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MATERIA 6: EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS RADIACIONES

IONIZANTES
DOSIMETRÍA BIOLÓGICA

CONTENIDO

1. OBJETIVO
2. INTRODUCCIÓN
3. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE BIOMARCADORES
4. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS Y SU CLASIFICACIÓN
4.1 Aberraciones cromosómicas inestables
4.1.1 Análisis cromosómico convencional (dicéntricos y anillos)
4.1.2 Micronúcleos
4.2 Aberraciones cromosómicas estables (translocaciones e
inversiones)
5. SOBREEXPOSICIONES INHOMOGÉNEAS
6. RESUMEN
7. BIBLIOGRAFÍA
ANEXO

1. OBJETIVO

Introducir los conceptos básicos sobre dosimetría biológica y sus aplicaciones.

2. INTRODUCCIÓN

El objetivo de la dosimetría biológica es estimar la dosis absorbida por personas

presunta o comprobadamente sobreexpuestas a radiaciones ionizantes, ya sean
provenientes de fuentes naturales o producidas por el hombre, a partir de
muestras biológicas. Esta dosimetría provee un dato más dentro del conjunto de
la información necesaria para la evaluación de una sobreexposición accidental,
complementando las estimaciones dosimétricas realizadas por métodos físicos.
En ciertos casos, por falta de registros físicos de la dosis o por imprecisa
reconstrucción del escenario de sobreexposición, constituye la única evaluación
posible.

También contribuye con las dosimetrías clínica, externa e interna. Las lecciones
aprendidas en los últimos accidentes radiológicos indican la necesidad de adoptar
un enfoque con retroalimentación entre estas dosimetrías y por lo tanto
interdisciplinario y multiparamétrico.

La biodosimetría incluye procesos o parámetros biológicos tales como

aberraciones cromosómicas (dosimetría biológica) o activación génica, y
parámetros físicos tales como Resonancia Paramagnética Electrónica (EPR) y
Optically Stimulated Luminescence (OSL) y puede incluir mediciones de la
hematología clínica tales como recuento y cinética de linfocitos
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El amplio uso de fuentes radiactivas y rayos X en aplicaciones médicas,

industriales, militares en agricultura e investigación ha aumentado el riesgo de
sobreexposición a las radiaciones ionizantes tanto de personas ocupacionalmente
expuestas como de los miembros del público en general.

La Dosimetría Citogenética, basada en la estimación de la frecuencia de

aberraciones cromosómicas inestables radioinducidas a partir de cultivos de
linfocitos obtenidos de una muestra de sangre venosa, data de 1962, cuando
Bender y Gooch realizaron las primeras estimaciones dosimétricas de tres
hombres sobreexpuestos en el accidente de criticidad del denominado Recuplex
en Hanford, USA.

A partir de ese momento esta metodología ha sido mejorada y actualmente es el

método de rutina más ampliamente utilizado en la evaluación biodosimétrica de
las sobreexposiciones accidentales. La experiencia de su aplicación en cientos de
casos de presunta o confirmada sobreexposición, ha probado el valor de este
método y también ha definido sus limitaciones.

El objetivo de la Dosimetría Biológica es el desarrollo y aplicación de dosímetros

biológicos que permitan evaluar la dosis absorbida, en distintas situaciones de
sobreexposición: individuales o que involucren gran número de personas, cuando
la dosimetría es inmediata o retrospectiva, para diferentes calidades de radiación
y para distinta distribución de la dosis en el cuerpo.

La ISO (International Organization for Standarization) editó recientemente la

norma 19238:2004 “Criterio de desempeño para los laboratorios que realizan
dosimetría biológica mediante técnicas citogenéticas” cuyo objetivo es proveer los
criterios de garantía de calidad y control de calidad, evaluación del desempeño y
la acreditación de la dosimetría biológica para los laboratorios de servicio de
dosimetría citogenética. El laboratorio de dosimetría biológica de la ARN ha
participado en la discusión y votación de esta norma.

3. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE BIOMARCADORES

La determinación de efectos biológicos es necesaria para obtener información

adicional sobre la dosis absorbida. Varios sistemas biológicos han sido estudiados
con este fin. El interés por el desarrollo de nuevos biodosímetros se ha
incrementado en los últimos años como consecuencia de los potenciales
escenarios de sobreexposición debidos a actos malevolentes que involucren
víctimas en masa.

Los criterios para que un efecto radioinducido pueda ser usado con fines
dosimétricos son los siguientes:
a) Relación conocida dosis-efecto
b) Reproducibilidad de las observaciones
c) Persistencia del efecto
d) Especificidad a la radiación
e) Sensibilidad a diferentes calidades de radiación

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f) Sensibilidad para indicar sobreexposiciones en el rango de los límites de

dosis (<0.02Gy) y en situaciones de emergencia (>0.5Gy).
g) Fácil recolección de la muestra
h) Temprana disponibilidad de los resultados
i) Exposiciones fraccionadas, crónicas e inhomogéneas deberían ser
detectables

No se ha encontrado ningún biodosímetro que simultáneamente cumpla con todos

los requerimientos; por ello, en la actualidad se utiliza un enfoque
multiparamétrico para la determinación biológica de la dosis. Los principales
grupos de indicadores y dosímetros se resumen en la Tabla 1 del Anexo.

4. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS Y SU CLASIFICACIÓN

El blanco primario de las radiaciones ionizantes es la macromolécula de ADN

(ácido desoxirribonucleico) que constituye el material genético de todos los
organismos vivos, contenido en el núcleo celular. El ADN está organizado en
“paquetes” discretos denominados cromosomas que pueden ser visualizados y
estudiados sólo durante la división celular (mitosis o meiosis).

