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Química Heterocíclica Aromática
Primera aproximación
Héctor García-Ortega
N
N
O N
N
H
N
N
N
H O
S
N
H N
N
N N
N
S
N
S
O
O N
N
N
N
H
N
S
Departamento de Química Orgánica

Facultad de Química, UNAM
Primera edición: 2016
Fecha de edición: 15 de enero de 2016
Primera reimpresión: 25 de mayo de 2017
Segunda reimpresión: 25 de septiembre de 2018
Primera edición digital: 2019

Fecha de edición: 27 de septiembre de 2019
Tamaño: 26.0 Mb
Tipo de impresión: PDF
D.R. © 2019 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Ciudad Universitaria, Alcaldía Coyoacán,
C.P. 04510, Ciudad de México.
ISBN: 978-607-30-2508-9
“Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio, sin la autorización escrita
del titular de los derechos patrimoniales”.
Publicación autorizada por el Comité Editorial de la Facultad de Química
Impreso y hecho en México

Índice
Introducción i
Introducción a la química heterocíclica aromática
Importancia de los compuestos heterocíclicos 3
Algunos principios básicos que hay que saber para entender
la química orgánica heterocíclica 5
Pirroles, Furanos y Tiofenos
Pirroles, furanos y tiofenos 17
Algunos derivados de interés 17
Síntesis de pirroles, furanos y tiofenos. 18
Reactividad frente a electrófilos 22
Formación de aniones 24
Ejercicios 26
Referencias 35
Indoles
Indoles 39
Síntesis de indoles 40
Ejercicios 44
Referencias 52
Benzofuranos y Benzotiofenos
Benzofuranos y benzotiofenos 55
Síntesis de benzofuranos y benzotiofenos 56
Ejercicios 60
Referencias 67
Imidazoles, Oxazoles y Tiazoles
Imidazoles, oxazoles y tiazoles 71
Síntesis de imidazoles, oxazoles y tiazoles 73
Reactividad frente a nucleófilos 78
Ejercicios 83
Referencias 93
Pirazoles, Isoxazoles e Isotiazoles
Pirazoles, Isoxazoles e isotiazoles 97
Síntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles 99
Ejercicios 108
Referencias 117
Piridinas y Piridonas
Piridinas y piridonas 121
Síntesis de piridinas 123
Síntesis de piridonas 123
Ejercicios 133
Referencias 147
Quinolinas e Isoquinolinas
Quinolinas e isoquinolinas 151
Síntesis de quinolinas 153
Síntesis de isoquinolinas 155
Ejercicios 161
Referencias 168
Pirazinas
Pirazinas 171
Síntesis de pirazinas 172
Ejercicios 178
Referencias 184
Pirimidinas
Pirimidinas 187
Síntesis de pirimidinas 188
Ejercicios 193
Referencias 198
Piridazinas
Piridazinas 201
Síntesis de piridazinas 202
Ejercicios 205
Referencias 208
Introducción
Los compuestos heterocíclicos son de gran interés debido a que existe una gran cantidad de este
tipo de compuestos con una amplia gama de aplicaciones. Sin embargo, en los libros de texto de
química orgánica omiten el tema de la química heterocíclica, o su presentación y discusión es
muy limitada [1]. Existen libros más especializados, algunos son muy específicos [2], en donde
no se presenta una racionalización y sistematización para la síntesis y reactividad de este tipo de
compuestos; o muy avanzados [3], en donde se encuentra todo tipo de heterociclos y mucha
química reportada. Sin embargo, estos textos no contienen ejercicios suficientes como para
poner en práctica lo que se va aprendiendo de los temas [4].
Para un curso de un semestre de química heterocíclica a nivel licenciatura se ha probado que el

tiempo alcanza para ver los siguientes temas generales: 1) Introducción a la química
heterocíclica aromática; 2) Pirroles, Furanos y Tiofenos; 3) Indoles; 4) Benzofuranos y
Benzotiofenos; 5) Imidazoles, Oxazoles y Tiazoles; 6) Pirazoles, Isoxazoles e Isotiazoles;
7) Piridinas y Piridonas; 8) Quinolinas e Isoquinolinas; 9) Pirazinas; 10) Pirimidinas; 11)
Piridazinas.
Cada tema contiene: a) Ejemplos de síntesis más representativas para cada heterociclo;
b) Reactividad frente a electrófilos; c) Formación de aniones; d) Reactividad frente a nucleófilos
(para los temas 4-7), cada uno acompañado de varios ejemplos reportados en la literatura
científica como ejercicios. Estos temas se pueden enseñar y comprender de forma racionalizada
con base a la química de los compuestos carbonílicos (iminas, enaminas, equilibrio ceto-enólico,
hidrógenos en carbonos α, compuestos α,β-insaturados), de la química de derivados de ácidos
carboxílicos (SNAcilo) y de la química del benceno (aromaticidad, estructuras de resonancia,
SEAr, SNAr), entre otros.
En este sentido, la propuesta es relacionar los conocimientos previos de los primeros cursos de
química orgánica con los temas que pueden formar parte de un primer curso de química
heterocíclica aromática como se muestra a continuación.
Síntesis de heterociclos:
+ RNH2
R O NH2 R OH NH2 R N
NR H
O
Una imina Un heterociclo
i
Sustitución electrofílica aromática:
R R R R
+E +E E
E
-H Z -H Z
R = GEA, GED R = GEA, GED
Sustitución nucleofílica aromática o sobre el grupo acilo:

GEA GEA
Nu: N N
Nu:
X Nu X Nu
Nu:
N N
Nu:
N X N Nu
X Nu
(Benzo)Piridinas, diazinas Z Z
X Nu
Nu:
N N
Z Z
Hidrógenos ácidos:
N N
O n-BuLi
O R
R
Base R
R R Z Z
R Z = O, NR, S Li
Li
n-BuLi R R
R R
N N n-BuLi
Z Z
N N
Z = O, NR, S Li Z Z
R R
N N
R1Li Li
R R Li
(N) (N)
(N) (N)
R1Li
(N) R (N) R
N N
N N Diazinas Li
ii
Formación de aniones:
N N
n-BuLi n-BuLi
Li Li
Z Z Z Z
Z = O, S, NR Z = O, NR, S
n-BuLi
N N
Li
Z Z
Z = NR, S
Para tener éxito en un primer curso de química heterocíclica aromática se deben buscar ejemplos
reportados para cada uno de este tipo de reacciones, presentando las diferentes condiciones de
reacción, así como el planteamiento de los mecanismos que puedan ser generalizados; además
de generar una serie de ejercicios para que los alumnos pongan en práctica lo que van
aprendiendo. Es importante que al presentar las ecuaciones químicas se haga distinción entre los
reactivos (que formarán parte del producto de la reacción) y las condiciones para que se lleve a
cabo dicha reacción, ya que para los alumnos no les es fácil distinguir entre estos parámetros por
no estar familiarizados con ellos, por lo que se propone escribir la ecuación química como se
muestra en el siguiente ejemplo [5]:
H [Reactivos]
CN N CH3 CN CH3
CH3 N
F F F N
H
NaHCO3, CH3CN, reflujo

F N F F N N
[Condiciones para que se
[Reactivos] lleve a cabo la reacción] [Productos] CH3
Esta forma de impartir el curso para alumnos de licenciatura, de maestría y doctorado que no han
llevado un curso de química heterocíclica aromática lo he impartido teniendo buenos resultados y
opiniones favorables por parte de los alumnos y profesores que asistieron a los cursos. Aunado a
esto, la práctica de los conocimientos previos aplicados a este curso ayuda a entender con mayor
facilidad los temas nuevos que se incluyan en un primer curso de Química Heterocíclica
Aromática.
iii
En general, es un documento que pretende generalizar ciertos aspectos químicos para los
compuestos heterocíclicos aromáticos, la mayoría de los ejemplos y ejercicios presentados en
este documento son procesos que fueron tomados de publicaciones en revistas científicas
especializadas y de algunos documentos disponibles en internet. De antemano pido disculpas si
hay alguna omisión de algún autor. Si hay omisiones, errores, sugerencias, comentarios o
personas que quieran colaborar para mejorar este documento, serán bien recibidas.
Agradezco al Maestro José Manuel Méndez Stivalet por dedicar su tiempo y conocimiento a la
revisión de este material. Este documento está dedicado al Dr. Josep Maria Ribó i Trujillo y al
M. en C. José Manuel Méndez Stivalet; gràcies, gracias.
Referencias
1. a) F. A. Carey, R. M. Giuliano, Química Orgánica, 9a ed., McGraw-Hill, México, 2014. b) P. Y.
Bruice, Química Orgánica, 5a ed., Pearson, México, 2008. c) L. G. Wade Jr., Química Orgánica
Vols. 1 y 2, 9ª ed., Pearson, México, 2017. d) J. McMurry, Química Orgánica, 8ª ed., Cengage
Learning, México, 2012.
2. a) R. M. Acheson, Química Heterocíclica, Publicaciones Cultural, México, 1981. b) L. A.
Paquette, Fundamentos de Química Heterocíclica, Limusa, México, 2000. c) T. L. Gilchrist,
Química Heterocíclica, Addison-Wesley, E. U. A., 1995. d) D. T. Davies, Aromatic Heterocyclic
Chemistry, Oxford University Press, USA, 1992.
3. a) T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2nd ed., Wiley-VCH, Germany,
2003. b) J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th ed., Wiley-Blackwell, USA, 2010. c) J.
J. Li, Name Reactions in Heterocyclic Chemistry, Wiley-Interscience, USA, 2005.
4. a) A. R. Katritzky, J. Chem. Educ. 42(12), 636-646, 1965. b) E. Campaigne, J. Chem. Educ.
63(10), 860-863, 1986.
5. C. A. Hargreaves, G. Sandford, R. Slater, D. S. Yufit, J. A. K. Howard, A. Vong, Tetrahedron
63(24), 5204-5211, 2007.
Química Heterocíclica Aromática. Primera Aproximación

Héctor García-Ortega
Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, UNAM
[email protected]
iv
Química Heterocíclica Aromática
Primera aproximación

Introducción a la Química
Heterocíclica Aromática
QUÍMICA HETEROCÍCLICA AROMÁTICA. PRIMERA APROXIMACIÓN
Introducción a la Química Heterocíclica Aromática
Importancia de los compuestos heterocíclicos
La química orgánica heterocíclica es una rama muy grande e importante de la química orgánica.
Los heterociclos se encuentran en la naturaleza, por ejemplo en los ácidos nucleicos y en los
alcaloides. Los heterociclos sintéticos tienen un amplio uso como herbicidas, fungicidas, y por
supuesto, como productos farmacéuticos tales como fármacos para combatir la úlcera. Aunado a
todo esto, hay una gran variedad de heterociclos que son producidos durante la cocción de los
alimentos y son, entre otros compuestos, responsables del olor y sabor de los mismos.
Algunos ejemplos de heterociclos en la química de los alimentos

CH3 CH3 SH
CH3
N
O CH3(CH2)4 (CH2)nCOOH CH3
O S
2-Acetil-1-pirrolina Ácidos grasos de furano 2-Metil-3-tiofenotiol
(Aroma a tostado, borde del pan (Aceite de hígado de pescado, (Olor a carne cocida)
blanco, arroz, palomitas de maíz, limón, fresas, champiñones)
carne cocida)
* O OH
*
N
O H 3C CH3
O
Furaneol CH3 CH3
n S
(Aroma a caramelo, café, cerveza, 2,5-Dimetiltiofeno
Povidona piña)
(Estabilizador, diluyente y (Olor a carne cocida)
pigmento en alimentos, agente
clarificador y estabilizador en
bebidas)
O CH3 N
N N
N
CH3 S
CH3 CH3
1-Acetilimidazol O Benzotiazol
(Saborizante en tabaco y 2,4,5-Trimetil-3-oxazolina (Olor en la leche
pescado) (Saborizante en chocolate, café, descompuesta,
caramelos, pan, olor a viejo, a aromatizante)
humedad, cacahuate tostado)
O CH3 CH3 CH3

N
N N
CH3
O CH3 CH3 S
N O 2-Isobutiltiazol
2,4,5-Trimetiloxazol (Aroma a tomate, vino)
CH3 (Cocoa, café, hígado de
1,3-Dimetilhidantoina puerco cocinado)
(Aromatizante en extractos cárnicos)
3
H CH3 CH3
N CH3
CH3 CH3
N N
Piridina CH3 O
(Zanahoria, betabel, espárragos)
CH3 O CH3
Etoxiquina
(Antioxidante en alimentos) 1,3,6,6-Tetrametil-5,6,7,8-
tetrahidro-8-isoquinolinona
(Tabaco)
CH2
O OH
HO
N O
O CH3O
H2N
N CH3
N
Nicotinato de etilo N
(Aceite de jazmín) H
Quinina Triptófano
(Saborizante en bebidas (Aminoácido)
carbonatadas)
N CH3 CH3 O
N HN
CH3 CH3 N
N O H2N
HO O N
CH3 N O N
P
2-Isobutil-3-metoxipirazina HO O
CH3 O
(Componente del sabor en el
café verde) 2-Isopropil-3-metoxipirazina
(Aroma a tostado y terroso) OH OH
Ácido 5’-guanílico
(La sal de sodio se usa como
intensificador del sabor)
NH2 O
N
O
HN
N
N
N CH3 NH
HO O N
N
S P
2-Amino-3-metilimidazo-[4,5-f]- O HO O
quinolina O O
(Mutagénico en la carne Sacarina
(Edulcorante no calórico, OH OH
quemada)
saborizante en medicamentos) Ácido inosínico
(La sal de sodio se usa como
intensificador del sabor)
4
NaO2C
N
NaO3S N N
N
N
Isoquinolina
O (Tabaco)
SO3Na
Tartrazina
(Colorante en alimentos, fármacos y cosméticos)
O
NaO3S H
N
N SO3Na
H
O
Índigo carmín
(Colorante para el nylon, suturas quirúrgicas, alimentos y fármacos)
Algunos principios básicos que hay que saber para entender la química orgánica
heterocíclica
Aromaticidad. Regla de Hückel
Erich Hückel, fisicoquímico alemán, desarrolló una regla para predecir cuando un compuesto reúne
las características de un sistema aromático o antiaromático.
Para determinar la aromaticidad o antiaromaticidad de un compuesto, su estructura debe ser

cíclica con un sistema de orbitales p paralelos, susceptibles de solaparse, generalmente en una
conformación plana. Cuando se reúnen estas características, se aplica la regla de Hückel.
Si el número de electrones π en el sistema cíclico es (en donde n es un número natural entero

positivo):
(4n + 2), el sistema es aromático. 4n, el sistema es antiaromático.
Por ejemplo: 4(1) + 2 = 6.
Si un compuesto tiene una estructura cíclica y tiene 6 electrones π en un sistema en donde los
orbitales p se solapan, será aromático.
Tal es el caso del benceno, tiene una estructura cíclica, los orbitales p se solapan y tienen 6
electrones π, por lo tanto es un compuesto aromático.
5
Ejemplos de compuestos heterocíclicos aromáticos:
N N N N
NH N H
Pirrol Pirazina
O O N S N S
Furano Tiazol
N N N
N
Piridina Quinolina
Compuestos antiaromáticos
Las moléculas cíclicas con enlaces dobles conjugados con 4n electrones π son antiaromáticas,
debido a que la deslocalización de sus electrones π lleva a su desestabilización. A continuación se
muestran algunos ejemplos:
El ciclobutadieno tiene cuatro electrones π y es antiaromático. Los enlaces π se localizan en los

dos enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor de anillo.
Ciclobutadieno
El ciclooctatetraeno tiene ocho electrones π y no es aromático. Los electrones π se localizan en

los cuatro enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor del anillo y la molécula tiene forma
de silla en vez de plana.
Ciclooctatetraeno
6
Estructuras resonantes
Aunque los dibujos de las moléculas son buenos mostrando cómo están conectados los átomos,
no son buenos mostrando donde están los electrones, porque no son partículas que estén fijas en
un solo lugar. Debemos pensar en los electrones como en una nube de densidad electrónica, la
cual se extiende a través de una gran región de la molécula. Entonces, ¿cómo representamos a
las moléculas sino podemos dibujar los electrones en el lugar en el que se encuentran? Usamos el
término resonancia para describir una solución a ese problema, utilizando más de un dibujo para
representar a una sola molécula.
Para describir la naturaleza de como se extiende la densidad electrónica sobre una molécula, la
representamos con varios dibujos a los cuales se les llaman “estructuras resonantes”. La única
diferencia entre las estructuras resonantes es la posición de los electrones π y de los pares de
electrones no enlazados. La molécula real se dice que corresponde a un híbrido de resonancia de
sus formas resonantes.
Para indicar que pasamos de una estructura resonante a otra se utiliza una flecha de esta forma:
↔
Donación de densidad electrónica a un anillo de benceno por resonancia. Grupos

donadores de densidad electrónica
Los grupos donadores también son llamados “activadores” y son grupos funcionales que donan
densidad electrónica al sistema. Estos grupos donadores cuando están unidos a un benceno se
dice que son grupos orto y para directores, como en el caso de grupo metoxi.
OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
Atracción de densidad electrónica de un anillo de benceno por resonancia. Grupos

atractores de densidad electrónica
De forma contraria a los donadores, los grupos atractores o grupos “desactivantes”, son grupos
funcionales que atraen densidad electrónica de un sistema. Cuando están unidos a un benceno se
dice que son grupos meta directores.
O O O O O
O O O O O
N N N N
N
Los grupos activantes generalmente son directores más fuertes que los grupos desactivantes, es
decir, si hay un grupo activante y otro desactivante, el grupo activante generalmente dirige la
sustitución electrofílica aromática.
7
Mecanismo de Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr)
La reacción global es la sustitución de un protón (H+) del anillo aromático por un electrófilo (E+):
Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr). Esta clase de reacciones incluye las sustituciones de
protones aromáticos por una amplia variedad de reactivos electrofílicos.
El primer paso de la reacción, es la formación del complejo sigma (σ) que es el paso limitante o
lento de la reacción, es endotérmico debido a que se forma un carbocatión no aromático. El
segundo paso es exotérmico porque se vuelve a recuperar la aromaticidad. En general, las
reacciones de SEAr son exotérmicas.
El protón es removido del

carbono que ha formado el
nuevo enlace con el electrófilo
E E E
E
Lento Rápido
H H H
+ E
:B
Una base en la
mezcla de reacción
Mecanismo de formación de iminas
En condiciones adecuadas una amina primaria o amoniaco reacciona con una cetona o un
aldehído para formar una imina. Las iminas son análogos nitrogenados de las cetonas y aldehídos,
con un enlace doble carbono-nitrógeno en lugar del enlace doble carbono-oxígeno. Al igual que las
aminas, el nitrógeno en las iminas es básico. La formación de una imina es un ejemplo de un tipo
muy amplio de reacciones conocidas como condensaciones, reacciones en las que dos (o más)
compuestos orgánicos se combinan, con pérdida de agua o de otra molécula pequeña. La
formación de iminas es reversible y la mayoría de las iminas se pueden volver a hidrolizar para
obtener la amina y la cetona o aldehído iniciales. La formación de iminas es una reacción típica de
adición nucleofílica en la que el agua se elimina del intermediario tetraédrico formado inicialmente
y se forma un nuevo enlace C=N.
Mecanismo de reacción para la formación de iminas:
Etapas claves para la formación de iminas:
1. Ataque nucleofílico por los electrones del par no enlazado de una amina sobre la cetona o
aldehído protonada conduce al intermediario tetraédrico dipolar.
2. Se transfiere un protón del nitrógeno al oxígeno, produciendo una carbinolamina neutra.
3. El catalizador ácido protona al oxígeno del hidroxilo.
4. Los electrones del par no enlazado del nitrógeno expulsan el agua, dando un ion iminio.
5. La pérdida del H+ del nitrógeno genera la imina neutra como producto.
8
El nucleófilo ataca Carbinolamina

al carbono del grupo protonada en el N
carbonilo protonado Intermediario tetraédrico
H :B neutro (una carbinolamina)
NHR NHR
O O + NH2R
H OH OH
H B
H B
Eliminación de Eliminación
un protón de agua NHR
H B + NR H2O + NR
OH2
H :B
Una imina Una imina Carbinolamina
protonada protonada en el O
Mecanismo de formación de enaminas
La formación de enaminas es muy similar a la formación de iminas, con una diferencia importante,
en este caso se parte de una amina secundaria, (R2NH). Como en el caso de las iminas de igual
forma ocurre el ataque de la amina al grupo carbonilo, la formación de una carbinolamina, la
eliminación de agua, y al final se sustituye el oxígeno del grupo carbonilo por la amina, formándose
un enlace sencillo carbono-nitrógeno y un enlace doble carbono-carbono. De igual modo que en la
reacción de formación de iminas también es una reacción de adición nucleofílica en la que el agua
se elimina del intermediario tetraédrico formado inicialmente y se forma un nuevo enlace C=N, el
cual conduce a la enamina que es un producto con un enlace C=C-NR2.
El proceso de formación de las enaminas es idéntico al de las iminas hasta el paso del ion iminio,
pero en este punto no hay un protón en el nitrógeno que pueda perderse para formar una imina
neutra como producto. En cambio, un protón se pierde del carbono vecino (carbono alfa) lo que
produce una enamina.
El nucleófilo ataca Carbinolamina

al carbono del grupo protonada en el N
carbonilo protonado Intermediario tetraédrico
H :B neutro (una carbinolamina)
NR2 NR2
O O + NHR2
H OH OH
H B
H B
Eliminación
de agua NR2
H B + NR2 H2O + NR2

OH2
Una enamina Carbinolamina

H :B protonada en el O
Este intermediario no puede
perder un protón del N,
entonces pierde un protón
de un carbono 
9
Etapas claves para la formación de enaminas:
1. La adición nucleofílica de una amina secundaria a la cetona o al aldehído protonada,

seguida por la transferencia de un protón del nitrógeno al oxígeno, produce una
carbinolamina intermediaria por la ruta normal.
2. La protonación del hidroxilo por el catalizador ácido lo convierte en un mejor grupo
saliente.
3. La eliminación del agua por los electrones del par de electrones no enlazado del nitrógeno
produce un ion iminio como intermediario.
4. La pérdida de un protón del átomo de carbono alfa genera como producto a la enamina y
regenera el catalizador ácido.
Aunque no es algo muy común, la imina de una amina primaria o amoniaco puede encontrarse en
un equilibrio imina-enamina, a partir de la imina protonada se puede formar la enamina
correspondiente. Este paso en el mecanismo ayuda a explicar la formación de compuestos
heterocíclicos, y seguramente puede ser propiciado por las condiciones de reacción.
+H
NR NHR
NHR + H B
-H
Imina Enamina
H :B
Es importante mencionar que la mayoría de los mecanismos que se van a estudiar en este curso
son similares y se fundamentan en los siguientes pasos:
- Movimiento de un par de electrones (se representa con una flecha curva, la cola indica “donde
están inicialmente” los electrones y la punta indica “hacia donde van” los electrones).
- Si un átomo queda cargado positivamente, tiende a recuperar un par de electrones.
- El átomo que tiene densidad electrónica es el que ataca al que tiene deficiencia de densidad
electrónica, negativo ataca a positivo y no al contrario.
- Los hidrógenos alfa a un grupo carbonilo son ácidos, tienden a ceder el par de electrones del
enlace.
Y es importante recordar que:

