Respuesta fisiológica a la hipoglucemia en

sujetos normales y pacientes con diabetes

mellitus.
Autor:
Philip E Cryer, MD
Editor de sección:
David M. Nathan, MD
Subdirector:
Dr. Jean E Mulder
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta:  enero de 2020. | Última actualización de este
tema:  09 de mayo de 2018.

INTRODUCCIÓN El cerebro depende casi exclusivamente de la

glucosa como combustible, pero no puede sintetizar ni almacenar gran parte de

ella. Como resultado, la absorción adecuada de glucosa del plasma es esencial
para la función cerebral normal y la supervivencia. Dado el valor de
supervivencia del mantenimiento de la concentración de glucosa en plasma, no
es sorprendente que hayan evolucionado mecanismos fisiológicos y
conductuales muy efectivos que normalmente previenen o corrigen
rápidamente la hipoglucemia. Como resultado, la hipoglucemia es un evento
clínico poco común, excepto en pacientes que usan medicamentos que
reducen los niveles de glucosa, particularmente aquellos con diabetes que
usan insulina, una sulfonilurea o una glinida. Además de tener un mayor riesgo
de hipoglucemia, los pacientes diabéticos tratados con insulina a menudo
tienen respuestas neurohumorales dañadas y pocos síntomas tempranos de
concentraciones bajas de glucosa en sangre [1-4 ].

Esta tarjeta temática revisará el metabolismo de la glucosa y la respuesta a la

hipoglucemia en sujetos normales y en pacientes con diabetes. El enfoque
terapéutico para la hipoglucemia en pacientes diabéticos se discute por
separado. (Ver "Hipoglucemia en adultos con diabetes mellitus" .)

REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE GLUCOSA En

sujetos normales, el suministro extracelular de glucosa está cuidadosamente

regulado principalmente por insulina y glucagón ( figura 1 ) [ 1-4 ]. A medida
que las concentraciones de glucosa en plasma aumentan después de una
comida, la glucosa ingresa a las células beta pancreáticas. En las células, la
enzima glucoquinasa, que fosforila la glucosa en glucosa-6-fosfato, puede
actuar como sensor de glucosa, iniciando una secuencia de eventos que
conducen a la liberación de calcio e insulina. (Ver "Función de las células beta
pancreáticas" ).

La insulina actúa para restaurar la normoglucemia principalmente a través de

los dos mecanismos siguientes:

●Disminuye la producción de glucosa hepática al disminuir tanto la

glucogenólisis como la gluconeogénesis. Lo hace directa e indirectamente
al disminuir la entrega de los precursores gluconeogénicos, lactato y
alanina, entre otros aminoácidos y glicerol al hígado a través de sus
acciones antiglicolíticas, antiproteolíticas y antilipolíticas.
●Aumenta la absorción de glucosa por el músculo esquelético y el tejido
adiposo al trasladar los transportadores de glucosa de un grupo
intracelular a la superficie celular.

La insulina también inhibe la secreción de glucagón mediante la inhibición

directa del gen de glucagón en las células alfa pancreáticas, lo que disminuye
aún más la producción de glucosa hepática. (Ver "Acción de la insulina",
sección sobre 'Metabolismo de la insulina y la glucosa' ).

El efecto neto de estas respuestas es la inhibición de la producción de glucosa

hepática y una mayor utilización periférica de la carga de glucosa que el hígado
no absorbe. Como resultado, las concentraciones de glucosa en plasma
normalmente vuelven a los valores basales en varias horas.

RESPUESTA A LA HIPOGLUCEMIA EN SUJETOS

NORMALES En el estado de ayuno, cuando no se puede obtener

glucosa de la absorción intestinal de los alimentos, los mecanismos

contrarreguladores de glucosa evitan o corrigen rápidamente la caída de las
concentraciones de glucosa en plasma ( figura 1 y tabla 1 ) [ 1-4 ]. Existe una
jerarquía entre los mecanismos de defensa, y en individuos no diabéticos, los
umbrales glucémicos para la activación de estas defensas son
reproducibles. Las respuestas hormonales contrarreguladoras comienzan
mucho antes del inicio de los síntomas de hipoglucemia.

