ENCUENTRO CON EL EXPERTO Rev Esp Endocrinol Pediatr 2015; 6 (Suppl)

10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2015.Apr.282

Inducción de la pubertad

Raquel Barrio, Belén Roldán, María Martín-Frías

Unidad de Endocrinología y Diabetes Pediátrica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
(España)

Resumen El comienzo de la pubertad está precedido por dos

El proceso de maduración del eje hipotálamo-hi- periodos de actividad del haz hipotálamo-hipofiso-
pofiso-gonadal comienza en la vida fetal, se activa gonadal (HHG): en la vida fetal y durante los prime-
durante los primeros meses postnatales “minipuber- ros meses postnatales(1). El haz HHG, ya activo a
tad” y culmina en la pubertad con el desarrollo de los mitad de la gestación, se silencia cerca del final de
carácteres sexuales secundarios y la capacidad re- la misma por el feedback negativo que ejercen las
productiva. El retraso puberal se define como la falta hormonas placentarias (especialmente estrógenos)
de comienzo de la misma por encima de 2-2,5 DE que desaparece en la primera semana de vida. La
respecto de la población de referencia. Las causas activación del haz HHG fetal en varones juega un
de ausencia de desarrollo puberal pueden ser por papel importante en el desarrollo genital(2).
una hipogonadismo hipo (HH) o hipergonadotropo
(HHiperg) y éstos pueden ser congénitos o adqui- Mini-pubertad
ridos; dejamos a parte al retraso constitucional que
da lugar a un retraso y no a una ausencia de puber- Al nacer las gonadotropinas están bajas, a la se-
tad, que en general no precisa tratamiento. Su diag- mana el haz HHG se reactiva e incrementa el nivel
nóstico precoz y conocer el tipo de hipogonadismo de gonadotropinas (pico entre la 1ª y 12 semanas),
es importante para la inducción de la pubertad. En predominando los niveles de Hormona Folículo-Es-
el HH se puede inducir con GnRH pulsátil (bombas timulante (FSH) en niñas y de Hormona Luteinizan-
de infusión, dosis inicial 5 a 25 ng/kg cada 90 a 120 te (LH) en varones. Las gonadotropinas disminuyen
minutos, inicialmente nocturno, incrementando pos- hasta el 6º mes, excepto la FSH en la niña que per-
teriormente durante las 24 h) o con gonadotropinas manece elevada hasta los 3-4 años. Después, el
sc (LH 500 UI y FSH 75 UI 3 veces/semana con haz HHG permanece quiescente (no se conocen
aumento progresivo de dosis) o con esteroides se- los mecanismos) hasta la pubertad en que vuelve
xuales. En el caso el HHiperg se hará siempre con a reactivarse. En ambos sexos, la producción post-
esteroides sexuales. En el varón, en España, donde natal de gonadotropinas lleva a la activación gona-
no se dispone de preparado oral de undecanoato dal.
de testosterona, se realiza con cipionato o enantato
de testoestrona im a dosis progresivas y en el man- En varones, la Testosterona (T) alcanza un nivel
tenimiento puede utilizarse el undecanoato de tes- pico entre 1 y 3 meses de edad, con declinar pos-
tosterona por vía im cada 12 semanas, pero lo más terior siguiendo el descenso de LH. La actividad
fisiológico es la utilización de testosterona en gel o biológica de esta T está cuestionada, ya que los
parches. En caso de la mujer se utilizan estrógenos niveles de SHBG se incrementan de manera con-
transdérmicos a dosis progresivamente crecientes comitante, llevando a un menor incremento de la
y hacia los 24-36 meses se añaden progestágenos T-libre sobre la total. Sin embargo, sí que se ob-
micronizados intravaginales u orales. serva incremento del tamaño del pene, crecimiento
del testículo y de la actividad prostática, que se
Palabras clave: Pubertad retrasada, Hipogonadis- considera importante para el desarrollo de los ge-
mo, Minipubertad, Inducción puberal, Testosterona, nitales y para la adquisición del comportamiento
Estrógenos transdérmicos. masculino.

