Guia Geicam Completa
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de Práctica Clínica
Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Alcance y objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Autoría y colaboraciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Preguntas clínicas a responder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Metodología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Preguntas clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1. INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.1. Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.2. Objetivos en cáncer de mama metastásico
(relevancia de los desenlaces de interés) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2. DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.1. Anatomía patológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2. Estudio de extensión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.2.1. Diagnóstico por imagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.2.2. Factores pronósticos y marcadores biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
En nuestro entorno, los datos más representativos sobre mujeres con cáncer de mama
metastásico proceden del estudio El Álamo, promovido por el grupo GEICAM. El Álamo III
recoge datos de 10.675 pacientes diagnosticados de cáncer de mama en España entre los
años 1998 y 2001 (GEICAM 2014).
En cuanto a la práctica asistencial, se hace cada vez más compleja por múltiples factores,
entre los que el incremento exponencial de información científica es uno de los más
relevantes.
4
Presentación
En este sentido, las Guías de Práctica Clínica (GPC) son un conjunto de “recomendaciones
desarrolladas de forma sistemática para ayudar a profesionales y a pacientes a tomar deci-
siones sobre la atención sanitaria más apropiada, y a seleccionar las opciones diagnósticas
o terapéuticas más adecuadas a la hora de abordar un problema de salud o una condición
clínica específica” (Manual Metodológico GPC 2007).
Existen varias GPC internacionales y nacionales sobre cáncer de mama, como las de la orga-
nización National Comprehensive Cancer Network, ‘Clinical Practice Guidelines Breast Cancer’;
la guía de ESMO, ‘Clinical Practice Guidelines on Breast Cancer’, y la ‘Oncoguía de Mama’. Por el
contrario, apenas hay guías de práctica clínica sobre cáncer de mama metastásico.
El objetivo de esta Guía GEICAM de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento del
Cáncer de Mama Metastásico es servir de instrumento para la mejora del manejo clínico de
las mujeres con cáncer de mama metastásico, que en nuestro país habitualmente se decide
en atención especializada por los especialistas en Oncología Médica, además de facilitar
información relevante sobre esta materia para otros profesionales sanitarios que atienden
mujeres con esta enfermedad, las pacientes y sus familiares.
Esta Guía es el resultado del trabajo de un amplio grupo de profesionales que conforman el
Grupo de Trabajo de Enfermedad Metastásica del Grupo GEICAM de Investigación en Cán-
cer de Mama. La Guía ha sido elaborada siguiendo las directrices metodológicas GRADE,
contempladas en el Manual Metodológico de Elaboración de Guías de Práctica Clínica del
Sistema Nacional de Salud (SNS), de la Agencia de Calidad del SNS (Ministerio de Sanidad,
Servicios Sociales e Igualdad) (Manual Metodológico GPC 2007) y se ha contado con la
colaboración metodológica del Centro Cochrane Iberoamericano para su desarrollo. Este
grupo de catorce expertos seleccionó 40 preguntas clínicas y realizó una revisión sistemá-
tica de la literatura publicada hasta finales de 2014 para responderlas. La revisión de la lite-
ratura se ha focalizado en el análisis de las principales revisiones sistemáticas (RS) y ensayos
clínicos y se ha evaluado la calidad de estos estudios siguiendo unos estándares descritos
más adelante en este documento. Además, se ha incorporado el punto de vista de revisores
externos e independientes para dar una visión multidisciplinar a la misma.
5
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
pendencia en todo el proceso, y sus componentes han declarado sus conflictos de interés,
que se exponen en el Anexo I de la Guía.
Por último, esperamos que con esta Guía se resuelvan muchas de las preguntas que plan-
tea la asistencia a la paciente con cáncer de mama metastásico. En el presente documen-
to quedan reflejadas las respuestas a las citadas preguntas a través de recomendaciones
elaboradas de forma sistemática y con la mejor evidencia científica disponible. Confiamos
en que todo ello redunde en una atención sanitaria más homogénea, segura y de mayor
calidad para las pacientes y sus familias en España.
Referencias
- Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Ruhl J, Howlader N, Tatalovich Z, Cho H, Mari-
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- Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN
2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Internet]. Lyon, France: International
Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 01/02/2013.
- Grupo de trabajo sobre GPC. Elaboración de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacionalde Salud. Manual
Metodológico. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud-I+CS; 2007.
Guías de Práctica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2006/0I.
- Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Altekruse SF, Kosary CL, Ruhl J, Tatalovich Z,
Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review,
1975-2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD. Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/, based on
November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2011, accessed on 01/02/2013
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6
Alcance y objetivos
Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) recoge recomendaciones basadas en la evidencia cien-
tífica para el diagnóstico y el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico. Los
objetivos de la Guía son:
• Ofrecer datos actualizados conforme a la información científica más relevante en las dis-
tintas situaciones que pueden originarse en las pacientes con cáncer de mama metastá-
sico.
• Aportar una ayuda en la toma de decisiones respecto al diagnóstico, abordaje y trata-
miento de las pacientes con cáncer de mama metastásico.
• Ayudar a la resolución práctica de preguntas cotidianas entre los profesionales que tratan
a estas pacientes.
La población diana de esta GPC son las mujeres con cáncer de mama metastásico o aque-
llas en las cuales se sospeche de esta situación. Se excluye explícitamente el cáncer de
mama precoz, tumores localmente avanzados (aunque en algunas situaciones se pueden
aplicar las recomendaciones para el abordaje del cáncer de mama localmente avanzado),
otras histologías diferentes al carcinoma y el cáncer de mama del varón.
7
Autoría y colaboraciones
Grupo de Trabajo de la GPC para el Diagnóstico
y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
8
Autoría y colaboraciones
Colaboración metodológica
(Centro Cochrane Iberoamericano)
Revisión externa
Dr. Manuel Algara Dra. Marina Pollán
Médico especialista en Oncología Radioterápica Médico especialista en Medicina Preventiva
Parc de Salut Mar (Barcelona) y Salud Pública
Centro Nacional de Epidemiología del Instituto
de Salud Carlos III (Madrid)
Dr. Carlos Barrios
Médico especialista en Oncología Médica
Hospital Sao Lucas. Pontificia Universidad Católica Dr. Miguel Ángel Seguí
do Rio Grande do Sul (PUCRS), Brasil Médico especialista en Oncología Médica
Corporació Sanitària Parc Taulí (Sabadell)
Dra. Lourdes Calvo
Médico especialista en Oncología Médica Dr. Ander Urruticoechea
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña Médico especialista en Oncología Médica
(A Coruña) Fundación Onkologikoa (San Sebastián-Donostia)
9
Preguntas clínicas a responder
1. INTRODUCCIÓN este aspecto en la selección
terapéutica? ……………………41
1.1. Epidemiología
6. ¿Qué marcadores tumorales
1. ¿Cuál es la magnitud
(marcadores biológicos,
del problema y el impacto
células tumorales circulantes
de la enfermedad? ………………17
CTC) deberían realizarse para
1.2. Objetivos en cáncer completar el estudio de una
de mama metastásico paciente con enfermedad
(relevancia de los metastásica? ……………………41
desenlaces de interés)
2. ¿Se ha identificado algún
resultado de interés como 3. TRATAMIENTO DE
objetivo importante del LA ENFERMEDAD
tratamiento del cáncer
de mama metastásico? …………22
METASTÁSICA
7. ¿La participación en un ensayo
clínico tiene algún impacto en el
curso de la enfermedad? ………47
2. DIAGNÓSTICO 3.1. Tratamiento sistémico
2.1. Anatomía patológica 3.1.1. Tratamiento hormonal en
3. ¿Tiene impacto la confirmación pacientes con receptores
histopatológica en la selección hormonales positivos y HER2
del tratamiento y en el desenlace negativo
de interés? ………………………26 8. En mujeres premenopáusicas,
2.2. Estudio de extensión con cáncer de mama
metastásico con receptores
2.2.1. Diagnóstico por imagen hormonales positivos y HER2
4. ¿Cuáles son las pruebas negativo, ¿qué tratamiento
de imagen (TAC hormonal de primera línea se
toracoabdominopélvico, TAC/ indicaría? ………………………52
RMN cerebral, gammagrafía ósea, 9. En mujeres premenopáusicas,
PET/TAC) que deben realizarse con cáncer de mama
para completar el estudio de metastásico con receptores
extensión en una paciente hormonales positivos y HER2
con sospecha de enfermedad negativo, ¿qué tratamiento
metastásica? ……………………33 hormonal de segunda línea se
2.2.2. Factores pronósticos y indicaría? ………………………60
marcadores biológicos 10. En mujeres postmenopáusicas,
5. En cáncer de mama metastásico, con cáncer de mama metastásico
¿existe algún sistema para con receptores hormonales
clasificar de manera relevante positivos y HER2 negativo, ¿qué
a las pacientes por subgrupo tratamiento hormonal de primera
pronóstico?, ¿qué impacto tiene línea se indicaría? ………………64
10
Preguntas clínicas a responder
11
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
12
Metodología
La metodología empleada para desarrollar esta Guía de Práctica Clínica ha seguido directri-
ces estandarizadas y rigurosas, tomando como referencia el Manual Metodológico para la
elaboración de Guías de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud (Plan Nacional para
el SNS del MSC 2007).
• Constitución del Grupo de Trabajo de la Guía, integrado por los siguientes especialis-
tas: Dr. Emilio Alba, Dr. Antonio Antón, Dr. Agustí Barnadas, Dr. Enrique Barrajón, Dra. Isabel
Blancas, Dra. Eva Carrasco, Dra. Ana Casas, Dr. Antonio González, Dr. Juan Lao, Dra. Ana
Dra. Lluch, Dra. Sara López-Tarruella, Dr. Miguel Martín, Dra. Montse Muñoz, Dr. Ricardo
Sánchez Escribano y los siguientes investigadores colaboradores del Centro Cochrane
Iberoamericano (CCIb): Dra. Ingrid Arévalo, Dra. Margarita Posso, Dr. David Rigau, Dr. José
Ramón Rueda, Dra. Juliana Sanabria y el Sr. Ivan Solà. La Dra. Marina Pollán prestó su apoyo
para la revisión de los aspectos relacionados con la epidemiología de la enfermedad.
13
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
realizó una búsqueda de otras GPC para comprobar qué estudios relevantes considera-
ron para apoyar sus recomendaciones. En esta primera etapa se consultaron las siguien-
tes bases de datos electrónicas:
- NHS Evidence.
- Cochrane Database of Systematic Reviews (The Cochrane Library).
- Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE).
- Health Technology Assessment (HTA) Database.
- NHS Economic Evaluation Database (NHS EED).
- MEDLINE (accedido mediante PubMed).
• En una segunda fase se realizó una búsqueda específica de estudios individuales para actua-
lizar las revisiones sistemáticas (rs) relevantes y contestar a las preguntas de la GPC para las
que no se había encontrado literatura en las etapas iniciales. Principalmente, se identificaron
ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales respetando las estrategias de
búsqueda originales de las RS relevantes. Estas búsquedas se ejecutaron a partir de búsque-
das específicas en MEDLINE y The Cochrane Central Register of Controlled Trials.
• No se estableció ningún límite lingüístico a las búsquedas llevadas a cabo. Se iniciaron las
búsquedas en junio de 2012 aunque se actualizaron de manera continua hasta finales de
2014, para identificar estudios de impacto durante todo el proceso de elaboración de la GPC.
Las estrategias de búsqueda están disponibles en el Anexo II.
14
Metodología
• A partir de los resúmenes de la evidencia disponible para cada una de las preguntas clíni-
cas se formularon una serie de recomendaciones. En este proceso se graduaron todas las
recomendaciones como fuertes o débiles de acuerdo con la certeza de que una deter-
minada recomendación pueda aportar más beneficios que daños en las pacientes. Para
determinar la dirección y la fuerza de las recomendaciones se ponderaron los resultados
de la evidencia científica y su calidad, el balance entre los beneficios y los riesgos de cada
uno de los procedimientos evaluados, el uso de recursos asociados a estos procedimientos
y, cuando estuvieran disponibles, aspectos relacionados con los valores y preferencias de
las pacientes. Se identifican una serie de recomendaciones de buena práctica formuladas
con la aprobación de los miembros del Grupo de Trabajo con el símbolo √.
• Se propone una actualización de esta Guía a los tres años de su publicación, conside-
rando un periodo de tiempo inferior en el caso de que una nueva evidencia científica
modificara sustancialmente alguna de sus recomendaciones.
Referencias
- Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Vist GE, Falck-Ytter Y,
Meerpohl J, Norris S, Guyatt GH. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin
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- Grupo de Trabajo sobre GPC. Elaboración de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional
de Salud. Manual Metodológico. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragonés
de Ciencias de la Salud-I+CS; 2007. Guías de Práctica Clínica en el SNS: I+CS Nº 2006/0I.
- Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE guidelines: a new
series of articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):380-2.
15
Preguntas Clínicas
Cada pregunta clínica se acompaña de un resumen de los hallazgos derivados de la revisión de la
literatura (sección denominada ‘Principales resultados de la revisión de la literatura’). Esta sección
se sintetiza al final de cada pregunta clínica en un resumen (sección denominada ‘Resumen de la
evidencia’) en el que se recogen los resultados de las principales revisiones sistemáticas y ensayos
clínicos aleatorizados evaluados (sección denominada ‘Resumen de la evidencia’).
1. Introducción
1.1. Epidemiología
Los datos más recientes del estudio EUROCARE muestran que la supervivencia a los cinco
años de las pacientes con cáncer de mama ha aumentado en algo más del 4% entre las
17
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Los datos disponibles sugieren una tendencia temporal a una mejora de la supervivencia,
y corresponden a los avances terapéuticos que se han ido desarrollando para hacer frente
a la enfermedad. Los datos del registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) en
15.000 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama metastásico de inicio, mostraron una
mejora en la supervivencia entre los años 1998 y 2003 (Dawood 2008). Los datos sobre la
evolución de la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama metastásico durante el
periodo de 1991 a 2006 derivados del análisis de los ensayos clínicos del Hellenic Coopera-
tive Oncology Group también muestran esta tendencia (Dafni 2010). Otro estudio en pobla-
ción holandesa y con un periodo de tiempo más amplio (entre 1975 y 2002) mostró que
el pronóstico en mujeres con cáncer de mama primariamente metastásico permaneció sin
cambios hasta 1994, momento a partir del cual se detectó una cierta mejora (Ernst 2007).
En nuestro entorno los datos más representativos sobre mujeres con cáncer de mama
metastásico proceden del estudio El Álamo, promovido por el grupo GEICAM. El Álamo III
18
PREGUNTAS CLÍNICAS
1. INTRODUCCIÓN I 1.1. Epidemiología
recoge datos de 10.675 pacientes diagnosticados de cáncer de mama en España entre los
años 1998 y 2001 (GEICAM 2014).
Las pacientes con enfermedad metastásica al diagnóstico presentan una mediana de edad
de 65 años y en su mayoría son postmenopáusicas (79%). Entre las mujeres a las cuales se
les determina, el 79% muestran receptores hormonales positivos y un 30% de casos son
HER2 positivas. Los patrones de afectación metastásica más habituales son los viscerales
(hígado, pulmón o pleura) (62%) o las metástasis óseas (58%). La mayoría de estas mujeres
reciben distintas modalidades de tratamientos locales y sistémicos (52%), con una propor-
ción notable que solamente recibe tratamiento sistémico (42%).
Estas pacientes llegan a recibir hasta 6 líneas de tratamiento con quimioterapia y hasta 5
líneas con hormonoterapia, y algunas reciben también hormonoterapia de mantenimiento
tras la quimioterapia. Las mujeres tratadas con quimioterapia muestran una mediana de
supervivencia libre de progresión de unos 6 meses a lo largo de las 4 primeras líneas de
tratamiento, bajando a 5 y 4 meses en la 5ª y 6ª líneas. La supervivencia libre de progresión
entre las mujeres tratadas con hormonoterapia es de 10 meses en las dos primeras líneas de
tratamiento, bajando a 8 y 7 meses en las dos siguientes líneas. Las que reciben hormonote-
rapia de mantenimiento tras la quimioterapia muestran una supervivencia libre de progre-
sión de más de 18 meses en primera línea, descendiendo a 14 y 9 meses en sucesivas líneas.
La mediana de supervivencia global de estas mujeres es de 2,8 años (IC95% 2,4 a 3,2). Las
pacientes con enfermedad en estadio IV de inicio muestran una mediana de supervivencia
global variable según el subtipo molecular en el momento del diagnóstico: es mayor en
tumores con receptores hormonales positivos/HER2 negativo (4,2 años; IC95% 3,4 a 4,9) y
triple negativo (4,2 años; IC95% 1,6 a 6,8) que en las pacientes con tumores HER2 positivos
(3,2 años; IC95% 1,6 a 4,7).
Las pacientes con estadio precoz al diagnóstico y posterior recaída a distancia de la enfer-
medad son más jóvenes, con una mediana de edad de 56 años, y también son en su mayo-
ría postmenopáusicas, aunque en menor proporción (64%). Un 70% muestran receptores
hormonales positivos y un 32% son HER2 positivas de entre las mujeres a las cuales se les
determinan estos marcadores. Los patrones de afectación metastásica son similares a los
de las pacientes con estadios IV de inicio, siendo también la afectación visceral (hígado, pul-
món o pleura) (65%) y las metástasis óseas (48%) las más frecuentes. En este caso, la mayor
proporción de pacientes reciben tratamiento sistémico (65%), aunque todavía algunas de
19
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
La mediana de supervivencia global de estas mujeres es de 2,3 años (IC95% 2,1 a 2,5), sien-
do en este caso las pacientes triples negativas las de peor pronóstico (1,9 años; IC95% 1,3 a
2,5), acercándose la supervivencia global de las pacientes HER2 positivas (3,1 años; IC95%
2,5 a 3,7) a la de aquellas con receptores hormonales positivos/HER2 negativo (3 años;
IC95% 2,7 a 3,3), probablemente debido al mayor uso de trastuzumab en algún momento
de la evolución de estas pacientes con respecto a la enfermedad metastásica de inicio.
Bibliografía
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diagnosed between 1975 and 2002. Breast. 2007;16(4):344-51.
20
PREGUNTAS CLÍNICAS
1. INTRODUCCIÓN I 1.1. Epidemiología
- Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D,
Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No.
11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from:
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- Proyecto El Álamo III. Encuesta de evolución de pacientes con cáncer de mama en hospitales del
grupo GEICAM (1998-2001). GEICAM. Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama. 2014.
21
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
22
PREGUNTAS CLÍNICAS
1. INTRODUCCIÓN
I 1.2. Objetivos en cáncer de mama metastásico (relevancia de los desenlaces de interés)
Por otra parte, otro estudio evaluó si otros desenlaces clínicos (respuesta tumoral, control
de la enfermedad, supervivencia libre de progresión, o tiempo hasta la progresión) podían
reemplazar a la supervivencia global en ensayos clínicos de pacientes con cáncer de mama
avanzado que recibían una primera línea de quimioterapia (Burzykowski 2008). Para ello, se
recogió información de 11 ensayos con regímenes basados en antraciclinas o taxanos y se
evaluó la asociación entre los diferentes desenlaces estimando la odds ratio (OR), y el HR, así
como los coeficientes de correlación ajustados en modelos de regresión lineal.
Un estudio adicional evaluó la relación entre el tiempo hasta la progresión (TTP) y la super-
vivencia libre de progresión (SLP), identificando datos de 95 ensayos clínicos para cáncer
colorrectal y 75 para cáncer de mama metastásico, los cuales proporcionaron datos de un
total de 78 y 98 comparaciones (Bowater 2011). Los autores evaluaron tres hipótesis: 1) El in-
cremento en la mediana de TTP lleva al incremento en la SLP; 2) el incremento en la media-
na de TTP llevan a pocos cambios en la SLP; 3) el incremento en la mediana de TTP lleva una
disminución en la SLP. Las hipótesis se evaluaron aplicando a los resultados de los estudios
pruebas de correlación de rangos de Spearman y la prueba del signo entre los desenlaces
de interés, así como con ayudas gráficas que ilustraban el porcentaje de cambio en la SLP
23
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Los resultados del estudio mostraron que las puntuaciones de calidad de vida en el gru-
po de mujeres que recaían tenían una correlación con la supervivencia global. Se ob-
servó una correlación significativa en aquellas mujeres con mejores puntuaciones en el
estado de ánimo (p=0,04) y mejor apetito (p=0,005) un mes tras la recaída. Seis meses
después de la recaída la correlación también se observó en las mujeres que tenían me-
jores puntuaciones en las escalas de bienestar físico (p=0,03), estado de ánimo (p=0,002)
y apetito (p=0,001).
Bibliografía
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holtz JM, Paridaens R, Biganzoli L, Jassem J, Bontenbal M, Bonneterre J, Chan S, Basaran GA,
Therasse P. Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time
24
PREGUNTAS CLÍNICAS
1. INTRODUCCIÓN
I 1.2. Objetivos en cáncer de mama metastásico (relevancia de los desenlaces de interés)
to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2008
Apr 20;26(12):1987-92.
- Coates AS, Hürny C, Peterson HF, Bernhard J, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Goldhirsch A.
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and worst-case scenarios for patients starting first-line chemotherapy for metastatic breast
cancer: a systematic review of recent randomized trials. J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):456-63.
Resumen de la evidencia
A pesar de que la literatura científica no ha mostrado una correlación clara entre supervi-
vencia global y otros desenlaces de interés como la respuesta tumoral, la supervivencia
libre de progresión, el tiempo hasta la progresión o la calidad de vida (Coates 2000, Bur-
zykowski 2008, Bowater 2011), estos continúan siendo resultados intermedios que se usan
tanto en la práctica clínica como en investigación. En el caso de la calidad de vida, aun
siendo uno de los objetivos principales del tratamiento del cáncer de mama metastásico,
su evaluación objetiva es compleja.
25
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
2. Diagnóstico
2.1. Anatomía patológica
En las células del cáncer de mama se pueden encontrar receptores de estrógeno (RE) y re-
ceptores de progesterona (RP). Las células tumorales con estos receptores dependen, al me-
nos parcialmente, de los estrógenos y las hormonas relacionadas para crecer. Si las células
tienen receptores de estrógeno, el tumor se denominará RE-positivo, y si tienen receptores
de progesterona, el tumor se denominará RP-positivo. Si las células no tienen ninguno de es-
tos dos receptores, el tumor es RE/RP-negativo. La expresión de receptores de estrógeno y/o
progesterona es un factor pronóstico y predictivo de respuesta a terapia endocrina. Por este
motivo, la determinación de la expresión RE/RP es un proceso habitual durante el diagnósti-
co del cáncer de mama. El método más común que se utiliza actualmente para determinar
el estado de los receptores de estrógeno y progesterona es la inmunohistoquímica.
26
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.1. Anatomía patológica
Sin embargo, numerosos estudios han puesto de manifiesto una discordancia entre la
caracterización de los receptores del tumor primario y de la enfermedad metastásica.
27
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
Por otra parte, se han publicado los resultados de dos estudios en los que la carac-
terización de los receptores en la enfermedad metastásica se planeó de manera
prospectiva, cuyos resultados se han analizado de manera conjunta en una publi-
cación reciente (Amir 2010, Thompson 2010, Amir 2012). En un estudio canadiense
en el que se analizaron biopsias de 121 pacientes (Amir 2010), se verificó la recu-
rrencia en el 97% de las mismas. En estas pacientes la determinación de receptores
RE fue discordante en el 16%; la de receptores RP, en el 40% de los casos, y la de
HER2, en el 10% de las mismas. Los resultados de la biopsia de la metástasis lleva-
ron a un cambio en el tratamiento en el 14% de las pacientes, pero esta decisión
terapéutica no tuvo impacto en la supervivencia libre de progresión o la supervi-
vencia global. En un segundo estudio británico se dispuso de muestras del tumor
primario y de la recurrencia en 137 mujeres (Thompson 2010). Las discordancias
fueron del 10,2% en la determinación de los RE, del 24,8% en el caso de los RP, y
del 2,9% para el HER2. En este estudio la biopsia llevó a un cambio terapéutico en
el 17,5% de las mujeres. Los resultados de las biopsias de 289 mujeres de estos dos
estudios se han analizado conjuntamente, mostrando una discordancia del 12,6%
en la determinación de los RE, del 31,2% en los RP, y del 5,5% en el HER2. El resul-
tado de la biopsia modificó el tratamiento en el 14,2% de las mujeres (IC95% 10,4
a 18,8), datos que llevaron a los autores a estimar que los resultados discordantes
entre el tumor primario y la recurrencia llevarían a un cambio terapéutico en 1 de
cada 7 biopsias realizadas en las pacientes (Amir 2012).
28
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.1. Anatomía patológica
Calidad baja
recurrencia (p<0,001). En concreto, las mujeres con tumores primarios RE positivo
que pasaron a RE negativo en la enfermedad recurrente mostraron un aumento
de la mortalidad del 48% con respecto a las mujeres con tumores concordantes
(HR 1,48; IC95% 1,08 a 2,05). Finalmente, el análisis de las biopsias de 139 mujeres
italianas en las que se confirmó una recaída, mostró discordancias del 13,4, el 39
y el 11% en la determinación del RE, RP y HER2, respectivamente (Dieci 2013). Las
mujeres con tumores primarios RE o HER2 positivo que pasaron a RE o HER2 nega-
tivo mostraron peor supervivencia tras la recurrencia (HR 4,35; IC95% 2,07 a 9,15;
p<0,0001) y peor supervivencia global (HR 2,7; IC95% 1,31 a 5,55; p=0,007) que las
mujeres con tumores concordantes.
29
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
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30
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.1. Anatomía patológica
- Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons
PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Pérez EA, Press MF, Rhodes A, Stur-
geon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, Van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF, American Society
of Clinical Oncology, College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/
College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth
factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(1):118-45.
Resumen de la evidencia
RE, el 31,2% para RP y el 5,5% para el HER2 (Foukakis 2012, Amir 2012). En el caso
del HER2 un metaanálisis ha cuantificado esta discordancia en el 5,5%, y ha identifi-
cado un mayor porcentaje de discordancias en aquellos estudios que compararon
muestras de tumores primarios con muestras de metástasis a distancia que en los
estudios que las compararon con muestras de metástasis en los ganglios linfáticos
(Houssami 2011).
Un estudio prospectivo valoró los cambios en los receptores entre el tumor prima-
rio y la metástasis tras una evaluación cegada, mostrando cambios en el HER2, RE
Calidad baja
31
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
Fuerte
una determinación previa, en los casos de una recaída en que pueda sospecharse
la posibilidad de un segundo primario, y en los casos de recaída en pacientes que
han tenido más de un tumor con diferente fenotipo.
Débil
ejemplo, recaídas precoces/agresivas de tumores luminales, o recaídas tardías/in-
dolentes en tumores no luminales).
32
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.1. Diagnóstico por imagen
Se ha identificado una revisión sistemática (Pan 2010) que evaluó el rendimiento diagnós-
tico de diferentes pruebas de imagen: ecografía, tomografía computarizada, resonancia
magnética, gammagrafía y tomografía por emisión de positrones.
La revisión incluyó 42 estudios en los que estas pruebas se utilizaron solas o en combi-
nación (pero no de forma secuencial) en la evaluación del cáncer de mama recurrente o
metastásico (la mayoría a partir de una sospecha clínica de enfermedad metastásica, aun-
que no distingue las localizaciones). Los resultados de las pruebas se validaban con el se-
guimiento clínico y/o histopatológico (de al menos 6 meses). Los estudios incluidos tenían
33
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
un diseño tanto prospectivo como retrospectivo. El espectro de pacientes fue también va-
riable por lo que respecta al grado de sospecha para la realización de estudios de imagen.
En algunos de los estudios incluidos, la unidad de análisis no fue el paciente sino la lesión.
Los resultados que proporciona esta revisión son en comparación con el seguimiento clíni-
co y no ofrece comparaciones directas de diferentes pruebas de imagen.
Ecografía
La revisión sistemática de Pan 2010 incluyó 10 estudios de rendimiento diagnósti-
co (con un total de 2.388 pacientes), la mayoría con un diseño prospectivo (menos
de la mitad de los estudios con evaluación cegada). Los estudios mostraron resul-
Calidad baja
tados heterogéneos y con un importante sesgo de publicación.
Tomografía computarizada
Pan 2010 incluyó 8 estudios de rendimiento diagnóstico (con un total de 666 pa-
cientes), la mayoría con un diseño retrospectivo. La mayoría de los estudios incluyó
una evaluación cegada de los resultados. Los estudios mostraron resultados hete-
Calidad baja
Resonancia magnética
Esta misma revisión sistemática (Pan 2010) incluyó 11 estudios de rendimiento
Calidad baja
34
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.1. Diagnóstico por imagen
Calidad baja
(IC95% 0,923 a 0,970) y de 0,929 (IC95% 0,902 a 0,950), respectivamente. El OR
diagnóstico fue de 131,78 (IC95% 70,93 a 244,81).
Calidad baja
luación de la mama o una gammagrafía. La mayoría de los estudios incluyó una eva-
luación cegada de los resultados. Los estudios mostraron resultados homogéneos
con un sesgo de verificación moderado-bajo y un sesgo de publicación importante.
35
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
cionales de 0,89 (IC95% 0,83 a 0,93) y de 0,79 (IC95% 0,72 a 0,85), respectivamente;
y una especificidad conjunta para el PET y las pruebas de imagen convencionales
de 0,93 (IC95% 0,83 a 0,97) y de 0,83 (IC95% 0,67 a 0,92), respectivamente. Los re-
sultados mostraron una importante variabilidad entre los estudios.
Calidad baja
hubo dudas respecto al cegamiento.
Los 4 estudios que aportaron comparaciones directas (basadas en pacientes) mos-
traron una sensibilidad conjunta para el PET/TC y las pruebas de imagen conven-
cionales de 0,95 (IC95% 0,88 a 0,98) y de 0,80 (IC95% 0,65 a 0,90), respectivamente;
y una especificidad conjunta para el PET/TC y las pruebas de imagen convencio-
nales de 0,89 (IC95% 0,69 a 0,97) y de 0,77 (IC95% 0,5 a 0,92), respectivamente. Los
resultados mostraron una importante variabilidad entre los estudios.
PET/TC frente a RM
El informe de evaluación de tecnologías de Pennant 2010 incluye 3 estudios en
los que se evalúa el rendimiento diagnóstico del PET realizado con o sin TC y la
Calidad baja
36
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.1. Diagnóstico por imagen
Calidad moderada
traron una sensibilidad conjunta para el PET/TC y el PET de 0,96 (IC95% 0,9 a 0,98)
y de 0,85 (IC95% 0,77 a 0,91), respectivamente, y una especificidad conjunta para
el PET/TC y el PET de 0,89 (IC95% 0,74 a 0,96) y de 0,82 (IC95% 0,64 a 0,92), respec-
tivamente.
Calidad moderada
en personas con baja sospecha de enfermedad, a diferencia del PET, que se realiza
en personas con una elevada sospecha de enfermedad. Dado que el objetivo de
estas pruebas no es realizarlo en personas con baja sospecha de recurrencia o
metástasis (cribado), para el cálculo de los resultados absolutos se ha establecido
un riesgo uniforme del 50% en todos los casos.
37
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
- Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, Burstein HJ, Edge SB, Farrar WB, Forero A, Giordano SH,
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recurrence. Health Technol Assess. 2010 Oct;14(50):1-103.
Resumen de la evidencia
38
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.1. Diagnóstico por imagen
Calidad baja
tiene un elevado potencial para detectar enfermedad y reduce los resultados falsa-
mente negativos en comparación con las pruebas convencionales, aunque estos
pueden llegar a ser del 9% (Pennant 2010).
La guía de práctica clínica del NCCN recomienda como estudio de extensión de la enferme-
dad metastásica la realización de una analítica y examen físico, y las siguientes pruebas de
imagen: TC torácico, ecografía abdominal, gammagrafía ósea y radiografía de las partes del
cuerpo en las que haya dolor o de huesos grandes. Opcionalmente sugieren considerar la
realización de un TC o RM abdominal. El uso del PET con contraste o del PET/TC solamente
debería considerarse en aquellos casos en los que las pruebas de imagen habituales pre-
sentan resultados equívocos (Carlson 2012, NCCN 2014).
De la evidencia a la recomendación
39
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
Fuerte
práctica de alguna de las siguientes pruebas diagnósticas: tomografía computa-
rizada, resonancia magnética, ecografía y/o radiografía ósea. Se sugiere utilizar el
PET/TC en los casos de duda para completar el estudio de extensión.
40
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.2. Factores pronósticos y marcadores biológicos
Los estudios valorados para el desarrollo de este documento de ASCO son en su mayoría
retrospectivos y con claras limitaciones metodológicas. Salvo en el caso de los marcadores,
para los que se ha determinado una plausibilidad biológica como factor pronóstico, en el
resto de apartados se ha clasificado la calidad de la evidencia como baja. Los datos que se
muestran a continuación se limitan a evaluar aquellos marcadores que se han probado en
personas con enfermedad avanzada o metastásica. En la mayoría de los casos la evidencia
procede de estudios retrospectivos, que aportan una baja confianza a los resultados y que
limitan la fuerza de las recomendaciones para la mayoría de los marcadores descritos.
41
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
cáncer de mama precoz con 5 a 6 meses de antelación. Un estudio que evaluó el
marcador CA 27.29 en personas con cáncer de mama metastásico mostró niveles
elevados en el 81% de las pacientes. En promedio, las pacientes en progresión
mostraron un incremento del 32% en los niveles, mientras que los pacientes con
enfermedad estable o con respuesta mostraron un descenso del 19% (Harris 2007).
Calidad baja
de los casos) que los valores de CA 15.3 y CA 27.29 (alrededor del 75 al 90% de los
casos). Los resultados no son concluyentes respecto a la positividad del CEA en
personas con negatividad de otros marcadores como CA 15.3 y CA 27.29. Durante
las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento, los valores de CEA pueden presentar
falsas elevaciones (Harris 2007).
