FARMACOS ANTINEOPLASICOS

 Principios de la Quimioterapia del Cáncer

La quimioterapia del cáncer trata de causar un fenómeno citotóxico letal o apoptosis en la célula cancerosa, que
detenga la progresión del tumor. El ataque se dirige generalmente al ADN o a los lugares metabólicos esenciales para la
replicación celular; por ejemplo, la disponibilidad de purinas y pirimidinas, que son los elementos de construcción para la
síntesis de ADN o ARN. Lo ideal es que estos fármacos antineoplásicos interfieran sólo en los procesos celulares que
son exclusivos de las células malignas. Lamentablemente, la mayoría de antineoplásicos actualmente disponibles no
reconocen específicamente a las células neoplásicas, sino que afectan más bien a todas las células proliferantes,
normales y anormales. Casi todos los anti-tumorales presentan una curva abrupta dosis-respuesta para los efectos
tóxicos y terapéuticos.

A. Estrategias de tratamiento

1. Objetivo del tratamiento:

El objetivo final de la quimioterapia es la curación (es decir, la supervivencia a largo plazo, libre de
enfermedad). Una verdadera curación requiere eliminar todas las células neoplásicas. Si no puede lograrse la
curación, el objetivo es el control de la enfermedad (impedir que el cáncer aumente de tamaño y se propague)
para prolongar la supervivencia y conservar la mejor calidad de vida posible. Ello permite que el individuo lleve
una vida «normal» y que el cáncer se trate como una enfermedad crónica. En cualquier caso, la carga de células
neoplásicas se reduce inicialmente por cirugía y/o radiación, para luego recurrir a la quimioterapia, inmunoterapia
o una combinación de estas modalidades terapéuticas (fig. 39.3). En los estadios avanzados del cáncer, la
probabilidad de controlar el proceso está lejos de la realidad, y el objetivo es paliativo (aliviar los síntomas y
evitar la toxicidad potencialmente letal). Ello significa que los fármacos quimioterapéuticos pueden utilizarse para
aliviar los síntomas causados por el cáncer y mejorar la calidad de vida, aunque los medicamentos no puedan
prolongarla.

2. Indicaciones para el tratamiento:

La quimioterapia está indicada cuando las neoplasias están diseminadas y son inoperables. También se
emplea la quimioterapia como tratamiento complementario para combatir las micrometástasis después de la
cirugía y la radioterapia, en cuyo caso se denomina quimioterapia adyuvante. La quimioterapia que se aplica
antes de la intervención quirúrgica con el fin de reducir el tamaño del cáncer se denomina quimioterapia
neoadyuvante, y la que se aplica a dosis más bajas para prolongar una remisión, se califica de quimioterapia de
mantenimiento.

3. Susceptibilidad del tumor y ciclo de crecimiento:

La fracción de células tumorales que están en el ciclo replicativo («fracción de crecimiento») influye
sobre su susceptibilidad a la mayoría de los quimioterapéuticos antineoplásicos. Las células que se dividen
rápidamente son más sensibles en general a dichos fármacos, mientras que las células cuya proliferación es más
lenta lo son menos. En general, las células no proliferantes (las que se encuentran en la fase G0; fig. 39.4)
suelen sobrevivir a los efectos tóxicos de muchos de estos fármacos.

B. Regímenes y pautas de tratamiento

Los fármacos se administran generalmente en relación con el área de la superficie corporal con el objetivo de
ajustar los medicamentos a cada paciente.
 1. Logaritmo de destrucción: La destrucción de las células cancerosas por los quimioterapéuticos sigue una cinética
de primer orden; es decir, una determinada dosis del fármaco destruye una fracción constante de células. El
término logaritmo de destrucción se utiliza para describir este fenómeno.).

2. Refugios farmacológicos: Las células leucémicas, u otras tumorales, hallan refugio en tejidos como el sistema
nervioso central (SNC), donde las dificultades de transporte impiden la llegada de ciertos craneorraquídeo. Así,
un paciente puede requerir la radiación del eje craneorraquídeo o la administración intratecal de los fármacos
para eliminar las células leucémicas allí recluidas. De modo similar, los fármacos pueden ser incapaces de
penetrar en ciertas zonas de los tumores sólidos.

