UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA

REDACCION DE UN COMPENDIO ANALITICO APLICADO AL

LABORATORIO DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA A PARTIR DE LA
TRADUCCION DEL LIBRO: “PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:
TABLETS” TOMO I

TRABAJO DE GRADUACION PRESENTADO POR

JOSE DAVID AGUILAR FIGUEROA

PARA OPTAR AL GRADO DE

LICENCIATURA EN QUIMICA Y FARMACIA

SEPTIEMBRE DE 2009

SAN SALVADOR, EL SALVADOR, CENTRO AMERICA

UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

RECTOR

MSc. RUFINO ANTONIO QUEZADA SANCHEZ

SECRETARIO GENERAL

LIC. DOUGLAS VLADIMIR ALFARO CHAVEZ

FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA

DECANO

LIC. SALVADOR CASTILLO AREVALO

SECRETARIA

MSc. MORENA LIZETTE MARTINEZ DE DIAZ

COMITE DE TRABAJO DE GRADUACION

COORDINADORA GENERAL

Licda. María Concepción Odette Rauda Acevedo

ASESORAS DEL AREA DE INDUSTRIA FARMACEUTICA, COSMETICA Y

VETERINARIOS

Licda. Mercedes Rossana Brito

Licda. Ana Cecilia Monterrosa Fernández

DOCENTES DIRECTORES

Licda. Reina Maribel Galdámez

MET Víctor Manuel González Rivera

 AGRADECIMIENTOS

A Dios Todopoderoso quien nunca me abandona y me ha enseñado cada día a

ser mejor.

A mi familia por su apoyo constante durante el tiempo.

A Maritza mi ayuda idónea.

A mis docentes directores sin cuya ayuda este trabajo no hubiera sido posible.

A todos los docentes que me han facilitado o dificultado el camino, porque todos

contribuyeron a mi formación.

Al alma mater que me enseñó una de las lecciones más valiosas de mi vida.

José David Aguilar Figueroa

 DEDICATORIAS

Para mi Padre celestial cuyos propósitos he de seguir.

Para mis abuelos que siempre creyeron en este momento pero no vivieron para

verlo.

Para mis abuelas, padres y familia cuya comprensión y apoyo me acompañan

siempre.

Para Maritza, mi otra parte en todo el camino.

Para quien lee esto, porque de usted dependerá que este esfuerzo no haya sido

en vano.

José David Aguilar Figueroa

 INDICE

RESUMEN

I. INTRODUCCION………………………………………………………...………….xi

II. OBJETIVOS…….……………………………………………………….......* ….14

III. MARCO TEORICO……………………………………………………..…*+-…..16

IV. DISEÑO METODOLOGICO……………………………….…………..*……….28

V. RESULTADOS….…………………………………………………………..…….31

5.1 TRADUCCION INTEGRAL………………….……………...--.....…......31

5.1.1 PRUEBAS DE PREFORMULACION…………………….+-*....32

5.1.2 DISEÑO Y FORMULACION DE TABLETAS.........-.……....…*88

5.1.3 TABLETAS COMPRIMIDAS ….……………………-…........-..133

5.1.4 TABLETAS RECUBIERTAS……….…………………………-.209

5.1.5 TABLETAS EFERVESCENTES…..……………...…..….......--246

5.1.6 TABLETAS ESPECIALES…….…………………...…..….....-..279

5.1.7 TABLETAS MASTICABLES……….……………........………-.308

5.1.8 GRAGEAS MEDICADAS..………………………..-……..........356

5.2 COMPENDIO ANALITICO…………………………………-...…..…..481

5.3 DIAGRAMA DE FLUJO…………………………………………..…...613

5.3.1 CONSIDERACIONES……….………………………..….....613

5.3.2 DIAGRAMA GENERAL………..…………………………....616

5.3.3 DIAGRAMA ESPECIFICO……..…………………-..…........617

VI. DISCUSION DE RESULTADOS……………………………..………….…...619

VII. CONCLUSIONES……………………………………………………………-.-623

VIII. RECOMENDACIONES…………………………………………………….…626

BIBLIOGRAFIA…………-……………………………………….…-……..-..-628

GLOSARIO……………………………………………………………..……-.-629
 RESUMEN

El presente trabajo tiene por objetivo realizar una traducción integral y un

compendio analítico incluyendo un diagrama de flujo de un proceso de

fabricación aplicado al Laboratorio de Tecnología Farmacéutica de la Facultad

de Química y Farmacia de la Universidad de El Salvador; todo ello basado en la

obra “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo I que está escrita en

idioma inglés.

Se llevó a cabo la traducción del libro: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”

Tomo I del idioma inglés al castellano, ayudado por un equipo multidisciplinario

de expertos en traducción y en la materia de la obra. En la siguiente etapa se

procedió a redactar el compendio analítico que resume de manera sencilla los

temas contenidos en la obra, indicando claramente dónde encontrarlos. Se

diseñó un diagrama de flujo basado en un procedimiento general de producción

de tabletas que se lleva a cabo en el Laboratorio de Tecnología Farmacéutica.

Se produjeron tres documentos principales: La traducción Integral de la obra al

castellano como fuente bibliográfica de información, el compendio analítico de

referencia rápida y guía de estudio para el lector y el diagrama de flujo

específico para un proceso de fabricación de tabletas aplicado al Laboratorio de

Tecnología Farmacéutica. También se incluye como documento

complementario un glosario de términos ingleses con su terminología

equivalente al castellano para servir como referente en discrepancias de

utilización de frases en obras escritas en inglés para su correcta interpretación

al castellano.

Por lo anteriormente expuesto, se recomienda la conformación de un equipo

multidisciplinario de traducción para una obra en idioma extranjero debido a que

es la clave para el éxito de trabajos de traducción y compendio. La práctica de

diseño de diagramas de flujo es un buen ejercicio de aprendizaje en cuanto a la

aplicación de conocimientos teóricos adaptados a las instalaciones de un

laboratorio de producción farmacéutica.

I. INTRODUCCION
 xi

1. INTRODUCCION

La importancia de las formas farmacéuticas sólidas en la farmacia moderna es

indiscutible, al poner atención al entorno y las tendencias del mundo

farmacéutico, será evidente que hoy en día los comprimidos son las formas

farmacéuticas preferidas por la mayoría de pacientes; no sólo por su

comodidad y exactitud de dosificación; sino por razones muy diversas que

varían extensamente, y que van, desde razones económicas hasta

tecnológicas. El farmacéutico juega un papel determinante en el diseño,

formulación, producción y aseguramiento de la calidad de los comprimidos o

tabletas; y es por su rol como experto en medicamentos, que se hace necesario

que cuente con una sólida formación teórica y práctica en las diferentes etapas

que conlleva el proceso de manufactura de sólidos farmacéuticos. Actualmente

existen muchas fuentes bibliográficas que pueden contribuir a la formación

integral en ésta área de la farmacia; en el país por razones diversas, hay muy

pocos textos que contengan una compilación extensa y con riqueza de

fundamentos teóricos que, a su vez, sean accesibles al estudiante de la

profesión química farmacéutica. El principal problema es que uno de los más

completos libros de apoyo en materia de tabletas en particular con que cuenta

la Facultad, se encuentra escrito en idioma inglés. Este no debería ser un

impedimento para el aprovechamiento de las fuentes bibliográficas con las que

cuenta la Facultad, sin embargo, se espera que este trabajo sea un facilitador

para superar temporalmente estas dificultades.

 xii

Se comprenderá de antemano que el hecho de que el idioma constituya una

barrera para el aprendizaje, es ya una seria deficiencia educativa que debe

subsanarse; no obstante, el objeto del presente trabajo es redactar un

compendio analítico de referencia sencilla que sirva como una guía de estudio

para la traducción del libro: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” que es

una obra dividida en tres Tomos, siendo elegido para la realización de éste

trabajo de graduación, el Tomo I que también se encuentra incluido en el

informe final del presente documento.

Como paso inicial, se procederá a la traducción del documento del idioma inglés

al castellano; como segunda actividad, se llevará a cabo la redacción del

compendio, que presentará de forma sinóptica el contenido de cada uno de los

capítulos, dando referencias a las secciones pertinentes de la obra traducida,

para ampliación de conceptos, ejemplos y otras aclaraciones necesarias para el

lector. Como complemento al compendio, se incluirá un diagrama de flujo de un

proceso real de manufactura de tabletas que se lleva a cabo en el Laboratorio

de Tecnología Farmacéutica, que será diseñado aplicando la información que

contiene el libro de referencia adaptada a las condiciones particulares del

laboratorio antes mencionado.

Por ser un primer trabajo de su especie, es natural que la metodología y

algunas secciones del mismo sean mejorables, y eso es, precisamente lo que

se persigue al realizarse; que éste sea un primer paso en el largo camino de la

maximización de los recursos que, de otra manera, podrían desaprovecharse.

II. OBJETIVOS
 2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo General

Redactar un compendio analítico aplicado al laboratorio de Tecnología

Farmacéutica a partir de la traducción del libro: “Pharmaceutical Dosage Forms:

Tablets” Tomo I.

2.2 Objetivos Específicos

2.2.1 Elaborar un compendio analítico como referencia accesible a la

información extraída de la traducción del libro: “Pharmaceutical

Dosage Forms: Tablets” Tomo I del idioma inglés al Castellano.

2.2.2 Proporcionar un instrumento pedagógico que sirva como apoyo de

referencia y libro texto en el área de comprimidos en el laboratorio de

Tecnología Farmacéutica, contribuyendo así al proceso de

enseñanza-aprendizaje de la cátedra.

2.2.3 Diseñar un diagrama de flujo aplicando los fundamentos teóricos

contenidos en el libro, acondicionados a un procedimiento real de

manufactura de tabletas que se lleve a cabo en el Laboratorio de

Tecnología Farmacéutica.

2.2.4 Compilar un glosario de términos y palabras clave que se encuentren

incluidas en el compendio analítico de la obra: “Pharmaceutical

Dosage Forms: Tablets” Tomo I

III. MARCO TEÓRICO
 16

3. MARCO TEORICO

3.1 Comprimidos

3.3.1 Generalidades

Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria,

obtenidas por compresión mecánica de granulados o de mezclas pulverulentas

de uno o varios principios activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de

diversos excipientes. Los primeros comprimidos medicamentosos comparables

a los utilizados actualmente tienen su origen en el invento de un pintor y escritor

del siglo XIX, William Brockedon, que, exasperado por la fragilidad del grafito

que utilizaba para sus dibujos, ideó un método para triturarlo en polvo fino y

comprimir éste en forma de minas para lápices de mayor calidad. Pronto, sin

embargo, una empresa farmacéutica se dio cuenta de que el invento podía

serle también muy útil, por lo que convenció a Brockedon para que trabajara

para ella. Se cree que John Wyeth, fundador de la compañía farmacéutica

homónima, y su hermano Frank, de Filadelfia, fueron los primeros en utilizar el

término Tableta Comprimida y en registrarlo, en 1877, para proteger y restringir

su uso. El léxico español distingue sin problemas los comprimidos (compressed

tablets) de las demás formas sólidas orales, pero no así el sajón. En el tratado

de farmacia por excelencia (Remington), los tablets genéricos se diferencian

según su elaboración. Si se obtienen por compresión, se llaman compressed

tablets (esta expresión suele reducirse en la práctica a tablets), y si se moldean,

molded tablets o tablet triturates. En español, la propia palabra «comprimido»

 17

revela ya el proceso de preparación habitual: «obligando a una sustancia

mediante presión a ocupar menos volumen», según reza el diccionario de María

Moliner. Los comprimidos administrados por otras vías, como la vaginal o la

subcutánea (implantes, inserts), se utilizan muy poco.

Los comprimidos constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más

administrada por vía oral. Contienen uno o más principios activos y diversos

excipientes, llamados a veces coadyuvantes, y se obtienen por compresión de

la mezcla resultante de unos y otros componentes.

Las formas, el tamaño y el peso de los comprimidos pueden variar

sensiblemente de unos a otros. Por lo general, el tamaño se sitúa entre 5 y 17

mm; el peso, entre 0,1 y 1,0 g, y la forma puede ser redonda, oblonga,

biconvexa, ovoide, etc. Sobre la superficie pueden llevar una inscripción y una

ranura para fraccionarlos y facilitar así el ajuste posológico a las necesidades

individuales.

3.3.2 Clasificación

Podemos clasificar los comprimidos de administración oral en tres grupos:

1. Comprimidos no recubiertos

2. Comprimidos recubiertos

a) Con recubrimiento de azúcar: grageas

b) Con recubrimiento o cubierta pelicular

3. Comprimidos especiales

a) Efervescentes
 18

b) De disolución en la cavidad bucal: comprimidos bucales y

sublinguales

c) Con recubrimiento gastrorresistente o entérico

d) De capas múltiples

e) De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida,

retardada o prolongada, lenta, rápida o acelerada, o pulsátil

f) Masticables

3.3.3 Partes y propiedades de los comprimidos

La parte central y fundamental de un comprimido es el núcleo. Los comprimidos

sin recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de

los núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas

habitualmente. No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o

granulado en la matriz de una prensa (máquina de comprimir, tableteadora,

compresora) y compactarlo entre dos punzones. Es preciso que ese polvo o

granulado reúna una serie de condiciones: por un lado, las partículas han de

aglutinarse suficientemente para resistir golpes y manipulaciones tras la

compresión, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la máquina y no

adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro, los comprimidos tienen que

disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse en

los líquidos biológicos para su absorción Además, es muy importante que los

comprimidos permanezcan estables física y químicamente durante un

determinado período de exposición al aire y a la luz, así como a ciertas

 19

temperaturas y grados de humedad. Por último, la aceptabilidad de los

comprimidos por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada

desdeñable. Ésta es una razón fundamental para el recubrimiento del núcleo

con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo.

Por todos estos motivos, los principios activos requieren prácticamente siempre

el acompañamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulación,

para su transformación en comprimidos mediante la compresión.

3.3.4 Excipientes

A continuación se describe brevemente cuáles son los excipientes utilizados

habitualmente y qué función ejercen.

- Diluyentes

Sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica, utilizadas para

alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos. Se seleccionan en función de

las propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la

alcalinidad o acidez, etc. Uno de los diluyentes más utilizados es la lactosa, por

su rapidez de disolución en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de

flujo son desfavorables.

-Aglutinantes

Estas sustancias unen las partículas entre sí (acción cohesiva), cuando la mera

presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además, aumentan

la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de

disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la

 20

formulación en solución o dispersión para garantizar una distribución más

homogénea. De entre los aglutinantes más utilizados cabe destacar la goma

arábiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintéticos, la

polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa;

carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa).

-Lubricantes y deslizantes

A veces se los denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de

sus funciones principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la

mezcla para comprimir y la superficie de las matrices y los punzones (acción

antiadherente). También actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la

cámara de compresión, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La

acción lubricante radica en la disminución de la fricción entre las partículas

durante la compresión, mejorando así la transmisión de la fuerza de

compresión en la masa de polvo o granulado.

-Disgregantes

Los disgregantes se utilizan para acelerar la disgregación (desintegración) del

principio activo en el agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y

absorción. Esta función la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que

la del principio activo; por ejemplo, cuando éste es poco hidrosoluble. También

cabe que actúen por su capacidad de hinchamiento o esponjamiento,

favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la separación –

disgregación - de los gránulos. Por último, cuando los comprimidos son

 21

efervescentes, el mecanismo de acción consiste en fomentar la liberación de

gases –previamente incorporados – al contacto del comprimido con el agua, lo

que conduce a su disgregación. A los excipientes antedichos, cabe añadir una

serie de sustancias coadyuvantes, necesarias a veces en la fabricación de esta

forma farmacéutica, a saber: humectantes, sustancias tampón, colorantes,

aromatizantes, absorbentes y adsorbentes.

3.4 Cátedra de Tecnología Farmacéutica en la actualidad

La Cátedra de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Química y Farmacia

de la Universidad de El Salvador, siempre se ha caracterizado por su alto nivel

de exigencia en cuanto a los fundamentos teóricos y la aplicación práctica de

los mismos. Con el tiempo, se ha ido enriqueciendo con muchos y diversos

apoyos bibliográficos para actualizar la enseñanza en cada ciclo, logrando de

ésa manera un sistema de colección constante de nuevos datos útiles dentro de

la cátedra. Sin embargo, uno de los principales limitantes dentro de la

enseñanza de la Tecnología Farmacéutica ha sido el factor tiempo. La materia

es extremadamente amplia, de tal forma que al programar los contenidos de la

misma deberá siempre pensarse en regirse a un apretado calendario que

permita la inclusión de todos los temas importantes y necesarios para una

adecuada comprensión y dominio de la asignatura en dos cortos ciclos

académicos. Tomando en cuenta ésta situación y la relativa escasez en el país

de materiales profundizables y completos dentro de la Tecnología

Farmacéutica, se ha pensado en la adición del compendio como otro insumo de

 22

potencial utilidad sobre todo en la parte práctica y de aplicación a la

manufactura de tabletas en el Laboratorio. La Cátedra posee actualmente

habilitadas para manufactura de tabletas los siguientes equipos: Una máquina

tableteadora Rotativa apta para producción y una Tableteadora Rotativa que

necesita reparación; se cuenta además con dos tableteadoras excéntricas que

funcionan con fines docentes y para llevar a cabo proyectos de la cátedra, una

secadora de bandeja, mezclador amasador y un mezclador de polvos en V.

Tomando en cuenta que se planea la producción de tabletas de acuerdo a las

oportunidades que pudieran presentarse, se ha buscado contribuir con la

traducción y el compendio de referencia al libro “Pharmaceutical Dosage Forms:

Tablets” Tomo I para que de ésta manera se cuente con un material adicional

enfocado principalmente al diseño, manufactura y resolución de problemas de

producción de tabletas. También la existencia del compendio y de la respectiva

traducción de ésta importante obra, podrá colaborar con la cátedra no sólo por

sus aportes en el campo práctico, sino también como otra fuente más de apoyo

teórico que le permita al catedrático enriquecer los temas impartidos según su

criterio profesional lo indique; y al estudiante, fortalecer los conceptos recibidos

en el desarrollo de la Cátedra de Tecnología Farmacéutica.

3.5 Conceptos Generales

3.5.1 Compendio

Compendio (del latín compendĭum) es el nombre que recibe una breve pero

detallada y precisa compilación de un área determinada del conocimiento

 23

humano. En la mayoría de los casos el área de conocimiento se referirá a un

cierto campo delimitado de interés. A veces puede ser un resumen de una obra

mayor. Dentro de la brevedad de la exposición, el compendio puede contener

materia complicada y extensa. Por lo tanto, un compendio siempre lleva

aparejada la idea de síntesis, y puede ser sinónimo de resumen, recopilación,

suma o sumario. Por ejemplo, un compendio de Física englobará de forma

sintética los conocimientos más relevantes de esta ciencia.

En el caso del presente trabajo de graduación, se entenderá por compendio, al

resumen sintáctico de los temas principales contenidos en el libro

“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo I tomando como referencia al

documento resultante de la traducción del texto del idioma inglés al castellano.

En éste compendio se hará una pequeña exposición de la información que se

halla plasmada en cada capítulo del libro para lograr que la búsqueda de un

tópico específico sea más sencilla de lo que sería buscándolo en el libro

completo en inglés

3.5.2 Diagramas de Flujo

El diagrama de flujo es un esquema para representar gráficamente un

algoritmo. Se basan en la utilización de diversos símbolos para representar

operaciones específicas. Se les llama diagramas de flujo porque los símbolos

utilizados se conectan por medio de flechas para indicar la secuencia de

operación. Para hacer comprensibles los diagramas a todas las personas, los

símbolos se someten a una normalización; es decir, se hicieron símbolos casi

 24

universales, ya que, en un principio cada usuario podría tener sus propios

símbolos para representar sus procesos en forma de Diagrama de flujo. Esto

trajo como consecuencia que sólo aquel que conocía sus símbolos, los podía

interpretar.

No es necesario usar un tipo especial de símbolos para crear un diagrama de

flujo, pero existen algunos ampliamente utilizados por lo que es adecuado

conocerlos y utilizarlos, ampliando así las posibilidades de crear un diagrama

más claro y comprensible para crear un proceso lógico y con opciones múltiples

adecuadas. Se utilizan los símbolos indicados a continuación, estandarizados

según ISO 5807:

 Flecha. Indica el sentido y trayectoria del proceso de información o tarea.

 Rectángulo. Se usa para representar un evento o proceso determinado. Éste

es controlado dentro del diagrama de flujo en que se encuentra. Es el

símbolo más comúnmente utilizado. Se usa para representar un evento que

ocurre de forma automática y del cual generalmente se sigue una secuencia

determinada.

 Rombo. Se utiliza para representar una condición. Normalmente el flujo de

información entra por arriba y sale por un lado si la condición se cumple o

 25

sale por el lado opuesto si la condición no se cumple. El rombo además

especifica que hay una bifurcación

 Círculo. Representa un punto de conexión entre procesos. Se utiliza cuando

es necesario dividir un diagrama de flujo en varias partes, por ejemplo por

razones de espacio o simplicidad. Una referencia debe de darse dentro para

distinguirlo de otros. La mayoría de las veces se utilizan números en los

mismos.

Existen además un sin fin de formas especiales para denotar las entradas, las

salidas, los almacenamientos, etcétera.

De acuerdo al estándar ISO, los símbolos e incluso las flechas deben tener

ciertas características para permanecer dentro de sus lineamientos y ser

considerados sintácticamente correctos. En el caso del círculo de conexión, se

debe procurar usarlo sólo cuando se conecta con un proceso contenido dentro

de la misma hoja. Existen también conectores de página, que asemejan a una

casa y se utilizan para unir actividades que se encuentran en otra hoja. En los

diagramas de flujo se presuponen los siguientes aspectos:

 Existe siempre un camino que permite llegar a una solución.

 Existe un único inicio del proceso.

 26

 Existe un único punto de fin para el proceso de flujo, salvo del rombo que

indica una comparación con dos caminos posibles y además una gran

ayuda.

Tipos de Diagramas de Flujo:

a. Formato Vertical: En él el flujo o la secuencia de las operaciones, va de arriba

hacia abajo. Es una lista ordenada de las operaciones de un proceso con toda

la información que se considere necesaria, según su propósito.

b. Formato Horizontal: En él el flujo o la secuencia de las operaciones, va de

izquierda a derecha.

c. Formato Panorámico: El proceso entero está representado en una sola carta

y puede apreciarse de una sola mirada mucho más rápidamente que leyendo el

texto, lo que facilita su comprensión, aun para personas no familiarizadas.

Registra no solo en línea vertical, sino también horizontal, distintas acciones

simultáneas y la participación de más de un puesto o departamento que el

formato vertical no registra.

Para el diseño del diagrama de flujo incluído en el presente trabajo de

graduación, se ha elegido el formato panorámico por la facilidad de

interpretación que estos diagramas poseen; también se ha considerado que un

diagrama de un procedimiento de manufactura farmacéutico, deberá ser,

necesariamente sencillo y de fácil comprensión para evitar malas

interpretaciones y errores durante el proceso mismo.

IV. DISEÑO METODOLÓGICO
 28

4. DISEÑO METODOLOGICO

4.1 Tipo de Estudio

El Trabajo se fundamentó únicamente en la investigación bibliográfica, tomando

como base el libro: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” que está dividido

en tres tomos. En el desarrollo del mismo se trabajó con el Tomo I debido a que

es el que inicia definiendo los fundamentos teóricos de toda la obra; siendo

entonces el Tomo II y III la parte práctica de la obra. Para describir el tipo de

estudio se le definió como un Estudio Prospectivo -Bibliográfico.

4.2 Investigación Bibliográfica

La Investigación bibliográfica se llevó a cabo dentro de las instalaciones de la

Biblioteca Central y de la Facultad de Química y Farmacia de la Universidad de

El Salvador. Como el título del trabajo lo indica, el fundamento principal del

estudio bibliográfico fue el libro: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo

I. También se llevó a cabo una investigación por Internet para enriquecer

conceptos y obtener otras informaciones más actualizadas.

4.3 Investigación de Campo

La investigación de campo se vio delimitada al sondeo de Bibliotecas en la

Ciudad Universitaria (Biblioteca Central, Biblioteca de la Facultad de Química y

Farmacia) y Biblioteca Central de la Universidad Salvadoreña Alberto Masferrer

(USAM), en busca de proyectos de traducción y compendio similares al

presentado en éste trabajo; dicho sea de paso, no encontrándose un trabajo de

traducción y compendio similar a este trabajo.

 29

4.4 Universo y Muestra

El Universo del presente trabajo se limitó a la redacción de tres tomos de la

Obra “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”

La Muestra de la Investigación Bibliográfica estará dirigida únicamente a la

redacción del Tomo I de la obra: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”

4.5 Métodos

Como primer paso para la elaboración final del trabajo, se realizó la traducción

del libro: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo I del idioma inglés al

castellano. Este documento de traducción se encuentra completo en el capítulo

de resultados. Se procedió despues a redactar el compendio analítico que

resume los temas contenidos en la obra, indicando claramente dónde

encontrarlos. De la misma manera; se incluyó al final del resumen un pequeño

índice de términos clave y las correspondientes páginas en las que pueden ser

encontrados. El diseño del diagrama de flujo se basó en un procedimiento de

producción de tabletas que se lleva a cabo en el Laboratorio de Tecnología

Farmacéutica; siendo la producción de tabletas de fenobarbital por vía húmeda,

el proceso de producción elegido para desarrollar el diagrama de flujo. Éste

procedimiento se escogió tomando en cuenta criterios de factibilidad de acuerdo

a las instalaciones y disponibilidad de materias primas del Laboratorio de

Tecnología Farmacéutica; también se consideró la vía húmeda como el proceso

de fabricación más utilizado en la actualidad y también se evaluó la utilidad del

proceso para servir como modelo en posteriores diagramaciones.

V. RESULTADOS
 31

5.1 TRADUCCION INTEGRAL DEL INGLES AL CASTELLANO DE LA OBRA:

“PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: TABLETS” VOLUME I”

REALIZADA POR:

JOSE DAVID AGUILAR FIGUEROA

REVISIÓN Y ASESORIA EN AREA DE TRADUCCION:

LIC. Y MET VICTOR MANUEL GONZÁLEZ RIVERA

REVISION Y ASESORIA EN AREA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA:

LICDA. REINA MARIBEL GALDAMEZ

 32

5.1.1. PRUEBA DE PREFORMULACION

Deodatt A. Wadke y Harold Jacobson E. R. Squibb e Hijos

Nuevo Brunswick, Nueva Jersey

La prueba de preformulación es el primer paso en el desarrollo racional de las formas de

dosificación de una sustancia del fármaco. Se puede definir como una investigación de propiedades
físicas y químicas de una sustancia del fármaco sola y cuando ésta se encuentre combinada con
excipientes. El objetivo general de la prueba de preformulación es el de generar información útil al
formulador en el desarrollo de formas de dosificación estables y biodisponibles que puedan ser
producidas en masa. Obviamente, el tipo de información necesitada dependerá de la forma de
dosificación a ser desarrollada. Este capítulo describirá un programa de preformulación que es
necesario para apoyar el desarrollo de tabletas y de granulaciones como formas de dosificación.

Durante el desarrollo temprano de una nueva sustancia del fármaco, el químico sintético,
solo o en cooperación con especialistas de otras disciplinas (incluyendo preformulación), puede
registrar algunos datos que pueden ser apropiadamente considerados como datos de preformulación.
Esta primera colección de datos puede incluir información tal como tamaño de la partícula en bruto,
punto de fusión, análisis infrarrojo, la pureza cromatográfica de capa fina y otras tales
caracterizaciones de diferentes lotes a escala de laboratorio. Estos datos son útiles para guiar y se
convierten en parte del cuerpo principal del trabajo de preformulación.

El estudio formal de preformulación debe comenzar en el punto después de la investigación

biológica, cuando se toma una decisión para el desarrollo posterior del compuesto en pruebas
clínicas. Antes de emprender un programa formal, el científico de preformulación debe considerar
lo siguiente:

La información fisicoquímica disponible (que incluya la estructura química, diferentes sales

disponibles)

La clase terapéutica del compuesto y dosis anticipada

La situación de los suministros y el programa de desarrollo (es decir, el tiempo disponible)

La disponibilidad de un análisis indicador de estabilidad

La naturaleza de la información que el formulador debe tener o que quisiera tener

Las consideraciones anteriormente mencionadas ofrecerán al científico de preformulación algún

lineamiento en decidir los tipos y la urgencia de los estudios que necesitan atención.
 33

La selectividad es muy crítica para el éxito de un programa de preformulación. No todos los

parámetros de preformulación se determinan para cada nuevo compuesto. La información, según se
genera, se debe revisar para decidir qué estudios adicionales deben llevarse a cabo. Por ejemplo,
una investigación detallada de disolución no está garantizada para un compuesto muy soluble. Por
otra parte, el tamaño de partícula, el área superficial, la disolución y los medios para mejorar la
solubilidad son consideraciones importantes en la evaluación de la preformulación de un fármaco
deficientemente soluble.

I. Propiedades organolépticas

Un programa típico de preformulación debe comenzar con la descripción de la sustancia del

fármaco. Se debe registrar el color, olor y sabor del nuevo fármaco utilizando terminología
descriptiva. Es importante establecer una terminología estándar al describir estas propiedades para
evitar la confusión entre científicos utilizando diversos términos para describir la misma propiedad.
Se proporciona en la tabla Nº l una lista de algunos términos descriptivos que detallan colores,
sabores y olores más comúnmente encontrados en polvos farmacéuticos
Se debe registrar el color de todos los primeros lotes del nuevo fármaco utilizando la terminología
descriptiva. Cuando el color se considera desagradable al ojo o es variable de lote a lote, se sugiere
el desarrollo de métodos instrumentales para monitorear esta propiedad. Un registro del color de los
primeros lotes es muy útil al establecer las especificaciones apropiadas para una producción
posterior. Cuando los atributos del color son indeseables o variables, la incorporación de un tinte en
el cuerpo o el recubrimiento del producto final, podría ser recomendado.
Todas las sustancias farmacéuticas tienen olores y sabores característicos. Al probar el nuevo
fármaco, se debe tomar la debida precaución. Si el sabor se considera algo desagradable, debe
considerarse el uso de una forma química menos soluble del fármaco, si es que hay alguna
disponible, por supuesto, es inaceptable que la biodisponibilidad se vea comprometida. El olor y el
sabor pueden ser suprimidos utilizando sabores y excipientes apropiados o recubriendo el producto
final. Los sabores, colorantes y otros excipientes seleccionados para aliviar los problemas del color
desagradable o variable y de los olores o sabores desagradables, deben ser investigados por su
influencia en la estabilidad y la biodisponibilidad del fármaco activo.

Tabla Nº 1. Terminología sugerida para describir las propiedades organolépticas de polvos

farmacéuticos
Color Olor Sabor
Blanquecino Acre Ácido
Amarillo cremoso Azufrado Amargo
Dorado Frutal Suave
Brillante Aromático Intenso
Inodoro Dulce
Insípido
 34

II. Pureza

El científico de preformulación debe tener cierta percepción de la pureza de una sustancia del
fármaco. Ésta no es la responsabilidad primaria individual de establecer rigurosamente e investigar
la pureza (a pesar de que éste es un tema importante). Tales estudios a menudo son llevados a cabo
en un grupo de investigación y desarrollo analítico. Pero es necesario un cierto conocimiento
elemental para no comprometer estudios subsecuentes de preformulación en cuanto a su validez.
Esto no debe significar necesariamente que el material relativamente no homogéneo o el material
que demuestra una cierta impureza sea rechazado para los estudios de preformulación. Significa que
tales propiedades sean reconocidas y aceptables. Es otro parámetro de control que permite la
comparación con lotes subsecuentes.
Existen también más preocupaciones directas. De vez en cuando, una impureza puede
afectar la estabilidad. La contaminación de metales a nivel de pocas partes por millón es un ejemplo
relativamente común en el cual ciertas clases de compuestos son perjudicialmente afectados. La
apariencia es otro caso donde una impureza leve puede tener un efecto grande. Los materiales
decolorados, durante la recristalización, pueden volverse blancos en muchos casos. Finalmente,
algunas impurezas requieren de prudencia porque son potencialmente tóxicas. La presencia de
aminas aromáticas, sospechosas de ser carcinógenas, es un ejemplo. En estos casos, las discusiones
se deben iniciar con el químico que prepara el material para poder tomar la acción correctiva. Muy a
menudo un lote problema se puede hacer satisfactorio por una recristalización simple.
Afortunadamente, las técnicas usadas para caracterizar la pureza de un fármaco son las
mismas que las utilizadas para otros propósitos en un estudio de preformulación. La mayoría de las
técnicas, que se mencionan a continuación, se describen más detalladamente en otra parte de este
capítulo y se utilizan para caracterizar el estado sólido, o como herramienta analítica en estudios de
solubilidad o estabilidad.
La cromatografía de capa fina es de muy amplia aplicabilidad y es una herramienta
excelente para caracterizar la homogeneidad química de muchos tipos de materiales. La
cromatografía líquida de alta presión (HPLC, por sus siglas en inglés), la cromatografía en papel, y
la cromatografía de gas son también útiles en la determinación de la homogeneidad química.
El análisis térmico gravimétrico y diferencial indica a menudo, cualitativamente, la
homogeneidad o pureza de una sustancia. Puesto que estos métodos son simples y se utilizan en
caracterizar el material, su uso para la información de la pureza es incidental. El aspecto de varios
picos o la agudeza de una endoterma, puede a menudo ser indicativo de la pureza. Información
similar puede a veces también ser generada observando el punto de fusión, especialmente con un
microscopio de fase caliente. Se puede obtener una información más cuantitativa utilizando
calorimetría de exploración diferencial cuantitativa o mediante el análisis de solubilidad de la regla
de fase.

III. Tamaño de partícula, forma y área superficial

Varias propiedades químicas y físicas de las sustancias farmacéuticas son afectadas por su tamaño
de partícula, distribución y formas. El efecto no es solamente sobre las propiedades físicas de los
fármacos sólidos sino que también, en algunos casos, en su conducta biofarmacéutica. Por ejemplo,
la biodisponibilidad de la griseofulvina y de la fenacetina se relaciona directamente con las
distribuciones del tamaño de partícula de estos fármacos [1, 2]. Ahora se reconoce generalmente
que fármacos deficientemente solubles que muestran un paso limitante en el índice de disolución
durante el proceso
 35

de absorción serán más fácilmente biodisponibles cuando se administren en un estado finamente

subdividido más que como material grueso.
El tamaño también desempeña un papel significativo en la homogeneidad de la tableta final;
materiales finos, sobre una base estadística, pueden esperarse que estén distribuidos más
uniformemente. El tamaño y la forma influyen en el flujo y eficiencia de mezclado de polvos y
gránulos. El tamaño también puede ser un factor en la estabilidad; materiales finos son
relativamente más abiertos al ataque del oxígeno atmosférico, de la humedad y de los excipientes
interactuantes, de lo que son los materiales gruesos.
Debido a estos papeles significativos, es importante decidir sobre un rango de tamaño
deseado y por lo tanto mantenerlo y controlarlo. Probablemente sea más seguro triturar la mayoría
de los nuevos fármacos que tienen partículas que estén sobre los 100 µm en diámetro
aproximadamente. Si el material consiste en partículas mayormente de 30 µm o menos en diámetro,
entonces el triturar es innecesario, excepto si existe el material como agujas donde el triturar mejora
el flujo y las propiedades de manejo. La trituración debe reducir el material grueso a
preferiblemente un rango de l0 a 40 µm. Una vez que se logre esto, las pruebas controladas se
pueden realizar, tanto para los estudios in vivo subsecuentes, como para los estudios de
preformulación más profundos. Mientras que se procede con los estudios, puede llegar a ser
evidente que el triturar no es requerido. Para ese tiempo, es conceptualmente más simple omitir ese
paso sin arriesgar la información ya desarrollada. El concepto dominante es dividir en etapas el
material en donde los retos se maximicen. Según se encuentra que esos retos no son importantes,
entonces se pueden ver de forma más relajada.
Existen varias desventajas al triturar que pueden hacerlo desaconsejable. Algunas son de
menor importancia. Por ejemplo, hay pérdidas materiales cuando se tritura. A veces ocurre una
acumulación de electricidad estática, haciendo el material difícil de manipular. A menudo sin
embargo este problema, si existe, puede ser evitado mezclando excipientes tales como lactosa antes
de triturar. La reducción del tamaño de partícula a una dimensión demasiado pequeña conduce a
menudo a la agregación y a una aparente disminución del carácter hidrofóbico, posiblemente, hace
que el índice de disolución y el manejo del material sea más problemático. Cuando los materiales
son triturados, deben ser supervisados no solamente por los cambios en el tamaño de partícula y el
área superficial, sino también por cualquier transformación polimórfica inadvertida.

A. Técnicas generales para determinar el tamaño de partícula

Varias herramientas se emplean comúnmente para monitorear el tamaño de partícula. La técnica

más rápida que permite una valoración ágil es la microscopía. Ya que la microscopía requiere el
conteo de una gran cantidad de partículas, cuando se desea información cuantitativa, no es adecuada
para una rápida y cuantitativa determinación del tamaño; sin embargo, es muy útil para estimar el
rango de tamaños y de formas. Entonces la información preliminar puede utilizarse para determinar
si es necesario triturar. Un foto micrógrafo se debe tomar tanto antes como después de triturar. El
rango de tamaños observables por microscopía es aproximadamente de 0.3 /µm hacia arriba.
Para la microscopía óptica, el material se observa mejor al suspenderlo en un fluído no
disolvente (a menudo agua o aceite mineral) y utilizar los lentes polarizados para observar
birrefringencia como una ayuda para detectar un cambio a un estado amorfo después de triturar.
Para un análisis cuantitativo de la distribución del tamaño de partícula de materiales con un rango
arriba de 40 µm, es apropiado examinar o tamizar, aunque la forma tiene una fuerte influencia sobre
los resultados. Sin embargo,
 36

la mayoría de los polvos farmacéuticos, tienen un rango de 1 a 120 µm. Para abarcar estos rangos,
ha sido desarrollada una variedad de instrumentación. Hay instrumentos basados en la dispersión de
la luz (Royco), obstrucción de la luz (Hiac) y obstrucción de una trayectoria de la conductividad
eléctrica (Coulter Counter). También están disponibles otras técnicas basadas en centrifugación,
suspensión de aire y principios como éstos. La mayoría de estos instrumentos miden las cantidades
de partículas, pero las distribuciones se convierten fácilmente a distribuciones de peso y de tamaño.
La última manera de expresar información es más significativa. Una partícula esférica de 50-µm
pesa tanto como 1000 partículas esféricas de 5 µm de diámetro de la misma sustancia.
Se conocen un número de técnicas clásicas basadas en los métodos de la sedimentación, utilizando
dispositivos tales como la pipeta de Andreasen o balanzas de registro que recolectan continuamente
una cantidad determinada de suspensión. Sin embargo, estos métodos ahora están en desventaja
general debido a su naturaleza tediosa.

Existe una variedad de expresiones matemáticas que se puedan utilizar para caracterizar un tamaño
medio. Éstas se refieren a pesos o volúmenes promedio, diámetros medios geométricos y las
relaciones que reflejan formas, tales como la relación de un área a un factor de volumen o de peso
[3].
Una herramienta conveniente para caracterizar una distribución de tamaño de partícula es construir
un diagrama de probabilidad logarítmica. El papel logarítmico está disponible comercialmente y las
distribuciones de tamaños de partícula que resultan de una operación de triturado sin el corte que es
desechado dará un diagrama lineal. Un ejemplo se ilustra en el cuadro Nº 1 para una muestra del
polvo de acetonida de triamcinolona. La información utilizada en el trazo del cuadro Nº 1 se
presenta en la tabla Nº 2.

Porcentaje acumulativo del Peso en el Tamaño Indicado

Tamaño (µm)

Figura Nº 1. Diagrama de probabilidad logarítmica de la distribución de tamaño de una muestra del

acetonida de la triacinolona.
 37

Tabla Nº 2. Distribución de tamaño de partícula de una muestra de polvo de acetonida del

triamcinolona
Rango de tamaño No. de Volumen de Porcentaje Porcentaje de peso
(µm ) partículas partículas de peso acumulativo
x 10-3 (µm )3 en rango

22.5-26.5 5 38 0.2 100.0

18.6-22.0 54 237 1.7 99.8
14.9-18.6 488 1212 8.8 98.1
11.8-14.9 2072 2552 18.5 89.3
9.4-11.8 5376 3352 24.3 70.8
7.4-9.4 9632 2989 21. 7 46.5
5.9-7.4 12,544 1888 13.7 24.8
4.7-5.9 12,928 1008 7.3 11.1
3.7-4.7 13,568 526 3.8 3.8

Las cantidades de partículas en la tabla Nº 2 están convertidas en fracciones de peso si se

asume que son esferas y multiplicadas por el volumen de una sola esfera (partícula) calculada a
partir de la relación geométrica

V d3
6
donde V es el volumen y d el diámetro de la partícula (que usa el valor promedio del rango dado en
la primera columna de la tabla Nº 2). El resultado es el volumen total ocupado por las partículas en
cada uno de los rangos del tamaño y es dado por la tercera columna de la tabla Nº. El volumen está
directamente relacionado con un término de masa por el recíproco de la densidad. Sin embargo,
puesto que la densidad es una constante para todas las partículas de una sola especie y raramente se
conoce exactamente, es suficiente utilizar los términos de volumen al calcular los porcentajes de
peso en cada rango de tamaño al dividir el volumen total de todas las partículas entre los volúmenes
en cada rango (columna 4 de la tabla Nº 2). Si las densidades fueran utilizadas, es obvio que se
cancelarían en este cálculo. Se muestra en la última columna el porcentaje de peso acumulativo en
cada rango de tamaño.
Las descripciones estadísticas de distribuciones proporcionan, muy a menudo, una medida de
tendencia central. Sin embargo, con los polvos las distribuciones se sesgan en la dirección del
tamaño en aumento. Este tipo de distribución se puede describir por la ecuación Hatch-Choate:

n  ln d  ln M 2 
f  exp  (1)
2 ln  g  2 ln 2  g 

donde f es la frecuencia con la cual una partícula del diámetro d ocurre y n es la cantidad total de
partículas en un polvo en el cual el tamaño geométrico promedio de la partícula es M y la
desviación estándar geométrica es σg. La ecuación (1) es discutida brevemente por Orr y Dallavale
[4].
Las dos medidas, M y σg, caracterizan únicamente una distribución y se obtienen fácilmente
de forma gráfica de un diagrama de la probabilidad logarítmica en el cual el porcentaje de peso
acumulativo se grafica contra el tamaño de la partícula (Fig. 1). El diámetro medio geométrico
 38

corresponde al valor del 50% de la abscisa y la desviación estándar geométrica es dada por los
índices siguientes, para los cuales sus valores se toman del gráfico.

 84.13%tamaño 50%tamaño
g 
50%tamaño 15.87%tamaño

Para ejemplo, los valores son 8.2 µm y 1. 5 µm para el tamaño medio de partícula
geométrico y su desviación estándar, respectivamente. El último es también un término de la
pendiente.
Para las distribuciones de tamaño de partícula resultantes de una cristalización, un diagrama lineal
se puede obtener a menudo utilizando el papel de probabilidad lineal.

B. Determinación del área superficial

La determinación de las áreas superficiales de los polvos ha estado consiguiendo atención creciente
en años recientes. Las técnicas empleadas son relativamente simples y convenientes de utilizar y la
información obtenida refleja el tamaño de partícula. La relación entre los dos parámetros es inversa,
en el que una operación de triturado que reduce el tamaño de partícula conduce a un aumento en el
área superficial. El enfoque más común para determinar el área superficial se basa en la teoría de
adsorción de Brunauer, Emmett y Teller (BET). Una discusión excelente de los principios y de las
técnicas involucradas ha sido dada por Gregg y Sing [5]. Brevemente, la teoría indica que la
mayoría de las sustancias absorberán una capa monomolecular de gas bajo ciertas condiciones de
presión parcial (del gas) y temperatura. Conociendo la capacidad monocapa de un adsorbente (es
decir, la cantidad de adsorbido que se puede acomodar como monocapa en la superficie de un
sólido, el adsorbente) y el área de la molécula adsorbida, se puede en principio calcular el área
superficial.

Más comúnmente, el nitrógeno se utiliza como el adsorbato a una presión parcial específica
establecida al mezclarlo con un gas inerte, típicamente helio. El proceso de adsorción se realiza a
temperaturas de nitrógeno líquido (-195°C). Se ha demostrado que, a una presión parcial de
nitrógeno alcanzable cuando está en una mezcla al 30% con un gas inerte y a -195° C, una
monocapa se adsorbe sobre la mayoría de sólidos. Aparentemente, bajo estas condiciones la
polaridad del nitrógeno es suficiente para que se hagan manifiestas las fuerzas de atracción de van
der Waals entre el adsorbato y los adsorbentes. La energía cinética presente bajo estas condiciones
sobrepasa la atracción intermolecular entre los átomos del nitrógeno. Sin embargo, no es suficiente
para romper el enlace entre el nitrógeno y los átomos disímiles. Los últimos son más polares y
propensos a las fuerzas de atracción de van der Waals. La molécula de nitrógeno no entra
fácilmente en combinaciones químicas y así su enlace es de una naturaleza no específica (p. ej.
entra en una adsorción física); por lo tanto, la molécula de nitrógeno está bien adecuada para este
papel.
 39

La ecuación BET es:

1 C 1 P 1
  (2)
 ( P0 / P  1) m C P0 m C

donde λ es los gramos de adsorbato por gramo de adsorbente, λ m es el valor de esa proporción para
una monocapa, P la presión parcial del gas adsorbato, P0 la presión de vapor del gas adsorbato puro
y C una constante. La constante C es dependiente de la temperatura, como lo son P y P0; por
consiguiente, las mediciones son llevadas a cabo bajo condiciones isotérmicas. La ecuación es la de
una línea recta y el inverso de la suma de tanto la pendiente [(C - l)/ λm C] como el intercepto y (1/
λm C) da λm. En un experimento es necesario medir λ en varios valores de P; P0 se puede obtener de
la literatura. Los otros valores serán entonces fácilmente calculados. A menudo la constante C es
grande y la ecuación (2) entonces se simplifica a:

 P
m  1   (3)
 P0 

Una determinación de un sólo punto (ej.: utilizando sólo un valor de P) es posible entonces.
Conociendo el peso específico del adsorbato (λm) en una monocapa, es posible calcular el área
superficial específica (SSA) de la muestra, utilizando la siguiente ecuación:

 m NAN
SSA  2
(4)
M N2

donde N es el número de Avogadro, AN2 el área de la molécula del adsorbato (generalmente

tomada, para el nitrógeno, 16.2x10-20 m2 por molécula) y MN2 el peso molecular del adsorbato.

Están disponibles varios enfoques experimentales los cuales permiten rapidez y

conveniencia así como también exactitud y precisión. Las técnicas volumétricas representan el
enfoque clásico y la instrumentación moderna disponible ha hecho conveniente el método. También
están disponibles los métodos gravimétricos y dinámicos. Los métodos más recientes miden el
proceso de adsorción al monitorear los flujos de gas, utilizando dispositivos tales como detectores
de conductividad térmica, transductores bien establecidos en cromatografía de gas.
En la información proporcionada en la tabla Nº 3 se ilustra un ejemplo utilizando un método
dinámico para una muestra de epicilina sódica. Además del instrumento, los requisitos son un
suministro de nitrógeno líquido, varias composiciones gaseosas, un barómetro y varias jeringas de
presión para gas. Brevemente, el método conlleva pasar el gas sobre una muestra pesada con
precisión contenida en un envase adecuado sumergido en nitrógeno líquido, quitando el nitrógeno
líquido cuando la adsorción es completa (como es señalado por el instrumento), calentando la
muestra aproximadamente a la temperatura ambiente y midiendo (mediante el instrumento) el gas
adsorbato liberado (columna 3 de tabla Nº 3). La calibración es simplemente realizada inyectando
cantidades conocidas de gas adsorbato en el puerto adecuado del instrumento (columnas 4 y 5 de la
tabla Nº 3). Los otros términos en la tabla Nº son calculables; P es el producto de la fracción de
nitrógeno en la mezcla de gas (columna 1) y la presión ambiental. El peso de nitrógeno adsorbido se
calcula a partir
 40

de la ley de gas ideal. Ajustes leves de estos valores son hechos en la práctica real bosquejados por
los fabricantes de los diversos instrumentos. Al representar gráficamente la segunda columna en
contra de la última columna resultan los valor necesarios del intercepto y pendiente para calcular el
área superficial específica. Para la muestra de epicilina sódica una determinación de un solo punto
(utilizando el gas conteniendo 29. 9 % de nitrógeno) resulta un valor de 2.8 m2 g -l para el área
superficial, la cual concuerda bien con el valor de 3. 0 obtenido utilizando el método de multipunto.
Es de interés notar la relación entre un diámetro y el área superficial de un gramo de material de
partículas hipotéticas monodimensionadas mostrados en la Tabla Nº 4.

Tabla Nº 3. Área superficial específica de una muestra de Epicilina sódicaa

Estandarización
%N2 en P/P0 Señal Volumen Señal Peso N2 (P0/P-1)-1
He (área) N2 usado (área) adsorbido
(mL) x10-4(g)
4.9 0.0483 178 0.050 137 0.576 677.5
9.7 0.0956 152 0.080 150 0.922 1130.9
20.0 0.1972 248 0.100 238 1.153 2043.6
29.9 0.2948 312 0.130 331 1.499 2957.5
a
Peso de la muestra: 0.1244 g. Presión Atmosférica: 762.7 mmHg. Temperatura: 297 K. Resultados:
Pendiente, 9210; intercepto en y, 238.2: coeficiente de correlación, 0.99995; área de superficie
específica, 3.0 m2g-1.

Tabla Nº 4. Relación entre el diámetro de una partícula y el área superficial específica

Diámetro Área superficial específica
(µm) (m2 g -1)

0.25 24
0.50 12
1.0 6
2.0 3
4.0 1.5
10.0 0.63
15.0 0.4
20.0 0.3
40.0 0.15
 41

A diámetros relativamente grandes, el área superficial específica es insensible a un incremento en el

diámetro, mientras que en diámetros muy pequeños el área superficial es comparativamente muy
sensible. Si hay una pequeña diferencia en las propiedades de interés farmacéutico entre partículas
de aproximadamente 1 µm con aquellas de aproximadamente 0.5 µm, la medida de área superficial
es de poco valor. En el ejemplo contrario, en donde una propiedad del fármaco cambia
significativamente por variaciones pequeñas del tamaño de partícula, tales medidas serían
significativas. Alguna prudencia adicional es necesaria al interpretar datos del área superficial.
Así, aunque un área superficial relativamente alta a menudo refleja un tamaño de partícula
relativamente pequeño, no siempre es cierto. Una bola porosa o una masa fuertemente aglomerada
serían excepciones. También, como se implicó previamente, las partículas pequeñas (por lo tanto,
de elevada área superficial) se aglomeran más fácilmente y a menudo en forma tal que hace que los
poros interiores y las superficies sean inaccesibles para el agua (así como en un experimento de
disolución). De esa forma, actúan como si fueran de diámetro mucho mayor de lo que son en
realidad. Para gases, sin embargo, la estructura interior está generalmente disponible y si un
material tiene una sensibilidad indebida al oxígeno, por ejemplo, la mayor área superficial se
volverá más lábil que una más pequeña.

IV. Solubilidad

Los fármacos sólidos administrados oralmente para actividad sistémica deben disolverse en los
jugos gastrointestinales antes de su absorción. Así, el índice de disolución de los fármacos en los
jugos gastrointestinales podría influenciar el rango y extensión de su absorción. En la medida en
que el índice de disolución de un sólido está en función de su solubilidad en el medio de disolución,
este último, podría influenciar la absorción de los fármacos relativamente insolubles. De forma
práctica, los compuestos con una solubilidad acuosa mayor que 1 % p/v no se espera que presenten
problemas de absorción relacionados con la disolución. En la aplicación de esta regla, sin embargo,
uno debe considerar la dosis anticipada del fármaco y su estabilidad en los jugos gastrointestinales.
Un fármaco altamente insoluble administrado en dosis pequeñas puede mostrar buena absorción.
Para un fármaco que sea inestable en el ambiente altamente ácido del estómago, la alta solubilidad y
la rápida disolución consiguiente podrían dar como resultado una biodisponibilidad disminuida. Por
estas razones la solubilidad acuosa es un parámetro biofarmacéutico útil. La solubilidad de cada
nuevo fármaco debe ser determinada como una función de pH sobre el rango fisiológico de pH de 1
a 8. Si la solubilidad es considerada demasiado baja o demasiado alta, pueden emprenderse los
esfuerzos para alterarla.
Las solubilidades de compuestos ácidos o básicos son dependientes de pH y pueden ser
alteradas al formar sales. Diferentes sales muestran diferentes solubilidades de equilibrio con
propiedades diferentes. En la tabla Nº 5 se presentan solubilidades de sales diferentes de α- (2-
piperidil) - 3,6 -Bis (triflurometil) – 9- fenantren metanol (designado aquí como I), un agente
antipalúdico [6].

La solubilidad de la sal de un ácido fuerte es menos afectada por cambios en el pH de lo

que es la solubilidad de una sal de un ácido débil. En última instancia, cuando el pH es bajo, la sal
se hidroliza hasta una medida dependiente de los valores del pH y pKa del ácido débil; es decir, se
revierte parcialmente al ácido no ionizado (protonado). Si esto ocurre, da como resultado una
solubilidad disminuida.
 42

Tabla Nº 5. Solubilidades aparentes en agua a 25ºC de formas de sales de I

Forma de sal Solubilidad Aparente (gL-1)
Base libre 0.007-0.008
Hidrocloruro 0.012-0.015
DL-Lactato 1. 8-1. 9
L- Lactato 0.9-0.95
2-hidroxietano-1-sulfonato 0.62
Metanosulfonato 0.3
Sulfato 0.020
Fuente: Modificado de Agharkar, S., Lindenbaum, S., e Higuchi, T., J. Pharm. Sci., 65:747 (1976).
Reproducido con el permiso de dueño de derecho de autor.

A. Producto de Solubilidad

En una solución saturada de una sal con algún sólido no disuelto, existe un equilibrio entre el sólido
excedente y los iones resultantes de la disociación de la sal en la solución. Para una sal de
hidrocloruro representada como BH +Cl- el equilibrio es:

BH+Cl-(s) BH++Cl-

donde BH + y CI- representan los iones hidratados en la solución. La constante K correspondiente

al equilibrio es dada por:

a
BH  a Cl 
K (5)
a
BH  Cl 

donde cada a suscrita denota la actividad apropiada. Como un sólido la actividad de de BH +CI- es
unitaria. Por consiguiente la ecuación (5) se reduce a:

K PS  a BH  a Cl 

La constante Ksp es conocida como el producto de solubilidad y determina la solubilidad de una

sal. Partiendo de que Ksp debe permanecer constante, la presencia en la solución de iones de
cloruro contribuidos por otras sales podría disminuir la solubilidad aparente de la sal de clorhidrato
de I. Este efecto es conocido como el efecto de ion común. La solubilidad aparente de la sal de
clorhidrato de I decrece con un incremento en la concentración total
 43

Tabla Nº 6. La solubilidad aparente acuosa de la sal de clorhidrato de I como una función de la

concentración de ión cloruro a 25 ° C
Solubilidad aparente Concentración total de Ión Cloruro
(mol L - 1 x 105) (mol L - 1 x 105)
3 40.0
6.2 10.0
9.5 8.0
10.9 5.0
15.9 3.1
19.0 2.2
24.0 1.3

Fuente: De Agharkar, S., Lindenbaum, S., e Higuchi, T., J. Pharm. ScL, 65:747 (1976).
Reproducido con el permiso de dueño de derecho de autor.

del ion cloruro (tabla Nº 6). Ya que los contenidos gástricos son muy elevados en la concentración
ion cloruro, la información en la tabla Nº 6 sugiere que se deberían usar sales aparte del clorhidrato
para sacar provecho completamente de la solubilidad mejorada de formas de sal de compuestos
básicos.

Cuando el fármaco en estudio no sea un compuesto ácido ó básico, o cuando el carácter

ácido o básico del compuesto no es favorable para la formación de una sal estable, se pueden
explorar otros medios para mejorar la solubilidad. El uso de un polimorfo meta estable más soluble
para mejorar la biodisponibilidad de sólidos oralmente administrados es una forma para abordar el
problema. Otros enfoques que mejoran la solubilidad incluyen el uso de coprecipitados de alta
energía y complejidad los cuales son mezclas de soluciones sólidas y dispersiones. La riboflavina
en solución se compleja con las xantinas, dando como resultado un incremento en la solubilidad
aparente de la vitamina [7,8]. Sin embargo el enfoque tiene limitaciones prácticas. El requisito
primario es que el agente complejante o solubilizante debería ser fisiológicamente inerte. Así, a
menos que el solubilizante sea un excipiente aprobado, no se recomienda este enfoque. A este
respecto, es más aceptable el uso de polímeros solubles en agua que formen coprecipitados de alta
energía. La griseofulvina es un antibiótico antimicótico neutral insoluble en agua. Las dispersiones
y las soluciones sólidas de griseofulvina en PEG 4000, 6000, y 20, 000 se disuelven
significativamente más rápido que el fármaco humedecido micronizado. En el caso de PEG 4000 y
20,000, este tratamiento proporcionó soluciones sobresaturadas [9]. Estudios subsiguientes con la
dispersión PEG 6000 mostraron que, en humanos, el fármaco disperso fue más del doble de lo
disponible que en tabletas comercialmente disponibles que contienen el fármaco micronizado [10].

En la mayor parte de casos, se emprenden esfuerzos para alterar las solubilidades de

fármacos para mejorar la solubilidad. Sin embargo en ocasiones se desea una forma menos soluble.
Así en el caso de la clindamicina, se prefiere la menos soluble sal de pamoato por sobre el soluble
hidrato hidrocloruro para evitar el problema del mal sabor del fármaco [11]. Asimismo, cuando un
fármaco es inactivado por la acidez de los jugos gástricos, se prefiere una forma menos soluble.
 44

El conocimiento de la solubilidad de una sustancia del fármaco no sólo ayuda en hacer

algún juicio con respecto a su biodisponibilidad, sino que también es útil en el desarrollo de medios
apropiados para la prueba de disolución. En la investigación de disolución de fármacos insolubles
en un medio puramente acuoso, un cosolvente puede utilizarse para proveer condiciones de
permeabilidad. En estas situaciones, es útil conocer la solubilidad de solventes orgánicos miscibles
en agua, tales como los glicoles y alcoholes de bajo peso molecular. Informaciones más recientes
son también necesarias para un formulador en el desarrollo de formas de dosificación del fármaco
que se administran en dosis muy pequeñas. Aquí el fármaco está a menudo disperso entre los
excipientes como una solución en un solvente apropiado. La información sobre solubilidad es
también útil para el formulador al escoger el solvente apropiado para los propósitos de granulación
y recubrimiento. El uso de un solvente de granulación con una capacidad muy alta para disolver el
ingrediente activo puede conducir a un fenómeno conocido como endurecimiento superficial. Aquí
el soluto emigra y se deposita en la periferia de gránulos durante la operación de secado.

B. Determinación de la solubilidad

Una determinación semicuantitativa de la solubilidad puede hacerse agregando el soluto en

pequeñas cantidades incrementales a un volumen fijo del solvente. Después de cada agregado, el
sistema se agita vigorosamente y se examina visualmente en búsqueda de cualquier partícula no
disuelta del soluto. Cuando algún soluto permanece sin disolver, la cantidad total agregada hasta ese
punto sirve como una buena y rápida estimación de solubilidad. Cuando se necesita más
información cuantitativa, se agita a temperatura constante una suspensión del soluto en el solvente.
Las muestras son retiradas periódicamente, filtradas y la concentración del soluto en los filtrados es
determinada por un método adecuado. Se continúa con el muestreo hasta que las muestras
consecutivas presenten la misma concentración. En la clarificación de las muestras de suspensión,
se deberá tener en mente que muchos medios de filtrado tienen una tendencia a adsorber moléculas
del soluto. Por consiguiente, es aconsejable descartar los primeros pocos mililitros de los filtrados.
Muchos compuestos en solución se degradan, volviendo de esta manera difícil una determinación
exacta de la solubilidad. Para tales compuestos, Ohnishi y Tanabe [12] proponen un método
cinético. Consiste en la determinación de índices constantes y órdenes de reacciones para la
degradación del soluto en una solución y una suspensión. Si Vs es la velocidad de la degradación
total del soluto a partir de la suspensión, entonces

Vs   k i S 
i

Donde i es el orden de la reacción en la solución, ki es el índice constante para la reacción de orden

i-ésima y [s] es la concentración de saturación. Las cantidades VS, ki, e i son parámetros cinéticos
medibles que llevan a la determinación de [S]. Ohnishi y Tanabe usaron este enfoque para
determinar la solubilidad del cloruro de bencilo. El cloruro de bencilo se hidroliza en una solución
acuosa. A 20 °C, los autores encontraron que VS, la velocidad de hidrólisis del cloruro de bencilo en
la suspensión era de 1. 67 x 10-6 moles x min-1. El análisis de degradación a partir de las soluciones
demostró que el cloruro de bencilo en solución se degradó por las reacciones de primer y segundo
orden. A 20 °C, k1 y k2, las constantes de primer y segundo orden, se determinaron que son 2.9 x
10-4 min -1 y 3.6 x 10-1 m-1 min-1, respectivamente.
 45

La ecuación que describe la degradación del cloruro de bencilo a partir de la suspensión a 20 ºC

sería

1.67x10-6=2.9x10-4[S] - 3.6x10-2[S]2

que puede ser solucionado para producir un valor de 3.9 x 10-3 M por [S], la solubilidad del cloruro
de bencilo a 20°C. El método presupone que el índice de disolución del fármaco en una suspensión
es mucho mayor que su índice de degradación en solución. Es también imprescindible determinar
todos los parámetros cinéticos bajo las condiciones idénticas de temperatura, pH, etcétera.

La dificultad también se encuentra en la determinación de solubilidad de formas meta

estables que se transformen a formas más estables cuando son expuestas a solventes. Aquí, es
aplicable un método basado en la determinación de índices intrínsecos de disolución [13]. Para
muchos compuestos que exhiben polimorfismo, las formas meta estables, estando expuestas a
solventes, son suficientemente estables para permitir la medición de los índices de disolución
inicial. Estos índices de disolución inicial, según la ecuación de Noyes-Nernst, son proporcionales a
las solubilidades respectivas de las formas polimorfas. La proporcionalidad constante para las
formas estables y meta estables de un determinado compuesto es la misma. Así, la determinación de
los índices de disolución intrínsecos de las formas estables y meta estable y la solubilidad de la
forma estable permite el cálculo de la solubilidad de la forma meta estable.

V. Disolución

La absorción de fármacos sólidos administrados oralmente puede ser ilustrada por el siguiente
diagrama de flujo.

Fármaco kd Fármaco Fármaco en

Ka
sólido en en circulación
jugos GI solución sistémica
Disolución en jugos Absorción
GI

en donde kd y ka son constantes de índices para los procesos de absorción y disolución,

respectivamente. Cuando la disolución es el significativamente más lento de los dos procesos (es
decir, kd<ka) la absorción se describe como índice de disolución limitado. Toda vez que la
disolución precede a la absorción en el esquema total, cualquier cambio en el proceso de la
disolución influirá en la absorción. Por consiguiente, es esencial investigar la conducta de
disolución de las sustancias de fármacos, especialmente aquellas con solubilidad moderada y
deficiente. Entonces se deben emprender esfuerzos para alterar este proceso, en la medida que fuere
necesario.
 46

A. Disolución intrínseca

El índice de disolución de un sólido en su propia solución se describe adecuadamente por la

ecuación de Noyes-Nernst

dC AD(C S  C )
 (6)
dt hV
donde

dC
= índice de disolución
dt
A = área superficial del sólido a disolver
D = coeficiente de difusión
C = concentración del soluto en el medio de masa
h = grosor de la capa de difusión
V = volumen del medio de disolución
CS = concentración del soluto en la capa de difusión

Bajo condiciones experimentales constantes Cs es un múltiplo fijo de la solubilidad de equilibrio

del soluto [S] y puede ser expresado como

donde K1 = constante ≤ 1

Durante la primera fase de disolución, Cs » C y el área superficial A y volumen V pueden ser

mantenidas constantes. Bajo estas condiciones y a una temperatura y agitación constante, la
ecuación (6) se reduce a

dC
 KS (7)
dt

donde

K 1 AD
K = constante
hV

El índice de disolución como es expresado en la ecuación (7) es llamado el índice de disolución

intrínseca y es característico de cada compuesto sólido en un determinado solvente bajo condiciones
hidrodinámicas fijas. El índice de disolución intrínseca se expresa generalmente como mg disueltos
x (min - 1 cm-2). El conocimiento de este valor le ayuda científico de preformulación a predecir si la
absorción tendría un limitado índice de disolución. Kaplan [14] estudió la disolución de una
cantidad de compuestos en 500 ml de medio variando en un rango de pH del 1 al 8, a 37 °C,
 47

mientras agitaba a 50 rpm. Su experiencia sugiere que los compuestos con índices de disolución
intrínseca mayores que 1 mg x min-1 cm-2 probablemente no presenten problemas de absorción de
índices de disolución limitada. Aquellos con índices inferiores a 0.1 mg min-1 cm-2 son sospechosos
y usualmente exhiben absorción con índices de disolución limitada. Para compuestos con índices
entre 0.1 y 1. 0 mg min-1cm-2, usualmente se necesita más información antes de hacer cualquier
predicción.
La determinación del índice de disolución intrínseca puede lograrse de mejor manera si se utiliza el
método de disco giratorio de Wood et al. [15]. En la figura Nº 2 se muestra un diagrama
esquemático del aparato de Wood. Este método permite la determinación de

Eje del
agitador

Molde de tableta

Tableta
comprimida

0 1 2 3 4 5
Escala (cm)

Figura Nº 2. Diagrama esquemático de ensamblaje superficial constante para la determinación de

índices de disolución intrínseca. [De Wood, J. H, Syarto, J. E . and Letterman, H ., J .
Pharm. Sci., 54:1068 (1965). Reproducido con el permiso del dueño del derecho de
autor.]

la disolución de una superficie constante. Se obtiene una superficie constante al comprimir el sólido
en un molde de tableta contra una superficie plana utilizando una prensa hidráulica. El punzón
utilizado es corto en longitud; el punzón se deja en el molde y es asegurado en posición utilizando
un empaque de hule. El ensamblaje es montado al eje de un rotor de velocidad constante. Para
estudiar la disolución, el ensamblaje del rotor se baja al medio de disolución hasta una posición
preestablecida y se activa el rotor. El progreso de la disolución es seguido periódicamente por
muestreo y ensayo del medio de disolución buscando el soluto disuelto. Alternativamente, el medio
de disolución puede ser circulado a través de la celda de un espectrofotómetro para registro
continuo. Cuando la temperatura, la presión utilizada para preparar la superficie constante, y la
hidrodinámica del sistema se controlan correctamente, el método produce resultados muy
reproducibles.

B. Disolución particulada

La disolución particulada es otro método de estudiar la disolución de sólidos. Aquí, no se hace

ningún esfuerzo para mantener constante el área superficial. Una cantidad pesada de muestra de
 48

polvo de una fracción de tamiz particular se introduce en el medio de disolución. La agitación es

usualmente provista por una hélice de velocidad constante. La disolución particulada se usa para
estudiar la influencia en disolución del tamaño de la partícula, área superficial y la mezcla con
excipientes. Finholt [16] estudió la disolución de los gránulos de fenacetina preparadas utilizando
diferentes fracciones de tamiz del polvo farmacéutico (figura Nº 3). Como se esperaba, el índice de
disolución aumentó con una disminución en el tamaño de la partícula. Ocasionalmente, sin
embargo, uno encuentra una relación inversa de tamaño de la partícula a la disolución, donde el
tamaño de la partícula se reduce-o falla en- mejorar la disolución. Esto se puede explicar con base
Cantidad Disuelta (mg en 500 mL)

Tiempo (min.)

Figura Nº 3. Efecto del tamaño de la partícula de fenacetina sobre el índice de disolución del
fármaco a partir de gránulos. Clave: ○ tamaño de la partícula 0.11-0.15mm; ∆ tamaño
de la partícula 0.15-0.21 mm; ▲tamaño de la partícula 0.21-
partícula 0.30-0.50 mm; ● tamaño de la partícula 0.50-0.71mm. (From Finholt, P.,
Influence on Formulation on Dissolution Rate. In Dissolution Technology, the
Industrial Pharmaceutical Technology Section of the Academy of Pharmaceutical
Sciences, Washington, D.C., 1974. Reproduced with the permission of the copyright
owner).

en la efectiva o disponible, en vez de la absoluta, área superficial; y es causado por el

humedecimiento incompleto del polvo. La incorporación de un surfactante en el medio de
disolución, en estas situaciones, a menudo proporciona la relación esperada.

Cuando la disolución es considerada lenta, puede buscarse un medio para mejorarla. En la

ausencia de formas físicas o químicas más solubles del fármaco, la reducción del tamaño de la
partícula es la práctica más comúnmente empleada. También se puede lograr el mejoramiento del
área superficial, con un aumento concomitante en la disolución, por la adsorción del fármaco en un
excipiente inerte con un área superficial alta, tal como el dióxido de silicón vaporizado [17]. El co-
fundir, co-precipitar o triturar un fármaco relativamente insoluble con algunos excipientes puede
también resultar en una disolución más rápida [18,19].
 49

C. Predicción de los índices de disolución

Desde que la disolución de los sólidos es descrita adecuadamente por la ecuación de Noyes-Nernst,
el conocimiento de los diferentes parámetros en la ecuación puede permitir el cálculo de índices
teóricos. Hussain [20] utilizó este enfoque para predecir los índices de disolución de muchos
fármacos ligeramente solubles. El utilizó un valor de 9.0x10 -6 cm2s-1 para el coeficiente de difusión,
una buena enfoque para la mayoría de fármacos y un valor de 50x 10-3cm para el espesor de la capa
de difusión cuando se agita a 50 rpm. El valor Cs (ecuación 6) fue aproximado por solubilidad de
saturación. Las áreas superficiales se calcularon utilizando el diámetro medio de la partícula y
asumiendo una forma esférica. El siguiente ejemplo ilustra el método de Hussain.

Cálculo de muestra

Considere la disolución de 22 mg de hidrocortisona de 60 a 80 mesh en 500 mL de agua. La

solubilidad acuosa de la hidrocortisona es de 0.28 mg cm-3. La fracción de 60 a 80 mesh (de las
tablas de tamizaje) corresponde a 212 µm o 2.12 x 10-2cm en diámetro. La densidad de la
hidrocortisona es 1.25g cm-3. El volumen de una esfera es de 4/3 r2. Asumiendo que todas las
partículas son esferas con igual diámetro, 22 mg corresponderían a

22x103 3
 3500 partículasesféricas
1.25 4 x (1.06) 3 x106

El área de una esfera está dada por 4 r2. Por lo tanto, el área de 3500 partículas con radio promedio
1.06x10-2cm es de

4x (1.06)2x10-4 x 3500= 4.94 cm2

El índice de disolución de acuerdo a la ecuación (6) es

dC AD(C s  C )

dt hV

donde Cs puede ser aproximado por la solubilidad, y C, la concentración durante la fase temprana de
disolución, es esencialmente cero. Así, para la muestra de hidrocortisona

4.91x9.0 x106 x0.28

Índice de disolución inicial =
5.0 x103 x500

= 4.97x10-6mg cm-2 s-1ml-1

Hussain [20] mostró una buena correlación entre los índices de disolución experimentalmente
determinados y calculados de la hidrocortisona, el ácido benzoico, L-dopa y griseofulvina.
 50

El método de Hussain no provee el concepto de área superficial efectiva. Sin embargo es un

enfoque útil, especialmente cuando no puede lograrse la determinación experimental de la
disolución.

VI. Parámetros que afectan la absorción

La absorción de fármacos administrados oralmente como los sólidos consiste de dos procesos
consecutivos: el proceso de disolución, seguido por el transporte del material disuelto a través de las
membranas gastrointestinales dentro de la circulación sistémica. Como se señaló anteriormente para
los compuestos relativamente insolubles, el paso para determinar el índice en el proceso total de
absorción generalmente es el índice de disolución. Por otro lado, para los compuestos relativamente
solubles, el índice de permeación a través de las membranas biológicas es el paso que determina el
índice. Al hacer un juicio concerniente al potencial de absorción de una nueva entidad del fármaco,
el científico de preformulación debe realizar estudios para delinear su disolución así como su
conducta de permeación. El índice de disolución puede ser alterado a través de la intervención
física. El índice de permeación, por otro lado, es dependiente del tamaño, de la solubilidad lípida y
acuosa relativa y de la carga iónica de las moléculas del soluto. Estas propiedades pueden ser
alteradas, en la mayoría de casos, solamente a través de la modificación molecular. La
caracterización de la conducta de permeación de un nuevo fármaco debe realizarse en una etapa
temprana del desarrollo del fármaco- principalmente para ayudar a evitar esfuerzos fallidos para
mejorar su absorción al mejorar su disolución, cuando en realidad, la absorción es un índice
limitado de permeabilidad. Los estudios de permeabilidad son de mayor importancia cuando están
disponibles análogos de un compuesto que tienen atributos farmacológicos similares. Los estudios
de permeabilidad pueden entonces ser un auxilio en la selección del compuesto con el mayor
potencial de absorción.
El significado del índice de disolución y solubilidad de un fármaco en la valoración del potencial de
absorción ya ha sido discutido. Otras propiedades físico químicas que están relacionadas con el
proceso de absorción son el coeficiente de partición, que refleja las solubilidades acuosas y lípidas
relativas de un material y su conducta de ionización. Adicionalmente, las mediciones de transporte
in vitro utilizando membranas biológicas son extremadamente útiles. Juntos o individualmente,
estos tres parámetros ayudan a caracterizar la conducta de permeación de un fármaco.

A. Coeficiente de partición

Al igual que las membranas biológicas en general, las membranas gastrointestinales son de carácter
altamente lípidas. Por lo tanto, la solubilidad lípida de un fármaco es un factor importante en la
valoración de su potencial de absorción. Este punto es bien ilustrado por información reportada por
Kausch [21] para los alcaloides del opio. Comparando la absorción del yeyuno de la rata de
estructura similar a la morfina, codeína y tebaína que contienen dos, uno y ningún grupo hidroxilo
respectivamente, él encontró que el índice y extensión de la absorción decrecía con el incremento de
la polaridad de las moléculas.
Los lípidos que están en las membranas vivas son complejos y difíciles de obtener en forma pura.
Sin embargo, una indicación de la solubilidad relativa lípida puede ser obtenida al determinar de
qué manera una sustancia del fármaco se distribuye a sí misma entre el agua y un solvente orgánico
inmiscible. Cuando se agrega un soluto a dos líquidos inmiscibles que están en contacto uno con el
otro, el soluto se distribuirá a sí mismo entre las dos fases en una proporción fija. Esta proporción es
conocida como el coeficiente de partición o coeficiente de distribución y es esencialmente
independiente de la concentración para soluciones diluidas de una especie de soluto dada. Varios
solventes orgánicos tales como el cloroformo, éter, acetato de amilo, miristato isopropílico,
 51

tetracloruro de carbono y n-octanol pueden usarse en la determinación del coeficiente de partición,

con este último ganando aceptación creciente. La utilidad de información del coeficiente de
partición para valorar el potencial de absorción de fármacos es ejemplificado por la información de
Schanker [22], que se muestra en la tabla Nº siete. Esta información muestra que para una serie de
ácidos barbitúricos con propiedades de ionización comparables, hay un buen orden de rango de
correlación entre las cantidades absorbidas del colon de rata y los coeficientes de partición
cloroformo/agua de las formas no ionizadas.
La medición del coeficiente de partición es una importante actividad de preformulación. Sin
embargo, la correlación del coeficiente de partición con la absorción no es universal, enfatizando el
que los lípidos del cuerpo son muy complejos para ser simulados por un solvente orgánico y que el
proceso de absorción es más complejo que los simples modelos usados en el laboratorio. Esto se
ilustra por la información [23] mostrada en la figura Nº 4. De aquí se puede observar que para
algunos barbitúricos, la relación entre los coeficientes de partición y absorción in vivo es bastante
dependiente de la naturaleza de la fase orgánica utilizada. Sin embargo, en muchos casos, son útiles
los datos de los coeficientes de partición.

Tabla Nº 7. Comparación entre absorción en colon y partición lípido/agua de las formas no

ionizadas de barbitúricos
Barbitúrico (%)Absorbido Coeficiente de
partición
cloroformo/agua
Barbital 122 0.7
Aprobarbital 172 4.0
Fenobarbital 202 4.8
Ácido alibarbitúrico 233 10.5
Butetal 243 11.7
Ciclobarbital 243 18.0
Pentobarbital 302 23.0
Secobarbital 403 50.7
Hexetal 443 100.0
Fuente: de Schanker, L-S., J. Farmacología Exp. Ther. , 126:283 (1959). Reproducido con el
permiso de la compañía Williams y Wilkins, Baltimore

.B. Constante de ionización

Muchos fármacos que actúan como ácidos débiles o compuestos básicos y que en solución
dependen del valor de pH, existen como especies ionizadas o no ionizadas. Las especies no
ionizadas son más soluble en lípidos y por lo tanto más fácilmente absorbidas. La absorción
gastrointestinal de fármacos básicos o ligeramente ácidos se relaciona de esta forma con la fracción
del fármaco en la solución que no está ionizada. Las condiciones que suprimen la ionización
favorecen la absorción. Los factores que son importantes en la absorción de compuestos ácidos o
bases débiles son: el pH en el sitio de absorción, la constante de ionización y la solubilidad lípida de
las especies no ionizadas. Estos factores juntos constituyen la ampliamente aceptada teoría de la
partición por pH [24-28].
 52

log Coeficiente de Partición

log Constante de Índices de Absorción

Figura Nº 4. Influencia de la naturaleza de la fase orgánica en relación entre el coeficiente

de partición y el índice de absorción intestinal en un algunos barbitúricos. La
fase acuosa utilizada fue buffer de pH 5.5. (De Kurz, H., Principios de
Absorción Del fármaco. En Enciclopedia Internacional de Farmacología y
Terapéutica, sección 39 B, volumen 1, Pergamon Press, 1975)
 53

Las concentraciones relativas de formas ionizadas y no ionizadas de un fármaco básico o

ligeramente débil en una solución a un pH dado pueden ser fácilmente calculadas utilizando la
ecuación de Henderson-Hasselbalch:
pH  pKa  log
 forma no ionizada para bases (8)
 forma ionizada

pH  pKa  log
 forma ionizada para ácidos (9)
 forma no ionizada
Aunque las ecuaciones 8 y 9 tienden a fallar fuera de los límites de pH de 4 a 10 o cuando las
soluciones están muy diluidas (donde la concentración del ión hidronio es aproximadamente igual o
mayor que el 5% de la concentración total del soluto), aún puede hacerse un estimado útil. Sin
embargo para usar estas ecuaciones, es necesario conocer el pKa (logaritmo negativo de la
constante de ionización ácida). La constante de ionización se refiere a la siguiente reacción general:

HB+H2O H3O + B-

El ácido más prevalente y los tipos básicos conjugados son HB y B- (ej., ácido acético, acetato);
HB-, B- (ej. bicarbonato, carbonato); y HB+, B (ej. glicinio, glicina), respectivamente.
Varios métodos están disponibles para la determinación de la constante de ionización y son
descritos de manera concisa por Albert y Serjeant [29] y otros [30,31]. Para compuestos con una
solubilidad razonable (aproximadamente 0.01M), las titulaciones potenciométricas ácido-base
pueden realizarse en porciones de 100 mL utilizando titulantes de molaridad cercana a 0.1. El
procedimiento involucra la medición del pH como una función de la cantidad de titulante agregado.
Los tituladores automáticos son adecuados para este propósito. Los cálculos de la constante de
disociación pueden entonces hacerse de estos datos; y a menudo, un valor preciso puede obtenerse
al medir el pH en el punto medio de neutralización donde el pH iguala a pKa. Si las formas no
ionizadas y ionizadas de un fármaco en solución exhiben espectros de absorción visible o
ultravioleta significativamente diferentes, la información de absorbancia puede usarse para la
determinación de la constante de ionización. Otros métodos para determinar las constantes de
ionización incluyen aquellos basados en la determinación de solubilidad o el coeficiente de
partición como una función del pH de las fases acuosas y en técnicas conductimétricas.
Es aparente de las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch que para los compuestos ácidos la
concentración relativa de la forma no ionizada aumentaría con una disminución en el pH de una
solución, mientras que lo opuesto serviría para compuestos básicos. Este hecho se ilustra
gráficamente en la figura Nº 5. Los contenidos estomacales son ácidos, en un rango de pH de 1 a 3,
mientras que el pH en los jugos intestinales tiene un rango de 5 a 8. De aquí que los fármacos
básicos aunque no ligeramente ácidos podrían ser absorbidos preferencialmente en el estómago,
mientras que el intestino es el sitio primario para la absorción de los básicos. La dependencia de la
absorción de fármacos básicos y ligeramente ácidos en el pH de la solución intestinal está ilustrada
por información de Hogben y compañeros [28], mostrada en la tabla Nº 8. Shancker [22] que
estudió la absorción de un número de compuestos ácidos y básicos en el colon de la rata, observó
que los compuestos ligeramente ácidos (pKa>4.3) eran absorbidos relativamente rápido; aquellos
con valores de pKa en rangos entre 2.0 y 4.3 eran absorbido más lentamente y los ácidos fuertes
(pKa<2.4) eran difícilmente absorbidos. Para los básicos, aquellos con valores de pKa menores que
8.5 eran absorbidos relativamente rápido; aquellos con un pKa a entre 9 y 12 fueron absorbidos más
lentamente y compuestos de amonio cuaternario completamente ionizados fueron del todo
difícilmente absorbidos. De esta forma el conocer el pKa de un fármaco es muy útil al determinar el
sitio más probable de absorción de fármacos básicos y ácidos.
 54

% Ionizado

Figura Nº 5. Correlación entre pH, pKa y extensión de la ionización para ácidos (línea sólida) y
ácidos conjugados de bases (línea punteada) teniendo valores pKa de 3.5, 7.0 y 10.5
(De Kurz, H., Principios de absorción del fármacos. En Enciclopedia Internacional de
Farmacología y Terapéutica, sección 39 B, volumen 1, Pergamon Press, 1975)

Tabla Nº 8. Absorción intestinal de fármacos de soluciones de varios valores de pH

Porcentaje absorbido
(rango de pH de solución intestinal)
Fármaco pKa 3.6-4.3 4.7-5.0 7.2-7.1 6,0-7.8
Bases
Anilina 4.6 40  7 48  5 58  5 61  8
Aminopirina 5.0 21  1 35  1 48  2 52  2
p-Toluidina 5.3 30  3 42  3 65  4 64  4
Quinina 8.4 93 11  2 41  1 54  5
Ácidos
5-Nitro salicílico 2.3 40  0 27  2 <2 <2
Salicílico 3.0- 64  4 35  4 30  4 10  3
Acetilsalicílico 3.5 41  3 27  1 -- --
Benzoico 4.2 62  4 36  3 35  4 51
p-Hidroxipropiofenona 7.8 61  5 52  2 67  6 60  5

Fuente: Modificado de Hogben, C.A.M., Tocco, D.J., Brodie, B.B., y Schanker L.S., Farmacología
Exp. Ther. , 126:283 (1959). Reproducido con el permiso de la compañía Williams y Wilkins,
Baltimore.
 55

C. Permeación a través de membranas biológicas

En la valoración de la absorción potencial de fármacos, además de la determinación de los

parámetros físicos discutidos anteriormente, los experimentos in vitro utilizando membranas
biológicas están ganando aceptación creciente entre los científicos de preformulación. Estas
técnicas miden el índice de permeación de fármacos en solución a través del intestino de ratón o
rata y proveen información muy útil pertinente a las propiedades de absorción de los fármacos.
Muchas de estas técnicas están adecuadamente reseñadas por Bates y Gibaldi [31].

El primer método descrito por Crane y Wilson [32] y modificado por Kaplan y Cotler [33]
es muy simple y reproducible. El aparato de Crane y Wilson se muestra en la figura Nº 6. La técnica
utiliza un segmento aislado de intestino de un animal de laboratorio como una rata un ratón. El
animal ayuna durante la noche pero se le permite acceso a agua potable. El animal es anestesiado
utilizando éter o cloroformo y el intestino delgado es removido vía una incisión en la línea media
del abdomen. El intestino es enjuagado en solución salina normal fría. Después de descartar una
sección de aproximadamente 10 a 15 cm del final del píloro, el intestino entero se voltea, utilizando
una varilla de acero de cabeza roma o un agitador de vidrio. El intestino invertido se estira bajo un
peso de 10 g y se corta en dos segmentos de 10 cm. Un segmento preparado de esta manera es
ligado al extremo distal y fijado al extremo proximal al extremo canulado del tubo E (vea fig. 6).
Una pesa de 10 g se une al extremo ligado para mantener el saco en posición vertical. El segmento
de suspendido en aproximadamente 80 ml de solución del fármaco en un buffer fisiológicamente
aceptable, tal como el buffer de bicarbonato de Krebs. La solución que contiene el fármaco es pre-
equilibrada a 37 °C y es mantenida a esta temperatura durante el experimento. La solución que
contiene el fármaco es referida como solución mucosa. Una alícuota de 2 ml de buffer libre del
fármaco, también pre equilibrada a 37 °C y referida como solución serosa, es introducida en el saco
vía tubo E. Una mezcla 95:5 de O2/CO2 es burbujeada continuamente a través de la solución
mucosa a un índice constante. La solución serosa es extraída a intervalos predeterminados y
reemplazada con nuevo buffer libre del fármaco. La concentración del fármaco en las muestras
fluidas serosas es determinada utilizando un ensayo apropiado.

Usualmente estos experimentos se llevan a cabo a diferentes concentraciones mucosas del

fármaco. La constancia de la cantidad transferida por unidad de tiempo por unidad de concentración
sobre un amplio rango de concentraciones de solución mucosa es indicativa de la transferencia
pasiva del fármaco. La transferencia pasiva se refieren a una difusión libre a través de la barrera que
está compuesta de canales de varios tamaños; ningún proceso biológicamente activo o
electroquímico está involucrado. A medida que el gradiente de concentración a través de la barrera
es aumentado, el flujo a través de la barrera también aumenta en proporción directa (primera ley de
Fick).

En la tabla Nº 9 se muestran datos del índice de permeación a través del intestino invertido
de rata para algunos antibióticos ß lactámicos, junto con sus biodisponibilidades relativas reportadas
en humanos [34-36]. Kaplan y Cotler [33] estudiaron un número de compuestos utilizando esta
técnica y compararon los resultados con aquellos obtenidos durante experimentos in vivo en perros.
 56

Tubo Pyrex

Aguja Nº 15 punta
redondeada

Tapón de un agujero

Tubo de Prueba
Tubería de Polietileno

Figura Nº 6. Aparato de tubo de ensayo de Crane y Wilson. [De Crane, R.K., y Wilson, T.H., J.
Appl. Fisiol.-12:145 (1953). Reproducido con el permiso del dueño del derecho de
autor.]

Tabla Nº 9. Relación entre el índice de permeación a través de intestino de rata invertido y la

biodisponibilidad relativa en humanos para varios antibióticos ß lactámicos
Antibiótico Eliminación Biodisponibilidad Referencia
(mL min-1) relativa
Ampicilina 0.054 1 --
Ciclacilina 0.085 1.5 [34]
Pivampicilina 0.100 1.6 [35]
Amoxicilina 0.126 2.0 [36]
 57

Sus resultados se muestran en la figura Nº 7. De los 16 compuestos estudiados, aquellos que

mostraron períodos retrasados de 15 minutos o menos y los valores de eliminación entre 0.01 y 0.04
ml min-1, no mostraron ningún problema relacionado con la permeabilidad cuando fueron probados
in vivo y administrados en solución. Otros con períodos de retraso de 50 a 60 minutos y con valores
de eliminación esencialmente no medibles mostraron deficiente absorción in vivo, a pesar de las
buenas propiedades de disolución. Estos datos demuestran el valor predictivo de la técnica. La
técnica del intestino invertido de rata es también útil en la investigación del sitio de absorción en el
intestino y en la determinación de los mecanismos de transporte [37].
A pesar de la utilidad de la técnica del intestino invertido de rata, debe ejercerse la debida
precaución en la interpretación de los datos derivados de ella. Así, Taylor y Grundy [38] informan
una muy deficiente correlación entre los valores de eliminación in vitro y la absorción in vivo en la
rata y el hombre para el practolol y el propanolol. La técnica también presenta problemas cuando se
trabaja con compuestos polares, los cuales aparentemente causan que el intestino se vuelva
permeable de forma creciente con el tiempo [39]. Por lo tanto, la técnica no es por ningún medio
universal y debe ser usada juiciosamente.

VII. Propiedades cristalinas y polimorfismo

Muchas sustancias farmacéuticas pueden existir en más de una forma cristalina con diferentes
disposiciones de espacio reticular. Esta propiedad es conocida como polimorfismo. Las diferentes
formas cristalinas se llaman polimorfas. Ocasionalmente, un sólido se cristaliza, atrapando
moléculas de solvente en una posición reticular específica y en una estequiometría fija, resultando
un solvato o un pseudopolimorfo. Muchos sólidos pueden ser preparados en una forma polimórfica
particular a través de manipulación apropiada de las condiciones de cristalización. Estas
condiciones incluyen la naturaleza del solvente, temperatura, índice de enfriamiento y otros
factores. Muchas veces un soluto se precipita fuera de una solución de forma que las moléculas en
el sólido resultante no están ordenadas en un disposición regular pero si en una disposición más o
menos al azar. Este estado es conocido como la forma amorfa. Usualmente un enfriamiento brusco,
un repentino cambio en la composición del solvente de cristalización o la liofilización da como
resultado una forma amorfa.
Las diferentes formas polimórficas de un sólido dado difieren unas de las otras con respecto a sus
muchas propiedades físicas tales como solubilidad y disolución, densidad real, forma cristalina,
conducta de compactación, propiedades de flujo y estabilidad de estado sólido. Por lo tanto, es
esencial definir y monitorear el estado sólido de una sustancia farmacéutica. Ocasionalmente, puede
juzgarse necesario la búsqueda activa de una diferente forma polimórfica para sortear un problema
de estabilidad, biodisponibilidad o procesamiento. Durante los últimos años el tema del
polimorfismo ha atraído atención considerable de los científicos de preformulación y excelentes
reseñas han aparecido en la literatura farmacéutica [40-43].

A. Características cristalinas y biodisponibilidad

Las diferencias en los índices de disolución y en las solubilidades de diferentes formas polimórficas
de un determinado fármaco están bien documentadas en la literatura farmacéutica [44, 45]. Cuando
la absorción de un fármaco está limitada por su índice de disolución, se debe utilizar una forma más
soluble que se disuelva más rápido para mejorar el índice y la amplitud de biodisponibilidad. El
trabajo de Aguiar y otros [46,47] sobre los polimorfos del palmitato de cloranfenicol y aquellos de
Miyasaki et al. [48] sobre el hidrocloruro de clorotetraciclina ilustran este punto.
 58

Microgramos cumulativos transferidos por unidad de concentración del fármaco

Minutos
Figura Nº 7. Cantidad acumulativa del fármaco transferida por unidad de concentración del fármaco
en la solución mucosa como una función del tiempo. [De Kaplan, S.A.; y Cotler, S., J.
Farm. Cien., 61:1361 (1972). Reproducido con el permiso del dueño del derecho de
autor.]

La figura Nº 8 muestra información comparativa de los niveles sanguíneos obtenidos en humanos,

después de administración oral de 1.5 g de formas puras A y B del palmitato de cloranfenicol y sus
mezclas [46]. Estos datos muestran que la forma pura B más soluble, fue más biodisponible,
 59

mientras que la forma pura A menos soluble fue menos biodisponible. La biodisponibilidad de las
mezclas cayó entre estos dos extremos y fue directamente proporcional a la concentración de B.
En la figura Nº nueve se muestran los perfiles de disolución intrínseca para las formas α y β del
hidrocloruro de clorotetraciclina. La información in vivo ilustrada en la figura Nº 10 muestra que la
forma más soluble β es también más biodisponible. Como se mencionó anteriormente, el efecto del
polimorfismo sobre la biodisponibilidad es llevado a cabo a través de la disolución mejorada.
Por lo tanto, un intento deliberado para descubrir el polimorfismo con la intención de mejorar la
biodisponibilidad deberá tomarse únicamente cuando exista una razón para creer que la absorción
esté posiblemente limitada por el índice de disolución. Obviamente, para compuestos relativamente
solubles este enfoque no está garantizado.

B. Características cristalinas y estabilidad química

Para los fármacos propensos a la degradación en el estado sólido, la forma física del fármaco
influye en la degradación. Por ejemplo, la penicilina G y amitriptilina son más inestables como
sólidos amorfos que los de su correspondiente forma cristalina [49]. Munshi y Simonelli [50]
encontraron que las dos formas de la metilprednisolona, al ser expuestas a diferentes condiciones de
humedad y temperatura, exhibieron diferentes perfiles de estabilidad. Bajo estas condiciones, la fase
II de la metilprednisolona se degradó mientras que la fase I se mantuvo estable. En tanto que las dos
formas cristalinas de un fármaco lábil pueden exhibir estabilidades de estado sólido ampliamente
diferentes, un científico de preformulación debe considerar cambiar la forma cristalina para aliviar y
posiblemente eliminar un problema de estabilidad. Este enfoque está demostrado por la información
presentada en la figura Nº 11 para un fármaco experimental. Bajo condiciones de estrés, la forma
cristalina anhídrida de un fármaco experimental se degradó rápidamente con una vida media de
aproximadamente 18 semanas. Una forma de solvato del fármaco bajo las mismas condiciones fue
esencialmente estable. La desolvatación del solvato causada por calor excesivo resultó en una nueva
forma cristalina distinta de las formas anhídridas y solvato. La forma desolvatada bajo condiciones
de prueba se degradó más rápidamente. La historia de este caso ilustra no solamente el posible uso
de una forma polimórfica para resolver un problema de estabilidad sino que también la importancia
de controlar las variables del proceso de tal forma que se mantenga la integridad de la forma
seleccionada.
µg Cloranfenicol/mL

Hr. después de la dosis

Figura Nº 8. Comparación de niveles promedio de suero sanguíneo obtenidos con suspensiones de
palmitato de cloranfenicol conteniendo índices variables de polimorfos A y B, después
de una sola dosis oral equivalente a 1.5 g de cloranfenicol. Porcentaje de polimorfo B
en la suspensión: M, 0%; en N, 25%; O, 50%; P, 75%; L, 100%. [De Aguiar, J.J., Kec,
J., Kinkel, A.W., y Symyn, J.C.; J. Farm. Cien., 56:847 (1976). Reproducido con el
permiso del dueño del derecho de autor.]
 60

Concentración en solución (mg/mL)

Tiempo (min.)
Figura Nº 9. Curvas de disolución de las formas α y ß del hidrocloruro de clorotetraciclina a partir
de discos comprimidos en agua a 37 °C. [De Miyazaki, S., Arit, T., Hori, R., e Ito, K.,
Qca. Far. Bull., 22:638 (1974). Reproducido con el permiso de la sociedad del fármaco
de Japón.]
Concentración de plasma (µg/mL)

Tiempo (min.)
Figura Nº 10. Niveles de plasma después de administración intraduodenal a conejos de las formas α
y ß del hidrocloruro de clorotetraciclina. [De Miyazaki, S., Arit, T., Hori, R., e Ito, K.,
Qca. Far. Bull., 22:638 (1974). Reproducido con el permiso de la sociedad del fármaco
de Japón.]
 61

Solvato cristalino

% Restante Solvato cristalino

desolvatado

Tiempo (semanas)
Figura Nº 11. Descomposición del estado sólido de diferentes formas polimórficas de un compuesto
experimental.

C. Características cristalinas y conducta de tableteado

En una operación típica de tableteado, las conductas de flujo y compactación de la masa de

polvo a ser tableteada son consideraciones importantes. Estas propiedades, entre otras, están
relacionadas con la morfología, la fuerza de tensión y la densidad del lecho del polvo. Como se
mencionó anteriormente, dos formas polimórficas del mismo fármaco podrían diferir
significativamente con respecto a estas propiedades. La morfología de un cristal también depende
del hábito cristalino. Esto último es una descripción de la apariencia externa de un cristal; cuando el
ambiente en el cual los cristales crecen cambia la forma externa de los cristales sin alterar su
estructura interna, entonces resulta un hábito diferente. El hábito cristalino es influenciado por la
presencia de una impureza, la concentración, el índice de cristalización y la hidrodinámica en el
cristalizador.
Cole et al. [51] describen los procesos de compactación como "empaque de partículas por difusión
dentro de espacios vacíos, deformación plástica y elástica, fractura y trabajo en frío y finalmente,
compresión del material sólido". Uno o más de estos subprocesos puede verse afectado por la forma
cristalina y el hábito cristalino. Es deseable algo de investigación del polimorfismo y del hábito
cristalino de una sustancia farmacéutica en lo que respecta al procesamiento farmacéutico durante
su evaluación de preformulación, especialmente cuando se espera que el ingrediente activo
constituya la mayor parte de la masa de la tableta.

Shell estudió el hábito cristalino y la conducta de tableteado de nueve diferentes lotes de un

fármaco experimental [52]. Utilizando datos de patrones de difracción de rayos X en un solo cristal
y rayos X en polvo,
 62

él encontró que el índice de las intensidades en los ángulos de difracción de 12.09° y 8.72° se
correlacionaban bien con el comportamiento de tableteado de los nueve lotes, como fue juzgado por
un operador experimentado. Recientemente, Summers et al. [53] mostraron que los diferentes
polimorfos del sulfatiazol, la barbitona y la aspirina, diferían significativamente en sus
características de compresión.

D. Características cristalinas y estabilidad física

Aunque una sustancia farmacéutica puede existir en dos o más formas polimórficas, solamente una
forma es termodinámicamente estable a una temperatura y presión dadas. Las otras formas se
pueden convertir en forma estable con el tiempo; esta transformación puede ser rápida o lenta.
Cuando la transformación no es rápida, la forma termodinámicamente inestable es llamada forma
meta-estable. En general el polimorfo estable muestra el punto de fusión más elevado, la más baja
solubilidad y la máxima estabilidad química. Sin embargo una forma meta-estable puede mostrar
suficiente estabilidad física y química bajo condiciones de anaquel para justificar su uso-- por
razones de mejor disolución o facilidad de tableteado. Cuando por cualquier razón se recomienda el
uso de una forma meta-estable, un científico de pre-formulación debe garantizar su integridad bajo
una variedad de condiciones de procesamiento de tal forma que se puedan definir las condiciones
apropiadas de manipulación.
Las transformaciones polimórficas pueden ocurrir durante el molido, la granulación, el
secado y las operaciones de compresión. Se informa que la digoxina, la espironolactona y el
estradiol experimentan transformaciones polimórficas durante el proceso de pulverización [54].
La fenilbutazona experimenta una transformación polimórfica como resultado del molido y la
compresión [55]. La granulación, toda vez que involucra el uso de un solvente puede conducir a la
formación de solvato. Por otro lado, si la molécula es inicialmente un solvato, el paso de secado en
el proceso puede causar la transformación a una forma anhidra cristalina o amorfa.
Aún cuando la forma estable es la forma de elección, es aconsejable monitorear la forma
cristalina de cada lote de materia prima. En el caso del pantotenato de calcio, la forma preferida es
la forma cristalina estable. En la preparación de tabletas multivitamínicas, el pantotenato de calcio
es granula con algunas otras vitaminas y excipientes apropiados. Se sabe que una forma amorfa del
pantotenato de calcio se revierte fácilmente a la forma estable cuando se humedece con una
variedad de solventes que son utilizados como solventes de granulación. Sin embargo, el uso de la
forma amorfa en las tabletas multivitamínicas preparadas mediante un proceso de granulación no es
deseable debido a que la transformación polimórfica convierte en pegajosa la masa del granulado,
haciendo que una granulación posterior sea virtualmente imposible.

E. Técnicas para estudiar las propiedades cristalinas

Están disponibles varias técnicas para la investigación del estado sólido; estas incluyen la
microscopía (que abarca la microscopía de fase caliente), la espectrofotometría infrarroja, la
difracción de rayos X de monocristal y difracción de rayos X en polvo, el análisis térmico y la
dilatometría. Los rayos X de monocristal proporcionan la más completa información acerca del
estado sólido. Sin embargo son tediosos, consumen tiempo y por lo tanto no son adecuados para uso
rutinario. Además, la instrumentación necesaria no está disponible en muchos laboratorios
farmacéuticos.
 63

La difracción de rayos X en polvo es tanto rápida como relativamente simple y es el método

de elección. El patrón de difracción de rayos X en polvo es único para cada forma polimórfica; los
materiales amorfos no muestran ningún patrón o muestran de uno a dos picos amplios atribuibles a
la presencia de ordenamiento de rango corto. La difracción de rayos X en polvo no siempre indica si
el material cristalino es un verdadero polimorfo o un solvato. En la figura Nº 12 se muestran los
patrones típicos de difracción de rayos X en polvo para las formas amorfas anhidras, las cristalinas
anhidras y trihidrato cristalinas del antibiótico epicilina [56,57].

Figura Nº 12. Patrones de difracción de rayos X en polvo de las formas amorfas anhidras, las
cristalinas anhidras y trihidrato cristalinas del antibiótico epicilina.
 64

Para determinar si un material es un solvato o un polimorfo, son útiles otras técnicas tales
como la espectroscopía IR, el análisis térmico, el análisis elemental o la microscopía de fase
caliente. El análisis térmico diferencial y la calorimetría por escaneo diferencial son particularmente
útiles en la investigación del polimorfismo y en la obtención de datos termodinámicos adecuados.
La figura Nº 13 muestra patrones de análisis térmico diferencial para dos polimorfos y una forma
solvato dioxano de SQ 10,996 [58]. La curva (1) es el termograma diferencial para la forma A de
SQ 10.996 que muestra un endoterma de fusión a aproximadamente 195°C, seguido por un
exoterma de descomposición de 250 a 300 °C. La curva (2) representa el termograma diferencial
para la forma B que muestra un endoterma de fusión a 180 °C, seguid por una pequeño exoterma
que caracteriza la transición a la forma A, la cual luego se funde y descompone a 190ºC y de 250 a
300ºC, respectivamente. La curva (3) es un termograma del solvato dioxano similar a la de la forma
B con la excepción que tiene un endoterma extra a 140ºC. Este es un endoterma de desolvatación;
durante la desolvatación se genera la forma B. Otros eventos en el termograma del solvato son
idénticos a aquellos vistos en la forma B.
Los endotermas de desolvatación no siempre son tan distintos como los mostrados en este
ejemplo. En estas situaciones es muy útil el análisis termogravimétrico. El patrón de análisis
termogravimétrico para el solvato dioxano muestra una pérdida de peso que inició a los 105ºC y se
completó a los 140ºC. La pérdida representó el 13% del peso total, que correspondía a 1:1 de
solvato. La presencia de solvato se visualiza mejor al calentar una muestra del solvato sospechoso
sumergido en un líquido de ebullición elevada en el cual sea insoluble.
ΔT

Temperatura (ºC)

Figura Nº 13. Termogramas diferenciales de formas polimórficas de SQ 10,996 (1) Forma A; (2)
solvato dioxano; (3) forma B. [de Gibbs, I., Herald, A., Jacobson, H., Wadke, D. A., y
Weliky. I., J. Pharm. Sci., 65:1380 (1976). Reproducido con el permiso del dueño del
derecho de autor]
 65

En esta técnica, la desolvatación se visualiza por la aparición de burbujas. Un microscopio de fase

caliente es muy útil en la visualización.
También, pueden utilizarse la espectrofotometría IR, el punto de fusión y la determinación de
solubilidad para distinguir las formas polimórficas. Los espectros IR de dos formas polimórficas no
siempre son diferentes y los datos de solubilidad pueden verse confusos por las transformaciones
polimórficas.

VIII. Estabilidad

En el diseño de una forma de dosificación sólida es necesario conocer la estabilidad inherente de la

sustancia farmacéutica, tener una idea de qué excipiente utilizar, también en cómo mezclarlos mejor
con el fármaco y estar atento a que no se formen sustancias tóxicas. Por lo tanto, se deben definir de
manera razonable los límites de aceptación y los compromisos. Debido a que las medidas de estos
aspectos de estabilidad, así como también la determinación de la vida de anaquel (o fecha de
vencimiento) para la forma de dosificación final requieren de estudios de estabilidad a largo plazo
para su confirmación éstos pueden ser muy costosos y consumidores de tiempo. Por consiguiente, el
científico de pre formulación debe tratar de definir aquellos diseños y condiciones que muestren la
mayor probabilidad de éxito. Por lo tanto, el objetivo de un programa de estabilidad de
preformulación es el de identificar y ayudar a evitar o controlar aquellas situaciones en donde la
estabilidad del ingrediente activo pueda estar comprometida. Para que una sustancia farmacéutica
que se va a desarrollar en una forma de dosificación de tableta, este objetivo puede ser alcanzado al
investigar la estabilidad del fármaco bajo las siguientes tres categorías: (1) estabilidad del estado
sólido del fármaco en sí; (2) estudios de compatibilidad (estabilidad en la presencia de excipientes);
(3) estabilidad en fase de solución (incluyendo estabilidad en los jugos gastrointestinales y
solventes de granulación).
El requisito básico para la puesta en marcha de estos estudios es la disponibilidad de un
método analítico confiable que indique la estabilidad. En gran parte, el científico de preformulación
no tendrá un método analítico confiable disponible para un nuevo fármaco. Bajo estas condiciones,
es muy útil el uso de cromatografía de capa fina cuantitativa o al menos cualitativa. Cuando se
utilizan procedimientos cromatográficos de capa fina, se recomienda que se utilice más de un
sistema de solvente en desarrollo para aumentar la probabilidad de detección de degradación.
También es muy útil utilizar material degradado mediante medidas muy drásticas como una forma
de prueba para el procedimiento.

A. Estabilidad del estado sólido

La estabilidad del estado sólido se refiere tanto a la estabilidad física como a la estabilidad química.
En esta sección solamente se discutirá la estabilidad química. Los cambios físicos causados por las
transiciones polimórficas y la higroscopicidad se discuten en las secciones VII e IX.B.
En general, los sólidos farmacéuticos se degradan como resultado de la solvólisis,
oxidación, fotólisis y pirólisis. Cualquier investigación de estabilidad debe comenzar con un
examen de la estructura química, lo cual proporciona cierta indicación de la reactividad química
[59]. Por ejemplo, los esteres, las lactamas y en menor cantidad las amidas son susceptibles a la
descomposición solvolítica. La presencia de una insaturación o de centros ricos en electrones hace a
la molécula susceptible a oxidación fotocatalizada o mediada por radicales libres. Los anillos
tensionados son más propensos a la pirólisis; con una cantidad de posibilidades sugeridas, es
posible diseñar las condiciones correctas de estrés para probar las supuestas debilidades.
 66

Las propiedades físicas del fármaco, tales como su solubilidad, pKa, punto de fusión, forma
cristalina y del contenido de humedad en equilibrio, también influyen en su estabilidad. Como
regla, los materiales amorfos son menos estables que sus contrapartes cristalinas. Para compuestos
relacionados estructuralmente, el punto de fusión puede indicar estabilidades relativas. Por ejemplo,
en una serie de esteres de vitamina A, Guillary e Higuchi [60] observaron que el índice de índice de
orden cero para la degradación de los esteres estaba inversamente relacionada con sus temperaturas
de fusión. La naturaleza de las curvas de análisis térmico puede también ayudar en un pronóstico de
estabilidad. Las endotermas amplias y superficiales sugieren especies menos estables y menos
homogéneas. Un material relativamente denso puede soportar mejor los estreses ambientales. Por
ejemplo, el trihidrato de aminobencilpenicilina es más denso [45] y más estable [61] que su
contraparte cristalina anhidra.
Los mecanismos de degradación del estado sólido es complejo y difícil de elucidar [62-64].
Un conocimiento del mecanismo exacto, aunque siempre es útil, a menudo no es el primer objetivo.
Se deberá diseñar el estudio de estabilidad para identificar los factores que causan la degradación
del fármaco. Como se indicó anteriormente, los factores más comunes que causan reacciones de
estado sólido son el calor, la luz, el oxígeno y principalmente la humedad. Claramente, puede haber,
y comúnmente existe, una interrelación considerable entre estos factores. El calor y la humedad
pueden causar que un material con propensión a reaccionar con el oxígeno lo haga más rápidamente
y de manera inversa, la presencia de humedad puede volver una sustancia más lábil a la
temperatura. Al llevar a cabo estudios de estabilidad, en donde la estabilidad esté influenciada por
más de un factor, es aconsejable estudiar un factor a la vez, manteniendo constantes los otros
factores.
En general, las reacciones de estado sólido son lentas y es necesario usar condiciones de
estrés en la investigación de estabilidad. Los datos obtenidos bajo condiciones de estrés se
extrapolan a continuación para llevar a cabo una predicción de la estabilidad bajo las apropiadas
condiciones de almacenamiento. Este enfoque no siempre es directo y debe tenerse el debido
cuidado en la interpretación de la información. Las elevadas temperaturas pueden extraer la
humedad fuera de la muestra y convertir a un material en aparentemente estable que de otro modo
podría estar propenso a hidrólisis. Las vías de degradación observadas a temperaturas elevadas
pueden no ser operantes a temperaturas más bajas. Algunos alcaloides del cornezuelo [65] se
degradan completamente en un año cuando se almacenan a temperaturas sobre los 45 °C; sin
embargo, el índice es menor del 1% por año bajo los 35 °C. Sobre una humedad relativa del 65% la
forma ß del hidrocloruro de clorotetraciclina se transforma en la forma α, el índice de
transformación se eleva con tensión acuosa elevada. Sin embargo, a 65% de humedad relativa o
inferior a ésta, no se observa ninguna transformación [66]. A pesar de estas excepciones, los
estudios de estabilidad acelerada son extremadamente útiles al proporcionar un pronóstico rápido y
temprano de estabilidad. Las condiciones de estrés usadas actualmente están a la discreción del
científico de preformulación.
Estudios de temperatura elevada. Las temperaturas elevadas más comúnmente utilizadas
son 40, 50 y 60 °C en conjunción con la humedad ambiente. Ocasionalmente, se usan temperaturas
mayores. Las muestras almacenadas a la temperatura más alta deben ser examinadas a intervalos
semanales por cambios físicos y químicos y debe anotarse cualquier cambio, cuando se compara
con un control apropiado (usualmente una muestra almacenada a 5 °C). Si se observa un cambio
sustancial, se examinan las muestras almacenadas a una temperatura menor. Si no se observa
ningún cambio después de 30 días a 60 °C, el pronóstico de estabilidad es excelente. Se debe
obtener evidencia corroborativa al monitorear las muestras almacenadas a temperaturas más
bajas para períodos de tiempo más largos. Las muestras almacenadas a temperatura
ambiente y a 5 °C pueden ser monitoreadas hasta por un período de seis meses. Los datos
obtenidos a temperaturas elevadas pueden ser extrapolados utilizando el tratamiento de
 67

Arrhenius para determinar el índice de degradación a una temperatura inferior. En la figura

Nº 14 se muestra la degradación de la vitamina C a 50, 60 y 70 °C [67].
La figura Nº 15 muestra los datos de degradación a elevada temperatura trazados a
la manera de Arrhenius, en donde en el logaritmo del índice de índice aparente es trazado
como una función del recíproco de la temperatura absoluta.

mg/TABLETA

Tiempo (días)

Figura Nº 14. Degradación de la vitamina C en una formulación de tableta. [de Tardiff, R.,
J. Pharm. Sci., 54:281 (1965). Reproducido con el permiso de dueño del
derecho de autor]
Pendiente k

Figura Nº 15. Trazado de Arrhenius de los datos mostrados en la figura Nº 14. [de Tardiff,
R., J. Pharm. Sci., 54:281 (1965). Reproducido con el permiso de dueño del
derecho de autor]
 68

El trazado es lineal y puede ser extrapolado para obtener el índice de la constante a otras
temperaturas. No todas las reacciones de estado sólido son compatibles al tratamiento de
Arrhenius. Su naturaleza heterogénea hace difícil la elucidación del orden y predicción
cinética. Por lo tanto, los estudios a largo plazo a temperaturas inferiores son una parte
esencial de un buen programa de estabilidad. Como lo reseñaron Woolfe y Wortington
[65], aún una pequeña pérdida observada a temperaturas inferiores tiene un valor predictivo
mayor cuando la variación del ensayo es menor que el 2% y el diseño experimental incluye
una réplica adecuada. Estos autores sugieren un estudio de 3 a 6 meses a 33 °C con tres
réplicas.

Estabilidad bajo condiciones de alta humedad. En la presencia de humedad, muchas

sustancias farmacéuticas se hidrolizan, reaccionan con otros recipientes o se oxidan. Estas
reacciones se pueden acelerar al exponer el fármaco sólido a diferentes condiciones de
humedad relativa. Los ambientes de humedad controlada pueden ser fácilmente obtenidos
al utilizar desecadores de laboratorio que contengan soluciones saturadas de varias sales
[68]. A su vez los desecadores cerrados se colocan en un horno que proporcione una
temperatura constante. Los datos de Kornblum y Sciarrone [69] para la descarboxilación
del ácido p-aminosalicílico muestran una dependencia sobre la humedad ambiental (figura
Nº 16). Estos datos revelan que el índice de constante de orden cero así como también el
período de tiempo depende de la tensión acuosa. Los datos de formulación de esta
naturaleza son útiles cuando se determina si el material deberá ser protegido y almacenado
en un ambiente de baja humedad controlada o si debe evitarse el uso de un sistema de
granulación de base acuosa. Éstos también pueden alertar contra el uso de excipientes que
absorban la humedad de manera significativa.

Estabilidad fotolítica. Muchas sustancias farmacéuticas se decoloran u oscurecen

cuando se exponen a la luz. Usualmente el grado de degradación es pequeño y limitado al
área superficial expuesta. Sin embargo, esto representa un problema estético que puede
controlarse fácilmente utilizando vidrio de color ámbar, un depósito opaco o al incorporar
un colorante en el producto que enmascare la decoloración. Obviamente, el colorante
utilizado para este propósito debe ser
% DESCOMPOSICIÓN

TIEMPO (Hr.)

Figura Nº 16. Curvas de porcentaje descomposición-tiempo para la descarboxilación del

ácido p-aminosalicílico a 70 °C bajo diferentes tensiones acuosas: (1) 144.0, (2)
 69

118.4, y (3) 52.3 mmHg. [de Kornblum, S. S., y Sciarrone, G.J.,J.Pharm. Sci.,
53:935 (1964) reproducido con el permiso del dueño del derecho de autor]
lo suficientemente foto estable. La exposición de la sustancia farmacéutica a 400 y 900 candelas de
iluminación durante períodos de 4 a 2 semanas, respectivamente, es adecuada para proporcionar
alguna idea de foto sensibilidad. Más allá de estos periodos, las muestras deben ser examinadas
frecuentemente por cambios en apariencia y por pérdida química y deben ser comparadas contra
muestras almacenadas bajo las mismas condiciones pero protegidas de la luz. El cambio en la
apariencia puede ser registrado visualmente o cuantificado mediante instrumentos especialmente
diseñados para comparación de colores o por espectroscopía de reflectancia difusa. Por ejemplo,
una muestra del cicloprofeno se volvió intensamente amarilla después de cinco días bajo 900
candelas de luz. El progreso de la decoloración pudo ser seguido fácilmente utilizando
espectroscopía de reflectancia difusa. El análisis de la muestra expuesta mostró menos del 2% de
pérdida en el cicloprofeno. Se determinó que los productos de degradación son seguros.
Claramente, la decoloración en este caso fue solamente un problema estético.

Estabilidad a la oxidación. Se debe evaluar la sensibilidad al oxígeno atmosférico de cada

nueva entidad farmacéutica para establecer si el producto final deberá ser empacado bajo
condiciones atmosféricas inertes y si deberá contener un antioxidante. La sensibilidad a la oxidación
de un fármaco sólido puede ser asegurada al investigar su estabilidad en una atmósfera de alta
tensión de oxígeno. Usualmente un 40% de oxígeno atmosférico permite una rápida evaluación.
Algunas consideraciones deben tomarse en cuenta de que manera la muestra será expuesta a esta
atmósfera. Debe usarse una cama de polvo tan superficial como sea razonable así como un volumen
adecuado de cámara de aire para asegurarse que el sistema no tenga limitación de oxígeno. Los
resultados se deberán comparar contra aquellos obtenidos bajo atmósferas inertes o ambientales.
Los desecadores equipados con tapas de tres vías son útiles para estos estudios. Las muestras se
colocan en un desecador que es evacuado alternativamente e inundado con la atmósfera deseada. El
proceso se repite de tres a cuatro veces para asegurar esencialmente el 100% de la atmósfera
deseada. El proceso es algo tedioso ya que se debe repetir siguiendo cada muestra removida.
Mientras se inunda el desecador evacuado, la mezcla gaseosa debe ser llevada de manera esencial a
la presión atmosférica. Este estudio puede a menudo ser combinado con un estudio de temperatura
elevada, en el cual las muestras abajo de un 40% de oxígeno atmosférico pueden también ser
calentadas.

B. Estudios de compatibilidad: estabilidad en la presencia de excipientes

En la forma de dosificación de tableta el fármaco está en contacto directo con uno o más
excipientes; esto último puede afectar la estabilidad del fármaco. Por lo tanto, el conocimiento de
las interacciones fármaco-excipiente es muy útil para el formulador en la selección de excipientes
apropiados. Esta información ya debe estar en existencia para fármacos conocidos; para nuevos
fármacos o nuevos excipientes, el científico de preformulación debe generar la información
necesaria.

Una tableta típica contiene aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y rellenos. La

compatibilidad de tamizaje para un nuevo fármaco debe considerar dos o más excipientes de cada
clase. El índice de fármaco a excipiente utilizado en estas pruebas está a la discreción del científico
de preformulación; deberá ser consistente con el índice que más probablemente sea encontrado en la
tableta final y dependerá de la naturaleza del excipiente y del tamaño y la potencia de la tableta. En
la tabla Nº 10 se muestran los índices sugeridos por Akers [70]. Carstensen et al. [71] recomiendan
índices fármaco/excipientes de 20:1 y 1:5 por peso para lubricantes y otros excipientes,
respectivamente. A menudo la interacción se acentúa para detección más fácil al comprimir o
granular la mezcla fármaco-excipiente con agua.
 70

Tabla Nº 10. Índices sugeridos excipiente/fármaco en estudios de compatibilidad

Peso de excipiente por unidad de peso de fármaco
(dosis anticipada de fármaco, mg)
Excipiente 1 5-10 25-50 75-150 ˃ 150
Ácido algínico 24 24 9 9 9
Avicel 24 9 9 9 4
Almidón de maíz 24 9 4 2 2
Dihidrato de fosfato 24 24 9 9 9
dicálcico
Lactosa 24 9 4 2 1
Carbonato de magnesio 24 24 9 9 4
Estearato de magnesio 1 1 1 1 1
Manitol 24 9 4 2 1
Methocel 2 2 2 2 1
PEG 4000 9 9 4 4 2
PVP 4 4 2 1 1
Sta-Rx 1500 1 1 1 1 1
Ácido esteárico 1 1 1 1 1
Talco 1 1 1 1 1

Fuente: Modificado de Akers, M. J., Canad. J. Pharm. Sci., 11:1 (1976). Reproducido con el
permiso de la Asociación Farmacéutica Canadiense.

Las tres técnicas comúnmente utilizadas en compatibilidad de tamizaje fármaco-excipiente

son: cromatografía de capa fina, análisis térmico diferencial y espectroscopía de reflectancia difusa.

Cromatografía de capa fina fármaco-excipiente en estudios de interacción. Esta involucra el

almacenamiento de una mezcla de fármaco-excipiente tanto “como es” así como el granulado con
agua a temperaturas elevadas. La granulación puede ser llevada a cabo de tal forma que la mezcla
contenga cantidades fijas de humedad (por ejemplo, el 5%). Las mezclas se sellan en ampollas para
evitar cualquier escape de humedad a temperaturas elevadas. Las mezclas son examinadas
periódicamente en su apariencia y analizadas por cualquier descomposición utilizando
cromatografía de capa fina; las muestras no estresadas se utilizan como controles. Cualquier cambio
en el cromatógrafo tal como la aparición de un nuevo punto o un cambio en los valores Rf de los
componentes es indicativo de una interacción; la técnica puede cuantificarse si se estima necesario.
Si se nota una interacción significativa a temperaturas elevadas, se debe obtener evidencia
corroborativa al examinar las mezclas almacenadas a temperaturas inferiores por períodos más
extensos.
 71

Si no se observa interacción a 60 o 70 °C, especialmente en la presencia de humedad, no se puede

esperar ninguna a temperaturas más bajas. Entre las ventajas de la cromatografía de capa fina en
esta aplicación están:

La evidencia de degradación es inequívoca.

Los puntos que corresponden a los productos de degradación pueden ser elucidados para posible
identificación

La técnica puede ser cuantificada para obtener datos cinéticos.

Análisis térmico diferencial en estudios de interacción fármaco-excipiente. El análisis térmico es

útil en la investigación de interacciones del estado sólido; su principal ventaja es su rapidez; es útil
también en la detección de eutécticos. Los termogramas son generados por los componentes puros y
sus mezclas físicas 1:3, 1:1 y 3:1. En ausencia de cualquier interacción, los termogramas de mezclas
muestran patrones que corresponden a aquellos de los componentes individuales. En el caso que
una interacción ocurra, se indica en el termogramas de una mezcla por la aparición de uno o más
picos nuevos o la desaparición de uno o más picos correspondientes a aquellos de sus componentes.
La figura Nº 17 muestra termogramas de cefadrina, un antibiótico de amplio espectro y cuatro
excipientes, principalmente, N–metilglucamina, trometamina, carbonato de sodio anhidro y
dodecahidrato de fosfato trisódico [72]. La figura Nº 18 muestra termogramas para las cuatro
mezclas correspondientes. Solamente el termograma para la mezcla con el carbonato de sodio
anhidro retiene la exoterma de la cefradina a aproximadamente 200°C. Una investigación de la
estabilidad a 50 °C de la cefradina en presencia de estos excipientes mostró que todos los
excipientes, a excepción el carbonato de sodio anhidro, tienen efectos nocivos en la estabilidad.

La interpretación de los datos térmico es no siempre es sencilla. Cuando dos sustancias se

mezclan, la pureza de cada una se ve afectada. Generalmente los materiales impuros tienen puntos
de fusión más bajos y muestran menos picos bien definidos en los termogramas. En ausencia de una
interacción, este efecto es usualmente pequeño. Al utilizar los índices para las mezclas sugeridas
anteriormente, se puede obtener usualmente un panorama de que pudo haber ocurrido una
interacción. La temperatura que causa que ocurran eventos térmicos puede ser alta, dependiendo de
los materiales. Si es demasiado elevada, la condición puede ser demasiado estresante, forzando una
reacción que podría no tener lugar a temperaturas más bajas.

Finalmente, si se muestra una interacción, necesariamente no es nociva. La formación de eutécticos

es aceptable si no ocurren a temperaturas tan bajas que comprometan físicamente el producto final.
Esto mismo puede ser cierto para la formación de complejos y compuestos y la formación de una
solución sólida o vítrea. Debido a que el análisis térmico involucra calentamiento, algunas veces
puede ser difícil de interpretar la pérdida de características en presencia de, por ejemplo, la
polivinilpirrolidona. Esta última se funde a temperaturas relativamente bajas y una vez líquida,
puede disolver el fármaco.
 72

Figura Nº 17. Termogramas de materiales puros. (a) Cefadrina; (b) N. metilglucamina; (c)
trometamina; (d) carbonato de sodio anhidro; (e) dodecahidrato de fosfato trisódico.
[de Jacobson, H., y Gibbs, L.S. , J.Pharm. Sci., 62:1543 (1973).]

Figura Nº 18. Termogramas en mezclas de cefadrina con: (a) N-metilglucamina, (b) trometamina;
(c) dodecahidrato de fosfato trisódico; (d) carbonato de sodio anhidro. [de Jacobson,
H., y Gibbs, L.S. , J.Pharm. Sci., 62:1543 (1973). Reproducido con el permiso del
dueño del derecho de autor]
 73

Espectroscopía de reflectancia difusa en estudios de interacción fármaco-excipiente. La

espectrofotometría de reflectancia difusa está ganando popularidad cada vez más entre los
científicos de preformulación como una herramienta para detectar y monitorear las interacciones
fármaco-excipiente [70,73]. En esta técnica los fármacos sólidos, los excipientes y sus mezclas
físicas son expuestos a radiación incidente. Una porción de la radiación incidente es parcialmente
absorbida y parcialmente reflejada en una manera difusa. La reflectancia difusa depende de la
densidad de compactación del sólido, su tamaño de partícula y su forma cristalina, entre otros
factores; cuando estos factores se controlan adecuadamente, la espectroscopia de reflectancia difusa
puede ser utilizada para investigar los cambios físicos y químicos ocurridos en superficies sólidas.
Un cambio en el espectro de reflectancia difusa del fármaco debido a la presencia del excipiente
indica adsorción física, mientras que la aparición de un nuevo pico indica adsorción química o
formación de un producto de degradación. El método de preparación de la mezcla fármaco-
excipiente es crítico. El equilibrio de las muestras preparadas al disolver el fármaco y el excipiente
en un solvente adecuado, seguido por la remoción del solvente mediante evaporación, proporciona
muestras que son más capaces de mostrar pequeños cambios en el espectro. La mezcla sólida seca
debe ser tamizada para proporcionar un tamaño de partícula controlado; cuando no está disponible
un solvente adecuado en el cual tanto el fármaco como el excipiente sean solubles, el equilibrio de
las muestras puede ser llevado a cabo utilizando suspensiones. Los cambios en los espectros de la
reflectancia difusa pueden ser aparentes en mezclas de muestra recién preparadas, indicando
incompatibilidades potenciales. En otros casos estos cambios pueden llegar a ser aparentes cuando
las muestras están estresadas. En el último caso, la espectroscopía de reflectancia difusa puede ser
utilizada para obtener información cinética. De esta manera, Lach y colaboradores utilizaron la
técnica para dar seguimiento a interacciones de la isoniazida con el óxido de magnesio y con la
lactosa en estado sólido a temperaturas elevadas [74]. Los datos fueron utilizados para aproximar el
tiempo necesario para que las reacciones fueran perceptibles cuando las muestras son almacenadas
a 25 °C. De manera similar, Blaugh y Huang estudiaron la interacción mediada por etanol entre el
sulfato de dextroanfetamina y lactosa seca por rociado en mezclas sólidas [75].

C. Estabilidad fase-solución

Aún para una sustancia farmacéutica planificada a ser formulada dentro de una forma de
dosificación sólida como una tableta, se debe llevar a cabo un estudio limitado de estabilidad fase-
solución. Entre otros, estos estudios son necesarios para garantizar que la sustancia farmacéutica no
se degrade de manera intolerable cuando se expone a los jugos gastrointestinales. De esta forma, se
deberá investigar la estabilidad del fármaco disuelto en búferes que varían su pH de 1 a 8. Si se
observa que el fármaco se degrada rápidamente en soluciones ácidas, una forma química menos
soluble o menos susceptible puede mostrar una elevada relativa biodisponibilidad. De forma alterna,
una forma de dosis entérica puede recomendarse para tal compuesto. La eritromicina se inactiva
rápidamente en el ambiente ácido del estómago. Stevens et al. [76] recomiendan el uso del
relativamente insoluble propionil laurilsulfato de eritromicina (estolato de eritromicina) para
soslayar este problema. El trabajo de Boggiano y Gleeson [77] muestra que otras sales, tales como
los estearatos y las sales de los ácidos carboxílicos, son menos satisfactorias debido a que el ácido
clorhídrico del jugo gástrico fácilmente desplaza los aniones ácidos relativamente débiles y disuelve
el antibiótico como sal clorhídrica soluble. El estolato, siendo una sal de un ácido muy fuerte, ácido
laurilsulfúrico, no es afectado por el ácido clorhídrico; permanece insoluble y potente aún después
de una exposición prolongada al ácido gástrico.
 74

La disponibilidad de datos del perfil de la tasa de pH es algunas veces útil en la predicción

de la estabilidad del estado sólido de formas salinas o la estabilidad de un fármaco en presencia de
excipientes ácidos y básicos. El perfil índice pH para la ampicilina, un antibiótico ß-lactámico de
amplio espectro (figura Nº 19) muestra que el antibiótico es significativamente menos estable tanto
en soluciones básicas como ácidas [78].

Figura Nº 19. Perfil de tasas de pH para la degradación de ampicilina en solución a 35 °C.

Constantes de tasa aparente en buffer: , HCl - KCl; , ácidos cítrico-fosfato; x, H2
BO3-NaOH. Constantes de tasa de concentración de buffer cero: , ácido cítrico-
citrato de potasio; ,NaH2PO4 – Na2HPO4; , ácido cítrico-buffer fosfato.
[Modificado de Hou, J.P., y Poole, J.W., J.Pharm. Sci. 58:447(1969). Reproducido con
el permiso del dueño del derecho de autor]
 75

De hecho, tanto el hidrocloruro como la sal sódica de la ampicilina son significativamente menos
estables como sólidos, comparados con la ampicilina libre, cuando se exponen a la humedad. Los
compuestos que contienen grupos sulfhidrilos son susceptibles a la oxidación en presencia de
humedad; estos compuestos son más estables bajo condiciones ácidas [79]. Los ácidos ascórbico y
cítrico en las tabletas de 2-mercaptopropionilglicina están presuntamente presentes para mejorar la
estabilidad del producto. Si se considera que una sustancia farmacéutica va a ser química o
físicamente inestable cuando se exponga a la humedad, se debe recomendar un procedimiento de
granulación solvente-no acuoso o de compresión directa para la preparación de tabletas. Antes de
utilizar un solvente no acuoso para este propósito, se debe garantizar la estabilidad del fármaco en
el solvente, toda vez que muchas reacciones que ocurren en soluciones acuosas pueden ocurrir en
solventes orgánicos, especialmente si son protolíticos. Las reacciones en soluciones proceden
considerablemente más rápidamente que las reacciones en estado sólido correspondientes. De esta
forma, la degradación en solución ofrece un método rápido para la generación de productos de
degradación. Estos últimos a menudo son necesarios para propósitos de identificación (para estudiar
su toxicidad) y el desarrollo de métodos analíticos.

IX. Propiedades misceláneas

Además de los parámetros físico químicos descritos hasta aquí, la información pertinente a otras
ciertas propiedades, tales como densidad, higroscopicidad, características de flujo y
compresibilidad, es útil para el formulador. Estas propiedades influencian en el proceso de
fabricación y son consideraciones importantes cuando el fármaco activo constituye la mayor parte
de la forma de dosificación final.

A. Densidad

El conocimiento de las densidades absolutas y en bulto de la sustancia farmacéutica es muy útil al

formarse una idea del tamaño de la forma de dosificación final. Obviamente, este parámetro es muy
crítico para fármacos de baja potencia, que pueden constituyen la mayoría de la granulación final o
tableta. La densidad de los sólidos también afecta a sus propiedades de flujo. En el caso de una
mezcla física de polvos, la diferencia significativa en las densidades absolutas de los componentes
puede conducir a segregación.

B. Higroscopicidad

Muchas sustancias farmacéuticas muestran una tendencia a adsorber humedad. La cantidad de

humedad adsorbida por un peso fijo de una muestra anhidra en equilibrio con la humedad en el aire
a una temperatura dada es llamada contenido de humedad en equilibrio. La significancia de la
humedad adsorbida con respecto a la estabilidad de los sólidos ya ha sido discutida.
Adicionalmente, el contenido de humedad en equilibrio puede influenciar las características de flujo
y compresión o de los polvos y la dureza de la tableta final y de las granulaciones. El conocimiento
del índice y contenido de humedad recogida de nuevas sustancias farmacéuticas permiten al
formulador tomar los pasos correctivos apropiados donde se anticipan los problemas. En general,
los compuestos higroscópicos deben ser almacenados en un depósito hermético, preferiblemente
con un desecante. Si se necesita un paso de granulación en el tableteado de estos compuestos, se
deberán recomendar solventes granulantes no acuosos. Para algunos compuestos puede también ser
necesario llevar a cabo la operación de tableteado completa bajo una atmósfera de humedad
controlada.
 76

C. Características de flujo

Las propiedades de flujo de los polvos son críticas para una eficiente operación de tableteado. Un
buen flujo de los polvos o de la granulación a ser comprimida es necesario para garantizar un
mezclado eficiente y una aceptable uniformidad de peso para las tabletas comprimidas. Los polvos
considerados "de flujo deficiente" deben de estar pre-comprimidos o pre-granulados. Por lo tanto,
durante la evaluación de preformulación de la sustancia farmacéutica, deben estudiarse sus
características de flujo especialmente cuando la dosis anticipada del fármaco es grande.
Cuando a un puñado de polvo se le permite permanecer con sólo la fuerza de gravedad actuando
sobre él, el ángulo entre la superficie libre del puñado estático y la horizontal puede lograr un cierto
máximo valor para un determinado polvo. Este ángulo es definido como ángulo estático de reposo y
es la forma más común de expresar las características de flujo de polvos y granulaciones. Para la
mayoría de polvos farmacéuticos, el valor del ángulo de reposo varía entre 25 a 45°, con valores
inferiores indicando mejores características de flujo.
Existe un número de formas disponibles para la determinación del ángulo de reposo. El valor exacto
del ángulo medido depende del método utilizado. El valor del ángulo de reposo determinado a partir
de métodos donde se vierte el polvo para formar un puñado es a menudo distorsionado por el
impacto de las partículas que caen. El método descrito por Pilpel [80] está particularmente libre de
esta distorsión. El aparato utilizado por Pilpel se muestra en la figura Nº 20; consiste en un depósito
con una plataforma incorporada. El depósito se llena primero con el polvo que es drenado del

Polvo
Ventana de
Vidrio
Contenedor

Plataforma
Circular

Embudo

Obturador de
desliz

Figura Nº 20. Diagrama esquemático del aparato para medir el ángulo de reposo.[De Pipel, N.,
Chem. Process Eng., 46:167 (1965). Reproducido con el permiso del publicante,
Morgan-Grampian, London ]
 77

fondo, dejando un cono en la plataforma. A continuación se mide el ángulo de reposo utilizando un

catetómetro.
En general, los cristales aciculares (debido al puente cruzado), los materiales con baja densidad y
aquellos con una carga estática exhiben flujo deficiente. El molido de cristales aciculares
generalmente resulta en un mejoramiento en el flujo. Para otros polvos y granulaciones, la
incorporación de un lubricante ayuda a aliviar este problema; para polvos con flujo deficiente, se
sugiere usualmente un paso de granulación.

D. Compresibilidad

La habilidad de los polvos para formar un compacto bajo presión es independiente de las
características de compresibilidad de los polvos. Algún indicio de la compresibilidad de una nueva
sustancia farmacéutica puede ser fácilmente obtenido utilizando una prensa hidráulica. Los polvos
que forman compactos duros bajo la presión aplicada sin exhibir ninguna tendencia a taponarse o
astillarse pueden ser considerados como fácilmente compresibles. En general, estos materiales
pueden ser tableteados sin ningún recurso para la granulación al utilizar de forma directa
excipientes compresibles. Para otros materiales, se deberá recomendar un paso de granulación
especialmente cuando se espera que el fármaco constituya la mayoría de la tableta final.

X. Ejemplos de estudios de preformulación

Como se indicó anteriormente, la selectividad es muy importante para el éxito de cualquier

programa de preformulación. Para lograr esto se sugiere que los datos sean analizados en el
momento en que se vuelvan disponibles para decidir qué áreas garantizan un escrutinio posterior.
Los siguientes ejemplos de estudios de preformulación en donde ciertos parámetros no fueron
estudiados ilustrará este enfoque. Estos ejemplos también ilustran un formato para organizar y
presentar la información.

A. Ejemplo A de preformulación

I. Antecedentes
1. Compuesto: SQ 10,996
2. Nombre químico: 7-cloro-5, 11-dihidrobenzoil [b,e][1,4] oxacepina-5-carboxamida
3. Estructura química

C14H11ClN2O2 Peso Molecular: 272.71

 78

4. Números de lote: RR001RB y NN006NB

5. Solventes de recristalización: el lote RR001RB fue cristalizado a partir del cloroformo.

El lote NN006NB fue cristalizado a partir de un sistema solvente mezclado consistente en
acetato etílico y alcohol etílico.

6. Pureza: los lotes RR001RB y NN006NB fueron 99.5 y 99.4% puros como se determinó
mediante la cromatografía de capa fina. El lote RR001RB contenía una impureza mientras
que el lote NN006NB contenía dos impurezas

7. Categoría terapéutica: anticonvulsivo, antidepresivo

8. Dosis anticipada: aproximadamente 400 mg de dosis única

II. Propiedades organolépticas: el SQ 10,996 es un polvo blanco, inodoro y casi insípido.

III. Examen microscópico: el examen microscópico del polvo “tal como es” reveló que el
material era anisotrópico y bi-refringente. Los cristales en el lote RR001RB presentaron
facetas sin ninguna forma específica predominante. Los cristales en el lote NN006NB
fueron esencialmente rectangulares con facetas no tan definidas como en el lote RR001RB.
Los cristales en ambos lotes variaron en diámetro desde 20 hasta 40 µm. En micronización,
los cristales en ambos lotes se redujeron a menos de 10µm en diámetro.

IV. Características físicas

1. Densidad: las densidades de los dos lotes se muestran en la tabla Nº 11.
2. Tamaño de partícula
a. El lote RR001RB “tal como es” fue examinado utilizando una técnica de difusión
de luz. La información se presenta en la tabla Nº 12.

Tabla Nº 11. Ejemplo A: Densidades de 2 lotes de SQ 10,996

Densidad (g cm-3)
Método RR001RB NN006NB
Suelta 0.34 0.45
Percusión 0.58 0.55

Tabla Nº 12. Ejemplo A: Distribución de tamaño de partícula de SQ 10,996, lote RR001RB “tal
como es”
Tamaño Porcentaje
3-10 µm 63.25
Menos de 20 µm 93.13
Menos de 40 µm 99.77
Sobre 40 µm 0.25
 79

Tabla Nº 13. Ejemplo A: Distribución de tamaño de partícula del micronizado SQ 10,996

Tamaño Porcentaje
Menos de 2.58 µm 2.5
Menos de 4.09 µm 17.8
Menos de 5.15 µm 36.8
Menos de 10.3 µm 93.8
Menos de 16.4 µm 98.8
Menos de 20.6 µm 100.0

b. Distribución de tamaño de partícula del lote RR001RB, micronizado, fue medido

por el contador Coulter. La información se muestra en la tabla Nº 13.

3. Área superficial: el área superficial del lote RR001RB “tal como es” aumentó desde
0.5 hasta 2.7 m2g-1 en micronización
4. Carga estática: ningún lote mostró alguna carga estática aparente. La micronización
(RR001RB) resultó en el desarrollo de una superficie estática que fue considerada
manejable.
5. Propiedades de flujo: ambos lotes de SQ 10,996 exhibieron buenas características de
flujo. No se llevó a cabo medición del ángulo de reposo
6. Compresibilidad: el SQ 10,996 se comprimió bien en un disco duro que mostró cierta
tendencia a astillarse. El tableteado de SQ 10,996 puede necesitar la adición de algún
agente granulante.
7. Higroscopicidad: el polvo SQ 10,996 (RR001RB) previamente determinado como
anhidro mediante el análisis termogravimétrico, no se encontró que haya recogido
humedad después de un período de 8 semanas cuando se expuso a temperatura
ambiente para humedades relativas de hasta el 90%.
8. Polimorfismo: debido a la baja solubilidad acuosa del fármaco existió un posible
problema de biodisponibilidad. Para evitar esta posibilidad, se llevó a cabo una
búsqueda intensiva para descubrir una forma más soluble de SQ 10,996. Estos estudios
mostraron que la liofilización de una solución de SQ 10,996 en p-dioxano, resultó en la
formación de un solvato de dioxano. El secado exhaustivo eliminó el dioxano, dejando
una forma polimórfica (claramente demostrada por la difracción de rayos X en polvo y
análisis térmico) y es llamada forma II. Se encontró que la solubilidad de la forma II en
los sistemas de solventes acuosos a temperatura ambiente era el doble que la de la
forma I. Bajo una variedad de condiciones de temperatura y humedad se encontró que
la forma II es física y químicamente estable.

IV. Propiedades de solución

1. Suspensión con pH de 1%: aproximadamente 7

2. pKa: no determinado
3. Solubilidad: los datos de solubilidad para los dos lotes de SQ 10,996 se presentan en la
tabla Nº 14.
4. Efecto de agentes solubilizantes: debido a que la solubilidad en sistemas acuosos se
consideró muy baja, se hicieron intentos para solubilizar SQ 10,996 (RR001RB)
utilizando diferentes surfactantes. Los datos en la tabla Nº 15 ilustran la influencia de
diferentes surfactantes en la solubilidad de SQ 10,996.
 80

Tabla Nº 14. Ejemplo A: Solubilidades en varios solventes de SQ 10,996

Solubilidad a 25ºC (mg ml-1)

Solvente RR001RB NN006NB

a
Agua 0.04 0.04
Buffer fosfato pH 7.2a 0.04 --
HCl 0.1Na 0.04 --
Alcohol isopropílico b 3.10 3.00
Alcohol metílico b 15.30 15.70
b
Acetona 34.40 34.30
Alcohol etílico b 6.90 --
a
La concentración de las soluciones saturadas se determinó espectrofotométricamente al determinar
la absorbancia a 290 nm.
b
Determinado gravimétricamente al evaporar un volumen conocido de la solución saturada filtrada
y determinar el peso del residuo.

Tabla Nº 15. Ejemplo A: Solubilidades en agua de SQ 10,996 en presencia de varios surfactantes

Solubilidad (mg ml-1) a 25ºC en presencia de

Dioctil
Relación (w/w) Laurilsulfato de Tween 80 Hidroclorito de sulfosuccinato
surfactante/fármaco sodio Sodio de sodio
4/100 0.06 -- -- --
8/100 0.08 0.06 0.06 0.05
1/10 0.14 0.07 0.09 0.06
1/5 0.24 0.08 0.10 0.10
Nota: Todas las determinaciones fueron llevadas a cabo utilizando el método espectrofotométrico

5. Coeficiente de partición: el coeficiente de partición agua/n-octanol estaba muy a favor

de la fase orgánica. El valor exacto no se determinó.
6. Índices de disolución
1. Intrínseco: en 1 L de agua destilada con agitación a 100 rpm y a 37ºC, el índice de
disolución intrínseca del lote RR001RB fue considerablemente menor a 0.1 mg min-1 cm-2.
Tabla Nº 16. Ejemplo A: Disolución de SQ 10,996, Varios tratamientos

Cantidad disuelta (mg ml-1)

Tiempo (min) SQ 10,996 Mezcla f física Coprecipitado Mezcla Física Coprecipitado SQ 10,996 Coprecipitado
Forma I 1:1 con PEG 1:1 con 1:1 con PVP 1:1 con micronizado 1:1 con
6000 PEG 6000 PVP granulado con F-127
LaurilSO4 de Fluorónico
Sodio

10 0.001 0.001 0.002 0.002 0.006 -- --

20 0.001 0.010 0.010 0.012 0.015 0.032 0.020
30 0.004 0.016 0.013 0.018 0.015 -- --
40 0.007 0.018 0.016 0.019 0.020 0.035 0.040
50 -- 0.020 0.017 0.021 0.021 -- --
60 0.007 0.022 0.019 0.022 0.024 0.038 0.070
81
 82

b. Particulada: los estudios de disolución particulada fueron llevados a cabo en cápsulas

ligeramente llenas conteniendo 50 mg de SQ 10,996 (RR001RB). Debido a que la
disolución de SQ 10,996 fue considerada como lenta, se hicieron intentos para mejorar
el índice de disolución. Éstos incluyeron mezclarlo físicamente con un surfactante,
coprecipitarlo con un surfactante, micronizarlo y granularlo con lauril sulfato de sodio.
En estos ejemplos, las mezclas conteniendo el equivalente a 50 mg de SQ 10,996 se
encapsularon y se investigó la disolución. El medio de disolución fue de 500 ml de HCl
0.1 N a 37 °C y se agitó a 50 rpm utilizando la canasta giratoria. La concentración del
fármaco disuelto se determinó espectrofotométricamente. Debido a la limitada
solubilidad acuosa de SQ 10,996, la disolución fue realizada bajo condiciones de no
hundimiento. Los datos son mostrados en la tabla Nº 16.

VI. Estabilidad (sólido)

1. Calor: SQ 10,996 (RR001RB) se mantuvo estable después de cuatro semanas a 60 °C
cuando se ensayó por cromatografía de capa fina.
2. Humedad: SQ 10,996 (RR001RB) se mantuvo estable después de ocho semanas de
exposición a humedad relativa del 50% a 60 °C cuando se ensayó por cromatografía
de capa fina.
3. Luz: SQ 10,996 (NN006NB) después de dos semanas de exposición a 900 candelas de
iluminación a 33 °C y humedad ambiente no mostró ninguna decoloración o
degradación visible cuando se ensayó por cromatografía de capa fina.

VII. Estudios de compatibilidad fármaco-excipiente: se investigaron las interacciones

potenciales fármaco-excipiente utilizando el análisis térmico diferencial. Los
termogramas se obtuvieron para el fármaco individual y para sus mezclas físicas 1:03,
1:01, y 3:01 y granulaciones acuosas con estearato de magnesio, almidón Sta-Rx 1500,
lactosa, dihidrato de fosfato dicálcico, talco, Avicel, almidón de maíz, PEG 6000,
Plasdone C y ácido esteárico. Estos estudios fallaron en proporcionar alguna evidencia
de una interacción potencial fármaco-excipiente.
VIII. Estabilidad de solución: debido a la excelente estabilidad del estado sólido y la muy
deficiente solubilidad acuosa, no se investigó la estabilidad de fase de solución de SQ
10,996.
IX. Recomendaciones: el principal problema potencial asociado con SQ 10,996 es su
deficiente solubilidad acuosa y su consecuente lenta disolución. Esto podría resultar en
una absorción incompleta y lenta. El uso de una forma II más soluble puede aliviar este
problema. La buena estabilidad física del estado sólido de la forma II favorece su uso.
El método utilizado en el estudio actual para la preparación de la forma II es incómodo
y se debería desarrollar un método más fácil que se pudiera utilizar en la fabricación de
formulaciones al por mayor. En ausencia de esto último, la micronización de SQ
10,996 seguida por granulación con una solución acuosa de lauril sulfato de sodio
aparece como una alternativa prometedora. Un estudio in vivo comparando las
diferentes alternativas debe tomarse en cuenta a la primera oportunidad para
seleccionar la forma correcta de SQ 10,996. El pronóstico de estabilidad para la forma
de dosificación en tableta para SQ 10,996 es excelente.

B. Ejemplo B de preformulación

I. Antecedentes
1. Compuesto: SQ 20,009
 83

2. Nombre químico: 1-etil-4[(1-metiletilidieno) hidrazinol]-1H-pirazolo[3,4-

b]piridino-5-ácido carboxílico, éster etílico, hidrocloruro (1:1)
3. Estructura química:

C14H20ClN5O2 Peso molecular: 325.80

4. Número de lote: RR004RA
5. Solvente de recristalización: acetona y ácido clorhídrico acuoso
6. Pureza: el lote RR004RA contenía 0.15% de impurezas como se determinó
mediante cromatografía de papel.
7. Categoría terapéutica: psicotrópico
8. Dosis anticipada: 25 a 50 mg, dosis única

II. Propiedades organolépticas: el SQ 20,009 es un polvo blanco, con olor aromático

característico y sabor amargo.

III. Examen microscópico: los cristales de SQ 20,009 tienen forma de aguja.

IV. Características físicas

1. Densidad: se determinaron que las densidades aparentes y compactadas de SQ 20,009 fueron de
3.0 y 3.5 g cm-3, respectivamente.
2. Tamaño de partícula (microscópica): los cristales en forma de aguja de SQ 20,009 tuvieron un
rango de anchura desde 2 hasta 10 µm. Al triturar en un pequeño molino de bola la longitud
promedio se redujo casi 30 µm de un aproximado de 80 µm.
3. Área superficial: no se determinó.
4. Carga estática: el material SQ 20,009 “tal como es” mostró algo de carga estática. La
trituración de SQ 20,009 no alteró de manera significativa esta propiedad.
5. Propiedades de flujo: como era de esperarse de los cristales que tienen forma de aguja, el SQ
20,009 no mostró un flujo muy libre. La trituración del SQ 20,009 mejoró de manera
significativa su flujo.
6. Compresibilidad: el SQ 20,009 se comprimió bien en un disco duro que no mostró tendencia a
taponarse o astillarse.
7. Higroscopicidad: cuando se expuso a un 80% de humedad relativa a temperatura ambiente, el
SQ 20,009 no recogió ninguna humedad en un período de 24 horas.
8. Polimorfismo: el problema potencial asociado con el SQ 20,009 es su inestabilidad en
soluciones. Por esta razón es deseable un material menos soluble. Sin embargo, la alta
solubilidad del material hace poco probable que se pueda descubrir una forma suficientemente
menos soluble. Por esta razón no se llevó a cabo una investigación de polimorfismo del SQ
20,009. La base libre del SQ 20,009 es un líquido oleoso y no es considerado adecuado para el
desarrollo de una forma de dosificación sólida.

V. Propiedades de solución
1. Suspensión con pH de 1%: 1.9
2. pKa: 2.04
 84

3. Solubilidad: el SQ 20,009 es excesivamente soluble en agua y alcoholes de

bajo peso molecular. En sistemas acuosos se disuelve en exceso de 400 mg
ml-1 y en alcoholes de bajo peso molecular se disuelve en exceso 100 mg ml -1;
debido a la alta solubilidad, no se intentó una determinación exacta de la
solubilidad.
4. Coeficiente de partición: no determinado
5. Disolución (particulada): las cápsulas conteniendo 50 mg de SQ 20,009
mostraron una disolución del 100% en 15 minutos. La disolución se estudió en
1 L de agua a 37 °C con un índice de agitación de 100 rpm utilizando la canasta
giratoria.

VI. Estabilidad (sólido):

1. Calor: SQ 20,009 se encontró estable después de 12 meses a 50 °C y humedad
ambiente.
2. Humedad: la exposición de SQ 20,009 a una elevada humedad relativa del 80%
mostró una decoloración visible después de 8 semanas. No se ensayaron las
muestras.
3. Luz: a una exposición de 900 candelas de iluminación a 33 °C y a humedad
ambiente, el SQ 20,009 mostró signos amarillentos después de dos semanas.

VII. Estudios de compatibilidad fármaco-excipiente:

1. Análisis térmico diferencial: utilizando proporciones de peso de 1:3, 1:1 y 3:1,
las mezclas de estearato de magnesio, ácido esteárico, lactosa y Avicel con el
fármaco mostraron una interacción solamente con el estearato de magnesio.
2. Cromatografía de capa fina: las mezclas de SQ 20,009 y estearato de magnesio,
lactosa, ácido esteárico y almidón Sta-Rx 1500 se mantuvieron estables
después de 8 meses a 50 °C y 12 meses a temperatura ambiente
VIII. Estabilidad de la solución: las soluciones acuosas de SQ 20,009 mostraron cambios
rápidos dependientes del tiempo en el espectro ultravioleta. Los análisis de la
información y las muestras degradadas mostraron que la mitad base de Schiff de
SQ 20,009 experimentó hidrólisis reversible al correspondiente compuesto de
hidracina y acetona. La hidrólisis fue dependiente del pH. Las vidas medias para
hidrólisis a 37 °C en medios de diferentes pH se muestran en la tabla Nº 17. La
función éster en SQ 20,009 es también susceptible a hidrólisis. Los estudios con un
ácido análogo estructural1-etil-4-butilamino-1H-pirazolo [3,4-b] piridino-5-
carboxílico, éster etílico mostraron que la función éster experimentó hidrólisis
significativa solamente bajo condiciones alcalinas.
IX. Recomendaciones: bajo condiciones ácidas el SQ 20,009 se hidroliza rápidamente;
para evitar la inactivación de SQ 20,009 por la acidez gástrica, se debería
considerar el uso de la menos soluble sal de pamoato.

Tabla Nº 17. Ejemplo B: vidas medias para la hidrólisis de SQ 20,009 bajo varias condiciones de
pH a 37°C
Condición de pH T ½ (min)
HCl 0.1 N 5
HCl 0.1 N 50
pH 3.0 70
pH 4.0 150
 85

También se debería considerar el uso de una forma menos soluble para solventar el problema de
sabor amargo. Debido a la susceptibilidad hidrolítica de SQ 20,009 debe evitarse el uso de un
agente granulante de base acuosa. Debido a la dosis relativamente baja del SQ o 20,009, su
deficiente flujo no parece presentar ningún problema significativo. Sin embargo el SQ 20,009 debe
ser molido para mejorar su flujo y permitir una mejor homogeneidad.

C. Ejemplo C de preformulación

I. Antecedentes
1. Compuesto: Cicloprofeno (SQ 20,824)
2. Nombre químico: α-metil-9H-fluoreno-2-ácido acético
3. Estructura química

C16H14O2 Peso Molecular: 238. 29

4. Números de lote: EE003EA
EE007EA
EE009EC
5. Solventes de recristalización: los lotes EE003EA y EE007EA fueron
recristalizados con acetona-agua. El lote EE009EC fue precipitado con una
solución acuosa amoniacal con ácido acético.
6. Pureza: los lotes EE003EA, EE007EA y EE009EC contenían 3.4, 1.0 y 0.7%
de impurezas respectivamente, cuando se ensayaron por cromatografía de capa
fina.
7. Categoría terapéutica: antiinflamatorio sin esteroides
8. Dosis anticipada: 100 a 250 mg

II. Propiedades organolépticas: el cicloprofeno es un polvo color crema pálido,

prácticamente inodoro e insípido.

III. Examen microscópico: el examen microscópico de los tres lotes de cicloprofeno

mostró que los polvos fueron anisotrópicos y birrefringentes. Los cristales eran
plateados y variaban en diámetro de 1 a 50 µm.

IV. Características físicas

1. Densidad: las densidades por método de percusión, suelta y verdadera del lote
EE007EA se determinaron que fueron de 0.22, 0.33 y 1.28 g cm-3,
respectivamente.
2. Tamaño de partícula: el rango de tamaño de partícula del lote EE007EA fue de
uno a 50 µm. Aproximadamente el 30% de las partículas contadas estaban
abajo de 10 µm, con aquellas abajo de 5 µm contadas para cerca del 50% de las
partículas.
3. Área superficial: se determinó que el área superficial del lote EE007EA fue de
1.05 m2g-1. En el molido el área superficial aumentó a 3.50 m2g-1.
4. Carga estática: los tres lotes de cicloprofeno mostraron carga estática
significativa. El problema de la carga estática se acentuó con el molido. El
 86

molido después de mezclar con un excipiente tal como la lactosa ayudó

significativamente a reducir la carga.
5. Propiedades de flujo: los tres lotes de cicloprofeno mostraron deficientes
características de flujo. Al moler, el material formó pelotas en los agregados y
tuvo un flujo extremadamente deficiente. Granulando los materiales molidos y
sin moler con agua, mejoró significativamente el comportamiento del flujo.
6. Compresibilidad: el cicloprofeno se comprimió bien en discos duros brillantes
que no mostraron tendencia a taponarse o astillarse.
7. Higroscopicidad: el cicloprofeno adsorbió menos del 0.1% de humedad
después del almacenamiento en una atmósfera de humedad relativa del 88% a
22 °C durante 24 horas.
8. Polimorfismo: el cicloprofeno fue recristalizado de 23 diferentes solventes
individuales y 13 mezclas de solvente-agua y de mezclas súper enfriadas. No se
obtuvo ninguna evidencia concluyente de la existencia de polimorfismo.

V. Propiedades de solución
1. Suspensión con pH al 1%: 5.3
2. pKa: se obtuvo un valor de 4.1 utilizando los métodos de solubilidad y
espectrofotométricos.

3. Solubilidad: se presentan en la tabla Nº 18 los datos de solubilidad para el

cicloprofeno.
4. Coeficiente de partición: el coeficiente de partición (aceité/agua) del
cicloprofeno entre acetato de amilo y el buffer citrato-fosfato de McIlvane con
un pH de 7.3 a 37 °C se determinó que era de 17.0.
5. Índices de disolución:
a. Intrínseco: en 1 L de buffer fosfato 0.05 M con pH de 7.2, el índice de
disolución intrínseco del lote EE007EA fue de 2.1 x 10-3 mg min-1 cm-2.
b. Particulado: se llevaron a cabo estudios de disolución en cápsulas
ligeramente llenas conteniendo 200 mg de cicloprofeno molido y sin
moler (EE007EA) y 400 mg de granulaciones acuosas de mezclas 1:1
de cicloprofeno molido y sin moler con lactosa anhidra.

Tabla Nº 18. Ejemplo C: solubilidad del cicloprofeno en varios solventes a 25 °C

Solvente Solubilidad
(mg mL-1)
Agua 0.06
HCl 0.1 N 0.01
Buffer pH 7.0 1.10
Alcohol isopropílico ~50
Alcohol metílico ~80
Alcohol etílico ~75
Cloruro de metileno >100
 87

El medio de disolución fue 1 L de buffer fosfato 0.05M con pH de 7.2 a 37 °C y agitado a 50 rpm.
Bajo estas condiciones las granulaciones 1:1 se disolvieron más rápidamente dentro de 30 minutos.
Los valores DT 50% (el tiempo necesario para disolución del 50%) para el cicloprofeno molido y
sin moler fueron de 50 y 40 minutos, respectivamente. La disolución más lenta del material molido
se cree que se debió a la aglomeración de polvo, resultando en la reducción de efectiva área
superficial.

VI. Estabilidad (sólido):

1. Calor: después de seis meses de almacenamiento a 50 °C y humedad ambiente,
el cicloprofeno (los tres lotes) mostraron aproximadamente un 4% de
degradación cuando se examinaron por cromatografía de capa fina.
2. Humedad: después de 1 mes a 40 °C y humedad relativa del75%, el
cicloprofeno (los tres lotes) no mostraron degradación detectable.
3. Luz: en exposición a la luz el cicloprofeno se volvió amarillo. Las muestras de
cicloprofeno expuestas a 900 candelas de iluminación se volvieron
intensamente amarillas después de 5 días. Las muestras expuestas contenían
hasta cinco productos de degradación cuando se ensayaron por cromatografía
de capa fina y se contaron por menos del 2% de degradación del Cicloprofeno.

VII. Estudios de compatibilidad fármaco-excipiente: las mezclas en las proporciones

1:1, 1:3 y 3:1 de cicloprofeno (EE007EA) con ácido alginico, celulosa micro
cristalina, fosfato de calcio, gelatina, lactosa, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, almidón de maíz, ácido esteárico y talco
fueron examinadas utilizando análisis térmico diferencial. Este estudio falló en
proporcionar alguna evidencia de interacción potencial. El almacenamiento de estas
mezclas durante 1 semana a 70 °C y a una humedad relativa del 75% y hasta 8
semanas a 40 °C y a una de humedad relativa del 75%, seguido por su examen por
cromatografía de capa fina, falló en proporcionar alguna evidencia de degradación.

VIII. Recomendaciones: las principales áreas problemáticas potenciales asociadas al

cicloprofeno son su baja solubilidad, deficiente disolución, deficiente flujo y
deficiente estabilidad fotolítica. Los intentos para encontrar un polimorfo más
soluble no tuvieron éxito. La granulación del polvo es necesaria para mejorar tanto
su flujo como su disolución. Debe evitarse cualquier rozamiento de cicloprofeno
que contenga el problema de la carga estática. Debido a su inestabilidad fotolítica el
cicloprofeno debe ser protegido de la luz tanto como sea posible. Debe darse
consideración a la incorporación de un colorante amarillo en las tabletas para
enmascarar cualquier decoloración catalizada por la luz.
 88

5.1.2. DISEÑO Y FORMULACION DE TABLETAS

Gilbert S. Banker y Garner E. Peck George Baley

Purdue University The Upjohn Company
West Lafayette, Indiana Kalamazoo, Michigan

La formulación de formas de dosificaciones sólidas orales y de tabletas en particular ha sufrido un

cambio y desarrollo rápido durante las últimas décadas con el surgimiento de la pre-compresión,
alimentación de matriz inducida, prensa de alta velocidad y actualmente de ultra alta velocidad,
sistemas automatizados de control de peso y la disponibilidad de muchos materiales nuevos de
compresión directa. Más recientemente, nuevos conceptos y regulaciones federales orientadas a la
biodisponibilidad y bioequivalencia y a la validación están impactando sobre la formulación de
tabletas, diseño y fabricación.

Una vez, las lujosas píldoras bañadas en oro se fabricaron y comercializaron con poco conocimiento
de su actividad farmacológica. Apariencia y posterior estabilidad de la forma de dosificación fueron
los primeros requerimientos de las preparaciones farmacéuticas. La introducción del la píldora
friable denotó en parte la comprensión que los medicamentos sólidos, de alguna manera, deben
desintegrarse dentro del cuerpo para que el paciente se beneficie del fármaco. Ahora conocemos
que la desintegración y la disolución por sí solas no garantizan la actividad terapéutica. Como
ejemplo de este punto, Meyer et.al., [1] presentaron información de 14 productos de nitrofurantoína
que fueron evaluados tanto in vitro como in vivo. Todos los productos evaluados cumplieron
especificaciones de la USP XVIII para contenidos de fármaco, tiempo de desintegración e índice de
disolución; sin embargo, se observaron diferencias estadísticamente significativas en la
biodisponibilidad.

El diseño de una tableta usualmente involucra una serie de compromisos de parte del formulador,
desde producir las propiedades deseadas (por ejemplo, resistencia a la friabilidad o abrasión
mecánica, desintegración y disolución rápida) frecuentemente involucra competir por objetivos. El
equilibrio y selección correcta de materiales de excipientes para cada ingrediente activo o
combinación de ingredientes en la formulación de una tableta para lograr la respuesta deseada (esto
es, producción de un producto seguro, efectivo y altamente confiable) en la práctica no es una meta
sencilla de lograr. Agregando este hecho la necesidad actual de desarrollar formulaciones de
tabletas y métodos de procesamiento que pueden ser (o que puedan en un futuro ser) validados y la
complejidad del diseño de tableta se incrementa más en el desarrollo farmacéutico contemporáneo.

El diseño y formulación de tabletas se puede describir como el proceso a través del cual el
formulador asegura que se entregue la cantidad correcta de fármaco en la forma correcta
 89

en o sobre el tiempo adecuado al índice adecuado y en el lugar deseado, mientras se mantiene su

integridad química protegida hasta ese punto. Teóricamente, un proceso validado de formulación y
producción de tabletas es uno en el cual el rango en la variación de las especificaciones de
componentes y propiedades físicas de las propiedades de calidad de la tableta producida es
conocido en base a causa y efecto. Se sabe que las especificaciones de materias primas, a sus límites
y cuando se consideran como efectos de interacción de las peores combinaciones posibles, no
pueden producir un producto que esté fuera de especificación desde ningún punto de vista.
Similarmente un proceso validado de fabricación de tabletas es aquel que, cuando se consideran
todas las variables de operación que pudieran encontrarse en la práctica a cualquier extremo y bajo
las peores circunstancias posibles, producirá productos que estén dentro de las especificaciones. La
validación total de un producto de tableta incluye todos los efectos de combinación que involucra la
formulación, las variables de materia prima, las variables de procesamiento, así como también sus
efectos de interacción, para garantizar que cualquier sistema producido estará dentro de las
especificaciones totales del producto.
La cantidad de un fármaco que sea suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o
deseada, puede estar afectada por varios factores. En el caso de fármacos oficiales o compendiados,
los niveles de dosificación han sido predeterminados; con ciertos fármacos (por ejemplo, la
griseofulvina), la eficiencia de absorción se ha demostrado que la eficiencia de absorción depende
del tamaño de partícula y el área superficial específica del fármaco. Al reducir el tamaño de
partícula de tales fármacos, el nivel de dosificación puede reducirse a la mitad o más y aún así
producir la misma respuesta biológica.
La forma en la cual se absorbe el fármaco puede afectar su actividad. La mayoría de los fármacos
normalmente son absorbidos en solución del intestino. Debido a que el proceso de absorción de la
mayoría de fármacos administrados oralmente es rápido, el índice de solución del fármaco será el
paso de limitación del índice desde el punto de vista de actividad y nivel sanguíneo.
Así, debemos considerar la contribución e influencia de los componentes activos y no activos -tanto
separadamente como juntos- para medir su impacto sobre la respuesta farmacológica de cualquier
sistema de tabletas. El tiempo de administración puede afectar el cuándo y cómo actuará el fármaco
(y en cierto grado donde actúa) y será discutido más adelante en la sección III.A. También, el
tiempo de administración puede ser crucial a modo de reducir la irritación gástrica (electrolitos
fuertes no recubiertos se administran comúnmente después de la comida); para reducir interacciones
de fármacos con la comida (formación de complejos insolubles entre el calcio de la leche y algunos
antibióticos) reduciendo su biodisponibilidad o para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de
ciertos fármacos en los alimentos (grasas principalmente) a través de su administración con
alimentos (por ejemplo, la griseofulvina). A menudo se indica una estrategia de formulación de
tabletas y un diseño particular dependiendo de factores como el tiempo, más la relación y
justificación de liberación lenta, intermedia o rápida del fármaco, así como también otras
consideraciones de liberación.