Estos tratamientos impiden la acción de los estrógenos sobre las células tumorales
bloqueando o compitiendo por los receptores. En ensayos clínicos aleatorizados,
estos tratamientos se han asociado a una reducción significativa de la mortalidad.
La gran mayoría de los ensayos clínicos realizados con hormonoterapia incorporan
la determinación de receptores estrogénicos y de progesterona (Harris 2007).
Determinación de HER2
Algunos análisis retrospectivos de ensayos clínicos han mostrado resultados dispares res-
pecto a la respuesta a la quimioterapia con taxanos en personas con cáncer de mama me-
tastásico HER2 positivo.
42
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.2. Factores pronósticos y marcadores biológicos
Los diferentes ensayos clínicos realizados en personas con cáncer de mama precoz
o avanzado que han mostrado un beneficio significativo con la administración
Calidad alta
de trastuzumab incluyeron a mujeres con positividad al marcador HER2. Adicio-
nalmente, un ensayo clínico aleatorizado en personas con cáncer de mama me-
tastásico HER2 positivo mostró que se beneficiaron del tratamiento con lapatinib
añadido a capecitabina (Harris 2007).
se asoció a mayor riesgo de progresión (HR 1,78; IC95% 1,52 a 2,09), con resultados
heterogéneos. Para la supervivencia global se incluyeron 19 estudios en personas
con enfermedad metastásica. La positividad de células tumorales circulantes se
asoció a un aumento significativo de la mortalidad (HR 2,33; IC95% 2,09 a 2,60),
con resultados homogéneos.
43
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
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Resumen de la evidencia
Calidad baja
precoz). Las elevaciones de CA 15.3 y de CA 27.29 pueden predecir con 5 a 6 me-
ses de antelación la presencia de síntomas de recaída en personas con cáncer de
mama precoz. También pueden observarse valores elevados de CEA, aunque con
menos frecuencia que los anteriores marcadores (Harris 2007).
Calidad baja
mama metastásico (Harris 2007).
44
PREGUNTAS CLÍNICAS
2. DIAGNÓSTICO I 2.2. Estudio de extensión I 2.2.2. Factores pronósticos y marcadores biológicos
Calidad alta
libre de progresión y global). Del mismo modo, se asocia a beneficio del tratamien-
to con inhibidores específicos (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, T-DM1), y a un
mejor pronóstico en la época de la terapia dirigida (Harris 2007).
Calidad baja
de HER2 no se asocia a evidencia de mayor eficacia de taxanos respecto a antraci-
clinas (Harris 2007).
Calidad baja
de niveles séricos de HER2 tenga valor como biomarcador en el manejo de pacien-
tes con cáncer de mama (Harris 2007).
Calidad baja
circulantes por 7,5 ml de sangre se ha asociado a mayor riesgo de progresión de la
enfermedad y de mortalidad (Zhang 2012).
De la evidencia a la recomendación
45
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
enfermedad fueran muy variables; hubo, además, sesgo de publicación. Por el contrario, los
resultados de supervivencia fueron homogéneos y sin un potencial sesgo de publicación.
Existen dudas respecto a los beneficios que aporta la determinación de ciertos marcadores
como el CA 15.3, CA 27.29 y CEA o la determinación de células tumorales circulantes en per-
sonas con enfermedad avanzada o metastásica por lo que respecta a la actitud terapéutica
que se debe adoptar, y el impacto que puede tener en la paciente conocer estos resultados
y su significado pronóstico.
Recomendaciones
Fuerte
de planificar el tratamiento.
Fuerte
en el tumor primario y/o en la metástasis con el objetivo de planificar el tratamiento.
En mujeres con cáncer de mama metastásico que reciben tratamiento, se sugiere la deter-
minación de CEA, conjuntamente con una exploración física, anamnesis y otras pruebas
Débil
respuesta al tratamiento.
46
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
3. Tratamiento de la enfermedad
metastásica
No está claro el beneficio clínico resultante de la participación de las pacientes en estudios clí-
nicos. Diferentes autores han señalado que los participantes en estudios experimentales en-
frentan riesgos adicionales respecto a los que siguen tratamiento convencional, mientras otros
señalan que, por el contrario, estos participan de los beneficios de manera más expeditiva (Vist
2008). Diversas revisiones reportan conclusiones contradictorias y una alta variabilidad en la in-
formación analizada.
Por otro lado, una revisión narrativa de la literatura (Peppercorn 2004) discutió sobre los
resultados obtenidos por los pacientes con cáncer tratados en el seno de ensayos clínicos
frente a los tratados en otros contextos. De los 26 estudios incluidos en esta revisión, la
mayoría tuvieron un diseño de cohorte retrospectiva, y de los cuatro estudios que incluye-
ron mujeres con cáncer de mama, ninguno de ellos aportaba datos sobre la enfermedad
metastásica. En términos generales, los estudios tenían limitaciones relacionadas con la se-
lección de los pacientes y el control de los factores de confusión en los grupos de pacientes
que no participaron en ensayos. De los 8 estudios que incluyeron controles similares a los
pacientes incluidos en ensayos clínicos, solamente 3 mostraron mejores resultados entre
47
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
los participantes en un ensayo. Por este motivo, los autores del estudio aseguraron que las
pruebas científicas sobre el beneficio derivado de la participación en un ensayo clínico son
insuficientes. De todos modos, defendieron la participación en un ensayo en base al incues-
tionable valor de los ensayos clínicos para la mejora del tratamiento de futuros pacientes.
Al finalizar la selección de los estudios, se contó con cinco ensayos clínicos aleatorizados
con un total de 412 pacientes y 80 cohortes con un total de 86.362 pacientes. Para re-
portar los resultados, se agruparon los desenlaces principales de cada estudio acorde con
su naturaleza dicotómica o continua. Asimismo, se evaluó la mortalidad como desenlace
importante de esta revisión.
rables para los pacientes dentro de los ensayos clínicos y 5 de ellas para los pacientes
fuera de los ensayos clínicos controlados. Los RR obtenidos variaron desde 0,39 a 9.
48
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
Los autores concluyen que los pacientes participantes en ensayos clínicos pre-
sentan desenlaces clínicos similares en comparación con aquellos atendidos con
la misma intervención fuera de dichos estudios. Los autores afirman que los re-
sultados de la revisión ponen en duda la afirmación de que los resultados de los
ensayos clínicos no son aplicables a la práctica habitual.
En relación con el efecto de ser atendido por personal investigador, los autores
identificaron cinco estudios que no fueron agrupados debido a la alta heteroge-
neidad reportada. Dos de los estudios se clasificaron como controlados, mientras
el resto presentó diferencias entre los grupos de participantes comparados. La
revisión presenta narrativamente la información de cada estudio, sin presentar las
Calidad muy baja
49
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
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MR000009. DOI: 10.1002/14651858.MR000009.pub4.
Resumen de la evidencia
sayo clínico obtengan resultados clínicos mejores que los que reciben el mismo
tratamiento, pero que no participan en el ensayo clínico controlado, independien-
temente del problema de salud (Vist 2008).
50
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
De la evidencia a la recomendación
Los beneficios, pero también los riesgos, de la participación o no en un ensayo clínico pare-
cen similares en cuanto a los desenlaces clínicos de importancia para la salud de los pacien-
tes. Los riesgos derivados de la participación no deben ser desestimados, sobre todo cuando
se evalúan intervenciones farmacológicas con un perfil importante de efectos adversos. La
evidencia tampoco muestra que se obtengan beneficios adicionales cuando el tratamiento
de los pacientes es dirigido por personal o instituciones relacionados con investigación.
El Grupo de Trabajo considera que estos resultados permiten afirmar que este balance ob-
servado en los ensayos clínicos es aplicable en cierto modo a la práctica clínica. Se insiste en
el valor de la investigación mediante ensayos clínicos para conocer la utilidad de determi-
nados procedimientos de eficacia desconocida. Por otro lado, en algunas ocasiones la par-
ticipación en un ensayo clínico es la única manera de acceso a determinados tratamientos.
Recomendaciones
Las pacientes que deseen participar en un ensayo clínico deben ser informadas
de los riesgos y beneficios que conlleva su participación, así como de cualquier
Fuerte
51
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Tamoxifeno en monoterapia
Un metaanálisis con datos de pacientes individuales (Crump 1997) incluyó 4 ensayos clí-
nicos aleatorizados con un diseño cruzado (220 pacientes) que evaluaron la eficacia de
tamoxifeno a dosis de 20-40 mg/día frente a la ablación ovárica (quirúrgica/radioterápica).
Por otro lado, una revisión narrativa (Sunderland 1991) identificó 12 ensayos clínicos sin
grupo control que evaluaron la eficacia de tamoxifeno a diferentes dosis (20-120 mg/día)
en 285 pacientes premenopáusicas. Se confirmó la positividad de los receptores hormona-
les en el 11% (31) de las pacientes.
52
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad moderada
Comparado con la ovariectomía/radiación, el tratamiento con tamoxifeno parece
asociarse a similar supervivencia libre de progresión (4 ensayos clínicos aleatoriza-
dos; 220 pacientes; HR 0,86; IC95% 0,65 a 1,14; p=0,32). Frente a la ovariectomía/
radiación, el tratamiento con tamoxifeno resultaría en 28 progresiones menos du-
rante 7 años de seguimiento por cada 1.000 mujeres tratadas.
La respuesta al tratamiento con tamoxifeno parece ser alta en pacientes con recep-
Los estudios refieren que el tratamiento con tamoxifeno fue bien tolerado. No eva-
luaron la toxicidad ni los efectos adversos.
Un ensayo clínico de fase II evaluó el tratamiento con goserelina 3,6 mg cada 28 días en
134 pacientes. Todas las pacientes presentaron receptores hormonales positivos o des-
conocidos. Además de goserelina, 42 pacientes recibieron quimioterapia y 9 tamoxifeno
(Kaufman1989).
No se han identificado estudios que evalúen la eficacia del tratamiento con triptorelina,
buserelina, leuprolide o nafarelin en monoterapia.
53
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
tar de forma no significativa la supervivencia libre de progresión, con una mediana
de 6 frente a 4 meses, respectivamente (1 ensayo clínico aleatorizado; 136 pacien-
tes; HR 0,73; IC95% 0,51 a 1,04; p=NS).
El metaanálisis de Klijn 2001, en base a los resultados de cuatro ensayos clínicos aleatoriza-
dos (506 mujeres) evaluó la eficacia del tratamiento combinado con tamoxifeno más ago-
nistas de la LH-RH (goserelina/buserelina) frente a agonistas de la LH-RH en monoterapia.
Tres de los ensayos clínicos aleatorizados incluidos iniciaron el reclutamiento en 1988: dos
multinacionales (Jonat 1995, Klijn 2000) y uno en Italia (Boccardo 1994); el cuarto ensayo
clínico aleatorizado se inició en Japón en 1994 (la publicación de este estudio no se ha
identificado). El 91% de las pacientes no había recibido tratamiento hormonal previo. El
metaanálisis se realizó por subgrupos, especificando los resultados para pacientes con re-
ceptores hormonales positivos (314 pacientes).
Un estudio observacional que evaluó el tratamiento combinado con tamoxifeno más gose-
relina en 64 pacientes premenopáusicas con receptores hormonales positivos reportó los
resultados de eficacia y seguridad (Buzzoni 1995).
do se asocia a mayor supervivencia, con una mediana de 2,9 frente a 2,5 años,
respectivamente (4 ensayos clínicos aleatorizados; 313 pacientes; HR 0,78; IC95%
0,63 a 0,96; p=0,02). Comparado con agonistas de la LH-RH en monoterapia, el
tratamiento combinado de tamoxifeno más agonistas de la LH-RH resultaría en 39
muertes menos durante los 6,8 años de seguimiento por cada 1.000 mujeres que
reciben el tratamiento.
54
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad moderada
resultaría en 57 progresiones menos durante los 6,8 años de seguimiento por cada
1.000 mujeres que reciben el tratamiento.
Comparado con agonistas de la LH-RH en monoterapia, el tratamiento combinado
se asocia a mayor tasa de respuesta al tratamiento (4 ensayos clínicos aleatorizados;
313 pacientes; OR 0,67; IC95% 0,46 a 0,96; p=0,03). Comparado con agonistas de la
LH-RH en monoterapia, el tratamiento combinado de tamoxifeno más agonistas de
la LH-RH resultaría en 93 respuestas más durante los 6,8 años de seguimiento por
cada 1.000 mujeres que reciben el tratamiento.
Las pacientes que reciben tratamiento combinado con goserelina más letrozol presen-
tan una mediana de supervivencia de 40 meses (3-66) (2 estudios, 87 pacientes; tasa de
Calidad muy baja
supervivencia a los dos años es de 82,5%). En estas mujeres el tiempo hasta la progresión
de la enfermedad tuvo una mediana de 9,5 a 10 meses (2-61) (2 estudios, 87 pacientes).
Los datos de estos estudios también mostraron que las pacientes que reciben tratamien-
to combinado con goserelina más letrozol presentan un beneficio clínico considerable
(respuesta completa, parcial o estabilización de la enfermedad por un tiempo ≥ 6 meses)
(2 estudios, 87 pacientes; tasa de beneficio clínico de 74%). La toxicidad en estas mujeres
fue moderada (2 estudios, 87 pacientes; toxicidad grado 1 o 2 de 61%).
55
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Las pacientes que recibieron tratamiento combinado con goserelina más anas-
trozol presentaron una mediana de supervivencia superior a los 30 meses (rango
entre 11,1 y 63 meses) (1 estudio, 32 pacientes), con un tiempo hasta la progresión
Calidad baja
de la enfermedad de 8,3-12 meses (rango entre 2 y más de 63 meses) (2 estudios,
68 pacientes). El beneficio clínico (respuesta completa, parcial o estabilización de
la enfermedad por un tiempo ≥ 6 meses) del tratamiento combinado con gosere-
lina más anastrozol fue alto (2 estudios, 68 pacientes; tasa de beneficio clínico de
69%; IC95% 53 a 86).
Bibliografía
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56
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist versus LH-
RH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four random-
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Resumen de la evidencia
Tamoxifeno en monoterapia
En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptores hor-
Calidad moderada
57
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
hormonales positivos, el tratamiento con tamoxifeno es bien tolerado y no presen-
ta efectos adversos graves (Crump 1997, Sunderland 1991).
Calidad moderada
hormonales positivos, el tratamiento con goserelina, comparado con la ovariecto-
mía, mejora de manera no significativa la supervivencia (mediana de 37 frente a 33
meses) y la supervivencia libre de progresión (mediana de 6 frente a 4 meses) de
la enfermedad (Taylor 1998).
58
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
De la evidencia a la recomendación
La mayoría de los estudios disponibles no son ensayos clínicos aleatorizados. Los estudios
observacionales o ensayos clínicos de fase II presentan limitaciones en la validez interna y
externa de sus resultados, por lo que la calidad de la evidencia es muy baja. Adicionalmen-
te, la mayoría de los estudios evaluados para responder esta pregunta clínica incluyó una
muestra pequeña de pacientes con receptores hormonales positivos, lo que condiciona la
validez de los resultados.
Los efectos adversos leves (grado 1 o 2) son frecuentes con el uso de tamoxifeno, análogos
de la LH-RH e inhibidores de la aromatasa. La mayoría de los autores refiere que estos tres
tratamientos son bien tolerados y la incidencia de efectos adversos graves (grado 3/4) es
baja o nula.
Recomendaciones
59
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
- Un ensayo clínico fase II (Nishimura 2013) evaluó la eficacia y seguridad de la misma com-
binación de anastrozol y goserelina que en el estudio de Forward 2004 en 37 pacientes
tratadas previamente con una combinación de un agonista de la hormona liberadora de
la hormona luteinizante y tamoxifeno.
El estudio de Nishimura 2013 mostró una tasa de respuesta del 18,9% (IC95% 8
Calidad muy baja
a 35,2) y un beneficio clínico del 62% (IC95% 44,8 a 77,5), con una mediana de
supervivencia libre de progresión de 7,3 meses. Ninguna de las ocho pacientes
que experimentaron efectos adversos tuvo que interrumpir el tratamiento.
60
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Bibliografía
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the JMTO BC08-01 phase II trial. Oncol Rep. 2013;29(5):1707-13.
61
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
De la evidencia a la recomendación
Los estudios disponibles no son ensayos clínicos controlados, por lo que presentan limita-
ciones en la validez interna y externa de sus resultados. Los estudios incluyeron una mues-
tra pequeña de pacientes, lo que condiciona que los resultados sean poco precisos.
62
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Recomendaciones
63
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Tamoxifeno
Una revisión sistemática (Fossati 1998) que evaluó la eficacia de la hormonoterapia y/o
quimioterapia (esquemas diferentes) en pacientes con cáncer de mama metastásico in-
cluyó 35 ensayos clínicos aleatorizados (5.160 mujeres) que compararon tamoxifeno frente
a otros tratamientos hormonales actualmente en desuso (megestrol, aminoglutetimida,
formestano, fadrozol, medroxiprogesterona, fluoximesterona, dietilstilbestrol, nandrolona,
toremifeno). El 88% (4.682) de las pacientes eran postmenopáusicas, el 78% (4.001) pre-
sentaban receptores hormonales positivos y el 60% (3.071) no habían recibido tratamiento
previo (quimioterapia, hormonoterapia).
64
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad baja
ensayos clínicos aleatorizados; 5.160 pacientes; OR 1,07; IC95% 0,94 a 1,21; p=no
descrito).
El tratamiento con tamoxifeno parece presentar menos efectos adversos que otros
tratamientos hormonales, excepto en el caso de los sofocos (35 ensayos clínicos
aleatorizados; número de pacientes no descrito; OR astenia 2,19; OR insuficiencia
cardiaca 2,70; OR alopecia 12,70; OR sofoco 0,70; OR edema 2,99; OR aumento de
peso 6,81; OR erupción cutánea 5,02; en ningún caso se reportaron los intervalos
de confianza para estos estimadores del efecto).
65
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
número de pacientes no descrito; OR 1,34; IC95% 0,15 a 1,57). Además, la com-
binación de tamoxifeno con otros tratamientos hormonales presenta un mayor
porcentaje de efectos adversos (22 ensayos clínicos aleatorizados; número de pa-
cientes no descrito; OR astenia 7,59; OR alopecia 5,57; OR edema 2,59; OR aumento
de peso 2,44; OR erupción cutánea 4,06; en ningún caso se reportaron los IC95%
ni los valores de p).
Calidad alta
bieran el tratamiento frente a las tratadas con tamoxifeno, aunque los resultados
no son estadísticamente significativos. Estos dos tratamientos tampoco mostraron
diferencias en cuanto al tiempo hasta la progresión (3 ensayos clínicos aleatoriza-
dos; 938 pacientes; HR 1,08; IC95% 0,94 a 1,24; p=0,28), o la tasa de respuesta al
tratamiento (6 ensayos clínicos aleatorizados; 1.919 pacientes; RR 1,20; IC95% 0,85
a 1,70; p=0,30).
66
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Otra revisión sistemática, de Riemsma 2010, también evaluó la eficacia de estos inhibidores
de tercera generación frente a tamoxifeno. En esta revisión se identificaron los cuatro es-
tudios primarios (Bonneterre 2000, Nabholtz 2000, Mouridsen 2007 y Paridaens 2008) que
fueron incluidos en la revisión de Xu 2011. Para el desarrollo de esta pregunta clínica se han
utilizado adicionalmente datos de la revisión sistemática de Gibson 2009 para la valoración
de los efectos adversos.
67
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
En cuanto a los efectos adversos, comparado con tamoxifeno 20-40 mg/día, el tra-
tamiento con exemestano 25 mg, letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg, reduce la pro-
babilidad de sangrado vaginal (4 ensayos clínicos aleatorizados; 1.626 pacientes; OR
0,30-0,45; IC95% 0,16 a 0,56; p=0,002). El tratamiento con exemestano, letrozol y anas-
trozol, resultaría en 12 pacientes menos con sangrado vaginal por cada 1.000 mujeres
que recibieran el tratamiento, frente a las tratadas con tamoxifeno.
Calidad moderada
letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg, reduce la probabilidad de tromboembolismo (3
ensayos clínicos aleatorizados; 1.255 pacientes; OR 0,47; IC95% 0,28 a 0,77; p=0,03).
El tratamiento con exemestano, letrozol y anastrozol, resultaría en 29 pacientes
menos con tromboembolismo por cada 1.000 mujeres que recibieran el trata-
miento, frente a tamoxifeno.
Comparado con tamoxifeno 20-40 mg, otros inhibidores de la aromatasa como ami-
noglutetimida 100 mg o fadrozol 2 mg/día no mejoraron la supervivencia global
Calidad moderada
68
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad baja
Como en el caso de la comparación anterior, letrozol 2,5 mg/día y exemestano
25mg/día no mostraron diferencias en la eficacia en términos de supervivencia (2
ensayos clínicos aleatorizados; 1.288 pacientes; OR 1,18; IC95% 0,86 a 1,61; p=no
descrito), supervivencia libre de progresión (2 ensayos clínicos aleatorizados; 1.288
pacientes; OR 1,24; IC95% 0,95 a 1,62; p=no descrito), o respuesta al tratamiento (2
ensayos clínicos aleatorizados; 1.288 pacientes; OR 0,96; IC95% 0,57 a 1,62).
69
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
Los resultados de supervivencia libre de progresión fueron consistentes para los
diferentes subgrupos planteados en el ensayo. Una publicación reportó los resul-
tados para las 137 mujeres que recibieron tratamiento de primera línea para la en-
fermedad metastásica, de las cuales 100 recibieron la combinación de everolimus
más exemestano (Beck 2014). Según la evaluación por parte del comité central
coordinador del estudio, la supervivencia libre de progresión fue mayor para el
tratamiento combinado (everolimus más exemestano 15,2 meses frente a exemes-
tano 4,2 meses; HR 0,32; IC95% 0,25 a 0,62).
Fulvestrant
En esta sección se valoran solamente los estudios que han comparado fulvestrant como
tratamiento único en comparación con otros tratamientos. Para el tratamiento combinado
de inhibidores de la aromatasa y antiestrógenos en pacientes con cáncer de mama metas-
tásico, con receptores hormonales positivos HER2 negativo, se debe consultar la pregunta
clínica correspondiente, en la que se recogen los dos ensayos clínicos que han evaluado la
eficacia y seguridad de anastrozol frente al tratamiento combinado con anastrozol y fulves-
trant (Mehta 2012, Bergh 2012).
70
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Los tratamientos con tamoxifeno 20 mg/día y con fulvestrant 250 mg/28 días mos-
traron una eficacia similar en términos de supervivencia (1 ensayo clínico aleatori-
Calidad moderada
zado; 459 pacientes; HR 1,16; IC95% 0,88 a 1,54; p=0,3), tiempo hasta la progresión
(1 ensayo clínico aleatorizado; 459 pacientes; HR 1,10; IC95% 0,89 a 1,36; p=0,39),
calidad de vida a los 12 meses de tratamiento (1 ensayo clínico aleatorizado; 587
pacientes; diferencia de puntuaciones del TOI (FACT-B) -0,62; IC95% -2,43 a 1,19;
p=0,5), respuesta al tratamiento (1 ensayo clínico aleatorizado; 459 pacientes; OR
1,10; IC95% 0,74 a 1,63; p=0,64), o beneficio clínico (1 ensayo clínico aleatorizado;
459 pacientes; OR 0,79; IC95% -15,01 a 3,19; p=0,22).
Calidad alta
no mostraron porcentajes del 86,8 y el 88,2%, respectivamente (1 ensayo clínico
aleatorizado; 581 pacientes). Comparado con tamoxifeno, el tratamiento con ful-
vestrant resultaría en 12 pacientes menos con efectos adversos de cada 1.000 que
recibieran el tratamiento.
Comparado con anastrozol 1 mg/día, fulvestrant 500 mg/28 días es más eficaz en
términos de tiempo hasta la progresión (1 ensayo clínico aleatorizado; 205 pacien-
tes; HR 0,66; IC95% 0,47 a 0,92; p=0,01), lo que resultaría en 149 mujeres menos
con una progresión de cada 1.000 que recibieran fulvestrant, frente a las tratadas
con anastrozol.
(1 ensayo clínico aleatorizado; 205 pacientes; OR 1,30; IC95% 0,72 a 2,38; p=0,39).
Fulvestrant 500 mg/28 días ha mostrado una mayor supervivencia global que
anastrozol 1 mg/día (mediana de 54,1 frente a 48,4 meses; HR 0,70; IC95% 0,50 a
0,98; p=0,041).
71
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
El tratamiento con fulvestrant 500 mg cada 28 días parece ser más eficaz en térmi-
nos de supervivencia (1 ensayo clínico aleatorizado; 736 pacientes; HR 0,84; IC95%
0,69 a 1,03; p=0,09), así como de supervivencia libre de progresión (2 ensayos clíni-
cos aleatorizados; 828 pacientes; HR 0,80; IC95% 0,68 a 0,94; p=0,006) que la dosis
de 250 mg. La dosis de fulvestrant de 500 mg/28 días resultaría en 38 progresiones
de la enfermedad menos por cada 1.000 mujeres que recibieran el tratamiento
Calidad alta
respecto a la dosis menor.
tasa de respuesta del 21 y 20,2%, respectivamente). Sin que la diferencia fuera es-
tadísticamente significativa, el tratamiento conjunto con pamoato de octreótido
y tamoxifeno resultaría en 8 mujeres menos con respuesta al tratamiento de cada
1.000 pacientes tratadas, frente al tamoxifeno solo. Además, este tratamiento com-
binado mostró una mayor toxicidad (grado 2/4) (1 ensayo clínico aleatorizado; 199
pacientes; toxicidad de 28,3 frente a 19% con tamoxifeno solo).
72
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
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74
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Resumen de la evidencia
Tamoxifeno
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con tamoxifeno parece ser
Calidad baja
igual de eficaz que otros tratamientos hormonales actualmente en desuso en tér-
minos de supervivencia y respuesta al tratamiento; adicionalmente, el tratamiento
con tamoxifeno presentaría menos efectos adversos (Fossati 1998).
Calidad baja
tes tratadas con tamoxifeno y medroxiprogesterona es igual a la de tamoxifeno
en monoterapia. El tratamiento combinado de tamoxifeno y otros tratamientos
hormonales actualmente en desuso presentaría una tasa de respuesta igual a la
de tamoxifeno solo y una mayor proporción de efectos adversos (Fossati 1998).
Calidad alta
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con toremifeno, parece ser
igual de eficaz que tamoxifeno en términos de supervivencia y tiempo hasta la
progresión de la enfermedad (Mao 2012).
75
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con inhibidores de la aroma-
tasa de tercera generación, comparado con tamoxifeno, presenta menor probabi-
lidad de sangrado vaginal y tromboembolia y no presenta diferencias significativas
respecto a otros efectos adversos (sofocos, náuseas, diarreas, vómitos y artralgias)
(Xu 2011, Gibson 2009).
Calidad moderada
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con aminoglutetimida o fadro-
zol no muestra ninguna ventaja en términos de supervivencia global, supervivencia
libre de progresión o respuesta al tratamiento frente a tamoxifeno (Gibson 2009).
Calidad baja
hormonales positivos, anastrozol o exemestano en primera línea de tratamiento
parecen ser igual de eficaces que letrozol en términos de supervivencia, supervi-
vencia libre de progresión y respuesta al tratamiento (Riemsma 2010).
76
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Fulvestrant
Fulvestrant frente a tamoxifeno
Calidad moderada
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con fulvestrant 250 mg parece
ser igual de eficaz que tamoxifeno en términos de supervivencia, tiempo hasta la
progresión, calidad de vida, respuesta al tratamiento y beneficio clínico (Howell 2004).
Calidad alta
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con fulvestrant, comparado
con tamoxifeno, es bien tolerado y no presenta diferencias en la proporción de
efectos adversos (Howell 2004).
Calidad moderada
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con fulvestrant 500 mg pa-
rece ser más eficaz que anastrozol, en un estudio de fase II, en términos de tiempo
hasta la progresión (Robertson 2012) y supervivencia global (Robertson 2014).
Calidad baja
hormonales positivos, el tratamiento de primera línea con fulvestrant parece ser
igual de eficaz que anastrozol en términos de beneficio clínico (Robertson 2012).
77
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
De la evidencia a la recomendación
La mayoría de los estudios disponibles son revisiones sistemáticas y ensayos clínicos alea-
torizados, por lo que la validez interna de los resultados es alta. En la mayoría de los desen-
laces evaluados se ha disminuido la calidad de la evidencia debido a una heterogeneidad
alta entre los estudios o imprecisión en los resultados. Adicionalmente, en los estudios que
consideraron fármacos actualmente no comercializados en nuestro medio también se ha
disminuido la calidad de la evidencia por la misma razón. Por otro lado, no se dispone de
comparaciones directas entre los diferentes inhibidores selectivos de la aromatasa, por lo
que también se ha bajado la calidad de la evidencia.
En todos los estudios que reportaron efectos adversos, la mayoría fueron leves-moderados
y los autores refieren buena tolerabilidad a los tratamientos. Los fármacos administrados in-
dividualmente (tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, inhibidores de la aromatasa) presenta-
ron menos efectos adversos que las combinaciones (tamoxifeno y otras hormonoterapias,
pamoato de octreótido y tamoxifeno). Particularmente, cabe remarcar que la combinación
de pamoato de octreótido y tamoxifeno, comparado con placebo y tamoxifeno, presentó
más riesgos que beneficios.
El Grupo de Trabajo ha considerado necesario incluir una primera recomendación para que
se considere el tratamiento recibido en la adyuvancia por las pacientes para seleccionar el
mejor tratamiento hormonal en la enfermedad metastásica.
78
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Recomendaciones
Fuerte
hormonoterapia se recomienda un tratamiento con inhibidores de la aromatasa de
tercera generación en las que no lo hayan recibido como tratamiento adyuvante.
En las pacientes con una recaída durante el tratamiento adyuvante con inhibidores
de la aromatasa, o durante el año siguiente a la finalización del tratamiento, se su-
Débil
giere considerar como alternativas tamoxifeno, fulvestrant en dosis de 500 mg/día,
o una combinación de everolimus y exemestano.
En las pacientes con una recaída durante el tratamiento adyuvante con inhibido-
res de la aromatasa esteroideo o durante el año siguiente a la finalización del tra-
tamiento, se sugiere considerar como alternativas tamoxifeno, fulvestrant en dosis
Débil
de 500 mg/día o un inhibidor de la aromatasa de tercera generación no esteroideo
de una clase diferente al recibido.
En las pacientes con una recaída más allá del año de la finalización del tratamiento
adyuvante con un inhibidor de la aromatasa se sugiere valorar la posibilidad de
reintroducir el mismo inhibidor de la aromatasa o considerar alguna alternativa
√
como tamoxifeno, fulvestrant en dosis de 500 mg/día o un inhibidor de la aroma-
tasa de una clase diferente (esteroideo o no esteroideo) al recibido.
79
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Fulvestrant
Dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego (Di Leo 2010, Ohno 2010)
evaluaron la eficacia y seguridad de fulvestrant 500 mg/día frente a 250 mg/día como se-
gunda línea de tratamiento en mujeres postmenopáusicas, con cáncer de mama metastá-
sico y receptores hormonales positivos.
- El ensayo clínico de fase III CONFIRM incluyó 736 pacientes postmenopáusicas con cán-
cer de mama metastásico y receptores hormonales positivos (Di Leo 2010, Di Leo 2014).
- El ensayo clínico de fase II de Ohno 2010 evaluó tres esquemas diferentes de tratamiento:
i) 250 mg cada 28 días; ii) 500 mg seguido de 250 mg en el día 14 y seguido de 250 mg
cada 28 días; iii) 500 mg cada 15 días durante el primer mes y luego cada 28 días. Se in-
cluyeron 143 pacientes postmenopáusicas con receptores hormonales positivos; el 88%
(126) eran HER2 negativas.
Una revisión sistemática (Valachis 2010) que evaluó la eficacia y seguridad de fulvestrant
250 mg/28 días frente a otros tratamientos hormonales (anastrozol 1 mg/día, exemestano
25 mg/día o tamoxifeno 20 mg/día) en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama
avanzado, incluyó 4 ensayos clínicos aleatorizados (2.125 pacientes). Tres ensayos clínicos
(Chia 2008, Osborne 2002 y Howell 2002) incluyeron pacientes en segunda o sucesivas lí-
neas de tratamiento. El ensayo clínico que comparó fulvestrant frente a tamoxifeno incluyó
pacientes en primera línea, por lo que no se comentan sus resultados en esta pregunta clíni-
ca (Howell 2004). Más del 73% de las mujeres presentaba receptores hormonales positivos.
80
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Un estudio de coste-efectividad (Lux 2009) evaluó fulvestrant como segunda línea en pa-
cientes con cáncer de mama avanzado, postmenopáusicas, con receptores hormonales po-
sitivos y previamente tratadas con inhibidores de la aromatasa no esteroideos. Los autores
evaluaron dos esquemas de tratamiento según la perspectiva del sistema sanitario alemán.
Partiendo del supuesto de 1.000 pacientes tratadas con cada esquema de tratamiento, se
comparó un esquema sin fulvestrant frente a un esquema que incluye inhibidores de la aro-
matasa no esteroideos, seguido de fulvestrant, seguido de exemestano, seguido de poliqui-
mioterapia (epirubicina combinada con ciclofosfamida), seguido de capecitabina, seguido
de mejor tratamiento de soporte (best suportive care) durante 10 años de tratamiento. Se
utilizaron los AVAC (años de vida ajustados por calidad) para evaluar las utilidades y el punto
de corte de coste-efectividad por AVAC fue de 30.000 euros como mínimo.
81
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
La dosis de 500 mg/28 días también mostró una eficacia mayor que la dosis de 250
mg, aunque no estadísticamente significativa, en términos de beneficio clínico (2
ensayos clínicos aleatorizados; 828 pacientes; OR 1,28; IC95% 0,95 a 1,71; p=0,10).
