Órganos linfoides primarios.

- Timo y MO.
- En donde los Ls se enseñan a reconocer propio de extraño.

Órganos linfoides secundarios.

- Donde los Ls se enseñan a actuar ante antígenos extraños.

Componentes de sistema inmune innato.

- Células dendríticas y macrófagos los principales.

- PAMPs
- DAMPs
- PCR y reactantes de fase aguda
- Citosinas y quimiocinas.
- Barreras físicas y secreciones mucosas.

Principales funciones de inmunidad innata.

- Fagocitosis (Células muertas propias y extrañas)

- Activación de complemento
- Reclutar células de sistema adaptativo
- Presentación de antígenos.

Receptores de reconocimiento de patrones

-PRR
-Son expresados por muchos tipos de células.

Algunas como CELULAS EFECTORAS ESPECIALIZADAS:

 Neutrófilos
 Macrófagos
 Células dendríticas
 Células linfoides innatas
 NK
 Eosinofilos
 Basofilos
 Mastocitos.

y otras que no se consideran parte del sistema inmune como

 Células epiteliales y endoteliales.

Diferentes tipos de PRR.

-PRR señalizadores.

Lugares destacados de expresión

Macrófagos, células dendríticas, epitelios.

 TLR
 Proteínas CARD/NOD
- Proteínas CARD ( Activación y reclutamiento de caspasas)
- NOD (Proteínas con dominios pirinas)
 Receptores tipo RIG-I

Su función activación del sistema de inmunidad innata inducible. (Péptidos antimicrobianos,

citosinas, intermediarios de nitrógeno u oxigeno reactivo).

Instrucción de la respuesta inmune adaptativa.

-PRR secretados

 Lecitina de unión a la manosa

 Pentraxinas
 Pentraxinas cortas (CRP). Se fija C1q y activa el complemento.
 Pentraxinas largas
 Proteínas del surfactante
 Lugares destacados de expresión plasma F

Función activación de complemento y opsonización

TLR.

 Proteínas transmembrana.
 NF-KB (Factor nuclear de transcripción)
o Uno de los principales FACTORES DE ACTIVACIÓN DE GENES después de la unión
de Toll.

Otros factores de transcripción que se activan: factor regulador de interferón.

Lo cual contribuye a la síntesis de IFN, citosinas proinflamatorias (IL-6, TNF,) quimiocinas (IL-8) y
otras.
TLR en superficie celular 1, 2,4, 5 y 6.

TLR en endosomas 3, 7,8, 9 y 10.

Proteínas de dominios CARD y pirina.

Proteínas citosolicas, que funcionan como sensores para PAMP de patógenos intracelulares y
como mediador de respuesta inmunitaria innata.

Muchas de ellas contienen dominios LRR y se han clasificado en función de su integración con
dominio CARD o pirina.

Actualmente la familia NLR (dominio de unión a nucleótidos)

 Nod1 y Nod2.

Actúan principalmente en el reconocimiento de monómeros de mucopeptidos liberados de

peptidoglucanos en la pared celular bacteriana.

La activación de estos componentes conducen a la activación de la vía NF-KB

 La activación con el dominio CARD

Activación de procaspasa-1 y caspasa 9.

Dando lugar a producción de IL-1B y a la muerte celular a través de un proceso denominado

piroptosis.

 Criopirina (NLRP3 o NALP3)

Se han identificado claves en la formación de complejos intracelulares conocidos como

inflamasomas.

Los inflamasomas están involucrados en la activación de caspasas que son proteasas intracelulares
necesarias para el procesamiento de citosinas inflamatorias como IL-1B e IL-18.

Permanece sin establecerse el reconocimiento directo de PAM específico por proteínas lrp ST

STING (Vías de señalización mediadas por las proteínas adaptadora llamada estimualdor de los
genes del interferón.)

Receptores tipo RIG-I (RLR).

Proteínas de detección de ARN citosolicas.

 RIG-I
 MDA5
 LGP2.

Estas proteínas se expresan en el citosol y responden a motivos estructurales en ARN virus para
inducir el IFN tipo I y otros efectores antivíricos.
Células efectoras de la inmunidad adaptativa.

- Células dendríticas. Pertenecen al grupo de células profesionales presentadoras de

antígenos.

Existen dos tipos de células dendríticas, mieloides CDm, y plasmocitoides CDp.

