Tema1.

Farmacología clínica aplicada

Factores que condicionan la respuesta

a los fármacos

Es una experiencia muy frecuente el hecho de que las mismas dosis de un mismo fármaco
administrado a distintos pacientes, que tienen la misma enfermedad, pueden producir
efectos muy diferentes. Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden
ser de naturaleza muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores
ambientales y del propio fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del
fármaco pueden ser de orden farmacocinético, farmacodinámico o farmacogenético.

Aspectos que influyen en la farmacocinética

Dependientes del paciente

La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en el adulto, porque la absorción

puede estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta
porque el volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido
a la inmadurez de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Las
diferencias son mayores cuanta menos edad tiene el niño, siendo más acusadas en
prematuros. En los ancianos la absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la
distribución puede haber modificaciones debido a que existe una disminución de la
concentración de albúmina plasmática y los fármacos disponen de menos puntos de
fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas, una disminución del flujo
sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el aclaramiento de los
fármacos.

Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición

corporal cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los
fármacos liposolubles pueden tener mayor duración de acción, circunstancia favorecida por
el estradiol, que puede ocasionar un fenómeno de inhibición enzimática que reduce el
metabolismo de muchos fármacos.

Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios

hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los
fármacos.

Dependientes de factores genéticos

La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben
polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de
los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de
expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la
modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su
distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.

Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados

como: cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los
japoneses tienen una mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su
actividad y por lo tanto disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El
CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-
bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento de los individuos caucásicos, aproximadamente un
siete por ciento de españoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los
individuos metabolizadores lentos está sensiblemente disminuida la capacidad de
metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su vida media de
eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen en ellos
los esquemas posológicos habituales.

La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el

metabolismo de AINEs y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida.
En la población española hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca
actividad de estas isoformas, lo que puede estar produciendo importantes problemas de
toxicidad por disminución del aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como
son los que se han mencionado.

Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los

polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran
trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a
su receptor.

Dependientes de factores ambientales

Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de
algunas sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos
tienen verdadera trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más
consumidas en el mundo, se metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el
metabolismo de numerosos fármacos como: fluvoxamina, mexiletina, propafenona,
clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática
mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos fármacos, algunos de ellos con
margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su
aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.

El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un
incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio,
benzodiazepinas, terfenadina, etc.

El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede

inducir el metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol,
propranolol, flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.

El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede
producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam,
warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser
absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida
media de eliminación de los mismos fármacos.

Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales

tienen capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante
tiempo. Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento
de sustancias como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está
poco estudiado al igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes
alturas puedan tener sobre la cinética de los fármacos.

Aspectos que influyen en la farmacodinamia

Genéticos

La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos
que lo expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida.
La mayor parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo
que los metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos
analgésicos de la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de
morfina se encuentra también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número
de receptores m. Por esta razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable
de sus efectos analgésicos, hace que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo
este hecho una gran importancia no sólo en la eficacia analgésica, sino también en la
dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos adversos.

La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo

genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas. Hay mutaciones de los
receptores de dopamina y serotonina a las que se asocia con la posibilidad de obtener una
respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos como la clozapina. De hecho, se sabe
que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no responden a clozapina. Otros
ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la sensibilidad de b-
agonistas en pacientes asmáticos.

Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a

la toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor
dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina,
terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+. Además, el
polimorfismo genético que subyace en la patogénesis de la enfermedad, puede ser también
un determinante de la respuesta farmacológica.

En este sentido, se ha observado la existencia de una correlación entre polimorfismos de la

proteína colesterol éster transferasa y la eficacia de la pravastatina en pacientes con
hiperlipidemia.

Otra alteración genética, como es el déficit del enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa,

deja a los hema tíes inermes ante la acción de agentes oxidantes. En este caso, la
administración de fármacos como: primaquina, sulfamidas, cloranfenicol, quinidina,
probenecid, etc. puede desencadenar la aparición de una anemia hemolítica. También la
deficiencia en metahemoglobina-reductasa puede facilitar la aparición de
metahemoglobinemia cuando se utilizan fármacos de la categoría de los oxidantes, nitritos,
nitratos, paracetamol, etc.