El paso de una traza ionizante, a través del núcleo, induce rupturas cromosómicas
cuya anómala reunión, mediante las enzimas de reparación celular, da origen a
las llamadas aberraciones cromosómicas y sus derivados citoplasmáticos, los
micronúcleos. De acuerdo a su estabilidad a través de sucesivos ciclos de división
celular, las aberraciones cromosómicas pueden clasificarse en:

 inestables (Fig.1), su número declina con el tiempo después de una

sobreexposición a las radiaciones ionizantes
 dicéntricos, resulta del intercambio entre dos cromosomas,
conformando un cromosoma con dos centrómeros acompañado por un
fragmento acéntrico; y
 anillos, intercambio intracromosómico acompañado por un fragmento
acéntrico
 estables (Fig.1), persisten en el tiempo después de una sobreexposición
 translocaciones e inversiones, conformando cromosomas con un solo
centrómero en ambos casos, producto de un intercambio simétrico
intercromosómico o intracromosómico respectivamente.

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TRAZA RUPTURA POR FORMACIÓN DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

IONIZANTE EL IMPACTO
INESTABLES ESTABLES

DICÉNTRICO Y RESTO TRANSLOCACIÓN

ANILLO Y RESTO INVERSIÓN

Figura 1 - Mecanismo de Producción de Aberraciones Cromosómicas

Las sobreexposiciones accidentales a las radiaciones ionizantes requieren una

rápida y precisa reconstrucción de la dosis absorbida y de su distribución en el
cuerpo, a fin de proveer información para una evaluación temprana de las
consecuencias radiológicas, decisiones para el tratamiento médico inmediato y
datos para el análisis de riesgo.

Existen distintos escenarios de sobreexposición, por lo que se requiere la

aplicación de distintos tipos de dosímetros citogenéticos. En todos los casos, las
muestras biológicas requeridas para realizar la dosimetría son de sangre
periférica. A partir de dichas muestras se desarrollan cultivos celulares, a fin de
obtener una población representativa de un tipo celular, los linfocitos, que
expresan el daño cromosómico radioinducido durante la división celular.

Este sistema celular es particularmente interesante para la Dosimetría Biológica

ya que: los linfocitos están homogéneamente distribuidos en el organismo, son
fáciles de obtener y cultivar, y representan una población homogénea respecto de
su ciclo celular, estadio de “reposo” (G0), evitando el problema de las distintas
radiosensibilidades de las células asincrónicas. La mayor parte de los linfocitos
sanguíneos no proliferan in vivo, permanecen en fase G0 del ciclo celular, por lo
que la exposición a la radiación induce exclusivamente aberraciones de tipo
cromosómico, y no cromatídico, debido a que el daño ocurre antes de la
replicación del ADN.

4.1 Aberraciones cromosómicas inestables

4.1.1 Análisis cromosómico convencional (dicéntricos y anillos)

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La cuantificación de aberraciones cromosómicas inestables es el método más

ampliamente utilizado en dosimetría biológica, principalmente para la evaluación
dosimétrica inmediata de situaciones de presunta o confirmada sobreexposición
aguda a todo el cuerpo, o gran parte de él, por irradiación externa y/o
contaminación interna con radionucleídos de distribución uniforme en el
organismo, tales como 137Cs y 3H.

En la fase inicial de los accidentes de Chernobyl y Goiania, el recuento de

aberraciones cromosómicas inestables en linfocitos de sangre periférica fue
importante para la diferenciación de víctimas que requerían transplante de médula
ósea o cuidados individuales específicos.

Las aberraciones cromosómicas inestables seleccionadas para el análisis

cuantitativo son los dicéntricos; en algunos casos se incluyen los anillos cuya
frecuencia es sólo de alrededor de 5-10% del número de dicéntricos. La inducción
de dicéntricos es radiación específica, sólo unos pocos agentes químicos como la
bleomicina y el endoxan son radiomiméticos.

Cultivo de linfocitos: El análisis cromosómico se realiza en linfocitos T humanos

estimulados a proliferación mitótica in vitro, durante un tiempo de cultivo de
alrededor de 48 horas. Dado que, en células proliferativas, el 50% de los
dicéntricos se pierden durante la primera división celular post-irradiación, su
frecuencia será subestimada en todo análisis cuantitativo que no utilice
exclusivamente metafases en su primer ciclo de división. Esta fuente de error
puede ser eliminada utilizando la técnica de Fluorescencia plus Giemsa
(FPG), agregando a los cultivos 5-bromodeoxiuridina, ya que permite una
perfecta discriminación entre las metafases en el primer y los posteriores
ciclos de división.

Generalmente, se evalúan 500 metafases o 100 dicéntricos (el valor que se

alcance primero). En situaciones específicas puede ser necesario extender la
lectura a 1000 o más metafases.

La frecuencia espontánea de dicéntricos, determinada en grandes grupos de

individuos sanos, es muy baja 1,0 x 10-3 por célula.

Con fines de calibración se han desarrollado curvas dosis-respuesta in vitro para

las calidades de radiación más relevantes, obteniéndose relaciones dosis-
respuesta lineal cuadrática (y = c + D + D2) y lineal (y = c + D) para radiación
de baja y alta transferencia lineal de energía (LET) respectivamente (Fig. 2). La
diferente eficiencia biológica de distintas calidades de radiación puede ser
claramente puesta en evidencia realizando el cociente de los coeficientes 
(eficiencia biológica relativa límite) de dos radiaciones. Las radiaciones de alto
LET son más eficientes en producir dicéntricos que las de bajo LET.

El principal prerrequisito para la adecuada aplicación de estas curvas de

calibración en la estimación dosimétrica de personas sobreexpuestas, es que las
frecuencias de aberraciones cromosómicas (dicéntricos y anillos) radioinducidas
sean comparables in vivo e in vitro. La convalidación ha sido confirmada a partir
de datos para alto y bajo LET de experimentación animal, exposiciones
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terapéuticas y accidentales humanas. A partir de las curvas de calibración se

pueden realizar estimaciones dosimétricas expresadas con un intervalo de
confianza del 95%; estas estimaciones representan dosis equivalente, uniforme, a
todo el cuerpo.

