8.

SINDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
CRONICOS (SLPC)
• Grupo de enfermedades clónales que afecta el sistema
linfoide y se caracterizan por un curso crónico.

• Característica común: proliferación y/o acumulación de

las células clónales del sistema linfoide.

• la expansión clonal de los linfocitos ocurre en alguno de

los estadios evolutivos de su diferenciación normal.

• Los SLPC de célula B son los mas frecuentes.

• Los SLPC de célula T son mas agresivos.

Maduracion y Desarrollo linfoide B
• MO
• Tejido linfoide periférico (Ganglio linfático)

Zona del
mato
Expresión de marcadores B

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Inmunoglobulinas
Cadenas pesadas: G, A, D,
E o M.

Cadenas ligeras: Lambda (λ)

y Kappa (Κ).

Su desbalance es indicativo
de clonalidad.
Maduración y desarrollo linfoide T-NK
Expresión de marcadores B

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
(LLC)
• Expansión neoplásica de un clon de linfocitos B
inmunológicamente incompetentes.

• Se caracteriza por la acumulación de linfocitos B de

aspecto maduro en la sangre periférica, en la médula
ósea, en el bazo y en los ganglios linfáticos.

• Curso clínico muy heterogéneo. (Agresiva o no)

• Tipo mas frecuente de leucemia en países occidentales.

Datos Estadísticos: Incidencia estimada en
2018.

3 894 casos SLPC

10% LLC-B

Adaptado de GLOBOCAN. 2018.

 Características Principales

• Mas común en población mayor de 50 años.

• Evolución lenta.

• Mayor frecuencia en el sexo masculino.

• Asintomática en estados iniciales.

• Se origina a partir de un solo clon de células B (LMB).

 Etiopatogenia de la LLC-B
• Se desconocen las causas especificas.

Factores de riesgo

• Asociación familiar, edad y genero.

• Presencia de LMB
• Factores Biológicos (Helicobacter pylori, EBV, VHC)
• Factores Ambientales
• Hábitos de vida
 Signos y síntomas
1. Fase asintomática:
• Hallazgo accidental (Linfocitosis).
• .Seguimiento medico y de laboratorio periódico.

2. Fase Sintomática:
• Síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, perdida de peso)
• Fatiga
• Adenopatías
• Megalias (Bazo y/o hígado)
• Infecciones recurrentes
• Hematomas
 Diagnostico:
Esencial:
• Examen físico (ganglios linfáticos, bazo e hígado)
• Historia clínica completa
• Síntomas B?
• Hemograma/Frotis de sangre periférica.
• Citometría de flujo en sangre periférica.
• Citogenética.

Complementario:
• CT abdomen/torax/pelvis
• LDH
• Biopsia de MO (Mielograma/Inmunohistoquimica/CMF)
• Beta 2-microglobulina
 Pruebas de laboratorio:
1. Hemograma:
Linfocitosis ≥ 5×109/L con o sin leucocitosis. Puede verse
anemia y/o trombocitopenia.

2. Frotis de Sangre Periférica (FSP):

LLC-B típica: Aspecto maduro, cromatina cuarteada, nucléolo
no visible o pequeño y citoplasma escaso.

LLC-B atípica: A) >15% de células con núcleo hendido o con

diferenciación plasmocitoide.

B) Mas de un 10% de formas prolinfocitoides de tamaño

mediano.
Frotis de sangre periférica:

Tomado de Matutes E. Curso de Hematopatología. 2005.

Frotis de sangre periférica:

Tomado de Matutes E. Curso de Hematopatología. 2005.

Frotis de sangre periférica:

Tomado de Matutes E. Curso de Hematopatología. 2005.

 Pruebas de laboratorio:
3. Citometría de Flujo: Inmunofenotipos

LLC-B Típica: CD5+/CD19+/CD20+Dim/sIg+Dim/CD23+

LLC-B atípica: CD5-/CD19+/CD20+Dim/sIg+Dim/CD23-

Adaptado de Sturn I et al. Journal of Medical Case Reports. 2008.