Las principales son CDm, generalmente son derivadas de monocitos y células linfoides
principalmente se unen a TLR2 y TLR4, la principal IL que producen es la IL-2, LA CUAL ES LA MAS
IMPORTANTE para proliferación de LsT.

CDp. Muestran TLR7 y TLR9. Secretan grandes cantidades de IFN (IFN alfa e IFN beta),

DCs pueden influir en la diferenciación de subtipos de células T.

- Células innatas linfoides.

Existen tres tipos.

- ILC1. Producen IFN-gamma. IMPORTANTE EN CANCER.

- ILC2. Producen citosinas. Th2 (IL-4, IL-5, IL-13). INMUNIDAD, helmintos, heridas
- ILC3. Producen IL-17 e IL-22. Mucosa
- ILC3. Se han encontrado en piel de pacientes con psoriasis.

- Fagocitos. Son los más importantes

- Neutrófilos.

- Monocitos y Macrofagos.

- Se activan mediante PRR y receptores Fc; resultando en fagocitosis y presentación a

Linfocitos.

- NK.

- Las CD reclutan y activan a las NK secretando IFN I, IL-12 e IL-18

- Los NK tienen función citotoxica. Células target mediante receptores (KIReceptor)

- Los NK activados secretan IFN gamma y otras citosinas.

Otras células con PRR

Mastocitos. Liberan TNF alfa. IL8, además produce mediadores inflamatorios. (histamina, factor
activador de plaquetas)

Plaquetas.

Eosinofilos. TGFB LTC4

INFLUENCIA DE LOS MECANISMOS ADAPTATIVOS

SOBRE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA.

La inmunidad innata potencia la respuesta inmune adaptativa de muchas maneras.

Los LsT requieren dos señales para activarse.

1. Unión de LsT a través de un ligando especifico presentado por una molecula del MHC clase
I o II.
2. Ligandos co estimuladores que se expresan por células presentadoras de antígenos. (como
células dendríticas).

De estas moléculas las más estudiadas son de la familia B7-B7-1 (CD80), y B7-2 (CD86) que se
unen al receptor activador CD28 en la superficie del LsT.

INMUNIDAD ADAPTATIVA.

MCH codifica HLA.

HLA diferentes clases
- I, II,III
-
I y II tienen la función de presentar antígenos a Lst.

HLA I: HLA-A, HLA-B y HLA-C

HLA II: HLA-DRB, HLA-DQ, HLA-DP.

HLA I.solo la cadena alfa sirve de unión al antigneo.
HLA II. El antígeno se puede unir en cadena alfa o beta,
En región HIPERVARIABLE.
- Linfocitos T.
Expresan TCR-CD3 en su superficie
Desarrollo de LsT.
Células T precursoras originadas en MO entran al timo.
Primero van a una selección positiva. Donde las células generan TCR y CD4 y CD8.
- TCR está compuesta por cadena alfa y cadena B.
 Alfa contiene 4 segmentos (V, D, J, C). Codifica en cromosoma 14.
 Beta contiene 3 segmentos (V, D, C). Codifica en cromosoma 7
Donde pueden dar una combinación >10 a la 8.

Selección negativa. Se eliminan los LsT que tienen mucha respuesta a autoantigenos por MHC.
Las células que sobreviven a esto en el timo. Se liberan como Lst vírgenes y van a órganos linfoides
secundarios.
LsTCD4 activación.

Tipos de Linfocitos T.

CD4+

 Th1.

Participan en AUTOINMUNIDAD, bacterias INTRACELULARES, virus.

 Th2

Parásitos, extracelulares, asma, atopia

  Th17

AUTOINMUNIDAD, bacterias EXTRACELULARES, hongos

 Treg (CD24, CD25+FOX3P)

Inmunosupresión. Número o función disminuida en AUTOINMUNIDAD.

 Thf
 (La citosina firma de estos es la IL-21. (La cuál es crucial para promover la diferenciación
de los LsB.)
 Marcadores C

CD8+ Células cito tóxicas.

NK Expresan marcadores NK.

Células gamma-delta

 No reconocen antígenos en el contexto de MCH.

 -TGFB. Puede estimular Th17 y Treg el factor determinante es la presencia de IL-6 o IL-
1B.

CTLs.