El método posee una alta sensibilidad (0,1 Gy para radiación de bajo LET y de
0,05 Gy para neutrones del espectro de fisión) y una bien conocida dosis
dependencia hasta alrededor de 5 Gy.

1,5

alto LET
1,25
y = c + D + D2
Dicéntricos/Célula

bajo LET
0,75

0,5 Co60 (~ 1,2 MeV)

Ir 192 (~ 0,37 MeV)
250 kVp X rays
tritio
0,25 Neutrones ciclotrón (E = 7,6 MeV)
Neutrones de fisión (E = 0,9 MeV)
Neutrones de fisión (E = 0,7 MeV)
0
0 1 2 3 4 5
Dosis [Gy]
Figura 2. Curvas de calibración in vitro para distintas calidades de radiación

4.1.2 Micronúcleos

Los micronúcleos (MN) son cuerpos citoplasmáticos esféricos, detectados en

interfase, más pequeños y morfológicamente idénticos al núcleo celular. Se
originan a partir de fragmentos acéntricos o cromosomas enteros que se retrasan
en la división celular y fallan en su incorporación a los núcleos hijos. Desde hace
más de 40 años se conoce la utilidad de los MN como marcador de daño
citogenético para radiaciones de alto y bajo LET.

La estimación de la frecuencia de micronúcleos se realiza en cultivos de linfocitos

de sangre periférica estimulados a proliferación mitótica durante un tiempo de
cultivo de alrededor de 72 horas (cosechados en su segunda interfase).

El aspecto más importante de la técnica de micronúcleos es la identificación de

los linfocitos que han completado un solo ciclo de división celular y que, por lo
tanto, son capaces de expresar el daño cromosómico como MN. Como los
linfocitos no responden en forma homogénea a un estímulo mitogénico,

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frecuencias variables de linfocitos proliferativos afectarán fuertemente el recuento

de MN.
Ese problema fue resuelto por Fenech y Morley (1985) mediante el monitoreo de
la división celular por el agregado de citocalasina-B. Este agente, inhibidor del
ensamblaje de los microfilamentos, permite la cariocinesis (división de los núcleos
celulares) pero inhibe la citocinesis (separación del citoplasma de las células
hijas) durante la mitosis. De manera que las células que han llevado a cabo un
ciclo de división pueden ser identificadas por su aspecto binucleado.

Actualmente, el recuento de MN en células binucleadas (CB) con bloqueo de la

citocinesis por el agregado de citocalasina-B, es un procedimiento rápido y de
sencilla implementación, que se utiliza como dosímetro complementario del
citogenético convencional (dicéntricos) en la evaluación del daño cromosómico
radioinducido, resultando particularmente útil en accidentes que involucren gran
número de personas.

Una de las desventajas del test es su reducida sensibilidad para la detección de

daño radioinducido por bajas dosis de radiación de bajo LET, debido a su alta
frecuencia espontánea, que muestra, además, una amplia variabilidad
interindividual. Se sugiere que diversos factores denominados “de confusión”
contribuyen a la variabilidad observada.

Datos del Laboratorio de Dosimetría Biológica de la ARN (LDB_ARN) y la revisión

del estado actual de la técnica de MN indican:

 La forma general de las curvas dosis-respuesta es similar en casi todos los

laboratorios: lineal cuadrática para radiación de bajo LET y lineal para
radiación de alto LET, si bien se observan marcadas diferencias en la relación
cuantitativa. Esto impone la necesidad de que cada laboratorio posea sus
propias curvas de calibración de frecuencia de MN. Una importante razón para
esta variabilidad entre laboratorios es la diferencia en las condiciones
experimentales, procedimiento de lectura y criterios de identificación de CB y
MN en las células seleccionadas.

 Origen de los MN: Estudios que incluyen medición del tamaño de MN,
medición del contenido de ADN, tinción inmunofluorescente con anticuerpos
antikinetocoro CREST y, más recientemente, hibridación in situ por
fluorescencia (FISH) con sondas de ADN que se unen específicamente a
regiones centroméricas de los cromosomas fueron utilizados para discriminar
entre MN provenientes de fragmentos acéntricos y cromosomas enteros. Se
observó que la mayor parte de los MN radioinducidos se origina primariamente
a partir de fragmentos acéntricos, lo que denota la acción fundamentalmente
clastogénica de las radiaciones ionizantes y que un menor número proviene de
cromosomas enteros retrasados durante la anafase debido a algún defecto en
el huso mitótico o las proteínas de cinetocoro. Los MN espontáneos están
constituidos principalmente por cromosomas enteros. De modo que la
sensibilidad del ensayo de MN, en el rango de las bajas dosis, puede ser
aumentada utilizando sondas pancentroméricas y efectuando el recuento de
sólo aquellos MN centrómero negativos.

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 Comparado con la cuantificación de dicéntricos, el ensayo de MN es mucho

más fácil y rápido, permitiendo el recuento de un mayor número de células por
unidad de tiempo. Recientes desarrollos indican que es posible la lectura
automatizada mediante análisis por imagen computarizado.

 Para radiación de baja transferencia lineal de energía:

1. Datos del LDB_ARN indican una frecuencia media espontánea de MN en

células binucleadas para un pool de donantes sanos de 0,013  0,008.
Esta alta y variable frecuencia espontánea impide una adecuada
estimación de la dosis por debajo de 0,2 Gy a 0,3 Gy.

2. Se observa un término cuadrático pequeño en la relación dosis-frecuencia

de MN. La contribución de este componente es tan pequeña que, en
particular, si la curva de calibración fue ajustada hasta 3 Gy o 4 Gy, un
ajuste lineal es también compatible con la estadística. Este término
cuadrático resulta ser menor que el de la curva de calibración de
dicéntricos (técnica convencional) lo que determina una menor sensibilidad
de la técnica de MN respecto de la convencional, a altas dosis.

3. Los MN radioinducidos tienden a presentar una distribución sobredispersa

respecto de la distribución de Poisson. Esta sobredispersión aumenta el
error estándar de las frecuencias observadas de MN y, por lo tanto, las
incertezas en la estimación dosimétrica.

