Informe 40-Anexo 4

Directrices complementarias sobre buenas prácticas

de fabricación: validación
1. Introducción
2. Alcance
3. Glosario
4. Relación entre validación y calificación.
5. Validación
5.1. Enfoques de validación
5.2. Alcance de validación
6. Calificación
7. Calibración y verificación
8. Plan maestro de validación
9. Protocolos de calificación y validación.
10. Informes de calificación y validación.
11. Etapas de calificación
12. Control de cambios
13. Personal

Referencias
Apéndice 1
Validación de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado.
Apéndice 2
Validación de sistemas de agua para uso farmacéutico.
Apéndice 3
Validación de limpieza
Apéndice 4
Validación del método analítico.
Apéndice 5
Validación de sistemas computarizados.
Apéndice 6
Calificación de sistemas y equipos.
Apéndice 7
Validación de proceso no estéril
1. Introducción
La validación es una parte esencial de las buenas prácticas de manufactura (BPM). Por
lo tanto, es un elemento del programa de aseguramiento de la calidad asociado con un
producto o proceso en particular. Los principios básicos del aseguramiento de la calidad
tienen como objetivo la producción de productos que sean aptos para su uso previsto.
Estos principios son los siguientes:
• La calidad, la seguridad y la eficacia deben diseñarse e integrarse en el producto.
• La calidad no puede ser inspeccionada o probada en el producto.
• Cada paso crítico del proceso de fabricación debe ser validado. Otros pasos en el
proceso deben estar bajo control para maximizar la probabilidad de que el producto
terminado cumpla de manera consistente y previsible con todas las especificaciones de
calidad y diseño.
La validación de procesos y sistemas es fundamental para lograr estos objetivos.
Es por diseño y validación que un fabricante puede establecer la confianza de que los
productos fabricados cumplirán consistentemente con las especificaciones de sus
productos.
La documentación asociada con la validación incluye:
- procedimientos operativos estándar (POE)
- especificaciones - plan maestro de validación (VMP)
- protocolos e informes de calificación
- protocolos e informes de validación.
La implementación del trabajo de validación requiere recursos considerables como:
• Tiempo: generalmente el trabajo de validación está sujeto a horarios rigurosos.
• Financiero: la validación a menudo requiere el tiempo de personal especializado y
tecnología costosa.
• Humanos: la validación requiere la colaboración de expertos de diversas disciplinas.
(por ejemplo, un equipo multidisciplinario, que comprende el aseguramiento de la calidad,
la ingeniería, la fabricación y otras disciplinas, según el producto y el proceso a validar).
Estas pautas tienen como objetivo orientar a los inspectores de las instalaciones de
fabricación farmacéutica y a los fabricantes de productos farmacéuticos sobre los
requisitos de validación. La parte principal cubre los principios generales de validación y
calificación. Además de la parte principal, se incluyen apéndices sobre validación y
calificación (por ejemplo, limpieza, sistemas informáticos y computarizados, equipos,
servicios públicos y sistemas y métodos analíticos).
2. Alcance
2.1 Estas directrices se centran principalmente en el concepto general de validación y
pretenden ser una guía básica para el uso de los inspectores y fabricantes de BPM. No
es la intención ser prescriptiva en requisitos de validación específicos. Este documento
sirve solo como guía general, y los principios pueden considerarse útiles en su aplicación
en la fabricación y control de ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos
farmacéuticos terminados. La validación de procesos y productos específicos, por
ejemplo, en la fabricación de productos estériles, requiere mucha más consideración y
un enfoque detallado que está más allá del alcance de este documento.
2.2 Hay muchos factores que afectan los diferentes tipos de validación y, por lo tanto, no
se pretende definir y abordar todos los aspectos relacionados con un tipo particular de
validación aquí.
2.3 Los fabricantes deben planificar la validación de una manera que garantice el
cumplimiento normativo y que la calidad, seguridad y consistencia del producto no se
vean comprometidas.
2.4 El texto general en la parte principal de estas directrices puede ser aplicable a la
validación y calificación de locales, equipos, servicios públicos y sistemas, y procesos y
procedimientos. Los principios más específicos de calificación y validación se abordan
en los apéndices. Los sistemas de limpieza in situ semiautomáticos o completamente
automáticos (CIP) y otros casos especiales deben tratarse por separado

3. Glosario
Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en estas
pautas. Pueden tener diferentes significados en otros contextos.