Se han escrito muchos artículos excelentes sobre tecnología de tabletas, incluyendo varios aspectos
de formulación. Cooper [2] presentó una monografía realizada sobre las contribuciones desde 1964
a 1968 en las áreas de formulación de tabletas, procesamiento, estándares de calidad y bio-
fármacos. Posteriormente, Cooper y Ress [3] continuaron la redacción e incluyeron tópicos
similares cubriendo el período de 1969 a 1971. Capítulos recientes del libro sobre tabletas incluyen
aquellos por Banker [4] y Sadik [5].

El presente capítulo detallará las consideraciones generales del diseño de tabletas; describirá un
enfoque sistemático al diseño de tabletas, incluyendo el uso práctico de datos de preformulación;
describirá los excipientes de tableta utilizados comúnmente con particular énfasis en sus ventajas y
limitantes o desventajas y
 90

presentará algunos enfoques generales sobre formulación de tabletas. Se proporcionará al lector

amplias referencias a la literatura con lecturas dirigidas a tópicos donde se pueda obtener
información adicional. Como es imposible cubrir exhaustivamente un tópico tan amplio como lo es
la formulación de tabletas y su diseño en un solo capítulo de un libro, la meta de este capítulo es
cubrir los conceptos principales y enfoques, incluyendo el pensamiento más reciente dirigido a la
validación, optimización y métodos programáticos relacionados con la formulación, diseño y
procesamiento de tabletas comprimidas.

I. Estudios de preformulación

El primer paso en cualquier actividad de diseño o formulación de tabletas es la consideración

cuidadosa de los datos de preformulación. Es importante que el formulador tenga un perfil
fisicoquímico completo de los ingredientes activos disponibles, antes de iniciar una actividad de
desarrollo de formulación. La compilación de esta información es conocida como preformulación.
Usualmente es responsabilidad del área de investigación química farmacéutica proporcionar la
información que se muestran a continuación acerca de las sustancias farmacéuticas.

1. Estabilidad (estado sólido): luz, temperatura, humedad

2. Estabilidad (solución): estabilidad excipiente-fármaco (análisis térmico diferencial u otros
métodos acelerados)
3. Propiedades físico mecánicas: tamaño de partícula, densidad total y aparente, forma
cristalina, compresibilidad, foto-micrográficas, punto de fusión, sabor, color, apariencia,
olor
4. Propiedades físico químicas: solubilidad y perfil pH de solución/dispersión (agua, otros
solventes)
5. Disolución in vitro: fármaco puro, precomprimido de fármaco puro, diálisis de fármaco
puro, absorbabilidad, efecto de excipientes y surfactantes

Los propósitos básicos de la actividad de preformulación son el de proporcionar las bases racionales
para los enfoques de formulación, maximizar las oportunidades de éxito en la formulación de un
producto aceptable y proporcionar finalmente una base para optimizar la calidad del producto
farmacéutico y su desempeño. Seguidamente a la recepción de la información de preformulación el
formulador puede preparar una declaración resumida general acerca del fármaco y sus propiedades
relativas a la formulación de tabletas. A menudo esta declaración debe también tomar en cuenta las
necesidades generales o especiales o preocupaciones de los grupos médicos y de mercadeo para este
fármaco. Una declaración típica puede ser como la siguiente.

El compuesto X es un sólido blanco cristalino con olor a piridina y sabor amargo, que puede
requerir un recubrimiento protector (película o azúcar). Muestra excelentes propiedades de
compresión y no se ha observado que posea ningún polimorfo. Es no higroscópico, tiene baja
solubilidad en agua y es moderadamente volátil. Es un medio ácido con un pKa de 3.1 y una dosis
proyectada de 50 a 100 mg. El compuesto es soluble en solventes orgánicos y medios acuosos a un
pH de 7.5. Bajo un pH 5 es moderadamente soluble. En el estado seco es física y químicamente
estable. Este producto, aunque requiere protección de recubrimiento, se debe diseñar para liberación
por disolución rápida del fármaco (el fármaco es un medio ácido, presumiblemente se absorba
mejor en el intestino). No se observaron problemas de estabilidad química severos. La volatilidad
de la forma tableteada debe revisarse y puede requerir empaque especial.
 91

II. Un enfoque sistemático al diseño de tabletas

Se sugiere un enfoque sistemático o programático al diseño de tabletas basado en los siguientes

pasos:

1. Identificación del sitio óptimo para la liberación del fármaco a lo largo del tracto
gastrointestinal para el fármaco en particular (se asume una ruta de administración oral)
2. identificación del método de fabricación (por ejemplo, compresión directa, granulación
húmeda, doble compresión)
3. Selección de ingredientes candidatos de fórmula compatible
4. Preparación de formulaciones de prueba para evaluación in vitro e in vivo
5. Pruebas in vitro
6. Pruebas in vivo en animales y humanos, o humanos directamente
7. Desarrollo de estabilidad, biodisponibilidad, validación y otra información requerida para
nuevos fármacos bajo un NDA

A. Sitio óptimo para la liberación del fármaco a lo largo del tracto gastrointestinal

La determinación de este factor está basada en dos consideraciones: en qué región del intestino el
fármaco en particular será mejor o bien absorbido y cuál será la estabilidad química del fármaco en
el ambiente de los variados segmentos del intestino donde estará expuesto. Este tema se discute en
la sección III.A.2.

B. Identificación del método de fabricación

El método preferido de fabricación de tabletas es la compresión directa, por las siguientes 4 razones
principales: 1) es el enfoque más barato debido a que es un proceso básico de dos pasos (si los
componentes tienen el tamaño apropiado de partícula), que involucra solamente el mezclado y la
compresión y evita las más costosa de las operaciones unitarias, el secado. 2) Es el método más
rápido y más directo de producción de tabletas. 3) Tiene menos pasos en la fabricación, menos
variables de formulación (en formulaciones simples) y menos efectos de interacción para validar y
por lo tanto es más "validable". 4) Tiene el potencial de conducir al producto más biodisponible (lo
cual puede ser critico si la biodisponibilidad es un problema) debido a que se evitan los aglutinantes
húmedos y la doble compresión (ambos factores tienen el potencial para reducir y tienden a reducir
los índices de disolución del fármaco).

C. Selección de ingredientes compatibles de formulación

Casi todas las formulaciones de tabletas contienen uno o más vez desintegrantes para efectuar la
disgregación de la tableta en partículas más pequeñas y facilitar la disolución de los ingredientes
activos; la mayoría de formulaciones contienen diluyentes o materiales de relleno a menos que la
dosis del fármaco exceda los 250 a 400 mg y la mayoría de las formulaciones contienen un
aglutinante que promueve la aglutinación y cohesión en el compacto. Algunos desintegrantes y
rellenos que tienen buenas cualidades de compresión también pueden funcionar, total o en parte,
como aglutinantes. Otros componentes excipientes (no activos, no fármacos) pueden agregarse por
una variedad de razones como se nota más adelante en este capítulo (por ejemplo, colores, sabores,
edulcorantes, principios retardantes, agentes de recubrimiento). La mayoría de compañías
farmacéuticas tienen algún número limitado de desintegrantes favoritos y
 92

rellenos que ellos prefieren utilizar, basados en la experiencia e historia pasada de éxito,
consideraciones de procesamiento o costo, experiencia con el distribuidor o simplemente
predisposición personal del formulador. Entonces el problema para un nuevo fármaco o un fármaco
con el cual el formulador carece de experiencia, es el de seleccionar los materiales excipientes que
serán tanto química como físicamente compatibles con el fármaco. La cuestión está compuesta por
el hecho de que las tabletas son compactaciones y mientras las mezclas pulverulentas pueden ser
adecuadamente estables, el contacto físico más cercano de las partículas de materiales
potencialmente reactivos podría conducir a inestabilidad. El perfil de preformulación típico de un
nuevo fármaco es usualmente de valor limitado para el formulador en asegurarle que las
combinaciones particulares de fármaco-excipiente producirán adecuada estabilidad en la forma de
tableta. Un problema añadido es que al formulador le gustaría identificar los candidatos a
excipientes más compatibles dentro de los días del inicio del trabajo para desarrollar un nuevo
fármaco en una forma de dosificación de tableta, en vez de producir una serie de compactaciones,
colocarlas en estabilidad y luego esperar semanas o meses para esta información.
Simón [6], al informar sobre el desarrollo de sistemas de preformulación sugirió un enfoque
acelerado, utilizando análisis térmico, para identificar posibles combinaciones compatibles o
incompatibles de fármaco -excipiente. En este procedimiento, se hacen mezclas del fármaco y de
los materiales excipientes respectivos en una proporción de 1:1 y se somete a análisis térmico
diferencial. Se usa una proporción 1:1, aunque esta no sea la proporción anticipada de las forma de
dosificación final, a modo de maximizar la probabilidad de detectar una reacción física o química,
si ocurriera alguna. Los análisis se hacen en celdas visuales y las observaciones físicas acompañan
al análisis térmico. Los termogramas obtenidos con las mezclas fármaco-excipiente son comparados
con los termogramas del fármaco individual y del excipiente individual. Se consideran como
significativos los cambios en los termogramas de la mezcla, tales como cambios inesperados,
depresiones y adiciones o pérdidas de los picos. Simón [6] ha proporcionado un ejemplo del tipo de
información que puede obtenerse de dicho estudio por los datos mostrados en la figura Nº 21. El
pico térmico debido al fármaco individual se perdió cuando se llevó a cabo el análisis térmico del
fármaco en combinación con el lubricante comúnmente utilizado, el estearato de magnesio. Esto fue
una evidencia fuerte de una interacción entre estos materiales.

En presencia de
Estearato de
Magnesio
(1:1)

Figura Nº 21. Termogramas mostrando la endoterma de fusión del sulfato de triampicina y la

pérdida de la endoterma en presencia del estearato de magnesio.
 93

Se confirmó subsecuentemente por otros estudios de temperatura elevada que el fármaco se

descomponía rápidamente en la presencia del estearato de magnesio y otros compuestos básicos.
Simón concluyó que el análisis térmico diferencial puede ayudar inmensamente en la evaluación de
nuevos compuestos y en su tamizado para compatibilidad con varios excipientes para formas de
dosificación sólidas. La combinación de datos visuales y físicos que resulta del análisis térmico
diferencial de fármacos con excipientes se sugiere como un enfoque programático para el tamizaje
muy rápido de las combinaciones fármaco-excipiente para compatibilidad.

D. Preparación de formulaciones de prueba para evaluación in vitro

Dependiendo de la cantidad de la nueva sustancia farmacéutica disponible, las formulaciones de

prueba deben ser evaluadas preliminarmente en tamaños de lotes muy pequeños, tal vez un lote
sería suficiente para hacer solamente de 10 a 20 tabletas. Esto es más factible de hacer con el
enfoque de compresión directa y es más difícil de hacer y de obtener datos significativos utilizando
granulación húmeda. Las tabletas son preparadas frecuentemente en estos estudios utilizando
prensas motorizadas hidráulicas equipadas con un medidor de fuerza directa; con tal equipo y
utilizando un fármaco y excipientes bien estandarizados (especialmente con referencia al tamaño de
partícula) puede estimarse la compresibilidad de una formulación individual o una serie de
formulaciones. Bajo una carga fija, la formulación más compresible experimentará más
consolidación, produciendo tabletas-para un peso dado y una proporción de fármaco excipientes-
con un grosor de corona reducido (dimensión parte superior a inferior), como el que se midió
individualmente con un micrómetro o como una pila de tabletas preparadas idénticamente. Las
formulaciones más compresibles producirán también tabletas de densidad aumentada. Al
seleccionar excipientes que están indicados como compatibles con el fármaco, podrá juzgarse
preliminarmente la compresibilidad a una muy pequeña escala a través de esta técnica. La técnica
también ofrece la ventaja que la cantidad de materiales a ser comprimidos es relativamente
invariable (se pesa individualmente en una balanza analítica) y la variable de la condición y
desempeño de la máquina tableteadora se elimina en gran medida. Las desventajas del método son
que requiere cuidado y atención en detalle y puede volverse trabajoso y tedioso. La siguiente serie
de pasos en el orden dado puede ser útil en el desarrollo de las primeras formulaciones de prueba.

1. Establezca la dosis farmacéutica probable o deseada para el producto.

2. Establezca la dimensión y forma deseada de la tableta.
3. Estime el peso probable de una tableta individual como se definió en el paso 2. Éste se puede
estimar de forma cercana al producir pocas tabletas individuales en una prensa hidráulica, en
base en las dosis del fármaco y excipiente más probables. Este paso puede también reportar
datos preliminares de compresibilidad y posibles problemas de compresibilidad, de haberlos.
4. Determine el método probable de fabricación (compresión directa, doble compresión,
granulación húmeda). Del paso 3 mencionado anteriormente, los datos de preformulación para
un nuevo fármaco o el conocimiento del método de fabricación para un fármaco similar o
idéntico, pueden proporcionar contribución en esta decisión. Como se notó previamente, a
menos que existan circunstancias de mitigación, la compresión directa es usualmente el método
preferido de fabricación.
5. Establezca aproximadamente la cantidad de desintegrante y otros ingredientes de excipientes
requeridos--exclusivamente del relleno. Agregar los pesos de estos materiales al peso del
fármaco por tableta (o por unidades múltiples de tabletas) y reste este total del peso
 94

aproximado de tableta determinado en el paso 3 anteriormente mencionado. La respuesta es el peso

del diluyente necesario para llevar cada tableta (o cantidad de tabletas) al peso deseado. Si la
granulación húmeda será el proceso a emplearse, este paso de la secuencia es más complicado. Si se
emplea un agente granulante tal como glucosa líquida, que contiene una alta concentración de
sólidos, puede requerirse un estimado del volumen del aglutinante líquido necesario para
"humedecer la masa" de una cantidad de polvo particular. El peso de los sólidos agregados a la
formulación, después del secado del aglutinante líquido, debe entonces ser determinado y deducido
del peso del relleno requerido para lograr el peso deseado de la tableta.

La prueba y error generalmente llevará al mismo fin, pero la progresión de cinco pasos y métodos
mencionados anteriormente reducirá usualmente la necesidad de prueba y error y para permitirá
muchas formulaciones llegar al peso deseado de tableta y al índice fármaco-excipiente buscad en el
primer intento.

E. Prueba in vitro

Las diversas pruebas físicas y químicas que pueden y deben ser conducidas como parte de la
evaluación de cualquier nueva formulación propuesta se describen en otras partes de este volumen.

F. Prueba in vivo

Los procedimientos de prueba in vivo apropiados para tabletas y otras formas de dosificación
sólidas se tratan también en el Capítulo 6 del volumen II de esta serie. En algunos casos las pruebas
in vivo de formulaciones de tabletas involucran estudios en animales previos a los estudios en
humanos; en otros casos las formulaciones de tabletas son estudiadas directamente en humanos. Los
estudios en animales son conducidos frecuentemente para nuevas formas de dosificación previos a
la estudios más costosos en humanos, por una o más de las siguientes razones: establecer al menos
preliminarmente la factibilidad de la forma, de acuerdo a su función o modo de operación
propuesto; verificación o establecimiento preliminar de seguridad; estudios de toxicidad
(particularmente irritación) o estudios farmacocinéticos en un modelo animal.
Cuando se realizan estudios in vivo en humanos, especialmente para un nuevo fármaco para el cual
no existen productos estándares o para un fármaco con problemas obvios de biodisponibilidad
puede ser deseable o inclusive esencial el conducir tales estudios con más de una formulación. Esto
es particularmente cierto si la meta del diseño de un producto es optimización del producto y un
objetivo primario es maximizar la biodisponibilidad o lograr un determinado nivel sanguíneo o
respuesta contra perfil de tiempo.

G. Desarrollo de datos de estabilidad, biodisponibilidad, validación y clínicos para nuevos

fármacos

Como se requiere bajo una aplicación de nuevo fármaco, este paso final se toma en la formulación
seleccionada después de que el proceso ha sido aumentado a escala de un lote de producción
completo. Bajo el nuevo concepto de validación una inmensa nueva carga de trabajo es colocada en
el grupo de desarrollo farmacéutico, el grupo de planta piloto y posiblemente el departamento de
producción, para lograr las metas de validación como se definieron previamente. Como regla
general, entre menos
 95

compleja sea la fórmula, mejor definidas las especificaciones del fármaco y los excipientes y entre
menos pasos en un proceso más simple y directo será más fácil el proceso de validación. También,
entre menos rígidas y menos críticas sean las especificaciones que definan la calidad del producto
final, más directo y simple será el proceso de validación. La necesidad de validar ciertos productos
en tabletas proporcionará un gran ímpetu a la optimización del diseño de tableta y su procesamiento
en el futuro, debido a que la base de datos requerida para la validación será a menudo en gran
medida adecuada, (si no totalmente, en algunos casos) para el modelaje y optimización necesarios.

III. Componentes de tabletas y aditivos

A. Ingredientes activos

1. Consideraciones generales

Ampliamente hablando, dos clases de fármacos son administrados oralmente en formas de

dosificación de tableta. Éstos son 1) fármacos insolubles que se pretende ejerzan un efecto local en
el tracto gastrointestinal (tales como los antiácidos y absorbentes) y 2) fármacos solubles que se
espera ejerzan un efecto farmacológico sistémico después de su disolución en el intestino y
subsecuente absorción; con cada clase de fármacos debe prestarse atención muy cuidadosa a la
formulación y diseño del producto así como también a los métodos de fabricación a modo de
producir un producto eficaz y confiable. La meta en el diseño de forma de dosificación de tableta
para estas dos clases de fármacos es diferente. Cuando se trabaja con fármacos insolubles cuya
acción es usualmente afectada fuertemente por fenómenos superficiales (tales como los antiácidos y
absorbentes) es crítico que un producto sea diseñado de tal forma que se re-disperse fácilmente para
producir un tamaño de partículas y un área superficial grande. Por consiguiente, el efecto de
formulación, granulación y tableteado en las propiedades superficiales del material y la habilidad
para regenerar un material en el intestino con propiedades superficiales óptimas es crítico.
En el caso de productos farmacéuticos que se pretende ejerzan un efecto sistémico, el diseño de una
forma de dosificación que se desintegre y disuelva rápidamente puede o no ser crítico, dependiendo
de si el fármaco es absorbido en el tracto gastrointestinal superior o más generalmente a lo largo del
tracto gastrointestinal y que se base también en las propiedades de solubilidad del fármaco en o
sobre su sitio de absorción. Sin embargo, las formas de dosificación deben ser diseñadas para
desintegrarse o disolverse para liberar el fármaco en una forma disponible en o sobre la región de
absorción en el intestino.
El farmacéutico de desarrollo usualmente no tiene mucho de donde escoger en la selección de la
forma química de un ingrediente activo. Los programas de tamizaje de fármacos pueden no ofrecer
varias formas de sales o esteres del fármaco como candidatos para una exigencia terapéutica
particular. En vez de esto el formulador, provisto con pequeñas cantidades de un ingrediente activo
en una forma particular para evaluar en estudios de preformulación, se encuentra con la tarea de
desarrollar una tableta que puede no ser capaz de manejar solamente fármacos de las mismas
propiedades físicas y químicas que las de la muestra pequeña. Cuando grandes lotes se vuelven
disponibles, generalmente meses después, frecuentemente difieren en propiedades físicas, haciendo
necesaria una modificación de la formulación y del procesamiento. El programa de preformulación
puede sugerir una forma de sal particular del fármaco que sea menos higroscópica, más estable, etc.
Es imperativo que las propiedades físicas del ingrediente activo sean ampliamente comprendidas
previo al momento de finalización de la fórmula. De hecho, estas propiedades pueden proporcionar
una base racional para un diseño de tableta particular, tal como disolución rápida para un fármaco
que probablemente se absorberá mayormente
 96

en el intestino superior o la necesidad de forma entérica u otras formas de protección gástrica para
un fármaco lábil en medio ácido.

Aunque casi todas las tabletas requerirán la adición de componentes no activos o

excipientes, que produzcan una liberación satisfactoria del fármaco, que tengan propiedades físicas
y mecánicas aceptables y que faciliten su fabricación, el formulador no debe estar ansioso de iniciar
a adicionar excipientes hasta que las propiedades del fármaco sean ampliamente entendidas. Si una
sustancia posee la estructura cristalina adecuada, se puede comprimir directamente en una tableta
sin ningún tratamiento posterior. Existen relativamente muy pocos de estos materiales (activos o
excipientes) y su número disminuye posteriormente si uno considera solamente materiales con
actividad terapéutica. Jaffe y Foss [7] confirmaron que generalmente los fármacos de estructura
cúbica cristalina son compresibles directamente, debido a que en la compresión los cristales se
fracturan y los fragmentos forman un arreglo compacto-cerrado que se consolida fácilmente en la
compresión. En un cubo, la estructura es la misma a través de cada eje; por lo tanto no se necesita
ninguna alineación para que ocurran enlaces iónicos o fuerzas de van der Waals entre las partículas
individuales. El cloruro de sodio tiene una estructura cúbica y es un ejemplo de un material
directamente compresible.

En cristales que no son cúbicos, se necesita alguna realineación, que resulta en una reducida
probabilidad de enlace. Al emplear cloruro de potasio como modelo, Lazzarus y Lachman [8]
encontraron que la compactación de estos cristales dependía de muchos factores, tales como la
distribución de tamaño de partícula, la forma de cristal, la densidad en masa y el contenido de
humedad. Si el fármaco a ser formulado posee una estructura cristalina que permita la compactación
directa, la tarea del formulador se aminorará. Rankell e Higuchi [9] presentaron una discusión
teórica de los procesos físicos que pueden ser responsables de los enlaces interparticulares durante
la compresión. Mientras que los aspectos de tableteado serán sencillos, los otros requerimientos,
tales como friabilidad aceptable, dureza, apariencia, desintegración y disolución deben cumplirse.
Es extremadamente raro encontrarla un sistema de fármaco que no involucre el uso de excipientes.
La contribución de excipientes se discutirá en la sección III.B. El tratamiento o procesamiento que
recibe el ingrediente activo (solo o en combinación con los excipientes) dependerá del nivel de
dosis, de las propiedades físicas y químicas de la sustancia farmacéutica activa y de los excipientes
utilizados, la naturaleza del fármaco, su uso, cualquier problema de absorción o biodisponibilidad y
el método de granulación y tableteado empleado. Cuando se involucran fármacos potentes de
limitada solubilidad, su tamaño de partícula y distribución uniforme a lo largo de la tableta puede
afectar dramáticamente la rapidez de su disolución y absorción así como también la uniformidad del
contenido. Sin embargo, si se consideran regímenes de dosificaciones grandes de un fármaco
soluble, el efecto del tamaño de partícula es importante más desde un punto de vista que debido a
consideraciones de disolución o absorción. La relación varios factores de tamaño de partícula con la
efectividad terapéutica de los fármacos fue discutida por Rieckmann [10]. El señaló que se debe de
ser cauteloso en equilibrar micronización, disolución y adsorción especialmente con fármacos tales
como la nitrofurantoína, el cloranfenicol y la espironolactona.

El papel del ingrediente activo puede entonces considerarse en dos sistemas amplios:
primero, donde las interacciones fármaco-excipiente son consideradas primariamente desde un
punto de vista farmacológico (disolución y absorción) y segundo, donde en adición a las
preocupaciones en esta primera área, deben contestarse preguntas de procesamiento significativo.
 97

Los fármacos deben estar en solución antes que puedan atravesar efectivamente la pared
gastrointestinal. Los fármacos que son sólo ligeramente solubles en el contenido gastrointestinal en
o sobre el sitio de absorción pueden tener, como proceso de control que afecta su absorción, el
índice de solución del fármaco en estos fluidos. En este tipo de sistema, el fármaco entra en la
solución a un índice lento; la absorción ocurre casi inmediatamente y no es, por lo tanto, el paso
limitante de índice. En una investigación, Nelson [11] correlacionó la concentración del nivel
sanguíneo de varias sales de teofilina con sus índices de disolución.

Como se mencionó antes en este capítulo y a lo largo de este volumen, los fármacos que
ejercen un efecto sistémico deben disolverse como un prerrequisito a la absorción efectiva del
fármaco. Los variados procesos de fabricación de tabletas, incluyendo la agregación de fármaco en
partículas granuladas, el uso de aglutinantes y la compactación del sistema en un compactado
denso, son factores mitigantes contra una disolución y absorción rápida del fármaco en el tracto
gastrointestinal. Considerando de una manera general la disponibilidad de fármacos de varias clases
de forma de dosificación, los fármacos administrados en solución usualmente producirán los
productos farmacéuticos más disponibles-asumiendo que el fármaco no se precipita en el estomagó
o no se desactiva ahí. La segunda forma más disponible de un agente terapéutico sería el fármaco
dispersado en una suspensión fina, seguida por el fármaco micronizado en forma de cápsula,
seguida por las tabletas sin recubrimiento, con las tabletas recubiertas siendo el producto
farmacéutico menos disponible en general. Debe tenerse en mente al formular y diseñar productos
farmacéuticos así como también al considerar métodos de fabricación, el hecho que la forma de
dosificación de tableta sea una de las formas menos biodisponibles (siendo iguales todos los otros
factores).

Muchos factores pueden afectar los índices de disolución de las tabletas, de aquí
posiblemente la biodisponibilidad del fármaco-incluyendo el tamaño del cristal del fármaco; los
mecanismos e índices de desintegración; el método de granulación; el tipo y cantidad de agente de
granulación empleado; tipo, cantidad y método de incorporación de desintegrantes y lubricantes y
otros factores de formulación y procesamiento.

Levy et. al., [12] mostraron los efectos del tamaño granular sobre el índice de disolución del
ácido salicílico. Ácido salicílico de dos tamaños de mesh, conteniendo 300 mg de aspirina y 60 mg
de almidón fueron comprimidos a 715 kg cm-2. Los datos se muestran en la figura Nº 22.
Lachman et al., [13] estudiaron el efecto del tamaño del cristal y el tamaño granular en una matriz
de acción retardada utilizando hidrocloruro de tripelenamina. Él notó que mientras el tamaño
cristalino y granular ambos afectaban el índice de liberación, en este ejemplo el tamaño cristalino
jugaba un papel mayor que el tamaño granular en el índice de disolución.

Paul et al., [14] mostraron que con la nitrofurantoína había un tamaño cristalino promedio
óptimo aproximadamente 150 mesh, que resultó en una adecuada excreción del fármaco (de aquí
absorción y eficacia) aunque una emesis minimizada. Esto ejemplifica una situación en la cual una
disolución demasiado rápida en el estomagó puede producir náusea y emesis; un índice intermedia
de liberación reduce este efecto mientras se logra una adecuada biodisponibilidad.
Se han documentado numerosos informes del efecto del tamaño de la partícula sobre el índice de
disolución de los esteroides. En un estudio, Campagna et. al., [15] mostraron que a pesar de una
buena desintegración, podría ocurrir ineficacia terapéutica de las tabletas de prednisona.
 98

Cantidad Disuelta (mg)

Tiempo (min)

Figura Nº 22. Efecto del tamaño granular en el índice de disolución del ácido salicílico contenido en
tabletas comprimidas. Leyenda: gránulos de 40 a 60 mesh; gránulos de 60 a 80
mesh.

B. Ingredientes no activos

La selección y prueba de ingredientes o excipientes no activos en fórmulas de tableta presentan al

formulador el reto de la previsión predictiva; mientras la habilidad de resolver problemas cuando
ocurren es un atributo valioso, la habilidad de prevenir el problema a través de un diseño
experimental adecuado es una virtud que conduce a un desarrollo de producto más confiable y más
rápido y cuando se une con los métodos de optimización, permite al formulador decirle que tan
cerca está una fórmula particular a sus condiciones óptimas.
Se volverá obvio para el formulador, al revisar la literatura, que el número total de
excipientes significativos actualmente en uso sea probablemente menor que 25. Estos 25 materiales
cumplen las necesidades de las seis categorías principales de excipientes: diluyentes, aglutinantes,
lubricantes, desintegrantes, colores y edulcorantes (sabores excluidos). La Farmacopea de los
Estados Unidos (USP XIX) recientemente reconoció el importante papel que los excipientes juegan
en el diseño de la forma de dosificación al iniciar una nueva sección titulada "Ingredientes
Farmacéuticos". Eventualmente, se pueden desarrollar monografías oficiales para todos los
excipientes principales o comúnmente utilizados. En 1974 las compañías suizas farmacéuticas,
Ciba-Geigy, Hoffman-LaRoche y Sandoz se unieron para publicar en lenguaje alemán un Catálogo
de Excipientes (Katalog Pharmazeutischer Hilfsstoffe) que abarca casi 100 excipientes oficiales y
no oficiales. El libro contiene información general, distribuidores, pruebas y especificaciones
 99

obtenidas de la literatura o medidas en los laboratorios de las compañías anteriormente

mencionadas. El desarrollo de un códex de excipientes es actualmente un proyecto mayor de la
Academia de Ciencias Farmacéuticas de la Asociación Farmacéutica de Estados Unidos de
América.
Posteriormente se volverá aparente en esta sección que muchas veces los 25 o más
excipientes han sido continuamente evaluados durante los últimos 50 años y todavía estos mismos
materiales continúan resistiendo la prueba del tiempo. En vez de atacar el punto únicamente
debemos recordar que los materiales utilizados y probados, por su longevidad, merecen cuidadosa
consideración. Sin embargo, el formulador no debe estar temeroso al cambio o de evaluar nuevos
ingredientes. Algunos formuladores tienden a "encerrarse" en tipos particulares de formulación o
enfoques que han sido exitosos en el pasado; el peligro aquí es que uno se vuelve obsoleto. En el
otro extremo está el formulador que da una vista rápida a un nuevo desintegrante o aglutinante, que
termina entonces en la fórmula meses antes de que estén disponibles datos suficientes para hacer
posible un sano juicio de aceptabilidad total. Por lo tanto, el mejor formulador es un individuo que
está en constante búsqueda de nuevos y mejores métodos y sistemas, que evita convertirse en
estereotipado y que es cauteloso y analiza ampliamente nuevos enfoques sin desarrollar un interés
patrimonial o inalienable indebido en ellos.
Los aditivos se clasifican usualmente de acuerdo alguna función primaria que realicen en la tableta.
Muchos adictivos pueden tener también funciones secundarias, que pueden o no pueden ser de
naturaleza beneficiosa en el buen diseño de formas de dosificación oral sólidas. Algunos materiales
de relleno o diluyentes pueden facilitar la disolución de la tableta, que es beneficioso, mientras que
otros pueden disminuir la disolución. El lubricante más efectivo es el agua por su naturaleza
repelente, lo que puede retardar tanto la desintegración como la disolución.
Bavitz y Schwartz [16] concluyeron, en un ensayo evaluando los diluyentes comunes de una tableta,
que la elección propicia se vuelve más crítica cuando se formulan fármacos insolubles en agua en
oposición a los fármacos solubles en agua. Ellos mostraron que los "ingredientes inertes" pueden
afectar profundamente las propiedades de la forma de dosificación final. Es necesario un
conocimiento de las propiedades de los aditivos y cómo afectan las propiedades de la formulación
total para proporcionar lineamientos en su selección. Esto es particularmente verdadero cuando es
pequeña la concentración del fármaco. El fármaco juega un papel más significativo en la
determinación de las características físicas de la tableta a medida que aumenta la concentración del
fármaco.
Dos clasificaciones mayores de aditivos por función incluyen aquellas que afectan las
características de compresión de la tableta:

Diluyentes
Aglutinantes y adhesivos
Lubricantes, anti adherentes y deslizantes

y todos aquellas que afectan la estabilidad química, física y bio-farmacéutica y las consideraciones
de mercadeo de la tableta:

Desintegrantes
Colores
Sabores y edulcorantes
Componentes misceláneos (por ejemplo, búferes y adsorbentes)

1. Diluyentes

Aunque normalmente los diluyentes son considerados como ingredientes inertes, pueden afectar
significativamente las propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas de la tableta final. El
 100

ejemplo clásico de las sales de calcio que interfieren con la absorción de la tetraciclina desde el
tracto gastrointestinal fue presentado por Bolger y Gavin [17]. La interacción de las bases amina o
sales con la lactosa en la presencia de lubricantes cristalinos y la subsecuente decoloración (como se
discutió por Costello y Mattocks [18] y Duval et al. [19]), enfatizó que la condición de inerte del
excipiente puede a menudo no existir en el diseño de la forma de dosificación de un fármaco.
Keller [20] ha revisado las propiedades de varios excipientes mientras que Kornblum [21, 22] ha
propuesto métodos de preformulación de tamizaje de materiales para su uso como diluyentes.
Simón [6] ha descrito métodos rápidos analíticos térmicos de tamizaje para posibles interacciones
fármaco-excipientes. En otro estudio Ernhardt y Sucker [23] han discutido métodos rápidos para
identificar un número de excipientes utilizados en formulaciones de tabletas.
Usualmente las tabletas se diseñan de tal manera que se forme el tamaño más pequeño de tableta
que puede ser convenientemente comprimido. Así, donde están involucrados fármacos de pequeño
nivel de dosificación, es necesario un alto nivel de diluyente o material de relleno. Sin embargo, si
el nivel de dosis es grande, se requerirá poco o ningún diluyente y la adición de otros excipientes
puede ser necesaria mantenerla a un mínimo para evitar producir una tableta que sea más grande de
lo aceptable. Sin embargo, en situaciones de grandes dosis de fármaco los materiales de excipientes
deben frecuentemente ser agregados para producir una mezcla de granulación o compresión directa
que pueda ser comprimida en tabletas aceptables.
Donde la humedad sea un problema que afecte la estabilidad del fármaco debe considerarse el nivel
de humedad inicial, así como también la tendencia del material a retener o recoger humedad. La
naturaleza higroscópica de los excipientes, como describe Daoust y Linch [24], es una
consideración importante en el estudio de formulación por las siguientes razones.
1. La sorción o desorción acuosa por fármacos y excipientes no siempre es reversible. La humedad
absorbida podría no ser fácilmente removida durante el secado.
2. La humedad puede afectar la forma en la cual un sistema acepta soluciones granulantes acuosas.
3. El contenido de humedad y el índice de humedad aceptado son funciones de la temperatura y
humedad y deben ser considerados.
4. El contenido de humedad en una granulación afecta las características de tableteado de la
granulación.
5. Los datos de higroscopicidad pueden ayudar en el diseño de áreas de fabricación de tabletas.
6. Los fármacos sensibles a la humedad no deben ser combinados con excipientes higroscópicos.
7. Los materiales de empaque deben ser elegidos a conveniencia del producto.

Samgekar et al., [25] informaron sobre el porcentaje de humedad aceptada de tabletas preparadas de
varios excipientes de compresión directa. La figura Nº 23 indica que un rango desde 1.7 hasta 5. 6%
de cantidad aceptada es posible, dependiendo del excipiente utilizado. El fosfato dicálcico, la
lactosa anhidra DTG y las perlas de lactosa absorbieron la mínima cantidad de humedad, mientras
que el sorbitol y la sacarosa absorbieron el máximo. El manitol, la dextrosa y el fosfato mono-
cálcico se mostraron intermedios.
En la selección de diluyentes, los materiales se encontrarán que contienen dos tipos de
humedad, enlazada y no enlazada. La manera en la cual un diluyente mantiene esta humedad puede
ser más importante que la afinidad del material por la humedad o que la cantidad de humedad
presente. El sulfato de calcio di-hidratado, por ejemplo, contiene 12% de humedad en un mol por
mol de base. Sin embargo, el agua está presente como humedad enlazada (como agua de
cristalización). Además esta agua fuertemente enlazada no se libera hasta que se alcanza una
temperatura cerca de 80 °C (muy arriba de la temperatura normal de exposición del producto).
 101

Porcentaje principal de humedad recogida

TIEMPO (hr)

Figura Nº 23. Tabletas por compresión directa con diferentes excipientes (E1 a E 8), enlazante
común (celulosa micro-cristalina) y desintegrante común (ácido algínico). Porcentaje
principal de humedad recogida a través de los niveles de humedad relativa de 43%,
65%, 75% y 100% a 25ºC. Clave: E1, Fosfato dibásico de calcio dihidratado (sin
tamizar); E2, fosfato monobásico de calcio monohidratado; E3, Lactosa Anhidra DTG;
E4, perlas de lactosa hidratada; E5, manitol granulado; E6, sorbitol cristalino tipo
tableta; E7, dextrosa; E8, sacarosa.

Debido a que el sulfato de calcio dihidratado se satisface termodinámicamente en cuanto al

contenido de agua y demanda de humedad, no es higroscópico y absorbe poca humedad. Toda vez
que el agua enlazada generalmente no está disponible para la reacción química, el CaSO4.2H2O ha
sido ampliamente utilizado en tabletas de vitaminas y otros sistemas que son sensibles a la
humedad; tal sistema, que contiene agua fuertemente enlazada pero con una baja demanda de
humedad residual puede ser básicamente superior a un diluyente anhidro (u otro excipiente) que
tenga una alta demanda de humedad. Cuando se utiliza un hidrato o excipiente que contenga agua
de cristalización u otra agua de enlace, debe ponerse atención cuidadosa a las condiciones bajo las
cuales esta agua es liberada.
El grado de cohesividad que un diluyente imparte a varias sustancias farmacéuticas cuando se
compacta en tabletas se convierte cada vez más importante cuando el tamaño de tableta es un factor;
en donde el tamaño no es un factor, debe considerarse el índice de cohesividad impartido por un
 102

diluyente a su costo por kilogramo. Por ejemplo, si el tamaño no es un factor, un diluyente que
cueste $3.08 por kilogramo y es efectivo a un 10% de concentración puede ser reemplazado por un
diluyente que debe estar presente a una concentración del 25%, que cueste $0.66 por kilogramo.
Kanig. [26] revisó las propiedades ideales de un material diluyente de compactación directa,
muchas de las cuales se mantienen como verdaderas para cualquier diluyente.
En las tabletas especiales, tales como las tabletas masticables, el sabor y sensación en la
boca se vuelven primordiales en la selección de diluyentes. En estas tabletas especializadas una
consideración de efectos de envejecimiento únicos, tales como la dureza incrementada y reducida
"masticabilidad" deben ser examinadas cuidadosamente.
La sensibilidad de los diluyentes a los cambios físicos químicos causados por el
procesamiento o la fabricación, ambos de los cuales influyen en la calidad final de la tableta, se
deben considerar en la selección de diluyentes. Esto se ilustra en las figuras 24 y 25 [27] mediante
una evaluación comparativa de excipientes para fórmulas de compresión directa. Estas figuras
indican la variedad posible de perfiles de desintegración y dureza. Las combinaciones de dos o más
excipientes generalmente proporcionan un espectro final de desintegración-dureza que se halla entre
los valores para cada material cuando se utilizan de forma separada. Las figuras también muestran
la sensibilidad de varios agentes a las alteraciones en las propiedades (tiempo de desintegración y
fuerza de pulverización) con cambios en la carga de compresión. El Emcompress,
TEIMPO DE DESINTEGRACIÓN (seg)

FUERZA APLICADA (kg)

Figura Nº 24. Tiempo de desintegración vrs. fuerza aplicada para compactos de varios materiales
 103

FUERZA DE PULVERIZACIÓN (kg)

FUERZA APLICADA (kg)

Figura Nº 25. Fuerza de pulverización vrs. fuerza aplicada para compactos de varios materiales.

por ejemplo, es muy sensible a un cambio en la carga de compresión en este estudio mientras que el
Celutab y la dextrosa monohidratada son casi totalmente insensibles. Idealmente, el diluyente
seleccionado no será sensible a las variables de procesamiento, tales como la calidad de las
características que la tableta final pueda degradarse apreciablemente bajo las variables de
procesamiento encontradas en producción. Esta es una consideración importante en la validación de
un producto y su método de fabricación: identificar el rango de características de calidad del
producto producidas por los límites esperados de las variables de procesamiento encontradas en
producción y diseñar procesos y formulación de producto de forma que se minimice tal
variabilidad.
La lactosa USP es el diluyente más ampliamente utilizado en la formulación de tabletas,
muestra buena estabilidad en combinación con la mayoría de fármacos tanto utilizados en la forma
anhidra como hidratada. La forma hidratada es la más comúnmente utilizada en sistemas que son
granulados y secados. Están disponibles comercialmente dos grados de 60 a 80 mesh (gruesa) y de
80 a 100 mesh (regular); ya que la lactosa es libremente soluble (aunque de forma lenta) en agua, el
tamaño de partícula de la lactosa empleado puede afectar el índice de liberación del agente
medicinal. Estudios recientes indican que T50% (el tiempo requerido para que un 50% del fármaco se
disuelva) decreció en un factor de ocho cuando se usó lactosa micronizada (2 a 5 mg 2 g-1) en lugar
de la lactosa no micronizada (0. 5 m²g-1 de área superficial).
Las formulaciones de lactosa usualmente muestran buenos índices de liberación del
fármaco, son fáciles de secar (tanto en bandejas como en secadores de lecho fluido) y no son
sensibles a variaciones moderadas en la dureza de las tabletas sobre la compresión. Encuentran
aplicaciones excepcionales en tabletas que emplean pequeños niveles de ingredientes activos (por
ejemplo, esteroides). El costo de la lactosa es relativamente bajo en relación a muchos otros
diluyentes. Como se mencionó previamente, la lactosa se puede decolorar en presencia de fármacos
con bases o sales de amina y lubricantes alcalinos.
La lactosa anhidra USP ofrece la mayoría de las ventajas de la lactosa USP, hidratada, sin la
reactividad de la reacción de Maillard, que conduce a coloración café. Generalmente las tabletas
muestran rápida desintegración, buena friabilidad y baja variación de peso, con ausencia de
 104

pegajosidad, enlace y descascarillado. Las aplicaciones de la forma anhidra han sido evaluadas
recientemente por un número de investigadores [16,27-32]. Mendell [32] reportó acerca de la
relativa sensibilidad de la lactosa a recoger humedad a elevadas humedades. Los empaques blíster
deben ser probados a temperaturas y humedad elevadas para establecer su aceptabilidad con
fórmulas basadas en lactosa.
La lactosa USP, secada por aspersión ha mejorado sus propiedades de flujo y enlace sobre
la lactosa regular debido a la forma esférica general de los aglomerados. Esta figura Nº puede ser
afectada por un molido de alto cizallamiento. El efecto del diámetro de la partícula sobre la
densidad de la partícula y polvo y ángulo de fricción y reposo y el efecto del diámetro del orificio
en el índice de flujo ha sido estudiado por Alpar et al. [33] y Mendell [32]. Inclusive granulada, la
lactosa secada por aspersión muestra sus propiedades de flujo y de enlace. Comúnmente se combina
con celulosa microcristalina y se utiliza como un vehículo de compactación directa. Por sí sola,
usualmente debe utilizarse a una concentración mínima de 40 a 50% del peso de la tableta para que
sus propiedades de compactación directa sean de algún valor. Tiene la capacidad de soportar de 20
a 25% de ingredientes activos. Debe tenerse cuidado acerca del almacenamiento debido a que una
pérdida de su contenido de humedad usual del 3% puede afectar adversamente las propiedades de
compresión.
Brownley y Lachman [34] informaron que, así como con la lactosa USP, debe tenerse
cuidado al utilizar la lactosa secada por aspersión porque tiende a tornarse café debido a la
presencia de 5-(hidroximetil)-2-furaldehído, cuando se combina con la humedad, aminas, fosfatos,
lactatos y acetatos. Descubrimientos similares fueron documentados por Duvall et al. [19] aún en
sistemas que no contienen aminas. El empleo de lubricantes ácidos o neutros tales como el ácido
esteárico parece retardar la decoloración, mientras que los lubricantes alcalinos (por ejemplo, el
estearato de magnesio) aceleran el oscurecimiento. Las bases así como también los fármacos que
liberan radicales libres (por ejemplo, sales de amino) pueden acarrear este oscurecimiento, conocido
como la reacción de Maillard. Richman [35] revisó la lubricación de la lactosa secada por aspersión
en fórmulas de compactación directa e informó que esta forma de lactosa puede afectar el
mecanismo de acción de los lubricantes.
El costo de la lactosa secada por aspersión es moderado; sin embargo, el hecho de que no
esté disponible de un gran número de proveedores podría limitar su uso de forma extensa. Las
tabletas fabricadas con lactosa secada por aspersión generalmente muestran mejor estabilidad física
(dureza y friabilidad) que la lactosa regular, pero tienden a oscurecerse más rápidamente.
Se reportó por Henderson y Bruno [31] que las características de tableteado de la lactosa secada
por aspersión eran inferiores a las de la lactosa en perlas. Sin embargo, la estabilidad física de los
productos resultantes fue similar.
El almidón USP puede provenir del maíz, trigo o papa y encuentra aplicaciones como
diluyente, aglutinante y desintegrante. Las tabletas que contienen altas concentraciones de almidón
a menudo son suaves y pueden ser difíciles de secar, especialmente cuando se usa una secadora de
lecho fluido. El almidón USP comercialmente disponible puede variar en contenido de humedad
entre el 11 y 14%. Ciertos tipos de almidón especialmente secado están disponibles a niveles de
humedad del 2 al 4% a un precio más elevado. En un sistema de granulado húmedo (acuoso) donde
se utiliza almidón, el uso de almidón especialmente secado es un desperdicio debido a que las
técnicas normales de secado resultarán en un nivel de humedad del 6 al 8%. Estudios recientes
indican que en algunos sistemas de fármacos, el almidón-inicialmente a un nivel de humedad del 6
al 8%-puede tener un desempeño diferente con respecto a la disolución que el almidón a un nivel
del 5 al 7%, aunque el equilibrio final de los niveles de humedad de la tableta sean los mismos.
También existen indicaciones de que, aunque el almidón alcance una meseta de humedad
del 11 al 14%, a menudo sirve como desecante local que ayuda a estabilizar fármacos
 105

sensibles a la humedad. Sin embargo, esta característica puede actuar en forma negativa, como en
las tabletas de esteroides, donde la localización de la humedad puede resultar en índices de
disolución reducidos.
En un estudio del efecto del tamaño granular, fuerza de compresión y concentración de
almidón en el índice de disolución del ácido salicílico, Levy [36] mostró un aumento en el índice de
disolución con el decrecimiento en el tamaño granular, aumentando la fuerza de compresión y
aumentando el contenido de almidón.
El efecto del almidón sobre el tiempo de desintegración de tabletas de tolbutamida fue
estudiado por Commons et al. [37]. Ellos mostraron una concentración crítica de almidón para
diferentes tamaños granulares de tolbutamida; sin embargo, los tiempos de desintegración no
decrecieron con el incremento de los niveles de almidón.
Schwartz et al. [38] evaluaron en varias formulaciones la incorporación del almidón USP
versus el almidón de maíz modificado. Generalmente el almidón modificado mostró características
mejoradas de procesamiento y propiedades mejoradas de tableta, comparado con el almidón USP.
El almidón directamente compresible, comercializado con la marca Sta-RX 1500, es
físicamente almidón de maíz. Químicamente, el almidón comprimible no difiere del almidón USP.
Es un excipiente de flujo libre, directamente compresible, que puede ser utilizado como agente
diluyente, aglutinante y disgregante. Cuando se comprime individualmente, es un auto lubricante y
auto desintegrante, pero cuando se combina con una pequeña cantidad entre el 5 ó 10% de un
ingrediente que no sea auto lubricante, requiere de un lubricante adicional y usualmente un
deslizante, tal como el dióxido de silicona coloidal al 0.25%.
El Sta-RX contiene cerca del 10% de humedad y es susceptible a suavizamiento cuando se
combina con cantidades excesivas (mayores que 0.5%) de estearato de magnesio. Los almidones de
compresión directa han sido documentados [39] que no afectan la estabilidad de la aspirina donde la
humedad puede ser una preocupación. La mayoría de las fórmulas evaluadas también contenían
celulosa microcristalina.
Underwood y Cadwallader [40] estudiaron el efecto de varios almidones en el índice de
disolución del ácido salicílico de tabletas. Mostraron que la disolución del fármaco fue más rápida
de tabletas que contenían un almidón compresible (figura Nº 26).
El manitol USP encuentra aplicación creciente en la formulación de tabletas masticables donde la
sensación en la boca y el sabor son consideraciones importantes. Su sensación en la boca está
relacionada a su calor negativo de solución y a su lenta solubilidad, que es experimentada por el
usuario como una sensación fresca durante la disolución del azúcar. Se ha documentado que es
cerca de 72% tan dulce como la sacarosa. Un gramo se disuelve en 5.5 ml de agua. Las vitaminas y
antiácidos masticables son la aplicación primaria para este material, sin embargo ciertas tabletas
masticables regulares destinadas a ser tragadas incorporan manitol debido a su no higroscopicidad.
Las formulaciones de manitol, debido a sus deficientes propiedades de flujo, usualmente requieren
mayores niveles de lubricante (tres a seis veces más) y mayores niveles de deslizante que otros
diluyentes para una compresión satisfactoria. Kanig [41] ha documentado en estudios el superar
estos inconvenientes al rociar manitol fundido semisólido junto con sacarosa o lactosa. Un amplio
rango de dureza de tableta puede obtenerse con tabletas en base a manitol. El manitol es un
diluyente relativamente caro y se hacen intentos usualmente para reducir su cantidad por tableta.
El sorbitol es un isómero óptico del manitol pero difiere dramáticamente de él en que el sorbitol es
higroscópico a humedades superiores al 65% y es más soluble en agua que el manitol. Se puede
combinar con un peso igual de fosfato dicálcico para formar un portador de compresión directa. El
manitol y el sorbitol son azúcares no cariogénicas y son de bajo contenido nutritivo y calórico.
 106

Cantidad disuelta (mg)

TIEMPO (min)

Figura Nº 26. Tasas de disolución del ácido salicílico de tabletas que contienen varios almidones,
utilizando el método tipo uno de la USP -NF (canasta, 100 rpm) a 37 °C. Leyenda:
almidón de maíz; almidón de papa; almidón de arroz; almidón de arrurruz;
almidón compresible.

La celulosa microcristalina NF, a menudo llamada Avicel, ha encontrado amplia aplicación en la

formulación de productos de compactación directa. Las tabletas preparadas del grado de tableta más
ampliamente utilizado PH 101 (polvo) y 102 (granular) muestran buena dureza y friabilidad. Las
propiedades de flujo de la celulosa microcristalina han sido descritas por Mendell [32] como
deficientes, por Fox et al. [42] como buenas y por Livingstone [43] como muy buenas, una vez más
indicando que cada aditivo debe ser evaluado en el propio sistema del formulador.
Otros numerosos investigadores [44-49] han revisado las aplicaciones de la celulosa
microcristalina en formulaciones de tabletas. La capilaridad del Avicel explica la penetración del
agua dentro de una tableta destruyendo de esa manera los enlaces cohesivos entre las partículas. La
dureza de la tableta comprimida puede afectar significativamente el tiempo de desintegración al
quebrantar la estructura de los espacios intermoleculares y destruir las propiedades capilares.
El Avicel es un diluyente relativamente caro cuando se compara con la lactosa USP o el
almidón USP. Usualmente no se utiliza en tabletas como el diluyente primario a menos que la
formulación tenga una necesidad específica por las propiedades de enlace del Avicel.
Es capaz de sostener un exceso del 50% de los ingredientes activos y tiene ciertas ventajas únicas
en la compresión directa que puede más que contrabalancear su alto costo.
Como diluyente, el Avicel ofrece muchas posibilidades interesantes para controlar el índice
de liberación del fármaco cuando se combina con la lactosa, el almidón y el fosfato de calcio
dibásico. Bavitz y Schwartz [16, 29] han documentado varias combinaciones para uso de fármacos
solubles e insolubles en agua. El Avicel posee la habilidad de funcionar tanto como aglutinante
 107

como disgregante en algunas fórmulas de tabletas, la cual puede hacerlo muy útil en tabletas que
requieran de mejoramiento en la fuerza de cohesión, pero que no puedan tolerar tiempos de
desintegración extensos.
Las tabletas que contienen altos niveles de Avicel pueden ser sensibles a la exposición a
elevadas humedades y pueden tender a ablandarse cuando son expuestas.
Fosfato de calcio dibásico dihidratado NF, sin moler, es comúnmente utilizado como
diluyente de tabletas. Una forma de libre flujo comercialmente disponible se comercializa como
Emcompress y ha sido descrita por Mendell [32] para uso en fabricación de tabletas. Se utiliza
principalmente como diluyente y aglutinante en fórmulas de compactación directa donde el
ingrediente activo ocupa menos del 40 al 50% del peso final de la tableta. Emcompress está
compuesto de material de 40 a 200 mesh, es no higroscópico y contiene aproximadamente 0.5% de
humedad. En fórmulas de compactación directa se requieren de 0.5 a 0.75% de estearato de
magnesio como lubricante. No muestra higroscopicidad aparente con humedades relativas
crecientes (40 a 80%).
Bavitz y Schwartz [16] mostraron el efecto negativo en la disolución de incrementar la
proporción de fosfato de calcio dibásico en celulosa microcristalina en un sistema conteniendo un
fármaco "insoluble", la indometacina USP (figura Nº 27). La fórmula IV (50:50) liberó el 66% del
fármaco en 30 minutos. La cantidad liberada decreció al 18% y 10% en 30 minutos cuando la
proporción de fosfato dibásico de calcio en celulosa microcristalina se incrementó a 70:30 (fórmula
V) y 84:16 (fórmula VI), respectivamente. El estudio resalta la importancia de portadores cuando se
emplean fármacos insolubles.
Khan y Rhodes [50] revisaron las propiedades de desintegración de las tabletas de fosfato de calcio
dibásico dihidratado empleando agentes desintegrantes insolubles y solubles. Los desintegrantes
insolubles mostraron un mayor efecto cuando las fuerzas de compresión se variaron, que el que
mostraron los desintegrantes solubles.
Se ha documentado el uso de un medio fosfato dicálcico hidratado en bruto [51, 52]. Éste tiene
aplicaciones interesantes en formulaciones vitaminas-minerales tanto como vehículo de
compactación directa como fuente de calcio y fósforo.
Los diluyentes-aglutinantes de tabletas basados en sacarosa están disponibles bajo una cantidad de
nombres comerciales que incluyen Sugartab (90 a 93% de sacarosa más 7 a 10% azúcar invertido),
DiPac (97% sacarosa más 3% de dextrinas modificadas), NuTab (95% sacarosa, 4% azúcar
invertido y 0.1 a 0 2% de almidón de maíz y estearato de magnesio cada uno).
Todos los diluyentes-aglutinantes basados en sacarosa mencionados anteriormente encuentran
aplicación en fórmulas de tabletas de compactación directa tanto para tabletas masticables como
para tabletas convencionales. Los tres demostraron buena sensación en la boca y sabor cuando se
utilizaron en tabletas masticables y pueden minimizar o anular la necesidad de edulcorantes
artificiales. Debido a su alto nivel de sacarosa, pueden exhibir una tendencia a experimentar
aceptación de humedad. El contenido de humedad inicial es usualmente menos del 1% en una base
"tal como se recibió".
El NuTab está disponible en dos grados, medio (40 a 60 mesh) y bruto (20 a 40 mesh), en blanco
solamente. Mendes et al. [53] documentó acerca del uso de NuTab como un portador masticable de
compresión directa para una variedad de productos. El grado medio de NuTab, en estudios de
aceptación de humedad, inicialmente aceptó humedad más rápidamente que el grado en bruto; sin
embargo, ambos alcanzaron el mismo equilibrio de aceptación del 3.3 al 3.5% después de dos
semanas a una humedad relativa del 80%. El DiPac está disponible en un grado (40 a 100 mesh), en
blanco y seis colores, mientras que el Sugartab viene en un grado (20 a 40 mesh), solamente en
blanco.
 108

Fármaco disuelto (%)

TIEMPO (min)

Figura Nº 27. Liberación de fármaco de un fármaco insoluble de diluyentes de compresión directa

(hipertexto). IV = celulosa microcristalina NF/fosfato de calcio dibásico NF, 50:50. V
= celulosa microcristalina NF/fosfato dibásico de calcio NF, 30:70. VI = celulosa
microcristalina NF/fosfato de calcio dibásico NF, 16:84

Las tabletas fabricadas con estos diluyentes basados en sacarosa a altos niveles no se desintegran en
el sentido clásico sino que se disuelven.

El polvo de sacarosa USP puede servir como diluyente tanto en tabletas masticables como no
masticables, pero requiere de granulación para impartir enlace si está presente a niveles
significativos. La azúcar pulverizada no es sacarosa pura; contiene almidón.

El sulfato de calcio dihidratado NF ha sido sugerido como diluyente para sistemas de tabletas
granuladas en donde hasta el 20 ó 30 % de ingredientes activos se agregan a una granulación de
sulfato de calcio. No es costoso y se ha documentado que muestra buena
 109

estabilidad con muchos fármacos. La reciente falta de disponibilidad de un material grado NF hace
que su elección como diluyente sea cuestionable. Dos grados NF se comercializan en Estados
Unidos.
Bavitz y Schwartz [16] mostraron el efecto en el índice de disolución de un vehículo basado
en sulfato de calcio y celulosa microcristalina (producto no. 2834-125) cuando se utilizó con un
fármaco soluble en agua versus un fármaco insoluble en agua. Los fármacos solubles en agua
mostraron un patrón de liberación rápido mientras que el fármaco insoluble en agua fue liberado
lentamente.
FARMACO DISUELTO (%)

TIEMPO (min)

Figura Nº 28. Liberación de una forma de (hidrocloruro de aminotriptilina USP) soluble comparado
con (hidroclorotiazida USP) insoluble de diluyentes compresión directa (ver texto).
 110

El lactato de calcio trihidratado granular NF ha sido utilizado como diluyente y aglutinante en

fórmulas de compactación directa con éxito razonable. Su disponibilidad a largo plazo debería ser
revisada antes de que se lleven a cabo estudios más extensos.
Emdex y Celutab son almidones hidrolizados que contienen del 90 al 92% de dextrosa, del
3 al 5% de maltosa y lo restante mayormente sacáridos de glucosa. Son polvos de libre flujo
compuestos de esferas de dextrosa-maltosa cristalizadas por aspersión. Los almidones hidrolizados
a menudo se utilizan como sustitutos del manitol en tabletas masticables debido a su sabor dulce y
sensación suave en la boca. Muestran buena estabilidad con la mayoría de fármacos, pero pueden
reaccionar con fármacos que tienen grupos amino primarios activos, cuando se almacenan a altas
temperaturas y humedad. Las tabletas comprimidas que usan Emdex muestran un aumento en la
dureza de 2 a 10 kg durante las primeras pocas horas después de la comprensión. Estos materiales
contienen del 8.5 al 10.5% de humedad, la cual debe considerarse cuando se combinan con
fármacos hidrolíticamente inestables.
La dextrosa, comercialmente disponible como Cerelose, puede ser utilizada como material de
relleno, portadora y ampliadora donde se desea un material dulce como en las tabletas masticables.
Está disponible como hidrato (Cerelose 2001) y en forma anhidra (Cerelose 2401) en donde se
necesita baja humedad. Puede ser utilizada para reemplazar parcialmente la lactosa secada por
aspersión en fórmulas de compactación directa. Requiere niveles mayores de lubricante que la
lactosa secada por aspersión y se ha mostrado que tiene una menor tendencia a volverse café que la
lactosa secada por aspersión. Una comparación de la dextrosa y la lactosa secada por aspersión ha
sido presentada por Duvall et al. [19].
El inositol ha sido utilizado como diluyente de reemplazo para tabletas masticables que emplean
manitol, lactosa y una mezcla de sacarosa-lactosa.
Los sólidos de cereal hidrolizados como Maltrons y Mor-Rex han sido sugeridos como reemplazos
de la lactosa. Excepto por consideraciones económicas, sus ventajas son limitadas.
La amilosa un derivado de la glucosa, posee propiedades interesantes de compactación directa y ha
sido descrita para uso en tabletas [54]. Debido a que la amilosa contiene del 10 al 12% de agua,
debe evitarse su uso con fármacos sujetos a descomposición hidrolítica.
Una lista de diluyentes misceláneos de tabletas sería extensa. Algunos materiales adicionales
utilizados incluyen: Rexcel (fuente natural de grado alimento de celulosa alfa y amorfa); Elcema
(celulosa micro-fina, principalmente una alfa celulosa) disponible en polvo, fibra y formas
granulares; carbonato de calcio; glicina; bentonita y polivinilpirrolidona.

2. Aglutinantes y adhesivos

Se agregan aglutinantes o adhesivos a las formulaciones de tabletas para proporcionar cohesividad a

los polvos, proporcionando de esta forma el enlace necesario para formar gránulos, que bajo
compactación forman una masa cohesiva o compacta llamada tableta. La formación de gránulos
ayuda en la conversión de polvos-de tamaños de partículas ampliamente variables-a gránulos que
pueden fluir más uniformemente de la tolva al sistema de alimentación y llenar de manera uniforme
la cavidad del troquel. Los gránulos también tienden a atrapar menos aire que los polvos cuando son
comprimidos. El aglutinante es usualmente seleccionado en base a experiencia previa, necesidades
particulares del producto, literatura o datos del vendedor y desafortunadamente (o afortunadamente)
la preferencia o capacidades de la unidad de fabricación de tabletas. Debe explorarse en primer
lugar la adaptación de sistemas con éxito comprobado. La tabla Nº 19 resume algunos sistemas de
granulado comunes.
 111

Tabla Nº 19. Ejemplos de sistemas típicos de granulación

(% de granulación) Concentración
Sistema normalmente utilizada
Material utilizado (% de fórmula)
Acacia 10-20 2-5
Derivados de celulosa 5-10 1-5
Gelatina 10-20 1-5
Gelatina-acacia 10-20 2-5
Glucosa 25-50 2-25
Polivinilpirrolidona 3-15 2-5
Pasta de almidón 5-10 1-5
Sacarosa 50-85 2-25
Sorbitol 10-25 2-10
Almidón pregelatinado 2-5 1-5
Tragacanto 3-10 1-4
Alginato de sodio 3-5 2-5

El criterio primario cuando se escoge un aglutinante es su compatibilidad con los otros

componentes de la tableta. En segundo lugar, debe impartir suficiente cohesión a los polvos que
permita el procesamiento normal (dimensionamiento, lubricación, compresión, y empaque) y aún
así permitir que la tableta se desintegre y que el fármaco se disuelva después de la ingestión,
liberando los ingredientes activos para su absorción.

En un estudio [55] de comparación ingredientes comunes de aglutinantes para tabletas los

materiales comprimidos fueron en orden descendente de fuerza de adhesión: glucosa, acacia,
gelatina, jarabe simple y almidón. Aunque el almidón tiene la menor fuerza adhesiva de los
materiales en la lista, también tiene el menor efecto deteriorante en los índices generales de
disolución de tableta de todos los materiales enumerados. Diferentes aglutinantes pueden afectar de
manera significativa el índice de secado y el tiempo de secado requerido de una masa de
granulación y el nivel de equilibrio de humedad de la granulación.

La acacia, una goma natural, ha sido utilizada durante muchos años como una solución granulante
para tabletas; en soluciones que varían del 10 al 25%, forma tabletas de dureza moderada. La
disponibilidad de acacia ha sido incierta en los últimos años pasados y debería evitarse por esa
razón en nuevas formulaciones, además de los inconvenientes la contaminación por materias
extrañas y bacterias hace que su uso sea cuestionable.

El tragacanto al igual que la acacia, es una goma natural que presenta problemas similares a los de
la acacia. Los mucílagos son difíciles de preparar y usar; así que agregándolo seco y activándolo
mediante la adición de agua funciona mejor. Tales masas de granulación húmeda se deben secar
rápidamente para reducir la oportunidad de proliferación microbiana.
 112

La sacarosa, utilizada como jarabe en concentraciones entre el 50 y el 75%, demuestra buenas

propiedades de enlace. Las tabletas preparadas utilizando jarabe únicamente como aglutinante son
moderadamente fuertes, pero pueden ser quebradizas y duras. La cantidad de jarabe utilizada y su
índice de adición deben ser seguidos cuidadosamente, especialmente en sistemas donde el sobre-
humedecimiento ocurre rápidamente.
La gelatina es un buen aglutinante; forma tabletas tan duras como la acacia o el tragacanto pero es
más fácil de preparar y manipular. Las soluciones de gelatina deben ser calentadas para prevenir la
gelatinización. Las soluciones alcohólicas de gelatina han sido utilizadas aunque sin gran éxito.
Jacob y Plein [56] y Sakr et al. [57] han mostrado que el incremento en el contenido de gelatina en
tabletas causa el incremento en su dureza, tiempos de desintegración y disolución.
La glucosa como una solución al 50% puede ser utilizada en muchas de las mismas aplicaciones
que la sacarosa.
El almidón como pasta forma tabletas que son generalmente suaves y quebradizas; requiere de calor
para facilitar la fabricación. Dependiendo de la cantidad de calor empleado, el almidón sufre
hidrólisis a dextrina y después a glucosa. Por lo tanto, es necesario cuidado en la preparación de
pasta de almidón para producir una proporción correcta y consistente de almidón y sus productos de
hidrólisis, así como también para prevenir carbonización.
Los materiales de celulosa tales como la metilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica (CMC)
forman tabletas fuertes de moderada dureza. Pueden utilizarse como soluciones viscosas o
agregadas secas y activadas con agua, lo que resulta en una formación granular menos efectiva.
Están disponibles en una amplia variedad de pesos moleculares que afectan la viscosidad de la
solución así como también sus propiedades de absorción.
Los aglutinantes misceláneos dispersibles o solubles en agua incluyen al ácido alginico y las sales
del ácido alginico, a los silicatos de magnesio y aluminio, Tylose, polietileno glicol, goma guar,
ácidos polisacáridos, bentonitas y otros.

Las combinaciones de los agentes aglutinantes previamente discutidos a menudo imparten las
propiedades deseables de cada uno de ellos. Algunas combinaciones típicas incluyen:

Gelatina + acacia
Pasta de almidón + sacarosa (como jarabe)
Almidón + sacarosa (como jarabe) + sorbitol
Almidón + sorbitol

Algunos aglutinantes son solubles en sistemas no acuosos, que pueden ofrecer ventajas con
fármacos sensibles a la humedad. La mayoría de aglutinantes de vehículos no acuosos tienen como
su principal desventaja la posible necesidad de instalaciones de secado a prueba de explosiones y
sistemas de recuperación de solventes. Un número de explosiones de hornos relacionadas con el uso
de alcohol en granulación húmeda ha ocurrido en la industria farmacéutica. Algunos fabricantes han
utilizado el enfoque de secar parcialmente tales granulaciones y luego empleando altas tasas de
flujo de aire en sus secadores para mantenerse debajo del límite de explosión del alcohol en el aire;
mientras este enfoque puede funcionar durante muchos años sin incidentes, si ocurre una falla de
energía en el momento menos adecuado, el vapor de alcohol puede alcanzar el límite explosivo
disparando un explosión cuando la energía regresar. Debe tenerse gran cuidado al secar cualquier
granulación que utilice solventes inflamables o en el diseño de un horno para tal uso.
La polivinilpirrolidona (PVP) es un material soluble en alcohol que puede ser utilizado en
concentraciones entre 3 y 15%. Las granulaciones que utilizan un sistema de alcohol-PVP se
procesan (granulan) bien, se secan rápidamente y se comprimen extremadamente bien. El PVP
encuentra particular aplicación en formulaciones masticables multi-vitaminas donde la sensibilidad
a la humedad puede ser un problema.
 113

La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y la hidroxipropilcelulosa (Klucel) son solubles en varios

solventes orgánicos o sistemas co-solventes así como también en agua.
La etilcelulosa (Ethocel) es utilizada como soluciones alcohólicas de 0.5 a 2.0% y provee a los
componentes sensibles a la humedad una capa protectora. Las mezclas de vitaminas A y D que
usualmente son sensibles a la humedad pueden estar recubiertas con solución de etilcelulosa, secada
y granulada con sistemas acuosos convencionales. La etilcelulosa puede tener un efecto retardante
serio sobre la desintegración de la tableta y la liberación del fármaco por disolución.
El almidón pre-gelatinado (National 1551 y Amijel) puede mezclarse seco con varios componentes
de una fórmula de tableta y activarse con agua en el tiempo deseado de granulación.

3. Desintegrantes

El propósito de un desintegrante es el de facilitar el rompimiento de una tableta después de su

administración. Los agentes desintegrantes pueden ser agregados antes de la granulación o durante
el paso de lubricación antes de la compresión o en ambos pasos del procesamiento. La efectividad
de muchos desintegrantes es afectada por su posición dentro de la tableta.
Se han descrito seis categorías básicas de desintegrantes: almidones, arcillas, celulosas, alginatos,
gomas y misceláneos; debe notarse que muchos desintegrantes han mostrado también que poseen
propiedades aglutinantes o adhesivas. Debido a que la desintegración es la operación opuesta a la
granulación (aglomeración) y la subsecuente formación de compactos fuertes se deben sopesar
cuidadosamente estos dos fenómenos cuando se diseña una tableta.
Khan y Rhodes [58] reseñaron las propiedades de sorción acuosa de cuatro desintegrantes de
tabletas: almidón, CMC sódica, glicolato de almidón sódico y una resina de intercambio catiónico.
Las diferentes propiedades de desintegración fueron relacionadas a los diferentes mecanismos por
los cuales los desintegrantes afectan la ruptura de la tableta.
Los agentes de desintegración intra-granular y extra-granular fueron reseñados por Shotton y
Leonard [59]. Las formulaciones extragranulares se desintegraron más rápidamente que las
intragranulares, aunque las últimas resultaron en una dispersión mucho más fina de partículas. Se
sugirió una combinación de los dos tipos de agentes. Aunque los lubricantes más efectivos son
hidrofóbicos, repelentes al agua y funcionan por recubrimiento granular, no es sorprendente que
tales materiales puedan impedir la disolución, desintegración y humectación de la tableta. Para
superar este problema, los desintegrantes tales como el almidón a menudo se combinan con el
lubricante para proporcionar desintegración extra-granular y facilitar la humectación de la tableta.
Tales combinaciones de lubricante y desintegrante que se agregan a las granulaciones de tabletas
previas a su compresión son llamadas "polvos corrientes".
Los almidones son los agentes desintegrantes más comunes en uso actualmente (tabla Nº 20).
Ingram y Lowenthal [60] han atribuido su actividad como desintegrantes al enlace intermolecular
del hidrógeno el cual se forma durante la compresión y se libera repentinamente en presencia de
exceso de humedad. En un estudio posterior, Lowenthal [61] evaluó los efectos de la presión sobre
los gránulos de almidón y mostró que ellos no vuelven a ganar su forma original cuando se
humedecen con agua.
Lowenthal y Wood [62] mostraron que la ruptura de la superficie de una tableta que emplea
almidón como un desintegrante, ocurría donde se encontraban los aglomerados de almidón.
 114

Tabla Nº 20. Desintegrantes de almidón

Material Rango usual (%)
Almidón natural (maíz, papa) 5-20
Primojel (Explotab) 1-8 (4% óptimo)
Almidón pre-gelatinado (National 1551) 5
Almidón pre-gelatinado (Amijel) 5
Almidón de maíz modificado (Sta Rx 1500) 3-8

Las condiciones que mejor se acoplan a una desintegración rápida de tableta son un número
suficiente de aglomerados de almidón, baja presión de compresión y la presencia de agua.

Los almidones muestran una gran afinidad por el agua a través de la acción capilar, que resulta en la
expansión y subsecuente desintegración de la tableta comprimida. Las antiguamente aceptadas
teorías de hinchamiento como el mecanismo de acción de los almidones como desintegrantes ha
sido generalmente descontinuada. En general, mayores niveles de almidón resultan en tiempos de
desintegración más rápidos. Sin embargo, mayores niveles de almidón resultan en una pérdida de
enlace, cohesión y dureza en tabletas. Se ha sugerido [37] que existe un nivel óptimo de almidón
para muchos fármacos tales como la tolbutamida.

Es importante secar el almidón entre 80 a 90 °C para eliminar el agua absorbida. Igualmente

importante es el almacenamiento de almidón mientras aguarda su utilización, esto es debido a que
los almidones se equilibrarán rápidamente de un 11 a un 13% de humedad atmosférica recogida.

Derivados del almidón-almidones modificados con propiedades dramáticas de

desintegración-se han vuelto disponibles recientemente como Primogel y Explotab, los cuales son
almidones menores carboximetil sustituidos; mientras que los almidones naturales presecados se
hinchan en agua para extenderse de un 10 a un 25%, estos almidones modificados aumentan en
volumen de un 200 a un 300% en agua.

Arcillas tales como el Veegum HV y la bentonita han sido utilizadas como desintegrantes a
un nivel de aproximadamente el 10%. El uso de arcillas en tabletas blancas está limitado debido a
su tendencia de decolorar ligeramente las tabletas. En general las arcillas, como las gomas, ofrecen
pocas ventajas sobre los otros desintegrantes más comunes, frecuentemente más efectivos y no más
costosos tales como los almidones (incluyendo los derivados), celulosas y alginatos.

Las celulosas tales como la celulosa purificada, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa

sódica y la carboximetilcelulosa han sido evaluadas como desintegrantes pero no han sido aceptadas
ampliamente.
La celulosa microcristalina (Avicel) muestra muy buenas propiedades desintegrantes
cuando está presente a un nivel tan bajo como el 10%. Funciona al permitir que el agua entre en el
troquel de la tableta por medio de poros capilares, que rompen el enlace de hidrógeno entre
paquetes adyacentes de microcristales de celulosa. Niveles excesivamente altos de celulosa
microcristalina pueden resultar en tabletas que tengan una tendencia a pegarse a la lengua, debido a
la rápida absorción capilar deshidratando la humedad superficial y provocando adhesión.
 115

Los alginatos son sustancias coloidales hidrofílicas extraídas de ciertas especies de algas.
Químicamente están disponibles como ácido alginico o sales de ácido algínico (siendo la sal de
sodio la más común). Pueden ser desintegrantes efectivos en los sistemas adecuados y se usan a un
nivel del 5 al 10%. Demuestran una gran afinidad por el agua, que puede incluso exceder a la del
almidón de maíz. Son utilizados comúnmente en niveles del 1 al 4% y a diferencia del almidón, de
la celulosa microcristalina y al ácido algínico, éstos no retardan el flujo. *
National 1551 y Amijel son almidones de maíz pre-gelatinados con propiedades de hinchamiento en
agua fría. Se hinchan rápidamente en agua y muestran buenas propiedades desintegrantes cuando se
agregan secos en el paso de lubricación. Nunca deben ser utilizados como desintegrantes por
adición antes o durante la granulación húmeda, debido a sus fuertes propiedades de enlace y
adhesivas.

Las gomas han sido utilizadas como desintegrantes debido a su tendencia a hincharse en agua.
Similar en función a los almidones pre-gelatinados, pueden mostrar buenas características de enlace
(del 1 al 10% del peso de la tableta) cuando se humedecen. Esta propiedad puede oponerse a la
propiedad deseada de ayudar a la desintegración y la cantidad de goma debe ser cuidadosamente
titulada para determinar el nivel óptimo para la tableta. Las gomas comúnmente utilizadas como
desintegrantes incluyen el agar, guar, algarroba, Karaya, pectina y tragacanto. Disponibles como
gomas naturales y sintéticas, esta categoría no ha encontrado amplia aceptación debido a sus
capacidades de enlace inherentes.

Desintegrantes misceláneos incluyen surfactantes, esponjas naturales, resinas, mezclas

efervescentes y silicato de aluminio hidratado. Kornbloom y Stoopak [63] evaluaron una relación
cruzada de PVP como desintegrante de tableta en comparación con el almidón USP y el ácido
alginico. El nuevo material demostró superioridad sobre los otros dos desintegrantes probados en la
mayoría de las formulaciones de tabletas experimentales hechas por compactación directa o
sistemas de granulación húmeda.

4. Lubricantes, antiadherentes y deslizantes

La función primaria de los lubricantes de tabletas es la de reducir la fricción que se lleva a cabo en
la interfase de la tableta y las paredes del troquel durante la compresión y eyección. Los lubricantes
también pueden poseer propiedades antiadherentes o deslizantes. Strickland [64] ha descrito:

Lubricantes: reducen la fricción entre la granulación y la pared del troquel durante la compresión y
eyección.
Antiadherentes: previenen la adhesión al punzón y en menor forma a la pared del troquel
Deslizantes: mejoran las características de flujo de la granulación.

Lubricantes

Se considera que la lubricación ocurre por dos mecanismos. El primero es llamado

lubricación fluida (o hidrodinámica), debido a que las dos superficies móviles son vistas como
separadas por una capa finita y continua de lubricante fluido. Un hidrocarburo tal como el aceite
mineral, aunque deficiente lubricante, es un ejemplo de un lubricante de tipo fluido. Los aceites
hidrocarbonados no se prestan fácilmente a aplicaciones en granulados de tabletas y a menos que
sean atomizados o aplicados como una dispersión fina, producirán tabletas con manchas de aceite.
El segundo mecanismo, conocido como lubricación limítrofe, resulta de la adherencia de las
 116

porciones polares de las moléculas con largas cadenas carbonadas a la superficie metálica de la
pared del troquel. El estearato de magnesio es un ejemplo de un lubricante limítrofe. Los lubricantes
de tipo limítrofe son mejores que los lubricantes de tipo fluido debido a que la adherencia de un
lubricante limítrofe a la pared del troquel es mayor que la del lubricante fluido. Esto se espera
debido a que la terminación polar del lubricante limítrofe debe adherirse más tenazmente a la
superficie metálica oxidada que el tipo de fluido no polar.
Los lubricantes tienden a igualar la distribución de presión en una tableta comprimida y
también incrementan la densidad del lecho de partículas previo a la compresión; cuando se agregan
lubricantes a una granulación, éstos forman una capa alrededor de las partículas individuales
(gránulos) que permanece más o menos intacta durante la compresión. Este efecto de recubrimiento
puede también extenderse a la superficie de la tableta. Debido a que los mejores lubricantes son
hidrofóbicos, la presencia de un recubrimiento lubricante puede causar un incremento en el tiempo
de desintegración y un decrecimiento en el índice de disolución del fármaco. Debido a que la fuerza
de una tableta depende del área de contacto entre las partículas, la presencia de un lubricante puede
también interferir con el enlace de partícula a partícula y resultar en una tableta menos cohesiva y
mecánicamente más débil. Matsuda et al. [65] reseñaron el efecto sobre la dureza y la fuerza de
eyección de dos métodos de aplicación de cuatro lubricantes (ácido esteárico, estearato de
magnesio, estearato de calcio y talco) a tabletas estáticamente comprimidas preparadas a partir de
una granulación de lactosa. En un método de adición el lubricante fue incorporado en la granulación
durante la preparación, mientras que en el otro fue agregado a (mezclado con) los gránulos finales.
El método de mezclado dio mejores resultados para una facilidad de eyección y dureza de tableta
que el método de incorporación.
Conforme disminuye el tamaño de partícula de la granulación las fórmulas generalmente
requieren un mayor porcentaje de lubricante. Danish y Parrot [66] examinaron el efecto de la
concentración y tamaño de partícula de varios lubricantes en el índice de flujo de los gránulos. Para
cada lubricante hubo una concentración óptima, no excediendo el 1%, que produjo un índice de
flujo óptimo. Para una concentración constante de lubricante, el índice de flujo se elevó a un índice
máximo conforme el tamaño de las partículas del lubricante disminuía a 0.0213 cm; una reducción
posterior retrasó el índice de flujo. Usualmente conforme la concentración del lubricante aumenta,
el tiempo de desintegración aumenta y el índice de disolución disminuye, así como se reduce la
habilidad del agua para penetrar la tableta.
Los lubricantes pueden ser posteriormente clasificados de acuerdo a su solubilidad en el
agua (como solubles en agua o insolubles en agua). La elección de un lubricante puede depender en
parte del modo de administración y el tipo de tableta a ser producida, las propiedades deseadas de
desintegración y disolución, los problemas de flujo y lubricación y los requerimientos de la
formulación, las distintas propiedades físicas de la granulación o el sistema de polvos a ser
comprimido, consideraciones de compatibilidad de fármacos y el costo.
Lubricantes insolubles en agua en general son más efectivos que los lubricantes solubles en agua y
son utilizados a un nivel más bajo de concentración. La tabla Nº 21 resume algunos lubricantes
insolubles típicos y sus niveles usuales de utilización.
En general los lubricantes, ya sean solubles en agua o insolubles, deben ser de 200 mesh o más
finos y son pasados (empujados) a través de un tamiz de 100 mesh (tela de nylon) antes de su
adición a la granulación. Toda vez que los lubricantes funcionan por recubrimiento (como se
mencionó) su efectividad está relacionada a su área superficial y a la extensión de la reducción del
tamaño de partícula. El lubricante específico, su área superficial, el momento (punto) y proceso de
adición y la duración del mezclado pueden afectar dramáticamente su efectividad como lubricante y
las características de desintegración-disolución de la tableta final.
 117

Tabla Nº 21. Lubricantes insolubles en agua

Material Rango usual (%)
Estearatos (magnesio, calcio, sodio) 1/4-2
Ácido esteárico 1/4-2
Sterotex 1/4-2
Talco 1-5
Ceras 1-5
Stearowet 1-5

Métodos de adición. Generalmente los lubricantes se agregan secos en un punto donde los
otros componentes están en un estado homogéneo. De esta forma, el lubricante es agregado y
mezclado durante un período de solamente 2 a 5 minutos en lugar de los 10 a 30 minutos necesarios
para la mezcla completa de una granulación. El sobremezclado puede conducir a disminuir las
características de desintegración-disolución y a la pérdida de enlace en el troquel de la tableta.
Los lubricantes también han sido agregados a granulaciones como soluciones alcohólicas
(por ejemplo, Carbowaxes) y como suspensiones y emulsiones del material lubricante. En un
estudio [67] varios lubricantes fueron agregados a la mezcla de polvo inicial previo a la granulación
húmeda, sin pérdida significativa de las propiedades lubricantes. Sin embargo, los lubricantes en
polvo, como regla general, no deben ser agregados previo a una granulación húmeda debido a que
entonces serán distribuidos a lo largo de las partículas de granulación en lugar de ser concentrados
sobre la superficie granular donde ellos operar. Además, los lubricantes en polvo agregados en esta
manera reducirán la eficiencia del agente granulador y aglutinante.
Un nuevo lubricante está disponible recientemente, Stear-o-wet, ha demostrado una
resistencia notoria al efecto de sobremezclado. Tiempos de mezcla exagerados de hasta 1 hora han
dado como resultado un no aumento en el tiempo de disolución (T 50%) cuando se comparó con una
mezcla de 2 minutos.
La estabilidad de la aspirina ha sido estudiada extensivamente en conjunción con varios
lubricantes. En combinación con el talco, el índice de descomposición se ha relacionado al
contenido de calcio y la pérdida de ignición de la fuente de talco. Los materiales alcalinos tales
como los lubricantes de estearatos alcalinos se espera que tengan un efecto deteriorante sobre la
estabilidad de los productos que contienen aspirina.
Lubricantes solubles en agua son utilizados en general solamente cuando una tableta debe
ser completamente soluble en agua (por ejemplo, las tabletas efervescentes) o cuando se desean
características únicas de desintegración o más comúnmente de disolución. Las elecciones posibles
de lubricantes solubles en agua se muestran en la tabla Nº 22. El ácido bórico es un miembro
cuestionable de la lista debido a la toxicidad reconocida del boro. Se ha documentado una reseña de
algunos nuevos lubricantes solubles en agua combinados con talco y estearato de calcio [68]. Han
sido sugeridos como lubricantes solubles en agua los poli etilenglicoles y veinte surfactantes de bajo
punto de fusión [69].
La función primaria de un lubricante es reducir la fricción entre la pared del troquel y el
borde de la tableta mientras la tableta es eyectada. La falta de adecuada lubricación produce
atascamiento, que puede resultar en tensión de la máquina tableteadora y puede conducir al daño de
las cabezas inferiores del punzón, la guía inferior del árbol de levas e incluso las bases del troquel y
la prensa misma; tal atascamiento en la eyección se debe a la
 118

Tabla Nº 22. Lubricantes solubles en agua

Material Rango usual (%)
Ácido bórico 1
Benzoato de sodio + acetato de sodio 1-5
Cloruro de sodio 5
DL-Leucina 1-5
Carbowax 4000 1-5
Carbowax 5000 1-5
Oleato de sodio 5
Benzoato de sodio 5
Acetato de sodio 5
Laurilsulfato de sodio 1-5
Laurilsulfato de magnesio 1-2

falta de lubricación. Una capa se forma en la pared del troquel y se dificulta la eyección de la
tableta. Tales tabletas tendrán bordes rasguñados verticalmente, carecerán de suavidad y brillo y a
menudo se fracturan en los bordes superiores; con un atascamiento excesivo las tabletas se pueden
rajar y fragmentar al momento de la eyección.

El pegado se indica por tabletas cuyas caras son opacas. Las primeras etapas del pegado son
conocidas comúnmente como laminadas de las caras del punzón y puede resultar cuando los
punzones no se limpian o pulen debidamente o cuando las tabletas son comprimidas en alta
humedad, así como también cuando la lubricación es inadecuada. Los estados avanzados del pegado
son conocidos como arrancamiento que ocurre cuando porciones de las caras de las tabletas son
levantadas o recogidas y se adhieren a la cara del punzón. El arrancamiento usualmente resulta de
granulaciones secadas inadecuadamente, de punzones con logos incorrectamente diseñados y de uso
inadecuado del deslizante, especialmente cuando se comprimen ingredientes oleosos o pegajosos.

El capeado y laminado (laminating) aunque son asociados normalmente con deficiente

aglutinamiento, también pueden ocurrir en sistemas que están sobre lubricados con un lubricante tal
como un estearato.

Antiadherentes

Los antiadherentes son útiles en fórmulas que tienen una tendencia a arrancarse fácilmente. Los
productos multivitaminas que contengan altos niveles de vitamina E a menudo muestran
arrancamiento extenso, que puede ser minimizado a través del uso de sílica coloidal tal como el
Syloid. Estudios han indicado que el Cab-O-Sil, aunque similar químicamente, no rinde
satisfactoriamente probablemente debido a su menor área superficial.
 119

El talco, el estearato de magnesio y el almidón de maíz muestran excelentes propiedades

antiadherentes de punzón. La DL-leucina es un excelente lubricante antiadherente aunque es soluble
en agua. Se ha sugerido el uso de aceite de sílica como antiadherente [70]. La tabla Nº 23 resume
los antiadherentes más comunes.

Deslizantes

En general, los materiales que son buenos deslizantes son lubricantes deficientes. La tabla Nº seis
enumera algunos de los deslizantes más comunes. Los deslizantes pueden mejorar el flujo de
granulaciones de las tolvas a los mecanismos de alimentación y finalmente en la cavidad del
troquel. Los deslizantes pueden minimizar el grado de surgimiento y “privación” que a menudo
exhiben las fórmulas de compactación directa. Ellos actúan para minimizar la tendencia de una
granulación a separarse o segregarse debido a excesiva vibración. Las prensas tableteadoras de alta
velocidad requieren un flujo parejo y suave del material hacia las cavidades del troquel; cuando las
propiedades de flujo son extremadamente deficientes y los deslizantes son inefectivos, puede ser
necesaria la consideración de mecanismos de alimentación forzada. La uniformidad de pesos de
tableta depende directamente de cuán uniformemente se llena la cavidad del troquel.

Tabla Nº 23. Antiadherentes

Material Rango usual (%)
Talco 1-5
Almidón de maíz 3-10
Cab-O-Sil 1-3
Syloid 0.5-3
DL-Leucina 3-10
Laurilsulfato de sodio <1
Estearatos metálicos <1

Tabla Nº 24. Deslizantes

Material Rango usual (%)
Talco 5
Almidón de maíz 5-10
Cab-O-Sil 1-3
Syloid 0.5-3
Aerosil 1-3
 120

Una reseña por Augsburger y Shangraw [71] de una serie de deslizantes tipo sílica utilizó variación
de peso disminuido como criterio de evaluación. El uso del almidón como deslizante ha sido
practicado ampliamente en la formulación de tabletas y cápsulas. En general muchos materiales
comúnmente llamado lubricantes poseen solamente una mínima actividad lubricante y son mejores
deslizantes o antiadherentes. Por lo tanto, una combinación de dos o más materiales puede ser
necesaria para obtener las tres propiedades.
York [72] presentó datos que indican la eficiencia relativa de los deslizantes para dos
sistemas de polvos y reportó que el orden de efectividad fue:

Sílica fina>estearato de magnesio>talco purificado

Los mecanismos de acción de los deslizantes han sido hipotetizados por varios investigadores e
incluyen:
1. La dispersión de cargas electrostáticas sobre la superficie de granulaciones [73, 74]
2. La distribución de deslizante en la granulación [75]
3. La adsorción preferencial de gases hacia el deslizante versus la granulación [75]
4. La minimización de las fuerzas de van der Waals por separación de los gránulos [73]
5. La reducción de la fricción entre partículas y aspereza superficial por el deslizante adherido a la
superficie de la granulación [73, 74]

El polvo corriente. Debido a que los mejores lubricantes no son solamente insolubles en agua sino
que también repelentes al agua y debido a que los lubricantes funcionan al recubrir la granulación
que será comprimida, no es sorprendente que los lubricantes utilizados y el proceso de lubricación
puedan tener un efecto deteriorante en la desintegración de la tableta y en la liberación del fármaco
por disolución. Para superar esta tendencia a menudo se agrega un segundo agente al polvo
lubricante para producir un polvo menos hidrofóbico a ser agregado como el sistema lubricante.
La mezcla de lubricante y un segundo agente hidrofílico es llamada polvo corriente, debido a que se
agrega para permitir la compresión o flujo de la granulación en la máquina tableteadora. El agente
hidrofílico más comúnmente agregado al lubricante es el almidón. La proporción almidón/
lubricante está típicamente en el rango de 1:1 a 1:4.

5. Colorantes

Los colores son incorporados en las tabletas generalmente para uno o más de tres
propósitos. Primero, los colores pueden ser utilizados para identificar productos de similar
apariencia dentro de una línea de productos o en casos donde los productos de similar apariencia
existen en las líneas de diferentes fabricantes. Esto puede ser de particular importancia cuando la
identificación del producto es un problema (debido a sobredosis o envenenamiento y abuso de
fármacos). Segundo, los colores pueden ayudar a minimizar la posibilidad de mezclas erróneas
durante la fabricación. Tercero y quizás menos importante es la adición de colorantes a las tabletas
por su valor estético o su valor de comercialización.
Las dificultades asociadas con las prohibiciones del rojo FD&C No. 2 (amaranto), rojo
FD&C No. 4 y negro carbón en 1976 debe ser un primer ejemplo de cuál puede ser la tendencia en
el futuro. Otros colores como el amarillo FD&C No.40 y FD&C No.5 han sido cuestionados
recientemente y continuarán bajo sospecha por una razón u otra. El fabricante farmacéutico puede a
través de la forma del producto y su tamaño, número NDC y el uso de logos maximizar la
identificación de sus productos. Uno no debe confiar en el color como un método mayoritario de
eliminación de errores domésticos, sino que en su lugar debe desarrollar prácticas de fabricación
adecuadas para asegurar que no ocurran mezclas erróneas.
 121

Hoy en día el formulador puede escoger un colorante de una lista más pequeña de colores
designados como tintes y lacas D&C y FD&C y un pequeño número de materiales naturales y
derivados aprobados para su uso por la U. S. Food and Drug Administration.

Históricamente los fabricantes de fármacos han, en su mayoría, restringido su elección de tintes a la

lista FD&C. La tabla Nº 25 resume los colores disponibles en el momento de este texto.

Tabla Nº 25. Estado de aditivos de color: Registro Federal (4/1/77)

Azul D&C No.4 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente. No se ha permitido mas su uso en fármacos
ingeridos (fue provisionalmente listado sin restricciones para
fármacos).
Azul D&C No.6 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Azul D&C No.1 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Azul D&C No.2 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos. Sin
restricción de uso.
Verde D&C No.5 Provisionalmente listado para uso en fármacos. Sin restricción de
uso.
Verde D&C No.6 Provisionalmente listado para uso en fármacos. Sin restricción de
uso.
Verde D&C Ext. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
No.1 externamente. Sin restricción de uso.
Verde D&C No.3 Provisionalmente listado para uso en fármacos. Sin restricción de
uso.
Naranja D&C No.4 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente.
Naranja D&C No.5 Provisionalmente listado para fármacos ingeridos con una
restricción de no más de 0.75mg a ser ingerido sobre una base
diaria. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente sin restricción de uso.
Naranja D&C Provisionalmente listado para fármacos sin restricción de uso.
No.10
Naranja D&C Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
No.11 externamente. No se ha permitido más su uso en fármacos
ingeridos (fue provisionalmente listado sin restricciones para uso
farmacéutico)
Naranja D&C Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
No.17 externamente. Sin restricción de uso. No se ha permitido más su
uso en fármacos ingeridos.
Rojo D&C No.6 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.7 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.8 Provisionalmente listado para fármacos ingeridos con una
restricción de no más de 0.75mg para ser ingerido sobre una base
diaria. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente sin restricción de uso.
 122

Tabla Nº 25 (continuada)
Rojo D&C No.9 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados externamente.
Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.10 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados externamente.
Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.11 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados externamente.
Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.12 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos con una
restricción de uso de nos mas de 0.75mg para ser ingerido en la base
diaria. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente. Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.13 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados externamente.
Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.17 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Rojo D&C No.19 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos con una
restricción de uso de nos mas de 0.75mg para ser ingerido en la base
diaria. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente. Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.21 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.22 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.27 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.28 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.30 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo D&C No.31 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Rojo D&C No.33 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos con una
restricción de uso de nos mas de 0.75mg para ser ingerido en la base
diaria. Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente. Sin restricción de uso.
Rojo D&C No.34 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Rojo D&C No.36 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos con una
restricción de uso de nos mas de 1.7mg para ser ingerido en la base diaria.
Rojo D&C No.37 Provisionalmente listado para uso en fármacos ingeridos con una
restricción de uso de nos mas de 0.75mg para ser ingerido en la base
diaria.
Rojo FD&C No.3 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Rojo FD&C No.4 Terminada su aprobación para su uso en fármacos ingeridos. Aprobación
permanente para su uso en fármacos aplicadas externamente efectivo en
10/27/76
 123

Tabla Nº 25 (continuada)
Violeta D&C No.2 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Amarillo D&C No.7 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Amarillo D&C No.8 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Amarillo D&C No.10 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Amarillo D&C Ext. No.1 Provisionalmente listado para uso en fármacos aplicados
externamente. Sin restricción de uso.
Amarillo D&C Ext. No.7 Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Amarillo FD&C No.5 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Amarillo FD&C No.6 Provisionalmente listado sin restricciones de uso.
Lagos D&C, Ext. Provisionalmente listado sin restricciones de uso. (Ningún cambio
Lagos D&C, Lagos hasta el momento. Las regulaciones serán publicadas en fecha
FD&C posterior)
Alúmina (Hidróxido de Listado permanentemente para su uso en fármacos.
Aluminio seco)
Extracto de Annotto Listado permanentemente para fármacos ingeridos.
Caroteno Listado permanentemente para fármacos ingeridos.
Carbonato de Calcio Listado permanentemente para su uso en fármacos.
Cantaxantina Listado permanentemente para fármacos ingeridos.
Caramelo Listado permanentemente para fármacos ingeridos y tópicamente
aplicados.
Negro Carbón Terminado su listado provisional
Extracto de cochinilla; Listado permanentemente para fármacos ingeridos y aplicados
Carmín externamente.
Dihidroxiacetona Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Pirofilita Listado permanentemente para su uso en fármacos aplicados
externamente.
Oxido de Hierro sintético Provisionalmente listado con una restricción de no más de 5 mg,
calculados como hierro elemental, para ser ingeridos en la base diaria
Talco Listado permanente para fármacos
Dióxido de Titanio Listado permanentemente para fármacos ingeridos y aplicados
externamente.
Los tintes son materiales solubles en agua mientras que las lacas se forman por la absorción de un
tinte soluble en agua en un óxido hidratado (usualmente hidróxido de aluminio) que resulta en una
forma insoluble del tinte.
La foto-sensibilidad de las lacas y tintes será afectada por el fármaco, excipientes y los métodos de
fabricación y almacenamiento de cada producto. Los químicos que absorben luz ultravioleta han
sido agregados a las tabletas para minimizar su foto-sensibilidad.
 124

Los colores pastel generalmente muestran la menor cantidad de moteado, especialmente en sistemas
que utilizan tintes solubles en agua. Los colores cercanos al rango medio del espectro visual
(amarillo, verde) mostrarán menos moteado que aquellos que están en ambos extremos (azul, rojo).

Métodos de incorporación. Los tintes solubles en agua son usualmente disueltos en el sistema de
granulación por incorporación durante el proceso de granulación. Este método garantiza la
distribución uniforme a través de la granulación pero puede conducir a moteado durante el proceso
de secado. Los colores pueden también ser adsorbidos en portadores (almidón, lactosa, sulfato de
calcio, azúcar) de soluciones acuosas o alcohólicas. Las resultantes mezclas de color se secan y
utilizan como sistemas de existencia para muchos lotes de un producto particular. Los tintes
solubles en agua pueden ser secados y mezclados con un excipiente previo a la mezcla final.
Las lacas son casi siempre mezcladas con otros excipientes secos debido a su naturaleza insoluble.
En general, las tabletas de compresión directa son coloreadas con lacas debido a que no se usa un
paso de granulación.

6. Sabores y edulcorantes

Los sabores y edulcorantes son utilizados comúnmente para mejorar el sabor de las tabletas
masticables. Cook [76] ha reseñado el área de los edulcorantes naturales y sintéticos.

Sabores
Los sabores son incorporados como sólidos en la forma de perlitas secadas por aspersión y aceites,
usualmente en el paso de lubricación, debido a la sensibilidad de estos materiales a la humedad y su
tendencia a volatilizarse cuando se calientan (por ejemplo, durante el secado de la granulación). Los
sabores acuosos (solubles en agua) han encontrado poca aceptación debido a su menor estabilidad
en el añejamiento.
Debido a que la oxidación destruye la calidad de un sabor, los aceites son generalmente
emulsificados con acacia y secados por aspersión. Los sabores secos son más fáciles de manejar y
generalmente son más estables que los aceites. Los aceites usualmente se diluyen en alcohol y se
rocían en la granulación mientras es agitada en un cilindro de lubricación. También ha sido
utilizado un mezclador en V P-K de con una barra intensificadora. Los aceites también pueden ser
sorbidos en un excipiente y agregados durante el proceso de lubricación. Usualmente la máxima
cantidad de aceite que puede ser agregada a la granulación sin afectar las propiedades de flujo o de
enlace es de 0.75% (p/p).

Edulcorantes
Los edulcorantes son agregados primordialmente a las tabletas masticables cuando los portadores
comúnmente utilizados como el manitol, lactosa, sacarosa y dextrosa no enmascaran
suficientemente el sabor de los componentes. El único edulcorante artificial aprobado actualmente
por la FDA es la sacarina, la cual es aproximadamente 500 veces más dulce que la sacarosa. La
mayor desventaja con la sacarina es el sabor residual amargo, que puede ser minimizado algunas
veces incorporando una pequeña cantidad de cloruro de sodio (1%). El sabor residual de la sacarina
es altamente discernible para aproximadamente el 20% de la población.
El aspartame, un edulcorante artificial no aprobado para fármacos, es aproximadamente 180 veces
más dulce que la sacarosa y su uso está aprobado para bebidas, postres, té y café instantáneo.
Muestra decoloración en presencia del ácido ascórbico y ácido tartárico, limitando grandemente de
esta forma su uso. Debido a la posible carcinogenicidad de los edulcorantes artificiales (ciclamatos
y sacarina), los formuladores farmacéuticos están cada vez más intentando diseñar sus tabletas sin
tales agentes. La siguiente formulación representa al sistema para una tableta masticable antiácida.
 125

Ejemplo 1. Tableta masticable antiácida, hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio en gel

cosecado (compresión directa)
Ingrediente Cantidad por tableta
Hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio en gel cosecado 325.0 mg
(Reheis F-MA 11)
Manitol USP (granular) 675. 0 mg
Celulosa micro-cristalina 75.0 mg
Almidón 30.0 mg
Estearato de calcio 22.0 mg
Sabor c.s.

Mezclar todos los ingredientes y comprimir utilizando un punzón de 5/8 pulgadas de cara plana
borde biselado a una dureza de 8 a 11 kg /tester Strong-Cob-Arner).

y comprimir utilizando un punzón de 5/8 pulgadas de cara plana borde biselado a una dureza de 8 a
11 kg /tester Strong-Cob-Arner).

7. Adsorbentes

Adsorbentes tales como el dióxido de silicón (Syloid, Cab-O-Sil, Aerosil) son capaces de
retener grandes cantidades de líquidos sin volverse húmedos. Esto permite que muchos aceites,
extractos fluidos y mezclas eutécticas sean incorporados en tabletas. Capaz de retener hasta el 50%
de su peso de agua, los sistemas adsorbentes de dióxido de silicón a menudo aparecen como polvos
de libre flujo. Esta característica adsorbente explica el por qué estos materiales funcionan bien en
formulaciones de tabletas para aliviar el arrancamiento, especialmente con tabletas de vitamina E de
altos niveles. El dióxido de silicón también muestra propiedades deslizantes y puede jugar un papel
tanto deslizante como adsorbente en la fórmula.
Otros adsorbentes potenciales incluyen arcillas como la bentonita y el caolín, silicato de
magnesio, fosfato tricálcico, carbonato de magnesio y óxido de magnesio. Usualmente el líquido
que será adsorbido es primero mezclado con el adsorbente previo a su incorporación en la fórmula.
El almidón también muestra propiedades adsorbentes.

IV. Requisitos reguladores para excipientes en los Estados Unidos

En 1974 el Congreso de los Estados Unidos de América recibió un informe de la Oficina de

Valoración Tecnológica sobre Bioequivalencia de Fármacos que denotaba como conclusión
principal la influencia potencial de los excipientes sobre la biodisponibilidad de muchos productos
farmacéuticos. Un comentario mayoritario posterior hecho en el informe que ha sido revisado
ampliamente mientras los lectores se enfocaban en el asunto de la biodisponibilidad fue una fuerte
crítica acerca de los estándares actuales para excipientes en los compendios. Obviamente, si los
métodos de prueba para excipientes son no específicos e incompletos, especialmente mientras estas
propiedades pueden relacionarse a la biodisponibilidad de productos farmacéuticos, los estándares
de compendio y otros de gobierno no pueden proporcionar un buen aseguramiento de la
bioequivalencia de los productos farmacéuticos comercializados.
 126

El informe sacó a relucir que muchos excipientes comúnmente utilizados (incluyendo aquellos
utilizados en tabletas y otras formas de dosificación sólidas) no estaban ni siquiera incluidos en el
compendio.
Los avisos generales de la USP XIX y el NF XIV contienen declaraciones amplias y
restrictivas que requieren todos los excipientes para ser inocuos en las cantidades utilizadas, que no
excedan las cantidades mínimas necesarias para producir el efecto requerido, que no afecten la
biodisponibilidad o el efecto terapéutico del(os) fármaco(s) en la forma de dosificación y que no
produzcan interferencia con ninguno de los ensayos o pruebas requeridas para determinar
adherencia conforme los estándares del compendio. Cooper [77] ha tabulado los diferentes tipos de
pruebas y los estándares aplicados a los 223 excipientes enumerados en el compendio actual. Cada
excipiente tiene un ensayo específico o una prueba de identidad, o ambas, junto con varias pruebas
de límite que pueden incluir contenido de agua o pérdida en secado (para menos de 80 excipientes),
pruebas para cloruro, sulfato, arsénico, metales pesados, cenizas, residuo en ignición, varias
impurezas específicas o no específicas, pruebas para solubilidad o insolubilidad (23 excipientes) y
pruebas para otras propiedades físico químicas especificadas (24 excipientes). El proyecto actual de
desarrollar un Códex de Excipientes Farmacéuticos, primordialmente a través de los auspicios de la
Academia de Ciencias Farmacéuticas de la Asociación Farmacéutica Americana con la
colaboración de la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña tiene el objetivo de producir estándares
mucho más completos para una lista muy amplia de excipientes farmacéuticos, a modo de
garantizar mejor la calidad de tales excipientes y por lo tanto la confiabilidad de los productos en
los cuales ellos son incorporados. En la selección de excipientes para formas de dosificación
farmacéutica y productos farmacéuticos, el farmacéutico de desarrollo debe estar seguro que los
estándares existen y están disponibles para garantizar la calidad y funcionamiento consistente de ese
excipiente de lote a lote.

A. Métodos de prueba fisicoquímicos para excipientes

Debido a que se ha conocido durante algún tiempo que muchos (sino la mayoría) de excipientes
farmacéuticos están carentes de pruebas fisicoquímicas de caracterización, las compañías
farmacéuticas suizas fueron las primeras en tomar los pasos correctivos, cuando especificaron
determinadas pruebas físicas estándar en su Katalog Pharmazeutischer Hilfsstofe (Catálogo de
Excipientes Farmacéuticos). John Rees del Departamento de Farmacia de la Universidad de Aston,
Birmingham, Inglaterra ha traducido estas pruebas del alemán el inglés como se encuentran en el
catálogo suizo. Cinco de las pruebas estándares están dadas ahí, debido a que relacionan excipientes
para tabletas y debido a que en el compendio actual no han sido dadas pruebas detalladas para estas
propiedades. Otras pruebas en el catálogo no serán detalladas (para densidad de vapor, punto de
inflamabilidad, punto de ignición, temperatura de ignición, límites explosivos o concentración
máxima de condiciones de trabajo).
Una tarea mayoritaria del comité trabajando en el Códex de Excipientes Farmacéuticos es el
desarrollo de métodos de prueba estándares para propiedades importantes de excipientes. Están
siendo desarrollados métodos estándar para evaluar más de 30 propiedades físicas. Se ruega al
lector familiarizarse con los métodos de prueba que serán publicados en el Códex, que permita la
caracterización comprensiva de los materiales excipientes de tabletas, incluyendo los siguientes
métodos de prueba en particular:

Adhesión Densidad, aparente Reflectancia difusa

Cohesión Densidad, verdadera Dispersibilidad
Compresibilidad Constante dieléctrica Dureza de película
 127

Índice de flujo Dureza de partícula Índice de corte

Fuerza de gel (aglutinantes) Distribución del tamaño de Fuerza tensil
Lubricidad (friccional) partícula: Volumen, en masa
Estado microbiológico 1) análisis de tamizaje Absorción acuosa
Isoterma de sorción de 2) permeabilidad aérea Adsorción acuosa
humedad Porosidad

B. Formulación de tabletas para mercados internacionales

Muchas compañías farmacéuticas deben considerar los requisitos reguladores en muchas partes del
mundo cuando llevan a cabo la formulación de nuevos productos de tabletas o la reformulación de
los productos ya existentes. Esto es cierto no solamente para las compañías farmacéuticas más
grandes con divisiones internacionales mayores, sino que también es el caso para muchas
compañías más pequeñas que comercializan en el extranjero a través de compañías extranjeras de
fabricación o distribución o que esperan (en el futuro) autorizar su producto para que sea vendido en
el extranjero. Tales formulaciones deben tomar en cuenta no solamente la aceptabilidad de varios
excipientes en otros países y áreas del mundo de interés, sino también las restricciones ambientales
de estos países que pueden impactar sobre los métodos de fabricación propuestos (por ejemplo, los
solventes propuestos utilizados, si hay alguno) y la disponibilidad alrededor del mundo de todos los
componentes de excipientes en la pureza y especificaciones requeridas. Debido a que se encuentra
muy poca información en cualquier compilación literaria sobre este tema, Hess [78] presentó un
ensayo simposio en 1976 sobre la elección de excipientes para uso internacional; mucha de la
siguiente información ha sido extraída de esta presentación.
Los excipientes que están en uso en la industria farmacéutica para tabletas u otras formas de
dosificación oral generalmente caen dentro de una de las siguientes categorías: 1) excipientes
permitidos en alimentos; 2) excipientes descritos en farmacopeas; 3) excipientes recientes sin
categoría oficial aunque registrados con las autoridades de salud en varios países del mundo y
aprobados para su uso en algunos de estos países.
Los excipientes permitidos en alimentos son generalmente considerados como aceptables
para su uso en productos farmacéuticos. Materiales aprobados para su uso en excipientes (por
ejemplo, materiales de relleno, surfactantes, preservantes, agentes aglutinantes) usualmente han sido
probados extensivamente en alimentos y serán utilizados en cantidades relativamente bajas como un
componente farmacéutico o de tableta comparado a su uso como un componente de alimentos. En
general, un excipiente listado en una farmacopea mayoritaria tal como la de los Estados Unidos, la
británica o farmacopea europea puede ser utilizado alrededor del mundo.
Una excepción a esta regla debe resaltarse para Japón, donde solamente pueden ser
utilizados excipientes nombrados en uno de sus compendios oficiales japoneses. Estos compendios
actualmente incluyen: Farmacopea Japonesa VIII, los Estándares Japoneses de Aditivos de
Alimentos III o las Regulaciones Especiales Koseisho. Estos compendios listan algunos excipientes
que no se usan regularmente en los Estados Unidos o Europa (por ejemplo, la carboximetilcelulosa
cálcica), mientras que tampoco listan algunos muy comunes como el ácido libre de sacarina (la sal
de sodio está listada) o el dietil ftalato (el dibutil ftalato está listado). La polivinilpirrolidona, que
fue anteriormente aceptada, se ha vuelto actualmente restringida. De los óxidos de hierro solamente
se permite la variedad roja (Fe2O3) mientras que el uso de la variedad amarilla (Fe2O3 monohidrato)
y especialmente el óxido negro (FeO.Fe2O3) parece dudoso. Koseisho, la autoridad de salud
japonesa, también restringe el uso de excipientes con efecto farmacológico (por ejemplo, el ácido
cítrico y ascórbico) a un quinto de la dosis mínima diaria.
 128

Los fabricantes farmacéuticos deben ser cuidadosos en asegurarse que los excipientes
listados en las farmacopeas y que están disponibles por varios proveedores alrededor del mundo,
cumplan con todas las especificaciones farmacopéicas relevantes. En ciertas instancias esto puede
restringir el uso de compuestos muy similares pero no idénticos (por ejemplo, éteres de celulosa con
diferentes grados de sustitución).
El desarrollo de nuevos materiales para uso como excipientes farmacéuticos requiere la
demostración de la ausencia de toxicidad y libertad de reacciones adversas. En la mayoría de los
países actualmente es muy difícil de obtener la aprobación por parte de las agencias reguladoras
para el uso de nuevos agentes excipientes. De lo documentado, las únicas recomendaciones claras
para el tipo de datos toxicológicos requeridos en un nuevo excipiente están provistas en las
regulaciones alemanas (1971) y en las Directrices de la Comunidad Económica Europea (EEC
75/318, fechadas el 20 de mayo de 1975). Estas regulaciones y directrices demandan estudios de
toxicidad aguda en tres especies de animales, observados durante 14 días. Si es posible, la LD 50 por
ruta parenteral debe también ser establecida en una de las especies. Los estudios combinados
agudos y a largo plazo pueden resumirse como sigue:

Información toxicológica sobre un nuevo excipiente: administración oral a largo plazo

Toxicidad aguda: a protocolos estándares internacionales
Administración repetitiva: 6 meses, 2 especies (una no roedora)
Carcinogenicidad: 1 especie (18 meses, ratón o 2 años, rata)
Estudios de reproducción, segmentos 1, 11, y 111 (fertilidad, teratogenicidad, efectos en la
lactancia): 1, 11 y 111 (rata); 11 (al menos otra especie no roedora, ejemplo, conejo)

En los países orientados a la FDA (Australia y Canadá además de los Estados Unidos) se
espera que sean requeridos estudios de dosis repetitivas durante 2 años en ratas y estudios de 1 año
en perros en lugar de los estudios de 6 meses descritos anteriormente. También puede ser necesario
conducir estudios de mutación. Para excipientes con cualquier potencial de complejamiento o
enlace de fármacos, se requerirán estudios de bioequivalencia de fármaco para productos en los
cuales este excipiente sea incorporado. Si el excipiente es absorbido puede ser necesario que se
establezca su perfil ADME y farmacocinético. En el caso que se pueda demostrar claramente que el
agente no a es absorbido desde el intestino, estos últimos estudios son innecesarios y los estudios de
carcinogenicidad y de administración repetitiva a largo plazo pueden ser simplificados, acortados u
omitidos. Se asumiría que el excipiente es un agente bien caracterizado y de alta pureza. Los
excipientes que son claramente conocidos como componentes de la dieta humana normal tales
como por ejemplo, una forma de celulosa pura, son mucho más fáciles de aprobar con las agencia
reguladoras que un compuesto que no sea normal a la dieta o para el cual no exista conocimiento
previo de efectos de exposición y exposición humana. El elevadísimo costo de obtener los
necesarios datos toxicológicos para un nuevo agente excipiente único vuelve obvio que muy pocos
agentes excipientes totalmente nuevos harán su aparición en el futuro.
Otra consideración a tener en cuenta sobre el uso de los excipientes en mercados
internacionales (que se espera se vuelva de importancia creciente) es el tema del descubrimiento. El
párrafo 10 de la ley de fármacos de la República Federal de Alemania de 1976 estipula que todos
los ingredientes activos deben ser declarados públicamente. Este requerimiento incluye preservantes
debido a su actividad antimicrobiana. Todavía se debate si los tintes con un débil potencial
alergénico deben ser incluidos en esta categoría. Sin embargo, en países como Suecia, ya se han
publicado listas de preparaciones farmacéuticas conteniendo tartrazina y otros tintes del grupo azo.
Esto conduce obviamente a cierta desventaja de mercadeo para estos productos.

De acuerdo a las nuevas regulaciones expedidas en noviembre de 1976, los tintes tartrazina del
grupo azo Sunset Yellow FCF, ponceau 4R y amaranto no serán permitidos en productos
alimenticios en Suecia después de 1979. Mayores prohibiciones o restricciones contra éstos, si no
 129

todos los tintes azo pueden continuar en los años por venir en otros países. El amaranto o rojo No.2
FD&C está actualmente prohibido en los Estados Unidos, Taiwán y Venezuela.

La elección de los excipientes a ser utilizados en cualquier producto farmacéutico es

usualmente un compromiso. Éste es más el caso en la selección de excipientes para uso
internacional, debido a que el desempeño técnico debe ser balanceado contra las restricciones
locales en algunos países tanto como el costo y disponibilidad en todos los países donde el producto
va a ser producido.

Hess [78] ha tabulado prioridades de uso para algunos excipientes de tabletas y cápsulas
comunes de uso internacional. Un número 1 indica la más alta prioridad para uso basado en todas
las consideraciones (por ejemplo, compatibilidad, disponibilidad, costo). Se presenta a continuación
sus tabulaciones de prioridad de uso para materiales de relleno y desintegrantes y aglutinantes,
deslizantes y lubricantes.

Cuadro Nº 1: Prioridad de uso: materiales de relleno, desintegrantes

Sustancia Comentario Índice
Almidón de maíz OK (Formaldehido) 1
Lactosa OK (excepto aminas primarias) 1
Manitol OK (problemas técnicos) 11
Sacarosa OK (punto higroscópico a 77.4% de humedad relativa) 11
Avicel un poco menos satisfactorio que el almidón 1
Primogel 11
Emcompress puede perder agua 11
Fosfato tricálcico puede acelerar degradaciones hidrolíticas 11
Fuente: Adaptado de Hess [78]

En los últimos años han aparecido algunos nuevos desintegrantes poderosos para tabletas. Son de
gran ayuda donde son un problema los largos tiempos de desintegración o los lentos índices de
disolución. Los compuestos han sido agrupados de acuerdo a su aceptabilidad; parece que el
almidón carboximeltilado sódico crea el menor problema alrededor del mundo, aún cuando no esté
listado en ninguna farmacopea. Los nuevos desintegrantes son:

Primogel, Scholten (NL): almidón carboximetil sódico; estado legal OK (incluyendo Japón)
Nymcel: ZSB-10 mod., Nyma, (NL): carboximetilcelulosa sódica, de bajo grado de sustitución;
estado legal OK (Europa, Sur América)
Plasdone XL, GAF (USA): polivinilpirrolidona de enlace cruzado; estado legal OK (Europa)
LHPC, Shinetsu (J): hidroxipropilcelulosa, baja sustitución; aún no comercial
Ac-Di-Sol, FMC Corp: forma de enlace cruzado internamente de la carboximetilcelulosa sódica de
pureza USP; estado legal OK; comercialmente disponible.
 130

Cuadro Nº 2: Prioridad de uso: aglutinantes, deslizantes, lubricantes

Sustancia Comentario Índice
Pasta de almidón OK 1
PVP frecuentemente acelera la degradación 11
HPMC mejor que el PVP 11
Gelatina un poco peor que HPMC o almidón 11
Sílica coloidal bastante reactivo 1
Talco mayormente OK 11
Estearato de magnesio 1
Estearato de calcio incompatibilidades individuales, sin reglas generales 11
Ácido esteárico incompatibilidades individuales, sin reglas generales 11
Grasas neutrales usualmente no reactivas 11

Fuente: Adaptado de Hess [78]

El almidón está considerado como el diluyente y desintegrante más inerte. Está también
disponible generalmente alrededor del mundo en una calidad satisfactoria y a relativo bajo costo. La
lactosa, aunque no es completamente inerte, se le da una prioridad de 1 basada en su disponibilidad
alrededor del mundo y buenas propiedades técnicas. El manitol aunque inerte está catalogado como
segunda opción debido a sus propiedades técnicas menos satisfactorias. La sacarosa es también
bastante inerte y tiene propiedades de compresión similares a las de la lactosa, pero tiene un punto
de higroscopicidad relativamente bajo, es cariogénica y no es un material de consumo deseable en
algunos pacientes.
El aglutinante preferido, por las razones citadas previamente, es la pasta de almidón. La
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y la gelatina son menos inertes; la gelatina promueve el
crecimiento microbiano y la polivinilpirrolidona no es aceptable alrededor del mundo. El sílica
coloidal, aunque es potencialmente reactivo, tiene propiedades técnicas únicas combinando acción
de aglutinación, desintegración y lubricante. El talco, aunque no es reactivo, es difícil de obtener en
buena y constante calidad. El estearato de magnesio está considerado prioridad 1, basado en
disponibilidad, aunque se reconoce que diferentes lubricantes deben ser evaluados individualmente
por compatibilidad en cualquier aplicación particular.
El uso de agentes colorantes para incrementar la apariencia de las tabletas recubiertas y no
recubiertas o para propósitos de identificación del producto ha cambiado rápidamente desde 1975.
La tendencia en el desarrollo de productos internacionales parece ser el uso de óxidos de hierro y
dióxido de titanio como colorantes de tabletas y colores carotenoides para alimentos en los
recubrimientos de tabletas en lugar de los tintes FD&C. El estado legal de los colores carotenoides
para alimentos se espera que se expanda en los mercados mundiales en el futuro. El estado de estos
colores a junio de 1966 está dado en la tabla Nº 26.
Composición química definida y propiedades físicas además de propiedades químicas y
microbiológicas definidas son prerrequisitos esenciales para los excipientes en general y para los
excipientes para uso internacional en particular. Los excipientes deben cumplir los mismos
requisitos rigurosos en todas estas propiedades al igual que los ingredientes activos.
 131

Tabla Nº 26. Estado legal de los colores de alimentos tipo caroteno (6/76)
País ß-caroteno ß-apocarotenal cantaxantina
Países de la Comunidad Económica X X X
Europea
Países de Suramérica X X X
Suiza X X X
Estados Unidos X X X
Filipinas X X
Japón X
Nueva Zelanda X
Sur Corea X
Turquía X
URRSS y países de Europa occidental X

Los problemas más comunes con excipientes utilizados en la fabricación farmacéutica internacional
son la presencia de impurezas indeseadas y variaciones inaceptables en el desempeño tecnológico.
Es esencial la cuidadosa elección y el continuo monitoreo de los proveedores de excipientes en los
mercados internacionales. Los proveedores que se concentran en las industrias farmacéuticas y de
alimentos son usualmente más confiables y mejor calificados para proporcionar productos de alta
calidad requeridos por la industria farmacéutica.

Las compañías farmacéuticas comprometidas en la fabricación internacional deben asegurarse de la

disponibilidad confiable de los excipientes que usan. La calidad y desempeño de los excipientes
utilizados en cada sitio de fabricación debe ser consistente y confiable. Algunas de las clases más
nuevas de excipientes para tabletas utilizadas internacionalmente incluyen celulosa microcristalina,
la mayoría de los nuevos desintegrantes, excipientes directamente compresibles compuestos de
lactosa, varios azúcares, fosfato di-cálcico y tipos especiales de almidones. En la mayoría de los
casos cuando se trabaja con estos materiales especializados pero muy útiles, un producto no puede
fácilmente ser reemplazado por otro. Por ejemplo, hay varias marcas de una supuesta celulosa
microcristalina disponibles internacionalmente. Un tipo, conocido por el nombre comercial de
Avicel, es producido por tratamiento mecánico así como también por tratamiento ácido; otro tipo
(Elcema) es producido por tratamiento mecánico solamente. Esto conduce a diferentes grados de
cristalinidad de lo cual se puede esperar que tenga una influencia en la efectividad de cada agente y
en las propiedades de las formas de dosificación que las contienen. El nivel mucho más alto en la
cristalinidad del Avicel (tabla Nº 27) comparado con otras formas micro-cristalinas demuestra que
es un producto superior como desintegrante y un material directamente compresible.
 132

Tabla Nº 27. Celulosa microcristalina: diferencias en grados comerciales

Tipo Peso molecular Grado de Cristalinidad
polimerización
Celulosa nativa (algodón) 300,000-500,000 2,000-3,000 90-94%
Celulosa micro-cristalina 30,000-50,000 200-300
Avicel 31-37%
Elcema (Rethocel) 12-24%
Fuente: Hettenrauch y Keiner, Pharmazie, 31:183 (1976)

De acuerdo a Hess [78], las compañías que operan en mercados internacionales usualmente
emplearán excipientes de marca o de especialidad solamente si ellos conducen a un mejor producto,
usualmente uno con mejor biodisponibilidad controlada o uno con propiedades mecánicas o
analíticas superiores. Esto justificará su uso, su posible elevado precio y los problemas que se
puedan encontrar en la importación de estas sustancias (incluyendo elevados impuestos de
importación). En algunos países, tales como México e India, tales importaciones pueden no ser
posibles del todo o pueden ser posibles solamente con gran dificultad. Hay muchas decisiones
difíciles, problemas potenciales y peligros ocultos en la elección de excipientes en una compañía
que opera alrededor del mundo. En un futuro inmediato se necesitará investigación adicional y
desarrollo, una cooperación más cercana entre las industrias, universidades y agencias reguladoras-
para definir las propiedades, el alcance y el uso de los excipientes farmacéuticos. Además, el
desarrollo de un catálogo con estándares para todos los excipientes mayoritarios utilizados en la
fabricación de tabletas-que sean aceptados por las agencias reguladoras alrededor del mundo-
proporcionará un gigantesco paso hacia adelante para la garantía de la calidad y estandarización de
los productos fabricados en mercados internacionales.
 133

5.1.3. TABLETAS COMPRIMIDAS

Bhogi B. Sheth Fred J. Bandelin Ralph F. Shangraw

University of Tennessee Plough, Inc. University of Maryland

Memphis, Tennessee Memphis, Tennessee Baltimore, Maryland

Las tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas preparadas por compactación de una
formulación conteniendo el fármaco y ciertos excipientes seleccionados para ayudar en el
procesamiento y mejorar las propiedades de producto. El término tableta comprimida generalmente
se refiere a una tableta plana, sin recubrimiento para ingestión oral, preparada por compresión
simple.

Las tabletas pueden fabricarse en muchos tamaños y formas, con una variedad de propiedades. Las
tabletas son las más ampliamente usadas de todas las formas de dosificación farmacéuticas por
varias razones. Son convenientes, fáciles de usar y menos costosas de fabricar que otras formas de
dosificación moral. Éstas entregan la dosis esperada con un alto grado de precisión.

Una variedad de diferentes tipos de tabletas han sido desarrollados para aplicaciones
especiales. Las tabletas bucales están diseñadas para disolverse lentamente en la cavidad bucal. Las
tabletas sublinguales están diseñadas para disolverse rápidamente debajo de la lengua.

Las tabletas masticables son tabletas comprimidas diseñadas para ser masticadas en vez de tragadas;
las tabletas antiácidas ampliamente usadas y algunas vitaminas en tableta son de este tipo. Las
tabletas efervescentes se formulan para disolverse con efervescencia debido a la reacción del ácido
cítrico con el bicarbonato de sodio o cualquier otra combinación efervescente en la formulación,
cuando la tableta se coloca en agua. Algunas tabletas son fabricadas por compresión múltiple. Éstas
incluyen las tabletas de etapas múltiples, generalmente con dos capas, pero algunas veces con tres
capas. Estas tabletas están diseñadas para permitir la separación de ingredientes incompatibles, para
fabricar productos de liberación sostenida o simplemente por apariencia.

Una tableta comprimida recubierta se prepara mediante la compresión de una tableta dentro de otra
tableta. Hasta dos recubrimientos pueden comprimirse alrededor de un núcleo. Las tabletas
recubiertas de azúcar son tabletas comprimidas con un recubrimiento de azúcar aplicado a la
tableta. El color del recubrimiento y el grosor del recubrimiento pueden variar. Las tabletas
recubiertas de película son tabletas comprimidas con un recubrimiento de película aplicado sobre la
tableta.
 134

El recubrimiento de película es un enfoque más deseable para preparar tabletas recubiertas así como
es el más económico e involucra una mínima exposición de la tableta al calor y a solventes. Cuando
se desea evitar que la tableta se desintegre en el estómago, se prepara una tableta de cubierta
entérica. El material de recubrimiento en este caso es insoluble en el ambiente ácido del estómago,
pero se disuelve fácilmente en los intestinos. Las tabletas de liberación sostenida son tabletas
comprimidas fabricadas a partir de una formulación especial diseñada para liberar el fármaco a
través de un largo periodo de tiempo. La tecnología para fabricar tabletas especiales es una
extensión de la tecnología básica para fabricar tabletas comprimidas. Estos diversos tipos especiales
de tabletas se cubren a profundidad en otros capítulos de este volumen. En las secciones que siguen,
se hace referencia al equipo y materiales por su marca comercial. La descripción y fuentes de
materiales se enumeran al final del volumen.

I. Métodos de fabricación

Las tabletas son fabricadas al comprimir una formulación que contenga un fármaco o fármacos y
excipientes en una prensa de tabletas. La unidad básica funcional de la prensa de tableta es un
equipo de herramientas consistentes en una matriz, un punzón superior y un punzón inferior. La
prensa de tableta está diseñada para tener una tolva para sostener y alimentar la granulación, un
mecanismo de alimentación para alimentar la granulación a la cavidad de la matriz, un lugar para la
colocación de los punzones, matrices y correderas para guiar el movimiento de los punzones. Las
prensas de tableta son de dos tipos básicos, la prensa de una sola estación o monopunzón y prensa
rotativa multi estaciones. El esquema del proceso de compresión de la tableta en monopunzón se
muestra en la Figura Nº 29. El primer paso es el ciclo de llenado durante cual el punzón

LLENADO ZAPATA DE COMPRESIÓN EYECCIÓN

ALIMENTACIÓN
RETRAÍDA

Zapata de alimentación
sobre la matriz

Figura Nº 29. Diagrama esquemático del proceso de compresión en una tableteadora

monopunzón. (Cortesía de Vector Corporation, Hiawatha, Iowa)
 135

inferior desciende a un punto prefijado para formar una cavidad en la matriz que provee un volumen
correspondiente al peso de llenado correcto para la tableta. Después, la zapata de alimentación se
retrae fuera del camino y el punzón superior desciende dentro de la matriz para comprimir la
tableta. Luego el punzón inferior se levanta a ras con la superficie de la mesa de la matriz y la
zapata de alimentación puede eyectar la tableta conforme ésta salga de la matriz para otro ciclo de
llenado.
Las prensas de tableta operan a índices de producción en un rango de pocas hasta miles de
tabletas por minuto. Por lo tanto, una formulación de tableta debe prepararse en primer lugar en una
forma adecuada para compresión en una prensa de tableta. Este proceso se llama preparación de la
granulación o simplemente granulación. El producto resultante es llamado granulación de tableta u
nuevamente, simplemente la granulación.
Una granulación debe tener buenas propiedades de flujo para una alimentación volumétrica
precisa del material a la cavidad de la matriz, compresibilidad para formar el compacto y
propiedades lubricantes para la eyección de la tableta. Los métodos utilizados para preparar
granulaciones de tabletas son granulación húmeda y seca y compresión directa. Los pasos
secuenciales en la fabricación de tabletas para cada uno de estos procesos se muestran en la tabla Nº
28. El primer paso en cada método es el de preparar una mezcla del fármaco y algunos o todos los
excipientes, dependiendo del método. Los procesos de granulación húmeda y seca se diseñan para
mejorar el flujo y la compresibilidad de polvos que de otra forma podrían ser inadecuados para
fabricar tabletas. Cuando la formulación puede diseñarse para tener flujo y compresibilidad
satisfactorios, los ingredientes se mezclan y se comprimen directamente en tabletas. Este último
proceso es llamado compresión directa.
Cada método tiene sus ventajas y desventajas, aplicaciones específicas y restricciones. La
elección de métodos depende del número de factores, de los cuales el más importante puede ser las
propiedades y la dosis del fármaco. Otros factores incluyen la selección de equipo disponible y
preocupaciones prácticas y regulatorias relevantes. La compresión directa es el método más simple
y debe evaluarse para nuevos productos donde su uso pueda ser factible. La granulación húmeda es
el método más ampliamente utilizado. La aplicación del método de granulación seca se limita a
situaciones donde no puedan usarse ni la granulación húmeda ni la compresión directa.

A. Propiedades de las tabletas

Cualquiera que sea el método de fabricación que se use, las tabletas resultantes deben tener
propiedades satisfactorias. Los atributos de una buena tableta son los siguientes:
1. La tableta debe ser lo suficientemente fuerte y resistente a la abrasión para soportar
manipulación durante la fabricación, empaque, embarque y uso. Esta propiedad se mide a través
de dos pruebas, la prueba de dureza y la prueba de friabilidad.
2. El fármaco en la tableta debe ser biodisponible. Esta propiedad se monitorea a través de dos
pruebas, la prueba de desintegración y la prueba de disolución. Sin embargo, la
biodisponibilidad de un fármaco de una tableta u otra forma de dosificación es un problema
muy complejo y los resultados de estas dos pruebas no proveen por sí mismos una indicación de
biodisponibilidad.
3. Las tabletas deben ser uniformes en peso y en el contenido de fármaco de tabletas individuales.
Esto se mide por la prueba de variación de peso y la prueba de uniformidad de contenido.
4. Las tabletas deben ser elegantes en apariencia y deben tener los colores, formas y otras marcas
características que identifiquen el producto. La marca es usualmente un monograma del
fabricante. Muchas tabletas también tienen el número de National
Tabla Nº 28. Pasos en los diferentes métodos de fabricación de tabletas

Granulación húmeda Granulación seca Compresión directa

1. Trituración de fármacos y excipientes 1. Trituración de fármacos y excipientes 1. Trituración de fármacos y

excipientes

2. Mezclado de los polvos tamizados 2. Mezclado de los polvos triturados 2. Mezclado de ingredientes

3. Preparación de la solución aglutinante 3. Compresión en tabletas grandes y duras 3. Compresión de tableta

para hacer un pregranulado

4. Mezcla de la solución aglutinante con la 4. Tamizaje del pregranulado

mezcla de polvos para formar una masa húmeda

5. Tamizaje grueso de la masa húmeda usando 5. Mezclado con agente lubricante y

un tamiz de 6a 12 mesh desintegrante

6. Secado de los gránulos húmedos 6. Compresión de tableta

7. Tamizaje de los gránulos secos a través de un

tamiz de 14 a 20 mesh

8. Mezcla de los gránulos tamizados con

lubricante y desintegrante

9. Compresión de la tableta
136
 137

Drug Code correspondiente a la lista de productos en el National Drug Code de la Administración

de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Otra marca que
puede aparecer en algunas tabletas es un marcador. Está destinado a permitir el fraccionamiento de
tabletas en dos partes iguales para la administración de media tableta; sin embargo, se ha mostrado
que puede ocurrir una variación sustancial en la dosis del fármaco en la administración de tabletas
fraccionadas manualmente.
5. Las tabletas deben retener todos los atributos funcionales, los cuales incluyen estabilidad y
eficacia del fármaco.

B. Procesos unitarios

Las propiedades de una tableta se ven afectadas tanto por la formulación como por el método de
fabricación y entre estos dos factores existe un alto grado de interrelación. Una formulación
adecuada es crítica para la fabricación de tabletas satisfactorias. Sin embargo, la formulación debe
ser diseñada de acuerdo a las necesidades, ventajas y limitaciones del método de fabricación y el
equipo utilizado. Los principales procesos unitarios involucrados en la fabricación de tabletas son:
mezcla sólido-sólido, mezcla sólido-líquido, trituración o reducción de tamaño, secado y
compactación. La selección de componentes de la formulación y equipo se realiza para optimizar la
eficiencia de los procesos unitarios involucrados. Generalmente, es necesario usar equipo
actualmente disponible en las instalaciones de fabricación y la formulación podría necesitar ser
adaptada a los equipos y procesos disponibles. Deben considerarse también algunas otras
consideraciones generales. Debido a que la fabricación de tabletas involucra el procesamiento de
polvos, es necesario un alto grado de control de la temperatura y humedad del área de trabajo. En la
mayoría de los casos, un aire acondicionado normal puede proveer el ambiente necesario. Sin
embargo, con algunos productos farmacéuticos, puede ser que la humedad deba ser controlada a
niveles más bajos de los que son factibles con un equipo de aire acondicionado estándar. También
existe un alto potencial de contaminación cruzada entre productos en el procesamiento de polvos.
Por lo tanto, tanto el diseño del área así como también los procedimientos de trabajo, deben estar
diseñados adecuadamente para este propósito. Los operadores que trabajan en el área deben
protegerse del polvo de fármacos potentes otros polvos y también de vapores de solventes.

II. Granulación húmeda

La preparación de granulaciones para tableteado mediante granulación húmeda es el método más

antiguo y aún el más ampliamente utilizado. Antes de que la compactación seca se convirtiera en un
proceso viable, la granulación húmeda era -para todos los propósitos prácticos- el único método
disponible. Sin embargo, es laborioso, involucra manipulación considerable de material y también
varios pasos de procesamiento y por lo tanto es costoso. Sin embargo, el método continúa
encontrando una extensa aplicación por varias razones. Una razón es que, debido a su uso universal
en el pasado, el método persiste con productos establecidos y con nuevos productos que -por alguna
razón u otra- no pueden ser reemplazados por métodos de compresión directa. Aunque un número
de estos productos pueden ahora ser fabricado por compresión directa, para hacerlo, requeriría un
cambio en los ingredientes o como mínimo un cambio a nuevas formas de excipientes previamente
utilizados. Un cambio de esta naturaleza puede ser considerado como una modificación mayor que
requiere una revisión cuidadosa para evaluar la necesidad de estudios adicionales de estabilidad,
seguridad y eficacia del producto, así como también el impacto de consideraciones prácticas y
regulatorias pertinentes. Debido a que
 138

se han acumulado extensos datos probables acerca de los productos existentes, hay una renuencia
comprensible de parte de la industria farmacéutica para llevar a cabo tales cambios a menos que
sean dictados por razones convincentes. Una segunda razón para el uso de este método es que
algunos formuladores prefieren el uso de granulación húmeda para garantizar la uniformidad de
contenido en las tabletas resultantes. Este juicio depende en gran medida de la experiencia personal
del formulador en el uso previo de diferentes métodos de tableteado. Una tercera razón es que la
granulación húmeda es el proceso de elección para usar en formulaciones de tabletas de muchos
fármacos de altas dosis donde la compresión directa -debido a la necesidad de agregar una cantidad
considerable de material relleno* para que facilite la compactación- se vuelve no factible debido al
incremento resultante en el tamaño de la tableta.
Otra ventaja de la granulación húmeda es que el ciclo desecado del proceso puede ser
manipulado para producir una granulación seca un bajo contenido de humedad. Cuando tal bajo
nivel de contenido de humedad no puede alcanzarse con algunas formulaciones de compresión
directa debido al excesivo contenido de humedad de los componentes, la formulación debe estar
sujeta a un ciclo de secado, por lo tanto se pierde mucho del beneficio económico de este proceso.

A. Ventajas de la granulación húmeda

Una comparación de los pasos secuenciales en la fabricación de tabletas por diferentes métodos se
muestra en la tabla Nº 28. Es evidente que la compresión directa debería ser un proceso mucho más
simple y menos costoso. El por lo tanto importante entender las ventajas de la granulación húmeda
para apreciar su utilidad. El propósito de la granulación es aumentar el tamaño de partícula de un
polvo y obtener partículas uniformes que fluirán fácilmente a través de la tolva de la máquina
tableteadora y zapata de alimentación hacia las matrices. Esto resulta en un número de mejoras en
las propiedades del polvo en lo que respecta al tableteado.
1. La cohesividad y compresibilidad de los polvos se mejora debido al aglutinante agregado que
recubre las partículas de polvo individuales, causando que se adhieran unas con otras para que
puedan formar aglomerados, llamados gránulos. Por lo tanto a través de este método, las
propiedades de los componentes de la formulación se modifican para superar sus deficiencias
de tableteado. Durante el proceso de compactación, los gránulos se fracturan, exponiendo
superficies de polvo limpias y frescas y esto también mejora la compresibilidad. Por lo tanto se
necesitan presiones menores para comprimir las tabletas –da como resultado mejoras en la vida
útil de los equipos y maquinarias.
2. Fármacos de altas dosis que tienen deficientes propiedades de flujo o de compresibilidad deben
ser preparados por granulación húmeda para obtener un flujo y cohesión adecuados para
compresión. En este caso, la proporción de aglutinante requerido para impartir una adecuada
compresibilidad y flujo es mucho menor que la proporción de aglutinante seco necesario para
producir una tableta mediante compresión directa.
3. Se obtiene buena distribución y contenido uniforme para fármacos solubles de baja dosis y
aditivos de color, si éstos se encuentran en la solución aglutinante de una granulación húmeda.
Esto representa una ventaja distintiva sobre la compresión directa, donde la uniformidad de
contenido de los fármacos y la distribución uniforme del color puede ser un problema.
4. La granulación húmeda evita la segregación de componentes de una mezcla de polvos
homogéneos durante el procesamiento, transferencia y manipulación. En efecto, la composición
de cada gránulo se vuelve fija y se mantiene igual o muy cercana a la de la mezcla de polvos al
momento de la adición del aglutinante líquido.
 139

5. El índice de disolución de un fármaco hidrofóbico puede mejorarse mediante granulación

húmeda con la elección adecuada de solvente y aglutinante.

B. Limitaciones de la granulación húmeda

La mayor desventaja de la granulación húmeda es su costo. Es un proceso costoso debido a los

requisitos de trabajo, tiempo, equipo, energía y espacio. Sin embargo, se han hecho un número de
mejoras en los años recientes para mejorar el método de la granulación húmeda y reducir su costo.
Éstas incluyen:

Un mezclador en V sólido - líquido con una barra de dispersión para agregar la solución
aglutinante y producir aglomerados, con una chaqueta calentada con toma de vacío para facilitar y
acelerar el secado. Está unidad operada adecuadamente, puede producir una granulación completa.
Un secador de lecho fluido equipado con un cabezal de aspersión para agregar el aglutinante y otros
componentes, granulando y desecando simultáneamente.
Mezcladores tales como el Lodige y el Diosna, que proporcionan un mezclado sólido - sólido y
sólido- líquido rápido y eficiente, reduciendo el tiempo y la manipulación de material involucrados.

La granulación húmeda de fármacos sensibles a la humedad puede superarse usualmente

usando solventes anhidros con aglutinantes solubles-solventes que formen la masa húmeda para
producir la granulación. Si el solvente presenta un riesgo a la salud y/o peligro de explosión, debe
usarse equipo a prueba de explosiones y equipo adecuado de ventilación y control de vapor para
remover los vapores. El uso de colorantes solubles en granulaciones húmedas a menudo causa
migración de los colorantes durante el ciclo de secado. Mientras se evapora el solvente, los
materiales solubles en él, incluyendo los colorantes, tienden a migrar a la superficie de los gránulos,
por lo tanto causa una distribución desigual del color. Aunque alguna redistribución ocurre durante
el subsecuente mezclado y trituración, no obstante, pueden resultar algunos moteados de color de
tabletas en la compresión. Esto puede superarse usando lacas insolubles que no migran en
granulaciones acuosas ni con solventes.
Una limitación inherente de la granulación húmeda es que cualquier incompatibilidad entre
los componentes de la formulación se verá agravada por el solvente de granulación que los atraerá a
un contacto más cercano.

C. Parámetros de procesos en granulación húmeda

Los diversos pasos involucrados en el proceso de la granulación húmeda tienen un efecto

significativo sobre las propiedades de tableteado de la granulación resultante. Por lo tanto es
importante, entender estos parámetros de proceso en términos de su impacto en el diseño de los
procesos y selección de los componentes de la formulación. Las siguientes operaciones y procesos
son esenciales para el proceso de la granulación húmeda:

Preparación de la mezcla de polvos con tamizaje y mezclado

Adición de la solución aglutinante y la mezcla con el polvo para la humedad adecuada
Secado de la mezcla sólido –líquido
Tamizaje de la granulación seca a tamaño
Adición de lubricante, deslizante y/u otros excipientes previo a la compresión
 140

La granulación húmeda consiste en humedecer la mezcla de ingrediente activo y diluyente con el

líquido granulante que contiene el aglutinante en solución con agua, alcohol o una mezcla de estos
dos o cualquier otro líquido aceptable para humedecer y aglutinar los polvos juntos causando que
las partículas se adhieran unas a otras. La masa húmeda producida por la mezcla de líquido con el
sólido debe tener una consistencia similar a una masa de tal forma que pueda dársele forma a un
puñado de la misma sin desmoronamiento. Cuando se presiona para formar una bola entre las
manos y se parte a la mitad, debe darse una fractura limpia sin adherencia o desmoronamiento. Si la
masa tiene la tendencia a pegarse o a no romperse limpiamente, a menudo es porque la granulación
está demasiado húmeda. Si la masa se derrumba o se quiebra en piezas es porque está muy seca.
La masa húmeda se pasa entonces a través de un tamiz estándar de 4, 6, 8 o 12 mesh
dependiendo de la facilidad con la cual la masa húmeda puede ser forzada a través del tamiz. Debe
determinarse la abertura más pequeña a través de la cual puede pasarse la masa húmeda empezando
con un tamiz de 12 mesh en un granulador oscilatorio o en un molino Fitzpatrick junto con un tamiz
Fitzpatrick con los bordes de las navajas hacia adelante. Es deseable usar la abertura más pequeña
posible para qué se puedan obtener los gránulos más pequeños, lo que facilita el secado debido a su
mayor área de superficie y a su masa individual más pequeña.

III. Excipientes de tabletas

Una formulación de tabletas contiene algunos excipientes en adición a los ingredientes activos. Se
selecciona cada excipiente para suplir las necesidades de procesabilidad y uso del producto. Los
principales tipos de excipientes utilizados son rellenos o diluyentes, aglutinantes, agentes
desintegrantes y lubricantes - quienes se encuentran presentes en casi todas las formulaciones de
tabletas. Pueden necesitarse otros excipientes para propósitos específicos. Los colores son
adicionados a una gran proporción de tabletas para impartir una apariencia característica y también
para mejorar el aseguramiento de calidad mediante la minimización de las oportunidades de mezcla
de productos durante los pasos del proceso de fabricación. Los deslizantes y antiadherentes son
necesarios en algunas formulaciones. Se necesitan edulcorantes y saborizantes en tabletas
masticables.

A. Diluyentes

Los rellenos o diluyentes se usan para incrementar la masa de la tableta para volver la formulación
adecuada para la compresión. Generalmente no es factible hacer tabletas con un peso menor a los
70 mg. Además de aumentar la masa de la formulación, los diluyentes se seleccionan para mejorar
las propiedades de aglutinamiento y flujo de la formulación. Es esencial que los diluyentes sean
inertes y estables. Una lista de los diluyentes más comúnmente utilizados en granulación húmeda se
muestra en la tabla Nº 29. Los diluyentes utilizados en compresión directa se discuten en detalle en
la Sección IV. C.
La lactosa, también conocida como azúcar de leche, es el relleno o diluyente de tableta más
ampliamente utilizado. La solubilidad y el poder edulcorante de la lactosa son menores a la de otros
azúcares. Se obtiene por la cristalización del suero, un subproducto de la leche en la fabricación de
queso. La forma más común comercialmente disponible es el monohidrato de α-lactosa, que se
produce por la cristalización de soluciones supersaturadas debajo de los 93. 5 °C. Si la cristalización
ocurre arriba de 93. 5 °C, se obtiene el ß-anhídrido. Esta forma está también comercialmente
disponible pero en menores cantidades. La lactosa para propósitos de tableteado está disponible
como productos cristalinos y secados por aspersión. La forma secada por aspersión se usa
ampliamente en compresión directa. Para la fabricación de tabletas por el procedimiento de
granulación húmeda, se usa lactosa cristalina. Está disponible como
 141

Tabla Nº 29. Diluyentes comúnmente utilizados en formulaciones de granulación

húmeda
Diluyentes insolubles Diluyentes solubles
Sulfato de calcio NF Lactosa
Fosfato bibásico de calcio NF Sacarosa
Sulfato tribásico de calcio NF Manitol
Almidón Sorbitol
Carbonato de calcio
Celulosa microcristalina
Almidones modificados

un polvo fino impalpable en dos rangos de tamaño de partícula, Polvo Impalpable en el rango de
tamaño de partícula de 200 a 225 mesh y Polvo Impalpable C en el rango de tamaño de partícula de
300 a 325 mesh comparado a la lactosa secada por aspersión que está disponible en el rango de
tamaño de partícula de 100 a 200 mesh. La lactosa tiende a cristalizarse en su forma pura, dejando
impurezas en el licor madre. Como lactosa cristalina, no tiene una gran tendencia a tornarse café,
como ocurrió con las primeras existencias de lactosa secada por aspersión. Aunque los
contaminantes se remueven durante el proceso de fabricación, la posibilidad de oscurecimiento aún
permanece. La lactosa tiene muy pocas incompatibilidades y puede ser usada con la mayoría de
fármacos. La forma usada más generalmente es el Polvo Impalpable. El Polvo Impalpable C se usa
para tabletas moldeadas.
Sacarosa se usa generalmente como un diluyente de tableta en forma de azúcar de confitero,
que es Sacarosa finamente molida que contiene 3% de almidón para prevenir sedimentación. Está
disponible como polvos 4X y 6X representando sus diferentes grados de fineza: el 4 X tiene un
tamaño de partícula tal que aproximadamente el 90% pasa a través de un tamiz de 200 mesh y
aproximadamente un 80% del 6 X pasa a través de un tamiz de 325 mesh. La sacarosa se usa, en
algunos casos, para impartir dulzura a las tabletas masticables. Pero es más importante su uso en
granulación húmeda para impartir dureza a las tabletas. Usada en el estado seco en la tableta, las
aglutina hasta una dureza moderada, dependiendo de la cantidad usada y de la solubilidad de otros
ingredientes. Si se usa una mezcla de alcohol y agua para granular, se producen gránulos más
suaves que si se usara solamente agua. El azúcar debe usarse en pequeñas cantidades en las
formulaciones de tabletas debido a que tiene la desventaja de ser higroscópica en alguna medida. Si
se usa en cantidades suficientes las tabletas se endurecerán con el tiempo, lo que puede interferir
con la disolución del fármaco de la tableta. La Sacarosa, al igual que la lactosa, se torna café si se
usa con materiales alcalinos. Algunas de las formas de sacarosa de compresión directa, tales como
Di-Pac y Nu Tab, pueden usarse con granulaciones preparadas mediante procesos húmedos para
impartir dureza a la tableta. Sin embargo, esto puede hacerse solamente con granulaciones blancas
debido a que las técnicas para agregar color a este tipo de formulaciones no se han desarrollado.
La dextrosa ha encontrado algún uso en granulación húmeda con un diluyente y también
como un aglutinante. Puede usarse esencialmente de la misma forma que la sacarosa, pero no está
disponible una forma de polvo fino tal como el azúcar de confitero. También no es tan dulce como
la sacarosa,
 142

y las tabletas que contienen dextrosa tienden a incrementar la dureza con el tiempo, especialmente
si se usa la forma anhidra de la dextrosa.

El manitol es otro azúcar utilizado particularmente en tabletas masticables. Es un polvo cristalino

blanco, inodoro de sabor agradable que es esencialmente inerte y no higroscópico. El manitol es el
diluyente de tableta preferido para la producción de tabletas masticables debido a su sabor
agradable, ligeramente dulce que le da a la tableta una sensación de derretimiento suave en la boca;
su calor negativo en solución le da un sabor refrescante. El manitol puede granularse con una
variedad de agentes granulantes. Ha sido demostrado que el manitol requiere más solución
granulante que la sacarosa o lactosa y aproximadamente la misma cantidad que la dextrosa. Esto se
muestra en la tabla Nº 30. El contenido de humedad de estas granulaciones después de secadas
durante la noche de 140 a 150 °F para la sacarosa, dextrosa y manitol fue menos del 0. 2%,
exceptuando las granulaciones de dextrosa fabricada con un 10% de gelatina y un 50% de glucosa,
en las cuales el contenido de humedad fue de 1.15% y 0.26% respectivamente. En todas las
granulaciones de lactosa, el contenido de humedad estuvo entre el 4 y 5%. El manitol y la sacarosa
fueron los que tuvieron el más bajo y aproximadamente igual contenido de humedad. Sin embargo,
se ha encontrado que el manitol aunque requiere más solución granulante, generalmente dio una
granulación más suave que la sacarosa o dextrosa. Las granulaciones de lactosa fueron más
cercanamente parecidas al manitol.

Tabla Nº 30. Solución de granulación requerida por 3000 g diluyente

Diluyente
Volumen de solución de
granulación requerida (ml) Sacarosa Lactosa Dextrosa Manitol
10% Gelatina 200 290 500 560
50% Glucosa 300 325 500 585
2% Methocel (400 cps) 290 400 835 570
Agua 300 400 660 750
10% Acacia 220 400 658 675
10% Pasta de almidón 285 460 660 810
50% Alcohol 460 700 1000 1000
a b b b
10% PVP en agua 260 340 470 525
a b b b
10% PVP en alcohol 780 650 825 900
10% Sorbitol en agua 280b 440b 750b 655

Fuente: Tomado en parte del Boletín Técnico, Atlas Manitol, ICI Ameritas, Inc., Wilmington, Del.,
1969.
a
Polivinilpirrolidona.
b
Derivado de uno de sus autores (F. J. B.), no por la fuente mencionada arriba.
 143

El sulfato de calcio es un polvo fino insoluble, no higroscópico, medianamente abrasivo. Es

un diluyente económico que puede ser utilizado como diluyente para compuestos ácidos, neutros y
básicos. Tiene una alta capacidad de absorción para aceites. Sin embargo, es esencialmente no
adsorbente de bases orgánicas, así que las interacciones fármaco-excipiente ocasionadas por la
sorción se minimizan con la gran mayoría de fármacos. Puede usarse con un amplio rango de
fármacos debido a que tiene muy pocas incompatibilidades. Cuando se granula con soluciones de
polímeros, las tabletas generalmente no se endurecerán con el tiempo. El uso de soluciones de
azúcar para granulación debe evitarse debido a que las tabletas resultantes tenderán a endurecerse
con el tiempo.

Cuadro Nº 3: Ejemplo 2. Tabletas de Vitamina B12

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Vitamina B12 55 µga 0.55 ga
Sulfato de Calcio 110 mg 1100 g
Sacarosa 20 mg 200 g
10% Solución de almidón pregelatinizada c. s. c. s.
Almidón Sta-Rx 10 mg 100 g
Avicel PH 101 12 mg 120 g
Sterotex 0.75 mg 7.5 g
a
Incluye 10% de exceso de fabricación
Mezclar la Sacarosa y el sulfato de calcio. Disuelva la vitamina B12 (cianocobalamina) en
aproximadamente 50% de la solución de almidón pregelatinizado que será usada y
agréguela lentamente con agitación a la mezcla de Sacarosa y sulfato de calcio. Permita que
se mezclarn 15 minutos. Agregar suficiente de la solución de almidón remanente al
granulado. Agregar lentamente y permita mezclarse 30 minutos. Pasar la masa húmeda a
través de un tamiz de 14 mesh y secar los gránulos en un horno de 120 a 130 °F. Cuando
este seco, páselo a través de un tamiz de 20 mesh. Mezclar el Sta-Rx, Avicel y Sterotex y
pásela a través de un tamiz de 80 mesh. Agregar lo ala granulación y mezclar en un secador
rotatorio por 20 minutos. Comprimir al peso con punzones cóncavos estándar de 1/4 de
pulgada.

El fosfato dicálcico es un polvo fino blanco insoluble, neutro, no higroscópico,

medianamente abrasivo. La forma dihidratada no triturada de este material se usa extensamente en
compresión directa. Sus propiedades son similares a las del sulfato de calcio, pero es más costoso y
se usa solamente en una extensión limitada en granulación húmeda (ejemplo 3). No debe ser
utilizado con sales de ácidos fuertes de bases orgánicas débiles. Si están presentes sales acetato
inorgánicas en la formulación, las tabletas probablemente desarrollarán un olor ácido acético en
almacenaje. Puede ser utilizado con la mayoría de las sales de ácidos orgánicos tales como los
antihistamínicos y también con vitaminas solubles en agua, clorotiazida, barbituratos y fármacos
similares.
El Fosfato tricálcico es un polvo fino blanco insoluble, ligeramente alcalino, no
higroscópico y abrasivo. Se usa en una extensión limitada en granulación húmeda. Su uso debe
evitarse con sales de ácidos fuertes de bases orgánicas débiles y cuando están presentes en la
formulación sales de acetato inorgánicas. Debido a su alcalinidad, también no debe ser utilizado con
sales de vitamina B solubles en agua o con ciertos ésteres tales como el acetato de la vitamina E.
 144

Cuadro Nº 4: Ejemplo 3. Tableta de Fenobarbital Sódico

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Fenobarbital Sódico 64.8 µga 648 ga
Fosfato dicálcico 60.6 mg 600 g
Almidón 12.0 mg 120 g
10% Polivinilpirrolidona en 50% de alcohol c. s. c. s.
Carbowax 6000 (polvo fino) 3.5 mg 35 g
Avicel 7.5 mg 75 g

Mezclar el fenobarbital sódico, fosfato dicálcico y almidón y humedecer con la solución

hidroalcohólica de PVP hasta la humedad adecuada del granulado. Pasar la masa húmeda a
través de un tamiz de 14 mesh o a través de un plato perforado de molino Fitzpatrick #2B a
velocidad media, martillos adelante. Secar la granulación en bandejas en un horno de aire
forzado durante la noche de 130 140° para un pasar la granulación seca a través de un tamiz
de 20 mesh. Mezclar el Cabowax 6000 con el Avicel y pasar la mezcla a través de un tamiz
de 80 mesh. Agregar esto a la granulación seca y mezclar en una mezcladora rotatoria
durante 15 a 20 minutos. Comprimir al peso con punzones de cara plana de 1/4 de pulgada.

Puede ser utilizado con la mayoría de las sales de bases orgánicas, clorotiazidas y barbituratos. Hay
más variación en la alcalinidad y en el tamaño de partícula entre varias fuentes de fosfato de calcio
tribásico que con el fosfato de calcio dibásico. Es también más difícil de granular que el sulfato de
calcio o el sulfato de calcio dibásico.
El Almidón es un diluyente obtenido naturalmente que es blanqueado y puede ser obtenido
en varios grados de blancura. El material más frecuentemente utilizado es el almidón de maíz. Es un
producto de propósitos múltiples que también puede ser utilizado como agente desintegrante y
como un aglutinante en la forma de pasta de almidón. Tiene la desventaja de tener compresibilidad
muy deficiente para hacer una tableta de dureza suficiente. También tiende a expandirse después de
la compresión. Por lo tanto, no es utilizado en gran medida como diluyente en tabletas
comprimidas; es utilizado en mayor medida como diluyente en cápsulas. El almidón se ha utilizado
ampliamente como un desintegrante en un rango de concentración del 5 al 20%. En esta aplicación,
el almidón puede ser agregado al polvo previo a la granulación húmeda o puede ser agregado seco a
una granulación preparada por el proceso húmedo. El almidón tiene pocas incompatibilidades, pero
no debe ser utilizado como diluyente para compuestos fuertemente ácidos debido a que se
hidrolizará parcialmente en el secado.
La Celulosa microcristalina es un diluyente blanco, insoluble, neutro, no reactivo, de flujo
libre y versátil. Usada en cantidad suficiente, usualmente del 10 al 20%, también sirve como un
aglutinante seco y un agente disgregante. Es ampliamente utilizado en compresión directa. Tiene un
coeficiente de fricción extremadamente bajo, tanto estático como dinámico, por lo tanto no requiere
de lubricante por sí mismo. Sin embargo, cuando se agrega más del 20% de fármacos y otros
excipientes, la lubricación es necesaria. Tiene pocas si hay algunas, incompatibilidades y puede ser
usada con otros diluyentes con excelentes resultados. La celulosa microcristalina está disponible en
dos grados, Avicel PH 101, que fue el producto original y Avicel PH 102 que es un producto
parcialmente aglomerado con
 145

una gran distribución de tamaño de partícula y ligeramente mejor fluidez sin un decrecimiento
significativo en la compresibilidad. Se ha sugerido que tanto el Avicel pH 101 y pH 102 pueden
usarse ventajosamente en granulación húmeda. Se recomienda un nivel del 5 al 15%. Cuando se usa
como un adyuvante al humedecimiento de la masa, la acción humectante de la celulosa
microcristalina promueve el rápido y hasta el mojado de la mezcla de polvo. Su habilidad para
retener agua hace que la masa húmeda sea menos sensible al sobrehumedecimiento debido al
exceso de fluido granulante. La trituración de la masa húmeda es más fácil debido al menor
atascamiento en el tamiz. Esto produce una granulación más uniforme, que más fácilmente secada
con reducido endurecimiento de la superficie. Esto es particularmente útil con algunos materiales
que cuando se humedecen o sobremezclan se vuelven una masa similar a la arcilla atascando los
tamizarse durante el proceso de trituración húmeda. Cuando se secan, estos gránulos a menudo
están duros y resisten la desintegración. Un material en el cual puede encontrarse este problema es
el carbonato de calcio tal y como se muestra en los siguientes ejemplos.

Cuadro Nº 5: Ejemplo 4
Ingrediente Cantidad
Carbonato de calcio 1000 g
Agua 300 ml

Cuadro Nº 6: Ejemplo 5
Ingrediente Cantidad
Carbonato de calcio 1000 g
Avicel PH 101 100 g
Agua 300 ml

El material del ejemplo 5 produce una masa pegajosa mientras que el ejemplo 4 produce una masa
no pegajosa que puede ser granulada a través de un tamiz de 12 mesh.
La celulosa microcristalina puede agregarse seca a una granulación preparada por el método
húmedo para mejorar la adhesión y reducir el capeado y la fragilidad.

Cuadro Nº 7: Ejemplo 6
Cantidad por Cantidad por
tableta 20,000 tabletas
Fármaco 500 mg 10,000 g
Almidón 9.83 mg 197 g
Polivinilpirrolidona 18.58 mg 372 g
(PVP-K30, 8% solución alcohólica)
Avicel PH 101 60 mg 1,200 g
Estearato de calcio 4 mg 118 g
 146

Mezclar el fármaco y el almidón, granular con la solución alcohólica de PVP. Pasar la masa
húmeda a través de un tamiz de 12 mesh y secar de 120 a 130 °F. Pasar la granulación seca
a través de un tamiz de 16 mesh. Mezclar con Avicel y Estearato de calcio previamente
tamizado a través de un tamiz de 40 mesh. Comprimir usando equipos cóncavos estándares
de 7/16 de pulgada.
Debido a su baja densidad total, las tabletas con una más alta proporción de celulosa cristalina
tienden a tener una porosidad más grande. Otros ejemplos en el capítulo también servirán para
ilustrar el uso de estos diluyentes en formulaciones de granulaciones húmedas.

B. Aglutinantes

La apariencia, elegancia y facilidad de compresión de las tabletas está directamente relacionada a la

granulación de las cuales las tabletas han sido comprimidas. A su vez las granulaciones son
dependientes -de los materiales utilizados, técnicas de procesamiento y equipo- para la calidad de la
granulación producida. De estas variables, ninguna es más crítica que el aglutinante utilizado para
formar la granulación-debido a que el aglutinante es en gran medida fundamental para la
uniformidad del tamaño de partícula de la granulación y dureza adecuada, facilidad de compresión
y calidad general de la tableta.