En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los

receptores. La sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso
central y a los anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los
factores farmacocinéticos. Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con
alteraciones electrolíticas también puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el
aumento de toxicidad de los fármacos antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan
en pacientes con hipopotasemia.

Cumplimiento

La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa

mas frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.

El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar:
el paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las
pautas prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras
dosis, el paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito.
También la automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por
su cuenta, produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente
las causas son imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.
En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas
que alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente
a este respecto.

El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más

importante, sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el
almacenamiento de los medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser
empleados

inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un coste sanitario que no tiene

justificación porque es un coste que no va acompañado de ningún beneficio.

Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta
naturaleza, los más significativos pueden ser los siguientes:

Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la

cumplimentación. La edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho
de la facilidad de administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones
cognitivas y de percepción que puedan tener. La personalidad del paciente también es
importante. Algunos desarrollan una cierta hostilidad hacia el médico que se traduce en una
falta de cumplimiento de sus consejos. La autoestima, que lleva a algunos pacientes a
considerar que aquel tratamiento no es lo más adecuado para él o la presencia de
alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de incumplimiento.

La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la

empatía (el médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es
preciso ser exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y
asegurarnos de que el paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto
con la enfermedad, como con el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.

El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las

enfermedades asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más
frecuentemente se incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con
alteración de la conciencia, también representan, lógicamente causa frecuente de mala
cumplimentación.

El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la
buena marcha de los tratamientos. Cuando el ambiente familiar es hostil baja el
cumplimiento de manera clara.

La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que
demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene
que hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única.
También influyen en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la
administración y la relación entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos
inmediata de la sintomatología que aquejaba al paciente.

Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado

anteriormente, una buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento
sencillo con la menor administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones
claras, tanto al paciente como a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy
importante realizar un control del cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no
sólo para valorar la evolución, sino para que el paciente se dé cuenta del interés que el
médico pone en que se cumplan las pautas por considerarlo algo esencial. Esta forma de
concienciación tiene también sus inconvenientes, porque el enfermo, si es muy suspicaz,
puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una medida que suele dar buen
rendimiento.

El uso racional de los medicamentos

El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica

aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el
mayor número de inconvenientes que pueda causar su prescripción. Incluimos entre los
inconvenientes, principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la incomodidad
que supone su uso, a la posible ineficacia, al coste, etc.

El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un
diagnóstico preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con
diagnósticos de probabilidad, cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que
tendremos de utilizar bien un medicamento.

Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica

puede basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre
farmacología, la experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con
formación especializada, las recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la
evidencia, la información transmitida por la industria farmacéutica, etc., son todas ellas
fuentes de información que orientan la elección de un determinado fármaco.

Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer
un uso racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios
esperados, los riesgos posibles y el coste del tratamiento propuesto.
La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o
en metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este
tipo de ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y
también de cual es el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia
significativa o no desde el punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no
es suficiente que la diferencia sea significativa para p<0,001. Lo importante es valorar si el
parámetro que se ha medido tiene una significación clínica suficiente como para influir en la
evolución de la enfermedad.

La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la

reducción en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento
experimental, expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento
control, que suele ser un tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es
igual a la tasa de respuesta experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control,
dividido todo ello por la tasa de respuesta del grupo control.

Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la
diferencia en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y
un grupo control. Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar
tratamiento.

La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene

ciertas ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la
RRR.

Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad
metodológica de base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis.
La dificultad reside en la diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En
la inmensa mayoría de los ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada
expresamente para alcanzar un objetivo primario que tiene que ver con el beneficio. Es
importante que ese objetivo esté bien elegido para que tenga relevancia clínica,
circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios. Sin embargo, la
recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario y las
reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de
comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un
sesgo en la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que
sucede con los riesgos.

Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los
beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión
arterial, el beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-
mortalidad, mientras que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costes. Es difícil
aceptar que sean parámetros equivalentes.

Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a

través de un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado
tratamiento beneficia al grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a
qué paciente concreto le concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado
trasladar los beneficios del grupo a una situación individualizada.

Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del
paciente en base a estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores
pronósticos, que puedan determinar la aparición de daño. A continuación conviene
determinar factores de riesgo que pueda tener el paciente que puedan influir en la
aparición de reacciones adversas producidas por el fármaco y cuantificar la probabilidad de
que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con sentido clínico, una ponderación de
carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se tiene una idea de los beneficios
y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades de elección del
medicamento teniendo en cuenta los costes.

Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.

A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del
balance coste/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente
dispone un médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las
dificultades y la metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances
beneficio/riesgo procedentes de otros estamentos profesionales o sociales que puedan
pretender influir sobre la libre prescripción médica, partiendo de bases en las que el
paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.

Bibliografía recomendada

1. Flórez J. Farmacología humana. Ed. Masson S.A. Barcelona 2003.

2. Del Río J. Farmacología Básica. Ed. Síntesis S.A. Madrid 1996.
3. Manual del residente de Farmacología Clínica. Varios autores. Ed. ENE publicidad S.A.
Madrid 2002.
4. Rang HP, et al. Farmacología. H.P. Ed. Elsevier. Madrid 2004.

Factores que afectan a la respuesta del organismo a

los fármacos
La velocidad con que los fármacos entran y salen del organismo varía según las personas.
Son diversos los factores que afectan a la forma en que un fármaco se absorbe, distribuye,
metaboliza y se excreta, así como su efecto final en el paciente. Entre otras causas, es
distinta la respuesta a los fármacos debido a diferencias genéticas o bien por estar
tomando dos o más fármacos que tienen una interacción entre sí, o por padecer
enfermedades que influyan sobre los efectos del fármaco.

Genética

Las diferencias genéticas (heredadas) entre individuos afectan la cinética del fármaco, la
velocidad de movimiento a través del organismo. La farmacogenética es el estudio de las
diferencias genéticas en la respuesta a los fármacos.

Debido a su características genéticas, algunas personas metabolizan los fármacos

lentamente. Un fármaco puede acumularse en el organismo de tales personas y causar
toxicidad. Otras tienen unas características genéticas que les

permiten metabolizar
La respuesta al fármaco está condicionada por muchos factores los fármacos
rápidamente. En este
caso, un fármaco
puede ser
metabolizado tan
rápidamente que su
concentración en la
sangre nunca alcance
los valores necesarios
para ser efectivo.
Algunas veces las
diferencias genéticas
afectan el
metabolismo del
fármaco de otra
manera. Por ejemplo,
un fármaco
administrado en dosis
normales se
metaboliza a
velocidad normal.
Pero en algunas
personas, si se
administra en dosis
elevadas o con otro
fármaco que utilice el
mismo sistema para
ser metabolizado,
dicho sistema puede
verse desbordado y
entonces el fármaco
alcanza
concentraciones tóxicas.

Los médicos deben individualizar la terapia para que el paciente reciba una dosis suficiente
de fármaco que permita lograr un efecto terapéutico con una toxicidad mínima. Deben
seleccionar con precisión el fármaco; considerar la edad, el sexo y la talla del paciente, así
como su dieta y origen étnico; así pueden determinar la dosis cuidadosamente. Este
proceso se complica debido a la presencia de enfermedades, al uso de otros fármacos y al
escaso conocimiento sobre las interacciones de estos factores.

En la farmacodinamia (acción de los medicamentos en el organismo), las diferencias

genéticas son menos frecuentes que en la farmacocinética (el modo en que el organismo
afecta a los fármacos). A pesar de ello, las diferencias genéticas son particularmente
importantes en grupos étnicos.