3. Protocolos de tratamiento: La quimioterapia con combinación de fármacos tiene más éxito que el tratamiento con
un solo fármaco en la mayoría de los cánceres en los que la quimioterapia es eficaz.

a. Combinaciones de fármacos: Los fármacos citotóxicos con toxicidades cualitativamente diferentes, y con
distintos lugares moleculares y mecanismos de acción, suelen combinarse a dosis completas. Con ello se
consiguen unas tasas de respuesta más elevadas, por los efectos citotóxicos aditivos y/o potenciados, sin
que se solapen las toxicidades para el huésped. En cambio, los fármacos con toxicidades similares que
limitan las dosis, como la mielodepresión, la nefrotoxicidad o la cardiotoxicidad, sólo pueden combinarse de
un modo seguro mediante la reducción de las dosis de cada uno de ellos.
b. Ventajas de las combinaciones de fármacos: Las ventajas de estas combinaciones farmacológicas son:
1) proporcionan una máxima destrucción celular dentro de la gama de toxicidad tolerable; 2) son eficaces
contra una gama más amplia de líneas celulares en la heterogénea población tumoral, y 3) pueden retrasar o
evitar el desarrollo de líneas celulares resistentes.
c. Protocolos de tratamiento: Se han desarrollado numerosos protocolos de tratamiento del cáncer, cada uno
de ellos aplicable a determinado tipo de neoplasia, y suelen identificarse mediante un acrónimo formado con
las iniciales de los fármacos que lo componen. El tratamiento se aplica de modo intermitente
(aproximadamente con 21 días de pausa) para permitir que se recupere el sistema inmunitario del paciente,
que también se ve afectado por el quimioterapéutico, y reducir el riesgo de infecciones graves.

Clasificación de los quimioterapéuticos

I. ANTIMETABOLITOS

Los antimetabolitos están relacionados estructuralmente con los compuestos normales que hay dentro de la célula.
Generalmente, interfieren en la disponibilidad de los precursores normales de los nucleótidos de purina o pirimidina, ya
sea inhibiendo su síntesis o compitiendo con ellos en la síntesis de ADN o ARN.

METOTREXATO (análogo del ácido fólico)

El metotrexato (MTX) está relacionado estructuralmente con el ácido fólico y actúa como antagonista de esta
vitamina inhibiendo la dihidrofolato reductasa (DHFR), enzima que convierte el ácido fólico en su forma coenzimática
activa, el ácido tetrahidrofólico (FH4 ).

Mecanismo de Acción:

El ácido fólico se obtiene a partir de la dieta o por producción de la flora intestinal. Se reduce a su forma
tetrahidrofolato (FH4 ) mediante una reacción catalizada por la DHFR, el MTX tiene una afinidad inusualmente intensa
por la DHFR, cuya actividad inhibe eficazmente. Esto conduce a una disminución de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
y, en último término, a la muerte celular . La inhibición de la DHFR sólo puede contrarrestarse con un aumento de 1.000
veces del sustrato natural, dihidrofolato), o con la administración de ácido folínico (leucovorin), que evita la enzima
bloqueada y repone las reservas de folato. El MTX es específico para la fase S del ciclo celular.
 Usos terapéuticos:

El MTX, habitualmente en combinación con otros fármacos, es eficaz contra:

 La leucemia linfoide aguda,

 El coriocarcinoma
 El linfoma de Burkitt en el niño,
 El cáncer de mama y los carcinomas de cabeza y cuello.

Además, el MTX a dosis bajas es eficaz como agente único contra ciertos procesos inflamatorios, como la
psoriasis grave, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. En todo paciente que reciba MTX hay que controlar
estrechamente los posibles efectos tóxicos.

Farmacocinética

Administración y distribución: El MTX se absorbe de modo variable a dosis bajas en el tracto GI, pero también
puede administrarse por vías i.m., i.v. o intratecal (fig. 39.8). [Nota: dado que el MTX no atraviesa la barrera
hematoencefálica, se administra intratecalmente para destruir las células neoplásicas que persisten en este refugio
central.] Se hallan concentraciones elevadas del fármaco en el epitelio intestinal, el hígado y el riñón, así como en los
líquidos ascítico y pleural. El MTX también se distribuye por la piel.

Efectos adversos

Acciones tóxicas habituales: Además de náuseas, vómitos y diarrea, las acciones tóxicas más frecuentes se dan
en los tejidos de renovación constante. Así pues, el MTX causa estomatitis, mielodepresión, eritema, exantema, urticaria
y alopecia. Algunos de estos efectos adversos pueden evitarse o contrarrestarse mediante la administración de ácido
folínico, que captan más rápidamente las células normales que las neoplásicas. Las dosis de ácido folínico deben ser
mínimas, para evitar la posible interferencia en la acción antitumoral del MTX.

Contraindicaciones:

Como el MTX es teratógeno en animales de experimentación y causa abortos, debe evitarse su administración
durante el embarazo.

