CICLINAS

Las ciclinas están entre los reguladores centrales más importantes del ciclo celular.
Las ciclinas son un grupo de proteínas relacionadas, y en seres humanos y la
mayoría de los demás eucariontes existen cuatro tipos básicos: ciclinas de G1 ,
ciclinas de G1 /S, ciclinas de S y ciclinas de M
Como los nombres sugieren, cada ciclina está asociada a una fase, transición o
grupo de fases particular en el ciclo celular y ayuda a impulsar los eventos de esa
fase o período. Por ejemplo, la ciclina de M promueve los eventos de la fase M, tales
como la descomposición de la envoltura nuclear y la condensación de los
cromosomas.

Los niveles de las diferentes ciclinas varían considerablemente a lo largo del ciclo
celular, como se muestra en el diagrama de la derecha. Una ciclina típica se
presenta en niveles bajos en la mayor parte del ciclo, pero aumenta intensamente
en la fase donde es necesaria. La ciclina M, por ejemplo, alcanza dramáticamente
su pico en la transición de la fase 𝐺2 a la M. Las ciclinas 𝐺1 diferentes en que son
necesarias durante la mayor parte del ciclo celular.
CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
Para promover el ciclo celular, una ciclina debe activar o inactivar muchas proteínas
blanco en el interior de la célula. Las ciclinas dirigen los acontecimientos del ciclo
celular mediante la asociación con una familia de enzimas llamadas cinasas
dependientes de ciclina (Cdks). Una Cdk solitaria es inactiva, pero la unión a una
ciclina la activa, la vuelve una enzima funcional y le permite que modifique proteínas
blanco.
¿Cómo funciona esto? Las Cdk son cinasas, enzimas que fosforilan (unen a grupos
fosfatos) proteínas blanco específicas. La unión del grupo fosfato actúa como un
interruptor y hace a la proteína más o menos activa. Cuando una ciclina se une a
Cdk, tiene dos efectos importantes: activa la Cdk como una cinasa, pero también
dirige a la Cdk a un conjunto específico de proteínas blanco, las apropiadas para el
periodo del ciclo celular controlado por la ciclina. Tal sería el caso de las ciclinas
𝐺1 /𝑆 que envían las Cdk a blancos de la fase S (y así estimulan la replicación del
ADN por ejemplo), mientras que las ciclinas M envían las Cdk a blancos de la fase
M (y provocan que se rompa la membrana nuclear, entre otros).
En general, los niveles de Cdk se mantienen relativamente constantes a lo largo del
ciclo celular, pero la actividad de Cdk y las proteínas blanco cambian a medida que
los niveles de las diversas ciclinas suben y bajan. Además de necesitar una
compañera ciclina, las Cdk también deben fosforilarse en un sitio en particular para
estar activas (no se muestra en los diagramas de este artículo) y también pueden
regularse negativamente mediante la fosforilación de otros sitios.
PUNTOS DE CONTROL DE LAS FASES DEL CICLO CELULAR
La regulación de la proliferación celular, crecimiento y síntesis de ADN, están
controlados por la maquinaria de regulación del ciclo celular. Este proceso tiene una
duración variada entre los organismos
Transición G1/S
La fase G1 es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular
con síntesis de proteínas y de ARN.