La mayoría son LsCD8+

2 señales.

1. Señal

CD4+ activada presenta por HLA 1 a CTL TCR.

2. Co-estimuladora.

Citotoxicidad está dada por.

- Exocitosis.
Proteasas causan apoptosis, mediante la activación de caspasas.
Estas granzimas entran a las células objetivos mediantes perforinas.

- FasL apoptosis inducida:

FasL en CTL se uni a Fas (CD95) en la célula target causando apoptosis.
CTL cecretan citosinas (IFN-gamma) que recluta macrófagos.

CÉLULAS. B.

Células B1.

- “Innata like-celulas B”
- “Predominan en pleura y peritoneo.
- No necesitan estimulación de LsT.
- Se pueden estimular por PRR
- Fuente de “anticuerpos naturales”
- Independiente de antígenos T.
- Expresan C5.

B2. No expresan CD5.

Antes de la estimulación presentan IgM e IgD después de la estimulación cambian a clases mas
especificas IgG, IgM, IgA, IgE en los tejidos linfoides secundarios.

Celulas B. circulan en folículos primaios zonas B cerca de DCf

En pulpa blanca en bazo y zona centromedular ganglios.

Células B de memoria expresan CD27+

Células B reguladores. Secretan IL-10

Se activan en presencia de polisacáridos. Que tiene crosslink con BCR causando activación que
resulta en una respuesta predominante IgM.

Dependiente de Antígenos de células T.

La mayoría requiere una estimulación por células TDC4h. lo cual ocurre de la siguiente manera.

BCR (Receptor Ig) en célula B reconoce Ag el cuál es presentado por DCf. (este ultima células
presentadora de Ag entra al folículo primario en el órgano linfoide secundario).

La célula B lo procesa y lo saca a su superficie y lo expone en HLA II que se une en su superficie,

esta hla II se une a TCR de LsT, para que se active esta célula B además de esta unión se requiere
otra señal principalmente unión de CD40 (en célula B), a CD40L en LsT.

Otras señales de estimulación BAFF/BLySS/APRIL.

Dentro de los centros germinales se da el proceso de maduración de afinidad, se escoge a la IgG

con más afinidad por el antígeno.

El Ligando CD40-CD40L es MUY IMPORTANTE para el cambio de clase de Ig, maduración de

afinidad, formación de memoria de células B.

Cambio de Ig ocurre en los centros germinales.

En la respuesta inmune primaria la célula B tarda de 4 a 10 días para producción de IgM.

En la respuesta secundaria se produce más rápido 1 a 3 días.

One activated B cell can generate up to 4000 plasma cells which can produce up to 10 12 antibody
molecules per day

B foliculares expresan CD19 (Son las más abundantes)

Célula B reguladoras.

Cambio de clase de Ig es regulado por LsT por liberación de IL-4 e IL-5

Tipos de Ig

Estan compuestas por 4 cadenas.

2 pesadas (H)

2 ligeras (L)

*Cada región tiene una región V (Variable) y una C (Constante).

Hay 5 cadenas H. IgM, IgG, IgA, IgE, IgD (Estan en la región C).
Se codifican en cromosoma 14.

Otras regiones C en cadenas H: Fc (Que es la zona que permite unión a complemento).

IgG. Es la mas abundante.

4 subtipos

Excelente penetración a tejidos

Cruza la barrera placentaria semana 16.

IgA.

Dos subtipos.

IgA1. En plasma

IgA2. Dimerica. En mucosas.

IgA secretoria es mas resistente a la degradación enzimática

IgM. Pentamero.

IgE.

IgD. Se encuentra en ceeulas B nativas.

IgM e IgM activan al complemento.

Función de la parte Fc de las Ig.

Transporte.

Opsonización

Activación de la respuesta celular.

Tolerancia.

Fenómeno antígeno especifico de no respuesta.

Las enfermedades autoinmunes. Se requiere de CD4+ Autorrearreactivo que hayan perdido su

tolerancia a auto antígenos.

MECANISMOS DE TOLERANCIA.

Centrales y periféricos.

Centrales.

- Timo. Las células que reaccionan demasiado a HLA auto antígenos se eliminan “selección
negativa”.
- MO. Durante la maduración de células B, las que interactúan demasiado con auto antígenos
van a apoptosis.
 Para evitar esta apoptosis se modifica la secuencia de cadena L (más que la H) por
genes V y J. de manera que BCR se modifica y no reconoce auto antígenos.

