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Patogenia de la fibrosis hepática

Autor: Scott L. Friedman, MD
Editor de sección: Bruce A Runyon, MD
Editor adjunto: Kristen M. Robson, MD, MBA, FACG

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares .

Revisión de la literatura vigente hasta: julio de 2020. | Última actualización de este tema: 29 de enero de 2020.

INTRODUCCIÓN

La fibrosis es una respuesta de cicatrización de heridas en la que las regiones dañadas están encapsuladas por una matriz o cicatriz
extracelular. Se desarrolla en casi todos los pacientes con lesión hepática crónica a tasas variables dependiendo en parte de la
causa de la enfermedad hepática y los factores del huésped [ 1-4 ]. Por el contrario, por razones poco claras, los pacientes con lesión
autolimitada (como hepatitis fulminante) no desarrollan cicatrices a pesar de la abundancia de estímulos fibrogénicos, a menos que
continúen desarrollando una lesión crónica.

La composición de la cicatriz hepática es similar independientemente de la causa de la lesión. Además, la fibrosis hepática
representa un paradigma para la cicatrización de heridas en otros tejidos, incluida la piel, el pulmón y el riñón, ya que involucra
muchos de los mismos tipos de células y mediadores.

La fibrosis ocurre más temprano en las regiones donde la lesión es más severa, particularmente en la enfermedad hepática
inflamatoria crónica debida al alcohol o una infección viral. Por ejemplo, la lesión pericentral es una característica de la hepatitis
alcohólica; el desarrollo de fibrosis pericentral (también conocida como necrosis hialina esclerosante o fibrosis perivenular) es un
marcador temprano de probable progresión a cirrosis panlobular [ 5 ].

El desarrollo de fibrosis generalmente requiere de varios meses a años de lesión continua. Dos excepciones en adultos son la
enfermedad venooclusiva y la obstrucción biliar mecánica, en la cual (por razones poco claras) la fibrosis puede progresar más
rápidamente.

Si bien la fibrosis es reversible en sus etapas iniciales, la fibrosis progresiva puede provocar cirrosis. El punto exacto en que la
fibrosis se vuelve irreversible no se comprende completamente. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que sugieren que incluso
las etapas iniciales de la cirrosis pueden ser reversibles [ 6-11 ]. Además, la comprensión de los mecanismos moleculares implicados
en la fibrogénesis tiene una serie de implicaciones clínicas, incluido el desarrollo de intervenciones diseñadas para impedir o revertir
la fibrosis hepática, algunas de las cuales ya están disponibles [ 12,13 ]. A pesar de los avances significativos en la comprensión de
la fibrosis hepática y la definición de los objetivos de la terapia, todavía no existen fármacos antifibróticos aprobados para uso clínico
en pacientes con enfermedad hepática avanzada.

Esta revisión del tema discutirá los mecanismos subyacentes a la fibrosis hepática. Un resumen del diagnóstico de fibrosis hepática y
terapias emergentes se presenta por separado. (Consulte "Terapias emergentes para la fibrosis hepática" ).

COMPOSICIÓN DE MATRIZ EXTRACELULAR DEL HÍGADO NORMAL Y FIBRÓTICO

La matriz extracelular (MEC) se refiere a un grupo de macromoléculas que comprenden el andamiaje del hígado normal y fibrótico.
Estos incluyen colágenos, glucoproteínas no colágenas, factores de crecimiento unidos a la matriz, glucosaminoglicanos,
proteoglicanos y proteínas matricelulares. Se ha avanzado mucho en la identificación de nuevos miembros de estas familias y en la
comprensión de cómo interactúan estas moléculas [ 14 ]. Además de proporcionar el andamiaje del hígado, ahora se reconoce que
las moléculas de la matriz tienen una variedad de otras funciones. Como ejemplo, algunos sirven como transductores
transmembrana de señales extracelulares.

Existe una marcada heterogeneidad dentro de diferentes regiones de tejido en la composición de la matriz con respecto a la variedad
de isoformas dentro de cada clase de moléculas, su estequiometría y sus interacciones intermoleculares. Además, se han
identificado moléculas híbridas que contienen dominios de colágeno y proteoglicano.

● En el hígado normal, los tipos de colágeno I, III, V y XI (a veces denominados colágenos "formadores de fibrillas") se encuentran
principalmente en la cápsula, alrededor de los vasos grandes y en la tríada portal, mientras que solo fibrillas dispersas contienen
tipos El colágeno I y III se puede encontrar en el espacio subendotelial. También se pueden encontrar cantidades más pequeñas
de otros colágenos, incluidos los tipos IV, VI, XIV (anteriormente denominados "undulina") y XVIII.

● También están presentes glicoproteínas y proteínas matricelulares, incluidos depósitos subendoteliales de fibronectina, laminina,
tenascina, SPARC y factor de von Willebrand. Los proteoglicanos consisten principalmente en proteoglicanos de heparán sulfato
como el perlecano, así como pequeñas cantidades de decorina, biglicano, fibromodulina, agrecano, glipicano, sindecano y
lumicano [ 14 ].

● La aparición de elastina puede marcar la conversión de fibrosis reversible a irreversible, y su degradación por macrófagos puede
ser un determinante importante de la acumulación elástica [ 15-19 ].

A medida que el hígado se vuelve fibrótico, se producen cambios significativos en la ECM cuantitativa y cualitativamente. El
contenido total de colágeno aumenta de 3 a 10 veces [ 20 ]. También hay un aumento marcado en la ECM a niveles y composición
que se ven típicamente en la cicatrización de heridas. Estos incluyen un aumento en los colágenos formadores de fibrillas (es decir,
tipos I, III y IV), algunos colágenos que no forman fibrillas (tipos IV y VI), una serie de glicoproteínas (fibronectina celular, laminina,
SPARC, osteonectina, tenascina, y factor de von Willebrand), proteoglicanos y glicosaminoglicanos (perlecano, decorina, agrecano,
lumican y fibromodulina) [ 21]. Es particularmente notable el cambio de proteoglicanos que contienen heparán sulfato a aquellos que
contienen condroitina y dermatán sulfatos. Estos procesos representan un cambio en el tipo de MEC en el espacio subendotelial
desde la matriz similar a una membrana basal de baja densidad normal al tipo intersticial [ 21 ].

El reemplazo de la matriz de baja densidad por el tipo intersticial tiene consecuencias sobre la función de los hepatocitos, las células
estrelladas hepáticas y las células endoteliales, lo que explica en parte la disfunción sintética y metabólica observada en pacientes
con fibrosis avanzada. La matriz de alta densidad también activa las células estrelladas hepáticas que conducen a la pérdida de
microvellosidades de los hepatocitos y la desaparición de las fenestraciones endoteliales, lo que altera el transporte de solutos desde
la sinusoide a los hepatocitos, contribuyendo así a la disfunción de los hepatocitos [ 22 ]. Al mismo tiempo, la función alterada de las
células endoteliales sinusoidales del hígado puede promover lesiones e impedir la regeneración [ 23 ].

El hígado responde a la lesión con estimulación angiogénica, con evidencia de formación de nuevos vasos sanguíneos,
remodelación sinusoidal y amplificación de pericitos (es decir, células estrelladas) [ 24,25 ]. Por tanto, están implicados mediadores
angiogénicos, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus
receptores afines, así como mediadores vasoactivos que incluyen óxido nítrico y monóxido de carbono. El aumento de las
concentraciones de VEGF puede ser particularmente importante en la progresión de la fibrosis en los fumadores que tienen hepatitis
C [ 26 ].

La acumulación progresiva de la composición de ECM provoca vías de retroalimentación positiva que amplifican aún más la fibrosis.

● En primer lugar, los cambios en los receptores de membrana, en particular las integrinas, detectan señales de la matriz alterada
que provocan la activación y migración de las células estrelladas a través del desmontaje de la adhesión focal [ 27-29 ]. Las
señales provocadas por la matriz también involucran proteínas de unión a GTP unidas a la membrana, en particular Rho [ 30 ] y
Rac [ 31 ].