De este modo, el tratamiento con fulvestrant 500 mg/28 días resultaría en 60 mu-
jeres más con beneficio clínico de cada 1.000 que recibieran el tratamiento, que las
tratadas con la dosis más baja.
Calidad alta
Ambas dosis de fulvestrant mostraron una tasa de respuesta similar (2 ensayos
clínicos aleatorizados; 828 pacientes; OR 0,94; IC95% 0,57 a 1,55; p=0,795). En el
estudio de Di Leo 2010 no se reportaron diferencias significativas en la calidad de
vida de ambos grupos (medida con el Treatment Outcome Index (TOI), basado en
el cuestionario FACT-B). En el estudio de Ohno 2010 no se reportaron diferencias
significativas en la frecuencia de efectos adversos en ambos grupos (94 y 96%, res-
pectivamente). Un 5,6% (8) de las pacientes presentaron efectos adversos graves.
Calidad moderada
cientes; diferencia de tasas del 2,75%; IC95% 2,27 a 9,05; p=0,31; OR 0,63; IC95%
0,24 a 1,64), o la tasa de beneficio clínico (3 ensayos clínicos aleatorizados; 1.085
pacientes; diferencia de tasas del 2,34%; IC95% 2,42 a 9,36; p=0,51; OR 0,61; IC95%
0,33 a 1,13; p=0,12).
aleatorizado; 693 pacientes; HR 1,01; IC95% 0,83 a 1,23; p=0,9), tiempo hasta la
progresión (1 ensayo clínico aleatorizado; 693 pacientes; HR 0,93; IC95% 0,82 a1,13;
p=0,65), tasa de respuesta (1 ensayo clínico aleatorizado; 693 pacientes; OR 1,12;
IC95% 0,58 a 2,19; p=0,74), o el porcentaje de mujeres con beneficio clínico (1 en-
sayo clínico aleatorizado; 693 pacientes; OR 1,03; IC95% 0,72 a1,49; p=0,85).
82
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad baja
cuanto al tiempo hasta la progresión (4 ensayos clínicos aleatorizados; 2.125 pacien-
tes; HR 0,994; IC95% 0,691 a 1,431; p=0,975), la tasa de respuesta (4 ensayos clínicos
aleatorizados; 2.125 pacientes; OR 1,044; IC95% 0,828 a 1,315; p=0,716), el beneficio
clínico (4 ensayos clínicos aleatorizados; 2.125 pacientes; OR 0,949; IC95% 0,736 a
1,224; p=0,687), o la frecuencia de efectos adversos (4 ensayos clínicos aleatorizados;
2.125 pacientes; OR 0,94; IC95% 0,67 a 1,30; p=0,70).
Inhibidores de la aromatasa
Una revisión sistemática Cochrane (Gibson2009) incluyó 18 ensayos clínicos aleatorizados
(7.413 mujeres) que compararon la eficacia de los inhibidores de la aromatasa de cualquier ge-
neración (aminoglutetimida entre 100 mg y 1g, anastrozol 1 mg, fadrozol 2 mg, letrozol 2,5 mg,
formestano 250 mg, exemestano 25 mg/ día y vorozol 2,5 mg) frente a acetato de megestrol
160 mg o fulvestrant 250 mg en pacientes en segunda y sucesivas líneas de tratamiento. No se
reportó la proporción de pacientes con receptores hormonales positivos. Esta revisión sistemá-
tica evaluó los efectos adversos de los inhibidores de la aromatasa de todas las generaciones.
Estos resultados han sido considerados en la pregunta clínica anterior sobre el tratamiento hor-
monal de primera línea en mujeres postmenopáusicas, con receptores hormonales positivos.
Un ensayo clínico aleatorizado no ciego (Campos 2009) que evaluó la eficacia y seguridad
de exemestano 25 mg/día frente a anastrozol 1 mg/día como segunda línea de tratamiento
incluyó 128 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptores
hormonales positivos.
Un ensayo clínico aleatorizado cruzado (Thürlimann 2004), que evaluó la eficacia y segu-
ridad de anastrozol seguido de tamoxifeno frente al tamoxifeno seguido de anastrozol,
incluyó 60 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico y re-
ceptores hormonales positivos. Estos resultados corresponden a un subgrupo de pacientes
incluidas en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico que evaluó la eficacia y seguridad
de anastrozol frente a tamoxifeno como primera línea de tratamiento (Bonneterre 2000).
El ensayo clínico aleatorizado multicéntrico BOLERO-2 (Baselga 2012) evaluó la eficacia y se-
guridad del tratamiento combinado con exemestano 25 mg/día y everolimus 10 mg/día,
frente a monoterapia con exemestano, en pacientes con cáncer de mama metastásico, re-
ceptores hormonales positivos y HER2 negativo. Se realizó una aleatorización de 724 pacien-
tes con enfermedad refractaria al tratamiento con anastrozol o letrozol.
83
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad alta
una mejor supervivencia al compararlo con acetato de megestrol 160 mg/día,
(2 ensayos clínicos aleatorizados; 1.067 pacientes; HR 0,80; IC95% 0,66 a 0,96).
Por otro lado, tanto acetato de megestrol 160 mg como fulvestrant 250 mg han
Calidad moderada
mostrado un supervivencia libre de progresión similar a la observada con el trata-
miento con inhibidores de la aromatasa (anastrozol, aminoglutetimida, exemesta-
no, formestano, letrozol o vorozol) (8 ensayos clínicos aleatorizados; 4.197 pacien-
tes; HR 1,08; IC95% 0,94 a 1,23).
Estos dos tratamientos tampoco han mostrado diferencias frente a los inhibidores de
Calidad alta
la aromatasa en la tasa de beneficio clínico (16 ensayos clínicos aleatorizados; 6.432 pa-
cientes; OR 1,00; IC95% 0,90 a 1,11; p=no descrito), o la tasa de respuesta al tratamiento
(18 ensayos clínicos aleatorizados; 7.113 pacientes; OR 1,04; IC95% 0,92 a 1,18; p=no
descrito).
Calidad moderada
trado un tiempo hasta la progresión similar (1 ensayo clínico aleatorizado; 60 pa-
cientes; medianas de 6,7 (IC95% 4,3 a 18,7) y 5,7 (IC95% 4,9 a 46,2) meses, respecti-
vamente). Del mismo modo, ambos tratamientos han mostrado tasas similares de
beneficio clínico (1 ensayo clínico aleatorizado; 60 pacientes; tasas de 50 y 44,4%,
respectivamente).
84
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad baja
efectos adversos que anastrozol 1 mg/día (1 ensayo clínico aleatorizado; 128 pa-
cientes; 31,3 y 40,6%, respectivamente). El tratamiento con exemestano 25 mg/día
resultaría en 94 pacientes menos con efectos adversos por cada 1.000 mujeres que
recibieran el tratamiento frente a anastrozol.
Calidad alta
resultaría en 91 respuestas más por cada 1.000 pacientes que recibieran el trata-
miento comparado con exemestano solo.
85
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Acetato de megestrol
Una revisión sistemática (Fossati 1998) que evaluó la eficacia de la hormonoterapia y/o
quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico postmenopáusicas y con
receptores hormonales positivos, incluyó 13 estudios (3.192 mujeres) que compararon ace-
tato de megestrol frente a otros tratamientos hormonales (tamoxifeno, aminoglutetimida,
anastrozol, fadrozol, y medroxiprogesterona). El 84% (2.681) de las pacientes habían recibi-
do tratamiento previo (quimioterapia y/o hormonoterapia).
Calidad baja
milar entre ambos tratamientos (13 ensayos clínicos aleatorizados; 3.192 pacientes;
OR 1,12; IC95% 0,93 a 1,35; p=no descrito).
Acetato de megestrol 160 mg/día mostró una mayor frecuencia de náuseas, aste-
nia y erupciones cutáneas que otros tratamientos hormonales, además de menor
insuficiencia cardiaca, y edema (13 ensayos clínicos aleatorizados; 3.192 pacientes;
OR náusea 0,61, OR astenia 0,56 OR insuficiencia cardiaca congestiva 2,53, OR ede-
ma 1,79, OR erupción cutánea 0,15 OR 1,12; intervalos de confianza no descritos;
p=no descrito).
Medroxiprogesterona
La revisión sistemática de Fossati 1998 incluyó 13 estudios (1.633 mujeres) que compararon
medroxiprogesterona frente a otros tratamientos hormonales (aminoglutetimida, predni-
sona/prednisolona, ovariectomía y acetato de megrestrol). El 73% (1.193) de las pacientes
habían recibido tratamiento previo (quimioterapia y/o hormonoterapia).
86
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Por otro lado, el tratamiento con medroxiprogesterona (400 mg a 1 gr) parece ser
más eficaz en términos de respuesta al tratamiento al compararlo con otros trata-
mientos hormonales (13 ensayos clínicos aleatorizados; 1.633 pacientes; OR otras
hormonoterapias 0,72; IC95% 0,58 a 0,90).
Calidad baja
En cuanto a los efectos adversos, medroxiprogesterona (400 mg a 1 gr) muestra un
mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y aumento de peso, mientras que los otros
tratamientos hormonales muestran una mayor frecuencia de erupción cutánea (13
ensayos clínicos aleatorizados; 1.633 pacientes; OR insuficiencia cardiaca congestiva
0,38, OR aumento de peso 0,24 OR erupción cutánea 6,01).
Calidad moderada
respectivamente (1 ensayo clínico aleatorizado; 66 pacientes), así como un por-
centaje similar de mujeres con beneficio clínico (1 ensayo clínico aleatorizado; 66
pacientes; 29% (19-42) y 28% (18-41), respectivamente). Por otro lado, la dosis de
30 mg mostró una mayor frecuencia de efectos adversos y menor calidad de vida
(1 ensayo clínico aleatorizado; 66 pacientes).
Las dosis estándar de hormonoterapia mostraron una mejor supervivencia que las
dosis reducidas (11 ensayos clínicos aleatorizados;1.829 pacientes; HR 0,86; IC95% 0,77
a 0,97; p=no descrito). Comparado con las dosis reducidas, la hormonoterapia a dosis
Calidad baja
estándar resultaría en una reducción absoluta del riesgo de muerte del 14%. Las dosis
estándar también muestran una mejor respuesta al tratamiento (20 ensayos clínicos
aleatorizados; 3.611 pacientes; OR 1,37; IC95% 1,17 a 1,59), aunque podrían presentar
una mayor frecuencia de efectos adversos (13 ensayos clínicos aleatorizados; 3.611
pacientes; OR náuseas 1,42; OR edema 2,22; OR aumento de peso 2,46).
87
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
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88
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
- NCCN Guidelines. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. USA. 2012.
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89
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Fulvestrant
Fulvestrant 500 mg frente a fulvestrant 250 mg
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
Calidad alta
hormonales positivos, el tratamiento hormonal de segunda línea con fulvestrant
500 mg parece más eficaz que la dosis de 250 mg en términos de supervivencia
global y supervivencia libre de progresión (Di Leo 2010, Di Leo 2014).
Calidad alta
500 mg parece más eficaz que la dosis de 250 mg en términos de tasa de respuesta
y beneficio clínico sin diferencias significativas en la calidad de vida ni los efectos
adversos entre ambos grupos (Di Leo 2010, Ohno 2010).
Calidad moderada
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
hormonales positivos, el tratamiento hormonal de segunda línea con fulvestrant
250 mg parece ser igual de eficaz que anastrozol en términos de supervivencia,
tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y beneficio clínico, sin incrementar la
frecuencia de efectos adversos (Valachis 2010, Xu 2011).
Inhibidores de la aromatasa
Inhibidores de la aromatasa frente a acetato de megestrol
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores hor-
Calidad moderada
90
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad moderada
En mujeres con cáncer de mama metastásico, postmenopáusicas y con receptores
hormonales positivos, el tratamiento hormonal de segunda línea con anastrozol
parece igual de eficaz que tamoxifeno en términos de tiempo hasta la progresión y
beneficio clínico (Thürlimann 2004).
Calidad baja
hormonales positivos, el tratamiento hormonal de segunda línea con exemestano
parece ser igual de eficaz que anastrozol en términos de supervivencia, tiempo has-
ta la progresión, beneficio clínico, respuesta al tratamiento y podría presentar una
menor frecuencia de efectos adversos (Campos 2009).
Calidad alta
nación de exemestano y everolimus, comparado con exemestano solo, mejora la
supervivencia libre de progresión, pero no la global. El tratamiento combinado me-
jora la tasa de respuesta global al tratamiento, con una mayor frecuencia de efectos
adversos (Baselga 2012, Yardley 2013, Piccart 2014).
91
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
De la evidencia a la recomendación
La mayoría de los estudios disponibles son revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleato-
rizados, por lo que la validez interna de los resultados es alta. En algunos de los desenlaces
evaluados se ha disminuido la calidad de la evidencia debido a una imprecisión en los
resultados.
No se han identificado estudios relevantes que evalúen los valores y preferencias de las
pacientes para esta pregunta clínica.
Recomendaciones
En las pacientes que hayan tenido un beneficio clínico con la segunda línea de
hormonoterapia se sugiere valorar una tercera línea de tratamiento con cualquiera
√
de las opciones mencionadas anteriormente que no se hayan utilizado.
92
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
- Inhibidores esteroideos irreversibles, tales como exemestano, que forman una unión per-
manente con el complejo de la enzima aromatasa.
- Inhibidores no-esteroideos, tales como anastrozol, letrozol, fadrozol, vorozol, que inhiben
la enzima por competición reversible.
Sin embargo, una revisión sistemática Cochrane (Gibson 2009) incluyó cinco ensayos clíni-
cos aleatorizados que compararon entre sí distintos inhibidores de la aromatasa, dos de los
cuales comparaban un producto no esteroideo frente a uno esteroideo: letrozol frente a
atamestano combinado con toremifeno (Goss 2007) y anastrozol frente a formestano (Klee-
berg 1997, Vorobiof 1999).
Como se ha comentado, las mujeres incluidas en esos estudios no eran expresamente ele-
gidas por tener tumores con receptores hormonales positivos HER2 negativo y en ninguno
de los ensayos incluidos se proporcionaban datos respecto al número o porcentaje de pa-
cientes HER2 positivas o negativas. En el caso del ensayo clínico de Goss 2007, se incluye-
ron algunas pacientes con enfermedad localmente avanzada, además de las pacientes con
enfermedad metastásica.
93
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
tasa de respuesta fue del 36,2 y 46%, respectivamente. La tasa de beneficio clínico
fue del 59,6 y 68% y el tiempo hasta la progresión fue de 6,1 (IC95% 2,5 a 9,6) y 12,1
meses (IC95% 7,3 a 16,8), respectivamente (HR 1,13; IC95% 0,75 a 1,72; p=0,558).
Aunque la supervivencia global fue mayor en las mujeres que recibieron anastrozol
[48,3 meses (IC95% 18,3 a 78,3)] que en las que recibieron exemestano (19,9 meses
[(IC95% 15,3 a 24,5)], la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Por otro lado, una revisión sistemática que utilizó técnicas de metaanálisis en red,
realizó comparaciones indirectas entre distintos inhibidores de la aromatasa que,
aunque no habían sido comparados directamente en un mismo ensayo clínico
aleatorizado, sí habían sido comparados cada uno de ellos frente a tamoxifeno
(Riemsma 2010). Por este motivo, el análisis permitió realizar comparaciones indi-
rectas entre exemestano y anastrozol y entre exemestano y letrozol.
No obstante, los autores señalaron que no se cumplían las condiciones para poder
realizar metaanálisis en red por falta de semejanza entre los estudios, lo que reper-
cutió en una baja homogeneidad y consistencia de los análisis. Las comparaciones
indirectas en esta revisión no encontraron diferencias entre exemestano y los otros
dos inhibidores de la aromatasa no esteroideos en relación a ningún desenlace
relevante, como la supervivencia global o la supervivencia libre de progresión, o la
respuesta tumoral objetiva.
94
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Bibliografía
- Gibson L, Lawrence D, Dawson C, Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast
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95
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad baja
aromatasa no esteroideos anastrozol y letrozol ni en la supervivencia global o libre
de progresión, ni en la respuesta tumoral objetiva (Riemsma 2010).
De la evidencia a la recomendación
Recomendaciones
96
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Se han identificado dos ensayos clínicos aleatorizados (Mehta 2012, Bergh 2012) que evaluaron
la eficacia y seguridad de anastrozol 1 mg/día frente al tratamiento combinado con anastrozol
1 mg/día y fulvestrant 500 mg el primer día, seguido de 250 mg a los 15 días y luego cada
28 días. En ambos estudios se incluyeron mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama
metastásico y con receptores hormonales positivos, sin tratamiento previo con inhibidores de
la aromatasa y/o antiestrógenos o con un periodo libre de tratamiento mayor a un año. La
aleatorización fue centralizada y estratificada de acuerdo al tratamiento previo con tamoxifeno.
El ensayo clínico de Mehta (2012) realizó un análisis por intención de tratar de 694 pacientes
de las cuales el 38,9% (263) debutaron como enfermedad metastásica. El rango de edad
varió entre 27 y 92 años, el 100% presentaban receptores hormonales positivos y el 77%
(536) eran HER2 negativas.
El ensayo clínico de Bergh (2012) realizó un análisis por intención de tratar de 514 pacientes
con enfermedad metastásica o tras la primera recaída tras el tratamiento de una enferme-
dad localizada previa. Además de incluir mujeres postmenopáusicas, también se incluyeron
15 pacientes premenopáusicas en tratamiento con agonistas de la LH-RH. El rango de edad
varió entre 33 y 90 años, el 75,5% (388) presentaba receptores hormonales positivos y el
HER2 no fue descrito.
Con la finalidad de dar una visión completa de los datos de ambos ensayos clínicos, sus
resultados se han combinado en un metaanálisis para algunos de los desenlaces de interés
(supervivencia global y libre de progresión) con el software de distribución libre Review
Manager (RevMan 2011; versión 5.2).
Adicionalmente, el ensayo clínico SoFEA evaluó la eficacia del tratamiento combinado con
fulvestrant (500 mg el primer día seguido de 250 mg en los días 15 y 29 y cada 28 días pos-
teriormente) y anastrozol (1 mg/día); frente a fulvestrant combinado con placebo; o frente
97
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
a exemestano (25 mg/día). El estudio incluyó a 723 mujeres postmenopáusicas con recep-
tores hormonales positivos con enfermedad avanzada o metastásica. El desenlace principal
del estudio fue la supervivencia libre de progresión (Johnston 2013).
Calidad moderada
tratamientos quedó en el límite de la significancia estadística (HR 0,81; IC95% 0,65
a 1; p=0,049). En cambio, en el estudio de Bergh 2012 la supervivencia global fue
similar en ambos grupos (mediana de 38,2 y 37,8 meses, respectivamente; HR 1;
IC95% 0,76 a 1,32; p=1).
Calidad baja
frente a 10,2 meses; HR 0,99; IC95% 0,81 a 1,20; p=0,91).
El re-análisis de los resultados de estos dos ensayos clínicos muestra cómo el tra-
tamiento combinado con anastrozol y fulvestrant mejoró la supervivencia libre de
progresión de las mujeres que recibieron el tratamiento combinado frente a las
que recibieron anastrozol solo, aunque los resultados mostraron una heterogenei-
dad estadística considerable (2 ensayos clínicos aleatorizados; 1.208 pacientes; HR
0,87; IC95% 0,77 a 0,99; p=0,03; I2 =62%).
98
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad moderada
3,6 a 5,5)] o las tratadas con exemestano [3,4 meses (IC95% 3,0 a 4,6)] (HR 1,00;
IC95% 0,83 a 1,21; p=0,98).
Los efectos adversos graves se distribuyeron de manera similar entre los tratamien-
tos comparados (fulvestrant combinado con anastrozol (36), fulvestrant más pla-
cebo (22) y exemestano (29), y los de grado 3-4 fueron raros.
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Resumen de la evidencia
99
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
tivos y HER2 negativo, el tratamiento combinado de fulvestrant y anastrozol no
ha mostrado diferencias con anastrozol en términos de supervivencia, respuesta
al tratamiento y beneficio clínico, sin que la combinación incremente de manera
significativa la frecuencia de efectos adversos (Mehta 2012, Bergh 2012).
Calidad moderada
tivos y HER2 negativo el tratamiento combinado de fulvestrant y anastrozol no
ha mostrado una mejor supervivencia libre de progresión frente a fulvestrant o a
exemestano en monoterapia (Johnston 2013).
De la evidencia a la recomendación
Se han identificado tres ensayos clínicos aleatorizados con algunas limitaciones en cuanto
a la precisión de los estimadores del efecto y su consistencia, por lo que la calidad de la
evidencia disponible es moderada.
Recomendaciones
100
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Tratamiento antiangiogénico
Un ensayo clínico de fase II no aleatorizado (Yardley 2011) evaluó la eficacia y seguridad del
tratamiento combinado con bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas y anastrozol 1 mg/día
frente a bevacizumab y fulvestrant 500 mg el primer día del ciclo, seguido de 250 mg el día 15
y seguido de 250 mg cada 28 días. Se incluyeron 79 pacientes postmenopáusicas con enfer-
medad metastásica y con receptores hormonales positivos en primera línea de tratamiento.
El ensayo clínico aleatorizado fase III LEA (Martin 2012, Loibl 2013) evaluó la adición de beva-
cizumab a tratamiento hormonal en la primera línea de tratamiento de mujeres con cáncer
de mama avanzado HER2 negativo, postmenopáusicas y con receptores hormonales posi-
tivos. El estudio aleatorizó a 380 mujeres a recibir tratamiento con bevacizumab 15 mg/kg
cada 3 semanas combinado con letrozol 2,5 mg/día o fulvestrant 250 mg cada 4 semanas
frente al tratamiento hormonal solo. El desenlace principal del estudio fue la supervivencia
libre de progresión, pero también se evaluó la supervivencia global, el tiempo hasta el fallo
del tratamiento, la tasa de respuesta y su duración, el beneficio clínico, y la seguridad.
Un estudio observacional prospectivo (Fabi 2012) evaluó la eficacia y seguridad del trata-
miento de mantenimiento con solo bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días frente a la com-
binación de bevacizumab y hormonoterapia (fármacos no reportados). Las 35 pacientes
incluidas habían sido tratadas con paclitaxel y bevacizumab por un periodo no menor a
6 meses, 3 semanas después la quimioterapia se continuó con solo bevacizumab o bevaci-
zumab y hormonoterapia como terapia de mantenimiento. El 83% (29) de las mujeres eran
postmenopáusicas, y el 86% (30) presentaban receptores hormonales positivos.
101
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
co mostraron diferencias entre los grupos (52,1 frente a 51,8 meses; p=0,518). La
combinación de bevacizumab y letrozol o fulvestrant mostró una mayor tasa de
respuesta (40,8 frente a 21,9%; p<0,0001) y de beneficio clínico (76,8% frente a
67,4%; p=0,041), pero la mediana de la duración de la respuesta fue similar entre
los grupos (17,6 frente a 13,3 meses; p=0,434)
El tratamiento combinado mostró un mayor porcentaje de efectos adversos que el trata-
miento hormonal solo (trombocitopenia 20 frente a 9%; astenia 53 frente a 28%; hemo-
rragias 9 frente a 2%; hipertensión 61 frente a 17% y proteinuria 34 frente a 3%).
102
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Inhibidores de m-TOR
Una revisión sistemática sin metaanálisis (Zagouri 2012), valoró la eficacia y seguridad del
tratamiento con inhibidores de m-TOR en pacientes con cáncer de mama. Los autores iden-
tificaron 6 ensayos clínicos que evaluaron el tratamiento con inhibidores de m-TOR en pa-
cientes con cáncer de mama metastásico.
Un ensayo clínico de fase II aleatorizado (Bachelot 2012) evaluó la eficacia y seguridad del
tratamiento combinado con tamoxifeno 20 mg/día y everolimus 10 mg/día, frente a solo
tamoxifeno, en pacientes con cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo. Se realizó una aleatorización estratificada de 111 pacientes de
acuerdo al tipo de resistencia (primaria o secundaria) a los inhibidores de la aromatasa.
103
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad alta
91 respuestas más por cada 1.000 pacientes que recibieran la combinación frente
a exemestano solo.
Se dispone de los datos de supervivencia global del estudio BOLERO-2 comunica-
dos en la European Breast Cancer Conference (Piccart 2014). Los investigadores del
estudios describieron una supervivencia global de 31 meses para el tratamiento
combinado (IC95% 28,0 a 34,6) y de 26,6 para el tratamiento con exemestano solo
(IC95% 22,6 a 33,1). La diferencia de 4,4 meses entre los dos tratamientos no fue
estadísticamente significativa (HR 0,89; IC95% 0,73 a 1,10; p=0,1426).
El tratamiento combinado de exemestano 25 mg/día y everolimus 10 mg/día pre-
sentó una mayor frecuencia de efectos adversos grado 3/4 (23 y 12%, respectiva-
mente), 110 mujeres más con efectos adversos grado 3/4 por cada 1.000 mujeres
que recibieran el tratamiento comparado con exemestano solo.
aleatorizado; 111 mujeres; HR 0,54; IC95% 0,36 a 0,81; p=0,002), así como un mayor
beneficio clínico (1 ensayo clínico aleatorizado; 111 mujeres; beneficio clínico con
tamoxifeno y everolimus del 61% (47 a 74); beneficio clínico con tamoxifeno del 42%
(29-56); p=0,045). El tratamiento combinado con tamoxifeno y everolimus resultaría
en 190 mujeres más con beneficio clínico por cada 1.000 que recibieran la combina-
ción comparado con tamoxifeno solo. Ambos tratamientos no han mostrado dife-
rencias en la frecuencia de efectos adversos grado 3/4 (1 ensayo clínico aleatorizado;
111 mujeres; 32 efectos en el grupo de 54 y 57 mujeres, respectivamente).
104
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Calidad moderada
HR 0,89; IC95% 0,65 a 1,23; p=0,5), la supervivencia libre de progresión (1 ensayo
clínico aleatorizado; 1.112 mujeres; HR 0,90; IC95% 0,76 a 1,07; p=0,25), mientras
que mostró una mayor frecuencia de efectos adversos grado 3/4 (1 ensayo clínico
aleatorizado; 1.112 mujeres; 24 y 37%, respectivamente), resultante en 127 mujeres
más con efectos adversos grado 3/4 por cada 1.000 que recibieran el tratamiento
comparado con letrozol placebo.
vamente).
105
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
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106
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
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Resumen de la evidencia
Calidad moderada
hormonales positivos, el tratamiento combinado con bevacizumab y tratamiento hor-
monal (letrozol o fulvestrant) no ha mostrado una mejora en la supervivencia libre de
progresión o la supervivencia global, comparado con el tratamiento hormonal única-
mente, resultando en una mayor tasa de efectos adversos (Martin 2012, Loibl 2013).
20 mg/día, comparado con solo tamoxifeno, parece ser más eficaz en términos de
supervivencia, tiempo hasta la progresión y beneficio clínico, sin incrementar la
frecuencia de efectos adversos grado 3/4 (Bachelot 2012).
107
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
el tratamiento con temsirolimus 30 mg/día y letrozol 2,5 mg/día, comparado con
letrozol 2,5 mg/día y placebo, parece ser igual de eficaz en cuanto a la superviven-
cia y la supervivencia libre de progresión, incrementando la frecuencia de efectos
adversos grado 3/4 (Wolff 2013).
Calidad baja
más eficaz en cuanto al tiempo hasta la progresión y la respuesta al tratamiento. En
las mujeres sin tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa, el tratamiento
con sirolimus 2 g/día y tamoxifeno 20 mg/día, comparado con solo tamoxifeno,
parece ser más eficaz en mejorar el tiempo hasta la progresión y la respuesta al
tratamiento (Bhattacharyya 2011).
De la evidencia a la recomendación
Los resultados negativos del estudio LEA han llevado al Grupo de Trabajo a formular una reco-
mendación en contra del tratamiento combinado de bevacizumab y tratamiento hormonal.
El Grupo de Trabajo ha decidido reflejar los resultados del ensayo clínico BOLERO-2 en la
pregunta referida a la segunda línea de tratamiento hormonal.
Los efectos adversos son frecuentes en las pacientes tratadas con bevacizumab o inhibido-
res de m-TOR. Particularmente, el estudio que evaluó el tratamiento con letrozol y temsiro-
limus frente a letrozol y placebo no demostró un beneficio en la eficacia y por el contrario
mostró una mayor frecuencia de efectos adversos.
108
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.1. Tratamiento hormonal en pacientes con receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Recomendaciones
Fuerte
inhibidores de la aromatasa (anastrozol o letrozol) o fulvestrant para mejorar la
eficacia o revertir la resistencia al tratamiento hormonal.
Débil
con letrozol.
Fuerte
deo, se recomienda como segunda línea el tratamiento con fulvestrant a dosis de
500 mg o una combinación de exemestano con everolimus.
109
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Se analizaron los datos de tres ensayos clínicos que evaluaron el efecto de un taxano en
monoterapia frente a doxorrubicina, y de ocho ensayos que evaluaron una combinación
de antraciclinas y taxanos (y ciclofosfamida en un ensayo) frente a antraciclinas y ciclofosfa-
mida (y fluorouracilo en cuatro ensayos).
Los taxanos en combinación con antraciclinas mostraron una mejor tasa de res-
puesta (57 frente a 46%; p<0,001) y una mejor supervivencia libre de progresión
(HR 0,92; IC95% 0,85 a 0,99; p=0,03) que las antraciclinas, pero no mostraron dife-
rencias significativas en términos de supervivencia global (HR 0,95; IC95% 0,88 a
1,03; p=0,24).
110
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
La revisión Morabito 2007 identificó cuatro estudios que valoraron el beneficio de retratar
con antraciclinas en la primera línea de la enfermedad metastásica. Los cuatro estudios
incluyeron un grupo de pacientes que no habían recibido tratamiento adyuvante y otro
grupo que había recibido tratamiento con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo
(CMF) o un esquema similar o antraciclinas. La primera línea de la enfermedad metastásica
fue diferente en los estudios: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo (CAF; Kardinal
1998); ciclofosfamida, epirubicina y 5-fluorouracilo (CEF; Venturini 1996); epirubicina y pa-
clitaxel (Gennari 2004); o un régimen basado en antraciclinas (Pierga 2001). Los estudios
evaluaron la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia
global. Los resultados fueron consistentes entre los estudios para los tres desenlaces de
interés y en dos de ellos los resultados fueron peores en las pacientes que habían recibido
antraciclinas como tratamiento adyuvante.
En el estudio en el que las pacientes recibieron CEF como primera línea para la
enfermedad metastásica (Venturini 1996) las pacientes que no habían recibido
tratamiento adyuvante mostraron una mayor supervivencia global (21,1 meses)
que aquellas pre-tratadas con CMF (15,3 meses) o con antraciclinas (15,8 meses);
HR no tratadas frente a pre-CMF 1,5; IC95% 1,4 a 2,4; HR no tratadas frente a pre-
antraciclinas 1,9; IC95% 0,9 a 2,2; p<0,001). Las pacientes no tratadas también
mostraron un mejor supervivencia libre de progresión que las mujeres tratadas
anteriormente (pre-tratadas con CMF 8,8 meses frente pre-tratadas con antra-
Calidad baja
ciclinas 6,6 meses frente no tratadas 11,4 meses; p<0,001) y una mejor tasa de
respuesta (pre-tratadas con CMF 43% frente pre-tratadas con antraciclinas 44%
frente no tratadas 58%; p=0,02).
El estudio con una primera línea para la enfermedad metastásica basada en antra-
ciclinas (Pierga 2001) mostró unos resultados similares (mediana de supervivencia
en pre-tratadas 19 meses frente a no tratadas 26 meses; TTP pre-tratadas 10 meses
frente no tratadas 14 meses; tasa de respuesta pre-tratadas 56% frente no tratadas
66%; p<0,0001). Los autores de la revisión destacan la posibilidad de un sesgo de
selección en estos estudios en los que las pacientes con peor pronóstico hubieran
podido ser elegidas para un tratamiento adyuvante con antraciclinas.
111
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Por otro lado, la revisión recoge los resultados de un ensayo clínico aleatorizado
con una muestra pequeña en primera línea de la enfermedad metastásica que
comparó la combinación de epirubicina y docetaxel (ED) frente a docetaxel en
monoterapia (D) en 51 mujeres que habían sido tratadas con epirubicina en adyu-
vancia (Pacilio 2001). El estudio fue interrumpido prematuramente por problemas
Calidad baja
de reclutamiento. Los resultados fueron similares entre ambos grupos (mediana
de supervivencia ED 18 meses frente D 21 meses; TTP 9 meses frente D 11 meses;
tasa de respuesta ED 72% frente D 79%) aunque el tratamiento combinado mos-
tró una mayor toxicidad (leucopenia, náusea y estomatitis). Teniendo en cuenta
estos resultados, los autores de la revisión de la literatura desaconsejan el retrata-
miento con antraciclinas en la primera línea de la enfermedad metastásica en las
pacientes que hayan sido pretratadas con estos mismos fármacos.
Doxorrubicina liposomal
Dos ensayos clínicos fase III comprobaron en mujeres con cáncer de mama metastásico
si doxorrubicina encapsulada en liposomas combinada con ciclofosfamida reducía la car-
diotoxicidad de doxorrubicina convencional, manteniendo una eficacia antitumoral similar
(Batist 2001, Harris 2002).
El primer estudio incluyó a 297 mujeres que no habían recibido tratamiento para la enfer-
medad metastásica, de las cuales solamente el 10% había recibido tratamiento con antra-
ciclinas en adyuvancia, a recibir 60 mg/m2 de doxorrubicina convencional o doxorrubicina
encapsulada en liposomas combinada con 600 mg/m2 de ciclofosfamida cada 3 semanas
hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (Batist 2001). Harris 2002
aleatorizó a 224 mujeres con cáncer de mama metastásico y sin tratamiento previo para
la enfermedad metastásica a recibir 75 mg/m2 de doxorrubicina encapsulada en liposo-
mas o doxorrubicina convencional cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad
o toxicidad inaceptable. Solamente el 18% de las pacientes en el estudio habían recibido
doxorrubicina en adyuvancia.