Átomo Enlaces que tiene Par de electrones no enlazado Carga formal
4 0 0
C 3 0 +1
3 1 -1
3 (Radical) “1 electrón desapareado” 0
3 1 0
N 4 0 +1
2 2 -1
2 2 0
O 3 1 +1
1 3 -1
2 2 0
3 1 +1
S 1 3 -1
4 1 0
6 0 0
10
Mecanismo de interconversión ceto-enólica catalizada por una base. Equilibrio ceto-enólico
Es un proceso de equilibrio y es la transformación de un grupo carbonílico en un grupo enol.
En condiciones normales, una cetona es mucho más estable que su correspondiente forma
enólica, esta relación se denomina tautomería ceto-enólica. Los tautómeros son compuestos
isoméricos que se diferencian entre sí en la posición de un átomo de hidrógeno.
Eliminación de un protón Protonación

de un carbono  en el oxígeno
O
O H OH OH
O
R C
R C R C + HO
CH R R C
CH R CH R
CH R
HO H
Ion enolato Tautómero enol
Tautómero ceto
La base abstrae un hidrógeno ácido de la posición alfa del compuesto carbonílico produciendo un
anión enolato que tiene dos estructuras de resonancia. La protonación del anión enolato en el
átomo de oxígeno produce el enol y regenera el catalizador básico.
Mecanismo de interconversión ceto-enólica catalizada por un ácido
Protonación Eliminación de un protón

en el oxígeno del carbono 
OH OH
OH
O H OH2
R C R C + H3O
R C
R C CH R CH R
CH R
CH2 R
H H Tautómero enol
Tautómero ceto
H2O
La protonación del átomo de oxígeno del grupo carbonilo por un catalizador ácido produce un
catión que puede ser representado por dos estructuras resonantes. La perdida de H+ de la posición
alfa por la reacción con el agua produce el tautómero enol y regenera el catalizador ácido.
Adición nucleofílica de alcoholes a aldehídos y cetonas
También es importante recordar que los aldehídos y cetonas pueden reaccionar con alcoholes
para producir acetales y cetales respectivamente, los cuales son útiles porque pueden funcionar
como grupos protectores del grupo carbonilo. La reacción es reversible y puede dirigirse para
obtener el grupo carbonilo libre o el grupo carbonilo protegido.
O R"O OR"
2 R"OH
+ H2O
R R' HCl R R'
R' = Alquilo o H
11
O
HO OH O O
+ H2O
R R' HCl R R'
R' = Alquilo o H
Los acetales y cetales son comunes en la química de los carbohidratos. Por ejemplo, la glucosa es
un polihidroxialdehído que experimenta una reacción de adición nucleofílica interna y existe
principalmente como un hemiacetal cíclico; y la celulosa que está formada por glucosas simples
unidas entre sí por enlaces de tipo acetal.
CHO
H H OH
H OH
OH H O
HO O
HO HO H
HO
HO H C H
HO
H OH H OH
C
H H
OH H OH H OH
H
-Glucofuranosa CH2OH Glucosa -Glucopiranosa

(Hemiacetal cíclico) (Cadena abierta) (Hemiacetal cíclico)
H OH
H OH
H O
O H O
HO O
H OH
C HO O
H OH
C
H H
H H
Celulosa
Síntesis de heterociclos
Hay muchas síntesis para la mayoría de los heterociclos, se diferencian y complementan en que
los heterociclos obtenidos presentan patrones de sustitución diferentes. Muchas síntesis clásicas
utilizan reacciones de condensación en sus diferentes aspectos. Un ejemplo es la formación de
heterociclos conteniendo nitrógeno a través de la reacción de condensación entre un grupo
carbonilo y una amina, si estos grupos funcionales se encuentran en la misma molécula el
producto obtenido será un heterociclo.
R N R O NH2
R N R OH NH2 R O NH2
H
12
Otra ayuda para entender la síntesis de heterociclos en general es el hecho de que una gran
cantidad de heterociclos de 5 o 6 miembros pueden ser construidos a partir de varias
combinaciones de pequeñas moléculas acíclicas conteniendo funcionalidades nucleofílicas y
electrofílicas.
A continuación se presenta una lista de los fragmentos nucleofílicos y electrofílicos más comunes
para la síntesis de heterociclos indicando el número de átomos que aportan a la formación de
anillo heterocíclico.
Fragmentos con carácter nucleofílico, electrofílico y nucleofílico-electrofílico

para la formación de compuestos heterocíclicos
No. de átomos que Molécula o fragmento Heterociclo que forma

aportan al anillo nucleofílica
Pirrol, Furano, Tiofeno, Imidazol,
1 NH3, H2O, H2S Oxazol, Tiazol, Piridina
2 NH3 Pirazina, Imidazol
2 Furano
O R
NH2
3 Imidazol, Oxazol, Tiazol
Z R Z = NH, O, S
3 Tiofeno
RO2C S CO2R
NC
3 Piridina
O NH2
3 Quinolina
NH2
4 H2N NH2 Pirazina
R R
5 Isoquinolina
NH2
13

aportan al anillo electrofílica
Imidazol, Oxazol, Tiazol,
1 O Isoquinolina
R X
1 O Piridina
R H
O Pirrol, Furano, Imidazol, Oxazol,

2 Tiazol
R
2 O O Tiofeno
R R
3 Quinolina
R
3 O O Piridina, Quinolina
R R
4 Pirrol, Furano, Tiofeno

R R
O O
4 O O Pirazina
2
R R
5 Piridina
R R
O O
14

aportan al anillo nucleofílica y electrofílica
O Imidazol, Oxazol, Tiazol

1
R X
O Pirrol
2
R R
O Imidazol, Oxazol, Tiazol

2
R Z Z = SH, NH2
3 Pirrol, Imidazol, Oxazol, Tiazol

R
NH2
O Piridina
4 2
R R
O NH2 Pirazina
6 2
Bibliografía
1. P. Y. Bruice, Química Orgánica, 5ª Ed., Pearson Prentice Hall, México, 2008.

2. J. McMurry, Química Orgánica, 8ª Ed., Cengage Learning, México, 2012.
3. F. A. Carey, R. M. Giuliano, Química Orgánica, 9ª Edición, Ed. McGraw-Hill, México, 2014.
4. L. G. Wade, Jr., Química Orgánica Vols. 1 y 2, 9ª Ed., Pearson, México, 2017.
5. D. T. Davies, Aromatic Heterocyclic Chemistry, Oxford University Press, USA, 1992.
6. J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th Ed., Wiley-Blackwell, USA, 2010.
7. T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2nd Ed., Wiley-VCH, Germany, 2003.
15
Pirroles, furanos y tiofenos
Pirroles, Furanos y Tiofenos
Los compuestos cíclicos monoheteroatómicos insaturados de cinco miembros son el pirrol, furano
y tiofeno.
En las estructuras resonantes que presentan estos sistemas al deslocalizarse el par de electrones
no enlazado del heteroátomo se observa que la densidad electrónica se encuentra sobre los
átomos de carbono, por lo que este par de electrones no está disponible para su protonación, por
lo tanto estos heterociclos son aromáticos y no son básicos.
O N H S
Z Z Z Z Z
Algunos derivados de interés
Estos sistemas se encuentran en compuestos naturales pero también en fármacos y otros

compuestos sintéticos.
CH2
H R1
CH3 R2
N N R1 R2
CH3 OH
H Mg H Clorofila a CH3 CH2CH3 CH3
OH
N N Clorofila b CHO CH2CH3
CH3
CH3
CH3
H CH3 N HN
H R3
CH3O O
H NH N
O
CH3 CH3
O CH3
R3 =
HOOC COOH
O CH3 CH3 CH3 CH3
Ácido propiónico Fitil
Hematoporfirina
(Combatir el mal olor y lesiones en la piel) (Antidepresivo)
17
OH O OH
N
O
CH3 CH3
H S
O
Ketorolac 5-Hidroximetilfurfural 2,5-Dimetiltiofeno
(Analgésico) (Formado en algunos alimentos) (Olor a carne cocida)
N Cl
N N
N
CH3
CH3
S N
O
Br 2-Acetil-1-pirrolina
Brotizolam (Aroma a tostado, borde del pan blanco,
(Hipnótico, estimulante del apetito) arroz, palomitas de maíz, carne cocida)
Cl O O
S
NH 2
O
S O2N
N O NH
H
N
N O
N NH
Azosemida Dantroleno
(Diurético) N N (Relajante muscular)
Síntesis de pirroles, furanos y tiofenos

H R2 R3 R2 OH R2
3 3
R R
R4 R4
R1 R4 R1 R1
Z Z Z
HO H
R3 R2 OH R2 OH R2
R3 R3
R4 R1 R4 R1 R4 R1
O HZ X HZ HZ O
Síntesis de Paal-Knorr [Z = O, NH, NR] Síntesis de Hantzsch Síntesis de Feist-Benary [Z = O] Síntesis de Knorr [Z = NH, NR]
Síntesis de Paal [Z = S] [Z = NH, NR]
R3 R2
R3 X R2 R3 O R2 R3 O R2
+ + +
R4 R1
R4 O O R1 R4 X O R1 R4 ZH O R1
O O
18
R2 R1
R2 R1
Síntesis de Hinsberg O O
+
RO OR
RO2C CO2R S
S
O O
Los pirroles, furanos y tiofenos se pueden obtener a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos a

través de las reacciones conocidas como síntesis de Paal-Knorr (para pirroles, utilizando amoniaco
o una amina primaria; y para furanos, utilizando un medio ácido como agente deshidratante) y
síntesis de Paal (para tiofenos, utilizando una fuente de azufre).
Otras síntesis utilizadas para la obtención de pirroles son: a) Síntesis de Hantzsch, a partir de un
compuesto -halocarbonílico, un compuesto carbonílico y amoniaco o una amina primaria;
b) Síntesis de Knorr, utilizando un compuesto -aminocarbonílico y un compuesto carbonílico.
Los furanos también pueden obtenerse por medio de la síntesis de Feist-Benary, a través de la
condensación aldólica de un compuesto carbonílico con un compuesto -halocarbonílico y la
posterior ciclación vía una sustitución nucleofílica del haluro por el oxígeno del enolato
intermediario.
Para la síntesis de Hinsberg de tiofenos se realiza una condensación entre un compuesto

1,2-dicarbonílico y derivados de ácidos 2,2’-tiodiacéticos o compuestos tiobis(metilencarbonílicos).
Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la

formación del producto:
CH3
O
S
O NH2
+
A
Ácido 4-toluensulfónico
(TsOH)
F
O O
O O
CH3 (Ref. 1)
CO2CH3
A
EtOH / HCl Ph
Microondas Me
O
100 oC, 4 min (Ref. 2)
19
S
O P S CH3
CH3 S P O
O
S
Me (Reactivo de Lawesson)
Me A
Tolueno
O CO2CH3
Microondas
120 oC, 8 min (Ref. 2)
CH3 CH3
A N N
NH2 +
Ác. sulfúrico-sílica
H2N
(SiO2-OSO3H)
Sin solvente, Temp. amb. CH3 CH3
(Ref. 3)
O
CH3 CH3
Ph
CH3 O A
O Ácido trifluoroacético
Temp. amb., 1 h
CH3 O (Ref. 4)
Reactivo de Lawesson
Ph A
Reordenamiento Ph
O O S
Kornblum-de la Mare (Ref. 5)
CH3
CH3
1) Dibal-H
2) A
N
N N
CN
(Ref. 6)
Br
O O NH2
O HN
+ Ph
A
N CH3 DMF
H N CH3 DMF
Temp. amb., 24 h
H 2,6-Di-ter-butilpiridina
Temp. amb., 7 h (Ref. 7)
O
Ph
O O
Ph3P + A
CH2Cl2
Ph O
Reflujo, 24 h
Ph3P
Cl (Ref. 8)
20
CH3
O CH3
+ A
AcOH
CO2Bn
H2N CO2Bn N
H (Ref. 9)
PhHN NHPh
PhHN NHPh
S + A
MeONa S
MeOH
O O O O (Ref. 10)
CH3
O O
O
CH3 CH3
O
O O O O
A
CH3
NH2 + Acetonitrilo O
Temp. amb., 16 h N
OH
OH (Ref. 11)
O
EtO Ph
O
Br + A
Ph CH2Cl2 Ph
O
Reflujo, 24 h
Ph Ph3P
Br (Ref. 8)
CO2Et
Me
EtO2C Me
O
N
+ AcOH
H A
O Zn
Me ON CO2Et (Ref. 12)
Cl
Cl
O
A + O
t-BuOK
Cl Cl S
O CH3
O O O
CH3 (Ref. 13)
21
Et
O
Me Br Me
O
NH3
+ A
Et O Et
N Me
H (Ref. 14)
O
CO2Et
+
CF3 A
1) EtONa, EtOH
Br O CH3
2) TsOH (cat.), 100 oC (Ref. 15)
CH3
O
CH3 S
A CPh3
+
HCl N
CH3 CH3 CH2Cl2
Boc (Ref. 16)
O O
+ CH3 S CH3 A
MeONa / THF
O O
O O (Ref. 17)
Reactividad frente a electrófilos
Los pirroles, furanos y tiofenos llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática,
preferentemente en la posición 2, si dicha posición ésta ocupada la sustitución es en la posición 3.
De estos tres sistemas, el furano es el “menos aromático” y la mayoría de las reacciones dan los
productos de adición, pero también se forman los productos de sustitución.
+ E + + H
E
Z Z Z
22
Si estos sistemas están sustituidos por grupos donadores o atractores de densidad electrónica, la
sustitución electrofílica generalmente se basa en la fuerza de los sustituyentes y en la
regioselectividad que presentan.
E +
G Z G E G
Z Z
G E G G
G
E + +
E E
Z Z Z Z
E E
+
E
G G
Z Z G
Z
G G
Z E
Z
G = Grupo donador de densidad electrónica
G = Grupo atractor de densidad electrónica
En el caso particular de los pirroles, la sustitución se lleva a cabo en la posición 3 si primero se

protegen las posiciones 2 y 5 con un grupo voluminoso unido al átomo de nitrógeno que después
se pueda quitar, como el triisopropilsililo (TIPS) que puede ser removido con n-Bu4NF.
E
1) n-BuLi
2) GV-Cl E
+ + H
N N N
H GV GV
GV = Grupo Voluminoso
Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes reacciones:
1) Me2NCHO / POCl3
2 ) H2O
N A
Et (Ref. 18)
DMF Br
O
O 25 oC (Ref. 19)
23
O2N
HNO3 B
A
Et (Ac)2O
(Ac)2O NO2
o
O 70 oC, 8 h Et NO2
-30 C, 1 h O (Ref. 20)
CH3
HCl (g) H2O

A B
N
CN
(Ref. 21)
Cl
CH3 A
CH3
S AlCl3
S
O
O (Ref. 22)
OCH
1) HNO3 / (CH3CO)2O
A
2) H2SO4 ac.
NO2
O (Ref. 23)
CH3COCl
N A NaOH ac.
AlCl3 B
O S O CH2Cl2 Dioxano, 25 oC
Ph (Ref. 24)
CH3
+
A
N Ác. trifluoroacético
CH3 CH3
H
CHO (Ref. 25)
Formación de aniones
Los carbonos en posición  de furanos, tiofenos y pirroles N-sustituidos pueden desprotonarse con
bases fuertes (diisopropilamiduro de litio (LDA), alquil-litio) para formar aniones que pueden
reaccionar con una amplia gama de electrófilos.
n-BuLi
Li
Z Z
Z = O, S, NR
En el caso de pirroles no N-sustituidos, el hidrógeno N-H es el que presenta la acidez más alta y
con bases forma el anión pirrilo que reacciona con electrófilos para obtener pirroles N-sustituidos.
24
Cuando la base que se usa es un reactivo de Grignard (RMgX) la sustitución se lleva

preferentemente en la posición α.
n-BuLi E
N N N
H Li E
RMgX E
N N E
N
H MgX H
1) n-BuLi
S S
2) CH3(CH2)3SnCl
S C5H11 A
THF (Ref. 26)
1) n-BuLi
OMe
OR CH3 CH2
2) CH2
O
Cl RO
OMe O O
A
Si(t-Bu)Me2
MeO
OMe
(Ref. 27)
N
1) B CO2H
2) H / H2O N
Et Me n-BuLi
A
Et Me
(Ref. 28)
CH2CO2R
N
+ A
t-BuOK
CH2CO2R
DMSO
Microondas, 193 oC
Br (Ref. 29)
25
1) MeMgI
2) O
O
N A
3) H2O
H (Ref. 30)
Ejercicios
1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la

formación del producto.
a)
O
CH3
t-Bu A
+ AcOH
NH2
Ph Microondas
CH3
O CO2CH3 (Ref. 2)
b)
t-Bu
O
Br
OCH3
O NH2
+
+
A
O
O CH3 C6H11 DIPEA
200 oC
OCH3 (Ref. 31)
c)
O O
NH
A
Boc H
HCl
+
CH2Cl2
Ph O (Ref. 16)
d)
O
CH3
A
O Hidrógeno sulfato
de 1-n-butil-3-
O CH3 metilimidazolio
O
150 oC, 4 h (Ref. 32)
e)
O
N
O O
Ph3P A
+
N CH2Cl2
Reflujo, 24 h O
Ph3P
Cl (Ref. 33)
26
f)
H
Reactivo de Lawesson
A
Tolueno
Ph Ph 90 oC, 30 min
O O (Ref. 34)
g)
S
O O
CH3 S CH3 + A
t-BuOK / t-BuOH
O O
O O 60 oC, 0.75 h CH3 CH3
S
O O (Ref. 35)
h)
CH3 CH3
CH3 CH3 + A N
O O tris(Trifluorometansulfonato)
de escandio
30 oC, 30 min
O (Ref. 36)
i)
t-Bu
O
Br O
NH2
+ + A
Ph O Ph DIPEA Ph
N CH3
o
200 C
Ph (Ref. 31)
j)
Me Ph
Me
N
N Me Me
OH
OH
N
+ A Me
AcONa /AcOH
100 oC N O
O
H
(Ref. 37)
27
k)
N
CH3
A O
Ác. polifosfórico N
140 oC, 6 h
H (Ref. 38)
l)
O
O O
+ A
CH3
CH3 OEt KOH
O O
Cl
CH3 (Ref. 39)
m)
S CH3
Reactivo de
Lawesson
A S
Tolueno, Reflujo CH3 CH3
(Ref. 40)
n)
HN NH
HN NH
S + A
MeONa S
O O MeOH O O (Ref. 10)
2. Resuelva los siguientes problemas.
a) En el proceso siguiente:
O NH2
CH3
+ A + 2 H2O
HCl (cat)
O
EtOH, calor
El producto A se aísla de la mezcla de reacción al tratarla con una disolución acuosa de ácido
clorhídrico. Indique cuál es el producto obtenido (A) y por qué es necesario el tratamiento
acuoso ácido.
i) Se obtiene el 2-fenil-5-metilfurano, el cual no es básico y en medio ácido es insoluble debido a

que el par de electrones del oxígeno es necesario para que el compuesto sea aromático.
ii) Se obtiene el 2-fenil-4-metilpirrol el cual no es básico y en medio ácido es insoluble en agua,
debido a que el par de electrones del nitrógeno es necesario para que el compuesto sea
aromático.
28
iii) Se obtiene el 1,2-difenil-5-metilpirrol, el cual no es básico y en medio ácido es insoluble en

agua, debido a que el par de electrones del nitrógeno es necesario para que el compuesto
sea aromático.
iv) Se obtiene el 1,2-difenil-5-metilpirrol, el cual es básico y en medio ácido es soluble en agua,
debido a que el par de electrones del nitrógeno es ortogonal a la nube de electrones π del
sistema aromático.
b) ¿Qué producto se forma al tratar la heptano-2,5-diona con ácido polifosfórico, en una reacción
de Paal-Knorr?
c) Al hacer reaccionar el tiofeno con nitrato de acetilo, ¿cuál es el compuesto que se obtiene?
d) El 2-furfuril etil éter es un compuesto saborizante que se utiliza como indicador para el
almacenamiento y envejecimiento de la cerveza. A continuación, se esquematiza el mecanismo
propuesto para su formación durante el envejecimiento de la cerveza a partir del alcohol
2-furfurílico. ¿Cuál de las moléculas en el esquema corresponde al 2-(etoximetil)furano?
(Ref. 41)
I II
OH O
O O
CH3
CH3COOH H H
CH3
IV
OH2 EtOH O
H
O OH2
CH3 H2O O
O O
O
CH3COOH
CH3COOH
EtOH
H2O H2O O
CH3
CH3
O H O
H
III O
O O
e) Al cocinar alimentos a la parrilla se forman productos que son responsables del sabor y del olor
(compuestos volátiles) en los alimentos. Uno de estos compuestos es el 2,5-dimetiltiofeno.
Proponga reactivos para la síntesis de este compuesto.
f) El derivado pirrólico tricíclico siguiente es un fármaco en desarrollo para el tratamiento de la

esquizofrenia y es preparado por una síntesis de pirroles de Knorr. ¿Cuáles son las estructuras
de los dos compuestos de partida para su síntesis?
O CH3
H
CH3
N
CH3
N
H
H
29
g) Los compuestos dicarbonílicos formados en las reacciones de Maillard, llamadas primarias, son
los intermediarios para la formación de compuestos heterocíclicos responsables del olor y sabor
de los alimentos procesados. Indique cuál de estas estructuras corresponde al intermediario
para la obtención del 2-acetil-3-hidroxifurano (isomaltol).
i) H O ii) H O iii) H iv) H O

O H NH2 H H O
H H O H
H H O H
H OH H OH OH H OH
H OH H OH H H
H H H OH
H
h) Mediante la reacción de Maillard se entiende porque los alimentos se oscurecen cuando son
calentados. Dentro de las reacciones que se llevan a cabo al calentar los alimentos se
encuentra la reacción de Amadori. ¿Cuál de los derivados de monosacáridos siguientes es el
precursor para la formación del 5-metil-2-carboxaldehídopirrol? (Ref. 42)
H
CH3 C
N
O
H
5-Metil-2-carboxaldehídopirrol
i) ii) iii) iv)

H OH H OH H H
H HO OH H
H H H
H H
N
CH3 CH3 C H CH3 CH3 CH
CH O
OH
H O
NH HO O CH O H2N O
R
HN
i) Prediga la posición más reactiva a electrófilos para cada uno de los siguientes compuestos:
1-metilpirrol, furan-2-carboxaldehído, 3-bromotiofeno y 3-metilfurano.
j) ¿Cómo obtendría el 3-bromopirrol a partir del pirrol?
k) Se hizo reaccionar el 2-carbetoxi-1-metil pirrol con ácido nítrico en anhídrido acético y se

aislaron 2 productos isoméricos. ¿Cuáles son las estructuras de estos productos y cuál es el
producto que se obtiene en mayor proporción?
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
S
S S HN
O
+ (CH2O)n + A
O CH3COOH
N 125 oC
S (Ref. 43)
30
b)
F2
A
CsF F
N
CH3 (Ref. 44)
c)
NO2
A
EtO2C H2SO4, -10 oC

S EtO2C
S (Ref. 45)
d)
NHBoc
NBS
A
DCM, Temp. amb.
EtO2C
S (Ref. 45)
e)
Ac2O
CH3
A
I2, 50 Co SiMe3
S
O (Ref. 46)
f)
CO(CH2)2CO2H
N A
N
O S O AlCl3
O S O
CH2Cl2
Ph
Ph (Ref. 24)
g)
O2N
(CH3CO)2O
A
BF3
N
CH3 (Ref. 47)
h)
COCO2Et
CH3 Cl CH3 1) B
+ Si 2) H2O / Bu4NF
N A
CH3 CH3 n-BuLi N
H CH3 CH3
H (Ref. 48)
i)
O
O
S S
S S
1) A / POCl3 OHC
S C5H11
2) H2O S C5H11
(Ref. 26)
31
j)
CH3
1) NaH
N 2) CH3I
A
N
DMF, 0 oC
H (Ref. 30)
k)
1) n-BuLi
1) n-BuLi 2) CO2
2) Me3SiCl 3) H
A B
SiMe3
O (Ref. 27)
l)
1) CO2
EtLi 2) H
A B
TMEDA
N Et2O, Reflujo
1h
CH3 (Ref. 49)
m)
CH3 CH3 CH3 CH3
O O O O
1) A
CH3 2) B CH3
S SO2Li
S (Ref. 50)
4. Realice los siguientes problemas.
a) Complete, con las estructuras que faltan, la secuencia sintética del clopirac, un anti-inflamatorio
no esteroidal. (Ref. 51)
Cl NH2
H2CO, HN(CH3)2
CH3 CH3 A B
AcOH cat.
O O
CH3I
CH2CO2H
CH3 CH3
N
1) E C
2) H3O NaCN
D (C16H22ClN2I)
Clopirac DMSO
Cl
32
b) Complete la siguiente secuencia sintética con las estructuras que faltan, a través de la cual se
obtiene la verrucarina E, un derivado pirrólico 3,4-disustituido con actividad antibiótica, aislado
de Myrothecium verrucaria. (Ref. 48)
1) NaH
2) ClSi(i-Pr)3 NBS B C
A (C13H24BrNSi)
(C13H24BrNSi) +
(C13H25NSi) 15%
CH2Cl2 85%
N
25 oC Cromatografía
H en columna
C
1) n-BuLi / THF, - 78 oC
2) H2CO NBS
E 3) H3O D B
(C14H26BrNOSi) (C13H23Br2NSi)
CH2Cl2
25 oC
1) n-BuLi
O
2)
CH3
CH3 N
O
CH3
F (n-Bu)4NF, H2O
G H
(C16H29NO2Si) (C7H9NO2) + (C9H21FSi)
Dioxano
c) Una de las reacciones más importantes en la química de los alimentos es la reacción de