Hormonas contrarreguladoras
●La primera defensa es una disminución en la secreción de insulina a
medida que las concentraciones de glucosa en plasma disminuyen dentro
del rango fisiológico (comenzando en un umbral de glucosa en plasma
venoso arterializado de 80 a 85 mg / dL [4.4 a 4.7 mmol / L]).
●La segunda defensa es un aumento en la secreción de glucagón. El
glucagón actúa solo en el hígado, aumentando la producción de glucosa al
estimular tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis de la alanina,
entre otros aminoácidos, y el glicerol. Es necesario un hígado que funcione
normalmente para una respuesta adecuada al glucagón. El umbral
glucémico para el glucagón es de 65 a 70 mg / dL (3.6 a 3.9 mmol / L).
●La tercera defensa es un aumento en la secreción de epinefrina. Al actuar
a través de receptores beta-2-adrenérgicos, la epinefrina tiene efectos
hepáticos similares a los del glucagón. También aumenta la entrega de
sustratos gluconeogénicos desde la periferia, inhibe la utilización de
glucosa por varios tejidos y, a través de los receptores alfa-2, inhibe la
secreción de insulina. Al igual que con el glucagón, es necesario un hígado
que funcione normalmente para una respuesta adecuada. El umbral
glucémico para la secreción de epinefrina también es de 65 a 70 mg / dL
(3.6 a 3.9 mmol / L).
●El cortisol y la hormona del crecimiento contribuyen solo si la
hipoglucemia persiste durante varias horas. Estas hormonas limitan la
utilización de glucosa y mejoran la producción de glucosa hepática.

Relación entre insulina y glucagón  :  en las primeras etapas (en minutos) de

un episodio de hipoglucemia, la disminución de la insulina es la respuesta
hormonal reguladora más importante y el aumento del glucagón es la respuesta
hormonal contrarreguladora más importante. La secreción de glucagón e
insulina está estrechamente acoplada, tanto anatómica como fisiológicamente.

La insulina, quizás entre otros productos secretores de células beta,

normalmente restringe la secreción de glucagón [ 5 ], un efecto que se pierde
en la diabetes deficiente en insulina. (Ver "Función de las células beta
pancreáticas" ).

Defensas conductuales  :  los síntomas iniciales de sudoración, ansiedad,

palpitaciones, hambre y temblor ocurren cuando la concentración de glucosa
en plasma cae por debajo de 55 mg / dL (3.1 mmol / L) [ 1-4 ]. Estos síntomas
desencadenan la importante defensa del comportamiento, es decir, la ingestión
de alimentos. Se señalan en gran medida por una mayor actividad neuronal
simpática.

La hipoglucemia también puede causar disfunción cognitiva, que ocurre en

sujetos normales a concentraciones de glucosa en plasma por debajo de 50 mg
/ dL (2.8 mmol / L). La disfunción cognitiva puede afectar las defensas
conductuales. Los síntomas neurológicos más graves, que incluyen
somnolencia, convulsiones y coma, ocurren con hipoglucemia progresiva. La
hipoglucemia profunda y prolongada puede causar la muerte cerebral.
 RESPUESTA A LA HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES

Deterioro de las respuestas conductuales y contrarreguladoras  :

la  hipoglucemia en pacientes con diabetes tratados con insulina o con
secretagogo de insulina suele ser el resultado de la interacción del exceso de
insulina terapéutico absoluto o relativo y las defensas fisiológicas y
conductuales comprometidas contra la caída de las concentraciones de
glucosa en plasma.

Insulina  :  la respuesta protectora a la hipoglucemia se ve afectada en muchos

pacientes diabéticos ( tabla 1 ) [ 1-3,6 ]. La primera defensa, la capacidad de
suprimir la liberación de insulina, no puede ocurrir en pacientes con
insuficiencia absoluta de células beta, es decir, aquellos con diabetes tipo 1 y
diabetes tipo 2 de larga data. Por lo tanto, la inhibición de la producción de
glucosa hepática continúa. Por lo tanto, la defensa principal contra la
hipoglucemia es una mayor liberación de hormonas contrarreguladoras
(glucagón y epinefrina), que aumentan las concentraciones de glucosa en
plasma al estimular la producción de glucosa y antagonizar el aumento
inducido por la insulina en la utilización de glucosa.

