GENETICA

ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (ADN):

Es una macromolécula bicatenaria, helicoidal, muy estable, que en su
estructura contiene los genes que almacenan la información genética
que dirige la función de las células de nuestro cuerpo, determina
nuestra apariencia y la forma en que respondemos a nuestro ambiente
y sirve además, como la unidad de la herencia que pasa de una
generación a otra.
El ADN se compone de nucleótidos, los cuales consisten de ácido
fosfórico, un azúcar (desoxirribosa) y una de 4 bases nitrogenadas
que portan la información genética y están divididas en 2 grupos:
las bases pirimidicas, timina (T) y citosina (C), las cuales tienen un
anillo de nitrógeno, y las bases purina, adenina (A) y guanina (G), las
cuales tienen 2 anillos nitrogenados.
CÓDIGO GENÉTICO
Las bases, guanina, adenina, citosina y timina (en el ARN, el uracilo
sustituye a la timina) constituyen el alfabeto del código genético. Una
secuencia de 3 de estas bases forma el CÓDIGO DEL TRIPLETE
utilizado en la transmisión de la información genética necesaria para la
síntesis de proteínas. Este código del triplete se denomina CODÓN.
El código genético es un lenguaje universal utilizado por la mayoría de
las células vivientes. Así, el código para un aminoácido es el mismo
en una bacteria y un ser humano. También están presentes
CODONES DE ALTO, los cuales señalan el final de una molécula de
proteína.
Las 4 bases nitrogenadas se ordenan en 64 CODONES.
De estos CODONES, 61 corresponden a aminoácidos particulares y 3
son señales de alto. Sólo se utilizan 20 aminoácidos en la síntesis de
proteínas en los humanos y varios codones codifican el mismo
aminoácido; llamándose CODONES SINONIMOS. Esta repetición de
información se ha interpretado como que el código genético es
redundante o degenerado.
Los sinónimos suelen tener las mismas 2 primeras bases pero
diferente tercera base.
MUTACIONES
Son errores accidentales en la duplicación del ADN como resultado
de la sustitución, la pérdida o adición de 1 o más pares de bases o la
reacomodación de pares de bases.
Muchas mutaciones ocurren de manera espontánea, mientras que
otras ocurren debido a agentes ambientales, biológicos, químicos y
radiación.
Las mutaciones pueden afectar las células somáticas o las células
germinales.
Se heredan sólo los cambios del ADN que ocurren en las células
germinales.

Como resultado del PROYECTO GENOMA HUMANO finalizado en

2003, se descubrió que la secuencia es casi la misma en todos los
seres humanos (99,9%) y una pequeña variación (0,01%) en la
secuencia genética (haplotipo) es la responsable de las diferencias
individuales en los rasgos físicos, conductas y susceptibilidad a
enfermedad.