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 Raquel Barrio, Belén Roldán, María Martín-Frías

En las niñas, la elevación de las gonadotropinas lleva considera una variante de la normalidad. Para su
a la maduración de los folículos ováricos y al incre- diagnóstico hay que descartar las otras causas
mento de los niveles de estradiol de carácter fluctuan- patológicas de retraso puberal. Suele haber ante-
te que se asocia a un incremento temporal del desa- cedentes familiares de retraso puberal. Antes de la
rrollo folicular ovárico. Con frecuencia se ven grandes pubertad se acompaña de talla baja y retraso ma-
folículos ováricos durante el 1 y 2º año de vida. durativo y suelen alcanzar la talla genética. No ne-
cesita tratamiento excepto si existe un gran impacto
No se conoce la significación biológica de la mini- psicológico. En este caso, dosis bajas de esteroi-
pubertad ni las consecuencias a largo plazo de la des sexuales pueden poner en marcha la pubertad
misma, puede que juegue un papel importante en sin afectación de la talla final. En la actualidad no
el futuro desarrollo de una pubertad normal. En el está recomendado el uso de GH, anabolizantes es-
contexto de la teoría de la programación perinatal, teroideos ni inhibidores de la aromatasa(8).
este periodo parece ser importante para la salud re-
productiva. Hoy algunos autores abogan por el tra- Hipogonadismo(9)
tamiento neonatal del HH con gonadotropinas para
mejorar el desarrollo puberal y la fertilidad futura(3). El hipogonadismo en el varón se refiere a una dis-
minución en cualquiera de las dos funciones prin-
Pubertad cipales del testículo, la producción de esperma y/o
de T, y en la mujer, a una disminución en la produc-
La pubertad es el periodo en el que se consigue ción de estrógenos y progestágenos y alteración
el desarrollo de los carácteres sexuales adultos y la de la ovulación. Estas anomalías pueden deberse
capacidad reproductiva. Requiere un HHG intacto y a alteraciones del testículo o del ovario (hipogona-
en su puesta en marcha juega un papel importante dismo primario o hipergonadotropo [HHiperg]) o a
la reactivación de la secreción pulsátil de la hormo- alteraciones del hipotálamo o de la hipófisis (hipo-
na liberadora de gonadotropinas (GnRH). Existe una gonadismo secundario o hipogonadotropo [HH]).
compleja red de genes implicados en el desenca- La distinción entre ambos se hace cuantificando la
denamiento de la pubertad(4). La GnRH estimula la concentración sérica de gonadotropinas.
secreción pulsátil de LH y FSH, las cuales estimulan
la maduración gonadal y activan la producción de Causas de Hipogonadismo hipogonadotropo
los esteroides gonadales. El inicio de la pubertad
está determinado genéticamente, con gran influen- • Permanente: déficit de GnRH, deficiencias
cia de la herencia, etnia, nivel nutricional y factores combinadas de hormonas hipotálamo-hipofisa-
ambientales. El comienzo de la pubertad varía entre rias, tumores del SNC, enfermedad infiltrativa y
las distintas razas y países, en general, alrededor secundarios a Quimio (QT) y Radioterapia (RT).
de los 10 años en la niña y los 12 años en el va-
rón. Los primeros signos clínicos de pubertad son • Funcional: enfermedad sistémica, enfermedad
el desarrollo mamario en la niña y el aumento del inflamatoria crónica intestinal, celiaquía, anore-
tamaño testicular en el varón (>3 ml)(5). La pubarquia xia nerviosa, bulimia, hipotiroidismo y ejercicio
no debe ser considerada como un signo de inicio excesivo.
puberal, pues depende del efecto del aumento de
los esteroides suprarrenales tras la adrenarquia. Causas de Hipogonadismo hipergonadotropo