Maillard, la cual explica cómo se oscurecen los alimentos cuando estos son calentados. Dentro
de las reacciones que se llevan a cabo al calentar los alimentos se encuentra la reacción de
Amadori. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del 5-hidroximetilfurfural
a partir de la fructosa. (Ref. 52)
OH
O HO OH
HO H
HO C
HO O
H
OH OH O
O
OH
OH
OH
d) El almizcle es la secreción desecada de las glándulas prepuciales del venado del almizcle
macho, Moschus moschiferus, que se encuentra en el Himalaya. Su olor se debe a una cetona
cíclica llamada muscona, que se encuentra presente en una cantidad de 0.5 a 2%. El almizcle
se emplea por su propio valor en perfumes orientales densos. Complete la ruta sintética que se
muestra a continuación y proponga una síntesis para el 3-metiltiofeno, materia prima de partida
para la síntesis de la dl-muscona: (Ref. 53)
33
CH3
n-BuLi Br(CH2)10Br KCN

A B C
H3O
O (Desulfuración
reductiva) (Acilación)
E D
dl-Muscona Ni Raney (CF3CO)2O, H3PO4
(CH2)12 (Cetona
Etanol macrocíclica, CH3CN
CH3 C16H24OS)
e) ¿Cuál es la estructura de la nitfursemizona?, un antiprotozoario, que fue obtenido con los

siguientes reactivos: (Ref. 54)
CH3
O
+
N A
O2N CHO
O
H2N NH2
f) Complete la siguiente secuencia sintética para la obtención del antiinflamatorio tolmetin:

(Ref. 55)
g) Complete con las estructuras faltantes de las dos rutas sintéticas que se han propuesto para la
síntesis de un antiinflamatorio derivado del tiofeno, la ticlopidina. (Ref. 56)
34
H2N
O O NH
A
S HCl, 90 oC,
8 h, 80 % S
K2CO3, EtOH B
Reflujo
Cl
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36
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37
Indoles
Indoles
Los tipos de heterociclos aromáticos en los cuales un anillo de benceno está fusionado a un anillo
de pirrol tanto en las posiciones 2,3 y 3,4 son el indol, isoindol e indolizina respectivamente.
De este tipo de compuestos el más estudiado es el indol, ya que en la naturaleza la unidad indólica
se presenta en una gran variedad de estructuras con actividades fisiológicas importantes.
Entre las estructuras resonantes que presenta el sistema indólico, las más importantes son
aquellas donde la densidad electrónica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que en las
demás estructuras resonantes hay una gran separación de carga además de romper la
aromaticidad bencenoide. El par de electrones no enlazado del heteroátomo forma parte del
sistema aromático y no está disponible para su protonación.
N
H
N N N N
H H H H

Cl
O
O
N CH3
OH MeNHO2S
O
NH 2
N NMe2
H O
COOH
L-Triptófano CH3O Acemetacina Sumatriptan N
(Antidepresivo, Nutriente) (Antiinflamatorio) (Migraña) H
39
Et2NOC CH3 CH3

CH3O N
N
H N
O N
N
N HN
N
H
O CH3 NH Ondansetron
N [Nausea y vómito
Atevirdina Dietilamina del ácido lisérgico (quimioterapia y radioterapia)]
(Antiviral) (Droga psicodélica, LSD) CH3
Síntesis de indoles
R2
H
2
R X R2
R1
R1
Z OH Z Z R1
[Z = NR, NH]
Síntesis de Bischler-Möhlau
Síntesis de Madelung
Síntesis de Reissert
R2 R2
R1 X R2
O
+
O
ZH Z R1 ZH O R1
Síntesis de Fischer
R2
R2
R1 R2
+
R1
NH NH2
N NH2 NH O R1
Algunas síntesis de indoles son: a) Síntesis de Bischler-Möhlau, a partir de una arilamina y un

compuesto α-halocarbonílico; b) Síntesis de Madelung, a partir de la ciclación de una
N-(2-alquilaril)amida; c) Síntesis de Reissert, a partir de la ciclación de un compuesto
α-(2-aminoaril)carbonílico; d) Síntesis de Fischer, a partir de la condensación de un derivado de
arilhidracina con un compuesto carbonílico.
40

O
CH3 NH3 Cl
+
A
Br Et3N, DMF
BnO BnO (Ref. 1)
OMe P(O)(OEt)2
MeO
+ A
AlCl3
H2N
N
H (Ref. 2)
CN
O
A
1) t-BuOK
N Ph 2) Desprotección
TFA:Et3SiH
(Ref. 3)
(Ref. 4)
N S
CH3
F N
AcOH
A
Fe
15 oC-Temp. amb.
O
O2 N (Ref. 5)
OH
H2, Pd/C
A CO2Et
+
EtOH, 20 oC N
N O
H
CO2Et CO2Et H (Ref. 6)
41
N CO2H
+
A
AcOH, BF3-OEt2
O
NHNH2
F (Ref. 5)
CH3
CH3
CN
+ A
NHNH2 MeOH
20 oC, 2 h
CH3
N
H (Ref. 7)
Cl
CH3
+ A CO2Et
Ác. polifosfórico
O CO2Et N
H
Cl (Ref. 8)
Los indoles llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre las posiciones 2 y
3, siendo la sustitución sobre la posición 3 más regioselectiva; el anillo del heterociclo es más rico
en densidad electrónica comparado con el anillo de benceno. Pero si hay un grupo atractor de
densidad electrónica en la posición 3 del anillo heterocíclico, la sustitución electrofílica aromática
se lleva a cabo en el anillo de benceno.
+ E + H
N N
R R
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

Cl
2 + A
Microondas
N FeCl3
H N
N
H
H (Ref. 9)
42
CH2N(CH3)2
HN(CH3)2 O2 N
CH2O
A CH3
H (Ref. 10)
CN
NBS
A
Sílica gel
N
CH2Cl2
H (Ref. 11)
CH3
Br
O
A
Ác. polifosfórico N
90 oC
(Ref. 12)
El indol puede desprotonarse, el hidrógeno N-H es el más ácido, formándose el anión indolilo que
puede reaccionar con electrófilos. Si la sal de este anión es con un metal del grupo 1, se forma un
indol N-sustituido; pero si es una sal de magnesio se lleva a cabo en C-3.
Base
N N
Base = n-BuLi,
NaH, M
H
RMgX
En el caso de indoles N-sustituidos, el hidrógeno más ácido es el que se encuentra en C-2, por lo
que la reacción con una base genera un anión en esta posición que puede reaccionar con
electrófilos.
n-BuLi
Li
(o LDA)
N N
R R
43
Br(CH2)nBr N
2 A (CH2)n
NaOH
DMSO N
N
(Ref. 13)
NC OH
1) LDA, Me2SiCl2
2) NaHCO3 sat. Si CH3
A
N CH3
Boc (Ref. 14)
N 1) LDA / THF
2) Ac2O
A
N
SO2Ph (Ref. 15)
N S
CH3
F 1) NaH
2) TosCl
A
THF
N
H (Ref. 5)
Ejercicios

a)
1) NaOH
CH3
2) HCl
A 3) AcOH / Zn CO2H
+
N
NO2
H (Ref. 16)
44
b)
CH3
HN CH3
O2N
A
O HCl 1 M
N Et
THF, Reflujo
NO2 Et O
Et (Ref. 17)
c)
OMe
OMe
MeO
+ A
Piridina
N
MeO NH Microondas
OMe
150 oC, 10 min Me
Me (Ref. 18)
d)
O
MeO NH CH3
+
A Ph
Ác. acético
NHNH2
MeO
N
H (Ref. 19)
e)
CH3
A
O NH3
NH2 (Ref. 20)
f)
Ph
A N N
EtONa
330 oC H (Ref. 21)
g)
O
NH O
NH
CH3O
CH3
CH3 + A
O Ác. acético
N
O O
H (Ref. 19)
45
h)
N
F
OTBS
+ A H2SO4, DME F
N O N
H2N N
H (Ref. 22)
i)
Br
+ A
CO2Et
NH2 O (Ref. 23)
j)
(Ref. 24)
k)
MeO
AcOH
A CO2Me
Zn
N
Me
H (Ref. 25)
a) En la síntesis de indoles de Fischer, una fenilhidrazona se transforma en un indol en medio

ácido. De la siguiente transformación indique en dónde queda el nitrógeno marcado
isotópicamente.
+ NH3
Ácido acético
N*
N
N
H
H
b) De los sistemas aromáticos benzofurano, indol y benzotiofeno se dice que la posición 2 y 3

muestran gran densidad electrónica. Explique esta observación con estructuras resonantes.
c) El indol y sus derivados se encuentran ampliamente representados en compuestos de origen

natural y sintético. Busque y dibuje la estructura de cuatro compuestos indólicos con
aplicaciones biológicas e industriales.
46
d) ¿Cuál átomo de nitrógeno es más básico en el alcaloide indólico N,N-dimetiltriptamina (un

alucinógeno)? Explique.
N CH3
N,N-dimetiltriptamina CH3
N
e) A diferencia de la quinolina y la isoquinolina, las cuales son de estabilidad comparable, los

compuestos indol e isoindol son muy diferentes entre sí. ¿Cuál es más estable? Explique la
razón de su elección.
N H
N
Indol Isoindol
H
f) En la síntesis de Fischer cuando se usa una fenilhidrazona de una cetona asimétrica, se pueden
obtener dos productos isoméricos. Ejemplifique esta reacción utilizando la butan-2-ona, indique
cuál es el producto mayoritario y explique la razón de su elección.
g) ¿Cómo podría preparar a partir del indol: i) 3-formilindol; ii) 3-(2-nitroetil)indol;

iii) 3-dimetilaminometilindol?
a)
MeO
ClCH2COCl
A
N Piridina, Dioxano
Reflujo, 2 h
H (Ref. 26)
b)
CHO
Cl Cl
A
CO2Et CO2Et
POCl3
N 100 oC, 2 h N
H H (Ref. 8)
c)
COCF3
(CF3CO)2O + A
DMF, 10 oC, N
2h
H
Cl (Ref. 27)
47
d)
AcONO2
A
o
N -70 C - Temp. amb.
Ph (Ref. 28)
e)
A
BF3, Ac2O O
N
AcOH
H (Ref. 29)
f)
CH3
CH3
CH2
O
A
Montmorillonita
N CH2Cl2, Reflujo
H (Ref. 30)
g)
CH3
BnO
BnO
OBn
N
CH3
+ A
N NaH
H DMF
O
O
OBn
OEt (Ref. 1)
h)
CO2H TsO
+
A
N NaH, DMF,
H 50 oC, 6 h
O
Cl (Ref. 27)
i)
CH3
1) s-BuLi
2) ClCOCO2Et
A
N
SO2Ph (Ref. 28)
48
j)
1) t-BuLi / Et2O
2) CH3 CH3
O
CH3 Si Si CH3 OH
O O Si CH3
Si
N CH3
H3C CH3
A
O
(CH3)3Si (Ref. 14)
a) Complete la siguiente secuencia sintética.
b) Diseñe una síntesis para el fármaco siguiente que se usa como antidepresivo a partir de
fenilhidracina.
Iprindol
N
NMe2
(Ref. 31)
c) El compuesto F de fórmula molecular C13H16N2, se puede obtener, en principio, por las

siguientes dos rutas alternativas. Proponga la estructura de dicho compuesto y de los
intermediarios implicados en la primera ruta sintética:
49
d) Complete la siguiente secuencia sintética.
(Ref. 32)
e) Complete la siguiente secuencia sintética.

1) t-BuOK
t-BuOH
O
CH3 2)
OCH3
CH3O
HNO3
A O B
CH3 H2SO4 (C9H11NO3) (C12H13NO6)
O
CH3
Zn HCl
1) NaOH , H2O / calor

D C
E 2) H3O (C12H15NO4)
(C12H13NO3)
(C10H11NO)
3) Calor (Ref. 33)
f) Proponga el mecanismo de las reacciones para la obtención del antiinflamatorio indometacina.

(Ref. 34)
50
g) ¿Cuáles son los reactivos para sintetizar la mebhidrolina en un solo paso sintético?
(Ref. 35)
CH3
N
A + B N
H
h) Dibuje la estructura del intermediario que se obtiene en la síntesis del antihipertensivo

indoramina. (Ref. 36)
H
Br N
A
N + EtOH
N O
H
NaBH4
N O
i) Cuando la 3-etil-3-metilindolenina (C11H13N) se hace reaccionar con ácido clorhídrico y calor, se

obtienen dos productos (C11H13N), los cuales como se puede ver son isómeros del producto
original. Deduzca sus estructuras y proponga mecanismos de reacción razonables que
expliquen su formación.
CH3
CH3
3-Etil-3-metilindolenina
H
N
51
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53
Benzofuranos y benzotiofenos
Benzofuranos y Benzotiofenos
Los tipos de heterociclos aromáticos en los cuales un anillo de benceno está fusionado a un furano
y a un tiofeno son el benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno,
respectivamente. Frecuentemente a este tipo de sistemas fusionados por el enlace b, les llamamos
simplemente benzofurano y benzotiofeno.

HO S
O
OH I
OH
O
O
N I
O CH3
O
Benzofurano Raloxifeno Benziodarona
(Manufactura de resinas) (Antiosteoporótico) (Vasodilatador coronario)
Cl Cl
CH3
O
NH
CH3 OH
CH3
N
NH 2
O
S N N S
O
CH3
Befunolol
(Antiglaucoma) HO O Sertaconazol
Zileuton
(Fungicida)
O (Antiasmático) Cl
Entre las estructuras resonantes que presentan estos sistemas, las más importantes son aquellas
donde la densidad electrónica se encuentra sobre el anillo de 5 miembros, ya que en las demás
estructuras resonantes hay una gran separación de carga además de romper la aromaticidad
bencenoide. El par de electrones no enlazado del heteroátomo forma parte del sistema aromático.
O S
55
Síntesis de benzofuranos y benzotiofenos

R2
H
R2 O R2
1
R
R1
Z OH Z Z R1
[Z = O, S]
(Síntesis tipo Bischler-Möhlau)
(Síntesis tipo Reissert) (Reacción de Rap-Stoermer)
R2 R2
R1 O R2
O
+
O R
ZH Z ZH X R1
Algunas síntesis de benzofuranos y benzotiofenos generales basadas en la construcción del anillo

heterocíclico son similares a las síntesis de indoles: a) Síntesis tipo Reissert, que se utiliza para la
obtención de benzofuranos, a partir de la ciclación-deshidratación de compuestos α-(2-
hidroxiaril)carbonílicos; b) A partir de la ciclación-deshidratación de compuestos α-(2-acilariloxi)- o
α-(2-acilariltiofenoxi)-carbonílicos; c) Síntesis tipo Bischler-Möhlau, a partir de la ciclación-
deshidratación de compuestos 2-ariloxi- o 2-ariltiofenoxi-carbonílicos.

BnO
BnO
Me
Me O3
A
DMS
p-TsOH
CH2
OH O (Ref. 1)
OH
O
O
O A
p-TsOH
H
O Tolueno, Reflujo
Me Me (Ref. 2)
CHO O
+ Cl A
CH3 K2CO3
OH (Ref. 3)
56
NH2
CN
R
R1
+ A 1
R
1) Base
SH 2) MeONa S O
(Ref. 4)
MeO OMe
OMe
MeO OMe
CH3 OMe
MeO
+ A
K2CO3
Acetona O O
O Relujo, 18 h
NO2
Br (Ref. 5)
N
CN
N
A
+ N Na2CO3
Temp. amb., 22 h
SH
Cl
LDA / THF
6h
NH2
N
N
S N (Ref. 6)
OH
CO2CH3 OEt
+ A
K2CO3 O O
OH Acetona
Reflujo (Ref. 7)
O2 N COPh
A
KOH
S CO2H (Ref. 8)
OMe
Cl
O N A
Al2O3
OMe 145 oC, 3 h

Cl O (Ref. 9)
(Ref. 10)
57
p-MeOC6H4
O
+ A p-MeOC6H4
1) K2CO3
HO O O
2) H
Me O
O O
Me (Ref. 11)
(Ref. 12)
O C8H17
C8H17 Ph
Ph + A
Br K2CO3
2 Ph
CH2Cl2 C8H17 O
O Reflujo (Ref. 13)
(Ref. 14)
Este tipo de sistemas llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática, el

benzofurano principalmente sobre la posición 2 y el benzotiofeno principalmente sobre la
posición 3. Estas reacciones son menos regioselectivas que en el indol; pero el anillo heterocíclico
es ligeramente más reactivo que el anillo bencénico. Si hay un grupo atractor de densidad
electrónica en el anillo heterocíclico o un sustituyente donador de densidad electrónica fuerte en el
anillo bencenoide, la sustitución electrofílica aromática se lleva a cabo en la porción bencenoide de
la molécula.
E
+ E + H
Z Z
Z = O, S
58

O
R 1
n-Bu + A
SiO2/Al2O3
R2 Cl
O (Ref. 15)
S
AcO
AcO A
BF3OEt2
+ OAc
-78 oC
S O NH
CCl3 (Ref. 16)
1) A
2) H2O / NaOH
CHO
O O (Ref. 17)
Br
Br2
A
S CH3 (Ref. 18)
O O
NO2
O CH3 O CH3 O
(Ref. 19)
+ CH3CH2COOH A + B
H3PO4
S (CF3CO)2O (Ref. 20)
El benzofurano y el benzotiofeno puede desprotonarse, el hidrógeno en posición 2 es el más ácido,

formándose el anión correspondiente que puede reaccionar con electrófilos.
59

1) n-BuLi
2) CH3I
A
O (Ref. 21)
1) n-BuLi
2) DMF
A
- 78 oC, 5 h
S (Ref. 18)
TsHN
1) n-BuLi
2) A
CH3
O O (Ref. 22)
1) n-BuLi
Boc CH3
2) Me N
F O
N
MeO
S
A O
THF, - 78 oC
N
Boc (Ref. 23)

1) A
2) TMSCl
TMS
N THF, -78 oC N
O O (Ref. 24)
CH3
CH3 OH
1) n-BuLi
2) A
S
S HO
(Ref. 25)
Ejercicios

a)
OH
O OH OH
A
TsOH
CO2CH3 (Ref. 26)
60
b)
CF3
CF3
NH2
CN
Ph
+ A
1) KOH /DMF
CH3 N S
H 2) 20 oC, 10 h CH3 N S O
(Ref. 27)
c)
CH3
AcHN CH3
O AcHN
+ A
K2CO3
OH DMF
O O
120 oC, 1 h (Ref. 28)
d)
(Ref. 29)
e)
NHTs
HO OH
R3
TsNH2
+ A R1
O InCl3
O
CH2Cl2
Reflujo, 6-16 h R2
R1 (Ref. 30)
a) ¿Cómo podría sintetizar un benzofurano a partir de la o-vainillina?
b) ¿Cuál es la mejor forma de introducir un sustituyente en la posición 2 de benzofuranos y

benzotiofenos?
c) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen del siguiente procedimiento
sintético: 2-Hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehído con 2-bromoacetaldehído, después
metilentrifenilfosforano, después adición de acetilenodicarboxilato de dietilo y posterior
oxidación para la obtención de un compuesto tricíclico con fórmula C20H20O6.
d) Proponga una síntesis para la obtención de la amiodarona [2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-

dietilaminoetoxibenzoil)benzofurano] que es usada para el tratamiento de la arritmia cardiaca.
(Ref. 31)
e) Proponga una síntesis para la obtención del 3-(2-aminoetil)benzotiofeno, compuesto que tiene
un efecto más fuerte que la triptamina en el sistema nervioso central.
61
a)
O O
Cl Cl
Br
O
2 A
+
OH CH3CN / K2CO3
PEG-400
N Sonicación
Et (Ref. 32)
b)
C6H5
CO2Me
O
+ A
1) CH3CO2Na
SH
Cl 2) H (Ref. 33)
c)
1) LDA
1) LDA (2 eq.)
2) CO2
2) CO2
3) H A B
3) H
O (Ref. 34)
d)
O3
A B
CH2
O O OH H3PO4
OMe (Ref. 35)
e)
S
NBS
A
MeO CH3CN
Reflujo, 8 h
(Ref. 36)
f)
+ A
EtAlCl2
CO2H
Tolueno
S o S
100 C, 3 h (Ref. 37)
62
g)
R1
+ A
Na2CO3 R2
SiO2-PPA S
SH SiO2 (Ref. 14)
h)
NaNO2
A
Ce(NH4)2(NO3)6, CHCl3
O AcOH
25-73 oC, Sonicación (Ref. 38)
i)
OH
Me
+ Ph A
Cl AcOH
NH4OAc
O O O Tolueno, EtOH
Reflujo (Ref. 39)
j)
Br
A
CH3 CH3
THF
O O
(Ref. 21)
k)
S
NH
CH3
A
CH3 CH3
AlCl3, MeNO2
O O
Temp. amb., 24 h (Ref. 40)
l)
OH
1) n-BuLi
2) A
S
Cl (Ref. 41)
m)
CH2
+ A
Br
CCl3CO2Ag
S (Ref. 42)
63
n)
1) A
Me CH3
2) CH3
N
MeO NHTs
NHTs
O
O
THF, -30 oC O O (Ref. 22)
ñ)
(Ref. 25)
a) A través de la siguiente secuencia de reacciones [de I a III], se pueden obtener derivados del
benzofurano:
i) Síntesis de la oxima de la cetona:
HO-NH3 Cl
O AcONa N-OH
CH3 CH3
ii) Formación de la O-ariloxima:

1) NaH
O O
2)
F N N
O:
O:
N-OH
CH3
CH3 N
O
iii) Formación del derivado del benzofurano:

O
O
N
N :O
:O
CH3 HCl (38%), EtOH O CH3
N 
O 96% + NH4Cl
Proponga mecanismos de reacción razonables para las tres reacciones indicadas. En el caso
de la reacción del inciso iii, es muy aconsejable que tome en cuenta el mecanismo de la
reacción de Fischer para obtener indoles, como una analogía para explicar la formación del
benzofurano.
64
b) La benziodarona es un compuesto que se utiliza como un vasodilatador coronario. Un esquema

sintético para obtener a la benziodarona se muestra a continuación, completa el esquema con
las estructuras de la A a F. (Ref. 43)
CH3
Cl
OH
CHCl3 / NaOH O
A B
(C7H6O2) (C10H10O3)
NaOH
KOH, EtOH
Reflujo
H2N-NH3 OH C
D
(C10H8O2)
(C10H10O)
O
O Cl
HO OH
KOH, Reflujo
SnCl4
HO I
OCH3
Benziodarona
F I
(C17H14O3)
1) I2 / KI, NaOH
E
(C18H16O3) + O
2) HCl
CH3Cl
NH Cl CH3
c) Complete el siguiente esquema sintético con las estructuras de los compuestos que se obtienen
en cada paso.
d) Un medicamento que se usa para el tratamiento de glaucoma es el befunolol, complete las

estructuras faltantes en la siguiente secuencia de reacciones con la que fue sintetizado el
befunolol. (Ref. 44)
CH3
HO O TsO OH
CH3 TsCl
A B
O
Piridina Na / THF / MeOH OH
NaOMe
65
CH3
B C
+
O EtO2CN=NCO2Et
O
PPh3, THF
OH
CH3
O 1) D
O
NH 2) HCl
O
CH3
OH
CH3
e) ¿Qué reactivos se necesitan para realizar las siguientes reacciones? Este método fue utilizado
para la obtención del ()-zileuton, un medicamento utilizado para la prevención y tratamiento de
la osteoporosis. (Ref. 45)
HO NH2
1) A OH
C N
2) B
O
S THF, -20 oC S CH3 HCl / H2O / THF S CH3
50 oC
f) Complete la secuencia sintética para la síntesis del raloxifeno, un medicamento para la

prevención y tratamiento de la osteoporosis. (Ref. 46)
C + D
O
. HCl
1) CH2Cl2 / BCl3 O
2) NaOH / MeOH
3) HCl HO
S
OH
66
g) Deduzca las estructuras de los compuestos que se obtienen de las siguientes transformaciones.
Cl
S CO2H
PCl3
NH
NH2
A B C
(C14H8ClNS)
AlCl3 AcOH
h) El bergapteno es un psoraleno (también conocido como furanocumarina) encontrado en el

aceite esencial de bergamota, en otros aceites esenciales de cítricos y en el jumo de toronja. Es el
producto químico en el aceite de bergamota que provoca fototoxicidad. Complete con las
estructuras faltantes el siguiente esquema sintético de este compuesto. (Ref. 47)
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43. N. P. Buu-Hoi; C. Beaudet, US Patent 3,012,042, 1961.
44. J. Nakano, M. Mimura, M. Hayashida, M. Fujii, K. Kimura, T. Nakanishi, Chem. Pharm. Bull.
36(4), 1399-1403, 1988.
68
45. D. Boschi, M. Giorgis, C. Cena, N. C. Talniya, A. Di Stilo, G. Morini, G. Coruzzi, E. Guaita, R.