Calibración
El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación
entre los valores indicados por un instrumento o sistema para medir (por ejemplo, peso,
temperatura y pH), registrar y controlar, o los valores representados por una medida de
material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de referencia. Límites
para la aceptación de los resultados de medición debe establecerse

Validación de la computadora
Evidencia documentada que proporciona un alto grado de seguridad de que el sistema
computarizado analiza, controla y registra datos correctamente. El procesamiento de
datos cumple con las especificaciones predeterminadas.
Puesta en marcha
La configuración, el ajuste y las pruebas de equipos o un sistema para garantizar que
cumpla con todos los requisitos, tal como se especifica en la especificación de requisitos
del usuario, y las capacidades especificadas por el diseñador o desarrollador. La puesta
en marcha se realiza antes de la calificación y validación.

Validación concurrente
Validación realizada durante la producción rutinaria de productos destinados a la venta.

Validación de limpieza
Evidencia documentada para establecer que los procedimientos de limpieza están
eliminando los residuos a niveles predeterminados de aceptabilidad, teniendo en cuenta
factores como el tamaño del lote, la dosificación, la toxicología y el tamaño del equipo.

Calificación de diseño (DQ)

Evidencia documentada de que las instalaciones, los sistemas de soporte, las utilidades,
los equipos y los procesos se han diseñado de acuerdo con los requisitos de GMP.

Buenas prácticas de ingeniería (GEP)

Estableció métodos y estándares de ingeniería que se aplican a lo largo del ciclo de vida
del proyecto para ofrecer soluciones apropiadas y rentables.

Calificación de instalación (IQ)

La realización de pruebas para garantizar que las instalaciones (como máquinas,
dispositivos de medición, servicios públicos y áreas de fabricación) utilizadas en un
proceso de fabricación se seleccionen de manera adecuada y se instalen y funcionen
correctamente de acuerdo con las especificaciones establecidas.

Calificación operacional (OQ)

Verificación documentada de que el sistema o subsistema funciona según lo previsto en
todos los rangos operativos previstos.

Calificación de desempeño (PQ)

Verificación documentada de que el equipo o sistema funciona de manera consistente y
brinda reproducibilidad dentro de especificaciones y parámetros definidos por períodos
prolongados. (En el contexto de los sistemas, también se puede usar el término
"validación del proceso").

La validación del proceso

Evidencia documentada que proporciona un alto grado de garantía de que un proceso
específico resultará consistentemente en un producto que cumpla con sus
especificaciones predeterminadas y características de calidad.
Validación prospectiva
Validación realizada durante la etapa de desarrollo sobre la base de un análisis de
riesgos del proceso de producción, que se desglosa en pasos individuales; Estos se
evalúan sobre la base de la experiencia pasada para determinar si pueden conducir a
situaciones críticas.

Calificación
Acción de probar y documentar que las instalaciones, sistemas y equipos están
instalados correctamente y / o funcionan correctamente y conducen a los resultados
esperados. La calificación es a menudo una parte (la etapa inicial) de la validación, pero
los pasos de calificación individuales por sí solos no constituyen la validación del
proceso.

Validación retrospectiva
Implica la evaluación de la experiencia pasada de producción con la condición de que la
composición, los procedimientos y el equipo permanezcan sin cambios.

Revalidación
Validación repetida de un proceso aprobado (o una parte del mismo) para garantizar el
cumplimiento continuo de los requisitos establecidos.

