Agonistas y antagonistas del

receptor muscarínico
Acetilcolina y su Los receptores muscarínicos se acoplan
a proteínas G que a su vez se acoplan a
objetivo del receptor diversos efectores celulares; M1, M3 y
muscarínico: M5 provoca hidrolisis de
Acetilcolina es un neurotransmisor de polofosfoinositidos y la movilización
origen natural, para estos receptores no activando la vía Gq -PLC dando
tienen aplicaciones terapéuticas variedad de respuestas mediadas por
sistémicas porque sus acciones son Ca2+ M2 y M4 inhiben la adenilil ciclasa y
difusas y su hidrolisis catalizada por la regulan canales iónicos específicos a
Acetilcolinesterasas y las proteínas G sensibles a la toxina
butirilcolinesterasas. Las sinapsis pertussis Gi y Go.
colinérgicas se producen en:
Efectos farmacológicos de la
 Los sitios efectores inervados por los acetilcolina
nervios para simpáticos Inervación para simpática y uso
posganglionares. terapéutico con lo agonistas y
 Gamglios simpáticos y antagonistas de los receptores
parasimpáticos y la medula muscarínicos.
suprerrenal inervada por nervios
Cardio:
preganglionares.
 Vasodilatación.
 Placas neuromotoras en el musculo
esquelético.  Disminución de la frecuencia
cardiaca.
 Ciertas sinapsis del SNC.
 En la velocidad de conducción en el
Los receptores muscarínicos presentes nodo AV.
en los ganglios autónomos y en la  Disminución de la fuerza de
medula suprarrenal modulan las contracción.
acciones nicotínicas del ACh.
ACh rara vez se administra
Propiedades y subtipos de sistemáticamente, con acciones
los receptores muscarínicos: cardiacas importantes como los efectos
Receptores muscarínicos se de los glucósidos cardiacos, agentes
caracterizaron inicialmente por el antiarrítmicos. La inyección intravenosa
análisis de las respuestas de las células de ACh produce caída transitoria de la
y los sistemas de órganos en la presión por la vasodilatación y suele ir
periferia; M1(ganglionar) M2(células acompañado de una taquicardia refleja
efectoras). Se ha identificado si (estimulación de los receptores M3 en
productos génicos distintos (M 1 a M5): Cel. Endoteliales activando la via PLC
llevando la activación del Ca 2+, Urinario:
calmodulina y por ende la producción Inervación sacra parasimpática provoca
del NO, estimulando las células de la contracción del musculo detrusor,
guanilil ciclasa promoviendo la dando un aumento de la presión
relajación). miccional y peristaltismo uretral, son
difíciles de observar debido a la mala
ACh actúa predominantemente en
perfusión de los órganos viscerales, la
células del musculo liso vascular
rápida hidrolisis de la butirilcolinesterasa
subyacente, causando vasoconstricción.
plasmaticalimitando el acceso de la ACh
Tiene efectos directos sobre la función
administrada a los receptores
cardiaca, para vasodilatación, este
muscarínicos viscerales, la contracción
actúa sobre receptores M2 que conduce
de la vejiga se debe a múltiples
a una reacción mediada por Gi en el
receptores muscarínicos.
adenosín monofosfato que se opone y
contrarresta el incremento mediado por M3 expresados por el musculo liso
B1 adrenérgicos /Gs en el AMP ciclico trusor, M2 del musculo liso también
dando una inhibición de la liberación de puede dar una pequeña contribución y
la norepinefrina en las terminales que al mismo tiempo este puede causar
esta esta mediada por los receptores M 2 contracciones en la vejiga al invertir la
y M3 presinápticos. ACh reduce la relajación mediada por el receptor B del
frecuencia cardiaca al disminuir la tasa AMPc en el musculo liso del detrusor.
de despolarización espontanea.