 Pruebas de laboratorio:
4. Citogenética (FISH):
Desfavorable Neutral Favorable
del(11q) Normal del(13q)
del(17p) +12

5. Estatus mutacional del gen IGHV: >2% mutación, pronostico

favorable.

6. Otras: Electroforesis de proteínas (Hipogammaglobulinemia)

Adaptado de Maradiaga N. Electroforesis de proteinas.2012

Estadios de evolución de la LLC-B
• Clasificación de la enfermedad según evolución y gravedad.
• Sistema Rai:

Estadio Descripción Riesgo

Linfocitosis >15.000/mm3 en SP y >40% en MO. Bajo

0 sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o
trombocitopenia
I Estadio 0 con linfoadenopatía. Medio

II Estadio 0-I con hepatomegalia o esplenomegalia Medio

III Estadio 0-II con hemoglobina <11.0 g/dL Alto

o hematocrito <33%
IV Estadio 0-III con plaquetas <100,000/mm3 Alto
Estadios de evolución de la LLC-B
• Sistema Binet:

Estadio Descripción
A Hemoglobina mayor a 10 g/dL, plaquetas mayor a
100,000/mm3 y menos de tres áreas de implicación
linfoide
B Hemoglobina mayor a 10 g/dL, plaquetas mayor a
100,000/mm3 y tres o mas áreas de implicación linfoide

C Hemoglobina menor a 10 g/dL, plaquetas menor a

100,000/mm3, independientemente del número de áreas
con aumento de volumen linfoide
 Diagnostico diferencial
Linfocitosis

Historia clínica
Examen físico
FSP

Citometría de Flujo

Clonalidad

Fenotipo LLC-B Fenotipo No LLC-B

≥ 5×109/L LB < 5×109/L LB, NL+ < 5×109/L LB

(LLC) (LLCP) (LMB)
Adaptado de Strati P.Blood.2018
 Tratamiento
• Suele combinar inmunoterapia, quimioterapia y trasplante de
MO.
• Se administra en base al pronostico de la LLC-B, edad y
estado del paciente.

Primera Línea: Deleción (11q):

• Obinutuzumab + clorambucilo (cat 1) • Obinutuzumab + clorambucilo (cat1)
• Fludarabine ± rituximab (cat 2) • Ofatumumab + clorambucilo (Cat 2A)
• Rituximab (cat 3) • Rituximab (cat 3)
• Cladribine (cat3) • FCR

Deleción (17p):
• Ibrutinib
• FCR (fludarabina, ciclofosfamida,
rituximab)
Leucemia prolinfocítica (LP)
• Muy poco frecuente.

• Afecta a mujeres y hombres por igual, en edades entre

65-70 años.

• Caracterizado por cifras muy elevadas de linfocitos en la

sangre periférica, esplenomegalia y ausencia de
adenopatías (Exepto en LP-T).

• Mas del 80% suelen ser de linaje B (LP-B).

Laboratorio
Hemograma:
- Leucocitosis a expensas de los linfocitos (Linfocitosis)

FSP:
- Más del 55 % son prolinfocitos neoplásicos de gran
tamaño, citoplasma abundante y nucléolo prominente.

Citometría de flujo:
- Expresión Fuerte de Ig (λ o Κ) pero con monoclonalidad.

- LP-B: Suelen ser CD5, CD23 y CD43 negativas

- LP-T: Generalmente CD3+CD4+, CD8-
Laboratorio

FSP: Leucemia prolinfocítica.

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Laboratorio
Citogenética:
- del (17p) en el 50% de los casos

- Presencia de t(11;14) confirmaría Dx de linfoma de

células del manto.
Tratamiento
- trasplante alogénico en los pacientes que tengan la edad
y el donante apropiado.
Leucemia de células peludas
- Enfermedad inusual también denominada tricoleucemia.

