraído un enorme
traste, los barbitúricos producen mayor trastorno en la prueba de
interés las acciones de estos medicamentos sobre los gan-
sustitución de dígitos por símbolos que en la ejecución continua
glios básales, en particular núcleo caudado, putamen, glo-
y en otras pruebas de vigilancia.
bo pálido y núcleos relacionados, que desempeñan una
Efectos en áreas específicas del sistema nervioso. Los función crucial en el control de la postura y en los aspec-
efectos de los fármacos antipsicóticos son manifiestos a tos extrapiramidales de los movimientos. Los conocimien-
todos los niveles en el sistema nervioso. Aunque no han tos actuales de la función de una deficiencia de dopamina
podido dilucidarse aún las acciones subyacentes a los efec- en esta región en la génesis de la enfermedad de Parkin-
tos antipsicóticos y a muchos de los efectos neurológicos son, la demostración de que los agentes neurolépticos ac-
de los fármacos neurolépticos, se han vuelto más relevan- túan como antagonistas de los receptores de la dopamina,
tes, y reciben apoyo de múltiples datos, las teorías basadas y la notable similitud entre las manifestaciones clínicas de
en su capacidad para antagonizar las acciones de la dopa- la enfermedad de Parkinson y los efectos neurológicos de
mina como neurotransmisor en los ganglios básales y en los fármacos neurolépticos, han llamado la atención hacia
las porciones límbicas del prosencéfalo. una posible deficiencia de actividad dopaminérgica en al-
Corteza cerebral. Como las psicosis son trastornos de gunos de los efectos extrapiramidales inducíaos por los
las funciones superiores y los procesos del pensamiento, neurolépticos (Baldessarini, 1996a).
resultan de gran interés los efectos corticales de los fárma-
cos antipsicóticos. Se ha puesto mucha atención en los efec- La hipótesis de que la interferencia con la función transmiso-
tos de los neurolépticos sobre las proyecciones dopami- ra de la dopamina en el prosencéfalo del mamífero podría con-
tribuir a los efectos neurológicos, y posiblemente también anti-
nérgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda psicóticos, de los fármacos neurolépticos surgió de la observación
(límbica) de la corteza cerebral, y en la falta relativa de de que estos agentes incrementaban de manera sostenida las
cambios adaptativos en estas áreas en el metabolismo concentraciones de los metabolitos de la dopamina, pero tenían
de la dopamina, que sugerirían tolerancia a las acciones efectos variables en el metabolismo de otros neurotransmisores.
de los neurolépticos. Sin embargo, se tiene poca informa- Respaldaron también la importancia de la dopamina los estu-
ción en cuanto a efectos específicos en la corteza que arroje dios histoquímicos, que indicaron una distribución preferencial
luz sobre los mecanismos de acción de los fármacos antide las fibras que contenían dopamina entre el mesencéfalo (por-
psicóticos. ción media del cerebro) y los ganglios básales (sobre todo el haz
nigroneostriado) y dentro del hipotálamo (cap. 12). Se proyec-
Umbral convulsivo. Muchos fármacos neurolépticos pue- tan otras neuronas que contienen dopamina desde los núcleos
den disminuir el umbral convulsivo e inducir patrones de des- tegmentarios del mesencéfalo hacia regiones del prosencéfalo
carga en el EEG que conllevan trastornos epilépticos convulsivos. relacionadas con el sistema límbico, lo mismo que hacia las áreas
Las fenotiazinas alifáticas de baja potencia (como la clorproma- de la corteza cerebral temporales y prefrontales estrechamente
zina) parecen particularmente capaces de hacerlo, en tanto que relacionadas con el sistema límbico. Surgió un concepto un tan-
los compuestos más potentes, como las fenotiazinas del grupo to simplista, pero arráyente: muchos efectos neurológicos extra-
de la piperazina y los tioxantenos (en particular flufenazina y piramidales de los fármacos antipsicóticos podrían ser media-
tiotixeno) parecen tender menos a producir este efecto (Itil, 1978). dos por efectos antidopaminérgicos en los ganglios básales. Sus
Las butirofenonas tienen efectos variables e impredecibles que efectos antipsicóticos podrían ser mediados por antagonismo de
producen actividad convulsiva; la molindona puede tener la la neurotransmisión dopaminérgica en los sistemas límbico,
menor actividad de este tipo. Son más probables las convulsio- mesocortical e hipotalámico.
El antagonismo de la neurotransmisión sináptica mediada por benzazepinas experimentales con estas propiedades, pero al pa-
la dopamina es una acción importante de los fármacos neuro- recer con efectos antipsicóticos débiles (Daly y Waddington,
lépticos (Carlsson, 1990; Seeman, 1980). Por tanto, los fárma- 1992).
cos con acciones neurolépticas, pero no sus congéneres inacti- Los llamados antipsicóticos atípicos (con bajo riesgo de efec-
vos, incrementan al principio la tasa de producción de metabolitos tos extrapiramidales adversos), como clozapina y otras di-
de la dopamina, la tasa de conversión del aminoácido precursor benzazepinas, tienen baja afinidad por los receptores D2 y poca
tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA) y sus metabolitos, y la proclividad a producir efectos extrapiramidales adversos. Sin em-
tasa de disparo de las células que contienen dopamina en el bargo, son antagonistas a r adrenérgicos activos, como lo son
mesencéfalo. Estos efectos suelen haberse interpretado como otros muchos antipsicóticos (Cohén y Lipinski, 1986). Esta ac-
representativos de reacciones adaptativas de los sistemas neuro- ción puede contribuir a los efectos sedantes hipotensivos adver-
nales que tienden a reducir el impacto de interrumpir la transmi- sos, o podrían tener efectos psicotrópicos de utilidad subyacen-
sión sináptica a nivel de las terminaciones dopaminérgicas del tes, aunque se carece de valoración sistemática del potencial
prosencéfalo. Las pruebas en favor de esta interpretación inclu- psicotrópico de los agentes anti-a-adrenérgicos de acción cen-
yen la observación de que las dosis pequeñas de fármacos tral. Muchos antipsicóticos tienen también cierta afinidad por
neurolépticos bloquean los efectos de la conducta o neuroendo- los receptores 5-HT2 de la serotonina, lo cual es particularmente
crinos de los agonistas dopaminérgicos administrados por vía notable en el caso de la clozapina, la risperidona y otros antago-
general o inyectados en el interior del encéfalo. Un ejemplo es nistas D2/5-HT2 en investigación (Chouinard y col., 1993;
la conducta estereotipada de roer que la apomorfina induce en la Gerlach, 1991; Leysen y col., 1994; Meltzer, 1992; véase tam-
rata. Muchos fármacos neurolépticos (salvo butirofenonas y sus bién el capítulo 11). Esta combinación de afinidades moderadas
congéneres y benzamidas) bloquean también los efectos de los por varios tipos de receptores del SNC (con inclusión también
agonistas en la adenililciclasa sensible a la dopamina relaciona- de los receptores muscarínicos de acetilcolina y H-¡ de la hista-
da con los receptores DI de esta última en el tejido del prosen- mina) puede contribuir al perfil farmacológico virtualmente úni-
céfalo (fig. 18-1). Los fármacos antipsicóticos atípicos, como la co del antipsicótico atípico clozapina (Baldessarini y Franken-
clozapina, se caracterizan por su baja afinidad o sus acciones burg, 1991). La clozapina tiene también cierta selectividad por
débiles en estas pruebas. En tanto el efecto inicial délos neuro- los receptores D4 de la dopamina; aunque raros en los ganglios
lépticos consiste en bloquear los receptores D2 y estimular el básales, no ha podido definirse de manera completa el estado
incremento de la activación y la actividad metabólica de las neu- anatómico y fisiológico de los receptores D3 y D4 en el cerebro
ronas que contienen dopamina, estas reacciones acaban por que- humano, y aún falta demostrar su potencial como blancos para
dar sustituidas por disminución de actividad ("inactivación de los nuevos antipsicóticos (Civelli y col., 1993; Gingrich y Carón,
la despolarización"), sobre todo en los ganglios básales extra- 1993; Sokoloff y col., 1990; Van Tol y col., 1991).
piramidales (Bunney y col., 1987). El momento en que ocurren
estos cambios adaptativos se correlaciona bien con la evolución La mayor parte de los fármacos antipsicóticos interfieren con
gradual de la bradicinesia parkinsoniana con el paso de los las acciones de la dopamina como neurotransmisor, en particu-
días durante la aplicación clínica de los neurolépticos (Tarsy y lar a nivel de los receptores D2 y otros de su tipo. Esto podría
Baldessarini, 1986). explicar los diversos efectos extrapiramidales de los fármacos
neurolépticos.
Se han utilizado pruebas de fijación de radioligandos para los
subtipos de receptores de dopamina, a fin de definir con mayor
precisión el mecanismo de acción de los agentes neurolépticos Sistema límbico. Las proyecciones dopaminérgicas pro-
(Civelli y col., 1993; Seeman, 1980). Las estimaciones de la venientes del mesencéfalo terminan sobre los núcleos
potencia clínica de la mayor parte de los fármacos antipsicóti- septales, el tubérculo olfatorio, la amígdala y otras estruc-
cos se correlacionan bien con su potencia relativa in vitro para
turas dentro de los lóbulos temporal y prefrontal del cere-
inhibir la fijación de estos ligandos a los receptores D2 de la
dopamina (cap. 12). Esta relación queda un tanto enmascarada bro. Como consecuencia de la hipótesis de la dopamina
por la tendencia de los neurolépticos a acumularse en el tejido que se acaba de revisar, se ha puesto mucha atención en
cerebral en grados diferentes (Tsuneízumi y col., 1992). De to- los sistemas mesolímbico y mesocortical como posibles
das maneras, casi todos los antipsicóticos de eficacia clínica (con sitios de mediación de algunos de los efectos antipsicóti-
la notable excepción de la clozapina) tienen, de manera caracte- cos de estos agentes. Durante muchos años las especula-
rística, gran afinidad por los receptores D2. Aunque algunos ciones sobre la fisiopatología de las psicosis idiopáticas,
neurolépticos (en especial tioxantenos y fenotiazinas) se fijan como la esquizofrenia, se han ocupado de la región límbica.
con gran afinidad a los receptores DI, bloquean a los receptores Esta especulación ha producido aliento directo de los "ex-
D2 y a otros de este tipo, incluso los subtipos de receptores D3 y
perimentos naturales" repetidos que han relacionado a los
D4 (Sokoloff y col, 1990; Van Tol y col., 1991). Las butiro-
fenonas y sus congéneres (p. ej., haloperidol, pimozida, fenómenos mentales psicóticos con lesiones del lóbulo tem-
N-metilespiperona), lo mismo que los neurolépticos experi- poral y otras porciones del sistema límbico (Shapiro, 1993).
mentales del grupo de la benzamida (p. ej., racloprida, remo- El descubrimiento de que los receptores D3 se expresan
xiprida) tienen una selectividad relativamente alta como anta- de manera preferente en las áreas límbicas del SNC ha
gonistas a niveles de los receptores de dopamina D2 y D3, con dado por resultado esfuerzos incrementados para identifi-
afinidad variable por los receptores D4. No están claras aún car a los antagonistas selectivos D3 que podrían tener una
las consecuencias fisiológicas y clínicas del bloqueo de los re- tendencia reducida a la producción de efectos extrapira-
ceptores DI o D5, de manera selectiva, aunque se conocen midales adversos.
Capitulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 435
NEURONA DE DOPAMINA NEURONA RECEPTORA

PRESINAPTICA POSINAPTICA
Fig. 18-1. Sitios de acción de los neurolépücos y el litio.

En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de
dopamina (DA) que se proyectan desde el mesencéfalo hasta el prosencéfalo, la tiroxina se oxida hasta
dihidroxifenilalanina (DOPA) por acción de la hidroxilasa de la tirosina (TH), etapa limitante del ritmo
en la biosíntesis de catecolamina, y a continuación se descarboxila hasta DA por acción de la descarbo-
xilasa de los L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas. Después de la descarga
exocitica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la DA interactúa con los recep-
tores posinápticos (R) de los tipos DI y D2 (y semejantes desde el punto de vista estructural, pero menos
preponderantes que los receptores del tipo DI y del tipo D2), al igual que con autorreceptores D2
presinápticos. Hay inactivación de la comunicación transináptica primordialmente por transporte activo
("recaptación") de la DA hacia las terminaciones presinápticas (inhibidas por muchos estimulantes),
con desaminación secundaria hasta monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial. Los receptores DI
posinápticos, por medio de proteínas G del tipo Gs, activan a la adenilil ciclasa (AC) y a la conversión
de ATP en AMP cíclico (cAMP), en tanto que los receptores D2 inhiben a la AC por medio de proteínas
G¡. Los receptores D2 activan también a los canales del K+ operados por receptores y estimulan a la
fosfolipasa C (PLC), quizá por vía de subunidades fty liberadas a partir de la proteína G¡ activada (cap.
2), para convertir al bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol
(DAG), con modulación secundaria del Ca2* y las proteincinasas. El litio inhibe a la fosfatasa que libera
inositol (I) a partir del fosfato de inositol (IP), y puede tener otras acciones. Los autorreceptores D2
suprimen la síntesis de DA al disminuir la fosforilación de la TH limitante del ritmo, lo mismo que al
limitar la descarga de DA (posiblemente por modulación de las corrientes de Ca2+ o K+). En contraste,
los receptores de adenosina A2 (A2R) presinápticos activan a la AC y, por medio de reproducción del
AMP cíclico, la actividad de la TH. Casi todos los agentes neurolépticos bloquean a los receptores y a
los autorreceptores D2; algunos (en particular tioxantenos, fenotiazinas y clozapinas) bloquean también
los receptores DI. Al principio del tratamiento neuroléptico, las neuronas DA se activan y descargan
más DA pero, después del tratamiento repetido, entran en un estado de inactivación por despolarización
fisiológica, con producción y descarga de DA disminuidas, además del bloqueo sostenido del receptor.
436 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nerx'ioso central
Muchos de los datos conductuales, neurofísiológicos, bioquí- miento. Sin embargo, el efecto resulta rápidamente reversible
micos y farmacológicos con respecto a las propiedades del sis- cuando se interrumpe la administración de los fármacos (Bítton
tema dopaminérgico de los ganglios básales se han extendido y Schnieder, 1992). Se supone que este efecto de los antipsicóti-
hacia el tejido mesolímbico y mesocortical. Ciertos efectos im- cos es la causa de la ingurgitación mamaria y la galactorrea que
portantes de los fármacos antipsicóticos son semejantes en las en ocasiones se presentan con su administración, a veces inclu-
regiones extrapiramidal y límbica, incluso los de las pruebas de so en varones que reciben grandes dosis de estos agentes. Como
fijación de ligandos de los receptores dopaminérgicos (Créese y los antipsicóticos se administran de manera crónica y, por tanto,
col., 1978). Sin embargo, las acciones extrapiramidales y anti- producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupacio-
psicóticas de los fármacos neurolépticos difieren en diversos nes sobre su posible contribución al riesgo de carcinoma mama-
aspectos. Por ejemplo, aunque varios de los efectos extrapira- rio; sin embargo, no hay pruebas convincentes de esta relación
midales agudos de los fármacos neurolépticos tienden a dismi- (Overall, 1978). Aun así, deben evitarse los neurolépticos y otros
nuir o a desaparecer con el tiempo, o cuando se administran de tipos de fármacos que estimulan la secreción de prolactina en
manera concurrente fármacos anticolinérgicos, esto no es carac- pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha
terístico de los efectos antipsicóticos. Sin embargo, debe recor- hecho metástasis. Algunos neurolépticos reducen la secreción
darse que los diferentes sistemas dopaminérgicos no son idénti- de gonadotropinas, estrógenos y progestágenos, con lo que tal
cos, ya sea desde el punto de vista funcional o en la regulación vez contribuyan a la amenorrea.
fisiológica de sus reacciones a los fármacos (Bunney y col., 1987; Los efectos de los neurolépticos en otras funciones neuroen-
Moore, 1987; Sulser y Robinson, 1978; Wolf y Roth, 1987). Por docrinas hipotalámicas no son tan claros, aunque se sabe que
ejemplo, en tanto los anticolinérgicos bloquean el incremento los neurolépticos inhiben la descarga de hormona del crecimiento,
de recambio de la dopamina a nivel de los ganglios básales in- y que la clorpromazina puede reducir la secreción de hormona
ducido por los neurolépticos, no parecen hacerlo en las áreas liberadora de corticotropina (CRH) que se presenta por reacción
límbicas que contienen terminaciones dopaminérgicas. Más aún, al estrés. Asimismo, los neurolépticos interfieren con la secre-
la tolerancia al efecto de los antipsicóticos para incrementar el ción de hormona hipofisaria del crecimiento. De todas maneras,
recambio de la dopamina no es tan notable en las áreas límbicas no son buenos agentes terapéuticos para la acromegalia, y no se
como en las extrapiramidales. Véase, en Carlsson (1990), una cuenta con pruebas de que retarden el crecimiento o el desarro-
descripción más completa al respecto. llo en los niños. Es más, la clorpromazina puede disminuir la
secreción de hormonas neurohipofisarias. Hay aumento de peso
Hipotálamo y sistemas endocrinos. Además de los efec- y de apetito con la mayor parte de los neurolépticos, sobre todo
tos neurológicos y antipsicóticos que parecen mediados los de baja potencia. La clorpromazina puede trastornar también
en parte por las acciones antidopamínérgicas de los fár- la tolerancia a la glucosa y la liberación insulina hasta un grado
macos neurolépticos, hay cambios endocrinos como re- clínicamente apreciable en algunos pacientes "prediabéticos"
(Erle y col., 1977). No se sabe que esto ocurra con otros neuro-
sultado de los efectos de estos agentes sobre el hipotálamo
lépticos.
o la hipófisis, que pueden abarcar también a la dopamina.
Además de los efectos neuroendocrinos, es probable que otros
Destaca entre ellos la capacidad de la mayor parte de los efectos autonómicos de los fármacos antipsicóticos sean media-
fármacos neurolépticos para incrementar la secreción de dos por el hipotálamo. Un ejemplo importante es el efecto
prolactina en el ser humano. poiquilotérmico de la clorpromazina y otros neurolépticos, que
trastorna la capacidad del cuerpo para regular la temperatura, de
El efecto de los neurolépticos en la secreción de prolactina se modo que pueden sobrevenir hipotermia e hipertermia, según la
debe, probablemente, a bloqueo de las acciones hipofisarias del temperatura ambiente.
sistema dopaminérgico tuberoinfundibular que se proyecta des- Tallo encefálico. Las dosis clínicas de neurolépticos suelen te-
de el núcleo arqueado del hipotálamo hacia la eminencia media. ner poco efecto en la respiración. Sin embargo, los reflejos va-
La existencia de receptores D2-dopaminérgicos en la propia hi- somotores mediados por el hipotálamo o por el tallo encefálico
pófisis anterior, lo mismo que las pruebas morfológicas de una se deprimen con las concentraciones relativamente bajas de c\ot-
relación íntima entre las terminaciones neurosecretoras que con- promazina. Este efecto podría ocurrir en muchos puntos de la
tienen dopamina en la eminencia media y los vasos sanguíneos vía refleja, y el resultado neto es una disminución de la presión
pequeños del sistema porta hipofisario, se inclina en favor de la arterial mediada por el sistema nervioso central. Incluso en los
hipótesis de que la dopamina es la hormona inhibidora de la casos de sobredosificación aguda por intento de suicidio, las fe-
descarga de prolactina que se sabe ocurre en el hipotálamo (Ben- notiazinas no suelen producir coma ni una supresión de las fun-
Jonathan, 1985; cap. 55). ciones vitales que ponga en peligro la vida; esto contribuye en
Las correlaciones entre la potencia de neurolépticos para es- grado importante a su seguridad.
timular la secreción de prolactina y para producir efectos en la Zona quimiorreceptora desencadenante (CTZ). La mayor par-
conducta son excelentes para varios tipos de esos fármacos; la te de los neurolépticos tienen efecto protector contra los efectos
clozapina es una excepción, con efectos mínimos sobre la pro- inductores de náusea y emesis de la apomorfina y de ciertos
lactina (Rubin, 1987; Sachar, 1978). Sin embargo, los efectos de alcaloides del cornezuelo del centeno, todos los cuales pueden
los neurolépticos en la producción de dopamina tienden a ocu- interactuar con los receptores dopaminérgicos centrales en la CTZ
rrir con dosis más bajas, que los efectos antipsicóticos; esto puede del bulbo raquídeo. El efecto antiemético de la mayor parte de
reflejar su acción fuera de la barrera hematoencefálica a nivel de los neurolépticos se produce con dosis bajas. Los fármacos u
la adenohipófisis. Hay poca tolerancia al efecto de los fármacos otros estímulos que producen emesis por una acción en el gan-
antipsicóticos en la prolactina, incluso después de años de trata- glio nodoso, o de manera local en el tubo digestivo, no son
Capítulo ¡8 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 437
antagonizados por los antipsicóticos, pero en ocasiones son efi- rre con mayor frecuencia con la clorpromazina que con la tiori-
caces las piperazinas y las butirofenonas contra la náusea causa- dazina, y es menor con los derivados de la piperazina, el halope-
da por la estimulación vestibular. ridol, la doxapina, la molindona o la risperidona.
Sistema nervioso autónomo. Como diversos antipsicóticos La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pue-
tienen interacciones antagonistas a nivel de los receptores peri- den tener una acción inotrópica negativa y un efecto antiarrítmico
féricos a-adrenérgicos, de serotonina (5-HT2) y de histamina (H]), del tipo de la quinidina sobre el corazón. Los cambios ECG in-
sus efectos en el sistema nervioso autónomo son complejos e cluyen prolongación de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento
impredecibles. Los efectos antihistamínicos y antitriptaminérgi- de las ondas T y depresión del segmento ST. En particular, la
cos de estos agentes complican aún más el cuadro. tioridazina produce una incidencia alta de cambios en las ondas
La clorpromazina tiene actividad antagonista cr-adrenérgica im- Q-T y T, e incluso en muy contados casos produce arritmias ven-
portante, y puede bloquear los efectos presores de la nora- triculares y muerte repentina. Estos efectos son poco frecuentes
drenalina. Los potentes neurolépticos tricíclicos del grupo de cuando se administran antipsicóticos potentes.
la piperazina, lo mismo que el haloperidol y la risperidona, ejer-
cen efectos antipsicóticos incluso cuando se utilizan en dosis Hígado. Además de las reacciones de hipersensíbilidad que
bajas y manifiestan poca actividad antiadrenérgica en los pa- en ocasiones se observan después de la administración de los
cientes. fármacos antipsicóticos, como una forma obstructiva de icteri-
Los efectos muscarínicos colinérgicos de los antipsicóticos cia {véase más adelante), estos agentes carecen de efectos hepá-
son relativamente débiles, pero la visión borrosa experimentada ticos característicos. Se pueden emplear en pacientes con hepa-
en muchos casos cuando se ingiere clorpromazina se puede de- topatía, pero es aconsejable tener precaución. Como se puede
ber a la acción anticolinérgica de este agente en el músculo ci- retrasar o modificar su metabolismo, es posible que trastornen
liar. La clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser un hígado que se encuentra enfermo de antemano.
humano, que puede deberse a bloqueo a-adrenérgico. Otras fe-
notiazinas pueden causar midriasis; ésta es probable en especial Efectos farmacológicos diversos. Las interacciones de los fár-
con la tioridazina, el antagonista muscarinico más potente del macos antipsicóticos con neurohumores centrales distintos de la
grupo. La clorpromazina tiene una potencia antimuscarínica in- dopamina pueden contribuir a sus efectos antipsicóticos o a otras
termedia, pero puede producir también estreñimiento y reducir acciones (Baldessarini, 1996b). Por ejemplo, muchos neurolép-
de la secreción y la motilidad gástricas. La disminución de la ticos incrementan el recambio de acetilcolina, sobre todo en los
sudación y la salivación es una manifestación adicional de los ganglios básales, quizá de manera secundaria al bloqueo de los
efectos anticolinérgicos de las fenotiazinas. Es rara la retención receptores de dopamina que se encuentran sobre las neuronas
urinaria aguda, pero puede ocurrir en pacientes con prostatismo. colinérgicas. Por añadidura, como se mencionó, hay una rela-
Los neurolépticos potentes, entre ellos haloperidol y risperidona, ción inversa entre la potencia antimuscarínica de los antipsicóti-
tienden a producir efectos anticolinérgicos con menor frecuen- cos en el cerebro y la probabilidad de efectos extrapiramidales
cia. Las fenotiazinas inhiben la eyaculación sin alterar la erección. (Snyder y Yamamura, 1977). Aunque la clorpromazina y unas
La tioridazina produce este efecto con cierta regularidad, lo que cuantas fenotiazinas de baja potencia tienen acciones antago-
limita en ocasiones su aceptación por los varones. La atribución nistas leves sobre los receptores de histamina, no todos los anti-
de este efecto al bloqueo adrenérgico es obvia peto no ha podido psicóticos comparten este efecto. Se sabe también que hay inte-
comprobarse, puesto que los efectos antiadrenérgicos de la racciones antagonistas a nivel de los receptores de 5-HT, incluso
tioridazida son menos agresivos que los de la clorpromazina. los llamados 5-HT2 del prosencéfalo. No está clara la importan-
cia de este efecto, pero se han elaborado varios antipsicóticos
Riñon. La clorpromazina puede tener efectos diuréticos con actividad antagonista relativamente potente y selectiva a nivel
débiles en animales y seres humanos, a causa de su acción de los receptores 5-HT2 de serotonina y D2 de dopamina (p. ej.,
depresora de la secreción de hormona antidiurética (ADH), o de amperozida, clozapina, risperidona).
su inhibición de la absorción de agua y electrólitos por acción
directa en el túbulo renal, o incluso por ambos factores. La dis-
minución leve de la presión arterial que se produce con la clor- Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
promazina no trae consigo un cambio importante en la filtración ción. Algunos fármacos antipsicóticos tienden a seguir
glomerular; de hecho, tiende a incrementarse el flujo sanguíneo patrones erráticos e impredecibles de absorción, en parti-
renal. cular después de la administración oral o incluso cuando
se utilizan preparados líquidos. La administración paren-
Aparato cardiovascular. Las acciones de la clorpromazina en teral (intramuscular) incrementa entre cuatro y 10 veces la
el aparato cardiovascular son complejas, porque este fármaco biodisponibilidad del fármaco activo. Estas sustancias son
tiene efectos directos en el corazón y los vasos sanguíneos, y muy lipófilas, se fijan en gran medida en las membranas o
también acciones indirectas por medio de reflejos del SNC y
en proteínas, y se acumulan en cerebro, pulmón y otros
autonómicos. La clorpromazina produce hipotensión ortostática
leve, y afecta más a la presión arterial sistólica que a la diastóli- tejidos que cuentan con riego sanguíneo rico; entran tam-
ca. Hay tolerancia al efecto hipotensor, de modo que después de bién en la circulación fetal y en la leche mamaria. Es vir-
varias semanas de administración las presiones tienden a volver tualmente imposible (y por lo general innecesario) retirar
a los niveles normales. Sin embargo, puede persistir cierto gra- estos agentes por medio de diálisis.
do de hipotensión ortostática por tiempo indefinido, sobre todo La farmacocinética de los fármacos antipsicóticos si-
en ancianos (Ray y col., 1987). La hipotensión ortostática ocu- gue un patrón multifásico. Las vías medias que suelen se-
ñalarse con respecto a las concentraciones plasmáticas to- La absorción de la clorpromazina en comprimidos es errática,
tales son, de manera característica, de 20 a 40 h, pero pue- aunque la biodisponibilidad parece incrementarse en cierto gra-
den ocurrir patrones complejos de eliminación en el caso do con el empleo de concentrados líquidos, como sucede con
de algunos agentes, en particular las butirofenonas y sus muchos de los agentes antipsicóticos. Se obtienen concentracio-
congéneres (Cohén y col., 1992). Los efectos biológicos nes plasmáticas máximas en plazo de dos a cuatro horas. La
administración intramuscular del fármaco evita gran parte del
de dosis únicas de la mayor parte de los neurolépticos sue-
metabolismo hepático de primer paso (y posiblemente también
len persistir durante 24 h por lo menos; esto alienta a la
en el intestino) y brinda concentraciones perceptibles en el plas-
práctica común de administrar toda la dosis diaria de una ma en plazo de 15 a 30 min; se puede incrementar la biodisponi-
sola vez, tan pronto como el paciente se adapta a los efec- bilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la dosis clínica suele
tos adversos iniciales del fármaco. La eliminación del plas- disminuirse en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de
ma puede ser más rápida que desde los sitios de contenido manera impredecible la absorción gastrointestinal de clorpro-
y fijación altas de lípidos, en particular en el SNC, pero mazina, y probablemente la disminuyen los antiácidos. Se dis-
son escasos e inconcluyentes los estudios farmacocinéticos cute que la administración concurrente de agentes antiparkin-
directos a este respecto (Sedvall, 1992). Se han identifica- sonianos anticolinérgicos disminuya la absorción intestinal de
do metabolitos de algunos agentes en la orina, hasta du- algunos neurolépticos (Simpson y col., 1980). La clorpromazi-
rante varios meses después de haber interrumpido la ad- na y otros agentes antipsicóticos se fijan en grado importante en
ministración del fármaco. Su lenta eliminación puede las membranas y las proteínas plasmáticas. De manera caracte-
rística, cerca de 85% del contenido de fármaco en el plasma se
contribuir a la tasa característicamente lenta de exacerba-
fija en albúmina. Las concentraciones de algunos neurolépticos
ción de la psicosis después de interrumpir el tratamiento (p. ej., haloperidol) en el cerebro pueden ser más de 10 veces las
farmacológico. Los preparados de reposición ("depósito") de la sangre (Tsuneizumi y col., 1992), y su volumen manifiesto
de esteres de los fármacos neurolépticos se absorben y eli- de distribución puede ser de hasta 20 min/kg. La desaparición
minan con mucho mayor lentitud que los preparados ora- de la clorpromazina del plasma incluye una fase rápida de distri-
les. Por ejemplo, en tanto se elimina la mitad de una dosis bución (/1/2 cercana a dos horas) y una fase de eliminación tem-
oral de clorhidrato de flufenazina en cerca de 20 h, la eli- prana más lenta (tm cercana a 30 h), pero se han notificado valo-
minación de los esteres de enantato o decanoato, después res notablemente variables; no se conoce la vida media desde el
de una inyección intramuscular de depósito, tiene una vida cerebro humano, pero se puede establecer mediante técnicas mo-
media supuesta de dos a tres días, o de siete a 10, respecti- dernas de gammagrafia cerebral (Sedvall, 1992). La eliminación
vamente, aunque la depuración global del decanoato de del haloperidol desde el plasma no es una función logarítmica
lineal, y la vida media manifiesta se incrementa con el paso del
flufenazina y la normalización de la hiperprolactinemia
tiempo; pueden lograrse, por último, tasas de eliminación termi-
después de la administración repetida pueden requerir seis
nal muy bajas {tm > 1 semana) (Cohén y col., 1992).
a ocho meses (Sampath y col., 1992). No han sido del todo productivos los esfuerzos por correla-
Las vías metabólicas principales de los fármacos anti- cionar las concentraciones plasmáticas de clorpromazina o sus
psicóticos son procesos oxidativos mediados en grado im- metabolitos con las reacciones clínicas (Baldessarini y col., 1988;
portante por oxidasas microsómicas hepáticas y procesos Cooper y col., 1976). Los estudios revelan variaciones amplias
de conjugación controlados de manera genética. Los me- (por lo menos de 10 veces) en las concentraciones plasmáticas
tabolitos hidrófilos de estos fármacos se excretan por la entre individuos. Aunque las concentraciones de clorpromazina
orina, y en cierto grado por la bilis. La mayor parte de los en plasma menores de 30 ng/ml no tienden a producir una reac-
metabolitos oxidados de los fármacos antipsicóticos son ción antipsicótica adecuada, y las cifras mayores de-750 ng/ml
pueden mostrar toxicidad inaceptable (Rivera-Calimlim y
biológicamente inactivos, pero algunos no (p. ej., 7-hidro-
Hershey, 1984), hasta ahora no es posible establecer con certeza
xiclorpromazina, mesoridazina y diversos metabolitos las concentraciones plasmáticas que tienden a vincularse con
N-desmetilados de las fenotiazinas y la clozapina), y pue- reacciones clínicas óptimas.
den contribuir a la actividad biológica de la sustancia ori- En el ser humano se producen cantidades apreciables de por
ginaria, lo mismo que complicar el problema de correla- lo menos 10 o 12 metabolitos de la clorpromazina (Morselli,
cionar las pruebas con el fármaco en la sangre y los efectos 1977). Desde el punto de vista cuantitativo, las más importantes
clínicos. Los fármacos antipsicóticos menos potentes pue- son nor2-clorpromazina (doblemente desmetilada), clorfenotia-
den inducir de manera débil su propio metabolismo hepá- zina (eliminación de toda la cadena lateral), productos metoxí-
tico, puesto que las concentraciones de clorpromazina y licos e hidroxílicos, y conjugados con ácido glucurónico de los
otras fenotiazinas en la sangre son más bajas después de compuestos hidroxilados. En la orina predominan los metaboli-
varias semanas de tratamiento con el mismo régimen de tos 7-hidroxilados y desalquilados (nor2) y sus conjugados.
dosificación; quizá contribuyan también las alteraciones La farmacocinética y el metabolismo de la tioridazina y de la
flufenazina son semejantes a los de la clorpromazina, pero la
de la movilidad gastrointestinal. Feto, lactante y anciano
acción anticolinérgicá poderosa de la tioridazina sobre el intes-
experimentan disminución de la capacidad para metabo- tino puede modificar su propia absorción. Entre los principales
lizar y eliminar los agentes antipsicóticos; los niños tien- metabolitos de tioridazina y flufenazina están los productos N-
den a metabolizar estos fármacos con mayor rapidez que desmetilados, de anillo hidroxilado y S-oxidados (Neumeyer y
los adultos (Popper, 1987). Booth, 1995). Las concentraciones de tioridazina en el plasma
son relativamente altas (cientos de nanogramos por mililitro), La proclorperazina (COMPAZINE) tiene utilidad dudosa como agen-
probablemente por su hidrofilia relativa, y se sospecha que la te antipsicótico, y en muchos casos produce reacciones extra-
mesoridazina es un factor importante en la actividad neuroléptica piramidales agudas; por tanto, no se emplea con frecuencia en
de la tioridazina. psiquiatría, aunque sí se prescribe como antiemético. La tietil-
La biotransformación de los tioxantenos es semejante a la de perazina (TORECAN), actualmente en el mercado sólo como
las fenotiazinas, salvo que en ellos es frecuente el metabolismo antiemético, es un antagonista dopaminérgico potente con mu-
hasta sulfóxidos, y son poco comunes los productos de anillo chas propiedades de tipo neuroléptico; en grandes dosis puede
hidroxilado. Los derivados piperazínicos de las fenotiazinas y ser un antipsicótico eficaz (Rotrosen y col., 1978). Ha sido lenta
los tioxantenos se someten a un proceso muy semejante al de la la aceptación en Estados Unidos de muchos agentes psicotrópicos
clorpromazina, aunque ocurre metabolismo del propio anillo de que se utilizan a menudo en diversos países; en otros se cuenta
piperidina. Haloperidol y otras butirofenonas se metabolizan pri- con muchos más tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpipe-
mordialmente por una reacción de N-desalquilación; los frag- ridinas, benzamidas y preparados de depósito de acción prolon-
mentos resultantes se pueden conjugar con ácido glucurónico. gada de agentes neurolépticos.
Se piensa que todos los metabolitos del haloperidol son inacti-
vos (Forsman y Óhman, 1974), con la posible excepción del pro- Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los antipsicó-
ducto hidroxilado formado por reducción de la mitad ceto, que ticos tienen un índice terapéutico alto, y son agentes muy
se puede reQxidar hasta haloperidol (Korpi y col., 1983). Las seguros. Más aún, la mayor parte de las fenotiazinas tie-
concentraciones plasmáticas típicas de haloperidol que se en-
nen una curva de dosis y reacción relativamente plana a la
cuentran en clínica varían entre 5 y 20 ng/ml, y corresponden a
una ocupación de 80 a 90% de los receptores D2 de la dopamina que se puede recurrir a través de grandes límites posoló-
en los ganglios básales humanos, a juzgar por estudios de tomo- gicos. Aunque se han informado defunciones ocasionales
grafía cerebral con emisión de positrones (PET) (Baldessarini y por sobredosifícación, esto es raro si el paciente recibe
col., 1988; Wolkin y col., 1989). asistencia médica y si la sobredosifícación no se complica
por la ingestión concurrente de alcohol u otras sustancias.
¡blerancia y dependencia física. Los antipsicóticos no cau- Con base en datos obtenidos en animales, el índice tera-
san adicción, según se define este término en el capítulo 24. Sin péutico es mínimo para la tioridazina y la clorpromazina,
embargo, puede haber cierto grado de dependencia física, con y alto en el caso de los agentes más potentes (Janssen y
malestar y dificultades para dormir que se presentan varios días Van Bever, 1978). Pacientes adultos han sobrevivido a dosis
después de la interrupción repentina de su administración.
de clorpromazina de hasta 10 g, y al parecer no se han
Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neuro-
informado muertes por la sola sobredosifícación de halo-
lépticos durante un periodo de días o semanas. Se demuestran
también tolerancia a los fármacos antipsicóticos y tolerancia cru- peridol.
zada entre ellos en experimentos de la conducta y bioquímicos Los efectos adversos suelen ser extensiones de las mu-
en animales, en particular los destinados a valorar el bloqueo de chas acciones farmacológicas de estos fármacos. Las más
los receptores dopaminérgicos en los ganglios básales (Baldes- importantes son las que ocurren en SNC, aparato cardio-
sarini y Tarsy, 1979). Esta forma de tolerancia puede ser menos vascular, sistema nervioso autónomo y funciones endocri-
relevante en las áreas límbicas y corticales del prosencéfalo. Un nas. A continuación se analizarán los efectos extrapirami-
aspecto correlacionado de tolerancia en los sistemas dopaminér- dales, que tienen gran importancia. Otros efectos peligrosos
gicos del prosencéfalo es la aparición de supersensibilidad de son convulsiones, agranulocitosis y degeneración pigmen-
desuso de estos sistemas, probablemente mediada por cambios
taria de la retina, fenómenos todos ellos raros (véase más
en los receptores del neurotransmisor. Este mecanismo puede
ser subyacente al fenómeno clínico de discinesias que aparecen adelante).
durante la abstinencia (coreoatetosis al interrumpir de manera Las dosis terapéuticas de fenotiazinas pueden producir
repentina los agentes antipsicóticos, en especial después de ad- desmayo, palpitaciones y efectos anticolinérgicos, como
ministración prolongada de grandes dosis de agentes potentes) congestión nasal, boca seca, visión borrosa, estreñimiento
(Baldessarini y col, 1980). Aunque puede haber tolerancia cru- y, en varones con prostatismo, retención urinaria. El efec-
zada para algunos efectos entre los fármacos neurolépticos, los to adverso cardiovascular que produce más problemas es
problemas clínicos se producen en la ejecución de cambios rápi- la hipotensión ortostática, que puede culminar en síncope.
dos desde las dosis altas de un tipo de agente hacia las de otro; Es más probable que sobrevenga disminución de la pre-
en consecuencia, pueden sobrevenir sedación, hipotensión y otros
sión arterial al administrar las fenotiazinas con cadenas
efectos autonómicos, o reacciones extrapiramidales agudas.
laterales alifáticas. Producen menos hipotensión los con-
géneres del tipo de la piperazina, lo mismo que otros agen-
Preparados y posología. Como es grande el número de agentes neurolépticos potentes.
tes con efectos neurolépticos o antipsicóticos conocidos, en el
cuadro 18-1 se presenta un resumen de sólo aquéllos que se en- Efectos neurológicos adversos. Se producen diversos sín-
cuentran actualmente en el mercado estadounidense. Se han ex- dromes neurológicos, que abarcan en particular al sistema
cluido algunos de los pocos agentes disponibles, como el clorhi- motor extrapiramidal, después del empleo de casi cual-
drato de promazina (SPARINE) y la reserpina y otros alcaloides de quier fármaco antipsicótico. Estas reacciones son particu-
la rauwblfia, que tienen efectos antipsicóticos inferiores o que larmente relevantes durante el tratamiento con los agentes
ya no se prescriben con frecuencia a los pacientes psiquiátricos. de alta potencia (piperazinas tricíclicas y butirofenonas).
Hay menor posibilidad de efectos extrapiramidales agu- que afectan en especial a las extremidades superiores. Pueden
dos adversos con los productos como clozapina, tioridazi- observarse movimientos de "hacer pildoras" con los dedos, aun-
na o risperidona en dosis bajas. Se han revisado en detalle que no son tan relevantes en el parkinsonismo inducido con
los efectos neurológicos que acompañan a la administra- neurolépticos como en el parkinsonismo idiopático. Los efectos
ción de fármacos antipsicóticos (Baldessarini y col., 1980; parkinsonianos adversos pueden confundirse con depresión,
Baldessarini, 1984;Kaneycol., 1992; Tarsy y Baldessarini, puesto que el semblante inexpresivo y el retraso de los movi-
mientos pueden remedar signos de este último trastorno. Esta
1986).
reacción suele tratarse con agentes antiparkinsonianos con pro-
Son seis las variedades de síndromes neurológicos ca- piedades anticolinérgicas, o con amantadina (cap. 22); el uso de
racterísticos de los fármacos antipsicóticos. Cuatro de ellas levodopa o bromocriptina entraña el riesgo de inducir agitación
(distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y el síndrome y empeoramiento de la enfermedad psicótica.
neuroléptico maligno raro) suelen aparecer poco después Hay un trastorno raro, el síndrome neuroléptico maligno, que
de la administración del fármaco, y dos (temblor peribu- parece una forma muy grave de parkinsonismo con catatonia,
cal raro y discinesias tardías o distonía) son síndromes de fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signos de ines-
aparición tardía que se producen después del tratamiento tabilidad autonómica (pulso y presión arterial lábiles, hiperter-
prolongado. En el cuadro 18-2 se ilustran las característi- mia), estupor, aumento de la creatincinasa del plasma y, en oca-
cas clínicas de estos síndromes y las guías de referencia siones, mioglobinemia. En su forma más grave, este síndrome
puede persistir durante más de una semana después de interrum-
para su tratamiento.
pir el agente que ha producido el problema. Como la mortalidad
es alta (sobre 10%), se requiere atención médica inmediata. Esta
No es raro que se observen reacciones distónicas agudas al reacción se ha relacionado con diversos tipos de neurolépticos,
iniciar el tratamiento con antipsicóticos, sobre todo con agentes pero su preponderancia puede ser mayor cuando se emplean dosis
de gran potencia, y pueden manifestarse como gesticulación fa- relativamente altas de los agentes más potentes, en especial cuan-
cial, tortícolis o crisis oculógiras. Estos síndromes se pueden do se administran por vía parenteral. Además de la interrupción
confundir con reacciones histéricas o con convulsiones, pero inmediata del tratamiento neuroléptico y de la prestación de cui-
reaccionan de modo impresionante a la administración parente- dados de sostén, el tratamiento específico resulta insatisfacto-
ral de fármacos anticolinérgicos antiparkinsonianos. La admi- rio; puede ser útil la administración de dantroleno o del agonista
nistración oral de anticolinérgicos puede prevenir también la dopaminérgico bromocriptina (Addonizio y col., 1987; Pearlman,
distonía, sobre todo en varones jóvenes que han recibido un fár- 1986). Aunque se utiliza también dantroleno para tratar el sín-
maco neuroléptico de gran potencia (Arana y col., 1988). Aun- drome de hipertermia maligna inducido por los anestésicos ge-
que se tratan con facilidad, las reacciones distónicas agudas son nerales, las formas de catatonia e hipertermia inducidas por
aterradoras para los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina neurolépticos tal vez no conlleven un defecto del metabolismo
en casos raros, quizá por trastorno de la respiración causado por del Ca2+ en el músculo estriado (cap. 14).
la distonía de los músculos faríngeos, laríngeos y de otros tipos. Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en
El término acatisia se refiere a sensaciones subjetivas inten- fase tardía durante el tratamiento de los pacientes crónicos con
sas de tensión o malestar, que suelen irradiarse a las piernas, lo agentes antipsicóticos, es el temblor peribucal, llamado también
mismo que a la necesidad insuperable de estar en movimiento "síndrome del conejo" (Jus y col., 1974) por los movimientos
constante, más que de seguir cualquier patrón específico de peculiares que lo caracterizan. Aunque a veces se clasifica con
movimientos. Los pacientes sienten que deben levantarse y ca- otras discinesias tardías (de evolución tardía o lenta), este térmi-
minar o moverse de manera continua, y pueden ser incapaces de no suele reservarse para las reacciones coreoatetósicas o distó-
controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a menudo con nicas que se desarrollan después de tratamiento prolongado. En
agitación en los pacientes psicóticos; es de importancia crítica realidad, el "síndrome del conejo" comparte muchos aspectos
establecer la distinción, puesto que la agitación podría tratarse con el parkinsonismo, porque el temblor tiene una frecuencia de
con incremento del régimen de dosificación. Como la reacción 5 a 7 Hz aproximadamente, y se produce una reacción favorable
de la acatisia a los fármacos antiparkinsonianos suele ser insa- a los anticolinérgicos y al retiro de la sustancia que está creando
tisfactoria, el tratamiento requiere, de manera característica, re- el problema.
ducción del régimen de dosificación del antipsicótico. En estos La discinesia tardía es un síndrome neurológico (o un con-
casos pueden ser beneficiosos los ansiolíticos, o las dosis mode- junto de síndromes de este tipo) de aparición tardía, como indi-
radas de propranolol (Lipinski y col., 1984). Este síndrome fre- ca su nombre, que acompaña a la administración de fármacos
cuente no suele diagnosticarse, y en muchos casos interfiere con neurolépticos. Se produce con mayor frecuencia en ancianos, y
la aceptación del tratamiento neuroléptico. el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos del talante
Se desarrolla a menudo de manera gradual, durante la admi- que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia
nistración de antipsicóticos, un síndrome parkinsoniano que promedia 15 a 25% en las poblaciones crónicamente psicóticas,
puede ser indistinguible del parkinsonismo idiopático. Su inci- con una incidencia anual de 3 a 5% y una tasa anual un poco
dencia varía según los diferentes fármacos (cuadro 18-2). Desde más pequeña de remisiones espontáneas, aun cuando se prosiga
el punto de vista clínico, ocurre retardamiento generalizado de con el tratamiento neuroléptico. El riesgo es mucho menor con
los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de máscara y la clozapina, pero no se conoce el de otros antipsicóticos atípl-
reducción de los movimientos de los brazos. Es característico eos de creación reciente. La discinesia tardía se caracteriza por
que el síndrome evolucione gradualmente durante días a sema- movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involunta-
nas. Los signos más notables son rigidez y temblor en reposo, rios y coreiformes rápidos (a manera de tics) de cara, párpados
Cuadro 18-2. Efectos neurológicos adversos de los fármacos neurolépticos
Tiempo de Mecanismo
Reacción Aspectos riesgo máximo propuesto Tratamiento
Distonia aguda Espasmo de los músculos 1 a 5 días No se conoce Los agentes antiparkinsonianos son
de lengua, cara, cuello, diagnósticos y curativos*
y dorso; puede dar la
impresión de convul-
siones; no es histeria
Acatisia Inquietud motora; no es 5 a 60 días No se conoce Reducir la dosis o cambiar de fárma-

ansiedad ni "agita- co; pueden ser de utilidad los
ción" agentes antiparkinsonianos, f las
benzodiazepinas o el propranololj
Parkinsonismo Bradicinesia, rigidez, 5 a 30 días Antagonismo de la Resultan útiles los agentes

temblor variable, fa- dopamina antiparkinsonianosf
cies de máscara, mar-
cha pesada
Síndrome neuroléptico Catatonía, estupor, fie- Semanas; puede persis- Puede contribuir al Detener de inmediato el
maligno bre, presión arterial tir durante días des- antagonismo de la neuroléptico; pueden ser de utili-
inestable, mioglobi- pués de terminar la dopamina dad el dantroleno o la
nemia; pueden ser administración del bromocriptina;§ son eficaces los
mortales neuroléptico agentes antiparkinsonianos
/•Temblor peribucal Temblor peribucal (pue- Después de meses o No se conoce Suelen resultar útiles los agentes
("síndrome del de ser una variante tar- años de tratamiento antiparkinsonianosf
conejo") día del parkinsonismo)
Discinesia tardía Discinesia bucofacial; Después de meses o Se supone una fun- Es crucial la prevención: el trata-
coreoatetosis o años de tratamiento ción excesiva de la miento es insatisfactorio
distonia generalizada (peor durante la abs- dopamina
tinencia)
* Se afirma que muchos fármacos tienen utilidad para la distonia aguda. Entre los agentes más utilizados están el clorhidrato de difenhidramina, en dosis
de 25 o 50 mg por vía intramuscular, o el mesilato de benztropina, en dosis de 1 o 2 mg por vía intramuscular o intravenosa lenta, a lo que sigue medicación
oral con el mismo agente durante un periodo de días o, quizá, varias semanas.
t En el texto del capítulo 22 se encontrarán detalles relacionados con el uso de agentes antiparkinsonianos.
í El propranolol suele ser eficaz en dosis relativamente bajas (20 a 80 mg/dia). Son menos eficaces los antagonistas selectivos de los receptores /?,-
adrenérgicos.
§ A pesar de la reacción al dantroleno, no hay pruebas de una anomalía en el transporte de Ca2+ en el músculo estriado; en caso de efectos neurolépticos
persistentes, se puede tolerar la bromocriptina en grandes dosis (10 a 40 mg/día).
(parpadeo o blefarospasmo), boca (gestos), lengua, extremida- discinesia tardía es muy bajo. Los síntomas persisten en ocasio-
des o tronco. Son varios los grados de atetosis más lenta (movi- nes por tiempo indefinido después de interrumpir la medicación
mientos de torsión) y las posturas distónicas sostenidas, que son neuroléptica; con mayor frecuencia disminuyen o desaparecen
más frecuentes en varones jóvenes y pueden ser incapacitantes. gradualmente con el paso de los meses de vigilancia, sobre todo
Se observa también aparición tardía de trastornos posiblemente en pacientes más jóvenes (Gardos y col., 1994; Morgenstern y
relacionados que se caracterizan, sobre todo, por distonia o Glazer, 1993). De manera característica, los agentes antipar-
acatisia. Todos estos movimientos desaparecen durante el sueño kinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tardía y otras
(como sucede con otros síndromes extrapiramidales), su inten- formas de coreoatetosis, como la enfermedad de Huntington, o
sidad varía con el paso del tiempo, y dependen del nivel de exci- las pueden exacerbar, y hasta la fecha no se cuenta con trata-
tación o de tensión emocional. Aunque los movimientos disci- miento adecuado para estos problemas (Dabiri y col., 1994).
néticos tardíos se pueden suprimir en parte con el empleo de un No hay una neuropatología establecida en la discinesia tar-
neuroléptico potente, y quizá con un agente agotador de la día, y sus bases fisiopatológicas siguen sin aclararse. Se ha su-
dopamina, como reserpina o tetrabenazina, estas intervenciones puesto que pueden participar los incrementos en la función de la
se reservan para la discinesia grave inevitable, en particular con dopamina como neurotransmisor en los ganglios básales. Esta
psicosis sostenida. Algunos pacientes discinéticos, de manera idea encuentra apoyo en las diferencias de las reacciones tera-
característica los que manifiestan aspectos distónicos, pueden péuticas en los pacientes con enfermedad de Parkinson y los
beneficiarse del uso de clozapina, con la cual el riesgo de que experimentan discinesia tardía, y las semejanzas en las re-
acciones de los pacientes con otras discinesias coreoatetósicas, Discrasias sanguíneas. En ocasiones, se presentan leucocito-
como enfermedad de Huntington. Por tanto, los fármacos antido- sis leve, leucopenia y eosinofilia con las medicaciones antipsi-
paminérgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia cóticas, en particular cuando se administra clozapina y menos a
tardía o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonis- menudo con las fenotiazinas de baja potencia. Es difícil saber si
tas dopaminérgicos empeoran estos trastornos; a diferencia del la leucopenia que ocurre durante la administración de una fenotia-
parkinsonismo, los agentes antimuscarínicos tienden a empeo- zina es una advertencia de agranulocitosis inminente. Esta com-
rar la discinesia tardía, pero los colinérgicos suelen ser inefica- plicación grave, pero rara, se produce en no más de 1: 10 000
ces. Como la supersensibilidad a los agonistas dopaminérgicos pacientes que reciben clorpromazina u otros agentes de baja
no tiende a persistir durante más de unas cuantas semanas des- potencia distintos de la clozapina; suele aparecer durante las pri-
pués de la exposición a los antagonistas del transmisor, es más meras ocho a 12 semanas del tratamiento (Alvir y col. 1993).
probable que este fenómeno desempeñe una función en varian- Particularmente, la clozapina se ha relacionado con supresión
tes de discinesia tardía que se resuelven con rapidez; suelen code la médula ósea o, con menor frecuencia, agranulocitosis; la
nocerse como discinesias por abstinencia. En otros sitios se han incidencia se aproxima a 1% en plazo de varios meses de trata-
revisado en detalle los aspectos teóricos y clínicos de este pro- miento, independientemente de la dosis, y se requiere vigilancia
blema (Baldessarini y col., 1980; Kane y col., 1992; Tarsy y estrecha del paciente para garantizar la seguridad del tratamien-
Baldessarini, 1986). to. Como puede ser repentina la iniciación de las discrasias san-
Es importante prevenir los síndromes neurológicos que com- guíneas, la aparición de fiebre, malestar general o infección de
plican el empleo de fármacos antipsicóticos. Se deben seguir las vías respiratorias superiores en un paciente que está reci-
ciertas guías terapéuticas de referencia. Suele ser innecesario el biendo con un fármaco antipsicótico, debe realizarse de inme-
empleo sistemático de agentes antiparkinsonianos para evitar las diato una citología hemática completa. Se ha reducido en gran
reacciones extrapiramidales tempranas, dado que incrementaría medida el riesgo de agranulocitosis, aunque no se ha eliminado,
la complejidad, los efectos adversos y los gastos ocasionados mediante vigilancia semanal sistemática con recuentos de leu-
por el régimen terapéutico. Lo mejor es reservar los agentes cocitos en pacientes que se están tratando con clozapina.
antiparkinsonianos para el caso de reacciones extrapiramidales Reacciones cutáneas. Son frecuentes las reacciones dermato-
manifiestas en que son favorables los resultados de dicha inter- lógicas a las fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en cerca
vención. De ordinario, la necesidad de tratar con estos agentes de 5% de los pacientes que reciben clorpromazina. Pueden pro-
las reacciones distónicas agudas disminuye con el tiempo, pero ducirse diversos tipos de trastornos cutáneos. Suelen ocurrir en-
tienden a persistir parkinsonismo y acatisia. El empleo sensato tre la primera y la octava semanas del tratamiento reacciones de
y conservador de fármacos antipsicóticos en pacientes con tras- hipersensibilidad que pueden ser del tipo de la urticaria, macu-
tornos psicóticos crónicos o frecuentemente recurrentes casi con lopapulares, petequiales o edematosas. La piel queda libre del
plena certeza reducirá el riesgo de discinesia tardía. Aunque la problema después de interrumpir la administración del fármaco,
mejor manera de volver mínimos los efectos neurológicos ad- y puede persistir así aun cuando se reinstituya el trataifltento.
versos es reducir la dosis del agente antipsicótico en cuestión, Puede ocurrir dermatitis por contacto en el personal qué mani-
quizá esto no sea práctico en un paciente que tiene una enferme- pula clorpromazina y, asimismo, es posible la ocurrencia de cierto
dad psicótica incontrolable. El mejor criterio preventivo consis- grado de sensibilidad cruzada a otras fenotiazinas. Estos fárma-
te en utilizar la dosis eficaz mínima de un fármaco antipsicótico cos producen reacciones de fotosensibilidad que semejan que-
para el tratamiento a largo plazo, e interrumpir el régimen tan maduras solares graves. Durante el verano es indispensable pres-
pronto como parezca razonable hacerlo, o en caso de que no se cribir un filtro solar eficaz a los pacientes externos que se están
pueda obtener una reacción satisfactoria. Una alternativa en al- tratando con fenotiazinas. La pigmentación de color gris azulo-
gunos pacientes es el empleo de clozapina y otros antipsicóticos so inducida por la administración prolongada de fenotiazinas de
novedosos con bajo riesgo de inducir efectos extrapiramidales potencia baja en grandes dosis es rara con los regímenes posoló-
adversos, sobre todo en los que tienen síntomas psicóticos sos- gicos actuales.
tenidos a los que se añade discinesia (Baldessarini y Frankenburg,
Con frecuencia se observa queratopatía epitelial en los pa-
1991). Hay gran peligro de agranulocitosis cuando se adminis-
cientes bajo tratamiento prolongado con clorpromazina, y se han
tra clozapina, lo cual ha dado lugar al requisito actual de efec-
observado también opacidades en la córnea y el cristalino. En
tuar una cuenta semanal de leucocitos para reducir este riesgo.
casos extremos los depósitos en el cristalino trastornan la vi-
Ictericia. Se observó ictericia en seres humanos poco después
sión. No ha tenido utilidad especial el tratamiento activo de este
de la aparición de la clorpromazina en clínica. Fenómeno que
trastorno (p. ej., con penicilamina), y los depósitos tienden a
ocurre por lo general durante la segunda a la cuarta semanas del
desaparecer de manera espontánea, aunque con lentitud, des-
tratamiento, la ictericia suele ser leve y es raro el prurito. Al
pués de interrumpir la administración del fármaco. Se ha infor-
parecer, la reacción es una manifestación de hipersensibilidad,
mado retinopatía pigmentaria, en particular después de dosis de
porque se produce infiltración eosinófila del hígado lo mismo
tioridazina que pasan de 1 000 mg/día; en la actualidad se reco-
que eosinofilia, y no hay correlación con la dosis. Puede ocurrir
mienda una dosis diaria máxima de 800 mg.
desensibilización a la clorpromazina con la administración re-
petida, y la ictericia puede aparecer o no cuando se administra
de nuevo el agente neuroléptico. Cuando el trastorno psiquiátri- Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas y tio-
co requiere tratamiento farmacológico ininterrumpido en un pa- xantenos, en especial los preparados de baja potencia, afec-
ciente que experimenta ictericia inducida por los neurolépticos,
tan las acciones de otros fármacos diversos, en ocasiones
probablemente lo más seguro sea utilizar dosis bajas de un agente
distinto que sea potente. con consecuencias clínicas importantes (Goff y Baldes-
sarini, 1993). La clorpromazina se empleó originalmente
para potenciar a los agentes depresores centrales en anes- Tardó mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y
tesiología. Estos fármacos pueden potenciar de manera otros neurolépticos son, en realidad, antipsicóticos. Sin
intensa las acciones de los sedantes y analgésicos prescri- embargo, varias pruebas clínicas y cuatro decenios de expe-
tos con finalidades médicas, lo mismo que las de alcohol, riencia clínica han establecido la eficacia de estos agen-
sedantes e hipnóticos de venta libre, antihistamínicos y tes, y su superioridad respecto de otros como las benzodia-
remedios para el resfriado. La clorpromazina incrementa zepinas, o de alternativas como el choque electroconvulsivo
los efectos mióticos y sedantes de la morfina, y puede po- u otras medidas médicas o psicológicas (Baldessarini, 1984,
tenciar sus acciones analgésicas. Más aún, el fármaco in- 1996b). Los síntomas "blanco" sobre los cuales parecen
crementa de manera notable la depresión respiratoria pro- ser especialmente eficaces los neurolépticos son tensión,
ducida por la meperidina, y cabe esperar que ejerza efectos hiperactividad, combatividad, hostilidad, alucinaciones,
similares cuando se administre junto con otros opioides. delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal,
Por supuesto, los fármacos neurolépticos inhiben las ac- negativismo y, en ocasiones, aislamiento y retraimiento;
ciones de los agonistas dopaminérgicos directos y de la son menos probables las mejoras en la introspección, el
levodopa. juicio, la memoria y la orientación. El pronóstico más fa-
vorable es el de los pacientes que tienen enfermedades
Se pueden manifestar otros efectos interactivos en el aparato agudas de duración breve cuya personalidad era relativa-
cardiovascular. Clorpromazina y algunos otros fármacos anti- mente sana antes de la enfermedad.
psicóticos, lo mismo que sus metabolitos N-desmetilados, pue- A pesar de la gran eficacia de los fármacos antipsicóti-
den bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina, pro- cos, por sí mismos no constituyen una asistencia óptima
bablemente al bloquear su captación por los nervios simpáticos. para los pacientes psicóticos. Técnicas médicas de gran
Tienden menos a producir este efecto los agentes antipsicóticos importancia a este respecto son los cuidados agudos, la
más potentes, lo mismo que la molindona. Las fenotiazinas de
protección y el apoyo de los pacientes agudamente psicó-
baja potencia pueden promover la hipotensión postural, posible-
mente por sus propiedades de bloqueo a-adrenérgico. Por tanto, ticos. Existen revisiones detalladas sobre la aplicación clí-
puede ser impredecible la interacción entre las fenotiazinas y nica de los fármacos antipsicóticos (Baldessarini, 1984,
los agentes antihipertensivos. 1996b; Janicak y col., 1993).
La tioridazina puede anular en parte el efecto inotrópico de la
Ningún fármaco ni combinación de éstos tiene efecto selecti-
digital, por su acción de tipo quinidina, que puede originar de-
vo sobre un complejo sintomático particular en los grupos de
presión miocárdica, disminución de la eficiencia de la repola-
pacientes psicóticos; aunque un paciente dado pueda dar la im-
rización e incremento del riesgo de taquiarritmias. Las acciones
presión de evolucionar mejor con un agente que con otro, esto
antimuscarínicas de clozapina y tioridazina pueden producir ta-
podrá establecerse sólo mediante prueba y error. Aún es causa
quicardia e intensificar los efectos periféricos y centrales (con-
de controversia, y muy especulativo, el concepto de que ciertos
fusión, delirio) de otros agentes anticolinérgicos, como los
agentes son específicamente eficaces contra los síntomas "ne-
antidepresores tricíclicos y los agentes antiparkinsonianos.
gativos" de los trastornos psicóticos. En general, los síntomas
Los sedantes y los anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina,
"positivos" (pensamiento psicótico, delirios, tormentas intensas,
fenobarbital y fenilhidantoína, pero no valproato) que inducen a
alucinaciones) y "negativos" (apatía, aislamiento emocional, falta
las enzimas microsómicas metabolizadoras de fármacos, pue-
de interacción social) tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de
den intensificar el metabolismo de los agentes antipsicóticos, a
manera conjunta. Esta tendencia se ha comprobado con claridad
veces con consecuencias clínicas importantes. A la inversa, los
en el caso de los agentes antipsicóticos tanto típicos como atípi-
inhibidores de la recaptación de serotonina, entre ellos la fluo-
cos. Está claro que la clozapina, por lo menos, induce menos
xetina (cap. 11) compiten por las oxidasas hepáticas y pueden
bradicinesia y otros efectos parkinsonianos que los neurolépticos
aumentar las concentraciones circulantes de los agentes neuro-
típicos. Esto se interpreta en ocasiones, desde el punto de vista
lépticos (Goff y Baldessarini, 1993).
clínico, como un efecto beneficioso sobre la capacidad de reac-
ción afectiva empobrecida. Sin embargo, la acción poderosamen-
te sedante de la clozapina puede seguir la dirección opuesta. Es
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO importante simplificar el régimen terapéutico y garantizar que el
DE LAS PSICOSIS paciente está recibiendo el fármaco. En los casos en los que se
sospecha desobediencia grave y peligrosa, o en los de fracaso
Los fármacos antipsicóticos no son específicos para el tipo del tratamiento oral, el paciente podrá tratarse con inyecciones
de psicosis que se va a tratar. Tienen clara eficacia en las de decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol u otros
preparados de acción prolongada. Ya que en muchos casos los
psicosis agudas de etiología no identificada, entre ellas
pacientes paranoides delirantes creen que la medicina es "vene-
manía, psicosis idiopáticas agudas y exacerbaciones agu-
no", a menudo se les aplican preparados inyectables de acción
das de la esquizofrenia; la mayor parte de los datos clínicos prolongada.
controlados se refieren a las fases agudas y crónicas de la Puesto que no se puede elegir un fármaco antipsicótico con
esquizofrenia. Es más, los fármacos antipsicóticos se utili- base en el efecto terapéutico esperado, la selección de una medi-
za de manera empírica en muchos trastornos, en los cuales cación particular para el tratamiento suele depender de los efec-
son notorios los síntomas psicóticos y la agitación grave. tos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un fármaco
444 Sección ¡11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
con anterioridad, probablemente deberá administrársele de nue- el postulado de que clozapina, risperidona, difenilbutilpipe-
vo. Si el paciente tiene antecedentes de cardiopatía o accidente ridinas, benzamidas u otros agentes de aparición más reciente
vascular cerebral y es grave el peligro de hipotensión, deberá tenga valor extraordinario contra estos síntomas "negativos" de
utilizarse un neuroleptico potente, en la dosis más pequeña que la esquizofrenia.
muestre eficacia (cuadro 18-1). Si parece importante volver mí- El régimen de dosificación óptima de los fármacos antipsicó-
nimo el riesgo de síntomas extrapiramidales agudos, deberá con- ticos requiere individualización para establecer las dosis que son
siderarse la administración de tioridazina o clozapina, o de eficaces, bien toleradas y aceptadas por un paciente. Las rela-
risperidona en dosis bajas. Si el paciente experimentara trastor- ciones entre dosis y reacción de los efectos antipsicóticos y los
nos graves por interferencia con la eyaculación, o si existe peli- efectos neurológicos adversos se superponen, y puede ser difícil
gro grave de toxicosis cardiovascular o autonómica de otro tipo, establecer un punto terminal de una reacción terapéutica desea-
cabría preferir las dosis bajas de un neuroleptico potente. Si son da. La dosis eficaz típica de clorpromazina es de 300 a 500 mg/
indeseables los efectos sedantes, será preferible un fármaco po- día; con 5 a 15 mg/día de haloperidol suelen producirse efectos
tente. Pueden ser más seguras en ancianos las dosis pequeñas de antipsicóticos claramente manifiestos. Las dosis de sólo 50 a
antipsicóticos de potencia alta o moderada. Si el paciente tiene 200 mg/día de clorpromazina (o de 2 a 6 mg de haloperidol o
trastornada la función hepática o hay peligro de que sufra icteri- flufenazina al día) pueden tener eficacia y ser mejor toleradas
cia, podrán emplearse dosis bajas de un agente de potencia alta. por muchos pacientes, sobre todo después de la mejoría inicial
La experiencia del médico con un fármaco particular puede su- de los síntomas agudos (Baldessarini y col., 1988). La mejor
perar todas las otras consideraciones. La habilidad en el empleo guía para orientar el régimen de dosificación es la observación
de los fármacos antipsicóticos depende de la selección de una cuidadosa de la reacción cambiante del paciente.
dosis adecuada pero no excesiva, los conocimientos sobre lo
En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la do-
que se debe esperar, y el juicio sobre el momento en que deben
sis del fármaco antipsicótico durante los primeros días, para lo-
interrumpirse el tratamiento o cambiarse los fármacos.
grar control de los síntomas. A continuación, la dosis se ajusta
Algunos pacientes no reaccionan de manera satisfactoria al durante las varias semanas que siguen, según lo justifique el es-
tratamiento con fármacos antipsicóticos, y muchos esquizofré- tado del paciente. En ocasiones está indicada la medicación pa-
nicos desorganizados de manera crónica, aunque auxiliados du- renteral en los pacientes muy agitados; se administran por vía
rante los periodos de exacerbación aguda de su enfermedad, intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina, o dosis equi-
pueden manifestar reacciones insatisfactorias entre las fases más valentes de otro agente. La reacción deseada suele obtenerse
agudas de la enfermedad. Quizá no pueda identificarse de ante- cuando serían dosis adicionales a intervalos de cuatro a ocho
mano al individuo específico que no reaccionará, y los pacien- horas durante las primeras 24 a 72 h, porque la aparición de los
tes de un subgrupo pequeño evolucionan mal o incluso llegan a efectos se puede retrasar durante varias horas. Rara vez es nece-
empeorar con la medicación. Deberá revalorarse el diagnóstico sario administrar más de 20 a 30 mg de flufenazina o haloperidol
si un paciente no mejora después de un ciclo de tratamiento ade- (o una cantidad equivalente de otro agente) por 24 h. La agita-
cuado, o deja de reaccionar a otro fármaco administrado al régi- ción grave, o por lo demás mal controlada, suele tratarse con
men de dosificación adecuada. seguridad mediante el empleo de sedación auxiliar (p. ej., con
Por lo general se requieren dos a tres semanas más para de- una benzodiazepina como lorazepam) y vigilancia estrecha en
mostrar efectos positivos francos en los esquizofrénicos hospi- un lugar seguro. Debe estarse al tanto de las reacciones distónicas
talizados. Los beneficios máximos en los pacientes crónicamente agudas, que son posibles, en especial muy al principio de la ad-
psicóticos pueden requerir seis semanas a seis meses. En con- ministración enérgica de neurolépticos potentes. Es más proba-
traste, puede observarse mejoría de algunos pacientes aguda- ble que ocurra hipotensión si se da un agente de potencia baja,
mente psicóticos en plazo de 48 h. No se ha observado que los como clorpromazina, a una dosis alta o en inyección. Se han
regímenes posológicos agresivos o la administración parenteral administrado algunos agentes antipsicóticos, como fftifenazina,
de un fármaco antipsicótico al principio de una psicosis aguda otras piperazinas y haloperidol, en dosis de varios cientos de
mejoren la tasa de aparición de reacciones terapéuticas (Baldes- miligramos al día, sin que se produzca un desastre, aunque estas
sarini y col., 1988). Se pueden utilizar agentes sedantes o ansio- dosis altas de agentes potentes no brindan resultados superiores
líticos, como las benzodiazepinas potentes, por periodos breves, de manera importante o sostenida para tratar las psicosis agudas
durante el inicio del tratamiento con agentes neurolépticos; care- a crónicas, y pueden producir efectos antipsicóticos inferiores,
cen de eficacia para el tratamiento prolongado del psicótico cró- lo mismo que aunarse a un riesgo incrementado de efectos neu-
nico y, en especial, el paciente esquizofrénico. Después de la rológicos y adversos de otros tipos (Aubree y Lader, 1980;
reacción inicial, los fármacos suelen administrarse en conjunto Baldessarini y col., 1988). Después de un periodo inicial de es-
con medidas terapéuticas psicológicas, de sostén y de rehabili- tabilización, son eficaces y seguros los regímenes basados en
tación. una sola dosis diaria (de manera característica 5 a 10 mg/día de
haloperidol, flufenazina o su equivalente); a esto puede seguir
No se cuenta con pruebas convincentes de que las combina- cierto grado de selección del momento en el que ocurren los
ciones de fármacos antipsicóticos ofrezcan alguna ventaja. En efectos adversos, de modo que sea posible volver mínimo el
algunos casos es útil la combinación de un fármaco antipsicóti- malestar del paciente.
co y un agente antidepresivo, sobre todo en los pacientes psicó-
ticos deprimidos o en los casos de depresión mayor agitada con En el cuadro 18-1 se muestran los límites posológicos ordina-
rasgos psicóticos. Sin embargo, no se ha comprobado la suge- rios y extremos de los fármacos antipsicóticos que se utilizan en
rencia de que la administración de un antidepresivo tricíclico o Estados Unidos. Estos límites se han establecido, en su mayor
un estimulante pueda reducir la apatía y el aislamiento en caso parte, para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o
de esquizofrenia, y tampoco se ha aceptado de manera universal maniacos. Aunque los pacientes internados con trastornos agu-
dos suelen requerir dosis más altas de un fármaco antipsicótico puede brindar resultados que se aproximan a los obtenidos con
que los pacientes externos, más estables, el concepto de que el tratamiento electroconvulsivo (Brotman y col., 1987; Chan y
bastará con una* dosis de sostén baja o flexible durante la asis- col., 1987).
tencia prolongada de un paciente psicótico recuperado en parte, Se ha considerado a la ansiedad como posible indicación para
o crónico, encuentra apoyo en diversas pruebas apropiadamente el empleo de fármacos antipsicóticos, sobre todo en dosis bajas.
controladas (Baldessarini y col., 1988; Herz y col., 1991; Kane En vista de la gran variedad de efectos adversos trastornantes y
y col., 1983). graves, es inapropiado el uso sistemático de estos fármacos con
En las revisiones de casi 30 estudios prospectivos controla- esta finalidad. En casos raros, los pacientes que tienen ansiedad
dos que abarcaron a cerca de 3 500 pacientes esquizofrénicos, la invalidante que no reacciona a los fármacos sedantes y ansio-
tasa media global de recidiva fue de 58% en los pacientes en líticos o al tratamiento con agentes antidepresores pueden bene-
quienes se suprimió la administración de fármacos antipsicóti- ficiarse de una prueba breve con un agente antipsicótico. Sin
cos y se dio un placebo, en comparación con sólo 16% de los embargo, no es probable que la prueba breve sea de beneficio
que prosiguieron bajo tratamiento farmacológico (Baldessarini prolongado para el paciente que sufre ansiedad debilitante. El
y col., 1990; Baldessarini, 1996b). A menudo, el régimen de do- tratamiento a largo plazo puede entrañar riesgos, como discinesia
sificación en los casos crónicos puede disminuirse a valores del tardía, que superan en gran medida los beneficios inciertos de la
orden de 50 a 200 mg de clorpromazina (o su equivalente) al administración de neurolépticos para aliviar los síntomas de an-
dia, sin signos de recaída. Puede resultar útil un tratamiento flexi- siedad.
ble en el cual el régimen de dosificación se ajuste a los requisi- El estado del tratamiento farmacológico de la psicosis de la
tos cambiantes, y entraña la posibilidad de reducir la incidencia infancia y de otros trastornos de la conducta en niños es confu-
de efectos adversos. En estos casos puede ser muy eficaz el tra- so, a causa de incongruencias en el diagnóstico y de la escasez
tamiento de sostén con inyecciones del éster de decanoato de de estudios controlados. Los neurolépticos pueden beneficiar a
flufenazina o de haloperidol cada dos a cuatro semanas (Kane y los niños con trastornos caracterizados por aspectos que se ob-
col., 1983). servan en las psicosis del adulto, lo mismo que a los que experi-
Otra aplicación aceptada de los fármacos antipsicóticos es el mentan el síndrome de Tourette. Suelen preferirse dosis bajas de
tratamiento de los trastornos cognoscitivos (p. ej., delirio o delos agentes más potentes, con objeto de evitar la interferencia
mencia). Se pueden administrar de manera temporal mientras se con las actividades diurnas o el rendimiento escolar (Biederman
busca con energía una causa estructural, infecciosa, metabólica y Jellinek, 1984). El trastorno de atención, con hiperactividad o
o tóxica corregible. En ocasiones se administran durante perio- sin ella (trastorno de hiperactividad con déficit de atención), re-
dos prolongados cuando no puede encontrarse una causa corre- acciona mal a los fármacos antipsicóticos, pero a menudo muy
gible. Tampoco en estos casos hay fármacjjg.específicos o guías bien a ciertos estimulantes. Se emplea con frecuencia metilfeni-
de referencia posológica establecidas para estas indicaciones, dato, pero también tienen eficacia las anfetaminas, y a veces se
aunque se prefieren los agentes de alta potencia (Prien, 1973). administra pemolina. En ocasiones se utilizan agentes antide-
En pacientes con "síndromes cerebrales" agudos sin probabili- presores en los pacientes que reaccionan mal o de manera no
dad de convulsiones, pueden ser eficaces las dosis pequeñas fre- sostenida a los estimulantes, o que desarrollan efectos adversos
cuentes (p. ej., 2 a 6 mg) de haloperidol o piperazina para con- como pérdida de peso, disforia o tics. Se han caracterizado en
trolar la agitación. Deben evitarse los agentes de potencia baja, todo detalle los tipos tricíclicos de los antidepresores, pero en
por su mayor tendencia a producir sedación, hipotensión y con- algunos casos pueden ser eficaces también los inhibidores de la
vulsiones, y los que tienen efectos anticolinérgicos centrales recaptación de serotonina (cap. 19; Biederman y col., 1989;
pueden empeorar la confusión y la agitación. Los fármacos anti- Zametkin y Rapoport, 1987). Es limitada la información sobre
psicóticos potentes tienden en mucho menor grado que los se- la posología de los fármacos antipsicóticos en niños, y sucede lo
dantes a producir confusión adicional o trastorno de la memoria mismo con el número de fármacos aprobados en la actualidad
en los pacientes delirantes o que han caído en la demencia. en Estados Unidos para la administración en preadolescentes.
Ha mostrado cierta eficacia el empleo de fármacos antipsicó- Las dosis recomendadas de agentes antipsicóticos para los ni-
ticos en los casos de manía y depresión. La mayor parte de los ños en edad escolar con grados moderados de agitación son más
neurolépticos son eficaces para tratar la manía, y en muchos ca- bajas que las que se recomiendan para los niños con psicosis
sos se emplean como parte de un tratamiento con litio o agentes agudas, que pueden requerir dosis semejantes a las administra-
anticonvulsivos, como valproato de sodio o carbamazepina (cap. das a los adultos (total de miligramos por día) (Baldessarini,
19). De hecho, a menudo es impráctico intentar tratar al pacien- 1996a; Biederman y Jallinek, 1984; Popper, 1987; véase tam-
te maniaco con litio solo durante la primera semana de su enfer- bién el cuadro 18-1). La experiencia más importante es la obte-
medad, en la cual suelen requerirse fármacos antipsicóticos; se nida con la clorpromazina, cuya dosis única recomendada es de
pueden utilizar también de manera temprana dosis sedantes de cerca de 0.5 mg/kg de peso corporal administrados a intervalos
agentes ansiolíticos potentes para tratar la manía. No se han efec- de cuatro a seis horas por vía oral, o de seis a ocho horas por vía
tuado estudios adecuados sobre los posibles efectos preventivos intramuscular. Los límites posológicos sugeridos son de 200 mg/
a largo plazo de los fármacos antipsicóticos en la enfermedad día (por vía oral) en preadolescentes, 75 mg/día (vía intramus-
maniacodepresiva. Los narcolépticos pueden tener también una cular) en niños de cinco a 12 años de edad o que pesan 23 a 45
función limitada en el tratamiento de la depresión. En estudios kg, y 40 mg/día (por vía intramuscular) para niños menores de
controlados se ha demostrado la eficacia de diversos fármacos cinco años de edad o hasta de 23 kg de peso corporal. Las dosis
antipsicóticos en ciertos pacientes deprimidos, en especial los únicas ordinarias de otros agentes de potencia relativamente baja
que tienen agitación intensa o delirios psicóticos, y la adición de son 0.25 mg/kg de triflupromazina, 0.25 a 0.5 mg/kg de tiorida-
un neuroléptico a un antidepresivo en caso de depresión psicótica zina y 0.5 a 1.0 mg/kg de clorprotixeno, hasta un total de 100
mg/día (después de los seis años de edad). En el caso de los y está contraindicada su aplicación para tratar la abstinencia de
neurolépticos de alta potencia, las dosis diarias de trifluoperazina barbitúricos y otros sedantes, o de alcohol, por el gran riesgo de
son de 1 a 15 mg (seis a 12 años de edad) y de 1 a 30 mg (más de que produzcan convulsiones. Se pueden utilizar eficazmente y
12 años de edad), las de flufenazina de 0.05 a 0.10 mg/kg hasta sin riesgos en las psicosis que concurren con el alcoholismo cró-
llegar a 10 mg (después de los cinco años de edad), y 0.05 a 0.1 nico, en especial el síndrome conocido como alucinosis alcohó-
mg/kg de perfenazina hasta llegar a 6 mg (después del año de lica (Kaplan y Sadock, 1989).
edad). Se han empleado en niños haloperidol y pimozida, sobre
todo para el síndrome de Tourette; se recomienda el haloperidol
en dosis de 2 a 16 mg/día en niños mayores de 12 años. II. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR
Con frecuencia, la mala tolerancia a los efectos adversos de LA ANSIEDAD
los fármacos antipsicóticos limita el régimen de dosificación que
puede administrarse a los pacientes ancianos. Se debe proceder La ansiedad es un síntoma cardinal de muchos trastornos
con precaución en estos casos, mediante dosis pequeñas y re- psiquiátricos, y un componente casi inevitable de muchos
partidas de agentes de potencia moderada o alta, con la esperan- trastornos médicos y quirúrgicos. De hecho, es una emo-
za de que los pacientes ancianos requieran dosis que sean de la ción humana universal estrechamente relacionada con el
mitad o menos de las que requieren los adultos jóvenes (Jenike, miedo apropiado, y que en muchos casos tiene finalidades
1985; Raskin y col., 1981). psicobiológicamente adaptativas. Una generalización clí-
nica de máxima importancia consiste en que la ansiedad
es, con una frecuencia bastante escasa, una "enfermedad"
APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS
en sí misma. La ansiedad, que se acompaña de manera
DE LOS FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS
característica de trastornos "psiconeuróticos", no se ex-
Los fármacos neurolépticos tienen diversas aplicaciones, plica con fajjjjidad en términos biológicos o psicológicos;
además del tratamiento de pacientes psiquiátricos. Predo- las hipótesis contemporáneas atribuyen la producción de
mina entre estas aplicaciones el tratamiento de náusea y este problema a la sobreactividad de los sistemas adrenér-
vómito, alucinosis alcohólica, ciertas enfermedades neu- gicos o a la disregulación de los sistemas serotoninérgicos
ropsiquiátricas caracterizadas por trastornos de los movi- en el SNC (Hoehn-Saric, 1982; Gorman y col., 1987;
mientos (en particular, síndrome de Tourette y enferme- Copian y col., 1992). Además, los síntomas de ansiedad
dad de Huntington) y, en ocasiones, prurito (para el cual concurren a menudo con depresión y, en especial, con tras-
se recomienda trimeprazina) e hipo resistente a otras me- torno distímico (depresión "neurótica" crónica), pánico,
didas. agorafobia y otras fobias específicas, trastorno obsesivo
compulsivo, alteraciones de la alimentación y muchos tras-
Náusea y vómito. Muchos agentes antipsicóticos pueden pre- tornos de la personalidad. En ocasiones, a pesar de la va-
venir el vómito de causa específica cuando se administran en loración concienzuda de un paciente, no se encuentra una
dosis no sedantes relativamente bajas. En el capítulo 38 se co- enfermedad primaria tratable o, si se encuentra una y se
menta esta aplicación. trata, al mismo tiempo será conveniente afrontar de mane-
ra directa la ansiedad. En estas situaciones se usan a me-
Otros trastornos neuropsiquiátricos. Los fármacos antipsi- nudo, y de manera apropiada, medicaciones ansiolíticas
cóticos resultan útiles para el tratamiento de diversos síndromes (Hollister y col., 1993; Janicak y col., 1993; La"der, 1994).
con rasgos psiquiátricos que se caracterizan también por trastor- En la actualidad, las benzodiazepinas son los agentes
nos del movimiento. Entre ellos destacan elsíndrome de Tourette
ansiolíticos más utilizados para el trastorno de ansiedad
(caracterizado por tics, otros movimientos involuntarios, explo-
siones de agresividad, gruñidos y vocalizaciones que en muchos generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clo-
casos son obscenas; véase Shapiro y col., 1988) y la enfermedad nazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad
de Huntington (caracterizada por coreoatetosis grave y progre- grave con sobreactividad autonómica intensa (trastorno de
siva, síntomas psiquiátricos y demencia, con una base claramente pánico), al igual que diversos agentes antidepresores (cap.
genética; Chase, 1976). En la actualidad, el haloperidol se con- 19; Dubovsky, 1990; Lader, 1994; Rickels y Schweizer,
sidera el fármaco preferente en estos trastornos, aunque tal vez 1987; Symposium, 1982, 1983, 1988). Para la ansiedad
no sea único en sus acciones antidiscinéticas. Se utiliza también generalizada inespecífica, parece tener poca importancia
pimozida, una difenilbutilpiperidina (característicamente en do- el agente determinado que se seleccione. En los pacientes
sis diarias de 2 a 10 mg). La pimozida entraña cierto riesgo de
ancianos o en los que tienen trastornos de la función hepá-
trastornar la repolarización cardiaca, y debe interrumpirse su
administración si la duración del intervalo Q-T pasa de 470 ms, tica se favorece en muchos casos la prescripción de oxa-
sobre todo en un niño. En el síndrome de Tourette pueden ser zepam en dosis pequeñas divididas, a causa de la breve-
eficaces también la clonidina y otros antidepresores (Spencer y dad de su acción y de su conjugación y eliminación directas.
col., 1993). Esta última propiedad la comparte el lorazepam, pero no
el alprazolam, el cual requiere oxidación del anillo antes
Síndromes de abstinencia. Los fármacos antipsicóticos cade la conjugación, aunque su vida media es ligeramente
recen de utilidad en el tratamiento de la abstinencia de opioides, más corta que la del lorazepam (12 contra 14 h; véase cap.
17). Las benzodiazepinas se administran a menudo a pa- los sedantes tradicionales, como los barbitúricos. Incluso
cientes externos con ansiedad aunada a síntomas de de- las benzodiazepinas tienen propiedades sedantes, en par-
presión, aunque no se ha demostrado con claridad su efi- ticular cuando se administran en grandes dosis. La gran
cacia específica sobre los aspectos centrales de la depresión diversidad de compuestos que se emplean para tratar la
mayor grave. En muchos casos se emplean también ben- ansiedad complica en gran medida los esfuerzos por esta-
zodiazepinas potentes, de manera adjunta, para el trata- blecer generalizaciones al respecto. Muchos de estos fár-
miento a corto plazo de los pacientes agudamente psicóticos macos se describen en otros capítulos de esta obra (caps.
o maniacos (cap. 19; Baldessarini, 1996a). 17, 20 y 24). En esta sección se cubre un número limitado
de agentes que se utilizan a menudo para tratar la ansiedad
Las reacciones más favorables a las benzodiazepinas se ob- y la disforia leve, y sólo se insistirá en esta aplicación.
tienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de Como el campo está dominado por las benzodiazepinas,
ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos o psiquiá- son éstas las que reciben la mayor atención. Se cuenta con
tricos que tienen una enfermedad primaría modificable o tras- diversas revisiones de la farmacología de estos agentes,
tomos de ansiedad primarios. Sin embargo, los pacientes ansio- en particular las benzodiazepinas (Hollister y col., 1993;
sos de este grupo tienen también una tasa alta de reacción a los Neumeyer y Booth, 1995; Rosenbaum, 1987; Symposium,
placebos, y es probable que experimenten mejoría espontánea. 1988; véase también el cap. 17).
Se utilizan también fármacos ansioliticos para tratar a la ansie-
dad más persistente o recurrente que ocurre en las neurosis; es-
Historia. Los seres humanos han buscado agentes químicos
tán menos claras en estas situaciones las normas de referencia
para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de males-
para su aplicación apropiada. Aunque preocupa el potencial de
tar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia
habituación y abuso de los sedantes, algunos estudios sugieren
escrita. Muchos de estos esfuerzos han culminado en la crea-
que los médicos tienden a ser conservadores y pueden incluso
ción de agentes que suelen clasificarse como sedantes, de los
tratar de manera deficiente a los pacientes ansiosos. Pueden abs-
cuales el de mayor uso es uno de los más antiguos, el etanol.
tenerse de prescribir estos fármacos a menos que sean graves
Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes en
los síntomas o la disfunción, o a interrumpir el tratamiento en
el ejercicio médico sales de bromuro y compuestos con efectos
plazo de unas cuantas semanas, con una gran proporción de re-
semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído e hidrato de
caídas. Los pacientes con trastorno de personalidad o antece-
cloral; a éstos siguieron, en los primeros años del siglo xx, los
dentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial
barbitúricos. Estos fueron los agentes ansioliticos predominan-
peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzo-
tes durante toda la primera mitad de este siglo; sin embargo, en
diazepinas. Estos fármacos entrañan cierto riesgo de producir
el decenio de 1950 preocupaba mucho su proclividad a inducir
trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requie-
tolerancia, dependencia física y reacciones potencialmente mor-
ren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa
tales durante la abstinencia, lo que estimuló la búsqueda de agen-
frecuente de confusión, delirio (considerado erróneamente en
tes más seguros. Como resultado inicial, se obtuvieron compues-
ocasiones como demencia primaria) y caídas que ocasionan frac-
tos como el meprobamato. A pesar de la aceptación inicial de
turas (Ray y col., 1987); es menos probable que las azapironas
algunos de estos compuestos para la sedación durante el día o
produzcan estos trastornos. Es limitado el riesgo de mortalidad
en busca de efectos hipnóticos, presentan muchas de las mismas
por sobredosis aguda de benzodiazepinas en ausencia de otras
características indeseables de los barbitúricos, entre ellas: grado
cerebrotoxinas o alcohol; el riesgo de suicidio con buspirona es
limitado de separación entre sus efectos ansioliticos de utilidad
muy bajo. Un aspecto particularmente controvertido del empleo
y la sedación excesiva, además de proclividad a producir depen-
de benzodiazepinas, en especial las de potencia alta, es el trata-
dencia física e intoxicación aguda grave tras la sobredosificación
miento prolongado de los pacientes con síntomas sostenidos o
(Greenblatt y Shader, 1971). Esto abrió el camino para el descu-
recurrentes de ansiedad. En estos casos se han observado bene-
brimiento del clordiazepóxido a finales del decenio de 1950, y
ficios durante varios meses por lo menos, pero no está claro en
para la síntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las cuales
qué grado pueden distinguirse los beneficios a largo plazo de los
casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de
efectos inespecíficos ("placebo") después de originarse toleran-
esta clase han dominado el mercado y el ejercicio médico; en
cia, por una parte, o la prevención de la ansiedad relacionada
los últimos años, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus
con la abstinencia por el otro (Lader, 1994). En el apéndice I se
congéneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a núme-
revisa el estado de los agentes sedantes y ansioliticos como sus-
ro de prescripciones emitidas para todos los fármacos utilizados
tancias bajo control federal.
en el ejercicio médico.
Los sedantes con efectos útiles contra la ansiedad con-
servan su sitio entre los fármacos prescritos con mayor BENZODIAZEPINAS
frecuencia. Sigue siendo incierto el término genérico apro-
piado para los agentes de este grupo, y se emplean en la En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se re-
actualidad denominaciones como agentes antiansiedad, comiendan nueve derivados de la benzodiazepina. En su
ansioliticos y tranquilizantes. La mayor parte de los fár- orden de aparición son clordiazepóxido, diazepam, oxaze-
macos utilizados para tratar la ansiedad son sedantes o, pam, clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y
por lo menos, tienen muchas propiedades en común con halazepam; además, se utiliza clonazepam (que se distin-
gue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el Química. Sternbach ha revisado las relaciones entre estructu-
tratamiento del trastorno de pánico (Rosenbaum, 1987). ra y actividad de las benzodiazepinas (Symposium, 1982). En el
Estos fármacos, empleados con frecuencia para tratar la capítulo 17 se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas
ansiedad, comparten otras indicaciones terapéuticas, en generalmente recomendadas para el tratamiento de la ansiedad
(fig. 17-1; Neumeyer y Booth, 1995).
particular sedación e inducción del sueño. Aunque se anun-
cian con insistencia otras benzodiazepinas por sus efectos
sedantes o hipnóticos, las diferencias entre ellas y las nue- Propiedades farmacológicas
ve recomendadas para tratar la ansiedad son sutiles y, po-
siblemente, insignificantes (Greenblatt y col., 1983). En Clordiazepóxido, diazepam y lorazepam se pueden consi-
el cuadro 18-3 se señalan los preparados disponibles y los derar fármacos prototípicos de esta clase.
regímenes de dosificación recomendados para el tratamien-
to de la ansiedad. Sistema nervioso central. Efectos en la conducta y
neurofisiológicos. Se pueden demostrar con facilidad en
Historia. La primera benzodiazepina que dio buenos resulta- animales de experimentación los efectos de las benzodia-
dos, el clordiazepóxido, fue desarrollada por el grupo de Stern- zepinas para el alivio de la ansiedad (Eison, 1984). En los
bach en los Roche Laboratories a finales del decenio de 1950
(Neumeyer y Booth, 1995). El clordiazepóxido había manifes- procedimientos caracterizados por conflicto a causa del
tado propiedades de relajación muscular y bloqueo de los refle- castigo, las benzodiazepinas reducen en gran medida los
jos raquídeos en animales. Produjo también "amansamiento" en efectos supresores del castigo. No se observan efectos po-
los animales en dosis mucho más bajas que las que producían sitivos envete modelo experimental con los antidepresores
ataxia o inducían sueño. Estas observaciones condujeron a la y los antipsicóticos.
ejecución de pruebas clínicas del fármaco en seres humanos, Son particularmente grandes las dificultades para valo-
para evaluar sus efectos ansiolíticos (Symposium, 1982). rar la eficacia terapéutica de los fármacos psicotrópicos
Cuadro 18-3. Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posológicas y dosis
Nombre comercial Dosis diaria
en Formas ordinaria, Dosis diaria
Nombre genérico Estados Unidos posológicas* mgA extrema, mg
Benzodiazepinas
Alprazolam XANAX 0 0.75 a 1.5 0.5 a 4
Clordiazepóxido LIBRIUM, otros O, I 15 a 40 10 a 100
25 a 200 (parenteral, puede 25 a 300 (parenteral)
repetirse en 2 a 4 h)
Clonazepamí KLONOPIN 0 1.5 a 10 0.5 a 20
Clorazepato TRANXENE o§ 15 a 60 7.5 a 90
Diazepam VALIUM, otros 0 §, I, L 4 a 40 2 a 40
2 a 20 (parenteral; puede
repetirse en 3 a 4 h)
Halazepam PAXIPAM 0 60 a 160 20 a 160
Lorazepam ATIVAN, otros 0,1 2a6 l a 10
2 a 4 (parenteral)
Oxazepam SERAX, ZAXOPAM O 30 a 60 30 a 120
Prazepam CENTRAX O 20 a 40 10 a 60
Agente atipico
Buspirona BUSPAR o 20 a 30 15 a 60
* Formas posológicas: O, oral sólida; I, inyección; L, oral líquida.

t Las dosis diarias se expresan en miligramos totales por día, suponiendo que se reparten en dos o cuatro porciones durante ese dia. El clordiazepóxido y
el diazepam se administran en dosis parenterales únicas. Todas las dosis son para adultos o adolescentes. Para niños de seis a 12 años de edad, el clordiazepó-
xido se puede administrar por vía oral, repartido en varias dosis diarias de 10 a 30 mg. El diazepam puede administrarse en varias dosis, de 3 a 10 mg/día, a
niños mayores de seis meses de edad. En el caso de niños de menor edad, deben consultarse las instrucciones del fabricante. No se recomienda el clorazepato
para niños menores de nueve años.
J El clonazepam se utiliza sobre todo como anticonvulsivo, pero se ha administrado para tratar el trastorno de pánico, como medio auxiliar en caso de
manía aguda, y para facilitar la abstinencia de otras benzodiazepinas de acción más breve.
§ Hay también clorazepato en comprimidos de liberación lenta (TRANXENE-SD) para administrarse una vez al día. Se dispone también de cápsulas de
diazepam de liberación lenta (VAL-RELEASE).
en seres humanos en el caso de los fármacos ansiolíticos, los mecanismos celulares, además de la facilitación im-
a causa de la contribución de factores no farmacológicos portante de la conductancia de Cl- mediada por el GABA,
al tratamiento de este trastorno; por tanto, se han obtenido pueden contribuir a los efectos de las benzodiazepinas en
resultados dispares. En muchos estudios se ha demostrado la conducta. (Véase Burt y Kamatchi, 1991; Polc, Í988;
que las benzodiazepinas son más eficaces que el placebo Symposium, 1988; véase también cap. 17.)
para el tratamiento de grupos variados de pacientes neuró-
ticos ansiosos. Sin embargo, se han informado también Efectos sobre el sueño. Las benzodiazepinas se pueden utili-
resultados negativos (Janicak y col., 1993). La aceptación zar con eficacia como hipnóticos, en conjunto con su aplicación
clínica de estos fármacos parece ser resultado de una com- como agentes ansiolíticos (cap. 17). Parecen tener sólo capaci-
binación de sus acciones farmacológicas, su seguridad re- dad leve para suprimir el sueño REM, pero manifiestan tenden-
lativa y la demanda extraordinaria de agentes de este tipo cia a suprimir las fases más profundas del sueño, en especial la
tanto por médicos como por pacientes. etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total de sueño). No
se ha podido aclarar la importancia de esta observación, pero se
En común con los barbitúricos, el clordiazepóxido blo- ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores noctur-
quea la excitación del EEG producida por estimulación de nos" que se originan durante la etapa 4 del sueño.
la formación reticular del tallo encefálico o mesencéfalo.
Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centra- Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efectos car-
les sobre Tos reflejos raquídeos, mediadas en parte por el diovasculares de las benzodiazepinas son leves, lo cual alienta
sistema reticular del tallo encefálico. Al igual que el mesu aplicación frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis
probamato y los barbitúricos, el clordiazepóxido deprime intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminución
la duración de la descarga eléctrica ulterior en el sistema leve de la respiración, la presión arterial y el trabajo del ven-
límbico, con inclusión de región septal, amígdala, hipo- trículo izquierdo por contracción. Pueden producirse también au-
campo e hipotálamo. Virtualmente todas las benzodiaze- mento de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto car-
pinas elevan el umbral convulsivo, y son anticonvulsivas. diaco. Los efectos son mínimos, y es poco probable que las
Con esta finalidad se utilizan en clínica clonazepam, dia- benzodiazepinas administradas en las dosis terapéuticas ordina-
rias por vía oral depriman en grado importante la función car-
zepam y clorazepato (cap. 20). diovascular.
Existe, además, gran interés por los efectos de las ben-
zodiazepinas sobre la neurotransmisión en el prosencéfalo,
que es mediada por el ácidoy-aminobutírico (GABA). Uno Músculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se uti-
lizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los es-
de los sistemas inhibidores más importantes de la neuro- tudios controlados no han podido demostrar de manera sosteni-
transmisión en el cerebro es el mediado por los receptores da una ventaja de las benzodiazepinas sobre el placebo o el ácido
GABAA y los canales del ion Cl- (caps. 12 y 17). Se ha acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación muscular después de la
estimulado la investigación de este sistema gracias a las administración de la mayor parte de los depresores del SNC, y
observaciones electrofisiológicas de la potenciación de los parecen pequeñas las ventajas de las benzodiazepinas cuando se
efectos inhibidores del GABA por las benzodiazepinas (lo administran por vía oral (cap. 17).
mismo que por el alcohol y los barbitúricos), y al descu-
brimiento de sitios específicos de fijación para las benzo- Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
diazepinas en diversas regiones del encéfalo, en particular ción. Prazepam, clonazepam y oxazepam se absorben con
cerebelo, corteza cerebral y sistema límbico (Potokar y lentitud relativa después de su administración oral, y qui-
Nutt, 1994). Se piensa que estos sitios se encuentran en un zá no se alcancen concentraciones plasmáticas máximas
complejo macromolecular proteínico que incluye a la gran de los mismos durante horas. En contraste, el diazepam se
familia de receptores GABAA y un canal de Cl- (Burt y absorbe con rapidez y llega en concentraciones máxima*
Kamatchi, 1991). La fijación de las benzodiazepinas pue- en cerca de una hora en el adulto, y hasta en 15 a 30 min
de ser modulada tanto por el GABA como por el Cl-, in- en niños. Alprazolam, clordiazepóxido, halazepam y lora-
cluso después de purificación extensa de los sitios de fija- zepam tienen tasas intermedias de absorción. Clorazepato
ción. Diversas imidazol-benzodiazepinas, que actúan como y prazepam no aparecen como tales en la sangre. El clora-
antagonistas de las benzodiazepinas (p. ej., flumazenil o zepato se descarboxila con rapidez en el tubo digestivo, y
Ro-15-1788) y compuestos de la carbolina con acciones el producto, N-desmetildiazepam (nordazepam; desoxides-
fisiológicas opuestas a las de las benzodiazepinas [agonis- moxepam) se absorbe con rapidez; el prazepam se absorbe
tas inversos, incluso el etil-/3-carbolina-3-carboxilato 0- con lentitud y se transforma primordialmente en norda-
CCE) y su congénere 6,7-dimetoxi (DMCM)] inhiben de zepam en el hígado, antes de llegar a la circulación gene-
manera competitiva la fijación de las benzodiazepinas. En ral. Otras benzodiazepinas se convierten también en norda-
concentraciones de orden terapéutico, las benzodiazepi- zepam in vivo, entre ellas clordiazepóxido, diazepam y
nas pueden reducir también la excitabilidad de algunas neu- halazepam XGreenblatt-y coL; i^981 )rCórTexcepdon del
ronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a tras- lorazepam, las benzodiazepinas se absorben de manera
tornos de la permeabilidad de la membrana al Cl". Por tanto, impredecible después de inyección intramuscular, pero se
absorben con rapidez administradas por vía sublingual cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos ora-
(Greenblatt y col, 1983). les, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el neona-
La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran to prematuro y el anciano, la vida media del diazepam pue-
proporción (85 a 95%) a proteínas plasmáticas, factor que de ser tres a cuatro veces más prolongada que en los adultos
limita la eficacia de la diálisis para tratar la intoxicación jóvenes, los niños o incluso los neonatos a término. Es más,
aguda. Los volúmenes manifiestos de distribución de la hepatopatía grave puede incrementar la vida media del
la mayor parte de las benzodiazepinas varían entre 1 y 3 diazepam por un factor de dos a cinco. Como la formación
L/kg. de conjugados con el ácido glucurónico no se restringe al
Con frecuencia producen confusión los aspectos farma- retículo endoplásmico hepático, oxazepam y lorazepam
cocinéticos que se informan para estos agentes, porque los pueden ser más seguros en pacientes con función hepática
metabolitos activos de vida media prolongada pueden alte- gravemente trastornada si reciben estos agentes en dosis
rar en grado notable la duración de los efectos. De manera pequeñas divididas. El oxazepam puede ser más seguro
sobresaliente, la producción de nordazepam, de acción para los ancianos, por su acción relativamente breve. La
prolongada, como metabolito activo de diversas benzodia- mayor parte de las benzodiazepinas se excretan casi por
zepinas, puede extender varias veces la duración de sus completo por la orina, en forma de metabolitos oxidados y
efectos. Un ejemplo sobresaliente es el halazepam (vida conjugados con el ácido glucurónico (cap. 7).
media en plasma de 14 h), cuya duración de la acción refleja Greenblatt y colaboradores (1981) han ofrecido infor-
en gran medida su conversión metabólica en nordazepam, mación sobre las propiedades farmacocinéticas y el meta-
que tiene una vida media de hasta 100 h. El nordazepam bolismo de las benzodiazepinas (véanse también Sympo-
se 3-hidroxila de manera subsecuente hasta otro compues- sium, 1982, y apéndice II).
to activo, oxazepam, antes de su inactivación al conjugar-
se con ácido glucurónico. Ya no se expende halazepam en
Estados Unidos para aplicación clínica. En el capítulo 17 Tolerancia y dependencia física. Si se administran do-
se describe en mayor detalle el metabolismo de las benzo- sis de benzodiazepinas durante periodos prolongados, y a
diazepinas, que se resume en el cuadro 17-1. continuación se interrumpen de manera repentina, pueden
sobrevenir síntomas graves de abstinencia, que en ocasio-
La vida media que suele establecerse para la fase de
nes incluyen convulsiones (Woods y col., 1987). A causa
eliminación de las benzodiazepinas más lipófilas no ilus-
de su larga vida media y la conversión en metabolitos ac-
tra adecuadamente la cinética de la fase distributiva
tivos durante la acción de larga duración, los síntomas de
inicial, que puede ser importante desde el punto de vista
abstinencia después del empleo prolongado pueden no ser
clínico. Por ejemplo, la semidistribución (fase a) del dia-
manifiestos durante una semana o más después de inte-
zepam es de cerca de una hora, en tanto que la vida media
rrupción repentina de la administración del fármaco, y ten-
(fase ¡i) es de cerca de 1.5 días al principio, e incluso más
derán a ser leves (Lader, 1994; Rickels y col., 1988; Woods
tiempo después del tratamiento prolongado. El diazepam
y col., 1987). En la mayor parte de los casos, después de la
se absorbe con rapidez y se descarga en los tejidos con
abstinencia gradual de las dosis ordinarias de agentes de
gran perfusión, entre ellos el cerebro, en el cual produce
acción prolongada no sobreviene síndrome de abstinen-
un efecto psicotrópico rápido. A continuación el fármaco
cia. Sin embargo, algunas observaciones sugieren que las
se redistribuye hacia tejidos menos bien perfundidos. Por
benzodiazepinas potentes con acciones de duración relati-
tanto, el diazepam tiene una acción que se inicia con rapi-
vamente breve se pueden acompañar de aparición de sín-
dez, pero de duración breve después de una sola dosis, a
tomas de ansiedad entre las dosis; se ha observado tam-
causa de su redistribución hacia el exterior del cerebro, si
bién dificultad para interrumpir el tratamiento. No está claro
biertsu vida media es prolongada. Más aún, aunque las
en qué grado estos fenómenos representan reacciones de
correlaciones entre las concentraciones plasmáticas denlas
dependencia o de abstinencia leve, a diferencia de la
benzodiazepinas y sus efectos clínicos son limitadas, las
reaparición de los síntomas primarios para los cuales se
concentraciones plasmáticas de sólo el doble de las que
administró originalmente el tratamiento. Alprazolam y lora-
suelen considerarse eficaces conllevan grados indeseables
zepam parecen vincularse con una mayor frecuencia de
de sedación. Por este motivo, las benzodiazepinas no se
reacciones de este tipo. La sustitución de estos agentes por
administran ni con eficacia ni con seguridad una vez al
una benzodiazepina de acción más prolongada (p. ej., 1
día; incluso las que tienen vidas medias prolongadas se
mg de clonazepam por cada 1 a 2 mg de alprazolam o
administran mejor en dos a cuatro porciones para el trata-
lorazepam) puede brindar efectos ansiolíticos. más soste-
miento de la ansiedad durante el día, a fin de evitar la in-
nidos y facilitar la supresión gradual del tratamiento
toxicación temprana y la reaparición ulterior de los sínto-
(Rosenbaum, 1987).
mas de ansiedad o de abstinencia leve.
Como clase, Tas^énzodiazepma^ tienden a-experimen-
tar interacciones farmacocinéticas mínimas con otros fár- Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los efectos ad-
macos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo versos esperados de los depresores del SNC, consistentes
Capitulo 18 Fármacos y tratamiento ¡¡ara trastornos psiquiátricos 451
en somnolencia y ataxia, son extensión de las acciones far- cocinéticas menores. El tabaquismo intenso puede disminuir la
macológicas de estos agentes. eficacia de las dosis ordinarias de estos fármacos.
En el caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolíticos con

concentraciones sanguíneas de 300 a 400 ng/ml, en tanto que OTROS SEDANTES EMPLEADOS
algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor empiezan con CONTRA LA ANSIEDAD
concentraciones similares; cabe esperar intoxicación franca del
SNC con concentraciones de 900 a 1 000 ng/ml (Morselli, 1977). Se han utilizado muchas clases de fármacos que actúan en
Las concentraciones terapéuticas del clordiazepóxido se encuen- el SNC para la sedación diurna y el tratamiento de la an-
tran entre 700 y 1 000 ng/ml. siedad, pero en la actualidad, su aplicación en el tratamiento
En ocasiones se relacionan con las benzodiazepinas el incre- de estos trastornos resulta virtualmente obsoleta. Entre
mento de la hostilidad y la irritabilidad, y la aparición de sueños estos fármacos están carbamatos del propanediol {p. ej.,
vividos o aterradores. Por añadidura, una de las causas más fre- meprobamato y tibamató), barbitúricos (cap. 17) y otros
cuentes de los estados de confusión reversibles en los ancianos
no barbitúricos semejantes desde el punto de vista farma-
es el uso excesivo de sedantes de todo tipo, incluso lo que po-
dría denominarse de ordinario "dosis pequeña" de benzodiaze- cológico.
pinas.
En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede La supresión de los agentes sedantes más antiguos en el ejer-
ser resultado de apetito renovado. Entre las otras reacciones tóxi- cicio psiquiátrico moderno se debe, primordialmente, a su ten-
cas que se observan con el clordiazepóxido están erupción cutá- dencia a producir grados indeseables de sedación o intoxicación
nea, náusea, cefalalgia, trastornos de la función sexual, vértigos franca en las dosis requeridas para aliviar la ansiedad; meproba-
y aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y mato y barbitúricos tienden a producir tolerancia, dependencia
reacciones hepáticas. Se han observado irregularidades mens- física, reacciones graves de abstinencia e intoxicación que pone
truales, y las mujeres quizá dejen de ovular mientras toman ben- en peligro la vida cuando se toman dosis excesivas.
zodiazepinas. Otros fármacos que se utilizan para el tratamiento de la ansie-
Es frecuente la sobredosificación de benzodiazepinas, pero dad son ciertos agentes anticolinérgicos y antihistamínicos. En-
son raras las secuelas graves, a menos que se estén tomando tre ellos está la hidroxizina, antihistamínico que no es un agente
otros fármacos o etanol. Se han informado algunas defunciones eficaz ansiolítico, a menos que se administre en dosis que pro-
con dosis que pasan de 700 mg de diazepam o clordiazepóxido. ducen sedación notable (400 mg/día) (Goldberg, 1984; cap. 25).
La ventaja sobresaliente de los fármacos de este grupo es su Propranololy otros antagonistas de los receptores/J-adrenérgicos
margen notable de seguridad. El tratamiento de la sobredosi- pueden reducir los síntomas autonómicos que acompañan a fobias
ficación es puramente de sostén de las funciones respiratoria y situacionales específicas, pero no parecen ser eficaces para tra-
eardiovasc'ü'íHi. ?1 iüfusúiñmifsttG, "&t Tjie, "afíj?a& 'mi/iazol-bm- tar la ansiedad generalizada o el trastorno de pánico; asimismo,
zodiazepinas (en especial flumazenil) tienen efectos antagonis- otros fármacos antiadrenérgicos, entre ellos "la cloriiüina, pue-
tas selectivos contra las benzodiazepinas, podría culminar en la den modificar la expresión autonómica de la ansiedad, pero no
creación de antídotos clínicamente útiles para los pacientes que se ha demostrado de manera convincente su utilidad clínica
han tomado sobredosis (Brogden y Goa, 1988; cap. 17). en el tratamiento de trastornos graves de ansiedad (Rickels y
Son motivo de controversia los efectos teratógenos de las ben- Schweizer, 1987; Tyrer, 1980).
zodiazepinas u otros efectos tóxicos de estas sustancias en el
feto (Cziezel y Lendvay, 1987; Laegreid y col., 1992). La suge- Una nueva clase de agentes de aparición reciente, con
rencia más persistente, pero aún no comprobada, ha sido que efectos beneficiosos en los trastornos caracterizados por
puede producirse un incremento pequeño en el riesgo de defor- ansiedad o disforia de intensidad moderada, son las azapi-
midades del surco de la línea media del labio o el paladar, aun- ronas (azaspirodecanedionas), cuyo representante clínico
que estos fenómenos quedan bastante por debajo del riesgo glo- actual es la buspirona (cuadro 18-3).
bal de defectos del nacimiento (entre 2 y 5% en la población
general), y se pueden corregir mediante intervención quirúrgica.
Las benzodiazepinas deprimen la función del SNC en el neona-
to, y sobre todo en el prematuro. Las concentraciones de estos
fármacos en la sangre del cordón umbilical pueden exceder a las o
observadas en la circulación materna; como se mencionó, feto y
BUSPIRONA
neonato son mucho menos capaces de metabolizar las benzo-
diazepinas que los adultos. Por tanto, la exposición intrauterina
del feto a las benzodiazepinas podría incrementar la necesidad Creada originalmente como agente antipsicótico poten-
de brindarle apoyo respiratorio después del parto. cial con actividad antidopaminérgica débil, la buspirona
cuenta con propiedades farmacológicas diferentes tanto a
Interacciones con otros fármacos. Son infrecuentes las inte- las de los neurolépticos como a las de los sedantes, entre
racciones de las benzodiazepinas con otros fármacos y, salvo ellos las benzodiazepinas (Rickels y col., 1988; Sussman,
por el efecto aditivo con otros depresores del SNC, suelen care- 1994; Yocca, 1990). Sus acciones antidopaminérgicas es-
cer de importancia. Ya se mencionaron las interacciones farma- tán limitadas in vivo, y no inducen efectos extrapiramidales
clínicos adversos. Además, no interactúan con los sitios neralizada de gravedad limitada (Taylor, 1988). A dife-
de fijación para las benzodiazepinas ni facilitan la acción rencia de las benzodiazepinas potentes y de ciertos fárma-
del GABA, no son anticonvulsivas (y pueden incluso discos antidepresores (cap. 19), la buspirona carece de accio-
minuir débilmente el umbral convulsivo), no parecen pro- nes útiles en caso de ansiedad grave con ataques de pánico.
ducir tolerancia ni reacciones de abstinencia, y no mani- Tampoco comparte su eficacia con los antidepresores como
fiestan tolerancia cruzada con las benzodiazepinas u otros monoterapia en el trastorno obsesivo-compulsivo y en el
sedantes. La buspirona y varios de sus congéneres experi- trastorno de hiperactividad con déficit de atención, aun-
mentales (p. ej., gepirona, ipsapirona, tiaspirona) tienen que algunos informes sugieren actividad antiobsesiva útil
afinidad selectiva por los receptores de serotonina del tipo cuando se añade a los antidepresores activos sobre la se-
5-HT]A> de los cuales parecen ser agonistas parciales (cap. rotonina. La falta de tolerancia cruzada es compatible con
11). falta de protección clínica contra la ansiedad ocasionada
por abstinencia, cuando el tratamiento con una benzo-
Las azapironas presentan añnidad selectiva por los recepto- diazepina se cambia repentinamente por un régimen de
res de serotonina 5-HT1A marcados con el radioligando 8-hidroxi- buspirona; es más probable que se tolere la transición gra-
2-(dipropilamino) tetralina (8-OH-DPAT), y baja afinidad por los dual entre estas clases de agentes ansiolíticos (Lader y
5-HT2. Son agonistas relativamente activos de los autorreceptores Olajide, 1987). Las acciones facilitadoras adrenérgicas
5-HTIA somatodendríticos, en tanto que manifiestan antagonis-
centrales de la buspirona pueden empeorar las reacciones
mo variable por los receptores 5-HT,A posinápticos. Los efectos
agonistas de las azapironas a nivel de los autorreceptores 5-HT1A de abstinencia de las benzodiazepinas. Por otra parte, es-
presinápticos incluyen disminución del disparo de las neuronas tos efectos pueden contribuir a las observaciones clínicas
serotonínicas del rafe dorsal y disminución de la síntesis y descar- de efectos moderados de mejoramiento del ánimo, o disfó-
ga de serotonina. Los bloquean de manera selectiva los antagonis- ricos, de la buspirona. Es indispensable una investigación
tas 5-HTiA como (-)-pindolol. Las acciones antiserotoninérgicas más profunda, para comprender las acciones y la aplica-
prolongadas de las azapironas pueden producir adaptaciones, ción clínica óptima de las azapironas.
incluso disminución de los receptores 5-HT2 (pero probablemente
no de los 5-HT,A) en la corteza cerebral.
Las azapironas tienen también interacciones moderadas con PERSPECTIVAS
los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico cerebrales, con
tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas,
tal vez por acción en los autorreceptores. No inducen catalepsia La aceptación reciente más amplia de la clozapina para
y pueden revertir los efectos catalépticos de los neurolépticos, uso general ha estimulado un interés sin precedentes por
pero antagonizan algunas acciones de los agonistas completos los agentes antipsicóticos con bajo riesgo de efectos neu-
de la dopamina, a la vez que parecen actuar como agonistas so- rológicos extrapiramidales adversos y gran eficacia. La
bre receptores desaferenciados de dopamina. En dosis altas tie- clozapina puede tener ambas propiedades deseables (Balde-
nen también una acción débil de aumento de la prolactina en ssarini y Frankenburg, 1991; Zarate y col., 1995). Sin em-
animales, que no se observa con dosis clínicas moderadas. bargo, los riesgos de convulsiones (a dosis altas), seda-
Las azapironas no compiten con los sitios de fijación de las ción, aumento de peso, fiebre, leucopenia y agranulocitosis
benzodiazepinas ni facilitan la acción del GABA pero, en mortal en potencia que acompañan a la clozapina compli-
su lugar, pueden tener ciertas interacciones antagonistas con can su aplicación, limitan su aceptación generalfzada y han
la transmisión GABAérgica (sin pruebas de inducir convul-
hecho que se busquen alternativas más seguras. Se cono-
siones).
cen muchos análogos de la benzepina, y se han sometido a
Un metabolito principal de la buspirona y de su congénere
dimetílico gepirona es la l-(2-pirimidil)-piperazina (1-PP), que cierta valoración clínica. Entre ellos están fluperlapina
se forma por desalquilación de la cadena lateral butilo a nivel (eliminada del mercado a causa de leucopenia), olanzapina
del nitrógeno de piperazina. Este producto del desdoblamiento (tienobenzodiazepina análoga), zotapina y seroquel (ICI-
se encuentra en el tejido cerebral en concentraciones mucho más 204,636), que se encuentran en pruebas clínicas (Meltzer,
altas que los compuestos originarios. Cuenta con cierta activi- 1992; Moore y col., 1992). La mayor parte de estos agen-
dad farmacológica, incluso antagonismo de los receptores al- tes tienen neurofarmacología compleja parecida a la de la
adrenérgicos, pero probablemente poca acción a nivel de los si- clozapina, con interacciones en diversas clases de recep-
tios serotoninérgicos, y efecto limitado contra la ansiedad. Se tores.
oxida en mayor grado aún hasta 5-hidroxi-l-PP, metabolito uri- Un criterio relacionado que estimuló la clozapina con-
nario principal, aunque la hidroxilación puede preceder a la
siste en someter a prueba a los agentes con acciones
desalquilación. La buspirona tiene biodisponibilidad de mala
clase (5% o menos), se fija en gran medida en proteínas plasmá- antidopaminérgicas y de otras clases, en particular anta-
ticas (95%) con un volumen aparente de distribución de 5 L/kg, gonismo de los receptores 5-HT2 centrales de serotonina.
y su vida media es de cerca de 2.5 h. Los compuestos de la benzepina mencionados tienen es-
tas propiedades, lo mismo que el benzisoxazol risperidona.
La buspirona tiene acciones beneficiosas en los pacien- No se ha demostrado su superioridad sobre otros neuro-
tes ansiosos, en particular los que presentan ansiedad ge- lépticos. El riesgo de efectos extrapiramidales adversos
Capitulo ¡8 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 453
con la risperidona es moderado o bajo en dosis menores nal del Ch indican que esta acumulación de forma anular
de 6 mg/día. Su vida media breve suele requerir adminis- de proteínas transmembrana incluye representantes de, por
tración potencialmente incómoda en varias dosis al día. Se lo menos, 16 subunidades proteínicas en cinco grupos (a,
encuentran en desarrollo la amperozida y otros diversos /}, y, ó, p); se supone que las benzodiazepinas se fijan a
antagonistas mixtos D2/5HT2 (Gerlach, 1991; Meltzer, subunidades alfa y que el GABA lo hace a subunidades /?.
1992). Se producen diversas combinaciones de las subunidades
Otros criterios para la innovación en el desarrollo de en diferentes poblaciones celulares (p. ej., las que contie-
agentes antipsicóticos incluyen modificaciones novedosas nen la combinación au fi2, y2 representan al tipo I de re-
de la función cerebral de la dopamina, como empleo de ceptor de bezodiazepinas, u c¡)u característico del cerebe-
agonistas parciales con efectos preferenciales a nivel lo; los tipos a>2, menos preponderantes en el SNC, y <w3 se
de los autorreceptores D2 presinápticos (Baldessarini, encuentran en tejidos periféricos, entre ellos el hígado).
1996b; Meltzer, 1992). Entre los ejemplos están el precia- Esta complejidad puede producir líneas para identificar a
mol (S[-]-3-PPP), la aminoergolina SDZ-MAR-327, el los agentes selectivos de subtipos de receptor o incluso
pramipexol (SND-919), y la .£(+)-1 l-hidroxi-N-«-propilno- regionales con propiedades farmacológicas mejoradas (cap.
raporíina. Algunos compuestos que se consideran antago- 17). Entre los ligandos por tipos específicos de receptores
nistas D2 sglectivos tienen un riesgo sorprendentemente de benzodiazepina están algunas no benzodiazepinas. Una
limitado de producir efectos extrapiramidales adversos, de ellas, el alpidem, que es un imidazol-piridina, es selec-
quizá en parte por su efecto a nivel de los receptores de tivo <Ü, y (y3 y tiene actividad ansiolítica de utilidad en el
serotonina. Entre los ejemplos están emonaprida, eticlo- ser humano, pero su toxicidad hepática hizo que se retira-
prida, racloprida y remoxiprida; se pospuso la autori- ra del mercado. De manera alternativa, se ha encontrado
zación para el empleo de la remoxiprida a causa de una que algunos derivados de la benzodiazepina cuentan con
relación rara de este fármaco con anemia aplástica. Las actividad anticolecistocinina central; se ha implicado a la
i?(+)-benzazepinas enantioméricas sustituidas manifiestan colecistocinina como sustrato biológico para la ansiedad,
gran selectividad por los receptores DI de la dopamina; y se han propuesto antagonistas como agentes potenciales
entre ellas se encuentran los compuestos experimentales contra este trastorno (Browne y Shaw, 1991).
SKF-83566 y SCH-23390, y el producto último en apare- Un criterio particularmente alentador es el desarrollo y
cer análogo tetracíclico de acción más prolongada SCH- la prueba clínica de ligandos del receptor de benzodiaze-
39166. Estos agentes tienen utilidad como ligandos expe- pina con actividad agonista intermedia entre los agonistas
rimentales, pero no han podido dilucidarse aún sus acciones completos como el diazepam y un antagonista como el
clínicas (Daly y Waddington, 1992; Neumeyer y col., flumazenil (cap. 17; Browne y Shaw, 1991; Potokar y Nutt,
1992). 1994). Las benzodiazepinas y las yS-carbolinas pueden te-
Por último, el descubrimiento de diversos productos ner diversas acciones agonistas, agonistas parciales, ago-
génicos que parecen representar nuevos subtipos de re- nistas inversas (reducen los efectos del GABA sobre la
ceptores de la dopamina animan la búsqueda de agentes entrada de Cl) y antagonistas (bloqueo completo, parcial
selectivos para ellos. De manera notable, los receptores e inverso de los agonistas). Algunas con actividad agonista
D3 están distribuidos preferencialmente en la porción parcial parecen tener efectos ansiolíticos de utilidad con
límbica del prosencéfalo (Baldessarini, 1996b; Civelli y riesgos bajos de sedación excesiva y de trastorno cognos-
col., 1993; Gingrich y Carón, 1993). Entre los agentes par- citivo, de tolerancia y dependencia. El alpidem es un
cialmente selectivos por los receptores D3 están diversas agonista parcial w^; otros ejemplos de agonistas parciales
hidroxiaminotetralinas (en particular i?[+]-7-hidroxi-N,N- de la benzodiazepina son las benzodiazepinas imidazólicas
dipropilaminotetralina, sus congéneres y un análogo tricí- bretazenil e imidazenil. El bretazenil manifiesta actividad
clico designado PD-128,907), lo mismo que las hexahidro- contra el pánico incluso cuando se toma de manera in-
benzofenantridinas, con otros agentes en desarrollo termitente, con potencial de abuso o riesgo de dependen-
(Baldessarini, 1996b; Baldessarini y col., 1993; Waters y cia bajos. Otros agonistas parciales que no son derivados
col., 1993; Watts y col., 1993). Los receptores D4 de la de la benzodiazepina son la /i-carbolina abecarnilo y la
dopamina tienen también interés por su prevalencia muy pazinaclona heterocíclica. El abecarnilo es también selec-
baja en los ganglios básales extrapiramidales y su selecti- tivo para subtipos particulares de receptores de benzo-
vidad por la clozapina y las S(+)-aporfinas, que parecen diazepina.
ser antagonistas selectivos de la dopamina límbica El desarrollo reciente de diversos agentes psicotrópicos
(Baldessarini, 1996b; Van Tol y col., 1991). innovadores que se considera actúan en la neurotransmisión
Son prospectos innovadores para el tratamiento de los serotoninérgica central (p. ej., buspirona, risperidona,
trastornos de ansiedad las extensiones de la farmacología antidepresores que inhiben la captación), y el aclaramien-
de las benzodiazepinas (Potokar y Nutt, 1994). Los ade- to de gran variedad de subtipos de receptores de la seroto-
lantos recientes en la comprensión molecular del comple- nina y agentes que interactúan con ellos, han animado con
jo de receptor GABAA, receptor de benzodiazepinas y ca- firmeza la creación de agentes psicotrópicos adicionales
que actúan en la producción de la serotonina. Un criterio (cap. 10). Estos compuestos no han demostrado ser muy
consiste en la producción ulterior de análogos de la azapi- eficaces en los trastornos graves de ansiedad, pero pueden
rona como ligandos 5-HT1A. Otro es el empleo de antago- modificar la expresión autonómica de las fobias situa-
nistas de los receptores 5-HT3; algunos modulan la sínte- cionales, como la ansiedad por las presentaciones en pú-
sis y la descarga de dopamina, y otros han manifestado blico (Dubovsky, 1990; Rickels y Schweizer, 1987). Un
propiedades en pruebas con animales que sugieren activi- aspecto técnico del estudio de los agentes ansiolíticos ha
dad ansiolítica. Los agentes con actividad anti 5-HT3 selec- sido la aparición de diversos procedimientos de laborato-
tiva son el compuesto antiemético de acción breve ondan- rio que pueden inducir síntomas del tipo de los del pánico
setrón y la benzamida zacoprida; se conocen muchos otros, en una situación controlada como base para someter a prue-
pero están sujetos sólo a pruebas clínicas limitadas en los ba nuevos tratamientos contra el pánico (Gorman y col.,
trastornos psiquiátricos, entre ellos la psicosis y la an- 1987).
siedad. Es razonable esperar que la expansión rápida de sitios
Otros criterios para la farmacoterapia de los trastornos blancos macromoleculares novedosos para la creación de
de ansiedad incluyen el uso de compuestos antiadrenérgicos fármacos con acción en el SNC culmine en principios y
que suelen utilizarse para la hipertensión u otras indica- agentes innovadores para el tratamiento de las psicosis y
ciones cardiovasculares, incluso los antagonistas /3-adre- los trastornos de ansiedad en el futuro (Baldessarini, 1996a;
nérgicos propranolol y atenolol y el agonista a2 clonidina Williams, 1991).
Se encontrará una descripción más amplia de los trastornos mentales, en el capítulo 389 de Harrison: Principios de
Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Addonizio, G., Susman, V.L., and Roth, S.D. Neuroleptic malignant syn- Brotman, A.W., Falk, W.E., and Gelenberg, A.J. Pharmacologic treatment
drome: review and analysis of 115 cases. Biol. Psychiatry, 1987, of acute depressive subtypes. In, Psychopharmacology: The Third Gen-
22:1004-1020. eraron ofProgress. (Meltzer, H.Y., ed.) Raven Press, New York, 1987,
Alvir, J.M.J., Jeffrey, P.H., Lieberman, J.A., Safferman, A.Z., Schwim- pp. 1031-1040.
mer, J.L., and Schaaf, J.A. Clozapine-induced agranulocytosis: inci- Bunney, B.S., Sesack, S.R., and Silva, N.L. Midbrain dopaminergic sys-
dence and risk factors in the United States. N. Engl. J. Med., 1993, tems: neurophysiology and electrophysiological pharmacology. In,
529:162-167. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. (Meltzer,
Arana, G.W., Goff, D.C., and Baldessarini, R.J. Efficacy of anticholiner- H.Y., ed.) Raven Press, New York, 1987, pp. 113-126.
gic prophylaxis of neuroleptic-induced acute dystonia. Am. J. Psychi- Burt, D.R., and Kamatchi, G.L. GABAA receptor subtypes: from phar-
atry, 1988, 745:993-996. macology to molecular biology. FASEB J., 1991, 5:2916-2923.
Aubree, J.C., and Lader, M.H. High and very high dosage antipsychotics: Cade, J.F.J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med.
a critical review. J. Clin. Psychiatry, 1980, 47:341-350. J. Aust., 1949, 2:349-352.
Baldessarini, R.J. Enhancing treatment with psychotropic medicines. Bult. Carlsson, A. Early psychopharmacology and the rise of modem brain re-
Menninger Clinic, 1994, 53:224-241. search. J. Psychopharmacology, 1990, 4:120-126.
Baldessarini, R.J., Cohén, B.M., and Teicher, M.H. Significance of neu- Chan, C.H., Janicak, P.G., Davis, J.M., Altman, E., Andriukaitis, S., and
roleptic dose and plasma level in the pharmacologic treatment of psy- Hedeker, D. Response of psychotic and nonpsychotic depressed pa-
choses. Arch. Gen. Psychiatry, 1988,45:79-91. tients to trieyelie antidepressants. J. Clin. Psychiatry, 1987,
Baldessarini, R.J., and Frankenburg, F.R. Clozapine—a novel antipsy- 45:197-200.
chotic agent. New Engl. J. Med., 1991, 524:746-754. Chouinard, G., Jones, B., Remington, G., Bloom, D., Addington, D.,
Baldessarini, R.J., Kula, N.S., McGrath, C.R., Bakthavachalam, Y, Ke- MacEwan, G.W., Labelle, A., BeauclaiT, L., and Amott, W. A Cana-
babian, J.W., and Neumeyer, J.L. Isomeric selectivity at dopamine D3 dian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone
receptors. Eur. J. Pharmacol, 1993, 259:269-270. and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J.
Ben-Jonathan, N. Dopamine, a prolactin inhibiting hormone. Endocrine Clin. Psychopharmacology, 1993, 75:25-40.
Rev., 1985, 6:564-589. Cohén, B.M., and Lipinski, J.F. In vivo potencies of antipsychotic drugs
Berger, F.M. The pharmacological properties of 2-methyl-2-n-propyl-1,3 in blocking alpha-1 noradrenergic and dopamine D-2 receptors: inipli-
propanediol dicarbamate (MILTOWN), a new interneuronal blocking cations for drug mechanisms of action. Ufe Sci., 1986, 39:
agent. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1954, 772:413-423. 2571-2580.
Biederman, J., Baldessarini, R.J., Wright, V., Knee, D., and Harmatz, J. Cohén, B.M., Tsuneizumi, T, Baldessarini, R.J., Campbell, A., and Babb,
A double-blind placebo-controlled study of desipramine in the treat- S.M. Differences between antipsychotic drugs in persistence of brain
ment of attention déficit disorder: I. Efficacy. J. Am. Acad. Child Adú- levéis and behavioral effeets. Psychopharmacology, 1992, 108:
lese. Psychiatry, 1989, 28:777-784. 338-344.
Biederman, J., and Jellinek, M.S. Psychopharmacology in children. TV. Copian, J.D., Gorman, J.M., and Klein, D.F. Serotonin related functions
Engl. J. Med., 1984, 570:968-972. in panic-anxiety: a critical overview. Neuropsychopharmacology, 1992,
Brogden, R.N., and Goa, K.L.: Flumazenil: preliminary review of its ben- 6:189-200.
zodiazepine antagonist properties, intrinsic activity, and therapeutic Créese, I., Burt, D.R., and Snyder, S.H. Biochemical actions of neu-
use. Drugs, 1988, 55:448-467. roleptic drugs: focus on dopamine receptor. In, Handbook of Psy-
chopharmacology, vol. 10. (Iversen, L.L., Iversen, S.D., and Snyder, Kuhn, R. The treatment of depressive states with G22355 (imipramine
S.H., eds.) Plenum Press, New York, 1978, pp. 37-89. hydrochloride). Am. J. Psychiatry, 1958, 775:459-464.
Czeizel, A., and Lendvay, A. Lack of teratogenic effects of benzodi- Laborit, H., Huguenard, R, and Alluaume, R. Un nouveau stabilisateur
azepines. Lancet, 1987, 7:628. végétatif (LE 4560 RP). Presse Méd., 1952, 60:206-208.
Dabiri, L.M., Pasta, D., Darby., J.K., and Mosbacher, D. Effectiveness of Lader, M. Benzodiazepines: a risk-benefit profile. CNS Drugs, 1994,
vitamin E for treatment of long-term tardive dyskinesia. Am. J. Psy- 7:377-387.
chiatry, 1994, 757:925-926. Lader, M., and Olajide, D. A comparison of buspírone and placebo in re-
Daly, S.A., and Waddington, J.L. Two directions of dopamine D1/D2 re- lieving benzodiazepine withdrawal symptoms. / Clin. Psychophar-
ceptor interaction in studies of behavioural regulation: a finding generic macol., 1987,7:11-15.
to four new, selective dopamine DI receptor antagonists. Eur. J. Phar- Laegreid, L., Hagberg, G., and Lundberg, A. The effect of benzodi-
macoi, 1992, 213:251-258. azepines on the fetus and the newbom. Neuropediatrics, 1992,
Delay, J., and Deniker, P. Trente-huit cas de psychoses traitées par la cure 23:18-23.
prolongée et continué de 4560 RP. Le Congrés des Al. et Neurol. de Leysen, J.E., Janssen, P.M.F., Megens, A.A.H.R, and Schotte, A. Risperi-
Langue Fr. In, Compte rendu du Congrés. Masson et Cié, París, 1952. done: a novel antipsychotic with balanced serotonin-dopamine antag-
Dubovsky, S.L. Generalized anxiety disorder: new concepts and psy- onism, receptor occupancy profile, and pharmacologic activity. J. Clin.
chopharmacologic therapies. ). Clin. Psychiatry, 1990, 51 Suppi: Psychiatry, 1994, 55 Suppl. 5:5-12.
3-10. Lipinski, I.F., Jr., Zubenko, G.S., Cohén, B.M., and Barreira, P.J. Pro-
Erle, G., Basso, M., Federspil, G., Sicolo, N., and Scandellari, C. Effect pranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Am. J. Psy-
of chlorpromazine on blood glucose and plasma insulín in man. Eur. chiatry, 1984, 747:412-415.
J. Clin>Pharmacol, \911, 77:15-18. Meltzer, H.Y., and Lowy, M.T. The serotonin hypothesis of depression.
Forsman, A., and Ohman, R. On the pharmacokinetics of haloperidol. In, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. (Meltzer,
Nord. Psykiatr. Tídskr., 1974, 28:441-448. H.Y., ed.) Raven Press, New York, 1987, pp. 513-526.
Gardos, G., Casey, D.E., Colé, J.O., Perenyi, A., Kocsis, E., Arato, M., Moore, K.E. Hypothalamic dopaminergic neuronal systems. In, Psy-
Samson, J.A., and Conley C. Ten-year outcome in tardive dyskinesia. chopharmacology: The Third Generation of Progress. (Meltzer, H.Y.,
Am. J. Psychiatry, 1994, 757:836-841. ed.) Raven Press, New York, 1987, pp 127-139.
Gerlach, J. New antipsychotics: classification, efficacy and adverse ef- Moore, N.A., Tye, N.C., Axton, M.S., and Risius, F.C. The behavioral
fects. Schizophrenia Bull., 1991, 77:289-309. pharmacology of olanzapine, a novel "atypical" antipsychotic agent. J.
Goff, D.C., and Baidessarini, R.J. Drug interactions with antipsychotic Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262: 545-551.
agents. J. Clin. Psychopharmacol, 1993, 73:57-67. Morgenstern, H., and Glazer, W.M. Identifying risk factors for tardive
Gorman, J.M., Fyer, M.R., Liebowitz, M.R., and Klein, D.F. Pharmaco- dyskinesia among long-term outpatients maintained with neuroleptic
logic provocation of panic attacks. In, Psychopharmacology: The Third medications. Arch. Gen. Psychiatry, 1993, 50: 723-733.
Generation of Progress. (Meltzer, H.Y., ed.) Raven Press, New York, Neumeyer, J.L., Kula, N.S..Baidessarini, R.J., and Baindur, N. Stereoíso-
1987, pp. 985-993. meric probes for the DI dopamine receptor: synthesis and characteri-
Greenblatt, D.J., and Shader, R.I. Meprobamate: A study of irrational zation of /?-(+) and S-(-) enantiomers of 3-allyl-7,8-dihydroxy-l-
drug use. Am. J. Psychiatry, 1971, 727:1297-1303. phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-17/-3-benzazepine and its 6-bromo ana-
Greenblatt, D.J., Shader, R.I., and Abernethy, D.R. Drug therapy: current logue. J. Med. Chem., 1992, 35:1466-1471.
status of benzodiazepines. N. Engl. J. Med., 1983, 309:354-358, Overall, J.E. Prior psychiatric treatment and the development of breast
410-416. cáncer. Arch. Gen. Psychiatry, 1978, 35:898-899.
Greenblatt, D.J., Shader, R.I., Divoll, M., and Harmatz, J.S. Benzodi- Pearlman, C.A. Neuroleptic malignant syndrome: a review of the litera-
azepines: a summary of pharmacokinetic properties. Br. J. Clin. Phar- ture. J. Clin. Psychopharmacology. 1986, 6:257-273.
macol, 1981, 77 Suppl.:llS-16S. Potokar, J., and Nutt, D.J. Anxiolytic potential of benzodiazepines re-
Herz, M.I., Glazer, W.M., Mostert, M.A., Sheard, M.A., Szymanski, H.V., ceptor pardal agonists. CNS Drugs, 1994, 7:305-315.
Hafez, H., Mirza, M., and Vana, J. Intermittent vs. maintenance med- Ray, W.A., Griffin, M.R., Schaffner, W„ Baugh, D.K., and Milton, L.J.,
ication in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 45:333-339. III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N. Engl. J. Med.,
Hoehn-Saric, R. Neurotransmitters in anxiety. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 376:363-369.
1982, 39:735-742. Rickels, K., and Schweizer, E.E. Current pharmacotherapy of anxiety and
Janssen, P.A.J. The evolution of the butyrophenones, haloperidol and tri- panic. In, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress.
fluperidol, from meperidine-like 4-phenylpiperidines. Int. Rev. Neuro- (Meltzer, H.Y., ed.) Raven Press, New York, 1987, pp. 1193-1203.
biol, 1965, 5:221-263. Rickels, K., Schweizer, E., Csanalosi, I., Case, W.G., and Chung, H. Long-
Jus, K., Jus, A., Gautier, J., Villeneuve, A., Pires, P., Pineau, R., and Vil- term treatment of anxiety and risk of withdrawal: prospective com-
leneuve, R. Studies of the actions of certain pharmacological agents parison of chlorazepate and buspirone. Arch. Gen. Psychiatry, 1988,
on tardive dyskinesia and on the rabbit syndrome. Int. J. Clin. Phar- 45:444-450.
macol. Ther. Toxicol., 1974, 9:138-145. Rosenbaum, J.F. (ed.) New uses for clonazepam in psychiatry: introduc-
Kane, J.M., Rifkin, A., Woerner, M, Reardon, G., Sarantakos, S., tion and overview. J. Clin. Psychiatry, 1987, 48 Suppl. 3:1-56.
Schiebel, D., and Ramos-Lorenzi, J. Low-dose neuroleptic treatment Rotrosen, J., Angrist, B. M., Gershon, S., Aronson, M., Gruen, P„ Sachar,
of outpatient schizophrenics. Arch. Gen. Psychiatry, 1983,40:893-896. E.J., Denning, R.K., Matthysse, S., Stanley, M., and Wilk, S. Thi-
Kline, N.S. Clinical experience with iproniazid (MARSILID). J. Clin. Exp. ethylperazine: clinical antipsychotic efficacy and correlation with
Psychopathoi, 1958, 79 Suppl.:12-1%. potency in predictive systems. Arch. Gen. Psychiatry, 1978,
Knapp, M.J., Knopman, D.S., Solomon, P.R., Pendlebury, W.W., Davis, 35:1112-1118.
C.S., and Gracon, S.I. A 30-week randomized controlled trial of high- Rubin, R.T. Prolactin in schizophrenia. In, Psychopharmacology: The
dose tacrine in patients with Alzheimer's disease. The Tacrine Study Third Generation of Progress. (Meltzer, H.Y., ed.) Raven Press, New
Group. JAMA, 1994, 277:985-991. York, 1987, pp. 803-808.
Korpi, E.R., Phelps, B.H., Granger, H., Chang, W.-H., Linnoila, M., Sachar, E.J. Neuroendocrine responses to psychotropic drugs. In, Psy-
Meek, J.L., and Wyatt, R.J. Simultaneous determination of haloperi- chopharmacology: A Generation of Progress. (Lipton, M.A., DiMas-
dol and its reduced metabolite in serum and plasma by isocratic liquid cio, A., and Killam, K.F., eds.) Raven Press, New York, 1978, pp.
chromatography with electrochemical detection. Clin. Chem., 1983, 499-507.
29:624-628. Sampath, G., Shah, A., Krska, J., and Soni, S.D. Neuroleptic discontin-
uation in the very stable schizophrenic patient: relapse rates and serum Ayd, F.J., Jr., and Blackwell, B. (eds.). Discoveries in Biological Psychi-
neuroleptic levéis. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 1992, 7: atry. J. B. Lippincott Co„ Philadelphia, 1970.
255-264. Baldessarini, R.J. Antipsychotic agents. In, 77ic Psychiatric Therapies.
Sedvall, G. The current status of PET scanning with respect to schizo- (Karasu, T.B., ed.) American Psychiatric Association, Washington,
phrenia. Neuropsychopharmacology, 1992, 7:41-54. D.C., 1984b, pp. 119-170.
Seeman, P. Brain dopamine receptors. Pharmacol. Rev., 1980, Baldessarini, R.J. Fifty years of biomedical psychiatry and psychophar-
32:229-313. macology in America. In, Fifty Years of American Psychiatry, (Men-
Shapiro, R.M. Regional neuropathology in schizophrenia: where are we? ninger R., and Nemiah, J., eds.) American Psychiatric Press, Wash-
Where are we going? Schizophrenia Res., 1993, 70:187-239. ington, D.C., 1996a.
Simpson, G.M., Cooper, T.B., Bark, N., Sud, I., and Lee, J.H. Effect of Baldessarini, R.J. Chemotherapy in Psychiatry: Principies and Practice,
antiparkinsonian medícation on plasma levéis of chlorpromazine. Arch. 2nd ed. Harvard University Press, Cambridge, MA, 1996b.
Gen. Psychiatry, 1980, 57:205-208. Baldessarini, R.J., Cohén, B.M., andTeicher, M.H. Pharmacological treat-
Snyder, S.H., and Yamamura, H.I. Antidepressants and the muscarinic ment. In, Schizophrenia: Treatment ofAcute Psychotic Episodes. (Levy,
acetylcholine receptor. Arch. Gen. Psychiatry, 1977, 34:236-239. S.T., and Ninan, P.T., eds.) American Psychiatric Press, Washington,
Sokoloff, P., Giros, B., Martres, M.P., Bouthenet, M.L., and Schwartz, D.C., 1990, pp. 61-118.
J.C. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine re- Baldessarini, R.J., Colé, J.O., Davis, J.M., Gardos, G., Simpson, G., and
ceptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature, 1990, 347:146-151. Tarsy, D. Tardive Dyskinesia: A Task Forcé Repon of the American
Spencer, T., Biederman, J., Wilens, T., Steingard, R., and Geist, D. Nor- Psychiatric Association. Task Forcé Report, No. 18, American Psychi-
triptyline treatment of children with attention-deficit hyperactivity dis- atric Association, Washington, D.C., 1980.
order and tic disorder or Tourette's syndrome. J. Am. Acad. ChildAdo- Baldessarini, R.J., and Tarsy, D. Relationship of the actions of neurolep-
lesc. Psychiatry, 1993, 32:205-210. tic drugs to the pathophysiology of tardive dyskinesia. Int. Rev. Neu-
Sulser, F, and Robinson, S.E. Clinical implications of pharmacological robiol, 1979,27:1-45.
differences among antipsychotic drugs (with particular emphasis on Bitton, R., and Schneider, B. Endocrine, metabolic, and nutritional ef-
biochemical central synaptic adrenergic mechanisms). In, Psychophar- feets of psychotropic drugs. In, Adverse Effeets of Psychotropic Drugs.
macology: A Generation ofProgress. (Lipton, M.A., DiMascio, A., and (Kane, J.M., and Lieberman, J.A., eds.) Guilford Press, New York,
Killam, K.F., eds.) Raven Press, New York, 1978, pp. 943-954. 1992, pp. 341-355.
Sussman, N. The uses of buspirone in psychiatry. Symposium. Buspirone: Browne, L.J., and Shaw, K.J. New anxiolytics. Ann. Rep. Med. Chem.
seven year update (1993, Philadelphia, Pennsylvania). J. Clin. Psychi- 1991,26:1-10.
atry Monogr., 1994, 72:3-21. Caldwell, A.E. History of psychopharmacology. In, Principies of Psy-
Taylor, D.P. Buspirone, a new approach to the treatment of anxiety. FASEB chopharmacology, 2nd ed. (Clark, W.G., and del Giudice, J., eds.) Aca-
l, 1988, 2:2445-2452. demic Press, Inc., New York, 1978, pp. 9-40.
Tsuneizumi, X, Babb, S.M., and Cohén, B.M. Drug distribution between Chase, T.N. Rational approaches to the pharmacotherapy of chorea. In,
blood and brain as a determinant of antipsychotic drug effeets. Biol. The Basal Ganglio. (Yahr, M.D., ed.) Association for Research in Ner-
Psychiatry, 1992, 32:817-824. vous and Mental Disease Research Publications, Vol. 55. Raven Press,
Tyrer, P.J. Use of /3-blocking drugs in psychiatry and neurology. Drugs, New York, 1976, pp. 337-350.
1980, 20:300-308. Civelli, O., Bunzow, J.R., and Grandy, D.K. Molecular diversity of the
Van Tol, H.H., Bunzow, J.R., Guan, H.C., Sunahara, R.K., Seeman, P.K., dopamine receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1993, 37:
Niznik, H.B., and Civelli, O. Cloning of the gene for a human dopamine 281-307.
D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature, Cooper, T.B., Simpson, G.M., and Lee, J.H. Thymoleptic and neurolep-
1991, 350:610-614. tic drug plasma levéis in psychiatry: current status. Int. Rev. Neuro-
Waters, N., Lagerkvist, S., Lófberg, L., Piercey, M., and Carlsson, A. The biol, 1976, 79:269-309.
dopamine D3 receptor and autoreceptor preferring antagonists (+)- Efron, D.H., Holmstedt, B., and Kline, N.S. (eds.). Ethnopharmacologic
AJ76 and (+)-UH232: a microdialysis study. Eur. J. Pharmacol., 1993, Search for Psychoactive Drugs. Public Health Service Publication No.
242:151-163. 67-1645, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C., 1967.
Watts, V.J., Lawler, C.P., Knoerzer, T., Mayleben, M.A., Nevé, K.A., Eison, M.S. Use of animal models: toward anxioselective drugs. Psy-
Nichols, D.E., and Mailman R.B. Hexahydrobenzo[a]phenanthridines: chopathology, 1984, 77 Suppl. 1:37-44.
novel dopamine D3 receptor ligands. Eur. J. Pharmacol., 1993, Fielding, S., and Lal, H. Behavioral actions of neuroleptics. In, Hand-
239:271-273. book of Psychopharmacology, vol. 10. (Iversen, L.L., Iversen, S.D.,
Williams, M. Challenges in the search for CNS therapeutics in the 1990s. and Snyder, S.H., eds.) Plenum Press, New York, 1978, pp. 91-128.
Curr. Opinión Ther. Patents, 1991, 7:693-723. Gingrich, J.A., and Carón, M.G. Recent advances in the molecular biol-
Wolkin, A., Brodie, J.D., Barouche, E, Rotrosen, J., Wolf, A.P., Smith, ogy of dopamine receptors. Ann. Rev. Neuroscience, 1993, 76:299-321.
M, Fowler, J., and Cooper, T.B. Dopamine receptor oceupaney and Goldberg, H.L. Benzodiazepine and nonbenzodiazepine anxiolytics. Psy-
plasma haloperidol levéis. Arch. Gen. Psychiatry, 1989, 46:482- chopathology, 1984, ¡7 Suppl. 7:45-55.
484. Hollister, L.E., Müller-Oerlinghausen, B., Rickels, K., and Shader, R.I.
Yocca, F.D. Neurochemistry and neurophysiology of buspirone and (eds.) Clinical uses of benzodiazepines. J. Clin. Psychopharmacology,
gepirone: interactions at presynaptic and postsynaptic 5-HTIA recep- 1993, 13 Suppl. 7:1-169.
tors. J. Clin. Psychopharmacology, 1990, 10 Suppl. 3:6S-12S. Itil, T.M. Effeets of psychotropic drugs on qualitatively and quantitatively
Zarate, C.A., Tohen, M., and Baldessarini, R.J. Clozapine therapy in se- analyzed human EEG. In, Principies of Psychopharmacology, 2nd ed.
vere mood disorders. J. Clin. Psychiatry, 1995 (in press). (Clark, W.G., and del Giudice, J., eds.) Academic Press, Inc., New
York, 1978, pp. 261-277.
Janicak, P.G., Davis, J.M., Preskorn, S.H., and Ayd, F.J., Jr. Principies
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES and Practice of Psychopharmacotherapy. The Williams & Wilkins Co.,
Baltimore, 1993.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Janssen, P.A.J. Butyrophenones and diphenylbutylpiperidines. In, Psy-
Mental Disorders: DSM-IV, 4th ed., Revised. APA Press, Inc., Wash- chopharmacological Agents, Vol. 3. (Gordon, M., ed.) Academic Press,
ington, D.C., 1994. Inc., New York, 1974, pp. 128-158.
Janssen, P.A.J., and Van Bever, W.F. Preclinical psychopharmacology of Shapiro, A.K., Shapiro, E.S., Young, J.G., and Feinberg, T.E. Gilíes de la
neuroleptics. In, Principies of Psychopharmacology, 2nd ed. (Clark, Tourette Syndrome. Raven Press, New York, 1988.
W.G., and del Giudice, J., eds.) Academic Press, Inc., New York, 1978, Shore, P.A., and Giachetti, A. Reserpine: basic and clinical pharmacol-
pp. 279-295. ogy. In, Handbook of Psychopharmacology, Vol. 10. (Iversen, L.L.,
Jenike, M.A. Handbook of Geriatric Psychopharmacology. PSG Pub- Ivérsen, S.D., and Snyder, S.H., eds.) Plenum Press, New York, 1978,
lishing Co„ Littleton, MA, 1985. pp. 197-219.
Kane, J.M., Jeste, D.V., Barnes, T.R.E., Casey, D.E., Colé, J.O., Davis, Swazey, J.P. Chlorpromazine in Psychiatry: A Study in Therapeutic In-
J.M., Gualtieri, C.T., Schooler, N.R., Sprague, R.L., and Wettstein, novaron. M.I.T. Press, Cambridge, MA, 1974.
R.M. Tardive Dyskinesia. A Task Forcé Report of the American Psy- Symposium. (Various authors.) Pharmacology of Benzodiazepines. (Us-
chiatric Association. American Psychiatric Association, Washington, din, E., Skolnick, P., Tallman, J.F., Jr., Greenblatt, D., and Paul, S.M.,
D.C., 1992. eds.) Macmillan Press Ltd., London, 1982.
Kaplan, H.I., and Sadock, B.J. (eds.). Comprehensive Textbook of Psy- Symposium. (Various authors.) Anxiolytes: Neurochemical, Behavioral
chiatry, 5th ed. The Williams & Wilkins Co., Baltimore, 1989. and Clinical Perspectives. (Enna, S.J., Malick, J.B., and Yamamura,
Lewin, L. Phantastica, Narcotic and Stimulating Drugs; Their Use and H.I., eds.) Raven Press, New York, 1983.
Abuse. Berlin, 1924, English translation, London, 1931, E. P. Dutton Symposium. (Various authors.) Chloride channels and their modulation
& Co., New York, 1931. by neurotransmitters and drugs. (Biggio, G., and Costa, E., eds.) Adv.
Meltzer, H.Y. (ed.) Novel Antipsychotic Drugs. Raven Press, New York, Biochem. Psychopharmacol, 1988,45:1-384.
1992. Tarsy, D., and Baldessarini, R.J. Movement disorders induced by psy-
Morselli, P.L. Psychotropic drugs. In, Drug Disposition During Devel- chotherapeutic agents. Clinical features, pathophysiology, and man-
opment. (Morselli, P.L., ed.) Spectrum Publications, Inc., New York, agement. In, Movement Disorders. (Shah, N.S., and Donald, A.G., eds.)
1977, pp. 431-474. Plenum Press, New York, 1986, pp. 365-389.
Neumeyer, J.L., and Booth, R.G. Neuroleptics and anxiolytic agents. In, Weil-Malherbe, H. The biochemistry of the functional psychoses. Adv.
Principies of Medicinal Chemistry, 4th ed. (Foye, W.O., Williams, Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol, 1967, 29:479-553.
D.A., and Lemke, T.L., eds.) Williams & Wilkins, Baltimore, 1995 (in Wolf, M.E., and Roth, R.H. Dopamine autoreceptors. In, Dopamine Re-
press). ceptors: (Créese, I., and Fraser, C.M., eds.). Receptor Biochemistry and
Polc, P. Electrophysiology of benzodiazepine receptor ligands: múltiple Methodology, Vol. 8. Alan R. Liss, Inc., New York, 1987, pp. 45-96.
mechanisms and sites of action. Prog. Neurobiol., 1988, 37:349-423. Woods, J.H., Katz, J.L., and Winger, G. Abuse liability of benzodi-
Popper, C. (ed.). Psychiatric Pharmacosciences ofChildren and Adoles- azepines. Pharmacol. Rev, 1987, 39:251-413.
cents. American Psychiatric Press, Washington, D.C., 1987. Zametkin, A.J., and Rapoport, J.L. Noradrenergic hypothesis of attention
Prien, R.F. Chemotherapy in chronic organic brain syndrome—a review déficit disorder with hyperactivity: a critical review. In, Psychophar-
of the literature. Psychopharmacol. Bull, 1973, 9:5-20. macology: The Third Generation of Progress. (Meltzer, H.Y, ed.)
Raskin, A., Robinson, D.S., and Levine, J. Age and the Pharmacology Raven Press, New York, 1987, pp. 837-842.
of Psychoactive Drugs. Elsevier-North Holland, Inc., New York, 1981.
Rivera-Calimlim, L., and Hershey, L. Neuroleptic concentrations and clin-
ical response. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1984, 24:361-386.
C A P I T U L O 19
FÁRMACOS Y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
Depresión y manía
El tratamiento de la depresión se basa en un grupo variado de agentes terapéuticos

antidepresores, en parte porque la depresión clínica es un síndrome complejo de gravedad
también muy variable. Los primeros fármacos que se utilizaron con buenos resultados fue-
ron los antidepresores tricíclicos, que ejercen una gran variedad de efectos neurofar-
„ macológicos, además de su acción primaria supuesta, que es inhibir la captación de no-
radrenalina (yserotonina) en las terminaciones nerviosas, lo que da por resultado facilitación
sostenida de la función noradrenérgica, y quizá serotoninérgica, en el encéfalo. Se han
empleado también inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementan las concentracio-
nes cerebrales de muchas aminas. Hace poco apareció una serie de medicamentos inno-
vadores que han resultado muy eficaces, entre ellos varios inhibidores del transportador
de neuro-transmisores que bloquean de manera selectiva la recaptación de serotonina
(cap. 11).
El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el trastorno
bipolar, se basa, ante todo, en el empleo de sales de litio (Li*). El Li+ resulta útil también
para tratar la depresión bipolar y unipolar. Dado su bajo índice terapéutico, se requiere un
control estricto de las concentraciones plasmáticas para su aplicación clínica segura. Com-
puestos equivalentes o coadyuvantes para tratar manías que no reaccionan como se espera
a la monoterapia con Li* son los anticonvulsivos ácido valproico y carbamazepina (cap. 20)
o, en el caso de la manía aguda, la administración a corto plazo de benzodiazepinas poten-
tes (cap. 17) u otros agentes, entre ellos los neurolépticos (cap. 18).
El desarrollo sostenido de fármacos más seguros y eficaces para modificar el estado de
ánimo o las emociones, mejorará la actual tasa baja de diagnóstico y tratamiento apropia-
dos de los trastornos mayores del ánimo.
Los trastornos llamados afectivos o emocionales —de- sos el trastorno no se diagnostica y no se trata (Keller y
presión mayor y manía (o enfermedad maniacodepresiva col., 1982). La depresión mayor se caracteriza por senti-
bipolar)— se expresan principalmente por cambios del mientos profundos de tristeza y desesperación, lentitud de
estado de ánimo. Cualquier extremo del ánimo puede ocu- las funciones mentales, pérdida de la concentración, pesi-
rrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y mismo, agitación y autodesprecio. Ocurren también cam-
percepciones desordenados y delirantes, en muchos casos bios físicos, ante todo en la depresión grave o "melancóli-
congruentes con el estado de ánimo predominante. A la ca", como insomnio e hipersomnio, anorexia y pérdida de
inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios peso (o, en ocasiones, ingestión excesiva de alimentos),
concurrentes o secundarios del ánimo, lo mismo que mu- disminución de la energía y la libido, y trastorno de los
chas enfermedades médicas. Esta sobreposición de pade- ritmos circadianos normales de actividad, así como la tem-
cimientos puede producir errores en el diagnóstico y el peratura corporal y muchas funciones endocrinas. De 10 a
tratamiento clínico (American Psychiatric Association, 15% de los individuos con este trastorno manifiestan con-
1994). Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de ducta suicida alguna vez en su vida. Los pacientes suelen
casi 10% en la población general, la depresión mayor es reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos
una de las enfermedades mentales más frecuentes; se dis- graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electrocon-
tingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y vulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con un
decepción, y la disforia o la desmoralización se relacio- agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de pre-
nan a menudo con enfermedades médicas. En muchos ca- sentación y en su gravedad, como también en sus antece-
dentes personales y familiares. La mayor parte de los cos". Aunque no se ha demostrado que los nuevos fárma-
antidepresores ejercen efectos importantes en el metabo- cos sean superiores a los más antiguos, su seguridad y
lismo de los neurotransmisores de monoaminas y sus re- tolerabilidad relativas han motivado que se les acepte con
ceptores, en particular noradrenalina y serotonina. Su efi- rapidez, para convertirse en los antidepresores prescritos
cacia y acciones terapéuticas, aunadas a pruebas firmes de con mayor frecuencia.
predisposición genética, han llevado a especular en el sen-
tido de que las bases biológicas de los trastornos mayores Historia. Antidepresores tricíclicos. Háfliger y Schindler
del ánimo tal vez incluyan una función anormal de la sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de
neurotransmisión de monoaminas. Sin embargo, son limi- 40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como
antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos.
tadas y poco firmes las pruebas directas a favor de esta Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina,
hipótesis (Baldessarini, 1983). que difiere de las fenotiazinas sólo por la sustitución del azufre
La manía y la alternación, o la mezcla de manía y de- por un puente etileno para producir un anillo central de siete
presión (trastorno bipolar), son menos frecuentes que la miembros, análogo al de los fármacos antipsicóticos del grupo
depresión mayor no bipolar. La manía y su forma más leve de la benzazepina (cap. 18). Después de la investigación en ani-
(hipomanía) se tratan con fármacos antipsicóticos o sales males, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las prue-
de litio, complementados en ocasiones con un sedante po- bas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus pro-
tente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsi- piedades sedantes o hipnóticas.
vos con propiedades estabilizadoras del ánimo (caps. 18 y Durante la investigación clínica de estos análogos de la feno-
20) para la prevención de recurrencias a largo plazo. La tiazina, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferen-
manía se caracteriza por elación excesiva, matizada típi- cia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz
para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que
camente por disforia o caracterizada por irritabilidad, in- tenía un efecto notable en algunos sujetos deprimidos; se han
somnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontro- acumulado pruebas indiscutibles de su eficacia en estos pacien-
lables y trastornos del juicio. A continuación, se analiza la tes (Badessarini, 1989; Hollister, 1978).
selección y administración del tratamiento apropiado para Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se desarrolla-
la depresión y la manía. ron la isoniazida, y su derivado isopropílico iproniazida, para el
tratamiento de la tuberculosis. Se observó que la iproniazida te-
nía efectos que aumentaban el estado de ánimo en los pacientes
tuberculosos. En 1952, Zeller y colaboradores descubrieron que
ANTIDEPRESORES la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, era capaz de inhibir
a la enzima MAO. Después de las investigaciones efectuadas
Los primeros antidepresores que mostraron eficacia fue- por Kline y colaboradores, y por Crane, la iproniazida empezó a
ron imipramina, amitriptilina, sus derivados N-demetílicos utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Los
y otros compuestos semejantes, y desde principios del de- inhibidores de la MAO tuvieron un impacto importante en el
cenio de 1960 se han utilizado con gran amplitud en el desarrollo de la psiquiatría biológica moderna.
tratamiento de la depresión mayor. Por su configuración
estructural (cuadro 19-1), se les denominó antidepresores Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi-
"tricíclicos". Está bien establecida su eficacia para aliviar dad. Antidepresores tricíclicos. La búsqueda de compues-
la depresión mayor, y está creciendo el apoyo a su empleo tos relacionados desde el punto de vista químico con la imipra-
en otros trastornos psiquiátricos. Poco antes del descubri- mina ha dado por resultado múltiples análogos que se aplican
con frecuencia en clínica en Estados Unidos. Además de las
miento de las propiedades antidepresoras de la imiprami- dibenzazepinas, la imipramina y su congénere de amina secun-
na, a finales del decenio de 1950, se observó la capacidad daria (y metabolito mayor) desipramina, lo mismo que su deri-
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) para vado 3-clomipramina, existen amitriptilina y su metabolito N-
producir manía, y durante los principios del decenio de desmetilado nortriptilina (dibenzocicloheptadieno), lo mismo
1960 se estudiaron de manera intensiva ambos tipos de que la doxepina (una dibenzoxepina) y laprotriptilina (un diben-
fármacos. Los primeros inhibidores de la MAO parecían zocicloheptatrieno). Otros compuestos relacionados, desde el
tener eficacia limitada en las dosis empleadas y plantea- punto de vista estructural, son trimipramina (una dibenzazepina),
ban tanto riesgos de intoxicación como interacciones po- maprotilina (qu¿ contiene un puente etileno adicional a través
tencialmente peligrosas con otros medicamentos, lo que del anillo central de seis carbonos) y amoxapina (una dibenzo-
limitó su aceptación a favor de los compuestos tricíclicos. xazepina con propiedades antidepresoras y neurolépticas mix-
En fecha reciente, después de decenios de progreso limi- tas). Se aplica a los miembros de este grupo el nombre común de
tado, surgió una serie de antidepresores novedosos. La antidepresores tricíclicos, porque todos tienen un" centro mole-
cular de tres anillos y producen reacciones terapéuticas en la
mayor parte, como la fluoxetina, se clasifican como inhi- mayor parte de los pacientes con depresión mayor. En grados
bidores de la inactivación neuronal de la serotonina por variables, estos medicamentos comparten también la capacidad
recaptación activa (transporte) (cap. 11); otros, entre ellos de inhibir la captación neuronal de noradrenalina.
trazodona, nefazodona y Impropian, tienen una neurofar- En el cuadro 19-1, se muestran las estructuras y otras caracte-
macología menos definida y se pueden considerar "atípi- rísticas de los compuestos antidepresores tricíclicos y de otros
Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales
Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:

Tricíclicos de aminas terciarias *
Dosis Dosis Efectos

ordinaria, extrema, Forma Efectoj anticoli- Hipoten-
mg/dia mg/dia posológica en aminas Sedación nérgicos sión
Amitriptilina (ELAVIL y otros)

C H C=CH(CH2)2N(CH3)2 100-200 25-300 0,1 NE, 5-HT ++-P +++ +++
Clomipramina (ANAFRANIL)
C Cl N—(CH2)3N(CH3)2 100-200 25-250 O NE, 5-HT ++ +++ ++
Doxepina (ADAPIN, SINBQUAN)
0 H N=CH(CH2)2N(CH3)2 100-200 25-300 O NE, 5-HT +++ ++ +++
Imipramina (TOFRANIL y otros)
C H N—(CH2)3N(CH3)2 100-200 25-300 0,1 NE.5-HT ++ ++ ++
(+)-Trimipramina (SURMONTIL)
CH3
i
C H N—CH2CHCH2N(CH3)2 75-200 25-300 O NE, 5-HT +++ +++ ++
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:

Tricíclicos de aminas secundarias
Amoxapina (ASENDIN) 200-300 50-600 O NE.DA + + ++
O H
Desipramina (NORPRAMIN, PERTOFRANE) 100-200 25-300 O NE 0/+ + +
0O0 i
CH2CH204eNHCH3
Maprotilina (LUDIOMIL) 100-150 25-225 O NE ++ ++ ++
opo CH2CH2CH2NHCH3
Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales (continuación)
Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos
Dosis Dosis Efectos

ordinaria, extrema, Forma Efectos anticoli- Hipoten-
mg/dia mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión
Tricíclicos de aminas secundarias (cont.)

Nortriptilina (PAMELOR) 75-150 25-250 O NE + + +
0Q0 CHCH2CH2NHCH3
Protriptilina (VIVACTIL) 15-40 10-60 O NE 0/+ ++ +
opo CH2CH2CH2NHCH3
Inhibidores de la recaptacién de serotonina

(±)-Fuoxetina (PROZAC) 20-40 5-80 O 5-HT 0/+ 0 0
F3 0_CHCH CH NHCH
° \ 0 / 2 2 3
Fluvoxamina (LUVOX)
Ó 100-200 50-300 O 5-HT 0/+ 0 0
FaC
\ 0 / I ? _(CH2>4OCH3
N-0-(CH 2 ) 2 NH 2
Paroxetina (PAXIL) 20-40 10-50 O 5-HT 0/+ 0/+ 0
qov—lyLf/
~0Í>
Sertralina (ZOLOFT) 100-150 50-200 O 5-HT 0/+ 0 0
NHCH3
PÓ
^f Cl
Cl
Inhibidores de la recaptación de serotonina
(cont.)
(±)-Venlafaxina (EFFEXOR) 75-225 25-375 O 5-HT.NE 0 0 0
JOH
CHzNtCHsJj
Antidepresores atípicos
Bupropión (WELLBUTIUN) 200-300 100-450 O DA.7NE 0 0 0
Nefazodona* (SERZONE) 200-400 100-600 O 5-HT +++ 0 +
Trazodona* (DESYREL) 150-200 50-600 O 5-HT +++ 0 ++

N_
f ^ f ^NCH2CH2CH2N \C_}/
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Fenelzina (NARDO.) 30-60 15-90 O NE.5-HT, + 0 +++
DA
f^î-CHz-CHj-NH-NHj
20-30 10-60 O NE.5-HT, + 0 ++

Tranilcipromina (PARNATE) DA
(-)-Selegilina (ELDEPRYL) 10 5-20 O DA.7NE, 0 0 +

75-HT
.CH3
"^^ CH3 CH2C=CH
O, oral en tableta o cápsula; I, inyectable; NE, noradrenalina; DA, dopamina; 5-HT, hidroxitríptamina, serotonina; 0, insignificante; 0/+, grado mínimo
+++, grado moderadamente grave; ++++, grado grave.
* Nefazodona: impotencia como efecto adverso adicional (+).
t Trazodona: priapísmo como efecto adverso adicional (+).
tipos. Aunque las dibenzazepinas parecen semejantes a las fe- mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se mani-
notiazinas desde el punto de vista químico, el grupo etileno del fiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los
anillo medio de la imipramina les imparte propiedades estereo- antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricí-
químicas diferentes e impide la conjugación entre los anillos, clicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea ne-
como sucede con las fenotiazinas. El congénere desmetilado de cesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del
la imipramina, la desipramina, es similar a la primera como
inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún
antidepresor, aunque hay también algunas diferencias, que se
describen a continuación. Si bien se ha sugerido que la desipra- compuesto del grupo de los antidepresores tricíclicos ac-
mina podría ser el agente causal de las reacciones terapéuticas a túe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depre-
la imipramina, no es más eficaz ni de acción más rápida que esta sión mayor que la imipramina. En el caso de algunos
última. Se pueden hacer las mismas generalizaciones a partir de antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento
comparaciones entre amitriptilina y nortriptilina. Estos dos últi- pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o
mos compuestos son los homólogos estructurales de los tioxan- los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas ma-
tenos entre los fármacos antipsicóticos (cuadro 18-1). Nieforth neras, todos estos fármacos requieren varias semanas para
y Cohén (1989) han descrito la química y las relaciones entre ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes.
estructura y actividad de los fármacos antidepresores.
Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han uti-
Inhibidores de la monoaminooxidasa. Los primeros inhibido- lizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante;
res de la MAO que se emplearon en el tratamiento de la depre- este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del pa-
sión fueron derivados de la hidrazina, sustancia muy hepatotó- ciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de
xica. Lafenelzina es el análogo de hidralazina de la fenetilamina, la imipramina disminuyen el número de despertares, incremen-
sustrato de la MAO; la isocarboxazida es un derivado de hidrazida tan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la laten-
que probablemente deba convertirse en la hidrazina correspon- cia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movi-
diente para producir inhibición duradera de la MAO. A continua- mientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más
ción se encontraron compuestos no relacionados con la hidrazina relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes depri-
que eran inhibidores potentes de la MAO. Varios de estos fárma- midos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor
cos mostraban relación estructural con la anfetamina, y se sinteti- tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del
zaron con la intención de intensificar las propiedades estimulan- tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparece-
tes centrales. La ciclización de la cadena lateral de la anfetamina rá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col., 1981). Amitriptilina,
dio por resultado el inhibidor de la MAO tranilcipromina. La clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente
selegilina y diversos inhibidores experimentales de la MAO son sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepre-
propargilaminas que contienen un enlace acetilénico. sores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibido-
res de la captación de serotonina, como fluoxetina.
Efectos en la conducta animal A pesar de sus efectos antide-
Propiedades farmacológicas presivos clínicos, la imipramina origina depresión de la actividad
motora en animales de laboratorio. Aunque la imipramina dismi-
Son incompletos los conocimientos acerca de las propie- nuye la actividad motor» espontánea en animales, es también ca-
paz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que
dades farmacológicas de los fármacos antidepresores.
parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son
Como es el más antiguo y el mejor estudiado, la imiprami- potenciación de las acciones de la anfetamina y ePmetilfenidato,
na se puede considerar el prototipo con el que se compara- e incremento de ciertas conductas operantes. Puede incrementar-
rán los otros compuestos. se también la conducta agresiva inducida por lesiones hipotalá-
micas, como puede hacerlo la agresión inducida por choque en
Sistema nervioso central. Cabe esperar que un fárma- roedores después del tratamiento prolongado con imipramina.
co antidepresor eficaz tenga un efecto estimulante o ele- Muchos de estos efectos de la conducta parecen relacionarse con
vador del ánimo cuando se administra a un sujeto normal. potenciación de la transmisión sináptica mediada por aminas (en
particular noradrenérgica) en el SNC. Seûtilizan diversos mode-
Aunque esto puede suceder con los inhibidores de la
los de conducta como procedimientos de investigación de labo-
monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepresores atí- ratorio en la búsqueda de antidepresores novedosos. La mayor
picos de tipo estimulante, como el bupropión, m> sucede parte se basan en la capacidad de los antidepresores para apoyar
así con los antidepresores tricíclicos. la conducta animal en situaciones productoras de tensión que de
La administración de dosis terapéuticas de la imiprami- ordinario causan disminución de la reactividad conductual ("des-
na a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento, amparo aprendido"), como choques nocivos repetidos, natación
disminución leve de la presión arterial y algunos efectos forzada o separación de otros animales; otros modelos se carac-
anticolinérgicos (p. ej., boca seca, visión borrosa). Los su- terizan por incremento de la agresividad hacia los intrusos o cam-
jetos se sienten cansados, y tienen dificultades para con- bios de las jerarquías de dominio en las organizaciones sociales
animales (Henn y McKinney, 1987).
centrarse y pensar; estos efectos resultan desagradables y
producen disforia.
En contraste, si el fármaco se administra durante un pe- Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores
riodo a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del áni- tricíclicos potencian las accionesjie la^jmiinas_biógenas al
Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 465
bloquear sus medios principales de inactivación fisiológi- presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales.
ca, que abarcan transporte o recaptación en las terminacio- Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los
nes nerviosa,? (caps. 6, 10 y 11). La imipramina bloquea la que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones
recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéne- bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaminas
cerebrales. De hecho, es difícil que un compuesto novedoso se
res con cadena lateral de amina terciaria tienen también un
considere como antidepresor potencial si carece de estos efec-
efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen tos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que po-
en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La drían aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen me-
clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordial- diante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos
mente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsi- animales, con base en el incremento de la función de las mono-
vo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina. aminas centrales.
La trimipramina es atípica porque genera sólo efectos débi-
les en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones ten-
aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos N- tativas a partir de los estudios en modelos animales, y de
desmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhi- los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos
bidores potentes y muy selectivos de la recaptación de nor- antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte
adrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias de la dopamina parece relacionarse con una actividad esti-
en que tienen efectos adversos anticolinérgicos y autonómi- mulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición
cos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros de la captación de serotonina puede producir actividad
antidepresores originan también interacciones importantes antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de
con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha
y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 19- actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de no-
1) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación radrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, expli-
de la indolamina serotonina, con acción directa más o me- cación suficiente para el efecto antidepresivo de estos com-
nos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinér- puestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el
gicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe, bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efec-
1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de sero- tos antidepresivos requiere, de manera característica, la
tonina como de noradrenalina, con una selectividad cerca- administración del fármaco durante varias semanas. Por
na a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina tanto, está claro que la potenciación de la neurotransmisión
tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transpor- monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una
te de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993). cascada potencialmente compleja de acontecimientos que
culmina en actividad antidepresiva (Baldessarini, 1983,
Están menos bien establecidas las acciones primarias de la 1989).
triazolofenilpiperazina trazodona, que es un sedante antidepresor
atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990). Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque
Son antagonistas débiles de la recaptación de serotonina; este no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepre-
efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil sores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente
que el de la fluoxetina, y 700 veces menor que el de la paroxetina de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 19-
(Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito 1). La administración de un antidepresor tricíclico produce una
activo, m-clorfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus
como antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT, y pue- cerúleas en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminu-
den facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica. ción de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos
La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca dura- cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación
ción, y se metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del
neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupro- rafe que contienen esta última sustancia. Tales efectos son media-
pión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo buprop jón dos, quizás por autorreceptores presinápticos, en particular recep-
es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoami- tores a2-adrenérgicos y receptores de serotonina 5-HT/1D, res-
nas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina; pectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina
sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio
con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o
tanto de dopamina como de noradrenalina. los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo inde-
Los inhibidores de la MAO potencian también diversas mo- finido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son para-
noaminas, al bloquear su desanimación metabólica por la MAO lelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente)
mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos
parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales con antidepresores que bloquean la recaptación de noradrenali-
de la enzima. na. En contraste, la abundancia y función de los receptores a,
En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos posinápticos no se ven afectadas por la administración de la
está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide- mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-
Fig. 19-1. Sitios de acción de los antidepresores y el litio.
En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de nor-
adrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta
dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosinhidroxilasa (TH), y a continuación es descarboxilada hasta do-
pamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas, en las que la
/9-hidroxilación por la dopamin-/9-hidroxilasa (D/?H) convierte a la DA en NE. Después de la descarga
exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la NE interactúa con subtipos de
receptores a y /3-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con autorreceptores a2 presinápticos. La
inactivación se produce, principalmente, por transporte activo ("recaptación") hacia terminaciones
presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con
desanimación secundaría (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores
de la MAO). Los receptores /?-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G„
para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). Los receptores a r adrenérgicos (y otros)
activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato de
fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria
del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores a2 modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanis-
mos efectores aún no bien definidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (I) a partir del fosfato
de inositol (IP2), y puede ejercer otras acciones para modificar la abundancia o la función de las proteínas G
y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las
tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de las neuronas de NE
mediadas por inhibición de los receptores a,; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y
sensibilidad de los autorreceptores a2, y retorna la actividad presináptica. Se desensibilizan también los
receptores /? posinápticos, no así los receptores ai. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TCA
pueden interactuar con las neuronas y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto,
y los capítulos 11 y 12.
se la capacidad de reacción a los agonistas d\ (Heninger y trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto
Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos 1A o
incrementados mediados por los receptores a¡ posinápticos pue- ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida
den contribuir en buena medida a la acción incrementadora del al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxetiria, pero
ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibi-
inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan tam- dores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones
bién otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la se-
tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, dis- rotonina, es tentador especular que la intensificación de la trans-
minuyen de modo sostenido la abundancia y función de los re- misión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común
ceptores /3-adrenérgicos por la acción de los antidepresores importante después del tratamiento prolongado con inhibidores
tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efec- de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e
to no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del trans- inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electro-
porte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley, convulsivo.
1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepre-
de un inhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor siva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en
tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) de im-
más rápido de los receptores /J-adrenérgicos, con respecto a los portancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos
cuales no están claras las bases farmacodinámicas y farmacoci- pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina,
néticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col., quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos
1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la
del tono /?-adrenérgico inducida por la mayor parte de los trata- elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cam-
mientos antidepresivos .j Quizá constituye sólo una reacción bios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han
adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien, señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas de-
puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neurona- pendientes del cAMP que afectan a los componentes citosque-
Íes serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacio- léticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación
nados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los re- neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber
ceptores/J-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor, cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio
y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10). de números incrementados de receptores de glucocorticoides en
Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resu- las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988).
mir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores
tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de
a¡ e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 y /?- los antidepresores tricíclicos en la función del sistema ner-
adrenérgicos, lo que tal vez permita un acceso preferencial de la
noradrenalina a las dos últimas clases de receptores (Cusack y vioso autónomo parecen resultar de inhibición del trans-
col., 1994) También es posible que la ocupación prolongada del porte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas
propio transportador de noradrenalina modifique la función adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones musca-
autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras rínicas colinérgicas y ai-adrenérgicas a los neurotransmi-
el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los sores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión
transportadores de esta última (Chaput y col., 1991). En con- borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria cau-
traste, los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de sados por las dosis terapéuticas de antidepresores tricícli-
serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cual- cos, ponen de maniñesto acciones anticolinérgicas. La
quiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTi o 5- amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia,
HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la
imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos
y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de (Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupro-
serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos pión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy
son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica aprecia- débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos
bles. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afini- concomitantes de la depresión pueden ser difíciles de dis-
dad relativamente alta a nivel de los receptores muscarínicos ar tinguir de algunos de estos síntomas.
adrenérgicos y tanto H, como H2 de la histamina, en tanto que
sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortripti-
lina y desipramina, tienen una afinidad 10 a 100 veces menor Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los anti-
por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994). depresores tricíclicos generan efectos importantes en el
aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en pe-
Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina
ligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col.,
después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de 1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación
receptores 5-HT| o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postu-
funcionales que no están claras (Heninger y Charney, 1987; ral, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se ob-
Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT,A serva también taquicardia sinusal leve, quizá como conse-
posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec- cuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,
así como de bloqueo de los receptores muscarínicos. Los Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de
cambios ECG más relevantes que se encuentran durante el la monoaminooxídasa. Los inhibidores de la MAO ejercen
empleo de imipramina y sus congéneres consisten en in- sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos
versión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiem- por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos com-
pos de conducción prolongados a todos los niveles del sis- puestos bloquean no sólo a la MAO sino también a otras enzi-
tema de conducción intracardiaco, en proporción con la mas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fárma-
cos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que no guardan
concentración plasmática del fármaco, en particular por relación directa con la inhibición enzimática. La MAO, una en-
arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depre- zima que contiene flavina, se encuentra localizada en las mem-
sión directa del miocardio. Estas acciones son similares a branas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado
las de la quiriidina, y suprimen la despolarización ventri- y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras
cular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran oxidasas inespecíficas de las aminas, por ejemplo, las del plas-
niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca ma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación es-
si estos fármacos se administran a un pacienta con un de- trecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero
fecto de la conducción preexistente de importancia (como los productos de estas reacciones pueden ser ácidos cafboxílicos
bloqueo de rama del haz de His) o a otro que se está tra- o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante
tando con un compuesto antiarrítmico de la clase I (blo- para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la
queador de la entrada deNa+) (cap. 35; Glassman y col., serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática
tiene una función defensiva de importancia crucial para inactivar
1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar
a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se
hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o con- originan en el intestino y se absorben en la circulación porta.
centraciones tisulares más altas, e interactuar de manera Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que ma-
impredecible con otros fármacos, como lo hacen los inhi- nifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades di-
bidores de la recaptación de serotonina {véase más ade- ferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron original-
lante), han de administrarse con gran precaución en car- mente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la
diópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la
los inhibidores de la recaptación de serotonina y los com- selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (M AO-
puestos atípicos bupropión, nefazodona y trazodona, tie- B). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor
nen efectos depresivos (antiarrítmicos) mínimos, riesgo parte de las especies. Salvo en lo que respecta a la selegilina, los
bajo de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en inhibidores de la MAO que hoy se encuentran en aplicación te-
caso de sobredosificación aguda. La venlafaxina, y en par- rapéutica son no selectivos. Los inhibidores selectivos de la
MAO-A (p. ej., clorgilina) parecen tener eficacia en el tratamiento
ticular el bupropión, pueden generar incrementos meno- de la depresión mayor; sin embargo, todos estos compuestos se
res de la presión arterial (Roose y col., 1991), emplean sólo de manera experimental. La selegilina se aprobó
A pesar de la evidente seguridad relativa de muchos de recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkin-
los nuevos antidepresores, no se ha establecido con certe- son, tanto para potenciar a la dopamina restante de las neuronas
za la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de nigrostriatales en degeneración, como, en teoría, para reducir la
pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella lesión neuronal causada por productos reactivos del metabolis-
(Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de demo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cap. 22). Puede
presión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada
geriátricas puede plantear difíciles dilemas clínicos. La su actividad antidepresiva, y estos efectos no se han observado
de manera sostenida con dosis selectivas de MAO-B (Murphy y
depresión leve puede tender a desaparecer sola, y tratarse col., 1987). Se ha desarrollado una serie dé inhibidores selecti-
con seguridad mediante apoyo emocional y, quizá, medi- vos experimentales de la MAO-A cuyas acciones son rápida-
das para la ansiedad y el insomnio, aunque la depresión mente reversibles (p. ej., brofaromina, moclobemida). Estos com-
más grave puede contribuir a la morbilidad y la mortali- puestos parecen tener eficacia clínica y mucho menor capacidad
dad en caso de enfermedades cardiacas y apopléticas, y para potenciar \as acciones preseras de la Vitamina que los inhi-
requerir intervención farmacológica activa (Glassman y bidores no selectivos de la MAO (Delini-Stula y col., 1988).
col., 1993). A reserva de contar con mejor información, Los inhibidores de la MAO que se encuentran en aplicación
sería prudente seleccionar un antidepresor atípico y reser- clínica son inhibidores dirigidos hacia el sitio de tipo irreversi-
var a los compuestos tricíclicos de aminas secundarias ble ("suicida") (Singer, en Symposium, Í979). Las hidrazinas
(como nortriptilina o desipramina) para los pacientes que (fenelzina y el metabolito activo putativo de la isocarboxazida)
no reaccionen a las opciones menos riesgosas. Lo mejor y los fármacos acetilénicos (pargilina, clorgilina y selegilina)
será evitar los antidepresores tricíclicos de aminas tercia- atacan e inactivan al grupo protético de flavina después de su
oxidación hasta intermediarios reactivos por acción! de la MAO.
rias (como amitriptilina) en los sujetos cardiópatas o de Está menos clara la química de la inhibición producida por las
edad avanzada. En algunos cardiópatas gravemente depri- ciclopropilaminas (tranilcipromina), pero parece abarcar la re-
midos, en particular quienes presentan agitación notable o acción de un grupo sulfhidrilo en el centro activo de la enzima,
rasgos psicóticos, el tratamiento electroconvulsivo puede después de la formación de una imina por actividad de la MAO.
ser una opción segura y eficaz. En el campo clínico, la inhibición máxima suele lograrse en pía-
zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fár- semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a
macos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este últi-
requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabo- mo hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de
lismo de las aminas después de interrumpir la administración de distribución, característicamente 10 a 50 L/kg. Las con-
los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la centraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha su-
enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con
tranilcipromina es sólo un poco más rápida, lo que al parecer gerido se correlacionan mejor con las reacciones antide-
refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibi- presivas satisfactorias varían entre 100 y 250 ng/ml. Se
dor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando
ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 ng/ml, y las
consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las cifras que pasan de 1 pg/ml pueden ser letales (Amster-
producidas por la anfetamina. dam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1992).
La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres hu- Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia
manos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica siste-
que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la mática de los antidepresores, pero se han sugerido con-
MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporción de centraciones séricas óptimas de 50 a 150 ng/ml para la
85% (Robinson y col., 1978). Esta relación se establece mejor nortriptilina, y de 150 a 250 ng/ml para la desipramina y la
con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy
imipramina. La variación individual en las concentracio-
grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial tera-
péutico máximo. nes de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis
Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhi- determinada es hasta de 10 a 30 veces, y se debe en gran
bidores de la MAO para actuar como antidepresores refleja in- medida al control genético de las enzimas oxidativas
cremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el microsómicas hepáticas (Sjóqvist, 1989). Se han propues-
SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido difícil to como directrices para la dosificación clínica en pacien-
comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las tes determinados, relaciones predecibles entre la elimina-
acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibido- ción inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña
res de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para
efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nel-
podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos tera- son y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de
péuticos, pero son reminiscentes del efecto retrasado de los antidepresores no son indicadores fiables de la evolución
antidepresores tricíclicos. y los resultados de las sobredosis tóxicas y pueden gene-
rar confusión cuando se obtienen después de la muerte con
Absorción, distribución, biotransformación y elimina- finalidades forenses (Prouty y Anderson, 1990).
ción. Los antidepresores tricíclicos se absorben bastante
bien después de su administración oral. Aunque suelen Se han encontrado valores séricos ilustrativos de otros antide-
emplearse al principio repartidos en varias dosis al día, presores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de
sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastan- inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/
te amplios de concentraciones toleradas permiten una tran- mi para la sertralina, y de 30 a 100 ng/ml para la paroxetina, y
sición gradual hacia la dosis diaria única administrada a la hasta de 100 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito acti-
hora de dormir. Esto se logra con mayor seguridad con vo más importante, la norfluoxetina. Las cifras de bupropión son,
de manera característica, de 50 a 100 ng/ml, mientras que las de
dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina. trazodona son mucho más altas, de 800 a 1 600 ng/ml.
Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticoli-
nérgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y Los antidepresores tricíclicos se oxidan por acción de las en-
zimas microsómicas hepáticas, a lo que sigue conjugación con
el tiempo de vaciamiento gástrico, lo cual da por resultado ácido glucurónico. La vía principal del metabolismo de la imi-
absorción más lenta o errática de éstos y otros fármacos pramina llega hasta el producto activo desipramina; la biotrans-
tomados de manera concomitante, lo cual puede compli- formación de cualquiera de los compuestos se produce princi-
car el tratamiento de las sobredosificaciones agudas. Las palmente por oxidación hasta metabolitos 2-hidroxi, que retienen
concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de ma- cierta capacidad para bloquear la captación de aminas y pueden
nera característica en plazo de dos a ocho horas, pero el tener importantes acciones depresoras cardiacas. En contraste,
tiempo se puede retrasar hasta 12 h. Se puede usar admi- la amitriptilina (aunque principalmente desmetilada en nortrip-
nistración intramuscular de algunos antidepresores tricícli- tilina) y la nortriptilina, presentan oxidación preferencial a nivel
cos (entre ellos amitriptilina y clomipramina) en circuns- de la posición 10; los metabolitos 10-hidroxi pueden tener algu-
tancias especiales, ante todo en los pacientes anoréxicos na actividad biológica, pero quizá sean menos cardiotóxicos que
gravemente deprimidos que pueden rehusarse a tomar la los 2-hidroxi de la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel,
1989). La conjugación de los metabolitos hidroxilados con el
medicación oral o al tratamiento electroconvulsivo. ácido glucurónico extingue cualquier actividad biológica restante.
Una vez absorbidos, estos fármacos lipófilos se distri- Aunque los metabolitos desmetilados de la imipramina y la
buyen con amplitud; sus propiedades farmacocinéticas son amitriptilina poseen actividad antidepresiva, no se sabe en qué
medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios. acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo,
Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentra- bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafa-
ciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La xina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos)
doxepina parece también convertirse en un metabolito activo, tienen vidas medias cortas, como el metabolito activo 4-
nordoxepina, por N-desmetilación. hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafajtina (vida
Se cuenta con menos información acerca del metabolismo de
los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano. media de casi 12 h). La vida media de la nefazodona es
La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el meta- intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de
bolito 8-hidroxi, con alguna producción del metabolito 7-hidroxí; su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas).
el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya inte- Como sucede con otros muchos fármacos, los niños meta-
racciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina. bolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pa-
Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminis- cientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor
centes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuro- lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995;
léptico típico (cap. 18); la trazodona se N-desalquila hasta pro- Wilens y col., 1992), por lo que las posologías deben ajus-
ducir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con ac- tarse de conformidad (Baldessarini, 1996).
tividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce
metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhi- Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando
bidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina, se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibición
fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclo- máxima de la MAO en plazo de cinco a 10 días. Se tiene poca
mipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina, información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad
respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede biológica es prolongada, por las características de su interacción
con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los con la enzima, su eficacia clínica parece reducirse cuando el fár-
metabolitos N-desmetilados de recaptación de la serotonina se maco se administra con una frecuencia menor de una vez al día.
excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen activi- Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se
dad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad segmentan, con liberación resultante de productos activos (p.
noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de activi- ej., hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilación.
dad muy prolongada del transporte de serotonina; compite tam- Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un
bién con otros compuestos por las oxidasas hepáticas para incre- número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores
mentar las concentraciones circulantes de otras sustancias, en- lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la
tre ellas los antidepresores tricíclicos, mucho después de haberse fenelzina, lo cual podria contribuir a los efectos intensificados
interrumpido la administración del fármaco original. La norser- que se observan en algunos pacientes que reciben dosis estándar
tralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida de este último fármaco (caps. 1 y 4).
media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacoló-
gica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados. Tolerancia y dependencia física. Tiende a desarrollarse al-
guna tolerancia a la sedación y a los efectos autonómicos con el
La inactivación y la eliminación de la mayor parte de empleo continuo de imipramina. Algunos pacientes manifiestan
los antidepresores se produce durante un periodo de va- dependencia física de los antidepresores tricíclicos, con males-
rios días, pero hay algunas excepciones notables. En ge- tar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción re-
neral, los antidepresores tricíclicos de aminas secundarias pentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por
y los derivados N-desmetilados de los inhibidores de la tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la administra-
recaptación de serotonina tienen semieliminaciones cer- ción de un antidepresor tricíclico durante una semana o más. A
canas al doble de las de los fármacos originarios (van Har- pesar de estos problemas ocasionales, hay que insistir en que los
antidepresores tricíclicos se han utilizado con frecuencia duran-
ten, 1993). De todas maneras, la mayor parte de los com- te periodos prolongados (años) en pacientes con depresión recu-
puestos tricíclicos se han eliminado casi por completo en rrente grave con sólo informes infrecuentes de tolerancia a sus
plazo de 7 a 10 días. Un antidepresor tricíclico de acción efectos deseables (Cohén y Baldessarini, 1985; Frank y col.,
excepcionalmente prolongada es la protriptilina (vida me- 1990). Se sospecha una forma más sutil de reacción de "absti-
dia de casi 80 h). Aunque la vida media de la fluoxetina es nencia" con diversos compuestos psicotrópicos, que abarca un
aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado periodo de peligro de recurrencia de la enfermedad mayor que el
extiende la vida media global a valores de hasta 150 a 200 esperado por la evolución natural de la enfermedad no tratada, si
h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. Tam- se interrumpe de improviso la medicación de sostén. Este riesgo
bién los inhibidores de la MAO disponibles se fijan con puede proseguir durante varios meses. Se han encontrado prue-
bastante avidez (tranilcipromina) o con carácter irreversi- bas de este fenómeno en casos en los que se administra litio por
ble (derivados de la hidrazina o el proparagilo, como trastorno bipolar, pero puede ocurrir también con los antidepre-
sores. Este riesgo se puede reducir mediante interrupción gra-
fenelzina y selegilina, respectivamente) al complejo de la dual de la medicación duradera (Suppes y col., 1993). La efica-
enzima MAO, y la recuperación de sus efectos requiere la cia a largo plazo, la estabilidad durante el tratamiento de sostén
síntesis de nueva enzima durante un periodo de una o dos prolongado y los efectos de la interrupción rápida, se conocen
semanas; diversos inhibidores experimentales de la MAO- mejor en el caso de la imipramina que de los otros antidepresores
A (p. ej., brofaromina, moclobemida) son reversibles y de y sustancias estabilizantes del ánimo.
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamen- los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacio-
te frecuentes los efectos adversos importantes de los antide- nados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se in-
presores tricíclicos, y las estimaciones de su prevalencia terpretan de manera errónea como parte de la enfermedad
han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Éstos
y Rosenbaum, 1987). La mayor parte de estas reacciones síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticoli-
consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y nérgica central, en particular con los antidepresores tricí-
toxicosis cerebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión clicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina.
ortostática plantean también problemas graves. Las con- Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diag-
secuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos con- nóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975).
sisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos
epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitacio- anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome.
nes, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse Ocurre un temblor fino en casi 10% de los ancianos que
precauciones especiales en varones con hipertrofia pros- reciben un medicamento tricíclico.
tática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo me- Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el
canismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. De- mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo
bilidad y fatiga son atribuibles a los efectos centrales de parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis
estos fármacos. Los pacientes.de edad mayor sufren más mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores
mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la de 250 mg/día (Johnston y col., 1991). La desipramina
micción, edema y temblores musculares. puede tener un efecto relativamente menor en los umbra-
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o les convulsivos. La sobredosificación de amoxapina con-
excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de fa- lleva un aumento considerable de la incidencia de convul-
vorecer hipotensión postural, a veces con incrementos lesiones (cuadro 19-1; Litovitz y Troutman, 1983).
ves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos
antidepresores producen en general efectos adversos y ries- Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier me-
gos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los dicamento con potencia anticolinérgica es la pérdida de la aco-
compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de modación, como ocurre con los antidepresores tricíclicos. Es in-
frecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El
la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la riesgo tiende a ser mayor en pacientes de edad avanzada con
recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de indu- glaucoma de ángulo estrecho. Se pueden utilizar antidepresores
cir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, inclu- tricíclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la
so trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1994). administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco
En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con equivalente. En este caso, la opción más racional entre los
agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap. antidepresores sería un inhibidor de la recaptación de serotonina
18; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar o algún otro compuesto atípico; entre los fármacos más antiguos
como estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del puede ser relativamente segura la desipramina.
sueño. La trazodona es un sedante con cierto riesgo de Se comentaron antes los trastornos cardiovasculares (cuadro
inducir hipotensión, ante todo en el sujeto de edad avan- 19-1). En ausencia de cardiopatía, el problema principal que
zada. Se ha relacionado también con priapismo en varo- acompaña a la administración de medicamentos del tipo de la
imipramina es la hipotensión postural, que puede ser grave (Ray
nes (Lansky y Selzer, 1984) y con taquiarritmias ven- y col., 1987; Roose y col., 1987). La hipotensión postural se
triculares. debe al antagonismo de los receptores a,-adrenérgicos que ocu-
Otro efecto adverso de los fármacos antidepresores (y rre con los compuestos del tipo de la imipramina. En muchos
al parecer de todas las formas eficaces de tratamiento mé- casos, conviene cambiar la medicación a un fármaco con bajo
dico de la depresión) es la transición, en algunos pacien- riesgo de inducir hipotensión, como un inhibidor de la recaptación
tes, de la depresión a la excitación hipomaniaca o maniaca, de serotonina. Entre las sustancias tricíclicas, la nortríptilina
o hacia un estado maniacodepresivo disfórico y agitado puede tener un riesgo particularmente bajo de inducir cambios
mixto. Este rasgo distintivo de la enfermedad maniaco- posturales. Los pacientes en quienes existe este peligro necesi-
depresiva bipolar es lo que algunos llaman "proceso de tan ser advertidos, además, de levantarse despacio desde la po-
sición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores tricíclicos,
cambio" (Goodwin y Jamison, 1990). No está claro si los en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de
antidepresores de aparición más reciente entrañan un ries- infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la con-
go menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha, ducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando
desde el punto de vista clínico, que el bupropión podría otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia car-
generarlos. diaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contrain-
Además de las reacciones maniacas a los antidepresores, dicaciones forzosas para la administración a corto plazo de
son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos
los problemas de memoria y concentración; se observan médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica
en casi 10% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de apropiada (Glassman y col., 1993).
Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica
cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresa-
compuestos tricíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defuncio- lientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de
nes en niños después de sobredosificación accidental o delibe- ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arrit-
rada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco. mias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse
Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los meca- en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio
nismos de depuración metabólica hepática enérgicos para elimi- apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En ocasio-
nar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo nes se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréti-
psicotrópico. De hacho, en los menores, el logro de concentra- cos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna
ciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adul- utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba
tos puede requerir dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal en el al fármaco en el intestino (Crome y col., 1977). La etapa comatosa
caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1992). En los últimos desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a
años, se han registrado varias muertes repentinas en niños trata- tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico
dos con desipramina; no está clara la importancia de esta rela- un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticoli-
ción con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que nérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de
ver con disfunción cardiaca (Biederman, 1991). intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligro-
Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricí- sas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual
clicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985).
muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas
de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicación
bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina causada por compuestos tricíclicos. Aunque en ocasiones el
(cuadro 19-1); suele atribuirse a incremento del apetito. En va- salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
rones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos
impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras
inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1981).
antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la En estos casos, pueden ser especialmente difíciles de tratar la
seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embara- toxicosis cardiaca y la hipotensión. El corazón suele encontrar-
zo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son se hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardia-
convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la co alto. Los efectos de los fármacos en el sistema de conducción
posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos, de His-Purkinje se manifiestan por larga duración del complejo
y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de sínte- QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fár-
sis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1978). Para la depre- macos antiarrítmicos como quinidina o procainamida, pero se
sión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil
electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y para suprimir las convulsiones que presenta a- menudo el pa-
eficaz. ciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración
La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es fre- de antagonistas de los receptores /?-adrenérgicos y lidocaína. Se
cuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosi- ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones
ficación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con
mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los tras- antidepresores tricíclicos. Además de los problemas, del trata-
tomos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a miento planteados por los efectos específicos de los antidepre-
que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio. sores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hi-
Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg pertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica.
de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos,
intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas ct-adre-
está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sen- nérgicos utilizados como sustancias presoras, y quizá sea difícil
sato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo me- lograr que se conserve el volumen intravascular.
dicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhibidor
peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del
medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre
causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alu-
porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden cinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren
simplemente interrumpir el tratamiento. también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de
A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo
evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda da buenos resultados la terapéutica conservadora. *
con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1981; Boehner y Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO
Lovejoy, 1985). Un parrón característico es una fase breve de son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor
excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tra-
tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de tar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más
coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, dis- peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato car-
minución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo diovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-
ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su incidencia pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo
on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad. con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con
)e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes do-
DS compuestos de lá hidrazina producen lesión celular hepática. sis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concen-
ista dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibido- traciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son
es de la MAO. mucho más probables las interacciones importantes en personas
Otro problema que puede observarse es la estimulación cen- que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del
ral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiper- sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre ellas se en-
íidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten- cuentren los niños (Brosen y col., 1993; Popli y col., 1994;
¡iones" de los efectos farmacológicos. También son posibles Preskorn y col., 1994).
igitación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se observan Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y pro-
ilucinaciones y confusión, lo mismo que convulsiones. La neu- bablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica
ropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los
puede relacionar con deficiencia de piridoxina. resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultá-
Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibi- nea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsicó-
dores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19-1). El ticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u
problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adop- otros compuestos con actividad antimuscarínica. Los
ta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la do- antidepresores triciclicos tienen interacciones relevantes y peli-
sis o interrumpir la medicación. grosas con las aminas biógenas, como noradrenalina, que nor-
Se han informado algunos otros efectos adversos, menos gra- malmente se retiran de su sitio de acción por captación neuro-
ves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la nal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción
hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación, indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuro-
dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borro- nas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por
sa y erupciones cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden
se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive la acción de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenér-
a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores gicas como guanetidina. Los fármacos triciclicos y la trazodona
de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad musca- pueden bloquear también la acción antihipertensora de la
rínica importante. clonidina mediada de manera central.
Interacciones con otros fármacos. Los antidepresores trici-