6- MERCAPTOPURINA (análogo de la purina)

El fármaco 6-mercaptopurina (6-MP) es el análogo tiólico de la hipoxantina. La 6-MP y la 6-tioguanina fueron los
primeros análogos de la purina que mostraron efectos beneficiosos en el tratamiento de las neoplasias. La 6-MP se usa
principalmente para mantener la remisión en la leucemia linfoide aguda. La 6-MP y su análogo, la azatioprina, son
también beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Mecanismo de acción

El efecto antileucémico de la 6-MP requiere que ésta penetre en las células diana y se convierta en el nucleótido
análogo 6-MP-ribosa fosfato (conocido como TIMP). El nucleótido análogo, el TIMP, interfiere en diversos procesos
metabólicos de la biosíntesis e inter-conversiones de la purina.

Farmacocinética

La absorción por v.o. es errática e incompleta. Cuando llega a la circulación sanguínea, el fármaco se distribuye
ampliamente por el organismo, excepto en el líquido cefalorraquídeo. La biodisponibilidad de la 6-MP puede disminuir por
el metabolismo hepático de primer paso; en esta metabolización, la 6-MP se convierte en el derivado 6-
metilmercaptopurina o en ácido tioúrico (un metabolito inactivo). El fármaco original y sus metabolitos se excretan por el
riñón.
 Efectos adversos

La depresión de la médula ósea es el principal efecto tóxico. Puede haber también anorexia, náuseas, vómitos y
diarrea; cerca de una tercera parte de los pacientes adultos se ha observado hepatotoxicidad con ictericia.

6-TIOGUANINA

La 6-tioguanina (6-TG), un análogo de la purina, se usa principalmente en el tratamiento de la leucemia no

linfoide aguda, en combinación con daunorrubicina y citarabina. La forma nucleósido de 6-TG se incorpora al ADN y
detiene el ciclo celular.

Farmacocinética

De modo similar a la 6-MP, la absorción oral de 6-TG es incompleta y errática. La concentración plasmática
máxima se alcanza 2 a 4 h después de su administración.

Efectos adversos

La depresión de la médula ósea es el efecto adverso dependiente de la dosis. La 6-TG no se recomienda como
tratamiento de mantenimiento, o a largo plazo de modo continuado, por el riesgo de toxicidad hepática.

5-FLUOROURACILO

El 5-fluorouracilo (5-FU), un análogo de la pirimidina que posee un átomo estable de flúor en lugar de un átomo
de hidrógeno en posición 5 del anillo uracilo. El flúor interfiere en la conversión del ácido desoxiuridílico en ácido
timidílico, privando a la célula de la timidina, uno de los precursores esenciales de la síntesis del ADN.

El 5-FU se emplea principalmente en el tratamiento de los tumores sólidos de crecimiento lento (p. ej., los
carcinomas colorrectal, mamario, ovárico, pancreático y gástrico). La terapéutica adyuvante c on levamisol, un
antihelmíntico de uso en veterinaria, mejora la supervivencia de algunos pacientes con cáncer de colon. En aplicación
tópica, el 5-FU también es eficaz para el tratamiento de los carcinomas basocelulares superficiales.

Mecanismo de acción

Disminuye la síntesis de ADN por la carencia de timidina, y esto provoca un desequilibrio del crecimiento celular
y la «muerte hipotimidínica» de las células que se dividen con rapidez. [Nota: el ácido folínico se administra con 5-FU
porque es necesaria la coenzima de folato reducida para inhibir la timidilato sintetasa. La adición de la coenzima aumenta
la eficacia del 5-FU para formar un complejo cuaternario y producir un efecto antipirimidina.

Farmacocinética

Debido a su grave toxicidad digestiva, el 5-FU se administra por vía i.v. o, en el cáncer de piel, tópicamente. El
fármaco penetra bien en todos los tejidos, incluido el SNC. El 5-FU se metaboliza rápido en hígado, pulmón y riñón.
Finalmente se convierte en fluoro-β-alanina, que se elimina por la orina, y CO2, que se exhala.

Efectos adversos

Además de náuseas, vómitos, diarrea y alopecia, es frecuente hallar ulceraciones graves de la

mucosa oral y GI, depresión de la médula ósea (con la inyección en bolo) y anorexia. Se ha observado que los
colutorios de alopurinol reducen la toxicidad oral. Después de las infusiones prolongadas puede producirse
una dermopatía (descamación eritematosa palmoplantar) denominada «síndrome mano-pie».
CAPECITABINA

La capecitabina es un nuevo carbamato de fluoropirimidina por v.o. Está autorizada para el tratamiento del
cáncer de mama metastásico rebelde a los fármacos de primera línea (p. ej., paclitaxel y antraciclinas) y actual-mente se
usa en el tratamiento del cáncer colorrectal.