La compresión directa, facilitada por técnicas tales como alimentación inducida de matriz y por la
disponibilidad de materiales comprensibles para mezcla con los agentes medicinales, es un método
más racional y económico de fabricación de tabletas que el enfoque de granulación húmeda. Sin
embargo, la compresión directa no puede reemplazar completamente la granulación húmeda en el
futuro inmediato. La granulación húmeda es necesaria para producir tabletas uniformemente
coloreadas, tabletas conteniendo fármacos potentes de bajo nivel de dosis con mínima variación
entre tabletas, tabletas masticables donde la sensación bucal se mejora por la

Tabla Nº 31. Aglutinantes utilizados en granulación húmeda

Almidón 5-10% p/v Pasta acuosa
Almidón pregelatinizado 5-10% Agregado seco al polvo
Gelatina 2-10% Solución acuosa o pasta de almidón al 2%
Polivinilpirrolidona 5-20% Solución acuosa o alcohólica
Metilcelulosa 2-10% Solución acuosa
(Varios grados de viscosidad)
Carboximetilcelulosa Sódica 2-10% Solución acuosa
(Bajo grado de viscosidad)
Etilcelulosa 5-10% Solución alcohólica o hidroalcohólica
(Varios grados de viscosidad)
Poliacrilamidas (Polymer JR) 2-18% Solución acuosa
Poliviniloxoazolidona (Devlex) 5-10% Solución acuosa o hidroalcohólica
Alcoholes polivinílicos 5-20% Soluciones acuosas
 147

granulación húmeda y granulaciones especiales tales como las tabletas de liberación sostenida y las
tabletas recubiertas por compresión.
Los aglutinantes ya sean azúcares o materiales poliméricos. Estos últimos caen dentro dos
clases: (1) polímeros naturales tales como almidones y gomas incluyendo acacia y Tragacanto y (2)
polímeros sintéticos tales como la polivinilpirrolidona y metilcelulosa. Los aglutinantes de ambos
tipos deben ser agregados secos a la mezcla de polvos y la mezcla humedecida con agua, alcohol o
mezclas de alcohol y agua o el aglutinante puede ponerse en solución en el solvente y luego ser
agregado. Este último método, usando la solución del aglutinante, requiere mucho menos de los
materiales aglutinantes para lograr la misma dureza que si se agregara seco. En algunos casos, no es
posible obtener gránulos de suficiente dureza usando el método seco. Una lista de aglutinantes
utilizados en granulación húmeda se muestra en la tabla Nº 31.
El almidón, probablemente el aglutinante más comúnmente utilizado en el pasado, ha sido
el almidón en la forma de pasta de almidón, típicamente utilizado en concentraciones del 5 o10%.
Una forma simple de hacer pasta de almidón es suspender el almidón en 1 o 1 ½ partes de agua fría
y entonces agregar de 2 a 4 veces más agua hirviendo con agitación constante. El almidón se hincha
casi inmediatamente para formar una pasta traslúcida que puede entonces ser diluida con agua fría a
la concentración deseada. La pasta de almidón puede también ser preparada suspendiendo el
almidón en agua fría y calentando a ebullición en una caldera con chaqueta de vapor con agitación
constante. La pasta de almidón es un aglutinante versátil, produciendo gránulos y tabletas que
pueden desintegrarse fácilmente (ejemplos 7 y 8). Es también un excelente portador para colorantes
que han sido disueltos en el agua fría que se usó para hacer la pasta. La granulación de la mezcla de
polvos con pasta de almidón coloreada produce una distribución uniforme

Cuadro Nº 8: Ejemplo 7. Tabletas de Fenobarbital

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Fenobarbital 65 mg 650 g
Lactosa (Polvo fino) 40 mg 400 g
Almidón (como pasta de almidón) 4 mg 40 g
Almidón (seco) 10 mg 100 g
Talco 10 mg 100 g
Aceite mineral, 50 cps 4 mg 40 g

Mezclar el fenobarbital y la lactosa y humedecer con pasta de almidón al 10% hasta la

humedad adecuada. Granular pasando a través de un tamiz de 14 mesh y secar a 140 °F.
Una vez seco, páselo a través de un tamiz de 20 mesh; agregar el almidón seco y talco;
mezclar bien; y finalmente, agregar el aceite mineral, mezclar otra vez y comprimir usando
punzones en taza estándar de 9/32 de pulgada.

del color con una leve o ninguna tendencia de los colores de migrar a la superficie de los gránulos
en el secado. Una razón por la que la pasta de almidón es tan utilizada es porque es un excelente
aglutinante para diluyentes tan comunes como el sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico,
lactosa y almidón. Es neutra y no reactiva y puede usarse con muchos ingredientes activos.
 148

Cuadro Nº 9: Ejemplo 8. Tabletas de Hidrocloruro de Tiamina

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Hidrocloruro de Tiamina 55 mga 550 ga
Lactosa (Polvo fino) 200 mg 2000 g
Ácido tartárico (polvo fino) 5 mg 50 g
Almidón (como pasta de almidón) 6 mg 60 g
Sterotex 8 mg 80 g
Ácido Algínico 10 mg 100 g
a
Incluye 10% de exceso de Hidrocloruro de Tiamina.

Mezclar el hidrocloruro de tiamina, lactosa y ácido tartárico y humedecer con pasta de

almidón. Páselo a través de un tamiz de 14 mesh para granular. Séquelo a 120 °F y
redúzcanlo a través de un tamiz de 20 mesh. Agregar el ácido algínico y Sterotex; mezclar
bien y comprimir usando punzones cóncavos estándar de 3/8 de pulgada.

El almidón pregelatinizado puede usarse en lugar del almidón como pasta de almidón. Sus
propiedades aglutinantes son ligeramente mayores que las de la pasta de almidón y ofrece la ventaja
de ser soluble en agua tibia sin ebullición. Está disponible de la mayoría de compañías de almidón
principales. El almidón pregelatinizado puede también usarse como un aglutinante agregándolo
seco a la mezcla de polvos y humedeciéndola con agua para granular.

Cuadro Nº 10: Ejemplo 9. Tabletas de Aminofilina

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Aminofilina 100 mg 1. 0 Kg
Fosfato tricálcico 50 mg 0. 5 Kg
Almidón pregelatinizado 15 mg 0. 15 Kg
Agua c. s. c. s.
Talco 30 mg 0. 3 Kg
Aceite mineral, liviano 2 mg 0. 02 Kg

Mezclar la aminofilina, fosfato tricálcico y almidón y humedecer con agua. Páselo a través
de un tamiz de 12 mesh y séquelo a 110ºF. Pasar los gránulos secos a través de un tamiz de
12 mesh; agregar el talco y mezclar. Agregar el aceite mineral, mezclar por 10 minutos y
comprimir usando punzones de taza profunda para recubrimiento entérico de 5/16 de
pulgada.
 149

Se requiere aproximadamente cuatro veces más almidón para lograr la misma dureza de tableta que
cuando se usa almidón en solución. Usando este método se producen tabletas con tiempos de
desintegración más cortos. Si la mezcla de polvos es tal que en la pasta de almidón no puede darle
gránulos suficientemente firmes, puede agregarse un 2 a 5% de gelatina.

La gelatina, si se necesita un aglutinante aún más fuerte, puede ser usada como una solución del 5 al
10%. Las soluciones de gelatina deben hacerse permitiendo primero que la gelatina se hidrate en
agua fría durante varias horas o durante la noche, luego calentando la solución a ebullición. Las
soluciones de gelatina deben mantenerse calientes hasta su uso o se volverá gel cuando se enfriar.
Aunque la gelatina (solución acuosa de 2 al 10%) se ha utilizado extensamente como aglutinante,
está siendo usada menos con el aparecimiento de nuevos polímeros sintéticos. La gelatina tiene la
tendencia de producir gránulos duros similares a los producidos por soluciones de sacarosa. Tiene la
desventaja de que las tabletas hechas con gelatina tienden a endurecerse con el tiempo.
Los azúcares tales como la Sacarosa o dextrosa forman los gránulos más duros. Se usan
típicamente como soluciones con concentraciones del 50 al 85%.

Cuadro Nº 11: Ejemplo 10. Tabletas de Sulfato de Bario

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 5,000 tabletas
Sulfato de Bario 1.35 g 6750 g
Avicel PH 101 0.335 g 1675 g
Ácido esteárico 0.0017 g 8.5 g
Jarabe (70% p/p) 0.317 g 1583 g
Equivalente a azúcar 0.222 g 1108 g

Granular el sulfato de bario con jarabe. Pasar la masa húmeda a través de un tamiz de 8 mesh y
séquelo de 120 a 130 °F. Hace la masa seca a través de un tamiz de 14 mesh. Mezclar la
granulación con Avicel PH 101 y ácido Esteárico. Comprimir usando punzones cóncavo estándar de
1/2 de pulgada

También son buenas portadoras de colorantes solubles, produciendo granulaciones y tabletas de

color uniforme. El jarabe de azúcar se usa para granular fosfato de calcio tribásico, que usualmente
requiere un aglutinante con propiedades cohesivas mayores que la pasta de almidón. Algunos de los
otros compuestos para los cuales se indica jarabe de azúcar incluyen aminofilina, acteofenetidina,
acetaminofén y meprobamato.

La acacia en solución se ha utilizado en el pasado como agente granulante, pero la acacia ha

sido ampliamente reemplazada actualmente por polímeros desarrollados recientemente (ejemplo
11). La goma acacia produce gránulos duros pero sin producir tabletas de dureza creciente con el
tiempo, como en el caso de la gelatina. Una de las desventajas de la acacia es que es un producto
natural y a menudo altamente contaminado con bacterias que la hacen objetable como aglutinante.
La goma tragacanto es otra goma natural que ha sido usada en soluciones del 5 al 10% como
aglutinante de tableta. Al igual que la acacia, a menudo tiene un alto contenido bacteriano. Nunca
ha sido un aglutinante popular y raramente utilizado en la actualidad. Dentro de los polímeros
sintéticos que han reemplazado algunos de los aglutinantes más antiguos están: (1)
polivinilpirrolidona;
 150

Cuadro Nº 12: Ejemplo 11. Tabletas de Teobromina-Fenobarbital

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Teobromina USP 325 mg 3.25 Kg
Fenobarbital USP 30 mg 300 g
Acacia (como solución al 10%) 8 mg 80 g
Polietilenglicol 6000 4 mg 40 g
Talco 8 mg 80 g
Ácido esteárico 0.8 mg 8g
Almidón 25 mg 250 g

Mezclar la teobromina y fenobarbital. Disuelva la acacia en agua caliente. Después, disuelva el

PEG 6000 en la solución de acacia y úselo para humedecer la mezcla teobromina -fenobarbital;
pasar la masa húmeda a través de un tamiz de 12 mesh. Séquelo en un horno de 130 a 140 °F
durante la noche. Fuerce los gránulos a través de un tamiz de 16 mesh; agregar el almidón, talco y
ácido esteárico y comprimir usando punzones cóncavos estándar de 13/32 de pulgada.

(2) metilcelulosa; (3) carboximetilcelulosa sódica; (4) etilcelulosa; (5) hidroxipropilmetilcelulosa;

(6) poliacrilamidas; (7) poliviniloxoazolidonas.
La polivinilpirrolidona (PVP) se ha convertido en un aglutinante popular. Este compuesto,
al inicio desarrollado como un sustituto del plasma en la segunda guerra mundial, es no reactivo y
tiene la ventaja de ser soluble tanto en agua como en alcohol.

Cuadro Nº 13: Ejemplo 12. Tabletas Antiácidas Masticables

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Hidróxido de Aluminio (gel seco) 400 mg 4.0 kg
Hidróxido de magnesio (polvo fino) 80 mg 0.8 kg
Sacarosa de confitero 20 mg 0.2 kg
Manitol (polvo fino) 180 mg 0.8 kg
Polivinilpirrolidona 30 mg 0.3 kg
(Como solución al 10%)
Estearato de magnesio 15 mg 0.15 kg
Cab-O-Sil M-5 4 mg 0.04 kg
Aceite de menta 0.2 mg 250 kg
 151

Mezclar los primeros cuatro ingredientes y humedecer con una solución al 10% de PVP en 50% de
etanol. Granular pasando a través de un tamiz de 14 mesh. Séquelo de 140 a 150 °F. Mídalo a través
de un tamiz de 20 mesh, agregar el aceite de menta mezclado con el Cab-O-Sil y finalmente el
estearato de magnesio; mezclar bien y comprimir usando punzones de cara plana y bordes
biselados.

Aunque tiene una tendencia a ser ligeramente higroscópico, las tabletas preparadas con él, como
regla, no se endurecen con el tiempo. Generalmente, es mejor granular polvos insolubles con
soluciones acuosas o hidroalcohólicas de PVP y granular polvos solubles con PVP en solución
alcohólica. Las tabletas efervescentes que comprenden una mezcla de bicarbonato de sodio y ácido
cítrico pueden ser granuladas con PVP en alcohol anhidro debido a que no ocurre una reacción
ácido base en este medio anhidro. El etanol anhidro debe ser utilizado en esta granulación y no el
isopropanol anhidro debido a que este último deja trazas de su olor en las tabletas, no importa cómo
o por cuánto tiempo la granulación haya sido secada. Una concentración de 5% PVP en etanol
anhidro produce una granulación de buena compresibilidad de los polvos finos del bicarbonato de
sodio y ácido cítrico y produce una vigorosa efervescencia y rápida disolución en las tableta
resultantes. La polivinilpirrolidona es también un excelente aglutinante para tabletas masticables
especialmente las tabletas antiácidas masticables de hidróxido de aluminio. La inclusión del 2 al 3%
de glicerina (basado en el peso de la tableta final) tiende a reducir el endurecimiento de estas
tabletas con el tiempo. Es un versátil y excelente aglutinante utilizado aproximadamente en la
misma concentración que el almidón, pero es considerablemente más costoso.
La metilcelulosa en soluciones acuosas del 1 al 5%, dependiendo del grado de viscosidad,
puede ser usada para granular tanto polvos solubles como insolubles. Una solución al 5% produce
granulaciones similares en dureza a la pasta de almidón al 10%. Tiene la ventaja de producir
granulaciones que se comprimen fácilmente, produciendo tabletas que generalmente no se
endurecen con el tiempo. La metilcelulosa es un mejor aglutinante para excipientes solubles tales
como la lactosa, manitol y otros azúcares. Ofrece libertad considerable en la fuerza aglutinante
debido al rango de grados de viscosidad disponible. Los grados de baja viscosidad, 10 a 50 cps,
permite trabajar con concentraciones más altas de agente granulante que los grados más altos de
viscosidad, tales como los grados de 1000 a 10,000 cps.
Carboximetilcelulosa sódica (CMC sódica) en concentraciones de 5 a 15% puede emplearse
para granular tanto polvos solubles como insolubles. Produce granulados más suaves que el PVP y
las tabletas tienen mayor tendencia a endurecerse. La CMC sódica es incompatible con magnesio,
calcio y aluminio. Aunque la CMC sódica produce gránulos suaves que generalmente se comprimen
bien, produce tabletas con tiempos de desintegración relativamente largos.
La etilcelulosa es insoluble en agua y se usa en soluciones alcohólicas. Está disponible en
un rango de viscosidades, dependiendo del grado de sustitución del polímero. Los grados de baja
viscosidad son típicamente utilizados en concentraciones del 2 al 10% en etanol (ejemplos 13 y 14).
Puede ser utilizado para granular polvos que no forman fácilmente gránulos comprensibles, tales
como el acetaminofén, acteofenetidina, cafeína, meprobamato y clorotiazida. La etilcelulosa es
también soluble en acetona, metanol y dicloruro de etileno. Las tabletas preparadas a partir de
granulaciones de etilcelulosa tienen tiempos de desintegración relativamente cortos sin tendencias
al endurecimiento.
Hidroxipropilmetilcelulosa es soluble en agua y soluciones hidroalcohólicas. Está también
disponible en un rango de viscosidades. Está en el rango de la metilcelulosa y PVP como un agente
granulante versátil, no reactivo. Como la etilcelulosa, tiene utilidad en granulación de gránulos
comprensibles de polvos difíciles. En la mayoría de aspectos está colocada entre la metilcelulosa y
la etilcelulosa.
 152

Cuadro Nº 14: Ejemplo 13. Tabletas de Ácido ascórbico

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Ácido ascórbico, polvo fino 250 mg 2.5 kg
Etilcelulosa, 100 cps 45 mg 0.45 kg
(como solución de etanol al 5%)
Almidón 50 mg 0.50 kg
Talco 12 mg 0.12 kg
Ácido esteárico 5 mg 0.05 kg

Granular el ácido ascórbico con 15% de etilcelulosa en etanol. Páselo a través de un tamiz de 12
mesh, séquelo a 120° F. Agregar el ácido estético y páselo a través de un tamiz de 20 mesh; agregar
el almidón y talco, mezclar bien y comprimir usando punzones cóncavos estándar de 13/32 de
pulgada

Cuadro Nº 15: Ejemplo 14. Tabletas de Acetaminofén

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Acetaminofén (polvo fino) 325 mg 3.25 kg
Etilcelulosa, 100 cps c. s. c. s.
(5% en alcohol)
Almidón 20 mg 200 g
Goma Guar 15 mg 150 g
Estearato de magnesio 12 mg 120 g

Humedecer el acetaminofén con la etilcelulosa en alcohol y granular forzándolo a través de un

tamiz de 14 mesh. Secar por aire la granulación, agregar el Estearato de magnesio y mídalo
pasándolo a través de un tamiz de 18 mesh. Finalmente agregar el almidón y la goma guar; mezclar
en un mezclador en V durante 3 minutos; después comprimir usando punzones de copa estándar
13/32 de pulgada.

Poliacrilamidas son polímeros solubles en agua también disponibles en un rango de viscosidades.

En una solución del 2 al 5% producen granulaciones similares a las producidas por las pasta de
almidón (ejemplo 15). Sin embargo, producen tabletas de alguna forma más suaves con la
desventaja de tener tiempos de disolución y desintegración más largos.
Poliviniloxoazolidonas son un grupo de polímeros solubles en agua que pueden ser utilizados en
soluciones del 2 al 10% como agentes aglutinantes. En la práctica son similares al PVP pero con la
ventaja de ser no higroscópicas. Pueden usarse para granular una variedad de polvos tanto solubles
como insolubles. Estos polímeros producen polvos suaves pero compresibles con excelentes
propiedades de desintegración y solución.
 153

Cuadro Nº 16: Ejemplo 15. Tabletas de Penicilina

Cantidad por Cantidad por
Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Fenoximetil penicilina 250 mg 2.5 kg
potásica
Carbonato de calcio 150 mg 1.5 kg
Lactosa (polvo fino) 100 mg 1.0 kg
Polímero acrílico, 5% en c. s. c. s.
Alcohol anhidro con 1%
de ácido esteárico
Ácido algínico 25 mg 0.25 kg
Almidón Sta-Rx 1500 50 mg 0.50 kg
Estearato de magnesio 12 mg 0.12 kg

Mezclar el carbonato de calcio y lactosa y granular a través de un tamiz de 14 mesh después

humedecer la solución alcohólica de polímero acrílico y ácido esteárico; secar a través de aire.
Luego permitir que se secar completamente en un horno a 140 °F. Fuerce a través de un tamiz de 18
mesh, luego mezclar con la fenoximetil penicilina potásica, ácido algínico, Sta-Rx y estearato de
magnesio. Comprimir usando punzones de cara plana y bordes biselados de 1/2 de pulgada. El
carbonato de calcio se usa para proveer un ambiente de pH alcalino.

La ventaja de estos polímeros es que están disponibles en un rango de viscosidades y no interfieren

grandemente con los tiempos de desintegración y solución. Debido a que algunos son solubles en
agua y otros son solubles en alcohol y el rango de solventes hidroalcohólicos ofrecen un amplio
rango de aplicabilidad y utilidad. Ellos proveen un amplio rango de aglutinantes no reactivos que
pueden usarse en solventes acuosos y no acuosos.
El agua o alcohol individualmente es a menudo suficiente en la aglutinación de varios
polvos en el líquido granulante, dependiendo de las propiedades físicas de los polvos y la presencia
de aglutinantes en la forma seca. Por ello las mezclas de polvo conteniendo azúcar pueden
granularse usando agua o mezclas de agua con alcohol. Los aglutinantes como el tragacanto y el
almidón pregelatinizado pueden agregarse secos y la mezcla de polvos puede granularse con agua.
En algunos casos esto puede ofrecer ventajas tales como una granulación más suave y tiempos de
desintegración y disolución más cortos.

C. Lubricantes

Los lubricantes se usan en formulaciones de tabletas para facilitar la eyección de la tableta de la

matriz, para evitar la adherencia de las tabletas a los punzones y para evitar el desgaste excesivo en
matrices y punzones. Los lubricantes deben ser seleccionados cuidadosamente por su eficiencia en
compresión y de acuerdo a las especificaciones de la tableta final, tal y como muchos estudios han
demostrado, no existe un lubricante universal. Dos de los factores que son críticos para el uso de un
lubricante son el tamaño de partícula de lubricante y el tipo
 154

y alcance del mezclado. Los lubricantes se usan para recubrir los gránulos de la tableta, así los
lubricantes deben agregarse a la granulación de la tableta con agitación ligera. La variación en el
tamaño de partícula entre diferentes lotes del mismo lubricante también afectará las propiedades de
formulación de la tableta.
La adición de lubricantes a las granulaciones puede consumarse en varias maneras. El
lubricante puede ser agregado directamente a la granulación de una mezcladora o agitadora y ser
mezclado. Éste no es un método eficiente debido a que la dispersión de lubricante puede no ser
siempre completa o puede ocurrir estratificación o mal mezclado. Otro enfoque es remover algunas
partículas tamizando una porción de una granulación a través de un tamiz de 60 mesh, mezclar el
lubricante con las partículas y luego agregar la mezcla de partículas y lubricante de nuevo a la
granulación con mezclado apropiado. Este es un método eficiente de incorporar lubricantes en
granulaciones. El proceso de granulación húmeda ofrece un enfoque de adición de lubricante que no
es factible con compresión directa o granulación seca. En granulaciones húmedas de materiales
abrasivos y materiales que son difíciles de lubricar es posible agregar ciertos lubricantes disueltos
en la solución de granulación. Aunque esta no es una práctica común es un enfoque que puede ser
útil para ser considerada por el formulador (ejemplo 15).
Los lubricantes pueden ser ampliamente divididos en dos categorías: (1) los lubricantes de
tipo hidrofóbico tales como grasas y aceites que son los más ampliamente utilizados y (2) los
lubricantes solubles que son utilizados ampliamente para tabletas destinadas a disolverse por
efervescencia. Los lubricantes hidrofóbicos grasosos son los más efectivos, pero el uso excesivo de
este tipo de lubricantes tendrá como resultado volver la tableta hidrofóbica y retardará la
desintegración de la tableta y la disolución del fármaco. Utilizados en cantidades apropiadas y
posiblemente con un surfactante adicionado a la formulación los lubricantes hidrofóbicos
generalmente no presentan problemas con su uso. Una lista de los lubricantes de tableta
comúnmente utilizados se muestra en la tabla Nº 32.
El ácido esteárico y el estearato de calcio y de magnesio son lubricantes eficientes pero
tienen ciertas desventajas. El ácido esteárico es una sustancia ácida y no debe ser utilizado con sales
alcalinas de compuestos orgánicos tales como el fenobarbital sódico, sacarina sódica y el
bicarbonato de sodio. Con fenobarbital sódico, el ácido esteárico causará adherencia excesiva de las
tabletas en las compresiones y formará estearato de sodio y fenobarbital en almacenaje. Los
estearatos de calcio y de magnesio son probablemente los lubricantes más ampliamente utilizados
en formulaciones de tableta (ejemplo 16). Están disponibles en tamaño de partícula mucho más
pequeños que el ácido esteárico y por lo tanto se necesitan cantidades más pequeñas

Tabla Nº 32. Lubricantes de tabletas

Estearato de magnesio Talco
Estearato de calcio Polietilenglicol 4000
Estearato de Zinc Polietilenglicol 6000
Aceites Vegetales hidrogenados Benzoato de Sodio
Sterotex Laurilsulfato de Sodio
Polioxietilenmonoestearato Laurilsulfato de Magnesio
Aceite Mineral ligero
 155

Cuadro Nº 17: Ejemplo 16. Tabletas Laxantes (Masticable)

Ingrediente Cantidad
Fenolftalina 64 mg
Azúcar en polvo 4x 750 mg
Cocoa en polvo (Sin grasa) 350 mg
Solución de gelatina al 10% c. s
Estearato de calcio 12 mg
Talco 60 mg

Mezclar la fenolftalina, azúcar y cocoa y humedézcalas con la solución de gelatina. Pásela a través
de un tamiz de 8 mesh sé que lo en un horno de bandeja de 120 a 130 °F. Cuando este seco, reduzca
el tamaño de gránulo pasándolo a través de un tamiz de 16 mesh. Mezclar el estearato de calcio
itálico, páselo a través de un tamiz de 100 mesh, agregar a la granulación y comprimir al peso
usando punzones de cara plana 5/8 de pulgada.

debido a las grandes propiedades de recubrimiento resultantes del pequeño tamaño de partícula. De
los dos, el estearato de magnesio es considerado el lubricante más eficiente y el utilizado más
ampliamente. La estearatos metálicos son alcalinos en reacción y, aunque son satisfactorios para la
mayoría de formulaciones de tabletas, no pueden ser utilizados en productos que contengan
aspirina, algunas de las vitaminas y la mayoría de sales alcaloidales (especialmente los alcaloides de
la belladona). La propiedad de resistencia al agua impartida a las tabletas por estos lubricantes
puede contrarrestarse a través del uso de un surfactante tal como el laurilsulfato de sodio. Los
lubricantes hidrofóbicos también pueden afectar la dureza de las tabletas y este efecto es
particularmente crítico en el caso de formulaciones de compresión directa. Por esta razón, es
importante tener un control adecuado del tamaño de partícula de lubricante y del proceso de
mezclado y del momento de adición de lubricante.
El estearato de zinc, debido a su falta de reactividad, pequeño tamaño de partícula, carencia
de alcalinidad y excelentes propiedades lubricantes, se ha utilizado en compresión directa
especialmente en mezclas de granulaciones.
Donde no pueden usarse estearatos alcalinos, puede usarse un aceite vegetal hidrogenado tal
como el Sterotex.

Cuadro Nº 18: Ejemplo 17. Tabletas de Fosfato de calcio – Vitamina D

Ingrediente Cantidad
Fosfato dicálcico 1.0 g
Cloruro de Sodio 4 mg
Manitol 150 mg
Almidón 260 mg
Ergosterol 1.25 mg
(50,000 unidades USP)
 156

Ejemplo 17 (continuación)
Ingrediente Cantidad
vainillina 5 mg
Alcohol 25 mg
Sterotex 15 mg
Agua c.s.

Disuelva el ergosterol y la vainillina en el alcohol y mezclar con los 150 mg de almidón. Agregar
esto a la mezcla de fosfato dicálcico y manitol. Mezclar bien. Disuelva la sal en agua y humedecer
los polvos hasta obtener la humedad adecuada; luego granular a través de un tamiz de dos a mesh.
Sé que en un horno de 120 130 °F y mídalo a través de un tamiz de 16 mesh. Mézclele Sterotex con
el almidón restante y combínelo a la granulación, mezclar por 10 minutos. Con primal peso usando
punzones de cara plana de 3/4 de pulgada.

El Sterotex es un aceite vegetal hidrogenado refinado, blanqueado y desodorizado que es congelado

por aspersión para alcanzar una forma de polvo. Debido a que su tamaño de partícula no es tan
pequeño como sería deseable, el establecimiento de tiempos de mezclado apropiados con
granulaciones específicas puede ayudar en la distribución de este lubricante en los gránulos a través
del desgaste del polvo lubricante. El Sterotex es soluble en aceite mineral ligero en calentamiento y
esta mezcla puede usarse con la ventaja de que puede ser añadida por aspersión a las granulaciones
para una mejor distribución. También, tiende a retardar la migración del aceite mineral dentro de los
gránulos. El Sterotex es soluble en el hexano y esta solución puede también usarse por aspersión en
la granulación en un mezclador cerrado equipado para remover el hexano bajo presión reducida.
Otros aceites vegetales hidrogenados atomizados en polvos finos, de libre flujo (como el
Duratex) que están disponibles pueden también ser utilizados como lubricantes. Un lubricante
líquido eficiente que a menudo se pasa de largo es el aceite mineral liviano que tiene una viscosidad
Saybolt de 50 a 60 (aproximadamente 8. 0 centistokes).

Cuadro Nº 19: Ejemplo 18. Tableta Antiácida

Ingrediente Cantidad
Carbonato de calcio, denso 350 mg
Glicina 150 mg
5% de hidroxietilcelulosa en 50% etanol c.s.
Aceite mineral, ligero 3 mg
Almidón 30 mg
Talco 5 mg
Salicilato de Metilo 1. 5 mg
Aceite de menta 0. 3 mg
 157

Mezclar el carbonato de calcio y glicina, agregar la solución alcohólica de hidroxietilcelulosa hasta

un merecerlo suficiente el granulado. Granular pasando a través de un tamiz de 12 mesh y secar por
aire en bandeja durante 4 horas; luego se tienen un horno de 130 a 140°F durante la noche. Reduzca
los gránulos a través de un tamiz de 20 mesh; mezclar los aceites con el almidón y el talco; páselo a
través de un tamiz de 100 mesh y mezclar con la granulación. Comprimir al peso con punzones
cóncavos estándar de 13/32 de pulgada.

Debido a que es un aceite de baja viscosidad, puede dispersarse fácilmente sobre los gránulos.
Usualmente un 0. 5 a 2. 0% es adecuado. Si es posible, debe ser rociado sobre las partículas en un
mezclador cerrado, preferiblemente un mezclador en V equipado con una barra intensificadora a
través de la cual se agrega el aceite. Durante la compresión, las mezclas lubricadas con aceite
mineral pueden mostrar moteado, con manchas de aceite en la tableta comprimida. Esto es más
notorio con tabletas coloreadas, especialmente con colores oscuros. Este moteado desaparece en un
día o dos mientras que el aceite migra hacia adentro de la tableta. Una desventaja del aceite mineral
como lubricante es que la mezcla o granulación debe comprimirse, en la mayoría de los casos,
dentro de 1 o 2 días después de la adición del aceite. Esto es debido al hecho que el aceite ligero
tiene una tendencia penetrar los gránulos y pierde su efectividad como lubricante mientras
desaparece de la superficie de los gránulos. El aceite mineral es un lubricante excelente pero
ampliamente desaprovechado que reduce grandemente la fricción en la pared de la matriz y la
adherencia a los punzones.
Un reciente desarrollo en lubricantes de tabletas es el politetrafluoroetileno, que se
describió en una patente estadounidense [1]. Ha sido reportado que este lubricante es inerte e
insoluble y que afecta la dureza de las tabletas menos que el estearato de magnesio [2, 3]. Sin
embargo, este material no es ampliamente utilizado debido a que su aplicación está ampliamente
cubierta por restricciones de patente.
En situaciones donde se necesitan lubricantes solubles en agua, han encontrado aplicación
el polietilenglicol 4000 y polietilenglicol 6000.

Cuadro Nº 20: Ejemplo 19. Tabletas Antiácidas (Masticable)

Ingrediente Cantidad
Hidróxido de aluminio (gel seco) 330 mg
Hidróxido de magnesio 85 mg
Manitol 220 mg
Azúcar pulverizada 6x 110 mg
5% Polietilenglicol 6000 c. s
en 50% de etanol
Estearato de magnesio 4 mg
Aceite de hierbabuena 0.1 mg
Salicilato de metilo 1.3 mg
Mezclar bien los primeros cuatro polvos en un mezclador de hojas Sigma y agregar la solución
alcohólica del PEG 6000, mezclado hasta que esté suficientemente húmedo. Granular pasándolo a
través de un tamiz de 14 mesh y séquelo que en un horno de 130 a 140 °F o algún secador del lecho
fluido de 160 a 170 °F. Cuando esté seco, mídalo forzándolos a través de un tamiz de 16 mesh
 158

En un granulador oscilatorio o a través de una molino Fitzpatrick usando una platina perforada 0.
Mezclar los aceites con el estearato de magnesio y agregar lo de la granulación. Mezclar durante 10
minutos en un mezclador giratorio y comprimir al peso usando punzones de cara plana y bordes
biselados de 1/2 de pulgada.

Cuadro Nº 21: Ejemplo 20. Tabletas de Sulfato de Efedrina-Teofilina-Fenobarbital

Ingrediente Cantidad
Sulfato de efedrina 25 mg
Teofilina 130 mg
Fenobarbital 30 mg
Lactosa (Polvo fino) 90 mg
5% PVP en 50% de Etanol c. s
Polietilenglicol 6000 10 mg
Almidón 30 mg

Mezclar bien los primeros cuatro polvos y humedecer hasta la humedad apropiada con la solución
alcohólica de PVP, granular a través de un tamiz de 14 mesh y secar de 130 a 140 °F durante la
noche. Mezclar el polietilenglicol con el almidón, pasar a través de un tamiz de 80 mesh y agregar a
la granulación seca. Mezclar bien. Comprimir usando punzones de un terminación estándar de 5/16
de pulgada.

Estos son materiales que tienen pesos moleculares de 3000 a 3700 y de 6000 a 7500 y puntos de
fusiones de 53 a 56 °C y de 60 a 63 °C, respectivamente. Ellos pueden ser utilizados con
ingredientes activos tales como el ácido ascórbico, aspirina, hidrocloruro de tiamina y otras
vitaminas solubles en agua. Estos materiales son solubles en agua, que dan soluciones claras cuando
se disuelven. Como con otros lubricantes, mientras menor sea el tamaño de partícula, mayor será la
distribución en los gránulos y más eficiente el efecto del lubricante. Sin embargo, los
polietilenglicoles sólidos de tamaño de partícula extremadamente pequeño no están disponibles
comercialmente. Los tamaños de partícula de 50 µm o menos pueden ser alcanzados solamente por
micronización de polietilenglicol enfriado. Se ha encontrado que las tabletas solubles en agua
pueden prepararse por compresión directa empleando como lubricante un polvo de polietilenglicol
de muy pequeño tamaño de partícula (menos de 50 µm).
Otro lubricante soluble que puede encontrar un uso limitado es el benzoato de sodio. Es
ligeramente alcalino y no debe ser utilizado con aspirina, sales de hierro y algunas de las vitaminas.
Con sales de hierro, forma benzoato férrico que tiene un color rosa y tiende a causar un moteado de
color en las tabletas blancas. Con sales ácidas forma el ácido libre y en presencia de humedad en la
tableta tiende a cristalizarse sobre la superficie de la tableta.
Dos lubricantes solubles en agua relacionados son el laurilsulfato de sodio y el laurilsulfato
de magnesio. Se ha encontrado que ambos materiales son esencialmente similares en propiedades
lubricantes y son menos eficientes que los estearatos metálicos. Sin embargo, son lubricantes
solubles y por lo tanto no interfieren con la desintegración o disolución del fármaco, sino que se ha
encontrado que mejoran ambas propiedades.
 159

Debido a que son alcalinos y reaccionan fácilmente con materiales ácidos, tienden a causar
ablandamiento de las tabletas que contienen grandes proporciones de materiales insolubles. Los
ácidos dicarboxílicos, específicamente el ácido adípico y el ácido fumárico, han sido encontrados
útiles como lubricantes para tabletas efervescentes.
Como regla general, lubricantes deben estar en un estado tan fino de subdivisión como sea
posible, debido a que a menor tamaño de partícula mayor es la eficiencia en la granulación. Todos
los lubricantes pulverizados deben pasarse a través de un tamiz de 80 a 100 mesh antes de ser
agregados a la granulación. Los polvos finos tales como los estearatos metálicos y aerogeles de
sílica pueden ser pasados a través de un tamiz de 200 mesh antes de su uso.

D. Desintegrantes

Desintegrante es un término aplicado a una sustancia agregada a una granulación de tableta con el
propósito de causar que la tableta comprimida colapse cuando se coloca en un ambiente acuoso. El
desintegrante en una fórmula de tableta puede ser considerado como un agente dispersante para la
masa de la tableta seca compacta en el medio gástrico. Idealmente debe causar que la tableta se
divida no solamente en los gránulos de los cuales ha sido comprimida, sino también en las
partículas de polvo de las cuales se preparó la granulación. La función del desintegrante es, en
efecto, contrarrestar la acción del aglutinante de la tableta y de las fuerzas físicas de compresión
necesarias para formar la tableta. Mientras más fuerte sea el efecto del aglutinante, más eficiente
debe ser el efecto de ruptura del desintegrante para liberar el ingrediente activo en el tracto
gastrointestinal.
Existen dos métodos utilizados para incorporar agentes desintegrantes en tabletas

Tabla Nº 33. Desintegrantes: Cantidades usadas típicamente

Concentración en
granulación
Desintegrante (% p/p)
Almidón USP 5-20
Sta-Rx 5-15
Avicel 5-20
Solka-Floc BW 40 5-15
Ácido algínico 5-10
Explotab 5-15
Goma Guar 5-10
Caolín 5-15
Veegum 5-15
Bentonita 5-15
Base ácida 3-20
 160

Estos métodos son llamados adición externa y adición interna. El método más común es la adición
externa en la cual el desintegrante se agrega a la granulación tamizada con mezclado previo a la
compresión. En el método de adición interna, el desintegrante se mezcla con otros polvos antes de
humedecer la mezcla de polvos con la solución granulante. Debido a esto, el desintegrante es
incorporado dentro del gránulo. Cuando se usa este método, parte del desintegrante se agrega
internamente y parte por adición externa. Esto provee disrupción inmediata de la tableta en los
gránulos previamente comprimidos mientras que el agente desintegrante dentro de los gránulos
produce una posterior erosión de los gránulos hasta las partículas del polvo original. Aunque este
último método es atractivo en teoría, es sólo parcialmente efectivo en la práctica, en la cual
cualquier agente desintegrante enlazado dentro de los gránulos pierde algo de su fuerza disruptiva
debido a su encerramiento por el aglutinante. Sin embargo, donde sea posible, el uso del método de
dos pasos usualmente produce una mejor y más completa desintegración que con el método usual
de agregar el desintegrante a la superficie de la granulación solamente.
Los desintegrantes comprenden un grupo de materiales que en contacto con el agua: se
hinchan, hidratan, cambian en volumen o posición o reaccionan químicamente para producir
cambios disruptivos dentro de la tableta. Este grupo de materiales incluyen varias formas de
almidones, celulosas, ciertas alginas, gomas vegetales, arcillas, resinas de intercambio iónico y
combinaciones ácido base. Una lista de los desintegrantes de tableta utilizados comúnmente se da
en la tabla Nº 33.
El almidón es el desintegrante más ampliamente utilizado y el mejor establecido. Los
almidones se obtienen de varias fuentes tales como el trigo, maíz, arroz y papa. El material más
ampliamente utilizado es el almidón de maíz (ejemplo 21). Está disponible en varios grados de
blancura y con varios contenidos de humedad en un rango de 3 a 12%. Los almidones modificados
también están disponibles. Un almidón modificado ampliamente utilizado es Sta-Rx 1500,

Cuadro Nº 22: Ejemplo 21. Tabletas de Acetaminofén

Cantidad por
Ingrediente tableta
Acetaminofén 325 mg
Sacarosa 60 mg
PVP al 10% en alcohol c. s.
Ácido esteárico 6 mg
Talco 15 mg
Almidón de maíz 30 mg
Ácido algínico 20 mg

Mezclar el acetaminofén y la Sacarosa y humedecer con la solución alcohólica de PVP. Pasar a

través de un tamiz de 14 mesh para granular y permita que se secar al aire. Cuando se secar, míralo
a través de un tamiz de 20 mesh, agregar el almidón de maíz, talco y ácido algínico y mezclar
durante 10 minutos en un mezclador rotatorio. A continuación agregar el ácido esteárico y permitir
la mezcla durante cinco minutos. Con primal peso usando punzones de cara plana de 13/32 de
pulgada.
 161

Que es almidón compactado o tamizado que contiene el 20% de fracción soluble en agua. Éste
material cumple todos los requisitos USP para almidón.

Cuadro Nº 23: Ejemplo 22. Tabletas de Teobromina - Fenobarbital

Cantidad por
Ingrediente Tableta
Teobromina 325 mg
Fenobarbital 32 mg
Almidón 40 mg
Solución de Acacia al 10% c. s.
Sterotex 2 mg
Talco 10 mg
Sta – Rx 1500 15 mg
Solka-Floc BW 40 10 mg

Mezclar la teobromina, fenobarbital y almidón y granular con la pasta de almidón a través de un

tamiz de 12 mesh. Sé que un horno de 120 acento 30 °F y mira a través de un tamiz de 18 mesh.
Agregar el balance los ingredientes, mezclar durante 20 minutos y comprimir usando punzones
cóncavos estándar de 13/32 de pulgada.

El Sta-Rx puede ser utilizado tanto como aglutinante como desintegrante cuando se mezcla con
otros polvos secos y se granula con agua. Además, Sta-Rx es autolubricante y autoaglutinante y
puede ser utilizado fácilmente en granulación seca o fórmulas de compresión directa.

La celulosa microcristalina está disponible en dos grados, Avicel PH 101 y Avicel PH 102.
En la formulación de tabletas puede desenvolverse como desintegrante, aglutinante, deslizante o
diluyente; haciéndolo un adyuvante extremadamente versátil para el formulador.

Cuadro Nº 24: Ejemplo 23. Tabletas de Hidrocloruro de Meclizina

Cantidad por
Ingrediente tableta
Hidrocloruro de Meclizina 25 mg
Lactosa 160 mg
Pasta de almidón al 10% c. s.
Avicel 25 mg
Ácido esteárico 5 mg
 162

El Avicel tiene una rápida tasa de absorción de agua. Por lo tanto, el Avicel y el almidón forman
una combinación excelente para efectuar la desintegración rápida de las tabletas. La pequeña
deformación elástica del Avicel contribuye a su efecto de desintegración. Un contratiempo en el uso
de Avicel es su tendencia a desarrollar cargas estáticas con elevado contenido de humedad, algunas
veces causando la estratificación o separación en la granulación. Esto puede superarse parcialmente
secando el Avicel para remover la humedad, debido a que el contenido de humedad arriba del 3%
tiende a producir cargas estáticas durante el mezclado y compresión. Cuando el Avicel se comprime
en seco funciona como desintegrante. Granulado en húmedo, el Avicel secado y comprimido no se
desintegra tan fácilmente como el que no fue humedecido. A diferencia del almidón, no puede ser
granulado en húmedo sin perder algunas de sus propiedades desintegrantes. Puede ser utilizado con
casi todos los fármacos excepto aquellos que son sensibles a la humedad (tales como la aspirina,
penicilinas y vitaminas) a menos que esté seco a un contenido de humedad menor del 2% y luego
manipulado solamente en áreas deshumidificadas.
Solka-Floc es un nombre aplicado a varios grados de celulosa de madera purificada. Estos
son designados por números BW de los cuales el BW 40 es probablemente el más utilizado. Son
materiales blancos, fibrosos, inertes y neutros que pueden usarse en combinación con un almidón
como agente desintegrante para la aspirina, penicilina y otros fármacos que son sensibles al pH y a
la humedad. Su naturaleza fibrosa lo dota con buenas propiedades de absorción y puede ser
utilizado en combinación con almidón o alguna de las arcillas tales como caolín, bentonita o
Veegum para acción desintegrante especialmente para tabletas que tienen un alto contenido de
fármacos altamente solubles en agua (tales como el cloruro de amonio, salicilato de sodio, cloruro
de sodio, ácido ascórbico y gluconato ferroso).
El ácido algínico es un polímero derivado de hierba marina que contiene unidades de ácido
D-manurónico y ácido L-glucorónico. Su afinidad por el agua y alta capacidad de sorción lo hace
un excelente desintegrante. Es insoluble en agua, ligeramente ácido en reacción y debe usarse
solamente en granulaciones ácidas o neutras. Si se usa con sales alcalinas o sales de ácidos
orgánicos tiende a reaccionar para formar alginatos solubles o insolubles que tienen propiedades
gelificantes que incrementan la viscosidad y retardan la desintegración. Puede ser utilizado en
tabletas multivitamínicas, aspirina y la mayoría de sales ácidas de bases orgánicas.
Explotab es glicolato de almidón sódico, un almidón carboximetílico parcialmente
sustituido. Los gránulos de Explotab absorben agua rápidamente y se hinchan pero no se rompen.
Los gránulos hinchados permanecen intactos, causando desintegración sin reventarse y
consecuentemente liberan la fracción soluble del almidón que puede causar un incremento en la
viscosidad y retardar la penetración de la humedad en la tableta. El Explotab, como el almidón, es
neutro e inerte y debido a que sus gránulos no se rompen es no reactivo. Tiene un contenido de
humedad más bajo que la mayoría de los almidones y puede usarse casi universalmente como un
desintegrante eficiente que no pierde su efectividad con el tiempo. Es especialmente útil con
tabletas de fármacos insolubles tales como antiácidos, sulfato de bario, fosfato dicálcico y
meprobamato (ejemplo 24).
Goma guar es una goma naturalmente obtenida que se comercializa bajo el nombre
comercial de Jaguar. Es un polímero de libre flujo, completamente soluble en agua y neutro
compuesto de unidades de azúcar y está aprobada para su uso en alimentos. Está disponible en
varios rangos de tamaño de partícula y encuentra un uso general como desintegrante en
formulaciones de tabletas. No es sensible al pH, contenido de humedad o solubilidad de la matriz de
la tableta. Aunque es un excelente desintegrante, tiene algunas desventajas. No siempre es blanco
puro, aunque algunas veces varía de color de blanquecino a café claro. También tiende a
decolorarse con el tiempo en tabletas alcalinas. Por lo tanto, cuando se usa goma guar en tabletas
 163

Cuadro Nº 25: Ejemplo 24. Tabletas de Sulfato Ferroso

Cantidad por
Ingrediente Tableta
Sulfato ferroso (seco) 300 mg
Almidón de maíz 60 mg
Solución de azúcar al 10% c. s.
Explotab 45 mg
Talco 30 mg
Estearato de magnesio 4 mg

Mezclar el sulfato ferroso y almidón de maíz; humedecer con jarabe de azúcar para granular a
través de un tamiz de 12 mesh. Secara en un horno de bandeja durante la noche de 140 a 150 °F.
Mira a través de un tamiz de 18 m, agregar el Explotab, talco y estearato de magnesio y comprimir
al peso usando punzones de copa profunda para recubrimiento de azúcar de 3/8 de pulgada.

sin recubrimiento que sean blancas o de un color pálido es necesario seleccionar lotes que sean
blancos.

El caolín y la bentonita son arcillas que se hinchan en contacto con el agua. También tienen
la desventaja de ser blanquecinas en color y variar de lote a lote. Sin embargo, pueden ser usadas
con ventaja en tabletas de sales o compuestos solubles, especialmente si las tabletas serán
recubiertas (para subsanar la apariencia de pequeñas manchas coloreadas de estos desintegrantes).
Se usan mejor en conjunto con otros desintegrantes tales como el almidón y el ácido algínico.
Cuando se humedecen en granulaciones estas arcillas pierden sus propiedades desintegrantes debido
a que no se hinchan cuando se vuelven a humedecer.

El Veegum es un silicato isomorfo altamente refinado. Es superior al caolín o a la bentonita

como desintegrante y puede obtenerse como un polvo blanco puro y amorfo. Es ligeramente
alcalino, este hecho debe tomarse en consideración cuando se usa Veegum con compuestos ácidos.
El Veegum se hincha muchas veces su propio volumen cuando está en contacto con el agua, pero
pierde sus propiedades desintegrantes cuando se humedece y se seca.

El uso de una mezcla ácido base consiste en la adición de un ácido orgánico tal como el
ácido cítrico, tartárico o fumárico y bicarbonato de sodio o carbonato de sodio causando la
desintegración de la tableta por disrupción (ejemplo 25). La granulación debe estar muy seca debido
a que cualquier residuo de humedad puede causar que la reacción proceda lentamente liberando
CO2 lentamente con un aumento de presión resultante si las tabletas están selladas ajustadamente en
una botella o en otro recipiente.

La evaluación de nuevos desintegrantes potenciales es 1 a activa de la investigación de

tabletas mientras continúa la búsqueda de nuevos y mejorados desintegrantes. Algunos de los
materiales que se ha encontrado tienen buenas propiedades de desintegración continúan siendo de
interés, con esfuerzos para buscar aplicaciones de estos materiales en formulaciones de tabletas y
 164

Cuadro Nº 26: Ejemplo 25. Tabletas de Hidróxido de magnesio

(Tabletas de Leche de Magnesia)
Cantidad por
Ingrediente Tableta
Hidróxido de magnesio 300 mg
Azúcar 6x 60 mg
Solución de gelatina al 5% c. s.
Estearato de magnesio 7 mg
Bicarbonato de sodio (polvo fino) 30 mg
Ácido cítrico (polvo fino) 40 mg
Aceite de menta 0.5 mg

Mezclar el hidróxido de magnesio y el azúcar y humedecer con la solución de gelatina. Pasar a

través de un tamiz de 12 mesh y secar de 130 a 140 °F. Mida pasando a través de un tamiz de 16
mesh. Agregar el bicarbonato de sodio, ácido cítrico y aceite de menta y mezclar bien. Finalmente
agréguele estearato de magnesio, mezclar en un mezclador ende un mezclador de doble cono de tres
a cinco minutos y comprimir usando punzones de cara plana y borde biselados de 7/16 de pulgada.

también para buscar la aprobación regulatoria apropiada. Algunos de los materiales que se ha
encontrado que tienen excelentes propiedades desintegrantes son CLD, poliplasdona XL y una
resina de intercambio catiónico.

Estos materiales representan una nueva generación de desintegrantes que permiten una
sustancialmente mayor reducción en el tiempo de desintegración que se había alcanzado
previamente con almidón y otros desintegrantes establecidos ampliamente. Esta propiedad es
particularmente útil en formulaciones de tabletas que contienen fármacos altamente insolubles en
agua en forma micronizada. Se ha encontrado que estos materiales también presentan cierto grado
de acción aglutinante, estableciendo una mejora sustancial en la friabilidad de la tableta cuando se
usan en concentraciones relativamente bajas.

El polímero CLD es una carboximetilcelulosa sódica de enlace cruzado. Es un derivado aniónico de

la celulosa sustancialmente insoluble en agua que cumple con todas las especificaciones para la
carboximetilcelulosa sódica del Food and Chemical Codex excepto que no produce una solución
que la. En un estudio donde se compararon CLD, Explotab, Sta-Rx y Avicel, se encontró que el
Explotab y CLD presentan mejores propiedades de desintegración que el Avicel o el Sta-Rx y que
eran esencialmente similares una a la otra cuando se compararon usando dos bases de tableta de
compresión directa (lactosa y fosfato dicálcico dihidratado) y una formulación de granulación
húmeda (que consistía en un sulfato de calcio granulado con una solución acuosa de PVP).
La resina de intercambio catiónico se ha investigado como un desintegrante y parece ofrecer
promesas considerables para esta función. La resina de intercambio catiónico es una sal de potasio
de un ácido débil y está basada en un copolímero divinilbenceno del ácido metacrílico. La acción
desintegrante de estas sustancias se ha examinado en sistemas preparados tanto por granulación
húmeda como por compresión directa. Se encontró que la resina es un agente desintegrante superior
para un fármaco soluble (salicilato sódico) y un fármaco insoluble (fenacetina).
 165

La Poliplasdona es una polivinilpirrolidona de enlace cruzado. Se ha encontrado que es un buen

desintegrante a niveles de 0.5 a 5% para tabletas de fármacos deficientemente solubles en agua
preparado por granulación húmeda y compresión directa.

E. Deslizantes

Los deslizantes son sustancias agregadas a polvos cohesivos y granulaciones para mejorar sus
propiedades de flujo al reducir la fricción interparticular. Cuando se aplica específicamente a
operaciones de tableteado, los deslizantes se agregan a granulaciones o mezclas de polvos para
mejorar su flujo en la tolva y dentro de las cavidades de la matriz de la prensa de tableta. Aquellos
que se usan en tableteado incluyen el almidón, talco, dióxido de silicón coloidal, silicatos varios,
estearatos metálicos y fosfato de calcio.

Los efectos producidos por las diferentes deslizantes dependen de: (1) su naturaleza química en
relación a la del polvo o gránulo (es decir, en presencia de valencias insaturadas, enlaces iónicos o
de hidrógeno en sus superficies respectivas que puedan interactuar químicamente) y (2) factores
físicos que incluyen el tamaño y distribución de forma de las partículas tanto del deslizante como de
otros componentes de la formulación, contenido de humedad y temperatura. En general, los
deslizantes hidrofílicos tienden a ser más efectivos en polvos hidrofílicos que en polvos
hidrofóbicos y lo opuesto ocurre con los deslizantes hidrofóbicos. Para cualquier sistema en
particular existe generalmente una concentración óptima arriba de la cual el deslizante puede iniciar
a actuar como un antideslizante [4]. Este valor óptimo depende, entre otras cosas, del nivel de
humedad en la muestra y puede estar relacionado a la propensión del deslizante a actuar como un
agente anti sedimentación. Algunos de los materiales deslizantes utilizados a menudo y las
concentraciones requeridas para efecto deslizante óptimo se muestran en la tabla Nº 34.

Tabla Nº 34. Deslizantes típicamente utilizados en tabletas

Concentración para
flujo óptimo
Deslizantes (% p/p)
Almidón 2-5
Talco 0.3 - 10
Estearato de magnesio 0.2 - 2
Estearato de calcio 0.25 - 3
Estearato de Zinc 0.2 - 2
Fosfato dibásico de calcio 1-3
Carbonato de magnesio 0.5 - 2
Óxido de magnesio 0.5 - 2.5
Silicato de calcio 0.5 - 1
Aerogeles de sílica 0.1 - 0.5
 166

Los deslizantes de tipo sílice son los más eficientes debido a su pequeño tamaño de partícula. Están
disponibles en dos tipos, ambos insolubles: los silicones pirogénicos preparados por el quemado de
tetracloruro de silicón y los del tipo precipitado preparado mediante precipitación de silicatos
solubles. Los silicones pirogénicos, como regla, tienen partículas más pequeñas que tienden a ser de
forma esférica. Los silicones pirogénicos están disponibles en formas tanto hidrofílica como
hidrofóbica. El tamaño de partícula de varios tipos de sílices deslizantes se muestra en la tabla Nº
35.

No hay reglas específicas que dicten la cantidad requerida de cualquier deslizante para una
granulación en particular. Los deslizantes difieren no solamente en propiedades químicas, sino
también en sus características físicas tales como tamaño, propiedades de fricción, estructura y
densidad. Por lo tanto la concentración de un deslizante varía con el material al cual es agregado. El
tipo y concentración del deslizante que será agregado puede ser evaluado por uno de varios
métodos.

Un método es la determinación del ángulo de reposo. Cuando al material granular

pulverizado se le permite caer libremente desde un orificio sobre una superficie plana el material
depositado forma un cono. El ángulo de la base del cono es llamado ángulo de reposo. A través de
este método se ha encontrado por ejemplo, que el ángulo de reposo de una granulación de
sulfatiazol incrementa con el decrecimiento del tamaño de partícula. El talco agregado en pequeñas
cantidades reduce el ángulo de reposo de la granulación pero tiende a incrementar el ángulo de
reposo a una concentración mayor, convirtiéndose en un antideslizante. La adición de partículas
causa un marcado incremento en el ángulo de reposo y el estearato de magnesio tiene poco o ningún
efecto.

Otro método de determinar los efectos de los deslizantes sobre las propiedades de flujo de
una granulación es de tal forma que se permita que una cantidad dada de granulación con y sin
deslizante fluya a través de un orificio de un rango de tamaño desde 3/8 a 1 pulgada, dependiendo
del tamaño de los gránulos y observando el tiempo de flujo. El orificio puede ser una matriz de
pared recta o puede tener forma de embudo. Un ejemplo de este método se muestra en la tabla Nº
36. Los datos de la tabla Nº 36 pueden ser declarados en términos del factor de eficiencia de
deslizante f, donde

tasa de flujo en presencia de deslizante

f 
tasa de flujo en ausencia de deslizante

El tamaño de partícula de los deslizantes agregados se vuelve importante debido a que es la

habilidad del aditivo para recubrir la superficie de los gránulos la que determina su eficiencia.

Tabla Nº 35. Tamaño de partícula de los deslizantes de Sílica

Tamaño de partícula
Material (nm)
Sílica pirogénica (Cab-O-Sil) 15
Silicoaluminato de sodio hidratado 22
Sílica precipitado amorfo no gelificado 12
Hidrogel de Sílica 10 x 103
Hidrogel de sílica (exhibiendo estructura tipo aerogel) 3.3 x 103
 167

Tabla Nº 36. Efecto del aerogel de sílica sobre el flujo de lactosa granulada con pasta de almidón
Tiempo de flujo, en un orificio de ½ pulgada
Cantidad de Aerogel de Sílica (Seg.)
0.00 82
0.05 72
0.10 55
0.15 42
0.20 38
2.25 36
0.30 44

Debido a que muchos materiales utilizados como deslizantes son también lubricantes
eficientes, puede estar involucrada una reducción de la fricción interparticular. La reducción puede
tener lugar de dos maneras. El material fino puede adherirse a la rugosidad de la superficie lo que
minimizará el inter bloqueo mecánico de las partículas. La rugosidad es un factor que define la
desviación de una figura Nº de una forma esférica. El coeficiente de rugosidad se define como la
razón del área de superficie verdadera (determinado por un método adecuado) al área de superficie
geométrica (encontrada por microscopía). El material añadido puede también poseer un coeficiente
de fricción que sea menor que el de la granulación y por lo tanto puede disminuir la fricción
interparticular. Ciertos deslizantes como el talco y los aerogeles de sílice ruedan bajo tensiones de
corte bajas para producir un tipo de acción “balero”, causando que los gránulos rueden uno sobre
otro.

Muchos polvos adquieren una carga estética durante la manipulación, en el mezclado o en

la alimentación de matriz inducida. La adición de 1% o más de estearato de magnesio o PEG 4000 o
2% más de talco disminuye efectivamente la acumulación de carga estática.

El óxido de magnesio debe considerarse como un deslizante auxiliar en combinación con

los deslizantes de tipo sílice, especialmente para granulaciones que tienden a ser higroscópicas o
son de alguna manera de elevada humedad. El óxido de magnesio tiende a retener agua y mantienen
la granulación seca y con flujo libre.

F. Aditivos de color

El coloreado de tabletas, además de su valor estético, sirve para distinguir un producto de otro
durante la fabricación de producto como un atributo de control. Sirve también para identificar la
medicación particular para el paciente. Las sombras pastel se usan generalmente por que son menos
propensas a mostrar moteado que colores más oscuros. Los colores utilizados en productos
medicinales están limitados a aquellos certificados por la Administración de Alimentos y Drogas
como: colores para alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C); colores para fármacos y cosméticos
(D&C); o colores de fármacos externos y cosméticos (Ext. D&C). Colores que son FD&C o D&C
son adecuados para uso interno y externo. Éstos colores son colorantes, sus lacas y ciertos
colorantes naturales y derivados. Las lacas son colorantes adsorbidos
 168

generalmente en hidróxido de aluminio; están típicamente disponibles como regulares (conteniendo

de 15 a 25% de colorante adsorbido o como concentrados (con 32 a 40% de colorante adsorbido).
Las lacas son casi completamente insolubles en agua pero pueden difundirse ligeramente.

Debido a que la Food and Drug Administration (FDA por sus siglas en inglés) determina
que colores deben usarse y también recomienda los límites para algunos de ellos el formulador debe
estar siempre alerta de las regulaciones aplicables actuales. Los cambios hechos en el listado o
retiro de la lista de aditivos de color aparecen en el Registro Federal, que se publica cada día de
trabajo. Un lineamiento general para el uso de los colores es limitar la cantidad agregada a un
máximo de 0. 05% de colorantes solubles en cualquier producto. La tabla Nº 37 contiene una lista
de colorantes permitidos a marzo de 1978.

Debido a que se usan muy bajas concentraciones los colorantes certificados son tratados a
menudo como materiales inertes y su reactividad química potencial se pasa por alto frecuentemente.
Lo colorantes reaccionan con varios excipientes farmacéuticos. Los azúcares tales como la lactosa,
dextrosa y sacarosa incrementan el índice de desvanecimiento del azul FD&C No. 2, mientras que
esto no ocurre con el manitol y sorbitol. Los compuestos de amonio cuaternario tales como el
cloruro de cetilpirdinio, cloruro de benzalconio y otros reaccionan con el azul FD&C No. 1 y
amarillo D&C No. 10 para formar complejos insolubles.

Tabla Nº 37. Aditivos de color certificados por la FDA a Marzo de 1978

Rojo FD&C No. 3 (Eritrosina)
Rojo FD&C No. 40 (Rojo Allura)
Amarillo FD&C No. 5 (Tartrazina)
Amarillo FD&C No. 6 (Amarillo ocaso)
Azul FD&C No. 1 (Azul brillante)
Azul FD&C No. 2 (Indigotina)
Verde FD&C No. 3 (Verde rápido)
Azul D&C No. 6 (Índigo)
Verde D&C No. 5 (Verde F Alizarincianina)
Verde D&C No. 6 (Verde quinizarina)
Rojo D&C No. 19 (Rodamina B)
Rojo D&C No. 22 (Eosina YS)
Rojo D&C No. 33 (Fucsina ácida D)
Rojo D&C No. 37 (Estearato de Rodamina B)
Amarillo D&C No. 10 (Amarillo Quinolina WS)
Ext. Verde D&C No. 1 (Verde Naftol B)
Ext. Anaranjado D&C No. 4 (Anaranjado II)
Ext. Amarillo D&C No. 1 (Amarillo Metanilo)
 169

La granulación húmeda ofrece un método conveniente de incorporación de colorantes en la

granulación disolviendo o dispersando el colorante o laca en el líquido aglutinante. Esto se hace
para dispersión uniforme y distribución del color para producir granulaciones y tabletas
homogéneas. Los colorantes solubles disueltos en la solución aglutinante producirán una masa
húmeda homogénea; pero en el secado ciertos colorantes solubles tienen una tendencia a emigrar
hacia la superficie de los gránulos produciendo tabletas moteadas en la compresión. Esto puede
sobreponerse usando lacas y dispersándolas en el líquido aglutinante con la ayuda de un mezclador
de alta velocidad. Si se usan colorantes solubles deben ser primero adsorbidos en sulfato de calcio,
fosfato tricálcico, almidón o algún otro ingrediente mayoritario. La inclusión de 5 al 10% de
celulosa microcristalina en la mezcla de polvo ayuda a prevenir la migración de colorantes solubles.
La migración de los colorantes es mayor si se usan soluciones alcohólicas o hidroalcohólicas como
solvente para el aglutinante.

Un nuevo concepto de colorantes que está actualmente en el horizonte de investigación son los
colores poliméricos para alimentos no absorbibles. El fundamento adyacente al desarrollo de
derivados de colorantes poliméricos es la base conceptual de que los ingredientes que son
absorbidos intactos o metabolizados pueden interactuar con los órganos y tejidos blanco y esto
puede constituir un riesgo tóxico potencial especialmente sobre la extensión de la vida del hombre.
Estos llamados policolorantes se preparan incorporando cromóforos biológicos estables sobre una
cadena polimérica no degradable y no absorbible. Estudios animales muestran que estos colorantes
no son absorbidos por el tracto intestinal y por lo tanto no constituyen un riesgo de toxicidad en el
cuerpo. La experiencia hasta ahora indica que los colorantes son fácilmente solubles, pueden ser
mezclados y secados, secados por aspersión, emulsificados y así sucesivamente y pueden ser
ampliamente utilizados en alimentos, bebidas, jarabes de fuente, extractos y concentrados. Las lacas
formadas de policolorantes son inusuales desde un número de puntos de vista. En la fabricación de
lacas, los policolorantes son virtualmente instantáneos y cuantitativamente adsorbidos en la
alúmina. A diferencia de los colorantes FD&C, los filtrados de una suspensión de laca policolorante
están libres de colorantes sin adsorber. Otra característica inusual de estas lacas es el alto grado de
carga de colorante que puede lograrse. Pueden obtenerse fácilmente lacas con cargas de
policolorante en alúmina en un exceso del 70%. Esto incrementa considerablemente el número de
sombras de laca obtenibles de cualquier colorante primario o de mezclas de colorantes.
Los colorantes naturalmente obtenidos que han sido conocidos y utilizados en el pasado se
han vuelto recientemente de considerable interés. En este tema es de interés la acción del FDA
sacando de la lista colorantes certificados yen la incertidumbre de una acción futura sobre otros
colorantes sintéticos. La tabla Nº 38 enlista algunos de los colorantes naturalmente obtenidos que
están disponibles al presente en cantidades comerciales y semi-comerciales. Varias matices de estos
colores están disponibles bajo nombres comerciales de varios proveedores.

G. Sabores y Modificadores del Sabor

El sabor afecta la aceptabilidad de casi todo lo que sea saboreado, sea alimento, bebida o medicina.
El farmacéutico de investigación, al saborizar un nuevo producto, debe tener algún conocimiento
básico de los sabores para enmascarar gustos objetables de fármacos amargos, ácidos, salinos, etc.
en formas de dosificación líquidas o sólidas tales como las tabletas masticables. Por ejemplo, es
importante conocer que una nota de salida (primer sabor predominante) y una nota de fondo
(complementando el sabor remanente subordinado) se combinan para dar la plenitud equilibrada del
sabor y por esta razón es usualmente mejor usar la apropiada combinación de dos sabores en vez de
solamente uno. El farmacéutico de investigación debe también conocer algo de mejoradores de
sabor y modificadores como auxiliares en el enmascaramiento de sabores objetables.
 170

Tabla Nº 38. Algunos colores naturales comercialmente disponibles

Colorante Color Fuente
Carmín Rojo Insectos cochinillas femeninos secos
Extracto de piel de uva Púrpura Uvas
Fosfato de riboflavina Amarillo-Naranja Sintético
Achiote Amarillo Extracto de las semillas de Fixa orellana
Jugo de remolacha, seco Rojo Remolachas
Jugo de arándano, seco Rojo Arándanos
Caramelo Café Azúcar
Cúrcuma Amarillo Azafrán

Los jarabes de azúcar, glicerina y sorbitol imparten no solamente dulzura sino también
sensación suave en la boca que por sí misma ayuda a la mayoría de sabores. La fructosa es
aproximadamente 50% más dulce que la sacarosa y el uso de jarabes altos en fructosa incrementa
tanto el buen sabor como la dulzura.

La sensación de enfriamiento producida por el mentol da como resultado un efecto

refrescante como en la goma de mascar, mentas y pastillas para la tos.
Las oleoresinas picantes del jengibre y pimiento producen el vivo sabor de la gaseosa de
jengibre o de la salsa Tabasco y si se usa juiciosamente pueden sobreponer el sabor insípido de los
hidróxidos de aluminio y magnesio utilizados individualmente o en conjunción con menta o
hierbabuena.

Los aldehídos, como clase, producen una respuesta placentera. El acetaldehído del sabor de
jerez, el cinamaldehído de la casia y canela, el benzaldehído de los sabores de cereza y almendras,
el citral de los limones y el C-10 y otros aldehídos de naranja que son las notas de entrada de estos
sabores.
Los fenoles como clase, incluyen aceites de pirola y clavo y sustancias tales como el timol,
eugenol y vainillina, tienen una marcada acción entumecedora en la boca. Muchas otras sustancias
aromáticas que incluyen los aceites de sasafrás, casia y almendra amarga también tienen un efecto
adormecedor que puede usarse para enmascarar sabores altamente ácidos y salados, tales como el
del ácido mandélico y cloruro de amonio.
La sal es uno de los modificadores de sabor más importantes. Donde puede ser necesaria
excesiva dulzura, el empalagoso y blando sabor dulce puede superarse con la adición de sal. Un
ejemplo es el uso de sal en el dulce de turrón y en la melcocha.
Se ha encontrado que el chocolate es el mejor agente enmascarante para los sabores
amargos tales como la quinina, mientras que el anís y la frambuesa son más efectivos para sabores
salados tales como el cloruro de amonio.
Entre los sabores frutales de amplio uso actual están la uva, grosella negra, fresa, lima,
mandarina, albaricoque, melocotón, banano y piña. En una encuesta a 200 propietarios
farmacéuticos actualmente populares de todos los tipos, los sabores más frecuentemente utilizados
(en orden descendente de frecuencia) fueron cereza, naranja frutal, frambuesa, chocolate, menta y
anís. La cereza fue elegida para los antibióticos,
 171

el chocolate para las sulfas, naranja para vitaminas, menta para antiácidos, menta y anís para las
preparaciones de tos-resfriado.
El glutamato monosódico como modificador del sabor tiene un gran potencial en ciertos
tipos farmacéuticos. El sabor metálico de los hematínicos y el duradero sabor amargo de los
barbituratos se reducen considerablemente en intensidad y duración. Se ha sugerido que en lugar de
sobre saborizar las medicinas de mal gusto con aromáticos fuertes, una cuidadosa mezcla de sabores
con otros materiales tales como vainillina, glutamatos, sal y aceites condimentados disfrazaría
mejor los sabores objetables.
Los olores desagradables de los fármacos pueden superarse con especias aromáticas y
fijadores. El jarabe de acacia es un excelente vehículo demulcente para sustancias que tienen un
sabor acre o picante. El jarabe de ácido cítrico o jarabe de limón es bueno para compuestos salados
o ácidos. El jarabe de naranja es el sabor de elección para acetatos, bromuros, citratos, salicilatos y
la mayoría de productos expectorantes.

IV. Tableteado de compresión directa

Hasta finales de los cincuentas la vasta mayoría de tabletas producidas en el mundo eran fabricadas
por un proceso que requería granulación de los constituyentes pulverizados previo al tableteado. El
propósito primario del paso de granulación era producir una mezcla de flujo libre y compresible de
ingredientes activos y excipientes. La disponibilidad de nuevos excipientes o nuevas formas de
excipientes antiguos, particularmente diluyentes y aglutinantes y la invención de nueva (o
modificación de antigua) maquinaria de tabletas ha permitido la compresión de tabletas por el
procedimiento mucho más simple de la compresión directa. Sin embargo, a pesar de las muchas
ventajas obvias del tableteado por compresión directa, no ha sido adoptado universalmente aún en
aquellos casos donde pareciera ser técnicamente factible y ventajoso. Las razones para esto pueden
ser entendidas solamente revisando el desarrollo de la tecnología de compresión directa y los pasos
en la toma de decisión involucrados en seleccionar un procedimiento fabricación sobre otro.
El término compresión directa ha sido utilizado desde hace tiempo para identificar la
compresión de un compuesto cristalino individual (usualmente una sal inorgánica tal como el
cloruro de sodio, bromuro de sodio o bromuro de potasio) en un compacto sin la adición de ninguna
otra sustancia. Pocos químicos poseen las propiedades de flujo, cohesión y lubricación bajo presión
para hacer posibles tales compactos. Si se forma y cuando se forma un compacto, la desintegración
usualmente debe tener lugar por medio de disolución que puede tomar una considerable longitud de
tiempo, retardando la liberación del fármaco y posiblemente causando problemas fisiológicos tales
como ha ocurrido en las tabletas de cloruro de potasio. Además, la dosis efectiva de la mayoría de
los fármacos es tan pequeña que este tipo de compresión directa no es práctico.
Los precomprimidos de bromuro de potasio se comprimen directamente para su uso en
espectrofotometría infrarroja y se han comprimido discos de fármaco puro para estudiar los índices
de disolución intrínseca de sólidos. Sin embargo, hay muy pocos ejemplos actualmente de
compresión directa como lo define clásicamente la literatura.
El término compresión directa se usa actualmente para definir el proceso por el cual las
tabletas son comprimidas directamente de mezclas de polvo del ingrediente activo y excipientes
adecuados (incluyendo diluyentes, desintegrantes y lubricantes) que fluirá uniformemente dentro de
la cavidad de la matriz y tomará la forma de un compacto firme. No se necesita un pretratamiento
de las mezclas de polvo mediante procedimientos de granulación seca o húmeda. Ocasionalmente
 172

fármacos potentes serán asperjados en solución sobre uno de los excipientes. Sin embargo, si no
está involucrada ninguna granulación o aglomeración, el proceso de tableteado final puede aún ser
llamado de compresión directa.

La aparición de la compresión directa fue hecha posible por la disponibilidad comercial de

vehículos de tableta directamente comprensibles que poseen tanto fluidez como compresibilidad. El
primer vehículo como tal fue la lactosa secada por aspersión que aunque se mostró
subsecuentemente que tenía inconvenientes en términos de compresibilidad y estabilidad de color,
inició "la revolución de la compresión directa". Otros diluyentes de compresión directa se
introdujeron comercialmente en los 60´s, incluyendo: la celulosa microcristalina, el primer
aglutinante y diluyente seco efectivo; el almidón Sta-Rx 1500, un almidón compresible que
mantiene sus propiedades desintegrantes; el Emcompress, un fosfato dicálcico de libre flujo y varios
azúcares de compresión directa. Al mismo tiempo se hicieron avances mayoritarios en la
maquinaria de compresión de tabletas, tales como alimentación positiva de matriz mejorada y las
etapas de precompresión que facilitaron el tableteado por compresión directa. Para principios de la
década presente los excipientes y maquinaria estaban disponibles para hacer posible la compresión
directa de la vasta mayoría de tabletas que se fabricaban.

Una comparación de los pasos involucrados en los tres métodos generales para preparar
tabletas se mostraron en la tabla Nº1. Granulación húmeda y granulación seca (precompresión) se
describen en otra parte de este capítulo. La simplicidad del proceso de compresión directa es obvia.
Sin embargo, es esta aparente simplicidad la que ha causado tantas fallas iniciales al cambiar
formulaciones de granulación húmeda a compresión directa. La compresión directa no debería ser
concebida como una modificación simplificada del proceso de granulación para fabricar tabletas. Se
requiere un enfoque nuevo y crítico para la selección de materias primas, propiedades de flujo de
las mezclas de polvos y efectos de las variables de formulación en la compresibilidad. Durante el
proceso de granulación húmeda las propiedades originales de las materias primas son en gran
extensión, completamente modificadas; como resultado una nueva materia prima, la granulación, es
sujeta a compresión. Muchas insuficiencias en las materias primas se cubren durante el paso de
granulación. Esto no es así en la compresión directa y por lo tanto las propiedades de cada y toda
materia prima y los detalles de cómo estos materiales son mezclados se vuelven extremadamente
críticos en la etapa de compresión del tableteado. Si se enfoca la compresión directa como un único
proceso de fabricación que requiere nuevos enfoques para la selección de excipientes, mezclado y
compresibilidad, entonces son muy pocos los fármacos que no pueden ser comprimidos
directamente. Si esto no se hace, es muy probable que se encuentren fallas.

A. Ventajas de la compresión directa

Antes de explorar los problemas específicos de mezclas formuladas para compresión directa y la
selección de materias primas es importante considerar las ventajas de la compresión directa: (1)
economía; (2) eliminación del calor y humedad; (3) disociación primaria de partícula; (4)
estabilidad; (5) uniformidad de tamaño de partícula.
La ventaja más obvia de la compresión directa es la economía. Es seguro decir que habría
un interés relativamente menor en el proceso de tableteado por compresión directa si no fueran
posibles los ahorros económicos. Los ahorros pueden ocurrir en un número de áreas, incluyendo
tiempo de procesamiento reducido y por lo tanto costos de mano de obra reducidos,
 173

menos pasos de fabricación y piezas de equipo, menos espacio y menor consumo de energía. Dos
procesos unitarios son comunes tanto al tableteado por granulación húmeda como por compresión
directa. Estos son el mezclado y la compresión. La micronización previa del fármaco puede ser
necesaria en cualquiera de los procesos. Aunque un número de piezas de equipo tal como los
granuladores (Fitzmills) y secadores no se necesitan al preparar tabletas por compresión directa,
puede existir una necesidad de una mayor sofisticación en los equipos de mezclado y compresión.
Sin embargo, éste no siempre es el caso.
La ventaja que es de mayor significado en términos de calidad de tabletas es la de un
procesamiento sin la necesidad de humedad y calor, que es inherente en la mayoría de
procedimientos de granulación húmeda y las altas presiones de compactación involucradas en la
etapa de precompresión para producir tabletas por granulaciones secas. La exposición innecesaria
de cualquier fármaco a la humedad y calor nunca puede ser justificada; no puede ser beneficioso y
ciertamente puede ser perjudicial. Además del problema primario de la estabilidad del ingrediente
activo, las variables encontradas en el procesamiento de una granulación pueden conducir a
innumerables problemas de tableteado. La viscosidad de la solución granulante-dependiente de su
temperatura y algunas veces de hace cuánto ha sido preparada-pueden afectar las propiedades de los
gránulos formados, así como el índice de adición. La solución granulante, el tipo y duración del
mezclado y el método y el índice de tamizaje en húmedo y en seco pueden cambiar la densidad y el
tamaño de partícula de los gránulos resultantes, lo que puede tener un efecto importante en las
cualidades de compactación. Los ciclos de secado pueden conducir no solamente a cambios críticos
en el contenido de humedad de equilibrio sino también a la separación de los ingredientes activos
solubles que emigran a la superficie de los gránulos en el secado. No hay duda que cuando se
incorporan más procesos unitarios en una operación de producción, las probabilidades de una
variación lote a lote se agravan.
Probablemente una de las ventajas menos reconocidas de la compresión directa es la
optimización de la desintegración de la tableta en la cual cada partícula primaria de fármaco es
liberada de la masa de la tableta y está disponible para la disolución. El proceso de granulación,
donde las partículas pequeñas de fármaco con una gran área de superficie están "adheridas" en
aglomerados más grandes, está en directa oposición al principio de área de superficie aumentada
para una rápida disolución del fármaco.
Se conoce que los agentes desintegrantes agregados previamente a la granulación húmeda
son menos efectivos que aquellos que se agregan precisamente antes de la compresión. En la
compresión directa todo el desintegrante es capaz de desenvolverse óptimamente y cuando se
formula adecuadamente las tabletas fabricadas por compresión directa deberían desintegrarse
rápidamente al estado de partícula primario. Sin embargo, es importante que se use suficiente
desintegrante para separar cada partícula de fármaco si debe ocurrir una disolución ideal; esto puede
necesitar de una mayor concentración de agentes desintegrantes. Una ventaja de biodisponibilidad
al fabricar tabletas por granulación húmeda nunca ha sido totalmente apreciada. El humedecimiento
de superficies de fármacos hidrofóbicos durante el paso de granulación y la capa hidrofílica de
coloide resultante que rodea cada partícula de fármaco puede ciertamente acelerar el proceso de
disolución produciendo que cada uno de las partículas primarias de fármaco pueda ser liberada del
gránulo. Desafortunadamente, no es tan probable que esto ocurra en tabletas fabricadas de una
granulación como en una fabricada por compresión directa. La desintegración de la partícula
principal en tabletas de compresión directa depende de la presencia de suficiente agente
desintegrante y de su distribución uniforme a través de la matriz de la tableta. Altas concentraciones
de fármaco pueden conducir a una adhesión cohesiva de partícula durante la compresión sin una
capa de agente aglutinante o desintegrante que intervenga.
 174

Aunque no está bien documentado en la literatura, puede parecer obvio que se encuentran muy
pocos problemas de estabilidad química en tabletas preparadas por compresión directa comparadas
a aquellas fabricadas por el proceso de granulación húmeda. La causa primaria de inestabilidad en
las tabletas es la humedad. La humedad juega un rol significativo no solamente en la estabilidad del
fármaco sino también en las características de compresibilidad de las granulaciones. Aunque
algunos excipientes de compresión directa contienen niveles de humedad aparentemente altos, esta
humedad en la mayoría de los casos está fuertemente ligada sea como agua de hidratación (por
ejemplo, lactosa monohidrato) o por enlaces de hidrógeno a las superficies (por ejemplo, celulosa
microcristalina) y no está disponible para degradación química. El papel de la humedad se discute
más adelante bajo la descripción de excipientes individuales.
Otro aspecto de estabilidad que garantiza una atención creciente es el efecto del añejamiento de
tableta en los índices de disolución. Esto es extremadamente importante mientras que el compendio
oficial se mueve hacia delante requiriendo especificaciones de disolución en todas las monografías
de forma de dosificación sólidas.

B. Limitaciones de la compresión directa

Sobre la base de las diferentes ventajas enumeradas anteriormente, es difícil entender porque no se
fabrican más tabletas mediante el proceso de compresión directa. Para entender completamente esto
uno debe tener la apreciación de no solamente la tecnología sino también la economía de la
industria farmacéutica.
Las limitaciones tecnológicas giran principalmente alrededor del flujo y adhesión de
partículas para formar un compacto fuerte y la velocidad a la cual esto debe lograrse en una era de
índices de producción siempre crecientes.
Los ingredientes activos pueden ser separados dentro de dos categorías, fármacos de altas
dosis y fármacos de bajas dosis. Debería ser técnicamente posible tabletear casi todos los fármacos
de bajas dosis (menos de 50 mg) por el proceso de compresión directa con una elección adecuada
de excipientes y equipos de tableteado. Los problemas encontrados en compresión directa de
fármacos de bajas dosis se centran alrededor de la distribución uniforme del fármaco (mezclado) y
la posible separación durante la etapa de compresión. (Esto será discutido en las secciones C y D
bajo excipientes y formulación). Los fármacos que se caracterizan por altas dosis, alto volumen de
masa, deficiente compresibilidad y deficiente fluidez (propiedades de flujo) no se prestan para
compresión directa. Un ejemplo típico puede ser alguna de los fármacos antiácidos, tales como el
hidróxido de aluminio y magnesio. Debido a que es posible condensar algunos fármacos o
formulaciones por preprocesamiento, existe alguna duda en cuanto a que si el proceso final de
tableteado podría ser llamado de compresión directa.
Con un énfasis aumentado en la disolución y biodisponibilidad muchos fármacos son
comúnmente micronizados. La micronización invariablemente conduce a una fricción
interparticular aumentada y a fluidez de polvo disminuida y puede también resultar en una
compresibilidad más deficiente. Muy a menudo debe tomarse una decisión en cuanto a granular un
polvo micronizado -lo que puede resultar en un tiempo más largo de disolución -o comprimir
directamente un tamaño de partícula mayor del fármaco. En cualquiera de los casos la decisión no
debe estar basada en pruebas de disolución in vitro si no en estudios de niveles en sangre in vivo.
La elección de excipientes por sus propiedades es extremadamente crítica al formular
tabletas de compresión directa. Esto es más verdadero para el diluyente-aglutinante que
generalmente sirve como la matriz alrededor de la cual gira el éxito o el fracaso de la formulación.
Los diluyentes-aglutinantes de compresión directa deben poseer tanto compresibilidad como
fluidez. En la mayoría de los casos son artículos especiales disponibles de un solo proveedor.
 175

Los excipientes de compresión directa a menudo cuestan más que los diluyentes comparables
utilizados en las granulaciones. Además, es necesario establecer especificaciones funcionales en
propiedades tales como la compresibilidad y fluidez, así como también en más propiedades físicas y
químicas tradicionales. Estas especificaciones deben cumplirse rígidamente, para evitar variaciones
de lote a lote de materias primas, lo que puede interferir seriamente con las cualidades de
tableteado. Los costos de materias primas y pruebas en materias primas son por lo tanto mayores en
compresión directa. Sin embargo, este costo incrementado está más que compensado por la
economía descrita anteriormente.
Muchos ingredientes activos no son compresibles en sus formas cristalinas o amorfas. De
este modo, al escoger un vehículo es necesario considerar el potencial de dilución del diluyente-
aglutinante mayoritario (es decir, la proporción del ingrediente activo que puede ser comprimida en
un compacto aceptable utilizando ese diluyente). Los diluyentes-aglutinantes poseen un rango de
materiales altamente comprensibles tales como la celulosa microcristalina hasta sustancias que
tienen muy baja capacidad dilución tales como la lactosa secada por aspersión. No es posible dar
valores específicos para cada diluyente debido a que la capacidad de dilución depende de las
propiedades del fármaco mismo. En algunos casos es necesario emplear tableteadoras con
capacidades de precompresión para lograr un compacto aceptable a un factor de dilución razonable.
Fuera de fallas compresibilidad, el área de preocupación que más a menudo se menciona
por los formuladores es la del mezclado. El proceso de granulación asegura los ingredientes activos
en su lugar y facilita que los polvos estén íntimamente dispersos antes de la granulación y que no
ocurra separación iniciada por el secado después del humedecimiento esto puede ser ventajoso. Las
mezclas de compresión directa están sujetas a separación en los pasos de manipulación post
mezclado. La falta de humedad en las mezclas puede aumentar el aparecimiento de cargas estáticas
que pueden conducir a separación. Las diferencias en tamaño de partícula o densidad entre
partículas de fármaco y excipientes pueden también conducir a separación en la tolva o en el marco
de alimentación de la prensa de tabletas.
Los problemas de separación pueden enfocarse en dos formas. El enfoque tradicional
involucra tratar de mantener uniformes los tamaños de partículas o densidades. Idealmente el
vehículo por si mismo debe incorporar un rango de tamaños de partículas que correspondan lo más
cercanamente posible al tamaño de partícula de los ingredientes activos. Este rango debe ser
relativamente estrecho y debe incluir un pequeño porcentaje de partículas tanto gruesas como finas
para asegurar que los vacíos entre las partículas más grandes del fármaco o excipientes diluyentes
se llenen con partículas de tamaño más pequeño. En este enfoque la celulosa microcristalina o Sta-
Rx 1500 pueden usarse para llenar vacíos entre partículas más grandes de excipientes tales como
Emdex o Emcompress. Se ha sugerido otro enfoque por Crooks y Ho quienes abogan por el proceso
de mezclado ordenado [5]. El mezclado ordenado se refiere a la mezcla de ingredientes en un orden
específico en lugar de colocar todos los ingredientes en la mezcladora al mismo tiempo. El
ingrediente activo micronizado se mezcla primero con el material excipiente de mayor tamaño de
partícula. El ingrediente activo se atrapa físicamente en las muescas e irregularidades en la
superficie de las partículas de diluyente o se retiene por fuerzas de van der Waals y fuerzas
electrostáticas en tal proporción que se resista la separación durante el mezclado o vibración
ulterior.
Otra desventaja técnica de la compresión directa es la limitación de colorear tabletas
preparadas de esta manera. Es posible a través del uso de lacas micro pulverizadas para obtener
tabletas de matices pasteles ligeros. No hay un método satisfactorio para obtener tabletas de un
color profundo uniforme.
Fuera de las limitaciones impuestas por el vehículo y formulación, hay consideraciones
económicas y regulatorias necesarias al tomar la decisión de convertir productos presentes o de
desarrollar nuevos productos utilizando tecnología de compresión directa.
 176

Es interesante notar que excepto por la lactosa secada por aspersión todos los excipientes de
compresión directa fueron desarrollados después de la enmienda de Kefauver-Harris al Acta de F.
D. y C, en 1961 que colocó restricciones muy rigurosas en las formas de dosificación tanto como en
desarrollo de fármacos. No hay duda que esto ha conducido a un enfoque más conservador al
desarrollo y formulación de productos. Debido al intervalo de 3 a 4 años entre formulación y
comercialización muchos químicos de desarrollo de productos dudan en desarrollar formulaciones
de compresión directa con excipientes no probados. Para complicar más el cuadro Nº está el
muestreo de excipientes experimentales de compresión directa que nunca han sido comercializados
o que fueron retirados subsecuentemente, conduciendo a inestabilidad en el mercado de excipientes
especiales. De igual importancia es el número de compañías quienes han tratado formulaciones de
compresión directa que fallaron al ser colocadas en producción a gran escala. En muchos de los
casos esto puede atribuirse a una falla en apreciar las complejidades de la tecnología de compresión
directa, fallas en establecer especificaciones adecuadas de las materias primas y falla en la
reproducibilidad de lote a lote en los químicos por sí mismos - principalmente aquellos que
conforman la mayoría de las masa de la tableta (es decir, los diluyentes-aglutinantes e ingredientes
activos).

C. Diluyentes – aglutinantes de compresión directa

La llave para el éxito en las formulaciones de compresión directa está más asociada cercanamente
con el comportamiento funcional de los excipientes, particularmente los diluyentes-aglutinantes,
que es el caso con tabletas preparadas por medio de granulación. Sin diluyentes-aglutinantes de
flujo libre y alta compresibilidad con un alto grado de reproducibilidad de de lote a lote la
compresión directa a gran escala es imposible.
Kanig ha listado 14 propiedades que debe poseer un excipiente ideal de compresión directa
[6]. En muchos casos estas propiedades son deseables para cualquier excipiente de tabletas sin
importar el método de fabricación que será utilizado.

1. El material debe tener elevada fluidez o flujo.

2. Debe tener elevada compresibilidad.
3. Debe ser fisiológicamente inerte.
4. Debe ser compatible con todos los tipos de ingredientes activos.
5. No debe mostrar ningún cambio físico o químico en el añejamiento y debe ser estable al aire,
humedad y calor.
6. Debe tener una elevada capacidad, que se define como la cantidad de ingredientes activos que
el diluyente puede transportar exitosamente en la técnica de compresión directa. Las
capacidades generalmente se expresa en términos de porcentaje de material no compresible o
como razón óptima de fármaco a diluyente.
7. Debe ser incoloro e insípido.
8. Desde aceptar colorantes uniformemente.
9. Debe ser relativamente barato.
10. Debe poseer sensación adecuada en la boca, que es definida como el tacto o la sensación en la
boca, producida cuando el material se usa en tabletas masticables.
11. No debe interferir con la disponibilidad biológica de los ingredientes activos.
12. Debe tener un rango de tamaño de partícula que sea equivalente a la mayoría de ingredientes
activos.
13. Debe ser capaz de reprocesarse, sin pérdida de flujo o compresibilidad.
14. Debe tener un buen perfil de presión-dureza.
 177

Además de estos requisitos la densidad total de los excipientes de compresión directa es crítica, ya
que no es posible una densificación durante el proceso de granulación. Una compilación de algunas
propiedades de los excipientes de compresión directa más ampliamente utilizados puede
encontrarse en la tabla Nº12. Una comparación de la compresibilidad relativa de diluyentes se
muestra en la figura Nº 30 y 31. Los perfiles de fuerza de compresión-dureza

Tabla Nº 39. Especificaciones físicas de diluyentes de compresión directa

Diluyente Humedad Densidad total Tamaño de partícula
(suelta)
(g ml -1)
a
Lactosa secada por aspersión 5.0% 0.68 0.5% sobre 60b
40% sobre 140
60% sobre 200
Lactosa Fast Flo 5.0%a 0.70 66% sobre 140
21% sobre 200
15% a través de 200
Lactosa anhidra 0.25-0.5% -- 16% sobre 60
65% sobre 60-200
20% a través de 200
Emdex 7.8-9.2% 0.64 1% sobre 20
20% máx. a través de 100
Di-Pac 0.4-.75% 0.58 3% máx. sobre 40
75% min. Sobre 100
5% máx. a través de 200
Nu Tab <1% 0.70 50% min. sobre 60
10% máx. a través de 120
Celulosa microcristalina
Avicel pH 101 <5% 0.32 1% máx. sobre 60
7% a través de 200
Avicel pH 102 <5% 0.34 8% máx. sobre 60
45% sobre 200
Almidón Sta-Rx 12% 0.62 2% sobre 80
25% sobre 200
50% a través de 270
Fosfato dicálcico sin tamizar 0.5% 0.91 100% a través de 20
(Emcompress) 60% a través de 100
a
Contiene 4.5% de agua de hidratación
b
Tamaño de mesh de tamiz
 178

Dureza de Tableta (SCU)

Fuerza de Compresión (Kg)

Figura Nº 30. Compresibilidad de diluyentes de compresión directa conteniendo 2% de ácido

esteárico. Clave: Avicel; Celutab; lactosa Fast Flo; lactosa anhidra;
Nu Tab; Di Pac; fosfato dicálcico; lactosa secada por aspersión;
almidón Sta-Rx 1500.
Dureza de Tableta (SCU)

Fuerza de Compresión (Kg)

Figura Nº 31. Compresibilidad de los diluyentes de compresión directa conteniendo 0. 75%
de estearato de magnesio. Clave: Avicel; Celutab; lactosa Fast Flo;
lactosa anhidra; Nu Tab; Di Pac; fosfato dicálcico; lactosa secada por
aspersión; almidón Sta-Rx 1500.
 179

se muestran en la presencia de dos lubricantes, ácido esteárico al 2% y estearato de magnesio al

0.75%. La tabla anteriormente mencionada y las figuras se pretende que sirvan como un trasfondo
para la discusión de los excipientes individuales que se presenta a continuación.
La lactosa secada por aspersión es el primer diluyente de compresión directa y aún el más
ampliamente utilizado. Es uno de los pocos excipientes disponibles de más de un solo proveedor. A
pesar de muchos problemas este material revolucionó la tecnología de tableteado. En la producción
de lactosa secada por aspersión, la lactosa se coloca primero en una solución acuosa que es tratada
para remover las impurezas. Entonces se permite que ocurra una cristalización parcial antes de secar
por aspersión la suspensión. Como resultado el producto final contiene una mezcla de cristales
grandes de α-lactosa monohidrato y agregados esféricos de cristales más pequeños retenidos juntos
por un material cristalino o amorfo. La fluidez de la lactosa secada por aspersión resulta del gran
tamaño de partícula y del intermezclado de agregados esféricos. La compresibilidad se debe en gran
medida al porcentaje de material amorfo presente y al flujo plástico resultante como producto de la
presión de compactación.
Cuando se introdujo por primera vez la lactosa secada por aspersión existían dos problemas
principales. El que recibió mayor atención, fue el oscurecimiento café [7]. Éste oscurecimiento se
debía a contaminantes en el líquido madre, principalmente 5-hidroxifurfural, que no fue removido
del líquido madre después del secado por aspersión. La reacción de oscurecimiento café se aceleró
en la presencia de fármacos de aminas básicas y es catalizada por iones tartrato, citrato y acetato
[8]. Aunque los contaminantes son removidos actualmente durante el proceso de fabricación en
muchos productos el espectro del oscurecimiento café aún permanece. Sin embargo, en la
actualidad parece no haber más peligro de oscurecimiento café de la lactosa secada por aspersión
que por alguna otra forma de lactosa.
El problema de compresibilidad de la lactosa secada por aspersión es aún real y
problemático. Como puede observarse de las figuras 30 y 31 la compresibilidad de la lactosa secada
por aspersión está en el extremo inferior y además tiene un potencial de dilución relativamente
deficiente. La lactosa secada por aspersión es un diluyente efectivo de compresión directa cuando
forma parte de la porción mayoritaria de la tableta (más del 80%) pero no es efectivo en la dilución
de fármacos de altas dosis cuya naturaleza cristalina es y por sí misma no compresible. Además, la
lactosa secada por aspersión no se presta a sí misma a reprocesamiento (es decir, pierde su
compresibilidad).
La lactosa secada por aspersión tiene excelente fluidez entre las mejores para todos los
diluyentes de compresión directa. Contiene aproximadamente 5% de humedad pero la mayor parte
de ésta consiste en agua de hidratación. La humedad de superficie libre en es menor que el 0. 5% y
no causa problemas de formulación significativos. Es relativamente no higroscópica. Si se remueve
el agua de hidratación la lactosa secada por aspersión pierde su compresibilidad. La lactosa secada
aspersión tiene otras dos ventajas en la compresión directa. Tiene una elevada densidad total lo que
por significa que el peso de llenado de la matriz es excelente y los lubricantes tienen un efecto de
ablandamiento relativamente menor sobre la compresibilidad. Esto se debe a las numerosas
superficies limpias formadas durante el proceso de compactación. Sin embargo, el límite inicial de
compresibilidad de la lactosa secada por aspersión hace que aún un efecto de ablandamiento muy
pequeño sea dañino y pueda conducir a una falla en la formulación.
Después de muchos intentos abortivos de mejorar la lactosa secada por aspersión se
introdujo un producto más altamente compresible a principios de los 70´s. Este producto llamado
lactosa Fast Flo consiste principalmente de agregados esféricos o microcristales. Estos
microcristales son α-lactosa monohidrato y se mantienen juntos por una concentración más alta de
cristal que la que está presente en la lactosa secada por aspersión regular. Durante el proceso de
fabricación nunca se permite a los microcristales crecer pero son aglomerados en esferas por
secado de aspersión. Debido a que es mucho más
 180

compresible ha reemplazado a la lactosa secada por aspersión regular en muchas nuevas

formulaciones de compresión directa.
Debido a la naturaleza esférica de los agregados secados por aspersión, la lactosa Fast Flo
es altamente fluida. Es no higroscópica y como es el caso con la mayoría de las lactosas secadas por
aspersión, se remueven los contaminantes que pueden conducir a oscurecimiento café durante el
proceso de fabricación. Las tabletas fabricadas de lactosa Fast Flo son 3 a 4 veces más duras que
aquellas fabricadas de lactosa regular secada por aspersión a la misma fuerza de compresión.
Aunque no se ha establecido la cantidad exacta de cristal en la lactosa Fast Flo es más alta
que la que existe en la lactosa regular secada por aspersión y se sabe que es crítica. Es posible bajo
ciertas condiciones de almacenamiento (alta humedad) iniciar una reacción que convertirá el cristal
a cristales de α-lactosa monohidrato. Esto reduce esencialmente la compresibilidad de la lactosa
Fast Flo a la de la lactosa regular secada por aspersión o por debajo de la misma. Debe tenerse
cuidado en el almacenamiento a largo plazo de la lactosa Fast Flo y debe monitorearse la
compresibilidad. Esta precaución general aplica a todos los excipientes de compresión directa en la
clase de azúcares.
La lactosa anhidra es una lactosa cristalina de flujo libre sin agua de hidratación; está
disponible en forma cristalina blanca que tiene buenas propiedades de flujo y es directamente
compresible. Su perfil de compresibilidad (fuerza de compresión vs. dureza) es similar a la de la
lactosa Fast Flo. La lactosa anhidra puede ser reprocesada o molida con menos pérdida de la
compresibilidad de lo que ocurre con otras formas de lactosa. Sin embargo, la lactosa anhidra ya
contiene una cantidad relativamente alta de partículas finas (15 a 30% pasa a través de un tamiz de
200 mesh), por lo tanto su fluidez es menos que óptima. El uso de un deslizante tal como el Cab-O-
Sil Syloid es recomendado si se incluyen concentraciones altas en una formulación.
A humedades relativas altas la lactosa anhidra recogerá humedad, formando el compuesto
hidratado. Esto es acompañado a menudo por un incremento en el tamaño de las tabletas si el
excipiente forma una porción grande del peso total de la tableta. A una temperatura de 45 °C y una
humedad relativa del 70%, las tabletas de lactosa anhidra simple aumentarán en tamaño hasta el
15% de su volumen original. Se ha hecho mucho partiendo del hecho que la lactosa anhidra
contiene menos humedad que la lactosa regular y por lo tanto es un mejor diluyente para fármacos
sensibles a la humedad. De hecho, la humedad de superficie de de las formas anhidra e hidratada es
casi la misma (0. 5%) y el agua de hidratación no juega un papel significativo en la descomposición
de los ingredientes activos. La lactosa anhidra posee excelentes propiedades de disolución,
ciertamente tan buena como, sino mejor que la α-lactosa monohidrato.
Lactosa cristalina extra fina se ha sugerido como un diluyente de compresión directa debido
a su superior fluidez cuando se compara con lactosa cristalina USP regular. Sin embargo, el
material no contiene forma de cristal y no es tan compresible como la lactosa secada por aspersión.
No parece tener ninguna ventaja sobre otras formas de lactosa de compresión directa.
La Sacarosa se ha utilizado extensamente en tabletas tanto como diluyente, usualmente en
la forma de azúcar de confitero como la en forma de solución (jarabe), como un aglutinante en
granulaciones húmedas. Los intentos de comprimir directamente los cristales de sacarosa nunca han
sido exitosos pero varias sacarosas modificadas se han introducido en el mercado de compresión
directa. Uno de los primeros productos fue Di - Pac, que es una cocristalización del 97% de
sacarosa y 3% de dextrinas altamente modificadas. Cada gránulo de Di-Pac consiste de cientos de
cristales pequeños de Sacarosa "adherencias" en conjunto por las dextrinas. Éstos cristales
individuales pueden ser vistos si se coloca un gránulo en agua y se mira rápidamente bajo un
microscopio. El Di-Pac tiene buenas propiedades flujo y necesita de un deslizante solamente cuando
los niveles de la humedad atmosférica son altos (mayores que 50% de humedad relativa).
 181

Tiene excelente estabilidad del color con el añejamiento, probablemente la mejor de todos los
azúcares.
Di-Pac es un producto que señala la necesidad de establecer especificaciones significativas en la
compra de materias primas para compresión directa. La concentración de humedad es
extremadamente crítica en términos de compresibilidad del producto. La compresibilidad aumenta
rápidamente en un rango de humedad del 0. 3 a 0. 4%, se estanca a un nivel del 0. 4 al 0. 5% y se
eleva rápido nuevamente hasta 0. 8% cuando el producto comienza a cimentarse y pierde fluidez.
El perfil de humedad-compresibilidad del Di-Pac está cercanamente relacionado al desarrollo de
capas mono moleculares y multimoleculares de humedad tanto en la superficie interna como en la
externa de los gránulos de sacarosa-un proceso que aumenta los enlaces de hidrógeno en la
compresión. El potencial de dilución del Di-Pac y la mayoría de otras sacarosas es solamente
promedio en un rango del 20 al 35% de ingredientes activos.
Mientras que la concentración de humedad del 0. 4% es probablemente óptima para la mayoría de
farmacéuticos, el material de elevado contenido de humedad es extremadamente ventajoso cuando
se fabrican grageas o tabletas de caramelo. Es interesante, que mientras los niveles de humedad se
incrementan los requisitos de lubricante decrecen. Las tabletas que contienen altas concentraciones
de Di-Pac tienden a endurecerse ligeramente (1 a 2 unidades SC) durante las primeras horas
después de la compresión o cuando se añejan a altas humedades y luego se secan. Esto es típico de
la mayoría de sacarosas y dextrosas de compresión directa. Tal y como todas las sacarosas de
compresión directa los productos blanco primario son las tabletas masticables particularmente
donde se evitarán los edulcorantes artificiales.
El Nu Tab es un azúcar directamente compresible que consiste en sacarosa procesada, 4% de azúcar
invertida (mezcla equimolecular de levulosa y dextrosa) y 0. 1 al 0. 2% de almidón de maíz y de
estearato de magnesio. Estos últimos ingredientes son adjuntos de producción en el proceso de
compactación por los cuales el producto se fabrica y no se pretende que intervengan en ninguna
actividad desintegrante y lubricante en una formulación final de tableta. El Nu Tab tiene una
distribución de tamaño de partícula relativamente grande lo que le hace tener buena fluidez pero
puede causar problemas de mezclado si no se controlan cuidadosamente los codiluyentes y
fármacos en cuanto a tamaño de partícula y cantidades. En las formulaciones Nu Tab tiene
deficiente estabilidad de color en relación a otras sacarosas y lactosas de compresión directa.
Más recientemente los fabricantes de Nu Tab han comercializado otra sacarosa de compresión
directa bajo el nombre de Mannitab. Aunque la composición química de estos dos productos es casi
idéntica los procedimientos de procesamiento se han cambiado. Se reporta que Mannitab da una
mejor sensación en la boca que otras sacarosas pero no puede proveer la sensación refrescante del
manitol que tiene un calor negativo de solución.
Sugartab es un producto de sacarosa aglomerada que contiene del 7 a 10% de azúcar invertido.
Tiene un tamaño de partícula muy grande y el mezclado de precisión del ingrediente activo plantea
problemas significativos aún bajo condiciones ideales. Sugartab también tiene un requerimiento de
lubricante mucho mayor que otras sacarosas de compresión directa, requiriendo hasta dos veces la
cantidad de estearato de magnesio o ácido esteárico que normalmente se necesita.
Una de las modificaciones más dramáticas de las materias primas naturales para mejorar las
características de tableteado es la dextrosa directamente compresible antiguamente comercializada
bajo el nombre Celutab y actualmente disponible como Emdex. Este producto está cristalizado por
aspersión y consiste de un 90 a 92% de dextrosa, 3 a 5% maltosa y los restos de sacáridos altos en
glucosa. Está disponible tanto en forma anhidra como hidratada (humedad del 9%). Los reportes
indican que la forma anhidra es ligeramente más compresible que el monohidrato; pero la
compresibilidad de ambas es excelente, siendo secundada solamente por la celulosa microcristalina
cuando no está diluida con fármacos u otros excipientes.
 182

La única desventaja de la forma anhidra es que recogerá humedad conforme aumente la humedad
relativa y puede formar el monohidrato. El producto comercialmente disponible es el monohidrato y
como el agua de hidratación no parece afectar la estabilidad del fármaco es la forma más
ampliamente usada. Aproximadamente un 75% de humedad relativa ambas formas de dextrosa se
vuelven muy higroscópicas particularmente si han sido molidas o cizalladas sobre la superficie de
una mesa de matriz. Arriba del 80% de humedad relativa ambos productos se licuan. Las tabletas
producidas con Emdex muestran un incremento en la dureza de aproximadamente 2 kg en todos los
niveles de dureza inicial hasta 10 kg. El incremento ocurre en las primeras horas después de la
compresión sin ningún endurecimiento significativo en el almacenamiento a largo plazo bajo
condiciones ambientales. Los incrementos en la dureza no dan como resultado cambios
significativos en los índices de disolución.
Emdex posee el tamaño de partícula más grande de todos los excipientes comunes de compresión
directa. Pueden ocurrir problemas de mezclado si no se usan mezclas de otros excipientes para
llenar vacíos. Como se mencionó en la discusión general éste excipiente se presta para un mezclado
ordenado donde se mezcla primero el fármaco micronizado con el Emdex de gran tamaño de
partícula antes de que otros excipientes se agreguen al mezclador. Las partículas micronizadas del
fármaco se acomodan en los poros de las superficies de las grandes esferas son aparentemente
mantenidas en su lugar con suficientes fuerzas de atracción para prevenir el desacoplamiento
durante las operaciones de mezclado subsecuentes.
El sorbitol cristalino se comprimirá directamente y es utilizado como un diluyente y aglutinante en
tabletas masticables. Forma un compacto relativamente duro y tiene un sabor refrescante y buena
sensación en el paladar. Su mayor desventaja es su naturaleza higroscópica. Si se usa en un área con
una humedad relativa alta el sorbitol cristalino perderá su carácter de libre flujo, se agrupará en el
marco de alimentación y causará adherencia en las superficies de la mesa de matriz.
El manitol es un alcohol de azúcar obtenido de forma natural que se introdujo en tableteado en 1958
y es considerado un excipiente ideal para tabletas masticables debido a su suave sensación en el
paladar y calor negativo de solución que da un efecto refrescante. El manitol es más ampliamente
utilizado en la forma de polvo que está granulado por vía húmeda pero también está disponible en
forma granular que puede usarse en compresión directa. Sin embargo, su gran tamaño de partícula
(75% entre un tamiz de 16 y 80 mesh) hace que sea difícil mezclarlo con ingredientes activos
particularmente fármacos potentes. Se ha utilizado exitosamente en forma granular como la base
para tabletas refrescantes del aliento.
El almidón es uno de los excipientes de tabletas más ampliamente utilizado aunque, en su estado
normal no posee las dos propiedades necesarias para hacer buenos compactos: compresibilidad y
fluidez. Se han hecho muchos intentos para modificar el almidón y mejorar sus propiedades
aglutinantes y de flujo. La única modificación del almidón que ha recibido aceptación en
compresión directa es el almidón Sta-Rx 1500. El almidón Sta-Rx 1500 es un almidón parcialmente
hidrolizado relativamente de libre flujo (comparado al almidón USP) y el cual se comprimirá en un
compacto y aún mantendrá sus propiedades desintegrantes. El almidón Sta-Rx 1500 consiste de
granos de almidón intactos y granos de almidón quebrados que han sido parcialmente hidrolizados y
subsecuentemente aglomerados. Tiene un contenido de humedad extremadamente alto (del 12 al
13%), pero hay muy pocos indicios que esta humedad esté disponible fácilmente para acelerar la
descomposición de fármacos sensibles a la humedad.
Aunque el almidón Sta-Rx 1500 se comprimirá fácilmente por sí mismo, éste no forma compactos
duros. Su potencial de dilución es mínimo y no se usa generalmente como el diluyente y aglutinante
en compresión directa con pero sí como un diluyente directa y desintegrante de compresión. La
única ventaja mayoritaria del Sta-Rx 1500 es que retiene las propiedades desintegrantes del almidón
sin disminuir la fluidez y compresibilidad
 183

de la formulación total como es el caso con el almidón simple. Debido a que el almidón Sta-Rx
1500, como todos los almidones, se deforma elásticamente cuando se aplica una fuerza de
compresión imparte una pequeña fuerza a los compactos. Conforme se forman pequeñas superficies
limpias durante la compactación, los lubricantes particularmente los lubricantes estearatos alcalinos
tienden a ablandar dramáticamente las tabletas que contienen altas concentraciones de almidón Sta-
Rx 1500 y deben evitarse cuando sea posible en la formulación de tabletas. Los lubricantes tales
como el ácido esteárico o el aceite vegetal hidrogenado se prefieren en tales formulaciones.
El almidón está formado de dos fracciones, aproximadamente 25% amilosa y 75%
amilopectina. La amilosa es esencialmente insoluble en agua fría y directamente compresible.
Como agente desintegrante es tan bueno o mejor que el almidón. Está disponible comercialmente en
Europa bajo el nombre de Amilosa V pero es demasiado costoso para uso rutinario; este producto
también parece ser muy sensible a los lubricantes de estearatos alcalinos y es muy costoso para uso
rutinario en la compresión directa [9].
El primer uso extendido de celulosa en tableteado ocurrió en los 50 cuando un producto de
celulosa aglutinada, Solka-Floc se introdujo como un diluyente desintegrante. El Solka-Floc está
constituido por celulosa que ha sido separada de la madera por digestión y ha sido formada en hojas
que son procesadas mecánicamente para separar y romper las fibras individuales en pequeñas
piezas-que convierten la celulosa en un polvo de libre flujo. Sin embargo, este material tiene
deficiente fluidez y compresibilidad y no se usa como un excipiente de compresión directa.
La modificación más importante de la celulosa para tableteado fue el aislamiento de las
porciones cristalinas de la cadena de fibras de celulosa. Este producto, la celulosa microcristalina
Avicel, fue introducido como un agente de tableteado de compresión directa a principios de los 60 y
se mantiene actualmente como el excipiente de tabletas individual más importante desarrollado en
los tiempos modernos. Aunque fue desarrollado sin tener en mente el tableteado, sus propiedades no
están lejos de ser óptimas.
La celulosa microcristalina se deriva de un grado especial de celulosa de madera purificada
alfa por hidrólisis ácidas severas para remover las porciones de celulosa amorfa manteniendo
partículas consistentes en paquetes de microcristales en forma de aguja. La celulosa microcristalina
para tableteado de compresión directa viene en dos grados: PH 101, que fue el producto original y
PH 102 que es un producto parcialmente aglomerado con una distribución de tamaño de partícula
mayor y una ligeramente mejor fluidez pero sin ninguna disminución significativa en la
compresibilidad.
La celulosa microcristalina es la más compresible de todos los diluyentes de compresión
directa y tiene el mayor potencial de dilución. Esto puede explicarse por la naturaleza de las
partículas microcristalinas por sí mismas las cuales se mantienen juntas por enlaces de hidrógeno en
la misma forma que se cohesiona una hoja de papel o un cubo de hielo. Los enlaces hidrógeno entre
los grupos hidrógeno de moléculas de celulosa adyacentes son los responsables casi exclusivamente
de la fuerza y cohesividad. Bajo fuerzas de compactación, las partículas de celulosa microcristalina
se deforman plásticamente-debido a la presencia de planos resbaladizos y dislocaciones a
microescala y la deformación de los aglomerados secados por aspersión a macro escala. Se forma
un compacto fuerte debido al número extremadamente grande de superficies limpias puestas en
contacto durante la deformación plástica.
Otros dos factores importantes en la habilidad de una cantidad comparativamente pequeña
de celulosa microcristalina para unir otros materiales durante la compactación son: la baja densidad
total de la celulosa microcristalina y el amplio rango de tamaños de partículas. Un excipiente con
una baja densidad total exhibirá un alto potencial de dilución en base al peso y el amplio rango de
tamaños de partículas provee una densidad óptima de empaquetado y cobertura de los otros
materiales excipientes.
 184

La celulosa microcristalina tiene un coeficiente de fricción extremadamente bajo (tanto

estático como dinámico) y por lo tanto no tiene requerimientos del lubricante por sí misma. Sin
embargo, cuando se agregan más del 20% de fármacos u otros excipientes, es necesaria la
lubricación. La celulosa microcristalina generalmente soporta la adición del lubricante sin efectos
de ablandamiento significativos. Sin embargo, cuando se usan altas concentraciones de estearatos
alcalinos (mayores que 0. 75%) y el tiempo de mezclado es largo, las tabletas que contienen
celulosa microcristalina se ablandarán. Este efecto no es tan pronunciado con el Avicel PH 102
como lo es con el Avicel PH 101.
Debido a consideraciones de costo y densidad, la celulosa microcristalina generalmente no
se usa como el único diluyente en una tableta de compresión directa, pero se encuentra más
comúnmente en concentraciones del 10 al 30% como un diluyente-aglutinante-desintegrante.
Aunque no es tan efectiva como desintegrante así como lo es el almidón en concentraciones
equivalentes, puede usarse como el único desintegrante a niveles del 20% o mayores y tiene un
efecto aditivo con el almidón a niveles más bajos. Los compactos duros de celulosa microcristalina
se desintegran rápidamente debido al paso rápido de agua dentro del compacto y a la ruptura
instantánea de los enlaces hidroxilo. La fluidez de la celulosa microcristalina es deficiente
comparada con la mayoría de los otros diluyentes de compresión directa debido a su tamaño de
partícula relativamente pequeño. Sin embargo, las comparaciones basadas en el flujo de un peso por
unidad de tiempo a través de un orificio dan una idea equivocada debido a su inherentemente baja
densidad a granel. Pequeñas cantidades de deslizantes se recomiendan en muchas formulaciones.
Las tabletas fabricadas con altas concentraciones de celulosa microcristalina se ablandan en
exposición a elevadas temperaturas debido a la colección de humedad y al ablandamiento de los
enlaces hidrógeno entre las partículas. Éste ablandamiento es generalmente reversible cuando las
tabletas son removidas del ambiente húmedo. Ciclos de temperatura y humedad sobre un período de
tiempo pueden causar tanto aumentos como disminuciones de la dureza de equilibrio, dependiendo
de la formulación total.
Debido a que la celulosa microcristalina es altamente compresible, autolubricante y
autodesintegrante, se han hecho intentos para usarla como el único diluyente-aglutinante en
fármacos con dosis bajas. Se ha encontrado que las formulaciones que contienen más del 80% de
celulosa microcristalina pueden retardar los índices de disolución de los ingredientes activos que
tienen baja solubilidad en agua. Aparentemente, las partículas pequeñas quedan atrapadas entre las
partículas de celulosa microcristalina deformada y retrasan su humedecimiento y disolución. Este
fenómeno puede superarse fácilmente adicionando porciones de excipientes de compresión directa
solubles en agua.
Otra forma de celulosa recomendada para compresión directa es la celulosa microfina,
Elcema. Este material es un polvo de celulosa producido mecánicamente que también viene en un
grado granular (G-250) que s la única forma que posee suficiente fluidez para ser usada en
compresión directa. La celulosa microfina es una forma de celulosa compresible, autodesintgrante y
antiadherente que puede formarse en compactos duros. Sin embargo, a diferencia de la celulosa
microcristalina, posee un deficiente potencial de dilución, perdiendo su compresibilidad
rápidamente en la presencia de fármacos no compresibles. No es un aglutinante seco
particularmente efectivo debido al gran tamaño de partícula de los gránulos del G-250 y la
resistencia a la fractura bajo compresión. La celulosa microfina forma superficies nuevas frescas o
limpias durante la compresión debido a la falta de planos resbaloso dos y dislocaciones en los
gránulos de celulosa. Por lo tanto ocurre una pequeña aglutinación interparticular y superficies
"contaminadas" por lubricante durante el mezclado muestran una pequeña inclinación a formar
compactos firmes.
El único diluyente inorgánico de compresión directa utilizado ampliamente es el fosfato
dicálcico sin triturar. Este material está disponible en un rango de tamaño de partícula especial que
es ideal para el tableteado por compresión directa bajo el nombre de Emcompress. El fosfato
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dicálcico es relativamente barato y posee un alto grado de estabilidad física y química. Es no

higroscópico a una humedad relativa hasta del 80%. El fosfato dicálcico también resiste la pérdida
de agua de cristalización cuando se expone a elevadas temperaturas. Sin embargo sí exhibe una
anormalidad en cuanto a la estabilidad; perderá agua de hidratación a elevadas temperaturas en la
presencia de humedades elevadas [10]. Se ha teorizado que, a bajas humedades y altas temperaturas
las superficies externas pierden agua de hidratación causando un endurecimiento de la cubierta de la
superficie que previene posteriores pérdidas de humedad. En el caso de altas humedades, este
endurecimiento de la cubierta no ocurre y la pérdida de agua de hidratación tiene lugar en la
estructura cristalina entera. Se ha encontrado que en combinación con la celulosa microcristalina las
tabletas en un contenedor cerrado expuestas a altas temperaturas se ablandan. Esto es debido a la
pérdida de agua de hidratación-la cual es recogida por la celulosa microcristalina, debilitando la
adhesión interparticular.
La fluidez del fosfato dicálcico es buena generalmente y los deslizantes no son necesarios.
Aunque no es tan compresible como la celulosa microcristalina y algunos azúcares (lactosa Fast
Flo, Emdex), es más compresible que la lactosa secada por aspersión y que el almidón compresible.
Aparentemente se fractura bien bajo compresión, formando superficies de enlace limpias. Los
lubricantes ejercen un pequeño efecto de ablandamiento en los compactos.
Debido a que es relativamente insoluble en agua, las tabletas que contienen 50% o más de
fosfato dicálcico se desintegran rápidamente. El fosfato dicálcico se disuelve en un medio ácido,
pero es prácticamente insoluble en un medio neutro o alcalino. Por lo tanto, no se recomienda su
uso en altas concentraciones en combinación con fármacos de baja solubilidad acuosa. Esto es de
preocupación particular cuando se formulan tabletas que pueden ser usadas en pacientes geriátricos
donde la incidencia de aclorhidria es significativa.
El fosfato dicálcico dihidratado es ligeramente alcalino con un pH de 7. 0 a 7. 3, lo cual
imposibilita su uso con ingredientes activos que son sensibles aun a pequeñas cantidades de
alcalinidad.

D. Factores en desarrollo de formulaciones

Más que en cualquier otro tipo de tabletas, las formulaciones exitosas de tabletas de compresión
directa dependen de la cuidadosa consideración de las propiedades de los excipientes y
optimización de la compresibilidad, fluidez y lubricabilidad de las mezclas de polvo. No se puede
dejar de recalcar la importancia de estandarizar las propiedades funcionales de los componentes de
las materias primas y los parámetros de mezclado. Los estudios de preformulación son casi
esenciales en el tableteado de compresión directa.

1. Compresibilidad

La formulación debe ser dirigida a optimizar la dureza de la tableta sin aplicar excesiva
fuerza de compresión, mientras que al mismo tiempo se asegura una desintegración rápida de la
tableta y disolución del fármaco. En aquellos casos donde el fármaco constituya una proporción
relativamente menor de la tableta, esto no es usualmente un problema y las preocupaciones se
centran alrededor de la distribución homogénea del fármaco y la uniformidad de contenido. A
menudo pueden utilizarse sistemas de excipientes mucho más simples y factores tales como los
costos relativos de excipientes se vuelven más importantes. En aquellos casos donde el fármaco
constituya la parte más grande del peso final de la tableta, las propiedades funcionales de los
ingredientes activos y el tipo y concentración de los excipientes dominan el problema.
 186

A menudo la decisión se centra alrededor de la pregunta de cuál es al fin la menor cantidad de

excipientes necesaria para formar un compacto aceptable y físicamente estable. Con respecto al
ingrediente activo es importante determinar: el efecto del tamaño de partícula en la compresibilidad;
el efecto de la forma (cristalina o amorfa) en la compresibilidad; la posible granulación del
ingrediente activo por precompresión para mejorar la compresibilidad e incrementar la densidad.
El aglutinante seco más efectivo es la celulosa microcristalina. Puede agregar dureza
significativa a los compactos a niveles tan bajos como del 3 al 5%. Siempre debe considerarse
primero si el problema mayoritario en la formulación es la dureza de la tableta o la friabilidad. Se
ha utilizado a niveles tan altos como el 65% para aglutinar ingredientes activos con características
de compresibilidad extremadamente deficientes. Ningún otro excipiente de compresión directa
actúa tan bien como aglutinante seco en bajas concentraciones. Las compresibilidades de varios
diluyentes se han discutido mientras se relacionan a sustancias individuales. La mayoría de agentes
desintegrantes (como el almidón) o deslizantes, tienen efectos negativos en la compresibilidad,
aunque el almidón compresible es mejor que el almidón de maíz simple.
Podría esperarse que las propiedades de compresibilidad fueran aditivas: es decir, que una
mezcla de celulosa microcristalina y lactosa secada por aspersión podría tener un perfil de
compresibilidad de un valor de alguna manera proporcional entre los perfiles de los ingredientes
individuales. Por ejemplo, Lerk et al. [11] demostró un efecto aditivo entre la mayoría de diluyentes
derivados de la lactosa cuando fueron combinados con otras lactosas o celulosa microcristalina. Sin
embargo, se ha demostrado un comportamiento antagónico por mezclas de vehículos de rápida
disolución tales como la dextrosa o Sacarosa con productos de celulosa o de almidón. En este caso,
casi todas las combinaciones de celulosa microcristalina y dextrosa compresible dieron perfiles de
compresibilidad más deficientes y tiempos de desintegración más largos que cualquiera de los
ingredientes individuales. Babitz y Schwartz [12] mostraron efectos esencialmente aditivos en la
dureza cuando se mezclan diluyentes, pero su trabajo no incluye ni sacarosa ni dextrosa.

2. Fluidez

La fluidez de las mezclas de tabletas es importante no solamente por el efecto directo que
tiene sobre la uniformidad de llenado de la matriz y por ello la uniformidad del peso de tableta, sino
también por el papel que juega en la homogeneidad de mezcla y polvo. Debido al tamaño más
pequeño de todas las partículas encontradas en mezclas de compresión directa, la fluidez es un
problema mucho más serio que en el caso de la granulaciones. Valores comparativos del flujo de
algunos excipientes de compresión directa se reportó por Ho et al. [13].
Es importante que las especificaciones de fluidez sean colocadas en todas las sustancias,
ingredientes activos y diluyentes que constituyan más del 5% de una formulación final de tableta.
La fluidez de los ingredientes activos se convierte en un factor cuando el fármaco ha sido
micronizada para mejorar índices de disolución o proveer más partículas clave del fármaco por
tableta. Si la cantidad de fármaco es pequeña este problema puede superarse a través de una
elección adecuada de excipientes diluyentes. Sin embargo, cuando el fármaco constituye más altas
proporciones del peso de la tableta es necesario el uso de deslizantes además de una selección
cuidadosa de los diluyentes de la tableta. Los deslizantes más efectivos son los sílices micronizados
tales como Cab-O-Sil y Syloid. Estos son utilizados generalmente en concentraciones de 0. 1 a 0.
5%. A niveles más altos la variación de peso de las tabletas a menudo se incrementará y la dureza
de la tableta por volumen específico de llenado de la matriz se vuelve menor. Concentraciones
mayores pueden ser útiles como antiadherentes y pueden reducir los problemas de capeado y
adherencia sobre las caras de los punzones.
La mayoría de los diluyentes de compresión directa están diseñados con el propósito de dar
buenas propiedades de flujo. En la mayoría de los casos la fluidez en términos de flujo de volumen
(no peso) por unidad de tiempo está relacionada directamente al tamaño de partícula. Los dos
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diluyentes con las características de flujo más deficientes son la celulosa microcristalina y el
almidón compresible. En el caso del primero, están disponibles dos grados, siendo el PH 102 el que
tiene mejores propiedades de flujo que el PH 101. Casi todos los agentes desintegrantes retardan la
fluidez debido a su tamaño de partícula. Para tener una desintegración óptima en partículas
primarias es deseable tener el tamaño de partícula de los agentes desintegrantes tan pequeño como
sea posible, preferiblemente más pequeño que el del ingrediente activo. Debido a que los agentes
desintegrantes son generalmente utilizados en bajas concentraciones esto puede o no ser un
problema. Es posible que algunos de los agentes desintegrantes de nueva generación tales como
Explotab, celulosa CLD, poliplasdona XL (como se describió previamente en este capítulo) y Ac-
Di-Sol serán particularmente ventajosos en las formulaciones de comprensión directa debido a que
pueden usarse a concentraciones menores.
Las mezclas de polvo altamente fluidas facilitan la separación. Mientras más estrecho sea el
rango de tamaño de partículas de todos los componentes y más parecidas sean las densidades de la
partícula habrá menor posibilidad de separación o segregación. Es importante notar que es la
densidad de la partícula y no la densidad a granel la que es importante en la segregación. Los
productos de celulosa y almidón tienden a tener menores densidades verdaderas que los azúcares o
los químicos inorgánicos. Sin embargo, la forma de partícula pequeña y angular de la celulosa
microcristalina hace difícil que las partículas de densidad más alta pasan a través de los espacios
entre la mezcla de materiales. Problemas mayores con la segregación pueden ocurrir en diluyentes
de forma esférica, particularmente si la partícula es grande y esférica como es el caso con la
dextrosa y la sacarosa compresible. En tales casos es necesario seleccionar otros excipientes para
llenar los espacios vacíos o premezclar a propósito un ingrediente activo micronizado con el
diluyente de partículas grandes. Esta enfoque es recomendado por Crooks y Ho [5], quienes
mezclaron alfafenazol (tamaño de partícula promedio de 2 µm) con diluyentes gruesos de tableta de
compresión directa, y entonces estudiaron las mezclas usando un método de de muestreo y
microscopia electrónica. El mezclado posterior con una fracción del tamaño de 180 a 250 µm de
sacarosa de compresión directa (DiPac) durante 100 minutos la desviación estándar de muestras de
200 mg que contenían 4 mg de sulfafenazol fue equivalente a la predicha para una mezcla al azar.
La mezcla no parecía segregarse durante el mezclado o vibración. Teóricamente el mezclado de las
partículas de diluyente primero (con lubricante, etc.) o simplemente mezclar todos los materiales de
una vez podría haber interferido con la atracción de superficie de las partículas del fármaco con las
del diluyente y resultó una homogeneidad disminuida. La tendencia hacia tableteadoras de mayor
producción ha necesitado el desarrollo de alimentadores más sofisticados debido a que en diseños
más antiguos el tiempo de permanencia de la cavidad de la matriz en contacto con el alimentador ya
no era adecuado para permitir un llenado uniforme. Este problema se puede convertir aún más
crítico en la compresión directa debido al tamaño de partícula promedio más pequeño de los polvos
de compresión directa. Existen dos enfoques básicos para una eficiencia de la alimentación de la
matriz incrementada: (1) forzar el material dentro de la cavidad de la matriz; (2) mejorar las
propiedades de flujo del material directamente sobre la cavidad de la matriz de tal forma que el
material fluirá naturalmente hacia abajo. El último enfoque parece ser el más realista y sirve como
base para la mayoría de modificaciones en máquinas tableteadoras para mejorar el llenado de
matriz. Uno de tales sistemas, diseñado por la corporación Manestry, emplea un alimentador
rotativo con dos paletas horizontales que rotan en direcciones opuestas. Las velocidades de las
paletas pueden ser sincronizadas con el control principal. Es posible que el uso de este equipo para
alimentación positiva de matriz pueda ser necesario si no se puede obtener una fluidez óptima a
través de la cuidadosa selección de los ingredientes y sus concentraciones.
Debido a que las mezclas de compresión directa pueden no poseer una compresibilidad
ideal se pueden reducir los problemas operacionales usando una o dos etapas de precompresión que
aplican fuerza de compresión por fases, permitiendo el escape de aire atrapado y la relajación
parcial de la deformación elástica.
 188

3. Lubricación

La lubricación ha sido siempre uno de los aspectos más complicados y frustrantes en la

formulación de tabletas. La lubricación de mezclas de polvos de compresión directa es, si no del
todo, más complicada que la del granulado clásico. En general, los problemas asociados con la
lubricación de mezclas de compresión directa pueden ser divididos en dos categorías: (1) el tipo y
cantidades necesarias para producir una lubricación adecuada; (2) los efectos de ablandamiento que
resultan de la lubricación.
Debido a que el tamaño de partícula total de las mezclas de compresión directa es menor
que el de las granulaciones, se necesitan a menudo concentraciones más altas de lubricantes. La
necesidad reconocida de lubricantes de tamaño de partícula pequeño en las granulaciones es aún de
mayor importancia en la compresión directa.
Debido a que ya hay muchas más superficies cubiertas con lubricante en las mezclas de
compresión directa el efecto de ablandamiento sobre la compresión se magnifica. Esto es
particularmente verdadero en los diluyentes de compresión directa que exhiben casi ninguna
fractura o flujo plástico durante la compresión. Aún cuando todas las superficies de una granulación
estén cubiertas por una capa de lubricante, superficies limpias significativas se forman durante la
compresión. En la mayoría de los casos los tiempos de mezclado estándar resultarán en una
cobertura completa de estas superficies. Los mismos tiempos de mezclado en mezclas de
compresión directa pueden o no pueden cubrir todas las superficies primarias. Por lo tanto la
duración del mezclado se vuelve mucho más crítica en la compresión directa que en la preparación
de granulación de tabletas. Si se mezclan durante suficiente tiempo los lubricantes de estearatos
alcalinos se repartirán y cubrirán completamente todas las superficies de partícula expuestas. En
algunas formulaciones de compresión directa puede ser necesario evitar completamente los
lubricantes de estearatos alcalinos. La influencia de la duración del mezclado de lubricantes y
excipientes en las características de procesamiento de los polvos-y sobre las propiedades de los
compactos preparados por compresión directa-ha sido estudiada por Shah y Mlodozeniec [14]. Ellos
encontraron que la fuerza de eyección, dureza, integración y disolución de las tabletas comprimidas
directamente de lactosa y celulosa microcristalina fueron significativamente afectadas por los
tiempos de mezclado. La lubricación de formulaciones de compresión directa es uno de los
problemas más complejos y difíciles enfrentados por un formulador farmacéutico.

4. Resumen

El tableteado de compresión directa no debe ser considerado un proceso sencillo o simple

en lugar de esto deberá ser considerado un método alternativo para fabricar tabletas el cual debe
tener ventajas en costo y estabilidad. Las propiedades físicoquímicas de los ingredientes
individuales tales como tamaño de partícula, fluidez y humedad parecen ser más críticas en las
tabletas preparadas por compresión directa que en aquellas preparadas de granulaciones. Con las
consideraciones adecuadas de excipientes y equipos existen relativamente pocos fármacos que no
pueden ser comprimidos directamente.

E. Formulaciones para compresión directa

Como se indicó previamente, el desarrollo de formulaciones para compresión directa es tanto un

arte como una ciencia. En aquellos casos donde el ingrediente activo constituye la mayor parte de la
matriz de la tableta se coloca énfasis en el mezclado y homogeneidad del polvo. Sin embargo, en
muchos casos el ingrediente activo constituye una proporción mucho más grande de la masa de la
tableta y la selección de ingredientes tales como diluyentes, lubricantes y deslizantes es mucho más
crítica. A continuación está una colección de formulaciones típicas
 189

tomadas de la literatura [15]. Ellas ilustran muchos de los puntos discutidos en la sección IV.D.

Cuadro Nº 27: Ejemplo 26. Tabletas de acetaminofén USP

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Acetaminofén USP 70.000 325.00
(granular o cristal grande)a
Avicel PH 101 29. 645 138. 35
Ácido esteárico (polvo fino) 0. 355 1. 65
100.000 465.00

a
Si se desea un tamaño cristalino más pequeño de acetaminofén para mejorar la disolución, será
necesario usar una mayor proporción de Avicel, usar PH 102 en lugar de PH 101 y usar un
deslizante. Todos los lubricantes deben ser tamizados antes de adicionarse al mezclador.

Mezclar el acetaminofén y el Avicel pH 101 durante 25 minutos. Tamizar el ácido esteárico y

mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir las tabletas usando equipo cóncavo estándar o de
bisel plano de 7/16 de pulgada.

Cuadro Nº 28: Ejemplo 27. Tabletas analgésicas

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Aspirina USP 33. 44 194.00
Salicilamida NF 16. 72 97. 00
Acetaminofén NF 16. 72 97. 00
(granular o cristal grande)a
Cafeína USP (granular) 5. 60 32. 50
Avicel PH 101 25.00 145.00
Ácido esteárico (polvo) 2.00 11. 50
Cab-O-Sil 0. 52 3.00
100.00 580.00

Mezclar todos los ingredientes excepto el ácido esteárico, por 25 minutos. Tamizar dentro del ácido
esteárico y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir en tabletas usando equipo cóncavo
estándar de 7/16 de pulgada.
 190

Cuadro Nº 29: Ejemplo 28. Tabletas AFC (Aspirina, Fenacetina y Cafeína)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Aspirina USP (40 mesh) 44. 25 227.00
Fenacetina (60-80 mesh) 31. 55 162. 00
Cafeína, anhidra USP 6. 35 32. 50
Avicel PH 101 16. 35 84.00
Ácido esteárico (polvo) 1.00 5. 00
Cab-O-Sil 0. 5 0 2. 50
100.00 5 13.00

Tamizar la cafeína para remover terrones. Mezclar todos los ingredientes excepto el ácido esteárico
durante 25 minutos. Tamizar dentro del ácido esteárico y mezclar durante 5 minutos adicionales.
Comprimir en tabletas usando equipo estándar cóncavo de 7/16 de pulgada.

Cuadro Nº 30: Ejemplo 29: Tabletas masticables de ácido ascórbico (100 mg)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Ácido ascórbico USP 12. 26 27. 60
(cristales finos de Merck)
Ascorbato de sodio USP 36. 26 81. 60
Avicel PH 101 17. 12 38. 50
Sacarina sódica (polvo) 0. 56 1. 25
Di-Pac 29. 30 66.00
Ácido esteárico (polvo fino) 2. 50 5. 60
Imitación de sabor de jugo de naranja 1.00 2. 25
Colorante amarillo No. 6 FD&C 0. 50 1. 10
Cab-O-Sil 0. 50 1. 10
100.00 225.00

Nota: no es posible fabricar tabletas masticables de ácido ascórbico con más del 50% de ingrediente
activo. Otros azúcares de compresión directa tales como Emdex pueden usarse para reemplazar al
Di-Pac. El estearato de magnesio debe evitarse en formulaciones con ácido ascórbico. La adición de
una mayor concentración de Avicel usualmente no incrementará la dureza de la tableta.

Mezclar todos los ingredientes, excepto el ácido esteárico, por 25 minutos. Tamizar el ácido
esteárico y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir en tabletas usando equipo cóncavo
estándar de 3/8 de pulgada.
 191

Cuadro Nº 31: Ejemplo 30. Tabletas masticables de ácido ascórbico (250 mg)
Composición Cantidad por
(%) Tableta
Ingrediente (mg)
Ácido ascórbico USP 12. 09 72. 58
(cristales finos o gránulos finos)
Ascorbato de sodio USP 36. 26 217. 52
(cristal o granular)
Imitación de sabor de jugo de naranja 0. 70 4. 20
Sacarina sódica USP 0. 20 0. 20
Avicel PH 101 16. 80 100. 80
Di-Pac 30.00 180.00
Ácido esteárico 2.50 15.00
Estearato de magnesio 0. 50 3.00
Colorante amarillo No. 6 FD&C 0. 50 3.00
Sílica pirogénica 0. 45 2. 70
100.00 600.00

Pesar a todos los materiales. Mezclar en el mezclador P-K (sin barra intensificadora) 30 minutos sin
lubricantes, luego 5 minutos con lubricantes. Comprimir usando equipo cóncavo estándar de 7/16
de pulgada.

Cuadro Nº 32: Ejemplo 31. Tabletas de ácido ascórbico USP (250 mg)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Ácido ascórbico USP 60.0 250.0
(cristales finos o gránulos finos)
Avicel PH 101 20.0 84.0
Almidón Sta-Rx 1500 17.5 75.5
Ácido esteárico (polvo) o Sterotex 2.0 8.5
Cab-O-Sil 0.5 2.0
100.0 418.0
 192

Nota: es importante usar tipos de ácido ascórbico de flujo libre debido a la alta concentración en la
formulación. La concentración de ácido ascórbico puede aumentarse ligeramente usando más
Avicel y menos almidón Sta-Rx 1500.

Mezclar todos los ingredientes, excepto el ácido esteárico o Sterotex, durante 25 minutos. Tamizar
dentro del ácido esteárico el Sterotex y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir en
tabletas usando equipo cóncavo estándar de 7/16 de pulgada.

Cuadro Nº 33: Ejemplo 32. Tabletas de aspirina USP (5granos)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Aspirina (40 mesh) 80.0 325.0
Avicel PH 101 12.0 48.0
Almidón de maíz 8.0 32.0
100.0 405.0

Nota la dureza de las tabletas terminadas puede mejorarse ligeramente reemplazando el almidón de
maíz con almidón Sta-Rx 1500 sin disminución resultante en la desintegración. El uso de ácido
esteárico es opcional dependiendo del tipo de aspirina y de la concentración de Avicel.

Mezclar todos los ingredientes, excepto el ácido esteárico, durante 25 minutos. Tamizar y añadir el
ácido esteárico y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir en tabletas usando equipo
cóncavo estándar de 7/16 de pulgada.

Cuadro Nº 34: Ejemplo 33. Tabletas de aspirina-cafeína

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Aspirina USP 80.00 384.00
(40 mesh cristalina)
Cafeína 3.30 15.84
Avicel PH 101 10.00 48.00
Almidón de maíz USP 5.95 28.56
Ácido esteárico 0.75 3.60

Pesar y mezclar todos los ingredientes en un mezclador P-K durante 20minutos. Comprimir en
tabletas con equipo cóncavo estándar de 7/16 de pulgada.
 193

Cuadro Nº 35: Ejemplo 34. tabletas de vitamina B1 (100 mg; Hidrocloruro de Tiamina USP)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Hidrocloruro de tiamina USP 30.0 100.00
Avicel PH 102 25.0 83.35
Lactosa anhidra 42.5 141.65
Estearato de magnesio 2.0 6.65
Cab-O-Sil 0.5 1.65
100.0 333.30

Nota: la lactosa anhidra puede ser reemplazada con lactosa Fast Flo sin pérdida en la calidad de la
tableta. Esto podría reducir la necesidad de un deslizante (que es probable esté presente en una
concentración demasiado alta en la mayoría de estas formulaciones). Usualmente solamente el 0.
25% es necesario para optimizar la fluidez.

Mezclar todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, durante 25 minutos. Tamizar
dentro del estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir usando
equipo estándar cóncavo de 13/32 de pulgada.

Cuadro Nº 36: Ejemplo 35. Tabletas multivitamínicas "de mantenimiento"

Etiquetado Cantidad por Excedente
tableta (%)
Ingrediente (mg)
(1) Vitamina A acetato (forma seca 5000 UI A 11.0 10
A 500 UI y 500 UI D2 por mg) 500 UI D
(2) Mononitrato de tiamina USP 1. 5 mg 1.65 10
(3) riboflavina USP 2.0 2. 0 mg 2.20 10
(4) piridoxina HCl USP 2. 0 mg 2.10 5
(5) Stabicote (1% cianocobalamina 2. 0 µg 0.22 10
en gelatina)
(6) D- pantotenato de calcio USP 5. 0 mg 7.50 50
(7) ácido ascórbico USP (cristales 60. 0 mg 66.00 10
finos)
 194

Ejemplo 35 (continuación)
Etiquetado Cantidad por Excedente
tableta (%)
Ingrediente (mg)
(8) Niacinamida 20.0 mg 22.0 10
(9) Emcompress o Ditab 26.23
(10) Avicel PH 101 50.00
(11) Talco USP 6.00
(12) ácido esteárico (pulverizado) 3.00
(13)Estearato de magnesio 2.00
(pulverizado)

Nota: esta formulación puede convertirse en una tableta masticable adicionando de 40 a 50% de
diluyente azúcar (es decir, Di-Pac y una pequeña cantidad de sacarina).

Mezclar todos los ingredientes en un mezclador de precisión. Comprimir a peso de tableta de 200.0
mg, usando equipo cóncavo estándar de 3/8 de pulgada.

Cuadro Nº 37: Ejemplo 36. Tabletas de vitamina E (200 UI)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Acetato de Vitamina E (seca, 50% granular) 80.0 400
Syloid 74 1.0 5
Avicel pH 102 19.0 95
100.0 500

Pesar todos los ingredientes. Mezclar ingredientes durante 15 minutos en un mezclador P-K.
Comprimir usando equipo cóncavo estándar de 7/16 de pulgada.
 195

Cuadro Nº 38: Ejemplo 37. Tabletas de penicilina V potásica USP (250 mg; 400 UI)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Penicilina V potásica USP 50.00 250.00
(tableta)
Avicel PH 102 24.25 121.25
Fosfato dicálcico, anhidro 22.00 110.00
Estearato de magnesio 3.75 18.75
100.00 500.00

Mezclar la penicilina V potásica, Avicel pH 102 y fosfato dicálcico durante 25 minutos. Tamizar
dentro del estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir usando
equipo cóncavo estándar de 7/16 de pulgada.

Cuadro Nº 39: Ejemplo 38. Tabletas de sulfato de quinidina USP (200 mg)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Sulfato de quinidina USP 55. 85 200.0
Avicel PH 102 40. 25 144.0
Cab-O-Sil 0. 50 1.8
Ácido esteárico, polvo 2.50 9.0
Estearato de magnesio 0.90 3.2
100.00 358.0

Mezclar el sulfato de quinidina, Avicel PH 102 y Cab-O-Sil durante 25 minutos. Tamizar y añada el
ácido esteárico y el estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos más. Comprimir usando
equipo cóncavo estándar de 3/8 de pulgada.

Cuadro Nº 40: Ejemplo 39. Tabletas de Fenobarbital (30 mg)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Fenobarbital 23 30.59
Avicel PH 101 23 30.59
Lactosa secada por aspersión 52 69.16
 196

Ejemplo 39 (continuación)
Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Quso F-22 1 1.33
Ácido esteárico 1 1.33
100 133.0

Tamizar el fenobarbital para remover terrones y mezclar con el Avicel. Agregar la lactosa secada
por aspersión y mezclar. Agregar el Quso F-22 y el ácido esteárico y mezclar hasta que se obtenga
una mezcla homogénea. Comprimir usando equipo cóncavo superficial de 9/32 de pulgada.

Cuadro Nº 41: Ejemplo 40. Tabletas de clorpromacina USP (100 mg)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Hidrocloruro de clorpromacina USP 28.0 100.00
Avicel PH 102 35.0 125.00
Fosfato dicálcico (sin tamizar) o 35.0 125.00
Emcompress
Cab-O-Sil 0.5 1.74
Estearato de magnesio 1.5 5.25
100.0 357.00

Mezclar todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, durante 25 minutos. Tamizar
dentro del estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales. Comprimir en tabletas
usando equipo de 11/32 de pulgada.

Cuadro Nº 42: Ejemplo 41. Tabletas de dinitrato de isosorbida (10 mg oral)

Composición Cantidad por
(%) tableta
Ingrediente (mg)
Dinitrato de isosorbida 20.00 40.00
(25% en lactosa)
Avicel PH 102 19.80 39.60
 197

Ejemplo 41 (continuación)
Cantidad por
Composición tableta
Ingrediente (%) (mg)
Lactosa Fast Flo 59.45 118.90
Estearato de magnesio 0.75 1.50

Pesar todos los ingredientes. Mezclar durante 30 minutos en un mezclador P-K. Comprimir en
tabletas usando equipo cóncavo estándar de 5/16 de pulgada
.
V. Granulación seca

La granulación seca se refiere a la granulación de una mezcla de polvos mediante compresión y sin
el uso de calor o solventes. En una base relativa, este es el menos deseable de todos los métodos de
preparación de granulaciones de tableta. Sin embargo, cuando no es posible la compresión directa
debido a las propiedades y dosis del fármaco y no se puede usar la granulación húmeda debido a
que el fármaco es sensible a la humedad y calor entonces la granulación seca queda como el único
método disponible. Por ejemplo, este método ha sido útil en la granulación de aspirina y la de
productos efervescentes. El procedimiento básico es formar un compacto del material mediante
compresión y luego triturar el compacto para obtener una granulación. Se usan dos métodos para
granulación seca. El método más ampliamente utilizado es precompresión, donde el polvo es
precomprimido en una prensa de tabletas de alto rendimiento y las tabletas resultantes o
precomprimidos son triturados para mantener la granulación. El otro método es precomprimir el
polvo con rodillos de presión usando una máquina tal como la Chilsonator o el compactador Hutt.
Las ventajas de la granulación seca o precompresión son que está usa menos equipo y
espacio. Elimina la necesidad de soluciones aglutinantes, equipo de mezclado pesado y el paso de
secado costoso y consumidor de tiempo para la granulación húmeda. La precompresión puede
usarse como ventaja en las siguientes situaciones:

1. Para materiales sensibles a la humedad (ejemplo 42)

2. Para materiales sensibles al calor (ejemplo 43)
3. Para una desintegración mejorada debido a que las partículas de polvo no están aglutinadas
juntas por un aglutinante (ejemplo 44)
4. Para solubilidad mejorada, como con los materiales anhidros solubles que tienden a
sedimentarse cuando se humedecen (ejemplo 45)
5. Para un mezclador mejorado, debido a que no hay migración de ingredientes activos como
puede ocurrir durante el secado de una granulación húmeda (Ejemplos 46 y 47)

Algunas de las desventajas de la precompresión son las siguientes:

1. Requiere una prensa de tabletas especializada de alto rendimiento para formar el

precomprimido.
2. No permite una distribución uniforme de color así como puede alcanzarse con la granulación
húmeda donde el colorante puede ser incorporado en el líquido aglutinante.
3. Una prensa de rodillos de presión tal como la Chilsonator no puede usarse con fármacos
insolubles debido a que esto puede retardar el índice de disolución.
4. El proceso tiende a crear más polvo que la granulación húmeda incrementando el potencial de
contaminación cruzada.
 198

Cuadro Nº 43: Ejemplo 42. Tabletas de aspirina (5 granos)

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Aspirina (20 mesh) 325.0 mg 3.250 Kg
Almidón USP (seco) 32.5 mg 0.325 Kg
Cab-O-Sil 0.1 mg 0.010 Kg
Nota: todas las operaciones deben llevarse a cabo en un área deshumidificada a una humedad
relativa menor del 30% a 70 °F.

Combinar la aspirina, almidón y Cab-O-Sil y mezclar en un mezclador en V P-K durante 10

minutos. Comprimir precomprimido usando punzones de cara plana de una pulgada. Reduzca los
precomprimidos a granulación pasándolos a través de un tamiz de 16 mesh en un granulador
oscilatorio Stokes o a través de un molino Fitzpatrick con un tamiz #2B, a velocidad media, navajas
hacia adelante. Transfiera la granulación a la tolva de una máquina tableteadora y comprimir en
tabletas usando punzones cóncavos estándar de 13/32 de pulgada.

Cuadro Nº 44: Ejemplo 43. Tabletas de aspirina efervescente (5 granos)

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Bicarbonato de sodio 2.050 g 20.500 Kg
(granular fino)
Ácido cítrico (granular fino) 0.520 g 5.200 Kg
Ácido fumárico (granular fino) 0.305 g 3.050 Kg
Aspirina (20 mesh, granular) 0.325 g 3.250 Kg

Nota: todas las operaciones deben llevarse a cabo en un área deshumidificada a una humedad
relativa menor del 30% a 70 °F.

Mezclar los ingredientes mencionados anteriormente en un mezclador en V P-K durante 20

minutos; transfiéralos a una tableteadora equipada con punzones de cara plana de 1 1/4 de pulgada y
comprimir en Precomprimidos aproximadamente de 3/8 pulgadas de grosor. Moler los
precomprimidos a través de un tamiz de 16 mesh. Mezclar durante 5 minutos en un mezclador en V
y comprimir en tabletas usando punzones biselados de cara plana de 7/8 de pulgada.

Cuadro Nº 45: Ejemplo 44. Tabletas antiácidas

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Hidróxido de aluminio 240.0 mg 2.4 Kg
(gel seco) USP
Hidróxido de magnesio NF 60.0 mg 0.6 Kg
 199

Ejemplo 44 (Continuación)
Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Carbonato de magnesio NF 60.0 mg 0.6 Kg
Sacarosa (polvo fino 6x) 50.0 mg 0.5 Kg
Almidón Sta-Rx 30.0 mg 0.3 Kg
Polietilenglicol 6000 30.0 mg 0.3 Kg
Estearato de magnesio 0.5 mg 0.005 Kg
Aceite de hierbabuena (secado por aspersión) 6.0 mg 0.060 Kg
Salicilato de Metilo (secado por aspersión) 0.4 mg 0.004 Kg
Talco 10.0 mg 0.100 Kg

Mezclar todos los ingredientes excepto el 50% del almidón y comprimir en precomprimidos usando
punzones de cara plana de 1 o 1/2 de pulgada. Triturar los precomprimidos usando un tamiz de 16
mesh. Transfiera a un mezclador rotatorio, agregar el almidón Sta-Rx restante, mezclar durante 15
minutos y comprimir al peso usando punzones de cara plana biselados de 1/2 de pulgada.

Nótese que esta no está destinada a ser una tableta masticable. Buenas sensaciones en el paladar
para las tabletas masticables puede lograrse únicamente a través de la granulación húmeda. Durante
el proceso de granulación húmeda algunos de los componentes solubles se disuelven en el líquido
granulante acuoso y recubren las partículas de los ingredientes antiácidos insolubles para producir
una sensación suave en el paladar cuando se secan y se tabletean. También, para tabletas
masticables se requiere una cantidad de manitol individual o en combinación con otros compuestos
de azúcares solubles (por ejemplo, Di-Pac)-aproximadamente igual a la cantidad de antiácidos- para
una buena sensación en paladar y masticabilidad.

Cuadro Nº 46: Ejemplo 45. Tabletas de gluconato ferroso

Cantidad por
Ingrediente tableta
Gluconato ferroso (polvo) 325 mg
Dextrosa (granular fino) 115 mg
Almidón 55 mg
Almidón Sta-Rx 25 mg
Estearato de magnesio 7 mg

Mezclar todos los ingredientes anteriores, comprimir en Precomprimidos usando punzones de cara
plana de 1 a 1 1/2 de pulgada; reduzca a gránulos pasándolos a través de un tamiz de 16 mesh y
comprimir las tabletas a peso con punzones de copa profunda de 13/32 de pulgada en preparación
para el recubrimiento.
 200

Cuadro Nº 47: Ejemplo 46. Tabletas multivitamínicas

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Vitamina A (forma estabilizada seca) 5000 UI 50x106 UI
Vitamina D (forma estabilizada seca) 400 UI 4x106 UI
Vitamina C (ácido ascórbico, recubierto) 75 mg 750.0 g
Vitamina B1 (mononitrato de tiamina) 10 mg 100.0 g
Vitamina B2 (riboflavina) 2 mg 20.0 g
Vitamina B6 (hidrocloruro de piridoxina) 1 mg 10.0 g
Vitamina B12 (cianocobalamina) 3 mg 30.0 g
Pantotenato de calcio 3 mg 30.0 g
Niacinamida 20 mg 100.0 g
Sabor de naranja (secado por aspersión) 5 mg 50.0 g
Manitol 280 mg 2800.0 g
Sacarosa 6x 40 mg 400.0 g
Almidón de maíz 22 mg 220.0 g
Talco 12 mg 120.0 g
Estearato de magnesio 7.5 mg 75.0 g

Nota: los excedentes apropiados de todas las vitaminas necesitan ser determinados y agregados en
la fórmula de arriba.

Mezclar todos los ingredientes excepto el almidón de maíz, estearato de magnesio y talco.
Precomprimir y tamizar a través de un tamiz de 20 mesh. Precomprimir nuevamente y tamizar a
través de un tamiz de 20 mesh. Transfiera a un mezclador en V, agregar el almidón de maíz,
estearato de magnesio y talco; mezclar durante 10 minutos y comprimir a peso usando punzones
biselados de cara plana de 1/2 de pulgada.

Cuadro Nº 48: Ejemplo 47. Tabletas de prednisona (5 mg)

Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Prednisona USP 5000 UI 50x106 UI
Sulfato de calcio 400 UI 4x106 UI
Almidón Sta-Rx 75 mg 750.0 g
Celulosa microcristalina 10 mg 100.0 g
 201

Ejemplo 47 (continuación)
Cantidad por Cantidad por
Ingrediente tableta 10,000 tabletas
Fosfato dicálcico 12 mg 120.0 g
Sterotex 5 mg 50.0 g
Laca amarilla FD&C No. 6 1.5 mg 15.0 g
Aerogel coloidal de sílica 1.5 mg 15.0 g

Nota: debido a que muchos compuestos esteroidales son adsorbidos fuertemente sobre el talco, se
usa el fosfato dicálcico-que tiene algunas propiedades deslizantes y lubricantes-en lugar del talco.

Mezclar bien todos los ingredientes excepto por 60 g de fosfato dicálcico y 5 g de aerogel
de sílica que se retienen para adición posterior. Precomprimir la mezcla usando punzones de cara
plana de 1 1/4 a 1 1/2 de pulgada. Reduzca los precomprimidos a gránulos pasándolos a través de
un tamiz de 14 mesh. Repita la operación de precompresión*y pasar los Precomprimidos resultantes
a través de un tamiz de 20 mesh. Mezclar los remanentes 60 g de fosfato dicálcico y los 5 g de
aerogel de sílica; pasar a través de un tamiz de 100 mesh y adicione a la granulación en un
mezclador en V. mezclar durante 10 minutos y comprimir a peso usando punzones cóncavos
estándar de 1/4 de pulgada.

A. El proceso de precompresión

La granulación por precompresión es la compresión de polvos secos de una formulación de tabletas

con una tableteadora que tiene cavidades matriz lo suficientemente grandes en diámetro para
llenarse rápidamente y sin mucha dificultad. Los diámetros usuales están entre 3/4 a 1 1/4 de
pulgada con el grosor más grande que mantendrá las tabletas o precomprimidos consistentemente
compactados. La precisión o condición de los Precomprimidos no es tan importante. Pueden ser
tabletas o masas compactas deficientemente formadas, exceptuando que mientras más uniforme sea
el peso de llenado y la libertad de laminación, serán mejores los precomprimidos y la granulación
final. Generalmente se le llama a la precompresión como precompresión o doble compresión. Esto
es correcto si se refiere a la tableta final; pero un precomprimido en una tableteadora doble rotatoria
puede ser comprimido dos veces: una vez a cada lado. Una máquina simple o doble rotatoria puede
también estar equipada con cavidades especiales para precomprimir el material antes de la
compresión final en los rodillos de presión. La precompresión por lo tanto no involucra formación
de precomprimidos en el sentido verdadero.

*Se usa doble formación de precomprimidos para obtener una distribución uniforme de pequeñas
cantidades de ingredientes activos en las tabletas finales.
 202

Sólo debe usarse la presión suficiente para compactar el polvo en precomprimidos

uniformes. El uso de presión excesiva para intentar forzar la compactación puede resultar en una
laminación severa o daño del equipo. Una vez que se producen precomprimidos adecuados, se
reducen al tamaño de gránulo apropiado para la compresión final a través tamizado o molienda con
varios tipos de equipo para reducción de tamaño (tales como un granulador oscilatorio de Stokes) o
molino (tales como un pulverizador Fitzpatrick o un molino Tornado de Stokes).
Los polvos tienden apilarse y alimentar espasmódicamente o por golpes a través de las
tolvas dentro de la zapata de alimentación o marco de alimentación. Si el polvo se acumula o
"desfasa" en el pico de la tolva antes del marco de alimentación esto puede superarse a menudo
anexando un vibrador a la tolva o colocando un agitador mecánico o aireador en la tolva para
mantener el polvo moviéndose continuamente. Una vez que se logra esto, el alimentador inducido
que matriz en la mayoría de máquinas modernas asegura el Gennaro de las cavidades de la matriz,
siempre que no sean excesivamente pequeños.
El tipo de máquina rotatoria es más adecuado para la precompresión por tres razones.

1. Las cavidades de la matriz se sobrecargan y el exceso de polvo se limpia.

2. El principio de alimentación es continuo comparado con una máquina monopunzón, la cual
opera en ciclos. Esto ayuda a mantener los polvo moviéndose continuamente y por lo tanto
minimizando la acumulación.
3. La compresión es más gradual y tiene un tiempo de espera definido. Esto mejora el
precomprimidos al permitir que el aire atrapado escapes más fácilmente.

Existen muchos factores que determinan que tan bien un material puede precomprimirse y un
cambio en cualquiera de estos puede hacer una gran diferencia en la operación de precompresión y
las propiedades de los precomprimidos resultantes. Estos factores son:

1. Compresibilidad o cohesividad del material

2. Índice de compresión del polvo: la proporción de la profundidad del llenado de la matriz con
respecto al espesor del precomprimido
3. Densidad del polvo
4. Tipo de máquina: rotatoria o monopunzón
5. capacidad o Tamaño de la máquina
6. Tamaño de punzón y matriz
7. Espacio entre punzón y matriz
8. Espesor del precomprimido
9. Velocidad de compresión
10. Presión utilizada para producir el precomprimido

Al precomprimir, se deberán usar punzones redondos, cara plana debido a que los bordes cóncavos
o biselados tienden a atrapar aire dentro del precomprimido. Deberá usarse el máximo diámetro
posible. Esto se hace para mejor alimentación en lugar de un índice de mayor producción. Para una
alimentación y compresión más uniforme, el espesor de los precomprimidos no deberá de exceder
la 1/2 pulgada. Si se presentan dificultades tales como el laminación, rompimiento o adherencia de
los precomprimidos: la velocidad y/o presión reducida, espesor reducido del precomprimido o
espacio aumentado del punzones, pueden mejorar los precomprimidos.
Debido a que los polvos son finos, la cohesividad no es tan buena como en una granulación y esto
causa que los precomprimidos se expandan casi exclusivamente en algunos casos, resultando tanto
en rotura como laminación. En tales casos, a menudo son necesarias matrices ahusadas. El ahusado
deberá de ser de 0.010 a 0.020 pulgadas y deberá comenzar ligeramente
 203

más profundo que la distancia a donde el punzón superior entra a la matriz. Esto también reduce la
cantidad de lubricante necesario.
La cantidad de presión utilizada para formar un precomprimido deberá ser menos que la
necesaria para fabricar la tableta final, si no es poroso, se fabricarán tabletas lisas. Los materiales
cristalinos, tales como aspirina y sal, son excepciones. Se necesitan presiones desde 5 hasta 30
toneladas/pulgada2 para precomprimir, dependiendo de la compresibilidad de los materiales. La
doble precompresión (precompresión, molienda y recompresión) a menudo se usa para mejorar la
granulación final. No todo material puede ser precomprimido aún a presiones de hasta 50
toneladas/pulgada2. Ejemplos de tales materiales son el lactato de calcio y el salicilato de sodio.
Para cada tableteadora, existe una presión máxima que puede ser utilizada, la cual varía con
el diámetro de la matriz. Esta carta de presión máxima se muestra en la tabla Nº 40 para las
tableteadoras más comúnmente utilizadas en precompresión.

B. El proceso de rodillos de presión

La compactación de polvos pre medio de rodillos de presión puede lograrse también a través de una
máquina llamada Chilsonator. El resultado final es el mismo que el de la precompresión en la cual
los polvos secos se compactan por simples fuerzas de aglomeración. A diferencia de las
tableteadoras, la Chilsonator transforma una masa compactada en un flujo continuo estable a una
proporción de hasta 400 kg/h a presiones de hasta 80 toneladas/pulgada2. Esta máquina utiliza dos
rodillos estriados rotando uno hacia el otro. El espacio entre ellos se controla por medio de levas
hidráulicas. La velocidad y la presión de los rodillos sobre

Tabla Nº 40. Carta de Presión Máxima para Precompresión

Especificación Presión máxima a varios diámetros de matriz
de presión (ton/plg2)
máxima 1/2 5/8 3/4 7/8 1 1 1/4 1 1/2 2
2
Prensa (ton/plg )
Manestry F-3 4 20 13 9 6 4 -- -- --
Stokes B-2 4 20 13 9 66 -- -- -- --
Stokes D-3 7 35 22 15 11 -- -- -- --
Stokes DS-3 10 50 32 22 16 12 9 -- --
Colton Medalist 6 30 18 12 9 7 -- -- --
Colton Monitor 15 -- 50 34 25 19 13 -- --
Colton Monarch 10 -- 32 22 16 12 9 -- --
Manestry RS-3 10 -- -- 45 33 25 18 13 8
Manestry Rotapress 20 -- -- -- -- 25 18 13 8
Manestry Betapress 20 -- -- 22 16 12 -- -- --
Manestry Express 10 -- -- 22 16 -- -- -- --
 204

El polvo puede controlarse; los rodillos están marcados en forma de laberinto para enfriamiento o
calentamiento según lo requieran las características del producto. El polvo es alimentado entre los
rodillos desde una tolva que contiene una barrena en forma de espiral para alimentar el polvo dentro
de la zona de compactación. Después de pasar entre los rodillos la masa compactada emerge como
una hoja delgada o torta que se derrumba en grandes agregados formados bajo presión por las
estrías en los rodillos. Estos son equivalentes a los precomprimidos producidos por una
tableteadora. Al igual que los precomprimidos, los agregados son tamizados o molidos para la
producción de gránulos.
El Hutt Compactor es similar al Chilsonator. Tiene una tolva montada sobre dos rodillos
cilíndricos dentados la tolva contiene un barrena que puede ser operado a velocidad variable. Los
rodillos son rotados por motores separados y pueden ser operados a velocidad variable. Este equipo
puede procesar de 200 a 300 kg/hora, dependiendo de las características del polvo. Al igual que la
Chilsonator, el Hutt Compactor produce una lámina sólida prensada la cual puede ser reducida
gránulos mediante los medios usuales.

C. Formulaciones para granulación en seco

Los excipientes utilizados en granulación seca son básicamente los mismos que aquellos utilizados
en granulaciones húmedas o compresión directa. Sin embargo, las propiedades de flujo del polvo no
tienen que ser tan buenas como se requieren para compresión directa. Debido a que pueden usarse
presiones de compactación mucho más elevadas, pueden usarse también excipientes que son más
difíciles de comprimir. Con la granulación seca, a menudo es posible compactar el ingrediente
activo con una menor adición de agente desintegrante y lubricante, de forma que el ingrediente
activo constituya la masa de la tableta final. Esta es una ventaja mayor de la granulación en seco.
Los diluyentes que son utilizados en granulación en seco incluyen los siguientes: lactosa, dextrosa,
sacarosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico y almidón
Sta-Rx. Los otros excipientes utilizados, tales como lubricantes, deslizantes y desintegrantes, son
los mismos que se usan en granulación húmeda y compresión directa.

IV. Problemas en la fabricación de tabletas

La producción de tabletas imperfectas que tienen ciertos defectos notables que causan que sean
rechazadas, es molesta y costosa. Esto indica la falta de una formulación apropiada o dificultades
como uno o más de los pasos de procesamiento, tales como la falta de control de uno o más
procesos unitarios de fabricación o programación u operación incorrecta de la tableteadora. Las
imperfecciones resultantes de alguna de las situaciones arriba descritas se designan a continuación:
ligado, adherencia, capeado, capeado, laminación, descascarado y agrietamiento.

A. Ligado

El ligado es generalmente debido a lubricación insuficiente. La resistencia de la tableta a eyección

debida a la adherencia a la pared de la matriz se le llama ligamiento en la matriz. Las tabletas
comprimidas con suficiente lubricación tienen bordes o lados suaves o brillantes. Cuando la
lubricación es insuficiente, las tabletas tienen lados o bordes ásperos con raspaduras verticales o
marcas causadas por la abrasión en la eyección. Las tabletas a menudo se agrietan o descascaran
como
 205

resultados del ligado. Los bordes de tales tabletas también son desvanecidos en color en el caso de
tabletas coloreadas. Con el ligado excesivo, las tabletas se agrietan y pueden desmoronarse. Por lo
tanto deberán correrse pruebas preliminares sobre las nuevas formulaciones para garantizar una
lubricación adecuada. Cuando las tabletas se ligan en las matrices, las matrices se deberán limpiar
concienzudamente antes de iniciar nuevamente. Si el ligado no se debe a un elevado contenido de
humedad o matrices desgastadas, la adición de lubricante adecuado por sí solo será suficiente para
limpiar las matrices.
Cuando el ligado se encuentra en una o más estaciones de una prensa rotatoria, los
punzones y matrices en cuestión deberán ser comparados en dimensiones con el equipo que no
provoque ligado. La operación a alta velocidad algunas veces causa que se forme una película en la
matriz que no es evidente a velocidades normales. Esto necesita una modificación del punzón
inferior y la matriz para aumentar el espacio punzón-matriz.
Una de las soluciones para el ligado es el uso aumentado de lubricante o de un lubricante
más eficiente. La granulación gruesa puede causar falla de lubricante; con algunas formulaciones, la
falla de lubricante puede ocurrir si la granulación está demasiado fría o demasiado caliente-
causando adherencia en las matrices. Cambiar la temperatura o el sistema lubricante puede ayudar a
eliminar este problema.
La humedad excesiva en la granulación puede también causar ligado en la matriz. La
expansión rápida y excesiva de la tableta puede causar ligado, lo cual puede ser reducido al ahusar
las matrices hasta dos tercios de la expansión. Las causas mecánicas del ligado son puntas de
punzones caladas o separadas (especialmente con punzones bisectados) y presión muy pequeña. Se
deberán llevar a cabo Estudios de compresión que ayuden a evitar este problema.
De esta forma las soluciones para ligado pueden resumirse a continuación:

1. Aumente la lubricación.
2. Utilice lubricación más eficiente.
3. Mejore el método de adición de lubricante, tal como al tamizar el lubricante a través de un
tamiz de 80 mesh y mezclar primero con una porción de las partículas más finas.
4. Aumente la humedad o regranular
5. Modifique la granulación: reduzca el tamaño de granulo.
6. Aumente el espacio punzón-matriz.
7. Ahúse las matrices.
8. Comprimir a una menor temperatura y/o humedad.