Fruttero, A. Gasco, ChemMedChem 5(9), 1444-1449, 2010.
46. J. Domínguez, C. León, Exercise V.8 in Practical Studies for Medicinal Chemistry, Chap. V –
Drug Synthesis, 2006. (http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-V-
8.pdf).
47. E. Bisagni, J. Photochem. Photobiol. 14 (1-2), 23-46, 1992.
69
Imidazoles, oxazoles y tiazoles
Imidazoles, Oxazoles y Tiazoles
Los 1,3-azoles son heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales
uno es un nitrógeno de tipo imina.
Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su
química todavía no está del todo estudiada.
En estos compuestos el par de electrones del nitrógeno de tipo imina no forma parte del sistema
aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del sistema,
razón por la cual los 1,3-azoles son básicos.
N O N N H N S
A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y tiazoles se
puede observar que hay densidad electrónica tanto en el nitrógeno de tipo imina como en todos los
carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el heteroátomo en posición
1 tiene la mayor densidad electrónica seguido por el N-3, y en los carbonos tiene el siguiente
orden: C-5 > C-4 > C-2.
Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- o 5-sustituidos, porque estos compuestos en disolución
presentan estructuras tautoméricas (isómeros).
71
R R
N NH
N N
H
Imidazol 4-sustituido Imidazol 5-sustituido
H2N
H2N
O HO N
OH S
N O
NH 2
H H
N
H H N
OH OH OH H2N
Ditazol Acadesina Amifenazol
(Antiinflamatorio) (Cardioprotector) (Antagonista de barbitúricos y morfina)
CH3
O
O H
NH CH3
S CH3 N
CH3
N
O
HN
HN CH3
N S
H2N N CH3
Sulfaguanol Detomidina 2-Isobutiltiazol
(Antibacterial) (Sedante) (Aroma a tomate, vino)
COOH
N
N NH2 N
CO2H
O S NH2
N L-Histidina
Oxaprozin (Aminoácido esencial) 2-Aminotiazol
(Antiinflamatorio) H (Inhibidor tiroideo)
CH3 N
N
N HO
N S
CH3 CH3 S
O
H
Bendazol N
2,4,5-Trimetiloxazol Luciferina
(Cocoa, café, hígado (Vasodilatador (Compuesto luminiscente
de puerco cocinado) coronario) de la luciernaga) CO2H
72
CH3
O
HOOC CH3 Cl N
N
N N N CH3
CH3 HO N
Benoxaprofen H2N
O
1-Acetilimidazol S
(Analgésico, (Saborizante en tabaco Tiamina
antiinflamatorio) Cl y pescado) (Vitamina B1)
Síntesis de imidazoles, oxazoles y tiazoles
R2
R2
R2 O
NH a) Z' = NH
N Z'
b) Síntesis de
R3 R1 Davidson (Z'=O)
Síntesis de R3 R1
O O Z R3 Z R1
Robinson-Gabriel
(Z = O) Z = O, NH, NR, S
Síntesis de
Gabriel a b
(Z = S)
R2 NH2
R2 O R2 O
X
NH2 O
+ + +
R3 O O R1
R3 X HZ R1 R3 ZH X R1
Síntesis de Hantzsch
(Z = S)
Síntesis de Blümlein-Lewy
(Z = O)
R2
R2 O H
N
+ 2 NH3 + O
3 1
R R Síntesis de R1
N R3 O
H Debus-Radziszewski
La mayoría de las rutas sintéticas están basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonílico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo) y su
posterior ciclación NH3, H2S o H2O en medio ácido. Para la obtención del compuesto tipo
1,4-dicarbonílico se han usado sustitución entre ácidos carboxílicos y sus derivados con
α-halocarbonilos o α-amino-, α-hidroxi- o α-mercaptocarbonilos. Algunas síntesis reportadas para
este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch, Blümlein-Lewy y Davidson; pero si
se usan amidinas en estas síntesis, como derivado de ácido, se obtienen imidazoles.
Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sintética que es a partir de la condensación de un
compuesto 1,2-dicarbonílico, un aldehído y exceso de amoniaco (síntesis de Debus-
Radziszewski). Una modificación a esta reacción es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.
73

Ph
Ph O
NH4OAc
A N
+
LiBF4 CH3
Ph
Ph O 120 oC N
CH3
H (Ref. 1)
Me
Me Me Me
O
Me
O
N A Me
N
N
N CH3CO2H
O O N
Ph
Ph O
O (Ref. 2)
O
NH2
N O
+ A
DMF
H2N NAc
O Br (Ref. 3)
O2N
O Me
A
S
O2N
EtOH, 50 oC N
Br
NH CO2Me
S (Ref. 4)
O
N
N
N NH
O
A
POCl3
Reflujo O
(Ref. 5)
Ph
O N
NH2
+ A + CH3CO2NH4 Ph Ph
Ph H N
Ph K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2
Ph (Ref. 6)
CH3O
O
N
Reactivo de
Lawesson
BnO2C
A CH3
S
BocHN (Ref. 7)
74
N3
Cl O
OH
O
NH4OAc
+ N
A
Piridina, DMAP AcOH, 118 oC O
0 oC
N3
(Ref. 8)
N N
+ A
DABCO N
CH3
Br THF, 45 oC S
(Ref. 9)
Me
Me Ph N
H
N
N
N + A NH2
Ph O
NH2 EtOH
O S
S
Me (Ref. 10)
O
H
O O N
O O
A
Ph3P / I2 / Et3N
O CH3
O CH3 O CH3 CH2Cl2
Temp. amb. (Ref. 11)
O
NH4OAc
O N
+ A
LiBF4 O
120 oC N
H (Ref. 1)
75
Br
O
+ A
Cl
CH3
CH3
HS NH (Ref. 12)
HO
OEt
N
OEt
H2N + A OEt
EtOH, Reflujo O
BF4 O 4h
O (Ref. 13)
CH3 CH3
H O HN
N O
+ A
NH3 líq.
Cbz H2N HO CH3 70 oC, 20 h
Br (Ref. 14)
NH2
N
+ A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
SH Sin solvente, 50 oC S (Ref. 15)
NH2
O
PEG
NH O
CH3 N
O
+ SH
A
TFA, EDC PEG
DCC, DMAP N
CH2Cl2
HO2C SH CH3
(Ref. 16)
En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitución electrofílica
aromática, aunque el imidazol es el más reactivo a este tipo de reacciones pero el mecanismo por
el que se llevan a cabo es a través de la formación de la sal correspondiente. Pero si el anillo se
encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrónica hace que se active hacia las
SEAr.
76
E
N N
E + H
G G
Z Z
G G
N N
E
+ H
E
Z Z
N N
E + H
G E G
Z Z
G = Grupo donador de densidad electrónica; Z = O, NH, NR, S
N Br2
A
Ph Benceno, Reflujo
O (Ref. 17)
CH3
CH3
N
N A
O
CH2Cl2
S
S
0 oC, 18 h
Cl3C (Ref. 18)
O2 N
COCCl3
N
HNO3 / Ac2O
A (CH2)n
H2SO4
N
COCCl3
O2N (Ref. 18)
CH3
N ArN2 BF4
A
NaHCO3, H2O
NHCOCH3
O < 10 oC (Ref. 19)
77
CH3 CH3
N 1) A N
O
2) H2O
CH3 CH3
N N
H
H H (Ref. 20)
CH3
ClSO3H N
A
HO3S NH2
S (Ref. 21)
CH3
N
CH3COCl CH3
OSiEt3
A N
Zn(OTf)2 / Piridina O
CH2Cl2-THF CH3
Temp. amb. (CH2)2Ph
(Ref. 22)
Cl CH3
1) DMF / POCl3
N
2) H2O
A H
N
O
H (Ref. 23)
N
HNO3
A
NH2 H2SO4
S (Ref. 24)
Reactividad frente a nucleófilos
Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halógenos se puede llevar a
cabo la sustitución nucleofílica aromática siempre y cuando se encuentre en C-2 o vecino a un
grupo atractor de densidad electrónica.
78
N N
Nu: + Cl:
Cl Nu
Z Z
( :Nu )
G G
N N
Nu:
+ Cl:
Cl
Z Nu
( :Nu ) Z
Cl
Nu
N
Nu: N
G + Cl:
Z ( :Nu ) G
Z
G = Grupo atractor de densidad electrónica; Z = O, NR, S
El oxazol sin sustituyente que sea un buen grupo saliente en C-2 puede sufrir el ataque de un
nucleófilo, lo que causará la apertura de anillo. Esta reactividad es útil ya que puede ser una
opción para obtener imidazoles.
N N
Nu:
O ( :Nu ) Nu
OH
Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reacción de Chichibabin, son muy
escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para este tipo de
reacción son con becimidazoles.
N N
NaNH2 (H: )
+
Z NH2
Z
Z = S, NR
N N
NaNH2
+ (H: )
N NH2
N
R R
79
EtO2C
N BrZn N
A
Cl Pd(PPh3)4
O
THF, 65 oC (Ref. 25)
N
NaCN
A MeO
CN
S (Ref. 26)
N
N CH3
A
O2 N
O2N Br S CH3
S DMF
O2 N (Ref. 24)
N N
A
Ac NH2 Ac N
O N
H2O
H (Ref. 27)
N
NaNH2
A
N (CH3)2NH, 110 oC
CH3 (Ref. 28)
CH3 CH3
CH3 CH3
N A N
Decalina,
S NH2
150 oC, 22 h S (Ref. 29)
CF3 CF3
N N
K2S
2 A S
CH3CN, Reflujo O O
S S
Diciclohexil-18-corona-6 (Ref. 30)
80
Ph
N
H2NCHO
A
140 oC, 2 h
O
(- CO) (Ref. 31)
KSH S
A
(Heterociclo) DMF, t-BuOK CH3
N
25 oC, 30 min
O (Ref. 32)
Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrógeno del 1H-imidazol es el que presenta la mayor
acidez, por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede reaccionar con
electrófilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.
N N
NaH
N N
H Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el
de la posición C-2.
N N
n-BuLi
Z = O, NR, S
Z Li
Z
Los hidrógenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos también son ácidos, por lo que al
formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos.
N N
n-BuLi
R Z = O, NR, S
R
Z Z
Li

OTBS OTBS
CH3 CH3
o
1) A / -78 C
N 2) I2
CH3 N
CH3
O I
O (Ref. 33)
81
N 1) K (metálico)
2 2) Br(CH2)nBr
A
COCCl3
N
H (Ref. 18)
CH3
1) n-BuLi, EtOCOCl O
N
2) MeNH2
A NHMe
S (Ref. 34)
Br N O
O N
A
NaH, HMPA
(Ref. 35)
CH2
N
1) / Et2O
Li
S
MeO 2) NaBH4 / MeOH, 0 oC
NHBoc A
O (Ref. 36)
EtO2C O
N
A EtO2C
N
O SO2Ph Et3N, TiCl4

CH3
THF, CH2Cl2 O SO2Ph
CH3
Temp. amb., 3-6 h (Ref. 37)
1) n-BuLi / -78 oC, THF

O 2) Cl3CCCl3
A
Reflujo, 42 h
S
(Ref. 38)
82
Ejercicios

a)
OH
Cl O
O
NaN3
+ O
A
Piridina, DMAP o N3
DMF, 80 C
Br 0 oC O O
AcOH, 118 oC NH4OAc
B
(Ref. 8)
b)
CHO
CH3CO2NH4
+ N N
+ A
EtOH
CH3
O O
(Ref. 39)
c)
O
O
N
CH3
Reactivo de Lawesson CH3
A Ph
THF S
Reflujo CH3 (Ref. 11)
d)
N
NH
NH2
+ A
AcOH, 50 oC S
HS NH2 (Ref. 40)
83
e)
O Br
N
N
+ A
O2N
Disolvente con baja O
presión de vapor
O2 N Ultrasonido
35 oC (Ref. 41)
f)
CHO
O
AcONH4
+
A
MeOH, Temp. amb.
HO OH
CF3 (Ref. 42)
g)
O
Ph NH2
+ Br
A
CO2Et 1) NaHCO3, THF, Reflujo
O
2) Ác. trifluoracético (Ref. 43)
h)
CH3
CH3
CH3
CH3
N CH3
CH3 N Cl
+ A
N
1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC
CH3 N H CH3
2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC CH3
CH3
CH3
CH3 (Ref. 44)
i)
S
1) KHCO3 / DME, -15 oC
R 2) BrCH2COCO2Et
NH2 A
3) TFAA, 2,6-Lutidina, DME, -15 oC
NHBoc (Ref. 45)
84
j)
CH3
N
CH3 N + A
o
80 C, 4 h
O
CH3 (Ref. 46)
k)
Me
N
NH4OAc
A
AcOH Et
N
Reflujo, 8 h
(Ref. 47)
l)
CO2Et
S N
CN B
PhCOCl H2S H
Ph N
A S
NH2 MeOH, Reflujo, 2 h
NH3 25 oC, Piridina NH4OH O
Cl NH
0.5 h 25 oC, 4 h
O
Ph
(Ref. 48)
a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
b) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-3) en los 1,3-azoles es:
i) parte del sistema aromático π y por lo tanto el N-3 es neutro.
ii) parte del sistema aromático π y por lo tanto el N-3 es básico.
iii) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto el N-3 es ácido.
iv) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto el N-3 es básico.
c) A través de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la cocción de la
carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reacción de la cisteamina con 2-oxopropanal. Esta
reacción fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a continuación.
Proponga un mecanismo de reacción lógico para la obtención del producto. (Ref. 49)
SH H O NH
O
+
o
NH2 O 6 C, 18 h S
CH3
CH3
85
d) ¿Por qué la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol?
e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol se
encuentra en una concentración de 0.1 a 18 µg/L y tiene un olor a carne y a cacao. En general,
la formación de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azúcar más abundante, la
D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en D-gliceraldehído y
piruvaldehído.
H
H H
H O H O H O
C H OH
C C H
C
H O H O H OH
O
H O H H O H H O
H O H
H O H H O H H O H
H O H
H O H H O H H O H
H O H
O H O H O H
O H
H
H O H H H
C H C H H
C CH3
H O
OH O H
O O H
H O O H O H +
O C
H O H H O H Retroaldólica
O H
H O H O
H O H H O H
D-Gliceraldehído
H O H
O H O H
O H
CH3 O
O H
Piruvaldehído
Una vez formados los dos compuestos carbonílicos, estos reaccionan con grupos amino que
provienen de la descomposición de aminoácidos y con ácido sulfhídrico (que proviene de la
descomposición de la cisteína), y se forma un anillo de tiazol como se muestra a continuación:
H O
CH3 O
H2S
+ A + B
H O H NH3
O H (C3H7NO2) (C3H6O2S) O H
C
(C6H9NO2S)
¿Cuál es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C? (Ref. 50)
86
f) La aminocetona A se benzoiló con cloruro de benzoilo enriquecido con el isótopo radioactivo

oxígeno-18. La amida correspondiente B, se trató con ácido sulfúrico concentrado y con calor.
Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con
carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5-difeniloxazol C. Con un contador
Geiger, se determinó que en las aguas madres no se encontraba el isótopo radioactivo del
oxígeno-18, y que éste se encontraba completamente en el producto C. Proponga un
mecanismo de reacción que esté de acuerdo con estos datos experimentales. (Ref. 51)
18
O
O
O Cl
CH3
CH3
HN
NH2
Et3N
B
A O
18
1) H2SO4
2) Na2CO3
CH3
N
O
18
g) Los imidazoles 4-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio tautomérico con los

imidazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversión.
R R
N NH
N N
H
h) La proxifilina (cardiotónico y broncodilatador) es una base xántica que puede obtenerse por dos
métodos diferentes. En ambas síntesis se parte de la teofilina (un producto natural). En una de
las rutas sintéticas se forma la sal de la teofilina y mediante una reacción de sustitución
nucleofílica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina. Proponga otra estrategia
sintética para obtener la proxifilina a partir de la teofilina. (Ref. 52)
OH
O O
H
CH3
CH3 N CH3 N
N OH N
+ Br
NaOH
O N N O N N
CH3 (S)-Proxifilina
Teofilina
CH3 CH3
87
i) Complete las siguientes reacciones y dé una respuesta a las preguntas planteadas.
NH2 N
Cl NH3
CH3 CH3 + A
+
CH3 (C6H10N2)
N
O O CH3 H H
NH2
Cl NH2CH3
CH3 B
+
H (C7H12N2)
O O CH3
i) ¿Cuál es la relación que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reacción?
ii) ¿Por qué en la segunda reacción sólo se obtiene un compuesto heterocíclico?
a)
C8H17
N
NBS
A
CHCl3
O (Ref. 17)
b)
CH3 EtO2C
BrMg CH3
N
CH3
CH3
A
ZnBr2 S
Pd(dppf)Cl2 (Ref. 53)
c)
N N
A
NH2
N (CH3)2NH, 110 oC N
(Ref. 54)
d)
N
NH3
Ac NH2 A
O
H2O (Ref. 27)
88
e)
Br Br
N O N
+ A
+
Br
O2N CH3 O2 N CH3
N Ar KOH, C2H5OH N
H O
Ar (Ref. 55)
f)
N N
1) n-BuLi / THF, -78 oC

SPh
N
N 2) A / THF, -78 oC a Temp. amb.
O S O O S O
NMe2 NMe2
(Ref. 56)
g)
1) n-BuLi / -50 oC N
N OR OR OR
2)
O
N
CHO CH3
O
A
HO OR
O
R = TBDMS (Ref. 57)
h)
O2 N
BF3-N2O4 N
A
MeNO2 CH3 NO2
101 oC, 1 h S
(Ref. 58)
i)
N OMe
N
MgI
Br A
O (Ref. 59)
j)
CF3 CF3
N N
A CH3
F O
O O
OCH3 Et3N, THF OCH3
(Ref. 60)
89
k)
O S
A
CH3 CH3
N DMF, t-BuOK N
25 oC, 30 min
O O (Ref. 32)
l)
CH3
CH3 N
N NH2
CH3
CH3 N
A
CH3
Reflujo, 2 h N
O (Ref. 32)
m)
Br
Me
Cl
N
Br NaBH4
A B
OHC o MeOH, 0 oC
N K2CO3, DMA, -10 C
H (Ref. 61)
n)
CF3
N NaH
Br-CH2-CH2-Br
A
F3C N N
DMF, 2 h
H (Ref. 62)
ñ)
Bn
CH3 N N
O HO
O N
CH3 Bn + A
S
O O
CH3
O
CH3 (Ref. 63)
90
o)
Cl
N
AcNH N
N F 2BF4
(Selectfluor)
CO2Et A
N MeCN, Temp. amb.
CH3 (Ref. 64)
a) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los enlaces
en el mecanismo de reacción de obtención de la tiamina. (Ref. 65)
H
AcO(CH2)2 SH N N Me AcO(CH2)2 S N N Me
+
N N O HN N
Me O H Me O
H
H O
< 40 oC
CH3 S H2N N N N Me
Me S
O(CH2)2 AcO(CH2)2
N N N
O N
Me Me
OH OH
H Cl
H2O
H2N N Me
S
S H2N N Me
HO(CH2)2 HO(CH2)2
N N
N
N
Me Me Cl
OH
b) El indoxol, un diarilindol, es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no es

usado. Algunos estudios han demostrado que la actividad biológica se mantiene cuando el
núcleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensación en un solo paso del 4,4’-
dimetoxibenzil con acetato de amonio y el hemiacetal etílico del trifluoroacetaldehído da el
flumizol, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo para la obtención del flumizol.
(Ref. 66)
c) Los derivados de fluorohistidina, aminoácidos no naturales, están siendo utilizados para

estudios biológicos incorporándolos en la biosíntesis de enzimas (en lugar de la histidina).
Completa el siguiente esquema sintético para la obtención de la ()-4(5)-fluorohistidina.
91
(Ref. 67)
NH2
1) NaNO2
N
2) HBF4 (ac) / h LiAlH4
A B
(C6H7FN2O2) (C4H5FN2O)
EtO2C Et2O
N
NHAc SOCl2
F
NH2 EtO2C CO2Et
N
D Na C
HCl 6 N (C4H4ClFN2)
HO2C (C13H18FN3O5)
o
N 95 C EtOH, 5 oC
H
(+
_ )-4(5)-Fluorohistidina
d) La síntesis del oxaprozin, un antiinflamatorio, es una patente francesa de 1968 de Serono, Ist
Farm de la cual no se tiene reportado quien la realizó. A continuación se muestra un esquema
sintético de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e intermediarios
faltantes. (Ref. 68)
H O
NH2
N
A OEt
O
O
O
POCl3
C Hidrólisis B
(C18H15NO3)
e) En 1968, Marchetti et al. sintetizaron una serie de 4,5-difeniloxazoles 2-sustituidos y probaron su

actividad biológica como analgésicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos presentaron baja
toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4,5-difeniloxazol fue obtenido por dos
rutas. Completa el esquema sintético y escribe el mecanismo por el cual se llevan a cabo las
reacciones. (Ref. 69)
92
Br
A
O
DMF
Reflujo, 2 días
N
NHEt2 NEt2
O
Benceno
Reflujo
B
f) La reacción de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia de una

base da un tiazol 2-sustituido vía un iminotioéster; la saponificación del sustituyente de ese
tiazol produce el ácido fenclózico, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo de las
reacciones correspondientes. (Ref. 70)
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95
Pirazoles, isoxazoles e isotiazoles
Pirazoles, Isoxazoles e Isotiazoles
Los 1,2-azoles son heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales
uno es un nitrógeno de tipo imina.
Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su
química todavía no está del todo estudiada.
En estos sistemas el par de electrones del nitrógeno de tipo imina tampoco forma parte del sistema
aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del sistema,
razón por la cual los 1,2-azoles son básicos.
O N H S
N N N
De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las primeras
tres que se muestran a continuación son las que más contribuyen a estos sistemas, se ha
calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrónica es mayor en el
heteroátomo de la posición 1, seguido por el nitrógeno de tipo imina y después del carbono en
posición 4.
Al igual que en los 1H-imidazoles 4- o 5-sustituidos, los 1H-pirazoles 3- o 5-sustituidos en

disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros).
97
R R
N NH
N N
H
Pirazol 3-sustituido Pirazol 5-sustituido
N
H O O S
N
OH CH3
N S
N
H
N
CH3 CH3
O H2N
Himexazol Fomepizol
(Fungicida agrícola, (Antídoto para el
regulador para el crecimiento envenenamiento con Sulfasomizol
de plantas) metanol y etilenglicol) (Antibacterial)
CF3
N
N
CH3 O
HN
(CH2)7 CH3
NH
N
Celecoxib
(Antiinflamatorio)
O S
Isocarboxazida O S O Octilinona
(Antidepresivo) N (Fungicida, preservar la piel,
O CH3 NH2 biocida en cosméticos)
CF3
OH
CH3 CH3
O H
CH3 H
N
N CH3
Leflunomida H N H H
(Enfermedades N
autoinmunes) N N Estanozolol Etisazol
CH3 H (Esteroide anabólico)
O H S (Fungicida)
O O
S NH2
O NH2 NH
N S
N O
O Betazol O
N (Diagnóstico del sida)
Zonisamida Sacarina
(Anticonvulsionante) H (Endulzante no calórico)
98
CH3 CH3
N N
O
SO3
Cl
N N CH3
H
N
O
O
N O
N NH
S
N
CH3 O
N O
Reactivo K de Woodward N Sildenafil Ziprasidona
(Formar enlaces peptídicos) CH3 (Disfunción eréctil masculina) S (Antisicótico)
Síntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles
R2 R1
H 1
R2 R1
R
R2 Z=S
Z = O, NH, NR
3
R R3 NH
N
N R 3
Z S
Z
HO
GS
Síntesis de Claisen (GS = Grupo Saliente)

[Z = O] NH3,
P2S5, NH4SCN
[Ox]
R2 R1
R2 R1 R2 R1
HZ NH2
3
R N R3 O
R3 O
X
O ZH
O
En general, los 1,2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos. La

ciclocondensación de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (síntesis de
Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles, pero se pueden obtener mezclas de
este tipo de compuestos si el compuesto β-dicarbonílico es asimétrico. Los isotiazoles se pueden
obtener por oxidación de β-iminotionas (preparadas a partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos) y
posterior ciclación, o por ciclación de β-halovinilcarbonilos con tiocianato de amonio; ambos
procesos de ciclación involucran la formación del enlace N-S vía una sustitución nucleofílica del
nitrógeno sobre el átomo de azufre.