4. Se ha estudiado la influencia de diversos posibles factores de confusión en

el ensayo de MN, tales como edad, sexo, hábito de fumar, consumo de
alcohol, etc. Estos factores deben ser tenidos en cuenta en la utilización de
este ensayo con fines de Dosimetría Biológica, particularmente en el rango
de las bajas dosis. Muchos autores observan que la frecuencia espontánea
de micronúcleos aumenta con la edad pero es menos clara su influencia
sobre las frecuencias radioinducidas. Algunos trabajos muestran que
cuando se analizan grandes grupos, pueden detectarse frecuencias
espontáneas de MN levemente mayores en mujeres respecto de varones.
También existe una gran controversia en cuanto a la influencia del hábito
de fumar, aceptándose una tendencia al aumento de las frecuencias
espontáneas en individuos fumadores respecto de no fumadores, no
estableciéndose en qué medida el número de MN radioinducidos puede ser
afectado. Datos del LDB_ARN indican una correlación estadísticamente
significativa de las frecuencias espontánea y radioinducida de MN con la
edad y el hábito de fumar, siendo el hábito de fumar el factor de mayor
influencia.

4.2 Aberraciones cromosómicas estables (translocaciones e inversiones)

Los linfocitos T maduros tienen una longitud de vida finita de alrededor de 1500
días y son eliminados lentamente de sangre periférica. Consecuentemente, la
frecuencia de dicéntricos decrece en el tiempo luego de una sobreexposición.
Durante exposiciones in vivo a la radiación ionizante, las aberraciones
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cromosómicas (estables e inestables) son inducidas no sólo en los linfocitos

maduros sino también en sus células progenitoras en la médula ósea, nódulos
linfáticos y otros órganos. El 50% de las células progenitoras hemopoyéticas
(stem cells) que contienen dicéntricos muere durante cada ciclo de división
celular, de manera que los linfocitos maduros son remplazados por células sin
aberraciones. Esto determina que la utilización de la frecuencia de dicéntricos y
anillos resulte de eficiencia limitada en:

1) aquellas situaciones accidentales donde el tiempo transcurrido entre la

sobreexposición y la toma de la muestra es considerable o, aún,
desconocido
2) las exposiciones crónicas, prolongadas, fraccionadas y ocupacionales.

En ambos casos se considera que las aberraciones cromosómicas estables

(translocaciones) representan un indicador más adecuado de daño acumulado
(dosis integrada) y a largo plazo (dosimetría retrospectiva) dado que las stem cells
que contienen translocaciones no son negativamente seleccionadas durante la
división mitótica y transfieren dicha aberración a su progenie, por lo que las
translocaciones son consideradas estables en el tiempo.

Las aberraciones cromosómicas estables pueden ser identificadas por Bandeo G

que permite el recuento total de translocaciones radioinducidas y, actualmente,
mediante la técnica de Hibridación in situ por Fluorescencia (FISH).

La técnica de FISH que utiliza sondas específicas de ADN de cromosoma

completo, proveyendo un marcado uniforme a lo largo de todo el cromosoma, se
denomina Chromosome Painting. Pueden utilizarse métodos de marcación
indirectos (sondas indirectas), que involucran el uso de moléculas covalentemente
unidas al ADN (biotina y dioxigenina, utilizadas como haptenos) que no son
fluorescentes por sí mismas, por lo que requieren para su detección de
macromoléculas “reporteras” que están conjugadas con marcas fluorescentes
(fluoresceina, rodamina o Texas red), o bien, métodos de marcación directos. Las
sondas directas son aquéllas en las que el fluorocromo (FITC, rodamina y varios
ciano colorantes) está covalentemente unido al ADN.

Las sondas de ADN pueden ser utilizadas para “pintar” un par cromosómico o un
cóctel, habitualmente constituido por tres pares cromosómicos, cubriendo
alrededor del 20% del contenido de ADN genómico total, con un solo color o
multicolor. Mediante la utilización de contracolorantes apropiados para los
cromosomas no pintados, sólo las translocaciones pueden ser fácilmente
detectadas por su patrón fluorescente bicolor o multicolor, por lo que sólo una
fracción de todas las translocaciones posibles puede ser detectada. La frecuencia
de translocaciones observadas (Fp) puede ser extrapolada al genoma completo
(FG) a partir de la siguiente ecuación: Fp = 2,05 fp (1 - fp) FG, donde fp representa la
fracción del genoma pintado. Esto requiere la suposición de que la probabilidad
de un cromosoma de ser involucrado en una translocación es proporcional a su
contenido de ADN.

Del mismo modo que la biodosimetría convencional, se requiere de curvas de

calibración para FISH. Todavía no hay consenso de qué tipos de translocaciones

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deben ser incluidas en las curvas de calibración. Algunos laboratorios usan

translocaciones recíprocas completas, otros incluyen las translocaciones no-
recíprocas (“one-way”) y las inserciones. Las translocaciones no-recíprocas
pueden resultar de intercambios terminales incompletos y/o completos
(involucrando segmentos distales muy pequeños para ser detectados con la
técnica convencional de FISH).

Son escasas las curvas de calibración basadas en la frecuencia de

translocaciones evaluadas por FISH, particularmente aquellas que incluyen bajas
dosis (alrededor de 0,1 Gy). Existen curvas para radiación X y . El LDB_ARN
dispone de una curva de calibración para radiación  de 60Co en el rango de dosis
de 0 Gy a 3 Gy basada en la identificación por Chromosome Painting de
translocaciones recíprocas.