La inhibición farmacológica de If ha
generado una teoría alternativa que GI:
implica una función de marcapasos para Actividad secretora del estomago y el
un receptor intracelular de Ca2+. El ACh intestino, estas respuestas se observan
provoca hiperpolarización y disminución de manera incoherente con ACh
de la duración del potencial de acción al administrada por las mismas razones
aumentar el Ik-ACh; Inhibe la formación de son difíciles de observar la respuesta en
AMPc y la liberación de la norepinefrina urinario M3 y M2 Parecen ser los
disminuyendo la contractilidad auricular. responsables de la mediación en el
intestino.
Respiratorio:
Regulación del tono bronco motor, ACh Secretores:
sobre el Sist. Respiratorio incluyen la Efectos estimulantes en los receptores
broncoconstricción, el aumento de la traqueobronquiales y GI, ACh estimula
secreción traqueo bronquial y la la secreción que recibe inervación
estimulación de los quimiorreceptores parasimpática o simpática.
en los cuerpos carotideos y aórticos, Ojo:
están mediados por el receptor M 3 en el ACh produce miosis al contraer el
musculo liso bronquial y traqueal. musculo del esfínter pupilar y
acomodamiento para la visión cercana
al contraer el musculo ciliar, están
mediados por receptores M3 y Mecanismo de Acción:
estimulación colinérgica. Los compuestos que compiten con ek
ACh y agonistas muscarinicos por el
SNC: sitio del ACh ortosterica, en el receptor
ACh administrada sistemáticamente muscarínico. Antagonismo de la
tiene una penetración limitada en el atropina es competitivo. Antagonismo
SNC los agonistas pueden atravesar la inhiben la respuesta de la estimulación
Barrera hematoencefálica dando una nerviosa colinérgica.
excitación cortical característica de
activación similar a la producción por la
inyección de inhibidores de la
Efecto Farmacológico:
colinesterasa, tienen un papel en la
función cognitiva, el control motor,
regulación del apetito , la nocicepción y Sistema Cardiovascular:
otros procesos. Corazón: La atropina en el corazón
altera el ritmo, con respuesta dominante
Agonistas de taquicardia, a menudo da bradicardia
La Homatropina y la tropicamida tienen transitoria con dosis clinicas promedio.
una acción de duración muy corta que Sin cambios acompañantes en la
la atropina y la metarcapina, el presión sanguínea y suele desaparecer
ipatropio, el tiotropio, el aclidinio y el después de IV rápida. Dosis grandes
umeclidinio que son aminas causan taquicardia progresiva al
cuaternarias, no atraviesan la BHE ni bloquear los receptores M2. Puede
cruzan fácilmente las membranas. suprimir muchos tipos de disminución
Estos previenen efectos del ACh cardiaca vagal refleja o asistole, como
mediante un bloqueo de su unión a los la que ocurre por inhalación de vapores
receptores muscarínicos en células irritantes, estimulación del seno
efectoras a las uniones neuro efectoras carotideo, presión sobre los globos
parasimpáticas, en los ganglios oculares, estimulación peritoneal, o
periféricos y en el SNC. En general, los inyección de colorante de contraste.
antagonistas muscarínicos causan poco También previene o elimina la
bloqueo de los receptores nicotínicos. \ bradicardia o asístole, causada por
esteres de la colina acorta el periodo
Relaciones estructura- refractario funcional del nodo AV.
actividad:
Ester intacto de tropina y ácido trópico, Circulación: Atropina contrarresta
acción muscarínica. La presencia de un completamente la vasodilatación
grupo de OH libre y en la parte de acilo periférica y la fuerte caída de presión
dan actividad. Los antagonistas inhiben sanguínea causada por esteres de
las respuestas de la estimulación colina.
nerviosa colinérgica. Sistema respiratorio:
Puede causar broncodilatación y
disminución de la secreción
traqueobronquial en los individuos para producir tal inhibición, pueden
normales mediante el bloqueo del tono regular la actividad motil independiente
parasimpático. Atropina puede inhibir la del independiente del control
broncoconstricción causada por la parasimpático. El sistema nervioso
histamina, bradicinina y eicosanoides, parasimpático modula los efectos del
Inhibe las secreciones de la nariz, boca, sistema nervioso entérico.
faringe, bronquios y por tanto seca las
Secreción Acido gástrico: Atropina
membranas de las vías respiratorias.