B. Adherencia

La adherencia también llamada formación de películas o recolección de sobrantes, usualmente se

debe a granulaciones inadecuadamente lubricadas o secadas incompletamente. Cualquiera de estas
permitirá que algo de la granulación se adhiera a las caras de los punzones. Éstos generalmente son
pequeños fragmentos de la cara de la tableta al principio, pero la condición se convierte
progresivamente peor con piezas de la tableta más y más grandes que son recogidas de la cara
conforme continua la compresión. Las tabletas pueden descascararse o quebrarse si ocurre la
adherencia en el punzón inferior o pueden ser haladas totalmente desde el punzón superior. La
solución es controlar la humedad en la granulación. Se deberán llevar a cabo análisis de humedad
en todas las granulaciones y se deberán llevar a cabo pruebas preliminares sobre las nuevas
formulaciones que establezcan la humedad máxima tolerada en las granulaciones.
La adherencia, formación de películas o la recolección de sobrantes ocurre más a menudo
con una máquina monopunzón debido a una presión insuficiente o solamente a la presión superior.
En máquinas rotatorias, aumentar la presión, reducir la velocidad de operación y/o aumentar
 206

la proporción de aglutinante ayuda a superar estos defectos. También, donde sea posible, el uso de
aceite mineral ligero como lubricante a menudo es altamente efectivo. Otro enfoque es el uso de
punzones altamente pulidos o punzones cromados. El cromo, debido a sus características suaves y
resbaladizas resiste la adherencia y recolección de sobrantes.
La formación de películas es una forma de adherencia. Al principio es la formación lenta de
una película delgada de la granulación o una combinación de lubricante con uno o más ingredientes
en la formulación sobre lo punzones bajo presión. Esto se debe en gran medida a la pérdida del
pulido de las caras de los punzones, resultando en caras de punzones opacas, imperceptiblemente
ásperas a las cuales pequeñas partículas de la granulación pueden adherirse. La formación de la
película es también causada por elevada humedad o elevada temperatura. Si se permite que esta
formación progrese, las tabletas de punzones cóncavos y biselados eventualmente llenarán las
cavidades de los punzones y se volverán planas, mientras que las tabletas de punzones de caras
planas se volverán cóncavas debido a la formación de granulación alrededor de los bordes de las
caras de los punzones. La formación de película o adherencia puede ser causada por caras de
punzones ásperas o rayadas y puntos de punzones rayados, especialmente con punzones bisectados
que hayan sido colocados cercanos a estar cara a cara, con letras o diseños que pueden ser muy
afilados o con una cavidad demasiado profunda para la granulación. La formación de película
también puede también ser provocada por materiales oleosos o cerosos o por muy poca lubricación.
La formación de película puede superarse al alterar la granulación, al cambiar o disminuir
el lubricante, al agregar un adsorbente (tal como la celulosa microcristalina), al limpiar o
pulimentar las caras de los punzones y al alterar los diseños o las letras de las caras de los punzones.
En resumen, las soluciones para la adherencia, formación de película y recolección de sobrantes
son:

1. Disminuya el contenido de humedad de la granulación.

2. Cambie o disminuya el lubricante.
3. Aumente la proporción de aglutinante en la granulación.
4. Agregar un adsorbente, tal como la celulosa microcristalina, gel de sílica, aerogel de sílica o
hidróxido de aluminio.
5. Limpie las caras de los punzones con 5% de aceite mineral ligero en isopropanol o 5% de
dimetilpolisiloxano de baja viscosidad en tricloroetileno.
6. Pulimente las caras de los punzones en un torno con pulidor de joyero o tela esmeril; o use
punzones cromados.

C. Capeado y Laminación

Capeado es el defecto en el cual la superficie o segmento superior de la tableta se agrieta alrededor

del borde o se separa como una capa. Usualmente se debe al aire atrapado en la matriz el cual se
comprime conforme los punzones se mueven juntos para aplicar presión y que luego se expande
cuando se libera la presión. Este incidente es común con granulaciones que tienen un gran
porcentaje partículas finas. Muy a menudo, punzones y matrices nuevos tienen una tendencia a
causar capeado debido al acoplamiento cercano entre el punzón y la pared de matriz. El espacio
estándar de 0.001 pulgadas es suficiente para causar capeado. La humedad excesiva en la
granulación o lubricación en exceso, así como también muy poca lubricación, pueden producir
capeado.
El Laminado es causado por los mismos factores que el capeado aunque por condiciones
exageradas a alta velocidad. Se diferencia del capeado en que las tabletas se separan o se agrietan a
los lados por expansión del aire cuando se libera la presión-causando que la tableta, cuando sea
eyectada, se separe en capas. Esto también puede deberse a gránulos oleosos, deficientemente
cohesivos o elásticos. En condiciones más severas, las tabletas se rompen o tienden a explotar en la
eyección. Cuando las tabletas de una máquina rotatoria se decapan o laminan
 207

de la misma estación, esto indica que el equipo tiene una falla, usualmente debido a un ajuste
demasiado cerrado. La reformulación con un mejoramiento en la granulación puede también
resolver problemas de laminación. Si otros intentos de superar el capeado y laminación fallan,
entonces el uso de matrices ahusadas casi seguramente superará la dificultad.
Se deberán emplear los siguientes métodos para superar los defectos de capeado y
laminación.

1. Elimine algunas o todas las partículas finas a través de un tamiz de 100 a 200 mesh.
2. Aumente o cambie de lubricante.
3. Reduzca o cambie de lubricante
4. Secar o humedecer la granulación, utilizando análisis de humedad para determinar límites.
5. Mejore el procedimiento de granulado.
6. Aumente el aglutinante la humectación de la granulación.
7. Ahúse las matrices de 0.0005 a 0.002 pulgadas, dependiendo del diámetro.
8. Agregar aglutinante seco tal como PVP, almidón pregelatinizado, Sta-Rx o celulosa
microcristalina.
9. Reduzca el punzón superior de 0.0005 a 0.002 pulgadas en diámetro.

D. Descascarado y Agrietamiento

El Descascarado se refiere al defecto en el cual las piezas se quiebran o descascaran fuera de la

tableta. Esto puede ocurrir en las caras pero usualmente ocurre en los bordes. Puede ser debido a
adherencia por levantado de punzones dañados o colocados incorrectamente en la tableteadora. La
causa es usualmente visible y puede por lo tanto ser determinada y solucionada fácilmente.
El Agrietamiento se refiere a tabletas están agrietadas en cualquier lugar, pero a menudo en
el centro de la parte superior. El agrietamiento se debe a la expansión y se distingue así del capeado
o laminado. Puede deberse también al ligamiento o adherencia. Usualmente aparece en el centro de
la parte superior cuando se usan punzones cóncavos profundos o esféricos. Las soluciones para el
descascarado y agrietamiento son:

1. Reemplace o pulimente punzones rayados o descascarados.

2. Vuelva a establecer el inicio de la tableteadora.
3. Mejore la granulación al aumentar el aglutinante y/o al humedecer la granulación.
4. Agregar aglutinante seco o plastificante tal como PVP, almidón pregelatinizado, acacia en
polvo y celulosa microcristalina.
5. Pulimente las puntas de los punzones.
6. Elimine algunas o todas las partículas finas.
7. Reduzca el tamaño granular.
8. Reformule para intentar eliminar la expansión de las tabletas.

E. Expansión de tableta

La expansión de la tableta inmediatamente después de la compresión es un factor que contribuye a

muchos defectos de tableta y a menudo no se reconoce como tal. A menudo el capeado ocurre
cuando se trabaja con una granulación que se considera perfecta desde el punto de vista de tamaño
granular, cantidad de partículas finas y uniformidad de granulación. Tal capeado es a menudo
causado por expansión de la tableta inmediatamente después de la compresión.
 208

La expansión varía en gran medida con diferentes tipos de materiales; conforme la

granulación se comprime entre los dos punzones en la matriz, se expande contra las paredes de la
matriz y ya que la tableta va a ser eyectada de la matriz, esta expansión está aún teniendo lugar, con
el resultado de que la tableta es forzada a través de un agujero cuyo diámetro es más pequeño que el
de la tableta misma. La fricción añadida sobre la tableta a menudo causa que se descascare o
lamine. Éste problema puede reconocerse fácilmente como un chillido definido mientras las tabletas
son eyectadas de las matrices. En una tableteadora rotatoria, usualmente existe también un golpe
pronunciado, conforme los punzones inferiores ascienden en la leva de eyección.
Otro método para determinar si éste es el problema, es mover la máquina a mano con la manija.
Usualmente se encontrara que es necesaria más presión para eyectar las tabletas que para realmente
comprimirlas. En la mayoría de los casos esta dificultad puede superarse al ahusar la matriz unas
pequeñas milésimas de pulgada como se describió previamente. Esto permite que la tableta se
expanda sin capearse, laminarse o romperse.
 209

5.1.4. TABLETAS RECUBIERTAS POR COMPRESION Y MULTICAPAS

William C. Gunsel

Ciba-Geigy Corporation

Summit, New Jersey

I. Recubrimiento por compresión

A principios de los 50, tuvieron lugar dos desarrollos mayoritarios en las prensas de tableteado.
Aparecieron en el mercado las máquinas para comprimir un recubrimiento alrededor del núcleo de
una tableta y las máquinas para fabricar tabletas multicapas. Fueron aceptadas entusiastamente
durante los 60, pero la técnica de recubrimiento por compresión se emplea rara vez actualmente en
la fabricación de nuevos productos debido al aparecimiento del recubrimiento de película con su
simplicidad relativa y ventajas en el costo. Las máquinas de recubrimiento por compresión se
volvieron populares debido a una cantidad de ventajas que poseían sobre las técnicas de
recubrimiento con azúcar utilizadas previamente.

La ventaja principal fue y aún lo sigue siendo la eliminación de agua u otro solvente en el proceso
de recubrimiento. De esta forma no hay necesidad de una barrera de recubrimiento que prevenga
que el agua penetre a los núcleos posiblemente ablandándolos o iniciando una reacción indeseada.
Tales barreras, de ser eficientes, retardan la desintegración y disolución. El recubrimiento en seco se
aplica en un solo paso (en contraste a las repetidas aplicaciones de diferentes jarabes), reduciendo el
tiempo requerido para evaporar el agua y eliminando la necesidad de limpieza de la bandeja de
recubrimiento cada vez que se volvía pesadamente incrustado con jarabes seco. Con el
recubrimiento en seco, sustancias incompatibles pueden separarse colocando una de ellas en el
núcleo y la otra en el recubrimiento. Puede haber cierta reactividad en la interfase pero esto puede
ser insignificante en el estado seco. Además, si un fármaco tiende a decolorar fácilmente o a
desarrollar una apariencia moteada debido a oxidación o a la luz del sol, estos problemas pueden ser
minimizados incorporando el fármaco en el núcleo de la tableta.

Las tabletas recubiertas por compresión funcionan como las tabletas recubiertas de azúcar o por
película en la cual el recubrimiento puede cubrir una sustancia amarga, encubrir una apariencia
moteada o desagradable, o proveer una barrera para una sustancia irritante al estómago o una
inactivada por los jugos gástricos.
 210

O también pueden contener ambos materiales. El aparecimiento del recubrimiento de película

disipo muchas de las ventajas del recubrimiento en seco debido a que cantidades más grandes de
tabletas pueden ser recubiertas en 1 a 4 horas con sustancias formadoras de película disueltas en
solventes orgánicos. Estas películas se secan tan rápidamente que hay apenas tiempo suficiente para
que ocurra una reacción. Más recientemente, la colocación de películas a través de soluciones
acusas y suspensiones se ha vuelto factible. Las películas producen un mínimo incremento en el
tamaño del peso de los núcleos de las tabletas; fonogramas y otros dispositivos suelen núcleo
permanecen legibles.
Debido al recubrimiento con azúcar una tableta por incrementar su peso de 50 a 100% con
relación al peso del núcleo, la tableta recubierta por compresión requiere un recubrimiento que es
cerca del doble del peso del núcleo. Si los núcleos están compuestos principalmente de materiales
de baja densidad total, tales como grasas y ceras, la cantidad de recubrimiento (por peso) debe ser
aún más grande para asegurar un volumen un informe de material rodeando el núcleo. Por lo tanto,
es necesario fabricar al menos el doble de granulación para recubrimiento que granulación para
núcleos.
Otra aplicación de la forma de dosificación recubierta por compresión está en preparaciones
de liberación sostenida. Un recubrimiento que contiene la porción de liberación inmediata se
comprime alrededor de un núcleo de liberación retardada. Esto da es una dosis mucho más precisa
que en el caso de recubrimiento con azúcar. En este último, la porción de liberación inmediata debe
ser aplicada en adiciones; los núcleos no recogen el peso equitativamente. Mientras el proceso
continúa, aquellos con un área de superficie aumentada ganan a expensas de aquellos que tienen
menos. De esta forma al final de la corrida de recubrimiento, los pesos de las tabletas y el contenido
de fármaco puede variar tanto como ± 20% para tabletas individuales, dependiendo del número de
recubrimientos de ingrediente activo requeridos. Con el recubrimiento por compresión, fonogramas
y otras marcas pueden imprimirse en el recubrimiento-en contraste a la impresión de tabletas
recubiertas de azúcar en un paso separado. Esta última también requiere una inspección completa
para catalogar impresión imperfecta.

A. Historia del recubrimiento por compresión

La disponibilidad de máquinas de recubrimiento por compresión en los 50 despertó gran interés; sin
embargo, la idea no era nueva. Tan temprano como en 1896, P.J. Noyes de New Hampshire
adquirió una patente británica para un dispositivo semejante [1]. La máquina fue una prensa
rotatoria con dos tolvas que proveían la granulación del recubrimiento inferior y superior. Entre
ellas estaba una tercera tolva de la cual los núcleos de tabletas previamente comprimidos pasaban a
través de un tubo con una pestaña alterna vive dentro de la matriz. Mientras cada núcleo de tableta
era depositado en la capa de recubrimiento inferior, la mesa de matriz causaba su rotación para
permitir un buen centrado del núcleo. Luego el proceso continuaba con la deposición de la capa
superior, compresión y eyección.
El siguiente avance ocurrió en 1917 cuando F.J. Stokes [2] patentó una máquina que
alimentaba los núcleos en un disco dentado. Los núcleos pasaban del disco a la matriz. El período
de funcionamiento del disco era controlado por un engrane, que era accionado por proyecciones que
en la torreta. Otra innovación fue la incrustación del núcleo en el relleno inferior por el descenso del
punzón superior. La patente indica que esta fuente una prensa de capas, pero que una tableta
recubierta era factible solamente si los núcleos tenían diámetros más pequeños que las matrices en
las cuales éstos serán depositados.
En 1935, la compañía de Long Gum de Massachusetts obtuvo una patente británica [3] para
una máquina que comprimía un compuesto azucarado en goma de mascar. El propósito de la
invención fue proteger la goma de la atmósfera. Núcleos biconvexos eran puncionados de hojas de
goma y depositados por la máquina entre dos capas de recubrimiento.
 211

Las caras cóncavas de los punzones, los núcleos conversos y la lubricación del recubrimiento
contribuían a un centrado automático. Un mecanismo con pestañas podía también ayudar en la
colocación de los núcleos, de acuerdo a la declaración hecha; la mecánica de esta unidad no se
describió. El inventor también mencionaba que el producto podía ser grabado de forma distintiva.
En 1937 Kilian, un inventor alemán, recibió una patente británica [4] para una unidad que
comprimía tabletas en una máquina y las mantenía en los punzones superiores. Los punzones tenían
rodillos que pasaban a lo largo de ellos. La rueda de compresión estaba pausada de tal forma que
podía comprimir los núcleos sin activar los rodillos del núcleo. Los núcleos eran transportados
alrededor de la torreta hacia el mecanismo de transferencia. En este punto, los punzones superiores
pasaban debajo de un rodillo que presionaba los rodillos del núcleo, eyectando los núcleos sobre la
placa de transferencia. La placa transportaba los núcleos hacia la máquina de recubrimiento. Es
evidente que la Manestry DryCota adoptó la idea de dos máquinas corriendo sincronizadamente de
esta patente. Kilian, sin embargo, en cooperación con Evans Medical Supplies, Ltd., desarrollaron
para la venta el Prescoter que es una prensa rotatoria individual. En la operación de esta máquina,
los núcleos son alimentados desde una tolva vibratoria hacia la placa de alimentación que los
transporta hasta las matrices, el proceso recuerda al de la máquina de Stokes. Un dispositivo de
rechazo operando por diferencia de dureza elimina cualquier tableta sin núcleo.

B. Equipo disponible

Hay tres diseños principales en máquinas de recubrimiento por compresión. Dos de ellas facilitan la
comprensión del núcleo y jubilados de la máquina con una transferencia casi instantánea hacia el
otro lado de la máquina para la aplicación del recubrimiento. Un ejemplo Del primer tipo es la
Colton Modelo 232 (Fig. número uno). Los núcleos previamente comprimidos son alimentados por
una unidad de alimentación vibratoria (A) dentro de un disco de alimentación circular (B) que es
girado en sentido horario o anti horario, según se desee, por un motor de velocidad variable. El
disco está inclinado ligeramente hacia abajo desde su centro a sus bordes. Un vibrador (C) agita
suavemente el disco de tal forma que los núcleos de tableta se separen en una capa individual.
Alrededor de la periferia el disco se encuentra un anillo plástico (D) que previene que las tabletas se
apilen o se escapen del anillo selector de núcleos inmediatamente abajo de ellas (no visible en la
fotografía). El anillo selector tiene 33 ranuras en forma de V alrededor de su borde interno, el cual
atrapa los núcleos. Los núcleos son seleccionados por las ranuras hacia copas de transferencia (E)
conectados a un sistema de vacío a través de tubería flexible (F). Las copas, que son accionadas por
resorte, son guiadas y puestas en contacto con los núcleos por medio de la cámara (G) y los pines
(H). El anillo de centrado del núcleo y las copas de transferencia están sincronizados con la
velocidad de la mesa de matrices.
En la práctica, una capa inferior de recubrimiento entra en la matriz a través de la tolva (I) y
el marco de alimentación (J). Al mismo tiempo (ver Fig. 2), núcleo es recogido por una copa de
transferencia y es guiado por otra cámara (A) dentro de la matriz (no visible). El vacío se
interrumpe, y el núcleo descansa en la cama de recubrimiento. Una placa de alimentación medida
(B) pasa debajo de la tolva (C) y el marco de alimentación (D)-y sobre la matriz dentro de la cual
deposita la capa superior de granulación. Luego es comprimido completamente de la manera usual
pasando los punzones entre los rodillos de compresión. Si una copa de transferencia no contiene un
núcleo, el vacío succionar a la capa inferior de recubrimiento de la matriz. La cantidad medida de la
capa superior es por lo tanto insuficiente para formar una tableta y será expulsada. Si no se deposita
un núcleo, el pin en la copa de transferencia activa
 212

Figura Nº 35. Colton Modelo 232. Referirse al texto.

Un micro interruptor que apaga la prensa. La Figura Nº 34 es un esquema que provee otro punto de
vista de la máquina.
La máquina tiene 33 estaciones de compresión. Puede producir un máximo de 900 tabletas por
minuto, la tableta más grande es de 5/8 pulgadas de diámetro. Puede manipular núcleos previamente
fabricados con puntas de punzones de cara plana, cóncavos superficiales, cóncavos estándar, forma
de cápsula u ovales.
Existe un número de problemas en la operación de esta máquina. Cuando una de las copas
de transferencia falla en recoger un núcleo, el vacío que se pierde se extiende hacia otros núcleos
recogidos por otras copas y su mantenido de forma insegura y tienden a caerse antes de que sean
depositados en las matrices. Algunos núcleos son recogidos de manera inexacta debido a que
estando en movimiento constante, no se deslizan todo el trayecto dentro de las ranuras del anillo de
centrado de núcleo. Entonces son depositados fuera del centro o inclinados y algunas veces quedan
visibles en la superficie de la tableta recubierta. Los pines en las copas de transferencia, que se
supone aseguren la deposición de los núcleos y las matrices, se doblan o atascan; entonces los
núcleos son triturados por la máquina se detiene frecuentemente al tropezar los núcleos que son
retenidos con el micro interruptor. Partes de los núcleos triturados pueden ser transportados más allá
del punto de posición, caer en la mesa de matrices, que ser arrastrados dentro del marco de
alimentación. Puede ocurrir un bloqueo. Núcleos preparados con punzones cóncavos estándar o
cóncavos profundos tienden a solaparse o superponerse en el anillo de centrado de núcleos y no
pueden ser recogidos adecuadamente. Las tabletas de cara plana o con Texas superficialmente se
comportan mucho mejor.
El modelo de Stokes 538 es una máquina rotatoria doble de 27 estaciones BB2 a la cual se
le ha removido un set de rodillos de compresión. Como puede verse en la Figura Nº 35, los núcleos
previamente fabricados son cargados dentro de una tolva vibratoria (A) que los mueve dentro de un
tubo de alimentación flexible (B). Los núcleos descienden a través del tubo contra una rueda
montada verticalmente, detrás de la tubería (C). La superficie superior de la rueda está nivelada con
la tabla Nº de matrices. Contiene 9 hoyos taladrados por el centro; éstos están
 213

Figura Nº 36. Colton Modelo 232. Referirse al texto

conectados a un sistema de vacío por medio del cual los núcleos son transportados a un mecanismo
de transferencia (D) montado horizontalmente. Este dispositivo contiene 14 ranuras en forma de V
en un sistema de eslabón-cadena. Un engrane, que está sincronizado con la mesa de matrices por
medio de bujes de la torreta, vía las ranuras en forma de V sobre la rueda de vacío y las matrices.
Cuando el núcleo de la tableta entra a la ranura en V, un pin operado por resorte descansa como una
ligera presión sobre él. Mientras el núcleo pasa sobre la matriz que en ese momento contiene la capa
inferior de recubrimiento de la tolva (E) y el marco de alimentación (F), el pin presiona el núcleo
dentro del recubrimiento. En este momento el punzón inferior desciende, dejando espacio para la
deposición de la capa superior de recubrimiento provista por una tolva y un marco de alimentación
en la parte de atrás de la máquina.
 Válvulas de
Detector de núcleos no liberados transferencia
de vacío Vibrador de la placa de
Placa de Alimentación Medida
alimentación
Recolector de
núcleos

Estación de compresión

Anillo plástico de retención

Rampa de descarga Dirección de la placa de alimentación

Dirección del Anillo de colocación de núcleos de bronce

anillo de
recolección
Estaciones de colocación y de núcleos
centrado de núcleos
Guardapolvo de tableta Vibrador alimentador de núcleos
Zapata de Alimentación Primaria Boquilla de recolección

Figura Nº 34. Colton Modelo 232, Esquema (Vector Corp.)

214
 215

Figura Nº 35. Stokes Modelo 538. Referirse al texto. (Pennsalt Chemical Corp.)

Si se pierde un núcleo, un dispositivo sensitivo eléctrico en el mecanismo de alimentación lo detecta

y activa un solenoide retardante de tiempo que, en su momento, libera una breve carga de aire
comprimido, que sopla la tableta defectuosa en una rampa de rechazo (G) instalada justo antes del
recolector de tabletas normales. La máquina puede producir 700 tabletas por minuto, con diámetros
hasta de 5/8 de pulgada; pueden manipular formas especiales tales como las ovales y cápsulas; y es
mucho más simple de instalar y operar que el modelo Colton 232.
Sin embargo, ocurren dificultades con esta máquina de Stokes también. Los núcleos pueden
atascar el tubo de alimentación; la rueda de vacío ocasionalmente falla en sostener una tableta; y los
núcleos no siempre se deslizan precisamente dentro de las ranuras en V o no caen en el centro de las
matrices. En esta última instancia, algunos núcleos serán parcialmente visibles en la superficie
 216

Figura Nº 36. Manestry DryCota Modelo 900. Referirse al texto

 217

De la tableta completa. El mecanismo de rechazo atrapa más de una tableta en su chorro de aire y
barre tanto tabletas buenas como malas dentro de la rampa de rechazo. Las buenas, sin embargo,
pueden recuperarse por inspección.
La Manestry DryCota está ilustrada en la Figura Nº 36. Es esencialmente dos prensas D 3 de alto
rendimiento como un dispositivo de transferencia entre ellas, las tres partes de la máquina están
unidas y se mantienen sincronizadas a través de un eje conductor con un punto los núcleos de
tabletas son comprimidos de manera normal en la prensa a mano izquierda (A). Después de la
eyección, éstos son elevados al ras junto con la superficie de la matriz adyacente a la derecha del
marco de alimentación. Esto se elevan dentro de copas (B) montadas en brazos de transferencia (C)
y son transportadas a través del puente (D) a la sección de recubrimiento de la máquina (E). Los
brazos de transferencia son posicionados precisamente por medio de anillos que se proyectan
debajo de las vías de los punzones superiores. Los anillos interconectan cuencas semicirculares en
cada brazo. Los brazos son operados por un resorte para un acoplamiento positivo. Se perfora el
puente y se conecta a una bomba de vacío, la cual remueve polvo suelto y pequeñas partículas de
los núcleos y previene la transferencia de granulación de núcleos dentro de la granulación de
recubrimiento.
El marco de alimentación (F) en la torreta de recubrimiento está estrechado en su porción central
para permitir el paso de los brazos de transferencia. La granulación fluye desde la tolva (G) hasta el
diferente del marco de alimentación y llena la capa inferior de recubrimiento dentro de la matriz.
Un brazo de transferencia estriado sobre esta matriz; el núcleo cae de la copa mientras que el
punzón inferior desciende para hacer espacio. Simultáneamente el punzón superior (H) desciende
en su carril y toca ligeramente la parte superior de la copa de transferencia para asegurar la
liberación positiva del núcleo. Luego la matriz pasa debajo del at porción posterior del marco de
alimentación donde se aplica la capa superior de recubrimiento. Después se comprime todo junto en
(I). Mientras que las otras dos máquinas requieren una tolva, un marco de alimentación y ajuste de
llenado para cada uno de los recubrimientos, inferior y superior, la DryCota requiere solamente una
tolva y un marco de alimentación. Sin embargo, tiene dos ajustes de peso. Uno es para la cantidad
total de recubrimiento; y el segundo, en (J), ajusta el finado inferior de tal forma que las capa
superior e inferior se han de igual grosor.
En la operación de la máquina, el peso de la dureza de los núcleos se ajusta primero. Una vez que
estos parámetros son satisfactorios, se instalan los brazos de transferencia y las copas. Luego,
mientras los núcleos son transferidos a la torreta de recubrimiento, se establece el peso del
recubrimiento y la dureza de las tabletas. Se cortan o se quiebran las tabletas por la mitad para
determinar si los núcleos están centrados. Si no es así, se ajusta el recubrimiento inferior hasta que
centrados sea satisfactorio. El peso y la dureza de los núcleos pueden entonces revisarse
rutinariamente mientras que la máquina se encuentre trabajando de la siguiente manera: Un
elevador detrás de la caja de controles desciende, causando que una porción del carril inferior se
eleve y eyecte el núcleo y el recubrimiento justo antes de las ruedas de compresión. Una navaja
fija, montada a través y cerca de la mesa de matrices, de desvía los materiales eyectados alrededor
de las ruedas de compresión hacia la rampa de descarga. Ahora los núcleos pueden separarse de la
granulación de recubrimiento para probar su cumplimiento con las especificaciones y puede hacerse
cualquier corrección necesaria.
Existe un arreglo para detectar tabletas sin núcleo. De hecho, la copa de transferencia está
compuesta de dos partes: una matriz con un agujero vertical a través de ella, la cual atrapa al núcleo,
y un pin con una pestaña amplia en la punta, que descansa sobre la tableta. Como lo demuestra la
Figura Nº 37, cuando un núcleo se encuentra en la copa, la pestaña (A) se levanta y pasa la navaja
(B) de un microswitch (C) sin desestabilizarlo. Cuando la falange está descansando sobre la matriz,
que significa no haber colectado ningún núcleo, se dispara el switch y se detiene la máquina. El
switch está montado al frente de la máquina. Como se muestra en la Figura Nº 38, atrás existe otro
microswitch (A), que es activado cuando el pin está levantado, indicando que el núcleo no ha sido
 218

Figura Nº 37. Manestry DryCota: microswitch frontal

Figura Nº 38. Manestry DryCota: microswitch posterior

 219

Depositado. Nuevamente la máquina es detenida. No es necesario que la máquina sea desconectada

para detenerse en el caso de un rechazo. Alternativamente, una puerta en la rampa de descarga
puede activarse para desviar el rechazo (junto con algunas otras tabletas) dentro de un receptáculo
separado mientras que la máquina continúa trabajando. Cuando no se deposita el núcleo, es
empujado hacia afuera de la copa cuando el pin pasa debajo, y es presionado por, una rampa
inclinaba (B). El núcleo cae dentro de una pequeña depresión en el puente de la unidad de
transferencia y de esa forma no puede regresar a la torreta de núcleos.
La DryCota más grande es una máquina de 23 estaciones capaz de producir 900 tabletas por
minuto con un diámetro máximo de 5/8 de pulgada. Esta máquina puede ajustarse también como
una unidad llamada CenterCota (Figura Nº 39), que permite que núcleos previamente comprimidos
sean recubiertos en seco. Éste consiste en una tolva vibratoria (A) que y a los núcleos hacia un tubo
flexible (B). Los núcleos descienden por el tubo para ser acopladas por ranuras en forma de u
embarazo de transferencia como los que se describen previamente. Las ranuras guían a los núcleos
hacia las matrices de lo que es normalmente la torreta de formación del núcleo. De esa forma la
DryCota puede utilizarse para comprimir un recubrimiento en núcleos que han sido tratados
especialmente con un recubrimiento de Barrera, por ejemplo, para obviar la reacción entre dos
partes de la tableta o para proveer liberación retrasada.

Figura Nº 39. Manestry DryCota: unidas CenterCota. Referirse al texto.

Aparte de su baja producción, la DryCota tiene algunas desventajas: los núcleos de tableta no
pueden ser analizados antes de ser recubiertos, y no pueden ser pretratados a menos que el
 220

dispositivo CenterCota este agregado a la máquina. El primer problema puede ser compensado en
gran medida analizando la granulación previamente. Aunque los núcleos están libres de polvo
cuando cruzan el puente hacia la sección de recubrimiento, pueden transportarse partículas de
granulación del núcleo y mezclarse con el recubrimiento apareciendo en la superficie de la tableta
terminada. Este evento puede ocurrir más fácilmente en los punzones superiores de núcleo que
están calados y forman un pequeño anillo (centella) alrededor de la parte superior de la tableta.
Hojuelas de este anillo pueden caer. Los núcleos precomprimidos, habiendo recibido vibración
vigorosa previamente en una mesa eliminadora de polvo, tienden a estar libres de centellas. Por
supuesto, las buenas prácticas de manufactura requerirán que se reemplacen los punzones calados.
Otra máquina disponible es la Prescoter de Kilian, la cual operan como la máquina de
Stokes excepto que la rueda de vacío está ausente. La Prescoter moderna es una máquina rotativa
individual y no se parece a la máquina descrita en la patente británica de 1937 mencionada
previamente.

C. Comparación de las máquinas de recubrimiento por compresión

La ventaja de la Colton 232 y Stokes 538 es que los núcleos pueden comprimirse en máquina de
mucho mayor rendimiento-tanto como 10,000 tabletas por minuto. Los núcleos pueden ensayarse
antes del recubrimiento. Por otro lado, los núcleos necesitan ser suficientemente duros para resistir
el manipuleo en los dispositivos de transferencia. Tales núcleos serán suficientemente firmes para
ser manipulados en maquinaria de empaquetamiento sin incurrir en daños y por lo tanto deben ser
capaces de soportar la transferencia en la máquina que recubrimiento. Es casi inútil asignar un
estándar numérico al requerimiento de dureza; la dureza varía con la composición, grosor, forma y
diámetro de las tabletas. Un núcleo de diámetro 3/8 de pulgada con una dureza de 5 unidades SC
puede ser muy satisfactorio en una instancia y completamente inadecuado en otra. Aunque los
medidores de dureza miden la resistencia al aplastamiento, lo que es importante en recubrimiento en
seco, la resistencia de una tableta a una fractura transversal es más importante. Desafortunadamente,
no hay una manera satisfactoria de hacer esta medida; de quebrar la tableta con los dedos y
escuchada algún indicio distintivo de ruptura-el chasquido.
La granulación de recubrimiento tiende a adherirse pobremente a los núcleos duros debido a
la densidad de superficie de estos últimos. Por lo tanto, la fuerza de recubrimiento depende
principalmente de su propia cohesividad. El núcleo puede asemejarse a un maní en un caparazón.
La principal área de debilidad es sobre los bordes del núcleo. El aumento del grosor del
recubrimiento puede compensar esta debilidad. La ventaja de la Manestry DryCota es que el núcleo
necesita solamente ser suficientemente firme para mantenerse junto mientras es transportado una
corta distancia a través del puente de la prensa hacía la torreta de recubrimiento. De esta forma la
superficie del núcleo es bastante porosa, permitiendo la penetración de los gránulos del
recubrimiento. En la compresión final, núcleo y recubrimiento son condensados simultáneamente y
ligados juntos firmemente.
Debido a que cada una de las máquinas descritas es una modificación del equipo utilizado
en operaciones de tableteado normales, los fabricantes pueden darle este uso también. Sin embargo,
cuando se comparan tales máquinas, están dedicadas exclusivamente al recubrimiento en seco.
Solamente un laboratorio de investigación o un negocio pequeño podría emplearlas para propósitos
múltiples. Su baja producción es extremadamente desventajosa. La Manestry, que está compuesta
por dos prensas, es más productiva que las otras debido a que puede transformar el doble de tabletas
simples como de recubiertas.
La Tabla Nº1 detalla las especificaciones del fabricante para cada máquina. Para efectos de
comparación, varias máquinas de alta velocidad se han colocado en la lista
Tabla Nº 42. Especificaciones condensadas para máquinas de recubrimiento por compresión
Fabricante y Nombre del modelo

Recubridoras por compresión Máquinas estándara

Kilian Manesty
Colton Stokes Prescoter Manesty 900 Stokes Colton Beta
Especificaciones 232 538 IV Núcleo Recubrimiento 585-1 247-41 Press
Diámetro máximo de tableta (plg.) 5/8 5/8 25/32 9/16 9/16 7/16 7/16 7/16

Profundidad máxima de llenado (plg.) 1/2 11/16 5/8 11/16 3/4 3/4

Número de estaciones de compresión 33 27 20 23 23 65 41 41

Rendimiento máximo (tabletas por minuto) 900 500 665 950 950 10,000 4,300 4,300

Presión (ton/plg.2) 3 4 9.7 6 6 10 4.5 4.5

a
Algunas prensas estándar para comparación

221
 222

II. Formulaciones (recubrimiento por compresión)

La información acerca de formulaciones para recubrimiento por compresión está caracterizada por su escasez.
Unos pocos trabajadores han publicado algunas de sus experiencias; pocos han obtenido patentes sobre sus
composiciones. Algunos autores han preparado artículos de revisión en los cuales han establecido reglas
generales para el uso exitoso de la técnica de recubrimiento seco, pero hay muy pocas específicas.

No es una tarea fácil obtener calidad óptima en una tableta-una tarea que será atacada nuevamente por cada
ingrediente activo y algunas veces por cada una de las fuerzas de los mismos químicos medicinales. Para
recubrimiento por compresión, donde están involucradas dos fórmulas para cada producto, la tarea puede ser aún
más difícil. También por supuesto, nadie conoce cuál es la fórmula óptima; el formulador usualmente la
establece para que la composición satisfaga ciertos estándares de dureza, friabilidad, tiempo de desintegración,
tiempo de disolución y estabilidad, también como los requerimientos clínicos de efectividad. Casi todo nuevo
agente terapéutico presenta problemas de formulación que no pueden ser resueltos por alguna formulación
preferida. Sin embargo, hay composiciones disponibles que pueden probarse y, con algunos cambios,
encontrarse satisfactorias.

A. Núcleos de Tableta

Casi cualquier fórmula que produzca una tableta firme es satisfactoria para todas las máquinas descritas. Por lo
tanto, la fórmula puede componerse casi cualquier material o combinación de materiales que sean comestibles y
que sean química y físicamente compatibles con el ingrediente activo. Pueden ser compresibles directamente o
pueden ser hechos compresibles por técnicas de granulación. Existe un número de diluyentes compresibles y
composiciones en el mercado que pueden combinarse con el medicamento, desintegrantes, deslizantes,
aglutinantes en seco y cada uno en un número infinito de proporciones. Son económicos de utilizar debido a que
elimina la necesidad del humedecimiento para formar gránulos y el secado subsecuente. No hay necesidad
demoler los, aunque puede necesitarse tamizado para romper aglomerados. Por otro lado, la presencia del
fármaco puede interferir con la cohesión del diluyente. Rara vez se encuentra una sustancia tal como el cloruro
de sodio o cloruro de potasio que son intrínsecamente directamente compresibles. Cuando la cantidad del
fármaco es pequeña, la uniformidad de contenido puede ser pobre; el fármaco puede no distribuirse bien debido
a la carga estática que se desarrolla durante el mezclado con el vehículo. La adición de almidón, con su alto
contenido de humedad, es útil para disipar la carga. La fluidez del vehículo puede conducir a segregación del
ingrediente activo en la prensa de tableta. Aquí, la presencia de celulosa microcristalina en la fórmula puede
reducir la tendencia a la separación. A menudo también, grandes cantidades del excipiente compresible puede
necesitarse para buena cohesión. Debido a que los núcleos de tabletas deben mantenerse pequeños, es mejor
cambiar a una fórmula de granulación húmeda.

Algunos materiales actualmente disponibles son la lactosa secada por aspersión, lactosa anhidra, celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, manitol granulado, derivados del almidón hidrolizado (Emdex, Sta-Rx 1500) y
composiciones de sacarosa, azúcar invertido, almidón, y estearato de magnesio (Nu-Tab). Algunas formo las
típicas que usan estos materiales se muestran a continuación.
 223

Cuadro Nº 49: Ejemplo 48. Granulación del núcleo típica

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Almidón USP 5.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
Lactosa USP anhidra c.s.
100.0%

Cuadro Nº 50: Ejemplo 49. Granulación del núcleo típica

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Celulosa microcristalina NF (100 µm) 30.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
Lactosa USP (secada por aspersión) c.s.
100.0%

Cuadro Nº 51: Ejemplo 50. Granulación del núcleo típica

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Carboximetil almidón de sodio 5.0%
Estearato magnesio USP 1.0%
Fosfato dicálcico dihidratado (grueso) c.s.
100.0%

Cuadro Nº 52: Ejemplo 51. Granulación del núcleo típica

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Carboximetil almidón de sodio 4.0%
Ácido esteárico, USP 1.0%
Emdex c.s.
100.0%
 224

En estos cuatro ejemplos el fármaco es molido hasta un tamaño de partícula fino, los otros ingredientes se pasan
a través de un tamiz de 20 mesh si están aglomerados, y los materiales son mezclados durante que 15 a 20
minutos en un mezclador planetario, de cordón o de doble brazo. Se incluyen los almidones para promover la
desintegración. En el segundo ejemplo, la celulosa microcristalina mejora la cohesión, desintegración y
compresibilidad. Con el fosfato dicálcico, se necesitan estearato de magnesio adicional para liberación del
molde.

Un ejemplo de un ingrediente activo que puede ser formulado para compresión directa es el cloruro de
clorosondamina, un bloqueador de ganglios de amonio cuaternario, utilizado para el tratamiento de la
hipertensión. Tiene un sabor amargo extremadamente desagradable que tiene que ser enmascarado para hacerlo
aceptable. Tiene un atributo físico que fue útil para tableteado; particularmente, fue compresible fácilmente.

Cuadro Nº 53: Ejemplo 52. Tabletas de cloruro de clorosondamina

Cantidad por tableta
Ingrediente
Cloruro de clorosondaminaa 55.55 mg
Lactosa USP (secada por aspersión) 43.70 mg
Estearato magnesio USP 0.75 mg
100.0%
a
Contiene 10% de alcohol de cristalización.

Quiebre cualquier agregado pasando todo los materiales a través de un tamiz de 20 mesh. Mezclars durante 20
minutos en un mezclador de doble brazo.

Esta formulación fue adecuada también para núcleo de 25 mg y 100 mg, que eran las otras fuerzas
deseadas del fármaco. El núcleo de 25 mg fue comprimido con punzones cóncavos estándar de diámetro de 3/16
de pulgada; el núcleo de 50 mg con punzones de 1/4 de pulgada; y el núcleo de 100 mg con punzones de 5/16 de
pulgada. El nivel de estearato de magnesio se estableció al 0. 75% para superar la resistencia de la tableta a
extrusión. Cuando estos núcleos fueron cubiertos con una composición inerte, la fuerza de 50 mg tuvo un valor
de dureza de 12 unidades SC y se desintegró en 10 minutos. La fórmula de recubrimiento utilizada fue la misma
que en el Ejemplo 78.

Pero el tipo más común de fórmula es de dos fases, en las cuales el fármaco y los diluyentes se forman en
gránulos humedeciéndolos en la presencia de un adhesivo, secando la masa húmeda resultante y pasándolo a
través de un molino para obtener un tamaño de partícula conveniente. Estos gránulos entonces se mezclan con un
desintegrante, de ser necesario, y un lubricante. Es una buena idea incorporaron desintegrante en la fase húmeda
de tal forma que los gránulos se desintegrarán fácilmente después que el núcleo de tableta se rompa. Debe
dársele algún pensamiento al paso de molturación, en general, los gránulos deben ser relativamente gruesos para
qué la superficie de los núcleos sea de alguna forma porosa y permite la penetración del material de
recubrimiento para buena atención. Deben seleccionarse trámites de alambre o platos perforados para la
molturación con aberturas de 10 a 16 mesh, las aberturas más pequeñas para los núcleos más pequeños.
 225

Ejemplos de granulaciones del núcleo preparadas por el sistema de dos fases se muestran a continuación.

Cuadro Nº 54: Ejemplo 53. Granulación de núcleo (dos fases)

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Fosfato dicálcico dihidratado 25.0%
Almidón USP 6.0%
Lactosa USP (polvo) c.s.
Acacia USP 2.0%
Almidón USP (como pasta) 2.5%
Agua purificada USP c.s.
Talco USP 2.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
100.0%

Nota: La cantidad de lactosa USP se reduce por las cantidades del fármaco.

Mezclar los primeros cinco ingredientes y páselos a través de un plato perforado #1 (tamiz de agujero redondo)
en un Fitzmill operando velocidad media con martillos adelante. Preparé una pasta suspendiendo la segunda
porción de almidón en 7 veces su peso en agua. Caliente hasta que el almidón forme un gel. Agregar esta pasta
de almidón a los polvos mezclados y mezclar hasta que la masa esté uniformemente húmeda. Extender la masa
en bandejas y séquelo a 50 °C a un contenido de humedad del 2 al 3%. Hace el material seco a través de un
tamiz (de alambre) de 20 mesh en un Fitzmill corriendo a velocidad media con navajas adelante.

Regresar los gránulos a un mezclador y agregar el talco y el estearato de magnesio. Mezclar por 10 minutos. En
esta fórmula, la lactosa y el fosfato de calcio son los diluyentes; la primera porción de almidón es un
desintegrante interno; la pasta de almidón y la casia son aglutinantes. El talco actúa como un deslizante y anti
adherente y el estearato de magnesio es el agente de liberación del molde.

Cuadro Nº 55: Ejemplo 54. Granulación de núcleo (dos fases)

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Manitol USP c.s.
Gelatina USP 2.0%
Agua purificada USP c.s.
 226

Ejemplo 54. (continuación)

Ingrediente Cantidad
Carboximetil almidón de sodio c.s.
Talco USP 3.0%
Estearato magnesio USP 1.0%
100.0%

Mezclar el fármaco y el manitol. Disuelva la gelatina de 3 a 6 veces su peso en agua, con calentamiento de 60 a
70 °C. Agregar los polvos y mezclar hasta que el lote esté uniformemente húmedo y de apariencia granulada.
Secar en bandejas a 50 °C. Pasar los materiales secos a través de un molino Tornado equipado con un tamiz (de
alambre) de 16 mesh corriendo a velocidad media con navajas hacia adelante. Regresar los gránulos al
mezclador, agregar el almidón, talco y estearato magnesio. Mezclar hasta que se disperse uniformemente (de 5 a
10 minutos). Comprimir en tabletas.

Cuadro Nº 56: Ejemplo 55. Granulación de núcleo (dos fases)

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Lactosa USP (polvo) c.s.
Acacia USP (secada por aspersión) 5.0%
Almidón USP 5.0%
Agua purificada USP c.s.
Laurilsulfato de sodio 1.0%
Talco USP 4.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
100.0%

Mezclar los primeros cuatro ingredientes en un mezclador de doble brazo o planetario. Humedecer los polvos
con suficiente agua para formar una masa granulada uniformemente húmeda. Pasar la masa húmeda a través de
un tamiz #4A en un Fitzmill operando a baja velocidad con martillos adelante. Extender el lote en bandejas y
séquelo a 45 °C, hasta que el contenido de humedad sea el 2 a 3%. Pasar el material seco a través de un plato
perforado #6 en un molino Tornado corriendo a velocidad media con navajas adelante.

Regresar los gránulos resultantes a un mezclador en V, agregar el laurilsulfato de sodio, talco y estearato de
magnesio. Mezclar por 10 minutos. Comprimir al peso y dimensiones de tableta predeterminados.
 227

El laurilsulfato de sodio es el desintegrante en esta fórmula.

Un tipo de fórmula inusual es la granulación de una fase patentada por Cooper et al. [5]. También
llamada a un lubricante, el método se refiere a la mezcla de un deslizante y lubricante en la etapa húmeda.
Puede parecer y los al incluir los lubricantes en la fase de granulación húmeda, un procedimiento
contrario a lo que se piensa usualmente acerca de la necesidad de un tamaño de partícula sino de estas sustancias
para obtener una fácil liberación del molde. Sin embargo, la idea es válida y se usa en el presente en la mayoría
de formas de dosificación sólidas de una compañía. Aparentemente, en el paso de molturación, se expone
suficiente lubricante para realizar su función esperada. Las cantidades utilizadas en estas fórmulas de una fase
son las mismas que las utilizadas en fórmulas de dos fases. Éste procedimiento elimina el paso de mezclado
usual para incorporar los lubricantes. Cualquier pérdida de materiales en el procesamiento está en proporción a
su presencia en la fórmula.

Cuadro Nº 57: Ejemplo 56. Granulación de núcleo (una fase)

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Lactosa USP (polvo) c.s.
Sacarosa USP 5.0%
Polietilenglicol 6000 3.0%
Almidón USP 6.0%
Talco USP 5.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
Agua purificada USP c.s.
Alcohol anhidro c.s.
100.0%

Después de tamizar para quebrar cualquier agregado, mezclar fármaco, lactosa, sacarosa, almidón, talco y
estearato de magnesio en un mezclador planetario o del listón. Disuelva el polietilenglicol en una mezcla de agua
purificada y alcohol a 50 °C. (El volumen de la mezcla es 20% mayor que el peso el polietilenglicol). Agregar
esta solución a los polvos mezclados, mezclar hasta que se formen gránulos, utilizando un 50% adicional de
alcohol si es necesario. Secar la masa húmeda de 45 a 50 °C hasta que el contenido de humedad sea 1.0 a 2.5%.
Pasar el material seco a través de un plato perforado #5 en un molino tornado corriendo a velocidad media con
navajas adelante. El lote está ahora listo para compresión a la forma y peso deseados. El uso del alcohol no es
esencial, pero da un mejor control de la humedad de los polvos mezclados y promueve un secado más rápido de
la granulación.
 228

Cuadro Nº 58: Ejemplo 57. Granulación de núcleo (una fase)

Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo c.s.
Lactosa USP (secada por aspersión) c.s.
Azúcar de confitero USP 2.0%
Almidón USP 2.5%
Dióxido de silicón coloidal NF 2.0%
Ácido esteárico USP 1.0%
Almidón USP 2.0%
Agua purificada USP c.s.
100.0%

Mezclar los primeros seis ingredientes. Haga una pasta calentando el almidón en un 5 6 veces su peso de agua.
Agregar la pasta a los polvos y mezclar hasta que se formen gránulos-del tamaño de guisantes o nueces. Secar en
bandejas de 45 a 50° C. Pasar los materiales secos a través de un plato perforado #2 en un Fitzmill operando a
velocidad media con navajas adelante el lote esté listo para compresión a 200 mg o esos más altos con equipo
redondo de 5/16 de pulgada o mayor. Para equipo más pequeño de sus más bajos, el tamiz para el molino debe
ser de 20 mesh o un plato perforado #1A.

Los patrones de mesh típicos para las fórmulas que requieren granulaciones húmedas están dados abajo.
Los patrones de mesh de fórmulas directamente compresibles cumplirán las especificaciones de las materias
primas seleccionadas.

Cuadro Nº 59: Patrones de mesh típicos para las fórmulas que requieren granulaciones húmedas
Atrapado en tamiz Ejemplo
6 7 8 9 10
20 mesh 0% 2.5-7.5% 10-20% 0% 2.5-7.5%
40 mesh 15-25% 10-20% 10-20% 5-15% 15-25%
60 mesh 25-35% 2.5-7.5% 5-15% 15-25% 20-30%
80 mesh 10-20% 5-15% 5-15% 5-15% 10-20%
100 mesh 5-15% 2.5-7.5% 5-15% 5-15% 5-15%
Pan 20-30% 60% 35-45% 40-60% 20-30%

Equipo utilizado: Fitzmill Fitzmill Tornado Tornado Fitzmill

Tamiz: 20 16 6 5 1A
 229

Tabla Nº 43. Nomenclatura de tamiz y tamaño de orificio comparativo

Tamaño de plato perforado
Tornado Fitzmill Tamaño de malla de alambre
#6 #2A 12
#5-5A #2 16
#4-4ª #1A 18
#27 #1 20
#2 #0 30

La Tabla Nº 43 provee una comparación de platos perforados y mallas de alambre para el Tornado y Fitzmill.
Los tamiz es de malla de alambre tienen un área abierta más grande que los platos perforados y, por lo tanto,
proveen un porcentaje más grande de los tamaños de partícula más grandes. Sin embargo, se dañan más
fácilmente, y requieren inspección frecuente en búsqueda de alambres deteriorados que podrían quebrarse
durante el tamizado.

B. Granulaciones de Recubrimiento

Las granulaciones de recubrimiento también tienen algunos requerimientos especiales para poder formar una
tableta físicamente estable. Requieren un excelente cohesividad así como la habilidad de adherirse ajustadamente
al núcleo. Deben ser lo suficientemente plásticas para expandirse ligeramente con el linchamiento ligero del
núcleo después de la extorsión de la tableta completa de la matriz. El tamaño máximo de los gránulos debe ser
menor que el espacio entre el núcleo depositado y las paredes de la matriz, de tal forma que los gránulos llenen
fácilmente el espacio. Preferiblemente, los gránulos deberán ser cerca de un cuarto del ancho de este espacio. Se
necesita un buen centrado del núcleo para obtener un recubrimiento de igual fuerza alrededor de todo. Aunque es
posible aplicar un recubrimiento de solamente 1/32 de pulgada en los bordes del núcleo, 3/64 pulgadas es mejor
debido a que la granulación puede llenar el espacio más fácilmente, y existe libertad para un ligero descentrado.
El centrado puede ser crítico si se está aplicando un recubrimiento entérico. La uniformidad de recubrimiento
elimina áreas dedicadas que pueden quebrarse y liberar el contenido del núcleo demasiado temprano. El centrado
es también crítico si la tableta ésta bisectada con el objeto de proveer una dosis dividida. Una mala alineación de
los núcleos dará dosis distintas cuando la tableta sea dividida.

El centrado es afectado por la mecánica de la máquina, su velocidad de rotacional y la calidad de la granulación

de recubrimiento. El ajuste de la prensa debe hacerse de acuerdo a las especificaciones del fabricante y no será
discutida aquí. La velocidad de la máquina tiende a centrifugar él núcleo de la tableta hacia delante de la
periferia de la mesa de matrices y al opuesto de la dirección de rotación. Reducir la velocidad de la prensa
superará esta tendencia. Sin embargo, esta no es una solución económica al problema. La respuesta descansa en
la formulación del recubrimiento. Los gránulos deberán ser relativamente suaves, parecidos a la lactosa, en vez
de duros como la sacarosa. Tales gránulos previenen que el núcleo se deslice en la capa inferior del
recubrimiento. La caída
 230

Del punzón superior en la parte superior del núcleo mientras que éste está siendo depositado es también útil.
Para proveer suavidad a la granulación, deben ser incluidos en la fórmula materiales plásticos tales como la
gelatina y polietilenglicol. La cantidad de líquido de granulación debe mantenerse en un mínimo y el tiempo de
granulación debe ser restringido, para prevenir una excesiva activación de los aglutinantes.

Debido a que los dos extremos de las tabletas recubiertas por compresión son más delgados que los de
las tabletas ordinarias, se necesita de algún modo una cantidad mayor de lubricante para facilitar la extrusión de
la matriz. Si 0.5% de estearato de magnesio es suficiente para una tableta simple, cerca del 50% más es necesario
para productos de compresión en seco. La cantidad de ácido esteárico o de aceites vegetales hidrogenados, que
son mucho menos eficientes, debe ser cerca del doble de la de estearato de magnesio. Sin embargo, las
cantidades de estos y otros lubricantes similares puede ser reducida si el polietilenglicol 4000, 6000 o 20,000 es
parte de la fórmula debido a que éstos también tienen lubricidad.

Cualquier excipiente que se han adecuado para una tableta estándar núcleo de tableta es adecuado para
formulación de recubrimiento en seco. Sin embargo, se acostumbra utilizar los mismos materiales en el
recubrimiento como en el núcleo, una práctica basada en la teoría que la sustancia parecida se adhieren mejor
que las que son diferentes. No obstante, un mejor criterio es la cohesividad y plasticidad de la fórmula:
cohesividad debido a que la continuidad de recubrimiento depende de la fuerza alrededor de tal forma que pueda
absorber la expansión del núcleo después de que la tableta completa se libera de la matriz. Esto es especialmente
importante con la DryCota debido a que solamente se existen un tiempo muy breve para expansión lateral del
núcleo, mientras que en las otras máquinas los núcleos se preparan bien con suficiente tiempo y de esa forma
pueden ser aclimatados.
Wolff [6] recomendó que se incluya 12% de acacia en la fórmula para lograr adhesión, y ha dicho que 1. 75% de
gelatina imparte plasticidad satisfactoria. Sus ejemplos también revelan un uso extensivo de azúcar en sus
fórmulas de recubrimiento, una sustancia que muy cohesiva. Cooper et al. [5] ha confiado principalmente en el
tragacanto y en la sacarosa para adhesión y en el polietilenglicol 6000 para plasticidad y lubricación. Ejemplos
de fórmula posible se muestran a continuación.

Cuadro Nº 60: Ejemplo 58. Granulación de recubrimiento típica

Ingrediente Cantidad
Lactosa USP (polvo) c.s.
Azúcar de confitero USP c.s.
Acacia USP (secada por aspersión) 2.0%
Almidón USP 5.0%
Gelatina USP 2.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
Colorante soluble c.s.
Agua purificada USP c.s.
100.0%
 231

Mezclar los primeros cuatro materiales hasta que estén mezclados homogéneamente. Disuelva el colorante en
agua suficiente y la gelatina en cinco veces su peso en agua, utilizando calor. Combinar las soluciones de
colorante y gelatina y agregar a los polvo mezclados. Continúo el mezclado hasta que se forme una masa
húmeda y uniformemente coloreada. Pasar la masa a través de un plato perforado #4 en un Fitzmill corriendo a
velocidad de paja con martillos adelante. Extender en bandejas y secar a 45 °C hasta un contenido de humedad
de 2 a 3%. Pasar los granos secos a través de un plato perforado #27 en un molino tornado operando a velocidad
media, navajas adelante. Regresar los gránulos al mezclador y agregar el estearato magnesio. Mezclar por 5
minutos. La granulación está lista para compresión.

Cuadro Nº 61: Ejemplo 59. Granulación de recubrimiento típica

Ingrediente Cantidad
Lactosa USP (secado por aspersión) c.s.
Azúcar de confitero USP 2.0%
Acacia USP (secada por aspersión) 2.0%
Polietilenglicol 6000 4.0%
Talco USP 3.0%
Estearato magnesio USP 0.5%
Colorante soluble c.s.
Agua purificada USP c.s.
100.0%

Mezclar los ingredientes excepto el colorante y polietilenglicol en un mezclador de doble brazo. Disuelva el
colorante en una mínima cantidad de agua y el polietilenglicol en 1. 2 veces su peso de agua a una temperatura
de 50 °C. Combinar las dos soluciones y agregar lentamente sobre los polvos mezclados. Mezclar por cerca de
30 minutos o hasta que se forme una masa uniformemente coloreada y húmeda. Extender en bandejas y secar a
45 °C hasta que el contenido de humedad sea 1 a 3%. Alternativamente, en lo que puede secarse en una secadora
de vacío con una temperatura de chaqueta entre el rango de 35 a 60 °C. Pasar los gránulos secos a través de un
plato perforado #5 en un molino tornado operando a velocidad media con navajas hacia adelante. La granulación
está lista para compresión. (Si se incorpora un fármaco en el recubrimiento, el contenido de lactosa se reduce
para compensar).

Una fórmula que es resistente a la penetración de humedad es el Ejemplo 60.

Cuadro Nº 62: Ejemplo 60. Granulación de recubrimiento típica (resistente a la humedad)

Ingrediente Cantidad
Sulfato de calcio dihidratado c.s.
Manitol NF 10.0%
 232

Ejemplo 60 (continuación)
Ingrediente Cantidad
Tragacanto 2.0%
Acacia USP 3.0%
Talco USP 5.0%
Estearato magnesio USP 2.0%
Colorante c.s.
Agua purificada USP c.s.
100.0%

Mezclar el sulfato de calcio, manitol, tragacanto, talco, estearato magnesio y colorante. Haga un mucílago de la
acacia con el agua y agréguela a los polvos mezclados. Pasar la masa húmeda a través de un plato perforado #4A
en un Fitzmill operando con navajas adelante. Extender en bandejas y secar en horno a 45 °C. Pasar el material
seco a través de un tamiz de 20 mesh en el mismo molino. La granulación está lista para compresión.

Una fórmula para un recubrimiento entérico dada por Blubaugh et al. [7] se muestra en el Ejemplo 61.

Cuadro Nº 63: Ejemplo 61. Recubrimiento Entérico

Ingrediente Cantidad
Acetato Trietaolamilftalato de celulosa 20.0%
Lactosa 78.0%
Estearato magnesio 1.0%
Colorante c.s.
Agua purificada c.s.
100.0%

Mezclar el acetato trietaolamilftalato de celulosa y lactosa en un mezclador con un agitador tipo Z. Disuelva el
colorante en agua y agregar lo a los polvo mezclados. Use suficiente agua para formar una masa pegajosa. Sé
que la masa 26 °C y a una humedad relativa de 30%. Pasar el lote seco a través de un plato perforado #2 en un
Fitzmill. Mezclar los gránulos con el estearato de magnesio. Comprimir alrededor de los núcleos de tableta
utilizando punzones y matrices 3/32 de pulgada de diámetro. El recubrimiento debe ser de un mínimo de 1/32 de
pulgada en grosor. Este recubrimiento soporta la desintegración por dos horas a pH 5.5. Pero a pH 5. 6, la
desintegración ocurre de 100 a 110 minutos. A pH 7. 5, es de 10 a 12 minutos.
 233

En Ejemplos 59, 60 y 61 se pueden sustituir un ingrediente activo por parte del excipiente mayoritario. Los
patrones típicos de malla para las formulaciones en estos ejemplos pueden ser:

Atrapado en Ejemplo
tamiz 11 12 13 14
20 mesh 0% 2.5-7.5% 0% 0%
40 mesh 15-25% 25-35% 42% 42%
60 mesh 25-35% 10-20% 20% 20%
80 mesh 10-20% 2.5-7.5% 12% 12%
100 mesh 5-15% 2.5-7.5% 3% 3%
Pan 2.5-7.5% 35-45% 23% 23%

C. Resolución de problemas

Debido a que las formulaciones del núcleo pueden ser, y son desarrolladas máquinas estándar, los problemas
relacionados a la pobreza, friabilidad, decapado, extrusión de las matrices y desintegración pueden ser resueltos
antes que recurrir a las máquinas recubrimiento por compresión. Pero es de otra forma con las formulaciones de
recubrimiento. Éstas deben ser evaluadas en el equipo específico disponible. El recubrimiento se puede decapar
de los núcleos debido a que hay un exceso de polvo fino en la granulación: la cantidad de deslizantes,
desintegrantes y lubricantes no debe ser más que el 10% del lote, debido a que hay polvos con poca cohesividad.
Un exceso de partículas finas puede deberse a la pulverización en el molino debido a que la granulación es débil
y necesita más aglutinante, debido a que es muy dura y quebradiza. Cuando un fármaco está presente, puede
afectar la calidad agresiva del aglutinante seleccionado y requiere la elección de uno diferente. Las partículas
finas también pueden ser causadas por la selección del tamiz para la molturación. Es aconsejable preparar una
granulación y dividir la en varias partes. Cada parte debe pasarse entonces a través de diferentes tamiz es y a dos
diferentes velocidades. Luego, cada parte debe utilizarse para recubrir el mismo lote de núcleos, y deben
evaluarse los parámetros físicos de las tabletas.
La granulación puede estar muy cerca; debido a que el agua mejora la adhesión, un incremento de la
misma podría ser necesario. Puede obtenerse adicionando almidones o material que tienden a retener el agua, tal
como la sacarosa o povidona. Posiblemente se necesite alterar las condiciones desecados, como una reducción de
temperatura o tiempo de secado.
Los núcleos pueden estar comprimidos demasiado fuertes y sus superficies densificadas de tal forma que
el recubrimiento no se pueda adherir. Los núcleos duros tienden a ser elásticos en lugar de plásticos. Después de
la liberación de la presión cuando la tableta es eyectada de la matriz, el rebote del núcleo hace saltar la parte
superior de la tableta.
Un centrado inadecuado del núcleo sea vertical u horizontalmente produce bordes débiles, y el
recubrimiento no pondrás mantenerse unido. La Figura Nº 40 ilustra colocación incorrecta de los núcleos dentro
de la envoltura del recubrimiento. Winheuser y Cooper [8] adujeron un centrado pobre a características de flujo
pobre de una granulación. Ellos también pensaban que los gránulos duros permitían que la fuerza centrífuga
aplicada por la rotación
 234

Figura Nº 40. Ejemplos de descentrado. Fallas en el recubrimiento de compresión: (a) recubrimiento desigual;
(b) inclinación; (c) y (d) descentrado.

De la torreta mover el núcleo y descentrarlo. En la misma línea, Lachman et al. [9] comparó el hecho de
recubrimiento a un líquido. La rotación de la prensa causaría que el líquido se moviera de su nivel. Ellos
encontraron que los gránulos finos causaban el menor movimiento de los núcleos.
Esta falla de los núcleos en orientarse a sí mismos en el fondo del lecho del recubrimiento se encuentra
frecuentemente con aquellos compuestos principalmente de sustancias cerosas. Los núcleos caen fuera del centro
o aterrizan en una posición inclinada. La falla descansa en la humedad relativa del compartimiento de
compresión. Para una buena deposición del núcleo, la humedad relativa debería ser al menos del 35% y
preferiblemente entre 40 y 50%. Temperaturas arriba de 75 °F pueden ablandar los núcleos cerosos y causar
pegado en las copas de transferencia o ranuras en V. Se debe mantener la temperatura en el compartimiento bajo
control se debe refrigerar la granulación del núcleo de 24 a 48 horas antes de ser comprimida. Un bidón de
granulación debe utilizarse antes de que un segundo olvido no sea removido del refrigerador y traído a la sala de
compresión.

Si hay una incompatibilidad entre los fármacos en una tableta de combinación, o si el núcleo es sensible a la
humedad, el contenido de humedad de las granulaciones debe ser mantenido en un mínimo. Excipientes tales
como el manitol y lactosa anhidra son preferibles a la sacarosa en tales casos. Son útiles los tiempos de secado
más largos o condiciones de secado más severas. Puede necesitarse que la humedad relativa en el área de
compresión se disminuya también.

Cuando matrices de acero han sido utilizadas por algún tiempo, éstas desarrollan anillos de compresión. El
diámetro del anillo es mayor que el resto de la matriz. La tableta es aprisionada ligeramente por el anillo, y se
aplica una fuerza más grande de la normal a la circunferencia de la tableta durante la eyección. La adición en la
parte superior de la tableta se debilita, y resulta un decapado. Se debe estar seguro que las matrices están en
buenas condiciones o invertir en matrices de carburo insertado que tienen una vida extremadamente larga sin
mostrar señales de desgaste. El uso de punzones de copa profunda puede también resultar en decapado debido a
que la fuerza de compresión es tan desigual entre los bordes y el centro de la tableta que, nuevamente, la
atención del recubrimiento al núcleo se debilita.

El decapado no siempre es obvio en el momento en que las papeletas están siendo comprimidas. Puede ocurrir
algún tiempo después. Para determinar rápidamente si este evento puede ocurrir, el formulador tiene varios
métodos. Una forma común es intentar forzar el recubrimiento presionando la uña del dedo pulgar en el punto
donde la parte superior (o inferior) de la tableta se encuentra con los bordes. La tableta puede cortarse por la
mitad con una navaja filosa u hoja de barbero, y luego debe intentarse desprender el recubrimiento. Otra prueba
con un es acudir 20 o 30 tabletas vigorosamente en las manos ahuecadas. Más científicamente, una puede
realizarse prueba de friabilidad. Esta prueba puede continuarse más allá de los cuatro minutos normales hasta
que las tabletas se quiebren. Esta prueba más larga puede utilizarse para comparar formulaciones. Una prueba
aún más pertinente es hacer correr las tabletas dos o más veces a través de un contador automático de tabletas y
una máquina de embotellamiento y examinar las tabletas buscando daños.
 235

Como regla general, el peso del recubrimiento de cerca de dos meses el peso del núcleo, tomando en
cuenta que la granulaciones de ambas tienen densidades totales similares y que el diámetro del recubrimiento
ésteres/32 de pulgada más grande que la del núcleo. Esta fracción provee suficiente material para un
recubrimiento de cerca de 3/64 de pulgada de grosor alrededor del núcleo. Este margen puede hacerse mayor si
la cantidad de fármaco en el recubrimiento es grande. Hacer la menor significa arriesgar los núcleos a que
puedan aparecer a través del recubrimiento o debilidad en el borde de la tableta. Si el núcleo contiene materiales
de baja densidad total, entonces la cantidad de recubrimiento debe incrementarse para dar una cobertura
adecuada.

III. Tabletas incrustadas

Una variación de las tabletas recubierta por compresión es la tableta incrustada, punteada o diana. En lugar de
que el núcleo de la tableta esté completamente rodeado por el recubrimiento, su superficie superior está
completamente expuesta. Con un núcleo amarillo y un recubrimiento blanco, las tabletas se asemejan a un huevo
frito. La preparación de tales tabletas requiere que la capa superior de recubrimiento sea eliminada. Solamente la
capa inferior de recubrimiento se deposita en la matriz y el núcleo es colocado encima de ella. La rueda de
compresión entonces incrusta el núcleo de la granulación, desplazando algo de esta última para formar los lados,
y finalmente lo presiona todo en una tableta. La Figura Nº 41 muestra dos vistas de las tabletas incrustadas. Con
las máquinas de Stokes, Colton o Kilian, el marco de alimentación y tolva que normalmente proveen la capa
superior de recubrimiento no se instalan. Con la Manestry DryCota, que utiliza un marco de alimentación de dos
compartimientos para recubrimiento, en necesario bloquear la segunda parte de tal forma que la granulación sea
desviada de las matrices alrededor de la torreta.
Esta forma de dosificación tiene un número de ventajas sobre las tabletas recubierta por compresión.
Requiere menos material de recubrimiento, solamente arriba del 25 al 50% más del peso del núcleo. En núcleo
está visible, de tal forma que las tabletas y núcleos son fácilmente detectadas. La reducción en la cantidad de
recubrimiento logra una tableta más delgada. No hay (por supuesto) preocupaciones con el decapado del
recubrimiento superior.
Esta forma puede ser útil en preparaciones de liberación sostenida para reducir el tamaño y peso de la
tableta. La porción de liberación lenta, que contiene dos a tres veces la cantidad de ingrediente activo, se
convierte en el recubrimiento, y la porción de liberación inmediata se convierte en el núcleo. Un ejemplo
específico es la PBZ Lontab de 100 mg. Tal y como se comercializa, está compuesta de un núcleo de liberación
lenta que pesa 200 mg y contiene 67 mg de hidrocloruro de tripelenamina USP. El recubrimiento pesaba 350 mg
y contenía 33 mg del fármaco. La tableta completa pesaba 550 mg y era de 7/16 de pulgadas en diámetro y 5.7
mm de grosor. Cuando el núcleo se vuelve la coraza externa,

Figura Nº 41. Tableta incrustada: (a) sección lateral; (b) vista desde arriba.
 236

La porción de liberación inmediata puede reducirse a 130 mg a un diámetro de 9/32 de pulgada, y la tableta
completa fabricada de 3/8 de pulgadas de diámetro con un grosor de solamente 4. 2 mm, una tableta que puede
ser tragada más fácilmente. Otro ejemplo es una preparación europea que contiene 25 mg de hidroclorotiazida en
la diana y 600 mg de cloruro de potasio en la porción exterior. Esta última contiene una sustancia cerosa que
retarda la liberación y obvia la irritación intestinal. De esta forma, el incrustado está disponible inmediatamente
para su actividad diurética. Rodear el cloruro de potasio con una granulación que contenga la hidroclorotizida
podría resultar en una tableta de al menos 1/2 de pulgadas de diámetro y con un gran desperdicio de materiales.
Solamente una tableta multicapas podría ser una alternativa razonable.

Debido a que las tabletas incrustadas requieren el uso del mismo equipo que las tabletas recubierta en seco, los
problemas que se encuentran son similares. Sin embargo, el centrado pobre es un defecto mucho más obvio en
las tabletas incrustadas. También, cualquier reacción de color debido a la incompatibilidad entre el núcleo y el
recubrimiento será obvia.

Los tipos de formulaciones previamente citados son adecuados para esta clase de producto. No habrá
diferencia en la producción de las máquinas.

IV. Tabletas Multicapas

Las tabletas multicapas están compuestas de dos a tres capas de granulación comprimida junta. Tienen la
apariencia de un emparedado debido a que los bordes de cada capa están expuestos. Esta forma de dosificación
tiene la ventaja de separar dos sustancias incompatibles con una barrera inerte entre ellas. Esto hace posible
preparaciones de liberación sostenida con la cantidad de liberación inmediata en una capa y la porción de
liberación lenta en la segunda. Una tercera capa con una liberación intermedia puede agregarse. El peso de cada
capa puede ser controlado exactamente, en contraste al poner un fármaco un producto de combinación en un
recubrimiento de azúcar. Las tabletas de dos capas requieren menos materiales que las tabletas recubierta por
compresión, pesan menos y pueden ser más delgadas. Pueden imprimirse monogramas u otras marcas distintivas
en las superficies de las tabletas multicapas. La coloración de las capas separadas provee muchas posibilidades
para una identificación de tableta única. El trabajo analítico puede simplificarse separando las capas previo a un
ensayo. Debido a que no hay transferencia a un segundo set de punzones y matrices, como en la máquina de
recubrimiento en seco, formas inusuales (tales como triángulos, cuadrados y robalos) no presentan problemas
operativos excepto por los que son comunes a los equipos clave.

Por otro lado, existen desventajas. Esta forma de dosificación requiere dos o más granulaciones para cada
producto; las tabletas son más gruesas que las tabletas estándar y por lo tanto más difíciles de tragar; la
producción de la máquina es menor; y se requiere un mayor cuidado para no tener un peso correcto y cohesión
en las capas.

A. Historia de las prensas de tabletas multicapas

F.J. Stokes, en su patente de 1917 [2], indico que es un máquina era una prensa de capas, la primera capa o
tableta se había comprimido en otra máquina. La idea no fue perseguida aparentemente
 237

Por la industria farmacéutica en aquella época, pero la industria eléctrica desarrolló la idea para la producción de
contactos bimetálicos, que en realidad son dos capas de metal adheridas juntas.

Las primeras máquinas alimentaban volúmenes controlados de cada granulación separada una encima de
la otra y las comprimían todas juntas en una estación de compresión. Las máquinas posteriores fueron diseñadas
para comprimir cada capa separadamente antes de la deposición de la siguiente granulación, con una compresión
final para completar la tableta. Debido a que, en estas máquinas, al exceso de granulación de cada marco de
alimentación no puede permitírsele circular alrededor de la torreta y mezclarse, deben instalarse hojas de arrastre
que cubran la superficie antero de la mesa de matrices. El exceso fue dirigido de esta forma en recipientes a los
lados de la prensa y regresado manualmente a la torva apropiada. Tubos de succión fueron necesarios para
remover cualquier polvo fino que se escapara debajo de las hojas de raspado el último refinamiento ha sido los
alimentadores de fuerza que retienen las granulaciones individuales. Pero algún polvo es capaz de éstos también,
y se instala el mismo arreglo que se describe arriba en las prensas para prevenir que una granulación contamine a
la otra.

En la operación del tipo más antiguo de máquina, la granulación para la primera capa se colocaba en la
tolva, y la máquina sea justa hasta que se logra el peso deseado con consistencia; luego se llena la segunda tolva
con su granulación, y se sigue el mismo procedimiento hasta que se obtenga el peso total de tableta correcto. En
éste, el método de una sola compresión, el delineado entre capas tiende a ser un poco desigual. También es
difícil hacer ajustes de peso durante una corrida.

B. Prensas de tabletas multicapas

En las máquinas modernas, hay dos tipos que difieren principalmente en la forma en que se remueven las capas
para revisar el peso y la dureza. En una, la primera o las primeras dos capas son desviadas de la máquina; en la
otra, la primera capa se hace tan dura que la segunda capa no se adherirá a ella o lo harán solo débilmente;
durante la eyección de la tableta completa, las capas pueden separarse fácilmente y pueden ser probadas
individualmente.

La figura Nº 42 ilustra la operación de una prensa de tres capas con alimentadores de fuerza. La línea
(A) representa la mesa de matrices. Una granulación se coloca en la primera tolva y fluye a través del marco de
alimentación (B). Se inicia la máquina, y el volumen de granulación en la matriz es ajustado por la cámara de
ajuste de peso (C). Los punzones superior e inferior son contados por los rodillos de precompresión (D) y (E)
para formar un compacto débil. Parte del riel inferior (F) se levanta hidráulicamente en ese momento para
eyectar la primera capa, que es un barrio de la mesa de matrices (A) por una hoja de barrido (G) fija al borde
posterior del segundo alimentador (H). Se pesan las muestras, y se determina la dureza. El operador realiza
cualquier corrección necesaria. La cámara de eyección desciende, y se repite el procedimiento entero para la
segunda capa, utilizando el marco de alimentación (H), la cámara de ajuste de peso (I), rodillos compactadores
(J) y (K), cámara de eyección (L), y hoja de barrido (M). El peso de la segunda capa se determina por diferencia
entre las dos pesadas. La secuencia se repite nuevamente para la tercera capa por medio del marco de
alimentación (N), ajuste de peso (O) y los rodillos de compresión final (P) y (Q), con la tableta completada que
ser removida de la máquina por la hoja de barrido (R) corchete a la derecha del primer marco de alimentación
(B)].
 Entrada del punzón
Entrada del Entrada del superior 1/4 - 1/8
punzón punzón
superior 6/8” superior 6/8”

Ajuste de peso de de la Rodillo de compresión Ajuste de peso de la 2ª Rodillo de compresión Ajuste de peso de la 1ª
3ª capa de la 2ª capa capa de la 1ª capa capa

Revisión de
peso 1ª capa

Revisión de
peso 2ª
capa

Figura Nº 42. Esquema de una prensa de capas. Referirse al texto. (Thomas Engineering)
238
 239

Cuando se eyecta una capa, el rodillo de compactación desciende ligeramente para ejercer una presión
sobre la capa. Esta acción prevendrá daño a la capa mientras está golpea la hoja de recolección y dirigida hacia
la caja de recolección. Una vez que los punzones inferiores han pasado a la siguiente estación de llenado,
arrastrados hacia abajo rápidamente por una cámara de descenso para que no se han golpeado por los punzones
superiores. Estos últimos ya se encuentran desentiendo sobre las matrices para hacer la siguiente compresión o
golpe de compresión.

Los bordes conductores y de seguimiento de cada marco de alimentación están equipados con hojas de
barrido que desvían cualquier polvo que se escape de los alimentadores hacía cajas de recolección. La hoja en el
norte de seguimiento del primer marco de alimentación día las tabletas completas a través de una rampa (G)
hacia un compartimento de recolección. Tubos de vacío en cada estación de llenado accionan cualquier polvo o
granulación permanezca en las caras de los punzones inferiores durante que las revisiones de peso. Aunque los
punzones se levantan al nivel de la mesa de matrices en este momento y no descienden hasta que pasan debajo
del marco de alimentación, ellos efectivamente atrapado una pequeña cantidad de material en las depresiones de
sus puntas.

Si se necesita un ajuste en el peso o grosor de la primera o segunda capa, entonces el peso de cualquier
capa subsiguiente probablemente necesitará corrección, debido a que el peso está relacionado al volumen de
llenado.

El segundo tipo de máquina es similar a la que se ha descrito arriba, excepto por la manera en la cual se
manipula la revisión de peso. En lugar de un arreglo para que una cámara y que las capas, se incrementa la
presión en la primera capa, y se hace tan dura que la siguiente capa no se adherirá a ella. De esta forma ambas
capas son fácilmente separadas para pesado. Éste efecto se logra activando un cilindro neumático que levanta el
rodillo de compactación inferior. Hay un ajuste para controlar la distancia que el rodillo de compresión puede
elevarse. Punzones superiores en relieve o grabados proveen un ajuste entre capas y tienden a mantener las
juntas. Puede requerirse una suerte sacudida para separar las capas en este caso. La Tabla Nº 44 poros de
especificaciones para varios tipos de prensas de capas típicas actualmente disponibles.

V. Formulaciones (Capas)

Tal como con las tabletas recubiertas por compresión, la granulación para las tabletas Multicapas debe ser
fácilmente comprensible para buena adhesión entre capas. Las partículas finas en forma de polvo deben
mantenerse en un mínimo; mientras menos polvo, más limpio será el raspado cada marco de alimentación. Puede
ser necesario separar la fracción de la granulación que sea menor de 70 u 80 mesh. Tal materia no se descarta
sino que se agrega al siguiente lote y se regranula. Los lubricantes sin embargo, deben estar finamente divididos,
su eficiencia depende del grado de fineza. Debido a que estas partículas finas de lubricantes no pueden evitarse,
la cantidad de utilizadas deben mantenerse un mínimo. Los estearatos metálicos presentan una dificultad
adicional porque interfieren con la adhesión de las capas. El ácido esteárico y las grasas nitrogenadas son
mejores lubricantes desde este punto de vista. No obstante, los gránulos deben ser pequeños, menos de la mitad
del grosor de las capas; de otra forma, las líneas marcadas entre capas serán desiguales.

Igual espesos de granulación no conducirán necesariamente a grosores iguales en las capas. Esto dependerá de
las fracciones de compresión de las formulaciones. Esto puede compensarse ajustando los presos requeridos para
cada capa. (No es necesario, sin embargo, que cada capa tenga el mismo grosor). La forma de los punzones
también juega un papel: punzones con bordes biselados o caras cóncavas harán parecer las capas superior e
inferior de una tableta de tres capas más delgadas que la capa de medio punto el equipo de cara plana producirá
igual el grosores de las capas, pero
Tabla Nº 44. Especificaciones para algunas prensas de capas
Fabricante y designación del modelo
Especificación Manestry 39 Manestry 47 Manestry 55 Manestry 61 Kilian RU-3S Stokes 556-3
Número de matrices 39 47 55 61 20 45
Presión máxima (ton/plg2) 6 1/2 6 1/2 6 1/2 4 8 1/2 4
Diámetro máximo de tableta 5/8 plg. 7/16 plg. 7/16 plg. 7/16 plg. 20 mm 5/8 plg.
Profundidad de llenado 11/16 plg. 11/16 plg. 11/16 plg. 11/16 plg. 15 mm 11/16 plg.
Máximo grosor de capa
(previo a compresión)
Primera capa 1/4 plg. 1/4 plg. 7/16 plg. 7/16 plg. 7 mm 1/16 plg.
Segunda capa 1/4 plg. 1/4 plg. 1/4 plg. 1/4 plg. 7 mm 1/4 plg.
Tercera capa 1/4 plg. 1/4 plg. -- -- 7 mm 1/4 plg.

Producción máxima (tabletas por 1250 1500 5000 5550 417 2100
minuto)

240
 241

Figura Nº 43. Secciones laterales de tabletas Multicapas.

Desafortunadamente los bordes de las tabletas tenderán a afiliarse fácilmente. La Figura Nº 43

muestra secciones laterales de tabletas Multicapas e ilustra cómo la forma del punzón superior
determina la forma de las capas. Si las caras del punzón superior tienen monogramas u otras
marcas, la adhesión entre capas se fortalecerá debido a que los dispositivos actuaran como fijadores
entre las capas. Adicionalmente, la precompresión alarga el tiempo de permanencia y ayuda en la
adhesión. Las fórmulas dadas previamente para tabletas recubiertas por compresión servirán como
vía para el desarrollo de formulaciones para tabletas Multicapas, con la excepción que dos de
aquellas para compresión directa (ejemplos 48 y 49), que están compuestas enteramente por
sustancias finas.
Una fórmula ilustrativa es la del descongestionante analgésico-antipirético que contiene
aspirina y fenilpropanolamina. Una delgada capa de placebo se coloca entre ellas para denegar la
incompatibilidad química de los ingredientes activos.

Cuadro Nº 64: Ejemplo 62. Primera capa de descongestionante analgésico-antipirético

Ingrediente Cantidad
Fenilpropanolamina HCl NF 12.50 mg
Lactosa USP 76.50 mg
Sacarosa USP 2.00 mg
Talco USP 3.00 mg
Tragacanto USP 2.00 mg
Polietilenglicol 6000 USP 4.00 mg
Agua purificada USP c.s.
Alcohol anhidro c.s.

El tamizado fue necesario para quebrar aglomerados o bultos (el tamiz 20 mesh es satisfactorio) y
mezclar las fenilpropanolamina, lactosa, sacarosa, talco y tragacanto. Combinar el agua purificada y
col y disuelva el polietilenglicol en la mezcla, utilizando calor (50 a 60 °C). Agregar esta solución a
los polvos mezclados. Continuar el mezclado hasta que la masa esté igualmente húmeda y
granulada. Usar agua-alcohol adicional, de ser necesario.

Secar en horno con aire circulante, deshumidificado a 40 °C. pasar los gránulos secos a través de un
tamiz de 20 mesh en un Fitzmill o un molino Tornado corriendo a velocidad media con navajas
adelante.
 242

Cuadro Nº 65: Ejemplo 63. segunda capa de descongestionante analgésico-antipirético

Ingrediente Cantidad
Lactosa USP 48.000 mg
Azúcar de confitero USP 24.000 mg
Almidón USP 7.000 mg
Color FD&C 0. 002 mg
Agua purificada USP c.s.
Ácido esteárico USP 0.998 mg

Pasar la lactosa y el azúcar de confitero a través de un tamiz de 20 mesh y mezclar con el almidón
en un mezclador adecuado. Disuelva el color en el agua y agregar a los polvos mezclados. Continúe
el mezclado hasta que el color esté uniformemente disperso y la masa esté granulada. Secar en un
horno de 40 a 45 °C hasta un contenido de humedad de 3% o menos. Pasar el material seco a través
de un tamiz de 20 mesh en una máquina de pulverización Tornado regresar los gránulos al
mezclador y agregar el ácido esteárico. Mezclar por 10 minutos.

Cuadro Nº 66: Ejemplo 64. Primera capa de descongestionante analgésico-antipirético

Ingrediente Cantidad
Aspirina-almidón (gránulos de 20 mesh, 10% de almidón) 90.0 mg

10.0 mg
Talco USP

Mezclar en un mezclador adecuado hasta que esté homogéneo (10 a 15 minutos).

Comprimir las tres capas juntas utilizando punzones de 3/8 pulgadas de diámetro, de cara plana y
bordes biselados. El peso de cada capa es:

Primera capa, 100 mg

Segunda capa, 80 mg

Tercera capa, 100 mg

La capa superior es la última capa en ser comprimida. Debido a que es la porción de aspirina, será
la más resistente a la extrusión de las matrices.

Las presas de capas encuentran un uso en la fabricación de tabletas antiácidos masticables.

Una fórmula posible para tal producto se da a continuación. El manitol provee una placentera
sensación en el paladar y dulzura, y la sacarina mejora esta última. El sabor de hierbabuena tiene
una larga y honorable asociación con las preparaciones antiácidas.
 243

La sacarosa actúa como el aglutinante, aunque, por supuesto, también contribuye al sabor de la
tableta.

Cuadro Nº 67: Ejemplo 65. Primera capa de tableta antiácida masticable

Ingrediente Cantidad
Óxido de magnesio, pesado 200.0 mg
Manitol USP 400.0 mg
Sacarosa USP 60.0 mg
Agua purificada USP 1.0 mg
Sacarina sódica c.s.
Estearato de magnesio USP 7.0 mg
Aceite de hierbabuena 4.0 mg

Mezclar el óxido de magnesio, manitol y sacarina en un mezclador de doble brazo. Disuelva la

sacarosa en el doble de su peso de agua y agregar a los polvos mezclados. Continúe el mezclado
hasta que se forme una masa húmeda y granulada, utilizando agua purificada adicional si es
necesario. Pasar lo que a través de un plato perforado #5 en un Fitzmill operando a baja velocidad
con martillos adelante. Extiende el material en bandejas y secara 50 °C. Pasar lo gránulos secos a
través de un tamiz de 12 mesh en un Fitzmill corriendo a velocidad media con navajas adelante.
Regresar lo gránulos a la máquina mezcladora y agregar el aceite de hierbabuena. Cuando el aceité
haya sido dispersado ampliamente, agregar el estearato de magnesio. (Si el aceité no se agregan tete
lubricante, la tableta tendrá manchas de aceite en su superficie). Comprimir la capa a 672 mg
utilizando punzones de 5/8 pulgadas de diámetro con caras planas y bordes biselados.

Cuadro Nº 68: Ejemplo 66. Segunda capa de tableta antiácida masticable

Ingrediente Cantidad
Hidróxido de aluminio (gel seco) 200.0 mg
Manitol USP 400.0 mg
Sacarina sódica 0.6 mg
Almidón USP 32.0 mg
Agua purificada 160.0 mg
Aceite de hierbabuena 3.4 mg
Estearato de magnesio USP 7.0 mg
Color c.s.
 244

Mezclar el hidróxido de aluminio, manitol y sacarina. Disuelva el color en agua y agregar al

almidón. Caliente la mezcla en un baño de agua hasta que el almidón gelifique y forme una pasta.
Use la pasta para granular los polvos mezclados. Agregar mazahua, de ser necesario, para formar
una masa grumosa. Pasar esta masa a través plato perforado #5 en un Fitzmill corriendo a velocidad
urbana con martillos adelante. Extiende el material en bandejas y secar a 50 °C. Pasar lo gránulos
secos a través de un tamiz de los 12 mesh en un Fitzmill corriendo a velocidad media con navajas
adelante. Regresar los gránulos al mezclador. Agregar el sabor primero y luego el estearato de
magnesio. Comprimir 643 mg sobre la primera capa.

De la literatura patentada [11] existe un ejemplo de una tableta de tres capas.

Cuadro Nº 69: Ejemplo 67. Capa inferior de la tableta de tres capas

Ingrediente Cantidad
Ácido acetilsalicílico 210.0 g
Amarillo FD&C No.5 4.0 g
Almidón de maíz 30.0 g
Talco 10.0 g
Cloroformo c.s.

Mezclar totalmente y pasar la mezcla a través de un molino de martillo. Agregar suficiente

cloroformo para obtener una granulación húmeda. Reduzca los gránulos a un rango de 20 a 40 mesh
y secar durante la noche a una temperatura de 120 a 140 °F.

Cuadro Nº 70: Ejemplo 68. Capa media de la tableta de tres capas

Ingrediente Cantidad
Fenacetina 150.0 g
Cafeína 15.0 g
Citrato de feniltoloxamina dihidrogenada 25.0 g
Almidón de maíz 4.0 g
Azúcar pulverizada 0.4 g
Agua destilada 3.3 g
Estearato de magnesio 3.0 g

Mezclar la fenacetina, cafeína y citrato de feniltoloxamina dihidrogenada. Preparé una pasta por
calentamiento del almidón y el azúcar en agua. Agregar la pasta a los polvos y forme gránulos. Sé
que la masa húmeda durante la noche de 120 a 140 °F. Reduzca la masa a gránulos de cerca de 20
mesh. Mezclar los gránulos con el estearato de magnesio.
 245

Cuadro Nº 71: Ejemplo 69. Capa superior de la tableta de tres capas

Ingrediente Cantidad
Penicilina potásica 125.0 g
Rojo FD&C No.3 0.03 g
Cloroformo c.s.
Estearato de magnesio 3.00 g

Mezclar los primeros dos ingredientes y páselos a través de un molino de martillo. Agregar el
suficiente cloroformo para formar una masa dura parecida al caucho. Quiebre la masa y séquela
durante la noche de 120 a 140 °F. Reduzca el material seco hasta cerca de gránulos de 20 mesh.
Mezclar los gránulos con el estearato de magnesio.

Utilizando una prensa de tres capas, comprimir la capa inferior a 254 mg, la capa media a 197. 4 mg
y la capa superior a 128. 03 mg.

Actualmente, el amarillo FD&C No.5 no debe ser utilizado con ácido acetilsalicílico debido a la
posibilidad de reacciones alérgicas.

Aunque las tabletas recubiertas por compresión y las tabletas multicapas son una modesta
fracción de las formas sólidas de dosificación moral, ellas proveen dos alternativas adicionales para
resolver problemas de formulación. Éstas tienden a ser más costosas de fabricar que otras tabletas
(excepto las tabletas moldeadas) debido a las múltiples granulaciones necesarias y a la lentitud de
las prensas especiales utilizadas.
 246

5.1.5. TABLETAS EFERVESCENTES

Raymond Mohrle

Warner-Lambert Company

Morris Plains, New Yersey

Se define efervescencia como la evolución de burbujas de gas desde un líquido, como el resultado
de una reacción química. Las mezclas efervescentes se han conocido y utilizado medicinalmente
por muchos años. Los polvos efervescentes utilizados como catárticos salinos estaban disponibles
en el siglo dieciocho y fueron listados subsecuentemente en los compendios oficiales como polvos
efervescentes compuestos. Estos eran más comúnmente conocidos comercialmente como polvos
Seidlitz. Las mezclas efervescentes han sido moderadamente populares durante los años, debido a
que, aparte del valor medicinal de cualquier preparación particular, ofrecieron al público una forma
de dosificación única que era interesante de preparar. Además, proveen un sabor placentero debido
a la carbonatación que ayudaba a enmascarar el sabor de los medicamentos desagradables. Cuando
se desarrolló el equipo de tableteado, esto material granulares comenzaron a ser comprimidos en
tabletas, lo que ofreció alguna ventaja sobre la forma de dosificación en polvo. Las tabletas
efervescentes son formas de dosificación premedidas convenientes y fáciles de utilizar. No se
pueden derramar como las preparaciones pulverizadas pueden. Pueden empaquetar individualmente
para excluir la humedad y por lo tanto evitando el problema de inestabilidad de producto de los
contenidos sin utilizar durante el almacenamiento.

Muchos tipos de tabletas efervescentes se han formulado y se han vendido comercialmente

a través de los años. Éstos tipos son ilustrados por las formulaciones varias en la sección VII de este
capítulo; sin embargo todos pueden ser categorizados generalmente en dos distintas clases
dependiendo del uso esperado de sus soluciones; es decir, ¿es la solución resultante indigerible o no
adecuada para ingestión? Las tabletas efervescentes no están formuladas para ser ingeridas o
utilizadas sin disolución previa, usualmente en agua. El uso posterior de la solución de la tableta
juega papel mayoritario en la formulación del producto, específicamente en la elección de las
materias primas a utilizarse. Muchas sustancias tienen propiedades útiles en la formulación de
tabletas cuyas soluciones no son digeribles con mientras que posee propiedades adicionales que las
volverían inútiles si la solución será ingerida-por ejemplo, ácido bórico como un lubricante de
tableta, bisulfito de sodio como una fuente ácida, o bicarbonato de sodio como fuente de dióxido de
carbono en un suplemento de potasio libre de sodio.
 247

I. Materias Primas

A. Características generales

En muchas consideraciones los principios que se aplican a la producción de tabletas convencionales

no efervescentes, también se aplican a la producción de tabletas efervescentes y se cubren con gran
detalle en otras secciones de este volumen. Muchos de los métodos de procesamiento y mucho del
equipo de procesamiento son iguales, así como las propiedades generales de la granulaciones de
tabletas necesarias para producir una tableta satisfactoria-entre ésta están forma de partículas,
tamaño de partícula y uniformidad de distribución para producir una granulación del flujo libre
ajustable para utilizar con prensas de tabletas rotativas de elevada velocidad. Además, las
granulaciones deben ser compresibles ya sea mediante las propiedades inherentes de las materias
primas, o a través del uso de aditivos o de procesamiento especializado para otorgar las propiedades
de compresión deseadas.
Una propiedad de las materias primas elegidas para utilizar en tabletas efervescentes, de
alguna forma más importante que para las tabletas convencionales, es el contenido de humedad. La
reacción empleada más a menudo para la desintegración de una formulación de tableta efervescente
es la que ocurre entre una fuente de ácido soluble y un carbonato metálico alcalino para producir
dióxido de carbono gaseoso, este último sirve como el desintegrante en la tableta. Esta reacción
procede espontáneamente cuando el ácido y los componentes del carbonato se mezclan en el agua.
La reacción puede también ocurrir-en un grado menor-en la presencia de pequeñas cantidades de
agua ligada o adsorbida en las materias primas utilizadas en la formulación. Si esta reacción no
ocurre después de que la tableta está prepara y empacada, causará que el producto se vuelva
físicamente inestable y se descomponga. Una vez iniciada, la reacción procederá aún más
rápidamente debido a que un subproducto de esta reacción es agua adicional. Por estas razones, se
prefieren las materias primas ya sea en el estado anhidro, con pequeñas cantidades o sin humedad
absorbida, o con moléculas de agua ligadas en un hidrato estable. Se necesita de alguna cantidad de
agua, sin embargo, para propósitos de aglutinamiento debido a que una granulación completamente
anhidra usualmente no será compresible. Las materias primas puede ser elegidas cuidadosamente
para proveer el agua necesaria para aglutinar, o pequeñas cantidades de agua pueden agregarse a la
granulación para propósitos de aglutinamiento como se explica en la sección II de este capítulo.
La solubilidad es otra propiedad de materia prima especialmente importante en la
formulación de tabletas efervescentes. Si los componentes de la tableta no son solubles, la reacción
efervescente no ocurrirá y la tableta no se desintegrará rápido. El índice de solubilidad es quizás aún
más importante que la solubilidad por sí, debido a que una substancia soluble que se disuelve
lentamente puede retrasar la desintegración de la tableta y podrá proveer un residuo lentamente
soluble y a menudo objetable después de que la tableta se desintegre. Idealmente, todos los
componentes de la tableta deben tener similares índices de solubilidad.

B. Fuentes ácidas

La acidez necesaria para la reacción efervescente puede derivarse de tres fuentes principales.
Ácidos alimenticios, ácidos anhídridos y sales ácidas. Los ácidos alimenticios son los que se usan
más comúnmente. Éstos se dan en la naturaleza y se usan como aditivos alimenticios; todos ellos
son indigeribles.
 248

1. Ácidos Alimenticios

Ácido cítrico. El ácido cítrico es el ácido alimenticio más comúnmente utilizado, debido a que es
muy abundante y relativamente barato. Es elevadamente soluble, de fuerza ácida elevada y
disponible en formas finas granuladas, el flujo libre, anhidra y monohidratada de grado alimenticio.
También hay forma pulverizadas comercialmente disponibles. El ácido cítrico es muy higroscópico
y debe tomarse cuidado para prevenir su exposición a la humedad y al almacenamiento en áreas de
elevada humedad si es removido de su depósito original y no es reempacado adecuadamente.

Ácido tartárico. El ácido tartárico es también utilizado en muchas preparaciones efervescentes,

estando fácilmente disponible de forma comercial. Más soluble que el ácido cítrico y es también
más higroscópicos. Es un ácido fuerte como el ácido cítrico, pero debe utilizarse más para lograr
una concentración de ácido equivalente debido a que es diprótico, mientras que el ácido cítrico es
triprótico.

Ácido málico. El ácido málico se ha vuelto disponible recientemente en cantidad suficiente para su
posible uso en preparaciones efervescentes. También es higroscópico y fácilmente soluble. Su
fuerza ácida es menor que la del ácido cítrico o tartárico, pero lo suficientemente elevada para
proveer efervescencia suficiente cuando se combina con una fuente de carbonato. Tiene un gusto
ácido suave que no "quema" en sabor como lo hace el gusto ácido del ácido cítrico.

Ácido fumárico. El ácido fumárico, aunque es tan fuerte como el ácido cítrico, no es útil
generalmente en tabletas efervescentes, debido a su extremadamente baja solubilidad en agua. Es
virtualmente de naturaleza no higroscópica y es el más económico de los ácidos alimenticios. Una
forma soluble en agua fría del ácido fumárico está disponible (Monsant Co.,Saint Louis, Missouri).
El incremento en solubilidad se debe a la adición de 0.3% sulfosuccinato dioctil sódico; sin
embargo, aún con este aditivo no es adaptable para productos efervescentes.

Ácidos adípico y succínico. Ninguno de estos ácidos alimenticios se ha utilizado extensamente en

productos efervescentes debido a que son mucho menos solubles que el ácido cítrico en el rango de
temperatura en que la mayoría de los productos efervescentes se usan. Estos también están menos
disponibles y son menos económicos. Ambos tienen la ventaja, sin embargo, de ser no
higroscópicos.

2. Anhídridos ácidos

Anhídridos de ácidos alimenticios son de valor posible en productos efervescentes. Cuando se

mezclan con agua, se hidrolizan al ácido correspondiente, que puede reaccionar con la fuente de
carbonato presente para producir efervescencia. Si se controla el índice hidrolítico, el ácido se
producirá continuamente a través de la solución, resultando en un efecto efervescente sostenido y de
elevado volumen. No se puede utilizar agua en la fabricación de productos que contengan
anhídridos debido a que se convertirán a ácido previo al uso del producto. El anhídrido succínico
está comercialmente disponible. El anhídrido cítrico se ha mencionado en la literatura [1].
 249

3. Sales ácidas

Ciertas sales ácidas son útiles en la formulación de productos efervescentes.

Fosfato sódico dihidrogenado. Este compuesto, también conocido como fosfato monosódico, está
disponible comercialmente en formas granuladas y anhidra pulverizada. Es rápidamente soluble en
agua, produciendo una solución ácida cercana a un pH 4. 5. Reacciona fácilmente con el carbonato
o bicarbonato para producir efervescencia cuando se disuelve.

Pirofosfato disódico dihidrogenado. Este compuesto, también llamado pirofosfato ácido de sodio, es
otra salacidad que ha sido utilizada en tabletas efervescentes. Está disponible fácilmente y es
soluble en agua, produciendo una solución ácida.

Sulfito ácido de sodio. Esta materia prima, también conocida como bisulfito de sodio, produce una
solución ácida capaz de liberar dióxido de carbono gaseoso de una fuente de carbonato. El bisulfito
de sodio no es adecuado para ingestión, pero puede tener aplicación en la formulación de tabletas
efervescentes para usos tales como limpiadores de taza de sanitario. Es un agente reductor fuerte y
no es compatible con agentes oxidantes.

C. Fuentes de Carbonato

Las sales de carbonato sólidas y secas proveen la efervescencia en la mayoría de tabletas

efervescentes-dióxido de carbono gaseoso. Tanto las formas bicarbonato como carbonato son útiles,
con la primera siendo la más reactiva y la más a menudo utilizada.

Bicarbonato de sodio. El bicarbonato de sodio es la fuente mayoritaria de dióxido de

carbono en los sistemas efervescentes. Es completamente soluble en agua, no higroscópico, barato,
abundante y disponible comercialmente en cinco grados de tamaño de partícula en rangos de polvo
fino hasta gránulo uniforme de flujo libre. Es comestible y de hecho, ampliamente utilizado como
un antiácido individualmente o como parte de productos antiácidos. Se usa extensamente en
productos alimenticios tales como polvo de hornear y es un componente de los extinguidores de
fuego químicos secos y extinguidores soda-ácido. Es el más moderado de los álcalis de sodio,
teniendo un pH de 8.3 en una solución acuosa del 0.85% de concentración Contiene
aproximadamente 52% de dióxido de carbono.

Carbonato de sodio. El carbonato de sodio, también conocido como ceniza de soda, puede
ser una materia prima útil para el formulador de tabletas efervescentes. Además de su efecto como
fuente de dióxido de carbono es útil como agente alcalinizante debido a su elevado pH de 11.5 en
una solución acuosa de concentración del 1%. El carbonato de sodio también exhibe un efecto
estabilizante cuando se compone en tabletas efervescentes-debido a su habilidad de absorber
humedad preferencialmente, evitando la iniciación de la reacción efervescente. (Este fenómeno se
discute con más detalle en la sección V.) Por esta razón la forma anhidra se prefiere sobre las
formas hidratadas que también están disponibles.

Bicarbonato de potasio y carbonato de potasio. Ambas sales pueden utilizarse en tabletas

efervescentes, especialmente cuando el sodio es indeseable o necesita ser limitado, como en el caso
de los productos antiácidos en los cuales la dosis es dependiente de la cantidad de sodio
recomendada para ingestión. Éstos son menos solubles que
 250

sus contrapartes sódicas y son significativamente más costosas. El rango de formas comercialmente
disponibles puede ser menos satisfactorio para el formulador que el amplio rango disponible de las
sales de sodio.

Sesquicarbonato de sodio. Este material, utilizado primariamente en la industria de la

lavandería, es un compuesto consistente en cantidades molares iguales de carbonato de sodio y
bicarbonato de sodio y dos veces esa cantidad molar de agua. Es soluble en agua, con un pH de 10.1
a una concentración del 2%. Puede ser útil en tabletas efervescentes; sin embargo, mezclas de
bicarbonato de sodio y carbonato de sodio serán suficientes usualmente en esta aplicación. La forma
dihidratada puede también presentar un problema de estabilidad en algunas aplicaciones.

Carbonato de glicina sódica. Este material es un complejo del ácido aminoacético y del
carbonato de sodio. Se ha reportado [2] que tiene las siguientes ventajas sobre otras fuentes de
dióxido de carbono: gránulos directamente compresibles; mayor solubilidad en agua; menos
alcalinidad; más estabilidad al calor; no retiene agua libre en reacción y por lo tanto provee a la
tableta con una mayor estabilidad en la presencia de cantidades traza de agua. La economía del
producto puede ser una desventaja en algunas formulaciones.

D. Otras fuentes efervescentes

El gas producido durante la efervescencia no necesariamente debe ser dióxido de carbono, aunque
éste es el más frecuentemente utilizado. La evolución de gas oxígeno puede utilizarse como una
fuente de efervescencia en ciertos productos, particularmente limpiadores de dentaduras. Se han
compuesto tabletas [3] en las que se ha utilizado una materia prima conocida como perborato de
sodio anhidro o perborato efervescente. Esta materia prima se prepara por calentamiento del
perborato de sodio monohidratado o tetrahidratado bajo condiciones controladas para eliminar las
moléculas de agua de hidratación. Cuando se mezcla con agua, se liberan copiosos volúmenes de
gas oxígeno, produciendo efervescencia.
Otro método de generar gas oxígeno que sirva como desintegrante de tableta efervescente
es la reacción entre un compuesto peroxigenado que produce oxígeno activo al mezclarse con el
agua (por ejemplo, perborato de sodio monohidratado, percarbonato de sodio) y un compuesto de
cloro que libere hipoclorito en contacto con el agua (por ejemplo, dicloroisocianurato de sodio,
hipoclorito de calcio) [4]. La evolución de gas oxígeno, que ocurre mejor en medios alcalinos,
procede conforme el compuesto peroxigenado es descompuesto por el compuesto de cloro.

E. Agentes aglutinantes y granulantes

Los aglutinantes son materiales que ayuden a mantener juntos otros materiales. La mayoría de
materiales requieren algún aglutinante ayudar a la formulación de una granulación adecuada para
compresión de tableta. Comparado con su uso en tabletas convencionales el uso de aglutinantes en
formulaciones de tabletas efervescentes es limitado, no porque los aglutinantes sean innecesarios,
sino debido a la acción de dos vías de los aglutinantes mismos. El uso de cualquier aglutinante, aún
uno que sea soluble en agua, retardará la desintegración de una tableta efervescente. En
granulaciones que requieran un aglutinante para tableteado, debe escogerse un balance apropiado
entre la cohesividad del gránulo y la desintegración de la tableta deseada.
 251

Aglutinantes tales como las gomas naturales y de celulosa, gelatina y pasta de almidón
generalmente no son útiles debido a su baja solubilidad o a su elevado contenido residual de agua.
Aglutinantes secos tales como la lactosa, la dextrosa y el manitol pueden utilizarse, aunque a
menudo no son efectivos en las bajas concentraciones normalmente permisibles en las tabletas
efervescentes, debido a sus propiedades retardantes de la desintegración y también por restricciones
de peso/volumen. La mayoría de tabletas efervescentes están compuestas primariamente de
ingredientes necesarios para producir efervescencia o para llevar a cabo la función de la tableta.
Usualmente hay muy poco espacio para excipientes, que necesitan estar en elevadas
concentraciones para ser efectivos. La polivinilpirrolidona (PVP) es un aglutinante efectivo de
tableta efervescente. Este material usualmente se agrega a los polvos que serán granulados ya sea
seco y subsecuentemente humedecido con el fluido granulante o en solución con los fluidos de
granulación acuosos, alcohólicos o hidroalcohólicos. El isopropanol y el etanol no ejercen efectos
aglutinantes por sí mismos pero se usan en fluidos granulantes como solventes para los aglutinantes
secos tales como la PVP. El agua es útil tanto como solvente para aglutinantes secos o como
aglutinante por sí misma. Una pequeña cantidad de agua cuidadosamente agregada y controlada
para evitar la iniciación de la reacción efervescente es muy efectiva como aglutinante debido a la
disolución parcial de las materias primas seguida por una cristalización subsecuente en el secado.
Los procedimientos para la fabricación de tabletas efervescentes utilizando esta técnica se discuten
en la Sección II. Los riesgos y problemas de recuperación de solvente asociados con los solventes
orgánicos son comunes en la fabricación tanto de tabletas efervescentes como de tabletas
convencionales.

F. Diluyentes

Debido a la naturaleza de los ingredientes en una tableta efervescente, normalmente existe poca
necesidad de diluyentes agregados. Los materiales efervescentes por sí mismos están usualmente
disponibles en cantidades lo suficientemente grandes como para prescindir del uso de diluyentes
para alcanzar el tamaño deseado de tableta. El bicarbonato de sodio es un diluyente útil y barato
como cualquiera dado que la efervescencia extra y efectos de pH en solución provistos no plantean
un problema. Otros materiales que se consideren deberían ser fácilmente solubles, disponibles en un
tamaño de partícula similar a la de los otros ingredientes del producto y cristalinos por naturaleza
para proveer una compresibilidad adecuada. Ejemplos de estos son el cloruro de sodio y el sulfato
de sodio. Ambas sustancias son relativamente densas y pueden ser útiles al producir un compacto de
tableta más denso si es lo que se desea.

G. Lubricantes

De todos los ingredientes compuestos dentro de tabletas efervescentes, el lubricante es uno de los
más importantes debido a que sin este material no sería posible la producción de tabletas
efervescentes en equipo de alta velocidad. Las granulaciones efervescentes son inherentemente
difíciles de lubricar, parcialmente debido a la naturaleza de las materias primas utilizadas y debido
parcialmente a la desintegración rápida que usualmente se requiere de la tableta. Muchas sustancias
son lubricantes efectivos en ciertas concentraciones pero a estas concentraciones se inhibe la
desintegración de la tableta. Cuando se baja la concentración para permitir que la tableta se
desintegre apropiadamente, la eficiencia lubricante del material se pierde o disminuye tanto que ya
no es útil. Si se desea una solución clara cuando la tableta se desintegra, el problema es aún mayor,
debido a que la mayoría de lubricantes eficientes son insolubles en agua y dejarán una solución
turbia una vez que se dispersen.
 252

Se han publicado artículos excelentes relativos a los aspectos fundamentales de la

lubricación de tabletas y el mecanismo de acción con la evaluación de los lubricantes de tabletas [5,
6]. En el último artículo se evaluaron 70 materiales como lubricantes de tabletas algunos de ellos
siendo solubles en agua y por lo tanto de interés particular al formulador de tabletas efervescentes.
La lubricación intrínseca es provista por aquellos materiales que están compuestos
directamente dentro de la tableta mientras se prepara la granulación. Este es el método más eficiente
y más utilizado. Las sales del magnesio, calcio y zinc del ácido esteárico son las sustancias más
eficientes comúnmente utilizadas. Concentraciones del 1% o menos son efectivas usualmente; sin
embargo, no son solubles en agua, pueden retardar la desintegración de la tableta y producir
soluciones turbias. El talco y el politetrafluoroetileno pulverizado también son insolubles en agua
aunque generalmente permiten una desintegración más rápida de la tableta. Pueden utilizarse los
materiales solubles en agua o dispersables que se discuten en los restantes párrafos de esta sección.
Todos son menos eficientes que los estearatos pero pueden proveer las propiedades necesarias si la
concentración es lo suficientemente elevada. Todos los materiales sólidos deben ser divididos
finamente y en algunos casos micronizados, para actuar eficientemente. Los líquidos son más
fácilmente manipulables si se dispersan en un componente de la granulación previo a su adición.
El benzoato de sodio en polvo y el polietilenglicol micronizado (PEG) 4000 y 6000 son
efectivos lubricantes solubles en agua. Se ha encontrado en un caso que la adición de benzoato de
sodio promueve la desintegración de la tableta en lugar de inhibirla [7]. El estearato de sodio y el
oleato de sodio son solubles en cantidades traza; por lo tanto, una combinación de pequeñas
cantidades de ambos puede ser efectiva. El sabor de estos materiales puede ser objetable para un
producto ingerido. Los aceites de semilla de algodón, maíz y mineral tienen propiedades lubricantes
y se dispersaran en agua. La polivinilpirrolidona (PVP), el acetato de sodio en polvo y el polvo de
ácido bórico han sido utilizados también como lubricantes solubles. Un lubricante soluble
interesante, aunque raramente utilizado en tabletas efervescentes debido a su extremado elevado
costo, es la L-leucina. Este aminoácido es elevadamente eficiente, teniendo una estructura
estereoquímica similar a la del grafito. Es más a menudo utilizado para lubricar tabletas
hipodérmicas no efervescentes que se deben disolver completamente previo a la inyección.
Los surfactantes que están contenidos en algunas formulaciones para proveer una solución
limpiadora o detergente también actúan como lubricantes. El laurilsulfato de sodio es un lubricante
efectivo pero puede retardar la desintegración de la tableta si está presente en una concentración
demasiado elevada. El laurilsulfato de magnesio, que recientemente se volvió disponible
comercialmente, proveerá también propiedades lubricantes con un efecto retardante mínimo sobre
la desintegración.
Los cristales de ácido acetilsalicílico proveen propiedades de lubricación adecuada de tal
forma que las formulaciones analgésicas efervescentes que contengan esta sustancia a niveles de
dosis efectivas usualmente no requieren lubricantes adicionales.
La lubricación extrínseca es provista por un mecanismo que aplica una sustancia lubricante
a la superficie del equipo de tableteado durante el proceso. En un método una película de cera
derretida se rocía sobre las superficies de los instrumentos después que una tableta es eyectada y
antes que la granulación para la próxima tableta entre a la cavidad de la matriz. La exacta
sincronización del rocío, con un mínimo de volumen entregado y una colocación precisa del rocío
fueron problemáticas cuando este sistema experimental se adoptó para la producción de tabletas a
alta velocidad. Otro método utiliza una lavadora de fieltro aceitada ensamblada al punzón inferior
debajo de la punta que limpia la cavidad de la matriz con cada eyección de tableta. Ninguno de
estos métodos es tan bueno como agregar sustancias lubricantes directamente a la granulación,
como se describió previamente.
 253

El papel de las sustancias lubricantes puede facilitarse de alguna manera si se emplean

ciertos medios mecánicos. Todas las tabletas se expanden ligeramente después de la compresión
debido a la elasticidad de sus ingredientes. El uso del matrices ahusadas hacia afuera puede
promover un escape más sencillo para una compactación en expansión mientras deja la cavidad de
la matriz. Esto también es beneficioso si los equipos de tableteado están recubiertos con materiales
que tengan una resistencia baja a la fricción. Muchos materiales tales como el politetrafluoroetileno
se han aplicado a equipos de tableteado pero se han dañado rápidamente durante el procesamiento.
Galvanizar todas las superficies de compresión con cromo, que resiste el desgaste, es útil.

H. Otros Ingredientes

Las tabletas efervescentes pueden contener ingredientes diferentes a los que se mencionaron
previamente. Todos están relacionados a alguna función de la tableta además de su sistema
efervescente y en algunos casos puede constituir una gran porción de la tableta. Estos ingredientes
incluyen fármacos tales como analgésicos, descongestionantes, antihistamínicos, suplementos de
potasio y antiácidos; agentes oxidantes tales como el perborato de sodio o el monopersulfato de
potasio se encuentran comúnmente en composiciones de limpieza de dentaduras postizas; agentes
saborizantes, colorantes o edulcorantes usualmente están contenidos en tabletas cuyas soluciones
son ingeridas. A menudo estos materiales pueden influenciar lo atractivo que se perciba la solución
efervescente. Como con cualquier formulación todos los ingredientes de una tableta efervescente
deben ser balanceados cuidadosamente para lograr las propiedades deseadas.

II. Procesamiento

A. Condiciones especiales

El procesamiento de tabletas efervescentes aunque similar en muchas formas al procesamiento de

tabletas convencionales, presenta ciertos problemas y emplea métodos que no son a menudo
encontrados en este último. Se requieren condiciones ambientales especiales. Una baja humedad
relativa y temperaturas de moderadas a frías en las áreas de procesamiento son esenciales para
evitar que las granulaciones o tabletas se peguen a la maquinaria o que recojan humedad del aire lo
que puede conducir a inestabilidad de la tableta.
No se necesita restringir el almacenamiento de depósitos de materias primas sin abrir a
áreas de humedad relativa baja. Las condiciones de almacén normales son usualmente suficientes
debido a que los depósitos de la mayoría de materias primas higroscópicas contienen barreras de
humedad de algún tipo para proteger sus contenidos. Una vez que un depósito es abierto, sin
embargo, la porción sin utilizar debe protegerse de la humedad transfiriéndola a depósitos
adecuados o por almacenamiento en área de baja humedad. Una vez que los reactantes
efervescentes se mezclarn, es esencial el almacenamiento en un área de baja humedad, debido a que
la humedad absorbida puede iniciar la reacción efervescente.
Un máximo de 25% de humedad relativa a temperatura ambiente controlada de 25 °C (77
°F) o menos es usualmente satisfactorio para evitar problemas debido a la humedad atmosférica. La
humedad relativa se expresa más correctamente como granos de humedad por libra de aire a una
temperatura específica. Si la cantidad de humedad permanece constante mientras la temperatura
aumenta, el volumen que una libra de aire ocupa aumentará y la humedad relativa caerá. Como tal,
la humedad relativa expresada en términos de porcentaje a granos de humedad por libra de aire debe
acompañarse por un valor de la temperatura; de otra forma, el término carece de definición.
 254

B. Equipo

El equipo de procesamiento utilizado para producir tabletas convencionales es adaptable a la

producción de tabletas efervescentes, provistas las operaciones conducidas con las diferentes
mezcladoras, agitadores, molinos, granuladores, tableteadoras y hornos se hacen en una atmósfera
de humedad baja.

C. Granulación húmeda

El principio para preparar una granulación para tabletas efervescentes es básicamente el mismo que
para las tabletas convencionales. Las técnicas de granulación húmeda involucran el mezclado de
ingredientes secos con un fluido granulantes para producir una masa trabajable. La masa, que puede
ser plástica y cohesiva en naturaleza, se reduce a una distribución óptima de tamaño de partícula y
se seca para producir una granulación compresible. También son posibles procedimientos
alternativos en los cuales la masa formada se seca antes de la reducción del tamaño de partícula.
Una granulación más no convencional para tabletas efervescentes es simplemente una mezcla de
partículas flojamente adheridas a la cual se le ha agregado una cantidad muy pequeña de fluido
granulante (0. 1 a 0. 5%). La mezcla, que aparenta estar seca, se tabletea, directamente seguida por
un secado. Una discusión de este proceso aparece en la Sección II. C. 3.
Se pueden preparar granulaciones húmedas de tres diferentes maneras-con el uso de calor,
con líquidos no reactivos y con líquidos reactivos.

1. Con calor

Este método clásico de preparación de granulaciones efervescentes involucra la liberación de agua

de los ingredientes hidratados de la formulación a una baja temperatura para formar la masa
trabajable. El ingrediente más comúnmente utilizado para este propósito es el ácido cítrico
hidratado el cual cuando está totalmente hidratado, contiene cerca de 8. 5% de agua. Este proceso es
muy esporádico y difícil de controlar para lograr resultados reproducibles. Usualmente hecho en un
lecho estático, la reacción no es uniforme a través de todo el lecho debido a la liberación de agua,
siendo dependiente de la temperatura, no es uniforme a través de la profundidad del lecho. Un
enfoque diferente a la preparación de gránulos efervescentes con calor, que no está diseñado para-
pero que es adaptable a-granulaciones para tableteado se ha reportado en la literatura [8]. Se
describe el uso de un mezclador especial, que genere el calor requerido para iniciar la reacción
efervescente solamente por la resistencia a la fricción del contenido del mezclador a mezclado de
elevada velocidad turbulento.

2. Con líquidos no reactivos

Este método es utilizado más comúnmente y es similar al utilizado para preparar

granulaciones para tabletas convencionales. Son utilizados más comúnmente los fluidos de
granulación tales como el etanol o isopropanol, en los cuales los ingredientes efervescentes y la
mayoría de los ingredientes restantes no son solubles. El fluido de granulación es lentamente
agregado a los componentes de la formulación previamente mezclados en un mezclador adecuado
hasta que el fluido esté distribuido uniformemente. Los aglutinantes, que son necesarios en muchas
formulaciones, pueden adicionarse a los ingredientes secos y activados mientras que se humedece la
masa. Los aglutinantes solubles en alcohol, tales como el PVP, pueden ser disueltos en el fluido de
granulación previo a la adición sobre la masa. Los aglutinantes agregados de esta manera son
 255

usualmente más efectivos y pueden ser utilizados en menores concentraciones con muy pocos
efectos negativos en la desintegración de la tableta. Una vez que la masa está humedecida
uniformemente, se transfiere manualmente a bandejas y se seca en un horno. Los sistemas
automatizados han sido diseñados para remover la granulación del mezclador y pasarla a través de
un horno en una base continua. (Éste último método es más adecuado para granulaciones
particuladas levemente aglutinadas). Después que las granulaciones están secas, se reducen al
tamaño de partícula deseado por molinos o granuladores apropiados y se colectan en depósitos para
su uso futuro o para transferirse directamente a otros mezcladores para procesamiento posterior
previo al tableteado. La formulación de tableta limpiadora de dentadura (ejemplo 98) es un ejemplo
de este proceso. Las características de una granulación (por ejemplo, uniformidad, compresibilidad,
flujo) que será tableteada son las mismas tanto para tabletas efervescentes como para tabletas
convencionales y se discuten en otro lugar de este volumen.
Una ventaja de granular con líquidos no reactivos es que no todos los ingredientes de la
formulación necesitan ser sometidos a contacto con los fluidos granulantes o al calor del proceso de
secado. En algunas formulaciones puede ser deseable granular separadamente los componentes
ácidos y básicos efervescentes para eliminar cualquier reacción. Los compuestos lábiles al calor
pueden ser agregados subsecuentemente a la fase de granulación y los requisitos de manipulación
de las materias primas totales pueden reducirse si algunos de los componentes de la formulación
tienen características inherentes adecuadas de tableteado y no necesitan ser granuladas.
Una desventaja es que aún se requiere algún procesamiento después que la granulación ha
sido secada y triturada. Muy a menudo esto conlleva un mezclado adicional para combinar más de
las granulaciones separadas o para agregar compuestos lábiles al calor o lubricantes para tableteado.
Molido adicional de las granulaciones puede ocurrir debido al desgaste en los mezcladores que
puede ser deteriorante a las partículas de granulación. Otra desventaja es que los vapores de los
fluidos granulantes son a menudo peligrosos y pueden ser desalojados, condensados y recolectados.
En cualquier caso, debe proveerse la ventilación adecuada para prevenir que se acumulen niveles
peligrosos de estos solventes.

3. Con líquidos reactivos

Uno de los agentes granulantes más efectivos para mezclas efervescentes es el agua. Debido
al hecho de que la reacción efervescente se inicia con agua obviamente debe tomarse cuidado para
controlar adecuadamente tal proceso si se desea mantener el carácter efervescente de la tableta
terminada. A menudo este proceso es difícil de controlar debido a que la masa granulada debe ser
secada rápidamente para detener la reacción efervescente. Se ha desarrollado y utilizado un proceso
que usa agua como agente granulante para una masa que producirá una tableta efervescente por
muchos años, para producir tabletas con usos finales que van desde antiácidos a enjuagues bucales
reconstituibles hasta tabletas para limpiar la dentadura postiza.
Este proceso de granulación está basado en la adición de pequeñas cantidades de agua (0. 1
a 0. 5%) a una mezcla (de materias primas) que posee la uniformidad, compresibilidad y fluidez
necesarios para producir tabletas de buena calidad pero que carezca de las propiedades aglutinantes
necesarias. El agua adicionada libre actúa como un aglutinante. En la práctica, usualmente el agua
es agregada en forma de rocío fino a componentes de la formulación seleccionados mientras se
mezcla en un mezclador de aspas. Cuando se ha logrado la distribución uniforme del agua los
constituyentes restantes son agregados consecutivamente con el mezclado adecuado para distribuir
el agua a través de la masa. Las formulaciones y procesos descritos para tabletas con suplementos
de potasio y tabletas de sales de baño (ejemplos 94 y 99, respectivamente) ilustran este método. Los
ingredientes seleccionados para recibir el rocío de agua deben liberar fácilmente el agua adsorbida
al resto de los componentes de la formulación
 256

en lugar de absorberla y ligarla internamente. Después que la formulación está completa, la

granulación de flujo libre se transfiere directamente a las máquinas tableteadoras y se tabletea
mientras está húmeda. Luego las tabletas comprimidas se pasan a través de un horno que causa que
el agua sea removida-forzada internamente como agua de cristalización y por lo tanto sea
estabilizada. Durante el proceso de calentamiento usualmente se experimenta un incremento
sustancial en la dureza de la tableta. Utilizando más de un mezclador para alimentar un sistema de
transferencia de granulación, un flujo continuo de granulación puede ser dirigido a las prensas de
tabletas desde granulaciones preparadas en una base de lote a lote. Una desventaja distintiva de este
proceso es que las formulaciones que contienen ingredientes susceptibles al ataque de la humedad o
del calor no pueden ser preparadas sin que ocurra alguna degradación.

4. Otros métodos de granulación húmeda

El uso de una técnica de suspensión de aire y recubrimiento de reacción conocida como proceso
Wurster se ha utilizado y reportado en la literatura [9] y en el Volumen III de este libro. Este
proceso único consiste en suspender los materiales deseados en una corriente de aire, luego
rociando la masa suspendida con agua u otros líquidos. La masa se granula, se seca y se recolecta en
una operación.

D. Granulación en seco

La granulación seca puede lograrse con el uso de equipo de procesamiento especial conocido como
un compactador de rodillos o Chilsonator. Estas máquinas comprimen polvos previamente
mezclados entre dos rodillos de rotación contraria bajo extrema presión. El material resultante está
en forma de un listón, hoja o pieza quebradizo -dependiendo de la configura Nºción del rodillo. El
material comprimido se reduce a un tamaño adecuado para propósitos de granulación de tableta.
Las tabletas limpiadoras de tazas de sanitario descritas en el ejemplo 101 son preparadas por este
proceso.
Otro procedimiento de granulación seca es la precompresión, en la cual precomprimidos o
tabletas grandes son comprimidas utilizando equipo compactador de tabletas de elevado
rendimiento y se muele hasta lograr las características de granulación deseada. Ambos
procedimientos son utilizados para materiales que ordinariamente no se comprimirán utilizando las
técnicas más convencionales de granulación húmeda y que requieran precompresión para
incrementar la densidad o excluir aire atrapado debido a la porosidad.
Una mezcla simple de materias primas las cuales después de mezclar son adecuadas para
compresión directa en tabletas, también puede ser considerada una forma de granulación en seco.

E. Operación de pretableteado

En muchos casos después de que la porción efervescente de la granulación se prepara, se agregan

ciertos materiales que fueron retenidos a propósito durante el proceso de granulación. Éstos
materiales son a menudo aquellos que podrían ser degradados por el calor o humedad presente en la
preparación de granulación (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, las enzimas y los aceites de
fragancias) o aquellos agregados en las etapas finales antes del tableteado, tales como los
lubricantes. Los polvos lubricante son agregados tan cercanos al final del proceso de granulación
como sea posible, de tal forma que recubran el resto de la granulación y proporcionan su máximo
efecto. Los ingredientes presentes en pequeñas cantidades deben agregarse utilizando
 257

las técnicas de dilución geométrica para asegurar aún más la distribución a través de la granulación.
Si ingredientes líquidos tales como fragancias o lubricantes oleosos se incorporan a la formulación,
es deseable mezclarlos separadamente lo suficiente con una pequeña porción de la granulación total
o uno de los ingredientes de la formulación y luego agregar esta mezcla humedecida al remanente
de la granulación. Si los aceites son agregados directamente a la granulación, es difícil de obtener
una distribución equitativa y tenderán a aparecer pequeños bultos a través de la granulación. Los
aceites se distribuyen efectivamente cuando se premezclan con bicarbonato de sodio granular.
La operación ideal de granulación y tableteado desde un punto de vista de costo y eficiencia
es el de compresión directa sin granulación previa. Este proceso, que puede ser factible para algunas
tabletas efervescentes, en general es difícil de llevar a cabo. A modo de que sea directamente
compresible, la distribución del tamaño de partícula de todas las materias primas utilizadas en la
formulación debería ser casi la misma y debería tener propiedades inherentes de compresibilidad.
Muchas de las materias primas utilizadas en las tabletas efervescentes están disponibles en una
forma granular fina; otras, que están disponibles en tamaño de partícula más grandes pueden
molerse al tamaño deseado. El problema ocurre cuando una porción grande de la formulación está
compuesta de partículas que son más pequeñas que el promedio. En este caso se requiere
granulación. La adición de pequeñas cantidades de sustancias finamente pulverizadas puede
usualmente acomodarse si la masa de la formulación es granular y de flujo libre, en tal caso, las
partículas finas llenarán los vacíos entre las partículas más grandes y se mezclara ampliamente a
través de la granulación. Si las granulaciones se preparan adecuadamente, las operaciones de
tableteado correrán sin dificultad.

F. Tableteado

Las granulaciones efervescentes son tableteadas de la misma forma que las granulaciones de
tabletas convencionales (discutido en detalle en otros capítulos de este volumen). Los controles
comunes del proceso son peso, espesor y dureza de tableta. Una vez que las tableteadoras están
operando y han sido debidamente ajustadas, estos parámetros serán relativamente constantes si la
granulación es de buena calidad. Variaciones significativas indican el desarrollo de problemas y las
tabletas que salgan de la prensa deberán ser examinadas cuidadosamente buscando signos de alguna
dificultad. Si ocurren problemas, serán causados en su mayoría por un aglutinamiento deficiente
(evidenciado por el laminado o capeado de tabletas) y lubricación inadecuada (evidenciado por
adherencia en la superficie de la tableta y adherencia en la pared de la matriz). Debido a que
muchas tabletas efervescentes son grandes en diámetro, el laminado o capeado puede detectarse
fácilmente presionando la tableta entre el pulgar y los dedos índice y medio a través del diámetro de
la superficie circular. Un examen de la interfase rota revelará la presencia de laminación y capas o
estrías definidas pueden verse dentro de la tableta. A medida que la severidad de la laminación
aumenta, el capeado se vuelve evidente; esto es cuando la superficie superior de la tableta se separa
del cuerpo de la tableta. Un ajuste en la disminución de la dureza de la tableta puede liquidar este
problema, si pudieran producirse tabletas de calidad adecuada a niveles de dureza debajo de los
cuales ocurre el capeado. Una disminución súbita de la dureza de la tableta con un aumento
concomitante en el ajuste de presión (que normalmente aumenta la dureza) es indicativo de una
falla del sistema aglutinante a esa presión. Una reducción en la presión deberá resultar en un regreso
a las tabletas de calidad esperada.
Pueden inferirse evidencias de dificultades en la lubricación de una pérdida en el brillo o
resplandor de la superficie de la tableta cuando se sostiene de tal forma que la luz se refleje sobre
ella. La adherencia de la granulación al equipo de tableteado producirá en la superficie de la tableta
 258

pequeñas abolladuras llamadas adherencias. Una cuidadosa observación del borde de la tableta
puede detectar etapas tempranas de adherencia a la pared de la matriz, vistas como líneas o rayones
perpendiculares a la cara de la tableta. Estos son causados por pequeñas cantidades de granulación
adhiriéndose a la pared de la matriz. Si no se soluciona, esta situación aumentará en severidad y las
tabletas no se eyectarán libremente de la cavidad de la matriz.
Las modificaciones en los sistemas aglutinantes y lubricantes contenidos en la formulación
pueden resolver estos problemas; pero como se mencionó previamente, los efectos tanto de
aglutinantes como de lubricantes son deteriorantes para la desintegración de la tableta y en el caso
de los lubricantes en la dureza de las tabletas. Las formulaciones deben ser adaptadas
individualmente para lograr un aglutinamiento y lubricación adecuados con mínimos efectos
negativos para las tabletas terminadas.
La preparación de tabletas efervescentes de dos capas es posible aunque requiere un equipo
especial de tableteado; es difícil debido a que se necesita aglutinamiento y lubricación adecuados
para ambas capas las cuales usualmente difieren en composición una de la otra. Esta técnica se
utiliza para separar ingredientes activos para propósitos de estabilidad y para crear una diferencia
visual entre capas con el uso de colores. Las diferencias en la composición permitirán que cada capa
espumar a índices diferentes. Esto es útil para un efecto de color en la solución cuando se usan
diferentes colorantes, o por razones funcionales cuando se desea la liberación de un ingrediente en
la solución previa a la del segundo ingrediente. El pH de la solución puede ser controlado de esta
manera si, por ejemplo, la etapa más soluble es ácida y es subsecuentemente neutralizada e incluso
alcalinizada mientras la capa básica se disuelve. En tabletas convencionales, la separación de
fármacos por razones de estabilidad se logra usualmente mediante encapsulación. Los materiales
encapsulados frecuentemente no son aceptables en preparaciones efervescentes si se desean
soluciones claras debido a sus lentos índices de solubilidad en agua.

III. Operaciones de fabricación

La fabricación a gran escala de tabletas efervescentes se hace mejor utilizando un procedimiento de

tipo lote continuo. Como en la mayoría de procesos de fabricación de tabletas que requieren una
fase de granulación, no es adecuado un sistema de alimentación y salida continua. Una excepción
podría ser un proceso de extrusión que permita un flujo continuo de material durante la granulación.
En las figuras 44 y 45 se ilustran dos diferentes procesos. El proceso en la figura Nº 44
requiere más equipo y espacio que el descrito en la figura Nº 45 si se va a obtener un flujo continuo
de material. En el proceso mostrado en la figura Nº 44, las materias primas se traen desde un
almacenamiento o área de espera, hacia el área de fabricación y se pesan en cantidades adecuadas
de lote. Cualquier proceso que pueda requerirse, tal como molienda, se hace antes que tome lugar el
pesado, debido a que el rendimiento de las cantidades exactas de lote sometidas a preprocesamiento
serán menores que el 100%, debido a factores tales como pérdida en el equipo, derramamiento y
generación de polvo. Algunos fabricantes prefieren pesar las materias primas en un área diferente a
la de fabricación a modo de reducir las posibilidades de un error en la composición-en la cantidad o
en la materia prima específica pesada. Una vez pesadas, las materias primas se transfieren a las
mezcladoras apropiados y se prepara la masa que será granulada. Los mezcladores más pequeños
son utilizados para mezclar materias primas tales como líquidos o sustancias colorantes previo a su
transferencia a las mezcladoras más grandes. Se usan dos mezcladoras para preparar la granulación
de tal forma que provean un flujo continuo de material. Mientras que un lote, recién preparado, se
transfiere a los hornos de secado, un segundo lote se encuentra en el proceso
 259

MEZCLADOR
#1
AREA DE HORNO DE
ESTACIÓN MEZCLADOR SECADO
ESPERA DE DE PESADO MEZCLADORES #2
MATERIAS DE PREMEZCLA
PRIMAS
AREA DE
REPROCESAMIENT AREA DE TEMPERATURA/HUMEDAD EQUIPO DE
O DE MATERIAS CONTROLADA GRANULACIÓN
PRIMAS
ÁREA DE
ALMACENAJE DE
MEZCLADOR
GRANULACIÓN
FINAL
#1

ESTACIÓN
EQUIPO DE PESADO
AUTOMATICO EQUIPO DE PRENSA DE
BIENES DE ENVOLTURA TABLETAS MEZCLADOR
FINAL
TERMINADOS CARTONADO DE TIRAS ROTATORIA #2

Figura Nº 44. Carta de flujo de fabricación

MEZCLADOR DE
GRANULACIÓN #1 PRENSA DE
AREA DE ESPERA ESTACIÓN DE TABLETA
DE MATERIAS PESADO ROTATORIA
MEZCLADORES
PRIMAS DE PREMEZCLA MEZCLADOR DE
GRANULACIÓN #2
AREA DE
REPROCESO DE
MATERIAS PRIMAS
AREA DE
TEMPERATURA/HUMEDAD
CONTOLADA

EQUIPO DE
ENVOLTURA POR
TIRAS

HORNO
BIENES EQUIPO ESTABILIZADOR DE
AUTOMÁTICO DE
TERMINADOS TABLETAS
CARTONADO

Figura Nº 45. Flujograma de fabricación

 260

de preparación. El tiempo necesario para preparar un lote no debería ser más largo que el tiempo
necesario para vaciar el otro mezclador, si se va a mantener un flujo continuo de granulación.
Después de pasar a través del horno de secado, la masa se pasa a través de equipo apropiado para
producir los gránulos del tamaño satisfactorio deseado para el tableteado. En este punto, la
granulación debe ser recolectada si se han retenido ingredientes lábiles al calor para su adición
después que se haya completado el proceso de calentamiento. Luego se pesan cantidades apropiadas
de granulación nuevamente y se mezclan con los ingredientes retenidos en los mezcladores finales.
En este punto también se usan dos mezcladoras para proveer un flujo continuo de material como se
describió anteriormente. Una vez mezclada la granulación recién completada se transfiere la
tableteadora; las tabletas comprimidas se transfieren al equipo de envoltura por tiras (ver sección
VI. C para detalles de esta operación) y las tabletas envueltas se transfieren a un equipo automático
de acartonado y finalmente al almacenaje como bienes terminados y listos para embarque, después
de recibir la aprobación necesaria de garantía de calidad.
Si no se agregarán materiales adicionales después de granular, la granulación puede ser
transferida directamente a la tableteadora para compactación como se indica en la línea punteada de
la figura Nº 44, saltando las operaciones de un segundo pesaje y mezclado. Todas las áreas de
proceso contenidas en el área de la línea discontinua deberán mantenerse a la temperatura y baja
humedad adecuadas (Sección II. A). El equipo de envoltura por tiras debe estar separado del equipo
de granulado y tableteado para minimizar la posibilidad de características de sellado deficientes
debido al polvo arrastrado por el aire.
El proceso ilustrado en la figura Nº 45 es el utilizado cuando la granulación se prepara con
un fluido reactivo y no se agregan componentes adicionales después de que se completa la
granulación (Sección II. C. 3). Este proceso es similar al descrito anteriormente, hasta el punto
donde la granulación deja los mezcladores en los cuales es mezclada. Del mezclador, la granulación
levemente aglutinada se transfiere directamente a la tableteadora y las tabletas compactadas se
pasan a través de un horno estabilizador-la última porción del cual es realmente un área de
enfriamiento para reducir la temperatura de las tabletas antes del empaque. Nótese que en ambos
procesos solamente el área de carga y descarga del horno se encuentran en el área deshumidificada.
Debido al elevado costo del equipo de control de temperatura y humedad y a la energía requerida
para su operación, pueden lograrse ventajas económicas si el área de ambiente controlado se
mantiene a un mínimo. Los procedimientos de envoltura por tiras y cartonado se dan como se
describe previamente en un área separada provista para el equipo de envoltura por tiras.

IV. Evaluación de tableta

Los parámetros importantes en la evaluación de tabletas efervescentes pueden dividirse en

propiedades físicas y químicas. La evaluación de su efectividad en su uso prescrito no se discute
(por ejemplo, si una tableta de solución para limpieza de dentaduras realmente limpia dentaduras).

A. Propiedades físicas

El tiempo de desintegración de la tableta es una de las características más importantes debido a que
el efecto visual de la tableta que se disuelve y su carbonatación subsecuente son las razones
principales para el uso de sistemas efervescentes en lugar de proporcionar un mecanismo para la
desintegración de la tableta. Obviamente, hay muy poca ventaja sobre las tabletas comprimidas
 261

no efervescentes sino se obtiene una rápida desintegración. Los factores previamente discutidos que
pueden retardar la desintegración de la tableta, son concentraciones excesivas de materiales
insolubles en agua o sistemas aglutinantes demasiado eficientes. La dureza excesiva de la tableta
puede también reducir la esperada rapidez de desintegración. Como en las tabletas convencionales,
desintegración es diferente de disolución debido a que una tableta efervescente se puede desintegra
rápidamente en fragmentos o partículas lentamente solubles. Usualmente esto es un distintivo
negativo debido a que un residuo lentamente soluble es antiestético y el efecto total de los
ingredientes funcionales no se obtiene hasta que estén en solución. Una tableta adecuadamente
formulada se desintegrara y disolverá rápidamente usualmente en 1 o 2 minutos.
Las pruebas de tiempo de desintegración involucran colocar la tableta en un volumen
estándar de agua a una temperatura específica inicial del agua y un registro del tiempo en el cual la
tableta se desintegra. El volumen y temperatura del agua dependen del tipo de producto que está
siendo probado. Es más realista si ambas son las que serán utilizadas por el consumidor. Se dan
ejemplos en la tabla Nº 46. A menudo las tabletas efervescentes flotarán a la superficie de la
solución previo a su completa desintegración, haciendo que sea difícil una determinación precisa
del tiempo de desintegración. Esto ocurre cuando la densidad de la masa de la tableta y las burbujas
adheridas a ella se vuelven menores que la densidad de la solución en la cual se está desintegrando.
Se necesita en este punto una observación cuidadosa de la tableta mientras se desintegra para
determinar el verdadero tiempo de desintegración.
Otras dos propiedades físicas importantes de la tableta efervescente son la dureza y la
friabilidad. Como en las tabletas convencionales, estos criterios están interrelacionados,
dependiendo de los componentes de la formulación. Generalmente con tabletas efervescentes
mientras más dura es la tableta menor es la friabilidad. Ambos parámetros son indicativos de cómo
la tableta resistirá los rigores de la manipulación después de la compresión. Los sistemas de
empaque automático probablemente proporcionan el mayor abuso a las superficies de tabletas
después de la compresión. Muchas tabletas efervescentes comercializadas son grandes en diámetro
y se astillan fácilmente en sus bordes durante el manipuleo. La elección de equipo de tableteado
apropiado, especialmente las configuraciones de bordes biselados pueden minimizar el astillado de
los bordes. La dureza relativa de las tabletas efervescentes puede modificarse ajustando la
proporción del espesor de la tableta al diámetro de la tableta. Mientras más cercana sea esta
proporción a 1, más dura será la tableta. A menudo este enfoque no es útil, sin embargo, debido a
que las tabletas gruesas son difíciles de empaquetar adecuadamente en bolsas individuales
herméticamente selladas. Mientras que la

Tabla Nº 46. Volumen y temperatura del agua utilizada en pruebas de desintegración de tabletas
efervescentes
Volumen de agua Temperatura del agua
Tableta (ml) (°C)
Antiácida-analgésica 120-180 15-20
Limpiador de dentadura 120-150 40-45
Bebidas saborizada 180-240 10-15
Enjuague bucal 20-30 20-25
Limpiador de taza de excusado 4000-6000 20-25
 262

tableta se vuelve más gruesa, el área de sellado de la bolsa se somete a un mayor estiramiento,
aumentando la probabilidad de bolsas con fugas. Esto se discutirá el mayor detalle en la sección
VI.C.5 de este capítulo.
La dureza de la tableta se mide utilizando los probadores estándar de dureza disponibles
para la industria farmacéutica. Un Roche Friabilator es útil para medir la friabilidad de la tableta.
Otra propiedad física importante es el peso de la tableta. Esta es una función de los ajustes
de la formulación y equipo de compresión, como en el caso de las tabletas convencionales. Buenas
prácticas de fabricación resultarán en tabletas que cumplan las pruebas de variación de peso
compendial que se discuten en otros lugares de este volumen.

B. Propiedades químicas

Una propiedad química interesante, tal vez única de las tabletas efervescentes, es el pH de solución
generado cuando la tableta se disuelve. Debido a la naturaleza de los componentes del sistema
efervescente, se forman sistemas tampón y por ello pueden obtenerse lecturas discretas de pH. La
medición consistente del pH de solución es una señal de una buena distribución de la materia prima
dentro de la tableta. Una amplia variación en el pH de solución de una tableta a tableta es indicativo
de una granulación no homogénea previa directamente al tableteado. Una diferencia consistente de
pH -de la que se observa normalmente para un producto-en un lote particular de tabletas es
indicativo de un error de pesaje de un compuesto o una materia prima. El pH de la solución es
importante por razones de sabor en un producto destinado a la ingestión. A menudo los productos
antiácidos se formulan para proveer un pH ligeramente ácido que aumente el sabor de la solución,
particularmente si se usan sabores cítricos o de mora. Los productos que son saborizados con menta
se formulan mejor cuando la solución sea neutra o ligeramente alcalina. El pH de la solución puede
ser funcionalmente importante para algunos productos efervescentes. Un limpiador de taza de
inodoro debe ser ácido en lugar de alcalino para disolver los depósitos de calcio y hierro de la
porcelana. Un limpiador de dentadura puede ser ácido para máxima solubilidad de cálculos o de
neutro a ligeramente alcalino para potenciación de los agentes oxidantes típicos utilizados en estas
formulaciones.
El pH de la solución se mide con instrumentos adecuados en volúmenes y temperaturas de
agua estandarizados. Esto se hace convenientemente después de las mediciones de tiempo de
desintegración. El pH debe medirse en un momento específico después de que la tableta haya sido
colocada en el agua debido a que no es inusual para las soluciones efervescentes un cambio en el
pH en reposo. Esto se debe a la descomposición constante del ácido carbónico a dióxido de carbono
gaseoso y agua dentro de la solución. Si están presentes materiales lentamente solubles, debe darse
un tiempo adecuado para que los ingredientes se disuelvan (después que ocurra la desintegración de
la tableta) antes que se realicen las mediciones de pH.
Otra propiedad química importante para las tabletas que contengan ingredientes activos
ensayables es el ensayo de uniformidad de contenido. Este es el mismo para cualquier forma de
dosificación tableteada y se discute en otros lugares de este volumen. Se acepta usualmente una
variación del 10% de la cantidad teórica de ingrediente activo.

V. Estabilidad efervescente

La estabilidad de tabletas efervescentes puede discutirse en dos partes diferentes. Una trata con la
degradación de fármacos u otros ingredientes funcionalmente activos y la otra con la estabilidad del
sistema efervescente por sí mismo. Sin embargo, Éstas no son mutuamente
 263

excluyentes, si la porción efervescente de la tableta es inestable y se ha descompuesto, la estabilidad

del componente ensayables activos es de poca importancia para el formulador. Esta sección trata
con la estabilidad de los sistemas efervescentes comunes todas las tabletas efervescentes y no a la
estabilidad de componentes particulares compuestos dentro de los sistemas efervescentes que son
peculiares a cada formulación.
Los sistemas efervescentes no son estables en presencia de humedad. Las cantidades traza
de humedad pueden activar el sistema efervescentes durante el almacenamiento prolongado y
descomponer la tableta previo a su uso. Para empeorar la situación, las tabletas efervescentes son
higroscópicas y absorberán suficiente agua para iniciar la degradación si no se empacan
adecuadamente.

A. Métodos para lograr estabilidad

Aparte de la fabricación de tabletas efervescentes en atmósfera controlada de baja humedad, la

eliminación o inactivación de agua libre dentro del sistema efervescente es la clave de la
estabilidad. Es esencial una elección de los tipos adecuados de materias primas. A menos que se
escoja a propósito la forma hidratada de una materia prima, todas las materias primas utilizadas
deben estar en su forma anhidra. Muchas materias primas anhidras que se preparan a partir de
formas hidratadas se vuelven higroscópicas y absorben o adsorben fácilmente agua del aire. En tales
casos, el secado de estas materias primas previo a su uso puede ser crítico. El conocimiento de
posibles hidratos formados durante el procesamiento (que no están presentes al principio) es útil,
especialmente si se usa agua libre como un agente granulante. Materiales tales como el ácido cítrico
y carbonato de sodio formaran hidratos fácilmente. Es posible que las tabletas que contengan
hidratos formados durante el procesamiento parezcan ser estables cuando se examinan por primera
vez, pero se descompondrán lentamente conforme estos hidratos sean liberados con el tiempo.
Algunos materiales, tales como las sales citrato anhidras, formaran hidratos estables y actuarán
como desecantes internos efectivos, para aumentar verdaderamente la estabilidad de la tableta con
el tiempo bajo ciertas condiciones.
Se ha encontrado que el carbonato de sodio anhidro finamente dividido es un agente
estabilizante efectivo para tabletas efervescentes cuando se incorpora a formulaciones hasta cerca
del 10% p/p de la concentración de bicarbonato de sodio. Se ha teorizado que la sal anhidra absorbe
preferencialmente cualquier traza diminuta de agua libre presente, produciendo formas hidratadas
estables. Otro método de estabilización de carbonato de sodio se encuentra en la literatura de
patentes [10]. En este método, el bicarbonato de sodio utilizado en la formulación se calienta de tal
forma que cerca del 2 al 10% p/p se convierte en carbonato de sodio. La estabilización del sistema
efervescente resulta del cambio químico que ocurre en la superficie de partícula exterior, formando
una barrera que retarda la reacción con la fuente de ácido contenida en la formulación.
La adición de sustancias que disminuyen la higroscopicidad de las mezclas efervescentes
puede también proveer un efecto estabilizante. Se ha intentado la encapsulación de las fases ácidas
o bicarbonato; sin embargo, la solubilidad de la tableta se reduce ampliamente debido a la
naturaleza lentamente soluble de los materiales de encapsulamiento. La estabilización del sistema
efervescente es también posible si el bicarbonato de sodio se mezcla con una solución diluida de
goma guar, seguida por el secado y reducción del tamaño de partícula [11], o si se mezcla con una
cantidad tan poca cerca de 0.5% de albúmina láctica, caseína o albúmina de soya con la preparación
efervescente total [12].
 264

B. Pruebas de estabilidad y vida de anaquel

Las pruebas de estabilidad y predicción de la vida de anaquel para las tabletas efervescentes no son
complicadas; los principios cinéticos usuales de la ecuación de Arrhenius pueden aplicarse a los
datos obtenidos de las siguientes pruebas. Cada tableta se sella herméticamente en una bolsa
laminada de aluminio de tamaño estándar. Las bolsas se colocan a 25, 37, 45 y 60 °C, después de
que se miden y registran los espesores de tableta y aluminio de la bolsa. Si ocurre descomposición,
pequeñas cantidades de dióxido de carbono gaseoso se liberaran dentro de la bolsa, causando que
ésta se hinche. El grado de hinchamiento, medido por el incremento en el espesor de la bolsa, está
relacionado a la cantidad de gas formado. Puede construirse un aparato para qué el espesor inicial
de la tableta empacada se asigne a una lectura cero en una escala de medida ajustable mientras se
aplica un peso constante. Un incremento de menos de 1/16 de pulgada, es considerado
insignificante. Aún cuando la descomposición del producto puede ser pequeña, el hinchamiento de
las bolsas es considerado un criterio de estabilidad importante. La mayoría de productos que
efervescentes se venden empacados de esta forma y los empaques hinchados no son fácilmente
aceptados por el consumidor.
Un método alterno de medir la estabilidad del sistema efervescente con el tiempo, es
ensayar las tabletas mismas para contenido total de dióxido de carbono. Esto se hace fácilmente
siguiendo procedimientos establecidos para ensayos de polvo de hornear que han sido desarrollados
por la Asociación Oficial de Químicos Agrícolas [13]. Éste método usa un aparato de
desplazamiento de volumen líquido conocido como el Aparato de Chittick. Una muestra de tableta
se pulveriza y una porción del polvo se pesa con exactitud y se coloca en un frasco, dentro del cual
se introduce una solución ácido-agua. La cantidad de dióxido de carbono liberado de la muestra se
mide volumétricamente por el desplazamiento de una solución contenida en una probeta; es
esencial, por supuesto, que la solución no debe ser absorbente de dióxido de carbono. Luego se
calcula el porcentaje de peso del dióxido de carbono utilizando correcciones de temperatura y
presión adecuadas.

C. Mediciones de estabilidad en proceso

Obviamente no es una técnica aceptable colocar muestras de cada lote de tabletas a temperaturas
elevadas y esperar que ocurra hinchamiento para determinar si las tabletas son inestables. Se
necesitan métodos de garantía de calidad rápidos y precisos para determinar si cada lote de tabletas
será estable durante la vida de anaquel esperada del producto. Debido a que cualquier
descomposición es impulsada por cantidades traza de agua, han sido desarrollados varios métodos
que miden el contenido de agua residual ya sea directa o indirectamente.
Los métodos convencionales de pérdida por secado no son útiles para los sistemas
efervescentes que contienen carbonatos, debido a que el calor generado en el aparato de prueba
expulsará dióxido de carbono gaseoso, produciendo lecturas falsas de pérdida de peso. Ensayos
acuosos utilizando el procedimiento de titulación Karl Fischer usualmente no son útiles debido a
que el contenido de agua a ser medido es demasiado bajo para ser determinado de forma precisa. Un
mejor método, pero aún no el ideal, es el secado en vacío hasta un peso constante de tableta sobre
ácido sulfúrico concentrado. Este procedimiento, aparte de consumir tiempo y potencialmente
peligroso debido al ácido utilizado, carece de la exactitud necesaria. Probablemente no se detectaría
inicialmente
 265

hidratos estables formados durante el procesamiento que podrían descomponerse subsecuentemente

y liberar agua libre, iniciando la reacción efervescente.
Una técnica aceptable utilizando un calorímetro de Parr modificado (ilustrado en la figura
Nº 46) se ha utilizado por muchos años. Las tabletas se sellan dentro de una cámara cerrada ajustada
con un medidor de presión con una escala que varía desde 0 a 60 lb/plg.2. se deberán colocar
Suficientes tabletas en la cámara para dejar un espacio de aire mínimo a modo de evitar lecturas
erróneas debido a la expansión de aire. Conforme aplique calor externamente desde una fuente de
temperatura constante, cualquier cantidad traza de agua será liberada, causando que la reacción
efervescente comience y libere dióxido de carbono. La presión del gas desarrollado se mide en el
medidor, estando relacionada directamente a la cantidad de agua potencialmente problemática
contenida en la tableta. A través de experimentación es posible producir una tableta efervescente
estable la cual, cuando se prueba por este procedimiento, da una lectura de rango medio en el
medidor de presión. Al hacer esto, puede realizarse una correlación entre el contenido de humedad
de las tabletas, la prueba de estabilidad a elevada temperatura, la temperatura de la prueba de baño
de agua y el tiempo de exposición en el baño de agua.
En la práctica, varios lotes del producto se preparan con un contenido de humedad que varía
de lote a lote. Estos se empacan y colocan en ambientes con un rango de temperaturas controladas
tales como 25, 37, 45 y 60 °C. Con el tiempo, las diferencias en la estabilidad de los productos de
prueba se volverán evidentes y se puede determinar una línea divisoria entre un producto estable e
inestable. Corrientemente, las pruebas de calorímetro son conducidas con temperaturas y tiempos de
exposición variables hasta que se determina un rango razonable de valores relacionados al
contenido de humedad de cada lote de producto.

Figura Nº 46. Calorímetro de Parr modificado utilizado para medición de la estabilidad de tabletas
 266

Luego, estos datos son correlacionados con aquellos de las pruebas de temperatura elevada,
resultando en una especificación para un producto estable como se midió a través de la prueba de
calorímetro. Las especificaciones establecidas y el método de prueba pueden ser incorporados
fácilmente en los procesos de garantía de calidad debido a que el método del calorímetro es rápido y
confiable. En una comparación de dos productos, los datos acumulados para un producto-aún
cuando los dos sean similares en composición efervescente-no debe relacionarse el uno con el otro,
especialmente si los aditivos en el primero difieren de los del segundo. Cada producto debe
probarse ampliamente de acuerdo al procedimiento arriba descrito y asignársele su propia
especificación de estabilidad.

VI. Empaque

A. Control de la humedad

Debido a que las tabletas efervescentes son higroscópicas, deben ser protegidas de la humedad
atmosférica si se espera una vida de razonable anaquel. Cualquier absorción de humedad iniciará la
reacción efervescente; por lo tanto, los empaques para tabletas efervescentes deben tener sellos
herméticos sin importar el tipo de depósito. Los depósitos de uso múltiple, tales como tubos o
botellas, deben tener cierres que puedan ser resellados después de que cada tableta sea retirada. Las
operaciones de empaque deben conducirse en ambientes de baja humedad (un máximo de humedad
relativa de 25% a 25 °C) similares a aquellas requeridas para el granulado y el tableteado si se desea
mantener la estabilidad a largo plazo que las tabletas.

B. Configuraciones de empaque y materiales

Las tabletas efervescentes se encuentran usualmente empacadas en vidrio, plástico o tubos de metal
o en bolsas individuales de papel aluminio unidas que formen una tira de tabletas de tamaño
conveniente.
El vidrio ofrece el más elevado grado de protección a la humedad de los materiales de
empaque no flexibles; sin embargo existen limitaciones inherentes, tales como rompimiento y el
costo de embarcar un paquete pesado. Debido a que un empaque individual en vidrio no es factible
económicamente, deben utilizarse cierres a prueba de humedad para estos depósitos de uso
múltiple. Las tapas metálicas con un recubrimiento de papel aluminio encerado, relleno de pasta de
papel, usualmente prueban satisfactoriedad cuando se abren y cierran repetidamente; si se cierran
adecuadamente después de cada uso, la humedad se excluye del interior del empaque. Muchas
tabletas efervescentes son bastante grandes, casi de una pulgada de diámetro y no se prestan a un
llenado al azar en una botella de vidrio como lo harían tabletas más pequeñas. Éstas tabletas se
empacan al apilarlas una sobre otra en un tubo de vidrio o plástico ligeramente más grande en
diámetro que las tabletas y aproximadamente de 5 pulgadas de alto. De esta manera un mínimo de
espacio de aire rodea a la tableta previo a su uso. Debido a que la humedad puede entrar en un
depósito de vidrio solamente a través del cierre, la tableta superior sirve como un desecante y
protege al resto de las tabletas en el empaque. Sin embargo, una vez que el depósito se abre, se
disminuye la protección contra la humedad toda vez que el espacio de aire se vuelve más grande
conforme se usen las tabletas. Esto puede ser especialmente problemático si se permite que aire
húmedo entre al tubo. En cualquier caso, las tabletas deben utilizarse rápidamente o las últimas
serán no reactivas cuando se coloquen en agua, debido a la reacción completa que ha ocurrido
lentamente en el depósito previo a su uso. Los tubos de plástico no son tan protectores como el
vidrio debido a la permeabilidad vapor humedad de los materiales plásticos de empaque.
 267

Las tabletas con un orden bajo de higroscopicidad pueden empacarse satisfactoriamente en tubos
plásticos con cierres a prueba de humedad. Se pueden construir tapas especiales con una cámara
que contenga sílica gel u algún otro desecante que absorba vapor de humedad preferentemente que
entre a través del cierre. Tubos metálicos moldeados y sin soldadura, a menudo hechos de aluminio,
se usan comúnmente en Europa para empacar tabletas efervescentes. Éstos son tan impermeables a
la humedad como los tubos de vidrio; tapas plásticas de ajuste a presión que pueden contener una
cámara desecante son utilizados como cierres.

Las tabletas efervescentes son frecuentemente envueltas en tiras de bolsas individuales ordenadas
en tiras de tamaños convenientes y apiladas en una caja de cartón. Cada tableta está herméticamente
sellada en su propio depósito y no se expone a la atmósfera hasta el momento de su uso. Muchos
materiales de empaque flexibles diferentes están disponibles para empaque, pero muy pocos son
adecuados para proteger las tabletas efervescentes del vapor húmedo o del daño físico.
Recientemente, algunas tabletas efervescentes producidas en Europa se han vuelto disponibles
empacadas en blíster de plástico termoformado con aluminio en la parte posterior. Éste tipo de
empaque requiere que la tableta sea empujada a través del aluminio en la parte posterior
presionando el blíster. Las tabletas empacadas de esta manera deben ser lo suficientemente duras
como para no quebrarse cuando sean removidas de su empaque. Las tabletas efervescentes más
grandes en diámetro y relativamente delgadas no pueden fabricarse lo suficientemente duras para
soportar la fuerza requerida para removerlas de este tipo de empaque.

Una nueva película transparente conocida como Aclar tiene una índice de transmisión muy baja de
vapor húmedo y protegerá adecuadamente las tabletas efervescentes, pero es demasiado costosa
para ser competitiva con el material estándar utilizado ampliamente en la industria, es decir,
laminados de papel aluminio sellables por calor.

El papel de aluminio es una barrera absoluta flexible a los gases, vapor de agua y a luz. De
hecho es no tóxico y es inmune al ataque microbiológico. Tiene una excelente conductividad
térmica convirtiéndolo así en una excelente elección para operaciones de sellado por calor de tiras
de empaque.

Los laminados de papel aluminio están compuestos de varias capas de diferentes materiales
adheridos el uno con el otro. En algunos casos se aplica una base de pintura o un lavado a la
superficie de una capa para promover la adherencia de la capa adyacente. Shellac o copolímeros del
ácido etilacrílico son utilizados comúnmente como capa base. La capa exterior del laminado es
típicamente alguna forma de papel, quizás glassine, bond o papel de bolsa comprimido. Esta capa
provee una superficie para impresión, protege el papel aluminio contra la abrasión y proporciona
apoyo mecánico al laminado entero. Un laminado impreso permite la identificación de cada unidad
de tableta después de su remoción de la tira. La siguiente capa es polietileno-aproximadamente de
0.005 de pulgada de espesor-que adhiere el papel a la capa de papel aluminio. El papel aluminio
puede tener un rango de espesor desde 0.00035 a 0.001 pulgadas. Papel aluminio de 0.001 pulgadas
de espesor proveerá las propiedades de barrera necesarias para el laminado de empaque. Se pueden
utilizar materiales más delgados, aunque puede ocurrir una pérdida de la protección contra la
humedad debido a la posibilidad de la formación de perforaciones en el papel a través de las cuales
pasara el vapor húmedo. Mientras más delgado sea el papel aluminio enrollado, mayor será el
número de perforaciones que estarán presentes. La capa interior consiste en un material sellable por
calor tal como el polietileno, también aproximadamente de 0.001 plg. de espesor. También están
disponibles laminados con sellos térmicos que consisten de copolímeros acrílicos tales como el
Surlyn. Se ilustra en la figura Nº 47 una típica estructura laminada.
 268

C. Envoltura en tiras

En una típica operación de empaque, un diagrama del cual se muestra en la figura Nº 48, dos
láminas (o redes) del laminado convergen y pasan a través de un par de cilindros correlativos
calentados,

POLIETILENO
CAPA BASE

PAPEL ALUMINIO

CAPA BASE

POLIETILENO

PAPEL

Figura Nº 47. Estructura laminada de empaque típica

ALIMENTACIÓN DE TABLETA

RODILLO
PRECALENTADO
CILINDRO DE SELLADO
CILINDRO DE POR CALOR
SELLADO POR BOLSA FORMADA
CALOR
RED LAMINADA
NAVAJA DE CORTE

BOLSA SELLADA

Figura Nº 48. Empacado en tiras

Cada uno conteniendo apropiadas cavidades que corresponden exactamente en profundidad y

dimensiones a la tableta que será empacada. Las tabletas son alimentadas entre las láminas
convergentes sincronizadamente con las cavidades del cilindro de tal forma que no sean
pulverizadas. Las dos láminas de laminado de papel aluminio alrededor de cada cavidad se
calientan por contacto con la superficie del cilindro, y se someten a presión entre los cilindros
formando el sello térmico. Los cilindros están gravados con un modelo acordonado o cruzado para
garantizar un sello efectivo. Mientras la Bolsa formada se aleja de los cilindros calientes, la
temperatura del laminado cae, causando que las dos capas de sellos térmicos se adhieran. Luego la
 269

hoja se corta automáticamente en la configura Nºción adecuada y se perfora para permitir la

remoción de una bolsa sin afectar el área sellada de la bolsa adyacente.
La integridad del sello de las bolsas completadas es de importancia primordial, debido a que
sin un buen sello, la humedad entrará en la bolsa y descompondrá la tableta previo a su uso por él
consumidor. Los sellos deficientes en operaciones de enrollado en tiras a alta velocidad pueden

EN EL DEBIDO A
SELLO ARRUGAMIENTO
LATERAL

FRAGMENTO DE TABLETA

DEBIDO A ESTRÉS EN ALUMINIO

Figura Nº 49.Sellos de aluminio laminado pobres. (a) fractura del aluminio; (b) arrugamiento en el
laminado; (c) materia extraña en el sello; (d) estrés en el aluminio.

ocurrir a partir de cantidad de fuentes, ilustradas en la figura Nº 49 y discutidas en los siguientes

párrafos.

1. Temperatura demasiado baja de los rodillos de sellado

El equipo de empaque en tiras de alta velocidad es capaz de envolver un exceso de 800

tabletas por minuto. A estas velocidades el tiempo de contacto entre el laminado de papel de
aluminio y el rodillo de sellado térmico es corto. Aunque el aluminio es un buen conductor del
calor, pueda que no se transfiera lo suficientemente rápido el calor del rodillo sellador al material
de sellado por calor termoplástico para efectuar un buen sello. En caso que, a una temperatura
máxima de rodillo de sellado, no tenga lugar un sellado adecuado y las velocidades de producción
no puedan disminuirse para extender el tiempo de contacto entre el laminado y el rodillo, es
aconsejable un precalentamiento del laminado. Esto puede lograrse al precalentar los rodillos sobre
los cuales pasa el laminado inmediatamente previo al contacto con el rodillo sellador. Aquí, los
 270

rodillos precalentados calentaran el laminado a un punto justo debajo del punto de fusión del sello
térmico termoplástico y facilitará un sellado completo en un periodo de tiempo relativamente corto.