Se ha observado una interacción entre fármacos parti-
clicos participan en diversas interacciones farmacológicas de im-
portancia clínica (Baldessarini, 1996; Hansten, 1985; Leipzig y cularmente grave, pero infrecuente, después de la admi-
Mendelowitz, 1992). La fijación de los antidepresores triciclicos nistración simultánea de un inhibidor de la MAO y un
a la albúmina plasmática puede reducirse por competencia con antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede con-
diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona, sistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiper-
ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. pirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es in-
Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los habitual y se han combinado con seguridad ambas clases
antidepresores triciclicos se deben a interferencia de su metabo- de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1981), esta
lismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de con-
neurolépticos, metilfenídato y algunos esteroides, entre ellos los troversia, puesto que la interacción tiene un resultado po-
anticonceptivos orales. A la inversa, los barbitúricos y otros tencialmente catastrófico. Son insuficientes las pruebas de
muchos anticonvulsivos, lo mismo que el tabaquismo, pueden
que el tratamiento simultáneo con compuestos triciclicos
incrementar el metabolismo hepático de los antidepresores al
e inhibidores de la MAO sea más eficaz que la administra-
inducir a los sistemas enzimáticos microsómicos; las benzodia-
zepinas carecen de este efecto. La tendencia de la fluoxetina, y ción enérgica de cualquier tipo de antidepresor por sí solo.
quizá de otros antagonistas de la recaptación de serotonina, a Los antidepresores triciclicos se pueden utilizar sin ries-
competir por el metabolismo de otros fármacos, puede producir gos durante la terapéutica electroconvulsiva, pero suele
interacciones entre medicamentos importantes y peligrosos. Por omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase.
ejemplo, cuando se utilizan combinaciones de estos compues- Además de su tendencia a inhibir el metabolismo de los
tos con antidepresores triciclicos, como se hace en ocasiones antidepresores triciclicos, los neurolépticos y otros fárma-
para lograr un efecto terapéutico más rápido o para tratar a pa- cos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina,
cientes deprimidos por lo demás resistentes al tratamiento, las la clomipramina e indolaminoácidos como el triptófano,
concentraciones del fármaco tricíclico pueden alcanzar valores pueden entrar también en una interacción peligrosa, o in-
tóxicos, que persistirán días después de interrumpir la fluoxetina,
cluso mortal, con los inhibidores de la MAO. Se ha impli-
a causa de la eliminación prolongada de la norfluoxetina (Nel-
son y col., 1991). Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación cado en estos problemas a otros compuestos con propie-
de serotonina, en particular paroxetina, son inhibidores potentes dades potenciadoras de la serotonina (p. ej., buspirona,
de las oxidasas microsómicas hepáticas humanas in vitro, en el dextrometorfán, fenfluramina). El síndrome resultante se
siguiente orden de potencia decreciente: paroxetina > nor- denomina "síndrome de serotonina", y guarda gran simili-
fluoxetina > fluoxetina = sertralina > > clomipramina > citalo- tud con las reacciones cerebrotóxicas a los inhibidores de
la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con prarrenal. Se han implicado en este síndrome diversos ali-
meperidina u otros analgésicos de la fenilpíperidina, o con mentos, pero como se requieren más de 10 mg de tiramina
la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina para generar hipertensión importante, los más peligrosos
puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones son los quesos envejecidos y los productos de levadura
musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983).
del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxi- Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la
cación más grave, convulsiones y coma (Sternbach, 1991). MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lis-
Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a ta de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la adver-
fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la sero- tencia general de que no debe tomar ninguna medicación
tonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se sin previa autorización del médico.
ha propuesto activación excesiva de los receptores raquí-
deos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HTIA, no han En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a ve-
podido definirse aún la diferenciación precisa ni los me- ces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un síntoma frecuente,
canismos físiopatológicos subyacentes a estos síndromes y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe
tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibi- administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de
dores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando
y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reaccio- un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante
nes no son las mismas que la interacción hipertensiva per- intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El
fectamente identificada de los inhibidores de la MAO con síndrome hipertensivo es clínicamente semejante al observado
en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas
las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a
está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej., aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros
selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este res- casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arte-
pecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Sternbach, rial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé
1991). bloqueo de las neuronas adrenérgicas, cómo guanetidina, cuan-
Después de la administración de un inhibidor de la MAO, do se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO.
ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reac-
para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exó- ción si se administra cuando aún persisten los efectos de la
fenelzina. Cambiar el régimen de un inhibidor de la MAO por
genas, y para reaccionar de manera normal a gran varie- otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de
dad de sustancias farmacológicas (Baldessarini, 1996; dos semanas. Para el tratamiento de las crisis hipertensivas se
Leipzig y Mendelowitz, 1992). El empleo de precursores recomienda un fármaco de bloqueo a-adrenérgico de acción bre-
de las aminas biógenas puede producir acciones notables ve (p. ej., fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por vía intravenosa)
cuando éstos se administran después de haber utilizado o un bloqueador del canal del Ca2+ como nifedipina (cap. 33).
inhibidores no selectivos de la MAO. Por tanto, la admi- Es difícil calcular la incidencia real de efectos adversos gra-
nistración concurrente de levodopa y un inhibidor de la ves. Se ha estimado que hasta 1970 habían tomado tranilcipromi-
MAO generará agitación e hipertensión. Las acciones de na cerca de 3.5 millones de pacientes; de todos, SO presentaron
las aminas simpaticomiméticas se potencian de igual modo, de manera comprobada accidentes apopléticos, y \% fallecieron.
tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomi- No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas
méticas exógenas como la tiramina, como por el incre- sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescri-
mento de las reservas de catecolaminas en las terminacio- ben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se
nes nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años
de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o
reacciones presoras. se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que
Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacien-
los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos tes de estas categorías.
quesos podrían contener una amina presora o una sustan- Los inhibidores de la MAO interfieren también en los meca-
cia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd nismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolon-
y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la gan e intensifican los efectos de los compuestos depresores cen-
sustancia causal. La ingestión promedio de quesos natura- trales —como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos,
les envejecidos proporciona tiramina suficiente para pro- alcohol y analgésicos potentes—, de los fármacos anticolinérgi-
vocar un incremento notable de la presión arterial y otros cos —en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo—
cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición y, por último, de los fármacos antidepresores, eiv especial imi-
de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimen- pramina y amitriptilina.
tos o producidas por las bacterias en el intestino, escapan
a la desanimación oxidativa en hígado y otros órganos, y Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza la
descargan las catecolaminas presentes en cantidades supra- aplicación clínica de los antidepresores para tratar la de-
normales en las terminaciones nerviosas y la médula su- presión. Además de su empleo en el síndrome de depre-
sión mayor del adulto, los diversos antidepresores han sido col., 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamien-
de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos to del trastorno de estrés postraumático, que se caracteri-
que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista za por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos de los
psicobiológicó, con los trastornos emocionales. El entu- sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American
siasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incremen- PsychiatricAssociation, 1994). Imipramina y fenelzina son
tado con el advenimiento de medicamentos nuevos, me- los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pá-
nos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos, nico, pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, en-
mejor aceptados tanto por los médicos como por los pa- tre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina,
cientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la su- que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfer-
presión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en medad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez
pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha ob- limitados, constituyen un adelanto importante en el trata-
servado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg miento médico de este trastorno a menudo crónico, y en
de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con ma- ocasiones incapacitante, en el cual no ha mostrado efica-
yor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores, cia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examina-
y se están utilizando antidepresores de manera creciente do a la clomipramina con amplitud para valorar su efica-
en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de cia en la enfermedad obsesiva-compulsiva, pero en estos
eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la
pediátrica por sí misma, incluso a dosis lo bastante altas recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspi-
(hasta de 5 mg/kg de peso) para producir concentraciones rona (Janicak y col., 1993). El bupropión es ineficaz en
plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos dicho padecimiento, y puede incluso empeorar el pánico.
(Biederman y Jellinek, 1984; Popper, 1987; Puig-Antich, Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar
1987). por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores,
Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhi-
una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de bidor de la recaptación de serotonina. Entre éstos desta-
atención, presente en niños y adultos, y en el cual parecen can bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia
ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina, aun nerviosa); enfermedades con dolor crónico, incluso síndro-
en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los mes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos
estimulantes que han sido fármacos estándar contra esta (contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser
enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibido- superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y
res de la recaptacióh de serotonina en este síndrome, y el síndrome de colon irritable y, por último, fatiga crónica,
bupropión parece tener sólo eficacia limitada, a pesar de cataplexia, jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldes-
su semejanza con los-estimulantes (Wilens y col., 1992). sarini, 1989,1996; Janicak y col., 1993); Max y col., 1992).
Los antidepresores tienden a producir una mejoría más Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psico-
sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que biológica con los padecimientos emocionales (Hudson y
los estimulantes, y no inducen los movimientos anormales Pope, 1990).
que en ocasiones conlleva el empleo de estimulantes. .De
hecho, desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar
incluso trastornos de tic, ya sean los que ocasiona el em- FÁRMACOS ANTIMANIACOS
pleo de estimulantes o los originados en pacientes tanto ESTABILIZADORES DEL ANIMO
con alteraciones de la atención del tipo del síndrome de
Tourette (Spencer y col., 1993). No está claro el futuro del Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en
empleo de antidepresores tricíclicos en niños, a causa de 1949 en el tratamiento de la manía. Sin embargo, no se
la dificultad para demostrar la eficacia de estos compues- aplicaron con esta finalidad en Estados Unidos hasta 1970,
tos en la depresión mayor pediátrica, y por los informes de en parte por preocupaciones de médicos estadounidenses
varios casos de muerte repentina inexplicable durante la respecto a la seguridad de esta terapéutica después de
administración de desipramina a niños preadolescentes la aparición de informes de intoxicación grave con cloru-
(Biederman, 1991). ro de litio, por su empleo liberal como sustitutivo del clo-
Los antidepresores tienen también una función estable- ruro de sodio en cardiópatas. En la actualidad, hay prue-
cida en el tratamiento de los trastornos graves de ansie- bas convincentes tanto de la seguridad como de la eficacia
dad, incluso el síndrome de pánico y la agorafobia, así como de las sales de litio para tratar la manía y prevenir las cri-
la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de sis recurrentes de la enfermedad maniacodepresiva. En los
pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de últimos años, se han reconocido mejor las limitaciones y
la MAO han resultado muy eficaces para bloquear la ex- efectos adversos de las sales de litio, y se han intensifica-
presión autonómica del propio pánico, con lo que facilitan do los esfuerzos por encontrar agentes antimaniacos o
un programa amplio de rehabilitación (cap. 18; Nagy y estabilizadores del ánimo equivalentes (Chou, 1991; Good-
win y Jamison, 1990; Baldessarini y col., 1995; Baldessa- tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1
rini, 1996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxi- meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o
liares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y divalentes por las células nerviosas.
ácido valproico (McElroy y Pope, 1988; Post y col., 1992;
Small, 1990; cap. 20). Sistema nervioso central. Además de las especulaciones
con respecto a la distribución alterada de los iones en el
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se em- SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las con-
plearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se uti- centraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las mono-
lizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes mania- aminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología
cos), lo mismo que como anticonvulsivo. Luego se utilizaron de los trastornos emocionales.
menos las sales de litio, hasta ñnales del decenio de 1940, cuan-
do se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta prácti- En el tejido encefálico de animales, el Li\ a concentraciones
de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopami-
ca, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de in- na desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina),
toxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en rela- provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldes-
ción con las sales de litio entre la profesión médica. En su sarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descar-
búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de enga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 1981).
fermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacena-
cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los miento presináptico de catecolaminas en direcciones compati-
uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de bles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion
modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbo- tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensi-
nato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente ble a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los recep-
o maniacos; en 1949, informó que este tratamiento parecía tener tores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque
un efecto específico en la manía (Cade, 1949). Véase en Schou hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agen-
(1968), y Ayd y Blackwell (1970), una descripción detallada del tes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibili-
desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica. dad en ellos (Bloom y col., 1983). Se ha observado que el Li+
modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenilil
Propiedades químicas. El litio es el más ligero de los metales ciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos (Risby y col., 1991).
alcalinos (grupo la); las sales de este catión monovalente com- Se ha sugerido que contribuye a los efectos terapéuticos la in-
parten algunas características con las de Na+ y K+, pero no con fluencia que ejerce el Li+ en la distribución de Na+, Ca2+ y Mg2+
otras. El Li+ se identifica con facilidad en los líquidos biológi- y en el metabolismo de la glucosa. En general, es intuitivamente
cos mediante métodos espectrofotométricos de flama y de ab- atrayente la hipótesis de una acción moduladora de la transmi-
sorción atómica. De este ion se encuentran indicios en los teji- sión del Li+ a fin de explicar los efectos tanto antimaniacos como
dos animales, pero no tiene una función fisiológica conocida. estabilizadores del ánimo de este ion (Baldessarini y col., 1995;
Abunda en algunas aguas de manantial de minerales alcalinos. Lachman y Papólos, 1989; Manji y col., 1995);
En la actualidad, en Estados Unidos tienen aplicación terapéuti-
ca tanto el carbonato como el citrato de litio.
Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe
con facilidad y casi por completo a partir del tubo digesti-
Propiedades farmacológicas vo. Ocurre absorción completa en plazo de ocho horas,
con concentraciones plasmáticas máximas de dos a cuatro
Las concentraciones terapéuticas del ion litio (Li+) no ge- horas después de administrar una dosis oral. Los prepara-
neran casi efectos psicotrópicos perceptibles en los indivi- dos de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una
duos normales. No es un sedante, un depresor o un eufori- velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven
zante, y estas características distinguen al Li+ de otros mínimos los incrementos tempranos de las concentracio-
compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en nes plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede
otros sitios, la biología general y la farmacología del Li+ ser variable, y hay peligro de que se incremente la inci-
(JefFerson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanis- dencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El
mo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador Li+ se distribuye inicialmente en el líquido extracelular, y
del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos ce- a continuación se acumula de manera gradual en diversos
lulares del ion. Una característica importante del Li+ con- tejidos. El gradiente de concentración a través de las mem-
siste en que tiene un gradiente de distribución relativamente branas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+
pequeño a través de las membranas biológicas, a diferen- y K+. El volumen final de distribución (0.7 »0.9 L/kg) se
cia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo
apoyo de un solo potencial de acción en una célula nervio- que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos
sa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y, lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hema-
por tanto, no puede conservar los potenciales de membra- toencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de
na. No está claro si ocurren interacciones importantes en- saturación (o sostenido) la concentración del ion en el lí-
Capitulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 477
quido cefalorraquídeo es de 40 a 50% de la concentración higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sa-
plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a proteí- les, en especial el cloruro.
nas plasmáticas. El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a cau-
Se elimina por la orina una proporción aproximada de sa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentra-
95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una ción del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente se-
guridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con
fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a
regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente
lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días si- seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25 meq/L; se recomiendan
guientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administra- limites de 0.9 a 1.1 meq/L en el tratamiento de pacientes aguda-
ción repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante mente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados va-
los cinco a seis primeros días, basta que se alcanza un esta- lores un tanto más bajos (0.6 a 1.0 meq/L), y son más seguros a
do sostenido o de saturación entre la ingestión y la excre- largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva re-
ción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobre- currente; algunos individuos pueden no recaer con concentra-
viene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una ciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y col., 1985, 1986).
fase lenta de 10 a 14 días. Como 80% del Li+ filtrado se Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas
resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración 10 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentra-
renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la crea- ción recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg
tinina, y varía entre 15 y 30 ml/min. Esta es un poco más de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a
2 400 mg/día en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis ópti-
baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min). ma tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesa-
La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la dos. Se ha observado que las cifras séricas del Li+ conservan
excreción del LÍ+, pero la deficiencia de Na+ promueve un una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4
grado clínicamente importante de retención del Li+. y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la
A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de
sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáti- efecto adverso (Maj y col., 1986). Este patrón indica la necesi-
cas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tra- dad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obte-
tamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posi- ner una relación favorable entre riesgo y beneficio.
ble posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado Aunque la farmacocinética del Li+varía mucho entre los suje-
de control de la conducta y estabilidad metabólica mediante tos, el volumen de distribución y depuración es relativamente
estable en cada paciente. Sin embargo, se puede complicar un
fármacos antipsícóticos, sedantes o anticonvulsívos. Aun- régimen bien establecido por periodos ocasionales de pérdida
que la concentración del Li+ en sangre suele medirse al de Na+, como puede suceder en caso de enfermedad médica
nivel más bajo de entre las oscilaciones que resultan de la intercurrente, o con las pérdidas y restricciones de líquidos y
administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a cau-
veces superior a la concentración "de meseta" o sosteni- sa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na* en el sudor
da. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el (Jefferson y col., 1982). De ahí que los pacientes que toman Li+
peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo
las concentraciones de las muestras matutinas de plasma menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente
se encuentren dentro de los límites aceptables, de cerca de estable y característica del Li+ en cada paciente vuelve posible,
1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relati- en teoría, evaluar las necesidades posológicas de un individuo,
vamente grandes de la concentración plasmática de Li+, con base en los resultados de la administración de una pequeña
pueden reducir la poliuria que a veces trae consigo este dosis de prueba de carbonato de litio, seguida de una prueba
plasmática única 24 h después (Cooper y Simpson, 1976; Cum-
tratamiento (Hetmar y col., 1991). De todas maneras, dado mings y col., 1993).
el bajo margen de seguridad de este ion y su vida media La mayor parte de la resorción tubular renal del Li* parece
breve durante la distribución inicial, a menudo se recurre producirse en el túbulo proximal. Aun así, puede incrementarse
a división de las dosis diarias, e incluso suelen adminis- la retención de este ion con cualquier diurético que produzca de-
trarse presentaciones de liberación lenta, dos veces al día. ficiencia de Na+, en particular las tiazidas (DePaulo y col., 1981).
De todas maneras, algunos médicos prescriben el Li+ una Es posible incrementar la concentración renal mediante la admi-
vez al día y logran una buena reacción terapéutica dentro nistración de diuréticos osmóticos, acetazolamida o aminofilina,
de márgenes de seguridad. aunque esto tiene poca utilidad en el tratamiento de la intoxica-
ción por Li+. El tríamtereno puede incrementar la excreción de
Los preparados que hoy se utilizan en Estados Unidos son este ion, lo cual sugiere que puede ocurrir alguna resorción del
comprimidos o cápsulas de carbonato de litio. Se dispone tam- mismo en la neurona distal; sin embargo, la espironolactona no
bién de preparados de este compuesto pero de liberación lenta, incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no
lo mismo que de una presentación líquida de citrato de litio (con esteroides (p. ej., indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar
8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 mi de una la resorción tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incremen-
cucharadita de citrato en forma líquida). Se han empleado sales tar las concentraciones plasmáticas hasta valores tóxicos (DePaulo
distintas al carbonato, pero esta última es la favorecida para los y col., 1981). Puede ocurrir también una interacción potencial
comprimidos y las cápsulas porque es relativamente menos entre el Li+ y los inhibidores de la ACE (cap. 33).
Menos de 1% del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en
5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se
cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentra- puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración
ción en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma. una vez al día. Se han informado casos de diabetes insípida
Es posible analizar estos líquidos en vez del plasma, para vigilar nefrógena adquirida en pacientes que mantienen concentracio-
las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como él ion nes plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica,
se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a conti-
Li+ no deben amamantar. nuación desaparece. La porfiria de aparición tardía es una indi-
cación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o
Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de considerar Iá adición de un diurético tiazídico o de un compues-
intoxicación se relaciona con la concentración plasmática to que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria
(Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el
del Li+ y su tasa de incremento después de la administra- tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir
ción. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, dia- en inhibición de la acción de la hormona antidiurética (ADH) en
rrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones. la adenilil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta
Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos
leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten (Botón y col., 1987). El resultado es decremento de la estimula-
en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y ción de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay
temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema también pruebas de que el Li+ puede ejercer una acción en eta-
nervioso central y consisten en confusión mental, hiperre- pas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función re-
flexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neu- nal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no se puede
pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad te-
rológicos de pares craneales y focales, que progresan rapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropia-
hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica da de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamato-
es irreversible (Saron y Gaind, 1973). Otros efectos tóxi- rios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los
cos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albu- pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados.
minuria. Son frecuentes los efectos adversos como náu- Como hay pocas indicaciones de trastorno progresivo de impor-
sea, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y tancia clínica de la función renal, éstos se consideran datos inci-
aumento de peso, incluso dentro de límites posológicos dentales según la mayoría de los expertos; de todas maneras,
terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del car- deben vigilarse las concentraciones plasmáticas de creatinina y
bonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gas- el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar
y col., 1991).
trointestinales adversos.
Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de
El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incre- los carbohidratos, que es similar al de la insulina. En la rata, el
mento transitorio en la excreción de 17-hidroxicorticosteroides, Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado,
Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Du- aunado a consumo importante del glucógeno hepático.
rante los cuatro a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y re-
vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce versible de la onda T del ECG, efecto que no está^ relacionado
edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la con el agotamiento del Na+o del K+.
secreción de aldosterona y reacciona a la administración de es- El Li+origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento
pironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de pro- difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con des-
mover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en organización del ritmo de fondo. Se han informado convulsio-
el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de ma- nes en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáti-
nera espontánea después de varios días. cas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave
Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil
aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugie- y col., 1976).
re trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedi- Durante la administración prolongada de Li+, se produce un
do de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonuclea-
tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 13II, el res circulantes, que se corrige a menos de una semana de con-
yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser cluido el tratamiento.
levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secre- Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vascu-
ción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos litis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el em-
parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y, peoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mos-
por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes trar alopecia leve. • '
suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidis- La administración concomitante de natriuréticos y dietas es-
mo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del casas en Na* durante el embarazo puede contribuir a la intoxica-
Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado re- ción materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto
tracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+ cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento
se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, si- por la madre: El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido
milares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982). con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,
hipotonia y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li\ La re-
del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo tención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de
se puede acompañar de incremento de la incidencia de anoma- los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema
lías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embar-
Epstein; Kallén y Tandberg, 1983). Probablemente sea exagera- go, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurren-
da esta preocupación, puesto que se basa en informes de los rete de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiin-
gistros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor flamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e
controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascu- incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta inte-
lar fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente. racción parece ser particularmente firme con la indometacina;
De manera notable, el riesgo basal de anomalía de Epstein (mal- tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en
formación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto menor grado con sulindac y ácido acetilsalicílico (Ragheb, 1990).
septal) de 1:20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastroin-
varias veces, pero quizá no más allá de 1:5 000. Más aún, el testinal pueden alterar también el patrón de la concentración del
defecto es detectable de manera característica dentro del útero Li+en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina,
mediante ultrasonografía y, en muchos casos, se puede corregir un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las
por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antima- fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+,
niacos ácido vatproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo quizá con utilidad clínica como equivalente de preparados de
concurrente de generar espina biftda irreversible que puede ex- acción sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994).
ceder de 1:100, y no constituyen una alternativa racional. Al
ponderas \a& ré&gps, ^ beneficias, del emplea del Li+ durante el
embarazo, es importante valorar el riesgo del trastorno mania- Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza el
codepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras, empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (tras-
como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recu- torno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en
rrir a un tratamiento más seguro, como un neuroléptico o terapia pacientes con ingestión normal de Na + y funciones cardia-
electroconvulsiva (Cohén y col., 1994). ca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con
enfermedades generales graves pueden tratarse con Li + ,
Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes.
un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el trata- La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las
miento es de sostén. El vómito inducido por la concentración recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar
plasmática rápidamente creciente de este ion, tal vez tienda a
en adultos o adolescentes por lo demás sanos son las úni-
limitar la absorción, pero han ocurrido defunciones. Se debe te-
cas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autori-
ner cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia
de Na+ y agua. La diálisis es el medio más eficaz para retirar el dad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base
ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+
graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de se utiliza también como equivalente o como auxiliar de
intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayo- los antidepresores en la depresión recurrente grave, como
res de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pa- complemento del tratamiento antidepresivo en caso de
san de l.S meq/L en la sobredosificación crónica. depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es
insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor admi-
Interacciones con otros fármacos. Ya se analizaron las inte- nistrado solo (Baldessarini y Tohen, 1988; Austin y col.,
racciones entre el Li+ y los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos, 1991; Joffe y col., 1993). Estos efectos beneficiosos se
lo mismo que la amilorida, pueden corregir la diabetes insípida pueden acompañar de datos clínicos o biológicos que se
nefrógena causada por dicho elemento (Botón y col., 1987). La
encuentran también en el trastorno afectivo bipolar (Good-
retención del Li+ puede limitarse durante la administración del
fármaco débilmente natriurético, amilorida, lo mismo que del win y Jamison, 1990). Experiencia clínica creciente su-
diurético con acción en el asa de Henle, furosemida, que tam- giere también la utilidad del Li+ en la terapéutica de los
bién reducen el riesgo de los efectos tóxicos de la hipopotase- trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y
mia con concentraciones circulantes excesivas de Li+. La furo- depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del
semida puede tener, además, menos interacciones con el Li+ que ánimo y la conducta que guardan una relación incierta con
las tiazidas. Se han empleado con seguridad amilorida y otros el trastorno bipolar del adulto (Baldessarini y col., 1995).
diuréticos (en ocasiones, con dosis reducidas de Li+) para supri- Se ha valorado el Li+ en otros trastornos caracterizados
mir el síndrome de diabetes insípida que a veces ocurre con el por evolución en crisis e incluso disforia premenstrual,
tratamiento con este elemento (Batlle y col., 1985; Botón y col.,
crisis de abuso de alcohol y crisis de violencia (Baldessarini
1987; cap. 29). Con frecuencia, se administra Li+junto con fár-
macos antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Algunos infor- y col., 1995). No han sido convincentes las pruebas de
mes de casos sugieren un riesgo de incremento de la toxicidad eficacia en la mayor parte de estos trastornos, aunque hay
del Li+ en el SNC cuando se combina con haloperidol; sin em- cierto apoyo para el beneficio ocasional del Li+ en la ja-
bargo, este dato indica una variación con respecto a los muchos queca o migraña histamínica (Saper, 1989). Se han apro-
años de experiencia con esta combinación (Tupin y Schuller, vechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento
1978). Los fármacos antipsicóticos podrían prevenir la náusea, del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropia-
da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina,
espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Roths-
con beneficios limitados (caps. 55 y 56). child, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos
favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con
depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o
de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inme-
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO diata. En parte, las deñciencias en el diagnóstico se originan en
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES la presentación clínica, en ocasiones confusa, de muchos suje-
tos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespe-
Los trastornos emocionales (trastornos afectivos) son ex- cíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el
tremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resisten-
mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracio- cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos,
nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde inhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente
las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta res- tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha cam-
puestas incapacitantes graves que pueden culminar en la biado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxi-
cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de
muerte. El riesgo de suicidio en caso de trastornos afecti- serotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993).
vos mayores durante toda la vida es de 10 a 15%, pero esta
estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que im- Otro problema de primera importancia con los antidepresores
consiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a
plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y ser de hasta 30 a 40%, suele ser difícil establecer la distinción
tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable estadística y clínica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild
que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pa-
casos, y que sólo una proporción similar reciba tratamien- cientes según la gravedad moderada, la presencia o la persisten-
to adecuado (Greenberg y col., 1993;Isaacsonycol., 1992; cia de los síntomas melancólicos o endógenos clásicos, y la au-
Kind y Sorensen, 1993; Katon y col., 1992). Cierto que los sencia de rasgos psicóticos o de estados bipolares mixtos. La
sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no incorporación de diversos procedimientos de prueba metabóli-
siempre son indicación para dar una terapéutica médica, e cos, endocrinológicos o fisiológicos de otra clase para pronosti-
incluso los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en reali-
dad, sólo un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa
de remisión espontánea, a condición de que pase tiempo utilidad clínica (Arana y col., 1985). Esta situación pone de re-
suficiente (a menudo unos meses). En consecuencia, los lieve la importancia de seguir confiando en los estudios contro-
antidepresores y antimaniacos por lo general se reservan lados con placebo para el desarrollo de nuevos fármacos, puesto
para las alteraciones emocionales más graves que de otro que la comparación de un medicamento nuevo y uno estándar
modo resultarían incapacitantes, y los resultados más sa- entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual
tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presen- eficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones
tan enfermedades moderadamente graves con caracterís- especialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátricos,
ticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos geriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con tras-
(Baldessarini, 1989, 1996; American Psychiatric Associa- tornos recurrentes o crónicos) sigue siendo limitada^ a pesar de
la necesidad médica de esta información. Más aún, son espe-
tion, 1994; Peselow y col., 1992). Son convincentes los cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clíni-
datos de la investigación clínica a favor de la eficacia de ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase.
los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini, 1989,
1995; Dugan y Caillard, 1992; Janicak y col., 1993; Work- Con base en la escasa información disponible, resulta evi-
dente que las dosis crecientes de un fármaco estándar, como
man y Short, 1993; Kasper y col., 1994; Montgomery y imipramina, a 200 mg/día o más con concentraciones plasmáti-
Roberts, 1994). De todas maneras, siguen lográndose dicas superiores a 200 ng/ml, ofrece beneficios antidepresores su-
versos éxitos con todos los fármacos empleados para tra- periores a los generados por las dosis y concentraciones más
tar los trastornos afectivos. bajas durante la terapéutica tanto a corto como a largo plazos;
sin embargo, la tolerancia puede ser limitada, y son altas las
Un hecho un tanto sorprendente consiste en que los antide- tasas de rechazo al tratamiento (Mavissakalian y Perel, 1989;
presores utilizados en clínica, en conjunto, han actuado como Simpson y col., 1976; Stewart y col., 1980). Por tanto, la selec-
placebos inactivos sólo en 66 a 75% de las comparaciones con- ción de la dosis se basa en el intento de exceder de un límite
troladas (Baldessarini, 1996; Janicak y col., 1993), con una pro- inferior de quizá 150 mg de imipramina o de su equivalente dia-
porción similar de sujetos adultos deprimidos que han manifes- rio, en un paciente adulto deprimido por lo demás sano. De ma-
tado reacciones de interés clínico. En el caso de las depresiones nera característica, esto se logra mediante increrriento gradual
pediátrica y geriátrica, los resultados son aún menos claros. Los de la dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más
estudios pediátricos no han podido demostrar una superioridad altas, según se toleren, si se ha registrado poca mejoría durante
de los fármacos sobre el placebo. La depresión geriátrica inclu- algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren cuatro a
ye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que tien- ocho semanas para establecer si da o no buenos resultados una
den a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por sí prueba con antidepresores, pueden manifestarse algunos signos
solo, pero que pueden evolucionar menos con terapéutica electro- de mejoría dentro de las dos primeras semanas.
Entre 1960 y 1990, los antidepresores tricíclicos del gru- mayores, y por ello requieren consideración de la medica-
po de la imipramina eran los antidepresores estándar so- ción de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de
bre Jos cuales, se basó la mayor parte de la investigación y recurrencias (Greden, 1993; Thase, 1992). Se ha sometido
del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis
señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la
captación de serotonina de aparición más reciente y me- reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto
nos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que de recaída (Frank y col., 1993; Kupfer y col., 1992; Thase,
en la actualidad se están empleando como fármacos de 1992). La complementación a largo plazo de un antide-
primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos, presor con litio puede incrementar el resultado (Baldessa-
en particular en sujetos con enfermedades médicas o po- rini y Tohen, 1988). Hasta el momento, no se ha valorado
tencialmente suicidas (Baldessarini, 1996; Brown y Khan, a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacien-
1994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para tes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco
aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo que no sea la imipramina, de modo que los datos de la
menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y
tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con obje- col., 1993). La decisión de recomendar terapéutica de sos-
to de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja tén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor
de hormona tiroidea, también en un esfuerzo por incre- se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impre-
mentar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1991; sión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los suje-
Joffe y col., 1993; Thase y col., 1989). Incluso antes del tos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la inte-
cambio actual hacia los nuevos antidepresores, han llega- rrupción rápida de los antidepresores y el litio puede
do a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de
menos anticolinérgicos, sobre todo nortriptilina y desipra- la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y
mina, especialmente para los pacientes de edad avanzada vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuan-
o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse do se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de mane-
como alternativas o como segundas elecciones, en parti- ra ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la
cular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas terapéutica dentro de los meses que siguen a la recupera-
durante el día (cuadro 19-1). A pesar de su seguridad ge- ción de una crisis aguda de depresión (Greden, 1993;
neral, los nuevos fármacos no están exentos de limitacio- Suppes y col., 1993).
nes, efectos adversos e interacciones con otros compues- La bibliografía contiene unos cuantos informes de ca-
tos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los sos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de
precios de la dosificación de antidepresores para un día los antidepresores después de administración prolongada.
pueden variar más de 10 veces entre los diversos medica- En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede supe-
mentos (Baldessarini, 1996). Más aún, todavía es necesa- rarse mediante incremento de la dosis del antidepresor,
rio valorar más a fondo su eficacia relativa en los pacien- adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de
tes con depresión más grave, que son los que manifiestan neuroléptico, o bien, mediante cambio a un antidepresor
rasgos psicóticos, y en sujetos de edad avanzada (Schatz- de clase diferente (Cohén y Baldessarini, 1985).
berg y Rotschild, 1992). No se han establecido bien otras formas de terapéutica
La evolución natural de la depresión mayor esporádica biológica de la depresión, o ya no se utilizan con regulari-
(episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de dad, con la excepción importante del tratamiento electro-
manera espontánea en plazo de seis a 12 meses; sin em- convulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la
bargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión du- depresión aguda grave y a veces salva la vida de los suje-
rante varios meses por lo menos, después de interrumpir tos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1977).
una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos re- Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general
sultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento
seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se de la depresión grave, aunque son convincentes las prue-
incrementa a 85% a los tres años (Baldessarini y Tohen, bas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina
1988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obteni-
la medicación antidepresiva durante no menos de seis dos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores
meses después de la recuperación clínica total manifiesta. de 45 mg al día (Davis y col., 1987; Pare, 1985), la posibi-
Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicial- lidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por
mente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasio-
parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este nes se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resulta-
respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución do insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor
recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con tricíclico y cuando se rechaza el tratamiento electrocon-
niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis vulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener
beneficios seleccionados en trastornos distintos a la de- 18). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor
presión mayor típica, incluso enfermedades caracteriza- seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más lar-
das por fobias y ansiedad o pánico, lo mismo que disforia go. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de
(Liebowitz y col., 1984; Pare, 1985). Sin embargo, se pue- depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ du-
den obtener beneficios similares con los fármacos del tipo rante por lo menos varios meses, hasta la recuperación to-
de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la tal de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o
serotonina; por tanto, las indicaciones para la administra- de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 12 meses
ción de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben (Goodwin y Jamison, 1990, Tohen y col., 1990). La deci-
cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones sión clínica para recomendar terapéutica de sostén pro-
complejas con otros muchos fármacos. longada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio en-
En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos tre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la
de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la
MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene tam- de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxi-
bién algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles ca con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini
(cuadro 19-1; Baldessarini, 1984; Mann y col., 1989). No ycol.,1995).
obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos pro- Un desafío clínico particularmente difícil es el tratamien-
bablemente se requieran dosis superiores a 10 mg, que to seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones,
pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados
después de la administración repetida; además, la selegilina mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enferme-
puede convertirse in vivo en productos del desdoblamien- dad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un
to, con estructura y neurofarmacología del tipo de las ob- antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor
servadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de
MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini, que empeore la agitación o de que se induzca manía, aun-
1984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A que el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el
(p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepre- relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y
sores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión Goodwin, 1987). De todas maneras, la terapéutica de los
cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina. estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la en-
La administración de estimulantes, con sedantes añadi- fermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores
dos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e inefi- putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias.
caz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos Se puede añadir un antidepresor con precaución y de mane-
siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica ra temporal para tratar la depresión, pero no se ha com-
a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un es- probado el beneficio adicional de las combinaciones sos-
timulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre tenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo
ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización añadido de incrementar la tasa de ciclos de cambios del
temporal o falta de energía relacionadas con enfermeda- ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o
des médicas, lo mismo que algunos individuos geriátricos; maniacos (Quitkin y col., 1981). No está clara la elección
sin embargo, no se ha investigado de manera sistemática de un antidepresor determinado en la depresión bipolar.
alguna de estas posibles indicaciones (Chiarello y Colé., Antes se utilizaron dosis moderadas de desipramina o
1987). nortriptilina; en la actualidad, se emplean con frecuencia
El tratamiento moderno de las fases maniaca, depresiva los inhibidores de acción breve de la recaptación de sero-
y mixta del trastorno bipolar se revolucionó con la apari- tonina o bupropión, a pesar de la falta de apoyo formal de
ción de litio en 1949, su adopción gradual a nivel njundial investigación para efectuar una elección racional del com-
en el decenio de 1960, y la aceptación oficial ulterior en puesto, la dosis o el tiempo de administración (Zornberg y
Estados Unidos, en 1970, sólo para la manía aguda, y en la Pope, 1993). Algunos de los nuevos antidepresores, como
actualidad primordialmente para la prevención de las re- el bupropión, pueden manifestar una menor tendencia a
currencias de la manía. El litio es muy eficaz en la manía inducir ciclos entre cambios del estado de ánimo.
aguda, pero hoy no se utiliza con frecuencia como agente
terapéutico único, a causa del inicio lento de su acción y
Ya antes se consideró la utilidad clínica potencial del Li+ en
las dificultades potenciales en la terapéutica segura en el
trastornos distintos a las recurrencias de la manía o la depresión
paciente maniaco muy agitado y que no colabora. Al prin- de la enfermedad bipolar del tipo I. Las aplicaciones consisten
cipio, suelen emplearse un neuroléptico o una benzodia- en empleo adjuntó en pacientes que manifiestan clínicamente
zepina sedante potente (como lorazepam o clonazepam) depresión mayor, y que tienen sólo mejorías leves del ánimo o
para lograr cierto grado de control de la agitación aguda y hipomanía (enfermedad bipolar del tipo II), el uso adjunto en la
mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos (cap. depresión mayor recurrente al parecer no bipolar, la posible uti-
lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad parativa de los anticonvulsivos y el Li + en el tratamiento a
ciclotímica, jaqueca o migraña en racimos y trastornos esqui- largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticon-
zoafectivos y^psicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos vulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco
destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de con-
en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica, fusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos
sin respaldo adecuado de la investigación.
fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en
La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece
entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta que, en muchos casos, se someten a prueba en combina-
suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el trata- ción con Li + , o solos, en pacientes que no han reaccionado
miento ha dado buenos resultados durante varios años. Las re- satisfactoriamente a este último.
currencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolu-
ción natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la
de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col., benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam,
1991,1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo,
eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de
vista médico (Faedda y col., 1993). Se sospecha también un riesgo manera adjunta para el control inmediato de la excitación ma-
importante después de la interrupción rápida, o incluso de una niaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticon-
reducción definida del régimen de dosificación, durante el trata- vulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de
miento de sostén con otros fármacos, al menos incluso con anti- otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen
psicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993). potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo
Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos plazo (cap. 18; Bradwejn y col., 1990). En ocasiones, se utilizan
estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrum- neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicó-
pe un tratamiento de sostén que se está efectuando para compa- ticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se
rar las dosis más altas con las más bajas, un medicamento alter- cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la efi-
nativo o un placebo (Suppes y col., 1993). cacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos
emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes
puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 18). En
En los últimos años, la intolerancia o la protección in-
teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos
completa ofrecida por el uso prolongado del Li+ en la en-
podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado
fermedad bipolar han hecho que se consideren tratamien- tanto clonidina como verapamil, lo mismo que otros bloqueado-
tos alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos res del canal del Ca2+, pero cualquier beneficio de la clonidina
anticonvulsivos, carbatnazepina y ácido valproico (o su parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido diluci-
sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y darse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto
pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo. (Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las
En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y dosis altas de tiroxina (250 a 500 ug/día) pueden contribuir a la
las guías posológicas para estos compuestos. Se da por estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con tras-
hecho que las dosis establecidas para sus efectos anticon- torno bipolar muy inestables (Baumgartner y col., 1994), aun-
vulsivos son apropiadas en el tratamiento de los pacientes que no se han establecido ni la eficacia ni la seguridad del trata-
maniacodepresivos, aunque se carece de estudios forma- miento de esta clase, y se encuentra aún dentro del campo
experimental.
les acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por
tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr con-
centraciones plasmáticas de 6 a 12 ug/ml de carbatnazepi- PERSPECTIVAS
na, y de 50 a 100 ug/ml de ácido valproico.
Se cuenta con apoyo importante respecto de la eficacia Dadas las tasas bajas de diagnóstico y tratamiento apro-
a corto plazo de ambos anticonvulsivos en la manía (Bal- piado de los trastornos emocionales mayores, y a pesar del
dessariniycol., 1995;Keckycol„ 1993;Vestergard, 1992). advenimiento de nuevos fármacos que alteran el ánimo
Hay también apoyo respecto a las acciones estabilizadoras mejor aceptados en los últimos años, están claras las im-
del ánimo a largo plazo de la carbamazepina, pero este plicaciones económicas en el desarrollo de otros medica-
apoyo es menos seguro que con el Li+. Se cuenta con mu- mentos mejorados (McCombs y col., 1990). Además de la
chos estudios a largo plazo, de cerca de 400 pacientes, con depresión mayor de gravedad y tipos variables, siguen tra-
promedio de dos años de duración, en quienes se ha com- tándose o estudiándose de manera inadecuada diversos
parado al Li+ con la carbamazepina, y que indican tasas grupos de pacientes deprimidos. Incluyen a los jóvenes y
globales similares de efectos protectores (Janicak y col, a los ancianos, a los que presentan depresión bipolar, y a
1993; Baldessarini y col., 1995; Post y col., 1990). Se es- quienes tienen formas de depresión graves, crónicas o
tán efectuando estudios controlados acerca de los benefi- psicóticas. Aunque los sujetos deprimidos ambulatorios
cios a largo plazo del valproato, y se ha informado expe- constituyen un número mucho mayor, poseen la mayor
riencia clínica alentadora (Calabrese y col., 1992). A causa probabilidad de mejoría y recuperación, y constituyen el
de la incertidumbre residual respecto de la eficacia com- mercado potencial de mayor tamaño, son también quienes
reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a
medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean prueba de manera experimental, pero se observó que tenía
un desafío especial. actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos simila-
Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar res en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard,
nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de racio- 1994). No se ha demostrado que los agonistas/?-adrenérgi-
cinio convincente. El problema básico es la ausencia con- cos de acción central tengan utilidad clínica como antide-
tinua de una fisiopatología coherente, independientemen- presores, y no se han valorado los agonistas a radrenérgicos
te de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad
bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importan- teórica, los antagonistas del receptor a r adrenérgico no se
tes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes. han considerado formalmente para el tratamiento de la
La depresión mayor bien podría constituir un espectro de manía, quizá porque se espera que produzcan sedación
trastornos que varían en gravedad desde los relativamente excesiva o hipotensión (Cohén y Lipinski, 1986). Por últi-
leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan mo, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos
la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinaria- novedosos con acción directa en los mecanismos efecto-
mente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta res que median las acciones de los receptores de neurotrans-
la fecha ha sido muy difícil concebir un compuesto que misores. Por ejemplo, se fyan considerado como antidepre-
altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináp- sores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa.
tica monoaminérgica central, en particular, la mediada por Existen signos de renovación del interés por los inhibi-
noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida repre- dores de la MAO (Leonard, 1994). El descubrimiento de
senta tanto una limitación conceptual a la imaginación de inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAO-
los científicos preclínicos, como un límite práctico a los A (p. ej., clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo
patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fár- mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej., selegilina)
macos. con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras
Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar de las neuronas, constituyen una línea potencialmente im-
más innovaciones, en muchos de los más de 125 anti- portante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotró-
depresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue picos novedosos. Además, el desarrollo de una serie cre-
aprovechando la interacción con los sistemas noradrenér- ciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción
gico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fárma-
(Leonard, 1994). Algunas de estas sustancias son muy secos parecen contar con actividad antidepresiva por lo me-
mejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e inclu- nos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hiper-
yen varios inhibidores relativamente selectivos de la inacti- tensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos
vación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej., inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina,
oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University
son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos Antidepressant Group, 1993; Leonard, 1994). Otro criterio
de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clí- de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selecti-
nicas (p. ej., citalopram, tianepina). Dada la aparición re- vos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MÁO hepáti-
ciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/nora- ca o potencien la función simpática periférica. Un com-
drenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas puesto representativo de esta clase es el designado con el
interesantes de un compuesto más antiguo semejante, símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evi-
clomipramina {véase arriba), sería útil explorar más a fon- dentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor
do este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es central de la MAO-A irreversible.
curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la El número creciente de subtipos de receptores de la 5-
nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear
aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos re- agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas
sultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la negativos (o agonistas inversos) novedosos, algunos de los
investigación de fármacos que bloqueen el transporte de cuales pueden alterar el ánimo (cap. 11). Se han explorado
dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación soste- diversos agonistas parciales de los receptores 5-HT,A, en
nida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto ex- busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de
perimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfen- ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y de-
sina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina presión mixtas (cap. 18; Dubovsky, 1994). Algunos que
como de noradrenalina. pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde
Otro criterio para incrementar la función adrenérgica el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen
central consiste en el empleo de antagonistas de los recepto- ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto
res a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas activida- serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la
des de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte
(
;
de 5-HT y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos manía, lo mismo que estabilizadores del ánimo que supe-
efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico ren claramente al Li+y ofrezcan mayor seguridad (Baldes-
llamado mianserina. sarini y col., 1995). En fecha reciente, se ha incrementado
La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la el número de estos compuestos, y otros más se encuentran
depresión leve se está explorando a través de un nuevo en desarrollo (Vajda, 1992), entre ellos clobazam, gaba-
criterio en que se utilizan benzodiazepmas, en particular pentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiri-
las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo, pentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial
alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fár- antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los me-
macos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros dicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos cen-
ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algu- trales, los fármacos antihipertensores, de manera notable
nas formas leves de depresión, las cuales se encuentran los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración
entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo
claro el grado en que puedan alterar las características bá- (Dubovsky, 1993). Por último, el uso empírico generaliza-
sicas de las depresiones melancólicas o endógenas más do de neurolépticos antimaniacos en los trastornos mania-
clásicas o graves, más que los síntomas modificados de codepresivos, a pesar de la falta de investigación que de-
manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos muestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de
de ansiedad (Fawcett y col., 1987). antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tar-
La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido día y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia
valproico alienta a la exploración ulterior de otros fárma- reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo
cos anticpnvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfer-
promover la función del GABA como transmisor inhibidor medad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicó-
central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desa- ticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran
fío es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan en desarrollo (cap. 18; Zarate y col., 1995).
Véase una descripción más completa de los trastornos mentales, en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed.,
McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Amsterdam, J., Brunswick, D., and Mendels, J. The clinical application Baumgartner, A., Bauer, M., and Hellweg, R. Treatment of intractable
of tricyclic antidepressant pharmacokinetics and plasma levéis. Am. J. non-rapid cycling bipolar affective disorder with high-dose thyroxine:
Psychiatry, 1980, 737:653-662. an open clinical trial. Neuropsychopharmacology, 1994,70:183-189.
Arana G.W., Baldessarini, R.J., and Omsteen, M. The dexamethasone Beasley, C.M., Masica, D.N., and Potvin, J.H. Fluoxetine: a review of
suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch. Gen. receptor and functional effects and their clinical implications. Psycho-
Psychiatry, 1985,41:1193-1204. pharmacology, 1992, 707:1-10.
Austin, M.-P.V., Souza, F.G.M., $nd Goodwín, G.M. Lithium augmenta- Bellibas, S.E., Ulker, S., Akfert, K., Tuglular, I., and Vahip, S. Lithium
tion in andepressant-resistant patients: a quantitative analysis. Br. J. and anticholinergic combination to maintain a stable lithium plasma
Psychiatry, 1991, 759:510-514. level. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 1994, 9:33-36.
Avery, D., and Winokur, G. The efficacy of electroconvulsive therapy and Bergeron, R., and Blier, P. Cisapride for the treatment of nausea produced
antidepressants in depression. Biol. Psychiatry, 1977, 72:507-523. by selective serotonin reuptake inhibitors. Am. J. Psychiatry, 1994,757:
Baldessarini, R. J. Treatment of depression by altering monoamine me- 1084-1086.
taboiism: precursors and metabolic inhibitors. Psychopharmacol. Buli, Biederman, J. Sudden death in children treated with a tricyclic antide-
1984, 20:224-239. pressant. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1991, 30:495-498.
Baldessarini, R.J. Current status of antidepressants: clinical pharmacol- Biederman, J., and Jellinek, M.S. Psychopharmacology in children.
ogy and therapy. / Clin. Psychiatry, 1989, 50:117-126. N. Engl. J. Med., 1984, 370:968-972.
Baldessarini, R.J., Faedda, G.L., and Suppes, T. Treatment response in Blackwell, B., Stefopoulos, A., Enders, P., Kuzma, R., and Adolphe, A.
pediatric, adult, and geriatric bipolar disorder patients. In, Bipolar Anticholinergic activity of two tricyclic antidepressants. Am. J. Psy-
Disorder Thwugh the Life-Cycle. (Shulman, K., Tohen, M., and Kutcher, chiatry, 1978, 735:722-724.
S.P., eds.) John Wiley & Sons, New York, 1995 (in press). Bloom, F.E., Baetge, G., Deyo, S., Ettenberg, A., Koda, L., Magistretti, P.J.,
Baldessarini, R.J., and Tohen, M. Is there a long-term protective effect Shoemaker, W.J., and Staunton, D.A. Chemical and physiological
of mood-altering agents in unipolar depressive disorder? In, Psycho- aspects of the actions of lithium and antidepressant drugs. Neuro-
pharmacology: Current Trenas. (Casey, D.E., and Christensen, A.V., eds.) pharmacology, 1983, 22:359-365.
Springer-Verlag, Berlin, 1988, pp. 130-139. Boehnert, M.T., and Lovejoy, F.H., Jr. Valué of the QRS duration vs. the
Baldessarini, R.J., and Vogt, M. Reléase of 3H-dopamine and analogous serum drug level in predicting seizures and ventricular atrhythmias af-
monoamines from rat striatal tissue. Cell. Mol. Neurobiol, 1988, 8: ter an acute overdose of tricyclic antidepressants. N. Engl. J. Med.,
205-216. 1985, 375: 474-^79.
Batlle, D.C., Von Riotte, A.B., Gavina, M., and Grupp, M. Amelioration Bolden-Watson, C, and Richelson, E. Blockade by newly-developed an-
of polyuria by amiloride in patients receiving long-term lithium ther- tidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes.
apy. N. Engl. J. Med., 1985, 5/2:408-414. Life Sciences, 1993, 52:1023-1029.
Botón, R., Gavina, M., and Batlle, D.C. Prevalence, pathogenesis, and DePaulo, J.R., Jr., Correa, E.I., and Sapir, D.G. Renal toxicity of lithium
treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. and its implications. Johns Hopkins Med. J., 1981, 749:15-21.
km. J. Kidney Dis., 1987, 70:329-345. De Vane, C.L. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake in-
Bradwejn, J., Shriqui, C, Koszycki, D., and Meterissian, G. Double-blind hibitors. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 2:13-20.
comparison of the effects of clonazepam and lorazepam in acute ma- Doogan, D.P., and Caillard, V. Sertraline in the prevention of depression.
nía. J. Clin. PsychopharmacoL, 1990, 70:403-408. Br. J. Psychiatry, 1992, 760:217-222.
Brosen, K., Hansen, J.G., Nielsen, K.K., Sindrup, S.H., and Gram, L.F. Dubovsky, S.L. Calcium antagonists in manic-depressive illness. Neuro-
Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but psychobiology, 1993,27:184-192.
not in poor metabolizers of sparteine. Eur. J. Clin. Pharmacol, 1993, Dubovsky, S.L. Beyond the serotonin reuptake inibitors: rationales for
44:349-355. the development of new serotonergic agents. J. Clin. Psychiatry, 1994,
Brown, W.A., and Khan, A. Which depressed patients should receive an- 55 Suppl. 2: 34-44.
tidepressants? CNS Drugs, 1994, 7:341-347. Eison, A.S., Eison, M.S., Torrente, J.R., Wright, R.N., and Yocca, F.D.
Bryant, S.G., Fisher, S., and Kluge, R.M. Long-term versus short-term Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepressant. Psy-
amitriptyline side effects as measured by a postmarketing surveillance chopharmacoL Bull., 1990,26:311-315.
system. J. Clin. PsychopharmacoL, 1987, 7:78-82. Faedda, G.L., Tondo, L., Baldessarini, R.J., Suppes, T., and Tohen, M.
Burrows, G.D., Vohra, J., Hunt, D., Sloman, J.G., Scoggins, B.A., and Outcome after rapid vs. gradual discontinuation of lithium treatment
Davies, B. Cardiac effects of different tricyclic antidepressant drugs. in bipolar disorders. Arch. Gen. Psychiatry, 1993, 50:448-455.
Br. J. Psychiatry, 1976, 729:335-341. Fairchild, C.J., Rush, A.J., VasSvada, N„ Giles, D.E., and Khatami, M.
Cade, J.F.J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement- Med. Which depressions respond to placebo? Psychiatry Res., 1986, 18:
J. Aust., 1949, 2:349-352. 217-226.
Calabrese, J.R., Markovitz, P.J., Kimmel, S.E., and Wagner, S.C. Spec- Fawcett, J., Edwards, J.H., Kravitz, H.M., and Jeffriess, H. Alprazolam:
trum of efficacy of valproate in 78 rapid-cycling bipolar patient. J. Clin. an antidepressant? Alprazolam, desipramine, and an alprazolam-
PsychopharmacoL, 1992, 72:53S-56S. desipramine combination in the treatment of adult depressed out-
Cassem, N. Cardiovascular effects of antidepressants. J. Clin. Psychiatry, patients. J. Clin. PsychopharmacoL, 1987, 7:295-310.
1982, 43:22-29. Folks, D.G. Monoamine oxidase inhibitors: reappraisal of dietary con-
Chaput, Y., de Montigny, C, and Blier, P. Presynaptic and postsynaptic siderations. J. Clin. PsychopharmacoL, 1983, 3:249-252.
modifications of the serotonin system by long-term administration of Frank, E., Kupfer, D.J., Perel, J.M., Comes, C, Jarren, D.B., Mallinger,
antidepressant treatments. An in vivo electrophysiologic study in the rat. A.G., Thase, M.E., McEachran, A.B., and Grochocinski, V.J. Three-
Neumpsychopharmacology, 1991, 5:219-229. year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch
Chiarello, R.J., and Colé, I.O. The use of psychostimulants in general Gen Psychiatry, 1990,47:1093-1099.
psychiatry: a reconsideration. Arch. Gen. Psychiatry, 1987,44:286-295. Frank, E., Kupfer, D.J., Perel, J.M., Comes, C, Mallinger, A.G., Thase,
Chou, J.C.-Y. Recent advances in treatment of acute mania. J. Clin. Psy- M.E., McEachran, A.B., and Grochocinski, V.J. Comparison of full-
chopharmacoL, 1991, 77:3-21. dose vs. half-dose pharmacotherapy in the maintenance treatment of
Cohén, B.M., and Baldessarini, R.J. Tolerance to the therapeutic effects recurrent depression. J. Affective Disord., 1993, 27:139-145.
of antidepressant agents. Am. J. Psychiatry, 1985, 742:489-490. Franks, R.D., Dubovsky, S.L., Lifshitz, M., Coen, R, Subryan, V, and
Cohén, B.M., and Lipinski, J.F., Jr. Treatment of acute psychosis with Walker, S.H. Long-term lithium carbonate therapy causes hyper-
nonneuroleptic agents. Psychosomatics, 1986, 27 Suppl. 7:7-16. parathyroidism. Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39:1074-1077.
Cohén, L.S., Friedman, J.M., Jefferson, J.W., Johnson, E.M., and Glassman, A.H., Roose, S.P., and Bigger, J.T., Jr. The safety of tricyclic
Weiner, M.L. A reevaluation of risk of in útero exposure to lithium. antidepressants in cardiac patients: risk-benefit reconsidered. JAMA,
JAMA, 1994,277:146-150. 1993, 269:2673-2675.
Cooper, T.B., and Simpson, G.M. The 24-hour lithium level as a prog- Goldberg, H.L., and DiMascio, A. Psychotropic drugs in pregnancy. In,
nosticator of dosage requirements: a two-year follow-up study. Am J. Psychopharmacology: A Generation of Progress. (Lipton, M.A.,
Psychiatry, 1976, 733:440-443. DiMascio, A., and Killam, K.F., eds.) Raven Press, New York, 1978,
Crewe, H.K., Lennard, M.S., Tucker, G.T., Woods, F.R., and Haddock, R.E. pp. 1047-1055.
The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome Goodwin, F.K., and Jamison, K.R. Manic-Depressive Illness. Oxford Uni-
P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsomes. Brit. J. Clin. versity Press, New York, 1990.
Pharmacol., 1992, 54:262-265. Granacher, R.P., and Baldessarini, R.J. Physostigmine: its use in the acute
Crome, P., Dawling, S., Braithwaite, R.A, Masters, J., and Walkey, R. anticholinergic syndrome with antidepressant and antiparkinson drugs.
Effect of activated charcoal on absorption of nortriptyline. Lancet, Arch. Gen. Psychiatry, 1975, 32:375-380,
1977,2:1203-1205. Greden, J.F. Antidepressant maintenance medications: when to discon-
Cummings, M.A., Haviland, M.G., Wareham, J.G., and Fontana, L.A. tinué and how to stop. J. Clin. Psychiatry, 1993, 54 Suppl. 5:39-45.
A prospective clinical evaluation of an equation to predict daily lithium Greenberg, P.E., Stiglin, L.E., Finkelstein, S.N., and Berndt, E.R. The
dose. J. Clin. Psychiatry, 1993, 54:55-58. economic burden of depression in 1990. J. Clin. Psychiatry, 1993, 54:
Cusack, B., Nelson, A., and Richelson, E. Binding of antidepressants to 405-418.
human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psycho- Hamilton, M.S., and Opler, L.A. Akathisia, suicidality, and fluoxetine. J.
pharmacology, 1994, 774:559-565. Clin. Psychiatry, 1992, 53:401-406.
Danish University Antidepressant Group. Moclobemide: a reversible Heninger, G.R., and Charney, D.S. Mechanisms of action of antidepres-
MAO-A inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipra- sant treatments: implications for the etiology and treatment- of depres-
mine in a controlled multicenter study. J. Affective Disord., 1993, 28: sive disorders. In, Psychopharmacology: The Third Generation
105-116. of Progress (Meltzer, H.Y., ed.). New York, Raven Press, 1987, pp.
Davis, LM., Janicak, P.G., and Bruninga, K. The efficacy of MAO in- 535-544.
hibitors in depression; a meta-analysis. Psychiatric Ann., 1987, 77: Henn, F.A., and McKinney, W.T. Animal models in psychiatry. In, Psy-
825-831. chopharmacology: The Third Generation of Progress (Meltzer, H.Y.,
Delini-Stula, A., Radeke, E., and Waldmeier, P.S. Basic and clinical as- ed.). New York, Raven Press, 1987, pp. 687-695.
pects of the new monoamine oxidase inhibitors. In, Psychopharma- Hetmar, O., Povlsen, U.J., Ladefoged, J., and Bolwig<- T.G. Lithium:
cology: Current Trends. (Casey, D.E., and Christensen, A.V., eds.) Long-term effects on the kidney. A prospective follow-up study ten
Springer-Verlag, Berlin, 1988, pp. 147-158. years after kidney biopsy. Br. J. Psychiatry, 1991, 755:53-58.
Hollister, L.E. Tricyclic antidepressants. N. Engl. J. Med., 1978, 299: tions. In, Adverse Effects of Psychotropic Drugs (Kane, J.M., and
1106-1109, ; 1168-1172. Lieberman, J.A., eds.). Guilford Press, New York, 1992, pp 13-76.
Hudson, J.I., and Pope, H.G., Jr. Affective spectrum disorder: does anti- Leonard, B.E. Biochemical strategies for the development of antidepres-
depressant résponse identify a family of disorders with a common sants. CNS Drugs, 1994, 7:285-304.
pathophysiology? Am. J. Psychiatry, 1990, 747:552-564. Liebowitz, M.R., Quitkin, F.M., Stewart, J.W., McGrath, P.J., Harrison,
Isacsson, G., Boethius, G., and Bergman, U. Low level of antidepressant W., Rabkin, J., Tricamo, E., Markowitz, J.S., and Klein, D.F. Phenelzine
prescription for people who later commit suicide: 15 years of experi- v. imipramine in atypical depression. A preliminary report. Arch. Gen.
ence from a population-based drug datábase in Sweden. Acta Psychiatr. Psychiatry, 1984, 47:669-677.
Scand., 1992, 55:444-448. Litovitz, T.L., and Troutman, W.G. Amoxapine overdose: seizures and
Jeffersón, J.W., Greist, J.H., Clagnaz, P.J., Eischens, R.R., Manen, W.C., fatalities. JAMA, 1983, 250:1069-1071.
and Evenson, M.A. Effect of strenuous exercise on serum lithium level Maj, M., Arena, F., Lovero, N., Pirozzi, R., and Kemali, D. Factors as-
in man. Am. J. Psychiatry, 1982, 759:1593-1595. sociated with résponse to lithium prophylaxis in DSM III major de-
Joffe, R.T., Singer, W., Levitt, A.J., and MacDonald, C. A placebo- pression and bipolar disorder. Pharmacopsychiatry, 1985,75:309-313.
controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of Maj, M., Starace, R, Nolfe, G., and Kemali, D. Mínimum plasma lithium
tricyclic antidepressant in unipolar refractory depression. Arch. Gen. levéis required for effective prophylaxis in DSM-III bipolar disorder:
Psychiatry, 1993, 50:387-393. a prospective study. Pharmacopsychiatry, 1986, 79:420-423.
Johnston, J.A., Lineberry, C.G., Ascher, J.A., Davidson, J., Khayrallah, Manji, H.K., Chen, G., Shimon, H., Hsiao, J.K., Potter, W.Z., and Bel-
M.A., Feighner, J.P., and Stark, P. A 102-center prospective study of maker, R.H. Guanine nucleotide-binding proteins in bipolar affective
seizure in association with bupropion. J. Clin. Psychiatry, 1991, disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52:135-144.
52:450-456. Mann, J.J., Aarons, S.F., Wilner, P.J., Keilp, J.G., Sweeney, J.A., Pearl-
Kállén, B/, and Tandberg, A. Lithium and pregnancy: a cohort study stein, T., Francés, A.J., Kocsis, J.H., and Brown, R.P. A controlled study
on manic-depressive women. Acta Psychiatr. Scand., 1983, 68: of the antidepressant efficacy and side effects of (-)-deprenyl. A se-
134-139. lective monoamine oxidase inhibitor. Arch. Gen. Psychiatry, 1989,
Kasper, S., Hóflich, G„ Scholl, H.-P., and Móller, H.-J. Safety and anti- 46:45-50.
depressant efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors. Hum. Mavissakalian, M.R., and Perel, J.M. Imipramine dose-response rela-
Psychopharmacol. Clin. Exp., 1994, 9:1-12. tionship in panic disorder with agoraphobia. Preliminary findings.
Katon, W., Von Korff M., Lin, E., Bush, T., and Ormel, J. Adequacy and Arch. Gen. Psychiatry, 1989,46:127-131.
duration of antidepressant treatment in primary care. Medical Care, Max, M.B., Lynch, S.A., Muir, J., Shoaf, S.E., Smoller, B., and Dubner,
1992, 50:67-76. R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in di-
Keck, P.E., Jr., McElroy, S.L., Tugrul, K.C., and Bennett, J.A. Valproate abetic neuropathy. N. Engl. J. Med., 1992, 526:1250-1256.
oral loading in the treatment of acute mama. J. Clin. Psychiatry, 1993, McCombs, J.S., Nichol, M.B., Stimmel, G.L., Sclar, D.A., Beasley, C.M., Jr.,
54:305-308. and Gross, L.S. The cost of antidepressant drug therapy failure: A study
Keller, M.B.„ Klerman, G.L., Lavori, P.W., Fawcett, J.A., Coryell, W., of antidepressant use patterns in a Medicaid population. / Clin. Psy-
and Endicott, J. Treatment received by depressed patients. JAMA, chiatry, 1990, 57 Suppl. 6:60-69.
1982,245:1848-1855. Montgomery, S.A., and Roberts, A. SSRIs: Well tolerated treatment for
Kind, P., and Sorensen, J. The costs of depression. Int. Clin. Psy- depression. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 1994, 9 Suppl 1:
chopharmacol, 1993, 7:191-195. S7-S10.
Kitayama, I., Janson, A.M., Cintra, A., Fuxe, K., Agnati, L.F., Ogren, Murphy, D.L., Aulakh, C.S., Garrick, N.A., and Sunderland, T.
S.O., Harfstrand, A., Eneroth, P., and Gustafsson, J.A. Effects of Monoamine oxidase inhibitors as antidepressants. In, Psychopharma-
chronic imipramine treatment on glucocorticoid receptor immunore- cology: The Third Generation of Progress (Meltzer, H.Y., ed.). New
activity in various regions of the rat brain. J. Neural Transm., 1988, York, Raven Press, 1987, pp. 545-552.
75:191-203. Nagy, L.M., Krystal, J.H., Charney, D.S., Merikangas, K.R., and Woods,
Koe, B.K. Preclinical pharmacology of sertraline: a potent and specifíc in- S.W. Long-term outcome of panic disorder after short-term imipramine
hibitor of serotonin reuptake. J. Clin. Psychiatry, 1990, 51 Suppl and behavioral group treatment. 2.9-year naturalistic follow-up study.
75:13-17. J. Clin. Psychopharmacol., 1993, 75:16-24.
Kosten, T.R., and Forrest, J.N. Treatment of severe lithium-induced Neil, J.F., Himmelhoch, J.M., and Licata, S.M. Emergence of myasthe-
polyuria with amiloride. Am. J. Psychiatry, 1986, 143:1563-1568. nia gravis during treatment with lithium carbonate. Arch. Gen. Psy-
Krenzelok, E.P.: North, D.S., and Ekins, B.R. Physostigmine's use ques- chiatry, 1976,55:1090-1092.
tioned for amoxapine overdose. Am. J. Hosp. Pharm., 1981,38:1882- Nelson, J.C., Jatlow, P.I., and Mazure, C. Rapid desipramine dose adjust-
1883. ment using 24-hour levéis. J. Clin. Psychopharmacol., 1987, 7: 72-77.
Kuhn, R. The treatment of depressive states with G22355 (imipramine Nelson, J.C., Mazure, C.M., Bowers, M.B., Jr., and Jatlow, P.I. A pre-
hydrochloride). Am. J. Psychiatry, 1958, 7/5:459-464. liminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine
Kupfer, D.J., Frank, E., Perel, J.M., Comes, C, Mallinger, A.G., Thase, for rapid treatment of major depression. Arch. Gen. Psychiatry, 1991,
M.E., McEachran, A.B., and Grochocinski, V.J. Five-year outcome for 45:303-307.
maintenance therapies in recurrent depression. Arch. Gen. Psychiatry, Nicotra, M.B., Rivera, M., Pool, J.L., and Noall, M.W. Tricyclic anti-
1992, 49:769-773. depressant overdose: clinical and pharmacologic observations. Clin.
Kupfer, D.J., Spiker, D.G., Coble, P.A., Neil, J.F., Ulrich, R., and Shaw, Toxicol., 1981, 75:599-613.
D.H. Sleep and treatment prediction in endogenous depression. Am. J. Nieforth, K.A., and Cohén, M.L. Central nervous system stimulants. In,
Psychiatry, 1981, 755:429-434. Principies of Medicinal Chemistry, 3rd ed. (Foye, W.O., ed.) Lea &
Lachman, H.M., and Papólos, D.F. Abnormal signal transduction: a Febiger, Philadelphia, 1989, pp. 277-309.
hypothetical model for bipolar affective disorder. Life Sciences, 1989, Olfson, M., and Klerman, G.L. Trends in the prescription of antidepressants
45:1413-1426. by office-based psychiatrists. Am. J. Psychiatry, 1993, 750:571-577.
Lansky, M.R., and Selzer, J. Priapism associated with trazodone therapy: Pare, C.M.B. The present status of monoamine oxidase inhbibitors. Br.
case report. J. Clin. Psychiatry, 1984, 45:232-233. J. Psychiatry, 1985, 746:576-584.
Leipzig, R.M., and Mendelowitz, A. Adverse psychotropic drug interac- Peselow, E.D., Sanfilipo, M.P, Difiglia, C, and Fieve, R.R. Melancholic/
endogenous depression and response to somatic treatment and placebo. Settle, E.C. Bupropion: a novel antidepressant, update 1989. Int. Drug
Am. J. Psychiatry, 1992, 149:1324-1334. Ther. Newsletter, 1989, 24:29-36.
Pollack, M.H., and Rosenbaum, J.E Management of antidepressant- Shatan, C. Withdrawal symptoms after abrupt termination of imipramine.
induced side effects: a practical guide for the clinician. J. Clin. Psy- Can. Psychiatr. Assoc. ]., 1966, II Suppl.A50-\58.
chiatry, 1987, 48:3-8. Simpson, G.M., Lee, J.H., Cuculic, Z., and Kellner, R. Two dosages of
Pollock, B.G., and Perel, J.M. Hydroxy metabolites of tricyclic anti- imipramine in hospitalized endogenous and neurotic depressives. Arch.
depressants: evaluation of relative cardiotoxicity. In, Clinical Pharma- Gen. Psychiatry, 1976, 33:1093-1102.
cology in Psychiatry: from Molecular Studies to Clinical Reality (Dahl, Sjóqvist, F. Towards optimal use of tricyclic antidepressants: the new
S.G., and Gram, L.E, eds.). Springer-Verlag, Berlín, 1989, pp. 232-236. pharmacogenetics. In, Neurochemical Pharmacology (Costa, E., ed.).
Popli, A.P., Baldessarini, R.J., and Colé, J.O. Interactions of serotonin Raven Press, New York, 1989, pp. 303-318.
reuptake inhibitors with tricyclic antidepressants. Arch. Gen. Psychia- Small, J.G. Anticonvulsants in affective disorders. Psychopharmacol.
try, 1994, 57:666-667. Bull, 1990, 26:25-36.
Post, R.M., Leverich, G.S., Rosoff, A.S., Altshuler, L.L. Carbamazepine Spencer, T., Biederman, J., Wilens, T, Steingard, R., and Geist, D. Nor-
prophylaxis in refractory affective disorders: a focus on long-term triptyline treatment of children with attention-deficit hyperactivity
follow-up. J. Clin. Psychopharmacol., 1990, 70:318-327. disorder and tic disorder or Tourette's syndrome. J. Am. Acad. Child
Post, R.M., Weiss, S.R.B., and Chuang, D.-M. Mechanisms of action Adolesc. Psychiatry, 1993, 32:205-210.
of anticonvulsants in affective disorders: comparisons with Hthium. Spier, S.A., and Frontera, M.A. Unexpected deaths in depressed medical
J. Clin. Psychopharmacol., 1992, 72:23S-35S. inpatients treated with fluoxetine. J. Clin, Psychiatry, 1991,52:377-382.
Preskom, S.H., Alderman, J., Chung, M., Harrison, W., Messig, M., and Sternbach, H. The serotonin syndrome. Am. J. Psychiatry, 1991, 748:
Harris, S. Pharmacokinetics of desipramine coadministered with ser- 705-713.
traline or fluoxetine. J. Clin. Psychopharmacol., 1994, 74:90-98. Stewart, J.W, Quitkin, E, Fyer, A., Rifkin, A., McGrath, P, Liebowitz, M.,
Prouty.R.W., and Anderson, W.H. The forensic science implications of Rosnick, L., and Klein, D.F. Efficacy of desipramine in endogeno-
site and temporal influences on postmortem blood-drug concentrations. morphically depressed patients. J. Affective Disord., 1980,2:165-176.
J. Forensic Sci., 1990, 55:243-270. Suppes, T, Baldessarini, R.J., Faedda, G.L., and Tohen, M. Risk of re-
Puig-Antich, J. Affective disorders in children and adolescents: diagnostic currence following discontinuation of lithium treatment in bipolar
validity and psychobiology. In, Psychopharmacology: The Thitú Gen- disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48:1082-1088.
eration ofProgress. (Meltzer, H. Y, ed.) Raven Press, New York, 1987, Suppes, T, Baldessarini, R.J., Faedda, G.L., Tondo, L., and Tohen, M.
pp 843-859. Discontinuing maintenance treatment in bipolar manic-depression:
Quitkin, F.M., Kane, J.M., Rifkin, A., Ramos-Lorenzi, J.R., Saraf, K., risks and implications. Harvard Rev. Psychiatry, 1993, /:131-144.
Howard, A., and Klein, D.F. Lithium and imipramine iirthe prophy- Thase, M.E. Long-term treatments of recurrent depressive disorders
laxis of unipolar and bipolar II depression: a prospective, placebo- J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 9: 32-44.
controlled comparison. Psychopharmacol. Bull, 1981, 77:142-144. Thase, M.E., Kupfer, D.J., Frank, E., and Jarrett, D.B. Treatment of
Rabkin, J.G., Quitkin, F.M., McGrath, R, Harrison, W., and Tricamo, E. imipramine-resistant recurrent depression. II. An open trial of lithium
Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part II. Treatment augmentation. J. Clin. Psychiatry, 1989, 50:413-417.
correlates and clinical management. J. Clin. Psychopharmacol., 1985, Tohen, M., Waternaux, C.M., and Tsuang, M.T. Outcome in mania: a 4-
5:2-9. year prospective follow-up of 75 patients using survival analysis. Arch.
Ragheb, M. The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti- Gen. Psychiatry, 1990, 47:1106-1111.
inflammatory drug interactions. J. Clin. Psychopharmacol., 1990, 10: Treiser, S.L., Cascio, C.S., O'Donohue, T.L., Thoa, N.B., Jacobowitz,
350-354. D.M., and Kellar, K.J. Lithium increases serotonin reléase and decreases
Ray, W.A., Griffin, M.R., Schaffner, W., Baugh, D.K., and Melton, L.J., serotonin receptors in the hippocampus. Science, 1981,273:1529-1531.
III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N. Engl. J. Med., Tupin, J.P., and Schuller, A.B. Lithium and haloperidol incompatibility
1987, 376:363-369. reviewed. Psychiatr. J. Univ. Ottawa, 1978, 3:245-251.
Risby, E.D., Hsiao, J.K., Manji, H.K., Bitran, J., Moses, E, Zhou, D.F., Vajda, F.J.E. New anticonvulsants. Curr. Opinión Neurol. Neifrosurg.,
and Potter, W.Z. The mechanisms of action of lithium. II. Effects on 1992,5:519-525.
adenylate cyclase activity and beta-adrenergic receptor binding in nor- van Harten, J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake
mal subjects. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 45:513-524. inhibitors. Clin. Pharmacokinetics, 1993, 24:203-220.
Robinson, D.S., Nies, A., Ravaris, C.L., Ivés, J.O., and Bartlett, D. Clin- Vestergaard, P. Treatment and prevention of mania: a Scandinavian per-
ical pharmacology of phenelzine. Arch. Gen. Psychiatry, 1978, 35: spective. Neuropsychopharmacology, 1992, 7:249-259.
629-635. Wamsley, J.K., Byerley, W.F., McCabe, R.T., McConnell, E.J., Dawson,
Roose, S.P., Glassman, A.H., Giardina, E.G., Walsh, B.T., Woodring, T.M., and Grosser, B.I. Receptor alterations associated with seroton-
S., and Bigger, J.T. Tricyclic'antidepressants in depressed patients ergic agents: an autoradiographic analysis. J. Clin. Psychiatry, 1987,
with cardiac conduction disease. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44: 48 Suppl.A9-25.
273-275. Wehr, T.A., and Goodwin, F.K. Can antidepressants cause mania and
Roose, S.P., Dalack, G.W., Glassman, A.H., Woodring, S., Walsh, B.T., worsen the course of affective illness? Am. J. Psychiatry, 1987, 744:
and Giardina, E.G.V. Cardiovascular effects of bupropion in depressed 1403-1411.
patients with heart disease. Am. J. Psychiatry, 1991, 748:512-516. White, K., and Simpson, G. Combined MAOI-tricyclic antidepressant
Saper, J.R. Chronic headache syndromes. Neurol. Clin., 1989,7:387-412. treatment: a reevaluation. J. Clin. Psychopharmacol., 1981, 7:264-282.
Sarán, B.M., and Gaind, R. Lithium. Clin. Toxicol., 1973, 6:257-269. Wilens, T.E., Biederman, J., Baldessarini, R.J., Puopolo, P.R., and Flood,
Schatzberg, A.F., and Rothschild, A.J. Psychotic (delusional) major de- J.G. Developmental changes in serum concentrations of desipramine
pression: should it be included as a distinct syndrome in DSM-IV? Am. and 2-hydroxydesipramine during treatment with desipramme. J. Am.
J. Psychiatry, 1992, 749:733-745. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1992,37: 691-698.
Schou, M. Lithium in psychiatric therapy and prophylaxis. J. Psychiatr. Wong, K.L., Bruch, R.C., and Farbman, A.I. Amitriptylirte-mediated in-
Res., 1968, 6:67-95. hibition of neurite outgrowth from chick embryonic cerebral explants
Selinger, D., Simmons, S., Hailer, A.W., Nurnberger, J.I., Jr., and Ger- involves a reduction in adenylate cyclase activity. J. Neurochem., 1991,
shon, E.S. An effective method for measuring salivary lithium in pa- 57:1223-1230.
tients on anticholinergic drugs. Biol. Psychiatry, 1982, 77:1145-1155. Workman, E.A., and Short, D.D. Atypical antidepressants vs. imipramine
in the treatment of major depression: a meta-analysis. J. Clin. Psychi- Janicak, P.G., Davis, J.M., Preskorn, S.H., and Ayd, F.J., Jr. Principies
atry, 1993, 54:5-12. and Practice of Psychopharmacotherapy. Williams and Wilkins, Bal-
Zarate, C.A., Tohen, M., and Baldessarini, R.J. Clozapine therapy in timore, 1993.
severe mood"disorders. J. Clin. Psychiatry, 1995 (in press). JefTerson, J.W., Greist, J.H., and Ackerman, D.L. Lithium Encyclopedia
Zornberg, G.L., and Pope, H.G., Jr. Treatment of depression in bipolar for Clinical Practice. Lithium Information Center, Department of
disorder: new directions for research. J. Clin. Psychopharmacol, 1993, Psychiatry, University of Wisconsin, Madison, 1983.
75:397-408. McElroy.'S.L., and Pope, H.G., Jr. Use of Anticonvulsants in Psychiatry:
Recent Advances. Oxford Health Care, Clifton, NJ, 1988.
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Popper, C. (ed.). Psychiatric Pharmacosciences ofChildren andAdoles-
cents. American Psychiatric Press, Washington, D.C., 1987.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Sulser, F., and Mobley, P.L. Biochemical effects of antidepressants in
Mental- Disorders, 4th ed., APA Press, Inc., Washington, D.C., 1994. animáis. In, Psychotropic Agents: Antipsychotics and Antidepressants.
Ayd, F.J., Jr., and Blackwell, B. (eds.). Discoveries in Biological Psychi- (Hoffmeister, F. and Stille, G., eds.) Handbook of Experimental Phar-
atry. J. B. Lippincott Co., Philadelphia, 1970. macology. Vol. 55, Pt. I. Springer-Verlag, Berlín, 1980, pp. 471-490.
Baldessarini, R.J. Biomedical Aspects of Depression. American Psychi- Symposium. (Various authors.) Monoamine Oxidase: Structure, Function
atric Press, Inc., Washington, D.C., 1983. andAltered Functions. (Singer, T.P., Von Korff, R.W., and Murphy, D.L.,
Baldessarini, R.J. Chemotherapy in Psychiatry: Principies and Practice, eds.) Academic Press, Inc., New York, 1979.
3rd ed. Harvard University Press, 1996 (in press).
Hansten, P.D. Drug Interactions: Clinical Significance ofDrug-Drug In-
teractions, 5th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1985.
C A P I T U L O 20
FÁRMACOS EFICACES PARA EL

TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS
James O. McNamara
Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores, que afectan a cerca de
2.5 millones de personas, tan sólo en Estados Unidos. Se han identificado más de 40 formas
diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilépticas suelen producir alteración transitoria
del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesión corporal y a menudo obstaculizan
las actividades de estudio y trabajo de éste. El tratamiento es sintomático, puesto que, si
bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni
con métodos de curación. Para el paciente, cumplir con el régimen prescrito es un problema
de primer orden, dada la necesidad de tratamiento a largo plazo, que en el caso de muchos
de los agentes terapéuticos conlleva efectos adversos.
Los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos encajan en tres categorías
principales. Los medicamentos eficaces contra las formas más frecuentes de crisis epilépti-
cas, que son las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, parecen
actuar por uno de dos mecanismos. Uno consiste en limitar la activación repetitiva y soste-
nida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivado de los canales
del Na* activados por voltaje. El otro mecanismo parece consistir en un incremento de la
inhibición sinóptica mediada por ácido gamma-aminobutirico (GABA), efecto al que media
la acción presináptica de algunos fármacos y la posináptica de otros. Los fármacos eficaces
contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamada crisis de ausencia, limi-
tan la activación de un canal del Ca2+ causada por voltaje de tipo particular, que se denomi-
na corriente T.
Aunque se cuenta con muchos recursos terapéuticos, hoy se presta gran atención a crite-
rios novedosos. Muchos de éstos se ocupan de la dilucidación de los mecanismos celulares
y moleculares de la hiperexcitabilidad, aspectos que parecen ofrecer objetivos específicos
para los nuevos tratamientos.
TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN central (SNC) como tálamo, tallo encefálico o cerebelo.

DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS Las crisis epilépticas se han clasificado en convulsiones
parciales, que se inician de manera focal en un sitio corti-
El término convulsión se refiere a un trastorno transitorio cal, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos he-
de la conducta, causado por la activación desordenada, sin- misferios desde el principio (Commission, 1981). Las mani-
crónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cere- festaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen
brales. Se denomina epilepsia a un trastorno de la función de las funciones que ejerza normalmente el sitio de la corte-
cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e za donde se originan las convulsiones. Por ejemplo, la crisis
impredecible de convulsiones. Estas pueden ser "no epi- convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona con
lépticas", cuando se evocan en un cerebro normal median- sacudidas clónicas de la parte del cuerpo controlada por esa
te recursos como electrochoque o agentes convulsivos quí- región de la corteza. Una convulsión parcial simple se vin-
micos, o "epilépticas", cuando ocurren sin provocación cula con preservación del conocimiento o estado de con-
manifiesta. Los fármacos de uso actual inhiben las convul- ciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un tras-
siones, por lo que se les aplica la denominación general de torno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones
fármacos anticonvulsivos. No se ha establecido que ningu- parciales complejas se originan en el lóbulo temporal. Son
no de estos compuestos tenga valor profiláctico para pre- ejemplos de convulsiones generalizadas las de ausencia,
venir el desarrollo de epilepsia (epileptogénesis). las mioclónicas y las tonicoclónicas. Del tipo de crisis epi-
Se considera que las convulsiones se originan en la cor- léptica depende el fármaco que se elija para el tratamiento.
teza cerebral, y no en otras estructuras del sistema nervioso En el cuadro 20-1, se ofrece información más detallada.
Cuadro 20-1. Clasificación de las convulsiones epilépticas
Fármacos
Anticonvulsivos anticonvulsivos de
Tipo de convulsión Características clásicos creación reciente
CONVULSIONES PARCIALES:
Parciales simples Diversas manifestaciones que dependen de la Carbamazepina, Gábapentina, lamotrigina
región de la corteza activada por la crisis fenilhidantoína,
convulsiva (p. ej., si la corteza motora fenobarbital,
representa al pulgar izquierdo, se producen primidona,
sacudidas de dicho dedo; si la corteza valproato
somatosensorial representa al pulgar
izquierdo, se producirán parestesias del
pulgar izquierdo) que duran aproximadamente
20 a 60 s. El aspecto clave es la conservación
del conocimiento.
Parciales complejas Pérdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min, Carbamazepina, Gabapentina, lamotrigina
en muchos casos aunada a movimientos fenobarbital,
propositivos, como chasquear los labios o fenilhidantoína,
agitar la mano. primidona,
valproato
Parciales con convulsiones La convulsión simple o parcial compleja Carbamazepina, Gabapéntina, lamotrigina
tonicoclónicas generalizadas de ma- evoluciona hasta convulsión tonicoclónica, fenobarbital,
nera secundaria con pérdida del conocimiento y contracciones fenilhidantoína,
sostenidas (tónicas) de los músculos de todo el primidona,
cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción valproato
muscular alternada con periodos de relajación
(convulsiones clónicas), que en su forma
característica duran uno a dos minutos.
CONVULSIONES GENERALIZADAS:
Crisis de ausencia Inicio repentino de pérdida del conocimiento, Clonazepam, Lamotrigina
aunado a mirada fija e interrupción de las acti- etosuximida,
vidades que se estaban efectuando, y que dura valproato
de manera característica menos de 30 segundos.
Convulsión mioclónica Contracción muscular breve (quizá de un Valproato

segundo de duración) de tipo choque eléctrico,
ya sea circunscrita a parte de una extremidad,
o generalizada.
Convulsión tonicoclónica Lo mismo que en el caso de las convulsiones Carbamazepina,

parciales con convulsiones tonicoclónicas fenobarbital,
generalizadas de manera secundaria, fenilhidantoína,
salvo que no van precedidas por una primidona,
convulsión parcial. valproato
Aparte de esta clasificación de las convulsiones epilép- sión de alguna parte de la corteza, como tumor, malforma-
ticas, existe otra que especifica los síndromes epilépticos, ción del desarrollo, lesión por traumatismo o choque, etc.
es decir, grupos de síntomas que suelen concurrir y que Estas lesiones suelen tornarse evidentes en estudios ima-
incluyen tipo de convulsión, causa, edad de inicio y otros genológicos cerebrales, como la resonancia magnética. Con
factores (Commission, 1989). Se han identificado más de menor frecuencia hay un origen genético. Las epilepsias
40 tipos distintos de síndromes epilépticos, los cuales han generalizadas suelen caracterizarse por uno o más de los
sido clasificados en epilepsias parciales y epilepsias gene- tipos de convulsiones generalizadas que se señalan en el
ralizadas. Las parciales pueden consistir en cualquiera de cuadro 20-1, y constituyen casi 40% de todas las formas
los tipos de convulsiones de esta clase (cuadro 20-1), y de epilepsia. La causa suele ser genética. La epilepsia ge-
constituyen cerca de 60% de todas las formas de epilep- neralizada más común se denomina epilepsia mioclónica
sia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en una le- juvenil, y representa cerca de 10% de todos los síndromes
Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 493
epilépticos. La edad de inicio suele ser el principio de la dad a las convulsiones, y brindan un marco teórico a los análisis
adolescencia, y el trastorno se expresa de modo caracte- electrofisiológicos destinados a aclarar la función de los meca-
rístico por convulsiones mioclónicas y tonicoclónicas y, nismos tanto sinápticos como no sinápticos en la expresión de
en muchos casos, por crisis de ausencia. Al igual que la aquéllas y de la epilepsia. El progreso en las técnicas de electro-
mayor parte de las epilepsias de inicio generalizado, la fisiología ha estimulado el refinamiento progresivo del nivel de
mioclónica juvenil es un padecimiento genético complejo, análisis de los mecanismos convulsivos, a partir del electroen-
cefalograma (EEG), las poblaciones de neuronas (potenciales
causado tal vez por la herencia de múltiples genes imitan-
del campo), las neuronas individuales, las sinapsis individuales
tes; hay acumulación familiar de casos, pero el patrón he- y los canales individuales de iones de neuronas individuales.
reditario no es mendeliano. Hasta la fecha, la clasificación Los estudios electrofisiológicos celulares de la epilepsia efec-
de los síndromes epilépticos ha tenido mayor efecto en la tuados durante casi dos decenios, a partir de mediados del dece-
orientación de la valoración clínica y el tratamiento, que nio de 1960, se centraron en la dilucidación de los mecanismos
en la selección de los fármacos anticonvulsivos. de base al cambio de despolarización (CD), correlativo intrace-
lular de la "espiga interictal" (fig. 20-1). La espiga interictal (en-
tre crisis) es la onda en forma de aguja registrada en el EEG de
pacientes epilépticos; es asintomática porque no conlleva cam-
NATURALEZA Y MECANISMO
bios perceptibles en la conducta del sujeto. La localización de la
DE LAS CONVULSIONES Y espiga interictal ayuda a localizar la región cerebral en la cual se
FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS originan las convulsiones en un paciente determinado. El CD
consiste en una gran despolarización de la membrana neuronal,
Epilepsias parciales. Hace más de un siglo, John Hug- aunada a una descarga de potenciales de acción. En la mayor
hlings Jackson, quien revolucionara los conceptos sobre parte de las neuronas corticales, el CD es generado por una gran
la epilepsia, postuló que las convulsiones eran causadas corriente sináptica excitadora que puede intensificarse por acti-
por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas vación de las corrientes intrínsecas de la membrana reguladas
y locales de la sustancia gris", y que sobrevenía una crisis por el voltaje (Dichter y Ayala, 1987). Aunque los mecanismos
convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal que generan al CD se van conociendo mejor, aún no ha podido
se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un dilucidarse si la espiga interictal desencadena una convulsión,
foco anormal. Esta importante deducción brindó una es- la inhibe o es un epifenómeno con respecto a la ocurrencia de
convulsiones en un cerebro epiléptico. Si bien no ha podido res-
tructura muy valiosa a los conceptos sobre los mecanis-
ponderse a estas interrogantes, el estudio de los mecanismos de
mos de la epilepsia parcial. El advenimiento del electro-
la generación de los cambios de despolarización estableció las
encefalograma (EEG), en el decenio de 1930, permitió el bases para investigar los mecanismos celulares de las convul-
registro de la actividad eléctrica a partir de la piel cabellu- siones.
da del ser humano que sufría epilepsia, y demostró que las El decenio precedente atestiguó el desarrollo de modelos in
diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades vitro de convulsiones, en rebanadas aisladas de encéfalo donde
de la excitabilidad neuronal. quedan preservadas muchas conexiones sinápticas. Se han pro-
ducido sucesos electrográficos con aspectos semejantes a los
La función primordial de la sinapsis para mediar la comuni- registrados durante las convulsiones in vivo, en rebanadas de
cación entre las neuronas en el cerebro del mamífero sugirió que hipocampo, mediante muchos procedimientos, entre ellos alte-
la función sináptica defectuosa podría originar convulsiones. Es ración de los constitutivos iónicos de los medios de baño en las
decir, cabría esperar que la reducción de la actividad sináptica rebanadas de cerebro {McNamara, 1994), como Ca2+ bajo, Mg2+
inhibidora y el fomento de la actividad sináptica excitadora desen- de cero o K+ alto. La accesibilidad y el control experimental
cadenaran una crisis convulsiva; dieron cierto apoyo a este con- obtenidos con estas preparaciones han permitido investigar los
cepto estudios farmacológicos acerca de las convulsiones. Los procesos. El análisis de múltiples modelos in vitro confirmó la
neurotransmisores que median de manera global la transmisión importancia de la función sináptica para iniciar las convulsiones
sináptica en el cerebro del mamífero son aminoácidos, ácido y- y demostró que las reducciones sutiles (p. ej., 20%) de la fun-
aminobutírico (GABA) y glutamato, como principales neuro- ción sináptica inhibidora podrían desencadenar la actividad
transmisores inhibidores y excitadores, respectivamente (cap. epileptiforme, y que la activación de las sinapsis excitadora se-
12). Los estudios farmacológicos pusieron en claro que la mi- ría un aspecto central en el inicio de estos fenómenos. Se identi-
croinyección de antagonistas del receptor GABAA o de los ago- ficaron otros muchos factores importantes, en especial las pro-
nistas en diferentes subtipos de receptores del glutamato (NMDA, piedades intrínsecas de algunas neuronas, como las de canales
AMPA o ácido caínico; cap. 12) desencadenan convulsiones en de iones regulados por voltaje que hacen de compuertas de K+,
animales de experimentación in vivo. Los agentes farmacológi- Na+ y Ca2+ (Traynelis y Dingledine, 1988). La identificación de
cos que estimulan la inhibición sináptica mediada por el GABA estos diversos factores sinápticos y no sinápticos controladores
inhiben las convulsiones en diversos modelos. Los antagonistas de las convulsiones in vitro señala objetivos farmacológicos
del receptor del glutamato bloquean también las convulsiones potencialmente valiosos para regular la sensibilidad convulsiva
en diversos modelos, entre ellas las evocadas por electrochoque in vivo.
y por convulsivos químicos como pentilenotetrazol. Los estudios citados en el párrafo anterior se han centrado en
Estos estudios parecen apoyar la idea de que la regulación los mecanismos de las convulsiones evocadas, en rebanadas de
farmacológica de la función sináptica puede alterar la proclivi- cerebro aisladas de animales normales. Aunque ha estado obte-
Componente
inicial de Segundo compo-
espigas nente de ondas
negativas (lentas)
EEGDE
SUPERFICIE Depresión
posictal
REGISTRO
EXTRA-
CELULAR
REGISTRO
INTRA-
CELULAR ¡^
500 ms
Fig. 20-L Relaciones entre los registros electrocardiográficos (EEG) corticales extracelulares e in-
tracelulares en un foco convulsivo inducido por aplicación local de un fármaco convulsivo en la
corteza de mamífero.
El registro extracelular se efectúa a través de un filtro de paso alto (paso de frecuencias altas). Obsér-
vese la activación de alta frecuencia de la neurona, manifiesto tanto en el registro extracelular como
en el intracelular durante el cambio de despolarización paroxística (CDP). (Con autorización de Ayala
etal, 1973.)
niéndose información valiosa, estos estudios no han resuelto de mo que contribuye a la hiperexcitabilidad sostenida y a la igni-
manera directa el problema crítico de la epilepsia por sí sola, es ción es la función intensificada de las sinapsis excitadoras me-
decir, las bases celulares y moleculares del desarrollo de las con- diante el subtipo NMDA de receptores del glutamato. Otro mo-
vulsiones y la predisposición duradera a las mismas. Es de delo estudiado con amplitud de epilepsia parcial es el de las
importancia crucial comprender los mecanismos de la hiperexci- convulsiones espontáneas que se originan después de convulsio-
tabilidad sostenida que predispone a un individuo a las convul- nes repetidas (es decir, estado epiléptico) inducidas con quimio-
siones periódicas, para desarrollar tratamientos racionales. El convulsivos como pilocarpina. Un mecanismo de la excitabili-
desarrollo de modelos animales de epilepsia parcial ha permitido dad incrementada en este modelo puede ser la reducción duradera
el estudio de estas interrogantes. El modelo animal de epilepsia de la función sináptica inhibidora a causa de muerte de las neuro-
parcial estudiado con mayor amplitud se denomina "de ignición" nas que emiten estimulación sináptica excitadora a las neuronas
o, de manera más explícita, de "activación inducida" (Goddard y inhibidoras. Otro mecanismo puede ser la formación de un cir-
col., 1969; McNamara y col., 1993). El término "activación in- cuito patológico nuevo, constituido por sinapsis excitadoras re-
ducida" se refiere a un proceso durante el cual la aplicación focal currentes, que da por resultado incremento deja excitabilidad y
repetida de estimulaciones eléctricas, al principio subconvulsivas, activación repetitiva en un patrón convulsivo. Cada uno de estos
en la amígdala o una parte relacionada del cerebro, acaba por procesos contribuye, probablemente, al incremento de la excita-
producir convulsiones parciales o generalizadas intensas. Una vez bilidad en diferentes formas de epilepsia parcial en el ser humano
establecida, esta sensibilidad incrementada persiste durante toda (McNamara, 1994, y Schwartzkroin, 1994).
la vida del animal. La esencia de este modelo consiste en que las Durante el último decenio se han obtenido datos importantes
convulsiones focales producen una proclividad duradera a sobre los mecanismos de acción de los fármacos que son efica-
las convulsiones más prolongadas y propagadas con mayor am- ces contra las convulsiones parciales (MacDonald y Kelly, 1993;
plitud, y al umbral convulsivo disminuido. Un probable mecanis- Rogawski y Porter, 1990). Estas observaciones se deben en gran
parte a los estudios electrofisiológicos de modelos in vitro rela- tencial. Al recuperarse de la inactivación, los canales del Na+
tivamente simples, como las neuronas aisladas del SNC del quedan de nuevo preparados para participar en otro potencial de
mamífero y conservadas en cultivo primario. El control experi- acción. Como la activación a una velocidad baja da un tiempo
mental y la accesibilidad de estos modelos, junto con la aten- suficiente para que los canales del Na+ se recuperen de la inactiva-
ción cuidadosa a las concentraciones clínicamente importantes ción, ésta tiene poco o ningún efecto en la estimulación de baja
de los fármacos empleados, permitieron aclarar los mecanismos. frecuencia. Sin embargo, el decremento de la velocidad de recu-
Aunque es difícil demostrar de manera inequívoca que el efecto peración de los canales de Na+ limitaría la capacidad de una neu-
de un medicamento determinado observado in vitro sea tanto rona para activar a frecuencias altas, efecto que tal vez sea sub-
necesario como suficiente para inhibir una crisis convulsiva en yacente a los de carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoína y
un animal o un ser humano in vivo, son excelentes las probabili- ácido valproico contra las convulsiones parciales.
dades de que, en realidad, los procesos putativos identificados La información obtenida acerca de los mecanismos de las con-
sean subyacentes a los efectos anticonvulsivos de importancia. vulsiones sugiere que el incremento de la inhibición sináptica
Los análisis electrofisiológicos de neuronas individuales du- mediada por el GABA reduciría la excitabilidad neuronal y ele-
rante una crisis convulsiva parcial muestran que las neuronas varía el umbral convulsivo. Se supone que diversos fármacos blo-
presentan despolarización y potenciales de acción de activación quean las convulsiones al regular la inhibición sináptica mediada
a frecuencias altas (fig. 20-1). Este patrón de activación neuro- por GABA a través de una actividad en sitios distintos de la si-
nal es característico de las convulsiones, y es infrecuente duran- napsis (MacDonald y Kelly, 1993). El principal receptor posináp-
te la actividad neuronal fisiológica. Por tanto, cabría esperar que tico del GABA descargado a nivel de la sinapsis se denomina
la inhibición selectiva de este patrón de activación redujera con- receptor GABAA. La activación de éste inhibe a la célula pos-
vulsiones con efectos indeseables mínimos. Carbamazepina, ináptica, al incrementar el flujo de iones de Cl~ hacia el interior
lamotrigina, fenilhidantoína y ácido valproico inhiben la activa- de la célula, lo cual tiende a hiperpolarizar a la neurona. Las con-
ción de alta frecuencia a concentraciones que se sabe son efica- centraciones clínicamente importantes tanto de benzodiazepinas
ces para limitar las convulsiones en el ser humano (McDonald y como de barbitúricos pueden intensificar la inhibición mediada
Kelly, 1993). La inhibición de la activación de alta frecuencia se por el receptor GABAA a través de distintas acciones en dicho
considera mediada por el decremento de la capacidad de los ca- receptor (fig. 20-3). Ese mecanismo tal vez sea subyacente a la
nales del Na+ para recuperarse de dicha activación (fig. 20-2). eficacia de estos compuestos contra las convulsiones parciales y
Esto es, se requiere la abertura desencadenada por la despolari- tonicoclónicas en el ser humano. A concentraciones más altas,
zación de los canales del Na+ en la membrana axoniana de una como las que se emplearían en caso de urgencia para tratar con-
neurona, para que se produzca un potencial de acción. Después vulsiones sostenidas, estos fármacos pueden inhibir también la
de su abertura,, los canales se cierran de manera espontánea, pro- activación de alta frecuencia de los potenciales de acción. El y-
ceso que se denomina inactivación. Se piensa que esta inactiva- vinil GABA, anticonvulsivo que seguramente quedará a la dis-
ción da origen al periodo refractario, lapso breve después de un posición clínica en Estados Unidos en el futuro próximo, parece
potencial de acción durante el cual es imposible evocar otro po- ejercer su acción anticonvulsiva al inhibir con carácter irreversi-
ble a una enzima que degrada al GABA, llamada GABA transa-
minasa; esto parece producir cantidades incrementadas de GABA
disponibles para la descarga sináptica. Un tercer mecanismo de
intensificación de la inhibición sináptica mediada por el GABA
parece ser subyacente al mecanismo anticonvulsivo de la gaba-
Abierto Inactivado pentina; en algunas condiciones, esta sustancia puede incremen-
Na+
tar más que al triple la descarga de GABA desde las terminacio-
nes presinápticas (Honmou y col., 1995) (fig. 20-2).
Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A

diferencia de las convulsiones parciales, originadas en re-
giones circunscritas de la corteza cerebral, las convulsio-
nes de inicio generalizado se originan en la activación re-
cíproca del tálamo y de dicha corteza (Coulter, 1995). Entre
las diversas formas de convulsiones generalizadas estu-
Carbamazepina Lamotrigina diadas más a fondo están las llamadas crisis de ausencia.
Fenilhidantoína »• + Valproato
La sincronía sobresaliente en la aparición de las descargas
convulsivas generalizadas en zonas diseminadas de la
Fig. 20-2. Inactivación del canal del Na*, intensificada por el fárma- neocorteza dio origen a la idea de que sincronizaba estas
co anticonvulsivo.
descargas convulsivas una estructura situada en el tálamo,
Algunos fármacos anticcnvulsivos (cuyos nombres se indican en texto el tallo encefálico ("centrencéfalo") o en ambos sitios
de color azul prolongan la inactivación de los canales del Na+ y, por (Penfield y Jasper, 1947). Se prestó particular atención al
tanto, reducen la capacidad de las neuronas para efectuar activación
a frecuencias altas. Obsérvese que el propio canal inactivado parece tálamo tras la demostración de que la estimulación de baja
conservarse abierto, pero que queda bloqueado por la compuerta de frecuencia de las estructuras talámicas de la línea media
inactivación (I). A, compuerta de activación. desencadenaba ritmos EEG en la corteza, semejantes a las
496 Sección Til Fármacos con acción en el sistema nervioso central
? Gaba-
pentina
Vigabatrina
Valproato
Sitio de reconocimiento
del GABA
Barbitúricos
Fig. 20-3. Transmisión sinóptica incrementada del GABA.

En presencia de GABA, el receptor GABAA (estructura
del lado izquierdo) se abre, lo que permite la entrada de
Cl~, que a su vez incrementa la polarización de la mem-
brana (cap. 17). Algunos fármacos anticonvulsivos (cu-
yos nombres se ilustran en tipo de color azul y de mayor
tamaño) actúan mediante reducción del metabolismo del
GABA. Otros actúan a nivel del receptor GABAA e in-
crementan la entrada de Cl" por reacción al GABA. Como
se describió en el texto, la gabapentina tiene a nivel
presináptico el efecto de promover la descarga de GABA;
en la actualidad se investiga su objetivo molecular.
GABA-T, transaminasa del GABA.
descargas de ondas en espiga características de las crisis tres por segundo, es una forma particular de corriente de Ca2+
de ausencia (Jasper y Droogleever-Fortuyn, 1947). Los regulada por voltaje, la corriente de umbral bajo ("T"). No obs-
registros intracerebrales con electrodos en seres humanos tante su pequeño tamaño en la mayor parte de las neuronas, en
mostraron, de manera subsecuente, afección talámica y muchas de las del tálamo la corriente T es de gran amplitud. De
neocortical en la descarga de ondas en espigas de las crisis hecho, las descargas de potenciales de acción de las neuronas
talámicas son mediadas por activación de la corriente T. Esta co-
de ausencia.
rriente cumple una función amplificadora en las oscilaciones
talámicas, y una oscilación es la espiga y la onda con una fre-
Durante el último decenio, se aclararon muchas de las propie- cuencia de tres por segundo de la crisis de ausencia. Tiene impor-
dades estructurales y funcionales del tálamo y de la neocorteza tancia que el mecanismo principal por medio del cual parece ac-
que dan origen a las descargas generalizadas de espigas y ondas tuar la mayor parte de los fármacos en las crisis de ausencia
(Coulter, 1995). La piedra angular del EEG de una crisis de au- (etosuximida, trimetadiona, ácido valproico) sea la inhibición de
sencia consiste en las descargas generalizadas de espigas y on- la corriente T (fig. 20-4; MacDonald y Kelly, 1993). Por tanto, la
das a una frecuencia de tres por segundo. Estas descargas bilate- inhibición de los canales de iones regulados por voltaje es un
ralmente sincrónicas de espigas y ondas, registradas a nivel local mecanismo frecuente de acción de los anticonvulsivos, de los
con electrodos tanto en el tálamo como en la neocorteza, consti- medicamentos contra las convulsiones parciales que inhiben a
tuyen oscilaciones entre ambas estructuras. La comparación del los canales del Na+ activados por voltaje, y de los fármacos con-
EEG y de los registros intracelulares revela que las espigas del tra las crisis de ausencia que bloquean a los canales del Ca2+ ac-
EEG concurren con la activación de potenciales de acción, segui- tivados por voltaje.
dos de la onda lenta con bloqueo prolongado. Estos ritmos
reverberantes de baja frecuencia son posibles por una combina- Criterios genéticos en las epilepsias. Epilepsias parcia-
ción de factores, como conexiones sinápticas excitadoras recí- les. Está empezando a aplicarse el poder de la genética en el
procas entre neocorteza y tálamo, lo mismo que propiedades intrín- estudio de la epilepsia parcial en modelos animales y en seres
secas de las neuronas del tálamo (Coulter, 1995). Una propiedad humanos. Una pequeña minoría de los casos de epilepsia parcial
intrínseca de las neuronas talámicas que posee una función cen- en el ser humano tiene un aspecto genético determinante reco-
tral en la generación de espigas y ondas con una frecuencia de nocido. Un modelo animal interesante y tal vez importante es el
parcial simple y compleja han permitido localizar al gen mutante

en el cromosoma 10q22-24 (Ottman y col., 1995). Señalar estas
regiones cromosómicas específicas conforma una etapa de gran
importancia en la búsqueda de los genes causales de este* pro-
blema.
Epilepsias generalizadas. A diferencia de las epilepsias par-
ciales, los determinantes genéticos parecen ser aspectos subya-
centes a la mayor parte de los casos de las epilepsias de inicio
generalizado más frecuentes. Con respecto a los modelos ani-
males, en el ratón, se han relacionado con un fenotipo epilépti-
co, 17 mutaciones de aparición espontánea, de un solo locus y al
parecer de un solo gen. Por lo menos cuatro de estas cepas ma-
nifiestan convulsiones que semejan crisis de ausencia en el ser
1 humano. Los loci cromosómicos de las mutaciones de estas cua-
Fig. 20-4. Reducción de la comente por los canutes de Ca * del Upo T,
tro cepas {totterer, cromosoma 8; stargazer, cromosoma 15; mo-
inducida por los fármacos anticonvulsivos.
cha, cromosoma 10, y lethargic, cromosoma 2) son definidos;
Algunos fármacos antiepilépticos (cuyos nombres aparecen en texto en ningún caso se ha identificado al gen causal (Noebels, 1986).
de color azul reducen el flujo de Ca2+ a través de los canales de Ca2* Se han logrado adelantos importantes en los análisis genéti-
del tipo T (cap. 12), con lo que se reduce la corriente de marcapaso cos de diversas epilepsias de inicio generalizado en el ser huma-
subyacente al ritmo talámico en espigas y ondas que se registra en no. Pudo aclararse la causa molecular de una forma de epilepsia
las crisis de ausencia generalizadas.
humana. Se ha demostrado que la epilepsia mioclónica con en-
fermedad de fibras rojas rasgadas (MERRF), trastorno familiar
infrecuente, con miopatía y convulsiones tonicoclónicas y mio-
clónicas, se deben a una mutación de punto en un gen mitocon-
ratón EL, que~surge de manera espontánea de una o varias muta- drial que codifica un tRNA1)™ (Schoffner y col., 1990). No está
ciones caracterizadas por epilepsia parcial; la expresión de este clara la manera precisa en que el gen mutante origina la epilep-
fenotipo parece requerir la herencia simultánea de genes múlti- sia, pero parece probable que contribuya un defecto de la fosfo-
ples. La duplicación parcial de un gen que codifica a la proteína rilación oxidativa que se origina en la función mitocondrial de-
de transporte del cobre, ceruloplasmina, puede ser uno de estos fectuosa. Otra forma de epilepsia de inicio generalizado, las
aspectos determinantes. A diferencia de esta mutación de gene- convulsiones neonatales familiares benignas, se hereda con ca-
ración espontánea relacionada con la epilepsia, el desarrolló de rácter autosómico dominante y está ligada al cromosoma 20ql3.2;
la técnica de recombinación homologa ha permitido la produc- se han correlacionado las mutaciones del gen que codifica la
ción de cepas de ratones, en los cuales se ha "anulado" un gen subunidad a4 del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal con
único identificado. Una cepa de esta clase, causada por muta- los individuos afectados que experimentan este síndrome (Beck
ción nula del gen que codifica la subunidad a de la proteincinasa y col., 1994). La forma más frecuente de epilepsia de inicio ge-
1+
II dependiente del Ca y la calmodulina, manifiesta epilepsia neralizado, la epilepsia mioclónica juvenil, parece ser una en-
parcial. Se ha identificado epilepsia de naturaleza indefinida en fermedad poligénica, y la expresión de su fenotipo requiere la
ratones, en los que se ha efectuado una mutación nula del gen herencia simultánea de múltiples genes; se han presentado prue-
que codifica el subtipo 5-HTJC del receptor de serotonina. No ha bas de enlace de uno de estos genes con 6p (Greenberg y col.,
podido establecerse de qué manera el genotipo da origen al fe- 1988). En comparación con las dificultades para identificar ge-
notipo epiléptico en estos ratones imitantes, pero la identifica- nes mulantes en los trastornos monogénicos heredados con un
ción del punto de partida de un gen mutante habrá de abreviar la patrón mendeliano, la participación de genes múltiples compli-
búsqueda.
ca notablemente la identificación de tales mutaciones.
Casi todos los casos de epilepsia parcial en seres humanos
parecen ser adquiridos a través de una lesión focal de la corteza;
se han identificado determinantes genéticos en una minoría de
sujetos. Durante los últimos años, se han identificado genealo- FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS:
gías aisladas, en las cuales la epilepsia parcial se hereda confor- CONSIDERACIONES GENERALES
me a un patrón mendeliano; en la actualidad, estos sujetos pare-
cen constituir un subgrupo relativamente pequeño de los casos Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgánico sin-
de epilepsia parcial en el ser humano. Los análisis de enlace de tético en el que se reconoció actividad anticonvulsiva (Haupt-
una genealogía con una forma autosómica dominante de la epi- mann, 1912); sus propiedades sedantes llevaron a los investiga-
lepsia parcial compleja manifiesta, originada en el lóbulo fron- dores a someterlo a prueba y demostrar su eficacia para suprimir
tal, han localizado al gen mutante en el cromosoma 20ql3.2 las convulsiones. En un descubrimiento de importancia capital,
(Phillips y col., 1995); éste se encuentra en la misma vecindad Merritt y Putnam (1938a) desarrollaron la prueba de convulsio-
que el gen encargado de un síndrome diferente, las convulsiones nes por electrochoque en animales de experimentación, para in-
neonatales familiares benignas (véase más adelante), lo que plan- vestigar a los agentes químicos con eficacia anticonvulsiva; du-
tea la posibilidad de alelos distintos del mismo gen, productores rante la investigación de diversos fármacos, descubrieron que la
de fenotipos diferentes de epilepsia. Estudios semejantes de una fenilhidantoina suprimía las convulsiones sin generar efectos se-
genealogía con una forma autosómica dominante de epilepsia dantes. La prueba de convulsiones por electrochoque es de utili-
498 Sección ¡U Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dad extrema, porque se ha demostrado que los fármacos eficaces terapéutico final debe determinarse según la valoración
contra la extensión de los cuartos traseros inducida en animales clínica del efecto y la toxicidad.
por electrochoque son útiles contra las convulsiones parciales y A continuación se resumen los principios generales de
tonicoclónicas del ser humano. Otra prueba de investigación, la la farmacoterapia de las epilepsias, después de una des-
de las convulsiones inducidas por el quimioconvulsivo pentilen- cripción de eada sustancia por separado. Se encontrarán
tetrazol, es de utilidad para identificar fármacos eficaces contra
las crisis de ausencia en el ser humano. Estas pruebas de investi- detalles sobre el diagnóstico y el tratamiento en las mono-
gación siguen siendo de utilidad hasta la fecha. Las estructuras grafías y revisiones que se enumeran en la bibliografía, al
químicas de la mayor parte de los medicamentos que aparecieron final del capítulo.
antes de 1965 guardaban relación estrecha con el fenobarbital;
entre ellas están las fenilhidantoínas, oxazolidindionas y succini-
midas. Las sustancias que aparecieron después de 1965 son ben- HIDANTOINAS
zodiazepinas (clonazepam y clorazepato), un iminoestilbeno (car-
bamazepina), un ácido carboxíhco de cadena ramificada (ácido Fenilhidantoína
valproico), una feniltriazina (lamotrigina) y un análogo cíclico
del GABA (gabapentina). La fenilhidantoína (difenilhidantoína; DILANTIN; DIPHENY-
LAN) es eficaz contra todos los tipos de convulsiones par-
Aspectos terapéuticos. El fármaco anticonvulsivo ideal ciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausen-
suprimiría todas las convulsiones, sin generar efectos ad- cia. Se ha estudiado en el laboratorio y en clínica, más a
versos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medi- fondo que cualquier otro anticonvulsivo.
camentos de uso actual logran el control de la actividad
convulsiva en algunos pacientes, no sin causar, en muchos Historia. Si bien Biltz sintetizó la fenilhidantoína en 1908, su
casos, efectos adversos que varían en gravedad desde tras- actividad anticonvulsiva no se descubrió hasta 1938 (Merritt y
torno mínimo del SNC hasta muerte por anemia aplásica o Putnam, 1938a,b). En contraste con el descubrimiento acciden-
insuficiencia hepática. El médico que trata pacientes epi- tal previo de las propiedades anticonvulsivas del bromuro y el
fenobarbital, la fenilhidantoína fue producto de la búsqueda de
lépticos afronta, por tanto, el riesgo de seleccionar el fár-
compuestos capaces de suprimir las convulsiones por electro-
maco apropiado o la combinación que logre el Mejor con- choque en animales de laboratorio entre las sustancias no se-
trol de las convulsiones en un paciente dado, a más de un dantes estructuralmente relacionadas con el fenobarbital; en ese
nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se mismo año, empezó a administrarse para el tratamiento sinto-
sostiene que se pueden suprimir por completo las convul- mático de la epilepsia. El descubrimiento de la fenilhidantoína
siones hasta en 50% de los pacientes, y que esta supresión fue un hito importante en este campo. Como este fármaco no es
mejora en grado importante en una proporción adicional sedante a dosis ordinarias, se estableció que los anticonvulsivos
de 25%. Se obtienen mejores resultados en los pacientes no necesitan inducir somnolencia, y ello motivó la búsqueda de
con diagnóstico reciente, lo cual depende de factores como sustancias con acción anticonvulsiva selectiva.
tipo de actividad convulsiva, antecedentes familiares y
gravedad de las anomalías neurológicas concomitantes Relaciones entre estructura y actividad. La fórmula estruc-
(Elwes y col., 1984). tural de la fenilhidantoína es la siguiente:
Para reducir la toxicidad, suele buscarse el tratamiento
con un solo fármaco (Wilder, en Symposium, 1987). Si no
se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmá-
ticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere susti-
tuir al primer fármaco por un segundo, en vez de efectuar
administración concurrente de otra sustancia. Sin embar-
go, quizá se requiera terapéutica con fármacos múltiples, FENILHIDANTOÍNA
en especial cuando ocurren dos o más tipos de convulsio-
Parece esencial un sustitutivo 5-fenil u otro de tipo aromático
nes en el mismo paciente. para la actividad contra las convulsiones tonicoclónicas genera-
La medición de las concentraciones plasmáticas del fár- lizadas. Los sustitutivos alquil en la posición 5 contribuyen a la
maco facilita en gran medida lograr una medicación anti- sedación, propiedad de que carece la fenilhidantoína. El carbo-
convulsiva óptima, sobre todo cuando se inicia el trata- no en la posición 5 produce la asimetría, pero parece haber poca
miento, después de los ajustes posológicos, en caso de diferencia en la actividad entre isómeros.
fracaso de la terapéutica, cuando se manifiestan efectos
tóxicos, o cuando se instituye tratamiento con muchos me- Efectos farmacológicos. Sistema nervioso central La
dicamentos. Sin embargo, los efectos clínicos de algunos fenilhidantoína ejerce actividad anticonvulsiva sin produ-
compuestos no se correlacionan bien con sus cifras plas- cir depresión general del SNC. A dosis tóxicas, puede ori-
máticas, y las concentraciones recomendadas son, por tan- ginar signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de
to, sólo guías de referencia para el tratamiento. El régimen rigidez de descerebración.
Capitulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 499
El efecto más importante de la fenilhidantoína es su ca- las fluctuaciones de la concentración del fármaco entre
pacidad para modificar el patrón de las convulsiones máxi- dosis. Después de su absorción, la fenilhidantoína se dis-
mas por elegtrochoque. La fase tónica característica se tribuye con rapidez por todos los tejidos.
puede abolir por completo, pero quizá intensifique y pro- Este fármaco se fija de manera extensa (casi 90%) en
longue la fase convulsiva clónica residual. Esta acción proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. Una frac-
modificadora de las convulsiones se observa también con ción de mayor tamaño queda libre en el neonato, en pa-
otros fármacos anticonvulsivos que tienen eficacia contra cientes con hipoalbuminemia y en sujetos urémicos (apén-
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. En contras- dice II). La fijación fraccionada en los tejidos, entre ellos
te, la fenilhidantoína no inhibe las convulsiones clónicas el cerebro, es aproximadamente la misma que la del plas-
evocadas por el pentilentetrazol. La fenilhidantoína admi- ma. Por tanto, el volumen manifiesto de distribución de la
nistrada por vía intravenosa inhibe las convulsiones en el fenilhidantoína es de casi 0.6 L/kg, pero aproximadamen-
modelo de activación inducida (kindling). te 10 veces mayor cuando se calcula con base en el fárma-
Mecanismo de acción. La fenilhidantoína limita la acti- co no fijo. La concentración en LCR es igual a la fracción
vación repetitiva de los potenciales de acción evocados no fija del plasma.
por la despolarización sostenida de las neuronas de la mé- Menos de 5% de la fenilhidantoína se excreta por la ori-
dula espinal del ratón conservadas in vitro (McLean y Mac- na sin cambios. El resto se metaboliza primordialmente en
Donald, 1983). Este efecto es mediado por retraso en la el retículo endoplásmico hepático. El metabolito princi-
velocidad de recuperación de los canales del Na+ activa- pal, el derivado parahidroxifenílico, es inactivo. Constitu-
dos por voltaje a partir de la inactivación. Estos efectos de ye 60 a 70% de una sola dosis del fármaco, y una fracción
la fenilhidantoína son evidentes dentro del margen tera- un poco más pequeña durante la medicación a largo plazo.
péutico de concentración del fármaco en el liquido cefalo- Se excreta al principio por bilis, y a continuación por ori-
raquídeo (LCR) del ser humano, valores que se correla- na, en gran parte como sal del ácido glucurónico. Otros
cionan con la cifra de fenilhidantoína libre (o no fija) en metabolitos, al parecer inactivos, son el dihidroxicatecol y
plasma. A estas concentraciones, los efectos en los cana- su derivado 3-metoxi, y el dihidrodiol. A concentraciones
les del Na+ son selectivos, puesto que no se identifican plasmáticas menores de 10 ug/ml, la eliminación es de pri-
cambios de la actividad espontánea o reacciones al GABA mer orden; la vida media plasmática varía entre 6 y 24 h.
o al glutamato aplicados de manera iontoforética. A con- A títulos más altos, es evidente la eliminación dependien-
centraciones cinco a 10 veces mayores, se ponen de mani- te de la dosis; la vida media plasmática se incrementa con
fiesto efectos múltiples de la fenilhidantoína, entre ellos la concentración (dosis), quizá porque la reacción de hi-
reducción de la actividad espontánea, intensificación de droxilación se aproxima a la saturación o se inhibe a causa
las reacciones al GABA y otros más; estos efectos pueden de los metabolitos. A concentraciones terapéuticas suelen
ser subyacentes a cierta parte de la toxicidad indeseable obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h. Se ha identifi-
que conllevan las concentraciones altas de fenilhidantoína. cado una limitación de origen genético en la capacidad
para metabolizar la fenilhidantoína.
Propiedades farmacocinéticas. Las propiedades farma-
cocinéticas de la fenilhidantoína se ven influidas» en gran Toxicidad. Los efectos tóxicos de la fenilhidantoína de-
medida, por su solubilidad acuosa limitada y su elimina- penden de la vía de administración, el tiempo de exposi-
ción dependiente de la dosis (véase, en Thompson y Bro- ción y el régimen de dosificación. Cuando se da por vía
die, 1992, una revisión de la farmacocinética de la fenilhi- intravenosa con rapidez excesiva en el tratamiento urgente
dantoína y otros anticonvulsivos). Otros medicamentos del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son
alteran la inactivación por el sistema enzimático microsó- arritmias cardiacas, con hipotensión o sin ella, depresión
mico del hígado. del SNC o diversas manifestaciones de esta clase juntas.
La fenilhidantoína es un ácido débil, con una pKa de Aunque ocurre toxicosis cardiaca con mayor frecuencia en
casi 8.3; su solubilidad en agua es limitada, incluso en el los pacientes geriátrícos y en quienes portan cardiopatía
intestino. Tras la inyección intramuscular el fármaco se diagnosticada, se puede desarrollar también en pacientes
precipita en el sitio de inyección y se absorbe con lentitud, jóvenes y sanos. Estas complicaciones se tornan mínimas
y de manera impredecible; por tanto, no ha de darse nunca si el fármaco se administra a un ritmo menor de 50 mg/
por esta vía. min. La sobredosificación oral aguda da por resultado sig-
Por vía oral, la absorción de la fenilhidantoína es lenta, nos relacionados con efectos en el cerebelo y el sistema
a veces variable, y en ocasiones incompleta. Se han iden- vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia
tificado diferencias importantes en la biodisponibilidad de cerebelosa notable. Los efectos tóxicos vinculados con la
los preparados farmacéuticos orales. Puede ocurrir con- medicación prolongada son también, primordialmente, efec-
centración plasmática tres horas después de administrar tos cerebelosos y vestibulares relacionados con la dosis,
una sola dosis, o de manera tardía, hasta 12 h después. La pero incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la con-
absorción lenta durante la medicación crónica "embota" ducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, sin-
tomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomala- ría por qué no siempre mejora la osteomalacia con la adminis-
cia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto tración de vitamina D.
adverso muy preocupante en mujeres jóvenes. Por lo gene- Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erup-
ral, estos fenómenos pueden volverse tolerables mediante ción morbiliforme en 2 a 5% de los pacientes y, a veces, reaccio-
ajuste apropiado del régimen de dosificación. Los efectos nes cutáneas más graves, entre ellas síndrome de Stevens-
adversos graves, entre ellos los de piel, médula ósea e hí- Johnson. Se ha informado lupus eritematoso sistémico y necrosis
hepática potencialmente mortal. Entre las reacciones hematoló-
gado, son probablemente manifestaciones de alergia al fár-
gicas están neutropenia y leucopenia. Se han registrado también
maco. Aunque infrecuentes, exigen interrumpir la admi- casos de aplasia eritrocítica, agranulocitosis y trombocitopenia
nistración de este medicamento. En ocasiones, se observa leve. La anemia aplásica se ha relacionado con las hidantoínas
incremento moderado de las concentraciones plasmáticas distintas a la fenilhidantoina. La anemia megaloblástica se atri-
de las enzimas a las que se recurre para valorar la función buye a trastorno de la absorción del folato, pero es probable que
hepática; como estos cambios son transitorios y pueden abarque también alteración del metabolismo de éste; el fenóme-
resultar, al menos en parte, de inducción de la síntesis de no es infrecuente, y reacciona a la administración de ácido fólico.
enzimas, no obligan a interrumpir la administración del fár- Se han notificado efectos semejantes durante la medicación con
maco. fenobarbital, primidona y mefenilhidantoina. La linfadenopatía,
que remeda enfermedad de Hodgkin y linfoma maligno, conlle-
va una menor producción de inmunoglobulina A (IgA). Han ocu-
El efecto más sostenido de la sobredosificación de fenilhidan- rrido hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de mujeres
toina es de toxicidad para los sistemas nerviosos central y perifé- que recibieron fenilhidantoina durante el embarazo; el tratamiento
rico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopía y vértigos, y otros y la profilaxia con vitamina K son eficaces.
efectos cerebelosos y vestibulares. Se producen también visión
borrosa, midriasis y oftalmoplejia. Entre los cambios de la con- Concentraciones plasmáticas del fármaco. Suele observar-
ducta están hiperactividad, confusión, torpeza, somnolencia y alu- se una buena correlación entre la concentración total de fenilhi-
cinaciones. Puede ocurrir un incremento de la frecuencia de con- dantoina en plasma y su efecto clínico. Por lo general, se logra
vulsiones en pacientes epilépticos que han recibido cantidades control de las convulsiones con concentraciones superiores a 10
excesivas de fenilhidantoina, pero la incidencia puede ser más ug/ml, en tanto se desarrollan efectos tóxicos como nistegmo
baja que lo que solía pensarse. Aunque se ha atribuido a la con cifras cercanas a 20 ug/ml. La ataxia es evidente a concen-
fenilhidantoina la lesión cerebelosa irreversible observada en al- traciones de 30 ug/ml, y el letargo a las de 40 ug/ml.
gunos pacientes epilépticos, se describieron datos semejantes Pueden variar de un paciente a oteo «1 grado de fijación de la
antes de que este compuesto se aplicara con fines terapéuticos. fenilhidantoina en proteínas y, por tanto» la concentración del
Dicho trastorno puede ser, por tanto, consecuencia de las crisis fármaco libre en el plasma a cualquier concentración total. Es-
convulsivas repetidas. Quizás haya pruebas electrofisiológicas tos factores pueden confundir la interpretación de las cifras me-
de neuropatía periférica hasta en 30% de los pacientes que reci- didas del fármaco. Tanto la eficacia como la toxicidad dependen
ben fenilhidantoina, pero este fenómeno suele carecer de impor- de la concentración del medicamento libre, de modo que algu-
tancia clínica. nos pacientes lograrán control adecuado de las convulsiones sin
Se produce hiperplasia gingival en casi 20% de todos los suje- pruebas de intoxicación, sólo cuando la concentración total de
tos durante el tratamiento crónico, y tal vez sea la manifestación fenilhidantoina supere los límites terapéuticos ordinarios. Con
más frecuente de la intoxicación por fenilhidantoina en niños y mayor frecuencia, los pacientes presentarán intoxicación cuan-
adolescentes jóvenes; puede ser más frecuente en individuos que do la cifra total de fenilhidantoina en plasma se encuentre den-
desarrollan también rasgos faciales burdos. El crecimiento exce- tro de los límites terapéuticos aceptados, porque está reducida la
sivo de tejido parece caracterizarse por metabolismo trastornado fijación de este compuesto en proteínas plasmáticas (p. ej., por
de la colágena. No se ven afectadas las porciones adóncicas de uremia, hipoalbuminemia o presencia de otros fármacos). En
las encías. El trastorno no necesita supresión forzosa de la medi- estos casos, ha de medirse la cifra de fenilhidantoina libre, como
cación, y se puede volver mínimo mediante buena higiene bucal. base para efectuar ajuste del régimen de dosificación.
Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso
náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia, mediante inges- Interacciones farmacológicas. La administración concurrente
tión del medicamento con los alimentos o dividido en dosis más de cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o
frecuentes. algunas sulfonamidas puede incrementar la concentración de
Son diversos los efectos endocrinos notificados. Se ha obser- fenilhidantoina en plasma, al disminuir su tasa metabólica. Debe
vado inhibición de la descarga de hormona antidiurética (ADH) sospecharse inhibición de la inactivación de la fenilhidantoina
en pacientes con secreción inapropiada de esta hormona. Hiper- por otros fármacos que se hidroxilan también en el sistema enzi-
glucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secre- mático microsómico. Diversos compuestos, entre ellos sulfisoxa-
ción de insulina. La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento zol, salicílicos y tolbutamida, pueden competir pof los sitios de
de la actividad de la fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a fijación en las proteínas plasmáticas. Como esto incrementa la
trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición depuración metabólica y disminuirse la concentración total de
de la absorción intestinal del Ca2+. La fenilhidantoina incremen- fenilhidantoina, quizá sea pequeño el efecto en la cifra del fár-
ta el metabolismo de la vitamina K, y reduce la concentración maco libre en plasma en el estado sostenido o de meseta. En
de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes contraste, valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa meta-
para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso. Esto explica- bólica de la fenilhidantoina como su fijación a proteínas pías-
máticas. Aunque esto suele tener poco efecto en la concentra- de 600 mg/día si se toman con regularidad, aunque quizá se re-
ción plasmática total, puede incrementarse en grado importante quieran en algunos pacientes. A causa de su semidesintegración
la fracción del fármaco libre. biológica relativamente larga y su absorción lenta, suele ser sa-
La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de tisfactoria una dosis diaria única para los adultos, pero la intole-
la fenilhidantoína, produce una disminución bien comprobada rancia gástrica o el empleo de formulaciones de absorción rápi-
de la concentración de este último fármaco. A la inversa, la da suele exigir que se administre en dosis divididas. Este método
fenilhidantoína reduce la concentración de carbamazepina; in- se recomienda en niños (4 a 8 mg/kg de peso corporal al día). Si
crementa la velocidad de depuración de la teofilina, y cuando se se considera necesaria una dosis oral de saturación inicial ("do-
administran de manera simultánea ambos fármacos, se reducen sis de carga"), la administración de 600 a 1 000 mg, divididos en
también las cifras plasmáticas de fenilhidantoína. Este último porciones durante 8 a 12 h, brindará concentraciones plasmáti-
efecto puede deberse a incremento del metabolismo de esta últi- cas eficaces en plazo de 24 h en la mayor parte de los pacientes.
ma o a disminución de su absorción. La administración intravenosa de fenilhidantoína no debe pasar
La interacción entre fenilhidantoína y fenobarbital es varia- de 50 mg/min en adultos, y debe ir seguida de inyección de so-
ble. *E1 segundo puede incrementar la biotransformación de la lución salina para reducir la irritación venosa local resultante de
primera al inducir al sistema enzimático mierosómico hepático, la alcalinidad de la solución. Se prefiere una tasa más lenta, so-
pero puede disminuir también su inactivación, al parecer por bre todo en sujetos geriátricos, pero casi nunca se recomienda la
inhibición competitiva. Además, el fenobarbital disminuye la administración intravenosa continua. Las cargas intravenosas de
absorción oral de fenilhidantoína. A la inversa, en ocasiones, 15 a 18 mg/kg de peso producirán cifras terapéuticas de 20 a 30
ésta incrementa la concentración de aquél. El etanol genera efec- ug/ml. No es apropiada la administración intramuscular, dada la
tos oponentes similares sobre la inactivación de la fenilhidan- distribución errática y la absorción tisular que se produce en el
toína. . sitio de inyección.
Se ha demostrado que este fármaco intensifica el metabolis-
mo de los corticosteroides,. y que puede disminuir la eficacia de Otras aplicaciones. Algunos casos de neuralgia del trigémino
los anticonceptivos orales. El mecanismo sugerido de este efec- y otras relacionadas parecen reaccionar a la fenilhidantoína, pero
to es la inducción de las enzimas metabolizantes, aunque la en estos casos quizá sea preferible la carbamazepina. En el capí-
fenilhidantoína es sólo un inductor débil del sistema enzimático tulo 35, se analiza el empleo de la fenilhidantoína para tratar las
mierosómico hepático en el ser humano. arritmias cardiacas.
Aplicaciones terapéuticas. Epilepsia. La fenilhidan- Otras hidantoínas

toína es uno de los anticonvulsivos más utilizados y resul-
ta eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas, Mefenilhidantoína. La mefenilhidantoina (MESANTOIN), 3-
metil-5,5-feniletilhidantoína, se N-desmetila hasta 5,5-feniletil-
pero no en las crisis de ausencia. El empleo de fenilhidan-
hidantoína. Durante la administración prolongada de la mefenil-
toína y otros compuestos para el tratamiento de las epilep- hidantoína, el metabolito activo mencionado constituye la mayor
sias se describe con mayor amplitud al final de este ca- parte de las hidantoínas totales en plasma, y seguramente expli-
pítulo. ca, al menos en parte, los beneficios terapéuticos y la toxicidad
de la medicación a largo plazo con mefenilhidantoína.
Diversos preparados de fenilhidantoína difieren en grado Efectos farmacológicos y metabolismo. La mefenilhidantoína
importante tanto en su biodisponibilidad como en su tasa de ab- es activa en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en
sorción y, por tanto, los pacientes deben tratarse con él producto animales. A diferencia de la fenilhidantoína, antagoniza las ac-
farmacéutico de un mismo fabricante. ciones del pentilentetrazol, eleva el umbral convulsivo y es se-
La elección y el ajuste del régimen de dosificación de fenilhi- dante. También, a diferencia de la fenilhidantoína, se absorbe
dantoína y la interpretación de las concentraciones medidas del con rapidez después de la administración oral. Tanto mefenilhi-
fármaco en el plasma deben dominarse mediante el reconoci- dantoina como su metabolito N-desmetilado se convierten en
miento de la cinética de eliminación del fármaco dependiente de productos hidroxilados inactivos de manera estereoespecifíca por
la dosis. Conforme se incrementa la dosificación, sucede lo mis- acción de las enzimas microsómicas hepáticas. Por efecto de la
mo con la vida media plasmática y el tiempo requerido para lo- hidroxüación, conjugación y excreción del S-enantiómero, se
grar el estado sostenido o de meseta. La concentración plasmá- acumula en plasma el /f-enantiómero activo 5,5-feniletilhidan-
tica del fármaco se incrementa en grado desproporcionado toína. Es posible que la intoxicación grave que acompaña a la
conforme aumenta la dosificación. Las concentraciones de administración de mefenilhidantoina sea resultado de la forma-
fenilhidantoína pueden incrementarse desde valores subterapéu- ción de intermediarios del arenóxido durante la reacción de hi-
ticos hasta los tóxicos con pequeños aumentos de la dosifica- droxüación.
ción (p. ej., 50 mg/día). Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La mefenilhidantoína
La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El régi- apareció en el mercado en 1945 para el tratamiento de la epilep-
men posológico se ajusta de manera subsecuente, de preferencia sia. Su espectro antiepiléptico es semejante al de la fenilhidan-
mediante vigilancia de la concentración plasmática, según se toína y puede exacerbar las crisis de ausencia. La vida media del
requiera para el control dé las convulsiones o la limite la toxici- metabolito activo es de casi 95 h en sujetos antes expuestos a
dad. El régimen puede incrementarse a intervalos de una sema- otros diversos anticonvulsivos. Aunque la mefenilhidantoína
na de dosificación baja, pero a intervalos de dos semanas cuan- genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gástrico e hirsutis-
do ésta pase de 300 mg/dia. Rara vez se toleran dosis mayores mo en menor grado que la fenilhidantoína, y menor sedación
que el fenobarbital, es habitual la intoxicación grave por este fenobarbital, para ejercer acción anticonvulsiva máxima a
compuesto. Entre los efectos adversos están erupción morbili- dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis, es lo que
forme (en 10% de los pacientes), ñebre, linfadenopatía, anemia determina su utilidad clínica como anticonvulsivos. El fe-
aplásica, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosis, hepatotoxi- nobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas
cosis, periarteritis nodosa y lupus erítematoso. En consecuen-
anticonvulsivas en animales, pero es relativamente no se-
cia, la mefenilhidantoína se emplea por lo general, sólo en pa-
lectivo. Inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros
cientes que no reaccionan a los medicamentos más seguros o no
los toleran. en los modelos de electrochoque máximo, de convulsio-
La dosificación diaria típica es de 200 a 600 mg en adultos y nes clónicas evocadas por el pentilentetrazol y de convul-
de 100 a 400 mg en niños. siones por ignición o activación inducida.
Etotoína. La etotoína (PEGANONE) es la 3-etü-S-fenilhidantoína. Mecanismo de acción. El mecanismo por el cual el fenobarbi-
Aparecida en 1957, se consideró que tenía alguna utilidad para tal inhibe las convulsiones incluye, posiblemente, potenciación
tratar las convulsiones parciales complejas, lo mismo que las de la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABAA.
tonicoclónicas generalizadas, y que estaba relativamente libre Los registros intracelulares de las neuronas corticales o raquí-
de los efectos adversos característicos de la fenilhidantoína. Sin deas del ratón pusieron de manifiesto que el fenobarbital inten-
embargo, dada su baja eficacia se empleó sólo en ocasiones, prin- sifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética
cipalmente como auxiliar de otros fármacos, en la terapéutica de (MacDonald y Barker, 1979). Estos efectos se han observado a
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. La dosificación concentraciones terapéuticamente importantes de fenobarbital.
diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g, divididos, en cuatro Los análisis de canales únicos en parches exteriorizados aisla-
a seis dosis. dos de neuronas de la médula espinal del ratón revelaron que el
Los efectos adversos frecuentes de la etotoína son erupción fenobarbital incrementaba la corriente mediada por el receptor
cutánea, malestar gastrointestinal y somnolencia. Se ha infor- de GABA, al aumentar la duración de las descargas de corrien-
mado también linfadenopatía. La vida media plasmática es casi tes mediadas por el receptor del GABA, sin cambiar la frecuen-
de cinco horas, y no parece cambiar al incrementar la dosis. cia de estas descargas (Twyman y col., 1989). A concentracio-
nes que exceden a las terapéuticas, el fenobarbital limita también
la activación repetitiva sostenida. Este puede ser el mecanismo
subyacente de alguno de los efectos anticonvulsivos de ías"con-
BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS
centraciones más altas de fenobarbital que se logran durante el
tratamiento del estado epiléptico.
En el capítulo 17, se estudia la farmacología de los barbi- Han sido enigmáticos los mecanismos de base a los efectos
túricos como clase; en este capítulo, el análisis se limita a anticonvulsivos de los barbitúricos, a diferencia de sus acciones
los dos barbitúricos empleados en el tratamiento de las sedantes. Es decir, el pentobarbital inhibe las convulsiones, pero
epilepsias. Aunque aún en el mercado, un tercer barbitúri- a dosis que producen sedación notable; en cambio, el fenobarbi-
co, metarbital, carece virtualmente de aplicación terapéu- tal las inhibe a dosis que pueden producir efectos sedantes míni-
tica. mos. Tanto pentobarbital como fenobarbital incrementan las co-
rrientes mediadas por el receptor GABAA. Podrían explicar este
enigma los efectos distintivos de ambos fármacos en las reac-
ciones del GABA y de los canales de Ca2+ activados*por voltaje
Fenobarbital
(ffrench-Mullen y col., 1993). El efecto máximo del fenobarbi-
tal para incrementar las reacciones del GABA es sólo 40% de
El fenobarbital (LUMINAL; otros preparados) fue el primer
aquél del isómero activo del pentobarbital. Más aún, el pento-
anticonvulsivo orgánico eficaz (Hauptmann, 1912). Tiene barbital inhibe a los canales del Ca2+ activados por voltaje con
toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva como mayor potencia que el fenobarbital (ffrench-Mullen y col., 1993);
uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso con esta una consecuencia deja inhibición de estos canales del Ca2+ po-
finalidad. dría ser el bloqueo de la entrada de Ca2+ en las terminaciones
nerviosas presinápticas y la inhibición de la descarga de neu-
Relaciones entre estructura y actividad. En el cuadro 17-4, rotransmisores como glutamato, con la subsecuente reducción
se ilustra la fórmula estructural del fenobarbital (ácido 5-fenil- neta de la transmisión sináptica excitadora. Por tanto, las pode-
5-etilbarbitúrico). Se han estudiado a fondo las relaciones entre rosas acciones sedantes del pentobarbital quizá se deban a un
estructura y actividad de los barbitúricos. Se logra la actividad mayor incremento máximo de las reacciones al GABA, junto
anticonvulsiva máxima cuando el sustitutivo en la posición 5 es con la inhibición de la corriente del Ca2+.
un grupo fenil. El derivado 5,5-difenil tiene menos potencia
anticonvulsiva que el fenobarbital, pero carece virtualmente de
actividad hipnótica. En cambio, el ácido 5,5-dibenzilbarbitúríco Propiedades farmacocinéticas. La absorción oral de fe-
produce convulsiones. nobarbital es completa, pero lenta en cierto grado; se ob-
tienen concentraciones plasmáticas máximas varias horas
Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los bar- después de administrar una sola dosis. Se fija en una pro-
bitúricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin embar- porción de 40 a 60% en proteínas plasmáticas, y en un
go, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral. El volu-
Capitulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 503
men de distribución es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa ba de 30 a 40 ug/ml sólo si el tratamiento se tolera de manera
del fenobarbital es de 7.3, y hasta 25% de una dosis del adecuada, y nada más en los casos en que contribuya de manera
fármaco se elimina sin cambios mediante excreción renal importante al control de las convulsiones.
dependiente del pH; el resto se inactiva por acción de las
enzimas microsómicas hepáticas. Un metabolito mayor, el Interacciones farmacológicas. Las interacciones entre el fe-
derivado parahidroxifenil, es inactivo y se excreta parcial- nobarbital y otros fármacos suelen consistir en los fenómenos
de inducción del sistema enzimático microsómico hepático por
mente por la orina como conjugado de glucuronato. Otro el fenobarbital (caps. 1 y 17). Ya se comentó la interacción va-
metabolito mayor es el derivado N-glucósido. La vida riable con la fenilhidantoína. Las cifras plasmáticas de fenobar-
media plasmática del fenobarbital es de 100 h en el adulto, bital se pueden incrementar hasta 40% durante la administra-
y un poco más prolongada en neonatos, en tanto que es ción concurrente de ácido valproico {véase más adelante).
más breve y más variable en niños.
Aplicaciones terapéuticas. El fenobarbital es un fárma-
Toxicidad. La sedación, efecto adverso más frecuente co eficaz para tratar las convulsiones tonicoclónicas gene-
del fenobarbital, es notable en cierto grado en todos los ralizadas y las parciales. Su eficacia, su baja toxicidad y
pacientes al iniciarse el tratamiento, pero se desarrolla to- su costo reducido lo han convertido en un agente terapéu-
lerancia durante la medicación prolongada. Ocurren nis- tico importante en estos tipos de epilepsia. Sin embargo,
tagmo y ataxia con la dosificación excesiva. En ocasio- sus efectos sedantes y su tendencia a trastornar la conduc-
nes, el fenobarbital produce irritabilidad e hiperactividad ta en los niños han disminuido su aplicación como medi-
en niños.'y agitación y confusión en los sujetos de avanza- camento primario.
da edad.
En 1 a 2% de los pacientes, sobreviene una erupción La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/kg (60 a
esearlatiniforme o morbiliforme, quizá con otras manifes- 25Ó mg). Como la vida media en plasma promedia 100 h, se
taciones de alergia al fármaco. Es infrecuente la dermati- requieren semanas para llegar al estado de meseta. La duplica-
tis exfoliativa. Se ha observado hipoprotrombinemia con ción de la dosis durante los cuatro días iniciales brinda una con-
hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido centración plasmática eficaz del fármaco con mayor prontitud,
pero en estos casos será relevante la sedación. La dosis diaria
fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz
inicial ordinaria en niños es de 3 a 5 mg/kg de peso, que se divi-
en el tratamiento o la profilaxia. Se producen anemia me- den en dos porciones. La dosificación se incrementa o se ajusta
galoblástica que reacciona al folato, y osteomalacia que a continuación, según se requiera, para el control de las convul-
responde a las dosis altas de vitamina D durante la tera- siones o según las limitaciones de la toxicidad. Al final de este
péutica a largo plazo de la epilepsia con fenobarbital, como capítulo, se analiza con mayor detalle el empleo del fenobarbital
lo hacen durante la medicación con fenilhidantoína. En el en el tratamiento de las epilepsias.
capítulo 17, se analizan otros efectos adversos del feno-
barbital.
Otros barbitúricos
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el trata-
miento prolongado en adultos, la concentración plasmática de Mefobarbital. El mefobarbital (MÉBARAL) es él N-metil-
fenobarbital promedio es de 10 ug/ml por dosisdiáriá"de í mg/ fenobarbiíal; éste se N-desmetila en el retículo endoplás-
kg de peso; en niños, el valor es de 5 a 7 ug/ml por 1 mg/kg de mico hepático, y la mayor parte de su actividad durante el
peso. Aunque no existe una relación precisa entre los resultados
terapéuticos y la concentración plasmática del fármaco, suele tratamiento a largo plazo sé puede atribuir a la acumula-
recomendarse que ésta alcance valores de 10 a 35 ug/ml en el ción de fenobarbital. En consecuencia, propiedades farma-
control de las convulsiones; el mínimo para la profilaxia contra cológicas, toxicidad y aplicaciones clínicas del mefobar-
las convulsiones febriles es de 15 ug/ml. bital son las mismas que las del fenobarbital. Sin embargo,
Las relaciones entre la concentración plasmática de fenobar- la absorción oral del mefobarbital suele ser incompleta, y
bital y sus efectos adversos varían con el desarrollo de toleran- su dosis recomendada se aproxima al doble de la de feno-
cia. No suele haber sedación, nistagmo ni ataxia con concentra- barbital. La concentración plasmática de este último brin-
ciones menores de 30 ug/ml durante el tratamiento prolongado, da una guía para el ajuste del régimen de dosificación del
pero se manifestarán efectos adversos por varios días con cifras mefobarbital.
más bajas cuando se inicia el tratamiento, o en todos los casos
en que se incrementa la dosificación. Concentraciones superio-
res a 60 ug/ml pueden causar intoxicación notable en el indivi-
duo sin tolerancia. DESOXIBARBITURICOS
Como puede haber efectos tóxicos graves en la conducta a
pesar de la ausencia de signos manifiestos, el médico debe re- Primidona
sistirse a la tendencia de mantener a los pacientes, en particular
niños, bajo regímenes demasiado altos de fenobarbital. La con- La primidona (MYSOLINE) es eficaz contra las convulsio-
centración plasmática del fármaco ha de incrementarse por arri- nes parciales y tonicoclónicas.
Propiedades químicas. La primidona puede considerarse un fadenopatía. Han ocurrido también reacciones psicóficas
congénere del fenobarbital en el cual el oxigeno carbonil de la agudas, por lo general en pacientes con convulsiones par-
mitad urea se encuentra sustituido por dos átomos de hidrógeno: ciales complejas. Otros problemas descritos son enferme-
H dad hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástíca y
osteomalacia, similares a los ya descritos en relación con
O N la fenilhidantoína y el fenobarbital.
V >
m
C2H5, I
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las relaciones en-
tre la dosis de primidona y la concentración de este fármaco y de
sus metabolitos activos en plasma manifiestan notable variabili-
PRIMIDONA dad individual. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras
plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 y 2
Propiedades antíconvulsivas. La primidona es similar Hg/ml, respectivamente, por dosis diaria de 1 mg/kg de peso de
al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de la- primidona La concentración plasmática de PEMA suele ser in-
boratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco termedia entre la de primidona y la de fenobarbital. No existe
una relación clara entre las cifras de primidona o suá metaboli-
para antagonizar las convulsiones inducidas por el pen-
tos en plasma y el efecto terapéutico. Como guía inicial, el régi-
tilenotetrazol. Los efectos anticonvulsivos de la primido- men de dosificación de la primidona puede ajustarse en primer
na se atribuyen tanto al fármaco como a sus metabolitos término con referencia a la concentración de fenobarbital (como
activos, principalmente el fenobarbital. se describió en el caso del fenobarbital administrado) y, en se-
gundo, con referencia a la cifra del fármaco original. Las con-
Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe centraciones de primidona superiores a 10 ug/ml suelen te-
con rapidez y casi por completo después de administra- ner efectos tóxicos importantes.
ción oral, aunque puede ser grande la variabilidad indivi-
dual. Suelen observarse concentraciones plasmáticas má- Interacciones farmacológicas. Se ha informado que la fenil-
ximas en un plazo aproximado de tres horas después de la hidantoína incrementa la conversión de primidona en fenobarbi-
ingestión. La vida media plasmática de la primidona es tal. Otras interacciones farmacológicas que deben esperarse son
variable; se han notificado valores promedio que varían bu relacionadas con el fenobarbital.
entre cinco y 15 horas.
La primidona se convierte en dos metabolitos activos, Aplicaciones terapéuticas. La primidona es de utilidad
fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Primidona y contra las convulsiones tonicocl^nicas generalizadas y
PEMA se fijan en escasa proporción a proteínas plasmáti- contra las convulsiones tanto simples como parciales com-
cas, en tanto que lo hace en casi 50% el fenobarbital. La plejas. Es ilógico su empleo en combinación con fenobar-
vida media de la PEMA en plasma es de 16 h; tanto ésta bital. La primidona es ineficaz contra las crisis de ausen-
como el fenobarbital se acumulan durante el tratamiento cia, pero en ocasiones resulta útil en las convulsiones
prolongado. La aparición de fenobarbital en el plasma pue- mioclónicas en niños pequeños. La dosificación diaria para
de retrasarse varios días después de iniciarse el tratamien- el adulto es de 750 a 1 500 mg, que se administran reparti-
to con primidona. Casi 40% del fármaco se excreta sin dos en varias dosis; para los niños menores de ocho años
cambios por la orina; el resto está constituido por PEMA de edad, lo recomendable es 10 a 25 mg/kg de peso. El
no conjugada y, en menor grado, por fenobarbital y sus tratamiento debe iniciarse a una posología más baja (p. ej.,
metabolitos. 100 a 125 mg/día para los adultos) e incrementarse de
manera gradual. Es posible o necesaria una dosificación
Toxicidad. Los síntomas más frecuentes son sedación, más baja cuando el fármaco se emplea de manera concu-
vértigos, mareos, náusea, vómito, ataxia, diplopía y nis- rrente con fenilhidantoína. Al final de este capítulo, se es-
tagmo. Los pacientes pueden presentar también una sen- tudia más a fondo la aplicación terapéutica de la primido-
sación aguda de intoxicación inmediatamente después de na y de otros antiepilépticos.
recibir primidona. Esto ocurre antes de que haya un meta-
bolismo importante del fármaco. Es compleja la relación
entre los efectos adversos y la dosis, puesto que éstos re- IMINOESTILBENOS
sultan tanto de la acción del medicamento original como
de la de sus dos metabolitos activos, además de que se Carbamazepina
desarrolla tolerancia durante el tratamiento a largo plazo.
En ocasiones, los efectos adversos son demasiado inten- La carbamazepina (TEGRETOL) se aprobó en Estados Uni-
sos cuando se inicia la terapéutica. dos como anticonvulsivo en 1974. Se ha utilizado desde el
Son relativamente infrecuentes los efectos adversos gra- decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigémino. En la
ves, pero se han notificado erupción morbilifbrme, leuco- actualidad, se considera un medicamento primario para el
penia, trombocitopenia, lupus eritematoso sistémicd y lin- tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclónicas.
Propiedades químicas. Desde el punto de vista químico, la LCR parecen corresponder a la cifra del fármaco libre en
carbamazepina se relaciona con los antidepresores tricíclicos. plasma.
Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la La vía predominante del metabolismo en el ser humano
posición 5; esta mitad es esencial para la actividad anticonvulsiva consiste en su conversión en 10,11-epóxido. Este metabo-
potente. Su fórmula estructural es la siguiente: lito es tan activo como el compuesto original en varías es-
pecies animales, y sus concentraciones en plasma y cere-
bro pueden llegar a 50% de las de la carbamazepina, en
especial durante la administración concurrente de fenilhi-
dantoína o fenobarbital. El 10,11-epóxido se metaboliza
I en mayor grado aun hasta compuestos inactivos, que se
CONH 2 excretan por la orina principalmente como conjugados del
CARBAMAZEPINA ácido glucurónico. La carbamazepina también es inacti-
vada por conjugación e hidroxilación. Menos del 3% del
Efectos farmacológicos. Aunque en animales y seres hu- fármaco es eliminado en la orina como el compuesto ori-
manos, los efectos de la carbamazepina son similares en ginal o epóxido. Durante el tratamiento a largo plazo, la
muchos sentidos a los de la fenilhidantoína, ambos fárma- vida media de la carbamazepina en plasma varía entre 10
cos difieren en varios aspectos potencialmente importan- y 20 h. A causa de la inducción de las enzimas metabo-
tes. Se ha encontrado que la carbamazepina genera reac- lizantes del fármaco, su vida media es mucho más larga en
ciones terapéuticas en pacientes maniacodepresivos, entre individuos, que reciben sólo una dosis. En pacientes que
ellos algunos en los que es ineficaz el carbonato de litio. están recibiendo fenobarbital o fenilhidantoína la vida me-
Más aún, tiene efectos antidiuréticos que en ocasiones con- dia promedio se reduce a nueve o diez horas. La vida
llevan reducción de las concentraciones de hormona anti- media del 10,11-epóxido es un poco más breve que la del
diurética (ADH) en plasma. No se conocen con claridad compuesto originario.
los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
Toxicidad. La intoxicación aguda con carbamazepina
Mecanismo de acción. Al igual que la fenilhidantoína, la car-
bamazepina limita la activación repetitiva de potenciales de ac- puede culminar en estupor o coma, hípérirritabilidad, con-
ción evocados por la despolarización sostenida de la médula vulsiones y depresión respiratoria. Durante el tratamiento
espinal del ratón o las neuronas corticales conservadas in vitro prolongado, los efectos adversos más frecuentes del fár-
(McLeah y MacDonald, 1986b). Este fenómeno aparece media- maco son somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión
do por un decremento en la velocidad de recuperación de los borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsio-
canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivación. nes, sobre todo en caso de sobredosificación. Otros efec-
Éstas acciones de la carbamazepina se manifiestan con concen- tos adversos son náusea, vómito, toxicosis hematológica
traciones que se hallan dentro de los límites terapéuticos del fár- grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de
maco en el LCR del ser humano. Los efectos de la carbamazepi- hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y
na son selectivos a estas concentraciones, puesto que no hay esplenomegalia). Una complicación tardía del tratamiento
influencia alguna en la actividad espontánea ni en las reaccio- con carbamazepina es la retención de agua, con disminu-
nes al GAB A o al glutamato aplicados dé manera ioñtoforética.
ción de lá osmolalidad y la concentración del Na+ en plas-
El metabolito de la carbamazepina, 10,11-epoxicarbamazepina,
limita también la activación repetitiva sostenida a concentracio- ma, sobre todo en sujetos gériátricos cardiópatas.
nes de importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos
puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la carbamazepina. de la carbamazepina, y éstos se pueden volver mínimos
mediante incremento gradual del régimen de dosificación
Propiedades farmacocinéticas. Las características far- o ajuste de la dosis de sostén. Se han informado diversas
macocinéticas de la carbamazepina son complejas. Depen- anomalías hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento
den de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de con carbamazepina, más a menudo incremento transitorio
muchos fármacos anticonvulsivos, entre ellos la propia de las enzimas hepáticas en plasma en 5 a 10% de los pa-
carbamazepina, para incrementar su conversión en meta- cientes. Sobreviene leucopenia leve transitoria en casi 10%
bolitos activos por las enzimas oxidativas hepáticas. de los enfermos durante el inicio de la terapéutica, y suele
Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe resolverse dentro de los cuatro primeros meses de la ad-
con lentitud y de manera errática. Suelen observarse ci- ministración sostenida; se ha observado también trombo-
fras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas citopenia transitoria. En cerca de 2% de los sujetos, se pre-
después de la ingestión, pero éstas se pueden retrasar has- senta leucopenia persistente, que requiere suspender la
ta 24 h, sobre todo después de proporcionar una dosis gran- administración del fármaco. No se ha demostrado el con-
de. El medicamento se distribuye con rapidez por todos cepto inicial de que la anemia aplásica podría ser una com-
los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas en una plicación frecuente del tratamiento prolongado con carba-
proporción aproximada de 75%, y las concentraciones del mazepina. En la mayor parte de los casos, la administración
de muchos medicamentos o la presencia de otra enferme- se dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis para que las
dad de base han vuelto difícil establecer una relación cau- fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas sean mínimas.
sal. En todo caso, la prevalencia de anemia aplásica pare- El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse
ce ser de 1:200 000 pacientes tratados con el fármaco. No con dosis de 200 mg/día; ésta se puede incrementar de manera
está claro si la vigilancia de la función hematológica pue- gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día si se
de evitar el desarrollo de anemia aplásica irreversible. tolera bien.
Aunque la carbamazepina es carcinógena en la rata, no se
sabe que lo sea en el ser humano. Más adelante, se analiza SUCCINIMIDAS
la inducción de malformaciones fetales por este compues-
to durante el tratamiento de embarazadas. Etosuximida
Concentraciones plasmáticas del fármaco. No existe una re-
lación simple entre la dosis de carbamazepina y sus concentra- Las succinimidas se obtuvieron a partir de la búsqueda sis-
ciones en plasma. Se ha informado que las cifras terapéuticas temática de medicamentos eficaces menos tóxicos que las
son de 6 a 12 ug/rnl, aunque ocurren variaciones considerables. oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de au-
Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al sencia. La etosuximida (ZARONTIN) es un compuesto pri-
usar concentraciones superiores a 9 ug/mililitro. mario para tratar este tipo de epilepsia.
Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoína Relaciones entre estructura y actividad. La etosuximida tie-
y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamaze- ne la siguiente fórmula estructural:
pina; ésta incrementa, a su vez, la biotransformación de la
fenilhidantoína, lo mismo que la conversión de primidona en H
fenobarbital. La administración de carbamazepina disminuye las
concentraciones del valproato administrado de manera concu-
rrente. La carbamazepina reduce tanto la cifra plasmática como
el efecto terapéutico del haloperídol. Propoxifeno y eritromicina
vv j> 3
pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina. C2H5
ETOSUXIMIDA
Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de uti- La relación entre estructura y actividad de las succinimidas
lidad en pacientes con convulsiones tonicoclónicas gene- concuerda con las de otras clases de anticonvulsivos. La metsu-
ralizadas y convulsiones parciales tanto simples como par- ximida (CELONTIN) y la fensuximida (MILONTIN) tienen sustituti-
ciales complejas. Cuando se proporciona, deben vigilarse vos fenil y son más activas contra las convulsiones máximas por
las funciones renal y hepática, y los datos hematológicos. electrochoque. Ninguno de estos fármacos es de uso frecuente
Al final de este capítulo, se estudiará con mayor amplitud en la actualidad. Se encontrará una descripción de sus propieda-
la aplicación terapéutica de este medicamento. des en ediciones previas de esta obra. La etosuximida, con sus-
La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por titutivos alquil, es la más activa de las succinimidas contra las
Blom, a principios del decenio de 1960, y en la actualidad convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y es la sustancia
es el compuesto primario en el tratamiento de las neural- más selectiva para tratar las crisis clínicas de ausencia.
gias del trigémino y glosofaríngea. Es también eficaz para
Efectos farmacológicos. El espectro anticonvulsivo de
mitigar el dolor tabético. Se beneficia al principio la ma-
la etosuximida en animales es comparable al de la trimeta-
yoría de los pacientes neurálgicos, pero sólo 70% logra
diona. La característica más relevante de ambos fármacos
alivio sostenido. Los efectos adversos han requerido que
a dosis no tóxicas es la protección contra las convulsiones
se interrumpa la medicación en 5 a 20% de los enfermos.
motoras clónicas inducidas por el pentilentetrazol. En con-
Los límites terapéuticos de las concentraciones plasmáti-
traste, a dosis no tóxicas, la etosuximida no inhibe la ex-
cas en el tratamiento anticonvulsivo sirven como guía de
tensión tónica de los cuartos traseros característica de las
referencia para su administración en caso de neuralgia. La
convulsiones por electrochoque o de las convulsiones de
medicación concurrente con fenilhidantoína puede ser útil
ignición o activacióríMnducida. Estas propiedades se rela-
cuando la carbamazepina no resulta satisfactoria por sí sola.
cionan con la eficacia en las crisis de ausencia en el ser
Esta última ha encontrado también aplicación en la tera-
péutica de las enfermedades afectivas bipolares, aplica- humano.
ción que se analiza con mayor amplitud en el capítulo 19. Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las co-
rrientes del Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neu-
El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología ronas talámicas (Coulter y col., 1989). El tálamo cumple
de 200 mg, que se reparten en dos tomas al día para tomar míni- una función importante en la generación de ritmos de es-
mos los efectos adversos. A continuación, la dosificación se in- pigas y ondas de 3 Hz característicos de las crisis de au-
crementa gradualmente *hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/día en sencia. Las neuronas del tálamo manifiestan espigas de
adultos, y de 20 a 30 mg/kg de peso en niños. Suele recomendar- corriente T de gran amplitud, subyacentes a las descargas
de potenciales de acción, y del mismo modo desempeñan Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el
una función importante en la actividad talámica oscilatoria, tratamiento prolongado, la concentración plasmática de la
como es la actividad de espigas y ondas de 3 Hz. A con- etosuximida promedia cerca de 2 ug/ml por dosis diaria de
centraciones de importancia clínica, la etosuximida inhibe 1 mg/kg de peso. Sin embargo, a causa de las variaciones,
la corriente T, a juzgar por los registros de voltaje de no se pueden calcular con precisión las cifras plasmáticas.
pinzado en neuronas talámicas ventrobasales aisladas de En niños, el estado de meseta se alcanza en cuatro a seis
manera aguda de la rata y el cobayo. La etosuximida redu- días; se requieren tiempos más prolongados en el adulto.
ce esta corriente sin modificar la dependencia del voltaje Se necesita una concentración plasmática de 40 a 100 ug/
de la inactivación de estado de meseta o la duración del mi para el control satisfactorio de las crisis de ausencia en
tiempo de recuperación a partir de la inactivación. En con- la mayoría de los pacientes. No se ha establecido una rela-
traste, los derivados de la succinimida con propiedades con- ción entre la cifra plasmática y los efectos adversos. Se
vulsivas no bloquean esta corriente. La etosuximida no han tolerado concentraciones hasta de 160 ug/ml sin toxi-
inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las cidad excesiva.
reacciones del GABA a concentraciones de importancia
clínica. Los datos actuales son compatibles con la idea de Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más efi-
que el bloqueo de las corrientes T es el mecanismo por caz que la trimetadiona contra las crisis de ausencia, y en-
medio del cual la etosuximida inhibe las crisis de ausencia. traña un riesgo más bajo de efectos adversos graves; es un
compuesto importante en el tratamiento de la epilepsia de
Propiedades farmacocinéticas. La absorción de etosu- esta clase.
ximida parece ser completa, y ocurren concentraciones
plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a La dosis inicial de 250 mg en niños de tres a seis años de
la administración de una sola dosis oral. No se fija en gra- edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en
do importante a proteínas plasmáticas; durante el tratamien- 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las con-
to a largo plazo, la cifra en el LCR es semejante a la plas- vulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere
dosificación dividida para prevenir la náusea o la somnolencia
mática. El volumen manifiesto de distribución promedia que conlleva el régimen de una sola dosis diaria. La dosis ordi-
0.7 L/kg de peso. > *>• naria de sostén es de 20 mg/kg de peso al día. Se requiere pre-
En el ser humano, se excreta una proporción de 25% caución si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de
del fármaco sin cambios en orina. La parte restante se 750 a 1 000 mg en niños. Al final de este capítulo, se analiza con
metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepá- mayor detalle el uso de la etosuximida y otros anticonvulsivos.
ticas. El metabolito principal, el derivado hidroxietil, cons-
tituye cerca de 40% del fármaco administrado, es inacti-
vo, y se excreta como tal y como glucuronato en la orina. ACIDO VALPROICO
Hay otros metabolitos, entre ellos productos hidroxilados.
La vida media plasmática de la etosuximida es de 40 a 50 En 1978, se aprobó el uso del ácido valproico (DEPAKENE,
h en el adulto y de cerca de 30 h en el niño. otros) en Estados Unidos, después de más de un decenio
de haberse utilizado en Europa. Las propiedades anticon-
Toxicidad. Entre los efectos adversos relacionados con vulsivas del valproato se descubrieron por casualidad,
la dosis, los más frecuentes son manifestaciones gastroin- cuando este medicamento se empleó como vehículo de
testinales (náusea, vómito y anorexia) y efectos en el SNC otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a
(somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). actividad anticonvulsiva.
Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han infor-
Propiedades químicas. El ácido valproico (ácido n-dipropil-
mado también síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia.
acético) es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple; su
Han ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, fórmula estructural es la siguiente:
incapacidad para concentrarse y otros efectos en la con-
ducta, primordialmente en pacientes con antecedentes de CH3CH2CH2 v
trastornos psiquiátricos. CHCOOH
También se han atribuido a la acción de este fármaco
urticaria y otras reacciones cutáneas, entre ellas síndrome ACIDO VALPROICO
de Stevens-Johnson, lo mismo que lupus eritematoso sis-
Otros ácidos carboxílicos de cadena ramificada tienen poten-
témico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancito- cias semejantes a las del ácido valproico para antagonizar las
penia y anemia aplásica. La leucopenia puede ser transito- convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Sin embargo, al au-
ria a pesar de que se continúe la medicación, pero se han mentar a nueve el número de átomos de carbono, se obtienen
producido varias muertes por depresión de la médula ósea. propiedades sedantes notables. Los ácidos de cadena recta tie-
No se ha informado la ocurrencia de toxicosis renal o he- nen poca o ninguna actividad. La amida primaria del ácido val-
pática. proico es unas dos veces más potente que el compuesto original.
Efectos farmacológicos. El ácido valproico difiere no- incrementarse la concentración total de vaiproato dentro
tablemente de la fenilhidantoína o la etosuximida, por su de los límites terapéuticos. Aunque las cifras de vaiproato
eficacia para inhibir las convulsiones en diversos mode- en LCR sugieren equilibrio con el fármaco libre en san-
los. Al igual que fenilhidantoína y carbamazepina, el gre, se cuenta con pruebas de un transporte mediado por
vaiproato bloquea la extensión tónica de los cuartos trase- portadores de vaiproato tanto hacia el interior como hacia
ros en los modelos de convulsiones máximas por electro- el exterior del LCR.
choque, y en los de convulsiones por ignición o activación Casi no se excreta vaiproato sin cambios por orina o
inducida, sin causar intoxicación. Lo mismo que la etosu- heces. Cuando se proporciona a dosis terapéuticas, la ma-
ximida, el ácido valproico inhibe las convulsiones moto- yor parte del medicamento se convierte en el éster conju-
ras clónicas inducidas por el pentilentetrazol a dosis sub- gado del ácido giucurónico, en tanto que el resto queda a
tóxicas. Su eficacia en diversos modelos es paralela a la cargo del metabolismo mitocondrial (tanto oxidación /?
eficacia en las crisis de ausencia, lo mismo que en las con- como oxidación a>). Algunos de estos metabolitos, en par-
vulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas en el ticular el ácido 2-propil-2-pentenoico y el ácido 2-propil-
ser humano. 4-pentenoico, son anticonvulsivos casi tan potentes como
el compuesto original; sin embargo, sólo el primero (ácido
Mecanismo de acción. En neuronas aisladas, el ácido valproico 2-en-valproico) se acumula en plasma y en el encéfalo én
muestra efectos semejantes a los de fenilhidantoína y etosuximi- un grado potencialmente importante (véase arriba). La vida
da. A concentraciones de valor terapéutico, el vaiproato inhibe media del vaiproato es de casi 15 h, pero se reduce en los
la activación repetitiva sostenida, inducida por la despolarización
de las neuronas corticales o de la médula espinal, en el ratón pacientes que toman otros antiepilépticos.
(McLean y MacDonald, 1986a). Esta acción es semejante a las
de fenilhidantoína y carbamazepina, y parece mediada por recu- Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes consis-
+ ten en síntomas gastrointestinales transitorios, como ano-
peración prolongada de los canales del Na activados por volta-
je, a partir de la inactivación. El ácido valproico no modifica las rexia, náusea y vómito, en cerca de 16% de los pacientes.
reacciones neuronales al OABA aplicado de manera ionto- Los efectos en el SNC consisten en sedación, ataxia y tem-
forética. En las neuronas aisladas de una región definida, como blor; estos síntomas ocurren con poca frecuencia y suelen
el ganglio nodoso, el vaiproato produce también pequeñas re- reaccionar a la disminución de las dosis. En ocasiones, se
24
ducciones de la corriente del Ca de umbral bajo (T) (Kelly y observan erupción, alopecia y estimulación del apetito. El
col., 1990) a concentraciones de valor clínico pero ligeramente ácido valproico ejerce diversos efectos en la función he-
superiores a las que limitan la activación repetitiva sostenida. pática. Ocurre aumento de las enzimas hepáticas en plas-
Este efecto en las corrientes T es semejante al de la etosuximida
ma hasta en 40% de los enfermos, y suele presentarse de
en las neuronas talámicas (Coulter y col., 1989). En conjunto,
estas acciones de limitación de la activación repetitiva sosteni- manera asintomática durante los primeros meses del trata-
da y de reducción de las corrientes T pueden contribuir a la efi- miento. Una complicación infrecuente es la hepatitis ful-
cacia del ácido valproico en las convulsiones parciales y toni- minante, en muchos casos mortal (Dreiftiss y Langer, en
coclónicas y en las crisis de ausencia, respectivamente. Symposium, 1987). El examen de patología revela estea-
Otro mecanismo que puede contribuir a las acciones anticon- tosis microvesicular, sin pruebas de inflamación o reac-
vulsivas del vaiproato se refiere al metabolismo del GABA. ción de hipersensibilidad. Durante 1984, la incidencia glo-
Aunque el vaiproato no tiene efecto en las reacciones al GABA, bal de insuficiencia hepática fue de 1:10 000 pacientes qdfe
incrementa la cantidad del GABA que se pueda recuperar del recibían el fármaco. Sin embargo, la distribución de los
cerebro después de administrar este fármaco en animales. In vi- casos fue muy desigual entre la población estudiada. Hubo
tro, el vaiproato puede estimular la actividad de la enzima sinté- una tendencia especial a la lesión hepática mortal entre los
tica del GABA, descarboxilasa del ácido glutámico (Phillips y
Fowler, 1982), e inhibir a las enzimas degradadoras del GABA, niños menores de dos años de edad con otros trastornos
GABA transaminasa y semialdehído deshidrogenaba succinica médicos que recibieron anticonvulsivos múltiples. En el
(Chapman y col., 1982). Hasta ahora, ha sido difícil relacionar otro extremo, no hubo defunciones en los sujetos mayores
el incremento de las concentraciones de GABA con la actividad de 10 años de edad que recibieron sólo vaiproato. Datos
anticonvulsiva del vaiproato. más recientes han confirmado este patrón. A pesar del in-
cremento de la administración, la incidencia global de de-
Propiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se funciones hepáticas ha disminuido a casi 1:50 000 enfer-
absorbe con rapidez y por completo después de la admi- mos, al parecer, por lo menos en parte, debido al uso
nistración oral. Se observa una concentración plasmática incrementado de vaiproato como anticonvulsivo único.
máxima en plazo de una a cuatro horas, aunque se puede Otros fármacos anticonvulsivos que se administran de
retrasar varias horas si el fármaco se da en comprimidos manera concurrente pueden aumentar la formación de in-
con capa entérica o se ingiere con los alimentos. El volu- termediarios tóxicos del metabolismo del vaiproato, ejer-
men manifiesto de distribución del vaiproato es de unos cer efectos hepatotóxicos independientes o ambas cosas.
0.2 L/kg de peso. El grado de su fijación a proteínas plas- Puede producirse también este tipo de interacción con otros
máticas suele ser de 90%, pero la fracción fija se reduce al compuestos potencialmente hepatotóxicos, como los sali-
cilatos. La presencia de hepatitis fulminante no es prece- tigación sobre el mecanismo fisiológico básico de las crisis de
dida, de manera constante, por pruebas anormales de la ausencia, que antes habían sido resistentes al tratamiento.
función hepática, lo que hace difícil la identificación anti-
cipada. Con el uso de ácido valproico, suele relacionarse Relaciones entre estructura y actividad La trimetadiona tie-
también pancreatitis aguda e hiperamonemia. ne la siguiente fórmula estructural:
CH3
Concentraciones plasmáticas del fármaco. La concentración
CH
aproximada de valproato en plasma que parece relacionarse con O-I N - CH
efectos terapéuticos es de 30 a 100 ug/ml (apéndice II). Sin em-
bargo, es débil la correlación entre la concentración y la efica- TRIMETADIONA
cia. Parece existir un umbral de casi 30 a 50 ug/ml; ésta es la
Los sustitutivos alquil del carbono en la posición 5 parecen
cifra a la cual quedan saturados los sitios de fijación en la albú-
ser importantes en la selectividad de las oxazolidindionas, lo
mina plasmática.
mismo como antagonistas del pentilentetrazol en animales que
como compuestos de utilidad clínica en la terapéutica de las cri-
Interacciones farmacológicas. Está claramente comprobada sis de ausencia. Cabe decir lo mismo de las succinimidas.
la interacción entre valproato y fenobarbital. Las concentracio-
nes plasmáticas de este último se incrementan hasta 40% cuan- Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva sobre-
do se administra valproato de manera concurrente. El mecanis- saliente de la trimetadiona en animales de laboratorio es su efecto
mo de base consiste, tal vez, en inhibición del metabolismo del protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetra-
fenobarbital; su vida media es prolongada, y se incrementa su zol, propiedad en la cual difiere en grado notable de la fenilhi-
excreción urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear tam- dantoína. A la inversa, es bastante inferior a la fenilhidantoína
bién el metabolismo de la fenilhidantoína, pero quizá no altere en su capacidad para modificar el patrón de las convulsiones
su concentración plasmática total, a causa del desplazamiento máximas por electrochoque.
simultáneo de este último medicamento desde los sitios de fija- La trimetadiona presenta N-desmetilación hasta dimetadiona,
ción a proteínas. De todas maneras, es posible el incremento en metabolito activo que se acumula en plasma; las concentracio-
la concentración del fármaco libre. La administración concurrente nes terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 uM. Al igual
de valproato y clonazepam se ha relacionado con desarrollo de que la etosuximida, la dimetadiona inhibe las corrientes del Ca 2+
estado epiléptico de ausencia; sin embargo, esta complicación del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones
parece ser infrecuente. de valor terapéutico (Coulter y col., 1990). Esto ofrece una ex-
plicación aceptable de los efectos en las crisis de ausencia de la
Aplicaciones terapéuticas. Aunque se tiene mayor ex- trimetadiona.
periencia en su uso en las crisis de ausencia, se ha demostrado
que el valproato es eficaz en gran variedad de trastornos Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe
caracterizados por convulsiones parciales y generalizadas. con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentración plas-
La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a mática máxima después de una sola dosis en plazo de 0.5 a 2 h.
No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se dis-
intervalos semanales 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta
tribuye con uniformidad por los tejidos. La trimetadiona se
alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mg/kg de peso. El desmetila en gran medida por acción de las enzimas microsómi-
fármaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosifica- cas hepáticas, hasta el metabolito activo dimetadiona. Esta últi-
ción total excede de 250 mg. Al final de este capítulo, se ma no se metaboliza todavía más, sino que se excreta sin cam-
comentan con mayor detalle las aplicaciones terapéuticas bios por la orina con una vida media de seis a 13 días. Durante el
del valproato. tratamiento a largo plazo, el metabolito se acumula y es el prin-
cipal factor de los efectos anticonvulsivos.
OXAZOLIDINDIONAS Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la trimeta-

diona son sedación y hemeralopía (visión borrosa bajo luz bri-
Trimetadiona llante, o efecto de resplandor). Los niños no son tan sensibles
como los adultos. La somnolencia tiende a disminuir al conti-
Aunque no es ya un compuesto clínico preferente, la trimetadiona nuar la medicación.
(TRIDIONE) se ha estudiado con amplitud en el laboratorio y en Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son
clínica, y sigue siendo un medicamento eficaz para tratar las dermatitis exfoliativa y otras erupciones cutáneas, discrasias
crisis de ausencia. sanguíneas, hepatitis y nefrosis. Se han informado defunciones.
No es infrecuente la neutropenia moderada (incidencia de hasta
Historia. La demostración de Perlstein —y la confirmación 20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplásica.
de otros muchos investigadores—, acerca de la selectividad de Se han observado también lupus eritematoso y Iinfadenopatía;
la trimetadiona en el tratamiento de las crisis de ausencia, fue un además, se ha señalado un síndrome miasténico.
adelanto importante en la terapéutica de las epilepsias. Ofreció
la primera indicación clara de que los fármacos podrían ser se- Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante la me-
lectivos para los diversos tipos de epilepsia, e impulsó la inves- dicación prolongada, la concentración plasmática de trimetadiona
promedia 0.6 ug/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Las ignición o activación inducida y las crisis generalizadas
cifras plasmáticas del metabolito activo, dimetadiona, son 20 causadas por estimulación de la amígdala, pero no destru-
veces superiores (12 ug/ml por 1 mg/kg de peso), y sirven de yen la descarga anormal en el sitio de estimulación. De
guia para el ajuste del régimen de dosificación. Se requieren conformidad con estas observaciones en animales, el
varias semanas para lograr el estado de meseta, tanto cuando se clonazepam tiene actividad anticonvulsiva en seres huma-
inicia el tratamiento como cuando se cambia la dosificación. Una
nos con gran variedad de trastornos de este tipo, con la
concentración desproporcionadamente alta de trimetadiona y
dimetadiona suele implicar que el paciente no está tomando la excepción notable de las convulsiones tonicoclónicas ge-
medicación con regularidad. La cifra plasmática de dimetadiona neralizadas.
suele conservarse por arriba de 700 ug/ml para el control de las
convulsiones. No se han establecido las relaciones entre la con- Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las ben-
centración plasmática y los efectos adversos. zodiazepinas, lo mismo que otros causados por las dosis no se-
dantes, son resultado en gran parte de su capacidad para intensi-
Aplicaciones terapéuticas. La trimetadiona se emplea sólo ficar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia
para tratar las crisis de ausencia y, por lo general, exclusivamen- del Cl~. Aconcentraciones de importancia terapéutica, el diazepam
te en sujetos que no se pueden controlar de manera adecuada y otras benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores
con otros compuestos o que no los toleran. A causa de su toxici- producidos por la estimulación de diversas vías GABAérgicas e
dad potencial grave, la terapéutica con trimetadiona requiere incrementan los cambios inducidos por el GABA en el potencial
supervisión médica constante, sobre todo durante el primer año de membrana. Este último efecto podría deberse a incremento de
de tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en lá frecuencia de descargas de abertura de los canales dekCl" acti-
el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño. Sin vados por el GABA (Twyman y col., 1989). La clonación mole-
embargo, en ocasiones se requieren dosis mayores. Al final de cular y el estudio de los receptores recombinantes han mostrado
este capítulo, se analiza con mayor amplitud la aplicación tera- que el receptor de benzodiazepinas es parte integral del receptor
péutica de la trimetadiona y otros medicamentos en el tratamiento GABAA (cap. 17).
de las crisis de ausencia. A concentraciones más altas, el diazepam y otras muchas
Laparametadiona{i>ASADiotiE) difiere de la trimetadiona sólo benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta
en el cambio de uno de los grupos metil en el carbono de la frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones
posición 5 por un sustirutivo etil. Las propiedades farmacológi- de fenilhidantoína, carbamazepina y valproato. Aunque estas
cas, aplicaciones terapéuticas, nosología y toxicidad son seme- cifras corresponden a las alcanzadas durante el tratamiento del
jantes a las de la trimetadiona. estado epiléptico con diazepam, son bastante más altas que las
que se relacionan con efectos anticonvulsivos o ansiolíticos en
pacientes ambulatorios.
BENZODIAZEPINAS Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepinas se

absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas suelen
La principal aplicación clínica de las benzodiazepinas se ser máximas en plazo de una a cuatro horas. Después de
refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos; en los capítu- administración intravenosa, se redistribuyen a la manera
los 17 y 18 se estudia su farmacología. En el presente, la característica de los compuestos muy liposolubles (cap.
exposición se limita de modo primordial a su utilidad en el 1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con
tratamiento de las epilepsias. Son muchas las benzodiaze- rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El
pinas con propiedades anticonvulsivas amplias, pero sólo diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una
el clonazepam (KLONOPIN) y el clorazepato (TRANXENE) se semirredistribución cercana a una hora. El grado de fija-
han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a lar- ción de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se
go plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varía entre
(VALIUM; otros) y lorazepam (ATIVAN) tienen funciones cla- 99%, en el caso del diazepam, y 85% en el del clonazepam
ramente definidas en la terapéutica del estado epiléptico. (apéndice II).
En el cuadro 17-1, se ilustran las estructuras de las benzo- El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiaze-
diazepinas. pam, es un poco menos activo que el medicamento origi-
nal y puede actuar como agonista parcial. Este metabolis-
Propiedades anticonvulsivas. En animales es mucho mo se produce también por descarboxilación rápida del
más relevante la prevención de las convulsiones inducidas clorazepato después de su ingestión. Tanto diazepam como
por pentilentetrazol por las benzodiazepinas, que su modi- N-desmetildiazepam se hidroxilan con lentitud hasta otros
ficación en cuanto al patrón convulsivo máximo por elec- metabolitos activos, como oxazepam. La vida media del
trochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente diazepam en plasma es de uno a dos dias, en tanto que la
para antagonizar los efectos del pentilentetrazol, pero ca- del N-desmetildiazepam es de casi 60 h. El clonazepam se
rece casi de acción en las convulsiones inducidas por el metaboliza principalmente por reducción del grupo nitro
electrochoque máximo. Las benzodiazepinas, entre ellas para generar derivados 7-amino inactivos. Se recupera
clonazepam, suprimen la amplitud de las convulsiones por menos de 1% del fármaco sin cambios en la orina. La vida
media del clonazepam en plasma es de casi un día. El dosificación se puede incrementar cada tres días en canti-
lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación dades de 0.25 a 0.5 mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al
con ácido glucurónico; su vida media en plasma es de casi día erhadultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg
14 h. al día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños. En
estos últimos, cada 0.05 mg/kg de peso al día producen un
Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas incremento aproximado de 25 ng/ml en la concentración
es infrecuente, en relación con la posología clínica habi- del clonazepam en plasma.
tual. Por ejemplo, se ha producido ingestión oral de hasta Aunque en la actualidad el diazepam es el medicamen-
60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de clonaze- to preferido para el tratamiento del estado epiléptico, su
pam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en acción relativamente breve constituye una desventaja.
lavado gástrico y medidas de sostén. Puede ocurrir depre- Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por
sión cardiovascular y respiratoria después de la adminis- vía intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. La
tración intravenosa de diazepam, clonazepam o lorazepam, dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, según se requie-
en particular si se han dado con anterioridad otros anti- ra; puede repetirse a intervalos de 10 a 15 min, hasta alcan-
convulsivos o depresores centrales. zar una dosis máxima de 20 mg. Si es necesario, este régi-
Los principales efectos adversos del tratamiento oral a men se repite en plazo de dos a cuatro horas, pero no deben
largo plazo con clonazepam son somnolencia y letargo. Se darse más de 100 mg durante un periodo de 24 horas.
generan en>casi 50% de los pacientes al principio, pero Aunque el diazepam carece de utilidad como fármaco
tienden a desaparecer con la administración continua. Son oral en la terapéutica de los trastornos convulsivos, com-
menos frecuentes incoordinación muscular y ataxia. Aun- binado con otros compuestos, el clorazepato resulta eficaz
que estos síntomas suelen conservarse a niveles tolerables para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima
al reducir la dosificación o la velocidad a la cual se incre- inicial de clorazepato es de 22.5 mg/día, divididos en tres
menta ésta, en ocasiones obligan a interrumpir el fármaco. partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos en dos do-
Otros efectos adversos son hipotonía, disartría y mareos. sis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más
Pueden ocurrir muchos problemas en relación con trastor- de 7.5 mg durante cualquier semana determinada. La do-
nos de la conducta, sobre todo en niños, que consisten en sis máxima recomendada es de 90 mg/día para adultos y
agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato
concentrarse. Se han informado tanto anorexia como hiper- en menores de nueve años de edad. Al final de este capítu-
fagia. El incremento de las secreciones salivales y bron- lo, se estudian más a fondo estas aplicaciones. En los capí-
quiales genera alteraciones en niños. A veces, se exacer- tulos 17 y 18, se describen ampliamente otros usos de las
ban las convulsiones, y puede desencadenarse estado benzodiazepinas.
epiléptico si la medicación se interrumpe de manera re-
pentina. En los capítulos 17 y 18, se analizan otros aspec-
tos de la toxicidad de las benzodiazepinas. OTROS FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las cifras plas- Gabapentina
máticas eficaces del clonazepam varían entre 5 y 70 ng/ml. Los
valores para el N-desmetildiazepam, que se produce por descar- La gabapentina (NEURONTIN) es un nuevo medicamento
boxilación del clorazepato, varían entre 0.5 y 1.9 ng/ml. Sin aprobado por la Food and Drug Administration de Estados
embargo, se observan cambios similares de las concentraciones
en pacientes que tienen malas reacciones terapéuticas o diver- Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales,
sos efectos adversos. Por tanto, no pueden establecerse ni cifras con generalización secundaria o sin ella, en el adulto, cuan-
terapéuticas mínimas claras ni concentraciones ordinariamente do se emplea además de otros anticonvulsivos. La estruc-
tóxicas. tura química de la gabapentina consiste en una molécula
de GABA ligada de manera covalente a un anillo ciclohe-
Aplicaciones terapéuticas. El clonazepam es de utilidad xano lipófílo. La gabapentina se diseñó para actuar como
para tratar las crisis de ausencia, lo mismo que las convul- agonista del GABA de actividad central, y su alta solubili-
siones mioclónicas en niños. Sin embargo, suele desarro- dad en lípidos tiene como finalidad facilitar su transferen-
llarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de cia a través de la barrera hematoencefálica. La estructura
uno a seis meses de administración, tiempo tras el cual de la gabapentina es la siguiente:
algunos sujetos no reaccionarán ya al clonazepam a nin-
guna posología. El régimen de dosificación inicial de este
medicamento para el adulto no debe pasar de 1.5 mg al H2N /\ COOH
día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en niños. Los
efectos adversos dependientes de la dosis se reducen si el
régimen total se administra en dos o tres dosis al día. La GABAPENTINA
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La do se utiliza combinado con otros fármacos (Anónimo,
gabapentína inhibe la extensión tónica de los cuartos tra- 1995). Su estructura es la siguiente:
seros en el modelo de convulsiones por electrochoque.
Cl
Curiosamente, bloquea también las convulsiones clónicas
inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia en ambas
pruebas es paralela a la del ácido valproico y la distingue
de la fenilhidantoína y la carbamazepina. A pesar de su
diseño como agonista del GABA, la gabapentína no imita
la acción de este último cuando se aplica por medios H2rr >r ^NH2
iontoforéticos a neuronas en cultivo primario. La gaba- LAMOTRIGINA
pentína parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa
la descarga promovida de GABA mediante un proceso aún Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La
no identificado (Honmou y col., 1995). No se ha observa- lamotrigina inhibe la extensión tónica de los cuartos trase-
do que reduzca de manera sostenida la activación repetiti- ros en el modelo de convulsiones por electrochoque máxi-
va sostenida de los potenciales de acción (MacDonald y mo. La lamotrigina bloquea la activación repetitiva soste-
Kelly, 1993), ni que afecte en grado importante a la co- nida inducida por la despolarización de las neuronas de la
rriente del canal del Ca2+ (MacDonald y Kelly, 1993). médula espinal in vitro, acción compatible con el bloqueo
de los canales del Na+ dependientes del voltaje. Juntos,
Farmacocinética. En Symposium (1994) se revisaron estos resultados son semejantes a los observados con
farmacocinética, aplicaciones terapéuticas y toxicidad de fenilhidantoína y carbamazepina.
la gabapentína. Se absorbe bien por vía oral y no se meta-
boliza en el ser humano. Se excreta sin cambios, princi- Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por com-
palmente por la orina. Su vida media, cuando se utiliza a pleto desde el tubo digestivo, y se metaboliza primordial-
manera de monoterapia, es de cinco a nueve horas. El uso mente por glucuronidación. La vida media plasmática
concurrente de gabapentína no afecta las concentraciones de una sola dosis es de casi 24 h. El empleo simultaneó de
plasmáticas de fenilhidantoína, carbamazepina, fenobar- fenilhidantoína, carbamazepina, fenobarbital o predniso-
bital o valproato. na reduce lá vida media de la lamotrigina hasta cerca de
15 h. La adición de lamotrigina al ácido valproico dismi-
Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego con nuye las cifras de valproato casi 25% durante unas cuan-
grupo testigo y placebo en pacientes con convulsiones par- tas semanas. El empleo concurrente de lamotrigina y carba-
ciales refractarias pusieron de manifiesto que la adición mazepina se acompaña de incrementos del 10,11-epóxido
de gabapentína a otros fármacos anticonvulsivos daba re- de carbamazepina y produce intoxicación clínica en algu-
sultados superiores al placebo. La disminución mediana nos pacientes.
de las convulsiones inducida por la gabapentína fue de casi
27%, en comparación con 12% en el caso del placebo. Se Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble ciego con gru-
cuenta con pocos datos sobre la eficacia de la gabapentína po testigo a placebo de sujetos con convulsiones parciales
como monoterapia de las convulsiones parciales. refractarias pusieron de manifiesto que la adición de lamo-
La gabapentína suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 trigina a otros fármacos dio resultados superiores a la adi-
mg al día repartidos en tres tomas. El tratamiento easi siem- ción de placebo (Matsuo y col., 1993). Cerca de 25% de
pre se inicia con una dosificación baja (300 mg una vez el los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento
primer día), que se incrementa todos los días 300 mg hasta de por lo menos 50% en la frecuencia de convulsiones.
que se llega a la dosificación eficaz. Los datos preliminares sugieren que la lamotrigina puede
ser eficaz como monoterapia en las convulsiones parcia-
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la gales o generalizadas de diagnóstico reciente. Un estudio
bapentína son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen doble ciego en individuos con diagnóstico reciente de con-
ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos se- vulsiones parciales o generalizadas, en el que se comparó
manas después de iniciado el tratamiento sostenido. De for- el tratamiento con un solo fármaco mediante lamotrigina
ma global, la gabapentína es un compuesto bien tolerado. o carbamazepina, reveló una eficacia igual de ambos me-
dicamentos. Los estudios preliminares sugieren que la
lamotrigina puede ser eficaz en las crisis de «usencia. En
Lamotrigina pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo in-
ductor de las enzimas hepáticas (como carbamazepina,
La lamotrigina (LAMICTAL) es un derivado de la feniltriazina fenilhidantoína, fenobarbital o primidona, pero no val-
que aprobó la Food and Drug Administrador! de Estados proato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50
Unidos para tratar convulsiones parciales en adultos cuan- mg/día durante dos semanas. A continuación, la dosis se
incrementa a 50 mg dos veces al dia, por otras dos sema- tratar las convulsiones parciales. La relación entre el felbamato
nas y, por último, se efectúan incrementos de 100 mg/día, y la anemia aplásica en por lo menos 10 casos dio por resultado
cada semana, hasta alcanzar una dosificación de sostén de recomendación de la Food and Drug Administration y del fabri-
300 a 500 mg/día, repartida en dos dosis. En los pacientes cante para que se suspendiera de inmediato la administración en
que toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo los pacientes que recibían este fármaco. La estructura del felba-
mato es la siguiente:
inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg O
cada tercer día durante dos semanas, seguida de un incre- II
mento a 25 mg/día, durante dos semanas; a continuación,
la dosis se puede aumentar 25 a 50 mg/día cada una a dos
semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de 100 a N
' x
CH2OCNH2
150 mg/día, divididos en dos dosis. II
O
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son som- FELBAMATO
nolencia, ataxia, visión borrosa o doble, náusea, vómito y
erupción cuando se añade lamotrigina a otro fármaco El felbamato es eficaz en los modelos de convulsiones por
anticonvulsivo. Se han informado unos cuantos casos de electrochoque máximo, así como en las producidas por penti-
lentetrazol. Las concentraciones de importancia clínica de felba-
síndrome de Stevens-Johnson y de coagulación intravas- mato inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian
cular diseminada. las evocadas por el GABA en registros de voltaje de pinzado
celular completos de neuronas cultivadas del hipocampo de la
rata (Rho y col., 1994). Esta acción doble sobre las reacciones
' y-Vinil GABA transmisoras excitadoras e inhibidoras puede contribuir al am-
plio espectro de acción del fármaco en los modelos de convul-
Se afirma que ely-vinil GABA (GVG: vigabatrina; SABRIL) es el siones.
primer anticonvulsivo creado con base en los datos obtenidos En un protocolo de control activo, aleatorio y doble ciego, se
sobre los mecanismos sinápticos que controlan el umbral con- demostró la eficacia del felbamato en pacientes con convulsio-
vulsivo (Symposium, 1992). La finalidad era incrementar, desde nes parciales y generalizadas de manera secundaría, que esta-
el punto de vista farmacológico, la inhibición sináptica mediada ban mal controladas (Sachdeo y col., 1992). Se observó, ade-
por GABA mediante bloqueo irreversible de la enzima degrada- más, que el felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes
dora, GABA transaminasa. El tratamiento de animales de expe- con síndrome de Lennox-Gastaut (Felbamate Study Group in
rimentación con GVG produce incrementos en las concentracio- Lennox-Gastaut Syndrome, 1993). Dicho síndrome es un tras-
nes de GABA. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica de los torno de la infancia que se caracteriza por tipos múltiples de
cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medica-
máximo, lo mismo que las convulsiones por ignición o activa- ción anticonvulsiva. La eficacia clínica de este compuesto, que
ción inducida. En estudios doble ciego cruzados, se ha demostra- inhibió las reacciones a la NMDA y potenció las respuestas al
do que el GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y gene- GABA, pone de relieve el valor potencial de los anticonvulsi-
ralizadas de manera secundaria. Los principales efectos adversos vos adicionales con mecanismos semejantes de acción.
son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis, en
un número pequeño de pacientes. Las dosis altas de GVG conlle-
van microvacuolación de la mielina en animales de experimen-
tación; se está valorando si éste será un problema cuando se PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN
administre el fármaco a dosis de importancia clínica en seres DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO
humanos. El fármaco, utilizado en el tratamiento de la epilepsia DE LAS EPILEPSIAS
en Europa y Australia, no se ha aprobado en Estados Unidos.
El diagnóstico y el tratamiento oportunos de los trastornos
Acetazolamida convulsivos con un solo medicamento apropiado ofrecen
las mayores probabilidades de lograr períodos prolonga-
En el capitulo 29, se describe la acetazolamida, prototipo de los dos libres de convulsiones, con el riesgo más bajo de in-
inhibidores de la anhidrasa carbónica. Sus acciones anticonvul- toxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la cau-
sivas se expusieron en ediciones previas de esta obra. Aunque sa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión
en ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad
se ve limitada por el desarrollo rápido de tolerancia. Sus efectos corregible, ya sea estructural o metabólica. Esto es más
adversos son mínimos cuando se emplea, en dosificaciones probable en el paciente muy joven o en aquél cuya prime-
moderadas, durante períodos limitados. ra crisis convulsiva se produce durante la edad adulta. Una
vez tomada la decisión de emplear medicamentos para
controlar las convulsiones, lo cual suele ocurrir cuando se
Felbamato encuentra una causa especifica, la finalidad del tratamien-
EL felbamato (FELBATOL) es un dicarbamato aprobado en 1993 to será conservar al paciente libre de convulsiones sin al-
por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, para terar sus funciones normales.
En la mayor parte de los casos, la medicación debe ini- La medición de la concentración plasmática de los fármacos a
ciarse con un solo fármaco. La dosificación inicial suele intervalos apropiados facilita en gran medida el ajuste inicial
ser la esperada para lograr, durante el estado de meseta, del régimen según las diferencias individuales en la eliminación
una concentración plasmática ubicada por lo menos en la del medicamento, y su ajuste subsecuente para volver mínimos
porción iaferior del margen de eficacia clínica. Sin em- los efectos adversos relacionados con la dosis, sin sacrificar el
bargo, para reducir los efectos adversos relacionados con control de las convulsiones. La vigilancia periódica durante la
terapéutica de sostén permite identificar el eventual incumpli-
la dosis, el tratamiento con algunos fármacos se inicia a miento del régimen prescrito. Será especialmente útil conocer la
una dosificación reducida. Se recurre a la dosis de satura- concentración plasmática del fármaco durante el tratamiento far-
ción inicial ("dosis de carga") sólo si la urgencia para macológico múltiple. Si sobreviene intoxicación, la vigilancia
controlar las convulsiones e:cede el riesgo de efectos ad- ayudará a identificar al compuesto o compuestos causales, y si
versos durante el tratamiento inicial. Se valorarán apro- se produce interacción farmacológica, podrá orientar el reajuste
piadamente los resultados iniciales, con respecto al tiem- del régimen de dosificación.
po requerido para lograr el estado de meseta, la variabilidad
ordinaria de la incidencia de las convulsiones, y el conoci- Duración del tratamiento. Con objeto de brindar pautas de
miento de que suele desarrollarse cierta tolerancia a los referencia para la interrupción de la terapéutica con fármacos
efectos adversos sedantes y menores de otros tipos de es- anticonvulsivos, Shinnar y colaboradores (1994) estudiaron de
tos fármacos. La dosificación se incrementa a intervalos manera prospectiva a 264 niños, en quienes se suspendió la ad-
apropiados, según lo requieran el control de las convulsio- ministración de anticonvulsivos después de un intervalo medio
libre de convulsiones de 2.9 años. Los niños fueron vigilados
nes o las limitaciones de la toxicidad, y este ajuste se auxi- durante una media de 58 meses para valorar la recurrencia. Las
lia de preferencia mediante vigilancia de las concentra- convulsiones reaparecieron en 36% de los sujetos. Los factores
ciones plasmáticas. relacionados con incremento del riesgo de recurrencia incluyen
Si un solo compuesto no brinda control adecuado de las antecedentes familiares positivos de epilepsia, lentitud progre-
convulsiones en la dosificación máxima tolerada, y se ha siva del EEG antes de suprimir la terapéutica, inicio de la epi-
confirmado que el paciente cumple con el régimen pres- lepsia después de los 12 años de edad (en comparación con eda-
crito, debe efectuarse sustitución por otro medicamento. des menores), convulsiones febriles atípicas y algunos síndromes
A menos que los efectos adversos graves indiquen otra epilépticos, como epilepsia mioclónica juvenil.
cosa, al interrumpir una medicación, la dosificación ha de En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con cri-
sis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpió después
reducirse siempre de manera gradual para abatir el riesgo
de dos años de ausencia dé las convulsiones; se incluyó sólo a
de desencadenar estado epiléptico. No debe juzgarse in- pacientes que se habían tratado con un sólo fármaco (fenilhi-
útil fármaco alguno, a menos que su toxicidad impida in- dantoína, carbamazepina o valproato) (Callaghan y col., 1988).
crementar la dosificación. En caso de resultar inadecuado La tasa global de recaídas (en plazo de tres años) fue de casi
también el tratamiento con un segundo fármaco, muchos 33% tanto en niños como en adultos. Aunque sólo se estudiaron
médicos cambian por un tercero antes de instituir un régi- 92 pacientes, el riesgo de recaída parece haber sido máximo en
men farmacológico combinado (si existe otra opción ade- los sujetos con convulsiones parciales complejas o en quienes
cuada). La frecuencia y gravedad de la intoxicación se re- persistía la anormalidad EEG.
ducen al evitar los regímenes de dos o más medicamentos. Aunque éstos y otros resultados son alentadores, aún es im-
De todas maneras, algunos pacientes (en particular quie- posible ofrecer guías básicas claras para la selección de los pa-
nes presentan más de un tipo de problema convulsivo) no cientes en quienes se puede interrumpir el tratamiento. Estas
se controlarán de manera adecuada si no se emplean si- decisiones se toman considerando el caso particular y ponde-
rando las consecuencias tanto médicas como psicosociales de la
multáneamente dos o más anticonvulsivos. Esta debe con- recurrencia de las convulsiones, en comparación con la intoxi-
siderarse una situación terapéutica más difícil y riesgosa, cación potencial que conlleva la terapéutica prolongada.
tanto para el médico como para el paciente. Si se decide suspender la administración de los anticonvulsi-
En el tratamiento óptimo de la epilepsia, resulta esen- vos, esta interrupción debe efectuarse de manera gradual duran-
cial que el enfermo o un familiar llene uña forma de datos te un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epi-
acerca del problema convulsivo. Quizá se requieran visi- léptico al detener de manera repentina el tratamiento.
tas frecuentes al médico o a la clínica neurológica muy al
principio del periodo terapéutico, puesto que los efectos Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de
hematológicos adversos y de otros tipos podrían requerir manera secundaria, de tipos simple y complejo. En un estu-
que se considerara cambiar la medicación. Es apropiado dio doble ciego prospectivo, se examinaron las eficacias de car-
bamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína y primiôna, en la te-
efectuar vigilancia a largo plazo, con exámenes neuroló- rapéutica de convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas
gicos y posiblemente EEG y estudios imagenológicos. De de manera secundaria, en adultos (Mattson y col., 1985). En un
mayor importancia para la eficacia del tratamiento es la estudio doble ciego prospectivo subsecuente, se compararon la
regularidad de la medicación, puesto que el incumplimiento carbamazepina y el valproato (Mattson y col., 1992). De manera
del régimen es la causa más frecuente de fracaso de la global, la carbamazepina y la fenilhidantoína fueron los compues-
terapéutica anticonvulsiva. tos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas
parciales o generalizadas con un solo fármaco. La elección entre La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se
carbamazepina y fenilhidantoina requirió valoración de los efec- desarrolle epilepsia u otras secuelas neurológicas hizo que mu-
tos tóxicos de ambos medicamentos. Muy al principio de la tera- chos médicos prescribieran fármacos anticonvulsivos de mane-
péutica la administración de primidona se vinculó con una inci- ra profiláctica después de una crisis convulsiva febril. Lasíncer-
dencia más alta de intoxicación, que se manifestó por náusea, tidumbres relacionadas con la eficacia de la profilaxia para reducir
mareos, ataxia y somnolencia. Con los cuatro fármacos se rela- la epilepsia, combinada con los efectos adversos importantes de
cionaron disminución de la libido e impotencia (carbamazepina, la profilaxia con fenobarbital (Farwell y col., 1990) se oponen al
13%; fenobarbital, 16%; fenilhidantoina, 11%; y primidona, 22%), empleo de tratamiento prolongado con finalidades profilácticas
pero fueron mucho más frecuentes con la-primidona. El estudio (Freeman, 1992). En niños con alto riesgo de desarrollar con-
en que se compararon carbamazepina y valproato reveló que la vulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam adminis-
primera brindaba un control superior de las convulsiones parcia- trado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede pre-
les complejas. Con respecto a los efectos adversos, la carbama- venir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos adversos
zepina produjo con mayor frecuencia erupciones cutáneas; el del tratamiento crónico.
valproato, temblor y aumento de peso. En términos globales, los
datos obtenidos demostraron que carbamazepina y fenilhidantoina Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos
eran preferibles en el tratamiento de las convulsiones parciales, mioclónicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los an-
porque también son eficaces fenobarbital, ácido valproico y pri- ticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más adecuados en
midona. Se han aprobado gabapentina y lamotrigina para la te- estos casos son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se ha
rapéutica "complementaria" en individuos resistentes a un solo empleado con buenos resultados ácido valproico en algunos pa-
fármaco anticonvulsivo. cientes. El clonazepam puede ser un auxiliar útil, pero suele
El control de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas generarse tolerancia.
de manera secundaria no difiere en grado importante del que se El valproato puede ser eficaz en las convulsiones mioclónicas,
logra con carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina o primi- acinéticas y atónicas en niños pequeños, y algunos expertos lo
dona (Mattson y col., 1985). El valproato resultó tan eficaz como consideran el fármaco preferible en estos casos; también el
la carbamazepina para controlar las convulsiones tonicoclónicas clonazepam es de utilidad. La fenilhidantoina carece relativa-
generalizadas de manera secundaria (Mattson y col., 1992). mente de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en
Como las convulsiones de esta última clase suelen coexistir con niños pequeños.
convulsiones parciales, los medicamentos de primera elección
en estos trastornos son carbamazepina y fenilhidantoina. Profilaxia de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas for-
mas de epilepsia parcial meses o años después de la producción
Crisis de ausencia. Los mejores datos con que se cuenta en la de una lesión cerebral. De hecho, la lesión traumática del cere-
actualidad indican que etosuximida y valproato son igualmente bro es la causa más frecuente de epilepsia adquirida en adultos
útiles para tratar las crisis de ausencia (Mikati y Browne, 1988). en Estados Unidos. Asimismo, la epilepsia parcial puede ini-
Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75% de los ciarse tras un intervalo latente de meses o años, a consecuencia
pacientes con diagnóstico reciente. En caso de existir convul- de lesión de la corteza producida por accidente vascular cere-
siones tonicoclónicas o de surgir durante el tratamiento, el me- bral. La profilaxia eficaz sería un criterio terapéutico muy atra-
dicamento de primera elección será el valproato. yente para las epilepsias. Los esfuerzos se han dirigido a la iden-
El clonazepam es también eficaz para tratar crisis de ausen- tificación de medidas terapéuticas que podrían aplicarse durante
cia, en particular las que tienen un componente mioclónico. Sin periodos variables después de traumatismo craneoencefálico, con
embargo, como puede desarrollarse tolerancia a los efectos anti- objeto de proteger al paciente contra el desarrollo de epilepsia.
convulsivos, casi siempre se prefieren otros compuestos. No se ha identificado ningún antiepileptógeno profiláctico efi-
caz para tratar ninguna forma de epilepsia. Los fármacos descri-
Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fármaco tos en este capitulo ofrecen, más bien, tratamiento sintomático;
preferido para tratar las convulsiones mioclónicas del síndrome es decir, inhiben las convulsiones en el sujeto epiléptico.
de epilepsia mioclónica juvenil, en el cual éstas coexisten a Los esfuerzos tanto clínicos como preclínicos para la crea-
menudo con convulsiones tonicoclónicas y también con crisis ción de antiepileptógenos se han dirigido a la epilepsia tónico-
de ausencia. clónica parcial y generalizada de manera secundaria. Las con-
vulsiones por ignición o de activación inducida son el modelo
Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4% de los ni- animal de epilepsia parcial que se estudia con mayor amplitud
ños presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfer- en la búsqueda de sustancias profilácticas (McNamara, 1989).
medad febril. Entre 25 y 33% de estos casos tendrán otra crisis El término activación inducida se refiere a un modelo en el cual
convulsiva febril. Sólo 2 a 3% se vuelven epilépticos en los años la aplicación repetida de estimulaciones eléctricas, al principio
ulteriores. Esto constituye un riesgo seis veces mayor que en la subconvulsivas, de manera local en una región del cerebro (p.
población general. Diversos factores se relacionan con el mayor ej., la amígdala), acaban por desencadenar (después de 10 a 15
riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurológico preexis- estimulaciones) intensas convulsiones tonicoclónicas parciales
tente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilep- y generalizadas de manera secundaria. Una vez establecida, esta
sia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duró sensibilidad incrementada (ignición o activación inducida) a la
más de 15 min, ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda estimulación eléctrica persiste durante toda la vida del animal.
crisis convulsiva ese mismo día). Presentes todos estos factores, El tratamiento previo con un antiepileptógeno eficaz antes de
el riesgo de generar epilepsia será de sólo 10 por ciento. cada convulsión focal inducida por estimulación prevendrá el
avance hasta convulsiones parciales y tonicoclónicas intensas. cias clínicas importantes entre el diazepam y el lorazepam en la
El inicio gradual del trastorno, el control experimental del mo- terapéutica del estado epiléptico; 2) por sí sola, la fenilhidantoína
mento de la estimulación eléctrica y los tratamientos farmacoló- intravenosa (15 a 20 mg/kg de peso) permite tratar con buenos
gicos, así como la facilidad para cuantificar los efectos profilác- resultados a una proporción de 41 a 90% de los pacientes en
ticos explican la utilización amplia de este modelo en la búsqueda estado epiléptico (Working Group on Status Epilepticus, 1993),
de un antiepileptógeno. y 3) el fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto)
Se ha valorado la eficacia de los anticonvulsivos ordinarios es también eficaz para tratar el estado epiléptico.
para prevenir el desarrollo de convulsiones por ignición o acti- En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia críti-
vación inducida (McNamara y col., 1993). El ácido valproico ca el cuidado adecuado de la respiración y circulación, lo mis-
resulta muy eficaz para inhibir el desarrollo de convulsiones por mo que el tratamiento farmacológico inmediato. Se ha publica-
ignición o activación inducida. Son también eficaces fenobarbi- do un cuadro con un programa sugerido para la terapéutica del
tal y benzodiazepinas. En contraste, carecen de utilidad fenilhi- estado epiléptico, que brinda guías de referencia de utilidad es-
dantoína y carbamazepina. pecial (Working Group on Status Epilepticus, 1993).
En un estudio clínico doble ciego, se examinó la eficacia pro- Se pueden controlar también con diazepam y fenobarbital,
filáctica de uno de estos compuestos, la fenilhidantoína, contra el u otro barbitúrico, las urgencias convulsivas relacionadas con
desarrollo de epilepsia (Temkin y col., 1990). A pesar del trata- intoxicación farmacológica y las convulsiones inducidas por
miento intravenoso dentro de las primeras 24 h de haber ocurrido fármacos en pacientes que hasta ese momento no eran epilépti-
el traumatismo craneoencefáhco y de la terapéutica sostenida cos, durante la medicación con sustancias como los anestésicos
durante un año a continuación, no hubo diferencias perceptibles locales. En el capítulo 24, se estudia el control de las convulsio-
en la incidencia de epilepsia entre los grupos tratados con fenil- nes por abstinencia o supresión farmacológica que conlleva el
hidantoína y con placebo. Este resultado es compatible con la abuso de alcohol, barbitúricos o sedantes hipnóticos relacio-
falta de eficacia de la fenilhidantoína para prevenir el desarrollo nados.
de convulsiones de ignición o activación inducida. En la actuali-
dad se están efectuando pruebas clínicas para examinar la efica-
cia del ácido valproico con objeto de prevenir la epilepsia pos- Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de
traumática. niños nacidos muertos y de mortalidad infantil son más
altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con
Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante
epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad varia en- los primeros meses del embarazo tienen mayor incidencia
tre 3 y 35% (Working Group on Status Epilepticus, 1993). La
de diversos defectos del nacimiento. El riesgo es de 7%
finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad
convulsiva clínica y eléctrica; cuanto más se retrase el tratamiento aproximadamente, en comparación con 2 a 3% en la po-
de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlar- blación general. Es difícil distinguir entre los efectos de
lo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. De las convulsiones repetidas, los efectos teratógenos de los
importancia crítica en el tratamiento es un plan bien definido, anticonvulsivos y los factores genéticos. Sin embargo, las
con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis ade- pruebas que indican que los anticonvulsivos son la causa
cuadas, y atención de la hipoventilación e hipotensión. Ya que incluyen: 1) concentraciones más altas de estos compues-
pueden causar hipoventilación las dosis altas empleadas en la tos en el plasma de madres de niños malformados, en com-
terapéutica, podría ser necesario brindar asistencia respiratoria paración con las que procrean niños sanos; 2) tasas más
temporal. En todo lo posible, los fármacos deben darse sólo por bajas de malformación en hijos de epilépticas no tratadas,
vía intravenosa; si el tratamiento intravenoso es imposible, tal en comparación con aquellas que recibieron tratamiento
vez sea útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehído.
anticonvulsivo, y 3) tasas más altas de malformación en
Dada la absorción lente y poco fiable por la vía intramuscular,
los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a
ésta no tiene ningún sitio en el tratamiento del estado epiléptico.
Se ha demostrado la eficacia de diversos regímenes farmaco- combinaciones de fármacos, en comparación con los que
lógicos para tratar el estado epiléptico; no se ha efectuado un se expusieron a un solo fármaco. Las pruebas de efecto
estudio prospectivo controlado de comparación sistemática en- teratógeno son máximas en el caso de la trímetadiona. Se
tre los diversos fármacos. Las opciones son las siguientes: 1) las ha relacionado a la espina bífida con el consumo materno
benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural en los
del estado epiléptico. Diazepam y lorazepam son las benzodia- descendientes puede incrementarse hasta 20 veces en es-
zepinas más utilizadas con esta finalidad. El diazepam (cerca de tos casos. Se ha atribuido también la inducción de malfor-
0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y maciones fetales a la formación de intermediarios del
detiene rápidamente las convulsiones, pero se distribuye con ex- epóxido durante el metabolismo de carbamazepina y fenil-
cesiva rapidez en los tejidos grasos, con disminución resultante hidantoína (Lindhout y col., 1984; Jones y col., 1989). La
de las concentraciones cerebrales y séricas, de modo que pue-
acumulación de estos epóxidos se incrementa progresiva-
den recurrir las convulsiones. Por tanto, debe administrarse un
fármaco de acción más prolongada, como fenilhidantoína (15 a mente conforme se añaden otros compuestos a los regíme-
20 mg/kg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones nes terapéuticos; la incidencia de malformaciones es máxi-
recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam (0.1 mg/kg de ma con la combinación de carbamazepina, valproato y
peso), por su acción más duradera. No se encontraron diferen- fenilhidantoína o fenobarbital. Las malformaciones reía-
cionadas con el uso de carbamazepina durante el embara- ácido valproico. Es indispensable corregir cualquier defi-
zo son defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de ciencia eventual de ácido fólico.
los dedos y,retraso del desarrollo.
En un estudio prospectivo se vigiló la actividad de la
hidrolasa del epóxido en cultivos de líquido amniótico ais- PERSPECTIVAS
lados por amniocentesis de 19 mujeres que recibieron
monoterapia con fenilhidantoína muy al principio del em- Es posible que durante los próximos cinco años surjan
barazo (Buehler y col., 1990). Los cuatro casos en que se mejores métodos para el tratamiento de las epilepsias, a
encontró actividad enzimática baja manifestaron datos clí- partir de diversas líneas de investigación: 1) Los fármacos
nicos de aspectos fetales anormales, peso bajo al nacer e que hoy se encuentran en pruebas clínicas sony-vinil GABA
hipoplasia de la parte distal de las uñas, en tanto que nin- y tiagabina. La disponibilidad de estos nuevos compues-
guno de los 15 casos con concentraciones moderadas a tos, junto con la comprensión refinada de las aplicaciones
altas de actividad enzimática manifestaron estos aspectos. óptimas de los nuevos fármacos disponibles, como lamo-
Tales datos preliminares ofrecen pruebas circunstanciales trigina y gabapentina, habrá de ser beneficiosa para mu-
adicionales que implican a los metabolitos de epóxido como chos pacientes; 2) se está investigando el valor profilácti-
teratógenos producidos por los anticonvulsivos. co del ácido valproico en la epilepsia de inicio retrasado
Los efectos teratógenos de los anticonvulsivos requie- después de traumatismo craneoencefálico; si da buenos
ren consideración cuidadosa de la asistencia clínica apro- resultados, éste será el primer tratamiento preventivo de
piada de las mujeres epilépticas durante sus años fértiles. eficacia reconocida en cualquier forma de epilepsia; 3) la
Lindhout y Omtzigt (1994) publicaron un análisis detalla- investigación de los mecanismos autoinmunitaríos que se
do de este tema. En pocas palabras, parece conveniente identificaron en una forma infrecuente de epilepsia, la en-
instruir sobre los posibles efectos teratógenos de estos cefalitis de Rasmussen, se extenderá a las formas comu-
medicamentos, a toda mujer en edad fértil que reciba un nes de epilepsia; si los hay, estos mecanismos en subgru-
fármaco anticonvulsivo. Cuando no es posible efectuar con pos de formas frecuentes de epilepsia darán por resultado
seguridad una disminución progresiva e interrupción final inmunoterapias novedosas, y 4) se identificarán algunos
de las medicaciones anticonvulsivas antes del embarazo, de los genes subyacentes a las formas tanto infrecuentes
un criterio será emplear una sola medicación, a la dosis como frecuentes de epilepsia producidas de manera gené-
más baja posible, para limitar el riesgo de convulsiones tica. Estos nuevos conocimientos habrán de causar una
tonicoclónicas generalizadas. También es aconsejable re- auténtica revolución en el tratamiento de estos trastornos,
partir la dosis del fármaco en varias aplicaciones al día, con base en las propiedades del propio producto génico
para moderar las concentraciones máximas. Engodo lo muíante o en la generación de modelos animales informa-
posible, deben evitarse en particular la trimetadiona y el tivos.
Véase una descripción más completa de las epilepsias y los trastornos convulsivos, en el capítulo 367 de Harrison:
Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Beck, C, Moulard, B., Steinlein, O., Guipponi, M., Vallee, L., Montpied, League Against Epilepsy. Proposal for revised classifícation of epilep-
P., Baldy-Moulnier, M., and Malafosse, A. A nonsense mutation in the sies and epileptic syndromes. Epilepsia, 1989,30:389-399.
<*4 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor (CHRNA4) coseg- Coulter, D.A., Huguenard, J.R., and Prince, D.A. Characterization of etho-
regates with 20q-linked benign neonatal familia] convulsions (EBNI). suximide reduction of low-threshold calcium current in thalamic neu-
Neurobiol Dis., 1994, 7:95-99. rons. Ann. Neurol., 1989, 25:582-593.
Buehler, B.A., Delimont, D., van Waes, M., and Fihnell, R.H. Prenatal Coulter, D.A., Huguenard, J.R., and Prince, D.A. Differential effects of
prediction of risk of the fetal hydantoin syndrome. N. Engl. J. Í4ed., petit mal anticonvulsants and convulsants on thalamic neurones: cal-
1990,522:1567-1572. cium current reduction. Br. J. Pharmacol., 1990, 700:800-806.
Callaghan, N„ Garren, A., and Goggin, T. Withdrawal of anticonvulsant Elwes, R.D.C., Johnson, A.L., Shorvon, S.D., and Reynolds, E.H. The
drugs in patients free of seizures for two years. A prospective study. prognosis for seizure control in newly diagnosed epilepsy. N. Engl. J.
N. Engl. J. Med., 1988, 378:942-946. Med., 1984, 377:944-947.
Chapman, A., Keane, RE., Meldrum, B.S., Simiand, J., and Vemieres, Farwell, J.R., Lee, Y.J., Hirtz, D.G., Sulzbacher, S.I., Ellenberg, J.H., and
J.C. Mechanism of anticonvulsant action of valproate. Prog. Neuro- Nelson, K.B. Phenobarbital for febrile seizures—effects on intelligence
biol, 1982, 79:315-359. and on seizure recurrence. JV. Engl. J. Med., 1990, 322:364-369.
Commission on Classifícation and Terminology of the International The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. Efficacy of
League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroen- felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut
cephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia, 1981, Syndrome). TV. Engl. J. Med, 1993,328: 29-33.
22:489-501. ffrench-Mullen, I.M.H., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium cur-
Commission on Classification and Terminology of the International rent block by (-)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not (+)-
pentobarbital in acutely isolated hippocampal CAÍ neurons; comparí- Ottman, R., Risch, N., Hauser, W.A., Pedley, T.A., Lee, J.H., Barker-
son with effects on GABA-activated Cl _ current. /. Neurosci., 1993, Cummings, C, Lustenberger, A., Nagle, K.J., Lee, K.S., Scheuer, M.L.,
J3:3211-3221. Neystat M., Susser, M., and Wilhelmsen, K.C. Localization of a gene
Freeman, J.M. The best medicine for febrile seizures. N. Engl. J. Med., for partial epilepsy to chromosome lOq. Nature Genet., 1995, 10:56-
1992,527:1161-1163. 60.
Goddard, G.V., Mclntyre, D.C., and Leech, C.K. A permanent change in Penfield, W.G., and Jasper, H.H. Highest level seizures. Assoc. Res. Nerv.
brain function resulting from daily electrical stimulation. Exp. Neurol., Ment. Dis. Proc, 1947,26:252-271.
1969, 25:295-330. Phillips, H.A., Scheffer, I.E., Berkovic, S.F., Hollway, G.E., Sutherland,
Greenberg, D.A., Delgado-Escueta, A.V., Widelitz, H., Sparkes, R.S., G.R., and Mulley, J.C. Localization of a gene for autosomal dominant
Treiman, L., Maldonado, H.M., Park, M.S., and Terasaki, P.I. Juvenile nocturnal frontal lobe epilepsy to chromosome 20ql3.2.Nature Genet,
myoclonic epilepsy (JME) may be linked to the BF and HLA loci on 1995, /0.-U7-118.
human chromosome 6. Am. J. Med. Genet., 1988, 3J:185-192. Phillips, N.I., and Fowler, L. J. The effects of sodium valproate on gamma-
Hauptmann, A. Luminal bei Epilepsie Munch. Med. Wochenschr., 1912, aminobutyrate metabolism and behaviour in naive and ethanolamine-
59:1907-1909. 0-sulphate pretreated rats and mice. Biochem. Pharmacol, 1982,
Hauser, W.A. Status epilepticus: epidemiologic considerations. Neurol- 57:2257-2261.
ogy, 1990,40 Suppl. 2:9-13. Rho, J.M., Donevan, S.D., Rogawski, M.A. Mechanism of action of the
Honmou, O., Kocsis, J.D., and Richerson, G.B. Gabapentin potentiates anticonvulsant felbamate: opposing effects on N-methyl-D-aspartate
the conductance increase induced by nipecotic acid in CAÍ pyramidal and GABAA receptora, Ann. NeuroL, 1994, 56:677-678.
neurons in vitro. Epilepsy Res., 1995, 20:193-202. Sachdeo R., Kramer, L.D., Rosenberg, A., and Sachdeo, S. Felbamate
Jasper, H.H., and Droogleever-Fortuyn, J. Experimental studies of the monotherapy: controlled trial in patients with partial onset seizures.
funcüonal anatomy of petit mal epilepsy. Assoc. Res. Nerv. Mem. Dis. Ann. Neurol, 1992, 32:386-392.
Proc., 1947, 2(5:272-298. Shinnar, S., Berg, A.T., Moshe, S.L., Kang, H., O'Dell, C.Alemany, M.,
Jones, K.L., Lacro, R.V., Johnson, K.A., and Adams, J. Pattern of mal- Goldensohn, E.S., and Hauser, W.A. Discontinuing antiepileptic drugs
formations in the children of women treated with carbamazepine dur- in children with epilepsy: a prospective study. Ann. Neurol., 1994,
ing pregnancy. N. Engl. J. Med., 1989,520:1661-1666. 55:534-545.
Kelly, K.M., Gross, R.A., and Macdonald, R.L. Valproic acid selectively Shoffner, J.M., Lott, M.T., Lezza, A.M.S., Seibel, P., Ballinger, S.W.,
reduces the low-threshold (T) calcium current in rat nodose neurons. and Wallace, D.C. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease
Neurosci. Lett., 1990, /J<5:233-238. (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNAL" mutation.
Lindhout, D., HOppener, R.J., Jr., and Meinadi, H. Teratogenicity of an- Cell. 1990, 61:931-937.
tueizuie drug combirtations with special emphasis on epoxidation (of Temkin, N.R., Dikmen, S.S., Wilensty, A.J., Keihm, J., Chabal, S., and
carbamazepine). Epilepsia, 1984,25:77-83. Winn, H.R. A randomized, double-blind study of phenytoin for the
Macdonald, R.L., and Barker, J.L. Anticonvulsant and anesthetic barbi- prevention of post-traumatic seizures. N. Engl. J. Med., 1990,525:497-
turates: different postsynaptic actions in cultured mammalian neurons. 502.
Neuwlogy, 1979,29:432-447. Traynelis, S:E, and Dingledine. R. Potassium-induced spontaneous elec-
Matsuo, F„ Bergen, D„ Faught, E„ Messenheimer, J.A., Dren, A.T., Rudd, trographic seizures in the rat hippocampal slice. / Neurophysiol, 1988,
G.D., Lineberry, C.G. Placebo-controlled study of the effícacy and safety 59:259-276.
of lamotrigine in patients with partial seizures. U.S. Lamotrigine Pro- Twyman, R.E., Rogers, C.J, and Macdonald, R.L. Differential regulation
tocol 0.5 Clinical Trial Group. Neuwlogy, 1993, 45:2284-2291, 1993. of y-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobar-
Mattson, R.H., Cramer, J.A., Collins, J.F., Smith, D.B., Delgado-Escueta, bital. Ann. Neurol, 1989, 25:213-220.
A.V., Browne, T.R., Williamson, P.D., Treiman, D.M., McNamara, J.O., Working Group on Status Epilepticus. Recommendations of the Epilepsy
McCutchen, C.B., Homan, R.W., Crill, W.E., Lubozynski, M.F., Ro- Foundation of America's Working Group on Status Epilepticus. JAMA,
senthal, N.P., and Mayersdorf, A. Comparison of carbamazepine, 1993,270:854-859. '
phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondaríly
generalized tonic-clonic seizures. N. Engl. J. Med, 1985,313:145-151. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Mattson, R.H., Cramer, J.A., Collins, J.F., and the Department of Vet-
erans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. A com- Anonymous. Lamotrigine for epilepsy. Med. Lett. Drugs Ther., 1995,
parison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex 57:21-23.
partial seizures and secondaríly generalized tonic-clonic seizures in Coulter, D.A. Thaiamocortical anatomy and physiology. In, Epilepsy: A
adults. N. Engl. J. Med, 1992, 527:765-771. Comprehensive Textbook. (Engel, J., and Pedley, T.A., eds.) Raven
Press, New York, 1996. In press.
McLean, M.J., and Macdonald, R.L. Múltiple actions of phenytoin on
Dichter, M.A., and Ayala, G.F. Cellular mechanisms of epilepsy: a sta-
mouse spinal cord neurons in cell culture. /. Pharmacol. Exp. Ther.,
tus repon. Science, 1987, 257:157-164.
1983, 227:779-789.
Lindhout, D., and Omtzigt, J.G. Teratogenic effects of antiepileptic drugs:
McLean, M.J., and Macdonald, R.L. Sodium valproate, but not etho-
implications for the mangement of epilepsy in women of childbearing
suximide, produces use- and voltage-dependent limitation of high fre-
age. Epilepsia, 35 Suppl. 4:S19-28, 1994.
quency repetitive firing of action potentials of mouse central neurons
Macdonald, R.L., and Kelly, K.M. Antiepileptic drug mechanisms of ac-
in cell culture. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986a, 257.1001-1011.
tion. Epilepsia, 1993,34 Suppl. 5:S1-S8.
McLean, M.J., and Macdonald, R.L. Carbamazepine and 10,11-epoxy- McNamara, J.O. Development of new pharmacological agents for
carbamazepine produce use- and voltage-dependent limitation of rap- epilepsy: lessons from the kindling model. Epilepsia, 1989, 30 Suppl.
idly firing action potentials of mouse central neurons in cell culture. J. 7:S13-S18. , '
Pharmacol. Exp. Ther., 1986b, 25í:727-738. McNamara, J.O. Cellular and molecular basis of epilepsy. / Neurosci.,
Merritt, H.H. and Putnam, T.J. Anew series of anticonvulsant drugs tested 1994, J4-.3413-3425.
by experiments on animáis. Arch. Neurol. Psychiatry, 1938a, 39:1003- McNamara, J.O., Bonhaus, D.W., and Shin, C. The kindling model of
1015. epilepsy. In, Concepts and Models in Epilepsy Research.
Merritt, H.H., and Putnam, T.J. Sodium diphenyl hydantoinate in treat- (Schwartzkroin, P., ed.) Cambridge University Press, New York, 1993,
ment of convulsive disorders. JAMA, 1938b, //7.1068-1073. pp. 27-47.
Mikati, M.A. and Browne, T.R. Comparative efficacy of antiepileptic Symposium (various authors). Divalproex/valproate monotherapy: an in-
drugs. Clin: Neuropharmacol, 1988, 77:130-140. ternaiional perspective. (Ferrendelli, J.A., ed.) Epilepsia, 1987, 28
Noebels, J.L. Mutational analysis of inherited epilepsies. In, Basic Mech- Suppl. 2:S1-S29.
anisms of the Epilepsies: Molecular and Cellular Approaches. (Del- Symposium (various authors). y-Vinyl GABA (vigabatrin): an update on
gado-Escueta, A.V., Ward, A.A., Jr., Woodbury, D.M., and Porter, R.J., a new treatment for epilepsy. (Fisher, R.S., ed.) Epilepsia, 1992, 33
eds.) Advances in Neurology, Vol. 44. Raven Press, New York, 1986, Suppl. 5:S1-S35.
pp. 97-113. Symposium (various authors). Managing epilepsy: the role of gabapentin.
Rogawski, M.A., and Porter, RJ. Antiepileptic drugs: pharmacological (Mattson, R.H., ed.) Neurology, 1994,44 Suppl. 5:S3-S32.
mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising de- Thomson, A.H., and Brodie, M.J. Pharmacokinetic optimization of anti-
velopmental stage compounds. Pharmacol. Rev., 1990, 42:223-286. convulsant therapy. Clin. Pharmacokinet., 1992, 23:216-230.
Schwartzkroin, P.A. Cellular electrophysiology of human epilepsy.
Epilepsy Res., 1994, 77:185-192.
Agradecimiento
El autor agradece a los Dres. Theodore W. Rail and Leonard S. Schleifer, autores de este capítulo en la octava edición de Goodman
and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se conservó en esta edición.
C A P I T U L O 22
TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS

DEGENERATIVOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
David G. Standaert y Atine B. Young
Entre las enfermedades neurodegenerativas se cuentan alteraciones frecuentes y debilitan-

tes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la esclerosis
lateral amiotrófica (ELA). Aunque estas entidades difieren en sus características clínicas y
neuropatológicas, un aspecto unificador consiste en que cada trastorno tiene un patrón
específico de degeneración neuronal en las regiones relacionadas desde los puntos de vista
anatómico o funcional.
Los métodos farmacológicos con que hoy se cuenta para tratar los trastornos neurodege-
nerativos son sólo de tipo sintomático, es decir, no alteran el curso ni el avance de la enfer-
medad de base. Las medidas terapéuticas sintomáticas más eficaces son las que se aplican
en la enfermedad de Parkinson; puede emplearse gran número de fármacos de diversas
clases farmacológicas, y cuando se aplican con habilidad, pueden tener un fuerte efecto en
el tiempo esperado de vida y la capacidad funcional. Los tratamientos disponibles para
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y ELA son menos satisfactorios, aun
cuando pueden ofrecer una contribución importante al bienestar del paciente.
En este capitulo, se revisan los agentes terapéuticos de uso actual para el control de los
síntomas de las enfermedades neurodegenerativas, y se presentan al lector aspectos de la
investigación orientada al desarrollo de sustancias terapéuticas que alteran el curso de las
enfermedades neurodegenerativas al prevenir la muerte de las neuronas o estimular su re-
cuperación. En el capítulo 11, se analizan los efectos serotoninérgicos de algunos de los
medicamentos que se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson, y en los capítulos 7 y
8 se ofrece información adicional acerca de los agentes colinérgicos que se usan en el trata-
miento de la enfermedad de Alzheimer.
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por pér- de personas mayores de 65 años de edad (Tanner, 1992),
dida progresiva e irreversible de neuronas de regiones esen tanto que la EA afecta hasta a 10% de la misma po-
pecíficas del cerebro. Los trastornos neurodegenera- blación (Evans y col., 1989). La EH, que es un trastorno
tivos prototípicos son la enfermedad de Parkinson (EP) y autosómico dominante determinado de manera genética,
la de Huntington (EH), en las cuales la pérdida de neuro- es menos frecuente en la población general. La ELA
nas de estructuras de los ganglios básales da por resultado es también relativamente infrecuente, pero en muchos ca-
anomalías en el control de los movimientos; la enferme- sos culmina pronto en incapacidad y muerte (Kurtzke,
dad de Alzheimer (EA), en la que la pérdida de las neuro- 1982).
nas del hipocampo y corticales produce trastornos de la En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los
memoria y de la capacidad cognoscitiva; y por último, la padecimientos neurodegenerativos se limita a métodos sin-
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la cual la debili- tomáticos que no alteran la evolución de la enfermedad de
dad muscular es resultado de degeneración de las neuro- base. En general, la terapéutica sintomática de la EP —en
nas motoras raquídeas, bulbares y corticales. En conjunto, la cual está bien definido el déficit neuroquímico produci-
estos trastornos son relativamente frecuentes y consti- do por la enfermedad—, es relativamente satisfactorio, y
tuyen un problema médico y social importante. Se trata, para ello se cuenta con diversos fármacos eficaces (Calne,
ante todo, de trastornos de la parte final de la vida que se 1993; Standaert y Stern, 1993). La eficacia de los trata-
desarrollan en individuos neurológicamente normales, aun- mientos disponibles para EA, EH y ELA es mucho más
que se han reconocido formas de cada uno de ellos que se limitada, de modo que resulta urgente la creación de nue-
inician en la infancia. La EP se observa en más de 1% vas estrategias.
VULNERABILIDAD SELECTIVA
Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
Vulnerabilidad selectiva. La característica más sobre-

saliente de este grupo de trastornos es la especificidad que
muestran los procesos patológicos por tipos particulares
de neuronas. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de
Parkinson se produce destrucción extensa de las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto que no se
ven afectadas las de la corteza y de otras muchas partes
del encéfalo (Gibb, 1992; Feamley y Lees, 1994), En con-
traste, en la enfermedad de Alzheimer la lesión neural es
más grave en el hipocampo y la neocorteza, e incluso den-
tro de ésta, y la pérdida de neuronas no es uniforme, sino
que varía en un grado impresionante en las diferentes re- • - ' - \
Fig. 22-L Mecanismos de la vulnerabilidad neuronal selectiva en las

giones funcionales (Arnold y col., 1991). Es aún más im- enfermedades neurodegenerativas.
presionante la observación de que, en la enfermedad de
Huntington, el gen mutante que causa el trastorno se ex-
presa por todo el cerebro y en muchos otros órganos y, sin
embargo, los cambios patológicos se restringen en gran Se han propuesto también agentes infecciosos y toxinas
medida al cuerpo neostriado (Vonsattel y col., 1985; Land- ambientales como causas de los padecimientos neurode-
wehrmeyer y col., 1994). En caso de la esclerosis lateral generativos. La función de la infección se comprueba me-
amiotrófica, hay pérdida de las neuronas motoras raquí- jor en los múltiples casos de enfermedad de Parkinson que
deas y de las neuronas corticales, que ofrecen la emisión se desarrollaron después de la epidemia de encefalitis
de impulsos descendentes (Tandan y Bradley, 1985). La •letárgica a finales del decenio de 1910; sin embargo, la
diversidad de estos patrones de degeneración neural ha mayor parte de los casos contemporáneos de EP no van
hecho que se proponga que el proceso de lesión neural precedidos de encefalitis, y no hay pruebas convincentes
debe considerarse como una interacción de influencias de una contribución infecciosa al desarrollo de EA, EH o
genéticas y ambientales con las características fisiológi- ELA. Por lo menos una toxina, la N-metil-4-fenil-l,2,3,6-
cas intrínsecas de las poblaciones de neuronas afectadas. tetrahidropiridina (MPTP; descrita más adelante) puede
Estos factores intrínsecos pueden incluir sensibilidad a la- inducir un trastorno muy similar a la EP, pero se carece de
lesión excitotóxica, variación regional en la capacidad para pruebas de diseminación generalizada de ésta u otra toxi-
el metabolismo oxidativo, y producción de radicales libres na semejante en el ambiente (Tanner y Langston, 1990).
tóxicos como productos del metabolismo celular (fig. 22-
1). Estos factores, que entrañan vulnerabilidad selectiva,
Excitotoxicosis. El término excitotoxicosis fue acuñado
pueden resultar objetivos importantes para los agentes
por Olney (1969) para referirse a la lesión neural resultan-
neuroprotectores, a fin de retardar el progreso de los tras-
te del exceso de glutamato en el cerebro. Muchos sistemas
tomos neurodegenerativos.
neurales diferentes emplean al glutamato como neurotrans-
misor, y se piensa que es mediador de la mayor parte de la
Genética y ambiente. Desde hace mucho tiempo se sos- transmisión sináptica excitadora en el cerebro del mamí-
pecha que la predisposición genética desempeña una fun- fero. Aunque se requiere glutamato para la función cere-
ción importante en la causa de los trastornos neurodege- bral norma!, Su presencia en cantidades excesivas puede
nerativos; sucede así en particular con la enfermedad de producir muerte celular excitotóxica (Lipton y Rosenberg,
Huntington, que se transmite por herencia autosómica do- 1994), Los efectos destructivos del glutamato son media-
minante. También está comprobada con claridad la exis- dos por receptores de este último, en particular los del tipo
tencia de familias con gran incidencia de enfermedad de del N-metil-D-aspartato (NMDA). A diferencia de otros
Parkinson, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral canales de iones de compuerta de glutamattf, que regulan
amiotrófica y, sin embargo, los casos manifiestamente fa- primordialmente el flujo del Na+, los canales activados por
miliares constituyen sólo una fracción minúscula de la el receptor de NMDA permiten la entrada del Ca2+, que en
población de pacientes afectados. En estos trastornos, pue- exceso puede activar diversos procesos potencialmente
de actuar también una influencia genética más sutil, en la destructivos. La actividad de los canales de receptores de
forma de una predisposición heredada a la lesión neuro- NMDA se encuentra regulada no sólo por la concentra-
nal, que culmina en desarrollo del trastorno por reacción a ción de glutamato en el espacio sináptico, sino también
factores ambientales desencadenantes particulares (Golbe, por el bloqueo dependiente del voltaje del canal por el Mg2+;
1990). por tanto, la entrada del Ca2+ en las neuronas por los cana-
Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 541
les de receptores de NMDA requiere fijación del glutamato Estrés oxidativo. Aunque las neuronas dependen del me-
a los receptores de NMDA, lo mismo que despolarización tabolismo oxidativo para sobrevivir, una consecuencia de
de la neurona (p. ej., a causa de la actividad del glutamato este proceso es la producción de compuestos reactivos como
en los receptores que no son de NMDA), lo que alivia el peróxido de hidrógeno y oxirradicales (Cohén y Werner,
bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ extracelu- 1994). Si no encuentran algún tipo de freno, estas especies
lar. Se supone que la lesión excitotóxica contribuye en gra- reactivas pueden producir lesión del DNA, peroxidación
do importante a la muerte natural que se produce durante de los lípidos de la membrana y muerte neuronal. Son va-
procesos agudos, como los accidentes apopléticos y los rios los mecanismos que limitan este estrés oxidativo, in-
traumatismos craneoencefálicos (Choi y Rothman, 1990). cluso en presencia de compuestos reductores como ascor-
En los trastornos neurodegenerativos crónicos está menos bato y glutatión y mecanismos enzimáticos como dismutasa
clara la función de la excitotoxicosis, pero se piensa que del superóxido, que cataliza la reducción de los radicales
pueden contribuir a la vulnerabilidad selectiva las dife- superóxido. El estrés oxidativo se puede aliviar también
rencias regionales y celulares de la sensibilidad a la lesión con aminoesteroides que fungen como depredadores de los
excitotóxica, producida, por ejemplo, por las diferencias radicales libres (cap. 59). En pruebas genéticas recientes,
en los tipos de receptores del glutamato (Young, 1993). se han relacionado los trastornos del metabolismo de los
: t oxirradicales causados por la dismutasa del superóxido, con
Energía, metabolismo y envejecimiento. La hipótesis la causa de la esclerosis lateral amiotrófica (que se revisa
excitadora establece un vínculo entre los patrones selecti- más adelante). En caso de la enfermedad de Parkinson, lla-
vos de lesión neuronal, los efectos del envejecimiento y ma la atención la posibilidad de que el estrés oxidativo in-
las observaciones sobre las capacidades metabólicas de las ducido por el metabolismo de dopamina sea un aspecto
neuronas (Beal y col., 1993). Como la capacidad del Mg2+ básico de la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopa-
para bloquear al canal del receptor de NMDA depende del minérgicas que se observa en caso de enfermedad de Par-
potencial de membrana, los trastornos que alteran la capa- kinson (Fahn y Cohén, 1992). La monoaminooxidasa
cidad metabólica de las neuronas tienden a aliviar el blo- (MAO) cataliza la vía catabólica primaria de la dopamina
queo por el Mg2+ ya predisponer a la lesión excitotóxica. hasta ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), y genera
La capacidad de las neuronas para el metabolismo oxida- peróxido de hidrógeno. Este, en presencia de ion ferroso,
tivo disminuye de manera progresiva al avanzar la edad, que es relativamente abundante en los ganglios básales,
en parte quizá por acumulación creciente de mutaciones puede generar radicales hidroxilo libres (reacción de Fen-
en el genoma mitocondrial (Wallace, 1992). Los pacientes ton, fig. 22-2; Olanow, 1990). Si los mecanismos protecto-
con enfermedad de Parkinson manifiestan diversos defec- res son insuficientes a causa de deficiencia heredada o ad-
tos del metabolismo energético, que son incluso mayores
que los esperados para su edad, en particular la reducción
de la función del complejo I de la cadena de transporte de
electrones mitocondrial (Schapira y col., 1990). Se obtie- •—•JffiWiM
nen pruebas adicionales sobre la función de los defectos
metabólicos en la causa de la degeneración neural a partir
DA + 0 2 +
del estudio de pacientes que se administraron de manera
inadvertida MPTP, "fármaco de diseñador" que ocasionó
síntomas de parkinsonismo grave e irreversible (Ballard y
OPAC + NH3 + H202
:
. ; . <- •
col., 1985). En estudios subsecuentes, se ha demostrado

que un metabolito del MPTP induce una degeneración de
las neuronas semejante a la observada en caso de enfer- 2+
medad de Parkinson idiopática, y que este mecanismo de H202 + Fe
acción parece relacionarse con capacidad para alterar el :
metabolismo energético mitocondrial en las neuronas

dopaminérgicas (Tipton y Singer, 1993). En el roedor se
puede producir una degeneración neural semejante a la 3
observada en caso de enfermedad de Huntington, ya sea + OH" + Fe * • :
mediante administración directa de grandes dosis de ago-

nistas del receptor de NMDA o por aplicación más pro- Fig. 22-2. Producción de radicales libres por el metabolismo de la
longada de inhibidores del metabolismo oxidativo mito- dopamina (DA).
condrial, lo cual sugiere que la patología selectiva de la La DA se convierte, por acción de la monoaminooxidasa (MAO) y la
enfermedad de Huntington puede incluir también trastor- aldehidodeshidrogenasa, en ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC),
nos de base del metabolismo energético (Beal y col., 1986; lo que da por resultado producción de peróxido de hidrógeno (H202).
Beal y col., 1993). , En presencia de hierro ferroso, el H 2 0 2 presenta conversión espontá-
nea y forma un radical hidroxilo libre (reacción de Fenton).
quirída, los radicales podrían generar degeneración de las zina y metoclopramida (cap. 38). Aunque está fuera del
neuronas dopaminérgicas. Se inclina a favor de este postu- alcance de este capítulo un análisis completo de los crite-
lado el descubrimiento de un aumento de los hidroperóxidos rios para el diagnóstico clínico del parkinsonismo, es
lípidos en la sustancia negra en caso de enfermedad de Par- importante distinguir entre enfermedad de Parkinson y otras
kinson (Jenner, 1991). Con base en esta hipótesis se ha pro- causas de parkinsonismo, porque el que se origina en
puesto el uso de diversos agentes terapéuticos para retrasar otras causas suele ser resistente a todas las formas de tra-
la pérdida neuronal en caso de EP. Dos fármacos proba- tamiento. <
bles, el depredador de radicales libres tocoferol (vitamina
E) y el inhibidor de la MAO selegilina (que se analiza más Enfermedad de Parkinson: fisiopatología. El déficit
adelante), se han sometido a prueba en un estudio clínico primario en caso de EP es pérdida de las neuronas de la
de gran escala, pero no se demostró que alguno tuviera un parte compacta de la sustancia negra, que brindan inerva-
efecto neuroprotector importante (Parkinson's Study Group, ción dopaminérgica al cuerpo estriado (núcleo caudado y
1993). putamen). Los conocimientos actuales sobre la físiopato-
logia de la EP se pueden rastrear hasta las investigaciones
neuroquímicas clásicas de los decenios de 1950 y 1960,
ENFERMEDAD DE PARKINSON durante los cuales se demostró una reducción mayor de
80% del contenido de dopamina del cuerpo estriado. Fue
Revisión clínica. El parkinsonismo es un síndrome clí- un fenómeno paralelo a la pérdida de neuronas déla sus-
nico que abarca cuatro aspectos cardinales: bradicinesia tancia negra, lo cual sugiere que la restitución de la dopa-
(lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, tem- mina puede restablecer la función (Cotzias y col., 1969;
blor en reposo (que suele abatirse durante los movimien- Hornykiewicz, 1973). Estas observaciones básicas origi-
tos voluntarios) y trastorno del equilibrio postural, que naron un esfuerzo amplio de investigación para compren-
genera alteraciones de la marcha y caídas al suelo. La cau- der el metabolismo y las acciones deja dopamina, y para
sa mas común de parkinsonismo es la enfermedad de Par- aprender de qué manera un déficit de la dopamina origina
kinaon idiopática, descrita por primera vez por James Par- los aspectos clínicos de la EP. Este esfuerzo culminó en un
kinson en 1917 con et nombre de parálisis agitante, o modelo actual de función de los ganglios básales que, por
"parálisis temblorosa", de quien toma su nombre actual. supuesto, es incompleto, pero que aun así es de gran
La piedra angular patológica de la EP es la pérdida de las utilidad.
neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte com- Biosíntesis de la dopamina. La dopamina, que es una cateco-
pacta de la sustancia negra, con aparición de inclusiones lamina, se sintetiza en las terminaciones de las neuronas dopa-
intracelulares llamadas cuerpos de Lewy (Gibb, 1992; minérgicas a partir de la tirosina, que se transporta a través de la
Fearnley y Lees, 1994). La pérdida progresiva de neuro- barrera hematoencefálica por un proceso activo (figs. 22-3 y
nas dopaminérgicas es un aspecto del envejecimiento nor- 22-4). La etapa limitante del ritmo de la síntesis de dopamina es
mal; sin embargo, la mayoría délas personas no pierden la la conversión de L-tirosina en L-dihidrofenilalanina (L-DOPA),
proporción de 80 a 90% de neuronas dopaminérgicas que proceso catalizado por la enzima tirosinhidroxilasa que se en-
se requiere para que se produzca EP sintomática. Sin tra- cuentra dentro de las neuronas catecolaminérgicas. La L-DOPA
tamiento, la EP progresa en plazo dé cinco a 10 años hasta se convierte con rapidez en dopamina por la descarboxilasa de
los L-aminoácidos aromáticos. En las terminaciones nerviosas
un estado acinético rígido en el cual los pacientes son inca- dopaminérgicas, una proteína de transporte capta en vesículas a
paces de valerse por sí mismos. La muerte suele sobreve- la dopamina; este proceso queda bloqueado por la reserpina, que
nir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas produce agotamiento de la dopamina. La descarga de dopamina
neumonía por aspiración o embolia pulmonar. La disponi- desde las terminaciones nerviosas ocurre por exocitosis de las
bilidad de tratamiento farmacológico eficaz ha cambiado vesículas presinápticas, proceso desencadenado ppr la despo-
radicalmente el pronóstico de la enfermedad de Parkin- larización que genera la entrada del Ca2+. Una vez que la dopa-
son; en la mayor parte de los casos, se puede conservar mina se encuentra en el surco sináptico, sus acciones pueden
una buena movilidad funcional durante muchos años, y la quedar terminadas por recaptación mediante una proteína trans-
esperanza de vida de los pacientes tratados adecuadamen- portadora de la membrana, proceso antagonizado por sustancias
como la cocaína. Otra posibilidad es que la dopamina se degra-
te se incrementa en grado sustancial'(Diamond y col., de por las acciones secuenciales de la monoaminooxidasa (MAO)
1987). Es importante reconocer que diversos trastornos y la catecol-O-metil-transferasa (COMT) Jiasta dos productos
distintos de la EP pueden generar también parkinsonismo, metabólicos, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DQPAC) y ácido
entre ellos algunos problemas neurodegenerativos relati- 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (HVA; cap. 12). En el ser huma-
vamente infrecuentes, los accidentes apopléticos y la inno, el HVA es el producto primario del metabolismo de la dopa-
toxicación con fármacos que bloquean al receptor de domina (Copper y col., 1991).
pamina. Fármacos de uso frecuente en clínica que pueden
producir parkinsonismo son antipsicóticos como aloperidol Receptores de la dopamina. Los efectos de este fármaco en
y torazina (cap. 18), y antieméticos como proclorpera- el encéfalo son mediados por una familia de proteínas que le son
M0^&?^^l^^§
COMT
• V J - - " I A •.'•-•- - •
<m-:
^ ¿ , . i * • ' . .",•••• • • • • • • . • ; . . • > , . , > * • - > - V ••.••. ¿'. L ' W I V . ' . ; ' , ,
% * £ • • • .v -:.vv- -.,:. - V ^ ^ A ^ . v . -^ ,.V?.-.v>.-. :<¿*
XAAD Melanina
;•: ':•-:.£• ••?:.•.' '& :^'.y.'í •:'í->:;.v"/ ..>.'• '•:•:•• • : ^ V ¿ ; ' ?*&'&, ••' : 0 " i ^
COMT
mmm-mm.
•-• < • • -.
I MAO MAO
JAD Ñor-adrenalina T AD
W^^wwm^w^ Wlm
TERMINACIÓN TERMINACIÓN COMT
PRESINAPTICA POSINÁPTICA
Que expresa a los
receptores D1 o D2
Fig. 22-4. Metabolismo de la levodopa (L-DOPA).
Fig. 22-3. Terminación dopaminérgica. AD, aldehidodeshidrogenasa; COMT, catecol-O-metil-transferasa;
La dopamina (DA) se sintetiza dentro de las terminaciones neurona- D/?H, dopa/7-hidroxilasa; AAD, descarboxilasa de los L-aminoácidos
Íes a partir de la tirosina precursora, por las acciones secuenciales de aromáticos; MAO, monoaminooxidasa.
las enzimas tiroxinhidroxilasa, productora del intermediario L-dihi-
droxifenilalanina (DOPA), y descarboxilasa de los L-aminoácidos aro-
máticos. En la terminación, la dopamina se transporta hacia vesícu-
las de almacenamiento por acción de una proteína transportadora el pigmento visual rodopsina. Todos los miembros de esta super-
(T) relacionada con la membrana vesicular. La descarga desencade- familia actúan por medio de proteínas fijadoras de guaninnu-
nada por la despolarización y la entrada de Ca2+ permite que la dopa- cleótido (proteínas G; cap. 2).
mina interactúe con los receptores posinápticos de la dopamina Los cinco receptores de la dopamina se pueden clasificar en
(DAR); como se describe en el texto, se encuentran varios tipos dos grupos con base en sus propiedades farmacológicas y es-
diferentes de receptores de dopamina en el cerebro, y las acciones tructurales (fig. 22-5). Las proteínas DI y D5 tienen una cola
diferenciales de esta hormona sobre los objetivos posinápticos que carboxiterminal intracelular larga y son miembros de la clase
cuentan con tipos diferentes de receptores de dopamina tienen impli- DI definida desde el punto de vista farmacológico; estimulan la
caciones importantes para la función de los circuitos neurales. Los formación de cAMP y la hidrólisis del fosfatidilinositol. Los re-
efectos de la dopamina terminan a causa de las acciones secuencia-
ceptores D2, D3 y D4 comparten una tercera asa intercelular
les de las enzimas catecol-O-metil-transferasa (COMT) y mono-
aminooxidasa (MAO), o por recaptación de esta hormona en la ter-
de gran tamaño, y son de la clase D2. Disminuyen la formación
minación. de cAMP y modulan las corrientes de K+ y Ca2+. Cada una de las
cinco proteínas receptoras de dopamina posee un patrón anató-
mico definido de expresión en el cerebro. Las proteínas DI y D2
son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios
receptoras (fig. 22-5). Se identificaron dos tipos de receptores receptores de mayor importancia con respecto a causas y trata-
de la dopamina en el encéfalo del mamífero por medio de técni- miento de la ER Las proteínas D4 y D5 son, en gran medida,
cas farmacológicas: receptores DI, que estimulan la síntesis del extraestriatales, en tanto que la expresión D3 es baja en el nú-
cAMP segundo mensajero intracelular, y receptores D2, que in- cleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo
hiben la síntesis de cAMP. La aplicación reciente de la genética accumbens y el tubérculo olfatorio.
molecular al estudio de los receptores de dopamina ha brindado -1
abundante información en cuanto a las estructuras de estas pro- Mecanismo neural del parkinsonismo. En los últimos años,
teínas, y ha revelado una situación de los receptores más com- se han dedicado esfuerzos considerables al conocimiento de la
pleja que lo que se consideró originalmente. En la actualidad, se manera en que la pérdida de la estimulación dopaminérgica a las
sabe que existen cinco receptores distintos de la dopamina (Jarvie neuronas del neostriado origina los aspectos clínicos de la EP
y Carón, 1993; cap. 12). Estos tienen diversos aspectos estruc- (Albin y col., 1989; Mink y Thach, 1993; Wichmann y DeLong,
turales en común, entre ellos la presencia de siete segmentos 1993). Los ganglios básales se pueden considerar como un asa
helicoidales a capaces de abarcar toda la membrana celular. Esta lateral moduladora que regula el flujo de información desde la
estructura identifica a los receptores de la dopamina como miem- corteza cerebral hacia las neuronas motoras de la médula espi-
bros de la superfamilia de mayor tamaño de proteínas receptoras nal (fig. 22-6). El neostriado es la principal estructura alimenta-
de siete regiones transmembrana, que incluye a otros receptores dora de los ganglios básales, y recibe estimulación glutamatérgica
neurales importantes, como los /J-adrenérgicos, los olfatorios y excitadora de muchas zonas de la corteza. La mayor parte de las
Familia de receptores D1 Familia de receptores D2
COOH *-m~
COOH Fig. 22-5. Distribución y características de
los receptores de dopamina*.
t cAMP * c A M P . ; ' ';}"_;„/ v • • .•
SNpc, parte compacta de la sustancia negra;
cAMP, AMP cíclico; V, voltaje. /
t Hidrólisis de PIP2 I Corrientes del K S - ,
;•:_.-.• Movilización del Q^mmM ^Corrientes del Ca2+ - :^>
de
&> Activación de la PKC compuerta W
,'J^Í.Vr..
-•VVÍÍFÍ
neuronas que se hallan dentro del cuerpo estriado son neuronas medad de Parkinson (EP) a causa de la pérdida de neuronas
de protección que inervan otras estructuras de los ganglios basa- dopaminérgicas, es el efecto diferencial de la dopamina en las
Íes. Un subgrupo pequeño, pero importante, de neuronas estria- vías directa e indirecta (fig. 22-7). Las neuronas dopaminérgicas
tales son interneuronas que interconectan a las neuronas dentro de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) inervan todas
del cuerpo estriado, pero que no se proyectan más allá de sus las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas estria-
límites. Las interneuronas estriatales emplean acetilcolina, lo tales precondicionadas expresan tipos distintos de receptores de
mismo que neuropéptidos, como transmisores. La emisión de dopamina. Las neuronas estriatales que originan la vía directa
impulsos desde el cuerpo estriado se efectúa por dos vías distin- expresan, primordialmente, a la proteína DI excitadora recepto-
tas, que se denominan directa e indirecta. La vía directa está ra de dopamina, en tanto que las neuronas estriatales que for-
formada por neuronas del cuerpo estriado que se proyectan di- man la vía indirecta expresan fundamentalmente al tipo D2, in-
rectamente hacia las etapas de emisión de impulsos de los gan- hibidor. Por tanto, la dopamina que se descarga en el cuerpo
glios básales, la parte reticulada de la sustancia negra (SNpr) y estriado tiende a incrementar la actividad de la vía directa y a
la parte medial del globo pálido (MGP); a su vez, estas neuronas reducir la de la vía indirecta, en tanto que el agotamiento que
actúan como relevadores de la transmisión hacia las porciones ocurre en caso de EP tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la
ventroanterior y ventrolateral del tálamo, lo que brinda estimu- recepción reducida de impulsos dopaminérgicos en caso de EP
lación excitadora a la corteza. El neurotransmisor de ambos en- consiste en incremento notable de la emisión de impulsos inhi-
laces de la vía directa es el ácido y-aminobutírico (GABA), que bidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo, y en reducción
es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la de la excitación de la corteza motora.
vía directa a nivel del cuerpo estriado consiste en incremento de
Este modelo de función de los ganglios básales tiene implica-
la emisión de impulsos excitadores del tálamo a la corteza. La
ciones importantes en el diseño y uso razonados de agentes far-
vía indirecta está compuesta por neuronas estriatales que se pro-
macológicos en caso de enfermedad de Parkinson. En primer
yectan hacia la parte lateral del globo pálido (LGP). Esta estruc-
lugar, sugiere que, para restaurar el equilibrio del sistema me-
tura inerva, a su vez, al núcleo subtalámico (STN), que envía
diante estimulación de los receptores de la dopamina, debe con-
impulsos a las etapas de estimulación SNpr y MGP. Como suce-
siderarse el efecto complementario de las acciones a nivel de los
de en la vía directa, los dos primeros enlaces, las proyecciones
receptores tanto DI como D2, lo mismo que el peligro de los
desde el cuerpo estriado hacia LGP y desde LGP hacia STN,
efectos adversos que pueden ser mediados por los receptores
emplean al neurotransmisor inhibidor GABA; sin embargo, el
D3, D4 o D5. En segundo lugar, explica por qué la restitución de
enlace final, la proyección desde el STN hasta el SNpr y el MGP,
dopamina no es el único criterio para el tratamiento de la EP.
es una vía glutamatérgica excitadora. Por tanto, el efecto neto de
Desde hace mucho tiempo se han utilizado fármacos que inhi-
la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado
ben los receptores colinérgicos en la terapéutica del parkinso-
consiste en reducir el flujo excitador desde el tálamo hacia la
nismo. Aunque no se comprenden cabalmente sus mecanismos
corteza cerebral.
de acción, parece probable que su efecto sea mediado a nivel de
El aspecto clave de este modelo de función de los ganglios las neuronas estriatales de proyección que reciben normalmente
básales, que explica los síntomas observados en caso de enfer- estimulación colinérgica de las neuronas estriatales colinérgi-
Corteza cerebral
t . «. r*
Fig. 22-6. Diagrama esquemático de los circuitos de los ganglios Fig. 22-7. Ganglios básales en la enfermedad de Parkinson (BP).
básales.
El defecto primario es la destrucción de las neuronas dopaminérgicas
El neoestriado (STR) es la estructura de entrada principal de los gan- de la SNpc. Las neuronas estriatales que constituyen la vía directa a
glios básales y recibe impulsos excitadores glutamatérgicos desde partir del STR hacia SNpr y MGP expresan primordialmente al re-
muchas zonas de la corteza cerebral. La salida desde el STR sigue ceptor de dopamina excitador DI, en tanto que las neuronas estriatales
dos vías. La directa, proveniente del STR hacia la parte reticulada de que se proyectan hasta la LGP y forman la vía indirecta expresan a
la sustancia negra (SNpr) y la parte medial del globo pálido (MGP)> los receptores de dopamina inhibidores D2. Por tanto, la pérdida de
recurre al transmisor inhibitorio GABA. La vía indirecta, que va desde estimulación dopaminérgica del cuerpo estriado tiene un efecto di-
el LTR hasta la SNpr y la MGP, pasando por la parte lateral del globo ferencial en las dos vías de salida: la vía directa hacia SNpr y MGP
pálido (LGP) y el núcleo subtalámico (STN), está constituida por es menos activa, en tanto que se incrementa la actividad en la vía
dos enlaces GABAérgicos inhibidores y uno excitador, que es la pro- indirecta. El efecto neto consiste en que las neuronas de SNpr y MGP
yección glutamatérgica. La parte compacta de la sustancia negra se vuelven más activas. Esto produce aumento de la inhibición del
(SNpc) brinda inervación dopaminérgica a las neuronas estriatales tálamo VA y VL y reducción de la estimulación excitadora hacia la
que originan tanto la vía directa como la indirecta, y regula la activi- corteza. La línea delgada indica la actividad normal de la vía; la
dad relativa de estas dos vías. SNpr y MGP son las estructuras de línea gruesa, el incremento de la actividad de la vía en caso de EP; la
salida de los ganglios básales, y proporcionan retroal¡mentación a la línea entrecortada, actividad reducida de la vía en caso de EP. (Véase
corteza cerebral por medio de los núcleos ventroanterior y ventrola- el significado de las abreviaturas anatómicas en el pie de la fig.
teral del tálamo (VA/VL). 22-6.)
cas. En la actualidad no se cuenta con fármacos de utilidad clíni-

ca contra el parkinsonismo, según las acciones a través de los
la ER En sí misma es inerte en gran medida; sus efectos
receptores de GABA y glutamato, aunque ambos tienen funcio- terapéuticos, lo mismo que adversos, son resultado de su
nes cruciales en los circuitos de los ganglios básales. Sin embar- descarboxilación hasta dopamina. Cuando se administra
go, constituyen un camino promisorio para la creación de. fár- por vía oral, la levodopa se absorbe con rapidez por el
macos (Greenamyre y O'Brien, 1991). intestino delgado, por medio de un sistema de transporte
activo de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones
plasmáticas del fármaco alcanzan su nivel máximo entre
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson 0.5 y 2 h después de la administración de una dosis oral.
Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La
En el cuadro 22-1 se resumen las medicaciones empleadas velocidad y el grado de absorción de la levodopa depen-
en muchos casos en la terapéutica de la ER den de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gás-
trico y el tiempo que queda el fármaco expuesto a las enzi-
Levodopa. La levodopa (L-DOPA, LARODOPA, DOPAR, L-3,4- mas degradadoras de las mucosas gástrica e intestinal. La
dihidroxifenilalanina), precursor metabólico de la dopa- competencia por los sitios de absorción de los aminoáci-
mina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de dos dietéticos en el intestino delgado puede tener también
Cuadro 2Z-1. Fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Dosis Dosis diaria:

Fármaco inicial típica limites de utilidad Comentarios
i
Carbidopa/levodopa 25 a 100 mg, dos o tres veces al dia 200 a 1 200 mg de levodopa
Carbidopa/levodopa de liberación sostenida SO a 200 mg, dos veces al día 200 a 1 200 mg de levodopa Biodisponibilidad de 75%
de la forma estándar
Pergolida 0.05 mg, una vez al día 0.75 a 5.0 mg Titúlese con lentitud
Bromocriptina 1.25 mg, dos veces al día 3.75 a 40 mg Titúlese con lentitud
Selegilina 5.0 mg, dos veces al día 2.5 a 10 mg
Amantadina 100 mg, dos veces al dia 200 mg
Clorhidrato de trihéxifenidil 1 mg, dos veces al día 2 a 15 mg
un efecto notable en la absorción de levodopa; la inges- formulación, los esquemas de dosificación de tres o más
tión de la levodopa con los alimentos retrasa su absorción comprimidos al día brindan inhibición aceptable de la des-
y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La carboxilasa en la mayoría de los individuos. En ocasiones,
entrada del fármaco en el sistema nervioso central (SNC) los pacientes requerirán dosis mayores de carbidopa para
a través de la barrera hematoencefálica es también un pro- volver mínimos los efectos gastrointestinales adversos, y
ceso activo mediado por un portador de aminoácidos aro- puede ser beneficioso el uso de carbidopa complementa-
máticos, y a este nivel puede ocurrir competencia entre las rio solo.
proteínas dietéticas y la levodopa. En el cerebro^la levo- El tratamiento con levodopa puede tener un efecto im-
dopa" se convierte en dopamina por descarboxilación, pri- presionante en todos los signos y síntomas de enfermedad
mordialmente dentro de las terminaciones presinápticas de Parkinson. Muy al principio de la evolución de la en-
de las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. La fermedad puede ser casi completo el gradó de remisión
dopamina producida genera la eficacia terapéutica del fár- del temblor, de la rigidez y la bradicinesia. Al principio de
maco en caso de EP; después de su descarga, se transporta la EP, la duración de los efectos beneficiosos de la levodopa
de nuevo hacia las terminaciones dopaminérgicas por el puede exceder a la vida plasmática del fármaco, lo cual
mecanismo de captación presináptico o se metaboliza por sugiere que el sistema nigrostriatal de dopamina retiene
las acciones de MAO y COMT (Mouradian y Chase, 1994). cierta capacidad para almacenar y descargar a la dopami-
En la práctica médica moderna, la levodopa se adminis- na. Una limitación importante del tratamiento con levddopa
tra casi siempre en combinación con un inhibidor de ac- a largo plazo consiste en que, con el paso del tiempo, se
ción periférica de la descarboxilasa de los L-aminoácidos pierde esta capacidad "amortiguadora" aparente, y en que
aromáticos, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa el estado motor del paciente puede fluctuar en un grado
se proporciona sola, el fármaco se descarboxila en gran impresionante con cada dosis de levodopa. Un problema
medida por acción de las enzimas de la mucosa intestinal habitual es la aparición del fenómeno de "desgaste"; cada
y otros sitios periféricos que son ricos en MAO, de modo dosis de levodopa mejora de modo eficaz la movilidad
que es relativamente escasa la cantidad del medicamento durante cierto periodo, quizás una a dos horas, pero rigi-
intacto que alcanza la circulación cerebral, y probablemente dez y acinesia vuelven pronto al final del intervalo entre
penetre menos de 1% en el SNC. Además, la dopamina dosis. Si se incrementa la dosis y la frecuencia de adminis-
descargada en la circulación por la conversión periférica tración, tal vez mejore la situación, pero esta ventaja se ve
de la levodopa produce efectos adversos, en particular limitada a menudo por el desarrollo de discinesias, que
náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica in- son movimientos involuntarios excesivos y anormales. Las
crementa en grado notable la fracción de levodopa admi- discinesias se observan con mayor frecuencia cuando la
nistrada que queda sin metabolizarse y disponible para cru- concentración plasmática de levodopa es alta, aunque en
zar la barrera hematoencefálica, y reduce la incidencia de algunos individuos pueden desencadenarse discinesias o
efectos gastrointestinales adversos. En la mayoría de los distonía cuando la concentración está aumentando o dis-
individuos, la dosis diaria de 75 mg de carbidopa es sufi- minuyendo. Estos movimientos pueden ser tan molestos e
ciente para prevenir la aparición de náusea. Por este moti- incapacitantes como la rigidez y la acinesia de la EP. En
vo, la forma prescrita con mayor frecuencia de carbidopa/ las etapas tardías de la enfermedad de Parkinson (EP), los
levodopa (SINEMET, ATAMET) es la forma 25/100, que con- pacientes pueden fluctuar con rapidez entre estar "apaga-
tiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta dos", sin efectos beneficiosos de sus medicaciones, y es-
Capitulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 5
tar "encendidos" pero con discinesias incapacitantes, si- neuroléptico atípico clozapina, que es eficaz para tratar las psi-
tuación que se ha denominado "fenómeno de encendido y cosis pero no produce ni empeora el parkinsonismo (Greene y
apagado" col., 1993). No ha podido dilucidarse el mecanismo de acción
de la clozapina; podría tener acciones en los receptores de dopa-
mina, acetilcolina y serotonina (caps. 11 y 12).
Pruebas recientes indican que la inducción de los fenómenos La descarboxilación periférica de la levodopa, y la descarga
de encendido y apagado y de las discinesias puede resultar de de dopamina en la circulación, pueden activar a los receptores
un proceso activo de adaptación a variaciones en las concentra- vasculares de esta última y producir hipotensión ortostática. Las
ciones cerebrales y plasmáticas de levodopa. Este proceso de acciones de la dopamina a nivel de los receptores a y /3-adrenér-
adaptación parece ser complejo, y consiste no sólo en alteracio- gicos pueden inducir arritmias cardiacas, sobre todo en pacien-
nes en la expresión de las proteínas receptoras de dopamina, tes con trastornos preexistentes de la conducción. La adminis-
sino también en cambios corriente abajo en las neuronas estria- tración de levodopa con inhibidores inespecíficos de la MAO,
tales posinápticas (Mouradian y Chase, 1994). Cuando las con- como pargilina, intensifica de manera notable las acciones de la
centraciones de levodopa se conservan a un nivel constante me- levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpi-
diante administración de solución intravenosa, se reducen en gran rexia que ponen en peligro la vida; siempre se interrumpirá la
medida las discinesias y las fluctuaciones, y se conserva la me- administración de inhibidores inespecíficos de la MAO por lo
joría clínica hasta durante varios días después de retornar a la menos 14 días antes de administrar la levodopa (obsérvese que
administración oral de levodopa (Mouradian y col., 1990; Chase esta prohibición no incluye al inhibidor específico de subtipo de
y coL, 1994). Se ha lanzado al mercado una formulación de libe- la MAO-B selegilina que, como se señaló antes, suele aplicarse
ración sostenida constituida por carbidopa y levodopa en una con buen margen de seguridad en combinación con levodopa).
matriz, cérea erosionable (SINEMET CR) con la finalidad de produ- La interrupción repentina de la administración de levodopa o de
cir concentraciones plasmáticas de levodopa más estables que otras medicaciones dopaminérgicas puede desencadenar el sín-
las que se obtienen con la administración oral de formulaciones drome neuroléptico maligno, observado con mayor frecuencia
estándar de carbidopa y levodopa. Esta formulación resulta útil después del tratamiento con antagonistas de la dopamina (Keyser
en algunos casos, pero no es posible pronosticar con absoluta yRodnitzky, 1991).
certeza la absorción que tendrá la presentación de liberación
sostenida. Otra técnica a la que se ha recurrido para superar el
fenómeno de encendido y apagado consiste en sumar la dosis Agonistas del receptor de dopamina. El empleo de fár-
diaria total de carbidopa y levodopa, y proporcionar cantidades macos agonistas directos de los receptores nigrostriatales
iguales cada dos horas, en vez de cada cuatro o cada seis horas. de dopamina, ofrece varias ventajas potenciales sobre la
administración de levodopa. Puesto que su actividad no
Una pregunta importante, aún no resuelta, en cuanto al em-
pleo de levodopa en caso de enfermedad de Parkinson, se refie- requiere conversión enzimática, estos fármacos no depen-
re a si esta medicación altera la evolución de la enfermedad de den de las capacidades funcionales de las neuronas nigros-
base o, simplemente, modifica los síntomas. Preocupan dos as- triatales y, por tanto, podrían ser más eficaces que la
pectos del tratamiento con levodopa y los resultados en la EP. levodopa en la enfermedad de Parkinson tardía. Además,
En primer lugar, se ha sugerido que si la producción de radicales los agonistas de la dopamina tienden a ser más selectivos
libres resultante del metabolismo de la dopamina contribuye a en sus acciones; a diferencia de la levodopa, que genera
la muerte de las neuronas nigrostriatales, la adición dé levodopa activación de todos los tipos de receptores de dopamina
podría en realidad acelerar este proceso (Olanow, 1990), aunque en el cerebro, los agonistas pueden manifestar selectivi-
hasta hoy no se tienen pruebas convincentes de un efecto de está dad relativa por diferentes subtipos de estos receptores.
clase. En segundo lugar, está claramente establecido que las fluc-
tuaciones de encendido y apagado y los fenómenos de desgaste, La mayor parte de los agonistas de la dopamina que hoy se
que son indeseables, se observan casi exclusivamente en suje- encuentran en aplicación clínica tienen acciones de dura-
tos tratados con levodopa, pero no se sabe si al retrasar el trata- ción mucho más prolongada que la de levodopa, y en mu-
miento con levodopa se retrasará también la aparición de estos chos casos resultan útiles para tratar las fluctuaciones del
efectos. Dadas tales incertidumbres, la mayor parte de los médi- estado motor relacionadas con la dosis. Por último, si re-
cos han adoptado un criterio pragmático, y emplean levodopa sulta correcta la hipótesis de que la formación de radicales
sólo cuando los síntomas de EP producen trastorno funcional. libres resultante del metabolismo de la dopamina contri-
Además de las fluctuaciones motoras y la náusea, pueden buye a la muerte neuronal, cabrá concluir que los agonis-
observarse otros diversos efectos adversos cuando se da tera- tas de la dopamina tienen el potencial de modificar la evo-
péutica con levodopa. Uno de éstos, frecuente y preocupante, es lución de la enfermedad al reducir la descarga endógena
la inducción de confusión y alucinaciones; estas acciones son de dopamina, lo mismo que la necesidad de levodopa en-
particularmente comunes en sujetos geriátricos y en enfermos dógena (Goetz, 1990).
con disfunción cognoscitiva previa, y en muchos casos limitan
la capacidad para tratar de manera adecuada los síntomas parkin- En la actualidad, se dispone en Estados Unidos de dos
sonianos. Los agentes antipsicóticos ordinarios, como las feno- agonistas de la dopamina, bromocriptina (PARLODEL)
tiazinas, tienen eficacia contra la psicosis inducida por levodopa, y pergolida (PERMAX) para el tratamiento de la EP (fig.
pero pueden producir empeoramiento notable del parkinsonis- 22-8). Ambos fármacos son derivados del cornezuelo del
mo, quizá por acciones ejercidas a nivel del receptor D2 de do- centeno y, aunque difieren un tanto sus propiedades far-
pamina. Un criterio de aplicación reciente ha sido el empleo del macológicas in vitro, son similares sus acciones y su es-
PERGOLIDA BROMOCRIPTINA Q que experimentan fluctuaciones de su estado motor rela-

u H cionadas con la dosis. Se ha aconsejado el empleo de
CH2SCH3 C-N'
monoterapia con agonistas de la dopamina como tratamien-
to inicial de la EP, lo que se basa en parte en la reducción
teórica de la tensión oxidativa resultante del recambio re-
ducido de dopamina. En la actualidad, no se cuenta con
datos suficientes para inclinarse a favor de un efecto
neuroprotector de los agonistas de la dopamina, y muchos
profesionales han encontrado que es menos satisfactoria
la eficacia clínica de la monoterapia con agonistas de la
dopamina
Fig. 22-8. Estructuras de los agonistas directos de los receptores de que la observada con levodopa (Factor y Weiner,
dopamina. 1993). Se encuentran en desarrollo diversos fármacos que
son agonistas más específicos de subtipos particulares de
receptores de dopamina, y podrían ser medicamentos de
gran utilidad.
pectro de efectos adversos. La bromocriptina es un agonista
potente de los receptores de dopamina de la clase D2, y Selegilina. Dos isoenzimas de la MAO oxidan a las mo-
antagonista parcial de los de la clase DI, en tanto que la noaminas. Aunque ambas isoenzimas (MAO-A y MAO-
pergolida actúa como agonista en ambos subtipos de re- B) se encuentran en la periferia e inactivan a las mo-
ceptores. Las dos sustancias se absorben bien por vía oral noaminas de origen intestinal, la isoenzima MAO-B es la
y tienen vidas medias plasmáticas de tres a siete horas. La forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada
pergolida es mucho más potente que la bromocriptina; las de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la dopami-
dosis terapéuticas críticas de pergolida son de 0.75 a 3 mg/ na a este nivel. A dosis bajas a moderadas (10 mg/día o
dia (la dosis máxima recomendada es de 5 mg/día), en tanto menos), la selegilina (ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo
que las dosis diarias de bromocriptina varían entre 2.5 mg de la MAO-B, lo que da por resultado inhibición irreversi-
y el limite muy alto de 40 mg. Las acciones y los efectos ble de la enzima (Olanow, 1993). A diferencia de los inhibi-
adversos de estos fármacos son semejantes a las de la dores insspecíficos de la MAO (como fenelzina e isocar-
levodopa. Tanto bromocriptina como pergolida son efica- boxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo
ces para aliviar los síntomas clínicos de EP. La duración periférico de las catecolaminas; por tanto, se puede tomar
de su acción después de una sola dosis suele ser más pro- con seguridad con levodopa, y no produce la potenciación
longada que la de la levodopa, por lo cual se puede obser- letal de la acción de las catecolaminas que se observa cuan-
var disminución de las fluctuaciones de encendido y apa- do los pacientes que toman inhibidores inespecífieos de la
gado, aunque ambos fármacos pueden generar discinesias. MAO ingieren aminas simpaticomiméticas de acciónindi-
Al igual que la levodopa, estos medicamentos pueden cau- recta, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos
sar hipotensión ortostática. Rara vez se observa hipoten- y en el vino. Las dosis de seregilina superiores a 10 mg al
sión profunda después de la dosis inicial de bromocriptina día pueden causar inhibición de la MAO-A, por lo que de-
o pergolida; por tal motivo, el tratamiento con estos fár- ben evitarse.
macos debe iniciarse a dosificación baja, y la dosis admi-
nistrada ajustarse "hacia arriba" con lentitud, sobre todo
en los pacientes que están tomando otras medicaciones La selegilina se ha utilizado durante varios años como agente
terapéutico sintomático en la enfermedad de Parkinson, aunque
antihipertensoras o que tienen hipotensión ortostática pre- sus beneficios son bastante moderados. La eficacia de la selegi-
existente. Tanto bromocriptina como pergolida pueden in- lina se atribuye principalmente a su capacidad para retrasar la
ducir alucinosis o confusión semejantes a las observadas desintegración de la dopamina en el cuerpo estriado. Dado el
con la levodopa; este efecto suele limitarlas dosis de estos interés reciente én la función potencial de los radicales libres y
fármacos que se pueden administrar. Además de los efec- la tensión oxidativa en la patogenia de la EP, se postula que la
tos relacionados con sus acciones a nivel de los receptores habilidad de la selegilina para retrasar el metabolismo de la do-
de dopamina, bromocriptina y pergolida comparten algu- pamina podría conferir propiedades neuroprotectoras. A favor
nas propiedades con la familia originaria de compuestos de esta idea, se observó que la selegilina protegía a los animales
del cornezuelo del centeno, entre ellas capacidad para in- contra el parkinsonismo inducido por la N-metil-4-fenil-l ,2,3,6-
ducir fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal, eritromial- tetrahidropiridina^MPTP) al bloquear la conversión de MPTP
gia y vasospasmo digital. en su metabolito tóxico (ion l-metil-4-fenilpiridinio), transfor-
mación mediada por la MAO-B. En pruebas multicéntricas de
En la práctica actual, el empleo más frecuente de los asignación aleatoria, se valoró hace poco la función protectora
agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfer- potencial de la selegilina en la enfermedad de Parkinson idiopá-
medad de Parkinson se efectúa en combinación con carbi- tica; esos estudios pusieron de manifiesto un efecto sintomático
dopa y levodopa en pacientes con EP bastante avanzada de la selegilina en este padecimiento, pero la vigilancia a mayor
plazo no dio pruebas claras de la capacidad para retrasar la pér- mente relacionado memantadina tenían actividad sobre los
dida de neuronas dopaminérgicas (Parkinson Study Group, 1993). receptores del glutamato, lo cual quizá contribuye a sus
En general, la, selegilina es tolerada bien por los pacientes efectos antiparkinsonianos (Stoof y col., 1992). En todo
que tienen EP temprana o leve. En quienes portan EP más avan- caso, es moderada la influencia de la amantadina en la
zada o trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede inten- enfermedad de Parkinson. Se empleó como tratamiento
sificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del trata-
miento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son inicial de la EP leve. Puede ser también de utilidad como
anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, in- auxiliar en los pacientes que reciben levodopa y que tie-
somnio y otros síntomas adversos. Curiosamente, la selegilina, nen fluctuaciones relacionadas con la dosis. La amantadi-
al igual que los inhibidores inespecíficos de la MAO, ocasiona na suele administrarse a razón de 100 mg, dos veces al
estupor, rigidez, agitación e hipertermia después de haber admi- día, y se tolera bien. En ocasiones se observan mareos,
nistrado el analgésico meperidina; no está clara la base de esta letargo y trastornos del sueño, lo mismo que náusea y vó-
interacción. -. mito, pero aun cuando ocurran, estos efectos serán leves y
reversibles.
Antagonistas de los receptores muscarínicos. Los an-
tagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina
se utilizaron con amplitud en la terapéutica de la enferme- ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
dad de Parkinson (EP) antes del descubrimiento de la
levodopa. No se ha dilucidado por completo la base bioló- Revisión clínica. La enfermedad de Alzheimer (EA) se
gica de los efectos terapéuticos de los anticolinérgicos. caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas
Parece probable que actúen dentro del neostriado a través que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La
de receptores que median, en condiciones normales, la reac- primera manifestación clínica suele ser la alteración de la
ción a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructu- memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se pre-
ra, la cual se origina primordialmente en las interneuronas servan relativamente bien los recuerdos más antiguos du-
estriatales colinérgicas. Se han clonado diversos recepto- rante la evolución de la enfermedad. Conforme progresa
res muscarínicos colinérgicos (caps. 7 y 12). Al igual que el trastorno, se van dañando otras funciones cognosciti-
los receptores de dopamina, se trata de proteínas con siete vas, entre ellas la capacidad para efectuar cálculos, habili-
dominios transmembrana que están enlazadas con sistemas dades bioespaciales y la habilidad para manipular objetos
de segundo mensajero por proteínas G. Se han identificado e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El nivel de
cinco subtipos de receptores muscarínicos; se encuentran excitación o de estado de alerta del paciente no se afecta
en el cuerpo estriado por lo menos cuatro, y probablemen- hasta que el trastorno está muy avanzado, ni existe debili-
te los cinco, aunque cada uno tiene una distribución distin- dad motora, aunque las contracturas musculares son un
ta (Hersch y col., 1994). En la actualidad, se usan diversos aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfer-
fármacos con propiedades anticolinérgicas para el trata- medad. La muerte, más a menudo por una complicación
miento de la EP, entre ellos trihexifenidilo (ARTANE, 2 a 4 de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar,
mg, tres veces al día), mesilato de benztropina (COGENTIN, suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 años después de ini-
1 a 4 mg, dos veces al día) y clorhidrato de difenhidramina ciarse el trastorno. El diagnóstico de EA se basa en la va-
(BENEDRYL, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al día). Todos loración clínica cuidadosa del paciente y en las pruebas
estos fármacos tienen acción antiparkinsonianá moderada, apropiadas de laboratorio para excluir otros padecimien-
que es útil en el tratamiento de la EP temprana o como tos que pueden dar la impresión de enfermedad de Alzhei-
coadyuvante de la actividad dopamimética. Los efectos mer; en la actualidad, no existe prueba de confirmación
adversos de estos fármacos son resultado de sus propieda- antes de la muerte del sujeto.
des anticolinérgicas. Causan más problemas la sedación y
la confusión mental, que se observan con frecuencia en Fisiopatología. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracte-
sujetos geriátricos. También pueden originar estreñimien- riza por atrofia notable de la corteza cerebral y pérdida de neuro-
to, retención urinaria y visión borrosa a causa de ciclopejía; nas corticales y subcorticales. Los datos patológicos clave de la
deben emplearse con precaución en caso de glaucoma de EA son placas seniles, acumulaciones esféricas de la proteína
ángulo estrecho. /J-amiloide aunadas a procesos neuronales en degeneración, y
marañas neurofibrilares compuestas por filamentos helicoida-
Amantadina. La amantadina, antiviral usado en la pro- des pares y otras proteínas (Arnold y col., 1991; Amagada y
col., 1992; Braak y Braak, 1994). Aunque pueden observarse
filaxia y el tratamiento de la influenza A (cap. 50), tiene cantidades pequeñas de placas seniles y de marañas neurofibri-
acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo lares en individuos con intelecto normal, son mucho más abun-
de acción. Se ha sugerido que altera la descarga o la dantes en la EA, y la abundancia de marañas es aproximada-
recaptación de dopamina. Sus propiedades anticolinérgicas mente proporcional a la gravedad del trastorno cognoscitivo. En
contribuyen también a sus acciones terapéuticas. Hace poco caso de EA avanzada son muchas las placas seniles y las mara-
se demostró que la amantadina y el compuesto estrecha- ñas neurofibrilares. Hay mayor abundancia en el hipocampo y
550 Sección IIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central
en las regiones de asociación de la corteza, en tanto que están teínas que participan en el procesamiento de la APP (Clark y
relativamente indemnes las áreas como cortezas visual y moto- Goate, 1993). Estos resultados muestran que es posible que pro-
ra. Esto concuerda con los aspectos clínicos de un trastorno no- duzcan EA las anomalías de la APP o de su procesamiento. Sin
table de la memoria y del raciocinio abstracto, con preservación embargo, la incidencia de EA familiar es mínima, y en los casos
de la visión y los movimientos. No se han identificado los facto- esporádicos registrados no se ha observado de manera sostenida
res de base a la vulnerabilidad sensible de las neuronas cortica- una anomalía estructural de la APP o de las proteínas relaciona-
les particulares en relación con los efectos patológicos de la EA. das. Aunque estas observaciones sugieren que los agentes que
trastornan el metabolismo de la APP podrían alterar la evolu-
Neuroquímica. Se han estudiado de manera intensiva los tras- ción de la EA en los casos tanto familiares como esporádicos
tornos neuroquímicos que se originan en caso de enfermedad de (Whyte y col., 1994), no se han desarrollado aún estrategias prác-
Alzheimer (EA) (Johnston, 1992). El análisis directo del conte- ticas desde el punto de vista clínico.
nido de neurotransmisores en la corteza cerebral pone de mani-
fiesto una reducción de muchas sustancias transmisoras que es Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un cri-
paralela a la pérdida neuronal; hay una deficiencia impresionan- terio de primera importancia en el tratamiento de la EA
te y desproporcionada de acetilcolina. Las bases anatómicas del incluye esfuerzos por incrementar la función colinérgica
déficit colinérgico son la atrofia y degeneración de las neuronas del cerebro (Johnston, 1992). Uno inicial fue el uso de pre-
colinérgicas subcorticales, en particular, las de la parte basal del cursores de la síntesis de acetilcolina, como cloruro de
cerebro anterior (núcleo basal de Meynert), que brindan inerva-
colina y fosfatidilcolina (lecitina). Aunque estos comple-
ción colinérgica a toda la corteza cerebral. La deficiencia selec-
tiva de acetilcolina en caso de EA, lo mismo que la observación mentos por lo general se toleran bien, las pruebas efectua-
de que los antagonistas colinérgicos centrales como atropina das al azar no han mostrado eficacia clínica importante.
pueden inducir un estado de confusión que guarda cierta simili- La inyección directa de agonistas colinérgicos en los ven-
tud con la demencia de la EA, han dado lugar a la "hipótesis trículos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos
colinérgica", según la cual la deficiencia de acetilcolina tiene efectos beneficiosos, aunque esto requiere implantación
importancia crítica en la génesis de los síntomas de esta entidad quirúrgica de un reservorio que se conecta con el espacio
patológica (Perry, 1986). Si bien la concepción de la EA como subaracnoideo, y es muy engorroso y penetrante para su
"síndrome de deficiencia colinérgica" —en paralelo al "síndro- empleo práctico. Una estrategia que hasta cierto punto ha
me díf deficiencia dopaminérgica" de la enferrneded de Parkin- dado mejores resultados ha sido el uso de inhibidores de la
son— ofrece una estructura valiosa, es importante recordar qué acetilcolinesterasa (AChE), enzima catabólica de la ace-
en el caso de la EA el déficit es bastante más complejo, pues
tilcolina (cap. 8). La fisostigmina, inhibidor de la AChE
abarca múltiples sistemas neurotransmisores, como los de sero-
reversible de acción rápida, produce reacciones mejoradas
tonina, glutamato y neuropéptidos, y que en la EA existe des-
trucción no sólo de las neuronas colinérgicas, sino también de en modelos animales de aprendizaje, y en pacientes con
objetivos corticales y del hipocampo que reciben estimulación enfermedad de Alzheimer algunos estudios han demostra-
colinérgica. do mejoría transitoria leve de la memoria después* del tra-
tamiento con fisostigmina. El uso de este fármaco se ha
Función del/¡-amiloide. La presencia de agregados de/J-ami- visto limitado por su vida media breve y su tendencia a
loide es un dato constante de la enfermedad de Alzheimer (EA). producir síntomas de exceso colinérgico general con dosis
Hasta hace poco no se sabía si la proteína amiloide estaba rela- terapéuticas.
cionada de manera causal con el proceso patológico o era, sim- En fecha reciente, la Food and Drug Administration
plemente, un producto derivado de la muerte neuronal. La apli- (FDA) de Estados Unidos aprobó el empleo del derivado
cación de la genética molecular ha arrojado hiz considerable sobre
de la acridina llamado tacrina (COONEX, 1,2,3,4-tetrahidro-
esta interrogante. El /?-amiloide se aisló de encéfalos afectados,
y se encontró que era un polipéptido corto de 42 a 43 aminoáci- 9-aminoacridina) para el tratamiento de la demencia en
dos. Esta información condujo a la clonación de la proteína pre- caso de EA. La tacrina se sintetizó por primera vez hace
cursora del amiloide (APP), proteína mucho más grande que unos 50 años, y la farmacología de este compuesto ha sido
contiene más de 700 aminoácidos y que expresan con amplitud tema de gran número de estudios (Freeman y Dawson,
las neuronas de todo el encéfalo en individuos normales, lo mis- 1991). Es un inhibidor de la AChE de acción central po-
mo que en los que tienen EA. No se ha identificado la función tente (cap. 8). Los resultados de una prueba, que se publi-
de la APP, aunque los aspectos estructurales de la proteína su- caron en 1986, señalaron eficacia clínica de la tacrina in-
gieren que puede funcionar como receptor de superficie celular travenosa en caso de EA, aunque la revisión subsecuente
para un ligando hasta ahora no identificado. La producción de/S- de los datos de esta prueba reveló fallas metodológicas
amiloide a partir de la APP parece ser resultado de la segmen- (Summers y col., 186; Food and Drug Administration,
tación proteolítica anormal de la APP (Selkoe, 1993; Ashall y
1991). Tres estudios ulteriores sobre la tacrina administra-
Goate, 1994).
da por vía oral en combinación con lecitina confirmaron
El análisis de la estructura del gen de la APP en genealogías
que manifiestan herencia autosómica dominante de la EA ha que la primera afecta en cierta medida al funcionamiento
demostrado que en algunas familias se encuentran mutaciones de la memoria (Chatellier y Lacomblez, 1990; Gauthier y
de la región formadora de/J-amiloide de la APP, en tanto que en col., 1990; Eagger y col., 1991), pero que en el mejor de
otros casos el problema se atribuye a las mutaciones de las pro- los casos fue moderado el grado de mejoría logrado con la
combinación de lecitina y tacrina. En dos de los estudios, dos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan también
la mejoría en las puntuaciones cognoscitivas se juzgó que otras áreas del cerebro, aunque en grado mucho menor; los aná-
clínicamente *ra insignificante; en el tercero se observó lisis morfométricos indican que hay menos neuronas en corteza
mejoría moderada en algunas mediciones, cuya importan- cerebral, hipotálamo y tálamo. Incluso en el interior del cuerpo
cia se consideró materia de juicio individual del médico estriado, la degeneración neuronal de la EH es selectiva. Que-
dan en gran medida indemnes las interneuronas y las termina-
(Eagger y col., 1991). Los efectos adversos de la tacrina ciones aferentes, en tanto que las neuronas de la proyección
pueden ser importantes y limitantes de la dosis: se obser- estriatal (neuronas del huso medio) están gravemente afectadas.
varon retortijones, náusea, vómito y diarrea hasta en 33% Esto produce grandes disminuciones de las concentraciones
de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas de este estriatales de GABA, en tanto se preservan de manera relativa
fármaco. La tacrina puede producir también hepatotoxi- las de somatostatina y dopamina (Ferrante y col., 1987; Reiner y
cosis, a juzgar por el incremento de las transaminasas sé- col., 1988).
ricas que se observó hasta en 20% de los pacientes trata- Al parecer, el aspecto clínico más sobresaliente de la EH, el
dos; estos aumentos suelen desaparecer con rapidez si se desarrollo de corea, tiene como factor de base la vulnerabilidad
interrumpe el tratamiento. La utilidad clínica de este fár- selectiva. En la mayor parte de los casos de inicio en la edad
maco es limitada, por la mejoría relativamente pequeña adulta, las neuronas de la porción espinosa media que se pro-
obtenida con la terapéutica, y el importante espectro de yectan hacia la porción lateral del globo pálido y la parte reticu-
lada de la sustancia negra (vía indirecta) parecen verse afecta-
efectos adversos (Growdon, 1992). das con mayor prontitud que las que se proyectan hacia la parte
medial del globo pálido (vía directa; Albín y col., 1990, 1992).
El trastorno desproporcionado de la vía indirecta incrementa el
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON impulso excitador hacia la neocorteza, con lo que se producen
movimientos coreiformes involuntarios (fig. 22-9). En algunos
individuos, el dato clínico predominante es la rigidez más que la
Aspectos clínicos. La enfermedad de Huntington (EH) corea; esto sucede en especial en los casos de inicio juvenil. En
es un trastorno de herencia dominante, caracterizado por ellos, están alteradas en grado equivalente las neuronas estriatales
inicio gradual de incoordinación motora y disminución cog- que originan las vías tanto directa como indirecta.
noscitiva durante los años de la madurez. Los síntomas se
desarrollan de manera insidiosa, ya sea por la manifesta- Genética. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno
ción de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y autosómico dominante de penetrancia casi completa. La edad
cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas promedio de inicio es de 35 a 45 años, pero los límites varían
cosas. Los primeros datos consisten en incoordinación desde la etapa temprana de los dos años hasta mediados del no-
motora fina y trastorno de los movimientos oculares rápi- veno decenio de la vida. Aunque la enfermedad se hereda por
dos. En ocasiones, sobre todo cuando los síntomas se ini- igual de madre y de padre, más de 80% de los individuos que
cian antes délos 20 años de edad, los movimientos coreicos generan síntomas antes de los 20 años de edad heredaron el de-
son menos notorios y, en su lugar, predominan bradicinesia fecto de su padre. Los homocigotos identificados en cuanto a
EH manifiestan características clínicas idénticas a las del hete-
y distonía. Al avanzar el padecimiento, los movimientos rocigoto típico de EH, lo cual indica que el cromosoma no afec-
involuntarios se vuelven más graves, se desarrollan disartria tado no atenúa los síntomas de la enfermedad. Hasta el descu-
y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno cognosciti- brimiento del defecto genético causante de la EH, se consideraban
vo se manifiesta en primer término por procesos mentales infrecuentes las nuevas mutaciones productoras de ésta, y como
más lentos, con dificultad para organizar las tareas com- la enfermedad podía presentarse en una fase tardía de la vida,
plejas. Se afecta la memoria, pero las personas que pre- era difícil probar sobre meras bases clínicas el surgimiento de
sentan el padecimiento rara vez pierden el recuerdo de fa- una nueva mutación.
miliares, amigos y la situación inmediata. Estos sujetos En 1983, Gusella y colaboradores identificaron un marcador,
suelen tornarse irritables, ansiosos y deprimidos. Con me- designado D4S10, que guardaba estrecha relación con el gen
nor frecuencia, se ponen de manifiesto paranoia y estados EH en el cromosoma 4 (Gusella y col., 1983). Después de un
delirantes. En todos los casos, el desenlace de la EH es arduo esfuerzo de colaboración entre muchos investigadores
mortal; en plazo de 15 a 30 años la persona afectada se durante 10 años, se encontró que una región cercana al telómero
vuelve totalmente inválida e incapaz de comunicarse, y del cromosoma 4 contenia una repetición de trinucleótido poli-
mórfica (CAG)„ que se ampliaba en grado importante virtual-
requerirá cuidados de tiempo completo; la muerte sobre- mente en todos los individuos con EH (Huntington Disease
viene por complicaciones de la inmovilidad (Hayden, 1981; Collaborative Research Group, 1993). La expansión de esta re-
Harper, 1991, 1992). petición del trinucleótido es la alteración genética causante de la
EH. Los límites de la repetición del CAG en los sujetos norma-
Patología y fisiopatologia. La enfermedad de Huntington (EH) les se halla entre 9 y 34 tripletos, con una longitud de repetición
se caracteriza por pérdida neuronal importante del núcleo caudado mediana sobre los cromosomas normales de 19. La longitud de
y putamen (Vonsattel y col., 1985). La atrofia de estas estructu- repetición en el gen HD varía entre 38 y más de 100. En la ac-
ras sigue un orden determinado, con afección inicial de la cola tualidad, no se ha logrado dilucidar la importancia ni los efectos
del núcleo caudado, y a continuación hacia adelante, en senti- clínicos de las longitudes de repetición en los límites de 35 a 39,
todo el cuerpo. Se encuentran niveles altos de expresión en cere-

bro, páncreas, intestino, músculo, hígado y glándulas suprarrena-
les. Se observaron valores muy altos de expresión en los testícu-
los. En el cerebro, la expresión del IT15 no parece guardar
correlación con la vulnerabilidad de las neuronas; aunque el cuerpo
estriado es el más gravemente afectado, las neuronas de todas las
regiones del cerebro expresan valores similares de mRNA del
IT15 (Landwehrmeyer y col., 1994).
La capacidad de la mutación HD en IT15 para producir dege-
neración neural selectiva, a pesar de la expresión casi universal
del gen entre las neuronas, quizá se relacione con mecanismos
metabólicos o excitotóxicos. Los pacientes con EH tienden a ser
delgados, lo cual sugiere la presencia de un trastorno general del
metabolismo energético. En modelos animales, la inyección de
agonistas para el subtipo NMDA de receptores de aminoácidos
excitadores en el cuerpo estriado puede generar una entidad pa-
tológica semejante a la observada en caso de EH (Beal y col.,
1986). Sin embargo, tiene mayor interés que los inhibidores del
complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial pueden origi-
nar también lesiones estriatales del tipo de las observadas en caso
de EH, aun cuando se administren de manera sistemática (Beal y
col., 1993). Más aún, los agonistas de los receptores de NMDA
pueden disminuir esta enfermedad, lo cual sugiere que éste es un
ejemplo de trastorno metabólico que origina la lesión neuronal
Fig. 22-9. Los ganglios básales en la enfermedad de Huntington (EH). excitotóxica. Los estudios en que se empleó espectroscopia de
La EH se caracteriza por pérdida de neuronas del STR. Las neuronas resonancia magnética brindaron pruebas directas de una altera-
que se proyectan hacia el LGP y forman la vía indirecta se afectan ción en el metabolismo energético en caso de EH in vivo (Jenkins
más pronto durante la evolución de la enfermedad, que las que se y col., 1992). Por tanto, el enlace entre la expresión generalizada
proyectan hacia el MGP. Esto produce pérdida de inhibición del LPG. del gen de la proteína IT15 anormal en caso de EH y la vulnerabi-
La actividad aumentada en esta estructura inhibe, a su vez, a STN, lidad selectiva de las neuronas en la enfermedad puede originar-
SNpr y MGP, lo que da por resultado pérdida de la inhibición del se en la interacción de un defecto generalizado del metabolismo
tálamo VA y VL, e incremento del impulso excitador talamocortical.
Línea delgada, actividad normal de la vía; línea gruesa, incremento energético con las propiedades intrínsecas de las neuronas estria-
de la actividad de la vía en caso de EH; línea entrecortada, actividad tales, incluso su capacidad y necesidad para el metabolismo oxi-
reducida de la vía en la EH. (Véase el significado de las abreviaturas dativo, lo mismo que según los tipos de receptores del glutamato
anatómicas en el pie de la fig. 22-6.) .; que existan. Esta hipótesis tiene diversas implicaciones terapéu-
ticas importantes, puesto que es poco probable que en el futuro
próximo se pueda corregir el defecto genético en los cerebros de
individuos con EH; no obstante, quizá se puedan crear fármacos
que alteren la función metabólica o protejan a las neuronas con-
y los protocolos presintomáticos de prueba deben tomar en contra la lesión excitotóxica y, por tanto, detengan o modifiquen la
sideración esta variable no identificada. La longitud de repeti- evolución de la enfermedad;
ción se correlaciona en proporción inversa con la edad a la que
r ** r *******
se inicia el padecimiento. A menor edad de inicio, mayor proba-

m t
bilidad de que ocurra gran número de repeticiones. Esta correla-

ción es más firme en individuos que empiezan a padecer la en- Tratamiento sintomático de la enfermedad de Hunting-
fermedad antes de los 30 años, y más débil cuando el mal se ton (EH). En el tratamiento práctico de la EH sintomáti-
inicia después de tal edad; por tanto, en la mayoría de los indivi- ca tiene gran importancia el empleo selectivo de medica-
duos, la longitud de repetición no es un indicador adecuado de ciones (Shoulson, 1992). Ninguna medicación actual retrasa
la edad a que dará inicio el padecimiento. el avance de la enfermedad, y muchas pueden trastornar la
función a causa de sus efectos adversos. Requieren trata-
Vulnerabilidad selectiva. No se ha aclarado el mecanismo por miento los pacientes que están deprimidos, irritables, para-
el cual la repetición ampliada del trinucleótido produce los datos noides, excesivamente ansiosos o psicóticos. La depresión
clínicos y patológicos de la enfermedad de Huntington (EH). La se puede tratar de manera eficaz mediante fármacos anti-
mutación de la EH se encuentra dentro del gen IT15. Este gen es
depresores ordinarios, con la desventaja de que los medi-
muy grande (10 kilobases), y se piensa que codifica una proteína
de casi 348 kDa o de 3 144 aminoácidos. La proteína supuesta,
camentos que tienen características anticolinérgicas impor-
huntingtina, no se parece a ninguna proteína conocida. La repeti- tantes pueden exacerbar la corea. La fluoxetina (cap. 19)
ción del trinucleótido, que codifica al aminoácido glutamina, se es un fármaco eficaz tanto en la depresión como en la irri-
produce a nivel del extremo 5' del IT15, y va seguida directamen- tabilidad manifiestas en la EH sintomática. Se ha observa-
te de una segunda repetición más corta de (CDG)n, que codifica do también que la carbamazepina (cap. 20) es eficaz con-
al aminoácido prolina. El gen HD se expresa con amplitud por tra la depresión. Paranoia, estados delirantes y psicosis
suelen requerir terapéutica con neurolépticos, pero, por lo (aunque quedan indemnes las neuronas oculomotoras), lo
general, las dosis requeridas son menores que las que sue- mismo que pérdida de grandes neuronas motoras pirami-
len administrarse para tratar los trastornos psiquiátricos pri- dales en la capa V de la corteza motora que son el origen
marios. Estos medicamentos reducen también la función de los fascículos corticospinales descendentes. En los ca-
cognoscitiva y trastornan la movilidad y, por tanto, deben sos familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clarke
emplearse a las dosis más bajas posibles e interrumpirse y las astas dorsales (Caroscio y col., 1987; Rowland, 1994).
cuando se hayan suprimido los síntomas psiquiátricos. En
los individuos con EH predominantemente rígida, pueden Etiología, No se ha dilucidado la causa de la pérdida de neu-
ser más eficaces la clozapina (cap. 18) o la carbamazepina ronas motoras en caso de esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
para el tratamiento de la paranoia y psicosis. pero las teorías incluyen autoinmunidad, excitotoxicosis, intoxi-
Por si solos, los trastornos motores propios de la EH cación por radicales libres e infección viral (Rowland, 1994).
sólo en casos infrecuentes ameritan tratamiento farmaco- Estudios recientes efectuados en un subgrupo de familias con
lógico. Cuando una corea de gran amplitud produce caí- ELA autosómica dominante ofrecen indicios de interés. Se han
das y lesiones frecuentes, puede hacerse la prueba con identificado mutaciones en el gen que codifica a la enzima
agentes agotadores de la dopamina, como tetrabenazina o superóxidodismutasa (SOD) en los miembros afectados de va-
rias genealogías y en casos esporádicos adicionales (Rosen y
reserpina (cap. 33), si bien es indispensable vigilar a los col., 1993). Se supone que esta enzima tiene una función impor-
pacientes en busca de hipotensión y depresión. Pueden uti- tante en el metabolismo de los radicales libres potencialmente
lizarle también neurolépticos, aunque no suelen mejorar neurotóxicos. La actividad de la SOD es normal o está dismi-
la función global porque disminuyen la coordinación mo- nuida en la médula espinal y el líquido cefalorraquídeo de los
tora tina e incrementan la rigidez. Muchos pacientes con pacientes con ELA. Los animales transgénicos para la SOD hu-
EH manifiestan empeoramiento de los movimientos vo- mana normal expresan exceso de actividad de esta dismutasa y
luntarios como resultado dé la ansiedad o el estrés. En es- no desarrollan enfermedad de la neurona motora (Przedborski y
tas situaciones, puede ser de gran utilidad el uso sensato col., 1992). De hecho, estos animales manifiestan disminución
de benzodiazepinas sedantes o ansiolíticas. En casos de de la sensibilidad a los efectos tóxicos de hipoxia e isquemia
inicio juvenil en los que la rigidez predomina sobre la corea, mediados por radicales libres. Los animales transgénicos para el
los agonistas de la dopamina han mostrado eficacia varia- gen de la SÓD humana que contienen las mutaciones observa-
ble para disminuir la rigidez. En ocasiones, estos indivi- das en la ELA desarrollan enfermedad progresiva de la neurona
motora. En la actualidad, es motivo de investigación activa la
duos generan también mióclonía y convulsiones, que pue- relación entre la mutación de la SOD y la vulnerabilidad selecti-
den reaccionar a clonazepam, ácido valproico u otros va de las neuronas motoras raquídeas. Se están efectuando prue-
anticbnvulsivos. bas de depredadores de los radicales libres y de terapéutica de
restitución de la SOD, que se basan en las mutaciones de la SOD
observadas en la ELA.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA Entre las teorías alternativas de la degeneración neuronal se-
lectiva en caso de ELA se encuentra la hipótesis de que puede
Aspectos clínicos y patología. La esclerosis lateral amio- ser anormal la recaptación de glutamato, lo cual da por resultado
trófica (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del acumulación de éste y lesión excitotóxica. Los estudios del teji-
asta ventral de la médula espinal y las neuronas corticales do y del LCR de la ELA sugieren que están disminuidas las
concentraciones tisulares de glutamato y la recaptación de este
que les brindan Sus impulsos aferentes. La tasa entre varo- último, en tanto que se encuentran incrementadas las de glutamato
nes y mujeres afectados es de aproximadamente 1.5:1 del LCR (Rothstein y col., 1992). Con base en estas observacio-
(Kurtzke, 1982). El trastorno se caracteriza por debilidad nes, se han iniciado, diversas pruebas de los antagonistas del
de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares, glutamato en caso de ELA, entre ellos dextrometorfán, lamo-
espasticidad, disartria, disfagia y anormalidades respira- trigina y aminoácidos de cadena ramificada, pero hasta ahora
torias. Por lo general, se conserva indemne la función sen- han resultado negativas (Testa y col., 1989;Askmarkycol., 1993;
sorial, lo mismo que las actividades cognoscitiva, autonó- Eisen y col., 1993). Se encuentran también en estudio diversos
mica y oculomotora. La ELA suele ser progresiva y mortal, factores del crecimiento neural que retardan la pérdida de neu-
y la mayor parte de los pacientes afectados muere a causa ronas en caso de ELA (Sendtner y col., 1992). Se ha informado
de trastornos respiratorios y neumonía después de dos a que un medicamento que bloquea la descarga de glutamato, el
tres años, aunque algunos individuos presentan una evolu- riluzol, retrasa la muerte y la necesidad de traqueostomía en los
ción más indolente y sobreviven por muchos años. La pacientes con ELA de inicio, bulbar, pero no en los sujetos con
ELA de inicio raquídeo; está en marcha un estudio de mayor
mayoría de los casos son esporádicos, aunque en diversas alcance a este respecto (Bensimon y col., 1994). Los receptores
genealogías se ha señalado herencia autosómica de tipos del glutamato pueden comprobar, por último, ser objetivos im-
dominante y recesivo. La patología de la ELA correspon- portantes de los medicamentos que vuelven lento el progreso de
de estrechamente a sus aspectos clínicos: hay pérdida con- la ELA o lo detienen. Con el tiempo, es probable que fós recep-
siderable de neuronas motoras raquídeas y del tallo ence- tores del glutamato resulten ser objetivos importantes de fárma-
fálico, que se proyectan hacia los músculos estriados cos que retarden o detengan el avance de la ELA.
Espasticidad y reflejo raquídeo. La espasticidad es un com- Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al día, que se pue-
ponente importante del cuadro clínico de la esclerosis lateral den incrementar hasta llegar a 200 mg al día si es necesario. Si
amiotrófica, puesto que suele producir dolor y molestia consi- sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. Las benzodia-
derables y reduce la movilidad, ya de sí trastornada a causa de la zepinas y otros relajantes musculares tienen poco efecto. El tra-
debilidad. Más aún, la espasticidad es el aspecto de la ELA más tamiento puede incluir también medicación antidepresora, y para
accesible a las formas actuales de tratamiento. Se deñne la es- la salivación, en la forma bulbar de la ELA {oxibutinina, trihexi-
pasticidad como el incremento del tono muscular caracterizado fenidilo, amitriptilind).
por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremi-
dad a nivel de una articulación, a lo que sigue relajación súbita
(el llamado fenómeno de la navaja de muelle trabada). La espas- PERSPECTIVAS
ticidad resulta de la pérdida de los impulsos descendentes hacia
las neuronas motoras raquídeas, y su carácter depende de las
vías del sistema nervioso que se encuentren afectadas (Davidoff, Aunque los adelantos en el tratamiento sintomático de los
1990). Se pueden generar repertorios completos de movimien- trastornos neurodegenerativos, en particular la enferme-
tos directamente a nivel de la médula espinal; sale del alcance dad de Parkinson (EP), han mejorado la vida de muchos
de este capítulo describirlos en detalle. El reflejo de estiramien- pacientes, la finalidad de la investigación actual es desa-
to tendinoso monosináptico es el más sencillo de los mecanis- rrollar tratamientos que permitan prevenir, retrasar o re-
mos raquídeos que contribuyen a la espasticidad. Las fibras ner- vertir la muerte de las células neuronales. Son campos pro-
viosas aferentes primarias del tipo la provenientes de los husos misorios para la creación de fármacos los mecanismos
musculares, que se activan cuando se estira con rapidez el múscu- implicados en varios de los trastornos: excitotoxicosis,
lo, hacen sinapsis directa sobre las neuronas motoras que van al defectos en el metabolismo energético y estrés oxidativo.
músculo extendido, lo cual hace que éste se contraiga y se resis- Los antagonistas del glutamato tienen gran potencial, pero
ta al movimiento. Una colateral de la rama aferente primaria del su uso queda limitado por la actividad relativamente no
tipo la hace sinapsis sobre la "interneurona acoplada con la"
que inhibe a las neuronas motoras que inervan al antagonista del selectiva de los medicamentos disponibles. Los avances
músculo extendido, lo cual permite que la contracción no en- en los conocimientos sobre la estructura y función de los
cuentre resistencia. Las neuronas motoras superiores que se ha- subtipos de receptores del glutamato deben permitir la sín-
llan en la corteza cerebral (neuronas piramidales) suprimen los tesis de fármacos más selectivos y de mayor utilidad. Es
reflejos raquídeos, y las neuronas motoras inferiores lo hacen de también posible la reducción farmacológica del estrés oxi-
manera indirecta al activar a las reservas de interneuronas inhi- dativo, a pesar de los resultados desalentadores de las prue-
bidoras de la médula espinal. Las neuronas piramidales usan bas clínicas iniciales con tocoíerol y seregilina. Otro cam-
glutamato como neurotransmisor. Cuando se retiran los influjos po importante para el desarrollo de fármacos es el de los
piramidales, los reflejos quedan libres de la inhibición y se vuel- factores del crecimiento neural. Se han identificado diver-
ven más activos, lo que da por resultado hiperreflexia. Influyen sos factores que promueven la diferenciación de las neu-
también otras vías descendentes provenientes del tallo encefáli- ronas y el establecimiento de conexiones neurales durante
co en la actividad de los reflejos raquídeos, y abarcan vías el desarrollo, y es probable que éstos resulten finalmente
rubrospinales, reticulospinales y vestibulospinales, y vías cateco-
lamínicas descendentes. Cuando se afecta justamente la vía útiles para retrasar o revertir la muerte neuronal. Un crite-
piramidal, se ven incrementados el tono extensor en las piernas rio más directo y accesible en la actualidad para revertir la
y el tono flexor en los brazos. Cuando se trastornan las vías pérdida neuronal es el trasplante quirúrgico de neuronas;
vestibulospinal y de catecolaminas, se observa aumento de la éste se ha logrado en caso de EP con un grado moderado
flexión de todas las extremidades y la estimulación cutánea leve de buenos resuítadqs, y se ha propuesto como tratamiento
puede originar espasmos corporales totales incapacitantes. En para otros trastornos como la enfermedad de Alzheimer.
caso de ELA, están trastornadas las vías piramidales, con pre- Además de estos criterios generales ante la neurodegene-
servación relativa de las otras vías descendentes, lo cual da por ración, deben volverse posibles otras terapéuticas más es-
resultado reflejos tendinosos profundos hiperactivos, trastornos pecíficas contra las diversas enfermedades, con los ade-
de la coordinación motora fina, incremento del tono extensor en lantos de los conocimientos sobre su causa. Por ejemplo,
las piernas, y aumento del tono flexor en los brazos. En ocasio- el descubrimiento de la función del /?-amiloide en la EA
nes es también hiperactivo el reflejo faríngeo.
ha facilitado el estudio de compuestos que alteran su sín-
Tratamiento sintomático. El tratamiento sintomático de la es- tesis, en tanto que el descubrimiento de ja función del gen
clerosis lateral amiotrófica (ALS) se ha centrado en la espastici- de la enfermedad de Huntington probablemente dará lu-
dad. El fármaco más eficaz para corregir el tono extensor incre- gar a estrategias terapéuticas novedosas contra este tras-
mentado y el clono es el agonista GABAB baclofén (LIORESAL). torno.
Para mayor información acerca de las enfermedades neurodegenerativas en las cuales resultan útiles los fármacos estu-
diados en este capítulo, véanse los capítulos 371 (enfermedad de Parkinson), 370 (enfermedades de Alzheimer y de
Huntington), y 372 (esclerosis lateral amiotrófica), en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed„ McGraw-Hill-
Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Albin, R.L., Reiner, A., Anderson, K.D., Dure, L.S., IV, Handelin, B., Factor, S.A. and Weiner, W.J. Early combination therapy with bromocrip-
Balfour, Rf, Whetsell, W.O., Penney, J.B. and Young, A.B. Preferential tine and levodopa in Parkinson's disease. Mov. Dis., 1993,5:257-262.
loss of striato-external pallidal projection neurons in presymptomatic Fahn, S. and Cohén, G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson's dis-
Huntington's disease. Ann. Neurol., 1992, 57:425-430. ease: evidence supporting it. Ann. Neurol, 1992, 52:804-812.
Albin, R.L., Reiner, A., Anderson, K.D., Penney, J.B. and Young, A.B. Ferrante, R.J., Kowall, N.W., Beal, M.F., Martin, J.B., Bird, E.D. and
Striatal and nigral neuron subpopulations in rígid Huntington's disease: Richardson, E.P., Jr. Morphologic and histochemical characteristics of
implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akine- a spared subset of striatal neurons in Huntington's disease. J. Neu-
sia. Ann. Neurol. 1990, 27:357-365. ropathol. Exp. Neurol, 1987,46:12-27.
Arnold, S.E., Hyman, B.T., Flory, J., Damasio, A.R. and Van Hoesen, Food and Drug Administration. An interim report from the FDA. New
G.W. The topographical and neuroanatomical distríbution of neurofib- Eng. J. Med., 1991, 524:349-352.
rillary tangles and neurític plaques in the cerebral cortex of patients Gauthier, S., Bouchard, R., Lamontagne, A., Bailey, P, Bergmen, H., Rat-
with Alzheimer's disease. Cereb. Cortex, 1991, 7:103-116. ner, J., Tesfaye, Y., Saint-Martin, M., Bacher, Y., Carrier, L., Charbon-
Amagada, P.V., Growdon, J.H., Hedley-White, E.T. and Hyman, B.T. neau, R, Clarfield, A.M., Collier, B., Dastoor, D., Gauthier, L.G., Ger-
Neurofibriltary tangles but not senile plaques parallel duration and main, M., Kissel, C, Krieger, M., Kushnir, S., Masson, H., Morin, J.,
severity of Alzheimer's disease. Neurol, 1992, 42-£31-639. Nair, V, Neirinck, L. and Suissa, S. Tetrahydroaminoacridine-lecithin
Askmark, B., Aquilonius, S.M., Gilliberg, P.G., Liedholm, L.J., Stalberg, combination treatment in patients with intermediate-stage Alzheimer's
E. and Wuopio, R. A pilot trial of dextromethorphan in amyotrophic disease. New Engl. J. Med., 1990, 522:1272-1276.
lateral sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psych., 1993, 56:197-200. Gibb, W.R. Neuropathology of Parkinson's disease and related syn-
Ballard, P.A., Tetrud, J.W., and Lanston, J.W. Permanent human parkin- dromes. Neurol Clin., 1992, 70:361-376.
sonism düe to l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): Goetz, C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's dis-
s,even cases. Neurology., 1985, 55:949-956. ease. Neurol, 1990, 40 Suppl 5:50-54.
Beal^M.E, Hyman, B.T. and Koroshetz. W. Do defects in mitochondrial Golbe, L.I. The genetics of parkinson's disease: a reconsideration. Neu-
energy metabolism underlie the pathology of neurodegenerative dis- rol, 1990, 40 Suppl. 5:7-14.
eases? Trends Neurosci., 1993, 76:125-131. Greenamyre, J.T. and O'Brién, C.F. /V-methyl-D-aspartate antagonists in
Beal, M.F., Kowall, N.W., Ellison, D.W., Mazurek, M.F., Swartz, K.J. and the treatment of Parkinson's disease. Aren. Neurol, 1991,45:977-981.
Martin, J.B. Replication of the neurochemical characterístics of Hunt- Greene, P, Cote, L. and Fahn, S. Treatment of drug-induced psychosis
ington Y disease by quinolinic acid. Nature, 1986, 527:168-172. in Parkinson's disease with clozapine. Adv. in Neurol, 1993,60:703-6.
Bensimon, G., Lacomblez, L., Meininger, V. and the ALS/Riluzole Study Gusella, J.F., Wexler, N.S., Conneally, P.M., Naylor, S.L., Anderson,
Group. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. M.A.Tanzi, R E , Watkins, P.C., Ottina, K., Wallace, M.R., Sakaguchi,
New Eng. J. Med., 1994, 550:585-591. A.Y., Young, A.B., Shoulson, I., Bonilla, E. and Martin, J.B. A poly-
Caroscio, J.T., Mulvill, M.N. and Sterling, R. Amyotrophic lateral scle- morphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease. Na-
rosis: its natural history. Neurol. Clin., 1987, 5:1-8. ture, 1983,506:234-238. '
Chase, T.N., Engber, T.M. and Mouradian, M.M. Palliative and prophy- Harper, P.S. The epidemiology of Huntington's disease. Hum. Genet.,
lactic benefits of continuously administered dopaminomimetics in 1992, «9:365-376.
Parkinson's disease. Neurol., 1994, USuppl. 6:S15-S18. Hersch, S.M., Gutekunst, C.-A., Rees, H.D., Heilman, C.J. and Levey,
ChatelUer, G. and Lacomblez, L. Tacrine (tetrahydroaminoacridine; THA) A.I. Distríbution of ml-m4 muscarinic receptor proteins in the rat stria-
and lecithin in senile dementia of the Alzheimer type: a multicenter tum: light and electrón microscopic immunocytochemistry using sub-
trial. Brit. J. Med., 1990, 500:495-499. type-specific antibodies. J. Neurosci., 1994, 74:3351-3363.
Choi, D,W. and Rothman, S.M. The role of glutamate neurotoxicity in Hornykiewicz, O. Dopamine in the basal ganglia. Br. Med. Bull, 1973,
hypoxic-ischemic neuronal death. Ann. Rev. Neurosci., 1990, 29:172-178.
75:171-182. Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene con-
Clark, R.F. and Goate, A.M. Molecular genetics of Alzheimer's dis- taining a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Hunt-
easeArch. Neurol., 1993, 50:1164-1172. ington's disease chromosomes. Cell, 1993, 72:971-983.
Cohén, G. and Werner, P. Free radicáis, oxidative stress and neurode- Jenkins, B.G., Koroshetz, W.J., Beal, M.F. and Rosen, B.R. Evidence for
generation. In, Neurodegenerative Diseases. (Calne, D.B., ed.) W.B. impairment of energy metabolism in vivo in Huntington's disease us-
Saunders, Philadelphia, 1994, pp 139-161. ing localized 1H NMR spectroscopy. Neurol, 1992, 45:2689-2695.
Cotzias, G.C., Papavasiliou, P.S. and Gellene, R. Modiñcation of parkin- Jenner, P. Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease. Acta Neu-
sonism—chronic treatment with L-DOPA. New Engl. J. Med., 1969, rol. Scand., 1991, 756:6-15.
280:337-345. Keyser, D.L. and Rodnitzky, R.L. Neuroleptic malignant syndrome in
Davidoff, R.A. Spinal neurotransmitters and the mode of action of anti- Parkinson's disease after withdrawal or alteration of dopaminergic ther-
spasticity drugs. In, The Origin and Treatment of Spasticity. (Benecke, apy. Archiv. Int. Med., 1991, 757:794-796.
R., Emre, M. and Davidoff, R.A., ed.) The Parthenon Publishing Group, Landwehrmeyer, G.B., McNeil, S.M., Dure, L.S., Ge, P., Aizawa, H.,
Carnforth, England, 1990, pp 63-92. Huang, Q., Ambrose, C, Duyao, M.P., Bird, E.D., Bonilla, E., de
Diamond, S.G., Markham, C.H., Hoehn, M.M., McDowell, F.H. and Young, M., Avila-Gonzales, A.J., Wexler, N.S., DiFiglia, M., Gusella,
Muenter, M.D. Multi-center study of parkinson mortality with early J.F., MacDonald, M.E., Penney, J.B., Young, A.B. and Vonsattel, J.P.
versus later dopa treatment. Ann. Neurol, 1987, 22:8-12. Huntington's disease gene: regional and cellular expression in brain of
Eagger, S.A., Levy, R. and Sahakian, B.J. Tacrine in Alzheimer's disease. normal and affected individuáis. Ann. Neurol, 1995, 57:218-230.
Lancet, 1991, 557:989-992. Lipton, S.A. and Rosenberg, P.A. Excitatory amino acids as a final com-
Eisen, A., Stewart, H., Schulzer, M. and Cameron, D. Anti-glutamate ther- mon pathway for neurologic disorders. New Engl J. Med., 1994,
apy in amyotrophic lateral sclerosis: a trial using lamotrigine. Can. J. 550:613-622.
Neurol. Sci., 1993, 20:297-301. Mink, J.W. and Thach, W.T. Basal ganglia intrinsic circuits and their role
Evans, D.A., Funkenstein, H.H., Albert, M.S., Scherr, P.A., Cook, N.R., in behavior. Curr. Opinión in Neurobiol, 1993, 5:950-957.
Chown, M.J., Hebert, L.E., Hennekens, C.H. and Taylor, C.O. Preva- Mouradian, M.M., Heuser, I.J.E., Baronti, F. and Chase, T.N. Modiñca-
lence of Alzheimer's disease in a community population of older per- tion of central dopaminergic mechanisms by continuous levodopa ther-
sons. J.A.M.A., 1989, 262:2551-2556. apy for advanced Parkinson's disease. Ann. Neurol, 1990, 27:18-23.
Olanow, C.W. Oxidation reactions in Parkinson's disease. Neurol., 1990, anisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds. J. Neu-
40 Suppl 5:32-37. rochem., 1993, 67:1191 -1206.
Olanow, C.W. MAO-B inhibitors in Parkinson's disease. Adv. in Neurol, Vonsattel, J.P., Myers, R.H., Stevens, T.J., Ferrante, R.J., Bird, E.D. and
1993, (50:666-67 £ Richardson, E.P., Jr. Neuropathological classification of Huntington's
Olney, J.W. BrahTÍesions, obesity, and other disturbances in raice treated disease. /. of Neuropathol and Exp. Neurol, 1985,44:559-577.
with monosodium glutamate. Science, 1969,164:119-121. Wallace, D.C. Mitochondrial genetics: a paradigm of aging and degen-
Parkinson's Study Group: Effects of tocopherol and deprenyl on the pro- erative diseases? Science, 1992, 256:628-632.
gression of disability in early Parkinson's disease. New Eng. J. Med., Young, A.B. Role of excitotoxins in heredito-degenerative neurologic dis-
1993, 328:176-183. eases. Molecular and cellular approaches to the treatment of neuro-
Perry, E.K. The cholinergic hypothesis - ten years on. Brit. Med. Bull., logic diseases. Assoc. for Res. in Nerv. and Mental Dis., 1993,
1986, 42:63-69. 77:175-189.
Przedborski, S., Kostic, V., Jackson-Lewis, V., Naini, A.B., Simonetti, S.,
Fahn, S., Carlson, E., Epstein, C.J. and Cadet, J.L. Transgenic mice MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
with increased Cu/Zn-superoxide dismutase activity are resistant to N-
methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity. J. Albin, R.L., Young, A.B., and Penney, J.B. The functional anatomy of
NeuroscL, 1992, 72:1658-1667. basal ganglia disorders. Trends NeuroscL, 1989, 72:366-375.
Reiner, A., Albin, R.L., Anderson, K.D., D'Amato, C.J., Penney, J.B. and Ashall, F. and Goate, A.M. Role of the beta-amyloid precursor protein in
Young, A.B. Differential loss of striatal projection neurons in Hunt- Alzheimer's disease. Trends Biochem. Sci., 1994, 79:42-46.
ington disease. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1988, 55:5733-5737. Braak, H. and Braak, E, Pathology of Alzheimer's disease. In, Neurode-
Rosen, D.R., Siddique, T., Patterson, D., Figlewicz, D.A., Sapp, P., Hen- generative Diseases. (Calne, D.B., ed.) W.B. Saunders, Philadelphia,
tati, A., Donaldson, D., Goto, J., O'Regan, J.P., Deng, H.X., Zohra, R., 1994, pp 585-614.
Krizus, A., McKenna-Yasik, D., Cayabyab, A., Gastón, S.M., Berger, Calne, D.B. Treatment of Parkinson's disease. New Engl J. Med., 1993,
R., Tanzi, R.E., Haperin, J.J., Hertzfeld, B„ Van den Bergh, R., Hung, 529:1021-1027.
W.Y., Bird, T., Deng, G., Mulder, D.W., Smyth, C, Laing, N.G., So- Cooper, J.R., Bloom, F.E. and Roth, H.R. The Bióchemical Basis ofNeu-
riano, E., Pericak-Vanee, M.A., Haines, J., Rouleau, G.A., Gusella, J.F., ropharmacology. Oxford, New York, 1991. .
Horvitz, H.R. and Brown, R.H. Mutations in Cu/Zn superoxide dis- Fearnley, J. and Lees, A. Pathology of Parkinson's disease. In, Neurode-
mutase gene are associated with familial amyotrophic lateral selerosis. generative Diseases. (Calne, D.B., ed.) W.B. Saunders, Philadelphia,
Nature, 1993,562:59-62. [Published erratum appears in Nature, 1993, 1994, pp 545-554.
564:362.] Freeman, S.E. and Dawson, R.M. Tacrine: a pharmacological review.
Rothstein, I.D., Marín, LJ. and Kuncl, R.W. Decreased glutamate trans- Prog. in Neurobiol., 1991, 56:257-277.
pon by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral selerosis, New Growdoa, JJí Treatment forÁlzheimer's disease? New Engl J. Med.,
Engl J. Med., 1992, 526:1464-1468. 1992,527:1306-1308.
Rowland, L.P. Amyotrophic lateral selerosis: theories and tnerapies.A/in. Harper, P,$.Huníington's Disease, W.B; Saunders, London, 1991.
Neurol, 1994,55:129-130. Hayden, M.R. Huntington's Chorea. Springer-Verlag, Berlín, 1981.
Schapira, A.H., Mann, V.M., Cooper, J.M., Dexter, D., Daniel, S.E., Jen- Jarvie, K.R. and Carón, M.G. Heterogeneity of dopamirie receptors. Adv.
ner, P., Clark, J.B. and Marsden, C.D. Anatomic and disease specificity in Neurol, 1993, 60:325-333.
of NADH CoQl reductase (complex I) deficieney in Parkinson's dis- Johnston, M.V. Cognitive disorders. In, Principies of Drug Therapy in
ease. /. Neurochem., 1990, 55:2142-2145. Neurology. (Johnston, M.V., MacDonald, R.L. and Young, A.B., eá.)
Sendtner, M., Schmallbruch, H., Stockli, K.A., Carroll, P., Kreutzberg, F.A. Davis, Philadelphia, 1992, pp 226-267.
G.W. and Thoenen, H. Ciliary neurotrophic factor prevents degenera- Kurtzke, J.F. Epidemiology of amyotrophic lateral selerosis. In, HumHn
tion of motor neurons in mouse mutant progressive motor neuronopa- Motor Neuron Disease. (Rowland, L.P., ed.) Advances in Neurology,
thy. Nature, 1992, 558:502-504. Vol 36. Raven Press, New York, 1982, pp 281-302.
Standaert, D.G. and Stern, M.B. Update on the management of Parkin- Mouradian, M.M. and Chase, T.N. Improved dopaminergic therapy of
son's disease. Med. Clin. NorthAm., 1993, 77:169-183. Parkinson's disease. In, Movement Disorders 3. (Marsden, C.D. and
Stoof, J.C., Booij, J. and Drukarch, B. Amantadine as N-methyl-D-as- Fahn, S., ed.) Butterworfh, Oxford, 1994, pp 181-199.
partic acid receptor antagonist: new possibilities for Üierapeutic appli- Selkoe, D.J. Physiological production of the beta-amyloid protein and the
cations? Clin. Neurol. Neurosurg., 1992, 94:S4-S6. mechanism of Alzheimer's disease. Trends NeuroscL, '1993,
Summers, W.K., Majovski, V, Marsh, G.M., Tachiki, K. and Kling, A. 76:403-409.
Oral tetrahydroaminoacridine in Iong-term treatment of senile demen- Shoulson, I. Huntington's disease. In, Diseases of the Nervous System.
tia, Alzheimer type. New Eng. J. Med., 1986, 575:1241-1245. (Asbury, A.K., McKhann, G.M. and McDonald, W.I., ed.) W.B. Saun-
Tandan, R. and Bradley, W.G. Amyotrophic lateral selerosis. Part II. ders, Philadelphia, 1992, pp 1159-1168.
Etiopathogenesis. Ann. Neurol, 1985, 75:419-431. Tanner, C.M. Epidemiology of Parkinson's disease. Neurol. Clin., 1992,
Tanner, C.M. and Langston, J.W. Do environmental toxins cause Parkin- 70:317-329.
son's disease? A critical review. Neurol, 1990, 40 Suppl. 5:17-30. Whyte, S., Beyreuther, K. and Masters, C.L. Rational therapeutic strate-
Testa, D., Caraceni, T. and Fetoni, V. Branched-chain amino acids in the gies for Alzheimer's disease. In, Neurodegenerative Diseases. (Calne,
treatment of amyotrophic lateral selerosis. J. of Neurol, 1989, D.B., ed.) W.B. Saunders, Philadelphia, 1994, pp 647-664.
256:445-447. Wichmann, T. and DeLong, M.R. Pathophysiology of parkinsonian mo-
Tipton, K.F. and Singer, T.P. Advances in our understanding of me mech- tor abnormalities. Adv. in Neurol, 1993, 60:53-61.
C A P I T U L O 23
ANALGÉSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS
Terry Reisine y Gavríl Pasternak
En el presente capítulo se ofrece información sobre los opioides que más se utilizan para
tratar el dolor. Se describen los opioides endógenos, entre ellos encefalinas, endorfinas y
dinorfinas, y se comparan con los opioides sintéticos utilizados en clínica. Se analizan las
propiedades farmacológicas, la farmacocinética y los efectos adversos de los opioides de
utilidad clínica, con insistencia en las ventajas y desventajas de cada uno. Se describen las
propiedades estructurales de las tres clases principales de receptores de opioides fi, óyic, lo
mismo que sus propiedades farmacológicas, sus agonistas y sus antagonistas electivos y sus
sistemas efectores celulares. Por último, se describen los agentes experimentales empleados
para investigar las funciones biológicas de los opioides con respecto a sus mecanismos de
acción.
Historia. Aunque es posible que los antiguos sumerios hayan de la morfina. La nalorfina, uno de los derivados de ésta, fue una
conocido los efectos psicológicos del opio, la primera referen- excepción. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleó
cia indiscutible al jugo de amapola o adormidera se encuentra para corregir la intoxicación causada por ésta a principios del
en los escritos de Teofrasto del siglo m a.C. La palabra opio, por decenio de 1950. Las dosis más altas de nalorfina son analgési-
sí misma, deriva del nombre griego que significa "jugo", y el cas en pacientes operados, pero el fármaco no se aplica en clíni-
fármaco se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papa ver ca como analgésico, a causa de efectos adversos como ansiedad
somniferum. Los médicos árabes eran personas versadas en las y disforia. Sin embargo, su peculiar perfil farmacológico propi-
aplicaciones del opio; los comerciantes árabes introdujeron el ció la creación de nuevos fármacos, como el antagonista relati-
fármaco en Oriente, donde se empleaba principalmente para el vamente puro naloxona y los compuestos con acciones mixtas
control de las disenterías. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) (p. ej., pentazocina, butorfanol y buprenorfina). Estos agentes
el haber puesto en boga de nuevo el empleo del opio en Europa ampliaron los alcances de los recursos terapéuticos disponibles,
después de haber caído en el desfavor a causa de su toxicidad. y brindaron los instrumentos necesarios para explorar los meca-
Hacia mediados del siglo xvi se apreciaban muchas de las apli- nismos de las acciones de los opioides.
caciones de esta sustancia. En 1680, Sydenham describió: "...De Las interacciones complejas de la morfina y de los fármacos
todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar al con propiedades agonistas y antagonistas mixtas, como la nalor-
hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y fina, hicieron que Martin propusiera que hay clases múltiples de
tan eficaz como el opio". receptores de opioides (Martin y Sloan, 1977). Este postulado
El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, se ha confirmado en la actualidad, al principio con base en estu-
Sertürner informó el aislamiento de una sustancia pura conteni- dios de fijación en receptores y en fecha más reciente con la
da en el opio a la que denominó morfina, en referencia a Morfeo, clonación de cuatro receptores de opioides distintos pero muy
el dios griego de los sueños. Después del descubrimiento de la relacionados. Poco después de demostrarse que hay sitios de
morfina sobrevino pronto el de otros alcaloides del opio (la co- fijación de opioides, se aislaron tres clases de péptidos opioides
deína por Robiquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848). endógenos. Los codifican genes diferentes, se expresan en vías
Hacia mediados del siglo xix empezó a diseminarse por todo el neuronales o tipos de células distintos, y tienen selectividades
mundo médico el empleo de alcaloides puros, en vez de los pre- diferentes por( las diversas clases de receptores (Herz, 1993;
parados de opio en bruto. Reisine y Bell, 1993).
En Estados Unidos se intensificó el abuso de los opioides gra-
cias a la disponibilidad irrestricta del opio que preponderó hasta Terminología. Los opiáceos son fármacos derivados del opio,
los primeros años del siglo xx, y al influjo de inmigrantes fuma- y en el grupo se encuentran morfina, codeína y gran variedad de
dores de opio desde el Oriente. Además, la invención de la aguja congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro
hipodérmica facilitó la administración parenteral de morfina y, componente del opio. El término opioide es más amplio, pues se
con ello, una variedad mucho más grave de abuso compulsivo aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo
de sustancias. de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y
El problema de la adicción a los opioides estimuló la búsque- sintéticos. La palabra endorfina es un término genérico que se
da de analgésicos potentes libres de potencial adictivo. Poco antes refiere a las tres familias de péptidos opioides endógenos:
y poco después de la Segunda Guerra Mundial, aparecieron en encefalinas, dinorfinas y ^-endorfinas (cuadro 23-1).
medicina clínica compuestos sintéticos como meperidina y El término narcótico deriva de la palabra griega que significa
metadona, pero resultó que tenían efectos característicos del tipo "estupor". En una época se aplicó a cualquier fármaco que indu-
« 7
Cuadro 23-1. Péptidos opioides endógenos y sintéticos

Péptidos opioides endógenos representativos
[Leu5]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
[Mets]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
a-Neoendorfína Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
/?-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
/3h-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-
Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu
Péptidos opioides sintéticos representativos

DAMGO [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]encefalina
DPDPE [D-Pen2,D-Pen!]encefalina
DSLET [D-Ser2,Leu5]encefalina-Thr*
DADL [D-Ala2,D-Leu5]encefalina
CTOP D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Pen-Thr-NH 2
FK-33824 [D-Ala2,N-MePhe4,Met(0)5-ol]encefalina
[D-ala2]Deltorfina I Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2
[D-Ala2,Glu4]Deltorfina Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2
(Deltorfina II)
Morficeptina Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2
PL-017 Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2
DALCE [D-Ala2,Leu5,Cys6]encefalina
jera sueño, pero más tarde se relacionó con los opiáceos analgé- traciones altas en el núcleo arqueado, que se proyecta con am-
sicos potentes. Hoy se utiliza cada vez más con tea connotación plitud hacia las áreas límbica y del tallo encefálico y hacia la
legal, para referirse a gran variedad de sustancias de las que se médula espinal (Lewis y col., 1987). La distribución de la POMC
abusa. Aunque no es de esperar que este término desaparezca, corresponde a ciertas áreas del encéfalo humano en las que la
carece de utilidad en el contexto farmacológico actual. estimulación eléctrica puede aliviar el dolor (Pileher y col., 1988).
Los péptidos derivados de la POMC se encuentran tanto en la
Péptidos opioides endógenos. Se han identiñcado tres parte intermedia como en la parte distal de la glándula hipófisis,
familias distintas de péptidos: encefalinas, endorfinas y así como en las células insulares pancreáticas.
dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precur- Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina
se encuentran distribuidos por todo el SNC, y en muchos casos
sor diferente (fig. 23-1) y tiene una distribución anatómica
se les encuentra juntos. Aunque cada familia de péptidos suele
característica. Estos precursores se designan en la actuali-
estar localizada en grupos diferentes de neuronas, en ocasiones
dad con los nombres proencefalina (también proencefalina se expresa más de una familia dentro de la misma neurona (Weihe
A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (tam- y col., 1988). Tiene interés particular que los péptidos de la
bién proencefalina B). La POMC se convierte en hormona proencefalina se encuentran en áreas del SNC que se suponen
estimulante del melanocito (y-MSG), adrenocorticotropina relacionadas con la percepción del dolor (p. ej., láminas I y II de
(ACTH) y /í-lipotropina (fi-LYYZ); dentro de la secuencia la médula espinal, núcleo trigémino espinal y sustancia gris
de 91 aminoácidos de la/?-LPH se encuentran /3-endorfina periacueductal) para la modulación de la conducta afectiva (p.
y/3-MSH. Aunque la/S-endorfina contiene la secuencia para ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral), para
la metencefalina y su terminación amino, no se convierte la modulación del control motor (núcleo caudal y globo pálido)
en este péptido; la metencefalina deriva más bien del pro- y para la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo ra-
cesamiento de la proencefalina. La prodinorfina produce quídeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media).
Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefalinérgicas lar-
más de siete péptidos que contienen leucoencefalina, entre
gas, estos péptidos se encuentran ante todo en las interneuronas
ellos dinorfina A(l-17), que se puede segmentar más aún con axones cortos. Los péptidos derivados de la proencefalina
hasta dinorfina A(l-8), dinorfina B(l-13) y a y /3-neoen- se hallan también en la médula suprarrenal y en los plexos ner-
dorfina, que difieren entre sí sólo por un aminoácido. Hóllt viosos y las glándulas exocrinas de estómago e intestino.
(1986) ha efectuado una descripción más detallada del pro- No todas las células que elaboran un polipéptido precursor
cesamiento de estos péptidos. determinado almacenan y descargan la misma mezcla de pépti-
dos opioides activos, a causa del procesamiento diferencial se-
Los péptidos opioides no se confinan al sistema nervioso cen- cundario hasta variaciones en el complemento celular de pepti-
tral (SÑC) (cap. 12). La distribución de péptidos a partir de la dasas que producen y degradan los fragmentos opioides activos.
POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con concen- Aunque los péptidos opioides endógenos parecen funcionar como
Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 559
yvív // ^ únicas para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la

médula espinal. En el pasado, la designación de un recep-
tor como opioide se basó con firmeza en la naloxona, que
es un antagonista de todos los subtipos de receptores de
Fragmento "16 K" ACTH p-LPH opioides.
(1-39) (1-91)
Receptores ¡i. La mayor parte de los opioides utilizados
en clínica son relativamente selectivos por los receptores
¡u, lo que refleja su semejanza con la morfina. Sin embar-
a-MSH CLIP Y-LPH j8-Endorf¡na
(1-13) (18-39) (1-58) (61-91)
go, es importante señalar que los fármacos que son relativa-
mente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos
adicionales de receptores cuando se administran en dosis
p-MSH y-Endorf¡na suficientemente altas, lo que da por resultado posibles cam-
(41-58) (61-77) bios en su perfil farmacológico. Sucede así en especial
conforme las dosis se van incrementando para superar la
tolerancia. Algunos fármacos, en particular los agonistas
a-Endorfina y antagonistas mixtos, interactúan con más de una clase
(61-76) de receptor en las dosis clínicas ordinarias. Son de interés
particular las acciones de estos fármacos, puesto que pue-
I den actuar como agonistas en un receptor y antagonistas
Metencefalina en otro (cuadro 23-2).
(61-65) Los receptores ju se definieron al principio por su afini-
Fig. 23-1. Representación esquemática de la molécula bovina precurso- dad con la morfina. No se han establecido otros ligandos
ra que muestra un fragmento NHrterminal, seguido de ACTH (1-39), endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos
y a'su vez de la secuencia de la hormona fl-lipotrópica (fi-LPH,
fi-lipotropina) (1-91). opioides interactúan con los receptores ji. La ^-endorfina
tiene gran afinidad por los receptores fi, que también po-
La ACTH (1-39) contiene la estructura peptídica de la a-MSH (hor- seen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo,
mona estimulante a de los melanocitos) y CLIP (péptido lobar inter-
medio del tipo de la corticotropina). La /?-lipotropina contiene en su la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores fi,
interior las secuencias de y-LPH, )3-MSH, a-endorfina, ¿?-endorfina pero no tanto como a los K,. Como ya se señaló, diversos
y metencefalina. También están indicadas las localizaciones de los grupos de investigación han identificado morfina eiídó'ge-
grupos Lys-Arg o Lys-Lys, que se pueden segmentar por procesa- na en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que pue-
miento proteolitico para obtener los péptidos componentes. (Con au-
torización de Krieger y Liotta, 1979.)
da ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han
desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores
fi, los antagonistas han sido de utilidad máxima para defi-
nir los efectos farmacológicos de los receptores ju (cuadro
neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisión o neuro- 23-3; Pasternak, 1993). La£-funaltrexamina (jff-FNA) blo-
hormónas, su función fisiológica no ha podido dilucidarse en quea con carácter irreversible a los receptores fi, en tanto
toda su extensión. Identificar las funciones fisiológicas de los que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un
péptidos opioides se ha vuelto más difícil, por su coexistencia subtipo de receptor fi («i). Con el empleo de estos antago-
frecuente con otros neurotransmisores putativos dentro de una nistas, los investigadores han establecido en modelos ani-
neurona determinada. males que la morfina puede desencadenar analgesia a ni-
Otros opioides endógenos. Además de los péptidos, hoy se veles raquídeo (u2) o suprarraquídeo (fix). Sin embargo,
piensa que morfina, codeína y morfinanos relacionados se en-
cuentran de manera natural en los tejidos del mamífero; suelen cuando se administra morfina por vía general actúa de
estar en forma conjugada o fijos en proteínas. Se han descrito en manera relevante en los receptores suprarraquídeos /*,.
la rata las vías metabólicas hepáticas que podrían lograr la sínte- Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por
sis de morfina (Donnerer y col., 1987; Weitz y col., 1987). inhibición del tránsito gastrointestinal son reacciones que
se consideran mediadas a través de los receptores fi2-
Receptores múltiples de opioides. Pruebas convincen- Receptores kappa. Se han propuesto diversos subtipos de
tes demuestran que en el sistema nervioso central (SNC) receptor K a partir de los resultados de pruebas de fijación
hay tres clases principales de receptores de opioides, desig- y de estudios farmacológicos. El agonista U50,488H mar-
nados fi, K y ó, lo mismo que indicaciones de subtipos den- ca de manera selectiva a los receptores KU y los antagoniza
tro de cada clase. Los estudios de fijación en receptores la nor-binaltorfimina (nor-BNI). La dinorfina A es el ligando
revelan perfiles de selectividad diferentes para cada clase, endógeno para el receptor /c,. La administración raquídea
en tanto que los estudios funcionales han establecido sus de U50,488H produce analgesia en modelos animales. A
peculiares perfiles farmacológicos (cuadro 23-2). Además, partir de estudios de fijación se propuso a los receptores K2,
estudios autorradiográficos han demostrado distribuciones pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades far-
Cuadro 23-2. Acciones y selectividades de los opioldes en las diversas clases

de receptores de opioides
Tipos de receptor
Fármacos i" 5 <c, «3
Morfina +++ + +
Metadona +++
Etorfina +++ +++ +++ +++
Levorfanol +++ ND +++
Fentanil +++
Sufentanil +++ + +
DAMGO +++ +
Butorfanol P ND +++ ND
Buprenorfína P ND -- ND
Naloxona - — --
Naltrexona - --
CTOP -
Diprenorfina
/i-Funaltrexamina ++ ND
Naloxonazina - ' - -
Nalorfína + + +' +
Pentazocina P ++ +
Naftufma -; -- ++ ++
Naloxona benzoilhidrazona ••> • - +++
Bremazocina +++ ++ +++ ++
Etilcetociclazocina P + +++ +++
U50.488 +++
U69.593 +++
Espiradolina + +++
nor-Binaltorfimina - - -
Naltríndol - - -
DPDPE ++
[D-Ala2,Glu<]deltorfina ++
DSLET + ++
Péptidos endógenos
Metencefalina ++ +++
Leu-Encefalina ++ +++
/3-Endorfina +++ +++
Dinorfína A ++ +++ ND
Dinorfina B + + +++ ND
a-Neoendorfina + + +++ ND
Las actividades de los fármacos se indican a nivel de los receptores por los cuales el agente tiene
afinidad razonable. +, agonista; -, antagonista; P, agonista parcial; ND, datos no disponibles o insufi-
cientes; DAMGO, CTOP, DPDPE, DSLET, véase cuadro 23-1. El número de signos de "más" o de
"menos" indica la potencia; la tasa para un fármaco determinado indica la selectividad. Estos valores se
obtuvieron primordialmente de estudios en animales, y deben extrapolarse al ser humano con precau-
ción. Tanto /J-funaltrexamina como naloxonazina son antagonistas ft irreversibles, pero la /3-funattre-
xamina tiene también actividad agonista K reversible.
Cuadro 23-3. Clasificación de subtipos y acciones de les receptores de opioides segon modelos animales
Subtipo del receptor Acciones agonistas Antagonistas
Analgesia
Suprarraquídea ftlyKi,Ó,,ó2, Analgésica Sin efecto
Raquídea Ht, ¿2, K\ Analgésica Sin efecto
Función respiratoria Vi Disminución Sin efecto
Tubo digestivo Hl,K Disminuye el tránsito Sin efecto
Psicotomimesis K Incrementa Sin efecto
Alimentación fl,K,Ó Incrementa la alimentación Disminuye la alimentación
Sedación f*,K Incrementa Sin efecto
Diuresis Kl Incrementa
Regulación hormonal
Prolactina V\ Incrementa la descarga Disminuye la descarga
Hormona del crecimiento fi2, delta o ambos Incrementa la descarga Disminuye la descarga
Descarga de neurotransmisores
Acetilcolina t*t Inhibe
Dopamina f*2,S Inhibe
Bioinvestigaciones en órganos aislados
íleo de cobayo t*2 Disminuye Sin efecto
Conducto deferente de ratón Ó Disminuye Sin efecto
Las acciones señaladas de los antagonistas se observan con el antagonista sote. No se han identificado los subtipos encargados de algunas acciones
atribuidas a una familia general de receptor. Todas las correlaciones de este cuadro se basan en estudios efectuados en ratas y ratones, que en ocasiones
indican diferencias entre especies. Por tanto, cualquier extensión de estas asociaciones a seres humanos es tentativa. Los estudios clínicos indican que los
receptores u desencadenan analgesia a niveles tanto raquídeo como suprarraquídeo, pero no se han identificado los subtipos. La investigación preliminar con
un péptido opioide sintético, [D-Ala2,D-Leu5]encefalina, sugiere que los agonistas delta ¡ntrarraqttídeos son analgésicos en el ser humano.
FUENTE: Modificado de Pasternak (1993).
macológicas. También se identificaron por primera vez los Clonación molecular de los receptores de opioides. Se han
receptores *c3 en los estudios de fijación (Clark y col., 1989), clonado miembros de cada clase de receptor de los opioides a
y se han establecido con cierta claridad sus propiedades partir del cDNA humano, y se han obtenido sus secuencias es-
peradas de aminoácidos (fig. 23-2 y cuadro 23-4). Sus secuen-
farmacológicas (Pasternak, 1993). A diferencia de los re-
cias de aminoácidos son idénticas en una proporción aproxima-
ceptores Ki, que producen analgesia a nivel raquídeo, los da de 65%, y tienen poca semejanza de secuencia con otros
receptores «r3 alivian el dolor por medio de mecanismos receptores acoplados a proteínas G, salvo los receptores para la
suprarraquídeos. Aunque los efectos de los receptores K3 somatostatina (Reisine y Bell, 1993). Las regiones de mayor uti-
se corrigen con facilidad mediante diversos antagonistas lidad en la secuencia son las secuencias esperadas en las siete
de los opioides, no se han identificado antagonistas selecti- regiones de extensión transmembrana y las asas intracelulares.
vos del receptor K3. LOS receptores /c3 corresponden a los Las regiones de divergencia en la secuencia de aminoácidos son
receptores de nalorfina (N) de Martin (Martin y Sloan, 1977; las terminaciones amino y carboxi, y la segunda y la tercera asas
Paul y col., 1991). extracelulares. Las regiones extracelulares que difieren en la
secuencia de aminoácidos pueden contener los dominios únicos
Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos en- fijadores de ligando de cada receptor, en tanto que los dominios
dógenos de los receptores ó. Los conocimientos con que intracelulares diferentes pueden participar en su regulación di-
se cuenta sobre la farmacología de los receptores ó en- ferencial y contribuir a las variaciones en su acoplamiento con
cuentran una base firme en la creación de agonistas y an- sistemas efectores. Dado que los genes de los receptores de
tagonistas altamente selectivos, como el naltrindol. Por opioides humanos tienen intrones múltiples, pueden resultar sub-
tipos de receptores (i, K y ó a partir de la segmentación alterna-
medio de estos fármacos, los investigadores han estableci-
tiva.
do analgesia dental a niveles tanto raquídeo como supra-
rraquídeo, si bien el sistema raquídeo parece ser más sóti* Se ha establecido la importancia funcional de los receptores
do. Se han propuesto dos subclases, los receptores ó t y ó 2 clonados con accesos en contrasentido, en sistemas de modelos
de los opioides, con base en su sensibilidad diferencial para de roedores. Es posible, por medio de oligodesoxinucleótidos
cortos complementarios del mRNA de los diversos subtipos, ate-
el bloqueo por diversos antagonistas novedosos nuar de manera selectiva la expresión de los subtipos individua-
(Portoghese y col., 1992; Sofuoglu y col., 1991). Los ago- les de receptores in vivo, como medio para revelar su importan-
nistas [D-Pro2,Glu4]deltorfina y DSLET se fijan de prefe- cia funcional. Un oligonucleótido de contrasentido contra el
rencia a los receptores ó 2 , en tanto que el agonista DPDPE receptor m que se administró directamente en la sustancia gris
tiene mayor afinidad por los ¿i. periacueductal bloqueó la analgesia de la morfina (Rossi y col.,
Mecanismos efectores del receptor. Los receptores fi, ó, ict y

/c3 de localización neuronal endógena se vinculan, por medio de
proteínas fijadoras de GTP sensibles a la toxina de 1$ tos ferina,
Extracelular con inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa (Herz, 1993),
activación de las corrientes del K+ operadas por receptores, y
supresión de las corrientes del Ca2+ de compuerta de voltaje
(Duggan y North, 1983). Los receptores clonados se acoplan
también a estos mismos sistemas efectores cuando se expresan
en células heterólogas. La hiperpolarización del potencial de
membrana por la activación de comente del K+ y la limitación
de la entrada del Ca2+ por supresión de las corrientes del mismo,
HOOC
son mecanismos muy probables para explicar el bloqueo de los
opioides de la descarga de neurotransmisor y la transmisión del
Fig. 23-2. Identidad de la secuencia de aminoácidos entre los tres dolor en diversas vías neuronales.
receptores de opioides clonados. Expresión del subtipo de receptor. Los estudios de hibrida-
ción in situ en los que se ha recurrido a sondas altamente selec-
La comparación de las secuencias de aminoácidos de los receptores tivas para el mRNA de los diversos subtipos de receptores de
óy/c clonados del ratón (Yasuda y col., 1993) y el receptor fi de la opioides han revelado la presencia del receptor mRNA fi de
rata (Chen y col., 1993) revela que cerca de 65% de los residuos son los opioides en la sustancia gris periacueductal, el núcleo trigé-
idénticos o similares. Los residuos aminoácidos que son idénticos o
similares entre los receptores se muestran en color azul y los que no mino raquídeo, los núcleos cuneiforme y grácil, y regiones del
son similares están representados por los círculos abiertos. Obsérve- tálamo que participan en la percepción del dolor y que se rela-
se que las asas intracelulares y las regiones de amplitud transmem- cionan con la analgesia por morfina (Delfs y col., 1994); en los
brana I, II, III, V y VII son muy semejantes en sus secuencias de núcleos que participan en el control de la respiración, como el
aminoácidos. En contraste, las terminaciones amino y carboxi son núcleo del haz solitario, el núcleo ambiguo y el núcleo parabra-
muy diferentes, y lo son del mismo modo las asas extracelulares II y quial, lo que es compatible con la capacidad de la morfina para
III, y la región de amplitud transmembrana IV. (Tomada de Wang et deprimir la respiración; por último, en neuronas del área postre-
al., 1994, Knapp et al., 1994, Mansson et al., 1994.) ma, región donde se ha demostrado que la morfina produce náu-
sea e induce vómito. El patrón de expresión del receptor mRNA
fi de los opioides se correlaciona con los centros cerebrales que
participan en la mediación de las acciones biológicas de la mor-
1994), en tanto que los oligonucleótidos dirigidos contra los re- fina y los agonistas ^-selectivos. El receptor mRNA K¡ de los
ceptores d y k, bloquearon la analgesia inducida por encefalina opioides se expresa en las regiones hipotalámicas, lo que puede
y U50,488H en el ratón, respectivamente (Standifer y col., 1994; explicar muchos de los efectos neuroendocrinos de los agonis-
Chien y col., 1994). Hay un cuarto receptor clonado que parece tas K selectivos. El receptor mRNA ó se encuentra en el asta
relacionarse con los receptores k3 (Pan y col., 1994). dorsal de la médula espinal.
Cuadro 23-4. Propiedades de los receptores de opioides clonados

Ligandos selectivos Ligandos no selectivos
Ligandos
Subtipo de endógenos
receptor Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas putativos
P DAMGO CTOP Levorfanol Naloxona Encefalina

Morfina Etorfina Naltrexona Endorfina
Metadona /3-Funaltrexamina
Fentanil
Dermorfina
K Espiradolina Nor-BNI Levorfanol Naloxona Dinorfína A

U50.488 Etorfina Naltrexona
Dinorfína A EKC
ó DPDPE Naltrindol Levorfanol Naloxona Encefalina

Deltorfina NTB Etorfina Naltrexona
DSLET BNTX
ABREVIATURAS: BNTX, 7-benzilidenonaltrexona; NTB, análogo benzofurano del naltrindol; Nor-BNI, ñor binaltorfimina;
DAMGO, CTOR, DPDPE; DSLET, véase cuadro 23-1.
FUENTE: modificado de Raynor et al. (1994).
Capitulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas 563
Perfiles de las acciones de los opioides. En el ser humano, plo, algunos pacientes incapaces de tolerar este fármaco
el perfil de las interacciones de los receptores de sustan- no tienen problemas con una dosis equianalgésica de
cias opioides, se deduce de observaciones clínicas y de metadona, en tanto que otros pueden recibir la morfina
extrapolaciones prudentes de sus propiedades farmacoló- pero no la metadona. Si surgen problemas con un fárma-
gicas en animales. En los cuadros 23-2 y 23-3 se resumen co, deberá efectuarse la prueba con otro. Aún no se han
algunas de estas relaciones. En este capítulo los opioides dilucidado los mecanismos subyacentes a las variaciones
se clasifican en tres grupos: morfina y agonistas de los en las reacciones individuales a los agonistas del tipo de la
opioides relacionados; opioides con acciones mixtas, como morfina.
nalorfina y pentazocina, que son agonistas en ciertos re-
ceptores y antagonistas o agonistas parciales muy débiles Fuente y composición del opio. Dada la dificultad de sinteti-
en otros; por último, antagonistas de los opioides, como zar la morfina en el laboratorio, el fármaco sigue obteniéndose
naloxona. del opio o extrayéndose de la paja de la adormidera. El opio se
Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la obtiene de las cápsulas de las semillas no maduras de la adormi-
morfina producen analgesia primordialmente por interac- dera Papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se con-
vierte en polvo para obtener opio en polvo, que contiene diver-
ción con los receptores^ de los opioides. Otras consecuen-
sos alcaloides. Sólo algunos poseen utilidad clínica, y son
cias de la activación de los receptores fi son depresión res- morfina, codeína y papaverina. Estos alcaloides se pueden cla-
piratoria, miosis, reducción déla motilidad gastrointestinal sificar en dos clases químicas definidas, fenantrenos y benzil-
y sensación de bienestar (euforia) (Pasternak, 1993). isoquinolinas. Los principales fenantrenos son morfina (10% del
Los fármacos que interactúan de manera selectiva con opio), codeína (0.5%) y tebaína (0.2%). Las principales benzili-
los re«eptores K producen una analgesia que no disminuye soquinolinas son papaverina (1.0%), que es un relajante del
en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas músculo liso, y noscapina (6.0%).
fi. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal,
y producen miosis y depresión respiratoria menos intensas Propiedades químicas de la morfina y de los opioides rela-
que los agonistas ¡i. En vez de euforia, los agonistas K cionados. En el cuadro 23-5 se encuentra la estructura de la
tienen efectos psicotomiméticos disfóricos (sensaciones de morfina.
desorientación y despersonalización) (Pfeiffer y col., Muchos derivados semisintéticos se elaboran mediante mo-
1986). dificaciones relativamente simples de la morfina o la tebaína.
La codeína es metilmorfina, y la sustitución metilo se encuentra
No están claras las consecuencias de la estimulación de sobre el grupo hidroxilo fenólico. La tebaína difiere de la morfi-
los receptores ó* de los opioides con morfina y agonistas na sólo en que ambos grupos hidroxilo están metilados, y en que
de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. En ani- el anillo tiene dos enlaces dobles (ó67, ó814). La tebaína tiene
males, agonistas <5 relativamente específicos [comoD-pen2- poca acción analgésica, pero es un precursor de diversos com-
D-pen5-encefalina; DPDPE (pen 5 penicilamina)] produ- puestos 14-OH importantes, como oxicodona y naloxona. Cier-
cen analgesia y efectos de refuerzo positivo a nivel de los tos derivados de la tebaína son más de mil veces más potentes
sitios suprarraquídeos, y antinocicepción para los estímu- que la morfina (p. ej., etorfina). La diacetilmorfina, o heroína, se
los térmicos a nivel de los sitios raquídeos (Pasternak, 1993; elabora a partir de la morfina por acetilación a nivel de las posi-
ciones 3 y 6. La apomorfina, que se puede preparar también a
Heyman y col., 1988). El descubrimiento reciente de ago-
partir de la morfina, es un emético y agonista dopaminérgico
nistas no peptídicos ó-selectivos puede ayudar a identifi- potente. Hidromorfona, oximorfona, hidrocodona y oxicodona
car las funciones biológicas de los receptores d en el ser se elaboran también mediante modificaciones de la molécula
humano. de la morfina. En el cuadro 23-5 se ilustran las relaciones es-
Los agonistas y antagonistas mixtos, como pentazocina tructurales entre la morfina y algunos de sus derivados y antago-
y nalorfina, pueden producir efectos psicotomiméticos nistas.
trastornantes que la naloxona no bloquea con eficacia. Relaciones entre estructura y actividad de los opioides del tipo
de la morfina. Además de morfina, codeína y derivados semi-
sintéticos de los alcaloides naturales del opio, otras clases quí-
MORFINA Y AGONISTAS DE LOS micas estructuralmente diferentes de fármacos poseen acciones
OPIOIDES RELACIONADOS farmacológicas semejantes a las de la morfina. Los compuestos
de utilidad clínica son morfinanos, benzomorfanos, metadonas,
En la actualidad se cuenta con muchos compuestos que fenilpiperidinas y propionanilidas. Aunque las representaciones
bidimensionales de estos compuestos químicamente diversos
tienen propiedades farmacológicas semejantes a las de la
parecen ser bastante distintas, los modelos moleculares mani-
morfina, pero no se ha demostrado que ninguno sea clíni- fiestan ciertas características en común; las indican las líneas
camente superior para aliviar el dolor. La morfina se con- densas de la estructura de la morfina que se ilustra en el cuadro
serva como el patrón de comparación de los nuevos anal- 23-5. Entre las propiedades importantes de los opioides que se
gésicos. Sin embargo, las reacciones de un paciente en pueden alterar mediante modificación estructural están su afini-
particular pueden variar en un grado impresionante con dad por las diversas especies de receptores de los opioides, su
los diferentes fármacos del tipo de la morfina. Por ejem- actividad como agonistas o como antagonistas, su solubilidad
Cuadro 23-5. Estructuras de los oploides y de sus antagonistas

químicamente relacionados con la morfina
;N-CH3
MORFINA
Radicales químicos y posiciones*

Nombre Otros
genérico n cambios f
Morfina —OH —OH —CH3

Heroína —OCOCH3 —OCOCH3 —CH 3
Hidromorfona —OH =0 -CH3 (1)
Oximorfona —OH =0 —CH3 (1), (2)
Levorfanol —OH —H —CH3 (1), (3)
Levalorfán —OH —H —CH2CH=CH2 (1), (3)
Codeína —OCH3 —OH —CH3
Hidrocodona —OCH3 —O —CH3 (1)
Oxicodona —OCH3 =0 —CH3 (1), (2)
Nalmefeno —OH -=CH 2 -CH 2 -<] (1), (2)
Nalorfina —OH —OH —C H2C H SM
=C H 2
Naloxona —OH =0 —C H2CH="=C H2 (1), (2)
Naltrexona =0 (1),(2)
—OH -CH2—<|
Buprenorfina —OCH3 -CH2—<| (1), (2), (4)

—OH
Butorfanol —OH —H (2), (3)
Nalbufina —OH (1), (2)

—OH
*Los números 3, 6 y 17 se refieren a las posiciones en la molécula de morfina, según se ilustra.
f Otros cambios en la molécula de morfina son:
1) Enlace sencillo en vez de doble entre C7 y C8.
2) Se añadió OH a C14.
3) No hay oxígeno entre C4 y C5.
4) Puente endoeteno entre C6 y C14; sustitución l-hidroxi-l,2,2-trimetilpropilo en C7.
en lípidos y su resistencia a la desintegración metabólica. Por antagonistas selectivos (Heyman y col., 1988; Kramer y col.,
ejemplo, el bloqueo del hidroxilo fenólico en la posición 3, como 1989).
sucede en la codeína y en la heroína, reduce de manera drástica
la fijación a los receptores /Í; in vivo, estos compuestos se con- Propiedades farmacológicas
vierten en los analgésicos potentes morfina y 6-acetilmorfina,
respectivamente.
El descubrimiento de péptidos endógenos con afinidades La morfina y los opioides relacionados producen sus efec-
preferenciales por diversos tipos de receptores de los opioides tos principales en el SNC y el intestino por medio de los
añadió nuevas dimensiones al estudio de las relaciones entre receptores [i. Aunque la morfina es relativamente selecti-
estructura y actividad. Se han sintetizado numerosos congéne- va por los receptores fi, puede interactuar con otros, en
res de los péptidos, y se han caracterizado diversos agonistas y particular en dosis altas. Los efectos son notablemente di-
versos, y consisten en analgesia, somnolencia, cambios del dolor producido de manera experimental no siempre han sido
humor, depresión respiratoria, disminución de la motili- sostenidas las mediciones de los efectos de la morfina en el
dad gastrointestinal, náusea, vómito y alteraciones de los umbral del mismo; algunos investigadores han encontrado que
sistemas endocrino y nervioso autonómico. Véase la revi- los opioides aumentan el umbral, en tanto que otros no produ-
sión de Pasternak (1993) a este respecto. cen cambios sostenidos. En contraste, las dosis moderadas de
analgésicos del tipo de la morfina resultan eficaces para aliviar
Sistema nervioso central. En el ser humano, los fárma- el dolor clínico e incrementar la capacidad para tolerar al dolor
inducido de manera experimental. Los analgésicos opioides no
cos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolen-
sólo alteran la sensación del dolor, sino que cambian también la
cia, cambios del estado de ánimo y embotamiento mental.
reacción afectiva. Este último efecto se valora mejor mediante
Un aspecto importante de la analgesia consiste en que se interrogatorio de los pacientes con dolor clínico sobre el grado
produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se ad- de alivio producido por el fármaco que se les administró. Cuan-
ministran dosis terapéuticas de morfina a los pacientes que do el dolor no evoca sus reacciones ordinarias (ansiedad, miedo,
experimentan dolor, éstos manifiestan que el dolor es me- pánico y sufrimiento), la capacidad del paciente para tolerarlo
nos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por com- puede incrementarse en grado notable aun cuando se conserve
pleto; sobreviene a menudo somnolencia. Además del ali- relativamente intacta su capacidad para percibir las sensacio-
vio del malestar, algunos pacientes experimentan euforia. nes. Sin embargo, está claro que la alteración de la reacción
Cuando se administra morfina en la misma dosis a un emocional a los estímulos dolorosos no es el único inecanismo
individuo supuestamente normal y libre de dolor, la expe- de la analgesia. La administración intrarraquídea de opioides
riencia puede ser desagradable. La náusea es frecuente, y puede producir analgesia segmentaria profunda, sin cambios
importantes en las funciones motoras o sensoriales o efectos
puede, ocurrir también vómito. Del mismo modo, pueden
subjetivos (Yaksh, 1988).
sobrevenir sensaciones de somnolencia, dificultad para Mecanismos y sitios de la analgesia inducida por los opioi-
pensar, apatía y disminución de la actividad física. Con- des. La analgesia inducida por los opioides se debe a ciertas
forme se incrementa la dosis se vuelven más pronuncia- acciones que se producen sobre diversos sitios del SNC; se han
dos los efectos subjetivos, analgésicos y tóxicos, incluso identificado sitios tanto raquídeos como suprarraquídeos múlti-
depresión respiratoria. La morfina carece de actividad ples. La morfina y otros agonistas de los receptores/i de opioides
anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, inhiben de manera selectiva diversos reflejos nociceptivos, e
labilidad emocional ni incoordinación motora importante. inducen analgesia profunda cuando se administran por vía intra-
Analgesia. El alivio del dolor por los opioides del tipo de raquídea o se instilan localmente en el asta dorsal de la médula
la morfina es relativamente selectivo, puesto que no se ven espinal; no suelen verse afectadas otras modalidades sensoria-
afectadas otras modalidades de la sensibilidad. Aunque a les (p. ej., tacto). Por lo menos parecen participar tres mecanis-
mos. Los receptores de opioides de las terminaciones de los ner-
menudo persiste algún dolor, los pacientes informan sen-
vios aferentes primarios median la inhibición de la descarga de
tirse más cómodos (véase más adelante). El dolor sordo
neurotransmisores, incluso sustancia P. La morfina antagoniza
continuo se alivia con mayor eficacia que el dolor intermi- también los efectos de la sustancia P administrada de manera
tente agudo, pero con cantidades suficientes de morfina es exógena al ejercer acciones inhibitorias posinápticas sobre las
posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a interneuronas, y sobre las neuronas de salida del haz espinota-
los cólicos renal o biliar. lámico que transmiten la información nociceptiva hacia los cen-
tros superiores del cerebro. Tanto los agonistas ó como los ago-
Toda descripción clara de la acción de los analgésicos debe nistas K parecen actuar de manera semejante; sin embargo, estos
incluir ciertas distinciones entre el dolor como sensación espe- últimos suprimen los estímulos térmicos nocivos sólo en grado
cifica, que se conduce por estructuras neurofisiológicas defini- leve, y sus efectos máximos en el dolor visceral son definitiva-
das, y el dolor como sufrimiento (sensación original, más reac- mente más bajos (Lewis y col., 1987)
ciones evocadas por esa sensación). Se acepta, en general, que Puede producirse también analgesia profunda mediante insti-
todos los tipos de experiencias dolorosas, sea que se produzcan lación de morfina en el tercer ventrículo o en diversos sitios del
de manera experimental o que ocurran en el terreno clínico como mesencéfalo y el bulbo raquídeo, en particular la sustancia gris
resultado de patología, incluyen tanto la sensación original como periacueductal, el núcleo del rafe magno y el locus ceruleus. La
la reaccjón a ésta. Importa también distinguir entre el dolor cau- estimulación eléctrica o química de estos sitios induce también
sado por la estimulación de receptores nociceptivos y transmiti- analgesia antagonizada por la naloxona, lo que sugiere media-
do por vías neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que es ción por péptidos opioides endógenos. Aunque no se ha defini-
causado por lesión de estructuras neurales, y que en general se do con claridad el circuito, todas estas maniobras dan por resul-
caracteriza por su hipersensibilidad neural (dolor neuropático). tado incremento de la actividad en las vías bulboespinales
Aunque el dolor nociceptivo suele reaccionar a los analgésicos aminérgicas descendentes que ejercen efectos inhibidores en el
opioides, es característico que el neuropático reaccione mal a procesamiento de la información nociceptiva en la médula espi-
estos agentes y requiera dosis más altas (McQuay, 1988). nal. La analgesia causada por receptores d de los opioides es
En las situaciones clínicas, el dolor no puede interrumpirse a mediada por vía raquídea a través del asta dorsal. Aunque los
voluntad, y el significado de la sensación y la tensión que en- fármacos ó son también analgésicos a nivel suprarraquídeo en
gendra se ven afectados en grado considerable por las experien- modelos animales, no se han identificado sus sitios de acción.
cias previas del individuo y por sus esperanzas actuales. En el Los modelos animales sugieren que los agonistas a nivel de los
receptores K¡ median la analgesia a nivel raquídeo, en tanto que dotropina (GnRH) y de factor liberador de corticotropina (CRF),
los agonistas de los receptores K3 actúan a nivel supraspinal con lo que disminuye las concentraciones circulantes de hormo-
(Pasternak, 1993). na luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH),
La administración simultánea de morfina en sitios tanto ra- ACTH y p"-endorfina; estos dos últimos péptidos suelen descar-
quídeos como suprarraquídeos da por resultado sinergismo en la garse de manera simultánea desde los corticotrofos de la hipófi-
reacción analgésica, con una reducción de 10 veces en la dosis sis. Como resultado de las concentraciones disminuidas de hor-
total de morfina que se requiere para producir analgesia equiva- monas tróficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones de
lente en cualquiera de estos sitios por separado. Los mecanis- testosterona y cortisol en el plasma. La secreción de tirotropina
mos encargados del sinergismo raquídeo y suprarraquídeo se queda relativamente indemne.
distinguen con facilidad de los que participan en la analgesia La administración de agonistas fi incrementa la concentra-
suprarraquídea (Pick y col., 1992a). Además del sinergismo ra- ción de prolactina (PRL) en el plasma, tal vez al reducir la inhi-
quídeo y suprarraquídeo bien descrito, se han observado tam- bición dopaminérgica de su secreción. Aunque algunos opioides
bién interacciones sinergistas en los receptores fi/fi y filó dentro intensifican la secreción de hormona del crecimiento, la admi-
del tallo encefálico, entre la sustancia gris periacueductal, el locus nistración de morfina o de /J-endorfina ejerce poco efecto en la
ceruleus y el núcleo del rafe magno (Rossi y col, 1993). concentración de la hormona en el plasma. Con la administra-
Mecanismos de otros efectos en el SNC. Las dosis altas de ción crónica se origina tolerancia a los efectos de la morfina en
opioides pueden producir rigidez muscular en el ser humano. los factores liberadores hipotalámicos. Observaciones en pacien-
No es rara la rigidez de la pared torácica de gravedad suficiente tes bajo régimen de metadona reflejan este fenómeno; en la mujer,
para poner en peligro la respiración durante la anestesia con fen- el empleo intermitente de heroína normaliza los ciclos mens-
tanil, alfentanil y sufentanil (Monk, 1988). Los opioides y los truales que se hubieran trastornado; en el varón, suelen encon-
péptidos endógenos producen catalepsia, locomoción en círcu- trarse entre límites normales las concentraciones circulantes de
los y conducta estereotipada, en ratas y en otras especies. LH y testosterona.
No ha podido aclararse del todo el mecanismo por medio del Aunque los agonistas K inhiben la descarga de hormona anti-
cual los opioides producen euforia, tranquilidad y otros cambios diurética (ADH) y producen diuresis, la administración de ago-
del ánimo. La microinyección de opioides// en el tegmento ven- nistas /< de los opioides tiende a producir efectos antidiuréticos
tral activa a neuronas dopaminérgicas que se proyectan hacia el en el ser humano. Howlett y Rees (1986) y Grossman (1988)
núcleo accumbens; se ha postulado que esta vía es un elemento revisaron los efectos de los opioides en la función neurofendo-
crítico para los efectos reforzadores de los opioides y, por infe- crina.
rencia, para la euforia inducida por éstos. Los animales trabaja-
rán a cambio de recibir estas inyecciones o inyecciones en el
Miosis. La morfina y la mayor parte de los agonistas ¡u y
propio núcleo accumbens o sus áreas de proyección. La admi-
nistración de antagonistas dopaminérgicos no previene de ma- K producen constricción de la pupila por acción excitatoria
nera sostenida los efectos de refuerzo de los opioides, lo que en el nervio parasimpático que inerva la pupila. Después
sugiere que tal vez participen también algunos mecanismos no de administrar dosis tóxicas de agonistas fi, la miosis es
dopaminérgicos. Los sistemas neurales que median el refuerzo notable y son patognomónicas las pupilas puntiformes; sin
de los opioides en el tegmento ventral parecen ser diferentes de embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene as-
los que participan en las manifestaciones clásicas de la depen- fixia. Se crea cierta tolerancia al efecto miótico, pero, en
dencia física y la analgesia (Koob y Bloom, 1988). La activa- los sujetos adictos con concentraciones circulantes de
ción de los receptores ó puede producir también efectos de re- opioides que son altas, las pupilas siguen en constricción.
fuerzo. A diferencia de los agonistas fi, los agonistas x inhiben Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de
el disparo de las células que contienen dopamina en la sustancia acomodación y disminuyen la tensión infraocular en ojos
negra y hacen lo mismo con la descarga de dopamina desde las
tanto normales como glaucomatosos.
neuronas corticales y estriatales (Walker y col., 1987; Werling y
col., 1988). Como se mencionó, producen efectos disfóricos más Convulsiones. En animales, las dosis altas de morfina y
que euforia. opioides relacionados producen convulsiones. Parecen
El locus ceruleus contiene tanto neuronas no adrenérgicas participar diversos mecanismos, y los distintos tipos de
como concentraciones altas de receptores de opioides, y se ha opioides producen convulsiones con características dife-
postulado que desempeña una función de tipo crítico en las sen- rentes. Los fármacos del tipo de la morfina excitan ciertos
saciones de alarma, pánico, miedo y ansiedad. La actividad en grupos de neuronas, en especial las células piramidales del
el locus ceruleus se inhibe por acción de los opioides exógenos hipocampo; estos efectos excitadores son resultado pro-
y de los péptidos endógenos del tipo de los opioides. En los bable de inhibición de la descarga de ácido y-aminobu-
capítulos 12 y 24 se estudia la función del locus ceruleus en la tírico (GABA) por las interneuronas (Symposium, 1988).
abstinencia de opioides. Los agonistas ó selectivos producen efectos similares. Es-
Efectos en el hipotálamo. Los opioides alteran el punto de equi- tas acciones pueden contribuir a las convulsiones que pro-
librio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor,
ducen algunos agentes en dosis sólo moderadamente su-
de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco.
periores a las requeridas para la analgesia, en particular
Sin embargo, una dosificación crónicamente alta puede incre-
mentar la temperatura corporal (Martin, 1983). en niños. No obstante, con la mayor parte de los opioides
Efectos neuroendocrinos. La morfina actúa a nivel del hipo- se originan convulsiones sólo en dosis que exceden en gran
tálamo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gona- medida las requeridas para producir analgesia profunda, y
no se observan cuando se emplean agonistas fi potentes hacerlo, pero sin esta orden pueden conservarse relativamente
para producir anestesia. apneicos.
La naloxona,es más potente para antagonizar las con- A causa de la acumulación de C02, la frecuencia respiratoria,
vulsiones causadas por algunos opioides (p. ej., morfina, y en ocasiones el volumen por minuto, pueden resultar indica-
metadona y í/-propoxifeno) que las causadas por otros (p. dores poco confiables del grado de depresión respiratoria que ha
causado la morfina. El sueño natural produce también disminu-
ej., meperidina). La causa puede ser, en parte, la produc- ción de la sensibilidad del centro bulbar al C02, y los efectos de
ción de metabolitos convulsionantes de este último agente morfina y sueño son aditivos.
{véase más adelante). Los anticonvulsivos pueden no ser En gran número de estudios se han comparado las tasas de
siempre eficaces para suprimir las convulsiones inducidas actividades analgésica y depresora de la respiración de la morfi-
por opioides. na y los opioides de su tipo. En la mayor parte de los estudios se
Respiración. Los opioides del tipo de la morfina depri- ha observado que, cuando se administran dosis equianalgésicas,
men la respiración, en parte por un efecto directo en los el grado de depresión respiratoria causado por opioides del tipo
centros respiratorios del tallo encefálico. La depresión res- de la morfina no difiere mayormente del producido por la propia
piratoria es notable incluso con dosis demasiado pequeñas morfina. Sin embargo, los opioides agonistas parciales y ago-
para trastornar el conocimiento, y se incrementa progresi- nistas y antagonistas tienden menos a causar depresión respira-
toria grave, y su administración conlleva una frecuencia mucho
vamente al aumentar la dosis. En el ser humano, la muerte menor de muerte por sobredosificación (véase más adelante).
a causa de envenenamiento por morfina sobreviene casi
Se encuentran concentraciones altas de receptores de opioides,
siempre por paro respiratorio. Los efectos terapéuticos de lo mismo que de péptidos endógenos, en zonas bulbares que se
esta sustancia en el ser humano deprimen todas las fases consideran importantes para el control de la ventilación. Como
de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen por mi- se mencionó, la depresión respiratoria puede ser mediada por
nuto e intercambio de ventilación pulmonar), y pueden una subpoblación de receptores (i (¿i2), diferentes de los que par-
producir también respiración irregular y periódica. El vo- ticipan en la producción de la analgesia suprarraquídea (fix)
lumen respiratorio disminuido se debe ante todo a una fre- (Pasternak, 1993). Es menos probable la depresión respiratoria
cuencia respiratoria más baja, y con las cantidades tóxicas grave después de administrar grandes dosis de agonistas K se-
este parámetro puede disminuir a sólo tres o cuatro respi- lectivos.
raciones por minuto. Aunque se pueden comprobar con
Tos. Morfina y opioides relacionados deprimen también
facilidad los efectos respiratorios mediante dosis estándar
el reflejo de la tos, al menos en parte por un efecto directo
de morfina, la depresión respiratoria rara vez es un pro-
en el centro bulbar de la tos. Sin embargo, no hay una rela-
blema de alcance clínico, en ausencia de disfunción pul-
ción forzosa entre la depresión de la respiración y la de-
monar subyacente. Sin embargo, la combinación de opiá-
presión de la tos, y se cuenta con agentes antitusivos efi-
ceos con otras medicaciones, como anestésicos generales,
caces que no deprimen la respiración (véase más adelante).
tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnóticos, puede plan-
La supresión de la tos por estos agentes parece abarcar a
tear un riesgo mayor de depresión respiratoria.
los receptores bulbares que son menos sensibles a la
Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de naloxona que los que se encargan de la analgesia.
cinco alO min de la aplicación intravenosa de morfina, o Efectos nauseoso y emético. La náusea y el vómito cau-
de 30 a 90 min después de las administraciones intramus- sados por los fármacos del tipo de la morfina son efectos
cular o subcutánea, respectivamente. Los efectos depreso- adversos desagradables causados por estimulación directa
res máximos ocurren con mayor rapidez con los agentes de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis,
más liposolubles. Después de la administración de dosis situada en el área postrema del bulbo. Ciertos individuos
terapéuticas, el volumen respiratorio por minuto puede nunca vomitan después de recibir morfina, en tanto que
reducirse hasta durante cuatro a cinco horas. otros lo hacen cada vez que reciben el fármaco.
El mecanismo primario de la depresión respiratoria cau-
sada por los opioides consiste en reducción de la capaci- Náusea y vómito son relativamente raros en los pacientes
dad de reacción de los centros respiratorios del tallo ence- colocados en decúbito que reciben dosis terapéuticas de morfi-
fálico al bióxido de carbono. Los opioides deprimen también na, pero ocurre náusea en cerca de 40% y vómito en cerca de
los centros pontinos y bulbares que participan en la regu- 15% de los pacientes ambulatorios que reciben 15 mg del fár-
lación de la ritmicidad respiratoria y en la capacidad de maco por vía subcutánea. Esto sugiere que también opera el com-
reacción de los centros respiratorios bulbares a la estimu- ponente vestibular. De hecho, los efectos nauseosos y eméticos
de la morfina se incrementan en grado notable tras la estimula-
lación eléctrica (Martin, 1983). ción vestibular, y la morfina y analgésicos sintéticos relaciona-
dos producen incremento de la sensibilidad vestibular. Todos los
Puede seguir siendo aún eficaz la estimulación hipóxica de agonistas fi de utilidad clínica producen cierto grado de náusea
los quimiorreceptores cuando los opioides han disminuido la y vómito. Los estudios clínicos cuidadosamente controlados
capacidad de reacción al C02 y, por tanto, la inhalación de 02 suelen demostrar que, a posología equianalgésica, la incidencia
puede producir apnea. Después de recibir grandes dosis de mor- de estos efectos adversos no es significativamente menor que la
fina u otros agonistas fi, los pacientes respirarán si se les pide observada con la morfina. Los fármacos contra la enfermedad
del viajero (cinetosis) son a veces útiles para reducir la náusea aunque a veces es manifiesta la estimulación de esta últi-
causada por los opioides en los pacientes ambulatorios; lo son ma. La activación de los receptores de los opioides sobre
también las fenotiazinas (cap. 18). las células parietales intensifica la secreción, pero en ge-
neral parecen predominar efectos indirectos, entre ellos
Aparato cardiovascular. En el paciente en posición su- aumento de la secreción de somatostatina desde el pán-
pina, las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la mor- creas y reducción de la descarga de acetilcolina (Kromer,
fina no tienen efectos importantes en la presión arterial ni 1988). Las dosis relativamente bajas de morfina disminu-
en la frecuencia o el ritmo cardiacos. Estas dosis producen yen la motilidad gástrica y, por tanto, prolongan el tiempo
vasodilatación periférica, reducción de la resistencia peri- de vaciamiento del estómago; esto puede incrementar la
férica e inhibición de los reflejos barorreceptores. Por tan- posibilidad de reflujo esofágico (Duthie y Nimmo, 1987).
to, cuando el paciente en posición supina adopta la postu- Se incrementa el tono de la porción antral del estómago y
ra con la cabeza alta, puede experimentar hipotensión de la primera porción del duodeno, lo que en muchos ca
ortostática y desmayo. La dilatación arteriolar y venosa sos vuelve más difícil la intubación terapéutica de este úl-
periférica producida por la morfina abarca diversos meca- timo. Se puede retrasar el paso del contenido gástrico a
nismos. La morfina y algunos opioides producen descarga través del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorción
de histamina, que en ocasiones desempeña una función de de los fármacos administrados por vía oral.
primera importancia en la hipotensión. Sin embargo,, la Intestino delgado. La morfina disminuye las secrecio-
vasodilatación suele bloquearse sólo en parte con antago- nes biliares, pancreáticas e intestinales (Dooley y col.,
nistas Hi, pero se corrige de manera eficaz con naloxona. 1988) y retrasa la digestión de alimentos en el intestino
La morfina embota también la vasoconstricción refleja delgado. Se incrementa el tono en reposo, y se observan
causada por el incremento de la Pc02- espasmos periódicos. Suele aumentar la amplitud de las
contracciones segmentarias rítmicas de tipo no propulsor,
Los efectos en el miocardio no son importantes en los indivi- pero disminuyen en grado notable las contracciones pro-
duos normales. En pacientes con arteriopatía coronaria pero sin pulsoras. La parte superior del intestino delgado, en parti-
problemas médicos agudos, la administración intravenosa de 8
cular el duodeno, se ve más afectada que el íleon. Después
alS mg de morfina produce disminución del consumo de oxíge-
no, la presión diastólica terminal del ventrículo izquierdo y el de la hipertonicidad puede sobrevenir un periodo de atonía
trabajo cardiaco; los efectos ea el índice cardiaco suelen ser le- relativa. El agua se absorbe de manera más completa por
ves (Sethna y col., 1982). En pacientes con infarto agudo del el paso retrasado del contenido intestinal, y disminuye la
miocardio, las reacciones cardiovasculares a la morfina pueden secreción del intestino, con lo que se incrementa la visco-
ser más variables que en los sujetos normales, y quizá sea más sidad de su contenido.
pronunciada la magnitud de los cambios (p. ej., disminución de
la presión arterial) (Roth y col., 1988). En presencia de hipersecreción intestinal que a veces ocasio-
Se pueden emplear dosis muy grandes de morfina para prona diarrea, los fármacos del tipo de la morfina inhiben la transfe-
ducir anestesia; sin embargo, plantea problemas la disminución rencia de líquidos y electrólitos hacia la luz por efectos sensi-
de la resistencia periférica y de ta presión arterial. Fentanil y bles a la naloxona en la mucosa intestinal y dentro del SNC. Los
sufentanil, que son agonistas fi potentes y selectivos, tienden enterocitos pueden poseer receptores de opioides, pero esta hi-
menos a crear inestabilidad heme-dinámica durante la interven- pótesis es motivo de controversia. Sin embargo, está claro que
ción quirúrgica, en parte porque no producen descarga de hista- los opioides ejercen efectos importantes en el plexo submucoso,
mina (Monk, 1988). que dan por resultado disminución de la secreción basal de los
Los opioides del tipo de la morfina deben emplearse con pre- enterocitos e inhibición de los efectos estimulantes de la acetil-
caución en los pacientes que tienen disminución del volumen colina, la prostaglandina E2 y el péptido intestinal vasoactivo.
sanguíneo, puesto que estos agentes, tienden a agravar el choque Los eféQtos de los opioides iniciados a nivel del SNC o en el
hipovolémico. Se empleará morfina con gran cuidado en los pa- plexo submucoso pueden ser mediados, en gran parte, por la
cientes de cor pulmonale, puesto que se han informado defun- descaiga de noradrenalina y la estimulación de los receptores
ciones después de las dosis terapéuticas ordinarias en, ellos. El a2-adrenérgicos de los enterocitos (Coupar, 1987). Manara y
empleo concurrente de ciertas fenotiazinas puede incrementar EHanchetti (1985) y Kromer (1988) han revisado los efectos de
el riesgo de hipotensión inducida por la morfina. los opioides en la secreción intestinal.
La circulación cerebral no se ve afectada de manera directa
con las dosis terapéuticas de morfina. Sin embargo, la depresión
respiratoria y la retención de C02 inducidas por los opioides Intestino grueso. Después de la administración de mor-
pueden ocasionar vasodilatación cerebral y aumento de la pre- fina, disminuyen o se abolen las ondas peristálticas propul-
sión del líquido cefalorraquídeo; el incremento de la presión no soras en el colon, y se incrementa el tono de éste hasta el
se produce cuando la Pco2 se conserva a niveles normales me- punto del espasmo. El retraso resultante del paso del con-
diante ventilación artificial. tenido intestinal produce desecación considerable del ex-
cremento, lo cual, a su vez, retrasa su paso por el colon.
Tubo digestivo. Estómago* La morfina y otros agonis- Suele aumentarse la amplitud de las contracciones rítmi-
tas fj. suelen disminuir la secreción de ácido clorhídrico, cas de tipo propulsor del colon. El tono del esfínter anal
aumenta en grado notable, y se reduce la relajación refleja Útero. Las dosis terapéuticas de morfina pueden prolongar el
por reacción a la distensión rectal. Estas acciones, combi- trabajo de parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por acción
nadas con la fajta de atención a los estímulos sensoriales de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a restaurar el tono, la
normales para el reflejo de la defecación a causa de las frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores nor-
males. Además, los efectos centrales de la morfina pueden afec-
reacciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñi-
tar el grado en que la parturienta es capaz de colaborar con el
miento inducido por morfina. parto. Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando se
administran de manera imprudente opioides del tipo de la morfi-
Mecanismo de acción en el intestino. Los efectos gastroin- na durante el trabajo de parto, a consecuencia de estos factores y
testinales ordinarios de la morfina son mediados de manera pri- de la gran sensibilidad del neonato al efecto depresor respirato-
maria por receptores de opioides n y ó en el intestino. Sin em- rio de estos fármacos.
bargo, la inyección de opioides en los ventrículos cerebrales o
en la vecindad de la médula espinal puede inhibir la actividad Piel. Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de
gastrointestinal propulsora en tanto se conserve intacta la iner- los vasos sanguíneos cutáneos. A menudo se enrojece la piel de
vación extrínseca del intestino. La penetración relativamente cara, cuello y parte alta del tórax. Estos cambios pueden deberse
escasa de la morfina en el SNC puede explicar el motivo por el en parte a la descarga de histamina, y quizá sean la causa de la
que preparados como el elixir paregórico produzcan estreñimien- sudación y de parte del prurito que ocurre en ocasiones después
to en dosis menores que las analgésicas, y quizá explique los de la administración de morfina por vía general. Es probable
molestos efectos gastrointestinales de la administración oral de que la descarga de histamina explique la urticaria que suele ob-
morfina para tratar el dolor del cáncer (Manara y Bianchetti, servarse en el sitio de inyección; este fenómeno no es mediado
1985). Aunque se desarrolla cierta tolerancia a los efectos de los por los receptores de opioides, ni bloqueado por la naloxona. Se
opioides en la motilidad gastrointestinal, los pacientes que los observa con morfina y meperidina, pero no con oximorfona,
toman de manera crónica se conservan estreñidos. metadona, fentanil o sufentanil (Duthie y Nimmo, 1987). El pru-
rito puede deberse en parte a efectos de los opioides en las neu-
Vías biliares. Tras la inyección subcutánea de 10 mg de ronas, puesto que lo provocan los opioides que no descargan
sulfato de morfina, el esfínter de Oddi entra en constric- histamina y se abóle pronto con dosis pequeñas de naloxona
ción y la presión del colédoco puede incrementarse más (Ballantyne y col., 1988).
de 10 veces en plazo de 15 min; este efecto puede persistir
hasta dos horas o más. La presión del líquido puede incre- Sistema inmunitario. Aunque algunos péptidos opioides pue-
mentarse también en la vesícula biliar y producir síntomas den producir diversos efectos sensibles a la naloxona en la fun-
ción de los macrófagos y los leucocitos, la propia morfina es
que varían entre malestar epigástrico y cólico biliar carac-
activa en relativamente pocos casos. El efecto mejor conocido
terístico. de la morfina es su capacidad para inhibir la formación de rosetas
de linfocitos humanos. En animales, la administración de morfi-
Algunos pacientes con cólico biliar pueden experimentar exa- na produce supresión de la actividad citotóxica de los leucocitos
cerbación, en vez de alivio del dolor, cuando reciben estos fár- destructores naturales, y fomenta el crecimiento de los tumores
macos. La causa probable de las elevaciones de la lipasa y la implantados. Estos efectos parecen mediados por acciones den-
amilasa plasmáticas que se encuentran a veces después de la tro del SNC. En contraste, la/3-endorfina intensifica la actividad
administración de morfina es el espasmo del esfínter de Oddi. citotóxica de los monocitos humanos in vitro, y aumenta el re-
La atropina sólo previene de manera parcial el espasmo biliar clutamiento de células precursoras en la población de células
inducido por morfina, pero los antagonistas de los opioides lo destructoras; este péptido puede ejercer también un efecto qui-
previenen o lo alivian. La nitroglicerina (0.6 a 1.2 mg) adminis- miotáctico potente en estas células. Puede participar un tipo
trada por vía sublingual disminuye también la presión intrabiliar novedoso de receptor (designado e). Estos efectos, combinados
alta (Staritz, 1988). Al parecer, opioides como meperidina, fen- con la síntesis de POMC y preproencefalina por diversas célu-
tanil y algunos de los agonistas y antagonistas (p. ej., butorfanol las del sistema inmunitario, han estimulador] estudio de la fun-
y nalbufina) producen menos incrementos pronunciados de la ción potencial de los opioides en la regulación de la función
presión biliar. inmunitaria (Sibinga y Goldstein, 1988).
Otros tipos de músculo Uso. Uréter y vejiga urinaria. Las Tolerancia y dependencia física. La aparición de tole-
dosis terapéuticas de morfina pueden incrementar el tono y la rancia y dependencia física con la administración repetida
amplitud de las contracciones del uréter, aunque la reacción es es un aspecto característico de todos los opioides. Tole-
variable. Cuando son notables los efectos antidiuréticos del fár- rancia y dependencia son reacciones fisiológicas que se
maco y ctisminuye el flujo urinario, el uréter puede paralizarse. observan en todos los pacientes, y no son indicadoras del
La morfina inhibe el reflejo urinario de micción, y se incre-
riesgo de abuso (cap. 24). Por ejemplo, aunque en muchos
mentan tanto el tono del esfínter externo como la capacidad de
la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda después de casos el dolor del cáncer requiere tratamiento prolongado
administrar dosis terapéuticas de morfina. La estimulación de con dosis altas de opioides, con la consecuente tolerancia
los receptores / ¿ o é e n el encéfalo o en la médula espinal ejerce y dependencia, el abuso es muy raro en estas circunstan-
efectos semejantes en la motilidad vesical (Dray y Nunan, 1987). cias (Foley, 1993). Ni la presencia de tolerancia y depen-
Hay tolerancia a estos efectos de los opioides en la vejiga. dencia ni el temor a que éstas puedan aparecer deben in-
terferir con el uso apropiado de estos agentes. Es posible mucosas nasal y bucal (Weinberg y col., 1988). Los que
interrumpir los opioides en pacientes dependientes sin so- tienen la mayor solubilidad en lípidos se absorben tam-
meterlos al fenómeno de abstinencia o supresión (cap. 24). bién por vía transdérmica (Portenoy y col., 1993). Los
Las manifestaciones de supresión quedan abolidas con sólo opioides se absorben con facilidad después de la inyec-
dosis mínimas. Desde el punto de vista clínico, la dosis se ción subcutánea o intramuscular, y pueden penetrar lo su-
puede disminuir en 50% cada varios días e interrumpirse ficiente en la médula espinal después de la administración
por último sin signos o síntomas de supresión. Sin embar- epidural o intrarraquídea.
go, las disminuciones de la dosificación pueden producir Con la mayor parte de los opioides, entre ellos la morfi-
reducción en el grado de control del dolor. na, el efecto de una dosis determinada es menor después
Los estudios in vivo en modelos animales han demos- de la administración oral que después de la parenteral, a
trado la importancia de otros neurotransmisores y de sus causa del metabolismo variable, pero importante, de pri-
interacciones con las vías de los opioides en la tolerancia mer paso en el hígado. Por ejemplo, la biodisponibilidad
a la morfina. El bloqueo de las acciones del glutamato por de los preparados orales de la morfina es de sólo 25%. La
antagonistas no competitivos y competitivos del N-metil- forma de la cu/va de tiempo y efecto varía también según
D-aspartato (NMDA) impide la tolerancia a la morfina la vía de administración, de modo que lo que dura la ac-
(Trujillo y Akil, 1991; Elliott y col., 1994). Como estos ción es por lo general un poco más que después de la ad-
antagonistas del NMDA carecen de efectos en la potencia ministración oral. Si se hacen ajustes con respecto a la
de la morfina en animales que no la habían recibido, su variabilidad del metabolismo y la depuración de primer
efecto no se atribuye a simple potenciación de las accio- paso, es posible lograr alivio suficiente del dolor con la
nes de los opioides. El bloqueo del sitio regulador de glici- administración oral de morfina. La analgesia satisfactoria
na en los receptores de NMDA tiene efectos semejantes al en los pacientes de cáncer se ha relacionado con límites
bloqueo de la tolerancia (Kolesnikov y col., 1994). Se ha muy amplios de concentraciones de estado sostenido o
implicado también a la producción de óxido nítrico en la meseta de la morfina en el plasma (16 a 364 ng/ml; Neu-
tolerancia a la morfina, puesto que la inhibición de la mann y col., 1982).
sintetasa del óxido nítrico bloquea también la tolerancia a Cuando se administran morfina y la mayor parte de los
la morfina (Kolesnikov y col., 1993). La administración opioides por vía intravenosa, éstos actúan de immediato.
de inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico en animales Sin embargo, los compuestos más liposolubles lo hacen
tolerantes a la morfina revierte esta tolerancia, a pesar de con mayor rapidez que la morfina después de la adminis-
la administración sostenida de opioides. Aunque los anta- tración subcutánea, a causa de las diferencias en las velo-
gonistas del NMDA y los inhibidores de la sintetasa del cidades de absorción y de entrada en el SNC. Cuando se
óxido nítrico son eficaces contra la tolerancia a la morfina dan al principio opioides como la morfina, las duraciones
y los agonistas ó como DPDPE, tienen poco efecto contra de su acción analgésica manifiestan relativamente pocas
la tolerancia a los agonistas K. La dependencia parece es- variaciones (cuadro 23-6). Otros efectos pueden persistir
tar estrechamente relacionada con la tolerancia, puesto que por más tiempo que la analgesia, y algunos fármacos tien-
los mismos tratamientos que bloquean a la tolerancia a la den a acumularse tras la administración repetida.
morfina bloquean también la dependencia de la misma. Distribución y biotransformación. Cuando se encuen-
Los estudios citados destacan diversos aspectos impor- tran concentraciones terapéuticas de morfina en el plas-
tantes de la tolerancia y la dependencia. En primer lugar, ma, cerca de 33% del fármaco está fijo en proteínas. La
las acciones electivas de los fármacos sobre ambos fenó- propia morfina no persiste en los tejidos, y sus concentra-
menos ponen de manifiesto que se puede disociar la anal- ciones tisulares son bajas 24 h después de la última dosis.
gesia de estas dos acciones adversas. En segundo lugar, la Aunque el sitio primario de acción de la morfina es el
reversión de la tolerancia preexistente mediante antago- SNC, en el adulto sólo pasan pequeñas cantidades por la
nistas del NMDA e inhibidores de la sintetasa del óxido barrera hematoencefálica. En comparación con otros opioi-
nítrico indican que la tolerancia es un equilibrio entre la des más liposolubles, como codeína, heroína y metadona,
activación de los procesos y su reversión. La importancia la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica a una tasa
clínica de estas observaciones es especulativa, pero sugie- considerablemente más baja.
ren que en lo futuro la tolerancia y la dependencia podrían
volverse mínimas durante el tratamiento clínico del dolor. Las cantidades pequeñas de morfina administradas por vía
epidural o directamente en el conducto raquídeo puedî produ-
cir analgesia profunda que durará 12 a 24 h. Sin embargo, se
Absorción, distribución, biotransformación y elimina-
produce difusión rostral del fármaco en el líquido cefalorraquí-
ción. Absorción. En general, los opioides se absorben deo, y pueden aparecer más tarde efectos adversos relevantes,
con facilidad por el tubo digestivo; es suficiente la absor- en especial depresión respiratoria. Con los agentes muy lipófilos,
ción por la mucosa rectal, y se dispone de supositorios de como hidromorfona y fentanil, la absorción rápida por los teji-
algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona). Los opioi- dos neurales produce efectos muy localizados y analgesia seg-
des más lipófilos se absorben con facilidad a través de las mentaria. La acción es más breve a causa de la distribución del
Cuadro 23-6. Comparación de los analgésicos opioides con respecto a dosificación, duración de efecto y ciertos aspectos distintivos*
Duración Vida media