O O
NH2OH / HCl
A
CH3 CH3 DMSO (Ref. 1)
99
CH3 CH3
NHNH2
N
CH3
+ A N
BMImHSO4
CH3 CH3 60 min CH3
CH3 (Ref. 2)
F
NH4SCN
A
Acetona S
N
S
CH3 (Ref. 3)
NH2
A
S S H2O2
MeOH, Temp. amb.
CH3 NH2 1h (Ref. 4)
NHCH3 NHCH3
O O
CO2Et
A
CO2Et
MeOH, Reflujo, 2 h
O
O N
O (Ref. 5)
N
NH
NH2NH2 / H2O
A
CH3CO2H, EtOH
Reflujo
BnO (Ref. 6)
R2 R2
R1 H A R1
Cl O S N (Ref. 7)
CH3
Cl
CH3
NH2OH / HCl CH3
A CH2
NaOH 10% N KOH
CH3
20 oC O N
CH3
O (Ref. 8)
100
NHNH2
O O
+ A
ClF2C H AcOH
2h
(Ref. 9)
Cl Cl
O O
H2 / Ni Raney P2S5
A
EtOH, Temp. amb, 16 h Cloranil, Tolueno, Reflujo
N 20 min N
CH3 CH3
O S
(Ref. 10)
CH3 O O
+ A
CH3O NaOC2H5, EtOH, Temp. amb.
EtO OEt
NH2OH / HCl
B
EtOH, Reflujo (Ref. 11)
OH O
OH O O
CH3
A NH2-NH2
+
o
LiHMDS, THF, -78 C B
OMe OMe
OMe
(Ref. 12)
CH3
NH4SCN
H A
DMF, 70 oC,
16 h
Br (Ref. 13)
NO2 O NO2
A
H
MeOH, THF, N
Cl 20 oC, 10 min S
O2N S O2N
(Ref. 14)
101
En los 1,2-azoles la sustitución electrofílica aromática ocurre en la posición 4 debido al efecto

electroatractor que ejerce el N-2. Si el anillo está sustituido con un grupo donador de densidad
electrónica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr.
E
E +
N N H
Z Z
G E G
E
N N + H
Z Z
E
N E + H
G N
Z G
Z
G G
E
N N + H
Z E
Z
G = Grupo donador de densidad electrónica; Z = O, NR, NH, S
Cl CF3
N
N
Cl2
Cl
A
AcOH
SO2NH2 (Ref. 15)
NH4NO3
A
N
TFAA, 25 oC
O (Ref. 16)
CH3 HO3S CH3

A
0 oC-185 oC
N N
H2N H2N
S S (Ref. 17)
102
CH3
CN
CH3
CH2 N
N
O N
A
Cl Cl
HCl, MeCN
O2
CF3 (Ref. 18)

CH3
N
N
O NBS (2 equiv.)
A
(Ref. 10)
O
CH3
Ph CH3
A
N AlCl3, 90 oC
Cl N
N Cl
N
p Tol
p Tol (Ref. 19)
O O
(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3 O2N CH3
O O
A N
CH2Cl2 CH3
O (Ref. 20)
Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina, lo que
causará su apertura con la subsecuente formación del 5-aminopirazol.
Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halógenos, en las
posiciones 3 o 5 se puede llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática, generalmente siendo
más favorable en la posición 5. Cuando el halógeno se encuentre en C-4 se podrá sustituir por un
nucleófilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrónica en la posición vecina.
103
Nu: + Cl:
N N
Cl Nu
Z ( :Nu ) Z
Cl Nu
Nu: + Cl:
N N
Z ( :Nu ) Z
Cl Nu
Nu:
N N + Cl:
G ( :Nu ) G
Z
Z
Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrónica
CH3 S
N Na2S
2 A
DMF, 60 oC,
N 2-3 h
Ph O
Cl (Ref. 21)
NC Cl NC NHBn
A
N N
Ph 2.5 h Ph
S S (Ref. 22)
NC Cl
CH3ONa
A
THF N
CH3O
S (Ref. 23)
O
O
Cl O-t-Bu
NH
N A
Cl DMSO, 80 oC, 24 h
S (Ref. 24)
O2N
MeNHNH2
N A
CH3 EtOH, Reflujo, 15 h
O (Ref. 25)
104
O
CH3
CH3 NH4SCN
H NH4SCN
A
o N
DMF, 70 C,
NCS
Br Br 2h S
(Ref. 13)
Cl
NH
+ N
N A
PhCl, 120 oC, 20 h
S
N
S (Ref. 26)
Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrógeno del 1H-pirazol presenta la mayor
acidez, por lo que se puede formar el anión correspondiente, el cual puede reaccionar con
electrófilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.
NaH
N N
N N
H Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el
de la posición C-5.
n-BuLi
N N Z = NR, S, O
Z Li
Z
Los hidrógenos del carbono alquílico unido en la posición 5 de los 1,2-azoles son ácidos, por lo
que al formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos. Los hidrógenos del carbono
alquílico unido en la posición 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos ácidos que los
anteriores.
n-BuLi
N Li Z = O, NR, S
N
Z
Z
R
R
Li
R
R
n-BuLi
N Z = O, NR, S
N
Z
Z
105
Prediga el producto principal, las materias primas o los reactivos en las siguientes
reacciones:
O
OCH3
N CH3I
H A
N K2CO3, DMF
Cl 50 oC
(Ref. 11)
CH3
CH3
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
N
S I
S (Ref. 27)
H
O2 N
O
O2N
A
N
Ac2O, Piperidina
S
150 oC (Ref. 28)
Cl
Ph
CH3 CH3
A +
N
CH3 N
Li
O
N CH3
CH3 N
CH3 (Ref. 29)

N
NH
BrCH2CH2OH
A
NaOH, Dioxano, 80 oC,
Cloruro de benciltrietilamonio
BnO (Ref. 6)
Cl
N 1) n-BuLi / Hexano
N 2) A / 2 h N
3) pH = 3 N
Me OEt
H
OEt
Cl (Ref. 30)
106
CH3
1) LDA
2) RCO2Me
N A
CH3
O (Ref. 31)
N
H2N O
N
N A O
H2N N
N H2 N
+ N
H K2CO3, DMF
(Ref. 32)
O
A
CH3 CH3
HO
N N
O
Li
CH3
N CH3
CH3 N
CH3 (Ref. 29)
CH3
CH3
1) A
2) B(Oi-Pr)3
N O
N N
B
N
CH3
SEM
O
SEM
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
CH3 (Ref. 33)
OBn
EtO2C CO2Et
EtO2C
N
+ A
N o S
LDA, -78 C, Et2O
EtO2C
Boc
NHBoc (Ref. 34)
107
Ejercicios

a)
NH2OH Me
A
H14[Na P5W30O110]
O N
130 oC, 45 min (Ref. 35)
b)
O O
+ NH2NH2 A
90 oC, 5 h
(Ref. 36)
c)
Br S
CH3 CH3 N
H
CH3 CHO CH3
A
O
H N H
Urea, DMF
microondas
Br 360 W, 10 bar S
CH3 CH3 (Ref. 37)
d)
O O O
SO2
N (CH2)4 NH2OH
A + B
H Diisopropiletilamina
O 50-60 oC
CH3 (Ref. 38)
e)
CO2Et
O O
A
CH3 CO2Et H2SO4 N

CH3
N
H (Ref. 39)
f)
CHO
NH4SCN
Br A
Urea, DMF
N
microondas, 360 W
140 oC, 10 bar, 3 min
H (Ref. 37)
108
g)
CH3
O O
N
CH3
A O
(Ref. 40)
h)
CH2
CH3
NH2NHMe
A
(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
N
MeCN, Reflujo Ph
N
CH3 (Ref. 41)
i)
A N
Br2 CH3S
S (Ref. 42)
j)
MeO
NH2OH-HCl
N A
N CH3CO2Na
H(CF2)2 Me
O O (Ref. 43)
k)
O
O O CH3
EtO
A
CH3 CH3 EtOH, HCl
N
Reflujo, 2 h CH3
N
EtO O
Ph (Ref. 44)
l)
H H
O O
NH4SCN exceso
A
Cl Cl Acetona
CF3 F3C (Ref. 45)
109
m)
O
CH3 O O
+ A
Cl 1) NaOCH3, MeOH, Temp. amb.
CH3O OCH3
2) MeOH, HCl, Temp. amb.
Cl NHNH2
N N
B
1) NaOCH3, MeOH, Reflujo
2) H2O, Reflujo (Ref. 11)
n)
CH3
N
NH2OH-HCl CH3
A O
CH3COOH O
Ph (Ref. 46)
ñ)
CH3 NH2
A
H2O2 S
MeOH, Temp. amb. N
8h
(Ref. 47)
a) Complete el siguiente esquema. ¿Qué relación existe entre los compuestos A y B? ¿Por qué
sólo se forma un heterociclo en la segunda reacción?
CH3
O O
CH3 NH2NH2 N B
CH3 +
CH3 N
H (C6H10N2)
A
H
O O
CH3 MeNHNH2 C
H (C11H11N3O2)
NO2
b) Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles

5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversión.
c) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solución se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi-

5-propilpirazol. Sin embargo, la metilación con sulfato de dimetilo sólo produce el 5-carboetoxi-
1-metil-3-propilpirazol. Dé una explicación para esta regioselectividad.
110
d) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-2) en los 1,2-azoles es:
i) parte del sistema aromático π y por lo tanto el N-2 es neutro.
ii) parte del sistema aromático π y por lo tanto el N-2 es básico.
iii) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto el N-2 es ácido.
iv) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto el N-2 es básico.
a)
O N
NH2
HOSO3NO
A
S S
DMF
N
CH3 (Ref. 4)
b)
R R
A
N N
Cl PhS
O THF, 65 oC O (Ref. 48)
c)
N OH
NH
(Boc)2O
OH
A
Et3N, CH2Cl2
N
Me Temp. amb., 12 h
Bn (Ref. 49)
d)
O
OEt
NBS
A
N (NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN, Reflujo
O
CH3O
(Ref. 11)
e)
O2N CH3
NaOH
A N
HO
MeOH S
Reflujo, 24 h (Ref. 50)
f)
OBn OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min Ph
N N
S S
O (Ref. 34)
111
g)
Ácido clorosulfónico
N A
CH3
N
Ph (Ref. 51)
h)
NC SNa
Na2S-9H2O
Br(CH2)4Br
A B
N
Ph
S (Ref. 52)
i)
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) MeOD
A
N
S (Ref. 34)
j)
OHC
N
N
N
N N
N
A
CF3CO2H
Reflujo, 12 h
NO2 (Ref. 53)
k)
Br CH3 NC CH3
A
N N
CH3 190 oC CH3
S S (Ref. 54)
l)
CH3
CH3
O
+ A
N O
CH3 N
O N
O
N
OMe (Ref. 55)
m)
1) DMF / POCl3
2) H2O
N A
90 oC, 2 h
N
CH3 (Ref. 56)
112
n)
NC I
BocNHNH2
A
N CuI, Cs2CO3
Ph 1,10-Fenantrolina,
S
DMF, 80 oC, 0.5 h (Ref. 57)
ñ)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N N
S HO2C
S (Ref. 54)
o)
I CH3
I2
A
HNO3 N
2h CH3
S (Ref. 58)
p)
NC Cl
NC N
A
N
Ph N
S Ph
S (Ref. 59)
q)
F
CO2Et N
F N F
3 N A
N NaH, DMF
50 oC, 12 h
H (Ref. 60)
r)
CH3
CH3 H
+ A N
CH3 O Et2O CH3 S
CH3 (Ref. 61)
a) Una síntesis del celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, antiartrítico y candidato para

combatir el cáncer de pulmón, se muestra a continuación. Complete el esquema sintético y
proponga un mecanismo de reacción. (Ref. 15)
113
CF3
O
O O
A N
CH3 B
CF3 N
HCl Me
NaOMe, MeOH
Me EtOH, Reflujo
Me
SO2NH2
b) En 1998, la química fue protagonista de una historia que causó una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
búsqueda de un fármaco para el corazón, Pfizer descubrió un compuesto que permitió a los
hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil). Completa el
esquema sintético para este compuesto bicíclico (pirazol[4,3-d]pirimidina). (Ref. 62)
114
c) Proponga un mecanismo de reacción y complete la ruta sintética mostrada a continuación para

la obtención de la isocarboxazida, que es un fármaco utilizado como antidepresivo. (Ref. 63)
O
O
O OEt
+ CH3 B
A
OEt
CH3 CH3 Base N
O O CH3
O
H O
1) NaOH, H2O
2) SOCl2
NH2NH2
E C
D
NaBH4
d) En el año 2000 reportaron el diseño, síntesis y estudios farmacológicos de una nueva clase de
3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. Completa la ruta sintética que se
muestra a continuación para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-
il)isoxazol-3-ol]. (Ref. 64)
OC2H5
O
OC2H5
O A
O N O
O
NaOH N
O
OCH3
CH3O
1) NH2OH-HCl, NaOH
2) HCl conc.
4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)- (C25H24N2O4)
isoxazol-3-ol HBr, AcOH
(C23H22N2O2)
115
e) Completa la ruta sintética que se muestra a continuación para la obtención de 3-isotiazololes,

que desafortunadamente no presentaron actividad importante como antagonistas de GABAA.
(Ref. 65)
OC2H5
O
O
NH2
O B
NH3 ac. SH
O N A HCl, EtOH
O N
OCH3
OCH3
I2 / K2CO3
Br
OEt
C
EtBr
NBS
O N N D
S
K2CO3
OCH3
HBr, AcOH
HBr, H2O
f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y más potentes antifúngicos, son fitoalexinas
producidas por plantas crucíferas. Completa y escribe el mecanismo de reacción para la
siguiente ruta sintética realizada para la obtención de la brassilexina. (Ref. 66)
NaSCN
PBr3, DMF NH3
O
C9H6BrNO C9H6N2S
CHCl3 Urea, DMF
N
microondas
60-70 oC, 5 h
H 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
116
Referencias
1. A. M. Rodríguez, A. Juan, M. V. Gómez, A. Moreno, A. Hoz, Synthesis 44, 2527-2530, 2012.

2. Y. Zhang, H. Jin, X. You, Z. Shang, Chin. J. Org. Chem. 31(3), 387-391, 2011.
3. A. Amirhamzeh, M. Vosoughi, A. Shafiee, M. Amini, Med. Chem. Res. 22(3), 1212-1223, 2013.
4. E. C. Taylor, E. Wachsen, J. Org. Chem. 43(21), 4154-4158, 1978.
5. T. Nasu, T. Tagawa, K. Imafuku, J. Heterocycl. Chem. 35(2), 389-396, 1998.
6. M. Allahyari-Devin, B. Abedi, L. Navidpour, A. Shafiee, J. Iran. Chem. Soc. 10(1), 43-53, 2013.
7. B. Schulze, G. Kirsten, S. Kirrbach, A. Rahm, H. Heimgartner, Helv. Chim. Acta 74(5), 1059-
1070, 1991.
8. Sh. T. Akhmedov, N. S. Sadykhov, V. M. Ismailov, M. A. Akhundova, M. M. Mamedov, S. I.
Kozhushkov, N. S. Zefirov, Chem. Heterocycl. Compd. 23(6), 651-655, 1987.
9. V. O. Iaroshenko, V. Specowius, K. Vlach, M. Vilches-Herrera, D. Ostrovskyi, S. Mkrtchyan, A.
Villinger, P. Langer, Tetrahedron 67(31), 5663-5677, 2011.
10. M. Grazia-Perrone, P. Vitale, P. Malerba, A. Altomare, R. Rizzi, A. Lavecchia, C. Di Giovanni,
E. Novellino, A. Scilimati, ChemMedChem 7(4), 629-641, 2012.
11. S. Levent, B. Çalışkan, M. Çiftçi, Y. Özkan, İ. Yenicesu, H. Ünver, E. Banoglu, Eur. J. Med.
Chem. 64, 42-53, 2013.
12. E. Fullam, J. Talbot, A. Abuhammed, I. Westwood, S. G. Davies, A. J. Russell, E. Sim, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 23(9), 2759-2764, 2013.
13. K. Coffey, T. J. Blackburn, S. Cook, B. T. Golding, R. J. Griffin, I. R. Hardcastle, L. Hewitt, K.
Huberman, H. V. McNeill, D. R. Newell, C. Roche, C. A. Ryan-Munden, A. Watson, C. N.
Robson, PLoSONE 7(10), e45539, 2012.
14. O. Yu. Sapozhnikov, E. V. Smirnova, M. D. Dutov, V. V. Kachala, S. A. Shevelev, Mendeleev
Commun. 200-202, 2005.
15. T. D. Penning, J. J. Talley, S. R. Bertenshaw, J. S. Carter, P. W. Collins, S. Docter, M. J.
Graneto, L. F. Lee, J. W. Malecha, J. M. Miyashiro, R. S. Rogers, D. J. Rogier, S. S. Yu, G. D.
Anderson, E. G. Burton, J. N. Cogburn, S. A. Gregory, C. M. Koboldt, W. E. Perkins, K.
Seibert, A. W. Veenhuizen, Y. Y. Zhang, P. C. Isakson, J. Med. Chem. 40(9), 1347-1365,
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18. C. Liu, Y. Chen, Y. Sun, F. Wu, Res. Chem. Intermed. 39(5), 2087-2093, 2013.
19. C. A. Rojahn, Eur. J. Inorg. Chem. (Berichte. D. Chem. Gesellschaft) 55(2), 291-294, 1922.
20. S. A. Shackelford, M. B. Anderson, L. C. Christie, T. Goetzen, M. C. Guzman, M. A. Hananel,
W. D. Kornreich, H. Li, V. P. Pathak, A. K. Rabinovich, R. J. Rajapakse, L. K. Truesdale, S. M.
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117
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33. A.-L. Gérard, A. Bouillon, C. Mahatsekake, V. Collot, S. Rault, Tetrahedron Lett. 47(27), 4665-
4669, 2006.
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35. M. M. Heravi, F. Derikvand, A. Haeri, H. A. Oskooie, F. F. Bamoharram, Synth. Commun.
38(1), 135-140, 2008.
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39. K. Karrouchi, Y. Charkaoui, K. Benlafya, Y. Ramli, J. Taoufik, S. Radi, M. Ansar, J. Chem.
Pharm. Res. 5(3), 1-6, 2013.
40. A. C. Razus, L. Birzan, S. Nae, O. L. Lehadus, C. Pavel, O. Costan, Arkivoc x, 71-85, 2005.
41. J. J. Devery III, P. K. Mohanta, B. M. Casey, R. A. Flowers II, Synlett 9, 1490-1494, 2009.
42. a) R. Slack, K. R. H. Wooldridge, Adv. Heterocycl. Chem. 4(C), 107-120, 1965. b) R. K. Dieter,
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44. A. Dreger, M. Nieger, M. Drafz, A. Schmidt, Z. Naturforsch. B 67(4), 359-366, 2012.
45. D. Greif, U. Eilitz, M. Pulst, D. Riedel, M. Wecks, J. Fluorine Chem. 94(1), 91-103, 1999.
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R. M. A. Simmons, E. van der Aar, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22(7), 2514-2517, 2012.
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51. A. Dreger, N. Münster, B. Nieto-Ortega, F. J. Ramírez, M. Gjikaj, A. Schmidt, Arkivoc iii, 20-37,
2012.
52. A. Garozzo, C. C. C. Cutrì, C. Pannecouqye, A. Castro, F. Guerrera, E. de Clerq, Antiviral
Chem. Chemother. 18(5), 277-283, 2007.
53. C. H. A. de Oliveira, L. M. Mairink, F. Pazini, L. M. Lião, A. L. de Oliveira, C. Viegas Jr., V. de
Oliveira, L. C. Cunha, F. G. F. Oliveira, J. L. Paz Jr., M. N. Eberlin, R. Menegatti, Synth.
Commun. 43(12), 1633-1639, 2013.
54. M. P. L. Caton, D. H. Jones, R. Slack, K. R. H. Wooldridge, J. Chem. Soc. 446-451, 1967.
55. B. D. Alreja, S. L. Kattige, B. Lal, N. J. de Souza, Heterocycles 24(6), 1637-1640, 1986.
56. J. Yun, W. Zehong, Z. Qing, US Patent 20,120,142,717, 2012.
57. H. A. Ioannidou, P. A. Koutentis, Molbank M628, 2009.
58. A. Alberola, F. Alonso, F. Cuadrado, M. C. Sanudo, Synth. Commun. 17(10), 1207-1215, 1987.
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60. M. Starck, L. Charbonnière, R. Ziessel, Synthesis 45, 873-844, 2013.
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Chem. 27(10), 1245-1253, 1984.
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1996. b) D. J. Dale, P. J. Dunn, C. Golightly, M. L. Hughes, P. C. Levett, A. K. Pearce, P. M.
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118
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4392, 2012. b) M. Soledade, C. Pedras, M. Suchy, Org. Biomol. Chem. 3(10), 2002-2007,
2005.
119
Piridinas y piridonas
Piridinas y Piridonas
De los compuestos heterociclos aromáticos de seis miembros y un heteroátomo, el más importante

es la piridina. También hay dos oxipiridinas que existen principalmente en su forma tautomérica
carbonílica, llamadas piridonas.
4 O
4
5 3 5 3 4
5 3
2
6 2 6
N N 1 O 6 2
1 H N
H 1
Piridina 2-Piridona
4-Piridona
El par de electrones no enlazado del nitrógeno no forma parte del sistema aromático por lo que
está disponible para reaccionar con electrófilos formando sales de piridinio.
Las estructuras resonantes de la piridina muestran que la densidad electrónica se encuentra

principalmente sobre el nitrógeno, lo que hace que este sistema no lleve con facilidad reacciones
de sustitución electrofílica aromática. En cambio, en las 2- y 4-piridonas la densidad electrónica se
encuentra principalmente sobre las posiciones 3 y 5 del anillo heterocíclico, y esto hace que las
piridonas sean precursores para la síntesis de piridinas sustituidas.
N N N N N
N O N O N O N O
H H H H
O O O
N N N
H H H
121
N
N N
2 HCl
CH3
N
N H2N N NH2
Piridina Nicotina
(Zanahoria, betabel, (Estimulante, Hidrocloruro de fenazopiridina
espárragos) veneno, insecticida) (Analgésico del tracto urinario)
CH2OH
O NH 2
n-Bu HO CH2OH
N
N CO2H CH3 N
Ácido fusarínico Piridoxina, Vitamina B6 Amfenidona