Procedimiento operativo estándar (SOP)

Un procedimiento escrito autorizado que proporciona instrucciones para realizar
operaciones no necesariamente específicas de un producto o material dado, sino de una
naturaleza más general (por ejemplo, operación, mantenimiento y limpieza de equipos;
validación; limpieza de instalaciones y control ambiental; muestreo e inspección). Ciertos
SOP se pueden utilizar para complementar la documentación de producción del lote
maestro específico del producto.

Validación
Acción de probar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o método en
realidad y consistentemente conduce a los resultados esperados.

Protocolo de validación (o plan) (VP)

Un documento que describe las actividades que se realizarán en una validación, incluidos
los criterios de aceptación para la aprobación de un proceso de fabricación, o una parte
del mismo, para uso rutinario.

Informe de validación (VR)

Un documento en el que se recopilan y resumen los registros, resultados y evaluación
de un programa de validación completado. También puede contener propuestas para la
mejora de procesos y / o equipos.
Plan maestro de validación (VMP)
El VMP es un documento de alto nivel que establece un plan general de validación para
todo el proyecto y resume la filosofía y el enfoque general del fabricante, que se utilizará
para establecer la adecuación del rendimiento. Proporciona información sobre el
programa de trabajo de validación del fabricante y define detalles y plazos para el trabajo
de validación que se realizará, incluida una declaración de las responsabilidades de
quienes implementan el plan.

Verificación
La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, además del
monitoreo, para determinar el cumplimiento de los principios GMP.

Peor de los casos

Una condición o conjunto de condiciones que abarca los límites de procesamiento
superior e inferior para los parámetros y circunstancias de operación, dentro de los SOP,
que presentan la mayor posibilidad de falla del producto o proceso en comparación con
las condiciones ideales. Dichas condiciones no incluyen necesariamente la falla del
producto o proceso.

4. Relación entre validación y calificación.

La validación y calificación son esencialmente componentes del mismo concepto. El

término calificación se utiliza normalmente para equipos, servicios públicos y sistemas,
y la validación de procesos. En este sentido, la calificación es parte de la validación.

5. Validación

5.1 Enfoques para la validación

5.1.1 Existen dos enfoques básicos para la validación: uno basado en la evidencia
obtenida a través de las pruebas (validación prospectiva y concurrente) y otro basado en
el análisis de los datos acumulados (históricos) (validación retrospectiva). Siempre que
sea posible, se prefiere la validación prospectiva. La validación retrospectiva ya no se
recomienda y, en cualquier caso, no es aplicable a la fabricación de productos estériles.

5.1.2 La validación prospectiva y concurrente puede incluir:

• pruebas exhaustivas de productos, que pueden incluir pruebas exhaustivas de
muestras (con la estimación de límites de confianza para resultados individuales) y la
demostración de homogeneidad intra e inter lotes;
• ensayos de procesos de simulación;
• pruebas de desafío / peor caso, que determinan la solidez del proceso; y
• control de los parámetros del proceso que se monitorean durante las ejecuciones de
producción normales para obtener información adicional sobre la confiabilidad del
proceso.

5.2 Alcance de la validación

5.2.1 Debe existir un sistema adecuado y suficiente que incluya estructura organizativa
e infraestructura de documentación, personal suficiente y recursos financieros para
realizar tareas de validación de manera oportuna. La gerencia y las personas
responsables del aseguramiento de la calidad deben participar.

5.2.2 El personal con las calificaciones y experiencia apropiadas debe ser responsable
de realizar la validación. Deben representar diferentes departamentos dependiendo del
trabajo de validación a realizar.

5.2.3 Debe haber una preparación y planificación adecuadas antes de realizar la

validación. Debe haber un programa específico para las actividades de validación.

5.2.4 La validación debe realizarse de manera estructurada de acuerdo con los

procedimientos y protocolos documentados.

5.2.5 La validación debe realizarse:

- para nuevas instalaciones, equipos, servicios públicos y sistemas, y procesos y
procedimientos;
- a intervalos periódicos; y
- cuando se hayan realizado cambios importantes (la revalidación periódica o la
recalificación periódica pueden sustituirse, cuando corresponda, con una evaluación
periódica de los datos y la información para establecer si se requiere la recalificación o
la revalidación).