- Proliferaciónclonal de linfocitos B que tienen la

característica morfológica singular de presentar
prolongaciones citoplasmáticas y un halo perinuclear.

- afecta frecuentemente a varones de mediana edad.

Pruebas de laboratorio
Hemograma:
- Pancitopenia global.
- Formula invertida.

FSP:
- Tricoleucocitos (10-50 %).

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Pruebas de laboratorio
Medula ósea:
- Fibrosis medular
- infiltración por tricoleucocitos

Citometría de flujo:
- Ig monoclonal (Lambda o Kappa)
- CD103+, CD123+, CD25+, CD11c y FMC 7+

Biología molecular:
- mutación V600E en el gen BRAF
Clínica
- Marcada esplenomegalia con mínima o nula
linfoadenopatía.

- Síndrome anémico

- Hemorragias

- infecciones oportunistas

- vasculitis, artritis, síndrome nefrótico y lesiones óseas.

Síndromeslinfoproliferativos T crónicos
1. Leucemia prolinfocítica de célula T (LP-T).

2. Leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG-T).

3. Leucemia-linfoma T del adulto (LLTA).

4. Síndrome de Sézary.
Leucemia de linfocitos grandes
granulares

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

FSP: linfocitos grandes y con gránulos azurófilos prominentes

Puede ser de célula T o NK
Enfermedad de evolución lenta
Leucemia-linfoma T del adulto (LLTA)
- relacionada con la infección por el virus linfotrópico
humano tipo 1 (HTLV-1).

- solo el 2-5 % de las personas infectadas con HTLV-1

desarrollan LLTA.

- el HTLV-1 se transmite por la sangre y la leche materna.

Síndrome de Sézary
- Linfoma cutáneo de célula T que puede presentar
invasión a sangre periférica.

- Las células de Sézary corresponden a linfocitos T

cooperadores (CD4) clónales con núcleo cerebriforme.
Resumen Síndromes linfoproliferativos T
crónicos

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

LINFOMA DE HODGKIN (LH)
- Grupo heterogéneo de neoplasias clonales derivadas de
los linfocitos B del centro germinal.

- Surge habitualmente en los ganglios linfáticos cervicales.

- Actualmente se consideran dos entidades:

1. LH de predomínio linfocítico nodular (LHPLN)

2. LH Clasico
Generalidades LH
- 1/3 del total de los linfomas es LH.

- Alta sensibilidad al TTO.

- Su distribución por edades presenta dos picos de máxima

frecuencia:

1. Entre los 15 y 30 años.

2. >50 años. (Peor pronostico).

- Más frecuente en los varones de raza blanca con alto

nivel socioeconómico.
Etiología
- Desconocida.

- Se ha postulado la posible implicación de virus.

- En la mitad de los casos de LH, es posible demostrar la

integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en las células
tumorales.
Diagnostico de laboratorio
- Biopsia del ganglio o de tejido tumoral de las células
malignas características.

- La infiltración medular y de SP es infrecuente.

FSP:
- Anemia normocítica y normocrómica en los estadios
avanzados

Hemograma:
- Puede observarse neutrofilia, eosinofilia, linfopenia y
trombocitosis.
Cuadro clínico
• Adenopatías progresivo e indoloras (Mas frecuente)

• Síntomas B en algunos casos.

• Ocasionalmente prurito generalizado.

LH: Adenopatías cervicales

Cuadro clínico
- Masa bulky (Adenpatias mediastinicas) en aprox el 75%
de los casos.

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Adenopatías empleando PET-TC

Diagnostico Remisión

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Pronostico
- más del 75 % de los pacientes pueden ser curados.