Mecanismo de acción

La actividad citotóxica es la misma que la del 5-FU, específica del tumor. La enzima más importante inhibida por
5- FU (y, por lo tanto, por la capecitabina) es la timidilato sintetasa.

Farmacocinética:

La capecitabina tiene la ventaja de su buena absorción por v.o. Se metaboliza extensamente a 5-FU (como se
ha descrito antes) y se biotransforma posteriormente a fluoro-β-alanina y CO2 . Los metabolitos se eliminan
principalmente por la orina, y el CO2 se exhala.

Efectos adversos:

Los efectos tóxicos son similares a los del 5-FU y recaen principalmente sobre el tracto GI. La capecitabina se
ha de utilizar con precaución en los pacientes con trastornos hepáticos o renales. Está contraindicada en las mujeres
embarazadas o que lactan. En los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o fenitoína deben controlarse los
parámetros de coagulación y las concentraciones del fármaco, respectivamente.

GEMCITABINA

La gemcitabina es un análogo del nucleósido desoxicitidina. Se utiliza como tratamiento de primera línea en el
adenocarcinoma pancreático metastásico, o avanzado localmente. También es eficaz contra el cáncer de pulmón de
células no pequeñas y en otros diversos tumores.

Mecanismo de acción

La gemcitabina es un sustrato para la desoxicitidina cinasa, que fosforila el fármaco a trifosfato de 2’,2’-
difluorodesoxicitidina. Este último compuesto inhibe la síntesis de ADN, pues se incorpora a lugares de la hebra de ADN
en crecimiento que ordinariamente contendrían citosina. Los datos disponibles sugieren que la reparación del ADN no se
produce con facilidad.

Farmacocinética

La gemcitabina se administra por infusión i.v. Se desamina a difluorodesoxiuridina, no citotóxica, y se excreta

por la orina.

Efectos adversos

La mielodepresión es la toxicidad que limita la dosis de gemcitabina. Otros efectos tóxicos son náuseas,
vómitos, alopecia, exantema y un síndrome de tipo gripal. Es habitual que se produzcan aumentos transitorios de las
transaminasas séricas, así como proteinuria y hematuria.

II. ANTIBIOTICOS

DACTINOMICINA

La dactinomicina, conocida por los bioquímicos como actinomicina D, fue el primer antibiótico que halló
aplicación terapéutica en la quimioterapia antitumoral. La dactinomicina se utiliza en combinación con la cirugía y la
vincristina en el tratamiento del tumor de Wilms. En combinación con MTX, la dactinomicina es eficaz en el tratamiento
del coriocarcinoma gestacional. También responden algunos sarcomas de los tejidos blandos.
 Mecanismo de acción

El fármaco se intercala en el surco menor de la doble hélice entre los pares de bases de guanina-citosina del
ADN, 8 donde forma un complejo estable de dactinomicina-ADN. Este complejo interfiere principalmente en la actividad
de la ARN polimerasa dependiente de ADN, aunque a dosis altas la dactinomicina también altera la síntesis de ADN. El
fármaco causa además roturas de la hélice simple, posiblemente por su acción sobre la topoisomerasa II o por la
producción de radicales libres.

Farmacocinética

El fármaco, administrado por vía i.v., se distribuye por muchos tejidos, pero no llega al LCR. Se metaboliza
mínimamente en el hígado. La mayor parte del fármaco original y sus metabolitos se excretan por la bilis, y el resto por la
orina.

Efectos adversos

La principal toxicidad que limita las dosis es la depresión de la médula ósea. El fármaco es inmunodepresor.
Otras reacciones adversas consisten en náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y alopecia. La dactinomicina sensibiliza
frente a la radioterapia y puede producirse una inflamación en los lugares previamente radiados.

DOXORRUBICINA Y DAUNORRUBICINA

La doxorrubicina y la daunorrubicina se clasifican como antibióticos antraciclínicos. La doxorrubicina es el

análogo hidroxilado de la daunorrubicina. Las aplicaciones de estos fármacos son distintas, a pesar de su similitud
estructural y de que sus mecanismos de acción son aparentemente similares. La doxorrubicina es uno de los fármacos
antineoplásicos más importantes y ampliamente usados. Se utiliza en combinación con otros fármacos para el
tratamiento de los sarcomas y de diversos carcinomas, incluidos los de mama y pulmón, así como para el tratamiento de
la leucemia linfoide aguda y los linfomas. La daunorrubicina y la idarrubicina se emplean en el tratamiento de las
leucemias agudas.