● En segundo lugar, la activación de las metaloproteasas de la matriz celular conduce a la liberación de factores de crecimiento
fibrogénicos y proliferativos de los reservorios unidos a la matriz en el espacio extracelular [ 14 , 22 ].

● En tercer lugar, la densidad mejorada de ECM conduce a un aumento de la rigidez de la matriz, lo que puede estimular la
activación de las células estrelladas a través de la señalización de la integrina [ 33 ]. Estos hallazgos experimentales explican el
uso cada vez mayor de Fibroscan [ 34 ] y elastografía por resonancia magnética [ 35 ], dos técnicas clínicas que evalúan de
forma no invasiva la rigidez hepática como un reflejo del contenido de ECM. (Consulte "Evaluación no invasiva de la fibrosis
hepática: descripción general de las pruebas serológicas y radiográficas" ).

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE MATRIZ EXTRACELULAR

Las alteraciones de la matriz observadas durante la fibrogénesis alteran el comportamiento celular mediante procesos que involucran
receptores de la membrana celular. Una de las mejor caracterizadas son las integrinas, que son una gran familia de proteínas
enlazadoras de membrana homólogas que controlan varias funciones celulares, incluida la expresión, el crecimiento y la
diferenciación de genes. También se han descrito una variedad de otras citocinas y proteínas de adhesión implicadas en la
fibrogénesis hepática.

Integrinas : las integrinas se componen de subunidades alfa y beta cuyos ligandos son moléculas de matriz en lugar de citocinas [
36 ]. En particular, los ligandos de integrina contienen una secuencia de tripéptido Arg-Gly-Asp (RGD). Se han identificado varias
integrinas y sus efectores posteriores en las células estrelladas, incluidas alfa-1-beta-1, alfa-2-beta-1, alfa-5-beta-1 y alfa-6-beta-4. La
presencia común de RGD con muchos ligandos de integrina ha planteado la posibilidad de usar antagonistas de RGD competitivos
para bloquear las rutas mediadas por integrinas en la fibrogénesis (ver "Terapias emergentes para la fibrosis hepática" ).

Estudios adicionales han identificado las subunidades de integrina alfa-1, alfa-V, beta-1 y beta-6 como dianas terapéuticas
potencialmente importantes, no solo en enfermedades hepáticas [ 37 ] sino también en la fibrosis de otros órganos [ 38-40 ].

La señalización de integrina a través de la membrana plasmática permite la comunicación entre la matriz extracelular (MEC) y el
citoesqueleto. La señalización ocurre junto con la fosforilación de varios sustratos intracelulares, que es típica de la mayoría de los
receptores transmembrana. Sin embargo, además de la vía de señalización "de afuera hacia adentro", las integrinas también pueden
enviar señales en la dirección opuesta (es decir, desde el interior hacia el exterior de la célula), por lo que median los cambios
citoesqueléticos que pueden conducir a una conformación alterada de moléculas de ECM como como fibronectina.

Se han descrito varios receptores de integrina y no integrina in situ en hepatocitos y células no parenquimatosas [ 27,28,41-44 ]. La
regulación al alza de los receptores alfa-6-beta-1 y alfa-2-beta-1 [ 5 ], que se unen a la laminina, se ha informado en la fibrosis
experimental. Los estudios también han definido los fenotipos de integrina de tipos de células aisladas del hígado. En particular, las
células estrelladas expresan receptores de integrina para colágeno y laminina [ 27,41,42,45 ], que pueden contribuir a su activación y
proliferación en respuesta a la deposición de estos componentes de la matriz durante la lesión. El desarrollo de antagonistas de las
integrinas es un enfoque prometedor para las terapias antifibróticas, pero ningún ensayo ha establecido aún la eficacia de este
enfoque.

Otras proteínas de adhesión y receptores de la matriz celular - Se ha caracterizado un número creciente de proteínas de
adhesión y receptores de la matriz celular distintos de las integrinas, incluidas las cadherinas y selectinas, que median las
interacciones entre las células inflamatorias y la pared endotelial [ 46-48 ]. Como ejemplo, se ha observado una regulación positiva
de un receptor de tirosina quinasa, el receptor de dominio de discoidina 2 (DDR2), durante la activación de las células estrelladas, lo
que conduce a una mayor expresión de metaloproteinasas de matriz y crecimiento celular [ 49 ]. DDR2 es el único receptor de
tirosina quinasa cuyo ligando es una molécula ECM en lugar de un ligando peptídico. Su regulación positiva puede ser un paso
crítico para perpetuar la fibrosis hepática. Los estudios de cultivos celulares sugieren que esto podría ser un objetivo terapéutico
potencial [50 ].

Factores de crecimiento solubles : la ECM también puede afectar la función celular indirectamente mediante la liberación de
factores de crecimiento solubles (citocinas). Los factores de crecimiento solubles están controlados por metaloproteinasas locales
(una familia de enzimas dependientes de zinc) [ 51 ]. Las citocinas incluyen factor de crecimiento derivado de plaquetas, HGF, factor
de crecimiento del tejido conectivo, factor de necrosis tumoral alfa, factor de crecimiento de fibroblastos básico y factor de
crecimiento de células endoteliales vasculares [ 14]. La liberación controlada de estas citocinas desde la ECM es un mecanismo
clave para regular la actividad de las citocinas, ya que proporciona una fuente local y accesible de citocinas que se puede regular de
manera estricta a través de las acciones de las proteasas y sus inhibidores. Además, la ECM puede regular la actividad de las
proteasas mediante la unión específica a colágenos o fibronectinas [ 14 ].

El factor de crecimiento transformante (TGF) -beta-1, derivado tanto de fuentes paracrinas como autocrinas, sigue siendo la citoquina
fibrogénica clásica [ 52,53 ]. Las señales aguas abajo de TGF-beta convergen en las proteínas Smad, que afinan y mejoran los
efectos de TGF-beta durante la activación de células estrelladas; Smad 2 y 3 son estimulantes, mientras que Smad7 es inhibidor [
52,54,55 ] y es antagonizado por Id1 [ 56 ]. El TGF-beta-1 también estimula la transcripción del colágeno en las células estrelladas a
través de un mecanismo dependiente de peróxido de hidrógeno y C / EBP-beta [ 57 ]. La respuesta de Smads en las células
estrelladas evoluciona a medida que la lesión se vuelve crónica, lo que mejora aún más la fibrogénesis [ 54,58]. Los estudios han
identificado un intermedio de señalización ascendente, IQGAP1, que atenúa la señalización de TGF-beta [ 59 ].

FUENTES CELULARES DE ECM EN HÍGADO NORMAL Y FIBRÓTICO

Un avance importante en la comprensión de la fibrosis hepática ha sido la identificación de las fuentes celulares de matriz
extracelular (MEC). La célula estrellada hepática (anteriormente llamada lipocito, Ito, célula almacenadora de grasa o perisinusoidal)
es la fuente principal de MEC en el hígado normal y fibrótico. Además, los tipos de células mesenquimales relacionadas de una
variedad de fuentes pueden tener contribuciones medibles a la acumulación total de la matriz, incluidos los fibroblastos portales
clásicos [ 60-62 ] (especialmente en la fibrosis biliar), las células derivadas de la médula ósea [ 63 ], así como los fibroblastos.
derivado de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) [ 64 ]. La EMT es una respuesta bien caracterizada del riñón [ 64] a la lesión,
pero su papel en la lesión hepática ha sido menos convincente.