El retraso puberal(6) se define como la ausencia de la • Síndrome Turner, síndrome Klinefelter, disgene-
aparición del desarrollo mamario en la niña o del au- sia gonadal y alteración gonadal secundaria a
mento del tamaño testicular en el varón a una edad QT o RT
superior a 2 a 2 ½ DE de la población de referencia,
en general a los 13 años en la niña y a los 14 años Enfoque diagnóstico
en el varón. El retraso puberal se debe a una inade-
cuada secreción de esteroides gonadales debido a Se basa en los signos clínicos y síntomas, la confir-
alteraciones hipotalámicas, hipofisarias o gonada- mación por métodos de laboratorio (hormonales),
les(7). Las formas congénitas, con afectación intraú- estudios de imagen y genéticos(10).
tero precoz, dan lugar a formas más severas que en
el varón cursan con micropene y criptorquidia. En el HH hay que hacer una minuciosa historia
familiar para la búsqueda de datos de anosmia,
Causas del retraso de la pubertad ausencia de reglas en mujeres, historia familiar
de retrasos puberales o presencia de anomalías
Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo esqueléticas. En el retraso puberal, la edad ósea
ayuda a distinguir entre hipogonadismo funcional y
Es la causa más frecuente de retraso puberal en permanente(11). La edad ósea raramente progresa
ambos sexos, es más frecuente en el varón y se más allá de los 12 a 13,5 años sin la presencia de

40 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2015; 6 (Suppl)

Inducción de la pubertad

esteroides gonadales. En el varón el diagnóstico de mayores de 14 años con EO superior a 12,5 años.
HH se basa en la presencia de niveles bajos de T, Hay tres opciones de tratamiento: administración
inhibina B, hormona antimülleriana (mantiene nive- pulsátil de GnRH, administración de gonadotropi-
les prepuberales de HAM(12)) y de espermatozoides nas o de esteroides sexuales. En el HHiperg sólo
asociado a niveles bajos o normales de LH y FSH; podremos utilizar los esteroides sexuales(14).
no es necesario la realización del test de GnRH
(no discrimina bien entre el origen hipotalámico o La opción terapéutica usada dependerá de los ob-
hipofisario del déficit). La ausencia de pulsatilidad jetivos: desarrollo de los testículos/ovarios o sólo de
nocturna de LH es un buen marcador. En la mujer los caracteres sexuales secundarios, conseguir y
las concentraciones bajas de estradiol es la norma, mantener masa muscular y ósea adecuada y res-
pero sólo son valorables en la edad puberal. taurar la fertilidad(15). No hay que olvidar el aspecto
psicológico del retraso o ausencia de la pubertad.
Antes de hacer el diagnóstico de HH aislado, hay Entre las dificultades de este tratamiento está distin-
que investigar la función de la hipófisis anterior para guir entre las formas transitorias y las permanentes
descartar otros déficits hormonales o hiperprolac- del HH.
tinemia que pueden formar parte de las formas
sindrómicas de HH congénito(13). La RM cerebral y En los casos de hipogonadismo funcional hay que
de los bulbos olfatorios es útil en las formas con- tratar siempre la causa de base. En los casos de
génitas de HH, como el síndrome de Kallmann, y HH podemos inducir la pubertad con la administra-
en las formas adquiridas. La ecografía renal es im- ción pulsátil de GnRH (bombas de infusión, dosis
portante, en el síndrome de Kallmann puede revelar inicial 5 a 25 ng/kg cada 90 a 120 minutos inicial-
malformaciones renales o agenesia, principalmente mente nocturno, con incremento hasta pulsos de 25
en pacientes con anomalías del gen KAL1, y suele a 600 ng/kg, en base a las concentraciones de T
ser normal en las formas asiladas de HH congéni- conseguidas, en las 24 h; hay una experiencia muy
to. La ecografía testicular y de genitales internos es limitada) o con las gonadotropinas exógenas (LH
útil para determinar con precisión el volumen tes- 500 UI x 3 veces por semana sc junto a FSH 75 UI x
ticular y ver la integridad de las vías seminales y 3 veces por semana y luego aumento progresivo de
de los vasos deferentes, que si son anómalos com- dosis según respuesta clínica y analítica)(16). Estas
plican el tratamiento de la fertilidad. En la mujer, la dos modalidades terapéuticas se utilizan con el ob-
ecografía pélvica es útil para determinar el tamaño jetivo de inducir el aumento del tamaño testicular y
uterino, que refleja la impregnación de estrógenos, la espermatogénesis en el varón y la ovulación en la
así como el grosor endometrial, tamaño ovárico y mujer. La inducción de la espermatogénesis tarda
número y tamaño de los folículos que se correlacio- de 1 a 2 años en la pubertad normal, por lo que la
na con la severidad del déficit de gonadotropinas. duración del tratamiento será prolongada, tanto con
GnRH como con gonadotropinas; la respuesta de-
El diagnóstico definitivo del HH congénito en au- pende del tamaño testicular al iniciar el tratamiento.
sencia de historia familiar o datos de alteración ge- Este tipo de terapia no es útil en el varón con an-
nética es difícil hasta los 18 años, excepto si existen tecedente de criptorquidia ya que la respuesta es
otros hechos sugestivos como micropene, criptor- pobre. Se obtiene mejor resultado sobre el aumento
quidia, anosmia, defectos esqueléticos o agenesia del tamaño testicular con GnRH vs gonadotropinas;
renal. Un 10% de los casos de HH idiopáticos son sobre la inducción de la espermatogénesis el efec-
reversibles. to es semejante, con una respuesta positiva en el
90-95% de los casos.
Inducción de la pubertad
Con frecuencia en el HH y siempre en el HHiperg
Los objetivos de la inducción de la pubertad son la inducción de la pubertad se hace con la admi-
conseguir un desarrollo puberal completo con una nistración de esteroides sexuales para el desarrollo
adecuada cronología y la adquisición y optimización de los caracteres sexuales secundarios en ambos
de la capacidad reproductiva. Además, maximizar la sexos y conseguir y mantener la masa muscular y
consecución de la talla adulta, evitar osteoporosis, ósea.
disminuir el riesgo cardiovascular y evitar problemas
psicosociales. El diagnóstico precoz del hipogona- En el varón: T (preparados orales de acción prolon-
dismo facilita que la inducción de la pubertad se gada o gel de T diario que es más fisiológico). La
haga a una edad apropiada. Antes del tratamiento inducción se suele hacer con enantato o cipionato
hay que diferenciar entre HH y retraso constitucional. im, inicial cada 4 semanas con dosis progresiva y
acortando intervalos (Tabla1). La T oral no modifica-
Tratamiento para la inducción de la pubertad da es prácticamente metabolizada en su paso por
el hígado. La T alquilada en posición 17 (metiltes-
El tratamiento del retraso puberal generalmente se tosterona y fluoximesterona) escapa al metabolismo
inicia en niñas mayores de 12 años y en varones hepático pero tiene alto riesgo de complicaciones