Factores de mal pronostico:

1. Masa Bulky voluminosa

2. Sintomas B
3. VSG elevada
4. Leucocitosis
5. Linfopenia
6. > 50 años.
Tratamiento
1. Quimioterapia (QT)
2. Radioterapia (RT)
3. Combinación de ambas
LINFOMAS NO HODGKIN (LNH)
- Grupo de neoplasias del sistema linfático ganglionar y
extraganglionar con proliferaciones clónales de linfocitos.

- Actualmente se han identificado más de 60 LNH.

- El 85% son de célula B.

- Se diferencian con el LH en 2 aspectos:

1. patrón de diseminación errático.

2. evolución muy variable.
Incidencia
- Predomina en varones mayores de 60 años.

- suponen el 7 % de todas las neoplasias

- En la mayoría de los casos son de etología desconocida,

sin embargo existen virus o microorganismos asociados a
su etiopatogenia.
PATOGENIA LNH

Secuencia de evolución de los linfocitos B

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Mecanismos de linfomagénesis:
1. La acumulación de alteraciones genéticas en el genoma
celular.

2. La infección por un virus oncogénico (VEB, VHH-8, HTLV-1 y

2, VIH, VHC).

3. La activación de protooncogenes por traslocaciones o

amplificaciones.

4. La inactivación por mutación/deleción de genes supresores

de tumor.

5. Ciertos estímulos antigénicos

6. La inmunodeficiencia del huésped.

CLASIFICACIÓN

Ultima actualización 2016

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

LNH-B
1. Linfoma linfocítico pequeño
2. Linfoma linfoplasmacítico
3. Linfoma folicular
4. Linfoma de células del manto
5. Linfoma difuso de célula grande
6. Linfoma de Burkitt
7. Linfoma de la zona marginal
8. Leucemia/linfoma linfoblástico

AZUL: Agresivos
Datos de laboratorio generales
1. Anemia normocítica y normocrómica. (suele ser
arregenerativa)
2. Alteraciones de la función hepática (GOT, GPT
elevadas).
3. LDH elevada.
4. Disproteinemia.
5. Descartar infiltraciones en LCR, SP, Etc.
6. Monoclonalidad y expresión de marcadores aberrante
por CMF/Inmunohistoquímica.
7. Alteraciones citogenéticas
Datos clínicos en general
Afectan a una población de edad avanzada (Media 65
años. (Excepción de linfoma linfoblástico B/T y Linfoma de
Burkitt)

Características clínicas generales:

1. Linfadenopatías periféricas
2. Esplenomegalia
3. Afectación extraganglionar (LCR, MO y SP)
4. Síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna y perdida de
peso inexplicable)
Linfoma-leucemia linfoblástico
- Afecta principalmente a varones

- Frecuente en niños y adultos jóvenes

- El 85% de los casos es de inmunofenotipo T

- Características morfológicas e inmunológicas

indistinguibles de LLA (Leucemia linfoblastica aguda)

- Se considera LLA cuando el % de blastos es >25%

Linfoma-leucemia linfoblástico
- Generalmente hace infiltración en MO, LCR (SNC) y
testículos.

- Se emplea el mismo tratamiento que para la LLA.

- Linfoma agresivo de células precursoras.

Linfoma Folicular
- Linfoma indolente

- Segundo linfoma mas frecuente

- Son de fenotipo B

- De inmunofenotipo CD5-

- Es típica la t(14;18)

- Mediana de supervivencia de 15 años

Linfoma linfocítico pequeño
- Morfología e inmunofenotipo indistinguible de la LLC

- CD5 +

- Linfoma indolente

- De lenta progresión que no suele requerir TTO en su inicio.

- El 5% de los pacientes evolucionan a linfoma difuso de celula

grande B (Síndrome de Richter)

- Tratamiento igual que el de la LLC

Linfomas de la zona marginal
- Pertenece el Linfoma MALT

- Relacionado con la infección cronica por Helicobacter

pylori

- CD5-

- Linfoma indolente
Linfoma
linfoplasmacítico/linfoplasmocitoide
- Muestra diferenciación plasmática.

