UNIVERSIDAD INCA GARCILASO DE LA VEGA

Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímica

Practica N° 1
Farmacología Respiratoria: Asma Bronquial

Curso: Farmacología II

Docente: ACOSTA CORNEJO, ORLANDO OSCAR

Ciclo: VIII

Sección: 1 “A”

Grupo: 1° Grupo - 8.00 a 9:40

Alumno(a): Ortiz Díaz, Kattia Janet

LIMA – PERÚ
2018
 Introducción
El asma es una enfermedad en la que las vías respiratorias de una persona se inflaman,
estrechan y producen mayores cantidades de mucosa de lo normal, lo que dificulta la
respiración. La causa por la que una persona desarrolla esta enfermedad aun es
desconocida, pero hay algunos factores genéticos y ambientales que pueden interactuar y
causar asma, con más frecuencia en los primeros años de vida, estos pueden ser: una
tendencia heredada de desarrollar alergias, padres con asma, exposición en el entorno: a
alérgenos, humo del tabaco o infecciones respiratorias virales, durante el embarazo, la
infancia o los primeros años de la niñez. Los investigadores siguen explorando cuáles son
las causas del asma. Sin embargo, si se conoce cuál es el desencadenante de este
proceso inflamatorio, algunos de ellos pueden ser caspa o pelaje de animales, acaros de
polvo, químicos en el aire, cambios de clima, ejercicio o cualquier exceso de esfuerzo
físico, polen, moho, emociones fuertes, etc.

En el presente informe se realizara una simulación de esta enfermedad induciendo el

broncoespasmo en cobayos para luego poder reconocer las propiedades terapéuticas de
los diferentes tipos de fármacos antiasmáticos y comprobar el sinergismo y antagonismo
cuando se aplica más de un fármaco antiasmático.
 Laboratorio N°1: Asma Bronquial

1. Objetivo:
o Demostrar la inducción de asma bronquial por histamina.
o Observación de las manifestaciones clínicas de un Asma bronquial.
o El efecto de la Clorfenamina y adrenalina frente a la histamina.
o Recuperar la función respiratoria y hacer desaparecer los síntomas asmáticos

2. Marco teórico:

2.1 Asma Bronquial

Es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias bronquiolares que se
caracteriza por la obstrucción reversible y recurrente del flujo aéreo, limitando su tránsito y
provocando la hiperrespuesta de las vías respiratorias e inflamación bronquial. El asma
puede ser alérgica (extrínseca) o no alérgica (intrínseca).

En el asma, el musculo liso que rodea los bronquios presenta una respuesta excesiva
(hiperrespuesta) a los estímulos y se producen alteraciones inflamatorias en las vías
respiratorias. Los estímulos que provocan asma son los siguientes: alérgenos inhalados,
alérgenos laborales, y fármacos o estímulos inespecíficos, como el aire frio, el ejercicio, el
estrés y la contaminación.

Los cambios asmáticos causados en respuesta a los estímulos se producen siguiendo

varias vías complejas, que se expresan a través de diversos mecanismos posibles, como
los siguientes:

 Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad del tipo 1) y liberación de mediadores de la

inflamación: las reacciones causadas por IgE con los alérgenos provocan la
desgranulación de mastocitos, que liberan histaminas y factores quimiotácticos de
eosinófilos y neutrófilos y otras células inflamatorias liberan mediadores de inflamación
que provocan una acción inflamatoria en los bronquios, daño tisular y aumento de
hiperrespuesta bronquial. Los mediadores de la inflamación bronquial son los
siguientes: leucotrienos, prostaglandinas, tromboxano, factor activador de las plaquetas
y proteínas básicas mayor de los eosinófilos.
 Desequilibrio en el tono del musculo liso de las vías respiratorias, que afecta a nervios
parasimpáticos (vago), a nervios no adrenérgicos no colinérgicos (NANC) y a la
noradrenalina circulante, que actúa en circunstancias normales para controlar el
diámetro de las vías respiratorias.
 Anomalías en el flujo de calcio a través de las membranas celulares, aumentando la
constricción del musculo liso y la desgranulación de los mastocitos.
 Roturas en las uniones herméticas entre las células del epitelio bronquial,
permitiéndola entrada de los alérgenos.
Todos estos síntomas provocan la aparición de síntomas como sibilancias, dificultad
respiratoria y, en ocasiones, tos. En muchas personas, la crisis de asma consta de dos
fases: una respuesta de fase inmediata y una respuesta de fase tardía.

