Sistema del complemento

INTRODUCCIÓN

El complemento es un proceso de cascada enzimática desencadenada, su

objetivo es crear una respuesta rápida y amplificada a un estímulo. Lo más
importante de este proceso es actuar como principal mecanismo efector de las
reacciones mediadas por anticuerpos y también como inductor de las rutas
inflamatorias más importantes.

Existen pasos del sistema o proceso donde un precursor proteico o zimógeno se

activa y tiene como resultado una forma enzimática; al mismo tiempo, el sustrato
es un componente del complemento, cuando se activa se produce una proteasa
y a la liberación de un péptido activo, luego la proteasa corta o divide un nuevo
componente que continua la cascada enzimática desencadenada, este proceso
presentara lazos de retroalimentación y rutas lineales, es controlada por
mecanismo homeostáticos.

La activación del complemento tiene relación con varias funciones de importancia

biológica, como es recubrir las bacterias y otras partículas, y permite eliminarlas del
organismo; y la activación genera productos de bajo peso molecular, esto ayuda
en el proceso inflamatorio; por último, se produce un CAM capaz de dañar
membranas celulares (Lisis celular).

TERMINOLOGÍA DEL COMPLEMENTO

 Los componentes del complemento se designan con la letra C seguido de

números del 1 al 9.
 La molécula C1 consta de tres proteínas denominadas Clq, Clr, Cls.
 Las proteínas exclusivas de la vía alternativa se designan con letras
mayúsculas.

ASPECTOS BÁSICOS

Las proteínas del complemento son moléculas con bajo peso molecular. Tienen su
origen en distintos tejidos del cuerpo y su función es microbicida contra bacterias,
parásitos, hongos y virus, ya que pueden destruirlos con mucha facilidad en la
mayoría de los casos. Es considerado como el primer sistema de inmunidad innata
que tiene el cuerpo. Actúan principalmente como quimioatrayentes, activan
ciertos tipos de células, incrementen la fagocitosis, entre otras.

Se considera al proceso de complemento como la parte fundamental que tiene

un organismo para la respuesta ante un agente hostil. Se encuentra desactivada
en el plasma de todos los vertebrados y consta el 15% de la fracción de la
inmunoglobulina del suero. Los primeros componentes en ser descubiertos fueron el
C1 y C2 en el análisis de suero de cobayo. La C1 es considerada como la parte
insoluble y al C2 como la parte soluble. La activación y unión de “C”
(complemento) a los microorganismos del cuerpo facilita la eliminación del
antígeno y genera lo que se conoce como respuesta inflamatoria, que es uno de
los primeros signos de respuesta. Existen receptores específicos para los distintos
componentes activados del sistema de Complemento. Principalmente, se
encuentran en los leucocitos. El “C” es una actividad regulable por hormonas como
la citosinas y endotoxinas. El elemento más importante y abundante es el C3.

Las funciones biológicas en las cuales participa el “C” son:

 Lisis del microorganismo o célula diana: Polimeriza la superficie celular (forma

poros)
 La opsonización: Unión de proteínas del complemento a las células diana y
remueve Ag
 Los productos difusibles del “C”: incremento de la quimiotaxis sobre los
fagocitos
 La amplificación de la respuesta humoral especifica: en los linfocitos B frente
a los Ag
 La eliminación de los inmunocomplejos: se une con las proteínas del
complemento y obtienen mayor solubilidad.

Actualmente se conocen 3 rutas de activación:

 RUTA CLÁSICA: Se conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de

inmunocomplejos
 RUTA ALTERNATIVA: Se conecta con el sistema de inmunidad natural o
inespecífica, directamente con la superficie del microorganismo.
 RUTA DE LAS LECTINAS: Se conecta al sistema de inmunidad natural, inicia sin
la necesidad de Anticuerpos.

VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO

Se inicia su activación con inmunocomplejos formados por algunos tipos de

inmunoglobulina G (IgG) o también IgM. El ciclo se genera con dos partes en el
caso de la IgG o más moléculas en el caso de la participación de la IgM unidas a
los antígenos receptores; no todas las subclases y clases de anticuerpos está en
capacidad de activar la vía clásica del complemento.

C1q

Los fragmentos Fc o moléculas cristalizadas, estos que son propios de los

anticuerpos se unen a los brazos de la molécula C1q activando así el complejo C1
qrs, la unión es altamente requerida para la porción Fc de la inmunoglobulina para
estabilizar el C1q. A partir de esto el complejo formado genera proteólisis de los
siguientes componentes C2 en C2a y C2b y además el C4 en C4a y C4b. Cuando
el enlace Fc-C1q es finalmente estable se comunica el evento a C1r y C1s, los
mismos que son activadores enzimáticos de C’. Por el componente enzimático de
C1 degrada las moléculas de C4 hasta que es inactivado por un inhibidor.