37 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica 41

 Raquel Barrio, Belén Roldán, María Martín-Frías

Tabla 1. Inducción/mantenimiento de la pubertad en varón con esteroides sexuales.

Preparados de
Dosis Ventajas Desventajas
testosterona
Inicial
. 50 mg/mes, 6 m
Ésteres . Inyectable
. 100 mg/mes, 6 m Mucha experiencia
testosterona (im) . Fluctuación nivel T
. 150 mg/mes, 6 m Barato
Enantato o . Mayor eritrocitosis
. 150-200 mg , 2 s
Cipionato

Mantenimiento (im) . 1000 mg dosis inicial . Inyección menos . Dolor inyección

Undecanoato [2ª dosis a 6 semanas] frecuente . Volumen grande
testosterona . 1000 mg cada 10-14 s . Poca fluctuación de T . A veces tos

. Remeda ritmo
. Irritación piel
circadiano T
. Si sudor, se
. Niveles medio-normal
Parches . 2,5 a 5 mg diario no despegan
de T
testosterona escrotal . Nivel normal/bajo T
. No inyección
. Aplicación diaria
. Flexibilidad dosis
. Más caros
. Menor eritrocitosis
. Si contacto con otra
. Remeda ritmo persona se trasfiere T
circadiano T . Aplicación diaria
. 2,5 a 5 g . Niveles de T . Más caros
Testosterona gel
(libera 2,5 a 5 mg de T) medio-normal . Niveles
(1%)
poner cada noche . No inyección moderadamente
. Flexibilidad dosis altos de DHT
. Menor eritrocitosis . A veces ligera
irritación cutánea
T: Testosterona. DHT: Dihidrotestosterona