- CD5 negativos

- Expresión débil de CD38

- Tratamiento igual que el de la LLC

- Linfoma indolente
Linfomas difusos de células grandes B
(LDCGB)
- Linfoma agresivo

- Representa el 40% de los linfomas B

- Asociados a situaciones de inmunodeficiencias

- Característico por linfocitos de gran tamaño con nucléolo

- Expresión de BCL-2, c-MYC o p53 se asocia con

pronóstico adverso.
Linfoma de células del manto
- Expresan CD5

- La alteración genética asociada es la t(11;14)(q13;q32)

- Supervivencia de 3-5 años y menos de 1 año en las

variantes blásticas.
Linfoma de Burkitt (LB)
- Morfológicamente similar a la LLA-L3

- CD19, CD20 y CD10 +

- Linfoma con mas frecuencia en pacientes con SIDA

- Existen 2 variantes:

1. Endémica: Africana no asociada al SIDA

2. Esporádica: De distribución mundial, asociada al SIDA
Linfoma de Burkitt (LB)
- La variante endémica se asocia con el VEB y se suele
observar en niños de 5-10 años

- El 75% de los LB presenta la t(8;14), y el 25% restante, la

t(2;8) o t(8;22)

- la curación es posible en más del 60 % de los casos.

Linfoma de Burkitt (LB)

Afectación mandibular en un linfoma de

Burkitt endémico.

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Linfomas NK o T
1. Linfoma de células T maduras y natural killer
2. Linfomas cutáneos T (síndrome de Sézary)
3. Linfomas de células T maduras no cutáneos
4. Entidades linfoproliferativas asociadas al virus de la
inmunodeficiencia humana u otras inmunodeficiencias
Caso Clínico
- Paciente asintomático de 64 años masculino, acude a
hematología por hallazgo de leucocitosis en exámenes de
rutina. La exploración física no reveló adenopatías.

Hemograma
WBC: 62.000/uL Leu: 98% Neu: 2%
Hb: 12 g/dl PQT:185.000/mm3

• FSP: 98% linfocitos de pequeño tamaño, núcleo

redondeado y cromatina grumosa, sin nucléolos.
Caso Clínico

CMF: inmunoglobulinas débilmente + (cadenas Κ y λ) con

desbalance, CD19 +, CD5 +, CD3-.

Citogenética: del(13q)

¿Cual es el posible Dx?

1. Leucemia prolinfocítica fenotipo B.

2. Leucemia linfoide aguda B.
3. Leucemia linfoide crónica fenotipo B.
4. Leucemia-linfoma T del adulto
Caso Clínico
¿ Con que tipo de pronostico clínico clasificaría a este
paciente?

Favorable, debido a la deleción que presenta.

Gracias
DISCRASIAS DE CÉLULAS
PLASMÁTICAS
1. Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)

2. Mieloma múltiple (MM)

Características
• Proliferación clonal de las células plasmáticas que se
encargan de la síntesis de inmunoglobulinas.

• En la mayoría de los casos se acompaña de la

producción de una inmunoglobulina monoclonal.

• LasInmunoglobulinas también son denominadas

gammaglobulinas, debido a que se ven en la región
gamma de la electroforesis en suero.

• En las gamapatias y mieloma múltiple la región gamma

suele verse aumentada.
Proteinograma y electroforesis con pico
monoclonal

Componente monoclonal IgG kappa.

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

MIELOMA MÚLTIPLE
Triada diagnostica:

1. Acumulación clonal de células plasmáticas atípicas en

la MO.

2. Existencia de un componente monoclonal detectable en

el suero y/o la orina.

3. la presencia de daño tisular.

MIELOMA MÚLTIPLE
Incidencia:

- 4 Casos por cada 100.000 habitantes/año.

- Predomina en sujetos de raza negra.

- No hay discriminación por sexo.