C3 concertasa

Los componentes C2b y C4a poseen una función de anafilotoxinas, los mismos que
favorecen la degranulación de los mastocitos. Por otro lado, el C4 se une en la
membrana celular con un enlace covalente a la célula invasora (en su complejo
inmune) y C2 se une en presencia de magnesio++ formando así el complejo C3
convertasa, también llamado C4b2a. Es importante mencionar el carácter
proteolítico de este complejo que tiene la capacidad de fragmentar el complejo
C3 en complejos C3a y C3b.

C5 convertasa

Luego el complejo C3b se une al complejo C4b2b formando así la convertasa C5

conformada por C4b2b3b, esto causará la división en partes iguales de C5 (uno a
y uno b). Por un lado, tenemos C5a que es un anafilotóxico; por otro lado, tenemos
a C5b, el mismo que se unirá a la membrana celular estabilizado por C6.

Finalmente, todos los componentes se han unido en forma de un poro llamando

MAC (membrane attack complex) o complejo de ataque a la membrana.

Homeoatasis de la vía clásica

Ya que existe ausencia de mecanismos de control sería lógico pensar que después
del complejo C1 se disminuye la capacidad de C4 y C2, lo que puede y nos da
entender el consumo de C3. Existen tres mecanismos de control el suero contiene
alfa-2-neuraminoglicoproteina que inhibe la acción de C1, en el segundo se une a
las cadenas de C1s y C1r e inhibe los puntos sernesterasa, eso también es conocida
como (C1inh).

Posteriormente en interacción de C1 con C1inh, se libera C1q permitiendo así que

el complejo vuelva a tomar contacto con C1r y C1s. En consecuencia, de C1inh,
se observa un catabolismo excesivo de C4 y C2.

C3 de la vía clásica está controlada en dos niveles. Primero, C4b2b es una enzima
muy inestable que dura sólo cinco minutos aproximadamente, este es el principal
mecanismo de control; en segundo lugar existe una proteína sérica con afinidad
por C4b pero no por C4, esta es la proteína fijadora de C4.

VÍA ALTERNATIVA

Es la vía más primitiva, no requiere anticuerpos, inicia cuando un PAMP (Patrones

moleculares asociados a patógenos) es detectado por un receptor de
reconocimiento.
Mecanismos de activación

El paso de C3 a C3b es controlado por el factor H e I para prevenir el lazo de

retroalimentación positiva, pero esto no quiere decir que pequeñas cantidades de
C3b se unan a las superficies próximas, si se une a una superficie que contenga el
Factor H este actuará como cofactor para I y promoverá la degradación de C2 a
C3b.

Activación vía alternativa

Una proteína C3 se unirá a la bacteria, en ella el C3 se junta a un factor B (en

presencia de Magnesio) el cual se va a romper gracias al factor D y se conseguirán
2 partes del factor B: Ba (estructura pequeña) y Bb (estructura grande).

La C3b y el factor Bb necesitan estabilizarse, por lo que la Propardina es necesaria

para continuar con el proceso, al unirse la C3b + Bb + Propardina se generará la C3
convertasa quien después se romperá en C3a y C3b. Al unirse el C3b + Bb +C3b
conseguiremos el C5.

VÍA LECTINA FIJADORA MANOSA (AZÚCAR SIMPLE)

Es un componente importante de la respuesta inmunitaria innata. Es similar a la vía

clásica en el punto división C4, pero se diferencia ya que inicia por la unión de
lectina fijadora manosa a polisacáridos de bacterias. La unión MBL a un patógeno
forma un compuesto triple MBL con dos proteasas de cetina (MASP-1 y MASP-2),
esto se activa y se divide a C4 en C4a y C4a Y a C2 en C2a y C2b, da como
resultado C4b C2A (Convertasa C3).

Regulación del sistema complementario:

Muchas proteínas séricas regulan el sistema complementario en etapas:

1) Proteína inhibidora C1+Clr y Cls inactiva su actividad proteasa serina y

disocia C19.
2) Factor 1 divide C3b Y C4b reduciendo convertasa C5 disponible.
3) Factor H potencia el efecto factor I C3b.
4) Factor P properdina protege C3b y estabiliza convertasa C3 vía alternativa.

Las proteínas aceleradoras de destrucción de proteínas de complemento sirven

como reguladoras, como factor de aceleración de destrucción (DAF) expresado
en sangre y células endoteliales y apresura la disociación convertasa.

COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (CAM)

C5 se va a dividir en C5a y C5b. Luego C6 se une a C5b que generará la expresión

de dominios hidrofóbicos que le permite infiltrarse en la bicapa lipídica de la
bacteria, luego se une C7 y C8 que generan un poro en la membrana donde
moléculas de C9 (1 a 16 moléculas) se unen para generar un poro aún mayor el
cual abrirá canales donde se producirá un intercambio de nutrientes que causará
la lisis de la bacteria y esta al explotar liberará PAMPS.

GENÉTICA DEL COMPLEMENTO:

Realizaron esto con roedores y personas identificando variantes polimórficas de los

componentes del complemento, son identificados por electroforesis visualizando
las bandas proteicas por antisueros específicos. Los alotipos de complemento en
animales domésticos son bajas. El mayor descubrimiento ha sido la identificación
de familias relacionadas a los componentes de complemento mostrando
similitudes funcionales y estructurales estos complementos son: C3, C4 y C5
sintetizados como cadenas polipeptídicas sencillas (Pro c3, Pro C4 y Pro C5),
también surgieron las familias como B, C2, D Clr y Cls.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

El C' es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su

amplificación, y es un sistema esencial para la eliminación de microorganismos. Los
efectos fisiológicos que tiene son:

 Muerte por lisis de microorganismos

 Los partidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas.
 Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos.
 Eliminación de inmunocomplejos.
 Neutralización de ciertos virus.

Lisis del microorganismo

Los virus envueltos son rodeados por el complejo de ataque de la membrana

(MAC), por lo cual se produce la lisis y degradación de la nucleocápside.

Contra bacterias Gram negativas suele ser igual de efectivo, con algunas
excepciones.

Las bacterias Gram positivas son resistentes al MAC debido a la capa gruesa de
peptidoglucano por lo cual el complejo no alcanza la membrana citoplasmática.
También existen microorganismos que producen proteínas inhibidoras de la
cascada C' por lo que eviten el efecto del MAC.

Opsonización del antígeno o de los inmunocomplejos

Para crear un gran número de ligandos que sean reconocibles por los receptores
CR1 de los fagocitos, es necesario que se dé la unión covalente entre el C3b o C4b
con el microoganismo. Esto provocara que se aumente la capacidad de
destrucción de los fagocitos. Además, de este estimulo, colabora a la liberación de
gránulos por exocitosis, con lo que se liberan enzimas proteolíticas y la producción
de oxígeno en forma de radicales libres.
Solubilización de inmunocomplejos

Cuando un C3b se une a un inmunocomplejo, este se irá reduciendo a complejos

más pequeños, los cuales se irán de la circulación mediante los eritrocitos, estos
inmunocomplejos llegaran al bazo e hígado; en otros órganos, los
inmunocomplejos se separan de los eritrocitos y pasan a ser fagocitados por los
macrófagos especializados, los cuales los engullen y digieren.

Mejora de la respuesta inflamatoria

Los péptidos difusibles C3a y C5a, los cuales son liberados durante la activación del
complejo, cumplen la función de anafilotoxinas, reclutando células inflamatorias al
sitio de infección. El rubor, la hinchazón, el calor y el dolor serán mecanismos
fisiológicos que se mostraran durante la respuesta inflamatoria: la vasodilatación
provocara un eritema (rubor), el aumento de la permeabilidad dará pasa al flujo
de fluido rico en proteínas (hinchazón). El calor y dolor se producen debido a que
un conjunto de sistemas fisiológicos ayuda a la destrucción del patógeno y a la
recuperación del individuo.

La reacción local antes del complemento: eventos moleculares y celulares

Una vez que un microrganismo a entrando al tejido, un macrófago tisular es el que

lo detecta. Al engullirlo y procesarlo, este macrófago libera varias citosinas, TNF-
alfa, IL-1 e IL-6, que son responsables de reacciones localizadas y sistémicas.
Algunas de sus actuaciones locales son:

 Las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales, induciendo el
inicio de la coagulación y el incremento de la permeabilidad capilar.
 Inducen la aparición de moléculas de adhesión intracelular en las células
del endotelio cercano: ELAM, ICAM, VCAM.
 El TNF-alfa y la IL-1 provocan la secreción de las quimiocinas IL-8 por parte
de macrófagos y células endoteliales. El IL-8 provocará que aumente el
influjo de los neutrófilos.

Por otro lado, el IFN-gamma y el TNF-alfa del macrófago activan más fagocitos,
que mejorar su actividad fagocítica y liberan enzimas líticas. Al mismo tiempo,
cuando aumenta la permeabilidad capilar, esta permitirá la entrada al tejido de
anticuerpo y componentes del complemento.

Acción de las anfilotoxinas derivadas de la activación del complemento

Los péptidos de tamaño mínimo, con actividad de anafilotoxinas liberados durante

el C’, poseen un orden según su actividad del más potente al menos; primero está
el C5a, segundo el C3a. Sus efectos son:

 Activación de células mieloides.

  Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión. En neutrófilos aumenta
sus mecanismos destructores.
 Quimiotaxis sobre células de defensa.
 Degranulación de mastocitos tisulares.
 La potenciación de la vasodilatación.

Respuesta sistémica (respuesta de fase aguda)

Las respuestas sistémicas despenden de tres citosinas que son segregadas por el
macrófago en las primeras fases de la inflamación:

 Actúan sobre el hipotálamo y junto con las prostaglandinas intervienen en

los mecanismos fisiológicos de la fiebre y el dolor. La fiebre inhibe el
crecimiento de patógenos y mejora la respuesta inmune.
 Provoca la liberación de ACTH, que al actuar en la corteza suprarrenal
induce a la producción de glucocorticoides, los cuales actuaran frente a
situaciones de peligro y estrés.

Conforme las citosinas se acumulan, estas inducen la producción de proteínas de

fase aguda por los hepatocitos:

 Proteína C-reactiva: actúa permitiendo la deposición del complemento en

bacterias y hongos.
 Proteína de unión a mananos (MBP)
 Proteína amiloide A sérica.
 Fibrinógeno

BIOSÍNTESIS DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

El hígado es el órgano principal en la síntesis de las proteínas del complemento,

también participan los monocitos y los macrófagos que producen C2, C3, C4, B, D
y P. La síntesis de proteínas, está relacionada con los niveles séricos y por lo tanto la
tasa de síntesis es el principal factor determinante de la concentración sérica.

CONGLUTINA E INMUNOCONGLUTINAS

Conglutina

Se encuentran en el suero bovino. Su secuencia es rica en glicina y prolina, similar

al colágeno.

Inmunoconglutina

Se encuentran en todas las especies. Los anticuerpos se dividen contra el neo

antígeno por la activación de C3, C4 y componentes de CAM. Puede causar una
mayor activación del complemento, o realiza una acción inhibidora sobre el
complemento impidiendo su activación.
DETERMINACIÓN CLÍNICA DEL COMPLEMENTO

Puede ser demostrado de dos maneras: funcional y cualitativamente.

Funcional

Al lisar eritrocitos se detecta la actividad del complemento. La prueba clínica es la

CH50.

Inmunoquímica

Se ha publicado métodos de detección del complemento hemolítico en animales

domésticos y de granja. Las pruebas de complemento se realizan como apoyo de
otros datos inmunológicos y bioquímicos, por ejemplo: anticuerpos antinucleares,
glomerulonefritis.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COMPLEMENTO

Deficiencias genéticas

1. Deficiencia en C3 o en las proteínas de control I o H, como resultado no se

puede opsonizar las bacterias y se padece graves bacteriemias.
2. Deficiencia en C1 Y C4 o C2, causa enfermedades auto inmunitarias, se
relaciona con la poliomiositis y el angiodema.

La deficiencia genética se realiza normalmente por pruebas hemolíticas

Disminución de la producción

La hipoproteinemia es característica de las enfermedades hepáticas y la mal

nutrición y existe una disminución de la producción de varios componentes del
complemento por los hepatocitos, los que causa una hipocomplementemia, que
predispone a las infecciones bacterianas.

Aumento del consumo

La hipocomplementemia puede surgir por consecuencia de diversos problemas,

incluyendo la presencia de elevados niveles de complejos antígeno-anticuerpo,
conocida como enfermedades por inmunocomplejo, endotoxemias y mordeduras
de serpiente.

La mayoría de hipocomplementemia se da por inmunocomplejos asociados a

antígenos persistentes o cíclicos en circulación, pero las enfermedades de
inmunocomplejos son secuelas de otras enfermedades.

Una de las causas más dramáticas de hipocomplementemia es la endotoxemia.

Puede activar la vía alternativa y en menor grado la vía clásica y así generar una
gran cantidad de C3a y C5a. Desencadena agregación plaquetaria y
desgranulación, y la coagulación intravascular diseminada.
UTILIDAD DEL C’ EN LA MEDICINA VETERINARIA

Significado de los resultados anormales en las concentración de los componentes

del C’

El aumento de la actividad del C’ se puede observar en:

 Cáncer
 Ciertas infecciones
 Colitis ulcerativa

La disminución de la actividad del C’ se puede observar en:

 Cirrosis
 Glomerulonefritis
 Angioedema hereditario
 Hepatitis
 Rechazo de trasplante renal
 Nefritis por lupus
 Desnutrición
 Lupus eritematoso sistémico

Tosky: 443

Emi: 520

Nico: 485

Majo: 474

Lau: 490

Dome: 450