(Antibiótico, antihipertensivo) (Factor nutricional) (Sedante, hipnótico)
CH3 CH3
CH3 F N N CH3
H
N O
CH3
S OH
CH3 NH 2 O O O
Deferiprona
Huperzina A Flosequinan (Agente quelante
(Tratamiento en desorden mental) (Antihipertensivo) de Fe y Al)
O NHNH2
N Cl
H
N N N
N
N Epibatidina
Nemertelina Isoniazida (Aislado de una rana,
(Toxina de gusanos) (Antituberculoso) posible analgésico)
122
Síntesis de piridinas
R3 R3
R3
R4 R2 R4 R2 R4 R2
R5 N R1 R5 R1
R5 N R1
R O Z
R = H, OH
Síntesis de Síntesis tipo
Kröhnke Guareschi-Thorpe
Z = O, NH
R3 R3 R3
R4 R2 R4 GS R2 R4 R2
O
+
+
5 1
R R
R5 O Z R1 R5
O HZ R1
Z Z
(GS = Grupo Saliente)
Síntesis de Hantzsch
R3
R3
R 4
R2
R4 R2
+ + O +
Z = O, NH
R5 Z Z R1 R5 Z Z R1
Algunas síntesis de piridinas son: a) A partir de la ciclación de un compuesto tipo 1,5-dicarbonílico

con amoniaco y una posterior oxidación o con hidroxilamina; b) A partir de la ciclación de un
compuesto 1,5-dicarbonílico insaturado con amoniaco. Entre este tipo de rutas están la síntesis de
Hantzsch para obtener dihidropiridinas, a partir de la condensación de un aldehído, dos
compuestos 1,3-dicarbonílicos y amoniaco; la síntesis tipo Guareschi-Thorpe a partir de la
condensación de un compuesto 1,3-dicarbonílico con un compuesto tipo enamina; y por la síntesis
de Kröhnke a partir de la condensación de un compuesto carbonílico α,β-insaturado con un
aldehído o cetona con un grupo saliente en posición α.
Síntesis de piridonas
R2
R2 R2
R3 R1
R 3
R 1 R3 R1
Síntesis de O
Guareschi-Thorpe
+
Z = O, NH R4 O R4
Z HZ O
R4 Z O
Z HZ
O O
2
R2 R3
R R3
R1 R4
1 4 Z = O, NH
R Z R
Z O
123
Las piridonas son precursoras para la obtención de piridinas, teniendo la ventaja de que se pueden
hacer reacciones sobre ellas, SEAr y SNAr, para la obtención de piridinas sustituidas. Las
2-piridonas se obtienen por la ciclación de un compuesto 1,3-dicarbonílico con una amida o ácido
carboxílico (síntesis de Guareschi-Thorpe). Las 4-piridonas se obtienen por la ciclación de
amoniaco con un compuesto 1,3,5-tricarbonílico.
Complete las siguientes ecuaciones químicas y escriba el mecanismo que explique la

O O H2NOH
A
(Ref. 1)
O NH4OAc
O Ph
Br A
+ N AcOH, DMF
S 90 oC
Ph
NH
(Ref. 2)
O O O O O
H OMe OMe
+ AcONa / Ac2O
100 oC, 120 min
O O Me O O Me
H6P2W18O62-24H2O (1%mol)
AcONH4
Sin disolvente, 80 oC, 15 min
A (Ref. 3)
CH3
CN
O
A
+ NaHCO3
CH3 O H2N O H2O, Reflujo
(Ref. 4)
O
O
NH3 ac.
A
OCF3
EtOH, 140 oC
HO
O CH3 (Ref. 5)
124
Ph
O N
N
Ph
EtO AcONH4 O O
+ A B
2
EtOH, 90 oC (Diacetoxiiodo)benceno
CH3 O 3h CH2Cl2 EtO OEt
Sonicación
CH3 N CH3 (Ref. 6)
Br
N
1) R2
NH4OAc
CH3
R2CHO O R3
A
R1 O MeONa 2) Ác. trifluoroacético
R1 N R3
R1 = 4-HO-C6H4-
R2 = 4-NO2-C6H4-
R3 = 4-F-C6H4- (Ref. 7)
CO2Et
CN
CN
+ A
AcOH / N2
H2N CH3 30 oC, 72 h CH3 N CH3 (Ref. 8)
OH
S
A
1) KOH, EtOH HN
Reflujo, 30 min N
CH3 N O
2) HCl H (Ref. 9)
CH3 O O O
NH3 ac.
A CH3 N
DMSO-d6
15 h, Temp. amb. H
N R
H
OH
R= CH2
O (Ref. 10)
Ph
Ph O O
AcONH4
+ 2 A EtO OEt B
Ác. nítrico-Urea (20% mol)
CH3CN
H O CH3 N CH3 Microondas
H (Ref. 11)
125
Ph
O
NH4OAc
Br + A
N AcOH
Ph Ph N Ph (Ref. 12)
O
CF3
F3C O
CF3 A CN
+
OEt EtONa
O EtOH, AcOH
Et2O, 0 oC
O Reflujo N SH (Ref. 13)
H
O N O
N N
+ A
t-BuOK
O2 CO2Et
DMSO
n-Pr
n-Pr (Ref. 14)
Bn
O CH3 O
N
A
NEt3
N TMSOTf
H CH2Cl2
CH3 (Ref. 15)
La sustitución electrofílica aromática en el anillo de piridina no se lleva a cabo con facilidad

comparada con el benceno, pero si con piridinas sustituidas con grupos que donen densidad
electrónica. Partiendo de piridonas y del N-óxido de piridina se puede realizar la sustitución
electrofílica y posteriormente obtener la piridina sustituida.
E E
N O N X
H
E POX3
+ +
(PX5)
N O E E
H X = Halógeno
N O N X
H
126
O O X
E E
E POX3
(PX5)
N N X = Halógeno N
H H
E
E
N N
E
E
POX3
(PX5)
N X
X = Halógeno
E
N
PX3
O
H2O2 / AcOH E N
+
N N
POX3
O (PX5)
X N E
X = Halógeno
N E
PX3
O
N E
La formación del N-óxido de piridina con agua oxigenada en ácido acético, hace que en este
compuesto la SEAr se lleve a cabo principalmente en la posición 4. La sustitución electrofílica en la
2- y 4-piridona es sobre las posiciones 3 y 5. La reacción posterior, tanto del N-óxido como de las
piridonas, con POX3 o PX5 (X = halógeno) produce las halopiridinas correspondientes.
OH OH
A + I2 +
Na2CO3
N I I N
DMF (Ref. 16)
127
N H2O2 / AcOH POCl3

N N N
A
40-45 oC Cl N N Cl
Cl
(Ref. 17)
O
OBz
CH2O
(CH3)2NH
A
N
H CH3 (Ref. 18)

Cl
PCl5 Br Br
A
160 oC, 3 h
N (Ref. 19)
CH2OEt
CN
HNO3 / Ac2O PCl5, POCl3
A B
0 oC 150 oC
CH3 N O
H (Ref. 20)
OCH3
O2N OCH3
HNO3 POCl3 / PCl5
A
H2SO4
N OH
N Cl (Ref. 21)
Cl Br
POBr3
A
DMF
N O
80 oC, 72 h
H (Ref. 22)
1) Cl Me2N=CHCl / MeCN, Reflujo

2) H3O
A
OHC
O N S
MeO2C (Ref. 23)
128
O S O
N Cat. [Ru]
K2CO3
115 oC
CH3 (Ref. 24)
H2O2 / AcOH HNO3

A B
H2SO4
N (Ref. 25)
N A
Tolueno N
O Temp. amb., 1 h (Ref. 26)
O O
O O
Br
A
F F
AcOH
CH3 N CH3 CH3 N CH3
H H
(Ref. 27)
CF3 CF3
A
CH3 CH3
70 oC, 1 h
N N O N N Br
CH3 CH3
H H H (Ref. 28)
CH3
CH3 CH3 CH3
OH
CH3 H
O
O A CH3
Piridina, Piperidina, EtOH
N O
Reflujo, 60 h O N
H
H
(Ref. 29)
129
Las 2- y 4-halopiridinas sufren con facilidad reacciones de sustitución nucleofílica, siendo más
reactiva la 4-halopiridina.
: Nu
+ :X
( : Nu )
N X N Nu
X = Halógeno
X Nu
: Nu
+ :X
( : Nu )
N N
La reacción de Chichibabin, aminación de piridinas, generalmente es sobre la posición 2, pero si

está ocupada, es sobre la posición 4.
: NH2
+ (: H H2)
N N NH2
Los reactivos organometálicos se adicionan en la posición 2 (o 4) de las piridinas para dar

dihidropiridinas que posteriormente pueden ser oxidadas para obtener piridinas sustituidas.
R-Mg-X [Ox]
(R-Li)
N N R N R
MgX
O O CH3
CH3 CH3 CH3 N CH3
H (1 equiv.)
A
Cl N Cl 100 oC, Autoclave (Ref. 30)
Cl
A NH
Cl Cl
Cl Cl
NEt3, N-Metilpirrolidona
220 oC, 60 min, Microondas
N
N (Ref. 31)
130
(Ref. 32)
1) BrCH2CH3 / Mg
A
2) 270 oC, Aire
N (Ref. 33)
1) n-BuLi
2)
CH3 N CH3 N CH3

A
3) Aire, 160 oC, 3 h (Ref. 34)
CN CN CH3
F F F N
A
NaHCO3, CH3CN, Reflujo

F N F F N N
CH3 (Ref. 35)
Br NH-n-C6H13
Pd(OAc)2 / DPPP
N N (Ref. 36)
OH OH
1) A (exceso)
/ Parafina líquida,
250 oC, 12 h
2) HNO3 conc.
N H2N N NH2
3) NaHCO3 (Ref. 37)
NO2 NO2
1) A
2) DDQ N
CH3 N CH3 N
O O
(Ref. 38)
1) A CH3 CH3
N
2) [Ox]
CH3 CH3
N CH3 CH3 (Ref. 39)
131
Los sustituyentes alquilo en posiciones 2 y 4 pueden desprotonarse con bases fuertes formando
aniones estables que pueden reaccionar con varios electrófilos.
RLi
E
R
( KNH2 ) R  R
N CH2 E
N CH N CH
Li E
R R Li R E
CH2 CH CH
RLi E
( KNH2 ) 
E
N N N
CH3
1) n-BuLi
2) Br
CH2
A
BocHN N (Ref. 40)

1) n-BuLi
O
2)
3) H
N CH3 A (Ref. 41)
CH3 CH3
1) A
2) Ph2S2
S
N CH3 N Ph
(Ref. 42)
1) LDA / -50 oC, 1 h

2) A
CH3
N
N CH2
CH3 CH3 CH3 (Ref. 43)
O
Ph
CH3
Ph
H2N 1) sec-BuLi / THF
HN
2) A H2N
N
N
N (Ref. 44)
132
1) A CH3 CH3
2) OTf
O O
CH2
CH3 CH2
O O
NHAc
CH3 CH3
NHAc
N NHBoc
N NHBoc (Ref. 45)
Ejercicios

a)
O
O
O
+ AcONH4 OCH3
+ A
H O
O N CH3
H
(Ref. 46)
b)
MeS SMe
SMe
+ A NH4OAc
O t-BuOK B
O O AcOH, Reflujo
THF, Temp. amb. N
N
(Ref. 47)
c)
O O
NC
OEt
S A
1) KOH, EtOH, 
Ph S 2) HCl
NH2 (Ref. 48)
c)
NH2
BzO CH3
+ A O N NH2
H2O
5 días, 100 oC
NH2 (Ref. 49)
133
e)
CO2Et O
O
+ A
AcOH / N2
CH3 O H2N o
30 C, 72 h
(Ref. 8)
f)
(Ref. 50)
g)
O
I
N N Br
+ NH4OAc
A
O MeOH
CH3
Br N
NH
Cl CH3
(Ref. 17)
h)
CO2Et
CN CN
+ A
(CH3)2NH
H2N O CH3 N OH
EtOH, 60 0C (Ref. 30)
i)
O
OEt
H2N
B
NH N O
+ A
Tolueno Tolueno
Reflujo Reflujo
(Ref. 51)
134
j)
O
CN
CH3 CH2F
N N H2N SH
+ A B
O EtONa O EtOH, AcOH
Et2O, 0 0C Reflujo (Ref. 13)
k)
H
N
O F
O O
F N NH2
H
A
O THF, Temp. amb.
14 h (Ref. 52)
l)
O
N
EtO
+ 3 NH4F + A
6 N N NaNO2, Oxone
Me O O CH2Cl2, SiO2
Temp. amb.
O
(Ref. 53)
m)
N
N
N
N
N
N
A
N AcOH
N
O
N
N
O
N N
Br
O
(Ref. 32)
135
n)
CH3 O H
CH3 N O
+ A
t-BuOK
CN
O2
CH3
DMSO i-Bu
CH3 (Ref. 14)
ñ)
O O
OBz OBz
A
O CH3 N CH3
CH3 (Ref. 54)
o)
MeS SMe MeS SMe MeS SMe

N
NH4OAc
+ A N N
N t-BuOK AcOH, Reflujo
THF, Temp. amb.
O O
N N
(Ref. 55)
a) Utilizando cualquier reactivo necesario desarróllense todos los pasos para la síntesis de los
siguientes compuestos:
i) -Cianopiridina a partir de -picolina.

ii) 2-Metilpiridina a partir de piridina.
b) ¿Cuáles son las posiciones favorecidas durante la reacción de piridinas con nucleófilos?
Fundamente su respuesta utilizando estructuras resonantes.
c) ¿Cuáles de las siguientes aseveraciones son verdaderas (V) y cuáles falsas (F)?
i) El par de electrones del nitrógeno de la piridina está comprometido en la resonancia y
por lo tanto este compuesto no presenta propiedades básicas. ( )
ii) En la piridina, las reacciones de SEAr se llevan a cabo con mayor dificultad que en el
benceno. ( )
iii) La acilación de la piridina en condiciones de Friedel y Crafts no sucede. ( )
iv) El desplazamiento del nucleófilo en la 3-cloropiridina es más fácil que en la
2-cloropiridina. ( )
v) La 4-dimetilaminopiridina es una base más fuerte que la piridina. ( )
136
d) El compuesto A se preparó a partir de la 2-amino-4-metilpiridina de acuerdo a la ruta sintética

que se muestra a continuación:
CH3
CH3 CH3 CH3
O2N
(i) O2N (ii) (iii) O2N
N O
N NH2 N NH2 N Cl
H
(iv)
O
EtO2C
CH3
O
(vi) (v) O2N

N
H
O2 N O CH3
N OCH3
A
N OCH3
N OCH3
1) El paso (i) consistió en una nitración con HNO3/H2SO4 a 0 C. Se obtuvo una mezcla de la
2-amino-4-metil-3-nitropiridina y de la 2-amino-4-metil-5-nitropiridina. La 2-amino-4-metil-3-
nitropiridina se eliminó por destilación por arrastre con vapor de agua. Explique por qué la
nitración fue selectiva hacia las posiciones 3 y 5, y así mismo explique por qué se pudo
separar por destilación con arrastre de vapor la 2-amino-4-metil-3-nitropiridina.
2) El paso (ii) consistió en utilizar nitrito de sodio y ácido clorhídrico, a una temperatura entre 0
a 5 C, y posteriormente se calentó la mezcla de reacción a 60 C. Proponga un
mecanismo de reacción razonable para la formación de la 4-metil-5-nitro-2-piridona.
3) Proponga reactivos y condiciones de reacción para llevar a cabo las transformaciones (iii) a
(v), así como mecanismos de reacción razonables para cada una de dichas
transformaciones.
4) El paso (vi) consistió en una hidrogenación catalítica, formándose el compuesto A con un
alto rendimiento. Proponga un mecanismo razonable para la reacción de ciclación.
(Ref. 56)
e) En una síntesis de Hantzsch para la obtención de dihidropiridinas, ¿cuál sería el producto que
se forma al hacer reaccionar acetoacetato de etilo con acetaldehído y amoniaco?
f) ¿Con qué reacciones puede obtenerse la 4-aminopiridina a partir del N-óxido de piridina?
i) 1) HNO3 / H2SO4; 2) AcOH / Fe; 3) PCl3 / CHCl3
ii) 1) NaNH2 / Dimetilanilina / 110 0C; 2) H2O
iii) 1) HNO3 / H2SO4; 2) PCl3 / CHCl3
iv) 1) HNO3 / H2SO4; 2) (Ph)3P / CHCl3
g) Con el apoyo de un dibujo que represente las interacciones de los orbitales p para la formación
de los enlaces π. Indique la razón por la que el par de electrones no enlazado del nitrógeno no
está deslocalizado.
h) Dibuje las estructuras tautoméricas principales de la 2-hidroxipiridina (2-piridona),

3-hidroxipiridina y 2-aminopiridina.
137
i) Para la obtención de la dihidropiridina I se pensó que podría realizarse a través de la síntesis de

Hantzsch. Sin embargo, al realizar la reacción si se logra obtener la dihidropiridina I pero además
se obtiene el compuesto II. Escriba mecanismos plausibles químicamente que expliquen la
formación de los compuestos I y II. (Ref. 50)
OMe MeO
CO2Me
MeO MeO2C CO2Me + CO2Me
+ O
H O i-PrOH, Reflujo
H2N Me
Me N Me NH2
H
OMe
I
II
j) El tratamiento de malonato de dietilo con acetamidina (C2H6N2) en presencia de etóxido sódico

en etanol, en caliente, produce un intermedio heterocíclico A, de fórmula C5H6N2O2, que se trata
posteriormente con POCl3, para generar otro producto heterocíclico B, de fórmula C5H4N2Cl2.
Finalmente, B se trata con amoniaco en metanol, en caliente, para generar C, de fórmula
C5H8N4. Deduzca la estructura de los intermediarios y productos que se forman.
k) Dibuje las estructuras y dé los nombres para los productos principales de la reacción (si la hay)
de la piridina con:
i) Br2, 300 C ii) Anhídrido acético
iii) H2SO4, 350 C iv) Cloruro de bencensulfonilo
v) Cloruro de acetilo, AlCl3 vi) Bromuro de etilo
vii) KNO3, H2SO4, 300 C viii) Cloruro de bencilo
ix) NaNH2 x) Ácido peroxibenzoico
xi) NaOH (ac) xii) H2 / Pt
xiii) HCl (ac) xiv) Ácido peroxibenzoico, luego HNO3, H2SO4
a)
CN
CO2Me
Br2
A
AcOH/AcONa
N OMe Temp. amb. (Ref. 57)
b)
CH3
CH3
A
Catalizador
MeOH NC N
NC N 60 oC, 25 h
O (Ref. 58)
138
c)
CH3
N N
CH3
NH2
N N
NH2 A
CH3 N S
K2CO3, MeCN
Reflujo, 3 h
CH3 N Cl
(Ref. 59)
d)
(Ref. 60)
e)
+ BuCl A + B
1) Mg
N 2) 180 oC, Aire (Ref. 61)
f)
S
1) A
N
N 2) Aire S (Ref. 62)
g)
CH3
+ A
300 oC
N
Zeolita N (Ref. 63)
h)
CH3
N N
NH2
1) POCl3
A
80 oC, 24 h
2) NaHCO3 ac. CH3 N Cl
(Ref. 59)
139
i)
O CH2O
+
OBz
HN
N A
H CH3 (Ref. 18)
j)
HO
NH2
A
CH3 NH
N N
CH3
TFA, Tolueno
CH3 N N
110 oC, 16 h
CH3
(Ref. 64)
k)
Cl Cl
A
N CN N CN
O (Ref. 65)
l)
O
HNO3 / Ac2O
A
100 oC
N
H (Ref. 66)
m)
O O
O O
NaOCH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2ONa
A
Tolueno, 70 oC, 24 h
N N
Br Br (Ref. 17)
140
n)
CO2H
NH
+ A
CO2H
NH2
N (Ref. 67)
ñ)
N(CH3)2 N(CH3)2
A
N N NH2 (Ref. 68)
o)
VinilMgCl / THF
A
MeOH, TFAA
N -40 oC a Temp. amb.
CH3 O
O (Ref. 69)
p)
OH
+ A
[IrCl(cod)]2
Py2NP(i-Pr)2 N
t-BuOK, Diglima
OCH3
100 oC, - H2O
OMe (Ref. 70)
q)
CH3 OH
1) A
2) B
3) H
CH3O N CH3O N
(Ref. 71)
141
r)
1) A
2) AcOH, Cloranil
-40 oC a Temp. amb.
N
N
O
O MeO (Ref. 69)
s)
Br
Br NH3 ac.
A
160 oC
N (Ref. 72)
t)
+ A
t-BuONa CH2
N Cl N N
Pd(DPPF)Cl2
DPPF
H
THF, 80 0C, 2h (Ref. 73)
u)
Me
Ph
CH2=N(Me)2Cl
A
Dicloroetano
S N O 140 oC, Microondas
CO2Me (Ref. 74)
v)
O2 N O2N
A
B
H2SO4
N O N O N Cl
H H (Ref. 75)
x)
H2O2 / AcOH HNO3
A B
H2SO4
N COOK (Ref. 76)
142
w)
Cl
Cl
CH3
CH3
m-CPBA B
A CH3 N C
O PCl3
CHCl3
CH3 N Cl NaH O CH2Cl2
CH3 CH3
CH3 (Ref. 77)
a) Complete los siguientes procesos (A-Ñ), indicando los reactivos y los productos secundarios
cuando los hubiere, y sabiendo que cada proceso puede constar de uno o varios pasos de
reacción.
O
NH2 HN CH3 Cl
S-Ph S-Ph
Proceso A Proceso B Proceso C

CH3
N CH3
N Proceso D N Br N
N
CH3
CH3
CH3
Proceso E Proceso F Proceso H
Proceso G Proceso J
Proceso I
O O CH3 CH3
Cl Cl O S-Ph
Proceso L Proceso M Proceso N

CH3
Proceso K
N N N N N H2N N
CH3 H CH3
O CH3
Proceso Ñ
b) La clorfenamina, 3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-(piridin-2-il)propan-1-amina, es un antihistamínico

y fue sintetizada a partir de la reacción de 2-(4-clorofenil)acetonitrilo con 2-cloropiridina en
presencia de amiduro de sodio para formar el 2-(4-clorofenil)-2-(piridin-2-il)acetonitrilo. La
alquilación de este compuesto con 2-cloro-N,N-dimetiletanamina en presencia de amiduro de
sodio forma el 2-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)-2-(piridin-2-il)butanonitrilo, la posterior hidrólisis y
descarboxilación conduce a la clorfenamina. Escribe las ecuaciones químicas correspondientes
para dicha síntesis. (Ref. 78)
c) Un método de preparación de la piridoxina, vitamina B6, construye el anillo de piridona por
síntesis de Guareschi. Completa el esquema sintético mostrado a continuación. (Ref. 20)
143
CH2OEt
CN
HNO3 / Ac2O
A + B C
Piperidina 0 oC
EtOH, Reflujo Me N O
H 150 oC POCl3, PCl5
NaNO2, HCl, H2O, 90 oC H2