CROMOSOMAS
Son estructuras celulares ubicadas en el nucleo, donde está
organizada, almacenada y recuperada la mayor cantidad de
información genética de una célula.
Los cromosomas solo son visibles durante la división celular, y
retienen su integridad estructural entre ellas.
Los cromosomas están acomodados en pares; un miembro del par se
hereda del padre y el otro de la madre. En el humano, están presentes
46 cromosomas únicos o 23 pares.
De los 23 pares de cromosomas humanos, 22 se denominan
autosomas y son iguales tanto en el sexo masculino como en el sexo
femenino.
Cada uno de los 22 pares de autosomas tiene el mismo aspecto en
todas las personas y, con fines de clasificación, cada uno de ellos
tiene una designación numérica. En la célula diploide, cada uno de los
22 cromosomas autosomas tiene un homólogo.
Los cromosomas homólogos contienen una serie similar de genes
aunque no son idénticos porque provienen de diferente origen.
Los cromosomas sexuales, los cuales constituyen el 23 par de
cromosomas, determina el sexo de una persona. Todos los varones
tienen un cromosoma x y uno y (es decir un cromosoma x de la madre
y un cromosoma y del padre). Las mujeres tienen 2 cromosomas x.
El cromosoma y que es más pequeño y contiene la REGIÓN
ESPECÍFICA DEL VARÓN (REV) que determina el sexo. Esta región
comprende más del 95% de la longitud del cromosoma y.
En la mujer, sólo uno de los cromosomas x es activo en el control de la
expresión de rasgos genéticos.
En la mujer, el cromosoma x es invisible, pero el cromosoma x inactivo
se visualiza con la tinción nuclear adecuada. Esta masa de cromatina
inactiva se observa como el cuerpo de Barr en las células epiteliales
o como el cuerpo de palillo de tambor en la cromatina de los
neutrófilos. El sexo genético de un niño se determina mediante el
estudio microscópico de muestras celulares o de tejidos.
El número total de cromosomas x es igual al número de cuerpos de
Barr más 1 (es decir, un cromosoma inactivo más 1 activo.
Un varón normal no tiene cuerpos de Barr.
Los varones con síndrome de Klinefelter, que tienen un cromosoma y
y 2 cromosomas x (1 activo y 1 inactivo), presentan un cuerpo de Barr.
EL CARIOTIPO es la fotografía completa de los cromosomas y el
procedimiento para la preparación de la fotografía se denomina
cariotipado.
Los cromosomas humanos se dividen en 3 tipos según la posición del
centrómero.
CROMOSOMAS METACÉNTRICO. Si el centrómero está en el centro
y las ramas tienen casi la misma longitud.
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO. Si no está centrado y las
ramas tienen claramente diferentes longitudes.
CROMOSOMA ACROCENTRICO. Si el centrómero está cerca de un
extremo.
La rama corta del cromosoma se designa como «p» por «pequeño» y
la rama larga se designa como «q», por la única razón de que la q
sigue a la p en el alfabeto.
Las ramas del cromosoma se indican por el número del cromosoma
seguido de la designación p o q (p. ej., 15p). Los cromosomas 13, 14,
15, 21 y 22 tienen unas pequeñas masas de cromatina denominadas
satélites unidas a las ramas cortas mediante tallos estrechos.
En los extremos de cada cromosoma se encuentran secuencias
especiales de ADN denominados TELÓMEROS, los cuales permiten
que el extremo de la molécula de ADN se replique por completo.
Los patrones en banda de un cromosoma se utilizan para describir la
posición de un gen en el cromosoma.
Cada rama de un cromosoma se divide en regiones, las cuales se
enumeran desde el centrómero hacia fuera (p. ej., 1, 2). Las regiones
se dividen a su vez en bandas, las cuales también están numeradas.
Estos números se utilizan para designar la posición de un gen en un
cromosoma. Por ejemplo, xp22 se refiere a la banda 2, región 2 de la
rama corta (p) del Cromosoma x.
GENOTIPO es la información genética almacenada en la secuencia de
bases del CODON.
FENOTIPO se refiere a los rasgos físicos y bioquímicos expresados en
una persona, relacionados con un genotipo específico.
En ocasiones, más de un genotipo puede tener el mismo fenotipo.
Con respecto a un trastorno genético, no todas las personas con el
gen mutante se afectan al mismo grado. La expresividad se refiere a la
manera en la cual el gen se expresa en el fenotipo, la cual varía desde
leve hasta grave. La penetrancia representa la capacidad de un gen
de expresar su función. Un 75% de penetrancia significa que el 75%
de las personas con un genotipo particular se presenta con un fenotipo
reconocible.
La posición de un gen en el cromosoma se denomina su locus y las
formas alternas de un gen en el mismo locus se llaman alelos.
Cada organismo contiene un gen de origen paterno y otro de origen
materno. A este par de genes, que determinan la expresión de una
característica particular, se les llama alelos, y cuando ambos alelos
son iguales se aplica el término Homocigoto a los individuos que los
poseen. En cambio, si los alelos son diferentes, el organismo es
Heterocigoto o hibrido.
El fenotipo de un homocigoto refleja el genotipo del alelo, pero el
fenotipo del heterocigoto depende de la relación entre los tipos de
alelos presentes. Cuando en un individuo heterocigoto uno de los
alelos se expresa, se le llama dominante, y al otro, que se mantiene
oculto, se le conoce como recesivo. Cuando está implicado sólo un par
de genes en la transmisión de la información, se utiliza el término
rasgo de un solo gen. Los rasgos de un solo gen siguen las leyes
mendelianas de la herencia.
El estudio de los padecimientos de origen genético debe basarse en el
conocimiento de la estructura y función del material genético. Las
enfermedades debidas a alteraciones genéticas se pueden clasificar
en:
1. Enfermedades con patrón de herencia mendeliana simple o
monogenico.
2. Enfermedades con patrón de herencia “no tradicional”.
3. Enfermedades con patrón de herencia multifactorial.
4. Enfermedades por alteraciones cromosómicas.
5. Alteraciones producidas durante la embriogénesis (teratogénesis)

Leyes de Mendel en la herencia humana

Numerosos rasgos normales y un número importante de
padecimientos (6 678) están distribuidos en familias y producen
patrones hereditarios bien definidos. Estos patrones dependen sobre
todo de la carga genética y de la localización cromosómica del gen
mutado, que puede corresponder a un autosoma (6.188) o a un
cromosoma sexual (431).
En el primer caso, se habla de herencia autosómica y en el segundo,
de herencia ligada al sexo (cromosoma X o Y).
Existen además 49 padecimientos bien reconocidos debidos a
mutaciones en el genoma mitocondrial.
La presencia de una mutación dominante en uno solo de los alelos de
un par da lugar a las manifestaciones clínicas; en cambio, los rasgos
recesivos solo se expresan en estado homocigoto y requieren que
ambos genes hayan sufrido una mutación.
Las excepciones a esta ultima situación son los desordenes recesivos
ligados al cromosoma X.
Los términos dominante o recesivo se refieren al fenotipo y no al
genotipo de un individuo. Una mutación se considera dominante
cuando afecta sobre todo a genes reguladores o proteínas
estructurales, por lo que en estado heterocigoto la proteína anormal
sintetizada es suficiente para producir el cuadro clínico característico.
Ejemplos de mutaciones dominantes que afectan proteínas
estructurales son las enfermedades del tejido conectivo donde está
alterada la estructura del colágeno. En cambio, en las mutaciones
recesivas el cuadro clínico solo se observa en estado homocigoto y
por lo tanto en ausencia del producto génico normal. Estas mutaciones
ocurren casi siempre en genes codificadores para enzimas, como en la
deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, que es responsable de la
fenilcetonuria. En el estado heterocigoto para genes recesivos se
presenta solo el 50% de la actividad enzimática, lo que es suficiente
para prevenir manifestaciones clínicas. En consecuencia, los
individuos heterocigotos son portadores del gen anormal, pero tienen
fenotipo sano.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Se conocen 4 458 padecimientos en el humano cuyas bases genéticas