Nombre comercial Dosis,c del efecto,11 plasmática,' Aspectos
Nonlbre genérico en Estados Unidos Vía» mg horas horas distintivos^
Morfina IM.SC 10 4a5 2 Véase texto

0 60 4a7
Heroína IM.SC 5 4a5 0.5 1
(diacetilmorfina) 0 60 4a5
Hidromorfona DlLAUDID IM.SC 1.3 4a5 2a3
(dihidromorfenona) 0 7.5 4a6
Oximorfona NUMORPHAN IM.SC 1 4a6 2a3
(dihidrohidroximorfinona) R 5 4a6
Levorfanol LEVO-DROMORAN IM.SC 2 4a 5 12 a 16 2
0 4 4a7
Metadona DOLOPHINE IM 10 4a5 15 a 40 2
0 20 4a6
Meperidina DEMEROL, PETHADOL IM.SC 75 3a5 3a4 3
(petidina) 0 300 4a6
Fentanil SUBLIMAZE IM 0.1 la2 3a4 4
Codeína IM 130 4a6 2a4 5
O 200 4a6
\ O 10-20»
Hidrocodona HYCODAN, otros O 5-10» 4a5 4 5,6
(dihidrocodeinona) o0 5-10»
Drocode SYNALGOS-DC, COMPAL 32* 4a5 4 5,6
(dihidrocodeína)
Oxicodona ROXICODONE, 0 5-10* 4a5 —
(dihidrohidroxicodeinona) PERCODAN, PERCOCET
Propoxifeno 65* 4a6 6 a 12 5
Buprenorfina
DARVON, OTROS
BUPRENEX IM
o 0.4 4a5 5 7
SL 0.8 5a6
Pentazocina TALWIN IM.SC 30-60 4a6 4a5 7,8,9"
0 180 4a7
Na,lbufina NUBAIN IM 10 4a6 2a3 6,7
Butorfanol STADOL IM 2 4a6 2.5 a 3.5 6,7
' Los valores de dosis y duración del efecto señalados en este cuadro se basan en parte en Foley (1985).
b
IM, intramuscular; SC, subcutánea; O, oral; SL, sublingual; R, rectal.
c
Salvo cuando se señala otra cosa, la dosis es la cantidad que produce aproximadamente el mismo efecto analgésico que 10 mg de morfina administrada
por vías intramuscular y subcutánea.
J
Duración promedio del efecto de la primera dosis. La correspondiente a una dosis puede variar con la administración crónica.
' Vida media terminal promedio de la molécula originaria; algunos fármacos tienen metabolitos activos con vidas medias diferentes.
' 1, su elaboración o la importación son ilegales en Estados Unidos; 2, puede mostrar efectos acumulativos a! aumentar la dosificación; 3, en caso de
trastorno renal debe emplearse con precaución, dada la acumulación de metabolitos tóxicos; 4, se dispone de preparados transdérmicos; 5, se utilizan tradicio-
nalmente por vía oral, en particular para el tratamiento del dolor moderado; 6, se expende en Estados Unidos en combinación con ingredientes adicionales; 7,
puede producir síntomas de supresión en individuos físicamente dependientes de los agonistas u; 8, puede causar irritación notable en los sitios de inyección;
9, puede producir efectos psicotomiméticos en dosis más altas.
« Dosis antitusiva oral.
* Dosis para el dolor moderado que no es necesariamente equivalente a 10 mg de morfina por vía subcutánea.
fármaco por la circulación general, y la gravedad de la depre- originario. La dosis de morfina-6-glucurónido que se ad-
sión respiratoria es proporcional en gran medida a su concentra- ministra por vía general es aproximadamente el doble de
ción en el plasma (Gustafsson y Wiesenfeld-Hallin, 1988). potente que la dosis equivalente de morfina en modelos
animales (Paul y col., 1989) y en seres humanos (Osborne
La vía principal del metabolismo de la morfina consiste y col., 1988), pero las diferencias entre morfina y morfi-
en conjugación con ácido glucurónico para formar prona-6-glucurónido se vuelven más impresionantes cuando
ductos tanto activos como inactivos. La morfina-6-glucu- se traspasa la barrera hematoencefálica. Cuando se admi-
rónido, metabolito importante de la morfina, tiene accio- nistra por vía intracerebroventricular o intrarraquídea a
nes farmacológicas indistinguibles de las del compuesto ratones o ratas, el compuesto morfina-6-glucurónido es
572 Sección III Fármacos con acción en el sistema nen'ioso centra!
unas 100 veces más potente que la morfina (Paul y col., nes antitusivas abarcan probablemente distintos recepto-
1989). La potencia relativamente menor tras la adminis- res que fijan a la propia codeína. La vida media de este
tración general refleja la mayor dificultad que tiene el fármaco en el plasma es de dos a cuatro horas.
metabolito morfina-6-glucurónido para cruzar la barrera
hematoencefálica, en comparación con la morfina. Heroína. La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza con
La morfina-6-glucurónido desempeña una función es- rapidez hasta dar 6-monoacetilmorfina (6-MAM), que a
pecial en las acciones de la morfina. Cuando se administra su vez se hidroliza en morfina. Tanto heroína como 6-MAM
de manera crónica produce una parte importante de las son más liposolubles que la morfina, y entran con mayor
acciones analgésicas de la morfina (Osborne y col., 1988, facilidad en el encéfalo. Las pruebas con que se cuenta
1990; Portenoy y col., 1991 y 1992). De hecho, tras la ad- sugieren que la morfina y la 6-MAM son la causa de las
ministración oral crónica las concentraciones sanguíneas acciones farmacológicas de la heroína. Esta se excreta prin-
de morfina-6-glucurónido exceden de manera caracterís- cipalmente por la orina, en gran medida como morfina li-
tica a las de morfina. Dada su mayor potencia, lo mismo bre y conjugada.
que sus concentraciones más altas, la morfina-6-glucuró- Misra (1978) y Chan y Matzke (1987) han revisado la
nido puede ser la causa de la mayor parte de la actividad absorción, biotransformación y distribución de los fárma-
analgésica de la morfina en pacientes que la reciben por cos del tipo de la morfina.
vía oral de manera crónica. La morfina-6-glucurónido se
excreta por el riñon. En caso de insuficiencia renal sus Efectos adversos y precauciones. La morfina y opioides
concentraciones se pueden incrementar de manera acumu- relacionados producen un espectro amplio de efectos ad-
lativa, lo que tal vez explique la potencia y la acción más versos, entre ellos depresión respiratoria, náusea, vómito,
prolongada de la morfina en pacientes que tienen trastor- mareos, embotamiento, disforia, prurito, estreñimiento,
nos de la función renal. En adultos jóvenes, la vida media incremento de la presión en las vías biliares, retención uri-
de la morfina es de dos a tres horas; la vida media de la naria e hipotensión. Ya antes se describieron las bases de
morfina-6-glucurónido es un poco más larga. Los niños estos efectos. En contados pacientes se presenta delrrio.
alcanzan los valores del adulto a los seis meses de edad. Puede haber también incremento de la sensibilidad al do-
En pacientes de mayor edad se recomiendan dosis más lor después de haberse disipado la analgesia.
bajas de morfina. Esto se basa en su volumen más peque- Son diversos los factores que alteran la sensibilidad de
ño de distribución (Owen y col., 1983) y en la disminu- un paciente a los analgésicos opioides, entre ellos la inte-
ción general de la función renal en los ancianos. gridad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, cuan-
Eliminación» Se excreta muy poca morfina sin cambios. do se administra morfina a una mujer antes del parto, el
Se elimina por filtración glomerular, primordialmente como neonato puede manifestar depresión respiratoria aunque
morfina-3-glucurónido; ocurre 90% de la excreción total el fármaco no haya causado depresión importante en la
durante el primer día. Se produce circulación enterohepá- madre. En el adulto la duración de la analgesia producida
tica de la morfina y de sus glucurónidos, lo que explica la por la morfina se incrementa con la edad; sin embargo, el
presencia de cantidades pequeñas del fármaco en el ex- grado de analgesia obtenido con una dosis determinada
cremento y en la orina durante varios días después de ad- cambia poco (Kaiko, 1980). Los cambios de los aspectos
ministrada la última dosis. farmacocinéticos explican sólo en parte estas observacio-
nes. El paciente con dolor intenso puede tolerar dosis ma-
Codeína. A diferencia de la morfina, la codeína es apro- yores de morfina. Sin embargo, conforme el dolor cede, el
ximadamente 60% más eficaz por la vía oral que por la paciente tenderá a manifestar sedación e incluso depre-
parenteral, lo mismo como analgésico que como depresor sión respiratoria al disminuir los efectos estimulantes del
respiratorio. Muy pocos opioides tienen una razón de po- dolor.
tencia oral/parenteral tan alta; presentan este atributo tam- Todos los analgésicos opioides se metabolizan en el hí-
bién levorfanol, oxicodona y metadona. La mayor efica- gado, y deben administrarse con precaución a los pacien-
cia oral de estos fármacos se debe a menor metabolismo tes hepatópatas, puesto que pueden ocurrir incremento de
de primer paso por el hígado. Una vez absorbida, la codeí- la biodisponibilidad después de la administración o efectos
na se metaboliza en este órgano y se excreta principal- acumulativos (Sáwe y col., 1981). La enfermedad renal tras-
mente por la orina, en su mayor parte en formas inactivas. torna también en grado importante la farmacocinética de
Una fracción pequeña (cerca de 10%) de la codeína admi- morfina, codeína, drocoda (dihidrocodeína), meperidina y
nistrada se desmetila para formar morfina, de la cual se propoxifeno. Aunque las dosis únicas de morfina se tole-
pueden encontrar fracciones tanto libre como conjugada ran bien, con la administración sostenida puede acumular-
en la orina después de administrar dosis terapéuticas de se el metabolito activo, morfina-6-glucurónido, y quizá
codeína. Esta tiene una afinidad excepcionalmente baja sobrevengan síntomas de sobredosificación de opioides
por los receptores de opioides, y su efecto analgésico se (Chan y Matzke, 1987). Este metabolito puede acumularse
debe a su conversión en morfina. Sin embargo, sus accio- también durante la administración repetida de codeína a
pacientes con trastornos de la función renal. Cuando se da macos relacionados se deben probablemente a la descarga
meperidina a estos pacientes, la acumulación de normepe- de histamina. Se han informado reacciones anafilactoides
ridina puede ocasionar temblor y convulsiones (Kaiko y después de la administración intravenosa de codeína y
col., 1983). La administración repetida de propoxifeno en- morfina, pero son raras. Se ha sugerido, aunque no com-
traña el peligro de toxicosis cardiaca causada por acumu- probado, que estas reacciones son las causas de algunas
lación de norpropoxifeno que es insensible a la naloxona de las defunciones repentinas, las crisis de edema pulmo-
(Chan y Matzke, 1987). nar y otras complicaciones que sobrevienen entre los adic-
La morfina y los opioides relacionados deben adminis- tos que consumen heroína por vía intravenosa (cap. 24).
trarse con precaución a pacientes que tienen trastornos de
la función respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o in- Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas, inhibidores
cluso obesidad importante. Ha ocurrido la muerte en pade la monoaminooxidasa y antidepresores tricíclicos pueden in-
tensificar y prolongar los efectos depresores de los opioides; no
cientes con cor pulmonale crónico después de la adminis-
han podido dilucidarse los mecanismos de estos efectos supra-
tración de dosis terapéuticas de morfina. Aunque muchos aditivos, pero pueden entrañar alteraciones en la velocidad de
pacientes con estos trastornos parecen funcionar dentro de transformación metabólica del opioide o alteraciones en los
límites normales, están utilizando en realidad mecanismos neurotransmisores que participan en las acciones de estos últi-
de compensación, como incremento de la frecuencia res- mos fármacos. Algunas de las fenotiazinas, aunque no todas,
piratoria. Muchos tienen concentraciones crónicamente reducen la cantidad de opioide que se requiere para producir un
altas de C 0 2 en plasma, y pueden ser menos sensibles a las nivel determinado de analgesia. Sin embargo, según el agente
acciones estimulantes de este último. La imposición ulte- específico, parecen intensificarse también los efectos depreso-
rior dq los efectos depresores de los opioides puede ser res de la respiración, se incrementa el grado de sedación y los
desastrosa. efectos hipotensores de las fenotiazinas se vuelven una compli-
cación adicional. Algunos derivados de fenotiazina intensifican
Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su el efecto sedante, pero al mismo tiempo parecen ser antianalgé-
capacidad relacionada para elevar la presión intracraneal sicos e incrementar la cantidad de opioide necesaria para produ-
pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo cir alivio satisfactorio del dolor. Las dosis pequeñas de anfetamina
craneoencefálico o de presión alta del líquido cefalorra- incrementan en grado importante los efectos analgésicos y
quídeo a causa de traumatismo. Por tanto, aunque por sí euforizantes de la morfina, y pueden disminuir sus efectos se-
solo el traumatismo craneoencefálico no es contraindica- dantes adversos. Diversos antihistamínicos manifiestan acción
ción absoluta para el empleo de opioides, debe conside- analgésica modesta; algunos de ellos (p. ej., hidroxizina) inten-
rarse el peligro de que depriman en exceso la respiración. sifican los efectos analgésicos de las dosis bajas de opioides
Por último, como los opioides producen embotamiento y (Rumore y Schlichting, 1986). Los fármacos antidepresores como
efectos adversos como miosis y vómito, que son signos desipramina y amitriptilina se emplean para âtar el dolor neu-
importantes para la vigilancia de la evolución clínica de ropático crónico, pero tienen acciones analgésicas intrínsecas
limitadas en caso de dolor agudo. Sin embargo, los antidepresores
los pacientes de traumatismo craneoencefálico, deberá
pueden intensificar la analgesia por morfina (Levine y col., 1986;
considerarse con mucho cuidado la conveniencia de ad- Pick y col., 1992b). Más adelante, y en el capítulo 27, se analiza
ministrarlos. el sinergismo analgésico entre los opioides y fármacos del tipo
Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en de la aspirina.
pacientes anestesiados, pero el riesgo no parece alto. De-
ben evitarse la morfina y fármacos relacionados durante Intoxicación aguda por opioides
los ataques asmáticos, puesto que deprimen el reflejo de la
tos y la respiración y tienden a desecar las secreciones. Los opioides pueden causar intoxicación aguda a conse-
Algunos opioides, además, provocan la descarga de hista- cuencia de sobredosificación clínica, sobrtdosificación
mina, que puede agravar la broncoconstricción. accidental en adictos o intentos de suicidio. En ocasiones
Los pacientes con reducción del volumen sanguíneo son se produce un tipo retrasado de intoxicación por inyec-
mucho más susceptibles a los efectos hipotensores de la ción de un opioide en superficies cutáneas enfriadas o en
morfina y fármacos afines, por lo que estos agentes deben pacientes con presión arterial baja y choque. El fármaco
emplearse con precaución en los pacientes con hiperten- no se absorbe por completo y, por tanto, quizá se adminis-
sión de cualquier origen. Más adelante se comentan las tre una dosis subsecuente. Cuando se restablece la circu-
bases de esta susceptibilidad y las aplicaciones de los an- lación normal puede absorberse de manera repentina una
tagonistas de los opioides en el choque. cantidad excesiva. Es difícil definir la cantidad exacta de
Ocurren fenómenos alérgicos con los analgésicos opioi- un opioide que resulta tóxica o letal para el ser humano.
des, pero no son frecuentes. Suelen manifestarse en la for- Experiencias recientes con metadona indican que, en los
ma de urticaria y otros tipos de erupción cutánea; por ejem- individuos no tolerantes, puede ocurrir intoxicación grave
plo, erupciones fijas, o bien, dermatitis por contacto en después de la ingestión de 40 a 60 mg. Estudios previos
enfermeras y trabajadores de la industria farmacéutica. Las sugieren que, en el caso de la morfina, un adulto normal
ronchas en el sitio de inyección de morfina, codeína y fár- libre de dolor no tiene peligro de morir después de recibir
dosis orales menores de 120 mg, o sufrirá intoxicación ma pulmonar (Duthie y Nimmo, 1987). Para revertir la
grave con menos de 30 mg por vía parenteral. intoxicación con opioides en niños, la dosis inicial de
naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan efectos des-
Síntomas y diagnóstico. El paciente que ha tomado una dosis pués de una dosis total de 10 mg, podrá ponerse razona-
excesiva de un opioide suele mostrarse estuporoso o, si la dosis blemente en duda la precisión del diagnóstico. El edema
ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su frecuencia res- pulmonar que a veces acompaña a la sobredosificación de
piratoria será muy baja (a veces sólo dos a cuatro respiraciones opioides se puede contrarrestar mediante respiración a pre-
por minuto), y quizá experimente cianosis. Conforme disminu-
sión positiva. El tratamiento con naloxona palia las con-
ya el intercambio respiratorio descenderá progresivamente la
presión arterial, que al principio tiende a ser casi normal. Si se vulsiones tonicoclónicas que en ocasiones trae consigo el
restaura pronto la oxigenación suficiente, mejorará la presión síndrome tóxico causado por meperidina y propoxifeno.
arterial; en cambio, si la hipoxia persiste sin tratamiento, el peli-
gro será lesión capilar, y quizá se requieran medidas para com- La presencia de depresores generales del SNC no previene
batir el choque. Las pupilas serán simétricas y puntiformes; sin los efectos beneficiosos de la naloxona, y en casos de intoxica-
embargo, si la hipoxia es grave pueden estar dilatadas. Dismi- ción mixta la situación mejorará en gran medida por el antago-
nuye la formación de orina; baja la temperatura corporal, y la nismo de los efectos depresores respiratorios del opioide. Sin
piel se vuelve fría y húmeda; los músculos estriados se torman embargo, ciertas pruebas indican que naloxona y naltrexona pue-
flaccidos, se relajan las mandíbulas y la lengua puede caer hacia den antagonizar también algunos de los efectos depresores de
atrás y obstruir las vías respiratorias. En ocasiones se observan los sedantes hipnóticos (véase más adelante). No es necesario
convulsiones francas en lactantes y niños. Cuando sobreviene la intentar restablecer el conocimiento total del paciente. La ac-
muerte, se debe casi siempre a insuficiencia respiratoria. Aun ción de los antagonistas disponibles es más breve que la de mu-
cuando se restablezca la respiración, puede ocurrir la muerte, a chos opioides; de ahí que los pacientes deban vigilarse con gran
consecuencia de complicaciones que se presentan durante el cuidado, pues corren el peligro de volver al estado de coma. Esto
periodo de coma, como neumonía o choque. A menudo se obtiene importancia particular cuando la sobredosificación es de
serva edema pulmonar no cardiógeno tras la intoxicación con metadona o de /-acetilmetadol. Los efectos depresores de estos
opioides. Probablemente no se deba a los contaminantes o a re- fármacos pueden persistir durante 24 a 72 h, y han ocurrido de-
acciones anafilactoides, y se ha observado después de la admi- funciones como resultado de la interrupción prematura de la ad-
nistración de dosis tóxicas de morfina, metadona, propoxifeno y ministración de naloxona.
heroína no contaminada. La intoxicación causada por sobredosificación de pentazoci-
na y otros opioides con acciones mixtas puede requerir dosis
más altas de naloxona. Más adelante se analizan en mayor deta-
La tríada constituida por coma, pupilas puntiformes y
lle los efectos farmacológicos de los antagonistas de los opioides.
depresión respiratoria sugiere con franqueza intoxicación
por opioides. El descubrimiento de pinchazos de aguja
sugerentes de abuso apoya más el diagnóstico. Sin embar- Aplicaciones terapéuticas
go, no son raros los envenenamientos mixtos. La investi-
gación de la orina y el contenido gástrico en busca de fár- William Osler se refirió a la morfina como "la propia me-
macos ayudará al diagnóstico, pero los resultados suelen dicina de Dios". Los fármacos del tipo de la morfina si-
llegar demasiado tarde para influir en el tratamiento. guen siendo importantes para tratar el dolor intenso y el
dolor de las enfermedades terminales, pero en la actuali-
Tratamiento. La primera etapa consiste en establecer la dad los médicos cuentan con otras opciones para los mu-
permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Los an- chos trastornos que se caracterizan por dolor moderado.
tagonistas de los opioides pueden producir corrección im-
presionante de la depresión respiratoria grave (véase más Principios generales. Los analgésicos opioides brindan
adelante), en cuyo caso el agente más adecuado es el anta- alivio sintomático de dolor, tos o diarrea, pero en general
gonista naloxona. Sin embargo, se tendrá cuidado de evi- persiste la enfermedad subyacente. El médico debe calcu-
tar la aparición de síntomas de supresión en los pacientes lar los beneficios de este alivio y compararlos con los ries-
farmacodependientes, que pueden ser extremadamente gos que impone al paciente, los cuales pueden ser muy
sensibles a los antagonistas. El método más seguro consis- diferentes según la enfermedad sea aguda o crónica.
te en diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y admi- En los problemas agudos, los opioides pueden ocultar el
nistrarla con lentitud por vía intravenosa, con vigilancia avance de la enfermedad o la localización o la intensidad
de la excitación y la función respiratoria. Si se tiene cuida- del dolor. Sin embargo, el alivio de éste puede facilitar tam-
do, a menudo será posible revertir la depresión respirato- bién la elaboración de la historia clínica, la exploración y
ria sin empeorar el síndrome de supresión. Si no se obser- la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos
va reacción con la primera dosis, podrán darse dosis diagnósticos. La resistencia del médico a prescribir anal-
adicionales. Se observará al paciente en busca de incre- gésicos no debe restar calidad a la valoración del paciente.
mentos de rebote de la actividad del sistema nervioso sim- Los problemas referentes al alivio del dolor vinculado
pático, que pueden culminar en arritmias cardiacas y ede- con los trastornos crónicos son más complejos. La admi-
nistración diaria repetida suele acabar produciendo cierta aproximadamente la misma incidencia y el mismo grado de efec-
tolerancia a los efectos terapéuticos del fármaco, y tam- tos adversos indeseables. De todas maneras, algunos pacientes
bién cierto grado de dependencia física. El grado depen- pueden tener efectos adversos con un agente y no con otro. Al-
derá del fármaco en particular, la frecuencia de su admi- gunos fármacos son de efecto más breve, otros resultan particu-
nistración y la cantidad administrada. Es indispensable larmente eficaces por vía oral, y unos cuantos se consideran
menos tendientes a generar dependencia. Otros más (p. ej.,
tomar con mucho cuidado la decisión de controlar cual-
hidromorfona) son más solubles o más potentes, lo que puede
quier síntoma crónico, en especial el dolor, mediante ad- permitir la inyección de dosis suficientes en un volumen razo-
ministración repetida de un opioide. Cuando el dolor se nable, o se encuentran disponibles en supositorios, que pueden
deba a una enfermedad crónica no maligna, deberá recu- sustituir adecuadamente a la inyección cuando la náusea impide
rrirse a otras medidas distintas a los fármacos opioides para la administración oral. La disponibilidad de gran variedad de
aliviar el dolor crónico, si tienen eficacia y se cuenta con agentes brinda flexibilidad terapéutica, a la que suele recurrirse
ellas. Estas medidas incluyen empleos de agentes antiin- con frecuencia extremadamente baja (Foley, 1985).
flamatorios no esteroides, bloqueo nervioso local, fárma- En muchos tipos de dolor, el ácido acetilsalicílico o cualquie-
cos antidepresores, estimulación eléctrica, acupuntura, ra de los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides brin-
hipnosis o modificaciones de la conducta (Foley, 1985). dan alivio equivalente al que producen 60 mg de codeína oral;
Sin embargo, se pueden conservar durante periodos pro- en algunos casos sus efectos son equivalentes a 8 mg o más de
longados bajo opioides subpoblaciones altamente selec- morfina parenteral (cap. 27). Estos fármacos pueden tener ven-
cionadas de pacientes con dolor no maligno crónico (Porte- tajas especiales para el tratamiento del dolor generado por me-
tástasis óseas (Foley, 1985). Si es insuficiente el alivio del do-
noy, 1990).
lor, estas sustancias podrán combinarse con agentes del tipo de
En tes dosis ordinarias, los fármacos del tipo de la mor- la morfina eficaces por vía oral, como codeína, o con opioides
fina alivian el sufrimiento al cambiar el componente emo- agonistas o antagonistas. Como ejercen sus efectos por meca-
cional de la experiencia dolorosa, lo mismo que al produ- nismos diferentes, las combinaciones de estos dos tipos de fár-
cir analgesia. El control del dolor, en especial el crónico, macos suelen lograr un efecto analgésico que, de otra manera,
debe incluir atención tanto a los factores psicológicos como requeriría una dosis más alta del opioide, pero en el caso de la
al impacto social de la enfermedad, aspectos que a veces combinación con menos efectos adversos.
desempeñan funciones dominantes en la determinación del La morfina sigue siendo el fármaco principal para el trata-
sufrimiento que experimenta el paciente. Además del apo- miento del dolor moderado a grave (Foley, 1993). Administrada
por vías subcutánea o intramuscular, en dosis de 10 mg/70 kg de
yo emocional, el médico debe considerar también la va-
peso corporal, la morfina es suficiente para aliviar el dolor mo-
riabilidad sustancial tanto en la capacidad del paciente para derado a grave en 70% de los pacientes. Sin embargo, es necesa-
tolerar el dolor como en su reacción a los opioides. Por rio ajustar las dosis con base en la sensibilidad de cada indivi-
tanto, algunos pacientes pueden requerir mucho más que duo al fármaco y en las necesidades de ahorrarle dolor. Puede
una dosis promedio de un fármaco para experimentar al- estar indicada la vía intravenosa en el dolor intenso, mediante
gún alivio del dolor; otros pueden requerir un fármaco a venoclisis continua o en dosis intermitentes. La analgesia con-
intervalos más breves. Algunos clínicos, a causa de su pre- trolada por el paciente (ACP), en la cual éste tiene control limi-
ocupación excesiva por la posibilidad de sufrir adicción, tado sobre la dosis y el intervalo posológico, ha sido de gran
tienden a prescribir dosis iniciales de opioides que son utilidad y ha ganado gran aceptación para el afivio del dolor pos-
demasiado pequeñas o que se administran con muy poca operatorio. La morfina se aplica también por vías epidural e
frecuencia para aliviar el dolor, y a continuación reaccio- intrarraquídea en determinadas situaciones (Foley, 1973); hay
nan a las molestias sostenidas del paciente con una pre- una solución estéril de sulfato de morfina libre de conservador
(INFUMORPH) para emplearse en dispositivos de microadminis-
ocupación incluso exagerada sobre la dependencia del fár-
tración intrarraquídea sostenida.
maco, a pesar de la gran probabilidad de que la solicitud
Se cuenta con morfina para administración oral en comprimi-
de más cantidad de medicamento sea sólo la consecuencia dos ordinarios y preparados de liberación controlada. A causa
esperada de la dosificación insuficiente prescrita desde un de su metabolismo de primer paso, la morfina es dos a seis ve-
principio (Sriwatanakul y col., 1983). Lactantes y niños ces menos potente por vía oral que por la parenteral. Es impor-
están, probablemente, más expuestos a recibir tratamiento tante recordar lo anterior cuando se deje la vía parenteral en fa-
insuficiente para el dolor que los adultos; si una enferme- vor de la oral. Hay gran variabilidad en el metabolismo de primer
dad o un procedimiento producen dolor en un adulto, no paso, y la dosis debe ajustarse a las necesidades del paciente. En
hay motivo para suponer que lo producirá con menor in- niños que pesan menos de 50 kg se puede administrar morfina
tensidad en un niño (Yaster y Deshpande, 1988). Es útil en dosis de 0.1 mg/kg cada tres a cuatro horas por vía parenteral,
recordar que la dosis inicial típica de morfina (10 mg/70 o de 0.3 mg/kg por vía oral.
kg) alivia el dolor posoperatorio en grado satisfactorio sólo La codeína se utiliza mucho en formulaciones orales por
en 33% de los pacientes. su alta rarón de potencia oral/parenteral. Por vía oral, una dosis
de 30 mg de codeína es aproximadamente equianalgésica a
una de 325 a 600 mg de ácido acetilsalicílico. Las combina-
Dolor. Selección del fármaco. En dosis equianalgésicas, la ciones de codeína con ácido acetilsalicílico o acetaminofén
morfina y la mayor parte de sus derivados agonistas// producen suelen producir acciones aditivas, y a estas dosis la eficacia
analgésica puede superar a la de 60 mg de codeína (Beaver, encontrado que la morfina por vía oral es suficiente en la mayor
1988). parte de las situaciones. En la actualidad, se dispone de prepara-
Pueden usarse muchos fármacos en vez de morfina o codeí- dos de morfina oral de liberación sostenida que pueden admi-
na, como se ilustra en el cuadro 23-6. La oxicodona, con su alta nistrarse a intervalos de ocho a 12 h. Es posible lograr un control
razón de potencia oral/parenteral, se emplea con amplitud en superior del dolor, con menos efectos adversos si se emplea la
combinación con ácido acetilsalicílico (PERCODAN) o acetamino- misma dosis diaria; la causa puede ser, en parte, una disminu-
fén (PERCOCET), aunque también se surte sola (ROXICODONE). ción en la fluctuación de las concentraciones plasmáticas de
No se cuenta con heroína (diacetilmorfina) para aplicación morfina..
terapéutica en Estados Unidos, aunque se ha utilizado en el Rei- El estreñimiento es un problema extraordinariamente frecuente
no Unido. Por vía intramuscular su potencia duplica a la de la cuando se administran opioides, y debe iniciarse pronto el em-
morfina. Desde el punto de vista farmacológico, la heroína es pleo de ablandadores del excremento y de laxantes. Las anfeta-
muy semejante a la morfina y no parece tener ventaja terapéuti- minas tienen efectos elevadores del ánimo y analgésicos demos-
ca sobre los otros opioides disponibles (Sawynok, 1986; Kaiko trables, y fomentan la analgesia inducida por los opioides. Sin
y col., 1981). embargo, no todos los pacientes terminales requieren los efec-
También pueden ser útiles otros agentes (coadyuvantes) que tos eufóricos de la anfetamina, y algunos experimentan efectos
intensifican la analgesia por opioides y que pueden añadir efec- adversos, como anorexia. En estudios controlados no se ha de-
tos beneficiosos por sí mismos. Por ejemplo, la combinación de mostrado superioridad de la heroína por vía oral sobre la morfi-
un opioide con una dosis pequeña de anfetamina puede incre- na por la misma vía. Asimismo, después de efectuar ajustes en
mentar la analgesia a la vez que reduce los efectos sedantes. relación con la potencia, la heroína parenteral no resulta supe-
Ciertos antidepresores, como la amitriptilina y la desipramina, rior a la morfina en cuanto a la analgesia producida, los efectos
pueden intensificar también la analgesia por opioides, y tener en el estado de ánimo o los efectos adversos (Sawynok, 1986).
acciones analgésicas por sí mismas en algunos tipos de dolor Aunque se presenta tolerancia a los opioides orales, muchos
neuropático (desaferenciación) (McQuay, 1988). Otros coadyu- pacientes logran alivio con la misma dosificación durante sema-
vantes potencialmente útiles son ciertos antihistamínicos, fár- nas o meses.
macos anticonvulsivos como carbamazepina y fenilhidantoína, Cuando ya no son satisfactorios los opioides u otros analgési-
y glucocorticoides. cos, podría requerirse bloqueo de nervios, cordotomía u otros
Cuando el dolor se acompaña de espasmo biliar, meperidina tipos de intervención neuroquirúrgica, como neurostimulación,
o uno de los opioides agonistas o antagonistas pueden producir si la naturaleza de la lesión lo permite. La administración epidu-
menor incremento del espasmo que una dosis equianalgésica de ral o intrarraquídea de opioides puede ser útil cuando la admi-
morfina o de un agente semejante. Cuando se prevé que el dolor nistración de éstos por las vías ordinarias no produce ya el alivio
será breve (p. ej., procedimientos diagnósticos, cistoscopia, buscado. Se ha recurrido a esta técnica en pacientes ambulato-
manipulación ortopédica), tal vez un fármaco de acción más corta, rios durante periodos de semanas o meses (Gustafsson y Wiesen-
como el alfentanil, sea preferible a la morfina o a la oxicodona. feld-Hallin, 1988). Más aún, se fabrican aparatos portátiles que
Dolor en las enfermedades terminales y dolor del cáncer. Los permiten al paciente controlar la administración parenteral del
opioides no están indicados en todos los casos de enfermedad opioide prescrito mientras permanece fuera del hospital (Kerr y
terminal, pero la analgesia, y la sensación de tranquilidad o in- col., 1988). Estos dispositivos cuentan con una bomba que ad-
cluso de euforia que producen los opioides, pueden volver me- ministra el fármaco almacenado en un depósito, a un ritmo que
nos angustiosos los últimos días de la vida para el paciente y sus se puede ajustar a las necesidades del caso, y tienen integrados
familiares. Aunque pueden presentarse dependencia física y to- también mecanismos que limitan la dosificación y que permiten
lerancia, esta posibilidad no debe impedir que los médicos satis- al paciente autoadministrarse una dosis adicional si hay un cam-
fagan su obligación primaria de aliviar el sufrimiento del pa- bio transitorio en la intensidad del dolor.
ciente. El médico no debe esperar a que el dolor se vuelva Dolor posoperatorio. Cuando el dolor no es demasiado inten-
agónico; ningún paciente debe desear la muerte a causa de la so, en muchos casos se logra analgesia adecuada con codeína u
resistencia del médico a prescribir cantidades suficientes de oxicodona por vía oral, combinadas con agentes antiinflamato-
opioides eficaces. Esto entraña en ocasiones el empleo regular rios no esteroides sin los efectos adversos aunados al empleo de
de analgésicos opioides en dosis importantes {véase más ade- las dosis ordinarias de morfina. Cuando el dolor es más intenso,
lante). Estos pacientes, aunque suelen ser físicamente depen- se utilizan analgésicos opioides durante el periodo posoperato-
dientes, no son "adictos" aunque requieran grandes dosis con rio inmediato. Sin embargo, si se usan en exceso pueden impe-
regularidad. La dependencia física no satisface, por sí misma, dir el reconocimiento oportuno de complicaciones, disminuir la
los criterios de drogadicción (cap. 24). eficacia de la tos, reducir la ventilación respiratoria, predisponer
La mayoría de los clínicos con experiencia en el tratamiento al paciente a la neumonitis, disminuir la motilidad intestinal y
del dolor crónico en caso de enfermedad maligna o de enferme- producir retención urinaria. No obstante, si se emplean de ma-
dad terminal recomiendan que se administren opioides a inter- nera apropiada la reducción del dolor puede incrementar la ca-
valos fijos pero bastante breves, de modo que el dolor se en- pacidad del paciente para respirar con profundidad, colaborar
cuentre continuamente bajo control y los pacientes no teman a con los procedimientos de terapéutica respiratoria, toser de ma-
su reaparición (Foley, 1993). Se requiere menor cantidad del fár- nera voluntaria y caminar. Dosis fijas administradas "según se
maco para prevenir la recurrencia del dolor que para aliviarlo. requiera", sin consideración de las necesidades individuales,
La morfina es aún el opioide preferido en la mayor parte de estas suelen producir sufrimiento innecesario. Más aún, los retrasos
situaciones, y se ajustarán la vía de administración y la dosis a en la administración suelen generar concentraciones plasmáti-
las necesidades del paciente en particular. Muchos clínicos han cas subterapéuticas del fármaco. Como resultado, ha aumentado
el número de hospitales en que se emplea analgesia controlada piratorios, a menos que haya también dolor intenso; se señala-
por el paciente (ACP), con los dispositivos mencionados. Con ron antes las contraindicaciones para su empleo en el asma.
los opioides de acción breve, como la morfina, rara vez ocurre
intoxicación giave o administración excesiva. No se ha materia- Efectos astringentes. Los opioides del tipo de la morfina son
lizado la preocupación de que la autoadministración de opioides eficaces para producir estreñimiento o tratar la diarrea. En mu-
por via intravenosa incremente la probabilidad de crear adic- chos casos es conveniente lograr estreñimiento leve y heces más
ción. Para el control del dolor posoperatorio, tanto los pacientes sólidas después de ileostomía o colostomía, y el efecto astrin-
adultos como los niños prefieren por lo general la ACP a las gente es valioso en especial para tratar la diarrea profusa y las
inyecciones intramusculares tradicionales (Rodgers y col., 1988). disenterías de diversos orígenes. Como en el caso de la tos, se
Cefalalgia. Las diversas cefalalgias se originan en muchos fac- requiere considerablemente menos morfina para afectar al intes-
tores causales. La primera etapa de su tratamiento consiste en tino que para producir analgesia. Se han utilizado tradicional-
obtener un diagnóstico preciso del origen. Muchas cefalalgias, mente preparados del opio más que alcaloides puros. Los opioides
como la migraña y la neuralgia del trigémino, se tratan mejor sintéticos producen también disminución de la motilidad intes-
con agentes específicos que dependen de causas también espe- tinal, además de contrarrestar la secreción excesiva que acom-
cíficas. Son pocas las cefalalgias que requieren administración paña a ciertas formas de diarrea; se usan exclusivamente con
de opioides. esta finalidad varios de ellos, como difenoxilato, loperamida y
Analgesia obstétrica. El uso de fármacos del tipo de la morfi- difenoxina.
na en la analgesia obstétrica es un campo muy especializado
que requiere experiencia y buen juicio para garantizar la analge- Anestesia especial. Se han empleado dosis altas de morfina o
sia específica, la seguridad para el feto y la interferencia mínima de otros opioides como anestésicos primarios en ciertos proce-
con el progreso del trabajo de parto. Todos los opioides del tipo dimientos quirúrgicos. Aunque la respiración se deprime tanto
de la rnorfina con que se cuenta son depresores respiratorios que se requiere asistencia física, los pacientes conservan el co-
potentes, y el feto es más susceptible a estos efectos depresores nocimiento (cap. 14).
que la madre. En dosis equianalgésicas, la morfina y la metadona
parecen ser un poco más depresoras para el feto que la meperidi-
na y los fármacos estrechamente relacionados con ella. LEVORFANOL Y SUS CONGENERES
Tos. El efecto antitusivo de los fármacos opioides se puede El levorfanol (LEVO-DROMORAN) es el único agonista de los
demostrar de manera experimental con la tos inducida por esti- opioides de la serie del morfinán disponible en el comer-
mulación eléctrica del bulbo raquídeo, o por irritación química o cio. El isómero d (dextrorfán) carece relativamente de ac-
mecánica de las vías respiratorias. Ocurre con frecuencia supre- ción analgésica. En el cuadro 23-5 se ilustra la estructura
sión, de la tos con dosis más bajas que las necesarias para la del levorfanol.
analgesia. La dosis oral de codeína de 10 a 20 mg, aunque inefi- Los efectos farmacológicos del levorfanol son estrecha-
caz para producir analgesia, tiene un efecto antitusivo demos-
mente paralelos a los de la morfina. Sin embargo, los infor-
trable, y las dosis más altas de este fármaco producen incluso
mayor supresión de la tos crónica. En la actualidad se cuenta mes clínicos sugieren que produce menos náusea y vómi-
con diversos antitusivos no opioides y no adictivos que son efi- to. El isómero no analgésico dextrorfán posee considerable
caces para su aplicación clínica (véase más adelante). actividad antitusiva {véase más adelante). Aunque el levor-
fanol es menos eficaz por la vía oral, su razón de potencia
oral/parenteral es equivalente a la de la codeína y la oxico-
Disnea. Se emplea morfina para aliviar la disnea de la insufi- dona. La dosis promedio para el adulto (2 mg por vía sub-
ciencia ventricular izquierda aguda y del edema pulmonar, y
cutánea) produce analgesia durante un periodo un poco
puede ser impresionante la reacción tras su administración in-
travenosa. Aún no ha podido aclararse el mecanismo subyacen- mayor que la morfina (cuadro 23-6). El levorfanol se me-
te a este alivio. Puede consistir en alteración de la reacción del taboliza con menor rapidez, y tiene una vida media aproxi-
paciente al trastorno de la función respiratoria y en reducción mada de 12 a 16 h; la administración repetida a intervalos
indirecta del trabajo del corazón por disminución del miedo y la breves puede producir, por tanto, acumulación plasmática
aprensión. Sin embargo, es más probable que el beneficio prin- del fármaco (Foley, 1985). Aunque el levorfanol actúa pri-
cipal se deba a los efectos cardiovasculares del fármaco, como mordialmente a través de receptores [i, tiene acciones K},
disminución de la resistencia periférica y aumento de la capaci- en particular en dosis más altas (Tive y col., 1992). Esto
dad de los compartimientos vasculares periférico y esplácnico ayuda a explicar la falta de tolerancia cruzada completa
(Vismara y col., 1976). La nitroglicerina, que produce también entre la morfina y el levorfanol (Moulin y col., 1988).
vasodilatación, puede ser superior a la morfina en este trastorno
(Hoffman y Reynolds, 1987). En pacientes con gases sanguí-
neos normales, pero dificultad respiratoria grave por obstruc-
ción crónica al flujo de aire ("bufadores sonrosados"), la admi- MEPERIDINA Y SUS CONGENERES
nistración de 15 mg de drocoda (dihidrocodeína) antes del
ejercicio reduce la sensación de falta de aliento e incrementa la En la figura 23-3 se ilustran las fórmulas estructurales de
tolerancia al ejercicio (Johnson y col., 1983). Los opioides están la meperidina, que es una fenilpiperidina, y de algunos de
contraindicados en el edema pulmonar causado por irritantes res- sus congéneres. La meperidina es, de manera predominan-
"\
N-R,
J
COMPUESTO R, Ri R3
Meperidina —CH 3 -COCH2CH3

II
O
Difenoxilato -CH2CH2—c—CN
-o -COCH2CH3
O
C l
Loperamida -CH2CH2—c—c-N(CH3)2 \G/~ ~~° H
A
6
Fentanil -CH,CH
-O
Sufentanil -CH2CH2-
-Q —CH 2 OCH 3 —N CCH2CH3
II
O
O
Alfentanil
í N CCH2CH3
-CH2CH2-Nr>l-CH2CH3 —CH2OCH3
Fig. 23-3. Estructuras químicas de los analgésicos del grupo de la piperídina y lafenilpiperidina.
te, un agonista^, y ejerce sus efectos farmacológicos prin- dualmente durante varías horas. El inicio del efecto anal-
cipales sobre el SNC y los elementos neurales en el intes- gésico es más rápido (en plazo de 10 min) después de ad-
tino. ministración subcutánea o intramuscular, y el efecto al-
canza su máximo en cerca de una hora, lo que corresponde
estrechamente a las concentraciones máximas en el plas-
Propiedades farmacológicas ma. En la aplicación clínica la duración de la analgesia
eficaz es de tres a cinco horas.
Sistema nervioso central. La meperídina produce un En general, la administración parenteral de ,75 a 100 mg
perfil de efectos semejante, aunque no idéntico, al descri- de clorhidrato de meperidina (petidina, DEMEROL, PETHA-
to en el caso de la morfina. DOL) equivale a la de 10 mg de morfina, y en dosis equi-
Analgesia. Los efectos analgésicos de la meperídina se analgésicas la meperídina produce tanta sedación, depre-
perciben a unos 15 min de su administración oral, alcan- sión respiratoria y euforia como la morfina. En cuanto al
zan un nivel máximo en cerca de dos horas, y ceden gra- efecto analgésico total, la meperidina es menos de la mitad
de eficaz por la vía oral que por la parenteral, lo que co- suele producirse en cerca de 45 min, pero los límites son
rresponde a una biodisponibilidad oral de 40 a 60%. Unos amplios. Después de la administración oral, sólo escapa
cuantos pacientes experimentan disforia. del metabolismo de primer paso cerca de 50% del fárma-
Otras acciones en el SNC. Se observa depresión respi- co para entrar en la circulación, y las concentraciones plas-
ratoria máxima en plazo de una hora después de la admi- máticas máximas suelen producirse en una a dos horas
nistración intramuscular, y se produce retorno a lo normal (Hermán y col., 1985).
cuando han transcurrido cerca de dos horas, aunque, se- La meperidina se metaboliza principalmente en el híga-
gún las mediciones, el volumen por minuto suele perma- do, con una vida media aproximada de cerca de tres horas.
necer deprimido hasta durante cuatro horas (Edwards y En pacientes cirróticos, la biodisponibilidad de este agen-
col., 1982). Al igual que otros opioides, la meperidina causa te se incrementa hasta en 80%, y se prolongan las vidas
constricción vascular e incremento de la sensibilidad del medias tanto de la meperidina como de la normeperidina.
aparato laberíntico, y tiene efectos en la secreción de hor- Cerca de 60% de la meperidina plasmática se encuentra
monas hipofísarias semejantes a los de la morfina. La me- ñja en proteínas.
peridina difiere de esta última en que, en ocasiones, las En el ser humano la meperidina se hidroliza hasta ácido
dosis tóxicas producen una excitación del SNC que se ca- meperidínico, que a su vez se conjuga de manera parcial.
racteriza por temblores, fasciculaciones musculares y con- Además, la meperidina se N-desmetila hasta normeperi-
vulsiones; estos efectos se deben en gran medida a un dina, y a continuación se conjuga. Más adelante se explica
metabolito, la normeperidina (véase más adelante). en detalle la importancia clínica de la formación de norme-
peridina. Sólo se excreta sin cambios una cantidad peque-
Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el ña de meperidina.
aparato cardiovascular son similares en general a los de la mor-
fina, incluso la capacidad para descargar histamina cuando se Efectos adversos, precauciones y contraindicacio-
administra por vía parenteral (Lee y col., 1976). La aplicación nes. El perfil y la incidencia global de efectos indesea-
intramuscular de meperidina no afecta en grado importante la
bles que ocurren después de administrar meperidina son
frecuencia cardiaca, pero la administración intravenosa la incre-
menta notablemente. Como sucede con la morfina, la depresión semejantes a los observados después de administrar dosis
respiratoria origina la acumulación de C0 2 que, a su vez, produ- equianalgésicas de morfina, salvo que son menos frecuen-
ce dilatación vascular cerebral, incrementa el flujo sanguíneo tes estreñimiento y retención urinaria. Los pacientes que
cerebral y eleva la presión del líquido cefalorraquídeo. experimentan náusea y vómito con morfina pueden no
hacerlo con meperidina; también puede suceder lo contra-
Músculo liso. La meperidina ejerce efectos en ciertos tipos de rio. Como ocurre con otros opioides, hay tolerancia a al-
músculo liso cualitativamente similares a los observados con gunos de estos efectos. En pacientes o sujetos adictos que
otros opioides, pero menos intensos que sus acciones analgé- son tolerantes a los efectos depresores de la meperidina,
sicas. las grandes dosis repetidas a intervalos breves producen
La meperidina no provoca tanto estreñimiento como la morfi- temblores, fasciculaciones musculares, dilatación de las
na, aun cuando se administre durante periodos prolongados; esto pupilas, reflejos hiperactivos y convulsiones. Estos sín-
puede relacionarse con su mayor capacidad para entrar en el SNC tomas excitatorios se deben a la acumulación de norme-
y, por tanto, de producir analgesia en concentraciones generales
peridina, que tiene una vida media de 15 a 20 h, en com-
más bajas. Después de dar dosis equianalgésicas, el incremento
de la presión inducido dentro del colédoco por la meperidina es paración con las tres horas de la meperidina. Como la
menor que el causado por la morfina, pero mayor que el que normeperidina se elimina tanto por el hígado como por el
genera la codeína. Las dosis clínicas de meperidina retardan el riñon, las funciones renal o hepática disminuidas incre-
vaciamiento gástrico lo suficiente para retrasar la absorción de mentan la posibilidad de intoxicación de esta clase (Kaiko
otros fármacos en grado importante. y col., 1983). Los antagonistas de los opioides pueden blo-
La meperidina suele estimular en grado muy leve el útero de quear el efecto convulsionante de la normeperidina en el
la mujer no embarazada. Administrada antes de un oxitócico no ratón.
ejerce algún efecto antagonista. Las dosis terapéuticas utiliza-
das durante el trabajo de parto activo no retrasan el proceso del Interacción con otros fármacos. Pueden ocurrir reacciones
nacimiento; de hecho, en ocasiones se incrementan la duración graves después de administrar meperidina a pacientes que se
y la amplitud de las contracciones uterinas (Zimmer y col., 1988). están tratando con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Este fármaco no interfiere con la contracción o la involución Quizá se observen tipos múltiples de reacciones: depresión res-
normales del útero posparto, ni incrementa la incidencia de he- piratoria grave o excitación, delirio, hiperpirexia y convulsio-
morragia posparto. nes. No se han observado con otros opioides interacciones se-
mejantes con los inhibidores de la MAO.
Absorción, destino y eliminación. La meperidina se ab- La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la res-
sorbe por todas las vías de administración, pero la veloci- piración que produce la meperidina, como lo hacen los antide-
dad de absorción puede ser errática después de la inyec- presores tricíclicos; no sucede lo mismo con el diazepam. La
ción intramuscular. La concentración plasmática máxima administración concurrente de fármacos como prometazina o
580 Sección III Fármacos con acción en el sistema nerviosa central
clorpromazina puede incrementar también en gran medida la inducidas por la meperidina se pueden tratar con naloxona. La
sedación inducida por meperidina, sin disminuir la depuración fracción del fármaco que se fija a proteínas es menor en el feto;
del fármaco. El tratamiento con fenobarbital o fenilhidantoína por tanto, las concentraciones de fármaco libre pueden ser con-
incrementa la depuración general y disminuye la biodisponibili- siderablemente mayores en éste que en la madre. De todas ma-
ílad oral de la meperidina; esto concurre con incremento de las neras, la meperidina produce menos depresión respiratoria en el
concentraciones de normeperidina en el plasma (Edwards y col., neonato que una dosis equianalgésica de morfina o metadona
1982). Como sucede con la morfina, la administración conco- (Fishburne, 1982).
mitante de anfetamina intensifica los efectos analgésicos de la
meperidina y sus congéneres, a la vez que contrarresta la seda-
ción.
Congéneres de la meperidina
Tolerancia y dependencia física. Como sucede con otros Difenoxilato. El difenoxilato es un congénere de la meperidi-
agonistas fi, la administración repetida de dosis terapéuti- na que tiene un efecto astringente definido en el ser humano. Su
única aplicación reconocida está en el tratamiento de la diarrea.
cas de meperidina a intervalos breves puede generar tole-
Aunque las dosis únicas dentro de límites terapéuticos (véase
rancia. Incluso cuando hay tolerancia a los efectos que más adelante) producen pocos efectos subjetivos del tipo de los
deprimen la respiración, las dosis altas administradas con de la morfina o ninguno, en dosis altas (40 a 60 mg) el fármaco
frecuencia pueden producir un síndrome excitatorio ca- pone de manifiesto actividad opioide típica, caracterizada por
racterizado por alucinaciones y convulsiones, probable- euforia, corrección de los síntomas de supresión, y dependencia
mente como resultado de la acumulación de normeperidina física del tipo de la causada por esta última después de la admi-
(véase antes; véase también cap. 24). nistración crónica. Como característica particular del difenoxi-
El patrón de los síntomas de supresión después de inte- lato, incluso sus sales son virtualmente insolubles en solución
rrumpir de manera repentina la administración de meperi- acuosa, lo que elimina la posibilidad de abuso por vía parente-
dina difiere, con respecto al observado con la morfina, en ral. Se dispone del clorhidrato de difenoxilato, solo o en combi-
nación con sulfato de atropina (LOMOTIL, otros preparados). La
que los efectos autonómicos son menores y los síntomas
dosis diaria recomendada de difenoxilato para tratar la diarrea
aparecen con mayor rapidez y son de duración más breve. en adultos es de 20 mg, repartidos en varias dosis. La difenoxina
El potencial de abuso de los congéneres de la meperidina (ácido difenoxílico; MOTOFEN) es uno de los metabolitos del
disponibles en clínica es semejante al de la meperidina. difenoxilato; tiene acciones semejantes a las del compuesto'bri-
y
ginario.
Aplicaciones terapéuticas Loperamida. La loperamida (IMODIUM), al igual que el difeno-

xilato, es un derivado de la piperidina (fig. 23-3). Vuelve más
La aplicación principal de la meperidina es para la analge- lenta la motilidad gastrointestinal por efectos en los músculos
sia. A diferencia de la morfina y sus congéneres, no se circular y longitudinal del intestino, posiblemente como resulta-
emplea meperidina para tratar la tos o la diarrea. do de sus interacciones con los receptores de opioides er» el in-
testino. Cierta parte de su efecto antidiarreico puede deberse a
Se puede utilizar en cualquier situación en la que se requiera reducción de la secreción gastrointestinal (véase antes; véanse
un analgésico opioide. Sin embargo, en diversos trastornos clí- también Manara y Bianchetti, 1985; Coupar, 1987; Kromer,
nicos sus menores efectos espasmógenos o su mejor eficacia 1988).
por vía oral vuelven a la meperidina preferible a la morfina. La loperamida es tan eficaz como el difenoxilato para contro-
Las concentraciones plasmáticas de meperidina que se requie- lar la diarrea crónica. En estudios clínicos el efecto adverso más
ren para producir analgesia satisfactoria varían entre 100 y 800 frecuente consiste en cólicos. Se desarrolla poca tolerancia a su
ng/ml (promedio, 500 ng/ml); la concentración analgésica pare- efecto astringente.
ce conservarse relativamente constante con el paso del tiempo En voluntarios que tomaron grandes dosis, las concentracio-
en cualquier paciente (Glynn y Mather, 1982). En algunas cir- nes de loperamida en plasma fueron máximas cerca de cuatro
cunstancias, una disminución de la concentración de apenas 10% horas después de una ingestión; este largo periodo de latencia se
puede originar reducción notable de la analgesia. Como resulta- puede deber a inhibición de la motilidad gastrointestinal y a cir-
do, en la actualidad, algunos clínicos recomiendan la adminis- culación enterohepática del fármaco. La vida media manifiesta
tración de solución intravenosa continua o la administración pa- es de 7 a 14 h. La loperamida no se absorbe bien después de la
renteral "a demanda" para reducir las fluctuaciones de los efectos administración oral y, además, las dosis parecen no penetrar bien
analgésicos. La administración de cerca de 25 mg de meperidi- en el cerebro; estas propiedades contribuyen a la selectividad de»
na por hora solerá producir concentraciones plasmáticas de 500 su acción. Una gran proporción del fármaco se elimina por el
ng/ml (Edwards y col., 1982). excremento.
La meperidina cruza la barrera placentaria e, incluso en dosis Es poco probable que se abuse de este fármaco por vía pa-
analgésicas razonables, produce un incremento importante en el renteral, a causa de su baja solubilidad; las grandes dosis de lo-
porcentaje de recién nacidos que manifiestan retraso de la respi- peramida administradas a voluntarios no producen los efectos
ración, disminución del volumen respiratorio por nvnuto o dis- placenteros típicos de los opioides. El régimen de dosificación
minución de la saturación de oxígeno, o que requieren reanima- ordinaria es de 4 a 8 mg/día; la dosis diaria no debe pasar de
ción. Tanto la depresión respiratoria fetal como la materna 16 miligramos.
FENTANIL Acciones farmacológicas. Las propiedades sobresalien-

tes de la metadona son su buena actividad analgésica, su
El fentanil «s un opioide sintético relacionado con las eficacia por vía oral, su acción prolongada para suprimir
fenilpiperidinas (fíg. 23-3). Es primordialmente un agonista los síntomas de supresión en los individuos con dependen-
y, y se estima que es 80 veces más potente que la morfina cia física, y su tendencia a manifestar efectos persistentes
como analgésico. El efecto depresivo respiratorio del fen- con la administración repetida. Se pueden identificar efec-
tanil dura menos tiempo que el de la meperidina; los anta- tos mióticos y depresores de la respiración durante más de
gonistas de los opioides antagonizan sus efectos analgési- 24 h después de dar una sola dosis y, al repetirse la admi-
cos y euforiantes, pero el droperidol, agente neuroléptico nistración, se observa sedación notable en algunos pacien-
con el que suele combinarse para su empleo como anesté- tes. Sus efectos en tos, motilidad intestinal, tono biliar y
sico intravenoso, no los prolonga ni intensifica en grado secreción de hormonas hipofisarias son cualitativamente
importante (cap. 14). Los efectos subjetivos de la combi- semejantes a los de la morfina.
nación dependen de las proporciones relativas de ambos
agentes. Las dosis altas de fentanil producen rigidez mus- Absorción, destino y eliminación. La metadona se ab-
cular notable, posiblemente como resultado de los efectos sorbe bien en el tubo digestivo, y se puede identificar en el
de los opioides sobre la transmisión dopaminérgica en el plasma durante los 30 min que siguen a la ingestión oral;
cuerpo estriado; este efecto se puede antagonizar con alcanza concentraciones máximas en cerca de cuatro ho-
naloxona. Suele utilizarse para la anestesia citrato de fen- ras. Después de administrar dosis terapéuticas, cerca de
tanil, ya sea solo (SUBLIMAZE) o con droperidol (INNOVAR). 90% de la metadona se encuentra fija en proteínas plas-
El fentanil se ha usado también para tratar el dolor poso- máticas. Se producen concentraciones máximas en el en-
peratorio. Hace poco pudo contarse con parches transdér- céfalo en plazo de una a dos horas después de la adminis-
micos de fentanil, que se utilizan ampliamente (Portenoy tración subcutánea o intramuscular, lo que se correlaciona
y col., 1993). A pesar de las ventajas de los parches bien con la intensidad y la duración de la analgesia. La
transdérmicos, han causado intoxicación grave en situa- metadona se absorbe también por la mucosa bucal (Wein-
ciones raras, debido a incremento inesperado de la absor- bergycol., 1988).
ción. Los congéneres del fentanil, como citrato de sufen- La metadona experimenta biotransformación extensa en
tanil (SUFENTA) y clorhidrato de alfentanil (ALFENTA), son el hígado. Sus metabolitos principales, resultantes de la
agonistas ju muy potentes y relativamente selectivos. Se N-desmetilación y la formación de compuestos cíclicos,
han aprobado para la anestesia general (cap. 14), pero tam- como pirrolidina y pirrolina, se excretan por la orina y la
bién se han utilizado por vías intrarraquídea y epidural y bilis junto con pequeñas cantidades del fármaco intacto.
para la analgesia posoperatoria. Las estructuras de estos La cantidad de metadona que se elimina con la orina se
agentes se ilustran en la figura 23-3. incrementa cuando se acidifica esta última. La vida media
de la metadona es de 15 a 40 h (véanse cuadro 23-6 y
METADONA Y SUS-CONGÉNERES apéndice II).
La metadona parece fijarse con firmeza a proteínas en
los diversos tejidos, entre ellos el encefálico. Después de
La metadona es, primordialmente, un agonista fi con pro- la administración repetida ocurre acumulación gradual en
piedades farmacológicas cualitativamente semejantes a las los tejidos. Cuando se interrumpe la administración, se
de la morfina. conservan las concentraciones bajas plasmáticas por des-
carga lenta desde los sitios extravasculares de fijación
Propiedades químicas. La metadona tiene la siguiente fórmula
estructural: (Kreek, 1979); este proceso tal vez explique el síndrome
de supresión relativamente leve, pero prolongado.
O I / CH
3
Efectos adversos, toxicidad, interacciones farmacológicas y
precauciones. Efectos adversos, toxicidad y trastornos que
alteran la sensibilidad, lo mismo que el tratamiento de la intoxi-
CH 3 CH 2 —C—C—CH 2 —CH—N
cación aguda, son semejantes a los descritos en el caso de la
morfina. Durante la administración a largo plazo puede haber
sudación excesiva, linfocitosis e incremento de las concentra-
METADONA ciones de prolactina, albúmina y globulinas en el plasma. Ri-
fampicina y fenilhidantoína aceleran el metabolismo de la meta-
La actividad analgésica del racemato se debe casi completamente dona, y pueden desencadenar síntomas de supresión (Kreek,
a su contenido de /-metadona, que es 8 a 50 veces más potente 1979).
que el isómero d; la ¿-metadona carece también de acción de-
presiva respiratoria importante y de potencial de adicción, pero Tolerancia y dependencia física. Posadictos voluntarios que
posee actividad antitusiva. recibieron metadona por vía oral o subcutánea todos los días
presentaron tolerancia parcial a los efectos nauseosos, anoréticos, roína. Se piensa que este fármaco actúa, en parte, por su conver-
mióticos, sedantes, depresores respiratorios y cardiovasculares sión en metabolitos activos (noracetilmetadol, dinoracetilmetadol
de la metadona. En algunos pacientes la tolerancia a la metadona y normetadol), lo que explica el inicio lento y la larga duración
surge con mayor lentitud que a la morfina, sobre todo en lo que del efecto. El inicio lento de éste puede ser un problema en el
respecta a los efectos depresores. Sin embargo, esto puede rela- tratamiento de los adictos (cap. 24). En sujetos físicamente de-
cionarse en parte con los efectos acumulativos del fármaco o pendientes que toman /-c-acetilmetadol no se perciben sínto-
sus metabolitos. La tolerancia al efecto astringente de la metadona mas de supresión durante 72 a 96 h después de la última dosis
no se presenta con tanta plenitud como la tolerancia a los otros oral. Para la mayoría de los sujetos es suficiente un intervalo de
efectos. La conducta de los adictos que consumen metadona por hasta cada 72 h entre dosis únicas (Ling y col., 1978). El isóme-
vía parenteral es extraordinariamente semejante a la de los adic- ro z>-a-acetilmetadol es inactivo.
tos a la morfina, pero muchos consumidores previos de heroína
tratados con metadona oral no manifiestan virtualmente efectos
francos de la conducta (cap. 24). PROPOXIFENO
La dependencia física durante la administración prolongada
de metadona se puede demostrar mediante supresión del fárma- De los cuatro estereoisómeros sólo el racematoa, conocido como
co o administración de un antagonista de los opioides. La admi- propoxifeno, tiene actividad analgésica. Su efecto analgésico
nistración subcutánea de 10 a 20 mg de metadona a sujetos que reside en el dextroisómero ¿-propoxifeno (dextropropoxifeno).
han sido adictos a los opioides produce euforia definida de dura- Sin embargo, el levopropoxifeno parece tener cierta actividad
ción igual a la causada por la morfina, y su potencial global de antitusiva. Como se deduce de la fórmula que sigue, el propoxi-
abuso es equivalente al de ésta. feno guarda relación estructural con la metadona.
Aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones primarías

del clorhidrato de metadona (DOLOPHINE) son alivio del
dolor, tratamiento de los síndromes de supresión de opioi-
des y tratamiento de los consumidores de heroína. No se
O I I3
CH,CH,C—O—C—CH CH2—N
/CH3
utiliza con amplitud como agente antiperistáltico. Durante
el trabajo de parto deberá administrarse con extrema pre-
caución, si es que se emplea.
Analgesia. La analgesia suele iniciarse 10 a 20 min después

O
PROPOXIFENO
de la administración parenteral, y 30 a 60 min después de la
medicación oral. La concentración analgésica eficaz mínima pro-
medio en la sangre es de cerca de 30 ng/ml (Gourlay y col., Acciones farmacológicas. Aunque un poco menos selectivo
1986). La dosis oral típica es de 2.5 a 15 mg, según la intensidad que la morfina, el propoxifeno se fija primordialmente en los
del dolor y la reacción del paciente. La dosis parenteral inicial receptores n de los opioides y produce en el SNC analgesia y
suele ser de 2.5 a 10 mg. Debe tenerse cuidado al incrementar la otros efectos semejantes a los que se observan con los opioides
dosis, a causa de la vida prolongada del fármaco y su tendencia del tipo de la morfina. Es probable que, en dosis equianalgésicas,
a acumularse durante un periodo de varios días con la adminis- efectos adversos como náusea, anorexia, estreñimiento, dolor
tración repetida. A pesar de su mayor vida media plasmática, su abdominal y somnolencia sean semejantes a los de la codeína.
acción analgésica en dosis únicas dura esencialmente lo mismo Como analgésico, la potencia del propoxifeno es entre 50 y
que la de la morfina. Con la administración repetida se observan 66% de la de la codeína, por vía oral. La administración oral de
efectos acumulativos, de modo que se vuelve posible disminuir 90 a 120 mg de propoxifeno igualaría los efectos analgésicos de
la dosificación o incrementar los intervalos entre una y otra do- 60 mg de codeína, dosis que suele producir tanta analgesia como
sis. A diferencia de lo que ocurre con la morfina, la metadona y la administración de 600 mg de ácido acetilsalicílico. Las com-
muchos de sus congéneres conservan un grado considerable de binaciones de propoxifeno y ácido acetilsalicílico, al igual que
eficacia administrados por vía oral. En cuanto a los efectos anal- las de codeína y ácido acetilsalicílico, ofrecen un nivel más alto
gésicos totales, la metadona por vía oral tiene una eficacia aproxi- de analgesia que cualquiera de estos agentes por sí solo (Beaver,
mada de 50%, en comparación con las dosis administradas por 1988).
vía intramuscular; sin embargo, la razón de potencia oral/paren-
teral es considerablemente menor cuando se considera el efecto Absorción, destino y eliminación. Después de administración
analgésico máximo. En dosis equianalgésicas, son semejantes oral, las concentraciones de propoxifeno en el plasma alcanzan
el patrón y la incidencia de efectos adversos causados por la sus valores más altos en una a dos horas. Hay gran variabilidad
metadona y la morfina. entre los sujetos en la tasa de depuración y las concentraciones
plasmáticas que se logran. La vida media promedio del propo-
xifeno en el plasma después de una sola dosis varía entre seis y
/-a-Acet¡lmetadol (LAAM)
12 h, mayor tiempo que el de la codeína. En el ser humano, la
El /-¿r-acetilmetadol (acetato de levometadil) es un congénere vía principal del metabolismo es la N-desmetilación para produ-
de la metadona que se aprobó hace poco para su empleo en los cir norpropoxifeno. La vida media del norpropoxifeno es de cer-
programas de sostén para el tratamiento de los adictos a la he- ca de 30 h, y su acumulación con las dosis repetidas puede ser la
causa de una parte de la toxicidad observada con este fármaco mente por su acción como agonistas de los receptores K.
(Chan y Matzke, 1987). Desde el punto de vista cualitativo, la pentazocina es simi-
lar a estos fármacos, pero puede ser un antagonista ¡i o un
Toxicidad. Por la vía oral, el propoxifeno tiene una potencia agonista fi parcial más débil, a la vez que retiene su activi-
aproximada de 33% de la de la codeína, para deprimir la respira- dad agonista K. Esta combinación de antagonismo fi, au-
ción. Las dosis moderadamente tóxicas suelen causar depresión
nado a agonismo K, es la causa de que se designe a estos
del SNC y respiratoria, pero con dosis aún mayores el cuadro
clínico se puede complicar por convulsiones además de la depre- fármacos como agonistas y antagonistas mixtos. Por otra
sión respiratoria. Se han observado también delirios, alucinacio- parte, la buprenorfina es un agonista ¡i parcial (cuadro
nes, confusión, cardiotoxicosis y edema pulmonar. Los efectos 23-2).
que deprimen la respiración se intensifican en grado importante
cuando se ingieren de manera concurrente etanol o sedantes hip- Pentazocina
nóticos. La naloxona antagoniza los efectos convulsionantes y
depresores de la respiración del propoxifeno, y algunos de los
efectos cardiotóxicos. La pentazocina se sintetizó como parte de un esfuerzo delibera-
do por preparar un analgésico eficaz con poco o ningún poten-
cial de abuso. Ejerce acciones tanto agonistas como antagonis-
Tolerancia y dependencia. Las dosis muy grandes [800 mg tas débiles de los opioides. Brogden y colaboradores (1973) han
de clorhidrato de propoxifeno (DARVON, DOLENE, otros compues- revisado la farmacología de la pentazocina.
tos) o 1 200 mg del napsilato DARVON-N al día] reducen la inten-
sidad del síndrome de supresión de morfina con una eficacia un
Propiedades químicas. La pentazocina es un derivado del
poco menor que las dosis de 1 500 mg de codeína. Las dosis benzomorfán, con la siguiente fórmula estructural:
máximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias de 20 a
25 mg de morfina por vía subcutánea. Los efectos adversos y la
aparición de psicosis tóxica limitan el empleo de dosis más altas
de propoxifeno. Las dosis muy grandes producen cierta depre-
sión respiratoria en los adictos tolerantes a la morfina, lo que
sugiere que es incompleta la tolerancia cruzada entre propoxifeno
y morñna. La interrupción repentina del clorhidrato de propoxi-
feno administrado de manera crónica (hasta 800 mg al día du-
rante casi dos meses) da por resultado síntomas leves de supre-
sión, y las grandes dosis orales (300 a 600 mg) producen efectos PENTAZOCINA
subjetivos que resultan placenteros para quienes fueron adictos.
El fármaco es bastante irritante en administración intravenosa o El compuesto tiene un gran sustitutivo en el átomo de nitrógeno
subcutánea, de modo que el abuso por estas vías da por resulta- que es análogo al de la posición 17 de la morfina. Este aspecto
do lesión grave de venas y tejidos blandos. estructural es común a diversos opioides con actividades anta-
gonista o agonista y antagonista mixtas. La actividad analgésica
Aplicaciones terapéuticas. Se recomienda el propoxifeno para y depresiva respiratoria del racemato se debe principalmente al
el tratamiento del dolor leve a moderado. Administrada de ma- /-isómero.
nera aguda, \a combinación de uso frecuente de 32 mg de
propoxifeno con ácido acetilsalicilico puede no producir más Acciones farmacológicas. El patrón de efectos en el SNC cau-
analgesia que este último por sí solo, y se sugieren dosis de 65 sados por la pentazocina es, en general, semejante al causado
mg del clorhidrato o de 100 mg del napsilato. El propoxifeno se por los opioides del tipo de la morfina, entre ellos analgesia,
utiliza con mayor frecuencia en combinación con ácido acetilsa- sedación y depresión respiratoria. Los efectos analgésicos de la
licilico o acetaminofén. La gran aceptación del propoxifeno en pentazocina se deben a sus acciones agonistas a nivel de los
las situaciones clínicas en que antes se empleaba codeína es, en receptores de opioides A:,. Las dosis más altas de pentazocina
gran medida, resultado de una preocupación excesiva y nada (60 a 90 mg) desencadenan efectos psicotomiméticos y disfóricos
realista sobre el potencial adictivo de la codeína. semejantes a los de la nalorfina. No se han dilucidado los meca-
nismos causales de estos efectos adversos, pero podrían reflejar
activación de los receptores K, puesto que se ha sugerido que
estos efectos adversos pueden ser reversibles con naloxona. Se
OPIOIDES DE ACCIONES MIXTAS: dispone en clínica de la pentazocina sólo en forma de racemato.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MIXTOS Todas las acciones analgésicas residen en el /-isómero, que es
Y AGONISTAS PARCIALES selectivo para los receptores de opioides. El «/-isómero tiene poca
afinidad por los receptores de los opioides.
Los efectos de dosis bajas de pentazocina en el tubo digesti-
Los fármacos que se describen en esta sección difieren de vo son cualitativamente semejantes a los de los opioides agonis-
la morfina en que no son agonistas completos de todas las tas fi. El fármaco produce menos aumento de la presión biliar
poblaciones de receptores de opioides. Los fármacos como que una dosis equianalgésica de morfina; sin embargo, sus efec-
nalorfina, ciclazocina y nalbufina son antagonistas ¿u com- tos son un poco mayores que los de la buprenorfina (Staritz,
petitivos, pero ejercen sus efectos analgésicos principal- 1988).
Las reacciones cardiovasculares a la pentazocina difieren de Después de un intervalo libre de opioides de uno a dos días,
las que se observan con los agonistas ¡A típicos, en que las gran- suele ser posible administrar pentazocina sin producir estos efec-
des dosis producen incremento de la presión arterial y la frecuen- tos de supresión.
cia cardiaca. En pacientes con arteriopatía coronaria, la penta-
zocina administrada por vía intravenosa incrementa las presiones Tolerancia y dependencia física. La administración frecuen-
aórtica media, diastólica terminal del ventrículo izquierdo y arte y repetida origina tolerancia a los efectos analgésicos y subje-
terial pulmonar media, y produce incremento en el trabajo car- tivos de la pentazocina. Administrada por vías intravenosa o sub-
diaco (Alderman y col., 1972; Lee y col., 1976). El aumento en cutánea a quienes fueron adictos, la pentazocina (40 mg) produce
las concentraciones plasmáticas de catecolaminas podría expli- efectos en esencia del tipo de la morfina; cuando la dosis se
car sus efectos en la presión arterial. incrementa a 60 mg los efectos empiezan a parecerse al nervio-
La pentazocina actúa como antagonista débil o agonista par- sismo y la pérdida de la energía que produce la nalorfina. Sin
cial a nivel de los receptores fi de los opioides. Las dosis bajas embargo, la pentazocina no previene ni mejora el síndrome de
(20 mg por vía parenteral) deprimen la respiración en el mismo supresión de morfina. Más bien, cuando se administran dosis
grado en que lo hacen 10 mg de morfina, pero el incremento de altas de pentazocina a sujetos dependientes de morfina, el fár-
la dosis de pentazocina a 30 mg no eleva de modo proporcional maco generará síntomas del síndrome, a causa de sus acciones
la depresión respiratoria. Al mismo tiempo, la pentazocina no antagonistas a nivel del receptoría.
antagoniza la depresión respiratoria causada por la morfina; sin Después de uso prolongado (60 mg cada cuatro horas), los
embargo, cuando se da a pacientes que dependen de la morfina que fueron adictos desarrollan dependencia física, que se puede
o de otros agonistas fi, la pentazocina puede desencadenar sín- demostrar al efectuar supresión repentina o administrar naloxona.
tomas de supresión. En pacientes tolerantes a los opioides del Después de dosis crónicas superiores a 500 mg/día, el síndrome
tipo de la morfina, la pentazocina reduce la analgesia que éstos de supresión, aunque menos intenso que el de la morfina, con-
producen, aun cuando no ocurran síntomas francos de supre- siste en cólicos, ansiedad, escalofríos, aumento de la temperatu-
sión. ra, vómito, epífora y sudación.
Los síntomas de supresión de la pentazocina se pueden tratar
Absorción, destino y eliminación. La pentazocina se absor- mediante reducción gradual del propio fármaco o sustitución por
be bien por el tubo digestivo y desde los sitios de administración antagonistas /i, como morfina o metadona. Se ha observado tam-
subcutánea e intramuscular. Las concentraciones plasmáticas bién un síndrome de supresión de la pentazocina en neonatos.
coinciden de manera estrecha con el inicio, la duración y la in-
tensidad de la analgesia; se obtienen valores máximos 15 min a
una hora después de la administración intramuscular, y una a Aplicaciones terapéuticas. La pentazocina se utiliza como
tres horas después de la oral. La vida media en el plasma es de analgésico, a menudo en sujetos que tienen dolor crónico inten-
cuatro a cinco horas. El metabolismo de primer paso por el híga- so y en los que experimentan problemas por abuso de sustancias
do es muy amplio, de modo que en la circulación general entra tóxicas. Aunque existe el riesgo de dependencia, es menor que
poco menos de 20% de la pentazocina administrada. el relacionado con el uso de fármacos del tipo de la morfina en
circunstancias similares. Como los patrones de abuso parecen
La acción del fármaco se termina en gran medida a causa de
menos probables con la administración oral, debe recurrirse a
biotransformación en el hígado; los metabolitos, productos de la
esta vía en todo lo posible.
oxidación de los grupos metil terminales y de los conjugados
con ácido glucurónico, se excretan por el riñon. Hay variabili- Se cuenta con lactato de pentazocina (TALWIN) en solución
dad considerable entre los individuos en cuanto a la tasa de me- inyectable. A fin de reducir el uso de comprimidos para "prepa-
tabolismo de la pentazocina, lo que podría explicar la variabili- rar" pentazocina inyectable, en la actualidad los disponibles para
dad de la reacción analgésica. La pentazocina atraviesa la barrera la administración oral contienen clorhidrato de pentazocina (en
placentaria, pero en menor grado que la meperidina. un equivalente a 50 mg del fármaco base) y clorhidrato de
naloxona (en un equivalente a 0.5 mg del fármaco base; TALWIN
NX). Después de la ingestión oral, la naloxona se destruye con
Efectos adversos, toxicidad y precauciones. Los efectos
rapidez en el hígado; sin embargo, si el material se disuelve e
adversos informados con mayor frecuencia son sedación, diafo-
inyecta, la naloxona producirá efectos aversivos en sujetos de-
resis, y mareo o aturdimiento; ocurre también náusea, pero el
pendientes de los opioides. Se cuenta también con comprimidos
vómito es menos frecuente que con la morfina. Con dosis paren-
que contienen mezclas de pentazocina y ácido acetilsalicílico o
terales de más de 60 mg se producen efectos psicotomiméticos
acetaminofén. En cuanto al efecto analgésico, la administración
del tipo de los que causa la nalorfina, como pensamientos in-
de 30 a 60 mg de pentazocina por vía parenteral equivale aproxi-
controlables o fantasmagóricos, ansiedad, pesadillas y alucina-
madamente a la de 10 mg de morfina. La dosis oral de cerca de
ciones. Los datos epidemiológicos sugieren que rara vez causa
50 mg de pentazocina da por resultado analgesia equivalente a
la muerte una sobredosis de pentazocina por sí sola. Las dosis
la producida por 60 mg de codeína por vía oral.
altas originan depresión respiratoria notable, aunada a aumento
de la presión arterial y taquicardia. La naloxona antagoniza la
depresión respiratoria. Administrada por vía subcutánea o intra-
Nalbufina
muscular, la pentazocina es irritante. Las inyecciones repetidas
durante periodos prolongados pueden producir fibrosis extensa Desde el punto de vista estructural, la nalbufina se relaciona tanto
de los tejidos subcutáneo y muscular. Los pacientes que han es- con la naloxona como con la oximorfona (cuadro 23-5). Es un
tado recibiendo opioides de manera regular pueden experimen- opioide agonista y antagonista con un espectro de efectos cualita-
tar signos y síntomas de supresión cuando reciben pentazocina. tivamente similar al de la pentazocina; sin embargo, la nalbufina
es un antagonista más potente a nivel de los receptores fi, y con- Butorfanol

lleva menouriesgo de efectos adversos disfóricos que la penta-
zocina. Las acciones analgésicas de la nalbufina son una combi- El butorfanol es un congénere del morfinán, con un perfil de
nación compleja de efectos agonistas sobre los receptores Kt y acciones semejante al de la pentazocina. En el cuadro 23-5 se
K3 (Pick y col., 1992). detalla la fórmula estructural del butorfanol.
Acciones farmacológicas y efectos adversos. Una dosis de 2

Acciones farmacológicas y efectos adversos. La dosis intra- a 3 mg de butorfanol produce, en pacientes operados, analgesia
muscular de 10 mg de nalbufina es equianalgésica a la de 10 mg y depresión respiratoria aproximadamente iguales a las causa-
de morfina, con inicio y duración de los efectos tanto analgési- das por 10 mg de morfina u 80 mg de meperidina; al principio,
cos como subjetivos muy similares. La nalbufina deprime la res- el nivel máximo y la duración de la acción son semejantes a los
piración en el mismo grado que una dosis equianalgésica de observados después de la administración de morfina. La vida
morfina. Sin embargo, la nalbufina muestra un efecto con límite media plasmática del butorfanol es de cerca de tres horas; se
máximo, de modo que incrementos de la dosificación por arriba observan valores más altos en los ancianos. Al igual que la pen-
de 30 mg no producen depresión respiratoria ulterior. A diferen- tazocina y otros agentes que se supone actúan principalmente
cia de la pentazocina y el butorfanol, la administración de 10 mg en los receptores K, el aumento de la presión respiratoria es
de nalbufina a pacientes con arteriopatía coronaria estable no mucho menos pronunciado conforme se incrementa la dosis
produce incremento en el índice cardiaco, la presión arterial pul- que con la morfina y otros agonistas del receptor fi. Como suce-
monar o el trabajo cardiaco, y no se altera en grado importante de con la pentazocina, las dosis analgésicas de butorfanol
la presión arterial general; estos índices son también relativa- producen incremento de la presión arterial pulmonar y el trabajo
mente estables cuando se da nalbufina a pacientes con infarto cardiaco; disminuye en grado leve la presión arterial general
agudo del miocardio (Roth y col., 1988). Sus efectos gastroin- (Popioycol., 1978).
testinales son, probablemente, semejantes a los de la pentazoci-
Los efectos adversos principales del butorfanol son somno-
na. La nalbufina produce pocos efectos adversos en dosis de 10
lencia, debilidad, sudación, sensación de flotar y náusea. En tanto
mg o menos; los más frecuentes son sedación, diaforesis y
la incidencia de los efectos psicotomiméticos adversos es me-
cefalalgia. En dosis mucho más altas (70 mg) los efectos adver-
nor que con dosis analgésicas de pentazocina, son similares desde
sos que produce son similares a los de la nalorfina (disforia, tor-
el punto de vista cualitativo.
bellino de ideas, y deformaciones de la imagen corporal). La
nalbufina se metaboliza en el hígado y tiene una vida media en
el plasma de dos a tres horas. Por vía oral tiene una potencia de Tolerancia y dependencia física. Las dosis únicas de butor-
20 a 25% de la que manifiesta por vía intramuscular. fanol producen efectos subjetivos similares a los de ciclazocina,
pentazocina y nalorfina, y no a los de la morfina. El butorfanol
no suprime ni provoca síndrome de supresión en sujetos que
Tolerancia y dependencia física. En sujetos dependientes de dependen de 60 mg de morfina al día. Sin embargo, desencade-
dosis bajas de morfina (60 mg/día), la nalbufina desencadena na el síndrome en los pacientes a régimen de metadona, lo que
síndrome de supresión. Durante la primera semana, los sujetos sugiere que tiene acciones antagonistas débiles eiM$>s recepto-
en quienes se experimenta la nalbufina suelen encontrarla simi- res fj de los opioides (cuadro 23-2). Los sujetos que fueron adic-
lar a la morfina. Sin embargo, después de siete días empiezan a tos y que se han estabilizado con 12 mg de butorfanol cuatro
quejarse de cefalalgia, dificultad para concentrarse, pensamien- veces al día, se quejan de somnolencia, estreñimiento, dificul-
tos y suaños extraños, irritabilidad y depresión. La administra- tad para orinar e incapacidad para dormir. El fármaco se identifi-
ción de 4 mg de naloxona produce síndrome de supresión, y los ca con mucho mayor frecuencia como barbitúrico que como
sujetos exigen droga para encontrar alivio. El síndrome de su- opioide, y los sujetos que habían sido adictos expresan indife-
presión es semejante en intensidad al de la pentazocina. El po- rencia o disgusto leve por él. Después de un régimen prolonga-
tencial de abuso de la nalbufina parenteral en sujetos no depen- do de butorfanol, la administración de 4 mg de naloxona o la
dientes de agonistas¿< tiende a ser semejante al de la pentazocina interrupción repentina de la droga produce síndrome de supre-
parenteral. Desde su aprobación en 1979, se han informado muy sión, caracterizado por malestar y solicitud del medicamento para
pocos casos de abuso de la nalbufina. Los antiguos adictos "gus- encontrar alivio. El síndrome es similar al que ocurre después
tan" de las dosis únicas de nalbufina (8 mg) tanto como de las de administración de ciclazocina, y prácticamente se ha desva-
dosis bajas de morfina, pero conforme la dosis se incrementa a necido hacia el octavo día. Se han informado pocos casos de
72 mg, el "gusto" y la euforia se incrementan sólo un poco, en abuso desde su introducción en clínica en 1978.
tanto que empiezan a producirse efectos sedantes y adversos del
tipo de los causados por la nalorfina.
Aplicaciones terapéuticas. El tartrato de butorfanol (STADOL)
es más adecuado para aliviar el dolor agudo que el dolor cróni-
Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de nalbufina co. A causa de sus efectos adversos en el corazón, es menos útil
(NUBAIN) se emplea para producir analgesia. Como es un agonista que la morfina o la meperidina en pacientes con insuficiencia
y antagonista, su administración a pacientes que han estado re- cardiaca congestiva o infarto del miocardio. La dosis ordinaria
cibiendo opioides del tipo de la morfina puede crear dificultades es de 1 a 4 mg del tartrato por vía intramuscular, o de 0.5 a 2 mg
a menos que se interponga un intervalo breve libre del fármaco. por vía intravenosa, cada tres a cuatro horas. Ha mostrado efica-
La dosis usual en el adulto es de 10 mg por vía parenteral cada cia una formulación nasal (STADOL NS), la cual tiene utilidad par-
tres a seis horas; puede incrementarse a 20 mg en los individuos ticular en pacientes con cefalalgias intensas que quizá no reac-
no tolerantes. cionen a las otras formas de tratamiento.
Buprenorfina 72 h. Durante la administración de buprenorfina a largo plazo (8

mg por vía subcutánea u 8 a 16 mg por vía sublingual al día) los
La buprenorfina es un opioide semisintético altamente lipófilo sujetos perciben el fármaco como un tipo de morfina, y los efec-
derivado de la tebaína (cuadro 23-5). Es 25 a 50 veces más po- tos subjetivos y fisiológicos de la morfina parenteral (en dosis
tente que la morfina. de hasta 120 mg) se previenen o atenúan de manera notable.
Esta atenuación, o "bloqueo", persiste durante más de 30 h des-
Acciones farmacológicas y efectos adversos. La buprenorfina pués de la última dosis de buprenorfina. Al interrumpir su admi-
produce analgesia y otros efectos en el SNC que son cualitati- nistración se genera síndrome de supresión, con un retraso que
vamente semejantes a los de la morfina. Una dosis de 0.4 mg de varía de dos días a dos semanas; consiste en signos y síntomas
buprenorfina es equianalgésica a una de 10 mg de morfina por parecidos a los de la supresión de morfina, pero por lo general
vía intramuscular (Wallenstein y col., 1986). Aunque variable, no muy graves, y persiste durante una a dos semanas. Algunos
la duración de la analgesia suele ser mayor que con la morfina. individuos piden la droga para aliviar las molestias (Bickel y
Sin lugar a dudas, algunos de los efectos subjetivos y depreso- col., 1988; Fudala y col., 1989). Por su síndrome de supresión
res de la respiración son de inicio más lento y de mayor dura- menos intenso, el potencial de abuso de la buprenorfina es me-
ción que los de la morfina. Por ejemplo, ocurre miosis máxima nor que el de la morfina.
cerca de seis horas después de la inyección intramuscular, en
tanto que se observa depresión respiratoria máxima en cerca de Aplicaciones terapéuticas. La buprenorfina (BUPRENEX) se
tres horas. puede usar como analgésico; también parece ser útil como fár-
La buprenorfina parece ser un agonista n parcial. Según la maco de sostén en sujetos dependientes de opioides, perp aún
dosis, puede producir síntomas de supresión en pacientes que no ha sido aprobada para esta finalidad. La dosis intramuscular
han estado recibiendo agonistas del receptor^ (fármacos del tipo o intravenosa ordinaria para lograr analgesia es de 0.3 mg cada
de la morfina) durante varias semanas. Antagoniza la depresión seis horas. Las dosis sublinguales de 0.4 a 0.8 mg producen anal-
respiratoria producida por las dosis anestésicas de fentanil casi gesia real, y las de 6 a 8 mg parecen ser iguales a las de 60 mg de
tan bien como la naloxona, sin prevenir por completo el alivio metadona como agente de sostén.
del dolor mediante el uso de opioides (Boysen y col., 1988). En
pacientes externos que dependen de 30 mg de metadona oral, la
administración de 2 mg de buprenorfina por vía sublingual no Otros agonistas y antagonistas
provoca síntomas de supresión ni produce efectos opioides, pero
estas dosis pueden evitar los síntomas de supresión de opioides El meptazinol es un opioide agonista y antagonista con una po-
(Bickel y col., 1988). Aunque no ha sido un problema mayor la tencia de la décima parte de la de la morfina para producir anal-
depresión respiratoria en las pruebas clínicas, no está claro si gesia. Su acción es un poco más breve que la de ésta. El meptazi-
hay un techo para este efecto (como se observa con nalbufina y nol tiene también acciones colinérgicas que pueden contribuir a
pentazocina). La depresión respiratoria y otros efectos de la sus efectos analgésicos (Holmes y Ward, 1985). De todas mane-
buprenorfina se pueden prevenir mediante administración pre- ras, la naloxona antagoniza sus efectos analgésicos, y puede
via de naloxona, pero no se corrigen con facilidad con grandes desencadenar síndrome de supresión en animales que dependen
dosis de naloxona una vez que se presentan. Esto sugiere que la de los agonistas fi. El potencial de abuso del meptazinol es me-
buprenorfina se disocia con gran lentitud de los receptores de nor que el de la morfina, porque aparecen efectos disfóritos ad-
opioides. Los efectos adversos cardiovasculares y de otros tipos versos cuando se incrementa la dosis.
(sedación, náusea, vómito, mareos, sudación y cefalalgia) pare- La dezocina (DALGAN), una aminotetralina, es otro agonista y
cen semejantes a los de los opioides del tipo de la morfina. En antagonista; su potencia y la duración de su efecto anestésico
diversas especies la buprenorfina parece ejercer acciones anta- son semejantes a los de la morfina. Incrementos de la dosis por
gonistas en los receptores K. NO está clara la importancia clínica arriba de 30 mg no producen depresión respiratoria progresiva-
de esta propiedad. mente más grave. En sujetos adictos, sus efectos subjetivos son
La buprenorfina se absorbe relativamente bien por casi todas semejantes a los de los opioides de los agonistas fi (Jasinski y
las vías. Por vía sublingual (0.4 a 0.8 mg) produce analgesia Presten, 1985).
satisfactoria en pacientes operados. Las concentraciones en san-
gre se vuelven máximas dentro de los cinco minutos siguientes
a la inyección intramuscular, y en plazo de dos horas cuando se ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES
da por vías oral o sublingual. Aunque se ha informado una vida
media plasmática de cerca de tres horas, este valor guarda muy En circunstancias ordinarias, los fármacos que se descri-
poca relación con la tasa de desaparición de los efectos. Se iden- birán en esta sección ejercen pocos efectos, a menos que
tifican en la orina metabolitos tanto JV-desalquilados como con-
con anterioridad se hayan administrado opioides con ac-
jugados, pero la mayor parte del fármaco se excreta sin cambios
con el excremento. Cerca de 96% del fármaco circulante se en- ciones agonistas. Sin embargo, cuando se activan los sis-
cuentra fijo en proteínas. temas de opioides endógenos, como sucede en el choque o
en ciertas formas de estrés, el uso de un antagonista de los
Tolerancia y dependencia física. En sujetos que fueron adic- opioides por sí solo, tiene consecuencias notables. Estos
tos, dosis subcutáneas de buprenorfina que varían entre 0.2 y 2 agentes tienen utilidad terapéutica manifiesta para el tra-
mg producen efectos típicos del tipo de los causados por la mor- tamiento de la sobredosifícación de opioides. Es probable
fina, entre ellos euforia y constricción pupilar; esta miosis dura que, al mejorar los conocimientos sobre la función de los
sistemas de opioides endógenos en los estados fisiopato- plo, en pacientes con dolor posoperátorio, una dosis de 10 a 15
lógicos, se ofrezcan indicaciones terapéuticas adicionales mg de nalorfina es prácticamente tan eficaz como una de 10 mg
para estos antagonistas. de morfina para producir analgesia, lo cual parece deberse a ac-
ciones agonistas a nivel de los receptores /c3 de opioides (Paul y
col., 1991). Con estas dosis, un porcentaje importante de los
Propiedades químicas. Los cambios relativamente menores
pacientes experimentan reacciones desagradables, que varían
en la estructura de un opioide pueden convertir al fármaco, que
entre ansiedad y sueños diurnos "irreales" vividos que los asus-
era primordialmente un agonista, en otro con acciones antago-
tan, hasta alucinaciones francas.
nistas sobre uno o más tipos de receptores de los opioides. La
sustitución más frecuente es la de la mitad de mayor tamaño (p. Nalorfina y levalorfán producen cierto grado de depresión
ej., un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N- respiratoria. Sin embargo, son relativamente pocos los casos de
metilo que es típico de los agonistas de los opioides ji. Estas depresión respiratoria máxima.
sustituciones transforman a la morfina en nalorfina, levorfanol o Aunque cabe esperar que las dosis altas de antagonistas alte-
levalorfán, y a la oximorfona en naloxona o naltrexona (cuadro ren las acciones de los péptidos opioides endógenos, los efectos
23-5). En algunos casos se producen congéneres que son anta- perceptibles son tanto sutiles como limitados (Cannon y Liebes-
gonistas competitivos a nivel de los receptores /i, pero que tie- kind, 1987). Con mayor probabilidad esto refleja los bajos nive-
nen también acciones agonistas a nivel de los receptores K. les de actividad tónica de los sistemas de opioides. A este res-
Nalorfina y levalorfán poseen estas propiedades. Otros congé- pecto, los efectos analgésicos se pueden distinguir de los efectos
neres, en especial naloxona y naltrexona, parecen carecer de endocrinos en que la naloxona produce cambios fácilmente de-
acciones agonistas y probablemente interactúen con todos los mostrables en las concentraciones de hormonas (véase más ade-
tipos de receptores de opioides, aunque con afinidades muy di- lante). Es intrigante la posibilidad de que haya un sistema
versas (Martin, 1983). antinociceptivo endógeno. Administrados de manera exógena,
los opioides pueden activar la antinocicepción, pero aún son li-
El nalmefeno (INCYSTENE) es un antagonista p. relativamente mitados los conocimientos sobre la función fisiológica normal
puro, más potente que la naloxona (Dixon y col., 1986). En fe- de este fenómeno. Hay ciertos factores que parecen activar la
cha reciente se produjeron otros antagonistas no peptídicos que antinocicepción, entre ellos dolor, estrés e incluso acupuntura.
son relativamente selectivos de tipos particulares de receptores Es de interés particular que la naloxona parece bloquear los efec-
de opioides. Se trata de cipridima y /3-funaltrexamina (/J-FNA) tos analgésicos de las medicaciones que son placebos, la acupun-
(//), naloxonazina (p¡), naltrindol (ó) y nor-binaltorfimina (K) tura y la estimulación eléctrica directa de ciertos sitios centrales
(Portoghese, 1989; Pasternak, 1993). No se han estudiado sus (véanse las vías de nocicepción y los efectos antinociceptivos,
efectos en el ser humano. en el cap. 12).
En animales, la administración de naloxona corregirá o ate-
nuará la hipotensión causada por el choque de diversos oríge-
Propiedades farmacológicas nes, entre ellos anafilaxia, endotoxinas, hipovolemia y lesión de
médula espinal; los agonistas de los opioides agravan estos tras-
Si no se han activado los sistemas de opioides endógenos, tornos (Amir, 1988). Al parecer, la naloxona antagoniza los efec-
las acciones farmacológicas de sus antagonistas depende- tos de los opioides endógenos que se movilizan a causa de dolor
rán de que antes se haya administrado un agonista de o estrés, y que participan en la regulación de la presión arterial
opioides, del perfil farmacológico de dicho opioide y del por el SNC. Aunque la lesión neural que ocurre después de trau-
grado en que se haya desarrollado dependencia física. matismo de la médula espinal o de isquemia cerebral parece abar-
car también la acción de opioides endógenos, no está claro cuá-
les antagonistas de los opioides prevendrían la lesión de éstos u
Efectos en ausencia de fármacos opioides. Las dosis otros órganos e incrementarían las tasas de supervivencia. De
subcutáneas de naloxona (NARCAN; hasta 12 mg) no tienen todas maneras, los antagonistas de los opioides pueden reducir
efectos subjetivos perceptibles en el ser humano, y la de el grado de la lesión en algunos modelos animales, quizá por
24 mg produce sólo somnolencia ligera. La naltrexona bloqueo de los receptores K (Faden, 1988).
(TREXAN, REVIA) parece también un antagonista relativa- Como se mencionó, se piensa que los péptidos opioides en-
mente puro, pero con mayor eficacia por vía oral y acción dógenos participan en la regulación de la secreción hipofisaria a
de mayor duración. En dosis altas, tanto naloxona como través de efectos inhibidores tónicos sobre la descarga de ciertas
naltrexona muestran ciertos efectos agonistas especiales. hormonas hipotalámicas (cap. 55). Por tanto, la administración
Sin embargo, su importancia clínica es escasa. En dosis de naloxona y naltrexona incrementa la secreción de hormona
superiores a 0.3 mg/kg de naloxona, los sujetos normales liberadora de gonadotropina y de factor liberador de corticotro-
manifiestan aumento de la presión arterial sistólica y dis- pina, e incrementa las concentraciones plasmáticas de LH, FSH
y ACTH, lo mismo que de las hormonas producidas por sus ór-
minución del rendimiento en pruebas de memoria. Las dosis
ganos blanco. Los antagonistas no alteran de manera sostenida
altas de naltrexona parecieron producir disforia leve en un las concentraciones básales o inducidas por estrés de prolactina
estudio, pero casi ningún efecto subjetivo en otros (Gon- plasmática en el varón; paradójicamente, la naloxona estimula
zález y Brogden, 1988). la descarga de prolactina en la mujer. Los antagonistas de los
opioides agrandan los aumentos de las concentraciones plasmá-
Los efectos subjetivos de nalorfina y levalorfán dependen, en ticas de cortisol y catecolaminas que en condiciones normales
gran medida, de la dosis, el individuo y la situación. Por ejem- acompañan al estrés o al ejercicio. Howlett y Rees (19861 han
revisado los efectos neuroendocnnos de los antagonistas de los Tolerancia y dependencia física. Incluso después de la
opioides. administración prolongada de dosis altas, la abstinencia
Es probable que los péptidos opioides endógenos tengan al- de naloxona no va seguida de síndrome alguno de supre-
guna función en la regulación de la ingestión de alimentos o del sión reconocible, y la de naltrexona, otro antagonista rela-
metabolismo energético, porque los antagonistas de los opioides tivamente puro, produce muy pocos signos y síntomas. Sin
aumentan el gasto de energía e interrumpen la hibernación en
embargo, la administración prolongada de antagonistas
especies apropiadas, además de inducir pérdida de peso en ratas
genéticamente obesas. Los antagonistas impiden también la in- incrementa la densidad de los receptores de opioides en el
gestión excesiva de alimentos en caso de obesidad inducida por encéfalo e intensifica de modo temporal las reacciones a
estrés en la rata. Estas observaciones dieron lugar al uso experi- la administración subsecuente de agonistas de los opioides
mental de antagonistas de los opioides para el tratamiento de la (Yoburn y col., 1988). Naltrexona y naloxona tienen poco
obesidad humana, sobre todo la relacionada con trastornos de la potencial de abuso, o incluso ninguno.
alimentación inducidos por estrés. Sin embargo, la naltrexona
no acelera la pérdida de peso en sujetos muy obesos, aunque la Absorción, destino y eliminación. Aunque se absorbe
administración de antagonistas de los opioides por un periodo con facilidad por el tubo digestivo, la naloxona se metabo-
breve, reduce la ingestión de alimentos en individuos tanto del- liza casi por completo en el hígado antes de llegar* a la
gados como obesos (Atkinson, 1987).
circulación general y, por tanto, debe administrarse por
vía parenteral. Este fármaco se absorbe con rapidez desde
Acciones antagonistas. Las dosis pequeñas (0.4 a 0.8 los sitios de administración parenteral y se metaboliza en
mg) de naloxona, por vías intramuscular o intravenosa, im- el hígado, primordialmente por conjugación con ácido
piden o corrigen pronto los efectos de los agonistas fi. En glucurónico; se producen otros metabolitos en cantidades
pacientes con depresión respiratoria se observa aumento pequeñas. La acción de la naloxona dura de una a cuatro
de la frecuencia respiratoria en plazo de uno a dos minu- horas (apéndice II).
tos. Se corrigen los efectos sedantes, y la presión arterial En comparación con la naloxona, la naltrexona retiene
se normaliza si se encontraba deprimida. Se requieren do- mucho más su eficacia por vía oral, y la duración de
sis más altas de naloxona para antagonizar los efectos de sus efectos se aproxima a 24 h después de administrar do-
depresión respiratoria de la buprenorfina; la administra- sis orales moderadas. Se alcanzan concentraciones máxi-
ción intravenosa de 1 mg de naloxona bloquea por com- mas en el plasma en plazo de una a dos horas, y a con-
pleto los efectos de 25 mg de heroína. La naloxona corrige tinuación disminuyen, con una vida aparente de cerca de
los efectos psicotomiméticos y disfóricos de agonistas y 14 h; este valor no cambia con el uso a largo plazo. La
antagonistas como pentazocina, pero para ello se requie- naltrexona se metaboliza hasta 6-naltrexol, que es un
ren dosis mucho más altas (10 a 15 mg). La duración de antagonista más débil pero con una vida media más larga.
los efectos antagonistas depende de la dosis, pero puede El fármaco es mucho más potente que la naloxona y, en
ser de una a cuatro horas. El antagonismo de los efectos pacientes adictos a los opioides, dosis orales de 100 mg
opioides por la naloxona suele acompañarse de fenóme- producen concentraciones tisulares suficientes para blo-
nos "con efectos exagerados"; por ejemplo, la frecuencia quear los efectos euforígenos de las dosis intravenosas
respiratoria deprimida por los opioides se vuelve transito- de 25 mg de heroína durante 48 h (González y Brogden,
riamente más alta que antes del periodo de depresión. La 1988).
descarga de rebote de catecolaminas puede producir arrit-
mias cardiacas (véase más adelante).
Efectos en la dependencia física. En sujetos dependien-
tes de los opioides del tipo de la morfina, las dosis subcu- Los antagonistas de los opioides tienen aplicaciones esta-
táneas pequeñas de naloxona (0.5 mg) desencadenan un blecidas en el tratamiento de la intoxicación inducida por
síndrome de supresión entre moderado y grave que es muy éstos —sobre todo en la depresión respiratoria—, en el
semejante al observado después de la interrupción repen- diagnóstico de la dependencia física de los opioides y, por
tina de los opioides, salvo que el síndrome surge a los po- último, como agentes terapéuticos para el tratamiento de
cos minutos de la administración y desaparece en cerca de consumidores compulsivos de opioides, como se describe
dos horas. La gravedad y la duración del síndrome se rela- en el capítulo 24. Aún está por establecerse su utilidad
cionan con la dosis del antagonista y con el grado y el tipo potencial para tratar choque, accidente apoplético', hjsio-
de dependencia. Dosis más altas de naloxona generarán nes traumáticas de médula espinal y encéfalo, y otros tras-
síndrome de supresión en pacientes dependientes de pen- tornos que pueden caracterizarse por movilización de los
tazocina, butorfanol o nalbufina. La naloxona produce fe- péptidos opioides endógenos. En fecha reciente, la United
nómenos "con efectos exagerados" sugerentes de depen- States Food and Drug Administration aprobó el uso de la
dencia física aguda temprana, entre seis y 24 h después de naltrexona para el tratamiento del alcoholismo (caps. 17 y
una sola dosis de un agonista fi (Heishman y col., 1989). 24).
Tratamiento de la sobredosificación de opioides. El que los broncodilatadores (p. ej., agonistas/J2-adrenérgicos)

clorhidrato de naloxona (NARCAN) se emplea para tratar la la reducen sin ejercer ningún efecto central importante (cap.
sobredosificación de opioides. Como se mencionó, actúa 10); otros fármacos actúan de manera primaria en los com-
con rapidez para corregir la depresión respiratoria vincu- ponentes de los sistemas nerviosos central o periférico del
lada con las dosis altas de opioides. Sin embargo, debe reflejo de la tos. Eddy y colaboradores (1969) revisaron
utilizarse con precaución, puesto que puede provocar tam- las primeras publicaciones relacionadas con los agentes
bién síntomas de supresión en los sujetos dependientes. Si antitusivos. En esta sección se describen algunos de los
se ajusta con cuidado la dosis de naloxona, por lo general muchos fármacos que se han empleado en clínica con el
será posible antagonizar las acciones depresivas respira- fin de inhibir el reflejo tusígeno a través de una supuesta
torias sin desencadenar un síndrome completo de supre- acción en el sistema nervioso central.
sión. El efecto de la naloxona dura un tiempo relativamen- Se conocen diversos fármacos que reducen la tos a tra-
te breve, y en muchos casos debe administrarse de manera vés de sus efectos centrales, aunque aún no se han diluci-
repetida o por vía intravenosa continua. Los antagonistas dado por completo sus mecanismos precisos. Entre ellos
de los opioides se han usado también con buenos resulta- se encuentran los analgésicos opioides ya descritos (co-
dos para disminuir la depresión respiratoria neonatal se- deína e hidrocodona son los opioides de uso más frecuen-
cundaria a la administración de opioides a la madre. En el te para suprimir la tos), lo mismo que diversos agentes no
neonato, la dosis inicial es de 10/íg/kg por vías intraveno- opioides.
sa, intramuscular y subcutánea. Todos los opioides cono- Tras seleccionar un agente de acción central específico
cidos, incluso en dosis terapéuticas razonables, producen para un paciente determinado, son consideraciones de im-
un incremento importante de la incidencia de depresión portancia la eficacia antitusiva del agente contra la tos
respiratoria en el neonato, en comparación con los pro- patológica, y la incidencia y tipo de efectos adversos que
ductos de partos en los que no se emplean anestésicos ge- cabe esperar. En la mayor parte de las situaciones en que
nerales u opioides (Fishburne, 1982). Sin embargo, la se requiere un supresor de la tos, la posibilidad de abuso
naloxona carece de beneficios sobre la asfixia neonatal no no debe ser una consideración de primer orden. La mayor
relacionada con opioides exógenos. parte de los agentes no opioides que se ofrecen en la ac-
tualidad como antitusivos resultan eficaces contra la tos
inducida mediante diversas técnicas experimentales. Sin
FÁRMACOS ANTITUSIVOS embargo, es limitada la capacidad de estas pruebas para
DE ACCIÓN CENTRAL valorar la eficacia clínica.
La tos es un mecanismo fisiológico útil, que permite lim- Dextrometorfán. El dextrometorfán (í/-3-metoxi-N-
piar las vías respiratorias de material extraño y secrecio- metilmorfinán) es el d-isómero del análogo de la codeína
nes excesivas. No debe suprimirse sin un motivo definido. levorfanol; sin embargo, a diferencia del /-isómero, care-
Sin embargo, en muchas situaciones la tos carece de utilice de propiedades analgésicas o de potencial de adicción
dad y, más bien, sólo trastorna al paciente o le impide des- y no actúa en los receptores de opioides. El fármaco ejer-
cansar y dormir. La tos crónica contribuye a la fatiga, so- ce una acción central para elevar el umbral de la tos. Se ha
bre todo en los ancianos. En estas situaciones, el médico demostrado su eficacia en pacientes con tos patológica en
debe, prescribir un fármaco que reduzca la frecuencia o la estudios controlados; su potencia es casi igual a la de la
intensidad de la tos. El reflejo tusígeno es complejo, y abar- codeína. En comparación con esta última, el dextrome-
ca a los sistemas nerviosos central y periférico, lo mismo torfán produce menos efectos adversos subjetivos y gas-
que al músculo liso del árbol bronquial. Se ha sugerido trointestinales (Matthys y col., 1983). En dosificaciones
que la irritación de la mucosa bronquial produce bronco- terapéuticas no inhibe la actividad ciliar, y sus efectos
constricción, la cual, a su vez, estimula a los receptores de antitusivos persisten durante cinco a seis horas. Su toxici-
la tos (que tal vez representen un tipo especializado de dad es baja, pero las dosis demasiado altas pueden produ-
receptor de estiramiento) localizados en las vías tráqueo- cir depresión del SNC.
bronquiales. La conducción aferente a partir de estos re-
ceptores ocurre por fibras del nervio vago; los compo- Se han identificado sitios que fijan el dextrometorfán con gran
nentes centrales del reflejo abarcan, con toda probabilidad, añnidad en las membranas de diversas regiones cerebrales
diversos mecanismos o centros que son distintos de los (Craviso y Masacchio, 1983). Otros dos antitusivos conocidos,
mecanismos que participan en la regulación de la respira- el carbetapentano y el caramifeno, se fijan también con avidez
ción. en estos sitios, pero codeína, levopropoxifeno y otros opioides
antitusivos (lo mismo que naloxona) no se fijan ahí. Aunque la
Los fármacos que pueden afectar este mecanismo com- noscapina {véase más adelante) intensifica la afinidad por el
plejo, de manera directa o indirecta, son diversos. Por ejem- dextrometorfán, parece interactuar con sitios de fijación distin-
plo, la tos puede ser el primero o el único síntoma del asma tos (Karlsson y Dahlstróm, 1988). No se han dilucidado las rela-
bronquial o de la alergia, en cuyo caso se ha demostrado ciones de esios sitios de fijación con las acciones antitusivas;
sin embargo, estas observaciones, aunadas a la capacidad de la que carece de las acciones de éstos porque el sustitutivo a nivel
naloxona para antagonizar los efectos antitusivos de la codeína de la posición 3 no es eliminado por el metabolismo. La folcodina
pero no los del dextrometorfán, indican que la supresión de la es por lo menos tan eficaz como la codeína; tiene una vida me-
tos se puede lograr por diferentes mecanismos. dia prolongada y se puede administrar una o dos veces al día
La dosis promedio para el adulto, de bromhidrato de dextro- (Findlay, 1988).
metorfán, es de 10 a 30 mg tres a seis veces al día; sin embargo, El benzonatato (TESSALON) es un derivado de cadena larga del
como en el caso de la codeína, a menudo se requieren dosis más poliglicol, químicamente relacionado con la procaína y que se
altas. El fármaco se surte por lo general en jarabes y trociscos de piensa ejerce su acción antitusiva sobre los receptores de estira-
venta directa al público, o en combinaciones con antihistamini- miento o de la tos en el pulmón, lo mismo que por un mecanis-
cos y otros agentes. mo central. Se ha administrado por todas las vías; el régimen de
dosificación oral es de 100 mg tres veces al día, pero se han
Otros fármacos. El napsilato de levopropoxifeno, /-isómero empleado dosis más altas.
del dextropropoxifeno, parece suprimir la tos en dosis de 50 a
100 mg por vía oral en el mismo grado que lo hacen 30 mg de
dextrometorfán. A diferencia del dextropropoxifeno, el levopro- PERSPECTIVAS
poxifeno tiene poca actividad analgésica o ninguna.
La noscapina es un alcaloide del opio natural del grupo de la Los opioides se han utilizado ampliamente para tratar el
benzilisoquinolina; salvo por su efecto antitusivo, carece de ac-
dolor. No obstante, además de aliviarlo, inducen gran va-
ciones importantes en el SNC en dosis de orden terapéutico. Este
fármaco es un liberador potente de histamina, y en dosis gran- riedad de otros efectos biológicos, algunos de los cuales
des produce broncoconstricción e hipotensión transitoria. pueden ser muy dañinos, como'la depresión respiratoria y
Otros fármacos que se han empleado como antitusivos de la proclividad a causar dependencia física. Otras limita-
acción central son carbetapentano, caramifeno, clpfedianol, ciones del empleo de los opioides son sus acciones en el
difenhidramina y glaucina. Cada uno es miembro en una clase tubo digestivo, que inducen náusea y vómito, y la tenden-
farmacológicamente distinta no relacionada con los opioides. No cia a crear tolerancia; la inducen, además de dependencia,
está claro el mecanismo de acción de la difenhidramina, que es casi todos los opioides de uso clínico. La clonación de los
un aatihistamínico. Aunque son frecuentes los efectos sedantes, receptores de opioides y el análisis de sus propiedades de
puede observarse una situación paradójica en lactantes; una des- estructura y función pueden llevar al desarrollo de nuevas
ventaja puede ser la sequedad de las mucosas causada por los clases de opioides que no produzcan adicción y que ten-
efectos anticolinérgicos y el espesamiento del moco. En gene- gan efectos adversos mínimos o nulos. En particular, los
ral, se trata de sustancias de baja toxicidad, pero los estudios
agonistas selectivos a nivel de los receptores ó y K tienen
clínicos controlados son aún insuficientes para saber si éstas
podrán equipararse a los agentes estudiados más a fondo. potencial de abuso limitado y efectos depresores mínimos
La folcodina (3-0-[2-morfolinoetil]morfina) es de uso clíni- de la respiración. El desarrollo de agonistas selectivos para
co en muchos países, pero no en Estados Unidos. Está relacio- estos receptores podría ser útil en el tratamiento del dolor
nada desde el punto de vista estructural con los opioides, aun- crónico.
BIBLIOGRAFÍA
Alderman, E.L., Barry, W.H., Graham, A.F., and Harrison, D.C. Hemo- G.W. Kappa opiate receptor multiplicity: evidence for two 1150,488-
dynamic effects of morphine and pentazocine differ in cardiac patients. sensitive kappa 1 subtypes and a novel kappa 3 subtype. J. Pharma-
N. Engl. J. Med., 1972, 287:623-627. col. Exp. Ther., 1989, 251:461-468.
Atkinson, R.L. Opioid regulation of food intake and body weight in hu- Craviso, G.L., and Musacchio, J.M. High-affinity dextromethorphan
mans. Fed. Pwc., 1987,46:178-182. binding sites in guinea pig brain. Mol. Pharmacol., 1983,25:629-640.
Beaver, W.T. Impact of non-narcotic oral analgesics on pain management. Delfs, J.M., Kong, H., Mestek A., Yu, L„ Reisine, T., and Chesselet, M.E
Am. J. Med., 1988, S4:Suppl. 5A, 3-15. Expression of the mu opioid receptor mRNA in rat brain. J. Comp.
Bickel, W.K., Stitzer, M.L., Bigelow, G.E., Liebson, I.A., Jasinski, D.R., Neurol, 1994,545:46-68.
and Johnson, R.E. Buprenorphine: dose-related blockade of opioid Dixon, R., Howes, J.M., Gentile, J., Hsu, H.-B., Hsiao, J., Garg, D., Wei-
challenge effects in opioid dependent subjects. J. Pharmacol. Exp. dler, D., Meyer, M., and Tuttle, R. Nalmefene: intravenous safety and
Ther., 1988, 247:47-53. kinetics of a new opioid antagonist. Clin. Pharmacol. Ther., 1986,
Boysen, K., Hertel, S., Chraemmer-Jorgensen, B., Risbo, A., and Poulsen, 59:49-53.
N.J. Buprenorphine antagonista of ventilatory depression following Donnerer, J., Cardinale, G., Coffey, J., Lisek, C.A., Jardine, I., and Spec-
fentanyl anesthesia. Acta Anaesthesiol. Scand., 1988, 52:490-492. tor, S. Chemical characterization and regulation of endogenous mor-
Mol. Pharmacol., 1993, 44: 8-12. phine and codeine in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1987,
Chen, Y., Mestek, A., Liu, J., Hurley, J.A., and Yu, L. Molecular cloning 242:583-587. *
and functiona) expression of a mu-opioid receptor from rat brain. Mol. Dooley, C.P., Saad, C, and Valenzuela, J.E. Studies of the role of opi-
Pharmacol., 1993, 44:8-12. oids in control of human pancreatic secretion. Dig. Dis. Sci., 1988,
Chien, C.C., Brown, G., Pan, Y.X., and Pasternak, G.W. Blockade of 55:598-604.
U50.488H analgesia by antisense oligodeoxynucleotides to a kappa Dray, A., and Nunan, L. Supraspinal and spinal mechanisms in morphine-
opioid receptor. Eur. J. Pharmacol., 1994, 255:R7-8. induced inhibition of reflex urinary bladder contractions in the rat. Neu-
Clark, J.A., Liu, L., Price, M., Hersh, B., Edelson, M., and Pasternak, roscience, 1987, 22:281-287.
Edwards, D.J., Svensson, C.K., Visco, J.P., and Lalka, D. Clinical phar- pharmacologic characterízation in vitro and in vivo. J. Pharmacol. Exp.
macokinetics of pethidine: 1982. Clin. Pharmacokinet., 1982, Ther., 1989,249:544-551.
7:421-433. Kreek, MJ. Methadone in treatment: physiological and pharmacological
Elliott, K., Mjnami, N., Kolesnikov, Y.A., Pasternak, G.W., and Inturrísi, issues. In, Handbook on Drug Abuse. (Dupont, R.I., Goldstein, A., and
CE. The NMDA receptor antagonists, LY274614 and MK801,and the O'Donnell, J., eds.) U.S. Government Printing Office, Washington,
nitric4)xide synthase inhibitor, NG-nitro-L-arginine, attenuate anal- D.C., 1979, pp 57-86.
gesic tolerance to the mu opioid morphine but not to kappa opioids. Krieger, D.T., and Liotta, A.S. Pituitary hormones in brain: where, how,
Pain, 1994, 56:69-75. and why? Science, 1979, 205:366-372.
Fudala, P.J., Johnson, R.E., and Bunker, E. Abrupt withdrawal of Lee, G., DeMaria, A., Amsterdam, E.A., Realyvasquez, F., Ángel, J., Mor-
buprenorphine following chronic administration. Clin. Pharmacol. rison, S., and Masón, D.T. Comparative effects of morphine, meperi-
Ther., 1989,45:186. dine and pentazocine on cardiocirculatory dynamícs in patients with
Glynn, C.J., and Mather, L.E. Clinical pharmacokinetics applied to pa- acute myocardial infarction. Am. J. Med., 1976,60:949-955.
tients with intractable pain, studies with pethidine. Pain, 1982, Levine, J.D., Gordon, N.C., Smith, R., and McBryde, R. Desipramine en-
73:237-246. hances opiate postoperative analgesia. Pain, 1986, 27:45-49.
Gourlay, G.K., Cherry, D.A., and Cousins, MJ. A comparative study of Ling, W., Klett, C.J., and Gillis, R.D. A cooperative clinical study of
the efñcacy and pharmacokinetics of oral methadone and morphine in methadyl acétate. Arch. Gen. Psychiatry, 1978, 35:345-353.
the treatment of severe pain in patients with cáncer. Pain, 1986, Mansson, E., Bare, L., and Yang, D. Isolation of a human kappa opioid
25:297-312. receptor cDNA from placenta. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994,
Heishman, S.J., Stitzer, M.L., Bigelow, G.E., and Liebson, LA, Acute opi- 202:1431-1437.
oid physical dependence in postaddict humans: naioxone dose effects Matthys, H., Bleicher, B., and Bleicher, U. Dextromethorphan and
after brief morphine exposure. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, codeine: Objecu've assessment of antitussive activity in patients with
245:127-134. chronic cough. J. Int. Med. Res., 1983, 77:92-100.
Hermán, R.J., McAllister, C.B., Branch, R.A., and Wilkinson, G.R. Ef- Moulin, D.E., Ling, G.S.F., and Pasternak, G.W. Unidirectional analgesic
fects of age on meperidine disposition. Clin. Pharmacol Ther., 1985, cross-tolerance between morphine and levorphanol in the rat. Pain,
57:19-24. 1988, 33:233-239.
Heyman, J.S., Vaught, J.L., Rafia, R.B., and Porreca, F. Can supraspinal Neumann, P.B., Henriksen, H., Grosman, N., and Christensen, C.B.
delta-opioid receptors medíate antinociception? Trenas Pharmacol. Plasma morphine concentrations during chronic oral administration in
Sci., 1988, 9:134-138. patients with cáncer pain. Pain, 1982, 73:247-252.
Hoffman, J.R., and Reynolds, S. Comparison of nitroglycerin, morphine, Osborne, R.J., Joel, S.P., Trew, D., and Slevin, M.L. The analgesic ac-
and furosemide in treatment of presumed pre-hospital pulmonary tivity of morphine-6-glucuronide. Lancet. 1988, 7:828.
edema. Chest, 1987, 92:586-593. Osborne, R., Joel, S., Trew, D., and Slevin, M.L. Morphine and metabo-
Jasinski, D.R., and Preston, K.L. Assessment of dezocine for morphine- lite behavior and different routes of morphine administration: demon-
like subjective effects and miosis. Clin. Pharmacol. Ther., 1985, stration of the active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin. Phar-
35:544-548. macol. Ther., 1990, 47.12-9.
Johnson, M.A., Woodcock, A.A., and Geddes, D.M. Dihydrocodeine for Owen, J.A., Sitar, D.S., Berger, L., Brownell, L., Duke, P C , and Mitenko,
breathlessness in "pink puffers." Br. Med. } . , [Clin. Res.J 1983, P.A. Age-related morphine kinetics. Clin. Pharmacol. Ther., 1983,
286:675-677. 34:364-368.
Kaiko, R.F. Age and morphine analgesia in cáncer patients with postop- Pan, Y.X., Cheng, J., Xu, L., and Pasternak, G.W. Cloning, expression,
erative pain. Clin. Pharmacol. Ther., 1980, 28:823-826. and classification of a kapparrelated opioid receptor using antisense
Kaiko, R.F., Foley, K.M., Grabinski, P.Y., Heidrich, G., Rogers, A.G., In- oligodeoxynucleotides. Reg. Peptides, 1994, 54:217-218.
turrisi, CE., and Reidenberg, M.M. Central nervous system excitatory Paul, D., Standifer, K.M., Inturrísi, CE., and Pasternak, G.W. Pharma-
effects of meperidine in cáncer patients. Ann. Neurol., 1983, cological characterízation of morphine-6b-glucuronide, a very potent
13:180-185. morphine metabolite. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1989, 257:477-483.
Kaiko, R.F., Wallenstein, S.L., Rogers, A.G., Grabinski, P.Y., and Houde, Paul, D., Pick, C.G., Tive, L.A., and Pasternak, G.W. Pharmacological
R.W. Analgesic and mood effects of heroin and morphine in cáncer characterízation of nalorphine, a kappa 3 analgesic. J. Pharmacol. Exp.
patients with postoperative pain. N. Engl. J. Med., 1981, Ther., 1991,257:1-7.
304:1501-1505. Pfeiffer, A., Brantl, V, Herz, A., and Emrich, H.M. Psychotomimesis me-
Karteson, M.D., and Dahlstrom, N.A. Characterízation of high-affúiity diated by K opiate receptors. Science, 1986, 233:774-776.
binding for the antitussive [3H]noscapine in guinea pig brain tissue. Pick, C.G., Paul, D., and Pasternak, G.W. Nalbuphine, a mixed kappa 1
Eur. J. Pharmacol., 1988, 72:195-203. and kappa 3 analgesic in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992,
Kerr, I.G., Soné, M., Deangelis, C, Iscoe, N., MacKenzie, R., and 262:1044-1050.
Schueller, T. Continuous narcotic infusión with patient-controlled anal- Pick, C.G., Roques, B., Gacel, G., and Pasternak, G.W. Supraspinal p.2
gesia for chronic cáncer pain in outpatients. Ann. Intern. Med., 1988, receptors medíate spinal/supraspinal morphine synergy. Eur. J. Phar-
705:554-557. macol., 1992a, 220:275-277.
Knapp, R.J., Malatynska, E., Fang, L., Li, X., Babin, E., Nguyen, M., Pick, C.G., Paul, D., Eison, M.S., and Pasternak, G.W. Potentiation of
Santoro, G., Varga, E.B., Hruby, V.J., Roeske, W.R., and Yamamura, opioid analgesia by the antidepressant nefazodone. Eur. J. Pharmacol.,
H.I. Identification of a human delta opioid receptor: cloning and ex- 1992b, 277:375-381.
pression. Ufe. Sci., 1994, 54:463-469. Pilcher, W.H., Joseph, S.A., and McDonald, J.V. Immunocytochemical
Kolesnikov, YA., Maccehini, M.-L., and Pasternak, G.W. 1-Aminocy- localization of pro-opiomelanocortin neurons in human brain áreas sub-
clopropane carboxylic acid (ACPC) prevents mu and delta opioid tol- serving stimulation analgesia. J. Neurosurg., 1988, 65:621-629.
erance. Ufe Sci., 1994, 55:1393-1398. Popio, K A , Jackson, D.H., Ross, A.M., Schreiner, B.F., and Yu, P.N. He-
Kolesnikov, YA., Pick, C.G., Ciszewska, G., and Pasternak, G.W. Block- modynamic and respiratory depressant effects of morphine and butor-
ade of tolerance to morphine but not kappa opioids by a nitric oxide phanol. Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 23:281-287.
synthase inhibitor. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1993,90:5162- 5166. Portenoy, R.K. Chronic opioid therapy in nonmalignant pain. J. Pain
Kramer, T.H., Shook, J.E., Kazmierski, W., Ayres, E.A., Wire, W.S., Symptom Management, 1990, 5:S46-S62.
Hruby, V.J., and Burks, T.F. Novel peptidic Mu opioid antagonists: Portenoy, R.K., Southam, M.A., Gupta, S.K., Lapin, J., Layman, M., In-
592 Sección II] Fármacos con acción en el sistema nervioso central
turrisi, CE., and Foley, K.M. Transdermal fentanyl for cáncer pain. ization of proenkephalin- and prodynorphin-derived opioid peptides in
Anesthesiology, 1993, 75:36-43. laminae IVA' spinal neurons revealed in arthritic rats. Neurosci. Lett.,
Portenoy, R.K., Thaler, H.T., Inturrisi, CE., Friedlander-Klar, H., and Fo- 1988,29:187-192.
ley. K.M. The metabolite morphine-6-glucuronide contributes to the Weinberg, D.S., Inturrisi, CE., Reidenberg, B., Moulin, D.W., Nip, T.J.,
analgesia produced by morphine infusión in patients with pain and nor- Wallenstein, S., Houde, R.W., and Foley, K.M. Sublingual absorption
mal renal function. Clin. Pharmacol. Ther., 1992, 5/:422-431. of selected opioid analgesics. Clin. Pharmacol. Ther., 1988,
Portenoy, R.K., Khan, E., Layman, M., Lapin, J., Malkin, M.G., Foley, 44:335-342.
K.M., Thaler, H.T., Cerbone, D.J., and Inturrisi, CE. Chronic mor- Weitz, C.J., Faull, K.F., and Goldstein, A. Synthesis of the skeleton of
phine therapy for cáncer pain: plasma and cerebrospinal fluid morphine the morphine molecule by mammalian liver. Nature, 1987,
and morphine-6-glucuronide concentrations. Neurology, 1991, 330:674-677.
47:1457-1461. Werling, L.L., Frattali, A., Portoghese, P.S., Takemori, A.E., and Cox,
Portoghese, P.S., Sultana, M., Nagase, H., and Takemori, A.E. A highly B.M. Kappa receptor regulation of dopamine reléase from striatum and
selective delta-1 opioid receptor antagonist: 7-benzylidenenaltroxone. cortex of rats and guinea pigs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,
Eur. J. Pharmacol., 1992, 2/5:195-196. 246:282-286.
Raynor, K., Kong, H., Chen, Y., Yasuda, K., Yu, L., Bell, G.I., and Rei- Yasuda, K., Raynor, K„ Kong, H., Breder, C, Takeda, J.,Reisine, T. and
sine, T. Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta- Bell, G.I. Cloning and functional comparison of kappa and delta opi-
and mu-opioid receptors. Mol. Pharmacol., 1994, 45:330-334. oid receptors from mouse brain. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.At 1993,
Rodgers, B.M., Webb, C.J., Stergios, D., and Newman, B.M. Patient-con- 90:6736-6740.
trolled analgesia in pediatric surgery. J. Pediatr. Surg., 1988, Yoburn, B.C., Luke, M.C, Pasternak, G.W., and Inturrisi, CE. Upregu-
25:259-262. lation of opioid receptor subtypes correlates with potency changes of
Rossi, G.C, Pan, Y.X., Cheng, J., and Pasternak, G.W. Blockade of mor- morphine and DADLE. Life Sci., 1988, 43:13*19-1324.
phine analgesia by an antisense oligodeoxynucleotide against the mu Zimmer, E.Z., Divon, M.Y., and Vadosz, A. Influence of meperidine on
receptor. Life Sci., 1994, 54:PL375-379. fetal movements and heart rate beat to beat variability in the active
Rossi, G., Pasternak, G.W., and Bodnar, R.J. Synergistic brainstem in- phase of labor. Am. J. Perinatol., 1988, 5:197-200.
teractions for morphine analgesia. Brain Res., 1993, 624:171-180.
Roth, A., Keren, G., Gluck, A., Braun, S., and Lanaido, S. Comparison MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
of nalbuphine hydrochloride versus morphine sulfate for acute my-
ocardial infarction with elevated pulmonary artery wedge pressure. Am. Amir, S. Anaphylactic shock: catecholamine actions in the responses to
J. Cardiol, 1988, 62:551-555. opioid antagonists. Prog. Clin. Biol. Res., 1988, 264:265-274.
SSwe, J., Dahlstrdm, B., Paalzow. L., and Rane, A. Morphine kinetics in Ballantyne, J.C., Loach, A.B., and Carr, D.B. Itching after epidural and
cáncer patients. Clin. Pharmacol. Ther., 1981, 30:629-635. spinal opiates. Pain, 1988, 33:149-160.
Sethna, D.H., Moffitt, E.A., Gray, R.J., Bussell, J., Raymond, M., Con- Brogden, R.N., Speight, T.M., and Avery, G.S. Pentazocine: a review of
klin, C, Shell, W.E., and Matloff, J.M. Cardiovascular effects of mor- its pharmacological properties, therapeutic effícacy and dependence li-
phine in patients with coronary arterial disease. Anesth. Analg., 1982, ability. Drugs, 1973, 5:6-91.
67:109-114. Cannon, J.T., and Liebeskind. J.C. Analgesic effects of electrical brain
Sofuoglu, M., Portoghese, P.S., and Takemori, A.E., Differential antago- stimulation and stress. In, Pain and Headache, Vol. 9. Neurotransmit-
nism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog ters and Pain Control. (Akü, H., and Lewis, J.W., eds.) S. Karger,
(NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes. J. Phar- Basel, 1987, pp 283-294.
macol. Exp. Ther., 1991, 257:676-680. Chan, G.L.C, and Matzke, G.R. Effects of renal insufficiency on the phar-
Sriwatanakul, K., Weis, O.F., Alloza, J.L., Kelvie, W., Weintraub, M., and macokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics. Drug In-
Lasagna, L. Analysis of narcotic analgesic usage in the treatment of tell. Clin. Pharm., 1987, 27:773-783. '
postoperative pain. J.A.M.A., 1983, 250:926-929. Coupar, I.M. Opioid action on the intestine: the importance of the in-
Standifer, K.M., Chien, C.C., Wahlestedt, C, Brown, G.P., and Paster- testinal mucosa. Ufe Sci, 1987, 47:917-925.
nak, G.W. Selective loss of delta opioid analgesia and binding by an- Duggan, A.W., and North, R.A. Electrophysiology of opioids. Pharma-
tisense oligodeoxynucleotides to a delta opioid receptor. Neuron, 1994, col. Rev„ 1983, 35:219-282.
72:805-810. Duthie, D.J.R., and Nimmo, W.S. Adverse effects of opioid analgesic
Tive, L., Ginsberg, K., Pick, C.G., and Pasternak, G.W. Kappa 3 recep- drugs. Br. J. Anaestk, 1987, 59:61-77.
tors and levorphanol-induced analgesia. Neuropharmacology, 1992, Eddy, N.B., Fríebel, H., Hohn, K„ and Halbach, H. Codeine and its ai-
37:851-856. ternates for pain and cough relief. Bull. World Health Organ., 1969,
Trujillo, K.A., and Akil, H. Inhibition of morphine tolerance and depen- 40:639-719.
dence by the NMDA receptor antagonist MK801. Science, 1991, Faden, A.I. Role of thyrotropin-releasing hormone and opiate receptor
257:85-87. antagonists in limiting central nervous system injury. Adv. Neuroi,
Vismara, L.A., Leamon, D.M., and Zelis, R. The effects of morphine on 1988,47:531-546.
venous tone in patients with acute pulmonary edema. Circulation, Findlay, J.W. Pholcodine. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 73:5-17.
1976, 54:335-337. Fishbume, J.I. Systemic analgesia during labor. Clin. Perinatol., 1982,
Walker, J.M., Thompson, L.A., Frascella, J., and Friederich, M.W. Op- 9:29-53.
posite effects of ¡i and K opiates on the firing-rate of dopamine cells Foley, K.M. The treatment of cáncer pain. N. Engl. J. Med., 1985,
in the substantia nigra of the rat. Eur. J. Pharmacol., 1987, 734:53-59. 373:84-95.
Wallenstein, S.L., Kaiko, R.F., Rogers, A.G., and Houde, R.W. Crossover Foley, K.M. Opioid analgesics in clinical pain management. In, Hand-
triáis in clinical analgesic assays: studies of buprenorphine and mor- book of Experimental Pharmacology, Vol. 104/11: OpiojdsJ^ (A. Herz,
phine. Pharmacotherapy, 1986, 6:228-235. ed), Springer-Verlag, Berlín, 1993, pp 697-743.
Wang, J.B., Johnson, P.S., Pérsico, A.M., Hawkins, A.C., Griffin, C.A., González, J.P., and Brogden, R.N. Naltrexone: a review of its pharma-
and Uhl, G.R. Human mu opiate receptor: cDNA and genomic clones, codynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic effícacy in
pharmacological characterization and chromosomal assignment. FEBS the management of opioid dependence. Drugs, 1988, 35:192-213.
Lett., 1994, 338:217-222. Grossman, A. Opioids and stress in man. J. Endocrinol., 1988,
Weihe, E., Millan, M.J., Leibold, A., Nohr, D., and Herz, A. Co-local- 7/^377-381.
Gustafsson, L.L., and Wiesenfeld-Hallin, Z. Spinal opioid analgesia. A Vol. 45/1, Drug Addiction I: Morphine, Sedative/Hypnotic and Alco-
critical update. Drugs, 1988, 35:597-603. hol Dependence: (Martin, W.R., ed.) Springer-Verlag, Berlín, 1977, pp
HerzfA. (ed.). Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. l04/\:Opi- 43-158.
oids I. ^mnger-Verlag, Berlín, 1993. Misra, A.L. Metabolism of opiates. In, Factors Affecting the Action of
Hóllt, V. Opioid peptide processing and receptor selectivity. Annu. Rev, Narcotics. (Adler, M.L., Manara, L., and Samanin, R., eds.) Raven
Pharmacol. Toxicol, 1986, 26:59-77. Press, New York, 1978, pp 297-343.
Holmes, B., and Ward, A. Meptazinol. A review of its pharmacodynamic Monk, J. Sufentanil: a review. Drugs, 1988, 36:249-381.
and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1985, Pasternak, G.W. Pharmacological mechanisms of opioid analgesics. Clin.
30:285-312. Neuropharmacology, 1993, 76:1-18.
Howlett, T.A., and Rees, L.H. Endogenous opioid peptides and hypo- Portoghese, P.S. Bivalent ligands and the message address concept in the
thalamo-pituitary function. Annu. Rev. Physiol, 1986, 45:527-537. design of selective opioid receptor antagonists. Trenas Pharmacol. 5c/.,
Koob, G.F., and Bloom, F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug 1989, 70:230-235.
dependence. Science, 1988, 242:715-723. Reisine, T. and Bell, G.I. Molecular biology of opioid receptors. Trends
Kromer, W. Endogenous and exogenous opioids in the control of gas- Neurosa, 1993, 76:506-510.
trointestinal motility and secretion. Pharmacol. Rev., 1988, Rumore, M.M., and Schlichting, D.A. Clinical efficacy of antihistaminics
40:121-162. as analgesics. Pain, 1986, 25:7-22.
Lewis, J., Mansour, A., Khachaturian, H., Watson, S.J., and Akil, H. Opi- Sawynok, J. The therapeutic use of heroin: a review of the pharmaco-
oids and pain regulation. In, Pain and Headache, Vol. 9. Neurotrans- logical literature. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1986, 64:1-6.
mitters and Pain Control. (Akil, H., and Lewis, J.W., eds.) S. Karger, Sibinga, N.E.S., and Goldstein, A. Opioid peptides and opioid receptors
Basel, 1987, pp 129-159. in cells of the immune system. Annu. Rev. Immunol., 1988,6:219-249.
McQuay, H.J. Pharmacological treatment of neuralgic and neuropathic Staritz, M. Pharmacology of the sphincter of Oddi. Endoscopy, 1988,
pain. Cáncer Surv., 1988, 7:141-159. 20:Suppl. 1, 171-174.
Manara, L., and Bianchetti, A. The central and peripheral influences of Symposium. (Various authors.) Opioids in the hippocampus. (McGinty,
opioids on gastrointestinal propulsión. Annu. Rev. Pharmacol. Toxico/., J.F., and Friedman, D.P., eds.) Nati. Inst. Drug Abuse Res. Mongr. Ser.,
1985, 25:249-273. 1988, «2:1-145.
Martin, W.R. Pharmacology of opioids. Pharmacol. Rev., 1983, Yaksh, T.L. CNS mechanisms of pain and analgesia. Cáncer Surv., 1988,
35:283-323. 7:55-67.
Martin, W.R., and Sloan, J.W. Neuropharmacology and neurochemistry Yaster, M., and Deshpande, J.K. Management of pediatric pain with opi-
of subjective effects, analgesia, tolerance, and dependence produced oid analgesics. J. Pediatr., 1988, 773:421-429.
by narcotic analgesics. In, Handbook of Experimental Pharmacology.
Agradecimiento
Los autores desean agradecer a los Dres. Jerome H. Jaffe William R. Martin, autores de este capítulo en la octava
edición de Goodman and Gilman s The Pharmacological B( s ofTherapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en
esta edición.
CAPITULO 24
ADICCION Y ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS
Charles P. O'Brien
A lo largo de la historia escrita, en todas las sociedades se han consumido sustancias que
alteran el estado de ánimo, el pensamiento y los sentimientos. Además, en algunos casos, los
adelantos farmacológicos han traído consigo dependencia física, y desafortunadamente tam-
bién conductual, respecto de agentes que en un principio se utilizaron con finalidades tera-
péuticas. Este capítulo ofrece definiciones de la dependencia física y psicológica y de la
tolerancia, y pone de relieve los múltiples factores que contribuyen al abuso y la adicción a
sustancias tóxicas. También se señalan los síntomas de abuso y supresión (abstinencia) co-
rrespondientes y, cuando existen, las intervenciones terapéuticas para paliar los de la su-
presión y facilitar la sustitución o eliminación del abuso.
El presente capítulo se ocupa del abuso y la adicción a sustancias no medicinales, como
el etanol (Véase también cap. 17), la cafeína (Véase también cap. 28), los agentes psicodélicos,
la marihuana, la nicotina (Véase también cap. 9) y los inhalantes (Véanse también caps. 14
y 67). Las características y el tratamiento de las dependencias física y conductual de agen-
tes terapéuticos se describen con respecto a las benzodiazepinas y otros sedantes no clínicos
(Véase también cap. 17), lo mismo que a los barbitúricos (véanse también caps. 17 y 20).
DEPENDENCIAS FÍSICA Y PSICOLÓGICA en que no implican abuso o adicción. Es importante esta

distinción, porque, en ocasiones, al paciente con dolor se
El uso inapropiado de cualquier sustancia puede ser inten- le niega una medicación opioide adecuada simplemente
cional o inadvertido. En particular, las que afectan la con- porque manifiesta signos de tolerancia y síntomas de abs-
ducta tienden a consumirse en exceso cuando sus efectos tinencia cuando se interrumpe de manera repentina la me-
resultan placenteros. Los factores psicosociales, que tien- dicación analgésica.
den a ser semejantes en el caso de los diversos agentes
farmacológicos, tienen la misma importancia en la pato- Definiciones. Diversas organizaciones han definido y
genia de los trastornos por consumo de sustancias psico- redefinido el abuso y la adicción durante los últimos 25
activas y en la persistencia de su empleo patológico, al años. Los motivos de estas revisiones y estos desacuerdos
igual que la tienen los singulares perfiles psicofarmaco- consisten en que abuso y adicción son síndromes conduc-
lógicos de cada tóxico utilizado. No obstante, este capítu- tuales que se extienden a lo largo de una escala que abarca
lo se dedicará a los aspectos farmacológicos del abuso y la desde el consumo mínimo hasta el abuso y el consumo
dependencia respecto de estas sustancias, incluyendo fár- adictivo. Aunque tolerancia y dependencia física son fe-
macos de prescripción legal, sustancias ilegales como he- nómenos biológicos que se definen con precisión en el la-
roína o cocaína, y otras que no son de prescripción, como boratorio, y se diagnostican con exactitud en clínica, las
etanol y nicotina. definiciones de los síndromes conductuales globales de
Son muchos los conceptos erróneos sobre los orígenes abuso y adicción son hasta cierto punto arbitrarias. El sis-
e incluso las definiciones del abuso y la dependencia de tema más aceptado para el diagnóstico de trastornos men-
sustancias tóxicas. Aunque preocupa a muchos médicos el tales es el publicado por la American Psychiatric Associa-
riesgo de "crear adictos", son muy pocos los individuos tion (DSM IV, 1994). Ahí se denomina dependencia de
que llegan a tener problemas de drogadicción por el uso sustancias, en vez de adicción, al síndrome global de la
indebido de fármacos que se les prescriben. Causa confu- conducta. Aunque de amplia aceptación, esta terminolo-
sión el hecho de que, en muchos casos, el uso correcto de gía puede causar confusión entre dependencia física y de-
regímenes prescritos contra el dolor, la ansiedad e incluso pendencia psicológica. Según se emplea en el presente
la hipertensión, produce tolerancia y dependencia física; capítulo, el término adicción se refiere al consumo compul-
no obstante, se trata de adaptaciones fisiológicas norma- sivo de sustancias, o sea todo el síndrome de dependencia
les al empleo repetido de fármacos de muchas categorías de sustancias tóxicas según se define en el DSM IV. Este
diferentes. Tolerancia y dependencia física se describen concepto no debe confundirse con el de la dependencia
en mayor detalle más adelante, pero hay que insistir aquí física por sí sola, error frecuente entre los médicos. De
ningún modo se utiliza aquí el término adicción en sentido Cuadro 24-1. Variables simultáneas múltiples
peyorativo; de hecho, la revista Addiction es una de las que alteran el inicio y la continuación del abuso
y la adicción a sustancias tóxicas
publicaciones científicas más antiguas en este campo tera-
péutico. (En la traducción al español se ha respetado esta Agente (sustancia)
terminología, con el fin de no agravar la confusión que Disponibilidad
han creado términos imprecisos como narcomanía, toxi- Costo
comanía, farmacodependencia, etc.). Pureza y potencia
Modo de administración
La American Psychiatric Association (APA) define la Masticación (absorción por las mucosas de la boca)
dependencia de sustancias tóxicas (adicción) como un con- Gastrointestinal
junto de síntomas que indican que el individuo sigue con- Intranasal
sumiendo la sustancia a pesar de problemas importantes Subcutánea e intramuscular
relacionados con su consumo. La lista de alteraciones in- Intravenosa
Inhalación
cluye la aparición de síntomas de tolerancia y abstinencia, Rapidez de inicio y terminación de los efectos
pero ni una ni otra son necesarias ni suficientes para esta- Farmacocinética: combinación de agente y huésped
blecer el diagnóstico de dependencia. El abuso de sustan-
Huésped (consumidor)
cias tóxicas, diagnóstico menos grave, abarca un patrón Herencia
de consecuencias adversas del consumo repetido de una Tolerancia innata
sustancia, que no satisface los criterios de dependencia. Rapidez para que ocurra tolerancia adquirida
Probabilidad de interpretar la intoxicación como placer
Síntomas psiquiátricos
Orígenes de la dependencia de sustancias tóxicas. Mu- Experiencias y expectativas
chas variables influyen simultáneamente en la probabili- Proclividad a la conducta peligrosa
dad de que un individuo llegue a abusar de sustancias tóxi- Ambiente
cas o se haga adicto a ellas. Estas variables se pueden Entorno social
organizar en tres categorías: agente (droga), huésped (con- Actitudes comunitarias
sumidor) y ambiente (cuadro 24-1). Influencia de los compañeros, modelos de papel social (rol)
Disponibilidad de otros reforzadores (fuentes de placer o recrea-
ción)
Factores del agente o droga. Las diversas sustancias varían Empleo u oportunidades educativas
en su capacidad para producir sensaciones agradables inmedia-
Fenómenos farmacológicos
tas en el consumidor. Aquéllas que producen de manera confia-
ble sensaciones muy placenteras (euforia) son las que con ma- Tolerancia
yor probabilidad se consumirán de manera repetida. El término
refuerzo se refiere a la capacidad de las sustancias de producir
efectos que despiertan en el consumidor el deseo de obtenerlas
otra vez. Cuanto más potente sea el refuerzo que produce una animales ni los seres humanos tomarán estas sustancias de ma-
sustancia, tanto mayor será la probabilidad de que se abuse de nera espontánea. A pesar de las observaciones correlativas fir-
ella. Las propiedades de refuerzo de una sustancia se pueden mes, no se ha podido establecer una relación causal entre la do-
medir dentro de buenos límites de confianza en animales. Por lo pamina y la euforia y la disforia, y otros datos ponen de relieve
general, animales como ratas y macacos, provistos de catéteres funciones adicionales de los opiáceos (cap. 23) en los sistemas
intravenosos conectados a bombas que pueden regularse con una serotoninérgico (cap. 11) y GABAérgico (cap. 17) para mediar
palanca, procurarán obtener inyecciones de las mismas sustan- las propiedades de refuerzo de las diversas sustancias.
cias aproximadamente en el mismo orden de potencia en que lo
harían los seres humanos. Por tanto, el potencial de abuso de La proclividad al abuso de una sustancia scincrementa
drogas en el ser humano puede investigarse mediante el empleo a causa de la rapidez de inicio de sus efectos, puesto que
de modelos animales. los que ocurren al poco tiempo de su administración tien-
Las propiedades de refuerzo de las sustancias se relacionan den más a iniciar la cadena de sucesos que culminan en
con su capacidad para incrementar las concentraciones de neuro- pérdida del control sobre la ingestión de la Sustancia. En
transmisores en zonas críticas del cerebro (cap. 12). Cocaína,
el capítulo 1 se explican en mayor detalle las variables
anfetamina, etanol, opioides y nicotina aumentan con toda clari-
dad las concentraciones de dopamina del líquido extracelular en farmacocinéticas que influyen en el tiempo necesario para
la región del núcleo accumbens. La microdiálisis cerebral per- que las sustancias lleguen a los sitios receptores funda-
mite obtener muestras de líquido extracelular, en tanto los ani- mentales en el cerebro. La historia del uso y abuso de la
males, por lo general ratas, se mueven con libertad o reciben las cocaína ilustra los cambios en la proclividad al abuso de
sustancias. Se observan también incrementos similares en la un mismo compuesto, según la forma y la vía de adminis-
dopamina del núcleo accumbens cuando se ofrecen a la rata ali- tración.
mentos dulces o un compañero sexual. En contraste, los fárma-
cos que bloquean a los receptores de dopamina por lo general Las hojas de coca se pueden masticarvy la cocaína alcaloide
producen malas sensaciones; es decir, efectos disfóricos. Ni los se absorbe con lentitud por la mucosa bucal. Este método produ-
Capítulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 597
ce concentraciones sanguíneas bajas de cocaína y títulos corres- de que el abuso de alcohol y otras sustancias se produce en las
pondientemente bajos en el encéfalo. Los efectos estimulantes mismas familias, lo que ha llevado a postular la participación de
leves que resultan de la masticación de las hojas de coca son de mecanismos comunes.
inicio gradual, y esta práctica ha producido poco o ningún abuso La tolerancia innata al alcohol puede representar un rasgo bio-
o dependencia, a pesar de cientos de años de su consumo por los lógico que contribuye al desarrollo del alcoholismo. Datos re-
nativos de la cordillera de los Andes. Hacia finales del siglo xix, cientes (Schukit, 1994) demuestran que los hijos de alcohólicos
los científicos aislaron al clorhidrato de cocaína de las hojas de presentan menor sensibilidad al alcohol que otros varones jóve-
coca, y fue posible la extracción de cocaína pura. Esta droga nes, de edad (22 años) y antecedentes de alcoholismo similares.
podía tomarfe en dosis más altas por vía oral (absorción gastro- Se midió en el laboratorio la sensibilidad al alcohol al examinar
intestinal) o por absorción a través de la mucosa nasal, lo que los efectos de dos dosis diferentes de éste en las funciones mo-
producía concentraciones más altas del fármaco en la sangre e toras y las sensaciones subjetivas de intoxicación. Cuando se
inicio más rápido de la estimulación. Más tarde se observó que reexaminaron estos varones 10 años después, los que habían sido
podía administrarse por vía intravenosa una solución de clorhi- más tolerantes (insensibles) al alcohol a los 22 años eran los que
drato de cocaína. Cada nuevo preparado de cocaína que ofrecía más probablemente se diagnosticarían como dependientes de esta
mayor rapidez de inicio de los efectos y aumento de la concen- sustancia a los 32 años. La presencia de tolerancia fue un factor
tración sanguínea, trajo consigo una maypr probabilidad de crear de pronóstico del desarrollo de alcoholismo, incluso en el grupo
adicción. En el decenio de 1980 se facilitó en mayor grado aún sin antecedentes familiares de esta adicción, pero hubo bastan-
la disponibilidad de cocaína para el público estadounidense, con tes menos varones tolerantes en el grupo con antecedentes fami-
la invención de la forma llamada "crack". El crack, que se ven- liares negativos.
de a un precio relativamente bajo en las calles, es la cocaína Las diferencias en el metabolismo del alcohol pueden influir
alcaloide (base libre) que se puede vaporizar con facilidad por también en la proclividad al abuso. El etanol se metaboliza por
calentamiento. La simple inhalación de los vapores produce con- acción de la deshidrogenasa del alcohol, con producción de
centraciones sanguíneas equivalentes a las resultantes de la ad- acetaldehído, que luego se metaboliza por acción de una deshidro-
ministración intravenosa del alcaloide, a causa de la gran área genasa del aldehido mitocondrial conocida con la sigla ALDH2.
de superficie para la absorción hacia la circulación pulmonar Se produce una mutación frecuente en el gen de la ALDH2 que
después de inhalarlos. La sangre que contiene cocaína entra lue- da por resultado una deshidrogenasa del aldehido menos eficaz.
go en el lado izquierdo del corazón, y llega a la circulación cere- Este alelo tiene gran prevalencia en poblaciones asiáticas, y da
bral sin diluirse en la circulación general. Por tanto, la inhala- lugar a la producción excesiva de acetaldehído después de la
ción de cocaína crack entraña una posibilidad mucho mayor de ingestión de alcohol. El bebedor con este alelo experimenta una
crear adicción que masticarla, bebería o inhalarla. Este método, reacción de enrojecimiento facial muy desagradable cinco a 10
que descarga con rapidez al fármaco en el cerebro, es también la min después de haber ingerido el alcohol, reacción que puede
vía preferida de los consumidores de nicotina y Canabbis. disminuir la probabilidad de que el individuo se vuelva alcohó-
Aunque importantes, los factores relacionados con la sustan- lico.
cia no explican del todo el abuso y adicción. El de esta última se Es probable que haya factores genéticos múltiples que influ-
ve influido también por factores del huésped y de las condicio- yen en la probabilidad de que un individuo se vuelva dependien-
nes ambientales. te del alcohol, sin que haya un factor determinante. No será po-
sible diseñar estrategias preventivas razonadas, sin antes conocer
Factores del huésped o consumidor. En general, los efec- estos enlaces genéticos y sus contribuciones relativas al desa-
tos de las sustancias varían según el individuo. Incluso las rrollo de la dependencia alcohólica.
concentraciones sanguíneas manifiestan gran variación Los trastornos psiquiátricos constituyen otra categoría de va-
cuando se administra la misma dosis de un fármaco en tér- riables del huésped. Las personas que experimentan ansiedad,
depresión, insomnio o incluso síntomas sutiles, como timidez,
minos de miligramos por kilogramo-(mg/kg) a diferentes
pueden encontrar por experimentación, o por accidente, que les
personas. El polimorfismo de los genes codificadores de producen alivio ciertas sustancias. Sin embargo, los efectos be-
las enzimas que participan en absorción, metabolismo y neficiosos aparentes son transitorios, y el consumo repetido de
eliminación, y en las reacciones mediadas por el receptor, la sustancia puede producir tolerancia y, por último, su consumo
puede contribuir a los grados diferentes de refuerzo o eu- compulsivo controlado. Aunque a menudo se observan sínto-
foria que se observan entre individuos. mas psiquiátricos en consumidores de sustancias tóxicas que lle-
gan a tratamiento, la mayor parte de estos síntomas se iniciaron
Los hijos de alcohólicos tienen mayor probabilidad de desa- después que la persona empezó a abusar de aquéllas. Por tanto,
rrollar alcoholismo, aun cuando al nacer sean adoptados por pa- las sustancias objeto de abuso parecen producir más síntomas
dres no alcohólicos (Schuckit, 1992). Los estudios de las influen- psiquiátricos que los que alivian.
cias genéticas en este trastorno ponen de manifiesto sólo un riesgo
mayor de desarrollar alcoholismo, no un determinismo de 100%,
lo cual es compatible con un trastorno poligénico que tiene de- Factores ambientales. El inicio y la persistencia en el
terminantes múltiples. Ni siquiera los gemelos idénticos que, consumo de sustancias psicoactivas parece depender en
por supuesto, tienen la misma dotación genética, presentan una buena medida de las normas sociales y la presión de los
concordancia de 100% cuando uno de ellos es alcohólico; sin compañeros. Tomar drogas puede parecer, al principio, una
embargo, la concordancia entre gemelos idénticos es mucho más forma de rebelión contra la autoridad. En algunas comuni-
alta que entre los fraternos. Es también de interés la observación dades, los consumidores y los vendedores de sustancias
598 Sección /// Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tóxicas son modelos de papel social que dan la impresión Como se señala en el cuadro 24-2, son muchas las formas
de personas triunfadoras y respetadas; por tanto, los emu- de tolerancia que se originan, probablemente, por meca-
lan las personas jóvenes. Puede haber también escasez de nismos múltiples.
otras opciones para lograr placer o diversión. Estos facto-
res tienen importancia particular en las comunidades en Se genera tolerancia a ciertos efectos de un fármaco con mu-
que los niveles educativos son bajos, y escasas las oportu- cho mayor rapidez que a otros del mismo fármaco. Por ejemplo,
nidades de trabajo. sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia producida por
opioides como heroína, y los adictos tienden a incrementar sus
Fenómenos farmacológicos. Tolerancia. Aunque abu- dosis con objeto de volver a experimentar esa "embriaguez"
evasiva. En contraste, se origina con mayor lentitud tolerancia a
so y adicción son situaciones en extremo complicadas que
los efectos gastrointestinales de los opiáceos. Las discrepancias
combinan las muchas variables señaladas, se producen di- entre tolerancia y efectos euforígenos y tolerancia y efectos en
versos fenómenos farmacológicos importantes, indepen- las funciones vitales, como respiración y presión arterial, puede
dientemente de las dimensiones sociales y psicológicas. dar por resultado accidentes potencialmente mortales en los su-
En primer lugar, se encuentran los cambios en las formas jetos que abusan de sedantes.
en que el cuerpo reacciona a una sustancia que se consu- El término tolerancia innata se refiere a la sensibilidad (o
me de manera repetida. La tolerancia es la reacción más falta de ella) a un fármaco cuando se administra por primera
frecuente al consumo repetitivo de la misma sustancia, y vez. La tolerancia innata se describió antes como un grupo de
se puede definir como una reducción en la reacción a aqué- variables que influyen en el abuso o la adicción.
lla después de administraciones repetidas. En la figura La tolerancia adquirida puede clasificarse en tres tipos: far-
24-1 se ilustra una forma idealizada de la curva de dosis- macocinética, farmacodinámica y aprendida; esta última inclu-
respuesta de la sustancia administrada. Conforme se incre- ye una forma de tolerancia conductual que se llama tolerancia
condicionada.
menta la dosis, aumenta también el efecto observado. Sin
El término tolerancia farmacocinética, o de eliminación, se
embargo, con la administración repetida la curva se des- refiere a los cambios en la distribución o metabolismo del fár-
vía hacia la derecha (tolerancia). Por tanto, se requiere una maco después de la administración repetida, de modo que hay
dosis más alta para obtener el efecto logrado antes con concentraciones reducidas en la sangre y, de manera subsecuen-
una más baja. El diazepam, por ejemplo, produce de ma- te, en los sitios de acción de dicho fármaco (cap. 1). El mecanis-
nera característica sedación en dosis de 5 a 10 mg en el mo más frecuente es un aumento en la tasa metabólica de éste.
consumidor de primera vez, pero quienes lo toman de Por ejemplo, los barbitúricos estimulan la producción de con-
manera repetida para producir cierta clase de "embriaguez" centraciones más altas de enzimas microsómicas hepáticas, con
pueden volverse tolerantes en dosis de varios cientos de el consecuente retiro y desintegración más rápida de los barbitú-
miligramos; algunos sujetos que abusan del diazepam han ricos desde la circulación. Ya que muchos otros fármacos son
tenido una tolerancia comprobada a más de 1 000 mg/día. procesados por las mismas enzimas, también se metabolizan con
mayor rapidez. Esto origina también una disminución de sus
concentraciones plasmáticas y, por tanto, de sus efectos.
El término tolerancia farmacodinámica se refiere a los cam-
bios adaptativos que ocurren dentro de los sistemas afectados
por el fármaco, de modo que se reduce la reacción a una concen-
/ tración determinada. Ejemplos son los cambios inducidos por
/
o / / los fármacos en la densidad de receptores o la eficiencia del
> Sensibilización ' / receptor para acoplarse a las vías de transduccióa de señales
(cap. 2).
El término tolerancia aprendida se refiere a la reducción de
los efectos de un fármaco o sustancia a causa de mecanismos
w ,'yS Tolerancia
Cuadro 24-2. Tipos de tolerancia

DOSIS Innata (sensibilidad o insensibilidad preexistentes)
Adquirida
Fig. 24-1. Cambios en la curva de dosis-respuesta con la tolerancia yFarmacocinética (de eliminación o metabólica)
la sensibilización. Farmacodinámica
Con la tolerancia ocurre una desviación de la curva hacia la derecha, Tolerancia aprendida
de modo que se requieren dosis más altas que la inicial para lograr Conductual
los mismos efectos. Con la sensibilización, la curva de dosis-res- Condicionada
puesta se desvia hacia la izquierda, de manera que, en el caso de una Tolerancia aguda
dosis determinada, se produce un mayor efecto que el observado Tolerancia invertida (sensibilización)
después de la dosis inicial. Tolerancia cruzada
compensadores que son aprendidos. Un tipo de tolerancia apren- animal hubiera recibido en realidad el estimulante, es decir, hay
dida se denomina tolerancia conductual. Este término se refiere una respuesta condicionada. La sensibilización, a diferencia de
simplemente a las capacidades que se pueden desarrollar me- la tolerancia aguda durante un festín, requiere un intervalo más
diante la experimentación repetida del intento de desempeñarse prolongado entre dosis, de aproximadamente un día.
o funcionar, a pesar de un estado de intoxicación leve a modera- La sensibilización se ha estudiado en ratas en las que se colo-
da. Un ejemplo común es aprender a caminar en línea recta, no can cánulas de microdiálisis para vigilar la concentración extra-
obstante el trastorno motor producido por la intoxicación alco- celular de dopamina (Kalivas y Dufíy, 1990; fig. 24-2). La reac-
hólica; esto requiere, probablemente, tanto adquisición de capa- ción inicial a 10 mg/kg de cocaína por vía intraperitoneal es un
cidades motoras como percepción aprendida del déficit que se aumento de las concentraciones medidas de dopamina. Después
experimenta, lo que hace que la persona camine con mayor cui- de varias inyecciones diarias, el incremento de la dopamina es
dado. A niveles más altos de intoxicación se supera esta forma significativamente mayor que el primer día, como lo es también
de tolerancia, y los déficit se tornan evidentes. la respuesta conductual. La figura ilustra también un ejemplo de
Un caso especial de tolerancia conductual se denomina tole- una respuesta condicionada (efecto de la sustancia aprendido),
rancia condicionada (tolerancia específica de situación). Se tra- puesto que la inyección de solución salina aumentó tanto las
ta de un mecanismo de aprendizaje que se origina cuando la concentraciones de dopamina como la actividad conductual cuan-
administración del fármaco se asocia con "señales" ambientales do se administró tres días después de haber interrumpido las in-
como visiones, olores o situaciones particulares. Cuando un fár- yecciones de cocaína.
maco afecta el equilibrio homeostático al producir sedación y Tolerancia cruzada. Ocurre tolerancia cruzada cuando el uso
cambios en la presión arterial, la frecuencia del pulso, la reacti- repetido de sustancias de una categoría determinada confiere
vidad intestinal, etc., suele producirse una reacción de compen- tolerancia no sólo a la que se está empleando, sino también a
sación o adaptación, tendiente a restablecer el estado normal. Si otras de la misma categoría estructural o mecanística. Compren-
una sustancia se consume siempre en coincidencia con señales der la tolerancia cruzada es importante para la asistencia médica
ambientales específicas (olor durante su preparación, visión de de las personas dependientes de cualquier sustancia. La desin-
una jeringa), estas señales empiezan a anunciar la aparición de toxicación es una forma de tratamiento de la dependencia, que
la sustancia; a continuación comienzan a ocurrir adaptaciones a consiste en administrar dosis gradualmente decrecientes de la
la droga, incluso antes que llegue a sus sitios de acción. Si su misma sustancia para prevenir los síntomas de abstinencia y,
administración va precedida siempre de las mismas señales, se con ello, liberar al paciente del estado de dependencia (véase
aprenderá la reacción o respuesta adaptativa a ella, lo cual impe- más adelante). Se puede lograr la desintoxicación con cualquier
dirá la manifestación completa de sus efectos (tolerancia). Este
mecanismo de producción de tolerancia condicionada sigue los
principios clásicos (de Pavlov) del aprendizaje, y culmina en
una tolerancia a la sustancia que se manifiesta en las circunstan-
cias en que se "espera" recibirla. Cuando una sustancia se con-
sume en circunstancias novedosas o "inesperadas", la toleran-
cia se reduce y se intensifican los efectos (Wikler, 1973; Siegel,
1976).
El término tolerancia aguda se refiere a aquélla que se gene-
ra rápidamente con el empleo repetido en una sola ocasión, como
en una farra o "festín". Por ejemplo, en muchos casos la cocaína
se consume en una modalidad de festín, en la que se administran
dosis repetidas durante una a varias horas, y a veces más. En
esta forma de dosificación, la reacción a las dosis subsecuentes
de la droga disminuirá a lo largo de la sesión. Esto es lo contra-
rio de la sensibilización, favorecida por un esquema de dosifica-
ción intermitente, según se describe a continuación.
Sensibilización. Con estimulantes como la cocaína o las anfe-
taminas, pueden ocurrir tolerancia invertida o sensibilización.
Se trata de un incremento en la reacción originado por la repeti- TIEMPO (minutos)
ción de la misma dosis del estimulante. La sensibilización es
resultado de una desviación hacia la izquierda de la curva de
Fig. 24-2. Cambios en la dopamina identificada en el liquido extrace-
dosis-respuestas como se ilustra de manera esquemática en la lular del núcleo accumbens de la rataf después de inyecciones intra-
figura 24-1. Por ejemplo, con la administración diaria repetida a peritoneales diarias de cocaína (10 mg/kg).
ratas de una dosis de cocaína que produce incremento de la acti-
vidad motora, el efecto aumenta durante varios días aunque la La primera inyección produce un incremento modesto, y la última,
dosis se conserve constante. Parte de la sensibilización a la co- después de siete días, uno mucho mayor en la descarga de dopamina.
Obsérvese que, en tanto la primera inyección de solución salina no
caína también podría explicarse por una respuesta condiciona- tiene efecto en las concentraciones de dopamina, la segunda, tres
da. Si el animal se coloca en una jaula en la que espera recibirá días después de los siete de inyecciones de cocaína, genera un incre-
cocaína, o si se le aplica una inyección de placebo después de mento importante en la concentración de dopamina, tal vez por efec-
varios días de recibir la droga en las mismas circunstancias, la to de condicionamiento. (Con autorización de Kalivas y Dufíy, 1990.)
inyección de placebo aumentará la actividad motora como si el i.p. = intraperitoneal.
600 Sección /// Fármacos con acción en el sistema nervioso central
fármaco que produzca tolerancia cruzada a la sustancia inicial reacción terapéutica, pero si de pronto se interrumpe el
de que se depende. Por ejemplo, los consumidores de heroína régimen puede sobrevenir un síndrome de supresión, con-
son también tolerantes a los otros opioides. Así, la desinto- sistente en un incremento temporal de la presión arterial,
xicación de los pacientes dependientes de heroína se consigue que queda por arriba de la presión arterial previa al inicio
con cualquier medicamento que active los receptores de opioides de la medicación.
(fármaco opioide).
Se llama "adicto médico" al paciente que durante el trata-
Dependencia física miento de un trastorno médico se vuelve "adicto" a los fármacos
prescritos disponibles; empieza a tomarlos en dosis excesivas,
La dependencia física es un estado que resulta de la adap- fuera de control. Un ejemplo sería el paciente con dolor crónico,
tación (tolerancia) producida por el reajuste de los meca- ansiedad o insomnio que empieza alomar la medicación pres-
crita con mayor frecuencia que la ordenada por el médico. Si
nismos homeostáticos ante la administración repetida de
éste restringe las prescripciones, el paciente puede empezar a
una sustancia. Las drogas pueden afectar múltiples siste- acudir a diversos médicos sin conocimiento del primero; asi-
mas que antes estaban en equilibrio; éste se recuperará con mismo, puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obte-
la inhibición o estimulación ejercida por un fármaco espe- ner más medicamentos. Es raro que esto suceda, si se considera
cífico. La persona en este estado de dependencia física, o el gran número de pacientes que reciben tratamientos farmaco-
adaptada, requiere administración sostenida de la sustan- lógicos capaces de crear tolerancia y dependencia física. El te-
cia para conservar su desempeño normal. Si de pronto ésta mor a producir estos adictos médicos da por resultado un sufri-
deja de administrarse, ocurrirá otro desequilibrio, y los sis- miento innecesario entre los pacientes con dolor, puesto que los
temas afectados deberán someterse de nuevo a un proceso médicos limitan innecesariamente las medicaciones apropiadas.
de reajuste hasta alcanzar un nuevo equilibrio sin la sus- Tolerancia y dependencia física son consecuencia inevitable del
tancia. tratamiento crónico con opioides y algunos otros fármacos, pero,
por sí solos, estos factores no implican "adicción".
Síndrome de supresión. La única prueba real de depen-
dencia física es la aparición del síndrome de supresión (sín-
ASPECTOS CLÍNICOS
drome de abstinencia) cuando la droga deja de adminis-
trarse. Ocurren signos y síntomas de supresión cuando se
El tratamiento de pacientes con dependencia física se ana-
interrumpe repentinamente la administración de la sustan-
lizará con referencia a la sustancia específica de abuso y a
cia a la persona que depende de ella desde el punto de
los problemas de dependencia propios de cada categoría:
vista físico. Los síntomas de abstinencia tienen por lo me-
sustancias depresoras del sistema nervioso central (SNC),
nos dos orígenes: 1) retiro de la sustancia de dependencia,
como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco; opioides;
y 2) hiperexcitación del sistema nervioso central a causa
psicostimulantes, como anfetamina y cocaína; cannabinoi-
de readaptación a la falta de la sustancia. Las variables
des; sustancias psicodélicas y, por último, inhalantes (sol-
farmacocinéticas tienen importancia considerable en la
ventes volátiles, óxido nitroso, éter etílico). Es frecuente
amplitud y la duración del síndrome de supresión. Cada
el abuso de combinaciones de sustancias deV>das estas
categoría de sustancias conlleva síntomas característicos,
categorías. El alcohol es una sustancia tóxica tan fácil de
que tienden a ser lo contrario de los efectos obtenidos an-
obtener, que se combina con las sustancias de práctica-
tes que se desarrollara tolerancia. Por tanto, en una perso-
mente todas las otras categorías. Se prefíereryciertas com-
na dependiente, la supresión de una sustancia que produce
binaciones por sus efectos interactivos; un ejemplo es la
constricción pupilar y frecuencia cardiaca lenta (como un
combinación de heroína y cocaína ("speedball o bola rápi-
agonista de los opioides) dará por resultado dilatación
da"), que se describirá en la categoría de los opioides. Ante
pupilar y taquicardia.
un paciente que manifiesta signos de sobredosificación o
Tolerancia, dependencia física y supresión (abstinencia) de supresión, el médico debe tener presente estas posibles
son fenómenos biológicos. Son consecuencias naturales combinaciones, porque cada fármaco puede requerir tra-
del consumo de la sustancia. Se pueden producir en ani- tamiento específico.
males de experimentación y en cualquier ser humano que
consuma ciertos medicamentos de manera repetida. Por sí
mismos, estos síntomas no implican que el individuo abu- Depresores del sistema nervioso central
se o que sea adicto. Los pacientes que consumen medic-
amentos por indicaciones médicas apropiadas y en las dosis Etanol. El empleo de alcohol etílico, producto de la fer-
correctas pueden seguir manifestando tolerancia, depen- mentación de azúcares, almidones u otros carbohidratos,
dencia física y síntomas de supresión si el fármaco se inte- se remonta al principio de la historia escrita. La experi-
rrumpe de manera repentina en vez de gradualmente. Por mentación con el etanol es casi universal, y a una gran
ejemplo, el paciente hipersensible que recibe un receptor proporción de los consumidores les resulta placentera la
/S-adrenérgico, como propranolol, puede tener una buena experiencia. Cerca de 70% de los estadounidenses adultos
Capitulo 24 Adicción y abuso de sustancias tóxicas 601
consumen etanol en ocasiones (llamado comúnmente al- Cuadro 24-3. Síndrome de supresión de alcohol
cohol) y la prevalencia del abuso del alcohol durante toda
Deseo vehemente de beber
la vida y de la adicción correspondiente (alcoholismo) en Temblor, irritabilidad
esta sociedad es de 5 a 10% para los varones y de 3 a 5% Náusea
para las mujeres (Schuckit, 1989). Trastornos del sueño
Taquicardia
E! etanol se considera depresor porque, en realidad, produce Hipertensión
sedación y sueño. Sin embargo, sus efectos iniciales, en particu- Sudación
Deformación perceptual
lar en dosis bajas, suelen percibirse como estimulación, a causa
Convulsiones (18 a 24 h después de la última copa)
de la supresión de los sistemas inhibidores (cap. 17). Quienes Deliríum tremens (raro en la abstinencia no complicada)
perciben sólo sedación tras ingerir alcohol, optan por no beberlo Agitación grave
cuando se valoran en un procedimiento de prueba (DeWit y col., Confusión
1989). Alucinaciones visuales
El alcohol trastorna la memoria reciente, y en dosis altas pro- Fiebre, sudación profusa
duce el fenómeno de "lagunas mentales", en el cual el bebedor Taquicardia
no recuerda lo que hizo mientras se encontraba intoxicado. Los Náusea, diarrea
efectos del alconol en la memoria no están claros (Mello, 1973), Pupilas dilatadas
pero las pruebas con que se cuenta sugieren que no son fiables
los informes de los pacientes sobre sus motivos para beber y de
su conducta durante una borrachera. Las personas dependientes
del alcohol suelen decir que beben para aliviar su angustia o peligrosos para la vida hasta que se añaden otros proble-
depresión. Sin embargo, cuando se les permite beber bajo obser- mas, como infecciones, traumatismos, desnutrición o des-
vación, los alcohólicos se vuelven de manera característica más
equilibrio electrolítico. En caso de estas complicaciones,
disfóricos conforme prosigue la ingestión (Mendelson y Mello,
1979), lo que contradice la explicación de que reduce sus ten- se vuelve probable el síndrome de deliríum tremens (cua-
siones. dro 24-3).
El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes,
Tolerancia, dependencia física y supresión. La intoxi- como las benzodiazepinas. Esta tolerancia es operativa en
cación leve con alcohol es conocida para casi todas las los alcohólicos abstinentes, pero mientras el alcohólico está
personas, pero los síntomas varían entre los individuos. bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los
Algunos experimentan sólo incoordinación motora, y som- de los otros fármacos, lo que hace más peligrosa la combi-
nolencia. Otros se muestran al principio muy estimulados nación. Esto ocurre en particular con las benzodiazepinas,
y locuaces. Conforme se incrementa la concentración san- que son relativamente seguras en sobredosis cuando se
guínea aumentan los efectos sedantes, y pueden sobreve- administran por sí solas, pero mortales en potencia cuan-
nir coma y muerte con concentraciones muy altas. La sen- do se combinan con alcohol.
sibilidad inicial (tolerancia innata) al alcohol varía en gran El consumo crónico de alcohol, lo mismo que el de otros
medida entre los individuos, y se relaciona con los antece- sedantes, conlleva a la depresión (McLellan y col., 1979),
dentes familiares de alcoholismo (Schuckit, 1994). La ex- y el riesgo de suicidio entre los alcohólicos es uno de los
periencia con el alcohol puede producir mayor tolerancia más altos de cualquier categoría diagnóstica. Se han infor-
(tolerancia adquirida), de modo que se pueden encontrar mado déficit cognoscitivos en alcohólicos sometidos a
concentraciones sanguíneas altas en extremo (300 a 400 prueba mientras se encontraban sobrios. Estos déficit sue-
mg/dl) en alcohólicos que no parecen estar muy sedados. len mejorar después de semanas a meses de abstinencia
En estos casos, la dosis mortal no se eleva de manera pro- (Grant, 1987). El trastorno más grave de la memoria re-
porcional con la dosis sedante, y por tanto disminuye el ciente se vincula con una lesión cerebral específica causa-
margen de seguridad (índice terapéutico). da por deficiencias nutricionales, frecuentes en los alco-
Los grandes consumidores de alcohol no sólo adquie- hólicos (cap. 17).
ren tolerancia, sino que, de manera inevitable, generan un El alcohol es tóxico para muchos sistemas orgánicos.
estado de dependencia física. Esto suele hacer que el indi- Así, las complicaciones médicas de su abuso y dependen-
viduo beba por la mañana para restaurar las concentracio- cia consisten en hepatopatía, enfermedad cardiovascular,
nes sanguíneas de alcohol, que disminuyeron durante la efectos endocrinos y gastrointestinales y desnutrición, ade-
noche. Por último, pueden despertar durante la noche y más de las disfunciones del SNC ya señaladas. El etanol
tomar una copa para evitar la inquietud producida por las atraviesa fácilmente la barrera placentaria, y produce el
concentraciones decrecientes de alcohol. El síndrome de síndrome de alcoholismo fetal, causa importante de retra-
supresión del alcohol (cuadro 24-3) depende, en general, so mental.
del tamaño de la dosis diaria promedio, y suele "tratarse" Intervenciones farmacológicas. Desintoxicación. El
reanudando la ingestión. Con frecuencia se experimentan paciente que se presenta en el servicio médico con síndro-
síntomas de supresión, pero no suelen ser tan graves ni me de supresión alcohólica debe considerarse propenso a
sufrir un trastorno potencialmente mortal. Aunque los ca- medicación se presentan síntomas de abstinencia (cuadro
sos leves de abstinencia alcohólica nunca llegan a la asis- 24-4). Puede ser difícil distinguir entre los síntomas de
tencia médica, los casos graves requieren valoración ge- supresión y la reaparición de los de ansiedad que motiva-
neral, prestar atención a la hidratación y a los electrólitos, ron la prescripción de la benzodiazepina en un principio.
y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes Algunas personas aumentan la dosis con el paso del tiem-
dosis, así como un medicamento sedante que tenga tole- po, porque surge tolerancia a los efectos sedantes. Sin
rancia cruzada con el alcohol. Se puede administrar una embargo, muchos pacientes y sus médicos sostienen que
benzodiazepina de acción breve, como oxazepam, en do- los beneficios contra la ansiedad persisten mucho después
sis suficientes para bloquear o disminuir los síntomas desde ocurrir tolerancia a los efectos sedantes. Más aún, estos
critos en el cuadro 24-3; algunos expertos en la materia pacientes siguen tomando el fármaco durante años según
recomiendan una benzodiazepina de acción prolongada, a las instrucciones del médico, sin incrementar la dosis, y
menos que exista trastorno hepático demostrado. Después son capaces de funcionar con eficacia sostenida en tanto
de la valoración médica, la supresión no complicada del sigan tomando la benzodiazepina. El grado en que se ge-
alcohol se puede tratar con eficacia en consulta externa nera tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodia-
(Hayashida y col, 1989). Se requerirá hospitalización cuan- zepinas es motivo de controversia (Lader y File, 1987).
do existan problemas médicos o antecedentes de convul- Sin embargo, hay pruebas de que no surge tolerancia im-
siones. portante a todos los efectos de las benzodiazepinas, por-
que algunos efectos de las dosis agudas en la memoria
Otras medidas. La desintoxicación es sólo la primera etapa persisten en los pacientes que las han tomado durante años
del tratamiento. La finalidad a largo plazo es la abstinencia com- (Lucki y col., 1986). Una comisión especial de la American
pleta, la cual se logra principalmente mediante métodos de mo- Psychiatric Association revisó los aspectos y publicó las
dificación de la conducta. Se están buscando medicaciones que guías de referencia sobre el uso médico apropiado de las
ayuden en este proceso. El disulfiram (cap. 17) ha sido útil en benzodiazepinas (American Psychiatric Association, 1990).
algunos programas que concentran los esfuerzos conductuales La ingestión intermitente cuando se producen síntomas
en la ingestión del fármaco. El disulfiram bloquea el metabolis-
retrasa el desarrollo de tolerancia y, por tanto, es preferi-
mo del alcohol, y da por resultado acumulación de acetaldehído,
que produce una reacción desagradable de bochorno y enrojeci- ble a la administración diaria. Dado que los pacientes con
miento facial cuando se ingiere alcohol. Consciente de esta re- antecedentes de abuso de alcohol y otras sustancias corren
acción el paciente procura resistirse a beber. Aunque muy eficaz mayor peligro de desarrollar abuso de benzodiazepinas,
desde el punto de vista farmacológico, no se ha demostrado la tal vez nunca se les deba tratar con estas sustancias en un
eficacia del disulfiram en pruebas clínicas controladas, a causa régimen crónico.
de los muchos pacientes que no cumplen con el régimen pres-
crito. Aunque relativamente pocos pacientes que reciben benzodia-
Otro medicamento que se emplea como auxiliar en el trata- zepinas por indicaciones médicas empiezan a abusar de su me-
miento del alcoholismo es la naltrexona. Este antagonista de los dicación, hay individuos que buscan de modorespecífico estas
opiáceos parece bloquear algunas de las propiedades de refuer- sustancias, por sus efectos psicoactivos. Varían las preferencias
zo del alcohol, y ha dado por resultado disminución de la tasa de entre estos consumidores, pero las benzodiazepinas más solici-
recaídas del alcoholismo en pruebas clínicas con método doble tadas son las de pronto inicio de acción, como diazepam y
ciego. En 1994, la FDA aprobó la naltrexona para el tratamiento alprazolam. La droga se puede obtener simulando un trastorno y
de la dependencia de opiáceos. Se han hecho pruebas con otros engañando a los médicos o, simplemente, por medios ilícitos.
fármacos, como litio y fluoxetina, sin buenos resultados en el En la mayor parte de las grandes ciudades, los vendedores calle-
alcoholismo, y se están efectuando arduas investigaciones para jeros de droga ofrecen benzodiazepinas a un costo relativamen-
generar nuevos agentes farmacológicos eficaces en el tratamiento te bajo. Este empleo no supervisado puede dar por resultado la
de esta enfermedad.
Benzodiazepinas y otros sedantes no alcohólicos. Las

benzodiazepinas se encuentran entre los fármacos pres- Cuadro 24-4. Síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas
critos con mayor frecuencia en todo el mundo; se usan
Después de dosis moderadas
sobre todo para tratar los trastornos de ansiedad y el in- Ansiedad, agitación
somnio (caps. 17 y 19). A pesar de su uso generalizado, es Incremento de la sensibilidad a la luz y al ruido
relativamente raro el abuso intencional de las benzodiaze- Parestesias, sensaciones extrañas
pinas prescritas por un médico. Cuando se toma una benzo- Calambres
Sacudidas mioclónicas
diazepina durante varias semanas, ocurre poca tolerancia
Trastornos del sueño
y no causa problemas la interrupción del medicamento Mareos
cuando el trastorno ya no requiere su empleo. Después de Después de dosis altas
varios meses, se incrementa la proporción de pacientes que Convulsiones
se vuelven tolerantes, y al reducir la dosis o detener la Delirio
autoadministración de cantidades gigantescas y, por tanto, tole- gico clínico complejo, que requiere conocimientos de la farma-
rancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas. Por ejem- cocinética de cada sustancia. Quizá no deba confiarse en los
plo, en tanto la dosis típica para un paciente que recibe medica- antecedentes que refiere el paciente, no sólo porque pueda men-
ción prescrita e§,de 5 a 20 mg/día en el caso del diazepam, quienes tir, sino también porque con frecuencia no sabe la verdadera iden-
abusan pueden tomar hasta 1 000 mg/día de este fármaco y no tidad de las sustancias que compra en la calle. La medicación
parecer muy sedados. para desintoxicar al paciente no debe prescribirse conforme a un
Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiaze- criterio de "recetario de cocina", sino mediante un ajuste cuida-
pinas con otras sustancias para aumentar su efecto. Por ejemplo, doso y la estrecha observación del paciente. El síndrome de su-
es parte de la "sabiduría callejera" que tomar diazepam 30 min presión de diazepam, por ejemplo, puede no resultar evidente
después de una dosis oral de metadona producirá una mayor hasta que el paciente presenta crisis convulsiva durante la se-
embriaguez, que no puede obtenerse con ninguna de las dos sus- gunda semana de la hospitalización. Un criterio para la desin-
tancias por sí sola. toxicación compleja consiste en concentrarse en el fármaco
Aunque hay cierto uso ilícito de las benzodiazepinas como depresor del SNC y soslayar el componente opioide (o no pre-
fármacos primarios de abuso, la mayor parte de los casos de ocuparse demasiado por él). Es posible estabilizar al paciente
consumo no supervisado parecen referirse a sujetos que abusan con respecto a los opioides si se administra metadona, y en se-
de otros fármacos, y que intentan automedicarse para interrum- guida se presta atención a la abstinencia de sedantes, que pone
pir los efectos adversos o los síntomas de supresión de la sus- en mayor peligro la vida. Se pueden emplear una benzodiazepina
tancia primaria de que abusan. Por tanto, los adictos a la cocaína de larga acción, como diazepam o clorazepato, o un barbitúrico
suelen tomar diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitación también de acción prolongada, como fenobarbital, para bloquear
que dejan los festines de la droga, y los adictos a los opioides los síntomas de supresión de sedantes. La dosis de fenobarbital
encuentran que el diazepam y otras benzodiazepinas alivian parte debe establecerse mediante una serie de dosis de prueba y ob-
de la ansiedad quje conlleva la abstinencia de opioides cuando servaciones subsecuentes para evaluar el grado de tolerancia.
no logran conseguir su sustancia preferida. Las desintoxicaciones más complejas se pueden obtener usando
esta estrategia de dosis de saturación inicial de fenobarbital
Intervenciones farmacológicas. Si los pacientes que re- (Robinson y col., 1981).
ciben tratamiento con benzodiazepinas a largo plazo por Después de la desintoxicación, la prevención de recaídas re-
prescripción desean interrumpir el régimen, el proceso quiere un programa de rehabilitación en consulta externa a largo
puede requerir meses de reducción gradual de la dosis. Los plazo, semejante al que se utiliza para el tratamiento del alcoho-
lismo. No se conocen fármacos útiles para la rehabilitación de
síntomas que se señalan en el cuadro 24-4 pueden ocurrir
quienes abusan de sedantes, pero, por supuesto, requerirán tra-
durante esta desintoxicación en consulta externa, pero en tamiento específico trastornos psiquiátricos como depresión o
la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los sínto- esquizofrenia, si los hay.
mas de ansiedad, puede prescribirse un fármaco de otro
grupo, como buspirona, pero ésta suele ser menos eficaz
que las benzodiazepinas para corregir la ansiedad en esos Barbitúricosy sedantes no benzodiazepínicos. El uso de
pacientes. Algunos expertos recomiendan transferir al pa- barbitúricos y otras medicaciones sedantes que no perte-
ciente a una benzodiazepina de vida media prolongada necen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido no-
durante la desintoxicación. Otros agentes recomendados tablemente en los últimos años, a causa de la seguridad y
son los anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital. Se la eficacia crecientes de los fármacos de aparición más
carece de estudios controlados en los que se comparen re- reciente. En muchos sentidos, los problemas de abuso de
gímenes terapéuticos diferentes. Dado que los pacientes barbitúricos son similares a los observados con las benzo-
que han recibido dosis bajas de benzodiazepinas durante diazepinas. El tratamiento del abuso y la adicción debe
años no suelen experimentar efectos adversos, médico y efectuarse de manera semejante a las intervenciones para
paciente deben decidir de común acuerdo si conviene efec- el abuso de alcohol y benzodiazepinas.
tuar desintoxicación y tal vez cambiar a otro ansiolítico. Puesto que los fármacos de esta categoría a menudo se
Ha resultado útil el antagonista específico de los recep- prescriben como hipnóticos a pacientes que aquejan in-
tores de benzodiazepinas flumazenil, para tratar la sobre- somnio, el médico debe tener presentes los problemas que
dosis y revertir los efectos de las benzodiazepinas de ac- pueda provocar la interrupción del régimen del agente
ción prolongada que se usan en anestesia (cap. 17). Se ha hipnótico. Como se señaló en el capítulo 17, rara vez el
intentado tratar con este fármaco los síntomas persistentes insomnio ha de tratarse como trastorno primario, salvo que
de abstinencia después de interrumpir el tratamiento a lar- lo causen situaciones breves productoras de tensión. El
go plazo con benzodiazepinas. insomnio suele ser síntoma de un problema crónico sub-
yacente, como depresión, o deberse simplemente a cam-
bios en las necesidades de sueño al aumentar la edad. Sin
Los sujetos que consumen de manera deliberada dosis altas
de benzodiazepinas, suelen requerir desintoxicación dentro del embargo, la prescripción de sedantes puede cambiar la fi-
hospital. En muchos casos el abuso de estos fármacos es parte siología del sueño, con tolerancia subsecuente a estos efec-
de una dependencia combinada que abarca alcohol, opioides y tos farmacológicos. Cuando se interrumpe el régimen se-
cocaína. La desintoxicación puede ser un problema farmacoló- dante, sobreviene un efecto de rebote (Kales y col., 1979).
Este insomnio inducido por el medicamento requiere desin- El término refuerzo negativo se refiere a los beneficios obte-
toxicación mediante reducción gradual de las dosis. nidos con la terminación de un estado desagradable. En los fu-
madores dependientes, se tienen pruebas de que el impulso de
fumar se relaciona con la concentración sanguínea de nicotina,
como si fumar fuera un medio de lograr cierta concentración de
Nicotina la sustancia y, por tanto, evitar los síntomas de abstinencia. Al-
gunos fumadores despiertan incluso durante la noche para fu-
En el capítulo 9 se revisa la farmacología básica de la ni- mar un cigarrillo, lo que palia el efecto de las concentraciones
cotina. Esta sustancia ejerce efectos complejos que moti- sanguíneas bajas de nicotina que podrían trastornar el sueño. Si
van su autoadministración. Como la nicotina brinda el rela concentración de nicotina se conserva de manera artificial
fuerzo para el consumo de cigarrillos, que es la causa más mediante administración intravenosa lenta, disminuirá el núme-
frecuente de muerte y enfermedad evitable en Estados ro de cigarrillos fumados y el número de aspiraciones por cada
Unidos, se la considera el fármaco más potente productor uno de éstos (Russell, 1987). Por tanto, el hábito probablemente
de dependencia. La dependencia generada por la nicotina se explique por la recompensa que representan los efectos de la
puede ser de duración extrema, según lo refleja la altísima nicotina, por el deseo de evitar el sufrimiento que produce la abs-
tinencia o, lo que es más probable, por una combinación de am-
tasa de fracasos entre los fumadores que tratan de renun-
bos fenómenos. En el cuadro 24-5 se señalan los síntomas de
ciar al hábito. Aunque cerca de 80% de los fumadores ex- supresión de la nicotina.
presan su deseo de dejar de fumar, sólo tratan de hacerlo Cierta depresión del ánimo (trastorno distímico, trastorno afec-
35% cada año, y menos de 5% tienen buenos resultados tivo) se relaciona con la dependencia de la nicotina, pero no se
en ese intento cuando no cuentan con más ayuda (American sabe si la depresión predispone al sujeto a volverse fumador o
Psychiatric Association, 1994). se genera durante la dependencia de la nicotina. La depresión se
En la adicción al tabaco (nicotina) inciden múltiples incrementa en grado importante durante la abstinencia, por
variables. La propia nicotina produce refuerzo; los consu- lo que se le cita como causa de recaída.
midores la comparan con estimulantes como cocaína o
anfetamina, aunque sus efectos son de menor magnitud. Intervenciones farmacológicas. El síndrome de supre-
Si bien hay muchos consumidores casuales de alcohol y sión de nicotina se puede aliviar mediante terapéutica de
cocaína, pocos individuos que fuman tabaco lo hacen en restitución de esta sustancia. En la figura 24-3 se ilustran
una cantidad tan pequeña (cinco cigarrillos o menos al día) las concentraciones sanguíneas de esta sustancia logradas
que pueden evitar la dependencia. con los diferentes métodos de administración. Dado que
La nicotina se absorbe con facilidad por la piel, las mu- ni el chicle ni el parche de nicotina generan las concentra-
cosas y, por supuesto, los pulmones. La vía pulmonar pro- ciones máximas que se obtienen con los cigarrillos, no ofre-
duce efectos discernibles en el sistema nervioso central en cen la misma magnitud de efectos subjetivos que la nicoti-
un lapso de apenas siete segundos. Por tanto, cada aspira- na proveniente de éstos. Sin embargo, estos métodos evitan
ción brinda cierto refuerzo definido. Con 10 aspiraciones los síntomas de supresión. Por tanto, los fumadores deben
por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al día refuerza ser capaces de transferir su dependencia al sistema susti-
su hábito 200 veces diarias. Tiempo, sitio, situación y pre- tutivo de administración, y reducir poco a poco la dosis
paración se relacionan de manera repetitiva con los efec- diaria, con síntomas mínimos. Aunque con ello aumenta el
tos de la nicotina. número de fumadores que superan la abstinencia, la ma-
yoría recae en el tabaquismo durante las semanas o meses
La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fuma-
que siguen. Las comparaciones con el tratamiento a base
dor se siente alerta, no obstante lo cual experimenta cierta rela- de placebos ponen de manifiesto grandes beneficios de la
jación muscular. Activa el sistema de recompensa del núcleo restitución de la sustancia a las seis semanas, pero el efec-
accumbens en el encéfalo, descrito con anterioridad; se ha ob- to disminuye con el tiempo. Hay cierta indicación de que
servado incremento de la dopamina extracelular en esta región el contenido de 2 mg del chicle de nicotina disponible en
después de inyectar nicotina a ratas. Esta sustancia afecta tam- Estados Unidos no es suficiente para los grandes fumado-
bién otros sistemas, entre ellos el de descarga de opioides endó-
genos y de glucocorticoides.
Hay pruebas de tolerancia a los efectos subjetivos de la nico-
tina. Los fumadores informan de manera característica que el Cuadro 24-5. Síndrome de supresión de nicotina
primer cigarrillo del día después de una noche de abstinencia les
Irritabilidad, impaciencia, hostilidad
produce la "mejor" sensación. Los fumadores que reanudan el
Ansiedad
tabaquismo después de un periodo de abstinencia pueden expe-
Humor disfórico o deprimido
rimentar náusea si lo hacen de inmediato en la dosis previa. Las
Dificultad para concentrarse
personas que nunca han recibido nicotina experimentarán náu-
Inquietud
sea con concentraciones sanguíneas bajas de ésta, y los fumado-
Disminución de la frecuencia cardiaca
res las experimentarán si las concentraciones se elevan por arri-
Incremento del apetito o aumento de peso
ba de sus valores acostumbrados.
20 que reduce la actividad noradrenérgica central por estimulación