- Predomina en personas >50 años.

Generalidades

• La mayoría de casos han tenido una GMSI previa.

• El riesgo de progresión de GMSI a MM es del 1 % anual.

• El 60 % de los mielomas son IgG, el 20% IgA.

• El diagnostico suele realizarse con el proteinograma,

electroforesis de proteínas y citometría de flujo.
Etiopatogenia
• Etiología desconocida, pero existen factores predisponentes:

Genéticos: Familiares, raza negra

Ambientales: Radiaciones ionizantes

• La transformación maligna de la célula plasmática comienza

con traslocaciones en los genes de las inmunoglobulinas que
crean una inestabilidad genética y finalmente un fenotipo
tumoral.

• Gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGH),

afectado.
Alteraciones genéticas
• Gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
(IGH), afectado.

• c-myc y BCL-2.

• Deleciones en 17p13 que afectan al gen supresor p53.

• del(13q14)
Consecuencias fisiopatológicas del
acúmulo de células plasmáticas malignas
1. Infiltración de la médula ósea y pancitopenia periférica

2. Infiltración de otros órganos y tejidos (Plasmocitomas)

3. Liberación de productos sintetizados por las células

mielomatosas ( Ig monoclonales, citocinas)

4. Disminución de la síntesis de inmunoglobulinas

normales
Manifestaciones Clinicas
1. Dolor óseo (Tiende a ser la primera manifestación)
2. Síndrome anémico (Debilidad, astenia, palidez)
3. Deshidratación (Daño renal)

• Complicaciones:

1. Insuficiencia renal
2. Fracturas patológicas
3. Infecciones de repetición
4. Hipercalcemia
5. Complicaciones neurológicas
6. hiperviscosidad
Datos de laboratorio
Hemograma:
HB, HTC, RBC Disminuidos.
Pancitopenia global por infiltración medular masiva en
estadios avanzados.

FSP:

Fenómeno de rouleaux
Anemia normocítica y normocrómica
Datos de laboratorio
Médula ósea:
Infiltración medular entre un 10 % y un 80 % por células
plasmáticas, con o sin atipias morfológicas, núcleos
bilobulados o múltiples.

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Datos de laboratorio
Citometría de flujo:

Útil para demostrar la clonalidad (Desbalance

Lambda/Kappa)

• CD38 +, CD138+, CD19-, CD56+.

• CD117 positivo es asociado a evolución favorable

• CD28 o CD45 + es asociado a evolución desfavorable

Otros datos de laboratorio
- Proteínas totales elevadas en suero y orina.

- Proteinograma con pico en la región gamma.

- Electroforesis de proteínas con componente monoclonal

- VSG y PCR aumentadas

- La citogenética suele emplearse para el pronostico.

- Se realizan también estudios radiológicos.

PET-TC de
paciente con
plasmocitoma

Tomado de J.M. Moraleda Jiménez, Pregrado en hematología (2017)

Pronóstico.
- En la mayoría de los casos es una enfermedad incurable.

- Las principales causas de muerte en el MM son la

infección, la insuficiencia renal y el daño multiorgánico.

- La supervivencia se sitúa entorno a los 8 años desde el

Dx.
Tratamiento
• Varia según la edad y pronostico del paciente.

• En pacientes asintomáticos no se recomienda iniciar TTO

antitumoral.

• El trasplante no esta indicado en pacientes de edad

avanzada.

• Poliquimioterapia intravenosa como el esquema VAD

(vincristina, doxorrubicina y dexametasona)

• Radioterapia en caso de plasmocitomas

Otras gammapatías monoclonales
1. Plasmocitoma solitario

2. Leucemia de células plasmáticas (>2.000 células

plasmaticas/uL en SP)

3. Mieloma no secretor (No se detecta el componente

monoclonal en SP o orina)

4. Macroglobulinemia de Waldenström (Linfoplasmocitos

secretores de IgM monoclonal).