Las células estrelladas hepáticas, ubicadas en el espacio subendotelial de Disse entre los hepatocitos y las células endoteliales
sinusoidales, representan un tercio de la población no parenquimatosa o aproximadamente el 15% del número total de células
residentes en el hígado normal ( figura 1 ) [ 65 ]. En el hígado normal, son el principal lugar de almacenamiento de los retinoides (
metabolitos de la vitamina A ), que representan del 40 al 70 por ciento de los retinoides del cuerpo. La mayoría de los retinoides se
encuentran en forma de ésteres de retinilo y se limitan a gotitas citoplásmicas. En realidad, las células estrelladas comprenden un
grupo algo heterogéneo de células que son funcional y anatómicamente similares pero que difieren en su expresión de filamentos
citoesqueléticos, su contenido de retinoides y su potencial de activación [66-68 ]. Una serie de estudios ha utilizado la secuenciación
unicelular para caracterizar completamente la heterogeneidad de las células estrelladas hepáticas en modelos de ratón e hígado
humano [ 69-72 ]. Estos estudios subrayan la heterogeneidad de las células estrelladas, pero también refuerzan la conclusión de que
las células estrelladas / miofibroblastos activadas son la célula fibrogénica primaria en el hígado lesionado. Se han identificado
células estrelladas con potencial fibrogénico en localizaciones distintas del hígado, como el páncreas [ 73 ]. Además, se ha
documentado una plasticidad notable del fenotipo de células estrelladas in vivo y en cultivo, lo que excluye una definición estricta
basada únicamente en el fenotipo citoesquelético [ 44,74]. Las células estrelladas con potencial fibrogénico no se limitan al hígado y
se han identificado en otros órganos como el páncreas, donde contribuyen a la desmoplasia en la pancreatitis crónica [ 75 ] y el
carcinoma [ 76 ].

Los estudios en animales y humanos han definido un proceso de cambios dentro de las células estrelladas que colectivamente se
denominan "activación". Durante la activación, las células estrelladas experimentan una transición de una célula inactiva rica en
vitamina A a miofibroblastos proliferativos, fibrogénicos y contráctiles ( figura 2 ). Este cambio se caracteriza morfológicamente por
agrandamiento del retículo endoplásmico rugoso, disminución de vitamina Agotitas, una membrana nuclear ondulada, aparición de
filamentos contráctiles y proliferación. Las células con características tanto de células inactivas como activadas se denominan a
veces células "de transición". La proliferación de células estrelladas ocurre predominantemente en las regiones de mayor daño. Su
función se ha caracterizado en una variedad de enfermedades humanas que incluyen enfermedad hepática alcohólica, hepatitis viral,
carcinoma hepatocelular, enfermedades vasculares, neoplasias hematológicas, enfermedad biliar, mucopolisacaridosis, sobredosis
de acetaminofén , leishmaniasis, rechazo de aloinjertos y trastorno por uso de sustancias [ 77-81 ].

Las células endoteliales sinusoidales también contribuyen de manera importante a la fibrosis temprana. Al igual que en las células
estrelladas, existe una considerable heterogeneidad de este tipo de células en el hígado normal y fibrótico [ 68 ]. Las células
endoteliales del hígado normal producen colágeno, laminina, sindecano y fibronectina de los tipos III y IV [ 82-85 ]. El aumento de la
expresión de isoformas celulares de fibronectina por estas células es un evento temprano clave después de una lesión hepática
aguda porque su aparición crea un microambiente que activa las células estrelladas.

Otros tipos de células también pueden contribuir a la fibrosis. Los linfocitos CD8 + son células potencialmente profibrogénicas en
función de su capacidad para inducir fibrogénesis después de la transferencia adoptiva de animales con lesión hepática [ 86 ]. Sin
embargo, en la infección por el virus de la hepatitis C, el tratamiento antivírico de acción directa puede no resolver el aumento de este
tipo de células [ 87 ]. El cruce entre células endoteliales sinusoidales y células estrelladas o hepatocitos regulan tanto la fibrosis como
la regeneración [ 88,89 ]. La comunicación cruzada entre macrófagos y células estrelladas es también un factor clave de la
fibrogénesis [ 69 ].

Sorprendentemente, muy pocos estudios han definido la composición celular o matricial de la fibrosis hepática congénita, una entidad
cuya patogenia no está clara. Las teorías actuales sugieren que, como en los adultos, la fibrosis congénita representa una vía final
común de lesión hepática fetal, ya sea por malformaciones biliares, infecciones virales (especialmente citomegalovirus) u otras
agresiones, con la célula estrellada desempeñando un papel importante [ 90 ].

Las células fibrogénicas del hígado se derivan no sólo de las células estrelladas residentes, sino también de los fibroblastos portales [
60,91,92 ] y, potencialmente, de los fibrocitos circulantes [ 93 ], la médula ósea [ 63 ] y la transición de células epiteliales-
mesenquimales [ 94 ]. . Los fibroblastos porta pueden ser particularmente importantes en las enfermedades hepáticas colestásicas y
en la isquemia [ 92 ], en las que las interacciones paracrinas entre colangiocitos y fibroblastos implican tanto quimiocinas [ 95 ] como
nucleótidos extracelulares [ 96]. Aunque controvertido, el reclutamiento progresivo de células derivadas de la médula ósea puede
ocurrir con el tiempo, pero no representan una fracción importante de la población fibrogénica total en la lesión crónica. Los estudios
que utilizan técnicas de rastreo genético y secuenciación unicelular enfatizan que, aunque son posibles otras fuentes, incluida la
médula ósea, la mayor parte de la expresión génica fibrótica se produce en miofibroblastos derivados de células estrelladas
activadas [ 69-72,97 ].

DEGRADACIÓN DE MATRIZ EXTRACELULAR

La fibrosis refleja un equilibrio entre la producción y la degradación de la matriz. La degradación de la matriz extracelular es un
evento clave en la fibrosis hepática. La alteración temprana de la matriz hepática normal por las proteasas de la matriz acelera su
reemplazo por la matriz cicatricial, que tiene efectos perjudiciales sobre la función celular. Como resultado, dicha degradación se ha
denominado "patológica". Por otro lado, la reabsorción del exceso de matriz en pacientes con enfermedad hepática crónica brinda la
oportunidad de revertir la disfunción hepática y la hipertensión portal.

La comprensión de los mecanismos implicados en la remodelación de la matriz ha evolucionado significativamente en los últimos
años. Un elemento crítico en la remodelación de la matriz es una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP; también conocidas
como matrixinas). Se trata de enzimas dependientes del calcio que degradan específicamente colágenos y sustratos no colágenos [
98 ]. Como regla general, las MMP se dividen en cinco categorías según su especificidad de sustrato:

● Colagenasas intersticiales (MMP-1, -8, -13), que degradan los colágenos intersticiales

● Gelatinasas (MMP-2, -9 y proteína de activación de fibroblastos), que generalmente degradan los colágenos de la membrana
basal y el colágeno intersticial desnaturalizado

● Estromelisinas (MMP-3, -7, -10, 11), que tienen una amplia gama de sustratos

● Tipo de membrana (MMP-14, 15, -16, -17, -24, -25), que son principalmente colagenasas intersticiales

● Metaloelastasa (MMP-12), que degrada la elastina

Las metaloproteinasas están reguladas a muchos niveles, lo que permite que su actividad se restrinja a regiones discretas dentro del
entorno pericelular. Las metaloproteinasas inactivas pueden activarse mediante escisión proteolítica por MMP-1 de tipo membrana
(MT1-MMP) o plasmina, e inhibirse mediante la unión a inhibidores específicos conocidos como inhibidores tisulares de
metaloproteinasas (TIMP). Como ejemplo, MT1-MMP y TIMP-2 forman un complejo ternario con MMP-2, posiblemente incluyendo la
integrina avb3, que es esencial para la actividad óptima de MMP-2 [ 98 ]. La actividad de la plasmina está controlada por su enzima
activador de uroplasminógeno activador (uPA) y un inhibidor específico, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), y puede
ser estimulado por el factor de crecimiento transformante activo beta-1 (TGF-beta-1).

Por tanto, la actividad colagenasa refleja las cantidades relativas de metaloproteinasas activadas y sus inhibidores, especialmente
TIMP. Otros inhibidores de la proteasa (como la a2-macroglobulina) también pueden afectar la actividad degradante neta.