Periféricos.

Anergia clonal. No se recibe una señal coestimuladora.

Ignorancia inmunológica. Células T autorreactivas no tienen TCR

Trgs y Bregs. Trgs mediante CTLA-4 o expresan IL-10 o TGF-B algunas B regs secretan IL-10

Antígenos idiopáticos.

-MECANISMO DE AUTOINMUNIDAD.

-Superantigeno.

Ag que es capaz de unirse a TCR en una región fuera del surco de unión al antígeno.
Región V cadena Beta.
En condiciones normales no tienes ni idea no lo encontraste pero decía entre cadenas alfas. (En
región determinante complementaria

-Mimetismo molecular.

-Apoptosis deficiente (aumentada)

-Expansión del epitopo.

-Exposición al epitopo critico

-Discordancia de células B y T y alteración del eje de supresión

-Disregulación de citosinas.

COMPLEMENTO.

30 proteínas se sintetiza en el hígado.

Deficiencia de C3. Infecciones piógenas.
Deficiencia de componentes tempranos C1,C2,C4 enfermedades autoinmunes
Deficiencia de componentes del complejo MAC infecciones por Neisseria.
3 vías de activación.
Las cuales convergen en C3.
Vía clásica.
Via de la lecitina
Vía alternativa.

Vía clásica.

- Comprende C1, C2 y C4.

- Se activa cuando complejo Ag-Ac se una a C1.
- C1q esciende a C2 y C4
- Se forma C3 convertasa (C4b2a)

Vía de la Lecitina.

- Se inicia con la unión de manosa-lectina. (manosa residuos de patógenos).

- Manosa con lectina y proteasas, activan a C4 y C2 y se forma C3 convertasa
- C4b2a.

Alternativa.

- Se activa por LPS.

- Complejos IgA
- Factor nefrítico C3 (Anticuerpo de C3 convetasa
- Pueden activarala también.
- Incluye otros factores: B, D, H e I. interactúan con C3b para formar C3 convertasa. (C3bBb)
- La vía alternativa es un enlace de amplificación de via clásica y vía de lecitina.

C3b y C4b. Opsoninas.

C3b se une a CR1 y CR2 y activa respuestas B.
C3a y C5a. quimio atrayentes y anafilotoxinas.

Epitopo.

Cantidad mínima de antígeno que se requiere para que sea reconocido por la región determinante
complementaria.

MECANISMOS DE APOPTOSIS.

- Receptores de muerte.
Fas (CD95, TNF receptor 1, DR4/5)
Activan caspasa 8 que activan caspasas 3 y 7 que llevan a apoptosis.

- Mitocondria.

Estrés celular causa Bas, Bak, o Bid.

Se activan las vías Bcl-x
Se activa Apaf-1 y esta activa pro-caspasa 9 que activa caspasas 3 y 7 que termina en apoptosis.

Regulación.

Complemento.

Familias de IL

Familia IL.

IL-alfa no requiere prodominios para activación

Tiene recetpor ILRa

IL-1beta e IL-18. Tiene prodominios requieren ser activados por caspasa-1.

En monocitos y macrófagos.

IL-1 beta por otras células (neutrófilos), se libera de su precursor por muerte celular y se escidne
de su precursor por proteasas como PR3, elastasa y catepsina.

Existe evidencia que la secreción de IL-afla requiere también activación por caspasa.

IL-beta. Las fuentes MAS abundantes de SINTESIS son MACROFAGOS y MONOCITOS.

Se libera a circulación.

IL-alfa. Sintetizada por muchos tejidos pero principalmente POR QUERATINOCITOS y células
ENDOTELIALES.

IL-1 es inducido por patógenos por estimulación de TLR.

IL-1 induce síntesis de otras citosinas PROINFLAMATORIAS TNF e IL-6.

Induce además síntesis de otras quimiocinas principalmente las QUIMIOATRAYENTES.

Promueve la liberación de neutrófilos desde Mo y aumenta la granulopoyesis.

Participa en la destrución de cartílago promueve la producción de agrecanasas y colagenasas por
condrocitos.

Participa en la resorción osea por medio de la activación de RANKL.

Key driver de Th17.