E D
F Pd / Pt
AcOH
 G
CH2Br
CH2OH
HO
Br HO
H2O OH
Me N AgCl Piridoxina
Me N
d) Shestopalov et al. reportan un mecanismo de la reacción de condensación de tres componentes

mostrado a continuación. Completa el mecanismo a detalle y encuentra el error que existe en el
mecanismo reportado, el cual fue corregido en otro artículo publicado ese mismo año.
(Refs. 9 y 48)
H
NC
N O
RHN + ArCHO + CH2(CN)2

DMF, Et3N,
70-80 oC, 0.5 h
OH
H
NC
H
NC
N N O
N O NC C
RHN
RHN Ar
Ar
OH
OH C CN
N
H H
NC NC
N O N O
RHN RHN
Ar Ar
O O
CN CN
NH NH2
144
e) Las reacciones entre el 4-(dimetilamino)benzaldehído con 5-amino-1-fenil-3-metilpirazol y

2-RCOCH2benzimidazoles y posterior oxidación producen las piridinas correspondientes. La
formación de los compuestos concuerda con la reacción de Hantzsch a través de la formación
de la 1,4-dihidropiridina, pero también se obtiene otra piridina por pérdida de la
N,N-dimetilanilina, la cual probablemente ocurra a través de protonar el C marcado en el
esquema sintético siguiente. Proponga un mecanismo para la obtención de dichos compuestos.
(Ref. 79)
NMe2
NMe2
H
Me NH C
N Me
+ N
N + N N
AcOH
N N
CHO H2N 120 oC, 2 h N
O
Ph Ph
H
Nitrobenceno
H
NMe2
NH
Me
N NH
+ Me
N
N N
N
N
Ph
N N
Ph
f) La felodipina es un compuesto que pertenece al grupo de las dihidropiridinas. En farmacología,

la felodipina es un medicamento que actúa como un bloqueador de los canales de calcio de
acción duradera y es usado como antihipertensivo. Complete con las estructuras faltantes el
esquema sintpetico de este compuesto. (Ref. 80)
145
g) El N-óxido de la 3-ciano-2,6-dimetil-4-tiomorfolinopiridina parece ser un buen candidato para el

tratamiento de la demencia senil. Complete el esquema sintético para la obtención de este
compuesto y dibuje los mecanismos que expliquen las transformaciones químicas. (Ref. 81)
O
Cl
O
OEt CN
CN B
+ A
Et3N, EtOH
CH3 O
Reflujo
CH3 N CH3
CH3 N CH3
H2O2 / AcOH
NC CH3
D
N-óxido utilizado
en el tratamiento de S N N O: C
la demencia senil
CH3
h) La milrinona es un medicamento inhibidor de la fosfodiesterasa y se usa en pacientes con

insuficiencia cardíaca terminal o en pacientes programados para trasplante de corazón. El
medicamento está disponible sólo para uso venoso y no se usa de manera permanente porque
aumenta la mortalidad. Completa el esquema sintético de la milrinona que se muestra a
continuación: (Ref. 82)
O
CH3 CH3 CH3
CH3O N
B CH3
n-BuLi
A
C
-78 0C
N N
O
O
O
NC
NH NC
NH CH3
N CH3
CH3 OH D
CH3
N CH3
Milrinona CH3
CH3ONa
CH3
N
N
N
146
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149
Quinolinas e isoquinolinas
Quinolinas e Isoquinolinas
Los heterociclos más importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan
fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catión
quinazolinio.
5 4 5 6 5 4
4
6 3 6 3 7 N 3
7 2 7 N 8 2
N 2 9a
8 1 8 1 9 1
Quinolina Isoquinolina Catión quinazolinio
Aunque el criterio de carácter aromático que predice la regla de Hückel sólo se aplica
estrictamente a compuestos monocíclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan
sus propiedades aromáticas aunque en forma modificada.
151
Los sistemas quinolínicos e isoquinolínicos se encuentran en la naturaleza y se conocen muchos

compuestos que presentan esta estructura, algunos de ellos se han obtenido por síntesis directas
que implican la construcción del anillo.
CH2
SO 3Na
Cl HO
N
CH3O
N
N
N
O CH3
N N
Lotrifen
Actinoquinol (Abortivo) Quinina
(Pantallas UV) (Malaria)
CH3
O
OCH3
O
N
N OCH3
CH3O
CH3 O
N Papaverina
N
(Relajante muscular)
Dimetisoquina Benzoxiquina
CH3 (Anestésico) CH3O (Desinfectante)
152
Síntesis de quinolinas
Las síntesis clásicas de quinolinas son tres: a) a partir de la condensación de una amina aromática
primaria y un compuesto carbonílico α,β-insaturado y una posterior oxidación (síntesis de
Skraup/Doebner-von Miller); b) a partir de aminas aromáticas primarias y compuestos 1,3-
dicarbonílicos (síntesis de Combes); c) a partir de 2-carbonilanilinas y un compuesto carbonílico
(síntesis de Friedländer).
R R R
R
R R
N R N R O
NH2
H
Síntesis de Friedländer
O O R
R R
R
R O
R
+
N N
H NH2 O R
R H
R
Síntesis de Skraup Síntesis de Combes
(Síntesis de Doebner-von Miller)
R
O
R
R + O
+ R
NH2
NH2 O R
R

OH
N
+ OH A + B
As2O5, FeSO4
NH2
H3BO3, H2SO4
OH 135 oC, 3 h (Ref. 1)
H CH3
+ A
H2SO4
N
CH2 CH3
O2N SO3Na
o
110 C, 40 min (Ref. 2)
153
OCH3
OCH3
+ A
HBr
N CH3
NH2 70 oC, 30 min
OCH3
OCH3 (Ref. 3)
CH3
O O
+ A
CH3 O CH3 1) HCl
2) H3PO4 conc.
NH2 (Ref. 4)
CH3
+ A
H2SO4
NH2
N CH3 (Ref. 5)
CH3
O CH3
+ A
O H2SO4
N CH3
CH3 (Ref. 6)
CH3O CHO
+ A
EtONa
EtOH
CH3O NH2
O (Ref. 7)
Ph Ph
Ph
O
+ A
AcOH
NH2 N CH3
H2SO4 (Ref. 8)
Ph
+ A
AcOH
N
H2SO4 (Ref. 8)
154
Síntesis de isoquinolinas
Dos síntesis de isoquinolinas son: a) la ciclación de una fenetilamida con un cloruro de acilo y una
posterior oxidación (síntesis de Bischler-Napieralski); y b) la condensación de un arilaldehído con
un aminoacetal y una posterior ciclación (síntesis de Pomeranz-Fritsch).
R R R OR
R R R
N N N
R R R
OR'
R
R R'O R
R
NH
N
O
R R
Síntesis de
Síntesis de Bischler-Napieralski Pomeranz-Fritsch
R
OR'
R R'O
O R
+
+
NH2 O R
R Cl H2N

HO O
O
A
+
NH2 1) Et3N
O 2) POCl3
MeO OMe 3) [Ox]
OMe (Ref. 9)
CH3
OH
CH3 N
+ A
NH2 1) NaOH Cl
2) P2O5
(Ref. 10)
155
MeO
Cl
+ A N
1) KOH MeO O
2) POCl3
O O
O
(Ref. 11)
OEt
MeO
OEt
A
N BF3
MeO (Ref. 12)
+ A
Medio ácido N
CHO
CH3 CH3 (Ref. 13)
N
O
MeO OMe
+ A
HCl
NH2
MeO OMe
OMe (Ref. 9)
Tanto en la quinolina como en la isoquinolina las reacciones de sustitución electrofílica aromática

se llevan a cabo sobre el anillo bencenoide, en las posiciones C-5 y C-8, ya que la densidad
electrónica disminuye en el anillo piridinoide por la presencia del átomo de nitrógeno.
156
E
+
N N N
E
E
E +
N N N
HNO3 / H2SO4
A + B
0 oC, 30 min
N (Ref. 14)
Br
N AlCl3
N
75 oC (Ref. 15)
Las reacciones de sustitución del halógeno en las 2- y 4-haloquinolinas y en las 1- y 3-

haloisoquinolinas se llevan a cabo en presencia de nucleófilos.
: Nu
( : Nu )
N Cl N Nu
Cl Nu
: Nu
( : Nu )
N N
157
: Nu
N N
( : Nu )
Cl Nu
Cl Nu
: Nu
N ( : Nu ) N
Las quinolinas e isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitución nucleofílica con amiduro de
sodio en las posiciones 2 y 1 respectivamente. En presencia de alquilos o arilos metálicos
producen dihidroquinolinas y dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser rearomatizadas.
: Nu
N :Nu = :NH2 N Nu
:Nu = R: o Ar: y posterior oxidación
: Nu
N N
:Nu = :NH2
:Nu = R: o Ar: y posterior oxidación

Nu
N
SO2
NH2CH2CH2CH2CH3 H
N
A
CH3 (Ref. 16)
LiCH2COCH3
A
NH3
N Cl (Ref. 17)
158
Cl
CH3
H2NCHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2
A
180 oC
Cl N (Ref. 18)
Cl
CH2(CO2Et)2 1 equiv.
A
N NaH, 140 oC
Cl (Ref. 19)
PhMgBr
A
N 160 oC
O2 (Ref. 20)
NaNH2
A
PhN(CH3)2
N 130 oC (Ref. 21)
1) 4-MeOC6H4Li
A
2) PhNO2, 200 oC
N
OMe (Ref. 22)
NaNH2
A
N
(Ref. 23)
159
Los carbonos unidos a las posiciones 2 y 4 de las quinolinas y los unidos a la posición 1 de las
isoquinolinas pueden desprotonarse y llevar a cabo reacciones de alquilación o acilación.
n-BuLi
( :NH2 ) Li
N CH3 N CH2
Li
CH3 CH2
n-BuLi
( :NH2 )
N N
n-BuLi
N
( :NH2 ) N
CH3
CH2
Li
O
+
A
Ph OEt KNH2
N CH3 (Ref. 24)
CH3
OCH3
OCH3
+ A
NH4OH
N N
160 oC (Ref. 25)
O
N
+ A
ZnCl2
100 oC
Ph (Ref. 26)
160
Ejercicios

a)
H
O CH3
+ A
Catálisis
NH2 O C6H5 básica (Ref. 27)
b)
CH3O CH3
CH3
N N
+ A
C2H5ONa
CH3O N
O (Ref. 28)
c)
O O
CO2Et +
A
CH3 Ph p-TsOH
N
H
NH2 (Ref. 29)
d)
N
+ A
AcOH
NH2
N CH3 (Ref. 30)
e)
F F
Cl Cl
+ A
H2SO4
F NH2 F N
FeSO4, H3BO3
Ác. 3-nitrobencensulfónico (Ref. 31)
f)
I
CH3
+
CH2 A
NH2 InCl3
O
CH3 (Ref. 32)
161
g)
MeO
1) Ácido hept-6-enoico
/ DCC, DMAP (cat.), ClCH2CH2Cl, 0 oC a Reflujo, 15 h
NH2
MeO 2) POCl3 / MeCN, Reflujo, 1 h
A
CH2 (Ref. 33)
h)
N
2 + A
NH2 o
1) EtOH, 25 C, 2 h
2) Ácido polifosfórico
N
190 oC, 12 h
(Ref. 34)
i)
H2N NH2 EtO OEt
A
+ 2 H2SO4
H O (Ref. 35)
j)
1) NH2CH2CH(OMe)2
O A (C11H11N)
2) ClCO2Et / THF
3) P(OMe)3 / THF
4) TiCl4 / CH2Cl2
CH3 (Ref. 13)
k)
MeO
A + NH2CH2CH(OMe)2
Condiciones
ácidas
Br N (Ref. 36)
a) El tratamiento de la 3-cloroanilina con el éster dietílico del ácido oxobutanodioico (C8H12O5) en

condiciones de control cinético (medio ácido y temperatura ambiente) produce un intermediario
A (C14H16ClNO4) que calentado a 250 ºC se cicla para proporcionar un intermediario B
(C12H10ClNO3). La hidrólisis y descarboxilación de B produce un intermediario C (C9H6ClNO),
que en presencia de oxicloruro de fósforo y posterior tratamiento con N1,N1-dietilpentano-1,4-
diamina produce por sustitución nucleofílica el antimalárico cloroquina. Deduzca las estructuras
de todos los compuestos que aparecen en el proceso. (Ref. 37)
162
b) Cuando la quinolina e isoquinolina reaccionan a través de reacciones de sustitución electrofílica

aromática en medio ácido, generalmente la sustitución ocurre en las posiciones 5 y 8, ¿por
qué?
Skraup
c) ¿Cuáles son las posibles estructuras para A? m-Toluidina + Glicerol A (C10H9N)
d) Utilizando cualquier reactivo necesario desarróllense todos los pasos para la síntesis de la
5-aminoquinolina a partir de quinolina.
e) De qué materias primas partiría para llevar a cabo la síntesis de la 6-metoxi-2,4-dietilquinolina y

de la 6-metoxiisoquinolina.
f) ¿Cómo puede transformar a la 4-metilquinolina en 4-etilquinolina?
g) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno en la isoquinolina y en la quinolina es:

i) parte del sistema aromático π y por lo tanto estos compuestos son neutros.
ii) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto estos compuestos son básicos.
iii) ortogonal al sistema aromático π y por lo tanto estos compuestos son ácidos.
iv) parte del sistema aromático π y por lo tanto estos compuestos son básicos.
h) Algunos derivados de la isoquinolina se acumulan en el cerebro y se sospecha que tienen

relación con la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos se forman debido a la
2-feniletilamina que se adquiere al consumir alimentos que la contienen, tales como quesos,
plátanos, carnes a la parrilla, huevos y ciertas cervezas. De las siguientes estructuras, ¿cuáles
podrían ser algunos de estos derivados?
I II III
OH OH
N CH3
HO
N
NH
HO
CH3
OH HO
NH HO
N
HO
CH3 N CH3
IV HO VI
V CH3
i) En una reacción de sustitución nucleofílica aromática, cuál es el compuesto que se forma al

hacer reaccionar quinolina con amiduro de sodio.
j) ¿Cuál es el producto de la reacción entre 1-cloroisoquinolina y etóxido de sodio?
163
a)
F
Cl Cl F
CH3
+
A
N CH3 Cl N N THF
K2CO3
NH2 (Ref. 4)
b)
O
POCl3 exceso CH2(CO2Et)2 1 equiv.
A B
N NaH
H
O (Ref. 19)
c)
SO2 N
SO2 N
A
t-BuONa
Pd(OAc)2 NH
Cl
BINAP
N
N 130 oC, 30 min
Microondas (Ref. 16)
d)
A N
o
N 160 C
O2
(Ref. 20)
e)
A
N N NH2 (Ref. 38)
164
f)
CN
PhCH2NH2
A
N Cl (Ref. 39)
g)
SO3 / H2SO4
A
N (Ref. 40)
h)
Cl
ClSO3H
A
N 160 oC
(Ref. 16)
i)
F
MeO
MeO
A
N N2, 0-5 oC
N (Ref. 41)
j)
H2N-(CH2)3-N(CH2CH3)2
A
N
Cl
Cl (Ref. 42)
k)
NH
NaNH2 exceso
A
N
(Ref. 43)
l)
CH2
1) BrMg
A
2) [Ox]
N (Ref. 44)
165
m)
1) A
N
N 2) [Ox]
CH2
(Ref. 44)
n)
O
1) KNH2
2) A
N
N CH3
OCH3 (Ref. 24)
ñ)
CH3
+ A
ZnCl2
N O
160 oC (Ref. 45)
o)
CH3 O
Cl OEt
+ n-BuLi (1 equiv.) A
N
CH3
a) Uno de los primeros compuestos naturales que destacan el valor de los productos naturales en
la lucha contra el paludismo es la quinina (1), aislada de la corteza de la cinchona. También
sirvió como un modelo para el desarrollo de análogos estructurales más simples como la
cloroquina (2), la primaquina (3), la mepacrina (4) y la mefloquina (5), que se utilizan como
antimaláricos eficaces.
166
A continuación se presenta el esquema sintético reportado para la obtención de la cloroquina.

Complete el esquema con los intermediarios o reactivos que faltan. (Ref. 18)
O OH
OEt
+
A
OEt 50 oC OEt
250 oC
Cl NH2 O Cl N
O O
1) B
2) C
OH
POCl3
E D
270 oC
CH3 OH
o
180 C Cl N
H2N (CH2)3 NEt O

2
Cloroquina
b) Estudios durante varias décadas han demostrado que los azaarenos se pueden utilizar
ampliamente en materiales ambientales, generalmente en mezclas complejas con otros
compuestos aromáticos policíclicos. Hay un continuo interés en métodos analíticos para la
identificación, en estudios de biodisponibilidad y biotransformaciones y en las propiedades
biológicas de metabolitos. A pesar de esta importancia, siguen existiendo lagunas en la
información sobre la síntesis para algunos de los numerosos azaarenos policíclicos posibles. En
el 2007, se describió la preparación de algunas isoquinolinas fusionadas por una ciclación
térmica, la cual se describe en el siguiente esquema. Complete el esquema con los compuestos
que faltan. (Ref. 46)
167
CHO OR
NH
OR
(RO)2CHCH2NH2 H2
A
PtO2
O
Ts
H3C S Cl
Piridina
N
O
O
Dioxano, HCl
Reflujo
BF3 Et2O
Reflujo
C
+
Referencias
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169
Pirazinas
Pirazinas
Las 1,4-diazinas son heterociclos aromáticos de seis átomos con dos átomos de nitrógeno de tipo
imina y se conocen con el nombre de pirazinas.
Aunque también existen las benzo-1,4-diazinas aromáticas, diazinas fusionadas a benceno;

quinoxalina y fenazina; y pteridinas, pirazinas fusionadas a un anillo de pirimidina.

CH2OH
HO CH
HO CH
HO CH
OH
O
CH2
CH3 N N O
N N
NH
CH3 N
N
H
O
Riboflavina Coelenterazina
(Vitamina, cofactor enzimático) HO (Bioluminiscente de la medusa)
N
N R
S
CH3 O
P
O N
O N OCH3
Tionazin 3-Alquil-2-metoxipirazina
(Nematocida, insecticida) R = CH3, i-Bu, etc.
CH3 (Componentes del aroma en alimentos)
171
La pirazina es un heterociclo aromático y en general forma un grupo de sustancias muy

importantes relacionadas con los aromas de los productos fritos, cocidos y horneados, tales como
papas, café, nueces, cacao, galletas, probablemente formadas en una reacción de Maillard entre
aminoácidos y carbohidratos; aunque también se encuentran en diversos vegetales y animales.
En las estructuras resonantes que presenta la pirazina se puede observar que la densidad
electrónica se encuentra principalmente sobre los átomos de nitrógeno.
N N
N N N N
N N N N
Síntesis de pirazinas
La síntesis de pirazinas se puede realizar de tres formas: a) a partir de la dimerización de

compuestos 2-aminocarbonílicos y una oxidación posterior; b) a partir de compuestos
1,2-dicarbonílicos y 1,2-diaminoetenos; c) a partir de compuestos 1,2-dicarbonílicos y 1,2-diaminas
y una oxidación posterior.
R N R R N R
R N R
R N R R N R
R N R
a c
b
R O H2N R
R NH2 O R R O H2N R
+
+ +
R O H2N R
R O H2N R R O H2N R
172

O
NH2
2 A B
30% H2O2
50% NaOH
100 oC, 15 min (Ref. 1)
O H2N
A
+
Microondas
O H2N 4 min
O (Ref. 2)
Me
O NH2
+ A B
Et2O 2CuO, Cr2O3
Et O NH2 0 oC 300 oC (Ref. 3)
CH3
N
CH3
2 A CH3
AcOH
N
Aire
CH3 (Ref. 4)
CH3 N CN
A + B
CH3 N CN (Ref. 5)
H O
O CONH2
+
A + B
CH3 O H2N NH2 NaOH, NaHSO3
80 oC (Ref. 6)
173
2 NH2 A
Aire
Br (Ref. 7)
NH2 N
+ A
H2O
70 oC, 15 min N
NH2
Na2CO3 (Ref. 8)
O NH2 O H
+ A
CH3
NH2 H O
CH3 (Ref. 9)
Las pirazinas no llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica con facilidad. Sin embargo, se
han desarrollado métodos para la obtención de pirazinas sustituidas a través de reacciones de
sustitución sobre derivados de las pirazinas.
Si se utiliza una pirazina con un sustituyente donador de densidad electrónica se puede realizar
una SEAr en las posiciones activadas por el sustituyente.
Si se activa la pirazina formando el N-óxido de la pirazina con un perácido, se puede realizar sobre
éste la SEAr y posteriormente remover el átomo de oxígeno activante con un haluro de fósforo(III).
N N N
N
H2O2 E
AcOH PCl3
N N N E E
N
O O
Si se parte de una pirazinona la SEAr se lleva a cabo en la posición C-5, la reacción posterior con
un oxihaluro de fósforo produce 2-halopirazinas 5-sustituidas.
N E N E N
E POCl3
N O N O N Cl
H H
174

N
Br2
A
AcOH
N NH2
N
H2O2
A HNO3 / H2SO4 POCl3
B C
AcOH
N
PBr3
N OCH3
NBS
A
DMF
N O
Bn (Ref. 10)
N Cl
Cl2
A
CCl4, 40 oC
N CH3 (Ref. 11)
Cl N
m-CPBA
A
CH2Cl2
CH3 N Temp. amb. (Ref. 12)
Ph N NO2
HNO3
A
AcOH
O N
H (Ref. 13)
NC N
POCl3
A
80 oC
NH2 N Cl (Ref. 14)
175
Las pirazinas llevan a cabo reacciones con reactivos de Grignard y con alquilos metálicos
produciendo dihidropirazinas, las cuales son oxidadas para la obtención de pirazinas sustituidas.
1) RM
N N N
2) H2O
[Ox]
N M = Li, MgX N R N R
H
La sustitución del halógeno en las 2-halopirazinas puede ocurrir en presencia de nucleófilos.
N N
Nu:
( Nu: )
N Cl N Nu
La reactividad relativa de las halodiazinas se indica a continuación.
X X
X N
N N
> > N
> N
>
N N X N N N X

N
PhLi
A B
Aire
N (Ref. 15)
Ph N Cl
KNH2 A
NH3
N Ph
O
CH3
N
S OCH3
POCl3 BrZnCH2CH2Ph
A B
CH3 N 110 oC THF
30 min Microondas
100 oC, 10 min
(Ref.12)
176
NH N
Ciclobutil-NH2 NBS 2 equiv. KOH
A C
B
DMSO / H2O H2O, Reflujo
N (Ref. 16)
El carbono unido al ciclo de la pirazina (C alfa a un carbono de tipo carbonílico) puede

desprotonarse y llevar a cabo una reacción de alquilación o acilación.
N N
NaNH2
(RLi, ZnCl2) Na
N CH3 N

1) KNH2
O
N
2)
CH3 OCH3
A
N CH3
1) n-BuLi
CH3 N
2) CH3
Cl
A
N CH3
N
N
NaNH2
+ A
NH3
CH3 N Ph
CH3 N CH3 (Ref. 17)
1) n-BuLi
CH3 CH3
2) CH3 N
A OH
3) H O
N
177
Ejercicios

a)
O
NH2 O CH3
HN
+ A + B
H2N N NH2 O H
b)
N
CH3
2 A
CH3
AcOH, Aire
N (Ref. 4)
c)
NH2
2
A
Et3N, Aire,
HO2C O 20 oC, 3 días
d)
CH3
CH3
O N N
+ A
H2O
O Reflujo N
3h
CH3 CH3 (Ref. 2)
e)
OH
CH3 O H2N
O A
+ 1) NaOH, MeOH
2) Aire
CH3 O H2N (Ref. 9)
178
a) ¿Qué producto se obtiene de la reacción entre la etilendiamina y el biacetilo en medio ácido y su

posterior oxidación con CuO-MnO2?
b) Durante el procesado de alimentos, ocurren una serie de reacciones conocidas en conjunto

como la reacción de Maillard que dan lugar, entre otros productos, a compuestos heterocíclicos
como las dihidropirazinas del tipo II, las cuales son responsables del sabor de estos alimentos.
¿Cuál es la estructura del compuesto A para que mediante una condensación con la
aminocetona I genere la dihidropirazina II? (Ref. 18)
OH OH
H
HO N
H2N + A
O OH
I II N R
H
c) Un ingenioso método para obtener diazinas utiliza como materia prima 5,6-diaminouracilo y una
dicetona. ¿Cuál es la estructura del compuesto A? (Ref. 19)
O CH3 O O
H2N H CH3 N H
N N NaOH
CH3 O A
175 oC
H2N N O H2O CH3 N N O
H Reflujo H
d) La 2,5-dimetilpirazina es uno de los componentes responsables del olor de las frutas secas.
Proponga dos síntesis viables para la obtención de este compuesto. (Ref. 20)
e) ¿Cuál es la estructura del compuesto C11H10N2O que se obtiene al hacer reaccionar PhCOCHO
con CH3CH(NH2)CONH2?
f) A continuación se muestran dos posibles rutas plausibles para obtener algunas pirazinas
sustituidas. Escriba los mecanismos para cada una de ellas. (Ref. 21)
OH O
CH3 N O O
CH3 N R CH3 N R
+
N CH3 H R Base OH
N CH3 N CH3
O O
NH2
O
O N R N R
+
CH3 O [Ox]
H2N
CH3 N CH3 N
179
g) La formación de compuestos pirazínicos responsables del sabor en los alimentos obtenidos a

través de reacciones tipo Maillard no ha sido del todo esclarecida. Sin embargo, se han logrado
identificar treinta y seis pirazinas diferentes, en su mayoría con sustituyentes etilos y metilos.
Los pasos para un plausible mecanismo de formación de alquilpirazinas a partir de compuestos
-dicarbonílicos y α-aminoácidos se muestra a continuación. Escriba el mecanismo para la
obtención de los compuestos A y B. (Ref. 22)
NH2
R1 N R4
R1 O R CO2H R1 O
R2 N R3
R2 O R2 NH2
O [Ox]
R H
A
- H2O
NH2
R CO2H Si R4 = H
R4 O R4 NH2
O
- H2O
R
R3 O O R3 O H
R H
B
h) ¿Las pirazinas son más o menos reactivas que las piridinas en reacciones de sustitución
electrofílica? Explique.
i) ¿Cuál es la estructura del compuesto C18H14N2 que se obtiene al hacer reaccionar la 5-fenil-2-
metilpirazina con PhCH=O / Ac2O / calor?
j) ¿Qué compuestos se producen en cada paso en las siguientes secuencias sintéticas?