Respuesta de fase Inmediata

La respuesta de fase inmediata se produce ante la exposición al estímulo causante, y

consiste principalmente en un broncoespasmo. Loa broncodilatadores son eficaces en
esta fase precoz.

Respuesta de fase Tardía

Varias horas más tarde, se produce la respuesta en fase tardía, que consiste en
broncoespasmo, vasodilatación, edema y secreción de moco causada por los mediadores
de la inflamación liberados por los eosinófilos, las plaquetas y otras células, así como la
liberación de neuropépticos por un mecanismo reflejo de los axones. Para prevenir o
tratar esta fase, se utilizan los fármacos antiinflamatorios.
 2.2 Farmacología

2.2.1. Medicamentos broncodilatadores: estos medicamentos tratan el

broncoespasmo presente en el asma.

a. Agonistas adrenérgicos beta-2:

Los agonistas adrenérgicos beta-2 dilatan los bronquios, en lenguaje técnico también se
denominan broncodilatadores. Relajan los músculos respiratorios contraídos y ensanchan
así las vías respiratorias, es decir, combaten las molestias, no la causa del asma. Entre
los medicamentos broncodilatadores se encuentran los de efecto a largo plazo y los de
efecto a corto plazo. Los agonistas adrenérgicos beta-2 de efecto a largo plazo (como
el formoterol o el salmeterol), alivian los síntomas hasta doce horas.

Los agonistas adrenérgicos beta-2 de efecto a corto plazo (como el salbutamol o

la terbutalina) ayudan en ataques agudos de asma, en los que es preciso un rápido efecto
del fármaco. Su eficacia dura de cuatro a seis horas.
 Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos beta-2

b. Metilxantinas o Xantinas:

La teofilina es un ejemplo de xantinas. Mecanismo de acción: las xantinas aumentan las

concentraciones de AMPc en las células musculares lisas bronquiales al inhibir la
fosfodiesterasa, una enzima que cataliza la hidrolisis del AMPc a AMP. El aumento del
AMPc relaja el musculo liso, provocando broncodilatación.

La xantinas se utilizan en niños asmáticos que no pueden usar los inhaladores y adultos
con síntomas predominantemente nocturnos. Se administra por vía intravenosa en el
estado asmático, pero predomina el uso oral.

c. Antagonista muscarínicos o anticolinérgicos:

El bromuro de ipratropio (de acción corta) y de tiotropio (de acción larga) son ejemplos de
fármacos anticolinérgicos.

Mecanismo de acción: Las fibras parasimpáticas vagales proporcionan un tono

broncoconstrictor al musculo liso de las vías respiratorias. Se activan por un mecanismo
reflejo con la estimulación de receptores sensitivos (irritantes) situados en las paredes de
las vías respiratorias.

Los antagonistas muscarínicos actúan bloqueando los receptores muscarínicos,

especialmente los de subtipo M3, que responden a este tono broncoconstrictor
parasimpático.
Su vía de administración es inhalatoria, se utilizan como adyuvantes de los agonistas del
receptor B2- adrenérgico en el tratamiento del asma.

La sustancia activa bromuro de ipratropio es una posible alternativa. Las sustancias

activas del grupo de los derivados del xantinas (como la teofilina) también dilatan los
bronquios, pero las dosis curativas y tóxicas están muy próximas entre sí. Por ello,
durante su administración, deberán controlarse regularmente las cantidades de sustancia
activa en sangre (niveles plasmáticos del fármaco).

Mecanismo de acción de los antagonistas muscarinicos y antagonista de la fosfodiesterasa

2.2.2. Medicamentos Antiinflamatorios: Debido a que la inflamación tiene un rol

central o importante en la patogénesis el asma, es importante el uso de agentes
antiinflamatorios en las vías aéreas respiratorias como los corticoides:

Corticoides
Los corticoides son muy efectivos para bloquear o suprimir la inflamación produc i- 168 da
por el asma, pero su indicación por vía sistémica debe ser cautelosa por la gran cantidad
de efectos adversos que producen. La aparición de corticoides inhalatorios ha sido uno de
los mayores avances en los últimos años, permitiendo utilizar esteroides inhalatorios
como drogas de primera línea en la terapéutica del asma crónica. Los esteroides por esta
vía pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, efectos
sistémicos o supresión adrenal. Su mecanismo de acción: El mecanismo de acción no se
conoce bien, pero los corticoides actúan en varios componentes de la respuesta
inflamatoria en el asma. A diferencia de los ß2 agonistas adrenérgicos, los corticoides no
inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben la
liberación de mediadores de macrófagos (MIF) y eosinófilos (proteínas básicas irritantes
epiteliales). Esto explicaría por qué los corticoides no bloquean la respuesta celular
inmediata a alérgenos. La reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo
que la respuesta celular tardía, pudiendo tardar más de tres meses en algunos casos.