5.2.6 La validación debe realizarse de acuerdo con los protocolos escritos. Se debe
producir un informe escrito sobre el resultado de la validación.

5.2.7 La validación debe hacerse durante un período de tiempo, p. al menos tres lotes
consecutivos (a escala de producción completa) deben ser validados, para demostrar la
consistencia. las peores situaciones posibles deben ser considerados.

5.2.8 Debe haber una distinción clara entre los controles en proceso y la validación. En-
proceso de pruebas se realizan durante la fabricación de cada lote de acuerdo con las
especificaciones y los métodos ideados durante la fase de desarrollo. Su objetivo es
controlar el proceso de forma continua.
5.2.9 Cuando se adopta una nueva fórmula de fabricación o el método, los pasos se
deben tomar para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina. El proceso
definido, utilizando los materiales y equipos especificados, se debe demostrar que da
como resultado el rendimiento constante de un producto de la calidad requerida.

5.2.10 Los fabricantes deben identificar qué trabajo de validación se necesita para
demostrar que los aspectos críticos de sus operaciones están adecuadamente
controlados.

Se deben validar los cambios significativos en las instalaciones o el equipo, y los

procesos que pueden afectar la calidad del producto. Se debe utilizar un enfoque de
evaluación de riesgos para determinar el alcance y el alcance de la validación requerida.

6. Calificación

6.1 La calificación debe completarse antes de realizar la validación del proceso.

El proceso de calificación debe ser un proceso lógico y sistemático y debe comenzar
desde la fase de diseño de las instalaciones, equipos, servicios públicos y equipos.

6.2 Dependiendo de la función y operación del equipo, utilidad o sistema, solo la

calificación de instalación (IQ) y la calificación operativa
Es posible que se requiera (OQ), ya que el funcionamiento correcto del equipo, la utilidad
o el sistema podría considerarse un indicador suficiente de su rendimiento (consulte la
Sección 11 para conocer el IQ, OQ y la calificación de rendimiento (PQ)). (El equipo, la
utilidad y el sistema deben mantenerse, monitorearse y calibrarse de acuerdo con un
cronograma regular).

6.3 Sin embargo, los equipos principales y las utilidades y sistemas críticos requieren IQ,
OQ y PQ.

7. Calibración y verificación

7.1 La calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos, según

corresponda, utilizados en la producción y el control de calidad, deben realizarse a
intervalos regulares.

7.2 El personal que realiza la calibración y el mantenimiento preventivo debe tener las
calificaciones y la capacitación adecuadas.

7.3 Un programa de calibración debe estar disponible y debe proporcionar información

como estándares y límites de calibración, personas responsables, intervalos de
calibración, registros y acciones a tomar cuando se identifican problemas.
7.4 Debe haber trazabilidad a los estándares (por ejemplo, estándares nacionales,
regionales o internacionales) utilizados en la calibración.

7.5 Los equipos, instrumentos y otros dispositivos calibrados deben etiquetarse,

codificarse o identificarse de otro modo para indicar el estado de la calibración y la fecha
en que se debe realizar la recalibración.

7.6 Cuando el equipo, los instrumentos y otros dispositivos no se han utilizado durante
un cierto período de tiempo, su función y estado de calibración deben verificarse y
demostrarse que son satisfactorios antes de su uso.

8. Plan maestro de validación

El plan maestro de validación (VMP) debe reflejar los elementos clave del programa de
validación. Debe ser conciso y claro y contener al menos lo siguiente:

- una política de validación

- estructura organizativa de las actividades de validación.
- resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos validados y por validar
- formato de documentación (por ejemplo, protocolo y formato de informe)
- planificación y programación
- cambio de control
- referencias a documentos existentes.

9. Protocolos de calificación y validación

9.1 Debe haber protocolos de calificación y validación que describan el estudio de

calificación y validación que se realizará.