Por otro lado, una revisión de la literatura evaluó la actividad del retratamiento con doxorru-
bicina liposomal pegilada (DLP) en pacientes con cáncer de mama metastásico que habían
recibido un tratamiento previo con antraciclinas, centrándose en el beneficio clínico (Al-
Batran 2010). La revisión realizó un análisis combinado de cuatro estudios que incluyeron
un total de 935 pacientes de las cuales 274 recibieron tratamiento con doxorrubicina lipo-
somal pegilada.
112
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Los dos primeros estudios fueron sendos ensayos clínicos de fase II no controlados con un to-
tal de 125 participantes, de las cuales 112 habían recibido antraciclinas previamente (Al-Batran
2006a, Al-Batran 2006b), mientras que los otros dos estudios fueron dos ensayos clínicos de
fase III. En el primero se aleatorizaron 301 mujeres (124 tratadas previamente con antraciclinas)
a un tratamiento con doxorrubicina liposomal pegilada o una combinación de vinorelbina,
mitomicina C y vinblastina (Keller 2004). El otro ensayo aleatorizó a 509 mujeres (de las cuales
solamente 38 habían recibido antraciclinas) a un tratamiento con doxorrubicina liposomal
pegilada o doxorrubicina convencional (O’Brien 2004). Los estudios (salvo Al-Batran 2006b)
administraron doxorrubicina liposomal pegilada en dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas.
113
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
funcionamiento físico y social y en áreas de calidad de vida global del instrumen-
to EORTC-QLQ-C30, fue similar en ambos tratamientos comparados, así como el
tiempo sin toxicidad o hasta la progresión.
En relación a la toxicidad, los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas
(23 y 31%), vómitos (17 y 20%) y astenia (9 y 20%). Las mujeres tratadas con doxo-
rrubicina padecieron más eritrodisestesia palmoplantar (37% de las participantes;
18% de ellas de grado 3, 1 paciente grado 4) y estomatitis (22%; 5% grados 3/4).
Por otra parte, en las tratadas con el triplete fue más frecuente la neuropatía (11%;
0,8% de ellas de grado 3/4), el estreñimiento (16%; 2% de grado 3/4) y las neutro-
penias (14%; 8% con grado 3/4).
114
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Los resultados fueron similares en un ensayo fase III que comparó docetaxel con
un tratamiento secuencial de metotrexato y 5-fluorouracilo en 283 pacientes que
habían progresado en el transcurso o tras una primera línea de antraciclinas para la
enfermedad metastásica (el 80% de las participantes), o que habían recaído en los
12 meses siguientes a la interrupción de un tratamiento adyuvante con antraciclinas
(Sjöström 1999). Aunque no se observaron diferencias en la supervivencia, el trata-
miento con docetaxel mostró un mayor tiempo hasta la progresión (6,3 frente a 3
meses; p<0,001); la diferencia se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes. La
tasa de respuesta también fue mayor entre las mujeres tratadas con docetaxel (42
frente a 21%; p<0,001), pero también lo fue el porcentaje de mujeres con efectos
adversos (leucopenia, infecciones, neuropatía, edema, astenia, alopecia), aunque los
efectos adversos graves fueron poco frecuentes en ambos grupos.
En un ensayo clínico fase III que comparó dos taxanos como monoterapia se
aleatorizaron 449 mujeres con cáncer de mama metastásico con los mismos cri-
terios de inclusión que en los estudios anteriores, a un tratamiento con docetaxel
100 mg/m2 o paclitaxel 175 mg/m2cada 21 días hasta la progresión de la enferme-
dad o toxicidad inaceptable (Jones 2005). El tratamiento con docetaxel mostró una
Calidad baja
mayor supervivencia global (15,4 frente a 12,7 meses; HR 1,41; IC95% 1,15 a 1,73;
p=0,03), y un mayor tiempo hasta la progresión de la enfermedad (5,7 frente a 3,6
meses; HR 1,64; IC95% 1,33 a 2,02; p<0,0001). Pese a que la diferencia no fue sig-
nificativa, la tasa de respuesta también fue mayor en las pacientes que recibieron
docetaxel (32 frente a 25%; p=0,10). Las mujeres que recibieron docetaxel tuvieron
un mayor porcentaje de efectos adversos tanto hematológicos como no hematoló-
gicos, hecho que no repercutió en la calidad de vida de las mujeres, que fue similar
entre ambos grupos.
Un ensayo clínico aleatorizado fase III (Gradishar 2005) comparó la eficacia y la seguri-
dad de ciclos de 3 semanas de nab-paclitaxel (260 mg/m2) frente al paclitaxel estándar
(175 mg/m2) en 454 mujeres con cáncer de mama metastásico, de las cuales el 77%
había recibido un tratamiento previo con antraciclinas. La mitad recibió este trata-
miento para la enfermedad metastásica.
La tasa de respuesta global fue mayor entre las mujeres que recibieron nab-pa-
clitaxel comparado con paclitaxel estándar independientemente de la línea de
tratamiento (33% (IC95% 27 a 39) frente a 19% (IC95% 13 a 23); p=0,001). El tiempo
hasta la progresión de la enfermedad también fue mayor en las pacientes que re-
cibieron nab-paclitaxel (23 semanas frente a 16,9; HR 0,75 (intervalo de confianza
no descrito); p=0,06). No se observaron diferencias en la supervivencia global (65
semanas frente a 55; p=0,37).
115
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
tía sensitiva de grado 3 fue mayor entre las mujeres tratadas con nab-paclitaxel (10
frente a 2%; p<0,001). No se observaron casos de grado 4 y en el caso de nab-pa-
clitaxel la neuropatía se resolvía con la interrupción del tratamiento o la disminu-
ción de dosis. No se describieron reacciones de hipersensibilidad al tratamiento.
Calidad moderada
to adyuvante con antraciclinas (O’Shaughnessy 2002). El tratamiento combinado
mostró una mayor supervivencia global (14,5 frente a 11,5 meses; HR 0,77; IC95%
0,63 a 0,94; p=0,01), un mayor tiempo hasta la progresión (6,1 frente a 4,2 meses;
HR 0,65; IC95% 0,54 a 0,78; p=0,0001), y una mayor tasa de respuesta (42 frente a
30%; p=0,006). Aunque los efectos adversos de grado 3 se produjeron con mayor
frecuencia en las pacientes que recibieron el tratamiento combinado (71 frente a
49%), los de grado 4 fueron más comunes en el grupo de docetaxel (31 frente a
25%). Los efectos adversos más destacables en el grupo de tratamiento combina-
do fueron los gastrointestinales (17% de pacientes con estomatitis de grado 3) y la
eritrodisestesia palmoplantar (24% de las pacientes con grado 3).
res con cáncer de mama metastásico que habían progresado tras un tratamiento
adyuvante con antraciclinas (Albain 2008). El tratamiento combinado mostró un
mayor tiempo hasta la progresión de la enfermedad (6,1 frente a 3,9 meses; HR
0,70; IC95% 0,59 a 0,85; p long Rank test=0,0002), supervivencia global (18,6 frente
a 15,8 meses; HR 0,78; IC95% 0,64 a 0,96; p=0,01), y tasa de respuesta (41 frente a
26%; p=0,0002). El tratamiento combinado resultó en una mayor toxicidad hema-
tológica de grado 4, mientras que la toxicidad no hematológica fue similar entre
ambos grupos.
116
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Otro ensayo clínico fase III comparó una combinación de gemcitabina (1.000 mg/m2
en los días 1 y 8) y docetaxel (100 mg/m2 en el día 8) frente a monoterapia con
docetaxel (100 mg/m2 en el día 1) en ciclos de 21 días, en 170 pacientes con cáncer
de mama metastásico HER2 negativo que habían sido tratadas con antraciclinas en
adyuvancia o en la primera línea de la enfermedad avanzada (Nielsen 2011). Aun-
que el tratamiento combinado mostró un aumento del tiempo hasta la progresión
de la enfermedad (10,3 frente a 8,3 meses; HR 0,68; IC95% 0,51 a 0,90; p=0,007), la
respuesta global (36 frente a 34%) y la supervivencia global (19,7 frente a 17,9 me-
ses; p=0,57) fueron similares. La neutropenia de grado 3 y 4 fue común en ambos
grupos (75 frente a 69%) mientras que la trombocitopenia fue más frecuente en el
tratamiento combinado (16 frente a 0,6%) y la neuropatía periférica lo fue más en
el grupo que recibió solamente docetaxel (5 frente a 16%).
En otro ensayo clínico fase III se comparó una combinación de gemcitabina (1.000
mg/m2 en el primer y octavo días) con docetaxel (75 mg/m2 en el primer día) en
ciclos de 21 días frente a una combinación de capecitabina 1.250 mg/m2 dos veces
al día en los días 1 y 14 y docetaxel 75 mg/m2 en el primer día en ciclos de 21 días,
en 305 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían recibido antraciclinas
Calidad moderada
como tratamiento adyuvante o en una primera línea de la enfermedad metastásica
(20% de las participantes) (Chan 2009). Los tratamientos no mostraron diferencias
en la supervivencia libre de progresión (8 frente a 7,9 meses; HR 1,20; IC95% 0,96 a
1,50; p=0,12). Este resultado varió poco dependiendo de si las mujeres recibían una
primera (8,5 frente a 7,7 meses) o segunda línea (6,6 frente a 8,5 meses) de la enfer-
medad metastásica. La tasa de respuesta (32% en ambos grupos) o la supervivencia
global (19,2 frente a 21,4 meses; p=0,98) también fueron similares.
En un ensayo clínico fase III que solamente incluyó un 25% de mujeres que habían
recibido antraciclinas como tratamiento adyuvante, un tratamiento de primera
línea para la enfermedad metastásica con una combinación de paclitaxel (175
mg/m2 en una infusión de 3 horas) seguido de carboplatino (AUC=6), no mos-
tró diferencias en la supervivencia global (22,4 frente a 27,8 meses), frente a un
tratamiento de epirubicina (80 mg/m2) seguida de paclitaxel (175 mg/m2 en una
infusión de 3 horas). Ambos tratamientos se administraron durante 6 ciclos cada
3 semanas (Fountzilas 2004).
117
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Mauri 2010 muestra una tasa de respuesta objetiva favorable a la pauta de trata-
miento cada 3 semanas (7 ensayos, 1.772 pacientes; RR 1,20 (IC95% 1,08 a 1,32;
p<0,001). En cambio, la supervivencia global es favorable a la pauta de tratamien-
to semanal (5 ensayos, 1.471 pacientes; HR 0,78 (IC95% 0,67 a 0,89; p=0,001). No
se observaron diferencias en la supervivencia libre de progresión (HR 1,02 (IC95%
0,81 a 1,30; p=0,86). La revisión no muestra información desagregada sobre el tra-
tamiento con paclitaxel. En conjunto, incluyendo tratamientos con paclitaxel y
docetaxel, los regímenes semanales ocasionaban menos efectos adversos, siendo
estadísticamente significativas las diferencias en efectos adversos graves, neutro-
Calidad alta
Estos resultados llevan a los autores del metaanálisis a considerar que la ventaja
en supervivencia del régimen semanal no se debe a una mayor potencia de los
fármacos usados, dado que la tasa de respuesta objetiva era mayor para el régi-
men de 3 semanas, y plantean la hipótesis de que esa diferencia en superviven-
cia pueda deberse a una menor toxicidad del tratamiento semanal. No obstante,
señalan que ninguno de los estudios fue diseñado para evaluar la supervivencia
como medida principal de resultados y que la duración del seguimiento en los
estudios era corta.
118
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Por otro lado, la revisión sistemática incluye un ensayo clínico aleatorizado de fase
II que comparó un tratamiento en la primera línea de la enfermedad metastásica
de nab-paclitaxel 300 mg/m2 cada 3 semanas frente a nab-paclitaxel semanal a
dosis de 100 o 150 mg/m2, o frente a una pauta de docetaxel 100 mg/m2 cada 3
semanas (Gradishar 2009). El estudio incluyó 300 mujeres con cáncer de mama
metastásico, de las cuales un tercio había recibido tratamiento con quimioterapia
adyuvante.
El estudio mostró que nab-paclitaxel semanal a 150 mg/m2 tenía una mayor su-
pervivencia libre de progresión que docetaxel (12,9 frente a 7,5 meses; p=0,006).
Las dos dosis de nab-paclitaxel semanales mostraron una mejor tasa de respuesta
global, sin llegar a la significación estadística (150 mg/m2 49%, 100 mg/m2 45%,
docetaxel 35%; p=0,224) (Gradishar 2009).
Calidad baja
El estudio mostró una mediana de supervivencia global de 33,8, 22,2, 27,7, y 26,6
meses de las pautas de 150 mg/m2 semanal, 100 mg/m2 semanal, 300 mg/m2
cada 3 semanas, y docetaxel, respectivamente (diferencia global entre los grupos
significativa; p=0,047). La dosis de nab-paclitaxel semanal de 150 mg/m2 resultó
en una supervivencia global significativamente mayor que la dosis semanal de
100 mg/m2 (33,8 frente a 22,2 meses; HR 0,575; IC no descrito; p=0,008), pero no
en comparación con docetaxel (33,8 frente a 26,6 meses; HR 0,688; IC no descrito;
NS) (Gradishar 2012).
119
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Los resultados del análisis combinado de los estudios mostró que no había diferen-
cias estadísticamente significativas en la tasa de repuesta objetiva (3 ensayos clíni-
cos aleatorizados; 231 pacientes; HR 0,92; IC95% 0,57 a 1,48), ni en la supervivencia
global (1 ensayo clínico aleatorizado; 178 pacientes; HR 1,25; IC95% 0,79 a 1,97), o la
supervivencia libre de progresión (2 ensayos clínicos aleatorizados; 148 pacientes;
HR 108; IC95% 0,76 a 1,55). Como se ha comentado, la revisión no presenta datos
desagregados para los diferentes tratamientos. En conjunto, incluyendo tratamien-
tos con paclitaxel y docetaxel, los regímenes semanales ocasionaban menos efec-
tos adversos, siendo significativamente más alta la frecuencia de alteraciones en
uñas y de epifora (lagrimeo) en la pauta de tratamiento semanal.
Los autores del metaanálisis consideran que no se pueden extraer conclusiones
firmes, dado que la evidencia proviene de estudios con pocos pacientes.
Se han publicado en los últimos años tres ensayos clínicos que evalúan docetaxel
en el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica no incluidos en
el metaanálisis de Mauri 2010 (Nuzzo 2011; Schroder 2011; Stemmler 2010).
El ensayo clínico aleatorizado de Schröder (2011) incluyó 162 pacientes con cáncer
Calidad moderada
de mama metastásico previamente tratadas con antraciclinas. Tenía como medi-
da principal de resultado la tolerabilidad al tratamiento. La pauta semanal produjo
menos toxicidad hematológica (1,3 frente a 16,9% de neutropenia febril; p=0,001),
pero fueron más frecuentes en ese grupo los abandonos (24 de 79 frente a 12 de 71;
p=0,032), principalmente debido a mayor astenia y malestar general, siendo menos
las pacientes que completaban el tratamiento (29 frente a 43; p=0,014), y menos
también las pacientes que recibían la dosis planificada (58 frente a 70%; p=0,017). En
relación con la supervivencia, el análisis multivariante mostró una mejor superviven-
cia en el grupo de tratamiento cada 3 semanas (HR 0,70; p=0,036). La calidad de vida
reportada fue similar para ambos tratamientos, aunque la tasa de cumplimentación
del cuestionario fue mucho más baja en las tratadas con la pauta semanal. Por todo
ello, abogan por la pauta de tratamiento cada 3 semanas.
El ensayo de Stemmler (2010) evaluó en 85 pacientes (48 de ellas HER2 negativas)
no tratadas previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica y que
no habían recibido antraciclinas, un tratamiento con doxorrubicina y docetaxel,
semanal o cada 3 semanas, hasta un máximo de ocho ciclos de tratamiento. El
estudio se suspendió prematuramente porque un análisis interino de resultados,
planificado en el protocolo del estudio (tras 85 de 242 pacientes), no encontró
diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en la medida
principal de resultados para ese estudio: la toxicidad hematológica, medida por
la leucopenia, ni en otros resultados como el tiempo hasta la progresión de la
enfermedad, la tasa de respuesta o la supervivencia.
120
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Finalmente, el ensayo de Nuzzo (2011) analizó 135 pacientes, 42 con cáncer localmen-
te avanzado, el resto con cáncer metastásico, de las cuales 41 habían sido previamente
tratadas con antraciclinas. Las pacientes fueron aleatorizadas a un tratamiento semanal
o cada 3 semanas con docetaxel y epirubicina si no habían recibido antraciclinas como
tratamiento adyuvante, o de docetaxel y capecitabina si habían recibido antraciclinas
en adyuvancia. La medida de resultado principal del estudio fue la calidad de vida.
Calidad moderada
El tratamiento cada 3 semanas resultaba en una mejor calidad de vida global, me-
dida por el cuestionario EORTC-QLQ-C30 (diferencia media de puntuación res-
pecto a antes de tratamiento 5 frente a -3,5 puntos; p=0,03), siendo peor la pauta
semanal en relación a las puntuaciones de funcionamiento social y financiero. La
pauta trisemanal fue peor en relación a efectos adversos como neutropenia y es-
tomatitis y ocasionó dos muertes por toxicidad.
No encuentran diferencias estadísticamente significativas en relación a otras me-
didas de resultados como la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión o
supervivencia global, independientemente de si las mujeres habían recibido o no
antraciclinas previamente.
121
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
el ensayo de Thomas 2007 la mitad de las pacientes recibió el tratamiento en la
primera línea para la enfermedad metastásica, mientras que en el ensayo de Spa-
rano 2010 el porcentaje de mujeres en primera línea ascendió al 60%. Los estudios
evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con ixabepilona 40
mg/m2 dosis única y capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces al día los días 1 a 14, en
ciclos de 21 días frente a solo capecitabina.
Cabe destacar que este fármaco no está aprobado por la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios.
El ensayo clínico de Thomas 2007 mostró una mayor supervivencia libre de pro-
gresión para el tratamiento combinado (medianas de 5,8 frente 4,2 meses para la
monoterapia con capecitabina; HR 0,75; IC95% 0,64 a 0,88; p=0,0003), y tasa de
respuesta objetiva (35 frente 14%; OR 3,2; p=0,0001).
122
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Los resultados de toxicidad más destacables mostraron que el 24% de las pacien-
tes tratadas con ixabepilona sufrieron neuropatía de grado 3/4, pero en todos los
casos fue reversible.
Calidad moderada
En un análisis de subgrupos, por medio de un análisis retrospectivo de cohortes,
se evaluó el efecto de la disminución de la dosis de ixabepilona en los últimos
ciclos de tratamiento, a partir del análisis de los resultados de 566 pacientes de
ambos ensayos clínicos (Valero 2012). Los resultados de este análisis no mostra-
ron diferencias entre el grupo con disminución de dosis y el de dosis más alta en
relación a la tasa de respuesta objetiva, o la mediana de supervivencia libre de
progresión.
123
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Por otra parte, el tratamiento con eribulina mostró una mayor supervivencia global frente a
un tratamiento estándar a elección del oncólogo (13,1 frente a 10,6 meses; HR 0,81; IC95%
0,66 a 0,99; p=0,041), así como una mejor respuesta global al tratamiento (12 frente a 5%;
p=0,002). La supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo de eribulina, pero no
mostró diferencias significativas (3,7 frente a 2,2 meses; HR 0,87; IC95% 0,71 a 1,05; p=0,13).
Los efectos adversos más comunes en ambos grupos fueron la astenia (54 frente a 40%) y la
neutropenia (52 frente a 30%). La neuropatía periférica fue el efecto adverso que causó un
mayor porcentaje de interrupciones de tratamiento con eribulina (5%).
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124
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
125
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Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
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126
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
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127
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad alta
la tasa de respuesta o la supervivencia global. La combinación de taxanos con
antraciclinas ha mostrado mejores resultados en la respuesta global al tratamiento
y la supervivencia libre de progresión que las antraciclinas, pero no en términos de
supervivencia global (Piccart-Gebhart 2008).
Calidad baja
ción de epirubicina y docetaxel o docetaxel solo en pacientes HER2 negativas que
habían sido tratadas con un tratamiento adyuvante con epirubicina, aunque el
tratamiento combinado mostró una mayor toxicidad (Pacilio 2001).
El análisis combinado de los estudios que han aportado datos sobre el retrata-
Calidad moderada
miento con doxorrubicina liposomal pegilada en pacientes con cáncer de mama
metastásico que habían recibido un tratamiento previo con antraciclinas ha mos-
trado una tasa de beneficio clínico del 37%, y una mediana de supervivencia libre
de progresión y global de 3 y 11 meses, respectivamente (Al-Batran 2010).
mas sola (Harris 2002) o combinada con ciclofosfamida (Batist 2001) frente a doxorru-
bicina convencional no se han observado diferencias significativas en la superviven-
cia global o la supervivencia libre de progresión. La tasa de respuesta global tampoco
es diferente entre los grupos, aunque entre las mujeres pretratadas con antraciclinas
el tratamiento con doxorrubicina liposomal mostró un mejor resultado.
128
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
La respuesta global al tratamiento con docetaxel parece más favorable en aquellas
mujeres resistentes al tratamiento previo con antraciclinas (Sjöström 1999). Do-
cetaxel solamente ha mostrado una ventaja en términos de supervivencia global
cuando se ha comparado con una combinación de vinorelbina, mitomicina C y
vinblastina (Nabholtz 1999).
Calidad baja
y tiempo hasta la progresión que paclitaxel, aunque los efectos adversos son ma-
yores con este tratamiento (Jones 2005).
Calidad baja
la progresión de la enfermedad que paclitaxel, sin observarse diferencias en la su-
pervivencia global (Gradishar 2005).
cia global, tasa de respuesta global y tiempo hasta la progresión que docetaxel en
mujeres tratadas previamente con antraciclinas, con un alto porcentaje de toxici-
dad (O’Shaughnessy 2002).
129
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
hasta la progresión de la enfermedad al compararlo con docetaxel solo (Nielsen
2011), pero no ha mostrado ninguna diferencia frente a la combinación de doce-
taxel y capecitabina (Chan 2009).
Calidad alta
mostrado que la pauta semanal de paclitaxel es mejor que la administrada cada 3
semanas en cuanto a la supervivencia y los efectos adversos. En cambio, la pauta
trisemanal muestra una mayor tasa de respuesta (Mauri 2010).
Calidad baja
jor supervivencia libre de progresión que docetaxel 100 mg/m2 (Gradishar 2009),
pero la supervivencia global es similar que con docetaxel a dosis de 100 mg/m2
(Gradishar 2012).
130
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad moderada
vencia libre de progresión que vinorelbina sola en mujeres pretratadas con antra-
ciclinas y taxanos en adyuvancia, sin repercusión en la supervivencia global ni en la
tasa de respuesta y con una mayor toxicidad hematológica (Martín 2005).
Calidad moderada
pretratadas con antraciclinas y taxanos (Thomas 2007). En otro ensayo clínico el
tratamiento combinado no mostró diferencias en la supervivencia global en com-
paración con capecitabina sola, pero sí mostró una ventaja en términos de su-
pervivencia libre de progresión y de tasa de respuesta (Sparano 2010). De todos
modos, este fármaco no está aprobado por la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios.
Calidad moderada
cia libre de progresión y de la tasa de respuesta frente al tratamiento estándar a
elección del oncólogo (Cortés 2011), aunque cuando se ha comparado con cape-
citabina, no ha mostrado ninguna ventaja en términos de supervivencia global o
supervivencia libre de progresión (Kaufman 2012).
De la evidencia a la recomendación
La gran dificultad para responder esta pregunta clínica reside en el hecho de que las publi-
caciones de los estudios no ofrecen datos desagregados de las mujeres que fueron tratadas
con una primera línea en la enfermedad metastásica. A pesar de que se dispone de un nú-
mero considerable de estudios, la heterogeneidad de las intervenciones entre los estudios
y la falta de información sobre la primera línea de tratamiento han hecho que en la mayoría
de ocasiones se haya bajado la calidad de la evidencia por evidencia indirecta.
131
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que reciben una pri-
mera línea de tratamiento y no han recibido antraciclinas previamente se reco-
Fuerte
mienda utilizar un tratamiento con taxanos o antraciclinas, pudiendo considerar
su combinación en los casos de precisar una rápida respuesta.
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que hayan sido tratadas
previamente con antraciclinas y se considere un retratamiento con antraciclinas, se
Débil
sugiere utilizar un tratamiento de primera línea con doxorrubicina liposomal.
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que hayan sido tra-
Fuerte
tadas previamente con antraciclinas que vayan a ser tratadas en primera línea con
paclitaxel, se recomienda considerar una pauta semanal de tratamiento.
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que hayan sido trata-
das previamente con antraciclinas y que vayan a ser tratadas en primera línea con
Fuerte
docetaxel, se recomienda utilizar la pauta trisemanal, dado que la pauta semanal
de tratamiento tiene una mayor toxicidad.
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que hayan sido trata-
das previamente con antraciclinas y que requieran poliquimioterapia a criterio del
oncólogo, se recomienda utilizar un tratamiento de primera línea combinado de
Fuerte
En mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que hayan sido tra-
tadas previamente con antraciclinas y taxanos se recomienda considerar un trata-
Fuerte
132
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Además, el uso de agentes únicos de forma secuencial podría causar menor toxicidad sin
deterioro de la calidad de vida, pero se desconoce si esto podría comprometer la supervi-
vencia de las pacientes.
133
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
mediana MS de 15,9 meses; IC95% 11,3 a 22,2; p=0,346), o la respuesta al trata-
miento (1 estudio; 99 mujeres; respuesta PQ de 31%; IC95% 18,2 a 46,6; respuesta
MS de 28%; IC95% 16,8 a 42,3). En términos absolutos la quimioterapia secuencial
con docetaxel seguido de gemcitabina resultaría en 21 respuestas menos de cada
1.000 mujeres que recibieran el tratamiento frente a la poliquimioterapia.
m2 (dos veces al día durante los días 1 a 14) en ciclos de 21 días. En el grupo que
recibió tratamiento secuencial, el cambio a capecitabina se realizó en el momento
de evidenciar progresión de la enfermedad. Las 100 pacientes incluidas habían
recibido adyuvancia con antraciclinas y no habían recibido tratamiento para la en-
fermedad metastásica.
134
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
tasa de respuesta mayor que las tratadas con la terapia secuencial, los autores del
estudio no describieron si la diferencia fue significativa (65 frente a 46%).
Calidad baja
supervivencia global (22 frente a 19 meses; HR 0,52; IC95% 0,28 a 0,81; p=0,006).
135
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
la frecuencia de neutropenia febril fue significativamente inferior (PQ de 22 a 47,5%;
MS de 7 a 29,3%; p<0,05).
Por otro lado, comparada con la combinación de doxorrubicina 50 mg/m2 más do-
cetaxel 75 mg/m2, la quimioterapia secuencial con docetaxel 75 mg/m2 seguido de
doxorrubicina 50 mg/m2 en ciclos de 21 días parece ser igual de eficaz en términos
de supervivencia libre de progresión (1 estudio; 193 mujeres; mediana PQ de 6,7
meses; IC95% 5,2 a 8,2 meses; mediana MS de 6,9 meses; IC95% 4,9 a 8,5 meses).
Tampoco se han observado diferencias significativas en la supervivencia global (1
estudio; 193 mujeres; mediana PQ de 11,9 meses; IC95% 10,6 a 15,4 meses; mediana
MS de 13,8 meses; IC95% 9,0 a 24,9 meses) o la respuesta al tratamiento (1 estudio;
193 mujeres; respuesta PQ del 49%; respuesta MS del 56%) (Cardoso 2009).
136
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
Comparada con la combinación de doxorrubicina 50 mg/m2 más paclitaxel 150 mg/
m2, la quimioterapia secuencial con doxorrubicina 60 mg/m2 seguida de paclitaxel
150 mg/m2 en ciclos de 21 días parece ser igual de eficaz en términos de respuesta
al tratamiento (1 estudio; 731 mujeres; respuesta PQ del 47%; respuesta MS del 36).
137
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
mediana MS de 21,5 a 26 meses; IC95% 18,1 a 33,8 meses; p>0,05).
Comparada con la combinación de epirubicina 90 mg/m2 más paclitaxel 200 mg/
m2 durante 8 ciclos, la quimioterapia secuencial con epirubicina 120 mg/m2 se-
guida de paclitaxel 250 mg/m2 en ciclos de 21 días parece ser igual de eficaz en
términos de respuesta al tratamiento (2 estudios; 385 mujeres; respuesta PQ de 42
a 58,5%; IC95% 50,9 a 66,1; respuesta MS de 55 a 57,6%; IC95% 50 a 65,2; p>0,23).
Comparada con la combinación de epirubicina 90 mg/m2 más paclitaxel 200 mg/
m2 durante 8 ciclos, la quimioterapia secuencial con epirubicina 120 mg/m2 segui-
do de paclitaxel 250 mg/m2 en ciclos de 21 días parece repercutir en una similar
calidad de vida (1 estudio; 202 mujeres; diferencia de puntuaciones según la escala
de EORTC a favor de la PQ -1,35; IC95% -4,99 a 2,28).
138
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
Comparado con los ciclos combinados de gemcitabina 1.000 mg/m2 más vinorel-
bina 25 mg/m2 (los días 1 a 8), la quimioterapia secuencial con gemcitabina 1.200
mg/m2 seguido de vinorelbina 30 mg/m2 parece presentar efectos adversos grado
3/4 similares (1 estudio; 82 mujeres; toxicidad PQ del 24%; IC95% 13,7 a 34,3; toxi-
cidad MS del 33%; IC95% 21,7 a 44,3). Comparado con los ciclos combinados de
vinorelbina más gemcitabina, la quimioterapia secuencial con vinorelbina seguido
de capecitabina resultaría en 81 pacientes más con efectos adversos grado 3/4 de
cada 1.000 mujeres tratadas.
frente a 40%), la supervivencia libre de progresión (7,2 frente a 7,1 meses) o la su-
pervivencia global (23,5 frente a 21,2 meses), aunque en el subgrupo de pacientes
con metástasis hepáticas las mujeres con poliquimioterapia mostraron una mayor
supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
139
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
Los resultados tampoco mostraron diferencias significativas para este desenlace
en aquellos estudios que administraban la quimioterapia hasta la progresión de la
enfermedad (5 ensayos; HR 0,98; IC95% 0,86 a 1,12) o en aquellos que administra-
ban una serie fija de ciclos de quimioterapia (4 ensayos; HR 1,22; IC95% 0,99 a 1,49)
grupos comparados fue la neutropenia febril, más frecuente entre las mujeres que
recibieron poliquimioterapia (9 ensayos; HR 1,32; IC95% 1,06 a 1,65). No se obser-
varon diferencias significativas en las náuseas, vómitos o las muertes relacionadas
con el cáncer.
140
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Bibliografía
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141
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad moderada
el tratamiento administrado de manera secuencial en términos de supervivencia
global (Dear 2013).
determinados por los estudios que trataron a las pacientes hasta la progresión.
Entre las mujeres tratadas con un número fijo de ciclos, no se observó ninguna
diferencia entre la poliquimioterapia o el tratamiento secuencial (Dear 2013).
142
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
resultados similares a un tratamiento de docetaxel 100 mg/m2 seguido de gem-
citabina 1.250 mg/m2, en términos de supervivencia libre de progresión, supervi-
vencia global, respuesta al tratamiento y efectos adversos (Tomova 2010).
Calidad baja
cuencial. Sin embargo, el tratamiento con poliquimioterapia ha mostrado una tasa
de respuesta global mayor, y la terapia secuencial, un mayor porcentaje de efectos
adversos (Soto 2006).
Calidad baja
supervivencia global que el tratamiento secuencial. El tratamiento combinado se
asocia a una mayor frecuencia de efectos adversos, que resulta en un porcentaje
mayor de reducciones de dosis (Beslija 2006).
143
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
una mayor supervivencia libre de progresión que la quimioterapia secuencial con
doxorrubicina 60 mg/m2 seguida de paclitaxel 150 mg/m2 en ciclos de 21 días, sin
repercusión en la supervivencia global o la tasa de respuesta (Sledge 2003).
Calidad moderada
resultados similares al tratamiento secuencial de epirubicina 120 mg/m2 seguida
de paclitaxel 250 mg/m2, en términos de supervivencia libre de progresión, super-
vivencia global y respuesta al tratamiento (Conte 2004, Fountzilas 2001).
144
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
De la evidencia a la recomendación
En términos generales, los resultados de los estudios parecen justificar la quimioterapia secuen-
cial, sin que se pueda determinar la combinación de agentes antineoplásicos o la duración del
tratamiento más adecuada, teniendo en cuenta las diferencias entre los estudios evaluados.
Recomendaciones
145
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
El cáncer de mama metastásico es una enfermedad ante la cual los objetivos terapéuticos son
los de prolongar la supervivencia asegurando una buena calidad de vida y el control de los
síntomas. La mayoría de las pacientes con cáncer de mama metastásico son candidatas a un
tratamiento con quimioterapia, ya sea al inicio de la enfermedad metastásica o tras el fracaso
de un tratamiento hormonal en el caso de pacientes con receptores hormonales positivos.
En la práctica clínica general, las decisiones sobre la duración del tratamiento con quimio-
terapia o sobre el número de ciclos de la misma han sido basadas principalmente en la
respuesta del paciente, en la tolerancia individual o en las preferencias de los clínicos, dada
la escasez de estudios que aborden específicamente ese tema.