Mecanismo de acción de los corticoides

2.2.3. Medicamentos antagonistas de mediadores:

a. Antihistamínicos

La Histamina ejerce sus efectos atando a los receptores de la histamina sobre superficies
de las células las'. Hay cuatro tipos de receptor de la histamina: H1, H2, H3 y H4. El
atascamiento de la histamina a estos receptores los estimula para producir reacciones
funcionales y éstos se describen más detalladamente abajo:
El receptor de la histamina H1 desempeña un papel importante en la reacción alérgica y
se distribuye extensamente en el sistema nervioso periférico, determinado el músculo liso,
donde su activación causa la vasoconstricción. La Activación del receptor H1 también
causa la dilatación del vaso sanguíneo, la permeabilidad creciente del vaso, el estímulo
de nervios sensoriales en las aerovías y la broncoconstricción. Además, la activación de
este receptor asciende el quimiotactismo de los eosinófilos, que pueden llevar a la
congestión nasal, al estornudo y al rhinorrhea. Activado Una Vez en la corteza cerebral, el
receptor H1 puede inhibir los canales del potasio en las membranas celulares neuronales,
despolarizando las neuronas y aumentando la excitación neuronal.

Mecanismo de acción de los antihistamínicos

1° Generación (sedantes): bromfeniramina, clorfeniramina, hidroxicina.

2° Generación (no sedantes): cetirizina, fexofenadina, loratadina, epinastina, rupatadina.
3° Generación (metabolito activo): desloratadina, norastemizole.

b. Antileucotrienos
Antagonistas del receptor LTD4: fármacos antagonistas del receptor de leucotrienos,
tales como zafirlukast, prantukast, montelukaSl, verlukast, tomelukast, etc.
Estos fármacos ejercen su acción como inhibidores competitivos de los receptores para el
LTD4, que en el tejido pulmonar humano es común para los cistenil-LT, antagonizan estos
últimos inhibiendo selectivamente los receptores Cys-LT1.
Inhibidores de lopoxigenasa: fánnacos que inhiben la síntesis de leucotrienos, ya sea
por inhibición de la S-lipooxigenasa, como zileuton y piripost, o bloqueando la proteína
activadora FLAP, como MK-S91 y BAYxl00S, estos dos últimos aún en fase de desarrollo.
Las moléculas pertenecientes a esta clase actúan, al menos en parte, mediante
mecanismos de oxido-reducción; la 5-LO contiene un átomo de Fe3 que es inicialmente
reducido a Fe2 cuando la enzima se liga al sustrato y después nuevamente oxidado a Fe3
en la forma activa de la enzima. Los inhibidores de la 5-LO actuarían reduciendo el Fe3
antes de la interacción de la enzima con el sustrato y hacen inactiva la enzima misma. La
síntesis de inhibidores de la 5-LO sin actividad oxido-reductora avalan la hipótesis que
tales compuestos pueden actuar también mediante mecanismos diversos.

2.2.4. Medicamentos inhibidores de la liberación de Histamina:

Mecanismo de acción: No se conoce completamente. Este agente inhibe la

desgranulación de los mastocitos, por ello bloquea la respuesta inmediata a alérgenos o
al ejercicio y también la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial, las evidencias
experimentales sugieren que el cromoglicato además puede actuar sobre otras células
inflamatorias como macrófagos y eosinófilos y también es capaz de inhibir respuestas
neurales mediadas por bradikininas en las fibras C sensoriales de las vías aéreas.
Efectos farmacológicos y usos terapéuticos: El cromoglicato protege contra varios
estímulos broncoconstrictores directos como el ejercicio. No es efectivo en todos los
pacientes, pero es común que los niños padezcan asma predominantemente alérgico y
respondan mejor que los adultos a este agente. Es una droga antiinflamatoria de primera
línea en niños: se utilizan en general, 2 mg en aerosol o 20 mg en polvo inhalatorio; 4
veces al día, debido a que posee pocos efectos colaterales. Como vimos anteriormente
los esteroides inhalatorios son más efect ivos en adultos y por ello son de elección en
estos pacientes.