9.2 Como mínimo, los protocolos deben incluir la siguiente información básica
importante:
- los objetivos del estudio
- el sitio del estudio
- el personal responsable
- descripción de los POE a seguir
- equipo a utilizar; estándares y criterios para los productos y procesos relevantes
- el tipo de validación
- los procesos y / o parámetros
- requisitos de muestreo, prueba y monitoreo
- criterios de aceptación predeterminados para sacar conclusiones.

9.3 Debe haber una descripción de la forma en que se analizarán los resultados.
9.4 El protocolo debe ser aprobado antes de su uso. Cualquier cambio en un protocolo
debe ser aprobado antes de la implementación del cambio.

10. Informes de calificación y validación.

10.1 Debe haber informes escritos sobre la calificación y validación realizada.

10.2 Los informes deben reflejar los protocolos seguidos e incluir al menos el título y el
objetivo del estudio; referencia al protocolo; detalles del material, equipo, programas y
ciclos utilizados; procedimientos y métodos de prueba.

10.3 Los resultados deben evaluarse, analizarse y compararse con los criterios de
aceptación predeterminados. Los resultados deben cumplir con los criterios de
aceptación; las desviaciones y los resultados fuera del límite deben investigarse. Si se
aceptan estas desviaciones, esto debería estar justificado. Cuando sea necesario, se
deben realizar más estudios.

10.4 Los departamentos responsables del trabajo de calificación y validación deben

aprobar el informe completo.

10.5 La conclusión del informe debe indicar si el resultado de la calificación y / o

validación se consideró exitoso o no.

10.6 El departamento de garantía de calidad debe aprobar el informe después de la

revisión final. Los criterios de aprobación deben estar de acuerdo con el sistema de
garantía de calidad de la empresa.

10.7 Cualquier desviación encontrada durante el proceso de validación debe ser actuada
y documentada como tal. Se pueden requerir acciones correctivas.

11. Etapas de calificación

11.1 Hay cuatro etapas de calificación:

- calificación de diseño (DQ);
- calificación de instalación (IQ);
- calificación operativa (OQ); y
- calificación de rendimiento (PQ).

11.2 Todos los POE para operación, mantenimiento y calibración deben prepararse
durante la calificación.

11.3 Se debe proporcionar capacitación a los operadores y se deben mantener registros

de capacitación. Calificación de diseño
11.4 La calificación del diseño debe proporcionar evidencia documentada de que se
cumplieron las especificaciones de diseño. Calificación de instalación

11.5 La calificación de la instalación debe proporcionar evidencia documentada de que

la instalación fue completa y satisfactoria.

11.6 Las especificaciones de compra, los planos, los manuales, las listas de repuestos y
los detalles del proveedor deben verificarse durante la calificación de la instalación.

11.7 Los dispositivos de control y medición deben calibrarse. Calificación operacional

11.8 La calificación operativa debe proporcionar evidencia documentada de que las

utilidades, sistemas o equipos y todos sus componentes operan de acuerdo con las
especificaciones operativas.

11.9 Las pruebas deben diseñarse para demostrar un funcionamiento satisfactorio sobre
el rango de funcionamiento normal, así como en los límites de sus condiciones de
funcionamiento (incluidas las peores condiciones).

11.10 Los controles de operación, alarmas, interruptores, pantallas y otros componentes

operativos deben ser probados.

11.11 Las mediciones realizadas de acuerdo con un enfoque estadístico deben

describirse completamente.

Calificación de desempeño

11.12 La calificación de desempeño debe proporcionar evidencia documentada de que

las empresas de servicios públicos, los sistemas o equipos y todos sus componentes
pueden funcionar de manera consistente de acuerdo con las especificaciones bajo el uso
de rutina.

11.13 Los resultados de la prueba deben recopilarse durante un período de tiempo

adecuado para demostrar la consistencia.
Recalificación

11.14 La recalificación debe hacerse de acuerdo con un cronograma definido. La

frecuencia de recalificación puede determinarse en función de factores como el análisis
de resultados relacionados con la calibración, verificación y mantenimiento.