1) Pirazinona con POCl3 (→ C4H3ClN2) y este producto con MeONa (→ C5H6N2O);
2) cloropirazina (C4H3ClN2) con BuNH2 / 120 oC (→ C8H13N3).
k) Se ha observado que el catión radical dialquilpirazonio activa la reacción de polimerización en el

oscurecimiento no enzimático de los alimentos. Se ha propuesto que la formación de este
catión involucra una reacción retroaldólica de la glicosilamina para dar el enaminol respectivo,
su posterior ciclación forma una dialquildihidropirazina inestable, la cual se oxida y conduce al
catión radical dialquilpirazinio. ¿Cuál es la estructura de la dialquildihidropirazina que se obtiene
en el siguiente proceso? (Ref. 18)
180
O NR
H
H NHR
H2O 1
H OH R CHO H NHR
H OH
+ RNH2
H OH H OH
H OH H O
R1 R1
Condensación
Catión radical dialquilpirazonio Dialquildihidropirazina
a)
H
N O
POCl3 NaOCH3
A B
o
170 C
O2N N C6H5 (Ref. 23)
b)
N
1) H2O2 / AcOH
2) Ph-CH=O, HNEt2
A
N 3) PCl3
c)
N
+ CH2O + (CH3)2NH-HCl A
1) Reflujo
N CH3 2) NaOH 10%
(Ref. 24)
d)
OH
NC N Cl
+ A
Et3N
NC N Cl THF
NO2 (Ref. 25)
e)
CH3
CH3 N CH3
2 A + Zn
CH3 THF 2
Temp. amb. CH3
2 N (Ref. 26)
181
f)
Ph N
m-CPBA
A
CH2Cl2
CH3 N
Temp. amb.
O (Ref. 12)
g)
OK
N
A
+ DMF
0 oC
N Cl (Ref. 27)
h)
N
N
1) NaNH2 / NH3 O
2) A
CH3 N CH3
CH3 N CH3 (Ref. 17)
i)
H
N O
POCl3
A
Cl N (Ref. 28)
j)
Br N OCH3
NBS
A
DMF
CH3 N O
Ph (Ref. 10)
k)
(Ref. 29)
l)
OCH3
N
+ A
AlCl3
N Cl
80 oC, 14 h (Ref. 30)
182
m)
N
H2O2
A + B
AcOH, 60 oC
N CH3 (Ref. 31)
n)
N
O
+ Cl
N(CH3)2 A
N Ph NaNH2
NH3 (Ref. 17)
ñ)
CH3 N CH3
Pr-MgBr
A
THF
Cl N 15 min, 0 oC (Ref. 9)
o)
N
KMnO4 (ac) A
o
90 C
N (Ref. 8)
p)
CH3 N
H2O2 (Ac)2O
A B
AcOH, 60 oC Calor, 30 min
N CH3 (Ref. 31)
q)
N CH3 N CH3
NaBO3 POCl3 Et-MgBr
A B
3 h, Reflujo THF
AcOH,
CH3 N 6 h, Reflujo CH3 N 15 min, 0 oC
O (Ref. 9)
4. Realice el siguiente problema.
a) La coelenterazina encontrada en las medusas Aequorea victoria es el segundo cromóforo

aislado, que contiene una estructura imidazopirazina, a partir de un organismo marino
luminiscente teniendo un potencial uso en medicina y biología molecular. A continuación se
presenta la ruta sintética reportada por el grupo de Jones. ¿Cuáles son las estructuras de los
compuestos A, B y C? Proponga algún cambio en la ruta sintética con el cual posiblemente
pueda realizarse en menos pasos la obtención de la coelenterazina. (Ref. 32)
183
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185
Pirimidinas
Pirimidinas
imina y se conocen con el nombre de pirimidinas.
Aunque también existen 1,3-diazinas fusionadas a un anillo de pirazina (pteridinas) y a un anillo de

imidazol (purinas).
4
N 3 9
6 N 4 N
N
N
N N
1 5 N 7
1 H
6
Pteridina Purina
(Pirazino[2,3-d]pirimidina) (Imidazo[4,5-d]pirimidina)
O O NH 2
H CH2
O N O
CH3 H2N N O
NH NH N
NH
N CH3
N O N O N O
H H H
O
Uracilo Timina Citosina O
Ácido barbitúrico
Bases de ácidos nucleicos (Manufactura de plásticos Aminometradina
(Se usan para investigación en bioquímica) y medicamentos) (Diurético)
N
O
HN N
CH3 NH
O S O
HO N O
NH 2 OH
Sulfadiazina Edoxudina
(Antibacterial) [Antiviral (Herpes simple)]
187
En las estructuras resonantes que presenta la pirimidina se puede observar que la densidad
electrónica se encuentra principalmente sobre los átomos de nitrógeno.
N N N N N
N N N N N
Síntesis de pirimidinas
Una ruta sintética usual para la obtención de pirimidinas es a partir de compuestos tipo
1,3-dicarbonílicos y sistemas tipo amidina.
R
R
R
N R NH2
O
Síntesis de Pinner
+
R N R HN R
R O
Aunque también los compuestos 1,3-dicarbonílicos pueden ciclocondensarse con ureas, tioureas y
guanidinas para la obtención de derivados de pirimidinonas.
R R
R R
N O Z
Z = NH, O, S
+
R N Z R O H2N NH2
H

O O S
+
A
CH3 CH3 H2N NH2 HCl / Etanol
(Ref. 1)
188
CH3
O O
A N N
+
K2CO3 / H2O
CH3 CH3
Temp. amb. CH3 CH3 (Ref. 2)
O O
H2N NH
CH3 A
OEt +
EtONa
CF3
OEt (Ref. 3)
O O
+ A HN N N N
EtONa
H2N NH HO OH
O O (Ref. 4)
OH
A + B
Na2CO3
N
H2O, EtOH
Temp. amb., 16 h
Cl (Ref. 5)
Las pirimidinas no llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica con facilidad. Sin embargo,
se han desarrollado métodos para la obtención de pirimidinas sustituidas a través de reacciones de
sustitución sobre pirimidinas sustituidas con grupos donadores de densidad electrónica, con
pirimidinonas y con N-óxidos de pirimidinas.
E
N N
E
N G N G
E E
N N N
E POCl3
N O N O N Cl
H H
189
E
E
N N N
H2O2 E N
AcOH PCl3
N N N
N
O O
N Br2
A
Et2O
H2N N -78 oC (Ref. 6)
Br
N(CH3)2
NBS
A
CH2Cl2 N N
48 h (Ref. 7)
N
HNO3
A
N H2SO4
N N N
H (Ref. 8)
Cl
NO
NaNO2 N
A
HCl
N N(CH3)2 (Ref. 8)
HN NIS
A
Temp. amb., 20 h
PhCH2S N NH2 (Ref. 9)
N
+ A
Pd(OAc)2
N Br K2CO3
HP(t-Bu)3BF4
O (Ref. 10)
190
Las 2-, 4- y 6-halopirimidinas sustituidas llevan a cabo reacciones se sustitución nucleofílica para
obtener pirimidinas funcionalizadas.
X Nu
N Nu: N
( Nu: )
N N
Orden de reactividad frente a nucleófilos:
N N N
= >
X N N N X
La adición de compuestos organometálicos a las posiciones 2, 4 o 6 produce dihidropirimidinas

que pueden ser oxidadas para dar las pirimidinas correspondientes.
R R
N 1) RM
2) H2O NH N
N M = Li, MgX [Ox]

N N
Prediga el producto principal o los intermediarios en las siguientes reacciones:

Cl
N MeOH
A + B
Reflujo
N Cl (Ref. 11)
N 1) C6H5Li
A
Tolueno
Reflujo, 7 h
N NH2
2) HCl ac., Aire (Ref. 12)
H2N Br
O
Ar
HN
POCl3
A B
N Reflujo, 2 h
H2N N H (Ref. 13)
191
Cl
OH
OMe
N
+
A
K2CO3
Cl N CH3 (Ref. 14)
N SCH3 1) MeLi
2) H2O
B
A
N DDQ
CH3 (Ref. 15)
Los carbonos unidos a las pirimidinas en posiciones 2, 4 y 6, son carbonos alfa a un carbono de
tipo carbonílico, por lo que presentan la reactividad típica de las diazinas.
Na
CH3 CH3
N NaNH2 N N
(RLi, ZnCl2) >
Na
N CH3 N CH3 N
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:

CH3
CH3
N
Br2
A
AcOH
N (Ref. 15)
N CH3
C6H5CHO
A
N ZnCl2
CH3 (Ref. 16)
CH3 N
Cl3CCH=O
A
N
Piridina, 95 oC
(Ref. 17)
192
Ejercicios

a)
OMe
NH2
POCl3
O A B
+ NaOMe CH2Cl2
HN H
MeOH
Et O 40 oC (Ref. 18)
b)
OEt
NH2
O CH3 A
+ NaOEt
HN
CH3 EtOH
CH3 O CH3
c)
CN NH2
A
+
EtONa
CN S NH2 EtOH
Reflujo, 2 h (Ref. 19)
d)
CH(OEt)2 NH2
A
+
HCl
CH(OEt)2 O NH2
EtOH, Reflujo (Ref. 20)
e)
CH3
NH O
+
A
H
H2N NH2 OCH3
CH3O (Ref. 21)
f)
CH3
NC
NH2 O
+ A
H
CH3 NH2 EtO CH3
193
g)
O
OEt
O
POCl3
+ A B
NH2 H NH2
S (Ref. 22)
a) ¿Qué producto se obtiene de la reacción entre el ácido barbitúrico y el oxicloruro de fósforo?
b) A partir de la pentano-2,4-diona, ¿cómo pueden sintetizarse la 4,6-dimetilpirimidina, 4,6-dimetil-

2-pirimidona y la 2-amino-4,6-dimetilpirimidina?
c) El compuesto que se obtiene mediante la siguiente síntesis, es un intermediario utilizado en la

síntesis de la tiamina (vitamina B1). Complete la ruta sintética con las estructuras de A a C.
(Ref. 23)
O
NC CO2Et NC
NH
POCl3 NH3
+ A B C
EtONa
EtO N CH3 MeOH
EtOH
100 oC
0 oC
d) Explique el motivo por el cual la siguiente frase es verdadera o falsa: El par de electrones de los
nitrógenos de la pirimidina están comprometidos en la resonancia y por lo tanto este
compuesto no presenta propiedades básicas.
e) Completa la síntesis de una pseudovitamina B12, 2-metiladenina, que se muestra a continuación:

(Ref. 24)
OH Cl
NH
N B N
+ A NH3 2 equiv.
C
EtONa
H2N Me MeOH
EtOH O N Me Cl N Me
H
HCl (ac) NaNO2
NH2 NH2
H H2N
N
N HCS2Na N
E D
Quinolina (NH4)Sx ac.
N N Me Reflujo H2N N Me 0 oC
2-Metiladenina
194
f) Complete las siguientes secuencias sintéticas: (Ref. 25)

H H
O N N
POCl3 A
O (C5HCl3N4)
HN
N
H
NH3
O 2 EtONa
KOH
C D
B (C5H3Cl2N5) (C9H11ClN4O2)
(C5H2Cl2N4O)
NH3
HI HI
F
(C5H4ClN5O)
G
E
Adenina Xantina
(C5H5N5) (C5H4N4O2)
HI
H
Guanina
(C5H5N5O)
a)
O
NH
Br2 A
AcOH
N (Ref. 26)
b)
N SEt
+ NH3 A
N
Cl (Ref. 27)
c)
CH3 N CH3
PhCO2Et
A
N EtOK
CH3 (Ref. 28)
195
d)
Br
H
N CH3
Br2
A
N N
NH2 (Ref. 29)
e)
OMe
MeONa N
A
MeOH
N Cl (Ref. 30)
f)
OCH3
Cl
N 1) LDA
2) Benziloxiacetaldehído
A
CH3O N CH3 (Ref. 31)
g)
N
HNO3
A
N O
H (Ref. 32)
h)
Cl
N NH3 EtONa
A B
CH3OH
EtOH
N Cl o
100 C, 18 h
100 oC, 24 h (Ref. 33)
i)
Br2 N SCH3
A Br
AcOH
N
(Ref. 15)
196
j)
OH
N
HNO3
A
AcOH
CH3 N O
H (Ref. 34)
k)
Cl
N N
H
A
N N
(Ref. 8)
l)
CH3
1) PhLi
N
2) MeI
A
CH3 N CH3
m)
NH2 OMe
OH
N
+ A
Glicol
(H3C)2N
NH2 N OMe OMe 120-160 0C (Ref. 35)
n)
Cl
NO
N NH(CH3)2
A
N N(CH3)2 (Ref. 8)
ñ)
O
NH
Br2
A
N O
H (Ref. 36)
197
a) La síntesis de derivados de pirimidinas 5,6-disustituidas de algunos compuestos con actividad

antitumoral se muestra a continuación. Complete las estructuras de reactivos y productos
faltantes en el esquema. (Ref. 31)
O O
O
O
A
H B
O H2N N
HCl, EtOH
EtONa
EtOH
CH3 O CH3
Piridina Ac2O
Cl O
OAc OAc
MeONa C HN
N
D
MeOH N,N-Dietilanilina
Piridina O N CH3
Cl N CH3 H
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199
Piridazinas
Piridazinas
imina y se conocen con el nombre de piridazinas.

H O
N
N O CH3
HO N H
N N
Cadralazina
CH3 (Antihipertensivo)
CH3
NH
NH
NH 2 O
Luminol
(Detector de cobre, hierro,
peróxidos y cianuro, hipnótico)
La piridazina presenta dos estructuras resonantes, y el enlace N-N posee principalmente carácter
de enlace sencillo.
N N
N N
201
Síntesis de piridazinas
La condensación entre hidracina con compuestos 1,4-dicarbonílicos saturados forma

dihidropiridazinas y la condensación entre hidracina con compuestos 1,4-dicarbonílicos
insaturados forma piridazinas.
R
R R
R R R O
R R R
H2N-NH2 + +
O
N R O R O O
R N
R
R
R R
R R
+ H2N-NH2
N
R N O
R O
También se pueden obtener piridazin-3-onas a partir de la condensación entre derivados de ácidos

γ-cetocarboxílicos e hidracina.
R
R R
R O R O
R O O
H2N-NH2 + +
OR'
NH R O R O OR'
R N
Síntesis de Schmidt-Druey
R R
R O R O
+ H2N-NH2
NH OR'
R N R O

O
NH2
Ph H2N
Ph A B
O2
O EtOH
Reflujo, 5 min (Ref. 1)
202
CH3
1) H2NNH2
A CH3
2) O2, EtOH
N N
Reflujo
CH3
CH3 (Ref. 2)
OEt
H2NNH2
A
O
CH3 O (Ref. 3)
Las piridazinas no llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica con facilidad y hay pocos
ejemplos en los cuales los N-óxidos de piridazinas facilitan este tipo de reacciones.
N N
E
N O E N O

N
HNO3 fumante
N O A
H2SO4
(Ref. 4)
CH3
N DMF / POCl3
A
N
N
O
(Ref. 5)
Las 3- y 4-halopiridazinas sustituidas llevan a cabo reacciones de sustitución nucleofílica para

obtener piridazinas funcionalizadas, siendo más reactivas las 4-halopiridazinas.
X Nu
Nu:
N ( Nu: ) N
N N
203
La adición de compuestos RLi a la posición 3 produce dihidropiridazinas que pueden ser oxidadas
para dar las piridazinas correspondientes; pero la adición de reactivos de Grignard se lleva a cabo
en la posición 4.
1) RLi R R
2) H2O
NH [Ox]
N N
N N N
1) RMgX
2) H2O
R
R
N [Ox] N
N
H N

Cl
Cl
MeONa 1 equiv.
A
N
Cl N (Ref. 6)
CH3(CH2)3MgBr
A
N Aire
N Temp. amb., 24 h (Ref. 7)
C6H5Li
A
N Aire
N Temp. amb., 24 h (Ref. 7)
H3C Cl
N
+ OH
N A
N EtOH, Et3N
Cl H
NO2 (Ref. 5)
204
Los carbonos de tipo alquílico unidos a las piridazinas en las posiciones 3 y 4 son carbonos que
poseen hidrógenos ácidos, por lo que presentan la reactividad típica de las diazinas.
N Base N
N CH2 R N CH R
Prediga el producto principal en la siguiente reacción:

CH3
Cl3CCHO
A
N Piridina
N (Ref. 8)
Ejercicios

a)
CH3
O O
O CH3
H2NNH2
O A
O
(Ref. 9)
b)
CH3
CH3
H2N-NH2
A
N
N (Ref. 10)
c)
OAc
OMe 1) H2SO4 (0.1 mol L-1)

2) N2H4 ac.
O A
MeO (Ref. 11)
205
d)
O
NH2
H2N + CH3 A
CH3
O (Ref. 12)
e)
O
CH3 HN-NH2
CH3 + A
O CH3
a) ¿Cuál es el producto que se obtiene a partir de la hidracina y un 1,4-cetoéster?
b) ¿Qué productos se obtienen en la siguiente secuencia sintética? La reacción entre la piridazin-

3-ona con POCl3 (→ C4H3N2Cl) y este compuesto con MeONa (→ C5H6N2O).
c) ¿Cuál es el producto de la reacción entre la 3-cloropiridazina con la butan-1-amina?
d) Explique el motivo por el cual la siguiente frase es verdadera o falsa: El par de electrones de los
nitrógenos de la piridazina no están comprometidos en la resonancia y por lo tanto este
compuesto presenta propiedades básicas.
e) ¿Cuál sería el producto esperado en la siguiente reacción?
HNO3
A
N H
N
f) Las pirazinas se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos 1,4-dicarbonílicos con

hidrazina o hidrazinas N-sustituidas. Escriba el producto orgánico esperado de la siguiente
reacción:
H2N-NH2
CH3 CH3 A
H
O O
206
a)
CH3
CH3
O
MCPBA
A
CH2Cl2
N
N (Ref. 10)
b)
MeOH
Cl A
K2CO3
N N N
Ts
80 oC, 5 h (Ref. 13)
c)
H
Cl
O POCl3 MeONa
+ H2N-NH2 A B C
OH
O (Ref. 14)
d)
A
N
N Aire
N Temp. amb., 24 h N
(Ref. 7)
e)
I
(CH3)2NH
A
N EtOH
I N (Ref. 15)
f)
CH3
MeI
A
N
MeO N
207
g)
Cl
HN
Cl
O
+ A
N
Cl N N
Cl N (Ref. 16)
h)
CO2Et
H2N-NH2 POBr3
A B
N
Ts AcOH
O (Ref. 13)
i)
SCH3
I
A
N
N
EtOH I N
I N (Ref. 15)
j)
C4H9Li
A B
N Temp. amb., 24 h KMnO4
N (Ref. 7)
k)
Cl
C6H5CH2CN
A
N NaNH2
N
a) El esquema siguiente muestra la ruta de síntesis empleada para obtener compuestos con
propiedades antihipertensivas, 3-hidracinopiridazinas 6-dialquilamino, 6-arilalquilamino y
6-cicloalquilamino sustituidas. Complete las estructuras de la A a la E. (Ref. 17)
Cl 1) R1R2NH
H2N-NH2
POCl3 2) H2N-NH2
A B C C6H5CHO
D
N
Cl N
Referencias
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17. G. Pifferi, F. Parravicini, C. Carpi, L. Dorigotti, J. Med. Chem. 18(7), 741-746, 1975.
209
Química Heterocílica Aromática. Primera aproximación

es una obra editada por la Facultad de Química.
La publicación de esta obra fue posible gracias al apoyo

de la Coordinación de Comunicación, a través del Departamento Editorial.
El cuidado de la edición estuvo a cargo de Brenda Álvarez Carreño.
Diseño de portada: Vianey Islas Bastida.
Publicación autorizada por el Comité Editorial de la
Facultad de Química.
Noviembre de 2019
211

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Química Heterocíclica Aromática

Departamento de Química Orgánica

Primera edición digital: 2019

D.R. © 2019 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Publicación autorizada por el Comité Editorial de la Facultad de Química

Impreso y hecho en México

Para un curso de un semestre de química heterocíclica a nivel licenciatura se ha probado que el

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Es un proceso de equilibrio y es la transformación de un grupo carbonílico en un grupo enol.

Eliminación de un protón Protonación

Mecanismo de interconversión ceto-enólica catalizada por un ácido

Protonación Eliminación de un protón

Adición nucleofílica de alcoholes a aldehídos y cetonas

-Glucofuranosa CH2OH Glucosa -Glucopiranosa

Fragmentos con carácter nucleofílico, electrofílico y nucleofílico-electrofílico

No. de átomos que Molécula o fragmento Heterociclo que forma

2 NH3 Pirazina, Imidazol

4 H2N NH2 Pirazina

No. de átomos que Molécula o fragmento Heterociclo que forma

O Pirrol, Furano, Imidazol, Oxazol,

4 Pirrol, Furano, Tiofeno

No. de átomos que Molécula o fragmento Heterociclo que forma

O Imidazol, Oxazol, Tiazol

O Imidazol, Oxazol, Tiazol

3 Pirrol, Imidazol, Oxazol, Tiazol

1. P. Y. Bruice, Química Orgánica, 5ª Ed., Pearson Prentice Hall, México, 2008.

Pirroles, Furanos y Tiofenos

Algunos derivados de interés