La regresión de la fibrosis se observa cada vez más a medida que han mejorado los tratamientos para la enfermedad hepática
crónica, especialmente para la infección por el virus de la hepatitis B y la hepatitis C. Por tanto, el interés se centra en los mediadores
de la regresión de la fibrosis. En modelos animales, los subconjuntos de macrófagos han surgido como un determinante importante,
especialmente aquellos que tienen baja expresión de Ly6C en la superficie celular [ 99 ], pero sus contrapartes humanas
correspondientes aún no están aclaradas. En estudios con ratones, los receptores desencadenantes expresados en las células
mieloides 2 (Trem2) es una molécula de la superficie celular que marca los macrófagos que son más proinflamatorios y pro-
fibrogénicos [ 69 ].

Patológica degradación de la matriz - "patológico" degradación de la matriz se refiere a la primera interrupción de la matriz del
espacio normal entre los hepatocitos y las células endoteliales. La degradación se produce mediante la acción de al menos cuatro
enzimas:

● Metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2) (también llamada "gelatinasa A" o "colagenasa de tipo IV de 72 kDa") y MMP-9
("gelatinasa B" o "colagenasa de tipo IV de 92 kDa"), que degradan el colágeno de tipo IV

● Metaloproteinasa de tipo membrana-1 o -2, que activan MMP-2 latente

● Stromelysin-1, que degrada los proteoglicanos y las glicoproteínas y también activa las colagenasas latentes

Las células estrelladas son la principal fuente de MMP-2 [ 100,101 ] y estromelisina [ 102 ]. La activación de la MMP-2 latente puede
requerir la interacción con los hepatocitos [ 103,104 ]. La expresión marcadamente aumentada de MMP-2 es característica de la
cirrosis [ 105 ]. La MMP-9 es secretada localmente por las células de Kupffer y los macrófagos [ 98 ]. La alteración de la matriz
hepática normal también es un requisito para la invasión tumoral y la desmoplasia [ 106 ].

Como se señaló anteriormente, está surgiendo un paradigma en el que los subconjuntos de células inflamatorias son la fuente
principal de enzimas degradantes que pueden degradar la cicatriz. En particular, los subconjuntos de macrófagos, incluido uno
llamado "Ly6C-lo", aumentan cuando la regresión de la fibrosis hepática es máxima [ 107 ]. Además, las células dendríticas del
hígado también albergan actividad proteolítica [ 108 ]. Es probable que un enfoque cada vez mayor en las células inflamatorias e
inmunorreguladoras del hígado produzca avances importantes en la comprensión de la degradación de la matriz durante la regresión
de la fibrosis, con claras implicaciones terapéuticas [ 109-111 ].

La falta de degradación del aumento de la matriz intersticial o cicatrizal es un factor determinante de la fibrosis progresiva. La MMP-1
es la principal proteasa que puede degradar el colágeno tipo I, el principal colágeno en el hígado fibrótico. Sin embargo, las fuentes
de esta enzima no están tan claramente establecidas como para las colagenasas de tipo IV. Las células estrelladas expresan ARNm
de MMP-1, pero se puede detectar poca enzima [ 112 ]. Más importante aún, la fibrosis progresiva se asocia con aumentos marcados
en TIMP-1 [ 113,114 ] y TIMP-2 [ 115 ], lo que conduce a una disminución neta de la actividad de la proteasa y, por lo tanto, a una
acumulación de matriz sin oposición. Las células estrelladas son la principal fuente de estos inhibidores [ 116]. La expresión
sostenida de TIMP-1 está emergiendo como una razón clave para la fibrosis progresiva, y su disminución es un requisito previo
importante para permitir la reversión de la fibrosis (ver más adelante). Los mecanismos únicos de regulación de TIMP-1 en las
células estrelladas [ 117 ] ofrecen el potencial de inhibición selectiva de la expresión de TIMP-1 con el fin de acelerar la reabsorción
de la matriz de la cicatriz en pacientes con enfermedad hepática.

La reticulación del colágeno por lisil oxidasa y transglutaminasa tisular, y la "maduración" de la cicatriz hepática a través de la acción
de ADAMTS2 (A disintegrina y metaloproteinasa con tromboespondina tipo repite metaloproteinasa con motivo de trombospondina
tipo I) pueden regular la reversibilidad de la fibrosis hepática. En modelos animales, incluso la fibrosis avanzada es reversible,
limitada por el grado de entrecruzamiento del colágeno debido a la transglutaminasa tisular [ 118 ] y la lisil oxidasa-2 [ 119 ]. A medida
que se resuelve la fibrosis avanzada, los micronódulos típicos de la cirrosis activa se disuelven y se fusionan en macronódulos [ 118
]. Este hallazgo se correlaciona con los datos clínicos que demuestran que el aumento del grosor del tabique y el tamaño del nódulo
más pequeño son predictores significativos de peores resultados clínicos [120 ]. Los ensayos clínicos dirigidos a la inhibición de la
lisil oxidasa 2 con un anticuerpo monoclonal han sido negativos [ 121 ], pero la molécula sigue siendo un objetivo potencial para la
terapia antifibrótica utilizando inhibidores de moléculas pequeñas que pueden acceder fácilmente a la molécula diana en el hígado
fibrótico.

ACTIVACIÓN DE CÉLULAS DEL ESTADO, EL EVENTO CENTRAL DE LA FIBROSIS HEPÁTICA

La activación de las células estrelladas hepáticas es la vía común que conduce a la fibrosis hepática. Una vez que se activan, liberan
quimiocinas y otros quimioatrayentes de leucocitos mientras regulan positivamente la expresión de receptores inflamatorios
importantes como ICAM-1, receptores de quimiocinas y mediadores de la señalización de lipopolisacáridos [ 122 ].

La activación consta de dos fases principales:

● Iniciación (también denominada "etapa preinflamatoria"), que se refiere a cambios tempranos en la expresión génica y el fenotipo
que hacen que las células respondan a otras citocinas y estímulos [ 66 ]. La iniciación resulta principalmente de la estimulación
paracrina.

● La perpetuación resulta de los efectos de estos estímulos sobre el mantenimiento del fenotipo activado y la generación de
fibrosis. La perpetuación implica bucles autocrinos y paracrinos.

Inicio : los primeros cambios observados durante la activación estrellada son el resultado de la estimulación paracrina por todos los
tipos de células vecinas, incluido el endotelio sinusoidal, las células de Kupffer y los monocitos, hepatocitos y plaquetas inflamatorios
infiltrantes. Como se señaló anteriormente, la lesión temprana de las células endoteliales estimula la producción de fibronectina
celular, que tiene un efecto activador sobre las células estrelladas [ 85 ]. También es probable que las células endoteliales participen
en la conversión del factor de crecimiento transformante (TGF) -beta de la forma profibrogénica latente a activa. Las plaquetas son
otra fuente importante de estímulos paracrinos, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), TGF-beta-1 y factor
de crecimiento epidérmico (EGF) [ 123]. TGF-beta-1, derivado de fuentes tanto paracrinas como autocrinas, es la citocina fibrogénica
más potente y mejor caracterizada.
La infiltración y activación de monocitos también contribuyen a la activación de células estrelladas. Las células de Kupffer estimulan
la síntesis de matriz, la proliferación celular y la liberación de retinoides por las células estrelladas a través de las acciones de las
citocinas (especialmente TGF-beta-1) y los intermediarios de oxígeno reactivos / peróxidos lipídicos [ 124 ]. Por otro lado, los
macrófagos activados también pueden conducir a la apoptosis de células estrelladas por diferentes mecanismos [ 125 ].

Los hepatocitos también son una fuente potente de peróxidos lipídicos fibrogénicos. La apoptosis de los hepatocitos después de una
lesión también promueve la iniciación de células estrelladas a través de un proceso mediado por Fas (una proteína implicada en la
causa de la apoptosis) [ 126,127 ]. La apoptosis de las células parenquimatosas también es un estímulo inflamatorio importante [ 128
]. La respuesta de las células estrelladas a los hepatocitos apoptóticos refleja en parte la interacción del ADN de los hepatocitos con
el receptor tipo Toll 9 (TLR9) expresado en las células estrelladas [ 129 ]. También puede producirse una respuesta profibrogénica
por apoptosis de hepatocitos tras la interrupción del mediador antiapoptótico Bcl-xL y por Fas [ 126,130 ].