residen en genes dominantes ligados a autosomas. De acuerdo a las
leyes de Mendel, los rasgos dominantes se expresan tanto en
individuos heterocigotos como en homocigotos.
Sin embargo, si un paciente presenta una enfermedad autosomica
dominante es casi siempre heterocigoto y es posible que haya recibido
el gen normal de uno de sus padres y sus gametos tienen el 50% de
probabilidad de llevar o no el gen mutante.
De esta manera, las enfermedades autosómicas se caracterizan
por:
1. Uno de los padres del paciente presenta la enfermedad
(a menos que se trate de una mutación de Novo), e incluso el
padecimiento puede detectarse en generaciones previas.
2. Un individuo afectado tiene un riesgo del 50% de transmitir la
enfermedad a sus descendientes, independientemente del sexo y
numero de embarazo.
3. Un hijo no afectado (que no lleva el gen mutante) nunca transmite la
enfermedad. En consecuencia, un padecimiento autosomico
dominante produce un patrón de transmisión vertical.
Parece que los individuos homocigotos para genes dominantes tienen
formas más graves de la enfermedad y la mayoría son inviables y
mueren in útero o poco tiempo después del nacimiento.
Otra característica de las enfermedades dominantes es la amplia
variabilidad en la expresión de signos y síntomas, pudiendo en
algunos pacientes reconocerse el cuadro clínico completo mientras
que en otros solo se observan algunos datos.
El hecho de que un gen autosomico dominante presente expresividad
variable depende del genoma del individuo, ya que la presencia de
ciertos genes o sus combinaciones pueden influir en las
manifestaciones de un padecimiento. Cuando la expresividad esta tan
reducida que los efectos del gen anormal no pueden reconocerse con
los métodos actuales, se dice que hay falta de penetrancia y en
consecuencia el padecimiento salta una generación.
En los últimos anos los conceptos clásicos de expresividad y
penetrancia se han explicado por diferentes mecanismos.
La presencia de una mutación solo en ciertos tejidos condiciona
manifestaciones clínicas en esas áreas. Un ejemplo típico lo constituye
la presencia de manchas color “café con leche” en la NF1 solo en
aquellas regiones donde existe la mutación.
Por otra parte, si la mutación solo se encuentra en la línea germinal
(mosaico germinal), el portador no tendrá manifestaciones clínicas
(falta de penetrancia) pero transmitirá la enfermedad a la siguiente
generación.

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Las enfermedades genéticas autosómicas recesivas requieren que el
gen mutante este en doble dosis, o sea, en estado homo-cigoto. En
consecuencia, el individuo afectado recibe un gen mutante de cada
padre heterocigoto, que es fenotípicamente normal, aun cuando para
algunos padecimientos se puede demostrar alteración bioquímica en
portadores.
Por ejemplo, en la fenilcetonuria los padres portadores del gen
anormal no son capaces de metabolizar fenilalanina tan rápido como
un individuo normal cuando se le administra una dosis de carga.
Una situación similar ocurre en padres de pacientes afectados por
galactosemia cuando se les administra galactosa.
Cada padre heterocigoto para un gen mutante tiene el 50% de riesgo
de transmitir ese gen, por ello, cuando dos heterocigotos se unen, el
25% de sus hijos estarían, en teoría, afectados.
La relación de hijos afectados y normales seria de 1:3.
En forma contraria a lo que ocurre en enfermedades autosómicas
dominantes, las autosómica recesivas tienen un patrón hereditario
horizontal y pueden encontrarse varios hermanos afectados.
La consanguinidad aumenta en forma considerable
La aparición de enfermedades recesivas y cuanto más próxima sea la
relación familiar, mayor será el riesgo de que ambos miembros de la
pareja hayan heredado el gen anormal del antepasado común,
En la undécima edición del Catálogo de Mckusick se informa de 1,730
enfermedades autosómica recesivas.
La enfermedad autosomica recesiva más frecuente (1: 2 500 recién
nacidos vivos en poblaciones caucásicas) es la fibrosis quística,
caracterizada por trastornos pancreáticos, intestinales, respiratorios y
de la sudoración cuyo gen (cftr) se localiza en los brazos largos del
cromosoma 7. Este gen codifica para una glicoproteína de membrana
que corresponde a un canal de cloro en las células epiteliales de los
órganos exocrinos.
La presencia de una proteína mutada explica los cambios
electrofisiológicos que se producen al modificarse la permeabilidad
de la membrana aumentando la viscosidad de las secreciones de las
glándulas exocrinas del organismo.