Mecanismo de acción

La doxorrubicina y otras antraciclinas inducen citotoxicidad a través de varios mecanismos diferentes.

Farmacocinética

Todos estos fármacos deben administrarse por vía i.v., pues se inactivan en el aparato digestivo. La
extravasación constituye un grave problema que puede producir necrosis hística. Los antibióticos antraciclínicos se unen
a las proteínas plasmáticas y a otros componentes de los tejidos, donde se distribuyen ampliamente. No atraviesan la
barrera hematoencefálica ni llegan al testículo. Todos experimentan una amplia metabolización hepática.

Efectos adversos

La cardiotoxicidad, irreversible y dependiente de la dosis, consecuencia de la generación de radicales libres y de

la peroxidación de los lípidos, es la reacción adversa más grave; se observa más a menudo con la daunorrubicina y la
doxorrubicina que con la idarubicina o la epirrubicina.

III. ALQUILANTES

La alquilación del ADN es probablemente la reacción citotóxica crucial para destruir las células tumorales. Los
alquilantes no diferencian entre las células que ciclan y las que están en reposo, pero son más tóxicos para las que se
dividen rápidamente. Se utilizan en combinación con otros fármacos para tratar una amplia variedad de cánceres
linfáticos y sólidos. Además de ser citotóxicos, todos son mutágenos y carcinógenos y pueden originar procesos
malignos secundarios, como la leucemia aguda.

CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA

Estos fármacos son mostazas nitrogenadas. Estos fármacos poseen un amplio espectro clínico de acción y se
utilizan solos o formando parte de una pauta en el tratamiento de una amplia gama de procesos neoplásicos, como el
linfoma de Burkitt y el cáncer de mama. Ciertas afecciones no neoplásicas, como el síndrome nefrótico y la artritis
reumatoide intratable, también se combaten eficazmente con dosis bajas de ciclofosfamida.

Farmacocinética

A diferencia de la mayoría de alquilantes, ciclofosfamida e ifosfamida pueden administrarse por v.o. Tras la ingestión,
se excretan cantidades mínimas del fármaco original en las heces, por transporte biliar, o en la orina, por filtración
glomerular.

Efectos adversos

Las toxicidades más destacadas de ambos fármacos (además de alopecia, náuseas, vómitos y diarrea) son la
depresión de la médula ósea, especialmente la leucocitopenia, y la cistitis hemorrágica, que puede conducir a una
fibrosis vesical. Esta última acción tóxica se ha atribuido a la presencia de acroleína en la orina (con la ciclofosfamida) y a
los metabolitos tóxicos ( ifosfamida).

NITROSOUREAS

Carmustina y lomustina

Son nitrosoureas estrechamente relacionadas entre sí. Debido a su capacidad para penetrar en el SNC, las
nitrosoureas se emplean principalmente en el tratamiento de los tumores cerebrales.

Mecanismo de acción

Los efectos citotóxicos de las nitrosoureas se deben a una alquilación que inhibe la replicación y, finalmente, la
síntesis de ARN y proteínas. Aunque alquilan el ADN en las células en reposo, la citotoxicidad se expresa principalmente
sobre las células que se dividen de un modo activo. Por lo tanto, las células que no se dividen pueden escapar a la
destrucción si se produce la reparación del ADN. Las nitrosoureas también inhiben varios procesos enzimáticos clave por
carbamoilación de los aminoácidos en proteínas en las células blanco.

Farmacocinética

A pesar de sus similitudes estructurales, la carmustina se administra por vía i.v., mientras que la lomustina se toma
por v.o. Debido a su lipofilia, se distribuyen ampliamente por muchos tejidos, pero su propiedad más llamativa es la
facilidad de penetración en el SNC. Estos fármacos se metabolizan ampliamente

Efectos adversos

Entre ellos se encuentra la depresión hematopoyética tardía, que puede ser debida a los productos metabólicos.
Con la administración prolongada puede desarrollarse una aplasia medular. También se observan toxicidad renal y
fibrosis pulmonar, relacionadas con la duración del tratamiento.
 IV. INHIBIDORES DE LOS MICROTÚBULOS

El huso mitótico forma parte de un voluminoso armazón intracelular (citoesqueleto), esencial para la movilidad de las
microestructuras en el citoplasma de todas las células eucariotas. El huso mitótico está compuesto por cromatina y un
sistema de microtúbulos formados por la proteína tubulina. El huso mitótico es esencial para el reparto uniforme del ADN
entre las dos células hijas que se forman cuando se divide una célula eucariota. Diversas sustancias derivadas de las
plantas, que se utilizan como antineoplásicos, alteran este proceso modificando el equilibrio entre las formas
polimerizada y despolimerizada de los microtúbulos, con la consiguiente citotoxicidad.