Para cuantificaciones confiables para baja tasa de dosis y exposiciones pasadas,

se aplica solamente el coeficiente lineal de las curvas de calibración. Comparados
con los datos de frecuencia espontánea para dicéntricos, se han observado
frecuencias de translocaciones mayores (hasta 10 veces) y una mayor
variabilidad interindividual (5-8 translocaciones versus 0-1 dicéntricos / 1000
células). Por ello se requiere el recuento de un número suficiente de células a
bajas dosis para reducir las incertezas del coeficiente , y la evaluación de grupos
control mayores para obtener información de la potencial influencia de variables
tales como edad, sexo, hábito de fumar, clastógenos químicos ambientales y
drogas de uso médico sobre la frecuencia espontánea de translocaciones.
Aunque se considera que la edad es el factor más importante.

Una confiable dosimetría retrospectiva depende de la persistencia de las

translocaciones con el tiempo post-exposición. Resultados iniciales de evaluación
de translocaciones mediante FISH a partir de casos individuales de
sobreexposición accidental sugieren su estabilidad a largo plazo. Un estudio de
seguimiento de personas fuertemente irradiadas en el accidente de Chernobyl
proveyó una mayor evidencia de la persistencia de las translocaciones: se
obtuvieron estimaciones dosimétricas comparables mediante la cuantificación de
aberraciones cromosómicas estables identificadas por FISH y el recuento
convencional de aberraciones cromosómicas inestables (dicéntricos + anillos),
estas últimas cuantificadas por el método de Qdr.

La evaluación de la frecuencia de translocaciones en 19 sobrevivientes a la

bomba de Hiroshima, 45 años después de la exposición, concordó con las
frecuencias esperadas obtenidas a partir de una curva in vitro dosis-respuesta.
Contrariamente a estas observaciones, los datos de Goiania obtenidos en Leiden
sugieren una declinación de las aberraciones cromosómicas estables en los
primeros años, después de dosis mayores de 1 Gy. De modo que se tiene un
cierto nivel de incerteza de la persistencia de las translocaciones a largo plazo.
Los linfocitos T tienen una longitud de vida limitada y por lo tanto son eliminados
naturalmente de sangre periférica. El reemplazo clonal y la reversión celular de
los subset de linfocitos T de corta vida a larga vida son mecanismos que
compensan esta pérdida, desconociéndose la cinética y variabilidad, tanto de los
mecanismos de pérdida como de reemplazo.

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Algunos datos, particularmente provenientes de exposiciones a alta dosis,

sugieren una declinación gradual de la frecuencia de translocaciones con el
tiempo, probablemente justificada por no uniformidad en la distribución de la
dosis, ya que, en este caso, la declinación con el tiempo de los dicéntricos
produciría una cierta reducción de las translocaciones cuando las células
portando aberraciones inestables se dividen. Se sugiere que con irradiaciones
homogéneas a alta dosis las distribuciones de aberraciones estables e inestables
se ajustan a la distribución de Poisson y son independientes, mientras que con
sobreexposiciones inhomogéneas sus distribuciones están ligadas porque ambos
tipos están confinados a la fracción irradiada de células.

A diferencia de los dicéntricos, la frecuencia de translocaciones no declina a

valores próximos a cero sino que alcanza un valor asintótico, distinto de cero, que
parece ser dependiente de la dosis, permitiendo a las translocaciones retener su
capacidad de ser utilizadas con fines dosimétricos años después de la exposición.

Se requiere un mayor número de estudios de los distintos tipos de irradiación

previa (cuerpo entero, inhomogénea, exposiciones agudas o crónicas, alta y baja
dosis) para validar si años después de la exposición, la frecuencia de
translocaciones refleja adecuadamente el daño inicial.

El LDB_ARN ha contribuido con trabajos relativos a la evaluación retrospectiva de

la dosis integrada, a partir de una muestra de trabajadores de la Central Nuclear
Atucha I, utilizando las técnicas de Bandeo-G y FISH. Los resultados son
consistentes con los esperados a partir de la aplicación del coeficiente lineal de
las curvas de calibración para bajo LET del laboratorio para ambas técnicas.

5. SOBREEXPOSICIONES INHOMOGÉNEAS

Las estimaciones dosimétricas son más confiables cuando la sobreexposición es

aguda, reciente y a todo de cuerpo o gran parte de él. Sin embargo, los
escenarios de la mayoría de los accidentes radiológicos resultan en
sobreexposiciones parciales o distribución no uniforme de la dosis. El análisis de
la distribución intercelular de dicéntricos en el total de metafases evaluadas da
idea de la uniformidad en la distribución de la dosis en el cuerpo. Después de una
exposición uniforme a radiación de bajo LET, los dicéntricos se distribuyen al azar
y siguen una distribución de Poisson (varianza = media), una sobredispersión en
la distribución (varianza > media) es indicativa de exposición no uniforme
(inhomogeneidad en la distribución de la dosis).

Los principales factores que intervienen en las irradiaciones inhomogéneas in vivo

son la localización y el volumen del cuerpo irradiado y, a altas dosis, contribuyen
varias reacciones celulares tales como una reducida transformación blástica,
demora mitótica y muerte en interfase. Las irradiaciones inhomogéneas conducen
a la exposición diferencial de los linfocitos en los tejidos linfáticos y otros órganos,
de la fracción irradiada, que luego recirculan en sangre periférica produciendo una
población mixta de linfocitos irradiados y no irradiados, complicando la estimación
dosimétrica.

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Pueden realizarse análisis estadístico-matemáticos de los datos de aberraciones

cromosómicas que no sigan la distribución de Poisson para radiación de bajo
LET, a fin de estimar la dosis media en la fracción del cuerpo irradiado y el
tamaño de dicha fracción, aplicando para ello el método de Dolphin o el método
de Qdr de Sasaki a partir de la frecuencia observada de dicéntricos y anillos en
cultivos de linfocitos de sangre periférica. El procedimiento requiere un factor de
corrección que tiene en cuenta la selección in vivo e in vitro debida a la muerte
celular (apoptosis) y demora mitótica, que reducen la probabilidad de la fracción
irradiada de células de alcanzar metafase después de 48 horas de cultivo.