Cigarrillos íífthalación oral
de los receptores a2-adrenérgicos (caps. 10 y 33). Además de la
15- hipertensión, la clonidina se utiliza para tratar la hiperactividad
adrenérgica del síndrome de supresión de opioides. Se informó
10- que la clonidina disminuye la ansiedad, el deseo vehemente y la
irritabilidad durante la abstinencia aguda. En una ulterior prueba
5- controlada con placebo, que duró tres a seis meses, la clonidina
produjo una tasa de abstinencia considerablemente mayor en las
20. mujeres, pero no en los varones (Glassman y col., 1988).
_,
c Masticación e de nicotina
• y
~m' * " l ' " - * ' - * Dadas las pruebas de que la nicotina activa la descarga de
¡15 opioides endógenos, se ha valorado al antagonista de los opioides
¡5 naloxona en estudios clínicos a corto plazo, para conocer su efecto
o 10 en la abstinencia de nicotina. La naloxona produce disminucio-
LU nes pequeñas, pero importantes, del impulso de fumar y del pro-
Q 5- pio tabaquismo (Gorelick y col., 1989). No se han publicado
Z
O pruebas clínicas a largo plazo con antagonistas de los opioides.
1 ° 0
I"1 ' I
30 60 90 120
I f'
0
i
30 60 90
" i i i i i i i
120
i
La relación que guardan el tabaquismo y la depresión ha mo-
ce tivado el empleo de un régimen antidepresivo, aunado a restitu-
MINUTOS
W ción de la nicotina, para que el individuo pueda dejar el hábito.
o
A menudo se recomiendan fluoxetina y otros antidepresores para
O
O los fumadores deprimidos, y para quienes satisfacen los crite-
rios diagnósticos de depresión durante intentos de dejar de fu-
mar. Sin embargo, no se han publicado aún pruebas clínicas con-
troladas que demuestren los beneficios de estos métodos en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina sin depresión.
Opioides
.>
Los opioides se usan ante todo para el tratamiento del do-

lor (cap. 23). Algunos de los mecanismos del SNC que
reducen la percepción de éste producen también un estado
Fig. 24-3. Concentraciones de nicotina en sangre resultantes de cinco de bienestar o de euforia. Por tanto, los opioides se consu-
sistemas diferentes de suministro de nicotina.
men también fuera del ámbito médico con la finalidad de
Las zonas sombreadas indican los periodos de exposición a la nico- obtener efectos agradables en el estado de ánimo. Este
tina. Las flechas del cuadro inferior indican el momento en que se potencial de abuso ha generado múltiples investigaciones
aplicó y se retiró el parche. (Con autorización de Benowitz et al,
1988, y Srivastava et al., 1991.) para distinguir entre los mecanismos de analgesia y de
euforia, con la esperanza de crear, en última instancia, un
analgésico potente que no produzca esta última. Aunque
dicha investigación ha facilitado la comprensión de la fi-
res dependientes; en otros países se cuenta con un chicle siología del dolor, los medicamentos ordinarios para tratar
(goma de mascar) que contiene 4 mg por pieza. El parche el dolor intenso siguen siendo los derivados de la adormi-
de nicotina produce una concentración sanguínea sosteni- dera (opiáceos) y fármacos sintéticos que activan a los
da (fig. 24-3) y parece superar al chicle en cuanto al cum- mismos receptores (opioides). Los fármacos que se han
plimiento del régimen por parte del paciente. . modelado a partir de los péptidos opioides endógenos brin-
darán algún día un tratamiento más específico, pero aún
Se encuentran en curso estudios a largo plazo, pero hasta hoy no se cuenta con alguno de ellos para aplicación clínica.
los resultados indican que ambos métodos de restitución de ni- Los fármacos que no actúan en los receptores de los opiá-
cotina sólo hacen frente a los aspectos farmacológicos de la de- ceos, como los antiinflamatorios no esteroides, tienen una
pendencia. Se informa que las tasas verificadas de abstinencia a función importante en ciertos tipos de dolor, en especial el
los 12 meses oscilan alrededor de 20%, la peor tasa de buenos crónico; no obstante, para el dolor agudo y el crónico gra-
resultados en todos los tipos de adicción. La finalidad necesaria
de lograr la abstinencia completa contribuye a esos resultados ve, los más eficaces son los opioides agonistas |¿\ Trata-
tan desalentadores; cuando los ex fumadores sufren un "desliz" mientos futuros podrán incluir prevención del surgimiento
y empiezan a fumar un poco, suelen recaer pronto hasta el nivel de tolerancia a los opioides ju por medio de antagonistas
previo de dependencia. Los métodos más promisorios son los del receptor de NMDA (Trujillo y Akil, 1991).
que combinan el tratamiento conductual con el farmacológico.
Se han informado otros tratamientos para el síndrome de supre- La aplicación más frecuente de los opioides está en el trata-
sión de nicotina. Por ejemplo, la clonidina es un antihipertensor miento del dolor agudo. A algunos pacientes que sufren dolor
les agradan las propiedades relajantes, ansioliticas y euforígenas dependencia física entre los adictos es probablemente superior
de estos fármacos, tanto como las de alivio del dolor. Sucede así que en el pasado, y que los consumidores que interrumpen la
en particular en situaciones de ansiedad extrema, como el dolor administración ordinaria padecerán síntomas de abstinencia más
precordial terriblemente opresivo del infarto del miocardio. Los graves. Aunque la heroína solía requerir inyección intravenosa,
voluntarios normales sin dolor que reciben opioides en el labo- los preparados más potentes se pueden fumar o administrar por
ratorio pueden considerar desagradables los efectos, por su ca- vía nasal (aspiración), lo que hace del inicio de la adicción a la
rácter adverso, como náusea, vómito y sedación. Los pacientes heroína un proceso accesible a personas que no querrían clavar-
con dolor rara vez presentan problemas de abuso o adicción. Por se una aguja en las venas.
supuesto, quienes reciben opioides desarrollan tolerancia de No hay una manera precisa de contar el número de adictos a
manera sistemática, y si se interrumpe repentinamente su admi- la heroína, pero con base en la extrapolación de las defunciones
nistración manifestarán signos de síndrome de supresión de por sobredosificación, el número de solicitantes de tratamiento
opioides, que es prueba de dependencia física. y el número de adictos a la heroína detenidos por la policía, las
Nunca deberán omitirse los opioides en los pacientes con cán- estimaciones varían entre 750 000 y un millón de personas. No
cer por el solo temor de crear adicción. Si está indicado un régi- se sabe cuántos más la "prueban" por periodos breves, sin vol-
men crónico de opioides, es preferible prescribir uno de inicio verse consumidores consuetudinarios.
lento, y activo por vía oral, de acción muy prolongada. Estas
cualidades reducen la probabilidad de generar euforia durante el
Tolerancia, dependencia y supresión. La inyección de
inicio de los síntomas de abstinencia cuando se disipan los efec-
tos. La metadona es un fármaco excelente para el tratamiento una solución de heroína da lugar a diversas sensaciones,
del dolor crónico grave. La morfina oral de liberación controla- que se describen como calor, sabor o un placer profundo e
da (Ms CONTIN, otros preparados) es otra posibilidad. Resultan intenso, comparable al orgasmo sexual. Los distintos opioi-
excelentes también los opioides de acción breve y de pronto des difieren en cierta medida en sus efectos agudos, ya
inicio, como hidromorfona y oxicodona, para administración agu- que la morfina tiene un efecto que semeja más la descarga
da a corto plazo, como se requiere durante el periodo posopera- de histamina, y la meperidina produce mayor excitación.
torio. Sin embargo, conforme se presentan tolerancia y depen- Sin embargo, ni siquiera los adictos experimentados a los
dencia físicas el paciente puede experimentar los síntomas opioides pueden distinguir entre la heroína y la hidromor-
iniciales de abstinencia entre dosis y, durante la misma, dismi- fona en pruebas doble ciegas. Por tanto, la gran acepta-
nución del umbral del dolor. Por tanto, en la mayor parte de los ción de la heroína puede deberse a su fácil disponibilidad
pacientes los opioides de acción prolongada son superiores para en el mercado ilícito y al inicio rápido de sus efectos. Des-
la administración crónica.
pués de la inyección intravenosa los efectos empiezan en
El riesgo principal de abuso o adicción se produce en los pa-
cientes que se quejan de dolor sin una explicación física clara, o menos de un minuto. La heroína tiene gran solubilidad en
con pruebas de un trastorno crónico que no pone en peligro la lípidos, cruza pronto la barrera hematoencefálica y se
vida. Ejemplos son cefalalgia crónica, dorsalgia, dolor abdomi- desacetila en los metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina
nal o neuropatía periférica. Incluso en estos casos podría consi- y morfina. Después de la euforia intensa, que dura entre
derarse la administración de un opioide como tratamiento de 45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de. seda-
urgencia breve, pero no es aconsejable un régimen a largo plazo ción y tranquilidad ("somnolencia") que dura hasta una
de estos fármacos. En el paciente relativamente ocasional que hora. Los efectos de la heroína se disipan en tres a cinco
desarrolla abuso, la transición a éste desde el empleo legítimo horas, según la dosis. Los consumidores experimentados
suele iniciarse cuando aquél vuelve a su médico antes que lo pueden inyectársela dos a cuatro veces al día. Por tanto, el
programado para obtener una nueva prescripción, o visita las adicto a la heroína oscila continuamente entre sentirse "eu-
salas de urgencias de diferentes hospitales quejándose de dolor
fórico" y sentirse enfermo a causa de la abstinencia tem-
agudo y solicitando la inyección de un opioide.
prana (fig. 24-4). Esto produce muchos problemas en los
La heroína es el fármaco opioide del que se abusa en mayor
grado. No hay un abastecimiento legal de heroína para su apli- sistemas homeostáticos que están regulados, por lo menos
cación clínica en Estados Unidos. Algunos investigadores afir- en parte, por los opioides endógenos. Por ejemplo, los ejes
man que esta droga tiene propiedades analgésicas únicas para el hipotálamo-hipófisis-gónadas e hipotálamo-hipófisis-su-
tratamiento del dolor intenso, pero tal idea no ha encontrado prarrenales son anormales en los adictos a la heroína. Las
apoyo en pruebas doble ciegas en las que se compara esta sus- mujeres adictas tienen menstruación irregular, y los varo-
tancia con otros opioides parenterales. Sin embargo, la heroína nes experimentan diversos problemas con la vida sexual.
es muy fácil de conseguir en el mercado ilícito, y su precio ha Se afecta también el estado de ánimo. Los adictos a la he-
disminuido rápidamente en lo que va del decenio de 1990. Du- roína son relativamente dóciles y obedientes después de
rante muchos años la heroína que se compraba en el mercado tomarla, pero durante la abstinencia se vuelvep irritables y
callejero típico en Estados Unidos tenía muy baja potencia. Cada agresivos.
bolsita con 100 mg del polvo contenía sólo 4 mg de heroína
(límites de 0 a 8 mg), y el resto eran adulterantes inertes o en Con base en lo que informan de los pacientes, la tole-
ocasiones tóxicos, como quinina. A mediados del decenio de rancia a los opioides surge poco después de los efectos de
1990, la heroína callejera ha alcanzado una pureza de 45% en euforia. También sobreviene tolerancia a las propiedades
muchas grandes ciudades, y en algunas muestras se ha encon- depresivas, analgésicas, sedantes y eméticas. Los consu-
trado un contenido de hasta 80%. Esto significa que el nivel de midores de heroína tienden a incrementar su dosis diaria
una mayor euforia con la combinación, y hay pruebas de

Heroína interacción, porque el agonista parcial de los opiáceos fi
< buprenorfina reduce la autoadministración de cocaína en
animales (Mello y col., 1989). Esta última disminuye los
signos de abstinencia de opiáceos (Rosten, 1990), y la he-
roína puede reducir la irritabilidad que se observa en los
< consumidores crónicos de cocaína.
ce
O La mortalidad entre los consumidores de heroína calle-
jera es muy alta. Ocurre muerte temprana por la participa-
ción en delitos para financiarse el hábito, o por la incerti-
O dumbre sobre la dosis, la pureza e incluso la identidad de
2
ce lo que se compra en la calle, así como por las infecciones
UJ
graves que conlleva el consumo de sustancias no estériles
y el uso compartido de jeringas y agujas. Los consumido-
0 6 t2 18
res de heroína adquieren a- menudo infecciones bacteria-
nas que les producen abscesos cutáneos, infecciones pul-
TIEMPO (horas) monares y endocarditis, e infecciones virales como hepatitis
Fig. 24-4. Diferencias en las reacciones a heroína y metadona.
y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Como sucede con otras adicciones, la primera etapa del
La persona que se inyecta heroína varias veces al día oscila entre tratamiento se ocupa de la dependencia física y consiste
sentirse enferma y sentirse "prendida". En contraste, el consumidor
típico de metadona se conserva dentro de límites "normales" (indi- en desintoxicación. El síndrome de supresión de opioides
cados por la sombra gris), con pocas fluctuaciones después de admi- (cuadro 24-6), pese a ser muy desagradable, no pone en
nistrarse el fármaco una vez al día. Las curvas representan el estado peligro la vida. Se inicia en plazo de seis a 12 h después de
mental y físico del sujeto, y no las concentraciones plasmáticas del la última dosis de un opioide de acción breve, y hasta 72 a
fármaco. 84 h después de la de un opioide de acción muy prolonga-
da. A menudo, los adictos a la heroína pasan por las etapas
tempranas de este síndrome cuando la heroína es escasa o
ha subido mucho de precio. Algunos centros de tratamien-
según sus recursos financieros y la disponibilidad del fár- to tienen por norma no tratar los síntomas de supresión, a
maco. Si es fácil conseguirla, la dosis se puede incremen- fin de que el adicto pueda experimentar el sufrimiento a la
tar de manera progresiva hasta 100 veces. Incluso en indi- vez que recibe apoyo de grupo. La duración y la intensi-
viduo^ muy tolerantes persiste la posibilidad de dad del síndrome se relacionan con la velocidad de elimi-
sobredosificación si se excede la tolerancia. Es probable nación de cada fármaco. El síndrome de supresión de he-
la sobredosificación cuando la potencia de la droga calle- roína es breve (cinco a 10 días) pero intenso. El de la
jera resulta inesperadamente alta, o cuando la heroína se metadona se inicia con mayor lentitud, y dura más. Este
mezcla con un opioide mucho más potente, como el fenta- periodo tal vez sea también largo en el caso de la metadona.
nil, sintetizado en laboratorios clandestinos.
La adicción a la heroína o a otros opioides de acción
breve produce trastornos conductuales, y suele volverse
incompatible con una vida productiva. Prevalece riesgo Cuadro 24-6. Síndrome de supresión de opioides
importante de abuso y dependencia de los opioides entre
médicos y otros profesionales de áreas de salud que tienen Síntomas Signos
acceso a opioides potentes todos los días. En muchos ca-
sos los médicos empiezan suponiendo que pueden contro- Abstinencia regular
Deseo vehemente de opioides Dilatación pupilar
lar su propia dosis, y a continuación racionalizan su con- Inquietud, irritabilidad Sudación
ducta basándose en los efectos beneficiosos de la sustancia. Incremento de la sensibilidad Piloerección ("carne de gallina")
Sin embargo, con el tiempo, el consumidor típico no sual dolor Taquicardia
pervisado de opioides pierde el control, y sus familiares y Náusea, cólicos Vómito, diarrea
colaboradores observan que experimenta cambios de la Mialgias Incremento de la presión arterial
Humor disfórico Bostezos
conducta. Salvo por los cambios conductuales y el riesgo Insomnio, ansiedad Fiebre
de sobredosificación, en especial con los opioides muy
potentes, su consumo crónico es relativamente atóxico. Abstinencia prolongada
Con frecuencia se usan opioides en combinación con Ansiedad Cambios cíclicos de peso, tama-
Insomnio ño de las pupilas y sensibili-
otras sustancias. Una combinación frecuente es la heroína Deseo vehemente de la droga dad del centro respiratorio
con cocaína ("bola rápida"). Los consumidores informan
(Véase una descripción más detallada de los síntomas de col., 1987). Un problema básico consiste en que los pa-
la supresión prolongada en el apartado "Tratamiento a lar- cientes que experimentan el síndrome de supresión tien-
go plazo", más adelante.) den a reaccionar en exceso a la sugestión, y son formida-
Intervenciones farmacológicas. Los signos y síntomas bles los efectos de placebo causados por el hecho de estar
de la supresión o abstinencia de opioides se pueden tratar conectado a una "caja misteriosa" o de tener agujas colo-
según tres criterios diferentes. El primero, de aplicación cadas bajo la piel (Gariti y col., 1992).
más frecuente, depende de la tolerancia cruzada y consis-
te en efectuar transferencia a un régimen de opioides de Tratamiento a largo plazo. Si a los pacientes simplemente se
prescripción, para luego reducir en forma gradual la dosis. les da de alta del hospital después de tratar sus síntomas de su-
Los mismos principios se aplican a la desintoxicación presión, habrá gran probabilidad de que pronto recaigan en el
que a los otros tipos de dependencia física. Es conveniente consumo compulsivo de estas sustancias. La adicción es un tras-
cambiar al paciente de un opioide de acción breve, como torno crónico que requiere tratamiento a largo plazo. Son mu-
la heroína, a uno de acción prolongada, como la metadona. chos los factores que influyen en las recaídas. Uno consiste en
La dosis inicial característica de metadona es de 20 mg. que el síndrome de supresión no termina en cinco a siete días.
Se trata de una dosis de prueba para identificar el nivel Prevalecen signos y síntomas sutiles que en conjunto se deno-
necesario para reducir los síntomas de abstinencia. Podrá minan síndrome de supresión prolongada (cuadro 24-6), y que
persisten hasta durante seis meses. Estos cambios persistentes
calcularse a continuación la dosis total del primer día se-
tienden a variar como si se estuviera estableciendo un nuevo
gún la reacción a esta dosis inicial de metadona. Si 20 mg punto de ajuste (Martin y Jasinski, 1969); durante esta etapa, el
no producen un efecto observable, podrá incrementarse la tratamiento del paciente en consulta externa, sin fármacos, tiene
dosis. El consumidor típico de heroína callejera se sentirá pocas probabilidades de dar buenos resultados, aun cuando ^p le
bien con 20 mg dos veces al día y con una reducción de haya dado de alta de tratamiento intensivo en un centro de larga
20% en cada dosis diaria durante el curso de la desintoxi- estancia.
cación. La medida terapéutica que da mejores resultados en la Jülic-
Un segundo criterio de desintoxicación consiste en em- ción a la heroína consiste en producir estabilización utilizando
plear clonidina, fármaco aprobado para el tratamiento de metadona. Los pacientes que recaen de manera repetida durante
la hipertensión. Como se mencionó, la clonidina es un el tratamiento sin fármacos, se pueden transferir directamente a
agonista a2-adrenérgico que disminuye la neurotransmisión la metadona sin necesidad de desintoxicación. La dosis de
metadona debe ser suficiente para prevenir los síntomas de abs-
adrenérgica desde el locus ceruleus. Muchos de los sínto-
tinencia durante 24 h por lo menos. Otra opción de sostén que
mas autonómicos de la abstinencia de opioides, como náu- bloqueará los síntomas de supresión durante 72 h consiste en la
sea, vómito, cólicos, sudación, taquicardia e hipertensión, administración de clorhidrato de levometadilacetato (ORLAAM).
son resultado de pérdida del sistema de supresión de Sostén con agonistas. Los pacientes que reciben metadona o
opioides del locus ceruleus durante el síndrome. La cloni- levometadilacetato no tendrán los altibajos que experimentan
dina, al actuar sobre distintos receptores, pero por meca- cuando consumen heroína (fig. 24-4). Disminuye el deseo vehe-
nismos celulares que imitan los efectos de los opioides, mente de obtener la droga, e incluso puede desaparecer. Acaban
puede aliviar muchos de los síntomas de abstinencia de por restablecerse los ritmos neuroendocrinos (Kreek, 1992). A
éstos. Sin embargo, no alivia los dolores generalizados ni causa de la tolerancia cruzada (de la metadona con la heroína),
la búsqueda desesperada que caracteriza a los estados de los pacientes que se inyectan heroína callejera informan reduc-
supresión. Un fármaco semejante, la lofexidina (aún no ción del efecto de las dosis ordinarias de ésta. Este efecto de
tolerancia cruzada se relaciona con la dosis, de modo que las de
disponible en el mercado estadounidense), tiene mayor
sostén más altas de metadona dan por resultado menos consumo
afinidad por los receptores del subtipo a2 y, por tanto, blo- de opioides ilícitos, a juzgar por las pruebas urinarias efectua-
quea la hiperactividad autonómica, sin causar la hipoten- das al azar. Los pacientes se vuelven tolerantes a los efectos
sión que limita la utilidad de la clonidina. sedantes de la metadona, y recuperan la capacidad de acudir a !a
Un tercer método de tratamiento de la abstinencia de escuela o de funcionar en su trabajo. Los opioides tienen tam-
opioides es teórico, pero no de utilidad práctica; consiste bién un efecto estimulante persistente leve, perceptible después
en activar al sistema de opioides endógeno sin medica- de la tolerancia al efecto sedante, de modo que el tiempo de
mentos. Las técnicas propuestas consisten en acupuntura respuesta es más rápido y se incrementa la vigilancia mientras
y diversos métodos de activación del SNC mediante esti- se está administrando una dosis estable de metadona.
Tratamiento con antagonistas. Otra opción farmacológica es
mulación eléctrica transcutánea. Las técnicas de electros-
el tratamiento con antagonistas de los opioides. La naltrexona
timulación pueden bloquear los signos de abstinencia en (cap. 23) es un antagonista con gran afinidad por Tos receptores
la rata y producir pruebas de incremento de la actividad de [i; bloqueará de manera competitiva los efectos de la heroína o
los opioides endógenos (Auriacombe y col., 1990). Aun- de otros agonistas ¿¿. La naltrexona carece casi por completo de
que la estimulación del sistema de opioides endógenos efectos agonistas, y no satisfará el deseo vehemente de obtener
parecería ser el método más "natural" de tratar los sínto- la droga ni aliviará los síntomas de supresión prolongados. Por
mas de supresión de opioides, ha sido difícil demostrar la estos motivos, el tratamiento con naltrexona no es atrayente para
eficacia de esta técnica en estudios controlados (Ellison y el adicto promedio a la heroína, pero se puede utilizar después
de la desintoxicación en los pacientes con gran motivación para conducta estereotipada y paranoia, después de las dosis
conservar la abstinencia de opioides. Médicos, enfermeras y far- repetidas. Entre los consumidores crónicos intensos se ob-
macéuticos que tienen acceso frecuente a fármacos opioides cons- servan irritabilidad y mayor propensión* a la violencia.
tituyen sujetos excelentes para aplicar este criterio terapéutico. La vida media plasmática de la cocaína es de cerca de
Nuevas opciones terapéuticas. La buprenorfina es un agonista
parcial fx de los opioides (cap. 23) que aún se encuentra en in- 50 min, pero los consumidores de la forma inhalable
vestigación clínica; produce síntomas mínimos de abstinencia, ("crack") desean de manera típica más cocaína después
tiene poco potencial de sobredosificación, su acción es prolon- de 10 a 30 min. Las administraciones intranasal e intrave-
gada, y su capacidad para bloquear los efectos de la heroína es nosa inducen también una euforia más breve que lo que
equivalente a la de la naltrexona (Johnson y col., 1992). cabría esperar por las concentraciones plasmáticas de la
sustancia, lo que sugiere que la terminación del estado
eufórico y la reanudación de la búsqueda de cocaína se
Cocaína y otros psicostimulantes relacionan con la concentración plasmática decreciente.
Esta teoría encuentra apoyo en estudios imagenológicos
Cocaína. Se estima que han consumido cocaína en al- tomográficos de emisión de positrones (PET), con cocaí-
gún momento de su vida más de 23 millones de estadouni- na marcada con C11, que ponen de manifiesto que la dura-
denses, pero el número de consumidores actuales ha dis- ción de la euforia subjetiva es paralela a la captación y el
minuido desde los 8.6 millones de usuarios ocasionales desplazamiento del fármaco en el cuerpo estriado (Volkow
estimados, y los 5.8 millones de consumidores regulares, y col., 1991).
hasta 2.9 millones de consumidores ocasionales en 1988 y La adicción es la complicación más frecuente del con-
1.3 millones de consumidores ocasionales en 1992. El nú- sumo de cocaína. Algunos consumidores, en especial los
mero de consumidores asiduos (por lo menos una vez a la que se la administran por vía intranasal, pueden proseguir
semana) se mantiene firme desde 1991, en cerca de 640 000 con el consumo intermitente durante años. Otros se vuel-
personas. ven consumidores compulsivos a pesar de métodos com-
No todos los consumidores se vuelven adictos; las va- plejos para conservar el control. Los estimulantes tienden
riables que influyen en este riesgo se analizan al principio a usarse con una irregularidad mucho mayor que los opioi-
del presente capítulo. Un factor clave es la disponibilidad des, la nicotina y el alcohol. El empleo en la modalidad de
generalizada de una cocaína relativamente barata en su festín es muy frecuente, y una "farra" de esta clase puede
forma alcaloide (base libre, "crack") adecuada para fu- durar horas o días, y no terminar hasta que se acaba la
mar, y del polvo de clorhidrato adecuado para administra- dotación de la sustancia.
ción nasal o intravenosa. El abuso de esta sustancia es casi La vía metabólica principal de la cocaína consiste en la
dos veces más frecuente en varones que en mujeres. Sin hidrólisis de cada uno de sus dos grupos éster. La benzoilec-
embargo, el consumo de cocaína fumada es bastante fre- gonina, producida al perderse el grupo metilo, representa
cuente en mujeres jóvenes, en edad fértil, que pueden con- el metabolito urinario principal y se encuentra en la orina
sumir la cocaína de esta manera, que es usual entre varo- durante dos a cinco días después de un festín. En conse-
nes. cuencia, las pruebas de benzoilecgonina resultan útiles para
Los efectos de refuerzo de la cocaína y de sus análogos identificar el consumo de cocaína; los grandes consumi-
se correlacionan mejor con su eficacia para bloquear al dores tienen cantidades detectables del metabolito en la
transportador dé dopamina, lo que da por resultado aumento orina hasta durante 10 días después de haberse dado un
de la estimulación dopaminérgica en zonas cerebrales de festín con este alcaloide.
importancia crucial (Ritz y col., 1987). Sin embargo, la La cocaína suele emplearse en combinación con otras
cocaína bloquea también la recaptación de noradrenalina sustancias. Se comentó la combinación de cocaína y he-
(NE) y serotonina (5-HT), y el consumo crónico de cocaí- roína en la sección de opioides. El alcohol es otra sustan-
na produce cambios en estos sistemas neurotransmisores, cia que ingieren los consumidores de cocaína para reducir
a juzgar por las reducciones en los metabolitos de los mis- la irritabilidad experimentada durante el consumo intenso
mos MHPG (3-metoxi-4 hidroxifenetilenglicol) y 5-HIIA del alcaloide. Algunos desarrollan adicción al alcohol ade-
(ácido 5-hidroxiindolacético). más de su problema con la cocaína. Se produce una inter-
En el capítulo 15 se analiza la farmacología general y el acción metabólica importante cuando se toman de manera
uso legítimo de la cocaína. Este alcaloide produce un in- concurrente cocaína y alcohol. Parte de la cocaína se
cremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardia- transesterifica en cocaetileno, que es equipotente a la co-
ca y la presión arterial, aunado a un aumento de la excita- caína para bloquear la recaptación de dopamina (Hearn y
ción, rendimiento mejorado en las tareas de vigilancia y col., 1991).
alerta, y sensación de confianza en sí mismo y de bienes-
tar. Las dosis altas inducen una euforia de duración breve, Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocaína, además de
que en muchos casos va seguida del deseo de obtener más su potencial de adicción, son arritmias cardiacas, isquemia del
fármaco. Pueden ocurrir actividad motora involuntaria, miocardio, miocarditis, disección aórtica, vasoconstricción ce-
rebral y convulsiones. El consumo de cocaína se ha vinculado Cuadro 24-7. Signos y síntomas de la supresión de cocaína
también con muerte por traumatismo (Marzuk y col., 1995). Las
Disforia, depresión
embarazadas consumidoras de cocaína pueden experimentar tra-
bajo de parto prematuro y desprendimiento prematuro de pla- Somnolencia, fatiga
centa (Chasnoff y col., 1989). Los informes de anomalías del Deseo vehemente de la droga
desarrollo en lactantes nacidos de mujeres que consumen cocaí- Bradicardia
na se confunden con premadurez, exposición a muchos fárma-
cos y cuidados prenatales y posnatales deficientes.
Se ha informado que la cocaína produce un orgasmo prolon-
gado e intenso si se administra antes del coito, y su empleo con-
curre a menudo con una actividad sexual compulsiva y promis- recaer en el consumo compulsivo de la sustancia. Los pro-
cua. Sin embargo, a largo plazo, el consumo de cocaína suele gramas de rehabilitación, que consisten en psicoterapia
culminar en disminución del impulso sexual; es frecuente la queja individual y de grupo fundamentada en los principios de
de problemas sexuales entre los consumidores de cocaína que Alcohólicos Anónimos y en tratamientos conductuales
solicitan tratamiento; son también comunes en quienes solicitan basados en el refuerzo conductual por la obtención de prue-
la droga por trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión bas urinarias libres de cocaína, dan por resultado mejoría
y psicosis. Aunque sin duda algunos de estos trastornos prevale- importante en la mayor parte de los consumidores de este
cían antes del consumo del estimulante, muchos individuos los estimulante (Alterman y col., 1994; Higgins y col., 1994).
padecen durante la evolución del problema de abuso (McLellan De todas maneras, existe gran interés por encontrar un ré-
y col., 1979). gimen farmacológico que ayude a rehabilitar a los adictos
Tolerancia, dependencia y supresión. La sensibilización es una a la cocaína.
constante en estudios acerca de la cocaína y otros estimulantes,
efectuados en animales. Se produce con el consumo intermiten- La desipramina es un antidepresor tricíclico que se ha
te, y se mide de manera característica con base en la hiperactivi- estudiado en diversas pruebas doble ciegas con adictos a
dad conductual. En consumidores humanos de cocaína no es un la cocaína. Al igual que esta última, la desipramina inhibe
dato característico la sensibilización al efecto de euforia. Por lo la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos,
contrario, la mayoría de los consumidores experimentados in- pero ejerce sus principales efectos en la recaptación de
forman que, con el tiempo, requieren más cocaína para lograr noradrenalina. Se emitió la hipótesis de que la desipramina
dicho estado, es decir, desarrollan tolerancia. En el laboratorio podía aliviar algunos de los síntomas de abstinencia de la
se ha observado taquiñlaxia (tolerancia rápida), con reducción cocaína y reducir el ansia de obtenerla durante el periodo
de los efectos, cuando la misma dosis se administra de manera vulnerable que sigue a la interrupción de su consumo. La
repetida en una sola sesión. La sensibilización puede abarcar desipramina mostró eficacia muy al principio, en un grupo
condicionamiento (fig. 24-2). En muchos casos, los consumido- de pacientes formado en su mayor parte por oficinistas que
res de cocaína informan una reacción intensa al mirar la droga
consumían cocaína poi»vía intranasal (Gawin y col., 1989).
antes de administrársela, misma que consiste en excitación fi-
siológica e incremento del deseo vehemente del fármaco (O'Brien Han resultado negativos la mayor parte de estudios subse-
y col., 1992). La sensibilización en el ser humano se ha relacio- cuentes acerca de la desipramina en los casos más graves
nado con manifestaciones psicóticas paranoides del consumo de de adicción.
cocaína, con base en la observación de que, en consumidores Se han sometido a prueba muchos otros medicamentos
vulnerables, el consumo de cocaína a largo plazo (media de 35 en este trastorno. Ejemplos sonamantadina, dopaminérgico
meses) da lugar a períodos de paranoia limitada a los festines que se sabe favorece la desintoxicación (Alterman y col.,
(Satel y col., 1991b). Puede requerirse administración repetida 1992); fluoxetina, antagonista selectivo de la recaptación
para sensibilizar al paciente a fin de que experimente paranoia. de serotonina que según se informa reduce el consumo de
Como es típico el consumo intermitente, incluso los grandes cocaína (Batki y col., 1993), y buprenorfina, agonista par-
consumidores de cocaína pasan por periodos frecuentes de abs-
cial de los opioides que se ha observado reduce la autoad-
tinencia o "bajón" (crash). En el cuadro 24-7 se encuentran los
síntomas de abstinencia que se observan en los consumidores ministración de cocaína en el macaco (Mello y col., 1989).
que ingresan en el hospital. Los estudios cuidadosos de los con- Hasta ahora, todos los estudios sobre fármacos que ayu-
sumidores de cocaína durante la abstinencia revelan una dismi- dan a prevenir la recaída en la dependencia de cocaína
nución gradual de estos síntomas en plazo de una a tres semanas han revelado beneficios modestos o nulos. Los informes
(Satel y col., 1991a). Puede observarse depresión residual desde eficacia en pruebas no controladas no han podido du-
pués de la abstinencia de cocaína, y se tratará con sustancias plicarse en estudios doble ciegos bien controlados. En la
antidepresoras si persiste (cap. 19). actualidad se acepta en general que no se dispone aún de
un régimen farmacológico adecuado para tpatar la adic-
Intervenciones farmacológicas. Ya que la abstinencia de ción a la cocaína.
cocaína suele ser leve, por lo general no se requiere tratar
síndrome de supresión en estos casos. El problema princi- Otros estimulantes del SNC. Anfetamina y agentes
pal del tratamiento no es detener el consumo de cocaína, relacionados. Anfetamina, dextroanfetamina, metanfeta-
sino ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de mina, fenmetrazina, metilfenidato y dietilpropión produ-
cen efectos subjetivos semejantes a los causados por la incluye en la categoría de estimulantes que producen adic-
cocaína. Las anfetaminas incxementarria cantidad-de dopa- ción (American Psychiatric Association, 1994).
mina sinapfíca^âííte iodo al estimular la descarga presi-
náptica más que al bloquear la recaptación, como sucede
en el caso de la cocaína. La metanfetamina intravenosa o Cannabinoides (marihuana)
fumada es causa de un síndrome de abuso y dependencia
semejante al que produce la cocaína. En contraste, los es- Durante siglos se han cultivado las plantas del género Can-
timulantes orales, como los prescritos en los programas de nabis, tanto para obtener la fibra de cáñamo como por sus
reducción de peso, tienen eficacia a corto plazo porque supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo
crean tolerancia. Sólo una pequeña proporción de los pa- del cáñamo en ignición contiene muchas sustancias quí-
cientes que empiezan a tomar estos estimulantes para micas, entre ellas 61 canabinoides diferentes identificados
facilitar la reducción de peso manifiestan de manera sub- hasta ahora. Uno de ellos, el A-9-tetrahidrocanabinol (A-
secuente conducta de búsqueda de la droga para obtener 9-THC) produce la mayor parte de los efectos farmacoló-
los efectos estimulantes de la medicación anorexígena. gicos característicos de la marihuana fumada.
Estos pacientes pueden satisfacer los criterios diagnós- Diversas investigaciones han demostrado que la mari-
ticos de abuso o adicción. Fenfluramina y fenilpropano- huana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuen-
lamina reducen el apetito sin pruebas* de potencial cia en Estados Unidos. Su consumo fue máximo durante
importante de abuso. El mazindol disminuye también el finales del decenio de 1970, época en la cual hasta 60% de
apetito, con menos propiedades estimulantes que la anfeta- los estudiantes de enseñanza media superior informaron
mina. haberla probado, y casi 11% notificaron consumirla todos
La sustancia llamada khat (catinona), compuesto seme- los días. Esta cifra disminuyó sostenidamente en dicho
jante a la anfetamina, se consume mucho ¿n África por sus grupo, hasta cerca de 40% de consumo alguna vez en la
propiedades estimulantes. Hace poco se sintetizó la metca- vida, y 2% de consumo diario a mediados del decenio de
tinona, congénere con efectos semejantes, en laboratorios 1990. Debe señalarse que las encuestas entre los estudian-
clandestinos de todo el Medio Oeste estadounidense, aun- tes de enseñanza media superior tienden a subestimar el
que no hay señales de que estos agentes hayan alcanzado uso de esta sustancia, porque no se investiga a los deserto-
el consumo epidémico observado con la cocaína duran- res escolares.
te el decenio de 1980. Se ha identificado en el cerebro un receptor de cannabi-
Xügfgína^ 'Este estimulante leve es la sustancia psicoactiva noides (Devane y col., 1988), que también se ha clonado
más consumida en el mundo. Se encuentra en bebidas no (Matsuda y col., 1990). Como ligando endógeno se ha iden-
alcohólicas, café, té, cocoa, chocolate y gran variedad de tificado un derivado del ácido araquidónico al que se de-
fármacos de prescripción y de venta directa. Aumenta la signó con el nombre anandamida (Devane y col., 1992).
secreción de noi adrenalina, y estimula la actividad neural Aunque aún no se aclara la función fisiológica de estos
en múltiples regiones del cerebro. La cafeína se absorbe receptores, ni de su ligando endógeno putativo, se encuen-
por el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos tran distribuidos con gran densidad por toda la corteza ce-
los tejidos, y atraviesa con facilidad la barrera placentaria. rebral, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo (Herkenham,
Se piensa que muchos de los efectos de la cafeína se de- 1993). Estos progresos en el campo molecular tendrán, con
ben a antagonismo competitivo a nivel de los receptores gran probabilidad, un impacto en los conocimientos del
de adenosina. Esta última es un neuromodulador que in- abuso y la dependencia de la marihuana.
fluye en diversas funciones del SNC (caps. 12 y 28). Se Los efectos farmacológicos del A-9-THC varían según la do-
pueden antagonizar con cafeína los efectos sedantes leves sis, la vía de administración, la experiencia del consumidor, su
que ocurren cuando la adenosina activa a subtipos parti- vulnerabilidad a los efectos psicoactivos, y el sitio en que se
culares de receptores de esta última. efectúa el consumo. La intoxicación con marihuana produce cam-
Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes bios en el estado de ánimo, la percepción y la motivación, pero
de la cafeína. Por tanto, en estudios controlados se ha pro- el efecto que buscan muchos de los consumidores es cierto esta-
ducido un síndrome de supresión leve al interrumpir de do de "achispamiento". Este efecto se describe como un fe-
manera repentina el hábito de beber a lo sumo una o dos nómeno diferente a la embriaguez por estimulantes y por opiá-
tazas de café al día. Los síntomas consisten en sensación ceos. Los efectos varían según la dosis, pero en el fumador típico
de fatiga y sedación. En el caso de dosis más altas se han tienen una duración cercana a las dos horas. Durante este tiem-
informado cefalalgias y náusea durante la abstinencia; es po se trastornan las funciones cognoscitivas, la percepción, el
tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. Se ha informa-
raro el vómito (Silverman y col., 1992). Aunque se puede do trastorno de la coordinación y conducta de persecución que
demostrar un síndrome de supresión, pocos consumidores persisten varias horas después del efecto inicial. Estos trastor-
de cafeína informan perder el control de su consumo o nos tienen implicaciones francas en el manejo de vehículos de
hallar dificultades importantes en reducir o detener la in- motor, lo mismo que en el rendimiento en el trabajo o el aprove-
gestión de café, si lo desean. Por tanto, la cafeína no se chamiento escolar.
La marihuana produce también cambios complejos de des dosis persiste en animales de experimentación durante pe-
la conducta, como aturdimiento e incremento de la sensa- riodos prolongados después de interrumpir la administración de
ción de hambre. Aunque algunos consumidores informan la droga. No es típico observar en las poblaciones clínicas sínto-
aumento del placer sexual y de la capacidad de introspec- mas y signos de abstinencia. De hecho, son relativamente pocos
ción durante el estado eufórico, no se han comprobado estas los pacientes que buscan alguna vez tratamiento por adicción a
afirmaciones. Pueden presentarse reacciones desagrada- la marihuana. Se ha descrito un síndrome de supresión en seres
humanos después de observación estrecha de consumidores que
bles, como pánico o alucinaciones, o incluso psicosis agu- reciben dosis orales regulares del agente en una sala de investi-
da; en diversas investigaciones se concluyó que 50 a 60% gación (cuadro 24-8). Sin embargo, este síndrome se observa
de los consumidores de marihuana informan por lo menos clínicamente sólo en personas que fuman la hierba todos los días
una experiencia de ansiedad. Estas reacciones se obser- e interrumpen su consumo de manera repentina. Los consumi-
van a menudo con las dosis más altas y con la marihuana dores compulsivos o regulares de marihuana no parecen actuar
ingerida más que con la fumada, porque al fumarla es más motivados por el miedo a los síntomas de abstinencia, aunque
fácil regular la dosis a efecto. Aunque no hay pruebas no se ha estudiado este aspecto de manera sistemática.
convincentes de que esta droga produzca un síndrome du-
radero del tipo de la esquizofrenia, se han publicado múl- Intervenciones farmacológicas. El abuso y la adicción
tiples informes clínicos de que su consumo puede desen- a la marihuana no tienen tratamiento específico. Los gran-
cadenar recurrencia en personas con antecedentes de des consumidores pueden sufrir depresión concurrente y,
esquizofrenia. por tanto, reaccionar al tratamiento antidepresor, pero esto
Uno de los efectos más controvertidos que se atribuyen debe decidirse considerando la gravedad de los síntomas
a la marihuana es la producción de un "síndrome amotiva- afectivos, después de haberse disipado los efectos de la
cional". No se trata de un diagnóstico oficial, pero el tér- droga. Los efectos residuales de esta sustancia pueden con-
mino se ha aplicado a personas jóvenes que abandonan las tinuar durante varias semanas.
actividades sociales y manifiestan poco interés por la es-
cuela, el trabajo u otras actividades productivas. Cuando
estos síntomas inciden con consumo intenso, la droga sue- Agentes psicodélicos
le considerarse la causa, aunque no se tienen datos que
demuestren una relación causal entre fumar marihuana y Las dosis tóxicas de muchas sustancias pueden producir
tales características de la conducta. Tampoco se cuenta con alteraciones perceptuales, que consisten en alucinaciones,
pruebas de que el consumo de esta hierba lesione las célu- ilusiones y trastornos del pensamiento, como paranoia.
las cerebrales o produzca cambios funcionales permanen- Estos fenómenos se observan también durante la abstinen-
tes, aunque se cuenta con datos en animales que indican cia tóxica de sedantes como alcohol. Sin embargo, hay cier-
trastorno del aprendizaje de laberintos, que persiste du- tas sustancias que tienen como primer efecto la produc-
rante semanas después de la última dosis. Estos datos son ción de trastornos de la percepción, el pensamiento o el
compatibles con los informes clínicos de mejoría gradual humor en dosis bajas, con efectos mínimos en la memoria
del estado mental después de interrumpir el consumo cró- y la orientación. Se les llama comúnmente sustancias
nico de altas dosis. alucinógenas, pero su consumo no siempre produce aluci-
Se han descrito diversas aplicaciones medicinales de la naciones francas. En Estados Unidos, las sustancias psico-
marihuana. Entre ellas están s s efectos contra la náusea, délicas consumidas con mayor frecuencia son dietilamida
que se han aplicado a las reacciones adversas a la quimio- del ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PCP), MDMA
terapia contra el cáncer, sus efectos relajantes musculares (metilenodioximetanfetamina, "éxtasis") y diversas sustan-
y anticonvulsivos, y la reducción de la presión intraocular cias anticolinérgicas (atropina, mesilato de benztropina).
para el tratamiento del glaucoma. Estos beneficios médi- El consumo de estos fármacos recibió gran atención pú-
cos se producen al costo de los efectos psicoactivos, que blica en los decenios de 1960 y 1970, pero decayó en el de
en muchos casos trastornan las actividades normales. Por
tanto, no hay ventajas francas de la marihuana sobre los
tratamientos ordinarios con cualquiera de estas indicacio-
nes. Con la clonación de los receptores de cannabinoides
y el descubrimiento de un ligando endógeno, se espera sin- Cuadro 24-8. Síndrome de supresión de marihuana
tetizar fármacos que ejerzan los efectos terapéuticos espe-
cíficos de la marihuana, sin sus propiedades indeseables. Inquietud
Irritabilidad
Agitación leve
Tolerancia, dependencia y supresión. Después de sólo unas Insomnio
cuantas dosis puede ocurrir tolerancia a la mayor parte de los Trastornos EEG del sueño
efectos de la marihuana, fenómeno que, sin embargo, desapare-
ce también con rapidez. Se ha observado que la tolerancia a gran- Náusea, cólicos
1980. En 1989 volvió a incrementarse el consumo de relevantes los efectos visuales. Los colores parecen más
alucinógenos en Estados Unidos. En 1993, 11.8% de los intensos, y se altera la configuración de los objetos. El su-
estudiantes universitarios informaron haber usado estas jeto puede concentrar la atención en aspectos insólitos,
sustancias alguna vez. El aumento fue más sobresaliente como el patrón del vello del dorso de la mano.
en los grupos de menor edad, a partir del segundo año de Los estudios controlados de los resultados del tratamien-
secundaria. to no brindan apoyo a las afirmaciones sobre la utilidad de
Aunque sustancias muy distintas pueden producir di- estas sustancias para mejorar la psicoterapia y para tratar
chos efectos, los compuestos psicodélicos principales per- las adicciones y otros trastornos mentales. Por tanto, no
tenecen a dos grandes categorías. Los alucinógenos de la hay una indicación actual para su uso terapéutico.
indolamina son LSD, DMT (N,N-dimetilamina) y psilo- El llamado "mal viaje" suele consistir en ansiedad in-
cibina. Las fenetilaminas son mescalina, dimetoximeti- tensa, aunque a veces se caracteriza por fuerte depresión y
lanfetamina (DOM), metilenodioxianfetamina (MDA) y pensamientos suicidas. Suelen ser relevantes los trastor-
MDMA. Los compuestos de ambos grupos tienen afini- nos visuales. El mal viaje del LSD puede ser difícil de
dad relativamente alta por los receptores 5-HT2 de la sero- distinguir de las reacciones a sustancias anticolinérgicas y
tonina, pero difieren en su afinidad por los otros tipos de fenciclidina. No se han comprobado defunciones tóxicas
receptores de la 5-HT. Hay buena correlación entre la afi- por el consumo de LSD, pero se han producido accidentes
nidad relativa de estos compuestos por los receptores 5- mortales y suicidios durante la intoxicación y poco des-
HT2 y su potencia como alucinógenos en seres humanos pués.
(Rivier y Pilet, 1971; Titeler y col., 1988). El receptor 5- Pueden ocurrir reacciones psicóticas prolongadas que
HT2 se implicó en mayor grado aún en el mecanismo de duran dos días o más después de la ingestión de un aluci-
las alucinaciones, gracias a la observación de que los an- nógeno. En los individuos susceptibles pueden desenca-
tagonistas de dicho receptor, como ritanserina, tienen efi- denarse crisis esquizofrénicas, y hay ciertas pruebas de
cacia para bloquear los efectos conductuales y electrofi- que el consumo crónico de estas sustancias conlleva la
siológicos de las sustancias alucinógenas en modelos aparición de trastornos psicóticos persistentes (McLellan
animales. Sin embargo, se ha demostrado que el LSD in- y col., 1979).
teractúa con muchos subtipos de receptores en concentra-
ciones nanomolares, y en la actualidad no es posible atri-
buir los efectos psicodélicos a ningún subtipo por sí solo Tolerancia, dependencia física y supresión. Es inusual el con-
(Peroutka, 1994). sumo frecuente y repetido de sustancias psicodélicas, y por tan-
to no suele ocurrir tolerancia. Se origina ésta a los efectos «on-
ductuales del LSD después de tres a cuatro dosis diarias, pero
LSD. El LSD es la sustancia alucinógena más potente, y no se ha observado síndrome de supresión. Se ha demostrado en
produce efectos psicodélicos importantes en una dosis to- modelos animales tolerancia cruzada entre LSD, mescalina y
tal de apenas 25 a 50 fig. Esta sustancia es cerca de 3 000 psilocibina.
veces más potente que la mescalina. El LSD se vende en Intervención farmacológica. Por lo impredecible de los efec-
el mercado ilícito en diversas formas. Un sistema muy usual tos de las sustancias psicodélicas, cualquier consumo entraña
en la actualidad consiste en impregnar papelillos del ta- riesgo. No se producen dependencia ni adicción, pero los consu-
maño de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD midores pueden requerir atención médica a causa de un "mal
(50 a 300 fig o más). La mayor parte de los productos ca- viaje". La agitación grave puede hacer necesario el tratamiento,
y se ha observado que a este respecto es eficaz el diazepam (20
llejeros que se venden como LSD lo contienen en reali-
mg por vía oral). "Hacer catarsis" para tranquilizar al paciente
dad. En cambio, los "preparados" de hongos y otros pro- ha sido también eficaz, y es la medida terapéutica preferida. Los
ductos botánicos que se ofrecen como fuente de psilocibina fármacos neurolépticos (antagonistas de los receptores de dopa-
y otras sustancias psicodélicas, pocas veces contienen el mina) pueden intensificar la experiencia.
alucinógeno que se afirma. Un efecto tardío particularmente preocupante del consumo
Los efectos de las sustancias alucinógenas son varia- de LSD y sustancias semejantes es el surgimiento de trastornos
bles, incluso en el mismo individuo en diferentes momen- visuales esporádicos en una pequeña proporción de quienes han
tos. El LSD se absorbe con rapidez por vía oral, sus efec- consumido alguna vez LSD. Estos fenómenos se denominaron
tos se inician en 40 a 60 min, llegan a su máximo a las dos originalmente retrospecciones {flashbacks), y recordaban las
a cuatro horas, y vuelven de manera gradual a la línea de experiencias de "viajes" previos con la droga. En la actualidad
referencia en plazo de seis a ocho horas. En dosis de 100 se cuenta con una categoría diagnóstica oficial que se denomina
trastorno perceptual persistente por alucinógenos (HPPD)
/íg, el LSD produce alteraciones perceptuales y a veces
(American Psychiatric Association, 1994). Los síntomas con-
alucinaciones, cambios del ánimo que incluyen elación, sisten en percepciones falsas fugaces en los campos periféricos,
paranoia o depresión, excitación intensa, y a veces sensa- destellos de color, seudoalucinaciones geométricas e imágenes
ción de pánico. Los signos de ingestión de LSD incluyen remanentes positivas (Abraham y Aldridge, 1993). El trastorno
dilatación pupilar, incremento de la presión arterial y el visual parece estable en 50% de los casos, y representa una alte-
pulso, bochornos, salivación, epífora e hiperreflexia. Son ración al parecer permanente del sistema visual. Los aspectos
desencadenantes son estrés, fatiga, entrada en un ambiente os- La PCP se fija con gran afinidad en sitios localizados en
curo, consumo de marihuana, uso de neurolépticos y estados de la corteza y las estructuras límbicas, lo que da por resulta-
ansiedad. do bloqueo de los receptores del glutamato del tipo del
ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) (cap. 12). Los opiá-
MDMA ("éxtasis") y MDA. Estas sustancias son fenile- ceos a y otras sustancias manifiestan actividad del tipo de
tilaminas con efectos estimulantes lo mismo que psicodé- la PCP en modelos animales, y se fijan de manera especí-
licos. La MDMA se puso muy en boga durante el decenio fica en los mismos sitios. LSD y otras sustancias psicodé-
de 1980 en algunos recintos universitarios, a causa de tes- licas no se fijan en estos receptores o de los opiáceos. Hay
timonios de que intensifica la capacidad de introspección pruebas de que los receptores de NMDA participan en la
y el conocimiento de uno mismo. La han recomendado muerte neuronal isquémica producida por las concentra-
también algunos psicoterapeutas como auxiliar en el pro- ciones altas de aminoácidos excitadores; en consecuen-
ceso terapéutico, aunque no se tienen datos controlados en cia, se ha suscitado interés por análogos de la PCP que
favor de esta aplicación. Los efectos agudos dependen de también bloquean a los canales de NMDA, pero con me-
la dosis y consisten en taquicardia, boca seca, trismo (man- nos efectos psicoactivos.
díbulas trabadas) y mialgias. En dosis más altas se suman
otros efectos, como alucinaciones visuales, agitación, hi- Tolerancia, dependencia y supresión. La PCP es reforzadora
pertermia y ataques de pánico. en el macaco, a juzgar por patrones de autoadministración que
MDA y MDMA producen degeneración de las células producen intoxicación continua (Balster y col., 1973). Los seres
nerviosas serotoninérgicas y de sus axones, en la rata humanos tienden a consumir PCP de manera intermitente, pero
(Ricuarte y col., 1985). Aunque no se ha demostrado deen algunos estudios se informa su uso diario en 7% de los con-
generación nerviosa en el ser humano, se ha visto que el sumidores encuestados. Hay pruebas de tolerancia a los efectos
conductuales de la PCP en animales, pero este fenómeno no se
líquido cefalorraquídeo de lo» consumidores crónicos de
ha estudiado de manera sistemática en seres humanos. Se obser-
MDMA tiene concentraciones bajas de metabolitos de la varon signos de síndrome de supresión de PCP en macacos des-
serotonina. Por tanto, es posible la neurotoxicidad, sin prue- pués de interrumpir su acceso diario a la sustancia. Los sínto-
bas de que en realidad ocurran los beneficios que se atri- mas consisten en somnolencia, temblor, convulsiones, diarrea,
buyen a la MDMA. piloerección, bruxismo y vocalizaciones.
Intervención farmacológica. La sobredosificación se puede
Fenciclidina (PCP). La PCP merece mención especial tratar mediante apoyo vital, puesto que no se cuenta con un an-
a causa de su disponibilidad generalizada, y porque sus tagonista de los efectos de la PCP y no hay un método compro-
bado para fomentar su excreción, aunque se ha propuesto la
efectos farmacológicos son diferentes de los producidos
acidificación de la orina. El coma por PCP puede durar siete a
por sustancias psicodélicas como el LSD. La PCP surgió 10 días. El estado agitado o psicótico producido por la PCP se
en un principio como anestésico, en el decenio de 1950, y puede tratar con diazepam. La conducta psicótica prolongada
se abandonó más tarde, por la gran frecuencia con que requiere un medicamento neuroléptico, como haloperidol, A
producía delirio posoperatorio con alucinaciones. Se cla- causa de la actividad anticolinérgica de la PCP, deben evitarse
sificó como un anestésico disociativo porque, en el estado los neurolépticos con efectos anticolinérgicos importantes, como
de anestesia, el paciente conserva el conocimiento, con clorpromazina.
mirada fija, facies inexpresiva y músculos rígidos. Se des-
cubrió como sustancia de abuso en el decenio de 1970,
primero en una forma oral y a continuación en una varian- Inhalantes
te fumable, que permitía un mejor control de la dosis. Se
han observado los efectos de la PCP en voluntarios nor- Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas cate-
males en condiciones controladas. Basta con 50,Mg/kg para gorías diferentes de sustancias químicas que son volátiles
que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento con- a la temperatura ambiente, y que producen cambios re-
creto y reacciones extrañas a las pruebas de proyección. pentinos en el estado mental cuando se inhalan. Entre los
Se produce también una postura catatónica similar a la ob- ejemplos están tolueno (del pegamento para modelos para
servada en caso de esquizofrenia. Los sujetos que abusan armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, ni-
y que toman dosis más altas pueden dar la impresión de trato de amilo y óxido nitroso. Hay ciertos patrones carac-
estar reaccionando a las alucinaciones, y manifiestan con- terísticos de reacción a cada sustancia. De manera típica,
ducta hostil o agresiva. Los efectos anestésicos aumentan los niños usan solventes como el tolueno. El material sue-
con la dosificación; pueden sobrevenir estupor o coma, le colocarse en una bolsa de plástico de la cyal se inhalan
con rigidez muscular, rabdomiólisis e hipertermia. En la los vapores. Después de varios minutos de inhalación so-
sala de urgencias, los pacientes intoxicados pueden pro- brevienen mareos e intoxicación. Las latas de aerosol que
gresar desde la conducta agresiva hasta el coma, con contienen propelentes de fluorocarbono son otra fuente de
aumento de la presión arterial y pupilas dilatadas y no reac- intoxicación con solventes. La exposición prolongada o el
tivas. uso diario pueden ocasionar lesión de diversos sistemas
orgánicos. Entre los problemas clínicos están arritmias puesto intervenciones farmacológicas para cada catego-
cardiacas, depresión de médula ósea, degeneración cere- ría, cuando se cuenta con los medicamentos adecuados.
bral y lesión de hígado, riñon y nervios periféricos. Se han Resulta esencial comprender la farmacología de la sustan-
registrado muertes por el abuso de inhalantes, tal vez por cia o sustancias que ha tomado el paciente, para aplicar un
el mecanismo de arritmias cardiacas, en especial como tratamiento razonado y eficaz. Esto puede ser un asunto
concomitante del ejercicio o de obstrucción de las vías res- de urgencia en el tratamiento de la sobredosifícación, o en
piratorias superiores. la desintoxicación del paciente que experimenta síntomas
El nitrato de amilo produce dilatación del músculo liso, de abstinencia. Sin embargo, debe reconocerse que el tra-
y solía emplearse para el tratamiento de la angina. Es un tamiento del trastorno adictivo subyacente requiere meses
líquido inflamable amarillo volátil, con olor afrutado. En o años de rehabilitación. Los patrones de conducta codifi-
los últimos años, en particular los varones homosexuales cados durante miles de ingestiones previas de la sustancia
han empleado nitratos de amilo y de butilo para relajar al no desaparecen con la desintoxicación, aun después de un
músculo liso e intensificar el orgasmo. Se obtiene de des- programa típico de rehabilitación de 28 días de confina-
odorantes ambientales, y puede producir una sensación miento. Se requieren periodos prolongados de tratamiento
de "apresuramiento", bochorno y mareo. Los efectos ad- ambulatorio. A veces habrá periodos de recaída y remi-
versos consisten en palpitaciones, hipotensión postural sión. Aunque la abstinencia completa es la finalidad que
y cefalalgia, que progresan hasta pérdida del conoci- se persigue, en realidad la mayoría de los pacientes están
miento. en peligro de recaer en la conducta de consumo, y requie-
En ocasiones, el personal médico emplea como intoxi- ren un periodo de tratamiento repetido. Los regímenes de
cantes gases anestésicos como óxido nitroso o halotano. sostén son eficaces en algunas circunstancias, como en el
Abusan también del óxido nitroso los empleados de los caso de la metadona para tratar la dependencia de opioides.
servicios de cocina, porque se utiliza como propulsor en El proceso es comparable al tratamiento de otros trastor-
minitanques desechables de aluminio para aplicar crema nos crónicos, como diabetes, asma o hipertensión. Quizá
batida. El óxido nitroso produce euforia y analgesia y, a se requiera un régimen a largo plazo, y no es segura la
continuación, pérdida del conocimiento. Rara vez se in- curación (rehabilitación). Cuando se consideran en el con-
forma consumo compulsivo o intoxicación crónica, pero texto de las enfermedades crónicas, dan muy buenos re-
el abuso de este anestésico conlleva riesgos manifiestos' sultados los tratamientos disponibles para la adicción
de sobredosifícación. Se afirma que el consumo crónico (McLellan y col., 1992; O'Brien, 1994).
produce neuropatía periférica. El tratamiento a largo plazo produce mejoría del estado
físico, lo mismo que de las funciones mentales, sociales y
ocupacionales. Aun así, hay pesimismo general en la co-
TRATAMIENTO DE LA ADICCIÓN Y munidad médica respecto a los beneficios del tratamiento,
EL ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS de modo que la mayor parte de los esfuerzos terapéuticos
se orientan a las complicaciones de la adicción, como son
El tratamiento de los problemas de adicción y abuso de trastornos pulmonares, cardiacos y hepáticos. Se puede
tóxicos debe individualizarse según la sustancia en cues- lograr la prevención de estas complicaciones si se hace
tión y los problemas específicos del paciente. Se han pro- frente al trastorno adictivo subyacente.
Véase una descripción más completa del alcoholismo y la dependencia de sustancias tóxicas, en los capítulos 390 a 393
de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Alterman, A.I., Droba, M., Amelo, R.E., Cornish, J.W., Sweeney, K.K.. Balster, R.L., Johanson, CE., Harris, R.T., and Schuster. C.R. Pencycli-
Parikh, G.A., and O'Bríen, C.P. Amantadine may facilítate detoxifica- dine self-administration in the rhesus monkey. Pharmacol. Biochem.
tion of cocaine addicts. Drug Alcohol Depend., 1992, 31:19-29. Behav.. 1973, /: 167-172.
Alterman, A.I., O'Brien. C.P.. McLellan, A.T.. August, D.S.. Snider. E.C.. Batki, S.L., Manfredi, L.B., Jacob, P., 111, and Jones. R.T. Fluoxetine for
Droba, M„ Cornish, J.W., Hall, C.P.. Raphaelson, A.H., and Shrade, cocaine dependence in methadone maintenance: quantitatiye plasma
EX. Effectiveness and costs of inpatient versus day hospital cocaine and uriñe cocaine/benzoylecgonine concentrations. J. Clin. Psy-
rehabilitation. J. Nerv. Ment. Dis., 1994, /S2:157-I63. chopharmacoi. 1993, /i:243-250.
Auriacombe. M., Tignol, J., Le Moal, M., and Stinus, L. Transcutaneous Benowitz, N.L., Porchet, H„ Sheiner, L., and Jacob, P., III. Nicotine ab-
electrical stimulation with Limoge current potentiates morphine anal- sorption and cardiovascular effects with smokeless tobáceo use: com-
gesia and attenuates opiate abstinence syndrome. Biol. Psychiatry, parison with cigarettes and nicotine gum. Clin. Pharmacol. Ther..
1990, 23:650-656. 1988, 44:23-28.
Chasnoff, I.J., Griffith, D.R., MacGregor, S., Dirkes, K., and Burns, K.A. McLellan, A.T., O'Brien, C.P, Metzger, D., Alterman, A.I., Cornish, J.,
Temporal patterns of cocaine use in pregnaney. Perinatal outeome. and Urschel, H. How effective is substance abuse treatment—com-
JAMA, 1989,267:1741-1744. pared to what? In, Addictive States. (O'Brien, C.P., and Jaffe, J., eds.)
Devane, W.A., Dysarz, F.A., III, Johnson, MR., Melvin, L.S., and Howlett, Raven Press, New York, 1992, pp. 231-252.
A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in McLellan, A.T., Woody, G.E., and O'Brien,.C.P. Development of psy-
rat brain. Mol Pharmacol, 1988, 34:605-613. chiatric illness in drug abusers. N. Engl. J. Med, 1979,301:1310-1314.
Devane, W.A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A., Mello, N.K. Short-term memory function in alcohol addiets during in-
Griffin, G., Mandelbaum, A., Etinger, A., and Mechoulam, R. Isola- toxication. In, Alcohol Intoxication and Withdrawal: Experimental
tion and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid Studies, Proceedings of the 39th International Congress on Alcoholism
receptor. Science, 1992,258:1946-1949. and Drug Dependence. (Gross, M.M., ed.) Advances in Experimental
DeWit, H., Pierri, J., and Johanson, CE. Assessing individual differences Medicine and Biology, Vol. 35. Plenum Press, New York, 1973,
in alcohol preference using a cumulative dosing procedure. Psy- pp. 333-344.
chopharmacology, 1989,98:113-119. Mello, N.K., Mendelson, J.H., Bree, M.P., and Lukas, S.E. Buprenor-
Ellison, R, Ellison, W„ Daulouede, J.P., Daubech, J.F., Pautrizel, B., Bour- phine suppresses cocaine self-administration by rhesus monkeys.
geois, M., and Tignol, J. Opiate withdrawal and electro-stimulation. Science, 1989, 245:859-862.
Encephale, 1987, 73:225-229.
Peroutka, S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor interactions of rf-lysergic
Gariti, P., Auriacombe, M., Incmikoski, R., McLellan, A.T., Patterson, L.,
acid diethylamide. In, 50 Years of LSD. (Pletscher, A., and Ladewig,
Dhopesh, V, Mezochow, J., Patterson, M., and O'Brien, C.P. A ran-
D., eds.) Parthenon Publishing, New York, 1994, pp. 19-26.
domized double-blind study of neuroelectric therapy in opiate'and co-
caine detoxification. J. Subst. Abuse, 1992, 4:299-308. Ricuarte, G., Byran, G., Strauss, L., Seiden, L., and Schuster, C.R. Hal-
lucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve
Gawin, F.H., Kleber, H.D., Byck, R., Rounsaville, B.J., Rosten, T.R., Jat-
termináis. Science, 1985, 229:986-988.
low, P.I., and Morgan, C. Desipramine facilitation of initial cocaine ab-
stinence. Arch of Gen Psychiatry, 1989, 46:117-121. Ritz, M.C, Lamb, R.J., Goldberg, S.R., and Kuhar, M.J. Cocaine recep-
Glassman, A.H., Stetner, R, Walsh, T.B., Raizman, P.S., Fleiss, J.L., tors on dopamine transporters are related to self-administration of co-
Cooper, T.B., and Covey, L.S. Heavy smokers, smoking cessation and caine. Science, 1987, 237:1219-1223.
clonidine. JAMA, 1988, 259:2863-2866. Rivier, P.L., and Pilet, P.-E. Composés hallucinogénes indoliques naturels.
Gorelick, D.A., Rose, J., and Jarvik, M.E. Effect of naloxone on ciga- Année Biol, 1971, 70:129-149.
rette smoking. J. Subst. Abuse, 1989, 7:153-159. Robinson G.M., Sellers, E.M., and Janecek, E. Barbiturate and hyp-
Grant, I. Alcohol and the brain: neuropsychological correlates. / Con- nosedative withdrawal by a múltiple oral phenobarbital loading dose
.sult. Clin. Psychol, 1987,55:310-324. technique. Clin. Pharmacol. Ther, 1981, 30:11-76.
Hayashida, M., Alterman, A., McLellan, A.T., O'Brien, C.P., Purtill, J.J., Russell, M.A.H. Nicotine intake and its regulation by smokers. In, 7o-
Volpicelli, J., Raphaelson, A.H., and Hall, C.P. Comparatíve effective- bacco Smoking and Nicotine. (Martin, W.R., Van Loon, G.R., Iwamoto,
ness and costs of inpatient and outpatient detoxification of patients with E.T., and Davis, L., eds.) Advances in Behavioral Biology, Vol. 31.
mild-to-moderate alcohol withdrawal syndrome. N. Engl. J. Med., Plenum Press, New York, 1987, pp. 25-31.
1989, ¿20:358-365. Satel, S.L., Price, L.H., Palumbo, J.M., McDougle, C.J., Krystal, J.H.,
Hearn, W.L., Flynn, D.D., Hime, G.W., Rose, S., Cofino, J.C., Mantero- Gawin, R, Charney, D.S., Heninger, G.R., and Kleber, H.D. Clinical
Atienza, E., Wetli, C.V., and Mash, D.C. Cocaethylene; a unique co- phenomenology and neurobiology of cocaine abstinence: a prospective
caine metabolite displays high affinity for the dopamine transponer. J. inpatient study. Am. J. Psychiatry, 1991a, 748:1712-1716.
Neurochem., 1991,56:698-701. Satel, S.L., Southwick, S.M., and Gawin, F.H. Clinical features of co-
Higgins, S.T., Budney, A.J., Bickel, W.K., Foerg, RE., Ogden, D., and caine-induced paranoia. Am. J. Psychiatry, 1991b, 748:495-498.
Badger, G.J. Outpatient behavioral treatment for cocaine dependence: Schuckit, M.A. Drug and Alcohol Abuse: A Clinical Guide to Diagnosis
one-year outeome. Presented at College on Problems of Drtlg Depen- and Treatment, 3rd ed. Plenum Press, New York, 1989.
dence Symposium, 1994. Schuckit, M.A. Low level of response to alcohol as a predictor of future
Johnson, R.E., Jaffe, J.H., and Fudala, P.J. A controlled trial of buprenor- alcoholism. Am. J. Psychiatry, 1994, 757:184-189.
phine treatment for opioid dependence. JAMA, 1992, 267:2750-2755. Siegel, S. Morphine analgesic tolerance: its situation specificity supports
Kales, A., Scharf, M.B., Kales, J.D., and Soldatos, C.R. Rebound in- a Pavlovian conditioning model. Science, 1976, 793:323-325.
somnia: a potentiaíTiazard following withdrawal of certain benzodi- Silverman, K., Evans, S.M., Strain, E.C, and Griffith, R.R. Withdrawal
azepines. JAMA, 1979, 247:1692-1695. syndrome after the double-blind cessation of caffeine consumption. N.
Kalivas, P.W., and Duffy, P. Effect of acute and daily cocaine treatment Engl. J. Med., 1992, 327:1109-1114.
on extracellular dopamine in the nucleus aecumbens. Synapse, 1990, Srivastava, E.D., Russell, M.A.H., Feyerabend, C, Masterson, J.G., and
5:48-58. Rhodes, J. Sensitivity and tolerance to nicotine in smokers and non-
Kosten, T.A. Cocaine attemuates the severity of naloxone-precipitated smokers. Psychopharmacology, 1991, /05^3-68.
opioid withdrawal. Life Sci. 1990,47:1617-1623. Títeler, M., Lyon, R.A., and Glennon, R.A. Radioligand binding evidence
Lucki, I., Rickels, K., and Geller, A.M. Chronic use of benzodiazepines implicates the brain 5-HT2 receptor as a site of action for LSD and
and psychomotor and cognitive test performance. Psychopharmacol- phenylisopropylamine hallucinogens. Psychopharmacology, 1988,
ogy, 1986, 88:426-433. 94:213-216.
Martin, W.R., and Jasinski, D. Psychological parameters of morphine in Trujillo, K.A., and Akil, H. Inhibition of morphine tolerance and depen-
man: tolerance, early ábstinence, protracted abstinence. J. Psychiatry dence by the NMDA receptor antagonist MK-801. Science, 1991,
Res., 1969, 7:9-17. 257:85-87.
Marzuk, P.M., Tardiff, K.. León, A.C, Hirsch, C.S., Stajic, M., Portera, Volkow, N.D., Fowler, J.S., and Wolf, A.P. Use of positrofl emission to-
L., Hartwell, N.. and Iqbal, M.I. Fatal injuries after cocaine use as a mography to study cocaine in the human brain. In, Emerging Tech-
leading cause of death among young adults in New York City. N. Engl. nologies and New Directions in Drug Abuse Research. (Rapaka, R.,
J. Med., 1995, 332:1753-1757. Makriyannis, A., and Kuhar, M.J., eds.) NIDA Research Monograph,
Matsuda, L.A., Lolait, S.J., Brownstein, M.J., Young, A.C, and Bonner, Vol. 112. Rockville, MD, 1991, pp. 168-179.
T.I. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of Wikler, A. Conditioning of successive adaptive responses to the initial ef-
the cloned cDNA. Nature, 1990, 346:561-564. fects of drugs. Cond. Reflex, 1973, 8:193-210.
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Lader, M, and File, S. The biological basis of benzodiazepine depen-
dence. Psychol. Med., 1987, 77:539-547.
Abraham, H.D., and Aldridge, A.M. Adverse consequences of lysergic Mendelson, J.H., and Mello, N.K. Medical progress. Biologic concomi-
acid diethylamide. Addiction, 1993, «8:1327. tants of alcoholism. N. Engl. J. Med., 1979, 30/:912-921.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Stalistical Manual of O'Brien, C.P. Treatment of alcoholism as a chronic disorder. In, Toward
Mental Disorders, 4th ed. (DSM IV). Washington, D.C. 1994. a Molecular Basis of Alcohol Use and Abuse. (Jansson, B„ Jomvall,
American Psychiatric Association. Benzodiazepine Dependence, Toxicity, H., Rydberg, U., Terenius, L., and Vallee, B.L., eds.) EXS, Vol. 71.
and Abuse. A Task Forcé Report of the American Psychiatric Associa- Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland, 1994, pp. 349-359.
tion. Washington D.C, 1990. O'Brien, C.P., Childress, A.R., McLellan, A.T., and Ehrman, R. Classi-
Herkenham, M.A. Localization of cannabinoid receptors in brain: rela- cal conditioning in drug-dependent humans. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1992,
tionship to motor and reward systems. In, Biological Basis ofSubstance 654:400-415.
Abuse. (Korenman, S.G., and Barchas, J.D., eds) Oxford University Schuckit, M.A. Advances in understanding the vulnerability to alco-
Press, New York, 1993, pp. 187-200. holism. In, Addictive States. (O'Brien, C.P., and Jaffe, J., eds.) Raven
Kreek, M.J. Rationale for maintenance pharmacotherapy of opiate de- Press, New York, 1992, pp. 93-108.
pendence. In, Addictive States. (O'Brien, C.P., and Jaffe, J., eds.) Raven
Press, New York, 1992, pp. 205-230.
S E C C I Ó N IV
AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA
DE LA INFLAMACIÓN
INTRODUCCIÓN
William E. Serafín y Kenneth S. Babe, Jr.
Las sustancias que analizaremos en esta sección poseen actividades fisiológicas y farmaco-
lógicas diversas; se les agrupa en una sola categoría porque participan (cuando menos en
algunas situaciones) en las reacciones fisiológicas o fisiopatológicas a lesiones. Al mismo
tiempo se expone lo referente a fármacos que antagonizan sus acciones o que inhiben su
síntesis, si existen tales medicamentos. En el capítulo 25 se incluyen comentarios de la his-
tamina y la bradicinina y sus antagonistas respectivos. En el capítulo 11 se expone la infor-
mación de la serotonina (5-hidroxitriptamina), otro compuesto que contribuye a la respuesta
inflamatoria. El capítulo 26 se dedica a las sustancias lípidas generadas por la biotransfor-
mación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de la membrana celular,
que son los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y el factor activador
de plaquetas. El capítulo 27 se ocupa del ácido acetilsalicílico y fármacos similares (antiin-
flamatorios no esteroides) cuya utilidad terapéutica se basa en gran medida en su capacidad
de inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. El capítulo 28 analiza el tratamiento
del asma por diversos agentes y expone los cambios de la estrategia terapéutica desde que se
supo que el asma es un trastorno inflamatorio. En la actualidad, las metilxantinas no se
utilizan como fármacos de primera línea contra el asma, pero se exponen en el capítulo 28,
más bien por razones históricas.
La sección presente incluye, por todo lo comentado, datos de muy diversas sustancias que
están en el organismo en circunstancias normales o que él las forma; a pesar de que ellas
funcionan en la regulación humoral, no podrían ser clasificadas adecuadamente junto con
otros miembros de este grupo heterogéneo como serían hormonas y neurotransmisores. Las
sustancias en cuestión tienen una vida media breve y actúan cerca de sus sitios de síntesis,
razones por las cuales se les ha descrito como hormonas locales. Sin embargo, a diferencia
de las hormonas verdaderas que llegan a su sitio de acción por medio de la corriente sanguí-
nea, los materiales mencionados por lo común ejercen sus efectos sin que en ello medie la
circulación, es decir, están circunscritos al área de la inflamación. Por tal razón, se ha utili-
zado el término autacoide (del griego autos, propio y akos, agente medicinal o remedio),
como el más adecuado, y así se le utilizará en esta sección, Alguna vez se utilizó el término
como contrario al de hormonas y William W. Douglas lo revivió desde las ediciones anterio-
res de este texto.
En muchos sentidos es arbitrario agrupar las sustancias comentadas bajo el rubro de
"autacoides"; en él no se incluyen muy diversos péptidos elaborados por células especializa-
das dentro de algunas glándulas endocrinas y otras que están en el aparato digestivo cuyas
acciones ejercen más bien en células vecinas; tales materiales por lo común se clasifican
como hormonas paracrinas e incluyen sustancias como la somatostatina y la gastrina. Por
tal razón, la histamina posee importantes funciones paracrinas en la regulación de la secre-
ción de ácido gástrico y su estudio se hará en el capítulo 37. Muchos de estos materiales
también son distribuidos por la circulación para tener otras acciones en sitios más distantes,
y por ello pueden ser llamados con justicia hormonas. Una omisión más importante sería el
grupo cada vez más amplio de citocinas o linfocinas que median las interacciones complejas
que se observan en las respuestas inmunitarias humorales y celulares. En parte, dichas sus-
Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
tancias comparten con los autacoides su participación en la inflamación y en la función

reguladora local. Aún más, sus acciones suelen incluir la generación de autacoides; un ejem-
plo notable es la acción pirógena de la interleucina-1 (IL-1) mediada por la formación de
prostaglandinas. Como consecuencia de ello, en el capítulo 27 se exponen algunos aspectos
de las acciones de las linfocinas. Los agentes inmunosupresores al parecer ejercen sus efec-
tos al inhibir la elaboración, la acción de linfocinas o ambas funciones. Un ejemplo impor-
tante sería la capacidad de la ciclosporina para suprimir la síntesis de interleucina-2. Los
inmunosupresores están en fase de convertirse en agentes terapéuticos de posible importan-
cia para combatir los efectos destructivos de la inflamación sinovial de sujetos con formas
"agresivas" de artritis reumatoide, y en el capítulo 52 se considera su interferencia en las
funciones de las linfocinas. Por último, además de su capacidad de suprimir la formación de
eicosanoides, los glucocorticoides ejercen sus efectos antiinflamatorio e inmunosupresor al
inhibir la síntesis y la acción de diversas citocinas; sus funciones se exponen en el capítulo
59. Los autacoides y sustancias afines de acción local, sea cual sea su definición son parte de
los fenómenos fisiológicos y patológicos en que se basa la farmacoterapia; su existencia
brinda innumerables posibilidades para intervención terapéutica por el empleo de productos
medicamentosos que remedan o antagonicen sus acciones o interfieran en su síntesis o me-
tabolismo.
CAPITULO 25
HISTAMINA, BRADICININA Y
SUS ANTAGONISTAS
Kenneth S. Babe, Jr. y William E. Serafín
En el capítulo presente se describen la función y consecuencias fisiopatológicas de la libe-

ración de histamina y se hace un recuento detallado del uso terapéutico de los antagonistas
de receptores histaminicos H¡; los antagonistas de receptores H2 se exponen en detalle en el
capítulo 37, en la información sobre prevención y tratamiento de úlceras pépticas que son
los dos cuadros que se aplican principalmente en terapéutica. Se describen en forma some-
ra la identidad y participación de los tipos de receptores H2, así como los nuevos agonistas
y antagonistas H3 recién sintetizados, aunque ninguno de ellos ha sido sometido a examen
por la Food and Drug Administration en Estados Unidos para aprobar su uso clínico. La
segunda parte del capitulo describe las Junciones y características fisiopatológicas de las
cininasy calidinas, un subgrupo de autacoides que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
La identificación de dos receptores diferentes (como mínimo) de cininas, llamados B¡ y B¡,
ha permitido la obtención de antagonistas selectivos de receptores, que también se analizan.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, S-HT), otro autacoide que suele exponerse dentro del
mismo marco que la histaminay las cininasy calidinas, se describe en detalle en el capítulo
11, y la utilidad de los fármacos similares a 5-HTen el tratamiento de la migraña se señala
en el capítulo 21.
HISTAMINA 1927). Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina

en el organismo, casi no hubo duda para suponer que la "sustan-
Historia. La historia de la /3-aminoetilimidazol o histamina es cia H" de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que di-
paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fue- cha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene
ron sintetizados como curiosidades químicas antes de identifi- en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importan-
carse su importancia biológica; se detectaron por primera vez te de la secreción acida por el estómago; también se ha definido
como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso
cornezuelo de centeno, de los cuales fueron más tarde aislados; central (SNC).
ambos resultaron ser "contaminantes" del cornezuelo por acción Desde hace algún tiempo, surgieron sospechas de que la his-
bacteriana. tamina actuaba en más de un receptor y se sabe ahora que lo
Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacoló- hace en tres clases de receptores diferentes llamados H, (Ash y
gicos intensivos con la histamina y descubrieron que ésta esti- Schild, 1966); H2 (Black y col., 1972) y H3 (Arrang y col., 1983).
mulaba muy diversos músculos lisos y tenía intensa acción Los receptores H, los bloquean de modo selectivo los clásicos
vasodepresora. Como aspecto importante, destacaron que los "antihistamínicos" (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940.
signos inmediatos que mostraba un animal sensibilizado cuan- Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clíni-
do se le inyectaba con una proteína normalmente inerte, simula- ca en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de
ban netamente los de la intoxicación por histamina. Los comen- dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el in-
tarios de dichos investigadores se realizaron muchos años antes terés por la histamina en biología y medicina clínica (cap. 37).
de que se descubriera a la histamina en el cuerpo y su liberación En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su
durante las reacciones de hipersensibilidad inmediata y después inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por recepto-
de daño celular. En 1927, Best y colaboradores aislaron la hista- res Hi.
mina de muestras frescas de hígado y pulmón, y así advirtieron La obtención reciente de agonistas del receptor H3 como (R)-
que dicha amina era un constitutivo natural del organismo. Pronto a-metilhistamina e imetit y de antagonistas con selectividad por
surgieron demostraciones de su presencia en otros tejidos y se H3, como la tioperimida, ha ampliado los conocimientos de la
acuñó el nombre de histamina, con base en la raíz griega histos, importancia del receptor H3 aunque todavía no se sintetizan fár-
que significa tejido. macos útiles en seres humanos. En los últimos 10 años, ha habi-
Mientras tanto, Lewis y colaboradores habían acumulado prue- do renovado interés por el empleo clínico de los antagonistas de
bas de que las células de la piel después de estímulos lesivos receptores H, por la síntesis de antagonistas de segunda genera-
liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina ("sus- ción, que en forma global han sido conocidos como antihistamí-
tancia H"), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo (Lewis, nicos no sedantes.
¿ti
622 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Propiedades químicas. La histamina es una molécula hidrófita los tejidos de los mamíferos la contienen en cantidades que van
compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por de menos de 1 ug/g a más de 100 ug/g. Las concentraciones en
dos grupos metileno. La forma farmacológicamente activa a ni- plasma y otros líquidos corporales por lo común son pequeñísi-
vel de todos los receptores histamínicos es el tautómero mono- mas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en canti-
catiónico Ny-H, es decir, la forma con carga eléctrica de la es- dades importantes (Khandelwal y col., 1982). La célula cebada
pecie que se señala en la figura 25-1, aunque pueden intervenir es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en
algunas propiedades químicas distintas de este monocatión en casi todos los tejidos (véase más adelante); la concentración de
interacciones con los receptores H, y H2 (Ganellin, en Ganellin esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contie-
y Parsons, 1982). Las tres clases de receptores histamínicos pue- nen gran número de dichas células, como piel y mucosa del ár-
den ser activados en forma diferente por análogos de la hista- bol bronquial y de las vías intestinales. Sin embargo, algunos
mina (fig. 25-1). Por tal razón, la 2-metilhistamina activa res- tejidos sintetizan y recambian la histamina con velocidad muy
puestas preferentemente mediadas por receptores H|, en tanto grande a pesar de que su contenido "en equilibrio" de tal amina
que la 4(5)-metilhistamina tiene un efecto preferente en los re- puede ser pequeño.
ceptores H2 (Black y col., 1972). Un análogo quiral de la hista-
mina con libertad conformacional restringida, (/?)-«-metilhis- Síntesis, almacenamiento y degradación. La histamina in-
tamina es el agonista preferido en los receptores H3 (Arrang y gerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es
col., 1987). metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los
tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizar-
la a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina
Distribución y biosíntesis de histamina descarboxilasa. La hormona recién mencionada puede ser blo-
Distribución. La histamina está distribuida en forma amplia queada por el inhibidor "suicida" a-fluorometil-histidina. El si-
(aunque quizá desigual) en todo el reino animal y forma parte de tio principal de depósito de la histamina en casi todos los tejidos
muchos venenos, bacterias y plantas (Reite, 1972). Casi todos es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra sinte-
CH2CH2NH2
H N ^ N
HISTAMINA
AGONISTA DE RECEPTOR H, AGONISTA DE RECEPTOR H,
CH2CH2NH2
r~\ CH3 CH2CH2NH2
HN N H N ^ N
CH3
2-METILHISTAMINA 4(5)-METILHISTAMINA
CH2CH2NH2
H2N
N C — SCH2CH2CH2NMe2
O2-PIRIDILETILAMINA
HN
DIMAPRIT
CH2CH2NH2 CHk CH 2 SCH 2 CH 2 HNCNHCH 2 CH 2 CH,,
2-TIAZOLILETILAMINA IMPROMIDINA
AGONISTA DE RECEPTOR H3
N N
s^ CH 3 \H
Fig. 25-1. Estructura de ¡a histamina y algu-
(fl)-a-METILHISTAMINA nos agonistas de receptores H„ H2y H>
Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 623
tizan histamina y la depositan en sus granulos secretores. Al pH los (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Como parte de la respuesta
del granulo secretor que es de —5.5, la histamina tiene carga alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos reagínicosÎgE)
positiva y está unida por enlaces iónicos a grupos ácidos de car- y se unen a la superficie de las dos células mencionadas por
ga negativa en otros constituyentes del granulo secretor, princi- medio de receptores Fc de gran afinidad con especificidad por la
palmente proteasas y heparina, o los proteoglucanos de condroi- IgE; dicho receptor, FceRJ, consiste en las cadenas a, (i y dos y,
tinsulfato (Serafín y Austen, 1987). La rapidez de recambio de todas las cuales han sido definidas a nivel molecular (Ravetch y
la histamina en los granulos secretores es pequeña, y cuando los Kinet, 1991). Las moléculas de IgE actúan como receptores, por
tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas medio de FceRI e interactúan con sistemas de transducción de
de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normali- señales en la membrana de células sensibilizadas. Los sujetos
cen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de atópicos, a diferencia de los que no lo son, sintetizan anticuer-
formación o almacenamiento de histamina fuera de las células pos IgE contra los antígenos inhalados comúnmente; ello cons-
cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuro- tituye un rasgo hereditario y, en fecha reciente, se ha identifica-
nas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en do un "gen propicio" para mediar dichas acciones (Cookson y
regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelera- col., 1992; Shirakawa y col., 1994). El gen "propicio" codifica
do en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en la cadena fi de FceRI, y por ello ha surgido interés todavía ma-
vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia yor por conocer los mecanismos de envío de señales trans-
fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a membrana de células cebadas y basófilos. En la exposición, el
la excreción diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina. antígeno "se liga" con las moléculas IgE y las une, y así activa
Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, las tirosincinasas y hay fosforilación de múltiples sustratos pro-
la capacidad histaminógena de los sitios fuera de las células ce- teínicos en término de 5 a 15 s del contacto con el antígeno
badas está sometido a regulación por factores fisiológicos y de (Scharenberg y Kinet, en Lichtenstein y col., 1994). Entre las
otra índole. cinasas que participan en dicha reacción están lyn y syk simila-
Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la hista- res a src. Entre las nuevas proteínas fosforiladas, ocupan un lu-
mina en seres humanos; la más notoria de ellas incluye la med- gar importante las subunidades /? y a del propio receptor FceRJ
iación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-me- y las fosfolipasas Cyl y Cy2. Más adelante se metabolizan los
til-transferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene fosfolípidos de inositol y como resultado se libera el ion calcio
amplia distribución. Gran parte del producto, N-metilhistamina, de reservas intracelulares, con lo cual aumentan los valores del
es transformado por la monoaminooxidasa (MAO) a ácido N- calcio citosólico libre (cap. 2). Los fenómenos mencionados des-
metilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por encadenan la extrusión del contenido de granulos secretores, por
los inhibidores de la MAO (cap. 19). En la otra vía, la histamina exocitosis. El comportamiento secretor de células cebadas y ba-
es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más sófilos es semejante al que se observa en diversas glándulas en-
bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecífica; los pro- docrinas y exocrinas, y sigue un patrón general de acoplamiento
ductos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los estímulo-secreción, en el cual un incremento en la concentra-
metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la ción de calcio intracelular inducido por secretagogo es el ele-
orina. mento que desencadena la exocitosis. No se ha dilucidado en
detalle el mecanismo por el cual el incremento del ion calcio
hace que se fusione el granulo secretor con la membrana plas-
mática, pero es posible que incluya la activación de las pro-
Funciones de la histamina endógena
teincinasas que dependen de ion calcio/calmodulina y también
la proteincinasa C (cap. 2).
La histamina desempeña actividades ñsiológicas impor-
tantes. Dado que es uno de los mediadores preformados
Liberación de otros autacoides. La descarga de histamina ex-
almacenados en la célula cebada, su liberación como con- plica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reac-
secuencia de la interacción del antígeno con los anticuer- ciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las
pos IgE en la superficie de dicha célula interviene deci- células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la
sivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata inflamación (fig. 28-1 y cuadro 28-1).
y alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso La estimulación de los receptores IgE además de activar la
de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, tam-
síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fárma- bién activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diver-
cos de utilidad clínica actúan directamente en las células sos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas
cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4,
de sus efectos adversos. La histamina interviene de mane- generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso
del árbol bronquial (caps. 26 y 28). Las cininas también son ge-
ra importante en la regulación de la secreción de ácido
neradas durante algunas respuestas alérgicas {véase más adelan-
gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función te); de este modo, las células cebadas secretan muy diversos
como neurotransmisor en el sistema nervioso central. compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada uno
contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la
Participación en reacciones alérgicas. Las principales célu- respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial,
las "precondicionadas" ("blanco") en que ocurren las reaccio- mayor permeabilidad capilar y formación de edema (véase más
nes de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófi- adelante).
624 Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación
Regulación de la liberación de mediadores. La gran varie- se enrojece y el rubor se disemina rápidamente hacia el tronco.
dad de mediadores liberados durante la reacción alérgica expli- Disminuye la presión arterial, se acelera el latido cardiaco y la
ca la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador. persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se
Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de normaliza la presión arterial y en la piel aparecen edema y gru-
mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas pos de ronchas (pápulas) gigantes. Hay cólico, náusea, hiperse-
contienen receptores vinculados con sistemas de "envíos de se- creción de ácido y broncospasmo moderado. El efecto es menos
ñales" que intensifican o bloquean la liberación de mediadores intenso con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las
inducida por IgE. reservas de histamina en las células cebadas. Los liberadores
Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos o mencionados no agotan la histamina que está en tejidos diferen-
a-adrenérgicos intensifican la liberación de mediadores, si bien tes a las células cebadas.
dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos (Beaven, Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina que
1976). Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secreto- se han mencionado activan las respuestas secretoras de las célu-
ra con adrenalina y fármacos afínes que actúan en receptores /?- las cebadas o de los basófilos, al hacer que aumente el ion calcio
adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulación de cAMP. intracelular. Algunas son ionóforas y transportan calcio al in-
Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas /¡-adre- terior de la célula, en tanto que otras, como las anafilotoxinas,
nérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien al parecer actúan a semejanza de los antigenos específicos al
de su efecto relajante en el músculo liso de bronquios (caps. 10 intensificar la permeabilidad de la membrana al calcio. Otras
y 28). El cromolín sódico tiene utilidad clínica gracias a su capa- más, como el mastoparano (péptido del veneno de avispa), pue-
cidad para inhibir la liberación de mediadores de las células cede "esquivar" a los receptores de la superficie celular y estimu-
badas y otras variedades celulares en el pulmón (cap. 28). lar de manera directa a las proteínas reguladoras que se unen
con el nucleótido de guanina (proteínas G), que después de tal
Liberación de histamina por acción de fármacos, péptidos, situación activan a la fosfolipasa C (Higashijima y col., 1988).
venenos y otros compuestos. Innumerables sustancias, que Los liberadores de histamina básica, como el compuesto 48/80
incluyen un número grande de fármacos terapéuticos, incitan la y la polimixina B, generan efectos al movilizar al calcio desde
liberación de histamina de las células cebadas en forma directa y las reservas celulares (Metcalfe y col., 1981; Lagunoff y col.,
sin sensibilización previa. Es muy probable que las respuestas de 1983).
esta índole surjan después de inyección intravenosa de algunos
tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o álcalis Liberación de histamina por otros medios. Entre los trastor-
orgánicos. Entre ellas están amidas, amidinas, compuestos de nos clínicos en que se descarga histamina como reacción a otros
amonio cuaternario y de piridinio, piperidinas, alcaloides y estímulos están la criourticaría, urticaria colinérgica y urticaria
antibióticos básicos. La respuesta también puede ser desencade- solar; algunas de ellas incluyen respuestas secretoras específi-
nada por tubocurarína, succinilcolina, morfina, medios de contras- cas de las células cebadas y, por consecuencia, IgE fijada por las
te radiopacos y algunos expansores plasmáticos tipo carbohidrato. células (Salvaggio, 1982). Sin embargo, también se libera hista-
El fenómeno tiene gran importancia clínica pues puede explicar mina siempre gue surja una lesión celular inespecífica de cual-
reacciones anafilactoides inesperadas. El síndrome de "hombre quier causa. Él eritema y la urticaria que aparecen con el rasca-
rojo", inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior do de la piel es un ejemplo conocido.
del cuerpo con hiperemia facial e hipotensión, quizá sea media-
do por la liberación de histamina (Levy, 1987; cap. 47).
Además de las sustancias terapéuticas, algunos compuestos Acumulaciones de células cebadas y basófilos. En la urtica-
de experimentación estimulan la liberación de histamina como ria pigmentosa (mastocitosis), las células cebadas se agregan en
característica farmacológica dominante. El prototipo sería la la porción superior del corion y originan lesiones cutáneas pig-
sustancia polibásica conocida como compuesto 48/80, que es mentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastoci-
una mezcla de polímeros de bajo peso molecular, de lap-metoxi- tosis sistémica, se advierten agregados semejantes en otros ór-
N-metilfenetilamina, de la cual el hexámero es la forma más ganos. Las personas con los síndromes mencionados muestran
activa (Lagunoff y col., 1983). muy diversos signos y síntomas atribuibles al exceso de hista-
Los polipéptidos básicos suelen ser liberadores eficaces de mina liberada, como son urticaria, dermografismo, prurito, ce-
histamina y su potencia suele aumentar con el número de grupos falea (cefalalgia), debilidad, hipotensión, hiperemia facial, y efec-
básicos en limites precisos. La polimixina B es muy activa; otros tos gastrointestinales como úlcera péptica. Los signos y síntomas
incluyen bradicinina y la sustancia P. Dado que los polipéptidos son desencadenados o exacerbados por diversos estímulos, como
mencionados se liberan después de lesión tisular o se hallan en la fricción de la piel con una toalla o la exposición a fármacos
venenos, constituyen estímulos fisiopatológicos a la secreción que liberan histamina de manera directa o a la que son alérgicos
de casi todas las células cebadas y basófilos. Las anafilotoxinas los pacientes. En la leucemia mielógena se observa un número
(C3a y CSa), que son péptidos de bajo peso molecular y que son excesivo de basófilos en sangre y las cifras de histamina aumen-
desdoblados o separados del sistema de complemento, pueden tan mucho. Los tumores carcinoides gástricos secretan dicha
actuar en forma semejante. sustancia y la acción comentada contribuye a la hiperemia "geo-
En segundos, luego de la inyección intravenosa de un libera- gráfica" regional.
dor de histamina, los seres humanos tienen una sensación ardo-
rosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las palmas de Secreción de ácido por el estómago. La histamina es un po-
las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es segui- tente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante
do a muy breve plazo por la sensación de calor intenso. La piel de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2.
También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Ingestión de histamina. Se ha identificado a la histamina como
Sin embargo, la secreción de ácido también es incitada por la la toxina que interviene en la intoxicación alimentaria, como en
estimulación del neumogástrico y por la gastrina, hor- el caso de los escómbridos descompuestos (peces) (Morrow y
mona entérica. Además, hay células en la mucosa gástrica que col., 1991). La contaminación bacteriana del pescado genera
contienen somatostatina, la cual inhibe la secreción de ácido por histamina, y la ingestión de esta última ocasiona náusea, vómi-
las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberación de so- to, cefalea, hiperemia e hiperhidrosis intensa. La toxicidad por
matostatina. No se ha definido con exactitud la interrelación de histamina, que se manifiesta por dolor de cabeza y otros sínto-
estos reguladores endógenos. Sin embargo, se sabe que la his- mas, también surge después del consumo de vino tinto en perso-
tamina es el mediador fisiológico predominante de la secre- nas que quizá tengan una menor capacidad de degradar al auta-
ción acida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de coide (Wantke y col., 1994). Por medio de los antagonistas de
erradicar dicha secreción en respuesta a la histamina, también receptores H, es posible evitar los síntomas de intoxicación por
inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la es- histamina.
timulación vagal. El tema se expone con mayor detalle en el
capítulo 37. Aparato cardiovascular. De manera característica, la
histamina dilata los vasos sanguíneos más delgados (fi-
Sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la nos), con lo cual hay hiperemia, disminución de la resis-
histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central tencia periférica total e hipotensión arterial. Además, di-
(SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular cho autacoide tiende a intensificar la permeabilidad capilar.
la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan Vasodilatación. Conocida como "dilatación capilar",
la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en constituye la acción característica de la histamina en el
las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los árbol vascular, que con mucho es el efecto más importante
receptores de H, están distribuidos en todo el SNC y se concen- en seres humanos. La vasodilatación entraña la participa-
tran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el
ción de los receptores H, y H2 distribuidos en todos los
estado de vigilia por medio de los receptores H| (Monti, 1993),
lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clá- vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares;
sicos. La histamina actúa en los receptores H| e inhibe el apetito sin embargo, las diferencias cuantitativas se advierten en
(Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen histamina el grado de dilatación que se observa en diversos lechos.
pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos, La activación de uno u otro tipo de receptores histamínicos
temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así desencadena vasodilatación máxima, pero las respuestas
como en el control de la presión arterial y percepción del dolor. difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duración
En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los re- del efecto y en el mecanismo de su producción. Los recep-
ceptores H, y H2 (Hough, 1988). tores H, poseen la mayor afinidad por la histamina y me-
dian una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápi-
do, pero breve. A diferencia de ello, la activación de los
Efectos farmacológicos: receptores H, y H2 receptores H2 genera dilatación que aparece con mayor
lentitud y es más sostenida. Como consecuencia, los anta-
La histamina, una vez liberada, ejerce sus efectos locales gonistas de receptores H| anulan eficazmente las respues-
o generales en músculos lisos y glándulas. El autacoide tas dilatadoras en vasos delgados, a concentraciones pe-
mencionado contrae muchos de estos músculos, como los queñas de histamina, pero sólo aplacan la fase inicial de
de bronquios e intestino, pero relaja potentemente otros, respuestas de los vasos de mayor calibre, a concentracio-
como los vasos sanguíneos muy delgados. También es nes mayores de la amina. Los receptores H2 se sitúan en
un estímulo intenso para la secreción de ácido en el estó- las células de músculo liso de vasos, y los efectos dilata-
mago. Los efectos atribuibles a dichas acciones dominan dores producidos por su estimulación son mediados por
la respuesta global a la histamina; sin embargo, hay otras cAMP; los receptores H, se encuentran en las células en-
manifestaciones como la formación de edema y estimula- doteliales y su estimulación hace que se formen sustancias
ción de las terminaciones de nervios sensitivos. Muchas vasodilatadoras locales {véase más adelante).
de las acciones mencionadas, como la broncoconstriccíón Hiperpermeabilidad "capilar". El efecto clásico de la
y contracción del intestino, son mediadas por receptores histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida
H, (Ash y Schild, 1966) y son bloqueadas en cierta forma de proteínas plasmáticas y líquido hacia los espacios ex-
por la difenhidramina (BENADRYL) y otros antihistamíni- tracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido
cos clásicos (descritos hoy con mayor exactitud como anta- proteínico y de la formación de edema. Sin duda, los re-
gonistas de receptores H,). Otros efectos, y en particular ceptores H, son importantes para que ocurra dicha respues-
la secreción gástrica, resultan de activación de los recepto- ta, pero no se sabe si también participan los H2.
res H2, y sobre esa base pueden ser inhibidos por sus anta- La mayor permeabilidad surge más bien por efectos de
gonistas (Black y col., 1972). Los dos tipos de receptores la histamina en las venillas poscapilares, en las cuales la
mencionados median algunas respuestas como la hipoten- amina en cuestión hace que se contraigan las células en-
sión que es consecuencia de la dilatación vascular. doteliales y así separan sus membranas limitantes para dejar
al descubierto la membrana basal, que es totalmente per- contracción se debe a activación de los receptores H,, y la
meable a la proteína y al líquido plasmático. Los espacios relajación (en su mayor parte) está dada por la activación
entre las células endoteliales dejan pasar también células de receptores H2. Las respuestas varían ampliamente, in-
circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la res- cluso en la propia persona (Parsons, en Ganellin y Parsons,
puesta de las células cebadas (cap. 28). El reclutamiento 1982). El músculo bronquial de los cobayos es extraordi-
de leucocitos circulantes es estimulado por la regulación nariamente sensible y su broncoconstricción culmina en
aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por recep- la muerte. Dosis minúsculas de histamina desencadenarán
tores H,; dicho proceso incluye la expresión histaminógena también broncoconstricción intensa en seres humanos con
de la p-selectina, molécula de adherencia, en las células asma bronquial y otras neumopatías; en sujetos normales,
endoteliales (Gaboury y col., 1995). el efecto es mucho menos intenso. La influencia espasmó-
gena de los receptores H) predomina en el músculo bron-
Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina des- quial del ser humano, pero también hay receptores H2, con
encadena el fenómeno característico conocido como "respuesta función dilatadora. Por todo lo comentado, el broncospas-
triple" (Lewis, 1927), que consiste en: 1) una zona de rubor lo- mo inducido por histamina in vitro es potenciado modera-
calizado que se extiende en un radio de milímetros alrededor del damente por el bloqueo de receptores H2. En asmáticos en
sitio de inyección, que surge en término de segundos y que al-
particular, el broncospasmo por histamina puede incluir
canza Su máximo en un minuto, aproximadamente; 2) hiperemia
más intensa o "eritema" que se extiende en promedio 1 cm o un componente reflejo adicional que surge por irritación
más allá de la zona de rubor original y que surge con mayor de las terminaciones vagales aferentes (Eyre y Chand en
lentitud, y 3) una roncha o pápula que se identifica luego de uno Ganellin y Parsons, 1982; Nadel y Barnes, 1984).
a dos minutos y que ocupa la misma área que la pequeña zona
de eritema en el sitio de inyección. La zona de rubor es conse- El útero de las hembras de algunas especies se contrae con la
cuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina; el área histamina; en la mujer, embarazada o no, la respuesta es insigni-
hiperémica se debe a la estimulación de los reflejos axónicos, ficante. Las reacciones de los músculos intestinales también
inducida por histamina que ocasiona de manera indirecta vaso- varían con la especie y la región, pero el efecto clásico es la
dilatación, y la pápula refleja la capacidad de la histamina de contracción. Es poca o inconstante la influencia por acción de
causar edema. histamina en preparados de vejiga, uréteres, vesícula, iris y otros
Constricción de vasos de mayor calibre. La histamina tiende que incluyen músculo liso.
a contraer vasos de mayor calibre en algunas especies más que
en otras. En roedores, el efecto se extiende a nivel de las arterio- Glándulas exocrinas. Como se mencionó, la histamina es un
las y puede "disimular" la dilatación de vasos más finos. Se ob- regulador fisiológico importante de la secreción de ácido por el
serva un incremento neto en la resistencia periférica total e hi- estómago; dicho efecto es mediado por receptores H2 (cap. 37).
pertensión arterial.
Corazón. La histamina genera efectos directos en el corazón Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirec-
que incluyen contractilidad y fenómenos eléctricos. Esta sus- tos. La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso
tancia intensifica la fuerza de contracción en los músculos de tipo; de este modo, si es liberada en la epidermis, genera prurito;
aurículas y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio en la dermis, desencadena dolor a veces acompañado de prurito.
y acelera la frecuencia cardiaca al volver más rápida la des- En párrafos anteriores, se han descrito las acciones estimulantes
polarización diastólica en el nodo sinoauricular. También actúa de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen
de manera directa para tornar lenta la conducción auriculoven- las aferentes y ejerentes de tipo autónomo, como factores que
tricular, intensificar el automatismo y, a dosis altas especialmente, contribuyen al componente de "eritema" de la respuesta triple, y
desencadenar arritmias. Con excepción de la lentificación de la a efectos indirectos de histamina en los bronquios y otros órga-
conducción AV, en que participan más bien los receptores H|, nos. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por
todos los efectos mencionados son atribuibles en gran medida a lo común son de tipo H, (Rocha y Silva, 1978; Ganellin y Parsons,
los receptores H2. Si se aplica la histamina por vía intravenosa, 1982).
no son sobresalientes sus efectos directos en corazón y son "re-
basados" por los reflejos barorreceptores desencadenados por la Mecanismo de acción. Se ha efectuado clonación de los
hipotensión arterial. receptores H, y H2, y éstos pertenecen a la superfamilia de
Choque histaminico. La histamina, aplicada a dosis grandes los receptores acoplados a proteína G. Los receptores H,
o liberada durante la anafilaxia sistémica, ocasiona una dismi- se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación
nución profunda y progresiva de la presión arterial. Conforme
hace que se forme inositol-l,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgli-
se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al
aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulación. Los ceroles a partir de los fosfolípidos de la membrana celu-
efectos comentados, similares al choque quirúrgico o traumáti- lar; IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio des-
co, disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso de el retículo endoplásmico. Los diacilgliceroles (y el
y también, en gran medida, el gasto cardiaco. calcio) activan la proteincinasa C, en tanto que el calcio
activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmo-
Músculo liso extravascular. La histamina estimula o, dulina y fosfolipasa A2 en la célula "blanco" para generar
en contadas ocasiones, relaja diversos músculos lisos. La la respuesta característica (cap. 2). Los receptores H2 guar-
Capitulo 25 Histamina. hradicinina y sus antagonistas 627
dan relación con la estimulación de la adenilil ciclasa y, ANTAGONISTAS DE LOS

por consecuencia, con la activación de la proteincinasa RECEPTORES H,
dependiente de„cAMP en la célula "precondicionada" o
blanco. En un mecanismo que depende de la especie, los Se han sintetizado antagonistas que actúan de modo selec-
receptores de adenosina pueden interactuar con los de H¡. tivo en los tres tipos de receptores histamínicos, pero el
En el SNC de seres humanos, la activación de los recepto- comentario presente se limita a las propiedades y uso clí-
res de adenosina Ai inhibe la generación del segundo men- nicos de los antagonistas de receptores H^ Los antagonis-
sajero, por medio de receptores H[. Un mecanismo posi- tas específicos de receptores H2, como la cimetidina y la
ble del fenómeno anterior sería la interacción (llamada ranitidina, se usan ampliamente en el tratamiento de úlce-
"cruzada") entre las proteínas G, con las cuales se aco- ras pépticas y se exponen en el capítulo 37. En párrafos
plan funcionalmente los receptores Ai e H, (Dickenson y siguientes se comentan las propiedades de agonistas y an-
Hill, 1993). tagonistas de receptores H3, aunque por el momento no
están disponibles para uso en seres humanos.
En el músculo liso de grandes vasos sanguíneos, bronquios e
intestino, la estimulación de los receptores H| y la liberación Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez
resultante del calcio intracelular, mediada por IP3, culmina en la la actividad de bloqueo histamínico, en un compuesto de una
activación de la miosincinasa de cadena ligera que depende de serie de aminas con una función de éter fenólico. La sustancia,
calcio/calmodulina; la enzima mencionada fosforila la cadena 2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina protegía a los cobayos
ligera de la miosina de 20 kDa, con lo cual se intensifica el ciclo de varias dosis letales de histamina; antagonizaba el espasmo
"cruzado" y la contracción (Kamm y Stull, 1985; Somlyo y col., histaminógeno en diversos músculos lisos y reducía los sínto-
1988; Griendling y Alexander, 1990). Los efectos de la histami- mas del choque anafiláctico. El producto era demasiado tóxico
na en los nervios sensitivos también son mediados por recepto- para emplearlo en seres humanos pero, en 1944, Bovet y cola-
res H|. boradores describieron el maleato de pirilamina que sigue sien-
Como se dijo, los efectos vasodilatadores de la histamina son do uno de los antagonistas histamínicos de esta categoría más
mediados por los receptores H| e H2 que se hallan en diferentes específicos y eficaces. Pronto se descubrieron otros antagonis-
tipos celulares y en el lecho vascular: los receptores H,, en las tas similares sumamente eficaces como la difenhidramina y la
células endoteliales vasculares, y los H2, en células de músculo tripelenamina (Bovet, 1950; Ganellin, en Ganellin y Parsons,
liso. La activación de receptores de H, hace que aumente la con- 1982). En el decenio de 1980, se sintetizaron antagonistas de
centración de calcio intracelular, se active la fosfolipasa A2 y receptores histamínicos H| sin propiedades sedantes para tratar
haya producción local del factor relajante derivado de endotelio enfermedades alérgicas.
que es óxido nítrico (Palmer y col., 1987). El óxido nítrico di- En los comienzos del decenio de 1950, los médicos podían
funde a la célula de músculo liso, sitio en que activa una guanidil recetar varios compuestos con actividad de bloqueo histamí-
ciclasa soluble, y hace que se acumule cGMP. Según se piensa, nico, pero estos últimos no inhibían algunas reacciones a la
la estimulación de la proteincinasa dependiente de cGMP y la histamina, y de éstas la más notable era la secreción de ácido
disminución del calcio intracelular intervienen en la relajación por estómago. Black y colaboradores descubrieron una nueva
causada por este nucleótido cíclico. La activación de la fosfoli- clase de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gástrico
pasa A2 en células endoteliales también favorece la formación inducida por histamina, y así pudo contarse con productos
de prostaglandinas, en especial prostaciclina (PGI2); este vaso- farmacológicos nuevos que sirvieron para explorar las funcio-
dilatador contribuye de manera importante a la dilatación de al- nes de la histamina endógena. Dicho descubrimiento fue el
gunos lechos vasculares, mediada por endotelio. punto de partida de la síntesis de una clase nueva importante
No se ha definido con exactitud el mecanismo de la relaja- de agentes terapéuticos, como los antagonistas de receptores
ción de músculo liso mediada por cAMP, pero se supone que H2, que incluyeron la cimetidina (TAGAMET), la famotidina
incluye una disminución del calcio intracelular (Kamm y Stull, (PEPCID), la nizatidina (AxiD) y la ranitidina (ZANTAC)
1985; Taylor y col., 1989). Tampoco se conocen en detalle las (cap. 37).
acciones en corazón, células cebadas, basófilos y otros tejidos,
mediadas por cAMP, pero los efectos de la histamina que son
mediados por receptores H2 obviamente surgirían en la misrna Relación entre estructura y actividad. Todos los antagonis-
forma como los que resultan de estimulación de receptores fi- tas de los receptores H, de que se dispone son inhibidores com-
adrenérgicos u otros que están vinculados con la activación de petitivos reversibles de la interacción de la histamina con los
la adenilil ciclasa. receptores Ht. A semejanza de la histamina, muchos de los anta-
gonistas de receptores H, contienen una fracción etilamina
sustituida, —C—C—N . A diferencia de la histamina que po-

Aplicaciones | I \
Las aplicaciones prácticas de la histamina se limitan a su utili- see un grupo amino primario y un solo anillo aromático, casi
zación como sustancia diagnóstica. El fosfato de histamina se todos los antagonistas de receptores H, tienen un grupo amino
utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecífica de bronquios terciario unido por una cadena de dos o tres átomos a dos susti-
en asmáticos y como inyección "testigo" positiva durante cuti- tutivos aromáticos, y éstos se rigen con la siguiente fórmula ge-
reacciones en el estudio de alergia. neral:
na. El antagonismo de la acción constrictora de dicha amina

X -C—N
/ T en músculo liso de vías respiratorias se demuestra fácil-
mente in vivo o in vitro. Por ejemplo, en cobayos, dosis
muy pequeñas de histamina causan la muerte por asfixia
en la cual, Ar es el arilo y X es el átomo de nitrógeno o carbono aunque el animal puede vivir después de aplicarle dosis
o un enlace éter —C—O— que va a la cadena lateral /9-amino-
letales cientos de veces mayores de dicha sustancia, si re-
etilo. A veces, los dos anillos aromáticos están unidos por un
puente, como ocurre en los derivados tricíclicos, o bien la cibe un antagonista de receptores H,. En la misma espe-
etilamina puede ser parte de la estructura cíclica. Otras varian- cie, también se logra protección notable contra el bron-
tes son posibles, por ejemplo, la terfenadina y el astemizol, an- cospasmo anafiláctico; esto no ocurre en seres humanos
tagonistas piperidínicos del receptor H,, poseen estructuras anu- porque la broncoconstricción alérgica depende más bien
lares aromáticas en uno y otro lados de la cadena de carbono de mediadores como los leucotrienos y el factor activador
(fíg. 25-2) (Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982). de plaquetas (cap. 26).
En el árbol vascular, los antagonistas de receptores H,
Propiedades farmacológicas inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, en
cierta medida, los efectos vasodilatadores más rápidos
Casi todos los antagonistas de receptores Hi poseen accio- mediados por dichos receptores en las células endote-
nes farmacológicas y aplicaciones terapéuticas similares liales.
y por comodidad se les puede exponer en un solo aparta- La vasodilatación residual manifiesta la participación
do. Sus efectos en gran medida son predecibles con base de los receptores H2 en músculo liso y puede suprimirse
en el conocimiento de las respuestas a la histamina que sólo por la administración concomitante del antagonista
entrañan interacción con receptores H|. de estos últimos receptores. Los efectos de los antagonis-
tas de histamina, en los cambios inducidos por esta amina
Músculo liso. Los antagonistas de receptores H, inhi- en la presión arterial sistémica, guardan paralelismo con
ben casi todas las respuestas del músculo liso a la histami- dichos efectos vasculares.
C-O-CH,—CH,—N
CH, H3 C-CH,-CH,-N
CH,
DIFENHIDRAMINA* (una etanolamina)

CH,
w" CH,
CLORFENIRAMINAt (una alquilamina)
H3CO—/(^)>—CH,
N—CH2-CH2—h/
CH, 0\ C-N N—CH,
A
PIRILAMINAt (una etilendiamina)
CH,
Cl
-0
CLORCICLIZINAS (una piperazina)
OH
CH,
N—CHj—CH—N. - C - / N-CHXHjCHjCH—(C~j)— QCH,),
CH,
CH,
PROMETAZINA (una fenotiazina) TERFENADINA (una piperidina)
Fig. 25-2. Antagonistas de Hl representativos.

* El dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-clorteofilina en proporciones moleculares iguales.
t La feniramina tiene igual fórmula sin cloro.
í La tripelennamina tiene la misma fórmula sin H3CO.
§ La ciclizina es la misma fórmula sin cloro.
Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores ciable la barrera hematoencefálica (Sorkin y Heel, 1985;
H, bloquean potentemente la acción de la histamina, lo Krstenansky y Cluxton, 1987). Sus efectos en índices ob-
cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de jetivos de sedación, como latencia hasta lograr el sueño,
edema y pápula. EEG y pruebas de rendimiento estandarizadas, son seme-
jantes a las del placebo (Simons y Simons, 1994). La falta
"Eritema" y prurito. El componente "eritematoso" de la res- de sedación difiere notablemente de los efectos sedantes
puesta triple y el prurito causado por la inyección intradérmica de la primera generación de antihistamínicos y pudiera te-
de histamina son dos manifestaciones diferentes de la acción de ner gran beneficio clínico.
dicha sustancia en terminaciones nerviosas; los antagonistas de Una propiedad interesante y útil de algunos antago-
receptores H| las suprimen. nistas de receptores H, es su capacidad de reducir la
cinetosis; el efecto anterior se observó por primera vez
Glándulas exocrinas. La secreción gástrica no es inhibida ab- con dimenhidrinato y, más tarde, con la difenhidramina
solutamente por antagonistas de receptores H|, y ellas suprimen
(la fracción activa del dimenhidrinato), con algunos deri-
las secreciones de glándulas salivales, lagrimales y otras secre-
ciones exocrinas inducidas por histamina. Sin embargo, las pro- vados piperazínicos y con la prometazina. Esta última qui-
piedades atropiniformes de muchos de estos compuestos contri- zá posee la actividad más potente de bloqueo muscarínico
buyen a veces a una menor secreción en glándulas inervadas por entre estas sustancias y constituye uno de los fármacos más
ramas colinérgicas y aminoran la secreción constante, por ejem- eficaces entre los antagonistas H, para combatir la cinetosis
plo, en el árbol respiratorio. (véase más adelante). La escopolamina es el medicamen-
to más potente para evitar el problema comentado (cap.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia 7), y por ello es posible que las propiedades anticolinérgicas
y alergia. Durante las reacciones de hipersensibilidad, de algunos antagonistas de H| sean las que medien este
la histamina es uno de los muchos autacoides potentes li- efecto.
berados (véase antes), y su contribución relativa a los sín-
tomas que surgen varía de manera amplia entre una y otra Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H|
especies, en diferentes tejidos. La protección que brindan de la primera generación tienden a inhibir respuestas a la acetil-
los antagonistas de histamina obviamente varía también colina que son mediadas por receptores muscarínicos; estas ac-
de ese mismo modo. En seres humanos, algunos fenóme- ciones atropiniformes son lo suficientemente sobresalientes en
nos que incluyen la formación de edema y la aparición de algunos de los fármacos, como para manifestarse durante su uso
prurito están perfectamente controlados, en tanto que otros, en seres humanos (véase más adelante). Los antagonistas de H|
de la segunda generación (como terfenadina, astemizol, lora-
como la hipertensión, no lo están a ese mismo grado. La
tadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarínicos
broncoconstricción se reduce poco, si es que disminuye (Sorkin y Heel, 1985).
(Dahlén y col., 1983).
Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de H, poseen
Sistema nervioso central. La primera generación de an- actividad anestésica local y unos cuantos son más potentes que
tagonistas de receptores H, estimula y deprime al sistema la procaína. En este sentido, es especialmente activa la prometa-
nervioso central. A veces con dosis habituales surge esti- zina (PHENERGAN). Sin embargo, las concentraciones necesarias
mulación en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e para lograr dicho efecto son muchísimo mayores que las nece-
incapacidad para conciliar el sueño. La excitación central sarias para antagonizar la histamina.
también es un signo notable de intoxicación, que a veces
culmina en convulsiones, en particular en lactantes. Por Absorción, destino y disminución. Los antagonistas de
otra parte, la depresión del sistema nervioso central es el H, se absorben adecuadamente en vías gastrointestinales.
"acompañamiento" frecuente de las dosis terapéuticas de Después de ingerirlos, en dos horas alcanzan concentra-
los primeros antagonistas de receptores H,. El embotamien- ciones plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de
to del estado de alerta, tiempos más lentos de reacción y cuatro a seis horas; sin embargo, algunos de los fármacos
somnolencia son las manifestaciones comunes. Algunos tienen una acción más duradera (cuadro 25-1).
de los antagonistas de receptores H, tienen una mayor po-
sibilidad de deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad Son pocos los estudios extensos sobre la biotransforma-
en los pacientes en cuanto a la sensibilidad y reacciones a ción metabólica (destino) de los primeros antagonistas de
fármacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhi- receptores H|. La difenhidramina, después de ingerida,
dramina (fig. 25-2), particularmente muestran facilidad alcanza su concentración máxima en la sangre en unas dos
para generar sedación. horas, permanece en ese nivel otras dos horas, y disminu-
La segunda generación de antagonistas de receptores ye de manera exponencial con una vida media desde el
H| (no sedantes), como terfenadina, astemizol y loratadina, plasma, de unas cuatro horas. El fármaco se distribuye
son excluidos en gran medida del encéfalo si se adminis- ampliamente en todo el organismo, incluido el sistema
tran a dosis terapéuticas porque no cruzan en grado apre- nervioso central. Es poco el que se excreta en estado origi-
Cuadro 25-1. Preparados y dosis de antagonistas de receptor H, representativos*

Nombre comercial en Duración de acción,
Clase y nombre genérico Estados Unidos en horas Preparadosf Dosis usual (adulto)
Fármacos de primera generación

Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina CARDEC;U otros 3a6 LO 4 a 8 mg
Fumarato de clemastina TAVIST, otros 12 a 24 SO, LO 1.34 a 2.68 mg
Clorhidrato de difenhidramina BENADRYL, otros 4a6 SO, LO, I, L 25 a 50 mg
Dimenhidrinato DRAMAMINE, otros 4a6 SO, LO, I 50 a 100 mg
Etilendiaminas
Maleato de pirilamina NlSAVAL 4a6 SO 25 a 50 mg
Clorhidrato de tripelennamina PBZ 4a6 SO 2 5 a 5 0 m g , 100 mg
(liberación sostenida)
Citrato de tripelennamina PBZ LO 37.5 a 75 mg
Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina CHLOR-TRIMETON, otros 4a6 SO, LO, I 4mg
8 a 12 mg (liberación
sostenida)
5 a 20 mg (inyección)
Maleato de bromofeniramina DlMETANE, OtrOS 4a6 SO, LO, I 4mg
8 a 12 mg (liberación
sostenida)
5 a 20 (inyección)
Piperazinas
Clorhidrato de hidroxizina ATARAX, otros 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg
Pamoato de hidroxizina VlSTARIL 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg
Clorhidrato de ciclizina MAREZINE 4a6 SO, I 50 mg
Lactato de ciclizina MAREZINE 4a6 I 50 mg
Clorhidrato de meclizina ANTIVERT, otros 12 a 24 SO 12.5 a 50 mg
Fenotiazinas
Clorhidrato de prometazina PHENERGAN, otros 4a6 SO, LO, I, S 25 mg
7
ármacos de segunda generación
Alquilaminas
Acrivastina SEMPREX-D1 6a8 SO 8mg
Piperazinas
Clorhidrato de cetirizinaj 12 a 24 SO 5 a 10 mg
Piperidinas
Astemizol HlSMANAL >24 SO 10 mg
Clorhidrato de levocabastina LlVOSTTN 16 a 24 L Una gota
Loratadina CLARITIN 24 SO 10 mg
Terfenadina SELDANE 12 a 24 SO 60 mg
* Véase el capítulo 18 para un comentario más amplio de las fenotiazinas.

t Abreviaturas correspondientes a los preparados: SO, sólidos orales; LO, líquidos orales; I, inyección; S, supositorio; L, local. En el comercio existen
preparados a base de múltiples fármacos, entre los cuales están los antagonistas de receptor H,.
X La cetirizina tiene efectos sedantes leves pero no se la obtiene comercialmente en Estados Unidos.
H El nombre comercial registrado también incluye otros medicamentos.
nal en la orina, si es que se elimina cantidad alguna; en bargo, durante 36 h o más, después de utilizar algunos de
este líquido aparece, en su mayor parte, en la forma de los antagonistas de H, de más larga acción, puede persistir
metabolitos. Otros antagonistas de H, de la primera gene- una inhibición significativa de las respuestas de "roncha y
ración al parecer son eliminados en una forma muy simi- eritema" a la inyección intradérmica de histamina o de un
lar (Witiak y Lewis, 1978; Patón y Webster, 1985). alérgeno, incluso si las concentraciones de los antagonis-
No se cuenta con información sobre las concentracio- tas en plasma son muy pequeñas. Los resultados anterio-
nes de estos medicamentos en piel ni en mucosas. Sin em- res destacan la necesidad de tener flexibilidad en la inter-
pretación de los planes posológicos recomendados (cua- Taquicardia ventricular polimórfica. Casi nunca la ter-
dro 25-1); a veces bastan dosis menos frecuentes. A seme- fenadina y el astemizol prolongan el intervalo QTc y, por
janza de otros fármacos que son sometidos a metabolismo consecuencia, surge taquicardia ventricular polimórfica
extenso, los antagonistas de H, son eliminados con mayor (torsades de pointes; cap. 35). Se ha identificado el meca-
rapidez por niños que por adultos, y con mayor lentitud nismo que explica tal acción de la terfenadina y ésta pare-
por personas con hepatopajías graves. Los antagonistas ce ser similar a la del astemizol. Las torsades de pointes
recién mencionados son algunos de los muchos fármacos en realidad surgen cuando la persona ingiere terfenadina a
que inducen la actividad de las enzimas microsómicas del dosis mayores de las recomendadas o en situaciones en
hígado y pueden facilitar su propio metabolismo (Patón y que disminuye el metabolismo hepático por enfermedad o
Webster, 1985; Simons y Simons, 1988). por administración concomitante de fármacos que inhiben
El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonis- a CYP3A4, familia enzimática específica del citocromo
tas de H, de la segunda generación, son absorbidos rápi- P450, que parece ser la encargada del metabolismo del
damente de las vías gastrointestinales y metabolizados en fármaco (Woosley y col., 1993; Honig y col., 1993). El
hígado hasta generar metabolitos activos por el sistema resultado de la sobredosificación o la disminución del me-
P450 microsómico en dicha viscera (Simons y Simons, tabolismo es la conversión incompleta del fármaco origi-
1994). Por consecuencia, el metabolismo de estos medica- nal, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hígado.
mentos puede ser modificado al establecer competencia El metabolito en cuestión es el que origina las acciones
con otros fármacos por las enzimas P450; la alteración del clínicas antihistamínicas. El fármaco original, pero no el
metabolismo puede asumir importancia clínica (véase el metabolito, bloquea los canales de potasio "rectificadores
apartado de "Taquicardia ventricular polimórfica", más tardíos" como lo hacen el sotalol y la quinidina (cap. 35).
adelante). La cetirizina, un metabolito activo de la hidro- Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfun-
xizina, y la acrivastina también se absorben adecuadamente ción hepática significativa son factores de riesgo. Los
pero se excretan más bien por ríñones en su forma no medicamentos que con mayor frecuencia inhiben al meta-
metabolizada (Brogden y McTavish, 1991; Spencer y col., bolismo de la terfenadina mediado por la enzima CYP3A4
1993; Barnes y col., 1993). son los antibióticos macrólidos (en particular, el etilsucci-
nato de eritromicina [E.E.S. y otras marcas], así como
Efectos adversos. Sedación y otros efectos adversos claritromicina [BIAXIN]) y antimicóticos (en particular ke-
frecuentes. La sedación constituye el efecto indeseable, toconazol [NIZORAL] e itraconazol [SPORANOX]). La azitro-
que surge con mayor frecuencia con los antagonistas de micina (ZITHROMAX) y el fiuconazol (DIFLUCAN), que se ex-
H, en la primera generación aunque no lo es en el caso de cretan más bien en estado original en la orina, no trastornan
la segunda generación de estos compuestos (Carruthers y el metabolismo de la terfenadina. Está en rápida evolu-
col., 1978). La sedación quizá sea un complemento desea- ción el estudio de las interacciones medicamentosas con
ble en el tratamiento de algunos enfermos, pero interfiere la segunda generación de antagonistas de H,, y al parecer
a veces en las actividades diurnas de los pacientes. La in- aumentará la lista de fármacos contraindicados para admi-
gestión concomitante de alcohol u otros depresores del SNC nistrar conjuntamente.
ocasiona un efecto aditivo que entorpece las funciones mo- La loratadina, antagonista de Ht de la segunda genera-
toras "aprendidas" (Roehrs y col., 1993). Otras acciones ción, a pesar de ser metabolizada por CYP3A4, quizá no
indeseables atribuibles a los efectos en sistema nervioso genera toxicidad, incluso si se administra junto con inhibi-
central incluyen mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación, dores (Woosley y Darrow, 1994). La cetirizina y la acri-
fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, in- vistina se excretan más bien en forma original por ríñones,
somnios y temblores. y se sabe que no incrementan el intervalo QTc en seres
En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al humanos normales (Sanders y col., 1992; Sale y col., 1994).
tubo digestivo e incluyen anorexia, náusea, vómito, mo- Mutagenicidad. Los resultados de un estudio a corto pla-
lestias epigástricas y estreñimiento o diarrea. Su inciden- zo (Brandes y col., 1994), con un modelo murino no habi-
cia puede disminuir si se administra el fármaco junto con tual, indicaron que las líneas tumorales de melanoma y
los alimentos. Los antagonistas de H, intensifican el apeti- fibrosarcoma tenían una mayor rapidez de proliferación
to y en algunas personas ocasionan incremento ponderal. cuando se inyectaban en ratones que recibían algunos an-
Otros efectos adversos que en apariencia son causados por tagonistas de H|. Sin embargo, los estudios habituales con
las acciones antimuscarínicas de algunos de los antago- animales y la experiencia en seres humanos no sugieren
nistas de la primera generación (receptores H,) son xeros- carcinogenicidad con el uso de los antagonistas mencio-
tomía y sequedad de vías respiratorias, que a veces induce nados (Food and Drug Administration, 1994).
tos, retención urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos Otros efectos adversos. La alergia a fármacos puede sur-
anteriores no se observan con los antagonistas de la se- gir si se ingieren los antagonistas de H) pero suele ser más
gunda generación como son terfenadina, astemizol y lora- frecuente después de aplicación local. La dermatitis alér-
tadina. gica no es rara, y otras reacciones de hipersensibilidad in-
cluyen fiebre medicamentosa y fotosensibilización. Son futuro cercano. La ciclizina y la meclizina se han utilizado con-
muy infrecuentes las complicaciones hematológicas como tra la cinetosis, aunque en este cuadro son más eficaces la pro-
la leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. Se han metazina y la difenhidramina (dimenhidrinato) (como también
identificado efectos teratógenos de los compuestos pipe- lo es la escopolamina; véase más adelante).
razínicos, pero los estudios clínicos extensos no han mos- Fenotiazinas (Prototipo: prometazina). Casi todos los pro-
ductos de esta clase son antagonistas de los receptores H| y tam-
trado relación alguna entre el empleo de ellos y anomalías
bién poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina,
fetales en seres humanos. Dado que los antagonistas de que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se utili-
receptores H, interfieren en las cutirreacciones para estu- zan más bien por sus acciones antieméticas (cap. 38).
diar alergia, es importante no administrarlos mucho antes Piperidinas (prototipo: terfenadina). Los antagonistas de re-
de realizar tales pruebas. ceptores H, de esta categoría incluyen terfenadina, astemizol y
loratadina. Muestran gran selectividad por los receptores H| y
En la intoxicación aguda con antagonistas de receptores H,, no tienen acciones anticolinérgicas significativas. Su penetra-
el máximo peligro está constituido por sus efectos excitadores ción en el sistema nervioso central es mínima. En conjunto, las
centrales. El sindrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia, propiedades mencionadas explican la poca frecuencia de efec-
incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y tos adversos de estos compuestos piperidínicos.
midriáticas con hiperemia facial junto con taquicardia sinusal,
retención de orina, xerostomía y fiebre conforman un síndrome
muy similar al de la intoxicación por atropina. En fase terminal, Aplicaciones terapéuticas
se advierte coma cada vez más profundo con colapso cardio-
respiratorio y muerte, por lo común, en término de 12 a 18 h. El
tratamiento casi siempre es sintomático, con colocación de caté- Los antagonistas de receptores H! tienen un sitio estable-
teres para introducir fármacos de sostén. cido y útil en el tratamiento sintomático de diversas reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata. Además, las pro-
Agentes antagonistas de H, disponibles. A continuación se piedades de algunos de los fármacos de esta serie en el
resumen los efectos terapéuticos y colaterales de diversos anta- sistema nervioso central se han aprovechado en terapéuti-
gonistas de H| con base en su estructura química. En el cuadro ca para suprimir la cinetosis o para lograr sedación.
25-1 se incluyen productos representativos.
Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos Cuadros alérgicos. Los antagonistas de H, tienen su mayor
de este grupo poseen notable actividad antimuscarinica y una utilidad en tipos agudos de alergia que incluyen como manifes-
tendencia intensa a inducir sedación. En promedio, la mitad de taciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis.
los pacientes que reciben las dosis habituales de estos fármacos Sin embargo, su efecto se limita a la supresión de síntomas atri-
muestra somnolencia. Sin embargo, es pequeña la incidencia de buibles a la histamina liberada por la acción de antígeno-anti-
efectos gastrointestinales adversos al utilizar este grupo de fár- cuerpo. En el asma bronquial, los antagonistas de histamina tie-
macos. nen poco efecto beneficioso y no son eficaces como fármacos
Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los fármacos de esta únicos (cap. 28). En la anafilaxia sistémica, en que intervienen
categoría incluyen algunos de los antagonistas de H, más espe- de manera importante autacoides distintos a la histamina, la te-
cíficos. Sus efectos en sistema nervioso central son relativamente rapéutica se basa fundamentalmente en la adrenalina, y los anta-
débiles, pero en una proporción importante de pacientes aparece gonistas de histamina tienen sólo una participación secundaría y
somnolencia. Los efectos adversos en vías gastrointestinales son coadyuvante. Tal aseveración es válida también en caso de an-
bastante comunes. gioedema intenso, en que el edema laríngeo constituye una ame-
Alquilaminas (prototipo: clorfeniramina). Los productos me- naza para la vida.
dicamentosos de esta categoría incluyen algunos de los antago- Otras alergias de las vías respiratorias pueden ser tratadas de
nistas de H, más potentes. No tienen tanta tendencia como otros mejor manera con antagonistas de H|. Los mejores resultados se
fármacos de esta categoría a producir somnolencia y son los obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno,
compuestos más idóneos para utilizar en horas de vigilia, es de- polinosis), en que los fármacos de esta categoría alivian los
cir, durante el día; sin embargo, una proporción notable de pa- estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vías respiratorias y
cientes presenta sedación. Los efectos adversos, que incluyen faringe. En casi todos los pacientes se logra una reacción satis-
estimulación del SNC, son más comunes en este grupo que en factoria sobre todo al comenzar la estación de polinización, en
los demás. que el número de partículas de polen en el aire es pequeño; no
Piperazinas. El miembro más antiguo de este grupo, la clorci- obstante, los fármacos son menos eficaces si abundan los alér-
clizina, tiene una acción más duradera y origina una incidencia genos, si la exposición a ellos es duradera o si es muy notable la
comparativamente menor de somnolencia. La hidroxizina es un congestión nasal. Se ha demostrado que son eficaces en la con-
compuesto de larga acción que se utiliza ampliamente en aler- juntivitis y rinitis alérgica preparaciones locales de antihis-
gias cutáneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso tamínicos como la levocabastina (Janssens y Bussche, 1991).
central puede contribuir a su extraordinaria acción antipruri- En la actualidad, en Estados Unidos se distribuye un preparado
ginosa. La cetirizina es un metabolito activo de la hidroxizina oftálmico de dicho medicamento (cap. 65) y están en fase de
que no penetra en forma importante el sistema nervioso central prueba las soluciones para nebulización nasal.
y muestra una menor propensión a causar sedación. Se tienen Algunas de las dermatosis alérgicas mejoran de manera ade-
planes para su distribución comercial en Estados Unidos, en un cuada con los antagonistas de H|, y el beneficio es más notable
en la urticaria aguda, si bien el prurito de este cuadro es mejor como la enfermedad de Méniére y otros tipos de vértigo verda-
controlado que el edema y el eritema. La urticaria crónica no dero (Cohén y DeJong, 1972). Sólo la prometazina sirve para
reacciona tan satisfactoriamente, pero se puede obtener algún tratar la náusea y el vómito que surgen después del uso de
beneficio en una proporción mediana de pacientes. Aún más, la quimioterápicos o de radioterapia contra cáncer; sin embargo,
combinación de los antagonistas de H, y H2 es eficaz en algunas se cuenta con otros antieméticos eficaces (cap. 38).
personas si son inútiles los antagonistas de H|. El angioedema La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos
también mejora con los antagonistas de H,, pero hay que desta- adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas. Las
car de nuevo la importancia fundamental de la adrenalina en la acciones anticolinérgicas de este compuesto también se utilizan
crisis aguda e intensa de la laringe, sobre todo si hay afección en las primeras etapas del tratamiento de individuos con enfer-
que pueda ser letal (cap. 10). Sin embargo, en este caso quizá medad de Parkinson (cap. 22), pero es menos eficaz que otros
sea adecuado administrar además un antagonista de H, por vía productos como el trihexifenidilo (ARTANE).
intravenosa. Los antagonistas mencionados son útiles en el tra- La tendencia de algunos de los antagonistas de receptores H(
tamiento del prurito. Muchos pacientes que sufren dermatitis a producir somnolencia ha hecho que se les use como hipnóti-
atópica o por contacto obtienen algún alivio (aunque los corticos. Los antagonistas mencionados, sobre todo la difenhidramina,
costeroides locales son útiles), y también en cuadros diversos suelen incluirse eri algunos productos comerciales registrados
como picaduras de insectos e intoxicación por zumaque. Otros contra el insomnio que se venden sin receta. Si bien dichos re-
pruritos sin una base alérgica a veces mejoran con los anti- medios casi siempre son ineficaces a las dosis recomendadas,
histamínicos, y en particular cuando se aplican localmente pero algunos sujetos sensibles pueden obtener beneficio (Faingold,
también con su administración oral. Sin embargo, es necesario 1978). Las actividades sedante y ansiolítica leve de la hidroxizi-
reconocer lá posibilidad de generar dermatitis alérgica con apli- na y la difenhidramina han contribuido a su utilización como
caciones locales de antagonistas de H,. Los medicamentos en ansiolíticos débiles.
cuestión inhiben la dermatosis alérgica, y por ello es importante
dejar de utilizarlos mucho antes de realizar pruebas de reaccio-
nes cutáneas para estudio de las alergias.
Las lesiones urticarianas y edematosas de la enfermedad del
DE RECEPTORES H3
suero se reducen con los antagonistas de H,, pero no hay reac-
ción de la fiebre ni las artralgias. Originalmente se describió al receptor H3 como un receptor
Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenómenos presináptico que se hallaba en las terminaciones de nervios
alérgicos mejoran con los antagonistas de Hi y en particular las histaminérgicos y en el sistema nervioso central, y que tenía por
caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema; las reaccio- acción la regulación retroalimentaria de la síntesis y la liberación
nes del tipo de enfermedad del suero también reaccionan con el de histamina (Arrang y col., 1983). Desde esa fecha, se ha sabido
tratamiento intensivo. No obstante, la liberación súbita y extraor- que los receptores H3 actúan en muy diversos tejidos. A semejan-
dinaria ("explosiva") de histamina por lo común obliga a recu- za de los receptores H, y H2, los H3 son receptores acoplados a
rrir a la adrenalina y, por ello, los antagonistas de H, tienen un proteína G y al ser ocupados disminuye la penetración de calcio
papel secundario. Sin embargo, la profilaxia con un antagonista en la célula. (R)-a-metilhistamina es un agonista H3 selectivo
de H, puede bastar para reducir los síntomas hasta un nivel tole- que tiene una selectividad 1 500 veces mayor por el receptor H3
rable cuando se administra un fármaco que es un liberador que por el H2, y una selectividad 3 000 veces mayor por el recep-
histamínico identificado. tor que se señaló antes (H3) que por el H, (Timmerman, 1990). El
Resfriado común. A pesar de la creencia popular persistente imetit es otro agonista potente de receptor H3.
en este sentido, los antagonistas de Ht carecen de utilidad para Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como
combatir el resfriado común. Los efectos anticolinérgicos débi- los de la impromidina y la burimamida, poseían efectos mixtos
les de los primeros compuestos quizá aminoren la rinorrea, pero porque también son agonistas del receptor H2. La tioperamida
este efecto secante puede ser más nocivo que beneficioso, y tam- fue el primer antagonista específico de H3 obtenido experimen-
bién lo es su tendencia a inducir somnolencia (West y col., 1975). talmente (Timmerman, 1990); aún constituye el antagonista de
Cinetosis, vértigo y sedación. La escopolamina, por vías oral, H3 más utilizado y posee potentes acciones farmacológicas (véase
parenteral o transdérmica, es el más eficaz de todos los fárma- más adelante). Otros antagonistas de esta categoría que se han
cos para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H, obtenido incluyen el inhibidor competitivo clobenpropit y el in-
son útiles en muy diversos cuadros más leves y tienen la ventaja hibidor irreversible N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
de que poseen menos efectos adversos; entre ellos están el (EEDQ).
dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la meclizina. Se sabe que los receptores H3 actúan como inhibidores retro-
La prometazina, una fenotiazina, es más potente y eficaz y, por alimentarios en muy diversos sistemas y órganos. En el sistema
tener propiedades también antieméticas puede ser útil para re- nervioso central, los agonistas del receptor H, ocasionan seda-
ducir el vómito, pero su acción sedante profunda por lo común ción al oponerse al estado del despertar inducido por H, (Monti,
es desventajosa. Siempre que sea posible, los fármacos en cues- 1993). En las vías gastrointestinales, los receptores H3 antagoni-
tión deben administrarse una hora (o más) antes de cualquier zan la contracción ileal inducida por H, y también ejercen regu-
desplazamiento planeado que entrañe movimientos. La admi- lación sustractiva en los valores de histamina (y por consiguien-
nistración después de que comienzan la náusea y el vómito rara te, de gastrina) a causa de acciones autorreguladoras en la mucosa
vez es beneficiosa. gástrica (Hollande y col., 1993). La respuesta broncoconstrictora
Algunos antagonistas de Hh y en particular el dimenhidrinato de H| es antagonizada por una reacción broncodilatadora de H3
y la meclizina, suelen ser útiles en perturbaciones vestibulares en el árbol pulmonar.
Ishikawa y Sperelakis (1987) fueron los primeros en corrobo- polipéptido separado de una globulina plasmática que llamaron
rar la existencia de receptores H3 en el aparato cardiovascular. calidinógeno (Werle, 1970).
Dichos autores comprobaron que los agonistas de receptores H3 El interés en este campo se intensificó cuando Rocha e Silva
deprimían la neurotransmisión simpática perivascular y dilata- y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos ve-
ban las arterias mesentéricas del cobayo. Más tarde se identifi- nenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para pro-
caron receptores H3 en terminaciones nerviosas simpáticas en la ducir una sustancia que disminuía la presión arterial y que oca-
vena safena del ser humano, en la cual los agonistas de recepto- sionaba contracción de aparición lenta en el intestino. Ante esta
res de H3 inhibían la corriente centrífuga simpática y la libera- respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina, término
ción de noradrenalina (Molderings y col., 1992). Además de in- proveniente de las raíces griegas bradys que significa "lento" y
terferir en la vasoconstricción simpática, los receptores H3 kinein, movimiento. En 1960, Elliott y colaboradores aislaron el
también poseen efectos cronotrópicos negativos en las aurícu- nonapéptido bradicinina que fue sintetizado por Boissonnas y
las. Los receptores H3 quizá tengan acciones mínimas en situa- colaboradores. Muy poco después, se advirtió que la calidina
ciones normales "básales", pero pueden inhibir la liberación de era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un residuo
noradrenalina durante situaciones de estrés como la isquemia adicional de lisina en el extremo terminal amino. Las dos sus-
(Imamura y col., 1994). tancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructu-
Se encuentra en fase de expansión rápida la acumulación de ras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distri-
conocimientos sobre las funciones del receptor H3 en órganos y bución muy amplia en la naturaleza. Se ha adoptado para todo el
sistemas individuales. En la actualidad, los agonistas y antago- grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina
nistas de dicho receptor pueden obtenerse sólo con fines experi- han sido designadas cininas plasmáticas.
mentales. En 1980, Regoli y Barabé dividieron los receptores de cinina
en clases B, y B2. A mediados del decenio de 1980, fue posible
la síntesis de la primera generación de los antagonistas de re-
ceptores de cinina (Vavrek y Stewart, 1985). En los comienzos
BRADICININA Y CALIDINA Y del decenio de 1990, se produjo la síntesis de la segunda genera-
SUS ANTAGONISTAS ción de antagonistas de cinina con especificidad de receptores;
dichos antagonistas han permitido ampliar el conocimiento so-
Factores diversos como lesión tisular, reacciones alérgi- bre las acciones de la cinina. El mayor uso de los inhibidores de
cas, infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en seres huma-
activan una serie de reacciones proteolíticas que generan nos (cap. 31) ha estimulado el interés por las cininas debido a
bradicinina y calidina en los tejidos (Wachtfogel y col., que los inhibidores de ACE tornan lento el metabolismo de la
cinina.
1993). Dichos péptidos son autacoides que actúan local-
mente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabi-
lidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo,
integran un subgrupo de un gran número de mediadores Sistema endógeno de calicreína-cininógeno-cinina
que contribuyen a la respuesta inflamatoria. Síntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un
En los últimos años, se han hecho descubrimientos inte- nonapéptido (cuadro 25-2). La calidina posee un residuo de lisi-
resantes sobre las cininas y sus receptores. Los metaboli- na adicional en la terminación amino, y a veces se le conoce
tos de cininas, aceptados en épocas pasadas como inactiva- como lisil-bradicinina. Los péptidos son separados de las a2 glo-
dores de productos de degradación, son considerados ahora bulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plas-
como mediadores potentes de la inflamación y el dolor; ma. Los precursores en cuestión han sido llamados cininógenos.
los péptidos en cuestión interactúan con receptores especí- Se conocen dos de ellos que son el de alto peso molecular (HMW)
ficos cuya presencia es inducida por daño tisular. Con base y el de bajo peso molecular (LMW). Varias de las proteasas de
serina generarán cininas, pero las proteasas altamente específi-
en la información comentada, quizá se pueda contar con
cas que liberan bradicinina y calidina, a partir de los cininógenos,
métodos nuevos de intervención terapéutica en cuadros reciben el nombre de calicreina (fig. 25-3; véase más adelante).
inflamatorios crónicos.
Calicreínas. Las sustancias de esta categoría circulan en el
Historia. La observación antigua de que la orina inyectada por plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras protea-
vía intravenosa disminuía la presión arterial permitió identificar sas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y
las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus colaboradores, y Kraut la tisular. Son enzimas diferentes y se activan mediante proce-
y Werle, identificaron la sustancia que causaba la hipotensión y sos distintos (Bhoola y col., 1992). La precalicreina plasmática
demostraron que podría obtenerse un material similar en saliva, es una proteína inactiva que tiene 88 kDa aproximadamente y
plasma y diversos tejidos. El páncreas era una fuente rica de tal que está unida en un complejo a partes iguales con su sustrato,
sustancia, razón por la cual la llamaron calicreina, con base en el cininógeno de alto peso molecular. La cascada en cuestión es
el sinónimo griego de dicho órgano kallicréas. En 1937 Werle, "frenada" por los inhibidores de proteasa presentes en el plas-
Gótze y Keppler definieron que las calicreínas generan una ma; entre los más importantes están el inhibidor del primer com-
sustancia farmacológicamente activa, a partir de algún precur- ponente activado del complemento (C 1INH) y la a2-macroglo-
sor inactivo presente en el plasma. En 1948, Werle y Berek lla- bulinas. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreina
maron a la sustancia activa calidina y demostraron que era un plasmática es desdoblada y activada por el factor XII conocido
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 635
Cuadro 25-2. Estructura de agonistas y antagonistas de cinina, con base en la terminación carboxilo
Nombre Estructura* Funciones
Bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2 > B,

Calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2 = B,
9
des-Arg -bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, B,
des-Arg'°-calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, B,
8
des-Arg'-[Leu ]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu Antagonista, B,
7
[D-Phe ]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser[D-Phe]-Phe-Arg Antagonista, B2 (también en cierta medida B,)
HOE 140 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg* Antagonista, B2
WIN 64338 No péptido Antagonista, B2
* Hyp = fr<ms-4-hidroxi-Prolina; Thi =/?-(2-tienil)-Alanina; Tic = [D]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il-caronilo; Oic = (3as, 7as)-octahidroindol-
2-il-carbonilo; Arg = arginina; Pro = prolina; Gly = glisina; Phe = fet.ilalanina; Ser = serina; Leu = leucina (Con autorización de Trifilieff et al.,
1993).
también como de Hageman, proteasa que actúa por igual en las peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular, y el
cascadas de coagulación intrínseca y en la cinina (cap. 54) para producto es la calidina (Nakanishi, 1987).
activar una fracción de 36 kDa, la calicreína. El propio factor
XII es activado por el contacto con superficies con carga negati- Metabolismo. El decapéptido calidina tiene casi la misma ac-
va como las de la colágena. Como dato importante, como lo se- tividad que el nonapéptido bradicinina y es innecesario que se
ñala la línea de guiones en la figura 25-3, la calicreína hace que transforme en este último para que genere sus efectos caracte-
actúe todavía más el factor XHa y con ello ejerce un efecto de rísticos. Se produce conversión moderada de calidina en bradi-
retroalimentación positiva en el sistema (Proud y Kaplan, 1988). cinina conforme la aminopeptidasa plasmática separa el residuo
En comparación con la calicreína plasmática, la tisular es una de lisina en la terminación amino. Sin embargo, la reacción men-
proteína más pequeña (masa molecular, 29 000 Da). Es sinteti- cionada es lenta en comparación con la velocidad de inactiva-
zada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema ner- ción por hidrólisis en la terminación carboxilo. La mínima estruc-
vioso central y aparato cardiovascular. Actúa localmente muy tura eficaz necesaria para desencadenar las respuestas clásicas
cerca de su sitio de origen (Fukushima y col., 1985; Evans y corresponde a la del nonapéptido.
col., 1988). La síntesis de procalicreína tisular es regulada por Las cininas tienen una existencia brevísima y su vida media
diversos factores que incluyen aldosterona en riñon y glándulas en el plasma es sólo de unos 15 s. Aún más, en un solo paso por
salivales, y andrógenos, en otras glándulas. La secreción de la el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90% de las
procalicreína tisular también puede ser regulada, por ejemplo; cininas (Ryan, 1982). En la circulación se identifican únicamen-
su secreción desde el páncreas aumenta por la estimulación del te concentraciones picomolares (Pellacani y col., 1992). La prin-
neumogástrico (Proud y Kaplan, 1988; Margolius, 1989). La cipal enzima catabolizante en pulmón y otros lechos vasculares
activación de la procalicreína en calicreína necesita de la degra- es una dipeptidil carboxipeptidasa, conocida en esta situación
dación proteolítica. En seres humanos, no se ha definido con como cininasa II y en otros como enzima convertidora de angio-
exactitud la sucesión de estos fenómenos de activación (Bhoola tensina (cap. 31). La separación del dipéptido en la terminación
y col., 1992). carboxilo anula la actividad cininiforme. La arginina carboxi-
peptidasa, otra enzima de acción lenta (carboxipeptidasa-N;
Cininógenos. Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininasa I), separa el residuo de arginina en la terminación
cininógenos de alto y bajo peso molecular, son producto de un carboxilo y así genera des-Arg9-bradicinina y des-Argl0-calidina
solo gen, que surgen por el procesamiento alternativo de mRNA. (cuadro 25-2), que por sí mismas son potentes agonistas de re-
El cininógeno de alto peso molecular contiene 626 residuos de ceptores de cinina B, (BurchyKyle, 1992; Trifilieff y col., 1993).
aminoácidos; la secuencia bradicinínica interna de nueve resi- Se ha descrito una deficiencia de carboxipeptidasa-N de tipo
duos aminoácidos se une con la secuencia de "cadena pesada" familiar; las personas con valores bajos de la enzima presentan
de la terminación amino (362 aminoácidos), y la secuencia de angioedema o urticaria (véase más adelante) (Mathews y col.,
"cadena ligera" de la terminación carboxil (255 aminoácidos). 1980).
El cininógeno de bajo peso molecular es idéntico a la forma de
mayor tamaño de la proteína, desde la terminación amino hasta Receptores de bradicinina. Se conocen como mínimo dos re-
la secuencia bradicinínica; su cadena ligera breve difiere de la ceptores diferentes de cininas que han sido llamados B| y B2
comentada (Takagaki y col., 1985). El cininógeno de alto peso (Regoli y Barabé, 1980). El receptor clásico, llamado ahora B2,
molecular es desdoblado por la calicreína plasmática y tisular liga selectivamente bradicinina y calidina (cuadro 25-2), y es un
para generar bradicinina y calidina, respectivamente. El de bajo constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los receptores
636 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de ¡a inflamación
superficies con carga negativa: C1 INH

membrana basal, colágena, membranas de diálisis, etc. X
retroalimenta-
— —>- ción positiva
factor XII factor Xlla
11
-i plasminógeno
cascada de _
coagulación
precalicreína
des-ARG plasmina
bradicinina
agonista B,
péptidos
calicreína inactivos
tisular
cininasa I des-ARG
LMWK calidina *" calidina
agonista de B2~B 1 agonista de B,
Fig. 25-3. Esquema de la producción y catabolismo de la cinina.
La bradicinina y la calidina son formadas por las calicreínas. En seres humanos, se han identificado dos calicreínas que
son la plasmática y la tisular. Adviértase la relación entre el sistema cininógeno plasmático y la cascada de coagulación de
la sangre. Dos componentes de la cascada de cinina, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), son
esenciales en la activación del factor XII (de Hageman) y su función, y por ello constituyen factores de coagulación (cap.
54). Obsérvese que la calicreína plasmática y el factor XII se activan de manera recíproca. Las líneas de guiones señalan
"asas" de retroalimentación positiva. La conversión de HMWK a bradicinina por acción de calicreína plasmática en
realidad incluye tres fases seriadas (Wachtfogel et al, 1993).
El esquema indica los efectos "restrictivos" del inhibidor de complemento, que el inhibidor de la esterasa de Cl (C 1
INH, "X"). En algunos de los mismos sitios, actúan otros inhibidores de proteinasas plasmáticas como plasmina, a2-
macroglobulina y ct,-antitripsina. Además de ser el inhibidor primario de la calicreína plasmática, el CT INH inhibe al
factor Xlla.
La bradicinina y la calicreína son transformadas a sus metabolitos respectivos des-Arg por la cininasa I. A diferencia de
los compuestos originales, estas cininas son ligandos potentes de receptores cinínicos B,, pero no de los B2. Los metabo-
litos des-Arg tienen mayor importancia durante la inflamación en que hay regulación aditiva de receptores B,. La bradici-
nina y la calicreína son inactivadas por la cininasa II conocida también como enzima convertidora de angiotensina (ACE).
B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha
calidina, en ausencia de inflamación. El receptor B, se liga de demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa C que
modo selectivo a los metabolitos des-Arg en la terminación depende de calcio y a la que no depende de este ion, así como a
carboxi, de la bradicinina y calidina (cuadro 25-2) y es menor su las isoformas atípicas (Tippmer y col., 1994). La estimulación
número que el del receptor B2 en casi todos los tejidos. Los re- de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípi-
ceptores B, están en el músculo liso normal de vasos; son regu- dos de la membrana (Schrór, 1992). El ácido araquidónico libe-
lados en forma aditiva por la inflamación (Regoli y Barabé, 1980; rado puede ser metabolizado a la forma de mediadores inflama-
Dray y Perkins, 1993). Durante situaciones de estrés, como trau- torios potentes (cap. 26).
matismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los Se ha sugerido la existencia del receptor B3 con base en la
efectos en receptores B,. Los mecanismos de envío de señales broncoconstricción de la tráquea de cobayos inducida por cinina
de dichas estructuras no se han definido con la precisión que se (Farmer y col., 1989; Farmer y DeSiato, 1994). Además, tam-
ha obtenido con los receptores B 2 . bién se ha propuesto la presencia de receptores B4 y B5 en las
El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipa- células de músculo liso de esófago de la zarigüeya. Sin embar-
sas A2 y C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina go, datos recientes obtenidos con antagonistas de cinina más
hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el potentes no han corroborado la existencia de ninguno de los tres
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 637
receptores mencionados. Los estudios recientes indican que la ceptores B, y quizá B2, tal vez por una activación de osteoclastos
broncoconstricción en el cobayo, que al parecer sería un efecto mediada por osteoblastos (Lemer, 1994).
del receptor B3, en realidad puede representar funciones no iden- Algunos pacientes que han recibido inhibidores de ACE (cap.
tificadas del receptor B2 (Regoli y col., 1993). 31) han mostrado angioedema y urticaria; ambos signos pueden
surgir en cualquier momento después de iniciar el tratamiento,
pero hay mayor probabilidad de que aparezcan en término de
Funciones y propiedades farmacológicas
una semana de haber recibido por primera vez el fármaco. Se
de las calicreínas y las cininas trata del clásico efecto de los inhibidores de ACE y, según se
Los antagonistas de bradicinina, más nuevos y específicos, han piensa, éste proviene de la inhibición del metabolismo de cinina
permitido obtener mayores conocimientos de las acciones de las por parte de ACE (Slater y col., 1988). Un efecto adverso más
cininas. Ha surgido interés por la intervención de dichos com- común de los inhibidores de ACE (en mujeres particularmente)
puestos en fenómenos como dolor, inflamación y enfermedades es la tos crónica no productiva que desaparece cuando se inte-
inflamatorias crónicas, en el aparato cardiovascular y en el de rrumpe la administración del inhibidor mencionado. Es un pun-
reproducción. Se ha originado un gran interés clínico por los to de controversia, pero la acumulación de cininas tal vez parti-
efectos de las cininas, porque la enzima convertidora de angio- cipe en este efecto indeseable (Israili y Hall, 1992).
tensina contribuye a la degradación de la bradicinina (fig. 25-3).
Los inhibidores de ACE incrementan los valores de bradicinina, Enfermedades de vías respiratorias. La intervención de las
lo cual puede explicar algunos de los efectos adversos de los cininas en la inflamación y permeabilidad vascular constituye
inhibidores de la enzima convertidora. un aspecto importante en la fisiopatología de neumopatías como
el asma. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa
Dolor. Las cininas son potentes algésicos que ocasionan dolor broncospasmo en asmáticos, pero no en sujetos normales; dicha
ardoroso e intenso si se aplican a la base cruenta y al descubier- broncoconstricción es bloqueada por compuestos anticolinérgi-
to de una vesícula, y un dolor ardoroso pulsátil en la mano si se cos mas no por antihistamínicos ni por inhibidores de la ciclo-
inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas oxigenasa. La inhalación repetida de bradicinina atenúa la res-
sensitivas primarias y hace que se liberen neuropéptidos como puesta, y aplaca la broncoconstricción en reacción a la bradicinina
la sustancia P, la neurocinina A y el péptido producido por el gen y también en respuesta a la adenosina 5' monofosfato (Polosa y
de calcitonina (Geppetti, 1993). En el dolor agudo, los recepto- col., 1992).
res B2 median la algesia por bradicinina; dicho dolor disminuye
notablemente por acción de los antagonistas de B2, pero no por Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular.
la de los B,. El dolor de la inflamación crónica entraña la parti- Las cininas plasmáticas son vasodilatadores cuya poten-
cipación de un número mayor de receptores B,.
cia es unas 10 veces mayor que la de la histamina. Inyecta-
Inflamación. Las cininas inyectadas semejan un cuadro infla- das por la vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor
matorio. La medición de los componentes de la cascada de cini- riego y una cefalalgia pulsátil. También dilatan otros le-
na y los efectos de antagonistas de bradicinina señalan que la chos viscerales, corazón y ríñones. Algunos de los efectos
primera participa en diversas enfermedades inflamatorias. Las directos de la cinina pueden ser complementados por la
cininas plasmáticas intensifican la permeabilidad en la micro- capacidad de estas sustancias para estimular la liberación
circulación. El efecto, similar al observado con la histamina y la de histamina y otros metabolitos vasoactivos de las cé-
serotonina en algunas especies, ocurre en las venas finas y en- lulas cebadas. La vasodilatación sistémica inducida por
traña la separación de las uniones entre células endoteliales. Lo cinina hace que disminuyan netamente las presiones sistó-
anterior, aunado a un mayor gradiente de presión hidrostática lica y diastólica, fenómeno mediado por el óxido nítrico
genera edema, y este último acoplado a la estimulación de las originado por células endoteliales (Palmer y col., 1987). A
terminaciones nerviosas (véase adelante) origina una respuesta
diferencia de ello, la bradicinina puede causar vasocons-
"de roncha y eritema" a las inyecciones intradérmicas en seres
humanos. Los receptores B, en células de inflamación, como tricción directa en vasos con lesión endotelial (Gavras,
macrófagos, puede desencadenar la producción de los mediado- 1992).
res inflamatorios IL-1 y el factor a de necrosis tumoral (TNF-cr) El goteo intravenoso de cininas produce siempre efec-
(Dray y Perkins, 1993). tos vasodepresores en seres humanos normales y en mo-
En diversos cuadros inflamatorios crónicos, se han detectado delos animales. Se han obtenido resultados antagónicos
mayores concentraciones de cininas; entre ellos están rinitis cau- en algunos estudios, pero los antagonistas de cinina ejer-
sada por la inhalación de antígenos y la que surge con infección cen efectos mínimos en animales normales (Madeddu,
por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los componentes 1993). A diferencia de lo comentado, en presencia de com-
de la cascada de cinina durante crisis de hinchazón, edema la- puestos presores, los antagonistas de cinina hacen que au-
ríngeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario (Proud y
mente en grado notable la presión arterial (Waeber y col.,
Kaplan, 1988). Las cininas también pueden intervenir en forma
importante en cuadros como gota, coagulación intravascular di- 1990). Por tal motivo, con base en los datos señalados y
seminada, enteropatías inflamatorias, artritis reumatoide y asma. otras observaciones, las cininas tal vez intervengan muy
Los compuestos mencionados también contribuyen a los cam- poco en la regulación de la presión arterial en personas
bios en huesos que se advierten en estados inflamatorios cróni- normales, mas tienen una evidente función reguladora de
cos. Las cininas estimulan la resorción ósea a través de los rela vasodepresión en estados hipertensivos como los cau-
638 Sección ¡V Autacoicles; farmacoterapia de la inflamación
sados por exceso de mineralocorticoides e hipertensión de aparición lenta, inducida por cinina, del íleon aislado del
renovascular (Madeddu, 1993; Pellacani y col., 1992). cobayo fue lo que originó el nombre de bradicinina. Las cininas
Las cininas también pueden incrementar las eferencias también tienen efectos neuroquímicos en SNC, además de su
simpáticas por medio de mecanismos de los sistemas ner- capacidad de transgredir la barrera hematoencefálica, y así pe-
vioso central y periférico (Dominiak y col., 1992; Schwieler netrar a mayor profundidad en el sistema nervioso central (Ina-
muray col., 1994).
y Hjemdahl, 1992; Madeddu, 1993). Los datos anteriores
sugieren que las cininas pueden mediar la hipertensión, en Aplicaciones terapéuticas potenciales. Se han obteni-
algunas circunstancias, a través del sistema nervioso sim- do datos preliminares de los posibles usos de cininas en
pático aunque es sólo un planteamiento teórico. cuadros como la infecundidad del varón por astenozoos-
Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cini- permia y oligospermia (Schill y Miska, 1992). También
nas en tejidos y plasma; algunos de los efectos beneficio- las sustancias en cuestión quizá sean eficaces para incre-
sos de dichos compuestos en el corazón tal vez se encuen- mentar la penetración de compuestos quimioterápicos an-
tren mediados por mayores concentraciones de cininas tineoplásicos, a través de la barrera hematoencefálica
cardiacas producidas en forma local. Algunas investiga- (Inamura y col., 1994).
ciones (Linz y Schólkens, 1992) han demostrado que los
antagonistas de cinina antagonizan los beneficios del inhi- Inhibidores de calicreína y cininas. Los inhibidores en-
bidor de Schwieler-ACE, como la disminución de la hi- dógenos de las calicreínas (proteínas plasmáticas) inclu-
pertrofia ventricular izquierda y la isquemia cardiaca, pero yen aprotinina, el inhibidor de la esterasa Ct y de la a2-
no se ha definido la intervención exacta de las cininas en macroglobulina. Se han obtenido inhibidores péptidos de
esta área (Gavras, 1992). la calicreína como posibles compuestos terapéuticos, pero
se han hecho progresos más firmes en la síntesis de anta-
Ríñones. Las cininas regulan el volumen y la composi- gonistas selectivos de las cininas.
ción de la orina. Intensifican la corriente sanguínea por Los inhibidores de calicreína han sido estudiados para
ríñones y también el transporte electrógeno de cloruro en usarlos como fármacos terapéuticos en cuadros como pan-
el conducto colector, al estimular receptores en la superfi- creatitis aguda, sepsis, síndrome carcinoide y edema cere-
cie basolateral del túbulo renal. Los antagonistas de cinina bral. Hasta la fecha, casi todas las investigaciones se han
B2 disminuyen los efectos diuréticos de la furosemida y efectuado en modelos animales y hay escasa o nula expe-
también los inhibidores de ACE en la excreción de agua y riencia en seres humanos.
sodio (Madeddu, 1993). En estados hipertensivos, las ci-
ninas quizá generen una acción más notable. Además, la Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas
aldosterona aumenta las concentraciones tisulares de cali- de cinina fueron agonistas parciales y su vida media fue
creína renal. breve por degradación enzimática in vivo. En los comien-
Las reacciones anafilactoides en sujetos sometidos a zos del decenio de 1990, se sintetizaron antagonistas de
hemodiálisis en que se usan las membranas AN69 de cinina más selectivos y de acción más larga al sustituir
poliacrilonitrilo pueden ser consecuencia de la vasodilata- aminoácidos sintéticos en posiciones clave (p. ej., HOE
ción y el angioedema inducidos por cinina (Schulman y 140, cuadro 25-2). También se han obtenido antagonistas
col., 1993; Verresen y col., 1994). En tales pacientes, las de B2 no péptidos como WIN 64338 (Sawutz y col., 1994).
cininas son generadas por el factor XII activado por las Para fines experimentales, es posible contar con antago-
superficies de la membrana AN69 con carga negativa (fig. nistas con selectividad por el receptor de cinina B,.
25-3). Muchos de los sujetos o/re presentaron la respuesta No se dispone de los antagonistas de cinina para admi-
anafilactoide también recibían inhibidores de ACE, lo cual nistrar en seres humanos, y la posible utilidad de ellos aún
disminuyó su capacidad de degradar cininas. se investiga en cuadros tan diversos como dolor, asma y
otras enfermedades inflamatorias crónicas. Los efectos
Otros efectos. El útero de rata es especialmente sensible a con- adversos en aparato cardiovascular y en otros sitios pue-
traerse por acción de las cininas, por intervención del receptor den limitar su utilidad. Los antagonistas antiguos, de exis-
B2. Las cininas también actúan en el sistema reproductor del tencia breve y no selectivos, han generado resultados am-
varón en funciones como espermatogénesis y para estimular la biguos cuando han sido estudiados in vivo.
movilidad de espermatozoides, quizá por medio del receptor B2 Los estudios iniciales con antagonistas de cinina no de-
en la membrana de dicha célula (Schill y Miska, 1992). Las cini-
tectaron efecto significativo alguno en el tratamiento del
nas estimulan la dilatación de la arteria pulmonar fetal, el cierre
del conducto arterioso y la constricción de los vasos umbilica- choque, pero investigaciones más nuevas han descrito al-
les, fenómenos que ocurren en la fase de ajuste de la circulación gún beneficio con ellos en el choque séptico (Otterbein y
fetal a la neonatal. col., 1993) y en la hipotensión inducida por pancreatitis
El sistema de calicreína-cinina actúa también en muy diver- (Griesbacher y col., 1993). En estudios preliminares, tam-
sas funciones corporales y sirve como mediador en la formación bién se ha señalado algún beneficio en bronconstricción,
de edema y en la contracción del músculo liso. La contracción inflamación, síntomas inducidos por rinovirus y dolor.
Se estudian también las acciones de los antagonistas permitido la síntesis ininterrumpida de antagonistas con
naturales de los receptores de cininógeno. Los investiga- selectividad por H2 para tratamiento de úlceras pépticas
dores han observado que el veneno de la víbora brasileña (cap. 37). La acumulación de mayores conocimientos so-
de fosetas Bothops atrox (fer-de-lancé) potencia a las ci- bre las acciones fisiológicas y fisiopatológicas de los sub-
ninas, y que algunos extractos vegetales usados en el tra- tipos de receptores H3 en el sistema nervioso central y otros
tamiento tradicional de las mordeduras de dichos ofidios órganos permiten la obtención de sustancias terapéuticas
inhiben los efectos de las cininas (TrifíliefFy col., 1993). nuevas y más selectivas.
De los extractos vegetales mencionados, se han obtenido Los descubrimientos recientes de la identidad de los re-
esteroides glicólicos que poseen actividad como antago- ceptores de cinina B, y B2 y la intervención de los metabo-
nistas de cinina. litos de cinina como mediadores potentes de la inflama-
ción y del dolor han constituido información importante, y
con ella está dada la oportunidad de obtener nuevos fár-
PERSPECTIVAS macos para tratar cuadros inflamatorios crónicos. Están
en fase de investigación nuevos compuestos peptídicos y
Los mejores conocimientos de las relaciones de estructu- no peptídicos, algunos de los cuales se muestran en el cua-
ra-función en los subtipos de receptores histamínicos han dro 25-2.
BIBLIOGRAFÍA
Arrang, J.-M., Garbarg, M., Lancelot, J.-C, Lecomte, J.-M., Pollard, H., ripheral sympathetic outflow of pithed spontaneously hypertensive rats
Robba, M, Schunack, W., and Schwartz, J.-C. Highly potent and se- after bradykinin and DesArg-bradykinin infusions: influence of con-
lective ligands for histamine H^-receptors. Nature, 1987,327:117-123. verting enzyme inhibition. J. Cardiovasc. Pharmacoi, 1992, 20 Suppl.
Arrang, J.-M., Garbarg, M., and Schwartz, J.-C. Auto-inhibition of brain 9.-S35-S38.
histamine reléase mediated by a novel class (H3) of histamine recep- Evans, B.A., Yun, Z.X., Cióse, J.A., Tregear, G.W., Kitamura, N., Nakan-
tor. Nature, 1983, 302:832-837. ishi, S., Callen, D.F., Baker, E., Hyland, V.J., Sutherland, G.R., and
Ash, A.S.F., and Schild, H.O. Receptors mediating some actions of his- Richards, R.I. Structure and chromosomal localization of the renal
tamine. Br. J. Pharmacoi, 1966, 27:427-439. kallikrein gene. Biochemistry, 1988, 27:3124-3129.
Barnes, C.L., McKenzie, C.A., Webster, K.D., and Poinsett-Holmes, K. Farmer, S.G., Burch, R.M., Meeker, S.A., and Wilkins, D.E. Evidence for
Cetirizine: a new nonsedating antihistamine. Ann. Pharmacother., a pulmonary B3 bradykinin receptor. Mol. Pharmacoi., 1989, 36:1-8.
1993, 27:464-470. Farmer, S.G., and DeSiato, M.A. Effects of a novel nonpeptide bradykinin
Best, C.H., Dale, H.H., Dudley, J.W., and Thorpe, W.V. The nature of the B2 receptor antagonist on intestinal and airway smooth muscle: further
vasodilator constituents of certain tissue extract. J. Physiol. (Lona.), evidence for the tracheal B3 receptor. Br. J. Pharmacoi, 1994,
1927, 62:397'-417. 7 72:461-464.
Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R., and Parsons, Food and Drug Administration. FDA reviews antihistamine mouse study.
E.M. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature, FDA TALKPaper, May 17, 1994.
1972, 256:385-390. Fukushima, D., Kitamura, N., and Nakanishi, S. Nucleotide sequence of
Brandes, L.J., Warrington, R.C., Arron, R.J., Bogdanovic, R.P., Fang, W„ cloned cDNA for human pancreatic kallikrein. Biochemistry, 1985,
Queen, G.M., Stein, D.A., Tong, J., Zaborniak, C.L.F., and LaBella, 24:8037-8043.
F.S. Enhanced cáncer growth in mice administered daily human-equiv- Gaboury, J.P., Johnston, B., Niu, X.-F, and Kubes, P. Mechanisms un-
alent doses of some H|-antihistamines: predictive in vilro correlates. derlying acute mast cell-induced leukocyte rolling and adhesión in vivo.
J. Nati Cáncer Inst., 1994, «6:770-775. J. lmmunol, 1995, 754:804-813.
Carruthers, S.G., Shoeman, D.W., Hignite, CE., and Azarnoff, D.L. Cor- Griesbacher, T., Tiran, B„ and Lembeck, F. The pathological events in
relation between plasma diphenhydramine level and sedative and an- experimental acute pancreatitis prevented by the bradykinin antagonist,
tihistamine effects. Clin. Pharmacoi. Ther., 1978, 23:375-382. HOE 140. Br. J. Pharmacoi, 1993, 70S:405-411.
Cohén, B., and DeJong, J.M.B.V. Meclizine and placebo in treating vér- Higashijima, T., Uzu, S., Nakajima, T, and Ross, E.M. Mastoparan, a
tigo of vestibular origin. Relative efficacy in a double-blind study. Aren. peptide toxin from wasp venom, mimics receptors by activating GTP-
Neuroi, 1972,27:129-135. binding regulatory proteins (G proteins). J. Biol Chem., 1988,
Cookson, W.O.C.M., Young, R.P., Sandford, A.J., Moffatt, M E , Shi- 263:6491-6494.
rakawa, T., Sharp, P.A., Faux, J.A., Julier, C, Le Souef, P.N., Naku- Hollande, F., Bali, J.-P., and Magous, R. Autoregulation of histamine syn-
mura, Y., Lathrop, G.M., and Hopkin, J.M. Maternal inheritance of thesis through H3 receptors in isolated fundic mucosal cells. Am. J.
atopic IgE responsiveness on chromosome 1 lq. Lancet, 1992, Physiol, 1993, 265:G1039-G1044.
340:381-384. Homg, P.K., Wortham, D.C., Zamani, K„ Conner, D.P., Mullin, J.C., and
Dahlén, S.-E., Hansson, G., Heqvist, P, Bjorck, T., Granstrom, E., and Cantilena, L.R. Terfenadine-ketoconazole interaction: pharmacokinetic
Dahlén, B. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicits and electrocardiographic consequences. JAMA. 1993, 269:1513-1518.
bronchial contraction that correlates with the reléase of leukotrienes Imamura, M., Poli, E„ Omaniyi, A.T., and Levi, R. Unmasking of acti-
C4, D4, and E4. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 50:1712-1716. vated histamine H3 receptors in myocardial ischemia: their role as reg-
Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. The physiological action of /3-imida- ulators of exocytotic norepinephrine reléase. J. Pharmacoi Exp. Ther.,
zolylethylamine. J. Physiol. (Lond.), 1910, 41:318-344. 1994, 271:1259-1266.
Dale, H.H., and Laidlaw, P.P. Further observations on the action of /3-im- Inamura, T, Nomura, T, Bartus, R.T., and Black K.L. Intracarotid infu-
idazolylethylamine. / Physiol. (Lond.), 1911, 45:182-195. sión of RMP-7, a bradykinin analog: a method for selective drug de-
Dominiak, P, Simón, M., Blóchl, A., and Brenner, P. Changes in pe- livery to brain tumors. / Neurosurg., 1994, W:752-758.
Ishikawa, S., and Sperelakis, N. A novel class (H3) of histamine recep- J.A., Ra, C, Cookson, W.O.C.M., and Hopkin, J.M. Association be-
tora on perivascular nerve termináis. Nature, 1987, 327:158-160. tween atopy and variants of the ¡3 subunit of the high-affinity im-
Israili, Z.H., and Hall, W.D. Cough and angioneurotic edema associ- munoglobulin E receptor. Nature Genet., 1994, 7:125-129.
ated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a review Simons, F.E.R., and Simons, K.J. H| receptor antagonist treatment of
of the literature and pathophysiology. Ann. Intern Med., 1992, chronic rhinitis. J. Allergy Clin. ImmunoL, 1988, 57:975-980.
//7:234-242. Somlyo, A.P., Walker, J.W., Goldman, Y.E., Trentham, D.R., Kobayashi,
Khandelwal, J.K., Hough, L.B., and Green, J.P. Histamine and some of S., Kitazawa, T., and Somlyo, A.V. Inositol trisphosphate, calcium and
its metabolites in human body fluids. Klin. Wochenschr., 1982, muscle contraction. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.J, 1988,
60:914-918. 320:399-414.
Levy, J.H., Kettlekamp, N., Goertz, P, Hermens, J., and Hirshman, C.A. Takagaki, Y, Kitamura, N., and Nakanishi, S. Cloning and sequence
Histamine reléase by vancomycin: a mechanism for hypotension in analysis of cDNAs for human high molecular weight and low molec-
man. Anesthesiology, 1987, 67:122-125. ular weight prekininogens: primary structures of two human prekinino-
Mathews, K.P., Pan, P.M., Gardner, N.J., and Hugli, T.E. Familial car- gens. J. Biol. Chem., 1985, 260:8601-8609.
boxypeptidase N deficiency. Ann. Intern Med., 1980, 93:443-445. Taylor, D.A., Bowman, B.F, and Stull, J.T. Cytoplasmic Ca 2+ is a pri-
Molderings, G.J., Weissenborn, G., Schlicker, E., Likungu, J., and mary determinant for myosin phosphorylation in smooth muscle cells.
Góthert, M. Inhibition of noradrenaline reléase from the sympathetic J. Biol. Chem., 1989, 264:6207-6213.
nerves of the human saphenous vein by presynaptic histamine H3 re- Tippmer, S., Quitterer, U., Kolm, V., Faussner, A., Roscher, A., Mosthaf,
ceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacoi, 1992, 346:46-50. L., Müller-Esterl, W., and Haring, H. Bradykinin induces tranlocation
Morrow, J.D., Margolies, G.R., Rowland, J., and Roberts, L.J., II. Evi- of the protein kinase C isoforms a, e, f. Eur. J. Biochem., 1994,
dence that histamine is the causative toxin of scombroid-fish poisoning. 225:297-304.
N. Engl. J. Med.. 1991, 324:716-720. Vavrek, R.J., and Stewart, J.M. Competitive antagonists of bradykinin.
Ookuma, K., Sakata, T., Fukagawa, K„ Yoshimatsu, H., Kurokawa, M., Peptides, 1985,6:161-164.
Machidori, H., and Fujimoto, K. Neuronal histamine in the hypo- Verresen, L., Fink, E., Lemke, H.-D., and Vanrenterghem, Y. Bradykinin
thalamus suppresses food intake in rats. Brain Res., 1993, is a mediator of anaphylactoid reactions during hemodialysis with
625:235-242. AN69 membranes. Kidney Int., 1994, 45:1497-1503.
Otterbein, L., Lowe, V.C., Kyle, D.J., and Noronha-Blob, L. Additive ef- Waeber, B., Niederberger, M., Gavras, H., Nussberger, J., and Brunner,
fects of a bradykinin antagonist, NPC 17761, and a leumedin, NPC H.R. Hemodynamic effeets of a kinin antagonist. J. Cardiovasc. Phar-
15669, on survival in animal models of sepsis. Agents Actions, 1993, macoi, 1990, 15 Suppl 6.S78-S82.
39Spec. No.:C125-C127. Wantke, F, G6tz, M., and Jarish, R. The red wine provocation test: in-
Palmer, R.M.J., Ferrige, A.G., and Moneada, S. Nitric oxide reléase ac- tolerance to histamine as a model for food intolerance. Allergy Proc,
counts for the biological activity of endothelium-derived relaxing fac- 1994, 75:27-32.
tor. Nature, 1987, 327:524-526. Woosley, R.L., Chen Y, Freiman, J.P., and Gillis, R.A. Mechanism of the
Pellacani, A., Brunner, H.R., and Nussberger, J. Antagonizing and mea- cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA, 1993, 269:1532-1536.
surement: approaches to understanding of hemodynamic effeets of Woosley, R., and Darrow, W.R. Analysis of potential adverse drug reac-
kinins. J. Cardiovasc. Pharmacoi., 1992, 20 Suppl. 9.S28-S34. tions—a case of mistaken identity. Am. J. Cardiol, 1994, 74:208-209.
Polosa, R., Rajakulasingam, Church, M.K., and Holgate, S.T. Repeated
inhalation of bradykinin attenuates adenosine 5 '-monophosphate MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
(AMP) induced bronchoconstriction in asthmatic airways. Eur. Respir.
J., 1992, 5:700-706. Beaven, M.A. Histamine. N. Engl. J. Med., 1976, 294:30-36.
Regoli, D., Jukic, D„ Gobeil, R, and Rhaleb, N.E. Receptors for Bhoola, K.D., Figueroa C.D., and Worthy, K. Bioregulation of kinins:
bradykinin and related kinins: a critical analysis. Can. J. Physiol. Phar- kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacoi. Rev., 1992,
macoi., 1993, 7/:556-567. 44:1-80.
Rocha e Silva, M., Beraldo, W.T., and Rosenfeld, G. Bradykinin, a hy- Bovet, D. Introduction to antihistamine agents and Antergan derivatives.
potensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma Ann. N.Y. Acad. Sci., 1950, 50:1089-1126.
globulin by snake venoms and by trypsin. Am. J. Physiol., 1949, Brogden, R.N., and McTavish, D. Acrivastine: a review of its pharmaco-
756:261-273. logical properties and therapeutic efficacy in allergic rhinitis, urticaria
Roehrs, T., Zwyghuizen-Doorenbos, A., and Roth, T. Sedative effeets and and related disorders. Drugs, 1991, 47:927-940.
plasma concentrations following single dose of triazolam, diphenhy- Burch, R.M., and Kyle, D.J. Recent developments in the understanding
dramine, ethanol, and placebo. Sleep, 1993, 76:301-305. of bradykinin receptors. Ufe Sci., 1992, 50:829-838.
Sale, M.E., Barbey, J.T., Woosley, R.L., Edwards, D., Yeh, J., Thakker, Dickenson, J.M., and Hill, S.J. Interactions between adenosine A|- and
K., and Chung, M. The electrocardiographic effeets of cetirizine in nor- histamine H,-receptors. Int. J. Biochem., 1993, 26:959-969.
mal subjeets. Clin. Pharmacoi. Ther., 1994, 56:295-301. Dray, A., and Perkins, M. Bradykinin and inflammatory pain. Trends Neu-
Sanders, G., Dockhorn, R.J., Alderman, J.L., McSorley, P.A., Wenger, rosa., 1993, 76:99-104.
T.L., and Frosolono, M.F. Cardiac effeets of acrivastine compared to Faingold, C. L. Antihistamines as central nervous system depressants. In,
terfenadine. J. Allergy. Clin. ImmunoL 1992, «9:183. Histamine II and Anti-Histaminics: Chemistry, Metabolism and Phys-
Sawutz, D.G., Salvino, J.M., Dolle, R.E., Casiano, F, Ward, S.J., Houck, iological and Pharmacological Actions. (Rocha e Silva, M., ed.)
W.T., Faunce, D.M., Douty, B.D., Baizman, E., Awad, M.M.A., [Handbuch der Experimentellen Pharmakologie,] Vol. 18, Pt. 2.
Marceau, F, and Seone, P.R. The nonpeptide WIN 64338 is a Springer-Verlag, Berlin, 1978, pp. 561-573.
bradykinin B2 receptor antagonist. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1994, Galli, S.J. New concepts about the mast cell. N. Engl. J. Med., 1993,
97:4693-4697. 325:257-265.
Schulman, G., Hakim, R., Arias, R., Silverberg, M., Kaplan, A.P., and Ganellin, C.R., and Parsons, M.E. (eds.). Pharmacology of Histamine Re-
Arbeit, L. Bradykinin generation by dialysis membranes: possible role ceptors. Wright/PSG, Bristol, Ma., 1982.
in anaphylactic reaction. J. Am. Soc. Nephrol., 1993, 3:1563-1569. Gavras, I. Bradykinin-mediated effeets of ACE inhibition. Kidney Int.,
Serafín, W.E., and Alisten, K.F. Mediators of immediate hypersensitivity 1992,42:1020-1029.
reactions. N. Engl. J. Med, 1987, 3/7:30-34. Geppetti, P. Sensory neuropeptide reléase by bradykinin: mechanisms and
Shirakawa. T., Li, A., Dubowitz, M., Dekker, J.W., Shaw, A.E., Faux, pathophysiological implications. Reg. Peptides, 1993,47:1-23.
Griendling, K.K., and Alexander, R.W. Angiotensin, other pressors, and Reite, O.B. Comparative physioiogy of histamine. Physiol. Rev., 1972,
the transduction of vascular smooth muscle contraction. In, Hyper- 52:778-819.
tension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (Laragh, J.H., Rocha e Silva, M. (ed.). Histamine II and Anti-Histaminics: Chemistry,
and Brenner.fi.M., eds.) Raven Press, New York, 1990, pp. 583-600. Metabolism and Physiological and Pharmacological Actions. [Hand-
Hough, L.B. Cellular localization and possible functions for brain hista- buch der Experimentellen Pharmakologie], Vol. 18, Pt. 2. Springer-
mine: recent progress. Prog. Neurobiol., 1988, 30:469-505. Verlag, Berlin, 1978.
Janssens, M.M.-L., and Vanden Bussche, G. Levocabastine: an effective Ryan, J.W. Processing of the endogenous polypeptides by the lungs. Annu.
topical treatment of allergic rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy, Rev. Physiol., 1982, 44:241-255.
1991, 21 Suppl. 2:29-36. Salvaggio, J.E. (ed.). Primer on allergic and immunologic diseases. JAMA,
Kamm, K.E., and Stull, J.T. The function of myosin and myosin light 1982, 248:2579-2772.
chain kinase phosphorylation in smooth muscle. Annu. Rev. Pharma- Schill, W.-B., and Miska, W. Possible effects of the kallikrein-kinin sys-
col. Toxicol.. 1985, 25:593-620. tem on male reproductive functions. Andrologia, 1992, 24:69-75.
Krstenansky, P.M.; and Cluxton, R.J., Jr. Astemizole: a long-acting, Schror, K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of
nonsedating antihistamine. Drug Intell. Clin. Pharm., 1987, bradykinin and angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardio-
2/:947-953. vasc. Pharmacol., 1992, 20 Suppl. P.S68-S73.
Lagunoff, D., Martin, T.W., and Read, G. Agents that reléase hista- Schwartz, L.B. Mast cells: function and contents. Curr. Opin. Immunol.,
mine from mast cells. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1983, 1994, 6:91-97.
25:331-351. Schwieler, J.H., and Hjemdahl, P. Influence of angiotensin-converting en-
Lerner, U.H. Regulation of bone metabolism by the kallikrein-kinin sys- zyme inhibition on sympathetic neurotransmission: possible roles of
tem, the coagulation cascade, and the acute-phase reactants. Oral Surg. bradykinin and prostaglandins. /. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20
OralMed. Oral Pathol, 1994, 75:481-493. Suppl. 9:S39-S46.
Lewis, T. The Blood Vessels of the Human Skin and Their Responses. Simons, F.E.R., and Simons, K.J. The pharmacology and use of H[-
Shaw & Sons, Ltd., London, 1927. receptor-antagonist drugs. N. Engl. J. Med., 1994, 330:1663-1670.
Lichtenstein, L.M., Kapey-Sobotka, A„ and Gleich, G.J. The role of ba- Slater, E.E., Merrill, D.D., Guess, H.A., Roylance, P.J., Cooper, W.D.. In-
sophils and eosinophils in human disease. Symposium. J. Allergy. Clin. man, W.H.W., and Ewan, P.W. Clinical profile of angioedema associ-
Immunol., 1994,94:1103-1326. ated with angiotensin-converting enzyme inhibtion. JAMA, 1988,
Linz, W., and Scholkens, B.A. Role of bradykinin in the cardiac effects 260:967-970.
of angiotensin-converting enzyme inhibitors. / Cardiovasc. Pharma- Sorkin, E.M., and Heel, R.C. Terfenadine: a review of its pharmacody-
col., 1992, 20 Suppl. 9.S83-S90. namic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1985, 29:34-56.
Madeddu, P. Receptor antagonists of bradykinin: a new tool to study the Spencer, C.M., Faulds, D., and Peters, D.H. Cetirizine: a reappraisal of
cardiovascular effects of endogenous kinins. Pharmacol. Res., 1993, its pharmacological properties and therapeutic use in selected allergic
28:107-128. disorders. Drugs, 1993, 46:1055-1080.
Margolius, H.S. Tissue kallikreins and kinins: regulation and roles in hy- Timmerman, H. Histamine H3 ligands: just pharmacological tools or po-
pertensive and diabetic diseases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1989, tential therapeutic agents?/. Med. Chem., 1990, 53:4-11.
29:343-364. Trifilieff, A., DaSilva, A., and Gies, J.-P. Kinins and respiratory tract dis-
Metcalfe, D.D., Kaliner, M., and Donlon, M.A. The mast cell. CRC Crit. eases. Eur. Respir. J., 1993, 6:576-587.
Rev. Immunol., 1981, 3:23-74. Wachtfogel, Y.T., DeLa Cadena, R.A., and Colman, R.W. Structural bi-
Monti, J.E. Involvement of histamine in the control of the waking state. ology, cellular interactions and pathophysiology of the contact system.
LifeSci., 1993, 53:1331-1338. Thrombosis Res., 1993, 72:1-21.
Nadel, J.A., and Barnes, P.J. Autonomic regulation of the airways. Annu. Werle, E. Discovery of the most important kallikreins and kallikrein in-
Rev. Med., 1984, 35:451-467. hibitors. In, Bradykinin, Kallidin and Kallikrein. (Erdós, E.G., ed.)
Nakanishi, S. Substance P precursor and kininogen: their structures, gene [Handbuch der Experimentellen Pharmakologie], Vol. 25. Springer-
organizations, and regulation. Physiol. Rev., 1987, 67.1117-1142. Verlag, Berlin, 1970, pp. 1-6.
Patón, D.M., and Webster, DR. Clinical pharmacokinetics of Hprecep- West, S., Brandon, B., Stolley, P, and Rumrill, R. A review of antihista-
tor antagonists (the antihistamines). Clin. Pharmacokinet., 1985, mines and the common cold. Pediatrics, 1975, 56:100-107.
70:477-497. Witiak, D.T., and Lewis, N.J. Absorption, distribution, metabolism, and
Proud, D., and Kaplan, A.P. Kinin formation: mechanisms and role in in- elimination of antihistamines. In, Histamine II and Anti-Histaminics:
flammatory disorders. Annu. Rev. Immunol., 1988, 6:49-83. Chemistry, Metabolism and Physiological and Pharmacological Ac-
Ravetch, J.V., and Kinet, J.P. Fe receptors. Annu. Rev. Immunol, 1991, tions. (Rocha e Silva, M., ed.) [Handbuch der Experimentellen Phar-
9:457-492. makologie], Vol. 18, Pt. 2. Springer-Verlag, Berlin, 1978, pp. 513-560.
Regoli, D., and Barabé, J. Pharmacology of bradykinin and related kinins.
Pharmacol. Rev., 1980, 32:1-46.
Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. James C. Garrison, autor de es capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto ha conservado en esta edición.
CAPITULO 26
AUTACOIDES DERIVADOS
DE LIPIDOS
Eicosanoides y factor activador de plaquetas
William B. Campbell y Perry V. Halushka
Se han identificado dos familias de autacoides, derivados de los fosfolípidos de la membra-

na: los eicosanoides formados a partir de algunos ácidos grados poliinsaturados (en parti-
cular, ácido araquidónico) que incluyen prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano A2 y
leucotrienos; y fosfolípidos modificados representados en la actualidad por el factor activa-
dor de plaquetas (PAF). Los eicosanoides tienen una distribución muy amplia y se han de-
tectado en casi todos los tejidos y líquidos corporales. Su producción aumenta en reacción a
diversos estímulos y generan efectos biológicos muy heterogéneos. Sus precursores tienen
distribución amplia, pero el PAF se forma en un número pequeño de tipos celulares, sobre
todo leucocitos y plaquetas circulantes y células endoteliales. Sin embargo, dada la amplísi-
ma distribución de estas células, las acciones del PAF se manifiestan en prácticamente to-
dos los órganos y tejidos del cuerpo. Los lipidos en cuestión contribuyen a diversos procesos
fisiológicos y patológicos como inflamación, tono de músculo liso, hemostasia, trombosis,
parto y secreción gastrointestinal. Algunas categorías de fármacos, y en particular los anti-
inflamatorios no esteroides, basan sus efectos terapéuticos en el bloqueo de la formación de
eicosanoides. En el capitulo presente se revisan síntesis, metabolismo y mecanismo de ac-
ción de eicosanoides y PAF, y también se elabora una introducción de la utilidad terapéutica
e inhibidores selectivos de la síntesis de los eicosanoides. La utilidad terapéutica de los
inhibidores en cuestión se expone con mayor detalle en el capitulo 27, en particular los
antipiréticos y los agentes antiinflamatorios, y en el capítulo 54, concretamente los antipla-
quetarios.
EICOSANOIDES zaron homogeneizados de vesículas seminales de corderos

(Samuelsson, 1972).
Historia. En 1930, dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok Saber que las prostaglandinas "clásicas" constituyen sólo una
y Lieb, observaron que las tiras de útero humano in vitro se reparte de los productos fisiológicamente activos del metabolis-
bajaban o contraían cuando se les exponía al semen del varón. mo del ácido araquidónico permitió el descubrimiento del trom-
Años más tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia, boxano A2 (TXA2) (Hamberg y col., 1975), de la prostaciclina
de manera independiente señalaron la actividad contráctil del (PGI2) (Moneada y col., 1976) y de los leucotrienos (Samuelsson,
músculo liso y el efecto vasodepresor en líquido seminal y glán- 1983). El descubrimiento por parte de Vane, Smith y Willis (1971)
dulas accesorias de la reproducción. Von Euler identificó el ma- de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y fármacos similares
terial activo como un ácido liposoluble, al cual dio el nombre de inhibían la biosíntesis de prostaglandina permitió conocer me-
"prostaglandina" (von Euler, 1973). Han transcurrido más de 20 jor el mecanismo de acción de estos fármacos, y también sirvió
años desde la demostración de que la prostaglandina no era una como medio importante para la investigación de la actividad de
sustancia sola, sino que constituía una familia de compuestos dichos autacoides.
peculiares; en 1962 se dilucidaron las estructuras de dos de ellas Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandi-
que son la E, (PGEO y la F,a (PGF,a). Pronto se identificaron nas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de áci-
más prostaglandinas y ellas como las demás resultaron ser áci- dos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen tres, cuatro
dos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo o cinco dobles ligaduras: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido
ciclopentano. Cuando se supo de la estructura general de las pros- dihomo-y-linolénico); ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (áci-
taglandinas, se identificó su parentesco con los ácidos grasos do araquidónico) (fig. 26-1) y ácido 5,8,11,14,17-eicosapen-
esenciales. En 1964, Bergstróm y colaboradores, y van Dorp taenoico. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precur-
y colaboradores de manera independiente lograron la biosínte- sor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimen-
sis de PGE2 a partir del ácido araquidónico, y para ello utili- tos (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere como parte de la
643
dieta. Se ha observado la presencia de ácido 5,8,11.14,17-eicosa- probable que surjan como productos biológicos naturales. La
pentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El ácido prostaciclina (PGI2) tiene una estructura anular doble; además
araquidónico se esterifica hasta generar fosfolípidos en las del anillo ciclopentano, se forma otro más por un puente de oxí-
membranas celulares u otros lípidos complejos. Es muy pequeña geno entre los carbonos 6 y 9. Los tromboxanos (TX) contienen
la concentración del ácido araquidónico libre en la célula y, por un anillo de oxano hexámero en vez del anillo ciclopentano de
tal razón, la biosíntesis de eicosanoides depende más bien de su las prostaglandinas. La PGI2 y los tromboxanos también se ob-
disponibilidad para que en ellos actúen las enzimas que los sinte- tienen del metabolismo de PGG y PGH (fig. 26-1). Las clases
tizan; esto es consecuencia de su liberación desde los depósitos principales se subdividen con base en el número de dobles liga-
celulares de lípidos por acción de acil hidrolasas y, en particular, duras en las cadenas laterales, situación que es indicada por los
fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol subíndices 1,2 o 3, y ello señala el ácido graso precursor en casi
lipasa (Prescott y col., 1983). La mayor biosíntesis de los eicosa- todos los casos. El ácido dihomo-y-linolénico es el precursor de
noides es regulada en forma precisa y surge en reacción a muy la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el
diversos estímulos físicos, químicos y hormonales. ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico de la tercera. Las prosta-
glandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice
Biosíntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias 2 y son las más importantes en los mamíferos. Hay pocas prue-
intensifican la biosíntesis de los eicosanoides al interactuar con bas de que las prostaglandinas de la primera o la tercera series
los receptores en la membrana plasmática (posiblemente) que se elaboren en cantidades adecuadas como para tener importan-
se acoplan con las proteínas reguladoras de unión con GTP (pro- cia en circunstancias normales.
teínas G; cap. 2); el resultado es la activación directa de las fos- La síntesis de prostaglandinas ocurre en forma gradual por un
folipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones complejo de enzimas microsómicas de distribución muy amplia.
citosólicas de calcio que también activan las enzimas comenta- La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa del
das (Smith, 1992). Se piensa que los estímulos físicos hacen que endoperóxido de prostaglandina, llamada también ciclooxige-
penetre el ion calcio a la célula al alterar su membrana y, asi, nasa de ácido graso. Existen dos isoformas de la enzima que
activar la fosfolipasa A2. Esta última hidroliza el enlace de éster son la 1 y la 2, cuyas iniciales son COX-1, COX-2 (Smith, 1992).
sn-2 y de fosfolípidos de membrana (sobre todo, la fosfatidilco- La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las
lina y fosfatidiletanolamina) con la liberación de ácido araqui- células. A diferencia de ello, la COX-2 no se encuentra normal-
dónico. A diferencia de ello, la fosfolipasa C desdobla el enlace mente pero puede ser inducida por algunos factores séricos, ci-
fosfodiéster, con lo cual se forma un 1,2-diglicérido. Después de tocinas y factores de crecimiento, efecto que es inhibido por la
lo anterior, se libera ácido araquidónico a partir del diglicérido administración de glucocorticoides como la dexametasona. Las
por intervenciones seriadas de las lipasas de diglicérido y de ciclooxigenasas poseen dos actividades diferentes: una de sinte-
monoglicérido (Okazaki y col., 1981). Una vez liberado, parte tasa de endoperóxido que oxigena y produce una estructura en
del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta anillo en el ácido graso precursor no esterificado para formar
obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas endoperóxido cíclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que
enzimáticos como las ciclooxigenasas o algunas de varias lipo- transforma PGG en PGH (Hamber y col., 1974). Las prostaglan-
oxigenasas o familias del citocromo P450. dinas G y H son químicamente inestables, pero por acción enzi-
Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los trom- mática se transforman en diversos productos que incluyen PGI,
boxanos se consideran como análogos de compuestos "no natu- TXA, PGE, PGF y PGD (fig. 26-1; Samuelsson y col., 1975;
rales" y tienen los nombres corrientes de ácidos prostanoico y Needleman y col., 1986; Sigal, 1991). Se han identificado
trombanoico, respectivamente, cuyas estructuras son: isomerasas para la síntesis de prostaglandinas E2 y D2. En algu-
nos tejidos, una 9-ceto reductasa cataliza la interconversión de
7 5 3 1COOH prostaglandinas E2 y F^.
El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en dos com-
puestos inestables y fuertemente activos (fig. 26-1). El tromboxa-
no A2 (TXA2) es formado por la tromboxano sintetasa; TXA2 se
degrada por mecanismo no enzimático (t,Á — 30 s) en el trom-
ACIDO PROSTANOICO
boxano B2 que es estable pero inactivo (TXB2). La PGI2 es for-
mada a partir de PGH2 por la prostaciclina sintetasa; es hidroli-
zada por mecanismos no enzimáticos (t,A = tres min) hasta la
forma inactiva 6-ceto-PGF,a.
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos inter-
ACIDO TROMBANOICO medios PGG y PGH a partir del ácido araquidónico libre, pero
su biotransformación varía en cada tejido y depende del conjun-
Se conocen varias clases principales, designadas por letras y di- tó de enzimas que exista en él y de su abundancia relativa. Por
ferenciadas por sustituciones en el anillo de ciclopentano. ejemplo, pulmón y bazo pueden sintetizar toda la gama de pro-
Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en ductos. A diferencia de ello, las plaquetas contienen tromboxa-
tanto que las Fet son 1,3-dioles (fig. 26-1). Constituyen produc- no sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH, en tanto que
tos del metabolismo de los endoperóxidos cíclicos de prosta- las células de endotelio contienen más bien prostaciclina sinte-
glandinas G (PGG) y H (PGH). Las prostaglandinas A, B y C tasa.
son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos no enzimá- Productos de la lipooxigenasa. Las lipooxigenasas son una
ticos a partir de PGE mediante métodos de extracción y es poco familia de enzimas citosólicas que catalizan la oxigenación de
Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 645
ACIDO ESTERIFI- Estímulos diversos:

CADO EN LIPIDOS químicos A c i d o araquidónico
ÁCIDOS GRASOS CELULARES, y mecánicos Dexametasona
COOH
ESENCIALES DE c o m o fosfolípidos de j Cítocinas. Facto-
LOS ALIMENTOS la m e m b r a n a celular ¿Activación de res de crecimiento.
¿También fosfolipasa A 2 u Endotoxiras
Cíclooxigenasa-2
triglicéridos? otras acil hidrolasas
o
Lipooxigenasas C¡clooxigenasa-1
Fig. 26-L Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico.