Se ha localizado una revisión sistemática (Gennari 2011) que incluyó 11 ensayos clínicos
aleatorizados con un total de 2.269 pacientes, que comparaban diferentes duraciones de
tratamiento con quimioterapia para el cáncer de mama metastásico, en la primera línea de
tratamiento. La revisión se basó en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia
global como desenlaces de interés.
Sin embargo, la revisión incluye tanto estudios sobre la duración de la quimioterapia como
estudios que evalúan la terapia de mantenimiento (motivo de interés de la siguiente pre-
gunta clínica en esta Guía). Solamente 4 de los estudios incluidos (Ejlertsen 1993, Gregory
1997, French Epirubicin Study Group 407, Gennari 2006) evaluaron esquemas más cortos
de quimioterapia frente a esquemas con una duración mayor. Por este motivo, además de
los resultados globales de la revisión de Genari 2011, se han recalculado en un metaanálisis
(con el paquete estadístico Review Manager 5.2) los resultados de los cuatro ensayos que
evalúan de manera más adecuada la duración del tratamiento con quimioterapia.
146
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
pervivencia global (3 estudios; HR 0,83; IC95% 0,70 a 0,99; p=0,04).
147
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
La supervivencia libre de progresión fue de 14 meses para el tratamiento prolon-
gado y de 10 meses para el tratamiento corto (p=0,03). Tras la exclusión de las pa-
cientes en las que hubo fracaso temprano del tratamiento, los autores mencionan
que la supervivencia libre de progresión era mayor en el grupo de tratamiento
largo y que la diferencia era estadísticamente significativa (p=0,00003). Las tasas
de respuestas completa al tratamiento fueron de 22,3% (IC95% 16 a 30) para el tra-
tamiento de 18 meses y de 18,6% (IC95% 13 a 26) para el tratamiento de 6 meses.
148
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Las tasas de respuesta objetiva fueron mayores para los grupos de tratamiento
más prolongado (56,9, 64 y 47,6%, respectivamente), pero las diferencias no fueron
estadísticamente significativas entre los grupos (p=0,07).
Calidad baja
Las medianas de tiempo hasta la progresión de la enfermedad fueron de 10,3 me-
ses (IC95% 8,8 a 11,9), 8,3 (IC95% 6,9 a 9,8) y 6,2 (IC95% 4,6 a 7,8), respectivamente,
siendo estadísticamente significativas las diferencias entre los tratamientos más
largos y el más corto (p<0,001).
Paclitaxel
En el ensayo clínico de Gennari 2006, 215 pacientes tratadas con respuesta o enfermedad estable
tras 6 a 8 ciclos de epirubicina o doxorrubicina más paclitaxel fueron aleatorizadas a continuar la
terapia con paclitaxel hasta los 16 ciclos o a no recibir más quimioterapia. Todas las participantes
con tumores receptores hormonales positivos recibieron, además, tratamiento hormonal.
En relación a la supervivencia global las diferencias entre los grupos no fueron es-
tadísticamente significativas; medianas de supervivencia de 28 meses en el grupo
de terapia prolongada y 29 meses en el corto (p=0,57). Las medianas de supervi-
vencia libre de progresión fueron de 8 meses para el tratamiento largo y 9 meses
para el tratamiento corto, sin ser estadísticamente significativas (p=0,82).
149
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
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Resumen de la evidencia
Los esquemas de quimioterapia con mayor duración han mostrado mayor supervi-
Calidad moderada
vencia libre de progresión que los esquemas más breves y un impacto moderado
en la supervivencia global. No obstante, los estudios disponibles tienen una im-
portante variabilidad en cuanto a los tratamientos de quimioterapia evaluados y la
duración de los diferentes ciclos de tratamiento (Gennari 2011).
De entre estos ensayos clínicos evaluados, solo un estudio ha observado una me-
jora moderada en la supervivencia global favorable al tratamiento más prolongado
con ciclofosfamida, epirubicina, 5-fluorouracilo y tamoxifeno (Ejlertsen 1993). Solo
Calidad baja
150
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
De la evidencia a la recomendación
Recomendaciones
151
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Las pacientes con cáncer de mama metastásico que muestran una respuesta o una esta-
bilización de la enfermedad con la quimioterapia de inducción podrían beneficiarse de un
tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, los estudios publicados han mostrado resul-
tados contradictorios en relación a la supervivencia global, por lo que el mejor esquema de
mantenimiento y las características de las mujeres que se beneficiarían de él aún no están
claramente establecidas (Sánchez-Muñoz 2008).
A continuación se presentan los estudios identificados de acuerdo al tipo de esquema que evalúan.
152
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
Los resultados de este metaanálisis deben ser interpretados con cautela por las
diferencias considerables entre los estudios considerados; por ejemplo, el tipo de
agentes quimioterapéuticos utilizados en cada ensayo. Para ilustrar estas diferen-
cias se incluye un resumen de sus características y resultados, de acuerdo a su año
de publicación.
153
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Mitoxantrona
Un ensayo clínico aleatorizado (Harris 1990) evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento
de mantenimiento con mitoxantrona 14 mg/m2 frente a no realizarlo en pacientes con
cáncer de mama metastásico. El estudio incluyó a 132 pacientes que fueron tratadas con
mitoxantrona cada 21 días durante tres ciclos, de las cuales 43 presentaron respuesta o
estabilización. Veintidós pacientes fueron aleatorizadas a continuar con mitoxantrona hasta
la progresión de la enfermedad y 21 pacientes fueron aleatorizadas a no continuar con la
quimioterapia de mantenimiento.
Calidad moderada
na conducta expectante de 6,5 meses; p> 0,05).
154
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad moderada
16 meses; IC95% 12,3 a 19,4 meses; mediana conducta expectante de 14,9 meses;
IC95% 12,5 a 19,6 meses; p=0,68).
Calidad moderada
la hormonoterapia ni los bifosfonatos, la radioterapia local se permitió en ambos
grupos para el tratamiento de los síntomas. Se aleatorizaron 204 pacientes, de las
cuales 8 fueron excluidas por presentar progresión inmediata, quedando 96 en el
grupo aleatorizado a quimioterapia de mantenimiento y 100 en el grupo de con-
ducta expectante. Alrededor del 70% de las pacientes incluidas tenían una edad
entre 55 y 69 años, las características moleculares de las neoplasias no fueron re-
portadas y el 60% (118) presentaban metástasis viscerales al entrar en el estudio.
El seguimiento se realizó hasta la progresión de la enfermedad, muerte o retirada
voluntaria. La calidad de vida de las pacientes se midió de forma indirecta con el
instrumento Q-TWiST aplicado a 33 de los oncólogos mediante correo personal.
Este instrumento fue diseñado para valorar utilidades (tiempo de supervivencia
ajustado por calidad) mediante una escala visual-analógica, preferencias mediante
un cuestionario cerrado y opiniones sobre los objetivos principales de la quimio-
terapia de mantenimiento.
155
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
diante el instrumento Q-TWiST aplicado a los oncólogos tratantes (1 estudio; 33
oncólogos; media CMF de 8,4 meses; media conducta expectante de 7,9 meses;
diferencia= 0,5 meses; IC95% -2,0 a 3,0 meses).
156
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
157
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
158
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Por otro lado, un estudio observacional prospectivo (Fabi 2012) evaluó, entre otros, la efica-
cia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con bevacizumab 15 mg/kg con o sin
hormonoterapia. Se evaluaron 35 pacientes que habían recibido con éxito un tratamiento
de primera línea para la enfermedad metastásica con paclitaxel 80 mg/m2 (días 1, 8 y 15)
más bevacizumab 10 mg/kg (días 1 y 15) durante 6-12 ciclos de 28 días. De las 35 pacientes
evaluadas, 30 presentaban receptores hormonales positivos y 20 de éstas recibieron man-
tenimiento con bevacizumab más hormonoterapia. La edad media fue de 50 años (32 a 72),
el 83% (29) eran post menopáusicas y un 14% (5) eran triple negativas.
Recientemente se han publicado los resultados del ensayo clínico fase III IMELDA (Gligo-
rov 2014). Este ensayo clínico abierto evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de
bevacizumab y capecitabina como tratamiento de mantenimiento frente a un tratamien-
to de continuación con bevacizumab, en 185 mujeres con cáncer de mama metastásico
HER2 negativo que no hubieran progresado tras una quimioterapia de inducción con una
combinación de bevacizumab y docetaxel en la primera línea de tratamiento. El desenlace
principal de interés fue la supervivencia libre de progresión. El ensayo se interrumpió antes
de tiempo por la retirada de la indicación del tratamiento combinado de bevacizumab y
docetaxel en mujeres con cáncer de mama metastásico, lo que provocó la interrupción
del reclutamiento en varios centros de estudio. El protocolo continuó para las pacientes
incluidas en el estudio hasta el momento.
159
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
terapia (mediana de 11 frente a 4,3 meses; HR 0,38; IC95% 0,27 a 0,55; p<0,0001). La
supervivencia global también fue mayor en las mujeres tratadas con la combinación
(mediana de 39 meses frente a 23,7; HR 0,43; IC95% 0,26 a 0,69; p=0,0003).
Comparado con bevacizumab en monoterapia, el tratamiento de mantenimiento
combinado de bevacizumab y capecitabina repercutió en una mayor tasa de efec-
tos adversos de grado 3 o superior (49 frente a 27%), principalmente por el porcen-
taje de pacientes con eritrodisestesia palmoplantar (31 frente a 0%). El porcentaje
de efectos adversos graves fue similar entre los grupos (11 frente a 8%).
160
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Sunitinib
Un ensayo clínico aleatorizado de fase II (Wildiers 2010) evaluó la eficacia y seguridad del
tratamiento de mantenimiento con sunitinib frente a la conducta expectante en pacien-
tes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo. Las 56 pacientes incluidas habían
logrado una respuesta parcial o completa al tratamiento de primera o segunda línea con
taxanos. Inicialmente el tratamiento con sunitinib fue de 50 mg/día durante 4 semanas
seguido de 2 semanas libres de tratamiento (1 ciclo equivalía a 6 semanas). A mitad del
estudio, debido a la evidencia en otros estudios a favor del tratamiento continuo, se cam-
bió a 37,5 mg/día continuo durante las 6 semanas. La edad de las pacientes varió entre
36 y 72 años. El 79% (44) de las pacientes presentaban receptores hormonales positivos y
el 80% (45) metástasis viscerales. El seguimiento se realizó hasta la progresión de la enfer-
medad, retirada voluntaria o decisión del oncólogo médico. No se permitió tratamiento
hormonal concomitante.
Calidad baja
global (mediana sunitinib entre 5 y 10 meses; mediana conducta expectante entre
5 y 10 meses; p=0,749).
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162
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Resumen de la evidencia
Calidad baja
un claro beneficio sobre la supervivencia libre de progresión, pero no se obser-
van diferencias entre la terapia de mantenimiento y los esquemas más breves en
términos de supervivencia global (Coates 1987, Harris 1990, Muss 1991, Ejlertsen
1993, Gregory 1997, Falkson 1998, Nooij 2003, Pandya 2007, Alba 2010, Park 2013).
Calidad moderada
metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona (CMFP)
En mujeres con cáncer de mama metastásico, el mantenimiento con AC o CMFP,
comparado con la quimioterapia intermitente, incrementa la supervivencia libre
de progresión sin mejorar significativamente la supervivencia global (Coates 1987).
Mitoxantrona
Calidad moderada
En mujeres con cáncer de mama metastásico el mantenimiento con mitoxantrona
14 mg/m2, comparado con no quimioterapia, no incrementa la supervivencia libre
de progresión ni la supervivencia global (Harris 1990).
163
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
to con CMF, comparado con la conducta expectante, muestra una mayor supervi-
vencia libre de progresión sin mejorar la supervivencia global (Nooij 2003).
La supervivencia ajustada por calidad sería igual en las pacientes tratadas con qui-
Calidad moderada
fermedad metastásica el mantenimiento con doxorrubicina liposomal pegilada
40 mg/m2, comparado con la conducta expectante, incrementa la supervivencia
libre de progresión sin mejorar significativamente la supervivencia global. La toxi-
cidad esperada con esta terapia de mantenimiento parece ser aceptable (neutro-
penia, astenia, mucositis y eritrodisestesia palmoplantar) (Alba 2010).
Gemcitabina y paclitaxel
En mujeres con cáncer de mama y primera línea de quimioterapia para la enfer-
Calidad moderada
164
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad moderada
miento en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron bevacizumab
y docetaxel en primera línea (indicación retirada que provocó la interrupción del
ensayo) mostró una mejor supervivencia global y supervivencia libre de progre-
sión que el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab solo. El tratamien-
to combinado repercutió en una mayor proporción de pacientes con efectos de
grado 3 o superior, principalmente eritrodisestesia palmoplantar (Gligorov 2014).
De la evidencia a la recomendación
165
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
Débil
mioterapia de mantenimiento posterior a la inducción.
166
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
mediana capecitabina de 4,2 a 4,4 meses; HR 0,75-0,79; IC95% 0,64 a 0,9; p<0,05).
167
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad alta
Comparado con capecitabina en monoterapia, el tratamiento combinado con ixa-
bepilona 40 mg/m2 día 1 más capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces al día (los días
1 a 14), en ciclos de 21 días, parece presentar una mayor frecuencia de efectos
adversos grado 3/4 en términos de leucopenia, neutropenia, anemia, tromboci-
topenia, neutropenia febril neuropatía periférica, síndrome de eritrodisestesia pal-
moplantar (2 estudios; 1.935 pacientes; toxicidad hematológica ixabepilona más
capecitabina de 5 a 73%; capecitabina de 2,8 a 11%; toxicidad no hematológica
ixabepilona más capecitabina ≥ 25%; capecitabina ≥ 20%).
168
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
Comparado con ciclofosfamida y metotrexato, el tratamiento con cisplatino
20 mg/m2 y ciclofosfamida 50 mg/día y metotrexato 2,5 mg/12 horas parece ser
más eficaz en términos de respuesta al tratamiento [1 estudio; 126 mujeres; res-
puesta cisplatino y ciclofosfamida y metotrexato de 62% (IC95% 52,6 a 71,4); res-
puesta ciclofosfamida y metotrexato de 33% (IC95% 23,9 a 42,1)].
169
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
ría en 114 pacientes más con efectos adversos grado 3/4 de cada 1.000 tratadas.
170
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
171
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Gemcitabina y vinorelbina
Un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de fase III de GEICAM (Martín 2007) evaluó la
eficacia y seguridad del tratamiento combinado con gemcitabina 1.200 mg/m2 (los días 1
y 8) y vinorelbina 30 mg/m2 (los días 1 y 8) frente a vinorelbina en monoterapia en ciclos
de 21 días en pacientes con cáncer de mama metastásico. La mayoría de pacientes del
estudio había recibido una línea de tratamiento previo para la enfermedad metastásica
(53%), y el resto de participantes se repartieron entre la primera línea (18%) o la tercera
(29%). Se incluyeron 251 pacientes entre 28 y 82 años de edad, el 58% (145) presentaba
receptores hormonales positivos y el 15% (38) eran HER2 positivas. La mediana de ciclos de
tratamiento administrados durante el estudio en el grupo gemcitabina y vinorelbina fue 6
(rango 1 a 26), siendo superior a la mediana en el grupo de vinorelbina (4, rango 1 a 21). La
distribución de líneas de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica fue similar
entre ambos grupos.
Calidad moderada
Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la supervivencia global entre
ambos grupos de tratamiento (tratamiento combinado 15,9 meses (12,6 a 19,1)
frente a vinorelbina 16,4 (11,6 a 21); p=0,8). La tasa de respuesta fue superior en
el grupo de tratamiento combinado sin alcanzar la significación estadística (trata-
miento combinado 36% frente a vinorelbina 26%; p=0,09).
172
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Un ensayo clínico aleatorizado de fase III (Cortes 2011) evaluó la eficacia y seguridad del
tratamiento con mesilato de eribulina 1,4 mg/m2 frente al tratamiento elegido por el inves-
tigador como segunda o sucesivas líneas de tratamiento para la enfermedad metastásica.
De las 762 pacientes que se incluyeron en el estudio, 503 recibieron eribulina, 61 vinorelbi-
na, 46 gemcitabina, 44 capecitabina, 38 taxanos, 24 antraciclinas, 25 otras quimioterapias y
9 hormonoterapia. En esta publicación no se reportó la dosis de los diferentes esquemas de
tratamiento. El 74% (565) de las pacientes incluidas eran HER2 negativas, el 64% (489) tenían
receptores hormonales positivos y el 19% (144) eran triple negativas. La mediana de líneas
de quimioterapia previa fue 4 (rango 1 a 7), el 99% (754) había recibido taxanos y/o antra-
ciclinas y el 73% (559) capecitabina. Las características basales y demográficas entre ambos
grupos no mostraron diferencias importantes. Los resultados fueron evaluados tanto por
revisores independientes como por los propios investigadores.
173
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
Este resultado comportaría que de cada 1.000 mujeres tratadas se beneficiarían de
una respuesta global 75 mujeres más con eribulina que con la terapia combinada.
Los efectos adversos fueron similares entre ambos grupos, siendo los más frecuen-
tes la astenia (54 frente a 40%) y la neutropenia (52 frente a 30%). La neuropatía
periférica fue el efecto adverso que provocó un abandono del tratamiento con
eribulina con mayor frecuencia (5% de las pacientes).
una supervivencia global similar a eribulina. Los efectos adversos más comunes
de eribulina y capecitabina fueron la neutropenia, la alopecia, la leucopenia o la
eritrodisestesia palmoplantar y la diarrea (estos dos últimos fueron más frecuentes
entre las mujeres tratadas con capecitabina).
174
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Nab-paclitaxel
Un ensayo clínico aleatorizado fase III (Gradishar 2005) comparó la eficacia y la seguri-
dad de ciclos de 3 semanas de nab-paclitaxel (260 mg/m2) frente al paclitaxel estándar
(175 mg/m2) en 454 mujeres con cáncer de mama metastásico, de las cuales 268 recibieron
el tratamiento en segunda línea.
p=0,02), así como la supervivencia global (56 semanas frente a 46; HR 0,73 (IC95%
no descrito); p=0,024).
175
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
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176
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Resumen de la evidencia
Ixabepilona
En mujeres con cáncer de mama metastásico el tratamiento de segunda o tercera
línea con ixabepilona 40 mg/m2 día 1 más capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces
al día los días 1 a 14, en ciclos de 21 días, comparado con capecitabina en mono-
terapia, parece ser más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión,
Calidad alta
supervivencia global y respuesta al tratamiento. Las pacientes tratadas con ixabe-
pilona más capecitabina presentarían una mayor toxicidad medular y no medular
de grado 3/4 (Sparano 2010, Thomas 2007). Actualmente el tratamiento no dispo-
ne de autorización por parte de la European Medicines Agency (EMA), ni la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
Calidad moderada
cada 12 horas y docetaxel 75 mg/m2, no muestra diferencias en términos de su-
pervivencia libre de progresión y supervivencia global. En segunda línea la combi-
nación de gemcitabina y docetaxel sería menos eficaz en términos de respuesta al
tratamiento. La frecuencia de efectos adversos hematológicos grado 3/4 es similar
entre ambos grupos, con una mayor frecuencia de efectos adversos no hematoló-
gicos grado 3/4 en las pacientes tratadas con gemcitabina y docetaxel (Chan 2009).
Gemcitabina y vinorelbina
En mujeres con cáncer de mama metastásico la quimioterapia con gemcitabina
Calidad moderada
177
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Eribulina
Comparada con capecitabina, eribulina no ha mostrado diferencias en términos
Calidad moderada
de supervivencia libre de progresión o supervivencia global. Los efectos adversos
son diferentes en función del tratamiento administrado siendo más comunes la
neutropenia, alopecia o la leucopenia con eribulina (Kaufman 2012).
Calidad moderada
del oncólogo como segunda o sucesivas líneas de tratamiento para la enferme-
dad metastásica no ha mostrado diferencias en términos de supervivencia libre
de progresión. No obstante, ha mostrado una supervivencia global y una tasa de
respuesta mayores (Cortes 2011).
Capecitabina
Capecitabina ha mostrado una menor supervivencia libre de progresión, supervi-
Calidad alta
vencia global y tasa de respuesta comparada con un tratamiento combinado de
capecitabina e ixabepilona (Thomas 2007, Sparano 2010).
Capecitabina ha mostrado una supervivencia libre de progresión y global similar Calidad moderada
a eribulina. Los efectos adversos más comunes observados al comparar estos dos
tratamientos fueron la eritrodisestesia palmoplantar y la diarrea (Kaufman 2012).
Nab-paclitaxel
Nab-paclitaxel, en comparación con paclitaxel estándar, ha mostrado mejores re-
Calidad moderada
178
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
De la evidencia a la recomendación
La principal limitación para responder a esta pregunta es la ausencia de estudios que hayan
comparado el beneficio y los riesgos de tratar a mujeres con cáncer de mama metastásico
en diferentes líneas de tratamiento. Los estudios disponibles han comparado diferentes
esquemas de quimioterapia en distintas fases del tratamiento de estas pacientes.
Los efectos adversos son frecuentes en las pacientes tratadas con quimioterapia. Sin em-
bargo, ninguno de los autores de los estudios evaluados en este informe destacó particu-
larmente la toxicidad sobre los beneficios del tratamiento.
No se han identificado estudios relevantes que evalúen los valores y preferencias de las
pacientes para esta pregunta clínica.
Recomendaciones
El Grupo de Trabajo considera que, teniendo en cuenta que las pacientes en esta
etapa de su enfermedad han recibido anteriormente combinaciones de antracicli-
nas y taxanos, en las líneas sucesivas puede considerarse el uso de capecitabina,
eribulina, nab-paclitaxel, la combinación de gemcitabina y vinorelbina o de gem-
√
citabina y docetaxel. En aquellas mujeres que hayan interrumpido el tratamiento
con docetaxel por un motivo diferente al de la progresión de la enfermedad, se
puede considerar la reintroducción de docetaxel en monoterapia.
179
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
En mujeres con cáncer de mama metastásico el tratamiento con quimioterapia a dosis altas
se ha utilizado en las pacientes con peor pronóstico o con pocas opciones terapéuticas.
Tanto las dosis altas como las dosis densas han sido evaluadas en ensayos clínicos. Por lo
que respecta al primer caso se cuenta con dos revisiones sistemáticas (RS). Respecto a las
dosis densas hay escasa evidencia disponible.
180
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad moderada
clínicos aleatorizados; 866 mujeres; HR 0,87; IC95% 0,75 a 1,02; p=0,08).
Comparado con la quimioterapia a dosis estándar, la quimioterapia a dosis altas
y autotrasplante parece ser igual de eficaz en cuanto al número de pacientes
supervivientes a los 5 años de tratamiento (6 ensayos clínicos aleatorizados; 850
mujeres; RR 1,50; IC95% 0,96 a 2,34). Comparado con la quimioterapia a dosis es-
tándar, la quimioterapia con dosis altas y autotrasplante resultaría en 71 super-
vivientes más de cada 1.000 mujeres a los cinco años de iniciado el tratamiento.
Comparado con la quimioterapia a dosis estándar, la quimioterapia a dosis altas
y autotrasplante presenta una mayor toxicidad hematológica y no hematológica
(5 ensayos clínicos aleatorizados; 740 mujeres; toxicidad dosis altas hasta el 100%
de pacientes; toxicidad dosis estándar hasta el 52% de pacientes).
Comparado con la quimioterapia a dosis estándar, la quimioterapia a dosis altas y
autotrasplante presenta un mayor número de muertes atribuibles al tratamiento (6
ensayos clínicos aleatorizados; 850 mujeres; RR 4,08; IC95% 1,4 a 11,93). Comparado
con la quimioterapia a dosis estándar, la quimioterapia con dosis altas y autotras-
plante resultaría en 29 muertes atribuibles al tratamiento más de cada 1.000 mujeres.
181
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
182
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
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Resumen de la evidencia
183
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
bicina 80 mg/m2 y 5-fluorouracilo 600 mg/m2 en ciclos de 14 días, comparado con
ciclofosfamida 600 mg/m2 y epirubicina 60 mg/m2 y 5-fluorouracilo 600 mg/m2
en ciclos de 21 días, parece ser igual de eficaz en términos de supervivencia libre
de progresión y supervivencia global y respuesta al tratamiento. Las pacientes tra-
tadas con dosis densas presentarían una mayor frecuencia de efectos adversos
grado 3/4 (Del Maestro 2001).
De la evidencia a la recomendación
La evidencia disponible proviene de (RS) y ensayos clínicos aleatorizados con escasa poten-
cia estadística debido a la muestra pequeña de pacientes incluidas. Por otro lado, la mayoría
de los estudios presentaron consistencia en los resultados, por lo que, en general, la calidad
de la evidencia es moderada.
Recomendaciones
184
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Las pacientes con cáncer de mama triple negativo acostumbran a ser diagnosticadas en
estadios más avanzados de su enfermedad y tienen un peor pronóstico en comparación
con los otros tipos moleculares (Reis-Filho 2011). Aunque se han empleado diversas estra-
tegias de tratamiento en este grupo específico de pacientes, no existen suficientes pruebas
científicas que permitan identificar un tratamiento adecuado para ellas.
185
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
186
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
2,5 mg/12 horas frente a ciclofosfamida y metotrexato. No se cuenta con los efectos adversos
identificados en este estudio, pero los autores reportaron un incremento en la calidad de vida
en ambos grupos durante el intervalo libre de progresión de la enfermedad.
Calidad baja
mostrado más eficaz en términos de supervivencia (1 estudio; 126 mujeres; mediana
cisplatino y ciclofosfamida y metotrexato de 16 meses; mediana ciclofosfamida y
metotrexato de 12 meses; IC95% no descrito) y respuesta al tratamiento (1 estudio;
126 mujeres; respuesta cisplatino y ciclofosfamida y metotrexato de 62% (IC95% 52,6
a 71,4); respuesta ciclofosfamida y metotrexato de 33 [(IC95% 23,9 a 42,1)]. Con estos
resultados, el tratamiento combinado con cisplatino, ciclofosfamida y metotrexato
resultaría en 288 respuestas más de cada 1.000 mujeres tratadas, al compararlo con
la combinación de ciclofosfamida y metotrexato.
Por otro lado, el tratamiento combinado muestra una mayor frecuencia de efectos
adversos grado 3/4 (erupción cutánea, astenia, neuropatía, reacción a la infusión)
(1 estudio; 102 mujeres; toxicidad carboplatino y cetuximab del 21% (IC95% 12,2 a
29,8); toxicidad cetuximab del 10% [(IC95% 3,6 a 16,4)]. El tratamiento combinado
resultaría en 114 pacientes más con efectos adversos grado 3/4 de cada 1.000 tra-
tadas con el tratamiento combinado.
187
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Iniparib
Un ensayo clínico multicéntrico, abierto, de fase II (aO’Shaughnessy 2011) comparó la efi-
cacia y seguridad del tratamiento combinado con carboplatino AUC=2 y gemcitabina
1.000 mg/m2 los días 1 y 8 con o sin iniparib 5,6 mg/kg los días 1, 4, 8 y 11 en ciclos de 21
días en 123 pacientes triple negativas con cáncer de mama metastásico. También se cuen-
ta con los resultados de eficacia y seguridad del ensayo clínico de fase III NCT00938652
(bO’Shaughnessy 2011), que contradice los resultados reportados en el ensayo de fase 2
(O’Shaughnessy 2014).
Calidad baja
con beneficio clínico en pacientes triple negativo con cáncer de mama metastásico
(1 estudio; 123 mujeres; BC iniparib del 56%; IC95% 46,3 a 65,7; BC control del 34%;
IC95% 24,7 a 43,3; p=0,01). Estos resultados se reflejarían en 218 pacientes más con
beneficio clínico de cada 1.000 tratadas con la adición de iniparib.
188
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Antiangiogénicos
Bevacizumab
Si bien se ha observado una mejora de la respuesta al tratamiento y de la supervivencia
libre de progresión, los estudios no han mostrado un beneficio en la supervivencia global.
Los resultados en pacientes con tumores triple negativo corresponden a análisis de subgru-
pos de ensayos clínicos.
El ensayo clínico de fase III RIBBON-2 (Brufsky 2011) evaluó la eficacia y seguridad del tra-
tamiento combinado con quimioterapia (taxano, gemcitabina, capecitabina o vinorelbina)
y bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas frente a quimiote-
rapia y placebo como segunda línea de tratamiento de la enfermedad metastásica. Tras la
publicación de este ensayo clínico se publicaron los resultados específicos para el grupo de
tumores triple negativo (Brufsky 2012).
Los ensayos clínicos ECOG2100 (Miller 2007), AVADO (Miles 2010) y RIBBON-1 (Robert
2011) evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento con quimioterapia y bevacizumab
10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas frente a solo quimioterapia como
primera línea de tratamiento de la enfermedad metastásica. El ensayo AVADO también eva-
luó la dosis de 7,5 mg/kg. En base a estos estudios se cuenta con los resultados de un me-
taanálisis específico para el grupo de pacientes triple negativas publicado en una revisión
de la literatura (André 2012). Se evaluó si la adición de bevacizumab al tratamiento con
antraciclinas, taxanos o capecitabina incrementa la eficacia en términos de supervivencia
libre de progresión en 621 pacientes.
189
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
mioterapia de 5,4 meses; mediana quimioterapia y bevacizumab de 8,1 meses; HR
0,65; IC95% 0,54 a 0,78; p=0,0001), aunque las diferencias no fueron significativas
en cuanto a la supervivencia global (3 estudios; 621 pacientes; mediana quimio-
terapia de 17,5 meses; mediana quimioterapia y bevacizumab de 18,9 meses; HR
0,96; IC95% 0,79 a 1,16; p=0,673). La tasa de respuesta también fue superior en las
pacientes que recibieron bevacizumab (42 frente a 33%; p<0,0001).
Sunitinib
Un ensayo clínico aleatorizado de fase II (Curigliano 2010) evaluó la eficacia del tratamiento
con sunitinib 37,5 mg/día frente a la quimioterapia estándar como segunda línea de trata-
miento en 217 pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo. Solo se cuenta
con un póster de este estudio comunicado en 2010.
190
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad baja
pia 2,5 meses; HR 1,16; IC95% 0,87 a 1,55; p=0,847), así como de supervivencia glo-
bal (1 estudio; 217 pacientes; mediana sunitinib 9,4 meses; mediana quimioterapia
10,5 meses; HR 1,22; IC95% 0,89 a 1,68; p=0,892) y respuesta al tratamiento (1 estu-
dio; 217 pacientes; respuesta sunitinib 9%; respuesta quimioterapia 12%; p=0,814).
Sorafenib
Se cuenta con los resultados específicos para las 53 pacientes triple negativas (Baselga
2009) derivados del ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase II (SOLTI-0701) que
evaluó la eficacia del tratamiento combinado con sorafenib 400 mg/12h y capecitabina
1.000 mg/m2 los días 1 a 14 en ciclos de 21 días frente a capecitabina y placebo.
Calidad moderada
parece ser más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión (1 estudio;
53 pacientes; mediana sorafenib y capecitabina de 4,3 meses; mediana capecita-
bina de 2,5 meses; HR 0,596; IC95% 0,3 a 1,1), si bien la diferencia no llega a la sig-
nificación estadística. Aunque la adición de sorafenib a capecitabina ha mostrado
una mejora en la supervivencia, las diferencias frente a capecitabina sola no son
significativas (1 estudio; 53 pacientes; mediana sorafenib y capecitabina de 17,5
meses; mediana capecitabina de 16,1 meses; HR 0,98; IC95% 0,50 a 1,89).
Eribulina
La revisión de André 2012 publicó los resultados de eficacia y seguridad de la quimiotera-
pia y/o nuevos agentes para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes
triple negativo. En esta revisión se incluyeron los resultados de eficacia del tratamiento con
mesilato de eribulina 1,4 mg/m2 los días 1 y 8 cada 21 días frente al tratamiento estándar (de
elección por el médico responsable) en 144 pacientes triple negativo (Cortes 2011). Para la
elaboración de esta ficha no hemos podido acceder a la información correspondiente a las
pacientes triple negativo debido a que no está disponible en el artículo original, por lo que
incluimos solo los resultados reportados en la revisión de André 2012. En el ensayo fase III
de Cortes 2011 las dosis a las que se hace referencia son las de la sal de mesilato de eribu-
lina, mientras que en la ficha técnica autorizada en la UE, la dosis completa de 1,23 mg/m2
191
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
y las dosis reducidas de 0,97 mg/m2 y 0,62 mg/m2 hacen referencia a eribulina, el principio
activo, y no al mesilato de eribulina (AEMPS 2012).
Comparado con el tratamiento estándar, las pacientes tratadas con eribulina 1,4
Calidad baja
mg/m2 parecen presentar una supervivencia mayor, sin llegar a la significación es-
tadística (1 estudio; 144 pacientes; HR 0,71; IC95% 0,46 a 1,10).
Ixabepilona
Dos ensayos clínicos aleatorizados, no ciegos, de fase III (Sparano 2010, Thomas 2007) eva-
luaron la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con ixabepilona 40 mg/m2 día
1 y capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces al día los días 1 a 14, en ciclos de 21 días frente a
capecitabina en monoterapia. Ambos estudios incluyeron pacientes con cáncer de mama
metastásico previamente tratadas con antraciclinas y/o taxanos. Dadas las características
similares entre los estudios, se realizó un análisis combinado específico para el grupo de
triple negativas incluyéndose 443 pacientes (Rugo 2008). Posterior a este metaanálisis, se
publicaron los resultados de Sparano 2010 donde se presentan resultados específicos so-
bre supervivencia libre de progresión en 256 pacientes triple negativas. Para la elaboración
de esta ficha se han utilizado los resultados de Sparano 2010 y Rugo 2008. No obstante,
ixabepilona no se encuentra disponible en nuestro entorno.