HERENCIA LIGADA AL “X”

Igual que para los rasgos autosomicos, aquellos determinados p or

genes ligados al X pueden ser dominantes o recesivos; sin embargo,
los patrones hereditarios de genes ligados a este cromosoma
presentan peculiaridades debidas a la presencia de dos cromosomas
X en la mujer y solo uno en el hombre. Los dos cromosomas X en el
sexo femenino se comportan como homologos, de manera que las
mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas para un alelo
anormal. Si el alelo anormal es dominante,se expresara en la paciente
heterocigota; en cambio, si es recesivo, la mujer sera portadora con
fenotipo normal. Por otra parte, el unico X presente en el hombre
siempre va a mostrar el efecto deletereo de un gen anormal,
independientemente de que sea dominante o recesivo. En esta ultima
situacion el gen se expresara debido a la ausencia del alelo normal
correspondiente en el cromosoma Y, condicion denominada hemiciga.
Se conocen 412 enfermedades ligadas al cromosoma X.
La mayoria de los genes ligados a ese cromosoma son recesivos y
entre ellos el que condiciona la hemofilia es uno de los mas conocidos.
La enfermedad se caracteriza por anormalidades en la coagulacion de
la sangre, debido a la deficiencia de un factor importante en el
mecanismo de coagulacion (factor VIII en la forma clasica) y los
pacientes sangran en forma profusa tras el minimo dano. Los
individuos afectados provienen de la union entre madres portadoras y
padres normales, lo que resulta en la mitad de las hijas portadoras y la
mitad de los hijos afectados
Todos los individuos afectados son hombres y para que una mujer
presente la enfermedad debe tener un alelo anormal en cada
cromosoma (homocigota). En ausencia de una mutacion espontanea,
esto solo puede ocurrir si su madre es portadora y su padre estuviera
afectado, o en caso de que la mujer tenga un solo cromosoma X con
el gen anormal (45,X).
Otro mecanismo seria que en una mujer portadora se inactivara el
cromosoma X con el alelo normal. Por otra parte, todos los hijos de
hombres afectados que se casan con mujeres normales son sanos, en
cambio, todas sus hijas son portadoras.
Un padecimiento ligado al cromosoma X ampliamente estudiado es la
distrofia muscular de Duchenne-Becker.

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA “Y” O HERENCIA

HOLÁNDRICA
El patrón hereditario de genes ligados al cromosoma Y es muy simple
porque solo los hombres reciben ese cromosoma. De esta manera,
cuando un varón presenta una característica determinada por un gen
en el cromosoma Y, lo transmitirá a todos sus hijos y a ninguna de sus
hijas. El ejemplo clásico lo constituye la hipertricosis auricular.
VARIACIONES EN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES
CODOMINANCIA Y ALELOS MÚLTIPLES
Dominancia y recesividad no son las únicas relaciones posibles entre
pares de alelos. Hablamos de alelos múltiples cuando hay más de dos
alelos alternativos posibles para especificar ciertos rasgos. El ejemplo
clásico de alelismo múltiple lo constituye la serie de alelos que
determina a los grupos sanguíneos ABO (cromosoma 9) y los del
complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) (cromosoma 6).
PLEIOTROPISMO
Cada gen ejerce acción primaria de la cual derivan efectos
secundarios.
Los efectos fenotípicos múltiples producidos por un solo gen se llaman
pleiotropicos. Por ejemplo, en el síndrome de Marfan las anomalías
esqueléticas, oculares y cardiovasculares tienen como base común un
defecto en la fibrilina del tejido conjuntivo.

HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL

Existen características como la talla, el peso, el color de la piel y de los
ojos que muestran variaciones graduales dentro de un margen muy
amplio que puede considerarse normal. Estas variaciones sugieren la
presencia de una serie de genes que participan por acción aditiva. A
este tipo de herencia se le conoce como poligenica. Es un hecho bien
conocido que el ambiente influye sobre muchos de los rasgos que se
heredan en forma poligenica y la suma de los factores herencia-
ambiente se conoce como herencia multifactorial. Casi el 70% de las
malformaciones que se presentan en el hombre es de causa
desconocida y se presume que resulta del efecto aditivo de varios
genes y factores ambientales.
HETEROGENEIDAD GENÉTICO
La existencia de diferentes mutaciones en un solo locus (mutaciones
alelicas), o mutaciones en diferentes loci (mutaciones no alelicas) que
producen un síndrome clínico similar se conoce como heterogeneidad
genética. Un grupo de padecimientos en los que se han reconocido
mutaciones alelicas y génicas son las mucopolisacaridosis.