El esquema presente señala las dos vías principales del metabolismo del ácido araquidónico. Las vías de lipooxigenasa conducen a la formación
de 12-HPETE, 12-HETE, 5-HPETE y a los leucotrienos (fíg. 26-2); la vía de la ciclooxigenasa conduce a la de endoperóxido cíclico (PGG y
PGH) y a producios metabólicos ulteriores {véase texto). La ciclooxigenasa-1 (COX-1) muestra expresión constitutiva. La ciclooxigenasa-2
(COX-2) es inducida por citocinas, factores de crecimiento y endotoxinas, efecto que es bloqueado por glucocorticoides. Compuestos como el
ácido acetilsalicílico (aspirina) y la indometacina inhiben las ciclooxigenasas, pero no las lipooxigenasas en tanto que el ácido 5,8,11,14,
cicosatctrainoico inhibe a ambas vías. El dazoxibeno y pirmagrel son inhibidores selectivos de la tromboxano sintetasa. Véase el texto respecto
a abreviaturas. \
ácidos grasos poliénicos hasta originar los hidroperóxidos lípi- enzimas. Todos los HPETE pueden transformarse en su ácido
dos correspondientes (Samuelsson, 1983; Needleman y col., graso hidroxi (HETE) mediante una peroxidasa o por mecanismos
1986; Sigal, 1991). La enzima necesita de un ácido graso como no enzimáticos. El 12-HPETE también puede ser objeto de una
sustrato con dos dobles ligaduras cis separadas por un grupo redisposición molecular catalizada hasta la forma de ácidos
metileno. El ácido araquidónico que contiene varias dobles liga- epoxi-hidroxieicosatrienoicos, las llamadas hepQXÜinas. En for-
duras en su configuración es metabolizado hasta dar diversos ma semejante, los leucocitos transforman 15-HPETE en meta-
productos con el grupo hidroperoxi en posiciones distintas. En bolitos trihidroxilados, las lipoxinas.
el caso del ácido araquidónico, los metabolitos reciben el nom- La 5-lipooxigenasa quizá constituya la enzima más impor-
bre de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Las lipo- tante de todo este grupo porque permite la síntesis de los leuco-
oxigenasas difieren en su especificidad para "colocar" el grupo trienos (LT) (fíg. 26-2; Samuelsson, 1983; Samuelsson y col.,
hidroperoxi y los tejidos se distinguen por el tipo de lipooxige- 1987; Sigal, 1991). Como ocurre con las prostaglandinas, se uti-
nasas que contienen. Por ejemplo, las plaquetas cuentan sólo liza un número subíndice para denotar el número de dobles liga-
con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE, en tanto que los duras en el ácido graso. El ácido araquidónico es el precursor de
leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa y pro- las cuatro series de leucotrienos, y el ácido 5,8,11,14,17-eicosa-
ducen 5-HPETE y 12-HPETE (fíg. 26-2). pentanoico, de la serie quinta. Cuando se activan las células y
Los HPETE son productos intermediarios inestables análogos aumenta el calcio intracelular, la 5-lipooxigenasa se liga a la
a PGG o PGH y son metabolizados todavía más por diversas proteína que la activa (FLAP; Sigal, 1991); dicha unión activa la
646 Sección IV Auíacoides; farmacoterapia de la inflamación
5-Lipooxigenasa
ícitosólica)
Acido araquidónico
COOH 5-Lipooxigenasa
[de la membrana)
Fi#. 26-2. Kws <fe lipoúxigenasa y estructuras de leucotrienos. Véase el texto con respecto a abreviaturas.
enzima, lo cual permite que se una la membrana celular e incre- forman completamente in situ por acción en los fosfolípidos y
menta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos. Un fármaco expe- más tarde son liberados en estado preformado. En consecuen-
rimental, el MK-886, inhibe la unión de la 5-lipooxigenasa con cia, su producción no es bloqueada por agentes que suprimen el
FLAP y aminora la síntesis de leucotrienos. La leucotrieno metabolismo del ácido araquidónico libre como el ácido acetil-
sintetasa A (LTA) guarda relación con la 5-lipooxigenasa y esti- salicílico o los antiinflamatorios no esteroides, o por agentes que
mula la redisposición de 5-HPETE hasta una forma de 5,6- suprimen la expresión de la enzima COX-2 inducible, o por an-
epóxido inestable conocida como leucotrieno A4 (LTA4) (Borgeat tiinflamatorios esteroides. Se ha propuesto que dichos agentes
y Samuelsson, 1979); LTA4 puede ser transformado por LTA contribuyen a la fisiopatología de las respuestas inflamatorias
hidrolasa hasta dar ácido 5,12-dihidroxieicosatetraenoico cono- que no mejoran con los antiinflamatorios esteroides o no esteroi-
cido como leucotrieno B4(LTB4); o como otra posibilidad puede des disponibles. Como aspecto importante está que la vía men-
conjugarse con glutatión por acción de la LTC4 sintetasa y así cionada de la formación de eicosanoides se vincula con la lesión
formar LTC4 (Murphy y col., 1979). El leucotrieno B4 (LTB4) es tisular mediada por radicales libres por la generación de auta-
producido por la eliminación de ácido glutámico, a partir de LTC4, coides bioactivos derivados de lípido (Morrow y col., 1990).
y LTE4 surge por el desdoblamiento ulterior y separación de la En el cerebro, el ácido araquidónico se acopla a la etanolamina
glicina; la reincorporación del ácido glutámico genera un deri- para generar araquidoniletanolamina llamada también ananda-
vadoy-glutamilcisteinilo llamado LTF4 (Samuelsson, 1983; Piper, mida (Devane y col., 1992). Se produce una reacción similar
1984; Samuelsson y col., 1987). Suele aceptarse que una mez- con otros ácidos grasos no saturados. La reacción inversa es
cla de LTC4 y LTD4 constituía el material conocido originalmen- catalizada por la N-acil hidrolasa. La anandamida se liga a un
te como la "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" (SRS- receptor cannabinoide y manifiesta todos los efectos bioquími-
A) descrita por primera vez por Feldberg y Kellaway (1938). cos y acciones de A9-tetrahidrocannabinol que incluye inhibi-
Productos del citocromo P450. El ácido araquidónico es ción de la adenilil ciclasa y de los canales de calcio de tipo L,
metabolizado, hasta generar diversos metabolitos, por enzimas analgesia e hipotermia. La anandamida puede ser un ligando
que contienen citocromo P450 que abarca las formas 19 o 20- endógeno del receptor cannabinoide.
hidroxi de los ácidos araquidónico y epoxieicosatetraenoico
(Fitzpatrick y Murphy, 1989). Los metabolitos mencionados
Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. Muchas
poseen efectos en vasos, sistema endocrino, ríñones y ojos pero
no se ha dilucidado la importancia fisiológica de esta vía. de las fases de la biosíntesis descritas pueden ser bloquea-
Otras vías. En fecha reciente se ha identificado una vía no en- das por fármacos. La inhibición de la fosfolipasa A2 dis-
zimática de la conversión del ácido araquidónico por medio de minuye la liberación del ácido graso precursor y, con ello,
la cual se generan series nuevas de agentes llamados isoprostanos la síntesis de todos los metabolitos derivados. La fosfoli-
(Morrow y col., 1990). Los compuestos de esta serie que poseen pasa A2 es activada por calcio y por calmodulina y, por
estructuras semejantes a las prostaglandinas derivadas de la ci- ello, su acción puede ser inhibida con medicamentos que
clooxigenasa surgen in vivo de la peroxidación del ácido araqui- disminuyan la disponibilidad del ion mencionado. Los
dónico, catalizada por radical libre, independiente de la ciclo- glucocorticoides también la inhiben, pero lo hacen de ma-
oxigenasa. A diferencia de los eicosanoides derivados de la nera indirecta al inducir la síntesis de una proteína (lipocor-
ciclooxigenasa, los isoprostanos identificados hasta la fecha se
tiná) que anula la acción de la enzima (Flower, 1990). Sin
embargo, hallazgos recientes indican que la expresión de inestable hay mejoría sintomática. En pacientes que recibían
COX-2, pero no la de COX-1, es regulada por glucocorti- trombolíticos contra infarto agudo de miocardio, el ridogrel tuvo
coides endógenos (Masferre y col., 1994); por esa razón, la misma eficacia que la aspirina para intensificar el efecto fibri-
es posible que las dosis eficaces terapéuticamente de glu- nolítico; no obstante, se generaron con él menos casos de fein-
cocorticoides como agentes antiinflamatorios guarden co- farto, angina recurrente o accidente apoplético en comparación
con la aspirina (RAPT Investigators, 1994). El dazoxibén tam-
rrelación con su potencia para suprimir la expresión de
bién disminuye los síntomas de la preeclampsia (Keith y col.,
COX-2 inducida por citocina y no con su habilidad para 1993) y los mejores resultados terapéuticos se observan si se
inhibir PLA2. emprende la administración de éste a finales de la gestación, es
En 1971, Vane pensó que la aspirina (ácido acetilsalicí- decir, cuanto más tarde mejor. El resultado clínico, por lo demás
lico) y los antiinflamatorios no esteroides afines impedían insatisfactorio con tales inhibidores, tal vez manifieste que en
la síntesis de las prostaglandinas, a partir del ácido araqui- los cuadros mencionados no interviene TXA2 o no hay acumula-
dónico, en material homogeneizado de tejido. Se sabe ahora ción de PGH2 que comparte algunos de los efectos biológicos de
que bloquean a la ciclooxigenasa y como consecuencia TXA2 después de la inhibición de la tromboxano sintetasa.
también la síntesis de PGG2, PGH 2 y de todos los siguien- Los análogos de los precursores naturales de ácidos grasos
tes metabolitos. Sin embargo, los medicamentos en cues- pueden servir como inhibidores competitivos de la formación
tión no inhiben el metabolismo del ácido araquidónico por de prostaglandinas y los productos de las lipooxigenasas. Un
inhibidor de esa índole es el análogo acetilénico del ácido ara-
parte de lipooxigenasa. De hecho, la inhibición de la ciclo-
quidónico, ácido 5,8,1 l,14-eicosatetrainoico(fig. 26-1). Los leu-
oxigenasa puede hacer que se formen más leucotrienos qui- cotrienos pueden intervenir como mediadores de inflamación, y
zás al incrementar la cantidad de ácido araquidónico que por tal causa se hacen investigaciones intensivas para identifi-
está disponible para la acción de las lipooxigenasas (Piper, car inhibidores selectivos de lipooxigenasa, en particular, 5-li-
1984). La inhibición de la ciclooxigenasa constituye una pooxigenasa. Un compuesto de esa índole, el zileutón, se ha uti-
base importante para comprender muchos de los efectos lizado con algunos buenos resultados contra colitis ulcerosa,
terapéuticos y de otra índole de estos agentes (cap. 27). asma y rinitis alérgica en seres humanos (cap. 27).
La COX-1 y -2 difieren en su sensibilidad a la inhibi-
ción por parte de algunos antiinflamatorios (Smith, 1992). Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para
el bloqueo selectivo de COX-2 tal vez constituya un as- el catabolismo y la inactivación de casi todos los eicosanoides.
pecto terapéutico provechoso porque dicha isoenzima qui- En promedio, 95% de PGE2 en venoclisis son inactivados du-
rante su paso por la circulación pulmonar. Dada la posición sin-
zás interviene en la producción de prostaglandinas en el
gular de los pulmones entre las circulaciones venosa y arterial,
sitio de la inflamación, pero no en otros como las vías gas- el lecho vascular pulmonar constituye un filtro importante de
trointestinales y los ríñones. Por tal razón, un inhibidor de muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas) que ac-
COX-2 puede ser antiinflamatorio pero sin los efectos ad- túan en forma local antes de pasar a la circulación venosa. En
versos, como disminuir la función renal o causar úlceras términos generales, las reacciones catabólicas enzimáticas son
gástricas. de dos tipos: una fase inicial (relativamente rápida), catalizada
por enzimas específicas de prostaglandina, de distribución am-
Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos bio- plia en que las prostaglandinas pierden gran parte de su activi-
lógicos contrarios {véase más adelante), y por ello podría apro- dad biológica, y una segunda fase (relativamente lenta) en que
vecharse tal ventaja en la obtención de compuestos que inhiben dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizás idénticas a
en forma preferente una u otra de las enzimas que metabolizan las que se encargan de la oxidación /5 y o> de casi todos los áci-
dicha prostaglandina (Moneada y Vane, 1979). Por ejemplo, hay dos grasos. La etapa inicial es la oxidación del grupo 15-OH,
hiucho interés por fármacos como el dazoxibén y el pirmagrel hasta una cetona correspondiente, por la 15-OH prostaglandina
que inhiben preferentemente la tromboxano sintetasa, y por el deshidrogenasa (PGDH). En el paso siguiente, el compuesto 15-
ridogrel que anula la acción de los receptores de tromboxano ceto es reducido al derivado 13,14-dihidro, reacción catalizada
sintetasa y de tromboxano (Fiddler y Lumley, 1990). En estupor la A13-reductasa de prostaglandina. Las fases siguientes con-
dios en seres humanos, los fármacos en cuestión aminoran de sisten en la oxidación fi y m de las cadenas laterales de las pros-
modo selectivo la formación de TXA2 (que estimula la agrega- taglandinas, con lo que surge un ácido dicarboxílico polar que
ción plaquetaria y la vasoconstricción) y aumentan la produces excretado por la orina en la forma de un metabolito mayor de
ción de PGI2 (que inhibe la agregación plaquetaria y causa vaso- las prostaglandinas E| y E2 (fig. 26-1). Las reacciones anteriores
dilatación). A pesar de estos efectos selectivos de inhibidores de se producen particularmente en hígado.
tromboxano sintetasa, dichos medicamentos no cambian la he- El metabolismo de TXA2 en seres humanos se ha conocido
modinámica sistémica, ni el tiempo de hemorragia ni la agrega- por medio de deducciones de investigaciones de la biotransfor-
ción plaquetaria. No han producido mejoría clínica alguna en mación de TXB2. A pesar de que en la orina se han identificado
muy diversos cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y rena- incluso 20 metabolitos, con mucho los más abundantes son el
les que incluyen síndrome de Raynaud, hipertensión pulmonar, 2,3-dinor-TXB2 y el 1 l-dihidro-TXB2 (Uedelhoven y col., 1989;
vasospasmo cerebral, síndrome hepatorrenal, síndrome de insu- fig. 26-1).
ficiencia respiratoria del adulto, angina estable crónica, angina
La degradación de PGI2 al parecer comienza con su hidrólisis
vasospástica y métodos cardiovasculares de circulación extra-
espontánea en la sangre hasta dar 6-ceto-PGF^. El metabolismo
corporal y hemodiálisis. Sin embargo, en individuos con angina
de dicho compuesto en seres humanos comprende las mismas
etapas que intervienen en PGE2 y PGF^ (Rosenkranz y col., Los endoperóxidos de prostaglandina generan efectos
1980). variables en los lechos vasculares; sus manifestaciones
La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, ríñones mayores son consecuencia de su actividad vasoconstrictora
e hígado (Denzlinger y col., 1986). Las etapas iniciales entrañan intrínseca, aunada a la vasodilatación por conversión rápi-
su conversión a LTE4 y de ello surge pérdida de su actividad da en una prostaglandina vasodilatadora (tal vez PGI2).
biológica. El leucotrieno C4 también puede ser inactivado por
oxidación de su azufre cisteinilo, en sulfóxido. La vía principal Con el paso por pulmones, éstos son transformados de in-
de inactivación de LTB4 es por oxidación a>. mediato en PGI2.
La administración intravenosa de PGI2 ocasiona hipo-
tensión profunda; en promedio es cinco veces más potente
que PGE2 para producir dicho efecto. La disminución ten-
Propiedades farmacológicas de los eicosanoides sional se acompaña de una aceleración refleja de la fre-
cuencia cardiaca. El compuesto relaja al músculo liso de
Ningún otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como los vasos. La PGI2 no es inactivada en grado importante
las prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araqui- durante su paso por pulmones y al parecer constituye una
dónico. Sería demasiado prolijo y confuso exponer las moduladora fisiológica del tono vascular que se opone a
docenas de efectos farmacológicos que se han atribuido a las acciones de los vasoconstrictores.
dichas sustancias y a otras más, para esclarecer las activi- Tromboxano A2. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor
dades de sus análogos sintéticos. El comentario presente potente; in vitro, contrae el músculo liso de vasos (Bhagwat
se limita a acciones que según los expertos son las más y col., 1985) y es un vasoconstrictor en el animal entero y
importantes. en lechos vasculares aislados.
Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasio-
Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi to- nan hipotensión (Feuerstein, 1984; Piper, 1984); esto pue-
das las especies, incluidas la humana, y en casi todos los de ser consecuencia parcial de una disminución del volu-
lechos vasculares, las prostaglandinas de tipo E son vaso- men intravascular y de la contractilidad cardiaca, que es
dilatadores potentes. La dilatación abarca arteriolas, esfín- consecuencia de una reducción extraordinaria del flujo
teres precapilares y vénulas poscapilares; las PGE, al pa- coronario inducida por leucotrienos. El LTC4 y LTD4 tie-
recer, no afectan venas de gran calibre. Sin embargo, las nen poco efecto en casi todas las arterias o venas de gran
PGE no son siempre vasodilatadoras pues en sitios esco- calibre, pero las arterias coronarias y segmentos distales
gidos, se han identificado efectos constrictores (Bergstróm de la arteria pulmonar muestran contracción con concen-
y col., 1968). traciones nanomolares de dichos agentes (Berkowitz y col.,
En forma semejante, la PGD2 ocasiona vasodilatación y 1984). Los vasos renales son resistentes a dicha acción
vasoconstricción; sin embargo, en casi todos los lechos constrictora, pero no los vasos mesentéricos.
vasculares, incluidos el mesentérico, el coronario y el re- Los leucotrienos originan efectos notables en los vasos
nal, se produce vasodilatación a concentraciones de PGD2 muy delgados. El LTC4 y LTD4 actúan en el revestimiento
menores de las que generan vasoconstricción. Una excep- endotelial de las vénulas poscapilares de modo que hay
ción sería la circulación pulmonar, en que PGD2 ocasiona exudado de plasma; en este sentido, tienen una potencia
sólo vasoconstricción. Las respuestas a PGF^ varían se- 1 000 veces mayor (o más) que la histamina (Feuerstein,
gún sean la especie y el lecho vascular. Es un constrictor 1984; Piper, 1984). A concentraciones más altas, uno y
potente de arterias y venas pulmonares en seres humanos otro leucotrienos ocasionan constricción de arteriolas y
(Spannhake y col., 1981; Giles y Leff, 1988). disminuyen el exudado de plasma.
Por lo general, la presión arterial disminuye en reacción
a las PGE y aumenta la corriente sanguínea en casi todos Sangre. Los eicosanoides modifican la función de los
los órganos, incluidos corazón, mesenterio y riñon. Estos elementos figurados de la sangre; en algunos casos dichas
efectos son particularmente notables en algunos sujetos acciones reflejan su intervención fisiológica. Las prosta-
hipertensos. La presión arterial aumenta por acción de glandinas y productos similares modulan la función pla-
PGF2a en algunos animales de experimentación, a causa quetaria. La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas huma-
de venoconstricción; sin embargo, en seres humanos esta nas in vitro a concentraciones de 1 a 10 nM; el hecho
última prostaglandina altera la presión arterial. anterior y la observación de que PGI2 es sintetizada por el
Las prostaglandinas de las series E y F por lo común endotelio vascular han originado la sugerencia de que PGI2
incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aisla- controla la agregación de plaquetas in vivo y contribuye a
dos, se han advertido efectos inotrópicos directos aunque las propiedades antitrombógenas de la pared vascular in-
débiles. Sin embargo, en el animal intacto, la mayor fuer- tacta (Moneada y Vane, 1979).
za de contracción y la aceleración de la frecuencia cardia- El TXA2 es eí producto principal del metabolismo de
ca en gran medida son consecuencia refleja de la disminu- ácido araquidónico en plaquetas (Hamberg y col., 1975) y,
ción en la resistencia periférica total. como inductor potente de la agregación plaquetaria y de la
Capítulo 26 Autacoides derivados de lipidos 649
reacción de liberación de plaquetas, es un mediador fisio- intravenoso de PGE2 o PGF^ en embarazadas incrementa el tono
lógico de la agregación mencionada. Las vías de esta últi- uterino, que depende de la dosis, y aumenta la frecuencia e in-
ma que dependen de la generación de TXA2 son sensibles tensidad de las contracciones uterinas rítmicas. La reactividad
a la acción inhibidora del ácido acetilsalicílico (caps. 27 y uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el
54; Moneada y Vane, 1979). El LTB4 es un agente quimio- embarazo; no obstante, dicho incremento es mucho menor que
táctico potente de leucocitos polimorfonucleares, eosinó- el observado con la oxitocina (cap. 39).
Músculo de vías gastrointestinales. Las prostaglandinas E y
filos y monocitos; otros leucotrienos no poseen dicha ac-
F contraen el músculo longitudinal que va del estómago hasta el
ción (Piper, 1984). Su potencia es similar a la de diversos colon, en tanto que el circular por lo común se relaja en respues-
péptidos quimiotácticos y a la de PAF. A concentraciones ta a las prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo
más altas, LTB4 estimulan la agregación de polimorfonu- F. Los endoperóxidos de prostaglandina, TXA2, y la PGI2 con-
cleares y también su desgranulación, así como la genera- traen el músculo liso de vías gastrointestinales aunque poseen
ción de su peróxido. LTB4 estimula la adherencia de neu- menor actividad que las de tipo E y F, en ese sentido. Los leuco-
trófilos al endotelio vascular y su migración transendotelial; „. tríenos generan potentes efectos contráctiles. Las prostaglandi-
la aplicación de LTB4 en la piel estimula la acumulación nas disminuyen los tiempos de tránsito en intestino delgado y
local de neutrófilos (Davies y col., 1984). Las prostaglan- colon. Después de la ingestión de prostaglandina E se han ob-
dinas inhiben la función y la proliferación linfocíticas y servado diarrea, cólico y reflujo de bilis, y éstos son efectos ad-
suprimen su respuesta inmunitaria. La PGE2 inhibe la diversos frecuentes (junto con la náusea y el vómito) en mujeres
que reciben dichos compuestos para abortar (cap. 39; Bennett,
ferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan
1977; Wilson y Kaymakcalan, 1981).
anticuerpos, y así disminuye la respuesta humoral a base Secreciones gástricas e intestinales. Las prostaglandinas E e
de anticuerpos. También impide la proliferación de linfo- I2 inhiben la secreción de ácido en estómago, estimulada por
citos T estimulada por mitógeno y la liberación de linfoci- alimentos, histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de se-
nas por linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las creción, la acidez y el contenido de pepsina tal vez por acción
prostaglandinas exógenas prolongan la vida de un aloinjerto directa en las células secretoras. Además, las prostaglandinas
de piel (Goldyne y Stobo, 1981; Davies y col., 1984). dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 tal vez
intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las
prostaglandinas E aumentan la secreción de moco en estómago
Músculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan mu-
e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten con-
chos músculos lisos además de los que poseen los vasos. servar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como
Los leucotrienos (como LTD4) contraen casi todos los propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Aún más, las
músculos de ese tipo. prostaglandinas E y sus análogos inhiben el daño gástrico cau-
sado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatriza-
Músculo de bronquios y tráquea. En términos generales, las ción de las úlceras duodenales y gástricas (cap. 37). Las PGE y
prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el múscu- PGF incitan el paso de agua y electrólitos al interior del intesti-
lo de bronquios y tráquea. Los asmáticos son particularmente no; los efectos comentados quizás expliquen la diarrea acuosa
sensibles a la prostaglandina F^ que puede causar intenso bron- que sigue después de la ingestión o administración parenteral de
cospasmo (cap. 28). La PGE, y la PGE2 producen broncodilata- las prostaglandinas. A diferencia de ello, los compuestos de tipo
ción si éstas se aplican a dichos enfermos por medio de aerosol, I2 no inducen diarrea y en consecuencia evitan la que ocasionan
pero también con ellas a veces se observa broncoconstricción las otras prostaglandinas (Wilson y Kaymakcalan, 1981).
(Mathey col., 1977; Spannhake y col., 1981). Los endoperóxidos
de prostaglandina y el TXA2 contraen el músculo liso de bron-
quios en seres humanos. La PGI2 ocasiona broncodilatación en Efectos en riñon y en la formación de orina. Las pros-
casi todas las especies; el tejido bronquial de seres humanos es taglandinas influyen en la excreción de sodio y agua por
particularmente sensible y la PGI2 antagoniza la broncocons- ríñones al modificar la corriente sanguínea en dichos ór-
tricción inducida por otros agentes. Sin embargo, como ocurre ganos, y por efectos directos en los túbulos renales. Las
con las PGE en asmáticos, se obtienen efectos variables. prostaglandinas de tipo E2 e I2 introducidas en goteo direc-
El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores en casi todas las es- tamente en las arterias renales de perros intensifican la
pecies, incluida la humana (Piper, 1984; Drazen yAusten, 1987); corriente sanguínea por ríñones y desencadenan diuresis,
actúan más bien en músculo liso de vias respiratorias periféricas natriuresis y caliuresis; se observan pocos cambios en la
y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina in tasa de filtración glomerular (Dunn y Hood, 1977). El trom-
vitro e in vivo. También estimulan la secreción de moco por bron- boxano E2 disminuye la corriente sanguínea por riñones,
quios y causan edema de la mucosa. la tasa de filtración glomerular y participa en la retroali-
Útero. Las PGF y el TXA2 contraen las tiras de útero de mujer mentación tubuloglomerular. La PGE inhibe la resorción
no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contráctil
de agua inducida por la hormona antidiurética (ADH)
es más notable antes de la menstruación, en tanto que la relaja-
ción es máxima a la mitad del ciclo menstrual (Bergstrón y col., (Dunn y Hood, 1977). La PGE2 también inhibe la resor-
1968). Las tiras de útero de embarazadas mostraron contracción ción de cloruro en la rama ascendente gruesa del asa de
uniforme por acción de las PGF v por concentraciones bajas de Henle en el conejo (Stokes, 1979). Además, las prosta-
PGE2; PGI2 y cifras altas de PGE2 producen relajación. El goteo glandinas I2, E2 y D2 causan la secreción de renina por la
corteza renal al parecer por un efecto directo en las célu- puede mediar la liberación de insulina inducida por gluco-
las yuxtaglomerulares granulosas (Keeton y Campbell, sa (Turk y col., 1984).
1980).
Efectos metabólicos. Las prostaglandinas de tipo E in-
Sistema nervioso central. Se han efectuado innumera- hiben la tasa basal de la lipólisis por tejido adiposo in vitro
bles observaciones de los efectos de las prostaglandinas y también la lipólisis estimulada por la exposición a cate-
en el sistema nervioso central (SNC) pero no han surgido colaminas u otras hormonas lipolíticas. Los efectos comen-
datos de que tengan alguna función particular. tados también se han identificado in vivo en varias espe-
cies, incluidos los seres humanos, pero son más irregulares.
Después de inyectar prostaglandinas en los ventrículos cere- Las PGE poseen moderados efectos insuliniformes en el
brales, se han señalado efectos estimulantes y depresivos en el metabolismo de carbohidratos y ejercen acciones simila-
SNC, y las velocidades de desencadenamiento de impulsos de res a las de la hormona paratiroidea, que culminan en la
neuronas individuales pueden aumentar o disminuir luego de la
movilización de calcio desde el hueso, en cultivo tisular.
aplicación iontoforética de ellas. Se ha propuesto que la libera-
ción de prostaglandina E en hipotálamo explica la génesis de la
fiebre inducida por pirógenos. Sin embargo, hay datos en contra Mecanismo de acción de los eicosanoides. Diversidad
de esta hipótesis (Wolfe, 1982; Davies y col., 1984). de receptores de prostaglandina. La diversidad de los
efectos de los prostanoides se explica por la existencia de
Nervios aferentes y dolor. Las prostaglandinas E ocasionan receptores característicos que median sus acciones. Un es-
dolor con la inyección intradérmica, y dichos efectos casi nunca quema para clasificar dichos receptores en plaquetarios y
son tan inmediatos ni tan intensos como los causados por la bra- de músculo liso se basa fundamentalmente en el patrón de
dicinina o la histamina, pero duran más tiempo que los produci- efectos y las potencias relativas de los agonistas naturales
dos por otros autacoides. Las PGE y PGI2 sensibilizan las termi- y sintéticos (Coleman y col., 1994); los datos del esquema
naciones nerviosas aferentes a los efectos de estímulos químicos han sido respaldados por los de estudios de unión a ligan-
o mecánicos al disminuir el umbral de los nociceptores. La dos, clonación de receptores e identificación de antago-
hiperalgesia también es producida por leucotrieno B4. La libera-
nistas relativamente selectivos (Halushka y col., 1989;
ción de las prostaglandinas y del leucotrieno mencionados, en el
proceso inflamatorio, se toma un sistema de amplificación del Coleman y col., 1994) y se resumen en el cuadro 26-1.
mecanismo del dolor (Moneada y col., 1978; Davies y col., 1984). Los receptores han sido clasificados con base en la prosta-
En el capítulo 27, se expone la participación de las prostaglandi- glandina natural por la cual muestran la máxima afinidad
nas E2 e I2 en la inflamación. y se han dividido en cinco tipos: DP (PGD); FP (PGF); IP
(PGI2); TP (TXA2) y EP (PGE). Los receptores EP se han
Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reac- subdividido en EP, (contracción de músculo liso), EP2 (re-
cionan a las prostaglandinas. En diversas especies, la ad- lajación de músculo liso), EP3 y EP4 con base en datos
ministración sistémica del compuesto de tipo E2 aumenta obtenidos de clonación molecular y fisiológica (Coleman
las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de cre- y col., 1994; Toh y col., 1995). Están en fase de obtención
cimiento, prolactina y gonadotropinas; el efecto recién y síntesis de inhibidores con selectividad de subtipo para
mencionado al parecer entraña la participación de un sitio los receptores EP {véase más adelante). Se ha identificado
hipotalámico de acción (Behrman, 1979). Otros efectos únicamente un gen de los receptores de tromboxano, pero
incluyen estimulación de la producción de esteroides por hay múltiples variantes "fraccionadas", de las que no se
las suprarrenales, estimulación de la liberación de insuli- ha esclarecido su importancia funcional (Raychowdhury
na, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula y col., 1994). En el cuadro 26-1, se indican los efectos de
tiroides y acciones similares a las de la hormona luteini- las prostaglandinas naturales en el tono de músculo liso y
zante en el tejido ovárico aislado de tal manera que au- en la agregación plaquetaria, con la estimulación de los
mentan la supresión de progesterona por el cuerpo amari- receptores de dichas sustancias.
llo. Este último efecto observado in vitro contrasta con las
reacciones luteolíticas de las prostaglandinas in vivo en Vías de envío de señales celulares. Todos los receptores de
muchas especies, pero no en la mujer gestante. Las pro- prostanoides identificados se acoplan a los mecanismos efecto-
piedades mencionadas son características de la prostaglan- res en que intervienen las proteínas G (Halushka y col., 1989;
dina F 2a , pero no es propiedad exclusiva de ella (Horton y Coleman y col., 1994). La acción de los prostanoides en plaque-
Poyser, 1976). tas y músculo liso comprende la intervención de dos sistemas de
segundo mensajero, es decir, la estimulación de la adenilil ciclasa
Los metabolitos de lipooxigenasa del ácido araquidóni-
(mayor acumulación de cAMP), inhibición de la enzima men-
co también poseen efectos endocrinos. El 12-HETE esti- cionada (menor acumulación de cAMP) y estimulación de fos-
mula la liberación de aldosterona por la corteza suprarre- folipasa C (mayor formación de dia'cilgliceroles e inositol-1,4,5-
nal y media una parte de la liberación de dicha hormona trifosfato que ocasiona aumento de la concentración de calcio
estimulada por la angiotensina II, mas no por ACTH citosólico) (cuadro 26-1). La PGE antagoniza las acciones lipolí-
(Nadler y col., 1987). En forma semejante, el 12-HETE ticas de la adrenalina (adipocitos de rata) y los efectos de la hor-
Capitulo 26 Autacoides derivados de lípidos 651
Cuadro 26-1. Diversidad en los receptores de prostaglandina (PG) que modifican la

agregación plaquetaria y el tono de músculo liso*
Subtipo de Agregación Tono de Agonista Segundo

receptor PG plaquetaria músculo liso natural mensajero
DP - PGD2 cAMP(t)
EP, + PGE.PGFi, IP,/DAG/Ca2+
EP2 - PGE cAMP(t)
EP 3 +/- + PGE cAMP(i/t)
FP + PGF^ IP3/DAG/Ca2t
IP - -' PGI2(PGE) cAMP(t)
TP„„ pierio + TXA2,PGH2 IP3/DAG/Ca2*
(PGD2, PGF,,,)
TPp„qu«,H„ + TXA 2 ,PGH 2 IP3/DAG/Ca2+
* El cuadro incluye las principales clases de receptores de prostanoides que regulan la

agregación plaquetaria y la actividad de músculo liso y los posibles segundos mensajeros intra-
celulares que median la respuesta. Los receptores TP en plaquetas y en tejido vascular quizá
sean subtipos únicos o "propios" (Davis-Bruno y Halushka, 1994) o variantes "fraccionarias"
(Raychowdhury et al., 1994) y en este cuadro lo señalamos como TPnopi^,„uHo y TPpl,que„rio- La
estimulación de la agregación se indica por una + en tanto que la inhibición se señala con un -.
cAMP, adenosin 3',5'-monofosfato (AMPcíclico); IP3, inositol-l,4,5-trifosfato; DAG, diacilgli-
cerol. Véase el texto con respecto a las otras abreviaturas.
mona antidiurética (vejiga de sapo), en parte cuando menos por u otras estructuras anulares y cadenas laterales (Davis-Bruno y
inhibición de la adenilil ciclasa. Halushka, 1994). Los fármacos en cuestión inhiben la agrega-
Las acciones de los prostanoides han sido estudiadas amplia- ción plaquetaria estimulada por colágena, ácido araquidónico y
mente en plaquetas. Los endoperóxidos de prostaglandina y TXA 2 PGH 2 (pero no la inducida por ADP) in vitro e in vivo. Bloquean
estimulan los receptores TP y con ello activan la agregación pla- también la constricción bronquial y vascular inducida por ácido
quetaria, reacción vinculada con la activación de fosfolipasa C. araquidónico y análogos que remedan TXA 2 . Los compuestos
La liberación ulterior de calcio intracelular estimula la agrega- en cuestión disminuyen la formación de trombos arteriales y
ción y producción de TXA 2 adicional. La PGI 2 se liga a recepto- venosos y el tamaño de los infartos del miocardio en animales
res IP y activa a la adenilil ciclasa, con lo cual se inhibe la agrega- de experimentación. El sulotrobán y vapiprost son eficaces des-
ción plaquetaria. La PGD 2 interactúa con un receptor característico pués de ser ingeridos e inhiben la agregación plaquetaria y pro-
(DP) que también estimula a la adenilil ciclasa. La PGEi al pare- longan el tiempo de hemorragia si se administran a sujetos nor-
cer actúa por medio de receptores IP; la PGE 2 activa los recepto- males o personas con enfermedad aterosclerótica. A semejanza
res EP, pero también puede actuar en los de tipo IP y DP. de los inhibidores de la tromboxano sintetasa, los antagonistas
Receptores de leucotrienos. En tejidos y células, por medio de receptor de tromboxano no son beneficiosos en la angina es-
de técnicas farmacológicas y de unión con ligandos (Halushka y table ni para disminuir las nuevas estenosis en sujetos en quie-
col., 1989), se han identificado tres receptores diferentes de leu- nes se realiza angioplastia coronaria (Fiddler y Lumley, 1990).
cotrienos (LTB 4 , LTC4 y LTD4/LTE4) y al parecer todos activan a No obstante, en sujetos con derivaciones coronarias o injertos
la fosfolipasa C. aorto y femorales, los medicamentos en cuestión disminuyeron
Otros agentes. Otros metabolitos de las vías de lipooxigenasa los depósitos de plaquetas y las tasas de oclusión; también pue-
y citocromo P450 (como los HETE, ácidos epoxieicosatrienoicos, den ser beneficiosos para tratar el síndrome nefrótico y la nefro-
lipoxinas, hepoxilinas) poseen actividades biológicas; se han patía diabética al disminuir la proteinuria y generar efectos he-
obtenido pruebas preliminares de la existencia de receptores modinámicos indeseables (Remuzzi y col., 1992; Kontessis y
corrientes para algunas de las sustancias mencionadas. Es posi- col., 1993). En la nefritis lúpica, los inhibidores mencionados
ble que algunos de estos metabolitos actúen como segundos mejoran la hemodinámica renal. No se ha precisado la utilidad
mensajeros intracelulares. de dichos compuestos en seres humanos.
También están en fase de estudio los antagonistas selectivos
Antagonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas de subtipos de receptores EP. Los compuestos principales inclu-
selectivos y potentes de los receptores DP, EP, FP e IP para uso yen SC 19220 (Kennedy y col., 1982; Coleman y col., 1987) y
clínico corriente. No obstante, algunos compuestos son eficaces AH 6809 (Coleman y col., 1987), en cuanto a receptores EP, y
en estudios escogidos in vitro y algunos quizá generen utilidad AH 23848B (Coleman y col., 1994) y en lo tocante a receptores
práctica in vivo. EP 4 . Es probable que nuevas investigaciones clínicas necesiten
Se han descrito compuestos que antagonizan de manera se- datos para esclarecer qué subtipo de receptor EP prevalece en
lectiva las respuestas a T X A 2 y a los endoperóxidos (p. ej., PGH 2 ; determinados entornos fisiológicos o fisiopatológicos.
Fiddler y Lumley, 1990). Algunos de ellos son análogos de Se están evaluando los antagonistas activos de leucotrieno D 4
eicosanoides con un anillo bicicloheptano (Ogletree y col., 1985) ingeribles; los fármacos en cuestión inhiben la broncoconstric-
ción, formación de pápula y "fuga" vascular causada por LTD4. ción entre las menores concentraciones de prostaglandinas en
También disminuyen la broncoconstricción inducida por antí- semen y algunos casos de inactividad del varón, pero no se ha
geno (Snyder y Fleisch, 1989). En personas con asma leve dilucidado la importancia de los eicosanoides en dicho líquido.
o moderadamente intenso, producen broncoconstricción, redu- En la menstruación hay soluciones de continuidad en las mem-
cen a esta última si es causada por ejercicio y exposición a antíge- branas uterinas, liberación de ácido araquidónico y estimulación
no, y disminuyen las dosis necesarias de agonistas /}2-adrenérgi- de la síntesis de prostaglandina. En el líquido menstrual, aumen-
cos (Channarin y Johnston, 1994). También se ha demostrado su tan las concentraciones de estas últimas sustancias y al parecer
eficacia en sujetos con asma inducido por ácido acetilsalicílico. contraen el músculo liso de útero y vías gastrointestinales y sen-
sibilizan las fibras aferentes del dolor, y con ello contribuyen a
los síntomas de dismenorrea primaria. Los inhibidores de la ci-
Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos clooxigenasa son más eficaces que los analgésicos no narcóti-
endógenos: funciones posibles en procesos cos para aliviar los síntomas de dicho cuadro (Ylikorkala y
fisiológicos y patológicos Dawood, 1978).
En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las
membranas fetales para elaborar prostaglandinas. Durante el tra-
Prácticamente todas las células del cuerpo forman eicosa-
bajo de parto, se incrementan las concentraciones de dichas sus-
noides y por ello no sería aventurado sospechar que cada tancias en sangre y líquido amniótico, pero no se sabe si consti-
efecto farmacológico quizá manifieste una función fisio- tuyen un factor determinante en el inicio de tal fenómeno o si
lógica o fisiopatológica. Las sospechas en cuestión han sirven solamente para sostener las contracciones uterinas que
sido el punto de partida y expresadas en hipótesis que se han sido iniciadas por oxitocina. Sea como sea, los inhibidores
relacionan con casi todas las funciones corporales. de la ciclooxigenasa prolongan la gestación y la duración del
trabajo de parto espontáneo e interrumpen el trabajo de parto
Plaquetas. Un aspecto de notable interés es dilucidar la inter- prematuro. El efecto último mencionado ha sido el punto de par-
vención de los endoperóxidos de prostaglandina y del TXA2 en tida de investigaciones clínicas de dichos compuestos para evi-
la agregación plaquetaria y trombosis, y el papel que desempe- tar el parto prematuro. A pesar de ser eficaces, su acción es posi-
ña la PGI2 en la prevención de tales fenómenos. Suele aceptarse ble en el feto y su desarrollo (cierre prematuro del conducto
que la estimulación de la agregación plaquetaria culmina en la arterioso), junto con la disponibilidad de otros tocolíticos, ha
activación de las fosfolipasas de membrana y con ello la libera- limitado el uso de los inhibidores de la ciclooxigenasa para tal
ción de ácido araquidónico y su transformación en endoperóxido finalidad (cap. 39).
de prostaglandina y tromboxano A2, sustancias que inducen la Las PGFto producidas en el útero es una hormona luteolítica
agregación plaquetaria. A pesar de ello la vía mencionada no en algunas especies de subprimates; el dato anterior ha permiti-
constituye el único mecanismo para estimular la agregación de do sintetizar análogos de prostaglandina para emplearlos en ve-
trombocitos dado que, por ejemplo, la trombina los agrega sin terinaria, y así sincronizar el estro en animales domésticos, sim-
que se libere ácido araquidónico. Sin embargo, la importancia plificando de esta manera los métodos de crianza; también se
de la vía de tromboxano en las plaquetas se deduce del hecho de han utilizado para realizar abortos innocuos y tempranos antes
que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los antagonistas de re- de que los animales sean enviados al mercado. Se han aplicado
ceptores TP inhiben la segunda fase de agregación plaquetaria e todas tas participaciones posibles de las prostaglandinas en pro-
inducen un defecto hemostático leve en seres humanos (Hamberg cesos reproductivos (Horton y Poyser, 1976).
y col., 1974; Patrono, 1994). Como aspecto adicional, en sín- En el capítulo 39 se exponen los análogos de prostaglandina
dromes agudos de arteria coronaria se activa intensamente la vía como posibles abortifacientes en mujeres.
de tromboxano plaquetaria, y la aspirina es beneficiosa en la
prevención secundaria de enfermedades coronarias y efectos Músculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e
secundarios (Patrono, 1994). I2 generadas (ocalmente, modulan el tono vascular. La del tipo 12
La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el producida por el endotelio vascular es liberada por fuerzas de
antagonista fisiológico de dicho sistema; inhibe la agregación "cizallamiento" y también por autacoides vasoconstrictores y
plaquetaria y contribuye a las propiedades no trombógenas del vasodilatadores; al parecer, antagoniza los efectos de autacoides
endotelio. Con base en dicho concepto, PGI2 y TXA2 constitu- vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo arterial a
yen polos biológicamente contrarios de un mecanismo para re- órganos vitales y para mediar una parte de la dilatación causada
gular la interacción plaquetas/pared vascular y la formación de por otros autacoides (Aiken y Vane, 1973). La importancia de
tapones hemostáticos y trombos intraarteriales (Moneada y Vane, estas acciones vasculares es destacada por la participación de
1979). los dos tipos de prostaglandinas mencionados y en la hipoten-
sión que acompaña al choque séptico. También se ha dicho que
Reproducción y parto. Se ha prestado enorme interés a la po- las prostaglandinas comentadas intervienen en la conservación
sible participación de las prostaglandinas en la fisiología de la de libre tránsito por el conducto arterioso; esta hipótesis ha sido
reproducción. Su altísima concentración en semen del varón, así reforzada por el hecho de que los antiinflamatorios no esferoi-
como la absorción importante de ellas por la vagina han sido el des inducen el cierre del conducto mencionado en neonatos (cap.
punto de partida de hipótesis que señalan que tales sustancias se 27; Coceani y col., 1980). Las prostaglandinas también partici-
depositan durante el coito, y que esto quizá facilite la concepción pan en la conservación de la corriente sanguínea por la placenta.
por acciones en cuello y cuerpo uterinos, trompas de Falopio y en Cuando se estimula, con el antígeno adecuado, tejido sensibi-
el transporte de semen. Se ha advertido una moderada correla- lizado de pulmón, se libera una mezcla compleja de autacoides
y en ella destacan notablemente prostaglandinas y leucotrienos. liberación de hidrolasas y enzimas lisosómicas de neutrófilos
Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y broncoconstric- humanos y también de macrófagos perifonéales de ratón. El ca-
toras (PGF 2a , TXA 2 , LTC4), pero las respuestas a los peptido- pítulo 27 expone primordialmente el empleo de los inhibidores
leucotrienos quizá predominan durante la constricción alérgica de ciclooxigenasa como antiinflamatorios.
de las vías respiratorias (Piper, 1984). Incluidas en la corrobora- Algunos tumores experimentales en animales y otros espontá-
ción de tal conclusión está la ineficacia de los inhibidores de la neos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides, adeno-
ciclooxigenasa y de los antagonistas histaminérgicos en el trata- carcinoma de células renales; carcinoma de la glándula mama-
miento del asma humano y la protección que brindan los anta- ria) se acompañan de grandes concentraciones de prostaglandinas
gonistas de leucotrieno y la broncoconstricción inducida por locales o circulantes, metástasis óseas e hipercalcemia. Las PGE
antígenos. Aún más, el metabolismo relativamente lento de los poseen notable actividad osteolítica y por ello se ha sugerido
leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la broncoconstric- que intervienen en algunos casos de hipercalcemia. Algunas in-
ción persistente que sigue a la estimulación con antígeno y pu- vestigaciones han indicado que interviene la agregación plaque-
diera intervenir en la hipertonía bronquial que se observa en taria y los efectos de las prostaglandinas y del 12-HETE en las
asmáticos en los periodos intercríticos (cap. 28). metástasis hematógenas de tumores. El tratamiento previo de
animales a base de inhibidores de la tromboxano sintetasa dis-
Riñon. Las prostaglandinas modulan la corriente sanguínea que minuyó la formación de colonias tumorales, si bien fue ineficaz
pasa por ríñones y pueden regular la formación de orina debido la administración de los agentes mencionados, después de in-
a sus efectos renovasculares y tubulares. Es probable que haya yectar las células neoplásicas. El goteo intravenoso de PGI2 an-
otras intervenciones en la regulación de la secreción de renina. tes o después de la inyección de dichas células inhibió en grado
La elaboración de prostaglandinas E2 e I2 es intensificada por extraordinario el establecimiento de colonias tumorales. Los efec-
factores que aminoran la corriente sanguínea por ríñones (como tos anteriores han sido atribuidos a la inhibición de la agrega-
estimulación de nervios simpáticos y angiotensina). En las cir- ción plaquetaria y no a vasodilatación (Honn y col., 1983).
cunstancias comentadas, los inhibidores de ciclooxigenasa in-
tensifican la constricción renovascular producida por dichos es- Aplicaciones terapéuticas
tímulos (Aiken y Vane, 1973). Además, la producción y acción
concomitantes de PGE2 tal vez "frene" los efectos de la ADH en Aborto terapéutico. Como se describió, ha surgido enorme in-
la resorción de agua. terés por los efectos de las prostaglandinas en el aparato repro-
En el síndrome de Bartter aumenta la biosíntesis de prosta- ductor de la mujer. Se han definido con claridad sus acciones
glandinas; se trata de un cuadro infrecuente caracterizado por como abortifacientes si se proporcionan al principio de la gesta-
presión arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angioten- ción. Sin embargo, no se han logrado los planteamientos inicia-
sina, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y pérdida excesiva del les de que podrían constituir una forma sencilla y cómoda de
ion potasio; se observa también una mayor granulación de las "anticoncepción" después del implante, quizás en la forma de
células intersticiales de la función renal y mayor excreción de un óvulo vaginal. Aún más, su acción abortifaciente puede ser
prostaglandinas en orina. Después de proporcionar por tiempo inconstante e incompleta y acompañarse de efectos adversos.
prolongado inhibidores de ciclooxigenasa, se normalizan la sen- Su eficacia aumenta hasta 90% en abortos tempranos si se apli-
sibilidad a la angiotensina, las cifras de renina plasmática y la ca en combinación con mifepristona (RU 486; Peyron y col.,
concentración de aldosterona en plasma. A pesar de que aumen- 1993) y a 96% si se usa también metotrexato (Hausknecht, 1995).
ta el valor de potasio plasmático, sigue la concentración baja y Las combinaciones son innocuas y se toleran terapéuticamente.
persiste la pérdida de dicho ion por la orina. No se sabe si el Las prostaglandinas al parecer son útiles en el aborto diferido y
incremento de la biosíntesis de prostaglandina es la causa del en la gestación molar y se les ha utilizado en forma amplia para
síndrome de Bartter o una manifestación de un defecto funcio- inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2 y F^ in-
nal más profundo (Ferris, 1978). ducen el trabajo de parto en el término de la gestación, pero son
más eficaces cuando se les utiliza para facilitar dicho trabajo al
Respuestas inflamatoria e inmunitaria. Las prostaglandinas •estimular la maduración y dilatación del cuello uterino. Los efec-
y los leucotrienos son liberados por muy diversos factores me- tos mencionados se consideran con mayor detalle en el capítulo
cánicos, térmicos, químicos, bacterianos y de otro orden, de tipo 39.
lesivo y pueden contribuir de manera importante a la génesis Citoprotección gástrica. Una propiedad de importancia en te-
de signos y síntomas de inflamación (Moneada y col., 1978; rapéutica es la propiedad de algunos análogos de prostaglandina
Samuelsson, 1983; Daviesycol., 1984). Los peptidoleucotrienos para suprimir las úlceras gástricas, fenómeno conocido como
poseen efectos potentes en la permeabilidad vascular, en tanto citoprotección. En seres humanos se han estudiado análogos de
que LTB4 es un quimioatrayente potente de los polimorfonuclea- la PGE, (rioprostil y misoprostol) y de la PGE 2 (emprostil,
res y estimula la salida de exudado plasmático al movilizar di- arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol (CYTOTEC) puede ob-
cha fuente de mediadores inflamatorios adicionales. Las prosta- tenerse para uso general y su estructura es la siguiente:
glandinas al parecer no generan efecto directo en la permeabilidad
vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la 9 CH2(CH,),COOCH,
formación de edema y de infiltración por leucocitos al estimular
la corriente sanguínea en la región inflamada. Aún más, poten- rVf L
?*>
cian la actividad algógena de la bradicinina y otros autacoides. u r J - C=C-CH 2 -C|CHJ,CH,
No obstante, las PGE inhiben la participación de los leucocitos MU |
H OH
en reacciones de hipersensibilidad tardía. Además, impiden la MISOPROSTOL
El misoprostol, a dosis que suprimen la secreción de ácido por Intensificación de la corriente sanguínea por pulmones. Los
el estómago, cura úlceras gástricas casi con la misma eficacia vasos pulmonares y, sobre todo, el conducto arterioso en neona-
que los antagonistas de H2 (cap. 37); sin embargo, no siempre tos son sensibles a los efectos dilatadores de las prostaglandinas
alivia el dolor por úlcera y la cicatrización de las úlceras duode- E! e I2; estas dos últimas se utilizan para incrementar la corrien-
nales. El fármaco en cuestión (en lo que puede ser considerado te pulmonar y la oxigenación de la sangre en lactantes con car-
como una terapéutica de reposición) se utiliza para evitar úlce- diopatías congénitas que restringen el torrente pulmonar o sísté-
ras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con mico. En las circunstancias mencionadas, la dilatación del
antiinflamatorios no esteroides. Quizá también sea beneficioso conducto arterioso mejora la corriente sanguínea y la oxigenación
para evitar el rechazo de un riñon trasplantado y la insuficiencia tisular. En la actualidad, en Estados Unidos, se encuentra única-
renal causada por los antiinflamatorios no esteroides (Moran y mente para ese fin la PGE, {alprostadil); en Europa, se ha distri-
col., 1990). A menudo se observa diarrea, pero es leve y casi buido PGI2 {epoprostenol). El alprostadil (PROSTIN VR PEDIATRIC)
nunca obliga a interrumpir el tratamiento. El misoprostol se ab- por lo común se introduce en goteo intravenoso con velocidad
sorbe con rapidez y en un lapso de 30 min se alcanzan concen- inicial de 0.05 a 0.1 ug/kg de peso por minuto con disminucio-
traciones máximas en sangre; este fármaco es transformado en nes ulteriores hasta llegar a la mínima dosis, con la cual se con-
misoprostol ácido activo con una vida media de 30 a 60 min serva la respuesta. Aproximadamente en 10% de los neonatos
(Monk y Clissold, 1987; Walt, 1992). Este fármaco se distribuye que reciben el fármaco se observa apnea, sobre todo en aquellos
para administración oral y evitar úlceras gástricas en sujetos que que pesan menos de 2 kg al nacer. Se considera que el trata-
se encuentran en peligro de presentarlas durante el consumo a miento es paliativo en el lapso de espera hasta la intervención
largo plazo de antiinflamatorios no esteroides. La dosis reco- quirúrgica de corrección.
mendada es de 200 ug cuatro veces al día. Es importante no
proporcionar el fármaco a gestantes por su actividad uterotónica.
Este último uso terapéutico es analizado con mayor detalle en el FACTOR ACTIVADOR
capítulo 37. DE PLAQUETAS
Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de fármacos
que inhiben la agregación plaquetaria en el tratamiento del Historia. En 1971, Henson demostró que los leucocitos se-
infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la PGI2 y cretan un factor soluble que producía agregación plaquetaria.
sus análogos {carbaciclina e iloprost) aminoran el daño is- Benveniste y colaboradores confirmaron las observaciones men-
quémico en modelos experimentales. Sin embargo, no se han cionadas y lo llamaron factor activador de plaquetas (PAF);
demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e después de diversas investigaciones, se supo que el compuesto
iloprost disminuyen la presión arterial, inhiben la agregación era un lípido polar. Anteriormente, Muirhead describió un lípido
plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en sujetos nor- renal polar con propiedades antihipertensoras (APRL) produci-
males y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes, do por las células intersticiales de la médula renal. Hacia 1979,
se advierte el dolor retrosternal característico de la angina se habían acumulado suficientes pruebas para concluir que PAF
de pecho y manifestaciones de isquemia de miocardio en y APRL eran idénticos. Hanahan y colaboradores, hacia esas
algunos sujetos con arteriopatía coronaria grave. Los episodios fechas, sintetizaron la acetilglicerileterfosforilcolina (AGEPC)
isquémicos mencionados al parecer son consecuencia de di- y advirtieron que el compuesto fosfolípido mencionado poseía
latación de vasos coronarios finos, inducida por el fármaco propiedades químicas y biológicas idénticas a la PAF (Demo-
que desvía la corriente sanguínea y la aleja de la zona isqué- poulos y col., 1979). Más adelante, se identificaron las estructu-
mica. El efecto mencionado parece rebasar el beneficio de ras de PAF y APRL de manera independiente y se observó que
inhibición de la agregación plaquetaria y limita la utilidad eran idénticas a las de AGEPC (Hanahan y col., 1980; Polonsky
de otros prostanoides en algunos individuos con cardiopatía is- y col., 1980). De los nombres asignados, el de factor antiplaque-
quémica. tario ha sido el más aceptado a pesar de que los lípidos poseen
Almacenamiento y transfusión de plaquetas. Las prostaglan- innumerables acciones biológicas además de las comentadas para
dinas E, e I2 sirven para mejorar la obtención y el almacenamiento las plaquetas (Snyder, 1989; Koltai y col., 1991).
de plaquetas para la transfusión terapéutica. La experiencia clí-
nica acumulada con derivaciones cardiopulmonares, hemoper- Propiedades químicas y biosíntesis. El factor activador de
fusión con carbón vegetal activado y diálisis renal indican que plaquetas (PAF) es l-0-alquil-2-acetil-ín-glicero-3-fosfocolina.
PG12 también es útil para evitar la agregación plaquetaria en sis- Su estructura es la siguiente:
temas de circulación extracorpórea. Además, la PGI2 puede uti-
lizarse en vez de la heparina durante la diálisis en personas con 'cH2—O—(OHJ,,—CH3
neumopatía y también posee algunas ventajas cuando está con-
traindicado el empleo de dicho anticoagulante. Cl-N-C-O-C-H
Impotencia. La PGE| puede utilizarse en el tratamiento de A l ? CH,
la impotencia. La inyección intracavernosa de esta prostaglan- ° 31 II +1
dina ocasiona erección completa o parcial en sujetos impotentes CH2-0-P-0-CH2-CH2-¿N-CH3
que no muestran trastornos del aparato vascular, ni daño en
I I
el cuerpo cavernoso. La erección dura de una a tres horas y O" CH,
basta para realizar el coito. La PGI, tiene la misma eficacia FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (N = 11 a 17)
que la papaverina, pero no ocasiona erección duradera ni pria- A diferencia de los dos grupos acil de cadena larga que están en
pismo. la fosfatidilcolina, el factor activador de plaquetas contiene un
grupo alquil de cadena larga unido al esqueleto de glicerol, en transferasa son enzimas que dependen del calcio, y la síntesis de
una unión de éter en posición 1, y a un grupo acetil en posición PAF es regulada por la disponibilidad de dicho ion.
2. El PAF en realidad representa la familia de fosfolípidos por- La inactivación de PAF se produce en dos fases (fíg. 26-3;
que el grupo alquilo en posición 1 puede variar de 12 a 18 áto- Chilton y col., 1983). Inicialmente, el PAF acetil hidrolasa sepa-
mos de carbono. En neutrófílos humanos, el PAF consiste más ra al grupo acetil de PAF para formar liso-PAF, enzima que se
bien en una mezcla de los éteres de 16 a 18 carbonos, pero pue- halla en células y plasma. Después de esta etapa, el liso-PAF es
de cambiar su composición si se estimulan las células. transformado en l-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina por
A semejanza de los eicosanoides, el PAF no es almacenado una aciltransferasa, y esta última fase es inhibida por iones de
en las células, sino que es sintetizado en reacción a la estimula- calcio.
ción. El precursor de dicho factor es la l-O-alquil-2-acil-glicero- El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófílos, monocitos,
fosfocolina, lípido que se encuentra en gran concentración en células cebadas, eosinófilos, células mesangiales y medulares
membranas de varios tipos celulares. Los sustituyentes 2-acil de ríñones y del endotelio vascular. En casi todos los casos, la
incluyen ácido araquidónico en abundancia. El PAF es sintetiza- estimulación de la síntesis de PAF hace que se libere el factor
do a partir de dicho sustrato en dos fases (fíg. 26-3). La primera comentado y liso-PAF, de las células. Sin embargo, en algunas
comprende la acción de fosfolipasa A2 con la formación de 1-0- células del endotelio no es liberado PAF, y al parecer éste genera
alquil-2-lisoglicerofosfocolina (liso-PAF) y un ácido graso libre sus efectos dentro de ellas (Mclntyre y col., 1986).
(por lo general, ácido araquidónico) (Chilton y col., 1984). En
algunas células como los neutrófílos, dicha reacción constituye Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. El
una fuente importante de ácido araquidónico que es metabolizado PAF es un vasodilatador potente que aminora la resistencia vas-
hasta dar prostaglandinas y leucotrienos. En la segunda etapa, cular periférica y la presión arterial sistémica cuando se inyecta
liso-PAF es acetilado por acetil-CoA, reacción catalizada por liso- por la vena. La vasodilatación inducida por dicho factor es inde-
PAF acetiltransferasa, y ésta conforma una etapa "cineticolimi- pendiente de los efectos que tiene en la inervación simpática o
tante". La síntesis de PAF puede ser estimulada durante las reac- en el metabolismo del ácido araquidónico (Sybertz y col., 1985).
ciones antígeno-anticuerpo o por diversos agentes como péptidos No obstante, las acciones de PAF en la circulación coronaria
quimiotácticos, trombina, colágena y otros autacoides; el PAF constituyen una mezcla de efectos directos e indirectos. La ad-
también autoestimula su formación. La fosfolipasa y la acetil- ministración intracoronaria de cantidades pequeñas de dicho fac-
tor intensifica la corriente por los vasos del corazón, mediante
un mecanismo que entraña la liberación de un vasodilatador de-
rivado de plaquetas (Jackson y col., 1986). A dosis mayores, la
corriente coronaria disminuye, por la formación de agregados
viquil 2^c¡i-gf»c^ríifp! intravasculares de plaquetas, formación de TXA2 o por ambos
O CH2—0-R fenómenos (Sybertz y col., 1985). Los vasos de la circulación
R-C-O-CH O pulmonar también muestran constricción por PAF, y al parecer
i ii
ChU— O-P-Colina Estímulo interviene un mecanismo similar al de los vasos coronarios. La
¿
i
O" inyección intradérmica de PAF ocasiona vasoconstricción ini-
cial seguida de la característica "roncha y eritema".
El PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la
salida de líquido desde los vasos (McManus y col., 1981); como
ocurre con sustancias como la histamina y la bradicinina, el in-
Lyse>-PAF UVS.Q-FAF cremento de la permeabilidad se debe a contracción de las célu-
CH 2 —0-R 9H2—0-R las del endotelio de vénulas, pero PAF es 1 000 veces más po-
HO-CH O HO-CH O tente que una u otra de las sustancias mencionadas.
n
CH — 0~P-Col¡na n Plaquetas. El PAF es un estimulador potente de la agregación
9 ChL— O-P-Colina
plaquetaria in vitro, que se acompaña de liberación de TXA2 y
H3C-C-C0A del contenido granular de la plaqueta; sin embargo, el PAF no
11
necesita la presencia de un TXA2 u otros agentes agregantes para
O
producir dicho efecto. La inyección intravenosa de PAF hace
CoA que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y sur-
ja trombocitopenia (McManus y col., 1981).
CHo—0-R Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agrega-
H3C-C-O-CH ción de polimorfonucleares, la liberación de leucotrienos y enzi-
O
ii 1 II
CH¿0 —O-P-Colina
mas lisosómicas, y la generación de superóxido. El LTB4 es más
O 1 potente y por ello se piensa que media los efectos de PAF (Lin y
O"
PAF col., 1982). En forma semejante, el PAF estimula la agregación
de monocitos y la desgranulación de eosinófilos.
Fig. 26-3. síntesis y degradación del factor activador de plaquetas El PAF es un factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófílos
(PAF). y monocitos; también estimula la adherencia de los neutrófílos a
El RCOOíI es una mezcla de ácidos grasos, pero enriquecida en áci- las células endoteliales y su diapédesis. En la administración
do araquidónico; puede ser metabolizado en eicosanoides. CoA, coen- sistémica, el PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminu-
zima A; L.yso-PAF - Liso-factor de activación plaquctaria. ción se observa en el número de neutrófílos (McManus y col.,
1981). La inyección intradérmica hace que se acumulen neutró- es estimulada por diversos factores, pero éste no es liberado fue-
filos y mononucleares en el sitio de aplicación, y la inhalación ra de la célula (Mclntyre y col., 1986). La acumulación intra-
de PAF incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías res- celular de PAF se acompaña de adherencia de neutrófilos en
piratorias. las superficies de las células endoteliales, porque el factor
Músculo liso. El PAF casi siempre contrae el músculo liso de comentado estimula la expresión o el "descubrimiento" de
vías gastrointestinales, útero y pulmones, y al parecer por medio proteínas superficiales que reconocen neutrófilos y se unen
de mecanismos directos e indirectos. El factor en cuestión au- a ellos.
menta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas, y
el músculo inactivo se contrae rápidamente en forma fásica. Las Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables
contracciones mencionadas son anuladas por inhibidores de la compuestos que inhiben de modo selectivo las acciones de PAF
síntesis de prostaglandinas. El PAF no afecta al músculo liso de in vivo e in vitro (Koltai y col., 1992); tales sustancias evitan la
tráquea, pero contrae el de las vías respiratorias periféricas unión de PAF a su receptor y bloquean selectivamente sus ac-
(Stimler y O'Flaherty, 1983). Casi todas las pruebas (aunque no ciones. Entre los antagonistas en cuestión están los análogos del
hay consenso) sugieren que otro autacoide (como LTC4 o TXA2) PAF, con modificaciones en la posición número 3 del esqueleto
media este efecto del factor de agregación plaquetaria. Por aero- de glicerol, diversos productos vegetales naturales y, como dato
sol, el PAF intensifica la resistencia de vías respiratorias y tam- interesante, las triazolobenzodiazepinas como apafant, alpra-
bién la reactividad a otros broncoconstrictores (Cuss y col., 1986). zolam y triazolam. De los productos naturales, son muy poten-
Dicha hiperreactividad bronquial se produce después de que tes y selectivos los de la serie de terpenos aislados de Ginkgo
transcurren unos tres días en seres humanos y puede persistir de biloba, un árbol chino, y el más activo es el ginkgolido B. Ape-
una a cuatro semanas. El PAF también intensifica la secreción nas está en sus inicios la obtención de antagonistas de PAF, y se
de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello intenta valorar en seres humanos la actividad de dichos agentes.
ocasiona acumulación de líquido en la mucosa y submucosa de Sin embargo, los antagonistas en cuestión pueden tener aplica-
tráquea y bronquios. ción terapéutica dado que PAF interviene en inflamación, asma
Estómago. Además de contraer el fondo del estómago, el PAF y fenómenos de la reproducción.
es el agente ulcerógeno más potente que se conoce. Por vía in-
travenosa causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica Efectos fisiológicos y patológicos del factor activador de
que llegan a la submucosa. plaquetas. A diferencia de los eicosanoides, el PAF es sinteti-
Ríñones. En goteo intrarrenal en animales, el PAF disminuye zado sólo por algunas células escogidas y se supone que ello
la corriente sanguínea de los ríñones, la filtración glomerular, limita su participación en diversos procesos fisiológicos y pato-
el volumen de orina y la excreción de sodio (Schlondorff y lógicos.
Neuwirth, 1986). Los efectos comentados no provienen de la Plaquetas. El PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la
formación de agregados plaquetarios, sino que son consecuen- agregación de éstas, y por ello se propuso como el mediador de
cia de la acción directa del factor mencionado en la circulación la agregación inducida por trombina y resistente al inhibidor de
renal. El PAF también estimula la liberación de prostaglandinas ciclooxigenasa (llamada vía alterna); sin embargo, los antago-
vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la vasoconstricción nistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina
renal. a pesar de que prolongan el tiempo de hemorragia y evitan la
formación de trombos en algunos modelos experimentales. Por
Mecanismos de acción del factor activador de plaquetas. En tal razón, PAF no actúa como mediador independiente de la agre-
casi todas las circunstancias, este factor al parecer actúa al esti- gación, sino que contribuye a la formación de trombos de una
mular los receptores de superficie celular vinculados con la pro- manera análoga a como lo hacen TXA 2 y ADP.
teína G; en membranas plasmáticas de diversos tipos celulares, Reproducción y parto. El PAF quizá intervenga en la ovula-
se han detectado sitios con gran afinidad por la unión (Hwang, ción, la implantación y el parto. En animales de experimenta-
1988; Chao y Olson, 1993). La liso-PAF es inactiva, y la activi- ción, el ginkgolido B, que es antagonista de PAF, inhibe la ro-
dad biológica aminora notablemente si se producen cambios re- tura del folículo (Abisogun y col., 1989); la administración de
lativamente pequeños de estructura. En muchos casos, la esti- PAF restaura la ovulación. Después de la ovulación y la fecun-
mulación de los receptores mencionados activan a las fosfolipasas dación, el embrión comienza a producir PAF que estimula la
C, D y A2, con lo cual se forman fosfatos de inositol, diacilglicerol agregación plaquetaria y la liberación de factores trombocíticos
y ácido araquidónico (Schwertschlag y Whorton, 1988). El cal- que al parecer estimulan la activación e implantación del blasto-
cio citosólico aumenta por la acción del PAF debido a la pene- cisto (O'Neill, 1991).
tración de dicho ion a través de canales de calcio, propios de la Se ha observado que no todos los embriones humanos que se
membrana, y movilización de calcio intracelular como conse- obtienen por la fecundación in vitro generan PAF, y la forma-
cuencia de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol. El ácido ción del factor en cuestión guarda relación con la implantación
araquidónico liberado por PAF es transformado en prostaglandi- lograda y el embarazo. La propiedad de formar PAF constituye
nas, TXA2 o leucotrienos que pueden actuar como mediadores un mecanismo para seleccionar embriones humanos con la máxi-
extracelulares de los efectos del PAF. Además, la unión de este ma posibilidad de implantarse de manera adecuada. Agregar PAF
último a su receptor en las plaquetas "descubre" sitios de unión al medio de crecimiento del embrión hace que aumenten más de
en la superficie celular para el fibrinógeno, lo que estimula en 50% las cifras de embarazo después de transferencia embriona-
forma directa la agregación plaquetaria. ria. Los datos mencionados también sugieren la posible utilidad
El PAF también actúa sin salir de la célula. El ejemplo de PAF en la fertilización in vitro y de los antagonistas del factor
más nítido se observa en la célula endotelial. La síntesis de PAF comentado, como anticonceptivos.
Capítulo 26 Autacoides derivados de lipidos 657
El factor activador de plaquetas se detecta sólo en el líquido PERSPECTIVAS

amniótico después de comenzar el trabajo de parto y por ello se
piensa que contribuye a éste por medio de varios mecanismos. La identificación molecular de los subtipos de receptores
Puede contraer'el miometrio en forma directa o estimular la li- EP brinda la oportunidad de sintetizar agonistas y antago-
beración de PGE2 (y PAF adicional) de células del amnios y es- nistas con selectividad por medio de dichos subtipos; tal
timular las contracciones uterinas en forma indirecta. Sea como
posibilidad junto con los intentos para identificar la inter-
sea, la importancia del factor comentado lo señala el retraso del
parto, inducido por sus antagonistas en animales de experimen- vención de los subtipos de receptor EP y sus variantes múl-
tación. Como dato interesante, la fuente de PAF en líquido am- tiples "fraccionarias" en diversas situaciones fisiológicas
niótico al parecer es el pulmón fetal, lo cual tal vez constituya y fisiopatológicas puede culminar en la obtención de mu-
un vínculo entre el desarrollo del feto y el comienzo de su ex- chos agentes de utilidad terapéutica contra diversas enfer-
pulsión (Johnston y col., 1987). medades inmunitarias para usar después de trasplante de
ríñones u otros órganos, y para mejorar la citoprotección
Respuestas inflamatorias y alérgicas. El PAF es ela- contra úlceras gástricas. En la medida en que las variantes
borado por leucocitos y células cebadas y posee efectos "fraccionarias" de receptores de tromboxano tengan: ex-
prointlamatorios; por ejemplo, la inyección intradérmica presión histoespecífica, propiedades de unión diferencial a
de PAF duplica muchos de los signos y síntomas de la in- ligandos, u otro tipo de diversidad funcional de importan-
flamación, que incluyen mayor permeabilidad vascular, cia fisiológica, los agentes para "diferenciar" entre esas
hiperalgesia, edema e infiltración por neutrófilos. El PAF variantes "fraccionarias" también pueden tener utilidad te-
también ocasiona efectos que sugieren su participación rapéutica en estrategias no disponibles actualmente contra
importante en e) asma; cuando se inha\a constituye un algunas enfermedades cardiovasculares. La identificación
broncoconstrictor potente, incita la acumulación de eosinó- de dos isoformas de la ciclooxigenasa ha sido el punto de
filos en pulmón, genera edema traqueal y bronquial, y es- partida de intentos para crear inhibidores selectivos de la
timula la secreción de moco. Todavía más, el PAF origina isoenzima inducible ciclooxigenasa-2 (COX-2); dichos
hiperreactividad bronquial duradera. La concentración agentes tal vez sirvan para combatir enfermedades inmu-
plasmática de PAF aumenta en el choque anafiláctico ex- nitarias o algunas neoplasias, como el carcinoma de colon,
perimental y su administración reproduce muchos de los con menos efectos ulcerógenos adversos que son caracte-
signos y síntomas de esta entidad patológica, lo cual su- rísticos de los antiinflamatorios actuales (los cuales se ex-
giere que en dicho cuadro puede intervenir este autacoide. ponen con mayor detalle en el capítulo 27).
A pesar de las consecuencias generales que pueden tener El hecho de no contar con antagonistas de receptores de
estas observaciones, los efectos de los antagonistas del prostaglandina y leucotrienos con especificidad de subtipo
factor de activación plaquetaria son bastante limitados. ha restringido la identificación exacta de los metabolitos
Ellos revierten la broncoconstricción del choque anafilác- de dichas vías, que intervienen en forma causal en un cua-
tico y mejoran la supervivencia, pero han sido desalenta- dro fisiológico o histopatológico particular. Sin embargo,
dores los efectos de los antagonistas de PAF en modelos las estrategias actuales de genética, como "el precondicio-
animales de asma y de inflamación. Como dato similar, en namiento" de genes por combinación homologa, brinda una
asmáticos, los antagonistas de PAF suprimieron parcial- oportunidad para crear modelos animales que permitan
mente la broncoconstricción inducida por estimulación descubrir la intervención crítica de metabolitos vasculares
antigénica, mas no por administración de metacolina, ni del ácido araquidónico. Por ejemplo, la observación de que
por realizar ejercicio ni por inhalación de aire frío. Los la eliminación de la expresión del gen de 5-lipooxigenasa
resultados mencionados tal vez manifiesten la compleji- de ratón evitó las respuestas letales al choque inducido por
dad de estos cuadros patológicos. A pesar de ello, se justi- PAF, pero no impidió la muerte en respuesta al choque in-
fica mayor evaluación de los antagonistas de PAF en pa- ducido por lipopolisacáridos (LPS) (Chen y col., 1994),
cientes, ante la posible intervención que tenga el factor de destaca la importancia de esta tecnología para identificar
activación plaquetaria en dichos cuadros. "objetivos" moleculares para la síntesis de fármacos.
Para mayores comentarios sobre eicosanoides y enfermedad en seres humanos consúltese el capitulo 70 de Harnson:
Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Abisogun, A.O., Braquet, R, and Tsafriri, A. The involvement of píatele! Effects of the leukotrienes on the vasculature and blood pressure of
activating factor in ovulation. Science, 1989, 243:381-383. different species. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 229:105-112.
Aiken, J.W., and Vane, J.R. Intrarenal prostaglandin reléase attenuates the Bhagwat, S.S., Hamann, P.R., Still, W.C., Bunting, S., and Fitzpatrick,
renal vasoconstrictor activity of angiotensin. J. Pharmacol. Exp. Ther., F.A. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor throm-
1973, / «4:678-687. boxane A2 Nature, 1985, .7/5:511-513.
Berkowitz, B.A., Zabko-Potapovich, B., Valocik, R., and Gleason, J.G. Borgeat, R, and Samuelsson, B. Arachidonic acid metabolism in
polymorphonuclear leukocytes: unstable intermedíate in formation Gilbert, R.S., and Herschman, H.R. In vivo glucocorticoids regúlate
of dihydroxy acids. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:3213- cyclooxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal macrophages.
3217. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1994, 270:1340-1344.
Chen, X.-S., Sheller, J.R., Johnson, E.N., and Funk, C.D. Role of Mclntyre, T.M., Zimmerman, G.A., and Prescott, S.M. Leukotrienes C4
leukotrienes revealed by targeted disruption of the 5-lipoxygenase and D4 stimulate human endothelial cells to synthesize platelet-acti-
gene. Nature, 1994, 372:179-182. vating factor and bind neutrophils. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1986,
Chilton, F.H., Ellis, J.M., Olson, S.C., and Wykle, R.L. l-0-alkyl-2- 85:2204-2208.
arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine. J. Biol. Chem., 1984, 259: McManus, L.M., Pinckard, R.N., Fitzpatrick, F.A., O'Rourke, R.A.,
12014-12019. Crawford, M.H., and Hanahan, D.J. Acetyl glyceryl ether phosphoryl-
Chilton, F.H., O'Flaherty, J.T., Ellis, J.M., Swendsen, C.L., and Wykle, choline: intravascular alterations following intravenous infusión into
R.L. Metabolic fate of platelet-activating factor in neutrophils. J. Biol. the baboon. Lab. lnvest., 1981, 45:303-307.
Chem.. 1983, 258:6357-6361. Moneada, S., Gryglewski, R., Bunting, S., and Vane, J.R. An enzyme iso-
Coleman, R.A., Grix, S.P., Head, S.A., Louttit, J.B., Mallett, A., and lated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an un-
Sheldrick, R.L.G. A novel inhibitory prostanoid receptor in piglet stable substance that inhibits platelet aggregation. Nature, 1976,
saphenous vein. Pwstaglandins, 1994, 47:151-166. 263:663-665.
Coleman, R.A., Kennedy, I., and Sheldrick, R.L.G. New evidence with Moran, M., Mozes, M.F., Maddux, M.S., Veremis, S., Bartkus, C, Ketel,
selective agonists and antagonists for the subclassification of PGE2- B., Pollak, R., Wallemark, C, and Jonasson, O. Prevention of acute
sensitive (EP) receptors. Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukot. graft rejection by the prostaglandin E] analogue misoprostol in renal-
Res., 1987, 77:467^*70. transplant recipients treated with cyclosporine and prednisone. N. Engl.
Cuss, F.M., Dixon, C.M.S., and Barnes, P.J. Effects of inhaled platelet J. Med., 1990, 322:1183-1188.
activating factor on pulmor.ary function and bronchial responsiveness Morrow, J.D., Hill, K.E., Burk, R.F, Nammour, T.M., Badr, K., and
in man. Lancet, 1986, 2:189-192. Roberts, L.J., II. A series of prostaglandin F2-like compounds are pro-
Demopoulos, C.A., Pinckard, R.N., and Hanahan, D.J. Evidence for 1-0- duced in vivo in humans by a non-cyclooxygenase, free radical-cat-
alkyl-2-acetyl-ín-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active compo- alyzed mechanism. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.. 1990,87:9383-9387.
nent (a new class of lipid chemical mediators). J. Biol. Chem., 1979, Murphy, R.C., Hammarstrom, S., and Samuelsson, B. Leukotriene C: a
254:9355-9358. slow-reacting substance from murine mastocytoma cells. Proc. Nati.
Denzlinger, C, Guhlmann, A., Scheuber, P.H., Wilker, D., Hammer, D.K., Acad. Sci. U.S.A., 1979, 76:4275-4279.
and Keppler, D. Metabolism and analysis of cystemyl leukotrienes in Nadler, J.L., Natarajan, R., and Stern, N. Specific action of the lipoxy-
the monkey. J. Biol. Chem., 1986, 267:15601-15606. genase pathway in mediating angiotensin H-induced aldosterone syn-
Devane, W.A., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A., thesis in isolated adrenal glomerulosa cells. J. Clin, lnvest. 1987,
Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., and Mechoulam, 80:1763-1769.
R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the Ogletree, M.L., Harris, D.N., Greenberg, R., Haslanger, M.F., and Nakane,
cannabinoid receptor. Science, 1992, 258:1946-1949. M. Pharmacological actions of SQ 29,548, a novel selective throm-
Feldberg, W., and Kellaway, C.H. Liberation of histamine and formation boxane antagonist. /. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 234:435-441.
of lysocithin-like substances by cobra venom. J. Physiol, 1938, Okazaki, T., Sagawa, N„ Okita, J.R., Bleasdale, J.E., MacDonald, P C ,
94:187-226. and Johnston, J.M. Diacylglycerol metabolism and arachidonic acid re-
Hamberg, M., Svensson, J., and Samuelsson, B. Thromboxanes: a new léase in human fetal membranes and decidua vera. J. Biol. Chem., 1981,
group of biologically active compounds derived from prostaglandin en- 256:7316-7321.
doperoxides. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:2994-2998. Peyron, R., Aubeny, E., Targosz, V., Silvestre, L., Renault, M., Elkik, F„
Hamberg, M., Svensson, J., Wakabayashi, T., and Samuelsson, B. Isola- Leclerc, P, Ulmann, A., and Baulieu, E.E. Early termination of preg-
tion and structure of two prostaglandin endoperoxides that cause naney with mifepristone (RU 486) and the orally active prostaglandin
platelet aggregation. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1974, 77:345-349. misoprostol. N. Engl. J. Med.. 1993, 328:1509-1513.
Hanahan, D.J., Demopoulos, C.A., Liehr, J., and Pinckard, R.N. Identifi- Polonsky, J., Tence, M., Varenne, P, Das, B.C.. Lunel, J., and Benveniste,
cation of platelet activating factor isolated from rabbit basophils as acetyl J. Reléase of 1-O-alkylglyceryl 3-phosphorylchol¡ne, O-deacetyl
glyceryl ether phosphorylcholine. / Biol. Chem., 1980,255:5514-5516. platelet-activating factor, from leukocytes: chemical ionization mass
Hausknecht, R.U. Methotrexate and misoprostol to termínate early preg- spectrometry of phospholipids. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1980,
nancy. N. Engl. J. Med., 1995, 333:531-540. 77:7019-7023.
Hwang , S.-B. Identification of a second putative receptor of platelet-ac- Prescott. S.M., and Majerus, P.W. Characterization of 1,2-diacylglycerol
tivating factor from human polymorphonuclear leukocytes. J. Biol. hydrolysis in human platelets. Demonstraron of an arachidonyl-mono-
Chem., 1988, 263:3225-3233. acylglycerol intermediate. J. Biol. Chem., 1983, 258:764-769.
Jackson, C.V., Schumacher, W.A., Kunkel, S.L., Driscoll, E.M., and Luc- Raychowdhury, M.K., Yukawa, M.. Collins, L.J., McGraíl, S.J., Kent,
chesi, B.R. Platelet-activating factor and the reléase of a platelet- K.C., and Ware, A.J. Alternative splicing produces a divergent cyto-
derived coronary artery vasodilator substance in the canine. Circ. Res., plasmic tail in the human endothelial thromboxane A¿ receptor. J. Biol.
1986, 58:218-229. Chem.. 1994,269:19256-19261.
Kennedy, I., Coleman, R.A., Humphrey, P.P.A., Levy, G.P., and Lumley, RAPT Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined throm-
P. Studies on the characterisation of prostanoid receptors: a proposed boxane A2 synthase inhibitor and thromboxane Ai/prostaglandin en-
classification. Pwstaglandins, 1982, 24:667-689. doperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombol-
Kontessis, P.S., Jones, S.L., Barrow, S.E., Siratton, P.D., Alessandrini, P., ysis in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1994,
DeCosmo, S., Ritter, J.M., and Viberti, G.C. Effect of selective inhi- 89:588-595.
bition of thromboxane synthesis on renal function in diabetic nephropa- Rosenkranz, B.. Fischer. C, Weimer. K.E.. and Frolich, J.C. Metabolism
thy. J. Lab. Clin. Med., 1993, 727:415-423. of prostaeyelin and 6-keto-prostaglandin F|„ in man. J. Biol. Chem..
Lin, A.H., Morton, D.R., and Gorman, R.R. Acetyl glyceryl ether phos- 1980,255:10194-10198.
phorylcholine stimulates leukotriene B4 synthesis in human polymor- Schwertschlag. U.S.. and Whorton, A.R. Platelet-activating factor-
phonuclear leukocytes. J. Clin, lnvest., 1982, 70:1058-1065. induced homologous and heterologous desensitization in cultured vas-
Masferrer, J.L., Reddy, S.T., Zweifel, B.S., Seibert, K., Needleman. P. cular smooth muscle cells. J. Biol. Chem.. 1988, 263:13791-13796.
Stimler, N.P., and O'Flaherty, J.T. Spasmogenic properties of platelet-ac- boxane, prostaglandin and leukotriene receptors. Annu. Rev. Pharma-
tivating factor: evidence for a direct mechanism in the contractile re- col. Toxicol, 1989,29:213-219.
sponse of pulmonary tissues. Am. J. Pathol, 1983, / 75:75-84. Honn, K.V., Busse, W.D., and Sloane, B.F. Prostacyclin and thrombox-
Stokes, J.B. Effect of prostaglandin E2 on chloride transpon across the anes: implications for their role in tumor cell metástasis. Biochem.
rabbit thick ascending limb of Henle: selective inhibition of the Pharmacol, 1983,52:1-11.
medullary portion. J. Clin, lnvest., 1979, 64:495-502. Horton, E.W., and Poyser, N.L. Uterine luteolytic hormone. A physio-
Sybertz, E.J., Watkins, R.W., Baum, T., Pula, K., and Rivelli, M. Cardiac, logical role for prostaglandin F2„. Physiol. Rev.. 1976, 56:595-651.
coronary and peripheral vascular effects of acetyl glyceryl ether phos- Johnston, J.M., Bleasdale, J.E. and Hoffman, D.R. Functions of PAF in re-
phorylcholine in the anesthetized dog. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, production and development: involvement of PAF in fetal lung matura-
252:156-162. tion and parturition. In, Platelet-Activating Factor and Related Lipid Me-
Toh, H., Ichikawa, A., and Naruyima, S. Molecular evolution of recep- diators. (Snyder, E, ed.) Plenum Press, New York, 1987, pp. 375^101.
tors for eicosanoids. FEBS Lett., 1995, 567:17-21. Keeton, T.K., and Campbell, W.B. The pharmacologic alteration of renin
Turk, J., Coica, J.R., Notagal, N., and McDaniel, M.L. Arachidonic acid reléase. Pharmacol. Rev., 1980, 52:81-227.
metabolism in isolated pancreatic islets. II. The effects of glucose and Keith, J.C., Jr., Spitz, B., and VanAssche, F.A. Thromboxane synthase in-
of inhibitors of arachidonate metabolism on insulin secretion and hibition as a new therapy for preeclampsia: animal and human studies
metabolite synthesis. Biochim. Biophys. Acta, 1984, 794:125-136. minireview. Prostaglandins, 1993,45:3-13.
Vane, J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of ac- Koltai, M., Hosford, D., Guinot, R, Esanu, A., and Braquet, P. Platelet-
tion for aspirin-like drugs. Nature-New Biol., 1971, 257:232-235. activating factor (PAF): a review of its effects, antagonists and future
clinical implications. Drugs, 1991, 42:9-29, 174-204.
MONOGRAFÍAS Y REVISIONES Mathe, A.A., Hedqvist, R, Strandberg, K., and Leslie, C.A. Aspects of
prostaglandin function in the lung. N. Engl. J. Med., 1977, 296:
Behrman, H.R. Prostagiandins in hypothalamo-pituitary and ovarían func- 850-855, 910-914.
tion. Annu Rev. Physiol, 1979, 47:685-700. Moneada, S., Ferreira, S.H., and Vane, J.R. Pain and inflammatory me-
Bennett, A. The role of prostaglandins in gastrointestinal tone and motil- diators. In, lnflammation. (Vane, J.R. and Ferreira, S.H., eds.) Hand-
ity. In, Prostaglandins and Thromboxanes. (Berti, F., Samuelsson, B., book of Experimental Pharmacology, Vol. 50-1. Springer-Verlag,
and Velo, G.P., eds.) Plenum Press, New York, 1977, pp:275-285. Berlin, 1978, pp. 588-616.
Bergstrom, S., Carlson, L.A., and Weeks, J.R. The prostaglandins: a fam- Moneada, S., and Vane, J.R. Pharmacology and endogenous roles of
ily of biologically active lipids. Pharmacol. Rev., 1968, 20:1-48. prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Phar-
Chanarin, N„ and Johnston, S.L. Leukotrienes as a target in asthma. macol Rev., 1979, 50:293-331.
Drugs, 1994, 37:12-24. Monk, J.R, and Clissold, S.P. Misoprostol: a preliminary review of its
Chao, W., and Olson, M.S. Platelet-activating factor: receptors and sig- pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic ef-
nal transduction. Biochem. J., 1993, 292:617-629. ficacy in the treatment of peptic ulcer disease. Drugs, 1987, 55:1-30.
Coceani, F., Olley, P.M., and Lock, J.E. Prostaglandins, ductus arterio- Needleman, P., Turk, J., Jakschik, B.A., Morrison, A.R., and Lefkowith,
sus, pulmonary circulation: current concepts and clinical potential. Eur. J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986,
J. Clin. Pharmacol., 1980, 75:75-81. 55:69-102.
Coleman, R. A., Smith, W.L., and Narumiya, S. International Union of O'Neill, C. A physiological role for PAF in the stimulation of mammalian
Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distri- embryonic development. Trenas Pharmacol. Sci., 1991, 72:82-84.
bution and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol. Patrono, C. Aspirin as an antiplatelet drug. TV. Engl. J. Med., 1994, 330:
Rev., 1994, 46:205-229. 1287-1294.
Davies, P„ Bailey, P.J., Goldenberg, M.M. and Ford-Hutchinson, A.W. Piper, P. J. Formation and actions of leukotrienes. Physiol. Rev., 1984,
The role of arachidonic acid oxygenation products in pain and in- 64:744-761.
flammation. Annu. Rev. Immunol, 1984, 2:335-357. Remuzzi, G., FitzGerald, G.A., and Patrono, C. Thromboxane synthesis
Davis-Bruno, K.L., and Halushka, P.V. Molecular pharmacology and ther- and actión within the kidney. Kidney Int., 1992, 47:1483-1493.
apeutic potential of thromboxane A2 receptor. Adv. Drug Research, Samuelsson, B. Biosynthesis of prostaglandins. Fed. Proc, 1972,
1994,25:173-202. 57:1442-1450.
Drazen, J.M., and Austen, K.F. Leukotrienes and airway responses. Am. Samuelsson, B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity
Rev. Respir. Dis., 1987, 756:985-998. reactions and inflammation. Science, 1983, 220: 568-575.
Dunn, M.J., and Hood, V.L. Prostaglandins and the kidney. Am. J. Phys- Samuelsson, B., Dahlen, S.-E., Lindgren, J.A., Rouzer, C.A., and Serhan,
iol, 1977,255:F169-F184. C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biologi-
Ferris, T.F. Prostaglandins, potassium and Bartter's syndrome. J. Lab. cal effects. Science, 1987, 257:1171-1176.
Clin. Med., 1978, 92:663-668. Samuelsson, B., Granstrom, E., Green, K., Hamberg, M., and Ham-
Feuerstein, G. Leukotrienes and the cardiovascular system. Prosta- marstrom, S. Prostaglandins. Annu. Rev. Biochem., 1975,44:669-695.
glandins, 1984,27:781-802. Schlondorff, D., and Neuwirth, R. Platelet-activating factor and the kid-
Fiddler, G.I., and Lumley, P. Preliminary clinical studies with thrombox- ney. Am. J. Physiol, 1986, 257:F1-F11.
ane synthase inhibitors and thromboxane receptor blockers: a review. Sigal, E. The molecular biology of mammalian arachidonic acid metab-
Circulation, 1990, 8/:I69-I78. olism. Am. J. Physiol, 1991, 260:L13-L28.
Fitzpatrick, F.A., and Murphy, R.C. Cytochrome P-450 metabolism of Smith, W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanism of action. Am. J.
arachidonic acid: formation and biological actions of "epoxygenase"- Physiol, 1992, 265:F181-F191.
derived eicosanoids. Pharmacol. Rev., 1989, 40:229-241. Snyder, F. Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of bi-
Flower, R.J. Lipocortin. Prog. Clin. Biol. Res., 1990,549:11-25. ologically active phospholipids. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 790:
Giles, H„ and Leff, P. The biology and pharmacology of PGD2 125-135.
Prostaglandins, 1988, 55:277-300. Snyder, D.W., and Fleisch, J.H. Leukotriene receptor antagonists as po-
Goldyne, M.E., and Stobo, J.D. Immunoregulatory role of prostaglandins tential therapeutic agents. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1989,
and related lipids. CRC Crit. Rev. Immunol., 1981, 7:189-223. 29:123-143.
F.'lushka, P.V, Mais. D.E., Mayeux, P.R., and Morinelli, T.A. Throm- Spannhake, E.W., Hyman, A.L., and Kadowitz, RJ. Bronchoactive
metabolites of arachidonic acid and their role in airway function. Walt, R.P. Misdprostol for the treatment of peptic ulcer and anti-inflam-
Prostaglandins, 1981, 22:1013-1026. matory drug-induced gastroduodenal ulceration. N. Engl. J. Med.,
Uedelhoven, W.M., Méese, C.O., and Weber, P.C. Analysis of the major 1992,327:1575-1580.
urinary thromboxane metabolites, 2, 3-dinorthromboxane B2 and 11- Wilson, D. E., and Kaymakcalan, H. Prostaglandins: gastrointestinal ef-
dehydrothromboxane B2, by gas chromatography-mass spectrometry fects and peptic ulcer disease. Med. Clin. North Am., 1981,65:773-787.
and gas chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chromatogr., Wolfe, L. S. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes,
1989,497:1-16. and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids. J. Neu-
von Euler, U.S. Some aspects of the actions of prostaglandins. The First rochem., 1982, i « : l - 1 4 .
Heymans Memorial Lecture. Aren. Int. Pharmacodyn. Ther., 1973,202 Ylikorkala, O., and Dawood, M.Y. New concepts in dysmenorrhea. Am
Suppl:295-307. J. Obstet. Gynecol, 1978, 730:833-847.
CAPITULO 27
ANALGESICOS-ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS,
Y FÁRMACOS ANTIGOTOSOS
Paul A. Insel
El capítulo presente se ocupa de fármacos usados para combatir los síntomas y signos de
inflamación y de los medicamentos antigotosos. Casi todos los antiinflamatorios no esferoi-
des (NSAID) utilizables hoy día inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-1;
constitutiva) y ciclooxigenasa 2 (COX-2; inducida en el sitio de la inflamación), y con ello
la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibición de COX-2 media
(cuando menos parcialmente) las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los
antiinflamatorios no esferoides, pero la inhibición simultánea de COX-1 ocasiona efectos
colaterales no deseados, en particular, los que culminan en úlceras gástricas que son conse-
cuencia de la disminución en la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se expone la
posible ventaja terapéutica de los inhibidores selectivos de COX-2 que actualmente se ha-
llan en fase de investigación. Los antiinflamatorios no esferoides incluyen aspirina, la cual
acetila de modo irreversible a la ciclooxigenasa y otras clases de ácidos orgánicos, como
los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, etc.), derivados del ácido acéti-
co (como indometacina y otros más) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos los cuales
compiten con el ácido araquidónico en el sitio activo de la ciclooxigenasa. El acetaminofén
es un antiinflamatorio muy débil pero es eficaz, antipirético y analgésico y no posee algunos
de los efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides, como la lesión de vías
gastrointestinales y el bloqueo de la agregación plaquetaria. También se analiza aquí lo
referente a las sales de oro que se utilizan como fármacos de segunda elección, para tratar
pacientes con formas crónicas y progresivas de artritis reumatoide. En este capítulo tam-
bién se analizan los medicamentos utilizados en la profilaxia de la gota aguda (como
colchicina o colquicina) o para tratar la forma crónica de la enfermedad (alopurinol,
uricosúricos), enfermedad causada por depósitos de cristales de urato de sodio en articula-
ciones y otros sitios. En más capítulos de este libro se exponen los fármacos utilizados con-
tra la inflamación, como los glucocorticoides (cap. 59) e inmunosupresores (cap. 52).
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES de prostaglandinas y otros autacoides similares. En primer

(NSAID) lugar, se exponen algunas de las propiedades comunes de
los NSAID para seguir con los fármacos más importantes
Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréti- dentro de esta categoría.
cos de esta categoría incluyen muy diversos compuestos
que casi nunca tienen relación química alguna (aunque casi Historia. Desde hace siglos, en varias culturas se conocen los
todos son ácidos orgánicos), pero que comparten algunas efectos medicinales de la corteza de sauce y otras plantas. En
actividades terapéuticas y efectos colaterales. El compuesto Inglaterra, a mediados del siglo XVIII, el reverendo Edmund
prototípico sería el ácido acetilsalicílico (aspirina) y en Stone en una carta señaló al presidente de la Sociedad Real "los
algunos señalamientos se les conoce como "fármacos si- buenos resultados obtenidos con la corteza del sauce para curar
milares a aspirina" pero el nombre más usado es el de an- fiebres". El sauce crecía en pantanos o en zonas húmedas en que
tiinflamatorios no esteroides (NSAID), y como tales son "abundan las fiebres", y por ello Stone pensó que tal vez poseía
propiedades curativas contra dicho trastorno.
nombrados en este texto.
El ingrediente activo de la corteza del sauce fue un glucósido
Se han sucedido notables progresos con objeto de dilu- amargo llamado salicina, aislado en su forma pura en 1829 por
cidar el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no Leroux, quien también demostró sus efectos antipiréticos. En la
esteroides. Se piensa que el aspecto más importante del hidrólisis, la salicina genera glucosa y alcohol salicílico, mismo
mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición que puede ser transformado en ácido salicílico in vivo o por
de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis manipulación química. El salicilato de sodio se utilizó original-
661
662 Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación
mente para combatir la fiebre reumática y como antipirético en característico de reacción o respuesta que constituye una
1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosúricos y variante relativamente menor del mismo fenómeno. A ni-
su actividad para combatir la gota. Los excelentes resultados de vel macroscópico, la respuesta por lo común se acompaña
este fármaco hicieron que Hoffman, un químico al servicio de la de los conocidos signos clínicos como eritema, edema, y
firma Bayer, preparara el ácido acetilsalicílico con base en las
dolor (hiperalgesia) a la palpación y espontáneo. Las res-
investigaciones anteriores, pero olvidadas, de Gerhardt en 1853.
Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser co- puestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada
menzó a utilizar dicho compuesto en medicina (1899), con el una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1)
nombre de aspirina, el cual al parecer provino del término una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodila-
Spiraea, especie vegetal de la cual alguna vez se preparó el áci- tación local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fas.3
do salicilico. subaguda tardía que se identifica más bien por infiltración
Los salicilatos sintéticos pronto desplazaron a los compues- de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa cróni-
tos naturales más costosos. En los primeros años del siglo XX, ca en que se advierten degeneración y fibrosis tisulares.
se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la as- En el proceso global, intervienen muchos mecanismos
pirina. A finales del siglo pasado, se descubrieron otros fárma- (Gallin y col., 1992; Kelly y col., 1993). La habilidad para
cos que compartían algunos de sus efectos o todos ellos, y de desencadenar una respuesta de esta índole es esencial para
éstos se utilizan todavía derivados del para-aminofenol (como la supervivencia, dados los innumerables agentes patóge-
el acetaminofén). En los últimos 30 años, en diversos países se
nos y lesivos ambientales existentes, aunque en algunas
introdujeron para propósitos terapéuticos en seres humanos otros
medicamentos nuevos, comenzando por la indometacina. situaciones y enfermedades la respuesta que se expone
puede ser intensificada y perpetuada sin un beneficio ma-
nifiesto.
Mecanismo de acción de los antiinflamatorios
no esteroides En la inflamación intervienen de manera esencial diversos
tipos de leucocitos. Algunas ideas antiguas destacaron la inten-
Los antiinflamatorios no esteroides inhiben muy diversas sificación de la migración de células y su salida de los vasos
reacciones in vitro, pero antes de 1971 no se habían defi- finos, pero estudios recientes han explorado la participación de
células endoteliales y de las moléculas de adherencia celular que
nido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgé- incluyen las selectinas E, P y L, la molécula 1 de adherencia
sicos, fecha en que Vane y colaboradores, y Smith y Willis intracelular (ICAM-1), la molécula 1 de adherencia de células
comprobaron que las concentraciones pequeñas de aspiri- vasculares (VCAM-1) y las integrinas leucocíticas en la adhe-
na e indometacina inhibían la producción enzimática de rencia de leucocitos, plaquetas y células del endotelio en los si-
prostaglandinas (cap. 26). En esa fecha, se tenían algunas tios de inflamación (Kishimoto y Anderson, Lasky y Rosen en
pruebas de que las prostaglandinas participaban en la pa- Gallin y col., 1992; Bevilacqua y Nelson, 1993; y Cronstein y
togenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó la hi- Weissmann, 1993). Las células endoteliales activadas intervie-
oñtp«ii He míe la inhihirión de la biosíntesis de dichos nen en forma fundamental para "precondicionar" y orientar a las
autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de células circulantes hacia sitios de inflamación. La expresión ae
esos medicamentos (Higgs y col., en Symposium, 1983a). diversas moléculas de adherencia varía según los tipos celulares
que intervienen en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la ex-»
Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio,
presión de la selectina E se limita más bien a las células endote-
incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siem- liales y aumenta su cantidad en los sitios de inflamación. La
pre que hay daño celular, que aparecen en exudados infla- selectina P, en cambio se expresa más en plaquetas y células
matorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhi- endoteliales y su acción es intensificada por citocinas. A dife-
ben la biosíntesis y liberación de estas sustancias en todas rencia de ello, la selectina L es receptora de la selectina P, y la
las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios primera se expresa en leucocitos y es secretada cuando se acti-
de esta categoría casi nunca inhiben la formación de van dichas células. Al parecer, la adherencia celular se produce
eicosanoides, como los leucotrienos que también contri- por reconocimiento de la glucoproteína y carbohidratos de la
buyen a la inflamación, ni modifican la síntesis de otros superficie celular por parte de los elementos figurados circulan-
mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opi- tes, por medio de moléculas de adherencia cuya expresión ha
nión en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pue- sido intensificada en las células "residentes". De este modo, la
activación endotelial culmina en adherencia de leucocitos por
den tener otras acciones que contribuyan a sus efectos te-
su interacción con las selectinas L y P recién expresadas, en
rapéuticos (véase más adelante; Abramson y Weissman, tanto que la selectina E expresada por células endoteliales inter-
1989; Vane, 1994). actúa con el factor sialilado X de Lewis y otras glucoproteínas
en la superficie leucocítica; la ICAM-1 del enáotelio interactúa
Inflamación. El proceso inflamatorio incluye una serie con integrinas leucocíticas. Los antiinflamatorios no esteroides
de fenómenos que pueden ser desencadenados por diver- pueden inhibir la expresión o actividad de algunas de estas mo-
léculas de adherencia celular, aunque es poco lo que se sabe
sos estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interaccio-
sobre este punto. Se encuentran en fase de estudio activo las
nes antígeno-anticuerpo, y lesiones térmicas o físicas de clases nuevas de antiinflamatorios dirigidos contra moléculas
otra índole). Cada tipo de estímulo desencadena un patrón
Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 663
de adherencia celular (p. ej., Kavanaugh y col., 1994; Rao y col., antagonistas de IL son beneficiosos como tipos nuevos de anti-
1994). inflamatorios.
El reclutamiento de células de inflamación en sitios de lesión Otras citocinas y factores de crecimiento (como IL-2, IL-6,
incluye las interacciones concertadas de algunos tipos de me- IL-8 y GM-CSF) contribuyen a la aparición de manifestaciones
diadores solubles, además de las moléculas de adherencia celu- de respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de
lar que se han señalado; dichos mediadores incluyen el factor los factores comentados aumentan en la membrana sinovial y en
C5a de complemento, el factor activador de plaquetas y el sujetos con diversas artritis como la reumatoide. También en
leucotrieno B4, todos ellos agonistas quimiotácticos. Al parecer, dichos sitios se incrementa la concentración de péptidos como
otras citocinas intervienen de forma esencial para "concertar" el la sustancia P que incita la activación de las fibras del dolor.
proceso inflamatorio y, en particular, la interleucina 1 (IL-1) y el Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios,
factor de necrosis tumoral (TNF; Dinarello, 1992). La IL-1 y el se ha dicho que poseen actividad antiinflamatoria otras citoci-
TNF provienen de mononucleares y de macrófagos (también de nas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento
otras células) e inducen la expresión de innumerables genes para transformante-/?! (TGF-p", que aumenta la formación de matriz
estimular la síntesis de una variedad de proteínas que contribu- extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor), la
ye a los fenómenos inflamatorios. Se considera que la IL-1 y el interleucina 10 (que posee efectos inhibidores en los monocitos,
TNF constituyen los principales mediadores de la respuestas incluida la disminución de la síntesis de citocina y de prosta-
biológicas a las lipopolisacaridasas bacterianas (endotoxinas) y glandina E2) y el interferóny (que tiene actividad mielosupresiva
otros estímulos infecciosos. Uno y otro mediadores trabajan de e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa
manera concertada entre sí y junto con los factores de crecimiento por parte de los macrófagos).
(como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macró- La histamina fue uno de los primeros mediadores del proceso
fagos; GM-CSF) y otras citocinas, como IL-8 y citocinas quimio- inflamatorio identificados. A pesar de que se cuenta con antago-
tácticas similares (quimocinas), que estimulan la infiltración y nistas de receptores histamínicos H,, éstos son útiles sólo para
activación de neutrófilos. combatir los fenómenos vasculares en la fase transitoria y tem-
La IL-1 comprende dos polipéptidos diferentes (IL-la e IL- prana de la inflamación (cap. 25). La bradicinina y la 5-hidroxi-
1/3), que se unen al mismo receptor de superficie celular y pro- triptamina (5-HT) quizá también intervengan para mediar la in-
ducen respuestas biológicas similares. Los valores plasmáticos flamación, pero sus antagonistas mejoran sólo algunos tipos
de IL-1 aumentan en sujetos con algunos procesos inflamatorios de respuestas inflamatorias (cap. 25). Se ha dedicado esfuerzo
(como artritis reumatoide activa). La interleucina en cuestión se notable a obtener inhibidores eficaces que impidan la formación
liga a dos tipos de receptores, uno tipo 1 de 80 kDa, y otro tipo 2 o acción de los leucotrienos; algunos agentes obtenidos hasta la
de 68 kDa, que se hallan en diversas variedades de células. fecha, al parecer, son beneficiosos en el tratamiento de ciertos
El factor de necrosis tumoral, llamado originalmente "caquec- problemas asmáticos (como zileutón, que se revisa en "Antago-
tina" por su habilidad para generar un síndrome de consunción, nistas de la formación y acción de leucotrienos"). Otro autacoide
está compuesto de dos proteínas muy similares: TNF madura lípido del factor activador de plaquetas (PAF), según algunos
(TNFa) y linfotoxina (TNF/?), ambas reconocidas por el mismo autores, interviene como mediador importante de la inflamación
receptor de superficie celular. Hay dos tipos de receptores de y están en investigación inhibidores de su síntesis y de sus efec-
TNF, el de tipo 1 de 75 kDa y el de tipo 2 de 55 kDa. tos (cap. 26).
La IL-1 y el TNF producen muchas de las mismas respuestas Los efectos producidos por las inyecciones intradérmicas,
inflamatorias que incluyen inducción de fiebre, sueño y anorexia; intravenosas o intraarteriales de cantidades pequeñas de prosta-
movilización y activación de polimorfonucleares; inducción de glandinas remedan fuertemente el cuadro inflamatorio. La pros-
las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; una mayor expre- taglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) ocasionan eri-
sión de moléculas de adherencia; activación de linfocitos B y T, tema e incremento de la corriente sanguínea local. Con la prosta-
y de células citocidas naturales, y estimulación de la producción glandina mencionada, los efectos comentados persisten incluso
de otras citocinas. Otros efectos de dichos agentes quizá contri- 10 h e incluyen la propiedad de antagonizar las manifestaciones
buyen a la fibrosis y a la degeneración tisular propia de la fase vasoconstrictoras de sustancias como noradrenalina y angioten-
proliferativa crónica de la inflamación: estimulación de la proli- sina. En términos generales, dichas propiedades no son compar-
feración de fibroblastos; inducción de la producción de colage- tidas por otros mediadores de inflamación. La vasodilatación
nasa y activación de osteoblastos y osteoclastos. La interleucina inducida por prostaglandina, a diferencia de los efectos perdura-
1 y el factor de necrosis tumoral aumentan la expresión de mu- bles en vasos cutáneos y venas superficiales, desaparece en cues-
chos tipos de genes, en parte quizá, por medio de activación de tión de minutos en otros lechos vasculares.
factores de transcripción, NFK B y AP-1. A pesar de que PGE, y PGE2 (pero no PGF^) causan edema
Se sabe de un antagonista natural de receptores de interleucina al ser inyectadas en las patas traseras de ratas, no se sabe si
1 (IL-lra) que es una proteína de 17 kDa que compite contra aumentan la permeabilidad vascular (fuga) en las vénulas pos-
dicha interleucina por los sitios de unión por receptores; blo- capilares y colectoras, sin la participación de otros mediadores
quea la actividad de dicha citocina in vitro e in vivo y evita la de inflamación (como bradicinina, histamina, leucotrienos C4).
muerte en animales, inducida por administración de bacterias o Aún más, la PGE| no es producida in vivo en cantidades impor-
lipopolisacáridos de ellas (Arend, 1993). La IL-lrá a menudo tantes en seres humanos, excepto en circunstancias infrecuen-
alcanza concentraciones altas en sujetos con diversas infeccio- tes, como la deficiencia de ácidos grasos esenciales. Es poco
nes o cuadros inflamatorios. Por tal razón, el equilibrio entre IL- probable que las prostaglandinas intervengan directamente en
1 e IL-lra tal vez contribuya a la magnitud de la respuesta infla- las respuestas quimiotácticas, a pesar de que tal vez estimulen la
matoria. Están en marcha estudios para valorar si IL-lra u otros migración de leucocitos hacia el área inflamada, al incrementar
el flujo sanguíneo. El leucotrieno B4, que es otra sustancia dichos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediado-
quimiotáctica potente, constituye un producto de la vía de la 5- res que estimulan la hiperalgesia. Los neuropéptidos, como la
lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico (cap. 26). sustancia y el péptido producido por el gen de calcitonina, tam-
Las concentraciones altas de los NSAID inhiben la migración bién intervienen en el desencadenamiento del dolor.
celular, pero ello no se debe a la habilidad de dichos fármacos Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2«, que en el pasa-
para inhibir la 5-lipooxigenasa, y con ello la formación de do se aplicaron a mujeres mediante inyección intramuscular o
leucotrieno B4. subcutánea para inducir aborto, causaron dolor local intenso. Las
Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patoge- prostaglandinas también ocasionan cefalalgia y dolor vascular
nia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una en- al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las pros-
fermedad autoinmunitaria que depende más bien de la activa- taglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estímu-
ción de linfocitos T, con lo cual se producen citocinas derivadas los mecánicos y químicos es consecuencia de una disminución
de ellos como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral. Son evi- del umbral de los nociceptores polimodales de las fibras nervio-
dentes también la activación de los linfocitos B y la respuesta sas C. En términos generales, los antiinflamatorios no esteroi-
humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo des no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por acción
IgG de especificidad desconocida y surgen por activación poli- directa de las prostaglandinas, lo cual es congruente con la idea
clonal de linfocitos B y no por respuesta a un antígeno especí- de que los efectos analgésicos de tales fármacos provienen de
fico. inhibición de la síntesis de prostaglandina. Sin embargo, algu-
En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide nos datos han sugerido que la analgesia generada por dichos
se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-1 y TNF. En- compuestos tal vez ocurra por mecanismos diferentes de la inhi-
tre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que únicamente los bición de la síntesis de prostaglandina, incluidos efectos anti-
corticosteroides suprarrenales interfieren en la síntesis, en los nociceptivos en neuronas periféricas o centrales (Gebhart y
efectos de las citocinas, como IL-1 o TNF o en ambos fenóme- McCormack, 1994; Konttinen y col., 1994).
nos (cap. 59). Algunas de las acciones de dichas citocinas se -.
.
i
acompañan de la liberación de prostaglandinas, tromboxano A2 Fiebre. La regulación de la temperatura corporal nece-

o de ambos-productos pero sólo sus efectos pirógenos son blo- sita un equilibrio finísimo entre la producción y pérdida
queados por inhibidores de la ciclooxigenasa {véase más ade- de calor; el hipotálamo regula el punto "prefijado" en que
lante). Además, muchas de las acciones de las prostaglandinas se conserva la temperatura del cuerpo (Saper y Breder,
inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresión de la fun-
1994). En la fiebre, eí nivel de este punto "termorregula-
ción de los linfocitos T auxiliares y las células B, y bloqueo de
la producción de IL-1; de este modo, es difícil atribuir los efec- dor" aumenta y los antiinflamatorios no esteroides inter-
tos antirreumatoideos de fármacos similares a aspirina única- vienen en su normalización. Los fármacos en cuestión no
mente a la supresión de la síntesis de prostaglandina. Se ha pro- influyen en la temperatura corporal si aumenta por fac-
puesto que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides tores como ejercicio o incremento de la temperatura am-
inhiben de manera directa la activación y función de los neutró- biental.
fílos, quizá por bloqueo de procesos propios de la membrana, La fiebre puede ser consecuencia de infección o secue-
independientemente de su capacidad de inhibir la síntesis de pros- la de lesión tisular, inflamación, rechazo de injerto, cáncer
taglandina (Abramson y Weissmann, 1989). u otros cuadros patológicos. Un signo común de dichos
cuadros es la mayor formación de citocinas, IL-l/J, IL-6,
Dolor. Casi siempre los antiinflamatorios no esteroides interferones alfa y beta y TNFa. Las citocinas incremen-
son clasificados como analgésicos leves, pero esta clasifi- tan las síntesis de PGE 2 en órganos periventriculares cere-
cación no es del todo precisa. En la evaluación de la efica- brales, en el área hipotalámica preóptica o muy cerca de
cia analgésica, el tipo de dolor y también su intensidad son ella, y PGE 2 , al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al
importantes. En algunas formas de dolor posoperatorio, hipotálamo para elevar la temperatura corporal, lo cual
por ejemplo, los antiinflamatorios de esta categoría pue- genera incrementos en la generación de calor y disminu-
den ser mejores que los analgésicos opioides. Aún más, ciones en la pérdida del mismo. Los NSAID suprimen esta
son particularmente eficaces en situaciones en que la in- respuesta al inhibirla síntesis de PGE 2 (Dascombe, 1985).
flamación ha sensibilizado a los receptores del dolor a es- Las pruebas de tales fenómenos incluyen la propiedad de
tímulos mecánicos o químicos que normalmente son indo- las prostaglandinas, y en especial PGE 2 , de producir fie-
loros. El dolor que acompaña a la inflamación y lesión bre cuando se introduce ,en goteo a los ventrículos cere-
tisular quizás es consecuencia de la estimulación local de brales o se inyectan en el hipotálamo. Además, la fiebre es
las fibras del dolor y mayor sensibilidad a él (hiperalgesia), un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas si son
en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad administradas a mujeres como abortifacientes. Los antiin-
de las neuronas centrales de la médula espinal ("sensibili- flamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por
zación central"; Konttinen y col., 1994). las prostaglandinas si estas últimas se aplican de manera
directa, pero sí inhiben la generada por agentes que esti-
En el desencadenamiento del dolor por inflamación, la bradi- mulan la síntesis de IL-1 y otras citocinas que quizás ori-
cinina liberada a partir de fibrinógeno plasmático y de citocinas ginen el incremento térmico, cuando menos en parte, al
como TNFa, IL-1 e IL-8, al parecer tiene particular importancia; inducir la síntesis endógena de nrostaelandinas.
Inhibición de la biosíntesis de prostaglandina por ac- na porque poseen escasa o nula habilidad para la biosínte-
ción de los antiinflamatorios no esteroides. Los prin- sis de proteínas y, de ese modo, no regeneran a la enzima
cipales efectos terapéuticos de los NSAID son conse- ciclooxigenasa. En términos prácticos, ello significa que
cuencia de sú propiedad de inhibir la producción prosta- una sola dosis del fármaco inhibirá la ciclooxigenasa pla-
glandínica y por ello aquí se decribirán en forma somera quetaria durante toda la vida de la plaqueta (8 a 11 días);
las actividades enzimáticas que intervienen en la síntesis en seres humanos, basta una sola dosis de 40 mg de aspiri-
de prostaglandina (cap. 26). Después se analizan los me- na para producir dicho efecto. La inhibición de las plaque-
canismos con que los diversos antiinflamatorios no este- tas con una dosis tan pequeña depende del bloqueo presis-
roides interfieren en las síntesis de prostaglandinas. La témico de la ciclooxigenasa en la circulación porta antes
primera enzima en la vía sintética de prostaglandina es la de que la aspirina sea desacetilada en el hígado hasta dar
prostaglandina de endoperóxido sintetasa o ciclooxigenasa salicilato. A diferencia de la aspirina, el ácido salicílico no
de ácidos grasos; esa enzima transforma al ácido araqui- posee habilidad acetiladora. Sin embargo, a semejanza de
dónico en productos intermediarios inestables, PGG2 y la aspirina, disminuye la síntesis de prostaglandinas in vivo.
PGH2. Se sabe ahora que hay dos formas de la ciclooxi- La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro
genasa llamadas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxige- 27-1 son ácidos orgánicos y> a diferencia del ácido acetil-
nasa-! (COX-2). La primera es una isoforma constitutiva salicílico constituyen inhibidores competitivos reversibles
que aparece en vasos sanguíneos, estómago y ríñones, en de la actividad de ciclooxigenasa. Incluso un producto ori-
tanto que la segunda se presenta en situaciones de infla- ginal no ácido, la nabumetona, in vivo es transformado a
mación por citocinas y mediadores inflamatorios. La bio- un derivado activo de ácido acético. En la forma de ácidos
transformación de los productos de ciclooxigenasas PGG2/ orgánicos, dichos compuestos casi siempre se absorben
PGH2 difiere de un tejido a otro y depende de las activida- adecuadamente después de ser ingeridos, luego se ligan
des enzimáticas metabolizantes de PGG2/PGH2 particula- ávidamente a las proteínas plasmáticas y se excretan por
res que existan (fíg. 26-1). El ácido araquidónico también filtración glomerular o secreción tubular. A diferencia de
puede ser transformado por medio de 12-lipooxigenasa en la aspirina, cuya duración de acción depende de la veloci-
12-HPETE y 12-HETE, o por medio de la vía de la 5- dad de síntesis de nueva ciclooxigenasa, la duración de
lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El ácido acetil- acción de otros NSAID, que son inhibidores reversibles
salicílico y los antiinflamatorios no esteroides inhiben a la de dicha enzima, depende más bien de su eliminación far-
enzima ciclooxigenasa y la producción de prostaglandi- macocinética desde el organismo. En términos generales,
nas, pero no suprimen las vías de la lipooxigenasa ni la los antiinflamatorios de dicha categoría se dividen en dos
formación de leucotrienos. grupos, es decir, los que tienen vida media breve (menos
El cuadro 27-1 incluye una clasificación de los com- de seis horas) y larga (más de 10 h) (Brooks y Day, 1991).
puestos de esta índole y otros analgésicos y antipiréticos La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides son áci-
con base en sus categorías químicas. En secciones ulterio- dos orgánicos y por esa razón se acumulan en sitios de
res que describen sus efectos terapéuticos, se señalan es- inflamación, lo cual constituye una propiedad farmacoci-
tructuras de estos cinco agentes. Los productos individua- nética atractiva de los productos que se pretende usar como
les inhiben la ciclooxigenasa por mecanismos diferentes. antiinflamatorios.
La aspirina en forma covalente modifica las dos varie- Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selecti-
dades de ciclooxigenasas (1 y 2), y así logra inhibición va las isoformas de COX-1 y COX-2 o poseen pequeña
irreversible de la actividad de estas enzimas; ello constitu- selectividad por la isoforma constitutiva COX-1. Una ex-
ye una acción importante y peculiar de la aspirina, dado cepción es la nabumetona, que inhibe sobre todo a COX-
que la duración de los efectos de este fármaco dependen 2. Sus efectos antiinflamatorios con una menor incidencia
de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en dife- de las propiedades ulcerógenas características de fárma-
rentes tejidos "blanco". En la estructura de COX-1, la as- cos aspiriniformes han orientado a los esfuerzos actuales
pirina acetila la serina 530, de modo que impide que se para obtener productos antiinflamatorios no esteroides con
ligue el ácido araquidónico al sitio activo de la enzima y, mayor selectividad por COX-2 y no por COX-1 (Meade y
de ese modo, la posibilidad de que esta última elabore pros- col., 1993; Mitchell y col., 1993; Massferrer y col., 1994;
taglandinas. En el caso de COX-2, la aspirina acetila una O'Neill y col., 1994).
serina homologa en posición 516. La modificación cova- Hay pruebas adecuadas de que las dosis terapéuticas de
lente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea aspirina y otros anti inflamatorios no esteroides disminu-
la actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero yen la biosíntesis de prostaglandinas en seres humanos, y
una propiedad interesante de COX-2 no compartida por también existe una correlación de orden de espectros ra-
COX-1 es que COX-2 acetilada comienza a sintetizar zonablemente satisfactoria entre la potencia de dichos fár-
15-HETE (Lecomte y col., 1994; O'Neil y col., 1994). macos como inhibidores de la ciclooxigenasa, y su acti-
Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactiva- vidad antiinflamatoria (Vane y Botting, 1987), pero la
ción irreversible de la ciclooxigenasa mediada por aspiri- indometacina constituye una excepción notable dado que
666 Sección IV Autacoides; Jarmacoterapia de la inflamación
Cuadro 27-1. Clasificación química de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides

Derivados del ácido salicilico
Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio y colina, salsalato, difiunisal, ácido
salicilsalicílico, sulfasalazina, olsalazina
Derivados del para-aminofenol
Acetaminofén
Indol y ácidos indenacéticos
Indometacina, sulindac, etodolac
Ácidos heteroarilacéticos
Tolmetín, diclofenac, ketorolac
Ácidos arilpropiónicos
Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina
Ácidos antranilicos (fenamatos)
Acido mefenámico; ácido meclofenámico
Ácidos enólicos
Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona)
Alcanonas
Nabumetona
es más potente en valoraciones inflamatorias, que con el causas de tales diferencias, pero tal vez sea importante la
método de inhibición enzimática. A pesar de todo, muchos sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hísticos
hallazgos no son congruentes con la inhibición de la sínte- (véase antes).
sis de prostaglandina como la base principal de las accio- Los fármacos en cuestión, cuando se utilizan como
nes terapéuticas de los antiinflamatorios no esteroides. analgésicos suelen ser eficaces sólo contra el dolor de in-
tensidad pequeña o moderada. Sus efectos máximos son
Un ejemplo de otras pautas que vinculan la inhibición de ci- mucho menores, pero no originan las manifestaciones inde-
clooxigenasa con la actividad antiinflamatoria es el alto grado seables de los opioides en el sistema nervioso central
de estereoselectividad en diversos pares de enantiómeros de áci- (SNC), que incluyen depresión respiratoria y aparición de
dos a-metilarilacéticos para inhibición de ciclooxigenasa y su- dependencia física. Los antiinflamatorios no esteroides no
presión de la inflamación; en cada caso, el isómero dextro o (+) cambian la percepción de las modalidades sensitivas, ex-
es más potente para bloquear a la ciclooxigenasa y suprimir la cepto la del dolor. El dolor posoperatorio crónico o el que
inflamación. De manera semejante, el sulindac es un profármaco
proviene de la inflamación es particularmente controlado
que muestra pequeña actividad como antiinflamatorio, pero es
transformado in vivo a un metabolito antiinflamatorio fuerte- por los productos de esta categoría, sin embargo, no ali-
mente activo que también constituye un inhibidor potente de ci- vian el dolor que surge de visceras huecas.
clooxigenasa. Como antipiréticos, los NSAID aminoran la temperatu-
El acetaminofén, que es un antiinflamatorio débilísimo, es un ra corporal en estados febriles; todos los productos de este
inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Aún más, dicho fármaco al tipo son antipiréticos y analgésicos, pero algunos no son
parecer inhibe a la enzima sólo en un entorno con poco peróxido idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxi-
(como sería el hipotálamo; Marshall y col., 1987; Hanel y Lands, cidad, y un ejemplo sería la fenilbutazona.
1982), lo cual en parte explica su poca actividad antiinflamatoria, La aplicación clínica principal de estos compuestos es
dado que los sitios de inflamación casi siempre contienen ma- como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos
yores concentraciones de peróxidos generados por los leuco-
musculosqueléticos como la artritis reumatoide, osteoar-
citos.
tritis y espondilitis anquilosante. En términos generales,
los NSAID brindan únicamente alivio sintomático del do-
Efectos terapéuticos compartidos y efectos lor y de la inflamación que acompañan a las enfermedades
colaterales de los antiinflamatorios no esteroides y no detienen la evolución de la lesión patológica de teji-
dos durante episodios graves.
Efectos terapéuticos. Todos los antiinflamatorios no es- También conviene mencionar otros dos usos de los pro-
teroides son además antipiréticos y analgésicos, pero exis- ductos de este tipo que dependen de su habilidad de blo-
ten diferencias importantes en sus actividades; por ejem- quear la biosíntesis de prostaglandinas. Se ha dicho que
plo, el acetaminofén es antipirético y analgésico pero sólo las prostaglandinas intervienen en la persistencia del con-
débilmente antiinflamatorio. No se conocen en detalle las ducto arterioso con libre tránsito, y se han utilizado en
neonatos la indometacina y fármacos afines para cerrar misoprostol junto con los antiinflamatorios de esta índole
dicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberación tal vez sea beneficiosa para evitar la úlcera duodenal y
de prostaglandinas por el endometrio durante la menstrua- gástrica producida por estos fármacos (Graham y col.,
ción puede ocasionar cólico intenso y otros síntomas de 1993). Es posible también que la mayor generación de pro-
dismenorrea primaria, y el tratamiento de este problema ductos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad
por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy en sujetos que reciben NSAID y que pueda haber relación
buenos resultados (cap. 57 y Shapiro, 1988). con la infección por Helicobacter pylori (Borda, en Borda
y Koff, 1992).
Efectos colaterales de los antiinflamatorios no este- Otros efectos colaterales de estos productos, que quizá
roides (NSAID). Además de compartir muchas activi- dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas
dades terapéuticas, los NSAID tienen en común algunos endógenas, incluyen perturbaciones de la función plaque-
efectos adversos indeseables que se incluyen en el cuadro taria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto
27-2 (véase también Borda y Koff, 1992). El más frecuen- espontáneo, y cambios en la función renal.
te es la propensión de éstos a inducir úlceras gástricas o
intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la
La función plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la
pérdida hemática resultante. Los individuos que utilizan formación de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas,
estos fármacos durante largo tiempo tienen un riesgo re- que es un potente agente agregante; ello explica la tendencia de
lativo tres veces mayor de sufrir efectos gastrointestinales los fármacos de este tipo a prolongar el tiempo de hemorragia.
graves, en comparación con quienes no los usan (Gabriel La aspirina es un inhibidor particularmente eficaz de la función
y col., 1991). Los NSAID varían notablemente su tenden- plaquetaria porque, como se expuso, el efecto irreversible que
cia a causar erosiones y úlceras de ese tipo (véanse las tiene en la actividad de la ciclooxigenasa obliga a la producción
secciones individuales). El daño en el estómago que ge- de nuevas plaquetas para restaurar la función enzimática; este
neran dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos efecto "accesorio" se ha explotado en el tratamiento profiláctico
diferentes. La irritación local de las sustancias ingeridas de trastornos tromboembólicos (cap. 54). En animales de expe-
permite la difusión retrógrada de ácido al interior de la rimentación y en mujeres se ha demostrado que los NSAID pro-
mucosa gástrica y la inducción de daño tisular, pero la ad- longan la gestación. Las prostaglandinas de las series E y F son
potentes uterotrópicos, y su biosíntesis por parte del útero au-
ministración parenteral puede ocasionar también daño y
menta en forma extraordinaria horas antes del parto. Por tal ra-
hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis zón, se ha planteado la hipótesis de que tal vez intervengan de
de las prostaglandinas en estómago y, en particular, PGI2 y modo importante en el desencadenamiento y progresión del tra-
PGE2 que actúan como agentes citoprotectores de la mu- bajo de parto, y la expulsión (cap. 39). Sobre tal base, se han
cosa estomacal (Ivey y de Isselbacher en Symposium, utilizado algunos antiinflamatorios no esteroides como tocolíti-
1988a). Los eicosanoides mencionados inhiben la secre- cos para inhibir el trabajo de parto pretérmino.
ción acida del estómago, intensifican la corriente sanguí- Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la
nea por la mucosa y estimulan la secreción de moco función renal de seres humanos normales tal vez porque la pro-
citoprotector en el intestino; al suprimirse su síntesis, el ducción de prostaglandinas vasodilatadoras ejerce mínimo efecto
estómago quizá se torne más sensible a sufrir daños. To- en los sujetos con suficiencia de sodio. Sin embargo, dichos fár-
dos los antiinflamatorios no esteroides expuestos en este macos disminuyen la corriente sanguínea por ríñones y la filtra-
capítulo, con excepción de los derivados de />-aminofenol ción glomerular en individuos con insuficiencia congestiva car-
diaca, con cirrosis hepática y ascitis, con nefropatías crónicas y
muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías
en sujetos hipovolémicos (Clive y Stoff, 1984; Patrono y Dunn,
gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, 1987; Oates y col., 1988; Wilson y Carruthers en Borda y Koff,
hasta úlceras de estómago y duodeno, a veces con resulta- 1992); en estas circunstancias, puede desencadenarse insuficien-
dos mortales. La administración del análogo de PGE,, cia renal aguda. En sujetos con los cuadros clínicos menciona-
Cuadro 27-2. Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides

Ulcera e intolerancia en vías gastrointestinales*
Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano)
Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación)
Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinaf
Reacciones de hipersensibilidadj
•Efectos adversos de menor intensidad con salicilatos no acetilados o con derivados del p-aminofenol.
fDe importancia especial en pacientes con disminución de la corriente sanguínea por ríñones; la retención de sodio, potasio y agua (edema) puede
disminuir la eficacia de los regímenes antihipertensores (cap. 33).
}Más notable con la aspirina que con salicilatos no acetilados.
dos, el riego de los ríñones depende más de prostaglandinas que bién puede presentar reacciones adversas con aspirina. A pesar
causan vasodilatación (en comparación con sujetos normales) de su semejanza con la anafilaxia, la reacción comentada al pa-
y, de este modo, anulan las mayores influencias vasoconstricto- recer no es de naturaleza inmunitaria. Aún más, una persona que
ras de la noradrenalina y de la angiotensina II que son conse- no tolera un antiinflamatorio no esteroide puede reaccionar cuan-
cuencia de la actividad de reflejos presores. do entra en contacto con cualquier miembro de este grupo de
Además de sus efectos hemodinámicos en ríñones, los NSAID agentes a pesar de sus diferencias químicas, aunque los salicila-
estimulan la retención de sodio y agua al disminuir la inhibición tos no acetilados son los que menor posibilidad tienen de produ-
de la resorción de cloruro inducida por prostaglandina y la ac- cir dichas reacciones que la aspirina y los agentes acetilados
ción de la hormona antidiurética; ello puede originar edema en (los enfermos con el problema anterior pueden reaccionar a la
algunos pacientes que reciben antiinflamatorios de este tipo; tam- ingestión de tartrazina [colorante amarillo No. 5 FD&C] que está
bién puede aminorar la eficacia de regímenes antihipertensores en muchos alimentos y bebidas). Se desconoce el mecanismo
(Patrono y Dunn, 1987; Oates y col., 1988). Los fármacos de que explica dicha hipersensibilidad a los NSAID, pero un factor
esta índole estimulan la hiperpotasemia por varios mecanismos, común parece ser la habilidad de los fármacos para inhibir la
como serían mayor resorción de potasio como consecuencia de actividad de ciclooxigenasa. Ello ha hecho que se proponga la
menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas distales de hipótesis de que la reacción comentada manifiesta la "desvia-
túbulos y la supresión de la secreción de renina, inducida por ción" del metabolismo de ácido araquidónico para formar ma-
prostaglandinas; este último efecto tal vez explique en parte la yores cantidades de leucotrienos y otros productos de las vías de
utilidad de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento lipooxigenasa. La opinión anterior no se ha corroborado y no
del síndrome de Bartter que se caracteriza por hipopotasemia, explica por qué sólo una minoría de individuos asmáticos o con
hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglome- otros cuadros predisponentes muestran la reacción comentada.
rular, normotensión y resistencia al efecto presor de la angioten- Incluso en estos casos, los resultados en un número reducido de
sina II. La producción excesiva de prostaglandinas por ríñones pacientes sugieren que el bloqueo de 5-lipooxigenasa con zileutón
quizá desempeñe un papel importante en la patogenia del sín- puede evitar síntomas y signos de intolerancia a la aspirina (Is-
drome mencionado. rael y col., 1993). La hipersensibilidad a la aspirina es una con-
La nefropatía pocas veces surge con el empleo de NSAID traindicación para utilizar cualesquiera de los fármacos expues
individuales durante largo tiempo, pero el abuso de mezclas anal- tos en este capitulo, pues la administración de cualquiera de
gésicas se ha vinculado con la aparición de daño renal, como ellos tal vez ocasione una reacción letal muy similar al choque
necrosis papilar y nefritis intersticial crónica (Kincaid-Smith, anafiláctico {véase antes).
1986). El comienzo de la lesión comentada suele ser insidioso e
inicialmente se manifiesta por decremento de la función tubular
Selección de un antiinflamatorio no esteroide en diver-
y de la capacidad de concentración, que puede evolucionar has-
ta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de anal- sos cuadros clínicos. La selección de un fármaco como
gésicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuen- antipirético o analgésico casi nunca constituye un proble-
cia que los varones y suele haber un antecedente de infección ma. En el campo de la reumatologta, dicha decisión es
recurrente de vías urinarias. Las perturbaciones emocionales son compleja (Brooks y Day, 1991). La elección entre diver-
habituales y a veces hay abuso de otros fármacos o drogas. A sos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida en
pesar de innumerables observaciones clínicas y estudios experi- datos empíricos. Es posible elegir un fármaco y adminis-
mentales en animales y seres humanos, no hay datos de los me- trarlo durante una semana o más. Si sus efectos terapéuti-
canismos que expliquen la lesión renal inducida por los NSAID. cos son adecuados, se continúa la administración salvo que
Alguna vez se sugirió que la fenacetina era el componente surja toxicidad. En la respuesta de individuos a diferentes
nefrotóxico de antiguas mezclas analgésicas, como la de aspiri- medicamentos de esta categoría, quizás ocurran enormes
na, fenacetina y cafeína, razón por la que se le eliminó de dichos
variaciones a pesar de que los fármacos son miembros es-
compuestos. La incidencia de nefropatía por analgésicos en al-
gunos países disminuyó después de dicha medida, pero no ha tructuralmente semejantes de la misma familia química.
sido un resultado uniforme, especialmente en Australia. De este De este modo, un individuo puede evolucionar satisfacto-
modo, es posible que el abuso de diversos antiinflamatorios no riamente al recibir un derivado de ácido propiónico (como
esteroides o mezclas analgésicas por largo tiempo originen le- ibuprofeno), pero no otro fármaco. Al principio, hay que
sión en sujetos sensibles (Sandler y col., 1989). Puede surgir proporcionar dosis bastante pequeñas del compuesto es-
nefritis intersticial aguda como complicación infrecuente del uso cogido con objeto de evaluar la reacción del individuo. Si
de antiinflamatorios no esteroides. el paciente tiene problemas con el sueño por dolor o rigi-
Algunas personas no toleran la aspirina y tampoco muchos dez matinal, cabe administrar por la noche una sola dosis
de los antiinflamatorios no esteroides; ello se manifiesta por sín- mayor del medicamento. Basta casi siempre una semana
tomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante ri- para conocer el efecto de un fármaco en particular. Si éste
norrea, edema angioneurótico, urticaria generalizada y asma bron- es eficaz, habrá que continuar empleándolos o disminuir la
quial, hasta edema laríngeo y broncoconstricción, hipotensión y
dosis si es posible, e interrumpirla si ya no es necesaria.
choque. El síndrome mencionado, si bien infrecuente en niños,
puede afectar 20 a 25% de pacientes en etapa media de la vida, Por lo general, los efectos colaterales surgen en las pri-
con asma, pólipos nasales o urticaria crónica, y surgir cuando meras semanas de administración, si bien en épocas ulte-
dichos pacientes reciben cantidades pequeñas de aspirina (me- riores pueden presentarse úlceras gastrointestinales; si el
nos de 80 mg). Un subgrupo de sujetos con mastocitosis tam- paciente no logra beneficio terapéutico alguno con un pro-
ducto de esta categoría, cabe probar otro porque, como se Otros fármacos importantes incluyen los inmunosupreso-
señaló, hay variaciones notorias en la respuesta de una res (cap. 52) y los glucocorticoides (cap. 59).
persona a compuestos diferentes pero muy afínes. En re- Una consideración final importante en la selección de
visiones más tempranas, también se hicieron comentarios un antiinflamatorio no esteroide para el paciente es el cos-
de los principios de utilización de estos fármacos (Sympo- to del tratamiento, sobre todo porque los medicamentos en
sium, 1983a; Lewis y Furst, 1987). cuestión casi siempre son consumidos durante largo tiem-
En el caso de artropatías leves', quizá se obtenga efi- po. En términos generales, el ácido acetilsalicílico es bas-
cacia con el esquema que ha sido expuesto junto con repo- tante barato; el ibuprofeno es menos costoso que la indo-
so y fisioterapia. Sin embargo, los sujetos que presen- metacina, y el costo de los fármacos más nuevos puede ser
ten una enfermedad más debilitante tal vez no reaccionen muy alto.
de manera adecuada, y en dichos casos habrá que empren-
der medidas más intensivas, proporcionando aspirina u
otro medicamento. Es mejor no utilizar en forma continua SALICILATOS
una combinación que tenga más de un antiinflamatorio
no esteroide; son pocas las pruebas de beneficio adicio- A pesar de la introducción de nuevos fármacos, el ácido
nal en estos casos y, por lo regular, la incidencia de efec- acetilsalicílico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgési-
tos colaterales es aditiva, es decir, proporcionalmente co-antipirético más recetado y constituye el compuesto
mayor. estándar en la comparación y evaluación de otros produc-
La selección de fármacos en niños muestra restriccio- tos. Sólo en Estados Unidos, se consumen en promedio,
nes notables y en ellos habrá que usar sólo productos que según algunos cálculos, de 10 000 a 20 000 toneladas cada
han sido probados extensamente; esto casi siempre denota año. La aspirina es el analgésico "casero" más común,
proporcionar aspirina, naproxeno o tolmetín únicamente. aunque dado que es posible conseguirlo sin problemas, a
Sin embargo, la relación del síndrome de Reye con admi- menudo se le "subestima". A pesar de la eficacia e inocui-
nistración de aspirina para combatir enfermedades febri- dad de la aspirina como analgésico y antirreumático, es
les por virus en niños impide emplearla en esas situa- importante saber que puede intervenir en el síndrome de
ciones. Reye y constituir una causa común de intoxicación letal
Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no este- en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene
roide en embarazadas; si es necesario utilizarlo, en ellas de ocasionar toxicidad grave si se la utiliza de manera im-
quizá las dosis pequeñas sean las más innocuas. Las dosis propia. En varios simposios, se han efectuado revisiones
tóxicas de salicilatos causan efectos teratógenos en ani- de algunas de las propiedades farmacológicas clínicas de
males, pero no hay pruebas que sugieran que dichas sus- los salicilatos (1983a, 1983b) y también una monografía
tancias a dosis moderadas posean los mismos efectos en el (Rainsford, 1985a).
feto humano. Sea como sea, hay que interrumpir la utiliza-
ción de aspirina antes de la fecha calculada de parto para Propiedades químicas. El ácido salicílico (ácido ortohidroxi-
evitar complicaciones, como prolongación del trabajo de benzoico) es tan irritante que sólo se le puede utilizar en forma
parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre del externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico va-
conducto arterioso en el feto. rios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los
esteres del ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo
Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firme- carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que
mente a proteínas plasmáticas y desplazan a otros medica- se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico, y se hace la
mentos de los sitios de unión. Las interacciones mencio- sustitución en el grupo hidroxilo. Por ejemplo, la aspirina es un
nadas pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos éster del ácido acético. Además existen sales del ácido salicíli-
o fenilbutazona junto con warfarina, fármacos hipogluce- co. Pueden advertirse las relaciones químicas a partir de las fór-
miantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexato; en es- mulas estructurales señaladas en la figura 27-1.
tos casos, tal vez sea necesario elaborar ajustes en las do-
sis de dichos fármacos o evitar suministrarlos de manera Relaciones de estructura/actividad. Por lo general, los sali-
concomitante. El problema de la warfarina se agrava por- cilatos actúan gracias a su contenido de ácido salicílico, aunque
que casi todos los antiinflamatorios no esteroides alteran algunos de los efectos característicos de la aspirina se deben a
la función plaquetaria normal. Con estos fármacos, se su habilidad para acetilar proteínas, como se describió. Las sus-
tituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la poten-
observan también otras interacciones medicamentosas cia en la toxicidad de los salicilatos. La posición orto del grupo
(Brooksy Day, 1991). hidroxilo es una característica importante que denota la acción
En individuos gravemente debilitados que no toleran del salicilato. Se han estudiado ampliamente los efectos de sus-
estos fármacos o en quienes éstos no son suficientemente tituciones simples del anillo benzénico, y se encuentran en fase
eficaces, han de considerarse otras formas de terapéutica. de síntesis nuevos derivados de salicilatos. El diflunisal, un de-
En una sección separada de este capítulo, se expone lo rivado del difluorofenil, también está disponible para empleo en
referente a sales de oro, hidroxicloroquina y penicilamina. seres humanos.
COOH COOH COOCH3 tricción en los vasos finos del oído. De manera característica, el
^\ÔH J \ £>COCH3 . A . .OH tinnitus aparece a concentraciones plasmáticas de salicilato de
200 a 450 //g/ml, y se advierte una relación estrecha entre la
magnitud de la hipoacusia y las concentraciones de estos fárma-
cos en plasma. Por lo regular, los síntomas desaparecen del todo
ACIDO SALICILICO ASPIRINA SALICILATO DE METILO
en término de dos a tres días de interrumpir el consumo de fár-
macos.
.COOH COOH ° OH Los salicilatos inducen náusea y vómito que son consecuen-
-Oflr» eré
DIFLUNISAL SALSALAT
°
cia de estimulación de los sitios accesibles desde el líquido
cefalorraquídeo (LCR), tal vez en la zona de estimulación de
quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la náusea y
el vómito de origen central casi siempre surgen a concentracio-
nes de salicilato en plasma de 270 ,ug/ml, aproximadamente,
pero los mismos efectos pueden aparecer a cifras plasmáticas
HOOC COOH
mucho menores como consecuencia de irritación local del estó-
mago.
HO ~\(_)/ N = N \("}/ °H
Respiración. Los efectos de los salicilatos en la respiración
OLSALAZINA
son importantes porque contribuyen a graves perturbaciones del
equilibrio acidobásico que caracterizan a la intoxicación por este
H 0 £OOH
tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de
manera directa e indirecta. Las dosis terapéuticas completas de
ellos intensifican el consumo de oxígeno y la producción de C0 2
o (en particular, en músculo estriado) y dichos efectos son conse-
cuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, indu-
SULFASALAZINA
cido por salicilatos. La mayor producción de C 0 2 estimula la
respiración. El incremento de la ventilación alveolar "equilibra"
Fig. 27-1. Fórmulas estructurales de los salicilatos.
la mayor producción de C 0 2 y, por tal razón, no cambia la ten-
sión plasmática de dicho gas (Pco2). El incremento inicial de la
ventilación alveolar se caracteriza más bien por profundización
de la respiración y leve aceleración de la frecuencia. Si la res-
Propiedades farmacológicas
puesta respiratoria al C 0 2 ha sido deprimida por la administra-
Analgesia. Como se señaló en párrafos anteriores, el tipo de ción de un barbitúrico o un opioide, los salicilatos incrementarán
dolor que alivian usualmente los salicilatos es el de poca inten- la Pco2 plasmática en grado extraordinario y ocasionarán acido-
sidad, nacido de estructuras integumentarias y no de visceras y, sis respiratoria.
en particular, cefalalgia, mialgia y artralgia. Los salicilatos se Estos compuestos estimulan directamente el centro respirato-
utilizan más para aliviar el dolor, más que cualquier otro tipo de rio del bulbo, con lo cual acaece notable hiperventilación que se
fármacos. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni caracteriza por mayor profundidad y notable aceleración de la
adicción y es menor su toxicidad que la de los analgésicos respiración. Las personas con intoxicación por salicilatos mues-
opioides. Los compuestos de esta categoría alivian el dolor gra- tran incrementos extraordinarios en el volumen respiratorio por
cias a su acción periférica, aunque quizá también intervengan minuto, y con ello surge alcalosis respiratoria. Las concentra-
efectos directos en el sistema nervioso central. ciones plasmáticas de 350/ig de salicilato por mililitro casi siem-
pre se acompañan de hiperventilación en seres humanos, y si la
Antipiresis. Los salicilatos, como se dijo, casi siempre dismi- cifra llega a 500 //g/ml, aparece hiperpnea extraordinaria.
nuyen de manera rápida y eficaz el incremento de la temperatura Después de dosis grandes o de "exposición" duradera, los
corporal. Sin embargo, dosis moderadas que tienen dicho efecto salicilatos generan un efecto depresor en el bulbo. Las dosis tóxi-
también incrementan el consumo de oxígeno y el metabolismo. cas de los compuestos ocasionan parálisis respiratoria central y
A dosis tóxicas, los salicilatos generan un efecto pirético que colapso circulatorio como consecuencia de depresión vasomo-
tora. Dadfó qu/t peralte la. tôducctóa mayor, de CQ-¡., se presenta
rre en la intoxicación por dichos compuestos (véase más ade- acidosis respiratoria.
lante).
Equilibrio acidobásico y patrón de electrólitos. Las dosis
Efectos neurológicos diversos. A dosis altas, los salicilatos terapéuticas de salicilatos ocasionan cambios netos en el equili-
provocan efectos tóxicos en el SNC que incluyen estimulación brio acidobásico y en el patrón de electrólitos. SI fenómeno ini-
(que comprende a veces convulsiones) y después depresión. A cial, como se expuso, es la alcalosis respiratoria y esta última es
veces se observan confusión, mareos, tinnitus, hipoacusia para compensada por incremento de la excreción de bicarbonato en
tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El tinnitus y la los ríñones, que se acompaña de una mayor excreción de sodio y
hipoacusia causada por la intoxicación por salicilatos son con- potasio; por todo lo comentado, disminuyen los valores de bi-
secuencia de la mayor presión laberíntica o de un efecto en las carbonato en plasma y el pH sanguíneo busca su normalización.
células ciliadas del caracol, tal vez consecuencia de vasocons- Esta es la fase de alcalosis respiratoria compensada y se observa
Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 671
muy a menudo en adultos que reciben dosis "intensivas" de sa- cionadas originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar.
licilatos, si bien casi nunca evoluciona a etapas ulteriores. Las dosis grandes de salicilato también causan edema pulmonar
Los cambios subsiguientes en el estado acidobásico por lo no cardiógeno, sobre todo en ancianos que ingieren en forma
común aparecen'sólo cuando lactantes y niños ingieren dosis regular salicilatos por largo tiempo.
tóxicas de los salicilatos y, en ocasiones, después del consumo
de grandes cantidades en adultos. En lactantes y niños quizá no Efectos en tubo digestivo. La ingestión de salicilatos puede
se detecte la fase de alcalosis respiratoria, porque el niño con la ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito por el meca-
intoxicación mencionada casi nunca es atendido en un momen- nismo emético que ha sido expuesto. Los compuestos en cues-
to muy temprano. En vez de ello, la fase de toxicidad acidobásica tión también generan a veces úlceras gástricas; en individuos
casi siempre asume manifestaciones clínicas como disminución que reciben altas dosis, se han observado exacerbación de los
de pH sanguíneo, menor concentración de bicarbonato plasmá- síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispepsia), hemorragia de
tico, y Pco2 plasmática normal o casi normal; salvo las cifras vías gastrointestinales y gastritis erosiva, pero estos datos pue-
de Pco2, los cambios mencionados son similares a los de la aci- den surgir incluso con dosis pequeñas.
dosis metabólica. No obstante, en realidad se trata de una com- La hemorragia gástrica inducida por salicilatos a veces es in-
binación de acidosis respiratoria y metabólica que surge del dolora y si pasa inadvertida, como suele ocurrir, puede ocasio-
siguiente modo: la producción mayor de C0 2 rebasa su excre- nar anemia ferropénica. La ingestión diaria de 4 a 5 g de aspiri-
ción alveolar por la depresión directa que llevan a cabo los salina, dosis que produce concentraciones plasmáticas en límites
cilatos en la respiración; por consecuencia, aumenta la Pco2 plas- usuales de la terapéutica antiinflamatoria (120 a 350/¿g/ml), hace
mática y disminuye el pH sanguíneo. La concentración de que en promedio se pierdan de 3 a 8 mi de sangre al día en com-
bicarbonato en plasma de antemano es menor por la mayor ex- paración con 0.6 mi al día en sujetos no tratados (Leonards y
creción de bicarbonato por ríñones, y debido a ello el estado Levy, 1973). La exploración gastroscópica en sujetos que reci-
acidobásico en esta fase esencialmente es de acidosis respirato- ben salicilatos indica úlceras circunscritas y lesiones hemorrági-
ria no compensada. Sin embargo, a ella se sobreañade acidosis cas en mucosa gástrica; en muchos sujetos, hay múltiples lesio-
metabólica verdadera por la acumulación de ácidos como con- nes hemorrágicas con áreas perfectamente definidas de necrosis
secuencia de tres procesos. El primero es que a concentraciones focal. La incidencia de hemorragia alcanza su máximo en el caso
tóxicas de salicilatos, se desplazan 2 a 3 meq de bicarbonato de los salicilatos que se disuelven con lentitud y se depositan en
plasmático por litro. En segundo lugar, la depresión vasomotora partículas en los pliegues de la mucosa gástrica. Los salicilatos
causada por las dosis tóxicas de salicilatos disminuyen la fun- no acetilados al parecer originan menor incidencia de úlceras
ción renal y, como consecuencia, se acumulan ácidos fuertes de gastroduodenales que la aspirina.
origen metabólico, y en particular sulfúrico y fosfórico. En ter-
cer lugar, los ácidos orgánicos se acumulan en forma secundaria Efectos en hígado y ríñones. Los salicilatos ocasionan como
a la alteración del metabolismo de carbohidratos, inducidos por mínimo dos formas de daño hepático. En la primera, la hepato-
salicilatos, y entre ellos están los ácidos pirúvico, láctico y ace- toxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a concentra-
toacético. ciones plasmáticas superiores a 150 figlm\ en forma constante.
La serie de fenómenos que ocasionan perturbaciones acido- La mayor parte de los casos se observan en individuos con en-
básicas en la intoxicación por salicilatos también alteran el equi- fermedades del tejido conectivo; casi nunca aparecen síntomas
librio de agua y electrólitos. La disminución de Pco2 plasmática y el principal signo de daño en el hígado es el incremento de las
hace que disminuya la resorción tubular de bicarbonato y hay actividades de enzimas hepatocelulares en plasma. En prome-
una mayor excreción de sodio, potasio y agua por ríñones. Ade- dio, 5% de estas personas también tienen hepatomegalia, ano-
más, se pierde agua por la hiperhidrosis y la hipcrventilación rexia, náusea e ictericia y, en estos casos, es mejor interrumpir
inducida por estos compuestos, y con ello aparece a muy breve el consumo de los fármacos. Por las razones comentadas y otras
plazo deshidratación. A través de pulmones y sudor se pierde más, es conveniente restringir el uso de salicilatos en pacientes
más agua que electrólitos, y por ello la deshidratación se acom- con hepatopatías crónicas.
paña de hipernatremia. El contacto o consumo duradero con do- Innumerables datos señalan que el consumo de salicilatos
sis altas de salicilatos también ocasiona depleción de potasio constituye un factor importante de daño hepático y encefalopa-
por factores renales y extrarrenales. tía intensa que se observa en el síndrome de Reye (Hurwitz,
1989); se trata de una consecuencia infrecuente, pero a menudo
Efectos cardiovasculares. Las dosis terapéuticas habituales letal, de infección por varicela y otros virus, y en particular el de
de salicilatos no generan efectos directos e importantes en el la influenza. No se ha corroborado una relación causal entre los
sistema cardiovascular. Los vasos periféricos tienden a dilatarse salicilatos y el síndrome mencionado, pero se advierte un nota-
después que el sujeto consume grandes dosis, por el efecto directo ble vínculo epidemiológico. Se ha propuesto que la aspirina y
que ésas tienen en la capa de músculo liso de dichos vasos. Can- las enfermedades virales también dañan las mitocondrias, tal vez
tidades tóxicas deprimen la circulación por parálisis vasomotora de modo preferente en sujetos con predisposición genética. Está
directa y también mediada por el sistema nervioso central. contraindicado utilizar salicilatos en niños o adolescentes con
Después del consumo de dosis muy grandes de salicilato só- varicela o influenza.
dico o aspirina, como las que se utilizan contra la fiebre reumá- Como se ha analizado en párrafos anteriores, los salicilatos
tica aguda, el volumen plasmático circulante aumenta en pro- causan retención de sodio y agua, y también disminución aguda
medio 20%, disminuye el valor del hematócrito y también se de la función renal en sujetos en insuficiencia congestiva car-
incrementan el gasto y trabajo cardiacos. En consecuencia, en la diaca, con enfermedad renal o hipovolemia. El consumo de sali-
persona con signos manifiestos de carditis, las alteraciones men- cilatos solos durante largo tiempo casi nunca se acompaña de
nefrotoxicidad, pero la ingestión duradera y excesiva de mez- cuerpo que incluyen la inhibición de la producción de anticuer-
clas analgésicas que los contienen junto con otros compuestos, pos, de la agregación antígeno-anticuerpo y de la liberación de
como acetaminofén, puede ocasionar necrosis papilar y nefritis histamina inducida por antígenos. Los salicilatos también favo-
instersticial. recen la estabilización inespecífica de la permeabilidad capilar
durante trastornos inmunitarios. Se necesitan grandes concen-
Efectos uricosúricos. Los efectos de los salicilatos en la ex- traciones de salicilatos para causar los efectos mencionados y
creción de ácido úrico dependen extraordinariamente de sus do- no se ha precisado la relación de dichos efectos en la eficacia
sis (véase "Agentes uricosúricos" más adelante). Dosis bajas antirreumática de tales compuestos.
(1 a 2 g/día) pueden disminuir la excreción de uratos e incre- Los salicilatos también influyen en el metabolismo del tejido
mentar las concentraciones de ácido úrico en plasma; dosis in- conectivo y dichas manifestaciones pueden intervenir en su efecto
termedias (2 a 3 g/día) casi nunca modifican la excreción de antiinflamatorio. Por ejemplo, afectan la composición, la bio-
uratos; dosis mayores de 5 g/día inducen uricosuria y valores síntesis y el metabolismo de los mucopolisacáridos en la sustan-
menores de urato en plasma. Las dosis de esta magnitud casi no cia fundamental de tejido conectivo que sirve de barrera para
son toleradas. Incluso dosis pequeñas de salicilatos bloquean diseminación de infecciones e inflamación.
los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que dis-
minuyen la resorción tubular del ácido úrico. Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan múltiples
efectos en procesos metabólicos, de los cuales se han mencio-
Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la ingestión de aspiri- nado algunos. En este apartado, se analizan sólo unos cuantos.
na prolonga el tiempo de sangrado. Por ejemplo, una dosis sola En términos generales, dichos efectos son mínimos con las do-
de dos tabletas de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sis corrientes recomendadas en clínica.
sangrado en sujetos normales en un lapso de cuatro a siete días. Fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforila-
El efecto anterior se debe a acetilación irreversible de la ciclooxi- ción oxidativa por salicilatos es semejante al inducido por 2-4-
genasa plaquetaria y, como consecuencia, menor formación de dinitrofenol. El efecto puede observarse con dosis de salicilatos
TXA2, hasta que se producen plaquetas "indemnes" a partir de utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide y pueden inhi-
megacariocitos, es decir, sin modificaciones. bir diversas reacciones que dependen de adenosintrifosfato (ATP).
Es conveniente que las personas con daño hepático intenso, Otras consecuencias incluyen incremento de la captación de
hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia no oxígeno, y producción de bióxido de carbono inducidas por sali-
consuman aspirina porque la inhibición de la hemostasia por cilatos que se han descrito; depleción del glucógeno hepático, y
plaquetas puede culminar en hemorragia. Si la situación lo per- efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos. Los salicilatos a
mite, es mejor interrumpir la administración de dicho compues- dosis tóxicas disminuyen el metabolismo aeróbico como conse-
to como mínimo una semana antes de intervenciones quirúrgi- cuencia de inhibición de diversas deshidrogenasas, al competir
cas; también se tendrá gran cuidado en relación con el consumo con las coenzimas del nucleótido de piridina e inhibir algunas
de aspirina durante el tratamiento prolongado a base de anticoa- oxidasas que necesitan nucleótidos como coenzimas, como la
gulantes orales, debido al posible peligro de pérdida hemática xantina oxidasa.
de la mucosa gástrica y también hemorragia en otros sitios. Sin Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos
embargo, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad pueden ocasionar hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reser-
tromboembólica, en particular, en la circulación coronaria y ce- vas de glucógeno en hígado y músculos; los efectos en cuestión
rebral (Willard y col., 1992; Patrono, 1994; cap. 54). son explicados en parte por la liberación de adrenalina. Las do-
Los salicilatos casi nunca alteran el número de leucocitos o sis comentadas también aminoran el metabolismo aeróbico de
plaquetas, el valor del hematócrito ni el contenido de hemoglo- la glucosa, incrementan la actividad de la glucosa-6-fosfato y
bina. Sin embargo, dosis de 3 a 4 g/día disminuyen en grado estimulan la secreción de glucocorticoides.
extraordinario las concentraciones de hierro plasmático y acor- Metabolismo de nitrógeno. Los salicilatos a dosis tóxicas oca-
tan la vida útil de los eritrocitos. La aspirina está incluida entre sionan un balance nitrogenado notablemente negativo que se
los fármacos que causan un grado leve de hemolisis en personas caracteriza por aminoaciduria. La activación corticosuprarrenal
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. puede contribuir al balance negativo mencionado al intensificar
la catabolia proteínica.
Efectos en cuadros reumáticos, inflamatorios e inmunitarios Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipogé-
y en el metabolismo del tejido conectivo. Desde hace casi nesis al bloquear parcialmente la incorporación de acetato en
100 años, los salicilatos ocupan una posición sobresaliente en el los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis de células grasas,
tiatamiento de las enfermedades reumáticas. Suprimen los sig- estimulada'por adrenalina, y desplazan los ácidos grasos de ca-
nos clínicos e incluso mejoran el cuadro histológico en la fiebre dena larga de los sitios de unión en proteínas plasmáticas de
reumática aguda, pero no modifican el daño tisular ulterior, como seres humanos. La combinación de los efectos comentados hace
las lesiones cardiacas y otras alteraciones viscerales. Además que aumente la penetración de ácidos grasos en músculo, híga-
de su efecto en la síntesis de prostaglandinas, el mecanismo de do y otros tejidos, y también la oxidación de elles, y que dismi-
acción de los salicilatos en enfermedades reumáticas quizá tam- nuyan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres,
bién incluya efectos en otros procesos celulares e inmunitarios fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuer-
en el mesénquima y en tejidos conectivos. pos cetónicos.
Por la relación sabida entre la fiebre reumática y los procesos Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimu-
inmunitarios, se ha orientado la atención a la capacidad de los lan la secreción de esferoides por la corteza suprarrenal debido a
salicilatos para suprimir diversas reacciones de antígeno-anti- un efecto en hipolálamo y por incremento transitorio de las con-
centraciones plasmáticas de corticosteroides suprarrenales libres cular si se aplican linimentos o pomadas grasas, y se ha sabido
por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas. Sin embar- de casos de intoxicación sistémica después de aplicar estos pro-
go, los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son inde- ductos a grandes zonas de piel. De manera similar, el salicilato
pendientes de Tas manifestaciones en los corticosteroides men- de metilo también se absorbe con rapidez después de adminis-
cionados. La administración de salicilatos por largo tiempo tración cutánea; su absorción gastrointestinal puede retrasarse
disminuye la captación y eliminación de yodo por tiroides, pero muchas horas y por ello hay que efectuar lavado gástrico, inclu-
incrementa el consumo de oxigeno y la rapidez de desaparición so en casos de intoxicación atendidos tardíamente.
de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguíneo. Los efectos Distribución. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribu-
mencionados quizá se deben al desplazamiento competitivo de yen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, más
tiroxina y triyodotironina por salicilatos, en su punto de unión bien por procesos pasivos que dependen del pH. Los compues-
con transtiretina y de la globulina que se liga a tiroxina en el tos en cuestión son transportados activamente por un sistema
plasma y, por lo general, tienen sólo mínima importancia clí- saturable de baja capacidad, por el líquido cefalorraquídeo a tra-
nica. vés del plexo coroideo. El fármaco cruza fácilmente la barrera
Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis tera- placentaria.
péuticas moderadas de salicilato lesionen al feto humano; sin Los volúmenes de distribución de dosis corrientes de aspirina
embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por lar- y salicilato sódico en sujetos normales son de 170 ml/kg de peso
go tiempo pueden presentar notable disminución ponderal al corporal, en promedio; a dosis terapéuticas altas, dicho volu-
nacer. Además, se advierte un incremento en las cifras de morta- men aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturación de los
lidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, prolon- sitios de unión en proteínas plasmáticas. La aspirina después de
gación de la gestación y partos complicados. Los efectos ante- ingerida, se absorbe más bien en forma original pero parte pene-
riores se observan cuando se administra aspirina durante el tercer tra en la circulación general en la forma de ácido salicílico, por
trimestre, y es mejor no usarla durante este periodo. la hidrólisis que ejercen las esterasas de la mucosa de vías gas-
Efectos irritantes locales. El ácido salicílico irrita fuertemen- trointestinales y el hígado. La aspirina se detecta en el plasma
te la piel y las mucosas y destruye células epiteliales. La acción solamente por un lapso breve, y ello es consecuencia de hidrólisis
queratolítica del ácido libre se utiliza en el tratamiento local de en plasma, hígado y eritrocitos; por ejemplo, 30 min después de
verrugas, callosidades, infecciones micóticas y algunos tipos de ingerir una dosis de 0.65 g solamente se detecta 27% del salicilato
dermatitis eccematosa. Las células muestran turgencia, se re- plasmático total en su forma acetilada. Como consecuencia, las
blandecen y descaman. El salicilato de metilo (aceite de winter- concentraciones plasmáticas del fármaco son siempre bajas y
greeri) irrita la piel y la mucosa gástrica y se utiliza sólo en for- casi nunca exceden de 20 /íg/ml con las dosis terapéuticas ordi-
ma externa. narias. El salicilato de metilo también es hidrolizado rápidamente
hasta generar ácido salicílico, más bien en hígado.
Farmacocinética y metabolismo. La aspirina y otros salicila- A las concentraciones utilizadas en clínica, 80 a 90% del
tos poseen características farmacocinéticas peculiares que es salicilato se liga a proteínas plasmáticas, y en particular albúmi-
importante considerar en sujetos que los reciben. na; dicha fracción disminuye conforme aumentan las concentra-
Absorción. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, ciones en plasma. Además, la hipoalbuminemia, como puede
en parte en el estómago, pero en su mayor parte lo hacen en la surgir en artritis reumatoide, se acompaña de un nivel propor-
porción superior de intestino delgado. En plasma se identifican cionalmente mayor de salicilatos libres en plasma. Los salicila-
concentraciones importantes en menos de 30 min; después de tos establecen competencia con compuestos por los sitios de
una sola dosis, se alcanza una cifra máxima en dos horas, y des- unión en proteínas plasmáticas, y entre ellos se hallan tiroxina,
pués de este lapso hay disminución gradual de tal valor. La rapi- triyodotironina, penicilina, fenilhidantoína, sulfinpirazona, bili-
dez de absorción depende de muchos factores, en particular, la rrubina, ácido úrico y otros antiinflamatorios no esteroides como
velocidad de desintegración y disolución de tabletas, el pH de naproxeno. La aspirina se liga en grado mucho más limitado;
las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico. sin embargo, acetila la albúmina plasmática humana in vivo al
La absorción del salicilato se realiza por difusión pasiva prin- reaccionar con el grupo t-amino de la Usina, acetilación que cam-
cipalmente del ácido salicílico o acetilsalicílico no disociados a bia la unión de fármacos con la albúmina. También acetilan hor-
través de las membranas de vías gastrointestinales y, por tal monas, DNA y hemoglobina, así como otras proteínas.
motivo, recibe la influencia del pH gástrico. A pesar de que los Biotransformación y eliminación. Los salicilatos son biotrans-
salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH formados en muchos tejidos, aunque dicho fenómeno ocurre
(tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también sobre todo en estructuras como el retículo endoplásmico y las
intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las mitocondrias de hígado. Los tres productos metabólicos princi-
tabletas. El efecto global es acelerar la absorción. Como resulta- pales son el ácido salicilúrico (conjugado con glicina); el glucu-
do, hay poca diferencia significativa entre las velocidades de rónido de éter o fenólico, y el glucurónido de éster o acilo. Ade-
absorción de salicilato sódico, aspirina y los diversos prepara- más, se oxida una pequeña fracción hasta dar ácido gentísico
dos "amortiguados" de estos compuestos. La presencia de ali- (ácido 2,5,-dihidroxibenzoico) y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico
mento retrasa la absorción de los salicilatos. y 2,3,5-trihidroxibenzoico; también se forman ácido gentisúrico
La absorción de salicilatos por el recto suele ser más lenta que es el conjugado glicínico del ácido gentísico.
que después de ingerirlos y es incompleta y no fiable; por tal Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de ácido
razón, la aplicación rectal no es conveniente si se necesitan gran- salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónidos
des concentraciones plasmáticas de estos fármacos. El ácido fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico (menos
salicílico se absorbe en forma rápida en la piel intacta, en parti- de 1%). Sin embargo, la excreción de salicilato libre es muy
I
»74 Sección IV Autacoidcs; farmacoterapia de la inflamación
variable y depende de la dosis y del pH de la orina. En orina busca aliviar la fiebre, el dolor y otros signos de la infla-
alcalina, puede eliminarse, en la forma de salicilato libre, más mación.
de 30% del fármaco ingerido, en tanto que en la orina acida pue-
de disminuir incluso a 2 por ciento. Aplicaciones sistémicas. Los dos preparados más empleados
La vida media de la aspirina es de unos 15 min en plasma; del de salicilatos para buscar efectos sistémicos comprenden el
salicilato es de dos a tres horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las salicilato sódico y el ácido acetilsalicílico (aspirina), y las dosis
dosis antiinflamatorias usuales. La vida media de los salicilatos dependen del cuadro que se intenta tratar.
puede ser incluso de 15 a 30 h a dosis terapéuticas altas, en ca- Se cuenta con otros salicilatos para uso sistémico e incluyen
sos de intoxicación. Por lo comentado, incrementos pequeños salsalato (ácido salicilsalicilico; DlSALCID) que es hidrolizado
en las dosis pueden ocasionar aumentos desproporcionados en a ácido salicílico durante la absorción y una vez ocurrida
los valores plasmáticos de salicilatos. Dicha eliminación que ésta. Se cuenta también con tiosalicilato sódico (inyectable),
depende de la dosis es consecuencia de la capacidad limitada salicilato de colina (líquido oral) y salicilato de magnesio (ta-
del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, bletas). Se expende también una combinación de salicilatos de
y de que por orina se excreta una mayor proporción del fármaco colina y magnesio (TRILISATE). El diflunisal se expone más ade-
sin cambios, si se consumen dosis grandes. lante.
La aspirina es uno de los antiinflamatorios no esteroides en Antipiresis. La administración con fin antipirético se reserva
que las mediciones de su cifra en plasma sirven para vigilar el a individuos en quienes la fiebre por sí sola puede ser nociva, y
tratamiento y la aparición de toxicidad. En párrafos anteriores, en aquellos que sienten notable alivio cuando disminuye la hi-
se señaló que hay concentraciones plasmáticas que se acompa- pertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre la fie-
ñan de diversos efectos neurológicos. La cifra plasmática de sali- bre y la aceleración de los procesos inflamatorios o inmunita-
cilatos aumenta en cuadros que disminuyen la filtración glome- rios; en ocasiones, tal vez constituya un mecanismo fisiológico
rular o la secreción de dichos compuestos en el túbulo proximal, protector. El curso de la enfermedad puede ser "disimulado" por
como nefropatía o presencia de inhibidores que compiten por el el alivio de los síntomas y la disminución de la fiebre al emplear
sistema de transporte (como probenecid). Los cambios en el pH antipiréticos. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son
urinario tal vez provoquen efectos notables en la excreción de de 325 a 650 mg ingeridos, cada cuatro horas; en niños, son de
salicilatos; por ejemplo, la eliminación de salicilato es cuatro 50 a 75 mg/kg de peso al día, en cuatro a seis fracciones, que no
tantos mayor si el pH es de 8.0, en comparación con pH de 6.0, excedan de una dosis diaria total de 3.6 g. La vía de administra-
y rebasa ampliamente la filtración glomerular, a pH de 8.0. Las ción casi siempre es oral y casi nunca se necesita aplicar el fár-
velocidades grandes de flujo de orina disminuyen la resorción maco por vía parenteral. A veces se requiere, en lactantes o cuan-
tubular, en tanto que lo contrario es válido en la oliguria. Los do la persona no retiene medicamentos por la boca, administrar
conjugados de ácido salicílico con glicina y ácido glucurónido supositorios de aspirina por vía rectal.
no se difunden fácilmente en sentido retrógrado por las células Analgesia. Los salicilatos son útiles en el alivio inespecífico
tubulares renales. Por tal razón, su excreción ocurre por filtra- de algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias, dismenorrea,
ción glomerular y secreción en los tubulos proximales, y no de- neuralgias y mialgias. Para esos fines, se recetan las mismas
pende del pH. dosis y vías que con los antipiréticos.
El diflunisal, derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig. Artritis reumatoide. Los salicilatos son considerados como los
27-1) se absorbe casi por completo después de ser ingerido, y en productos "de referencia", con los cuales se comparan otros fár-
término de dos a tres horas aparecen las concentraciones máxi- macos para combatir la artritis reumatoide; sin embargo, mu-
mas en plasma. Se liga ampliamente a la albúmina plasmática chos clínicos se inclinan por emplear productos diferentes a la
(99%) y aparece en la leche de mujeres que amamantan a su aspirina por la menor incidencia de sus efectos adversos y, en
hijo. En promedio, 90% del fármaco se excreta en la forma de particular, por los efectos que ocurren en vías gastrointestinales.
glucurónidos y su velocidad de eliminación depende de su do- Además de la analgesia, que permite efectuar ejercicios tera-
sis. A las dosis analgésicas corrientes (500 a 750 mg/día), la péuticos más eficaces, estos fármacos mejoran el apetito, la sen-
vida media plasmática varía de 8 a 12 h (Davies, 1983; van sación de bienestar y disminuyen la inflamación en articulacio-
Winzum y col., en Symposium, 1983a). nes y estructuras vecinas. El aspecto más difícil de tratar en la
artritis reumatoide es el daño articular y cualquier medicamento
que reduzca la inflamación es importante para disminuir o retra-
sar la aparición de invalideces. Se ha demostrado que los salici-
v¡>¡ici)ciont!s í era políticas latos y otros antiinflamatorios no esteroides producen cambios
antiinflamatorios que pueden medñse de manera objetiva, si se
Los salicilatos tienen muchos usos sistémicos y pocos loca- administran a grandes dosis y durante largo tiempo en sujetos
con enfermedad reumatoide activa. Conviene utilizar dosis gran-
les. Algunas de estas aplicaciones se basan en la tradición
des de estos productos, como las que se necesitan contra la fie-
y en los resultados empíricos, mas no en un conocimiento bre reumática (4 a 6 g/día), pero algunos enfermos reaccionan
detallado de los mecanismos de su beneficio terapéutico. adecuadamente incluso con dosis menores.
Los productos en cuestión se utilizan comúnmente para En la mayoría de los sujetos con artritis reumatoide, es facti-
combatir la inflamación en muy diversos medios y situa- ble controlar su enfermedad con los salicilatos solos o con anti-
ciones que incluyen artritis reumatoide y otros tipos de inflamatorios no esteroides. Algunos enfermos con formas pro-
artritis, lesiones musculosqueléticas y fiebre reumática gresivas o rebeldes requieren fármacos más tóxicos que a veces
aguda. La terapéutica a menudo es sintomática porque se conocen como de segunda elección como sales de oro, hi-
Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatonos. y fármacos aiuigotoôs 675
droxicloroquina, penicilamina, corticosteroides suprarrenales o lactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina del líqui-
agentes inmunosupresores y, en particular, metotrexato. En Es- do cefalorraquídeo a la sangre.
tados Unidos, este último constituye el fármaco de segunda elec-
ción más utilizado, en tanto que en Europa la sulfasalazina suele Aplicaciones locales. Enteropatía inflamatoria. La mesa-
ser el producto preferido para este fin (Cash y Klippel, 1994). lamina (ácido 5-aminosalicílico) es un salicilato utilizado por
Otras aplicaciones. Dados los efectos potentes y perdurables sus efectos locales, en el tratamiento de enteropatía inflama-
de dosis pequeñas de aspirina en la función plaquetaria, ésta se toria. No es eficaz después de ingerido porque se absorbe poco
utiliza en el tratamiento o la profilaxia de cuadros que se acom- y es inactivado antes de llegar al colon. Por lo común, se le
pañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías co- expende en forma de supositorio y suspensión para enema rectal
ronarias y trombosis de venas profundas, en el posoperatorio (ROWASA) para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En
(Patrono, 1994 y cap. 54). El efecto máximo de dicho tratamien- el tratamiento de la enteropatía inflamatoria y, en particular, la
to depende del bloqueo selectivo de la síntesis de TXA2 por las colitis ulcerosa, han sido útiles dos presentaciones ingeribles que
plaquetas sin impedir la producción de PGI2 por células endote- hacen llegar fármaco a íleon y colon y son la olsalazina (azo-
liales (caps. 26 y 54). No se ha definido la dosis óptima, pero la disalicilato sódico, un dímero del ácido 5-aminosalicílico unido
acción antiplaquetaria selectiva se logra mejor con 40 a 325 mg por una ligadura azo; DiPENTUM) y la mesalamina, en un prepa-
de aspirina al día, en tanto que dosis mayores también inhiben la rado ingerible sensible al pH y recubierto de polímero (ASACOL).
producción de prostaglandina I2. La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina; AZULFIDINE, AZALINE)
En la génesis de la preeclampsia y de la hipertensión induci- contiene mesalamina unida por enlace covalente a la sulfapiridi-
da por el embarazo (Lubbe, 1987), se ha dicho que interviene un na (cap. 44; fig. 27-1); se absorbe poco después de ingerida,
exceso relativo de TXA2 en comparación con prostaglandina I2. pero es desdoblada en sus componentes activos por las bacterias
La administración de 60 a 100 mg de aspirina al día a embaraza- del colon. El fármaco es provechoso para combatir la enteropa-
das, en grave peligro de presentar hipertensión, disminuye la tía inflamatoria, sobre todo por los efectos locales de la mesa-
incidencia de este trastorno y también puede evitar la preeclamp- lamina. La sulfasalazina y, en fecha más reciente, la olsalazina
sia en aquéllas con cifras tensionales altas (Imperiale y Petrulis, se ha utilizado también para combatir la. artritis reumatoide y la
1991; Sibai y col., 1993). espondilitis anquilosante (Symposium, 1988b; Felson y col.,
Relación de la concentración de salicilato plasmático con los 1992).
efectos terapéuticos y la toxicidad. Para obtener un efecto an-
tiinflamatorio óptimo en sujetos con enfermedades reumáticas, Efectos tóxicos de salicilatos
se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a
300/ig/ml; con estos límites de dosis, la eliminación del fárma- Los salicilatos a menudo causan intoxicación como consecuen-
co es casi constante (a pesar de que se acerca a la saturación de cia de su amplia utilización y por la facilidad de conseguirlos.
la capacidad metabólica) porque aumenta la fracción del medi- En niños, son frecuentes las intoxicaciones u otros envenena-
camento libre, y de este modo queda disponible para metabolis- mientos graves y a veces letales. Es importante no considerar a
mo o excreción conforme se saturan los sitios de unión en las estos fármacos como remedios caseros innocuos.
proteínas plasmáticas. Por todo lo comentado, la concentración
total de salicilato en plasma está en función (relativamente li- Intoxicación por salicilatos. La dosis mortal varía según sea
neal) de la dosis, a bajas concentraciones, pero, a concentracio- la presentación del fármaco, y han bastado 10 a 30 g de salicilato
nes altas, al saturarse las vías metabólicas de eliminación, cual- sódico o aspirina para causar la muerte en adultos, aunque se
quier incremento pequeño de la dosis hace que aumente en forma sabe de casos de ingestión de cantidades muchos mayores (130
desproporcionada la cifra de salicilato plasmático. Es importan- g de aspirina, en un caso) sin que se haya producido la muerte.
te individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque el La dosis letal del salicilato de metilo (aceites de wintergreen,
espectro de concentraciones de salicilatos plasmáticos necesa- abedul, gauteria o betula) es considerablemente menor que la de
rio para lograr efectos antiinflamatorios óptimos puede "super- salicilato sódico. Bastan 4 mi (4.7 g) de salicilato de metilo para
ponerse" al espectro en el cual surge tinnitus. Este último signo causar la muerte en niños.
auditivo quizá constituya un índice fiable de la concentración
plasmática terapéutica en individuos con audición normal, pero Síntomas y signos. La intoxicación crónica y leve con salici-
obviamente no lo es en aquéllos con hipoacusia preexistente. La latos recibe el nombre de salicilismo. En su forma totalmente
hiperventilación casi siempre acaece a concentraciones mayo- florida, el síndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de oí-
res de 350 ¿/g/ml y también otros signos de intoxicación como dos, dificultad para oír, visión borrosa, confusión mental, lasi-
acidosis si las concentraciones exceden de 460 ¿ug/ml. Por lo tud, somnolencia, sudación, sed, hiperventilación, náusea, vó-
general, las dosis únicas analgésicas-antipiréticas de salicilato mito y a veces diarrea. La forma más intensa de intoxicación se
producen concentraciones plasmáticas menores de 60 fig/ml. caracteriza por alteraciones más profundas del SNC (que inclu-
Por lo regular, la cifra plasmática de salicilatos casi no es yen convulsiones generalizadas y coma), erupciones cutáneas y
modificada por los fármacos, pero la administración concomi- alteraciones intensas en el equilibrio acidobásico. La fiebre es
tante de aspirina disminuye los valores de indometacina, napro- un signo notable, particularmente en niños. La deshidratación
xeno y fenoprofeno, cuando menos en parte, al desplazarlos de suele ser consecuencia de hiperpirexia, sudación, vómitos y pér-
las proteínas plasmáticas. En párrafos anteriores, se menciona- dida de vapor de agua durante la hiperventilación. A menudo
ron las interacciones adversas importantes de la aspirina con la surgen síntomas de vías gastrointestinales y, en promedio, la
warfarína y el metotrexato; otras interacciones de la aspirina in- mitad de los sujetos con concentraciones de salicilato plasmáti-
cluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espirono- co que rebasan 300 yug/ml sufren náusea.
Un signo notable de la intoxicación por salicilatos es la alte- girlas y a conservar la función renal adecuada. A muy breve pla-
ración del equilibrio acidobásico y la composición de electróli- zo, es necesario administrar volúmenes adecuados de soluciones
tos del plasma, que ya se ha descrito. Las alteraciones metabóli- intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas dependen de la inter-
cas más profundas y, sobre todo la acidosis, se observan en pretación de los datos de laboratorio con respecto al equilibrio
lactantes y niños de muy corta edad que pueden mostrar intoxi- acidobásico. Si el cuadro inicial es de acidosis, es esencial corre-
cación como consecuencia de sobredosis terapéuticas. gir pH sanguíneo bajo, en particular porque tal situación hace
A veces surgen fenómenos hemorrágicos durante la intoxica- que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos.
ción por salicilatos y en párrafos anteriores se ha expuesto su Hay que introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por
mecanismo e importancia. Un signo notable post mortem son la vena, en goteo, y de ser posible en volúmenes suficientes para
las petequias. La púrpura trombocitopénica constituye una com- conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar la cetosis e
plicación infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de
la intoxicación por salicilatos, pero la hipoglucemia es, en oca- tener control completo de la acidosis metabólica; sin embargo, la
siones, una consecuencia grave de la toxicidad en niños de corta cetosis desaparece sólo con gran lentitud. Si surge deficiencia de
edad. Hay que tenerla siempre presente en caso de coma, con- potasio durante la intoxicación por salicilatos, hay que tratarla al
vulsiones y colapso vascular, en cualquier niño de corta edad. agregar dicho catión a las soluciones intravenosas, una vez que
La encefalopatía tóxica intensa puede ser una manifestación se haya precisado la adecuada formación de orina. La transfusión
notable de la intoxicación por salicilatos, y a veces es difícil de plasma puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque. Los
diferenciarla de la de origen reumático. Al evolucionar la intoxi- fenómenos hemorrágicos pueden obligar a transfundir sangre y
cación, en vez de la estimulación del sistema nervioso central, utilizar vitamina K {fitonadiona).
hay depresión, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso Deben emprenderse inmediatamente todas las medidas para
cardiovascular e insuficiencia respiratoria y, a veces, hay con- eliminar del organismo los salicilatos en forma rápida. La diuresis
vulsiones asfícticas terminales y edema pulmonar. El sujeto forzada con soluciones alcalinizantes no es mejor que los alca-
muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria después linos solos. En la intoxicación profunda, el método más eficaz
de un periodo de inconsciencia. para eliminar los salicilatos y corregir las perturbaciones de elec-
La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnosti- trólitos y acidobásicas es la hemodiálisis, y cabe considerar su
que con facilidad porque a menudo ellos muestran intoxicación empleo en sujetos con concentraciones de salicilatos mayores
por el propio régimen terapéutico, y no hay antecedentes de de 1 000 figlml, en aquellos con anormalidades acidobásicas
sobredosificación aguda. Los signos notables de toxicidad en graves, cuyo cuadro clínico se deteriora a pesar de medidas por
este grupo incluyen edema pulmonar no cardiógeno, anormali- lo demás apropiadas, y en individuos que presentan cuadros
dades neurológicas no focales y datos de laboratorio que inclu- médicos concomitantes graves, en particular cardiopatías, neumo-
yen anormalidades acidobásicas, cetosis inexplicada y prolon- patías o nefropatías (Meredith y Vale, 1986).
gación del tiempo de protrombina.
Los síntomas de intoxicación por salicilato de metilo difieren Hipersensibilidad a la aspirina. En párrafos anteriores, se se-
poco de los descritos para la aspirina. Las manifestaciones nota- ñalaron los signos de hipersensibilidad o intolerancia a la aspiri-
bles incluyen excitación del sistema nervioso central, hiperpnea na. Es importante identificar el síndrome, a pesar de que es muy
intensa e hiperpirexia. Es fácil detectar el olor del fármaco en el infrecuente porque la administración de dicho medicamento y
aliento y también en la orina, así como en el material vomitado. muchos otros antiinflamatorios no esteroides puede ocasionar
La intoxicación por ácido salicílico difiere sólo en la mayor fre- reacciones graves y quizá mortales. Los salicilatos no acetilados
cuencia e intensidad de síntomas gastrointestinales por irrita- favorecen mucho menos las reacciones mencionadas que la as-
ción local intensa. pirina y otros fármacos. El tratamiento de las reacciones comen-
tadas no difiere de las medidas que se utilizan a menudo en reac-
Tratamiento. La intoxicación por salicilatos constituye una ciones anafilácticas agudas. La adrenalina es el fármaco más
urgencia médica suma, y el sujeto puede morir a pesar de todas indicado, y con ella suele eliminarse fácilmente el angioedema
las técnicas que se realicen para asistirlo. El tratamiento se orienta y la urticaria.
a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, así como su-
presión de las anormalidades acidobásicas, y además el empleo
Diflunisal
de métodos para agilizar la excreción de salicilato. Tan pronto
se sospecha la intoxicación, se interrumpe el uso del fármaco. El diflunisal (DOLOBID) es un derivado difluorofenil del ácido
Se necesita obtener sangre para medir en plasma los salicilatos salicílico (fig. 27-1) y no es transformado en ácido salicílico in
y también el equilibrio acidobásico y electrólitos. La concentra- vivo. Es más potente que la aspirina en estudios antiinflamato-
ción de los fármacos guarda correlación bastante precisa con la rios en animales y al parecer constituye un inhibidor competitivo
gravedad clínica del cuadro, después de efectuar correcciones de la ciclooxigenasa. Sin embargo, en gran medida, carece de
que incluyen la duración de la intoxicación, y también es útil efectos antipiréticos tal vez por su poca penetración en el sistema
para evaluar el tipo de tratamiento que conviene emprender. La nervioso central. El diflunisal se ha utilizado más Bien como anal-
absorción de salicilatos en vías gastrointestinales puede retra- gésico en el tratamiento de la osteoartritis, y de esguinces o
sarse horas después de una sobredosis, y por ello hay que utili- luxaciones musculosqueléticas; en dichos casos, su potencia es
zar medidas para disminuir la absorción comentada. La sustan- tres a cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial
cia preferida para tal tarea es el carbón vegetal activado. común es de 500 a 1 000 mg a la que seguirán 250 a 500 mg cada
La hipertermia y deshidratación constituyen peligros inmedia- 8 a 12 h. En la artritis reumatoide o la osteoartritis, se proporcio-
tos para la vida y la terapéutica inicial ha de ser orientada a corre- nan 250 a 500 mg dos veces al día; la dosis de sostén no debe
rebasar 1.5 g/día. El diflunisal no genera efectos colaterales de NHCOCH, NHCOCH3 NHCOCH3
tipo auditivo y al parecer origina menores efectos en vías gastro-
intestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.
O
OH OC2H5
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETANILIDA ACETAMINOFÉN FENACETINA
ACETAMINOFEN
El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-/?-aminofenol; NHCOCH3