solo inhibe parcialmente las respuestas
Compuestos de amonio cuaternario secretoras del ácido gástrico a la
ipatropio, tiotropio, aclidinio, etc se actividad vagal debido a que la
utilizan únicamente por sus efectos en estimulacion de este sobre la secreción
el tracto respiratorio. Presenta solo de la gastrina esta mediada no por ACh
resequedad en la boca ya que es si no por hormonas peptidérgicas en el
ineficiente en el tracto GI y presenta una tronco vagal que liberan el péptido
rápida hidrolisis. Terapéuticamente es liberador de la gastrina.
importante el ipatropio y el tiotropio por
Secreciones: La inhibición de los
su efecto inhibitorio mínimo sobre el
antagonistas de los receptores
aclaramiento mucociliar en relación con
muscarínicos, que pueden eliminar
la atropina.
completamente la secreción acuosa
Ojo: abundante inducida por la estimulación
Antagonistas de los receptores parasimpática.
muscarínicos bloquean respuestas
MUSCULO LISO:
colinérgicas del musculo del esfínter
Tracto urinario: Antagonistas
pupilar del iris y el musculo ciliar
muscarínicos disminuyen el tono normal
controlando la curvatura del lente. Así
y la amplitud de las contracciones del
estos agentes causan midriasis y
uréter y la vejiga y a menudo eliminan el
paralizan el acomodamiento, la amplia
refuerzo inducido por fármacos del
dilatación pupilar resulta en fotofobia.
uretral.
GI:
Tracto biliar: La atropina ejerce una
acción antiespasmódica leve sobre la
Motilidad: Nervios parasimpáticos vesícula y los conductos biliares en los
aumentan el tono y la motilidad del GI y humanos.
relajan los esfínteres favoreciendo el
Glándulas sudoríparas y
paso del contenido GI. Antagonistas
temperatura: Pequeñas dosis de
muscarínicos producen inhibición
atropina inhiben la glándula sudorípara
prolongada del sistema motor del
y la piel se calienta y seca.
estómago, duodeno, yeyuno, ileon y
colon caracterizados por reducción del SNC: La atropina tiene efectos
tono, en la amplitud y en la frecuencia mínimos sobre el SNC a dosis
de las contracciones peristálticas. Se terapéutica, aunque puede ocurrir una
necesitan dosis mas o menos grandes estimulación leve sobre los centros para
simpáticos. En dosis toxicas puede polvo seco. El tiotrop.y umeclidinio son
causar irritación, inquietud, irritabilidad, medicamentos de un solo uso al día que
desorientación, alucinamiento. En pueden ser utiizados para la terapia de
contraste la escopolamina tiene efectos mantenimiento a través de inhalador de
centrales prominentes a bajas dosis polvo seco.
terapéuticas; se prefiere la atropina
En individuos normales puede causar
sobre la escopolamina para la mayoría
una protección completa contra la
de los propósitos.
broncoconstricción producida por la
ADME: inhalación de irritantes.
Alcaloides de belladona y derivados
Ipatropio puede tratar la rinorrea
sintéticos y semisintéticos se absorben
asociada al resfriado común.
rápidamente del tracto GI. En la piel su
absorción es limitada, pero su eficiencia GU:
de absorción se produce en la región Vejiga urinaria puede tratarse con éxito
posauricular para algunos agentes. La con antagonistas de receptores
absorción sistémica de los cuaternarios muscarínicos, disminuyen la contracción
inhalados o u oralmente es limitada. intravascular, aumentar la capacidad y
reducir la frecuencia de contracciones
Uso terapéutico: antagonizando el control parasimpático,
Inhibir los efectos de parasimpática en pueden alterar la sensación de la vejiga
el tracto respiratorio, urinario, GI, ojos, durante el llenado, pueden usarse para
corazón. En el SNC se usa para la enuresis en niños. Antagonistas del
tratamiento de Parkinson. receptor musc. Indicados para la vejiga
hiperactiva son la oxibutinina,
Respiratorio: tolterodina, cloruro de trospio,
Ipatropio, tiotropio, aclidinio y el darifenacina aunque entre ellos
umeclidinio se utilizan para el presentan diferencias significativas en la
tratamiento del epoc, menos eficaces en eficacia de estos agentes.
la mayoría de los pacientes con asma, Consecuencias del bloqueo de los
se utilizan con agonistas B2 receptores musc. Son Xerostomia,
adrenérgicos inhalados de acción visión borrosa y efectos secundarios GI
prolongada. como estreñimiento y dispepsia.