3. Discusiones
Al ser la histamina una sustancia que encontramos en el cuerpo humano y que realiza
reacción frente a ciertos estímulos en el sistema inmunitario, nos facilita el empleo de esta
sustancia de forma exógena, ya que un aumento de esta sustancia en el cuerpo generara
diversas reacciones tanto de inflamación, mayor secreción de mucosa o mayor secreción
de ácido gástrico. Sin embargo no por ello podemos deducir que el objeto de
experimentación tiene problemas respiratorios. Lo que podemos deducir con ello es que
las personas con asma o alergias tienen mayos liberación de histamina en su sistema
frente a estímulos, en comparación a una persona normal o sana que no padece estas
patologías.

Luego de poder observar la hiperreacción que presentan los cobayos ante la histamina y
emplear los fármacos correspondientes, observamos el efecto que tiene cada uno de
ellos.
La clorfenamina tiene un buen efecto protector antiasmático ante la histamina en gas ya
que este medicamento tiene como mecanismo de acción bloquear los receptores H1, lo
cual impide a la hiperreaccion bronquial. Pero este medicamento solo está indicado frente
a reacciones como la comezón, los estornudos, el sarpullido y otros problemas
causados por la alergia. Pero no es el medicamento de primera elección frente a
reacciones asmáticas debido a que su efecto es de menos intensidad en comparación
con ostros medicamentos como corticoides o los antileucotrienos.

La adrenalina (epinefrina) tiene diversos efectos en el cuerpo, pero a nivel bronquial

genera la broncodilatación debido a que su mecanismo de acción es un efecto agonista
adrenérgico en los receptores B2 que se encuentran en el musculo liso y genera una
disminución de libración de calcio y calmodulina que impiden la constricción de las células
musculares. Debido a que su efecto es de mayor intensidad se utiliza para tratar las
reacciones alérgicas graves (anafilaxis) a los medicamentos, las comidas y las
picaduras de insectos, entre otras cosas. Ayuda a aliviar los efectos de una reacción
alérgica grave tales como dificultad para respirar, silbidos al respirar, comezón muy
fuerte y urticaria.

Al comparar los efectos de ambos medicamentos frente a un cuadro alérgico, ambos

tienen el efecto deseado y de forma óptima. Sin embargo al evaluar ambos ante una
reacción asmática se prefiere epinefrina ya que su efecto es de mayor intensidad.

4. Conclusiones
 Después de evaluar los efectos de ambos medicamentos podemos decir que ante un
cuadro asmático grave la epinefrina tendrá una respuesta mayor en comparación con
la clorfenamina.
 Luego de utilizar histamina en gas se pudo confirmar que esta sustancia tiene gran
efecto en las células bronquiales.
 Al comparar los periodos de latencia de ambos medicamentos observamos que la
adrenalina tiene un menor rango de PL.
 5. Cuestionario:

1.- Explique el mecanismo de acción de la histamina sobre las células del músculo
liso bronquial.
La histamina es un mensajero que actúa tanto
como hormona como neurotransmisor,
dependiendo de en qué tejido es liberada.
Como tal, las funciones que activa serán
llevadas a cabo también gracias a la acción
de los receptores de histamina. De estos
últimos existen hasta cuatro tipos distintos,
aunque puede que existan más.
En el musculo liso la histamina se asocia al
receptor H1 el cual esta acoplado a proteína
Gq/11 que aumenta la secreción de PLC
(fosfolipasa C) la cual a su vez cataliza
la reacción química entre el 1-fosfatidil-1D-
mio-inositol 4,5-bifosfato (PIP2) y el agua, productos de dicha reacción son los 2dos.
mensajeros: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Estos mensajeros activan la
cascada de la Protein cinasa C y la movilización del calcio intracelular permitiendo que se
activen microtúbulos y microfilamentos del citoplasma para transportar gránulos con
diferentes moléculas en su interior y eventualmente ser expulsados de la célula para
ejercer algún efecto sobre las células vecinas.
El IP3 es soluble y difunde a través del citoplasma e interactúa con receptores específicos
IP3 del retículo endoplasmatico, causando la liberación de calcio, elevando así las
concentraciones de calcio intracelular, causante da la constricción.
2.- Explique el mecanismo de acción de la adrenalina empleada en el cobayo.