2. Materia extraña en el área del sello

Un problema común que conduce a sellados deficientes es la presencia de polvo, piezas o

astillas tabletas en el área de sellado. Esto es especialmente verdadero si las tabletas no son lo
suficientemente duras que posean de bajo orden de friabilidad y se astillan o quiebran fácilmente
cuando se someten a los rigores del equipo de empaque. Si las tabletas son alimentadas
verticalmente y dejadas caer entre los rodillos selladores, es posible que algunas cantidades
problemáticas de polvo caigan dentro de la superficie del sello térmico del laminado previo al
sellado. Adecuados sistemas de vacío a lo largo del carril de alimentación de tableta minimizará, si
no eliminará este problema.

3. Arrugamiento en el laminado

Tensiones desiguales de los rodillos de papel aluminio o una mala alineación de los dos
laminados conforme son alimentados entre los rodillos selladores pueden causar fruncimiento,
doblado o arrugado del laminado de papel aluminio. En esta área son posibles filtraciones debido a
la formación de un canal desde la atmósfera hacia el interior de la bolsa a través del cual puede
pasar la humedad. Un laminado libre de defectos y un cuidadoso ajuste del equipo de empaque
puede solucionar este problema.

4. Fractura del papel aluminio

A menudo a las fracturas del papel aluminio se encuentran paralelas a los sellos internos
conforme las tabletas empacadas se abandonan los rodillos de sellado, pero no paralelas a los sellos
cruzados. Esto es causado por demasiada presión de sellado entre los rodillos de sello térmico. La
fuerza entre los rodillos es constante; por lo tanto, se aplica una presión mucho mayor al laminado
en los sellos laterales cuando los rodillos están sellando un área transversal de los centros sin sellar
de las bolsas. Mientras se forman los sellos cruzados, los rodillos están tocándose completamente y
la presión es menor y está equitativamente distribuida a través del rodillo. Este fenómeno puede ser
eliminado través de un ajuste cuidadoso del equipo de empaque.

5. Tensión en el papel aluminio

El tamaño de la bolsa en relación al diámetro de la tableta y al espesor es un factor importante al

producir tabletas adecuadamente empacadas. El espesor de la tableta no debe ser tan grande como
para poner una tensión inadecuada en el laminado del papel aluminio durante la operación de
sellado e inmediatamente después. En este punto, los materiales del sello térmico termoplástico
están todavía calientes y en proceso de adhesión. Una tableta gruesa puede separarlos físicamente y
disminuir seriamente la integridad del sello. La coordinación del tamaño de la tableta y la configura
Nºción de la bolsa superará este problema. En la tabla Nº 47 se muestran relaciones satisfactorias
entre los tamaños de tableta y de bolsa.
 271

D. Prueba de la integridad del empaque

Para estar seguro que una tableta efervescente alcance al usuario final con la misma calidad con la
que fue producida y empacada, se realizan pruebas sobre la integridad del sello de varias
configuraciones de empaque. Claramente, la integridad de cualquier empaque es solamente tan
buena como su cierre. Para tabletas efervescentes, un empaque impermeable

Tabla Nº 47. Relaciones dimensionales satisfactorias entre tabletas y bolsa laminada de aluminio
para evitar estrés de laminado excesivo
Tamaño de bolsa Diámetro de tableta Espesor de tableta
(plg. X plg.) (plg.) (plg.)
2.25 x 2.25 1.00 0.22
2.00 x 2.00 1.00 0.16
2.00 x 2.00 0.75 0.19
1.50 x 1.50 0.63 0.16

con un tapón de ajuste muy suelto o un sello térmico imperfecto es tan bueno como si fuese dejado
sin tapón o el área del sello térmico se dejara sin adherir. Se necesita un empaque hermético si se
espera que las tabletas efervescentes alcancen una vida de anaquel razonable de 2 a 3 años. El
último procedimiento de prueba es almacenar los paquetes durante su vida de anaquel esperada bajo
las condiciones de humedad y temperatura más severas que podrían encontrarse, una vez vendidas.
Debido a que esto no es práctico, se han desarrollado procedimientos de prueba que simulan un
almacenamiento a largo plazo en ambientes adversos. Los paquetes que contienen tabletas
efervescentes se almacenan en cámaras reguladas a una elevada humedad constante y a
temperaturas desfavorables en combinaciones tales como el 80% de humedad relativa a 37 °C, 90%
de humedad relativa a 25 °C, un 80% de humedad relativa a 25 °C. Si el contenido de humedad
relativo del producto se determina antes que el estudio inicie, pueden monitorearse cambios en el
contenido de humedad con el tiempo. Estos cambios pueden ser debido a la humedad que se escurre
dentro del producto a través del cierre o a través del empaque mismo si está hecho de un material
que no sea completamente impermeable a la transmisión de vapor húmedo, tal como las botellas de
polietileno o el papel aluminio delgado con perforaciones.
El punto en el cual el paquete ya no es protector se determinará por el aumento en el
contenido de humedad de cada formulación de tableta en particular y está regido por la
higroscopicidad relativa de la tableta. Debido a que esto es así, las tabletas que tienen baja
higroscopicidad pueden ser empacadas adecuadamente en depósitos menos protectores y menos
costosos. Si un producto muestra una pequeña o ninguna humedad recolectada, después de haber
sido almacenado en cámaras a 80% de humedad relativa, 37 °C durante 3 meses, el empaque se
considera satisfactorio. Las condiciones de prueba en las cámaras de elevada humedad y elevada
temperatura, deben ser dinámicas y no estáticas. El aire debe circular libremente sobre los
empaques para maximizar la similaridades entre las condiciones de prueba y aquellas que realmente
ocurrirían en el campo. Los productos y empaques que puedan pasar las pruebas de laboratorio más
severas de seguro serán estables en el campo. Una extrapolación de los datos de pruebas aceleradas
hacia condiciones de campo reales, puede hacerse después de algunas pruebas bajo condiciones de
campo, para garantizar la exactitud predictiva de las pruebas de laboratorio. Es importante que los
empaques preparados en equipo de producción sean utilizados para cualquier prueba que será la
base de proyecciones hacia las condiciones de campo. Los datos reunidos para envolturas
empacadas con equipo de laboratorio o experimental, pueden utilizarse solamente como una guía,
debido a las diferencias entre varias máquinas y las velocidades a las cuales operan.
 272

Obviamente, no se puede pagar el costo o el tiempo de esperar 3 meses para probar

muestras representativas de los empaques producidos sobre una base diaria; por lo tanto, se han
diseñado varios métodos que prueban rápidamente la integridad del sello (especialmente sellos de
laminados de papel aluminio).

1. Método de vacío subacuático

El método más comúnmente utilizado involucra la aplicación de vacío a las bolsas mientras están
inmersas en agua. Se coloca una muestra representativa de bolsas en una cámara llena de agua bajo
una bandeja pesada para prevenir que las bolsas floten durante la prueba. La cámara está sellada y
de 508 a 635 mmHg de vació se extraen y mantienen durante 3 minutos. Luego, el vacío es liberado
lentamente durante un periodo adicional de 2 a 3 minutos. Se pueden ubicar los defectos de papel
aluminio y de sello mediante una pequeña corriente de burbujas que se levanta desde un punto
particular de la bolsa. Después de la prueba, las bolsas deben retirarse del agua, permitir que se
secarn y abrirse cuidadosamente para su examen. El agua que ha sido arrastrada dentro de la bolsa
durante la fase de disminución de vacío iniciará la acción efervescente. Las tabletas encerradas en
bolsas con filtraciones pueden identificarse fácilmente de esta manera. Este método, aunque es
indicativo de bolsas con filtraciones verdaderas, tiene una desventaja distintiva: él difícil balance
que debe hacerse entre (1) el vacío necesario para poner suficientes tensión sobre el sello que
promueva falla de bolsas deficientemente selladas (2) el máximo vacío permisible sin crear bolsas
con filtraciones adicionales debido a la distorsión del laminado del papel aluminio. Si este balance
es posible de lograr, es una pregunta abierta. Este problema no existe con los métodos alternos que
se mencionan a continuación.

2. Detección de material rastreador sellado dentro de la bolsa

En este método, un material rastreador tal como el dióxido de carbono seco o helio se sella dentro
de la bolsa con la tableta. Las bolsas que serán probadas se colocan en una pequeña cámara sellada
a la cual se le aplica vacío. El efluente de esta cámara se pasa a través de un dispositivo sensor
espectrofotómetro infrarrojo calibrado para el rastreador específico que está siendo utilizado
(Controles Modernos, Inc., Minneapolis, Minnesota). Si las bolsas están selladas adecuadamente,
ninguno de los rastreadores escapa de la bolsas y el instrumento no da ninguna respuesta. Si existe
una fuga, el rastreador se detecta y suena una alarma. Los sistemas pueden ser diseñados para varias
sustancias rastreadoras, algunas de las cuales, sin embargo, pueden ser parte de la formulación y por
lo tanto se obvia la necesidad de una adición de extraña del rastreador. Este método no detectará
áreas grandes sin sellar de las cuales ha escapado el rastreador previo a la prueba. Sin embargo, un
examen visual adaptado detectará estos grandes defectos.

3. Depuración con un gas detectable

Este método es similar al recién descrito, excepto que las bolsas se colocan en un depósito el cual
esta presurizado subsecuentemente con el gas rastreador como se describe arriba. Si las bolsas
tienen defectos de sellado o en el papel aluminio, el gas entra a la bolsa y se mezclará con el
contenido. Se libera la presión y las bolsas se prueban como se describe arriba. La sensibilidad del
instrumento debe ser tal que la concentración de un gas rastreador, ahora diluido con el contenido
gaseoso de la bolsa, pueda aún ser detectada.
 273

4. Inspección infrarroja del sello

Se ha desarrollado un método de prueba no destructivo infrarrojo (I. R.) para detectar fallas en el
sellado (Barnes Engineering Co., Stamford, Connecticut). Un mecanismo de transporte sostiene el
paquete sellado y pasa el sello a través de una fuente de calor radioactivo enfocado que produce un
gradiente térmico en el sello. Un microscopio IR localizado de manera opuesta a la fuente de calor
puede medir directamente la diferencias de temperatura a lo largo de la tira calentada del sello
flexible. Cuando el sello es uniforme, el calor se disipa a un índice uniforme y la salida del
microscopio IR es uniforme. Si hay vacíos, materia ocluida o arrugas en el sello, se reduce el índice
de transferencia de calor y un cambio negativo nítido se registra en el microscopio. Cada unidad
producida puede monitorearse de esta manera con un sistema automático diseñado para rechazar
sólo aquellas tiras que contengan defectos. Este sistema no está diseñado para detectar otros
defectos que no se encuentren en el área del sello. Las pruebas con sellos romboides o cruzados han
presentado problemas en el pasado debido a la desigual distribución térmica provocada por la
configura Nºción del sello. Este método es más aplicable para áreas de sellado planas sin
distorsiones- raras veces utilizadas para empacar tabletas efervescentes.

VII. Formulaciones (Efervescentes)

Las siguientes formulaciones y procesos de fabricación sugeridos ilustran los principios discutidos
en el texto de este capítulo.

Cuadro Nº 72. Ejemplo 70. Tabletas antiácidas (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 1180 g
(2) Bicarbonato de sodio (granulado) 1700 g
(3) Bicarbonato de Sodio (polvo) 175 g
(4) Sabor cítrico (secado por aspersión) 50 g
(5) Agua 30 g

Mezclar completamente (1), (2) y (4) en un mezclador planetario. Rápidamente añada todo el (5) y
mezclar hasta que se forma una masa trabajable. Granular a través de un tamiz de 10 mesh
utilizando un granulador oscilatorio. Extender uniformemente en una bandeja alineada de papel
para secado y secar en un horno de corriente forzada a 70 °C por 2 horas. Retire del horno, enfriar y
granular a través de un tamiz de 16 mesh. Coloque la granulación en un mezclador vibratorio y
agregar (3). Mezclar bien. Comprimir en tabletas de 1 pulgada de diámetro, de cara plana y bordes
biselados, cada una pesando 3.10 g. Empaque en tubos de vidrio o en papel aluminio.

Ejemplo 71. Tabletas Antiácidas-analgésicas (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Ácido acetilsalicílico (cristales de 80 mesh) 325 g
(2) Fosfato monobásico de calcio (polvo) 165 g
 274

Ejemplo 71 (continuación)
Ingrediente Cantidad
(3) Bicarbonato de sodio(granulado) 1700 g
(4) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 1060 g

Convertir (3) del 7 al 9% de carbonato de sodio colocándolo en un horno de corriente forzada a 100
°C por 45 minutos, con dos mezclados a intervalos de 15 minutos. Enfriar el bicarbonato convertido
y mezclar con (2) y (4) en un mezclador vibratorio. Agregar (1) y mezclar por 10 minutos.
Comprimir en tabletas de 1 pulgada de diámetro, de cara plana y bordes biselados, cada una
pesando 3.25 g. Estabilizar las tabletas en un horno de corriente forzada a 60 °C por 1 hora. Enfriar
y empaque en tubos de vidrio o papel aluminio.

Cuadro Nº 73. Ejemplo 72. Tabletas de suplemento de Potasio (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Bicarbonato de Potasio (granulado) 2500 g
(2) Ácido aminoacético 50 g
(3) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 2100 g
(4) Sabor cítrico (secado por aspersión) 50 g
(5) Color cítrico 3g
(6) Aceite mineral ligero 40 g
(7) Agua 10 g

Distribuya completamente (6) en 400 g de (1). Mezclar (2), (4) y (5) con 100 g de (1). Mezclar (7)
con (3) en un mezclador planetario. Agregar lentamente con agitación 200 g de (1), seguido por la
premezcla sabor-color. Mezclar completamente. Agregar la premezcla de aceite mineral ligero;
mezclar completamente. Comprimir en tabletas de 1 pulgada de diámetro, de cara plana y bordes
biselados, cada una pesando 4.74 g. Estabilice en un horno de corriente forzada a 70 °C por 2 horas.
Enfriar y empaque en papel aluminio.

Cuadro Nº 74. Ejemplo 73. Bebida Saborizada (efervescente)

Ingrediente Cantidad
(1) Bicarbonato de Potasio (granulado) 735 g
(2) Carbonato de sodio, anhidro 80 g
(3) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 1300 g
(4) Ácido aminoacético 50 g
(5) Sabor (secado por aspersión) 50 g
(6) Color 5g
 275

Ejemplo 73 (continuación)
Ingrediente Cantidad
(7) Aceite mineral ligero 15 g
(8) Agua 4g

Premezclar (7) con 200 g de (1). Disperse (6) en 35 g de (1). Coloque (3) en el tazón de un
mezclador planetario. Inicie el mezclador y agregar lentamente (8); mezclar completamente.
Agregar al mezclador en secuencia, mientras se mezcla, el remanente de (1), (2), (4), (5), la
dispersión de color y la dispersión de aceite mineral; mezclar hasta que sea uniforme. Comprimir en
tabletas de 3/4 pulgadas, de cara plana y bordes biselados, cada una pesando 2.23 g. Pasar a través
de un horno presentante; enfriar y empaque en papel aluminio.

Cuadro Nº 75. Ejemplo 74 Tabletas de enjuague bucal (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Bicarbonato de Potasio (granulado) 120 g
(2) Carbonato de sodio, anhidro 13 g
(3) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 300 g
(4) Ácido aminoacético 8g
(5) sabor a menta (secado por aspersión) 5g
(6) Color 1g
(7) Benzoato de sodio (polvo fino) 18 g
(8) Agua 1g

Mezclar (4), (5) y (6) con 20 g de (1), utilizando técnicas de dilución geométrica. Coloque (3) en un
mezclador planetario. Agregar (8) y mezclar completamente. Mientras se mezcla, agregar 100 g de
(1) y mezclar por 1 minuto. Continúe el mezclado y agregar en orden consecutivo: (2), la premezcla
sabor-color y (7). Mezclar por 3 minutos. Comprimir en tabletas de 7/16 pulgadas de diámetro, de
cara plana y bordes biselados, cada una pesando 365 mg. Coloque en bandejas de secado alineadas
de papel y estabilice en un horno de corriente forzada a 70 °C por 1 hora. Retire del horno, enfriar y
empaque en bolsas de papel aluminio.

Cuadro Nº 76. Ejemplo 75. Tabletas descongestionantes para niños (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Ácido acetilsalicílico (cristales) 81 g
(2) Hidrocloruro de fenilpropanolamina 6g
(3) Sabor a frutas (secado por aspersión) 20 g
 276

Ejemplo 75 (continuación)
Ingrediente Cantidad
(4) Color frutal 2g
(5) Bicarbonato de sodio (granulado) 550 g
(6) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 325 g
(7) Ácido cítrico, anhidro (polvo) 325 g
(8) Agua

Convertir (5) del 7 al 9% de carbonato de sodio colocándolo en un horno de corriente forzada a

100°C por 45 minutos, con dos mezclados a intervalos de 15 minutos. Enfriar el bicarbonato
convertido y mezclar con (6) y (7) en un mezclador planetario por 10 minutos. Agregar rápido (8)
hasta que el agua esté uniformemente distribuida y una reacción media ocurra. Punto
inmediatamente transferida a bandejas de secado alineadas de papel y extender uniformemente.
Coloque las bandejas en un horno de corriente forzada a 70 °C por 20 minutos. Retire del horno y
granular a través de un tamiz de 16 mesh de acero inoxidable. Extender la granulación de manera
uniforme en bandejas de secado alineadas de papel y secar en un horno de corriente forzada a 70 °C
por 2 horas. Retire del horno, enfriar y granular a través de un tamiz de 12 mesh. Mezclar juntos
(2), (3) y (4). Mezclar la granulación seca, la premezcla (2)-(3)-(4) y (1) en un mezclador vibratorio
hasta que sea uniforme. Comprimir en tabletas de 5/8 de pulgada de diámetro, de cara plana y
bordes biselados, cada una pesando 1.31g. Estabilice las tabletas en un horno de corriente forzada a
60 °C por 1 hora. Enfriar y empaque en papel aluminio.

Cuadro Nº 77. Ejemplo 76. Tabletas limpiadoras de dentadura (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Monopersulfato de Potasio 800 g
(2) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 575 g
(3) Bicarbonato de sodio (granulado) 800 g
(4) Cloruro de sodio 320 g
(5) Perborato de sodio monohidratado 320 g
(6) Sulfato de sodio 225 g
(7) Polivinilpirrolidona 100 g
(8) alcohol Isopropílico 170 g
(5) Laurilsulfato de sodio 10 g
(6) Color 2g
(7) Aceite de hierbabuena 16 g
(8) Estearato de magnesio 20 g
 277

Se mezcla (3), (4), (5), (6) y (7) en un mezclador planetario. Agregar (8) y mezclar hasta que la
masa este uniformemente húmeda. Extender la mezcla humedecida en bandejas de cerca de 1
pulgada de profundidad. Secar en un horno de corriente forzada a 68 °C por 16 horas. Pasar la
granulación seca a través de un tamiz de 18 mesh, utilizando granulador oscilatorio. Mezclar (1) y
(2) en un mezclador vibratorio. Agregar 1500 g de la granulación seca y tamizada y vibrar hasta que
esté bien mezclado. Distribuya (9), (10) y (11) en 265 g de la granulación seca y tamizada y agregar
al mezclador vibratorio. Mezclar completamente. Agregar (12) al mezclador vibratorio y mezclar
bien. Comprimir en tabletas de 1 pulgada de diámetro, de cara plana y bordes biselados, cada una
pesando 3.19 g. Recolectar las tabletas y empáquelas en papel aluminio.

Cuadro Nº 78. Ejemplo 77. Tabletas de sales de baño (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Fosfato monosódico, anhidro 3200 g
(2) Ácido cítrico, anhidro 630 g
(3) Bicarbonato de sodio (granulado fino) 2500 g
(4) Surfactante 17 g
(5) Color azul 1g
(6) Antiespumante de simeticona 1g
(7) Fragancia encapsulada 50 g
(8) Agua 16 g

Mezclar completamente (6) con 100 g de (3), sobre el cual (5) ha sido previamente distribuido.
Agregar (7) y mezclar completamente; mantener parte. Coloque (1) en un mezclador de aspas.
Agregar lentamente (8) mientras se mezcla y mezclar completamente. Mientras se mezcla, agregar
lentamente (2), 2400 g de (3), la premezcla antiespumante-color-fragancia y (5). Mezclar bien.
Comprimir en tabletas de 1 pulgada de diámetro, de cara plana y bordes biselados, cada una
pesando 6.4 g. Pasar a través de un horno de corriente forzada para estabilice. Enfriar y empaque,
seis tabletas en un depósito. (Seis tabletas se disuelven en una bañera de 25 galones para brindar un
baño de agua blanda, ligeramente coloreada y con fragancia).

Cuadro Nº 79. Ejemplo78. Tabletas de higiene femenina (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Laurilsulfato de sodio 70 g
(2) Antiespumante de simeticona 15 g
(3) Bicarbonato de sodio (granulado) 345 g
(4) Fosfato monosódico, anhidro (granulado) 440 g
(5) Ácido cítrico, anhidro (granulado) 665 g
 278

Ejemplo 78 (continuación)
Ingrediente Cantidad
(6) Cloruro de sodio 865 g
(7) Agua 2g

Mezclar completamente (2) con 145 g de (3) en un mezclador planetario. Coloque (5) y (6) en una
batidora; en precisar el mezclador y mezclar durante 1 minuto. Continúe el mezclado y agregar
lentamente (7). Mezclar por 1 minuto o hasta que sea uniforme. Continúe el mezclado y agregar
consecutivamente: (4), la premezcla de simeticona, 300 g de (3) y (1). Mezclar por 3 minutos hasta
que esté totalmente mezclado. Comprimir en tabletas de 3/4 de pulgada de diámetro, de cara plana y
bordes biselados, cada una pesando 2.39g. Coloque las tabletas en una bandeja de secado de papel
alineado y estabilice en un horno de corriente forzada a 90 °C por 30 minutos. Retire del horno,
enfriar y empaque en papel aluminio. (Cada tableta se disuelve en 1000 ml de agua a 40 °C previo a
su uso).

Cuadro Nº 80. Ejemplo 79. Limpiador de taza de inodoro (efervescentes)

Ingrediente Cantidad
(1) Bisulfato de sodio 1200 g
(2) Bicarbonato de sodio (granulado) 250 g
(3) Detergente 30 g
(4) Color 2g
(5) Aceite de fragancia 10 g

Disperse (4) y (5) en (3), utilizando técnicas de dilución geométrica. Coloque 600 g de (1) en un
mezclador vibratorio. Agregar la premezcla color-fragancia y mezclar por 1 minuto. Agregar 20 g
de (3) y mezclar por 1 minuto. Agregar 600 g de (1) y mezclar por 2 minutos. Precomprimir
compactar con rodillos la granulación para densificar. Granular las hojas compactas o
precomprimido basándonos a través de un tamiz de 12 mesh. Coloque la granulación en el
mezclador vibratorio y agregar 10 g de (3). Mezclar completamente. Comprimir en un equipo de
tabletas de elevado rendimiento, o formar compactos utilizando equipo de enladrillado, cada
compacto pesando 149. 2 g. Una tableta de tamaño adecuado sería de 2 3/4 de pulgada y un
diámetro y cerca de 7/8 pulgadas de espesor. Empaque cada tableta individualmente en una bolsa de
papel aluminio.
 279

5.1.6. TABLETAS ESPECIALES

Tabletas Sublinguales y Bucales

James W. Conine y Michael J. Pikal

Eli Lilly and Company

Indianápolis, Indiana

La mayoría de tabletas se planifican para que sean ingeridas y que los ingredientes activos sean
absorbidos desde el tracto gastrointestinal. Sin embargo, existen algunos tipos especiales de
tabletas, que se espera sean administradas por otras vías. La mayoría de las tabletas que se discuten
en este capítulo están orientadas a su adsorción a través del recubrimiento mucoso de la boca, ya sea
sublingualmente (es decir, del área debajo de la lengua) o bucalmente (es decir, del área entre la
mejilla y la encía) [1]. Además, se discutirán brevemente tabletas moldeadas para otras aplicaciones
y otros modos de administración.

I. Absorción del fármaco a través de la mucosa oral

A. Efecto del sitio sobre la absorción

Los fármacos pueden ser absorbidos en el torrente sanguíneo desde muchas de las superficies del
cuerpo (por ejemplo, gastrointestinal, nasal, rectal, dérmica) sobre las cuales el fármaco puede ser
aplicado y mantenido en posición durante suficiente tiempo para que la absorción pueda tomar
lugar. Un compuesto debe ser formulado de tal forma que pueda ser administrado adecuadamente
para la superficie particular a través de la cual será absorbido. El uso de medicación ingerida es por
mucho el medio más común de introducir fármacos dentro del sistema circulatorio general. Cuando
se absorbe desde el estómago o del tracto intestinal, el fármaco pasa a través del recubrimiento
membranoso hacia los capilares de la vena mesentérica superior, luego a través de la vena porta e
hígado hacia la vena cava inferior, antes de alcanzar el corazón y la circulación arterial la cual
distribuye el fármaco a través del cuerpo. Esta ruta canaliza selectivamente compuestos a través del
hígado, que es el órgano mayoritario de desintoxicación del cuerpo. El metabolismo del hígado
puede reducir grandemente la cantidad de compuesto activo que al final alcance los órganos blanco.
La absorción de fármacos a través recubrimiento mucoso elevadamente vascular de la boca,
transporta el fármaco a través de los capilares sublinguales o bucales y las venas hacia la vena
yugular y vena cava superior-directamente hacia el corazón y la circulación arterial sin pasar
primero a través del hígado. Esta ruta puede ser efectiva cuando los fármacos absorbidos
 280

a través del tracto gastrointestinal se destruyen por la extensa desintoxicación hepática. Las áreas
sublinguales y bucales ofrecen sitios convenientes para depositar y mantener una tableta en una
superficie absorbente durante el tiempo suficiente para que la absorción tenga lugar.

B. Efecto del fármaco en la absorción

La absorción de fármacos a través del recubrimiento membranomucoso de la boca ha sido descrito

como la difusión pasiva de la forma no ionizada del fármaco a partir la fase acuosa (en la saliva)
hacia la fase lipídica (en la membrana) [2]. El trabajo de Welevadon y Lacy [3] y Welevadon [4-6]
ha establecido que hay una relación directa entre el coeficiente de partición aceite/agua y la
absorción del fármaco. La absorción del fármaco es más o menos independiente de la solubilidad
absoluta del fármaco ya sea en la fase acuosa o en la lipídica.

La tabla Nº 48 muestra la relación inversa entre el coeficiente de partición aceite/agua y el

índice de dosis sublingual a subcutánea para algunos fármacos estudiados por Welevadon. Una
comparación de la dosis sublingual y subcutánea se utiliza debido a que esta es una medida de la
habilidad del fármaco para penetrar el recubrimiento membranoso de la boca. Se ha observado una
absorción satisfactoria de compuestos sobre un amplio rango de coeficiente de partición aceite/agua
de 40 a 2000. Los compuestos con coeficientes en el rango de 20 a 30 son la línea fronteriza para
administración efectiva por la ruta sublingual. Para compuestos con coeficientes de partición
aceite/agua de menos de 20, las dosis efectivas sublinguales son varias veces las dosis subcutáneas.
Se ha sugerido en situaciones de emergencia, la administración sublingual de morfina aunque la
adsorción por este

Tabla Nº 48. Comparación del Coeficiente de Partición Aceite/Agua con la Índice de Dosis
Sublingual/Subcutánea [6]
Coeficiente de partición Índice sublingual/subcutánea
Fármaco aceite/agua
Cocaína 28 2
Apomorfina 20 2
Heroína 17 3
Estricnina 21 4
Tebaína 12 ˃4
Emetina 9 ˃6
Atropina 7 8
Morfina 0.15 10
Hidrocloruro de hidromorfina 0.2 15
Codeína 2.0 15
 281

Medio es tan deficiente que convierte a una dosis normal, en relativamente no efectiva. La
nitroglicerina tiene un coeficiente de partición muy elevado de 1820 [6] y es extremadamente
efectiva cuando se administra sublingualmente. Sin embargo, conforme el coeficiente de partición
aceite/agua se incrementa más allá de 2000, la solubilidad en la saliva no es usualmente suficiente
para proveer una concentración adecuada para la transferencia a través de la membrana mucosa.
Debido a que la nitroglicerina es un líquido, la absorción del compuesto sin disolver directamente
hacia la membrana posiblemente explica su muy rápida absorción y respuesta farmacológica.

Un número de estudios por Becker y colaboradores [2, 7, 8] han demostrado que la relación
del pKa con la absorción desde el recubrimiento de la boca es similar a los resultados observados en
el tracto gastrointestinal [9]. Se ha encontrado que, tamponando una solución del fármaco que se
mantiene en la boca, la absorción depende de la partición de la forma no ionizada hacia la fase
lipídica. Los fármacos básicos que son administrados como sales se absorben mejor cuando se
aumenta el pH, por lo tanto convirtiendo más de la sal en la base. Por ejemplo, la absorción bucal de
anfetamina no ocurre debajo de un pH 6. 6, pero más del 60% de la absorción ocurre a pH 9. 0 [7].
La saliva ordinariamente mantiene el pH de la boca entre 5. 6 y 7. 6. El uso de soluciones tampón o
de tabletas, hace posible controlar el pH de alguna forma fuera de este rango para mejorar la
absorción de algunos fármacos. Cuando dos compuestos tienen el mismo pKa, el compuesto con el
mayor índice de solubilidad aceite/agua será mejor absorbido (figura Nº 50). En esta serie de ácidos
n-alcanóicos (de 4 a 12 carbonos), todos con un pKa a de 4. 82 a 4. 85 a 25 °C, la absorción se
incrementa conforme la longitud de la cadena y el índice de solubilidad aceite/agua se incrementa.
Los compuestos que contienen grupos no ionizables son menos afectados por los cambios de pH,
aunque la absorción bucal de la nitroglicerina sea mayor debajo de un pH 5.0 [10].

Se han propuesto modelos físicos teóricos que describan con exactitud el mecanismo de
absorción a partir del recubrimiento de la boca [11, 12]. El modelo para los ácidos n-alcanóicos
cuya absorción se describe en la figura Nº 50 consiste en un sistema de tres compartimientos donde
el primero y el tercero son compartimientos acuosos separados por el segundo, que es la capa
lipídica. El primer compartimiento o lado mucoso es la solución acuosa del fármaco total, y el
tercero o lado esclerótico es una capa acuosa de pH 7. 4, que es el pH de la sangre. Se asume que
hay un drenaje perfecto después del tercer compartimiento. El pH del primer compartimiento puede
ser el pH natural o uno ajustado por tampones.

C. Fármacos bucales y sublinguales actualmente comercializados

Además de buena absorción, el fármaco ideal para uso sublingual o bucal debe ser de dosis
pequeña, usualmente no más de 10 a 15 mg. El fármaco no debe ser altamente iónico o al menos
debe ser capaz de ser taponado en forma de tableta si esto resultará en una absorción satisfactoria.
El compuesto ideal no debe tener un sabor indeseable, debido a que los compuestos agrios o de mal
sabor estimularán el flujo de saliva. Los fármacos principales que son actualmente comercializados
como tabletas sublinguales o bucales se enumeran en la tabla Nº 49. Éstos consisten en ésteres de
nitrato, hidrocloruro de isoproterenol y hormonas; representan un grupo selecto de compuestos para
los cuales, actualmente este es el medio más efectivo de administración. La nitroglicerina, que es el
fármaco sublingual más ampliamente utilizado, se ha situado en un lugar cercano al 100º en la lista
de de los fármacos más prescritos durante los pasados años [13]. La respuesta sublingual a la
nitroglicerina es más rápida y más efectiva que la del tracto gastrointestinal, debido a que ésta evita
el primer paso destructivo a través del hígado [14].
 282

pH TAMPÓN

(%) ABSORCIÓN

Figura Nº 50. Absorción bucal del ácido n-alcaloico en humanos. Clave: butírico; valérico;
hexanóico; heptanóico; x octanóico; nonanóico; decanóico; undecanóico;
dodecanóico. (De Ho, N.F.H., e Higuchi, W.L., J. Pharm. Sci., 60:537 (1971).
Reproducido con el permiso del dueño del derecho de autor].

Tabla Nº 49. Fármacos Comercializados como Tabletas Sublinguales o Bucales

Dosis oral
Tableta Dosis equivalente
Sublingual
Tetranitrato de eritritilo 50-10 mg 30 mg
Hidergina 1.0 mg --
Hidrocloruro de isoproterenol 10-15 mg --
Dinitrato de isosorbida 2.5-5 mg 10-20 mg
Nitroglicerina 0.15-0.6 mg 2.5 – 6.5 mg (propilacético)
Bucal
Metiltestosterona 5-20 mg 10-40 mg
Citrato de oxitocina 200 unidades USP --
Propionato de testosterona 5 – 20 mg --
 283

Una cantidad de otros productos además aquellos numerados en la tabla Nº 49 han estado en un
momento u otro comercialmente disponibles ya sea como tabletas sublinguales o bucales. El
estradiol y la progesterona, los cuales fueron alguna vez administrados bucalmente, han sido
reemplazados por agentes oralmente activos que tienen la misma actividad. Debido a que hay
algunos inconvenientes en la administración de tabletas sublinguales y bucales, particularmente en
esta última, los productos diseñados para la absorción a través del recubrimiento mucoso de la boca
son usualmente aquellos para los cuales este es el único método satisfactorio de administración no
parenteral. Después que la tableta sublingual o bucal ha sido colocada en posición, el paciente debe
evitar comer, beber, masticar, fumar y posiblemente hablar, para mantener la tableta en lugar. La
ingestión de saliva deberá evitarse, debido a que la saliva puede contener fármaco disuelto y la
ingestión a través del tracto gastrointestinal usualmente es mucho menos eficiente que la absorción
a través de la mucosa oral.

II. Tabletas sublinguales moldeadas

La tableta moldeada fue introducida originalmente por Fuller en 1878 [15]. Sólo un año antes
Brunton [16] describió el primer uso de farmacoterapia sublingual cuando utilizó la nitroglicerina
en el tratamiento de angina de pecho. Las tabletas sublinguales están ideadas para ser colocadas
debajo de la lengua y mantenidas ahí hasta que la absorción tenga lugar. Se deben disolver o
desintegrar rápidamente, permitiendo que el medicamento sea rápidamente absorbido. Por lo tanto,
las tabletas sublinguales son formuladas frecuentemente como tabletas moldeadas.
Las tabletas moldeadas también pueden utilizarse para absorción bucal, pueden ser
ingeridas, pueden ser utilizadas para preparar soluciones para aplicación tópica o (como en el
pasado) pueden ser utilizadas para inyección. Las tabletas moldeadas son llamadas también
triturados de tableta; este nombre viene de la práctica temprana de preparar las tabletas a partir
trituraciones. Las trituraciones oficiales eran diluciones al 10% de fármacos potentes finamente
divididos en lactosa. Una dilución de este tipo hacía más fácil de manipular el fármaco y lo dividía
más exactamente en dosis unitarias. La trituración puede diluirse más adelante con lactosa para
llegar al peso correcto en la tableta.
Las tabletas moldeadas diseñadas para disolverse en pequeñas cantidades de agua para
formar una solución acuosa que puede ser administrada parenteralmente son conocidas como
tabletas hipodérmicas. Los estándares actuales de esterilidad no pueden cumplirse por el método
usual de manipuleo de tabletas hipodérmicas en depósitos de dosis múltiple. La remoción de una
tableta expondría-bajo la mayoría de condiciones-a las tabletas remanentes a una posible
contaminación. Avances técnicos que ha incrementado la disponibilidad de productos parenterales
estériles han eliminado la necesidad que una vez existió para la tableta hipodérmica [17]. Las
formulaciones para las tabletas hipodérmicas son similares a las que se describirán para triturados
de tabletas.

A. Formulaciones para tabletas moldeadas

Las tabletas moldeadas usualmente son preparadas a partir de ingredientes solubles de forma que las
tabletas sean rápida y completamente solubles. Éstas contienen, además del fármaco, un excipiente
o base de lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol o cualquier otro material o mezcla rápidamente
soluble de estos ingredientes. La lactosa comercial es el monohidrato o la forma α y es el excipiente
más común. La ß- lactosa, que es la forma anhidra producida por cristalización arriba de los 93. 5
°C también ha sido utilizada como excipiente
 284

y se ha informado que es más fácilmente soluble que la α-lactosa. Las tabletas que contienen
excipientes insolubles pueden ser preparadas a partir de caolín, carbonato de calcio, fosfato de
calcio finamente dividido u otros polvos insolubles; aunque tales tabletas a menudo no se
encuentran hoy en día. Para asegurar la rápida solubilidad de las tabletas solubles, los excipientes se
pasan a través de un tamiz fino o colador fino de 120 mesh.

Después que el excipiente se mezcla con el fármaco, la mezcla de polvo se humedece con el
solvente, del cual el alcohol acuoso es el más común. Pueden usarse también otros solventes
volátiles, tales como acetona o hidrocarburos. Los antioxidantes, tal como el bisulfito de sodio y
tampones u otros ingredientes, pueden agregarse para mejorar la estabilidad física y química del
producto.

Se ha probado una variedad de materiales en tabletas de nitroglicerina para estabilizarlas

contra disminuciones en la uniformidad de contenido de las tabletas que ocurran durante el
envejecimiento. Los problemas únicos para las tabletas de nitroglicerina se discutirán en la Sección
III de este capítulo. Para incrementar la dureza y reducir la erosión sobre los bordes de las tabletas
durante el manipuleo, agentes como la glucosa, sacarosa, acacia o povidona han sido agregados a la
mezcla de solventes. Esto debe hacerse con cuidado, debido a que, si se usa en cantidades
excesivas, tales agentes pueden reducir el índice de solubilidad de las tabletas.

Las formulaciones para tabletas moldeadas son usualmente muy simples y no contienen
ingredientes insolubles. Pueden prepararse tabletas placebo que solamente contengan lactosa.
Fórmulas típicas para algunas tabletas moldeadas se enumeran aquí.

Cuadro Nº 82. Ejemplo 80. Tabletas de fosfato de codeína (30 mg)

Cantidad por
Ingrediente tableta
Polvo de fosfato de codeína 30.0 mg
Lactosa (Tamizada) 17.5 mg
Sacarosa (polvo) 1.5 mg
Alcohol-Agua (60:40) c. s.
Tamizar y mezclar los polvos; agregar alcohol-agua (60:40) para humedecer y moldear las
tabletas.

Cuadro Nº 83. Ejemplo 81. Tabletas de hidrobromuro de escopolamina (0.4 mg)

Cantidad por
Ingrediente tableta
Hidrobromuro de Escopolamina 30.0 mg
Lactosa (Tamizada) 17.5 mg
Sacarosa (como jarabe al 85%) 1.5 mg
Alcohol-Agua (60:40) c. s.
Tamizar y mezclar los polvos; humedecer la mezcla con alcohol-agua (60:40) a la cual se ha
agregado jarabe de sacarosa, y moldear las tabletas.
 285

Cuadro Nº 84. Ejemplo 82. Tabletas de nitroglicerina (0.4 mg)

Cantidad por
Ingrediente tableta
Triturado de nitroglicerina (10% en lactosa) 4.4 mg
Lactosa (Tamizada) 35.25 mg
Polietilenglicol 4000 0.35 mg
Alcohol-Agua (60:40) c. s.
Tamizar y mezclar los polvos; humedecer la mezcla con alcohol-agua (60:40) a la cual se le
ha agregado el polietilenglicol 4000, y moldear las tabletas.

B. Moldeado manual de tabletas

El método y equipo utilizados para moldeado manual de tabletas ha cambiado muy poco desde que
se describieron originalmente por Fuller [15]. La mezcla de polvos debe ser mezclada
cuidadosamente para asegurar que se obtenga una mezcla homogénea. En una muy pequeña escala,
esto se hace usualmente en un mortero. La mezcla de solventes se agrega para formar una masa
trabajable sin sobre humedecer el polvo. La placa de molde se coloca en una losa suave o en un
plato de vidrio y la masa se forza dentro del molde de tabletas con suficiente presión,
uniformemente aplicada, para asegurar que todas las tabletas tengan el mismo peso (figura Nº 51).
Esto puede hacerse ya sea con una espátula ordinaria o una espátula especial semejante a una navaja
de hoja corta para colocar masilla. Las placas de molde contienen desde 50 hasta varias centenas de
matrices y están hechas de metal, caucho duro o plástico. Para remover las tabletas para secarlas, la
placa molde se coloca sobre la parte superior de una placa que tenga clavijas proyectadas que
coinciden con los agujeros de las matrices (figura Nº 52). Al presionar la placa molde hacia las
clavijas, las tabletas son forzadas a salir de los agujeros matrices hacia la parte superior de las
clavijas. Luego se remueven las tabletas de las clavijas para secarse. Usualmente hay dos pines
guías más largos (uno a cada extremo de la placa de clavijas) que coincide con los agujeros en la
placa molde de tal forma que las clavijas puedan ser guiadas precisamente, y esto no resulta en daño
a las tabletas suaves. Los extremos de las placas difieren en forma, para que puedan ser colocadas
correctamente de una sola manera. Esta característica le da al proceso una mejor reproducibilidad y
a las tabletas mayor uniformidad. Debido a que la uniformidad de peso normalmente se incrementa
con la densidad de la tableta, los moldes deben estar compactados ajustadamente para minimizar la
variación de peso. Sin embargo, la uniformidad del peso que normalmente se alcanza con las
tabletas comprimidas no puede lograrse con las tabletas moldeadas.
Algunos problemas de moldeado pueden relacionarse directamente con el solvente. La
aplicación de muy poco solvente puede resultar en una tableta suave. Por otro lado, demasiado
solvente resultará en un encogimiento de la tableta después del secado. Además de la forma
irregular debido al encogimiento, las tabletas pueden volverse duras de su recubrimiento y ser
menos solubles. Problemas similares resultan si se usan proporciones incorrectas de alcohol acuoso
como solvente. El rango más satisfactorio para tabletas basadas en lactosa es de 50 a 60% de
alcohol. Cuando el contenido de agua es bajo, las tabletas resultantes están adheridas
deficientemente y tenderán a pulverizarse y desgastarse en los bordes. Con un elevado contenido de
agua, las tabletas se volverán más duras y menos solubles.
 286

Figura Nº 51. Moldeado manual de tabletas de dispensación.

Las tabletas son removidas de las clavijas y se les permite secarse en corrientes de aire
ambiente, o el secado puede acelerarse colocando las tabletas en un horno de convección. conforme
las tabletas se secan, el solvente migra a la superficie y puede transportar el ingrediente activo u
otros componentes solubles hacia la superficie de la tableta [18, 19]. Esto puede producir una
distribución no homogénea del fármaco a través de la tableta. La migración mediada solvente del
fármaco puede afectar la estabilidad, particularmente si el componente activo es fotosensible o está
sujeto a oxidación [18]. Aunque la migración del fármaco ha sido reportada en estudios de secado
de granulaciones [20, 21] y puede demostrarse fácilmente en la migración de colorantes solubles
durante el secado, la migración del fármaco en las tabletas moldeadas ha recibido poca atención. Un
cambio a un solvente o mezcla diferente puede minimizar la migración y por lo tanto resultar en una
tableta mejorada. También, un cambio un excipiente que tenga mayor atracción por el fármaco en el
sistema de solvente también reducirá la cantidad de migración que ocurre durante el secado de la
tableta. Debe tenerse cuidado en evitar elegir un excipiente que se enlazará al fármaco tan
firmemente que no se remueva fácilmente del excipiente in vivo.
 287

Figura Nº 52. Moldeado de tabletas de dispensación listas para removerse de la placa molde.

Cuando se formulen tabletas, puede fabricarse un placebo para determinar el peso esperado
de la tableta. Si la dosis es muy pequeña (por ejemplo, menos de un miligramo) puede hacerse una
sustitución directa del fármaco por excipiente. Si una porción más grande de la tableta consiste del
fármaco mismo, necesita considerarse la densidad del fármaco también como la del excipiente, para
determinar el peso de la tableta terminada.

C. Moldeado mecánico de tabletas

Existe equipo disponible para producción a gran escala de tabletas moldeadas. El mezclado de la
mezcla seca puede ser llevado a cabo en cualquier mezclador farmacéutico capaz de producir un
mezclado homogéneo de polvos secos. Dependiendo del tamaño del lote, el lote entero o solamente
una porción de la mezcla seca puede ser humedecida para moldeado de una sola vez. Una máquina
de moldeado Colton de tamaño de producción se muestra en la figura Nº 53.
 288

(D) unidad de empacado giratoria

(A) Tolva

(B) Placa de Alimentación

(No Visible)
(H) Punzones de Eyección

(G) Cinta Transportadora

(C) Placa de Matrices (E) Unidad Suavizadora Giratoria

(F) Eliminador de Polvo

Figura Nº 53. Máquina Colton para preparar tabletas moldeadas.

La masa humedecida se coloca en una tolva (A) la cual se equipa con una hoja giratoria, y se le
permite a la masa caer dentro de una de cuatro secciones circulares en el plato de alimentación
giratorio (B). La placa de alimentación se coloca sobre el molde o placa de matrices (C), pero se
encuentran en centros diferentes de tal forma que solamente un 30% de la placa de molde es
cubierta por la placa de alimentación. La placa de moldes contiene cuatro juegos de matrices en el
primer paso de la operación de moldeo la masa que fue dejada caer dentro de la placa de
alimentación se mueve sobre un conjunto de matrices dentro de las cuales la zapata de la unidad de
empacado giratorio (D) forza de manera uniforme la masa de la tableta. El pin giratorio tiene un
resorte que puede ajustarse para regular la fuerza (y correspondientemente la cantidad de masa de
tableta llenada dentro de la matriz) y por lo tanto controlar el peso de la tableta. La placa de molde
se mueve a la segunda posición, en la cual las superficies superiores de las tabletas son suavizadas
por la zapata del suavizador giratorio (E). Cualquier exceso de polvo se remueve de la placa de
matrices por un eliminador de polvos (F) en la tercera posición. En la posición cuarta y final, las
tabletas se eyectan hacia una cinta transportadora (G) mediante un conjunto de punzones
cuidadosamente ajustados (H)
 289

que coinciden con las matrices. Las tabletas se secan al aire a temperatura ambiente mientras se
mueven a lo largo de la cinta para caer en una bandeja de secado. Dependiendo del tamaño de
tableta y del número de matrices en un juego, el índice de producción varía desde 100,000 hasta
150,000 tabletas por hora. El secado en la cinta puede acelerarse por unidades de calentamiento
eléctricas, corrientes de aire tibio o lámparas de calor infrarrojo que son dirigidas hacia la cinta
transportadora.
Al final de la cinta transportadora, las tabletas se dejan caer hacia una bandeja de secado
donde experimentan el complemento del proceso de secado. Se muestrean a este tiempo para revisar
peso de tableta. El pesado de las tabletas húmedas en este punto proporciona un estimado de lo que
será el peso seco y lo puede ser utilizado para determinar que ajustes necesitan hacerse al pin
giratorio para lograr el peso correcto de tableta.
El solvente remanente en las tabletas puede removerse por secado de aire en bandejas en un
estante dentro de un horno de convección de 100 a 120 °F hasta1hora. Puede usarse secado por
microondas durante 1 a 3 minutos para reducir el tiempo de exposición durante el proceso de
secado. Las tabletas deben desempolvarse en un tamiz vibratorio o pasarlas a través de un tamiz que
mantiene las tabletas sobre una unidad de escape previo a la evaluación final y empaque.

D. Evaluación de las tabletas moldeadas

Los compendios oficiales [22] no especifican la composición de tabletas diferentes más que los
juegos estándar para los ingredientes activos. Por lo tanto, no existen distinciones entre los juegos
estándar para tabletas moldeadas y tabletas comprimidas. Ambos tipos deberán cumplir los
estándares oficiales para variación de peso y uniformidad de contenido. Las tolerancias de variación
de peso se basan en el peso promedio de tableta. Debido a que la mayoría de tabletas moldeadas
sublinguales recaen dentro de la clase de aquellas que pesan menos de 130 mg, el estándar requiere
que no más de dos tabletas de un grupo de 20 pueden diferir del peso promedio por ± 10%, y
ninguna de las 20 pueda diferir ± 20% del peso promedio.
Los estándares de uniformidad de contenido requieren que cada una de 10 tabletas tomadas
de una muestra de 30 puedan caer entre el 85 al 115% del promedio de los límites especificados en
la definición de potencia en la monografía individual [22]. Si el contenido de una tableta descansa
fuera de los límites de 85 a 115%, pero no fuera del rango de 75 a 125%, cada una de las tabletas
remanentes debe ensayarse. Se cumple con los requisitos si cada una de las 20 tabletas adicionales
cae dentro del 85 al 115% del promedio de los límites especificados en la definición de potencia en
la monografía individual. Se permite que las tabletas de nitroglicerina tengan un rango más amplio.
Si no más de una tableta de las primeras 10 está fuera del 75 al 135% de la cantidad etiquetada, y si
todas las 20 tabletas adicionales están dentro del 75 al 135% de la cantidad etiquetada, se cumple
con los requisitos de uniformidad de contenido.
La prueba de desintegración para tabletas sublinguales se lleva a cabo en el aparato
desintegración USP sin discos, utilizando agua a 37 ±2°C. Todas las 6 tabletas deben desintegrarse
completamente dentro del límite de tiempo especificado en la monografía (2 minutos para tabletas
de nitroglicerina) si una o dos de las tabletas falla en desintegrarse completamente, se repite una
prueba en 12 más, y no menos de 16 del total de 18 tabletas deben desintegrarse en el tiempo
especificado [22]. Si el objetivo de las tabletas moldeadas es que sean completamente solubles, se
necesitará una prueba de solubilidad, que incluya tanto índice como totalidad de disolución en una
cantidad especificada de agua. Las pruebas de disolución se han establecido para muchas tabletas,
pero usualmente son realizadas en grandes volúmenes de agua. Para tabletas de nitroglicerina
sublinguales, donde solamente pequeños volúmenes de saliva se pueden encontrar ordinariamente
 290

en su uso real, se han establecido métodos utilizando cantidades muy pequeñas de medios [23, 24].
Un método coloca la tableta individual en un filtro Millipore (0.45 mm) en la cámara
superior de un porta filtros plástico Millipore Swinnex 25 1 mL de agua se enjuaga a través de la
cámara a intervalos de 30 segundos durante 2 minutos y las muestras a cada intervalo de tiempo se
recolectan y se ensayan [23].
En un segundo método, diseñado específicamente para nitroglicerina, se deja caer una
tableta sobre 5 ml de agua purgada con nitrógeno para remover cualquier oxígeno, en una celda que
contiene un electrodo rotatorio de platino. El sistema se opera hasta que no se observe ningún
incremento en el potencial de reducción. A partir de la información, se obtiene la cantidad de
nitroglicerina en solución a cualquier intervalo de tiempo [24].
Se necesitan estudios de estabilidad en cada formulación que establezcan la vida de
anaquel del producto tanto para evaluación física como química. Existen procedimientos específicos
y métodos en la literatura para muchos fármacos. Deben monitorearse cambios en la potencia
durante el envejecimiento, y debe ponerse especial atención a cambios físicos tales como desarrollo
de color, solubilidad disminuida de la tableta y cambios en el tiempo de desintegración e índice de
disolución. En la siguiente sección se discutirán pruebas especiales desarrolladas para la evaluación
de tabletas sublinguales de nitroglicerina.

III. Problemas especiales con tabletas moldeadas de nitroglicerina

A. Mecanismos de pérdida de potencia

Debido a que la nitroglicerina es un líquido con una presión de vapor significativa a temperatura
ambiente y debido a que cada tableta contiene solamente una pequeña cantidad de nitroglicerina
(0.15 a 0.6 mg), la formulación, fabricación y empaque de tabletas de nitroglicerina presenta
algunos problemas especiales. Las tabletas de nitroglicerina potencialmente pueden perder potencia
en cuatro formas: pérdida hacia la atmósfera por evaporación, migración intertableta, absorción por
materiales de empaque y descomposición química. Los primeros tres mecanismos de pérdida de
potencia, aunque quizás no sean únicos para la nitroglicerina, ciertamente no son modos comunes
de pérdida de potencia en productos farmacéuticos.

1. Evaporación

La presión de vapor para nitroglicerina pura (figura Nº 54), aunque se incrementa abruptamente
con un aumento en la temperatura, es igual a únicamente 10-4 de la presión de vapor del agua
aproximadamente [25]. Debido a los niveles diminutos de nitroglicerina en las tabletas, aún esta
ligera volatilidad es suficiente para que resulte en pérdidas significativas de potencia cuando las
tabletas de nitroglicerina se exponen a corrientes de aire ambiente durante unos pocos días. La
pérdida de nitroglicerina a partir tabletas convencionales se extienden en una monocapa y expuestas
a corrientes de aire ambiente (̴ 25 °C) se ilustra en la figura Nº 55. El término tabletas
convencionales se refiere a tabletas moldeadas formuladas solamente con nitroglicerina y lactosa y
tal vez una pequeña cantidad de sacarosa para servir como aglutinante.
El ambiente “ventoso” (figura Nº 55) es una locación cerca de una ventilación de aire
mientras que la locación "libre de corrientes" representa una circulación de aire más normal. Las
líneas verticales representan el 90% de los límites de confianza para el valor principal de 30 ensayos
de tabletas individuales. Los aumentos en los límites de error conforme las tabletas envejecen,
refleja la disminución en la uniformidad de contenido observado conforme las tabletas pierden
potencia. Los datos mostrados en la figura Nº 55 son cualitativamente similares a los datos
correspondientes reportados por otros autores
 291

Presión de vapor (mmHg)

Temperatura (ºC)

Figura Nº 54. Presión de vapor de nitroglicerina pura en función de la temperatura.

Potencia de la tableta (µg)

“Libre de Corrientes”

“Ventoso”

Días
Figura Nº 55. Pérdida de potencia de la nitroglicerina de tabletas convencionales expuestas a
corrientes de aire ambiente (̴ 25 °C).
 292

[24, 26], aunque no puede esperarse un acuerdo exacto entre diferentes laboratorios, debido a las
variaciones en corrientes de aire. Claramente, debe evitarse la exposición innecesaria de las tabletas
a corrientes de aire durante la fabricación o almacenaje. Sin embargo, con un cuidado razonable en
el proceso de fabricación, el paso de secado es la única fase de la fabricación donde pueden ser
significativas las pérdidas de potencia a través de la evaporación.
Durante el secado, las fuertes corrientes de aire y elevadas temperaturas necesarias para
remover el agua y el alcohol de las tabletas recién moldeadas también removerán una cantidad
medible de nitroglicerina-la cantidad volatilizada depende de la metodología de secado y de la
formulación de la tableta. Se muestran en la figura Nº 56 [27] datos típicos de pérdida de potencia
en un horno de secado por convección operado a 40 °C. Las tabletas son estabilizadas a 0.4 mg y
contienen povidona a un nivel del 1% del peso de la tableta. La povidona se incluye para estabilizar
la uniformidad de contenido. Las tabletas no solamente muestran una pérdida significativa de
potencia más allá de 1 hora, pero como era de esperarse, la pérdida de potencia depende de la
localización de la tableta dentro del secador. Debido a que todos los excesos de alcohol y agua son
removidos después de alrededor de 1 hora de secado, un exceso de secado de 1 hora sirve solamente
para disminuir la potencia promedio y magnificar el efecto de la colocación de la tableta en la
potencia de la misma.
Debido a que el índice de pérdida de nitroglicerina para una tableta dada dependerá de la
temperatura, velocidad de aire y presión parcial de nitroglicerina en la vecindad inmediata de la
tableta estas variables deberían ser uniformes a lo largo de todo el horno de convección. La
diferencia entre las dos curvas en la figura Nº 56 probablemente se deba a una temperatura más baja
y a una presión más alta de nitroglicerina para el aire cercano al puerto de salida de aire. Un secado
prolongado y una falta de secado uniforme darán como resultado tabletas que sufren pérdida de
potencia variable, lo cual resulta en deficiente uniformidad de contenido.
Aunque en principio la nitroglicerina se filtrará de depósitos sellados de manera insegura, el
índice de filtrado puede ser insignificante para cualquier cierre que pueda usarse.

Tabletas cerca de salida de aire

Fracción de potencia inicial

Tabletas cerca a una entrada de aire

Horas
Figura Nº 56. Pérdida de potencia tabletas (0.4 mg de nitroglicerina) en un horno de aire forzado a
40ºC. Las tabletas contienen 0.36 mg de povidona agregados para estabilizar la
uniformidad de contenido.
 293

50 días

Número de Tabletas
Promedio
promedio

21 días

Promedio
promedio

8 días

Promedio
promedio

(%peso) Nitroglicerina en
Tabletas
Figura Nº 57. Pérdida de uniformidad de contenido durante el envejecimiento: tabletas
Convencionales de 0.3 mg.
Por ejemplo, Fusari [26] encontró que 100 tabletas almacenadas en una botella de vidrio sin cierre
perdieron solamente cerca del 2% de potencia durante 1 mes de almacenamiento en condiciones
ambientales. Por lo tanto, son innecesarios los esfuerzos heroicos para sellar los contenedores. (La
absorción de nitroglicerina por los componentes del empaque es un problema más serio y se
discutirá más adelante).

2. Migración inter-tableta

En el envejecimiento por varios meses, las tabletas convencionales de nitroglicerina

normalmente desarrollan uniformidad de contenido muy deficiente con solamente pérdidas menores
en potencia [25, 28]. Éste fenómeno se ilustra en la Figura Nº 57 para un lote que consiste en
tabletas convencionales de 0. 3 mg. Para tabletas frescas (8 días de edad), los ensayos (% del peso
de la nitroglicerina en cada una de 30 tabletas) están agrupados ajustadamente alrededor del valor
medio y el parámetro de uniformidad de contenido σ, definido como la desviación estándar relativa
para el ensayo (% de peso de nitroglicerina) de 30 tabletas, es de solamente 3.9%. Conforme las
tabletas envejecen (a 25 °C en depósitos de vidrio cerrados) se observa un mayor rango de valores
de ensayo hasta que a 50 días se encuentra una cantidad significativa de tabletas tanto sub-potentes
como súper-potentes. El parámetro de uniformidad de contenido σ es de 13. 3%, significativamente
mayor que el encontrado para las tabletas frescas.
La mayoría de las pérdidas en la uniformidad del contenido ocurren durante los primeros 2 meses
después de la fabricación (Figura Nº 58). Los datos mostrados representan valores medios para 2
lotes (153 días), 3 lotes (88 días) y entre 7 y 11 lotes para todos los otros puntos. Aunque todos los
lotes individuales muestran cualitativamente el mismo comportamiento que se muestra en la Figura
Nº 58, existen diferencias cuantitativas significativas; es decir, algunos de los lotes desarrollan una
uniformidad de contenido más deficiente que otros. Debido a que los datos mostrados en la Figura
Nº 58 se refieren solamente a tabletas convencionales fabricadas por Eli Lilly and Company (previo
a diciembre, 1972) las tabletas convencionales fabricadas por Parke-Davis and Company muestran
cualitativamente el mismo comportamiento [28].
 294

Edad de la Tableta
(días)
Figura Nº 58. El parámetro σ de la uniformidad de contenido como función de la edad de la tableta:
tabletas convencionales (0.3 mg de nitroglicerina).

La observación de que algunas tabletas aumentan en potencia, mientras otras disminuyen,

es una observación muy inusual que se cree es debida al fenómeno de condensación capilar [25].
Cualquier líquido que se condensa en un tubo capilar tendrá una presión de vapor menor y por lo
tanto menor energía G libre que el mismo líquido en el estado en bruto. Esta reducción en la presión
de vapor vuelve más pronunciado el diámetro más pequeño del capilar y es significativa solamente
para capilares muy pequeños.
Las tabletas de nitroglicerina contienen una cantidad significativa de hendiduras y poros
que pueden comportarse como pequeños tubos capilares y debido a la no uniformidad en el proceso
de moldeado, el volumen de tales poros pequeños exhibe una variación significativa dentro de un
grupo de tabletas nominalmente equivalentes. Por ello, las tabletas recién preparadas muestran
desviaciones significativas y variables del equilibrio debido a una cantidad de poros pequeños
vacíos o parcialmente llenos. Conforme envejece el sistema de tableta (por ejemplo, 100 tabletas en
una botella) y se aproxima al equilibrio la nitroglicerina se transfiere desde regiones de alta energía
libre (es decir, la nitroglicerina que recubre la superficie de lactosa) hacia los poros pequeños vacios
o parcialmente llenos que son estados de una energía libre menor. Esta transferencia se muestra
esquemáticamente en la Figura Nº 59. Aquí, la presión de vapor relativa P/Pº, donde P es la presión
del vapor de la nitroglicerina en un estado dado y Pº es la presión de vapor de la nitroglicerina a
granel (donde los efectos de la superficie son insignificantes) se disminuye desde 1.0 a 0.9 por el
proceso de transferencia. Por ello ΔG, el cambio de energía libre para este proceso, es negativo y el
cambio es espontáneo en el sentido termodinámico.
 295

Debido a que una tableta dada no es un sistema aislado, toma lugar tanto la transferencia
inter-tableta como la intra-tableta, resultando en variaciones de potencia inter-tableta del mismo
orden y magnitud que las variaciones inter-tableta en el volumen de los pequeños poros. En
resumen, el efecto de migración es un resultado directo de la volatilidad de la nitroglicerina, la
presencia de pequeños poros y de la variación inter-tableta en el volumen de los pequeños poros. El
mecanismo de estabilización que se muestra en la Figura Nº 59 se discutirá en la Sección III. B.

3. Absorción por empaque

Debido a que la nitroglicerina es volátil y tiene una gran afinidad por muchos materiales de
empaque comunes, las tabletas de nitroglicerina podrían sufrir una pérdida significativa de potencia
vía absorción del empaque [26, 28, 29-32]. Por ejemplo, las tabletas convencionales empacadas en
tiras en papel aluminio y laminado de polietileno de baja densidad perdió un 90% de su
nitroglicerina en el empaque [30].
Como lo ilustran los datos en la tabla Nº 50 los plásticos varían considerablemente en su afinidad
por la nitroglicerina. Estos datos fueron generados [32] al permitir a las películas de polímeros (o
plástico) absorber nitroglicerina de una trituración de nitroglicerina y lactosa desde 10% hasta que
se alcance un equilibrio y de esa forma se indique la solubilidad de la nitroglicerina en el plástico.
Los vinilos absorben la mayor parte de nitroglicerina y el polietileno de alta densidad debido a su
alta cristalinidad absorbe la menor. El ionómero (IX) aunque es menos cristalino que la película de
polietileno de baja densidad (V), absorbe significativamente menos nitroglicerina. Se cree que este
efecto se debe a la composición química del ionómero. Un ionómero tiene una composición
química similar a la del polietileno excepto que el ionómero contiene aniones estructuralmente
ligados (es decir, iones carboxilo) y sus correspondientes contra-iones (es decir, iones Na+). Podría
especularse [32] que el campo electrostático de los iones es suficiente para "coagular" la
nitroglicerina de la misma forma que los electrolitos disminuyen la solubilidad acuosa de muchos
solutos no polares.

Tableta Convencional
Migración
Nitroglicerina

Poro "típico" Fase de

P/Pº ̴ 0.9 superficie
P/Pº ̴ 1
Tableta Estabilizada

No hay Migración
Nitroglicerina

Poro "típico" Fase de

P/Pº ̴ 0.9 superficie
P/Pº ˂ 0.8
Figura Nº 59. Mecanismos del efecto de migración (ilustrado para transferencia hacia poros vacíos).
Arriba, tableta convencional. Abajo, tableta estabilizada.
 296

Tabla Nº 50. Absorción de Nitroglicerina por Películas de Polímero

Absorción de nitroglicerina
Cristalinidad (% de peso)
a
Tipo de polímero (rayos X) 25 °C 37 °C
Vinilo (I) Amorfo 28.9 24.8
Vinilo (II) Amorfo 25.6 20.8
Vinilo (III) Amorfo 25.6 20.8
Polietileno de alta Altamente cristalino 0.030 0.028
densidad (IV)
Polietileno de baja Muy débilmente 3.0 2.3
densidad (romanos cristalino
cinco)
Ionómero (IX) Esencialmente amorfo 0.81 0.89
a
los números de película en paréntesis corresponden a aquellos en la referencia [32]. El ionómero
es Surlyn 1604 (Dupont).

Mientras que las tabletas estabilizadas muestran menos pérdida de nitroglicerina hacia el
empaque [24, 32], aún las tabletas moldeadas estabilizadas muestran una pérdida excesiva de
potencia en la mayoría de tipos de empaque en tiras [24, 32]. Un laminado de papel aluminio y
polímero termoplástico parece ser necesario para lograr la estabilidad en un empaque de tiras de
dosis unitaria comparable a la estabilidad en un empaque convencional (100 tabletas en una botella
de vidrio con tapón de rosca) [32]. El papel aluminio es necesario para eliminar la pérdida de
potencia por difusión a través del empaque y evaporación hacia la atmósfera. El polímero
termoplástico es necesario para permitir que el empaque se selle mediante un proceso de sellado
térmico. Obviamente, el polímero termoplástico no debe absorber cantidades excesivas de
nitroglicerina. Las tabletas de nitroglicerina estabilizadas mantienen una potencia aceptable y
uniformidad de contenido cuando se empacan en tiras laminadas de papel aluminio y Surlyn 1604
[32].

Ni aún el empaque comercial estándar (100 tabletas en una botella de vidrio ámbar con
tapón de rosca) está libre de problemas de absorción en el empaque. El relleno utilizado para
retardar el quebrantamiento de las tabletas absorbe nitroglicerina y los sellos de los tapones
ocasionan alguna pérdida en nitroglicerina por absorción y quizás por difusión a través de la parte
externa del sello hacia el interior del mismo. El relleno de algodón parece absorber hasta 5 veces la
cantidad de nitroglicerina que absorbe el relleno de seda artificial [28], al menos con tabletas
convencionales de 0.4 mg. El relleno de seda artificial absorbe casi el equivalente de dos tabletas de
0.4 mg cuando se empacan tabletas convencionales de 0.4 mg [28]. Las tabletas empacadas con
sellos de tapón de vinilo ofrecen la mínima protección contra la pérdida de potencia, mientras que el
Excelloseal es ligeramente mejor. El Tinfoil, Mylar (tereftalato de polietileno) y Aclar (un
fluorohalocarbono) ofrecen la mejor protección contra la pérdida de potencia [28].
 297

4. Descomposición Química

Aunque la estabilidad química no es normalmente un problema con las tableta convencionales

de nitroglicerina, tanto polietilenglicol 400 como povidona (peso molecular ̴ 35,000) que son
utilizados para estabilizar la uniformidad de contenido pueden acelerar la hidrólisis de la
nitroglicerina.
La descomposición química vía hidrólisis se ilustra por los datos en la tabla Nº 51 [32] para
sistemas nitroglicerina-povidona-lactosa. Tanto 1, 2-dinitroglicerina como 1, 3-dinitroglicerina
estaban presentes en las muestras envejecidas en cantidades cercanamente iguales. El contenido de
dinitroglicerina se expresa como porcentaje de peso de los compuestos totales de nitroglicerina.
Dentro de la incerteza de los datos, tanto la pérdida de nitroglicerina como el contenido de
dinitroglicerina fueron independientes de la concentración de povidona-arriba de una fracción del
peso de 0.6. Aunque el ensayo de cromatografía de capa fina [32] es únicamente semi-cuantitativo,
los datos demuestran que una fracción significativa de la pérdida de nitroglicerina se debió a
hidrólisis del trinitro éster a las especies de dinitroglicerina.
La estabilidad a alta temperatura de las tabletas que contienen povidona se compara con la
de otras formulaciones en la tabla Nº 52 [32]. La pérdida de potencia a alta temperatura fue
significativamente mayor con la formulación que contiene povidona. Los análisis por cromatografía
de capa fina mostraron cantidades significativas de las especies 1, 2-y 1, 3-dinitroglicerina en la
formulación envejecida de povidona pero solamente cantidades traza en las otras formulaciones.
Aunque las tabletas que contienen povidona muestran deficiente estabilidad a alta temperatura, la
estabilidad a 25 °C es satisfactoria (aproximadamente 3 a 4% de pérdida de potencia por año) [32,
33].
Polietilenglicol 400 también ha demostrado que acelera la pérdida de potencia de
nitroglicerina de las tabletas [34] y de la solución [35]. Sin embargo, se han formulado tabletas con
estabilidad satisfactoria con PEG 400 a una fracción de peso de 0. 85 del glicol respecto a la
nitroglicerina [26]. Esta anormalidad aparente se resuelve cuando la estabilidad se examina como
una función del cociente del peso del PEG 400 con respecto a la nitroglicerina. Parece ser que
debajo de una fracción de peso de aproximadamente 1, el PEG no parece afectar significativamente
la estabilidad de la nitroglicerina, pero a elevados índices de peso (̴ 2), el PEG 400 causa una
hidrólisis extensa de la nitroglicerina aún a 25 °C [36].

B. Estabilización de la Uniformidad de Contenido

Las observaciones empíricas han indicado que la adición de PEG 400 o 4000 a una proporción de
peso del glicol con respecto a la nitroglicerina de 0.85 estabilizaría la uniformidad de contenido.
Observaciones similares se han realizado para la adición de la povidona [33]. Estos aditivos son
solubles en nitroglicerina [25] a los niveles en que son utilizados y disminuyen la presión de vapor
de la nitroglicerina (Figura Nº 60). Los datos del polietilenglicol 4000, que no se muestran en la
Figura Nº 60, son casi idénticos a los datos mostrados para los otros glicoles debido a la solubilidad
máxima de PEG 4000 en nitroglicerina (proporción de peso de 0.9) [36]. Los datos para el di (2-
etilhexil) ftalato están incluidos solamente para comparación. Este material no es utilizado como
aditivo de tableta.
Las presiones de vapor de la nitroglicerina en tabletas envejecidas y los correspondientes
parámetros de uniformidad de contenido se resumen en la tabla Nº 53 [25]. Las primeras tres filas se
refieren a las tabletas convencionales y las últimas cuatro filas se refieren a tabletas estabilizadas
comerciales (aditivo povidona o PEG). La presión relativa de vapor P/Pº es la presión de vapor de la
nitroglicerina en la tableta P dividida entre Pº, la presión de vapor de nitroglicerina líquida pura a
granel.
 Tabla Nº 51. Hidrólisis de la Nitroglicerina en Sistemas Nitroglicerina-Polivinilpirrolidona
Fracción de peso Pérdida de nitro (%)a Contenido de dinitroglicerina (%)b
PVP/nitro 1.5 años/25 °C 1.5 años/25 °C + 1 mes/50 1.5 años/25 °C 1.5 años/25 °C + 1
°C mes/50 °C
0.22 2 11 1 2
0.65 7 22 4 7
1.04 12 22 3 9
1.56 -- -- 4 8
2.13 -- -- 5 8
Fuente: De Pikal, M.J., Bibler, D.A., y Rutherford, B., J. Pharm. Sci., 66:1293 (1977). Reproducido con el permiso del dueño
del derecho de autor.
Nota: las muestras fueron preparadas mezclando en seco polivinilpirrolidona (PVP) y 10% de trituración de nitroglicerina en
ß- lactosa.
a
determinados de el ensayo de nitroglicerina en muestras iniciales y envejecidas.
b
expresado como porcentaje de peso de los compuestos totales de nitroglicerina (es decir, dinitroglicerina y trinitroglicerina),
determinado por cromatografía de capa fina semi-cuantitativa.

298
 299

Tabla Nº 52. Pérdida de Potencia de Tabletas de 0.3 mg a Alta Temperatura: una comparación de
formulaciones
Pérdida de potencia (%)
Formulación 6 meses/37 °C 6 meses/45 °C
Tableta convencional 9 7
(sin estabilizador)
Tableta estabilizada 17 36
(1% polivinilpirrolidona)
Tableta estabilizada -- 8
(polietilenglicol)

Fuente: De Pikal, M.J., Bibler, D.A., y Rutherford, B., J. Pharm. Sci., 66:1293 (1977). Reproducido
con el permiso del dueño del derecho de autor.
Nota: las tabletas han sido almacenadas en botellas de vidrio con tapones de rosca con rellenado de
ser la artificial, 100 tabletas por botella.
a
Nitrostat (Parke, Davis and Co.)

Tabla Nº 53. Presión de Vapor y Uniformidad de Contenido de Formulaciones de Nitroglicerina

Envejecidas
Potencia Fracción de Presión de Uniformidad de contenido
(1 mg) peso vapor relativa
σ (%) No. de lotes
Aditivo (aditivo/NG) P/Pº a 25 °C
a
Ninguno 0.6 0 0.97 12 (2)
Ninguno a 0.4 0 1.01 12 (3)
Ninguno a 0.3 0 0.90 13 (6)
Povidona a 0.6 0.59 0.76 5.4 (8)
a
Povidona 0.4 0.89 0.52 5.7 (13)
a
Povidona 0.3 1.19 0.31 5.8 (5)
Polietilenglicolb 0.6 0.85 0.64 4.3 (12)
(400 o 4000)

Nota: Edad de la tableta de 6 meses a 5 años

a
Eli Lilly and Co.
b
Parke, Davis and Co.
c
estimado de la publicación [26] los datos de desviación estándar relativa han sido calculados para
el contenido en nitroglicerina por tableta y la variación de peso dada para un lote.
 300

Fracción del Peso,

Figura Nº 60. Reducción de la presión de vapor de nitroglicerina a 25 °C por los aditivos
Aditivo/Nitro
seleccionados ( , PEG 1000; , PEG 400; , PEG 400). [De Pikal, M.J., Lukes,
A.L., y Ellis, L.F., J. Pharm. Sci., 65:1278 (1976). Reproducido con el permiso del
dueño del derecho de autor.]

El número en paréntesis después del parámetro de uniformidad de contenido σ, es el número de

lotes utilizados para generar la uniformidad de contenido promedio que se muestra en la lista.
El valor de σ es aproximadamente 3% a la fecha de fabricación, tanto para tabletas
convencionales (Figura Nº 58) como para tabletas estabilizadas con povidona [33]. Por ello,
mientras que las tabletas convencionales muestran un incremento en el parámetro de uniformidad
de contenido de alrededor del 11% durante el envejecimiento, las tabletas estabilizadas de povidona
(Tabla Nº 53) y las tabletas estabilizadas con PEG [26] muestran un incremento de solamente 2 al
3%. Nótese que, aunque las formulaciones estabilizadas pueden mantener presiones de vapor de
nitroglicerina reducidas desde 24 a 69%, todas las formulaciones estabilizadas son igualmente
efectivas al prevenir el gran incremento en el parámetro de uniformidad de contenido característico
de las tabletas convencionales.
El papel del aditivo en la estabilización de la uniformidad de contenido se cree que sea una
reducción de la presión de vapor suficiente para convertirla termodinámicamente imposible para
una cantidad significativa de nitroglicerina a ser transferida desde la superficie de la lactosa hacia
un poro pequeño. Este mecanismo se ilustra (parte baja de la Figura Nº 59) para la transferencia a
un poro vacío. Aquí, la nitroglicerina en la superficie de lactosa está en solución con el aditivo,
dando una presión de vapor relativa menor que 0.76 (Tabla Nº 53). La mayoría de los poros
pequeños en una tableta son sólo lo suficientemente pequeños para disminuir la presión de vapor de
la nitroglicerina cerca del 15% [25]. Para propósitos de ilustración, se asume que poro típico en la
Figura Nº 59, es lo suficientemente pequeño para disminuir la presión de vapor en 10% (es decir,
P/Pº = 0.9). De esta forma, la transferencia de nitroglicerina desde un sistema de presión de vapor
menor (P/Pº ≤ 0.76) hacia una región de presión de vapor mayor (P/Pº = 0.9) resultaría en un
cambio de energía libre positivo (ΔG˃0) y por lo tanto el proceso es termodinámicamente
imposible. Nótese que el papel del aditivo estabilizador no es el de minimizar el índice de
migración desacelerando el índice de volatilización. La reducción del índice de volatilización no es
particularmente importante dentro del contexto del efecto de migración.
 301

Aunque la absorción por los materiales de empaque no sea normalmente la causa

mayoritaria de una deficiente uniformidad de contenido, debe notarse que la reducción de la presión
de vapor de la nitroglicerina en la tableta reducirá la extensión de la absorción por el empaque y por
lo tanto también reducirá problemas de uniformidad de contenido que se deriven de la absorción en
el empaque.

C. Procedimientos de prueba

1. Presión de vapor

Debido a que todos los mecanismos de pérdida de potencia excepto la descomposición química
dependen directamente de la presión de vapor de la nitroglicerina en la tableta, cualquier evaluación
de una formulación propuesta debe incluir la medida de la presión de vapor o determinación de
alguna propiedad fuertemente correlacionada con la presión de vapor.
La presión de vapor de la nitroglicerina en tabletas moldeadas puede medirse directamente
por una modificación de la técnica de efusión gravimétrica de Knudsen [25, 37]. En este se coloca
una muestra en una cámara que tiene un pequeño orificio en la parte superior y se suspende la
cámara de un brazo de una micro-balanza de alto vacío. El índice de pérdida de masa a través del
orificio se determina en un alto vacío (10-6 torr.). Para materiales puros la presión de vapor se
calcula directamente de la proporcionalidad entre el índice de pérdida de masa y la presión de
vapor. Sin embargo, para las tabletas de nitroglicerina, la vaporización del agua presente como una
impureza puede resultar en una pérdida de masa “de fondo” apreciable y pueden estar presentes
efectos desequilibrantes; es decir, el vapor de nitroglicerina puede ser incapaz de escapar lo
suficientemente rápido de la muestra para mantener el equilibrio de la presión de vapor en la celda
de Knudsen. De esta forma, el índice de pérdida de nitroglicerina no es directamente proporcional a
la presión de vapor. Se necesitan procedimientos especiales y análisis de datos para extraer datos de
la presión de vapor de los índices de pérdida de masa [37].
En vista del equipo especial y el complejo análisis de datos necesario para la medición
directa de la presión de vapor, la conveniencia podría dictar que se mida una propiedad alternativa
que esté fuertemente correlacionada con la presión de vapor. La prueba de evaporación de plato
abierto que se usa con este propósito ha sido descrita en literatura promocional y también científica
[24, 26]. Aquí, las tabletas se colocan en una sola capa en un plato de vidrio abierto y se exponen a
corrientes de aires normales en el laboratorio. El aire circulante evapora algo de nitroglicerina,
causando una pérdida de potencia se monitorea a través del ensayo de la nitroglicerina en función
del tiempo. Los resultados tal prueba puede verse en la figura Nº 55. Aunque la prueba es simple y
si se hace cuidadosamente es capaz de proveer los índices de evaporación tal y como son, en una
primera aproximación, proporcionales a la presión de vapor inicial de la nitroglicerina en las
tabletas [36], debe tenerse gran cuidado para garantizar que las corrientes de aire son uniformes y
reproducibles o los datos obtenidos serán demasiado imprecisos para ser útiles. Por ejemplo, los
datos en la Figura Nº 55 ilustran cualitativamente la diferencia observada cuando las corrientes de
aire difieren.
Una prueba modificada de plato abierto [38] se ilustra en el esquema mostrado en la Figura
Nº 61. El flujo de aire sobre un juego de tabletas se mide y controla por una válvula medidora de
flujo. Además, al colocar las tabletas dentro de un vaso de precipitado invertido asegura que
solamente pasar sobre las tabletas aire inicialmente libre de nitroglicerina.
 302

Aire Comprimido

Tubo Múltiple de Vidrio

Medido de Flujo
Válvula

Tubería Flexible
Tapón de caucho
Tubo de dispersión de gas
Vaso de precipitado invertido de 1 Litro

Capa individual de tabletas

Plato de Cristalización
Invertido 90 x 500 mm

Figura Nº 61. Prueba de evaporación de flujo controlado: diagrama esquemático.

De esta forma, la prueba de evaporación modificada estandariza las condiciones de evaporación y
permite que se obtengan datos más reproducibles. Un ejemplo de los datos obtenidos [38] con este
procedimiento se muestra en la Figura Nº 62. Las tabletas de eran de 0.4 mg, estabilizadas con 0.36
mg de povidona. Un incremento en el índice de flujo de 2 a 4 pie3/hora claramente incrementa el
índice de evaporación. Los datos obtenidos a 6 pie3/hr (no se muestran) fueron esencialmente los
mismos que los datos para 4 pie3/hr, la difusión de la fase gaseosa de nitroglicerina a través de la
matriz de la tableta es monitoreada a través el índice de pérdida de la nitroglicerina.
Se ha utilizado también análisis isotérmico termo-gravimétrico como una medida de la
volatilidad de la nitroglicerina [39]. La pérdida de peso de dos tabletas se sigue durante 1.5 a 4
horas a 80 °C con un índice de flujo de nitrógeno de 20 ml/min. Para evitar la pérdida de agua de
hidratación, debe usarse lactosa anhidra para formar las tabletas. Si se ignora la pérdida de
nitroglicerina vía descomposición, el experimento termo-gravimétrico a 80 °C es probablemente
equivalente a una prueba controlada de evaporación en plato abierto donde el índice se acelera por
temperatura elevada. De esta forma, es razonable asumir que el índice es proporcional a la presión
de vapor de la nitroglicerina (a 80 °C), con la constante de proporcionalidad siendo una función
desconocida del coeficiente de difusión de la nitroglicerina y la porosidad de la tableta. Para
extender que el índice sea sensible a la porosidad, la variación inter-tableta en la porosidad puede
resultar en resultados variables debido a que solamente dos tabletas son utilizadas en un
experimento dado.
Los autores del estudio precedente [39] no cubrieron la descomposición o variaciones del
índice con la porosidad de la tableta. Si se asume que estos problemas potenciales son menores, el
análisis termo-gravimétrico ofrece un método rápido para una medición relativa de la presión de
vapor de la nitroglicerina a temperaturas elevadas.

2. Absorción por empaque

La llamada adsorción por empaque puede detectarse por una extracción con solventes de todo el
material de empaque que esté en contacto durante la fase de vapor con las tabletas, seguido por un
ensayo para la nitroglicerina. Se ha encontrado que el etanol es un solvente adecuado para la
 303

mayoría de tipos de empaque por tiras [32]. El enjuague simple del empaque no es normalmente
suficiente para remover la nitroglicerina absorbida. Pueden ser necesarios tiempos de extracción de
1 a 2 días [32].

3. Estabilidad de la uniformidad de contenido

La uniformidad de contenido puede determinarse brevemente después de la fabricación por un

ensayo de una sola tableta [25, 28] de muestras grandes de tabletas (cerca de 30 o más). El
parámetro de uniformidad de contenido σ deberá ser cercano al 5% o menos para tabletas recién
fabricadas. Después de que las tabletas se empacan en los depósitos de interés, debe determinarse σ
a intervalos mensuales durante varios meses. Normalmente si se habrá de desarrollar una deficiente
uniformidad de contenido un incremento significativo en σ será obvio después de 2 a 3 meses de
almacenamiento a 25 °C (Figuras 57 y 58).

4. Estabilidad química

La estabilidad química se estudia de mejor manera a través del almacenaje de una gran
cantidad de tabletas (más de 100) en botellas de vidrio sin ningún relleno y con sellos de tapón de
papel aluminio delgado, de tal forma que la absorción por el empaque sea insignificante. De esa
manera, cualquier pérdida de potencia puede atribuirse a descomposición química. La
cromatografía de capa fina también es útil en la cual pueden detectarse niveles traza (cercanos al
2%) de dinitroglicerina y mono-nitroglicerina para confirmar la descomposición vía hidrólisis [31,
36]. Debido a que el índice de descomposición incrementa nítidamente con un incremento de la
temperatura (tabla Nº 51) [32, 36], pueden usarse estudios de estabilidad acelerada para una
evaluación preliminar de cualquier formulación propuesta. El almacenamiento 50 °C durante 1 a 2
meses normalmente resulta en descomposición al menos tan extensa como el almacenamiento a 25
°C durante 2 años.
Fracción de Potencia Inicial

3
2 pie /hr

3
4 pie /hr

Días
Figura Nº 62. Pérdida de potencia de tabletas de 0.4 mg a índices de flujo de aire seleccionadas a
25 ºC. Las tabletas de nitroglicerina contienen 0.36 mg de povidona agregada para
estabilizar la uniformidad de contenido.
 304

El efecto de la humedad (contenido de humedad) sobre la estabilidad puede estudiarse colocando

primero botellas de tabletas sin tapones en una cámara cerrada de una humedad relativa fija para
equilibrar aproximadamente durante 24 horas. La humedad constante es convenientemente
mantenida por una mezcla de una sal y su solución acuosa saturada. Luego, las botellas se cierran y
se inicia la prueba de estabilidad.

5. Pruebas de uso simulado en pacientes

Se han utilizado también pruebas diseñadas para simular las condiciones generadas cuando un
paciente abre repetidamente la botella y extrae una tableta. Por ejemplo, se abre una botella, se
descarta el relleno de seda artificial y se obtiene un ensayo inicial de una pequeña muestra de
tabletas (quizás 3 tabletas). Luego, la botella se abre diariamente durante un tiempo fijo para
simular la remoción de una tableta por parte del paciente. Cada semana, se toma una pequeña
muestra de tabletas para ensayo hasta aquí que queden aproximadamente 15 tabletas, en este mismo
tiempo las tabletas remanentes son ensayadas para obtener una medida de la potencia promedio y
uniformidad de contenido. Sin embargo, debido a que no se evaporará nitroglicerina en cantidades
medibles durante este procedimiento (el volumen de la botella entera contiene menos de 0.2 µg de
nitroglicerina en el estado gaseoso), este tipo de prueba no ofrece ninguna ventaja científica sobre
los procedimientos de prueba descritos previamente.

IV. Tabletas sublinguales comprimidas

Los requisitos para tabletas sublinguales son velocidad de absorción y respuesta fisiológica
correspondientemente rápida, los cuales se alcanzan de mejor manera con una tableta moldeada
rápidamente soluble. Sin embargo, también se han preparado tabletas sublinguales comprimidas que
se desintegran rápidamente y permiten que el ingrediente activo se disuelva rápido en la saliva-y
estén disponibles para absorción sin requerir la solución completa de todos los ingredientes de la
formulación. El tetra-nitrato de eritritilo, di-nitrato de isosorbida e hidrocloruro de isoproterenol son
comercializados como tabletas comprimidas para uso sublingual. Se han descrito en la literatura
tabletas comprimidas de nitroglicerina [17, 19]; las formulaciones para estas tabletas contienen
grandes cantidades de material celulósico y pueden también contener lubricantes, deslizantes,
sabores, agentes colorantes y estabilizadores.

Cuadro Nº. 85: Ejemplo 83. Tabletas de nitroglicerina (0.3 mg, Compresión Directa)
Cantidad
Ingrediente por tableta
Nitroglicerina (10% en celulosa 3.0 mg
microcristalina)
Manitol 2.0 mg
Celulosa microcristalina 29.0 mg
Sabor c.s.
Edulcorante c.s.
Agente colorante c.s.

Tamizar y mezclar los polvos y comprimir en tabletas.

 305

Cuadro Nº 86: Ejemplo 84. Tabletas de nitroglicerina (0.3mg, granulación)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Celulosa microcristalina 21.00 mg
Lactosa anhidra 5.25 mg
Almidón USP 3.00 mg
Agente colorante c.s.
Nitroglicerina (como esencia) 0.30 mg
Estearato de calcio 0.15 mg
Mezclar los excipientes y el agente colorante, granular con una solución de povidona en etanol
y nitroglicerina. Luego, secar la granulación y tamizar, mezclar con el estearato de calcio y
comprimir.

Comparadas a las tabletas moldeadas, las tabletas comprimidas de este tipo normalmente
tienen menor variación de peso y mejor uniformidad de contenido. Las tabletas también son más
duras y menos frágiles, por lo tanto evitan la pérdida de peso y potencia que ocurre por la erosión de
los bordes de las tabletas moldeadas. Se reportó que las tabletas comprimidas de nitroglicerina
tienen un tiempo de desintegración rápido de 3 a 7 segundos a través del método USP para tabletas
sublinguales [22], así como también un tiempo de respuesta rápido como el que se midió por un
incremento en el índice de pulso de 10 a 13 latidos por minuto dentro 3 minutos en voluntarios
humanos [19]. Sin embargo, en algunos pacientes clínicos, estas tabletas comprimidas parecieron
no desintegrarse o liberar el medicamento mediante absorción, en estos sujetos las tabletas
comprimidas no proporcionaron respuesta alguna o proporcionaron una respuesta retrasada cuando
se compararon con las tabletas moldeadas [40, 41]. Quizás está presente saliva insuficiente para
permitir la remoción completa de la nitroglicerina a partir de la celulosa absorbente. Se ha sugerido
que un efecto psicológico fuertemente negativo resultado de la presencia de la celulosa sin disolver
en la boca del paciente sea la razón para la falla del producto [24, 42]. Los métodos de evaluación
de tabletas comprimidas sublinguales son los mismos que los dados para tabletas sublinguales
moldeadas.

V. Tabletas bucales

El propósito de las tabletas bucales es el mismo que el de las tabletas sublinguales, es decir,
la absorción del fármaco a través de la membrana bucal. Mientras que la ventaja de la medicación
sublingual es la respuesta rápida, las tabletas bucales en su mayoría a menudo son utilizadas cuando
la meta es la terapia de reemplazo hormonal. Aunque se desea la absorción completa, un índice alto
de absorción no es deseable. Tabletas planas, elípticas o en forma de cápsula son seleccionadas
usualmente para tabletas bucales, debido a que pueden ser mantenidas más fácilmente entre la encía
y la mejilla. El ducto parótido se vacía dentro de la boca en un punto opuesto a la corona de la
segunda moler superior, cercano al lugar donde las tabletas bucales se colocan usualmente.
Esta ubicación provoca que el medio de disuelva la tableta y provea la liberación del medicamento.
 306

La metil-testosterona y el propionato de testosterona son las tabletas bucales más comúnmente

utilizadas. La siguiente formulación es un ejemplo de una tableta bucal típica.

Cuadro Nº 87: Ejemplo 85. Tabletas bucales de metiltestosterona (10 mg)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Metiltestosterona 10 mg
Lactosa USP 86 mg
Sacarosa USP 87 mg
Acacia USP 10 mg
Talco USP 6 mg
Estearato de magnesio USP 1 mg
Agua c.s.

Pasar el fármaco y los excipientes a través de un tamiz de 60 mesh y mezclar. Humedecer con
agua para hacer una masa pegajosa; pasar a través de un tamiz de 8 mesh y secar a 40 °C.
Reduzca el tamaño de partícula pasando la granulación seca a través de un tamiz de 10 mesh;
mezclar los lubricantes y comprimir.

Las tabletas bucales comprimidas se preparan ya sea por procedimientos utilizados para
granulación (como se describió) o por compresión directa. En el ejemplo 107 la formulación no
contiene desintegrantes, de tal forma que la tableta se disolverá lentamente. Los agentes
saborizantes y edulcorantes se agregan algunas veces para hacer que las tabletas tengan mejor
sabor, pero esta práctica ha sido criticada debido aquí puede resultar en un incremento del flujo de
saliva. Es importante minimizar la deglución de saliva durante el tiempo que la tableta bucal se
mantenga en su lugar, toda vez que los compuestos administrados a través de la ruta bucal pueden
no ser absorbidos desde el tracto intestinal o se metabolizan rápidamente en el primer paso a través
del hígado. Toda vez que las tabletas bucales tienen que mantenerse en la boca por períodos de
tiempo relativamente largos (de 30 a 60 minutos), debe tomarse particular cuidado en observar si
todos los ingredientes están finamente divididos de tal forma que las tabletas no sean ásperas o
irritantes.
La variación de peso, uniformidad de contenido, dureza y friabilidad se determinan por los
mismos procedimientos utilizados para tabletas moldeadas (ver sección II. D). La evaluación de la
desintegración difiere en que la prueba para tabletas bucales se lleva a cabo en agua a 37 °C, de
acuerdo al método USP [22] para tabletas sin recubrimiento utilizando discos. El requisito es que 16
de 18 tabletas deben desintegrarse en 4 horas. Se permite un largo tiempo disolución debido a que
las tabletas bucales están diseñadas normalmente para liberar lentamente el medicamento. El tiempo
de desintegración usual para una tableta comprimida será de entre 30 a 60 minutos.

VI. Tabletas de dispensado

Las tabletas que serán agregadas al agua u otros solventes para hacer una solución que contenga una
concentración fija del ingrediente activo, se conocen como tabletas de dispensado.
Éstas son utilizadas más comúnmente para preparar soluciones antisépticas tales como cloruro de
mercurio o cianuro a diluciones de 1/1000. Las tabletas son usualmente grandes y no contienen
materiales insolubles, debido a que están fabricadas para estar dentro una solución clara. Debido a
 307

su naturaleza tóxica, son fabricadas en formas distintivas e inusuales tales como diamante, triángulo
o en forma de ataúd. Para llamar la atención hacia su toxicidad, son comercializadas ya sea con la
palabra veneno o con una calavera y huesos cruzados. Éstas también se empacan en botellas de una
forma distintiva con bordes abultados o rugosos, de tal forma que cualquiera que recoja el depósito
esté consciente de que es un artículo tóxico.
La siguiente es una fórmula para una tableta de dispensado adecuada para preparar una pinta de
solución 1/1000 de cloruro de mercurio.

Cuadro Nº 88: Ejemplo 86. Tabletas de dispensado de cloruro de mercurio

Cantidad
Ingrediente por tableta
Bicloruro de mercurio 475 mg
Alúmina potásica (pulverizada) 510 mg
Ácido tartárico 65 mg
Colorante solubles c.s.
Etanol-agua (75:25) c.s.

La preparación de tabletas de dispensado es similar a la descrita para pequeñas tabletas

moldeadas a mano. Los polvos se tamizan, mezclan y luego se humedecen con el etanol-agua
(75:25), y se moldean como se describió anteriormente y se muestra en las figuras 51 y 52.

Otros tipos de tabletas de dispensado que han sido utilizadas, incluyen anestésicos tópicos
locales, tales como la cocaína y antibióticos, tales como la bacitracina, los cuales se usan para
irrigación o aplicación tópica.
 308

5.1.7. TABLETAS MASTICABLES

Jahan B. Daruwala

Endo Laboratories, Inc.

Garden City, New York

A menudo se necesita que las tabletas farmacéuticas se encuentren en una forma masticable. Dos
ventajas especiales de esta clase de tabletas son:

Conveniencia y aceptación por el paciente (por ejemplo, para niños pequeños y algunos pacientes
geriátricos que no pueden ingerir tabletas fácilmente)

Rápido inicio de la bioactividad (como la obtenida de una tableta masticable antiácida o de una
tableta antihelmíntica)

El formulador debe impartir buen sabor y sensación en el paladar a la preparación sin

sacrificar los otros atributos normales, tales como la estabilidad y la eficacia de una formulación
bien diseñada. La discusión en este capítulo se limita a tabletas que realmente son masticadas, en
oposición a las tabletas sublinguales y grageas que se disuelven lentamente en la boca. Éstas últimas
se discuten en el Capítulo 6 y 8, respectivamente.

Hay varios aspectos involucrados en la formulación de una tableta masticable y pueden ser
representados esquemáticamente como se muestra en el flujograma anexo.

I. Factores de la formulación

Los primeros cuatro factores de formulación que se muestran en el diagrama esquemático son
comunes a las tabletas masticables y regulares (ingeridas); sin embargo, las propiedades
organolépticas de la sustancia o sustancias farmacéuticas activas son de preocupación primaria aquí.
Un formulador debe utilizar uno o más enfoques para llegar a una combinación de fórmula y
proceso que resulte en un producto con excelentes propiedades organolépticas. Tal producto debe
tener características de estabilidad, compresibilidad y de flujo aceptables. Generalmente, conforme
la cantidad requerida de sustancia activa por tableta se vuelve más pequeña y por lo tanto de sabor
menos desagradable, la tarea de llegar a una formulación aceptable se vuelve más fácil, debido al
hecho que están disponibles una mayor cantidad de opciones de formulación. De otra forma, los
fármacos de dosis elevadas y/o de extremadamente mal sabor son difíciles de formular en una
tableta masticable.
 Productos Típicos
Vitaminas
Antiácidos
Analgésicos
Remedios para la
gripe

Factores de Formulación Atributos Deseados del Producto Evaluación

Cantidad de sustancia activa Buen sabor y sensación al paladar Paneles de sabor
por tableta Biodisponibilidad y bioactividad Niveles en sangre (para fármacos
Flujo aceptable absorbidos)
Compresibilidad –estabilidad Estabilidad y calidad aceptable Correlación in vitro vs. in vivo para
Consideraciones Fórmula y procesos económicos antiácidos
organolépticas Estabilidad (química, física,
organoléptica)
Control y aseguramiento de la
calidad

Técnicas y Aproximaciones de Formulación

Microencapsulación Formación de sales o derivados
Adsorción Vehículos de compresión directa
Intercambio iónico Edulcorantes artificiales
Granulación y recubrimiento Coloreado
Saborizado
Congelación por aspersión y recubrimiento
Uso de aminoácidos de hidrolizados de proteína
309
 310

Los factores de flujo, compresibilidad y compatibilidad-estabilidad se han descrito en profundidad

en los capítulos 1, 2 y 3. Las consideraciones organolépticas estarán elaboradas aquí.

Gusto y sabor

Fisiológicamente gusto es una respuesta sensorial resultante de una estimulación química de

las papilas gustativas en la lengua. Existen cuatro tipos básicos de gustos: salado, ácido, dulce y
amargo. Los gustos salado y ácido se derivan de sustancias capaces de ionizarse en solución (por
ejemplo, tartratos y ascorbato de sodio) [1]. Muchos compuestos medicinales orgánicos estimulan
una respuesta amarga aún cuando no sean capaces de ionizarse en un medio acuoso. La mayoría de
sacáridos, disacáridos, algunos aldehídos y unos pocos alcoholes producen un gusto dulce. Las
sustancias incapaces de producir una estimulación sensorial a las papilas gustativas son llamadas
blandas o insípidas.
El término sabor generalmente se refiere a una sensación específica combinada de gusto y
olor (olfato). Por ejemplo, el azúcar tiene un gusto dulce pero no un sabor mientras que la miel tiene
un gusto dulce y un olor característico-la combinación de los dos se conoce como sabor a miel.

Aroma

Los olores placenteros generalmente son llamados aromas. Por ejemplo, una tableta
masticable bien formulada con sabor a naranja tendrá un gusto dulce y ácido característico y un
aroma de naranja fresca.

Sensación al paladar

El término sensación al paladar se relaciona al tipo de sensación o tacto que una tableta
produzca en la boca mientras se mastica. Como tal, no tiene nada que ver con la estimulación
química de los nervios olfativos o las papilas gustativas. Sin embargo, para que una formulación sea
exitosa, el efecto total en la boca es importante. En general, las texturas gomosas o ásperas (por
ejemplo, carbonato de calcio) son indeseables, mientras que se prefieren las sensaciones con una
textura suave, blandas y refrescantes (por ejemplo, el manitol).

Efectos residuales desagradables

El efecto residual desagradable más común de muchos compuestos es el regusto. Por

ejemplo, algunas sales de hierro dejan un regusto "metálico"; la sacarina en grandes cantidades
tiende a dejar un regusto amargo.
Otro efecto residual común es una sensación de adormecimiento en una porción o en la
superficie entera de la lengua y boca. Los antihistamínicos amargos tales como el hidrocloruro de
piribenzamina y el hidrocloruro de prometacina son típicos de esta clase de fármacos.

Valoración del problema de formulación

Siempre que sea factible y práctico, el primer paso en la formulación de una tableta
masticable es degustar el fármaco activo en su forma pura. Se deberán caracterizar el gusto,
sensación al paladar y efectos residuales desagradables. Esta información, junto con la dosis
requerida por tableta, determinará la magnitud del problema de formulación y dictará en gran
medida, los enfoques que deben tomarse. El sabor inicial del fármaco también ayuda a servir como
una base para comparación con las formulaciones que se desarrollan para enmascarar el sabor.
 311

Algunos otros factores que deben tenerse en mente previo a comenzar una formulación son
el valor calórico y el costo de los excipientes-ambos son de lo más importante en el caso de un
producto de venta libre sin prescripción.

II. Técnicas de formulación

Casi invariablemente, el problema de formulación involucra al menos uno de los siguientes: sabor
indeseable, mala sensación al paladar o regusto. El producto deseado deberá evitar o minimizar la
estimulación de las papilas gustativas, contener un sabor adecuado y lograr una compresibilidad y
buena sensación en el paladar. Se usan las siguientes técnicas para lograr esto.

A. Microencapsulación

La microencapsulación es un método de recubrimiento de partículas de fármaco o gotitas de líquido

con materiales poliméricos comestibles, de esta forma enmascarando el sabor y formando micro
cápsulas de relativo flujo libre de 5 a 5000 µm en tamaño [2-4]. Se han descrito una cantidad de
métodos en la literatura [5, 6], pero las técnicas de separación de fases o coacervación parecen ser
más relevantes y adecuadas para aplicaciones de enmascaramiento del sabor. La técnica de
coacervación se discutirá en un volumen posterior. Aquí se dará una breve descripción de la técnica.
El proceso esencialmente consiste de tres pasos [5]:

1. Formación de tres fases inmiscibles-una fase líquida de vehículo de fabricación-, una fase de
material núcleo (fármaco) y una fase de material de recubrimiento.
2. Depósito del polímero líquido de recubrimiento por absorción alrededor del material núcleo
bajo mezclado físico controlado de las tres fases
3. Endurecimiento del recubrimiento, usualmente a través de técnicas de desolvatación o de enlace
cruzado térmico, para formar una microcápsula rígida.

Los gránulos recubiertos resultantes no solamente enmascaran el sabor de un fármaco sino

que también minimizan cualquier incompatibilidad química y física entre ingredientes [2]. La
distribución de tamaño del fármaco puede ser estrecha o relativamente amplia y el proceso es
aplicable a una variedad de compuestos sin importar la clasificación farmacológica [2]. Los
materiales típicos de recubrimiento (polímeros) son carboximetilcelulosa, acetoftalato de celulosa,
etilcelulosa, gelatina, alcohol polivinílico, gelatina-acacia, Shellac, y algunas ceras-la elección
depende de la aplicación específica. El fármaco encapsulado se aísla del vehículo líquido de
fabricación como un polvo de flujo libre. En general, a continuación el fármaco encapsulado se
mezcla con vehículos de compresión directa (descritos más adelante en este capítulo), diluyentes,
edulcorantes artificiales, sabores en polvo y lubricantes para tableteado.
Una aplicación típica de enmascarado de sabor por microencapsulación ha sido descrita por
Bakan y Sloan [2] para tabletas de acetaminofén (ejemplo 87).
Debe tenerse en mente que durante la compresión, la estructura del recubrimiento se
desintegra y puede esperarse que se pierda algo de su barrera protectora. Además, la extensión de la
masticación y la cantidad de tiempo que el fármaco permanezca en la boca también juega un papel
importante para determinar la extensión del enmascaramiento del sabor, especialmente para
fármacos muy amargos. Deben tomarse en cuenta medidas compensatorias apropiadas, tales como
escoger el polímero adecuado y la extensión del recubrimiento aplicado, junto con las
consideraciones de
 312

Cuadro Nº 89: Ejemplo 87. Tabletas de Acetaminofén (Microencapsulada, Masticable)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Microcápsulas (̴ 100 mesh)
Acetaminofén 327 mg
Recubrimiento (cera de celulosa) 35 mg
Excipientes 393 mg
Manitol (diluyente mayoritario)
Celulosa microcristalina (Avicel)
Talco
Sacarina
Goma guar
Sabores de menta, pimienta y yerbabuena
Estearato de magnesio _______
755 mg

Solubilidad y tamaño de partícula, antes de llegar a una forma microencapsulada aceptable que sea
adecuada para un futuro mezclado con excipientes y el tableteado subsecuente. Como se discutió
anteriormente, las características de sensación al paladar de una formulación masticable son
importantes; vale la pena notar que las microcápsulas por arriba de los 60 mesh son insatisfactorias
[2], y los tamaños de partícula más pequeños (por debajo de 100 a 120 mesh) deberán proporcionar
una buena sensación al paladar.
La eliminación o minimizar una incompatibilidad potencial es también una ventaja
inherente con esta técnica. La figura Nº 63 muestra la protección de la aspirina en presencia del
maleato de clorfeniramina.
Farhadieh [4] ha utilizado la albúmina coagulable de huevo soluble en agua como el medio
de recubrimiento para enmascarar el sabor de los derivados de la eritromicina. El proceso involucra
suspender las partículas del fármaco en una solución acuosa de albúmina de huevo de pH 7 a 10, y
agitando la suspensión con un alcano líquido que contenga un surfactante que forme una emulsión.
Luego, la emulsión se calienta con agitación de 50 a 80 °C, para así la coagular la albúmina en
forma de microcápsulas alrededor del fármaco. Las cápsulas sólidas se separan de la suspensión y
se secan. Esto puede realizarse en tabletas masticables por dilución con manitol de grado de
compresión directa, sabor y lubricante y compresión subsiguiente. La estabilidad calorífica (física y
química) de las tabletas fabricadas con proteína desnaturalizada deberá ser evaluada
cuidadosamente junto con las características de retención del sabor de la formulación durante un
prolongado periodo de tiempo antes de considerar la formulación como aceptable.
La discusión anterior apunta hacia ciertas ventajas obvias del proceso, tales como el grado
de precisión (reproducibilidad) que puede alcanzarse, una flexibilidad considerable en la elección
de materiales de recubrimiento y tamaño de partícula y una minimización de incompatibilidades.
 313

(%) Ácido Salicílico

Tiempo (días) a 50ºC

Figura Nº 63. Minimización de la incompatibilidad entre aspirina y clorfeniramina maleato por

microencapsulación de cada fármaco: , aspirina-maleato de clorfeniramina; ,
aspirina y maleato clorfeniramina encapsulados; , aspirina (control). [De Bakan,
J.A., y Sloan, F.D., Drug and Cosmetic Industry (marzo, 1972).]

Sin embargo, debe señalarse que comparado al proceso convencional de granulación húmeda, la
microencapsulación es más cara y requiere equipo especializado y personal calificado. La economía
del proceso y su practicidad para un fármaco dado debe esperarse que mejore mientras que la dosis
requerida por tableta disminuya. También deben tomarse en cuenta las limitaciones impuestas
debido a la extensa cobertura de patentes.

B. Adsorción

Se puede evitar que los fármacos de mal sabor estimulen las papilas gustativas por adsorción dentro
de sustratos capaces de mantener los fármacos adsorbidos mientras se encuentra en la boca pero que
los liberen eventualmente en el estómago o en el tracto gastrointestinal. Un buen ejemplo de tal
aplicación es la adsorción del hidrobromuro de dextrometorfán sobre un sustrato de trisilicato de
magnesio [7]. Él adsorbato está disponible comercialmente en forma de polvo micronizado con un
contenido de fármaco de 10% p/p. Debe notarse que, además de la porción de dextrometorfán del
compuesto, el ión bromuro contribuye significativamente al sabor indeseable del fármaco. Esto es
de hecho cierto de muchas otras sales de bromuro de compuestos medicinales. Un formulador que
intente formular un adsorbato debe considerar muchos sustratos tales como la bentonita, Veegum,
 314

Y gel de sílica (por ejemplo, Syloid). Generalmente la formación de un adsorbato involucra disolver
el fármaco en un solvente, mezcla de la solución con el sustrato y evaporar el solvente-dejando las
moléculas del fármaco adsorbido sobre el sustrato. Deben optimizarse las variables de proceso, tales
como elección del solvente, sustrato, proporciones, condiciones de mezclado, índice de evaporación
y temperatura, para lograr el producto deseado.

Abajo se muestra un ejemplo de una preparación masticable para el adsorbato de

hidrobromuro de dextrometorfán [7].

Cuadro Nº 90: Ejemplo 88. Preparación para la tos (Masticable)

Ingrediente Cantidad por
tableta
10% de adsorbato de HBr de dextrometorfán 76.5 mga
(micronizado)
Benzocaína 2.5 mg
Sabor a enjuague bucal (Givaudan F5098) 10.0 mg
Estearato de magnesio 10.0 mg
Sorbitol (cristalino) 1,301.0 mg
1400.0 mg
a
Contiene 7.5 mg de fármaco activo más 2% de exceso.

Si es necesario, pasar el sorbitol a través de un tamiz de 10 mesh para desaglomerar las partículas.
Agregar el sabor, benzocaína y el adsorbato. Mezclar. Agregar el estearato de magnesio de mezclar
por 3 minutos. Comprimir a una dureza cercana a los 6 kg.

Una característica digna de notar del ejemplo anterior es que el contenido total de fármaco (HBr de
dextrometorfán y benzocaína) de la tableta es de aproximadamente 10 mg, lo que requiere una
tableta de 1400 mg de peso que proporcione características satisfactorias de enmascaramiento de
sabor y sensación en el paladar. Debe también señalarse que la dureza de compresión de 6 kg da la
tableta características masticables mientras que la misma fórmula comprimida a 20 kg la convierte
en gragea. Además, una tableta de 1400 mg de peso puede quizás requerir equipo más grande que el
de 1/2 pulgada en diámetro, lo cual pondría alguna restricción en el diámetro de la matriz-y por lo
tanto sobre la tableteadora que podría ser utilizada para este producto.

C. Intercambio iónico

Este enfoque es de alguna forma análogo al de la adsorción. La resina sustrato es iónica por
naturaleza (aniónica o catiónica) y por lo tanto posee una afinidad por los iones opuestamente
cargados de la molécula del fármaco. Teóricamente, la afinidad del ión del fármaco hacia el sustrato
resinoso cargado de manera opuesta deberá ser lo suficientemente fuerte que inhiba su disociación
durante la masticación bajo las condiciones de pH salivales.
Otra razón para concurrir al intercambio iónico es mejorar la estabilidad de un componente
activo de una formulación masticable. Por ejemplo una forma de vitamina B12 ligada a resina
 315

(Stablets) está comercialmente disponible. La vitamina B12 sin sustrato, en presencia de vitamina C
por ejemplo, en una formulación de tableta masticable, está sujeta a degradación debido a la
inestabilidad de la vitamina B12 en un ambiente ácido. La resina de intercambio de cationes
Amberlite mantiene a la vitamina B12 fuertemente ligada en un pH ácido y la protege de la
degradación en la tableta durante el almacenamiento. Durante el masticado, se podría esperar que
una parte de la vitamina se libere debido al ambiente de pH casi neutral de la saliva, y la liberación
se completa en el intestino delgado. Debido a la extremadamente pequeña cantidad de vitamina B 12
involucrada, su liberación de la resina en la saliva no es una consecuencia en lo que al sabor
concierne; la razón para el uso de resina con la vitamina B12 es el de estabilizar la vitamina.
Un formulador debe investigar ampliamente los diferentes tipos de resinas de grado farmacéutico
disponibles para aplicaciones específicas. La cantidad de resina requerida por unidad de fármaco
para lograr un enmascaramiento de sabor efectivo y/o una mejora en la estabilidad es un factor
limitante conforme aumente la dosis por tableta.

D. Recubrimiento por aspersión y congelamiento por aspersión

En un sentido amplio, el proceso de congelamiento por aspersión involucra enfriamiento (o

congelamiento) de sustancias fundidas en la forma de partículas finas durante su viaje desde un
atomizador hacia una distancia vecina en una cámara de aspersión mantenida a una temperatura
debajo del punto de fusión. Si un poso de material insoluble en la masa fundida se congela por
aspersión, se obtienen partículas discretas del material insoluble recubiertas con la sustancia
congelante. La teoría y detalles del congelamiento por aspersión están más allá del alcance de la
presente discusión. Sin embargo, las aplicaciones específicas del método para resolver los
problemas de enmascaramiento de sabor o una mejora de la estabilidad de agentes farmacéuticos
(por lo tanto volverlos adecuados para formulación masticable) se describirá aquí.
La aplicación se ejemplifica mejor a través del enmascaramiento del mononitrato de
tiamina, riboflavina, hidrocloruro de piridoxina y niacinamida por ácidos grasos o monoglicéridos y
diglicéridos de ácidos grasos comestibles. Éstos están disponibles comúnmente (como vitaminas
Rocoat) en la forma de polvos de relativamente libre flujo que tiene la composición mostrada en la
tabulación.

Cuadro Nº 91: Composición de vitaminas Rocoat

Contenido
de vitamina
Vitamina Agente de recubrimiento (% p/p)
Mononitrato de tiamina (B1) Mono y diglicéridos de ácidos 33.3
grasos comestibles
Riboflavina (B2) Mono y diglicéridos de ácidos 33.3
grasos comestibles
Hidrocloruro de piridoxina (B6) Mono y diglicéridos de ácidos 33.3
grasos comestibles
Niacinamida Ácido esteárico 33.3
 316

Debe notarse que el peso de la sustancia activa es aproximadamente un tercio de la

preparación congelada por aspersión. Para pequeñas entidades de dosis, tales como las vitaminas, el
congelamiento por aspersión es idealmente adecuado. Debe considerarse la influencia del
recubrimiento sobre la biodisponibilidad del fármaco antes de considerar este método como un
medio para mejorar el sabor del fármaco. Los polietilenglicoles (Carbowaxes) de pesos moleculares
entre 4000 y 20,000 son también adecuados para congelamiento por aspersión, dada la estabilidad y
otros atributos físicos para que la preparación sea aceptable.
Contrario al congelamiento por aspersión, el proceso de recubrimiento por aspersión
involucra la evaporación de un solvente de una solución del material de recubrimiento, dejando una
película del material de recubrimiento sobre la partícula de la sustancia que será recubierta.
Ejemplos de aplicaciones de este método incluyen el recubrimiento por aspersión de los aceites
saborizantes (esto se discute más adelante en la sección IV) y el recubrimiento de dicloxacilina
sódica [8] y vitaminas A y D.
El recubrimiento del antibiótico dicloxacilina sódica, o algunas otras tetraciclinas, involucra
una mezcla de etilcelulosa y cera de esperma de ballena (como materiales de recubrimiento)
disueltos en cloruro de metileno. Una suspensión de antibiótico micronizado en esta solución,
durante el secado por aspersión, resulta en un producto de libre flujo adecuado para una futura
composición en una formulación masticable.
Las vitaminas A y D son vitaminas solubles en grasa y, como tales, son inadecuadas
(demasiado oleosas) para su incorporación en formulaciones masticables-primordialmente debido a
su forma física y deficiente estabilidad debido a la oxidación. Dos formas comercialmente
disponibles con cubierta protectora de vitamina A o vitaminas A y D juntas ejemplifican la
aplicación de la tecnología bajo discusión.

Cristales microencapsulados: contienen acetato de vitamina A, disponible con o sin vitamina D2,
como partículas finas de libre flujo en una matriz de gelatina, azúcar y aceite de semilla de
algodón, estabilizado con BHT, BHA y bisulfito de sodio.

Perlas microencapsuladas: contienen acetato de vitamina A y perlas microencapsuladas de vitamina

D2, tipo 500A/40D, como partículas finas de flujo libre en una matriz de gelatina con azúcar y
almidón comestible modificado, estabilizadas con BHT, BHA, metilparabén, propilparabén y
sorbato de potasio.

Debe notarse que la aplicación para antibióticos descrita previamente fue primordialmente
para enmascarar el sabor; mientras que las vitaminas A y D son esencialmente insípidas, pero
requieren procesamiento debido a razones de estabilidad y facilidad de manipulación.

E. Formación de diferentes sales o derivados

Este enfoque difiere de las otros previamente discutidos en que se hace un intento de modificar la
composición química de la sustancia farmacéutica en sí misma-de tal forma de volverla menos
soluble en la saliva y por lo tanto menos estimulante para las papilas gustativas. Aún si se tiene
éxito en preparar una nueva sal o un derivado de un fármaco amargo, se debe considerar las formas
legales de su estado de fármaco nuevo desde un punto de vista regulatorio. Además, también deben
tenerse en mente los aspectos de solubilidad, estabilidad, compatibilidad y bioequivalencia del
"nuevo" compuesto.
 317

F. Recubrimiento por granulación convencional

Este es el enfoque más simple donde un fármaco con mal sabor es granulado de forma húmeda con
o sin excipientes (tales como lactosa, azúcares, manitol, sorbitol, almidón, almidones modificados)
con la ayuda de una solución aglutinante. El aglutinante puede consistir en materiales poliméricos
convencionales tales como povidona, varios derivados de la celulosa, polietilenglicoles (PEG 4000
o 6000 disponibles como Carbowax), y gelatina. También se usan mucílago de acacia y pasta de
almidón. Aunque este enfoque es similar a de la granulación húmeda de tabletas no masticables
regulares, deben tenerse en mente algunas diferencias fundamentales. Siempre que sea posible
fármaco debe granularse con un excipiente relativamente dulce y la concentración de aglutinante
deberá ser de alguna forma mayor que la normal para recubrimiento óptimo. También se deberá
agregar un desintegrante en la parte de granulación húmeda de la fórmula en lugar de la adición
normal en seco de lubricantes al final del proceso. Este enfoque podría ayudar a la desintegración
de los gránulos en el estómago subsiguiente a la masticación. Por virtud de la granulación el área
superficial efectiva de la sustancia amarga que entrará en contacto con la lengua se reduce
significativamente. Si esta reducción es adecuada para minimizar el mal sabor o no depende de la
cantidad por tableta y de la pérdida de sabor inherente del fármaco.

G. Uso de aminoácidos e hidrolizatos de proteína

Al combinar aminoácidos, sus sales o una mezcla de los dos [9] es posible reducir sustancialmente
el sabor amargo de la penicilina. Algunos de los aminoácidos preferidos son sarcosina, alanina,
taurina, ácido glutámico y especialmente glicina. El sabor de la ampicilina es marcadamente
mejorado al granularlo con glicina en la manera usual y subsecuentemente mezclando esta
combinación con glicina adicional, almidón, lubricantes, deslizantes, edulcorantes y sabores antes
de la compresión.

III. Vehículos de compresión directa

Además de las calidades deseadas de un buen vehículo de compresión directa para tabletas
regulares (ingeridas) (por ejemplo, flujo, potencial de carga, compresibilidad y compatibilidad), un
vehículo de compresión directa (portador) para tabletas masticables debe poseer también un sabor
dulce placentero y una buena sensación en el paladar. Para lograr este sabor deseado con buena
calidad de granulación para compresión directa, se usan los polioles o las clases de los azúcares
monosacáridos y disacáridos. Los monosacáridos y disacáridos son sacarosa, dextrosa, fructosa y
lactosa; mientras que el manitol y el sorbitol son de tipo poliol. Menos comunes, la gluconolactona
[10] y la maltosa [11] también han mostrado tener aplicaciones en la formulación de tabletas
masticables.
La mayoría de los vehículos de compresión directa están comercialmente disponibles como
gránulos de flujo libre de tamaños o tamaño de partícula controlado, ya sea como una entidad
química única o una mezcla de dos o más entidades preparadas por procesos especializados y
generalmente vendidos bajo un nombre comercial o nombre genérico, asociado con el nombre del
productor. La elección depende de la aplicación específica, después de la consideración de
compatibilidad, cantidad de fármaco por tableta, grado de mal sabor, pretratamiento del fármaco
(por ejemplo, recubrimiento, microencapsulación, adsorción), propiedades del vehículo y costo.
 318

En la tabla Nº 54 se encuentra una descripción de las propiedades de los vehículos más comunes y
ejemplos de sus aplicaciones.

A. Características de absorción de humedad

La absorción de humedad por un vehículo dado depende de la naturaleza del químico y también
depende del proceso físico y de la composición utilizada en la preparación del vehículo por el
proveedor. Adicionalmente, la recepción relativa de humedad por las tabletas, bajo un juego de
condiciones dadas, dependerá de los otros ingredientes presentes en la formulación. De esta forma,
una declaración simplista y universal acerca de las propiedades de absorción de humedad de
diferentes vehículos es de poco valor. Sin embargo, para propósitos prácticos, un formulador debe
al menos tener una indicación de las propiedades relativas bajo un conjunto de condiciones
experimentales controladas.

Contenido de humedad de equilibrio

La figura Nº 64 a y b muestra el contenido de humedad de equilibrio del manitol, sacarosa,

lactosa, xilitol, sorbitol y fructosa a humedades relativas del 50, 65, 75 y 85% [12, 40].
Bajo las condiciones de prueba, el manitol permanece virtualmente sin cambios, mientras
que la sacarosa recoge más del 1% de humedad a una humedad relativa del 85%. La lactosa
hidratada, que tiene un contenido de agua de equilibrio de aproximadamente 5.2% permanece sin
cambio a pesar de la humedad. Como se muestra en la figura Nº 64b, el xilitol, sorbitol y fructosa
muestran una tendencia muy fuerte a recoger humedad. El sorbitol y la fructosa muestran una
tendencia gradualmente creciente mientras que el xilitol muestra un cambio abrupto por encima de
la humedad relativa del 80% [40].
El contenido de humedad equilibrio de los diferentes vehículos basados en dextrosa a varias
humedades relativas se muestra en la figura Nº 65.
Las isotermas de absorción en la figura Nº 65 indican que, hasta aproximadamente 70% de
humedad relativa, los contenidos de humedad equilibrio son aparentemente dependientes del
contenido de humedad inicial de la dextrosa. Sin embargo, arriba del 80%, ambas curvas muestran
una absorción rápida de humedad, y la curva II tiende rápidamente a acercarse a la curva I,
indicando la influencia disminuyente del contenido de humedad inicial sobre el contenido de
humedad equilibrio de la dextrosa.
Sangekar et al. [16] han estudiado las propiedades de absorción de humedad de las tabletas
fabricadas con 79.5% de manitol, sorbitol, dextrosa y sacarosa cada una, en presencia de un
aglutinante seco al 10% (Avicel PH 101), 10% de desintegrante (almidón USP) y 0.5% de
lubricante (estearato magnesio) por tableta. La figura Nº 66 muestra la influencia de la humedad
cambiante sobre el peso de las tabletas. A y debajo humedad relativa del 65% las tabletas no
recogen ninguna cantidad significativa de humedad. Sin embargo, en los cuatro casos, se muestran
diferencias a humedades relativas arriba del 65 al 70%.
Basándose en la discusión anterior, los diferentes vehículos pueden ser categorizados en un
rango aproximado de tendencia creciente a recoger humedad, de esta manera:
Manitol fructosa
˂ sacarosa ˂ Dextrosa ˂
Lactosa (anhidra) sorbitol
Xilitol
Tabla Nº 54. Composición, Tamaño de Partículas y Contenido de Humedad de Vehículos Comunes para Tabletas Masticables
Vehículo básico Composición Tamaño aproximado de mesh (% p/p) Humedad en
y fuentes (% p/p) (las figuras no son acumulativas a menos que se declare de otra forma) el material Comentarios
Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre A través fresco
14 20 40 48 60 80 100 de 200 (% p/p)
Azúcar café Sacarosa: 92.25 ˂6 ˃92 0.7 Cristalino, no sedimentable, de libre flujo; color
(Brownulated) Azúcar invertido: 3.25 café, sabor del azúcar café natural; relativamente
Ceniza: 3.25 económico, buen adjunto con otros
transportadores para reducir costos; menos
adecuado como el único vehículo; adecuado para
algunos sabores que necesitarían mejoramiento
como canela, hierro, melaza y algunos sabores de
chocolate y condimentos aromáticos.
Azúcar Sacarosa: 90 a 93 30 97 ˂1.0 Blanco, de libre flujo tienen el sabor cálido
(Sugartab) Azúcar (acum.) empalagoso y sensación al paladar característicos
invertido: balance de la sacarosa; relativamente menos costoso que el
manitol y sorbitol; no se recomienda para aminas
primarias a menos que el fármaco esté bien
protegido (por ejemplo, micrón capsulado); fue
buena compresibilidad; puede aceptar y mejorar la
mayoría de sabores.
Azúcar Sacarosa: 97 ˂3 ˃75 ˂5 0.75 Blanco, del libre flujo tienen el sabor cálido
(Di-Pac) Dextrinas: 3 empalagoso y sensación al paladar característicos
de la sacarosa; relativamente menos costoso que el
manitol y sorbitol; no se recomienda para aminas
primarias a menos que el fármaco esté bien
protegido (por ejemplo, micrón capsulado); muy
buena compresibilidad; puede aceptar y mejorar la
mayoría de sabores no muestra higroscopicidad a
75% RH/26. 7 °C por 30 días; también disponible
en el seis colores mezclados y listos; cumple con
el criterio de azúcar compresible de la USP [15].
Dextrosa Dextrosa: 90 a 92 (min) 1 ˃80 7.8 a 9.2 Partículas esféricas blancas del libre flujo; dulce,
(Emdex) Maltosa: 0 a 3.5 sabor no empalagoso y sensación al paladar suave
Sacáridos y refrescante; buena compatibilidad con la
superiores: balance mayoría de fármacos; no se recomienda para
aminas primarias a menos que el fármaco esté
bien protegido (por ejemplo, micrón capsulado) o
para materiales sensibles a la humedad; excelente
compresibilidad [18]. (Antiguamente disponible
en los Estados Unidos bajo los nombres
comerciales de PAF -2011 y Celutab, ahora
disponible como Emdex).

319
Vehículo básico Composición Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre Sobre A través Humedad en Comentarios
y fuentes (% p/p) 14 20 40 48 60 80 100 de 200 el material
fresco
(% p/p)
Fructosa y Fructosa: N/A N/A 4 a 4.5 Polvo granular blanco, del libre flujo; dulce, sabor
Dextrosa Dextrosa: N/A placentero y refrescante, sensación al paladar
(Sweetrex) Maltosa: N/A suave; buena compatibilidad con la mayoría de
Sacáridos fármacos, generalmente no adecuado para aminas
superiores: N/A primarias; excelente compresibilidad; se
recomienda una HR menor de 45% durante la
producción.
Manitol Manitol ˂2 ˃75 0.3 (máx.) Oficial en el NF; bajo valor calórico, bueno para
(ICI América) aplicaciones dietéticas y regulares; no
higroscópicos; dulce, sabor placentero y
refrescante con excelente sensación al paladar;
relativamente costoso; requiere más lubricante que
otros; químicamente compatible con la mayoría de
fármacos y vitaminas; ideal para fármacos
sensibles a la humedad; blanco, el libre flujo.
Sorbitol D- Sorbitol 91 a 100.5 Oficial en la USP; bajo valor calórico, bueno para
(Pfizer) Granulado 0 ˃80 aplicaciones dietéticas y regulares; mas
Grueso ˂3 ˂20 1.0 (máx.) higroscópicos el manitol o la dextrosa y
Tipo Tableta comparable al azúcar; no áspero, buena y suave y
˂5 ˂25
sensación al paladar; sabor no empalagoso
refrescante y dulce; compatible con la mayoría de
fármacos y vitaminas; menos adecuado para
fármacos sensibles a la humedad que el manitol;
menos costoso que el manitol; blanco, del libre
flujo; disponible en grados granulado, grueso y
tipo tableta.
Gluconolactona Ácido D- glucónico, δ- 0 100 0.5 Polvo cristalino dulce; altamente soluble en agua
(ICN) lactonas y/o γ-lactonas (59 g/100 ml); buena compatibilidad [10].
Xilitol Xilitol: 98.5% (min.) 0.5 (máx.) Polvo cristalino blanco dulce; buena estabilidad;
(Roche) pentitol, calor negativo de solución, grado de
compresión directa no disponible, buen sustituto
del azúcar, baja higroscopicidad debajo del 80%
de HR [37].

320
 Fructos
a

Lactos
a
Humedad (%)

Xilitol Sorbitol

Sacaros
a

Manitol

Figura Nº 64. Contenido de humedad equilibrio de diferentes vehículos a distintas humedades relativas. Clave: a = 50% HR; b = 65% HR; c = 75%
HR; d = 85% HR. [(a) de literatura de Manitol NF, Atlas Chemicals Div., ICI América Inc.; Wilmington, Del. (b) de Kammerer, F.X.,
Kak. & Zucker, 24 /5):184 (1972a).]

321
 322

Curva
Humedad (%) I

Curva
II

Humedad Relativa (%) a

25ºCrelativa sobre las características de recepción de humedad de
Figura Nº 65. Efecto de la humedad
dos vehículos de dextrosa. Curva I, 84% HR: dextrosa con 8. 5% de humedad inicial
(PAF- 2011, Penick & Ford Ltd., Cedar Rapids, Iowa). Curva II: dextrosa como
humedad inicial ˂ 1% (Celutab, Penick & Ford Ltd., Cedar Rapids, Iowa). [Curva I de
Henderson, N.L., y Bruno, A.J., J. Pharm., Sci, 59:1336-40 (1970): Ref. 14. Curva II
de Katalog Pharmazeutischer Hilfsstoffe, 1974, Deutscher Apotheker Verlag, Postfach
40, Birkenwaldstrasse 44, D-7000, Stuttgart, Alemania: Ref.13]

B. Dureza de las tabletas fabricadas con dextrosa, manitol, sorbitol y sacarosa

Para una apropiada sensación en el paladar, las tabletas masticables deben comprimirse a una
dureza relativamente mayor que las tabletas regulares (ingeridas). Por ejemplo, no es raro encontrar
tabletas masticables de dureza 7 a 14 kg (10 a 20 unidades SC) a pesar del tamaño de la tableta. La
compresibilidad de prácticamente todos los vehículos discutidos anteriormente va de buena a
excelente, por lo tanto, dependiendo de la extensión de la carga de activo y otros excipientes, una
buena dureza es generalmente fácil de alcanzar. Por otro lado, estos vehículos son generalmente
propensos a mostrar un decrecimiento en la dureza de la tableta durante el almacenamiento aún a
una humedad modestamente elevada (por ejemplo, 43% de humedad relativa). Los datos en la tabla
Nº 55 ilustran este punto.
 323

Sorbito
l

Sacaro
sa

Dextros
a
Incremento en el Peso de la Tableta
(%)

Manitol

Lactosa
(anhidra)

Humedad relativa (%)

Figura Nº 66. Efecto de la humedad relativa sobre el peso tabletas placebo que contienen 79. 5%
p/p de diferentes vehículos. [De Sangekar, S.A., Sarli, M., y Sheth, P. R., J. Pharm.
Sci., 61:939-944 (1972).]
 324

Tabla Nº 55. Efecto de la humedad variable sobre la dureza de las tabletas fabricadas con diferentes
vehículos
Dureza inicial Dureza (unidades SC) después de un almacenamiento de 2 días
Vehículo (unidades SC) 43% HR 65% HR 75% HR 100% HR
Lactosa 14.0 12.2 11.2 10.8 7.9
(anhidra)
Manitol 9.9 7.6 4.9 3.6 1.7
Sorbitol 24.7 12.2 8.1 6.4 4.2
Dextrosa 15.6 11.4 6.2 4.0 1.8
Sacarosa 15.1 7.2 2.3 1.2 0.2
Fuente: Sangekar et al. [16].
Nota: composición de la tableta: vehículo 79.5%, Avicel PH 101 10%, almidón USP 10%, y
estearato de magnesio 0.5%.

Aunque el sorbitol muestra el máximo porcentaje de peso ganado (recepción de humedad)

bajo condiciones de elevada humedad (figura Nº 65), aún retiene la dureza de la tableta mejor que el
vehículo de sacarosa estudiado. Por otro lado, las tabletas fabricadas de manitol no cambian en
dureza tanto como aquéllas fabricadas de sacarosa, sorbitol, o dextrosa. A una humedad relativa del
40% o debajo de esta, se espera que todos los vehículos retengan el valor de dureza de la tableta
cercano al original. Si se observa ablandamiento (aún bajo una condición de humedad controlada a
o por debajo del 40%) deberá agregarse un aglutinante seco auxiliar (por ejemplo, celulosa
microcristalina NF) y/o debe aumentarse el porcentaje de aglutinante húmedo (por ejemplo,
povidona, acacia) utilizado en la granulación.
El comportamiento de la dureza de la tableta es también una función de la formulación. En
las tabletas fabricadas con sorbitol como el vehículo predominante, algunas formulaciones
multivitamínicas aumentaron en dureza pero las tabletas de ácido ascórbicos no lo hicieron [17].
Existe evidencia que el incremento, tiene lugar solamente dentro de las primeras 1 a 3 semanas de
almacenamiento, seguido por ningún cambio posterior. Un vehículo tipo sacarosa comercialmente
disponible, tal como el Di-Pac (vea tabla Nº 54) se asevera que retiene su dureza a lo largo de la
vida de anaquel de la tableta, de nuevo, una formulación específica puede alterar ésta aseveración.
El Emdex basado en la dextrosa (vea la tabla Nº 54) muestra un aumento en la dureza de
aproximadamente 2 kg a todos los niveles de dureza inicial hasta 10 kg. El incremento ocurre en las
primeras pocas horas después de la compresión, sin ningún endurecimiento significativo durante el
almacenamiento a largo plazo bajo condiciones ambientes [18]. Debe esperarse que las tabletas
fabricadas con base de manitol muestren pequeños o ningún cambio indeseable en la dureza durante
almacenamiento bajo condiciones ambientes debajo de 30 °C.

C. Potencial de carga

El término potencial de carga se acuña para describir la capacidad de un vehículo de compresión

directa que acepte otros materiales en la formulación-incluyendo fármacos activos, aglutinantes,
 325

lubricantes, desintegrantes y colores-y aún así retener un flujo y compresibilidad aceptables.

Mientras mayor sea el potencial de carga, más económica se volverá la fórmula. El potencial de
carga a menudo se expresa como el peso de la "carga" por unidad de peso del vehículo o más
comúnmente, como un porcentaje (p/p) del peso del vehículo. No se encuentran disponibles en la
literatura estudios sistemáticos de los potenciales de carga relativos de los vehículos comúnmente
utilizados-bajo condiciones estandarizadas de carga con cargas modelos. Por supuesto, para un
vehículo dado, se espera que el potencial de carga dependa de cada formulación específica. Los
fabricantes individuales o dueños de patente describen el potencial de carga de cada vehículo
específico, utilizando las formulaciones probadas en sus propios laboratorios. Por ejemplo, en una
formulación de vitamina C masticable de tipo compresión directa [17], se encontró que el sorbitol
tiene una carga óptima de 54%, en oposición al 33% de un vehículo basado en dextrosa, para
producir tabletas de dureza comparable y sin friabilidad. Por otro lado, los mismos dos vehículos
tuvieron la carga óptima de 92% para una formulación antiácida masticable. En el mismo estudio,
los vehículos de lactosa y sacarosa (con 3% de dextrinas) fallaron en producir tabletas comparables
a una carga el 92%. Para un fármaco dado, el potencial de carga de un vehículo dado también
depende de las características de compresión inherentes del fármaco así como también su
pretratamiento previo al mezclado con el vehículo. Por ejemplo, la mayoría de vehículos podrían
tener un potencial de carga máximo del 10 al 25% para acetaminofén en polvo debido a que este
último resiste inherentemente la compresión y tiene deficientes características de flujo. El mismo
fármaco, después de una granulación previa con povidona, puede cargarse hasta un nivel del 60 al
70% en los mismos vehículos.

D. Requisitos de lubricación y deslizante

En general, todos los vehículos bajo discusión requieren de lubricación para compresión. Debido a
que todos muestran flujos de buenos a excelentes, la adición de deslizante es generalmente
innecesaria a menos que el flujo se deteriore por una relativamente elevada carga del vehículo,
demandado por otros factores tales como costo, tamaño de tableta y limitaciones de equipo.
El estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y Sterotex son los más
comúnmente empleados como lubricantes en proporciones de aproximadamente 0.5 a 1.5%. En el
caso del manitol, que es una excepción, se requiere una lubricación en la cercanía de 3%.
En áreas del mundo donde las condiciones de humedad relativa de arriba el 45% prevalecen
durante el año, asociado con una temperatura tibia-o donde las instalaciones de producción no
tienen aire acondicionado-la adición de un agente anti apelmazamiento tal como gel de sílica USP
(Syloid-244) puede ser útil a algunas formulaciones basadas en sacarosa, sorbitol o dextrosa.

E. Dulzor relativo de los vehículos y edulcorantes auxiliares

La razón más importante para aceptar los anteriores vehículos como los materiales de elección en
formulaciones de tabletas masticables es su habilidad de enmascarar o retardar el mal sabor de los
fármacos mediante su sabor dulce.
 326

La tabla Nº 56 da el dulzor relativo aproximado de varios materiales, tomando el azúcar como

unidad para comparación. La tabla Nº también incluye los edulcorantes auxiliares que son
necesarios algunas veces para complementar el dulzor natural del vehículo por sí mismo.

Es obvio que pequeñas cantidades de sacarina sódica y ciclamatos pueden mejorar de manera
significativa el dulzor del vehículo. Este atributo se vuelve de importancia crítica cuando el grado
de amargor o carga de un fármaco es tan alto que podría requerir una cantidad irracionalmente
grande de vehículo – lo cual podría volver el tamaño de la tableta imprácticamente grande. Además,
en tales circunstancias, si no pueden usarse sacarina o ciclamatos debido a razones regulatorias, el
problema de formulación se vuelve insuperable o prohibitivamente costoso y poco práctico

Tabla Nº 56. Dulzor relativo aproximado de diferentes vehículos y edulcorantes auxiliares

Dulzor
Material relativa Referencias Comentarios
Dihidrochalcona de neohesperidina 2,000 24 Debe revisarse el
Sacarina y sacarina sódica a 450 13 estatus regulatorio
L- aspartil-L-fenilalanina 250 24 antes de usarse
Glicerricina 50 24
Ciclamato sódico 30-50 13
D-fructosa (levulosa) 1.73 19
Xilitol 1 37 La sacarosa es tomada
Sacarosa 1 13,19 como un estándar de 1
Dextrosa (glucosa) 0.74 13,19 para comparación
Manitol 0.5-0.7 12, 13, 19
Sorbitol 0.5-0.6 13, 17
Maltosa 0.32 19
Lactosa 0.16 19

a
Nota de restricciones en el uso: muchos países han prohibido o restringido a través de su
legislación, el uso de sacarina, sus sales, ciclamatos y sus sales. Por ello, la elección y uso de estas
sustancias debe seguir una revisión de requerimientos regulatorios en el país de origen del producto
y en cualquier país donde el fármaco será vendido eventualmente.
 327

IV. Saborización de tabletas masticables

El sabor es uno de los aspectos más importantes de la formulación de una tableta masticable.
Algunas veces y especialmente para productos de venta libre, un producto bien investigado y
saborizado racionalmente puede hacer una diferencia total entre un éxito comercial y un fracaso. El
término saborización ha tomado un significado completamente nuevo en formulaciones masticables
modernas. Tradicionalmente, ha sido la práctica de la industria (con algunas excepciones) el tener
sabores naturales comunes (tales como menta, pirola, clavo, eucalipto, limón y naranja) en las
formulaciones de tal forma que se vuelvan razonablemente más agradables al gusto. En contraste, la
tendencia en la última década más o menos, ha sido englobar muchos otros atributos dentro del
significado general el término saborización-incluyendo el impacto inicial, sensación en el paladar,
efectos tardíos y sensación olfatoria asociada. Se hace el intento de producir una tableta con buen
sabor y no solamente enmascarar un mal sabor.

A. Establecimiento del criterio de saborización y enfoque

Como se indicó previamente, el fármaco puro por sí mismo debe evaluarse primero por el
formulador en lo relativo a: sabor básico, sabor o aroma inherente (si hay), intensidad de cada uno
de estos tres factores, sensación en el paladar, efectos tardíos e impresión en conjunto. Si es posible,
un químico especializado en sabor debe involucrarse en esta etapa para definir estas propiedades
organolépticas básicas del fármaco puro.
El segundo paso es un intento de enmascarar su sabor (sin saborización) a través de varias
técnicas fisicoquímicas tales como microencapsulamiento, adsorción, intercambio iónico,
congelamiento por aspersión, formación de diferentes sales o derivados y recubrimiento por
granulación. Si la dosis es baja o el fármaco no sabe tan mal, este paso puede ser innecesario.
Como tercero está la elección de un vehículo masticable y otros adyuvantes (por ejemplo,
aglutinantes, lubricantes, colores) y sus cantidades para obtener un flujo y compresibilidad óptimos.
En esta etapa intermedia el farmacéutico de formulación debe estar listo para preparar
tabletas sin sabor, con al menos una o dos formulaciones alternativas incorporando al menos dos
métodos de enmascaramiento y utilizando dos diferentes vehículos masticables. Estas tabletas sin
sabor se vuelven la línea base para establecer los criterios de sabor deseado.
Finalmente, en este punto justo al final, el formulador puede utilizar las habilidades de un
químico especializado en sabor. La mayoría de compañías farmacéuticas no cuentan con un
químicos especializados en sabor necesarios o el arreglo necesario de ingredientes de sabor y
equipo para formular y procesar mezclas de sabores que se usarán específicamente para
aplicaciones especiales en cada formulación básica. Por lo tanto se recomienda que el formulador
trabaje cercanamente con un representante técnico o laboratorio de una o más compañías
especializadas en sabores para aplicaciones farmacéuticas. Si una compañía tiene o no un experto
especializado en saborización es de importancia secundaria mientras exista una colaboración entre
el formulador y un químico especializado en sabor. No se desea un tipo de enfoque amplio donde
un laboratorio de desarrollo farmacéutico trate de recoger sabores disponibles producidos en masa o
aún intente ordenar muestras de sabor de proveedores en base a una descripción superficial
generalizada (tal como limón, vainilla, cereza) sin profundizar en una enfoque sistemático y
profundo; debido a que esto es a menudo improductivo, indeseable y en el mejor de los casos,
mediocre en el resultado final.
 328

El enfoque recomendado es suplir al químico especializado en sabor (o, preferiblemente,

químicos especializados en sabor de más de una compañía) con un suplemento de al menos dos
líneas base de formulaciones en forma de gránulo y tableta, de tal forma se ganará un beneficio
máximo de la experiencia y recursos disponibles en un laboratorio de sabor dado. Si por alguna
razón, ya sea por la naturaleza de la propiedad de la información o de investigación del fármaco, no
es posible, entonces debe comunicarse al químico especializado en sabor la mejor descripción
posible de la información subjetiva junto con otros detalles (ver abajo). En cualquier caso la
información debe proveerse bajo las siguientes categorías, la extensión de los detalles depende de
cada caso individual.

Clasificación terapéutica: por ejemplo, antiácido, multivitamínico, remedio para la tos-resfriado

Fármaco activo: nombre, estructura, incompatibilidades, información de pH vs. estabilidad, sabor
subjetivo y evaluación de la sensación al paladar.
Formulación: vehículos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, edulcorante auxiliar; cantidad de
cada uno.
Dosis por tableta y frecuencia de administración
Población de pacientes esperada: pediátrico, geriátrico, general
Preferencia de comercialización; prescripción vs. Libre venta: información competitiva del
producto y/o preferencia absoluta; segunda elección deseada; preferencia absoluta negativa.

La selección de sabores adecuados depende de la evaluación total de los criterios arriba

mencionados. Cada factor influye independientemente de la elección del tipo de sabor.

Clasificación Terapéutica. Los antiácidos son en general calcáreos mientras que las
vitaminas son acres y "oleosas". En ambos casos es necesario desarrollar un gusto inicial placentero
con sabor dulce. Durante la masticación posterior el producto se pone en contacto con la parte
trasera de la lengua y el paladar donde se percibe la sensación calcárea y oleosa. En este segundo
punto, debe liberarse otro sabor, tal como chocolate, limón, cereza o menta media, y un modificador
tal como crema o vainilla-para superar lo desagradable en el segundo punto y ayudar a minimizar
los efectos después de la ingestión [20]. Se ha encontrado [21] de las preparaciones del tipo
suplemento alimenticio de complejo de vitamina B son adecuadas para saborizarse con un tipo de
sabor a salsa de carne, tal vez debido a la clase relacionada con la dieta de las sustancias activas.
Aunque consideraciones de comercialización puede negar el uso de este sabor.

Fármaco Activo. Muy a menudo, el conocer las características de sabor del fármaco activo
en una formulación básica es suficiente al menos para eliminar algunos sabores y apuntar hacia
otros. Debido a la incompatibilidad entre las aminas primarias y los azúcares reductores (formación
de una base de Schiff) deben evitarse estas últimas en las formulaciones de fármacos tipo aminas
primarias. La sensación calcárea de los antiácidos debe superarse o minimizarse escogiendo una
combinación racional de sabores como se discutió anteriormente (dulzor inicial seguida por
modificadores).
Debido a que los aldehídos, cetonas, ésteres, alcoholes y éteres forman una gran porción de
la mayoría de componentes de sabor, cualquier incompatibilidad conocida con el ingrediente activo
en la formulación básica debe ser traída a la atención del químico especializado en sabor. Está más
allá del alcance de este capítulo entrar en profundidad sobre el tema de la relación de la estructura
química y sabor, aunque son posibles algunas generalizaciones. Los ácidos que liberan iones
hidrógeno generalmente son ácidos. Las lactonas, glicósidos, aminas y alcaloides
 329

generalmente son amargos [20]. Los carminativos aromáticos volátiles tales como el mentol,
eucaliptol y eugenol no son ionizables y ejercen un efecto desensibilizador (adormecimiento) en la
lengua. Los sulfamatos son dulces [20]; aldehídos, alcoholes y ésteres generalmente son más
agradables que los alcaloides y aminas. También parece haber alguna correlación entre el número
de grupos hidroxilo y el dulzor, con un dulzor mejorado con un número elevada de grupos OH.
Dependiendo del sabor de los fármacos activos y el sabor de la fórmula básica, está disponible una
selección de sabores para llegar a una elección racional. El lineamiento recomendado [20] para
selección de sabor se muestra en la tabla Nº 57.

Formulación. Como se discutió anteriormente (sección III) algún elemento de dulzor (a

partir de un vehículo masticable) ya existen en una formulación básica. Este elemento debe ser
tomado como ventaja al mejorar el sabor total al complementar el dulzor básico con un sabor
apropiado. Las sensaciones refrescantes y la sensación suave al paladar de una formulación basada
en sorbitol; manitol o dextrosa se mejoran con sabores de tipo menta, mentol, pirola o hierbabuena.
Si por alguna razón se agrega sacarina a la formulación (la cual por lo tanto adquiere un regusto
amargo), está disponible un compuesto conocido como Veltol-Plus [22] el cual afirma que puede
suprimir el regusto amargo de la sacarina. Los ácidos cítrico o tartárico pueden usarse para mejorar
el sabor agridulce de las tabletas de vitamina C. formulada con vehículos de dextrosa, manitol,
sorbitol, sacarosa fructosa o ácido D-glucónico. Con sustancias de tipo ácido se usan comúnmente
sabores cítricos.
Debido a la baja higroscopicidad del manitol, puede formularse con aspirina para tabletas
de aspirina masticables. Esta formulación básica se presta a sí misma entonces para ser saborizada
con sabores agridulces.
Dosis por tableta y frecuencia de administración. La cantidad de sabor requerida como un
porcentaje del peso final de la tableta depende en gran medida de la cantidad de fármaco presente
en la tableta. Además, si la frecuencia de administración es más de una vez al día, esto podría tener
alguna implicación en la selección de sabor

Tabla Nº 57. Guía para selección del sabor recomendado.

Gusto de la línea base de
la formulación Sabores recomendados
Dulce Mezcla de frutas y bayas, específicamente frutas y bayas, vainilla,
maple, miel
Ácido Cítricos, cerveza de raíz, anís, regaliz, frambuesa, cereza, fresa
Amargo Anís, menta, nuez, hinojo, cereza, chocolate, especia
Salado Melón, frambuesa, mezcla de cítricos, mezcla de frutas, maple,
frambuesa, dulce de mantequilla, nuez
Alcalino Combinación de mentas, chocolate, crema, vainilla, natilla
Metálico Uva, borgoña, lima-limón
 330

Toda vez a que ciertos sabores, aunque sean placenteros, son fatigantes en el uso repetido, y por lo
tanto afectan negativamente la aceptación del paciente de la medicación [20].

Población de pacientes esperada. Personas en la categoría de niños, adultos y mayores

difieren marcadamente en sus preferencias gustativas. Los sabores intensamente dulces son
populares con niños y la gente mayor [20]. Cereza silvestre, uva, naranja y tutti-frutti son los
favorecidos por los niños, mientras que los tipos Borgoña de cereza, naranja-cereza o canela picante
son aceptables para los pacientes geriátricos [20]. Vainilla, fresa y menta son muy populares con los
adultos.

Preferencias de comercialización; prescripción vs. venta libre. Si un producto está siendo

posicionado en el mercado contra un producto competitivo, es obvio que el sabor y la sensación al
paladar son de importancia suprema. Podría escogerse mejorar el sabor del competidor (pero
permanecer en la misma clase de sabor) o decidir escoger un sabor totalmente diferente pero
supuestamente superior probado por los resultados de un panel de sabor correctamente controlado
(ver sección VII). Si por alguna razón, tales resultados de una encuesta de mercadeo o quejas de los
pacientes, se encuentra inaceptable cualquier tipo o clase de sabor, dicho sabor debe evitarse.
Ya sea que el fármaco sea de tipo venta libre o de prescripción, deben evitarse sabores
extremadamente fuertes (por ejemplo, banana madura) o extremadamente dulces-por diferentes
razones en cada caso. En el caso de una preparación de venta libre, se corre el riesgo de perder al
cliente durante la compra repetitiva del producto. En el caso de una prescripción tal saborización
crea un problema para que el paciente cumpla con el régimen de dosificación esperado. Debe
evitarse siempre la fatiga abrumadora resultante de una saborización fuerte.

B. Propiedades físicas y formas de sabores para tabletas masticables

Tradicionalmente los sabores farmacéuticos han sido aceites naturales-tales como aceite de
hierbabuena, pirola, clavo, anís, cáscara de limón, naranja e hinojo-o sólidos tales como el mentol.
Otra forma aun popular ampliamente utilizada por la industria son los polvos de sabor secados por
aspersión. Estos sabores son fabricados al preparar en primer lugar una emulsión de uno o más
aceites de sabor en agua con acacia, gelatina o dextrinas como emulsificantes. Esta emulsión (tipo
aceite en agua) se seca por aspersión para formar un polvo fino de baja densidad total [23]. Las
dextrinas son utilizadas más y más cuando comparadas con la acacia, debido a razones económicas,
y también debido a que son consistentemente menores en un conteo microbiológico. También, las
dextrinas son preferidas a las gomas naturales debido a que las primeras tienen iguales o mejores
propiedades de encapsulamiento [23]. El proceso de secado por aspersión induce pérdidas de los
aceites de sabor volátiles y por lo tanto se debe esperar alguna alteración en las características de
sabor. Generalmente la acacia o los sabores secados por aspersión en base a dextrinas tienen un
contenido de aceite de 20% [3]. Algunos aceites naturales tales como el aceite cítrico requiere la
adición de un preservante tal como hidroxianisol butilado (BHA) previo al secado por aspersión
[23].
Mas recientemente, los sabores están disponibles como polvos adsorbidos en los cuales los
aceites de sabor y otros componentes líquidos (por ejemplo, ésteres, aldehídos, fracciones destiladas
de aceites) son adsorbidos sobre varios adsorbentes, con gel de sílica (por ejemplo, Syloids) siendo
el principal adsorbente. El contenido de aceite de los sabores adsorbidos puede ser tan alto como el
70% [3] en oposición al 20% aproximado en los sabores secados por aspersión. Debido a que un
muy pequeño o ningún calor está involucrado en su fabricación, los sabores adsorbidos tienen mejor
aroma o fragancia que sus contrapartes secados por aspersión.
 331

Los sabores secados por aspersión liberan el componente de sabor en la boca a través de disolución
o dispersión del agente emulsificante en la saliva, mientras que los sabores adsorbidos liberan los
componentes por desorción de los aceites en la saliva.
Durante la masticación, puede existir alguna diferencia entre los impactos del sabor inicial
producido por los sabores secados por aspersión y los adsorbidos, aunque no siempre es el caso
[23]. El sabor adsorbido puede mostrar un impacto de alguna manera deprimido, posiblemente
debido a la lentitud con la cual la desorción tiene lugar. Si esto sucede, se puede emplear una
mezcla de sabor adsorbido y secado por aspersión.
Durante los últimos 10 a 15 años se ha encontrado que los sabores microencapsulados
tienen usos limitados. La mayor desventaja de éstos ha sido el costo de procesamiento y la
protección de patente de los procesos por algunos pocos fabricantes-haciendo el proceso y los
sabores menos disponibles para uso general.
Con la excepción de los aceites de sabores naturales, prácticamente todos los sabores para
aplicaciones en tabletas masticables están disponibles en forma de polvo fino. Los sabores secados
por aspersión son relativamente de mayor flujo libre comparados con los sabores adsorbidos.
Debido a que análisis de tamizaje exacto de los sabores no es relevante, es suficiente decir que la
mayoría de los sabores pasarán a través de una malla de 100 mesh.

C. Selección final del sabor

Siguiendo las pruebas de los químicos especializados en sabor en formulaciones básicas con
diferentes sabores, se regresan al formulador las muestras de tabletas recomendadas saborizadas
básicamente y los correspondientes sabores en polvo. La cantidad de sabores recomendados de cada
compañía de sabores puede ser tan alta como tres a seis. Si la formulación básica no puede enviarse
por cualquier razón (como se discutió anteriormente), el formulador debe obtener un suplemento
fresco de una cantidad suficiente de cada sabor recomendado para hacer unos cuantos miles de
tabletas utilizando cada sabor.
Generalmente la recomendación incluye la cantidad de cada sabor expresado para
propósitos de formulación como porcentaje (p/p) del peso final de la tableta. El porcentaje
recomendado puede variar de 0.1 a 3% dependiendo del sabor y de la aplicación.
La incorporación del sabor a la formulación generalmente involucra un mezclado del polvo
de sabor sobre la granulación final, usualmente justo antes que el paso de lubricación. En muchos
casos es deseable pretamizar el sabor, con o sin otros excipientes-lo que puede también requerir un
pretamizaje a través de tamiz de 20, 30 o 40 mesh, o el tamiz equivalente de un equipo de molido
automático, para quebrar terrones sueltos (desaglomerar) para una distribución adecuada durante el
mezclado. Una práctica estándar que a menudo utilizan los fabricantes de tabletas para la
incorporación del sabor, es hacer una premezcla de sabor con otros ingredientes de la formulación
tales como almidón o celulosa microcristalina previo al tamizaje.
En este punto, un farmacéutico de formulación, que tiene tabletas de varias formulaciones
básicas saborizadas debe preparar paneles de selección de sabor y hacer la selección final de los
sabores de primera y segunda elección a través de una evaluación sistemática de pruebas de
diferencia y/o preferencia. Este aspecto se discute en mayor detalle más adelante en este capítulo
(Sección VII).
Las formulaciones saborizadas de primera y segunda elección deben ser sometidas a una
adecuada evaluación de estabilidad química y física previa a la recomendación de cualquiera de
ellas para fabricación y mercadeo. Previo al inicio de los estudios de
 332

estabilidad, el personal de comercialización relacionado debe estar alerta de la posibilidad de que la

formulación saborizada de primera elección puede volverse una segunda elección si aparece en
problemas de estabilidad física o química.

D. Almacenamiento y control de calidad de sabores

Es deseable obtener y almacenar sabores en bolsas de polietileno encerradas en depósitos metálicos

o de plástico de alto rendimiento con una cubierta de buen sellado que minimice el escape de los
componentes volátiles tanto como la entrada de humedad del aire. Las condiciones de
almacenamiento más apropiadas están entre los 15 a 30 °C y debajo del 40 al 45% de humedad
relativa, en los depósitos que se han descrito anteriormente.
A pesar de las medidas de precaución tomadas, la mayoría de los sabores pierden
lentamente su aroma original, impacto y características de su sabor esperado durante el
almacenamiento (como debe esperarse). Como regla, los sabores pulverizados no deben usarse
después de 6 a 12 meses de almacenamiento y debe ordenarse un suministro fresco. Esto se logra de
mejor manera colocando una fecha de expiración en la etiqueta del depósito en el momento de
liberación inicial por el departamento de control de calidad. La duración del período de expiración
debe determinarse paralelamente por el formulador y el proveedor del sabor, seguida por una
notificación de esta información a los departamentos de producción, compras y control de calidad.
Cada sabor tiene un número de código específico asignado por el proveedor, a pesar del tipo
de sabor. Por ejemplo, seis diferentes tipos de sabores de cereza del mismo proveedor tendrán seis
diferentes números código. Además, otro proveedor, que también puede tener varios sabores de
cereza, también tendrá números código específico. Por lo tanto, durante la compra, tanto en número
código apropiado del proveedor y el nombre del proveedor deben especificarse. Muchas compañías
farmacéuticas tienen sus propios así llamados, números de artículo o números código para materias
primas utilizadas para producción. En este caso cada sabor, a pesar del tipo de sabor o proveedor,
debe ser tratado como una materia prima separada y la especificación de control de calidad debe
tener, para cada sabor, un número de artículo o un número código correspondiente y el nombre del
proveedor. La importancia de los fundamentos de estas prácticas parten del hecho de que cada sabor
puede consistir de cualquiera de 1 a 40 componentes de sabor en composición cuantitativa
específica y fabricado por un proceso específico. De esta manera, las probabilidades en contra de
tener dos sabores organolépticamente idénticos de diferentes proveedores e idénticos en
composición cualitativa o cuantitativa son abrumadoras.
Una práctica común para los proveedores de sabor es brindar al comprador una declaración
de composición cualitativa (una lista de componentes y adsorbente, emulsificante, etc.) de cada
sabor que se solicite. La composición cuantitativa y los detalles de proceso no se proveen al
comprador por razones de propiedad pero pueden hacerse disponibles directamente de las
autoridades de salud si se requiere. Problemas de formulación, estabilidad y organolépticos pueden
surgir si un componente de una formulación de sabor es removido y sustituido por otro ingrediente
por el proveedor. Tales sustituciones generalmente son el resultado de una desaprobación de un
ingrediente dada por la autoridad regulatoria de salud. En tales instancias, se espera y requiere que
el fabricante notifique al comprador de la eliminación y sustitución previo a la fecha límite
anticipado, de tal forma que pueda considerarse con suficiente tiempo, la necesidad de una
reevaluación y/o pruebas de estabilidad del producto.
 333

Una lista típica de especificaciones de control de calidad de sabor incluyen descripción

física, características de aroma y sabor, contenido de humedad determinado por titulación de Karl
Fischer, límites de recuento microbiano (si es aplicable) y ocasionalmente un valor de ceniza y
límites de metales pesados. Claramente, se deposita confianza en la integridad y reputación del
proveedor para proporcionar el mismo perfil cualitativo y cuantitativo de la composición de sabor
cada vez que se compra este saborizante.

V. Coloreado de tabletas masticables

En general, los mismos factores que regulan los aspectos de procesamiento y estabilidad del
coloreado en tabletas regulares (ingeridas) se aplican también a las tabletas masticables. Sin
embargo, la diferencia fundamental, viene en los criterios para escoger los colores para las tabletas
masticables. El color o las combinaciones de color deben ser congruentes con el sabor elegido con
las preferencias de la población de pacientes esperada. (La elección del sabor usualmente precede a
la elección de color en la secuencia de desarrollo). La figura Nº 58 da una guía general para escoger
colores después de la elección de los sabores.

Deben usarse colorantes y lacas D&C o FD&C adecuados para producir las sombras
deseadas. La elección de colores debe hacerse generalmente antes de que las muestras sean
sometidas al panel gustativo para la evaluación del sabor. Esto es aconsejable para presentar al
panel los “candidatos” que están más cercanos al producto final como sea posible, debido a que la
evaluación debe basarse sobre el efecto total del sabor y la apariencia del producto, incluyendo el
color.

Tabla Nº 58. Guía para correspondencia de sabor y colores

Color Sabor
Rosa a rojo Cereza, guinda, tutti-frutti, frambuesa, fresa, manzana
Café Chocolate, maple, miel, melaza, dulce de mantequilla, nogal, borgoña,
nuez, caramelo
Amarillo a naranja Limón, lima, naranja, mezcla de cítricos, natilla, banana, cereza, dulce
de mantequilla
Verde Lima, menta, mentol, menta peperina, hierbabuena, pistacho
Blancuzco a blanco Vainilla, natilla, menta, hierbabuena, menta peperina, nuez, banana,
caramelo
Violeta a púrpura Uva, ciruela, regaliz
Azul Menta, mora azul, ciruela, regaliz, mezcla de frutas
Moteado Color del moteado o del fondo correspondiente al sabor elegido
 334

Algunas veces un formulador elige producir tabletas moteadas en vez de un color sólido. La razón
puede ser "simplemente ser diferente" o que una distribución de color uniforme es difícil de lograr
para una fórmula dada a pesar de esfuerzos de procesamiento razonables. Algunas veces, cuando un
ingrediente activo es granulado, o procesado separadamente de alguna forma y luego agregado al
vehículo portador, se desarrolla una tendencia a mostrar moteado, ya sea inicialmente o durante el
almacenamiento. En tales casos, la granulación que produce las manchas debe ser coloreada
apropiadamente (utilizando un colorante soluble con la solución granulante) con una sombra oscura
para dar un efecto de moteado contra un fondo más claro o blanco. El vehículo de fondo debe estar
coloreado suavemente con la laca de color apropiado si se desea. Hablando relativamente, las
tabletas moteadas son más atractivas para los niños que para los adultos o pacientes geriátricos.
Otro enfoque para mejorar la apariencia del producto para niños es tener tabletas del mismo
producto (por ejemplo, una preparación multivitamínica), en una sola presentación comercial (por
ejemplo, un frasco con 50 o 100 tabletas) coloreada y saborizada de forma diferente. En el mismo
frasco, las formas también pueden ser diferentes para hacer el producto aún más atractivo.

VI. Aplicaciones de fabricación y ejemplos

A partir de la descripción anterior de la técnica de formulación de los vehículos y de los principios

de coloreado y saborizado, se puede apreciar que una formulación bien diseñada de una tableta
masticable es el resultado de una integración adecuada de todos estos parámetros. Los ejemplos que
continuarán son utilizados solamente como ilustraciones. Se espera que el formulador garantice la
estabilidad necesaria y los aspectos regulatorios y médicos para cada producto.

A. Vitaminas

Primariamente, las formulaciones de vitaminas masticables están destinadas para niños entre las
edades de 2 a 12 años. Éstas incluyen tabletas multivitamínicas masticables o multivitaminas
masticables con suplementos de minerales y flúor para los requerimientos mínimos diarios
establecidos para este grupo de edad. Adicionalmente, los productos masticables de una sola
vitamina tal como la vitamina C y la vitamina E también son muy populares, las primeras están
siendo utilizadas por prácticamente todos los grupos de edad y la última generalmente por adultos.
Un formulador y comercializador de un producto de vitamina debe establecer primero la
potencia deseada por tableta y también determinar si hay algunas restricciones regulatorias
concernientes a excedentes (excesos) permisibles de cualquiera de las vitaminas.
Barry y Weiss [4] han descrito las características básicas de gusto de varias vitaminas de la
siguiente manera:

Acetato de Vitamina A, vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina E (DL-tocoferil acetato):

"sustancialmente insípidas"
Vitamina B1 (hidrocloruro o nitrato de tiamina): "sabor a levadura", amarga
Vitamina B6 (hidrocloruro de piridoxina): ligeramente amargo, ligeramente salado
Vitamina B12 (cianocobalamina): insípida
Niacinamida: muy amarga
Vitamina C (ácido ascórbico): ácida
Vitamina C (ascorbato de sodio): menos ácida, salada, de alguna forma "jabonosa"
 335

Pantotenato de calcio: amargo

Biotina: insípida
Ácido fólico: casi insípido
Minerales (por ejemplo, sales de hierro): metálicos

En una formulación multivitamínica todos o la mayoría de los ingredientes anteriores están

presentes, así que los problemas son muchos y variados, especialmente con respecto al
enmascaramiento del sabor y el mantenimiento de una vida de anaquel adecuada (estabilidad).