ALTERACCIONES CROMOSOMICAS
La frecuencia de las alteraciones cromosómicas varía dependiendo del
material estudiado. Así, en abortos espontáneos es de 50%;
mortinatos, 5%; recién nacidos vivos, 0.63%; pacientes con retraso
mental, 20%; parejas con perdidas gestacionales recurrentes, 8%; y
varones infértiles, 6%.
A continuación se resumen algunos de los síndromes autosomicos
característicos en citogenética médica.

ALTERACIONES NUMÉRICAS DE LOS AUTOSOMAS

TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN)
Es con creces el más común y mejor conocido de los trastornos
cromosómicos. Constituye la causa genética simple más frecuente de
retraso mental moderado.

CROMOSOMAS EN EL SÍNDROME DE DOWN

Como ya se comento, el diagnostico clínico del síndrome de Down por
lo general no presenta dificultades. Sin embargo, el cariotipo esta
indicado para confirmar y proporcionar las bases para el
asesoramiento genético. Desde el punto de vista citogenetico, existen
tres tipos principales de trisomia 21:
I. Trisomia 21 libre o regular (alrededor de 92.5% de los casos).
II. Trisomia 21 por traslacion robertsoniana (alrededor de 4.8% de los
pacientes).
III. Trisomia 21 en mosaico (una línea trisomica 21 y otra normal,
ocurre en alrededor de 2.7% de los casos).
TRISOMÍA 21 REGULAR
En alrededor del 93% de los pacientes el síndrome de Down presenta
trisomia para el cromosoma 21 que se produce por la no disyunción
meiotica del par cromosómico 21.

Al nacimiento, los signos principales son facies caracteristica, piel

marmorea y exceso de piel en el cuello. Hay hipotonía (que con
frecuencia hace sospechar el diagnostico y que acompaña de manera
comun a estos pacientes), disminucion del reflejo de Moro e
hiperlaxitud articular. El peso y la talla son por lo regular inferiores a lo
normal. Se observa retraso psicomotor.
Durante el desarrollo llegan a presentarse complicaciones como
infecciones respiratorias frecuentes, enfermedades hematologicas
como leucemia, etcetera.
La principal causa de preocupacion en el sindrome de Down es el
retraso mental. Aun cuando en la infancia temprana el niño puede no
parecer retrasado en su desarrollo, el retraso se hace obvio al final del
primer ano. En la edad escolar el retraso mental es evidente y solo
desarrollan lenguaje simple. Los adultos con este sindrome tienen un
coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50, pero se considera que el nivel
alcanzable puede variar de acuerdo con los estimulos que reciban de
sus familiares y su entorno.
En 40% de los casos hay alguna cardiopatia congenita (canal
auriculoventricular, comunicacion atrioventricular, comunicación
intraauricular, persistencia del conducto arterioso, etc.). Tambien se
pueden presentar malformaciones intestinales (estenosis duodenal,
pancreas anular, atresia anal, megacolon).
En aproximadamente el 1% de los casos el sindrome de Down
se acompana de leucemia. Otras complicaciones son cataratas
congenitas (2%), epilepsia (10%) e hipotiroidismo (3%).

Trisomía 18 (síndrome de Edwars)

Se describio por primera vez en 1960 y es el segundo de los grandes
sindromes por trisomias autosomicas en humanos. Su frecuencia es
de 1/8 000 nacimientos y muestra tambien un efecto de edad materna
avanzada. Existe mayor afectacion del sexo femenino en proporcion
4:1, asi como posmadurez en casi todos los casos (duracion promedio
del embarazo, 42 semanas).
Fenotipo en el síndrome de Edwars La trisomia 18 siempre incluye
retraso en el desarrollo psicomotor y el crecimiento, y a menudo
graves malformaciones cardiacas. La hipertonia es un hallazgo
caracteristico. Los datos clinicos principales son bajo peso al nacer,
hipotrofia generalizada, microcefalia con occipucio prominente,
micrognatia, pabellones auriculares “faunescos” de implantacion baja,
esternón corto, pelvis estrecha, puños cerrados con cabalgamiento
caracteristicos de los dedos.

Trisomía 13 (síndrome de Patau)

Descrito por Patau en 1960, es uno de los sindromes mejor conocidos
en citogenetica humana. Se manifiesta con una frecuencia
comprendida entre 1:10 000 a 20 000. La edad materna esta
relacionada, ya que el promedio de edad de las mujeres con hijos con
este trastorno es mayor de 30 anos. El 90% de los nacidos vivos
fallece en el primer ano de vida.
Fenotipo en el síndrome de Patau
Al nacer se aprecian multiples dismorfias y malformaciones congenitas
que constituyen un sindrome bien definido y de fácil diagnostico
clinico. Las principales manifestaciones clinicas son bajo peso al
nacer, labio hendido (con frecuencia bilateral y acompanado de fisura
palatina), microftalmia, anoftalmia o ciclopia,
defecto caracteristico en cuero cabelludo, mano empunada, pies en
baston de alpinista y polidactilia (ver figura II-7-9
en el centro de aprendizaje en linea). En el varon se observan
criptorquidia y anormalidad escrotal; en mujeres puede haber utero
bicorne y vagina doble. Las malformaciones cerebrales tipicas son
varios tipos de holoprosencefalia. Las malformaciones cardiacas se
manifiestan en 80% de los casos (comunicación interventricular,
comunicacion intraau ricular) y las urinarias en 50% (rinones
poliquisticos o duplicaciones). La anormalidad digestiva mas usual es
la malrotacion del colon.
Las anormalidades que se observan con frecuencia superior al 60% de
los casos se observan en el cuadro II-7-4.
Cromosomas en el síndrome de Patau
En el 75% de los pacientes el estudio citogenetico revela trisomia
13 regular o libre, en el 15% se presentan mosaicos con una linea
trisomica 13 y otra normal, y en el 5% restante hay trisomias por
traslocacion robertsoniana.

SÍNDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”

(CRÍ-DU-CHAT) (5P-)
No se conoce con exactitud la frecuencia del sindrome, pero se calcula
que es del orden de uno por cada 50 000 nacimientos.
Se estima que este trastorno provoca en instituciones el nacimiento
de casi el 1% de todos los pacientes con retraso mental.
La caracteristica clinica mas sobresaliente es la que le dio nombre al
sindrome, o sea el llanto especial de los pacientes, que recuerda el
maullido de un gato.
La apariencia facial, es distintiva, con microcefalia, hipertelorismo,
fisuras palpebrales dirigidas hacia abajo, pliegues epicanticos y
pabellones auriculares de implantación baja, algunas veces con
apéndices pre auriculares y micrognatia.
Etiología
Delecion del brazo corto del cromosoma 5. En la mayor parte de los
casos la Delecion es de Novo. La dimensión del segmento perdido
varia de un paciente a otro y no tiene correlación estricta con la
variación fenotípica aunque parece ser que la mayor parte de los
signos son atribuibles a la Delecion de un pequeño segmento en la
banda 5p15.
ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
Las alteraciones de la diferenciacion sexual constituyen un
grupo heterogeneo de padecimientos debidos a defectos que
ocurren durante las diferentes etapas del desarrollo sexual. Estas
alteraciones se clasifican de acuerdo al momento en el que
se da la anomalia y se dividen en anomalias cromosomicas,
gonadales y fenotipicas.
Anomalías de la diferenciación cromosómica
Síndrome de Turner
Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo cromosoma
sexual. Las principales caracteristicas de esta alteracion
3. Diferenciación sexual normal 99
son talla baja, falta de desarrollo ovarico, infertilidad y un espectro
variable de anomalias fenotipicas conocidas como estigmas
somaticos del sindrome. La incidencia del sindrome de
Turner (ST) es de 1 en 2 000 a 3 000 recien nacidas y el cariotipo
que puede asociarse al mismo con mayor frecuecia (55 a
60% de los casos) es 45,X, pero puede deberse tambien a
mosaicismo
del X o del Y. Estudios recientes en nuestro laboratorio
confirman que un porcentaje significativo de pacientes en
quienes no se observa cromosoma Y por citogenetica convencional
presentan lineas celulares ocultas con Y o secuencias
del Y. En estas pacientes se realizan estudios moleculares como
la reaccion en cadena de la polimerasa (Canto y colaboradores,
2004). Las pacientes positivas para material del cromosoma
Y tienen del 10 al 20% de riesgo de desarrollar una lesion
premaligna llamada gonadoblastoma en la gonada malformada.
Este tumor puede malignizar.
Cuadro clínico
En las recien nacidas con ST se puede sospechar el diagnostico
por la presencia de linfedema en el dorso de manos y pies ademas
de piel redundante en la region posterior del cuello. La talla
baja es una caracteristica constante en pacientes con este sindrome,
aunque durante los primeros tres anos de vida la velocidad
de crecimiento es normal. La aorta bivalva y la coartacion
aortica son las anomalias cardiovasculares mas frecuentes
(Gotzsche y colaboradores, 1994), y de las anomalias renales, la
mal rotacion, rinon en herradura, duplicacion de la pelvis renal
o de los ureteros y ausencia de un rinon. Despues de la pubertad
las pacientes acuden a consulta sobre todo por ausencia
de desarrollo sexual secundario y amenorrea primaria (falta de
menstruacion). Como en estas pacientes las gonadas no se
desarrollan
adecuadamente, en lugar de ovarios se observan estrias
fibrosas, estructura alargada de tejido conectivo desprovisto
de celulas germinales. El perfil endocrinologico revela niveles
elevados de hormona luteinizante (LH), foliculoestimulante
(FSH) y estradiol bajo. La ausencia de estrogenos ocasiona que
los genitales internos y externos, aunque femeninos, permanezcan
infantiles. La identidad de genero y las actitudes sexuales en
el sindrome de Turner son femeninas y la mayoria de las pacientes
adultas son autosuficientes y activas sexualmente. Las
pacientes tienen riesgo elevado de sufrir hipertension, dislipidemias,
diabetes mellitus, obesidad e hiperinsulinemia (Gravholt
y colaboradores, 1998). En presencia de un cuadro clinico
sugerente de ST se debe realizar cariotipo en sangre,
ecocardiograma,
ultrasonido renal, examen auditivo periodico y pruebas
de funcion tiroidea (Guarneri y colaboradores, 2001). En las
pacientes 45,X deben realizarse estudios moleculares para descartar
la presencia de fragmentos del cromosoma Y.
El tratamiento de las pacientes con sindrome de Turner
esta dirigido a aumentar la talla final, corregir las anomalias
somaticas, inducir las caracteristicas sexuales secundarias y las