La Adrenalina como neurotransmisor es un agonista no selectivo de todos los receptores

adrenérgicos, incluyendo los receptores α1, α2, β1, β2, y β3. Pero al actuar sobre receptor
β2, encontrados en el musculo liso, este genera broncodilatación, debido a que este
receptor esta acoplado a proteína Gs el cual aumenta la segregación de adenilciclasa
(AC). La adenil ciclasa cataliza la conversión de ATP a cAMP y pirofosfato,
el cAMPformado actúa como un segundo mensajero interactuando con y regulando otras
proteínas como la proteína kinasa A y canales iónicos. El aumento de PKA genera que se
disminuya miosina cadena ligera quinasa (MYLK/MLCK) esta es una enzima
quinasas que cataliza la reacción: [Miosina cadena ligera] + ATP [Miosina cadena ligera]
+ ADP + P. Esta enzima necesita como cofactor calcio y para ser activa
necesita calmodulina la cual fosforila la cadena ligera de miosina que se localiza en la
cabeza de la miosina, sin embargo debido a la disminución de MLCK no sela la
fosforilacion lo cual impide que se genere la contracción.

3.- Explique el tipo de efectos (Sinergismo o Antagonismo) que se producen

durante la administración de los fármacos en cada experiencia.
 En el caso de Experimento I Histamina y Adrenalina generan Antagonismo Alostérico
debido a que la histamina actuara sobre receptores de histamina para desencadenar
la broncoconstricción, mientras que la adrenalina actuara sobre receptores α1 o β2, el
cual al actuar en beta 2 genera relajación del musculo liso, es decir, broncodilatación.
 En el caso de Experimento II Histamina, Clorfenamina y Adrenalina, al igual que el
caso anterior la histamina y la adrenalina generan antagonismo alostérico. Sin
embargo, los medicamento clorfenamina y adrenalina generan sinergismo de
sumación ya que la adrenalina actuara sobre receptor beta 2 genera broncodilatación
a la vez que la clorfenamida por ser un antihistamínico compite compiten con la
histamina en los receptores H1que evitara que se dé la bronoconstrición.
4.- Fundamente, porqué se emplea el cobayo, como modelo, para ensayos de
farmacología experimental de fármacos antiasmáticos.
La reacción alérgica extrema, el shock anafiláctico, se ha estudiado ampliamente en las
cobayas, que presentan esta reacción de forma más directa e intensa que la mayoría de
las demás especies. Las vías aéreas de las cobayas son sensibles a los alérgenos, por lo
que han sido muy utilizadas en estudios del asma. Las medicaciones inhaladas, que son
los pilares del tratamiento para el asma, se desarrollaron utilizando cobayas, al igual que
los fármacos oralmente activos para el asma como el montelukast.

5.- Investigar que otros modelos experimentales se pueden emplear para la

evaluación de nuevas moléculas farmacológicas con propiedades
broncodilatadoras.
Para modelos de Hiperreactividad se han diferencias de hasta 4 órdenes de magnitud
, de algunos pacientes asmáticos, en la sensibilidad a determinados agentes
broncoconstrictores. Los modelos experimentales empleados (ratón, rata, cobayo y
perro) reproducen estas manifestaciones del estatus asmático, aunque las res
puestas dependen del animal de experimentación y del estímulo empleado.

Sin embargo se puede indicar que el uso de animales grandes (primates, perros)
asegura unas respuestas más semejantes a la especie humana, con eo- sinofilia e
hipersensibilidad, después de sensibilización crónica al antígeno. Especies de
mediano tamaño como ratas Brown- Norway (especialmente indicadas para estudios de
la reacción tardía) o los cobayos, preferibles en el estudio de la hiperreactividad de vías
aérea.

6.- Mencione que mediadores químicos fisiológicos generan broncoespasmo.

Todos estos mediadores derivados de los mastocitos ejercen diferentes efectos

fisiológicos entre los que se destacan:

- Como agentes quimiotácticos: diversas células pueden ser atraídas hacia el lugar de la
activación del mastocito, en particular los eosinófilos, los neutrófilos y los mononucleares
incluyendo los linfocitos.

- Como activadores inflamatorios: la histamina produce vasodilatación y permeabilidad

vascular, ejerce efecto inflamatorio a través de los receptores H1 y H2 se almacena en los
gránulos del mastocito en asociación con la heparina que, en el hombre esta es la amina
vasoactiva más importante.
El PAF (factor activador plaquetario) produce microtrombos que conducen a lesión local.
La Triptasa, proteína principal de los mastocitos pulmonares humanos, puede activar
directamente al C3, función que es inhibida por la heparina.
También se liberan cininogenasas, que afectan a los vasos sanguíneos pequeños
mediante generación de cininas a partir de cininógenos hísticos conduciendo también a la
vasodilatación y a la inflamación.
- Actúan como espasmógenos mediante el efecto de la Histamina, las prostaglandinas
(PGD2) y los leucotrienos (LTC4, LTD4 produciendo contracción del músculo liso
bronquial, edema mucoso y secresión.