Una mezcla multivitamínica y mineral tendrá una combinación de gustos amargos, ácidos,
salados y metálicos. La acidez puede disminuirse agregando dulzor a través del vehículo (por
ejemplo, manitol) y un edulcorante adicional (por ejemplo, sacarina sódica). La acidez se disminuye
posteriormente a través de una elección cuidadosa del índice de ácido ascórbico con respecto al
ascorbato de sodio de forma que se retarde la acidez y al agregar un sabor cítrico que corresponda al
grado de amargor elegido [24]. El fumarato ferroso y el pirofosfato férrico son relativamente
insípidos comparados a las otras sales de hierro. Se ha logrado una reducción posterior en el sabor
metálico del fumarato ferroso mediante un proceso de recubrimiento patentado en el cual la sal de
hierro se recubre con al menos uno de los siguientes: un monoglicérido o diglicérido de un ácido
graso saturado, utilizando la técnica de congelamiento por aspersión [25]. Otras sales minerales que
son "prácticamente no metálicas" en sabor incluyen el glícerofosfato de manganeso, óxido de cinc,
óxido de magnesio y fosfato cálcico dibásico, de los cuales todos pueden usarse para proporcionar
los metales traza correspondientes deseados en la fórmula de la combinación vitamina-mineral.
Finalmente debe enmascararse el amargor, para mejores resultados, el grupo de vitaminas del
complejo B se escogen en formas individualmente recubiertas conocidas como vitaminas Rocoat,
las cuales se preparan mediante congelamiento por aspersión de las vitaminas con monoglicérido y
diglicérido de ácidos grasos comestibles. El producto final tiene un índice vitamina/grasa de 1:3. La
niacinamida también está disponible en esta forma. La vitamina B12 está disponible en gelatina
(0.1%) o como Stablets (1%). Las vitaminas A y D también están disponibles como polvos de flujo
libre protegidos en una matriz de gelatina, azúcares o almidones, y preservantes y se conocen como
Crystalets o Beadlets. La vitamina E está disponible como un polvo seco adsorbido o como
microesferas [24]. Después que se hace la elección de los minerales, las formas físicas que las
vitaminas del complejo B, niacinamida, vitaminas A, E y D, y el índice de ácido ascórbicos con
respecto al ascorbato sódico, debe elegirse el saborizado final. El enfoque [20, 24] es mezclar el
gusto total de la fórmula de tal forma que el sabor de las vitaminas se vuelva parte de la impresión
de sabor al agregar saborizantes adecuados y resaltadores de sabor que complementen el amargor,
salinidad, acidez y dulzor que ya está presente en la formulación básica. Los sabores
complementarios recomendados [20, 24] son cítricos, menta, durazno, cereza, naranja, melocotón,
fresa, frambuesa, pirola, piña y cereza (entre muchos otros candidatos potenciales).

Se muestra en el ejemplo 89 un artículo escrito por Barry y Weiss [24] sobre una típica
formulación de tableta multivitamínica masticable.

En lugar de la mezcla de ácido ascórbico-ascorbato sódico del Ejemplo 88, puede usarse
también ácido ascórbico recubierto de etilcelulosa (97% de ácido ascórbico y 3% de etilcelulosa).
El proceso descrito anteriormente utiliza precompresión. Aunque también posiblemente podría
cambiarse a un tipo de compresión directa, si se utiliza un grado granulado o de tableta del manitol
o del azúcar (DiPac o Sugartab) y la cantidad se aumenta en otros 100 a 200 mg por tableta. Sin
embargo, el efecto de tal enfoque de compresión directa
 336

Cuadro Nº 92 Ejemplo 89. Guía para formulación de tabletas masticables multivitamínicas

Ingrediente Etiquetado Exceso Cantidad/1000
de tabletas
manuf.
(%)
Vitamina A acetato como 5000 unidades USP 35 6,750,000 unidades USP
acetato de vitamina A seco 13.5 g
tipo 500 (Roche)
Vitamina D (ergocalciferol) 400 vida de USP 25 500,000 unidades USP
como vitamina D2 seca, tipo 0.6 g
850 (Roche)
Vitamina C (ácido ascórbico) 60.0 mg 10 70.0 g
como mezcla ácido ascórbico-
ascorbato sódico 1:1a
Vitamina B1 (mononitrato de 1.2 mg 10
tiamina) como mononitrato de 4.0 g
tiamina Rocoat 33 1/3%
(Roche)
Vitamina B2 (riboflavina) 1.5 mg 10
como riboflavina Rocoat 33 5.0 g
1/3%
Vitamina B6 (hidrocloruro de 1.2 mg 10
piridoxina) como hidrocloruro 4.0 g
de piridoxina Rocoat 33 1/3%
Niacinamida como 10.0 mg 10 33.0 g
niacinamida Rocoat 33 1/3%
Pantotenato de calcio 10.0 mg 15 11.5 g
Vitamina B12 0.003 mg 15 3.5 g
(cianocobalamina) como
Merck 0.1% en gelatina
Stablets Pfizer 1%
Vitamina E (DL-α-tocoferil 2 UI 10
acetato) como acetato de 6.6 g
vitamina E 33 1/3% (Roche)
D- biotina 0.40 mg 10 0.044 g
Color laca certificado b
-- -- ̴ 5.0 g
Saborizante, por ejemplo, -- -- ̴ 8.0 g
Permaseal naranja F-5531
(Givaudan)c

(Continúa)
 337

Ejemplo 89 (continuación)
Ingrediente Etiquetado Exceso Cantidad/1000
de tabletas
manuf.
(%)
Edulcorante (por ejemplo, -- -- ̴ 1.0 g
sacarina sódica)d
Lubricantes (por ejemplo, -- -- 10.0 g
estearato de magnesio)e
Excipientes (por ejemplo, -- -- c.s. hasta 500 g
manitol)

Fuente: Barry y Weiss [24].

a
La índice depende del nivel de amargura deseado.
b
La cantidad depende del color y la intensidad de sombra deseado; se prefieren las lacas tamizadas
por chorro de aire.
c
El nivel de sabor depende del tipo intensidad deseada. La adición de pequeñas cantidades de
cloruro de sodio puede ser útil.
d
Alternativamente, pueden usarse combinaciones de sacarina y sacarina sódica.
e
Puede usarse también una mezcla de talco y estearato de magnesio.

En una mezcladora de polvos adecuada, mezclar todos los ingredientes excepto las vitaminas A y
D; tamizar hasta la homogeneidad. Precomprimir, punzones de cara plana; tamizar los
precomprimidos a 14 mesh; agregar y mezclar las Beadlets de vitamina A y D. Comprimir
utilizando punzones de cara plana o cóncavos superficiales a 0.500g cada una. La dureza de las
tabletas está generalmente en el rango del 7 a 9 unidades SC.

sobre la uniformidad de contenido y la estabilidad se debe examinar completamente mediante

pruebas y análisis en secuencia. Otra característica digna de notar del proceso descrito
anteriormente (o del posible proceso de compresión directa) es la ausencia de granulación húmeda y
el subsiguiente secado, ambos de los cuales afectarían adversamente la estabilidad del producto. Si
se va a utilizar granulación húmeda, puede utilizarse una mezcla hidroalcohólica o alcohol
isopropílico para granulaciones que minimicen la exposición al agua y permitan el secado a
temperaturas más bajas.
Un informe excelente de la estabilidad e incompatibilidades de varias vitaminas ha sido
dado por Macek [26]. El siguiente es un resumen de los aspectos más pertinentes relacionados a las
tabletas masticables.

General: es deseable una mínima exposición al calor y humedad durante el procesamiento y sobre el
producto final (alrededor del 1%). Las vitaminas A, B1, B2, B12, C y el ácido pantoténico
son relativamente más inestables. El recubrimiento de vitaminas individuales o juntas en
grupos compatibles es deseable para minimizar las incompatibilidades.
Vitamina A: sensible a la oxidación. Se usan los ésteres palmitato y más comúnmente acetato
recubiertos con gelatina o gelatina-almidón (Crystalets y Beadlets, Sección II. D). El isómero
completamente trans es más activo biológicamente pero los ensayos químicos no lo diferenciarán de
los otros isómeros.
 338

Vitamina B1: sensible a la oxidación y reducción. Un ambiente de pH arriba de 3 a 4 es indeseable.

El mononitrato de tiamina se prefiere toda vez a que la incompatibilidad con el ácido pantoténico se
disminuye mediante la sal nitrato. Se prefieren el alcohol pentotenílico o el pantotenato de calcio y
mononitrato de tiamina. Se prefieren las vitaminas recubiertas .
Vitamina B2: sensible a la luz. Se usa la base riboflavina o la sal sódica 5´- fosfato. La vitamina
recubierta es preferible. Un pH en el rango alcalino es indeseable. Se desea la protección de
agentes reductores.
Vitamina C: muy sensible a la oxidación, y es un agente reductor fuerte. La presencia de cobre o
hierro incrementa el índice de oxidación. Pueden ser preferibles el ascorbato de sodio o una mezcla
de la sal y el ácido libre.
Vitamina B12: susceptible a la pérdida de actividad por agente reductor (por ejemplo, ácido
ascórbicos). Un ambiente de pH de 4 a 7 es óptimo. Otros factores deteriorantes pudieran ser las
sales ferrosas, productos de descomposición de la tiamina y algunos sabores. Se prefiere el
complejo de resina de Vitamina B12, 1% (Stablets) o 0.1% en concentrado en gelatina.
Ácido pantoténico: no se usa el ácido por sí mismo. La sal de calcio es preferible debido a que es un
polvo cristalino soluble contrario al ácido o al alcohol, ambos de los cuales son aceites
viscosos. La sal y el ácido son sensibles a ácidos, bases y calor. El pH óptimo es 6. La
incompatibilidad con tiamina se discutió anteriormente.

Las vitaminas C y E están formuladas también como componentes activos individuales en

las tabletas masticables. Un ejemplo de una tableta masticable de vitamina C es dado en el ejemplo
90.

Cuadro Nº 93: Ejemplo 90. Tabletas masticables de vitamina C (Compresión directa)

Ingrediente Cantidad por
tableta
Ascorbato de sodio (grado AG, Roche) 199.0 mg
Laca de color FD&C tamizada por chorro de aire (para dar una 1.0 mg
sombra amarilla o naranja)
Gel de sílica (por ejemplo, Syloid-74) 4.0 mg
Ácido ascórbico (granulación al 90% grado de compresión 95.0 mg
directa, Roche)
Sabor de naranja o limón en polvo 7.4 mg
Vehículo (por ejemplo, DiPac, Sugartab, Emdex) 511.1 mg
Sorbitol (vehículo auxiliar, tipo tableta, Pfizer) 120.0 mg
Celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH 102) 20.0 mg
Ácido esteárico 40.0 mg
Estearato de magnesio 2.5 mg
1000.0 mg
 339

Mezclar el ascorbato de sodio, laca de color y sílica del brevemente y páselos a través de un
Fitzmill utilizando un plato perforado #0, martillos hacia adelante a velocidad media.

A esta premezcla agregar el ácido ascórbico, sabor, sorbitol, vehículo y celulosa microcristalina.
Mezclar por 5 minutos y pasar a través de un Fitzmill, navajas adelante, a velocidad media
utilizando un plato perforado #1.

Haga una premezcla de lubricantes con una pequeña porción de la mezcla anterior, pasar a través de
un tamiz de 20 mesh y agregar a la restante mezcla anterior. Mezclar el lote en un mezclador
adecuado cerca de 10 minutos.

Comprimir de 6 1/2 a 7 unidades de dureza SC, utilizando equipo cóncavo estándar de 1/2 pulgada.

Comentarios. Debe mantenerse la humedad relativa, preferiblemente debajo del 50%,

durante la granulación y compresión. La carga de ingredientes activos aproximadamente es de 25%,
lo cual disminuye la eficiencia del lote (es decir, menos tabletas por lote) debido al gran tamaño de
tableta. El índice de ácido ascórbico en relación a su sal de sodio puede ajustarse y el tipo y
cantidad de sabor deben elegirse apropiadamente para dar el impacto de sabor deseado. Ha sido
utilizada una mezcla de vehículos para obtener la sensación el paladar deseada y las propiedades
físicas de la tableta. Si se fuera a utilizar un edulcorante artificial (ejemplo, sacarina sódica), la
cantidad de vehículo edulcorante requerida podría reducirse tanto como 100 a 200 mg, dando una
fórmula y procesos más económicos. En este caso, podría ser necesario un sabor diferente para
enmascarar el regusto de la sacarina.
Una formulación para tabletas masticables de vitamina E se muestra en el ejemplo 91.

Cuadro Nº 94: Ejemplo 91. Tabletas masticables vitamina E

Ingrediente Cantidad por
tableta
Acetato de vitamina E seco (50% grado SD, Roche), 412.0 mg
200 UI
Dióxido de silicón coloidal, deslizante (por ejemplo 25.0 mg
Cab-O-Sil H5)
Vehículo (por ejemplo, Di-Pac, Emdex, Sugartab) 255.0 mg
Saborizante (por ejemplo, vainilla, natilla, dulce de 5.0 mg
mantequilla, cocoa)
Color (por ejemplo, laca amarillo FD&C No. 5 para 1.0 mg
sombra amarilla color natilla)
Estearato de magnesio 2.0 mg
700.0 mg
Mezclar todos los ingredientes excepto el vehículo y lubricante. Pasar la mezcla a través de un plato
perforado #2A a baja velocidad, navajas adelante. Agregar el vehículo y mezclar durante 15 a 20
minutos en un mezclador adecuado. Adicionar el lubricante tamizado
 340

(20 mesh), preferiblemente con una porción de la mezcla para evitar una carga estática. Mezclar por
3 a 5 minutos. Comprimir de 6 a 7 unidades de dureza SC, utilizando un tamaño de equipo
adecuado.

Comentarios. La vitamina E (DL-α-tocoferol) por sí misma es una vitamina oleosa y

oxidable, pero su éster, el DL-α-tocoferil acetato es estable a la oxidación. Debido a que el acetato
también es una sustancia oleosa y viscosa, está disponible en polvo grado para compresión directa
al componerla con proteína hidrolizada y 3% (p/p) de dióxido de silicón y 0.1% y 0.2% de benzoato
de sodio y ácido sórbico respectivamente como persevantes.

B. Antiácidos

Las formulaciones de tabletas masticables antiácidas proveen una forma muy conveniente y popular
de terapia antiácida. Comparada con las tabletas ingeridas de antiácidos, las formas masticables
tienen una ventaja en que las tabletas se quiebran en gránulos durante la masticación, y los gránulos
se mezclan con la saliva antes de ser ingeridos, de esta manera vuelven la formulación de tableta
antiácida en una forma de "suspensión". En tal forma, como podría esperarse teóricamente, la
rapidez de neutralización del ácido estomacal es más rápida que la producida por una tableta
ingerida y debe aproximarse a la rapidez de neutralización producida por una formulación en
suspensión.
La siguiente lista [27] contiene los ingredientes activos y auxiliares que pueden ser
formulados en forma de una preparación antiácida. Los ingredientes marcados (*) son los más
comúnmente utilizados.

Aluminio: hidróxido de aluminio*(o como el polímero estabilizado de hidróxido de aluminio-

hexitol, gel cosecado de hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio*, gel cosecado de hidróxido
de aluminio-trisilicato de magnesio*, polvo de hidróxido de aluminio sacarosa hidratada),
aminoacetato de hidróxido de aluminio o ácido aminoacético, fosfato de aluminio, carbonato de
dihidroxialuminio sódico.
Bicarbonato: ión bicarbonato*.
Bismuto: aluminato de bismuto, carbonato, subcarbonato, subgalato, subnitrato.
Calcio: carbonato de calcio*, fosfato.
Citrato: ión citrato (ácido o sal)
Glicina: ácido aminoacético.
Magnesio: sulfato aluminato de magnesio hidratado, magaldrato, aluminosilicato, carbonato*,
glicinato, hidróxido*, oxido*, trisilicato*.
Sólidos lácteos
Fosfato: fosfato mono o dibásico de calcio y aluminio, fosfato tricálcico.
Potasio: bicarbonato de potasio, tartrato de sodio.
Sodio: bicarbonato de sodio*.
Silicatos: aluminosilicatos de magnesio.
Tartratos: ácido tartárico y sus sales.

Otro aditivo muy comúnmente encontrado en muchas formulaciones antiácidas por sus
propiedades anti flatulentas es la Simeticona, también conocida como dimeticona o
dimetilpolisioxano. Tradicionalmente, los sabores oleosos de mentol, yerbabuena y menta piperita,
han sido muy populares, aunque en los años recientes se ha observado una desviación total de esta
práctica (limón, frambuesa, cereza).
 341

Previo a examinar ejemplos de formulaciones, es útil una revisión de la dosis por tableta y otros
aspectos generales y problemas comunes a la mayoría de tabletas masticables. La figura Nº 59 da
las cantidades por tableta de antiácidos utilizados comúnmente, simeticona y aceite de menta (si se
usa).
De la tabla Nº 59 puede observarse que las dosis de los ingredientes son tan altas
comparadas, por ejemplo, a las vitaminas discutidas previamente. Un importante punto para
recordar es que muy a menudo, una formulación antiácida incluye dos o más ingredientes
antiácidos; una suposición razonablemente segura es que el peso total (carga) por tableta de estos
ingredientes sin otros excipientes o vehículos podría ser tanto como 400 a 900 mg.
Afortunadamente, estos no son tan amargos como algunas de las vitaminas; sin embargo, si poseen
un problema de sensación calcárea y áspera en el paladar especialmente cuando se encuentran en
tan grandes cantidades por tableta. (El peso final de una tableta masticable antiácida puede ser tan
grande como 600 a 1500 mg).
Un tamaño de tableta tan grande coloca restricciones adicionales en las instalaciones de
producción de un fabricante dado. Quizás un lote de tamaño de 1000 kg puede no ser económico
para esta línea de producto, mientras que puede ser adecuado para un producto con un peso de
tableta de 100 mg. A menudo, el volumen físico y el patrón de demanda pueden ser tales que un
fabricante encuentre enteramente indeseables las operaciones lote por lote de granulaciones
húmedas y debe recurrirse a proceso continuo para preparar granulaciones húmedas. Entonces
obviamente, desde un punto de vista de proceso, un tipo de formulación de compresión directa, aún
con un tipo de operación lote por lote, puede ser una alternativa atractiva a un proceso de
granulación húmeda que requiere un trabajo considerable, equipo y el tiempo para manipulación de
material y operaciones de secado.
El ejemplo 92 ilustra una formulación para granulación húmeda de una tableta masticable
antiácida.

Tabla Nº 59. Cantidades de ingredientes activos comúnmente utilizadas en formulaciones antiácidas

masticables
Cantidad por tableta
(aproximado)
Ingrediente (mg)
Hidróxido de aluminio 150-400
(generalmente como gel seco)
Hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio 250-400
(gel cosecado)
Carbonato de calcio 200-700
Óxido o carbonato de magnesio 50-200 (ocasionalmente hasta 400)
Trisilicato de magnesio 250-500
Sodio 0.3-10
Simeticona 20-30
Fuente: Handbook de fármacos de libre venta [28].
 342

Cuadro Nº 95: Ejemplo 92. Tableta antiácida masticable (granulación húmeda)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Trisilicato de magnesio 450 mg
Hidróxido de aluminio 200 mg
(gel seco, por ejemplo, Reheis F-2200)
Polvo de manitol 300 mg
Pasta de almidón (7% p/p) c.s.
Sabor y edulcorantes adecuados (por ejemplo, c.s.
sabor a Yerbabuena y sacarina sódica)
Almidón de maíz 10 mg
Estearato de magnesio 10 mg

Mezclar el trisilicato de magnesio y el hidróxido de aluminio con manitol. Disuelva la sacarina

sódica en agua y combinar con la pasta de almidón. Granular la mezcla con la pasta de almidón;
secar a 60 °C y tamizar a través de un tamiz de 16 mesh. Agregar el saborizante y la premezcla de
almidón de maíz-estearato de magnesio pasándolo a través de un tamiz de 20 mesh. Mezclar por 10
minutos. Permita reposar a la granulación por al menos 24 horas antes de comprimir.

Comentarios. Debido a que el ejemplo anterior describe el método convencional de

granulación húmeda, Goodhart et al., han investigado el uso de un procesador de sólidos [29] y
técnicas de extrusión [30] para aplicar a formulaciones antiácidas granuladas por vía húmeda. El
procesador de sólidos proporcionó granulaciones satisfactorias para el producto final teniendo en
cuenta las características de masticación y sensación al paladar. Tanto los métodos de extrusión
como el procesador de sólidos condujeron a la conclusión de que si se utiliza una mezcla de agua -
isopropanol en la granulaciones, comparada con el agua solamente (por ejemplo en la pasta de
almidón) los tiempos de procesamiento se reducen y pueden aún obtenerse tabletas aceptables. Está
más allá del alcance de este capítulo entrar en una evaluación comparativa de los métodos de
granulación húmeda para formulaciones antiácidas masticables y varias técnicas, aplicables a
tabletas en general, de las que se ha tratado en otras secciones de este volumen.
La formulación en el ejemplo 93 representa una formulación antiácida del tipo compresión
directa.

Comentarios. El porcentaje de carga (p/p) de la fórmula de granulación húmeda (ejemplo

92) es mayor que el de la fórmula de compresión directa, como podría esperarse generalmente.
Existen tres ingredientes activos, dos de ellos disponibles en combinación en forma de gel
cosecado. Recientemente, mezclas listas de este gel cosecado con manitol o dextrosa y vehículos de
malto- dextrina en una proporción de 2:1 también están disponibles (Di-Tab M y Di-Tab D) para
una futura dilución con un vehículo de compresión directa y su uso en una aplicación de
compresión directa.
 343

Cuadro Nº 96: Ejemplo 93. Tabletas antiácidas masticables (Compresión Directa)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Hidróxido de aluminio y estearato de magnesio 350.0 mg
(gel s cosecado, Reheis, FMA-11)
Carbonato de calcio (pesado) 100.0 mg
Manitol (granulados) 100.0 mg
Sorbitol (tipo tableta, Pfizer) 590.0 mg
Saborizante (vainilla-crema + crema-menta + mezcla 10.0 mg
de natilla ligera)
Dióxido de silicón coloidal (Cab-O-Sil) 3.0 mg
Ácido esteárico 35.0 mg
Estearato de magnesio 12.0 mg
1,200.0 mg
Mezclar todos los ingredientes excepto los lubricantes en un mezclador adecuado porque minutos.
Pasar la mezcla a través de un tamiz de 12 mesh utilizando un Fitzmill, navajas adelante, a
velocidad media. Agregar los lubricantes pretamizados y mezclar nuevamente por 10 minutos en un
mezclador adecuado.

C. Tabletas masticables analgésicas y para resfriados

Las preparaciones en esta categoría de clasificación terapéutica son adecuadas principalmente para
niños entre las edades de 2 a 10 años que no pueden ingerir cómodamente una tableta. Los ejemplos
comunes en esta categoría son las tabletas masticables de aspirina, acetaminofén, dextrometorfán y
de aspirina-fenilpropanolamina. Otros ejemplos de esta clase farmacológica incluyen los
antihistamínicos (por ejemplo maleato de clorfeniramina), antisépticos (ejemplo, compuestos de
amonio cuaternario), anestésicos locales (por ejemplo, alcohol bencílico), y algunos aceites
esenciales.

Aspirina

Normalmente las tabletas masticables de aspirina para niños contienen 80 mg del fármaco
en un vehículo saborizado. Afortunadamente, la dosis es baja y la compresibilidad inherente de la
aspirina (cuando se usa en un tamaño de partícula de 20 a 40 mesh) es buena; por lo tanto sólo son
necesarias elecciones adecuadas de vehículo y saborizante para una formulación simple de tipo
compresión directa (ver ejemplo 94).

Comentarios. Se escogen tipos ácidos de sabores para mezclar el gusto ácido de la aspirina.
Se elige el manitol, debido a su baja higroscopicidad, como el portador primario. Se agrega sacarosa
en pequeñas cantidades para resaltar el dulzor.
 344

Cuadro Nº 97: Ejemplo 94. Tabletas masticables de aspirina (Compresión Directa)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Cristales de aspirina USP (20-40 mesh) 81.0 mg
Saborizante (cítrico, naranja, limón, lima o limón- 4.0 mg
menta)
Manitol (granulado) 109.0mg
Sacarosa (por ejemplo, Di-Pac, Sugartab) 19.5 mg
Dióxido de silicón coloidal (por ejemplo, 0.5 mg
Cab-O-Sil)
Almidón 10.0 mg
Sterotex HM 6.0 mg
230.0 mg

Pretamizar (si es necesario) a través de un tamiz de 20 mesh, la aspirina, almidón, saborizante,

manitol, sacarosa y dióxido de silicón coloidal; mezclar en un mezclador adecuado 10 minutos.
Pasar el Sterotex a través de un tamiz de 40 mesh; agregar a la mezcla y mezclar durante 10
minutos. Comprimir, utilizando equipo de tamaño adecuado. (Nota: mantener la humedad relativa
en las áreas de mezclado y compresión debajo de 45%).

Acetaminofén

El acetaminofén es un fármaco relativamente amargo comparado con la aspirina y a

diferencia de la aspirina, se resiste inherentemente a la compresión. También, la dosis por tableta
usualmente es de 120 mg (comparado a los 80 mg de la aspirina). Todos estos factores hacen más
difícil formularlo en tabletas masticables de buen sabor, sensación al paladar y compresibilidad.
Una enfoque al enmascaramiento de sabor por microencapsulamiento ya se ha descrito en
otra parte de este capítulo (sección II.A). En el ejemplo 117 se da una fórmula y un método
convencional de granulación húmeda [12].

Cuadro Nº 98: Ejemplo 95. Tabletas Masticables de Acetaminofén (Granulación Húmeda)

Cantidad
Ingrediente por tableta
Manitol USP 720.0 mg
Sacarina sódica 6.0 mg
Acetaminofén NF (S.B. Pennick, granulado, grueso) 120.0mg

Solución aglutinante 21.6 mga

(Continúa)
 345

Ejemplo 95 (continuación)
Cantidad
Ingrediente por tableta
Aceite de yerbabuena 0.5 mg
Syloid 244 0.5 mg
Banana, Permaseal F-4932 2.0 mg
Anís, Permaseal F-2837 2.0 mg
Cloruro de sodio (en polvo) 6.0 mg
Estearato de magnesio 27.4 mg
906.0 mg
Fuente: División Química Atlas [12].
a
incluye 5.4 mg de acacia y 16.2 mg de gelatina.

Primero, preparar una solución aglutinante consistente en:

Acacia (en polvo) 15 g

Gelatina (granulada) 45 g
Agua c.s. agregar 500 ml

Tamizar el manitol y la sacarina sódica a través de un tamiz de 40 mesh. Mezclar extensamente con
el acetaminofén. Utilizando 180 ml de solución aglutinante por 1000 tabletas, granular y secar
durante la noche de 140 a 150 °F. Tamizar a través de un tamiz que 12 mesh. Adsorber el aceite de
yerbabuena en el Syloid 244 y mezclar los saborizantes y el cloruro de sodio. Mezclar esta
combinación de sabores, la granulación seca y el estearato de magnesio. Comprimir con punzones
de cara plana y bordes biselados de 1/2 de pulgada a una dureza de 12 a 15 kg (probador de Strong-
Cobb-Arner).

Comentarios. El grado áspero de acetaminofén es utilizado acá para minimizar el sabor y

los problemas de compresión. Se ha encontrado [12] que el uso de sabores artificiales, sacarina
sódica y cloruro de sodio resaltan las características de sabor. Para un efecto óptimo es importante
ajustar las proporciones relativas (por peso) del fármaco activo, sabores y la sacarina sódica.
El fármaco activo es solamente 13. 2% (carga) del peso de la tableta, volviendo a la fórmula
relativamente costosa de fabricar. En lugar de acacia y gelatina es posible utilizar, por ejemplo una
mezcla 4:1 de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante y recubrimiento. Si se
logra un enmascaramiento mejor del sabor, entonces es posible disminuir la cantidad de manitol o
reemplazarlo, al menos en parte, por un vehículo menos costoso (para hacer la formulación más
económica).

Aspirina con hidrocloruro de fenilpropanolamina en tabletas masticables

Debido a que profundizar en detalles cuantitativos de la formulación parece ser innecesario,

los enfoques presentados Idson y Weiss [31] para superar los problemas de
 346

incompatibilidad entre los dos ingredientes y al enmascaramiento del sabor del hidrocloruro de
fenilpropanolamina son valiosos de notar.
Se hizo reaccionar el hidrocloruro de fenilpropanolamina con un complejo absorbente de
silicato de magnesio y aluminio (Veegum) y el saborizante. El adsorbato fue granulado por vía
húmeda con sacarosa, manitol y el edulcorante artificial, luego se secó ese tamizó. Los gránulos
tamizados se mezclaron el saborizante seco y el lubricante. Los cristales de aspirina (de 20 a 40
mesh) fueron mezclados separadamente con un lubricante. Al mismo tiempo, una tercera
granulación placebo se preparó separadamente, utilizando sacarosa, almidón de maíz, manitol y
sabor. Las tres granulaciones fueron comprimidas en una tableta de triple capa con la granulación
placebo separando las dos granulaciones activas.
Ya se ha descrito un ejemplo para enmascaramiento de sabor del hidrobromuro de
dextrometorfán por adsorción en un sustrato de trisilicato de magnesio (Sección II. B).

VII. Evaluación de las tabletas masticables

A. Evaluación organoléptica

La evaluación organoléptica tiene lugar en varias etapas en el desarrollo de una tableta masticable.
Esta sigue en secuencia a varias etapas como se muestra en la tabla Nº 60.
La evaluación de la sustancia farmacéutica por sí mismo (etapa i) se ha discutido
brevemente en la sección I de este capítulo. Las etapas i, ii y iii son generalmente llevadas a cabo

Tabla Nº 60. Etapas Varias de la Evaluación Organoléptica

Designación Etapa de la evaluación Esta involucra:
se organoléptica
i Evaluación del fármaco por sí mismo Caracterización que comparación del
fármaco en un sentido absoluto o
contra un estándar de referencia
conocido
ii Evaluación del fármaco recubierto (por Comparación contra el fármaco puro
ejemplo, granulado) o tratado (por también como diferentes
ejemplo, adsorbido) aproximaciones de recubrimiento o
tratamiento.
iii Evaluación de la formulación básica sin Comparación entre diferentes
saborizar vehículos, proporciones de vehículos,
u otras variables de formulación
(excepto saborizante) en presencia del
fármaco recubierto o tratado
iv Evaluación de la formulación básica Comparación entre diferentes
saborizada formulaciones saborizadas
v Selección final y prueba de aceptación del Comparación entre dos formulaciones
producto "altas candidatas" y/o un producto
competitivo
 347

por el farmacéutico formulador ya sea solo o en colaboración con un pequeño panel gustativo
dentro del laboratorio de desarrollo. Debido a que la evaluación organoléptica es subjetiva por
naturaleza, es necesario tener la terminología, estándares comparativos y condiciones de prueba
bien definidos y controlados para resultados significativos. Por ejemplo, Borodkin y Sundberg [32]
evaluaron el metapirileno, dextrometorfán, efedrina y pseudoefedrina debido a su amargor básico
(etapa i), seguida por la comparación de sabor de estos fármacos después de ser absorbidos sobre
una resina de intercambio iónico de ácido policarboxílico (etapa ii). Los adsorbatos de resina fueron
posteriormente recubiertos con un polímero 4:1 de etilcelulosa-hidroxipropilmetilcelulosa a varias
concentraciones de recubrimiento. Se hicieron comparaciones contra el fármaco puro, fármaco
adsorbido y el fármaco absorbido con porcentajes de recubrimiento variables (etapa ii). Los
adsorbatos recubiertos fueron mezclados con otros excipientes de tableteado, tales como un
edulcorante, estearato de magnesio y un vehículo de manitol en proporciones estándar (es decir,
formulaciones básicas sin saborizar). Estas formulaciones, en formas de tableta, fueron comparadas
con los adsorbatos recubiertos y no recubiertos respectivos y con los fármacos puros (etapa iii).

Para una cuantificación comparativa, se eligieron soluciones de cafeína [32] cómo

estándares para intensidad de amargor en una escala de 0 a 3, siendo el 3 el amargor más fuerte (0.
2% cafeína), 2 moderado (0. 1% cafeína), 1 ligero (0.05% cafeína), x es umbral (0.001% cafeína), y
el 0 sin gusto (agua).

El panel en el estudio de cafeína-dextrometorfán [32] consistió de al menos siete miembros

por cada muestra, utilizando el así llamado método de intensidad de tiempo en el cual la muestra
equivalente a una dosis se mantiene en la boca (o es masticada, en el caso de tabletas) durante 10
segundos. Las lecturas se toman inmediatamente y a varios intervalos de tiempo durante un período
de 15 minutos. El tipo de información cuantitativa generada en el estudio se muestra, utilizando la
escala de amargor de 0 a 3, en la tabla Nº 61.

Tabla Nº 61. Evaluación del amargor de Dextrometorfán HBr en varias etapas del desarrollo del
producto
Forma de Hidrobromuro de Grado de amargura después del tiempo
Dextrometorfán 10 seg. 1 min. 2 min. 5 min. 10 min. 15 min.
Polvo de fármaco sin recubrir ˃3 ˃3 2.5 1.5 1 0.5
Polvo de adsorbato sin recubrir 2 2 1.5 0.5 x 0
Tableta de adsorbato sin 1.5 1.5 1.5 a 2 1.5 1 x
recubrir
Polvo de adsorbato recubierto 0.5 x a 0.5 x x 0 0
con 25.4% de polímero
Polvo de adsorbato recubierto x a 0.5 0.5 x x x 0
con 25.4% de polímero en
tableta
 348

La tabla Nº 61 sirve para ilustrar que, aunque la adsorción reduce el amargor, es necesario
reducirlo más a través de recubrimiento polimérico. El adsorbato sin recubrir de la formulación de
la tableta basada en manitol es mucho más amargo que la tableta fabricada con el adsorbato
recubierto. Otra observación interesante, es que hay una pequeña o ninguna diferencia en el
amargor del adsorbato recubierto en forma de polvo o cuando está compuesta dentro de una
formulación de tableta basada en manitol bajo las condiciones de esta evaluación. La explicación
radica en el hecho de que el recubrimiento se interrumpe en alguna medida durante la compresión
así como también durante la masticación de la tableta-de esta forma exponiendo la sustancia
amarga. En este punto del desarrollo el formulador debe superar el amargor residual a través de una
elección adecuada de sabores.
Las etapas i, ii, y iii (tabla Nº 60) involucran la evaluación de la extensión del
enmascaramiento de sabor en preparaciones sin saborizar mientras que las etapas iv y v involucran
la evaluación de las preferencias entre formulaciones básicas saborizadas. Aunque la prueba de la
extensión es materia de una cuantificación relativa y por lo tanto, relativamente fácil de controlar,
las pruebas de preferencia es un asunto de determinar las selecciones individuales de los panelistas,
las cuales están sujetas a una variabilidad significativa. Por lo tanto, la selección de los panelistas y
su número son factores importantes al establecer un panel de prueba de preferencias. Por ejemplo,
durante la selección final y la prueba de aceptación de producto (etapa v, tabla Nº 60) de un
producto masticable multi vitamínico para niños, son necesarios hasta 100 o más panelistas que
representen el grupo de edad del consumidor final [24]. Ciertos lineamientos adicionales son dignos
de notar en cuanto a los paneles gustativos se refiere.

1. Las condiciones de prueba deben ser optimizadas. Éstas condiciones incluyen la temperatura de
la muestra (por ejemplo, una muestra recién removida de un refrigerador o de un horno de
estabilidad a 40 °C sabrá significativamente diferente a la misma muestra a 25 °C), un recinto
bien ventilado, la ausencia de ruido distractor y la presencia de luz tenue [20].
2. La rápida sucesión (frecuencia) de muestras fatiga rápidamente la lengua, por lo tanto conduce
a conclusiones erróneas. Se debe estandarizar el tiempo de muestreo.
3. A menudo se recomienda cierto tratamiento de "enjuague" (por ejemplo, una cantidad fija de
agua con una galleta salada).
4. Debe registrarse cualquier comentario no solicitado (por ejemplo, calcáreo, refrescante,
delicioso, pungente, áspero).
5. Los panelistas no deben estar agrupados sino que más bien individualizados (por ejemplo, en un
cuarto con compartimientos) y el panel debe reflejar la edad y sexo del consumidor eventual
[24].
6. Siempre que sea posible, la dosis debe ser realista y cercana a la dosis deseada verdadera.
7. Es imperativo que un estadístico esté involucrado en el diseño del protocolo de prueba.
8. Para formulaciones masticables de vitaminas, no deben ofrecerse más de dos muestras para
comparación y el orden de administración debe dejarse al azar [24].
9. Es mejor tener panelistas que no hayan tenido una experiencia previa con los productos bajo
prueba.
10. Deben reservarse las preguntas acerca de la aceptación, rechazo, preferencia y otros artículos
similares, hasta después que el panelista haya realizado su selección [24].

B. Evaluación de la estabilidad

Existen 3 áreas de mayor preocupación en la evaluación de estabilidad de tabletas masticables.

Estas son: estabilidad física, estabilidad química y estabilidad organoléptica.
 349

Es fundamental para todos los tipos de evaluaciones de estabilidad el hecho de que el sabor
es una mezcla compleja que a menudo consiste de hasta 50 o más ingredientes. El cuadro Nº se
complica mayormente por el hecho de que los sabores luego son incorporados en tabletas entran en
contacto con los ingredientes activos e inertes. Por lo tanto una tableta masticables saborizada es
propensa a muchos problemas-con un mayor potencial para problemas de estabilidad que sus
contrapartes normales no saborizadas (tabletas ingeridas).

Se necesita alguna generalización de la composición del sabor para comprender mejor su

implicación sobre la estabilidad de una tableta saborizada. Un sabor puede consistir en, por
ejemplo, una combinación de los siguientes:

Alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, butílico, glicerol).

Aldehídos (por ejemplo, benzaldehído, butiraldehído, citral y vainillina).
Cetonas (por ejemplo, α-ionona, metilamil cetona).
Ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, butirato de butilo, salicilato de metilo).
Aceites esenciales (por ejemplo, aceite de anís, aceite de limón, aceite de naranja).
Extractos de plantas (por ejemplo, apio, aholva).
Ácidos (por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico).
Carbohidratos (por ejemplo, azúcar, dextrosa, acacia-utilizados principalmente como portadores).
Otros (por ejemplo, gel de sílica-utilizado como un portador para sabores absorbidos).

La exposición de un producto a temperatura elevada es altamente dañina para la estabilidad

del producto. Los aceites, alcoholes y otros componentes volátiles se pierden preferiblemente,
causando la pérdida las características de sabor esperado y notas, por lo tanto reduciendo el impacto
deseado del producto saborizado. La presencia de una elevada humedad puede causar la desorción
de los sabores adsorbidos debido a que el gel de sílica preferencialmente adsorberá agua y liberará
los componentes no acuosos adsorbidos. La desorción puede conducir a la evaporación de los
componentes volátiles y por lo tanto aumenta las posibles interacciones entre los ingredientes de las
tabletas y los sabores. La presencia de humedad es también deteriorante a los sabores con unos
sistemas portadores basados en carbohidratos debido a la susceptibilidad resaltada con respecto al
crecimiento microbiológico. Cualquier actividad enzimática secundaria residual de la
contaminación microbiológica puede conducir a la formación de nuevos ésteres, o resultar en un
intercambio de radicales éster [20] conduciendo a un cambio en las características de sabor. Los
aldehídos están entre los grupos más reactivos encontrados en un sabor. No se desea la presencia de
aminas cuando se encuentran presentes aldehídos, o viceversa. En productos alcalinos (por ejemplo,
tabletas antiácidas) el componente aldehído de un sabor podría causar un cambio de color debido a
la degradación por oxidación. Algunos componentes de sabores sufren un cambio gradual durante el
almacenamiento, aún si son mantenidos bajo condiciones de temperatura controlada (15 a 30 °C).
Por ejemplo, los sabores cítricos altos en monoterpenos se descomponen causando desarmonías
[20] durante el masticado u olfateo.

En la evaluación de la estabilidad física y química, muchos de los mismos criterios

aplicables a las tabletas regulares se examinan en las tabletas masticables. Sin embargo Existen
ciertas diferencias. Toda vez que las tabletas se mastican, el desempeño de una prueba de
desintegración es a menudo insignificante. Además, el método analítico utilizado para evaluar la
estabilidad química del ingrediente activo debe desarrollarse y probarse en precisión y exactitud
(recuperación) sobre las formulaciones destinadas a colocarse en un programa de evaluación de
estabilidad, incluyendo los sabores elegidos para la fórmula. Tal enfoque minimiza o elimina el
riesgo de que los componentes del sabor interfieran con la metodología analítica.
 350

Las tabletas multivitamínicas masticables merecen especial atención con respecto a la estabilidad
química. Prácticamente toda las preparaciones multivitamínicas requieren excesos arriba de la
potencia rotulada para compensar la pérdida durante el almacenaje, debido a la degradación. Por lo
tanto, la fórmula que se coloca "en estabilidad" debe contener estos excesos de vitaminas según el
farmacéutico estime necesario para cumplir el período de expiración esperado. Los excesos deben
reexaminarse y revisarse hacia arriba o hacia abajo a la luz de los datos de estabilidad generados (y
restricciones regulatorias) antes de que la formulación sea considerada lista para su uso comercial.
Generalmente el formulador es responsable de la evaluación organoléptica durante un
estudio de estabilidad dado. Lógicamente y de manera muy deseable, el estudio de estabilidad debe
ser conducido después de la evaluación de una formulación básica saborizada, y antes de la
selección final y las pruebas de aceptación. Esto asegura que los productos candidatos son
comercializables, esperando solamente la selección final. Conducir la evaluación de estabilidad
después de la selección final y pruebas de aceptación puede ser riesgoso debido a que una selección
bien diseñada y serie de pruebas son generalmente costosas y consumen tiempo, además de requerir
considerable trabajo de oficina para organizarse.
Cualquier estudio de estabilidad involucra la comparación de un valor inicial (o una
observación inicial) con lecturas subsiguientes (u observaciones) tomadas a varios intervalos de
tiempo bajo varias condiciones de almacenamiento. Esta definición posee un problema único con
respecto al estudio de estabilidad para tabletas masticables, debido a que requiere que el formulador
tenga una lectura inicial exacta de las características organolépticas de tal forma que las futuras
muestras de estabilidad puedan ser comparadas contra esta. Esto se logra de mejor manera
comparando las muestras de estabilidad con un lote recién preparado de la misma fórmula. El juicio
de la persona que hace tal comparación es de importancia crucial en el estudio de estabilidad,
debido a que es poco práctico tener un panel gustativo para evaluar los sabores en cada punto de
control de estabilidad. La discusión siguiente implica que la evaluación organoléptica debe ser una
parte integral del protocolo de estabilidad y que debe ser conducida y registrada a intervalos
razonables de la misma manera que los otros resultados físicos y químicos son registrados.
Los depósitos de plástico (contrario al vidrio) tienen la tendencia de recoger y retener
sabores así como también de permítales pasar a través de difusión. Por ejemplo. Durante la
fabricación de una fórmula de tableta saborizada, si el depósito utilizado para la recolección de
tabletas que salen de la tableteadora está fabricado en un material plástico de alto rendimiento, el
depósito recolector puede retener el sabor. Si este depósito es utilizado subsecuentemente para
tabletas no saborizadas, probablemente pueda impartir alguna cantidad del sabor hacia las tabletas
no saborizadas y por lo tanto causar contaminación cruzada.

C. Evaluación in vitro e in vivo (tabletas no antiácidas)

Como se discutió en la sección II, muchas aplicaciones de enmascaramiento de sabor involucran

alguna clase de recubrimiento, barrera o adsorción para enmascarar el gusto del fármaco.
Comparado a las tabletas regulares (ingeridas), tales aplicaciones en tabletas masticables pueden
resultar en una liberación retardada de alguna forma del fármaco en el estómago. El formulador
debe asegurarse cuidadosamente de que se logre un balance adecuado entre los niveles deseados de
enmascaramiento del sabor y el índice y extensión de la liberación en el estómago. Se necesita un
juicio adecuado para determinar cuántas y qué clase de pruebas son necesarias para asegurar que se
logre este balance.
Esto se ejemplifica de mejor forma a través del trabajo de Borodking y Sundberg [32]
quienes estudiaron los efectos de la adsorción individual y la adsorción más recubrimiento
polimérico
 351

de dextrometorfán, efedrina y otros tres fármacos-sobre el índice de liberación in vitro, LD50 en

ratones, y la biodisponibilidad en sujetos humanos (excreción urinaria).
En este caso, es la prueba de liberación in vitro de un adsorbato de dextrometorfán
recubierto con polímero se realizó agregando 3.0 g de polvo de adsorbato recubierto de 8 tabletas
trituradas cuidadosamente (simulando la acción de masticado) en un frasco dentro de un baño a 37
°C. Después, se agregaron 300 ml de ya sea HCl 0.08 N o fluido intestinal simulado y el frasco fue
agitado mecánicamente. Se extrajeron periódicamente muestras de 5 ml y se ensayaron a través de
espectrofotometría ultravioleta luego de las diluciones apropiadas. Las figura Nº 67 ilustra los
resultados obtenidos en HCl 0.08N.
Los autores encontraron que para adsorbatos no recubiertos, las vidas medias de elusión en
HCl 0.08 N estuvieron debajo de 15 segundos y que un 90% de los fármacos fueron liberados de 0.8
a 2.2 minutos. La rapidez de elusión en el ácido es atribuida al alto pKa de la resina de intercambio
iónico de ácido polimetacrílico (cercana a 4.85) que resulta de tener solamente 0.022% de
potenciales sitios aniónicos disociados a pH 1.2. Por lo tanto, menos del 0.05% de los fármacos
probados podrían permanecer adsorbidos por enlace de contraión. El experimento de elusión en
fluido intestinal simulado mostró una dependencia más grande del tipo de fármaco que está siendo
eluído a pH 6.7. Los adsorbatos de aminas secundarias (efedrina y pseudoefedrina) liberaron un
90% del fármaco mientras que con los adsorbatos de aminas terciarias (dextrometorfán y
metapirileno) liberaron menos de la mitad del fármaco.
Fármaco liberado
(%)

Horas
Figura Nº 67. Liberación de dextrometorfán de adsorbatos recubiertos en HCl 0.08 N: , 25. 4% de
recubrimiento; , 34. 6%; , 40. 6%. [De Borodkin, S., y Sundberg, D.P., J. Pharm.
Sci., 60:1523-1527 (1971)].
 352

Los adsorbatos recubiertos disminuyeron considerablemente la velocidad de los índices de

liberación in vitro. Se esperaba que él adsorbato no recubierto de dextrometorfán, por ejemplo,
mostrará índices de liberación más rápidas que los de la figura Nº 67.

La discusión y ejemplos anteriores sirven para ilustrar la influencia de las variables tales
como porcentajes de recubrimiento, naturaleza del fármaco y pH del medio de elusión. Las
condiciones de prueba también tendrán un efecto sobre los datos obtenidos. Debe decidirse ya sea
que se satisfagan con los datos in vitro o se vaya más allá dentro de las pruebas in vivo después de
considerar las propiedades físicoquímicas básicas y la literatura disponible acerca del fármaco.

Fueron estudiados los valores de LD50 del fármaco puro, adsorbato del fármaco y adsorbato
del fármaco recubierto de hidrocloruro de pseudoefedrina [32], como se muestra en la tabla Nº 62.

Los valores en la tabla Nº 62 indican que la resina tiene un efecto mínimo sobre los
animales y que el fármaco puro y el adsorbato sin recubrir muestran valores de LD50 que son casi
comparables: es decir, el valor de LD50 del adsorbato sin recubrir está dentro del rango de confianza
del 95% del valor para el fármaco puro. Por otro lado, el adsorbato recubierto es marcadamente
mayor que los polvos sin recubrir, sugiriendo una reducción del nivel sanguíneo pico pero no
necesariamente una biodisponibilidad más baja [32]; esto se demostró a través de un estudio de
excreción urinaria cruzada en humanos, como se muestra en la figura Nº 68.

Los autores del estudio anterior concluyeron que los adsorbatos recubiertos del fármaco
"pueden ser útiles para una liberación sostenida así como también para cobertura del sabor". Es
posible una absorción más rápida desde los adsorbatos sin recubrir, como se muestra en la tabla Nº
61, pero el amargor es quizás más alto que el deseable durante una masticación de 1 minuto.

En este punto el formulador debe juzgar si ha alcanzado un balance apropiado entre el

enmascaramiento de sabor y el índice de liberación deseado. También en este punto un químico
experimentado en sabor puede ayudar a cerrar brecha que existe entre el "alto" amargor del
adsorbato sin recubrir y el adsorbato recubierto menos amargo aunque de liberación más lenta.

Al discutir las evaluaciones in vitro e in vivo anteriores, debe darse énfasis al

dextrometorfán, efedrina y los otros tres fármacos. Los principios aplicables y enfoques estudiados
son igualmente aplicables a otros numerosos fármacos.

Tabla Nº 62. Valores de LD50 en ratones: hidrocloruro de pseudoefedrina vs. adsorbatos

LD50 Límites de confianza
Sustancia de prueba (mg/kg) de 95% (mg/kg)
Resina 10,00 --
Pseudoefedrina HCl 371 275-530
Adsorbato sin recubrir 500 431-580
Adsorbato recubierto con 31% de polímero 910 812-1020
Fuente: Borodkin y Sundberg [32].
 353

Porcentaje de recuperación acumulado

Hora
Figura Nº 68. Estudio de excreción urinaria paras dosis de pseudoefedrina administradas a humanos:
fármaco puro en cápsulas; , tabletas que contienen adsorbato de pseudoefedrina
recubierto con 31% de polímero. [De Borodkin, S., y Sundberg, D.P., J. Pharm.
Sci., 60:1523 (1971)].

D. Evaluación in vivo e in vitro (tabletas antiácidas)

Las tabletas Antiácidas están indicadas para ejercer su efecto en el estómago y por lo tanto la
bioactividad gástrica es de importancia primaria. Análogo al índice y extensión de la
biodisponibilidad, una preparación antiácida debe ser evaluada por su índice y extensión de acción
y capacidad de consumo de ácido total durante las pruebas in vitro e in vivo.
En los Estados Unidos un producto puede ser etiquetado como un antiácido solamente si
cumple una prueba prescrita [27] que en principio es la siguiente: las tabletas se reducen a un
tamaño de partícula entre los 20 y los 100 mesh (tamiz estándar estadounidense) y una cantidad
exactamente pesada equivalente a la dosis mínima etiquetada se mezcla con 40 ml de agua y
mezclada bajo condiciones estándar por 1 minuto. Luego, se agregan 10 ml de HCl 0.5 N sobre esta
combinación y es agitada bajo condiciones fijas durante 10 minutos. Luego, se toma una lectura del
pH de la mezcla. Si el pH es menor a 3.5 no se permite que el producto sea etiquetado como
antiácido.
La administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (conocida como FDA
por sus siglas en inglés) también ha definido el requerimiento mínimo para un producto antiácido en
términos de su capacidad neutralizante de ácido [27].
 354

Se prepara la muestra esencialmente de la misma manera como se describe anteriormente hasta la

adición de agua. Un volumen estándar de HCl 1.0 N se agrega entonces y se mezcla por un período
de tiempo fijo, inmediatamente seguido por la titulación inversa del ácido en exceso con NaOH 0.5
N hasta un pH estable de 3.5. El número total de miliequivalentes (mEq) del ácido neutralizado por
el producto bajo prueba se calcula a continuación el requisito es que ningún producto será
comercializado con una capacidad neutralizadora de ácido debajo de los 5 mEq. La capacidad se
expresa en términos de dosis recomendada por intervalo mínimo de tiempo-o, si el etiquetado
recomienda más de una dosis, en términos de dosis mínima recomendada por intervalo de tiempo
mínimo. Para propósitos de cumplimiento, el valor determinado por esta prueba a cualquier periodo
(durante el periodo de expiración del producto) debe ser al menos 90% del valor etiquetado.
Mientras que la determinación de la capacidad neutralizante de ácido es un parámetro in
vitro importante, el índice (inicio) y duración de la acción neutralizante son igualmente importantes.
Smyth et al. [33], por ejemplo, estudiaron estos aspectos y su correlación con los resultados in vivo
en sujetos humanos utilizando dos métodos in vitro conocidos como titulación Bachrach [34] y
procedimiento modificado de Beekman [36]. En principio, ambos métodos están basados en la
neutralización de un ácido por la preparación antiácida bajo estudio.
Utilizando la titulación Bachrach [34] Smyth et al. mostraron [33] que una cantidad fija de
polvo de tableta en un volumen fijo de agua tenía un pH inicial de 8.66, el cual fue disminuido
inicialmente a 3.5 (inicio) dentro 60 segundos por la adición de 1.1 ml de HCl 0.8 N. Para mantener
el pH a 3.5 (por al menos 30 segundos), se requirió 4.9 ml del ácido (capacidad), y el punto final se
alcanzó a 13.8 minutos (duración). La posterior adición de ácido resultó en una disminución del pH
debajo de 3.5 (es decir, se agotó su capacidad). Estos datos, cuando se comparan con aquellos de
suspensiones que contienen una cantidad estequiométricamente equivalente del ingrediente activo
indicaron que la suspensión requirió un volumen más grande del ácido (1.8 ml) para la puesta en
marcha inicial y tomó un tiempo mayor (75 segundos) para que el ácido disminuyera inicialmente el
pH 3.5. Además, se necesitó más ácido (5.4 ml) para alcanzar el punto final. Por lo tanto, todas
estas observaciones parecen conducir a la conclusión que aparentemente, la suspensión fue de
alguna manera superior a las tabletas masticables que contienen el mismo ingrediente activo. Una
declaración similar se encuentra en la literatura en otros lugares [35], que los antiácidos en forma de
tabletas son menos efectivos que las preparaciones líquidas o en polvo. Sin embargo En otro
experimento in vitro, Smyth et al. [33] encontraron que las dos formas de dosificación eran
comparables.
En el mismo estudio [33], el segundo método in vitro, conocido como el procedimiento
modificado Beekman [36], consistió en la adición de la preparación antiácida (tableta, polvo o
suspensión) a un volumen de 50 ml de HCl 0.1 N a 37 °C. Con agitación continua, se agregó más
ácido (a través de una bomba) continuamente a un índice fijo, y la mezcla antiácido-ácido fue
removida continuamente a una índice igual para mantener el volumen total constante. El pH se
monitoreó continuamente con un electrodo sumergido en la mezcla antiácida. Los resultados se
muestran en la figura Nº 63.
El método de Bachrach estima que la suspensión es ligeramente mejor en inicio y capacidad
mientras que el procedimiento de Beekman indicó que los dos son iguales.
Smyth et al. [33] mostraron a través de pruebas in vivo en sujetos humanos que no existía
ninguna diferencia significativa entre los dos. El estudio en sujetos humanos involucró un juego
controlado de condiciones de ayuno, con miras estándar en tiempos específicos, un volumen fijo de
agua y una dosificación cronometrada. El criterio utilizado para la evaluación fue el monitoreo del
pH intragástrico real por medio de un dispositivo conocido como la cápsula de Heidelberg [38, 39].
La cápsula precalibrada es capaz de mandar una señal de registro de pH radiotelemétrica desde el
interior del estómago. La cápsula está sujetada a un cable impermeable quirúrgico y se ingiere.
 355

Tabla Nº 63. Evaluación In Vitro de Antiácidos por el Método de Beekman Modificado

Inicio Velocidad Duración Capacidad de
(tiempo para (tiempo en minutos para (tiempo en taponamiento
alcanzar el pH 3 alcanzar el pH máximo) minutos arriba (máximo pH
Preparación inicialmente) del pH 3) alcanzado)
Suspensión Inmediato 5.0-7.5 26.5-27.5 5.65-5.7
Tableta Inmediato 2.5-5.0 25.5-28.0 5.72-6.1
Fuente: Smyth et al. [33].

La posición de la cápsula se controla a través de la longitud del cable. Los detalles de las
condiciones de prueba no están dentro del alcance de este capítulo pero es suficiente decir que se ha
demostrado claramente que es un medio más o menos preciso de monitoreo de pH intragástrico y
han sido correlacionados con la información in vitro. El estudio discutido anteriormente describe la
comparación entre dos formas de dosificación diferentes; sin embargo, los principios son
igualmente aplicables a la comparación de dos o más formulaciones de tabletas masticables.
 356

5.1.8. GRAGEAS MEDICADAS

David Peters

Warner-Lambert Company

Morris Plains, New Yersey

Las grageas son formas de dosificación medicadas y saborizadas orientadas a ser chupadas y
mantenidos en la boca o faringe [1]. Pueden contener vitaminas, antibióticos, antisépticos,
anestésicos locales, antihistamínicos, descongestionantes, corticosteroides, astringentes,
analgésicos, aromáticos, demulcentes o combinaciones de estos ingredientes [2]. Los síntomas
orofaríngeos a los que las grageas están destinadas a aliviar son utilizados comúnmente por
infecciones locales y ocasionalmente por alergia o resecamiento de la mucosa por respirar a través
de la boca.

Las grageas pueden tener varias formas, las formas más comunes son la plana, circular,
octagonal y biconvexa. Las grageas de otro tipo, llamadas bacilos, tienen la forma de pequeños
rodillos o cilindros. Una variedad suave de grageas, llamada pastilla, consiste de medicamento en
una base de gelatina o glicerogelatina o una base de acacia, sacarosa y agua. Las confituras (ahora
obsoletas) son masas blandas altamente azucaradas conteniendo agentes medicinales [3].

Dos tipos de bases de grageas han ganado amplia utilización debido a su adaptación fácil a
los métodos modernos de alta velocidad de fabricación de producto. Estas dos formas de grageas,
que se discutirán en detalle, incluyen las grageas de caramelo sólido (o hervido) y las grageas de
tabletas comprimidas.

I. Grageas de Caramelo Sólido

El caramelo sólido es una mezcla de azúcar y otros carbohidratos que se mantienen en una
condición amorfa o cristalina [4]. Esta forma puede considerarse un jarabe sólido de azúcares
generalmente teniendo de 0.5 a 1.5% de contenido de humedad.
Esencialmente, la preparación de grageas de caramelo sólido puede considerarse un arte.
Muchas de las formulaciones utilizadas en la fabricación de confitería y el raciocinio utilizado para
resolver áreas problemáticas, están basados sobre la experiencia y la intuición en vez de la
deducción científica. El equipo de confitería utilizado por fabricantes de grageas es adecuado para
la preparación de dulces pero no está diseñado para producir un caramelo medicado controlado y
reproducible con tolerancias cercanas en cuanto a tamaño, peso y cantidad de concentración del
 357

fármaco por unidad de dosis. El formulador debe adquirir un conocimiento completo de las
cualidades físicas y químicas de las materias primas en el producto y familiarizarse con todos los
aspectos de la producción de la base de caramelo para preparar un producto medicado que se ajuste
a las especificaciones de las buenas prácticas de fabricación (figura Nº 69 y 70). Una revisión de los
posibles problemas de vida de anaquel deben determinarse a través de pruebas de estabilidad
después de que el producto se fabrique. Se requiere que el formulador, en esencia, lleve un enfoque
científico a un arte empírico.

A. Materias Primas

1. Azúcar (Sacarosa)

Están disponibles en el comercio distintos grados y tipos de azúcares que pueden ser
apropiados para la incorporación en un caramelo sólido pero las dos con la mayor utilidad son los
azúcares de caña y remolacha [4].
La sacarosa se prepara comercialmente a partir de la caña de azúcar, remolacha o sorgo. La
caña de azúcar se tritura y el jugo (en una cantidad cercana al 80%) se exprime con molinos de
rodillos, se trata con cal para aclarar el jarabe y luego con gas de ácido carbónico para remover el
exceso de cal. Luego, el jugo se concentra en ollas de vacío hasta que se complete la cristalización
de la sacarosa. Los cristales y el jarabe se separan por centrifugación- el jarabe resultante (un
subproducto) se conoce como melaza. El azúcar de remolacha se fabrica mediante un proceso
similar pero más difícil de purificar.
El azúcar refinada de cualquiera de los azúcares en bruto de caña o de remolacha se prepara
disolviendo el azúcar en agua, clarificando, filtrando y finalmente decolorando de la solución por
tratamiento con carbón. La solución clara en agua se evapora bajo presión reducida hasta el punto
de cristalización [5].
Los azúcares de caña y remolacha son ahora química y físicamente idénticos y por lo tanto
no pueden distinguirse uno del otro en el estado refinado. Sin embargo, al mismo tiempo, existen
diferencias significativas en la pureza y vida de anaquel entre los productos preparados con cada
tipo de azúcar. El azúcar de remolacha contiene muchas impurezas, resultando un producto
terminado que contiene diferencias en color de lote a lote. Los caramelos tuvieron una tendencia a
granularse (mostrar cristalización de azúcar) y recoger humedad excesiva. Los avances en
refinamiento de azúcar han conducido a la mayoría de fabricantes a indicar que estas diferencias no
existen más, solamente consideraciones geográficas y disponibilidad determinan cuál de las dos
será utilizada.
Actualmente, el azúcar líquido con un contenido de sólidos de 67% p/p (tabla Nº 64) es utilizado
casi exclusivamente en la fabricación de confituras, debido a que todos los equipos de fabricación
de base de caramelo continua requieren un suministro constante de jarabe de azúcar y jarabe de
maíz durante la cocción. Los fabricantes pueden preparar el jarabe como sea necesario a partir de
azúcar granulada o comprar azúcar líquida directamente de sus refinadores de azúcar.
 358

Figura Nº 69. Mezclado de sabores y medicinas a mano. La preparación de 1 o 2 kg de lotes del

laboratorio permite al formulador evaluar áreas problemáticas potenciales que
podrían desarrollarse cuando el sabor o el medicamento son incorporados a una base
de caramelo sólido (de Referencia 24)

Figura Nº 70. Molde motorizado de grageas. Las grageas fabricadas en el laboratorio son adecuadas
para evaluación de estabilidad del medicamento, sabor, y color previo a la fabricación
en lotes de producción. (De Referencia 24)
 359

Tabla Nº 64. Constantes físicas de las soluciones de Sacarosa

Grados Brix Grados Baumé Índice de Gravedad Peso (lb) de un
(% de azúcar) (módulo 145) refracción específica a 68 °F galón americano
a 68 °F a 68 °F
67.0 36.05 1.4579 1.3309 11.08
68.0 36.55 1.4603 1.3371 11.13
69.0 37.06 1.4627 1.3433 11.18
70.0 37.56 1.4651 1.3496 11.23
71.0 38.06 1.4651 1.3559 11.29
72.0 38.55 1.4700 1.3622 11.34
73.0 39.05 1.4725 1.3686 11.39
74.0 39.54 1.4749 1.3750 11.45
75.0 40.03 1.4774 1.3814 11.50
76.0 40.53 1.4799 1.3879 11.55
77.0 41.01 1.4825 1.3944 11.61
78.0 41.50 1.4850 1.4010 11.66
79.0 41.99 1.4876 1.4076 11.72
80.0 42.47 1.4901 1.4142 11.77

Fuente: The Manufacturing Confectioner, vol.70, No. 7, Julio 1970.

2. Jarabe de Maíz

Los jarabes de maíz se producen mediante hidrólisis ácida, enzimática o combinación de

ácido-enzima del almidón de maíz y están generalmente disponibles en distintos grados, variando
en el grado de compresión [equivalente dextrosa (ED)] contenido de sólidos (grados Baumé) [4].

Fabricación

La fabricación de todos los edulcorantes de maíz inicia con la hidrólisis del almidón de
maíz, un proceso que involucra la separación de las moléculas del almidón a través de una reacción
química con agua. Durante el proceso, una masa bien agitada de gránulos de almidón purificado que
contiene la cantidad requerida de ácido diluido se lleva a la temperatura deseada a través de
inyección de vapor. Una variedad de ácidos efectuarán la conversión, pero en los Estados Unidos es
utilizado casi exclusivamente el ácido hidroclorhídrico. Se varían tiempo y temperatura
dependiendo del tipo de edulcorantes de maíz que será fabricado [6].
 360

A medida que la reacción progresa, el almidón gelatinizado se convierte primero a otros

polisacáridos y subsecuentemente a azúcares, principalmente maltosa y dextrosa. El contenido de
azúcar se incrementa y la viscosidad disminuye conforme procede la conversión. La hidrólisis
completa produce dextrosa.
Para producir jarabe de maíz, la hidrólisis del almidón se detiene cuando está parcialmente
completa, el grado exacto depende del tipo de jarabe que se fabrique. La hidrólisis parcial del
almidón convierte completamente parte del almidón a dextrosa; el remanente, el cual no está
completamente hidrolizato a dextrosa, que consiste en maltosa y sacáridos superiores. La
proporción de sacáridos varía, dependiendo de la extensión y método de hidrólisis.
Hay dos métodos de hidrólisis que están en uso comercial para la producción de jarabe de
maíz -el proceso ácido y el proceso ácido-enzima. En este último, se continúa la hidrólisis ácida por
una conversión con una enzima amilolítica, resultando en un jarabe con una mayor proporción de
maltosa de la que puede obtenerse a través de la hidrólisis ácida solamente. La proporción
dextrosa/maltosa puede variarse, dentro de ciertos límites, dependiendo del tipo de enzima utilizada
y de la extensión de la compresión ácida preliminar.
En el proceso de hidrólisis ácida, la hidrólisis se detiene cuando la reacción ha alcanzado el
rango deseado de dextrosa equivalente, al transferir el contenido del convertidor a un tanque de
neutralización donde se eleva el pH al nivel necesario para detener la reacción. El ácido actúa como
catalizador y no se combina químicamente con el almidón. El producto acidificado se neutraliza
parcialmente al adicionar una cantidad calculada de carbonato de sodio a la solución.
Las sustancias grasas que se elevan a la superficie son recolectadas y removidas en
centrifugas o mediante filtros precubiertos. La materia sólida suspendida se extrae a mediante el
filtrado del hidrolizato en filtros de vacío. Luego el filtrado se evapora a una densidad aproximada
al 60% de la sustancia seca.
Después de una evaporación inicial, el hidrolizato se pasa a través de carbón animal u otro
filtro de carbón-lo que causa una clarificación posterior y decoloración de tal forma que el jarabe
resultante es claro y prácticamente incoloro. Este proceso extrae parcialmente las sustancias
minerales solubles, las cuales también pueden ser removidas a través de un proceso de intercambio
iónico.
Después de una filtración final, se lleva a cabo una evaporación en ollas de vacío a una
temperatura relativamente baja para evitar daño en el jarabe. El jarabe se enfría y puede ser
almacenado o cargado directamente en carros tanque, pipas, barriles de acero o latas.
En la producción de jarabes de alta conversión ácido-enzima o de conversión dual, la
hidrólisis ácida es llevada a un nivel de 48 a 55 ED. Luego el jarabe es neutralizado, clarificado y
parcialmente concentrado y se agrega la enzima. En otros productos, la hidrólisis ácida puede ser
detenida a un nivel tan bajo como el de 15 ED. Cuando la hidrólisis enzimática ha progresado hasta
el punto deseado, la enzima se inactiva. Un ajuste del pH, refinamiento posterior y evaporación
final se llevan a cabo como en la producción del jarabe de conversión ácida. Un resumen del
proceso de refinamiento del maíz se describe en la Figura Nº 71.

Equivalente Dextrosa

El equivalente dextrosa es una medida del contenido de azúcar reductor de un producto

calculado como dextrosa y expresado como porcentaje de la sustancia seca total [7, 8].
Esencialmente, el equivalente dextrosa es el porcentaje de dextrosa pura que provee el mismo
efecto analítico que el dado por el jarabe de maíz. Ciertos azúcares
 361
Compartimiento de
almacenamiento

Maíz llega a la Tanques

planta de inmersión

Tamices de
lavado

Molinos de
Degerminador
trituración
Agua
de inmersión
Germen

Separadores
Evaporación del centrífugos
agua de inmersión
Aceite
Germen de de maíz
Agua maíz
de inmersión

Productos Cáscara y fibra

alimenticios Gluten Almidón
Convertidores de
El maíz que llega a las plantas de molturación Secado de dextrosa y jarabe
humedad a través de tren y camiones se limpia, alimentos ácidos y enzimáticos
almacena y se vuelve a limpiar antes de ser
transferido a los tanques de inversión para hacer
remojado en agua tibia. El agua de inversión es
drenada y los granos humedecidos se transfieren a Almidón
Edulcorantes de maíz
los molinos de degerminadores y separadores
donde el germen cargado de aceite y el aceite son Almidones
Jarabes de maíz Dextrosa Maltodextrinas Almidones Dextrinas
removidos y se extrae el aceite. La masa remanente industriales
Jarabe de maíz alto en dextrosa alimenticios
de almidón, gluten y cáscaras es molida y pasa a
Sólidos de jarabe de maíz
través de tamices de vibrado para remover las
cáscaras. El almidón y el gluten son separados en
centrífugas. Al final, para separar los otros
elementos del maíz, se lava el almidón y se seca
para luego ser preparado para embarque como
almidón y dextrina o para ser convertido en jarabe,
dextrosa y maltodextrinas

Figura Nº 71. Proceso de refinamiento del maíz. (Corn Refiners Association, Inc., Washington,
D.C.)

tales como la dextrosa, maltosa, lactosa y levulosa son llamadas azúcares reductoras porque cuando
una solución de hidróxido de cobre (solución de Fehling) se calienta con estos azúcares, éstos
reaccionan con el hidróxido cúprico para formar el óxido cuproso. La sacarosa no es un azúcar
reductor; por lo tanto, ésta no reacciona con la solución de Fehling. Generalmente, el equivalente
dextrosa indica el grado de conversión en el jarabe de maíz. Conforme más alto sea el equivalente
dextrosa, la conversión se ha llevado a cabo en mayor proporción, resultando en una menor
cantidad de azúcares superiores (maltotriosa y maltotetrosa).

Las clases de jarabe de maíz categorizar de acuerdo a su grado de conversión [8] incluyen:

Jarabe de maíz de baja conversión 20 a 38 ED

Jarabe de maíz de conversión regular 38 a 48 ED
Jarabe de maíz de conversión intermedia 48 a 58 ED
Jarabe de maíz de alta conversión 58 a 68 ED
Jarabe de maíz de extra alta conversión 68 a 99 ED
Dextrosa 100 ED

Un análisis típico del jarabe de maíz como una composición representativa de carbohidratos y sus
características físicas y químicas está incluido en la Tabla Nº 65.
Características Físicas. Los jarabes de maíz con 42 a 43 ED son llamados árabes de maíz normales;
aquellos de 37 a 38 ED, jarabes de maíz de bajo equivalente dextrosa y aquellos de 58 a 62 ED,
jarabes de maíz de de alto equivalente dextrosa.
Tabla Nº 65. Análisis Típico de Distintos Grados de Jarabe de Maíz
Composición de carbohidratos representativos
Grado de conversión Muy bajo Bajo Regular Regular Intermedio Alto Alto Muy alto
Tipo de conversión Ácido- Ácido Ácido Ácido- Ácido Ácido- Ácido- Ácido-
enzima enzima enzima enzima enzima
Equivalente dextrosa (%) 26 35 43 42 54 64 64 68
Extracto fermentable (%) 23 32 42 58 54 76 76 79
Dextrosa (monosacáridos) (%) 5 14 20 7 30 39 39 40
Maltosa (disacáridos) (%) 14 12 14 34 18 33 33 39
Maltotriosa (trisacáridos) (%) 14 11 12 27 13 12 12 4
Sacáridos superiores (%) 67 63 54 32 39 16 16 17
Datos químicos y físicos representativos
Baumé a 100ºF (grados) 42 43 43 43 43 43 4 43
Sólidos totales (%) 77.5 79.9 80.3 80.5 81.0 81.8 83.3 82.0
Humedad (%) 22.5 20.1 19.7 19.5 19.0 18.2 16.2 18.0
pH 5 5 5 5 5 5 5 5
Acidez como HCl (%) 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015
Viscosidad (poises a 100ºF) 220 22 125 125 75 55 155 55
Punto de ebullición (ºF) 222 226 227 227 229 233 234 233
Peso (lb. gal. a 100ºF) 11.70 11.81 11.81 11.81 11.81 11.81 11.93 11.81
Porcentaje de ceniza (sulfatada) de jarabe de maíz refinado con resina, menor de 0.02%
Porcentaje de cenizas de jarabe de maíz refinado con carbón vegetal, 0.3%

Fuente. A.E. Staley Manufacturing Co., Decatur, Illinois (Tech. Data Sheet No 110)

362
 363

Los jarabes de maíz de regular o baja conversión son ampliamente utilizados en caramelos sólidos.
Para caramelos, se prefiere el jarabe de bajo equivalente dextrosa debido a que evita que el producto
"flote" en el estado frío debido a la alta viscosidad que los jarabes de bajo equivalente dextrosa
proporcionan a los productos a los cuales son añadidos. La alta viscosidad evita que el caramelo
pierda su forma cuando el producto se almacena en condiciones elevada temperatura o alta
humedad. Los jarabes de maíz de alto equivalente dextrosa son generalmente utilizados para
rellenos donde se requieren un medio de baja viscosidad y alto dulzor. Desde que se introdujo la
conversión enzimática, los jarabes de maíz pueden variarse hasta adecuarse de la mejor forma a su
aplicación. Las propiedades y aplicaciones funcionales de los jarabes de maíz basados en el grado
de conversión pueden ser descritas a continuación [6].

Reacción de coloración café. El típico color café que la base de caramelo puede desarrollar durante
la cocción resulta de una reacción entre los azúcares reductores y proteínas (reacción de Maillard).
Conforme continúa la conversión del jarabe de maíz se producen más azúcares reductores. Los
jarabes con equivalente dextrosa más elevada son más propensos al oscurecimiento. Algunos
azúcares reductores son más activos que otros. Por ejemplo, la dextrosa es más reactiva que la
maltosa. Por lo tanto, los productos convertidos en mayor grado que contienen maltosa son
seleccionados en preferencia a los jarabes que contienen dextrosa. La fructosa reacciona más
fácilmente con la dextrosa y dará una mayor cantidad de coloración café que la dextrosa al mismo
nivel de sólidos.

Fermentabilidad. Las sustancias tratadas con levadura, particularmente el pan requieren azúcares
fermentables que se utilicen como alimento para la levadura y también algunos azúcares residuales
para dar un buen color de corteza y agregar un dulzor suave al producto terminado. Debido a que
los azúcares fermentables aumentan con el nivel de equivalente dextrosa, los jarabes de maíz de alto
ED enriquecidos con dextrosa son siempre utilizados en la fabricación de productos aumentados
con levadura con la dextrosa cristalina como el último ingrediente.

Estabilizador de Espuma. Debido a que los jarabes de bajo equivalente dextrosa tienen una mayor
habilidad para retener aire incorporado, son siempre elegidos como los mejores estabilizadores de
espuma.

Depresión del Punto de Congelamiento y Presión Osmótica. Debido a que la depresión del punto de
congelamiento y la presión osmótica están directamente relacionadas la cantidad de moléculas
presentes los productos de mayor equivalente dextrosa proveen la mayor depresión del punto de
congelamiento y la mayor presión osmótica.

Higroscopicidad. Los jarabes más altamente convertidos tienen una habilidad mayor de recoger
agua y los productos de baja conversión, la menor. Si se desea un producto base para preparar un
polvo seco con baja higroscopicidad entonces se usan los productos de más bajo equivalente
dextrosa, algunas veces por debajo del rango de 20 ED dentro de las maltodextrinas.

Sólidos Nutritivos. Debido a que el valor calórico de los hidrolizatos de almidón se basa
primariamente en el contenido de carbono, no hay una diferencia significativa entre los distintos
jarabes de maíz cuando el valor nutritivo está basado en el contenido de sólidos. Si se requiere una
índice controlada de asimilación para aplicaciones especiales, tales como alimentos para infantes, se
usan los productos menos convertidos con menores índices de asimilación. En una aplicación
especial, puede existir una preferencia por un jarabe de maíz que contenga dextrosa, maltosa o
fructosa.
 364

Control de la Cristalización de Azúcar. En la preparación de caramelos sólidos, se requiere

el control de la cantidad y el tamaño de los cristales de azúcar. Los polisacáridos superiores de los
jarabes de maíz de bajo cambio son agentes efectivos para este propósito. Al seleccionar jarabes con
el contenido y distribución correcta de polisacáridos superiores, puede obtenerse control de la
cristalización.

Dulzor. La fructosa es más dulce que la dextrosa, la cual es más dulce que la maltosa, la
cual es más dulce que los polisacáridos superiores. Debido a que los azúcares fructosa, dextrosa y
maltosa son azúcares reductores, los jarabes de maíz de más alto equivalente dextrosa son
generalmente más dulces que los productos de menor equivalente dextrosa. Sin embargo, a
cualquier nivel de equivalente dextrosa, el jarabe de maíz que contiene una cantidad dada de
fructosa será más dulce que el jarabe que contiene una cantidad igual de dextrosa o maltosa. Donde
el dulzor es la propiedad funcional mayormente deseada, deben seleccionarse los jarabes de maíz
con más alto equivalente dextrosa, especialmente aquellos que contengan fructosa.

Viscosidad. Esta propiedad es básicamente dependiente del tamaño molecular promedio.

Los jarabes más viscosos son los productos con menor equivalente dextrosa.

Misceláneos. El jarabe de maíz se transporta desde el fabricante hasta los clientes o a los
puntos de distribución en vagones tanque como un jarabe delgado, viscoso o lechoso. Los tanques
están generalmente aislados para mantener la temperatura del jarabe de 90 a 140 °F, dependiendo
del tipo de jarabe que es embarcado. Un resumen de las características físicas disponibles con
distintos tipos de jarabe de maíz aparece en la Figura Nº 72 [6].

Grados Baumé

Los jarabes de maíz se venden en base a Baumé, que es una medida de gravedad específica
o contenido de sustancia seca [8]. Debido a que los jarabes de maíz son viscosos a temperatura
ambiente, la determinación de Baumé es realizada a 140 °F (60 °C) con una corrección arbitraria de
1.00 grados Baumé agregada a la lectura observada para corregir el valor que podría reportarse a
100 °F (37. 7 °C). a esto se le llama Baumé comercial [9]. La gravedad específica es una
consideración importante cuando se elige un grado de jarabe de maíz; (el jarabe de maíz de 43
grados Baumé contiene alrededor de 20% de agua, el de 45 grados Baumé cerca de 15% de agua y
el de 37 grados Baumé cerca de 30% de agua). Para transporte a través de carros tanque, se
prefieren un jarabe de maíz de 43° Baumé sobre uno de 45 grados Baumé debido a sus
características del flujo superiores. El jarabe de 43 grados Baumé, aún con flujo mejorado vs. un
jarabe de maíz de 45° Baumé aún se debe calentar a 100 °F para que tenga un flujo aceptable. El
uso de un jarabe de maíz de 41 grados Baumé (77% sólidos) elimina el calentamiento del jarabe de
maíz durante el almacenamiento. Éste requiere un calentamiento mayor durante la preparación de la
base de caramelo, por lo tanto resulta en un tiempo de cocción más largo y posiblemente una mayor
coloración café [10]. Las ventajas totales del jarabe de maíz de 43 grados Baumé hacen de éste y el
jarabe de elección en la preparación de grageas de caramelo sólido.

Aplicaciones

Las funciones primarias del jarabe de maíz en la base de caramelo sólido son: (1) controlar
la cristalización; (2) agregar cuerpo; (3) proveer sólidos a un costo reducido; (4) ajustar el nivel de
dulzor. El control de la cristalización de azúcar es una aplicación primaria de él jarabe de maíz en
caramelo sólido. Debido a que el azúcar es fácilmente cristalizada cuando el agua de
 365

TIPO DE JARABE DE MAÍZ

CONV.
PROPIEDADES O USO FUNCIONAL BAJA CONV. CONV. ALTA EXTRA
(ALFABÉTICAMENTE) CONV. REG. INTER. CONV. ALTA

AGENTE DE CUERPO
REACCIÓN DE COLORACIÓN
CAFÉ
COHESIVIDAD
FERMENTABILIDAD
MEJORAMIENTO DEL SABOR
MEDIO DE TRANSFERENCIA DEL
SABOR
ESTABILIZADOR DE ESPUMA

DEPRESIÓN DEL PUNT O

DE CONGELAMIENTO
HUMECTACIÓN
HIGROSCOPICIDAD
SÓLIDOS NUTRITIVOS
PRESIÓN OSMÓTICA

PREVENCIÓN DE
CRISTALIZACIÓN DE AZÚCAR

PREVENCIÓN DE CRISTALES DE
HIELO GRUESOS DURANTE EL
CONGELAMIEO
PRODUCTOR DE BRILLO
DULZURA
VISCOSIDAD

Figura Nº 72. Propiedades y usos funcionales del jarabe de maíz. (Corn Refiners Association, Inc.,
Washington, D.C.)

Soluciones de azúcar se evapora, la presencia de jarabe de maíz no cristalizado es necesaria para

inhibir la granulación o cristalización de la sacarosa. Esta inhibición de la cristalización del azúcar
se lleva a cabo al rodear cada molécula de sacarosa con una película de jarabe de maíz no
cristalizable. El caramelo sólido en esencia, puede ser caracterizado como una solución
supersaturada de azúcar en jarabe de maíz [4]. Las moléculas de azúcar se disuelven y se separan en
el jarabe de maíz y debido a la alta viscosidad del la solución del jarabe de maíz, el movimiento de
las moléculas de azúcar en el jarabe de maíz se enlentece. Eventualmente, también, las moléculas de
azúcar se encuentran y combinan, causando la formación de cristales más grandes de azúcar o el
fenómeno descrito como granulación [4].
 366

La viscosidad de la solución interna (determinada por el grado de jarabe de maíz y el contenido de

humedad de la base de caramelo terminada después de la cocción) y las condiciones de
almacenamiento a la cual las grageas terminadas son sometidas (es decir, la protección contra la
humedad) determinan la vida de anaquel del producto y el índice de cristalización que puede
esperarse [11]. Eventualmente todos los caramelos sólidos se granulan, aunque la velocidad a la
cual este fenómeno ocurre depende del grado antes mencionado del jarabe de maíz (viscosidad), el
contenido de humedad de la base cocida y las condiciones de almacenamiento. La modificación de
la proporción de sólidos de azúcar con respecto los sólidos del jarabe de maíz en una base de
caramelo también afectarán el índice de granulación en el producto terminado.
La incorporación de sólidos de jarabe de maíz mayores que 50% disminuye las tendencias
de granulación debido al menor porcentaje de sólidos de azúcar disueltos en el jarabe, pero
incrementan la absorción de humedad, por lo tanto, esto resulta en un incremento en la adherencia
del producto y en las interacciones de los medicamentos. Porcentajes más altos de jarabe de maíz
reduce el dulzor de las grageas pero permite un tiempo de procesamiento más largo debido al índice
de endurecimiento de la base de caramelo disminuido. La adición de más del 70% de sólidos de
sacarosa a la base de caramelo incrementa las tendencias de granulación debido al alto contenido de
sólidos en el jarabe de maíz. La base de caramelo se cristaliza rápidamente, por lo tanto disminuye
el tiempo de mezclado e incrementa la opacidad y la fragilidad de la gragea final. Las
formulaciones de base de caramelo que contienen de 55 a 65% de azúcar y de 45 a 35% de sólidos
del jarabe de maíz ofrece el mejor compromiso entre estos factores: resistencia a la granulación,
reducción de la absorción de humedad y un período realista de tiempo de procesamiento durante la
fabricación.

3. Azúcar Invertido

El azúcar invertido es una mezcla de los azúcares (levulosa y dextrosas) en partes iguales,
producida al hidrolizar (invertir) la sacarosa. Las moléculas de sacarosa se combinan con agua para
formar moléculas más pequeñas durante la cocción de la base de caramelo [2]. El azúcar invertido
tiene el poder de absorber humedad del aire y al mismo tiempo retardar la cristalización. Un tiempo
de cocción controlado de la base de caramelo reducirá la cantidad de azúcar invertido. Un tiempo de
cocción estandarizado resultará en la formación de cantidades uniformes de invertidos.

4. Azucares Reductores

La cantidad de azúcar reductor presente en el jarabe de maíz sumado a la cantidad de azúcar

reductor formado durante el ciclo de cocción determina la cantidad de azúcares reductores totales en
la base de caramelo final. Controlar los azúcares reductores totales determinará que tan resistente
será el caramelo a la granulación y absorción de humedad.
La producción de base de caramelo sólido que contiene más de 20% de azúcares reductores
vuelve más lenta el índice de granulación del producto al alargar el tiempo de cristalización. Este
atributo es ventajoso durante la fabricación debido a que la base de caramelo se endurecerá a un
índice más lento. El resultado es una base que puede ser mezclada durante el suficiente tiempo para
garantizar una distribución completa del medicamento a la vez que se atrapa menos aire. Esto
permite la formación de una pieza de caramelo sólido con un mayor grado de claridad. El tiempo de
cristalización aumentado también produce una base de caramelo que es más flexible durante la
operación de formación de grageas. Esto reduce la cantidad de rechazos formados debido a que las
grageas se quiebran por la fragilidad de la base de caramelo. La incidencia de pulverización de
azúcar también se disminuye, resultando en un producto más limpio y en una operación más
sanitaria.
 367

La preparación de una base de caramelo con un contenido de azúcar reductor por debajo del 14%
conduce a la formación de un caramelo frágil que es susceptible al quebrado, pulverización y
formación de altas cantidades de rechazos de grageas (>20%). Este es el resultado directo de
dificultades de fabricación causadas por una base de caramelo que se endurece a través de una
rápida cristalización. Las grageas resultantes, aunque poseen menos higroscopicidad que los
productos preparados con mayor cantidad de azúcares reductores, son más susceptibles al granulado
cuando se exponen a condiciones húmedas.
Un contenido final de azúcar reductor en el rango de 16 a 18% le da al formulador muchas
de las ventajas citadas por el contenido de azúcares reductores bajo y alto conforme que se
minimizan las desventajas. El tiempo de cristalización es lo suficientemente lento para garantizar
una adecuada incorporación de los medicamentos, pero está disponible plasticidad suficiente de la
base de caramelo para las operaciones de formado y moldeado. Las grageas resultantes no son
frágiles, resisten la pulverización durante la operación de empaque y resisten tanto la granulación
como la absorción de humedad excesiva.
Cuando se selecciona un grado de jarabe de maíz adecuado para la fabricación de grageas,
el formulador debe considerar un jarabe de maíz preparado a un nivel de conversión regular (41 a
44 ED), de conversión dual (ácido-encima) hasta un alto contenido de maltosa (arriba de 42%). La
conversión regular proporciona la adecuada viscosidad interna para controlar la granulación,
conforme que el jarabe de alto contenido de maltosa está diseñado para su uso en productos donde
se desean un edulcorante con un mínimo de dextrosa (menos del 10%) y por lo tanto una
disminución resultante en la higroscopicidad de la gragea. El contenido reducido de dextrosa
proporciona mejor estabilidad del color, especialmente durante el calentamiento y el almacenaje,
cuando altos contenidos de dextrosa causarían oscurecimiento.
Las grageas que contienen jarabe de maíz alto en maltosa tienen una viscosidad interna
aumentada. Esto retarda el movimiento del azúcar y ayuda a controlar la cristalización de la
sacarosa, conforme que la tendencia a una menor recepción de agua mejora y extiende la vida de
anaquel de la gragea tanto desde el punto de vista químico reduciendo la descomposición del
fármaco y desde los aspectos físicos reduciendo el granulado y la adherencia.
Los jarabes altos en maltosa fueron desarrollados originalmente para su uso en caramelo
sólido, la teoría era de que un fabricante usando jarabe de maíz de conversión regular de 40 a 50%
(base seca) podría ir de 50 a 60% con un jarabe alto en maltosa [13, 14]. Conforme que mejoras
notables resultaron en los meses de invierno, la adherencia permaneció como un problema en el
verano. Muchos procesadores que se aventuraron en el nivel del 60% gradualmente lo redujeron
hasta un 40 a 50%. El uso de altos porcentajes (arriba del 50%) de jarabe de maíz alto en maltosa
produjo grageas que mostraron elevada ruptura o agrietamiento por tensión debido a la alta
viscosidad proporcionada por el jarabe de maíz.
La mayoría de las gragea fabricadas actualmente poseen una proporción de azúcar con
respecto al jarabe de maíz en el rango del 50:50 hasta el 70:30, con el mayor número de grageas
medicadas producidas con una proporción del 55 al 65 partes de azúcar en 45 a 35 partes de jarabe
de maíz. Esta proporción produce grageas con un dulzor adecuado, resistencia a la recepción de
humedad (con adherencia resultante), granulación y reactividad con los componentes medicinales
[15].
5. Acidulantes

Generalmente se agregan acidulantes a una base de caramelo como fortificadores para

fortalecer las características de sabor del producto terminado. Los ácidos comúnmente utilizados
incluyen el cítrico, tartárico, fumárico y málico; de éstos, el cítrico es por mucho el más común.
Un segundo uso para los acidulantes en una base de caramelo es controlar el pH, para preservar la
estabilidad de los medicamentos seleccionados. Debido a que la base de caramelo duro se considera
una solución supersaturada de azúcar en un medio de jarabe de maíz y debido a la
 368

presencia de agua en la fase de la gragea medicada, el pH es un factor importante en el

mantenimiento de la estabilidad de los medicamentos afectados por un medio ácido o alcalino. La
reactividad del jarabe de maíz y de los azúcares reductores, la presencia de humedad en la base de
caramelo y la presencia de sabores y acidulantes incrementa la reactividad del medicamento en el
vehículo-y como extensión, la cinética de la descomposición del fármaco está relacionada a las
formas de dosificación líquidas (en oposición a los sólidos).
La base de caramelo duro regular tiene un pH de 5.0 a 6.0. La adición de acidulantes para
una mejora del sabor disminuirá el pH de 2.5 a 3.0. A este pH muchos medicamentos muestran una
estabilidad química aceptable, conforme otros son sometidos a una descomposición rápida. Una
determinación de los perfiles de estabilidad de los medicamentos destinados a la incorporación en la
base de gragea deben llevarse a cabo a distintos niveles de pH para determinar cuál es el óptimo.
Esta determinación puede imposibilitar el uso de acidulantes y de sabores con los cuales son más
compatibles.
En algunas aplicaciones especiales, la adición de ingredientes seleccionados (carbonato de
calcio, bicarbonato de sodio, trisilicato de magnesio) que eleve el pH de la gragea hasta 7.5 u 8.5
será necesaria para efectuar los perfiles de estabilidad deseados.

Método de adición. La adición de acidulantes a la base de caramelo no es un procedimiento

al azar. La adición del acidulante debe ser llevada a cabo bajo condiciones controladas toda vez que,
aunque bajo las mejores circunstancias, el acidulante reaccionará con la base de caramelo. La
adición de ácido al azúcar (sacarosas) provoca inversión, que se mantiene por hidrólisis: glucosa y
fructosa (dextrosa y levulosa). Conforme el porcentaje de azúcar invertido en la base de caramelo
incrementa, la viscosidad interna de la gragea disminuye y las características de absorción de
humedad aumentan. Ambos fenómenos aumentan las tendencias de las grageas a granularse,
absorber humedad y volverse pegajosas [16].
Una cierta cantidad de azúcar invertido se produce durante el ciclo de cocción. Conforme
más rápido sea el ciclo de cocción, menor será la cantidad de invertido de cocción formado. La
adición de acidulantes a la base de caramelo durante el ciclo de cocción-o la falla en neutralizar el
exceso de ácido en cualquier recuperado que pueda ser incorporado-actúa como un sugar doctor o
agente inversor. Este llamado doctor incrementará marcadamente la cantidad de azúcar invertido
que se forme, negando las ventajas de un bajo contenido de humedad en la preparación base o el
uso de un jarabe de maíz con alto contenido de maltosa. Los acidulantes deben agregarse cuando se
complete el ciclo de cocción a una temperatura que no exceda los 120 °C. Los niveles finales de
azúcar invertido en la base de caramelo no deben exceder el 2.0 al 2.5%.
La presencia de acidulantes en la gragea terminada reducirá la vida de anaquel del producto
final, ya que inclusive a una temperatura ambiente el acidulante continuará la inversión del azúcar.
Por lo tanto, el índice de granulación y grado de adherencia será mayor que en las grageas
preparadas a un pH de 5 a 6. Otra desventaja de los acidulantes en las grageas ocurre con humedad
y temperatura elevadas. Bajo estas condiciones, ocurrirá una decoloración localizada o quemado del
caramelo. El uso de ácidos finamente pulverizados ayuda a reducir este problema aunque no lo
eliminará.
La incorporación de acidulantes al vehículo como un procedimiento controlado ayuda a
minimizar las desventajas que los acidulantes pueden causar al reducir la vida de anaquel extendida
de los productos a los cuales se agregan. El acidulante debe agregarse a la base de caramelo a la
menor temperatura de trabajo posible de la masa de caramelo (100 a 110 °C). Al mismo tiempo, el
acidulante debe agregarse a la mínima concentración efectiva (0.1 a 0.5%) de manera que evite el
contacto directo del ácido con la masa. La incorporación del acidulante como mezcla con salvado
seco molido y el sabor disminuirá el contacto del acidulante con la base, y al
 369

Mismo tiempo ayudará a distribuirlo uniformemente a través de la masa. Esta incorporación

uniforme evita la reacción durante el procedimiento de adición y reduce el grado de decoloración
localizada o quemado durante el almacenamiento. El uso de un acidulante granulado en lugar de un
material finamente pulverizado resultará en una decoloración localizada si las grageas se exponen a
un calentamiento prolongado o elevada humedad durante el almacenamiento. La reactividad del
acidulante con la base de caramelo durante la fabricación del producto se reduce debido a la menor
área superficial de la partícula total.
Las ventajas que los acidulantes traen a las formulaciones de grageas a través del control de
pH y la mejora del sabor usualmente exceden las desventajas de decoloración e inversión del azúcar
durante el almacenamiento, si el grado de inversión puede controlarse durante la fabricación de
grageas a través de técnicas de adición adecuadas.

6. Colores

La incorporación de colorantes pulverizados o micronizados no es práctica debido al bajo

contenido de humedad (menor del 1.5%) y la alta viscosidad de la base de caramelo cocida. No
todos los colorantes se disolverán en la base, resultando un producto de coloración no uniforme y
no reproducible que contiene partículas de colorante no disuelto. Un método utilizado para superar
esta dificultad involucra la incorporación de colores dentro de la base de caramelo como pastas, en
mezclas de azúcar, dextrosa, jarabe de maíz, dextrina y glicerina; como soluciones acuosas; o como
cubos de color comercialmente preparados (figura Nº 73) [17]. Cuando se adicionan colores como
soluciones acuosas, no se deberá agregar más de 30.0 g de agua por 100 lb base de caramelo. Más
de esta cantidad resultará en

Figura Nº 73. Colores que pueden agregarse a la base de caramelo como pastas, soluciones acuosas
o cubos de color comercialmente preparados.
 370

Una adherencia localizada y aparecimiento de grumos durante el ciclo de mezclado. Si se requiere

más líquido, deben usarse combinaciones con glicerina o propilenglicol.
El formulador, durante el desarrollo del producto, debe investigar la compatibilidad de los
colorantes-tanto a temperatura ambiente como de 110 a 115 °C, la temperatura a la cual los colores
serán agregados a los productos-debido a que muchos sistemas de colorantes se alteran cuando se
agregan a una temperatura elevada. Un segundo factor que debe considerarse es el pH del producto.
La adición de acidulantes a la base de caramelo a una elevada temperatura junto con, o poco
después de la adición de color puede resultar en un cambio notable del color final del producto así
como también diferencia de color entre lotes. La estabilidad de los colores en el producto final
(efectos de la humedad, luz del sol, pH y medicamentos) es también cuestión de preocupación
debido a que los cambios en la apariencia del producto con el tiempo no son comunes.
Muchos cambios de color durante el proceso resultan cuando recuperados coloreados de
líquido se incorporan dentro de la base de caramelo. Esta modificación del color puede ocurrir
debido al pH de la solución recuperada antes de la cocción o puede ser debido a un cambio de color
efectuado durante el ciclo de cocción de la base de caramelo. Los cambios de color que resultan del
pH pueden resolverse por un cambio de pH en el recuperado. El pH de la solución recuperada puede
ser ajustado en cualquier momento dentro del rango de pH de 4.5 a 7.5. Si un pH en este rango
puede producir una solución de color estable, entonces los problemas de cambio de color pueden
evitarse. Los problemas de cambios de color causados por la temperatura de cocción de la base de
caramelo no pueden resolverse. Si este problema ocurre, la solución recuperada puede haberse
decolorado antes del uso. La modificación del color de la base de caramelo hasta la sombra original
puede efectuarse por adición de más color a la base de caramelo cocida. Esto es práctico solamente
si un producto de color uniformemente modificado se produce cada vez que se fabrique la solución
recuperada coloreada. Los colores de base de caramelo que muestren ser estables cuando se agregan
a la base de caramelo durante el ciclo de cocción pueden adicionarse a la solución recuperada antes
del ciclo de cocción, en lugar de agregarlo a la base de caramelo cocida durante el ciclo de
mezclado.

7. Sabores

La adición de sabores a base de caramelo cocida puede mostrar una variedad de problemas
al formulador. Éstos incluyen pérdida de sabor durante el procesamiento, dificultades de
incorporación del sabor, interacciones entre sabor y base de caramelo e interacciones sabor-
medicamento. Se debe determinar la dificultad específica relacionada con el sabor y tomarse
acciones correctivas, si se desea que resulte un producto estable y reproducible.
La adición de sabores a la base de caramelo usualmente toma lugar a temperaturas de 720 a
135 °C. A estas temperaturas, la vaporización es el problema primario. La adición de sabores a la
base también resulta en problemas de distribución debido a la alta viscosidad de la base de caramelo
y el hecho de que la base de caramelo cocida no absorbe fácilmente líquidos sin una agitación
rápida y continúa. La separación de sabores de la base cocida incrementará marcadamente la
incidencia de pérdida del sabor, toda vez que los sabores presentes en la superficie de la masa
caliente están más propensos a volatilizarse. La situación ideal es incorporar o rodear los sabores
con caramelo lo más rápido que sea posible. La separación de los sabores de la base de caramelo
puede resultar en la formación de burbujas de sabor concentrado en las grageas terminadas. Éstas
grageas pueden contener un "bolsillo líquido" de sabor que, cuando se quiebra en la boca, puede
producir un quemado excesivo o incomodidad al usuario. La separación de sabores de la base de
caramelo también puede causar dificultades de procesamiento debido a un incremento en la
adherencia y reducción de la elasticidad de la base de caramelo. Una desventaja final de la
separación del sabor puede ser una
 371

concentración no uniforme de sabor entre los lotes de producción. Éste es un factor negativo,
especialmente cuando los sabores son medicinales por naturaleza o cubren principios amargos.
Como regla, no deben agregarse más de 450 g de sabor a 100 lb de base de caramelo.
Un método diseñado para reducir la cantidad de sabor vaporizado y de separación de sabor
en la superficie de la base de caramelo involucra la adición de dos componentes de sabor como
mezcla con un recuperado molido. Esta mezcla de recuperado molido con sabor se agrega a la base
de caramelo cocida (125 a 135 °C) en la mesa de mezclado e inmediatamente doblada dentro de la
masa caliente.
Conforme el caramelo molido se funde, el sabor es sumergido dentro de la base y se mezcla
rápidamente dentro de la masa fundida. Toda vez que sabor no se expone a la superficie de la base
de caramelo durante un tiempo prolongado, las pérdidas de sabor se reducen, y las pérdidas son
reproducibles (5 al 15% de sabor agregado se pierde, dependiendo de cada sabor individual). El
caramelo resultante tiene una distribución uniforme de sabores sin la formación de bolsillos de
sabor.
El tamaño de partícula del recuperado utilizado como extensor y portador de sabor, debe
estar dentro de un rango de 20 a 50 mesh. Si las partículas del recuperado son muy grandes, el sabor
no se adsorberá en la superficie del caramelo. Esto resultará en una separación del sabor del
recuperado. Si el recuperado es demasiado fino, la mezcla resultante de recuperado-sabor se
coagulará o endurecerá, causando problemas de distribución.
Debe utilizarse suficiente recuperado para adsorber el sabor, para evitar la separación de la
mezcla de recuperado-ya sea durante la preparación o el almacenamiento de la mezcla recuperado-
sabor, o conforme la mezcla se funda dentro de la masa de caramelo fundida. La mezcla resultante
deberá consistir de gránulos discretos de flujo libre que no se aglomeren o muestren separación del
sabor durante un período de almacenamiento de 48 horas. Dependiendo del tipo de sabor utilizado,
si el recuperado es del tamaño adecuado partícula, una libra de recuperado molido deberá adsorber
de 50 a 100 g de sabor.
Una divergencia que el uso de recuperado molido ocurre en la industria de caramelos donde
la incorporación de recuperado molido en una base de caramelo es contraindicada. La explicación
para esto es que la adición de cristales o gránulos de azúcar a la masa de caramelo en enfriamiento
resulta en un medio que es adecuado para la cristalización del azúcar (granulación). La adición de
recuperado molido puede actuar como cristales de siembra los cuales, bajo las condiciones
adecuadas (alta humedad) resultarán en una cristalización prematura del azúcar a partir de la base.
La industria de caramelos está preocupada con fabricar un producto que sea de apariencia
elegante. Abstenerse de la adición de recuperado molido da como resultado un producto claro, libre
de aire atrapado en exceso y más resistente a la granulación que una gragea preparada con caramelo
molido.
La preparación de confituras no requiere enmascaramiento de los principios amargos
presentes en los productos medicados; por lo tanto, las cantidades de saborizantes utilizados son
solamente del 10 al 20% de aquellas utilizadas en grageas medicadas. Las pequeñas cantidades de
sabores son incorporadas fácilmente dentro de la base de caramelo y de esta forma se minimizan las
pérdidas. En casos donde se agregarn mayores cantidades sabores, el fabricante de caramelos no
está muy preocupado con pérdidas del sabor o sabores no uniformes entre lotes.
En la preparación de productos medicados, la reducción en pérdidas del sabor por
vaporización resultante del uso de recuperado molido es considerada más importante que una
pérdida en la claridad o una tendencia a una granulación prematura. Los sabores enmascaran
principios activos amargos y en muchos casos son medicinales por sí mismos; por lo tanto, la
fabricación de un producto con un contenido de sabor uniforme supera a la apariencia del producto
final.
 372

Otro método que reduce la pérdida del sabor es la adición de solventes seleccionados donde
sean compatibles con los saborizantes. Los solventes más comúnmente utilizados son el
propilenglicol, alcohol bencílico, polietilenglicol [18] y glicerina. Este método es más adecuado
cuando se agregan pequeñas porciones de sabor al producto (menos de 100 g por 100 lb de base de
caramelo).
El uso de sabores artificiales o naturales [19] se deja la discreción del formulador, pero debe
evaluarse la compatibilidad del sabor en presencia de temperatura y presión. La incorporación de
sabores naturales que contienen terpenos u otros materiales con un punto de ebullición bajo está
contraindicada en la fabricación de caramelo debido a la temperatura a la cual se agregan los
saborizantes a la base de caramelo, junto con la presión y temperatura añadidos que ocurren cuando
la masa se forma en grageas, causando una carbonización o quemado de estos materiales de bajo
punto de ebullición. El resultado es la formación de puntos negros o bolsillos negros de sabor
quemado. Este fenómeno, llamado dieselización (figura Nº 74), no ocurre en todos los lotes, pero
cuando lo hace, se reduce el atractivo organoléptico del producto. La eliminación de componentes
saborizantes de bajo punto de ebullición (especialmente terpenos) aliviará esta condición.
Una tercera consideración al determinar cuál sabor o perfiles de sabor deben usarse, en la
compatibilidad de los sabores con los medicamentos en el producto. Los diferentes componentes
saborizantes (por ejemplo, aldehídos, ésteres, cetonas, alcoholes) pueden reaccionar con los
medicamentos para producir una descomposición química o inestabilidad del fármaco. El ajuste del
pH de la base de grageas para acentuar ciertos sabores (por ejemplo, cítricos) puede también
resultar en una situación que puede ser incompatible con distintos medicamentos. La química de
tanto el sabor como los componentes activos debe estudiarse antes

Figura Nº 74. Grageas dieselizadas. Carbonización de componentes de sabor de bajo punto de

ebullición resulta en la formación de puntos negros, áreas quemadas, bolsillos de aire
e irregularidades de superficie. Una adulteración del sabor también resulta de la
dieselización.
 373

De escoger sabores para cualquier producto. Un ejemplo clásico de interacción sabor-fármaco que
ocurre en una base de caramelo es la interacción de la benzocaína con cereza, limón u otros
componentes de sabor que contengan aldehídos. En un período de tiempo relativamente corto (4
semanas a 45 °C, o 12 semanas a 25 °C), la reacción benzocaína-aldehído causa una formación de
base de Schiff.

RCHO + R´NH2 RCH NR´ + H2O

Resultando en una descomposición del fármaco y eliminación de la eficacia del anestésico local.
Para agravar posteriormente la condición, los sabores cítricos son usualmente agregados con
acidulantes (ácido cítrico o málico) para acentuar la nota cítrica. El pH de gragea resultante de 2.5 a
3.5 forza esta reacción de base de Schiff, acelerando así la descomposición de la benzocaína. La
eliminación del acidulante disminuye la reacción pero reduce el atractivo organoléptico de los
sabores cítricos.

8. Recuperado sólido y líquido

La preparación de un producto medicado utilizando equipo acondicionado para producción

de caramelos requiere un control constante tanto de maquinaria como de trabajadores de
producción. La fabricación de productos que requieren las más cercanas tolerancias y
especificaciones justas de una gragea medicada en maquinaría que no se presta a sí misma para
estas especificaciones, conduce a un alto porcentaje de rechazos de dosificación.
Una gran cantidad de piezas demasiado grandes y demasiado pequeñas se forman durante la
operación de formado de grageas. Algunas grageas se quiebran durante la operación de
enfriamiento mientras que otras se rechazan debido a sus burbujas de aire excesivas, grietas o
pulverización de azúcar excesiva. Aun así otras grageas pueden rechazarse debido a un ensayo
inicial de fármaco alto o bajo. Puede producirse material en exceso durante el ciclo de cocción de la
fabricación de la base de caramelo (recuperado de cocción) que no puede ser inmediatamente
utilizado. La cantidad de bases de caramelo y material de gragea rechazado durante una producción
normal puede estar en el rango de 5% hasta un 25%, con un 15% representando un supuesto
realista. La necesidad de descartar hasta un 25% del material producido podría presentar un severo
endurecimiento financiero sobre el fabricante y el consumidor debido a un incremento significativo
en el costo de las materias primas. Para aliviar esta situación, se ha desarrollado un sistema de
reclamación de recuperado.
El recuperado, si se trata adecuadamente, puede ser reutilizado en el producto terminado sin
alterar el color, textura, composición de la base de caramelo o concentración del fármaco [20].
Antes de que cualquier recuperado pueda ser incorporado como parte de una base de gragea
medicada: (1) el recuperado de gragea debe ajustarse a un pH de 4.5 a 7.5 para evitar una inversión
excesiva y descontrolada del azúcar durante el ciclo de cocción; (2) debe determinarse la estabilidad
de los ingredientes activos en la base de caramelo durante el ciclo de cocción (algunos
medicamentos se pierden por destilación de vapor, algunos por reacción con los sabores o base de
caramelo, mientras que otros se descomponen durante el ciclo de calentamiento de la base de
caramelo); (3) deben removerse colores sensibles al calor o medicamentos reactivos antes del uso
del recuperado. La adición de carbón activado o tierras diatomeas a la mezcla de recuperado,
seguida por una filtración, removerá la mayoría del color o ingredientes activos. Si el medicamento
y colorantes son estables durante la preparación del recuperado y el ciclo de cocción, se elimina la
necesidad del filtrado del recuperado.
 374

El recuperado debe segregarse del producto e incorporarse solamente al mismo producto. Si un

color e ingredientes activos pueden adicionarse sin tratamiento, deberá también determinarse qué
cantidad de recuperado se ha incorporado dentro de la base de caramelo para así determinar cuánto
fármaco y color adicional se necesita agregar a la base de caramelo terminada.
(La cantidad de sabores en el recuperado no necesita ser calculada debido a que se pierden durante
el ciclo de cocción).
Las grageas rechazadas pueden molerse y utilizarse como portadoras para sabores. Las
grageas molidas no necesitan ser agregadas en los cálculos finales de grageas para medicamentos,
sabor o color toda vez que los rechazos molidos son entidades de dosificación completas: la adición
de 5 lb de gragea de rechazo molidas dentro de la base de caramelo es lo mismo que agregar 5 lb de
grageas terminadas. Cuando el recuperado se agrega como caramelo molido, la pérdida de sabor no
es un factor debido a que el material no está involucrado en el proceso de cocción.

9. Medicamentos

El tipo de medicamento que puede agregarse a una base de caramelo y ser administrado al
paciente vía gragea, está restringido solamente por el sabor, limitaciones de dosis o
incompatibilidad química. Algunos materiales son tan desagradables al gusto o irritantes a la
membrana mucosa que son inadecuados para este tipo de administración; algunos ingredientes
activos deben darse a un nivel de dosificación lo suficientemente alto como para imposibilitar su
uso en una gragea de caramelo sólido; otros medicamentos son tan reactivos con los componentes
de la base de caramelo que el desarrollo de un producto con una vida de anaquel razonable es
impráctico.
Las grageas de caramelo sólido usualmente tienen un rango de peso desde 1.5 a 4.5 g, y,
dependiendo de la solubilidad o del punto de fusión de las materias primas, solamente de 3 a 5%
p/p puede ser incorporado fácilmente. Los métodos especializados tales como dispersar o disolver
fármacos en polietilenglicol [21] aumenta la cantidad de medicamento que puede incluirse en una
base de caramelo. Estos procedimientos especializados evaden los procedimientos normales para
fabricación de caramelo sólidos y tienden a acortar la vida de anaquel del producto. Esta limitación
significa que un máximo de solamente 225 mg pueden incorporarse dentro de una base de caramelo
usando procedimientos normales de fabricación. Conforme más alta sea la concentración del
fármaco activo, mayores serán los problemas de saborización, sensación en el paladar y
procesamiento de la masa de caramelo. Altos niveles de polvo reducen la elasticidad de la base de
caramelo, haciendo que la operación de formado de grageas sea más difícil de controlar, mientras
que al mismo tiempo incrementa el porcentaje de grageas rechazadas.
Ciertos medicamentos pueden requerir tratamientos especiales para su adición o el uso o
supresión de ciertas materias primas para garantizar perfiles fisicoquímicos de estabilidad
aceptables. Ejemplos de ciertas clasificaciones de medicamentos que pueden ser incorporados
dentro de una base de caramelo (junto con los problemas particulares de cada tipo) incluyen
anestésicos locales, antihistamínicos, antitusivos, analgésicos y descongestionantes.

B. Anestésicos Locales
Aminobenzoato de Etilo (Benzocaína)
 375

Rango de dosis usual: 5.0 a 10.0 mg por gragea; punto de fusión: 88 a 90 °C; 1 g soluble en
2500 ml de agua; 1 g soluble en 5. 0 ml de alcohol. La benzocaína es extremadamente reactiva con
los componentes aldehídicos de las bases de caramelo y componentes de sabor. La adición de este
material con un recuperado líquido no es factible, debido a que a 150 °C (la temperatura de cocción
del caramelo sólido) se pronuncia la reacción de base de Schiff debido a los componentes
aldehídicos en el caramelo y la formación de más azúcares reductores durante el ciclo de cocción
[2]. Se perderá tanto como un 90 a 95% de benzocaína disponible si se agrega a la base de
caramelo.

Aldehído
AMINA PRIMARIA

La adición de acidulantes a la formulación de gragea promueve la degradación vía reacción

de base de Schiff, mientras que la adición del fármaco a más bajas temperaturas (de 110 a 120 °C),
junto con la separación máxima de los aceites de sabor, provee un perfil de estabilidad mejorado.
Las grageas se deben proteger del ataque de la humedad debido a que la formación de niveles más
altos de azúcar invertido promueve la descomposición del fármaco. Los productos de benzocaína no
son difíciles de saborizar debido a su baja dosis y carencia de un sabor amargo. (La insolubilidad en
agua y deficiente solubilidad en el alcohol hace que la adición de benzocaína como una solución en
sabores y solventes orgánicos sea poco práctica).

Hexilresorcinol

Dosis usual: 2.4 mg por gragea; punto de fusión: 67.5 a 69 °C; 1 g soluble en 2000 ml de
agua; soluble en alcohol. El hexilresorcinol es menos reactivo que la benzocaína pero aún así es
todavía susceptible a la reacción con componentes aldehídicos hay una pérdida de fármaco del 10 al
20% si el hexilresorcinol se agrega con un recuperado líquido, aunque las pérdidas se deben en
primer lugar a la destilación de vapor que ocurre durante el ciclo de cocción de la base de caramelo
y no un problema de descomposición química. No se asocian problemas de sabor o sensación al
paladar con este medicamento debido a la baja dosis y falta de cualquier sabor apreciable. El
hexilresorcinol es relativamente fácil de incorporar con sabores debido a que la dosis normal es
solamente 25% de la de benzocaína. El hexilresorcinol puede ser clasificado tanto como un
antiséptico o como un anestésico local.

Hidrocloruro de Diperodon
 376

Dosis usual: 10.0 mg por gragea; 1 g soluble en 100 ml de agua; soluble en alcohol. El diperodon
HCl no es utilizado en ninguna extensión en la práctica actual. La actividad anestésica local del
diperodon HCl es casi igual a la de la cocaína. Aunque la incorporación de este medicamento dentro
de una base de caramelo presenta una pequeña dificultad, los problemas de sabor son grandes,
debido a su regusto amargo y metálico. Las grageas que contienen diperodon HCl tienden a
decolorarse con el tiempo.

Alcohol Bencílico

Dosis usual: 10% p/p; punto de ebullición: 205 °C; 1 g soluble en 25 ml de agua. Un líquido
con un olor aromático débil y un gusto quemante definido, el alcohol bencílico tiene una dosis
anestésica efectiva a una concentración del 10%. La incorporación de 10% de alcohol bencílico
dentro de una base de caramelo es difícil pero alcanzable, debido a que este material es líquido a
temperatura ambiente. Debe utilizarse un recuperado molido adecuado (del 5 a 7%) para evitar la
separación durante el mezclado y para efectuar una adición y distribución adecuada. La formación
de grageas es difícil debido a la elasticidad reducida de la base de caramelo resultante (debido a la
presencia de grandes cantidades de recuperado molido). También, la reproducibilidad del contenido
de alcohol bencílico entre lotes depende de la adición de este material a una temperatura uniforme
para minimizar las pérdidas de volatilización. Se requiere una ventilación adecuada durante el
procesamiento. La estabilidad del alcohol bencílico en grageas es aceptable. Es compatible con la
mayoría de sabores, aunque las grageas se decolorarán (a un tono naranja) con el tiempo.

C. Antihistamínicos

Maleato de Clorfeniramina

Dosis usual: 2.0 mg por gragea; punto de fusión: 130 a 135 °C; 1 g es soluble en 35 ml de
agua; 1 g es soluble en 10 ml de alcohol. Este material se presta a sí mismo para una incorporación
satisfactoria y estabilidad físico química en una base de caramelo. El rango de dosis usual (2 a 4
mg); perfiles de seguridad y estabilidad aceptables de este material con la mayoría de sabores hacen
que el maleato de clorfeniramina un ingrediente ideal cuando se requiere un antihistamínico en una
forma de dosificación tipo gragea. El uso del maleato de clorfeniramina no produce problemas con
la saborización debido a que este material tiene muy poco sabor por sí mismo.
 377

Citrato de Feniltoloxamina Dihidrogenado

Dosis usual: 22.0 mg por gragea; punto de fusión: 138 a 140 °C; soluble en agua. La dosis
terapéutica usual (22.0 mg), junto como un alto punto de fusión, hace difícil la incorporación del
citrato de feniltoloxamina dihidrogenado dentro de una base de caramelo. Este material muestra un
gusto amargo y anestésico junto con aspereza considerable. La estabilidad de este ingrediente en
una base de caramelo es aceptable.

Hidrocloruro de Difenhidramina

Dosis usual: 10 mg por gragea; punto de fusión: 166 a 170 °C; 1 g es soluble en 1 ml de
agua; 1 g es soluble en 2 ml de alcohol. La difenhidramina HCl es un potente antihistamínico. La
incorporación de 5 a 10 mg de este ingrediente dentro de una base de caramelo no es difícil debido
a su buena solubilidad. La difenhidramina HCl también posee acción antitusiva. Tiene un gusto
amargo adormecedor que es mejor enmascarado con sabores cítricos. Las grageas tienden a
decolorarse (coloración café) con el tiempo.

D. Antitusivos

Hidrobromuro de Dextrometorfán

Dosis usual: 7.5 mg por gragea; punto de fusión: 122 a 124 °C; 1.5 g son solubles en 1000
ml de agua; 25 g solubles en 100 ml de alcohol. El rango de dosis usual del dextrometorfán HBr en
grageas es de 5 a 15 mg. La incorporación de este ingrediente dentro de una base de caramelo no es
difícil debido a su punto de fusión y solubilidad; la adición con un recuperado líquido es factible
debido que este compuesto no está sujeto a degradación térmica o problemas de destilación de
vapor. Es compatible con la mayoría de sabores y es estable en un amplio rango de pH. El
 378

dextrometorfán HBr tiene un sabor amargo, sensación en el paladar anestésica y un regusto

desagradable. Enmascarar dosis mayores de 2.0 mg por gragea es difícil.
El dextrometorfán HBr es provisto como un adsorbato en 10% (10% de dextrometorfán
HBr adsorbido en 90% de trisilicato de magnesio) para evitar dificultad de saborización. Este
adsorbato, el cual libera el dextrometorfán HBr al pH de los fluidos estomacales, convierte al
ingrediente activo en casi insípido esto resulta en un medicamento que es fácil de saborizar pero
difícil de incorporar una base de caramelo, debido a que debe agregarse 10 veces la cantidad de
material para alcanzar una dosis equivalente de dextrometorfán HBr regular. El trisilicato de
magnesio, al ser insoluble y tener un punto de fusión arriba de la base de caramelo, no se
incorporará fácilmente dentro de la masa de caramelo. El material que se incorpora produce una
textura de gragea granulosa, áspera con una sensación al paladar desagradable.
Un método de incorporar el adsorbato dentro de una base de caramelo es preparar una
granulación (figura Nº 75) del adsorbato del dextrometorfán HBr ya sea con glicerina o con
propilenglicol. Una proporción de 1 parte de solvente a 3 partes de dextrometorfán HBr produce
una granulación de flujo libre. La gragea resultante puede ser fácilmente saborizada y tiene una
suave sensación al paladar. El uso del adsorbato limita la incorporación del dextrometorfán HBr a
10 mg o menos (el rango usual es de 5.0 a 7.5 mg por gragea) a menos que se produzca una gragea
de 4.0 g o de mayor peso o se use un método fabricación alterno. El producto puede ser saborizado
como se desee debido a que el dextrometorfán HBr no se degradará en la presencia de componentes
del sabor; pero el uso de acidulantes es contraindicado si se desea preservar la naturaleza insípida
del adsorbato. El adsorbato no puede adicionarse con un recuperado líquido debido a que pH del
recuperado sería de 8.0, y la adición de

Figura Nº 75. Preparación de una granulación de libre flujo de medicamentos insolubles o de alto
punto de fusión con un solvente adecuado y recuperado molido facilita la
incorporación dentro de la base de caramelo.
 379

ácido para disminuir el pH podría cambiar el sabor y la sensación al paladar de la gragea. Esto se
debe a que una porción de dextrometorfán HBr se liberaría de su portador de trisilicato de
magnesio.

E. Analgésicos

Aspirina

Dosis usual: 175.0 mg por gragea; punto de fusión: 135 °C; 1.0 g es solubles en 300 ml de
agua; 1 g soluble en 5 ml de alcohol. Una adición directa de aspirina o una mezcla de sabor y
aspirina a la base de caramelo permite una fácil incorporación de 175. 0 mg dentro de una gragea de
caramelo sólido de 2.5 a 3.5 g. Este caramelo medicado posee una sensación al paladar aceptable y
puede ser saborizado fácilmente sin el peligro de una interacción medicamento-sabor. La base de
caramelo debe prepararse a un contenido de humedad muy bajo (menos de 0.5%), y todos los
sabores y materias primas alternas deben estar libres de humedad, ya que la incorporación de
inclusive una pequeña cantidad de agua resultará en una rápida hidrólisis de la aspirina hacia ácido
acético y ácido salicílico.
La naturaleza higroscópica de la base de caramelo requiere que se emplee un empaque
protector si se espera una vida de anaquel razonable del producto. El uso de grageas de rechazo
como recuperado sin filtración no es práctica, debido a que al disolver el recuperado en agua
resultará una rápida descomposición de la aspirina.

Acetaminofén

Dosis usual: 175.0 mg por gragea; punto de fusión: 169 a 170 °C; muy lentamente soluble
en agua; soluble en alcohol. Es difícil incorporar este medicamento en una base de caramelo debido
a su deficiente solubilidad y alto punto de fusión. La preparación de grageas de caramelo de 4.5 g
con más de 175.0 mg de acetaminofén requiere la preparación de una granulación ya sea con 1 o
2% de glicerina o propilenglicol. La gragea resultante tiene un gusto amargo con un regusto
metálico.
El acetaminofén no se descompone cuando se combina con la mayoría de agentes sabores,
pero el p-aminofenol, presente como una impureza en el acetaminofén, reaccionará con bajos
niveles de hierro para causar la formación de un color rosa. La adición de un agente quelante (ácido
cítrico) mejorará la estabilidad del color del acetaminofén en una base de caramelo, pero el
contenido de hierro de la base de caramelo (derivadas del hierro en el jarabe de maíz) debe
mantenerse debajo de 2.0 ppm.
 380

F. Descongestionantes

Hidrocloruro de Fenilpropanolamina

Dosis usual: 18.5 mg por gragea; punto de fusión: 190 a 194 °C; libremente soluble en agua
y en alcohol. La incorporación de 18 a 20 mg de fenilpropanolamina HCl en grageas de 2.5 a 3.0 g
resulta en un producto con una sensación al paladar aceptable. La formulación no es difícil de
saborizar debido al bajo nivel de regusto del medicamento. La fenilpropanolamina HCl se degradará
vía condensación aldólica en la presencia de aldehídos en la base de caramelo o con los sabores que
contengan aldehídos.

Condensación aldólica. Bajo condiciones alcalinas, el hidrocloruro de fenilpropanolamina (I)

despojado de su HCl y pierde su hidrógeno del grupo hidróxido para formar el anión (II).

Este anión es capaz de reordenarse a una cetona más estable (III). La cetona, sin embargo, contiene
un hidrógeno alfa activo que puede ser extraído en presencia de

(R1 y R2 puede ser arilo, alquilo, H)

OH- para formar el anión (IV) que puede continuar reaccionando con aldehídos o cetonas presentes
en la base de caramelo o con sabores que contengan aldehídos o cetonas.
 381

La adición de suficiente acidulante para disminuir el pH de la base de caramelo al rango de

2.5 a 3.0 mejorará la estabilidad de la fenilpropanolamina HCl en la gragea-aunque aún con esta
modificación, el medicamento se descompondrá si la gragea se expone a la humedad durante el
almacenamiento. La fenilpropanolamina HCl no puede ser agregada a una base de caramelo con
soluciones de recuperado debido a la reactividad de este medicamento con las porciones aldehídicas
en la base de caramelo.

Hidrocloruro de d-Pseudoefedrina

Dosis usual: 18.5 a 25.0 mg por gragea; punto de fusión: 181 a 182 °C; soluble en agua y en
alcohol. Este compuesto es menos amargo que la fenilpropanolamina HCl y menos reactivo en la
presencia de base de caramelo y con exposición a la humedad.

II. Procesamiento

A. Cocción

Se requiere agua para disolver el azúcar y obtener la cantidad apropiada de azúcar invertido. El lote
es entonces hervido para remover el agua. Mientras más alta sea la temperatura de cocción, menos
agua permanecerá en el lote (Figura Nº 76) [23, 24].
Las estufas para bases de caramelo están divididas en tres clases: (1) estufas a fuego; (2)
estufas atmosféricas de alta velocidad; (3) estufas de vacío.

Estufas a Fuego

La cocción a fuego abierto (Figura Nº 77) es el método más antiguo para preparar base de
caramelo sólido. La estufa a fuego viene en dos tipos: (1) la estufa atmosférica a gas (Figs. 78 y 79),
la cual es una estufa lenta; (2) la estufa con corriente de aire (Figura Nº 80), que estufa el caramelo
a una velocidad más rápida. El uso de estufas a fuego está declinando en los Estados Unidos pero
aún es utilizado para artículos especializados o para producir un sabor, textura o color particular.
En el método tradicional de fabricar base de caramelo en una estufa a fuego, se disuelve la
cantidad deseada de azúcar en el menos un tercio de la cantidad de agua al calentarla y agitarla en
una caldera de cobre hasta que se disuelvan todos los gránulos de azúcar. Los bordes de la cazuela
se mantienen limpios durante la operación de cocción lavándolos continuamente con agua o al
colocar una tapadera sobre la cazuela de tal forma que el vapor arrastre cualquier cristal sobre el
nivel del líquido. El jarabe de maíz o agente de inversión se agrega cuando la temperatura de
cocción alcanza los 110 °C. Se continúa con la cocción hasta que se alcanza una temperatura final
de 145 a 156 °C, dependiendo de los sólidos finales y el contenido de humedad deseado [23].
 382

Asumiendo que se desea encontrar la presión absoluta (de vapor) a la cual debe operarse una cocina
para obtener un caramelo terminado con un 88% de sólidos y una temperatura final de cocción de 75
°C (165 °F). Se coloca una regla extendida a este contenido de sólidos en una escala C-C´ (llamada
punto 2) y se mueve hacia arriba o hacia abajo hasta la suma de los valores en la escala B-B´ (llamada
punto 1) y a la escala D-D´ (llamada punto 3) igual a 75 °C (165 °F). Esto ocurre a 58 °C (136 5 °F)
(punto 1) en la escala B-B´ y a 11 °C (19. 9 °F) (punto 3) en la escala D-D´ y esto muestra que debe de
haber una elevación del punto de ebullición de 11 °C (19. 9 °F) y una temperatura de vapor de 58 °C
(136. 5 °F) para determinar la presión (de vapor) absoluta o vacío bajo el cual la cocina debe ser
operada, simplemente extendiendo el valor de 58 °C en la escala B-B´ a través de la escala A-A´ y esto
es igual a 135 mm de Hg (punto 4) y esto a su vez corresponde a un vacío de 24. 6 plg. de Hg.

Figura Nº 76. Cálculo de la temperatura, vacío y contenido de humedad en la cocción de caramelo

(The Manufacturing Confectioner, Vol. 70, No. 7, julio, 1970).

Fuego Abierto

Figura Nº 77. Esquema del método de cocción a fuego abierto para fabricación de base de caramelo
sólida. La temperatura de cocción determina el contenido de humedad de la base de
caramelo final. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 383

MEZCLADOR A FUEGO S-48

AGITADOR DE
DOBLE ACCIÓN
CONTROLADOR DE TEMP.
POS.
HONEYWELL DIALATROL
INCLINADA 240V R7350A1636
0-400 ºF 0-100ºC
CABEZA INCLINABLE
SS-16

MANIVELA DE MOTOR INTERRUPTOR DEL MOTOR

PARA AJUSTE DE
INTERRUPTOR DEL GAS
VELOCIDAD SS-35

CAZUELAS DE MANIJA DE INCLINACIÓN

COBRE O
ACERO INOXIDABLE

QUEMADOR PARA TUBO DE COBRE HACIA

GAS NAT. O PROP. LA LUZ PILOTO
X-44 CONTROL DE
GAS 7000 ERHC
BASE DE MAQUINARIA
SS-11A CÚPULA TERMAL PARA EL
PILOTO DE SEGURIDAD
VÁLVLA DE GAS MANUAL CONECTOR DE GAS
FLEXIBLE DE 3/4”

Figura Nº 78. Esquema de una mezcladora a fuego atmosférica. (Savage Brothers Co., Elk Grove
Village, Ill.)

El formulador debe agregar la cantidad correcta de agua al azúcar, ya que insuficiente agua
puede resultar en una disolución incompleta de los cristales de azúcar, mientras que la adición de
demasiada agua puede resultar en una excesiva inversión del azúcar debido al elevado tiempo de
cocción. Cuando se hierve o se disuelve azúcar, un principio fundamental es que todas las
soluciones se calientan y agitan hasta que estén claras de cristales residuales. Cualquier azúcar sin
disolver en la masa podría actuar como semilla para la cristalización o granulación del producto
terminado. El calor se transmite a través de la caldera de cobre hacia la solución de azúcar durante
el proceso de cocción. A medida que la cocción procede, la solución se vuelve más viscosa hasta
que eventualmente las partículas de azúcar cercanas a la pared de la cazuela son incapaces de
cambiar lugares lo suficientemente rápido con los cristales más fríos en el interior del lote. Como
resultado, las partículas superficiales se sobrecalientan y queman, mientras que las partículas en el
interior están aún debajo de la necesaria temperatura de cocción. Esto es responsable de la
coloración amarilla o café de los lotes cocidos a fuego abierto. La coloración café también tiene
lugar si el fuego está demasiado caliente; de tal forma que cuando la temperatura del lote excede los
 384

Figura Nº 79. Incinerador atmosférico a gas. Características: acción de agitación individual o doble
con raspado; velocidad de mezclado de 30 a 60 rpm; control que hemostático;
producción de calor 110,000 a 286,000 BTU; agitado removible; cazuela de cobre de
24 plg. x 2 1/2 plg. x 16 plg. de profundidad. (Savage Brothers Co., Elk Grove
Village, Ill.)

125 °C, el nivel del fuego debe reducirse. Por el contrario, si el lote se cuece demasiado lento,
también se vuelve amarillo y puede convertirse en sobre-invertido, particularmente si un agente de
inversión está presente. El uso de cazuelas grandes con una acción mecánica de mezclado mejora la
eficiencia del proceso de cocción a fuego al aumentar la velocidad del movimiento de las partículas
de azúcar reduciendo así la incidencia de coloración amarilla o café de la base de caramelo.

Estufas Atmosféricas de Alta Velocidad

La estufa atmosférica de alta velocidad (Figura Nº 81) usa una superficie eficiente de
intercambio de calor y un raspador de rotación ligero, el cual extiende una capa casi microscópica
de caramelo sobre una superficie de intercambio térmico [4]. Esto resulta en un rápido intercambio
entre la superficie calentada y el lote, este último ebullendo más rápidamente y produciendo un
caramelo más ligero con un índice de inversión más bajo y controlado que la base de caramelo
estufada en una estufa a fuego [25]. El vapor desarrollado por este tipo de ebullición es evaporado
hacia la atmósfera. El caramelo se lleva hasta 165 ó 170 °C en unos pocos minutos; sin embargo, el
caramelo cocido de esta forma sale de la estufa a 160 °C y debe ser enfriado tan rápido como sea
posible siendo depositado sobre una losa de enfriado donde generalmente se lleva hasta 100 ó 120
°C, de tal forma puede trabajarse como una masa plástica, haciéndolo conveniente para la
incorporación de sabor, color, acidulante y medicamentos.
 385

Figura Nº 80. Incinerador de aire forzado. Produce alta temperatura rápidamente; puede usarse con
propano mezclado o gas natural; velocidad del soplador 3000 rpm; diámetro externo
de 25 plg.; 25 plg. de altura. (Savage Brothers Co., Elk Grove Village, Ill.)

Lote en descanso Lote durante agitación

Figura Nº 81. Esquema de una estufa atmosférica de alta velocidad con mezclador. (Robert Bosch
GmBH, Div. Hamac-Höller).
 386

Estufas al vacío

La cocción al vacío fue desarrollada para superar las desventajas de la cocción la base de
caramelo a fuego abierto. El fundamento de la cocción al vacío está basado en el principio de que el
agua a presión atmosférica ebulle a 100 °C, aunque ebullirá a aproximadamente 40 °C bajo un alto
vacío; por lo tanto, una solución de azúcar puede ser ebullida a una temperatura menor y aún
resultar en la remoción de agua. Con este proceso, se ebulle una solución de azúcar y jarabe de maíz
de125 a 132 °C, se aplica vacío, y (debido al calor en el lote) el agua adicional se evapora sin
calentamiento extra. El vapor resultante se condensa y extrae por el agua de enfriado de la bomba
de vacío. Actualmente la cocción al vacío es el proceso de elección para fabricar base de caramelo
sólida [23].

B. Estufas por lotes

La base de caramelo que se agita a una constante o decreciente temperatura tenderá a

cristalizarse. Por el contrario, la base de caramelo agitada a una temperatura creciente no se
cristalizará. Existe una ventaja al agitar un lote a temperaturas crecientes. La agitación extenderá
una película fina de solución de azúcar sobre la superficie calentada de la estufa, resultando en que
las partículas de azúcar calentadas cambien de lugar rápidamente causando un intercambio de calor
más rápido entre la superficie y el lote. Esto da como resultado un producto más reproducible y
ligero (Figura Nº 82).
Las estufas por lotes al vacío tienen dos subgrupos mayoritarios: (1) aquellas que son
capaces de estufar desde el 100% de azúcar pura hasta cerca del 65% de azúcar en la formulación;
(2) otras que estufarán del 65% de azúcar hasta cerca del 10% de azúcar [4].

Lote en descanso Lote durante agitación

Figura Nº 82. Esquema de una estufa por lotes al vacío con mezclador y caldera de recepción.
(Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 387

C. Estufas de azúcar puro

Las estufas de azúcar puro se fabrican para ser operadas de varias maneras. Existen los tipos
Hamac- Hansella (Figs. 83 y 84), Solich o Hohberger, las cuales tienen una caldera de cocción
construida arriba de la caldera de vacío. Los componentes se separan para abrirse con la sección
inferior que desciende y se inclina. El segundo tipo de caldera de azúcar puro es la estufa Simplex.
Estas estufas tienen una caldera separada para pre-cocer la fórmula de caramelo sólido, la cual
luego se deposita dentro de la cámara de vacío donde se inicia el vacío sobre la cámara y la base de
caramelo se seca durante una cantidad específica de minutos. El tiempo depende del contenido de
humedad deseado en el producto final.
Las estufas de azúcar puro se prestan a sí mismas para un enjuague fácil (disolviendo los
cristales de azúcar que se pueden haber formado a los lados de las calderas o en la cámara de vacío).
Es esencial que todo los cristales sean disueltos y removidos; de otra manera el lote que está siendo
cocido puede granularse en la caldera-o pronto después sobre la mesa de enfriado o de
acondicionamiento.

D. Estufas de vacío estándar

Las estufas de vacío estándar están diseñadas para estufar formulaciones de bases de caramelo que
contengan 65% de azúcar o menos. Los dos tipos de estufas de vacío estándar son la estufa de
procesamiento de lote continuo y la estufa de proceso continuo.

Figura Nº 83. Esquema de una cocina de vacío del

lote universal. (1) llenado (agua,
azúcar, glucosa y posiblemente
3 leche y grasa), (2) cocina de lote,
(2a) va por de ebullición, (3)
batidor, (4) válvula, (4a) rodillo de
válvula, (4b) manija de operación de
la válvula, (5) calentamiento por
vapor, (6) cámara de vacío, (6 as)
colección de vacío, (7) dispositivo
giratorio, y (8) cazuela de entrega
con la masa de azúcar hervida.
(Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).
 388

Figura Nº 84. Estufa de lote universal de vacío. Adecuada para producción de masas de azúcar de
alta y baja ebullición de 85 a 90% de azúcar. Producción: 275 a 350 lb/hr; tamaño de
lote hasta 90 lb. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

Estufa de procesamiento de lote contínuo

La instalación consiste normalmente de un disolutor automático de azúcar, calderas de

almacenaje de jarabe de maíz y jarabe de azúcar, bombas medidoras, pre-estufa, bombas de
alimentación de azúcar, la verdadera estufa, una bomba de vacío y una caldera de recolección.
Cuando se usa una caldera de pre-cocción, es común tener un tanque de mantenimiento intermedio
entre ésta y la estufa y una tubería conectada a la bomba de alimentación de azúcar de este tanque.
Este sistema requiere una máquina disolutora automática que medirá y disolverá continuamente
azúcar y agregará jarabe de maíz [26].

Pre-estufas. Las pre-estufas son calderas con una chaqueta de vapor que están equipadas
con estufas aceleradoras (intercambiadores de calor adicionales) colocadas en la unidad de tal forma
que pueda obtenerse una circulación más energética de la que puede obtenerse con solamente
superficies normales de intercambio de calor [4].
 389

También existen preestufas continuas las cuales son llamadas disolutores (por ejemplo,
Solvomat-Hamac-Mansella) donde una superficie de intercambio de calor eficiente se usa para
ebullir primero, agua y azúcar que se agregan en una base continua y luego el jarabe de maíz que es
también agregado a la máquina en una base continua junto con el recuperado de caramelo, si se
desea (Figura Nº 85). Cada componente se agrega al disolutor a través de un sistema de medición
por engranes que es controlado por un sistema de engranaje de tal forma que el jarabe pre-cocido
terminado pueda llevarse hasta una temperatura adecuada (110 a 120 °C) y utilizado dentro de 1
minuto o menos después de alcanzar esta temperatura. El corto tiempo de espera en el disolutor
reduce la cantidad de azúcar invertido desarrollado y reduce la acción de coloración café
(oscurecimiento de Maillard) que ocurrió en el tipo más antiguo de calderas de pre-cocido. En los
modelos más antiguos, los tiempos de cocción necesarios para llevar el lote a una temperatura eran
tan largos como 15 ó 20 minutos con otros 15 a 10 minutos necesarios para usar el producto. La
masa caliente en la caldera de precocido puede invertirse tanto como 1 a 2% adicional. Puede
instalarse un sistema de engranajes opcionales para la adición continua y exactamente medida de
soluciones medicadas de recuperado, las cuales deben agregarse de una manera uniforme y
controlada.

Figura Nº 85. Preestufas para producción de 650 a 2750 libras de azúcar más glucosa por hora. (1)
Línea de jarabe de maíz; (2) línea de azúcar líquido; (3) preestufa; (4) válvula de
flujo del jarabe; (5) depósito de mantenimiento intermedio. (Robert Bosch GmBH,
Div. Hamac-Höller).
 390

Las cantidades de recuperado agregadas pueden alterarse incorporando diferentes engranes de

cambio, que pueden ajustar la cantidad de solución de recuperado agregada al caramelo, desde tan
poco como 1.5% hasta 25% en una base de peso seco. Los engranes desmontables de cambio
permiten al formulador ajustar la proporción de mezcla de azúcar y jarabe de maíz desde 80%
azúcar: 20% jarabe de maíz hasta 45% azúcar: 55% de jarabe de maíz.
El azúcar puede introducirse dentro del disolutor en una forma granulada y mezclada con agua o en
forma de jarabe líquido (Figura Nº 86). El azúcar se mide continua y automáticamente dentro de la
cámara de precocido donde se cuece mediante de una bobina de vapor que pasa casi completamente
alrededor de la parte inferior del compartimiento, causando que la azúcar líquida ebulla
violentamente sin agitación mecánica. La temperatura de precocción del azúcar líquido puede
ajustarse entre 100 y 103 °C dependiendo de la producción deseada. El azúcar líquido precocido se
derrama dentro de la cámara central donde se mezcla automáticamente con el jarabe de maíz
precalentado y con cualquier recuperado líquido u otros ingredientes según se desee, en la
proporción adecuada (Figura Nº 87). El azúcar de precocido líquido resultante, jarabe de maíz y un
tercer ingrediente (si se requiere), después del mezclado y la cocción, fluyen dentro de un depósito
de recolección intermedio antes de un procesamiento posterior (Figura Nº 88). Los disolutores
automáticos tienen una producción de 650 a 2750 libras de azúcar por hora.

Figura Nº 86. Dibujo esquemático de la preestufa Hansella Solvomat. La alimentación de azúcar

líquido ha reemplazado la alimentación de azúcar granulada y proceso de disolución.
(1) alimentación de azúcar caratulado, (2) rueda medidora, (3) serpentín, (4)
alimentación de agua, (5) vapor, (6) bomba de agua, (7) mezcla de agua con azúcar,
(8) alimentación de glucosa, (9) alimentación de otros ingredientes, (10) solución pre
hervida glucosa-azúcar, (11) depósito intermedio, y (12) descarga de vapor de
ebullición. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 391

Figura Nº 87. Vista interna de una preestufa Hansella. (1) Cámara de precocción; (2) bobina de
vapor; (3) cámara central; (4) adición de jarabe de maíz precalentado y un tercer
ingrediente. (Warner-Lambert, Co.)

E. Máquinas de cocción

La solución pre-cocida de jarabe de maíz-azúcar, que ha sido cocida a una temperatura de 100 a 120
°C, ahora pasa a través de una bomba de producción de jarabe ajustable que distribuye
continuamente la masa de caramelo a través de bobinas de Cocción (Figura Nº 89 y 90). Estas
bobinas conducen a una cámara intermedia donde se localiza un termómetro, el cual mide la
temperatura del jarabe cuando abandona la bobina. La bobina de cocción y la cámara intermedia
nunca se someten a vacío debido a que la cámara intermedia está ventilada hacia la atmósfera. Esta
característica permite que todo los vapores de los lotes se ventilen, resultando en un producto de
calidad seco y suave, debido a la ausencia de estos vapores en combinación con el efecto de vacío
turbulento que existe ordinariamente en el sistema de cocción. Este principio también resulta en un
ahorro del 80 al 90% en el consumo de agua de enfriamiento que se requiere normalmente en el
sistema de vacío para condensar estos vapores.
De la cámara intermedia, el jarabe cocido terminado (135 a 150 °C) fluye dentro de la
cámara de vacío. El flujo desde la cámara intermedia hacia la cámara de vacío se regula mediante
una válvula medidora, que es activada por vacío y se abre solamente cuando la cámara de vacío y la
caldera de recepción están bajo un vacío completo (635 a 762 mmHg). La cantidad de jarabe cocido
en la cámara intermedia debe ser siempre suficiente para sellar el vacío.
Un dispositivo de tiempo ajustable cambia automáticamente las calderas de recepción al
abrir una válvula de aire en el momento que el tamaño del lote requerido ha sido cocido a la
temperatura deseada. Esta acción causa que una corriente de aire fluya dentro de la cámara de vacío,
por lo tanto rompiendo el vacío y cerrando automáticamente la válvula medidora para evitar que
cualquier jarabe gotee durante el intercambio de calderas receptoras.
 392

Ingredientes Adicionales

Jarabe de Maíz

Cámara Central

Bomba
de
Azúcar
Resorte AZÚCAR
de Vapor LÍQUIDA
(3)

Vapor Tanque de
drenado

ENGRANES DE
CAMBIO 144 A

ENGRANES DE BOMBA DE
CAMBIO 142 A ENGRANE

JARABE PRECOCIDO

VAPOR

AZÚCAR LÍQUIDO

JARABE DE MAÍZ

INGREDIENTES ADICIONALES

BOMBA DE
ENGRANES

Tanque de
RESORTE DE VAPOR JARABE PRECOCIDO
drenaje

VAPOR
AZÚCAR PRECALENTADA
AZÚCAR LÍQUIDO
JARABE PRECOCIDO
INGREDIENTES ADICIONALES
JARABE DE MAÍZ Y OTROS
JARABE DE MAÍZ INGREDIENTES MEZCLADOS

Figura Nº 88. Preestufa Hansella. (1) cámara de precocción; (2) bomba de azúcar; (3) bobina de
vapor; (4) cámara central; (5) jarabe de maíz precalentado; (6) bomba de terceros
ingredientes; (7) tanque intermedio de drenado. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).
Figura Nº 89. Estructura completa de cocción de base de caramelo. (1) Preestufa Solvomat; (2) depósito intermedio; (3) estufa; (3A) bomba para
solución de azúcar y glucosa; (3B) engrane de medición; (3C) bomba de vacío; (3D) cazuela de entrega; (4) cámara de cocción.
(Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

393
 AGUA
VAPORES DE PRODUCTO
VAPOR DE AGUA

Figura Nº 90. Diagrama de flujo de proceso simplificado para un sistema de cocción continua. (P) bomba de jarabe de producción continua; (Q)
bobina de cocción; (R) cámara intermedia; (S) cámara de vacío; (T) válvula medidora de flujo de base de caramelo; (U) dispositivo
de tiempo ajustable para cambiar automáticamente las calderas receptoras; (V) dispositivo de volteo de caldera; (X) bomba de vacío
de tipo rotatoria. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

394
 395

La caldera receptora llena desciende desde la campana de vacío y se balancea hacia el frente de la
estufa por medio de un dispositivo de volteo activado por una bobina y es reemplazada por la vacía,
que una vez en posición, ejerce presión contra la campana de vacío y se sella a través del mismo.
Este proceso se repite sin ninguna asistencia de un operador (Figura Nº 91).
El dispositivo de tiempo intercambiador automático de caldera trabaja directamente desde los
pistones de la bomba de jarabe; por lo tanto, todos los lotes son uniformes en peso y calidad y
pueden ser regulados desde 50 a 100 lb según se requiera. Pueden prepararse desde 300 hasta 3000
lb de base de caramelo por hora de producción, dependiendo del modelo de estufa utilizado (tabla
Nº 66).

F. Principio de Fabricación de Base de Caramelo

La unidad de cocción completa (Figura Nº 92) es calentada a la temperatura de cocción de la base

de caramelo pasando por a través y dentro de una bobina de cobre. Se enciende el sistema de vacío,

Figura Nº 91. Máquina de cocción al vacío. (1) bomba de azúcar ajustable; (2) bobina de cocción;
(3) cámara intermedia; (4) cámara de vacío; (5) válvula medidora de flujo; (6)
dispositivo de tiempo que cambia automáticamente las calderas de recepción; (7)
calderas de recepción; (8) dispositivo de volteo de caldera; (9) bomba de vacío
rotatoria; (10) dreno de lavado. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
Tabla Nº 66. Especificaciones Técnicas para Tres Estufas de Base de Caramelo al Vacío Hamac- Hansella
Especificación Tipo 135B Tipo 145A Tipo 155A
Capacidad 1200 lb/hr a 3 ton en 8 hr 2000 lb/hr a 6 ton en 8 hr 3000 lb/hr a 10 ton en 8 hr
Conductores 2 motores 2 motores 2 motores
Para bomba de azúcar 0.5 HP, 1200 rpm 0.5 HP, 1800 rpm 0.5 HP, 1800 rpm
Para bomba de vacío 7.5 HP, 1800 rpm 10 HP, 1800 rpm 20HP, 1800 rpm
2 2
Presión de vapor (presión 150 lb/plg 150 lb/plg 150 lb/plg2
permisible)
Presión de trabajo (dependiente de Hasta 120 lb/plg2 Hasta 120 lb/plg2 Hasta 120 lb/plg2
la producción)
Consumo de vapor 220 lb/hr máx. 440 lb/hr máx. 750 lb/hr máx.
Consumo de agua 105 pie3 por 8 hr al día 210 pie3 por 8 hr al día 350 pie3 por 8 hr al día
Conexión de vapor 1 plg. 1 ¼ plg. 1 ¼ plg.
Conexión de agua condensada ¾ plg. ¾ plg. 1 plg.
Requerimientos de espacio
Ancho 6 pies 7 plg. 7 pies 5 plg. 9 pies
Profundidad 8 pies 8 pies 8 pies 8 plg.
Altura 7 pies 5 plg. 7 pies 10 plg. 9 pies
Peso Aprox. de 3650 lb (netas) Aprox. de 4500 lb (netas) Aprox. de 7340 lb (netas)
Fuente: Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller.

396
 397

Figura Nº 92. Esquema de la secuencia de la cocción al vacío de base de caramelo. (1) Solución
precocida de azúcar-glucosa; (1a) bomba de alimentación; (2) armara de vapor; (2a)
suministro de vapor; (2b) bobina de cocción; (3) espacio de vapor; (4) extracción de
vapores; (5) válvula; (6) cámara de vacío; (7) dispositivo de balanceo de cazuela; (8)
cazuela de descarga; (9) bomba de vacío. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).

y la presión de vapor en la estufa se ajusta por medio de una válvula reductora. Al mismo tiempo se
llena el reservorio de jarabe de azúcar del disolutor y se inicia la pre-cocción. La temperatura de
pre-cocción tiene un efecto considerable sobre el rendimiento de la estufa. Si la temperatura es
demasiado baja, debe evaporarse más agua en la estufa; una temperatura demasiado alta puede
afectar el rendimiento de la bomba de azúcar debido a la viscosidad más alta de la masa pre-cocida.
La bomba de azúcar se inicia y comienza a bombear la solución pre-cocida dentro de la
bobina calentado donde ebulle y desde el cual se vacía sobre la cámara intermedia, donde los
vapores de cocción son removidos hacia la atmósfera. La base de caramelo llega hasta dentro de la
cámara de vacío donde se extrae la humedad final. Se coloca la caldera de recolección lubricada
bajo el domo de cocción y se inicia el mecanismo de control del tamaño de lote. Después de un
intervalo predeterminado, la cazuela con el lote cocido se balancea hacia afuera.
La mezcla de azúcar-jarabe de maíz ebulle violentamente mientras se mueve a través de la
bobina relativamente estrecho rodeado por vapor. La superficie de calentamiento es grande; por lo
tanto esto resulta en un rápido intercambio de calor y la masa es cocida por un tiempo muy corto,
pero muy intensamente. Esto resulta en un producto más ligero y claro con el potencial para una
vida de anaquel aumentada.
Si se aumenta la salida de producción de base de caramelo, debe aumentarse la presión de
vapor debido a que debe removerse más agua sobre la misma longitud de la bobina.
 398

Las estufas deben producir un caramelo con un contenido de humedad final de aproximadamente
1% del tratamiento de vacío (Figura Nº 93).
Las bombas de azúcar deben siempre funcionar en un baño de agua; asegurando que no se
formen cristales debido a la fricción. Tales cristales pueden entrar al lote y ocasionar una
granulación prematura.
Las ventajas de la cocción continua al vacío son: (1) un bajo contenido de humedad final
con poca inversión-menos del 2% (la inversión se mantiene aún a través de la producción debido a
que la cocción es rápida); (2) se evita la caramelización; (3) la consistencia de todos los lotes es más
flexible para el procesamiento siguiente.

G. Mezclado

Después de que la caldera de recolección está cargada con el peso predeterminado de base de
caramelo, se rompe el vacío y la caldera realiza una revolución de 180°, colocando la segunda
VAPORES

CÁMARA
VAPOR INTERMEDIA VAPOR

AGUA
VÁLVULA
MEDIDORA (5)

TEMPORIZADOR
(7)

CÁMARA
DE VACÍO
CALDERA RECEPTORA
RESORTE
BOMBA DE DE
BOMBA DE
JARABE COCCIÓN
VACÍO
(2) MECANISMO DE VOLTEO DE CALDERA
ROTATORIA

VAPOR DE AGUA

VAPORES
JARABE PRECOCIDO JARABE COCIDO MASA DE CARAMELO COCIDA LISTA
AGUA

VACÍO

Figura Nº 93. Diagrama de flujo del proceso completo para un sistema de cocción utilizado en
estufas continuas y automáticas. (1) bomba ajustable de azúcar; (2) bobina de
cocción; (3) cámara intermedia; (4) cámara de vacío; (5) válvula medidora de flujo;
(6) caldera de recepción; (7) dispositivo de tiempo que cambia automáticamente las
caldera receptoras; (8) dispositivo de volteo de caldera. (Robert Bosch GmBH, Div.
Hamac-Höller).
 399

marmita en posición para recolección de la base de caramelo cocida. La caldera llena, más pesada
por el peso del lote, presiona la caldera vacía contra la campana de vacío donde se sella por el
vacío. El ciclo de cocción puede completarse cada 3 ó 5 minutos dependiendo del número de líneas
de formación que están siendo servidas y el peso de la base de caramelo recolectada por lote.
Pueden fabricarse aproximadamente de 1600 a 2100 libras de base de caramelo por hora bajo
condiciones de fabricación y procesamiento de lote normales.
La temperatura de la base de caramelo es cercana a los 135 °C y la masa es semisólida,
teniendo una consistencia parecida al plástico cuando se extrae de la estufa. Se extrae la base de
caramelo de la caldera de recolección hacia un depósito de transferencia lubricado, montado en una
balanza de revisión de peso adecuada (Figura Nº 94). Aquí se revisa el peso de la base de caramelo
y se hace cualquier ajuste en la estufa para alcanzar el peso de lote adecuado (Figura Nº 95).
En este punto los colores, como soluciones, pastas o cubos de color, se agregan y se
mezclan dentro de la base de caramelo. La adición de los colores en este punto (si los colores son
estables al calor) permite un tiempo de retención máximo en la masa caliente, asegurando una
fusión completa del color dentro de la base.
La base de caramelo que contiene el color se transfiere entonces a una mesa de enfriamiento
de acero inoxidable empacada con agua para la operación de mezclado (Figura Nº 96). Este
mezclado puede hacerse manual, utilizando dos o más operadores o de forma mecánica utilizando
una serie de arados y rodillos o un mezclador que consiste en dos brazos de mezclado, un émbolo
de mezclado y una superficie de mesa rotatoria lenta (por ejemplo, el mezclador de Berks, Figura
Nº 97). (El mezclado por rodillo y arado es utilizado por la estufa de proceso continuo y se discutirá
más adelante). La máquina mezcladora por lote de Berks puede mezclar de 60 a 130 libras de base
de caramelo (Figura Nº 98), mientras un operador manual experimentado puede mezclar
eficientemente solamente entre 40 y 75 libras.

Figura Nº 94. Estufa de base de caramelo al vacío. La balanza está disponible para revisar el peso
de cada lote de base de caramelo. (Warner-Lambert Co.)
 400

Figura Nº 95. Base de caramelo completa siendo transferida a un depósito de pesado. Todos los
pesos de lote son chequeados dos veces. (Warner-Lambert Co.)

Figura Nº 96. Operador transfiriendo la base de caramelo cocida al mezclador. (Warner-Lambert

Co.)
 401

Figura Nº 97. Máquina mezcladora tipo arado. Berks Co. La mezcladora es capaz de mezclar de 60
a 130 lb de base de caramelo. (Berks Engeneering Co., Reading Pa.).

A lo largo del ciclo de mezclado, la temperatura de la mesa de mezclado se mantiene entre

40 y 50 °C. Una mesa que esté demasiado caliente ocasionará que la base de caramelo se pegue,
mientras que una mesa fría causara un endurecimiento prematuro. El endurecimiento prematuro
disminuirá el tiempo efectivo de mezclado, al aumentar la tendencia a granulación y al reducir la
eficiencia del mezclado. Esto disminuirá la incorporación uniforme de sabores y medicamentos
dentro de la masa de caramelo. Tanto con las mezcladoras manuales como con las mezcladoras de
tipo Berks, el operador usa una barra de mezclado de acero inoxidable (Figura Nº 99) para ayudar el
mezclado y acelerar la incorporación del medicamento y sabores dentro de la masa. El mezclado
mecánico y manual
 402

Figura Nº 98. Mezclador de de tipo arado. (1) mesa enfriada y calentada por agua que rota un cuarto
de vuelta por ciclo de mezclado; (2) arado de mezcla; (3) entrada de agua hacia los
arados; (4) arado superior que aplana la masa de caramelo mezclada. (Warner-
Lambert Co.).

Figura Nº 99. Mezclado asistido por el operador utilizando una barra de mezclado de acero
inoxidable. (Warner-Lambert Co.).
 403

comprime el caramelo presentando así lados tibios a la superficie de la mesa fría para un enfriado
uniforme (Figura Nº 100). Cuando los ciclos de mezclado son cortos (menos de 5 minutos), partes
de la mesa de enfriamiento pueden volverse lo suficientemente calientes como para hacer que la
base de caramelo se pegue a la losa. Para aliviar esta condición se esparce un lubricante a base de
aceite vegetal hidrogenado sobre la superficie de la mesa.
Se adiciona una mezcla de sabor, fármaco y recuperado molido a la masa de caramelo
cuando se inicia el mezclado. El medicamento puede disolverse en los aceites de sabor y luego
agregarse al recuperado molido con el sabor y mezclarse hasta que esté uniformemente distribuido;
o puede ser agregado separadamente-ya sea con el recuperado o directamente-a la masa de
caramelo, dependiendo de la solubilidad y características de estabilidad del medicamento en los
aceites de sabor. La mezcla de sabor, fármaco, acidulante (si se requiere) y recuperado puede
prepararse en base a un lote individual (Figura Nº 101) o como una pre-mezcla maestra (Figura Nº
102) adecuada para su subdivisión en pre-mezclas individuales (Figura Nº 103). Esta pre-mezcla
maestra puede prepararse utilizando ya sea un mezclador planetario, con hojas Sigma o de cordón.
Cuando se preparan las pre-mezclas en base a un lote maestro, el recuperado molido debe tamizarse
hasta un rango de tamaño de partícula de 20 a 50 mesh (Figura Nº 104). Esto produce gránulos que
adsorberán la mezcla líquida para evitar segregación de sabor y medicamento durante la
preparación de la granulación y almacenamiento antes de su uso. Si el recuperado se mide a un
tamaño de mesh más fino, la granulación se coagulará o endurecerá durante el almacenamiento,
haciendo que sea más difícil la distribución dentro de la masa de caramelo y requiera más asistencia
por parte del operador.

Figura Nº 100. Base de caramelo después que los arados laterales han comprimido la masa. El arado
superior se encuentra descendiendo para aplanar la base. (Warner-Lambert Co.).
 404

Figura Nº 101. Preparación de la mezcla de sabor, medicamento y recuperado molido en base a un

lote individual. Contiene suficiente material en la premezcla para incorporación
dentro de 100 lb de base de caramelo cocida. Este procedimiento puede usarse para
preparar lotes de producción tanto como lotes experimentales. Aquí, el sabor se
agrega al recuperado molido y a la mezcla de medicamentos. (Warner-Lambert Co.).

Las partículas molturadas a un tamaño de mesh más grueso no adsorberán los aceites de sabor; tal
no absorción de los aceites de sabor podría resultar en problemas de segregación y distribución no
uniforme del sabor y medicamentos dentro de la mezcla de recuperado.
Si el medicamento no puede agregarse a los gránulos de recuperado en solución con los
aceites de sabor debido a una incompatibilidad o características de solubilidad, puede hacerse ya sea
una adición directa del medicamento a la base de caramelo en la mesa de mezclado o una solución
separada del fármaco en un solvente compatible puede granularse dentro de una segunda mezcla de
recuperado y agregarse a la masa de caramelo antes de agregar la granulación de sabor. Para la
adición de medicamentos insolubles puede usarse una masa de granulación de libre flujo
 405

Figura Nº 102. Preparación de la mezcla de sabor, medicamento, acidulante y recuperado molido

como una premezcla maestra que puede ser subdividida en cantidades adecuadas
para su incorporación dentro de porciones individuales de 10 lb de base de caramelo
cocida. El formulador está agregando el sabor sobre la mezcla de recuperado
molido, acidulante y medicamento. Esta acción es seguida por un mezclado
suficiente para asegurar una distribución uniforme a través del lote. (Warner-
Lambert Co.).
 406

Figura Nº 103. Mezcla de sabor, recuperado molido, acidulante y medicamento siendo subdividida
en cantidades adecuadas para su incorporación dentro de base de caramelo cocida
individual. Todos los presos son revisados durante el procedimiento de subdivisión.
Dependiendo de la cantidad de recuperado que se requiere por lote, pueden
prepararse como una sola premezcla materiales suficientes para la adición de entre
35 a 75 lotes de base de caramelo.

con recuperado molido, utilizando solventes tales como glicerina o propilenglicol adicionados a una
fracción de 1 parte de solvente en 3, 4 o incluso 5 partes de medicamento.
El mezclado óptimo requerido para mezclar uniformemente sabor, recuperado y
medicamento dentro de la base de caramelo durante la rutina de fabricación de grageas medicadas
de caramelo sólido está determinado por el tiempo requerido para efectuar una distribución
uniforme de los materiales en la base de caramelo. El período de tiempo requerido para enfriar la
masa-o la velocidad de la estufa-determina cuán pronto puede estar disponible el siguiente lote para
ser procesado. El ciclo normal de mezclado es de 4 a 6 minutos.
Después que el mezclado esté completo, la base de caramelo se transfiere a una mesa de
calentamiento (Figura Nº 105), donde se cubre el lote con un lienzo de lona y se le permite
templarse (equilibrarse de tal forma que alcance una temperatura uniforme). Esto elimina los puntos
calientes o fríos en la masa que retardan la operación de formado de grageas. Una vez templado el
lote se divide en porciones de 35 a 50 libras que pueden ser manipuladas fácilmente por los
operadores conforme ellos transfieren la base de caramelo hacia el formador de lotes.
 407

Figura Nº 104. Grageas rechazadas debido a dificultades de fabricación son molidas a un rango de
tamaño de partícula de 20 a 50 mesh. Esto produce gránulos que absorberán la
mezcla líquida de sabor, para evitar una segregación de sabor y medicamento
durante la preparación de una premezcla de los mismos y su almacenaje. (Warner-
Lambert Co.).

H. Formación de Lotes

Después que la masa de caramelo ha sido templada adecuadamente y cortada en porciones

trabajables se transfiere hacia el formador de lotes (Figura Nº 106), el cual es capaz de mantener de
110 a 160 libras de base de caramelo. La masa de azúcar semejante al plástico es formada por
cuatro rodillos en un cono de azúcar que está ahusado hacia el frente del formador (Figura Nº 107).
Un par de rodillos de remoción en el calibrador de cordón (Figura Nº 108) retira el cono de azúcar
del formador de lote y lo transfiere a una velocidad uniforme y predeterminada hacia los rodillos de
calibrado. La operación del formador de lotes está sincronizada con la del calibrador de cordón
(Figura Nº 109).
 408

Figura Nº 105. Base de caramelo mezclada sobre la mesa de templado previo a la formación de lote.
La hoja de corte a la derecha (1) se usa para cortar la masa en porciones iguales para
facilitar su manipulación. (Warner-Lambert Co.).

Figura Nº 106. Esquema de la operación de formación de lote. La base de caramelo es alimentada

dentro del formador de lote. Pueden mezclarse entre 100 y 160 lb. El lote formado
luego se pasa a través de un calibrador de cordón 165A para producir un cordón de
caramelo de un diámetro uniforme. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

Los cuatro rodillos son calentados, usualmente por electricidad o vapor, para mantener la
temperatura del lote (80 a 90 °C) de tal forma que la chaqueta externa del caramelo no se agriete y
sea moldeada uniformemente por el formador. Los rodillos se mueven en un patrón de contra
rotación y enrollan el lote hacia adelante o hacia atrás de tal forma que no se deforme ninguna
porción de la base de caramelo en el formador, especialmente en el área donde se agrega nuevo
material.
 409

Figura Nº 107. Base de caramelo que después de ser formada es alimentada dentro de los rodillos de
calibrado de un formador de lote. Que la masa de caramelo tiene forma de cilindro.
(Warner-Lambert Co.).