Ipatrop. Parece bloquear los subtipos de La oxibutinina, el antimuscarínico
receptores muscarínicos y en actualmente utilizado para tratar la
consecuencia antagoniza la inhibición vejiga hiperactiva; se asocia con efectos
de la liberación de ACh por los secundarios como la Xerostomia.
receptores presinápticos M2 en las
terminales de la broncoconstricción. Se Tolterodina muestra selectividad para la
administra cuatro veces al día a través vejiga en modelos animales y estudios
de una dosis mediada por un clínicos lo que resulta en una mayor
nebulizador: el aclidinio se usa dos aceptación para los pacientes. Es
veces al día a través de un inhalador de metabolizada por CYP2D a 5-
hidroximetiltolteridina, un metabolito con tiene mayor potencia y selectividad
actividad similar. En pacientes con similar para los receptores M1, son
deficiente metabolización se debe tratamiento para enfermedad acido
regular a dosis mas bajas del fármaco. péptica. Pirenzepina , la incidencia de
6La fesoterodina es un profármaco que xerostomía, visión borrosa y trastornos
se hidroliza a metabolito activo muscarinicos es baja , 100-150mg
tolterodina por esterasas. produce la misma tasa de cicatrización
de Ulceras duodenales y gastricasque
Trospio es una amina cuaternaria es tan
los antagonistas de los receptores H2
eficaz como la oxibutinina pero con
cimetidina y ranitidina.
mejor tolerabilidad. Único
antimuscarínico usado para la vejiga La diarrea asociada a irritación del
hiperactiva que se elimina en su intestino puede ser tratada con
mayoría por riñones. medicamentos similares a la atropina,
probablemente involucrando acciones
Solifenacina muestra preferencia por los
de transporte de iones, motilidad,
receptores M3, una relación favorable
aunque las acciones mas graves
entre ficacia y efectos secundarios, es
responden poco a los antagonistas
significativamente metabolizada por
muscarinicos.
CYP3A4 los que toman medicamentos
que la inhiben deben recibir dosis más Secreciones salivares:
bajas. La darifenacina muestra cierto Los alcaloides de belladonay sustitutos
grado por receptores M3, es sintéticos son eficaces para reducir la
metabolizada por CYP3A4 y CYP2D6, salivación excesiva y la inducida por
en pacientes por problemas con este fármacos, la asociada a
metabolismo deben reducirse la envenenamiento por metales pesados y
medicación. enfermedad de Parkinson. Glicopirrolato
es una amina cuaternaria y es menos
GI:
probable que penetre en el SNC y se
Antagonistas de receptores
indica para controlar el babeo.
muscarinicos fueron para el tratamiento
de ulcera péptica: aunque pueden OJO:
reducir la motilidad gástrica y la La administración tópica de
secreción del acido gástrico. Las dosis antagonistas de receptores
antisecretoras producen efectos muscarínicos es para producir midriasis
secundarios bastante pronunciados, y cicloplejia, esta segunda no es
tales cmo Xerostomia, perdida del alcanzable sin midriasis y
acomodamiento visual, fotofobia y concentraciones más altas.
dificultad para orinar.
Hidrobromuro de homatropina, un
La pirenzepina, un fármaco triciclico de derivado sintético de la atropina, el
estructura similar a la imiparina, Clrohidrato de ciclopentolato y la
muestra un grado limitado de tropicamida son agentes utilizados en la
selectividad para los receptores M1. La práctica oftalmológica.
telenzepina, análogo de la pirenzepina ,
Cardiovascular: basales, contienen, múltiples tipos de
Efectos de los antagonistas de los células incluyendo interneuronas
receptores muscarínicos son de utilidad colinérgicas, las cuales expresan uno o
clínica limitada, solo en unidades de más subtipos de receptores
cuidado coronarios para intervenciones muscarínicos.
a corto plazo o entornos quirúrgicos.