TYLENOL y otros) es el metabolito activo de la fenacetina,
un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla).
El acetaminofén es un fármaco eficaz que puede utilizarse
en vez de la aspirina como analgésico-antipirético; sin
O —R OC 2 H 5
embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello
ACETAMINOFÉN CONJUGADO PARA-FENETIDINA
no es útil para combatir trastornos inflamatorios. El aceta- R = glucuronato (mayor)
minofén es bien tolerado y no genera muchos de los efec- sulfato (menor)
tos colaterales de la aspirina y puede obtenerse sin receta,
razón por la cual ha ocupado un sitio destacado como anal- Metabolitos formadores de methemoglobina y otras sustancias tóxicas
gésico casero común. Sin embargo, la sobredosis aguda
ocasiona lesión hepática mortal, y en años recientes ha Fig. 27-2. Fórmulas estructurales de los principales derivados del para-
crecido en forma alarmante el número de autointoxi- aminofenol y sus interrelaciones.
caciones y suicidios con dicho producto. Además, muchos
sujetos, incluidos los médicos, no se percatan de la poca
actividad antiinflamatoria del acetaminofén.
matoria débil. Lo¿ etabolitos menores contribuyen en grado
Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sumo a los efectos tóxicos de este fármaco y sus propiedades
sintetizaron todos los fármacos de este grupo y fue introducida farmacológicas han sido revisadas por Clissold (1986).
en medicina, en 1886, con el nombre de antifebrina, por Cahn y No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por la que
Hepp que descubrieron en forma accidental su acción antipirética. el acetaminofén constituye un analgésico y un antipirético efi-
Sin embargo, dicha sustancia resultó ser demasiado tóxica. En caz, pero un antiinflamatorio débil. Puede demostrarse un efec-
la búsqueda de compuestos menos tóxicos, se probó el para- to contra la inflamación en modelos de animales, sin embargo
aminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida sólo a dosis que rebasan muchisimo las necesarias para obtener
hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuyó la analgesia. El hecho de que el acetaminofén no posea actividad
toxicidad y se probaron otros derivados químicos del para- antiinflamatoria puede atribuirse a que constituye un inhibidor
aminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina (acetofe- débil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones
netidina) que se introdujo en terapéutica en 1887 y fue usada de peróxidos que aparecen en lesiones inflamatorias (Marshall
ampliamente en mezclas analgésicas hasta que se dijo que inter- y col., 1987; Hanel y Lands, 1982). Aún más, el fármaco en cues-
venía en nefropatía por abuso de analgésicos (véanse párrafos tión no inhibe la activación de neutrófilos como lo hacen otros
anteriores). En Estados Unidos, no se distribuye la fenacetina, y antiinflamatorios no esteroides (Abramson y Weissmann, 1989).
en otras ediciones de este mismo texto se incluyen datos de su Dosis terapéuticas únicas o repetidas del acetaminofén no tie-
farmacología. nen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respirato-
El acetaminofén fue utilizado por primera vez en medicina rio. No surgen cambios acidobásicos, ni el producto irrita el es-
por von Mering en 1893. Sin embargo, desde 1949 ha tenido tómago, no causa erosión ni hemorragia que a veces se observan
gran popularidad, fecha en la cual se identificó que constituía el después de administración de salicilato. El acetaminofén no ge-
metabolito activo principal de la acetanilida y la fenacetina. nera efecto alguno en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la
excreción de ácido úrico.
Propiedades químicas. Las relaciones entre los fármacos de
este grupo y sus metabolitos se muestran en la figura 27-2. La Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerir el ace-
actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminoben- taminofén, éste se absorbe en forma rápida y casi completa en el
ceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática llega a un
para-aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la máximo en 30 a 60 min y la vida media en plasma es de unas
toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resul- dos horas después del consumo de dosis terapéuticas. El aceta-
tados se logran con los éteres de alquil fenólicos, como la fena- minofén se distribuye de manera relativamente uniforme en casi
cetina, y con las amidas (como el acetaminofén y la fenacetina). todos los líquidos corporales. Es variable la unión de este fár-
maco a proteínas plasmáticas, y sólo 20 a 50% puede ligarse en
Propiedades farmacológicas. El acetaminofén posee efectos las concentraciones que se detectan durante la intoxicación agu-
analgésico y antipirético muy similares a los de la aspirina. Sin da. Después de dosis terapéuticas, en orina es posible identificar
embargo, como se mencionó, tiene únicamente acción antiinfla- 90 a 100% del fármaco, en las primeras 24 h, más bien después
67h Sen-ion II' AuiíicDidcs; farmacoterapia de la inflamación
de conjugación hepática con ácido glucurónico (60% en prome- transferasas plasmáticas (a veces en grado extraordinario) y puede
dio), ácido sulfúrico (35%, aproximadamente) o cisteína (en pro- aumentar la concentración de bilirrubina en plasma; además, se
medio, 3%); también se han detectado cantidades pequeñas de prolonga el tiempo de protrombina. Quizá 10% de sujetos in-
metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los niños muestran toxicados que no reciben tratamiento específico termina por
menor capacidad de glucuronidación del acetaminofén que los mostrar daño hepático grave; de ese grupo, 10 a 20% mueren
adultos. Una proporción pequeña del fármaco muestra N-hidroxi- por insuficiencia hepática. La insuficiencia renal aguda también
lación mediada por citocromo P450 hasta formar N-acetil- 'se observa en algunos enfermos. La biopsia de hígado indica
benzoquinoneimina, un producto intermediario fuertemente reac- necrosis centrilobulillar con zonas indemnes del área periporta.
tivo (cap. 1) que reacciona en circunstancias normales con los En casos no letales, las lesiones hepáticas son reversibles en un
grupos sulfhidrilo del glutatión. Sin embargo, después de la in- lapso de semanas o meses.
gestión de grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito En 90% de los individuos con concentraciones plasmáticas
en cantidades que bastan para agotar el glutatión hepático; en de acetaminofén superiores a 300 fig/m\ a las cuatro horas, o 45
dichas circunstancias, aumenta la reacción con grupos sulfhidrí- ¿íg/ml a las 15 h de haber ingerido el fármaco, se observa lesión
licos en proteínas hepáticas y puede presentarse necrosis de he- hepática profunda (con valores de actividad de aspartato de
patocitos, tal vez en parte como consecuencia de la acumula- aminotransferasa mayores de 1 000 UI/L de plasma). Cabe pre-
ción intracelular de calcio, activación de la endonucleasa que ver daño hepático mínimo si la concentración del medicamento
depende de dicho ion y fragmentación resultante del ácido es menor de 120/4g/ml a las cuatro horas o de 30//g/ml a las 12
desoxinucleico. h de ingerido. La posibilidad de necrosis hepática grave también
puede preverse con base en la vida media del acetaminofén ob-
Aplicaciones terapéuticas. El acetaminofén es un sustitutivo servada en el paciente; cifras mayores a cuatro horas denotan
útil de la aspirina, como analgésico o antipirético; es particular- que surgirá necrosis, en tanto que aquellos que permanecen más
mente útil en sujetos en quienes aquélla está contraindicada allá de las 12 h sugieren que es probable el coma hepático. El
(p. ej., enfermos con úlcera péptica) o cuando seria desventajo- nomograma de la figura 27-3 relaciona los valores plasmáticos
sa la prolongación del tiempo de sangrado causada por el ácido de acetaminofén y el tiempo transcurrido desde su ingestión para
acetilsalicílico. La dosis ingerible habitual de acetaminofén es predecir la gravedad del daño hepático (Rumack y col., 1981).
de 325 a 1 000 mg (650 mg por vía rectal); la dosis diaria total El diagnóstico temprano es vital en el tratamiento de la
no debe rebasar los 4 000 mg. En niños, la dosis única es de 40 sobredosis con acetaminofén y se cuenta con métodos para me-
a 480 mg, según la edad y el peso, y es mejor no administrar más dición rápida de las concentraciones de este medicamento en
de cinco dosis en 24 h. La dosis de 10 mg/kg de peso también plasma. Sin embargo, no debe diferirse el tratamiento mientras
puede utilizarse. llegan los resultados de los estudios de laboratorio si el interro-
gatorio o los antecedentes sugieren sobredosificación grave. Si
Efectos tóxicos. A dosis terapéuticas recomendadas, el aceta- ésta es muy intensa, medidas vigorosas de sostén son esencia-
minofén suele ser bien tolerado. A veces surgen erupciones cu- les. Se debe realizar el lavado gástrico en todos los casos, de
táneas y otras reacciones alérgicas. La erupción por lo común es
eritematosa o urticariana, pero en ocasiones es más grave y se
acompaña de fiebre medicamentosa y lesiones de mucosa. En
sujetos que muestran reacciones de hipersensibilidad a los sali-
ci latos, en infrecuentes ocasiones son sensibles al acetaminofén
1 000-
y fármacos afines. En unos cuantos casos aislados, el consumo
de acetaminofén se ha acompañado de neutropenia, trombocito- 500-
penia y pancitopenia.
El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda •o
de acetaminofén es la necrosis hepática que depende de la dosis Probable
y que puede ser mortal (Thomas, 1993). En ocasiones, también O)
hepatotoxicidad
se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucémico. En .3 100-
c
párrafos anteriores, se explicó la nefrotoxicidad que conlleva el ? 50-
abuso a largo plazo de acetaminofén, fenacetina y otros analgé-
sicos (Sandler y col., 1989).
0)
10- No se prevé
u daño hepático
Hepatotoxicidad. En adultos quizás aparezca hepatotoxicjdad «3
después de ingerir una sola dosis de 10 a 15 g de acetaminofén Q> 5-
-o
(150 a 250 mg/kg); dosis de 20 a 25 g o más pueden ser morta- o
les. El mecanismo del efecto mencionado se expone en párrafos
anteriores (cap. 1). Los síntomas que se manifiestan en los pri- 2
l
meros dos dias de intoxicación aguda con acetaminofén quizá 4 12 6 20 24
no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24 Lapso después de la ingestión en horas
h surgen náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal que pue-
den persistir durante una semana o más. Las manifestaciones Fig. 27-3. Relación de los valores plasmáticos de acetaminofén y el
clínicas de daño hepático se expresan en término de dos a cuatro lapso que media después de la ingestión hasta la lesión hepática (Con
días luego de ingerir dosis tóxicas. Hay incremento de amino- autorización de Rumack et al., 1981).
Capitulo 21 Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos ó79
preferencia si no han transcurrido más de cuatro horas de la in- Propiedades farmacológicas. La indometacina posee notables
gestión del fármaco. propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, que
El principal antídoto es la administración del compuesto son semejantes a las de los salicilatos.
sufhidrílico que quizás actúa en parte reponiendo las reservas de Los efectos antiinflamatorios de la indometacina se manifies-
glutatión en hígado. La N-acetilcisteína (MUCOMYST, MUCOSOL) tan en sujetos con artritis reumatoide y otros tipos de estas en-
es eficaz después de proporcionarla por vía oral o intravenosa. fermedades que incluyen gota aguda. El fármaco en cuestión es
En Europa, se cuenta con una solución para uso intravenoso, y más potente que la aspirina, pero las dosis que toleran los suje-
en dicho continente se le considera como el tratamiento más tos con artritis reumatoide no producen efectos que sean supe-
conveniente. La solución oral de N-acetilcisteína se diluye con riores a los de los salicilatos. La indometacina posee propieda-
agua o bebidas no alcohólicas hasta obtener una solución al 5% des analgésicas diferentes de sus efectos antiinflamatorios, y hay
que debe consumirse en término de una hora, luego de prepara- datos de que actúa a nivel del sistema nervioso central y del
da. El fármaco se recomienda si no han transcurrido más de 36 h periférico; es también antipirética.
de la ingestión del acetaminofén, aunque la administración de La indometacina constituye un potente inhibidor de la ciclooxi-
N-acetilcisteína es más eficaz antes de 10 h de la ingestión del genasa que forma prostaglandinas, y también anula la movili-
fármaco tóxico (Smilkstein y col., 1988). Como primera dosis dad de los polimorfonucleares. A semejanza de otros antiinfla-
(desaturación) se proporcionan 140 mg/kg de peso por vía oral, matorios no esteroides, desacopla la fosforilación oxidativa a
a la que seguirán dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas, en un concentraciones supraterapéuticas y deprime la biosíntesis de
total de 17 dosis. El tratamiento se termina si las mediciones los mucopolisacáridos.
seriadas de acetaminofén en plasma señalan que es pequeño el
peligro de hepatotoxicidad. Entre las reacciones adversas a la Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerida, la in-
N-acetilcisteína se encuentran erupciones cutáneas (urticaria, que dometacina se absorbe en forma rápida y casi completa por vías
no necesita la interrupción del tratamiento), náusea, vómito, dia- gastrointestinales. La concentración máxima en plasma se al-
rrea y reacciones anafílactoides. El auxilio para tratar a sujetos canza en término de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede
con intoxicación por sobredosis de acetaminofén en Estados tardar un poco más si el medicamento se ingiere después de las
Unidos se obtiene del Rocky Mountain Poison Center en Denver, comidas. No se han valorado en forma definitiva las concentra-
Colorado (número telefónico: 800-525-6115; Smilkstein y col., ciones plasmáticas necesarias para lograr efecto antiinflamato-
1988; Thomas, 1993). rio, pero quizá sean menores de 1 /¿g/ml. Las concentraciones
en "equilibrio" dinámico en plasma después de administración
durante largo tiempo son de 0.5 ^g/ml, en promedio. La indo-
INDOMETAC1NA, SULINDAC Y ETODOLAC metacina se liga 90% a las proteínas plasmáticas y también lo
hace en forma extensa a los tejidos. Su concentración en LCR es
La indometacina fue producto de los esfuerzos de labora- pequeña, pero la que priva en líquido sinovial es igual a la del
plasma en término de cinco horas de la administración.
torios en busca de fármacos con propiedades antiinfla-
La indometacina es convertida primordialmente en metaboli-
matorias. Fue introducido en 1963 para tratar artritis reu- tos inactivos, incluidos aquellos que se forman por O-desmeti-
matoide y trastornos similares. A pesar de que el fármaco lación (en promedio, 50%), conjugación con ácido glucurónico
se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar (en promedio, 10%) y N-deacilación. Algunos de los metabolitos
su empleo. El sulindac fue sintetizado en un intento por mencionados son detectables en plasma, y los metabolitos libres
contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la y conjugados se eliminan por orina, bilis y heces. Hay recircula-
indometacina. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) y ción enterohepática de los conjugados y quizá de la propia indo-
Shen (Rainsford, 1985a) han revisado la obtención, y las metacina. Se sabe que 10 a 20% del fármaco se excreta sin modi-
propiedades químicas y farmacológicas de uno y otro fár- ficaciones en orina, y ello se debe en parte a la secreción tubular.
macos. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido La vida media en plasma es variable, quizá por la recirculación
aprobado en fecha reciente en Estados Unidos. Balfour y enterohepática, pero es de unas tres horas en promedio.
Buckley (1991) han revisado detalles de sus característi-
Interacciones medicamentosas. La concentración plasmáti-
cas farmacológicas.
ca total de indometacina y la de sus metabolitos inactivos au-
menta si se administra de manera concomitante probenecid, tal
Indometacina vez por la menor secreción tubular del antiinflamatorio. Sin
embargo, no se ha sabido si la dosis de indometacina debe ajus-
Propiedades químicas. La fórmula estructural de la indome- tarse cuando se utilizan los dos medicamentos mencionados. La
tacina, que es un derivado indólico metilado es la siguiente: indometacina no interfiere en el efecto uricosúrico del probene-
cid. Se ha dicho que la indometacina no modifica los efectos de
los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede ser peligrosa pro-
porcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de he-
morragia gastrointestinal. La indometacina antagoniza los efec-
tos natriurético e hipertensivo de la furosemida; también puede
O disminuir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazí-
dicos; los agentes de bloqueo /J-adrenérgicos o los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina.
INDOMETACINA
680 Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación
Aplicaciones terapéuticas. Ante la gran incidencia y grave- indometacina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis, trombo-
dad de los efectos colaterales que conlleva la administración de citopenia o hiperbilirrubinemia.
indometacina por largo tiempo (INDOCIN), no se le usa a me-
nudo como analgésico o antipirético. Sin embargo, tiene utili- Efectos tóxicos. Un porcentaje altísimo de enfermos (35 a 50%)
dad probada como antipirético en algunas situaciones (como en- que reciben las dosis terapéuticas usuales de indometacina pre-
fermedad de Hodgkin) cuando la fiebre sea rebelde a otros senta síntomas indeseables y en promedio 20% debe abandonar
fármacos. su empleo. Casi todos los efectos colaterales dependen de la
Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) revisaron los datos dosis.
de investigaciones con indometacina como antiinflamatorio en Los síntomas y complicaciones gastrointestinales consisten
seres humanos. La mayor parte de tales ensayos mostró que el en anorexia, náusea y dolor abdominal. Se han señalado úlceras
fármaco reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersen- solas o múltiples en todas las vías gastrointestinales superiores,
sibilidad articulares; incrementa la potencia de prensión manual a veces con perforaciones y hemorragia. La pérdida de sangre
y reduce la duración de la rigidez matinal. En los efectos co- oculta puede ocasionar anemia sin que haya úlceras. También se
mentados, la indometacina es mejor que el placebo y el cálculo han señalado casos de pancreatitis aguda. Es posible la apari-
de su potencia en relación con los salicilatos señala que es de 10 ción de diarrea y a veces se acompaña de lesiones ulcerosas del
a 40 tantos mayor. En forma global, 66% de los enfermos se intestino. Casi nunca se afecta el hígado, pero también se han
beneficia de la indometacina de manera característica si se ini- notificado algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto
cia el tratamiento con 25 mg dos o tres veces al dia. Sin embar- más frecuente en SNC (y de hecho el más común de los colate-
go, si con 75 a 100 mg del producto no se logra alivio en término rales) es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las
de dos a cuatro semanas, habrá que considerar otro tratamiento. personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. Tam-
La incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indo- bién es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y con-
metacina limitan su utilidad terapéutica; no obstante, dado que fusión mental. Se ha sabido de casos de depresión profunda,
los efectos mencionados al parecer son mejor tolerados si se psicosis, alucinaciones y suicidio.
ingiere por la noche, una forma adecuada de aprovechar la efi- Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trom-
cacia de este fármaco, reduciendo al mínimo los efectos adver- bocitopenia y, en infrecuentes ocasiones, anemia aplásica. La
sos e indeseables, es consumir una sola dosis grande (incluso función plaquetaria se altera con la indometacina. Las reaccio-
100 mg) a la hora de acostarse y dejar para la terapéutica diurna nes de hipersensibilidad se manifiestan en la forma de erupcio-
la combinación con otros antiinflamatoríos no esteroides mejor nes, prurito, urticaria y, como cuadro más grave, crisis agudas
tolerados. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y ami- de asma. Los sujetos sensibles a la aspirina pueden presentar
norar la gravedad y duración de la rigidez matinal, asi como lo- reacción cruzada con la indometacina. Esta última no debe utili-
grar analgesia satisfactoria hasta media mañana. zarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, perso-
La indometacina suele ser más eficaz que la aspirina en el nas que operan maquinaria o individuos con trastornos psiquiá-
tratamiento de la espondilitis anquilosante y la osteoartrosis; es tricos, epilepsia o mal de Parkinson. El fármaco también está
muy útil para combatir la gota aguda, pero no es uricosúrica. contraindicado en individuos con nefropatías o lesiones ulcero-
Los enfermos de síndrome de Bartter han sido tratados de mane- sas de estómago o intestinos.
ra satisfactoria con indometacina y otros inhibidores de la pros-
taglandina sintetasa. Los resultados suelen ser impresionantes;
sin embargo, el estado de los enfermos se deteriora rápidamente Sulindac
si se interrumpe el tratamiento y se necesita la terapéutica a lar-
go plazo para controlar la enfermedad con el fármaco que sea Propiedades químicas. El sulindac guarda relación estructu-
mejor tolerado. ral estrecha con la indometacina y su fórmula es la siguiente:
La indometacina tiene dos usos como mínimo en obstetricia y o
neonatología. Puede utilizarse como agente tocolítico para supri-
mir las contracciones uterinas en trabajo de parto pretérmino (cap.
39). Además, con la administración del antiinflamatorio es posi-
ble controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por
persistencia del conducto arterioso. Un régimen característico
entraña aplicarla por vía intravenosa a dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg
de peso cada 12 h, en un total de tres dosis. El cierre satisfactorio F ' ^ XH 2 COOH
puede ocurrir en más de 70% de los neonatos que reciben el anti-
inflamatorio. El tratamiento anterior está indicado en prematuros SULINDAC
que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes, desde el punto de vista
hemodinámico su conducto arterioso persistente es importante; Es poco probable que el sulindac, un sulfóxido, por sí sólo gene-
también es útil en quienes se han intentado otras maniobras de re notable eficacia terapéutica intrínseca, y gran parte de su acti-
sostén. Como dato inesperado, el tratamiento con indometacina vidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.
puede disminuir la incidencia y gravedad de la hemorragia intra-
ventricular en neonatos de bajo peso (Ment y col., 1994). La li- Propiedades farmacológicas. En estudios de laboratorio, el
mitación principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal, sulindac posee las actividades clásicas de los antiinflamatorios
y se interrumpe la administración del fármaco si la diuresis dis- no esteroides. En todos los estudios, ha presentado menos de la
minuye a menos de 0.6 ml/kg/h. Las contraindicaciones de la mitad de la potencia de la indometacina.
El sulindac es un profármaco y ha sido inactivo o relativa- lización nueva de descripción reciente es la administración de
mente débil en muchas investigaciones, en tanto que su metabo- sulindac para disminuir número y tamaño de los adenomas
lito sulfuro es muy activo. El metabolito en cuestión tiene una de colon en individuos con poliposis adenomatosa familiar
potencia 500 veces mayor que el sulindac como inhibidor de la (Giardiello y col., 1993).
ciclooxigenasa; dichas observaciones quizás expliquen la inci-
dencia un poco menor de toxicidad de vías gastrointestinales Efectos tóxicos. La incidencia de efectos tóxicos es menor que
propias del sulindac, en comparación con la indometacina, dado con la indometacina, pero son frecuentes las reacciones adver-
que la mucosa de estómago o intestino no está expuesta a gran- sas al sulindac. En aproximadamente 20% de los enfermos se
des concentraciones del fármaco activo después de ingerido. Sin advierten consecuencias adversas en vías gastrointestinales aun-
embargo, la toxicidad en vías gastrointestinales es más común que suelen ser leves. Las molestias más frecuentes incluyen do-
con el sulindac que con otros antiinflamatorios no esferoides. lor abdominal y náusea. En 10% de los enfermos, ocurren efec-
También puede ser escasamente habitual que en algunos estu- tos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos,
dios clínicos se indique que el sulindac no altera la excreción cefalea y nerviosidad, y éstos son los señalados con mayor fre-
urinaria de prostaglandinas ni la función renal, quizá por la ha- cuencia. En 5% de los sujetos, hay erupciones cutáneas o pruri-
bilidad de los ríñones para regenerar el sulfóxido original, a par- to. De modo menos habitual, aparecen incrementos transitorios
tir de los metabolitos sulfuras activos (Wilson y Carruthers en de las enzimas hepáticas en plasma.
Borda y Koff, 1992). En caso de haber un efecto de "indemni-
dad renal", éste es sólo relativo y por ello hay que utilizar con
gran cuidado el sulindac en individuos que dependen de la sín- Etodolac
tesis de prostaglandinas por parte del riñon para conservar la
El etodolac es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee activi-
función de este órgano.
dad antiinflamatoria. No obstante, existe una diferencia extraor-
dinariamente grande entre las dosis que generan efectos antiin-
Farmacocinética y metabolismo. El metabolismo y la farma- flamatorios y las que causan irritación gástrica en animales de
cocinética del sulindac son complejos y varían enormemente de experimentación; ello puede ser consecuencia del efecto relati-
una especie a otra. En seres humanos, en promedio se absorbe vamente limitado en la producción de PGE2 en la mucosa gástri-
90% del fármaco después de ingerido. Las concentraciones máxi- ca. Al parecer, el fármaco es uricosúrico y su estructura es la
mas del sulindac en plasma se alcanzan en término de una hora, siguiente:
en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan unas dos ho-
ras después de la ingestión del producto original. H
El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores ade- CH2CH, | CH2CH,
más de reacciones de conjugación. Es oxidado hasta la forma de
sulfona y después reducido de manera reversible a la forma sul-
furo. Es precisamente este último metabolito, el que constituye
la forma activa aunque los tres compuestos aparecen a concen-
traciones similares en el plasma humano. La vida media del pro- ETODOLAC
pio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal
variable puede durar 18 h. El sulindac y sus metabolitos pasan Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
por circulación enterohepática extensa. El producto original y etodolac se absorbe con rapidez y en grado suficiente y, en pro-
los metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a proteí- medio, 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas. El hígado
nas plasmáticas. lo metaboliza de manera activa hasta generar metabolitos que se
En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjuga- excretan en gran medida por orina. El etodolac puede pasar por
dos. Los principales componentes que se excretan por dicho lí- circulación enterohepática en los seres humanos; su vida media
quido son la sulfona y su conjugado, que comprenden en prome- en plasma es de unas siete horas.
dio 30% de una dosis administrada; el sulindac y sus conjugados
conforman sólo 20% aproximadamente. Incluso 25% de una do- Aplicaciones terapéuticas. Una sola dosis de 200 o 400 mg
sis ingerida puede aparecer en la forma de metabolitos en heces. de etodolac por vía oral (LODINE) produce analgesia posopera-
toria, la cual dura en promedio seis a ocho horas. El etodolac
Aplicaciones terapéuticas. El sulindac (CLINORIL) se ha uti- también es eficaz en el tratamiento de osteoartritis y artritis reu-
lizado más bien para tratar artritis reumatoide, osteoartrosis y matoide. Está en investigación un preparado de liberación sos-
espondilitis anquilosante. Se han obtenido buenos resultados con tenida que permitiría la administración del fármaco una sola vez
él contra la gota aguda. Los efectos analgésicos y antiinflamato- al día.
rios del sulindac (400 mg/día) son similares a los que se logran
con 4 g de aspirina al día; con 1 200 mg de ibuprofeno al día y Efectos tóxicos. Las manifestaciones más comunes de toxici-
con 125 mg de indometacina al día (Rhymer, en Symposium, dad incluyen irritación y úlceras en vías gastrointestinales, pero
1983a). La dosis debe optimarse para cada enfermo, pero la can- dichos efectos colaterales surgen con menor frecuencia con el
tidad más común en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. etodolac que con otros antiinflamatorios no esteroides. En pro-
Este fármaco casi siempre se proporciona con alimentos para medio, 5% de los sujetos que han ingerido el fármaco incluso
reducir las molestias gástricas, y ello puede retrasar la absorción durante un año interrumpen su consumo por presentar efectos
y disminuir su concentración en plasma. A semejanza de la in- colaterales, los cuales también pueden comprender erupciones
dometacina, el sulindac se ha utilizado como tocolítico. Una uti- cutáneas y manifestaciones en sistema nervioso central.
FENAMATOS horas de consumir ácido mefenámico, se alcanzan sus concen-

traciones máximas en plasma.
Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamato- Los dos agentes poseen vidas medias plasmáticas similares
rios no esteroides, derivados del ácido N-fenilantranílico; (dos a cuatro horas). En seres humanos, en promedio, la mitad
incluyen ácidos mefenámico, meclofenámico.flufenámico, de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, más bien
en la forma del metabolito conjugado 3-hidroximetilo y también
tolfenámico y etofenámico. en el metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. Se sabe que 20%
del producto es expulsado por las heces, sobre todo en la forma
La actividad biológica de este grupo de compuestos se identi- de su metabolito 3-carboxilo no conjugado.
ficó en el decenio de 1950, pero hacia esa fecha los fenamatos
no tuvieron aceptación clínica amplia. En terapéutica, no mues- Efectos tóxicos y precauciones. Los principales efectos cola-
tran ventajas netas con respecto a otros antiinflamatorios no es- terales frecuentes (que surgen en 25%, aproximadamente, de to-
teroides y a menudo causan efectos colaterales como diarrea. dos los enfermos) se sitúan en el aparato digestivo. Casi siem-
Como analgésico, se ha utilizado el ácido mefenámico pre se manifiestan como dispepsia o molestia de la porción
(PONSTEL) para reducir el dolor de cuadros reumáticos, las le- superior de las vías gastrointestinales, aunque puede ser intensa
siones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas muscula diarrea y ésta es relativamente común, así como acompañarse
losqueléticas y la dismenorrea. La toxicidad limita su utilidad y de esteatorrea e inflamación intestinal. Un posible efecto colate-
no tiene ventaja alguna en relación con otros analgésicos. Como ral grave en casos esporádicos es la anemia hemolítica que pue-
antiinflamatorios, el ácido mefenámico y el meclofenamato só- de ser de tipo autoinmunitario.
dico (MECLOMEN) han sido evaluados más bien en ensayos bre- Los fenamatos están contraindicados en sujetos con antece-
ves, en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide, y dentes de enfermedades de vías gastrointestinales. De surgir dia-
al parecer no producen ventaja alguna en relación con otros an- rrea o una erupción cutánea, hay que interrumpir inmediatamen-
tiinflamatorios no esteroides. No se recomienda utilizar los prote el consumo de los fármacos. El médico y el paciente deben
ductos mencionados en niños o embarazadas. estar alertas en busca de signos de anemia hemolítica.
Los únicos miembros de la serie que se distribuyen en Esta-
dos Unidos son el ácido mefenámico y el meclofenamato. El
empleo del primero conviene sólo en analgesia y para aliviar TOLMETIN, KETOROLAC Y DICLOFENAC
síntomas de dismenorrea primaría. Cuando se utiliza el meclo-
El tolmetín y el ketorolac son derivados estructuralmente simi-
fenamato en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis,
lares de ácido acético heteroarílico con distintas características
no se recomienda como fármaco inicial. En otros países, se usa
farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacé-
el ácido flufenámico, como el ácido mefenámico, por sus efec-
tico creado específicamente como antiinflamatorio.
tos antiinflamatorios. No se analizarán aquí los demás miem-
bros de la familia.
Tolmetín
Propiedades químicas. El ácido mefenámico y el meclofena- El fármaco en cuestión es antiinflamatorio, analgésico y antipi-
mato son ácidos fenilantranílicos con N-sustituciones. Sus es- rético y fue introducido a la práctica clínica, en Estados Unidos,
tructuras son: en 1976. El tolmetín, a dosis recomendadas, tiene una eficacia
aproximadamente equivalente a la de dosis moderadas de aspi-
COOH COONo O CH,
rina y suele ser mejor tolerado. Su estructura es la siguiente:
O CH 3
H,C CH;1 O H3C — ( ( ) > — C ^ / N . ^CH,COOH
ACIDO MEFENÁMICO MECLOFENAMATO SÓDICO

TOLMETIN
Propiedades farmacológicas. Los fenamatos poseen propie-
dades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. En métodos Propiedades farmacológicas. El tolmetín es un antiinflama-
para evaluar la analgesia, el ácido mefenámico fue el único torio eficaz que también posee efectos antipiréticos y analgési-
fenamato que poseyó acciones en los sistemas nerviosos central cos. A semejanza de los demás miembros de esta familia estu-
y periférico. diados en este capítulo, el tolmetín causa erosiones gástricas y
Los fenamatos al parecer tienen las propiedades comentadas prolonga el tiempo de sangrado. Ehrlich ha revisado las carac-
gracias a su habilidad para inhibir la ciclooxigenasa, de modo terísticas farmacológicas de este medicamento (Symposium,
predominante. A diferencia de otros antiinflamatorios no este- 1983a) y también lo ha hecho Wong (RainsforcJ, 1985b).
roides, algunos de los fenamatos (en particular el ácido meclo-
fenámico) pueden antagonizar algunos efectos de las prostaglan- Fármaco-cinética y metabolismo. El tolmetín, después de in-
dinas. gerido se absorbe con rapidez y en forma completa. En término
de 20 a 60 min después de su ingestión, se alcanzan concentra-
Propiedades farmacocinéticas. De 0.5 a 2 h después de inge- ciones máximas y la vida media en plasma es de unas cinco
rir una sola dosis de meclofenamato y luego de dos a cuatro horas. La acumulación del fármaco en líquido sinovial comien-
Capitulo 27 Analgésicos-untipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos 683
za en término de dos horas y persiste incluso ocho horas des- tar la formación de úlceras gástricas. Buckley y Brogden, 1990
pués de consumir una sola dosis. revisaron las características farmacológicas de este compuesto.
El tolmetín después de absorbido se liga ampliamente (99%)
a proteínas plasmáticas. Es posible recuperar casi todo el fárma- Farmacocinética y metabolismo. Después de ingestión o apli-
co en la orina después de 24 h; parte de él se encuentra en estado cación intramuscular, el ketorolac se absorbe con rapidez y al-
original, pero la fracción mayor se halla conjugada o metaboli- canza concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 min. La
zada. La transformación metabólica principal incluye oxidación biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en promedio.
del grupo parametil para generar ácido carboxílico. Está unido casi totalmente a las proteínas plasmáticas y se ex-
creta con una vida media de eliminación de cuatro a seis horas.
Aplicaciones terapéuticas. El tolmetín (tolmetín sódico; To- La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del
LECTIN) ha sido aprobado en Estados Unidos para combatir la fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto
osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil de esta últi- en la forma de conjugado glucuronidado. La velocidad de elimi-
ma; también se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis nación es menor en el anciano y en sujetos con insuficiencia
anquilosante. En la artritis reumatoide, muchos investigadores renal.
han comparado el tolmetín (0.8 a 1.6 g/día) con la aspirina (4 a
4.5 g/día) o con la indometacina (100 a 150 mg/día). En térmi- Aplicaciones terapéuticas. El ketorolac (administrado en la
nos generales, hay poca diferencia en la eficacia terapéutica de forma de sal trometamina, TORADOL) se utiliza contra el dolor
los fármacos mencionados. El tolmetín puede ser un poco mejor posoperatorio en vez de los opioides y se administra por vía in-
tolerado que la aspirina a dosis igualmente eñcaces. La dosis tramuscular u oral. Las dosis intramusculares características son
máxima recomendada es de 2 g/día, de manera característica en de 30 a 90 mg y las orales de 5 a 30 mg. Quizá no convenga
fracciones administradas con alimentos, leche o antiácidos para utilizar el fármaco en analgesia obstétrica. El ketorolac por vía
reducir las molestias gastrointestinales. Sin embargo, si se in- oral se ha usado para combatir estados de dolor crónico, y en
giere el fármaco con los alimentos, disminuyen las concentra- ellos al parecer es superior a la aspirina. El fármaco de aplica-
ciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad. ción local puede ser útil en cuadros inflamatorios del ojo y ha
sido probado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica es-
Efectos tóxicos. En 25 a 40% de los sujetos que consumen tacional.
tolmetín se producen efectos colaterales, y 5 a 10% de los pa-
cientes abandonan el uso del fármaco. Los efectos colaterales Efectos tóxicos. Los efectos colaterales surgen casi con el do-
más habituales en vías gastrointestinales incluyen dolor epigás- ble de frecuencia con ketorolac que con placebo; incluyen som-
trico (15% de incidencia), dispepsia, náusea y vómito como prin- nolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal, dispepsia y
cipales manifestaciones. También se han observado úlceras gás- náusea, así como dolor en el sitio de la inyección.
trica y duodenal. Los efectos colaterales en SNC comprenden
nerviosidad, angustia, insomnio, somnolencia y perturbaciones
visuales y son menos comunes y, según algunos expertos, no Diclofenac
ocurren con la misma frecuencia ni intensidad que los causados El diclofenac es un antiinflamatorio que ha sido aprobado para
por la indometacina. De modo similar, es menor la incidencia de diversos usos en Estados Unidos. Los detalles de sus caracterís-
tinnitus, sordera y vértigo que cuando se emplea aspirina. ticas farmacológicas se comentan en un simposio (Symposium,
1986) y en una revisión de Liauw y colaboradores (Lewis y Furst,
1987). La estructura del compuesto es:
Ketorolac
o
El ketorolac es un potente analgésico, pero posee sólo modera- II
HOCCH, Cl
da eficacia antiinflamatoria. Es uno de los pocos antiinflamato-
rios no esteroides aprobados para administración parenteral y su
estructura es la siguiente:
ci
DICLOFENAC
Propiedades farmacológicas. El diclofenac posee actividades

analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de
KETOROLAC la ciclooxigenasa y su potencia es sustancialmente mayor que la
de la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos. Ade-
Propiedades farmacológicas. El ketorolac inhibe la biosínte- más, disminuye las concentraciones intracelulares de ácido ara-
sis de prostaglandinas; posee actividad antipirética, antiinflama- quidónico libre, en leucocitos, tal vez al modificar la liberación
toria y analgésica, pero en cuantificaciones de inflamación, su o captación de dicho ácido graso.
actividad analgésica sistémica es mucho mayor que la antiinfla-
matoria. A diferencia de los agonistas opioides, el ketorolac no Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido el
genera tolerancia, efectos de abstinencia ni depresión respirato- diclofenac se absorbe en forma rápida y completa, y en plasma
ria. Posee también actividad antiinflamatoria si se aplica direc- se alcanzan concentraciones máximas en término de dos a tres
tamente en el ojo. Inhibe la agregación plaquetaria y puede inci- horas. La administración simultánea con los alimentos torna lento
el ritmo de absorción, pero no la magnitud de la misma. Se ad- pueden tener ventajas notables con respecto a la aspirina e
vierte un notable efecto de primer paso, de tal manera que a ni- indometacina en muchos enfermos, porque suelen ser me-
vel sistémico se detecta sólo 50% del fármaco, aproximadamen- jor tolerados. No obstante, los derivados de esta categoría
te. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%) comparten todas las características nocivas del grupo glo-
y su vida media en plasma es de una a dos horas. Se acumula en bal de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran
líquido sinovial después de su ingestión, lo cual explica la dura-
promoción de que han sido objeto hace que el médico se
ción del efecto terapéutico que es considerablemente más larga
que su vida media plasmática. El diclofenac se metaboliza en el tope con dificultades para seleccionar racionalmente al-
hígado por acción de la isozima de la subfamilia CYP2C del gunos de los miembros del grupo, y entre los derivados
citocromo P450 para 4-hidroxidiclofenac que es el metabolito del ácido propiónico y los compuestos más conocidos. Las
principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuroni- semejanzas entre todos los miembros de esta clase (y de
dación y sulfación, los metabolitos se excretan en orina (65%) y las demás comentadas en párrafos anteriores) son más no-
en bilis (35%). tables que las diferencias.
Las indicaciones aprobadas para utilizar algunos de los
Aplicaciones terapéuticas. El diclofenac sódico (VOLTAREN) derivados del ácido propiónico incluyen el tratamiento sin-
es aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático tomático de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda; también se les usa
anquilosante. La dosis diaria corriente contra dichas enfermeda- como analgésicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en
des es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede ser útil tam- la dismenorrea primaria. En el cuadro 27-3 se proporcio-
bién por breves lapsos en lesiones musculosqueléticas agudas, nan datos de las presentaciones y dosis antiinflamatorias
hombro con dolor agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdel-
usuales.
toidea), dolor posoperatorio y dismenorrea. En Europa, se dis-
tribuye un preparado (ARTHROTEC) que combina 50 mg de diclo- Los estudios en seres humanos señalan que los deriva-
fenac en tableta con cubierta entérica y misoprostol, análogo de dos del ácido propiónico son similares a la aspirina para
la prostaglandina E| (200/ig); se busca conservar la eficacia del tratar signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartri-
diclofenac y, al mismo tiempo, que disminuya la frecuencia de tis. En personas con la primera enfermedad, se advierte
úlceras y erosiones de vías gastrointestinales. Los datos inicia- disminución de la hinchazón articular, el dolor y la dura-
les sugieren que no se pierde la eficacia del diclofenac y se redu- ción de la rigidez matinal. Con mediciones objetivas se
ce su toxicidad con el empleo de la mezcla mencionada observa mejoría en la potencia, la movilidad y el vigor
(Symposium, 1993a). Además, se cuenta con una solución oftál- corporal. En términos generales, la intensidad de los efec-
mica del fármaco para tratar'la inflamación posoperatoria des- tos adversos es menor que la correspondiente a la inges-
pués de extracción de cataratas. tión de indometacina o dosis altas de aspirina. A pesar de
ello, la aspirina es menos costosa que otros derivados del
Efectos tóxicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20% ácido propiónico, para quienes la toleran.
de los pacientes y, en promedio, 2% de ellos interrumpen su uso
Describiremos en forma individual las características de
como consecuencia de dicha situación. Los efectos en vías gas-
trointestinales son los más habituales; se han observado hemo- ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, keto-
rragia, úlcera o perforación de la pared intestinal. En 15% de los profeno y oxaprozina, fármacos que se distribuyen corrien-
enfermos, hay incremento de las actividades de aminotransferasa temente en Estados Unidos. En otros países, se están utili-
hepática en plasma; aunque casi siempre el aumento es modera- zando o se encuentran en fase de estudio otras sustancias
do, las cifras pueden ser de más de tres tantos en un porcentaje de este tipo e incluyen fenbufeno, carprofeno, pirprofeno,
pequeño de pacientes, a menudo los que reciben el fármaco para indobufeno y ácido triaprofénico.
combatir la osteoartritis. Los incrementos de la cifra de amino- El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del
transferasa suelen ser reversibles y sólo en contadas ocasiones ácido propiónico que se utilizó en forma general, de tal
se acompañan de manifestaciones clínicas de hepatopatía. En manera que con él es grande la experiencia acumulada. Se
las primeras ocho semanas de proporcionar diclofenac, hay que le adquiere sin receta en Estados Unidos. El naproxeno
evaluar las actividades de la aminotransferasa e interrumpir el
tiene una vida media más larga que los demás fármacos
uso del fármaco si persisten cifras anormales o si surgen nuevos
signos o síntomas. Otras respuestas adversas a él incluyen efec- con los que guarda semejanza estructural y funcional, de
tos en SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, reten- tal manera que este fármaco puede proporcionarse dos
ción de líquidos y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastor- veces al día. También se le obtiene sin receta en ese país.
nos de la función renal. No se recomienda usarlo en niños, ni en El oxaprozina posee una vida media larga y puede admi-
mujeres que amamantan o embarazadas. nistrarse una vez al día. Las fórmulas estructurales de los
compuestos en cuestión se incluyen en la figura 27-4.
DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO Propiedades farmacológicas. Las propiedades farma-

codináriiicas de los derivados del ácido propiónico no di-
Los derivados del ácido arilpropiónico constituyen un gru- fieren de manera significativa. Todos son inhibidores efi-
po de antiinflamatorios no esteroides útiles y eficaces; caces de la ciclooxigenasa aunque se advierte notable
Cuadro 27-3. Derivados de ácido propiónico: presentaciones disponibles y recomendaciones

para la terapéutica antiinflamatoria
'* Nombre Nombre comercial
genérico en Estados Unidos Presentación Dosis antiinflamatoria usual
Ibuprofeno MOTRIN, y otros Tabletas 400 mg tres a cuatro veces al día

Naproxeno NAPROSYN, y otros Tabletas; suspensión 250 a 500 mg dos veces al día
Naproxeno sódico ANAPROX, y otros Tabletas 275 a 550 mg dos veces al día
Fenoprofeno NALFON Tabletas; cápsulas 300 a 600 mg tres a cuatro veces al día
Ketoprofeno ORUDIS Cápsulas 150 a 300 mg tres a cuatro veces al día
Flurbiprofeno ANSAID, y otros Tabletas 50 a 75 mg dos a cuatro veces al día
Oxaprozina DAYPRO Tabletas 600 a 1 200 mg una vez al día
variación en su potencia al respecto. Por ejemplo, napro- del ácido propiónico, si es que esto es factible. Sin embar-
xeno es unas 20 veces más potente que la aspirina, en tan- go, en estudios clínicos relativamente pequeños en los que
to que ibuprofeno, fenoprofeno y aspirina son equipotentes se comparó la actividad de varios miembros del grupo, los
(aproximadamente) como inhibidores de la ciclooxigenasa. pacientes prefirieron naproxeno por la analgesia y el ali-
Todos los compuestos de este grupo modifican la función vio de la rigidez matinal con él obtenidos (Huskisson, en
plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado, y es im- Symposium, 1983a; Hart y Huskisson, 1984). En el ren-
portante suponer que todo sujeto que no tolera la aspirina glón de efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno
puede sufrir asimismo una reacción intensa después del y le siguieron en frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno. Se
consumo de cualquiera de estos productos. Algunos deri- observó una notable variación entre los pacientes en cuan-
vados del ácido propiónico poseen notables efectos inhi- to a preferencia de un solo fármaco, y también entre los
bidores de la función de leucocitos, y en este sentido es calificativos del mejor y el peor fármaco. Desafortunada-
particularmente potente el naproxeno. Los compuestos mente, quizá sea imposible saber a priori qué fármaco será
varían en su potencia aunque ello no tiene importancia clí- el más idóneo y útil en un paciente individual. A pesar de
nica manifiesta. Todos son antiinflamatorios eficaces en ello, más de la mitad de los sujetos con artritis reumatoide
varios modelos de inflamación en animales de experimental vez obtengan alivio sintomático adecuado con el em-
tación; todos poseen propiedades antiinflamatorias, anal- pleo de uno u otro de los derivados del ácido propiónico, y
gésicas y antipiréticas en seres humanos, y pueden causar muchos clínicos se inclinan por éstos en vez de la aspirina
efectos adversos en vías gastrointestinales de seres huma- para pacientes con ese trastorno.
nos, aunque suelen ser menores que con el uso de aspirina.
Es difícil contar con datos para fundamentar una selec- Interacciones medicamentosas. Las posibles interaccio-
ción racional entre uno u otro miembro de los derivados nes adversas y de interés particular con los derivados del
CH3
CH
CH3 /^/^.CHCOOH
0~Vv 3
( C H 3 ) 2 C H C H 2 H ^ j ) — CHCOOH
IBUPROFENO
CH3O'' OyNAPROXENO
( ( ^ V - ¿HCOOH
FENOPROFENO
0 - C r- O T 11 \.0.N£H2CH2COOH
F
\ CH
(í^j)-
KETOPROFENO
CHCOOH
O J N
OXAPROZINA
/ \
\C^/\0/
/ \
FLURBIPROFENO
1
CH—COOH
Fig. 27-4. Fórmulas estructurales de derivados antiinflamatorios del ácido propiónico.

ácido propiónico son consecuencia de su enorme avidez No se recomienda usar ibuprofeno en embarazadas ni en mu-
por la albúmina en plasma. Sin embargo, los compuestos jeres que amamantan a sus hijos.
de esta categoría no alteran los efectos de los hipogluce-
miantes ingeridos ni de la warfarina. A pesar de todo, el Naproxeno
médico debe estar preparado para ajustar la dosis de warfa-
rina porque dichos medicamentos alteran la función plaque- Las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de este fár-
taria o pueden causar lesiones de vías gastrointestinales. maco han sido revisadas por Segre (Symposium, 1983a), Allison
y colaboradores (Rainsford, 1985b) y Todd y Clissold (1990).
Ibuprofeno Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el

naproxeno se absorbe en su totalidad. La rapidez de la absorción
El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800
pero no la magnitud de ella es influida por los alimentos en estó-
mg del fármaco; solamente las tabletas de 200 mg se obtienen
mago. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen en
sin receta (ADVIL, NUPRIN y otros).
término de dos a cuatro horas, y a veces un poco más, después
En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse de administrar naproxeno sódico. La absorción puede acelerarse
dosis diarias incluso de 3 200 mg en fracciones, aunque la dosis por el suministro concomitante de bicarbonato de sodio o redu-
total habitual es de 1 200 a 1 800 mg; también es posible dismi- cirse por el consumo de óxido de magnesio o hidróxido de alu-
nuir la dosis con fines de sostén. Para combatir el dolor leve o minio. El naproxeno también se absorbe por vía rectal, pero las
moderado y en particular el de la dismenorrea primaria, la dosis concentraciones máximas en plasma se logran con mayor lenti-
usual es de 400 mg cada cuatro a seis horas, según se necesite. tud. La vida media de este compuesto en plasma es de unas 14 h,
El producto puede consumirse con leche o alimentos para redu- cifra que aumenta dos tantos en ancianos de tal modo que en
cir al mínimo los efectos adversos en vías gastrointestinales. No ellos se necesita a veces hacer ajustes de la dosis.
se ha definido la inocuidad ni la eficacia del ibuprofeno en ni-
Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo
ños. Los detalles de su utilización han sido analizados por Kantor
en la orina. En promedio, 30% del fármaco muestra 6-desme-
(1979), y por Adams y Buckler (en Symposium, 1983a).
tilación y gran parte de este metabolito, así como el propio
naproxeno se excretan en forma de glucurónido u otros conju-
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
gados.
ibuprofeno se absorbe con rapidez, y en término de una a dos
El naproxeno se liga en una forma casi total (99%) a las pro-
horas se advierten sus concentraciones máximas en plasma. La
teínas plasmáticas después del consumo de dosis terapéuticas
vida media en plasma es de unas dos horas. Con los supositorios,
normales. El medicamento cruza la placenta y aparece en la le-
la absorción también es eficaz aunque más lenta.
che materna, aproximadamente a razón de 1% de la concentra-
El ibuprofeno se liga ampliamente a proteínas plasmáticas
ción plasmática de la madre.
(99%), pero ocupa sólo una fracción de los sitios totales de unión
de ellas al fármaco en las cifras habituales. Pasa lentamente al
interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a Efectos tóxicos. La incidencia de efectos colaterales en vías
concentraciones mayores en tanto disminuyen las del plasma. gastrointestinales y SNC es casi igual a la observada con la in-
En animales de experimentación, el ibuprofeno y sus metaboli- dometacina, pero en uno y otro aspectos es mejor tolerado el
tos pasan fácilmente la placenta. naproxeno. Las complicaciones gastrointestinales han variado
La excreción del ibuprofeno es rápida y completa. Más de desde dispepsia relativamente leve, molestias gástricas y piro-
90% de la dosis ingerida se excreta por la orina en forma de sis, hasta náusea, vómito y hemorragia gástrica. Los efectos ad-
metabolitos y sus conjugados. Los principales metabolitos son versos en SNC varían desde somnolencia, cefalalgia, mareos y
un compuesto hidroxilado y otro carboxilado. sudación hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Entre las reac-
ciones menos frecuentes están prurito y diversos problemas der-
matológicos. Se han notificado unos cuantos casos de ictericia,
Efectos tóxicos. El ibuprofeno se ha utilizado en individuos
deficiencias de la función renal, edema angioneurótico, trombo-
con antecedentes de intolerancia gastrointestinal a otros antiin-
citopenia y agranulocitosis.
flamatorios no esteroides. Sin embargo, el tratamiento debe in-
terrumpirse en 10 a 15% de los enfermos porque no toleran el
fármaco. Fenoprofeno
Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a
15% de quienes reciben ibuprofeno y los más comunes son do- Burt y colaboradores (Symposium, 1983a) se han encargado de
lor epigástrico, náusea, pirosis y sensación de "distensión" de revisar las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos del
vías gastrointestinales. Sin embargo, la incidencia de tales efec- fenoprofeno.
tos es menor con el ibuprofeno que con la aspirina o la indometa-
cina. Pocas veces se detecta pérdida de sangre oculta en heces. Farmacocinética y metabolismo. El fenoprofeno ingerido se
Otros efectos colaterales del ibuprofeno han sido menos fre- absorbe con rapidez pero de manera incompleta (85%). La pre-
cuentes e incluyen trombocitopenia, lesiones cutáneas, cefalea, sencia de alimento en el estómago retarda la absorción y dismi-
mareos y visión borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopía tóxi- nuye las concentraciones máximas en plasma, mismas que se
ca, retención de líquido y edema. Las personas que muestran alcanzan casi siempre en término de dos horas. La administra-
perturbaciones oculares deben interrumpir el consumo de este ción concomitante de antiácidos no altera las concentraciones
fármaco. logradas.
Capitulo 27 Analgesicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 687
Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total en Europa en ensayos como antiplaquetario. Después de ingeri-
(99%) a la albúmina plasmática. El producto es metabolizado en do, se absorbe adecuadamente y en término de una a dos horas
forma extensa (>90%) y excretado casi completamente por ori- se logran concentraciones plasmáticas máximas. El flurbiprofeno
na. Este fármaco presenta transformación metabólica hasta la es metabolizado de manera extensa por hidroxilación y conju-
generación del análogo 4-hidroxi. El conjugado del propio gación hepáticas; su vida media en plasma es de unas seis horas.
fenoprofeno y del 4-hidroxifenoprofeno con ácido glucurónico El medicamento también se halla en estudio para utilizarse en
se forma en cantidades casi iguales y ambos constituyen 90% lesiones de tejidos blandos, administrado en forma de parche
del fármaco excretado. La vida media del fenoprofeno en plas- transcutáneo.
ma es de casi tres horas.
Efectos tóxicos. Los efectos adversos señalados con mayor Oxaprozina

frecuencia han sido en el tubo digestivo y, en 15% de los enfer- El oxaprozina tiene la característica peculiar entre los derivados
mos, aproximadamente se advierten molestias abdominales y del ácido propiónico de que puede ser proporcionado una vez al
dispepsia. Los efectos comentados casi siempre son menos in- día. Sus otras propiedades farmacológicas, efectos adversos y
tensos que cuando se utilizan dosis equiefícaces de aspirina y usos terapéuticos son semejantes a los de los demás derivados
obligan a interrumpir el uso del fenoprofeno en un porcentaje del ácido mencionado (Todd y Brogden, 1986).
pequeño de enfermos. Otros efectos adversos incluyen erupcio- Después de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera ade-
nes cutáneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como cuada y en término de tres a seis horas se alcanzan concentra-
tinnitus, mareos, lasitud, confusión y anorexia. ciones plasmáticas máximas. El fármaco es metabolizado en hí-
gado y eliminado por la orina más bien por excreción. Su vida
media es de 40 a 60 h y aumenta con la edad.
Ketoprofeno
El ketoprofeno comparte las propiedades farmacológicas de otros
derivados del ácido propiónico y han sido revisadas por Harris y PIROXICAM
Vávra (Rainsford, 1985b) y Vávra (Lewis y Furst, 1987). El fár-
maco, a pesar de ser un inhibidor de la ciclooxigenasa, estabili- El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una cla-
za las membranas lisosómicas según algunos señalamientos y se de ácidos enólicos con propiedades antiinflamatorias,
puede antagonizar las acciones de la bradicinina.
analgésicas y antipiréticas. Se han obtenido otros oxicam
y están en fase de estudio como el tenoxicam. El pko-
Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el
xicam es el único producto de esta categoría que se dis-
ketoprofeno se absorbe en forma rápida y en término de una a
dos horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma; la tribuye comercialmente en Estados Unidos. A las dosis re-
presencia de alimentos disminuye la rapidez de la absorción, comendadas, es equivalente a aspirina, indometacina o
pero no su magnitud. El producto se liga ampliamente a proteí- naproxeno en el tratamiento a largo plazo de la artritis reu-
nas plasmáticas (99%) y su vida media en plasma es de unas dos matoide o la osteoartritis. Puede ser mejor tolerado que la
horas; en ancianos, se han observado cifras de vida media del aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxi-
producto un poco más altas. Este fármaco se conjuga con ácido cam es su vida media larga que permite administrar una
glucurónico en hígado, y el conjugado se excreta por orina. Los sola dosis al día. Las propiedades farmacológicas y los
sujetos con disminución de la función renal eliminan el medica- usos terapéuticos del piroxicam han sido revisados por
mento con mayor lentitud. Wiseman (Rainsford, 1985b), y por Lombardino y
Wiseman (Lewis y Furst, 1987). La fórmula estructural de
Efectos tóxicos. En aproximadamente 30% de los pacientes, este compuesto es la siguiente:
se han observado dispepsia y otros efectos adversos en vías gas-
trointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes o. ,o
que entre quienes reciben aspirina; los efectos adversos dismi-
nuyen si se consume el fármaco junto con leche, alimentos o . V
antiácidos. El ketoprofeno puede ocasionar retención de líqui-
dos y mayores concentraciones plasmáticas de creatinina. Las OH N^=^
manifestaciones mencionadas suelen ser transitorias y ocurren
sin que haya síntomas, pero son más comunes en quienes reci- PIROXICAM
ben diuréticos o en mayores de 60 años de edad. En dichos pa-
cientes, hay que vigilar la función renal. Propiedades farmacológicas. Es un antiinflamatorio eficaz y
su potencia es casi igual a la de la indometacina como inhibidor
de la síntesis de prostaglandina in vitro. También bloquea la ac-
Flurbiprofeno
tivación de neutrófilos incluso en presencia de productos de la
Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y ciclooxigenasa; por tal razón, se han propuesto otros mecanis-
efectos adversos del flurbiprofeno son similares a las de otros mos de acción antiinflamatoria propios del piroxicam y entre
derivados antiinflamatorios del ácido propiónico (Smith y col., ellos están la inhibición de la proteoglucanasa y de la colagena-
"en Rainsford 1985b). El flurbiprofeno se ha utilizado también sa en cartílago (Abramson y Weissman, 1989; Lombardino y
Wiseman, en Lewis y Furst, 1987). En animales de experimen- Para utilizar en seres humanos, en Francia, se cuenta con uno
L
tación y seres humanos, el piroxicam posee efectos antipiréticos de los medicamentos en cuestión, el meloxicam, y es posible
y analgésicos. Como ocurre con otros antiinflamatorios no este- j
que pronto se le distribuya en otros países. Su estructura es la
roides, el fármaco ocasiona erosiones del estómago y prolonga siguiente:
el tiempo de hemorragia.
Farmacoeinética y metabolismo. Después de ingerido, el pi-

roxicam se absorbe completamente y en término de dos a cuatro
horas se logran sus concentraciones máximas en plasma. Los
alimentos o los antiácidos no modifican la rapidez ni la magni-
tud de la absorción. Hay recirculación enterohepática del fárma-
co y las cifras de vida media en plasma han sido variables; una
concentración media al parecer es de 50 horas. MELOXICAM
Después de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a
proteínas plasmáticas (99%); en estado de equilibrio dinámico La dosis recomendada del fármaco es de 7.5 mg una vez al día
(después de 7 a 12 h) son aproximadamente iguales las concen- en osteoartritis y, en casos graves, cabe aumentarla a 15 mg; la
traciones del fármaco en plasma y en líquido sino vial. Menos de dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 15 mg una vez
5% del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La al día.
principal transformación metabólica en seres humanos incluye Se necesitan más estudios en seres humanos y experiencia
hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450 (pre- clínica ulterior a la distribución comercial para evaluar si los
dominantemente por la isoenzima de la subfamilia CYP2C) y su beneficios a corto plazo que se han señalado con el meloxicam
metabolito inactivo y su conjugado glucurónido comprenden para suprimir las reacciones inflamatorias, sin complicaciones
60%, aproximadamente, del fármaco que se excreta por orina y gastrointestinales, se producen de manera correspondiente a su
heces. eficacia a largo plazo, sin toxicidad.
Aplicaciones terapéuticas. El piroxicam (FELDENE) ha sido

aprobado en Estados Unidos para usarlo contra artritis reuma- Otros oxicam
toide y osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces
Se encuentran en investigación otros derivados de oxicam y en-
en dos fracciones. Dado que se necesita un periodo de uno a 12
tre ellos, varios profármacos del piroxicam {ampiroxicam, dro-
días para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinámico, no
xicam y pivoxicam) y como meta predeterminada, se intenta que
han de esperarse respuestas terapéuticas máximas en un lapso
aminoren la irritación gastrointestinal. Estos medicamentos son
de dos semanas. También se le ha utilizado en el tratamiento de
absorbidos adecuadamente después de ingerirlos, pero alcanzan
la espondilitis anquilosante, trastornos musculosqueléticos agu-
concentraciones plasmáticas máximas después del lapso propio
dos, dismenorrea, dolor posoperatorio y gota aguda.
del piroxicam. El isoxicam, otro derivado, fue retirado de los
mercados, fuera de Estados Unidos, por reacciones cutáneas le-
Efectos tóxicos. La incidencia notificada de efectos colatera- tales, Otros derivados en estudio en ese mismo país, o fuera de
les en sujetos que reciben piroxicam es de 20%, en promedio; él incluyen lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam. La
cerca de 5% de los pacientes abandona el uso del fármaco por fórmula estructural de este último es:
efectos adversos. Entre ellos, los más comunes son las reaccio-
nes gastrointestinales; la incidencia de úlcera péptica es menor
de 1%. El piroxicam disminuye la excreción renal de litio en O. P
\ / CH
grado clínicamente importante. ^ N
Meloxicam
El descubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa
2 (COX-2), cuya expresión es intensificada por mediadores de TENOXICAM
inflamación, ha sugerido que la isoforma COX-2 quizá sea la
encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamación. El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se ha utilizado
Los productos de COX-1 expresados en forma constitutiva son en el tratamiento de enfermedades reumáticas e inflamatorias,
citoprotectores para el riñon y en particular para la mucosa gás- incluida la osteoartritis. Muestra biodisponibilidad completa
trica y por ello se prevé que la inhibición selectiva de la isoforma después de su administración oral, pero sólo alcanza 80% cuan-
COX-2 puede reducir la inflamación sin mostrar los efectos ad- do se aplica por vía rectal. Se liga a proteínas plasmáticas en
versos en ríñones ni en vías gastrointestinales, los cuales son 99% y su volumen de distribución es pequeño. La vida media es
característicos de los antiinflamatorios no esteroides más utili- de unas 70 h; la eliminación metabólica se lleva a cabo en el
zados (Vane y Botting, 1995). De hecho, como se expuso, una hígado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-glucuronidatos.
interpretación de las diferencias en las complicaciones gástricas Las concentraciones máximas que se logran en líquido sinovial
de diversos antiinflamatorios no esteroides de uso habitual pue- no alcanzan 33% de las plasmáticas y se producen unas 20 h
de ser su selectividad relativa variable en cuanto a COX-1, en después de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual del
comparación con COX-2. tenoxicam es de 20 mg/día; al parecer no se necesitan ajustes en
ancianos o en personas con insuficiencia hepática o renal. La seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona,
toxicidad es semejante a la causada por piroxicam. Se han revisi bien no es un fármaco de primera elección, sí es el más
sado sus propiedades farmacológicas y usos terapéuticos (Todd importante desde el punto de vista terapéutico en tanto que
yClissold, 199>). no se usan ya antipirina, dipirona ni aminopirina.
Nabumetona
Fenilbutazona
La nabumetona es un antiinflamatorio que fue aprobado recien-
temente para utilizar en Estados Unidos. Friedel y colaborado-
Esta fue introducida en 1949 para tratar artritis reumatoi-
res (1993) se han ocupado de diversos aspectos detallados de
sus características farmacológicas. La estructura del fármaco es de y trastornos similares; constituye un antiinflamatorio
la siguiente: eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo.
Su fórmula estructural es la siguiente:
o
II
/ " \ / \ XH,CH,CCH,
NABUMETONA
CH.,CH2CH2CH2 O
Los estudios con nabumetona (RELAFEN) en seres humanos
han indicado eficacia importante en el tratamiento de la artritis FENILBUTAZONA
reumatoide y la osteoartritis con una incidencia relativamente
baja de efectos adversos. La dosis habitual es de 1 000 mg una
vez al día. El fármaco es eficaz en el tratamiento a corto plazo Propiedades farmacológicas. Los efectos antiinfla-
de lesiones en tejidos blandos. matorios de este fármaco son semejantes a los de los salici-
latos, pero su toxicidad difiere en grado notable. A seme-
Propiedades farmacológicas. La nabumetona es un inhibidor janza de la aminopirina, la fenilbutazona causa agranu-
débil de la ciclooxigenasa in vitro, pero es un antiinflamatorio locitosis. En ediciones anteriores de este libro, se revisaron
activo con actividades antipiréticas y analgésicas. En animales extensamente las características farmacológicas y toxico-
de experimentación, parece causar menos daño gástrico que otros lógicas de la fenilbutazona, sus metabolitos y congéneres.
antiinflamatorios. Ante la posibilidad de que cause toxicidad grave, la fenil-
butazona se ha vuelto un producto de utilidad extraordina-
Farmacocinética y metabolismo. La nabumetona se absorbe riamente limitada en comparación con otros antiinflama-
con rapidez y es transformada en hígado a uno o más metaboli- torios no esteroides.
tos activos, en particular ácido 6-metoxi-2-naftilacético, un in-
hibidor potente de la ciclooxigenasa y, en particular, de la
isoforma COX-2; dicho metabolito es inactivado por O-desmeti- Efectos antiinflamatorios. La fenilbutazona posee notables
lación en hígado para ser conjugado antes de ser excretado, y su efectos antiinflamatorios y se le ha usado frecuentemente para
vida media es de casi 24 horas. mejorar el rendimiento de caballos de carreras. Acciones seme-
jantes se han hallado en individuos con artritis reumatoide y cua-
dros similares.
Efectos tóxicos. Los efectos adversos de la administración de
nabumetona incluyen molestias en íleon y colon, erupciones
cutáneas, cefalalgias, mareos, pirosis, tinnitus y prurito. Al pa- Efectos antipirético y analgésico. El efecto antipirético de la
recer, la incidencia de úlceras gastrointestinales es mucho más fenilbutazona no se ha estudiado extensamente en seres huma-
baja con este fármaco que con otros antiinflamatorios no esfe- nos. En caso de dolor de origen no reumático, su eficacia como
roides; ello puede ser consecuencia en parte de que la nabumetona analgésico es inferior a la de los salicilatos. Por su toxicidad,
es un profármaco y su compuesto activo se genera metabóli- este fármaco no debe utilizarse de modo sistemático como anal-
gésico ni como antipirético.
camente sólo después de absorberse el producto original. Sin
embargo, es muy probable que la selectividad de la nabumetona
como inhibidor de la isoforma COX-2 en comparación con la Efecto uricosúrico. A dosis de unos 600 mg/día, la fenilbuta-
COX-1 sea la causa principal de la menor incidencia de úlceras zona genera efecto uricosúrico leve quizás atribuible a que uno
que ocasiona. de sus metabolitos disminuye la resorción tubular de ácido úrico.
Las concentraciones pequeñas del fármaco inhiben la secreción
tubular del ácido mencionado y hacen que se retenga. La sulfin-
pirazona, un congénere, es un uricosúrico mucho mas eficaz y
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA es útil en el tratamiento de la gota crónica (véase más adelante).
Estos fármacos incluyenfenilbutazona, oxifenbutazona, an- Efectos en el agua y los electrólitos. La fenilbutazona oca-
tipirina, aminopirina y dipirona; han sido utilizados en siona retención notable de sodio y cloruro que se acompaña de
disminución del volumen de orina; puede ocurrir edema. No cam- hepática, antecedente de úlceras pépticas, discrasias sanguíneas
bia la excreción de potasio. El volumen plasmático suele au- o hipersensibilidad al medicamento. Los efectos tóxicos son más
mentar incluso 50% y como consecuencia, en sujetos que reci- intensos en ancianos, y por ello no conviene utilizarlo en tales
ben el fármaco, han surgido a veces descompensación cardiaca personas; no es conveniente su administración en niños meno-
y edema pulmonar agudo. res de 14 años de edad.
Farmacocinética y metabolismo. La fenilbutazona se absor- Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la fenilbutazona

be en forma rápida y completa en vías gastrointestinales. Des- no se considera el fármaco más indicado en trastorno alguno,
pués de usar dosis terapéuticas, más de 98% del medicamento aunque a veces es usado para combatir la gota aguda, y en artri-
se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de la fenilbutazo- tis reumatoide y cuadros similares. La fenilbutazona debe utili-
na en plasma es muy larga, de 50 a 65 horas. zarse sólo después de comprobar la ineficacia de otros medica-
La fenilbutazona pasa por transformación metabólica exten- mentos y ello únicamente luego de una consideración cuidadosa
sa en los seres humanos. La oxifenbutazona, uno de sus meta- de los riesgos que entraña su consumo en comparación con las
bolitos posee actividades antirreumáticas y de retención de so- ventajas que tiene para el enfermo. Aún más, ha de proporcio-
dio similares a las del compuesto original. La oxifenbutazona narse sólo en exacerbaciones agudas de gota o artritis reumatoi-
también se liga ampliamente a proteínas plasmáticas y su vida de y no en el tratamiento a largo plazo. No es adecuada la utili-
media en plasma es de varios días. Se acumula en grado signifi- zación indiscriminada de la fenilbutazona en la terapéutica de
cativo durante la administración de fenilbutazona por largo tiem- trastornos musculosqueléticos agudos o crónicos de poca im-
po y contribuye a los efectos farmacológicos y tóxicos del pro- portancia.
ducto original.
Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede des- Oxifenbutazona

plazar de su sitio de unión a proteínas plasmáticas a otros
antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, sul-
fonamidas y otros fármacos. El resultado neto depende del me- La oxifenbutazona es el análogo p-hidroxi de la fenilbutazona
dicamento y de su biotransformación y eliminación después de (en el grupo fenil N-l) y uno de los metabolitos activos del pro-
ser desplazado. Dicho desplazamiento contribuye, por lo menos ducto original. Posee el mismo espectro de actividad, usos tera-
en parte, al mayor riesgo perfectamente documentado de hemo- péuticos, interacciones y toxicidad que la fenilbutazona y com-
rragia si se administran de modo concomitante fenilbutazona y parte las mismas indicaciones, peligros y contraindicaciones para
warfarina; de mayor importancia, la fenilbutazona también dismi- administración en seres humanos. El principal fabricante ha re-
nuye la eliminación del estereoisomero más activo de la warfari- tirado este producto del mercado.
na. El desplazamiento de la hormona tiroidea ligada a proteí-
nas plasmáticas por parte de la fenilbutazona complica la inter-
Antipirina y aminopirina
pretación de los estudios de función tiroidea.
Efectos tóxicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbu- A finales del siglo pasado, se introdujeron en la práctica médica
tazona y en 10 a 45% de los enfermos surge algún efecto adver- la antipirina (fenazona) y aminopirina (amidopirina) como an-
so y es necesario interrumpir el uso del fármaco en 10 a 15% de tipiréticos y más tarde se les utilizó ampliamente como analgé-
las veces. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia sicos y antiinflamatorios. Sin embargo, el proporcionar amino-
comprenden náusea, vómito, molestias epigástricas y erupcio- pirina' a seres humanos disminuyó sensiblemente después de
nes cutáneas. Además, hay retención de agua y electrólitos, y identificar la toxicidad en médula ósea y la agranulocitosis
formación de edema. que podían ser mortales, y también dejó de usarse la antipirina.
Los efectos adversos más graves incluyen úlcera péptica (o Uno y otro fármacos ya no tienen utilización terapéutica en Es-
su reactivación) con hemorragia o perforación, reacciones de hi- tados Unidos, pero la antipirina aún se expende en algunos paí-
persensibilidad del tipo de enfermedad del suero, estomatitis ses, casi siempre en mezclas analgésicas. Algunos derivados de
ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplásica, leucopenia, agranu- la pirazolona han tenido aceptación esporádica como la dipirona.
locitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes, También causan agranulocitosis. En las ediciones anteriores de
en especial por anemia aplásica y agranulocitosis. este libro, se incluyó una descripción completa de las propieda-
Es importante vigilar con enorme cuidado al paciente que redes farmacológicas de estos medicamentos.
cibe fenilbutazona y hacer estudios hemáticos frecuentes; tam-
bién hay que pesarlo en forma periódica para detectar oportuna-
mente la retención excesiva de sodio y agua. El fármaco debe OTROS ANTIINFLAMATORIOS
administrarse sólo por lapsos breves que no excedan de una se- NO ESTEROIDES
mana, e incluso, en tales casos, la incidencia de efectos adver-
sos molestos es de casi 10%. Hay que indicar a la persona que Diversos antiinflamatorios se hallan en fase de síntesis o estu-
interrumpa el uso del fármaco y se comunique inmediatamente dio clínico en Estados Unidos y otros países. Muchos son miem-
con el médico cuando aparece fiebre, faringitis u otras lesiones bros de las clases de medicamentos que se han analizado, pero
de la boca, erupciones cutáneas, prurito, ictericia, incremento de otros tienen estructuras nuevas y al parecer mecanismos distin-
peso o melena (heces alquitranadas). El fármaco está contrain- tos de acción. Dos de los fármacos en cuestión son la apazona y
dicado en sujetos con hipertensión, disfunción cardiaca, renal o la nimesulida.
Apazona (azapropazona) La nimesulida y compuestos estructuralmente similares (como

flosulidá) al parecer son inhibidores débiles de la síntesis de pros-
La apazona es un compuesto no esteroide con propiedades taglandinas, pero bloquean la función de leucocitos cuando se
antiinflamatonas, analgésicas y antipiréticas pero es sólo un in- agregan in vitro y después de su ingestión. El efecto inhibidor
hibidor débil de la ciclooxigenasa. Además, es un potente urico- comentado es particularmente notable en la respuesta oxidativa
súrico, útil en particular para tratar la gota aguda. No se distribu- de los polimorfonucleares y en la liberación de mediadores por
ye hoy en Estados Unidos. La fórmula estructural del producto parte de dichos leucocitos y otros tipos. Además, la nimesulida
es la siguiente: bloquea la actividad de metaloproteinasa de condrocitos articu-
lares.
La nimesulida se absorbe en forma rápida y extensa (concen-
traciones plasmáticas máximas surgen en cuestión de una a cua-
H-.C. / \ / N ^ X
tro horas) después de la administración oral. Puede aplicarse por
supositorio rectal, pero la biodisponibilidad del producto por esta
\-^>r^N(CH3)2 vía es de 70% en comparación con la que se logra después de la
APAZONA dosis oral. El compuesto se liga extensamente a proteínas plas-
máticas (>95%). La vida media es de casi tres horas. La nimesu-
Después de la administración oral, la apazona se absorbe en lida se metaboliza sobre todo a un derivado 4-hidroxi y los me-
forma rápida y casi completa en vías gastrointestinales y cuatro tabolitos se excretan de modo preferente (>80%) por ríñones.
horas más tarde se alcanzan concentraciones máximas en plas- De manera característica, el producto se administra dos veces al
ma. El producto se liga extensamente a proteínas plasmáticas y día. En 5 a 10% de quienes la reciben, se han observado efectos
su vida media biológica es de 20 a 24 h. Penetra lentamente en adversos que suelen surgir en vías gastrointestinales, piel y sis-
el líquido sinovial. En promedio, 65% del medicamento se extema nervioso.
creta sin modificaciones por la orina; 20% se encuentra en la Con la nimesulida se han elaborado innumerables estudios en
forma de derivado hidroxilado. Puede haber recirculación ente- seres humanos y se ha probado su uso en países fuera de Esta-
rohepática notable. dos Unidos, casi siempre para tratamiento a corto plazo de cua-
La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la apazona dros inflamatorios. La nimesulida es útil sobre todo en indi-
es tolerada de manera adecuada. En 3% de los enfermos, surgen viduos con hipersensibilidad alérgica a la aspirina o a antiin-
efectos adversos leves en vías gastrointestinales como náusea, flamatorios no esteroides.
dolor epigástrico y dispepsia, y también erupciones cutáneas;
hay una menor frecuencia señalada de manifestaciones en siste-
ma nervioso central como cefalea y vértigo. La incidencia glo-
bal de reacciones adversas quizá sea de 6 a 10 por ciento. ANTAGONISTAS DE
La apazona bloquea a la ciclooxigenasa pero es mucho me-
LA FORMACIÓN Y ACCIÓN
nos activa que otros antiinflamatorios no esteroides, si bien con
ella son válidas todas las precauciones expuestas para este gru- DE LEUCOTRIENOS
po de compuestos.
Este fármaco se ha utilizado en la terapéutica de la artritis Casi todos los antiinflamatorios no esteroides disminuyen
reumatoide, osteoartritis y gota. La dosis usual es de 1 200 mg/ la actividad de la ciclooxigenasa sin aminorar la genera-
día (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como ción de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa
fármaco de sostén; los ancianos deben recibir dosis menores. En (LT). Pruebas importantes indican que estas últimas sus-
el tratamiento de la gota aguda, se administra el primer día una tancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio
dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a la que seguirán de muy diversos efectos como contractilidad de músculo
dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis liso (LTC4, LTD4, LTE4); agregación, desgranulación y
aguda; como paso siguiente, se proporcionan dosis diarias de quimiotaxia de neutrófilos (LTB4); permeabilidad vascu-
sostén de 1 200 mg hasta la desaparición de los síntomas (Walker, lar (LTC4, LTD4, LTE4) y en los linfocitos (LTB4), Se ha
en Rainsford, 1985b).
identificado la participación particularmente importante de
los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) en la pato-
Nimesulida genia del asma, cuadro que según los expertos es de tipo
inflamatorio crónico. ">
Es una sulfonanilida (Symposium, 1993b) con la siguiente es-
tructura: Se han sintetizado diversos fármacos que son inhibido-
res de la 5-lipooxigena'a, que bloquea la formación de
NHS0 2 CH 3 leucotrieno o antagonistas de receptores de cisteinil leuco-
trieno que bloquean la función de receptores. Muchos de
ellos están en investigación en cuanto a su utilidad en asma
y cuadros similares. Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa
N0 2
incluyen docebenona, ICI-D2318, MK-0591, MK-886,
piripost y zileutón. La estructura de este último es la si-
NIMESULIDA guiente:
cm o más hidrosolubles usados en terapéutica contienen grupos hidró-

s I ii filos además del grupo aurotio. Las fórmulas estructurales de la
^ NH2 aurotioglucosa, el aurotiomalato sódico y el auranofín son:
2
I
OH
ZILEUTON
CH„COONa
Algunos de estos compuestos inhiben en forma directa la I •
AuSCHCOONa
5-lipooxigenasa, en tanto que otros (como MK-886 y MK-
0591) se ligan a la proteína que activa dicha enzima AUROTIOGLUCOSA AUROTIOMALATO SÓDICO
(FLAP). Se han sintetizado cuando menos nueve antago-
nistas de receptores de leucotrieno para administración oral
o por inhalación. Casi todos son antagonistas competiti-
vos. Los datos de estudios en número relativamente pe- S— Au P(C,H,),
queño de pacientes y por lapsos bastante breves (sema-
nas) sugieren que estos fármacos pueden ser eficaces para
combatir diversos tipos de asma y otros cuadros inflama-
torios, con toxicidad limitada, y en particular dispepsia,
diarrea y cefalea (Chanarin y Johnston, 1994).
Están en estudio otros productos para producir el blo-
queo combinado de ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa. Un
ejemplo sería tenidap, que parece interrumpir la forma- El oro monovalente posee afinidad relativamente intensa por
ción y acción de la interleucina-1 (Brooks, 1993). el azufre; afinidades débiles por carbono y nitrógeno y práctica-
mente no es afín al oxígeno, excepto en productos quelados. La
gran afinidad por el azufre y el efecto inhibidor de las sales de
SALES DE ORO oro en diversas enzimas han sugerido que las manifestaciones
terapéuticas de las sales de oro quizá son consecuencia de inhi-
El oro en forma elemental se ha utilizado durante siglos bición de los sistemas de sulfhidrilo. Sin embargo, otros inhibi-
como antiprurítico para aliviar el escozor en la palma de dores de sulfhidrilo no poseen acciones terapéuticas comunes
la mano. En épocas más modernas, la observación de con el oro.
Robert Koch en 1890 de que el oro inhibía la acción in
vitro de Mycobacteríum tuberculosis hizo que se le estu- Propiedades farmacológicas. Los compuestos de oro su-
diara en artritis y lupus eritematoso pues, para esa época, primen o evitan pero no curan la artritis y la sinovitis ex-
algunos investigadores pensaban que eran manifestacio- perimentales causadas por diversos agentes infecciosos y
nes tuberculosas. Observaciones ulteriores de los buenos químicos. Los compuestos en cuestión poseen mínimos
resultados en el tratamiento de la artritis crónica estimula- efectos antiinflamatorios en otras circunstancias y ocasio-
ron el interés por la crisoterapia. En la actualidad, las sales nan únicamente una reducción gradual de los signos y los
de oro se utilizan para tratar la artritis reumatoide y casi síntomas de la inflamación que acompañan a la artritis reu-
stempre se las reserva para sujetos con enfermedad pro- matoide. Se han observado diversos efectos de estos pro-
gresiva que no han obtenido alivio satisfactorio con anti- ductos, pero no se sabe cuál de ellos (si lo hay) se vincula
inflamatorios no esteroides. Sin embargo, los compuestos con las manifestaciones terapéuticas del oro en la artritis
de oro son sustancias utilizadas en intentos por detener la reumatoide. La hipótesis más plausible relaciona la capa-
evolución de la enfermedad e inducir remisiones; a veces, cidad de los compuestos de oro para inhibir la maduración
han recibido el nombre de fármacos "modificadores de la y la función de los fagocitos mononucleares y de los linfo-
enfermedad", si bien quizá-se trate de un término equívo- citos T, y con ello suprimir la reactividad inmunitaria. En
co (Edmonds y col., 1993). Las lesiones degenerativas no sujetos que reciben sales de oro, a menudo se han obser-
muestran regresión una vez que han surgido y por ello hay vado menores concentraciones de factor reumatoide y de
una tendencia cada vez mayor de inducir la remisión des- inmunoglobulinas.
de los comienzos de la evolución de la enfermedad. Dicho En animales de experimentación, el oro es secuestrado
tratamiento suele iniciarse con sales de oro que si bien en órganos en que poseen abundantes fagocitos mononu-
pueden ser beneficiosas causan toxicidad con enorme fre- cleares y se acumula de manera selectiva en lisosomas de
cuencia (Felson y col., 1992; Cash y Klippel, 1994). sinoviocitos de tipo A y otros macrófagos dentro de la
membrana sinovial inflamada de individuos tratados con
Propiedades químicas. Los preparados importantes de oro son compuestos de oro. Aún más, la administración de aurotio-
compuestos en que el metal se unió al azufre. Los productos malato a animales disminuye la migración y actividad
fagocítica de los macrófagos en exudados inflamatorios, y de los compuestos inyectables de este tipo. Los estudios en ani-
la crisoterapia aminora la capacidad fagocitaria mayor de males sugieren que dicho medicamento se liga a tejidos en me-
los monocitos sanguíneos en sujetos con artritis reumatoi- nor magnitud que el aurotiomalato sódico. Después de interrum-
de. Se han sugerido otros mecanismos de acción de los pir la terapéutica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos
compuestos de oro, pero ninguno ha sido aceptado en for- 80 días. El auranofin se excreta de modo predominante por las
heces.
ma unánime; éstos incluyen inhibición de la síntesis de
prostaglandina, interferencia en la activación de comple-
Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos más frecuentes del uso
mento, enlaces cruzados con colágena y bloqueo de la ac-
terapéutico de las sales de oro se manifiestan en piel y mucosas,
tividad de enzimas lisosómicas y de otra índole que in- casi siempre de la boca, y se observan en 15% de los pacientes.
cluyen proteincinasa C en linfocitos T. Dichos efectos, claramente dependientes de la dosis, no guar-
dan relación precisa con la concentración de oro en plasma. Las
Absorción, distribución y eliminación. Aurotioglucosay auro- reacciones cutáneas varían en intensidad desde eritema simple
tiomalato sódico. . Los dos compuestos mencionados son los hasta dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las muco-
más liposolubles, los cuales se absorben con rapidez después de sas abarcan estomatitis, faringitis, traqueítis, gastritis, colitis y
inyección intramuscular, y en dos a seis horas se alcanzan sus vaginitis; es bastante común la glositis. En piel y mucosas, so-
valores máximos en sangre salvo que los productos estén sus- bre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentación
pendidos erraceite. Los compuestos se absorben en forma irre- gris azulosa (crisiasis).
gular después de la administración oral. La distribución tisular En 5 a 10% de personas que reciben sales de oro, tal vez se
depende no sólo del tipo de compuesto utilizado, sino también afecte la función de ríñones. Durante el tratamiento, en más de
del tiempo que ha transcurrido después de su administración y la mitad de los enfermos hay proteinuria transitoria y leve. En 1
quizá de la duración del tratamiento. En el comienzo de la tera- a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematu-
péutica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se lo- ria microscópica. La lesión casi siempre asienta en los túbulos
caliza en sangre, en donde se liga primariamente (en prome- proximales. Además, aparece nefrosis inducida por oro y la le-
dio 95%) a la albúmina. La concentración en líquido sinovial al sión predominante es la glomerulonefritis membranosa, la cual
final llega a ser la mitad de la observada en plasma. Con el trata- suele ser reversible al interrumpir el tratamiento.
miento ininterrumpido, la concentración de oro en la membrana Pueden surgir discrasias sanguíneas graves. Se observa en 1%
sinovial y articulaciones afectadas es unas 10 veces mayor de la de los enfermos, aproximadamente, trombocitopenia y muy a
detectada en músculo estriado, hueso o grasa. También se iden- menudo surge como una perturbación inmunitaria que es conse-
tifican depósitos de oro en macrófagos de muchos tejidos, así cuencia de degradación acelerada de las plaquetas. En ocasio-
como en el epitelio tubular proximal, túbulos seminíferos, hepa- nes, la trombocitopenia es consecuencia de los efectos del fár-
tocitos y células de corteza suprarrenal. maco en médula ósea. En uno y otro casos, la interrupción del
Las propiedades farmacocinéticas del oro en dichos compues- uso de las sales de oro permite la recuperación, pero se ha sabi-
tos son complejas y varían con la dosis y duración del tratado de muertes. Se observan también leucopenia, agranulocitosis
miento. La vida media plasmática es de unos siete días en el y anemia aplásica, y esta última es infrecuente pero suele ser
caso de una dosis de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la letal.
vida media y pueden observarse los valores semanas o meses El auranofin se tolera mejor que los compuestos inyectables
después de tratamiento duradero, lo cual manifiesta la avidez de de oro y con él son menores la frecuencia e intensidad de los
unión del oro por los tejidos. Después de una dosis acumulativa efectos adversos mucocutáneos y hematológicos. No obstante,
de 1 g de oro, en promedio 60% de la cantidad administrada está dicho producto ocasiona una gran incidencia de alteraciones gas-
en el organismo. Luego que se termina el tratamiento es posible trointestinales que a veces son difíciles de tratar y que obligan a
detectar la excreción de oro por orina incluso durante un año a interrumpir la terapéutica en 5% de los pacientes que reciben el
pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta fármaco. En promedio, la mitad de los enfermos muestra cam-
llegar a cantidades normales ínfimas en 40 a 80 días. En hígado bios en sus hábitos de defecación (defecación más frecuente o
y piel de pacientes se han identificado cantidades sustanciales heces laxas, que a menudo se acompañan de cólicos abdomina-
de oro años después de haber interrumpido el tratamiento. La les). La proteinuria es menos habitual con el uso de auranofin
excreción de oro es renal (60 a 90%) y por heces (10 a 40%). que con el de compuestos parenterales, y al parecer también es
Esta última quizá es predominante por secreción en la bilis. Los menor la incidencia de nefrotoxicidad con dicho medicamento.
agentes sulfhidrílicos como dimercaprol, penicilamina y N- Las sales de oro causan a veces otras reacciones tóxicas im-
acetilcisteína intensifican la excreción de oro. portantes que incluyen encefalitis, neuritis periférica, hepatitis,
Auranofin. Es el compuesto de oro más hidrófobo que se ab- infiltrados pulmonares y crisis nitritoides (vasomotoras). Por for-
sorbe con mayor facilidad después de la administración oral tuna, son poco frecuentes y cuando surgen por lo regular son
(aproximadamente 25%). Las concentraciones en estado estable consecuencia de no interrumpir la auroterapia cuando hubo sín-
o equilibrio dinámico del oro en plasma son proporcionales a las tomas más tempranos y menos graves.
dosis dadas y se producen después de ocho a 12 semanas de
tratamiento. Las dosis terapéuticas de este fármaco (6 mg/día) Medidas precautorias y tratamiento. El médico debe explo-
hacen que existan concentraciones de oro en plasma típicamen- rar en forma regular piel, mucosa de boca y vestíbulo, orina y
te menores que aquellas que se logran con la terapéutica paren- sangre e incluir en sus estudios cuantificaciones de elementos
teral habitual, y la acumulación de oro en un ciclo de seis meses figurados y plaquetas en sangre. En muchas clínicas de trata-
de tratamiento con auranofin es sólo de 20% de la que se obtiene miento de artritis, se acostumbra iniciar la terapéutica con dosis
pequeñas de oro, aumentándolas poco a poco. Los efectos ad- algunos pacientes necesitan 9 mg al día en tres dosis. Esta dosis
versos no son eliminados con este procedimiento, pero sí dismi- mayor no debe usarse hasta que se hayan proporcionado durante
nuyen moderadamente la intensidad de las reacciones que sur- seis meses dosis menores, y se interrumpirá la terapéutica des-
gen en fecha temprana. De aparecer una reacción adversa, se pués de tres meses adicionales si la reacción o mejoría no son
interrumpe el tratamiento hasta que desaparezca por completo. adecuadas. Se ha continuado el uso satisfactorio de auranofín
Si se trata de una erupción o una estomatitis, cabe administrar durante varios años en algunos enfermos, pero no se ha precisa-
antihistamínicos y glucocorticoides, estos últimos por vía sisté- do la duración óptima del tratamiento.
mica, local o por ambas vías. Los glucocorticoides también es- La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide
tán indicados en la nefrosis inducida por sales de oro. juvenil, reumatismo palindrómico, artritis psoriásica, síndrome
Si la reacción a la auroterapia no es intensa, es factible reanu- de Sjogren, lupus eritematoso no diseminado y pénfigo. Excep-
dar con cautela las inyecciones de los preparados parenterales to los preparados inyectables para tratar las formas juveniles de
dos a tres semanas después que ha desaparecido la reacción tóxi- artritis, en Estados Unidos, no se ha aprobado el uso de sales de
ca. La dosis de sostén debe ser de 66 a 75% de la planeada pre- oro para las enfermedades mencionadas.
viamente. Sin embargo, muchos expertos han decidido no utili-
zar de nuevo los fármacos una vez que ha surgido la toxicidad. Contraindicaciones. La auroterapia está contraindicada en per-
En el caso del auranofín, también cabe intentar una disminución sonas con enfermedad renal, disfunción hepática o con antece-
de la dosis pero quizá no se obtengan buenas respuestas, tera- dente de hepatitis infecciosa o trastornos hematológicos. No
péuticas. conviene administrar de nuevo las sales de oro en individuos
Si aparece reacción intensa a las sales de oro o si las medidas que presentaron grave toxicidad hematológica o renal durante
mencionadas no controlan los efectos tóxicos, será mejor em- los ciclos de crisoterapia; el auranofín no debe proporcionarse
prender la administración de dimercaprol y glucocorticoides. El después de que surgieron varios trastornos adicionales induci-
primero genera la quelación de la sal de oro y se produce la dos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante y
excreción del complejo quelado. Por tal razón, la administra- dermatitis exfoliativa. Los compuestos de oro están contraindi-
ción de dimercaprol puede acortar la remisión terapéutica indu- cados en embarazadas o en quienes amamantan a un niño. Las
cida por sales de oro. personas que en fecha reciente fueron sometidas a radioterapia
no deben recibir oro por su acción depresora en tejido hemato-
Aplicaciones terapéuticas. La utilidad principal de los com- poyético. También está contraindicado el uso concomitante de
puestos de oro es en la artritis reumatoide. En parte porque ellos antipalúdicos, inmunosupresores, fenilbutazona u oxifenbutazona
causan toxicidad grave e incluso, en el caso de preparados ora- por la capacidad que tienen dichos fármacos de ocasionar dis-
les, quizás haya menor eficacia; en años recientes, ha disminui- crasia sanguínea. Otras contraindicaciones para utilizar compues-
do el uso de los compuestos de este tipo como tratamiento de tos de oro comprenden urticaria, eccema y colitis. Por último,
segunda elección para la artritis reumatoide (Cash y Klippel, los ancianos casi no toleran los compuestos de oro.
1994).
En la actualidad, el oro se utiliza en casos de artritis temprana
y activa, sobre todo en cuadros que evolucionan a pesar de regí- OTROS FÁRMACOS CONTRA
menes adecuados con antiinflamatorios no esteroides, reposo y LA ARTRITIS REUMATOIDE
fisioterapia. Usando los compuestos de oro, mejoran las mani-
festaciones subjetivas y objetivas del cuadro artrítico. Los com- Además de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro,
puestos en cuestión suelen detener, por lo menos temporalmen- se utilizan otros medicamentos para tratar la artritis reumatoi-
te, la evolución de la enfermedad en articulaciones afectadas; de; incluyen compuestos inmunosupresores (p. ej., ciclosporina
evitan las crisis en articulaciones indemnes; mejoran la potencia cap. 52, azatioprina y el antagonista de ácido fólico metotrexato
de prensión y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de [cap. 51]), glucocorticoides, penicilamina e hidroxicloroquina.
eritrosedimentación y los valores anormales de glucoproteínas Con excepción de glucocorticoides, sulfasalazina y quizá meto-
y fibrinógeno plasmático. No deben utilizarse en casos leves de trexato, los fármacos mencionados no tienen efectos antiinfla-
enfermedad y casi siempre brindan poco beneficio si la enfer- matorios ni analgésicos. En términos generales, sus acciones te-
medad está avanzada. rapéuticas se manifiestan semanas o meses después de iniciado
El plan óptimo para aplicación intramuscular contra la artritis el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a regíme-
reumatoide no se ha aprobado de modo unánime. La dosis usual nes terapéuticos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflama-
es de 10 mg de aurotioglucosa (SOLGANAL) o aurotiomalato só- torios no esteroides.
dico (MYOCHRYSINE), en la primera semana como dosis de prueba Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejoría impresio-
para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera semanas. Des- nante de los síntomas, pero no detienen la evolución de la artri-
pués de esa fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50 tis reumatoide y se utilizan sólo como coadyuvantes de otras
mg (aurotiomalato sódico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que terapéuticas por su toxicidad a largo plazo (cap. 59). Los inmu-
la dosis acumulativa llega a 1 g. Quizás en un lapso de meses no nosupresores a veces alivian la inflamación articular, pero cada
se manifieste una respuesta satisfactoria. En caso de ocurrir una uno de ellos posee toxicidades importantes y peculiares (cap.
remisión, se continúa el tratamiento pero con menores dosis, o 52). De los citotóxicos usados, sólo la azatioprina y dosis pe-
se aumenta el intervalo entre una y otra dosis. queñas de metotrexato oral han sido aprobados para el tratamiento
En el caso de la terapéutica a base de fármacos orales contra de artritis reumatoide. El metotrexato al parecer es particular-
la artritis reumatoide activa, la dosis diaria es de 3 a 6 mg de mente útil como terapéutica de segunda elección en la artritis
auranofín (RIDAURA) que se administra en una o dos fracciones; mencionada (Felson y col., 1992). También se ha demostrado
que la ciclosporina es eficaz en muchos enfermos, pero su uso lativo a colquicina, alopurinol y medicamentos urico-
por lo regular conlleva el peligro de nefrotoxicidad, especial- súricos.
mente en sujetas que reciben también antiinflamatorios no este-
roides (cap. 52 y Faulds y col., 1993).
No se conocen en detalle los mecanismos de acción de hi-
Colquicina
droxicloroquina y penicilamina, pero son alternativas eficaces y
por vía oral de las sales de oro en el tratamiento de sujetos con
enfermedad temprana, leve y no erosiva. La penicilamina fácil- La colquicina es un antiinflamatorio singular porque es
mente produce reacciones tóxicas graves, entre ellas lesiones eficaz en forma selectiva sólo contra la artritis gotosa. Ali-
cutáneas, discrasias sanguíneas y diversos síndromes autoinmu- via en forma impresionante las crisis agudas de gota y cons-
nitarios (cap. 66). tituye un profiláctico eficaz contra ellas.
La hidroxicloroquina comparte la toxicidad de otras 4-amino-
quinolinas antipalúdicas (cap. 40). Un aspecto de enorme pre- Historia. La colquicina es un alcaloide de Colchicum autum-
ocupación durante el tratamiento a largo plazo de la artritis reu- nale (azafrán de otoño, azafrán de las praderas, quitameriendas);
matoide es el peligro de que surja lesión retiniana irreversible desde Dioscórides se sabe de su acción venenosa, pero antes del
con el fármaco que se señaló. El peligro de depósitos en córnea siglo vi no se recomendaban preparados de esta planta contra
y toxicidad ocular al parecer es menor con la hidroxicloroquina el dolor de origen articular. En 1763, von Storck introdujo el
que con la cloroquina en las dosis antirreumáticas usuales (200 cólquico en el tratamiento de la gota aguda y su especificidad
a 400 mg/día). Incluso en estos casos es importante realizar ex- contra dicho síndrome pronto hizo que se le agregara a varias
ploraciones oftalmológicas antes de iniciar el tratamiento y, des- "mezclas contra la gota" popularizadas por charlatanes. El pro-
pués, a intervalos de seis a 12 meses. pio Benjamín Franklin sufría de gota, y según se sabe introdujo
el uso del cólquico en Estados Unidos. El alcaloide colquicina
fue aislado del cólquico en 1820 por Pelletier y Caventou.
FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA GOTA Propiedades químicas. La fórmula estructural de la colquici-
na es la siguiente:
La crisis aguda de gota es resultado de una reacción infla-
matoria a los cristales de urato sódico (producto final del
metabolismo de purinas en seres humanos) que se deposi-
tan en tejidos articulares. La respuesta inflamatoria entra-
ña infiltración local por granulocitos, que engloban por CH3o I 1
medio de fagocitosis a los cristales de urato. La produc-
ción de ácido láctico es grande en tejidos sinoviales y en CH3O
los leucocitos que intervienen en el proceso inflamatorio,

COLQUICINA
lo cual facilita la disminución local de pH; esto estimula el
mayor depósito de ácido úrico. El depósito de los cristales
de urato se observa en individuos con hiperuricemia, que Wallace ha expuesto en detalle la relación de estructura y activi-
es causada por la mayor producción o la menor excreción dad de la colquicina y fármacos similares (1961).
de ácido úrico.
Varias estrategias terapéuticas se utilizan para combatir Propiedades farmacológicas. El efecto antiinflamato-
las crisis de gota. Los fármacos uricosúricos intensifican rio de la colquicina en la artritis gotosa aguda es relativa-
la excreción de ácido úrico y con ello aminoran las con- mente selectivo y propio de este trastorno. En ocasiones
centraciones de dicho metabolito en plasma. La colquici- dicho medicamento es eficaz en otro tipo de artritis; no es
no, a pesar de que su uso suele acompañarse de una eleva- analgésica ni alivia el dolor de otros tipos.
da frecuencia de efectos tóxicos, es específicamente eficaz La colquicina es un fármaco antimitótico y se le utiliza
en gota, lo cual quizá depende de su efecto en la movili- ampliamente de manera experimental para estudiar la di-
dad de los granulocitos. El alopurinol es un inhibidor se- visión y función celulares.
lectivo de las fases terminales de la biosíntesis de ácido Efecto en la gota. La colquicina no influye en la excre-
úrico. Las prostaglandinas pueden intervenir en el dolor y ción renal de ácido úrico ni en su concentración en sangre.
la inflamación, pero no hay pruebas de que contribuyan a Por la capacidad de ligarse a la tubulina, este medicamen-
la patogenia de la gota; no obstante, con antiinflamatorios to interfiere en la función de los husos mitóticos y ocasio-
no esteroides diferentes de los salicilatos se logra alivio na despolimerización y desaparición de los microtúbulos
sintomático y algunos de estos compuestos también son fibrilares en granulocitos y otras células móviles. La ac-
uricosúricos. ción comentada al parecer es la explicación del efecto be-
En la sección anterior se describieron las propieda- neficioso del fármaco, es decir, inhibe la migración de
des farmacológicas de los antiinflamatorios no esteroides granulocitos hacia el área inflamada y disminuye la acti-
y en los párrafos siguientes se expondrá únicamente lo re- vidad metabólica y fagocítica de dichas células; ello a su
vez aminora la liberación de ácido láctico y enzimas ción y eliminación de la colquicina por hígado y una fracción
proinflamatorias que se observan durante la fagocitosis mayor de ella se excreta por orina.
y rompe el círculo que culmina en la respuesta inflama-
toria. Efectos tóxicos. Los efectos colaterales más comunes mani-
fiestan la acción de la colquicina en la células epiteliales en pro-
Los neutrófílos expuestos a cristales de urato ingieren a
liferación rápida de vías gastrointestinales y, en particular, del
estos últimos y producen una glucoproteína que tal vez yeyuno. Las manifestaciones más frecuentes y tempranas de este
sea el agente causal de la artritis gotosa aguda. Inyectada tipo que aparecen por sobredosificación del fármaco son náu-
dicha sustancia en las articulaciones ocasiona artritis pro- sea, vómito, diarrea y dolor abdominal; para evitar toxicidad más
funda prácticamente idéntica en el cuadro histológico a la grave, hay que interrumpir el consumo del medicamento tan pron-
generada por inyección directa de cristales de urato. La to aparecen dichos síntomas. Hay un periodo de latencia de ho-
colquicina evita la elaboración de dicha glucoproteína por ras o más entre la administración del producto y el comienzo de
parte de los leucocitos. los síntomas, lapso que no es modificado por la dosis ni por la
Efecto en la división celular. La colquicina detiene la vía de administración. Debido a la razón expuesta y a la varia-
ción individual que existe, quizá sean inevitables los efectos ad-
división celular de vegetales y animales in vitro e in vivo.
versos en el ciclo inicial de administración del fármaco. Sin em-
La detección se hace en la metafase al no formarse el huso. bargo, dado que los enfermos muestran una constancia relativa
Las primeras en ser afectadas son las células con las tasas en su respuesta a una dosis particular de la colquicina, puede
máximas de división. Las concentraciones aumentadas disminuirse o evitarse la toxicidad durante ciclos ulteriores al
pueden evitar que las células inicien la mitosis y a menudo reducir la dosis. El medicamento es igualmente eficaz por apli-
mueren. La acción anterior también es característica de cación intravenosa; el inicio del efecto terapéutico puede ser más
los alcaloides de la Vinca {vincristina y vinblastina), la rápido y de este modo se evitan casi por completo las manifesta-
podofilotoxina y la griseofulvina. ciones adversas en vías gastrointestinales.
Otros efectos. La colquicina inhibe la liberación de gra- La intoxicación aguda por colquicina se manifiesta por gas-
nulos histaminóforos de las células cebadas; la secreción troenteritis hemorrágica, daño vascular extenso, nefrotoxicidad,
de insulina de células beta de islotes pancreáticos y el mo- depresión muscular y parálisis ascendente del sistema nervioso
vimiento de granulos de melanina en los melanóforos. Es central.
cuestionable si los efectos mencionados surgen a las con- La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida
centraciones clínicas de colquicina, pero todos estos pro- pronto por leucocitosis, a veces por el incremento notable en el
número de granulocitos basófilos. El sitio de acción al parecer
cesos pueden incluir la translocación de granulos por el
es directamente la médula ósea. Con la administración de este
sistema microtubular. compuesto, se han observado neumopatía y neuropatía, sobre
La colquicina también posee otras acciones farmacoló- todo en sujetos con menor función renal. La administración de
gicas: disminuye la temperatura corporal; aumenta la sen- este fármaco por largo tiempo conlleva moderado riesgo de
sibilidad a los medicamentos depresores del sistema ner- agranulocitosis, anemia aplásica, miopatía y alopecia; también
vioso central; deprime la actividad del centro respiratorio; se ha descrito azoospermia.
intensifica la reacción a los agentes simpaticomiméticos;
contrae lo vasos sanguíneos, e induce hipertensión por es- Aplicaciones terapéuticas. La colquicina produce alivio im-
timulación vasomotora central. Aumenta la actividad de presionante de las crisis agudas de gota. Su efecto es lo suficien-
vías gastrointestinales por estimulación neurógena, pero temente selectivo al grado de que se la ha utilizado con fines
la disminuye por un efecto directo y altera la función neu- diagnósticos, aunque tal prueba no es infalible. El producto tie-
romuscular. ne utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota.
Sin embargo, su toxicidad y la disponibilidad de otros compues-
tos menos tóxicos han aminorado en grado sustancial su uso.
Farmacocinética y metabolismo. Después de la administra- Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la col-
ción oral, la colquicina se absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se quicina en término de horas de haber comenzado la crisis, me-
detectan concentraciones máximas en plasma. Cantidades gran- nos de 5% de los pacientes no obtienen alivio con ella. El dolor,
des del fármaco y sus metabolitos penetran en las vías intestina- la hinchazón y el rubor ceden en término de 12 h y desaparecen
les, en las secreciones biliares e intestinales y tal fenómeno au- del todo en cuestión de 48 a 72 h. Durante muchos años, la col-
nado al recambio rápido del epitelio intestinal quizás expliquen quicina se administró por vía oral, pero, en Estados Unidos, es
el predominio de las manifestaciones intestinales en la intoxica- práctica habitual aplicarla por vía intravenosa (Wallace y Singer,
ción por colquicina. Los ríñones, el hígado y el bazo también 1988). Se han utilizado diversos regímenes pero suele bastar una
contienen grandes concentraciones del fármaco, pero éste que- sola dosis de 2 mg diluida en 10 a 20 mi de solución de cloruro
da excluido en gran medida y no se detecta en corazón, músculo de sodio al 0.9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg. Para
estriado ni en cerebro. El medicamento se identifica en leucoci- evitar la toxicidad acumulativa, la aplicación de colquicina no
tos y en orina nueve días después de una sola dosis intravenosa. ha de repetirse en término de siete días.
La colquicina se metaboliza hasta dar una mezcla de com- El médico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina en
puestos in vitro; gran parte del medicamento se excreta por las personas de avanzada edad y también en sujetos con enfermeda-
heces; sin embargo en 10 a 20% de personas normales, se excre- des de corazón, ríñones, hígado o vías gastrointestinales. En ta-
ta por orina. En individuos con hepatopatía, disminuye la capta- les pacientes y en quienes no toleran ni mejoran con la colquici-
na, se prefiere emplear indometacina u otro antiinflamatorio no

esteroide.
Aplicaciones profilácticas. En personas con gota crónica, la
colquicina tiene utilidad prübada como profiláctico, especial-
mente si las crisis se repiten con frecuencia. El uso profiláctico
también conviene al comenzar la administración de alopurinol o
uricosúricos durante largo tiempo porque el número de crisis ALOPURINOL
agudas suele aumentar en los primeros meses de su empleo.
La dosis profiláctica de colquicina depende de la frecuencia e El alopurinol y su metabolito primario, la aloxantina (oxipu-
intensidad de las crisis previas. Puede bastar una dosis oral in- rinol), son inhibidores de la xantina oxidasa. Esta inhibición
cluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana, pero en algunos explica los principales efectos farmacológicos del medica-
pacientes se necesitan dosis de 1.8 mg al día. La colquicina debe mento.
consumirse inmediatamente a grandes dosis "para yugular cri- En seres humanos, el ácido úrico se forma más bien por la
sis" ante los primeros signos de dolor articular y la aparición de oxidación de la hipoxantina y la xantina catalizada por xantina
cualquier pródromo de un ataque agudo. Antes y después de in- oxidasa. El alopurinol a concentraciones pequeñas es un sustrato
tervención quirúrgica, los gotosos deben recibir colquicina du- de la enzima y al mismo tiempo su inhibidor competitivo; a con-
rante tres días (0.5 o 0.6 mg tres veces al día), con lo cual dismi- centraciones altas es un inhibidor no competitivo. La aloxantina,
nuye enormemente la gran incidencia de crisis agudas de artritis el metabolito del alopurinol formado por acción de la xantina
gotosa desencadenadas por métodos quirúrgicos. oxidasa es un inhibidor no competitivo de la enzima; la forma-
La colquicina en administración diaria es útil para evitar las ción de ella junto con su persistencia duradera en tejidos explica
crisis de fiebre mediterránea familiar (poliserositis paroxística gran parte de la actividad farmacológica del compuesto. La in-
familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis en dichos enfermos hibición de la biosíntesis de ácido úrico aminora su concentra-
(Zemer y col., 1991). El fármaco beneficia a individuos con ci- ción en plasma y su excreción por orina y aumenta las concen-
rrosis biliar primaria porque mejora las pruebas de función he- traciones plasmáticas y la excreción renal de los precursores
pática y quizá la supervivencia (Warnes, 1991). La colquicina oxipurínicos más solubles.
también se ha utilizado para combatir diversas dermatosis, in- En caso de no haber alopurinol, el contenido de purinas en
cluidas psoriasis y síndrome de Behêt. orina comprende casi exclusivamente ácido úrico. Durante la
terapéutica con dicha sustancia, las purinas en orina se dividen
en hipoxantina, xantina y ácido úrico. Cada una tiene solubilidad
independiente y por ello disminuye la concentración de ácido
Alopurinol
úrico en plasma sin exponer a vías urinarias a la carga excesiva
de dicho metabolito y, de este modo, a la posible formación de
Este medicamento es eficaz para tratar la hiperuricemia cálculos. Al disminuir la concentración de ácido úrico en plas-
primaria de la gota y la hiperuricemia generada por cua- ma por debajo de su límite de solubilidad, el alopurinol facilita
dros hematológicos o administración de antineoplásicos. la disolución de los tofos y evita que surja o evolucione artritis
A diferencia de los uricosúricos que intensifican la excre- gotosa crónica. Con él prácticamente desaparecen la posibilidad
ción renal de ácido úrico, el alopurinol inhibe las etapas de que se formen cálculos de ácido úrico y, con ello, la aparición
terminales de la biosíntesis de dicho metabolito. La pro- de nefropatía. Es posible que el alopurinol revierta la nefropatía
ducción excesiva de ácido úrico constituye un factor con- gotosa si se proporciona antes de que surja deterioro importante
de la función renal, aunque son pocas las pruebas de que genere
tribuyente en casi todos los gotosos y es característico de
mejoría en casos de nefropatía avanzada. La incidencia de crisis
muchos de los tipos de hiperuricemia secundaria, razones agudas de artritis gotosa puede aumentar durante los primeros
por las que el alopurinol es una medida racional en el tra- meses de tratamiento como consecuencia de la movilización de
tamiento. las reservas tisulares de ácido úrico. La coadministración de col-
quicina permite suprimir las crisis agudas comentadas. Después
Historia. La introducción de alopurinol por parte de Hitchings, de disminuir las reservas tisulares intensivas de ácido úrico,
Elion y colaboradores constituye un ejemplo representativo de aminora la incidencia de crisis agudas.
la síntesis de un fármaco sobre bases bioquímicas racionales. Durante la administración de alopurinol, no se depositan
Sintetizado originalmente como sustancia ideal para ser antineo- xantina e hipoxantina en los tejidos, porque es rápida la elimina-
plásico, se advirtió que no tenía actividad como antimetabolito ción de las oxipurinas por ríñones; sus concentraciones plasmá-
y resultó ser un sustrato para la xantinooxidasa y también su ticas aumentan sólo en grado moderado y no rebasan su nivel de
inhibidor. El alopurinol retrasa la inactivación de la mercapto- solubilidad. La xantina comprende, en promedio, la mitad del
purina por la xantinooxidasa y aminora la concentración plasmá- total de oxipurinas excretadas por la orina y es relativamente
tica y la excreción renal de ácido úrico. Los estudios ulteriores insoluble, pero sólo en contadas ocasiones ha habido formación
de gota en seres humanos, efectuados por Rundles y colabora- de cálculos de xantina durante la administración de alopurinol
dores, generaron resultados satisfactorios y la confirmación in- en sujetos con gran producción de ácido úrico antes del trata-
mediata de la utilidad del fármaco. miento. El riesgo en cuestión puede llevarse al mínimo median-
te alcalinizacjón de la orina y aumento de la ingestión diaria de
Propiedades químicas y farmacológicas. El alopurinol, un aná- líquidos durante el suministro de alopurinol. En algunos suje-
logo de la hipoxantina, posee la siguiente la fórmula estructural: tos, el incremento en la excreción de oxipurinas inducido por
alopurinol es menor que la disminución de la excreción de ácido to, mujeres que lactan y niños, excepto aquellos que porten al-
úrico y esta diferencia se debe más bien a la reutilización de las gún cáncer o errores innatos del metabolismo de purina.
oxipurinas y la inhibición de la biosíntesis de novo de purina En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas
por un mecanismo de retroalimentación. crónicas graves que se caracterizan por uno o más de los cua-
dros siguientes: nefropatía gotosa, depósitos tofáceos, cálculos
Farmacocinética y metabolismo. El alopurinol se absorbe con renales de uratos, disminución de la función renal o hiperuricemia
relativa rapidez después de su ingestión y en término de 30 a 60 no controlada fácilmente con uricosúricos.
min se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. En pro- Con la terapéutica se intenta reducir las concentraciones de
medio, 20% se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 h tal ácido úrico en plasma a menos de 6 mg/dl (equivalente a 360
vez en la forma del medicamento no absorbido. El alopurinol se fiM). Es importante emprender la administración del fármaco
elimina rápidamente del plasma con una vida media de dos a durante la crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se
tres horas, más bien por conversión a aloxantina. Por la orina se hará a bajas dosis para reducir al mínimo el peligro de desenca-
excreta sin cambios menos de 10% de una sola dosis o en pro- denar las crisis comentadas. También se recomienda el uso pro-
medio 30% del fármaco ingerido, durante su consumo a largo filáctico concomitante de colquicina durante los primeros me-
plazo. La autoinhibición del metabolismo de alopurinol hasta ses de administrar el alopurinol y, a veces, después de esa fecha.
dar aloxantina explica la eliminación que depende de la dosis. La ingestión de líquido debe bastar para conservar un volumen
La aloxantina se excreta lentamente por la orina mediante un diario de orina mayor de 2 L; se prefiere que la orina sea leve-
balance neto entre la filtración glomerular y la resorción tubular mente alcalina. Después de una dosis diaria inicial de 100 mg,
sensible a probenecid. La vida media plasmática de la aloxantina siguen incrementos de 100 mg a intervalos semanales hasta
es de 18 a 30 h en sujetos con función renal normal y aumenta llegar a un máximo de 800 mg/día. La dosis usual de sostén para
en proporción a la disminución de la filtración glomerular en adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota
personas con disfunción renal. leve, y de 400 a 600 mg para quienes tienen gota tofácea mode-
El alopurinol y su metabolito aloxantina se distribuyen en el radamente intensa. Las dosis diarias mayores de 300 mg
agua tisular total, con excepción del encéfalo, en el cual su con- deben dividirse en fracciones. Las cantidades del fármaco han
centración es 33% de la observada en otros tejidos. Ninguno de de disminuirse en individuos con deficiencia renal en propor-
los dos compuestos se liga a proteínas plasmáticas; las concen- ción al decremento de la filtración glomerular (Hande y col.,
traciones plasmáticas de ambos no guardan correlación neta con 1984).
los efectos terapéuticos o tóxicos. El alopurinol también se administra con fines profilácticos
para disminuir la hiperuricemia y evitar el depósito de uratos o
Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida cálculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros cán-
media del probenecid e intensifica su efecto urícosúrico en tanto ceres, y en particular después de emprender la terapéutica anti-
que este último incrementa la eliminación de la aloxantina y con neoplásica o con radiación. Conviene proporcionar una dosis de
ello aumenta las dosis necesarias de alopurinol. Este último dis- 600 a 800 mg/día durante dos a tres días junto con una ingestión
minuye el metabolismo y eliminación de la mercaptopurina (y abundante de líquido. En niños con hiperuricemias secundarias
su derivado azatioprina); de este modo, hay que reducir la dosis propias de cánceres, la dosis diaria usual es de 150 a 300 mg,
de una y otra si se administran conjuntamente con alopurinol. según su edad.
Este último también interfiere en la inactivación de otros fárma- El alopurinol inhibe la inactivación enzimática de la mercap-
cos por el hígado, incluidos los anticoagulantes orales. El efecto topurina y su derivado azatioprina por la xantinooxidasa. Sobre
es variable y sólo en algunos pacientes tiene importancia clíni- tal base, cuando se utiliza el alopurinol de manera concomitante
ca, pero se recomienda una vigilancia más acuciosa de la acti- a la mercaptopurina o la azatioprina orales habrá que disminuir
vidad de protrombina en sujetos que reciben ambos medica- la dosis del antineoplásico, de 25 a 33% con respecto a la dosis
mentos. usual (cap. 51). También aumenta el peligro de supresión de
No se sabe si la mayor incidencia de erupciones cutáneas en médula ósea cuando se administra alopurinol junto con citotóxi-
personas que reciben en combinación alopurinol y ampicilina cos que no son metabolizados por la xantina oxidasa y, en parti-
en comparación con lo observado cuando se utilizan solos, uno cular, la ciclofosfamida.
u otra, debe atribuirse al alopurinol o a la hiperuricemia. Se han La hiperuricemia yatrógena inducida a veces por tiazidas y
señalado reacciones de hipersensibilidad en sujetos con dismi- otros fármacos puede evitarse o revertirse por medio de la admi-
nución de la función renal que reciben una combinación de alo- nistración concomitante de alopurinol, aunque rara vez se nece-
purinol y un diurético tiazídico. La administración combinada sita. El hipouricemiante también es útil para disminuir las con-
de alopurinol y teofilina hacen que se acumule 1-metilxantina, centraciones plasmáticas incrementadas de ácido úrico en sujetos
metabolito activo de la teofilina y también puede aumentar la con síndrome de Lesch-Nyhan y así evitar las complicaciones
concentración de este último fármaco en plasma (cap. 28). que resultan de la hiperuricemia; no hay datos de que modifique
las anormalidades neurológicas y conductuales progresivas que
Aplicaciones terapéuticas. El alopurinol (ZYLOPRIM y otros caracterizan a dicho síndrome.
productos) se expende en presentación oral y constituye una te-
rapéutica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la Efectos tóxicos. El alopurinol es tolerado adecuadamente por
secundaria propia de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras casi todos los enfermos. Los efectos adversos más frecuentes
discrasias hemáticas. son reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o
El alopurinol está contraindicado en personas con graves efec- años después de haber ingerido el fármaco. Por lo regular, di-
tos adversos o erupciones por hipersensibilidad al medicamen- chos efectos desaparecen en término de días luego de interrum-
pir el uso del producto. Las lesiones graves impiden repetir su tienen características tales que facilitan la resorción de uratos.
utilización. La fase de "salida" de urato en la membrana basolateral es me-
Las crisis dej»ota aguda ocurren con mayor frecuencia en los diada también por un intercambiador aniónico. Los uricosúricos,
primeros meses de la terapéutica con alopurinol y obligan a ad- si se encuentran en el interior del túbulo o si se estudian en miem-
ministrar colquicina como agente profiláctico simultáneo (véa- bros aislados de borde en cepillo, compiten por el urato por los
se antes). transportadores en dicho borde e inhiben su resorción, valiéndo-
La reacción cutánea que causa el alopurinol es fundamental- se del sistema de intercambiador aniónico de urato.
mente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, El efecto paradójico de los compuestos uricosúricos señala
pero a veces es exfoliativa, urticariana o purpúrica. En ocasio- que con base en la dosis, un fármaco puede disminuir o incre-
nes, también se observan fiebre, malestar y mialgias; aproxima- mentar la excreción de ácido úrico. La menor excreción casi siem-
damente se detectan dichos efectos en 3% de individuos con pre se produce con dosis pequeñas, en tanto que la excreción
función renal normal, pero pueden surgir con mayor frecuencia mayor se observa con dosis altas. No todos los fármacos mues-
en enfermos con alteraciones renales. Después de la erupción tran este fenómeno. Con algunos medicamentos como los sali-
cutánea, se presentan reacciones graves de hipersensibilidad y cilatos, tal vez ocurra el efecto bifásico comentado dentro de los
por esa razón hay que suspender el consumo de alopurinol. límites de dosis normales. Se han propuesto dos mecanismos de
Entre las reacciones infrecuentes están la leucopenia o la leu- disminución de la excreción de uratos farmacoinducida y no son
cocitosis transitoria con eosinofilia que en ocasiones obligan a mutuamente excluyentes. El primero supone que el pequeño des-
interrumpir la terapéutica. Se observan, asimismo, hepatomega- plazamiento secretor de urato es mediado por un mecanismo que
lia e incremento de los valores de las acciones de aminotrans- al parecer es extraordinariamente sensible a concentraciones pe-
ferasa en plasma, así como disfunción renal progresiva. queñas de compuestos como salicilatos. Cifras mayores inhiben
la resorción de urato en la forma habitual. El segundo plantea-
miento sugiere que el fármaco aniónico que retiene urato pene-
FÁRMACOS URICOSURICOS tra en el líquido intracelular mediante un mecanismo indepen-
diente y estimula la resorción de urato por el borde en cepillo
Estos intensifican la velocidad de excreción de ácido úri- por medio de intercambio aniónico.
co. Quizá no haya otra clase de fármacos en los que las Un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otros
observaciones en forma integral sean tan incongruentes y mediante dos mecanismos. En primer término, el fármaco blo-
a veces contradictorias; ello es consecuencia de la comple- quea la secreción del uricosúrico y así impide su acceso al sitio
jidad de los mecanismos de transporte y también de nota- de acción, que es la cara luminal del borde en cepillo. En segun-
ble variación en los procesos individuales entre una y otra do término, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco
especies biológicas, así como en la sensibilidad a la acción puede "contrarrestar" el bloqueo de la resorción de ácido úrico
de los medicamentos. Los pájaros, reptiles y algunos ma- por el otro (Fanelli y Weiner, 1979). Se conocen situaciones en
que dos uricosúricos administrados simultáneamente casi nuli-
míferos secretan en forma neta ácido úrico; en algunas espe-
fican del todo sus acciones (Yü y col., 1963). En estos casos,
cies de mamíferos hay secreción y resorción netas, y en uno de los medicamentos (A) debe tener una acción paradójica
otras, incluidos los seres humanos, casi invariablemente se potente. El fármaco B inhibe la secreción de A y con ello impi-
observa resorción neta. En seres humanos y otras especies de su acción uricosúrica, pero no su capacidad de retener ácido
que poseen a esta última, el proceso en cuestión es media- úrico. Este último efecto "equilibra" la acción uricosúrica del
do por un transportador específico y puede ser inhibido. fármaco B.
Por último, en todas las especies estudiadas con detalle, el
principal mecanismo de transporte, ya sea secreción o re- Se conocen innumerables compuestos que poseen acti-
sorción, es antagonizado por un flujo pequeño que opera vidad uricosúrica, pero para este fin solamente se descri-
en dirección contraria, es decir, se advierte transporte bidi- birán unos cuantos. El probenecid y la sulfinpirazona son
reccional. Como consecuencia de estos fenómenos, un fár- los dos uricosúricos que se distribuyen en Estados Unidos;
maco que es uricosúrico para una especie puede ocasionar la benzbromarona es otro compuesto de este tipo que no
retención de ácido úrico en otra; un medicamento puede se expende en dicho país. Algunos fármacos poseen otras
ocasionar retención o eliminación de uratos (por orina) en acciones farmacológicas primarias y su capacidad de in-
una especie, según la dosis, y un agente uricosúrico puede tensificar la excreción de uratos es "accidental" o inespe-
sumar su acción a la de otro o inhibir a esta última. rada. En todos los casos, el compuesto activo probable-
mente es un medicamento o un metabolito aniónico. Por
En seres humanos, el ácido úrico se fesorbe de modo predo- otra parte, se sabe de fármacos y toxinas que ocasionan
minante y la cantidad excretada casi siempre es de 10% de la retención de urato. Emmerson ha revisado ambas clases
filtrada. Los estudios en membranas de borde en cepillo del túbulo de compuestos (1978).
proximal indican que la primera fase de la resorción es la capta-
ción de urato desde líquido celular por un transportador que ac-
túa como intercambiador aniónico. De este modo, el urato en el Probenecid
líquido tubular se intercambia por un anión orgánico o inorgáni-
co que se desplaza en dirección contraria. Se ha sugerido que las Historia. El probenecid fue sintetizado como consecuencia de
composiciones aniónicas de los líquidos luminal e intracelular un método planeado para lograr un objetivo específico. Cuando
se introdujo la penicilina, había escasez enorme de tal antibióti- Inhibición de la excreción por bilis. El probenecid y algunos
co y la excreción renal rápida del mismo tenía gran importancia de sus metabolitos pueden ser secretados en la bilis, y por ello el
en la práctica. Por la razón comentada, Beyer y colaboradores fármaco disminuye la secreción de otros compuestos en la bilis,
comenzaron estudios para detectar un ácido orgánico que dismi- incluidas las sustancias diagnósticas verde de indocianina y
nuyera la secreción tubular de dicho antibiótico en la forma des- sulfobromoñaleína (BSP). La inhibición de la secreción en la
crita. El primer compuesto evaluado en seres humanos fue la bilis también tiene trascendencia en el uso de rifampicina en el
carinamida. Resultó ser eficaz pero era secretado por los túbu- tratamiento antifímico. Se logran concentraciones mayores del
los renales con bastante rapidez y se necesitaba administrar do- antibiótico en plasma si se administra de manera concomitante
sis frecuentes. El problema ñie superado con el descubrimiento al probenecid.
del probenecid (Beyer y col., 1951).
Absorción, destino y eliminación. Después de ingerido, el pro-
Propiedades químicas. El probenecid es un derivado fuerte- benecid se absorbe totalmente y en dos a cuatro horas se alcan-
mente liposoluble del ácido benzoico (pKa 3.4) con la siguiente zan concentraciones máximas en plasma. La vida media desde
fórmula estructural: este último depende de la dosis y varía desde menos de cinco
horas a más de ocho horas en todo el espectro terapéutico. Entre
85 y 95% del fármaco se liga a albúmina plasmática. La porción
NS02—(( JV-COOH pequeña no unida (libre) llega al filtrado glomerular y una por-
CH 3 CH 2 CH 2 / Y^7 ción mucho mayor es secretada activamente en el túbulo proxi-
mal. La fuerte liposolubilidad de la forma no disociada ocasiona
PROBENECID la absorción casi completa por difusión retrógrada, salvo que la
orina sea muy alcalina. En orina, aparece una cantidad pequeña
Acciones farmacológicas. Inhibición del transporte de áci- de glucurónido de probenecid; éste también es hidroxilado hasta
dos orgánicos. I~ao accioneo del probenecid oe limitan en gran generar metabolitos que retienen su función carboxilo y poseen
medida a inhibir el transporte de ácidos orgánicos a través de actividad uricosúrica.
barreras epiteliales; esta función adquiere máxima importancia
en el túbulo renal en el cual hay bloqueo de la secreción de mu-
chos fármacos y metabolitos de medicamentos. La acción renal Efectos tóxicos. Casi todos los enfermos toleran de manera
del probenecid disminuye las concentraciones de algunos com- adecuada el probenecid. Cuando menos 2% de los sujetos muestra
puestos en orina y la aumenta en plasma; ello constituye un efecto irritación gastrointestinal moderada y su incidencia es conside-
terapéutico deseable en el caso de la penicilina y de antibióticos rablemente mayor después de usar dosis grandes. Se recomien-
similares que tienen acción sistémica beneficiosa, pero quizá da seguir precauciones al utilizar este medicamento en indivi-
sea indeseable en el caso de medicamentos como la nitrofuran- duos con antecedentes de úlcera péptica. Casi todo señala que la
toína cuando se utiliza como antiséptico de vías urinarias. Si se incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%,
inhibe la secreción tubular de una sustancia, su concentración incluidas erupciones cutáneas leves. Surgen reacciones más in-
final en orina depende del grado de filtración, el cual a su vez tensas de hipersensibilidad aunque son infrecuentes. La apari-
está en función de unión con proteína plasmática y el grado de ción de una erupción durante la administración concomitante de
resorción. La importancia de cada uno de estos factores varía probenecid y penicilina G o un congénere impone al médico un
ampliamente con diferentes compuestos. dilema diagnóstico difícil. La sobredosificación extraordinaria
El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante de probenecid estimula al sistema nervioso central y surgen con-
del cual se sabe que el probenecid aumenta su excreción; ello vulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
ocasiona inhibición de su resorción (véase antes). La acción
uricosúrica del probenecid disminuye con la administración de Aplicaciones terapéuticas. El probenecid (BENEMID, PROBA-
salicilatos. LAN) se distribuye en presentación oral. Para tratar la gota cróni-
Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probene- ca se administran 250 mg dos veces al día durante una semana,
cid inhibe la secreción tubular de diversos fármacos como el y después se proporcionan 500 mg dos veces al día. En algunos
metotrexato y el metabolito activo del clofíbrato, pero no hay enfermos se necesita a veces incrementar la dosis diaria poco a
indicación clínica alguna de que se administren simultáneamen- poco hasta llegar a un máximo de 2 g en cuatro fracciones. Du-
te con probenecid en todos los casos. El probenecid inhibe la rante toda la terapéutica, se recomienda la ingestión abundante
secreción renal de glucurónidos de antiinflamatorios no esferoide líquidos por la tendencia del probenecid a producir cálculos
des como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo de ácido úrico. Por tal situación, no debe utilizarse en sujetos
aumenta las concentraciones plasmáticas de los mismos. En el con gota y con nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido
caso de diversos ácidos orgánicos endógenos y exógenos cuya úrico. Además, puede desencadenarse una crisis gotosa aguda,
rapidez ae excreción se mide con fines diagnósticos, pueden incluso en 20% de los sujetos tratados con el solo probenecid.
obtenerse cifras desorientadoras si la persona recibe probenecid. Por la razón comentada, otras medidas concomitantes incluyen
Inhibición del transporte de monoaminas al liquido cefalo- colquicina o un antiinflamatorio no esteroide. Para bloquear efi-
raquídeo. El probenecid inhibe el transporte de ácido 5-hidro- cazmente la excreción de penicilina por ríñones, se utiliza en
xiindolacético (5-HIAA) y otros metabolitos ácidos de mono- adultos una dosis diaria total de 2 g en cuatro fracciones. En
aminas cerebrales, desde el espacio subaracnoideo hasta el niños que pesan menos de 50 kg, después de la dosis inicial de
plasma. También puede afectar el transporte de medicamentos 25 mg/kg de peso, se usan dosis de sostén de 10 mg/kg cuatro
como penicilina G. veces al día.
Complemento de la penicilinoterapia. El probenecid oral junto de la primera en la función plaquetaria se expone en el capítu-
con penicilina G ocasionan concentraciones mayores y más dulo 54.
raderas del antibiótico en plasma que cuando se usa solo. El
incremento del'valor plasmático es del doble como mínimo y, a Absorción, destino y eliminación. La sulfínpirazona se ab-
veces, mucho mayor. La disminución de una dosis diaria de pe- sorbe adecuadamente después de ingerida y se liga con avidez a
nicilina G de un millón a 500 000 U tiene poca importancia, la albúmina plasmática (98 a 99%) y desplaza otros fármacos
pero la disminución a la mitad o más puede tener trascendencia aniónicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unión
en el tratamiento de infecciones rebeldes que a veces obligan a (sitio I) (Sudlow y col., 1975). La vida media de la sulfínpirazona
administrar dosis muy grandes de la penicilina comentada; di- en plasma después de inyección intravenosa es de unas tres ho-
cho régimen en combinación puede ser útil también para llevar ras. Sin embargo, después de ingerir dicho medicamento su efecto
al mínimo la cantidad de potasio que reciben algunos pacientes uricosúrico puede persistir incluso 10 h. Queda poca sulfínpira-
con las dosis extraordinariamente grandes de penicilina. El pro- zona para filtración en los glomérulos, pero es secretada por el
benecid también se incluye en algunos regímenes que pueden túbulo proximal y es poca la difusión pasiva retrógrada que ex-
completarse durante una visita al médico para tratar y evitar in- perimenta. En promedio, la mitad de la dosis ingerida aparece
fecciones gonocócicas (cap. 46). en la orina en término de 24 h. Casi todo el medicamento en la
orina (90%) se halla en su forma original y el resto se elimina en
la forma del metabolito N'-p-hidroxifenil que también es un po-
Sulfínpirazona tente uricosúrico.
Historia. La fenilbutazona a pesar de su eficacia terapéutica
como antiinflamatorio y uricosúrico (véase antes) genera efec- Efectos tóxicos. En 10 a 15% de todos los sujetos que reciben
tos adversos de suñciente gravedad como para impedir su uso sulfínpirazona, surge irritación de tubo digestivo y se sabe de
ininterrumpido. Por tal razón, se estudiaron diversos congéne- casos ocasionales que obligan a interrumpir el consumo del fár-
res en busca de actividad uricosúrica y antiinflamatoria. Uno de maco. Las molestias gástricas aminoran si el medicamento se
ellos, en el cual la configuración feniltioetilo sustituye a la cade- administra en fracciones, junto con los alimentos. Se tendrá el
na lateral butilo del compuesto original presentó actividad pro- máximo cuidado de utilizar sulfínpirazona en pacientes con an-
metedora. Cuando se estudiaron los metabolitos del nuevo com- tecedentes de úlcera péptica. A veces ocurren reacciones de hi-
puesto, se observó que la oxidación de la cadena lateral in vivo persensibilidad, casi siempre erupción con fiebre aunque con
permitía que se formara el sulfóxido, la sulfínpirazona, un po- menor frecuencia que con el probenecid. Durante el uso de
tente compuesto uricosúrico. sulfínpirazona no se han observado discrasias sanguíneas gra-
ves, ni retención de sodio y agua que constituyen peligros con el
uso de fenilbutazona. Sin embargo, en experimentos se ha de-
Propiedades químicas. La estructura química de la sulfínpira- mostrado depresión de la hematopoyesis y es conveniente efec-
zona es la siguiente: tuar cuantificaciones de células sanguíneas de manera periódi-
ca, durante la administración duradera de este fármaco.
Aplicaciones terapéuticas. La sulfínpirazona (ANTURANE,

APRAZONE) se expende en su forma oral. En el tratamiento de
la gota crónica, la dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al
día. Después de la primera semana, puede aumentarse poco a
poco la dosis hasta que se logre y conserve la acción hipouri-
cemiante satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/día
SULFÍNPIRAZONA
divididos en dos a cuatro fracciones y administrados de prefe-
rencia con alimentos o leche; es importante que el sujeto ingiera
Esta es un ácido orgánico potente (pKa 2.8) que forma con faci- suficiente líquido. Las dosis mayores son poco toleradas y quizá
lidad sales solubles. no produzcan mayor efecto uricosúrico en el individuo refrac-
tario.
Acciones farmacológicas. La sulfínpirazona a dosis suficien-
tes es un inhibidor potente de la resorción tubular de ácido úrico. Benzbromarona
Como ocurre con otros uricosúricos, dosis pequeñas aminoran
la excreción de ácido úrico. A semejanza del probenecid, la Este es un uricosúrico potente utilizado en Europa y tiene la si-
sulfínpirazona reduce la secreción tubular de otros aniones or- guiente fórmula estructural:
gánicos. El fármaco en cuestión induce hipoglucemia al inhibir
el metabolismo de los hipoglucemiantes orales del tipo de las
sulfonilureas; también altera el metabolismo hepático de la war-
farina. La acción uricosúrica de la sulfínpirazona se añade a la
del probenecid y de la fenilbutazona, pero antagoniza mutua-
mente la acción de los salicilatos (Yü y col., 1963).
La sulfínpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias
y analgésicas de su congénere fenilbutazona. El efecto inhibidor BENZBROMARONA
702 Sección IV Antacoides; farmacoterapia de la inflamación
Este fármaco se absorbe fácilmente después de ingerirlo y en razón comentada, no debe iniciarse la administración de
cuestión de cuatro horas se "logran concentraciones máximas los uricosúricos durante una crisis aguda pero puede con-
en sangre; se metaboliza hasta generar derivados monobromados tinuarse si ya se comenzó su uso. La colquicina a dosis
y deshalogenados, ambos con actividad uricosúrica, y se excre- pequeñas (0.5 a 1.8 mg/día) puede administrarse en dicho
ta más bien en la bilis. La acción uricosúrica disminuye por periodo para reducir la frecuencia de las crisis. Al surgir
intervención de la aspirina o la sulfinpirazona. No se ha obser-
una crisis aguda, se recurre a antiinflamatorios como
vado retención paradójica de ácido úrico. Con las dosis clíni-
camente eficaces, no hay efecto alguno en la síntesis de urato. la indometacina o el naproxeno. Están contraindicados los
Por tal razón, la benzbromarona probablemente aminora la con- salicilatos porque incrementan la cifra de ácido úrico
centración de uratos en plasma sólo al inhibir su resorción y antagonizan la acción del probenecid y de la sulfinpira-
tubular. zona.
La benzbromarona tiene interés como miembro de una clase En el tratamiento de la gota, los uricosúricos se admi-
química nueva de uricosúricos; es un inhibidor potente y rever- nistran en forma continua a dosis mínimas que conserven
sible del intercambiador de aniones-uratos en el túbulo pro- concentraciones satisfactorias de ácido úrico en plasma.
ximal (Dan y Koga, 1990). En la forma de polvo micronizado es El pKa de ácido úrico es de 5.6 y es muy poca la solubilidad
eficaz en una sola dosis diaria de 40 a 80 mg, y ello denota que de la forma no disociada, y por ello conservar el volumen
es un compuesto mucho más potente que otros uricosúricos. grande de orina alcalina lleva al mínimo el depósito intra-
Puede tener utilidad en pacientes alérgicos o refractarios a otros
renal de dicho ácido; tal precaución es esencial en las pri-
medicamentos utilizados para tratar la gota o en sujetos con
insuficiencia renal. En Europa, están en fase de investigación meras semanas de tratamiento, en que es muy grande la
los preparados que combinan el alopurinol y la benzbroma- excreción de dicho ácido, sobre todo en sujetos con el an-
rona. tecedente de nefropatía que se acompañe de expulsión de
cálculos o arenilla de urato. Se ha señalado la mejoría ulte-
rior de la función renal en individuos con nefropatía goto-
sa pero es poco común. El uso de alopurinol permite un
TRATAMIENTO DE LA GOTA pronóstico más favorable en dichos enfermos.
Y LA HIPERURICEMIA Las crisis agudas de gota se tratan eficazmente a base
de colquicina o un antiinflamatorio no esteroide no salicí-
Se ha definido con precisión la utilidad del probenecid y lico como se expuso. Dada la mayor frecuencia de toxici-
la sulfinpirazona para movilizar el ácido úrico en sujeto dad con colquicina, el tratamiento preferido de la gota agu-
con gota crónica. En aproximadamente 66% de los enfer- da incluye el antiinflamatorio mencipnado. Una vez que
mos, dichos medicamentos permiten la excreción de ácido ha mejorado la artritis aguda con la terapéutica, hay que
úrico con velocidad suficiente para que exceda de la rapi- valorar al enfermo con objeto de elegir un régimen racio-
dez de formación, y con ello rápidamente disminuyen la nal para usar a largo plazo. Las mayores concentraciones
concentración de ácido úrico en plasma. La ingestión inin- de ácido úrico en plasma y la observación de cristales de
terrumpida en pacientes con gota tofácea duplica en pro- urato en el líquido aspirado de una articulación afectada
medio la excreción diaria de uratos, evita la formación de corroborarán el diagnóstico de hiperuricemia y gota sinto-
nuevos tofos y produce la contracción gradual o incluso la mática. Los pacientes con hiperuricemia, después de eva-
desaparición de los antiguos. En la artritis gotosa disminu- luar la dieta escasa en purinas, pueden dividirse con base
ye la hinchazón de las articulaciones con agrandamiento en las cantidades de ácido úrico que excretan por la orina.
crónico y un grado impresionante de rehabilitación puede En promedio, 80 a 90% de dichas personas excreta menos
lograrse en sujetos que sufren dolor intenso y limitación de 600 mg de ácido úrico al día; el resto expulsa más de la
de movimientos articulares. En personas que no mejoran cifra mencionada por la síntesis excesiva de urato. El pri-
de manera adecuada con los uricosúricos por deficien- mer grupo puede tratarse eficazmente con sustancias urico-
cia de la función renal, el alopurinol es especialmente útil, súricas; sin embargo, el segundo se trata en forma lógica
como se describió en párrafos anteriores. En individuos con alopurinol. Si los depósitos de urato asumen la forma
con nefropatía gotosa, el alopurinol tiene la ventaja adi- de tofos, cálculos renales o insuficiencia renal, entonces
cional con respecto a los uricosúricos de que disminuye la el fármaco preferido es el alopurinol. En los primeros me-
excreción diaria de ácido úrico en vez de aumentarla. Su ses de tratamiento con éste, puede administrarse de mane-
administración es compatible con el uso simultáneo de ra simultánea colquicina para evitar las crisis agudas de
uricosúricos si es necesario. gota. Los individuos con hiperuricemia leve o moderada
Los uricosúricos y el alopurinol no modifican el curso (7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 uM) que no sufren
de las crisis agudas de la gota ni suplanta el uso de los artritis deben ingerir grandes volúmenes de líquidos, reci-
antiinflamatorios para combatirla. De hecho, las crisis agu- bir una dieta con pocas purinas y limitar el consumo de
das pueden mostrar mayor frecuencia o intensidad duran- alcohol.
te los primeros meses de tratamiento en que hay moviliza- La hiperuricemia farmacoinducida casi siempre es cau-
ción de uratos desde las articulaciones afectadas. Por.la sada por diuréticos (cap. 29); dichos compuestos rara vez
originan crisis agudas de gota. Sin embargo, la que acom- moléculas de adherencia celular y el uso de anticuerpos,
paña a la quimioterapia o a la radioterapia de diversas neo- péptidos y fracciones de carbohidratos para bloquear a di-
plasias puede ser muchísimo más intensa y casi siempre se chas moléculas (Bevilacqua y Nelson, 1993; Narasinga Rao,
le combate én forma profiláctica con alopurinol e hidra- 1994).
tación. Casi todos los antiinflamatorios no esteroides con que
se cuenta se han "dirigido" contra la ciclooxigenasa. Se
han obtenido algunos fármacos que inhiben los receptores
PERSPECTIVAS de lipooxigenasa o leucotrieno, pero se investiga todavía
más la posibilidad de obtener sustancias que bloqueen
Los antiinflamatorios no esteroides son eficaces para lo- ambas proteínas, por modificación estructural de los inhi-
grar alivio sintomático, pero todos los fármacos de que se bidores conocidos de ciclooxigenasa. Además, no han ce-
dispone tienen toxicidad a veces grave; dichos medica- sado los esfuerzos para identificar productos que se orien-
mentos han sido muy útiles para combatir cuadros inflama- ten contra las lipasas que intervienen en la generación de
torios agudos, de desaparición espontánea. Sin embargo, ácido araquidónico libre o sus proteínas reguladoras. La
su capacidad para modificar la progresión de la enfermedad meta es obtener compuestos-cuya actividad antiinflamatoria
en casos inflamatorios crónicos no se ha corroborado y sea similar a la de los glucocorticoides, pero cuya toxici-
sigue siendo un terreno de controversias incesantes. A didad sea menos frecuente e intensa que la que ellos tienen
ferencia de ello, está la eficacia de sustancias como el alo- (Bomalaski y Clark, 1993).
purinol, para tratar sujetos con gota, en quienes no sólo El progreso más rápido en el terreno de la síntesis de
hay una regresión de signos y síntomas sino que también antiinflamatorios quizá sea la identificación de compues-
se detiene la evolución de la enfermedad. tos orientados contra la COX-2, la forma inducible de la
Los progresos en los conocimientos de la biopatología enzima. La idea de que el bloqueo de COX-1 es el que
de los procesos inflamatorios han sugerido algunos méto- genera muchos de los efectos adversos de los antiinflama-
dos nuevos en la síntesis de fármacos que bloqueen dicho torios no esteroides disponibles, en tanto que el bloqueo
proceso e incluyen: 1) inhibidores de citocinas; 2) inhibi- de COX-2 media la actividad antiinflamatoria de los me-
dores de moléculas de adherencia celular; 3) inhibidores dicamentos, ha encausado los intentos para obtener sus-
de fosfolipasa A2; 4) inhibidores de receptores de lipooxi- tancias con especificidad por COX-2. Además de los fár-
genasa y leucotrieno, y 5) inhibidores de isoformas espe- macos con la selectividad mencionada y que se expusieron
cíficas de ciclooxigenasa. en este capítulo, se encuentran en varias fases de obten-
Los fármacos que modifican la producción o la acción ción otros compuestos como BF-389, DuP-697, SC-58125,
de citocinas "proinflamatorias" como IL-1, TNF, IL-8 y NS-398, CGP-28238, y L-745337 (Battistini B. y col., 1994;
otras más están en fase de investigación. Hay muy diver- Vane y Botting, 1995). Es posible incluso que se identifi-
sos enfoques de la creación o de estudios en seres huma- quen más isoformas de la ciclooxigenasa y una de ellas tal
nos que incluyen uso de anticuerpos o fragmentos de ellos, vez medie los efectos de los antiinflamatorios no esteroi-
moléculas para bloquear la generación de citocinas y andes en el sistema nervioso central.
tagonistas endógenos (como IL-lra) y receptores sintéti- Es importante recordar que la inflamación constituye
cos. La clonación molecular de receptores de muchas de una serie de fenómenos homeostáticos que evolucionaron
las citocinas pudiera culminar en la obtención de agentes para lograr la supervivencia del ser humano, en un medio
terapéuticos con bases estructurales. Por ejemplo, el tena- lleno de microorganismos patógenos y daños tisulares. En
dap sódico, fármaco que se encuentra en fase de estudio este marco, la mejor terapéutica antiinflamatoria entraña
en seres humanos, al parecer es un inhibidor de la síntesis el peligro de bloquear dichos fenómenos y hacer más mal
de IL-1, antagonista de receptor IL-1, o tal vez posee más que bien. Más allá del problema global de la superviven-
propiedades (Brooks, 1993). Se hallan también en estudio cia, quizás el bloqueo de mecanismos fisiológicamente im-
los antagonistas de diversos péptidos que contribuyen a portantes (como los fenómenos mediados por prostaglan-
las respuestas mediadas por citocina (como sustancia P, dinas, leucotrieno, moléculas de adherencia celular o
bradicinina). citocina) tal vez conlleve algún grado de toxicidad celu-
La inhibición de las moléculas de adherencia celular es lar, de órganos o de sistemas. De este modo, puede
un terreno fértil para obtener nuevos tipos de antiinfla- ser difícil o imposible impedir la toxicidad de los antiin-
matorios. Están en investigación métodos diversos, que inflamatorios orientados contra los mecanismos comen-
cluyen fragmentos solubles de receptores para unirse a tados.
Para obtener un mayor comentario sobre artritis reumatoide, osteoartritis y gota, consúltense los capítulos 285, 296 y 346
respectivamente de la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España,
1994.
BIBLIOGRAFÍA
Beyer, K.H., Russo, H.F., Tillson, E.K., Miller, A.K., Verwey, W.F., and Ment, L.R., Oh, W., Ehrenkranz, R.A., Philip, A.G., Vohr, B., Alian, W.,
Gass, S.R. BENEMID, p-(di-n-propylsulfamyl)-benzoic acid: its renal Duncan, C.C., Scott, D.T., Taylor, K.J., Katz, K.H., Schneider, K.C.,
affinity and its elimination. Am. J. Physiol., 1951, 766:625-640. and Makuch, R.W. Low-dose indomethacin and prevention of intra-
Dan, T., and Koga, H. Uricosurics inhibit urate transponer in rat renal ventricular hemorrhage: a multi-center randomized trial. Pediatrics,
brush border membrane vesicles. Eur. J. Pharmacol, 1990, 1994, 93:543-550.
787:303-312. Mitchell, J.A., Akarasereenont, P, Thiemermann, C, Flower, R.J., and
Edmonds, J.P., Scott, D.L., Furst, D.E., Brooks, P, and Paulus, H.E. An- Vane, J.R. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as in-
tirheumatic drugs: a proposed new classification. Arthritis Rheum., hibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc. Nati. Acad.
1993, 36:336-339. Sci. U.S.A., 1993, 90:11693-11697.
Fanelli, G.M., Jr., and Weiner, I.M. Urate excretion: drug interactions. /. O'Neill, G.P, Mancini, J.A., Kargman, S., Yergey, J., Kwan, M.Y.,
Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 2/0:186-195. Falgueyret, J.R, Abramovitz, M., Kennedy, B.R, Ouellet, M.,
Felson, D.T., Anderson, J.J., and Meenan, R.F. Use of short-term effi- Cromlish, W., Culp, S„ Evans, J.F., Ford-Hutchinson, A.W., and Vick-
cacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthri- ers, RJ. Overexpression of human prostaglandin G/H synthase-1 and
tis. A metaanalysis of published clinical triáis. Arthritis Rheum., 1992, -2 by recombinant vaccine virus: inhibition by nonsteroidal anti-in-
55:1117-1125. flammatory drugs and biosynthesis of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid.
Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L., and Bombardier, C. Risk for serious Mol. Pharmacol., 1994, 45:245-254.
gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti- Rao, B.N., Anderson, M.B., Musser, J.H., Gilbert, J.H.,
inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann. Intern. Med., 1991, Schaefer, M.E., Foxall, C, and Brandley, B.K. Sialyl Lewis X
7/5:787-796. mimics derived from a pharmacophore search are selectin inhibi-
Giardiello, F.M., Hamilton, S.R., Krush, A.J., Piantadosi, S„ Hylind, tors with anti-inflammatory activity. J. Biol. Chem., 1994, 269:
L.M., Celano, P., Booker, S.V., Robinson, C.R., and Offerhaus, 19663-19666.
G.J. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in Rumack, B.H., Peterson, R.C., Koch, G.G., and Amara, I.A. Aceta-
familial adenomatous polyposis. N. Engl. J. Med., 1993, minophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine
328:1313-1316. treatment. Arch. Intern. Med., 1981, /4/:380-385.
Graham, D.Y., White, R.H., Moreland, L.W., Schubert, T.T., Katz, R., Sandler, D.P., Smith, J.C., Weinberg, C.R., Buckalew. V.M., Jr., Dennis,
Jaszewski, R., Tindall, E., Triadafilopoulos, G., Stromatt, S.C., and V.W., Blythe, W.B., and Burgess, W.P. Analgesic use and chronic re-
Teoh, L.S. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in nal disease. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1238-1243.
arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group. Ann. In- Sibai, B.M., Caritis, S.N., Thom, E., Klebanoff, M„ McNellis, D., Rocco,
tern. Med., 1993, / 79:257-262. L., Paul, R.H., Romero, R., Witter, F., Rosen, M., Depp, R., and The
Hande, K.R., Noone, R.M., and Stone, W.J. Severe allopurinol toxicity. National Institute of Child Health and Human Development Network
Description and guidelines for prevention in patients with renal insuf- of Maternal-Fetal Medicine Units. Prevention of preeclampsia with
ficiency. Am. J. Med., 1984, 76:47-56. low-dose aspirin in healthy nulliparous pregnant women. N. Engl. J.
Hanel, A.M., and Lands, W.E.M. Modification of anti-inflammatory drug Med., 1993,329:1213-1218.
effectiveness by ambient lipid peroxides. Biochem. Pharmacol., 1982, Smilkstein, M.J., Knapp, G.L., Kulig, K.W., and Rumack, B.H. Efticacy
37:3307-3311. of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose.
Impértale, T.F., and Petrulis, A.S. A meta-analysis of low dose aspirin for Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N. Engl. J.
the prevention of pregnancy-induced hypertensive disease. JAMA, Med., 1988,3/9:1557-1562.
1991, 266:260-264. Sudlow, G., Birkett, D.J., and Wade, D.N. The characterization of two
Israel, E., Fischer, A.R., Rosenberg, M.A., Lilly, C.M., Callery, J.C., specific drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharma-
Shapiro, J., Cohn, J., Rubin, R, and Drazen, J.M. The pivotal role of col, 1975, 77:824-832.
5-lipoxygenase producís in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics Vane, J., and Botting, R. Inflammation and the mechanism of action of
to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, /4<S: 1447-1451. antiinflammatory drugs. FASEB J.. 1987, /:89-96.
Kantor, T.G. Ibuprofen. Ann. Intern. Med., 1979, 9/:877-882. Wallace, S.L. Colchicine: clinical pharmacology in acute gouty arthritis.
Kavanaugh, A.F., Davis, L.S., Nichols, L.A., Norris, S.H., Rothlein, R., Am. J. Med, 1961, 30:439-448.
Scharschmidt, L.A., and Lipsky, RE. Treatment of refractory rheuma- Zemer, D., Livneh, A., Danon, Y.L., Pras, M., and Sohar, E. Long-term
toid arthritis with a monoclonal antibody to intercellular adhesión mol- colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever.
ecule 1. Arthritis Rheum., 1994, 37:992-999. Arthritis Rheum., 1991, 34:973-977.
Lecomte, M., Laneuville, O., Ji, C, DeWitt, D.L., and Smith, W.L. Acety-
lation of human prostaglandin endoperoxide synthase-2 (cyclooxyge-
nase-2) by aspirin. J. Biol. Chem., 1994, 269:13207-13215. MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
Leonards, J.R., Levy, G., and Niemczura, R. Gastrointestinal blood loss
during prolonged aspirin administration. N. Engl. J. Med., 1973, Abramson, S.R., and Weissmann, G. The mechanisms of action of non-
289:1020-1022. steroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1989, 32:1-9.
Marshall, P.J., Kulmacz, R.J., and Lands, W.E.M. Constraints on Arend, W.P. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv. Immunol., 1993,
prostaglandin biosynthesis in tissues. J. Biol. Chem., 1987, 54:167-227.
262:3510-3517. Balfour, J.A., and Buckley, M.M. Etodolac, a reappraisal of its pharma-
Masferrer, J.L., Zweifel, B.S., Manning, P.T., Hauser, S.D., Leahy, cology and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states.
K.M., Smith, W.G., Isakson, P C , and Seibert, K. Selective inhibi- Drugs, 1991, 42:274-299.
tion of inducible cyclooxygenase-2 in vivo is anti-inflammatory and Battistini, B., Botting, R., and Bakhle, Y.S. COX-I and COX-2: toward
nonulcerogenic. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 97:3228- the development of more selective NSAIDs. Drug News Perspect.,
3232. 1994,8:501-512.
Meade, E.A., Smith, W.L., and DeWitt, D.L. Differential inhibition of Bevilacqua, M.P., and Nelson, R.M. Selectins. J. Clin. Invest., 1993,
prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by 9/:379-387.
aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Biol. Chem., Bomalaski, J.S., and Clark, M.A. Phospholipase A2 and arthritis. Arthri-
1993, 268:6610-6614. tis Rheum., 1993,36:190-198.
Borda, I.T., and Koff, R.S. (eds.) NSAiDs. A Profile of Adverse Effects. Oates, J.A., Fitzgerald, G.A., Branch, R.A., Jackson, E.K., Knapp, H.R.,
Hanley and Belfus, Inc., Philadelphia, 1992. and Roberts, L.J., II. Clinical implications of prostaglandin and throm-
Brooks, P.M. and Day, R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs—dif- boxane formation. N. Engl. J. Med., 1988, 5/9:689-698, 761-767.
ferences and. similarities. N. Engl. J. Med., 1991, 524:1716-1725. Patrono, C. Aspirin as an antiplatelet drug. N. Engl. J. Med., 199/1,
Brooks, P.M. Tenidap—a new antiarthritic agent. Agents Actions Suppl., 550:1287-1294.
1993,44:161-163. Patrono, C, and Dunn, M.J. The clinical significance of inhibition of re-
Buckley, M.M.T., and Brogden, R.N. Ketorolac. A review of its phar- nal prostaglandin synthesis. Kidney Int., 1987, 52:1-12.
mocodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic poten- Rainsford, K.O. (ed.) Inflammation Mechanisms and Actions of Tradi-
tial. Drugs, 1990, 59:86-109. tional Drugs. Vol. I, Anti-lnflammatory and Anti-Rheumatic Drugs.
Cash, J.M., and Klippel, J.H. Second-line drug therapy for rheumatoid CRC Press, Boca Ratón, FL, 1985a.
arthritis. New Engl. J. Med., 1994, 550:1368-1375. Rainsford, K.O. (ed.). Newer Anti-lnflammatory Drugs. Vol. II, Anti-ln-
Chanarin, N., and Johnston, S.L. Leukotrienes as a target in asthma ther- flammatory and Anti-Rheumatic Drugs. CRC Press, Boca Ratón, FL,
apy. Drugs, 1994, 47:12-24. 1985b.
Clissold, S.P. Paracetamol and phenacetin. Drugs, 1986, 32 Suppl. Saper, C.B., and Breder, C.D. The neurologic basis of fever. N. Engl. J.
4:46-59. Med., 1994,550:1880-1886.
Clive, D.M., and Stoff, J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal Shapiro, S.S. Treatment of dysmenorrhoea and premenstrual syndrome
antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1984, 5/0:563-572. with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs, 1988, 56:475-
Cronstein, B.N., and Weissmann, G. The adhesión molecules of inflam- 490.
mation. Arthritis Rheum., 1993, 56:147-157. Symposium. (various authors). Arthrotec Investigators Meeting. Drugs,
Dascombe, M.J. The pharmacology of fever. Prog. Neurobiol, 1985, 1993a, 45 Suppl. /.1-37.
25:327-373. Symposium. (various authors). Nimesulide: a multifactorial theraputic ap-
Davies, R.O. Review of the animal and clinical pharmacology of diflu- proach to the inflammatory process. A 7-year clinical experience.
nisal. Pharmacotherapy, 1983, 5:9S-22S. Drugs, 1993b, 46 Suppl. 7.1-287.
DinomJJrt, C A-. Ríd*»_ nf. inrexlAiikin^'. inrt- *iimnr. nfW/vJí^ fnctSOf. *n. iiy^ ^jytlijnr.ilun.. ^,nrinju'..'uuhiw.V tnti. tfbtvttrmtiii ÍVrwj-.,. '{Juriíiissirti.^íZ.,
temic responses to infection and inflammation. In, ¡nflammation: Ba- ed.) Praeger Publíshers, New York, 1983a.
sic Principies and Clinical Correlates, 2nd ed. (Gallin, J.I., Goldstein, Symposium. (various authors). New perspectives on aspirin therapy. Am.
I.M., and Snyderman, R., eds.) Raven Press, New York, 1992, pp. J. Med., 1983b, 74 Suppl. 6A.1-109.
211-232. Symposium. (various authors). Inflammatory disease and the role of
Emmerson, B.T. Abnormal urate excretion associated with renal and sys- VOLTAREN (diclofenac sodium). Am. J. Med., 1986, 80 Suppl. 4B.1-87.
temic disorders, drugs, and toxins. In, Uric Acid. (Kelley, W.N., and Symposium. (various authors). Nonsteroidal anti-inflammatory drug-
Weiner, I.M., eds.) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 51. induced gastrointestinal damage. Am J. Med, 1988a, 84 Suppl. 2A.1-52.
Springer-Verlag, Berlín, 1978, pp. 287-324. Symposium. (various authors). Sulfasalazine in rheumatic diseases. J.
Faulds, D., Goa, K.L. and Benfield, P. Cyclosporin. A review of its phar- Rheumatol., 1988b, 15 Suppl. 16:1-42.
macodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in Thomas, S.H. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Pharmacol. Ther.,
immunoregulatory disorders. Drugs, 1993, 45:953-1040. 1993,60:91-120.
Friedel, H.A., Langtry, H.D., and Buckley, M.M. Nabumetone: a reap- Todd, P.A., and Brogden, R.N. Oxaprozin. A preliminary review of its
praisal of its pharmacology and therapeutic use in rheumatic diseases. pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic ef-
Drugs, 1993,45:131-156. ficacy. Drugs, 1986, 52:291-312.
Gallin, J.I., Goldstein, I.M., and Snyderman, R. (eds.) Inflammation: Ba- Todd, P.A. and Clissold, S.P. Naproxen. A reappraisal of its pharmacol-
sic Principies and Clinical Correlates, 2nd ed. Raven Press, New York, ogy and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs,
1992. 1990, 40:91-137.
Gebhart, G.F., and McCormack, K.J. Neuronal plasticity. Implication for Todd, P.A., and Clissold, S.P. Tenoxicam. An update of its pharmacology
pain therapy. Drugs, 1994, 47 Suppl. 5:1-47. and therapeutic efficacy in rheumatic diseases. Drugs, 1991,
Hart, F.D., and Huskisson, E.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. 4/:625-646.
Current status and rational therapeutic use. Drugs, 1984, 27:232-255. Vane, J. Towards a better aspirin. Nature, 1994, 567:215-216.
Hurwitz, E.S. Reye's syndrome. Epidemial Reviews., 1989, 11:249-253. Vane, J.R., and Botting, R.M. New insights into the mode of action of
Kelley, W.N., Harris, E.D., Jr., Ruddy, S., and Sledge, C.B. (eds.). Text- anti-inflammatory drugs. Inflamm. Res., 1995, 44:1-10.
book of Rheumatology, 4th ed., W.B. Saunders, Philadelphia, 1993. Wallace, S.L., and Singer, J.Z. Review: systemic toxicity associated with
Kincaid-Smith, P. Effects of non-narcotic analgesics on the kidney. Drugs, intravenous administration of colchicine—guidelines for use. /
1986, 32 Suppl. 4:109-128. Rheumatol., 1988, /5:495-499.
Konttinen, Y.T., Kemppinen, R, Segerberg, M, Hukkanen, M., Recs, R., Warnes, T.W. Colchicine in primary biliary cirrhosis. Aliment. Pharma-
Santavirta, S., Sorsa, T., Pertovaara, A., and Polak, J.M. Peripheral and col. Ther., 1991, 5:321-379.
spinal neural mechanisms in arthritis with particular reference to treat- Willard, J.E., Lange, R.A., and Hillis, L.D. The use of aspirin in ischemic
ment of inflammation and pain. Arthritis Rheum., 1994, 57:965-982. heart disease. N. Engl. J. Med., 1992, 527:175-181.
Lewis, A.J., and Furst, D.W. (eds.). Nonsteroidal Anti-lnflammatory Yü, T.-F., Dayton, P.G., and Gutman, A.B. Mutual suppression of the uri-
Drugs. Mechanisms and Clinical Use. Marcel Dekker, New York, 1987. cosuric effects of sulfinpyrazone and salicylate: a study in interactions
Lubbe, W.F. Low-dose aspirin in prevention of toxemia of pregnancy. between drugs. J. Clin. Invest., 1963, 42:1330-1339.
Does it have a place? Drugs, 1987, 34:515-518.
Meredith, T.J., and Vale, J.A. Non-narcotic analgesics. Problems of over-
dosage. Drugs, 1986, 32 Suppl. 4:177-205.
C A P I T U L O 28
FÁRMACOS UTILIZADOS
PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
William E. Serafín
El asma es una enfermedad muy común; en Estados Unidos es la causa de 1 a 3% de todas

las visitas al médico, de 500 000 hospitalizaciones al año y de más admisiones a hospitales
de pediatría que cualquier otra enfermedad aislada. En dicho país, cada año más de 5 000
niños y adultos fallecen de crisis asmáticas. En los últimos 10 años, se han hecho progresos
notables en ¡os conocimientos de la fisiopatología del asma. No puede ser considerado ya
simplemente como obstrucción reversible o "hiperirritabilidad" de vías respiratorias; más
bien habría que considerarla como una enfermedad inflamatoria, con hiperreactividad bron-
quial y broncospasmo, como resultado. El criterio anterior ha generado modificaciones
notables en las recomendaciones de la prevención y el tratamiento de ese trastorno. Los
ensayos clínicos recientes que comparan los beneficios de los antiinflamatorios con los de
los broncodilatadores solos han mostrado la utilidad de tratar el componente inflamatorio
como problema fundamental, reservando los broncodilatadores más bien para alivio sinto-
mático.
En este capítulo, se analizan los datos que identifican a la inflamación como el proceso
fisiopatológico primario de la broncoconstricción asmática. Se elabora un resumen de la
terapéutica contra la broncoconstricción en sí, que incluye el uso de agonistas fi-adrenérgicos
e ipratropio (véanse también caps. 7 y 10). En este capítulo, se revisa también lo referente a
fármacos utilizados para combatir la inflamación asmática de base, entre ellos los corticos-
teroides y compuestos similares a cromolín (cap. 59). Se exponen las bases farmacológicas
para tratar la rinitis alérgica y la neumopatía obstructiva crónica (COPD) por las seme-
janzas que guardan con el tratamiento del asma. También se incluyen las metilxantinas
relegadas a segundo plano en la terapéutica del asma, pero con énfasis especial en los usos
no farmacológicos de la cafeína y las metilxantinas adicionales, en el café y otras bebidas.
Se describe también el empleo de las metilxantinas en el tratamiento de la apnea de los
prematuros.
ASMA COMO ENFERMEDAD detectadas en el líquido de lavado broncoalveolar en asmá-

PREDOMINANTEMENTE INFLAMATORIA ticos alérgicos.
'Además del lavado broncoalveolar, se han realizado
La identificación de que la constricción de las vías respi- biopsias de pulmón en sujetos normales y en asmáticos.
ratorias en el asma, es decir, en la fase intercrítica y duran- En comparación con los primeros, los segundos muestran
te las exacerbaciones, se debe a inflamación, se basa en mayor grosor de las vías respiratorias y del flujo de célu-
hallazgos de dos tipos de estudios en seres humanos. En el las inflamatorias hacia el interior de tejidos pulmonares.
líquido de lavado broncoalveolar de asmáticos, se han iden- No se sabe a ciencia cierta cuál es la explicación de dicha
tificado cantidades mayores de células inflamatorias que inflamación. En promedio, 50% de los niños pero un por-
incluyen eosinófilos, macrófagos y linfocitos, en compa- centaje mucho menor de adultos tienen contactos perfec-
ración con lo observado en sujetos normales. Incluso los tamente definidos con alérgenos que quizá guarden rela-
asmáticos con función pulmonar basal normal y sin exa- ción con su cuadro asmático. En dichos pacientes, la
cerbaciones recientes de su mal presentan mayor número exposición a los alérgenos es la causa (en parte o en grado
de eosinófilos y otras células de inflamación en sus vías importante) de la inflamación asmática, a través de reac-
respiratorias, situación que es válida en los enfermos cuyo ciones de hipersensibilidad inmediata. Es probable que tales
problema es de origen alérgico y en quienes su trastorno reacciones se encuentren a nivel "subclínico" o quiescen-
no es alérgico. Después de estimulación con alérgenos, te, de modo que la inflamación sea continua, en un nivel
aumenta todavía más el número de células inflamatorias leve o moderado pero sin broncoconstricción manifiesta.
707
La mayoría de los asmáticos adultos y, en promedio, la tacto con el alérgeno. La inmunoglobuíina E con especifí-
mitad de los niños con el trastorno no tienen componentes :- cidad de alérgeno se liga a la célula mencionada, por me-
alérgicos fácilmente identifícables en su asma. Sin embar- dio de los receptores Fe. Cuando el alérgeno se pone en
go, con base en datos de estudios epidemiológicos que contacto con la inmunoglobuíina comentada, la célula ce-
demuestran una correlación entre los mayores valores de bada se activa y libera un gran número de mediadores de
inmunoglobuíina E y la prevalencia de asma (Burrows y inflamación. Los mecanismos incluven liberación del con-
col., 1989) ha sido posible saber que la mayoría de los tenido de granulos, síntesis de diversas moléculas deriva-
casos con asma en realidad poseen un componente alérgi- das de los lípidos de membrana, y producción de citocinas
co que no se identifica fácilmente con métodos habituales, después de iniciar la transcripción de su mRNA; la carac-
como las cutirreacciones o la medición de IgE con especi- terística principal de dicho esquema es que se libera una
ficidad de antígeno en sangre. " enorme variedad de mediadores y cada uno posee varios
El asma alérgica se ha utilizado como modelo en el es- efectos potentes en la inflamación de las vías respiratorias
tudio general de la enfermedad, en parte porque las crisis (cuadro 28-1). '
asmáticas pueden ser desencadenadas de manera "planea- El resultado de la vasodilatación, la mayor permeabili-
da", por exposición a los alérgenos adecuados. El estudio dad vascular y el incremento de la adherencia endoteliai a
de los mecanismos del asma alérgico ha generado conoci- los leucocitos, es la entrada de células de inflamación des-
mientos de las bases de los métodos terapéuticos actuales de la circulación a los tejidos. Predominan en ese despla-
contra el asma, en términos generales. La figura 28-1 se- zamiento linfocitos, eosinófílos y macrófagos. Una vez que
ñala la activación de células cebadas por exposición o con- estas células recién reclutadas llegan al pulmón, descar-
gan sus propios mediadores y agravan los efectos inflama-
torios (cuadro 28-2). La inflamación de origen asmático
se caracteriza por hiperreactividad bronquial, y por ello
difiere de la que surge en otros cuadros como la neumo-
nía. Los resultados a largo plazo incluyen edema de vías
respiratorias, hipertrofia de músculo liso, exfoliación de
epitelio e hiperreactividad bronquial a estímulos inespecí-
ficos como olores intensos, aire frío, contaminantes am-
bientales e histamina. La inflamación asmática de vías res-
piratorias puede ocasionar hipertonía parasimpática y, por
consecuencia, constricción de bronquios.
El esquema expuesto prevé que un fármaco que modifi-
que a un solo mediador quizá no brinde beneficio sustan-
cial, porque intervienen en el fenómeno innumerables
mediadores. Por ejemplo, se libera histamina durante las
reacciones asmáticas alérgicas (Murray y col., 1986), pero
los antihistamínicos proporcionan escaso o nulo beneficio
en dichos cuadros (Holgate, 1994). Es posible saber tam-
LIBERACION MEDIADORES PRODUCCIÓN bién con anticipación que los fármacos que "combaten"
DEL CONTENIDO DE LIPIDOS DE CITOCINA:
DEL GRANULO:
en forma más amplia la inflamación asmática quizá gene-
DERIVADOS DE
LA MEMBRANA: ren mayor beneficio terapéutico, que las sustancias que se
ta-íet/f*&t'&f£s Vtttrr&seiizf&i &&:&¿<¿~-S:< '<-!' -
síntesis orientan sólo contra la broncoconstricción.

ion N¡§
MMSSiví. 7f. ¡tí $ de mRNA
inmediata de metabolismo: it nuevo v
sustancias de Kpídos m proteínas en
preformadas en ur\ lapso un lapso y
de minutos i de horas
TRATAMIENTO DEL ASMA
histamina i l El cuadro 28-3 incluye un resumen de algunos de los me-

prostaglandinas interleucinas
i I dicamentos disponibles para tratar el asma en el enfermo
proteasas
I leucotríenos t IL-1 II. 3 ambulatorio. Los compuestos en cuestión se exponen con
heparina I I IL-4
IL-6
IL-5
IL-8
mayor detalle en las secciones siguientes.
factor I
factor de necrosis
tumoral (TNF)
I activador
de plaquetas
I TNF Administración de fármacos en aerosol
I
Fig. 28-L Mediadores de inflamación liberados por células cebadas La aplicación local de medicamentos a los pulmones se
activadas. logra por medio de aerosoles. En teoría, este procedimien-
Capitulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 709
Cuadro 28-1. Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de células cebadas

Clases Mediador Efectos
Preformados Histamina Vasodilatación, permeabilidad vascular, prurito, tos,

broncoconstricción, rinorrea
TNF-a Regulación de moléculas de adherencia
Proteasas Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricción
Heparina ?
Derivados de lipidos LTC4 Broncoconstricción, vasodilatación, permeabilidad vascular
LTB4 Quimiotaxia de leucocitos
PGD2 Vasodilatación, permeabilidad vascular, broncoconstricción,
secreción de moco
PAF Broncoconstricción, quimiotaxia de leucocitos
Citocinas TNF-« Regulación de moléculas de adherencia
IL-1 Estimulación amplia de la inflamación
IL-3 División de células cebadas
IL-4 División de células cebadas, cambio en la clase de inmunoglo-
bulina de linfocitos B para la producción de IgE
IL-5 Diferenciación y quimiotaxia de eosinófilos
IL-6 Crecimiento y diferenciación de linfocitos
IL-8 Quimiotaxia de leucocitos
GM-CSF Estimulación de neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
MlP-la Quimiotaxia de monocitos, linfocitos T y eosinóñlos
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; LT = leucotrieno; MIP = proteína

inflamatoria de macrófagos; PG = prostaglandina; TNF = factor de necrosis tumoral; PAF = factor activador de
plaquetas; 1L = interleucina.
Cuadro 28-2. Células reclutadas durante la inflamación asmática

Célula Mediadores Efectos
Eosinófilo Proteína básica mayor, ECP, EDNT, LTC4, Exfoliación epitelial, broncoconstricción,
IL-1, IL-6. GM-CSF, superóxido estimulación de inflamación
Linfocito T Diversas citocinas Estimulación de la inflamación
Basófilo Histamina, LTC4, IL-4 Broncoconstricción, multiplicación de cé-
lulas cebadas
Macrófago TNF-a, superóxido, proteasas, LTB4, Daño tisular, quimiotaxia, broncoconstric-
PGD2 ción, secreción de moco
ECP, proteína catiónica eosinófila; EDNT, neurotoxina derivada de eosinófilos; LT, leucotrieno; IL, inter-
leucina; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; TNF, factor de necrosis tumoral;
PG, prostaglandina.
to debe generar una concentración local alta en los pulmo- y los efectos sustanciales que los sistemas generan en el
nes con poca difusión a nivel sistémico, y mejorar en gra- índice terapéutico, se expondrán los principios de este
do notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo método de administración de medicamentos. Más adelan-
los efectos adversos a nivel general. Los fármacos antias- te, se efectuará un resumen de los fármacos que pueden
máticos más utilizados que son los agonistas /S2-adrenér- ser introducidos mediante aerosol.
gicos y los glucocorticoides tienen efectos adversos gra- En fecha reciente, se ha efectuado una revisión de las
ves si se distribuyen a nivel sistémico. Dado que en la propiedades químicas y físicas de los sistemas de admi-
fisiopatología del asma únicamente están afectadas las vías nistración por aerosol (Taburet y Schmith, 1994). En la
respiratorias, son importantes las ventajas teóricas de los figura 28-2 se incluye un esquema de la distribución de
aerosoles con efectos sistémicos limitados. Sobre tal base, los compuestos terapéuticos introducidos por dicha vía.
en la práctica clínica quizá más de 90% de los asmáticos Un factor determinante de la introducción de cualquier
que son capaces de manipular dispositivos inhaladores sustancia en partículas a los pulmones es el tamaño de és-
pueden ser tratados con los aerosoles solamente. Dada la tas. Las partículas con tamaño mayor a 10 um se deposita-
naturaleza especializada de la administración por aerosol rán más bien en la boca y en la bucofaringe, en tanto que
710 Sección IV Autacoides; jarmacoterapia de la inflamación
Cuadro 28-3. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento del asma
Dosis inicial
Fármaco Presentación Adultos Niños de 40 kg de peso o menos
Antiinflamatorios
Corticosteroides
Dipropionato de beclometasona Inhalador de dosis medidas1 2 a 4 bocanadas, b.i.d.-q.i.d. 2 bocanadas q.i.d. o 4 bocanadas
(BECLOVENT, VANCERIL) (42 ug/bocanada) b.i.d.
Budesonida (PULMICORT)2 Inhalador de dosis medidas' 400 a 2 400 ug divididos b.i.d.-q.i.d. 200 a 400 ug b.i.d.
(50, 200 ug/bocanada) o
TURBUHALER (100, 200, 400
Ug/bocanada)
Flunisolida (AEROBID) Inhalador de dosis medidas1 2 a 4 bocanadas, b.i.d. 2 bocanadas b.i.d.
(2S0 ug/bocanada)
Acetónido de triamcinolona Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas, t.i.d.-q.i.d. o 4 bocana- 1 a 2 bocanadas t.i.d.-q.i.d. o 4
(ASMACORT) (100 ug/bocanada) das b.i.d. bocanadas b.i.d.
Prednisona o prednisolona Tabletas orales (5, 10, 20 mg) Crisis aguda: incluso 50 mg/día x 5 Episodio agudo: 10 a 40 mg
Líquido oral (LIQUID PRED, PEDIAPRED, a 14 días b.i.d. x 5 a 14 días
PRELONE) Etapa crónica: incluso 40 mg cada Etapa crónica: 20 a 40 mg cada
tercer día1 tercer día1
Cromolfn (INTAL) SPINHALER, polvo (20 mg/cápsula) 1 cápsula q.i.d. 1 cápsula q.i.d.
Inhalador de dosis medidas1-4 2 a 4 bocanadas q.i.d. 2 a 4 bocanadas q.i.d.
(800 ug/bocanada)
Solución nebulizada3 (10 mg/ml) 20 mg q.i.d. 20 mg q.i.d.
Nedocromil (TILADE) Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas q.i.d. 2 bocanadas q.i.d.
(1.75 mg/bocanada)
Broncodilatadores
Fármacos adrenérglcos /Ij-selectlvos
Albuterol (PROVENTIL, VENTOLÍN y Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
otros) (90 ug/bocanada)
ROTACAPS, inhalador en polvo 1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN' 1 a 2 cápsulas cada 4 a 6 h PRN6
(200 ug/cápsula)
Solución nebulizada5 (5 mg/ml) 2.5 mg ti.d-q.i.d. PRN 0.1 a 0.15 mg/kg cada 4 a 6 h PRN
Jarabe o tabletas 0.1 mg/kg (máx, 2 mg) cada 6 a 8 h
2 a 4 mg t.i.d. o q.i.d. PRN PRN
Tabletas de liberación prolongada 0.1 a 0.2 mg/kg cada 12 h
(REPETABS, VOLMAX) 4 a 8 mg cada 12 h
Mesilato de bitolterol (TORNALATE) Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
(370 ug/bocanada) 2 a 3 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
Solución nebulizada5 (2 mg/ml) 1.5 a 3.5 mg b.i.d.-q.i.d. PRN
1.5mgb.i.d.-q.i.d. PRN
Pirbutcrol (MAXAIR, MAXAIR Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 g PRN6
(200 Mg/bocanada) 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
AUTOHALER)
Salmeterol (SEREVENT) Inhalador de dosis medidas1 2 bocanadas b.i.d.'
1 a 2 bocanadas b.i.d.7
(21 Mg/bocanada)
6
Terbutalina (BRETHAIRE) Inhalador de dosis medidas' 2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN
2 bocanadas cada 4 a 6 h PRN6
(200 ug/bocanada)
(BRETHINE, BRICANYL) Tabletas 2.5 a 5 mg t.i.d. 1.25 a 2.5 mg t.i.d.
Teofilina Cápsulas o tabletas de liberación 300 a 600 mg/día' Niños menores de un año:
prolongada» (THEO-DUR y otras) mg/kg/día =
(0.2) (edad en semanas) + 5»
1 a 9 años: 12 a 20 mg/kg/día'
b.i.d. = dos veces al día; t.i.d. = tres veces al día; q.i.d. - cuatro veces al día; PRN = según sea necesario.
1. Con un inhalador de dosis medidas suele usarse una cámara de retención de aerosol (dispositivo espaciador). El dispositivo actúa como depósito del fármaco en
aerosol y disminuye la necesidad de inspiración coordinada con actuación del inhalador. AZMACORT tiene un espaciador integrado.
2. La budesonida, disponible en Canadá y Europa entre los corticosteroides de esta lista, posee quizá la proporción más favorable de actividad tópica/sistémica de los
corticosteroides.
3. Dosis única en días alternos; después de lograr control durante un mes, disminuir 5 a 10 mg cada vez, cada dos semanas, hasta llegar a la dosis mínima con la que
el paciente esté asintomático.
4. Según algunos consultores, el inhalador de dosis medidas puede expulsar menos fármaco a los pulmones, que la solución nebulizada o la cápsula.
5. La solución nebulizada puede ser más cómoda para pacientes de muy corta edad, los muy ancianos, y de otro tipo, que no pueden usar aerosoles presurizados, y así
se pueden usar dosis mayores. A pesar de lo señalado, se necesita más tiempo para administrar el fármaco, y el dispositivo no es portátil.
6. Entre una y otra bocanadas deben mediar 1 a 3 min en sujetos con insuficiencia respiratoria y ansiedad agudas, para mejorar el aerosol que se deposite.
7. De acción prolongada. No debe usarse "sobre demanda" o "según sea necesario", para controlar síntomas agudos.
8. Quizá no puedan usarse indistintamente preparados de liberación extendida.
9. Conviene comenzar con dosis bajas e incrementarlas a intervalos de 3 a 4 días, según la respuesta clínica y las concentraciones séricas, para saber si es posible
administrar dosis mayores (L. Hendeles y col., J. Pediatr., 1992, 20:177). La dosis inicial en niños no debe exceder de 600 mg/día.
Con autorización de The Medical Letter, En Anonimous, 1995.
Capítulo 28 Fármacos utilizados para el tratamiento del asma 711
las que miden menos de 0.5 ¿ím son inhaladas hasta los medicamento inhalado/deglutido al limitar la cantidad de
alveolos y más tarde espiradas sin depositarse en los pul- partículas de mayor tamaño (mayores de 10 ¿im) que lle-
mones. Las partículas con un diámetro de 1 a 5 ^m se de- gan a la boca y al disminuir la necesidad de que el indivi-
positan en pulmones, bronquiolos y vías finas, y por ello duo coordine con toda precisión la inhalación con la acti-
son las más eficaces. Ningún sistema de aerosol para seres vación del inhalador (Bryant y Shimizu, 1988). El último
humanos genera partículas siempre uniformes, con el mis- aspecto es de gran importancia pues muy diversos estu-
mo diámetro apropiado. Además del diámetro de la partí- dios han indicado que más de 50% de los pacientes que
cula, otros factores determinan el depósito eficaz de medi- usan inhaladores no sigue la técnica apropiada (Epstein y
camentos en el árbol bronquial; por ejemplo, entre las col, 1979; Macfarlane y Lañe, 1980), y con ello disminu-
variables importantes están la frecuencia respiratoria y la yen en grado notable la cantidad de fármaco que pasa por
"apnea", es decir, retener el aliento después de la inhala- inhalación a los pulmones, en tanto que no reducen la can-
ción; se recomienda inspirar en forma profunda y lenta, y tidad que se deposita en la boca.
retener el aliento durante 5 a 10 segundos. -:" •>
Como se muestra en la figura 28-2, incluso en circuns- Los dos tipos de dispositivos utilizados en la terapéutica con
tancias ideales se asienta en los pulmones únicamente una aerosol son los inhaladores de dosis medidas y los nebulizado-
pequeña fracción del fármaco en aerosol (2 a 10%, de modo res. Ambos generan partículas con tamaños, que incluyen las de
1 a 5 jim deseadas. Si se utilizan apropiadamente, son de igual
característico). El resto de la sustancia se deglute. Por tal
eficacia para introducir el medicamento en los pulmones, inclu-
razón, para que surjan mínimos efectos sistémicos un me- so en caso de exacerbaciones asmáticas bastante graves (Turner
dicamento en aerosol debe absorberse muy poco en vías y col., 1988; Benton y col., 1989). No obstante, algunos clínicos
gastrointestinales o ser inactivado a muy breve plazo duran- y muchos pacientes prefieren los nebulizadores en exacerbacio-
te su primer paso por el hígado. Aún más, toda maniobra nes graves de su enfermedad, con poca capacidad inspiratoria.
que ocasiona mayor porcentaje de depósito en pulmones p Los inhaladores de dosis medidas tienen la ventaja de ser más
menor fracción de fármaco que llega a vías gastroin-> baratos y portátiles; los nebulizadores poseen como aspecto po-
testinales debe mejorar el índice terapéutico. Por ejemplo, sitivo el no necesitar de la coordinación de la mano y la respira-
al inhalador de dosis medidas puede agregarse un "espa- ción. Además, la administración con nebulizadores puede reali-
ciador" de gran volumen; se trata de un tubo o fuelles zarse utilizando mascarilla en niños de corta edad o en personas
de edad avanzada con confusión psíquica. Una desventaja nota-
expansibles intercalados entre el inhalador y la boca del
ble de los inhaladores de dosis medidas es que contienen clor-
enfermo; el inhalador descarga en él, y el paciente inhala. fluorocarbonos. Es probable que en un futuro cercano se prohiba
El espaciador puede mejorar mucho la proporción del el uso de estos dispositivos ante la restricción a nivel mundial
de la producción de clorfluorocarbonos y su elaboración. Los
propelentes no clorados se hallan en fase de investigación, aun-
que no han sido aprobados en Estados Unidos.
Otro método alternativo al de la introducción por aerosol es
el de los inhaladores de polvo seco; de manera característica,
utilizan lactosa o glucosa en polvo como vehículo para los fár-
macos. Una de sus desventajas es que se necesita un flujo de
aire relativamente grande para suspender en forma adecuada el
polvo. Los niños de corta edad, las personas de edad avanzada y
aquellos que sufren exacerbaciones graves de asma quizá no
puedan generar los índices de flujo aéreo necesarios. El polvo
seco puede ser irritante si se inhala.
Broncodilatadoresr ••_. •
Agonistas /?-adrenérgicos. En el capítulo 10 se expo-

nen la historia, las propiedades químicas y farmacológi-
cas, y los mecanismos de acción de los agonistas /?-adre-
nérgicos. En este capítulo se analizan solamente aquellos
que se utilizan para el asma.
Los estudios epidemiológicos han sugerido que aumen-
tó la mortalidad por asma, con la introduccion.de adrenali-
na e isoproterenol inhalados, en el decenio de 1940; con
dosis altas de isoproterenol (ISUPREL) en el decenio de 1960,
Fig. 28-2. Esquema de la distribución de fármacos inhalados. y con fenoterol (BEROTEC) (agonista adrenérgico con se-
(Con autorización de Taburet y Schmit, 1994.) lectividad /?2, aún no disponible en Estados Unidos) en el
-
decenio de 1970. En fecha reciente (Sears y Taylor, 1994) corto tiempo contra estímulos, sin efectos cardiacos o sis-
se hizo una revisión minuciosa de la farmacoepidemio- témicos importantes de otra índole, sobre todo en asmáticos
logía en la controversia sobre los agonistas /32. La mortali- de menor edad. Rebasar la dosis recomendada intensifica-
dad por asma ha aumentado a nivel mundial a pesar de rá los efectos adversos, pero un peligro todavía mayor de
que se dispone de agonistas más potentes, de acción más estos compuestos es la tendencia de los enfermos a seguir
duradera, más utilizados, y que son selectivos para el sub- la automedicación durante lapsos en que sus síntomas se
tipo de receptor/?2 (Page, 1993). agravan. Para evitar una urgencia médica extrema, habrá
La inhalación de un agonista /?-adrenérgico es sin duda que instar a los pacientes para que acudan al médico y
la terapéutica preferida contra la broncoconstricción por sean atendidos con la mayor brevedad posible, cuando se
sí sola (Fanta y col., 1986; Rossing y col., 1980; Nelson, detecte una disminución notable en la eficacia de su régi-
1995). Los agonistas /^-adrenérgicos son los únicos medi- men terapéutico habitual. Las mediciones diarias de los
camentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agu- índices de flujo espiratorio máximo por medio de disposi-
do y grave de asma. El empleo regular de dichos fárma- tivos manuales baratos permiten evaluar la necesidad de
cos, a diferencia del uso limitado al tratamiento sintomático, agregar antiinflamatorios más activos, como los glucocor-
es más controvertido porque los agonistas de ese tipo no ticoides inhalados o ingeridos (Anónimo, 1992).
son tan eficaces como los glucocorticoides inhalados para El xinafoato de salmeterol es un agonista /J2-adrenérgi-
evitar las exacerbaciones asmáticas (Haahtela y col., 1991) co selectivo y de larga acción que ha sido aprobado en
y por la posibilidad de exacerbar la hiperreactividad bron- fecha reciente para utilizar en Estados Unidos (Cheung y
quial (Page, 1993), quizá por la taquifilaxia que entraña col., 1992; D'Alonzo y col., 1994; Kamada y col, 1994).
un menor número de receptores /J2-adrenérgicos. En seres El salmeterol, por su comienzo lento de acción, es inútil
humanos, la administración regular del fenoterol, un ago- para combatir el broncospasmo agudo. Ante las contro-
nista /?2-adrenérgico, empeoró el control del asma en com- versias surgidas sobre los broncodilatadores /^-adrenérgi-
paración con su uso sintomático solamente. El empleo pro- cos para uso regular y no solamente sintomático (Anóni-
filáctico intermitente de agonistas/?2-adrenérgicos en casos mo, 1992; Cheung y col., 1992), no se ha definido la utilidad
de asma inducida por ejercicio es muy eficaz e*innocuo del salmeterol en el tratamiento del asma. La administra-
(McFadden y Gilbert, 1994). ción de esta sustancia dos veces al día, durante cuatro a
En el tratamiento inmediato (por inhalación) del bron- ocho semanas, no disminuyó la respuesta broncodilatadora
cospasmo, al parecer hay pocas bases para elegir entre los al medicamento. Sin embargo, el tratamiento continuo ori-
agonistas adrenérgicos /?2-selectivos como albuterol, ter- ginó la pérdida de los efectos protectores del salmeterol,
butalina, pirbuterol o bitolteroi En el comercio se en comparación con la inhalación de la metacolina, un
expenden el albuterol y la terbutalina en soluciones para broncoconstrictor (Cheung y col., 1992). En sujetos que
nebulizador además de la presentación en inhaladores de recibían dosis pequeñas de glucocorticoides inhalados, la
dosis medidas. El bitolteroi puede generar un periodo más adición del salmeterol permitió un mejor control de los
largo de broncodilatación útil, en comparación con las dos síntomas que el incremento de las dosis de glucocorticoi-
o tres horas que brindan los demás, tal vez porque debe des (Greening y col., 1994). Un aspecto prometedor, que
transformarse en colterol (compuesto activo) en los pul- quizá aproveche las 12 h de duración de acción del salme-
mones, antes de proseguir su metabolismo (Friedel y terol, serviría para evitar las crisis nocturnas de asma.
Brogden, 1988); sin embargo, su sabor desagradable ha Agonistas fíradrenérgicos orales. La administración oral
desalentado su utilización. Cada uno de los medicamentos de estas sustancias para obtener broncodilatación ha teni-
mencionados tiene un comienzo de acción relativamente do aceptación amplia, en gran medida por el mayor riesgo
breve. de producir efectos adversos y, en particular, temblores,
El metaproterenol (ALUPENT) y la isoetarina (BRONKOSOL) calambres musculares, taquiarritmias y perturbaciones
tienen acción un poco más breve y menor selectividad por metabólicas (cap. 10). Hay dos situaciones en que se utili-
los receptores/J2-adrenérgicos, en tanto que el isoproterenol zan a menudo los agonistas /^-adrenérgicos orales. En pri-
activa a los receptores fix y/J2-adrenérgicos por igual, y aun mer lugar, los niños de corta edad (menores de cinco años)
así tiene una duración más breve de acción. La adrenalina, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medi-
que era el fármaco fundamental en el tratamiento, todavía das y que presentan sibilancias ocasionales, ,en casos de
se utiliza mucho en inhaladores de baja potencia que se infecciones virales de vías respiratorias, toleran de mane-
consiguen sin receta y que son adecuados solamente para ra adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol o
sujetos jóvenes con síntomas intermitentes muy leves. Tam- metaproterenol en jarabe. En segundo término, en algunos
bién puede aplicarse por vía subcutánea en personas que individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier
no pueden recibir los agonistas ^-adrenérgicos mediante aerosol introducido por inhalador de dosis medidas o por
aerosol, debido a su edad o por la gravedad del asma. nebulizador puede irritar y empeorar la tos y el broncos-
La inhalación del agonista ¿82-adrenérgico selectivo casi pasmo. En tales casos, la ingestión de agonistas/^-adrenér-
siempre produce broncodilatación excelente o proteje por gicos (tabletas de albuterol, metaproterenol o terbutalina)
puede ser eficaz. Sin embargo, en adultos, es mayor la fre- debe ser tomada en consideración en el tratamiento "in-
cuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos mediato" o agudo de las exacerbaciones asmáticas graves.
orales que en niños. El ipratropio se expende en inhaladores de dosis medidas
Se ha demostrado que a pesar de que la estimulación de y en solución para nebulizador, y puede mezclarse con las
los receptores /J-adrenérgicos inhibe la liberación de me- soluciones de albuterol para nebulizador, y así adminis-
diadores de inflamación desde las células cebadas, la trarlos de manera conjunta. En Europa, se expende en in-
administración de agonistas /S2-adrenérgicos durante largo haladores de dosis medidas que contienen una mezcla de
plazo, ya sea orales o por inhalación, no reduce la hiper- ipratropio y fenoterol (DUOVENT, BERODUAL).
reactividad bronquial. Por tal razón, se prefieren otros
métodos para combatir los síntomas crónicos. Teofilina. En el pasado, se utilizaron ampliamente como
broncodilatadores la teofilina y el fármaco similar, amino-
Anticolinérgicos. Desde hace mucho se han usado los filina, aunque se les utiliza menos hoy día. En párrafos
anticolinérgicos para el tratamiento del asma. Los com- siguientes de este capítulo se expondrán las propiedades
puestos de esta categoría se exponen con mayor detalle en farmacológicas y usos de estos medicamentos y otras
el capítulo 7. Con el advenimiento de los agonistas /3- metilxantinas.
adrenérgicos inhalados disminuyó el uso de anticolinérgi-
cos. Sin embargo, la renovación del interés por estos me-
dicamentos ha dependido de la observación más reciente Antiinflamatorios
de que las vías parasimpáticas son importantes en el bron-
cospasmo de algunos asmáticos y también por la posibili- Se cuenta con dos clases de antiinflamatorios: los gluco-
dad de contar con el bromuro de ipratropio (ATROVENT), corticoides y los medicamentos similares al cromolín. En
un compuesto anticolinérgico cuaternario que posee mejo- comparación con el cromolín, los glucocorticoides son más
res propiedades farmacológicas que los fármacos previos. potentes, se usan más y pueden administrarse en forma
Puede observarse una respuesta particularmente satisfac- sistémica. El cromolín inhalado tiene la ventaja posible de
toria a dicho medicamento en el subgrupo de asmáticos generar menos efectos adversos; también se le expende en
que sufre exacerbaciones psicógenas (Neild y Cameron, solución para nebulizador, con lo cual es factible tratar
1985; Rebuck y Marcus, 1979). individuos que no pueden manipular inhaladores de dosis
La broncodilatación producida por el ipratropio en medidas.
asmáticos surge con mayor lentitud y, por lo común, es
menos intensa que la generada por los agonistas adrenér- Glucocorticoides. En el capítulo 59 se exponen la his-
gicos. Algunos enfermos pueden mostrar una buena res- toria, las propiedades químicas y farmacológicas, y los
puesta que dure incluso ocho horas. La variabilidad de la mecanismos de acción de los glucocorticoides. En este
reacción de los asmáticos al ipratropio quizá significa que apartado se analiza solamente su utilización en asma.
hay diferencias en la potencia del tono parasimpático y en Barnes y Pedersen (1993) han efectuado una revisión mi-
el grado con el cual participa la activación refleja de vías nuciosa del tema.
colinérgicas para generar síntomas en enfermos individua- Desde hace mucho, se han administrado los glucocorti-
les. Por lo comentado, es importante evaluar la utilidad coides a nivel sistémico para combatir asma crónica grave
del ipratropio sobre bases individuales por medio de un o exacerbaciones agudas e intensas del asma (McFadden,
lapso de "prueba" terapéutica. Gross (1988) ha revisado 1993; Greenberger, 1992). La creación de presentaciones
las propiedades farmacológicas y terapéuticas de este compara aerosol mejoró en grado notable la inocuidad de la
puesto. aplicación de glucocorticoides y permitió usarlos en asma
La combinación de ipratropio y agonistas /?2-adrenérgi- moderada (Lipworth, 1993; Pavord y Knox, 1993; Busse,
cos ha generado broncodilatación un poco mayor y más 1993). Los sujetos idóneos para recibir glucocorticoides
duradera que la administración de uno y otro fármacos inhalados son los asmáticos que necesitan agonistas /32-
solos, en el asma "intercrítica" o basal (Bryant y Rogers, adrenérgicos inhalados, cuatro veces o más por semana
1992). En la broncoconstricción aguda es más eficaz la (Anónimo, 1991; Israel y Drazen, 1994; Barnes, 1995).
combinación de uno y otro medicamentos que cualquier En Estados Unidos, se cuenta con dipropionato de beclo-
compuesto solo y más adecuado que administrar simple- metasona, acetónido de triamcinolona yflunisolida en in-
mente una dosis mayor del agonista/S2-adrenérgico (Bryant, haladores de dosis medidas. No se dispone de soluciones
1986; Bryant y Rogers, 1992). Los datos de un gran estu- para nebulizador. En Europa y diversos países, se distribu-
dio multicéntrico confirmaron los hallazgos anteriores e yen el dipropionato de budesonida y el propionato de
indicaron que los asmáticos con una función pulmonar ini- fluticasona contra el asma, y en 1994 recibieron la apro-
cial mala, se beneficiaron mucho de esta combinación bación en Estados Unidos, por parte de la Food and Drug
(Rebuck y col., 1987). Por todo lo señalado, la combina- Administration para tratar la rinitis alérgica estacional y
ción de un agonista/J2-adrenérgico selectivo y el ipratropio perenne, con los nombres registrados RHINOCORT y FLU-
TICASONE, respectivamente. No hay datos convincentes de Glucocorticoides sisíémicos. Los glucocorticoides sistémicos
que cualquiera de los fármacos disponibles en dicho país se utilizan contra las exacerbaciones agudas y en el asma inten-
aporte ventajas en términos de eficacia o efectos adversos sa crónica. Para combatir las exacerbaciones agudas, a menudo
(Pavord y Knox, 1993). Sin embargo, se advierten dife- se administran dosis importantes de glucocorticoides (p. ej., 40
rencias notables en las presentaciones de estos compues- a 60 mg de prednisona al día, durante cinco días; 1 a 2 mg/kg de
peso al día en niños) (Weinberger, 1988). A veces se necesita
tos en cuanto a gamas de medicamento en aerosol por ac-
una semana más de tratamiento con dosis un poco menores, pero
tivación del inhalador (cuadro 28-3). es posible interrumpir en forma inmediata el uso de los esteroi-
des una vez que se ha restaurado el control sintomático por me-
Glucocorticoides inhalados. El médico debe elegir, sobre ba- dio de otros medicamentos; cualquier supresión de la función
ses empíricas, la dosis de esferoides inhalados para cada pacien- suprarrenal, casi siempre desaparece después de una a dos se-
te y basarse en la cantidad de fármaco y no en el número de manas. Las crisis más duraderas de asma intensa pueden obligar
inhalaciones, ante la variación séxtuple del número de micro- a aplicar tratamientos más largos y a reducir lentamente la dosis
gramos introducidos por activación del inhalador, en relación para no exacerbar los síntomas y no suprimir la función hipofi-
con los preparados disponibles. En asma leve o moderada, pue- saria/suprarrenal. En el asma persistente, era costumbre admi-
den ser eficaces incluso 300 a 400¿íg/día. En asma grave, se han nistrar prednisona oral en días alternos (cada tercer día). En la
recomendado dosis totales incluso de 2 000 /ig/día, aunque es actualidad, muchos pacientes considerados como idóneos para
posible que las dosis que rebasen los 1 600 ¿tg/día no produzcan este régimen pueden ser tratados mejor con dosis altas de gluco-
mayores beneficios (Lipworth, 1993). Las dosis altas de glu- corticoides inhalados.
cocorticoides inhalados son imprácticas con los preparados Toxicidad Glucocorticoides inhalados. Subsiste gran entusias-
de beclometasona a dosis bajas que existen en Estados Unidos; mo por el uso de glucocorticoides inhalados en asma, pero un
conviene utilizar triamcinolona o flunisolida en vez de dichos aspecto de preocupación siguen siendo sus efectos adversos a
medicamentos cuando se necesitan grandes dosis. La beclo- nivel local y sistémico (cuadro 28-4). A diferencia de los efectos
metasona y la triamcinolona se administran en la etapa inicial beneficiosos que tienen en el asma, que alcanzan un nivel esta-
tres a cuatro veces al día, en tanto que la flunisolida se aplica ble con dosis aproximadas de 1 600^g/día, sigue en aumento la
dos veces al día. Si hay control adecuado de los síntomas, cabe probabilidad de que surjan efectos adversos si se administran
probar el mismo número total de inhalaciones y para ello uti- dosis mayores (Lipworth, 1993). Quizá surja candidiasis bucofa-
lizar un régimen de dos veces al día en todos los preparados. ringea y, con mayor frecuencia, disfonía. La incidencia de can-
Los asmáticos pueden lograr mejores resultados con dosis tres a didiasis disminuye en forma sustancial si se lava la boca y la
cuatro veces al día, y no con el plan de dos veces al día. En el garganta con agua después de cada sesión y si se utilizan dispo-
caso de glucocorticoides inhalados a altas dosis, el uso de un sitivos espaciadores o de depósito unidos al expedidor, para dis-
dispositivo espaciador aminorará el riesgo de efectos adversos minuir el depósito del medicamento en la cavidad bucal (Johnson,
(véase más adelante), y se considera que su utilización es prio- 1987). Es difícil corroborar la supresión apreciable del eje hipo-
ritaria. tálamo-hipófisis-suprarrenales con dosis menores de 800/ig/día,
Los asmáticos que reciben como terapéutica de sostén gluco- y quizá rara vez tenga importancia fisiológica incluso a dosis de
corticoides inhalados muestran reducción de sus síntomas 1 600 ¿íg/día. Las disminuciones pequeñas pero estadísticamen-
y menor necesidad de medidas de urgencia a base de agonistas te significativas en la densidad de minerales óseos se observan
/?-adrenérgicos (Latinen y col., 1992; Haahtela y col., 1991; en mujeres asmáticas que reciben esteroides inhalados, quizás
Haahtela y col., 1994). Pueden obtenerse efectos beneficiosos incluso cuando se emplean dosis de 500,tíg/día (Ip y col., 1994).
luego de una semana de comenzar la administración de glucocor- Otros estudiosos han demostrado increrhentos en los marcado-
ticoides inhalados. La mejoría en cuanto a menor hiperreactivi- res del recambio de minerales óseos (valores de osteocalina plas-
dad bronquial puede persistir durante varios meses (Juniper y mática y de hidroxiprolina en orina) durante el tratamiento con
col., 1990). Al ser comparados en forma directa con el empleo los glucocorticoides inhalados (Pavord y Knox, 1993; Israel y
regular y constante de los agonistas /J-adrenérgicos inhalados Drazen, 1994). No se ha precisado la trascendencia clínica en
con los glucocorticoides por la misma vía, se obtiene mejor con- estos hallazgos del metabolismo óseo, pero señalan que debe
trol sintomático (Laitinen y col., 1992; Haahtela y col., 1991). En reservarse el tratamiento con glucocorticoides inhalados para
un estudio reciente, se demostró que durante el tratamiento con casos de asma moderada e intensa porque tal terapéutica quizá
budesonida inhalada (600/ig dos veces al día) durante dos años, se necesite durante muchos años {Israel y Drazen, 1994). A pe-
la hiperreactividad bronquial disminuyó durante todo el estudio sar de ello, se ha sugerido que el pequeño riesgo de efectos ad-
(Haahtela y col., 1994). Después de dos años, casi todos los enfer- versos con dosis altas de glucocorticoides inhalados es rebasa-
mos pudieron reducir su dosis de budesonida a 200 fig dos veces do por el peligro de no controlar de manera adecuada el asma
al día, sin que se perdiera el control de su asma. Al interrumpir grave (Barnes, 1995).
por completo la administración del fármaco en cuestión, reapare- Glucocorticoides sistémicos. Son conocidos los efectos ad-
ció la hiperreactividad bronquial y los síntomas se intensifica- versos de los glucocorticoides suprarrenales administrados
ron aunque 33% de los asmáticos pudieron interrumpir del todo a nivel sistémico (cap. 59), pero su uso durante lapsos breves
el uso de inhaladores de budesonida sin empeoramiento sinto- (cinco a 10 días) ocasiona toxicidad relativamente pequeña,
mático, después de tratamiento duradero. Con base en los datos en relación con las dosis. Los efectos adversos más habituales
anteriores, hay que considerar en asmáticos con control extraor- durante un ciclo breve incluyen alteraciones del ánimo, mayor
dinariamente adecuado de su mal, los intentos periódicos de in- apetito, pérdida del control de la glucemia en diabéticos y can-
terrumpir el uso de glucocorticoides inhalados. didiasis.
Cuadro 28-4. Posibles efectos adversos de los glucocorticoides inhalados