Por tanto, los esfuerzos para bloquear terapéuticamente la apoptosis de los hepatocitos se están desarrollando como una posible
estrategia antifibrótica [ 131 ]. En contraste, la estimulación selectiva de la apoptosis en las células estrelladas por TRAIL [ 132 ],
gliotoxina [ 133 ] o inhibidores del proteasoma [ 134 ] es antifibrótica. Si bien la necrosis de hepatocitos asociada con la peroxidación
de lípidos se considera un estímulo inflamatorio y fibrogénico clásico, la apoptosis o muerte celular programada también se ha
implicado en la respuesta fibrogénica. Los fragmentos apoptóticos liberados de los hepatocitos son fibrogénicos hacia las células
estrelladas cultivadas [ 135 ] y activan las células de Kupffer [ 136] Además, la apoptosis de hepatocitos mediada por Fas in vivo en
animales de experimentación es fibrogénica [ 126 ].

El citocromo CYP2E1 puede tener un papel importante en la generación de especies reactivas de oxígeno que estimulan las células
estrelladas hepáticas [ 137 ]. Las células estrelladas hepáticas cultivadas en presencia de una célula que expresa CYP2E1 (células
E47) aumentan la producción de colágeno, un efecto que se evita en presencia de antioxidantes o un inhibidor de CYP2E1 [ 137 ].
Estos datos sugieren que las especies reactivas de oxígeno derivadas de CYP2E1 son responsables del aumento de la producción
de colágeno. En experimentos similares utilizando células hepáticas estrelladas y E47 co-cultivadas, la adición de ácido araquidónico
más nitrilotriacetato férrico (agentes que potencian el estrés oxidativo) indujo aún más la síntesis de proteínas de colágeno [ 138].
Estos hallazgos pueden ayudar a explicar la patogenia de la lesión hepática en la hepatopatía alcohólica, ya que CYP2E1 es
inducible por alcohol.

Como se señaló anteriormente, las especies reactivas de oxígeno (ROS) se generan a través de la peroxidación de lípidos a partir de
hepatocitos, macrófagos, células estrelladas y otras células inflamatorias [ 139,140 ]. En la esteatohepatitis alcohólica o no
alcohólica, la generación de ROS en los hepatocitos se debe a la inducción del citocromo P450 2E1 [ 141,142 ], lo que da lugar a una
lesión pericentral (zona 3). Además, la NADPH oxidasa (NOX) media la activación fibrogénica en las células estrelladas hepáticas,
así como en las células de Kupffer o los macrófagos hepáticos residentes a través de la generación de estrés oxidante [ 143 ]. El
conocimiento cada vez mayor sobre las isoformas de NOX y sus actividades específicas de las células está llevando a su aparición
como una diana terapéutica [ 144]. El virus de la hepatitis C (VHC) y la coinfección VHC / VIH también producen moléculas de estrés
oxidativo que amplifican la inflamación y la fibrosis [ 145,146 ].

El estrés nitrosativo de la lesión de las mitocondrias de los hepatocitos y la inducción de óxido nítrico sintasa 2 (NOS2) también
puede ser una vía de lesión hepática pasada por alto [ 147,148 ]. La hipoxia suele ser también un componente del medio de la lesión
y provoca señales fibrogénicas y angiogénicas [ 25 ].

La identificación del receptor tipo toll 4 (TLR4), el receptor de lipopolisacárido bacteriano, en células de Kupffer y células estrelladas
introduce un papel para el sistema inmunológico innato en la fibrosis hepática [ 149 ]. Además, la señalización de las células
estrelladas en respuesta a LPS y posiblemente ligandos endógenos de TLR4 (p. Ej., Cuadro de grupo de alta movilidad 1 [ 150,151 ],
biglicano y heparán sulfato) puede ser más importante que en las células de Kupffer para provocar una respuesta fibrogénica
mediante la regulación a la baja de BAMBI. , un supresor transmembrana de TGF-beta-1, que es la principal citocina fibrogénica en el
hígado [ 152 ]. Este hallazgo se correlaciona con la evidencia de que los polimorfismos de un solo nucleótido específicos de TLR4
contribuyen a la tasa de progresión de la fibrosis en la infección por VHC [ 153], vinculando así un marcador de riesgo genético a la
patogénesis de la enfermedad. Más recientemente, TLR2 también se ha identificado como un regulador de la inflamación y la fibrosis
en las enfermedades del hígado graso [ 154,155 ].

Los efectos directos de los virus hepatotróficos también pueden contribuir a la activación de las células estrelladas. En particular, las
proteínas del VHC pueden activar las células estrelladas a través de varios mecanismos [ 156-158 ], mientras que la fibrosis
acelerada en el virus de la hepatitis B crónica puede involucrar a tipos de células inmunitarias específicas, especialmente a las
células asesinas naturales [ 159 ].
Regulación de genes durante la activación de células estrelladas : la atención se ha centrado en las vías reguladoras que
pueden responder rápidamente a estímulos perjudiciales, ya sea activando o reprimiendo la transcripción de genes, mediante
regulación epigenética o mediante control postranscripcional. Hay varios objetivos antifibróticos potenciales presentes tanto en la
superficie celular como dentro de las células estrelladas hepáticas ( figura 3 ) [ 122 ].

Entre los muchos genes diana de los factores de transcripción descritos en las células estrelladas, los más caracterizados incluyen
colágeno tipo I (cadenas alfa 1 y alfa 2), receptores alfa-SMA, TGF-beta-1 y TGF-beta, metaloproteinasa de matriz (MMP) -2, e
inhibidores tisulares de metaloproteinasas 1 y 2 [ 160-163 ]. Los receptores de hormonas nucleares, en particular el receptor de la
vitamina D, el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas y el LXR, han sido implicados en la regulación de genes
fibrogénicos en las células estrelladas hepáticas [ 164-166 ]. De manera similar, la autofagia, una vía intracelular que proporciona
energía metabólica, es necesaria para que las células estrelladas se activen y puede explicar la hidrólisis de los ésteres de retinilo
que se produce durante la activación de las células estrelladas [ 167-169]. Sus efectos pueden estar mediados en parte por el
aumento del estrés del retículo endoplásmico que implica la rama de la enzima 1 que requiere inositol (IRE1) de la respuesta de la
proteína desplegada [ 169 ].

La regulación epigenética es una vía estrictamente controlada que modula la activación de las células estrelladas en parte a través
de la inducción de las moléculas CBF1 y MeCP2 [ 161,170-172 ].

La estabilización del ARNm también contribuye al aumento de la expresión génica durante la activación de las células estrelladas.
Específicamente, hay un aumento de 16 veces en la estabilización del ARNm de colágeno alfa 1 (I) durante la activación de células
estrelladas debido a la interacción de una proteína específica, alfa CP, con una secuencia específica en la región 3 'no traducida del
ARNm [ 173 ], y también implica la interacción de una proteína de 120 kDa con la estructura de tallo-bucle 5 '[ 174 ].

Perpetuación : la perpetuación de la activación de las células estrelladas implica al menos siete cambios discretos en el
comportamiento celular: proliferación, quimiotaxis, fibrogénesis, contractilidad, degradación de la matriz, pérdida de retinoides y
liberación de quimioatrayentes y citocinas de glóbulos blancos. El efecto neto de estos cambios es aumentar la acumulación de
matriz extracelular. Como ejemplo, la proliferación y la quimiotaxis conducen a un mayor número de células productoras de colágeno,
así como a una mayor producción de matriz por célula. La liberación de citocinas por las células estrelladas puede amplificar las
respuestas del tejido inflamatorio y fibrogénico, y las proteasas de la matriz pueden acelerar el reemplazo de la matriz normal por una
típica de la "cicatriz" de la herida.