Muchas personas poseen una baja actividad de N-acetiltransferasa, una enzima del hígado
que ayuda a metabolizar algunos fármacos y varias toxinas. Las personas con baja
actividad de esta enzima metabolizan muchos fármacos con lentitud y éstos tienden a
aumentar sus concentraciones en la sangre y a permanecer más tiempo en el organismo
que en las personas con alta actividad de N-acetiltransferasa.

Aproximadamente l de cada 1500 personas tiene valores bajos de seudocolinesterasa, una

enzima de la sangre que inactiva fármacos como la succinilcolina, que se administra junto
con la anestesia para relajar los músculos transitoriamente. Aunque esta insuficiencia
enzimática no es frecuente, sus consecuencias son importantes. Si la succinilcolina no se
desactiva, provoca la parálisis de los músculos, incluso de aquellos implicados en la
respiración. Esto puede requerir el uso prolongado de un respirador.

La glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, o G6PD, es una enzima presente en los glóbulos rojos

que protege estas células de ciertas sustancias químicas tóxicas. La incidencia de la
deficiencia de esta enzima es alta en la etnia negra, representando alrededor del 10 por
ciento en los varones y un poco menos en las mujeres.

En personas con deficiencia de G6PD algunos fármacos (por ejemplo, cloroquina,

pamaquina y primaquina, usados para tratar la malaria, y la aspirina, el probenecid y la
vitamina K) destruyen los glóbulos rojos causando una anemia hemolítica.

En aproximadamente 1 de cada 20 000 personas aparece una fiebre muy alta (una afección
denominada hipertemia maligna) tras la administración de ciertos anestésicos. La
hipertermia maligna proviene de un defecto genético muscular y por ello los músculos son
más sensibles a algunos anestésicos. Los músculos se vuelven rígidos, el ritmo cardíaco se
acelera y baja la presión arterial. Aunque no es frecuente, la hipertermia maligna tiene
riesgo de muerte.

El principal mecanismo del hígado para desactivar los fármacos es el sistema de enzimas
P-450. El grado de actividad del sistema P-450 determina la proporción en que se
desactivan los fármacos y también el punto en que el sistema enzimático se ve desbordado.
Hay muchos factores que pueden alterar la actividad del sistema P-450. Las diferencias en
la actividad de este sistema enzimático influyen profundamente en los efectos del fármaco.
Por ejemplo, los efectos del somnífero flurazepam duran alrededor de 18 horas en personas
cuyos valores de enzimas son normales y más de 3 días en las personas con valores bajos
de enzimas.
Interacciones entre fármacos

Las interacciones entre fármacos son cambios

que se producen en los efectos de un fármaco
debidos a la ingestión simultánea de otro
fármaco (interacción fármaco-fármaco o
interacciones medicamentosas) o a los alimentos
consumidos (interacciones fármaco-alimento).

A veces los efectos combinados de fármacos son

beneficiosos, pero las interacciones entre
fármacos son en su mayoría indeseables y
nocivas. Las interacciones entre fármacos
intensifican o disminuyen los efectos de un
fármaco o empeoran sus efectos secundarios. La
mayor parte de las interacciones
medicamentosas se dan entre fármacos que
requieren prescripción médica, pero algunas
implican a fármacos de venta sin receta (los más
comunes son la aspirina, los antiácidos y los
descongestionantes).

El riesgo de una interacción entre fármacos

depende del número de fármacos que se tomen,
de la tendencia de algunos de ellos a la
interacción y de la cantidad ingerida. Muchas
interacciones se descubren durante el
tratamiento de prueba con un fármaco. Se puede
reducir la incidencia de problemas graves si los
médicos, los farmacéuticos y demás personal
sanitario mantienen una información actualizada
sobre la interacción entre fármacos. Pueden
resultar útiles los libros de referencia y los programas informáticos.

El riesgo de una interacción entre fármacos aumenta si no se coordina su prescripción con

la distribución e información oportuna. El riesgo es elevado entre los pacientes sometidos a
un control por parte de varios médicos, quienes probablemente no saben qué fármacos se
están administrando. Se puede reducir el riesgo de las interacciones entre fármacos si
éstos se adquieren siempre en una misma farmacia.