Figura Nº 108. Formador de lote de base de caramelo Hansella. Capacidad 165 lb de caramelo no
estirado. La rueda de calibración inicial ajustada manualmente está retratada a la
derecha. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

I. Calibración de Cordón

El índice de entrega de caramelo que procede del formador del lote hacia los rodillos de calibrado
se determina por la altura a la cual se ajusta el formador de lotes, por la cantidad de material en el
formador o por una combinación de estas dos variables. El diámetro del cordón de azúcar cuando
abandona la salida inferior del formador se ajusta a través de un volante.
 410

Figura Nº 109. Formador de lotes y unidad de calibración de cordón. Los rodillos son calentados
unos pocos grados debajo de la temperatura de la base de caramelo para evitar un
enfriamiento de superficie prematuro. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 411

El calibrador de cordón expulsa el cordón de azúcar del formador de lotes por medio de dos rodillos
de remoción. La velocidad de los pares individuales de rodillos calibradores coincide de tal forma
que se asegure un flujo suave y uniforme de material hacia los pares de rodillos sucesivos.
El primer par de rodillos de calibración transporta el cordón de caramelo, mientras que cada
conjunto sucesivo reduce el diámetro de la puerta de caramelo hacia el tamaño adecuado (Figura Nº
110). Mientras que el cordón de caramelo se vuelve más pequeña en diámetro, la velocidad de los
rodillos subsecuentes se incrementa. El grosor del cordón está determinado por el diámetro de los
rodillos de calibración y por el espacio entre rodillos. Puede lograrse cualquier grosor de cordón de
caramelo modificando los cinco pares de rodillos formadores sucesivamente más pequeños. Los
rodillos están perfilados para asegurar el viaje satisfactorio del cordón a través del calibrador. Se
calentadores eléctricos bajo los rodillos de calibración son controlados termos prácticamente para
mantener la temperatura del rodillo unos grados debajo de la temperatura de lote (entre 50 y 60 °C).
Esto evita el agrietamiento de la superficie del cordón.
El peso de la pieza final está determinado por el ajuste de los rodillos de calibración. La
formación de lotes y la calibración son operaciones críticas si se espera que cada gragea tenga el
mismo peso. El operador debe revisar continuamente que la cantidad de base de caramelo en el
formador de lo que se mantenga constante, o que la altura del formador de lotes este ajustada para
compensar cambios de peso. La temperatura del lote debe mantenerse constante, y la temperatura de
los rodillos de calibración debe monitorearse, para evitar un enfriamiento rápido de la superficie del
lote, lo cual resultaría en un agrietamiento tanto como una reducción de la plasticidad y la habilidad
de formación de la masa de caramelo. El índice de pérdida de calor en el lote se reduce cubriendo la
masa de caramelo en el formador de lote ya sea con

Figura Nº 110. El cordón de caramelo es alimentado a través de los rodillos de calibración. El

diámetro del cordón de caramelo determina el peso final de la gragea. (Warner-
Lambert Co.)
 412

Figura Nº 111. Calibrador de cordón Hansella. La capacidad de alimentación es variable desde 28 a

400 pies de cordón de caramelo por minuto. Un embrague permite al operador para
disminuir la velocidad de los rodillos calibradores conforme el motor se encuentra
corriendo. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

la cubierta de metal provista con el formador o con una cubierta de lona lubricada. Esto también
mantiene el lote en un estado parecido al plástico que es óptimo para su formación.
La velocidad de cada conjunto de rodillos calibradores puede ajustarse individualmente a
través de la operación de calibración de tal forma que el cordón de caramelo sea transportado de un
conjunto de rodillos a otro en lugar de reducirse verdaderamente. La operación de calibración debe
asignar la cuenta de tal manera gradual que no se produzca ningún estiramiento no garantizado o
hinchamiento. Un sobre estiramiento o abultamiento podría resultar en un cambio repentino de la
temperatura del cordón (caramelo no templado), consistencia de la base de caramelo o elasticidad
(recuperado sin disolver o excesivamente sólido, o adición de medicamento), o una índice
inapropiada de alimentación (demasiado rápido o lento) del caramelo desde el formador de lotes
hacia los rodillos calibradores. Estas inconsistencias causarán la formación de un cordón de
caramelo con un diámetro no uniforme, resultando en la producción de grageas que son ya sea muy
pesadas o de bajo peso, debido a que el peso de las grageas formadas está determinado por el
diámetro del cordón de caramelo. El peso de la pieza permanecerá uniforme y dentro de las
especificaciones del producto si se repara el diámetro del cordón (Figura Nº 111).

J. Papel del Operador de plásticos

Pueden efectuarse ajustes del peso final de la gragea alterando el diámetro del cordón de caramelo o
cambiando el tamaño o la configura Nºción de las matrices de grageas. La fabricación de un
producto con peso uniforme está asegurada cuando cada una de estas condiciones se mantiene
constante. Las matrices en la máquina formadora permanecen fijas para cada producto bajo
condiciones normales de producción. Por lo tanto, la mayor preocupación es mantener el cordón de
caramelo con un diámetro uniforme y reproducible.
 413

Esta función es la preocupación del operador de plásticos, llamado así debido a que en el momento
en que la base de caramelo deja el formador de lotes, se encuentra en un estado pastoso y similar al
plástico. Este operador debe realizar los ajustes iniciales y todos aquellos ajustes subsecuentes a los
rodillos calibradores, basados en el peso de las grageas deseado y en la condición de la base de
caramelo. El operador debe también ajustar la velocidad de los rodillos calibradores, dependiendo
de la temperatura y flujo de la base de caramelo desde el formador de lote hasta los rodillos
calibradores. Se requiere que el operador de plásticos, dependiendo de la cantidad de material
presente en el formador de lote, ajuste la altura del formador del lote para mantener una índice de
flujo uniforme hacia los rodillos calibradores. El operador, conforme el caramelo abandona los
rodillos calibradores, debe iniciar la alimentación dentro de la máquina formadora de grageas y
también ajustar la velocidad y la presión de moldeado de la máquina formadora.
El operador de plásticos, que monitorea las operaciones de formación de lote, calibración de
cordón y formación de grageas, debe estar bien capacitado, consciente de todas las variables que
pueden afectar la producción y ser capaz de diagnosticar y resolver los problemas que surjan.
Cualquier operación de fabricación de grageas eficiente puede estar severamente limitada por un
operador de plásticos ineficiente o incapaz. La eficiencia del operador de formación está
directamente relacionada a la cantidad de grageas de rechazo formadas.

K. Formación de grageas

El cordón de caramelo es alimentada dentro de un conjunto final de rodillos calibradores después de

que sea descargada del formador del lote y el calibrador de cordón (figura Nº 112), y desde ahí
hacia la cabeza rotatoria de matrices equipada con émbolos y levas de guía (figura Nº 113) para el
estampado y formación de las grageas individuales (figura Nº 114 y 47). Las grageas formadas
luego son alimentadas dentro de un cinturón distribuidor (figura Nº 116) que somete a las grageas al
enfriamiento intensivo inicial y vibración, para evitar cualquier deformación de las grageas que aún
se encuentran en estado plástico.
Varias máquinas formadoras producen caramelo a velocidades en un rango de 450 a 3000
lb/hr (figura Nº 117-120), dependiendo del peso de gragea y en una multitud de formas que
dependen de la configura Nºción de las matrices. Se incrementa la presión en las matrices

Uniplast

Formador de lotes
Calibrador de Cuerda

Figura Nº 112. Esquema de la operación de formación de lotes, calibración de cordón y formación

de grageas. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 414

Figura Nº 113. Matrices de formación de grageas equipadas con émbolos y levas de guía. (Robert
Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

Figura Nº 114. Instalación de matrices formadoras de grageas dentro de una máquina formadora de
grageas automática Uniplast. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
 415

Figura Nº 115. Uniplast 160C: máquina formadora de grageas automática, vista abierta. (1) Rodillos
calibradores de cordón finales; (2) matrices formadoras de caramelo. (Robert Bosch
GmBH, Div. Hamac-Höller).

Gradual y cuidadosamente conforme comienza la operación de formado, hasta que se formen piezas
bien definidas del calibre deseado. Debe evitarse una presión extrema debido que esto causará un
desgaste prematuro de las matrices y de la unidad formadora. Esta presión excesiva también puede
causar la expansión de la pieza moldeada, con una distorsión o agrietamiento resultante. Los
intentos para obtener un peso menor por pieza al aumentar la presión sin reducir el diámetro del
cordón resultan en fracaso, debido a que el peso de la pieza de caramelo puede reducirse solamente
al disminuir el diámetro del cordón. Antes de que inicie el ciclo de moldeado las matrices deben
calentarse para evitar que la superficie de la pieza formada se enfriar demasiado rápido y desarrolle
grietas (Figura Nº 121).

L. Enfriamiento

La pieza de caramelo debe ser enfriada tan rápido como sea posible después de que sea formada
para evitar que pierda su forma [4]. La temperatura de enfriamiento no debe caer bajo de 15 °C
 416

Durante esta operación debido a que el aire que está demasiado frío causará que la superficie de la
gragea se enfriar más rápido que el interior, una situación que crea tensión y estiramientos en la
gragea, resultando en el agrietamiento y formación de bolsillos de aire.
Las grageas, después de su formación, son eyectadas de la máquina formadora sobre una
correa de enfriamiento (Figura Nº 122). Esta línea de enfriamiento puede ser un transportador
individual o múltiple [4]. Se prefieren los transportadores de cordón múltiple debido a que
conservan espacio (Figura Nº 123). Las correas múltiples están diseñadas de tal forma que la
primera cordón más delgada (6 a 8 pulgadas de ancho) corra tan rápido como la máquina de
formación. Al final de esta correa existe una quebradora que romperá el caramelo si está adherido
entre sí-y al mismo tiempo distribuirá las grageas uniformemente a través de una segunda correa (2
a 3 pies de ancho) que viaja a una velocidad mucho más lenta que la primera. Al final de la segunda
correa, el producto es transferido a una tercera correa, que es más ancha que la segunda (3 a 4 pies)
y la cual viaja a una velocidad aún menor. El tiempo de viaje para las grageas sobre las correas de
enfriamiento se calcula de tal forma que cuando el producto alcance el final, este enfriado debajo de
los 35 °C. La duración del tiempo de enfriamiento dada al producto depende del espesor del
caramelo, debido a que todo el calor debe ser extraído desde el interior hacia el exterior; entre más
grueso sea el producto, más lentamente se libera calor. La temperatura de enfriamiento debe estar
controlada y la humedad relativa debe mantenerse a 35%. Cualquier desviación de este valor debe
considerarse también cuando se ajustan las velocidades de las correas de enfriamiento. Estos tres
aspectos (espesor de la gragea, temperatura del aire de enfriamiento y humedad relativa) deben
considerarse para producir grageas con un mínimo de aplanamiento o agrietamiento por estrés.

Figura Nº 116. Máquina formadora de gragea automática. (1) rampa de dicción que transporta las
grageas fuera de la máquina formadora hacía el túnel de enfriamiento; (número)
rodillos calibradores finales posicionados antes de que la base de caramelo entre a la
máquina formadora. (Warner-Lambert Co.)
 417

Figura Nº 117. Máquina formadora de grageas Super Robust produce grageas de caramelo sólidos
de todas las formas y tamaños sin junturas. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).

Se sopla aire sobre el producto a una temperatura de 15 a 20 °C, a una velocidad de 1500 a
3500 píe/minuto (velocidad normal 2000 pies/minuto) conforme las grageas pasan a través de las
correas de enfriamiento [4]. Un gradiente de temperatura de enfriamiento gradual a través de la
correa puede usarse también en vez de los uniformes 15 a 20 °C. Esta reducción gradual en la
temperatura reduce el agrietamiento de la gragea por estrés. La humedad relativa en el área de
enfriamiento debe mantenerse entre 35 y 40%. Grandes diferencias en la humedad relativa pueden
incrementar la incidencia de condensación de humedad sobre la superficie de las grageas.

M. Calibración de Grageas

La calibración de grageas es la operación donde todo el material de mayor o menor tamaño es

removido, dejando solamente aquellas grageas del tamaño específico. El procedimiento de
calibración (junto con el proceso de mezcla de la base de caramelo que determina la uniformidad
Figura Nº 118. Máquina formadora de gragea Super Robust. Pueden formarse de 925 a 1675 lb de grageas por hora. La Super Robust tiene una
aceleración de 3 velocidades. (Warner-Lambert Co.)

418
 419

Figura Nº 119. Máquina formadora Super Rostoplast produce grageas en un amplio rango de
tamaños y formas. Producción: 450 a 707 lb/hr. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).
 420

Figura Nº 120. Uniplast 160C: máquina formadora de grageas automática, vista cerrada. Producción
de grageas: 745 a 2200 lb/hr; motor de 4 velocidades. (Robert Bosch GmBH, Div.
Hamac-Höller).

Figura Nº 121. Esquema de la operación de formación de grageas. (1) alimentación de cordón, (2)
entrada de cordón, (3) fue formado de cordón, (4) separación, (5) pre formado de
dulce en lengüeta, (6) inserción dentro del anillo de matriz, (7) estampado en el
anillo de matriz, (8) liberación de estrés, (9) eyección, (10) canal, (11) alimentación
a través de una correa distribuidora, y (12) correa de distribución. (Robert Bosch
GmBH, Div. Hamac-Höller).
 421

Figura Nº 122. Esquema de la operación de formación de grageas y enfriamiento. (1) Máquina

formadora de grageas; (2) túnel de enfriamiento transportador de correas múltiples.
La correa A se mueve a la velocidad de la máquina formadora. Las correas B y C se
mueven cada una a índices menores. La velocidad final de correa depende del
tiempo necesario para enfriar el producto. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-
Höller).

Figura Nº 123. Túnel de enfriamiento de correas múltiples. (Warner-Lambert Co.)

De distribución de medicamento a través de la masa) se considera una operación extremadamente

importante, debido a que un peso apropiado de gragea indica cuánto medicamento se entrega al
paciente por dosis unitaria.
Como se describió en la sección II. K, el diámetro del cordón de caramelo, y no la fuerza de
compresión, determina el peso final de la gragea. Ajustes en la fuerza de compresión
 422

Pueden modificar el espesor de la gragea (calibre) dentro de ciertos límites estrechos; pero (a
diferencia de la preparación de tabletas) los ajustes para peso y tamaño no pueden hacerse en el
formador de grageas durante la operación de formado, debido a que la máquina formadora moldeará
el cordón de caramelo en la forma de las matrices conforme pasa a través-sin importar el diámetro.
Estirar o comprimir el caramelo durante la operación de calibración de cordón antes de la entrada a
la máquina formadora resulta en la producción de grageas ya sea muy livianas o muy pesadas.
Debido a que la operación de formado moldea grageas a tamaño, el control del peso de gragea
depende del control del tamaño de la pieza. Las grageas formadas en el rango de tamaño deseada
también se formarán en un rango de peso específico. Esta relación es la base de la operación de
calibración; el peso de la gragea está relacionado a su tamaño.
La operación de calibrado consiste en la recolección del producto conforme abandona la
correa de enfriamiento y lo transfiere (figura Nº 124) a una serie de rodillos contra rotatorios que
están separados a través de un ajuste de calibre (figura Nº 125). La primera porción de los rodillos
donde son depositadas las grageas está separada solamente de forma ligera, de esta forma permite
que solamente las grageas más pequeñas de lo normal puedan expulsarse a través del los, hasta
donde son recolectadas en depósitos de recuperado. Trozos de piezas formadas incompletas o
quebradas también se recolectan, igualmente lo hacen trozos de cordón de caramelo estirada. La
abertura entre los rodillos se amplía gradualmente conforme las grageas continúan su recorrido
hacia abajo en toda la longitud del rodillo de tal forma que, en un área que comienza cerca de un
tercio de la distancia total del rodillo, la distancia entre los rodillos se abre lo suficiente para
permitir que las grageas dentro de la especificación de tamaño deseada pasan a través de ellos-hacia
donde son recolectadas en cazuelas, identificadas con una designación de lote y son mantenidas
para ensayo y empaque.

Figura Nº 124. Las grageas enfriadas son transferidas a un elevador para que se muevan hacia los
rodillos de calibrado. (Warner-Lambert Co.)
 423

Figura Nº 125. Operación que calibrado de grageas. (1) Grageas más pequeñas de lo normal son
removidas; (2) grageas dentro de la especificación son recolectadas; (3) grageas más
grandes de lo normal removidas. (Warner-Lambert Co.)

Las grageas que son más grandes de lo normal continúan su recorrido hacia abajo del rodillo donde
son recolectadas al final en otro tambor de recuperado. Las grageas que están distorsionadas con
burbujas de aire superficiales o con gránulos de azúcar adheridos a la superficie, las grageas con
burbujas formadas debido a la carbonización, “dobles”, o cualquier pieza deformada o grande
también son recolectadas en este tambor. La velocidad a la cual las grageas pasan hacia abajo sobre
la longitud de los rodillos calibradores puede ajustarse de tal forma que las piezas más pequeñas de
lo normal no sean transportadas al área donde es recolectado el producto de tamaño adecuado y que
las grageas de tamaño adecuado no sean transportadas con las piezas más grandes de lo normal.

N. Almacenamiento de Grageas

Las grageas de tamaño adecuado son recolectadas en depósitos individuales etiquetados e

identificados con las bases del lote. Se transfieren a un área de acondicionamiento que se mantiene
una temperatura de 15 a 20 °C y a una humedad relativa controlada de 25 a 35%, para su
almacenamiento hasta que el producto sea aprobado por el departamento de control de calidad para
su empaque.

O. Estufa de Proceso Continuo

Una modificación reciente de la estufa de procesamiento del lote continuo involucra la remoción de
la marmita de recolección y su reemplazo con una correa de movimiento continuo de acero
 424

Inoxidable calibrada para transportar la base de caramelo lejos de la estufa a una velocidad
predeterminada en un caudal firme y sin quebrar (Figura Nº 126).

1. Método de Operación

La Figura Nº 127 ilustra esquemáticamente la operación de una estufa de proceso continuo.

La preparación de la base de caramelo-desde el engranaje inicial de medición de azúcar y
jarabe de maíz, precocción, recolección en la olla central, bombeo a través del bobina de cocción en
el compartimiento de vapor, cocción y remoción de vapor en la cámara intermedia, hacia el secado
por vacío-es idéntico al proceso descrito para el método del lote continuo de preparación de base de
caramelo. A diferencia de la base de caramelo en el proceso de lote

Figura Nº 126. Estufa de proceso continuo. Base de caramelo entrando a la correa de enfriamiento y
mezclado. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).
Figura Nº 127. Esquema de una estufa de proceso continuo. Estufa: (1) solución precocida azúcar-glucosa, (1ª) bomba, (2) compartimiento de
vapor, (2a) alimentación de vapor, (3) cámara intermedia, (4) remoción de vapor, (5), válvula, (6) cámara de vacío, (7 unidad de
remoción continua de azúcar, (8) rampa de entrega calentada, (9) depósito de mezclado, (10) bomba dosificadora (unidad de
adición, remoción), (11) bomba de dosificación (adición, cámara intermedia), (12) bomba de dosificación (adición, cámara
intermedia), (13) unidad de alimentación de polvo, (13a) rampa de adición, entrega. Banda amasadora y transportadora: (14) banda
de acero (transportadora), (14a) cornisa de perfil, (14b) montaje, (14 C) rueda guía, (15) arado, (16) estación de amasado (volteado
y amasado), (17) dispositivo de templado (chorros de agua), (18) estación de lavado y (19) estación de engrasado. (Robert Bosch
GmBH, Div. Hamac-Höller).

425
 426

En lugar de ser recolectada en una marmita de cobre o de acero inoxidable, la base de caramelo se
extrae continuamente en una tira delgada (6 a 8 pulgadas de ancho) pasándola a través de los
rodillos de remoción contra rotatorios dentro de una rampa de entrega calentada (figura Nº 128). La
masa actúa como un agente sellador entre la cámara de vacío y la atmósfera conforme la base de
caramelo salga de la estufa. Es a través de este diseño que se mantiene un continuo vacío aún
cuando el material está siendo liberado de la cámara. Junto con la remoción de la base de caramelo
cocida de la cámara de vacío, se inyecta sabor dentro del centro del cordón de base de caramelo
conforme abandona la estufa, a través de dos o cuatro bombas medidoras dosificadoras.
Un ajuste preciso en los puertos de inyección es crítico para asegurar una envoltura
completa del sabor con la base de caramelo, para minimizar la pérdida de sabor a través de
vaporización. La base de caramelo saborizada cae desde la estufa hacia un cabezal rotatorio en
forma de cono de velocidad variable, el cual efectúa un mezclado inicial del sabor dentro de la base
de caramelo. La velocidad del cabezal cónico se ajusta de acuerdo a la cantidad de sabor agregada y
de la eficiencia de la incorporación del sabor dentro de la base de caramelo. El caramelo, después
que se ha completado su mezclado inicial, se desliza sobre una rampa de entrega calentada por
vapor sobre un cinturón de acero inoxidable de movimiento continuo, donde se mezclan
nuevamente y se calibra a través de una serie de tres conjuntos de arados y rodillos (Figura Nº 129).
El caramelo se templa uniformemente conforme se mueve a través de la correa transportadora, a
través de la acción de mezclado así como también por aspersión de agua de temperatura controlada
en el lado inferior de la correa. Los gradientes de temperatura pueden controlarse al ajustar la
temperatura del agua.
La temperatura de la base es de 130 a 135 °C conforme el caramelo abandona la estufa. El
caramelo a esta temperatura se encuentra en un estado fluido, de tal forma que después del
mezclado inicial a través de la cabeza cónica, se distribuye uniformemente a lo largo del ancho de la
rampa calentada (18 a 24 pulgadas) antes de ser transferido a la correa. Puede depositarse un
acidulante (si se desea) dentro del caramelo durante su paso a lo largo de la rampa calentada por
vapor (4 a 5 pies) a través de un broca de dosificación vibradora precalibrada [27]. Una vez que la
base de caramelo se encuentra sobre la correa de acero inoxidable móvil y lubricada, el acidulante y
el sabor son mezclados e introducidos en ella, a través de una serie de tres conjuntos de arados y
rodillos estacionados a intervalos uniformemente espaciados a lo largo de la correa. El cordón es de
6 a 10 pulgadas de ancho cuando se haya completado el mezclado y la base de caramelo se
encuentra al final de la correa donde depositará continuamente dentro del formador de lotes (Figura
Nº 130). Todos los pasos desde este punto hasta el final del procedimiento son idénticos a los
descritos para el modo de fabricación de procesamiento de lotes. Las grageas son recolectadas en
una base rutinaria de tolvas de almacenamiento etiquetadas de acuerdo a la porción del lote del cual
las grageas fueron fabricadas. Luego se mantienen en un área de cuarentena hasta que se completen
las pruebas analíticas y microbiológicas.
2. Mezclado de arado y rodillo

Las grageas producidas en una estufa de procesamiento continuo son más brillantes en color y más
claras en apariencia que las producidas por procesamiento de lote debido a que el mezclado por
arado y rodillo es más suave. La masa se mezcla una temperatura más alta, de esta forma atrapando
menos aire que se asocia con el mezclado manual o el mezclado mecánico a través de máquinas
mezcladoras tipo Berks. También, no se mezcla ningún recuperado sólido molido dentro del lote-un
procedimiento que enfría rápidamente la base de caramelo e incrementa la incidencia de
atrapamiento de aire y opacidad de la base de caramelo. A la vez, la minuciosidad el mezclado que
resulta de la combinación del arado y el rodillo es menor que la obtenida con los procedimientos de
procesamiento de lote manuales o mecánicos. Esto no es una desventaja en situaciones donde
solamente se agregan a base del caramelo el sabor y un acidulante (si se necesita) después de que se
completa la cocción.
 427

Descripción (cocina)
1. bomba de cilindros gemelos
2. cámara de vapor Cocina con unidad de
remoción de azúcar
3. cámara intermedia
4. extractor de vapor
5
5.
6.
rodillo de válvula
cámara de vacío
continua
7. unidad de remoción continua de azúcar
8. trampa de entrega calentada
4
10 a de bombas de dosificación para
sabores y colores se
10a adición de sabor
11a adición de color o ácido líquido

11a

10a
7

10

Figura Nº 128. Estufa con unidad de remoción continua de azúcar. (Robert Bosch GmBH, Div.
Hamac-Höller).
 428

Figura Nº 129. Mezclador de arado y rodillo. Esta unidad es enfriada a través de agua circulante.

Los rodillos están ajustados en sus bordes inferiores con tiras intercambiables de teflón para evitar
daño a la correa de acero. Los rodillos o ajustables para obtener una masa de azúcar de un espesor
predeterminado. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

El tipo de mezclado menos energético encontrado con arado y rodillo limita la cantidad y
consistencia del material que se puede mezclar eficientemente dentro de la base de caramelo.
(Materiales acuosos o materiales que son pegajosos son difíciles de incorporar). Para ayudar aliviar
esta limitación, los medicamentos y colores se agregan con recuperado a través de la estufa o se
bombean hacia la cámara intermedia. Sin embargo, se deben investigar métodos alternos de adición
si los medicamentos o colores son sensibles a la temperatura o reaccionan con la base de caramelo.

3. Procedimientos de adición de color y medicamentos

Cuando el formulador debe agregar colorantes que muestran una distorsión del color o
desvanecimiento debido a sensibilidad a la temperatura o reactividad con los componentes de la
base de caramelo, los colorantes pueden disolverse o suspenderse en glicerina y ser agregados a la
base de caramelo después de la cocción, a través de una de las bombas dosificadoras medidoras
disponibles, para inyectar sabor dentro de la masa conforme abandona la estufa (ver inserto en la
Figura Nº 128).
La adición de medicamentos de la misma forma que la adición de acidulantes (rociado
sobre la superficie de la base de caramelo) no es práctica, debido a la falta de control adecuado o
sensibilidad en el mecanismo de broca de dosificación vibratorio. Si la dosis del medicamento es a
un nivel bajo (menos de 5.0 mg por dosis) y la solubilidad o dispersabilidad del medicamento se
presta para la preparación de una solución o dispersión de alto contenido de sólidos pero de libre
flujo (el "índice" de adición o dispersión de la solución de medicamento a la base de caramelo debe
ser menor de 2 lb por 100 lb de base de caramelo terminada), el fármaco debe agregarse a través de
una de las bombas medidora de dosificación, conforme la base de caramelo abandona la estufa o
ligeramente después del punto de la adición de sabor. Esto reduce posibles interacciones
medicamento-base de caramelo o medicamento-sabor. La adición de ingredientes activos a través
del sistema de bombeo requiere una bomba que posea un
Figura Nº 130. Estufa de proceso contínuo. (1) estufa continua; (2) rampa de entrega calentada; (3) unidad de alimentación de polvo; (4) depósito
de mezclado; (5) rampa de entrega de polvo; (6) banda de acero (transportadora); (7) arado; (8) estación de amasado; (9) dispositivo
de templado enfriado con agua; (9) chorros de agua; (11) elevador para transferir la base de caramelo hacia el formador de lote;
(12) base de caramelo entrando al formador de lote. (Robert Bosch GmBH, Div. Hamac-Höller).

429
 430

alto grado de sensibilidad para asegurar una adición homogénea de medicamento dentro de la base
de caramelo. Esto garantiza una distribución uniforme del fármaco a través de la operación de
fabricación. Se deberá anexar un flujómetro o indicador para las adiciones del líquido a modo de
controlar el consumo de la mezcla de fármaco; si las bombas de dosificación provistas con la estufa
de proceso continuo son para ser utilizadas en la entrega de medicamentos a la base de caramelo.
La solución o dispersión que contiene el medicamento, así como también cualquier solución
o suspensión de color, debe ser calentado de 110 a 120 °C antes de su adición para evitar la
formación de costras o endurecimiento localizados de la masa de caramelo en el punto de inflexión.
Esta formación de costras puede resultar en una distribución no uniforme del color o medicamento
y puede bloquear los puertos de inyección de la bomba. Resultando en un retraso del flujo de la
solución de medicamento o color. Los sabores necesitan calentarse solamente de 50 a 60 °C (se ha
incorporado a la máquina un sistema de calentamiento de sabor en glicerina) antes de su adición,
debido a que las cantidades agregadas son menores y los componentes de sabor son más fáciles de
incorporar dentro de la base de caramelo sin problemas de formación de costras.

4. Salida de base de caramelo

La velocidad de la máquina formadora y el tamaño de la pieza de caramelo formada

determinan la velocidad a la cual se fijan la estufa y la correa. El índice de producción de base de
caramelo y la velocidad de la banda son ajustadas para entregar de 20 a 25 lb de base de caramelo
por minuto si se abastece una máquina formadora. Hasta 42 lb de base de caramelo por minuto se
pueden fabricar si se alimentan dos líneas de formación. Es posible dividir el cordón de azúcar a
través de un dispositivo de corte de tal forma que dos formadores de lote y consecuentemente dos
líneas de formación, pueden ser alimentadas con una sola línea de caramelo.

5. Ventajas de la estufa de proceso continuo

La producción de grandes cantidades de base de caramelo (10 t por 8 horas) es factible

usando la estufa de proceso continuo debido a que los componentes de la operación de fabricación y
formación de caramelo son utilizados de forma cercana a sus capacidades designadas. La cantidad
de trabajadores de producción (12 vs. 4), máquinas formadoras (4 vs. 2), estufas de base de
caramelo (2 vs. 1) y líneas de enfriamiento (4 vs. 2) necesarios para producir una cantidad dada de
producto en un turno de 8 horas usando el sistema de lotes es al menos el doble de lo que se
requiera para producir cantidades idénticas en el arreglo de forma continua. La apariencia de la
gragea final es elegante toda vez que se produce una pieza casi clara, libre de manchas o burbujas
de aire. Los colores son vividos, el atrapamiento de aire y los defectos se reducen debido al
templado uniforme del lote y a la eliminación de recuperado sólido (arados y rodillos no pueden
incorporar eficientemente recuperado sólido) resulta en la formación de grageas con una mayor
resistencia a la granulación. Esto se debe a que la base no es sembrada con polvo de azúcar o
cristales de azúcar antes de que se formen las grageas. El resultado es la fabricación de un producto
que mantendrá su apariencia original de 2 a 3 veces más tiempo cuando se almacena bajo
condiciones idénticas y se empaca en los mismos depósitos que las grageas fabricadas por un
proceso de lotes.

6. Desventajas de la Estufa de Proceso Continuo

La fabricación de grageas medicadas en la estufa de proceso continuo no está libre de

desventajas. La falla más severa-la que requiere rectificación
 431

Antes de que el producto medicinal pueda ser fabricado usando este proceso-es la falta de controles
adecuados durante la producción y las ramificaciones que pueden resultar antes de que se detecten
errores humanos o de maquinaria.
A diferencia de los sistemas por lotes, que producen una predeterminada cantidad de base
de caramelo que se pesa y revisa antes de la adición de sabores, colores o medicamentos, la estufa
de proceso continuo produce un flujo sin quebrar de caramelo. El único método adecuado para
determinar la cantidad de base de caramelo producidas durante cualquier período de tiempo
específico es quebrar el cordón de caramelo antes que entre al formador de lote y recolectar el
producto durante un período de tiempo predeterminado, pesarlo y calcular la salida de base de
caramelo por minuto. Se hacen ajustes en la estufa o velocidad de la correa según sea requerido. La
revisión normal de cumplimiento del control de calidad se lleva a cabo cada 15 o 20 minutos
durante la operación. Un incremento o disminución en la producción de la base de caramelo durante
cualquier período de tiempo específico se reflejará en un cambio en la concentración de sabor o
acidulante presente en el caramelo (un cambio en la presentación organoléptica), si un medicamento
o color se agrega con recuperado durante la cocción. Pero, si se agregan un medicamento o color
después de que se forme la base de caramelo, cualquier incremento o decrecimiento significativo en
la producción de base de caramelo podría resultar en la producción de grageas con un color
indeseable o un producto que está fuera de especificación cuando se ensaya para obtener la
concentración de medicamento deseada. La fabricación de 30 a 40 lb de base de caramelo por
minuto puede resultar en 450 a 600 lb de grageas de rechazo que se forman antes de que se inicien
las acciones de corrección-aún cuando la revisión de rutina de la producción de base de caramelo es
obligatoria. El equipo de producción responsable por el mantenimiento del ensamblaje de la estufa
debe tomar las precauciones necesarias para mitigar las posibilidades de una producción no
uniforme o defectuosa de base de caramelo debido a un mal funcionamiento o falla de la estufa,
bomba, válvula, línea de vapor o vacío.
Una segunda desventaja asociada con la producción de grageas a través de una estufa de
proceso continuo es el método de adición de sabor. La inyección de sabores líquidos en el punto
donde la base de caramelo abandona la estufa, expone el sabor al caramelo a una temperatura que
sobrepasa los 130 °C. La situación ideal es inyectar el sabor en el centro del cordón de caramelo
conforme abandona la estufa, al posicionar los puertos de inyección de la bomba medidora
dosificadora al centro de la masa. Esto podría, en teoría, rodear el sabor con base de caramelo, de
esta forma reduciendo las tendencias de vaporización de sabor. Aunque en la práctica, no siempre
es posible mantener la posición de los puertos de inyección en el centro de la masa de caramelo
cocida, o evitar que porciones del sabor se escapen de la base de caramelo o sean inyectados a
través de la masa y se pierdan. (Generalmente tal pérdida es prevalente cuando se inyectan altas
concentraciones, mayores de 50 g/min). Existe una tendencia para que el caramelo se separe o se
rompa de los puertos de inyección, resultando en un sabor grueso que se añade por aspersión sobre
la superficie de la masa. La incidencia de pérdida de sabor debido a este suceso es mayor que 75%.
No es práctico agregar sabores más lejos en la correa donde las temperaturas son menores, ya que la
acción de mezclado de los arados no es lo suficientemente energética para asegurar una
incorporación uniforme del sabor dentro de la base. El mezclado inicial conforme el caramelo se
deposita sobre la rampa, tanto como la acción de la cabeza cónica rotatoria, produce un mezclado
inicial aceptable que complementa la acción de los arados y rodillos cuando se inyecta el sabor en el
punto donde el caramelo abandona la estufa. El sabor tiende a recolectarse sobre la superficie de la
base si se adiciona más lejos en la correa y solamente se dobla dentro del centro del cordón, y de
esta forma se aumenta la pérdida porcentual y produciendo grageas con bolsillos de sabor líquido
atrapados en el centro. La incorporación de sabores como mezcla con recuperado molido y la
adición de la masa en la misma forma utilizada para polvos de ácido cítrico (alimentación a través
de broca vibratoria) no es práctica debido a que el
 432

Recuperado húmedo no fluirá uniformemente desde el broca. Ocurre aglomeración de la mezcla de

sabor-recuperado en la tolva, también, el material que es entregado por la unidad de alimentación de
polvo no se mezclará completamente dentro de la base debido a la incapacidad de los arados y
rodillos para proporcionar el mezclado vigoroso requerido para incorporar la mezcla de recuperado
dentro de la base de caramelo.
La adición de solventes seleccionados (alcohol bencílico, glicerina, propilenglicol) a los
sabores para elevar el punto de ebullición de la mezcla ayudará a reducir la vaporización de sabor,
pero la concentración de solvente necesaria para lograr esta condición se encuentra en un rango
desde la mitad a cuatro veces la cantidad requerida de sabor. La adición de suficiente solvente para
disminuir las pérdidas de sabor puede no ser una solución práctica al problema a menos que la
cantidad de sabor agregado a la base sea baja (menos de 1.0 g/lb). Esto se debe, a que conforme la
cantidad de sabor agregado por minuto se incrementa, también el porcentaje de pérdida de sabor se
incrementa debido a la incapacidad del sistema de mezclado para incorporar eficientemente el
líquido dentro de la masa. La adición de 0.5 a 1.0 g de sabor por libra de base de caramelo resulta
en una pérdida menor al 10%, mientras que la adición de 1.0 a 2.0 g/lb produce una pérdida de
sabor del 15 al 20% y más de 3.0 g de sabor agregado por libra puede resultar en pérdidas de sabor
en un rango de 40 a 60%.

7. Grageas de Rechazo

Existen dos razones para la formación de niveles más altos de rechazos de grageas cuando
productos medicados son fabricados bajo la estufa de proceso continuo que cuando son producidos
a través de un proceso de lotes: (1) dificultades de adición de sabor; (2) la posibilidad de la
producción de una base de caramelo no uniforme puede producir grageas con niveles de fármaco,
sabor o color fuera de especificación. Se pueden producir de 1000 a 1500 lb de grageas antes de que
se detecte o se diagnostique un problema potencial y se tomen las acciones correctivas, debido a
que la producción de la estufa está usualmente en el rango de 40 a 42 lb de base de caramelo a ser
fabricadas por minuto. Si un análisis de las grageas determina que han resultado contenidos de
fármaco altos o bajos-que coloca la concentración de fármaco fuera de las tolerancias aceptables, ya
sea debido a un pesaje inadecuado de medicamentos, falla de la bomba o descomposición-es posible
que 12,000 a 20,000 lb de grageas terminadas puedan producirse antes de que los resultados
analíticos determinen que las grageas deben rechazarse por una concentración de fármaco fuera de
especificación.
La operación de formación y enfriamiento de grageas probablemente produzca el más alto
porcentaje de rechazos en una base continua. El rechazo de productos durante el formado y
enfriamiento es una debilidad inherente en todas las producciones de grageas, sin importar el tipo de
producción de base de caramelo, pero es proporcional a la salida de producto fabricado por minuto.
Equipo de formación capaz de fabricar hasta 2500 lb de grageas de caramelo por hora se ha
desarrollado concurrentemente con equipo de cocción de base de caramelo capaz de producir hasta
2700 lb de base de caramelo por hora. Esta producción de alta velocidad requiere Un
abastecimiento ininterrumpido de base de caramelo, debidamente templada y alimentada a través de
los rodillos calibradores a un índice uniforme. Cualquier punto caliente o frío que pueda
desarrollarse en la masa, o cualquier reducción en la elasticidad de la base de caramelo debido a
altas concentraciones de medicamento o solvente o debido a un posicionamiento inapropiado del
formador del lote (índice de alimentación a los rodillos calibradores), o cualquier variación de la
temperatura en los rodillos o formador del lote colocará este sobre el cordón de caramelo y formará
grageas que están fuera del rango de especificado. Pueden hacerse ajustes para resolver esta
situación, pero hasta que se hayan hecho, pueden formarse de 200 a 300 lb de grageas más
pequeñas o más grandes de lo normal.
 433

Variaciones continuadas en la calidad de la base de caramelo producida resultarán en problemas de

formación de gragea, con un incremento en el número de ajustes y rechazos. La maquinaria de
formación de alta velocidad también incrementa la incidencia de astillado y pegado de grageas,
tanto como el quebrado del producto terminado durante la operación de enfriamiento. La velocidad
a la cual las grageas pasan a través de los rodillos calibradores finales también produce una mayor
incidencia de grageas rechazadas. La cantidad de grageas que deben calibrarse requieren que los
rodillos calibradores estén fijos a una alta velocidad. Esta índice resulta en que 5 a 10% de grageas
de tamaño y peso adecuados sean transportadas sobre "el área de depósito" deseada y sean
expulsadas con las grageas de tamaño más grande de lo normal. La única forma para recuperar estas
grageas es una operación de recalibrado que consume mucho tiempo.

Resumen

La cantidad de recuperado de gragea producido puede exceder la cantidad que puede

adicionarse fácilmente de nuevo al proceso (18 a 22%) a menos que pueden instituirse controles
ajustados sobre todos los aspectos de la producción de grageas medicadas en una estufa de proceso
continuo. Cuando esta situación ocurre, no es práctico-desde un punto de vista de costos de materias
primas-fabricar grageas medicadas con este procedimiento. La cantidad de recuperado formado no
debe exceder el 10% del producto fabricado si se mantienen controles rígidos en la cantidad de base
de caramelo producida por minuto y adición de sabor, color y medicamento, también como las
operaciones de formado, enfriado y calibración de grageas.

La estufa de proceso continuo ofrece muchas ventajas en la producción de alta velocidad de

grageas medicadas que poseen características organolépticas mejoradas con una vida de anaquel
extendida. Este método de fabricación requiere una vigilancia más cercana sobre todo los aspectos
asociados con la fabricación de productos que lo que requiere el método por lotes debido a que un
error humano o mecánico durante la producción puede volver hasta 15 o 20,000 lb de producto
terminado en recuperado de gragea.

III. Formulaciones (grageas de caramelo sólido)

Las siguientes formulaciones representan distintos métodos de fabricación de grageas de caramelo

sólido medicadas.

A. Método de Adición Medicamento-Sabor-Recuperado Molido

Cuadro Nº 99: Ejemplo 96. Grageas Antihistamínicas (4 mg por gragea de 2.5 g)

Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 88.90 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 49.70 lb
Recuperado molido de caramelo (20 a 50 mesh) 3.00 lb
Maleato clorfeniramina 72.75 g
Imitación de sabor de cereza silvestre 75.00 g
 434

Ejemplo 96: (continuación)

Ingrediente Cantidad
Alcohol bencílico NF 75.00 g
Ácido cítrico (granulado fino) 300.00 g
Cubos de color rojo 10.00 g

El azúcar líquido y jarabe de maíz son medidos por engranajes dentro del disolutor y se precocen a
125 °C. Se realiza la cocción final a 148 °C con un vacío de 710 mmHg para producir 100 lb de
base de caramelo con una fracción de 60:40 azúcar/jarabe de maíz. Se disuelve maleato
clorfeniramina en una mezcla de cereza silvestre y alcohol bencílico con la ayuda de calor. La
mezcla es uniformemente mezclada con el ácido cítrico y el recuperado de caramelo molido. Se
agrega color a la base de caramelo cocida en la caldera de recolección; se agrega la mezcla de
sabor-fármaco-recuperado sobre la mesa de mezclado. La base de caramelo es mezclada, templada,
formada, calibrada en cordón, moldeada, enfriada y calibrada.

B. Adición directa de medicamento

Cuadro Nº 100: Ejemplo 97. Grageas Analgésicas (162. 5 mg por gragea de 4.0 g)
Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 88.90 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 49.70 lb
Recuperado molido de caramelo (20 a 50 mesh) 2.00 lb
Aspirina (cristales de 100 mesh) 1.850 kg
Imitación de sabor de naranja 35.00 g
Cristales de mentol 50.00 g
Pasta de color naranja 12.00 g

El azúcar líquido y jarabe de maíz son medidos por engranajes dentro del disolutor y se precocen a
120 °C. Se realiza la cocción final a 148 °C con un vacío de 736 mmHg para producir 100 lb de
base de caramelo con una la fracción de 60:40 azúcar/jarabe de maíz. Se disuelve el mentol en el
sabor de naranja y se mezcla uniformemente dentro del recuperado molido. Se agrega color a la
base de caramelo cocida en la caldera de recolección; se agrega la aspirina en la caldera de
transferencia y se dobla dentro de la masa; y la mezcla de sabor vio recuperado se agrega sobre la
tabla Nº de mezclado. La base de caramelo es mezclada, templada, formada, calibrada en cordón,
moldeada, enfriada y calibrada.
 435

C. Adición de Medicamento vía Granulación

Cuadro Nº 101: Ejemplo 98. Grageas Antitusivas-Descongestionantes (7.5 y 18.5 mg por

gragea de 3.5 g)
Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 88.9 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 49.7 lb
Recuperado molido de caramelo (20 a 50 mesh) 4.0 lb
Dextrometorfán HBr, 10% adsorbato 1.0 kg
Pseudoefedrina HCl 241.0 g
Aceite de eucalipto NF 150.0 g
Cristales de mentol 170.0 g
Glicerina USP 2.0 lb

El azúcar líquido y jarabe de maíz son medidos por engranajes dentro del disolutor y se precocen a
125 °C. Se realiza la cocción final a 150°C con un vacío de 736 mmHg para producir 100 lb de base
de caramelo con una la fracción de 60:40 azúcar/jarabe de maíz. Se disuelve el mentol en el aceite
de eucalipto y se mezcla uniformemente dentro de la mezcla de recuperado molido, dextrometorfán
Etcheverry, adsorbato y pseudoefedrina HCl Se agrega glicerina y se mezcla hasta que resulte una
granulación del libre flujo. Se agrega la granulación a la base de caramelo sobre la mesa de
mezclado. La base de caramelo es mezclada, templada, formada, calibrada en cordón, moldeada,
enfriada y calibrada.

D. Adición de Granulación Dual para Reducir Incompatibilidades Químicas

Cuadro Nº 102: Ejemplo 99. Grageas descongestionantes (15.0 mg por gragea de 4.0 g)
Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 88.9 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 49.7 lb
Recuperado molido de caramelo (20 a 50 mesh) 7.0 lb
Fenilpropanolamina HCl 172.0 g
Sabor artificial guinda- menta 150.0 g
Color sombra de guinda (mezcla tipo pasta) 15.0 g
Alcohol bencílico NF 100.0 g

El azúcar líquido y jarabe de maíz son medidos por engranajes dentro del disolutor y se precocen a
125 °C. Se realiza la cocción final a 150°C con un vacío de 736 mmHg para producir 100 lb de base
de caramelo con una la fracción de 60:40 azúcar/jarabe de maíz. Se disuelve la fenilpropanolamina
HCl en alcohol bencílico con la ayuda de calor
 436

Y se mezcla uniformemente con 4 lb de recuperado molido. El sabor de guinda de aumentar es

mezclado uniforme y separadamente con 3 lb de recuperado molido. Se agrega el color a la base de
caramelo en la caldera de recolección. La mezcla de fenilpropanolamina HCl-recuperado es
agregada a la base de caramelo sobre la mesa de mezclado después que se han completado 60
segundos de mezclado. La base de caramelo es mezclada, templada, formada, calibrada en cordón,
moldeada, enfriada y calibrada.

E. Adición de Recuperado Líquido con Color (10% Recuperado)

Cuadro Nº 103: Ejemplo100. Grageas Antihistamínicas (10.0 mg por gragea de 2.5 g)

Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 80.00 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 44.75 lb
Recuperado líquido (70% p/p sólidos) 14.30 lb
Recuperado de caramelo molido (20 a 50 mesh) 4.40 lb
Difenhidramina HCl 185.00 g
Sabor artificial de cereza silvestre 125.00 g
Ácido cítrico USP, granulado fino 325.00 g
Rojo FD&C No. 40 8.50 g

Se disuelve el rojo FD&C No. 40 en el recuperado líquido. El azúcar líquido, jarabe de maíz y
solución de recuperado son medidos por engranajes dentro del disolutor y se precocen a 125 °C. La
cocción final le lleva a cabo a 150 °C con un vacío de 736 mmHg para producir 100 libras de base
de caramelo con una fracción azúcar/jarabe de maíz de 60:40 y un 10% de mezcla recuperado-color.
La difenhidramina HCl se disuelve en el sabor, agregado a una mezcla de ácido cítrico y recuperado
molido, y se mezcla hasta que se incorpore uniformemente. La mezcla de sabor-fármaco-recuperado
molido se agrega a la mezcla de color-recuperado-base de caramelo en la tabla Nº de mezclado. La
base de caramelo es mezclada, templada, formada, calibrada en cordón, moldeada, enfriada y
calibrada.

F. Adición de Recuperado Líquido con Color y Medicamento

Cuadro Nº 104: Ejemplo101. Gragea Anestésica (2.4 mg por gragea de 3.5 g)

Ingrediente Cantidad
Azúcar líquido (67. 5% p/p sólidos) 71.10 lb
Jarabe de maíz 43° Baumé (80. 5% p/p sólidos) 39.75 lb
Recuperado líquido (70% p/p sólidos) 28.60 lb
Hexilresorcinol 43.75 lb
 437

Ejemplo 101: (continuación)

Ingrediente Cantidad
Amarillo FD&C No.5 2.50 g
Verde FD&C No.3 2.50 g
Mezcla natural y artificial de yerbabuena 100.00 g
Cristales de mentol 75.00 g
Recuperado de caramelo molido (20 a 50 mesh) 4.00 lb

El amarillo FD&C No.5, verde FD&C No. 3 y el hexilresorcinol se disuelven en el

recuperado líquido. El azúcar líquido, jarabe de maíz y la solución de recuperado son medidos por
engranajes dentro del disolutor y se precocen a 125 °C. La cocción final realizada 146 °C con un
vacío de 710 mmHg para producir 100 lb de base de caramelo como la fracción de azúcar/jarabe de
maíz de 60:40 y un 20% de mezclas recuperado-medicamento-color. Lo cristales de mentol son
disuelto en el sabor, y agregados a una mezcla de recuperado molido, se mezcla hasta que sean
incorporados uniformemente. La mezcla de recuperado molido-sabor es agregada a la mezcla de
recuperado-medicamento-color-base de caramelo en la mesa de mezclado. La base de caramelo es
mezclada, templada, formada, calibrada en cordón, moldeada, enfriada y calibrada.

IV. Empaque

Los caramelos sólidos son higroscópicos y propensos a absorber humedad de la atmósfera.

Los confites, cuando se expone a condiciones húmedas, son susceptibles a la granulación y al
pegado, resultando en un producto con un atractivo reducido para el consumidor. La absorción de
humedad en grageas medicadas puede también resultar en una descomposición del fármaco debido
a la interacción del medicamento con la base de caramelo, sabor o acidulante.
Los productos de confitería que son comercializados para una atracción masiva y rápido
volumen de ventas son producidos con una vida de anaquel esperada de 8 a 12 meses. Las grageas
medicadas, por otro lado, deben tener una vida de anaquel esperada de 3 a 5 años. El lugar en el
hogar donde el material es almacenado es otro factor que regula la integridad de los productos tanto
no medicados como medicados. Los confites son usualmente almacenados en la estufa, mientras
que las grageas medicadas son almacenadas en un gabinete de medicinas-una ubicación que expone
al producto a ciclos de temperatura y humedad extrema.
La naturaleza higroscópica de la base de caramelo, las condiciones de almacenamiento a la
cual las grageas medicadas están expuestas, el periodo de tiempo a los cuales son almacenados y el
potencial para interacciones entre fármacos (debido a la reactividad de los componentes de la base
de caramelo) requiere que el empaque ofrezca al producto más que solamente un entorno estético de
lo presente al consumidor.

A. Envoltura múltiple individual

La mayoría de grageas medicadas están envueltas individualmente en forma múltiple ya sea con
celofán o papel aluminios laminado con papel de seda impregnado con una cera
 438

Figura Nº 131. Grageas envueltas individualmente en forma múltiple. Las envolturas de papel
aluminio laminado o celofán son más comúnmente utilizadas.

Un agente de liberación aprobado para alimentos por la FDA (figura Nº 131). Esta cobertura se
proporciona más por asuntos estéticos que por ser una barrera protectora contra la humedad, debido
a que este tipo de envoltura ofrece solamente una mínima protección a la humedad-en la que
resultan espacios abiertos cuando el papel celofán o aluminio se dobla alrededor de las gragea. La
producción de una envoltura completamente a prueba de humedad no es práctica desde el punto de
vista de costos, velocidad de la maquinaria o eficiencia. La mayor ventaja de este tipo de envoltura
es que evita que las grageas se peguen unas con otras y se llenen de polvo o se quiebren durante el
embarque, colocación en anaquel o almacenamiento. Este tipo de empaque también ayuda a
mantener las grageas en forma higiénica antes de su uso, especialmente si el producto es
manipulado o transportado individualmente en el bolsillo o en una cartera [28].
Dos desventajas asociadas con el uso de este envoltorio son: (1) una tendencia de la porción
de celofán del laminado en el aluminio a pegarse a la gragea durante un almacenamiento
prolongado a una elevada humedad (las grageas que granulan más del 40% se vuelven cada vez más
pegajosas y susceptibles a adherirse a la envoltura); (2) el tiempo extra que esta envoltura agrega a
la operación de empaque. El proceso de envoltura múltiple es el más lento de todos los
procedimientos de empaque debido a que cada gragea debe alinearse mecánicamente y manipularse
individualmente (Figura Nº 132 y 133). Por el contrario, los beneficios derivados de esta envoltura
al aumentar la atracción al consumidor y la confianza en el producto-al profesionalizar el modo de
presentación, y eliminar la adhesión de las grageas entre ellas, y reducir la formación de polvo o
quebradura de las grageas durante el transporte y almacenaje, y así como también presentar una
apariencia uniforme dentro de la caja sin importar el estado físico de las grageas-indica que la
envoltura múltiple debe considerarse como una parte integral del empaque de las grageas
medicadas.

B. Depósito

El depósito ofrece a las grageas protección del quebrado durante el transporte (figura Nº 134) y
proporciona un medio conveniente para transporte. Mientras más portátil sea el depósito,
 439

Figura Nº 132. G.D. (Bologna, Italia) máquina de envoltura múltiple de grageas. Las grageas sin
envolver son almacenadas en la tolva previó al alineado mecánico y pasó dentro de
la máquina de envoltura múltiples. (Warner-Lambert Co.)

Figura Nº 133. G.D. (Bologna, Italia) máquina de envoltura múltiple de grageas. Se grageas
envueltas listas para empaque. (Warner- Lambert Co.)
 440

Figura Nº 134. Caja de cartón exterior que ofrece protección a los depósitos de comercialización
durante la estadía en bodega, almacenamiento y embarque.

Más sencillo será para el usuario mantener una programación uniforme de dosificación (Figura Nº
135).
El depósito no ofrece una protección completa contra la humedad debido a que los dobleces
finales del empaque no son herméticos. Un recubrimiento de papel sellado encerado incrementará la
protección contra la humedad, pero en general, el cartón se utiliza solamente como un medio de
protección, exhibición y transporte de las grageas. Un tubo plástico puede ofrecer una mayor
protección contra la humedad que el cartón, dependiendo del tipo de resina plástica, espesor y de la
integridad del sellado de la tapa con el cuerpo.

C. Recubrimiento de cartón

Recubrir el depósito con celofán, aluminio o papel encerado mejorará la resistencia contra la
penetración de humedad del empaque. El cartón recubierto con celofán de nitrocelulosa o envoltura
de sarán almacenado a 25 °C con una humedad relativa del 80% mantendrá grageas con una
granulación promedio de 40% después de 90 días, conforme que el mismo empaque almacenado sin
el recubrimiento de celofán mantendrá grageas que se granularn a un promedio del 90 al 95%. El
pegado a la envoltura múltiple se incrementa dramáticamente después de que la gragea se ha
granulado un 40% o más. El pegado es tan intenso después de que ocurre una granulación del 80%
que el laminado se separará del aluminio y se pegará la superficie de la gragea. Las grageas que han
mantenido potencia de fármaco e integridad del sabor se vuelven tampoco atractivas físicamente
cuando esta condición ocurre que son inútiles para el paciente (Figura Nº 136).
 441

Figura Nº 135. Empaques comerciales de producción. Caja de cartón, bolsa de aluminio, tubo de
estireno, caja de metal, empaque en tira y rollos son los más comunes en uso.

Figura Nº 136. Cartón recubierto. La protección contra la humedad provista al contenido depende
de la calidad del sello y de los valores de transmisión de humedad de la envoltura.
 442

D. Envoltura combinada

Una porción de la vida de anaquel de cualquier producto toma lugar en una bodega. Una gragea
meditada puede, en algunas ocasiones, experimentar de 12 a 24 meses de almacenamiento en una
bodega antes de alcanzar al consumidor. La condición de la bodega varían de lugar en lugar, pero
en muchas instancias las bodegas no están aclimatadas. Un almacenamiento prolongado en el
ambiente puede causar que el producto se granular y se descomponga aún antes de que el producto
sea colocado en los anaqueles de la tienda. Un medio de mitigación para esta condición es colocar
una envoltura resistente a la humedad cubriendo grupos de cajas. Esta envoltura combinada actúa
como una barrera primaria para prevenir un daño prematuro por la humedad debido a la granulación
antes de que el producto sea colocado en los anaqueles de los detallistas. El recubrimiento
combinado es removido antes de exhibir el producto debido a que su única función es proteger al
producto durante el almacenamiento en bodega. Los materiales típicos de recubrimiento combinado
e incluyen papel aluminio encerado, envoltura sarán, polipropileno con papel encerado u otros
materiales con valores de transmisión de vapor de agua bajo. Una operación revisión rutinaria de la
integridad del sello a través de la envoltura combinada se lleva a cabo ya sea por inmersión en agua
o procedimientos de prueba al vacío. Un sellado incompleto, dobleces, arrugas o agujeros pueden
anular mucha de la protección ofrecida por el recubrimiento combinado. Un recubrimiento
combinado eficiente (Figura Nº 137) debe ofrecer grageas medicadas con una vida de anaquel
adecuada para su almacenamiento a condiciones ambiente, libre de granulación, por un mínimo de
24 hasta 36 meses.

E. Bolsas de Aluminio

Quizás la mejor protección que puede proveerse a una gragea medicada es el empaque en una bolsa
de aluminio sellada por calor [29].

Figura Nº 137. Recubrimiento combinado. Es vital para la protección contra la humedad durante el
almacenamiento en una bodega.
 443

Este empaque emplea papel aluminio tan delgado como 0.0008 pulgadas laminado con polietileno y
papel de seda, impregnado con una cera que ayuda a sellar la bolsa. Pueden empacarse desde una
hasta cuatro piezas en una bolsa, dependiendo de los tamaños de bolsa y de grageas. Se garantiza
que el producto tiene una vida de anaquel indefinida y libre de las desventajas asociadas con la
permeación de humedad, debido a que este tipo de empaque tiene un valor de transmisión de
humedad aproximado a cero.
Una revisión de control de calidad de la integridad del sello se realiza en una base rutinaria
durante la operación de empaquetado en aluminio. Un método tanto rápido como eficiente para
determinar la integridad del sellado es colocar un grupo de cinco bolsas en un depósito (un
disecador es adecuado) bajo vacío (380 mmHg) en agua durante 60 a 120 segundos; romper el
vacío; abrir las bolsas y observar si la humedad ha entrado en la bolsa. El uso de una solución
coloreada de agua resalta la permeación de humedad haciendo de esta forma más visible las
imperfecciones debido a agujeros pequeños. La prueba de vacío aunque eficiente es destructiva para
las bolsas. La prueba a través de un procedimiento destructivo resulta en el desperdicio de un
número significativo de bolsas especialmente cuando están involucradas extensas operaciones de
empaque en un intervalo frecuente de prueba.
Una segunda prueba, clasificada como no destructiva, es la prueba de permeación del
dióxido de carbono. En esta prueba las bolsas se colocan en una atmósfera de dióxido de carbono
durante un tiempo predeterminado, luego, se revisan con un dispositivo sensible al dióxido de
carbono mediante la presencia de gas en el paquete. Los empaques que pasan la prueba son
adecuados para su inclusión como material vendible. La prueba de la integridad del aluminio se
describe con más detalle en el capítulo 5.

Figura Nº 138. Bolsas de aluminio. La mejor protección que puede brindársele a las grageas de
caramelo sólido.
 444

Figura Nº 139. Grageas granuladas. Izquierda superior: gragea sin granular; derecha superior:
gragea granulada en un 25%; izquierda inferior: gragea granulada en un 50%;
derecha inferior: gragea granulada en un 75%.

El empacar grageas en bolsas laminadas con aluminio elimina la necesidad de empacar

individualmente el producto en forma de múltiple. La falta de penetración de humedad a través del
laminado de aluminio remueve la tendencia de las grageas a pegarse juntas. Las grageas no se
quebrarán o causarán una excesiva producción de polvo en la bolsa durante el tránsito debido a que
el movimiento excesivo (con la resultante pulverización) se limita por el ajustado posicionamiento
de la gragea en el paquete (Figura Nº 138).
Una desventaja de las grageas empacadas en bolsas de papel aluminio y no en forma
múltiple es la producción de polvo que ocurre durante la operación de empaque. La fricción en la
tolva de almacenamiento y las rampas de entrega conforme las grageas son alimentadas dentro de
las bolsas resultan en una elevada pulverización de la superficie de la gragea. Esto no afecta la
eficacia del producto, estabilidad o textura de la superficie; pero desde el punto de vista estético, se
ha reducido la calidad de apariencia del producto. Las grageas en bolsas pueden venderse como
unidades individuales de 2 a 4 grageas por bolsa o empacadas en grupos de bolsas y vendidas en
cartones.
Ejemplos de algunas envolturas de cartón y materiales de recubrimiento combinado con sus
características físicas están contenidos en la tabla Nº 67 [30]. Ejemplos de las características de
granulación de las grageas almacenadas en varios depósitos con diferentes recubrimientos se
presentan en la tabla Nº 68 y figura Nº 139.

V. Grageas de tabletas comprimidas

Esta sección dedicada a describir la preparación de grageas de tabletas comprimidas incluye muchas
facetas cubiertas en otros capítulos de este texto. Los lineamientos generales a ser establecidos- para
granulaciones húmedas y secas, molturación y secado así como también para la compresión de
tabletas-son análogos a aquellos utilizados para las tabletas comprimidas regulares. Las mayores
desviaciones ocurren en los tipos específicos de materias primas más aplicables para este tipo de
dosificación, los requisitos no rutinarios de desintegración de grageas y las consideraciones de la
tableteadora y granulación asociadas con la preparación de una tableta del diámetro y calibre de una
gragea comprimida-así como también ciertas peculiaridades organolépticas específicas únicas a
esta ruta especializada de administración de fármaco.
Tabla Nº 67.Propiedades Físicas de las Películas de Empaque Seleccionadas
Índice de
transmisión de
vapor de agua en
gramos/m2/100º Propiedades Desempeño de Encogimiento Resistencia
Producto/Opacidad F, 95% HR/24 hr de sellado maquinaria Impresión por calor grasa/aceite
4 Calor Excelente No No Excelente
Papel glassine encerado/opaco
Calor o
Celofán recubierto de polímero 6 a 14 Excelente Excelente No Excelente
adhesivo
(1 mil)/Transparente

Polipropileno no orientado Aceptable a

8 a 10 Calor Buena si es tratado No Excelente
(1 mil)/Transparente bueno

Vinil (1 mil)/ Transparente a Calor o Aceptable a Con tintas

8 y mayores Algunos tipos Excelente
traslúcido adhesivo bueno especiales

Propileno de densidad media

Aceptable a
(0.926-0.940 mil)/Transparente a 8 a 15 Calor Buena si es tratado Algunos tipos Bueno
bueno
traslúcido

445
 Aceptable a Con tintas Algunos
Sarán (1 mil)/Transparente 1.5 a 5.0 Calor Excelente
bueno especiales tipos

Película encogible regular de

12 a 18 Calor -- -- Si --
polietileno (1-2 mil)/Transparente

Película encogible de polietileno

4 Calor -- -- Si --
(0.5-1.0 mil)/Transparente

Película encogible de cloruro de

polivinilo de alto rendimiento 9 Calor -- -- Si --
(1.5-3.0 mil)/Transparente

Papel bolsa #25, adhesivo de caseína

#2, Aluminio (0.0008”)
recubrimiento de sellado por calor/ Aproximado a 0 Calor Excelente Excelente No Bueno a excelente
opaco

Papel bolsa o Glassine #25,

Polietileno (0.5 mil), Aluminio
Aproximado a 0 Calor Excelente Excelente No Bueno
(0.00035”), Polietileno (1
mil)/Opaco

446
Tabla Nº 68. Efecto de la envoltura sobre la granulación de grageas almacenadas
Porcentaje de grageas que exhiben granulación
Meses a 25º C/ 80% HR Meses a 37º C/80% HR
Contenedor 1 2 3 6 1 2 3
100 100
70 90 100 82 100
Grageas sin protección (Licuado) (Licuado)
100
52 78 93 100 72 93
Caja de cartón sin recubrimiento (Licuado)

Caja de cartón con recubrimiento de 14 22 36 50 28 47 72

celofán de nitrocelulosa

Caja de cartón con recubrimiento de 7 16 29 45 14 38 69

película de polietileno

Caja de cartón con recubrimiento

0 0 0 <5 0 0 <10
combinado de celofán de nitrocelulosa y
cobertura de papel aluminio

Caja de cartón con recubrimiento

combinado de celofán de nitrocelulosa y 0 0 5 17 0 <10 25
película encogible de polipropileno (1.0
mil)

Bolsa de gragea de aluminio-papel

0 0 0 0 0 0 0
bolsa/polietileno (1 mil)/ Aluminio
(0.0008”)
Nota: La gragea estudiada era de caramelo sólido medicado.

447
 448

Mientras que la tableta típica está diseñada para características de desintegración y

disolución rápidas, las grageas de tabletas comprimidas, con el área de actividad deseada en la
membrana mucosa de la boca y faringe usualmente son tabletas de gran diámetro (5/8 a 3/4 de
pulgada), comprimidas en un rango de peso de 1.5 a 4.0 g y formuladas con el objetivo de una
desintegración o erosión lenta, uniforme y suave durante un período de tiempo extendido (5 a 10
minutos). El formulador que está realizando el desarrollo del producto debe permanecer consciente
de cualquier desviación de los perfiles de biodisponibilidad normales del medicamento que puedan
resultar por la adición de aglutinantes o excipientes a la formulación.
Como se discutió previamente, el énfasis en la cubierta de la gragea está en la liberación
lenta y uniforme de medicamento directamente sobre la membrana mucosa afectada. Este tiempo
de espera alargado en la cavidad oral coloca una carga agregada al formulador para desarrollar
mezclas de sabores que enmascaren eficientemente los principios desagradables con los que
contribuyen los medicamentos mientras al mismo tiempo se mantiene una textura superficial suave
en la gragea conforme la tableta se desintegra lentamente. Este atributo mejora la aceptación del
paciente y el deseo de mantener la tableta en la boca hasta que se disuelva completamente. La
tableta debe erosionarse (no desintegrarse) mientras se encuentra en la cavidad oral, ya que la
presencia de materia particulada puede ser extremadamente desconcertante al paciente. Para una
máxima eficacia del fármaco, el producto no debe ser masticado; por ello debe comprimirse una
tableta con una dureza aproximada a la de una gragea de caramelo hervido (de 30 a 50 kg/plg2).

A. Razonamiento para la preparación de grageas de tabletas comprimidas

Una base de caramelo sólida es el vehículo más ampliamente utilizado para la administración de
medicamentos que actúan por contacto directo con la membrana mucosa de la cavidad oral o son
ingeridos después de disolverse su dosis lentamente en la boca. Junto con su sabor dulce y
apariencia atractiva, la base de caramelo proporciona un efecto demulcente por sí misma,
aumentando la eficacia de los anestésicos u otros materiales agregados para aliviar la incomodidad
de un tejido inflamado o dañado. Desde un aspecto estético, los adultos y niños encuentran la base
de caramelo sólida un vehículo placentero y sabroso para la administración de medicamentos,
especialmente cuando están indicadas dosis múltiples o administración prolongada.
Cuatro características primarias asociadas con la preparación y almacenamiento de base de
caramelo sólido imposibilitan la incorporación universal de medicamentos dentro de este tipo de
vehículo. Estos factores incluyen:

1. La elevada temperatura (135 150 °C) necesaria para eliminar el agua y preparar caramelo
sólido.
2. La reactividad de la base de caramelo con medicamentos-desde la base misma así como
también de sabores y acidulantes que pueden ser agregados a la formulación. (La íntima
combinación de ingredientes puede conducir a problemas de inestabilidad del fármaco debido a
que la base de caramelo sólida, con su contenido de humedad de 0.5 a 1.5% y características
higroscópicas, sigue más de cerca la cinética de un líquido en lugar de una dosis sólida.
3. La necesaria dosis terapéutica de medicamento o combinaciones de medicamentos pueden estar
a un nivel lo suficientemente elevado como para imposibilitar la incorporación de material
adecuado dentro de una dosis de gragea individual o doble. (Mientras más grande sea el número
de dosis que el paciente deba tomar para lograr una respuesta terapéutica, mayor será la
oportunidad de no cumplir con un horario de dosificación adecuado. También, debido a su
naturaleza física, el fármaco puede producir una gragea con una textura superficial rugosa
cuando se combina con la base de caramelo reduciendo de esta forma la apariencia
organoléptica del producto).
 449

4. Puede que no estén disponibles una base de caramelo adecuada y equipo formador de grageas o
el volumen de ventas puede no garantizar los gastos de capital requeridos para montar una línea
de caramelo. (Una compañía que ya se encuentra fabricando tabletas puede sentir que la
producción de una gragea comprimida es una extensión más lógica de su tecnología que
ingresar en el área de grageas de caramelo hervido).
Una formulación alterna adecuada puede ser la gragea de tableta comprimida si una o más
de las situaciones anteriores aplica y la categoría del medicamento y el modo de administración del
fármaco requiere el contacto con la membrana mucosa de la cavidad oral y de esta forma se indique
un vehículo tipo gragea. Este tipo de forma de dosificación puede cumplir todos los parámetros de
la versión de caramelo sólido aunque puede ser fabricada en el modo convencional de formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables.
La incorporación de medicamentos dentro de una gragea de tableta comprimida puede
presentar menos problemas que los que se asocian con una base de caramelo sólido. Mientras que el
tipo de medicamento, cantidad, reactividad, tamaño de partícula, sensibilidad térmica, sensibilidad a
la humedad y punto de fusión son críticos para este éxito final al producir una gragea de caramelo
sólido con medicamento muchos de estos mismos aspectos son de menor importancia cuando se
prepara la versión de tableta comprimida. Mucho del atractivo que la gragea medicada de caramelo
sólido ofrece al paciente viene de la presentación del fármaco en un vehículo atractivo y de alguna
manera demulcente. La incorporación del medicamento dentro de una base de tableta no hace al
fármaco más o menos eficaz. Desde un aspecto de presentación del vehículo, con la adecuada
mezcla de ingredientes puede formularse una base con las mismas características agradables y
demulcentes.
La gragea comprimida puede prepararse a través de la técnica histórica de granulación
húmeda o por compresión directa. Para una máxima eficacia y un tiempo de espera prolongado en
la boca, la tableta debe ser de tamaño (1.5 a 4.0 g) y de una dureza (30 a 50 kg/plg2) suficiente para
disolverse lentamente y poseer el atractivo organoléptico de la versión de caramelo sólido.

1. Materias Primas

El uso de técnicas de compresión de tabletas conduce a la consideración de una miríada de

materias primas que pueden ser adecuadas para su incorporación dentro de este tipo de base.
Discusiones previas se han centrado alrededor de las proporciones adecuadas de azúcar y jarabe de
maíz que pueden producir una tasa de cristalización controlada y un producto resultante de máxima
claridad, suavidad y resistencia a la granulación o al pegado. La adición de materias primas a
grageas comprimidas se determina por los efectos de las materias primas sobre la compresión,
desintegración, erosión, sensación al paladar de la tableta y las características del flujo de polvo o
granulación.
Los siguientes materiales son esenciales para la preparación de un producto
farmacéuticamente elegante cuando se formula una gragea de tableta comprimida [31]: (1) base de
tableta o vehículo; (2) aglutinante; (3) sabor; (4) colores; (5) lubricantes; (6) medicamentos.
Un adecuado conocimiento de los principios de compresión y preparación de base de
tableta es esencial si el formulador desea producir cualquier producto comprimido como gragea. La
preparación de la base de caramelo también requiere un conocimiento de las materias primas y los
procedimientos de fabricación. El arte y ciencia de la fabricación de tabletas es complejo y se rodea
con muchas desventajas y áreas problemáticas potenciales, principalmente en la selección de
materias primas, preparación de la granulación, molturación, mezclado y compresión.
 450

Las posibilidades de preparar un producto aceptable-a menos que el formulador tenga una
experiencia previa de tableteado -son tan remotas como las posibilidades de fabricar exitosamente
la versión de gragea de caramelo solido no acostumbrada.

2. Vehículo o bases de tableta

Esta es la base para cualquier formulación de tableta. Los materiales seleccionados para su
incorporación dentro de la base de tabletas determinarán el método final de la preparación de la
tableta (granulación húmeda o compresión directa) tanto como las características fisicoquímicas
finales que pueden ser asociadas con el producto.

Azúcar

Quizás la formulación de tableta más simple podría involucrar el uso de azúcar como base.
El azúcar, en este caso, se pulveriza por molturación mecánica hasta un polvo fino (40 a 80 mesh),
mezclada con el medicamento, granulada ya sea con una solución aglutinante de jarabe de azúcar o
jarabe de maíz para preparar gránulos de tamaño mediano a grande (2 a 8 mesh), secada, molida
hasta un tamaño de partícula más pequeña y más uniforme (de 20 a 30 mesh), saborizada, lubricada
y comprimida en tabletas de las formas y tamaños deseados.
El azúcar es barato y se presta a sí mismo para la formación de tabletas con características
de compresión y sensación al paladar aceptables. La sensación al paladar resultante será cremoso en
textura con una superficie suave y no abrasiva si el tamaño de partícula final del la granulación del
azúcar se encuentra controlada a 20 mesh o más fino.

3. Vehículos modificados de dextrosa y sacarosa

El uso de dextrosa por sí misma, así como también los materiales modificados de dextrosa y
sacarosa en combinación con o en lugar de sacarosa, pueden producir tabletas tan aceptables como
las preparadas con sacarosa-en términos de características de compresión, sensación al paladar y
apariencia y en algunos casos a un costo menor del que es posible con la sacarosa individualmente.
Algunos ejemplos de vehículos modificados de tableta que se encuentran actualmente disponibles
se incluyen aquí.
La dextrosa se produce por una cantidad de diferentes fabricantes bajo una variedad de
nombres comerciales y se provee como un azúcar blanco cristalino (un monosacárido puro), que es
100% fermentable y está disponible ya sea en forma hidratada o anhidra [32]. La dextrosa posee un
calor de disolución negativo, lo cual proporciona características de sensación al paladar más
refrescantes a las tabletas de lo que puede hacer la sacarosa.
La dextrosa muestra buenas características de flujo y compresión aunque es más adecuada
para procedimientos de granulación húmeda en oposición a la compactación directa, especialmente
donde están involucradas tabletas de alto peso o tabletas con un alto porcentaje de ingrediente
activo. Las tabletas de dextrosa tienden a mostrar una coloración café temperaturas elevadas (37 °C
y más) tanto como a la luz diurna directa.
Emdex es un producto de azúcar total altamente refinada, compuesto de esferas porosas de
libre flujo de maltosa-dextrosa cristalizada con un 92% de dextrosa, de 2 a 5% de maltosa y una
porción de sacáridos de glucosa superiores [33]. El Emdex tiene buenas características de flujo y
compresión y mientras contiene de 8 a 10% de humedad, no es microscópico. El Emdex no es tan
reactivo como la dextrosa, pero existen algunas evidencias de reactividad con grupos amino
primarios.
 451

El Mor-Rex es una maltodextrina blanca, de sabor simple, de baja densidad con una más
baja higroscopicidad que la del jarabe de maíz y un contenido de humedad cercano al 5%. La
composición del Mor-Rex incluye 82% de hexasacáridos, 4% de disacáridos y 1% de
monosacáridos. El contenido total de azúcar reductor es de 10 a 13% [34].
El Mor-Rex, debido a que no es adecuado como un vehículo primario de compresión
debido a su sabor simple y propiedades de flujo marginales, posee buen carácter aglutinante, inercia
y presenta resistencia a la recepción de humedad, por todo ello se convierte en un diluyente
aceptable, especialmente donde deben agregarse al vehículo materiales higroscópicos,
delicuescentes o pegajosos. El Mor-Rex, debido a sus cualidades aglutinantes, no puede ser usado
en grandes cantidades en formulaciones de granulación húmeda, debido a que la tableta resultante
será muy dura o poseerá una consistencia gomosa. El Mor-Rex es un ingrediente valioso para
disminuir el tiempo de desintegración y para aglutinar tabletas que tienden a mostrar cualidades
inaceptables de compresión.
Dextrosa Royal-T con maltodextrinas es una dextrosa aglomerada compuesta especialmente
que contiene maltodextrinas (Mor-Rex) [35]. Este material es suministrado como cristales blancos
aglomerados con un contenido de humedad de 8. 5% y un equivalente dextrosa de 96. El Royal-T es
adecuado tanto para procedimientos de compresión directa como para granulación húmeda. Las
tabletas resultantes tienen las ventajas organolépticas asociadas con la dextrosa (sensación al
paladar refrescante), pero características de compresión mejoradas debido a la presencia de la
maltodextrina.
Nu-Tab es un vehículo de tableta directamente compresible compuesto de sacarosa
procesada, azúcar invertido (mezcla equimolecular del levulosa y dextrosa), almidón, y una
pequeña cantidad de estearato de magnesio. El Nu-Tab puede suministrarse en un rango de tamaños
de partícula controlados [36]. Posee mejores características de flujo, compresión y sensación al
paladar que la sacarosa individual. El Nu-Tab es usado principalmente en el tableteado por
compresión directa; puede aceptar hasta 30% de medicamento y aún así producir tabletas de calidad
aceptable. El Nu-Tab es resistente a la recepción de humedad, lo que lo hace un vehículo aceptable
para medicamentos sensibles a la humedad. Este vehículo es resistente al oscurecimiento por
elevadas temperaturas.
Di-Pac representa la cocristalización de 3% de dextrinas altamente modificadas con
sacarosa, para producir un vehículo de tableta con un flujo mejorado, compresión y sensación al
paladar similares a la sacarosa. El Di-Pac contiene menos del 1% de humedad, menos del 1% de
azúcares reductores y es resistente a la recepción de humedad [37]. Este vehículo está destinado
para tabletas directamente compresibles donde serán incorporadas concentraciones de bajas a
medias de ingredientes activos (menos del 20%). El Di-Pac es resistente a la decoloración y su bajo
contenido de humedad lo hace ideal para medicamentos reactivos o sensibles a la humedad.
Sugartab es un producto de azúcar aglomerado blanco de libre flujo recomendado para
compresión directa de tabletas. El Sugartab contiene aproximadamente 90 a 93% de sacarosa, con el
balance siendo de azúcar invertido. El contenido de humedad es menor del 1% [38]. El Sugartab
está compuesto casi enteramente de partículas gruesas-que ofrece una distribución típica del 30%
retenido en un tamiz de 20 mesh, y 3% pasando a través de un tamiz de 80 mesh. El tamaño de
mesh grueso lo hace un buen portador para ciertos materiales que pueden tener problemas de
compresión inherentes de un tipo que puede ser aliviado a través de un excipiente que combinar un
tamaño de partícula controlado que puede ser molido hasta el rango de tamaño óptimo para la
formulación.
Debe tenerse cuidado cuando se evalúa este material para averiguar si la distribución de
medicamento o problemas de segregación ocurrirán después de la molturación de las partículas más
grandes de Sugartab hasta un tamaño de mesh más fino. Ha ocurrido una coloración café durante el
almacenamiento a elevadas temperaturas (37 a 45 °C).
 452

Sweetrex es una base de tableta directamente compresible que contiene una mezcla especial
de azúcares naturales que poseen un factor de dulzura mayor que el de la sacarosa. El Sweetrex
contiene dextrosa, levulosa (fructosa), maltosa Iso-maltosa y otros polisacáridos superiores en una
mezcla con una capacidad aglutinante de ingredientes activos arriba del 50% [39]. Este material
recogerá humedad hasta una cierta extensión, pero su mayor desventaja es su tendencia al
oscurecimiento a una elevada temperatura (37 a 45 °C) y durante la exposición a los del sol cuando
se combina con ciertos medicamentos.

4. Vehículos Libres de Azúcar

La fabricación de una gragea de tableta comprimida libre de azúcar se alcanza más

fácilmente que su contraparte gragea de caramelo duro. Las grageas de caramelo libre de azúcar de
sorbitol o de combinaciones sorbitol-manitol no pueden prepararse en equipo de fabricación de
grageas de alta velocidad debido a la longitud del tiempo que toma la cristalización en ocurrir (0.5 a
14 horas). El largo tiempo de cristalización relega la preparación de las grageas libres de azúcar al
de una operación de moldeado; de esta forma las plantas de fabricación acostumbradas a una
producción de gragea convencionales no pueden adaptarse fácilmente a los procedimientos de
moldeado a menos que se instituya un cambio de equipo. Esta es una de las razones por las cuales
las grageas medicadas libres de azúcar no han ganado una amplia aceptación en los productos que
contienen medicamentos.
Por el contrario, las grageas comprimidas libres de azúcar no requieren ningún manipuleo
especial, procedimientos o equipo de fabricación, de esta forma se prestan a sí mismas para este tipo
de proceso de fabricación. Los vehículos más comúnmente utilizados de base de de tableta libre de
azúcar incluyen los tres descritos a continuación.
Manitol es un alcohol de azúcar de fuente natural, un isómero del sorbitol pero con una
configura Nºción química diferente y un conjunto diferente de propiedades físicas [40]. El manitol
está disponible como un polvo fino, principalmente para su uso en granulaciones húmedas y en una
forma granular para su uso en tabletas de compresión directa donde existe la necesidad de
características de flujo y de compresión mejoradas. El manitol contiene menos de 0.3% de humedad
y es no higroscópico. Sus características de flujo y compresión son buenas y también lo son su
inercia química y resistencia a la decoloración. El manitol es solamente 50% tan dulce como el
azúcar, pero es su calor negativo de solución lo que le permite proporcionar una sensación
placentera y refrescante en la boca mientras la gragea se disuelve. El manitol no es cariogénico.
Sorbitol es un isómero químico del manitol que es 50% tan dulce como el azúcar, no
cariogénico y no reactivo con la mayoría de medicamentos, aunque extremadamente higroscópico
[41]. Sus características de flujo, compresión y sensación al paladar son similares a las del manitol y
su calor negativo de solución le ayuda a proporcionar una sensación placentera, dulce y refrescante
en la boca. El sorbitol es más capaz de portar estas cantidades de ingredientes activos que la
mayoría de excipientes, especialmente en una base de tableta de granulación húmeda, debido a que
las formulaciones que contienen más del 20% de sorbitol tienden a ser pegajosas y adhesivas, con
buenas características de compresión; pero su naturaleza higroscópica la hace indeseable donde se
requiere una vida de anaquel extendida o cuando se incorporan dentro de la granulación
medicamentos sensibles a la humedad. El empaque resistente a la humedad es esencial con las
grageas comprimidas que contienen sorbitol. El sorbitol está disponible como un polvo cristalino o
como gránulos del libre flujo. Las tabletas preparadas con sorbitol son menos resistentes a la
decoloración debido a la presencia de cantidades más altas de humedad recogida de la atmósfera
durante el almacenamiento en depósitos que no son resistentes a la humedad. La incidencia de
decoloración de la formulación es mínima cuando las formulaciones de sorbitol se protegen de la
humedad.
 453

Polietilenglicol 4000 y 6000 son polímeros del óxido de etileno con la fórmula generalizada
HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, con n representando el número promedio de grupos oxietileno. Los
polietilenglicoles están designados por un número que representa de forma rudimentaria su peso
molecular promedio. La mayoría de los polietilenglicoles en el rango molecular de 1000 a 6000 son
blancos, sólidos cerosos, solubles en agua y en muchos solventes orgánicos y resistentes a la
hidrólisis [42]. El polietilenglicol (PEG) 4000 tiene un rango de fusión de 53 a 56 °C, mientras el
PEG 6000 tiene un rango de fusión de 60 a 63 °C. Los polietilenglicoles 4000 y 6000 son más
adecuados para su uso en las formulaciones de tabletas debido a que los polietilenglicoles con
menores pesos moleculares, con sus puntos de fusión reducidos (menores de 50 °C), incrementan la
incidencia de aglutinamiento y fraccionamiento de tableta durante la compresión. Las caras de los
punzones, paredes de las matrices y mesas se calientan durante la fabricación de tabletas debido a la
fricción. Este incremento en la temperatura es suficiente para ablandar una granulación e
incrementar su pegajosidad, especialmente si materiales de bajo punto de fusión están presentes en
la formulación. Mientras más alto sea el porcentaje de materiales de bajo punto de fusión en el
producto, mayor será la propensión al pegado y el fraccionamiento. Por el contrario, los
polietilenglicoles de altos pesos moleculares no muestran ninguna ventaja sobre el PEG 4000 o
6000 en el mejoramiento de las características de compresión de la granulaciones a los cuales son
agregados, o en la reducción de fraccionamiento o pegado. La adición de materiales de alto peso
molecular (PEG 20,000) puede producir tabletas quebradizas o tabletas con características de
sensación al paladar desagradables.
Los polietilenglicoles no están destinados a ser incorporados dentro de granulaciones de
tabletas como el excipiente primario o vehículo, pero son agregados en cantidades dentro de un
rango de 5 a 35% del peso final de la tableta. Los mayores beneficios derivados de la adición de
PEG a las granulaciones de tabletas incluyen la prolongación del tiempo de desintegración y
mejoramiento de la textura superficial de la tableta, en casos donde la adición de ciertos
medicamentos a la formulación podría resultar en una tableta con una superficie rugosa o llena de
agujeros. La inclusión de porcentajes variables de PEG 4000 o 6000 a una formulación ayuda a
incrementar la dureza alcanzable de muchos vehículos de tableta de compresión directa, también
como mejorar la compresibilidad de algunas granulaciones marginalmente aceptables. También, el
PEG 4000 o 6000 no tiene ningún sabor discernible o características de sensación al paladar por sí
mismo. El polietilenglicol, siendo inerte, es compatible con la mayoría de medicamentos que
pueden incorporarse dentro de la formulación de la tableta. Éste material puede agregarse en una
mezcla de polvos antes de la granulación húmeda, agregado con los sabores y lubricantes después
de que la granulación esté seca o agregado a un vehículo de compresión directa previo al mezclado.
La cantidad de PEG agregado a las bases de tableta de compresión directa está determinada
por las características físicas de cada vehículo individual. Algunas formulaciones poseen un perfil
de desintegración lenta por sí mismas y se comprimen a una dureza suficiente para dar el tiempo de
espera deseado de 5 a 10 minutos en la cavidad oral. Esta deseada desintegración lenta in vivo, no es
posible con algunas bases debido a las rápidas características de desintegración de los componentes
de la tableta. La adición de PEG (de 20 a 30%) podrá, en muchos casos, disminuir la desintegración
(erosión) hacia el intervalo de tiempo deseado [43]. La incorporación de PEG dentro de tabletas que
contienen medicamento en el rango de porcentaje mayor de 30 puede mejorar las fuerzas de
cohesión es entre las partículas, las características de compresión y los valores de dureza de la
tableta en aquellos casos donde la adición de medicamento resulta en un producto deficiente o
marginalmente aceptable.
La adición de polietilenglicol a una base de tableta granulada por vía húmeda también
ayudará en la aglutinación y mejorará la cualidades organolépticas del producto, pero su uso en este
tipo de granulación es mayormente relegado a la función posterior, debido a que la desintegración
de la tableta puede controlarse por la incorporación de diferentes aglutinantes o concentraciones de
aglutinantes.
 454

La tableta resultante tendrá una consistencia suave, húmeda y esponjosa, difícil de comprimir,
susceptible al fraccionamiento y a la aglutinación y también poseyendo un tiempo de desintegración
in vivo excepcionalmente largo (de 20 a 30 minutos) si la cantidad de PEG agregado al vehículo
granulado por vía húmeda es excesiva. El polietilenglicol es agregado de mejor manera
externamente con los sabores y lubricantes cuando se incorporan dentro de una base de tableta de
granulación húmeda.

5. Otros Diluyentes

Otros diluyentes adecuados para su inclusión dentro de una base de gragea de tableta
comprimida incluye el fosfato dicálcico (Emcompress), sulfato de calcio (Terra alba), carbonato de
calcio y lactosa [44]. Estos materiales, cuando se agregan en porcentajes variables, ayudan en la
densificación de una granulación para mejorar su flujo y características de llenado de matrices. El
fosfato dicálcico y la lactosa puede utilizarse ya sea en granulaciones húmedas o vehículos de
compresión directa, mientras que el sulfato de calcio y el carbonato de calcio son más adecuados
para bases de tableta granuladas por vía húmeda.
Celulosa microcristalina (Avicel) es otro diluyente adecuado para la incorporación dentro
de granulaciones húmedas y de compresión directa, como una ayuda para mejorar las características
de compresión marginales de una formulación. El Avicel está disponible en una variedad de
tamaños de partículas así como también en forma anhidra y es adecuado para medicamentos
sensibles a la humedad o para materiales que son pegajosos o higroscópicos [45]. Algunas
desventajas de la celulosa microcristalina en la base de grageas de tableta incluyen: (1) disminución
de las características de flujo de la granulación cuando éste material es incorporado en
concentraciones arriba del 20%; (2) disminución en el tiempo de desintegración de la gragea,
debido a las propiedades de desintegración excepcionales del Avicel; (3) producción de una
desintegración particulada en lugar de una erosión suave de la gragea; (4) reducción en el atractivo
organoléptico, debido a la sensación al paladar pegajosa, fibrosa y de resecardad proporcionada a la
gragea mientras se disuelve en la cavidad oral. El Avicel, cuando es agregado en concentraciones
menores del 20%, puede mejorar la compresión de granulaciones de tabletas marginalmente
compresibles sin proporcionar al producto muchas de las características negativas anteriormente
mencionadas. Un resumen de los componentes de vehículos de tabletas se presenta en la tabla Nº
69.

6. Aglutinantes

La función de un aglutinante en una base de tableta granulada por vía húmeda es mantener
juntos como gránulos discretos la materia particulada que se forma como resultado del
procedimiento de granulación. El aglutinante es también el contribuyente mayoritario a la dureza
final de la tableta, debido a que el tipo y concentración del aglutinante presente mejorará las fuerzas
intragranulares en cada gránulo individual así como también las fuerzas intergranulares, que son las
fuerzas de aglutinación entre gránulos [31].
Cuando se prepara una granulación para tabletas, si la fuerza intragranular es mayor que la
fuerza intergranular, la tableta se quebrará, dejando una superficie irregular y áspera en la línea de
fractura; pero si la fuerza o fuerzas intergranulares son más grandes, las fractura será lisa.
Cuando se comprimen cantidades de ingredientes activos dentro de vehículos de
compresión directa, las fuerzas intergranulares deben mantenerse a un nivel suficiente para producir
tabletas con una dureza aceptable y características de compresión por sí mismas. Conforme estos
materiales se agregarn a una base de tabletas de compresión directa, el nivel y eficiencia de las
fuerzas intergranulares de la base de tableta se reducen, resultando en una disminución de la dureza
de la tableta, compresión y en algunas casos, características de flujo. A cierta concentración crítica
(diferente para cada medicamento en cada vehículo de tableta individual),
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Tabla Nº 69. Características físicas de los componentes utilizados como diluyentes de base
Aceptación˃ del Características de
20% de flujo de la
medicamento granulación
Material Composición Forma Base de tableta dentro de la base
Sacarosa Derivado del azúcar Cristales Granulada por vía Excelente Muy buenas
de caña o azúcar gruesos a húmeda
que reviste polvo fino
remolacha.
Dextrosa Hidrólisis completa Cristales Granulada por vía Excelente Buenas
del almidón de maíz gruesos a húmeda
polvo fino
Emdex 92% dextrosa Cristales Compresión directa Aceptable Disminuyen con el
2-5% maltosa peso de la tableta
˃ 3.5 g
Mor-Rex 82% hexasacáridos Polvo fino Compresión --- ---
4% disacáridos directa:
1% monosacáridos granulación
húmeda (no como
un componente
primario)
Dextrosa Dextrosa Cristales Compresión directa Muy buena Buenas
Royal-T aglomerada con finos
maltodextrinas
Di-Pac 97% sacarosa 3% Cristales de Compresión directa Aceptable Disminuyen con el
dextrinas finos al peso de la tableta
modificadas gruesos ˃ 3.5 g
Sugartab 90-97% sacarosa Partículas Compresión directa Muy buena Muy buenas
azúcar invertido gruesas
Sweetrex Dextrosa levulosa Cristales Compresión directa Aceptable Buenas
maltosa finos
Manitol Alcohol y azúcar Polvo fino a Compresión Aceptable; muy Aceptables; muy
gránulos directa: buena buenas
gruesos granulación
húmeda
Sorbitol Isómero químico del Cristales Compresión Muy buena; Buenas
manitol finos directa: excelente muy buenas
granulación
húmeda
Polietilenglicoles Polímeros de óxidos Cristales Compresión --- ---
de etileno gruesos a directa:
polvo fino granulación
húmeda (no como
un componente
primario)
Fosfato dicálcico Producido por Polvo fino a Compresión Buena; Mejora las
varios medios gránulos directa: buena cualidades de flujo
químicos gruesos granulación de la granulación
húmeda
Sulfato de calcio Forma natural Polvo fino Granulación Aceptable Mejora las
húmeda cualidades de flujo
de la granulación
Carbonato de calcio Varios medios Polvo fino Granulación Aceptable Mejora las
químicos húmeda cualidades de flujo
de la granulación
Lactosa Azúcar de leche Polvo fino a Compresión Buena; excelente Aceptables
gránulos directa:
gruesos granulación
húmeda
Avicel Celulosa Polvo fino Compresión Buena; muy Muy buenas
microcristalina directa: buena
granulación
húmeda
 456

Estabilidad bajo Resistencia a la

Características de Sensación al paladar Textura de la Calidad de condiciones decoloración
desintegración superficie compresión húmedas
Controlada con aglutinantes Buena; tamaño de Suave Excelente Aceptable Buena
seleccionados partículas sino
produce sensación
cremosa
Rápida pero puede Muy buena; Suave Muy buena Aceptable Pobre
controlarse con sensación al paladar
aglutinantes/otros diluyentes refrescante
Rápida pero puede Muy buena; ligera Buena Buena Excelente Aceptable
controlarse con sensación refrescante
aglutinantes/otros diluyentes en el paladar
Disminuye la desintegración --- --- --- Excelente Buena
de medicamentos
rápidamente solubles y
excipientes

El contenido de Muy buena; ligera Suave Muy buena Aceptable Pobre

maltodextrinas disminuye la sensación refrescante
desintegración en el paladar
Tabletas duras Buena Suave Muy buena Excelente Buena
desintegración lenta

Tabletas duras Buena Buena Muy buena Aceptable Aceptable

desintegración lenta

Rápida pero puede Muy buena; ligera Buena Muy buena Aceptable Pobre
controlarse con sensación refrescante
aglutinantes/otros diluyentes al paladar
Rápida pero puede Muy buena; ligera Suave Muy buena Excelente Buena
controlarse con sensación refrescante
aglutinantes/otros diluyentes al paladar
Rápida pero puede Muy buena; ligera Suave Excelente Pobre Buena
controlarse con sensación refrescante
aglutinantes/otros diluyentes al paladar
Disminuye la desintegración --- --- --- Muy buena Buena
de medicamentos
rápidamente solubles y
excipientes

Disminuye la desintegración Pobre Calcárea Buena Muy buena Buena

de medicamentos
rápidamente solubles y
excipientes

Disminuye la desintegración Pobre Calcárea Aceptable Excelente Buena

de medicamentos
rápidamente solubles y
excipientes

Disminuye la desintegración Pobre Calcárea Aceptable Excelente Buena

de medicamentos
rápidamente solubles y
excipientes

Tabletas duras con Bueno Buena Muy buena Aceptable Aceptable

desintegración lenta

Rápida difícil de controlar Pobre Calcárea Muy buena Muy buena Buena
con aglutinantes/otros
diluyentes
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La calidad de la compresión o valores de dureza alcanzables caen fuera del rango aceptable. Cuando
esta situación ocurre se requiere de aglutinante adicional, para formar partículas que poseen la
suficiente fuerza intergranular que produzca una tableta que esté dentro de los parámetros de dureza
y compresión requeridos.
Las acciones correctivas requeridas para mejorar las granulaciones de compresión directa
pueden incluir: (1) la adición de más base de tableta a para disminuir la concentración de
medicamento; (2) la incorporación de materiales adjuntos diseñados para mejorar la calidad de
compresión (por ejemplo, PEG 4000 o 6000). Una desventaja mayoritaria de adicionar más
vehículos de tableta es el incremento en el tamaño y peso finales de la tableta. La alternativa, si
ninguna de los enfoques anteriores prueba ser aceptable, puede ser la conversión de la preparación a
una base de tableta granulada por vía húmeda.
Debido a que el peso de una gragea de tableta comprimida se encuentra en el rango de 1.5 a
4.0 g, la concentración de medicamento usualmente no excederá el 20%, un nivel que es adecuado
para compresión en la mayoría de granulaciones directamente compresibles. El uso de una
granulación húmeda se reserva para la mejora de la calidad organoléptica de la tableta, la
prolongación del tiempo de desintegración o la preferencia del formulador por el método de
granulación húmeda de preparación de base de tableta.
Los aglutinantes que son más efectivos en la granulación húmeda de grageas de tableta
comprimida incluyen la acacia, jarabe de maíz, jarabe de azúcar, gelatina, polivinilpirrolidona,
tragacanto y metilcelulosa. Éstos ingredientes son efectivos en el incremento de las fuerzas
intergranulares, debido a que el mismo tiempo ayudan a mejorar la las características de textura
superficial y demulcentes de la gragea mientras se disuelve en la cavidad oral.
Los efectos de los aglutinantes sobre las tableta resultantes pueden determinarse solamente
por una serie de pruebas de compresión. La preparación de tabletas con características
organolépticas y de compresión óptimas está grandemente influida por la selección del aglutinante
apropiado a una concentración óptima. Por lo tanto, se requiere que el formulador tamizar una
cantidad de granulaciones diferentes y combinaciones de aglutinantes a varios niveles para
determinar cuál aglutinante es el mejor para cualquier medicamento en particular o una
combinación de medicamentos. Otros factores, tales como la distribución y tamaño de partícula,
contenido de humedad y condiciones de molturación de la granulación, pueden evaluarse debido a
que ellos también juegan un papel integral en la optimización de las cualidades de compresión y
sensación al paladar de la tableta final.

7. Sabores

La selección de sabores es un aspecto vital en el desarrollo de grageas de tabletas

comprimidas. Cuando se formulan tabletas masticables, al contrario de las grageas, el formulador
debe considerar el aspecto crítico de la sensación al paladar después de que una tableta haya sido
masticada. En contraste, el largo tiempo de espera de las grageas en la cavidad oral requiere que el
formulador desarrolle no solamente un producto de sabor placentero, sino que también un producto
cuyo sabor enmascare los principios amargos que pueden estar presentes en la formulación. La
química de los sabores incorporados dentro de una base de tabletas para una gragea medicada debe
ser evaluada por el formulador para minimizar la posibilidad de que puedan ocurrir interacciones
entre los componentes de sabor y los medicamentos presentes en la gragea.
A diferencia de los problemas encontrados en la base de caramelo sólido para grageas,
donde la aspereza de la superficie y una posible distribución no un informe resulta si los sabores no
son agregados en estado líquido, los sabores se agregan de mejor manera a las grageas de tabletas
comprimidas casi exclusivamente en formas secadas por aspersión o líquidas adsorbidas sobre un
diluyente adecuado (Cab-O-Sil o Microcel). Los sabores secados por aspersión causan menos
problemas de los causados por los sabores líquidos, debido a que la adición de sabores líquidos a
una granulación húmeda junto con
 458

solución granulante resulta en pérdidas de sabor potencialmente altas y no uniformes que ocurren
durante la operación de secado.
Si se agregan sabores líquidos subsecuentemente a la molturación de una granulación, o si son
agregados a una granulación de compresión directa, el resultado es la formación de polvos
pegajosos y húmedos con una tendencia a una distribución no uniforme del sabor a lo largo del
producto. Un resultado secundario de la adición de sabores líquidos a la granulación completa de
tableta es la reducción en las características de cohesión de los gránulos debido a la presencia del
sabor oleoso adsorbido sobre la superficie de los gránulos. El resultado neto es una disminución de
la dureza de la tableta y una reducción en las características de calidad de compresión.
La probabilidad de interacciones medicamento-sabor se disminuye con la adición de
sabores secados por aspersión a la granulación medicada. Esto permite el uso de una mayor
variedad de sabores que pueden ser incorporados dentro de la versión de gragea de caramelo sólido.

8. Colores

Los colorantes solubles en agua y Lakolene1 pueden ser usadas para colorear grageas de
tabletas comprimidas. Los colorantes solubles en agua pueden agregarse a la mezcla de polvos
durante la preparación de los vehículos granulados por vía húmeda previó a la granulación en
combinación con los excipientes y medicamentos o pueden disolverse en la solución granulante y
agregarse con el aglutinante. Ya sea un colorantes soluble o Lakolene puede utilizarse si el
colorante es agregado a la mezcla de polvo previo a la granulación, aunque la apariencia de la
tableta final (moteada en lugar de una distribución uniforme del color) determinará cuál tipo de
colorante es más adecuado para una granulación particular. Se indica un reemplazo con colorante
tipo soluble si la incorporación de un colorantes Lakolene causa que la tableta final parezca
moteada. Si ocurre una situación donde un colorante (soluble o Lakolene) se agregar internamente
(con excipientes y medicamentos) a la granulación antes de agregar el aglutinante y las tableta
resultantes tienen una apariencia moteada después de la compresión, la adición de pequeñas
cantidades (0.01 a 0.05%) de colorante Lakolene con la porción externa de la granulación
(lubricante, sabor o deslizantes) puede aliviar el problema.
La incorporación de colorantes Lakolene está indicada en la fabricación de granulaciones de
compresión directa debido a que no existe un paso lógico en el proceso donde los colorantes
solubles en agua puedan adicionarse [31]. Antes de su adición a la mezcla de polvos, y colorante
Lakolene se mezcla con una porción igual de uno de los componentes de la granulación para evitar
una aglomeración de las partículas del colorante-una situación que ocurre si el colorante es
agregado a la mezcla de polvo como una porción individual. Al mezclarlo con otro polvo se separan
las partículas del colorante y se evita la aglomeración. La mezcla de polvo-colorante puede pasarse
a través de un tamiz de 60, 80 o 100 mesh para una distribución posterior del colorante.
Un método que puede utilizarse para agregar colorantes solubles en agua a una granulación
de compresión directa en situaciones donde el uso de colorantes Lakolene está contraindicado
(incompatibilidad química con el sustrato) involucra la preparación de una granulación húmeda del
colorante soluble en almidón de maíz. Se seca la mezcla (contenido de humedad menor que 0. 5%),
se muele y se incorpora dentro de la granulación de compresión directa en la misma manera que los
colorantes Lakolene.

1
Un colorante Lakolene FD&C es cualquier laca fabricada por extender sobre un sustrato de alúmina, una sal
preparada de un color sólido soluble en agua FD&C certificado combinando este color certificado con iones
básicos de aluminio o de calcio.
 459

9. Lubricantes

La función de un lubricante como un componente de una granulación de tableta está

dividida en tres áreas específicas: (1) lubricación de las partículas individuales para ayudar en la
liberación de la tableta de la pared de la matriz; (2) propiedades anti adhesivas que faciliten la
liberación del material de tableta de las caras de los punzones superior e inferior; (3) propiedades
deslizantes para mejorar el flujo del material desde la tolva de polvos hasta la mesa de la máquina y
dentro de las matrices. [31].
Debido a que muchos ingredientes empleados como lubricantes cumplen con una, dos o (en
pocas casos) a tres de las funciones requeridas de un lubricante de tableta, algunos materiales
funcionan específicamente para aliviar problemas sólo en ciertas áreas. La adición de estearato de
magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, Sterotex (una mezcla de
triglicéridos seleccionados), PEG o una combinación de estos materiales aliviará usualmente la
mayoría de las deficiencias de granulación asociadas con pegado en la cara de la matriz y en las
paredes o problemas de liberación. Cuando ocurre la situación del pegado en la pared de la matriz o
una liberación incompleta de las caras de los punzones y la adición de cantidades excesivas de
lubricante (concentraciones mayores al 5%) no mejora las condiciones, debe iniciarse un examen de
la concentración de aglutinante de la granulación, distribución del tamaño de partícula o contenido
de humedad (niveles mayores que el 2. 5% aumentan la pegajosidad de la granulación).
Una adición de materiales especializados (deslizantes) que mejorarán las características de
flujo del polvo o del gránulo está indicada cuando se alcanza un nivel de lubricante que proporciona
características de lubricación efectivas a la granulación, pero aún persisten problemas de flujo
inaceptable o llenado no uniforme de la matriz. Los ingredientes tales como las sílica ahumada
secada al fuego (Cab-O-Sil o talco, cuando se agregan a niveles mayores del 0.25%), deben mejorar
el flujo de la granulación y la eficacia de llenado de matriz. La densificación de la granulación debe
evaluarse si la adición de deslizantes no alivia esta situación. El formulador, cuando selecciona los
tipos de lubricante más adecuados para su inclusión dentro de la formulación, debe estar consciente
del problema de lubricación específico involucrado y escoger los materiales más adecuados para
remediar la situación. Una adición de Cab-O-Sil o talco no aliviará el problema si la dificultad de
lubricación es la adhesión a las paredes laterales, mientras que un ligero incremento (o adición) tan
pequeño como en 0.01% de estearato alcalino (por ejemplo, estearato de magnesio) puede mejorar
la condición.
Un aspecto asociado con los ingredientes agregados para mejorar las dificultades de
lubricación de una granulación es que más, no siempre es mejor. La adición de lubricantes arriba de
ciertas concentraciones críticas (concentraciones diferentes para cada granulación individual)
reduce las fuerzas de cohesión entre gránulos disminuyendo de esta forma las características de
compresión de la granulación y en algunos casos, la biodisponibilidad del medicamento. La
incorporación de un deslizante a niveles superiores de 0.25 al 0. 3% puede formar una granulación
con propiedades reducidas de densidad real y de llenado de matriz. Cuando se necesite
concentraciones de lubricante a ser agregadas a niveles que comiencen a afectar adversamente la
eficacia de la granulación, el formulador debe examinar la granulación base para averiguar las
razones por las cuales la base no posee características lubricantes o de flujo aceptables.

10. Medicamentos

La granulación de gragea de tableta comprimida, debido a sus características totales y de

compresión, aceptará de 20 a 60% de ingrediente activo como parte del vehículo. La incorporación
de casi cualquier dosis de medicamento o combinaciones de medicamentos dentro de una tableta
individual no presenta las dificultades
 460

encontradas con la versión de gragea de caramelo sólido. Para beneficios máximos de sabor y para
las mejores características organolépticas y de sensación al paladar, no más del 25 al 30% del peso
final de tableta (1.5 a 4.0 g) debe ser medicamento (0.45 a 1.2 g). Pueden comprimirse cantidades
más altas de fármacos dentro de la base pero puede afectar adversamente las características de
sabor, regusto y desintegración (erosión) de la gragea.
Los anestésicos tales como la benzocaína (5 a 10 mg) y el hexilresorcinol (2.4 mg);
descongestionantes tales como la fenilpropanolamina HCl (15 a 25 mg) y la pseudoefedrina HCl
(15 a 30 mg); antihistamínicos tales como el maleato de clorfeniramina (1 a 4 mg) y el citrato de
feniltoloxamina (18 a 22 mg); antitusivos tales como el dextrometorfán HBr, 10% de adsorbato (50
a 150 mg) y la difenhidramina HCl (10 a 25 mg); y analgésicos tales como la aspirina y el
acetaminofén (130. 0 a 325.0 mg) son bien tolerados en una base de gragea comprimida.
Muchas de las incompatibilidades de los ingredientes activos, tanto con una base
medicamentosa (por ejemplo, aspirina-antihistamínico, benzocaína-descongestionantes) así como
también con componentes de sabor o de la base de gragea, se reducen o eliminan al controlar el
contenido de humedad de la base de gragea a niveles bajos (menos del 0. 5%), al diluir los
reactantes en un vehículo no reactivo, y, en situaciones extremadamente reactivas, al fabricar una
tableta de dos capas para efectuar una separación máxima de los componentes reactivos. Otros
métodos utilizados por el formulador para minimizar las interacciones entre fármacos a modo de
presentar presentar al paciente combinaciones de fármacos con sabores que de otro modo no serían
factibles en una base de caramelo o de gragea incluyen: alterar el método de preparación de la
granulación (método húmedo en lugar de la base de compresión directa), uso de sabores secados por
aspersión y una adecuada dilución de los medicamentos.

VII. Fabricación: Secuencia de compresión

La fabricación de una gragea de tableta comprimida sigue todos lineamientos básicos de la

compresión de tabletas en una prensa tableteadora rotatoria [46]. Cuando se comprime una
granulación de cualquier tipo, el formulador debe familiarizarse con las áreas de problemas
potenciales y reales y debe ser capaz de tomar acciones correctivas en cualquier punto de la
secuencia de fabricación de la forma de dosificación. Los pasos básicos de la compresión de
tabletas incluyen los siguientes (figura Nº 140).

A. Llenado de matriz

El llenado de matriz es el paso de la operación de compresión donde la granulación abandona la

tolva de almacenamiento y se transfiere por gravedad o por alimentación de flujo forzado hacia el
marco de alimentación. En este punto, la granulación se vuelve disponible para llenar las cavidades
de la matriz conforme esta pasa debajo del marco de alimentación. A excepción del paso de
compresión final, esta es probablemente la operación más crítica en el ciclo de compresión, debido
a que un llenado de matriz incompleto o no uniforme afecta la dureza, friabilidad, peso, liberación
de fármaco y uniformidad de la tableta.
A diferencia de la fabricación de una tableta comprimida regular (0.2 a 0.75g) o una tableta
masticable (0.5 a 1.5 g), el peso mayor requerido (1.5 a 4.0 g) de la gragea de tableta comprimida
requiere más material que llene una cavidad de matriz que tenga el mismo tiempo de espera debajo
de la granulación en el marco de alimentación. El formulador debe tomar las medidas apropiadas
para controlar la densidad y la distribución de tamaño de partícula, a modo de garantizar que la
granulación posea características de llenado de cavidad de matriz uniformes y completas.
 461

LLENADO
AJUSTE DE MATRIZ
EYECCION
DE PESO
COMPRESIÓN

Figura Nº 140. Pasos básicos para la compresión de tabletas. (Sharples-Stokes Div., Pennwalt
Corp.)

Cada formulación individual requerirá de ajustes diferentes para optimizar las condiciones de
llenado de matriz, algunas de las cuales incluyen:

1. Adición de lactosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio o sacarosa a una granulación de

compresión directa; adición de aglutinante extra o uso de un ciclo de molturación más gruesa en
el caso de una granulación húmeda-para mejorar la calidad de llenado de la matriz en casos
donde los problemas antes mencionados de ajustes de peso, dureza de tableta no uniforme o
friabilidad estén relacionados al llenado de matriz.
2. La densidad real de los diferentes ingredientes agregados a la granulación debe mantenerse tan
cercana como sea posible, especialmente cuando se formule productos de compresión directa.
Esto evita la segregación de polvos durante la operación de mezclado o durante el tiempo de
espera en la tolva o en el marco de alimentación. La segregación de polvo resulta en una
distribución no uniforme del fármaco, deterioro del flujo y las características de llenado de
matriz, y así como también la no uniformidad de la lubricación de la tableta o la
biodisponibilidad del medicamento.
3. La cantidad de polvo fino presente en una granulación (los polvos finos son aquellas partículas
de la granulación que pasan a través de un tamiz de 80 mesh) debe controlarse (menor del 15%)
para minimizar la segregación o el tamizaje de polvo excesivo alrededor del punzón inferior y
dentro del barril. Esta acumulación de polvo puede causar la una adhesión del punzón inferior a
en la guía del punzón. El resultado es que el punzón no caerá hasta su profundidad máxima para
recibir suficiente granulación para un llenado de matriz completo. El peso requerido de
granulación no entrará la matriz, y sin un completo llenado de matriz, no se podrá alcanzar el
peso deseado de tableta.
 462

Una granulación que muestre características de llenado de matriz, densidad y flujo aceptables se
prestará a sí misma a la compresión en tableteadoras de alta velocidad.

B. Ajuste de Peso

La profundidad a la cual el punzón inferior se fija para producir un volumen específico en la

cavidad de la matriz es el ajuste del peso de la tableteadora. El punzón inferior se coloca a una
profundidad máxima mientras pasa debajo de la granulación en el marco de alimentación para
permitir el llenado de matriz más grande. El punzón inferior, justo antes de abandonar el área del
marco de alimentación se mueve a lo largo de un carril ajustable de ajuste de peso. La altura a la
cual este riel se ajusta determina el volumen de la cavidad de la matriz y el peso de la granulación
contenida en la cavidad de la matriz. El exceso de granulación que se depositó dentro de la cavidad
de la matriz antes del ajuste del peso se raspa y se deja en el marco de alimentación.
El ajuste de peso de la tableteadora se determina por el peso deseado del producto, la
calidad del flujo de la granulación y la densidad de la formulación. Se necesita un menor volumen
para contener el peso deseado de granulación si la granulación es densa o el flujo es bueno. Los
parámetros discutidos bajo llenado de matriz pertenecen al ajuste de peso, toda vez que entre mejor
sea el flujo de la granulación y el llenado de matriz, menor será el volumen necesario para lograr un
peso deseado. Adicionalmente, mientras menor sea el volumen requerido de llenado, más uniforme
será el llenado de matriz y más baja será la variación de peso de la tableta. Este aspecto es
especialmente crítico donde tabletas de gran diámetro y alto peso se comprimen en una tableteadora
de alta velocidad. Entre menor sea el volumen de la cavidad de la matriz que debe llenarse, menor
será la variación resultante en el peso de tableta.

C. Dureza de compresión

El prerrequisito para cualquier granulación de tableta, ya sea preparada por granulación húmeda o
por el método de compresión directa, es que la granulación debe mantenerse junta bajo presión [47].
La granulación ideal es aquella que se adherirá como un mínimo de presión aplicada durante el
tiempo más corto. Mientras mayores sean las fuerzas de enlace de las partículas, más cerca estará
del óptimo la dureza alcanzada. Las granulaciones de tabletas que poseen fuerzas de enlace que
producen tabletas duras con un mínimo de presión aplicada por un corto período de tiempo son las
más adecuados para su producción en una tableteadora de alta velocidad (figuras 73-75) [48-51].
Las bajas fuerzas de compresión reducen el desgaste en el equipo de tableteado y en la tableteadora
(figura Nº 144).
El fenómeno llamado decapado o laminación resulta cuando las partículas fallan en adherirse bajo
compresión. El decapado, una condición menos severa que el laminado, se refiere a la tableta
cuando su parte superior está rajada en los bordes o está floja como una tapa. El laminado está
asociado con él decapado pero se refiere a las tabletas que están partidas o rajadas en los lados por
la expansión cuando se libera la presión [52]. Las tres razones mayoritarias por las que ocurre el
decapado o laminado incluyen las siguientes:

1. Fuerzas de cohesión, humedad o aglutinante insuficientes entre gránulos

Aglutinante

Cuando se preparan formulaciones granuladas por vía húmeda, la adición de cantidades

insuficientes de aglutinante resultará en la producción de gránulos que carecen de adecuadas
 463

Figura Nº 141. Prensa rotatoria de tableteado modelo de Stokes 551. (Sharples-Stokes Div.,
Pennwalt Corp.)

Cuadro Nº 105. Especificaciones de Prensa rotatoria de tableteado modelo de Stokes 551

Especificación Modelo 541 Modelo 551
Rango de velocidad (tabletas por minuto) 1500 a 4100 1800 5100
Número de conjuntos de herramientas 41 51
Diámetro máximo de tableta (plg) 5/8 7/16
Diámetro de matriz (plg) 1.187 0.945
Profundidad de llenado (plg) 1/8 a 11/16 1/8 a 11/16
Fuerza máxima de operación (toneladas) 4 4
Rango de liberación de carga (toneladas) 0a4 0a4
Ajuste de entrada del punzón superior (plg) 1/4 1/4
Longitud del Standard de punzón (plg) Superior 5 1/4 5 1/4
Inferior 5 1/4 5 1/4
 464

Figura Nº 142. Prensa rotatoria de tableta de doble lado Stokes modelo DD-2. (Sharples-Stokes
Div., Pennwalt Corp.)

Cuadro Nº 106: Especificaciones Prensa rotatoria de tableta de doble lado Stokes modelo DD-2
Especificación Modelo DD-2
Rango de velocidad (tabletas por minuto) 720
Número de conjuntos de herramientas 23
Diámetro máximo de tableta (plg) 1 3/16
Profundidad de llenado (plg) 1/8 a 1 3/8
Fuerza máxima de operación (toneladas) 15 a 20
Diámetro de punzón (plg) 1 1/4
Ajuste de entrada del punzón superior (plg) 3/16 a 7/16
Longitud del Standard de punzón (plg) Superior 6 13/16
Inferior 8 13/16
 465

Figura Nº 143. Prensa rotatoria de tabletas Stokes modelo 328. (Sharples-Stokes Div., Pennwalt
Corp.)

Cuadro Nº107: Especificaciones Prensa rotatoria de tabletas Stokes modelo 328

Modelo de 28
Especificación Estación-27 Estación-33 Estación-45
Rango de velocidad (tabletas por minuto) 1000 a 2700 1200 a 3300 1600 a 4500
Número de conjuntos de herramientas 27 33 45
Diámetro máximo de tableta (plg) 1 3/16 1 1/16 3/4
Profundidad de llenado (plg) 11/16 a 1 3/8 11/16 a 1 3/8 11/16 a 1 3/8
Fuerza máxima de operación (toneladas) 10 10 10
Ajuste de liberación de carga 0 a 10 0 a 10 0 a 10
Entrada de punzón superior (plg) 3/16 a 7/16 3/16 a 7/16 3/16 a 7/16
Longitud del Standard de punzón (plg) Superior 6 1/16 6 1/16 6 1/16
Inferior 6 1/4 6 1/4 6 1/4
 466

Figura Nº 144. Grageas de tabletas comprimidas. Izquierda: esquema de las formas de punzón de
gragea; derecha: punzones y matrices de gragea; centro: grageas de tabletas
comprimidas.

Fuerzas intra o intergranulares, las cuales, bajo compresión, producen tabletas con gránulos que no
se enlazan en áreas de elevada tensión.

Humedad

Cada granulación de tableta individual posee un cierto rango de contenido de humedad

crítico que ayuda a producir gránulos con fuerzas de cohesión óptimas. La mayoría de
granulaciones se ejecutan bien cuando el contenido de humedad cae entre el rango de 0.75 a 2.0%,
aunque el rango exacto (tanto de límites superior e inferior) deben ser determinados e incluidos
como una parte de las especificaciones de fabricación. Los contenidos de humedad debajo de los
rangos críticos causan que las partículas pierdan rápidamente su cohesividad y que las tabletas
pierdan su forma. Sin embargo, los contenidos de humedad por arriba del rango crítico causa que
las granulaciones se vuelvan pegajosas y que las tabletas se endurezcan con la edad. La incidencia
de reactividad de los medicamentos con los sabores o con los ingredientes de la base de tableta se
incrementa con la adición de humedad excesiva las granulaciones medicadas.

Fuerzas de cohesión

La adición de cantidades de medicamentos o diluyentes que posean un mínimo de fuerzas

de cohesión por sí mismos dentro de granulaciones de compresión directa puede reducir las fuerzas
de cohesión totales de la granulación hasta un punto en el cual la calidad de la compresión de
tableta ya no es aceptable. La molturación de una granulación de tal forma que se produzca una
cantidad
 467

excesiva de partículas finas o gruesas puede afectar la calidad de compresión de una granulación
hasta el punto de que puede resultar en decapado o laminación.

2. Presión excesiva durante la compresión

La aplicación de fuerza durante la compresión de la granulación en exceso con de la presión

de enlace de la partícula óptima da como resultados una destrucción del enlace intergranular. Este
efecto de la presión, como una causa del decapado y la laminación, puede determinarse al reducir la
presión de compresión en incrementos graduales hasta que se forme una tableta aceptable o hasta
que se comprimir una demasiado suave. En caso de que se produzca una tableta suave antes de que
se alivie el decapado, el formulador puede eliminar esto como una causa de características
inaceptables de compresión de tableta.
Debido a la que la compresión de gragea requiere altas fuerzas de compresión para producir
un producto con un tiempo de desintegración extendido, la granulación debe ser capaz de soportar
las altas fuerzas de compresión (de 30 a 50 kg/plg2) o poseer suficientes fuerzas de adhesión entre
partículas para producir una tableta dura con solamente un grado moderado de presión de
compresión.

3. Aire atrapado

El aire atrapado es una fuente común de problemas de decapado con tabletas de pesos altos.
En el caso de que la naturaleza de la granulación (floculenta o que contenga muchas partículas
gruesas) resulta en atrapamiento entre los gránulos de un exceso de aire el cual es incapaz de
escapar durante compresión, este se agrupará en capas y causará su separación. Esta causa de
laminación de tabletas se remedia usualmente al densificar la granulación-la cual es llevada a través
de la adición de más aglutinante en un producto granulado por vía húmeda o la incorporación de
diluyentes tales como la lactosa, carbonato de calcio o fosfato dicálcico (donde sea aplicable) en
una tableta de compresión directa.

D. Eyección de tableta

La presión se ejerce hacia afuera en las paredes de la matriz mientras la granulación está bajo
compresión, haciendo necesario el uso de un lubricante para reducir la fricción entre la tabletas y la
pared de la matriz y que permita una liberación efectiva de la tableta de las caras de los punzones
superior e inferior y de las paredes de la matriz. Luego la tableta debe removerse por la fuerza de la
cavidad de la matriz después de la terminación de la operación de compresión.
Muchos de los problemas asociados con la eyección de las tabletas están relacionados con
el lubricante y caen dentro dos dos categorías principales: (1) falla de lubricante debido a la
incorporación de un tipo inadecuado o de insuficiente lubricante; (2) pegado.

1. Falla de lubricante

Las dificultades de eyección de tabletas resultantes de una falla en el lubricante son

evidenciadas usualmente por la presencia de líneas irregulares en una banda lateral de la tableta. La
compresión continuada bajo condiciones de falla de lubricante resulta en un sonido de chillido o
pequeña explosión durante la eyección de las tabletas, conforme la matriz se calienta por la fricción
provocada por la presión contra las paredes laterales de la matriz. La presión de las paredes laterales
se incrementará si se continúa con la compresión y esto resulta en una condición donde la tableta no
 468

será eyectada completamente de la pared de la matriz hasta el punto que la tableta se desprenda.
Esto causa tabletas quebradas y en condiciones extremas, el aparecimiento de estrías en las paredes
laterales de la matriz o hasta una liberación de la matriz del seguro de matrices (una condición que
resultara en el daño de la tableteadora o de los marcos de alimentación). Por el contrario, la
presencia de líneas regulares en tabletas sucesivas a partir del conjunto de punzón y matriz puede
indicar una matriz desgastada. La liberación incompleta de una tableta de un punzón individual
(especialmente asociado con los punzones elipsoidales) puede indicar un punzón inferior dañado o
doblado.

2. Pegado

El pegado resulta de la falla de la función anti-adhesiva de lubricante y usualmente resulta

de una granulación lubricada o secada inadecuadamente. Este fenómeno se refiere a las caras de los
punzones y ocurre cuando las tabletas no dejan limpias las caras de los punzones. Las caras de la
tableta se vuelven romas y llenas de agujeros (quizás ambas) durante la compresión y la condición
empeora progresivamente hasta el punto donde las tabletas se astillan y se quiebran y son difíciles
de removerlas del punzón inferior o apartarlas del superior. El análisis de humedad de la
granulación debe reevaluarse y debe incrementarse el contenido de estearato alcalino (0.05 a 0.1%).
Dos formas adicionales de pegado incluyen:

1. Formación de película, una forma de pegado que es de formación lenta y es utilizada

mayormente por la pérdida del acabado altamente pulido de las caras de los punzones-de la
humedad asociada con la elevada humedad (mayor del 50%) en el área de compresión. Las
caras de los punzones se recubren por una película que se puede volver tan gruesa que las
tabletas de punzones cóncavos y biselados pueden eventualmente llenarse y parecer planas. El
control del contenido de humedad atmosférica puede aliviar esta condición.
2. Desprendimiento, una forma de pegado a las caras de los punzones cuando pequeñas manchas
parecen ser levantadas o "recogidas" de las caras de las tabletas. Esta condición usualmente es
utilizada por gránulos húmedos en la granulación o una elevada pegajosidad debido a la
presencia de excesivo aglutinante. El desprendimiento también puede ser utilizado por la
incorporación de excesivas cantidades de lubricante o componentes de tableta con bajos puntos
de fusión. Los punzones se calientan durante extensas operaciones de compresión, causando
que los componentes con bajos puntos de fusión se ablanden y adhieran a las caras de los
punzones. Una modificación del sistema lubricante o un ligero incremento (0.01 a 0.1%) en la
concentración de lubricante puede eliminar esta situación.

VII. Formulaciones Típicas (Grageas de Tabletas Comprimidas)

Las siguientes formulaciones representan varios métodos de fabricación de grageas de tabletas

comprimidas.

A. Técnicas de Granulación Húmeda

Cuadro Nº 108: Ejemplo102. Grageas Antitusivas-Anestésicas (Tableta de 2. 5 g)

Ingrediente Cantidad
Medicamento
Dextrometorfán HBr, adsorbato al 10% 4.0%
Benzocaína 2.0%
 469

Ejemplo102: (continuación)
Ingrediente Cantidad
Diluyente
Azúcar de confitero 6 x (3% de almidón de maíz) 58.0%
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 15.0%
Almidón de maíz USP 12.0%
Aglutinante
Gelatina USP 3.0%
Saborizante
Polvo secado por aspersión Como se desee
Color
Color Lakolene Como se desee
Lubricante
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 1.0%
Ácido esteárico en polvo 0.5%

Se prepara una solución granulante de 15 a 20% de gelatina y se enfría 25 °C. Se mezclan los
medicamentos y diluyentes. Cualquier material grumoso se muele para preparar los polvos como un
tamaño de partícula uniforme. La mezcla medicamento-diluyente se granula como una solución
aglutinante y se mezcla hasta que se formen gránulos uniformes. La granulación se secar a un horno
aun contenido de humedad del 1. 0 al 1. 5%. El lubricante, color y saborizante se mezclan dentro de
la granulación seca, la cual es molturar mecánicamente a un tamaño de mesh de 40 a 80. La
granulación se mezcla hasta que se combinarn uniformemente todo los componentes. Se comprime
en tabletas de 2. 5 g cada una en una prensa rotatoria adecuada.

B. Técnicas de compresión directa

Cuadro Nº 109: Ejemplo103. Primera Capa (1.0 g) de una Gragea Analgésica-Antihistamínicas

de Dos Capas (30 g)
Ingrediente Cantidad
Medicamento
Aspirina (cristales de 100 mesh) 16.25%
Diluyente
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 16.25%
 470

Ejemplo103: (continuación)
Ingrediente Cantidad
Celulosa microcristalina 15.00%
Manitol (granulado) 50.00%
Saborizante
Polvo secado por aspersión Como se desee
Color
Color Lakolene Como se desee
Lubricante
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 1.5%
Ácido esteárico en polvo 0.5%

Cuadro Nº 110: Ejemplo104. Segunda Capa (2.0 g) de Gragea Analgésica-Antihistamínicas de

dos Capas (3.0 g)
Ingrediente Cantidad
Medicamento
Maleato de clorfeniramina 0.25%
Fenilpropanolamina HCl 0.925%
Diluyente
Azúcar de confitero 6 X. (3% almidón de maíz) 15.0%
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 20.0%
Manitol (granulado) 45.0%
Celulosa microcristalina 10.0%
Saborizante
Polvo secado por aspersión Como se desee
Color
Color Lakolene Como se desee
Lubricante
Estearato de magnesio USP 0.5%
Polietilenglicol 6000 (en polvo) 3.0%
Ácido esteárico en polvo 0.25%
Cab-O-Sil M-5 0.1%
 471

El medicamento, diluyente, sabor, color y lubricante se mezclan y se molturar hasta un tamaño de

mesh uniforme. La mezcla de polvos es mezclada comprimida en una prensa de tabletas de dos
capas.

VIII. Procedimientos de Control de Calidad

Debido a que la base de la forma de dosificación grageas es el azúcar y el jarabe de maíz, la prueba
de control de calidad inicia con el análisis de las materias primas de la base de caramelo y continúa
a lo largo de la operación de empaque final [53].

A. Revisiones Generales: Fabricación de la Base de Caramelo

Conforme se inicie la fabricación de base de caramelo, se hace una revisión final de la maquinaria
de entrega del jarabe de maíz y azúcar, así como también cualquier maquinaria de entrega de
terceros ingredientes para garantizar que se entreguen las proporciones adecuadas de ingredientes
de base de caramelo a la pre-estufa. También se hacen revisiones continuas a la temperatura,
presión de vapor y velocidad decocción de la pre-estufa así como también a la presión de vapor,
temperatura, vacío y velocidad de cocción de la estufa de base de caramelo. La velocidad de la
estufa se ajusta de acuerdo a la velocidad de la máquina formadora de grageas.

1. Análisis de Humedad

La determinación del contenido de humedad de la base de caramelo, sin importar el método

utilizado, es un procedimiento crítico en la prueba de control de calidad para verificar que los
dispositivos de medición y ajustes de vacío en las estufas de caramelo están funcionando
correctamente. La producción de base de caramelo con un contenido de humedad que exceda el 1.0
al 1.5% aumenta las dificultades de fabricación del caramelo-gragea, la incidencia e índice de
granulación así como también las interacciones medicamento-sabor y medicamento-base de
caramelo, todo lo cual tiende a acortar la vida de anaquel del producto. Para una óptima vida de
anaquel, el contenido de humedad debe encontrarse en un rango de 0.5 a 1.0%, siendo 0.75 a 1.0%
generalmente el parámetro normal de fabricación. Una cantidad de diferentes procedimientos de
prueba están disponibles para determinar el porcentaje de humedad en la base de caramelo [54].

Método Gravimétrico (Horno de Vacío)

La muestra (usualmente casi 1.0 g) se pesa con exactitud dentro de un depósito de pesado
tarado y se coloca dentro de un horno de vacío a una temperatura entre 60 a 70 °C durante 12 a 16
horas. Se retira la muestra del horno, se pesa y se calcula la diferencia en humedad.

Método Titrimétrico

La determinación titrimétrica del agua depende del hecho de que una solución de dióxido de
azufre y yodo en piridina y alcohol (reactivo de Karl Fischer) reacciona de forma estequiométrica
con el agua. La operación entera requiere la exclusión rígida de la humedad atmosférica. Este
método permite la determinación de contenido de humedad en la base de caramelo en un muy corto
período de tiempo (menos de 5 minutos). Con este procedimiento, una muestra que se calcula
contiene de 10 a 250 mg de agua se agrega al frasco de titulación y se titula con el reactivo de Karl
Fisher. El punto final se puede determinar visualmente en soluciones incoloras; en soluciones
coloreadas se utiliza un método electrónico.
 472

Método de destilación azeotrópica (tolueno o xileno)

Una cantidad medida de caramelo pulverizado (10 a 12 g) se coloca dentro de un frasco de

vidrio de 500 ml. Se agregan entre 150 a 200 ml de tolueno dentro del frasco, el cual se conecta a
una trampa con un tubo conector y un condensador de reflujo ensamblado con un tubo receptor
graduado de 5 ml de capacidad. El frasco se calienta de 1 a 2 horas, reflujando hasta que toda el
agua haya entrado en el tubo receptor-donde puede calcularse el porcentaje que estaba presente en
el caramelo a partir del volumen de agua presente en el tubo receptor (figura Nº 145). Durante el
procedimiento de destilación, debe tenerse cuidado de no permitir que el solvente y el caramelo
residual se decoloren (café o inclusive amarillo) debido a que esta es una indicación certera de que
ha ocurrido una caramelización. La caramelización del azúcar, con la pérdida de agua del azúcar,
podría dar una alta lectura.

2. Determinación de proporciones de azúcar y jarabe de maíz

A manera de garantizar si los ajustes de la bomba son correctos para entregar las
proporciones deseadas de azúcar y jarabe de maíz a la formulación o si la cocción del caramelo y
los sistemas de entrega están funcionando adecuadamente, se lleva a cabo una determinación del
porcentaje de azúcar, jarabe de maíz y otros ingredientes en una base rutinaria.

Método de equivalente dextrosa: método de titulación Lane Eynon

El uso de métodos de análisis de equivalente dextrosa antes y después de la inversión

determinará el porcentaje de azúcar y jarabe de maíz así como también el porcentaje de inversión
debido a la cocción o debido a los tipos de materiales utilizados en la fabricación de caramelo
sólido. Un equivalente dextrosa se deriva del caramelo, mientras que otra porción de caramelo se
invierte de tal forma que todo los azúcares se leerán como equivalentes dextrosa.

Figura Nº 145. Aparato de humedad de tolueno. (A) Frasco de vidrio de 500 ml; (B) trampa; (C)
condensador de reflujo; (D) tuvo conector; (E) tuvo receptor de 5 ml de capacidad.
(Farmacopea de los Estados Unidos XIX)
 473

La diferencia será los azúcares no invertidos o el azúcar regular. También se utiliza un factor de
corrección. El primer equivalente dextrosa será la porción de azúcar invertido al cocinar junto con
el equivalente dextrosa del jarabe de maíz [4].
El cálculo de la base de caramelo, del equivalente dextrosa del jarabe de maíz, sobre una
base seca antes de la cocción, el contenido de humedad de la base de caramelo cocida y el
equivalente dextrosa antes y después de la inversión determinará el porcentaje de azúcar invertido
formado durante la cocción así como también la composición de la base de caramelo original. Un
invertido de cocción (inversión durante la cocción) arriba del 2.5% aumentará las tendencias de
recepción de humedad de la base de caramelo, mientras que un invertido de cocción debajo del
2.0% aumentará la cristalización de azúcar.

3. Porcentaje de Azúcares Reductores

Estándar

Se disuelve una porción de 3 g de dextrosa anhidra en 500 ml de agua. Se titula un volumen

de 25 ml de solución de tartrato cúprico alcalino (solución de Fehling) se titula con la solución de
dextrosa hasta 1 a 2 ml del punto final esperado. Se hierve la solución durante 2 minutos y luego se
agregan 2 gotas de indicador azul de metileno y se titula hasta un punto final amarillento-rojo. El
control de los tiempos de ebullición y titulación es importante para resultados reproducibles.

Cálculo:

¡Error! No se pueden crear objetos modificando códigos de campo.

Muestra

Se disuelve una mezcla de 10 g de base de caramelo en 250 ml de agua. Se titula con un

volumen de 25 ml de solución de tartrato cúprico alcalino (solución de Fehling) de la misma manera
que el estándar.

Cálculo:

¡Error! No se pueden crear objetos modificando códigos de campo.

El análisis de azúcares reductores debe llevarse a cabo en una base rutinaria como una
revisión de los tiempos de cocción apropiados, temperaturas, integridad de los componentes y
contenido de jarabe de maíz, y para chequear si las soluciones de recuperado han sido ajustadas al
pH adecuado.

4. Soluciones de Recuperado

Las soluciones de recuperado fabricadas con y sin medicamentos deben someterse a una
serie de procedimientos de control de calidad antes de su incorporación dentro del ciclo de cocción
de la base de caramelo. Inmediatamente después de la disolución de recuperado de gragea, se ajusta
el pH de la solución dentro del rango de 4.5 a 7.5 por la adición ya sea de ácido cítrico o de
carbonato de sodio monohidratado para evitar una inversión excesiva de azúcar cuando la solución
 474

se cocine con los otros componentes de la base de caramelo. Cuando la solución de recuperado haya
sido ajustada dentro del rango de pH deseado, se determina el contenido de sólidos. El contenido
óptimo de sólidos para soluciones de recuperado se encuentra en el rango de 65 a 74%, con 70± 2%
de la concentración más adecuada. Las soluciones de recuperado que excedan el límite superior del
rango de contenido de sólidos varían entre progresivamente más gruesas y más difíciles de
bombear. Esto resultará en una entrega no uniforme de producto dentro de la estufa. Las soluciones
que se preparan debajo del límite inferior deseado del contenido de sólidos contienen cantidades de
agua que alargarán los tiempos de cocción, dando como resultado la formación de niveles más altos
de azúcar invertido y una elevada coloración amarilla del caramelo.
El contenido de sólidos de una solución de recuperado se determina al utilizar un
refractómetro calibrado en Brix (una escala de medición de sacarosa utilizada para designar la
concentración de azúcar en una solución de agua, el peso de los sólidos se expresa como porcentaje
del peso total). Un refractómetro manual (figura Nº 146) puede utilizarse para determinar el
contenido aproximado de sólidos, aunque para propósitos de control de calidad, se deberá utilizar
un refractómetro Abbé (figura Nº 147) con un baño María a temperatura controlada (20 o 25 °C).
Una vez el pH de la solución de recuperado y el contenido de sólidos han sido determinados
y ajustado dentro del rango requerido se agregan mezclan y ensayan colores y medicamentos (si se
desea) para niveles de concentración en el recuperado. (Se lleva a cabo un ensayo en este punto para
garantizar que se entregue la cantidad apropiada de color y medicamento a la base de caramelo. Un
contenido de fármaco o de color inapropiado en la solución de recuperado producirá grageas
terminadas fuera de especificación para el medicamento

Figura Nº 146. Refractómetro manual. Diseñado para una determinación de campo rápida del
contenido de azúcar disuelto. El instrumento compensa automáticamente las
temperaturas de 16 a 38 °C. (American Optical Div., Warner-Lambert Co.)
 475

Figura Nº 147. Refractómetro Abbé-3L. Este instrumento es exacto hasta ±0.05% para medidas de
Brix (cero a 85% de sacarosas). Para un control de temperatura preciso, puede
conectarse un baño de agua externo dentro de la cámara del refractómetro. (Bausch
and Lomb, Analytical Systems Div.)

o fuera del rango de color aceptable. Una falla en determinar el contenido de fármaco o color en el
recuperado puede resultar en que sean rechazados de 60 a 200 lotes de grageas).
En casos donde el fármaco o colores presentes en el recuperado no pueden pasar a través de
la estufa después de que se haya ajustado el pH de la solución y el contenido de sólidos (sección I.
A. 8), carbón activado o tierra de diatomeas se suspende en la solución y se filtra a modo de
remover el color y/o medicamento, según se requiera. Cuando no se necesita agregar o eliminar
medicamento o color a la solución de recuperado debido a incompatibilidad, el material está listo
para uso, después de que el pH y el contenido de sólidos haya sido ajustado dentro de los rangos
deseados.
 476

5. Revisiones de formado

Mientras las grageas están siendo formadas, se lleva a cabo una revisión continua de peso
para asegurarse que la cuerda de caramelo es del diámetro apropiado. Se hacen ajustes al diámetro
de la cuerda al ajustar la apertura entre los rodillos de calibración. El operador revisa los pesos de
grupos de 10 a 20 grageas así como también el peso de grageas individuales. Al mismo tiempo, el
operador revisa el calibre (grosor) de las grageas que están siendo formadas utilizando un
micrómetro. Pueden realizarse ajustes a la presión de moldeado de la máquina formadora para
aumentar o disminuir el calibre de gragea según se requiera.
La revisión de peso de las grageas terminadas reduce la cantidad de rechazos formados
como más pequeños o más grandes de lo normal así como también detectar cualquier inconsistencia
en el peso de la gragea (diámetro de la cuerda) resultado de una fabricación inadecuada de base de
caramelo, mezclado incompleto de materias primas dentro de la base, no templado o sobre-enfriado,
ajuste inadecuado de la altura del formador de lotes o dificultades de moldeado en la máquina
formadora de grageas. Las revisiones de peso de gragea deben estar conformes a la prueba de
variación de peso de tableta de la USP XIX:

Pesar individualmente 20 tabletas enteras y calcule el peso promedio: los pesos de no más de 2 de
las tabletas difieren del peso promedio por más del porcentaje declarado y ninguna tableta difiere
por más del doble de ese porcentaje.

El peso promedio de gragea usualmente excede 1.0 g. En este rango de peso, si dos tabletas caen
fuera del rango de peso, se toma una re-muestra de 80 grageas. Si la re-muestra tiene cinco o menos
grageas fuera de los límites aceptables, el lote se considera satisfactorio.

6. Revisiones de Enfriado

Se examinan visualmente las grageas durante y después de la operación de enfriado [55]

para determinar si: (1) ha ocurrido cualquier agrietado por estrés debido a un enfriamiento
demasiado rápido; (2) ha resultado una excesiva formación de burbujas de aire debido a un
mezclado prolongado; (3) ha ocurrido un agrietamiento superficial debido al excesivo enfriamiento
de la base de caramelo antes del formado o debido a bajas temperaturas de los rodillos formadores,
mesa de templado o caras de las matrices; (4) las grageas están rotas, astilladas o quebradizas
debido al bajo contenido de azúcar reductor o a una granulación prematura de la base de gragea; (5)
han resultado puntos negros y burbujas de aire debido a contaminación oleosa, resultante de aceites
de sabor que contienen terpenos; (6) el color es correcto; (7) la presentación organoléptica es
satisfactoria.
Se rechazan las grageas que fallan la prueba visual y se inician acciones correctivas para
solventar la situación. Se toman al azar 20 muestras de grageas de varias porciones de cada lote. Si
se encuentra más de un defecto, se toma una segunda muestra de 125 grageas. La re-muestra se
considera satisfactoria si se encuentran 7 o menos defectos mayores.

7. Revisiones de Calibración

Las grageas con tamaños más o menos grandes de lo normal se revisan rutinariamente por
contaminación oleosa, excesiva formación de polvo de azúcar o quebrado. En una base regular, el
 477

recuperado más o menos grande de lo normal se re-calibra para determinar si la velocidad de

operación de calibración es correcta. Si la operación está procediendo demasiado rápido, aparecerán
grageas más pequeñas de lo normal en el material de producción y grageas de tamaño adecuado
aparecerán en el recuperado con tamaño más grande de lo normal.
8. Muestreo

Se muestrean grageas a partir de diferentes secciones de cada lote. Se toma al menos una
muestra por cada 30 a 35 libras de grageas que ya están calibradas. Después que se fabrican las
grageas, se almacenan en base a lote en áreas de temperatura y humedad controladas (15 a 20 °C a
25 a 30% de humedad relativa) hasta que se complete la prueba de control de calidad de los
parámetros físicos y químicos (sabor y medicamento). Tal prueba incluiría:

Descripción. Examen físico.

Gusto. Comparación organoléptica con la muestra tipo.
Color. Comparación con la muestra tipo.
Variación de peso. Descrita anteriormente.
Concentración de fármaco y uniformidad de contenido.
1. Se ensayan grupos de 10 grageas para contenido de fármaco. Los procedimientos analíticos
utilizados deben ser indicadores de estabilidad por naturaleza (cromatografía gas-líquido o
cromatografía líquida) [56, 57].

2. Las pruebas de uniformidad de contenido se llevan a cabo de acuerdo a los procedimientos

descritos en las especificaciones de la USP XIX.

… el contenido de cada una de 10 tabletas está dentro de los límites del 85.0 por ciento y 115.0 por
ciento del promedio de los límites especificados en la definición de potencia. Si no más de un
resultado cae fuera de los límites de 85.0-115.0 por ciento y si ninguna de las tabletas cae fuera de
los límites de 75.0 por ciento a 125.0 por ciento de ese promedio, ensaye cada una de las tabletas
restantes. Los requerimientos se cumplen si el contenido de cada una de las 20 tabletas adicionales
cae dentro de los límites del 85.0 por ciento y 115.0 por ciento del promedio de los límites
especificados….

B. Prueba microbiológica

Mientras se lleva a cabo una revisión continua de las propiedades físicas y químicas de las grageas
de caramelo sólido, tanto durante como después del procesamiento, otra área problemática que debe
considerarse es la contaminación microbiológica [58, 59]. Durante el ciclo de cocción de la base de
caramelo, las temperaturas son lo suficientemente elevadas para esterilizar las materias primas,
aunque la adición de materias primas contaminadas sobre la mesa de mezclado, aire de enfriamiento
contaminado, utensilios contaminados o higiene inadecuada por parte de los trabajadores de
producción puede causar contaminación bacteriana, fungal o esporas en el caramelo. El alto
contenido de sólidos no apoyará por sí mismo el crecimiento bacteriano, pero a medida que la
gragea recoja humedad, las condiciones pueden ser adecuadas para un aumento en los conteos
bacterianos o fungales. Una cepa de Salmonella typhosa puede perdurar en el caramelo sólido bajo
las condiciones adecuadas durante más de 12 meses. La presencia de cualquier contaminación
bacteriana, fungal o esporas es indicativa de la falta de adecuado aseo de las instalaciones o higiene
entre los trabajadores de producción. Si la contaminación microbiológica se vuelve evidente, debe
llevarse a cabo una evaluación completa de todas las posibles áreas problemáticas hasta que se
localice y se elimine la fuente.
 478

La prueba microbiológica rutinaria es tan crítica como la evaluación analítica rutinaria. El

departamento de control de calidad debe desarrollar un plan de muestreo microbiológico para
determinar efectivamente las posibles áreas de contaminación. Las materias primas, los productos
terminados, la maquinaria, los túneles de enfriamiento, las condiciones ambientales y los bidones de
almacenamiento son fuentes de contaminación microbiológica. Los trabajadores de producción
deben educarse con respecto a una higiene apropiada y deben proporcionarse suficientes
instalaciones de lavado.
La prueba microbiológica de laboratorio deben incluir los siguientes conteos: (1) placa
total; (2) coliformes totales; (3) levaduras y hongos; (4) Escherichia coli; (5) estafilococos; (6)
salmonella.

C. Liberación del Producto

Una vez que se ha determinado que la gragea terminada está dentro de las especificaciones físicas,
químicas y microbiológicas establecidas para el producto, ésta se aprueba para empaque y
distribución.

D. Prueba de estabilidad

La sección previa describió las pruebas rutinarias de control de calidad necesarias para determinar si
el producto está siendo fabricado de acuerdo a una serie de lineamientos predeterminados de
formulación. Si se siguen estos lineamientos y el producto está dentro de las especificaciones
entonces resultará un producto aceptable. La prueba de estabilidad no es una prueba rutinaria de
control de calidad sino más bien una herramienta analítica que determina la efectiva vida de
anaquel del producto.
La determinación de la vida de anaquel o prueba de estabilidad de almacenamiento del
producto se inicia después de la terminación de los primeros prototipos de laboratorio, cuando
comienza la producción y a intervalos periódicos durante la producción rutinaria y continúa por un
mínimo de 5 años. El propósito de esta serie de pruebas es determinar las estabilidades físicas y
químicas del medicamento, sabor, base de caramelo y color-tanto bajo condiciones de temperatura y
humedad aceleradas como condiciones de almacenamiento ambiental. Esta prueba permitirá al
formulador predecir la vida de anaquel aceptable del producto en un período de tiempo
relativamente corto y hacer los cambios requeridos para eliminar cualquier incompatibilidad que
pueda influir en la estabilidad del producto.

E. Relación de Arrhenius

La cinética química del medicamento, sabor y color en la base de caramelo sólido se aplica
directamente a la relación de Arrhenius [24]. Esta relación es válida solamente mientras sea posible
linealizar una propiedad de la degradación (concentración de fármaco, contenido de sabor o pérdida
de color) con el tiempo. Al graficar la propiedad versus tiempo en papel aritmético o semi
logarítmico, es posible determinar si la degradación está procediendo de acuerdo a una reacción de
orden cero, primer orden, o pseudo primer orden. La mayoría de los materiales en la base de
caramelo se degradan por reacciones de tipo primer orden o pseudo primer orden, permitiendo una
medida del índice de degradación desde un trazo del logaritmo o concentración residual del fármaco
versus tiempo. La pendiente de la línea recta resultante representa el índice de degradación. Los
trazos que no resultan en una línea recta indican que el fármaco se está degradando a través de una
reacción más compleja.
Una vez que se han determinado los índices de degradación para el medicamento en la base
de caramelo a tres o más condiciones de almacenamiento a temperatura elevada, es posible estimar
el índice de degradación a temperatura ambiente mediante el uso de la relación de Arrhenius.
 479

Si al graficar el logaritmo de los índices de degradación versus el recíproco de la temperatura

absoluta resulta una relación lineal es posible determinar la degradación a temperatura ambiente.
Esto hace posible calcular la vida de anaquel de un producto que para productos medicinales es
generalmente el tiempo que le toma a la forma dosificada retener el 90% de su contenido etiquetado
de fármaco [24].

F. Prueba de humedad elevada y temperatura elevada

La prueba de temperatura elevada y humedad elevada se inicia tan pronto se fabrica el producto.
Mientras que la elección de las condiciones de tiempo y temperatura de almacenamiento se deja a
criterio del formulador, un efectivo programa de estabilidad debería incluir un almacenamiento del
producto durante 1 a 2 meses a 60 °C, de 3 a 6 meses a 45 °C, de 9 a 12 meses a 37 °C y de 36 a 60
meses a 25 °C y 4 °C. Estas condiciones son adecuadas para determinar la gráfica inicial de la
relación de Arrhenius y los valores de estabilidad confirmatorios para el medicamento.
Tan pronto como sea posible, el producto debe ser evaluado en el empaque comercial
propuesto tanto a condiciones de temperatura elevada como humedad elevada. Las condiciones de
pruebas generalmente utilizadas por el laboratorio de desarrollo del producto incluyen 25 °C a 80%
de humedad relativa durante 6 a 12 meses, 37 °C a 80% de humedad relativa durante 1 a 2 meses y
25 °C a 70% de humedad relativa durante 6 a 12 meses. Los estudios de humedad elevada son
llevados a cabo tanto a una humedad constante como en gabinetes de humedad con un ciclo diurno
y nocturno. Las pruebas de humedad elevada son vitales para garantizar la estabilidad del
medicamento, la pegajosidad del caramelo, las características de granulación de la superficie,
empañamiento y desarrollo de un flujo frío. Al mismo tiempo se evalúan las características de
protección contra la humedad que ofrecen a las grageas los diferentes materiales de empaque. Se
evalúan la envoltura en racimo, cartones, cartones recubiertos, cajas de embarque y envoltura a
granel. Se eligen materiales que ofrezcan la máxima protección contra la humedad para que pueda
ofrecérsele al producto la protección óptima de bodega, almacenamiento y en casa contra la
penetración de humedad.

G. Estabilidad del sabor

Los aceites volátiles en caramelos medicados no son solamente responsables por el sabor sino
también contribuyen a la acción antiséptica de la gragea. La cantidad de aceites volátiles en la
medicación se puede determinar cuantitativamente o por respuesta subjetiva de sabor. El método de
elección para determinar la pérdida de aceites de sabor con el tiempo es la cromatografía gas-
líquida [57]. El utilizar los datos de acuerdo a la relación de Arrhenius permitirá una estimación del
índice de pérdida de los aceites bajo condiciones normales de almacenamiento en anaquel [24].

H. Estabilidad física

Junto con la evaluación de estabilidad química, debe llevarse a cabo un estudio de estabilidad física
sobre el producto para determinar qué factores disminuirán el atractivo organoléptico del producto y
cuánto tardarán estos cambios en ocurrir. Una evaluación de estabilidad física rutinaria incluye:
 480

Color. Las grageas se colocan en luz diurna directa, en un fadeómetro y a temperatura elevada
para determinar si los colores se desvanecen. Las grageas también se examinan por
cambios de color que ocurren debido a la presencia de medicamentos, sabores o acidulantes
en la formulación.
Olor. Se evalúan los cambios en el olor de los sabores almacenados en condiciones de elevada
temperatura al sellar las grageas en botellas de vidrio y determinar si resultan olores
residuales.
Gusto. Se degusta y compara el producto con los controles de producción para determinar si ha
ocurrido cualquier cambio de sabor. Muchos pequeños cambios de sabor que no
pueden ser detectados mediante cromatografía gas-líquida pueden ser descubiertos cuando
la gragea se saborea. Cualesquier cambios en la textura superficial también se evalúan
durante la evaluación de gusto.
Grano. Se nota el pegado de la gragea. Cuando la granulación ocurre, se registra el grado. Se
parte la gragea a la mitad y el grano se mide con un lente ajustado a un micrómetro. El
grado de granulación de la gragea usualmente se declara como porcentaje granulado de la
gragea.
Apariencia de la envoltura. Se evalúan los cambios de color que pueden ocurrir en la superficie
del papel debido a una reacción del medicamento o del color con el material de envoltura, pegado
de la envoltura a la superficie de la gragea o partido del laminado del papel aluminio.
 481

5.2 COMPENDIO ANALITICO

PREFACIO

El presente compendio analítico resume y ordena el contenido de la traducción

al castellano de la obra: “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo 1.

La obra completa está dividida en tres tomos, cada uno de ellos tratando

temáticas relacionadas y correlativas. El tomo 1, que es el objeto de estudio del

presente trabajo, está dividido en 8 capítulos que se enumeran a continuación:

1. Pruebas de Preformulación

2. Diseño y formulación de tabletas

3. Tabletas comprimidas

4. Tabletas recubiertas

5. Tabletas efervescentes

6. Tabletas especiales

7. Tabletas masticables

8. Grageas medicadas

Dentro de cada capítulo se encontrarán subtemas y tópicos de interés inherente

a cada una de las variables de las formas farmacéuticas conocidas como

tabletas. El compendio está diseñado de tal forma que permita al lector obtener

un pequeño bosquejo de la escritura y contenido de cada capítulo facilitando el

estudio de la traducción completa; los temas de interés se encuentran referidos

al respectivo número de página de la traducción donde puede ampliarse el

concepto desarrollado.
 482

5.2.1. PRUEBA DE PREFORMULACION

El capítulo uno presenta la prueba de preformulación como el primer paso en el

desarrollo racional de las formas de dosificación de un fármaco. Le define como

una investigación de las propiedades físicas y químicas de un fármaco

individual y cuando se encuentre combinado con excipientes. El objetivo

general de la prueba de preformulación es el de generar información útil al

formulador en el desarrollo de formas de dosificación estables y biodisponibles

que puedan ser producidas en masa.

Se encuentra una descripción de un programa de preformulación necesario

para apoyar el desarrollo de tabletas y de granulaciones como formas de

dosificación.

La primera recolección de datos puede incluir información tal como tamaño de

la partícula en bruto, punto de fusión, análisis infrarrojo, la pureza

cromatográfica de capa fina y otras características de diferentes lotes a escala

de laboratorio. Estos datos se convierten en parte del cuerpo principal del

trabajo de preformulación.

Consideraciones para la Preformulación

-La información fisicoquímica disponible (que incluya la estructura química,

diferentes sales disponibles).

-La clase terapéutica del compuesto y dosis anticipada

-La situación de los suministros y el programa de desarrollo

 483

-La disponibilidad de un análisis indicador de estabilidad

-La naturaleza de la información que el formulador debe tener o que quisiera

tener

Parámetros de Preformulación (página 32)

I. Propiedades organolépticas (ver Capítulo 5.1 página 32)

Descripción breve de las propiedades organolépticas que deben registrarse en

la materia prima y en especial con el fármaco o fármacos. Trata de una manera

general las técnicas básicas para enmascarar sabores, olores y apariencias

desagradables que pueden afectar la apariencia y aceptabilidad de la tableta

terminada.

II. Pureza (ver Capítulo 5.1 página 33)

Mención de la importancia de conocer la pureza de las sustancias utilizadas en

la fabricación de la forma farmacéutica. Algunos ejemplos de contaminación es

que pueden interferir en la calidad de la tableta final. Se incluyen algunos

ejemplos de técnicas utilizadas para determinar la pureza de las sustancias y su

utilidad en la preformulación de una tableta.

Se muestran algunas utilidades del análisis térmico gravimétrico y diferencial

para determinar la homogeneidad o pureza de una sustancia. Algunos métodos

generales para interpretar los resultados de estas técnicas, son mencionados

en este apartado.
 484

III. Tamaño de partícula, forma y área superficial

Señala los efectos que pueden tener el tamaño, forma y área superficial de las

partículas de sólidos que se incluyen en la formulación de la tableta. Incluye

una mención de los rangos de tamaño más significativos y utilizados en el área

farmacéutica.

Trata de forma general: problemas, ventajas y desventajas de incluir un proceso

de trituración en la fabricación de la tableta.

A. Técnicas generales para determinar el tamaño de partícula

Esta es una descripción de algunas herramientas y técnicas que generalmente

se emplean para monitorear y cualificar el tamaño de partícula. Menciona

algunos métodos que se fundamentan en la dispersión u obstrucción de la luz o

resistencia a la conductividad eléctrica. Dentro de este apartado también se

hace mención a algunos métodos basados en la sedimentación y sus

desventajas por ser un proceso monótono. También se ejemplifican algunos

modelos matemáticos que permiten usar promedios y un enfoque logarítmico de

la distribución del tamaño de partículas. Se anexa un ejemplo de este cálculo

con el fármaco llamado acetonida de triamcinolona. (Ver capítulo 5.1 página

35). Se introduce un modelo basado en fórmulas para poder graficar estas

relaciones.
 485

B. Determinación del área superficial

Trata de manera más detallada algunas técnicas para determinar el área

superficial de los polvos farmacéuticos y así como su utilidad para determina el

tamaño de partícula a través de la relación inversa que existe entre el área

superficial y el tamaño de la partícula. Se dedica especial interés a la teoría de

adsorción de Brunauer, Emmett y Teller (BET) y las expresiones que se

desprenden de esta ecuación general (Ver capítulo 5.1 página 39).

Se habla del enfoque clásico basado en técnicas volumétricas para determinar

el área superficial; toca brevemente la existencia de métodos gravimétricos y

dinámicos así como la utilidad de la cromatografía de gases. Se presenta un

ejemplo del método dinámico para una muestra de Epicilina sódica, así

también, los requerimientos de materiales y equipos para realizarlo. (Ver

capítulo 5.1 página 41).

Se incluyen comentarios y precauciones finales en el apartado acerca de la

forma en que el diámetro puede o no afectar el área superficial de un polvo

farmacéutico; así como ciertas precauciones a tomar en cuenta cuando se

determine este parámetro. (Ver capítulo 5.1 página 42)

IV. Solubilidad

Un apartado que en general trata de la importancia y el papel que juega la

solubilidad en la formulación de una tableta y las maneras en que puede

expresarse la solubilidad Se incluyen algunos principios prácticos que deben

 486

tomarse en cuenta en el momento de diseñar una forma farmacéutica por vía

oral.

Se recalca la importancia del pH en la solubilidad de los polvos dejando también

la inquietud de la importancia de elegir la sal adecuada del fármaco para que

éste cumpla con la acción terapéutica deseada.

A. Producto de Solubilidad

Trata de manera breve y ejemplificada los cálculos necesarios para obtener el

producto de solubilidad (Ksp). La constante Ksp determina la solubilidad de una

sal. Partiendo de que Ksp debe permanecer constante, la presencia en la

solución de iones de cloruro contribuidos por otras sales se introduce el

concepto del efecto de ion común. También se presentan tablas y ejemplos que

refuerzan los conceptos vertidos en esta sección.

En el literal se mencionan algunas soluciones para el problema de una sal que

carezca de estabilidad, tales como: El uso de un polimorfo meta estable más

soluble para mejorar la biodisponibilidad, enfoques que mejoran la solubilidad

incluyen el uso de coprecipitados de alta energía y complejidad los cuales son

mezclas de soluciones sólidas y dispersiones.

El conocimiento de la solubilidad de una sustancia del fármaco no sólo ayuda

en hacer algún juicio con respecto a su biodisponibilidad, sino que también es

útil en el desarrollo de medios apropiados para la prueba de disolución. En la

investigación de disolución de fármacos insolubles en un medio puramente

acuoso, un cosolvente puede utilizarse para proveer condiciones de

 487

permeabilidad. La información sobre solubilidad es también útil para el

formulador al escoger el solvente apropiado para los propósitos de granulación

y recubrimiento. El uso de un solvente de granulación con una capacidad muy

alta para disolver el ingrediente activo puede conducir a un fenómeno conocido

como endurecimiento superficial. (Ver Capítulo 5.1 página 45)

B. Determinación de la solubilidad

Se presentan algunos métodos para determinar la solubilidad de las sustancias

que serán incorporadas en la formulación de una tableta. Se habla acerca del

método cinético de Ohnishi y Tanabe para compuestos que tienen a degradarse

por solución (Ver Capítulo 5.1 página 45).

V. Disolución

Se representa un diagrama breve del proceso de absorción de los fármacos

administrados oralmente (ver capítulo 5.1 página 45) se introduce el término de

índice de disolución limitado. Además se recalca que es esencial investigar la

conducta de disolución de los fármacos, especialmente aquellas con solubilidad

moderada y deficiente.

Disolución intrínseca

Se menciona la ecuación de Noyes-Nernst, a partir de la cual se hace una

deducción para obtener el llamado el índice de disolución intrínseca que es

característico de cada compuesto sólido en un determinado solvente bajo

condiciones hidrodinámicas fijas. Propone que la determinación del índice de

disolución intrínseca puede lograrse de mejor manera si se utiliza el método de

 488

disco giratorio de Wood et al. (Ver capítulo 5.1 página 45) y algunos principios

en los que se fundamenta el aparato para esta prueba.

B. Disolución particulada

La disolución particulada se usa para estudiar la influencia en disolución del

tamaño de la partícula, área superficial y la mezcla con excipientes. Se

mencionan los ejemplos de los experimentos de Finholt. (Ver capítulo 5.1

página 47). Cuando la disolución es considerada lenta, puede buscarse un

medio para mejorarla: la reducción del tamaño de la partícula, la disolución a

través de materiales adsorbentes.

C. Predicción de los índices de disolución

Desde que la disolución de los sólidos es descrita adecuadamente por la

ecuación de Noyes-Nernst, el conocimiento de los diferentes parámetros en la

ecuación puede permitir el cálculo de índices teóricos. Se menciona el enfoque

de Hussain para predecir los índices de disolución de muchos fármacos

ligeramente solubles.

VI. Parámetros que afectan la absorción

Describe los dos procesos consecutivos que afectan la absorción:

-El proceso de disolución

-El transporte del material disuelto a través de las membranas gastrointestinales

dentro de la circulación sistémica.

 489

Propiedades fisicoquímicas relacionadas con el proceso de absorción

A. Coeficiente de partición

Al igual que las membranas biológicas en general, las membranas

gastrointestinales son de carácter altamente lípidas. Por lo tanto, la solubilidad

lípida de un fármaco es un factor importante en la valoración de su potencial de

absorción. Este punto es bien ilustrado por información reportada por Kausch

(ver capítulo 5.1 página 50). Se introduce el concepto de coeficiente de partición

o coeficiente de distribución y sus implicaciones son discutidas al detalle y se

presentan algunos ejemplos por ejemplo los estudios de Schanker (ver capítulo

5.1 página 50).

B. Constante de ionización

Muchos fármacos que actúan como ácidos débiles o compuestos básicos y que

en solución dependen del valor de pH, existen como especies ionizadas o no

ionizadas para ello se describen el método y sus limitaciones para determinar

concentraciones de ellos. Se presenta la ampliamente aceptada teoría de la

partición por pH (ver capítulo 5.1 página 51).

La dependencia de la absorción de fármacos básicos y ligeramente ácidos en el

pH de la solución intestinal está ilustrada por información de Hogben y

compañeros (ver capítulo 5.1 página 54).

C. Permeación a través de membranas biológicas

En la valoración de la absorción potencial de fármacos, los experimentos in

vitro utilizando membranas biológicas están ganando aceptación creciente entre

 490

los científicos de preformulación. Muchas de estas técnicas están

adecuadamente reseñadas por Bates y Gibaldi. Se presentan también las

modificaciones realizadas por Kaplan y Cotler al método descrito por Crane y

Wilson (ver capítulo 5.1 página 56).

Se introduce también el concepto de transferencia pasiva explicándola a través

de un modelo biológico. Se presenta un ejemplo de estos últimos conceptos

(ver capítulo 5.1 página 57).

El autor hace ciertas advertencias en cuanto a las limitaciones del uso de este

método.

VII. Propiedades cristalinas y polimorfismo

Este apartado trata acerca del polimorfismo, de las formas cristalinas y sus

diversas variaciones, la formación de solvato o un pseudopolimorfo. También se

mencionan algunos métodos para la creación de polimorfos. Se hace especial

énfasis a la importancia de estas propiedades en el área de preformulación para

sortear un problema de estabilidad, biodisponibilidad o procesamiento.

A. Características cristalinas y biodisponibilidad

En este apartado se hace referencia a la relación que existe entre las

características cristalinas de una sustancia y su biodisponibilidad al ser

incorporado en una forma farmacéutica (ver capítulo 5.1 página 59). También

se presenta un ejemplo de cómo puede afectar la forma cristalina las

características de solubilidad de una sustancia.

 491

B. Características cristalinas y estabilidad química

Para los fármacos propensos a la degradación en el estado sólido, la forma

física del fármaco influye en la degradación. Este literal habla de esta relación

usando el ejemplo de los experimentos de Munshi y Simonelli (ver capítulo 5.1

página 60). Las gráficas presentadas en este literal sirven para documentar la

relación encontrada entre las estabilidades químicas y las formas cristalinas de

los fármacos.

C. Características cristalinas y conducta de tableteado

En una operación típica de tableteado, las conductas de flujo y compactación de

la masa de polvo a ser tableteada son consideraciones importantes. Estas

propiedades, entre otras, están relacionadas con la morfología, la fuerza de

tensión y la densidad del lecho del polvo. En este apartado se trata con especial

interés la importancia de conocer las características cristalinas de las

sustancias para poder predecir de alguna manera su conducta durante el

tableteado, especialmente cuando se espera que el ingrediente activo

constituya la mayor parte de la masa de la tableta. (Ver capítulo 5.1 página 61).

D. Características cristalinas y estabilidad física

Aunque un fármaco puede existir en dos o más formas polimórficas, sólo una

forma es termodinámicamente estable a una temperatura y presión dada. Éste

literal trata acerca de la relación que existe entre las características cristalinas

que una sustancia y su estabilidad física. Se menciona cuáles son las causas
 492

que ocasionan las transformaciones polimórficas y en qué momento pueden

ocurrir (ver capítulo 5.1 página 62).

E. Técnicas para estudiar las propiedades cristalinas

Varias técnicas están disponibles para la investigación del estado sólido. Entre

las cuales se destacan en esta sección: microscopia (incluyendo microscopia de

fase caliente), espectrofotometría infrarroja, difracción de rayos X en un solo

cristal y en polvo, análisis termal, dilatometría. Se mencionan también las

ventajas que posee la Difracción de rayos X en polvo; asimismo se mencionan

los alcances y limitaciones de esta técnica (ver capítulo 5.1 página 64).Se

mencionan otras técnicas para determinar si un material es un solvato o un

polimorfo, tales como espectroscopia IR, análisis termal, análisis elemental y

microscopia de fase caliente (Ver Capítulo 5.1 página 65). El análisis termal

diferencial y calorimetría diferencial son particularmente útiles en la

investigación de polimorfismo y en la obtención de datos termodinámicos

pertinentes. En este literal se presenta un ejemplo de interpretación de

termogramas de una sustancia dada para determinar polimorfismo en los

cristales de la misma. (Ver Capítulo 5.1 página 65).