Proliferación : el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es el mitógeno de células estrelladas más potente
identificado [ 175 ]. La inducción de los receptores de PDGF en las primeras etapas de la activación de las células estrelladas
aumenta la capacidad de respuesta a este potente mitógeno [ 176 ]. Un correceptor, neuropilina-1, puede mejorar la señalización de
PDGF en la membrana celular de las células estrelladas [ 177 ]. Las vías descendentes de la señalización de PDGF se han
caracterizado cuidadosamente en células estrelladas [ 178 ]. Además de la proliferación, el PDGF estimula el intercambio de Na + / H
+, proporcionando un sitio potencial para la intervención terapéutica al bloquear el transporte de iones [ 179]. Otros compuestos con
actividad mitogénica en las células estrelladas y un papel potencial en la fibrogénesis incluyen el factor de crecimiento de las células
endoteliales vasculares [ 180 ], la trombina y su receptor [ 181,182 ], EGF, TGF-alfa, factor de crecimiento de queratinocitos [ 183 ] y
factor de crecimiento de fibroblastos básico [ 184 ]. Las vías de señalización para estos y otros mitógenos se han aclarado en gran
medida en las células estrelladas, lo que ofrece muchos sitios potenciales para la intervención terapéutica [ 178,185 ]. Además, la
participación del ciclo celular se ha caracterizado durante la activación de las células estrelladas en respuesta al PDGF y otros
mitógenos [ 186 ].

También se han descrito isoformas de PDGF-C y -D [ 187 ]. El PDGF-D puede ser la subunidad de PDGF más potente y
fisiológicamente relevante en la activación de células estrelladas [ 188 ]. Además, mientras que ambos ratones con expresión
transgénica de PDGF-B [ 187 ] o PDGF-C tienen fibrosis hepática [ 180 ], los animales transgénicos de PDGF-C también desarrollan
carcinoma hepatocelular (CHC) [ 180 ], imitando la progresión de fibrosis a cáncer que se presenta en humanos.

Quimiotaxis : las células estrelladas pueden migrar hacia los quimioatrayentes de citocinas [ 189,190 ], lo que explica en parte
por qué las células estrelladas se alinean dentro de los septos inflamatorios in vivo. Estos quimioatrayentes incluyen PDGF [ 191,192
], MCP-1 [ 193 ] y CXCR3 [ 194 ].

A diferencia del PDGF, la adenosina mitiga la quimiotaxis, proporcionando así una vía contrarreguladora que fija las células en los
sitios de la lesión [ 195 ]. Paradójicamente, la señalización mejorada de adenosina también puede contribuir a la fibrosis alcohólica al
estimular la fibrogénesis de células estrelladas [ 196 ], que no solo representa un mecanismo fibrogénico potencial, sino que también
puede explicar el efecto protector de la cafeína (que inhibe la generación de adenosina) informado en estudios epidemiológicos [
197]. ].

Fibrogénesis : la forma más directa en que las células estrelladas influyen en la fibrosis es aumentando la producción de matriz
y la formación de cicatrices. El componente mejor estudiado de la cicatriz hepática es el colágeno tipo I, cuya expresión está
regulada postranscripcionalmente en las células estrelladas hepáticas. El estímulo más potente para la producción de colágeno I es
el TGF-beta, que se deriva tanto de fuentes paracrinas como autocrinas; El TGF-beta también estimula la producción de otros
componentes de la matriz, como la fibronectina celular y los proteoglicanos [ 21,198 ]. Otros factores que estimulan el colágeno I
mediante células estrelladas activadas en cultivo incluyen retinoides, angiotensina II [ 199], interleucina-1 beta, factor de necrosis
tumoral y acetaldehído. Sin embargo, ninguno de estos es tan potente como TGF-beta-1. La expresión del colágeno tipo I puede
inhibirse cuando los factores proteicos responsables del aumento de la expresión no se unen a un tallo-loop conservado en la región
no traducida 5 'del ARNm del colágeno tipo I, lo que sugiere que esta región es importante en la regulación de la síntesis de colágeno
por células estrelladas [ 200 ].

El TGF-beta-1 estimula el colágeno en las células estrelladas a través de un mecanismo dependiente de peróxido de hidrógeno y C /
EBPb [ 57 ], que también involucra a la Rho quinasa [ 201 ]. Las señales aguas abajo de TGF-beta incluyen una familia de moléculas
bifuncionales conocidas como SMAD, sobre las cuales convergen muchas señales extracelulares e intracelulares para ajustar y
mejorar los efectos de TGF-beta durante la fibrogénesis [ 178 ]. La respuesta de los SMAD en las células estrelladas difiere entre la
lesión aguda y la crónica para favorecer aún más la producción de matriz [ 202 ].

Como se mencionó anteriormente, los productos de peroxidación de lípidos están emergiendo como estímulos importantes para la
producción de matriz extracelular [ 203 ] (ver 'Fuentes celulares de MEC en hígado normal y fibrótico' más arriba). Sus efectos
pueden verse amplificados por la pérdida de la capacidad antioxidante de las células estrelladas a medida que se activan [ 204 ].
Estos importantes conocimientos han proporcionado la justificación para el estudio de los antioxidantes en el tratamiento de una
variedad de enfermedades hepáticas.

La concentración de hierro hepático también puede influir en la fibrogénesis, al menos en pacientes con hepatitis C. Las reservas de
hierro hepático en estos pacientes se correlacionan con la gravedad de la enfermedad histológica y con el número de células
estrelladas [ 205 ].

El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF / CCN2) es también una potente señal fibrogénica hacia las células estrelladas [
206-209 ] que se regula al alza por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia [ 210 ]. Curiosamente, el TGF-beta estimula el CTGF
principalmente en los hepatocitos, no en las células estrelladas [ 211,212 ], una notable excepción a la regla general de que la
señalización de las citocinas en la activación de las células estrelladas es típicamente autocrina.

La señalización neurohumoral contribuye a las respuestas de las células estrelladas [ 213 ]. Específicamente, los cannabinoides son
potentes mediadores de la esteatosis hepática, la activación de las células estrelladas y la fibrosis (revisado en [ 214 ]), además de
provocar las alteraciones hemodinámicas asociadas con la enfermedad hepática avanzada [ 215 ]. Dos receptores, CB1 y CB2,
ejercen efectos opuestos, siendo CB1 una vía fibrogénica y CB2 antifibrótico. Por tanto, el antagonismo de la señalización de CB1 en
las células estrelladas representa una estrategia antifibrótica prometedora [ 216 ]. Además, la señalización del receptor de
neurotrofina ha surgido como un objetivo potencial basado en sus contribuciones a la activación de las células estrelladas y su
regulación por la hormona tiroidea [ 217-219 ].

Por el contrario, el agonismo de los receptores CB2, que también son expresados por las células estrelladas, revierte la fibrosis en
animales de experimentación [ 220 ]. El desafío fundamental de desarrollar terapias con cannabinoides para la enfermedad hepática
es minimizar los efectos del sistema nervioso central, ya que los receptores CB1 y CB2 se expresan abundantemente en el cerebro.
De manera similar, los opioides envían señales en las células estrelladas y promueven la fibrogénesis [ 221 , 222 ], que es
antagonizada por la naltrexona . Por último, los neurotransmisores simpáticos también contribuyen a las vías de activación [ 223 ].

La leptina, una adipocina ubicua, es profibrogénica y sus niveles están elevados en pacientes obesos [ 224-226 ]. Por el contrario, la
adiponectina es un contrarregulador natural de la leptina, cuya actividad está disminuida en las enfermedades hepáticas avanzadas y
la obesidad, lo que aumenta la posibilidad de que tenga valor terapéutico como antifibrótico [ 226-228 ]. Además, la grelina, una
hormona orexigénica, puede atenuar la fibrosis hepática según los estudios en animales [ 229 ].

Los componentes de la señalización de Hedgehog, una potente vía de desarrollo, se han identificado en las células estrelladas
hepáticas y contribuyen a su activación y fibrogénesis [ 230-232 ].
 Contractilidad : la contractilidad de las células estrelladas puede ser un determinante importante de los aumentos tempranos y
tardíos de la resistencia portal durante la fibrosis hepática. Las bandas de colágeno típicas de la cirrosis terminal contienen un gran
número de células estrelladas activadas [ 233 ]. Éstos impiden el flujo sanguíneo portal al contraer los sinusoides individuales y al
contraer el hígado cirrótico. La adquisición de un fenotipo contráctil durante la activación de las células estrelladas se ha
documentado en cultivo e in vivo, y está mediada en parte por receptores que interactúan con la matriz extracelular [ 178 ].