11.15 Debe haber una recalificación periódica, así como una recalificación después de
los cambios (tales como cambios en los servicios públicos, sistemas, equipos, trabajos
de mantenimiento y movimiento). (Ver también el punto 5.2.5 arriba y la sección 12
abajo).

11.16 La recalificación debe considerarse como parte del procedimiento de control de

cambios.

Revalidación

11.17 Los procesos y procedimientos deben revalidarse para garantizar que sigan siendo
capaces de lograr los resultados previstos.

11.18 Debe haber una revalidación periódica, así como una revalidación después de los
cambios. (Véanse también los puntos 5.2.5 anteriores, el punto 11.21 a continuación y la
sección 12 a continuación).

11.19 La revalidación debe realizarse de acuerdo con un cronograma definido.

11.20 La frecuencia y el alcance de la revalidación deben determinarse utilizando un

enfoque basado en el riesgo junto con una revisión de los datos históricos.

Revalidación Periódica

11.21 Se debe realizar una revalidación periódica para evaluar los cambios en el proceso
que pueden ocurrir gradualmente durante un período de tiempo o debido al desgaste del
equipo.

11.22 Se debe considerar lo siguiente cuando se realiza la revalidación periódica:

- fórmulas maestras y especificaciones;
- POE;
- registros (por ejemplo, de calibración, mantenimiento y limpieza); y
- métodos analíticos.

Revalidación después del cambio

11.23 La revalidación debe realizarse después de un cambio que podría tener un efecto
en el proceso, procedimiento, calidad del producto y / o las características del producto.
La revalidación debe considerarse como parte del procedimiento de control de cambios.

11.24 El alcance de la revalidación dependerá de la naturaleza y la importancia de los

cambios.

11.25 Los cambios no deberían afectar negativamente la calidad del producto o las
características del proceso.
11.26 Los cambios que requieren revalidación deben definirse en el plan de validación y
pueden incluir:

• cambios en los materiales de partida (incluidas las propiedades físicas, como la

densidad, la viscosidad o la distribución del tamaño de partícula que pueden afectar el
proceso o el producto);
• cambio del fabricante del material de partida;
• transferencia de procesos a un sitio diferente (incluido el cambio de instalaciones e
instalaciones que influyen en el proceso);
• cambios de material de embalaje primario (por ejemplo, sustitución de plástico por
vidrio);
• cambios en el proceso de fabricación (por ejemplo, tiempos de mezcla o temperaturas
de secado);
• cambios en el equipo (por ejemplo, la adición de sistemas de detección automática,
instalación de nuevos equipos, revisiones importantes de maquinaria o aparatos y
averías);
• cambios en el área de producción y el sistema de apoyo (por ejemplo, reorganización
de áreas o un nuevo método de tratamiento de agua);
• aparición de tendencias negativas de calidad;
• aparición de nuevos hallazgos basados en el conocimiento actual, p. Ej. nueva
tecnología;
• cambios en el sistema de soporte. Los cambios de equipo que implican el reemplazo
de equipo en una base "similar por igual" normalmente no requerirían una revalidación.
Por ejemplo, la instalación de una nueva bomba centrífuga para reemplazar un modelo
anterior no necesariamente requeriría una revalidación.

12. Control de cambios

12.1 Los cambios deben controlarse de acuerdo con un SOP, ya que los cambios pueden
tener un impacto en una utilidad, sistema o equipo calificado, y un proceso y / o
procedimiento validado.

12.2 El procedimiento debe describir las acciones a tomar, incluida la necesidad y el

alcance de la calificación o validación a realizar.

12.3 Los cambios deben solicitarse formalmente, documentarse y aprobarse antes de la

implementación. Se deben mantener registros.

13. Personal

13.1 El personal debe demostrar que está debidamente calificado, cuando corresponda.

13.2 El personal que requiere calificación incluye, por ejemplo:

- analistas de laboratorio;
- personal que sigue procedimientos críticos;
- personal que ingresa datos en sistemas computarizados; y
- evaluadores de riesgos.
Apéndice 1

Validación de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado.

1. General
2. Puesta en servicio
3. Calificación
4. Referencia