La atropina puede ser considerada en el
tratamiento inicial de pacientes con IAM
en quienes el tono vagal excesivo causa
bradicardia sinusal o bloqueo nodal AV,
puede prevenir un mayor deterioro
clínico en casos de tono vagal alto
bloqueo AV, restableciendo la
frecuencia cardiaca, mantiene un
estado hemodinámico adecuado y
eliminar el bloqueo nodal AV. Dosis
bajas pueden causar bradicardia
paradójica mientras dosis excesivas
pueden causar taquicardia que pueden
extender el infarto por el incremento de
la demanda de O2. Puede eliminar las
contracciones ventriculares prematuras
asociadas a frecuencia auricular muy
lenta.
B bloqueadores ha surgido como
estándar de atención en la insuficiencia
cardiaca.
SNC:
Alcaloides de belladona estuvieron
entre los primeros fármacos en la
prevención de la cinetosis, se deben
administrar profilácticamente. Una
preparación transdérmica de
escopolamina es altamente eficaz
cuando se usa de forma profiláctica
para la prevención de la cinetosis.
Antagonistas de los receptores
muscarínicos se han utilizado como
tratamiento para enfermedad de
Parkinson. El estriado, el área de
entrada principal para los ganglios
 Agentes anticolinesterásicos
¿Es la AChE esencial? peptídica fasciculina se unen al sitio
Ratones con bloqueo génico que aniónico periferico en la AChE.
carecen del gen codificador de la AChE Los fármacos ester de carbamoilo:
pueden sobrevivir bajo condiciones de fisostigmina, neostignmina se hidrolizan
apoyo y con una dieta y con una dieta mediante la AChE pero mas lento que la
especial, pero tienen temblores ACh. Neostigmina es una amina
continuos y se atrofian en su cuaternaria y la fisiostigmina es
crecimiento. terciaria.

Mecanismo de acción Al servir como sustratos alternativos a la

ACh su reacción con la serina del centro
molecular de los activo genera progresivamente la
Inhibidores de la AChE enzima carbamoilada. El resto de
Los mecanismos de acción de los carbamoilo conjugado reside en el
compuestos que tipifican las tres clases bolsillo de acilo perfilado por Phe295 y
de agentes antiAChE, sin embargo, Phe297.
estos tienen sitios de unión a ligando.
Base para los efectos
 La bolsa de acilo del centro
activo. Farmacológicos:
 El subsitio de colina del centro Se deben principalmente a la
activo. prevención de la hdrolisis de la ACh por
 El sitio aniónico periférico. las esterasas en los sitios de
transmisión colinérgica. Los agentes
Los inhibidores reversibles como el anti AChE pueden producir
edrofonio y la tacrina, se unen al sitio de potencialmente:
la colina en las cercanías de Trp86 y
Glu202. El edrofonio tiene una breve  Estimulación de las respuestas
duración de acción por estructura del receptor muscarínico en los
cuaternaria que facilita la eliminación órganos efectores.
renal y se une reversiblemente al centro  Estimulación seguida de
activo de la AChE. Donezepilo, se une depresión o parálisis de todos los
con mayor afinidad a la garganta del ganglios autónomos y del
centro activo; el propidio y la toxina musculo esquelético.