En el proceso de volverse contráctiles, las células estrelladas desarrollan una mayor expresión de la proteína citoesquelética alfa
actina del músculo liso. Si se requiere actina del músculo liso para la contracción, inactivarla podría representar un objetivo
terapéutico para tratar la hipertensión portal.

El principal estímulo para la contracción de las células estrelladas es la endotelina-1, cuyos receptores se expresan en células
estrelladas inactivas y activadas [ 234 ]. La actividad de la endotelina es antagonizada por el receptor nuclear FXR [ 235 ]. Con la
activación, la expresión del receptor no aumenta (a diferencia de los receptores de PDGF), pero hay un cambio en el tipo
predominante de receptor de endotelina y una mayor sensibilidad a la endotelina-1 autocrina [ 233,236 ]. Las sustancias
vasodilatadoras producidas localmente (en particular el óxido nítrico) pueden contrarrestar los efectos constrictivos de la endotelina-1
[ 233 ]. Los estudios in vivo sugieren que el monóxido de carbono también media la relajación sinusoidal a través de sus efectos
sobre las células estrelladas [ 237 ].

Degradación de la matriz : como se discutió anteriormente, los cambios cuantitativos y cualitativos en la actividad de la
proteasa de la matriz tienen un papel importante en la remodelación de la matriz extracelular que acompaña a la lesión hepática
fibrosante. Debido a que las células estrelladas expresan prácticamente todos los componentes necesarios para la degradación
patológica de la matriz, tienen un papel clave no solo en la producción de la matriz, sino también en la degradación de la matriz.

Pérdida de retinoides : la activación de las células estrelladas se acompaña de la pérdida de las características gotas de
retinoides perinucleares ( vitamina A ). En cultivo, el retinoide se almacena como retinil ésteres, mientras que la forma de retinoide
liberada fuera de la célula durante la activación es el retinol, lo que sugiere que hay hidrólisis intracelular de ésteres antes de la
exportación [ 77 ]. Si se requiere la pérdida de retinoides para que las células estrelladas se activen y qué retinoides podrían acelerar
o prevenir la activación, no se comprende completamente. La enzima PNPLA3 se ha propuesto como un "guardián" del contenido de
retinoides de células estrelladas y, curiosamente, los polimorfismos en este gen también se han relacionado con el riesgo de
enfermedad del hígado graso no alcohólico [ 238]. El colesterol libre también puede tener un papel activador de las células
estrelladas [ 239 ].

Se han identificado varios receptores de retinoides nucleares en células estrelladas [ 240 ]. Estas moléculas se unen a ligandos
retinoides intracelulares y regulan la expresión génica, pero no se sabe si tienen un papel regulador en la fibrogénesis. La pregunta
tiene importantes implicaciones clínicas, ya que se están realizando esfuerzos para utilizar los retinoides de forma terapéutica.

Se han identificado receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), en particular PPARg, en células estrelladas [
241,242 ]. Su expresión disminuye con la activación [ 241,242 ]. Los ligandos de esta familia de receptores nucleares recientemente
identificada regulan negativamente la activación de las células estrelladas [ 242 ].

La proteína de almacenamiento de lípidos intracelulares, la proteína relacionada con la diferenciación adiposa (ADRP), se ha
descubierto en las células estrelladas; su expresión se reduce durante la activación celular y es inducida por la exposición a
retinoides, lo que sugiere que el ADRP puede tener un papel regulador que vincula el contenido de lípidos con la activación celular a
través de un mecanismo desconocido [ 243 ].

Los elegantes mecanismos de regulación génica mediados por el receptor de vitamina D apuntan hacia una posible diana
terapéutica, ya que la vitamina D parece ser un antifibrótico [ 164,244 ].

Señalización inflamatoria y quimioatracción de WBC : las células estrelladas están asumiendo un papel cada vez más central en
nuestra comprensión de la inflamación hepática. Pueden amplificar la respuesta inflamatoria al inducir la infiltración de leucocitos
mono y polimorfonucleares. Las células estrelladas activadas producen quimiocinas que incluyen MCP-1 [ 245 ], CCL21 [ 246 ],
RANTES y CCR5 [ 247 ], entre varias otras [ 248-251 ]. Estas moléculas son dianas terapéuticas particularmente atractivas, en parte
porque los receptores de quimiocinas son receptores de proteínas acopladas a G, que son especialmente dirigibles por antagonistas
[ 252 ]. Las células estrelladas también expresan receptores de tipo toll (ver más arriba) [ 149], lo que indica una capacidad para
interactuar con lipopolisacárido bacteriano, que a su vez estimula las células estrelladas [ 253,254 ]. Las células estrelladas también
pueden funcionar como células presentadoras de antígenos [ 255 ] que pueden estimular la proliferación de linfocitos o la apoptosis [
256 ]. Las células estrelladas producen quimioatrayentes de neutrófilos, que podrían contribuir a la acumulación de neutrófilos
característica de la enfermedad hepática alcohólica.
Además de regular el comportamiento de los leucocitos, las células estrelladas pueden, a su vez, verse afectadas por poblaciones
específicas de linfocitos [ 257 ]. Por ejemplo, las células CD8 albergan más actividad fibrogénica hacia las células estrelladas que las
células CD4 [ 86 ], lo que puede explicar en parte el aumento de la fibrosis hepática que se observa en los pacientes con coinfección
por VHC / VIH, donde las proporciones CD4 / CD8 están reducidas, que en los pacientes mono -infectados con VHC solo.

Vínculos entre células estrelladas y progenitoras, fibrosis y cáncer : la observación de que las células estrelladas expresan el
marcador de células madre CD133 plantea la posibilidad de que sean verdaderas células progenitoras [ 258-260 ]. Es importante
destacar que el requisito de que ocurra fibrosis antes de que se desarrolle HCC en pacientes con VHC crónico sigue sin explicarse.
Las posibles explicaciones han incluido la presencia de factores de supervivencia secretados que previenen la apoptosis de
hepatocitos dañados por ADN y células estrelladas activadas (p. Ej., Gas6 [ 261]), vigilancia tumoral reducida debido a la disminución
del número y la función de las células NK, y / o al acortamiento acelerado de los telómeros que acompaña a la fibrosis progresiva. La
forma en que la fibrosis promueve el CHC es una pregunta importante sin respuesta. Un vínculo físico íntimo, aunque inexplicable,
entre las células estrelladas activadas, la reacción ductal (grupos de expansión de los conductos biliares) y la fibrosis plantea
cuestiones importantes sobre las interacciones de estos tipos de células y su papel en la fibrosis y la regeneración [ 262 ].

Reversión de la activación de las células estrelladas y el papel de la senescencia : el destino de las células estrelladas
activadas a medida que se resuelve la lesión hepática ha sido un foco de investigación en curso. Estudios anteriores implicaron a la
apoptosis, o muerte celular programada, como una vía importante por la cual el hígado elimina las células estrelladas activadas [ 114
]. Más recientemente, ha surgido una vía adicional en la que las células activadas "revierten" de nuevo a un fenotipo inactivo [ 263-
265 ]. Curiosamente, las células revertidas albergan la capacidad de reactivarse más rápida y extensamente que las células que
nunca se han activado. Por lo tanto, los esfuerzos por "apagar" la activación de las células estrelladas representan ahora un nuevo
enfoque terapéutico en los esfuerzos por hacer una regresión de la fibrosis.

La senescencia de las células estrelladas hepáticas también ha surgido como una propiedad importante de este tipo de células. El
fenotipo secretor asociado a la senescencia es un fenotipo distinto de células estrelladas activadas que pueden limitar la extensión
de la fibrosis y alterar el microambiente, regulando así la polaridad de los macrófagos y la capacidad de resistir el desarrollo de CHC [
266-268 ]. La interleucina-22 se ha identificado como un posible regulador de la senescencia de las células estrelladas [ 269 ].