menstruaciones y prevenir las complicaciones asociadas. La
administracion
de hormona de crecimiento es efectiva y promueve
el aumento de la talla final de cinco a 10 cm. La terapia de
remplazo con estrogenos para inducir desarrollo sexual secundario
y menstruaciones debe iniciar despues de alcanzarse la
edad osea de 11 anos (generalmente entre los 13 y 15 anos de
edad). Los casos de ST que presentan cromosoma Y deberan
someterse a extirpacion profilactica de las gonadas por el riesgo
de malignizacion.
Anomalías de la diferenciación gonadal
Se trata de trastornos en el desarrollo gonadal donde el sexo
cromosomico no concuerda con la gonada presente.
Hermafroditismo verdadero
Este estado intersexual se define por la coexistencia en un
mismo individuo de tejido testicular y ovarico, ya sea en una
sola gonada (ovotestes) o de manera separada. La gonada que
se presenta con mayor frecuencia es el ovotestes y puede localizarse
en la pelvis o en la region inguinal o labioescrotal, dependiendo
de la cantidad de tejido testicular presente. El tejido
ovarico por lo general es funcional y puede presentar
ovulacion; sin embargo, el tejido testicular es generalmente
anormal con ausencia de espermatogenesis. En la mayoria de
los casos existen genitales externos ambiguos.
En el 60% de los individuos con hermafroditismo verdadero
el cariotipo es 46,XX, mientras que los casos restantes
son quimeras 46,XY/46,XX, 46,XY o diversos mosaicos (Torres
y co laboradores, 1996). Solo el 10% de los hermafroditas
verdaderos 46,XX presentan el gen SRY en su genoma, lo que
sugiere que otros genes, autosomicos o ligados al X, participan
en la diferenciacion testicular (Jimenez y colaboradores,
2000). El tratamiento depende del fenotipo, la edad del paciente
al momento del diagnostico, la funcionalidad de las gonadas
y el sexo de asignacion e identidad del individuo.
Alteraciones de la diferenciación fenotípica
Se caracterizan por la falta de correlacion entre el sexo cromosomico
y gonadal con el fenotipo genital. Para su estudio
se dividen en dos grandes grupos: los seudohermafroditismos
mascu linos en los que un individuo presenta complemento
cromosomico 46,XY con desarrollo testicular bilateral
y fenotipo femenino o ambiguo, y los seudohermafroditismos
femeninos, que se caracterizan por tener complemento cromosomico
46,XX, ovarios bilaterales y grados variables de virilizacion
de genitales externos.
Seudohermafroditismos masculinos (SHM)
Alteraciones en la síntesis de andrógenos
Deficiencias enzimáticas en la síntesis de testosterona. La deficiencia
de alguna de las enzimas participantes en la via metabolica
de la testosterona se traduce en la produccion inadecuada
de esta hormona, con la consecuente falla en la virilizacion.
El grado de ambiguedad genital al nacimiento y la virilizacion
puberal dependen de la gravedad de la deficiencia enzimatica,
por lo que puede encontrarse un amplio espectro
fenotipico que va desde hipospadias simple con o sin criptorquidia
hasta ambiguedad genital extrema. En estos sujetos los
derivados de Muller no se desarrollan, los wolffianos son hi100
Módulo II Genética
poplasicos y puede presentarse ginecomastia (Pinsky y colaboradores,
1999).
Alteraciones en el mecanismo de acción
de los andrógenos
Este grupo de defectos es la causa mas frecuente de SHM. Aun
cuando los individuos afectados presentan cariotipo 46,XY,
testiculos bilaterales y produccion normal de testosterona,
existe una falla en la molecula receptora de los androgenos en
el citoplasma de la celula (receptor de androgenos).
Estos trastornos se heredan en forma recesiva ligados al
cromosoma X y se deben a mutaciones en el gen que codifica
para el receptor de androgenos.
Insensibilidad completa a la acción
de los andrógenos (ICAA)
Los individuos afectados presentan fenotipo femenino con testiculos
bilaterales en la cavidad abdominal o region inguinal.
En la pubertad se observa desarrollo mamario y habitus exterior
femenino, pero llama la atencion la escasez o ausencia de
vello axilar y pubico. El clitoris es pequeno, los labios mayores
y menores son hipoplasicos y la vagina es corta y termina en
fondo de saco. La insensibilidad de las celulas blanco a la accion
de los androgenos impide la diferenciacion de los conductos
wolffianos, en cambio la accion de la HIM es normal, por lo
que no existen utero, trompas ni tercio superior de la vagina.
En estas pacientes el tratamiento es quirurgico y consiste
en extirpar los testiculos criptorquidicos de preferencia despues
de la edad de la pubertad, para evitar su posible malignizacion.
Despues se inicia tratamiento sustitutivo a base de
hormonas femeninas y, debido a la ausencia del tercio superior