VINCRISTINA Y VINBLASTINA

La vincristina (VX) y la vinblastina (VBL) son compuestos relacionados estructuralmente entre sí que derivan de la
planta Vinca per vinca (Vinca rosea ) y se conocen como alcaloides de la vinca. Un nuevo agente, estructuralmente afín
(y menos tóxico), es la vinorelbina (VRB). Aunque los alcaloides de la vinca presentan una gran similitud estructural entre
ellos, sus indicaciones terapéuticas son diferentes. Generalmente se administran en combinación con otros fármacos.

La VX se utiliza en la leucemia linfoide aguda infantil, tumor de Wilms, sarcoma de Ewing de los tejidos blandos,
linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos y algunas otras neoplasias rápidamente proliferantes. [Nota: la VX es la «O», de
Oncovin®, en la pauta POMP para la leucemia y en la pauta MOPP para el linfoma de Hodgkin.

Mecanismo de acción:

La VX y la VBL son específicas del ciclo celular y de la fase de éste, ya que ambas bloquean la mitosis en la
metafase (fase M). Su unión a la proteína microtubular, la tubulina, es dependiente de GTP y bloquea la capacidad de la
tubulina para polimerizarse y formar microtúbulos. En cambio, se forman agregados paracristalinos que están
constituidos por dímeros de tubulina y el fármaco alcaloide. El huso disfuncional resultante, bloqueado en la metafase,
impide la separación cromosómica y la proliferación celular.

Farmacocinética

La inyección i.v. de estos fármacos provoca rápidos efectos citotóxicos y destrucción celular. Esto puede ocasionar
hiperuricemia por oxidación de las purinas que se liberan de las moléculas del ADN fragmentado, y producción de ácido
úrico. La hiperuricemia mejora al administrar alopurinol, que es inhibidor de la xantina oxidasa. Los alcaloides de la vinca
se concentran y metabolizan en el hígado por la vía del citocromo P450. Se excretan a través de la bilis en las heces.
Deben modificarse las dosis en los pacientes con trastornos funcionales hepáticos u obstrucción biliar.

Efectos adversos

La VX y la VBL presentan algunas acciones tóxicas comunes, como flebitis o celulitis si se extravasan durante la
inyección, náuseas, vómitos, diarrea y alopecia. Sin embargo, los efectos adversos de ambos fármacos no son idénticos.
La VBL es un mielodepresor más potente que la VX, mientras que la neuropatía periférica (parestesias, arreflexia, pie
equino, ataxia) se asocia con la VX. El estreñimiento es más frecuente con la VX, que puede producir también una
secreción inadecuada de hormona antidiurética.

PACLITAXEL Y DOCETAXEL

El paclitaxel es el primer miembro de la familia de los taxanos que se utilizó en la quimioterapia antineoplásica.
Actualmente se dispone de un paclitaxel semisintético por modificación química de un precursor que se localiza en las
acículas de unas especies de tejos del Pacífico. La sustitución de una cadena lateral ha dado lugar al docetaxel, más
potente que el anterior. El paclitaxel es activo contra el cáncer de ovario avanzado y el cáncer de mama metastásico. Se
han obtenido resultados favorables en el cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se administra con cisplatino.
En estos procesos, el docetaxel logra unos excelentes beneficios, con menos efectos adversos.
 Mecanismo de acción

Ambos fármacos son activos en la fase G2 /M del ciclo celular. Se unen reversiblemente a la subunidad βtubulina
pero, a diferencia de los alcaloides de la vinca, promueven la polimerización y estabilidad del polímero, en lugar de
desorganizarlo, modificando así el proceso de despolimerización-polimerización en el sentido de la acumulación de
microtúbulos. Los microtúbulos formados, muy estables, son afuncionales, y no se produce la disgregación de los
cromosomas, y asi la muerte celular

Farmacocinética

Ambos fármacos se administran por infusión i.v. y poseen una farmacocinética similar. Presentan un gran volumen
de distribución, pero no penetran en el SNC. El metabolismo hepático por el sistema del citocromo P450 y la excreción
biliar son responsables de su eliminación por las heces.

Efectos adversos

La toxicidad limitante de las dosis de paclitaxel y docetaxel es la neutrocitopenia.

El tratamiento con (filgrastim) puede corregir la neutrocitopenia y evitar los problemas asociados con este proceso.