La interacción puede ocurrir de varias formas. Un fármaco puede duplicar o bien oponerse
al efecto de otro, o bien alterar la velocidad de absorción, metabolismo o excreción de otro
fármaco.

Efectos duplicados

A veces, dos fármacos ingeridos simultáneamente tienen efectos similares, llegándose a

una duplicación terapéutica. Una persona puede tomar dos fármacos con el mismo principio
activo inadvertidamente. Esto sucede con frecuencia en los fármacos de venta sin
prescripción. Por ejemplo, la difenhidramina es un componente de muchos remedios para
alergias y resfriados; es también el principio activo de muchos somníferos. La aspirina
puede ser un componente de remedios para el resfriado o productos destinados a aliviar el
dolor.

Con frecuencia, se ingieren simultáneamente dos fármacos semejantes pero no idénticos. A

veces se hace por indicación médica con el fin de obtener mayores resultados. Por ejemplo,
se pueden recetar dos fármacos antihipertensivos a una persona con una presión arterial
alta que sea difícil de controlar. En el tratamiento de cáncer, los médicos administran varios
fármacos (quimioterapia combinada) para producir un mejor efecto. Pero pueden surgir
problemas si se prescriben fármacos similares sin darse cuenta. Los efectos secundarios
pueden ser graves. Por ejemplo, puede aparecer sedación y vértigo si se toman dos
somníferos diferentes (o si se toma alcohol o se administra otro fármaco con efectos
sedantes).

Efectos opuestos

Dos fármacos con acciones opuestas (antagónicas) pueden tener una interacción. Por
ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, que se administran
para aliviar el dolor, causan retención de sal y agua. Los diuréticos pueden eliminar el
exceso de sal y agua del organismo. Si estos fármacos se ingieren simultáneamente, el
AINE disminuye (se opone o antagoniza) la eficacia diurética. Algunos fármacos que se
administran para controlar la presión arterial alta y las afecciones cardíacas (por ejemplo,
betabloqueadores como el propranolol y el atenolol) neutralizan ciertos fármacos que se
administran para el asma (por ejemplo, fármacos estimulantes betaadrenérgicos como el
albuterol).

Cambios en la absorción

Los fármacos ingeridos por vía oral se absorben a través del revestimiento del estómago o
del intestino delgado. Un determinado alimento o fármaco puede reducir la absorción de
otro fármaco. Por ejemplo, es inadecuada la absorción del antibiótico tetraciclina si se toma
una hora después de la ingestión de calcio o de alimentos que contengan calcio, como la
leche y otros productos lácteos. Es importante seguir ciertas instrucciones, como el evitar
comer una hora antes o varias horas después de haber tomado un fármaco, o dejar
transcurrir por lo menos dos horas entre la toma de determinados fármacos.

Cambios en el metabolismo

Los sistemas metabólicos hepáticos, como el sistema enzimático P-450, desactivan muchos
fármacos. Los fármacos se distribuyen por el organismo y pasan a través del hígado, donde
las enzimas los desactivan, cambiando su estructura para que los riñones puedan filtrarlos.
Algunos fármacos pueden alterar este sistema enzimático, haciendo que la desactivación
de otro fármaco se produzca de manera más rápida o más lenta de lo habitual. Por ejemplo,
dado que los barbitúricos, como el fenobarbital, aumentan la actividad de las enzimas
hepáticas, fármacos como la warfarina resultan menos eficaces si se administran al mismo
tiempo. Por lo tanto, los médicos aumentan las dosis de ciertos fármacos para compensar
este efecto. Sin embargo, si posteriormente se suspende el fenobarbital, las
concentraciones de otros fármacos pueden aumentar mucho, ocasionando efectos
secundarios graves.

Las sustancias químicas de los cigarrillos pueden aumentar la actividad de algunas

enzimas hepáticas. Ésta es la causa por la cual el fumar disminuye la eficacia de algunos
analgésicos (como el propoxifeno) y de algunos fármacos utilizados en el tratamiento de
problemas pulmonares (como la teofilina).