192
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Cetuximab
Un ensayo clínico aleatorizado de fase II (Baselga 2010) evaluó la eficacia del tratamiento
combinado con cisplatino 75 mg/m2 (dosis única) y cetuximab 400 mg/m2 (dosis inicial)
seguido de cetuximab 250 mg/m2 semanal en ciclos de 21 días frente a cisplatino como tra-
tamiento de primera o segunda línea en pacientes con cáncer de mama metastásico triple
negativo. El análisis se realizó en base a 173 pacientes; en total se incluyeron 181 mujeres.
Calidad moderada
cisplatino 75 mg/m2 se ha mostrado más eficaz en términos de supervivencia libre
de progresión (1 ensayo clínico aleatorizado; 173 mujeres; HR 0,67; IC95% 0,47 a
0,97; p=0,03) y tasa de respuesta al tratamiento [1 ensayo clínico aleatorizado; 173
mujeres; respuesta cetuximab y cisplatino del 20% (IC95% 13,4 a 26,6); respuesta
cisplatino del 10% (IC95% 5,1 a 14,9)]; sin embargo, la supervivencia entre ambos
tratamientos es similar (1 ensayo clínico aleatorizado; 173 mujeres; HR 0,82; IC95%
0,56 a 1,20; p=0,31).
3,8 a 5,6 meses); mediana irinotecán y carboplatino de 5,1 meses [(IC95% 4,2 a 8,1
meses)]. Tampoco se han observado diferencias en la supervivencia global (1 en-
sayo clínico aleatorizado; 72 mujeres; mediana cetuximab y irinotecán y carbopla-
tino de 15,5 meses (IC95% 10,4 a 19,2 meses); mediana irinotecán y carboplatino
de 12,3 meses (IC95% 9,7 a 22,1 meses), ni en la tasa respuesta al tratamiento (1
ensayo clínico aleatorizado; 72 mujeres; respuesta cetuximab y irinotecán y carbo-
platino del 49% (IC95% 36,2 a 61,8); respuesta irinotecán y carboplatino del 30%
(IC95% 18,3 a 41,7).
193
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Lapatinib
Un ensayo clínico aleatorizado de fase III (EGF30001) evaluó la eficacia del tratamiento com-
binado con paclitaxel 175 mg/m2 (dosis única) y lapatinib 1.500 mg/día en ciclos de 21
días frente a solo paclitaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico. Posterior a la
finalización de este estudio se realizó un análisis retrospectivo de las pacientes incluidas y
se evaluaron los resultados específicos para las 131 pacientes triple negativas (Finn 2009).
Calidad moderada
nib 1.500 mg/día y paclitaxel 175 mg/m2 parece ser menos eficaz en términos de
supervivencia libre de progresión, sin que la diferencia entre los tratamientos sea
estadísticamente significativa (1 ensayo clínico aleatorizado; 131 mujeres; HR 1,25;
IC95% 0,85 a 1,83; p=0,225).
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194
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
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Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
196
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Resumen de la evidencia
Calidad baja
ser más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión, supervivencia y
respuesta al tratamiento. Se desconoce las frecuencias de efectos adversos, los
autores refieren un incremento en la calidad de vida en ambos grupos durante la
supervivencia libre de progresión (Bhattacharyya 2009).
197
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Iniparib
En mujeres con cáncer de mama metastásico, triple negativo politratadas, el tratamien-
to con iniparib 5,6 mg/kg y gemcitabina 1.000 mg/m2 y carboplatino AUC=2, compa-
rado con gemcitabina y carboplatino, parece ser más eficaz en términos de supervi-
Calidad baja
vencia libre de progresión, supervivencia global, beneficio clínico y tasa de respuesta;
en ambos grupos la frecuencia de toxicidad hematológica grado 3/4 sería alta (>80%)
(aO’Shaughnessy 2011). Los resultados del ensayo clínico fase III NCT00938652 no han
mostrado un impacto relevante de la adición de iniparib a la combinación de gem-
citabina y carboplatino en términos de supervivencia global (bO’Shaughnessy 2011).
Calidad moderada
cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas, comparado con la quimioterapia pa-
rece ser más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión y tasa de res-
puesta, pero no en supervivencia global. En ambos grupos la frecuencia de efectos
adversos grado 3/4 sería alrededor del 50%, con un mayor porcentaje entre las
pacientes tratadas con bevacizumab (André 2012).
198
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Calidad moderada
sorafenib 400 mg/12h y capecitabina 1.000 mg/m2 (los días 1 a 14) en ciclos de 21
días, comparado con capecitabina y placebo, parece ser más eficaz en términos de
supervivencia libre de progresión (Baselga 2009).
Ixabepilona
En mujeres con cáncer de mama metastásico, triple negativo, el tratamiento con
ixabepilona 40 mg/m2 día 1 y capecitabina 1.000 mg/m2 los días 1 a 14, en ciclos
Calidad moderada
de 21 días, comparado con solo capecitabina, parece ser más eficaz en términos de
supervivencia libre de progresión, supervivencia global y respuesta al tratamien-
to. Las pacientes tratadas con ixabepilona y capecitabina presentaron una mayor
toxicidad hematológica y no hematológica de grado 3/4 (Sparano 2010, Thomas
2007, Rugo 2008). De todos modos, este fármaco no está aprobado por la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Cetuximab
En mujeres con cáncer de mama metastásico, triple negativo, el tratamiento con
Calidad moderada
cetuximab 400 mg/m2 (dosis inicial) seguido de 250 mg/m2 semanal en ciclos de
21 días y cisplatino 75 mg/m2, comparado con cisplatino en monoterapia, parece
ser más eficaz en términos de supervivencia libre de progresión y tasa de respues-
ta. En ambos grupos la supervivencia global sería similar. No se cuenta con los
efectos adversos en este subgrupo (Baselga 2010).
199
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Lapatinib
En mujeres con cáncer de mama metastásico, triple negativo, el tratamiento con la-
Calidad moderada
patinib 1.500 mg/día y paclitaxel 175 mg/m2, comparado con paclitaxel en mono-
terapia, parece ser menos eficaz en términos de supervivencia libre de progresión.
No se dispone de los efectos adversos (Finn 2009).
De la evidencia a la recomendación
Se debe destacar que no existen suficientes pruebas científicas que permitan identificar un
tratamiento adecuado para estas pacientes. Todos los resultados se basan en análisis de sub-
grupos de las estrategias valoradas en otros ensayos clínicos, que, por tanto, carecen de poder
estadístico para dar una respuesta fiable y aplicable al manejo de las pacientes triple negativo.
Teniendo en cuenta este aspecto, el Grupo de Trabajo formuló una recomendación de bue-
na práctica clínica sobre el uso de una serie de combinaciones de quimioterapia ajustadas
a la indicación recogida en las respectivas fichas técnicas. No se graduó la recomendación
teniendo en cuenta la falta de ensayos clínicos bien diseñados que hayan probado el im-
pacto de este esquema en mujeres con cáncer de mama triple negativo.
Los efectos adversos son frecuentes en las pacientes tratadas con quimioterapia basada en
platinos, inhibidores de PARP, antiangiogénicos o nuevos agentes. Sin embargo, ninguno
de los autores de los estudios evaluados en este informe destacó particularmente la toxici-
dad sobre los beneficios del tratamiento. El Grupo de Trabajo optó por restringir el uso de
estos fármacos exclusivamente a la participación en un ensayo clínico.
No se han identificado estudios relevantes que evalúen los valores y preferencias de las
pacientes para esta pregunta clínica.
200
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Recomendaciones
Débil
metastásico triple negativo.
201
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Se han recopilado estudios para desarrollar esta pregunta clínica a partir de la guía de la
SIOG/EUSOMA (Biganzoli 2012), y de tres revisiones de la literatura (Crivellari 2007, Debled
2011, Glück 2013), además de algunos estudios publicados posteriormente (Rousseau
2010, Lichtman 2012, Smorenburg 2014).
Quimioterapia
La guía de la International Society of Geriatric Oncology (SIOG) y de la European Society of Breast
Cancer Specialists (EUSOMA) plantea que la quimioterapia está indicada en pacientes ancianas
con cáncer de mama metastásico y enfermedad receptor estrógeno negativo o refractaria a
tratamiento hormonal, o en los casos de enfermedad de progresión rápida (Biganzoli 2012).
Consideran que la quimioterapia con un solo fármaco es preferible a la combinada, ya que esta
última normalmente es más tóxica y con una ventaja limitada en términos de supervivencia. En
este contexto, la quimioterapia secuencial permitiría administrar de manera óptima los diferen-
tes fármacos, reduciendo el riesgo de posibles toxicidades y manteniendo la calidad de vida.
202
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
En caso de tratar con quimioterapia recomiendan que se haga con agentes con los mejo-
res perfiles de seguridad (tales como taxanos semanales, doxorrubicina liposomal pegilada
(DLP), capecitabina y vinorelbina) que se han evaluado en pacientes ancianas.
Quimioterapia en monoterapia
Un ensayo de fase II evaluó la seguridad y actividad de una dosis baja de vinore-
lbina oral en 34 pacientes ancianas (mediana de edad 74 años, rango de 70 a 84
años) con cáncer de mama metastásico. El tratamiento consistió en 70 mg/m2 de
vinorelbina oral, fraccionada en los días 1, 3 y 5 durante 3 semanas, seguida de una
semana de descanso, durante un máximo de 12 ciclos (Addeo 2010).
Las pacientes mostraron una tasa de respuesta global del 38% (IC95% 28 a 48), una
mediana de supervivencia libre de progresión de 7,7 meses (IC95% 6,9 a 9,5) y una
supervivencia global de 15,9 meses (13,1 a 15,9)
En otro ensayo clínico de fase II previo se evaluó la tasa de respuesta y la toxicidad
de vinorelbina oral en un tratamiento de inducción de 60 mg/m2 semanal en las pri-
meras cuatro dosis, que se incrementó hasta los 70 mg/m2 en dosis sucesivas si las
pacientes no mostraban efectos adversos graves (Baweja 2006). El estudio incluyó
a 25 mujeres con una mediana de edad de 73 años (rango de 65 a 84). La tasa de
respuesta fue baja (4%), y se estimó una supervivencia global al año del 48% (IC95%
30% a 74,5%) y una mediana de tiempo a la progresión de 4,7 meses (IC95% 2 a 5,5).
El 12% de las pacientes experimentaron efectos adversos de grado 2 o 3.
Calidad baja
En un ensayo clínico de fase II se evaluó el beneficio de capecitabina en 73 pa-
cientes con edades comprendidas entre los 65 y los 89 años (edad mediana de 73
años) (Bajetta 2005).
Dado que hubo dos muertes (75 y 80 años) por toxicidad de la dosis estándar del tra-
tamiento (1.250 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 en ciclos de 21 días) en las pri-
meras 30 participantes, se redujo la dosis a 1.000 mg/m2 en las otras 43 participantes
del estudio. La tasa de respuesta fue del 35% (IC95% 21 de 51) Se consiguió estabilizar
la enfermedad en 15 pacientes. Tres pacientes más interrumpieron el tratamiento por
efectos adversos graves. Los autores consideraron que la dosis baja de capecitabina
puede administrarse en las pacientes con una función renal correcta.
El ensayo clínico fase III OMEGA comparó la eficacia y seguridad de capecitabina
(1.000 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 cada 3 semanas durante 8 ciclos) frente
a doxorrubicina liposomal pegilada (45 mg/m2 cada 4 semanas durante 6 ciclos) en
pacientes mayores de 65 años (el 54% tenían más de 75 años) y frágiles (el 71% de
la muestra). El estudio tuvo que suspenderse antes de tiempo tras incluir a 78 de las
154 pacientes previstas por problemas en el reclutamiento y en el abastecimiento
de doxorrubicina liposomal pegilada (Smorenburg 2014).
203
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
de paclitaxel (80 mg/m2 durante 3 semanas cada 28 días) en 46 pacientes de más
de 70 años con cáncer de mama metastásico o avanzado (estadio IIIA/IIIB en nueve
pacientes) (Del Mastro 2005).
La tasa de respuesta fue del 53,7% (IC95% 38,7 a 67,9), aunque hasta el 15% de las pa-
cientes sufrieron toxicidades inaceptables, que resultaron en muerte en dos pacientes.
Por otro lado, se evaluó el subgrupo de pacientes mayores de 65 años de dos
ensayos clínicos sobre paclitaxel del Cancer and Leukemia Group B (CALGB
9342 y 9840) (272 mujeres, el 26% del total) (Lichtman 2012). El ensayo CALGB
9840 evaluó una pauta semanal (80 mg/m2) frente a la pauta cada 3 semanas
(175 mg/m2), mientras que el estudio CALGB 9342 evaluó las dosis de paclitaxel de
175, 210 y 250 mg/m2 administradas cada 3 semanas.
La tasa de respuesta en las pacientes de más de 65 años fue del 37% en primera
línea (IC95% 33 a 41), y del 24% (IC95% 20 a 29) en segunda línea de tratamiento.
La edad de las pacientes no fue un factor pronóstico para la eficacia del trata-
miento en términos de supervivencia libre de progresión (HR 55 a 64 años frente
>65 años 1,08; IC95% 0,9 a 1,3) o supervivencia global (HR 1,04; IC95% 0,86 a 1,25).
Los efectos adversos graves que aumentaron de manera lineal con la edad fueron
la leucopenia (p=0,0099), granulocitopenia (p=0,022), anorexia (p=0,028), la ele-
vación de la bilirrubina (p=0,0035) y la neurotoxicidad (p<0,0001). Las pacientes
de mayor edad en la segunda línea del tratamiento fueron las que mostraron un
menor tiempo para el desarrollo de neurotoxicidad.
204
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Se realizó un análisis secundario de los resultados del ensayo que comparó la efi-
cacia y la seguridad de ciclos de 3 semanas de nab-paclitaxel (260 mg/m2) frente al
paclitaxel estándar (175 mg/m2) cada 3 semanas en mujeres mayores de 65 años
(mediana de 69 años) (Gradishar 2005, Aapro 2011). Nab-paclitaxel mostró una res-
puesta global (27 frente a 19%) y una supervivencia libre de progresión (5,6 frente
a 3,5 meses) mayores que paclitaxel estándar.
Un ensayo clínico fase II evaluó docetaxel en 28 pacientes con una mediana de
edad de 72 años (rango de 66 a 84 años), en dosis de 50 a 100 mg/m2 cada 3
o 4 semanas como tratamiento de primera o segunda línea para la enfermedad
metastásica (Lorenzo 2005). La tasa de respuesta fue del 50% (IC95% 32 a 69), la
mediana del tiempo hasta la progresión fue de 10,7 meses (IC95% 10 a 11,5 meses)
y la supervivencia global de 26,6 meses (16,6 a 36,7 meses). Una mujer falleció por
una complicación derivada de la neutropenia febril.
En un ensayo clínico fase II para valorar la seguridad y actividad de doxorrubicina
Calidad baja
liposomal pegilada (20 mg/m2 cada 2 semanas) se analizaron 32 pacientes de más
de 70 años (mediana 78 años) con cáncer localmente avanzado o metastásico,
excluyendo a pacientes frágiles, con una tasa de respuesta del 33% y un tiempo
hasta la progresión de la enfermedad de 10,3 meses. Las causas más comunes
de interrupción del tratamiento fueron la progresión de la enfermedad (40%) o el
rechazo a seguir el tratamiento (28%). Se interrumpió el tratamiento por toxicidad
en el 9% de las pacientes (Basso 2013).
Otro ensayo clínico fase II evaluó una pauta de 40 mg/m2 cada 4 semanas de doxo-
rrubicina liposomal pegilada en 60 pacientes con una mediana de 77 años y frá-
giles, en el que solamente el 48% de las pacientes completaron los seis ciclos pla-
neados. La mayoría de las pacientes interrumpieron el tratamiento por progresión
de la enfermedad (18%) o por toxicidad no hematológica (22%). Ocho pacientes
fallecieron durante el tratamiento (solo 3 de ellas fueron atribuibles directamente
al tratamiento) y 15 tuvieron ingresos hospitalarios no planeados. La supervivencia
libre de progresión y global disminuyó con la edad de las pacientes, las dificultades
para realizar actividades de la vida diaria, los problemas cardiacos o el hecho de vi-
vir en una residencia (Falandry 2013). Los autores consideraron que este esquema
era poco factible fuera de la población seleccionada.
Quimioterapia en combinación
En un ensayo clínico de fase II se evaluó el efecto de un tratamiento combinado
Calidad baja
205
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Después de tres ciclos de tratamiento, el 81% de los pacientes tenía un estado fun-
cional estabilizado o mejorado; el 8,6% había respondido al tratamiento (IC95% 3,2 a
17,7) y el 43% había tenido estabilización de su enfermedad. La tasa de superviven-
cia a un año fue del 54,9%. El cumplimiento con el tratamiento fue bueno (69%) y
los efectos adversos de grado 3 y 4 más comunes fueron hematológicos (en el 18%
de los pacientes) o gastrointestinales (7%).
Calidad baja
La tasa de respuesta global fue mayor en las mujeres sin metástasis óseas (57%
frente a 43%) y tuvieron un mayor tiempo hasta la progresión [7 meses (IC95% 41
a 8,3)] frente a 4,3 meses [IC95% 3,5 a 6] que las mujeres con metástasis en esta
localización.
Por otro lado, en un estudio más pequeño, 12 pacientes con un rango de edad
entre los 70 y 82 años, mostraron una tasa de respuesta mucho menor (11%) con
una supervivencia libre de progresión de 3 meses, y una supervivencia global de
8,2 meses (Basso 2007).
206
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
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208
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.2. Tratamiento de pacientes HER2 negativas
Resumen de la evidencia
Quimioterapia
Las recomendaciones disponibles indican la quimioterapia en pacientes ancianas
con cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo o refractario a trata-
Calidad Baja
miento hormonal, o en los casos de enfermedad de progresión rápida. La elección
del tratamiento debe guiarse eligiendo los agentes con un mejor perfil de seguri-
dad, escogiendo esquemas secuenciales que no supongan una toxicidad excesiva
para las pacientes (Biganzoli 2012).
Quimioterapia en monoterapia
Capecitabina y doxorrubicina liposomal pegilada no han mostrado diferencias
Calidad baja
significativas en términos de supervivencia libre de progresión o supervivencia
global, con efectos adversos en el 15% de pacientes y una pobre adherencia al
tratamiento en las mujeres más ancianas (Smorenburg 2014).
Calidad baja
puesta. La neutropenia es el efecto adverso grave más observado en ambos trata-
mientos, con un porcentaje de pacientes limitado que interrumpe el tratamiento
por eventos cardiacos (Feher 2005).
Varios ensayos clínicos de fase II han mostrado resultados muy heterogéneos con vi-
norelbina oral (Baweja 2006, Addeo 2010), capecitabina (Bajetta 2005), doxorrubicina
Calidad baja
liposomal pegilada (Basso 2013, Falandry 2013), docetaxel (Lorenzo 2005) y paclitaxel
(Del Mastro 2005). En este último tratamiento, la edad no tiene influencia en la efi-
cacia, aunque sí los efectos adversos, que aumentan con la misma (Lichtman 2012).
Quimioterapia en combinación
La actividad de las combinaciones de quimioterapia en pacientes ancianas con cán-
Calidad baja
209
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
De la evidencia a la recomendación
En este contexto, la elección del tratamiento debe guiarse eligiendo los agentes con un
mejor perfil de seguridad, haciendo un seguimiento estricto de su toxicidad.
Recomendaciones
210
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
El HER2 (human epidermal grow factor receptor 2, ERBB2) es un oncogén que tiene efectos
biológicos variados, interviniendo en la proliferación de las células tumorales, en la evasión
de la apoptosis, en la inducción de la angiogénesis y en la diseminación metastásica. La
amplificación y sobreexpresión del HER2 se ha observado en torno al 20% de pacientes
con cáncer de mama y es clínicamente importante porque confiere al tumor un compor-
tamiento biológico agresivo.
211
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad alta
IC95% 0,59 a 0,73; p=0,03). Los tratamientos fueron bien tolerados, pero las muje-
res que recibieron la combinación con carboplatino mostraron una mayor tasa de
neutropenia grado 4 (36 frente a 12%).
Un ensayo clínico fase III evaluó la eficacia de la adición de capecitabina a la combina-
ción de trastuzumab y docetaxel en 222 pacientes con cáncer de mama metastásico
HER2 positivo (Wardley 2010). La tasa de respuesta fue elevada en ambos tratamien-
tos sin que existieran diferencias significativas entre los grupos (70,5% en el grupo
de capecitabina frente a 72,7% en el control; p=0,7). Entre los desenlaces de interés
secundarios la combinación de capecitabina mostró una mayor supervivencia libre
de progresión (17,9 frente a 12,8 meses; HR 0,72; IC95% 0,53 a 0,99; p=0,04), pero la
diferencia de supervivencia a dos años no fue significativa (75 frente a 66%).
Finalmente, otro ensayo fase III reciente ha comparado la adición de carboplatino a
la combinación de trastuzumab y docetaxel (Valero 2011). En este ensayo se aleatori-
zaron 263 mujeres a recibir ciclos cada 3 semanas de trastuzumab y docetaxel o tras-
tuzumab, docetaxel y carboplatino. El tratamiento con trastuzumab se mantuvo tras
la finalización de los ciclos de quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad. La
adición de carboplatino a docetaxel y trastuzumab no mostró diferencias frente a do-
cetaxel y trastuzumab solos en el tiempo hasta la progresión (mediana de 11,1 frente
a 10,4 meses; HR 0,91; IC95% 0,64 a 1,2; p=0,57), la tasa de respuesta (72% en ambos
grupos) o la supervivencia global (mediana de 37,1 frente a 37,4 meses; p=0,99).
212
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
En cuanto a los efectos adversos grado 3/4, el grupo que recibió trastuzumab, do-
cetaxel y carboplatino mostró una mayor tasa de trombocitopenia (15 frente a 2%),
Calidad alta
anemia (11 frente a 5%), astenia (12 frente a 5%) y diarrea (10 frente a 2%), mientras
que las mujeres que recibieron trastuzumab y docetaxel mostraron una mayor tasa
de complicaciones relacionadas con la neutropenia (29 frente a 23%), neuropatía
sensorial (3 frente a 0,8%) y edema periférico (3,8 frente a 1,5%).
Calidad baja
supervivencia global en las mujeres que recibieron lapatinib y paclitaxel frente a
paclitaxel en monoterapia (27,8 frente a 20,5 meses; HR 0,74; IC95% 0,58 a 0,94;
p=0,01), una mayor supervivencia libre de progresión (9,7 frente a 6,5 meses; HR
0,52; IC95% 0,42 a 0,64; p< 0,001) y una mayor tasa de respuesta global (69 frente
a 50%; p<0,001). La terapia combinada mostró una mayor tasa de neutropenia y
diarrea de grados 3 y 4 y una cardiotoxicidad moderada y reversible.
T-DM1
Un ensayo aleatorizado de fase II ha comparado T-DM1 frente a la combinación
de trastuzumab y docetaxel en 137 mujeres con cáncer de mama metastásico
HER2 positivo (Hurvitz 2013). La mediana de supervivencia libre de progresión fue
Calidad baja
significativamente superior en las mujeres tratadas con T-DM1 (14,2 frente a 9,2
meses; HR 0,59; IC95% 0,36 a 0,97; p=0,035), y T-DM1 también mostró una tasa
de respuesta global mayor (64,2 frente a 58%). Los efectos adversos de grado 3 o
superior fueron menores en las pacientes tratadas con T-DM1 (46,4 frente a 90,9%),
y resultaron en un porcentaje menor de pacientes que abandonaron el estudio en
0,2 frente a 41%).
213
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
libre de progresión: mediana 8,2 y 3 meses (RR de progresión 0,71; IC95% 0,53 a
0,96; p=0,019); iii) tasa de respuesta: 28% y 15% (OR 0,4; IC95% 0,2 a 0,9; p=0,021).
Una análisis de regresión ajustando los resultados de la supervivencia libre de
progresión por varios factores pronósticos basales mostró resultados similares (RR
0,65; IC95% 0,47 a 0,89; p=0,008).
El análisis de los datos de calidad de vida relacionada con la salud, evaluada con el
cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast (FACT-B), mostró que
las puntuaciones se mantenían constantes en el tiempo y sin diferencias significa-
tivas entre los dos grupos.
Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de terapia combinada,
aunque los efectos adversos graves fueron raros en ambos tratamientos. La in-
cidencia de diarrea, reacción alérgica cutánea y náuseas fue mayor en el grupo
de terapia combinada (64, 45 y 31%, respectivamente) que en el de letrozol en
monoterapia (20, 13 y 21%; p<0,05).
214
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
Los resultados para estos desenlaces de interés en el estudio TAnDEM fueron los
siguientes: i) supervivencia global: mediana 34,1 frente a 28,6 meses (RR de muerte
0,85; IC95% no descrito; p=0,45), ii) supervivencia libre de progresión: mediana 5,8
frente a 2,9 meses (RR de progresión 0,55; IC95% 0,41 a 0,74; p<0,001). En cuanto a
los efectos adversos, fueron más frecuentes en el grupo de terapia combinada (87
Calidad moderada
frente a 65%), incluyendo los efectos adversos graves (23 frente a 6%). Los efectos
adversos más frecuentes fueron astenia, diarrea y vómitos (21, 20 y 21% para la
terapia combinada frente a 10, 8 y 5% para anastrozol solo).
215
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Una revisión de la literatura (Zardavas 2012) sobre el bloqueo dual anti-HER2 en pacientes
con enfermedad metastásica identificó un ensayo de fase III que evaluaba, en la primera lí-
nea de tratamiento, el beneficio del bloqueo dual con pertuzumab y trastuzumab (Baselga
2012). No se han identificado ensayos clínicos que hayan evaluado la eficacia del bloqueo
dual con lapatinib y trastuzumab en la primera línea de tratamiento.
El ensayo clínico aleatorizado CLEOPATRA, con 808 pacientes con enfermedad me-
tastásica HER2 positivo, comparó una combinación de pertuzumab, trastuzumab
y docetaxel (grupo pertuzumab) frente a placebo, trastuzumab y docetaxel (grupo
control) (Baselga 2012). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de
18,5 meses para el grupo pertuzumab y de 12,4 para el grupo control (HR de pro-
gresión o muerte 0,62; IC95% 0,51 a 0,75; p<0,001).
Calidad alta
216
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
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Resumen de la evidencia
218
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
Calidad moderada
que un ensayo que evaluó la adición de carboplatino a la combinación de trastu-
zumab y paclitaxel mostró una mayor tasa de respuesta y un mayor tiempo hasta
la progresión (Robert 2008), en otro ensayo clínico la adición de carboplatino a
trastuzumab y docetaxel no ha mostrado diferencias frente a trastuzumab y doce-
taxel solo (Valero 2011).
Calidad moderada
mostrado diferencias significativas frente a trastuzumab y docetaxel en términos
de tasa de respuesta, aunque la supervivencia libre de progresión fue mayor con
el tratamiento combinado (Wardley 2010).
Calidad baja
supervivencia libre de progresión y mejor tasa de respuesta al tratamiento que
paclitaxel en monoterapia. El tratamiento combinado mostró mayores efectos
adversos (Guan 2013).
T-DM1
T-DM1 ha mostrado mejores resultados que trastuzumab y docetaxel en términos
Calidad baja
219
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
tos. En cambio, la combinación de trastuzumab y anastrozol mostró una mayor
supervivencia libre de progresión y un mayor porcentaje de pacientes con efectos
adversos que la monoterapia con anastrozol (Kaufman 2009).
Calidad alta
La adición de pertuzumab a la combinación de trastuzumab y docetaxel ha mos-
trado una mayor supervivencia libre de progresión y global, con un perfil de segu-
ridad similar al del comparador (Baselga 2012, Swain 2013).
Recomendaciones
En pacientes con cáncer de mama metastásico, HER2 positivo con receptores hor-
monales positivos, no subsidiarias de tratamiento con quimioterapia se sugiere
Fuerte
220
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
Una revisión sistemática analizó si estaba justificado el continuar tratando con trastuzu-
mab a pacientes una vez que se había producido una progresión de la enfermedad (Ma-
Calidad alta
nocci 2010). Incluyó un solo ensayo clínico que analizó ese tema (Von Minkcwitz 2009).
Adicionalmente, se ha localizado el ensayo clínico fase III EMILIA, que incluyó a 991 mu-
jeres con cáncer de mama avanzado HER2 positivo tratadas previamente con trastuzu-
mab y un taxano, juntos o por separado. El estudio comparó lapatinib más capecitabina
frente a un conjugado anticuerpo-fármaco: T-DM1 (trastuzumab conjugado a DM1, un
agente inhibidor de los microtúbulos) (Verma 2012).
221
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Por otro lado, el ensayo clínico EMILIA con 991 pacientes con cáncer de mama
avanzado, 97% de ellas con metástasis, previamente tratados con trastuzumab y
un taxano, comparó T-DM1 frente a lapatinib y capecitabina (Verma 2012).
Calidad alta
tiva también fue superior en las mujeres tratadas con T-DM1 (43,6 frente a 30,8%;
p<0,001).
El ensayo clínico aleatorizado EGF104900, que incluyó 296 pacientes con enferme-
dad metastásica, comparó lapatinib más trastuzumab frente a monoterapia con
Calidad moderada
222
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
Calidad moderada
lidad de vida ni en la tasa de respuesta tumoral (10,3% en la terapia dual y 6,9% en
la monoterapia; p=0,46). La incidencia de eventos cardiacos sintomáticos o asin-
tomáticos fue baja (para la terapia dual 2 y 3,4% y para la monoterapia 0,7 y 1,4%,
respectivamente).
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223
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad alta
Por otro lado, la combinación de trastuzumab y capecitabina, frente capecitabina
sola, en mujeres que habían progresado tras un tratamiento con trastuzumab, ha
mostrado en un ensayo interrumpido por problemas de reclutamiento una mayor
tasa de respuesta y un mayor tiempo hasta la progresión, sin repercusiones rele-
vantes en la toxicidad (Von Minckwitz 2009).
Calidad alta
vencia global (diferencia cercana a los 6 meses), mostrando una mayor tasa de
respuesta objetiva y produciendo además inferiores tasas de efectos adversos de
grado 3/4 (Verma 2012).
De la evidencia a la recomendación
224
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.3. Tratamiento de pacientes HER2 positivas
Recomendaciones
En pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, que hayan sido
Fuerte
tratadas previamente con trastuzumab y un taxano, se recomienda el uso de
T-DM1.
Débil
queo anti-HER2.
225
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
226
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.4. Otros tratamientos biológicos
Calidad moderada
quimioterapia y bevacizumab en comparación con las mujeres que recibieron ca-
pecitabina (35 frente a 24%; p=0,0097) o las que recibieron taxanos o antraciclinas
(51 frente a 38%; p=0,0054).
El ensayo TRIO 010 se diseñó con el objetivo principal de evaluar el agente anti-
angiogénico motesanib, pero incluía un brazo de tratamiento con bevacizumab
y otro con placebo, administrado junto con paclitaxel semanal. Los resultados de
este estudio no mostraron una diferencia significativa en la supervivencia libre de
progresión entre placebo y bevacizumab (mediana de 11,5 frente a 9 meses).
La revisión sistemática de Wagner 2012 combinó los resultados de los cuatro es-
tudios clínicos aleatorizados mostrando una mayor supervivencia libre de progre-
sión en las pacientes tratadas con bevacizumab frente a placebo (4 estudios clíni-
cos aleatorizados; 2.886 pacientes; HR 0,67; IC95% 0,61 a 0,73, I2=51%).
Esta misma revisión sistemática también realizó un metaanálisis del impacto de be-
vacizumab sobre la supervivencia global a partir de los datos de tres estudios clínicos
aleatorizados (Miles 2010, Miller 2007, Robert 2011). Los resultados de este análisis
mostraron cómo la supervivencia global no varió con la adición de bevacizumab a la
quimioterapia (3 estudios clínicos aleatorizados; 2.695 pacientes; HR 0,93; IC95% 0,84
a 1,04). Este resultado correspondía a una prolongación de la supervivencia global
entre los 1,4 y 7,8 meses, y un incremento de las tasas de supervivencia al año del 7 y
2%, en los dos grupos principales del ensayo clínico RIBBON-1.
227
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Los datos sobre calidad de vida son muy limitados debido a que solamente se
evaluaron en uno de los estudios clínicos aleatorizados (Miller 2007) y se dispuso
de muy pocos datos debido a que las participantes del grupo control fallecieron
rápidamente sin llegar al seguimiento necesario para evaluar este desenlace. En
cualquier caso, los datos disponibles no mostraron cambios significativos en la
diferencia media respecto a las puntuaciones basales.
El abandono del tratamiento debido a efectos adversos fue mayor entre las mu-
jeres que recibieron bevacizumab (OR 1,38; IC95% 1,11 a 1,72). El riesgo global
de desarrollar un efecto adverso grave (OR 1,36; IC95% 1,05 a 1,77) o un efecto
adverso de grado III o superior (OR 1,77; IC95% 1,44 a 2,18) también fue mayor en
Calidad moderada
las pacientes tratadas con bevacizumab frente a las que recibieron placebo.
Los efectos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia entre las pacientes tra-
tadas con bevacizumab que en las tratadas con placebo fueron la hipertensión
arterial de grado > 3 (OR 11,81; IC95% 6,01 a 23,22), la proteinuria de grado > 3
(OR 13,66; IC95% 3,34 a 55,93) o la hemorragia de grado > 3 (OR 3,03; IC95% 1,05 a
8,76). También se registró una mayor frecuencia de insuficiencia cardiaca conges-
tiva, disfunción sistólica ventricular izquierda y cardiomiopatía.
228
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.4. Otros tratamientos biológicos
Calidad moderada
entre bevacizumab y el control en la supervivencia global de las mujeres (2 estu-
dios clínicos aleatorizados;1.146 mujeres; HR 0,98; IC95% 0,83 a 1,16).