  Estimulación con la consiguiente libera suficiente ACh para producir una
depresión ocasional, de sitios de despolarización localizada de magnitud
receptores colinérgicos pre y post suficiente para iniciar un potencial de
sinápticos en el SNC. acción prolongado. La ACh liberada es
hidrolizada por la AChE. Cada impulso
Efectos en los sistemas nervioso da lugar a una sola ola de
despolarización, el tiempo de residencia
fisiológicos:
del ACh en la sinapsis aumenta, lo que
Ojos: permite la difusión lateral y el reenlace
Se aplican localmente a la conjuntiva, del transmisor de múltiples receptores,
los agentes antiAChE causan hiperemia como resultado una prolongación del
conjuntival y constriccion del musculo tiempo de desintegración del potencial
del esfínter pupilar alrededor del de la placa terminal y el desarrollo de
margen pupilar del iris y el musculo potenciales de acción muscular. En
ciliar. Aunque la pupila puede ser de consecuencia, se produce excitación y
tamaño preciso, se contrae más cuando fasciculación asincrónicas de las fibras.
se expone a la luz, bloqueo de
acomodación es mas transitorio y por lo Cardiopulmonar:
regular desaparece antes de la Acciones cardiovasculares de los
terminación de la miosis. agentes antiChE son complejas porque
reflejan los efectos ganglionares y
GI: posganglionares del ACh acumulada en
En los humanos la neostigmina realza el corazón y los vasos sanguíneos y las
las contracciones gástricas y aumenta acciones del SNC. Efecto en el corazón
la secreción del ácido gástrico. Después de acción es la bradicardia, disminución
de vagotomía bilateral, los efectos de la del gasto cardiaco. Dosis altas aumenta
neostigmina se reducen. La porción la caída de la presión sanguínea, como
inferior del esófago es estimulada por la consecuencia de estos fármacos sobre
neostigmina; en pacientes con marcada los centros vasomotores medulares.
acalasia y dilatación del esófago, la
droga puede causar un aumento Los antiChE aumentan las influencias
saludable del tono y la peristalsis. vágales, esto acorta el periodo
refractario efectivo de las fibras
Unión neuromuscular: musculares auriculares, aumenta el
La mayoría de los efectos de los periodo refractario y el tiempo de
potentes fármacos antiChE en el conducción de los nodos. Inhibición
musculo esquelético sobre la base de también provocada en los centros
su inhibición de la AChE, buena vasomotor medular central y cardiaco.
evidencia de una acción accesoria Se complican aun más por la hipoxemia
directa de la neostigmina y otros resultante de las acciones secretoras y
antiChE sobre el musculo esquelético. bronco constrictoras del aumento de la
ACh.
Normalmente un único impulso nervioso
en una rama terminal del axon motor
Tratamiento farmacológico de
trastornos de depresión y
ansiedad
Consideraciones Inhibidores de la recaptación
de la serotonina-
clínicas con
norepinefrina:
medicamentos Han sido aprobados para su uso en
antidepresivos: estados unidos 5 mediamentos:
Venlafaxina, su metabolito,
desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran
Respuesta al tratamiento con estos
y levomilnacipran, con una estructura no
medicamentos generalmente tienen un retraso
cíclica que inhiben la recaptación de la
terapéutico que dura entre tres a cuatro
5HT como de NE. Los SNRI inhiben
semanas, sin embargo, hay síntomas que alivian
SERT y NET y mejoran la
más rápido.
neurotransmisión serotoninérgica y
noradrenérgica:interacción con los
Antidepresivos y receptores 5HT1a y 5HT1D dando una
ansioliticos: disminución de la neurotransmisión
ISRS: serotoninérgica. Estos se desarrollaron
Son efectivos en el tratamiento de la para mejorar la respuesta de ISRS, l a
depresión mayor. La sertralina y la tasa de venlafaxina parece ser
paroxetina están aprobadas para el ligeramente mejor que los ISRS en los
tratamiento del TEPT, estos también ensayos directos. La duloxetina no solo
son ansiolíticos con eficacia demostrada se utiliza como tratamiento de la
en el tratamiento de ansiedad depresión y ansiedad, también en la
generalizada, pánico, ansiedad social, fibromialgia y dolor neuropático
TOC. asociado a la neuropatía periférica. No
se ha aprobado su uso en la
incontinencia urinaria de esfuerzo,
autismo, accesos de calor, alcoholismo,
sindromes dolorosos, etc.
Antagonistas de los
receptores serotoninérgicos:
Varios antagonistas de los receptores
5HT2 son antidepresivos eficaces;
trazodona y nefazodona así como
mirtrazapina y la mianserina.