El antiulceroso cimetidina y los antibióticos ciprofloxacina y eritromicina son ejemplos de

fármacos que pueden retardar la actividad de las enzimas hepáticas, prolongando la acción
de la teofilina. La eritromicina afecta el metabolismo de los fármacos antialérgicos
terfenadina y astemizol, ocasionando una acumulación de éstos.
 Cambios en la excreción

Un fármaco puede afectar al porcentaje de la

excreción renal de otros fármacos. Por ejemplo,
algunos fármacos alteran la acidez de la orina,
lo que, a su vez, afect a a la excreción de otros
fármacos. Dosis importantes de vitamina C
pueden producir este efecto.

Interacciones entre fármacos y enfermedades

La mayoría de fármacos se distribuyen por todo

el organismo. A pesar de ejercer sus efectos en
gran medida sobre un sistema u órgano
específico, también afectan a otros órganos y sistemas. Un fármaco que se utilice en el
tratamiento de enfermedades pulmonares puede afectar al corazón; un fármaco para tratar
un resfriado puede afectar los ojos. Dado que los fármacos pueden influir sobre otras
afecciones además de la propia enfermedad que estén tratando, los médicos deben
conocer el estado global del paciente antes de prescribir un nuevo fármaco . Son p
articularmente importantes la diabetes, la presión arterial alta o baja, el glaucoma, el
aumento del tamaño de la próstata, la incontinencia urinaria y el insomnio.

Placebos

Los placebos son sustancias que se prescriben como fármacos pero que contienen
elementos químicos inactivos.

Un verdadero placebo imita exactamente a un fármaco real, pero está formado por
sustancias químicas inactivas, como el almidón o el azúcar. Los placebos se usan en la
investigación clínica para compararlos con fármacos activos. En circunstancias muy
específicas, el médico puede prescribir un placebo para aliviar los síntomas, si cree que un
fármaco con un principio activo no es el adecuado.

El efecto placebo (modificación de los síntomas después de recibir un tratamiento con un

efecto no comprobado) puede obtenerse con cualquier tipo de terapia, incluyendo fármacos,
cirugía y psicoterapia.

Los placebos pueden causar o estar asociados a un gran número de cambios, deseados e
indeseados. Dos factores suelen influir en el efecto placebo. El primero es anticiparse a los
resultados (optimismo) al tomar un fármaco, denominado también sugestión, fe o
esperanza. El segundo factor, el cambio espontáneo, puede ser aun más importante. En
ocasiones, el paciente experimenta una mejoría espontánea; se siente mejor sin ningún
tratamiento. Si ocurre tal mejoría después de tomar un placebo, el mérito se atribuye
incorrectamente al placebo. Por el contrario, si después de haber tomado un placebo
aparece de forma espontánea un dolor de cabeza o una erupción cutánea, también se culpa
al placebo.

Hay estudios que determinan si los pacientes con ciertos rasgos de personalidad tienen
más probabilidades de responder a los placebos. Las conclusiones sobre este particular
son muy variadas. La reacción al placebo presenta diferentes grados, ya que cualquier
paciente se puede sugestionar bajo ciertas circunstancias.

Sin embargo, unos parecen más propensos que otros. Algunos de los pacientes que
responden a placebos tienen muchas características de la adicción a las drogas: la
necesidad de aumentar la dosis, el deseo compulsivo de tomar el fármaco y el desarrollo de
los síntomas de abstinencia si se les priva del mismo.

Uso en investigación

Cualquier fármaco puede tener un efecto placebo (efectos positivos o negativos no

relacionados con los principios químicos activos). Para distinguir el efecto real del efecto
placebo de un fármaco, los investigadores comparan fármacos con placebos en los ensayos
terapéuticos. En estos estudios se administra el fármaco experimental a la mitad de los
participantes y un placebo, de aspecto idéntico, a la otra mitad. Ni los participantes ni los
investigadores saben quién ha recibido el fármaco y quién el placebo (este estudio se
denomina ensayo doble ciego).