La reevaluación de los datos citogenéticos de las víctimas de Chernobyl, indica la

importancia de considerar no sólo la relación varianza/media en la distribución de
aberraciones, sino también de consignar las células libres de daño cromosómico.
Algunos de los pacientes seriamente irradiados que mostraron una relación
varianza/media indicativa de exposición uniforme, poseían también células sin
aberraciones y fueron los pacientes que, antes de su muerte, evidenciaron
rechazo de injerto, indicando alguna recuperación de su propia médula ósea.

Otro ensayo que contribuye a la evaluación de las sobreexposiciones

inhomogéneas es la técnica de Condensación Prematura de Cromosomas (PCC).
La cuantificación del daño radioinducido durante la interfase celular utilizando
PCC es considerada como una alternativa del ensayo de dicéntricos. Se basa en
la fusión de células en G0 con células en división. La fusión puede ser mediada
por virus Sendai o PEG. Consecuentemente, los factores promotores de la mitosis
producen una disolución de la membrana nuclear de los linfocitos y una
precondensación de la cromatina de los linfocitos, de manera similar a la
observada en la fase G2 /M. Los cromosomas en las células híbridas se visualizan
como 46 estructuras conformadas por una sola cromátide, denominadas
fragmentos PCC, expresándose el daño como un exceso en el número de
fragmentos PCC. La muerte en interfase y la demora en el ciclo celular no son
factores limitantes. Se utiliza el método de Qpcc (exceso de fragmentos PCC en
las células dañadas, conceptualmente análogo al método Qdr de Sasaki),
permitiendo la estimación de la dosis en la fracción irradiada del cuerpo.

Sin embargo, los métodos de fusión celular son técnicamente dificultosos y

laboriosos y el rendimiento de PCC es frecuentemente muy bajo. Por ello, se
encuentran en desarrollo protocolos alternativos más simples y rápidos.
Recientemente, se han empleado inhibidores específicos de la proteína fosfatasa,
como el ácido okadaico y la calyculina A.

6. RESUMEN

En caso de producirse un accidente radiológico, la dosimetría biológica

complementa las estimaciones dosimétricas realizadas por métodos físicos y en
ciertos casos constituye la única evaluación posible.

Al presente, la cuantificación de aberraciones cromosómicas inestables

(dicéntricos y anillos) es el método más ampliamente utilizado en dosimetría
biológica para la evaluación dosimétrica inmediata de situaciones de presunta o
confirmada sobreexposición aguda a todo o gran parte del cuerpo, por irradiación

M06 – Efectos Biológicos de las Radiaciones Ionizantes - 12

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externa y/o contaminación interna con radionucleídos de distribución uniforme en

el organismo tales como 137Cs y 3H3.

El método posee una alta sensibilidad (0,1 Gy para radiación de bajo LET y de
0,05 Gy para neutrones del espectro de fisión) y una bien conocida dosis
dependencia hasta alrededor de 5 Gy. Esta metodología permite estimar la dosis
equivalente aguda a todo el cuerpo, pero puede ser modificada para estimar la
dosis en las exposiciones prolongadas o inhomogéneas.

Dado que los dicéntricos se caracterizan porque su frecuencia decrece en el

tiempo luego de una sobreexposición, se considera que las aberraciones
cromosómicas estables (translocaciones), identificadas actualmente mediante la
técnica de FISH, representan un indicador adecuado para la evaluación
dosimétrica de exposiciones pasadas (dosimetría retrospectiva) o de dosis
integrada (exposiciones prolongadas, fraccionadas y ocupacionales) dado que las
translocaciones no son negativamente seleccionadas durante la división mitótica
en el compartimento de stem cells hemopoyéticas, considerándose estables en el
tiempo.

Dado que esta metodología requiere una mayor convalidación, es necesario

disponer de curvas de calibración para diferentes calidades de radiación y en todo
el rango de dosis, aceptadas internacionalmente y tener un mayor conocimiento
de la persistencia de las translocaciones a largo plazo.

7. BIBLIOGRAFÍA

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Assessment”, Technical Reports Serie N° 260. 1986
2. KÖTELES, G. J “Biological Dosimetry”. Lectures notes for the IRPA 9
refresher course. R-06 1996
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4. UNSCEAR Report: Sources and effects of ionizing radiation. Annex G: Early
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biological dosimetry. 1988; 583-612.
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Chromosome Aberration Basic and Applied Aspects Eds. G.Obe and
A.T.Natarajan,(Springer Veriag),212-223,1990.

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Medical Education and Inter-Regional Harmonization Program for Nuclear
Accident Preparedness. September, 1999, Budapest, Hungary, Training
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12. IAEA REGIONAL BASIC PROFESSIONAL TRAINING COURSE ON
RADIATION PROTECTION. September-October, 1997. Germany, Training
materials.

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ANEXO
Tabla 1 - BIODOSÍMETROS
Muestra Rango de Período de
Biomarcador Órgano blanco
biológica Dosis ( Gy ) aplicabilidad
Hematológicos
Timidina sérica todo el cuerpo sangre > 1,0 días
linfocitos
Movilidad Electrof linfocitos sangre 2,0 - 4,0 días
Índice Mitótico linfocitos sangre > 1,0 días
Citológicos
Micronúcleos linfocitos sangre 0,25 - 5 meses/años
Aberraciones 0,05 Alta LET
linfocitos sangre meses/años
Cromosómicas 0,15 Baja LET
Espermatogénesis testículos esperma > 0,15 meses
Genómicos
Expresión mutacional linfocitos sangre > 0,1 semanas- años