Efecto adverso Riesgo
Supresión del eje hipotálamo- No existe riesgo importante mientras no se aumenten las dosis de
hipófisis-suprarrenales budesonida o beclometasona a más de 1 500 ug/día en adultos o
más de 400 |¿g/día en niños
Resorción ósea Efectos pequeños pero importantes incluso con dosis de 500 ug/día
Metabolismo de carbohidratos Cambios menores sin importancia clínica con dosis de beclometasona
y lípidos mayores de 1 000 fig/día
Cataratas Informes aislados, riesgo no probado
Adelgazamiento de la piel Efecto que depende de la dosis, con dipropionato de beclometasona
en márgenes de 400 a 2 000 ug/día
Púrpura Incremento en la aparición del trastorno, en relación con las dosis,
con beclometasona en márgenes de 400 a 2 000 ug/día
Disfonía Por lo común de poca trascendencia
Candidiasis Incidencia <5% que disminuye con empleo de un dispositivo
espaciador
Retardo del crecimiento Dificultad para diferenciar el efecto de la enfermedad y las conse-
cuencias del tratamiento, pero no hay efectos discernibles en el
crecimiento después de considerar todos los estudios
Fuente: Con autorización de Pavord y Knox (1993) y Barnes (1995).
Fármacos nuevos. Uno de los aspectos de mayor preocupa- Cromolín sódico. Historia y propiedades químicas. El
ción de los médicos (Israel y Drazen, 1994) son los efectos de cromolín fue sintetizado en 1965 en un intento por mejorar
los glucocorticoides inhalados, en el metabolismo de minerales la actividad broncodilatadora del khellin, una cromona (ben-
óseos, durante muchos años de tratamiento; por esta razón, una zopirona) obtenida de Ammi visnaga, planta utilizada por
meta importante para el futuro seria la obtención de fármacos los antiguos egipcios por sus propiedades espasmolíticas
con biodisponibilidad sistémica extraordinariamente pequeña y
(Shapiro y Kónig, 1985). Se observó que el cromolín, si
gran potencia en pulmón. Elpropionato defluticasona (FLONASE),
de aprobación reciente en Estados Unidos como nébulizador na- bien no tenía la capacidad broncodilatadora del compuesto
sal para tratar rinitis alérgica, se distribuye en Europa y otros original, inhibía el broncospasmo inducido por antígeno y
países en inhaladores de dosis medidas para utilizar contra el también la liberación de histamina y otros autacoides, de
asma. Es un glucocorticoide local potente y muestra una elimi- las células cebadas sensibilizadas. Desde 1973, se utilizó
nación importante en el primer paso por el hígado, lo cual sugie- el cromolín en Estados Unidos en el tratamiento del asma.
re poca biodisponibilidad sistémica (Holliday y col., 1994). Do- Los primeros resultados en seres humanos fueron desalen-
sis orales incluso de 20 mg/día no ocasionaron depresión del eje tadores y, en retrospectiva, se debieron en gran medida a la
hipófisis-suprarrenales. Queda por precisar el grado de absor- orientación equivocada que se dio a las investigaciones y a
ción del medicamento activo en los pulmones, y ello constituye
la meta de que el cromolín disminuiría o eliminaría la ne-
un aspecto de importancia dado que puede contribuir a efectos
sistémicos (fig. 28-2). La inhalación de 1 500 //g de fluticasona/ cesidad de usar glucocorticoides sistémicos en asmáticos
día durante un año o 2 000/ig/día durante seis semanas no inhibió con enfermedad relativamente grave. Sin embargo, en años
en grado significativo las funciones del eje hipófisis-suprarrena- recientes se revaloró su utilidad terapéutica, y el cromolín
les (Holliday y col., 1994). En casi todos los estudios que com- surgió como compuesto de primera elección en el trata-
pararon de manera directa la beclometasona y la fluticasona in- miento de asma leve o moderada. En fecha reciente, se ha
haladas, se detectaron valores de cortisol plasmático y sérico, sin distribuido el nedocromil, un compuesto con propiedades
cambios; en dos estudios, hubo disminución leve del cortisol plas- químicas y biológicas semejantes a las del cromolín. Las
mático con el uso de beclometasona, pero no con el de fluticasona sales sódicas de uno y otro compuestos tienen las estructu-
(Holliday y col., 1994). En investigaciones a largo plazo con
ras siguientes:
fluticasona, no se hallaron diferencias en las cifras de cortisol
libre en orina, cortisol plasmático medio o la reacción del eje
hipófisis-suprarrenales, en comparación con la beclometasona.
Son pocos los datos sobre los efectos del fluticasol en el metabo- NoOOC COONa
lismo óseo en adultos (Holliday y col., 1994). Es eficaz en el
asma, con la mitad de la dosis de beclometasona o de budesonida,
y brinda la posibilidad de que surjan menos efectos adversos a
nivel sistémico. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo OCH2CHCH20
para corroborar en seres humanos los beneficios teóricos de la OH
biodisponibilidad pequeña de la fluticasona oral.
CROMOLÍN SÓDICO
H,CCH, CH,CH,CH, Absorción, destino y eliminación. En caso de asma se

NoOOC J* .A. Ô COONo proporciona el cromolín mediante inhalación, y para ello
tpÚQ
o o
se administran soluciones (aerosol o nebulizador) o polvo
(mezclado con lactosa e introducido por un turbo inhala-
dor especial). Los efectos farmacológicos corresponden al
NEDOCROMIL SÓDICO
depósito local del medicamento en los pulmones. Se ab-
sorbe únicamente 1%, en promedio, de la dosis oral; una
Efectos farmacológicos. Se piensa que una acción im- vez absorbido el fármaco, se excreta sin modificaciones
portante del cromolín es inhibir la desgranulación de célu- por orina y bilis en proporciones casi iguales. Luego de 15
las cebadas de pulmones en reacción a diversos estímulos, min de la inhalación, se detectan cifras máximas en plas-
incluida la interacción entre IgE unida a dicha célula y un ma y la excreción comienza después, al grado que la vida
antígeno específico (Shapiro y Kónig, 1985; Murphy y media de eliminación (biológica) varía de 45 a 100 min.
Kelly, 1987). El cromolín disminuye notablemente in vitro La vida media terminal de eliminación después de admi-
la liberación de histamina y otras sustancias de los granu- nistración intravenosa es de unos 20 min. Shapiro y Kónig
los, así como la producción de leucotrienos. Sin embargo, (1985), y Murphy y Kelly (1987) han revisado las propie-
su eficacia y potencia dependen en grado sumo de la fuen- dades farmacocinéticas del cromolín.
te de las células cebadas; por ejemplo, las células cebadas
de ser humano obtenidas por lavado bronquioalveolar son Toxicidad. Los pacientes toleran adecuadamente al cromolín
muy sensibles al cromolín, en tanto que las preparadas de y nedocromil. Son infrecuentes y de poca intensidad las reaccio-
fragmentos de pulmón necesitan concentraciones altas de nes adversas e incluyen broncospasmo, tos o sibilancias, edema
dicho fármaco para inhibir la liberación de mediadores que laríngeo, hinchazón y dolor articulares, angioedema, cefalalgia,
erupciones cutáneas y náusea. La frecuencia de dichas reaccio-
depende de IgE. En fecha reciente, se ha prestado atención
nes, según algunos señalamientos, ha sido menor de 1:10 000
a la capacidad del cromolín para revertir cambios funcio- pacientes (Murphy y Kelly, 1987). Se han corroborado muy Ta-
nales en leucocitos obtenidos de la sangre de asmáticos a ros casos de anafilaxia. El nedocromil tiene mal sabor.
quienes se ha estimulado con alérgenos, como una mayor
expresión de los receptores en la membrana. Todavía más, Aplicaciones terapéuticas. El cromolín y el nedocromil
concentraciones pequeñas de cromolín (100 nM) suprimen se utilizan de manera predominante para tratar el asma bron-
por completo los efectos activadores de péptidos quimio- quial leve o moderada y, concretamente, para evitar las
atrayentes en neutrófilos, eosinófilos o monocitos de seres crisis asmáticas; ambos son ineficaces en la terapéutica de
humanos (Kay y col., 1987). El nedocromil produce efec- la broncoconstricción una vez desencadenada. Cuando se
tos similares a concentraciones un poco menores (Moqbel inhala varias veces al día, el cromolín inhibe las respues-
y col., 1988). tas asmáticas tardías a la estimulación antigénica o al ejer-
cicio. Con el empleo regular por más de dos a tres meses,
El cromolín no relaja los músculos lisos de bronquios y de hay datos de disminución de la hiperreactividad bronquial,
otras estructuras in vitro, ni aminora las respuestas de dichos tal como se mide por una respuesta a la estimulación con
músculos a diversos espasmógenos farmacológicos in vitro o a histamina o metacolina (Murphy y Kelly, 1987; Hoag y
corto plazo in vivo. Durante la administración de cromolín du- McFadden, 1991). Casi siempre el nedocromil es más efi-
rante largo tiempo, se reduce la hiperreactividad bronquial (Hoag
caz que el cromolín en modelos animales y estudios en
y McFadden, 1991). Esto disminuye mucho la broncoconstricción
inducida al exponer a los asmáticos a alérgenos, histamina o seres humanos (Brogden y Sorkin, 1993). Se aprobó la
ejercicio. Los efectos terapéuticos del cromolín son más bien administración de nedocromil en asmáticos de 12 años de
profilácticos y son consecuencia de la inhibición de la descarga edad y mayores, en tanto que la aprobación del cromolín
de mediadores de inflamación provenientes de diversos tipos vale para todas las edades.
celulares, así como del decremento en el número de células in-
filtrantes. El cromolín y el nedocromil son menos potentes que los glu-
No se han definido con exactitud los mecanismos de acción cocorticoides inhalados para controlar el asma; 2 mg de cromolín
del cromolín. Se ha prestado gran atención a la capacidad de inhalados cuatro veces al día no tuvieron la misma eficacia que
dicha sustancia para disminuir la acumulación del calcio intra- 200 fig de beclometasona dos veces al día (Svendsen y col.,
celular inducida por antígenos en las células cebadas sensibili- 1987), y también fueron menos eficaces que 4 mg de nedocromil
zadas (White y col., 1984). La reducción en la liberación de his- cuatro veces al día (Brogden y Sorkin, 1993). En términos de
tamina por parte de las células cebadas, por acción del cromolín, mediciones de función pulmonar, 4 mg de nedocromil inhalados
tiene como correlación bioquímica la intensificación de la fos- dos veces al día tuvieron una eficacia muy similar a la de 200/íg
forilación de una proteína de 78 000 Da (Wells y Mann, 1983). de beclometasona inhalados dos veces al día, pero nedocromil
Desafortunadamente, las observaciones mencionadas se efec- no generó tanta eficacia para controlar síntomas, disminuir el
tuaron con concentraciones bastante grandes de cromolín (50 a consumo de broncodilatadores o mejorar la hiperreactividad bron-
200 fiíM), y no se ha definido la relación que guarda con las quial (Svendsen y col., 1989). En un segundo estudio,-4 mg de
respuestas terapéuticas. nedocromil cuatro veces al día tuvieron eficacia similar a la de
100 fi% de beclometasona, en la misma posología (Bel y col., eficacia probada en el tratamiento inmediato de las exacerbacio-
1990). En una revisión detallada, Brogden y Sorkin (1993) con- nes intensas del asma. En varios estudios (Fanta y col., 1986;
cluyeron que nedocromil es útil en personas con asma leve o Fanta y col., 1982; Rossing y col., 1980) se comparó el uso de
moderada como terapéutica adicional, como alternativa a los ago- agonistas /?-adrenérgicos y aminofilina en el tratamiento de ur-
nistas /3-adrenérgicos orales e inhalados y administrados en for- gencia del asma. Los enfermos mejoraron en mayor grado con
ma regular, y también a las metilxantinas orales, y tal vez para los agonistas /3-adrenérgicos inhalados solos, que con la amino-
utilizar en vez de glucocorticoides inhalados a bajas dosis. filina sola. La adición de aminofilina en goteo intravenoso a los
Está en fase de investigación, el empleo de cromolín o nedo- agonistas /?-adrenérgicos inhalados no mejoró la función pulmo-
cromil, además de glucocorticoides inhalados en casos de asma nar ni redujo los síntomas de los enfermos. En un estudio recien-
moderadamente intensa. Varios ensayos han mostrado que agre- te, se observó que los resultados en pacientes atendidos en salas
gar cromolin al glucocorticoide inhalado no brinda beneficio de urgencia y tratados por sibilancias a base de soluciones de
adicional (Toogood y col., 1981). El nedocromil también dismi- aminofilina en goteo no difirieron de los datos obtenidos de suje-
nuye las dosis de esteroides en sujetos que reciben dosis altas de tos testigo en relación con mediciones espirométricas, sintomas
esteroides inhalados (Brogden y Sorkin, 1993). Los estudios o evaluación global hecha por el médico, pero hubo menor proba-
mencionados fueron de corta duración; no se sabe si es posible bilidad de que los individuos tratados fueran hospitalizados, en
reducir o no las dosis de esteroides, a largo plazo. En una inves- comparación con quienes recibieron placebo (Wrenn y col., 1991).
tigación, la adición de 4 mg de nedocromil cuatro veces al día al Antes de considerar la terapéutica con teofilina como medida
tratamiento a base de dosis altas de glucocorticoides inhalados habitual de urgencia, se necesitan mayores estudios para confir-
produjo mejorías leves cuando se administró tal dosis durante mar las cifras menores de hospitalización obtenidas (McFadden,
ocho semanas a personas con asma moderadamente intensa 1991). Cuando se administraron los glucocorticoides por vía sis-
(Svendsen y Jorgensen, 1991). témica durante visitas de asmáticos a la sala de urgencia, dismi-
En individuos con mastocitosis sistémica que presentaron sín- nuyeron las cifras de hospitalización durante la visita y después
tomas gastrointestinales por el número excesivo de células cede egresar al enfermo (Chapman y col., 1991). Se necesita el
badas en la mucosa gastrointestinal, un preparado ingerible de transcurso de seis a 12 semanas para que la administración de los
cromolín (GASTROCROM) fue eficaz para reducir los síntomas glucocorticoides sea eficaz. El uso oral tiene una rapidez muy
(Horan y col., 1990). Los beneficios provinieron de la aplica- similar en su comienzo de acción que la utilización parenteral.
ción local y no de la absorción sistémica; fue poca la absorción En casi todos los adultos y muchos niños asmáticos, cuyas exa-
del cromolín y sólo en los pacientes tratados, los síntomas gas- cerbaciones los obligaron a acudir a la sala de urgencias, convie-
trointestinales disminuyeron. ne un ciclo breve con glucocorticoides, por ejemplo, 40 a 60 mg/
día de prednisona por vía oral (1 mg/kg de peso corporal al día,
durante cinco días).
Farmacoterapia del asma en circunstancias especiales
Asmáticos hospitalizados. Además del empleo habitual de
Asma en niños. La fisiopatología del asma en niños al parecer agonistas /J-adrenérgicos inhalados como broncodilatadores, los
es semejante a la del adulto (Hill y col., 1992). Se han publicado asmáticos hospitalizados deben recibir dosis importantes de gluco-
recientemente pautas internacionales (Rachelefsky y Warner, corticoides sistémicos (McFadden, 1993). Casi todos los médi-
1993) y revisiones detalladas (van Bever y Stevens, 1992; Moffitt cos han recomendado aplicar 30 a 120 mg de metilprednisolona
y col., 1994) sobre el tratamiento del asma en niños. El cuadro intravenosa cada seis horas. Si la persona puede ingerir los medi-
28-5 resume los métodos actuales para tratar menores asmáticos. camentos, los preparados de prednisona y otro tipo de glucocor-
En términos generales, las estrategias terapéuticas en ellos no ticoides se absorben de manera adecuada y tienen la misma efi-
difieren demasiado de las correspondientes a adultos, excepto en cacia que el preparado intravenoso (Ratto y col., 1988; McFadden,
que se concede mayor importancia a un lapso de prueba con 1993). No se han definido la dosis ni la frecuencia óptima de
nedocromil (12 años de edad y más) o cromolín (van Bever y administración de glucocorticoides, y se ha publicado una sinopsis
Stevens, 1992), para evitar posibles complicaciones por los glu- de 20 estudios (McFadden, 1993). Las investigaciones han indica-
cocorticoides. Estos últimos en inhalación pueden frenar transi- do que quizá 30 mg de metilprednisolona cada seis horas tenga
toriamente la velocidad de crecimiento, pero en un gran metaaná- tanta eficacia como las dosis mayores. Los efectos beneficiosos
lisis se detectó que la talla final del adulto al parecer no es alterada de los glucocorticoides pueden alcanzar una fase de estabiliza-
por ninguno de los medicamentos en cuestión (Alien y col., 1994). ción con 30 a 45 mg de metilprednisolona por vía intravenosa
De este modo, el control satisfactorio del asma quizás es impor- cada seis horas (que equivalen a 40 a 60 mg de prednisona, cada
tante para permitir el crecimiento adecuado, porque la enferme- seis horas), pero los efectos adversos se intensifican cada vez
dad no controlada inhibe por sí sola el crecimiento. El consumo más conforme las dosis aumenten. Casi todos los autores acep-
de prednisona oral en asma se acompaña de disminución leve del tan que el médico puede equivocarse y elegir dosis mayores en
crecimiento en cuanto alcanzar la talla final calculada (Alien y pacientes asmáticas muy graves, pero no se recomienda rebasar
col., 1994). El manejo de los inhaladores de dosis medidas obli- los 120 mg de metilprednisolona cada seis horas. Cuando se uti-
ga a contar con destreza notable que no poseen los niños meno- licen altas dosis de glucocorticoides sistémicos en exacerbacio-
res de cinco años de edad; dicha limitación obliga a utilizar solu- nes del asma, se aplica profilaxia de úlceras gástricas y duodena-
ciones nebulizadas o terapéutica parenteral en menores. les por medio de antagonistas de receptores H2 histamínicos.
Las exacerbaciones asmáticas en niños que obligan a la hospi-
Exacerbaciones del asma que obligan a tratamiento de urgen- talización, se tratan de igual modo que las de los adultos y se
cia. Los agonistas /?-adrenérgicos son los únicos fármacos de necesita administrar glucocorticoides sistémicos. La dosis reco-
Cuadro 28-5. Clasificación y tratamiento del asma crónica en niños
Clasificación Función pulmonar
de intensidad Características clínicas (FEV,oPEFR) Tratamiento
Leve Síntomas intermitentes breves (<1 h) Asintomáticos: > 80% de la cifra Tratamiento previo a base de 1 a 2
dos veces por semana o menos inicial (% de la cifra normal del bocanadas de un agonista
Sujeto asintomático entre una y otra enfermo) /J-adrenérgico (según se necesite),
exacerbaciones Sintomático: varía en más de 20% cromolín o ambos antes de
Síntomas breves (<30 min) con permitir ejercicio, exposición a
actividad alérgeno u otros estímulos
Síntomas nocturnos poco frecuentes Agonista /?-adrenérgico (según se
(menos de dos veces por mes) necesite)
Moderada Síntomas más de una a dos veces por 60 a 80% de la cifra basal Inhalación de agonista /J-adrenérgico Igu
semana Varía 20 a 30% en el sujeto (según se necesite) incluso 3 o 4
Las exacerbaciones pueden durar sintomático veces al día y además cromolín o Dis
días nedocromil c
Necesita atención ocasional de Si persisten los síntomas, utilícese /J
urgencia esferoides inhalados Red
Considérese el uso de teofilina o de e
un agonista /J-adrenérgico oral No
Grave Síntomas continuos Menos de 60% de la cifra basal Agonista /J-adrenérgico inhalado Mej
Limitación de actividad Varia en 20 a 50% (según se necesite), incluso 3 o 4 Dis
Exacerbaciones frecuentes veces al día, y esteroides inhalados m
Síntomas nocturnos frecuentes con cromolín o nedocromil o sin Act
Hospitalizaciones y atención en salas ellos Dis
de urgencia ocasionales Considérese el uso de teofilina, un sí
agonista /J oral o ambos Men
Considérese el uso de esteroides /J
orales es
u
FEV, = volumen espiratorio forzado en un segundo; PEFR = flujo espiratorio máximo. Con autorización de Moffitt et al, 1994.
mendada es de 1 a 2 mg/kg de peso al día, en cuatro fracciones. innocuos en la gestante. La mayor experiencia acumulada y más
La práctica alguna vez frecuente de iniciar el uso de isoproterenol, duradera con los glucocorticoides inhalados en embarazadas co-
en goteo intravenoso continuo en niños con exacerbaciones rresponde a la beclometasona, y algunos autores la prefieren por
asmáticas, no ha sido eficaz. Maguire y colaboradores (1986) las razones comentadas (NIH, 1993). Dosis grandes de glucocor-
demostraron que el goteo intravenoso en menores a base de di- ticoides sistémicos usadas en ratas preñadas siempre se han acom-
cho medicamento se acompañaba de valores detectables de pañado de defectos en el paladar de sus crías, pero las cantidades
creatincinasa cardioespecífica en plasma, es decir, la solución por en cuestión han rebasado con mucho las que se usan de manera
goteo podía ocasionar taquiarritmias. En la actualidad, son muy habitual en el asma de seres humanos. La administración de cor-
pocas las recomendaciones para usar la venoclisis de ese tipo. ticosteroides sistémicos durante largo tiempo a gestantes, se ha
acompañado de disminución leve en el peso neonatal en seres
Asma durante el embarazo y la lactancia. El asma no con- humanos. No constituye contraindicación para la lactancia, el
trolada afecta en forma adversa la culminación del embarazo, proporcionar corticosteroides sistémicos o inhalados (NIH, 1993).
o incluso causa muerte de la madre o del feto. El trastorno afecta En apartados ulteriores de este capítulo se exponen con deta-
incluso a 5% de las gestantes; en el pasado, causaba a menudo lle las características farmacológicas de la teofilina. A pesar de
notables dificultades durante el embarazo. Al identificar, médico que desde hace mucho se han obtenido buenos resultados con el
y paciente, la necesidad de control y prevención correctos del uso de preparados de teofilina durante el embarazo, en la actuali-
asma en la gestación, las complicaciones del embarazo causadas dad se utilizan poco, en parte por su escasa eficacia y pequeña
por esta enfermedad son infrecuentes. En fecha reciente, una con- ventana terapéutica. La gestación altera la eliminación de dicho
ferencia por consenso publicó recomendaciones respecto al tra- medicamento aunque en grado variable. La mayor filtración glo-
tamiento del asma en el embarazo (NIH, 1993). En términos ge- merular que se observa en el embarazo aumenta la velocidad de
nerales, hay que aplicar esencialmente las mismas pautas en la eliminación de la teofilina; por lo contrario, disminuye la excre-
terapéutica de embarazadas asmáticas que en asmáticas sin em- ción metabólica de este medicamento por parte del hígado. En el
barazo. Casi todos los fármacos utilizados para combatir el asma último trimestre del embarazo, el efecto global es de una reduc-
pertenecen a la categoría C de la FDA (cuya inocuidad no se ha ción de 30% en promedio de la eliminación de la teofilina. Ante
corroborado durante el embarazo), pero hay amplia experiencia la extraordinaria variación interindividual y los cambios propios
clínica en el uso de agonistas /?2-adrenérgicos, cromolín y glu- del embarazo al evolucionar, se necesitan mediciones frecuentes
cocorticoides inhalados en las gestantes. En términos generales, de las cifras del fármaco en plasma. Puede surgir taquicardia fe-
se piensa que los efectos adversos del asma no controlado reba- tal cuando las cifras maternas rebasan 20 ¿íg/ml; si los valores
san la posibilidad teórica de inducir anormalidades fetales por mencionados exceden de 12/Jg/ml al momento del parto, suelen
los medicamentos. observarse en el neonato cifras mayores de 10 /¿g/ml, así como
Salvo unos cuantos estudios en animales en que se utilizaron inquietud, vómitos y taquicardia. En la práctica, debe limitarse
dosis sistémicas muy altas, no hay pruebas de que los agonistas el uso de teofilina a un "tercer plano" después de los antiinflama-
pYadrenérgicos produzcan anomalías en el nonato. No todos los torios inhalados y los agonistas /J2-adrenérgicos por los proble-
estudios en animales señalaron efectos adversos, incluso a dosis mas comentados en su administración y por la posibilidad de
altas, y la experiencia en seres humanos no ha sugerido que la ocasionar efectos adversos graves. La teofilina no está contrain-
administración de los agonistas comentados conlleve el proble- dicada durante la lactancia.
ma de anormalidades en el desarrollo fetal. En el broncospasmo
agudo, los agonistas /?2-adrenérgicos inhalados están indicados Rinitis alérgica. La rinitis alérgica estacional (fiebre del
para mejorar la función respiratoria de la gestante y evitar la hi- heno) es causada por depósito de alérgenos en la mucosa
poxia fetal. Son infrecuentes los efectos adversos en el binomio nasal que ocasiona una reacción de hipersensibilidad in-
madre-feto cuando se proporcionan los agonistas inhalados a las mediata (fíg. 28-1); este trastorno casi nunca se acompaña
dosis recomendadas. La administración sistémica de éstos puede
de asma porque los alérgenos por lo regular se encuentran
generar taquicardia fetal, y taquicardia, hipoglucemia y temblor
en el neonato. Ha habido preocupación de que agonistas no seen partículas demasiado grandes como para ser inhalados
lectivos, como la adrenalina, causen vasoconstricción uterina por y llegar a vías respiratorias finas (p. ej., los pólenes). El
su efecto a-adrenérgico. En la práctica, es poco probable que en tratamiento de la rinitis alérgica es semejante al que se aplica
las exacerbaciones asmáticas intensas la adrenalina origine le- para el asma. Pueden ser muy eficaces y tener mínimos
sión importante de feto o embarazada. No obstante, los agonis- efectos adversos los glucocorticoides de uso local {beclo-
tas /J2-adrenérgicos inhalados al parecer son más eficaces que metasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, acetónido
dicho fármaco y no conllevan el peligro de vasoconstricción ute- de triamcinoloná) o cromolín, sobre todo si la terapéutica
rina. En la mujer que lacta, no hay contraindicación para utilizar se emprende de inmediato, antes de la estación de polini-
tales agonistas por inhalación. zación (y alergia). Los glucocorticoides de aplicación lo-
La administración de antiinflamatorios para evitar exacerba- cal pueden administrarse dos veces al día (beclometasona,
ciones asmáticas está indicada siempre que las embarazadas y flunisolida), o incluso una vez diaria (budesonida, flutica-
asmáticas necesiten agonistas /32-adrenérgicos inhalados diaria-
sona, triamcinoloná). Para lograr sus efectos plenos, se
mente para controlar sus síntomas. En el embarazo, se considera
particularmente innocuo el cromolín inhalado porque casi no se necesita proporcionar el cromolín tres o cuatro veces al
absorbe en vías gastrointestinales. Es poca la experiencia acu- día. Se han señalado casos infrecuentes de candidiasis lo-
mulada con el uso de nedocromil en la gestación. También se cal por administración de glucocorticoides, y éstos pueden
considera que los glucocorticoides inhalados son relativamente evitarse si se lava la boca con colutorio después de usar el
fármaco. A diferencia de lo que ocurre en el asma, los an- sa a los agonistas /32-adrenérgicos, la teofilina no produce
tihistamínicos (cap. 25) producen alivio sintomático nota- broncodilatación adicional, más allá de la que se logra con
ble aunque incompleto en la rinitis alérgica. Para lograr la las dosis máximas del fármaco inhalado.
descongestión nasal, conviene proporcionar agonistas a- De hecho, hay innumerables pacientes que tienen enfi-
adrenérgicos (seudoefedriña, fenilefrina, fenilpropanolami- sema casi puro sin un grado importante de inflamación o
na) como vasoconstrictores, y sus usos se exponen en el broncoconstricción reversible. A pesar de todo, dichas per-
capítulo 10. sonas a menudo reciben ciclos duraderos a base ipratropio,
La rinitis alérgica perenne causada por exposición a agonistas /J2-adrenérgicos, glucocorticoides, teofilina o to-
alérgenos que se generan durante todo el año, por ejemplo dos estos productos en conjunto con poca posibilidad de
ácaros en el polvo o caspa de animales, también se trata de obtener beneficio y todas las probabilidades de mostrar
manera semejante. Sin embargo, dado que tal situación efectos adversos.
obliga a aplicar continuamente medicamentos como glu-
cocorticoides de uso local, habrá que recurrir a alternati- Deficiencia de arantiproteinasa. En escasos enfermos, el en-
vas como modificar el entorno del enfermo y utilizar in- fisema es consecuencia de una deficiencia genética de la at-
munoterapia (desensibilización a alérgenos). antiproteinasa, que es un inhibidor de proteinasa plasmática (lla-
mada también a i-antitripsina) (Crystal, 1990). La destrucción del
tejido pulmonar es causada por la acción írrestricta de la elastasa
Neumopatía obstructiva crónica. Abandonar el ta-
de neutro filos y otras proteinasas. Se puede disponer de a.\-
baquismo evita o torna lenta la evolución del enfisema antiproteinasa purificada (PROLASTIN) para reposición intrave-
(Ferguson y Cherniack, 1993). Algunas intervenciones far- nosa. No se han realizado estudios de eficacia clínica, excepto
macológicas son útiles para que los pacientes dejen de fu- para demostrar que la administración intravenosa de dicha sus-
mar. La goma de mascar nicotinada y los parches transdér- tancia hace que aumenten los valores plasmáticos que al parecer
micos son moderadamente útiles si se les combina con otros brindan protección contra la aparición de enfisema en no fuma-
recursos como los grupos de apoyo y respaldo, y estímulo dores. La dosis recomendada es de 60 mg/kg de peso, por vía
por el médico. A veces, la clonidina es eficaz para reducir intravenosa, una vez por semana; el régimen anterior debe hacer
el deseo intenso de fumar. El tratamiento de la nicotinoma- que las concentraciones de a,-antitripsina sean mayores de la
nía se expone en el capítulo 24. cifra plasmática umbral de 80 mg/dl para lograr actividad antie-
lastasa adecuada en el líquido del epitelio pulmonar. Se han cria-
El tratamiento farmacológico del enfisema establecido
do ovejas transgénicas que secretan en su lechearantiproteinasa
es similar al del asma, en gran medida porque el compo- humana, y esto quizá sea una forma más innocua y menos costo-
nente inflamatorio/broncospástico casi siempre puede sa de obtener a,-antiproteinasa en lo futuro. No se han efectuado
modificarse con terapéutica (Ferguson y Cherniack, 1993). ensayos con la sustancia mencionada en el enfisema inducido
En individuos con enfisema que tienen un grado notable por cigarrillos.
de inflamación activa y broncospasmo, así como produc- En fecha reciente, fue posible contar con DNAasa recombi-
ción excesiva de moco, tal vez sea útil el empleo sintomá- nante (dornasa a, PULMOZYME) en solución para nebulización,
tico de ipratropio o de un agonista j82-adrenérgico inhala- para combatir la fibrosis quística. En esta enfermedad, las secre-
do. Por lo general, el primero origina un grado moderado o ciones espesas con gran número de células inflamatorias se alo-
igual de broncodilatación en sujetos con neumopatía obs- jan en vías respiratorias finas y las obstruyen. Una fracción im-
tructiva crónica (COPD) que las dosis máximas de ago- portante de la viscosidad del material purulento se debe al DNA
nistas /J2-adrenérgicos. Como se observa en asmáticos, es proveniente del núcleo de células destruidas por lisis. La DNAasa
inhalada facilita la eliminación de las secreciones y mejora la
punto de controversia el uso ininterrumpido de broncodi-
función pulmonar en individuos con fibrosis quística (Harris y
latadores y algunos estudios sugieren que se acompaña de Wilmott, 1994; Wilmott y Fiedler, 1994). Están en marcha ensa-
una evolución desfavorable de la neumopatía obstructiva yos de eficacia para evaluar el tratamiento con DNAasa en exa-
crónica (van Schayck y col., 1991). Un subgrupo de enfer- cerbaciones de la neumopatía obstructiva crónica del adulto, en
mos puede evolucionar de modo favorable después de re- que las secreciones bronquiales purulentas también contribuyen
cibir ciclos breves de glucocorticoides orales. Es imposi- a obstruir las vías respiratorias.
ble predecir si un sujeto en particular reaccionará o no a
los glucocorticoides sin un lapso de prueba terapéutico.
La respuesta a los glucocorticoides orales puede indicar METILXANTINAS
cuáles pacientes reaccionarán favorablemente a estos me-
dicamentos por inhalación. Sin embargo, excepto en lo que Las metilxantinas han disminuido en importancia en el tra-
se refiere al tratamiento de episodios broncospásticos agu- tamiento del asma. Sin embargo, algunos miembros de este
dos, los glucocorticoides han generado resultados ambi- grupo de medicamentos se utilizan ocasionalmente en di-
guos en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cróni- cha enfermedad y otros cuadros. Los datos que se incluyen
ca (American Thoracic Society, 1987; Dompeling y col., de las metilxantinas reflejan la importancia del consumo
1993). En algunos enfermos, la teofilina puede ser eficaz abundante de bebidas con xantinas, y también su trascen-
(Murciano y col., 1989); en otros con una respuesta inten- dencia como compuestos terapéuticos.
Fuentes e historia. La teofilina, cafeína y teobromina son tres Las metilxantinas poseen escasa solubilidad, aunque ésta se
alcaloides obtenidos de plantas de distribución geográfica muy intensifica mucho por la formación de complejos (casi siempre
amplia. Por lo menos, la mitad de la población mundial consume de 1:1) con muy diversos compuestos. Los complejos más nota-
té (que contiene cafeína y cantidades pequeñas de teofilina y bles son los que se forman entre la teoñlina y la etilendiamina
teobromina) preparado de hojas de Thea sinensis, arbusto nativo (para constituir aminofilina). La formación de sales dobles en
de la región meridional de China, que se cultiva extensamente en complejo (como cafeína y benzoato de sodio) o sales verdaderas
otras naciones. El cacao en polvo y el chocolate de las semillas (como el teofelinato de colina [oxitrifilina]) también mejora su
de Theobroma cacao contienen teobromina y algo de cafeína. El hidrosolubilidad. Las sales o complejos se disocian para liberar
café, que es la fuente más importante de cafeína en la dieta esta- las metilxantinas originales cuando se disuelven en solución acuo-
dounidense, se extrae de los frutos de Coffea arábica y especies sa y no debe haber confusión con los derivados modiñcados de
similares. Las bebidas con sabor a cola casi siempre poseen can- manera covalente como difilina (1,3-dimetil-7-[2,3-dihidroxipro-
tidades importantes de cafeína, en parte por su contenido de ex- pil]xantina).
tractos de nueces de Cola acuminata (las nueces gurú mastica- Se han preparado muchos derivados de xantinas y se ha estu-
das por nativos del Sudán) y también por el contenido de cafeína diado su capacidad de inhibir a las nucleótido fosfodiesterasas
en su fabricación (Graham, 1978). cíclicas (Beavo y Reifsnyder, 1990) y de antagonizar las accio-
Las bases de la popularidad de las bebidas que contienen nes de la adenosina mediadas por receptores (Daly, 1982; Lin-
cafeína es la antigua idea de que poseen propiedades estimulan- den, 1991), que son los dos efectos celulares de las metilxantinas
tes y antisoporíficas que estimulan el estado de ánimo, disminu- mejor definidos. En términos generales, ambas actividades dis-
yen la fatiga y mejoran la capacidad ergométríca. Por ejemplo, minuyen en derivados que no tienen sustitutivos en posición 1, o
las leyendas señalaron que se descubrió el uso de café en un con- que los contienen en posición 7, en comparación con 1,3-dialquil-
vento de Arabia. Los pastores describían que las cabras que ha- xantina correspondiente (Persson en Symposium, 1985). Por
bían comido las frutas de la planta, se excitaban y retozaban toda ejemplo, el orden de potencia de las metilxantinas naturales es:
la noche en vez de dormir. El superior (prior), al reflexionar los teoñlina > cafeína > teobromina. Por lo regular, los congéneres
largos períodos nocturnos de oración que tenía que enfrentar, pide la teofilina con grandes sustitutivos no polares en posiciones
dió a los pastores que recogieran los frutos para preparar una 1 y 3 muestran ambas actividades en mayor grado (Choi y col.,
bebida. 1988). Por lo general, la adición de grupos aromáticos ciclohexil
Los estudios farmacológicos clásicos, principalmente de la o ciclopentil en posición 8 incrementa mucho la afinidad por re-
cafeína, durante la primera mitad del siglo XX confirmaron di- ceptóles de adenosina, pero aminora la inhibición de las nucleó-
chas experiencias e indicaron que las metilxantinas poseen otras tido fosfodiesterasas cíclicas (Martinson y col., 1987). Aunque
propiedades farmacológicas importantes; éstas fueron explota- no se produce discriminación entre los subtipos de receptores de
das durante muchos años en distintas aplicaciones terapéuticas, adenosina, por parte de la cafeína o de la teofilina (véase más
pero en muchas de ellas fue sustituida la cafeína por medicamen- adelante), algunos derivados 8-sustituidos de 1,3-dipropilxantina
tos más eficaces. Sin embargo, en años recientes, ha resurgido el muestran notable selectividad por los receptores A,, en tanto que
interés por las metilxantinas naturales y sus derivados sintéticos, algunos análogos de cafeína tienen extraordinaria selectividad
más bien como consecuencia de conocimientos más amplios de por los receptores A2. Además, algunos compuestos no xantínicos
su fundamento celular de acción. tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores de adeno-
sina (Linden, 1991).
Propiedades químicas. Cafeína, teofilina y teobromina son
xantinas metiladas. La propia xantina es una dioxipurina y guar-
da relación estructural con el ácido úrico. La cafeína es 1,3,7- Propiedades farmacológicas
trímetilxantina; la teofilina es 1,3-dimetilxantina, y la teobromina
es 3,7-dimetilxantina. Las fórmulas estructurales de xantina y
La teofilina, cafeína y teobromina comparten algunas ac-
sus tres derivados naturales son:
ciones farmacológicas de interés terapéutico; relajan múscu-
lo liso, en particular el de bronquios, estimulan al sistema
O H CH3
0
nervioso central y músculo cardiaco, y actúan como diuré-
ticos en los ríñones.
I I Bases celulares de acción de las metilxantinas. Entre

H CH, los mecanismos sugeridos de los efectos fisiológicos y far-
XANTINA CAFEÍNA macológicos de las xantinas están: 1) inhibición de las
fosfodiesterasas, y con ello incremento del cAMP intrace-
lular; 2) efectos directos en la concentración de calcio intra-
O H O íH3
celular; 3) acciones indirectas en las cifras de calcio in-
tracelular por hiperpolarízación de membrana celular; 4) el
desacoplamiento del calcio intracelular aumenta con los
I I elementos contráctiles del músculo, y 5) antagonismo de
CH3 CH3 receptores de adenosina. Un cúmulo importante de datos
TEOFILINA TEOBROMINA sugiere que el antagonismo del receptor de adenosina cons-
722 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
tituye el factor de mayor importancia que explica casi to- al parecer, incrementan la sensibilidad de los centros bulbares a
dos los efectos farmacológicos de las metilxantinas a las las acciones estimulantes del C0 2 y aumenta el volumen respira-
dosis que se usan en terapéutica, o que se consumen en torio por minuto, con cualquier cifra particular de Pco2 alveolar.
bebidas que contienen xantinas. Gran parte de estas prue- Ambas metilxantinas pueden producir náusea y vómito, y este
bas y un comentario minucioso de la eficacia de la adeno- efecto quizás incluye acciones en sistema nervioso central, al
sina como autacoide se incluyeron en el capítulo corres- menos en forma parcial. La emesis inducida por teofilina es fre-
cuente si las concentraciones plasmáticas rebasan los 15 /¿g/ml,
pondiente de la edición anterior de este texto. Daly (1982),
que incluye la porción superior del margen recomendado de con-
y Fredholm y colaboradores (1994) revisaron los subtipos centraciones terapéuticas.
de receptores de adenosina, así como agonistas y antago- La ingestión de 85 a 250 mg de cafeína, que es la cantidad que
nistas selectivos a nivel de dichos receptores acoplados a consumida en una a tres tazas de café (240 a 720 mi), mejora la
proteína G que podrían sintetizarse como compuestos te- capacidad de hacer trabajo intelectual sostenido y disminuye el
rapéuticos. tiempo de reacción; sin embargo, puede deteriorar tareas que
entrañan coordinación muscular fina y precisión cronométrica o
Músculo liso. Las metilxantinas relajan diversos músculos li- habilidades en las operaciones aritméticas (Curatolo y Robertson,
sos y la acción más importante en este sentido es su facultad de 1983; Arnaud, 1987). De modo semejante, la capacidad de niños
relajar aquéllos de los bronquios, en particular si estos últimos asmáticos para efectuar tareas repetitivas que exigen concentra-
han sufrido constricción de origen experimental por un espas- ción disminuye durante los periodos de administración de teofi-
mógeno o clínicamente en el asma. La teoñlina es la más eficaz lina (Furukawa y col., 1988). Las personas con trastorno pánico
de las xantinas. pueden ser muy sensibles a los efectos de las metilxantinas. En
No se han dilucidado los mecanismos que explican la bronco- un estudio, muchos sujetos con dichos problemas que recibieron
dilatación inducida por teofilina in vitro, y mucho menos los que dosis de cafeína, las cuales produjeron concentraciones plasmá-
actúan in vivo. En términos generales, las concentraciones de ticas de 8 /xg/ml aproximadamente, sintieron angustia, miedo y
metilxantinas que producen broncodilatación in vivo son mucho otros síntomas característicos de sus crisis de pánico (Charney y
menores que las necesarias para relajar diversos preparados de col., 1985). La ingestión de cafeína por largo tiempo (y quizá de
músculos de vías respiratorias estudiados in vitro. Por ejemplo, teofilina) ocasiona tolerancia y signos de dependencia física
se necesitan cifras de teofilina mayores de 50 fiM para relajar (Griffiths y Woodson, 1988); por esta razón, los antecedentes de
segmentos bronquiolares de pulmón humano, contraídos por contacto con las metilxantinas influirá en los efectos de una dosis
carbacol (Finney y col., 1985); ello corresponde a la concentra- particular. Por tal motivo, en algunos casos, la mayor capacidad
ción del fármaco libre que se alcanza en el punto máximo del de alerta, energía y concentración tal vez manifieste la anulación
margen terapéutico (20 fig/m\). Ninguno de los mecanismos cede los síntomas de abstinencia.
lulares propuestos para explicar los efectos fisiológicos induci- Los efectos estimulantes de dosis pequeñas de metilxantinas
dos por xantinas (véase antes) explica del todo la relajación de se identifican en personas que muestran depresión de las funcio-
músculo liso bronquial inducida por teofilina o xantina que se nes del sistema nervioso central por algunos compuestos; por
observa in vivo (Brackett y col., 1990). ejemplo, 2 mg de aminofilina por kilogramo de peso quizá re-
vierta rápidamente la narcosis inducida incluso por 100 mg de
Sistema nervioso central. La teofilina y la cafeína son poten- morfina intravenosa para producir anestesia (Stirt, 1983), y hay
tes estimulantes del SNC, en tanto que en este sentido la teobro- datos de que las metilxantinas antagonizan de manera específica
mina es prácticamente inactiva. De modo tradicional, se ha con- diversas acciones de opioides, incluida la analgesia; por ejem-
siderado que la cafeína es la más potente de las metilxantinas; plo, la inyección intrarraquídea de cafeína o teofilina en cantida-
sin embargo, la teofilina ocasiona estimulación del SNC más pro- des que no producen hiperalgesia incrementa la DE50 analgésica
funda y quizá más peligrosa que la cafeína. de la morfina en ratones (DeLander y Hopkins, 1986); dicho efec-
Las personas que ingieren cafeína o bebidas que la contienen to, al parecer, manifiesta la participación de la adenosina en las
casi siempre muestran menos somnolencia y fatiga, y muestran acciones de opioides (Fredholm y col., 1994). A diferencia de
un flujo de ideas más rápido y claro. No se han estudiado los esto, hay pocas pruebas que refuercen la idea popular de que la
efectos similares de dosis bajas de teofilina. Conforme se au- cafeína mejora las funciones psíquicas durante la intoxicación
mentan las dosis de cafeína o de teofilina, surgen signos de esti- con etanol (Curatolo y Robertson, 1983).
mulación progresiva del sistema nervioso central que incluyen
nerviosidad o angustia, inquietud, insomnio, temblores e hiperes- Aparato cardiovascular. La cafeína, la teofilina y, en particu-
tesia. A dosis todavía más altas, surgen convulsiones focales y lar, esta última tienen notables efectos en el aparato circulatorio.
generalizadas; en este sentido, la teofilina es indudablemente más En el pasado, se exploró la capacidad de la teofilina para produ-
potente que la cafeína. Las convulsiones, que a veces no desapa- cir disminuciones leves de la resistencia vascular periférica, a
recen con los anticonvulsivos, en ocasiones se observan cuando veces potente estimulación cardiaca y mayor riego de muchos
la concentración sanguínea de teofilina apenas estaba 50% por órganos, y la diuresis en el tratamiento urgente de la insuficien-
arriba del nivel máximo del margen terapéutico aceptado. cia cardiaca congestiva. Sin embargo, hoy sé prefieren vasodila-
Las metilxantinas también estimulan los centros respiratorios tadores más eficaces, inotrópicos específicos y diuréticos.
bulbares; dicha acción es particularmente notable en estados fi- Las acciones de las metilxantinas en el aparato circulatorio
siopatológicos como la respiración de Cheyne-Stokes y la apnea son complejas y a veces antagónicas, y los efectos dependen en
de los neonatos pretérmino, y cuando hay depresión respiratoria gran medida de los cuadros que prevalecen en el momento de su
por efecto de medicamentos como los opioides. Las metilxantinas, administración, la dosis utilizada y el antecedente de exposición
a las metilxantinas. Además de los efectos en los centros vaga- sabe el grado en el que el efecto mostrado incluye las acciones
Íes y vasomotores en el tallo encefálico, se sabe de un grupo de directas de la cafeína en la transmisión neuromuscular, o si las
acciones más o menos directas en tejidos vasculares y cardiacos dosis habituales de teofílina generan efectos similares. La cafeína
en combinación con acciones periféricas indirectas que son me- y teofílina a concentraciones terapéuticas mejoran la contractili-
diadas por catecolaminas y quizá por el sistema de renina-an- dad del diafragma y disminuyen la fatiga de dicho músculo en
giotensina. Por esta razón, la observación de un solo parámetro, seres humanos normales y en individuos con neumopatía obs-
como la presión arterial, no es orientador porque los fármacos tructiva crónica (Aubier, en Symposium, 1985). Los efectos an-
pueden actuar en muy diversos factores de la circulación, de modo teriores no se acompañan de una mayor descarga del nervio
tal que no cambia esencialmente la presión arterial. frénico, pero no se sabe si la mayor transmisión neuromuscular o
Corazón. Bastan 250 a 350 mg de cafeína administrados a in- la hipercontractilidad muscular tienen importancia relativamen-
dividuos que no han recibido metilxantinas para producir dismi- te mayor. Sea como sea, los efectos mencionados pueden contri-
nuciones leves en la frecuencia cardiaca e incrementos pequeños buir a la mejoría de la función ventilatoria y a la disminución en
en las presiones sistólica y diastólica, pero las dosis en cuestión la sensación de disnea producida por la teofílina en muchos suje-
casi nunca generan efecto alguno en dichos parámetros entre tos con neumopatía obstructiva crónica.
quienes consumen cafeína en forma regular. No ha cesado la con- Acciones diuréticas. Las metilxantinas, y en especial la teofí-
troversia respecto de si las catecolaminas circulantes o la activi- lina, incrementan la producción de orina, y los patrones de ma-
dad de la renina plasmática aumenta significativamente en suje- yor excreción de agua y electrólitos son muy similares a los ob-
tos que no están acostumbrados a la cafeína; sin embargo, suele servados con las tiazidas. Los mecanismos fundamentales siguen
aceptarse que en los consumidores crónicos se producen pocos siendo tema de controversia ininterrumpida, sobre todo en lo que
cambios. Los puntos anteriores han sido revisados por Myers se refiere a las contribuciones relativas de las acciones hemodi-
(1988a). námica e intrarrenal (Spielman y col., en Symposium, 1987). Se
Las soluciones de teofílina en goteo intravenoso que generan ha observado que la teofílina, en casi todos los estudios en ani-
concentraciones plasmáticas de 10 a 20 /¿g/ml originan incre- males, incrementa la filtración glomerular y el flujo sanguíneo
mentos moderados en la frecuencia cardiaca y cambios en los por ríñones, particularmente en la médula renal. Sin embargo, la
parámetros cardiacos congruentes a un incremento en la fuerza administración de 3.5 mg/kg de peso de aminofilina en goteo, en
contráctil y una menor precarga (Ogilvie y col., 1977). En suje- seres humanos normales al parecer inhibe la resorción de solutos
tos normales, cualquier aumento en el gasto cardiaco quizá sea en la porción proximal de la nefrona y el segmento de dilución,
breve y luego seguido por una disminución muy por debajo del sin cambiar apreciablemente la filtración glomerular o el flujo
nivel inicial. Sin embargo en personas con insuficiencia cardia- sanguíneo total por dichos órganos; la teofílina no genera efec-
ca, la presión venosa inicialmente es bastante alta; en consecuen- tos adicionales en presencia de furosemida (Brater y col., 1983).
cia, la estimulación cardiaca y la disminución de la presión ve- A diferencia de ello, la administración de 400 mg de aminofilina
nosa generadas por la teofílina hacen que aumente en grado ocasiona excreción adicional de sodio, cloro y potasio en indivi-
notable el gasto cardiaco, situación que persiste durante 30 min duos con insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamien-
o más. Concentraciones plasmáticas semejantes de teofílina en to a base de diuréticos "de tope alto" (Sigurd y Olesen, 1978).
sujetos que no han estado acostumbrados a las metilxantinas pro- Conviene consultar el capítulo 29 para el análisis de los recepto-
ducen también incrementos sustanciales de la adrenalina circu- res de adenosina y la función renal.
lante (Vestal y col., 1983). No se han señalado observaciones
correspondientes en las respuestas hemodinámicas o en los cam- Toxicología. Son infrecuentes los casos de intoxicación
bios de las cifras de catecolaminas plasmáticas en sujetos que letal por la ingestión de cafeína (Curatolo y Robertson,
reciben dosis terapéuticas de teofílina durante largo tiempo. Ante 1983). Al parecer, la dosis letal a corto plazo de dicha
los efectos de la cafeína {véase antes), es poco probable que cua- metilxantina en adultos es de 5 a 10 g, pero pueden obser-
lesquiera de los efectos hemodinámicos de la teofílina en dichos
varse reacciones indeseables después de ingerir 1 g (15
enfermos sean causados por la catecolamina en cuestión.
mg/kg de peso; concentraciones plasmáticas mayores de
A concentraciones mayores, la cafeína y teofílina ocasionan
taquicardia neta; los individuos sensibles pueden sufrir otras arrit- 30 //g/ml); éstas ocurren sobre todo en sistema nervioso
mias, como contracciones ventriculares prematuras. También central y aparato circulatorio. Entre los síntomas tempra-
pueden surgir arritmias en personas que consumen bebidas nos están insomnio, inquietud y excitación que pueden
cafeinadas en exceso. Sin embargo, al parecer, es muy pequeño evolucionar y llegar a delirio leve; también son notables la
el peligro de inducir arritmias en sujetos normales, y se sabe que emesis y las convulsiones. Los músculos se vuelven ten-
los individuos con cardiopatía isquémica o ectopia ventricular sos y trémulos. Son frecuentes la taquicardia y las extrasís-
preexistente toleran cantidades moderadas de cafeína sin mos- toles, y se acelera la respiración.
trar incremento notable en la frecuencia de arritmias (Myers, Las intoxicaciones mortales con teofílina han sido mu-
1988b; Chou y Benowitz, 1994). cho más frecuentes que con cafeína. La administración
intravenosa rápida de dosis terapéuticas de aminofilina (500
Músculo estriado. Se sabe desde hace mucho que la cafeína
mejora la capacidad para realizar trabajo muscular en seres hu- mg) a veces han culminado en muerte repentina que quizá
manos (Graham y col., 1994). Por ejemplo, la ingestión de 6 mg se debió a arritmias; es importante inyectar el medicamen-
de cafeína por kilogramo de peso mejora el rendimiento deporti- to con lentitud en un lapso de 20 a 40 min para que no
vo de esquiadores a campo traviesa, particularmente a grandes surjan síntomas tóxicos profundos; estos últimos incluyen
alturas (Berglund y Hemmingsson, 1982). Sin embargo, no se cefalea, palpitación, mareos, náusea, hipotensión y dolor
724 Sección IV Autacoides; farmacoíerapia de la inflamación
precordial. Otros síntomas de toxicidad son taquicardia, lactantes que han recibido teofilina para combatir la apnea de la
inquietud intensa, agitación y emesis; los efectos anterio- premadurez, aquélla puede originar cambios persistentes en los
res surgen cuando las concentraciones plasmáticas reba- patrones de sueño y vigilia (Thoman y col., 1985), pero no se
san los 20/<g/ml. También se observan convulsiones foca- han identificado efectos a largo plazo en la conducta o en el de-
les y generalizadas, a veces sin signos previos de toxicidad. sarrollo intelectual (Aranda y col., en Symposium, 1986a). Ha
habido preocupación creciente porque el tratamiento de niños
asmáticos que reciben teofilina pueda producir depresión, hiper-
Gran parte de la toxicidad es consecuencia de la administra- actividad u otra toxicidad conductual. Sin embargo, un estudio
ción repetida de teofilina por vías oral o parenteral. Se han ob- reciente del rendimiento académico de niños asmáticos tratados
servado convulsiones y muerte con concentraciones plasmáticas con teofilina, o que no la recibieron señaló iguales resultados
incluso de 25 /¿g/ml, pero las convulsiones son relativamente entre los asmáticos y los no asmáticos (Lindgren y col., r992). A
infrecuentes si las cifras son menores de 40 ^g/ml (Goldberg y pesar de que es difícil destacar efectos específicos de la teofilina
col., en Symposium, 1986a). Los individuos con intoxicación y diferenciarlos de los causados por la enfermedad y otras carac-
por teofilina usada durante largo tiempo, parecen hallarse más terísticas del régimen terapéutico, muchos investigadores pien-
predispuestos a las convulsiones que quienes reciben sobredosis san que casi todos los niños se beneficiarán de otros medios para
por corto plazo. Tal dependencia, por los antecedentes de consu- controlar sus síntomas.
mo o exposición a teofilina, puede contribuir a la dificultad para
definir una relación entre la intensidad de los síntomas tóxicos y Absorción, destino y eliminación. Las metilxantinas se ab-
la concentración del fármaco en plasma (Aitken y Martin, 1987; sorben con facilidad después de administración oral, rectal o pa-
Bertino y Walker, 1987), y se recomienda tener gran precaución renteral. La teofilina en líquidos o tabletas sin recubrimiento se
para tratar a sujetos intoxicados que han ingerido durante largo absorbe en forma rápida y completa. También es completa la ab-
tiempo teofilina, en forma regular (Paloucek y Rodvold, 1988). sorción de alguna de las presentaciones de liberación sostenida,
El tratamiento puede incluir la administración profiláctica de dia- aunque no de todas (Hendeles y Weinberger, 1982). En ausencia
zepam junto con fenilhidantoína o fenobarbital; en vez de la li- de alimentos, las soluciones o tabletas de teofilina sin recubri-
docaína, cabe recurrir como medicamento útil a la fenilhidantoína miento producen concentraciones máximas en plasma en térmi-
para combatir arritmias ventriculares graves. Una vez que surgen no de dos horas; la cafeína se absorbe con mayor rapidez y con
las convulsiones, son refractarias a la acción de anticonvulsivos ella se logran concentraciones plasmáticas máximas luego de una
y se necesita a veces recurrir a anestesia general y otras medidas hora. Se cuenta con innumerables preparados de teofilina de li-
utilizadas para el tratamiento del estado epiléptico (Goldberg y beración sostenida de modo que los intervalos entre una y otra
col., en Symposium, 1986a). dosis sean de 8, 12 o 24 h. Dichos preparados causan notable
El empleo amplio de preparados de teofilina de liberación sos- variación interpacientes en cuanto a la velocidad y magnitud de
tenida ha renovado el interés por las medidas para evitar la ab- absorción, y especialmente el efecto de los alimentos y momento
sorción continua, en particular el uso de carbón vegetal activado de administración, en tales parámetros (Symposium, 1986a). Por
(oral) y de sorbitol como catártico (Goldberg y col., 1987); la tal razón, se ha vuelto necesario calibrar un preparado particular
eliminación de teofilina se acelera también con dosis múltiples en un paciente concreto para no sustituir un producto al parecer
de este tipo de carbón ingerido. Sin embargo, cuando las concen- semejante, por otro.
traciones plasmáticas del fármaco rebasan 100^/g/ml, se necesi- Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de la teo-
tan por lo regular medidas con penetración corporal y, en parti- filina, pero no limitan la magnitud de este fenómeno. En el caso
cular, hemoperfusión a través de cartuchos con carbón vegetal de preparados de liberación sostenida, el alimento puede dismi-
activado (Paloucek y Rodvold, 1988). nuir la biodisponibilidad de dicha xantina que se encuentra en
Relación con enfermedades cardiovasculares. Se sabe de in- algunos productos, pero pueden aumentarla en otros. El decúbi-
numerables estudios efectuados con café o cafeína como factor to dorsal o el sueño también reducen en grado importante la velo-
de peligro en arteriopatía coronaria que han generado datos anta- cidad o magnitud de absorción. Los factores en cuestión dificul-
gónicos (Cúratelo y Robertson, 1983; Chou y Benowitz, 1994). tan la conservación de concentraciones relativamente constantes
Hay datos que indican que el consumo de grandes cantidades de de teofilina en plasma durante todo el día. Por fortuna, se ha
café por largo tiempo puede incrementar el peligro de cardiopa- observado que las cifras necesarias para aliviar los síntomas de
tía coronaria, pero este punto no ha sido esclarecido y se necesi- asma no son constantes y por ello se ha concedido ahora énfasis
tan más investigaciones al respecto. La relación (aparente) del en planear regímenes posológicos que aseguren la obtención de
consumo de café con valores plasmáticos de colesterol quizá de- concentraciones máximas en las primeras horas de la mañana,
penda de algún constituyente del café y no de la cafeína, y tal vez lapso en que suelen empeorar los síntomas (Symposium, 1988a).
sea consecuencia del método de preparación de dicha bebida Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimien-
(Chou y Benowitz, 1994). Como se dijo antes, son pocas las prue- tos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. El
bas de que el consumo moderado de cafeína incremente la fre- volumen de distribución es semejante al de la cafeína y la teofili-
cuencia de arritmias. na, y por lo común es de 0.4 a 0.6 L/kg de peso. Tales valores son
Toxicidad conductuaL Como se expuso, dosis moderadas de muchísimo mayores en prematuros. La teofilina se liga a las pro-
cafeína pueden ocasionar sentimientos intensos de angustia, miedo teínas plasmáticas en mucha mayor extensión que la cafeína, y la
o pánico en algunas personas. Incluso individuos con el antece- fracción unida disminuye conforme aumenta la concentración de
dente de consumo pequeño o moderado de cafeína muestran ten- metilxantinas. A Concentraciones terapéuticas, la unión de la teo-
sión, angustia y disforia después de ingerir 400 mg o más de filina a proteínas es de 60% en promedio, pero disminuye a 40%
dicha xantina (Griffiths y Woodson, en Symposium, 1988b). En en neonatos y en adultos cirróticos (Hendeles y Weinberger, 1982).
Las metilxantinas se eliminan más bien por metabolismo en los productos expulsados por la orina. En promedio, la mitad de
el hígado; en la orina se expulsan sin modificaciones menos de la teofilina administrada a los menores mencionados aparece sin
15 y 5% de teofilina y de cafeína administradas, respectivamen- modificaciones en la orina; el resto de las sustancias excretadas
te. La cafeína posee una vida media plasmática de tres a siete incluyen ácidos 1,3-dimetilúrico y 1-metilúrico y cafeína.
horas que aumenta unos dos tantos en mujeres en las últimas
etapas del embarazo o con el empleo a largo plazo de anticon- Otros deriva'dos xantínicos. Enprofilina. La enprofilina
ceptivos orales. En prematuros es muy lenta la excreción de (3-propilxantina) se ha investigado ampliamente en Europa para
ambas metilxantinas. La vida media promedio de la cafeína es tratamiento del asma (Symposium, 1985). Es más potente que la
mayor de 50 h, en tanto que las cifras medias de teofilina, en teofilina como broncodilatador en asmáticos y no ocasiona efec-
varios estudios son de 20 a 36 h. No obstante, estas últimas in- tos netos en sistema nervioso central, función renal, ni en la resis-
cluyen la conversión extensa de la teofilina a cafeína en esos tencia cerebrovascular. Genera poco efecto en la secreción gástri-
niños (Symposium, 1981; Roberts, 1984). ca, pero la incidencia de perturbaciones gastrointestinales cuando
Se observa enorme variación interindividual en la velocidad menos es de igual magnitud que la de teofilina, y es más notable
de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambienta- la taquicardia. La enprofilina es un antagonista débil de la adeno-
les; no son infrecuentes las diferencias cuádruples (Lesko, en sina en muchos, aunque no en todos, de los tipos de receptores de
Symposium, 1986a). El promedio de la vida media es de unas 3.5 dicha sustancia. Cuando menos 90% de la enprofilina se excreta
h en preescolares, en tanto que en adultos son más características sin modificaciones en la orina; la secreción tubular ejerce un pa-
las cifras de ocho o nueve horas. En casi todos los pacientes, el pel decisivo. La vida media es menor de dos horas y se prolonga
medicamento se elimina por una cinética de primer orden dentro en sujetos con disminución de la depuración de creatinina. Una
del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más al- vez ingerido el medicamento, se absorbe en forma adecuada y
tas se manifiesta una cinética de orden cero por la saturación de están en fase de estudio los preparados de liberación sostenida.
las enzimas metabólicas, lo cual prolonga la disminución de las No se cuenta con dicho fármaco en Estados Unidos.
concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos. Pentoxifllina. La pentoxifilina (l-[5-oxohexil]-3,7-dimetil-
La eliminación de las metilxantinas también es influida por la xantina; TRENTAL) es un derivado de la teobromina. A pesar de
presencia de otros fármacos o por la propia enfermedad (Jonkman, que no se ha demostrado su utilidad como broncodilatador, sí se
en Symposium, 1986a). Por ejemplo, aumenta casi al doble la ha probado su uso en Estados Unidos para tratar a sujetos con
excreción de teofilina durante la administración de fenilhidantoína claudicación intermitente por arteriopatía oclusiva crónica. Es-
o de barbitúricos; fumar cigarrillos o consumir rifampicina o an- tudios clínicos antiguos indicaron que la pentoxifilina prolonga
ticonceptivos orales ocasiona incrementos menores pero apre- la distancia que camina el sujeto antes de que comience la clau-
ciabas en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de dicación; también hay datos más directos de un incremento del
ello, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimeti- flujo sanguíneo en las extremidades isquémicas de dichos pa-
dina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina. Ha cientes, así como una disminución en las parestesias, calambres
habido datos en sentido contrario, pero los glucocorticoides o la y dolor en reposo (Ward y Clissold, 1987). Sin embargo, no to-
inmunización con vacuna de influenza purificada hecha a base dos los investigadores muestran entusiasmo y algunos señalan
de subviriones no ejerce un efecto significativo, aunque las in- que sólo 20 a 30% de los enfermos puede presentar beneficios
fecciones virales agudas y el interferón aminoran la eliminación importantes y a largo plazo (Green y McNamara, 1988). Ernst
de teofilina. La vida media de dicho fármaco puede ser muy du- (1994) y Bevan y colaboradores (1992) revisaron en fecha re-
radera en sujetos con cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con- ciente todos los datos de investigaciones con pentoxifilina en
gestiva o congestión pulmonar aguda y se han observado valores que los sujetos testigo recibieron placebo, y concluyeron que es
que rebasan las 60 horas. difícil señalar si tiene importancia clínica la mejoría o "alarga-
La cafeína es metabolizada por desmetilación y por oxidación miento" de la distancia de marcha. Sin embargo, pacientes elegi-
en la posición 8 (Arnaud, 1987). La vía principal en los seres dos pueden beneficiarse en grado importante. La pentoxifilina
humanos incluye la formación de la paraxantina (1,7-dimetilxan- también es útil para tratar otras vasculopatías, incluidas las oca-
tina), de la cual se producen los principales metabolitos en orina sionadas por la diabetes. Una revisión reciente señaló que es efi-
como son 1 -metilxantina, ácido 1 -metilúrico y un derivado uracilo caz en úlceras de extremidades inferiores en diabéticos (Campbell,
acetilado. Las vías pequeñas incluyen la formación y el metabo- 1993), pero diabetólogos expertos no aceptan tal proposición.
lismo de teofilina y teobromina. La vía principal del metabolis- Deben transcurrir dos a seis semanas para que se manifiesten los
mo de teofilina entraña la 8-hidroxilación con lo que se forma y efectos beneficiosos. Al parecer, la pentoxifilina no actúa cerno
excreta el ácido 1,3-dimetilúrico (Rowe y col., 1988). También se vasodilatador y las dosis terapéuticas no ocasionan modificacio-
produce notable desmetilación que origina la formación de 1- nes notables en frecuencia y gasto cardiacos o en la resistencia
metilxantina, que es transformada en forma casi completa a ácido vascular periférica. Se piensa que las respuestas clínicas a la ad-
1-metilúrico por la xantina oxidasa antes de la excreción, y de 3- ministración a largo plazo de la pentoxifllina oral son resultado
metilxantina, que se acumula en el plasma y es excretada sin más bien de la mayor flexibilidad de los eritrocitos y disminu-
modificaciones. No hay datos de que las metilxantinas sean trans- ción de la viscosidad de la sangre; a esta última puede contribuir
formadas en ácido úrico o que su ingestión exacerbe la gota. una menor concentración de fibrinógeno. Quizá también inter-
La conversión de teofilina en cafeína, si bien es apenas detec- venga en este sentido la disminución de la función plaquetaria y
table en los adultos, constituye una vía metabólica importante en de los granulocitos (Hammerschmidt y col., 1988; Rossignol y
lactantes pretérmino (Symposium, 1981; Roberts, 1984). La col., 1988). A pesar de ello, no se ha definido con precisión el
cafeína se acumula en plasma a una concentración que es de 25%, mecanismo de acción del medicamento. La dosis usual es de
aproximadamente, de la correspondiente a teofilina y es uno de 400 mg, tres veces al día, junto con las comidas.
Están en investigación usos nuevos de la pentoxifilina, y se teofilina en el tratamiento del broncospasmo agudo o in-
partió del hecho de que ese fármaco posee efectos inhibidores ex tenso (Fanta y col., 1986; Rossing y col., 1980). Algunos
vivo en diversos mecanismos inflamatorios, como los de la cas- asmáticos crónicos se benefician del control de los sínto-
cada del complemento, la adherencia de neutrófilos y la produc- mas nocturnos al usar preparados de teofilina de liberación
ción de citocinas. Entre las enfermedades inflamatorias en que
aún se estudia la utilidad de la pentoxifilina están la dermatitis lenta.
por contacto (Funk y Maibach, 1994), la vasculitis sistémica Por lo común, la terapéutica se inicia con la adminis-
(Gross, 1994) y síndromes de sepsis (Bone, 1992). La pentoxifi- tración de 12 a 16 mg/kg de peso de teofilina, al día (calcu-
lina se ha utilizado en infecundidad del factor masculino para lado como base libre) hasta un máximo de 400 mg/día,
auxiliar a la fecundación del óvulo durante métodos de fecunda- durante tres días como mínimo (Weinberger, 1987). Los
ción in vitro (Yovich, 1993), al estimular la motilidad de los es- niños menores de un año de edad necesitan dosis mucho
permatozoides. El medicamento en cuestión, ante los efectos menores; la dosis en miligramos por kilogramo de peso al
comentados también se ha probado in vivo en varones con infe- día puede calcularse tomando como base 0.2 x (edad en
cundidad, pero los resultados han sido antagónicos (Tournaye, y semanas) + 5.0. Comenzar con los valores bajos men-
col., 1994). cionados, lleva al mínimo los efectos adversos tempranos
como son náusea, vómito, nerviosismo e insomnio, los cua-
les a menudo desaparecen al proseguir el tratamiento, y se
Aplicaciones terapéuticas elimina prácticamente la posibilidad de rebasar concen-
traciones de 20 jMg/ml en el plasma de sujetos mayores de
Las acciones farmacológicas diversas de las metilxantinas un año de edad sin disminución de la función hepática o
han tenido múltiples aplicaciones terapéuticas. Los pre- cardiaca. A partir de ese momento, la dosis se aumenta
parados a base de ellas se utilizan para relajar el músculo en dos etapas sucesivas hasta llegar a 16 a 20 mg y, más
liso de bronquios en el tratamiento del asma, y aliviar la tarde, 18 a 22 mg/kg por día (hasta un máximo de B0Ü mg>
disnea en el tratamiento de la neumopatía obstructiva cró- día), según la edad y la respuesta clinica del paciente, y
nica. Las aplicaciones mencionadas se exponen más ade- permitir el transcurso de tres días como mínimo entre uno
lante. Los efectos estimulantes de las metilxantinas en sis- y otro ajustes. La concentración plasmática de teofilina se
tema nervioso central se han explotado ampliamente para mide antes de cualquier nuevo ajuste a su dosis. Los pre-
mejorar el estado de alerta y disipar la somnolencia o la parados de liberación extendida casi siempre permiten ad-
fatiga, más bien por la ingestión de bebidas o tabletas a ministrar la teofilina dos veces al día, pero las variaciones
base de cafeína. De mayor importancia, se han utilizado en la velocidad y extensión de la absorción de dichos pre-
cafeína y teofilina en el tratamiento de la apnea duradera parados requieren "ajustes" individualizados de los regí-
que a veces se observa en lactantes pretérmino. La cafeína menes posológicos para cada enfermo y cada tipo de pre-
en cantidades tal vez subterapéuticas se incorpora en di- parado.
versos preparados que se adquieren sin receta para analge-
sia o diuresis. Apnea en niños pretérmino. En prematuros no es in-
frecuente observar episodios de apnea duradera mayores
Metilxantinas en el tratamiento del asma. La teofilina de 15 s y que se acompañan de bradicardia; éstos conlle-
ha sido eficaz como broncodilatador en asmáticos y se le van el peligro de ocasionar hipoxemia recurrente y daño
consideró alguna vez como fármaco de primera elección; neurológico. A menudo se acompañan,dé enfermedades
en la actualidad, ocupa un sitio menos importante tal vez sistémicas graves, pero en muchos casos no se ha iden-
por los pocos beneficios que produce, su pequeña ventana tificado una causa específica. Desde las investigaciones de
terapéutica y la necesidad de efectuar mediciones seriadas Kuzemko y Paala (1973) se han efectuado innumerables
de las cifras del medicamento en sangre (Stoloff, 1994; estudios de las metilxantinas en seres humanos para com-
Nasser y Rees, 1993). El asma nocturna mejora con pre- batir la apnea de origen indeterminado. La administración
parados de teofilina de liberación lenta (Self y col., 1992), oral o intravenosa de metilxantinas elimina los episodios
pero quizá sean más eficaces otras intervenciones como de apnea que duran más de 20 s y disminuye en grado ex-
glucocorticoides o salmeterol inhalados (Meltzer y col., traordinario el número de crisis más breves (Symposium,
1992). Algunos pediatras prefieren la teofilina y no los glu- 1981;Roberts, 1984;Arandaycol.,enSymposium, 1986a).
cocorticoides inhalados por la posibilidad (teórica) de su- Pueden obtenerse respuestas satisfactorias con concen-
presión del crecimiento que estos últimos tienen. Sin em- traciones plasmáticas de teofilina de 4 a %f¿glm\, pero más
bargo, en casi todas las circunstancias, el asma leve o a menudo se necesitan cifras cercanas a 13 /íg/ml (Muttitt
moderada que puede controlarse con teofilina quizá tam- y col., 1988). Concentraciones todavía mayores pueden ge-
bién sea controlada con cromolín o nedocromil {véase más nerar un patrón más regular de respiración sin disminución
adelante), y de este modo se evita el uso de glucocorticoi- en la frecuencia de episodios de apnea y bradicardia, y és-
des y la posibilidad de que ocurran efectos adversos. Son tos se acompañan de taquicardia neta. Se alcanzan cifras
pocos los datos que apoyan el empleo sistemático de la terapéuticas con dosis iniciales de unos 5 mg/kg de peso
de teofilina (calculada como base libre) y las concen- la misma forma como lo hace el café (Óhnell y Berg, 1931). El
traciones mencionadas pueden conservarse con la ad- café descafeinado apenas si tiene una potencia levemente menor
ministración de 2 mg/kg de peso cada 12 o 24 h (Roberts, que el producto natural para estimular la secreción de gastrina y
1984). Inicialmente se utilizaba con menor frecuencia la ácido del estómago, y posee el doble de eficacia que una canti-
cafeína que la teofilina, pero algunos médicos prefieren dad equivalente de cafeína (Cohén y Booth, 1975; Acquaviva y
col., 1986).
la primera, porque los regímenes posológicos son más sen-
El consumo excesivo de bebidas con xantina puede ocasionar
cillos y más predecibles. Aún más, la administración de
un cuadro que es posible considerar como de intoxicación a lar-
íeofilina hace que se acumulen notables cantidades go plazo; se sabe de algunas personas que son tan sensibles a la
de cafeína en estos pacientes {véase antes). Se necesitan cafeína que incluso basta una taza de café para ocasionar una
concentraciones un poco mayores, pero los datos dispo- respuesta muy cercana a la tóxica. La estimulación del sistema
nibles indican que la cafeína es igualmente eficaz. La do- nervioso genera inquietud y disminución del sueño; la estimula-
sis inicial recomendada es de 10 mg/kg de peso de cafeína ción del miocardio se manifiesta como sístoles y taquicardia pre-
y dosis de sostén de 2.5 mg/kg de peso al día (Roberts, maturas. Los aceites esenciales del café originan moderada irri-
1984). tación gastrointestinal, y la diarrea es un síntoma común. Por
No se han detectado efectos de las metilxantinas en el otra parte, el gran contenido de tanino del té fácilmente causa
estreñimiento.
crecimiento o el desarrollo de los lactantes, pero las prue-
Es indudable que con el consumo de bebidas a base de xantina
bas distan de ser definitivas. De este modo, el tratamiento
surge cierto grado de tolerancia y de dependencia psíquica (hábi-
se continúa por el lapso más breve posible que suele ser de to) (Clementz y Dailey, 1988; Griffiths y Woodson, en Sympo-
unas cuantas semanas. sium, 1988b), y ello quizá también ocurra incluso en sujetos que
no las consumen excesivamente. A pesar de todo, la taza "mati-
Aplicaciones diversas. La cafeína en combinación con nal" de café se ha vuelto parte de los hábitos de alimentación de
un analgésico (como la aspirina) se utiliza ampliamente norteamericanos y europeos, al grado que casi nadie considera
para combatir los tipos habituales de cefalalgia. Son muy dicho consumo como un hábito medicamentoso. La sensación de
pocos los datos que fundamentan la eficacia de la cafeína bienestar y el mayor rendimiento que genera, quizá logrado a
con dicha finalidad. Se la ha utilizado también en combi- expensas de una disminución de la eficiencia en horas subsiguien-
nación con alcaloides del cornezuelo de centeno para tra- tes del día, son experiencias que no abandonan fácilmente mu-
tar la migraña (cap. 21). chos individuos.
Bebidas que contienen xantina PERSPECTIVAS
En Estados Unidos, se ha calculado que la ingestión de cafeína Al ampliarse los conocimientos de la importancia del com-
por persona varía de 170 a 200 mg al día (Graham, 1978; Clementz ponente inflamatorio del asma, han comenzado a surgir
y Dailey, 1988). En promedio, 90% de dicha cifra proviene de la nuevos tratamientos; por ejemplo, entre los fármacos que
ingestión de café. Según el contenido de alcaloides del café en tienen posible uso terapéutico están los que regulan la pe-
grano y el método de preparación, una taza de café contiene 65 a netración de células inflamatorias en los tejidos al contro-
175 mg de cafeína en tanto que una taza de té (negro) tiene, en
lar las moléculas de adherencia celular (Wegner y col.,
promedio, 50 mg de cafeína y 1 mg de teofilina; el cacao en pol-
vo contiene unos 250 mg de teobromina y 5 mg de cafeína por 1990) o al bloquear factores quimiotácticos particulares
taza. Un recipiente de 360 mi (12 oz) de una bebida de cola con- (José y col., 1994). En animales se estudian los compues-
tiene 40 a 50 mg de cafeína, de la cual la mitad de los fabricantes tos que regulan la producción de IgE que aparece en el
la han incluido en la forma de alcaloides. Una barra de chocolate asma alérgica o el bloqueo del receptor Fe de IgE, y muy
puede tener unos 25 mg de cafeína por onza (30 g). pronto se probarán en seres humanos. Por último, entre los
Las bebidas a base de xantinas constituyen un problema mé- compuestos idóneos y prometedores para estudios en seres
dico en cuanto a que una gran fracción de la población consume humanos, que quizá reciban aprobación para uso terapéu-
suficiente cafeína como para presentar efectos importantes en tico (Israel, 1994), están los medicamentos que bloquean
diversos órganos y sistemas. Por tal razón, el médico debe consi- la producción de mediadores específicos como los inhibi-
derar con detenimiento la posible contribución que haga la cafeína dores de la síntesis de leucotrieno. Los glucocorticoides
a síntomas y signos iniciales de sus enfermos, así como la inter- inhalados tal vez adquieran mayor importancia en el trata-
acción posible de ésta con cualquier régimen terapéutico pla-
miento del asma, si se demuestra que son innocuos fárma-
neado. Los individuos con úlcera péptica activa deben limitar su
ingestión de bebidas con cafeína y de granos tostados; se ha de- cos como el propionato de fluticasona, el cual posee pro-
mostrado desde hace mucho (y quizá olvidado) que las bebidas porciones extraordinariamente grandes de efectos locales/
hechas a base de granos tostados que no contienen cafeína esti- sistémicos, en su acción en el metabolismo de minerales
mulan la secreción de ácido en el estómago de seres humanos en óseos.
Para comentarios más amplios del asma, consúltese el capíi ) 217 de Harrison: Principios de Medicina Interna. 13a ed.,
McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFÍA
Acquaviva, F., DeFrancesco, A., Andriulli, A., Piantino, P., Arrigoni, A., disease observed during bronchodilator therapy by adding inhaled cor-
Massarenti, P., and Balzola, F. Effect of regular and decaffeinated cof- ticosteroids. A 4-year prospective study. Ann. Intern. Med., 1993,
fee on serum gastrin levéis. /. Clin. Gastroenteml., 1986,5:150-153. 775:770-778.
Aitken, M.L., and Martin, E.R. Life-threatening theophylline toxicity is Epstein, S.W., Manning, C.P., Ashley, M.J., and Corey, P.N. Survey of the
not predictable by serum levéis. Chest, 1987,97:10-14. clinical use of pressurized aerosol inhalers. Can. Med. Assoc. J., 1979,
Bel, E.H., Timmers, M.C., Hermans, J., Dijkman, J.H., and Sterk, P.J. The 720:813-816.
long term effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipropi- Fanta, C.H., Rossing, T.H., and McFadden, E.R., Jr. Treatment of acute
onate on bronchial responsiveness to methacholine in nonatopic asth- asthma. Is combination therapy with sympathomimetics and methyl-
matic subjects. Am. Rev. Respir. Dis., 1990,747:21-28. xanthines indicated? Am. J. Med, 1986,50:5-10.
Benton, G., Thomas, R.C., Nickerson, B.G., McQuitty, J.C., and Okikawa, Fanta, C.H., Rossing, T.H., and McFadden, E.R., Jr. Emergency room of
J. Experience with a metered dose inhaler with a spacer in the pediatric treatment of asthma. Relationships among therapeutic combinations,
emergency department. Am. J. Dis. Child, 1989,745:678-681. severity of obstruction and time course of response. Am. J. Med., 1982,
Berglund, B., and Hemmingsson, P. Effects of caffeine ingestión on exer- 72:416-422.
cise performance at low and high altitudes in cross-country skiers. Int. Finney, M.J., Karlsson, J.A., and Persson, C.G. Effects of bronchocon-
J. Sports Med, 1982,5:234-236. strictors and bronchodilators on a novel human small airway prepara-
Bertino, J.S., Jr., and Walker, J.W. Reassessment of theophylline toxicity. don. Br. J. Pharmacol, 1985,55:29-36.
Serum concentrations, clinical course, and treatment. Arch.'Intern. Goldberg, M.J., Spector, R., Park, G.D., Johnson, G.F., and Roberts, P.
Med., 1987, 747:757-760. The effect of sorbitol and activated charcoal on serum theophylline
Brackett, L.E., Shamim, M.T., and Daly, J.W. Activities of caffeine, theo- concentrations after slow-release theophylline. Clin. Pharmacol. Ther.,
phylline, and enprofylline analogs as tracheal relaxants. Biochem. 1987,47:108-111.
Pharmacol, 1990,59:1897-1904. Green, R.M., and McNamara, J. The effects of pentoxifylline on patients
Brater, D.C., Kaojarem, S., and Chennavasin, P. Pharmacodynamics of with intermittent claudication. J. Vasc. Surg., 1988, 7:356-362.
the diuretic effects of aminophylHne and acetazolamide alone and Greening, A.P., Ind, P.W., Northfield, M., and Shaw, G. Added salmeterol
combined with furosemide in normal subjects. / Pharmacol. Exp. versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on
Ther., 1983,227:92-97. existing inhaled corticosteroid. Lancet, 1994, 544:219-224.
Bryant, D.H., and Rogers, P. Effects of ipratropium bromide nebulizer Haahtela, T., Jarvinen, M., Kava, T., Kiviranta, K., Koskinen, S.,
solution with and without preservatives in the treatment of acute and Lehtonen, K., Nikander, K., Persson, T., Reinikainen, K., Selroos, O.,
stable asthma. Chest, 1992, 702:742-747. Sovijarvi, A., Stenius-Aamiala, B., Svahn, T, Tammivaara, R., and
Bryant, E.E., and Shimizu, I. Sample Design, Sampling Variance, and Laitinen, L.A. Comparison of a ^-agonist, terbutaline, with an inhaled
Estimation Procedures for the National Ambulatory Medical Care corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. TV. Engl. J. Med.,
Survey. DHHS Publication No. (PHS)88-1382,1988. 1991,525:388-392.
Burrows, B., Martínez, F.D., Halonen, M., Barbee, R.A., and Cline, M.G. Haahtela, T., Jarvinen, M., Kava, T., Kiviranta, K., Koskinen, S.,
Association of asthma with serum IgE levéis and skin test reactivity to Lehtonen, K., Nikander, K., Persson, T., Selroos, O., Sovijarvi, A.,
allergens. TV. Engl. J. Med, 1989,520:271-277. Stenius-Aarniala, B., Svahn, T., Tammivaara, R., and Laitinen, L.A.
Chapman, K.R., Verbeek, P.R., White, J.G., and Rebuck, A.S. Effect of a Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients
short course of prednisone in the prevention of early relapse after the with mild asthma. TV. Engl. J. Med., 1994,55T:700-705.
emergency room treatment of acute asthma. TV. Engl. J. Med., 1991, Hammerschmidt, D.E., Kotasek, D., McCarthy, T., Huh, P.W.,
524:788-794. Freyburger, G., and Vercellotti, G.M. Pentoxifylline inhibits granulo-
Chamey, D.S., Heninger, G.R., and Jatlow, P.I. Increased anxiogenic cyte and platelet function, including granulocyte priming by platelet
effects of caffeine in panic disorders. Arch. Gen. Psychiatry, 1985, activating factor. J. Lab. Clin. Med., 1988, 772:254-263.
42:233-243. Horan, R.F., Sheffer, A.L., and Austen, K.F. Cromolyn sodium in the
Cheung, D., Timmers, M.C., Zwinderman, A.H., Bel, E.H., Dijkman, management of systemic mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol.,
J.H., Sterk, P.J. Long term effects of a long-acting ft-adrenoreceptor 1990,55:852-855.
agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with Ip, M., Lam, K., Yam, L., Kung, A., and Ng, M. Decreased bone mineral
mild asthma. TV. Engl. J. Med., 1992,527:1198-1203. density in premenopausal asttima patients receiving long-term inhaled
Choi, O.H., Shamim, M.T., Padgett, W.L., and Daly, J.W. Caffeine and steroids. Chest, 1994, 705:1722-1727.
theophylline analogues: correlation of behavioral effects with activity José, P.J., Griffiths-Johnson, D.A., Collins, P.D., Walsh, D.T., Moqbel, R.,
as adenosine receptor antagonists and as phosphodiesterase inhibitors. Totty, N.F., Truong, O., Hsuan, J.J., and Williams, T.J. Eotaxin: a
Life Sci., 1988,45:387-398 potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea
Clementz, G.L., and Dailey, J.W. Psychotropic effects of caffeine. Am. pig model of allergic airways inflammation. J. Exp. Med., 1994,
Fam. Physician, 1988,57:167-172. 779:881-887.
Cohén, S., and Booth, G.H., Jr. Gastric acid secretion and lower-eso- Juniper, E.F., Kline, P.A., Vanzeileghem, M.A., Ramsdale, E.H.,
phageal-sphincter pressure in response to coffee and caffeine. TV. Engl. O'Byrne, P.M., and Hargreave, F.E. Effect of long-term treatment with
J. Med., 1975.295:897-899. an inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyperresponsiveness
D'Alon G.E., Nathan, R.A., Henochowicz, S., Morris, R.J., Ratner, R, and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am. Rev.
and Rennard, S.I. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy com- Resp. Dis., 1990, 742:832-836.
pared with albuterol in patients with asthma. / Am. Med. Assoc, 1994, Kamada, A.K., Spahn, J.D., and Blake, K.V. Salmeterol: its, place in asth-
277:1412-1416. ma management. Ann. Pharmacother., 1994,25:1100-1102.
DeLander, G.E., and Hopkins, C.J. Spinal adenosine modulates descend- Kay, A.B., Walsh, G.M., Moqbel, R., MacDonald, A.J., Nagakura, T,
ing antinociceptive pathways stimulated by morphine. J. Pharmacol. Carroll. M.P., and Richerson, H.B. Disodium cromoglycate inhibits
Exp. Ther., 1986,259:88-93. activation of human inflammatory cells in vitro. J. Allergy Clin.
Dompeling, E., van Schayck, C.P., van Grunsven, P.M., van Herwaarden, Immunol., 1987,50:1-8.
C.L., Akkermans, R„ Molema, J., Folgering, H., and van Weel, C. Kuzemko, J.A., and Paala, J. Apnoeic attacks in the newborn treated with
Slowing the deterioration of asthma and chronic obstructive pulmonary aminophylline. Arch. Dis. Child.. 1973, 45:404-406.
Laitinen. LA., Laitinen, A., and Haahtela. T. A comparative study of the Rowe, D.J.F., Watson, I.D., Williams, J., and Berry, D.J. The clinical use
effects of an ¡nhaled corticosteroid. budesonide, and a ft agonist. and measurement of theophylline. Ann. Clin. Biochem., 1988,25:4-26.
terbutaline. on airway inflammation in newly diagnosed asthma: A ran- Sigurd, B., and Olesen, K.H. Comparative natriuretic and diuretic effica-
domized, double-blind, parallel-group controlled trial. J. Allergy Clin. cy of theophylline ethylenediamine and of bendroflumethiazide during
Immunol., 1992, 90:32-42. long-term treatment with the potent diuretic bumetanide. Permutation
ündgren, S., Lokshin. B., Stromquist, A., Weinberger, M, Nassif, E., trial tests in patients with congestive heart failure. Acta Med. Scand.,
McCubbin, M.. and Frasher, R. Does asthma or treatment with theo- 1978,203:113-119.
phylline limit children's academic performance? N. Engl. J. Med., Stirt, J.A. Aminophylline may act as a morphine antagonist. Anaesthesia,
1992,327:926-930. 1983, 38:275-278.
Macfarlane, J.T., and Lañe, D.J. Irregularities in the use of regular aerosol Svendsen, U.G., and Jorgensen, H. Inhaled nedocromil sodium as addi-
inhalers. Thorax, 1980, 35:477-478. tional treatment to high dose inhaled corticosteroids in the manage-
Maguire, J.F., Geha, R.S.. and Umetsu. D.T. Myocardial specific creatine ment of bronchial asthma. Eur. Respir. /., 1991, 4:992-999.
phosphokinase isoenzyme elevation in children with asthma treated with Svendsen, U.G., Frolund, L., Madsen, R, Nielsen, N.H., Holstein-
intravenous isoproterenol. J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 75:631-636. Rathlou, N.H., and Weeke, B. A comparison of the effects of sodium
Martinson, E.A., Johnson, R.A., and Wells, J.N. Potent adenosine recep- cromoglycate and beclomethasone dipropionate on pulmonary func-
tor antagonists that are selective for the A| receptor subtype. Mol. tion and bronchial hyperreactivity in subjeets with asthma. J. Allergy
Pharmacol., 1987, 37:247-252. Clin. Immunol, 1987, 80:68-74.
Meltzer, E.O., Orgel, H.A., Ellis, E.F., Eigen, H.N., and Hemstreet, Svendsen, U.G., Frolund, L., Madsen, F., and Nielsen, N.H. A compari-
M.P.B. Long-term comparison of three combinations of albuterol, son of the effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipropi-
theophylline, and beclomethasone in children with chronic asthma. J. onate on pulmonary function, symptoms, and bronchial responsiveness
Allergy Clin. Immunol., 1992, 90:2-11. in patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol, 1989, 84:224-231.
Moqbel, R„ Cromwell, O., Walsh. G.M., Wardlaw, A.J., Kurlak, L„ and Thoman, E.B., Davis, D.H., Raye, J.R., Philipps, A.F., Rowe, J.C., and
Kay, A.B. Effects of nedocromil sodium (Tilade) on the activation of Denenberg, V.H. Theophylline affeets sleep-wake state development in
human eosinophils and neutrophils and the reléase of histamine from premature infants. Neumpediatrics. 1985, 76:13-18.
mast cells. Allergy, 1988, 43:268-276. Toogood, J.H., Jennings, B., and Lefcoe, N.M. A clinical trial of com-
Murciano, D., Auclair, M.H., Pariente, R., and Aubier, M. A randomized, bined cromolyn/beclomethasone treatment for chronic asthma. J.
controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstruc- Allergy Clin. Immunol, 1981, 67:317-324.
tive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1989, 320:1521-1525. Turner, J.R., Corkery, K.J., Eckman, D., Gelb, A.M., Lipavsky, A., and
Murray, J.J., Tonnel, A.B., Brash, A.R., Roberts, L.J., II, Gossett, R, Sheppard, D. Equivalence of continuous flow nebulizer and metered-
Workman, R., Capron, A., and Oates, J.A. Reléase of prostaglandin D2 dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruc-
into human airways during acute antigen challenge. N. Engl. J. Med., tion. Chest, 1988, 93:476-481.
1986,3/5:800-804. van Schayck, C.P., Dompeling, E., van Herwaarden, C.L., Folgering, H.,
Muttitt, S.C., Tierney, A.J., and Finer, N.N. The dose response of theo- Verbeek, A.L., van der Hoogen, H.J., and van Weel, C. Bronchodilator
phylline in the treatment of apnea of prematurity. J. Pediatr., 1988, treatment in modérate asthma or chronic bronchitis: continuous or on
7/2:115-121. demand? A randomised controlled study. Br. Med. J-, 1991,
Myers, M.G. Effects of caffeine on blood pressure. Aren. Intern. Med., 303:1426-1431.
1988a, 748:1189-1193. Vestal, RE., Eriksson, CE.. Jr., Musser, B., Ozaki, L.K., and Halter, J.B.
Myers, M.G. Caffeine and cardiac arrhythmias. Chest, 1988b, 94:4-5. Effect of intravenous aminophylline on plasma levéis of cate-
Neild, J.E., and Cameron, IR. Bronchoconstriction in response to sug- cholamines and related cardiovascular and metabolic responses in man.
gestion: its prevention by an inhaled anticholinergic agent. Br. Med. J., Circulation, 1983, 67:162-171.
1985,290:674. Wegner. C.D., Gundel, R.H., Reilly, R, Haynes, N., Letts, L.G., and
Ogilvie, R.I., Fernandez, P.G., and Winsberg, F. Cardiovascular response Rothlein, R. Intercellular adhesión molecule-1 (ICAM-1) in the patho-
to increasing theophylline concentrations. Eur. J. Clin. Pharmacol., genesis of asthma. Science, 1990, 247:456-459.
1977, 72:409-414. Wells, E., and Mann, J. Phosphorylation of a mast cell protein in response
Óhnell, H., and Berg, H. Zur Frage tiber die Ventrikelfunktion nach to treatment with anti-allergic compounds. Implications for the mode
verabreichung verschiedener Arten von Kaffee. Acta Med. Scand., of action of sodium cromoglycate. Biochem. Pharmacol, 1983,
1931, 76:491-520. 32:837-842.
Paloucek, F.P., and Rodvold, K.A. Evaluation of theophylline overdoses White, J.R., Ishizaka, T, Ishizaka, K., and Sha'afi, R. Direct demonstra-
and toxicities. Ann. Emerg. Med., 1988, 77:135-144. tion of increased intracellular concentration of free calcium as mea-
Ratto, D., Alfaro, C, Sipsey, J., Glovsky, M.M., and Sharma, O.P. Are sured by quin-2 in stimulated rat peritoneal mast cell. Proc. Nati Acad.
intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? J. Am. Med. Sci. U.S.A., 1984, 87:3978-3982.
Assoc, 1988, 260:527-529. Wrenn, K., Slovis, C.M., Murphy, F., and Greenberg, R.S. Aminophylline
Rebuck, A.S., and Marcus, H.I. SCH 1000 in psychogenic asthma. Scand. therapy for acute bronchospastic disease in the emergeney room. Ann.
J. Hespir. Dis. [Suppl.], 1979, 703:186-191. Intern. Med., 1991, 775:241-247.
Rebuck, A.S., Chapman, K.R., Abboud, R., Pare, P.D., Kreisman, H.,
Wolkove, N., and Vickerson, F. Nebulized anticholinergic and sympa- MONOGRAFÍAS Y REVISIONES
fhomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways dis-
ease in the emergeney room. Am. J. Med., 1987, 82:59-64. Alien, D.B., Mullen, M„ and Mullen, B. A meta-analysis of the effect of
Rossignol, L., Plantavid, M., Chap, H., and Douste-Blazy, L. Effects of oral and inhaled corticosteroids on growth. J. Allergy Clin. Immunol,
two mefhylxanthines, pentoxifylline and propentofylline, on arachi- 1994, 93:967-976.
donic acid metabolism in platelets stimulated by fhrombin. Biochem. American Thoracic Society, Standards for the diagnosis and care of
Pharmacol., 1988, 37:3229-3236. patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asth-
Rossing, T.H., Fanta, C.H., Goldstein, D.H., Snapper, J.R., and ma. Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 736:225-244.
McFadden, E.R., Jr. Emergeney therapy of asthma: comparison of the Anonymous. Executive summary: Guidelines for the diagnosis and man-
acute effects of parenteral and inhaled sympafhomímetícs and infused agement of asthma. Public Health Service, Publication 91-3042A,
aminophylline. Am. Rev. Respir. Dis., 1980, 722:365-371. NIH, Bethesda. Md., 1991, pp. 1-44.
Anonymous. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Gross, W.L. New developments in the treatment of systemic vasculitis.
NIH Publication No. 91-3042, 1992. Curr. Opin. Rheumatol, 1994,6:11-19.
Anonymous. Drugs for asthma. Med. Leu. Drugs Ther., 1995, 57:1-4. Harris, CE., and Wilmott, R.W. Inhalation-based therapies in the treat-
Arnaud, M.J. The pharmacology of caffeine. Prog. Drug Res., 1987, ment of cystic fibrosis. Curr. Opin. Pediatr., 1994,6:234-238.
57:273-313. Hendeles, L., and Weinberger, M. Improved efficacy and safety of theo-
Barnes, P.J. Inhaled glucocorticoids for asthma. N. Engl. J. Med., 1995, phylline in the control of airways hyperreactivity. Pharmacol. Ther.,
552:868-875. 1982, 78:91-105.
Barnes, P.J., and Pedersen, S. Efficacy and safety of inhaled corticos- Hill, M, Szefler, S.J., and Larsen, G.L. Asthma pathogenesis and the
teroids in asthma. Am. Rev. Resp. Dis., 1993, 748:S1-S26. implications for therapy in children. Pediatr. Clin. North Am., 1992,
Beavo, J.A., and Reifsnyder, D.H. Primary sequence of cyclic nucleotide 59:1205-1224.
phosphodiesterase isozymes and the design of selective inhibitors. Hoag, J.E., and McFadden, E.R., Jr. Long-term effect of cromolyn sodi-
Trends Pharmacol. Sci., 1990, 77:150-155. um on nonspecific bronchial hyperresponsiveness: a review. Ann.
Bevan, E.G., Waller, P.C., and Ramsay, L.E. Pharmacological approach- Allergy, 1991, 66:53-63.
es to the treatment of intermittent claudication. Drugs Aging, 1992, Holgate, S.T. Antihistamines in the treatment of asthma. Clin. Rev.
2:125-136. Allergy, 1994, 72:65-78.
Bone, R.C. Inhibitors of complement and neutrophils: a critical evalua- Holliday, S.M., Faulds, D., and Sorkin, E.M. Inhaled fluticasone propi-
ron of their role in the treatment of sepsis. Crit. Care. Med., 1992, onate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic proper-
20:891-898. ties, and therapeutic uses in asthma. Drugs, 1994,47:318-331.
Brogden, R.N., and Sorkin, E.M. Nedocromil sodium. An updated review Israel, E. Moderating the inflammation of asthma: inhibiting the produc-
of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma. tion or action of products of the 5-lipoxygenase pathway. Ann. Allergy,
Drugs, 1993,45:693-715. 1994, 72:279-284.
Bryant, D.H. Nebulized ipratropium bromide in the treatment of acute Israel, E., and Drazen, J.M. Treating mild asthma—when are inhaled
asthma. Chest, 1986, 85:24-29. steroids indicated? N. Engl. J. Med., 1994,557:737-739.
Busse, W.W. What role for inhaled steroids in chronic asthma? Chest, Johnson, CE. Aerosol corticosteroids for the treatment of asthma. Drug
1993,704:1565-1571. Intell. Clin. Pharm., 1987, 27:784-790.
Campbell, R.K. Clinical update on pentoxifylline therapy for diabetes- Linden, J. Structure and function of Ai adenosine receptors. FASEB J„
induced peripheral vascular disease. Ann. Pharmacother., 1993, 1991,5:2668-2676.
27:1099-1105. Lipworth, B.J. Clinical pharmacology of corticosteroids in bronchial
Chou, J.M. and Benowitz, N.L. Caffeine and Coffee: effects on health and asthma. Pharmacol. Ther., 1993,58:173-209.
• cardiovascular disease. Comp. Biochem. Physiol., 1994, McFadden, E.R., Jr. Dosages of corticosteroids in asthma. Am. Rev. Resp.
709c: 173-189. Dis., 1993,747:1306-1310.
Crystal, R.G. al-Antitrypsin deficiency, emphysema, and liver disease. McFadden, E.R., Jr., and Gilbert, I.A. Exercise-induced asthma. N. Engl.
Genetic basis and strategies for therapy. J. Clin. Invest., 1990, J. Med., 1994,550:1362-1367.
85:1343-1352. McFadden, E.R., Jr. Methylxanthines in the treatment of asthma: the rise,
Curatolo, P.W., and Robertson, D. The health consequences of caffeine. the fall, and the possible rise again. Ann. Int. Med., 1991,
Ann. Intern. Med., 1983, 98:641-653. 775:323-324.
Daly, J.W. Adenosine receptors: targets for future drugs. J. Med. Chem.. Moffitt, J.E., Gearhart, J.G., and Yates, A.B. Management of asthma in
1982,25:197-207. children. Am. Fam. Physician, 1994,50:1039-1050, 1053-1055.
Ernst, E. Pentoxifylline for intermittent claudication. A critical review. Murphy, S., and Kelly, H. W. Cromolyn sodium: a review of mechanisms
Angiology, 1994, 45:339-345. and clinical use in asthma. Drug Intell. Clin. Pharm., 1987,27:22-35.
Ferguson, G.T., and Cherniack, R.M. Management of chronic obstructive Nasser, S.S., and Rees, P.J. Theophylline. Current thoughts on the risks
pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 1993, 528:1017-1022. and benefits of its use in asthma. Drug Safety, 1993, 8:12-18.
Fredholm, B.B., Abbracchio, M.P., Burnstock, G., Daly, J.W., Harden, Nelson, H.S. 0-Adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med., 1995,
T.K., Jacobson, K.A., Leff, P, and Williams, M. Nomenclature and 555:499-506.
classification of purinoceptors. Pharmacol. Rev., 1994, 46:143-156. NIH. Management of asthma during pregnancy. NIH Publication No.
Friedel, H.A., and Brogden, R.N. Bitolterol: a preliminary review of its 93-3279, NIH, Bethesda, Md„ 1993.
pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible Page, C.P. Beta agonists and the asthma paradox. J. Asthma, 1993,
obstructive airways disease. Drugs, 1988,55:22-41. 50:155-164.
Funk, J.O., and Maibach, H.I. Horizons in pharmacologic intervention in Pavord, I., and Knox, A. Pharmacokinetic optimisation of inhaled steroid
allergic contact dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol., 1994, therapy in asthma. Clin. Pharmacokinet., 1993,25:126-135.
57:999-1014. Rachelefsky, G.S., and Warner, J.O. International consensus on the man-
Furukawa, C.T. Comparative triáis including a ft adrenergic agonist, a agement of pediatric asthma: a summary statement. Pediatr. Pulmonol.,
methylxanthine, and a mast cell stabilizer. Ann. Allergy, 1988, 1993,75:125-127.
60:472-476. Roberts, R.J. Drug Therapy in Infants: Pharmacologic Principies and
Graham, D.M. Caffeine—its identity, dietary sources, intake and biolog- Clinical Experience. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1984.
ical effects. Nutr. Rev., 1978, 56:97-102. Sears, M.R., and Taylor, D.R. The ft agonist controversy. Observations,
Graham, T.E., Rush, J.W., and van Soeren, M.H. Caffeine and exercise: explanations and relationship to asthma epidemiology. Drug Safety,
metabolism and performance. Can. J. Appl. Physiol., 1994, 1994, 77:259-283.
79:111-138. Self, T.H., Rumbak, M.J., Kelso, T.M., and Nicholas, R.A. Reassessment
Greenberger, P.A. Corticosteroids in asthma. Rationale, use, and prob- of the role of theophylline in the current therapy for nocturnal asthma.
lems. Chest, 1992, 707:418S-421S. J. Am. Board Fam. Pract., 1992, 5:281-288.
Griffiths, R.R., and Woodson, P.P. Caffeine physical dependence: a Shapiro, G.G., and Konig, P. Cromolyn sodium: a review.
review of human and laboratory animal studies. Psychopharmacology Pharmacotherapy, 1985, 5:156-170.
(Berl), 1988,94:437-451. Stoloff, S.W. The changing role of theophylline in pediatric asthma. Am.
Gross, N.J. Ipratropium bromide. N. Engl. J. Med., 1988, 579:486-494. Fam. Physician, 1994,49:839-844.
Capitulo 28 Fármacos utilizados pura el tratamiento del asma 731
Symposium. (Various authors.) Developmental phannacology of the Taburet, A.-M., and Schmit, B. Pharmacokinetic optimisation of asthma
methylxanthines. (Soyka, L.F., ed.) Semin. Perinatol, 1981, treatment. Clin. Pharmacokinet., 1994,26:396-418.
5:303-408. Tournaye, H., Van Steirteghem, A.C., and Devroey, P. Pentoxifylline in
Symposium. (Various authors.) Cholinergic pathway in obstructive airways idiopathic male factor infertility: a review of its therapeutic efñcacy
disease. (Bergofsky, E.H., ed.) Am. J. MecL, 1986b, 5/ Suppl. 5A: 1-192. after oral administration. Hum. Reprod., 1994, 9:996-1000.
Symposim. (Various authors.) Anti-asthma Xanthines and Adenosine. Van Bever, H.P., and Stevens, W.J. Pharmacotherapy of childhood asth-
(Anderson K.-E., and Persson, C. G. A., eds.) Excerpta Medica, ma. An inflammatory disease. Drugs. 1992,44:36-46.
Amsterdam, 1985. Ward, A., and Clissold, S.P. Pentoxifylline. A review of its pharmacody-
Symposium. (Various authors.) Update on theophylline. (Grant, J.A., and namic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efñcacy.
Ellis, E.F., eds.) / Allergy Clin. Immunol., 1986a, 78:669-824. Drugs, 1987, 54:50-97.
Symposium. (Various authors.) Proceedings of the Third International Wasserman, S.I. A review of some recent clinical studies with nedocromil
Symposium on Adenosine. Topics and perspectives in Adenosine sodium. J. Allergy Clin. Immunol, 1993, 92:210-215.
Research. (Gerlach, E., and Becker, B.F., eds.) Springer-Verlag, Berlín, Weinberger, M. Pharmacologic management of asthma. /. Adolesc.
1987. Health Care, 1987,8:74-83.
Symposium. (Various authors.) Progress in understanding the relation- Wilmott, R.W., and Fiedler, M.A. Recent advances in the treatment of
ship between the andenosine receptor system and actions of methylx- cystic fibrosis. Pediatr. Clin. NorthAm., 1994,47:431-451.
anthines. (Carney, J.M., and Katz, J.L., eds.) Pharmacol. Biochem. Yovich, J.L. Pentoxifylline: actions and applications in assisted repro-
Behav., 1988b, 29:407-441. duction. Hum. Reprod., 1993,8:1786-1791.
Symposium. (Various authors.) Asthma: a nocturnal disease. (McFadden,
E.R., Jr., ed.) Am. J. Med., 1988a, 85 Suppl. 1BA-10.
Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. Theodore W. Rail, autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
Pharmacological Basis ofTherapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
SECCIÓN V
FÁRMACOS QUE AFECTAN

LAS FUNCIONES RENAL
Y CARDIOVASCULAR
C AP I TU LO 29
DIURÉTICOS
Edwin K. Jackson
Los diuréticos constituyen un grupo indispensable de medicamentos terapéuticos que se

usan para ajusfar el volumen, o la composición, o ambos, de los líquidos corporales en
diversas situaciones clínicas, entre ellas hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda y cróni-
ca, insuficiencia renal aguda y crónica, así como síndrome nefrótico y cirrosis. Los diuréti-
cos se usan tan ampliamente que la mayoría de los profesionales que atienden la salud y los
farmacólogos profesionales deben entender los aspectos fundamentales de las propieda-
des farmacológicas de esos medicamentos.
En años recientes se ha observado crecimiento explosivo de los conocimientos en fisiolo-
gía y farmacología renales. El objetivo primario de este capítulo es proporcionar al lector
conceptos unificadores con respecto a cómo operan los ríñones, y la manera en que los
diuréticos modifican la función renal. El capitulo empieza en una descripción de la anato-
mía y fisiología renales, puesto que esta información es un prerrequisito en el análisis de
aspectos farmacológicos de los diuréticos. Se realiza una introducción a las categorías de
esos compuestos y después se describen las propiedades químicas de éstos, así como su
mecanismo y sitio de acción, y los efectos sobre la composición urinaria y hemodinámica
renal. Casi al final del capítulo, se integran las propiedades farmacológicas de los diuréti-
cos, exponiendo los mecanismos de la formación de edema y la participación de dichos
fármacos en medicina clínica. En los capítulos 33 (hipertensión) y'34 (insuficiencia cardia-
ca) se amplían las aplicaciones terapéuticas de los diuréticos.
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA RENALES La unidad básica formadora de orina de los ríñones es la

nefrona, la cual consiste en un aparato de filtración, erglórhéru-
Anatomía renal. La arteria renal principal se ramifica cerca lo, conectado a una porción tubular larga que resorbe y condi-
del hilio renal en arterias segmentarias, que a su vez se subdivi- ciona el ultrafiltrado glomerular. Cada riñon está compuesto de
den para formar las arterias interlobulares que penetran al pa- alrededor de un millón de nefronas. La nomenclatura para los
rénquima renal y forman una curva en el borde de la médula y segmentos de la porción tubular de la nefrona se ha tornado cada
corteza renales para formar vasos parecidos a un arco, conoci- vez más compleja conforme los fisiólogos renales han subdivi-
dos como arterias arciformes. Estas últimas dan lugar a ramas dido la nefrona en segmentos cada vez más cortos, a los cuales
perpendiculares llamadas arterias interlobulillares que entran en se asignan nombres. Inicialmente esas subdivisiones se basaron
la corteza renal y llevan sangre a las arteriolas aferentes. Una en la localización axil de los segmentos, pero cada vez más la
arteriola aferente única penetra al glomérulo de cada nefrona, y fundamentación se realiza con base en la morfología de la cu-
se ramifica de modo extenso para formar el nexo capilar glome- bierta de células epiteliales de los segmentos de la nefrona. De-
rular. Esas ramas muestran coalescencía y constituyen la arte- bido a la necesidad de estandarización, la Renal Commission de
riola eferente. Las arteriolas eferentes de los glomérulos super- la International Union of Physiological Sciences solicitó a Kriz
ficiales ascienden hacia la superficie renal antes de dividirse en y Brankir (1988) que publicaran un documento en el que se de-
capilares peritubulares que riegan a los elementos tubulares de finieran los diversos subsegmentos de la nefrona. La figura 29-1
la corteza renal. Las arteriolas eferentes de glomérulos yuxta- ilustra la subdivisión de la nefrona en 14 subsegmentos, la cual
medulares descienden hacia la médula y se dividen constituyen- es aceptada en la actualidad. Se incluyen los nombres que sue-
do los vasos rectos descendentes, los cuales a su vez riegan a los len encontrarse al referirse a tales subsegmentos y a combina-
capilares adyacentes de la médula. La sangre que regresa desde ciones de los mismos (Kris y Kaissling, 1992).
esta última, por medio de los vasos rectos ascendentes, drena de
manera directa hacia las venas arciformes, y la sangre que pro-
viene de los capilares peritubulares de la corteza entra en las Filtración glomerular. En los capilares glomerulares, una por-
venas interlobulillares que a su vez se conectan con las venas ción del agua del plasma es forzada a través de un filtro que
arciformes, mismas que drenan hacia las venas interlobulares, tiene tres componentes básicos: las células enjdoteliales de capi-
las cuales a su vez drenan hacia venas segmentarias y la sangre lares fenestrados, una membrana basal que yace justo por deba-
sale de los ríñones por medio de la vena renal principal. jo de las células endoteliales, y los diafragmas de hendidura de
735
736 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
Glomerulus
My^x
CORTEZA
PARTE EXTERNA
DÉ LÁ"MEDÜLA
PARTE INTERNA
DE LA MEDULA
Segmento SI Túbulo contorneado próxima!

Segmento P1 = Circunvolución proximal
= Pars convoluta del túbulo proximal
§1 Segmento S2
Segmento P2
Parte contorneada del túbulo proximal
Túbulo recto proximal

Q. Segmento S3 = Pars recta (PR) del túbulo proximal
Segmento P3 . = Parte recta del túbulo proximal
O 4 = Rama delgada descendente (RDD)

Pars descendens del túbulo intermedio
OQ Parte descendente del túbulo intermedio
- I UJ
co ce 5 = Rama delgada ascendente (RDA)

Pars ascendens del túbulo intermedio
¡2|ü Parte ascendente del túbulo intermedio
z 6 = Rama ascendente gruesa medular (RAGM)
Rama ascendente gruesa medular de Henle (RAGmH)
Rama ascendente medular (RAM)
Rama gruesa medular
Parte recta medular del túbulo recto distal
Parte recta medular de la rama ascendente gruesa
9
—-'J< 7 = Rama ascendente gruesa cortical (RAGC)
Rama ascendente cortical (RAC)
COCO
Rama ascendente gruesa cortical de Henle (RAGcH)
25 Rama gruesa cortical
Parte recta cortical del túbulo recto distal
Parte recta cortical de la rama ascendente gruesa
8 = Segmento posmacular del túbulo recto distal

Segmento posmacular de la rama ascendente gruesa
9 = Túbulo contorneado distal (TCD)

Pars convoluta del túbulo distal
Parte contorneada del túbulo distal
V)
UJ 10 = Túbulo conector (TCN)
ir Segmento conector
O
h-
ujfrl 11 = Túbulo colector inicial
O 3 Túbulo conector cortical (TCC)
<ñ
5 " 12 = Conducto colector medular externo (CCME)
Wü) Túbulo colector medular externo (TCME)
fcR 13 = Conducto colector medular interno (CCMI)
wo
z>
Q Túbulo colector medular interno (TCMI)
Z Conducto colector papilar (CCP)
O Conductos de Bellini
CJ
Fig. 29-1, Anatomía y nomenclatura de la nefrona.

Capitulo 29 Diurético* 737
filtración formadîs_gor_células epiteliales viscerales que cubren resorber las sustancias que el organismo debe conservar, dejan-
|w¿ernbTaná"Basal sobre su lado del espacio urinario. Los solutos do atrás, o secretando, o ambos, sustancias que han de elimi-
de pequeño tamafrcx fruyeffcon el agna fillrutla (arrastre de sol- narse.
ventes) hacia despacio urinario (de Bowman), en tanto la ba- Los túbulos proximales son contiguos a la cápsula de Bowman
rrera de filtración retiene los elementos formes y las macromo- y presentan una trayectoria tortuosa hasta que finalmente for-
léculas. Para macromoléculas con carga negativa, neutras y con man una porción recta que se introduce a la médula renal; se han
carga positiva, las principales barreras de filtración son las célu- subdividido en segmentos SI, S2 y S3 con base en la morfología
las endoteliales fenestradas, la membrana basal y los diafragmas de las células epiteliales que los cubren. En situaciones norma-
de hendidura, respectivamente. Para cada unidad de nefrona, la les, alrededor de 65% de los solutos filtrados se resorbe en los
tasa de filtración (tasa de filtración glomerular de nefrona única, túbulos proximales, y dado que esta parte de los túbulos es su-
ÍFGNÜ) está en función .d.eja_presión hidrostática en los capila- mamente permeable al agua, la resorción es en esencia isotó-
res glomerülares (Feo), la presión "hidrostática en el espacio de nica.
Bowman (que puede considerarse idéntica a la presión en los Entre las franjas interna y extema de la parte exterior de la
túbulos proximales, PT), la presión coloidosmótica media en médula, la estructura del túbulo cambia de manera repentina para
los capilares glomerülares (n c o ), la presión coloidosmótica convertirse en la rama delgada descendente (RDD), que penetra
en los túbulos proximales (I1T), y el coeficiente de ultrafiltración en la parte interior de la médula, hace un giro con una curva
(K,), según la ecuación: cerrada y después forma la rama delgada ascendente (RDA).
Entre la unión de la médula interna y extema, las características
TFGNU = KiPCQ - PT) - ( n c o - IIT)] (29-1) morfológicas del túbulo vuelven a cambiar y éste se convierte
en la rama ascendente gruesa (RAG), formada por tres segmen-
tos: porción medular (RAGM), porción cortical (RAGC), y seg-
Si Pee, - Pr se define como la diferencia de presión hidráulica mento posmacular. Juntos, el túbulo recto proximal, las ramas
transcapilar (A/>), y si la presión coloidosmótica en los túbulos delgadas descendente y ascendente, las porciones medular y
proximales (n T ) es insignificante (como suele serlo puesto que cortical de la rama ascendente gruesa, y el segmento posmacular
te filtra poca proteína), entonces: se conocen como asa de Henle. La rama delgada descendente es
sumamente permeable al agua; con todo, su permeabilidad al
TFGNU = Kr(AP - íleo) (29-2) cloruro de sodio (NaCl) y a la urea es reducida. En contraste, la
rama delgada ascendente es permeable a esas dos sustancias,
Esta última ecuación expresa de manera sucinta los tres deter- pero impermeable al agua. La rama ascendente gruesa resorbe
minantes principales de la tasa de filtración glomerular de nefrona de manera activa NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea.
única (TFGNU). Sin embargo, cada uno de esos tres determi- Alrededor de 25% de los solutos filtrados se resorbe en el asa de
nantes puede estar influido por otras variables. El coeficiente de Henle, en su mayor parte en esta última rama, que tiene gran
ultrafiltración (Kf) está determinado por las propiedades fisico- capacidad de resorción.
químicas de la membrana de filtración y por el área de superfi- La rama ascendente gruesa pasa entre las arteríolas aferente y
cie disponible para filtración. La presión hidráulica transcapilar eferente y hace contacto con la arteriola aferente por medio de
(AP) está determinada principalmente por la presión arterial y una acumulación de células epiteliales cilindricas especializa-
por la proporción de esta última que se transmite hacia los capi- das conocidas como mácula densa, que se encuentra estratégi-
lares glomerülares. Esto se encuentra regido por las resistencias camente localizada para detectar las concentraciones del NaCl
relativas de vasos preglomerulares y posglomerulares. Por últi- que sale del asa de Henle. Si la concentración de electrólitos es
mo, tiene importancia notar que la presión coloidosmótica me- demasiado grande, la mácula densa envía una señal química (qui-
dia en los capilares glomerülares (nCQ) está dada por dos varia- zás adenosina) a la arteriola aferente de la misma nefrona, lo
bles, es decir, concentración de proteína en sangre arterial que cual provoca que se constriña. Esto a su vez reduce la presión
entra en el glomérulo, y el flujo sanguíneo de nefrona única (gA)- hidrostática en los capilares glomerülares (Peo) y del flujo san-
Ette último influye sobre la nCo porque, conforme la sangre atra- guíneo de nefrona única (£?A), y disminuye la tasa de filtración
viesa el lecho capilar glomerular, la filtración concentra proteí- glomerular de nefrona única (TFGNU) al aminorar el coeficien-
nas en los capilares, lo cual hace que la presión coloidosmótica te de ultrafiltración (Kf). Este mecanismo homeostático, conoci-
inedia en los capilares glomerülares (n c o ) aumente con la dis- do como retroalimentación tubuloglomerular (RTG), sirve para
tancia a lo largo del lecho glomerular. Cuando el flujo sanguí- proteger al organismo contra la pérdida de sal y volumen. Ade-
neo de nefrona única (£?A) es alto, este efecto se reduce; empero, más de generar una respuesta de retroalimentación tubuloglo-
Ciando es bajo, la nCG puede incrementarse hasta el grado en merular, la mácula densa también inhibe la liberación de renina
(júellco = A/>, y la filtración se detiene (situación conocida como desde las células yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de
equilibrio de filtración; Deen y col., 1972). la arteriola aferente.
Casi 0.2 mm después de la mácula densa, las características
Aspectos generales de la función de la nefrona. Cada minu- morfológicas del túbulo cambian de nuevo y se convierten en
ííjeibfman aproximadamente 12& mi de ultrafjlttade; aun así, el túbulo contorneado distal (TCD). El segmento posmacular de
únicamente se produce 1 ml/min de orina. Por ende, más de 99% la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal a me-
delultrafiltrado glomerular se resorbe a un costo de energía asom- nudo se denominan parte inicial del túbulo distal. Al igual que
broso. Los ríñones consumen 7% del ingreso de oxígeno corpo- la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal trans-
ral total a pesar de que sólo constituyen 0.5% del peso corporal; porta de manera activa NaCl y es impermeable al agua. Dado
Cstin diseñados para filtrar grandes volúmenes de plasma, que esas características proporcionan la habilidad para producir
738 Sección V Fármacos que ajectan ¡as funciones renal y cardiovascular
orina diluida, la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado abundante de agua a través de una membrana (por medio de po-
distal se llaman en conjunto segmento diluyente de la nefrona, ros acuosos o entre células adyacentes), las moléculas de soluto
y el líquido tubular en el túbulo contorneado distal es hipotó- se transferirán por convección a través de la membrana, proceso
nico independientemente del estado de hidratación. Comoquiera llamado arrastre de solventes. Los solutos con suficiente liposo-
que sea, al contrario de la rama ascendente gruesa, el túbulo lubilidad también se pueden disolver en la membrana y difundir
contorneado distal no contribuye a la hipertonicidad (inducida a través de esta última según sus gradientes de concentración
por contracorriente) del intersticio medular {véase más ade- (difusión simple). Empero, muchos solutos poseen liposolubili-
lante). dad limitada, y el transporte ha de depender de las proteínas in-
El sistema de conductos colectores (túbulo conector + túbulo tegrales embebidas en la membrana celular. En algunas situa-
colector inicial + conducto colector cortical + conducto colector ciones, la proteína integral meramente proporciona una vía de
medular externo e interno) es un área de control fino de la com- conducción (poro) a través del cual el soluto puede difundirse
posición y el volumen del ultrafiltrado. Es aqui donde ocurren de manera pasiva (difusión mediada por canal). En otras situa-
los ajustes finales en la composición de electrólitos, proceso re- ciones, el soluto se puede unir a la proteína integral y, debido a
gulado por el esteroide suprarrenal, aldosterona. Además, la per- un cambio de conformación en la proteína, transferirse a través
meabilidad de esta parte de la nefrona al agua es regulada por la de la membrana celular por un gradiente electroquímico [difu-
hormona antidiurética (ADH; cap. 30). sión mediada por acarreador o facilitada, también denominada
Las porciones más distales de los conductos colectores, pasan uniporte). Con todo, este proceso no dará como resultado movi-
por la médula renal, donde el líquido intersticial es notoriamen- miento neto de soluto contra un gradiente electroquímico. Si el
te hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos soluto debe moverse "torrente arriba" contra un gradiente elec-
colectores es impermeable al agua, y se excreta orina diluida. troquímico, se requiere transporte activo primario o secundario;
No obstante, en presencia de ADH, el sistema de conductos coen el primario, la hidrólisis de ATP está acoplada de manera di-
lectores es permeable al agua, de modo que esta última se resorbe. recta a cambios de conformación en la proteína integral, lo que
El movimiento de agua hacia fuera del túbulo está impulsado proporciona la energía necesaria (transporte mediado por ATP).
por el gradiente de concentración empinado que hay entre el lí- A menudo, este último tipo de transporte se usa para crear un
quido tubular y el intersticio medular. gradiente electroquímico para un soluto dado, y la energía po-
La hipertonicidad de dicho intersticio es trascendental en la tencial de ese gradiente de soluto se libera entonces para impul-
habilidad de los mamíferos y las aves para concentrar orina; en sar el transporte "torrente arriba" de otros solutos. Este proceso
consecuencia, constituye una adaptación clave necesaria para requiere simporte (cotransporte de especies de solutos en la mis-
vivir en un ambiente terrestre. Esto se logra por medio de una ma dirección) o antiporte (contratransporte de especies de solutos
combinación de la topografía singular del asa de Henle y las en direcciones opuestas), y se conoce como transporte activo
características de permeabilidad especializadas de los subseg- secundario.
mentos del asa. Si bien el mecanismo preciso que da lugar a la Las clases de transporte logrado en un segmento de nefrona
hipertonicidad medular ha permanecido difícil de entender, particular dependen principalmente de qué transportadores hay
la hipótesis del multiplicador de contracorriente pasiva elabora- y de si se hallan embebidos en la membrana luminal o basolateral.
da por Kokko y Rector (1972) es un modelo atractivo desde el En la figura 29-3 se muestra un modelo general de transporte
punto de vista intuitivo, que es cualitativamente exacto. Según tubular renal, y puede resumirse como sigue:
esta hipótesis, el proceso empieza con transporte activo en la
rama ascendente gruesa, que concentra NaCl en el intersticio de 1. La Na*,K*-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basola-
la parte externa de la médula. Dado que este segmento de la teral hidroliza ATP, lo que da como resultado transporte de
nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la rama iones de sodio (Na+) hacia los espacios intercelular e inters-
ascendente diluye al líquido tubular. Conforme el líquido dilui- ticial, y movimiento de iones de potasio (K+) hacia la célula.
do pasa por el sistema de conductos colectores, si hay ADH, y Si bien hay otras ATPasas en células epiteliales renales se-
sólo si la hay, entonces se extrae agua. Dado que los conductos leccionadas y participan en el transporte de solutos específi-
colectores de la corteza y porción externa de la médula tienen cos (p. ej., Ca2+-ATPasa y H*-ATPasa), la mayor parte de todo
permeabilidad reducida a la urea, esta última se encuentra con- el transporte en ríñones se debe a la abundante provisión de
centrada en el líquido tubular. Sin embargo, el conducto medu- Na*,K*-ATPasa en las membranas basolaterales de las células
lar interno es permeable a la urea, de modo que esta última se epiteliales renales.
difunde hacia la parte interna de la médula, donde queda atrapa- 2. El Na* puede difundirse a través de la membrana luminal por
da por intercambio de contracorriente en los vasos rectos. Pues- medio de canales del mismo hacia la célula epitelial por el
to que la rama delgada descendente es impermeable a la sal y la gradiente electroquímico para Na* que se establece mediante
urea, la concentración alta de esta última en la médula interna las Na*,K*-ATPasas basolaterales. Además, la energía disponi-
extrae agua desde la rama delgada descendente y concentra el ble en el gradiente electroquímico para Na* es aprovechada
NaCl en el líquido tubular de la misma. A medida que el líquido por las proteínas integrales en la membrana luminal, lo que
tubular entra en la rama delgada ascendente, el NaCl se difunde da como resultado cotransporte de diversos solutos contra sus
fuera de la rama delgada ascendente permeable a la sal, lo que gradientes electroquímicos mediante simportadores (p. ej.,
contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular. Na*-glucosa, Na*-P¡, Na*-aminoácido). Este proceso genera
movimiento del Na* y solutos cotransportados fuera de la luz
Mecanismo general del transporte epitelial renal. La figura tubular hacia la célula. Asimismo, los antiportadores (p. ej.,
29-2 ilustra siete mecanismos por los cuales los solutos cruzan Na*-H*) contratransportan Na* fuera de la luz tubular, y algu-
las membranas de las células epiteliales renales. Si ocurre flujo nos solutos hacia dentro de esta última.
Capítulo 29 Diuréticos 739
1 2 3 6
Flujo convec- Difusión mediada Transporte
tivo de solutos Difusión Difusión mediada por acarreadoi mediado Simporte Antiporte
[arrastre de simple por canal (facilitada) por ATP (cotransporte) (contratransporte)
solventes (uniporte)
CCC AAA A
CCCC AAAA
CC ^ AA
CCCC BB A
* lembrarta célula
CC BBB AA
BB
BBB ™oU
Transporte mediado
Tres A
moléculas^ B
diferentes C
sporte activt
Fig. 29-2. Siete mecanismos básicos del transporte transmembrana de solutos»

1, flujo convectivo en el cual el flujo copioso de agua "arrastra" los solutos disueltos; 2, difusión
simple de solutos lipófilos a través de membrana; 3, difusión de solutos a través de los poros; 4,
transporte de solutos por proteínas acarreadoras por un gradiente electroquímico; 5, transporte de
solutos por proteína acarreadora contra un gradiente electroquímico (la hidrólisis de ATP proporcio-
na la fuerza impulsora); 6 y 7, cotransporte y contratransporte respectivamente, de solutos (un soluto
se mueve "torrente arriba" contra un gradiente electroquímico, y el otro por un gradiente electroquí-
mico).
-...." \ &U
* - ' -;».
" ' • • - . * * ' •
3. El Na+ sale de la membrana basolateral hacia los espacios transporta solutos (convección de solutos) desde el espacio
intercelular e intersticial por medio de la bomba de Na+ o intercelular hacia el intersticial y, por último, hacia los capi-
de simportadores o antiportadores en la membrana basola- lares peritubulares. El movimiento de líquido hacia estos úl-
teral. timos está regido por las mismas fuerzas de Starling que de-
4. La acción de simportadores enlazados a Na+ en la membrana terminan el movimiento de líquido transcapilar para cualquier
luminal hace que la concentración de sustratos para esos lecho capilar.
simportadores aumente en la célula epitelial. Esos gradien-
tes de concentración permiten la difusión simple o el trans-
anismo de secreción de ácidos y bases orgánicos. Los
porte mediado (simportadores, antiportadores, uniportadores
y canales) de solutos hacia los espacios intercelular e inters- ríñones son órganos importantes en la eliminación de sustancias
ticial. químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden
entrar en los túbulos renales mediante filtración glomerular de
5. La acumulación del Na+ y otros solutos en el espacio interce-^
r> •••. --
moléculas no unidas a proteínas plasmáticas, o secretarse de

lular crea un pequeño diferencial de presión osmótica a tnj|¿
modo activo directamente hacia los túbulos. Los túbulos proxi-
vés de la célula epitelial. En el epitelio permeable al agua,
males tienen un sistema de transporte muy eficaz para ácidos
esta última se mueve hacia los espacios intercelulares, im-
orgánicos, y uno igual de eficaz, pero separado, para las bases
pulsada por el diferencial de presión osmótica. El agua se
orgánicas. En la figura 29-4 se ilustran los modelos actuales para
mueve tanto a través de poros acuosos en las membranas
esos sistemas secretores. Ambos sistemas reciben energía me-
celulares luminal y basolateral, como a través de las uniones
diante una bomba de sodio en la membrana basolateral e inclu-
estrechas (vía paracelular). El flujo copioso de agua lleva al-
yen transporte activo secundario y terciario y utilizan un paso de
gunos solutos hacia el espacio intercelular por medio de arras-
difusión facilitada poco caracterizado. El sustrato óptimo para
tre de solvente.
el transporte por el mecanismo secretor de ácidos orgánicos es
6. El movimiento de agua hacia el espacio intercelular concen- una molécula con carga negativa o negativa parcial, separada de
tra otros solutos en el líquido tubular; esto produce un gra- 6 a 7 Á de una segunda carga negativa, y una región hidrófoba
diente de concentración para esas sustancias a través del epi- de 8 a 10 Á de largo. De cualquier modo, hay mucha flexibilidad
telio. A continuación, los solutos permeables a la membrana alrededor de este motivo óptimo, y el sistema transporta una gran
se mueven por sus gradientes de concentración hacia el es- variedad de ácidos orgánicos. El mecanismo secretor de bases
pacio intercelular por las vías tanto transcelular (difusión sim- orgánicas es aún menos discriminante y puede abarcar una fa-
ple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) milia de procesos de transporte relacionados. Este sistema úni-
como paracelular. Los solutos impermeables a membrana co o múltiple transporta muchos fármacos que contienen un ni-
permanecen en la luz tubular y se excretan en la orina con un trógeno amina con carga positiva a pH fisiológico.
volumen obligatorio de agua. *' * . * * * * . *. ' ^ ' * * •, + +. • , • . * * *
7. Conforme agua y solutos se acumulan en el espacio interce-

lular, aumenta la presión hidrostática, lo que proporciona una Manipulación renal de aniones y cationes específicos. La re-
fuerza impulsora para el flujo copioso de agua. Este último sorción de iones de cloro (Cl~) por lo general sigue a la resorción
74ft Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
Luz Espacio
tubular intersticial
C-^,>í?T-
.V;,.
ORINA
Fig. 29-3. Mecanismo genérico de transporte en células epiteliales renales (véanse los detalles en el texto).
S, simportador; A, antiportador; CI, canal de iones; PA, poro para agua; U, uniportador; ATPasa, Na+,K+-
ATP-asa (bomba de sodio); X y Y, solutos transportados; P, solutos permeables para membrana (resorbibles);
I, solutos impermeables para membrana (no resorbibles); DP, diferencia de potencial a través de la membra-
na o célula indicada.
del Na+. En segmentos del túbulo con uniones estrechas de resis- conducto colector). El Cl~ cruza la membrana basoiateral por
tencia baja (es decir, epitelio "con escape"), como los túbulos medio de simporte con K+ (túbulos proximales y rama ascenden-
proximales y la rama ascendente gruesa, el movimiento de Cl~ te gruesa), antiporte con NaVHC03" (túbulos proximales) y ca-
tal vez ocurra de manera paracelular. Respecto del flujo trans- nales del Cl" (rama ascendente gruesa, túbulo contorneado dis-
celular de Cl~, este último cruza la membrana luminal por medio tal, sistema de conductos colectores).
de antiporte con formiato (túbulos proximales), simporte con NaV Ochenta a 90% del K+ filtrado se resorbe en los túbulos proxi-
K+ (rama ascendente gruesa), simporte con Na+ (túbulo contor- males (difusión y arrastre de solvente) y la rama ascendente grue-
neado distal) y antiporte con bicarbonato (HC03") (sistema del sa (difusión), en gran parte por medio de la vía paracelular. En
La mayoría de los iones de calcio (Ca2+) (alrededor de 70%)

A Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular
K+
se resorbe en los túbulos proximales por difusión pasiva, quizá
por medio de una vía paracelular. Otro 25% del Ca2+ filtrado se
ATPasa
resorbe en la rama ascendente gruesa, en su mayor parte me-
diante una vía paracelular impulsada por la diferencia de poten-
cial transepitelial (VT) positiva en la luz aunque también puede
haber un componente de resorción activa de Ca2+. El Ca2+ res-
Na+ tante es resorbido en los túbulos contorneados distales y los tú-
bulos conectores por medio de una vía transcelular regulada por
Simportador la hormona paratiroidea (PTH; cap. 61). La PTH parece incre-
mentar los canales del Ca2+ en la membrana luminal, lo cual
facilita el movimiento pasivo de Ca2+ hacia la célula epitelial. El
ptKG2- Ca2+ se expulsa a través de la membrana basolateral mediante
una Ca2+-ATPasa, y antiporte de Na+-Ca2+.
Antiportador El fosfato inorgánico (P¡) se resorbe en gran parte (80% de
Difusión la carga filtrada) en los túbulos proximales. Un simportador uti-
A"
facilitada liza la energía del gradiente electroquímico del Na+ para efec-
tuar transporte activo secundario del fosfato inorgánico hacia la
célula. La PTH inhibe al simportador de Na+-P¡. El fosfato in-
orgánico sale de la membrana basolateral por su gradiente elec-
troquímico mediante un sistema de transporte que se entiende
poco.
Sólo 20 a 25% de los iones de magnesio (Mg2+) se resorbe en
B Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular los túbulos proximales y únicamente 5% en el túbulo contornea-
do distal y sistema de conductos colectores. La mayor parte del
ATPasa Mg2+ es resorbido en la rama ascendente gruesa por medio de
una vía paracelular impulsada por la diferencia de potencial
transepitelial (Vr) positiva en la luz. Con todo, también puede
ocurrir movimiento transcelular de Mg2+ con salida baso-
Na+ lateral por medio de antiporte de Na+-Mg2+ o de una Mg2+-
ATPasa.
f-
Antiportador Los túbulos renales tienen importancia extrema en la resor-
ción de HC03~ y excreción de protones (acidificación tubular);
de este modo, son trascendentales en la conservación del equili-
-:-.{- .V:oc5 brio acidobásico. En la sección acerca de inhibidores de la
anhidrasa carbónica se describen esos procesos.
Antiportador
c+ * :.V.T- - , Í ; ; \ -
Difusión PRINCIPIOS DEL EFECTO DIURÉTICO

facilitada
Por definición, los diuréticos son fármacos que aumentan

Fig. 29-4. Mecanismos de secreción de ácidos (panel A) y bases (pa- la tasa de flujo urinario, aun así, los que son útiles en clíni-
nel B) orgánicos en los túbulos proximales. ca también incrementan la tasa de excreción del Na+
1,2 y 3 se refieren al transporte activo primario, secundario y tercia- (natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general
rio. A", ácido orgánico (anión); C+, base orgánica (catión); Cl~. En el organismo, el NaCl es el principal determinante
aKG 2 - , a-cetoglutarato, pero también otros descarboxilatos. del volumen de líquido extracelular, y casi todas las apli-
V ' * > * caciones clínicas de los diuréticos se dirigen a reducir di-
cho volumen al disminuir el contenido corporal total de
NaCl. Un desequilibrio sostenido entre la ingestión del Na+
contraste, el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos en la dieta y la pérdida del Na+ es incompatible con la
colectores secretan volúmenes variables de K+ por medio de una vida. Un balance positivo sostenido del Na+ daría como
vía conductiva (mediada por canal). La regulación de la tasa de resultado sobrecarga de volumen con edema pulmonar, y
secreción de K+ en el sistema de conductos colectores, en parti- uno negativo sostenido originaría disminución del volu-
cular mediante aldosterona, permite que la excreción urinaria de
men y colapso cardiovascular. Si bien el suministro conti-
K+ se equipare con la ingestión en la dieta. La diferencia de po-
tencial transepitelial (VT)9 positiva en la luz en la rama ascen- nuo de un diurético causa déficit neto sostenido del Na*
dente gruesa, y negativa, en la luz en el sistema de conductos corporal total, la evolución temporal de la natriuresis es
colectores, proporciona una importante fuerza impulsora para la finita puesto que los mecanismos compensadores equili-
resorción y secreción de K+, respectivamente. bran la excreción del Na+ con la captación del mismo, fe-
nómeno conocido como "freno diurético". Esos mecanis- metaloenzima zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra
mos compensadores, o de freno, incluyen activación del en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbó-
sistema nervioso simpático y del eje de renina-angiotensi- nica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa car-
na-aldosterona, decremento de la presión arterial (que redu- bónica tipo II). Davenport y Wilhelmi (1941) fueron los
ce la natriuresis-presión), hipertrofia de las células epitelia- primeros en descubrir esta enzima en ríñones de mamí-
les renales, incremento de la expresión de transportadores feros; estudios subsecuentes revelaron la participación
epiteliales renales y quizás alteraciones de las hormonas clave de la anhidrasa carbónica en la resorción de carbo-
natriuréticas como el péptido natriurético auricular. nato monoácido de sodio (NaHC03) y la secreción de
Históricamente, la clasificación de los diuréticos ha sido ácido.
basada en un mosaico de ideas como: el sitio de acción En los túbulos proximales, la energía en el gradiente del
(diuréticos de asa), eficacia (diuréticos de límite alto), es- Na+ establecida mediante la bomba del Na+ basolateral es
tructura química (diuréticos tiazida), similitud de acción usada por un antiportador Na+-H+ en la membrana luminal
con otros diuréticos (diuréticos parecidos a tiazida), efec- para transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio por
tos sobre la excreción de potasio (diuréticos ahorradores Na+ (fig. 29-5). En la luz, el H+ reacciona con el HCOf
de potasio) y otros. El mecanismo de acción de cada una filtrado para formar ácido carbónico (H2C03), que se des-
de las principales clases de diuréticos se entiende razona- compone con rapidez a bióxido de carbono (C02) y agua
blemente bien y, en realidad, se ha logrado la clonación de en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en cepi-
las células precondicionadas. Por ende, en la actualidad es llo. En situaciones normales, la reacción entre C0 2 y agua
posible un esquema de clasificación basado en el meca- es lenta pero la anhidrasa carbónica acelera de manera re-
nismo de acción, y se usará en este capítulo. versible esta reacción varios miles de veces. El C0 2 es
Los diuréticos no sólo alteran la eliminación del Na+, lipófilo y se difunde con rapidez a través de la membrana
sino que también modifican la manipulación renal de otros luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con agua
cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl~, para formar H2C03, reacción catalizada por la anhidrasa
HC0 3 _ y H 2 P0 4 _ ) y ácido úrico; además, pueden alterar carbónica citoplásmica. (La reacción real catalizada por la
de manera indirecta la hemodinámica renal. En el cuadro anhidrasa carbónica es OH - + C0 2 «=* HC0 3 _ ; sin em-
29-1 se comparan los efectos generales de las principales bargo, H 2 0 «=* OH- + H+, y HC0 3 - + H+ *=*H 2 C0 3 , de
clases de diuréticos. modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 <=£ H2C03). La
operación continua del antiportador de Na+-H+ conserva
una concentración baja de protones en la célula, de modo
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA que el H2C03 se ioniza de manera espontánea para formar
CARBÓNICA anión hidrógeno (H+) y HC0 3 _ , lo que crea un gradiente
electroquímico para HC03~ a través de la membrana ba-
La acetazolamida (DIAMOX) es el prototipo de fármaco que solateral. El gradiente electroquímico para HC0 3 _ es usa-
ha tenido utilidad limitada como diurético, pero que ha do por un simportador de Na + -HC0 3 - en la membrana
sido importante en la creación de los conceptos fundamen- basolateral para transportar NaHC0 3 hacia el espacio in-
tales de fisiología y farmacología renales. tersticial. El efecto neto de este proceso es transporte de
NaHC03 desde la luz tubular hacia el espacio intersticial,
Propiedades químicas. Cuando la sulfanilamida se in- seguido por movimiento de agua (resorción isotónica). La
trodujo como quimioterápico, se detectó a la acidosis me- eliminación de agua concentra el Cl_ en la luz tubular, y
tabólica como efecto adverso. Esta observación generó esen consecuencia el Cl_ se difunde por su gradiente de con-
tudios in vitro e in vivo, en los cuales se demostró que la centración hacia el intersticio por medio de la vía para-
sulfanilamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. celular.
Después, fue sintetizado un enorme número de sulfonami- Los inhibidores de la anhidrasa carbónica en potencia
das, y éstas fueron objeto de pruebas en cuanto a la habi- inhiben (la concentración inhibidora de 50% [CI50] para la
lidad de inhibir a la anhidrasa carbónica; de esos com- acetazolamida es de 10 nM) las formas tanto unida a mem-
puestos, la acetazolamida se ha estudiado de manera más brana como citoplásmica de la anhidrasa carbónica, lo cual
extensa. En el cuadro 29-2 se listan las estructuras quími- da como resultado supresión casi completa de la resorción
cas de los tres inhibidores de la anhidrasa carbónica dispo- de NaHC03 en los túbulos proximales (Cogan y col., 1979).
nibles en la actualidad en Estados Unidos: acetazolamida, Los estudios con inhibidores de la anhidrasa carbónica que
diclorfenamida (DARANIDE) y metazolamida (NEPTAZANE). El sólo inhiben la enzima luminal debido a" permeabilidad
motivo molecular común de los inhibidores de la anhidrasa celular limitada (p. ej., benzolamida) indican que la inhi-
carbónica es una mitad sulfonamida no sustituida. bición de la anhidrasa carbónica del borde en cepillo basta
para reducir la resorción de NaHC03 (Lucci y col., 1980).
Mecanismo y sitio de acción. Las células endoteliales Como quiera que sea, la inhibición de los fondos comunes
de los túbulos proximales están ricamente dotadas de la tanto unido a membrana como citoplásmico de la anhidrasa
Cuadro 29-1.Efectos excretorios y hemodinámicos renales de los diuréticos*
Cationes Aniones Acido unco
Na* K* H'f Ca 2>

Mg 2
a- ncor H2P04- Agudo Crónico
Inhibidores de la anhidrasa carbónica + ++ — NC V + ++ ++ I -

(el sitio de acción primario son los túbulos proximales)
Diuréticos osmóticos ++ + I + ++ + + + + I
(el sitio de acción primario es el asa de Henle)
Inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1- ++ ++ + ++ ++ ++ +í +t + -
(el sitio de acción primario es la rama ascendente gruesa)
Inhibidores del simporte de Na+-Cl_ + ++ + V + + +t +í + -
(el sitio de acción primario es el túbulo contorneado distal)
Inhibidores de los canales del sodio del epitelio renal + _ _ _ _ + NC NC I —
(el sitio de aceión primario es la parte final de los túbulos
distales, y los conductos colectores)
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides + — — I — + NC I I —
(el sitio de acción primario es la porción final de los túbu-
los distales, y los conductos colectores)
* Salvo por el ácido úrico, los cambios son para efectos agudos de los diuréticos, en ausencia de disminución importante de volumen, que desencadenaría ajustes fi
I indican incremento, decremento, no Iiay cambio, efecto variable, y datos insuficientes, respectivamente. FSR, flujo sanguíneo renal; TFG, tasa de fíltración glomer
retroalimentacfón tubuloglomerular.
t H \ ácido y NH4* tirulable.
{Sólo para fármacos individuales que inhiben de manera importante la anhidrasa carbónica.
744 Sección V Fármacos que afectan las Junciones renal y cardiovascular
Cuadro 29-2. Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Potencia Absorción Via de

Fármaco Estructura relativa oral ha eliminación
Acetazolamida CH3CONH S0 2 NH ; 1 Casi 6a9h R

completa
Diclorfenamida 30 DI DI DI
S0 2 NH 2
Metazolamida CH3CON S S0 2 NH 2 >1 Casi -14 h 25% R, 75% M

<10 completa
N —N
/
H,C
Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.
carbónica tal vez contribuye a la actividad diurética de los actividad enzimática antes de que se observe un efecto so-
inhibidores de dicha enzima disponibles en clínica. Debi- bre la excreción de electrólitos. Si bien los túbulos proxi-
do al gran exceso de anhidrasa carbónica en los túbulos males son los principales sitios de acción de los inhibido-
proximales, es necesario inhibir un alto porcentaje de la res de la anhidrasa carbónica, esta última también participa
en la secreción de ácido titulable en el sistema de conduc-
tos colectores (proceso que comprende una bomba de
protones); por ende, este último es un sitio de acción se-
TUBULO PROXIMAL
cundario para dicha clase de medicamentos.
• • • -
.* • *^*
a- x
* • - ' . '
. . . . . . . . ~ "*-
• • ! ' • _ • : . . . - ^.' • ; *¿
Efectos en la eliminación urinaria. La inhibición de la

anhidrasa carbónica se relaciona con aumento rápido de la
excreción urinaria de H C 0 3 - hasta aproximadamente 35%
de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición de la se-
creción titulable de ácido y amoniaco en el sistema de con-
HCO3 ductos colectores, incrementa el pH urinario hasta alrede-
dor de 8 y genera aparición de acidosis metabólica. De
cualquier modo, incluso con un grado alto de inhibición
de la anhidrasa carbónica, 65% del HC0 3 - es rescatado de
la excreción mediante mecanismos que se entienden poco
y que pueden comprender resorción de HCO3" indepen-
diente de la anhidrasa carbónica en sitios torrente abajo.
co 2 + La inhibición del mecanismo de transporte descrito en la
sección previa incrementa la liberación del Na+ y Cl~ ha-
cia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de resorción,
•"•'• - . .
y captura la mayor parte del Cl~ y una porción del Na+. De
este modo, sólo ocurre un pequeño aumento de la elimina-
Fig. 29-5. Resorción de NaHC03 en los túbulos proximales y meca- ción de Cl~; el HC0 3 _ es el principal anión que se excreta
nismo del efecto diurético de los inhibidores de la anhidrasa carbónica junto con los cationes Na+ y K+. La excreción fraccionaria
(AC). ;. •-:. ; ' \ del Na+ puede ser hasta de 5%, y la de K+, hasta de 70%.
A, antiportador; S, simportador; CI, canal de ion (la reacción real La eliminación aumentada de K+ depende del incremento
catalizada por la anhidrasa carbónica es OH" + C0 2 í 3 ^ ) HC03~; de la liberación del Na+ hacia la parte distal de la nefrona.
sin embargo, H 2 0 (=±) OH" + H+, y HCOr + H+ (**) H2C03> de El mecanismo por el cual la liberación distal aumentada
modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 (5=2) H2C03). Los números
entre paréntesis indican estoiquiometría. del Na+ incrementa la excreción de K+ se describe en la
Capí tula 29 Diuréticos 745
sección referente a inhibidores de los canales de sodio. Los causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea y
inhibidores de la anhidrasa carbónica también aumentan la lesiones renales parecidas a las que genera la sulfonami-
eliminación^ de fosfato (por un mecanismo desconocido), da, así como reacciones alérgicas en pacientes hipersensi-
pero producen poco efecto o ninguno sobre la de Ca2+ o bles a estas últimas. Con dosis altas, muchos individuos
Mg2+. Los efectos de los inhibidores de la anhidrasa car- muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efec-
bónica sobre la excreción renal son autolimitados, quizá tos adversos, las contraindicaciones e interacciones far-
porque conforme aparece acidosis metabólica, la carga fil- macológicas son consecutivas a la alcalinización urinaria
trada de HC0 3 " disminuye hasta el grado en que la reac- o la acidosis metabólica, entre ellas: 1) desviación del
ción no catalizada entre C0 2 y agua basta para alcanzar amoniaco de origen renal desde la orina hacia la circula-
resorción de HC03~. ción sistémica, proceso que puede inducir encefalopatía
hepática (esos medicamentos están contraindicados en su-
Efectos en la hemodinámica renal. Al inhibir la resor- jetos con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar
ción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica obstructiva crónica grave); 4) interferencia en el antisépti-
incrementan la liberación de solutos hacia la mácula den- co de las vías urinarias metenamina, y 5) reducción de la
sa. Esto desencadena retroalimentación tubuloglomerular eliminación urinaria de bases orgánicas débiles. Dado que
(RTG), que incrementa la resistencia arteriolar aferente y originan pérdida del Na+ y K+, estos medicamentos están
reduce el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtra- contraindicados en pacientes que tienen disminución del
ción glomerular (TFG) (Persson y Wright, 1982). Na+ o K+.
Otros efectos. La anhidrasa carbónica se encuentra en Aplicaciones terapéuticas. La acetazolamida se usa para
varios tejidos extrarrenales, entre ellos ojos, mucosa gás- tratar edema debido a insuficiencia cardiaca congestiva y
trica, páncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritroci- edema inducido por fármacos. Con todo, la principal indi-
tos. La anhidrasa carbónica, en los procesos ciliares de los cación de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es el
ojos, media la formación de grandes volúmenes de HC03~ glaucoma de ángulo abierto. Dichos inhibidores también
en el humor acuoso; por ello, la inhibición de esta enzima pueden emplearse en el glaucoma secundario y antes de
disminuye la formación de este último y en consecuencia operaciones para corregir glaucoma agudo por cierre de
reduce la presión intraocular. La acetazolamida suele cau- ángulo con objeto de disminuir la presión ocular (cap. 65).
sar parestesias y somnolencia, lo que sugiere un efecto de La acetazolamida también se utiliza en el tratamiento de
los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el sistema ner- la epilepsia (cap. 20); aun así, es posible que la aparición
vioso central. La eficacia de la acetazolamida en la epi- rápida de tolerancia limite la eficacia de los inhibidores de
lepsia se debe en parte a la producción de acidosis meta- la anhidrasa carbónica en dicha enfermedad. La aceta-
bólica; sin embargo, los efectos directos de este fármaco zolamida proporciona alivio sintomático en sujetos con
en el sistema nervioso central también contribuyen a su enfermedad aguda de montaña; comoquiera que sea, es
efecto anticonvulsivo. Debido a la interferencia en la acti- más apropiado administrarla como medida profiláctica
vidad de la anhidrasa carbónica de eritrocitos, los inhibi- (Coote, 1991). La acetazolamida también es útil en perso-
dores de dicha hormona incrementan las concentraciones nas con parálisis periódica familiar (Links y col., 1988).
de C02 en los tejidos periféricos y las disminuyen en el No está claro el mecanismo de los efectos beneficiosos
gas espirado. Las dosis grandes de inhibidores de anhidrasa de la acetazolamida en la enfermedad de montaña y pará-
carbónica reducen la secreción de ácido gástrico, pero esto lisis periódica familiar, pero tal vez se relacione con la
no tiene aplicaciones terapéuticas. inducción de acidosis metabólica. Por último, los inhibi-
dores de la anhidrasa carbónica pueden ser útiles para co-
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-2 se listan la rregir una alcalosis metabólica, en especial la dependiente
biodisponibilidad oral, la vida media plasmática y la vía de incrementos de la excreción de H+ inducidos por diuré-
de eliminación de los tres inhibidores de la anhidrasa ticos.
carbónica disponibles en la actualidad. La anhidrasa carbó-
nica se une con avidez a dichos inhibidores y, en consecuen-
cia, los tejidos con alto contenido de esta enzima tendrán DIURÉTICOS OSMÓTICOS
concentraciones mayores de inhibidores de la anhidrasa
carbónica después de su aplicación sistémica. Estos son compuestos que se filtran libremente en el glo-
mérulo, sufren resorción limitada por los túbulos renales y
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e in- son relativamente inertes desde el punto de vista farmaco-
teracciones farmacológicas. Las reacciones tóxicas lógico. Se proporcionan en dosis cuya magnitud basta para
graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica son incrementar mucho la osmolalidad del plasma y líquido
infrecuentes; empero, tales fármacos son derivados de la tubular. En el cuadro 29-3 se presentan las estructuras
sulfonamida y, al igual que otras sulfonamidas, pueden moleculares de los cuatro diuréticos osmóticos dispo-
746 Sea ion I /•'ámuicos que ajeetan las funciones renal y eanliovaseiiltir
Cuadro 29-3. Diuréticos osmóticos
Absorción Via de
Fármaco Estructura oral eliminación
Glicerina Activo por vía oral 0.5 a 0.75 h M
Isosorbide Activo por vía oral 5 a 9.5 h
Manitol OH OH OH OH Insignificante 0.25 a 1.7 h*
OH OH
Urea O Insignificante DI
A
H2N NH 2
*En insuficiencia renal, seis a 36 h.
nibles en la actualidad: glicerina, isosorbide, manitol y Asimismo, bajo algunas circunstancias, las prostaglandi-
urea. nas pueden contribuir a la vasodilatación renal y el lavado
medular inducido por diuréticos osmóticos (Johnston y col.,
Mecanismo y sitio de acción. Durante muchos años se 1981). Una reducción de la tonicidad medular causa de-
creyó que los diuréticos osmóticos actuaban de manera cremento de la extracción de agua desde la rama delgada
primaria en los túbulos proximales (Wesson y Anslow, descendente, lo que a su vez limita la concentración de
1948). Al desempeñarse como solutos no resorbibles, se NaCl del líquido tubular que entra a esa rama. Este último
razonó que dichos diuréticos limitarían la osmosis de agua efecto reduce la resorción pasiva de NaCl en la rama del-
hacia el espacio intersticial y, así, reducirían la concentra- gada ascendente. Además, la notoria habilidad de los diu-
ción luminal del Na+ al grado que cesara la resorción neta réticos osmóticos para inhibir la resorción de Mg2+, catión
de este último. En realidad, estudios tempranos con mi- que se resorbe principalmente en la rama ascendente grue-
cropunción apoyaron este concepto (Windhager y col., sa, sugiere que los diuréticos osmóticos también interfie-
1959). De cualquier modo, estudios más recientes sugieren en los procesos de transporte en la rama ascendente
ren la posibilidad de que este mecanismo, en tanto sea ope- gruesa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
rativo, sólo tenga importancia secundaria. Por ejemplo, el En resumen, los diuréticos osmóticos actúan en el túbulo
manitol incrementa un poco la liberación del Na\ y mode- proximal y en el asa de Henle; esta última constituye el
radamente la de agua fuera de los túbulos proximales (Seely sitio primario de acción. Asimismo, dichos diuréticos qui-
y Dirks, 1969), y la urea no altera la resorción en los túbu- zá realizan su acción por medio de un efecto osmótico en
los proximales en ratas en el momento de diuresis osmóti- los túbulos y al reducir la tonicidad medular.
ca intensa (Kauker y col., 1970). Por otro lado, el manitol
aumenta mucho la liberación del Na+ y agua fuera del asa Efectos en la eliminación urinaria. En general, los diu-
de Henle (Seely y Dirks, 1969), lo que sugiere que esta réticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi
última estructura es el principal sitio de acción. todos los electrólitos, entre ellos Na+, K+, Ca2+, Mg2+,
Al extraer agua de los compartimientos intracelulares, Cl-, HCO," y fosfato.
los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido
extracelular, disminuyen la viscosidad sanguínea e inhi- Efectos en la hemodinámica renal. Como se indicó en
ben la liberación de renina. Esos efectos incrementan el la sección precedente, los diuréticos osmóticos incremen-
flujo sanguíneo renal, y el aumento del flujo sanguíneo de tan el flujo sanguíneo renal mediante diversos mecanis-
la médula renal elimina NaCl y urea de esta última estruc- mos; dilatan la arteriola aferente, lo que aumenta la pre-
tura, lo cual disminuye de este modo la tonicidad medular. sión hidrostática en los capilares glomerulares {Pee), y
Capitulo 29 Diuréticos 141
diluyen el plasma, lo cual aminora la presión coloidosmó- reducción de la tasa de filtración glomerular vinculada con
tica media en los capilares glomerulares (ÜCG)- Esos efec- necrosis tubular aguda cuando se suministra antes del fe-
tos aumentarían la filtración glomerular porque los diuré- nómeno adverso, o con nefrotoxina lesiva. La protección
ticos osmóticos también aumentan la presión hidrostática renal que proporciona el manitol puede deberse a: elimi-
en el espacio de Bowman (PT). En general, la filtración nación de cilindros tubulares obstructores, dilución de sus-
glomerular de nefrona única superficial está aumentada, tancias nefrotóxicas en el líquido tubular, o reducción de
pero la filtración glomerular total muestra poco cambio. la tumefacción de elementos tubulares por medio de ex-
tracción osmótica de agua, o todos o a una combinación
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-3 se listan la de los anteriores. Aunque el manitol profiláctico es eficaz
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli- en modelos de necrosis tubular aguda, la eficacia clínica
minación de los cuatro diuréticos osmóticos disponibles del manitol no se encuentra tan bien establecida. En casi
en la actualidad. La glicerina y el isosorbide pueden admi- ninguno de los estudios clínicos publicados se ha ejercido
nistrarse por vía oral, en tanto que el manitol y la urea control y éstos no han mostrado de modo inequívoco un
deben proporcionarse por vía intravenosa. beneficio sobre la hidratación en sí. Los estudios de profi-
laxia con manitol indican eficacia en pacientes ictéricos
que tendrán una intervención quirúrgica (Dawson, 1965).
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e inte- Sin embargo, en las operaciones vasculares y a corazón
racciones farmacológicas. Los diuréticos osmóticos es- abierto, el manitol profiláctico conserva el flujo urinario
tán distribuidos en el líquido extracelular y contribuyen a pero no la tasa de filtración glomerular. En necrosis tubu-
la osmolalidad extracelular. Así, se extrae agua desde los lar aguda establecida, el manitol aumenta el volumen de
compartimientos intracelulares y se expande el volumen orina en algunos enfermos, y los sujetos en quienes la necro-
de líquido extracelular. En insuficiencia cardiaca o consis tubular aguda se convierte de oligúrica en no oligúrica
gestión pulmonar, esto puede originar edema pulmonar parecen recuperarse con mayor rapidez y requieren menos
manifiesto.''La extracción también genera hiponatremia, diálisis en comparación con los individuos que no mues-
que puede explicar los efectos adversos frecuentes, entre tran respuesta al manitol (Levinsky y Bemard, 1988). Em-
ellos cefalalgia, náuseas y vómitos. Por otro lado, la pérdi- pero, no está claro si estos beneficios se deben al diurético
da de más agua que de electrólitos tal vez produzca hiperna- o si quienes presentan reacción portan menos daño renal
tremia y deshidratación. En general, los diuréticos osmó- desde el inicio, en comparación con aquellos que no mues-
ticos están contraindicados en personas con anuda debida tran respuesta. No se recomienda proporcionar de manera
a nefropatía grave o que no muestran respuesta a la dosis- repetida manitol a estos últimos, y en la actualidad se usan
prueba de los fármacos. La urea puede causar trombosis o con mayor frecuencia los diuréticos de asa para convertir
dolor si hay extravasación, y no se suministra a pacientes la necrosis tubular aguda oligúrica en no oligúrica.
con función hepática alterada debido al riesgo de incre- Otro uso del manitol y de la urea incluye el tratamiento
mento de las concentraciones sanguíneas de amoniaco. del síndrome de desequilibrio por diálisis. La eliminación
Tanto el manitol como la urea están contraindicados en demasiado rápida de solutos del líquido extracelular me-
hemorragia intracraneal activa. La glicerina se metaboliza diante hemodiálisis o diálisis peritoneal reduce la osmola-
y puede causar hiperglucemia. lidad del líquido extracelular. En consecuencia, el agua se
mueve desde el compartimiento extracelular hacia el in-
Aplicaciones terapéuticas. Un decremento rápido de la tracelular; esto origina hipotensión y síntomas del sistema
filtración glomerular, esto es, insuficiencia renal aguda nervioso central (cefalalgia, náuseas, calambres muscula-
(IRA), es un padecimiento médico grave que sobreviene res, inquietud, depresión del sistema nervioso central, y
en 5% de los sujetos hospitalizados y se relaciona con mor- crisis convulsivas). Los diuréticos osmóticos aumentan la
talidad importante. La insuficiencia renal aguda puede de- osmolalidad del compartimiento del líquido extracelular
pender de diversos padecimientos tanto extrínsecos (insu- y, así, desvían el agua de regreso al compartimiento extra-
ficiencia prerrenal y posrenal), como intrínsecos a los celular.
ríñones. La necrosis tubular aguda (NTA), o sea, daño de Al incrementarse la presión osmótica del agua, los diu-
las células epiteliales de los túbulos, explica la mayoría de réticos osmóticos extraen agua de los ojos y del cerebro.
los casos de insuficiencia renal aguda intrínseca. La ne- Los cuatro diuréticos de este tipo se usan para controlar la
crosis tubular aguda puede originarse de un fenómeno ad- presión intraocular durante crisis agudas de glaucoma y
verso isquémico (traumatismo, intervención quirúrgica, en reducciones a corto plazo de la presión intraocular, tan-
quemaduras), de diversas nefrotoxinas (aminoglucósidos, to en el preoperatorio como en el posoperatorio, en sujetos
cisplatino, anfotericina B, medios de radiocontraste, ciclos- que requieren intervención quirúrgica ocular. Asimismo,
porina, sepsis), o de hemoglobinuria y mioglobinuria el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cere-
(rabdomiólisis, reacciones hemolíticas por transfusión). En bral y la masa del encéfalo antes de neurocirugía y des-
modelos de animales, el manitol es eficaz para atenuar la pués de la misma.
INHIBIDORES DEL SIMPORTE pueden tener otros efectos en los túbulos proximales; con
DE NA-K-2C1" (DIURÉTICOS DE ASA; todo, no está clara la importancia de tales efectos.
DIURÉTICOS DE LIMITE ALTO) Inicialmente se creyó que el Cl - se transportaba mediante
un transportador electrógeno activo en la membrana lumi-
Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" constitu- nal, independiente del Na+. El descubrimiento del simporte
yen un grupo de diuréticos que tienen en común la habi- de Na+-K+-2C1" sensible a furosemida en otros tejidos hizo
lidad para bloquear el simportador de Na+-K+-2C1" en que Greger (1981) investigara con mayor cuidado la de-
la rama ascendente gruesa del asa de Henle; por ende, tam- pendencia del Na+ del transporte de Cl~ en la porción cor-
bién se denominan diuréticos de asa. Si bien los túbulos tical de la rama ascendente gruesa, perfundida, aislada, de
proximales resorben alrededor de 65% del ultrafiltrado, conejo. Al eliminar de manera escrupulosa el Na+ del lí-
los diuréticos que actúan únicamente en dichos túbulos quido de perfusión luminal, Greger demostró que el trans-
poseen eficacia limitada porque la rama ascendente grue- porte de Cl - depende del Na+. En la actualidad es bien acep-
sa tiene gran capacidad de resorción y resorbe la mayor tado que, en la rama ascendente gruesa, el flujo del Na+,
parte del líquido que se rechaza desde los túbulos proxi- K+ y Cl" desde la luz hacia la célula epitelial está mediado
males. Los diuréticos que actúan de modo predominante por un simportador de Na+-K+-2C1" (fig. 29-6). Este sim-
en sitios que se hallan después de la rama ascendente grue- portador captura la energía en el gradiente electroquímico
sa, también poseen eficacia limitada porque sólo un pe- del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y pro-
queño porcentaje de la carga filtrada alcanza alguna vez porciona transporte "torrente arriba" de K+ y Cl" hacia la
esos sitios más distales. En contraste, los inhibidores del célula. Los canales del K+ en la membrana luminal propor-
simporte de Na+-K+-2C1~ son sumamente eficaces; por ello cionan una vía de conducción para el reciclado apical de
a menudo se denominan diuréticos de límite alto. La efica- este catión, y los canales de Cl" basolaferales proporcio-
cia de los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1_ en la nan un mecanismo de salida basolateral para el Cl - . Ade-
rama ascendente gruesa del asa de Henle se debe a una más, un simportador de Na+-Cl~ en la membrana basolateral
combinación de dos factores: 1) bajo situaciones norma- permite el cotransporte de Cl~ por un gradiente electroquí-
les, alrededor de 25% de la carga de solutos filtrada se mico, con transporte concomitante del Na+ contra un gra-
resorbe en la rama ascendente gruesa, y 2) los segmentos diente de ese tipo. Las membranas luminales de las células
de nefrona posteriores a esta última rama no poseen la ca- epiteliales en la rama ascendente gruesa sólo tienen vías
pacidad de resorción para rescatar el flujo de líquido re- de conducción (canales) derK+; por ende, el*voltaje de la
chazado que sale de dicha rama. membrana apical está determinado por el potencial de equi-
librio para K+ (EK). En contraste, la membrana basolateral
muestra canales tanto para K+ como para Cl~, de modo
Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de que el voltaje de la membra-na basolateral es menor que el
Na+-K+-2C1" constituyen un grupo de fármacos diversos, potencial de equilibrio para K+; es decir, la conductancia
desde el punto de vista químico (cuadro 29-4). La furose- para Cl~ despolariza la membrana basolateral. La despo-
mida, bumetanida, azosemida, piretanida y tripamida con- larización de dicha membrana da como resultado diferen-
tienen una mitad sulfonamida, en tanto que el ácido etacrí- cia de potencial transepitelial de aproximadamente 10 mV,
nico es un derivado del ácido fenoxiacético. La muzolimina con positividad de la luz respecto del espacio intersticial.
no muestra esas características estructurales, y la torsemida Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele ca-
es una sulfonilurea. En la actualidad, únicamente se en- tiones (Na+, Ca2+ y Mg2+) y, así, proporciona una impor-
cuentran disponibles en Estados Unidos la furosemida tante fuerza impulsora para el flujo paracelular de esos
(LASIX), la bumetanida (BUMEX), el ácido etacrínico (EDE- cationes hacia el espacio intersticial.
CRIN) y la torsemida (DEMADEX).
Como su nombre lo indica, los inhibidores del sistema
de Na+-K+-2C1" se unen al simportador de Na+-K+-2C1~
Mecanismo y sitio de acción. Pruebas abrumadoras in- en la rama ascendente gruesa (Koenig y col., 1983) y blo-
dican que los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1- ac- quean su función, lo cual lleva el transporte de sal de este
túan de manera primaria en la rama ascendente gruesa. La segmento de la nefrona a un paro virtual (Burg y col., 1973).
micropunción del túbulo contorneado distal muestra que Se desconoce el mecanismo molecular por el cual esta cla-
los diuréticos de asa aumentan la liberación de solutos ha- se de fármacos bloquea al simportador de Na+-K+-
cia fuera del asa de Henle (Dirks y Seely, 1970). Asimis- 2C1", pero las pruebas sugieren que estos fármacos se fi-
mo, la microperfiísión in situ de esta última (Morgan y jan al sitio de unión del Cl" del simportador (Hannafín y
col., 1970) y la microperfiísión in vitro de la rama ascen- col., 1983). Los inhibidores del simportador de Na+-K+-
dente gruesa cortical (Burg y col., 1973) indican inhibi- 2C1- también inhiben la resorción de Ca2+ y Mg2+ en la
ción del transporte mediante concentraciones bajas de fu- rama ascendente gruesa al suprimir la diferencia de poten-
rosemida en el líquido de perfusión. Algunos inhibidores cial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante en
del simporte de Na+-K+-2C1~, en particular la furosemida, la resorción de esos cationes.
Cuadro 29-4. Inhibidores del simporte de N«+-K*-2C1" (diuréticos de asa; diuréticos de límite alto)
Potencia Absorción Via de

Fármaco Estructura relativa oral tl/2 eliminación
Furosemida 11 a 90% 0.3 a 3.4 h 60% R, 40% M
CI^^N^NH-CH2
1
v
H2NOzS "COOH
Bumetanida NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 59 a 89% 0.3 a 1.5 h 65% R, 35% M
0^°
H2N02S'
'A, V
COOH
Acido etacrínico OC I W C I O 0.7 Casi 0.5 a 1 h 65% R, 35% M

II /—\ II completa
H3C-H2C-C-C-<f V-0-CH2-C-OH
CH2
Torsemida 79 a 91% 0.8 a 6 h 30% R, 70% M
0^Q
H3C 02S - NH — C - NH - CH
CH,
CH,
Azosemida*
NH-CH2
^3 DI DI DI DI
H2N02S ^^ \ //
N-N
DI DI
Muzolimida* DI DI
Cl
CHs
Cl NH,
Piretanida* -80% 0.6 a 1.5 h 50% R, 50% M
COOH
Tripamida* DI DI DI DI
CONH-N ( J
H2NOzS
H i
H
*No disponible en Estados Unidos.

RAMA ASCENDENTE GRUESA temente han efectuado clonación de un simportador de Na+-K+-

2C1~ renal a partir de ratas. En el futuro cercano, tal vez se eluci-
Espacio
intersticial
dará el sitio o los sitios de unión para diuréticos de asa en el
simportador de Na+-K+-2C1", lo que generará mayor conocimiento
del mecanismo de acción del simportador. Esta información pue-
de proporcionar nuevas estrategias para la manipulación farma-
cológica de este importante transportador.
Efectos en la eliminación urinaria. Debido al bloqueo

del simportador de Na+-K+-2C1", los diuréticos de asa cau-
san un profundo incremento en la excreción urinaria de
Na+ y Cl" (es decir, hasta 25% de la carga filtrada del Na+).
La supresión de la diferencia de potencial transepitelial tam-
bién da como resultado notorios aumentos de la elimina-
ción de Ca2+ y Mg2+. Algunos diuréticos de asa basados en
sulfonamida (p. ej.9 furosemida), pero no todos (p. éj>9
bumetamida y piretanida), tienen actividad inhibidora dé-
10 mV bil de la anhidrasa carbónica. Los fármacos con actividad
inhibidora sobre esta última aumentan la excreción urina-
Fig. 29-6. Resorción de NaCl en la rama ascendente gruesa y ria de HC03~ y fosfato. Se desconoce el mecanismo por el
mecanismo del efecto diurético de los inhibidores del simporte de Na+- cual la inhibición de la anhidrasa carbónica aumenta la eli-
K+-2CI-. -k-\-
minación de fosfato. Todos los inhibidores del simporte de
S, simportador; Cl, canales de iones. Los números entre paréntesis Na+-K+-2C1~ aumentan la excreción urinaria de K+ y el áci-
indican estoiquiometría. Los voltajes designados constituyen las dido titulable. Este efecto se debe en parte a incremento de la
ferencias de potencial a través de la membrana o célula indicada.
liberación del Na+ hacia los túbulos distales. El mecanis-
mo por el cual la liberación distal aumentada del Na+ in-
crementa la eliminación de K+ y H+ se comenta en la sec-
+
ción referente a inhibidores de los canales del Na . En etapas
Los simportadores de Na+-K+-2C1~ constituyen una importan-
agudas, los diuréticos de asa aumentan la excreción de áci-
te familia de moléculas de transporte que se encuentran en mu-
chos epitelios secretores y de absorción. En particular, la glándu-
do úrico, en tanto el suministro permanente de esos com-
la rectal del cazón es una de las fuentes más ricas de la proteína, puestos disminuye la eliminación de dicho ácido. Los efec-
y un cDNA que codifica para un simportador de Na+-K+-2C1~ se tos crónicos de los diuréticos de asa sobre la excreción de
aisló a partir de una biblioteca de cDNA obtenida a partir de ácido úrico tal vez ocurran por incremento del transporte
dicha glándula mediante investigación con anticuerpos mono- en los túbulos proximales a consecuencia de disminución
clonales contra el simportador de tiburón (Xu y col., 1994). La de volumen, lo que genera aumento de la resorción de áci-
clonación molecular reveló una secuencia de aminoácidos dedo úrico, o bien competencia entre el diurético y dicho áci-
ducida de 1 191 residuos que contenían 12 dominios putativos do por el mecanismo secreto de ácidos orgánicos en los
que abarcaban la membrana, flanqueados por N y C terminales túbulos proximales, lo cual produce secreción reducida de
largos en el citoplasma. La expresión de esta proteína HEK-293
+ + ácido úrico.
dio como resultado simportador de Na -K -2C1", que fue sensi-
ble a la bumetanida. Después se usó el cDNA de simportador de Al bloquear la resorción activa de NaCl en la rama as-
Na + -K + -2C1' de glándula rectal de tiburón para investigar una cendente gruesa, los inhibidores del simporte de Na+-K+-
biblioteca de cDNA del colon humano, y esto proporcionó son- 2Cb interfieren en un paso crítico del mecanismo que pro-
das de cDNA de simportador de Na + -K + -2C1 _ a partir de este duce un intersticio medular hipertónico. Por ende, los diu-
tejido. Estas últimas sondas se usaron para investigar bibliotecas réticos de asa bloquean la habilidad de los ríñones para
de la corteza y médula renales de conejo, lo cual permitió la clo-
concentrar orina durante hidropenia. Asimismo, puesto que
nación del simportador de Na + -K/-2C1" renal de conejo (Payne y
Forbush, 1994). Este simportador tiene 1 099 aminoácidos de la rama ascendente gruesa forma parte del segmento dilu-
longitud, es 6 1 % idéntico al simportador de Na+-K+-2C1" secre- yente, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" alteran
tor de cazón, posee 12 hélices transmembrana predichas, contie- mucho la propiedad de los ríñones para excretar orina di-
ne regiones citoplásmicas N y C terminal grandes y presenta tres luida en el transcurso de diuresis acuosa.
sitios potenciales para la fosforilación por la proteincinasa A y
su C terminal. Tiene importancia fisiológica potencial el que se
hayan descubierto tres variantes empalmadas del simportador de Efectos en la hemodinámica renal. Si se evita la dismi-
Na+-K+-2C1", una que sólo se expresa en la corteza, otra que úni- nución de volumen mediante reemplazo de las pérdidas de
camente se expresa en la médula, y una más que lo hace en am- líquido, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1_ por
bas regiones. Asimismo, Gamba y colaboradores (1994) recien- lo general incrementan el flujo sanguíneo renal total y lo
Capitulo 29 Diuréticos 751
redistribuyen hacia la parte media de la corteza (Stein y la rama ascendente gruesa. El probenecid desvía hacia la
col., 1972). Sin embargo, los efectos sobre el flujo sanguí- derecha la curva de concentración plasmática respuesta a
neo renal son muy variables; en muchos estudios aumenta, la furosemida, al inhibir de manera competitiva la secre-
y en mucho? otros no cambia. Se desconoce el mecanismo ción de esta última por el sistema de transporte de ácidos
del incremento del flujo sanguíneo renal, pero se ha atri- orgánicos (Brater, 1983). El diurético de asa que recibió
buido a las prostaglandinas (Williamson y col., 1994). En en fecha más reciente aprobación por la Food and Drug
realidad, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) ate- Administración (FDA) es la torsemida, que tiene vida me-
núan la respuesta diurética a los diuréticos de asa, pro- dia más prolongada que los otros diuréticos de asa dispo-
bablemente al evitar los incrementos del flujo sanguíneo nibles en Estados Unidos (Brater, 1991).
renal mediados por prostaglandina (Brater, 1985). Los diu-
réticos de asa bloquean la retroal ¡mentación tubuloglo- Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e inte-
merular, de modo que la mácula densa ya no puede "detec- racciones farmacológicas. Los efectos adversos no rela-
tar" las concentraciones de NaCl en el líquido tubular. Por cionados con la eficacia diurética son infrecuentes y casi
ende, al contrario de los inhibidores de la anhidrasa todos los efectos adversos se deben a anormalidades del
carbónica, los diuréticos de asa no disminuyen la filtración equilibrio de líquidos y electrólitos. El uso demasiado acu-
glomerular al activar la retroalimentación tubuloglomerular. cioso de diuréticos de asa causa disminución grave del Na+
Los diuréticos de asa son potentes estimulantes de la libe- corporal total. Es posible que esto se manifieste como hi-
ración de renina. Este efecto se debe a interferencia en el ponatremia o disminución de líquido extracelular, o am-
transporte de NaCl por la mácula densa y, si ocurre reduc- bas, relacionada con hipotensión, filtración glomerular redu-
ción de volumen, a activación refleja del sistema nervioso cida, colapso circulatorio, episodios de tromboembolia y,
simpático y a estimulación del mecanismo barorreceptor en sujetos con enfermedades del hígado, encefalopatía he-
intrarrenal. Las prostaglandinas, en particular la prostaci- pática. La liberación aumentada del Na+ hacia los túbulos
clina, quizá tengan importancia en la mediación de la res- distales, en particular cuando se combina con activación
puesta de liberación de renina ante diuréticos de asa (Oates del sistema de renina-angiotensina, incrementa la elimi-
y col., 1979). nación urinaria de K+ y H+, lo que suscita alcalosis hipo-
clorémica. Si la ingestión de K+ en la dieta no es suficiente,
Otras acciones. Los diuréticos de asa, en particular la puede aparecer hipopotasemia y quizás esto induzca arrit-
furosemida, incrementan de'manera aguda la capacitancia mias cardiacas, sobre todo en sujetos que toman glucósidos
venosa sistémica; por ende, disminuyen la presión de lle- cardiacos. La excreción aumentada de Mg2+ y Ca2+ tal vez
nado del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede estar produzca hipomagnesemia (un factor de riesgo de arrit-
mediado por prostaglandinas y requiere ríñones intactos mias cardiacas) e hipocalcemia (que casi nunca provoca
(Johnston y col., 1983), beneficia a los pacientes con ede- tetania). Los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad
ma pulmonar, incluso antes de que aparezca diuresis. La que se manifiesta como tinnitus, alteraciones de la audi-
furosemida y el ácido etacrínico inhiben la Na+,K+- ción, sordera, vértigo y sensación de plenitud en oídos. Las
ATPasa, glucólisis, respiración mitocondrial, bomba de Ca2+ alteraciones de la audición y la sordera por lo general son
microsómica, adenilín ciclasa, fosfodiesterasa y prostaglan- reversibles. La ototoxicidad se presenta de manera más
dina deshidrogenasa; sin embargo, esos efectos no inter- frecuente con la administración por vía intravenosa rápida,
fieren en la terapéutica. In vitro, las dosis grandes de inhi- y menos con la oral. El ácido etacrínico parece inducir oto-
bidores del simporte de Na+-K+-2C1~ pueden inhibir el toxicidad más a menudo que otros diuréticos de asa. Estos
transporte de electrólitos en muchos tejidos. Este efecto últimos también pueden generar hiperuricemia (que casi
sólo posee importancia clínica en el oído interno, donde las nunca genera gota) e hiperglucemia (que rara vez precipita
alteraciones de la composición de electrólitos de la endolinfa diabetes) e incrementar las concentraciones plasmáticas
contribuyen a la ototoxicidad inducida por fármacos. de lipoproternas de baja densidad (LDL)-colesterol y trigli-
céridos, en tanto disminuyen las de lipoproteínas de alta
Absorción y eliminación. En el cuadro 29-4 se listan \a densidad (HDL)-colesterol. Otros efectos adversos Inclu-
biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eli- yen exantemas cutáneos, fotosensibilidad, parestesias, de-
minación de los cuatro inhibidores del simporte de Na+- presión de médula ósea y alteraciones gastrointestinales.
K+-2C1~ disponibles en Estados Unidos. Dado que furose- Las contraindicaciones para los diuréticos de asa inclu-
mida, bumetanida, ácido etacrínico y torsemida se encuen- yen reducción grave del Na+ y volumen, hipersensibilidad
tran extensamente unidos a proteínas plasmáticas, la libe- a las sulfonamidas (para los diuréticos de este tipo basa-
ración de estos fármacos hacia los túbulos por filtración dos en sulfonamida), y anuria que no desaparece con una
está limitada. Emperoôn secretados de manera eficaz dosis-prueba de diurético de asa.
por el sistema de transporte de ácidos orgánicos en los tú- Tal vez sobrevengan interacciones farmacológicas cuan-
bulos proximales y, así, ganan acceso a sus sitios de unión do los diuréticos de asa se coproporcionan con: 1) amino-
en el simporte de Na+-K+-2C1~ en la membrana luminal de glucósidos (sinergismo de ototoxicidad causada por am-
bos fármacos); 2) anticoagulantes (actividad anticoagulante carbónica. De cualquier modo, al contrario de estos últi-
aumentada); 3) glucósidos digitálicos (incremento de las mos, que incrementan de modo primario la eliminación de
arritmias inducidas por digitálicos); 4) litio (cifras plasmá- carbonato monoácido de sodio (NaHC03), se encontró que
ticas aumentadas de este último); 5) propranolol (aumento las benzotiadiazidas incrementan de modo predominante
de las concentraciones plasmáticas de este fármaco); 6) la excreción de NaCl (Beyer, 1958), efecto que se demos-
sulfonilureas (hiperglucemia); 7) cisplatino (incremento de tró es independiente de la inhibición de la anhidrasa carbó-
riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos); 8) antiin- nica. La clorotiazida fue el primer desafío para los diuréti-
flamatorios no esteroides (respuesta diurética disminuida); cos mercuriales, una clase hoy obsoleta de compuestos
9) probenecid (reducción de la respuesta diurética), y 10) organometálicos que dominaron más de 30 años el trata-
diuréticos tiazida (sinergismo de la actividad diurética de miento con diuréticos.
ambos fármacos que conduce a diuresis profunda).
Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de
Aplicaciones terapéuticas. Un uso importante de los diu-
Na+-Cl~ son sulfonamidas (cuadro 29-5), y muchos son
réticos de asa comprende el tratamiento del edema pulmo-
análogos de la 1,2,4-benzotiadizina-1,1-dióxido. Dado que
nar agudo. Un incremento rápido de la capacitancia veno-
los inhibidores originales del simporte de Na+-Cl~ fueron
sa, junto con natriuresis intensa, reduce las presiones de
derivados de la benzotiadiazina, esta clase de medicamen-
llenado del ventrículo izquierdo y, así, alivia con rapidez el
edema pulmonar. Los diuréticos de asa también se utilizan tos llegó a conocerse como diuréticos tiazida. Los fárma-
para tratar insuficiencia cardiaca congestiva crónica cuan- cos descubiertos a últimas fechas, similares, desde el pun-
do es deseable la disminución de líquido extracelular con to de vista farmacológico, a los diuréticos tiazida, pero que
objeto de minimizar la congestión venosa y pulmonar (cap. no son tiazidas, se denominan diuréticos parecidos a
34). Los diuréticos se usan mucho en el tratamiento de la tiazida. El término diuréticos tiazida a menudo se utiliza
hipertensión (cap. 33); con todo, a este respecto, los de asa para referirse a todos los miembros de la clase de inhibi-
no son los más adecuados y se reservan para pacientes en dores del simporte del Na+-Cl~, y se empleará en el pre-
quienes otros diuréticos o antihipertensores no generan una sente capítulo.
reacción satisfactoria. El edema propio del síndrome ne-
frótico suele ser resistente a otros diuréticos, y los de asa a Mecanismo y sitio de acción. En algunos estudios con
menudo constituyen los únicos medicamentos que pueden el uso de técnicas de gota fraccionada y microperfusión
reducir el edema copioso relacionado con esta enfermedad estacionaria, se han descrito reducciones de la resorción
renal. Los diuréticos de asa también se emplean para tratar en los túbulos proximales causada por los diuréticos tiazida;
edema y ascitis por cirrosis hepática; aun así, es necesario sin embargo, estudios de micropunción con flujo libre no
tener cuidado de no inducir encefalopatía o síndrome han demostrado de manera constante incremento de la li-
hepatorrenal. En sujetos con sobredosis de un fármaco, los beración de solutos fuera de los túbulos proximales des-
diuréticos de asa pueden usarse para inducir diuresis forzada pués de aplicar tiazidas. En contraste, estudios con micro-
con el objeto de facilitar la eliminación renal más rápida punción (Kunau y col., 1975) y microperfusión in situ
del compuesto lesivo. Estos últimos diuréticos, combina- (Constanzo y Windhager, 1978) indican que los diuréticos
dos con solución salina isotónica para evitar disminución tiazida causan inhibición del transporte de NaCl en los tú-
de volumen, se emplean en el tratamiento de hipercalce- bulos contorneados distales. Además, la corteza renal po-
mia. Dichos fármacos interfieren en la habilidad renal para see un receptor de alta afinidad por los diuréticos tiazida
producir orina concentrada; en consecuencia, combinados (Beaumont y col., 1988), y la unión de tiazidas se localiza
con solución salina hipertónica, son útiles para tratar hipo- en dichos túbulos (Beaumont y col. 1989). En la actuali-
natremia que pone en peligro la vida. Los diuréticos de asa dad se acepta que el sitio primario de acción de los diuré-
también se usan en la terapéutica del edema relacionado ticos tiazida son los túbulos contorneados distales, en tan-
con insuficiencia renal crónica. La mayoría de los pacien- to los túbulos proximales pueden constituir un sitio de
tes con insuficiencia renal aguda recibe una dosis-prueba acción secundario.
de un diurético de asa en un intento por convertir la insufi-
ciencia renal aguda oligúrica en no oligúrica. La figura 29-7 ilustra el modelo actual de transporte de
electrólitos en el túbulo contorneado distal. Al igual que
con otros segmentos de la nefrona, la energía para el trans-
porte proviene de una bomba de Na+ en la membrana
INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA+-CL~ basolateral. La energía en el gradiente electroquímico para
(DIURETICOS TIAZIDA Y PARECIDOS Na+ es aprovechada por un simportador de Na+-Cl~ en la
A TIAZIDA) membrana luminal, que mueve Cl~ hacia la célula epitelial
contra su gradiente electroquímico. A continuación, el Cl~
Las benzotiadiazidas se sintetizaron en un esfuerzo por sale de

Farmacologia Goodman PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Farmacologia Goodman PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Farmacologia Goodman PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

GOODMAN & GILMAN

Colaboradores ix 7. Agonistas y antagonistas de los

SECCIÓN II 14. Anestésicos generales 327

17. Hipnóticos y sedantes; etanol 385 27. Analgésicos-antipiréticos y

19. Fármacos y tratamiento de SECCIÓN V

26. Autacoides derivados de lípidos: 37. Fármacos par* el control de la acidez

38. Fármacos que afectan el flujo de agua y 45. Fármacos antimicrobianos:

SECCIÓN VIII 48. Fármacos antimicrobianos:

43. Fármacos antimlcrobianos: SECCIÓN XI

SECCIÓN XII SECCIÓN XIV

FÁRMACOS CON ACCIÓN VITAMINAS 1647

SECCIÓN XIII DERMATOLOGÍA 1695

H O R M O N A S Y SUS 64. Farmacología dermatológica 1697

58. Andrógenos 1531 66. Metales pesados y sus antagonistas 1755

59. Hormona suprarrenocorticotrópica; 67. Tóxicos ambientales no metálicos:

Ascoli, Mario, Ph.D. [95] • Caín b res i, Paul, M.D. [51]

BaMmufei, Rete J„ M.D, [18,19] Catterall, William A., Ph.D. [15]

Bro», George JU Jr., M . a [54] Diasio, Robert B., M.D. [52]

Eck, Stephen L., M.D., Ph J>. [5]

Eckenhoff, Roderic G„ M.D. [16] Kelly, Ralph A., M.D. [34]

Guzzo, Cynthia, M.D. [64] Lefkowitz, Robert J„ M.D. [6,10]

Hulmán, Robert S., M.D. [53] Longnecker, David E„ MJ). [13,14,16]

Hobbs, William R., M.D. [17]

Marcus, Robert, M.D. [61-63]

Reisine, Terry, Ph.D. [23]

Pasternak, Gavril W., M.D., Ph.D. [23]

Stancel, George M., PhJX [57]

George R. Avant, M.D. Fayez K. Ghishan, M.D. James M. May, M.D.

La farmacología, en su sentido más amplio, comprende el conocimiento de la historia, el

Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetzy Lewis B. Sheiner

Vía Patrón de absorción Utilidad especial Limitaciones y precauciones

* En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.

sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

bien pueden efectuarse biotransformaciones medicamen-

Sistema de monooxigenasa del citocromo P450. La fami-

Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransformación de los fármacos

N-Desalquilación RNHCH3 -> RNH2 + CHzO Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina,

0-Desalquüación ROCH3 ROH + CH20 Codeina, indometacina, dextrometorfán

Hidroxilación alifática OH Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, me-

Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fe-

N-Oxidación RNH 2 -> RNHOH Clorfeníramina, dapsona

II. REACCIONES DE HIDRÓLISIS

III. REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Glucuronidación COOH COOH

CYP2E1 mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia

citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas micro-

acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el fármaco origi-

donde CL es la depuración y C„ la concentración en equi-

Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por Distribución

C = (Dosis/1^) • exp(- kt) (1-10)

dosis F, variable que solía llamarse biodisponibilidad. Ys Farmacocinética no lineal

Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o

receptor acetilcolínico Sistema de receptores acoplados

secuencia de un "elemento reactivo a glucocorticoides", con

Receptora Proteína==± Proteína • P04 CaM cinasa

/V ceptores aberrantes, como productos de oncogenes que transfor-

La extensión del análisis de las interacciones fármaco-receptor ,

[AGONISTA] log [AGONISTA] loglAGONISTA] log [AGONISTA]

Fig. 2-5. Interacciones de agonistas con receptores biológicos.