El riesgo global de desarrollar un efecto adverso grave fue mayor en las mujeres
que recibieron bevacizumab (1 ensayo clínico aleatorizado; 679 mujeres; OR 1,51;
IC95% 1,01 a 2,27).
Calidad alta
gresión (16,5 frente a 13,7 meses; HR 0,82; IC95% 0,65 a 1,02; p=0,07), ni en la tasa
de respuesta global al tratamiento (74 frente a 70%; p=0,34). Los efectos adversos
de grado 3 o superior más comunes en el grupo que recibió el antiangiogénico
fueron la neutropenia febril y la hipertensión.
229
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
12 meses previos no deberían recibir la combinación de bevacizumab y capecitabina
(EMA 2011).
Una revisión sistemática reciente ha evaluado los efectos adversos más comunes aso-
ciados a bevacizumab en mujeres con cáncer de mama metastásico a partir de los
datos de los cinco ensayos clínicos fase III disponibles que han evaluado el fármaco
administrado solo o en combinación con quimioterapia (Cortes 2012).
230
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.4. Otros tratamientos biológicos
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231
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
232
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.4. Otros tratamientos biológicos
Resumen de la evidencia
Calidad moderada
la adición de bevacizumab a quimioterapia se asocia con un aumento de la super-
vivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva, que no se acompaña
de un aumento en la supervivencia global (Wagner 2012).
Calidad alta
jora en la supervivencia libre de progresión o en la tasa de respuesta global al trata-
miento, con una mayor tasa de efectos adversos que el tratamiento con docetaxel
y trastuzumab (Gianni 2013).
233
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
De la evidencia a la recomendación
Debe tenerse en cuenta que, aportando un beneficio limitado, el tratamiento con bevaci-
zumab se asocia con un aumento del riesgo de sufrir efectos adversos graves (FDA 2010,
Choueiri 2011, Wagner 2012). La revisión sistemática de Cortes 2012 ha mostrado un au-
mento del riesgo de proteinuria, hipertensión, disfunción ventricular sistólica y hemorra-
gias, pero no de eventos tromboembólicos, neutropenia febril o eventos cardiovasculares
agudos o fatales.
No se han identificado estudios que evalúen los valores y preferencias de este grupo de
pacientes. Por otro lado, los ensayos clínicos aleatorizados incluidos en la revisión no en-
cuentran diferencias relevantes en la calidad de vida entre los tratamientos comparados, y
ninguno analiza el nivel de satisfacción de los pacientes.
234
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.1. Tratamiento sistémico
I 3.1.4. Otros tratamientos biológicos
El Grupo de Trabajo formuló una recomendación de buena práctica clínica sobre la combi-
nación de bevacizumab y paclitaxel teniendo en cuenta su impacto favorable en la supervi-
vencia libre de progresión, y en la tasa de respuesta, ya recogida en el apartado de mujeres
con cáncer de mama triple negativo. No se graduó la recomendación teniendo en cuenta
la falta de ensayos clínicos bien diseñados que hayan probado el impacto de este esquema.
El Grupo de Trabajo decidió incluir también la combinación con capecitabina para reflejar
la indicación en ficha técnica.
Recomendaciones
Débil
HER2 negativo.
Fuerte
trastuzumab en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
En las pacientes en las que sea relevante obtener una respuesta clínica y se haya
elegido el uso de paclitaxel semanal o capecitabina, se sugiere considerar su com-
binación con bevacizumab, teniendo en cuenta las diferencias en la tasa de res- √
puesta y la supervivencia libre de progresión.
235
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Las metástasis óseas son las más frecuentes en las pacientes con cáncer de mama. El dolor, las
fracturas patológicas, la hipercalcemia y la compresión medular son las consecuencias más
frecuentes de las metástasis óseas y están asociadas a una disminución en la supervivencia y
en la calidad de vida. Se ha estimado que el 50% de las metástasis óseas son lesiones osteolí-
ticas, el 40% son mixtas y un 10% son osteoblásticas, por lo que el tratamiento antirresortivo
tendría un papel importante en el manejo de la gran mayoría de metástasis óseas.
Se ha identificado una revisión sistemática (RS) Cochrane que evaluó la eficacia del tra-
tamiento antirresortivo (bifosfonatos o denosumab) en pacientes con cáncer de mama y
metástasis óseas (Wong 2012). La RS dividió los resultados de eficacia y seguridad para: i)
pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea, ii) pacientes con cáncer de mama avan-
zado sin evidencia de metástasis óseas, y iii) pacientes con enfermedad precoz.
pia y dolor) (11 ensayos clínicos aleatorizados; 3.215 mujeres; RR 0,84; IC95% 0,78 a
0,91; p=0,001). Comparado con placebo o tratamiento estándar, el tratamiento con
bifosfonatos resultaría en 91 eventos óseos menos por cada 1.000 mujeres que reci-
bieran el tratamiento.
236
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
Calidad alta
clínicos aleatorizados; 2,068 mujeres; RR 0,83; IC95% 0,72 a 0,95) como en la oral
(5 ensayos clínicos aleatorizados; 1.148 mujeres; RR 0,84; IC95% 0,76 a 0,93).
Calidad baja
mujeres; RR 0,59; IC95% 0,42 a 0,82; p=0,001), el pamidronato (90 mg) en un 33%
(1 ensayo clínico aleatorizado; 751 mujeres; RR 0,77; IC95% 0,69 a 0,87; p<0,001),
y el ibandronato (6 mg) en un 20% (2 ensayos clínicos aleatorizados; 462 mujeres;
RR 0,80; IC95% 0,67 a 0,96; p=0,01). Los autores de la RS advirtieron que debido a
las diferencias entre los estudios que evaluaron estos tres tipos de bifosfonatos no
deben compararse de manera directa estos resultados.
Por otro lado, comparado con los bifosfonatos, el tratamiento mensual con de-
nosumab (120 mg) fue más eficaz en la prevención secundaria de eventos óseos
(3 ensayos clínicos aleatorizados; 2.345 mujeres; RR 0,78; IC95% 0,72 a 0,85;
p<0,001). De cada 1.000 mujeres tratadas, el tratamiento con denosumab resul-
taría en 177 mujeres menos con un evento óseo comparado con el tratamiento
con bifosfonatos.
Calidad alta
No se observaron diferencias entre las mujeres con metástasis óseas tratadas con
bifosfonatos y las que recibieron tratamiento estándar o placebo en cuanto a la
mortalidad entre los grupos (7 ensayos clínicos aleatorizados; 1.935 mujeres; RR
1,01; IC95% 0,92 a 1,11). Un ensayo clínico aleatorizado no mostró diferencias en la
supervivencia entre las mujeres tratadas con denosumab o zoledronato (p=0,49).
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237
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad alta
con bifosfonatos o denosumab disminuye la probabilidad de presentar un evento
óseo (nueva metástasis, fractura patológica, compresión medular, necesidad de
cirugía o radioterapia y dolor) (Wong 2012).
Calidad alta
dencia de metástasis ósea no parece disminuir la incidencia de metástasis óseas
(Wong 2012).
De la evidencia a la recomendación
A pesar de que los ensayos clínicos aleatorizados disponibles estuvieron libres de sesgo en
su diseño y ejecución, en algunos de los desenlaces evaluados han mostrado resultados
inconsistentes (con valores de I2 de 45%). En el caso de la eficacia de los diferentes bifosfo-
natos en la reducción de eventos óseos también se ha bajado la calidad de la evidencia por
la falta de generalidad de los resultados y la gran imprecisión en el tamaño de la estimación
del efecto.
Los autores de la revisión sistemática evaluada en esta pregunta clínica destacan que toda-
vía son desconocidos aspectos como el momento de iniciar el tratamiento y su duración,
así como la manera de actuar ante las pacientes con progresión de la enfermedad ósea.
Los efectos adversos son infrecuentes con el uso de bifosfonatos [intolerancia intestinal, fie-
bre, hipocalcemia y osteonecrosis de mandíbula, que una revisión de la literatura reciente
ha cuantificado en una prevalencia del 2,8% (Varun 2012)] y denosumab, que aunque es
una molécula recientemente comercializada, parece ser bien tolerada.
238
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
Recomendaciones
Fuerte
diseminado y metástasis ósea.
Fuerte
su mayor beneficio en términos de reducción de eventos óseos.
Fuerte
mama metastásico sin evidencia de metástasis óseas como una estrategia para su
prevención.
239
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Se ha estimado que más de la mitad de las pacientes con cáncer de mama metastásico
presentan afectación ósea (Coleman 2006), representando el 6% de las mujeres que están
afectadas por esta neoplasia (Haqberg 2013). Las metástasis óseas pueden ocasionar efec-
tos graves como dolor, compresión medular espinal, hipercalcemia y fracturas patológicas.
Una atención adecuada de esas situaciones requeriría la colaboración interdisciplinar de
oncólogos médicos y radioterápicos, radiólogos, neurocirujanos, traumatólogos y espe-
cialistas en dolor y medicina paliativa.
La cirugía local se ha planteado principalmente como una opción en los casos de metástasis
en columna vertebral, en los que se ha producido una extensión del tumor más allá del cuer-
po vertebral y en los que existe o hay riesgo de una compresión de la médula espinal. Esta
situación puede ocasionar dolor, déficits sensoriales y motores y puede incluso ocasionar pa-
raplejia o tetraplejia, e incontinencia. Además de la cirugía, las otras opciones terapéuticas dis-
ponibles son la vertebroplastia/cifoplastia, radioterapia, radiofrecuencia y los corticosteroides.
En pacientes con metástasis óseas y mal pronóstico es práctica habitual el uso de la radiote-
rapia con fines paliativos, para aliviar el dolor que no responde a la analgesia farmacológica.
En pacientes con buen pronóstico, el objetivo terapéutico no es solo un control duradero
del dolor, sino también la preservación de la funcionalidad y evitar la compresión medular,
en los casos de afectación de la columna vertebral. El plan de radioterapia y las dosis varían
dependiendo de las condiciones de las pacientes.
240
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
con distintos tumores primarios y no proporcionan análisis desagregados para las pacientes
con cáncer de mama. Otro aspecto a tener en cuenta es que las localizaciones concretas de
las metástasis óseas pueden variar entre los estudios, pero en las revisiones no presentan
información detallada al respecto. En los casos en los que se analiza la compresión medular,
la información detallada sobre el nivel medular afectado y la localización de la metástasis
puede ser también relevante. La ausencia de estudios que describan resultados centrados en
el efecto de la radioterapia en pacientes con metástasis óseas y cáncer de mama metastásico
disminuye la calidad de la evidencia y la confianza en los resultados de estos estudios.
Los resultados de las (RS) de Chow (Chow 2007, Chow 2012) muestran que las tasas de
respuesta global, que miden la desaparición o disminución relevante del dolor local,
fueron similares en los pacientes que recibieron sesiones única o múltiples (60 fren-
te 61%; 25 ensayos clínicos aleatorizados; 5.617 pacientes; RR 0,98; IC95% 0,95 a 1,02;
p=0,36). Asimismo, la tasa de respuesta completa también fue similar (23 frente 24%;
17 ensayos clínicos aleatorizados; 5.263 pacientes; RR 0,97; IC95% 0,89 a 1,06; p=0,57).
La tasa de fracturas patológicas fue similar entre los dos grupos, del 3% en ambos (10
ensayos clínicos aleatorizados; 4.279 pacientes; RR 1,10; IC95% 0,65 a 1,86; p=0,72). En
pacientes con una metástasis en la columna vertebral, la tasa de compresión medu-
lar fue mayor en los pacientes que recibieron una sesión única de radioterapia, 5,7
Calidad baja
En cambio, los pacientes que se trataron con una sola sesión de radioterapia re-
quirieron retratamiento en un mayor porcentaje (20 frente 8%; 12 ensayos clínicos
aleatorizados; 4.632 pacientes; RR 2,58; IC95% 1,92 a 3,47; p<0,00001). La toxicidad
fue similar con ambos tratamientos.
Tres de los estudios incluidos en la revisión analizaron las preferencias de los pacien-
tes mostrando resultados contradictorios, puesto que en dos de ellos los pacientes
prefirieron la opción de tratamiento de una sola sesión por razones de comodidad,
mientras que en otro estudio preferían la opción de tratamiento fraccionado por
considerar que era menor el riesgo de retratamiento y de fracturas óseas.
241
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
cuatro estudios, que concluyeron todos ellos que la opción de una única sesión es
más coste-efectiva que el tratamiento fraccionado.
242
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
Las tasas globales de movilidad fueron mejores entre los pacientes intervenidos
con cirugía descompresiva seguida de radioterapia (84%) frente a los que sola-
mente recibieron radioterapia (57%) (OR 6,2; IC95% 2 a 19,8). El número necesario
a tratar con cirugía y radioterapia para mejorar la movilidad en un paciente más
que si se tratara solamente con radioterapia es de 3 pacientes (NNT 3,7, IC 2,38
a 7,69).
243
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
ganado de movilidad ambulatoria (Thomas 2006).
Vertebroplastia
Una revisión sistemática ha evaluado la eficacia y complicaciones de la vertebro-
plastia en pacientes con cáncer (Chew 2011). Aunque la revisión sistemática inclu-
yó resultados de hasta 30 estudios (987 pacientes, en total), solamente identificó
un ensayo clínico y siete estudios prospectivos. El procedimiento se realizaba en la
mayoría de los estudios con anestesia local y screening con fluoroscopia en sesio-
nes limitadas a 4 vértebras.
cer de mama y metástasis óseas con dolor que recibieron verteblopastia guiada
por tomografía computarizada (Trumm 2008). Se intervinieron 86 vértebras en
62 sesiones, y se evaluó el cambio clínico de las pacientes mediante una escala
analógica visual (EVA) 24 horas antes de la intervención, inmediatamente tras el
procedimiento y 6 meses después.
244
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
Pautas de radioterapia
Un ensayo clínico en 276 pacientes con una corta esperanza de vida, 10 de ellos con cáncer
de mama como tumor primario, comparó la administración de dos pautas diferentes de ra-
dioterapia, 30 Gy en 8 fracciones o 16 Gy en dos fracciones (Maranzano 2005), sin encontrar
diferencias relevantes entre ambas pautas.
Las tasas globales de movilidad fueron similares entre ambas pautas cuando se
analizaron los resultados de todos los participantes en el estudio (71 frente a 68%;
RR 1,02; IC95% 0,90 a 1,15), o los de los subgrupos de pacientes con movilidad
(mantuvieron la movilidad 91 frente al 89%; RR 1,02; IC95% 0,93 a 1,11), o el de
pacientes con movilidad perdida (recuperaron la movilidad el 28 frente al 29%; RR
0,98; IC95% 0,51 a 1,88).
Por otro lado, los autores consideraron que la cirugía descompresiva puede ser
útil en pacientes con un pronóstico desfavorable para la radioterapia, y con las
siguientes características: pérdida de movilidad por una sola área de compresión,
paraplejia de menos de 48 horas de evolución y una esperanza de vida mayor a
3 meses.
245
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
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246
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
- Thomas KC, Nosyk B, Fisher CG, Dvorak M, Patchell RA, Regine WF, Loblaw A, Bansback N,
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Resumen de la evidencia
Calidad baja
efectos positivos en el control del dolor local de las metástasis óseas, refractario a
tratamiento farmacológico (Chow 2012).
medular, ya que consigue altas tasas de movilidad, del control del dolor y de la
continencia urinaria (George 2008).
cas: pérdida de movilidad por una sola área de compresión, paraplejia de menos
de 48 horas de evolución y esperanza de vida mayor de 3 meses (George 2008).
247
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad moderada
un beneficio en la movilización de los pacientes con metástasis y comprensión me-
dular cuando se ha comparado con radioterapia sola. Debe tenerse en cuenta que
las altas dosis de corticoides producen un aumento de los efectos adversos graves
en uno de cada diez pacientes (Sørensen 1994, George 2008, Stebbing 2010).
De la evidencia a la recomendación
Para el desarrollo de esta pregunta clínica no se han identificado ensayos clínicos que inclu-
yeran exclusivamente pacientes con metástasis de cáncer primario de mama. En general,
los estudios publicados incluyen pacientes con distintos tumores primarios y no propor-
cionan análisis desagregados para las pacientes con cáncer de mama. Por otro lado, la lo-
calización concreta de las metástasis óseas fue variable entre los estudios. La ausencia de
estudios que describan resultados centrados en el efecto de la radioterapia en pacientes
con metástasis óseas y cáncer de mama metastásico disminuye la calidad de la evidencia y
la confianza en los resultados de estos estudios.
La radioterapia local consigue efectos positivos en el control del dolor local de las metásta-
sis óseas con bajo riesgo de efectos secundarios relevantes, y sin que se hayan observado
diferencias considerables en la toxicidad entre una sola sesión y varias sesiones.
248
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
En el caso de la vertebroplastia los datos son insuficientes como para poder sugerir ningu-
na recomendación.
Algunos estudios que analizaban las preferencias de los pacientes en relación a la radiote-
rapia en una o dos sesiones, frente a más sesiones, encontraron resultados contradictorios
entre sí, determinados por el valor atribuido por los pacientes a la comodidad de las se-
siones únicas frente al menor riesgo de retratamiento y fracturas óseas derivado de varias
sesiones de radioterapia.
Recomendaciones
Se sugiere que en las pacientes en las que se valore el tratamiento con radiotera-
Débil
249
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Débil
evolución y una esperanza de vida superior a 3 meses, se sugiere realizar una inter-
vención quirúrgica seguida de radioterapia.
En mujeres con compresión medular con algún criterio que contraindique la inter-
vención quirúrgica se sugiere realizar un tratamiento con corticoides a dosis altas
Débil
y radioterapia.
250
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
Una revisión sistemática reciente (Christensen 2012) describe la evidencia clínica respecto
a la eficacia de los radioisótopos óseo-específicos, en el tratamiento del dolor óseo secun-
dario a metástasis por cáncer de mama.
Entre los 19 estudios incluidos en esta revisión, se identificaron tres ensayos clínicos alea-
torizados, de los cuales solo uno incluyó exclusivamente pacientes con cáncer de mama.
Tres de los estudios eran ensayos clínicos aleatorizados, y los otros 16 estudios eran serie
de casos; ocho de ellos en pacientes con cáncer de mama y ocho en población mixta de
pacientes. Los estudios incluidos en la revisión tenían una muestra pequeña, serias limita-
ciones metodológicas y sus objetivos eran diferentes.
El estudio de Resche 1997 comparó dos dosis diferentes de Sm-153 en el tratamiento del
dolor óseo por metástasis. Los pacientes incluidos tenían diferentes tipos de cáncer en su
mayoría de próstata (64%) y un tercio eran pacientes con cáncer de mama (34%). Se admi-
nistraron dosis únicas de 0,5 o de 1 mCi/Kg en 55 y 59 pacientes, respectivamente. El grado
de dolor fue notificado por los propios participantes en el estudio mediante una escala ana-
lógica visual, antes de la administración del radioisótopo y semanalmente hasta la cuarta
semana después del tratamiento.
El estudio mostró diferencias en la reducción del dolor respecto al inicio del es-
tudio en la semana 3 y 4 tras el tratamiento, en el grupo que recibió la dosis de 1
mCi/Kg. El grupo con menor dosis no presentó cambios significativos en ninguna
de las evaluaciones.
Calidad baja
Sciuto 2001 evaluó la eficacia de Sr-89 y Re-186 en la paliación del dolor óseo
secundario a metástasis por cáncer de mama. El estudio incluyó 55 pacientes con
metástasis multifocal secundaria a cáncer de mama. Se evaluó el dolor con la prue-
ba Wisconsin Brief Pain Questionnaire sin a los 2 meses tras el tratamiento.
251
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
de Sr-89 (media: 21 frente a 125 días, respectivamente, p<0,0001). Ambos grupos
mostraron toxicidad moderada; la recuperación de plaquetas y leucocitos también
apareció antes en el grupo de Re-186 que en el de Sr-89 (6 frente a 12 semanas,
p<0,01).
Calidad baja
pia con Sr-89 frente a Sm-153 en cien pacientes con metástasis óseas dolorosas (60
pacientes con cáncer de próstata y 40 mujeres con cáncer de mama). La eficacia
del tratamiento se evaluó con la escala analógica visual. El estudio no mostró dife-
rencias en la tasa de respuesta entre ambos grupos.
Una RS Cochrane que incluyó estudios en pacientes con metástasis óseas de cual-
quier tipo de cáncer mostró que esta intervención produce en general una mo-
derada eficacia al compararla con placebo, en el alivio del dolor óseo metastásico
a corto y medio plazo (1 a 6 meses). Estas conclusiones se basaron en un análisis
combinado de los datos de 4 ensayos clínicos (con un total de 296 participantes) la
mayoría de ellos con cáncer de próstata (más del 90% de la población estudiada).
El emisor alfa Ra-223 ha sido aprobado para el tratamiento de las metástasis óseas
de cáncer de mama por su beneficio en el alivio del dolor y prolongación de la su-
pervivencia (Pandit-Taskar 2014). Un ensayo de fase II en 23 pacientes con cáncer
de mama y metástasis óseas mostró un 32,3% de respuestas metabólicas (reduc-
ción de la captación estandarizada de glucosa mayor del 25%) a las 9 semanas de
administrar 2 dosis de 50 kBq/kg IV cada 4 semanas (Coleman 2014).
252
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.1. Metástasis óseas
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Resumen de la evidencia
Los datos sobre el tratamiento con radioisótopos como Sr-89, Re-186 o Sm-153,
para la paliación del dolor óseo por metástasis secundarias a cáncer de mama son
Calidad muy baja
253
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
De la evidencia a la recomendación
Ninguno de los estudios considerados es controlado con placebo y todos tienen objetivos
diferentes entre sí. Los estudios son pequeños, abiertos, en poblaciones mixtas y con sesgo
de selección incierto. El resto de estudios son de menor calidad metodológica (serie de
casos) y con representatividad de la población de interés entre el 32 y el 40%.
Recomendaciones
Débil
rias a tratamiento estándar, analgesia adecuada y radioterapia local.
254
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
La aparición de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) es una complicación que pue-
de aparecer entre el 6 y el 20% de las pacientes con cáncer de mama (Tabouret 2013). No se
han identificado ensayos clínicos en los que se comparen directamente las distintas interven-
ciones de interés a las que se refiere esta pregunta clínica, o que se hayan llevado a cabo exclu-
sivamente en pacientes con un número limitado de metástasis cerebrales de cáncer de mama.
Los estudios valorados para el desarrollo de esta pregunta clínica incluyen principalmente a
pacientes con cáncer de pulmón. Debido a que la histología del tumor puede ser un factor
relevante para el resultado de la intervención, y a que no se dispone de análisis específicos
para cáncer mama como tumor primario, para esta pregunta clínica se ha considerado que
la calidad de la evidencia debía disminuirse por la ausencia de evidencia directa.
El estudio no mostró una diferencia significativa entre los dos grupos en relación a la
Calidad baja
supervivencia global o con independencia funcional. Sin embargo, los pacientes que
recibieron radioterapia tras la cirugía presentaron un menor porcentaje de recidivas
cerebrales del tumor en cualquier zona del cerebro (18 frente a 70%; p<0,001), y una
menor probabilidad de morir por causa neurológica (14 frente a 44%; p=0,003).
255
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
Aunque ninguno de los estudios evaluó directamente el impacto en medidas de
calidad de vida, uno de los ensayos clínicos aleatorizados mostró que la opción ci-
rugía más radioterapia aumentaba la supervivencia con independencia funcional
(HR 0,42; IC95% 0,22 a 0,82; p=0,01), así como una tendencia a reducir las muertes
debidas a causa neurológica (RR 0,68; IC95% 0,43 a 1,09; p=0,11).
La revisión pudo presentar los datos combinados de dos de los estudios, con datos
de un total de 358 pacientes, sin encontrar diferencias significativas en la supervi-
vencia global entre los tratados con radioterapia más radiocirugía frente al grupo
de solo radioterapia (RR 0,82; IC95% 0,65 a 1,02), aunque en pacientes con una sola
metástasis cerebral, la mediana de supervivencia fue superior para el tratamiento
combinado (6,5 frente a 4,9 meses; p=0,04). Calidad baja
Los pacientes con tratamiento combinado mostraron un porcentaje menor de fallo lo-
cal del tratamiento (RR 0,27; IC95% 0,14 a 0,52) y una mejora significativa en las puntua-
ciones de estado funcional y disminución del uso de esteroides. El 43% de los pacien-
tes con tratamiento combinado mostraron un mantenimiento o mejoría del índice de
Karnofsky a los 6 meses frente al 28% en el grupo de solo radioterapia (p=0,03).
cientes con una única metástasis cerebral de pequeño tamaño, 11 de ellos con cáncer
de mama como tumor primario (Muacevic 2008). El ensayo se interrumpió prema-
turamente debido a dificultades con el reclutamiento de los pacientes y no mostró
diferencias estadísticamente significativas entre los tratamiento en relación a la super-
vivencia global, muertes por causas neurológicas y tasa de recurrencias locales.
256
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
Calidad baja
diocirugía que controló la enfermedad. Un paciente fue tratado con radioterapia
para controlar la enfermedad.
El ensayo de Guerrieri 2004 fue interrumpido antes de tiempo por problemas con
el reclutamiento de pacientes. Incluyó a 42 pacientes, todos ellos con metástasis
de cáncer de pulmón en tratamiento con carboplatino (Guerrieri 2004). El estudio
no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en re-
lación a la supervivencia (mediana de 4,4 frente a 3,7 meses; p=0,64) o la tasa de
respuesta objetiva (10 frente a 29%; p=0,24).
257
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Un ensayo con 88 pacientes evaluables de 100 incluidos, todos ellos con metás-
tasis de cáncer de pulmón, comparó radioterapia con dos grupos que recibieron
radioterapia con un tratamiento de cloroetilnitrosureas o cloroetilnitrosureas más
Calidad baja
tegafur (Ushio 1991). El estudio no encontró diferencias estadísticamente signifi-
cativas entre los grupos en relación a la supervivencia (medianas de 27, 29 y 30,5
semanas; p>0,05). El tratamiento de radioterapia más dos tratamientos de quimio-
terapia mostró una mayor tasa de respuesta objetiva frente a la radioterapia sola
(74 frente a 34%; p<0,05).
Calidad baja
tasas de respuesta objetiva tras 7 semanas de tratamiento (30 y 47%), la respuesta
tumoral cerebral (7,4 y 10%) o la mediana de tiempo hasta la progresión/recurren-
cia tumoral cerebral (49 y 80 días).
primario era un cáncer de pulmón, y cuyo tratamiento con quimioterapia fue una
combinación de cisplatino y vinorelbina (Robinet 1998).
258
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
Calidad baja
que se aplicaba la radioterapia para ninguno de los desenlaces evaluados: super-
vivencia (medianas de 24 y 21 semanas), tasas de respuesta objetiva (30 y 47%),
respuesta tumoral cerebral (27 y 33%) o mediana de tiempo hasta la progresión/
recurrencia tumoral cerebral (13 y 11 semanas).
Calidad baja
Como en el caso anterior, no se identificaron diferencias significativas en ninguno
de los desenlaces evaluados: supervivencia (medianas de 9,1 y 9,9 meses), tasa de
respuesta objetiva (30 y 47%), respuesta tumoral cerebral (27 y 33%) o mediana de
tiempo hasta la progresión/recurrencia tumoral cerebral (3,6 y 4,4 meses).
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CD006121.pub3.
260
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
- Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF, Groen HJ, Karnicka H, Lewinski T, et al. Treatment of bra-
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Resumen de la evidencia
Calidad baja
frente a cirugía más radioterapia postoperatoria. Los pacientes que recibieron ra-
dioterapia tras la cirugía tenían menos recidivas cerebrales del tumor y una menor
probabilidad de morir por causa neurológica (Patchell 1998).
261
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
supervivencia (6,5 frente a 4,9 meses). Por otro lado, los pacientes tratados con te-
rapia combinada han mostrado un menor fallo local del tratamiento y una mejora
significativa en las puntuaciones del estado funcional (Andrews 2004, Chougule
2000, Kondziolka 1999).
Calidad baja
y menor frecuencia de toxicidades de grado 1 o 2 y con mejores puntuaciones
de calidad de vida y de funcionamiento social a las 6 semanas tras el tratamiento,
aunque las diferencias desaparecían a los 6 meses. La radiocirugía ha mostrado un
porcentaje notable de recurrencias locales y a distancia, todas ellas controlables
mediante cirugía (Muacevic 2008).
262
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
De la evidencia a la recomendación
Los estudios valorados para el desarrollo de esta pregunta clínica incluyen a mujeres con cán-
cer de mama de manera excepcional. La mayoría de los estudios incluyeron pacientes cuyo
tumor primario era un cáncer de pulmón. Debido a que la histología del tumor puede ser un
factor relevante para el resultado de la intervención, y a que no se dispone de análisis específi-
cos para cáncer mama como tumor primario, la confianza en los resultados de estos estudios
es baja al no disponer de datos directamente aplicables a las mujeres con cáncer de mama.
Recomendaciones
Débil
cerebral y sin evidencia de otras metástasis sistémicas.
El Grupo de Trabajo hace notar que en pacientes con cáncer de mama y metástasis
cerebrales que han sido controladas con tratamiento local, y que no muestren
afectación sistémica a otros niveles, en caso de considerar administrar tratamiento
√
sistémico la decisión sea individualizada de acuerdo con las características de la
paciente y de su enfermedad.
263
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Quimioterapia
En una serie de 22 pacientes con metástasis cerebrales se administró un tratamien-
to de platino (100 mg/m2 en el día 1) y etopósido (100 mg/m2 en los días 4, 6 y 8)
en ciclos de 3 semanas (Cocconi 1990). La tasa de respuesta global fue del 55%
(IC95% 34 a 76). Cinco pacientes recibieron además radioterapia tras haber obteni-
do el máximo grado de remisión con la quimioterapia, con una mediana de super-
vivencia de 58 semanas. La supervivencia a un año de seguimiento fue del 55%.
En un ensayo clínico fase II se evaluó la seguridad y respuesta a un tratamiento con
temozolomida en dosis densas de 150 mg/m2 los días 1 a 7 y 15 a 21 en ciclos de
28 días en 19 mujeres con cáncer de mama metastásico que habían sido tratadas
Calidad muy baja
264
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
El primer ensayo clínico aleatorizado (Suh 2006) incluía pacientes con distintos
tumores primarios, pero los autores publicaron el análisis desagregado para 106
pacientes con cáncer de mama (Scott 2007). Los resultados del análisis mostraron
que el grupo con efaproxiral redujo la tasa de mortalidad un 46% (p=0,0086), con
medianas de supervivencia de 9 y 4,6 meses, con una mejor puntuación en calidad
de vida (p=0,019) y mejor supervivencia ajustada por calidad (p=0,001).
Calidad moderada
El segundo ensayo clínico aleatorizado, con 365 pacientes todas ellas con metás-
tasis cerebrales de cáncer de mama, no mostró diferencias entre ambos tratamien-
tos en cuanto a la supervivencia global (RR 0,87; p=0,233), con unas medianas de
supervivencia de 8,5 y 7,5 meses (Suh 2008). Tampoco encontraron diferencias es-
tadísticamente significativas en relación a la respuesta tumoral, el estado funcional
(índice de Karnofsky) y la mejora de síntomas neurológicos, siendo las náuseas y las
cefaleas los efectos secundarios más frecuentes.
Teniendo en cuenta que los resultados de Suh 2008 se publicaron en forma de re-
sumen en un congreso, no se ha podido hacer metaanálisis de ambos estudios. No
obstante, los autores concluyeron que añadir efaproxiral a la radioterapia holocra-
neal no suponía una mejora en la supervivencia en ninguno de los dos estudios.
265
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
hacer metaanálisis. Casi todos los pacientes eran casos de cáncer de pulmón o
melanomas.
266
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
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267
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Quimioterapia
No se han identificado estudios controlados que permitan valorar adecuadamen-
Calidad moderada
Uno de los ensayos, desarrollado exclusivamente en mujeres con cáncer de mama
(Suh 2008), no mostró beneficio de añadir un radiosensibilizador a la radioterapia
holocraneal en términos de supervivencia global, respuesta tumoral, estado fun-
cional de las pacientes o síntomas neurológicos. Otros estudios incluidos en la
revisión sistemática pero que incluían pacientes con otras localizaciones del tumor
primario, mostraron resultados similares.
268
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
De la evidencia a la recomendación
Los estudios valorados en esta pregunta clínica incluyen principalmente pacientes cuyo
tumor primario no era un cáncer de mama. Teniendo en cuenta que la histología del tumor
puede ser un factor relevante para el resultado de la intervención y que no se dispone de
análisis específicos para el cáncer de mama como tumor primario, se han considerado los
estudios valorados como fuente de evidencia indirecta, afectando a la clasificación global
de su calidad. Por otro lado, la limitada información disponible para la mayoría de las inter-
venciones valoradas también ha determinado la clasificación de la calidad de la evidencia.
Recomendaciones
269
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Una revisión no sistemática de la literatura (Lombardi 2011) identificó varios ensayos clí-
nicos de fase I y II que analizan diversas opciones de quimioterapia intratecal, dos de los
cuales se realizaron en pacientes con cáncer de mama (Boogerd 2004; Bernardi 2008).
En otros estudios de tumores sólidos se han incluido pacientes con distintos cánceres pri-
marios, principalmente de mama, cerebro y pulmón (Groves 2008, Chamberlain 2006, Allison
2009, Nakagawa 2005). Sin embargo, ninguno de ellos presenta un análisis separado para las
pacientes con cáncer mama. Se han realizado dos estudios en pacientes con tumores prima-
rios distintos al de mama (cerebro en Gururangan 2006 y melanoma en Papadopoulos 2002).