El docetacel está contraindicado en los pacientes cardiópatas. Se produce alopecia, pero los vómitos y la diarrea no
son frecuentes. Debido a la aparición de graves reacciones de hipersensibilidad (con disnea, urticaria e hipotensión),
antes del tratamiento con paclitaxel se puede administrar dexametasona, difenhidramina y un antagonista H2.

V.HORMONAS ESTEROIDEAS Y SUS ANTAGONISTAS

El tratamiento hormonal de los tumores que responden a las hormonas suele ser sólo paliativo, excepto en el caso
del efecto citotóxico de los glucocorticoides a dosis altas (p. ej., prednisona) sobre los linfomas.

PREDNISONA

La prednisona es un potente corticoesteroide antiinflamatorio sintético con menos actividad mineralocorticoide que el
cortisol. se emplea principal-mente para inducir la remisión en los pacientes con leucemia linfoide aguda y para el
tratamiento de los linfomas de Hodgkin y no hodgkin.

Mecanismo de acción

La prednisona por sí misma es inactiva. Para que sea activa se ha de reducir a prednisolona. Este esteroide se une
luego a un receptor que desencadena la producción de proteínas específicas

Farmacocinética

La prednisona se absorbe fácilmente por v.o. Al igual que otros glucocorticoides, está unida a la albúmina y a la
transcortina plasmáticas. En el hígado experimenta una 11-β-hidroxilación a prednisolona, que es el fármaco activo, se
glucuroniza y se elimina por la orina junto con el compuesto original.

Efectos adversos

La prednisona presenta muchos de los efectos adversos que se asocian con los glucocorticoides. Puede
predisponer a infecciones (por su acción inmunodepresora), úlceras y pancreatitis. Otros efectos consisten en
hiperglucemia, formación de cataratas, glaucoma, osteoporosis y cambios en el estado de ánimo (euforia o psicosis).
 TAMOXIFENO

El tamoxifeno es un antagonista de los estrógenos. Presenta una relación estructural con el estrógeno sintético
dietilestilbestrol y se emplea en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama con receptores estrogénicos
positivos. También se usa profilácticamente para disminuir la presentación del cáncer de mama en las mujeres con alto
riesgo. Sin embargo, el tamoxifeno sólo está autorizado actual-mente para un período de administración de 5 años, ya
que sus propiedades estrogénicas pueden tener posibles efectos estimulantes de lesiones premalignas.

Mecanismo de acción

El tamoxifeno se une al receptor de estrógenos, pero el complejo no es productivo para la transcripción. Es decir, el
complejo no induce los genes que responden a los estrógenos y no se origina síntesis de ARN. El resultado es el déficit
(por regulación a la baja) de los receptores estrogénicos, y la supresión de los efectos promotores del crecimiento de la
hormona natural y de otros factores de crecimiento. [Nota: los estrógenos compiten con el tamoxifeno.] La acción del
tamoxifeno no guarda relación con ninguna fase del ciclo celular.

Farmacocinética

El tamoxifeno es eficaz por v.o. Se metaboliza parcialmente en el hígado. Algunos metabolitos poseen actividad
antagonista; otros, en cambio, son agonistas. El fármaco sin modificar sus metabolitos se excretan principalmente por la
bilis y las heces

Efectos adversos

Los efectos adversos producidos por el tamoxifeno son similares a los del estrógeno natural, y consisten en crisis de
sofocación, náuseas, vómitos, exantema, hemorragia vaginal y leucorrea (por una ligera actividad estrogénica del
fármaco y algunos metabolitos). Puede aparecer hipercalcemia, que obliga a suspender el tratamiento. El tamoxifeno
también puede incrementar los dolores si el tumor ha metastatizado al hueso. El fármaco tiene el potencial de originar un
cáncer de endometrio.

FLUTAMIDA, NILUTAMIDA Y BICALUTAMIDA

Flutamida, nilutamida y bicalutamida son antiandrogénicos no esteroides sintéticos utilizados en el tratamiento del
cáncer de próstata. Compiten con la hormona natural por la unión al receptor androgénico, e impiden su translocación al
núcleo . La flutamida se metaboliza a un derivado hidroxi activo que se une al receptor androgénico. La flutamida bloquea
los efectos inhibidores de la testosterona sobre la secreción de gonadotropina, y aumenta las concentraciones séricas de
LH y testosterona.

Estos antiandrogénicos se administran por v.o. [Nota: la flutamida requiere la administración tres veces al día; los
demás, una vez al día.] Estos fármacos se eliminan por vía renal. Los efectos adversos consisten en ginecomastia y
trastornos digestivos; la flutamida puede ocasionar insuficiencia hepática. La nilutamida puede producir trastornos
visuales.