Comprende el periodo que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la

síntesis de ADN. Esta fase dura de 6 a 12 horas. Durante este tiempo la célula
duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes,
como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas
responsables de su fenotipo particular. Este es un punto importante de revisión, ya
que si las células presentan DNA dañado deben ser arrestadas en esta fase para
que no se sintetice DNA dañado. La carga genética en humanos es diploide.
La fase S (síntesis) es la segunda fase del ciclo celular; en esta se produce la
replicación o síntesis del ADN, permitiendo la formación de las cromátidas
hermanas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas
nucleares y de ADN que al principio. Esta fase transcurre a lo largo de 10 a 12 horas
y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de
mamífero.
Los puntos de control evitan la progresión del ciclo celular en presencia del ADN
dañado, dando tiempo para que la reparación se produzca al mismo tiempo y se
prevengan alteraciones genéticas capaces de propagarse en las generaciones
posteriores. Consistentemente, los puntos de control proporcionan una barrera para
el desarrollo del cáncer.
La progresión del ciclo celular es activada directamente por una serie de
heterodímeros formados por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina
(CDKs). La decisión de una célula para entrar en fase S está estrechamente
controlada por el complejo ciclina D/CDK4/6 y los complejos ciclina E/CDK2,
seguido del complejo ciclina A/CDK2 a lo largo de la fase S. En células de
mamíferos, la progresión de la fase G1 a S también está regulada por la proteína
de retinoblastoma (Rb), una proteína supresora de tumor que desempeña un papel
fundamental en el control negativo de ciclo celular y en la progresión tumoral 11. La
proteína Rb inhibe la expresión de los genes necesarios para la entrada en la fase
S por el secuestro de los factores de transcripción de la familia E2F11.
La ciclina D, al formar un complejo con las cinasas dependientes de ciclina CDK4 o
6, activa la acción de la cinasa cuyo sustrato principal es la proteína Rb13. La ciclina
D1 es una proteína codificada por el gen CCND1 localizado en el cromosoma
11q13. Esta proteína actúa sobre el ciclo celular acelerando la fase G1.
En el estado hipofosforilado, la proteína supresora de tumores Rb, está activa y lleva
a cabo su función mediante la inhibición de la progresión del ciclo celular15,
bloqueando a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y E2F3a, que son esenciales
para la expresión de genes que le darán continuidad al ciclo16.
En células de mamíferos, la familia E2F se compone por ocho miembros y la
diversidad que se encuentra en esta familia refleja papeles distintos en la regulación
transcripcional y función de las células. Los factores E2F4 al 8 actúan
principalmente como represores transcripcionales. Los miembros de la familia del
factor de transcripción E2F son conocidos por su capacidad para regular la
progresión del ciclo mediante la coordinación de un gran grupo de genes implicados
en la regulación del paso de G1 a S (como el gen de ciclina D). La progresión de la
fase G1 en células de mamíferos está mediada por las actividades del complejo
ciclina D1/CDK4 o CDK6 y el complejo ciclina E/CDK217,18 (figura 1). A nivel
molecular, durante la progresión G1/S, el complejo ciclina E/CDK2 hiperfosforila la
proteína Rb, y conduce a la disociación de E2F1 de Rb. Por lo tanto, se piensa que
es crítico regular la actividad de la ciclina E para el funcionamiento normal de las
células; de hecho, la alteración del complejo E2F/Ciclina E es bien conocido por
estar involucrado en el desarrollo del cáncer en diversos tipos de tumor19. La
fosforilación parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en libertad a los E2F
activantes, los cuales tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor
p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa temprana de G120. Esta acción
desemboca en la activación transcripcional de la ciclina E y la fosfatasa cdc25A
La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfato inhibidores de CDK2 y permite así la
formación del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivación de la proteína
Rb20.
Los E2F activantes también promueven la expresión de la ciclina A, ciclina B y
proteínas de la maquinaria de replicación (cdc6 y orc1) en la misma transición G1/S.
La formación del complejo ciclina A/CDK2 permite activar parte de la maquinaria
para iniciar la replicación y el bloqueo de los E2F activantes, como se explica más
adelante. De este modo, se inhibe la producción de proteínas que intervienen en la
progresión de la etapa S, asegurando que se sinteticen solo las necesarias22.
La proteína reguladora de la progresión del ciclo celular p21 es un inhibidor de
cinasas dependientes de ciclina (CDK). La proteína p21 se une e inhibe la actividad
de los complejos ciclinaCDK2 o CDK1 y, por lo tanto, funciona como un regulador
de la progresión del ciclo celular en la transición G1 a S. De esta manera se impide
la acción fosforilante de estos sobre RB y no se expresan los genes que permiten
el paso por el punto de restricción antes del límite G1/S. La expresión del gen p21
está estrechamente controlada por la proteína p53. Esta proteína media la detención
del ciclo celular en fase G1, en respuesta a una variedad de estímulos de estrés.
Transición G2/M
La fase G2 es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la
síntesis de proteínas y ARN. Al final de este periodo se observan al microscopio
cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene
una duración entre 3 y 4 horas; termina cuando la cromatina empieza a condensarse
al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es haploide, ya que se ha
duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno25. La fase
M (mitosis). Es la división celular en la que una célula progenitora se divide en dos
células idénticas. Esta fase se subdivide en profase, metafase, anafase, telofase y
citocinesis. En un ciclo de 24 horas, la fase M dura alrededor de 30 minutos 25. El
punto conocido como G2/M ocurre antes de la división celular. En este punto se
debe evitar el inicio de la mitosis, cuando el DNA ha sufrido algún daño previo
durante G1, S o en G2; el estrés genotóxico activa a los sistemas ATM/ATR,
conduciendo a la fosforilación y activación de las cinasas CHK1 y CHK2, seguido
de la fosforilación de Cdc25C. La entrada a la mitosis se detiene cuando la fosfatasa
Cdc25c es retenida en el citoplasma por la proteína 14-3-3, que impide su acción
sobre el complejo fosforilado Ciclina B/ (CDC2) CDK1.
El sistema ATM/ATR también activa el sistema de señales p53 que contribuye a
mantener a las células en G2, al retener en el citoplasma mediante la proteína 14-
3-3 a la cinasa CDK1 (CDC2). Por otro lado, se observa el efecto de p21, que reduce
la fosforilación de RB y evita que E2F se libere para mediar la expresión de Ciclina
B y CDC2. La proteína p21 también se une al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para
bloquear la entrada a la mitosis. GADD45, otra proteína de la vía de p53, también
se puede unir al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para inhibirlo
En esta fase actúa el complejo ciclina B/CDK1 o MPF (promotor de la fase M), el
cual es activado por la cinasa Polo y translocado al núcleo en prometafase
coincidiendo con la desintegración de la membrana nuclear.
La citocinesis es mediada por la ciclina B y es la fase en que se lleva a cabo la
separación de las células hijas. Ocurre solo después del término de la mitosis, pues
ambos procesos están vinculados espacial y molecularmente de una manera
altamente precisa y no menos compleja. La ciclina B, cuando no es degradada por
carecer de la secuencia de reconocimiento por el complejo APC, arresta a las
células en anafase y no se procede a la citocinesis, marcando el final del ciclo
celular.