RESUMEN

● Los nuevos conocimientos sobre la patobiología de la fibrosis hepática apuntan a nuevos objetivos para la terapia antifibrótica y
mayores perspectivas de éxito. (Ver 'Introducción' arriba).

● La matriz extracelular (MEC) se refiere a un grupo de macromoléculas que comprenden el andamiaje del hígado normal y
fibrótico. Estos incluyen colágenos, glucoproteínas no colágenas, factores de crecimiento unidos a la matriz,
glucosaminoglicanos, proteoglicanos y proteínas matricelulares. Se ha avanzado mucho en la identificación de nuevos miembros
de estas familias y en la comprensión de cómo interactúan estas moléculas. (Consulte 'Composición de la matriz extracelular del
hígado normal y fibrótico' más arriba).

● Las alteraciones de la matriz observadas durante la fibrogénesis alteran el comportamiento celular mediante procesos que
involucran receptores de la membrana celular. (Ver 'Actividad biológica de la matriz extracelular' más arriba).

● Un avance importante en la comprensión de la fibrosis hepática ha sido la identificación de las fuentes celulares de ECM. La
célula estrellada hepática (anteriormente llamada lipocito, Ito, célula almacenadora de grasa o perisinusoidal) es la fuente
principal de MEC en el hígado normal y fibrótico. (Consulte 'Fuentes celulares de ECM en hígado normal y fibrótico' más arriba).

● La fibrosis refleja un equilibrio entre la producción y la degradación de la matriz. La degradación de la matriz extracelular es un
evento clave en la fibrosis hepática. La alteración temprana de la matriz hepática normal por las proteasas de la matriz acelera
su reemplazo por la matriz cicatricial, que tiene efectos perjudiciales sobre la función celular. Los macrófagos están emergiendo
como determinantes importantes de la regresión de la fibrosis. (Ver 'Degradación de la matriz extracelular' más arriba).

● La activación de las células estrelladas hepáticas es la vía común que conduce a la fibrosis hepática. Una vez activadas, las
células estrelladas hepáticas liberan quimiocinas y otros quimioatrayentes de leucocitos, mientras regulan al alza la expresión de
receptores inflamatorios importantes como ICAM-1, receptores de quimiocinas y mediadores de la señalización de
lipopolisacáridos. (Ver 'Activación de células estrelladas, el evento central en la fibrosis hepática' más arriba).

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Tema 1233 Versión 16.0

GRÁFICOS

Eventos sinusoidales durante la lesión hepática fibrosante

Los cambios en el espacio subendotelial de Disse y sinusoide a medida que se

desarrolla la fibrosis en respuesta a la lesión hepática incluyen alteraciones tanto en
las respuestas celulares como en la composición de la matriz extracelular. La activación
de las células estrelladas conduce a la acumulación de matriz cicatricial (formadora de
fibrillas). Esto, a su vez, contribuye a la pérdida de las microvellosidades de los
hepatocitos y las fenestras endoteliales sinusoidales, lo que da como resultado el
deterioro de la función hepática. La activación de las células de Kupffer (macrófagos)
acompaña a la lesión hepática y contribuye a la activación paracrina de las células
estrelladas.

Cortesía de Scott L Friedman, MD.

Gráfico 53112 Versión 1.0

Características fenotípicas de la activación de las células
estrelladas hepáticas durante la lesión y resolución del
hígado

Después de una lesión hepática, las células estrelladas hepáticas experimentan una
"activación", que connota una transición de células inactivas ricas en vitamina A a
miofibroblastos proliferativos, fibrogénicos y contráctiles. Los principales cambios
fenotípicos después de la activación incluyen proliferación, contractilidad,
fibrogénesis, degradación de la matriz, quimiotaxis, pérdida de retinoides y
quimioatracción de glóbulos blancos. Se muestran los mediadores clave que
subyacen a estos efectos. El destino de las células estrelladas activadas durante la
resolución de la lesión hepática es incierto, pero puede incluir la reversión a un
fenotipo inactivo y / o eliminación selectiva por apoptosis.

Cortesía de Scott L Friedman, MD.

Gráfico 66150 Versión 1.0

Señalización de moléculas y vías implicadas en la activación de las HSC

Una panoplia de señales impulsa la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC). Las vías fibrogénicas y proliferativas clave que contribuyen a la fibrosis,
incluyen el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). El ligando Hedgehog (Hh) y su homólogo suavizado de receptor (SMO) promueven la
activación de las HSC. Los receptores acoplados a proteína G expresados por las HSC pueden afectar negativa o positivamente la activación de las HSC. La
señalización inmune innata, especialmente la mediada por receptores tipo Toll (TLR) y citocinas, se ha implicado en la activación de las HSC. Las adipocinas
median la diafonía entre el hígado, el tejido adiposo y otros tejidos. La autofagia impulsa la activación de las HSC al proporcionar sustratos de energía y está
relacionada con un mayor estrés del retículo endoplásmico (RE). El estrés oxidativo es una característica de la enfermedad hepática crónica que activa las HSC.
La pérdida de retinoides es una característica definitoria de la activación de las HSC. El colesterol libre estimula las HSC haciéndolas susceptibles a TGF-beta. Los
receptores nucleares modulan negativamente la activación de las HSC. Las señales epigenéticas que incluyen microARN (miARN), metilación del ADN y
modificación de histonas controlan tanto la activación como la inactivación de las HSC.

5-HT: receptores de 5-hidroxitriptamina; AT1R: receptor de angiotensina II de tipo 1; CB: receptor de cannabinoides; CCR: receptores de quimiocinas C – C; DAMP:
patrones moleculares asociados a daños; FXR: receptor X farnesoide; GPR91: receptor de succinato 1; LPS: lipopolisacárido; LXR: receptor X del hígado; NR4A1: subfamilia
4 del receptor nuclear miembro 1 del grupo A; PAR2: receptor 2 activado por proteinasa; PPAR: receptores activados por proliferadores de peroxisomas; VDR: receptor de
vitamina D3.

Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. Tsuchida T, Friedman S. Mecanismos de activación de células
estrelladas hepáticas. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 397. Copyright © 2017. https://www.nature.com/nrgastro/ .

Gráfico 127121 Versión 1.0

Divulgaciones del colaborador
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Exalenz Bioscience; Galectina; Galmed; Genfit; Glympse; Indalo Therapeutics; Interceptar; Laboratorios LifeMax; Metacrina; Nimbo; NorthSea
Therapeutics; Scholar Rock; Congelado; Madrigal; Grupo K. Subvención / Investigación / Apoyo a ensayos clínicos: Blade Therapeutics; Can-Fite
Biopharma; Galmed; Terapéutica mórfica [cultivo celular o estudios en animales]; Novo Nordisk (estudios de cultivo). Consejos de consultores /
asesores: Blade Therapeutics; [Terapéutica de la fibrosis]; Escient Pharmaceuticals [terapéutica hepática]; Galmed [terapéutica NASH]; Genfit
[terapéutica NASH]; Glycotest [diagnóstico de cáncer de hígado]; Metacrina [terapéutica NASH]; Terapéutica mórfica [Terapéutica de la fibrosis];
Novartis [terapéutica NASH]; Pfizer; [Terapéutica de la fibrosis]; Scholar Rock [Terapéutica de la fibrosis]; Congelado [terapéutica del hígado]; 89 Bio
[terapéutica NASH]; Axcella Health [terapéutica NASH]; Bristol-Myers Squibb [terapéutica NASH]; ChemomAb [terapéutica de NASH]; Coherus
BioSciences [terapéutica NASH]; Forbion [terapéutica de NASH]; Genevant [terapéutica]; Glympse Bio [diagnóstico de fibrosis hepática]; NorthSea
Therapeutics [terapéutica NASH]; Novo Nordisk [terapéutica NASH]. Bruce A Runyon, MD Consultor / Consejos de asesores: Mallinckrodt.
Kristen M Robson, MD, MBA, FACG Nada que revelar

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