Glucagón  :  la respuesta de glucagón a la hipoglucemia, aunque normal al

inicio de la diabetes, se pierde en paralelo con la de la insulina en la diabetes
tipo 1 y más lentamente en la diabetes tipo 2 [ 1-3,6-8 ]. Esto puede ser el
resultado de la falla de las células beta y la pérdida posterior de la disminución
inducida por la hipoglucemia en la insulina intra-islote que normalmente indica
una mayor secreción de glucagón durante la hipoglucemia [ 3,9,10 ]. Dichos
pacientes aún tienen algunas respuestas de glucagón a otros estímulos, como
los aminoácidos.

Epinefrina  :  en ausencia de respuestas de insulina y glucagón, los pacientes

dependen de la epinefrina para protegerse contra la hipoglucemia. Sin
embargo, la respuesta de la epinefrina a la hipoglucemia también se atenúa en
muchos pacientes, al menos en parte debido a la hipoglucemia antecedente
reciente [ 1, 2, 7 , 11 ]. Una respuesta atenuada de epinefrina provoca una
contrarregulación de glucosa defectuosa, que se asocia con un aumento de 25
veces o más en el riesgo de hipoglucemia grave [ 12,13 ]. Una respuesta
atenuada simpaticoadrenal (en gran parte neural simpática) causa
inconsciencia de hipoglucemia, que se asocia con un riesgo seis veces mayor
de hipoglucemia grave [ 14 ].

Insuficiencia autonómica asociada a la hipoglucemia  :  el concepto de

insuficiencia autonómica asociada a la hipoglucemia (HAAF) en la diabetes tipo
1 [ 7 ] y la diabetes tipo 2 ( 8 endógena absoluta con deficiencia endógena de
insulina) [ 8 ] postula que la hipoglucemia iatrogénica antecedente reciente
causa una contrarregulación defectuosa de la glucosa e hipoglucemia
inconsciente y, por lo tanto, un círculo vicioso de hipoglucemia recurrente
( algoritmo 1 ) [ 1,2,4] Lo hace cambiando el umbral glucémico de la respuesta
simpaticoadrenal a la hipoglucemia posterior a una concentración de glucosa
plasmática más baja. Este cambio provoca una contrarregulación defectuosa
de la glucosa al reducir las respuestas de epinefrina en el contexto de ausencia
de respuestas de insulina y glucagón a un nivel dado de
hipoglucemia. También causa hipoglucemia inconsciente al reducir las
respuestas de síntomas neurogénicos. El sueño y el ejercicio previo pueden
causar un fenómeno similar [ 1 , 2 ].

Mecanismo  : se  desconocen los mecanismos precisos de la característica

clave de la HAAF, la respuesta simpaticoadrenal atenuada a la disminución de
las concentraciones de glucosa en plasma [ 1,2,4 ]. Una hipótesis es que las
alteraciones inducidas por hipoglucemia en las funciones hipotalámicas, o
incluso una red cerebral, reducen la respuesta simpaticoadrenal a la
hipoglucemia posterior [ 4 ]. Otra es que un aumento en el cortisol (o algún otro
factor) durante la hipoglucemia causa una respuesta simpaticoadrenal reducida
a la hipoglucemia posterior.

HAAF es un trastorno funcional distinto de la neuropatía autonómica diabética

clásica, el resultado de la pérdida de fibra nerviosa. No obstante, las
respuestas simpaticoadrenales a un nivel dado de hipoglucemia se reducen
aún más en pacientes con neuropatía autonómica [ 15,16 ].

Tipo 1 versus tipo 2  :  aunque se desarrolló originalmente en la diabetes tipo

1 [ 7 ], el concepto de HAAF también se aplica a pacientes diabéticos tipo 2
tratados con regímenes intensivos de insulina (basal / bolo) ( tabla 1 ) [ 8 ]. La
secreción de insulina disminuye progresivamente con el tiempo en la diabetes
tipo 2 [ 17 ]. A medida que los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollan
deficiencia absoluta de insulina y son tratados con insulina exógena, la
secreción de insulina no disminuye y la secreción de glucagón no aumenta
cuando disminuyen las concentraciones de glucosa en plasma. Además, la
hipoglucemia antecedente reduce las respuestas simpaticoadrenales a los
niveles subsiguientes de glucosa en la diabetes tipo 2 [ 8 ].