de la vagina, se debera llevar a cabo la ampliacion de
la misma para permitir una vida sexual normal. Dado que el
padecimiento se transmite en forma recesiva ligada al X, es
necesario identificar el estado de portadoras en mujeres de la
familia materna. Es importante recordar que la orientacion
psicosocial de estas pacientes es siempre femenina.
Insensibilidad parcial a la acción
de los andrógenos (IPAA)
Esta anomalia incluye a un grupo heterogeneo de pacientes
con un amplio espectro clinico y diferentes grados de ambiguedad
genital (Hiort y colaboradores, 1996).
Aspectos genéticos de la insensibilidad
a la acción de los andrógenos
El gen que codifica para el receptor de androgenos esta localizado
en el brazo largo del cromosoma y se han descrito mas de
200 mutaciones (Gottlieb y colaboradores, 1999).
Deficiencia de 5_-reductasa
Esta deficiencia impide la transformacion de la testosterona a
5_-DHT. Los individuos afectados presentan por lo general
pene pequeno, hipospadias perineoescrotal con seudovagina y
criptorquidia, por lo que el sexo de asignacion al nacer es femenino.
En estos pacientes la accion de la testosterona durante
la pubertad induce cambios en el tono de la voz, aumento de
la masa muscular, incremento en el tamano del pene y descenso
testicular.
Los pacientes con sexo de asignacion femenino presentan
un cambio de identidad psicosexual, generalmente en forma
espontanea.
La enfermedad se transmite con un patron de herencia
autosomico recesivo. El gen de la 5_-reductasa se localiza en el
brazo corto del cromosoma 2 y en los ultimos anos se han
identificado mas de 30 mutaciones causantes de este defecto
metabolico (Sinnecker y colaboradores, 1996; Griffin y colaboradores,
1995).
Seudohermafroditismo femenino
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
Corresponde a un grupo de padecimientos autosomicos recesivos
que se manifiestan cuando existe deficiencia de alguna
de las enzimas que participan en la ruta biosintetica del cortisol.
La disminucion en la sintesis de cortisol sobreestimula la
produccion y liberacion hipofisaria de la hormona estimulante
de la corteza suprarrenal (ACTH), lo que conduce a la hiperplasia
suprarrenal. Las consecuencias metabolicas y el cuadro
clinico dependen del defecto enzimatico. Las HSC son
originadas por deficiencias enzimaticas secundarias a mutaciones
en los genes que codifican para 3_-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa, 17_-hidroxilasa,
que participan en la sintesis de cortisol. No obstante, solo
tres de estas deficiencias (3_-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
21-hidroxilasa y 11_-hidroxilasa) se traducen en seudohermafroditismo
femenino (Donohue y colaboradores, 1995).
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Es la causa mas comun (90%) de los bloqueos enzimaticos que
producen hiperplasia suprarrenal congenita. Debido a su elevada
frecuencia, a la gravedad del padecimiento y a la posibilidad
de prevenir las complicaciones con un manejo temprano adecuado,
ante un recien nacido con ambiguedad genital y cariotipo
46,XX siempre debera investigarse en primera instancia la
HSC por deficiencia de 21 hidroxilasa. El examen fisico revela
clitoromegalia y diversos grados de fusion de los labios mayores.
En cambio, los ovarios y los genitales internos son normales.
Se han descrito tres variedades de deficiencia de 21-hidroxilasa.
La primera, que corresponde al 25% de los casos,
es conocida como forma compensada o virilizante simple. Los
pacientes presentan pocos signos y manifestaciones clinicas
de insuficiencia suprarrenal y los productos femeninos tienen
grados variables de ambiguedad genital. En cambio, en los
productos masculinos no se observan anormalidades en
los genitales externos. Sin embargo, la hipersecrecion continua
de androgenos origina la aparicion temprana de vello pubico
(entre seis meses y dos anos de edad), vello axilar (entre
dos y cuatro anos de edad) y vello facial (entre ocho y 14 anos
de edad) en individuos afectados de ambos sexos. La edad
4. Errores innatos del metabolismo
La segunda variedad de HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa
es conocida como perdedora de sal y ocurre en el
75% de los casos. Al nacer los individuos femeninos afectados
presentan virilizacion importante, mientras que los genitales
externos en el varon afectado son normales aunque puede
reconocerse
hiperpigmentacion en escroto y pezones. En pacientes de ambos
sexos se presenta insuficiencia suprarrenal aguda que se manifiesta
por deshidratacion, colapso vascular y muerte. La elevacion de 17_-
OHP (17 hidroxiprogesterona) es esencial para establecer el
diagnostico (Donohue y colaboradores, 1995).