VI. ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos monoclonales se han convertido en un área activa para el desarrollo de fármacos contra el cáncer y
otros procesos no neoplásicos, debido a que van dirigidos a objetivos específicos y a menudo se asocian a menos
efectos adversos. Se crean a partir de linfocitos B (de ratones o hámsters inmunizados) fusionados con células tumorales
de linfocitos B «inmortales». Las células híbridas resultantes pueden clonarse individualmente, y cada clon produce
anticuerpos dirigidos contra un solo tipo de antígeno. La tecnología recombinante ha conducido a la creación de
anticuerpos «humanizados» que evitan los problemas inmunológicos que antes se producían al administrar anticuerpos
murinos. Actualmente se dispone en Estados Unidos de varios anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer.
Bevacizumab

El anticuerpo monoclonal bevacizumab es el primero de una nueva clase de fármacos antineoplásicos denominados
fármacos antiangiogénesis. El bevacizumab está autorizado como fármaco de primera línea contra el cáncer colorrectal
metastásico y se administra por infusión i.v. con 5-FU.

El fármaco se une al factor de crecimiento endotelial vascular y le impide estimular la formación de nuevos vasos
sanguíneos. La ausencia de vascularización impide que los tumores reciban el oxígeno y los nutrientes esenciales para
su crecimiento y proliferación.

Los efectos adversos más comunes de este tratamiento son hipertensión, estomatitis y diarrea. Con menos
frecuencia hay hemorragias intestinales, proteinuria e insuficiencia cardíaca. Entre los efectos adversos raros se
encuentran la perforación intestinal, la apertura de heridas curadas y el ictus.

OTROS QUIMIOTERAPEUTICOS

COMPLEJOS DE COORDINACIÓN DEL PLATINO

El cisplatino fue el primer miembro de los fármacos antineoplásicos pertenecientes a la clase de los complejos de
coordinación del platino, pero debido a su intensa toxicidad se desarrolló el carboplatino.

El mecanismo de acción de ambos fármacos es similar, pero su potencia, farmacocinética, patrones de distribución y
toxicidades limitantes de la dosis son muy diferentes. El cisplatino presenta una citotoxicidad sinérgica con la radio-
terapia y otros quimioterapéuticos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de esta clase de fármacos es similar al de los alquilantes. Las porciones químicas que
reemplazan al cloro en la estructura del carboplatino se eliminan hidrolíticamente para constituir el fármaco activo. La
citotoxicidad aparece en cualquier fase del ciclo celular, pero las células son más vulnerables a las acciones de estos
fármacos en las fases G1 y S.

Farmacocinética

Estos fármacos se administran por vía i.v. en solución salina. También pueden administrarse por vía intraperitoneal
en el cáncer de ovario, o intraarterial para perfundir otros órganos. Más del 90% del cisplatino se une de modo covalente
a las proteínas plasmáticas, pero la unión de éstas con el carboplatino es muy escasa.

Efectos adversos

Se producen vómitos intensos y persistentes durante al menos 1 h tras la administración del cisplatino, pero pueden
proseguir hasta 5 días. La premedicación con antieméticos suele ser útil.

ETOPOSITO

El etopósido y su análogo tenipósido son derivados semisintéticos del alcaloide vegetal podofilotoxina. Bloquean la
división celular en la última fase S del ciclo celular.

El etopósido encuentra su principal aplicación clínica en el tratamiento del carcinoma pulmonar microcelular (células
en avena) y, combinado con bleomicina y cisplatino, en el cáncer testicular. El tenipósido se utiliza como agente de
segunda línea en el tratamiento de la leucemia linfoide aguda.
 El etopósido puede administrarse por vía i.v. o v.o., mientras que el tenipósido sólo se utiliza por vía i.v. Ambos se
unen ampliamente a las proteínas plasmáticas y se distribuyen por todo el organismo, aunque penetran escasamente en
el LCR. A pesar de ello, el tenipósido es eficaz contra los gliomas y neuroblastomas. Los metabolitos se convierten en
conjugados glucurónidos y sulfatos y se eliminan por la orina. Los fármacos que inducen el sistema del citocromo P450
aceleran la metabolización del tenipósido. La mielodepresión (principalmente leucocitopenia) limitante de las dosis es la
principal toxicidad de ambos fármacos. Puede aparecer una leucemia en los pacientes que habían recibido tratamiento
con etopósido. Otras acciones tóxicas consisten en alopecia, reacciones anafilácticas, náuseas y vómitos.