Alteración de bases células somáticas

sangre > 0,1 días - años
del DNA / linfocitos

Neurofisiológicos
Neurofisiológicos Neuronas cerebro cuerpo < 6,0 horas- semanas

Inmunológicos
Subpoblación de Sistema
sangre < 10 días- semanas
linfocitos sanguíneo
Marcadores de tejido linfático
sangre < 6,0 semanas
superficie de la cel. sangre
Estimulación de tejido linfático
sangre < 10 semanas
linfocitos sangre
tejido linfático
Función citotóxica sangre < 5,0 semanas
sangre
Indicadores bioquímicos
amilasa glándula salival orina suero > 0,5 días
Nucleót.y aminoac. días
tejido linfático orina 0,75 - 2,5
deoxicitidin taurina
Excreción de
+ + - sistema renal orina > 0,5 semanas
K ,Na , Cl
Creatina-creatinina todo el cuerpo orina > 0,6 días
Electrolitos sangre sangre > 0,75 días
Indicadores biofísicos
todo el cuerpo
Pelo pelo 1-4 meses
parcial
Uñas parcial uñas 1-4 años
todo el cuerpo
Dientes esmalte dental 0,5 - 5 años
cavidad oral
Hueso todo el cuerpo hueso 0,5 - 5 años
Cristales de azúcar - - < 0,05 semanas - meses
Alanina - - < 0,1 días - meses

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Indicadores Hematológicos

El cambio en la concentración celular en sangre y médula ósea es ampliamente

utilizado como indicador biológico de exposición a la radiación. Los cambios
observados ya fueron descriptos en la sección de efectos determinísticos. El
sistema es semicuantitativo entre 0,25 y 1,0 Gy a todo el cuerpo.
Incorporación de timidina en linfocitos: a dosis mayores de 1 Gy, la incorporación
está significativamente reducida en linfocitos como consecuencia de una
reducción en la mitosis debido a la irradiación.
Índice mitótico en células de médula ósea: es uno de los indicadores biológicos
más precisos de dosis acumulada, y tiene un valor pronóstico de muerte y
recuperación en el síndrome agudo de radiación. Es útil en casos de dosis
mayores a 1 Gy.
La desventaja consiste en que el muestreo de médula ósea es más invasivo que
el de sangre periférica.

Indicadores Citológicos

Técnicas citogenéticas
La mayor experiencia en dosimetría biológica se ha obtenido con las técnicas
citogenéticas que permiten la detección de aberraciones cromosómicas
microscópicamente visibles en linfocitos periféricos. Estas técnicas ya han sido
descriptas en profundidad.
Son varias las metodologías usadas: aberraciones cromosómicas en metafase,
determinación de micronúcleos, condensación prematura de cromosomas y
recientemente el uso de técnicas de biología molecular como la de hibridación in
situ por fluorescencia (FISH).
Espermatogénesis
Es muy sensible a la radiación, sobre todo para irradiaciones localizadas cuando
gónadas masculinas están dentro del campo de radiación. Cambios en el
recuento, la motilidad y la morfología de los espermatozoides, se observan a partir
de una dosis de 0,15 Gy.
Debido al tiempo de maduración de espermatocito a espermatozoide, la
disminución en el número de espermatozoides puede no ser observado hasta 45
días después de la exposición. Es el único indicador que permite conocer los
valores basales luego de la sobreexposición. La técnica es útil cuando una
exposición previa es sospechada.

Indicadores Bioquímicos

Considerables esfuerzos se han realizado durante los últimos treinta años, a fin
de identificar indicadores bioquímicos de daño radioinducido entre los metabolitos
y actividades enzimáticas que aparecen o cambian su concentración en orina o
sangre debido a procesos celulares degradativos.
Después de una exposición (0,5-2,5 Gy) hay una considerable ruptura enzimática
de ácidos nucleicos y proteínas, especialmente en tejido linfático. En
consecuencia aumenta la excreción urinaria de nucleósidos, aminoácidos y sus
metabolitos. Se ha observado un incremento en la excreción de deoxicitidina
después de radioterapia, y de ácido ß-amino isobutírico (BAIBA), después de una
irradiación accidental.

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El aumento en el nivel de algunos aminoácidos y sus metabolitos muestran un

cambio dosis-dependiente en la excreción urinaria. Uno de ellos es la taurina, un
metabolito final de la cisteína, cuya excreción se incrementa en el rango de 0,75-
2,5 Gy.
El nivel de aminoácidos en orina puede ser útil para rangos altos de dosis y se
adecua mejor para la clasificación de individuos en rangos de altas y bajas dosis
en un accidente masivo.
La actividad sérica de varias enzimas, que se modifican por daño a diversos
tejidos, fueron ensayadas luego de accidentes involucrando irradiación corporal
total. El incremento en la actividad de amilasa, da cuenta de dosis mayores de 6
Gy en glándula salival. Asimismo, se observaron cambios en la transaminasa
glutámico-oxal acética (TGO), láctico deshidrogenasa (LDH) y fosfatasa alcalina.
La determinación de las 4 enzimas da una indicación rápida del rango de dosis y
son usadas en la clasificación de individuos, en casos de accidentes con gran
número de personas involucradas (triage).
Los parámetros bioquímicos y hematológicos resultan accesibles utilizando los
analizadores automatizados de uso rutinario para análisis biológicos. El material
necesario (sangre, orina, etc.) para estas técnicas es fácilmente accesible, se
dispone de métodos de rutina simples para el análisis cuantitativo y,
generalmente, el tiempo requerido para las determinaciones es relativamente
corto. Por lo que, un enfoque multiparamétrico de los indicadores bioquímicos
puede ser útil para un primer screening en caso de accidentes radiológicos en
masa y un buen complemento de los métodos citogenéticos.
Ninguno de los indicadores bioquímicos es un bioindicador de exposición a la
radiación cuando es utilizado por sí solo. No son específicos de exposición a las
radiaciones ionizantes y diversos factores (nutrición, enfermedades, medicación)
influencian los niveles de los parámetros bioquímicos.