Por otra parte, un ensayo clínico comparó la actividad de un tratamiento con DepoCyt
intratecal (seis dosis de 50 mg) frente a metotrexato intratecal (hasta 16 dosis de 10 mg)
durante 3 meses en 61 pacientes con meningitis neoplásica derivada de un tumor sólido,
de las cuales 22 tenían cáncer de mama (Glantz 1999).
270
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
Calidad baja
o no de quimioterapia intratecal con metotrexato (Boogerd 2004). El estudio no
mostró diferencias estadísticamente significativas en relación a la supervivencia
(mediana 18,3 y 30,3 semanas; IC95% -5,5 a 34,3; p=0,32), ni el tiempo hasta la
progresión (medianas de 23 y 24 semanas). El tratamiento intratecal ocasionó más
complicaciones neurológicas (47 frente a 6%; p=0,0072).
271
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
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Soc Clin Oncol. 2002;21:Abstract 1408.
272
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.2. Metástasis en el sistema nervioso central
Resumen de la evidencia
Los datos de un ensayo clínico de fase II y otro de fase I, ambos con muestras pe-
De la evidencia a la recomendación
Los datos de dos estudios, uno fase II controlado y otro de fase I, muestran que la quimiote-
rapia intratecal ocasiona complicaciones neurológicas sin prolongar la supervivencia.
273
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
Débil
conocer su eficacia.
274
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.3. Tratamiento del tumor primario
Se estima que entre el 3 y el 10% de las pacientes con cáncer de mama presentan metás-
tasis en el momento del diagnóstico inicial. La mediana de supervivencia de esas pacientes
está entre los 16 y los 24 meses, y el pronóstico depende de distintos factores, entre los que
se encuentran el número y lugar de las metástasis, las características del tumor y la presen-
cia o no de comorbilidad en la paciente (Ruiterkamp 2010).
Otra revisión sistemática posterior con los mismos objetivos combinó en un metaanálisis
los resultados de supervivencia global de 15 estudios y realizó un análisis de meta-regresión
para explorar el impacto sobre los resultados de diversos aspectos (Petrelli 2012).
Por otro lado, se han identificado las comunicaciones en el San Antonio Breast Cancer Sym-
posium de los resultados de dos ensayos clínicos.
El ensayo clínico MF07-01 comparó la supervivencia global de 278 mujeres con cáncer de
mama y metástasis a distancia en el momento del diagnóstico que recibían tratamiento
quirúrgico locorregional del tumor primario frente a un control que no recibía este trata-
miento (Soran 2013). Las pacientes recibieron radioterapia tras la cirugía, y todas las parti-
cipantes en el estudio fueron tratadas con quimioterapia sistémica tras la aleatorización o
tras la cirugía, dependiendo del grupo. El desenlace principal fue la supervivencia global.
275
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Otro ensayo clínico con 350 mujeres con cáncer de mama diagnosticadas de enfermedad
metastásica de inicio que respondían a seis ciclos de quimioterapia basado en antracicli-
nas, aleatorizó a las participantes a recibir tratamiento locorregional (cirugía seguida de
radioterapia) o a un grupo control (NCT00193778, Badwe 2013). Todas las participantes en
el ensayo recibieron hormonoterapia estándar tras el último ciclo de quimioterapia cuando
estaba indicado. El desenlace principal de interés fue la supervivencia global.
276
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.3. Tratamiento del tumor primario
Calidad baja
El estudio holandés SUBMIT (NCT01392586) se diseñó para evaluar si la cirugía
locorregional aumentaba la supervivencia global a los dos años en pacientes con
cáncer de mama metastásico diagnosticado de inicio, comparando mujeres trata-
das con tratamiento sistémico y tratamiento locorregional frente a tratamiento sis-
témico exclusivamente (Ruiterkamp 2012). No obstante, el estudio se interrumpió
antes de tiempo por problemas de reclutamiento.
Por otro lado, el Japan Clinical Oncology Group tiene abierto el reclutamiento en
el ensayo clínico PRIM-BC (UMIN000005586) con el objetivo de demostrar en es-
tas pacientes la superioridad de la cirugía seguida de tratamiento sistémico frente
a tratamiento sistémico solamente en términos de supervivencia global (Shien
2012).
Linfadenectomía axilar
Dos de los estudios incluidos en la revisión de Ruiterkamp 2010 compararon pa-
Calidad muy baja
277
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Radioterapia locorregional
Un estudio retrospectivo evaluó el impacto de la radioterapia locorregional en
581 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama metastásico de inicio (Le Scodan
2009). En este estudio, 320 mujeres recibieron tratamiento locorregional, la mayo-
Calidad muy baja
Bibliografía
- Badwe R, Parmar V, Hawaldar R, Nair N, Kaushik R, Siddique S, Navale A, Budrukkar A, Mit-
tra I, Gupta S. [S2-02] Surgical removal of primary tumor and axillary lymph nodes in wom-
en with metastatic breast cancer at first presentation: A randomized controlled trial. Breast
278
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.3. Tratamiento del tumor primario
279
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad baja
no han mostrado un impacto sobre la supervivencia global de la cirugía locorre-
gional seguida de radioterapia adyuvante en las pacientes con cáncer de mama
metastásico diagnosticado de inicio (Badwe 2013, Soran 2013).
De la evidencia a la recomendación
Los únicos ensayos clínicos disponibles en este campo solamente han comunicado sus
resultados en congresos científicos, aunque muestran de manera consistente que la cirugía
locorregional seguida de radioterapia no tiene impacto sobre la supervivencia global de
las pacientes.
280
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.3. Tratamiento del tumor primario
Recomendaciones
Débil
utilizar el tratamiento quirúrgico de manera rutinaria y restringiéndolo a aquellos
casos en los que la enfermedad diseminada esté controlada.
281
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Se cree que los pacientes con oligometástasis pueden beneficiarse de terapias locales im-
pactando en el desarrollo de la enfermedad. Dichas terapias incluyen los métodos radiote-
rápicos, la cirugía, los métodos de ablación y la radiofrecuencia (Dellas 2011). Una revisión
de la literatura sobre el manejo de las pacientes con enfermedad oligometastásica elabora-
da por la European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force recoge los principales estudios
sobre el tratamiento quirúrgico locorregional de estas pacientes (Pagani 2010). Cabe desta-
car que los estudios relacionados con la actuación sobre el tumor primario coinciden con
los incluidos en la revisión de Ruiterkamp 2010 comentada en la pregunta clínica anterior.
Para los estudios sobre la cirugía de las metástasis hepáticas y de pulmón también se han
usado los datos de otra revisión de la literatura (Duran 2007). Las oligometástasis del siste-
ma nervioso central se han considerado en una pregunta clínica anterior.
Los estudios valorados para el desarrollo de esta pregunta clínica son en su mayoría series
de casos o estudios de fase I/II, no controlados. La calidad de la evidencia se considera que
es baja por la ausencia de estudios mejor diseñados, y no se han identificado razones para
aumentar la calidad bajo los estándares establecidos en la metodología del sistema GRADE.
Esta pregunta clínica no ha considerado las metástasis del sistema nervioso central.
identifica 19 series de casos retrospectivas o prospectivas, de las cuales solo 14 tienen una
muestra superior a 12 pacientes. En dichos estudios, las pacientes incluidas, las pautas de
quimioterapia (en algunos casos por vía intraarterial hepática o en altas dosis), las terapias
adyuvantes y neo-adyuvantes, así como las técnicas quirúrgicas empleadas, revisten gran
heterogeneidad. Asimismo, algunas series incluyen pacientes con metástasis óseas aisladas.
282
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.4. Enfermedad oligometastásica
Por otro lado, la revisión de Pagani 2010 recoge las mismas series de pacientes y
encuentra resultados igualmente heterogéneos en la supervivencia global a los
cinco años, entre el 18 y 41% en la serie más grande (85 pacientes).
Pagani 2010, basándose en las mismas series que en la revisión anterior, ofrece datos
de supervivencia global que van del 20% en la serie más antigua al 70% en una serie
con tan solo 40 participantes, mientras que los datos de supervivencia a los cinco
años van del 15 al 54%.
En relación con las metástasis óseas de origen mamario, los estudios se han cen-
trado en la afectación aislada del esternón. Los autores identificaron tres series con
un total de 23 pacientes, en las cuales encontraron cifras de supervivencia del 60%
a los cinco años.
Radioterapia
Una revisión narrativa de la literatura expone el papel de la radioterapia en el cáncer de mama
oligometastásico (Dellas 2011). La autora refiere que las técnicas de radioterapia más actua-
lizadas son las estereotáxicas y las guiadas por imágen, las cuales han permitido regímenes
hipofraccionados tanto en las metástasis cerebrales como en lesiones extracraneales.
Las series de casos muestran una tasa de control local de entre el 80 y el 90%. Cuatro es-
tudios prospectivos han evaluado la efectividad de esta terapia incluyendo pacientes con
cáncer de mama.
283
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Un ensayo fase I/II en 47 pacientes con diversos tumores primarios y 1-3 metástasis
hepáticas (4 pacientes con cáncer de mama) evaluó la efectividad y seguridad de
un esquema de dosis escaladas de 36-60 Gy. Se trataron 63 lesiones, con un con-
trol local a 2 años del 92% (100% en lesiones menores de 3 cm) y toxicidad grado
3 o superior en el 2% de los pacientes.
Un segundo ensayo fase I/II incluyó a 38 pacientes con 1-3 metástasis pulmonares
menores de 7 cm (2 pacientes con cáncer de mama) para evaluar la eficacia y
seguridad de un esquema de dosis escalada de 48 a 60 Gy. El control local a uno
o dos años fue del 100 y el 96%, respectivamente. La mediana de supervivencia
global fue de 19 meses, siendo este resultado atribuido a factores de pronóstico
desfavorables en los pacientes incluidos. La incidencia de toxicidad grado 3 o su-
perior fue del 8%.
Radiofrecuencia
La búsqueda de literatura realizada para esta pregunta clínica no ha identificado ensayos
clínicos relacionados con el uso de radiofrecuencia en pacientes con cáncer de mama oli-
gometastásico (Nguyen 2014).
284
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.4. Enfermedad oligometastásica
Los primeros datos sobre el impacto del tratamiento sistémico adyuvante tras el tratamien-
to local de la oligometástasis provienen de una serie de unas 300 pacientes tratadas en el
M. D. Anderson Cancer de la Universidad de Texas (Hanrahan 2005).
En esta serie, la estimación de la supervivencia libre de progresión y global a 20 años fue del
26% para las pacientes tratadas con antraciclinas (doxorrubicina), y el 23% de las 53 pacientes
tratadas con metástasis a distancia lograron un control de la enfermedad a largo plazo. Los re-
sultados de las 26 pacientes que se trataron con docetaxel mostraron resultados similares a los
5 años, con una supervivencia libre de progresión del 34%, y una supervivencia global del 59%.
Por otro lado, el estudio CALOR se diseñó como un ensayo clínico colaborativo
para determinar la eficacia de la quimioterapia en las mujeres con recurrencia lo-
corregional tras la escisión del tumor macroscópico y sin evidencia de enfermedad
Calidad baja
285
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Bibliografía
- Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, Láng I, Robidoux A, Martín M, Nortier JW, Paterson AH, Rimawi MF,
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motherapy after local therapy for isolated locoregional recurrences of breast cancer. Ann Surg
Oncol. 2008;15(11):3227-31.
Resumen de la evidencia
gen mamario tiene unos resultados muy variables en las diferentes series disponi-
bles en la literatura científica, que en ocasiones están determinadas por diversos
factores pronóstico (Duran 2007, Pagani 2010).
Radioterapia
La radioterapia estereotáxica puede ser efectiva para aumentar el control local
Calidad muy baja
286
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.2. Tratamiento de localizaciones específicas
I 3.2.4. Enfermedad oligometastásica
Calidad baja
mostrado que el tratamiento con quimioterapia tras la resección completa de la
recurrencia locorregional tiene un impacto en la supervivencia comparado con la
conducta expectante, siendo este impacto aún mayor en las mujeres con recepto-
res de estrógeno negativo (Aebi 2014).
De la evidencia a la recomendación
La calidad de la evidencia es muy baja, ya que solo se han podido identificar series de casos
de las intervenciones evaluadas; la calidad de estos estudios es altamente cuestionable, ya
que muchos de ellos no incluyen un grupo control para comparar los resultados.
Los perfiles de toxicidad grado 3 o superiores reportados por las series de casos de radiote-
rapia no son superiores al 8%. Los estudios referentes a la cirugía no realizan un análisis de
este tipo de información.
Recomendaciones
287
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Algunos cambios en el estilo de vida pueden ayudar a prevenir o mitigar los efectos adversos
asociados al tratamiento del cáncer. Si bien la actividad física, junto con el control del peso, ha
mostrado beneficios en la prevención del cáncer y durante el tratamiento de la enfermedad
precoz, no está claro si aporta beneficios a los pacientes ya diagnosticados que han finalizado
o están por finalizar el tratamiento farmacológico de la enfermedad metastásica.
No se han identificado estudios que valoren de manera adecuada el posible impacto del
control del peso en estas pacientes.
físico y global más lento que las participantes en el grupo control, y un nivel de
astenia inferior. Este resultado se observó a partir del tercer ciclo de quimiotera-
pia. No obstante, los resultados fueron poco relevantes, puesto que ambos grupos
mostraron una mejora en las puntuaciones en la escala FACIT a lo largo del estudio.
288
PREGUNTAS CLÍNICAS
3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA I 3.3. Otras situaciones
Bibliografía
- Beaton R, Pagdin-Friesen W, Robertson C, Vigar C, Watson H, Harris SR. Effects of exercise interven-
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Resumen de la evidencia
De la evidencia a la recomendación
No se han identificado estudios que valoren de manera adecuada el posible impacto del
control del peso en estas pacientes.
Recomendaciones
289
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Aunque aún no hay datos suficientes para recomendar su uso aislado en la monitorización
de la respuesta al tratamiento, los autores sugieren que el incremento en los niveles de estos
marcadores podría usarse como indicador de fallo del tratamiento, no siendo estas elevacio-
nes útiles durante las primeras 4 a 6 semanas del inicio de un nuevo esquema de tratamiento.
290
PREGUNTAS CLÍNICAS
4. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Los estudios identificados por los autores indican que es útil la evaluación conjunta inicial
de los niveles de MUC-1 y CEA en pacientes con cáncer de mama metastásico. Sin embar-
go, si se presentan niveles elevados de MUC-1, la monitorización del CEA no es necesaria;
en caso contrario, los niveles de CEA pueden proporcionar información adicional a las prue-
bas diagnósticas usuales.
Por tal razón, los autores realizan similares recomendaciones a las hechas para los niveles
de CA 15.3 y CA 27.29, en términos de su posible utilidad para la monitorización y como
indicador de fallo del tratamiento en ausencia de otras medidas válidas.
Bibliografía
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Resumen de la evidencia
De la evidencia a la recomendación
No existe suficiente evidencia para poder afirmar que la elevación de los marcadores tu-
morales, cuando estos ya estaban elevados en la enfermedad diseminada, deban indicar
un cambio en la estrategia terapéutica. No existen estudios aleatorizados que demuestren
un incremento de la supervivencia global motivado por un cambio en el tratamiento tras la
detección de una elevación mantenida de los marcadores tumorales plasmáticos (CA 15.3
CA 27.29 o CEA)
291
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Recomendaciones
292
PREGUNTAS CLÍNICAS
4. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
En el cáncer de mama metastásico el marcador más usado para evaluar la efectividad de las
intervenciones es el cambio en el tamaño tumoral. Los criterios RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) definen la respuesta como una disminución en el diámetro máximo
del tumor de al menos un 30%. Para esta medición se hace uso de imágenes estructurales
como TC o resonancia magnética (Avril 2009). Sin embargo, la reducción tumoral podría ser
difícil de evaluar en el contexto de metástasis óseas (Avril 2009).
Una revisión de la literatura recoge los escasos estudios que han evaluado el
PET-FDG en pacientes con enfermedad metastásica, todos ellos series de casos
retrospectivas (Avril 2009). Un estudio en 26 pacientes con lesiones metastásicas
evaluó la respuesta clínica mediante FDG-PET (por medio de valores de captación
estandarizados (standardised uptake value-SUV) tras cada ciclo de quimioterapia
(Dose 2005). Los autores encontraron que 17 lesiones tuvieron respuesta definida
por los métodos de imagen convencional, y que en ellas los valores de captación
estandarizados disminuyeron del 72 al 21% en el primer ciclo y del 54 al 16% tras
el segundo ciclo, comparados con los valores basales. Esta marcada disminución
en los SUV no se registró en las lesiones que no respondieron a la quimioterapia.
293
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
2006), haciendo uso de PET secuenciales y diferentes mediciones de los valores de
captación estandarizados. Tras el tercer ciclo de quimioterapia, los resultados del PET
mostraron una respuesta completa en 5 pacientes y una respuesta parcial en 11. Los
cambios en el SUV tras el tercer ciclo de quimioterapia estuvieron más relacionados
con la respuesta clínica y la supervivencia global.
Por otro lado, un estudio retrospectivo evaluó a 24 pacientes que recibieron tra-
Calidad baja
tamientos antineoplásicos mediante PET-FDG en diferentes momentos del segui-
miento (4,9 meses de promedio) (Stafford 2002). Los cambios en los valores de
captación estandarizados (SUV) se correlacionaron con la respuesta clínica y con
los niveles del marcador tumoral CA 27.29. Los autores concluyeron que el uso
seriado de FDG-PET resulta útil en estas pacientes con metástasis óseas.
Un último estudio evaluó en 102 pacientes que recibían terapia sistémica la utilidad
de esta misma prueba de imagen, observando que tras el tratamiento se observaba
una progresión esclerótica en el 48% de los pacientes (Tateishi 2008). Los autores
observaron una concordancia entre la atenuación en el TC y la disminución de la cap-
tación de la fluorode-soxiglucosa. Del mismo modo, se encontró que la disminución
de SUV tras el tratamiento se asoció a la respuesta al final del seguimiento.
294
PREGUNTAS CLÍNICAS
4. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Calidad baja
teriormente a las 9 y 12 semanas. Los autores describieron una correlación entre los ni-
veles de CTC elevados y la captación en el PET-FDG en el 67% de las pacientes. Ambos
métodos se asociaron con la supervivencia global (p=0,001 para ambos métodos) en
un análisis univariante de los resultados. Los autores concluyeron que la presencia de
5 CTC o más en 7,5 ml de sangre durante la evaluación de la respuesta al tratamiento
puede ser útil para valorar la evolución de estas pacientes (De Giorgi 2009).
Calidad baja
en el 78% de los pacientes. De los 12 pacientes discordantes, 8 tuvieron ≥5 CTC
sin evidencia de progresión en el PET-FDG, mientras los restantes cuatro tuvieron
<5 CTC con evidencia contraria en PET-FDG. Ambas técnicas se asociaron con la
supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados del PET-
FDG fueron los únicos asociados a la supervivencia libre de progresión. Los autores
concluyeron que se requieren más estudios para valorar la utilidad de la CTC y que
el uso del FDG-PET es útil para la monitorización de pacientes con metástasis ósea.
295
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Calidad baja
Un segundo estudio evaluó la respuesta de 50 pacientes con cáncer de mama y
con metástasis óseas que recibieron quimioterapia combinada (Hortobagyi 1984).
Los autores encontraron una alta correlación entre la respuesta al tratamiento y los
hallazgos radiográficos (91%), mientras que se identificó una correlación modera-
da entre la respuesta y los cambios en la gammagrafía (57%). Los autores sugieren
que la combinación de estas técnicas, junto a los marcadores tumorales y datos
clínicos, puede mejorar la evaluación de la respuesta terapéutica (Vassiliou 2011).
296
PREGUNTAS CLÍNICAS
4. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Bibliografía
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297
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Resumen de la evidencia
Calidad baja
(Avril 2009). La combinación de PET-FDG y la cuantificación de células tumorales
circulantes (≥ 5 CTC en 7,5 ml de sangre) puede ser útil para establecer el pronós-
tico de las pacientes (De Giorgi 2009).
Calidad baja
del PET-FDG ha mostrado un rendimiento adecuado en la valoración de la res-
puesta clínica y al tratamiento en pacientes con cáncer de mama y metástasis
óseas (Vassiliou 2011).
De la evidencia a la recomendación
Los estudios valorados en el desarrollo de esta pregunta clínica son en su mayoría series de
casos retrospectivas con diversas fuentes de sesgo. El pequeño tamaño muestral también
reduce la confianza en sus resultados.
Los estudios valorados en esta pregunta clínica solamente han evaluado la relación entre el
resultado de las diferentes pruebas evaluadas y la respuesta al tratamiento recibido por las
pacientes, sin aportar datos de falsos positivos o negativos, ni discutir su posible impacto
en el curso clínico.
298
PREGUNTAS CLÍNICAS
4. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Recomendaciones
Débil
los criterios RECIST con una cadencia razonable (cada 3 a 4 meses).
Débil
clínicas determinadas, como una sospecha razonable de progresión de la enfer-
medad no evidenciada por otras técnicas de imagen.
Se sugiere realizar una gammagrafía ósea conjuntamente con una prueba de ima-
gen (TC, radiología simple o RM) para la evaluación inicial de las metástasis óseas.
Débil
La repetición de estas pruebas puede servir para detectar la progresión.
299
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Anexo I.- Declaración de conflictos de interés de los integrantes del Grupo de Trabajo
Nombre Empleo en Remuneración Honorarios por parte Honorarios por parte Financiación de Financiación Consultoría para Posesión de Relación de Otros conflictos
Fecha una empresa económica o bienes de una empresa de una empresa programas de económica no una empresa acciones o interés familiares cercanos de interés
farmacéutica, por parte de una farmacéutica, farmacéutica, formación por parte vinculada al farmacéutica, comercial relacionado con cualquiera de índole no
industria sanitaria empresa farmacéutica, industria sanitaria industria sanitaria de una empresa ejercicio profesional industria sanitaria con una empresa de los aspectos económica
u organización industria sanitaria u organización u organización farmacéutica o para el desarrollo u organización farmacéutica, industria mencionados
profesional u organización profesional, por profesional, por industria sanitaria de trabajos de profesional sanitaria o empresa
profesional, sin realizar la participación la participación investigación por privada del sector
un trabajo científico a en conferencias como ponente parte de una empresa sanitario
cambio o seminarios, en conferencias, farmacéutica o
asistencia a cursos congresos o industria sanitaria
o redacción de seminarios
manuscritos
Sr. Ivan Solà
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Dra. Ingrid Arévalo
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Dra. Margarita Posso
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Dr. David Rigau
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Dr. José Ramón Rueda
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Dra. Juliana Sanabria
- - - - - - - - - -
Octubre 2014
Roche
Dr. Emilio Alba Novartis
- - - - - - - - -
Octubre 2014 Celgene
Merck
SEOM (Sociedad
Española de Oncología Financiación parcial
Médica). Moderador. organización ‘Foro de
2012, 2013, 2014 Debate en Oncología’.
2012, 2013 y 2014.
Fundación ECO Roche (2012, 2013,
Dr. Antonio Antón Amgen, AstraZeneca,
(Excelencia y Calidad 2014); Eisai (2013);
- - - Bayer, BMS, Celgene, - - - -
Noviembre 2014 en Oncología). Ponente Bayer (2014); Pierre
Eisai, GSK, Lilly,
y moderador en alguna Fabre (2014)
Novartis, Pfizer,
de las actividades Pierre-Fabre, Roche,
científicas organizadas Sanofi-Aventis y Teva
por la misma. 2012, Pharma
2013 y 2014
Speakers Bureau. Roche, Pfizer,
Roche, Amgen, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Beca Pfizer estudio
Dr. Agustí Barnadas Fundación SEOM- Novartis. Novartis. Formación
Sanofi. Ponente en marcadores GSK, AstraZeneca
Secretario General- No - gestión de servicios de - - -
Junio 2013 Advisory: GSK, Pfizer, diferentes foros, moleculares entre en 2010
remunerado Oncología en ESADE
Novartis, Roche, Sanofi moderador, coordinador 2010-2012
entre 2011 y 2013 reuniones
Varios
Dr. Enrique Barrajón
- (sin mayor - - - - - - - -
Junio 2013
especificación)
Conferencia sobre
bevacizumab en cáncer
de mama. Dic 2012.
Roche. Conferencia
sobre fulvestrano. Mar
Dra. Isabel Blancas 2013. AstraZeneca.
- - - - - - - - -
Abril 2013 Puesta al día en
tratamiento con nab-
paclitaxel. Mar 2013.
Celgene. Conferencia
sobre pertuzumab. Abril
2013. Roche.
Charla de grupos
Dra. Eva Carrasco cooperativos en Acciones de Lilly desde Novartis, BMS,
- - - - - - -
Mayo 2013 curso de jóvenes hace 10 años Celgene. Marido
investigadores para Lilly
Conferencias y
MSD, Sandoz, Vifor
Dra. Ana Casas seminarios: Roche,
Pharma, Novartis, Esteve, Roche, MSD. Roche, MSD, Esteve.
- - Celgene, GSK, MSD, - - - -
Octubre 2013 Amgen. 2010, 2011, 2010, 2011, 2012, 2013 2010, 2011, 2012, 2013
Sandoz, Novartis. 2010,
2012, 2013
2011, 2012, 2013
Asistencia a congresos
Dr. Antonio González internacionales de Ponente en simposio Preceptorship cáncer Asesor para Roche,
- - Oncología sufragados de Roche, Janssen y de ovarios 2011 y 2012. - Celgene, MSD, - - -
Abril 2013 por Roche, Janssen, PharmaMar Roche PharmaMar y Janssen
Celgene y PharmaMar
Pago por la
participación como
Asistencia a San
Dr. Juan Lao ponente en varias
Antonio Breast Cancer
- - reuniones regionales - - - - - -
Julio 2013 Symposium 2011.
(3-4) en los últimos 2
(Roche / GSK)
años. Las empresas:
GSK, Eisai, Celgene
Master in Health
Dra. Sara López-Tarruella Leadership Programme,
- - - - - - - - -
Mayo 2013 IE Business School.
2012-201. Roche
Roche, por Roche, por
conferencias y conferencias y
seminarios en 2010, seminarios en 2010,
2011, 2012. Novartis, 2011, 2012. Novartis,
Dra. Ana Lluch Hernández por conferencias y por conferencias y Roche y Celgene,
- - - - - - -
Mayo 2013 seminarios en 2010, seminarios en 2010, desde 2010
2011 y 2012. Celgene, 2011 y 2012. Celgene
por conferencias y por conferencias y
seminarios en 2010, seminarios en 2010,
2011 y 2012 2011 y 2012
Múltiples conferencias
en el último año
Dr. Miguel Martín esponsorizadas por
- - Roche, Amgen, GSK, - - - - - - -
Abril 2013 Genomic Health,
Novartis, AstraZeneca,
Lilly
Simposio GEICAM, Simposio GEICAM,
Ensayo clínico para
Dra. Montse Muñoz Curso Oncológico Curso Oncológico Varios advisories para
Viajes a congresos la Unidad de Ensayos
- traslacional 2013, traslacional 2013, - Celgene, GSK, Roche, - - -
Abril 2013 científicos. Roche, GSK Clínicos del Hospital
post-SABCS, Congreso post-SABCS, Congreso Amgen
Clinic
SEOM 2012 SEOM 2012
Conferencia sobre
Dr. Ricardo Sánchez Escribano empleo de trastuzumab
- - - - - - - - -
Octubre 2013 y pertuzumab.
19/02/2013. Roche
ANEXO I
Nombre Intereses no personales - Financiación para la Intereses no personales - Dotación de material a Intereses no personales - Contratación o dotación Intereses no personales - Financiación para la
Fecha creación de una Unidad en la institución en la que se la Unidad en la institución en la que se desempeña destinada a la contratación de personal en la Unidad formación en la Unidad en la institución en la que se
desempeña el ejercicio profesional por parte de una el ejercicio profesional por parte de una empresa en la institución en la que se desempeña el ejercicio desempeña el ejercicio profesional por parte de una
empresa farmacéutica o industria sanitaria farmacéutica, industria sanitaria u organización profesional por parte de una empresa farmacéutica o empresa farmacéutica o industria sanitaria
profesional, sin realizar un trabajo científico a cambio industria sanitaria
Sr. Ivan Solà
- - - -
Octubre 2014
Dra. Ingrid Arévalo
- - - -
Octubre 2014
Dra. Margarita Posso
- - - --
Octubre 2014
Dr. David Rigau
- - - -
Octubre 2014
Dr. José Ramón Rueda
- - - -
Octubre 2014
Dra. Juliana Sanabria
- - - -
Octubre 2014
Dr. Emilio Alba
Roche - - -
Octubre 2014
Dr. Antonio Antón - - - -
Dr. Agustí Barnadas Roche, AstraZeneca, Pfizer, Amgen, Celgene, entre 2010-
- - -
Junio 2013 2013
Dr. Enrique Barrajón
- - - -
Junio 2013
Dra. Isabel Blancas
- - - -
Abril 2013
Dra. Eva Carrasco
- - - -
Mayo 2013
Dra. Ana Casas
- - - -
Octubre 2013
Dr. Antonio González
- - - -
Abril 2013
Dr. Juan Lao
- - - -
Julio 2013
Dra. Sara López-Tarruella
- - - -
Mayo 2013
Dra. Ana Lluch Hernández
- - - -
Mayo 2013
Dr. Miguel Martín
- - - -
Abril 2013
Dra. Montse Muñoz Ayudas en el mantenimiento de la estructura necesaria para
- - Programa curso de Oncología Traslacional en Barcelona
Abril 2013 la realización de ensayos
Dr. Ricardo Sánchez Escribano
- - - -
Octubre 2013
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
Estrategia de búsqueda
La búsqueda de literatura para responder a las preguntas clínicas formuladas en la Guía
GEICAM de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama
Metastásico se inició, de acuerdo con la metodología propuesta en el “Manual Metodológico
de Elaboración de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud”, de la Agencia
de Calidad del SNS (Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad), con una búsqueda
de otras Guías de Práctica Clínica que abordaran el mismo tema que el definido en el
alcance del proyecto. Se buscaron los siguientes recursos de información y páginas web
de Sociedades Científicas:
302
ANEXO II
• National Institute for Clinical Excellence. Advanced breast cancer: diagnosis and treat-
ment. London: NICE; February 2009.
• National Comprehensive Cancer Network. Breast cancer. NCCN Clinical Practice Guide-
lines in Oncology. Versión 1.2012. Fort Washington, PA: NCCN; 2012.
En estos documentos se identificaron las preguntas clínicas similares a las formuladas por
el Grupo de expertos de la Guía y se recogieron las revisiones sistemáticas y ensayos clíni-
cos valorados para elaborar las recomendaciones de los documentos originales. En los ca-
sos en los que estuvieron disponibles, se adaptaron las estrategias de búsqueda de estos
documentos para identificar nuevas revisiones sistemáticas o informes de evaluación de
tecnologías sanitarias en las siguientes fuentes:
En esta fase también se realizó una búsqueda general de revisiones sistemáticas sobre el
tema que ha definido el alcance de la Guía GEICAM. La estrategia de búsqueda diseñada
para tal efecto aplicada a MEDLINE fue:
303
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
En una segunda fase se diseñó una estrategia de búsqueda dirigida a identificar ensayos
clínicos y estudios observacionales de calidad en The Cochrane Central Register of Controlled
Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE (accedida mediante PubMed) y EMBASE
(accedida mediante Ovid). En esta etapa se usaron los siguientes filtros metodológicos para
identificar estudios relevantes:
Del mismo modo que en la etapa anterior, se adaptaron las estrategias de búsqueda de
las revisiones sistemáticas más relevantes para identificar estudios que las actualizaran.
Paralelamente se definieron diccionarios de términos relevantes para los diferentes aspectos
abordados en las preguntas clínicas formuladas en la Guía GEICAM, recogidos en el anexo.
304
ANEXO II
*****************Breast cancer******************************************
(breast[tiab] or mamma[tiab]) AND (cancer*[tiab] OR neoplasm*[tiab] OR disease[tiab]
OR tumor*[tiab] OR tumour*[tiab] or carcinoma*[tiab])
****HER2****
NEGATIVE:
negative[tiab]
HER2-[tiab]
HER-2[tiab]
HER2[tiab]
POSITIVE
*****************Hormone receptors******************************************
((hormone*[tiab] AND receptor*[tiab]AND positi*[tiab]) OR (ER-positive[tiab] OR
ERpositive[tiab])) AND ((advance*[tiab] OR metastas*[tiab] OR progression[tiab])
AND (breast[tiab] AND (cancer*[tiab] OR neoplasm*[tiab] OR disease[tiab]))) AND
((treatment*[tiab] OR therap*[tiab]) AND (endocrine[tiab] OR hormonal[tiab]))
305
Guía GEICAM de Práctica Clínica
Para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico
*****************Aromatase inhibitors******************************************
Aromatase inhibitors; Anastrozole; Exemestane; Letrozole; Tamoxifen; Clinical trials//
Aromatase inhibitor; metastatic breast cancer; systematic review
******************Estrogen receptors*************************************************
(tamoxifen[tiab] OR toremifene[tiab] OR fulvestrant[tiab]) OR (selective estrogen receptor
modulator*[tiab] OR estrogen receptor modulator*[tiab]) OR (selective estrogen receptor
down-regulators[tiab] OR estrogen receptor down-regulators[tiab])
*******************Antiangiogenics - mTOR***************************
(Angiogene*[tiab] AND Inhibitor*[tiab]) OR (humanized[tiab] and monoclonal[tiab] and
antibod*[tiab] OR (Bevacizumab[tiab])
306
ANEXO II
**treatment lines**
(advance*[tiab] OR progression[tiab] OR recurrence[tiab] OR relaps*[tiab])
**hormonal therapy**
(endocrine*[tiab] OR hormon*[tiab]) AND (treatment*[tiab] OR therap*[tiab])
307
Guía GEICAM
de Práctica Clínica
Avda. de los Pirineos, 7 1ª pl. ofic. 1-3
28703 San Sebastián de los Reyes
Madrid