VIII. Estabilidad

En el diseño de una forma de dosificación es necesario conocer la estabilidad

inherente de un fármaco; para tener una idea de que excipiente usar y conocer

que no se forman sustancias tóxicas. En este apartado se tratan algunos

medios para determinar la estabilidad de una sustancia sin tener que recurrir a
 493

los costosos estudios de estabilidad en tiempo real, estos métodos,

adecuadamente empleados e interpretados pueden proveer datos importantes

para identificar y ayudar a evitar o controlar aquellas situaciones donde la

estabilidad del ingrediente activo pueda estar comprometida.

Se menciona que para la mayor parte de preformulaciones, el científico de

preformulación no tendrá un método analítico confiable disponible para una

nueva fármaco. En estos casos es recomendable usar procedimientos

cromatográficos de capa fina, se recomienda que se use más de un sistema de

solventes en desarrollo para incrementar la probabilidad de detección de

degradación. (Ver Capítulo 5.1 página 65).

A. Estabilidad del estado sólido

En esta sección se estudia la estabilidad química.

Se tratan los mecanismos varios que pueden llevar a la degradación de una

sustancia en estado sólido; cómo evitarlos ó prevenirlos. Se mencionan los

factores influyentes en la estabilidad de los fármacos y cómo determinar o

predecir la estabilidad de la sustancia. (Ver Capítulo 5.1 página 66).

Seguidamente se hacen referencias a varias situaciones ambientales y

químicas que pueden afectar la estabilizada de los fármacos de una tableta:

-Estabilidad bajo condiciones de alta humedad. (Ver Capítulo 5.1 página 68)

-Estabilidad fotolítica. (Ver Capítulo 5.1 página 68)

-Estabilidad a la oxidación. (Ver Capítulo 5.1 página 69)

 494

B. Estudios de Compatibilidad: estabilidad en la presencia de excipientes

La forma de dosificación de tableta está en contacto íntimo con uno o más

excipientes, esto último puede afectar la estabilidad del fármaco. En este literal

se tratan las interacciones fármaco-excipiente.

Se presenta una tabla Nº con las proporciones sugeridas Excipiente/Fármaco

en estudios de compatibilidad (Ver Capítulo 5.1 página 70)

Las tres técnicas comúnmente utilizadas en compatibilidad fármaco-excipiente

son: Cromatografía de capa fina, análisis termal diferencial, y espectroscopia de

reflectancia difusa. Posteriormente en el mismo literal se trata de manera

concisa las características de cada técnica y las precauciones que deben

tomarse en cuenta al realizar las mediciones u obtenciones de datos (Ver

Capítulo 5.1 página 71)

C. Estabilidad en fase solución

Trata de los estudios necesarios para asegurar que el fármaco no se degrada

intolerablemente. Se proporcionan ejemplos de los mismos y algunos consejos

a tomar en cuenta al realizarlos

Se recalca la utilidad de los datos del perfil de la índice de pH, como obtenerlo y

de qué manera interpretarlo. (Ver Capítulo 5.1 página 73).

IX. Propiedades misceláneas

En adición a los parámetros físico químicos descritos hasta aquí, información

pertinente a otras ciertas propiedades, como densidad, higroscopicidad,

 495

características de flujo, y compresibilidad, es útil para el formulador. Estas

propiedades se describen de manera breve en éste apartado. (Ver Capítulo 5.1

página 75).

-Densidad. (Ver Capítulo 5.1 página 75)

-Higroscopicidad (Ver Capítulo 5.1 página 75)

-Características de flujo (Ver Capítulo 5.1 página 76)

-Compresibilidad (Ver Capítulo 5.1 página 77)

X. Ejemplos de Estudios de Preformulación

Se presentan unos ejemplos de estudios de preformulación donde ciertos

parámetros no fueron estudiados e ilustran un formato para organizar y

presentar los datos. (Ver Capítulo 5.1 página 77-87)

 496

5.2.2. DISEÑO Y FORMULACION DE TABLETAS

El presente capítulo detalla las consideraciones generales del diseño de

tabletas; incluyendo el uso práctico de datos de preformulación; los excipientes

de tableta usados comúnmente con particular énfasis en sus ventajas y

limitaciones o desventajas y algunas aproximaciones generales en formulación

de tabletas.

La compresión es parte del proceso de fabricación las tabletas por lo que es

necesario determinar la desintegración y disolución para que exista una

actividad farmacológica. Se presenta como un ejemplo en este punto, los

estudios de Meyer (Ver capítulo 5.1 página 88)

Se explican de manera breve algunos de los factores incidentes en la

efectividad terapéutica de una tableta, entre las cuales podemos contar: La

cantidad de un fármaco que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica

requerida o deseaba, el tamaño de partícula de tales fármacos, la forma en la

cual las fármacos adsorbida, contribución e influencia de los componentes

activos y no activos, el tiempo de administración, etc. (ver capítulo 5.1 página

89).

El presente capítulo detalla las consideraciones generales del diseño de

tabletas; describirán un enfoque sistemática al diseño de tabletas, incluyendo el

uso práctico de datos de preformulación; describirá los excipientes de tableta

usados comúnmente con particular énfasis en sus ventajas y limitaciones o

 497

desventajas; y presentará algunas aproximaciones generales en formulación de

tabletas.

I. Estudios de preformulación

Se recalca la importancia de que el formulador tenga un perfil fisicoquímico

completo de los ingredientes activos disponibles, antes de iniciar una actividad

de desarrollo de formulación. La compilación de esta información es conocida

como preformulación. Y sus componentes se describen en este literal:

6. estabilidad (estado sólido): luz, temperatura, humedad

7. estabilidad (solución): estabilidad excipiente-fármaco (análisis termal

diferencial u otros métodos acelerados)

8. propiedades físico mecánicas: tamaño de partícula será total y polvo,

forma cristalina, compresibilidad, fotolitografía es, punto de fusión, sabor,

color, apariencia, olor

9. propiedades físico químicas: perfil de solubilidad y pH de

solución/dispersión (agua, otros solventes)

10. disolución in vitro: fármaco puro, el ex de fármaco puro, diálisis de

fármaco puro, absorbabilidad, efecto de excipientes y surfactantes

El formulador puede preparar una declaración resumen general acerca del

fármaco y sus propiedades relativas a la formulación de tabletas. Se muestra un

ejemplo de una declaración resumen (ver capítulo 5.1 página 90).

 498

II. Un enfoque sistemático al diseño de tabletas

Se sugiere un enfoque sistemática o programática al diseño de tabletas basada

en los siguientes pasos:

1. Identificación del sitio óptimo para la liberación del fármaco a lo largo del

tracto gastrointestinal para el fármaco en particular (asumiendo una ruta de

administración oral)

2. Identificación del método de fabricación (por ejemplo, compresión directa,

granulación húmeda, doble y compresión)

3. Selección de ingredientes candidatos de fórmula compatible que garanticen

una forma farmacéutica estable y efectiva (Ver capítulo 5.1 página 91).

4. Preparación de formulación en prueba para evaluaciones in vitro e in vivo.

Se adjuntan indicaciones para preparar las formulaciones piloto que serán

evaluadas in vitro previo el establecimiento de una fórmula maestra. (Ver

capítulo 5.1 página 91).

5. Pruebas in vitro

6. Pruebas in vivo en animales y humanos, o humanos directamente

7. Desarrollo de estabilidad, biodisponibilidad, validación, y otros datos

requeridos para nuevas fármacos bajo un NDA(aplicación de nueva fármaco

por sus siglas en inglés)

 499

III. Componentes de Tabletas y Aditivos

A. Ingredientes Activos

Se desarrollan de manera amplia algunas de las observaciones que deben

hacerse con respecto al ingrediente activo de cada formulación, desde la

cantidad de fármacos que se adicionarán a la forma farmacéutica, pasando por

el efecto terapéutico deseado y algunas consideraciones de fisiología y

farmacología, hasta algunos consejos prácticos y ejemplos de problemas de

fabricación ocasionados por un mal análisis de las combinaciones de fármacos

o de los ingredientes activos con los excipientes. (Ver capítulo 5.1 página 95).

B. Ingredientes no activos

En este literal se enfatiza la importancia que tiene para el formulador escoger

los excipientes adecuados y compatibles con el principio activo de la forma

farmacéutica, de tal forma que le permita prevenir problemas de fabricación

antes de que éstos ocurran.

Se presenta el dato que el número total de excipientes significativos

actualmente en uso es probablemente menor que 25. Estos 25 materiales

cumplen las necesidades de las seis categorías mayores de excipientes:

diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, colores, y edulcorantes

(saborizantes excluidos). También se menciona que en 1974 las compañías

farmacéuticas suizas, Ciba-Geigy, Hoffman-LaRoche, y Sandoz, se unieron

para publicar juntas en lenguaje alemán un Catálogo de Excipientes cubriendo

cerca de 100 excipientes oficiales y no oficiales. El libro contiene forma General,

 500

distribuidores, pruebas, y especificaciones, obtenidas de la literatura o medidas

(ver capítulo 5.1 página 98).

Se hace una mención de la importancia de no menospreciar los excipientes que

ya han sido probados y cuya efectividad y compatibilidad ya ha sido evaluada.

Se presenta una clasificación de aditivos de acuerdo a alguna función primaria

que realicen en la tableta. Bavitz y Schwartz mostraron que los "ingredientes

inertes" pueden afectar profundamente las propiedades de la forma de

dosificación final.

Dos clasificaciones mayores de aditivos por su función incluyen aquellas que

afectan las características de compresión de la tableta:

-Diluyentes:

-Aglutinantes y adhesivos

-Lubricantes, anti adherentes y deslizantes

Y todos aquellos que afectan la estabilidad química, física y biofarmacéutica, y

consideraciones de mercadeo de la tableta:

-Desintegrantes

-Colores

-Sabores y edulcorantes

-Componentes misceláneos (por ejemplo buffer y adsorbentes)

2. Diluyentes

Se remarca la importancia que la humedad tiene para la estabilidad de una

forma farmacéutica terminada:

 501

1. La sorción o desorción de agua por los fármacos y excipientes no es

siempre reversible.

2. La humedad puede afectar la forma en la cual un sistema hace soluciones

de granulación acuosa.

3. El contenido de humedad y la índice de cantidad aceptada de humedad son

funciones de temperatura y humedad y deben ser consideradas.

4. El contenido de humedad en una granulación afecta las características de

tableteado en la granulación.

5. Los datos de higroscopicidad pueden ayudar en el diseño de áreas de

fabricación de tabletas.

6. Los fármacos sensibles a la humedad no deben ser combinados con

excipientes higroscópicos.

7. Los materiales de empaque deben ser elegidos a conveniencia del producto.

Se presenta una tabla Nº que resume la cantidad de humedad que absorben

determinados excipientes (ver capítulo 5.1 página 101). Se definen dos tipos de

humedad: ligada y no ligada; se establece una diferencia entre ambas y se

provee un ejemplo para comprender mejor la importancia del tipo de humedad

de que presente el excipiente. (Ver capítulo 5.1 página 101).

Un factor importante en la elección del diluyente es el grado de cohesividad que

la sustancia imparte a varios fármacos cuando se compacta en tabletas. Se

presenta un ejemplo práctico de esta aplicación (ver capítulo 5.1 página 102).
 502

En tabletas especiales, tales como tabletas masticables, sabor y sensación en

la boca se vuelven primordiales en selección de diluyentes.

La sensibilidad de diluyentes a los cambios fisicoquímicos causados por el

procesamiento o fabricación, ambos de los cuales influencian la calidad final de

la tableta, deben ser considerados en la selección de diluyentes. Se presentan

dos figuras que ejemplifican cambios en las desintegraciones de las tarjetas

relacionadas con la presión ejercida sobre los diluyentes. (Ver capítulo 5.1

página 103).

Se presentan algunas monografías resumidas de las principales propiedades de

los diluyentes más comunes.

2. Aglutinantes y adhesivos

Aglutinantes o adhesivos son agregados a las formulaciones de tabletas para

añadir cohesividad a los polvos, que bajo compactación forman una masa

cohesiva o compacta llamado tableta. La formación de granulados ayuda en la

conversión polvos de tamaños de partículas ampliamente variables, a gránulos,

que pueden fluir más uniformemente de la tolva al sistema de alimentación, y

llenar uniformemente la cavidad de la matriz. El aglutinante es usualmente

seleccionado en base a experiencia previa, necesidades particulares del

producto, literatura o datos del vendedor, y desafortunadamente (o

afortunadamente) la preferencia con las capacidades de la unidad de

fabricación en tabletas. Se presenta un resumen de algunos de sistemas de

granulado comunes (ver capítulo 5.1 página 111).

 503

Presenta monografías resumidas de los principales aglutinantes.

(Ver capítulo 5.1 página 112).

3. Desintegrantes

El propósito de un desintegrante es facilitar el rompimiento de la tableta

después de su administración. Los agentes integrantes deben ser añadidos

antes de la granulación o durante el paso de lubricación antes de la compresión

o en ambos pasos del proceso. Seis categorías básicas desintegrantes han sido

descritas: almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas y misceláneos debe

notarse que muchos desintegrantes han mostrado también que poseen

propiedades aglutinantes o adhesivas.

Se presentan algunos estudios con datos importantes para complementar la

importancia de un aglutinante en una formulación (ver capítulo 5.1 página 110).

4. Lubricantes, antiadherentes, y deslizantes

La función primaria de los lubricantes de tabletas y reducir la fricción que se

lleva a cabo en la interfase de la tableta y las paredes de la matriz durante la

compresión y eyección. Los lubricantes pueden también poseer propiedades

antiadherentes o deslizantes. Strickland ha descrito:

Lubricantes.

Se presenta una clasificación de acuerdo a su solubilidad e insolubilidad en

agua y los principios para la elección de lubricante (ver capítulo 5.1 página 115).

Describe los dos mecanismos de lubricación:

- lubricación fluida (ver capítulo 5.1 página 115).

 504

- lubricación límite (ver capítulo 5.1 página 116).

Algunos problemas relacionados con los lubricantes:

-La adhesión (ver capítulo 5.1 página 118).

-El capeado (ver capítulo 5.1 página 118).

-Laminado (ver capítulo 5.1 página 118)

Antiadherentes: previene la adhesión al punzón y, en menor forma, a la pared

de la matriz

Deslizantes: mejoran las características de flujo de la granulación. Se presentan

ejemplos y consejos prácticos útiles en fórmulas que tienen una tendencia al

fraccionamiento. (Ver capítulo 5.1 página 119).

Deslizantes

En general, los materiales que son buenos deslizantes son lubricantes pobres.

Se presentan ejemplos y tablas que demuestran este principio (ver capítulo 5.1

página 119).

Los mecanismos de acción de los deslizantes han sido hipotetizados por varios

investigadores e incluyen:

1. La dispersión de las cargas electrostáticas de la superficie de granulaciones

2. La distribución de deslizante en la granulación

3. La absorción preferencial de gases dentro del deslizante versus la

granulación
 505

4. La minimización de las fuerzas de van der Waals por separación de los

gránulos

5. La reducción de la fricción entre partículas y la aspereza de superficie por el

deslizante adherido a la superficie de la granulación

El polvo corriente. Introducción al concepto (ver capítulo 5.1 página 120).

5. Colorantes

Se presenta un pequeño resumen de los colorantes prohibidos y aprobados por

la FDA; tablas con sus usos recomendados (ver capítulo 5.1 página 121) y

métodos de incorporación de colorantes (ver capítulo 5.1 página 124).

Los colores son incorporados en las tabletas generalmente por uno o hasta tres

propósitos. Primero, los colores deben ser usados para identificar productos de

similar apariencia dentro de una línea de productos, o en casos donde los

productos de similar apariencia existen en las líneas de diferentes fabricantes.

Segundo, los colores pueden ayudar a minimizar la posibilidad de mezclas de

fármacos durante la fabricación.

Tercero, y quizás menos importante, la adición de colorantes a las tabletas por

su valor estético o su valor en el mercado.

Se enfatiza la importancia de la fotosensibilidad en la elección de colorantes

(ver capítulo 5.1 página 124).

6. Saborizantes y edulcorantes

Los sabores y edulcorantes son usados comúnmente para mejorar el sabor de

las tabletas masticables.

 506

Sabores

Los sabores son incorporados como sólidos en la forma de perlitas secadas por

aspersión y aceites, usualmente en el paso de lubricación, debido a la

sensibilidad de estos materiales a la humedad es su tendencia a volatilizar se

cuando son calentados (por ejemplo, durante el secado de la granulación). Los

sabores acuosos (solubles en agua) han encontrado pequeña aceptación

debido a su menor estabilidad al añejamiento.

Cuidados que deben tenerse aleccionar sabores (ver capítulo 5.1 página 124).

Edulcorantes

Los edulcorantes se agregan primordialmente a las tabletas masticables cuando

los transportadores comúnmente usados tales como el manitol, lactosa,

sacarosa y dextrosa no enmascaran suficiente el sabor de los componentes.

Repaso breve de la actualidad de los edulcorantes (ver capítulo 5.1 página

124).

Los formuladores farmacéuticos están incrementando sus intentos para diseñar

sus tabletas sin tales agentes.

Ejemplo de formulación para una tableta que incorpora saborizantes (ver

capítulo 5.1 página 125).

7. Adsorbentes

Los adsorbentes son capaces de retener grandes cantidades de líquidos sin

volverse húmedos. Esto permite que muchos aceites, extractos fluidos, y

 507

mezclas eutécticas sean incorporados en tabletas. Algunos ejemplos de estos

materiales (ver capítulo 5.1 página 125).

IV. Requisitos regulatorios para excipientes en los Estados Unidos

(Ver capítulo 5.1 página 125).

A. Métodos Fisicoquímicos de Prueba para Excipientes

Resumen breve de la importancia de contar con métodos estandarizados; y los

esfuerzos que se han hecho para lograr esta estandarización (ver capítulo 5.1

página 126).

Una tarea mayoritaria del Comité trabajando en el Códex de excipientes

farmacéuticos es el desarrollo de métodos estándares de prueba para

propiedades importantes de clientes. Los métodos estándar para evaluar arriba

de 30 propiedades físicas están siendo desarrollados.

Métodos de prueba en para la caracterización de los excipientes:

Adhesión Densidad aparente Reflectancia difusa

Cohesión Densidad verdadera Dispersabilidad

Compresibilidad Constante dieléctrica Dureza de película

Índice de flujo Dureza de partícula Índice de corte

Fuerza de Gel Distribución del tamaño Fuerza de tensión

(aglutinante) de partícula

Lubricidad (friccional) (1) Análisis de tamizaje Volumen total

Estatus microbiológico (2) permeabilidad al aire Absorción de agua

Isoterma de absorción de Porosidad Adsorción de agua

 508

humedad

B. Formulaciones de tabletas para mercados internos

Este literal establece una diferencia marcada entre requisitos regulatorios de

algunos países comparados con los de Estados Unidos, remarca algunas de las

diferencias principales y muestra ejemplos de cada uno de estos criterios. Se

incluyen tablas y gráficas que muestran algunas sustancias y su estatus legal

en países asiáticos, europeos, suramericanos. (Ver capítulo 5.1 página 127).

Se hace mención de las entidades regulatorias principales en el mundo;

algunas de las metodologías empleadas para determinar los parámetros de

evaluación, en comparación con las regulaciones estadounidenses (ver capítulo

5.1 página 128). También se presentan tablas de prioridades de uso de

excipientes y sus respectivas justificaciones (ver capítulo 5.1 página 129).

Se hace cierta mención a la diferencia en los grados comerciales de ciertos

excipientes en algunos países (ver capítulo 5.1 página 131).

 509

5.2.3. Tabletas Comprimidas

Presenta un breve resumen acerca de algunos tipos de tabletas con

aplicaciones especiales entre las cuales se mencionan las vocales,

sublinguales, masticables, efervescentes, de etapas múltiples, recubiertas de

azúcar, recubiertas de película y de liberación sostenida. (Ver capítulo 5.1

página 134).

I. Métodos de Fabricación

En este literal explica las bases de los métodos de fabricación de tabletas. Las

partes de una tableteadora se muestran de forma breve y resumida. Habla

acerca de las clasificaciones de las diferentes tableteadoras y que se basa esta

diferencia. (Ver capítulo 5.1 página 134).

En el siguiente párrafo se explican los principios en los que se fundamenta la

granulación; qué tipos de granulación existen y en qué momento se utilizan.

(Ver capítulo 5.1 página 135).

Explica las ventajas y desventajas que poseen los diversos métodos de

fabricación de tabletas, y hace una clara explicación de que no habrá un mejor

o peor método; que todo dependerá de la situación (ver capítulo 5.1 página

135).

A. Propiedades de las Tabletas

Este literal nos presenta cuáles deberían ser las propiedades ideales de una

tableta:
 510

La tableta debe ser:

- suficientemente fuerte y resistente (ver capítulo 5.1 página 135)

- uniformes (ver capítulo 5.1 página 135)

- elegantes en apariencia (ver capítulo 5.1 página 135)

- retener todos sus atributos funcionales

En la siguiente sección, se presenta una tabla Nº de los diferentes pasos a

seguir por los tres distintos métodos de fabricación de tabletas (ver capítulo 5.1

página 136).

B. Procesos Unitarios

Estos son importantes porque intervienen directamente con las propiedades

físico químicas del producto final; esto es, debido a su interrelación con la

conversión de materias primas en producto terminado. (Ver capítulo 5.1 página

137).

II. Granulación Húmeda

La preparación de granulados para tableteado por granulación húmeda es el

método más antiguo y aún el usado más ampliamente. En este apartado se

incluye una pequeña reseña histórica de este método; las razones de por qué

aún en la actualidad es el método más utilizado y algunas ventajas y

desventajas del mismo. (Ver capítulo 5.1 página 137).

A. Ventajas de la Granulación Húmeda

Se presenta un pequeño resumen de las ventajas que posee la granulación

húmeda por sobre otros métodos:

 511

Mejorar cohesividad y compresibilidad de polvos (ver capítulo 5.11 página 138).

Fármacos de altas dosis que tienen pobres propiedades de flujo o de

compresibilidad deben ser preparados por granulación húmeda (ver capítulo

5.11 página 138).

Se obtiene buena distribución y contenido uniforme para fármacos solubles de

baja dosis y aditivos de color (ver capítulo 5.11 página 138).

La granulación húmeda previene la segregación de componentes de una

mezcla de polvos homogéneos durante el procesamiento, transferencia y

manipulación. (Ver capítulo 5.11 página 138).

La índice de disolución de un fármaco hidrofóbico puede mejorarse por

granulación húmeda (ver capítulo 5.11 página 139).

B. Limitaciones de la Granulación Húmeda

La mayor desventaja de la granulación húmeda es su costo. Se mencionan

algunos esfuerzos que se han realizado últimamente para reducir este costo

(ver capítulo 5.1 página 139):

Se mencionan algunas soluciones para los inconvenientes; y también otras

observaciones importantes en cuanto a las limitaciones inherentes de este tipo

de granulación. (Ver capítulo 5.1 página 139).

C. Parámetros de Procesos en Granulación Húmeda

Se presentan los pasos que se necesita para preparar una granulación húmeda

y se hacen valiosas observaciones referentes a su importancia (ver capítulo 5.1

página 139).
 512

Preparación de la mezcla de polvos con tamizaje y mezclado

Adición de la solución aglutinante y la mezcla con el polvo para la humedad

adecuada

Secado de la mezcla sólido –líquido

Tamizaje de la granulación seca hasta el tamaño

Adición de lubricante, deslizante, y/u otros excipientes previo a la compresión

Se enumeran los diversos pasos a seguir durante esta granulación. Y se dan

algunos consejos prácticos para llevarlos a cabo (ver capítulo 5.1 página 139).

III. Excipientes de tabletas

En este apartado se presenta un resumen detallado de cada uno de los

diferentes tipos de excipientes que pueden utilizarse durante la fabricación de

una tableta (ver capítulo 5.1 página 140).

A. Diluyentes

Los diluyentes son usados para incrementar la masa de la tableta para volver la

formulación adecuada para la compresión. Se habla de las principales

características que deben poseer y se da un listado de los principales diluyentes

utilizados en la fabricación de tabletas (ver capítulo 5.1 página 140).

B. Aglutinantes

La apariencia, elegancia, y facilidad de compresión de las tabletas está

directamente relacionado con el aglutinante utilizado (ver capítulo 5.1 página

146).
 513

La compresión directa, es un método más racional y económico de fabricación

de tabletas que la enfoque de granulación húmeda. Sin embargo, la compresión

directa no puede reemplazar completamente la granulación húmeda en el futuro

inmediato. Se presenta una tabla Nº con los aglutinante para granulación

húmeda más empleados (ver capítulo 5.1 página 146).

C. Lubricantes

Los lubricantes se usan en formulaciones de tabletas para facilitar la eyección

de la tableta de la matriz, para prevenir el pecado de las tabletas a los

punzones y para prevenir el desgaste excesivo en matrices y punzones. Se

mencionan algunos principios para la selección de lubricante (ver capítulo 5.1

página 153). Los lubricantes se usan para recubrir los gránulos de la tableta.

Así los lubricantes deben adicionarse a la granulación de la tableta con

agitación ligera.

Se hace mención a la forma adecuada en que debe ser incorporado de

lubricante en una formulación de tabletas.

Los lubricantes pueden ser divididos en dos categorías:

(1) los lubricantes de tipo hidrofóbicos

(2) los lubricantes solubles

Se hace una breve comparación entre ambos tipos y se mencionan algunas de

las ventajas y desventajas de cada uno (ver capítulo 5.1 páginas 154).

Posteriormente se inicia la lista de las descripciones individuales de los

lubricantes más ampliamente usados (ver capítulo 5.1 página 154).

 514

D. Desintegrantes

Desintegrante es un término aplicado a una sustancia agregada una

granulación de tableta con el propósito de causar que la tableta comprimida

colapse cuando se coloca en un ambiente acuoso. El desintegrante en una

fórmula de tableta debe ser considerado como un agente dispersante para la

masa de la tableta seca y compactada en el medio gástrico. (Ver capítulo 5.1

página 159).

Se presenta una tabla Nº con las cantidades de desintegrante que se usan

típicamente durante la formulación de una tableta (ver capítulo 5.1 página 159)

Existen dos métodos usados para incorporar agentes desintegrantes en

tabletas:

Adición externa y adición interna. En los párrafos subsiguientes se explican las

diferencias y las principales características de cada uno de estos métodos. Los

desintegrantes comprenden un grupo de materiales que, en contacto con el

agua: se hinchan, se hidratan, cambian en volumen o posición o reaccionan

químicamente para producir cambios disruptivos dentro de la tableta. Este

grupo de materiales incluyen varias formas de almidones, celulosas, ciertas

alginas, gomas vegetales, arcillas, resinas de intercambio iónico y

combinaciones ácido base. Una lista de los desintegrantes de tableta usados

comúnmente se da en la Tabla Nº 33 (ver capítulo 5.1 páginas 160).

 515

El almidón es el desintegrante más ampliamente usado y el mejor establecido.

Se presenta un resumen con dos ejemplos de los usos que se le dan al almidón

como desintegrante (ver capítulo 5.1 página 160).

Se habla del uso de una mezcla ácido base como desintegrante y se muestra

un ejemplo de esta situación (ver capítulo 5.1 página 163).

Propiedades desintegrantes de nueva generación y la búsqueda que se está

llevando a cabo para obtener la aprobación de las entidades oficiales y

regulatorias. (Ver capítulo 5.1 página 163).

El polímero CLD es una carboximetilcelulosa sódica de enlace cruzado. (Ver

capítulo 5.1 página 164).

Resina de intercambio catiónico (ver capítulo 5.1 página 164).

Poliplasdona es una polivinilpirrolidona de enlace cruzado. (Ver capítulo 5.1

página 165).

E. Deslizantes

Los deslizantes son sustancias agregadas a polvos cohesivos y granulaciones

para mejorar sus propiedades de flujo reduciendo la fricción interparticular.

Cuando se aplica específicamente a operaciones de tableteado, los deslizantes

se agregan a granulaciones o mezclas de polvos para mejorar su flujo en la

tolva y dentro de las cavidades de la matriz de la prensa de tableta. Aquellos

que se usan en tableteado incluyen el almidón, talco, dióxido de silicón coloidal,

silicatos varios, estearatos metálicos, y fosfato de calcio.

Los efectos producidos por diferentes deslizantes dependen de:

 516

(1) su naturaleza química en relación a la del polvo o gránulo (ver capítulo 5.1

página 165).

(2) factores físicos que incluyen el tamaño y distribución de forma de las

partículas del deslizante y otros componentes de la formulación, contenido de

humedad y temperatura. Se presenta una tabla Nº con los deslizantes más

comunes (ver capítulo 5.1 página 165).

Se presenta un breve resumen de los diferentes tipos de deslizantes y sus

ventajas. Con sus características, se hace una breve explicación de la

incapacidad de determinar una cantidad fija que deslizante para una

formulación; basándose simplemente las necesidades individuales de cada

combinación de ingredientes (ver capítulo 5.1 página 165).

Un método es la determinación del ángulo de reposo. (Ver capítulo 5.1 página

166).

Otro método de determinar el efecto de los deslizantes sobre las propiedades

de flujo de una granulación (ver capítulo 5.1 página 166).

Se presentan tablas que tratan sobre el tamaño de partícula de los deslizantes

de silicón y el efecto del Aerogel de Silicón sobre el flujo de lactosa granulada

con pasta de almidón

Debido a que muchos materiales usados como deslizantes son también

lubricantes eficientes, puede estar involucrada una reducción de la fricción

interparticular. (Ver capítulo 5.1 página 167).

 517

Muchos polvos adquieren una carga estética durante la manipulación, en el

mezclado o en la alimentación de matriz inducida. La adición de 1% o más de

estearato de magnesio o PEG 3920, o 2% o más de talco, disminuyen

efectivamente la acumulación de cargas estáticas.

El óxido de magnesio debe considerarse como un deslizante auxiliar en

combinación con los deslizantes de tipo silicón, (ver capítulo 5.1 página 167).

F. Aditivos de Color

El coloreado de tabletas, en adición a su valor estético, sirve para distinguir un

producto de otro durante la fabricación como un atributo de control. Sirve

también para identificar la medicación particular para el paciente.

Posteriormente se mencionan algunas generalidades de las lacas y los

colorantes (ver capítulo 5.1 página 167).

Debido a que la Administración de Alimentos y Fármacos determina que colores

deben usarse, y también recomienda límites para algunos de ellos, el

formulador debe estar siempre alerta de las regulaciones aplicables actuales.

También en breve resumen sobre las autoridades pertinentes en lo que

respecta al control de los aditivos de color. Se muestra una tabla Nº de los

aditivos de color certificados por la FDA (ver capítulo 5.1 página 168).

La granulación húmeda ofrece un conveniente método de incorporación de

colorantes en la granulación por disolución o dispersión del colorante o laca en

el líquido aglutinante. En esta sección se trata de manera breve el mecanismo

de adición de los aditivos de color en una granulación húmeda (ver capítulo 5.1
 518

página 168). Un nuevo concepto de colorantes que está actualmente en el

horizonte de investigación son los colores poliméricos para alimentos no

absorbibles. Se mencionan algunas generalidades (ver capítulo 5.1 página

168). Las lacas formadas de un policolorantes son inusuales desde un número

de puntos de vista. En la fabricación de lacas, los policolorantes son

virtualmente instantáneamente y cuantitativamente adsorbidos en la alúmina.

Se incluye un breve resumen de este concepto (ver capítulo 5.1 página 169).

Se presenta una tabla Nº de colorantes naturalmente obtenidos que están

disponibles al presente en cantidades comerciales y semi-comerciales (ver

capítulo 5.1 página 170).

G. Saborizantes y Modificadores del Sabor

El farmacéutico de investigación, al saborizar un nuevo producto, debe tener

algún conocimiento básico de los sabores para enmascarar gustos objetables

de fármacos amargos, ácidos, salinos, etc. en formas de dosificación líquidas o

sólidas tales como las tabletas masticables. En esta sección se incluyen

algunos listados de las sustancias más usadas como enmascarantes del sabor,

y sus usos recomendados, entre ellos: Los jarabes de azúcar, mentol, las

oleoresinas picantes, los aldehídos, los fenoles, las sales, el chocolate, los

sabores frutales (ver capítulo 5.1 página 170).

IV. Tableteado de Compresión Directa

Antecedentes históricos (ver capítulo 5.1 página 171).

 519

El término compresión directa ha sido usado desde hace tiempo para identificar

la compresión de un compuesto cristalino individual (usualmente una sal

inorgánica tal como el cloruro de sodio, bromuro de sodio, o bromuro de

potasio) en un compacto sin la adición de ninguna otra sustancia. Pocos

químicos poseen las propiedades de flujo, cohesión y lubricación bajo presión

para hacer posibles tales compactos. Si se forma un compacto y cuando se

forme, la desintegración usualmente debe tomar lugar por medio de disolución

que puede tomar una considerable extensión de tiempo, retardando la

liberación del fármaco y posiblemente causando problemas fisiológicos tales

como ha ocurrido en las tabletas de cloruro de potasio. Además, la dosis

efectiva de la mayoría de los fármacos están pequeña se que este tipo de

compresión directa no es práctico. Algunos usos antiguos de la técnica (ver

capítulo 5.1 página 171). Se presenta un breve resumen de los avances que ha

traído esta técnica a la tecnología farmacéutica en general (ver capítulo 5.1

página 172).

Se remite a la tabla Nº 28 donde se presenta la comparación de los pasos

involucrados en los tres métodos generales para preparar tabletas (ver capítulo

5.1 página 136 d). Se mencionan algunos de los problemas que se han tenido

en el cambio de excipientes tradicionales por los de compresión directa (ver

capítulo 5.1 página 172).

 520

A. Ventajas de la Compresión Directa

Se mencionan las ventajas de la compresión directa: (1) economía; (2)

eliminación del calentamiento y humedad; (3) disociación primaria de partícula;

(4) estabilidad; (5) uniformidad de tamaño de partícula. (Ver capítulo 5.1 página

172).

La ventaja más obvia de la compresión directa es la economía. (Ver capítulo 5.1

página 172). Dos procesos unitarios son comunes al tableteado por granulación

húmeda y por compresión directa. Estos son mezclado y compresión.

Micronización previa del fármaco puede ser necesaria en ambos procesos. Se

mencionan algunas de las ventajas en cuanto a la calidad y estabilidad de

la compresión directa (ver capítulo 5.1 página 173). También se habla de una

optimización de la desintegración de la tableta cuando es tableteada por

compresión directa (ver capítulo 5.1 página 173). Otra de las ventajas

mencionadas es la mayor efectividad de los desintegrantes y aglutinantes en las

formulaciones de compresión directa (ver capítulo 5.1 página 173). Los

menores problemas de estabilidad en estas formulaciones son también ventajas

del método (per capítulo 5.1 página 173).

B. Limitaciones de la Compresión Directa

Este literal gira en torno a las limitaciones tecnológicas, de distribución

uniforme, y aquellas relacionadas con las propiedades físico químicas de los

activos. Se presentan resúmenes breves y ejemplos de las dificultades que

 521

pueden presentarse con ciertas configuraciones cristalinas, cantidades de

excipientes, dificultades regulatorias, etc. (ver capítulo 5.1 página 173).

C. Diluyentes – Aglutinantes de Compresión Directa

Se menciona la importancia crucial de los diluyentes-aglutinantes dentro de la

formulación de compresión directa. (Ver capítulo 5.1 página 176). Se presenta

un listado 14 propiedades que debe poseer un excipiente de compresión

directa:

- alta fluidez o flujo

- alta compresibilidad

- incoloro e insípido

- ser relativamente barato

- ser fisiológicamente inerte

- ser compatible con todos los tipos de ingredientes activos

- no mostrar ningún cambio físico o químico en el añejamiento

- ser estable al aire, humedad y calor,

- tener una alta capacidad, que se define como la cantidad de ingrediente

activo que el diluyente puede portar exitosamente en la técnica de

 522

compresión directa. La capacidad de generalmente expresada en

términos de porcentaje de material no compresible o como proporción

óptima de fármaco a diluyente.

- sensación adecuada en la boca, que es definida como el tacto o la

sensación en la boca, producida cuando el material se usa en tabletas

masticables.

- no interferir con la disponibilidad biológica de los ingredientes activos.

- tener un rango de tamaño de partícula que sea equivalente a la mayoría

de ingredientes activos.

- ser capaz de reprocesarse, sin pérdida de flujo o compresibilidad.

- tener un buen perfil de presión-dureza.

La compilación de algunas propiedades de los excipientes de compresión

directa más ampliamente usados puede encontrarse en la tabla Nº 39 (ver

capítulo 5.1 página 177). Una comparación de la compresibilidad relativa de

diluyentes se muestra en la figura Nº 30 y 31. (Ver capítulo 5.1 página 178).

Una discusión de los excipientes de compresión directa individuales se presenta

a continuación. (Ver capítulo 5.1 página 179).

D. Factores en Desarrollo de Formulaciones

Las formulaciones exitosas de compresión directa pretenden de la cuidadosa

consideración de las propiedades de los excipientes y optimización de la

 523

compresibilidad, fluidez y lubricación de las mezclas que polvo. (Ver capítulo 5.1

página 185).

1. Compresibilidad (Ver capítulo 5.1 página 185).

2. Fluidez (Ver capítulo 5.1 página 186).

3. Lubricación (Ver capítulo 5.1 página 188).

4. Resumen (Ver capítulo 5.1 página 188).

E. Formulaciones para Compresión Directa

Como se indicó previamente, el desarrollo de formulaciones para compresión

directa es tanto un arte como una ciencia. La siguiente es una colección de

formulaciones típicas (Ver capítulo 5.1 página 189).

Ejemplo 26: Tabletas de Acetaminofén USP (Ver capítulo 5.1 página 189).

Ejemplo 27: Tabletas Analgésicas (Ver capítulo 5.1 página 189).

Ejemplo 28: Tabletas AFC (Aspirina, Fenacetina y Cafeína) (Ver capítulo 5.1

página 190).

Ejemplo 29: tabletas masticables de ácido ascórbico (100 mg) (Ver capítulo 5.1

página 190).

Ejemplo 30. Se tabletas masticables de ácido ascórbicos (247 mg) (Ver capítulo

5.1 página 191).

Ejemplo 31: tabletas de ácido ascórbicos USP (247 mg) (Ver capítulo 5.1

página 191).

Ejemplo 32: Tabletas de Aspirina USP (5granos) (Ver capítulo 5.1 página 192).

Ejemplo 33: Tabletas de Aspirina-Cafeína (Ver capítulo 5.1 página 192).

 524

Ejemplo 34: tabletas de vitamina B1 (100 mg; Hidrocloruro de Tiamina USP)

(Ver capítulo 5.1 página 193).

Ejemplo 35: Tabletas Multivitamínicas "de mantenimiento" (Ver capítulo 5.1

página 193).

Ejemplo 36: Tabletas de Vitamina E (200 UI) (Ver capítulo 5.1 página 194).

Ejemplo 37: Tabletas de Penicilina V Potásica USP (247 mg; 392 UI) (Ver

capítulo 5.1 página 195).

Ejemplo 38: Tabletas de Sulfato de Quinidina USP (200 mg) (Ver capítulo 5.1

página 195).

Ejemplo 39: Tabletas de Fenobarbital (30 mg) (Ver capítulo 5.1 página 195).

Ejemplo 40: Tabletas de Clorpromacina USP (100 mg) (Ver capítulo 5.1 página

196).

Ejemplo 41: Tabletas de Dinitrato de Isosorbida (10 mg, oral) (Ver capítulo 5.1

página 196).

V. Granulación Seca

(Ver capítulo 5.1 página 197).

La precompresión puede usarse como ventaja en las siguientes situaciones:

Para materiales sensibles a la humedad (Ejemplo 42)

Para materiales sensibles al calor (Ejemplo 43)

Para mejorar la desintegración (Ejemplo 44)

Para solubilidad mejorada (Ejemplo 45)

Para un mezclador mejorado (Ejemplos 46 y 47)

 525

Algunas de las desventajas de la precompresión son las siguientes:

Requiere una tableteadora especializada de alto rendimiento para formar el

precomprimido.

No permite una distribución de color uniforme cómo puede lograrse con la

granulación húmeda, donde el colorante puede ser incorporado en el líquido

aglutinante.

Una prensa de rodillos de presión tal como la Chilsonator no puede usarse con

fármacos insolubles debido a que esto puede retardar la índice de disolución.

El proceso tiende a crear más polvo que la granulación húmeda, incrementando

el potencial de contaminación cruzada.

Ejemplo 42: Tabletas de Aspirina (5 granos) (Ver capítulo 5.1 página 198).

Ejemplo 43: Tabletas de Aspirina Efervescente (5 granos) (Ver capítulo 5.1

página 198).

Ejemplo 44: Tabletas de Antiácido (Ver capítulo 5.1 página 198).

Ejemplo 45: Tabletas de Gluconato Ferroso (Ver capítulo 5.1 página 199).

Ejemplo 46: Tabletas Multivitamínicas (Ver capítulo 5.1 página 200).

Ejemplo 47: Tabletas de Prednisona (5 mg) (Ver capítulo 5.1 página 200).

A. El Proceso de Precompresión

La granulación por precompresión es la compresión de polvos secos de una

formulación de tabletas con una tableteadora que tiene cabida de matriz lo

suficientemente grandes en diámetro para llenarse rápidamente y sin mucha

 526

dificultad. Los diámetro usuales están entre 3/4 a 1 1/4 de pulgada, con el

grosor más grande que mantendrá las tabletas o precomprimidos

consistentemente compactados. Algunos problemas de la precompresión (Ver

capítulo 5.1 página 201).

El tipo de máquina rotatoria es más adecuado para la precompresión por tres

razones.

Las cavidades de la matriz se sobrecargan y el exceso de polvo se limpia.

El principio de alimentación es continuo comparado con una máquina

monopunzón.

La compresión es más gradual y tiene un tiempo de espera definido.

Existen muchos factores que determinan cuán bien un material puede

precomprimirse y un cambio en cualquiera de ellas puede hacer una gran

diferencia en la operación de precompresión y las propiedades de los

precomprimido resultantes. Estos factores son:

-Compresibilidad o cohesividad del material

-Proporción de compresión del polvo

-Densidad del polvo

-Tipo de máquina: rotatoria o monopunzón

-Tamaño de la máquina o capacidad

-Tamaño de punzón y matriz

-Grosor del precomprimido

-Velocidad de compresión
 527

-Presión usada para producir el precomprimido

Se presenta una pequeña enumeración de consejos que deben tomarse en

cuenta en el momento de diseñar una operación de precompresión (ver capítulo

5.1 página 202).

Se muestra una carta de presión máxima en la Tabla Nº 40 (ver capítulo 5.1

página 203).

B. El Proceso de Rodillos de Presión

Generalidades y consejos para tomar en cuenta durante el proceso (ver capítulo

5.1 página 203).

C. Formulaciones para Granulaciones Secas

Los excipientes usados en granulación seca son básicamente los mismos

aquellos usados en granulaciones húmedas o compresión directa. Sin embargo,

las propiedades de flujo del polvo no tienen que ser tan buenas como se

requieren para compresión directa. (Ver capítulo 5.1 página 204).

IV. Problemas en la Fabricación de Tabletas

La producción de tabletas imperfectas que tienen ciertos defectos notables que

causan que sean rechazadas es molesta y costosa. Las imperfecciones

resultantes de alguna de las situaciones arriba descritas se designan a

continuación: ligado, adherencia, capeado, decapado, laminado, descascarado

y agrietado.

A. Ligado (ver capítulo 5.1 página 204).

-Acciones correctivas para ligado:

 528

-Aumentar la lubricación.

-Uso de lubricación más eficiente.

-Mejorar el método de admisión de lubricante.

-Aumentar la humedad o regranular

-Modificar la granulación: reducir el tamaño de granulo.

-Aumentar el aclaramiento punzón-matriz.

-Afinar las matrices.

-Comprimir a una menor temperatura y/o humedad.

B. Adherencia (ver capítulo 5.1 página 205).

En resumen, los remedios para la adherencia y capeado son:

-Disminuir el contenido de humedad de la granulación.

-Cambiar disminuir el lubricante.

-Aumentar la proporción de aglutinante en la granulación.

-Adicionar un adsorbente.

-Limpiar las caras de los punzones con 15% de aceite mineral ligero en

isopropanol o 5% de dimetilpolisiloxano de baja viscosidad en tricloroetileno.

-Pulir las caras de los punzones

C. Decapado y Laminado

Decapado (ver capítulo 5.1 página 206).

Laminado (ver capítulo 5.1 página 206).

 529

Deben emplearse los siguientes métodos para superar los efectos de decapado

y laminado:

-Remover algunas o todas las partículas finas a través de un tamiz de 100 a

200 mesh.

-Aumentar o cambiar de lubricante.

-Disminuir o cambiar de lubricante

-Secar o humedecer la granulación.

-Aumentar el aglutinante o humedecer la granulación.

-Afinar las matrices de 0.0005 a 0.002 pulgadas, dependiendo del diámetro.

-Adicionar aglutinante seco.

-Reducir el punzón superior de 0.0005 a 0.002 pulgadas en diámetro.

D. Descascarado y Agrietado

Descascarado (ver capítulo 5.1 página 207).

Agrietado (ver capítulo 5.1 página 207).

Los remedios para el descascarado y agrietado son:

-Remplazar o pulir punzones rayados o descascarados.

-Volver a establecer el inicio de la prensa.

-Mejorar la granulación incrementando el aglutinante y/o humedeciendo la

granulación.

-Agregar aglutinante seco o plastificante

-Pulir las puntas de los punzones.

-Remover algunas o todas partículas finas.

 530

-Reducir el tamaño de gránulo.

-Reformular para intentar eliminar la expansión de las tabletas.

E. Expansión de las Tabletas

La expansión de la tableta inmediatamente después de la compresión es un

factor contribuyente a muchos defectos de tableta, y a menudo se vuelve

irreconocible como tal. Algunos consejos para identificar y remediar este

problema (ver capítulo 5.1 página 207).

 531

5.2.4. TABLETAS RECUBIERTAS POR COMPRESION Y MULTICAPAS

I. Recubrimiento por Compresión

Pequeña reseña del surgimiento del recubrimiento por compresión (ver capítulo

5.1 página 185). La ventaja principal fue-y aún es-la eliminación de agua u

otro solvente en el proceso de recubrimiento. Principales ventajas que se

derivan del recubrimiento por compresión (ver capítulo 5.1 página 209).

Otra aplicación de la forma de dosificación recubierta por compresión está en

preparaciones de liberación sostenida. (Ver capítulo 5.1 página 209).

A. Historia del Recubrimiento por Compresión

Reseña histórica del desarrollo de la tecnología necesaria para realizar un

recubrimiento por compresión (ver capítulo 5.1 página 210).

B. Equipo Disponible

Hay tres diseños principales en máquinas de recubrimiento por compresión.

Dos de ellas facilitan la comprensión del núcleo y son llevados de la máquina

con una transferencia casi instantánea hacia el otro lado de la máquina para la

aplicación del recubrimiento. Un ejemplo (Ver capítulo 5.1 página 211) del

primer tipo es la Colton Modelo 229 (Fig. 32). (Ver capítulo 5.1 página 212).

Existe un número de problemas en la operación de esta máquina. (Ver capítulo

5.1 página 212).

 532

El modelo de Stokes 538 es una máquina rotatoria doble de 27 estaciones BB2

(ver capítulo 5.1 página 213). Se presenta un esquema de las misma máquina

(ver capítulo 5.1 página 214).

Sin embargo, ocurren dificultades con esta máquina de Stokes también. (Ver

capítulo 5.1 página 215).

La Manestry DryCota está ilustrada en la Figura Nº 36. (Ver capítulo 5.1 página

216).

Se presentan esquemas diversos (ver capítulo 5.1 página 217).

La DryCota más grande es una máquina de 23 estaciones capaz de producir

900 tabletas por minuto con un diámetro máximo de 5/8 de pulgada. Esta

máquina puede ajustarse también como una unidad llamada CenterCota (Figura

Nº 39) (ver capítulo 5.1 página 219).

Aparte de su baja producción, la DryCota tiene algunas desventajas (ver

capítulo 5.1 página 220).

Otra máquina disponible es la Prescoter de Kilian, la cual operan como la

máquina de Stokes excepto que la rueda de vacío está ausente. La Prescoter

moderna es una máquina rotativa individual y no se parece a la máquina

descrita en la patente británica de 1937 mencionada previamente.

C. Comparación de las máquinas de recubrimiento por compresión

Este literal se centra específicamente en las ventajas y desventajas relativas de

cada una de las máquinas anteriormente estudiadas (ver capítulo 5.1 página
 533

220). También se presenta una tabla Nº con las especificaciones para cada una

de las máquinas (ver capítulo 5.1 página 221).

II. Formulaciones (Recubrimiento por Compresión)

No es una tarea fácil obtener calidad óptima en una tableta (ver capítulo 5.1

página 222).

A. Núcleos de Tableta

Se mencionan algunos ejemplos de formulaciones típicas de este tipo de

núcleos (ver capítulo 5.1 página 222).

Ejemplo 48, 49, 50 y 51: Granulación del Núcleo Típica (ver capítulo 5.1 página

223).

Se hace una breve mención del método de preparación de los núcleos (ver

capítulo 5.1 página 224).

Se presenta un ejemplo de un ingrediente activo que puede ser formulado para

compresión directa, junto con algunas recomendaciones se toma en cuenta (ver

capítulo 5.1 página 224).

Ejemplo 52: Tabletas de Cloruro de Clorosondamina (ver capítulo 5.1 página

224).

Pero el tipo más común de fórmula es de dos fases, en las cuales el fármaco y

los diluyentes se forman en gránulos humedeciéndolos en la presencia de un

adhesivo, secando la masa húmeda resultante y pasándolo a través de un

molino para obtener un tamaño de partícula conveniente.

 534

A continuación se dan ejemplos de granulaciones del núcleo preparadas por el

sistema de dos fases (ver capítulo 5.1 página 201).

Ejemplo 53, 54, 55 y 56: Granulación de Núcleo (Dos Fases) (ver capítulo 5.1

página 225-227).

Ejemplo 57: Granulación de Núcleo (Una Fase) (ver capítulo 5.1 página 228).

Los patrones de mesh típicos para las fórmulas que requieren granulaciones

húmedas están en una tabla Nº (ver capítulo 5.1 página 228). Nomenclatura de

tamiz y tamaño de orificio comparativo (ver capítulo 5.1 página 229).

B. Granulaciones de Recubrimiento

Las granulaciones de recubrimiento también tienen algunos requerimientos

especiales para poder formar una tableta físicamente estable. (Ver capítulo 5.1

página 229).

Ejemplos de fórmulas posibles se muestran a continuación. (Ver capítulo 5.1

página 230).

Ejemplo 58: Granulación de Recubrimiento Típica (ver capítulo 5.1 página 230).

Ejemplo 59: Granulación de Recubrimiento Típica (ver capítulo 5.1 página 231).

Ejemplo 60: Granulación de Recubrimiento Típica (resistente a la humedad)

(ver capítulo 5.1 página 231).

Ejemplo 61: Recubrimiento Entérico (ver capítulo 5.1 página 232).

En Ejemplos 59, 60 y 61 se pueden sustituir un ingrediente activo por parte del

excipiente mayoritario. Tabla Nº que presenta Los patrones típicos de malla

para las formulaciones en estos ejemplos (ver capítulo 5.1 página 233).
 535

C. Resolución de Problemas

Se presentan problemas relacionados a las deficiencias, friabilidad, decapado,

extrusión de las matrices y desintegración pueden ser resueltos antes que

recurrir a las máquinas recubrimiento por compresión. Pero es de otra forma

con las formulaciones de recubrimiento. Se proporciona una lista extensa de los

problemas que pueden presentarse durante la fabricación de tabletas de

recubrimiento por compresión (ver capítulo 5.1 página 233). Se complementa

con algunas figuras que sirven como ejemplo para las intersecciones que

pueden presentarse durante el proceso:

Figura Nº 40. Ejemplos de descentrado. (Ver capítulo 5.1 página 234).

Algunas causas de este problema (ver capítulo 5.1 página 234).

El decapado: causas y consejos prácticos para solucionar este inconveniente

(ver capítulo 5.1 página 234).

III. Tabletas incrustadas

Una variación de las tabletas recubierta por compresión es la tableta incrustada,

punteada o diana. Resumen de las características de este proceso (ver capítulo

5.1 página 235).

Ventajas sobre las tabletas recubiertas por compresión. (Ver capítulo 5.1 página

235).

Utilidad (ver capítulo 5.1 página 235).

Tableta incrustada Figura Nº 41: (a) sección lateral; (b) vista desde arriba. (Ver

capítulo 5.1 página 235).

 536

IV. Tabletas Multicapas

Las tabletas multicapas están compuestas de dos a tres capas de granulación

comprimida junta. Tienen la apariencia de un emparedado debido a que los

bordes de cada capa están expuestos. Principales ventajas (ver capítulo 5.1

página 236). Desventajas (Ver capítulo 5.1 página 236).

A. Historia de las Tableteadoras Multicapas

Breve reseña histórica del origen de la maquinaria necesaria para fabricar

tabletas Multicapas (ver capítulo 5.1 página 236).

B. Tableteadoras Multicapas

En las máquinas modernas, hay dos tipos que difieren principalmente en la

forma en que se remueven las capas para revisar el peso y la dureza. (Ver

capítulo 5.1 página 237).

La figura Nº 42 ilustra la operación de una prensa de tres capas con

alimentadores de fuerza (ver capítulo 5.1 página 238). Se presenta un pequeño

resumen del uso de esta máquina (ver capítulo 5.1 página 239).

El segundo tipo de máquina es similar a la que se ha descrito arriba, excepto

por la manera en la cual se manipula la revisión de peso. (Ver capítulo 5.1

página 239).

V. Formulaciones (Capas)

Resumen de la técnica de formulación y algunos consejos prácticos para tomar

en cuenta (ver capítulo 5.1 página 239). Especificaciones para Algunas Prensas

de Capas (ver capítulo 5.1 página 240).

 537

Figura Nº 43. Secciones laterales de tabletas Multicapas. (Ver capítulo 5.1

página 241).

Una fórmula ilustrativa es la del descongestionante analgésico-antipirético que

contiene aspirina y fenilpropanolamina. (Ver capítulo 5.1 página 241).

Ejemplo 62: Primera Capa de Descongestionante Analgésico-Antipirético (ver

capítulo 5.1 página 241).

Ejemplo 63: Segunda Capa de Descongestionante Analgésico-Antipirético (ver

capítulo 5.1 página 242).

Ejemplo 64: Primera Capa de Descongestionante Analgésico-Antipirético (ver

capítulo 5.1 página 242).

Las prensas de capas encuentran un uso en la fabricación de tabletas

antiácidos masticables. (Ver capítulo 5.1 página 242).

Ejemplo 65: Primera Capa de Tableta Antiácida Masticable (ver capítulo 5.1

página 243).

Ejemplo 66: Segunda Capa de Tableta Antiácida Masticable (ver capítulo 5.1

página 243).

De la literatura patentada [11] existe un ejemplo de una tableta de tres capas.

(Ver capítulo 5.1 página 244).

Ejemplo 67: Capa Inferior de la Tableta de Tres Capas (ver capítulo 5.1 página

244).

Ejemplo 68: Capa Media de la Tableta de Tres Capas (ver capítulo 5.1 página

244).
 538

Ejemplo 69: Capa superior de la Tableta de Tres Capas (ver capítulo 5.1 página

245).

Aunque las tabletas recubiertas por compresión y las tabletas multicapas son

una modesta fracción de las formas sólidas de dosificación moral, ellas proveen

dos alternativas adicionales para resolver problemas de formulación. Éstas

tienden a ser más costosas de fabricar que otras tabletas (excepto las tabletas

moldeadas) debido a las múltiples granulaciones necesarias y a la lentitud de

las prensas especiales usadas.

 539

5.2.5. TABLETAS EFERVESCENTES

Pequeña reseña histórica de la evolución hacia las tabletas efervescentes (ver

capítulo 5.1 página 246).

Éstos tipos son ilustrados por las formulaciones varias en la sección VII de este

capítulo; sin embargo todas pueden ser categorizada generalmente en dos

distintas clases dependiendo del uso esperado de sus soluciones; es decir, ¿es

la solución resultante indigerible o no adecuada para ingestión? Las tabletas

efervescentes no están formuladas para ser ingeridas o usadas sin disolución

previa, usualmente en agua. El uso posterior de la solución de la tableta juega

papel mayoritario en la formulación del producto, específicamente en la elección

de las materias primas a usarse.

I. Materias Primas

En este primer apartado, se tratan de manera breve la características

principales que se persiguen cuando se eligen las materias primas a utilizar en

una formulación de tableta efervescente; menciona los aspectos principales que

deben buscarse en una buena materia prima con este cometido (ver capítulo

5.1 página 247).

B. Fuentes de Ácido

La acidez necesaria para la reacción efervescente puede derivarse de tres

fuentes principales. Ácidos alimenticios, ácidos anhídridos y sales ácidas. Los

 540

ácidos alimenticios son los que se usan más comúnmente. (Ver capítulo 5.1

página 247).

C. Fuentes de Carbonato

Las sales de carbonato sólidas y secas proveen la efervescencia en la mayoría

de tabletas efervescentes-dióxido de carbono gaseoso. (Ver capítulo 5.1 página

249).

D. Otras Fuentes Efervescentes

El gas producido durante la efervescencia no necesariamente debe ser dióxido

de carbono, aunque éste es el más frecuentemente usado. La evolución de gas

oxígeno puede usarse como una fuente de efervescencia en ciertos productos,

particularmente limpiadores de la dentadura. (Ver capítulo 5.1 página 250).

Otro método de generar gas oxígeno para servir como un desintegrante

de tableta efervescente, es la reacción entre un compuesto peroxigenado que

retiene oxígeno activo al mezclarse con el agua y un compuesto clorado que

libere hipoclorito en contacto con el agua (ver capítulo 5.1 página 250).

E. Aglutinantes y Agentes Granulantes

Los aglutinantes son materiales que ayudan a mantener juntos otros materiales.

La mayoría de materiales requieren algún aglutinante para asistir en la

formulación de una granulación adecuada para compresión de tableta.

Comparado a su uso en tabletas convencionales, el uso de aglutinantes en

formulaciones de tabletas efervescentes es limitado, no debido a que los

 541

aglutinantes sean innecesarios, sino debido a la acción de dos vías de los

aglutinantes por sí mismos. (Ver capítulo 5.1 página 250).

F. Diluyentes

Debido a la naturaleza de los ingredientes en una tableta efervescente,

normalmente hay una pequeña necesidad de diluyentes agregados. (Ver

capítulo 5.1 página 251).

G. Lubricantes

El lubricante es uno de los componentes más importantes; debido a que sin

este material, la producción de tabletas efervescentes en equipo de alta

velocidad no sería posible. Las granulaciones efervescentes son

inherentemente difíciles de lubricar, parcialmente debido a la naturaleza de las

materias primas usadas y parcialmente debido a la desintegración rápida de la

tableta que usualmente se requiere. (Ver capítulo 5.1 página 251).

Se mencionan algunos ejemplos en la literatura acerca de estudios que

tratan exclusivamente de la evaluación de lubricantes y su efecto sobre las

tabletas efervescentes (ver capítulo 5.1 página 252).

La lubricación intrínseca es provista por aquellos materiales que están

compuestos directamente dentro de la tableta mientras se prepara la

granulación. (Ver capítulo 5.1 página 252).

Se mencionan algunos ejemplos de lubricantes efectivos para su uso en

fabricación de tabletas efervescentes. Los surfactantes están contenidos en

algunas formulaciones para proveer una solución limpiadora o detergente,

 542

también actúan como lubricantes. (Ver capítulo 5.1 página 252). Los cristales de

ácido acetilsalicílico proveen propiedades de lubricación (ver capítulo 5.1 página

252).

Lubricación extrínseca es provista por un mecanismo que aplica una sustancia

lubricante a la superficie del equipo de tableteado durante el proceso. (Ver

capítulo 5.1 página 252).

El papel de las sustancias lubricantes puede facilitarse de alguna manera si se

emplean ciertos medios mecánicos. (Ver capítulo 5.1 página 253).

H. Otros Ingredientes

Las tabletas efervescentes pueden contener ingredientes diferentes a los que

se mencionaron previamente. Estos ingredientes incluyen: fármacos tales como

analgésicos, descongestionantes, antihistamínicos, suplementos de potasio y

antiácidos; agentes oxidantes, agentes saborizantes, colorantes un

edulcorantes (ver capítulo 5.1 página 253).

II. Procesamiento

A. Condiciones Especiales

El procesamiento de tabletas efervescentes, aunque es similar en muchas

formas al procesamiento de tabletas convencionales, presenta ciertos

problemas y emplean métodos que no son a menudo encontrados en esta

última. (Ver capítulo 5.1 página 253).

 543

Se presenta una serie de recomendaciones en cuanto al almacenamiento y las

materias primas; especialmente en lo relativo a la humedad ambiente y a la

temperatura del almacén (ver capítulo 5.1 página 253).

B. Equipo

El equipo de procesamiento usado para producir tabletas convencionales es

adaptable a la producción de tabletas efervescentes, las operaciones previstas

conducidas con las diferentes mezcladoras, agitadores, molinos, granulador es,

tableteadoras y hornos se hacen en una atmósfera de humedad baja.

C. Granulación Húmeda

En principio para preparar una granulación para tabletas efervescentes es

básicamente el mismo que para tabletas convencionales. (Ver capítulo 5.1

página 254).

Se pueden preparar granulaciones húmedas de tres diferentes maneras-con el

uso de calor, con líquidos no reactivos y con líquidos reactivos.

-Con Calor (ver capítulo 5.1 página 254).

-Con Líquidos No Reactivos (ver capítulo 5.1 página 254).

-Con Líquidos Reactivos (ver capítulo 5.1 página 255).

-Otros Métodos de Granulación Húmeda (ver capítulo 5.1 página 256).

D. Granulación en Seco

La granulación seca puede lograrse con el uso de equipo de procesamiento

especial conocido como un compactador de rodillos o Chilsonator. (Ver capítulo

 544

5.1 página 256). Otro procedimiento de granulación seca es la

precompresión, (ver capítulo 5.1 página 256).

Una mezcla simple de materias primas, las cuales después de mezclarse son

adecuadas para compresión directa en tabletas, puede también ser considerada

una forma de granulación en seco.

E. Operación de Pretableteado

Se presentan los motivos principales para optar por una operación de

pretableteado durante la fabricación de tabletas efervescentes (ver capítulo 5.1

página 256). La operación ideal de granulación y tableteado desde un punto de

vista del costo y eficiencia es la compresión directa sin granulación previa. Este

proceso, que puede ser simple para algunas tabletas efervescentes, es difícil de

llevar a cabo en general. (Ver capítulo 5.1 página 257). La adición de pequeñas

cantidades de sustancias finamente pulverizadas puede usualmente

acomodarse si la masa de la formulación es granular y de libre flujo (ver

capítulo 5.1 página 257). Se

F. Tableteado

Las granulaciones efervescentes son tableteadas de la misma forma que las

formulaciones de tabletas convencionales (discutido en detalle en otros

capítulos de este volumen). Los controles comunes del proceso son: pesado de

tableta, grosor y dureza. Se hace un pequeño resumen de las características de

calidad que debe cumplir una tableta efervescente; y en qué punto del proceso

pueden presentarse inconvenientes. (Ver capítulo 5.1 página 257).

 545

Se proponen soluciones simples para la resolución de problemas de adherencia

y otros inconvenientes comunes durante el proceso de fabricación (ver capítulo

5.1 página 258).

La preparación de tabletas efervescentes de dos capas es posible, pero

requiere un equipo especial de tableteado. Esta técnica se usa para separar

ingredientes activos para propósitos de estabilidad y para crear una diferencia

visual entre las capas, con el uso de colores. Se dan consideraciones

importantes si se desea preparar este tipo de tableta efervescente (ver capítulo

5.1 página 258).

III. Operaciones de Fabricación

La fabricación a gran escala de tabletas efervescentes se hace mejor usando

un procedimiento de tipo lote continuo. Se presentan figuras que ilustran dos

diferentes procesos con sus respectivas explicaciones (ver capítulo 5.1 página

259). Al final de cada explicación se brindan consejos útiles para prever y

resolver problemas de producción (ver capítulo 5.1 página 260).

IV. Evaluación de Tableta

Los parámetros importantes en la evaluación de tabletas efervescentes pueden

dividirse en propiedades físicas y químicas. (Ver capítulo 5.1 página 260).

A. Propiedades Físicas

El tiempo de desintegración de tableta. (Ver capítulo 5.1 página 260). Los

factores que pueden retardar la desintegración de la tableta previamente

discutidos, son concentraciones excesivas de materiales insolubles en agua o

 546

sistemas aglutinantes demasiado eficientes. La dureza excesiva de la tableta

puede también reducir la rapidez de desintegración esperada. Como con las

tabletas convencionales, la desintegración es diferente de la disolución, debido

a que una tableta efervescente se puede desintegra rápidamente en fragmentos

o partículas lentamente solubles. Una tableta adecuadamente formulada se

desintegrara y disolverá rápidamente, usualmente en 1 o 2 minutos. (Ver

capítulo 5.1 página 261).

Las pruebas de tiempo de desintegración involucran colocación de la tableta en

un volumen estándar de agua a una temperatura inicial del agua específica y un

registro del tiempo en el cual la tableta se desintegra. Algunos consejos para

llevar a cabo esta prueba (ver capítulo 5.1 página 261).

Otras dos propiedades físicas importantes de la tableta efervescente son la

dureza y la friabilidad.

Importancia y datos relevantes (ver capítulo 5.1 página 261).

La dureza de la tableta se mide usando los probadores estándar de dureza

disponibles para la industria farmacéutica. Un Friabilator de Roche es útil para

medir la friabilidad de la tableta.

Otra propiedad física importante es el peso de la tableta. Esta es una función

los ajustes de la formulación y equipo de compresión, como en el caso de las

tabletas convencionales. Se presenta una tabla Nº con el volumen y

temperatura de agua para realizar la prueba de solubilidad en tabletas

 547

efervescentes (ver capítulo 5.1 página 261) y algunos equipos para llevar a

cabo en la prueba de dureza (ver capítulo 5.1 página 262).

B. Propiedades Químicas

Una propiedad química interesante es el pH de solución generado cuando la

tableta se disuelve. Breve resumen que se centra en la importancia del pH

como una propiedad química relevante para que la tableta efervescente sea

efectiva (ver capítulo 5.1 página 262).Técnicas y consejos prácticos para la

medición del pH de una solución que proviene de una tableta efervescente (ver

capítulo 5.1 página 262).

Otra propiedad química importante para las tabletas que contengan

ingredientes activos ensayables, es el ensayo de uniformidad de contenido. (Se

Ver capítulo 5.1 página 262).

V. Estabilidad Efervescente

La estabilidad de tabletas efervescentes puede discutirse en dos partes

diferentes. Una trata con la degradación de fármacos u otros ingredientes

activos funcionales, y la otra con la estabilidad del sistema efervescente por sí

mismo. (Ver capítulo 5.1 página 262).

A. Métodos para Lograr Estabilidad

Aparte de la fabricación de tabletas efervescentes en atmósferas de baja un

mercado controlada, la eliminación o inactivación de agua libre dentro del

sistema efervescente es la clave de la estabilidad. En este literal se resumen

 548

algunas técnicas que persiguen eliminar o inactivar esta agua libre (ver capítulo

5.1 página 263).

B. Pruebas de Estabilidad y Vida de Anaquel

Las pruebas de estabilidad y predicción de la vida de anaquel para las tabletas

efervescentes no son complicadas; los principios cinéticos usuales de la

ecuación de Arrhenius pueden aplicarse a los datos obtenidos de las siguientes

pruebas. Breve descripción del método tradicional (ver capítulo 5.1 página 264).

Un método alternativo de medir la estabilidad del sistema efervescente con el

tiempo, es ensayar las tabletas mismas para contenido total de dióxido de

carbono. Breve descripción del método alternativo (ver capítulo 5.1 página 264).

C. Medidas de Estabilidad en Proceso

Obviamente no es una técnica aceptable colocar muestras de cada lote de

tabletas a temperaturas elevadas y esperar que ocurra hinchamiento para

determinar si las tabletas son inestables. Un método, pero aún no ideal, es el

secado en vacío hasta un peso constante de tableta sobre ácido sulfúrico

concentrado. (Ver capítulo 5.1 página 264).

Una técnica es estable usando un calorímetro de Parr modificado del cual se

muestra una ilustración y se describe brevemente la forma de uso del aparato

(ver capítulo 5.1 página 265).

Se dan algunos consejos para evitar resultados con bajos niveles de confianza

(ver capítulo 5.1 página 266).

 549

VI. Empaque

A. Control de la Humedad

Breve resumen que se dedica la importancia de un control de la humedad

adecuado (ver capítulo 5.1 página 266).

B. Configuraciones de Empaque y Materiales

Se presenta una comparación de los diferentes materiales de empaque para

tabletas efervescentes; sus ventajas y para qué tipo de tabletas son

recomendables; entre ellos: El vidrio, tubo de plástico, tubos metálicos, bolsas

individuales en tamaños una caja de cartón, blíster de plástico termoformado,

película transparente conocida como Aclar y laminados de aluminio sellados por

calor (ver capítulo 5.1 página 267). Posteriormente se muestra una estría de

laminado típico (ver capítulo 5.1 página 267). Auxiliados de estas figuras; se

presenta un breve resumen del proceso de empacado por esta técnica.

También se muestran algunas figuras que representan los inconvenientes que

pueden presentarse durante la operación de sellado; sus causas y algunas

posibles soluciones (ver capítulo 5.1 página 269).

-Temperatura de los Rodillos de Sellado muy baja (ver capítulo 5.1 página 245).

-Materia Extraña en el Área del Sello (ver capítulo 5.1 página 270).

-Arrugamiento en el Laminado (ver capítulo 5.1 página 270).

-Fractura del Papel Aluminio (ver capítulo 5.1 página 270).

-Estrés en el Papel Aluminio (ver capítulo 5.1 página 270).

 550

Para complementar estos conceptos se presenta una tabla Nº que relaciona las

dimensiones de la tableta y el tamaño recomendado de la Bolsa laminada de

aluminio (ver capítulo 5.1 página 271).

D. Pruebas de la Integridad del Empaque

En este literal se tratan algunas de las pruebas más comunes para evaluar la

integridad del empaque de una tableta efervescente; también se prescriben

algunos lineamientos para elegir la prueba más conveniente dependiendo de

los usos y de las instalaciones con que se cuente (ver capítulo 5.1 pagina 272).

Método de Vacío Subacuático (ver capítulo 5.1 página 272).

Detección de Material Rastreador Sellado Dentro de la Bolsa (ver capítulo 5.1

página 272).

Depuración con un Gas Detectable (ver capítulo 5.1 página 272).

Inspección del Sello Infrarroja (ver capítulo 5.1 página 273).

VII. Formulaciones (Efervescentes)

Las siguientes formulaciones y procesos de fabricación sugeridos ilustran los

principios discutidos en el texto de este capítulo.

Ejemplo 70: Tabletas Antiácidas (efervescentes) (ver capítulo 5.1 página 273).

Ejemplo 71: Tabletas Antiácidas-analgésicas (efervescentes) (ver capítulo 5.1

página 273).

Ejemplo 72: Tabletas de suplemento de Potasio (efervescentes) (ver capítulo

5.1 página 274).

Ejemplo 73: Bebida Saborizada (efervescentes) (ver capítulo 5.1 página 274).
 551

Ejemplo 74: Tabletas de enjuague bucal (efervescentes) (ver capítulo 5.1

página 275).

Ejemplo 75: Tabletas descongestionantes para niños (efervescentes) (ver

capítulo 5.1 página 275).

Ejemplo 76: Tabletas limpiadoras de dentadura (efervescentes) (ver capítulo 5.1

página 276).

Ejemplo 77: Tabletas de sales de baño (efervescentes) (ver capítulo 5.1 página

277).

Ejemplo 78: Tabletas de higiene femenina (efervescentes) (ver capítulo 5.1

página 277).

Ejemplo 79: Limpiador de taza de inodoro (efervescentes) (ver capítulo 5.1

página 278).
 552

5.2.6 TABLETAS ESPECIALES

Tabletas Sublinguales y Bucales

La mayoría de las tabletas discutidas en este capítulo están diseñadas para

absorción grave es de la mucosa de la boca, ya sea sublingualmente (es decir,

del área debajo de la lengua) o bucalmente (es decir, del área entre la mejilla y

la encía) [1].

I. Absorción del Fármaco a Través de la Mucosa Oral

A. Efecto del Sitio de Absorción

Los fármacos pueden ser absorbidos en el torrente sanguíneo desde muchas

de las superficies del cuerpo (por ejemplo, gastrointestinal, nasal, rectal,

dérmica) sobre las cuales el fármaco puede ser aplicada y mantenida en su

posición durante suficiente tiempo para que la absorción pueda tomar lugar. Un

compuesto debe ser formulado de tal forma que pueda ser administrado

adecuadamente para la superficie particular a través de la cual será absorbido.

(Ver capítulo 5.1 página 279)

La absorción de fármacos a través de la mucosa altamente vascular de la boca,

mueve el fármaco a través de las capilaridades sublinguales o bucales y las

venas hacia la vena yugular y vena cava superior-directamente hacia el corazón

y la circulación arterial sin pasar primero a través del hígado. (Ver capítulo 5.1

página 279)
 553

B. Efecto del Fármaco en la Absorción

La absorción de fármacos a través de la membrana mucosa de la boca ha sido

descrito como la difusión pasiva de la forma no ionizada del fármaco desde la

fase acuosa (en la saliva) hacia la fase lipídica (en la membrana). (Ver capítulo

5.1 página 280)

La Tabla Nº 48 muestra la relación inversa entre el coeficiente de partición

aceite/agua y la fracción de dosis sublingual a subcutánea para algunos

fármacos (Ver capítulo 5.1 página 280)

La relación del pKa con la absorción de la membrana de la boca es similar a los

resultados observados en el tracto gastrointestinal (Ver capítulo 5.1 página 281)

Se han propuesto modelos físicos teóricos para describir exactamente los

mecanismos de absorción de la membrana de la boca (Ver capítulo 5.1 página

281)

C. Fármacos Bucales y Sublinguales Actualmente Comercializados

(Ver capítulo 5.1 página 281)

Figura Nº 50. Absorción bucal del ácido n-alcaloico en humanos. (Ver capítulo

5.1 página 282)

Tabla Nº 49 Fármacos Comercializados como Tabletas Sublinguales o Bucales

(Ver capítulo 5.1 página 282)

II. Tabletas Sublinguales Moldeadas

Las tabletas moldeadas fueron introducidas originalmente por Fuller en 1878,

(Ver capítulo 5.1 página 283)

 554

Las tabletas moldeadas también pueden usarse para absorción bucal, pueden

ser tragadas, pueden ser usadas para preparar soluciones para aplicación

tópica o (como en el pasado) pueden usarse para inyección. (Ver capítulo 5.1

página 283)

Las tabletas moldeadas diseñadas para disolverse en pequeñas cantidades de

agua para formar una solución acuosa que puede ser administrada

parenteralmente son conocidas como tabletas hipodérmicas. Los estándares

actuales de esterilidad no pueden cumplirse por el método usual de manipuleo

de tabletas hipodérmicas en contenedores de múltiples dosis. (Ver capítulo 5.1

página 283)

A. Formulaciones para Tabletas Moldeadas

Las tabletas moldeadas usualmente son preparadas de ingredientes solubles

por lo que las tabletas son rápida y completamente solubles. (Ver capítulo 5.1

página 284)

Las formulaciones para tabletas moldeadas son usualmente muy simples y no

contienen ingredientes insolubles. Pueden prepararse tabletas placebo que

solamente contengan lactosa. Fórmulas típicas para algunas tabletas

moldeadas son enlistadas aquí:

-Ejemplo 80: Tabletas de Fosfato de Codeína (30 mg) (Ver capítulo 5.1 página

284)

-Ejemplo 81: Tabletas de Hidrobromuro de Escopolamina (0.4 mg) (Ver capítulo

5.1 página 284)

 555

-Ejemplo 82: Tabletas de Nitroglicerina (0.4 mg) (Ver capítulo 5.1 página 285)

B. Moldeado Manual de Tabletas

El método y equipo usado para moldeado manual de tabletas ha cambiado muy

poco (Ver capítulo 5.1 página 285)

Método de fabricación y algunos consejos a tomar en cuenta (Ver capítulo 5.1

página 285)

Figura Nº 51. Moldeado manual de tabletas de dispensación. (Ver capítulo 5.1

página 286)

Figura Nº 52. Moldeado de tabletas de dispensación listas para removerse de la

placa molde. (Ver capítulo 5.1 página 287)

C. Moldeado de Tabletas por Máquinas

Existe equipo disponible para producción a gran escala de tabletas moldeadas.

(Ver capítulo 5.1 página 287)

Figura Nº 53. Máquina Colton para preparar tabletas moldeadas. (Ver capítulo

5.1 página 288)

Método de utilización de diversas máquinas, precauciones de uso (Ver capítulo

5.1 página 288)

D. Evaluación de las Tabletas Moldeadas

Parámetros normalizados en literatura oficial para las tabletas moldeadas

Descripción de pruebas para medir parámetros normalizados (Ver capítulo 5.1

página 289)

Descripción de Estudios de estabilidad (Ver capítulo 5.1 página 290)

 556

III. Problemas Especiales con Tabletas Moldeadas de Nitroglicerina

A. Mecanismos de Pérdida de Potencia

Descripción breve de algunos mecanismos por los cuales los ingredientes

activos de las tabletas pierden su potencia (Ver capítulo 5.1 página 290)

5. Evaporación

(Ver capítulo 5.1 página 290)

Figura Nº 54. Presión de vapor de nitroglicerina pura en función de la

temperatura. (Ver capítulo 5.1 página 291)

Figura Nº 55. Pérdida de potencia de la nitroglicerina de tabletas

convencionales expuestas a corrientes de aire ambiente (̴ 25 °C). (Ver capítulo

5.1 página 291)

Precauciones para evitar que los mecanismos de pérdida de potencia entren en

acción (Ver capítulo 5.1 página 292)

Pérdida de potencia tabletas Figura Nº 56 (Ver capítulo 5.1 página 292)

Pérdida de uniformidad de contenido durante el añejamiento Figura Nº 57. (Ver

capítulo 5.1 página 293)

6. Migración Intertableta

Durante el añejamiento por varios meses, las tabletas convencionales de

nitroglicerina normalmente desarrollan muy pobre uniformidad de contenido con

solamente pérdidas menores en potencia. (Ver capítulo 5.1 página 293). Éste

fenómeno se ilustra en la Figura Nº 57 Pérdida de uniformidad de contenido

durante el añejamiento (Ver capítulo 5.1 página 293). La mayoría de las

 557

pérdidas en uniformidad de contenido ocurren durante los primeros 2 meses

después de la fabricación (Figura Nº 58). El parámetro σ de la uniformidad de

contenido como función de la edad de la tableta (Ver capítulo 5.1 página 294).

Debido a que una tableta dada no es un sistema aislado, toma lugar tanto la

transferencia intertableta como la intratableta (Ver capítulo 5.1 página 295)

7. Absorción por el Empaque

Debido a que la nitroglicerina es volátil y tiene una gran afinidad por mucho los

materiales de empaque comunes, las tabletas de nitroglicerina podrían sufrir

una pérdida significativa de potencia vía absorción del empaque (Ver capítulo

5.1 página 295). Figura Nº 59. Mecanismos del efecto de migración (Ver

capítulo 5.1 página 295)

Tabla Nº 50: Absorción de Nitroglicerina por Películas de Polímero (Ver

capítulo 5.1 página 296)

Se presentan a su vez, algunas observaciones importantes en cuanto al

empaque más recomendable para algunos tipos de tabletas y sus componentes

activos (Ver capítulo 5.1 página 296)

8. Descomposición Química

Se muestra a través de ejemplos seleccionados que es una función

dependiente en gran parte de la temperatura, es decir, que existe una relación

directamente proporcional a ella (Ver capítulo 5.1 página 297).

B. Estabilización de la Uniformidad de Contenido

 558

Se mencionan métodos desarrollados en base a observaciones empíricas que

sugieren la incorporación de diversos aditivos en las formulaciones para

asegurar uniformidad en el contenido de ingrediente activo en cada tableta. (Ver

capítulo 5.1 página 297)

Tabla Nº 51: Hidrólisis de la Nitroglicerina en Sistemas Nitroglicerina-

Polivinilpirrolidona (Ver capítulo 5.1 página 298)

Tabla Nº 52: Pérdida de Potencia de Tabletas de 0.3 mg a Alta Temperatura

(Ver capítulo 5.1 página 299)

Tabla Nº 53: Presión de Vapor y Uniformidad de Contenido de Formulaciones

de Nitroglicerina Envejecidas (Ver capítulo 5.1 página 299)

Figura Nº 60. Reducción de la presión de vapor de nitroglicerina a 25 °C por los

aditivos seleccionados (Ver capítulo 5.1 página 300).

Se mencionan otros métodos alternos al uso de aditivos para garantizar la

uniformidad de contenido de cada tableta de una formulación dada (Ver capítulo

5.1 página 301).

C. Procedimientos de Prueba

6. Presión de Vapor

Descripción del método y el equipo utilizado para determinar la presión de vapor

en una tableta de formulación específica (Ver capítulo 5.1 página 301)

Figura Nº 61. Prueba de evaporación de flujo controlado: diagrama

esquemático. (Ver capítulo 5.1 página 302)

7. Absorción por el Empaque. (Ver capítulo 5.1 página 302)

 559

8. Estabilidad de la Uniformidad de Contenido (Ver capítulo 5.1 página 303)

9. Estabilidad Química (Ver capítulo 5.1 página 303)

Figura Nº 62. Pérdida de potencia de tabletas (Ver capítulo 5.1 página 303)

El efecto de la humedad (contenido de humedad) en la estabilidad (Ver capítulo

5.1 página 304)

10. Pruebas de Uso Simulado en Pacientes

Se han usado pruebas diseñadas para simular las condiciones generadas

cuando un paciente abre repetidamente la botella y sustrae una tableta. (Ver

capítulo 5.1 página 304)

IV. Tabletas Sublinguales Comprimidas

Los requerimientos para tabletas sublinguales son: velocidad de absorción y

respuesta fisiológica correspondientemente rápida (Ver capítulo 5.1 página 304)

Se hace una breve mención de éstos requerimientos y se entra en la parte de

ejemplos de los conceptos anteriores (Ver capítulo 5.1 página 304)

Ejemplo 83: Tabletas de Nitroglicerina (0.3 mg, Compresión Directa) (Ver

capítulo 5.1 página 304)

Ejemplo 84: Tabletas de Nitroglicerina (0.3mg, granulación) (Ver capítulo 5.1

página 304)

Diferencias entre tabletas comprimidas y moldeadas (Ver capítulo 5.1 página

305)

V. Tabletas Bucales
 560

El propósito de las tabletas bucales es el mismo que el de las tabletas

sublinguales, es decir, la absorción del fármaco a través de la membrana de la

boca. (Ver capítulo 5.1 página 305)

Ejemplo 85: Tabletas Bucales de Metiltestosterona (10 mg) (Ver capítulo 5.1

página 306)

Breve descripción del proceso de fabricación y estándares de calidad aplicables

a éste tipo de tabletas (Ver capítulo 5.1 página 306)

VI. Tabletas de Dispensado

Las tabletas que serán agregadas a agua u otros solventes para hacer una

solución que contenga una concentración fija del ingrediente activo son

conocidas como tabletas de dispensado. Usos de las tabletas de dispensado

(Ver capítulo 5.1 página 307)

Ejemplo 86: Tabletas de Dispensado de Cloruro de Mercurio (Ver capítulo 5.1

página 307). Otros tipos de tabletas de dispensado que han sido usadas,

incluyen anestésicos tópicos locales, tales como la cocaína, y antibióticos, tales

como la bacitracina, que es usada para aplicación tópica o irrigación.

 561

5.2.7 TABLETAS MASTICABLES

Dos ventajas especiales de esta clase de tabletas son:

-Conveniencia y aceptación por el paciente

-Rápido inicio de la bioactividad

El formulador debe impartir buen sabor y sensación en el paladar a la

preparación sin sacrificar los otros atributos normales, tales como la estabilidad

y la eficacia de una formulación bien diseñada.

Hay varios aspectos involucrados en la formulación de una tableta masticable y

pueden ser representados esquemáticamente como se muestra en el diagrama

de flujo del capítulo 5.1 página 308.

I. Factores de la Formulación

Un formulador debe hacer una o más aproximaciones para llegar a la

combinación de fórmula y proceso que resultará en un producto con buenas

propiedades organolépticas. Tal producto debe tener características de flujo

aceptable, compresibilidad y estabilidad. Otras observaciones (ver capítulo 5.1

página 308).

Gusto y Sabor

Cuatro tipos básicos de gustos: salado, ácido, dulce y amargo, menciona

algunas sustancias que causan estos tipos distintos de gustos (ver capítulo 5.1

página 310).

Definición de sabor (ver capítulo 5.1 página 310).

 562

Aroma

Se presenta una definición breve del concepto de aroma, junto con un ejemplo

(ver capítulo 5.1 página 310).

Sensación al Paladar

Se resume el concepto de la sensación, lo que la produce y la importancia que

poseen en la formulación de tabletas masticables específicamente (ver capítulo

5.1 página 310).

Efectos Tardíos

El efecto tardío más común de muchos compuestos es el regusto. (Ver capítulo

5.1 página 310). Otro efecto tardío es una sensación de adormecimiento en una

porción o en la superficie entera de la lengua y boca. (Ver capítulo 5.1 página

310).

Asesoría del Problema de Formulación

El primer paso en la formulación de una tableta masticable es degustar el

fármaco activo en su forma pura. (Ver capítulo 5.1 página 310).

Algunos otros factores que deben tenerse en mente previo a comenzar una

formulación son el valor calórico y el costo de los excipientes (Ver capítulo 5.1

página 310).

II. Técnicas de Formulación

Casi invariablemente, el problema de formulación involucra al menos uno de los

siguientes: sabor indeseable, mala sensación al paladar o regusto. (Ver capítulo

5.1 página 311).

 563

A. Microencapsulación

Conceptos y descripción del proceso:

-Formación de tres fases inmiscibles (Ver capítulo 5.1 página 311)

-Depósito del polímero líquido de recubrimiento por absorción alrededor del

material núcleo bajo mezclado físico controlado de las tres fases

-Rigidización del recubrimiento (Ver capítulo 5.1 página 311)

Se mencionan las ventajas que puede tener la técnica de la microencapsulación

para ciertos tipos de fármaco (ver capítulo 5.1 página 311). Una aplicación

típica de enmascarado de sabor por microencapsulación ha sido descrita por

Bakan y Sloan [2] para tableta de acetaminofén (Ejemplo 311).

Algunas consideraciones importantes (Ver capítulo 5.1 página 311)

Ejemplo 87: Tabletas de Acetaminofén (Microencapsulada, Masticable) (Ver

capítulo 5.1 página 312).

Algunos ejemplos típicos de técnicas de recubrimiento (ver capítulo 5.1 página

312).

Se presenta unas figuras cerca de la eliminación de incompatibilidad entre

ciertos fármacos (ver capítulo 5.1 página 313).

Sin embargo, debe señalarse que comparado al proceso convencional de

granulación húmeda, la microencapsulación es más costosa y requiere equipo

especializado y personal calificado. (Ver capítulo 5.1 página 313)

 564

B. Absorción

Puede prevenirse que los fármacos de mal sabor estimulen las proteínas

gustativas por adsorción dentro de sustratos capaces de mantener los fármacos

adsorbidos mientras se encuentra en la boca pero que los liberen

eventualmente en el estómago o en el tracto gastrointestinal. Se presenta un

ejemplo de esta técnica (Ver capítulo 5.1 página 313). Se adjunta también la

tabla Nº de ingredientes para algunas formulaciones:

Ejemplo 110: Preparación para la Tos (Masticable) (Ver capítulo 5.1 página

314).

Se mencionan algunas consideraciones con respecto al ejemplo anterior (Ver

capítulo 5.1 página 314)

C. Intercambio Iónico

Este enfoque es análogo de alguna forma a la absorción. La resina sustrato

iónica por naturaleza (aniónica o catiónica) y por lo tanto posee una afinidad por

los millones de la molécula de fármaco de carga opuesta. Se mencionan las

bases teóricas para este tipo de métodos de fabricación de tabletas masticables

(Ver capítulo 5.1 página 314)

Un formulador debe investigar ampliamente los diferentes tipos de resinas de

grado farmacéutico disponibles para aplicaciones específicas. (Ver capítulo 5.1

página 315).
 565

D. Recubrimiento de Congelado por Aspersión y por Aspersión

En un sentido amplio, el proceso de congelado por aspersión involucra

enfriamiento de sustancias fundidas en la forma de partículas finas durante su

viaje desde un atomizador hacia una distancia definida en una cámara de

aspersión mantenida a una temperatura de bajo del punto de fusión. Consejos

para el formulador que utilizará este método (Ver capítulo 5.1 página 315).

Tabla Nº con algunos materiales de recubrimiento dependiendo la vitamina

utilizada en la tableta (Ver capítulo 5.1 página 315)

Consideraciones importantes (Ver capítulo 5.1 página 316).

Contrario al congelamiento por aspersión, el proceso de recubrimiento por

aspersión involucra la incorporación de un solvente de una solución del material

de recubrimiento, (Ver capítulo 5.1 página 316).

E. Formación de Diferentes Sales o Derivados

Se hace un intento de modificar la composición química del fármaco en sí

misma-de tal forma que se vuelva menos soluble en la saliva y por lo tanto

menos estimulante para las propinas gustativas. Consideraciones a tener en

cuenta para éste método (Ver capítulo 5.1 página 316).

F. Recubrimiento por Granulación Convencional

Esta es la enfoque más simple donde un fármaco con mal sabor es granulado

de forma húmeda con o sin excipientes. Pequeño resumen de sustancias que

se usa en este tipo de recubrimiento (Ver capítulo 5.1 página 317). Debe

agregarse también un desintegrante en la parte de granulación húmeda de la

 566

fórmula en lugar de la adición normal en seco de lubricantes al final del proceso.

Este enfoque podría ayudar a la desintegración de los gránulos en el estómago

subsecuentemente a la masticación. Algunos usos (Ver capítulo 5.1 página

317).

G. Uso de Aminoácidos e Hidrolizados de Proteína

Combinando aminoácidos, sus sales o una mezcla de los dos es posible reducir

sustancialmente el sabor amargo de ciertos fármacos (ver capítulo 5.1 página

317).

III. Excipientes de Compresión Directa

En adición a las calidades deseadas de un excipiente de compresión directa

para tabletas regulares (tabletas tragadas) (por ejemplo, flujo, potencial de

carga, compresibilidad y compatibilidad), un excipiente de compresión directa

(transportador) para tabletas masticables debe poseer también un sabor dulce

placentero y una buena sensación en el paladar. Algunas formas de lograrlo

(ver capítulo 5.1 página 317). La mayoría de los excipientes de compresión

directa están comercialmente disponibles como gránulos de libre flujo de

tamaños en particular (Ver capítulo 5.1 página 317). Por ejemplo, recubrimiento,

microencapsulación, adsorción.

Propiedades del excipiente y costo. En la Tabla Nº 54 se encuentra una

descripción de las propiedades de los excipientes más comunes y ejemplos de

sus aplicaciones. (Ver capítulo 5.1 página 319).

 567

A. Características de Recepción de Humedad

La recepción de humedad de un vehículo dado depende en la naturaleza del

químico y también depende de los procesos físicos y de la composición usada

en la preparación del excipiente por el proveedor. Algunas adiciones al

concepto (Ver capítulo 5.1 página 318).

Contenido de Humedad de Equilibrio

Afinidad a la recepción de humedad (Ver capítulo 5.1 página 318):

Figura Nº 64. Contenido de humedad equilibrio de diferentes vehículos a

distintas humedades relativas (Ver capítulo 5.1 página 321).

Figura Nº 65. Efecto de la humedad relativa sobre las características de

recepción de humedad de dos vehículos de dextrosa. (Ver capítulo 5.1 página

322).

B. Dureza de las Tabletas Fabricadas con Dextrosa, Manitol, Sorbitol y

Sacarosa (Ver capítulo 5.1 página 322).

Figura Nº 66. Efecto de la humedad relativa sobre el peso tabletas placebo que

contienen 79. 5% p/p de diferentes excipientes. (Ver capítulo 5.1 página 323).

Tabla Nº 65. Efecto de la Humedad Variable sobre la Dureza de las Tabletas

Fabricadas con Diferentes excipientes (Ver capítulo 5.1 página 324).

Aclaraciones del ejemplo (Ver capítulo 5.1 página 324).

El comportamiento de la dureza de la tableta es también una función de la

formulación. (Ver capítulo 5.1 página 325).

 568

C. Potencial de Carga

El término se usa para describir la capacidad de un excipiente de compresión

directa de aceptar otros materiales en la formulación-incluyendo fármacos

activos, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes y colores-y aún así retener un

flujo y compresibilidad aceptable. El potencial de carga a menudo es expresado

como el peso de "carga" por unidad de peso del excipiente. Notas importantes

con respecto al potencial de carga (ver capítulo 5.1 página 325).

D. Requerimientos de Lubricación y Deslizante

En general, todos los vehículos bajo discusión requieren de lubricación para

comprimirse. Se detalla una breve lista de los deslizantes más utilizados (Ver

capítulo 5.1 página 325).

E. Dulzura Relativa de los Vehículos y Edulcorantes Auxiliares

La razón más importante para aceptar los siguientes excipientes como los

materiales de elección en formulaciones de tabletas masticables es su habilidad

de enmascarar o retardar el mal sabor de los fármacos a través de su sabor

dulce. La Tabla Nº 56 presenta la dulzura aproximada relativa de varios

materiales (Ver capítulo 5.1 página 326).

Algunas otras consideraciones (ver capítulo 5.1 página 326).

IV. Sabor de Tabletas Masticables

El sabor es uno de los aspectos más importantes de la formulación de una

tableta masticable. (Ver capítulo 5.1 página 327). Algunas descripciones de las
 569

aproximaciones históricas a ese término y los nuevos cambios en la

terminología moderna (ver capítulo 5.1 página 327).

A. Establecimiento del Criterio de Saborizado y Aproximaciones

El fármaco puro por sí mismo debe evaluarse primero por el formulador en lo

relativo a: sabor básico, sabor o aroma inherente (si hay), intensidad de cada

uno de estos tres factores, sensación en el paladar, efectos tardíos e impresión

en conjunto. El segundo paso es un intento de enmascarar su sabor a través de

varias técnicas fisicoquímicas tales como microencapsulación, adsorción,

intercambio iónico, congelamiento por aspersión, formación de diferentes sales

o derivados y recubrimiento por granulación.

Como tercero está la elección de un excipiente masticable y otros adyuvantes

(por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, colores) y sus cantidades para obtener

un óptimo flujo y compresibilidad.

En esta etapa intermedia el farmacéutico de formulación debe estar listo para

preparar tableta sin sabor, con al menos una o dos formulaciones alternativas

incorporando al menos dos métodos de enmascaramiento y utilizando dos

diferentes excipientes masticables. Estas tabletas sin sabor se vuelven la línea

base para establecer el criterio de sabor deseado.

Si por alguna razón, ya sea por la naturaleza de la propiedad de la información

o de investigación del fármaco, no es posible enmascarar el mal sabor,

entonces debe comunicarse al químico especializado en sabor la mejor posible

descripción de los datos subjetivos, la información debe proveerse bajo las

 570

siguientes categorías, la extensión de los detalles depende de cada caso

individual.

Clasificación terapéutica: (ver capítulo 5.1 página 328).

Fármaco activo: (ver capítulo 5.1 página 328).

Formulación: (ver capítulo 5.1 página 329). Se incluyen ejemplos.

Dosis por tableta y frecuencia de administración (ver capítulo 5.1 página 329).

Tabla Nº 67. Guía para selección del sabor recomendado.

Población de pacientes esperada: (ver capítulo 5.1 página 330).

Preferencia de comercialización; prescripción vs. Libre venta: (ver capítulo 5.1

página 330).

La selección de sabores adecuados depende de la evaluación completada de

los criterios arriba mencionados. Cada factor influenciará independientemente

de la elección del tipo de sabor.

B. Propiedades Físicas y Formas de Sabores para Tabletas Masticables

Más recientemente, los sabores están disponibles como polvos adsorbidos (ver

capítulo 5.1 página 330). Los sabores secados por aspersión liberan el

componente de sabor en la boca a través de disolución o dispersión de la gente

en dulcifican en la saliva, mientras que los sabores adsorbidos liberan los

componentes por desorción de los aceites en la saliva. Diferencia de impactos

(ver capítulo 5.1 página 331). Durante los últimos días o 15 años los sabores

microencapsulados también han encontrado usos ilimitados. (Ver capítulo 5.1

página 331). Con la excepción de los aceites de sabores naturales,

 571

prácticamente todos los sabores para aplicaciones en tabletas masticables

están disponibles en forma de polvo fino. (Ver capítulo 5.1 página 331).

C. Selección Final del Sabor

Se presenta una serie de recomendaciones para la elección del sabor final y el

establecimiento de una fórmula definitiva (ver capítulo 5.1 página 331).

D. Almacenamiento y Control de Calidad de Sabores

Se incluye en esta sección una serie de recomendaciones prácticas y guías

para tomar en cuenta en el momento del almacenamiento de los saborizantes a

emplear durante la formulación y fabricación de tabletas masticables. Así

también se muestran algunos de los métodos más utilizados para el

aseguramiento de la calidad de estas sustancias (ver capítulo 5.1 página 332).

V. Coloreado de Tabletas Masticables

Los mismos factores que gobiernan los aspectos de procesamiento y

estabilidad del coloreado en tabletas regulares se aplican para escoger los

colores para las tabletas masticables. El color o las combinaciones de color

deben ser congruentes con el sabor elegido con las preferencias de la

población de pacientes esperada. Se incluyen algunas recomendaciones para

realizar esta actividad satisfactoriamente (ver capítulo 5.1 página 333). Se

presenta la Tabla Nº 58 es una Guía para correspondencia de sabor y colores

(ver capítulo 5.1 página 333).

 572

Se incluyen varias aproximaciones y aplicaciones que pueden emplearse para

un correcto coloreado de la tableta masticable que está siendo formulada (ver

capítulo 5.1 página 334).

VI. Aplicaciones de Fabricación y Ejemplos

A. Vitaminas

Las formulaciones de vitaminas masticables están destinadas para niños entre

las edades de 2 a 12 años, incluyen tabletas multivitamínicas masticables o

multivitaminas masticables con suplementos de minerales y flúor para los

requerimientos mínimos diarios establecidos para este grupo de edad.

Adicionalmente, los productos masticables de una sola vitamina tal como la

vitamina K. boro y la vitamina E son también muy populares, las primeras están

siendo usadas por prácticamente todos los grupos de edad y la última

generalmente por adultos.

Se incluye una tabla Nº de sabores por vitaminas.

Algunos consejos prácticos para la formulación de tabletas multivitamínicas que

incluyen algunos o todos los compuestos antes mencionados (ver capítulo 5.1

página 335).

Ejemplo 89: Guía para Formulación de Tabletas Masticables Multivitamínicas

(ver capítulo 5.1 página 336).

Se presenta un breve resumen de los aspectos más pertinentes relacionados a

las tabletas masticables. (Ver capítulo 5.1 página 337).

 573

Las vitaminas C y E están formuladas también como componentes activos

individuales en las tabletas masticables. Un ejemplo de una tableta masticable

de vitamina C es dado en el Ejemplo 90: Tabletas Masticables de Vitamina C

(Compresión Directa) (Ver capítulo 5.1 página 338).

Comentarios. (Ver capítulo 5.1 página 339).

Una formulación para tabletas masticables de vitamina E se muestra en el

Ejemplo 91. Tabletas masticables vitamina E (Ver capítulo 5.1 página 339).

Comentarios. (Ver capítulo 5.1 página 340).

B. Antiácidos

Las formulaciones masticables de tabletas antiácidas proveen una forma muy

conveniente popular de terapia antiácida. (Ver capítulo 5.1 página 340). Se

Presenta una lista que contiene los ingredientes activos y auxiliares que

pueden ser formulados en forma de una preparación antiácida. Los ingredientes

comercializados (*) son los más comúnmente usados.

De la Tabla Nº 69 puede observarse que las dosis de los ingredientes son tan

altas comparadas, por ejemplo, a las vitaminas discutidas previamente (Ver

capítulo 5.1 página 341). Recomendaciones concernientes al tamaño de

tableta (Ver capítulo 5.1 página 341).

Se presenta la Tabla Nº 69 Cantidades de Ingredientes Activos Comúnmente

Usadas en Formulaciones Antiácida Masticables (Ver capítulo 5.1 página 341).

Ejemplo 92: Tableta Antiácida Masticables (Granulación Húmeda) (Ver capítulo

5.1 página 342).

 574

Comentarios. (Ver capítulo 5.1 página 342).

Ejemplo 93: Tabletas Antiácida Masticables (Compresión Directa) (Ver capítulo

5.1 página 343).

C. Tabletas Analgésicas y para Gripe y Tos Masticables

Las preparaciones en esta categoría de clasificación terapéutica son adecuadas

primariamente para niños entre las edades de 2 a 10 años que no pueden

tragar una tableta confortablemente. (Ver capítulo 5.1 página 343).

Aspirina (Ver capítulo 5.1 página 343).

Comentarios. (Ver capítulo 5.1 página 343).

Ejemplo 94: Tabletas Masticables de Aspirina (Compresión Directa) (Ver

capítulo 5.1 página 344).

Acetaminofén (Ver capítulo 5.1 página 344).

Ejemplo 95: Tabletas Masticables de Acetaminofén (Granulación Húmeda) (Ver

capítulo 5.1 página 344).

Comentarios. (Ver capítulo 5.1 página 345).

Aspirina con Hidrocloruro de Fenilpropanolamina en Tabletas Masticables (Ver

capítulo 5.1 página 345).

VII. Evaluación de las Tabletas Masticables

A. Evaluación Organoléptica (Ver capítulo 5.1 página 346).

Tabla Nº 60: Etapas Varias de la Evaluación Organoléptica (Ver capítulo 5.1

página 346).
 575

Breve resumen de los estudios realizados en cuanto a la evaluación

organoléptica; y una breve explicación de la instalación de los paneles de

evaluación para realizar esta actividad (ver capítulo 5.1 página 347).

Tabla Nº 61: Evaluación de la Amargura de Dextrometorfán HBr en Varias

Etapas del Desarrollo del Producto (Ver capítulo 5.1 página 347).

Se presentan todas las consideraciones necesarias para cubrir las etapas de la

evaluación organoléptica de ciertas sustancias. (Ver capítulo 5.1 página 348).

Se presentan varios lineamientos generales referentes a los paneles gustativos:

Las condiciones de prueba deben ser optimizadas. (Ver capítulo 5.1 página

348).

A menudo se recomienda cierto tratamiento de "enjuague" (Ver capítulo 5.1

página 348).

Debe registrarse cualquier comentario no solicitado (Ver capítulo 5.1 página

348).

Los panelistas no deben estar agrupados (Ver capítulo 5.1 página 348).

Siempre que sea posible, la dosis debe ser realista y cercana a la dosis

deseada verdadera.

Es imperativo que un estadístico esté involucrado en el diseño del protocolo de

prueba.

Para formulaciones masticables de vitaminas, no deben ofrecerse más de dos

muestras para comparación, (Ver capítulo 5.1 página 348).

 576

Es mejor tener panelistas que no hayan tenido una experiencia previa con los

productos en prueba.

Deben reservarse las preguntas acerca de la aceptación, rechazo, preferencia y

otros artículos similares, hasta después que los panelistas hayan realizado su

selección.

B. Evaluación de la Estabilidad

Existen 3 áreas de mayor preocupación en la evaluación de estabilidad de

tableta masticables. Estas son: estabilidad física, estabilidad química y

estabilidad organoléptica.

Es fundamental para todos los tipos de evaluaciones de estabilidad el hecho de

que el sabor es una mezcla compleja que a menudo consiste de hasta 50 o más

ingredientes. (Ver capítulo 5.1 página 249).

Efecto de la temperatura sobre la estabilidad de los componentes de las

tabletas masticables. (Ver capítulo 5.1 página 349). Diferencias en la evaluación

de la estabilidad física y química entre las tabletas masticables y las tabletas

convencionales.

Las tabletas multivitamínicas masticables merecen especial atención con

respecto a la estabilidad química. (Ver capítulo 5.1 página 349).

Generalmente el formulador es responsable de la evaluación organoléptica

durante un estudio de estabilidad dado. El estudio de estabilidad debe ser

conducido después de la evaluación de una línea base de formulación

 577

saborizada, y antes de la selección final y las pruebas de aceptación. (Ver

capítulo 5.1 página 349).

Un estudio de estabilidad involucra la comparación de un valor inicial con

lecturas subsecuentes tomadas a varios intervalos de tiempo bajo varias

condiciones de almacenamiento. Algunas ampliaciones a esta definición (Ver

capítulo 5.1 página 350).

C. Evaluación In Vitro e In Vivo (Tabletas No Antiácidas)

Se presenta un ejemplo concreto acerca de la evaluación in Vitro de algunas

tabletas masticables (Ver capítulo 5.1 página 350). Figura Nº 67. Liberación de

dextrometorfán de adsorbatos recubiertos en HCl 0.08 N (Ver capítulo 5.1

página 351).

Ampliaciones en cuanto a la evaluación in vivo el ejemplo anterior (Ver capítulo

5.1 página 352).

Tabla Nº 62 Valores de LD50 en Ratones: Hidrocloruro de Pseudoefedrina Vs.

Adsorbatos (Ver capítulo 5.1 página 352).

Figura Nº 68. Estudio de excreción urinaria para dosis de pseudoefedrina

administradas a humanos (Ver capítulo 5.1 página 353).

D. Evaluación In Vivo E In Vitro (Tabletas Antiácidas)

Las tabletas Antiácidas están indicadas para ejercer su efecto en el estómago, y

por lo tanto la bioactividad gástrica es de importancia primaria.

En esta sección se incluye un ejemplo de evaluación in vivo e in Vitro de las

tabletas masticables Antiácidas junto con algunos consejos prácticos para tener
 578

en cuenta durante la formulación y evaluación de la calidad de estos productos

(Ver capítulo 5.1 página 354). Tabla Nº 73 Evaluación In Vitro de Antiácidos por

el Método de Beekman Modificado (Ver capítulo 5.1 página 355).

Algunas observaciones importantes en cuanto al aseguramiento de la calidad

de tabletas Antiácidas masticables (Ver capítulo 5.1 página 355).

 579

5.2.8 GRAGEAS MEDICADAS

Las grageas son formas de dosificación medicadas y saborizadas destinadas a

ser chupadas y sostenidas en la boca o faringe [1]. Pueden contener vitaminas,

antibióticos, antisépticos, anestésicos locales, antihistamínicos,

descongestionantes, corticosteroides, astringentes, analgésicos, aromáticos,

demulcentes o combinaciones de estos ingredientes [2]. Los síntomas

orofaríngeos que las grageas están destinados a aliviar son causados

comúnmente por infecciones locales y ocasionalmente por alergia o secado de

la mucosa por respirar a través de la boca.

Las grageas pueden tener varias formas, las formas más comunes son la plana,

circular, octagonal y biconvexa las grageas de otro tipo, llamadas bacilos, tienen

la forma de pequeños rodillos o cilindros. Una variedad suave de grageas,

llamada pastilla, consiste en medicamento en una fase de gelatina o

glicerogelatina o una base de acacia, sacarosa y agua. Las confituras (ahora

obsoletas) son masas blandas altamente azucaradas conteniendo agentes

medicinales. Dos tipos de bases de gragea han ganado amplia utilización

debido a su adaptación fácil a los métodos modernos de alta velocidad de

fabricación de producto. Estas dos formas de gragea, que se discutirán en

detalle, incluyen las grageas de caramelo sólido (o hervido) y las grageas de

tabletas comprimidas.
 580

I. Grageas de Caramelo Sólido

Resumen sobre la preparación de grageas de caramelo sólido (ver capítulo 5.1

página 356)

A. Materias Primas

Azúcar (Sacarosa) (ver capítulo 5.1 página 357).

Figura Nº 69. Mezclado de sabores y medicinas a mano. (Ver capítulo 5.1

página 358)

Figura Nº 70. Molde motorizado de grageas. (Ver capítulo 5.1 página 358)

Tabla Nº 64: Constantes Físicas de las Soluciones de Sacarosa (ver capítulo

5.1 página 359)

Jarabe de Maíz (ver capítulo 5.1 página 359)

Fabricación (ver capítulo 5.1 página 359)

Equivalente Dextrosa (ver capítulo 5.1 página 360)

Figura Nº 71. Proceso de refinamiento del maíz (ver capítulo 5.1 página 361)

El capitulo incluye Las clases de jarabe de maíz categorizar de acuerdo a su

grado de conversión.

Características Físicas (ver capítulo 5.1 página 361)

Tabla Nº 65 Análisis Típico de Varios Grados de Jarabe de Maíz (ver capítulo

5.1 página 362)

Reacción de coloración café. (Ver capítulo 5.1 página 363).

Fermentabilidad. (Ver capítulo 5.1 página 363).

Estabilizador de Espuma. (Ver capítulo 5.1 página 363).

 581

Depresión del Punto de Congelamiento y Presión Osmótica. (Ver capítulo 5.1

página 363).

Higroscopicidad. (Ver capítulo 5.1 página 363).

Sólidos Nutritivos. (Ver capítulo 5.1 página 363).

Control de la Cristalización de Azúcar. (Ver capítulo 5.1 página 364).

Dulzura. (Ver capítulo 5.1 página 364).

Viscosidad. (Ver capítulo 5.1 página 364).

Misceláneos. (Ver capítulo 5.1 página 364).

Grados Baumé (ver capítulo 5.1 página 364).

Aplicaciones (ver capítulo 5.1 página 364).

Figura Nº 72. Propiedades y usos funcionales del jarabe de maíz. (Ver capítulo

5.1 página 365).

Se mencionan algunos posibles problemas de fabricación que pueden

presentarse con los jarabes de maíz y se sugieren algunas formas de

solventarlos (ver capítulo 5.1 página 366).

Azúcar Invertido (ver capítulo 5.1 página 366).

Azucares Reductores (ver capítulo 5.1 página 366).

Problemas de fabricación (ver capítulo 5.1 página 367).

Cuando se selecciona un grado de jarabe de maíz adecuado para la fabricación

de grageas, el formulador debe considerar un jarabe de maíz preparado a un

nivel de conversión regular (ver capítulo 5.1 página 367).

Consejos útiles durante la formulación de jarabe (ver capítulo 5.1 página 367).
 582

Acidulantes (ver capítulo 5.1 página 367).

Usos y métodos de adición a la fórmula (ver capítulo 5.1 página 368).

Método de adición (ver capítulo 5.1 página 368).

Ventajas y desventajas de la adición de acidulantes a la Fórmula de la gragea

(ver capítulo 5.1 página 368).

Colores

Breve resumen que trata de la importancia de los colores en una formulación de

gragea medicada, algunos métodos de adición.

Figura Nº 73. Colores que pueden agregarse a la base de caramelo como

pastas, soluciones acuosas o cubos de color comercialmente preparados. (Ver

capítulo 5.1 página 369).

Factores que el formulador debe tomar en cuenta al momento de la adición de

colorantes a las grageas en proceso (ver capítulo 5.1 página 370).

Sabores

La adición de saborizantes a base de caramelo puede mostrar una variedad de

problemas al formulador. Éstos incluyen pérdida de sabor durante el

procesamiento, dificultades de incorporación del sabor, interacciones entre

sabor y base de caramelo, e interacciones saborizantes-medicamento debe

determinarse la dificultad específica relacionada con el sabor, y tomarse

acciones correctivas, si se desea que resulte un producto estable y

reproducible.
 583

La adición de saborizantes a la base de caramelo usualmente toma lugar a

temperaturas de 720 a 135 °C. A estas temperaturas, la vaporización es el

problema primario. La adición de saborizantes a la base también resulta en

problemas de distribución debido a la alta viscosidad de la base de caramelo y

el hecho de que la base de caramelo cocida no absorbe fácilmente líquidos sin

una agitación rápida y continúa. (Ver capítulo 5.1 página 370).

Un método diseñado para reducir la cantidad de sabor vaporizado y de

separación de saborizante en la superficie de la base de caramelo (ver capítulo

5.1 página 371).

El tamaño de partícula del recuperado usado como un transportador de sabor y

extensión, debe estar dentro de un rango de 20 a 50 mesh. (Ver capítulo 5.1

página 371).

Precauciones y principales preocupaciones del método de adición de sabores

por recuperados (ver capítulo 5.1 página 371).

Diferencias entre la industria confitera y farmacéutica en la fabricación de

grageas (ver capítulo 5.1 página 371).

Otro método para reducir la pérdida del sabor es la adición de solventes

seleccionados que sean compatibles con los saborizantes. (Ver capítulo 5.1

página 371).

El uso de saborizantes artificiales o naturales [19] se deja la discreción del

formulador, pero debe evaluarse la compatibilidad del sabor en presencia de

 584

temperatura y presión. Otras precauciones a considerar en cuanto a las

sustancias saborizantes que pueden adicionarse (ver capítulo 5.1 página 347).

Una tercera consideración al determinar cuál sabor o perfiles de sabor deben

usarse, en la compatibilidad de los sabores con los medicamentos en el

producto. (Ver capítulo 5.1 página 372).

Figura Nº 74. Grageas dieselizadas. (Ver capítulo 5.1 página 372).

Ejemplo clásico de interacción saborizante-fármaco que ocurre en una fase de

caramelo (Ver capítulo 5.1 página 373).

Recuperados Sólidos y Líquidos

(Ver capítulo 5.1 página 373).

Razones por las que se rechazan las grageas (ver capítulo 5.1 página 373).

El recuperado, si es tratado adecuadamente, puede reusarse en él producto

terminado sin alterar el color, textura, composición de la base de caramelo o

concentración del fármaco Antes de que cualquier recuperado pueda ser

incorporado como parte de una fase de gragea medicada: (1) el recuperado de

gragea debe ajustarse a un pH de 4.5 a 7.5 para prevenir una inversión

excesiva y descontrolada del azúcar durante el ciclo de cocción; (2) debe

determinarse la estabilidad de los ingredientes activos en la base de caramelo

durante el ciclo de cocción; (3) deben removerse colores sensibles al calor o

medicamentos reactivos antes del uso del recuperado. (Ver capítulo 5.1 página

373).
 585

El recuperado debe segregarse del producto e incorporarse solamente al mismo

producto. (Ver capítulo 5.1 página 373).

Las grageas rechazadas pueden ser molidas y usadas como transportadoras

para sabores. (Ver capítulo 5.1 página 374).

Medicamentos

El tipo de medicamento que puede agregarse a una base de caramelo y ser

administrado al paciente vía gragea, está restringido solamente por el sabor,

limitaciones de dosis o incompatibilidad química. (Ver capítulo 5.1 página 374).

Métodos especializados tales como dispersión o disolución de fármacos en

polietilenglicol aumenta la cantidad de medicamento que puede incluirse en una

base de caramelo (ver capítulo 5.1 página 374).

B. Anestésicos Locales

Ejemplos de los anestésicos locales más usados en grageas de caramelo sólido

(Ver capítulo 5.1 página 374).

C. Antihistamínicos

Ejemplos de antihistamínicos más utilizados en grageas (ver capítulo 5.1 página

376)

D. Antitusivos

Ejemplos de antitusivos utilizados en grageas (Ver capítulo 5.1 página 377).

Figura Nº 75. Preparación de una granulación de libre flujo de medicamentos

insolubles o de alto punto de fusión con un solvente adecuado y recuperado

 586

molido facilita la incorporación dentro de la base de caramelo. (Ver capítulo 5.1

página 378).

E. Analgésicos

Analgésicos más empleados para formularse en forma de gragea (Ver

traducción página 379)

F. Descongestionantes

Descongestionantes que se incluyen en ésta forma farmacéutica (Ver capítulo

5.1 página 380)

II. Procesamiento

A. Cocción

(Ver capítulo 5.1 página 381).

Estufas a Fuego

(Ver capítulo 5.1 página 381).

Figura Nº 76. Cálculo de la temperatura, vacío y contenido de humedad en la

cocción de caramelo (ver capítulo 5.1 página 382).

Figura Nº 77. Esquema del método de cocción a fuego abierto para fabricación

de base de caramelo sólida. (Ver capítulo 5.1 página 382).

Figura Nº 78. Esquema de una mezcladora a fuego atmosférica. (Ver capítulo

5.1 página 383).

Instrucciones de uso de la Maquinaria (ver capítulo 5.1 página 383).

Figura Nº 79. Incinerador atmosférico a gas. (Ver capítulo 5.1 página 384).
 587

Estufas Atmosféricas de Alta Velocidad

(Ver capítulo 5.1 página 384).

Figura Nº 80. Incinerador de aire forzado. (Ver capítulo 5.1 página 385).

Figura Nº 81. Esquema de una estufa atmosférica de alta velocidad con

mezclador. (Ver capítulo 5.1 página 385).

Estufas al Vacío

(Ver capítulo 5.1 página 386).

B. Estufas por Lotes

(Ver capítulo 5.1 página 386).

Figura Nº 82. Esquema de una estufa por lotes al vacío con mezclador y

caldera de recepción. (Ver capítulo 5.1 página 385).

C. Estufas de Azúcar Puro

(Ver capítulo 5.1 página 387).

D. Estufas de Vacío Estándar

(Ver capítulo 5.1 página 387).

Figura Nº 83. Esquema de una estufa de vacío del lote universal. (Ver capítulo

5.1 página 387).

Figura Nº 84. Estufas de lote universal de vacío. (Ver capítulo 5.1 página 388).

Estufa de procesamiento de lote continuo

(Ver capítulo 5.1 página 388).

Preestufas. (Ver capítulo 5.1 página 388).

 588

Figura Nº 85. Preestufas para producción de 650 a 2710 libras de azúcar más

glucosa por hora. (Ver capítulo 5.1 página 389).

Figura Nº 86. Dibujo esquemático de la preestufa Hansella Solvomat. (Ver

capítulo 5.1 página 389).

Figura Nº 87. Vista interna de una preestufa Hansella. (Ver capítulo 5.1 página

391).

E. Máquinas de Cocción

(Ver capítulo 5.1 página 391).

Figura Nº 88. Preestufa Hansella. (Ver capítulo 5.1 página 392).

Figura Nº 89. Estructura completa de cocción de base de caramelo. (Ver

capítulo 5.1 página 393).

Figura Nº 90. Diagrama de flujo de proceso simplificado para un sistema de

cocción continua (Ver capítulo 5.1 página 394).

F. Principio de Fabricación de Base de Caramelo

(Ver capítulo 5.1 página 395).

Figura Nº 91. Máquina de cocción al vacío. (Ver capítulo 5.1 página 395).

Tabla Nº 66 Especificaciones Técnicas para Tres Estufas de Base de Caramelo

al Vacío Hamac- Hansella (Ver capítulo 5.1 página 396).

Figura Nº 92. Esquema de la secuencia de la cocción al vacío de base de

caramelo. (Ver capítulo 5.1 página 397).

Algunas técnicas comunes al uso de estufas en fabricación de grageas (Ver

capítulo 5.1 página 397).

 589

Las ventajas de la cocción continua al vacío son: (1) un bajo contenido de

humedad final con una pequeña inversión-menor del 2%) la inversión se

mantiene aún a través de la producción debido a que él la cocción es rápida);

(2) se evita la caramelización; (3) la consistencia de todos los lotes es más

flexible para el procesamiento subsecuente.

G. Mezclado

(Ver capítulo 5.1 página 398).

Figura Nº 93. Diagrama de flujo del proceso completo para un sistema de

cocción usado en estufas continuas y automáticas. (Ver capítulo 5.1 página

398).

Figura Nº 94. Estufa de base de caramelo al vacío. La balanza está disponible

para revisar el peso de cada lote de base de caramelo. (Ver capítulo 5.1 página

399).

Figura Nº 95. Base de caramelo completa siendo transferida a un contenedor

de pesado. (Ver capítulo 5.1 página 400).

Figura Nº 96. Operador transfiriendo la base de caramelo cocida al mezclador.

(Ver capítulo 5.1 página 400).

Figura Nº 97. Máquina mezcladora tipo arado. (Ver capítulo 5.1 página 401).

Figura Nº 98. Mezclador de de tipo arado. (Ver capítulo 5.1 página 402).

Figura Nº 99. Mezclado asistido por el operador utilizando una barra de

mezclado de acero inoxidable. (Ver capítulo 5.1 página 402).

 590

Figura Nº 100. Base de caramelo después que los arados laterales han

comprimido la masa. (Ver capítulo 5.1 página 403).

Figura Nº 101. Preparación de la mezcla de sabor, medicamento y recuperado

molido en base a un lote individual. (Ver capítulo 5.1 página 404).

Figura Nº 102. Preparación de la mezcla de sabor, medicamento, acidulante y

recuperado molido como una premezcla maestra que puede ser subdividida en

cantidades adecuadas para su incorporación dentro de porciones individuales

de 10 lb de base de caramelo cocida. (Ver capítulo 5.1 página 405).

Figura Nº 103. Mezcla de sabor, recuperado molido, acidulante y medicamento

siendo subdividida en cantidades adecuadas para su incorporación dentro de

base de caramelo cocida individual. (Ver capítulo 5.1 página 406).

Figura Nº 104. Grageas rechazadas debido a dificultades de fabricación son

molidas a un rango de tamaño de partícula de 20 a 50 mesh. (Ver capítulo 5.1

página 407).

H. Formación de Lote

(Ver capítulo 5.1 página 407).

Figura Nº 105. Base de caramelo mezclada sobre la mesa de templado previo a

la formación de lote. (Ver capítulo 5.1 página 408).

Figura Nº 106. Esquema de la operación de formación de lote. Y su respectiva

explicación (Ver capítulo 5.1 página 408).

 591

Figura Nº 107. Base de caramelo que después de ser formada es alimentada

dentro de los rodillos de calibrado de un formador de lote. (Ver capítulo 5.1

página 409).

Figura Nº 108. Formador de lote de base de caramelo Hansella. Y sus

características (Ver capítulo 5.1 página 409).

I. Calibración de Cordón

(Ver capítulo 5.1 página 409).

Figura Nº 109. Formador de lotes y unidad de calibración de cordón. (Ver

capítulo 5.1 página 410).

Explicación extensa del funcionamiento del calibrador de cordón (Ver capítulo

5.1 página 410).

Figura Nº 110. El cordón de caramelo es alimentado a través de los rodillos de

calibración. (Ver capítulo 5.1 página 411).

Figura Nº 111. Calibrador de cordón Hansella. (Ver capítulo 5.1 página 412).

Finalización del proceso de calibración de cordón de base de caramelo (Ver

capítulo 5.1 página 412).

J. Papel del Operador de Plasticidad

Esta función es la preocupación del operador de plasticidad, llamado así debido

a que en el momento en que la base de caramelo deja el formador de lotes, se

encuentra en un estado pastoso y similar al plástico. Descripción de funciones

(Ver capítulo 5.1 página 412).

K. Formación de Grageas
 592

La cordón de caramelo es alimentada dentro de un juego final de rodillos de

calibración después de que sea descargada del formador del lote y el calibrador

de cordón (Figura Nº 112), y desde ahí hacia la cabeza rotatoria de matrices

equipada con émbolos y cámaras guía (Figura Nº 114 y 115). Las grageas

formadas luego son alimentadas dentro de un cinturón distribuidor (Figura Nº

116) que somete a las grageas al enfriamiento intensivo inicial y vibración, para

prevenir cualquier deformación de las grageas que aún se encuentran en

estado plástico.

Figura Nº 112. Esquema de la operación de formación de lotes, calibración de

cordón y formación de grageas (Ver capítulo 5.1 página 413).

Figura Nº 113. Matrices de formación de grageas equipadas con émbolos y

cámaras guía. (Ver capítulo 5.1 página 414).

Figura Nº 114. Instalación de matrices formadoras de grageas dentro de una

máquina formadora de grageas automática Uniplast. (Ver capítulo 5.1 página

414).

Figura Nº 115. Uniplast 160C: máquina formadora de grageas automática, vista

abierta. (Ver capítulo 5.1 página 415).

Precauciones que deben tenerse en cuenta al formar las grageas (Ver capítulo

5.1 página 415).

L. Enfriamiento

(Ver capítulo 5.1 página 415).

 593

Figura Nº 116. Máquina formadora de gragea automática. (Ver capítulo 5.1

página 416).

Figura Nº 117. Máquina formadora de grageas Super Robust produce grageas

de caramelo sólidos de todas las formas y tamaños sin junturas. (Ver capítulo

5.1 página 417).

Finalización del proceso de formación de grageas; algunos consejos prácticos

(Ver capítulo 5.1 página 417).

M. Calibración de Grageas

La calibración de grageas es la operación donde todo el material de mayor o

menor tamaño es removido, dejando solamente aquellas grageas del tamaño

especificado. (Ver capítulo 5.1 página 417).

Figura Nº 118. Máquina formadora de gragea Super Robust. Pueden formarse

de 925 a 1675 lb de grageas por hora. (Ver capítulo 5.1 página 418).

Figura Nº 119. Máquina formadora Super Rostoplast produce grageas en un

amplio rango de tamaños y formas. (Ver capítulo 5.1 página 419).

Figura Nº 120. Uniplast 160C: máquina formadora de grageas automática, vista

cerrada. (Ver capítulo 5.1 página 420).

Figura Nº 121. Esquema de la operación de formación de grageas. (Ver capítulo

5.1 página 420).

Figura Nº 122. Esquema de la operación de formación de grageas y

enfriamiento. (Ver capítulo 5.1 página 421).

 594

Figura Nº 123. Túnel de enfriamiento de correas múltiples. (Ver capítulo 5.1

página 421).

Factores determinantes que deben atenderse durante la formación y la

calibración de grageas (Ver capítulo 5.1 página 422).

Figura Nº 124. Las grageas enfriadas son transferidas a un elevador para que

se muevan hacia los rodillos de calibrado. (Ver capítulo 5.1 página 422).

Figura Nº 125. Operación de calibrado de grageas. (Ver capítulo 5.1 página

423).

Manejo de rechazos durante la operación de calibración (Ver capítulo 5.1

página 423).

N. Almacenamiento de Grageas

(Ver capítulo 5.1 página 423).

O. Estufa de Proceso Continuo

(Ver capítulo 5.1 página 423).

Método de Operación

Se presenta esquemáticamente la operación de una estufa de proceso

continuo. (Ver capítulo 5.1 página 424).

Figura Nº 126. Estufa de proceso continuo. (Ver capítulo 5.1 página 424).

Figura Nº 127. Esquema de una estufa de proceso continuo. (Ver capítulo 5.1

página 425).

Resolución de problemas de producción (Ver capítulo 5.1 página 426).

Mezclado de Arado y Rodillo

 595

(Ver capítulo 5.1 página 426).

Figura Nº 128. Estufa con unidad de remoción continua de azúcar. (Ver

capítulo 5.1 página 427).

Figura Nº 129. Mezclador de arado y rodillo. (Ver capítulo 5.1 página 428).

El tipo de mezclado menos energético se encuentra con problemas de de arado

y rodillos limita la cantidad y consistencia del material que puedes mezclado

eficientemente dentro de la base de caramelo. Otros conflictos acompañados

de sugerencias de resolución (Ver capítulo 5.1 página 428).

Procedimientos de Adición de Color y Medicamentos

(Ver capítulo 5.1 página 428).

Figura Nº 130. Estufa de proceso continuo. (Ver capítulo 5.1 página 429).

Producción de Base de Caramelo

(Ver capítulo 5.1 página 429).

Ventajas de la Estufa de Proceso Continuo

(Ver capítulo 5.1 página 430).

Desventajas de la Estufa de Proceso Continuo

(Ver capítulo 5.1 página 430).

Resumen extenso de inconvenientes de la técnica, algunos criterios de elección

de método a emplear y algunas sugerencias de resolución para los problemas

específicos de producción (Ver capítulo 5.1 página 431).

Grageas de Rechazo
 596

Existen dos razones para la formación de niveles más altos de grageas de

rechazo cuando son fabricados productos medicados en la estufa de proceso

continuo que cuando son producidos a través de un proceso de lotes: (1)

dificultades de adición de sabor; (2) la posibilidad de la producción de una base

de caramelo no uniforme puede producir grageas con niveles de fármaco, sabor

o color fuera de especificación. (Ver capítulo 5.1 página 432).

Resumen

La cantidad de recuperado de gragea producido puede exceder la cantidad que

puede adicionarse fácilmente de nuevo al proceso (18 a 22%) a menos que

pueden instituirse controles ajustados sobre todo los aspectos de la producción

de grageas medicadas en una estufa de proceso continuo. Cuando esta

situación ocurre, no es práctico-desde un punto de vista de costos de materias

primas-fabricar grageas medicadas con este procedimiento. La cantidad de

recuperado formado no debe exceder el 10% del producto fabricado si se

mantienen controles rígidos en la cantidad de base de caramelo producida por

minuto y adición de sabor, color y medicamento, también como las operaciones

de formado, enfriado y calibración de grageas.

La estufa de proceso continuo ofrece muchas ventajas en la producción de alta

velocidad de grageas medicadas que poseen características organolépticas

mejoradas con una vida de anaquel extendida. Este método de fabricación

requiere una vigilancia más cercana sobre todo los aspectos asociados con la

fabricación de productos de lo que es necesario con el método por lotes debido

 597

a que un error humano o mecánico durante la producción puede volver hasta 15

o 20,000 lb de producto terminado en recuperado de gragea.

III. Formulaciones (Grageas de Caramelo Sólido)

Las siguientes formulaciones representan varios métodos de fabricación de

grageas de caramelo sólido medicadas.

A. Método de Adición Medicamento-Saborizante-Recuperado Molido

Ejemplo 96: Grageas Antihistamínicas (4 mg por gragea de 2.5 g) (Ver capítulo

5.1 página 433).

B. Adición Directa de Medicamento

Ejemplo 97: Grageas Analgésicas (162. 5 mg por gragea de 4.0 g) (Ver capítulo

5.1 página 434).

C. Adición de Medicamento vía Granulación

Ejemplo 98: Grageas Antitusivas-Descongestionantes (7.5 y 18.5 mg por

gragea de 3.5 g) (Ver capítulo 5.1 página 435).

D. Adición de Granulación Dual para Reducir Incompatibilidades Químicas

Ejemplo 99: grageas descongestionantes (15.0 mg por gragea de 4.0 g) (Ver

capítulo 5.1 página 435).

E. Adición de Recuperado Líquido con Color (10% Recuperado)

Ejemplo 100: Grageas Antihistamínicas (10.0 mg por gragea de 2.5 g) (Ver

capítulo 5.1 página 436).

 598

F. Adición de Recuperado Líquido con Color y Medicamento

Ejemplo 101: Gragea Anestésica (2.4 mg por gragea de 3.5 g) (Ver capítulo 5.1

página 436).

IV. Empaque

Los caramelos sólidos son higroscópicos y propensos a absorber humedad de

la atmósfera. Los confites, cuando se expone a condiciones húmedas, son

susceptibles a la granulación y a la adherencia, resultando en un producto con

un atractivo reducido para el consumidor. La absorción de humedad en grageas

medicadas puede también resultar en una descomposición del fármaco debido

a la interacción del medicamento con la base de caramelo, sabor o acidulante.

(Ver capítulo 5.1 página 437).

A. Envoltura de Racimo Individual

(Ver capítulo 5.1 página 437).

Figura Nº 131. Grageas envueltas individualmente en forma de racimo. (Ver

capítulo 5.1 página 438).

Dos desventajas asociadas con el uso de envoltura en racimo son: (1) una

tendencia de la porción de celofán del laminado en el aluminio a pegarse a la

gragea durante un almacenamiento prolongado a una elevada humedad); (2) el

tiempo extra que he la envoltura en forma de racimo agrega a la operación de

empaque. (Ver capítulo 5.1 página 438).

B. Contenedor
 599

El contenedor ofrece a las grageas protección del quebrado durante el tránsito

(figura Nº 131) y provee un vehículo conveniente para su transporte. (Ver

capítulo 5.1 página 438).

Figura Nº 132. Máquina de envoltura en racimo de grageas. (Ver capítulo 5.1

página 439).

Figura Nº 133. Máquina de envoltura en racimo de grageas. (Ver capítulo 5.1

página 439).

Figura Nº 134. Caja de cartón exterior que protección a los ofrece los

contenedores de comercialización durante la estadía en bodega,

almacenamiento y embarque. (Ver capítulo 5.1 página 440).

Desventajas (Ver capítulo 5.1 página 440).

C. Recubrimiento de Cartón

(Ver capítulo 5.1 página 440).

Figura Nº 135. Empaques comerciales de producción. (Ver capítulo 5.1 página

441).

Figura Nº 136. Cartón recubierto. (Ver capítulo 5.1 página 441).

D. Envoltura combinada (Ver capítulo 5.1 página 442).

E. Bolsas de Aluminio

Quizás la mejor protección que puede proveerse a una gragea medicada es el

empaque en una bolsa de aluminio sellada por calor (Ver capítulo 5.1 página

442).

Figura Nº 137. Recubrimiento combinado. (Ver capítulo 5.1 página 442).

 600

Métodos de control de calidad para éste tipo de empaque (Ver capítulo 5.1

página 443).

Figura Nº 138. Bolsas de aluminio. (Ver capítulo 5.1 página 443).

Figura Nº 139. Grageas granuladas. (Ver capítulo 5.1 página 444).

Desventajas de las grageas empacadas en bolsas de papel aluminio (Ver

capítulo 5.1 página 444). Ejemplos de algunas envolturas de cartón y materiales

de recubrimiento combinado con sus características físicas están contenidos en

la Tabla Nº 67. Ejemplos de las características de granulación de las grageas

almacenadas en varios contenedores con diferentes recubrimientos son

presentados en la Tabla Nº 68 y Figura Nº 71. (Ver capítulo 5.1 página 444).

V. Grageas de Tabletas Comprimidas

Esta sección, dedicada a describir la preparación de grageas de tabletas

comprimidas, incluye muchas facetas cubiertas en otros capítulos de este texto.

(Ver capítulo 5.1 página 444).

Tabla Nº 67: Propiedades Físicas de las Películas de Empaque Seleccionadas

(Ver capítulo 5.1 página 445).

Tabla Nº 68: Efecto de la envoltura sobre la granulación de grageas

almacenadas (Ver capítulo 5.1 página 447).

Información de aseguramiento de la calidad y bioequivalencia de los fármacos

incorporados en grageas (Ver capítulo 5.1 página 448).

A. Razonamiento para Preparación de Gragea de Tabletas Comprimidas

(Ver capítulo 5.1 página 448).

 601

Factores que influyen en la preparación:

-Las altas temperaturas (Ver capítulo 5.1 página 448).

-La reactividad de la base de caramelo con medicamentos (Ver capítulo 5.1

página 448).

-La dosis terapéutica de medicamento requerida (Ver capítulo 5.1 página 448).

Puede que no estén disponibles una base de caramelo y equipo de formación

de grageas adecuadas (Ver capítulo 5.1 página 448).

Una formulación alternativa adecuada puede ser la gragea de tableta

comprimida (Ver capítulo 5.1 página 449).

La incorporación de medicamentos dentro de una gragea de tableta comprimida

puede mostrar algunos problemas que están asociados con la base de

caramelo sólido. (Ver capítulo 5.1 página 449).

La gragea comprimida puede prepararse a través de la técnica histórica de

granulación húmeda o por compresión directa. (Ver capítulo 5.1 página 449).

Materias Primas

La adición de materias primas a las grageas comprimidas está determinada por

los efectos de las materias primas en la compresión de la tableta,

desintegración, erosión, sensacional paladar y características del flujo de polvo

o granulación.

Los siguientes materiales son esenciales para la preparación de un producto

farmacéuticamente elegante cuando se formula una gragea de tableta

 602

comprimida [31]: (1) base de tableta o vehículo; (2) aglutinante; (3) sabor; (4)

colores; (5) lubricantes; (6) medicamentos.

La preparación de la base de caramelo también requiere un conocimiento de las

materias primas y los procedimientos de fabricación.

Bases de Tableta o Vehículo

Esta es la base para cualquier formulación de tableta. Los materiales elegidos

para su incorporación dentro de la base de tabletas determinarán el método

final de la preparación de la tableta (granulación humedad o compresión

directa) tanto como las características fisicoquímicas finales que pueden ser

asociadas con el producto.

Azúcar

Formas de uso (ver capítulo 5.1 página 450).

Ventajas del uso de azúcar (ver capítulo 5.1 página 450).

Vehículos Modificados de Dextrosa y Sacarosa

(Ver capítulo 5.1 página 450)

Algunos ejemplos de vehículos modificados de tableta que se encuentran

actualmente disponibles se incluyen aquí.

Vehículos Libres de Azúcar

Desventajas del uso de azúcares (ver capítulo 5.1 página 452)

Los vehículos de base de de tableta libre de azúcar más comúnmente usados

incluyen los tres que se describen a continuación.

Manitol, Sorbitol (ver capítulo 5.1 página 452)

 603

Polietilenglicol 3920 y 6000 (ver capítulo 5.1 página 453)

Otros Diluyentes

Otros diluyentes adecuados para su inclusión dentro de una base de gragea de

tableta comprimida incluye el fosfato dicálcico (Emcompress), sulfato de calcio

(Terra alba), carbonato de calcio y lactosa, Celulosa microcristalina (Avicel) (ver

capítulo 5.1 página 454)

Aglutinantes

Describe la función y generalidades del aglutinante.

Algunos consejos para la inclusión de aglutinantes en la formulación de los

núcleos. (Ver capítulo 5.1 página 454)

Tabla Nº 69 Características Físicas de los Componentes Utilizados como

Diluyentes de Base (ver capítulo 5.1 página 454).

Las acciones correctivas requeridas para mejorar las granulaciones de

compresión directa pueden incluir: (1) la adición de más base de tableta a una

concentración de medicamento menor; (2) la incorporación de materiales

adjuntos diseñados para mejorar la calidad de compresión. Una desventaja

mayoritaria de adicionar más vehículos de tableta es el incremento en el

tamaño y peso finales de la tableta. La alternativa, si ninguna de las

aproximaciones anteriores prueba ser aceptable, puede ser la conversión de la

preparación a una base de tableta granulada por vía húmeda.

 604

Aclaraciones importantes en cuanto al uso correcto de los aglutinantes (ver

capítulo 5.1 página 454).

Sabores

Describe la importancia de obtener un producto de sabor agradable, la química

de los sabores incorporados para minimizar interacciones con el medicamento.

Factores que deben considerarse al escoger un saborizante para una

formulación de una gragea de tableta (ver capítulo 5.1 página 457)

La probabilidad de interacciones medicamento-saborizante es disminuida con la

adición de saborizantes secados por aspersión a la granulación medicada.

Colores

Indicaciones de usos de colorantes solubles o Lakolene (ver capítulo 5.1 página

458). Indicaciones para la incorporación de un colorante Lakolene (ver capítulo

5.1 página 458)

Un método que puede usarse para agregar colorantes solubles en agua a una

granulación de compresión directa en situaciones donde el uso de colorantes

Lakolene está contraindicado (ver capítulo 5.1 página 458)

Lubricantes

La función de un lubricante como un componente de una granulación de tableta

está dividida en tres áreas específicas: (1) lubricación de las partículas

individuales para ayudar en la liberación de la tableta de la pared de la matriz;

(2) propiedades anti adhesivas que faciliten la liberación del material de tableta
 605

de las caras de los punzones superior e inferior; (3) propiedades deslizantes

para mejorar el flujo del material desde la tolva de polvos hasta la mesa de la

máquina y dentro de las matrices.

Una adición de materiales especializados (deslizantes) que mejorarán las

características de flujo del polvo o del gránulo está indicada cuando se alcanza

un nivel de lubricante que imparte características de lubricación efectivas a la

granulación, pero aún persisten problemas de flujo inaceptable o llenado no

uniforme de la matriz. Ejemplos de estos materiales. (Ver capítulo 5.1 página

459)

Inconvenientes del uso de lubricantes y/o deslizantes (ver capítulo 5.1 página

459)

Medicamentos

La granulación de gragea de tableta comprimida, debido a sus características

totales y de compresión, aceptará de 20 a 60% de ingrediente activo como

parte del vehículo. (Ver capítulo 5.1 página 459)

Tipos de medicamentos bien tolerados en una gragea comprimida (ver capítulo

5.1 página 460)

Métodos para evitar incompatibilidades de los ingredientes activos, tanto con

una base medicamentosa y también con componentes de sabor o de la base de

gragea (ver capítulo 5.1 página 460)

VII. Fabricación: Secuencia de Compresión

 606

La fabricación de una gragea de tableta comprimida sigue todas la líneas guía

básicas de la compresión de tabletas en una prensa rotatoria de tabletas (ver

capítulo 5.1 página 460).

A. Llenado de Matriz

El llenado de matriz es el paso de la operación de compresión donde la

granulación abandona la tolva de almacenamiento y es transferida por gravedad

o por flujo forzado de alimentación hacia el marco de alimentación. (Ver capítulo

5.1 página 460)

Figura Nº 140. Pasos básicos para la compresión de tabletas. (Ver capítulo 5.1

página 461)

La Reformulación individual requerirá de ajustes diferentes para optimizar las

condiciones de llenado de matriz, algunas de las cuales incluyen:

Mejorar la calidad de llenado de la matriz en casos donde los problemas antes

mencionados de dureza de tableta no uniforme, friabilidad o ajustes de peso

están relacionados al llenado de matriz. (Ver capítulo 5.1 página 461)

La densidad total de varios ingredientes adicionados a la granulación debe

mantenerse tan cercana como sea posible. (Ver capítulo 5.1 página 461)

La cantidad de polvo fino presente en una granulación debe controlarse. (Ver

capítulo 5.1 página 461)

B. Ajuste de Peso

Se realiza por medio del punzón inferior (Ver capítulo 5.1 página 462)
 607

El ajuste de peso de la máquina es determinado por el peso del producto

deseado, la calidad del flujo de la granulación y la densidad de la formulación.

(Ver capítulo 5.1 página 462)

C. Dureza de Compresión

Describe la relación entre la granulación y la dureza de la tableta. Las

granulaciones de tabletas poseen fuerzas de enlace que producen tabletas

duras con un mínimo de presión aplicada por un corto período de tiempo son

las más adecuados para su producción en una prensa de tableta de alta

velocidad (figuras 141-143). Las fuerzas de compresión menores se reducen el

desgaste en el equipo de tableteado y en la tableteadora (figura Nº 144).

El fenómeno llamado decapado o laminación resulta cuando las partículas fallan

en adherirse bajo compresión. . (Ver capítulo 5.1 página 462)

Las tres razones mayoritarias por las que ocurre el decapado o laminado

incluyen las siguientes:

Aglutinante insuficiente, humedad o fuerzas cohesivas entre gránulos

Aglutinante (ver capítulo 5.1 página 462)

Figura Nº 141. Modelo de Stokes 551 prensa rotatoria de tableteado. (Ver

capítulo 5.1 página 463)

Tabla Nº de especificaciones.

Figura Nº 142. Prensa rotatoria de tableta de doble lado Stokes modelo DD-2.

(Ver capítulo 5.1 página 464) Tabla Nº de especificaciones.

 608

Figura Nº 143. Prensa rotatoria de tabletas Stokes modelo 323. (Ver capítulo

5.1 página 465) Tabla Nº de especificaciones.

Figura Nº 144. Grageas de tabletas comprimidas. (Ver capítulo 5.1 página 466)

Tabla Nº de especificaciones.

Humedad (Ver capítulo 5.1 página 466)

Fuerzas Cohesivas (Ver capítulo 5.1 página 466)

Presión Excesiva durante la Compresión

(Ver capítulo 5.1 página 467)

Aire Atrapado

(Ver capítulo 5.1 página 467)

D. Eyección de Tableta

(Ver capítulo 5.1 página 467)

Muchos de los problemas asociados con la eyección de las tabletas están

relacionados con el lubricante y caen dentro de dos categorías mayoritarias: (1)

falla de lubricante (Ver capítulo 5.1 página 442) debido a la incorporación de un

tipo inadecuado o de insuficiente lubricante; (2) adherencia (Ver capítulo 5.1

página 468)

Dos formas adicionales de adherencia incluyen:

Formación de película, Desprendimiento, (Ver capítulo 5.1 página 468)

VII. Formulaciones Típicas (Grageas de Tabletas Comprimidas)

Las siguientes formulaciones representan varios métodos de fabricación de

grageas de tabletas comprimidas.

 609

A. Técnicas de Granulación Húmeda

Ejemplo 102: Grageas Antitusivas-Anestésicas (Tableta de 2. 5 g) (Ver capítulo

5.1 página 468)

B. Técnicas de Compresión Directa

Ejemplo 103: Primera Capa (1.0 g) de una Gragea Analgésica-Antihistamínicas

de Dos Capas (30 g) (Ver capítulo 5.1 página 469)

Ejemplo 104: Segunda Capa (2.0 g) de Gragea Analgésica-Antihistamínicas de

dos Capas (3.0 g) (Ver capítulo 5.1 página 470)

VIII. Procedimientos de Control de Calidad

Las pruebas de control de calidad inician con el análisis de las materias primas

de la base de caramelo y continúa hasta la operación de empaque final (Ver

capítulo 5.1 página 471)

A. Revisiones Generales: Fabricación de la Base de Caramelo

(Ver capítulo 5.1 página 471)

Análisis de Humedad

(Ver capítulo 5.1 página 471)

Método Gravimétrico (Horno de Vacío)

(Ver capítulo 5.1 página 471)

Método Titrimétrico

(Ver capítulo 5.1 página 471)

Método Destilación Azeotrópica (Tolueno o Xileno)

 610

(Ver capítulo 5.1 página 472)

Determinación de Fracciones de Azúcar y Jarabe de Maíz

(Ver capítulo 5.1 página 472)

Método de Equivalente Dextrosa: Método de Titulación Lane Eynon

(Ver capítulo 5.1 página 472)

Figura Nº 145. Aparato de humedad de tolueno. (Ver capítulo 5.1 página 472)

Porcentaje de Azúcares Reductores

Estándar

(Ver capítulo 5.1 página 473)

Muestra

(Ver capítulo 5.1 página 473)

Soluciones de Recuperado

Las soluciones de recuperado fabricadas con y sin medicamentos deben

someterse a una serie de procedimientos de control de calidad antes de su

incorporación dentro del ciclo de cocción de la base de caramelo. (Ver capítulo

5.1 página 473)

Figura Nº 146. Refractómetro manual. (Ver capítulo 5.1 página 474)

Figura Nº 147. Refractómetro Abbé-3L. (Ver capítulo 5.1 página 475)

Resolución de problemas (Ver capítulo 5.1 página 475)

Revisión de Formado
 611

Mientras las grageas están siendo formadas, se lleva a cabo una revisión

continua de peso para asegurarse que el cordón de caramelo es del diámetro

apropiado. (Ver capítulo 5.1 página 476)

Revisiones de Enfriado

(Ver capítulo 5.1 página 476)

Revisiones de Calibración

(Ver capítulo 5.1 página 476)

Muestreo

(Ver capítulo 5.1 página 477)

B. Pruebas Microbiológicas

Resumen extenso sobre indicaciones, pruebas y métodos microbiológicos (Ver

capítulo 5.1 página 477)

C. Liberación del Producto

Control de calidad libera el producto es aprobado para empaque y distribución.

D. Pruebas de Estabilidad

(Ver capítulo 5.1 página 477). Las pruebas de estabilidad no son una prueba

rutinaria de control de calidad, en lugar de eso son herramientas analíticas para

determinar la vida de anaquel y efectiva del producto.

E. Relación de Arrhenius

(Ver capítulo 5.1 página 478)

F. Pruebas de Temperatura Elevada y Humedad Elevada

(Ver capítulo 5.1 página 479)

 612

G. Estabilidad del Sabor

(Ver capítulo 5.1 página 479)

H. Estabilidad Física

(Ver capítulo 5.1 página 479)

Color. (Ver capítulo 5.1 página 480)

Olor. (Ver capítulo 5.1 página 480)

Gusto. (Ver capítulo 5.1 página 480)

Granulación. (Ver capítulo 5.1 página 480)

Apariencia de la envoltura en racimo. (Ver capítulo 5.1 página 480)

 613

5.3 DIAGRAMA DE FLUJO

5.3.1 CONSIDERACIONES

Se ha elegido el proceso de granulación húmeda para el desarrollo de la

presente técnica y diagrama de flujo debido a que es el método más

conveniente para las condiciones existentes del laboratorio de Tecnología

Farmacéutica, tomando en cuenta la finalidad pedagógica de la misma.

5.3.1.2 FORMULA, TECNICA Y CALCULOS

Tabletas de Fenobarbital

Cantidad por Cantidad por

Ingredientes tableta 10,000 tabletas
Fenobarbital 65 mg 650 g

Lactosa (Polvo fino) 40 mg 400 g

Pasta de almidón al 10% 4 mg 40 g

Almidón (seco) 10 mg 100 g

Talco 10 mg 100 g

Estearato de magnesio 4 mg 40 g

Mezclar el fenobarbital, la lactosa y la pasta de almidón al 10%. Granular

pasando a través de un tamiz # 81 cm2 y secar a 60 °C. Una vez seco,

pasar nuevamente a través de un tamiz # 81 cm2; agregar el almidón

seco y talco; mezclar bien utilizando un mezclador en V durante 30

minutos y finalmente, agregar el estearato de magnesio, mezclar por 15

minutos y comprimir usando punzones estándar #8.

 614

5.3.1.3 CALCULOS

TABLETAS DE FENOBARBITAL DE 65 mg

Cantidad de P. A 650g
Número de tabletas:  = 10,000 tabletas
Cantidad Rotulada 0.065g

Cantidad de mezcla 1330g

Peso de Tableta:  = 0.133 g
Número de tabletas 10,000

De acuerdo al peso de tableta, se utilizará un punzón de 8 mm para la

operación de tableteado.

Variación de peso: ±7.5%

0.133g ± 7.5% (0.009975 g ~ 0.001g)

Límites de peso: Límite Superior: 0.134g

Medio: 0.133g

Límite Inferior: 0.132g

De acuerdo al peso, las tabletas deben tener una dureza de 1.4 KgF. Además,

basado en el peso de tableta, éstas deberán granularse a través de un tamiz #

81 cm2.

RESUMEN DE RESULTADOS POR TABLAS

Dureza 1.4 ± 0.05 Kgf

No. De Punzón 8
No. De malla 81 cm3
 615

5.3.1.4 SIMBOLOGIA UTILIZADA

Símbolo Significado

Inicio, Final

Recolección de datos

Proceso

Generación de un documento

Punto de decisión

Operación Manual
 616

5.3.2 DIAGRAMA DE FLUJO GENERAL DE PROCESO DE FABRICACION

DE TABLETAS MEDIANTE GRANULACION HUMEDA
INICIO

Investigación
Bibliográfica

Cálculos

Formulación y
Técnica
Ingrediente Activo Diluyente

Mezclado
Agente Aglutinante Agua
Humectación

Tamiz de tamaño calculado

Granulación

Secado a Tº
Indicada

No
Gránulos
. de
tamaño esperado Revisar

Si
Reiniciar
Tamizado Fabricación

Lubricante Agente desintegrante

Mezclado

.
Compresión

Controles

.
No
Cumple con Revisar todos
especificaciones los procesos

Si

FIN

Figura Nº 148. Diagrama de flujo general de proceso de fabricación de tabletas

mediante granulación húmeda
 617

5.3.3 DIAGRAMA DE FLUJO ESPECIFICO DE PROCESO DE FABRICACION

DE TABLETAS DE FENOBARBITAL
INICIO

Investigación
Bibliográfica

Cálculos

Formulación y
Técnica
Fenobarbital (650 g) Lactosa (400 g)

Mezclado en mezclador en V
30 minutos

Pasta de almidón (40g)

Humectación en
mezclador - amasador

2
Tamiz #81 cm

Granulación

Secado a 60ºC / 1 hora

Gránulos de No Revisar
tamaño esperado

Reiniciar
Si Fabricación
Tamizar en Tamiz #81 cm2

Talco (100 g) Almidón Seco (100 g)

Mezclado en mezclador en V
15 minutos
Estearato de Magnesio (40 g)
.
Mezclado en mezclador en V
15 minutos

Compresión con punzón estándar #8

Controles: Dureza, Desintegración, Variación de Peso, Uniformidad de contenido

.
Cumple con No Revisar todos
especificaciones los procesos
Si
FIN

Figura Nº 149. Diagrama de flujo específico de proceso de fabricación de

tabletas de fenobarbital
VI. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
 619

6. INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS

6.1 La redacción del compendio analítico aplicado al laboratorio de Tecnología

Farmacéutica a partir de la traducción del libro: “Pharmaceutical Dosage

Forms: Tablets” Tomo I arroja resultados que podrán ser retomados en

futuras investigaciones de la misma naturaleza; se introducen términos

técnicos poco conocidos, pero que pueden resultar de gran utilidad en la

práctica de la Tecnología Farmacéutica en la Universidad de El Salvador.

6.2 El formato del compendio permite una lectura ágil del mismo para

establecer líneas guías de estudio específicas para que el lector pueda

centrarse en temáticas de interés individual o relacionadas a un problema

práctico definido, para, posteriormente referirse a la obra traducida

ampliando de esta manera la temática resumida en el compendio.

6.3 La traducción de la obra “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo I,

que es un resultado indirecto del presente trabajo, es una fuente

bibliográfica muy útil para consulta y referencia; representando la parte

más teórica y conceptual de la presente investigación; en ella se tratan a

profundidad algunos temas importantes que por cuestiones curriculares no

pueden incluirse en los programas de la cátedras de Tecnología

 620

Farmacéutica; pero que también pueden contribuir significativamente al

aprendizaje más completo de ésta área de la farmacia.

6.4 Las temáticas desarrolladas en toda la obra son de suma importancia en

el campo curricular de la asignatura de Tecnología Farmacéutica; cada

uno de los capítulos trata de forma particular y bien estructurada las

diversas variantes que existen en el área de sólidos, específicamente de

las tabletas; aunque los equipos descritos en la obra no son actuales, los

principios básicos de cada uno siguen siendo vigentes y pueden ser

aplicados a la práctica en la Industria Farmacéutica moderna.

6.5 El diagrama de flujo del proceso de fabricación de tabletas en el

Laboratorio de Tecnología Farmacéutica es un insumo muy útil para

ejemplificar la aplicación de los principios teóricos a la práctica cotidiana

de la producción en farmacia. Este podrá ser utilizado como un

lineamiento general acerca de las operaciones unitarias que comprende el

proceso de fabricación de tabletas en el área de sólidos y con la

maquinaria específica con que cuenta el laboratorio. El diagrama puede

ayudar al estudiante en la resolución de problemas de adaptación de

técnicas teóricas en bibliografía enfocado específicamente al laboratorio

de Tecnología Farmacéutica de la Universidad de El Salvador.

 621

6.6 El glosario de términos del presente documento tiene una utilidad bastante

amplia debido que al acuñar algunos de los términos ingleses más difíciles

de traducir o adaptar al castellano; permite que éstas traducciones y/o

adaptaciones puedan emplearse para comprender el contexto técnico de

documentos similares en idioma inglés, esto, con fines puramente

académicos o en el desarrollo de trabajos de investigación de la misma

naturaleza.
VII. CONCLUSIONES
 623

7. CONCLUSIONES

7.1 La traducción y compendio de obras académicas o científico-

técnicas de idiomas extranjeros al castellano, requiere de un trabajo

conjunto de un equipo multidisciplinario que esté integrado por

profesionales de las áreas tratadas en las obras y también por

profesionales en traducción de los idiomas originales de los

documentos. De esta forma se garantiza la calidad de la traducción,

la exactitud y utilidad de la obra traducida en las áreas de estudio

específicas de cada una.

7.2 El desarrollo de proyectos de traducción y compendio no solamente

es una herramienta para maximizar los recursos académicos de La

Facultad de Química y Farmacia de la Universidad de El Salvador;

sino que también, con un enfoque bien dirigido puede contribuir al

fortalecimiento de los programas de enseñanza y fuentes de

información disponibles para el desarrollo del profesional en

farmacia.

7.3 Por el contenido teórico y la estructuración de la información de la

traducción obra “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” Tomo 1

 624

puede aseverarse que se agrega un recurso aprovechable a las

fuentes de información bibliográficas con las que cuenta la Facultad

de Química y Farmacia de la Universidad de El Salvador; recurso

que de otra manera, sería subutilizado tomando en cuenta el

potencial y la cantidad de conocimientos en el área de sólidos que

presenta la obra.

7.4 El ejercicio de diseño de diagramas de flujo como adaptación de las

fuentes teóricas de información a la realidad práctica de un

laboratorio de enseñanza o de producción, puede convertirse en un

instrumento de desarrollo profesional, permitiendo al estudiante

ganar experiencia en la aplicación de la teoría en la investigación y

desarrollo de técnicas aplicables en la industria farmacéutica

nacional o internacional.
VIII. RECOMENDACIONES
 626

8. RECOMENDACIONES

8.1 Promover los trabajos de traducción, compendio y/o análisis de

obras en idiomas extranjeros para un mayor aprovechamiento de los

recursos con que cuentan actualmente las diversas facultades de la

Universidad de El Salvador.

8.2 Desarrollar trabajos de investigación similares al presente, para lo

cual deberá idealmente formarse un equipo de trabajo conformado

por profesionales directores en las áreas de estudio y en la

traducción del idioma extranjero, de tal forma que se garantice un

resultado útil y a la vez de buena calidad de traducción.

8.3 Evaluar la posibilidad de llevar a cabo trabajos de graduación teórico-

prácticos que involucren traducciones, conformando equipos conjuntos

de traducción con estudiantes pertenecientes a diversas carreras

referentes a la temática técnica y al idioma de la obra a traducir.

8.4 Promover la lectura del compendio como complemento al estudio en la

asignatura de Tecnología Farmacéutica, ampliando conocimientos en

 627

temas de fabricación de sólidos que no pueden tratarse debido al

tiempo establecido para el desarrollo curricular.

8.5 Iniciar un programa de ejercicios de diseño de diagramas de flujo para

la adaptación de técnicas teóricas al proceso de fabricación en el

Laboratorio de Tecnología Farmacéutica.

 BIBLIOGRAFIA

1. Calkin R. y otros. 1994. La perfumería práctica y principios. 1a Edición. New

York, N.J. Ed. John Wiley  sons. Trad. M.L. Ferrándiz. 317 p.

2. Draelos Z. 1995. Cosméticos en dermatología. 1a Edición. Inglaterra. Ed.

Limusa. Trad. L. Gómez. 228 p.

3. Harry R. G. 1989. Cosmetología moderna. 2a Edición. Londres. Ed. Reverté

S.A. 389 p.

4. Faulí T. 1993. Tratado de Farmacia Galénica. Luzán. Madrid, 321 p.

5. Gennaro A.R. (ed.). 2000. Remington: The Science and Practice of

Pharmacy. 20.ª ed. Mack Publishing Company. Easton, USA, 1456 p.

6. Le Hir A. 1995. Farmacia galénica. Masson; Barcelona, España.

7. Vila Jato JL. 1997. Tecnología Farmacéutica. v.2: Formas Farmacéuticas.

Síntesis; Madrid, España. p.267

8. Remington. 2000. Farmacia. 20a Edición. Montevideo Uruguay. Ed. Médica

Panamericana. Trad. Editorial Médica Panamericana. V.1, p. 257

9. West T.F. y otros 1996. Perfumes sintéticos, su química y preparación. 2a

Edición. Londres. Ed. Edward Arnold  Co. Trad. H. García. 452 p.

10. http://es.wikipedia.org/wiki/Diagrama_de_flujo (abril 2008)

11. http://es.wikipedia.org/wiki/Compendio (abril 2008)

 GLOSARIO

TRADUCCION DE LA OBRA: “PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:

TABLETS” TOMO 1

- Adherencia (sticking) La adherencia también llamada formación de

películas o recolección de sobrantes, usualmente se debe a

granulaciones lubricadas inadecuadamente o incompletamente secas.

Cualquiera de estas permitirá que una porción de la granulación se

adhiera a las caras de los punzones.

- Adherencias (picking) pequeñas abolladuras en la superficie de la

tableta producidas por la adherencia de la granulación al equipo de

tableteado.

- Aglutinantes (binders) En farmacia, se puede utilizar el término para la

o las sustancias que permiten “aglutinar” todos los excipientes de una

mezcla de polvos para fabricar tabletas sólidas a partir de ellos. Estas

sustancias unen las partículas entre sí (acción cohesiva), cuando la mera

presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,

aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su

velocidad de disolución.

- Birrefringencia (birrefrigency) La birrefringencia o doble refracción es

una propiedad de ciertos cuerpos de desdoblar un rayo de luz incidente

 en dos rayos linealmente polarizados de manera perpendicular entre sí

como si el material tuviera dos índices de refracción distintos.

- Calibrador de cordón (rope sizer) máquina que calibra el cordón de

base de caramelo a través de rodillos calibradores colocados a

distancias determinadas para expulsarlo del formador de lotes por medio

de dos rodillos de remoción.

- Capeado (capping) es el defecto en el cual la superficie o segmento

superior de la tableta se agrieta alrededor del borde o se separa como

una capa

- Catetómetro (catetometer) aparato medidor de ángulo de elevación,

que permite la triangulación de la altura de un objeto a través de ángulos

de inclinación.

- Corte (shear) deformación de una sustancia en la cual superficies

internas paralelas se deslizan una sobre la otra.

- Descascarado (chipping) defecto en el cual las piezas se quiebran o

descascaran desprendiéndose de la tableta.

- Desintegrantes (disintegrants) Los disgregantes se utilizan para

acelerar la disgregación (desintegración) del principio activo en el agua y

los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción.

- Dieselización (dieseling) Carbonización de componentes de sabor de

bajo punto de ebullición que resulta en la formación de puntos negros,

áreas quemadas, bolsillos de aire e irregularidades de superficie.

- Difracción de rayos X (X-ray difraction) fenómeno característico de las

ondas que consiste en la dispersión y curvado aparente de las ondas

cuando encuentran un obstáculo. Tiene lugar si existe una disposición

ordenada de átomos y si se cumplen las condiciones que vienen dadas

por la Ley de Bragg que relaciona la longitud de onda de los rayos-X y la

distancia interatómica con el ángulo de incidencia del haz difractado.

- Diluyentes (diluents) son sustancias con función de relleno, sin

actividad farmacológica, utilizadas para alcanzar el tamaño deseado de

los comprimidos. Se seleccionan en función de las propiedades de

compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o

acidez, etc.

- Envoltura múltiple (bunch wrap) envoltura individual con materiales en

base a celofán o papel aluminio laminado con papel de seda impregnado

con una cera

- Laminación (lamination) defecto en el cual las tabletas se separan o se

agrietan a los lados por expansión del aire cuando se libera la presión-

causando que la tableta, cuando sea eyectada, se separe en capas.

- Ligado (binding) resistencia de la tableta a eyección debida a la

adherencia a la pared de la matriz, también se le llama ligamiento en la

matriz.

- Monocapa (monolayer) término que significa: formado por una sola

capa o película
- Pre-compresión (slugging) técnica de granulación seca donde el polvo

es precomprimido en una prensa de tabletas de alto rendimiento y las

tabletas resultantes o precomprimidos son triturados para mantener la

granulación.

- Pre-comprimido (slug) tableta gruesa resultante del proceso de

precompresión que luego será triturada para obtener la granulación de la

cual se fabricarán las tabletas finales.

- Punzón (punch) Instrumento de acero durísimo, de forma cilíndrica o

prismática, que en el extremo o boca tiene una figura Nº en relieve la

cual, hincada por presión o percusión, comprime los polvos

farmacéuticos para formar tabletas o comprimidos

- Sugar Doctor Sustancia que previene la cristalización del azúcar

utilizado para la fabricación de confites y dulces. Puede ser un ácido

débil que invierte parte del azúcar de caña durante la ebullición del

jarabe.

- Tamiz (screen) malla de filamentos que se entrecruzan dejando unos

huecos cuadrados, todos del mismo tamaño, que determinan de los

gránulos de sustancia que atravesará estos huecos, también conocidos

como "luz de malla".