Indicadores Biofísicos

Resonancia paramagnética electrónica (EPR)

La deposición de energía de la radiación ionizante, produce radicales libres en la
mayoría de los materiales, siendo particularmente significativo en los sistemas
biológicos. Los radicales libres radioinducidos pueden ser usados para dosimetría,
si son estables por algunas horas, días o preferiblemente, períodos más largos.
La mayoría tienen una vida media muy corta en presencia de agua (ej. tejidos
blandos), pero sí es posible estudiarlos en componentes sólidos y con bajo
contenido de agua, como hueso, diente, uñas y pelo. Pueden ser
cuantitativamente determinados mediante la técnica de EPR, y las
concentraciones muestran una relación lineal con la dosis en un rango amplio de
dosis.
Las señales más estables se han obtenido en diente (0,2 Gy) y ha sido usada
para estimación de dosis en varios casos en el accidente de Chernobyl. La
técnica de EPR hace posible la determinación de dosis acumulada: dosis
recibidas por sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki han sido estimadas
actualmente a través del análisis del esmalte dental.
También es posible estimar la dosis absorbida en base a radicales libres
radioinducidos en materiales orgánicos como plásticos, aminoácidos y azúcar, lo
que contribuye con una información complementaria de la dosis absorbida en el
campo de radiación.

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Modificación Fisicoquímica de membranas

Geométricamente, la membrana celular constituye la primera estructura que es
atravesada por una traza ionizante. En el pasado, la investigación relacionada con
la radiosensibilidad de las membranas estaba orientada a las consecuencias del
depósito de energía en la muerte celular. A fin de inducir un daño celular similar,
la dosis absorbida recibida por la membrana debe ser 100 veces mayor que la
dosis absorbida recibida por el ADN: se requiere menor dosis para inducir pérdida
de la integridad reproductiva de una célula que para la pérdida de otras funciones
celulares.
Luego, se sugirió que, en el rango de las bajas dosis, la lipoperoxidación
radioinducida podría inducir importantes alteraciones estructurales y funcionales
debido al alto nivel de ácidos grasos poli-insaturados en las membranas. Más
recientemente, diversos estudios en distintos tipos de muerte celular (necrosis y
apoptosis) inducida por la radiación después de exposiciones a bajas dosis,
mostraron que está involucrada no sólo la integridad de la membrana en la
transmisión de la señal de sobrevivencia, sino que también daños específicos en
la membrana juegan un rol crucial en la muerte celular programada.
El desarrollo de nuevas metodologías, tales como el ensayo del índice de fluidez
de membranas, proveen actualmente la posibilidad de reevaluar los efectos de las
radiaciones ionizantes respecto al status de la membrana celular, para dosis
inferiores a 10 Gy. La sensibilidad y rapidez del ensayo constituyen su principal
ventaja, siendo asimismo un buen complemento del análisis citogenético para la
selección de víctimas después de accidentes radiológicos que involucren gran
número de personas.
Dado que la evaluación del índice de la fluidez de membrana puede ser realizada
en cualquier tipo de células aisladas, se investiga actualmente la aplicación de
esta metodología en biopsias de piel para dar información en caso de
sobreexposiciones localizadas. El efecto observado desaparece rápidamente
luego de la sobreexposición por lo que esta metodología parece ser útil sólo 24 a
48 horas post irradiación. Su aplicabilidad en modelos in vivo aún debe ser
probada.

Indicadores Neurofisiológicos

Dosis entre 1,5 y 6,0 Gy pueden afectar la función de receptores periféricos,

conducción nerviosa y transmisión sináptica. Cambios en las ondas de excitación
en el electroencefalograma (EEG), son características de los efectos
radioinducidos y aparecen 15 minutos después de la irradiación. El uso de esta
técnica está restringido a aquellos pacientes que recibieron altas dosis por
tratamiento médico (radioterapia).

Otros Indicadores

Activación neutrónica
Aplicable en los casos de irradiación neutrónica o de campos mixtos. En los casos
de exposición neutrónica o de campos mixtos, el componente neutrónico y su
distribución espacial, puede ser estimada determinando la presencia de Na-24 y
P-32 en el cuerpo.

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Análisis de pelo
La muerte celular radioinducida en el folículo piloso, se manifiesta en una
disminución del grosor del pelo. Se puede medir el porcentaje de cabello
displástico, el número de aberraciones cromosómicas en epitelio de pelos
arrancados y el número de células apoptóticas (muerte celular) en folículo piloso.
El indicador más sensible, muerte celular en el folículo (0,05-1 Gy) sólo puede
aplicarse en un período corto después de la exposición. La disminución del grosor
del cabello es menos sensible (1-10 Gy) y necesita al menos 2-3 días para
expresarse, siendo el tiempo óptimo para su determinación entre 1 y 14 días post-
exposición.

TENDENCIAS ACTUALES EN INVESTIGACION Y DESARROLLO

Indicadores génicos
Se ha desarrollado un ensayo que mide la frecuencia de eritrocitos que han
perdido la expresión del gen de la glicoforina A, la proteína responsable de los
serotipos M y N sanguíneos.
La frecuencia de células mutantes en sobrevivientes de la bomba atómica,
correlacionó con la dosis estimada para grupos de población, pero no para
individuos. La misma respuesta se encontró en eritrocitos de poblaciones
afectadas por el accidente de Chernobyl. Se concluye que las células mutadas
persisten por períodos de años post-irradiación.
Ensayo de HPRT, una enzima involucrada en la síntesis de los ácidos nucleicos,
mostró un incremento significativo de mutantes con la dosis. Fue exitosamente
aplicado en el accidente de Goiania (Brasil). Se encontró un aumento de mutantes
varios años después en personas expuestas entre 1y 7Gy.

Indicadores inmunológicos
Los indicadores inmunológicos potencialmente útiles pueden ser agrupados en:
a) Cuantificación de subconjuntos linfocitarios
b) Ensayo de la capacidad funcional de diferentes subpoblaciones de células
blancas.
c) Producción de anticuerpos
En este momento los indicadores inmunológicos no son aplicables para
estimación de dosis. Sin embargo, parecen ser los más adecuados para guiar el
manejo clínico de personas con irradiación de todo el cuerpo. Pueden ser útiles
también para seguimiento a largo plazo de los pacientes, aunque es necesaria
mayor información sobre los factores inmunológicos involucrados en la respuesta
tardía a la radiación.

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