Cuando se concluye el estudio, se comparan todos los cambios observados entre el

fármaco investigado y el placebo. Para la evaluación de los efectos químicos reales del
fármaco experimental, se restan los efectos del placebo a los obtenidos con el fármaco. La
acción del fármaco que se investiga debe ser sustancialmente mejor que la del placebo,
con el fin de justificar su uso. Por ejemplo, en estudios de fármacos nuevos que alivian la
angina de pecho (dolor de pecho debido a un riego sanguíneo anormal en el músculo
cardíaco), es frecuente que los efectos positivos con respecto al placebo sobrepasen el 50
por ciento. Por esta razón, el demostrar la eficacia de nuevos fármacos constituye un
importante desafío.

Uso terapéutico

Todo tratamiento tiene un efecto placebo: los efectos atribuidos a los fármacos varían de
una persona a otra y de un médico a otro. Es más probable que una persona con una
opinión positiva sobre los fármacos, los médicos, las enfermeras y los hospitales, responda
de manera favorable a los placebos o que presente un efecto placebo favorable ante los
fármacos activos. En cambio, una persona con una opinión negativa puede negar cualquier
efecto positivo o incluso experimentar efectos adversos.

Cuando médico y paciente confían en los beneficios del placebo, es mucho más probable
alcanzar el efecto positivo. Un fármaco activo sin efectos terapéuticos reconocidos puede
aliviar un determinado trastorno (por ejemplo, la vitamina B12 para la artritis). O bien, un
fármaco poco activo (por ejemplo, un calmante suave) puede tener un mejor efecto.

Habitualmente, los médicos evitan el uso deliberado y secreto de los placebos (en contraste
con la investigación clínica) porque un resultado decepcionante puede deteriorar la relación
médico-paciente. Además, el médico puede malinterpretar la respuesta del paciente,
creyendo que sus síntomas no están basados en una enfermedad real o que son
exagerados. Cuando están implicados otros médicos o enfermeras (terapia de grupo u
hospitalización), este hecho puede afectar de forma adversa su actitud hacia el paciente,
aumentando la probabilidad de decepción.

Sin embargo, los médicos prescriben placebos de manera fácil y clara. Por ejemplo, si un
paciente con dolor crónico está creando una dependencia de un analgésico que provoca
adicción, el médico puede sugerir el tratamiento con placebos. En principio, el paciente y el
médico están de acuerdo en realizar tal experimento para ver si realmente se necesita el
fármaco en cuestión.

Aunque no es frecuente que los médicos prescriban placebos, la mayoría atienden a

pacientes convencidos de que el uso de algunas sustancias previene o alivia sus
enfermedades, aun sin evidencias científicas que confirmen esta creencia. Por ejemplo, los
pacientes que experimentan mejoría al tomar vitamina B12 u otras vitaminas a modo de
tónico, a menudo se sienten enfermos y sufren trastornos si se les niega la medicación.
Algunas personas que han oído decir que sus calmantes suaves son fuertes, experimentan
a menudo un alivio significativo del dolor y están convencidas de que dichos fármacos son
más fuertes que cualquier otro que hayan usado con anterioridad. Debido a creencias
culturales o actitudes psicológicas, algunas personas parecen requerir y beneficiarse de un
medicamento de eficacia no comprobada científicamente o con una presentación
determinada (por ejemplo, hay quien prefiere una inyección, aunque sepan que un
comprimido es igual de eficaz). En estas situaciones, los médicos se preocupan porque
consideran estos efectos como no científicos y, considerando las desventajas para su
relación con el paciente, se sienten incómodos al prescribirlos. No obstante, la mayoría de
médicos consideran que algunos pacientes son tan dependientes de los placebos que
privarlos de ellos sería más perjudicial que positivo (teniendo en cuenta que el placebo
utilizado presente un margen de seguridad alto).

Copyright ©2005 Merck Sharp & Dohme de España, S.A.