En comparación con la diabetes tipo 1 [ 7 ], las características de HAAF se

desarrollan más adelante en la historia natural de la diabetes tipo 2
[ 1, 2, 8 ]. Es probable que este patrón temporal diferente de la fisiopatología de
la contrarregulación de la glucosa explique por qué la hipoglucemia iatrogénica
es relativamente poco frecuente en el inicio de la diabetes tipo 2 (incluso
durante el tratamiento con insulina), cuando las defensas glucorreguladoras
están intactas, pero ocurren con mayor frecuencia a medida que los pacientes
se acercan a la insulina. extremo deficiente del espectro de diabetes tipo 2,
cuando las defensas se ven comprometidas.

Hipoglucemia nocturna  : la  mayoría de los episodios de hipoglucemia grave

se producen durante el sueño. La hipoglucemia nocturna es frecuente, incluso
con el uso de infusión de insulina subcutánea continua (CSII) o un régimen de
bolo basal con análogos de insulina [ 18 ]. La noche a la mañana suele ser el
período interprandial más largo, el tiempo entre el autocontrol de la glucosa en
sangre (SMBG) y el tiempo de máxima sensibilidad a la insulina. Además, las
respuestas simpaticoadrenales a la hipoglucemia se reducen durante el sueño
y, por lo tanto, las personas con diabetes tienen menos probabilidades de
despertarse con síntomas de hipoglucemia [ 19,20 ]. Como se discutió
anteriormente, incluso la hipoglucemia nocturna asintomática deteriora las
defensas contra la hipoglucemia posterior.

La idea de que la hipoglucemia nocturna causa hiperglucemia a la mañana

siguiente (la hipótesis de Somogyi) ha sido desacreditada [ 21,22 ]. Por lo
general, se encuentra lo contrario, es decir, una relación directa entre el nadir
de glucosa en sangre durante la noche y el valor de glucosa en sangre de la
mañana siguiente, es decir, los pacientes con hiperglucemia matutina suelen
tener concentraciones de glucosa en sangre altas, no bajas, en la noche. Las
causas más comunes de hiperglucemia matutina son la secreción nocturna de
la hormona del crecimiento [ 23 ] y la hipoinsulinemia.

Las estrategias para prevenir la hipoglucemia nocturna y la mejor solución para

la hiperglucemia matutina se analizan por separado. (Ver "Hipoglucemia en
adultos con diabetes mellitus" y "Manejo de la glucosa en sangre en adultos
con diabetes mellitus tipo 1" ).

Ejercicio  : el  ejercicio aumenta la utilización de glucosa por los músculos y,

por lo tanto, puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes con
deficiencia de insulina que tienen niveles de glucosa en plasma casi normales o
moderadamente elevados al comienzo del ejercicio. Además, como se señaló
anteriormente, el ejercicio, como la hipoglucemia, puede causar HAAF horas
después ( algoritmo 1 ) [ 1,2 ]. La hipoglucemia se puede prevenir con SMBG
frecuente y, cuando se indique, dosis reducidas de insulina, ingestión de
carbohidratos o ambas antes del ejercicio. (Ver "Efectos del ejercicio en adultos
con diabetes mellitus" .)

RESUMEN

●La hipoglucemia es un evento clínico poco común, excepto en pacientes

que usan medicamentos que reducen las concentraciones de glucosa en
plasma, específicamente insulina, una sulfonilurea o una
glínida. (Ver 'Introducción' más arriba).
● Lasdefensas conductuales y los mecanismos contrarreguladores de
glucosa normalmente previenen o corrigen rápidamente la hipoglucemia
( figura 1 y tabla 1 ). (Ver "Respuesta a la hipoglucemia en sujetos
normales" más arriba).
●La respuesta protectora a la hipoglucemia se ve afectada en la mayoría
de los pacientes con diabetes tipo 1 y en muchos pacientes con diabetes
tipo 2 de larga evolución (deficiencia endógena absoluta de insulina) ( tabla
1 ). (Ver "Respuesta a la hipoglucemia en la diabetes" más arriba).
●La hipoglucemia, incluso si es asintomática, provoca un círculo vicioso de
hipoglucemia recurrente al provocar una falla autonómica asociada a la
hipoglucemia (HAAF), los síndromes clínicos de contrarregulación de
glucosa defectuosa y falta de conciencia de la hipoglucemia ( algoritmo
1 ). (Ver "Falla autonómica asociada a la hipoglucemia" más arriba).
●La hipoglucemia es el factor limitante en el manejo glucémico de la
diabetes. (Ver "Hipoglucemia en adultos con diabetes mellitus" .)