hepáticas, tales como colostasis, adenoma/carci- El 10% del gel se absorbe en el estrato córneo y
noma hepático y pielosis hepática. El undecanoato actúa como reservorio del que se libera lentamente.
de T vía oral se absorbe en el intestino por los linfá- Recientemente se ha planteado el tratamiento de
ticos y evita el metabolismo hepático, tiene una vida los varones con HH congénito durante el periodo
media muy corta y hay que darla 4 veces al día (no neonatal con GnRH pulsátil(18).
disponible en nuestro país y parece producir nive-
les erráticos de T)(17). Una formulación con aceite de En la mujer se deben utilizar los estrógenos trans-
castor y propilenglicol mantiene la farmacocinética dérmicos con progestágenos micronizados a partir
y alarga la vida media; de ella faltan estudios de se- de la edad habitual de inicio puberal, alrededor de
guridad a largo plazo. El gel de T no está aprobado los 12 años (Tabla 2). La inducción consiste en una
para menores de 18 años, pero podría ser un méto- fase inicial de estrogenización, similar a lo que ocu-
do más fisiológico de inducción de la pubertad. To- rre de forma natural en el inicio puberal, de entre
davía en nuestro país no utilizamos la vía oral para 24 y 36 meses de duración. Una vez alcanzado el
inducir la pubertad. En la fase de mantenimiento desarrollo mamario y uterino deseados (S4 y tama-
(no para la inducción) puede utilizarse el undeca- ño uterino por ecografía pélvica de >34-40 mm con
noato de T por vía im cada 12 semanas, que se va línea endometrial visible), o bien si existe sangra-
liberando progresivamente y mantiene niveles ade- do vaginal recidivante, se asociará tratamiento con
cuados de T durante ese periodo. No es bien cono- progestágenos. Los estrógenos de administración
cido si la restauración del ciclo normal circadiano transdérmica presentan mayor biodisponibilidad
de T es importante. El ritmo nictameral se obtiene que por vía oral, mejor tolerancia gastrointestinal
con parches de T o con gel de T por la mañana. y menor toxicidad hepato-biliar al evitar el primer

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Inducción de la pubertad

Tabla 2. Protocolo inducción de la pubertad con estrógenos transdérmicos en la niña con hipogonadismo.

Tiempo Estradiol Estradiol

Puntuaciones
meses dosis Objetivo (pg/ml)
0 0.1 μg/Kg 3-4 Aplicar porción de parche al acos-
tarse y retirarlo al levantarse
6 0.1 μg/Kg 3-4 Aplicar porción de parche
continuamente.
Cambiar el parche 1-2 v/semana.
Control de niveles de E2
12 0.2 μg/Kg 6-8
18 12.5 μg ~12
24 25 μg ~25
30 37.5 μg ~37
36 50 μg ~50 Comenzar progestágenos micro-
nizados: vaginales 200 mcg/día (o
antes si existe sangrado vaginal
recidivante) o vía oral 12 días /
mes, del 10º al 21 día

42 75 μg ~75
48 100 μg ~50-150 Dosis adulto
Davenport ML . J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1487-1495 21

paso hepático. También parece que no interfieren Conclusiones

en la respuesta de la IGF1 al tratamiento con GH(19).
Una inapropiada utilización de estrógenos puede La ausencia de la minipubertad puede indicarnos
llevar a una inapropiada maduración ósea con talla la presencia de un hipogonadismo, su constata-
baja e irregularidades menstruales. ción puede ayudarnos a un diagnóstico y a una in-
ducción precoz de la pubertad. La inducción de la
Monitorización del tratamiento pubertad en el varón va a depender de si se trata
de un HH o HHiperg. En el primer caso se pue-
1. Desarrollo de los caracteres sexuales secun- de inducir con análogos GnRH o gonadotropinas
darios: desarrollo mamario en la mujer; tamaño y en ambos con testosterona si lo que buscamos
testicular en el varón tratado con GnRH o go- es solo el desarrollo de los caracteres sexuales
nadotropinas. secundarios. La inducción de la pubertad en las
2. Maduración ósea niñas debe hacerse con estrógenos transdérmicos
3. Crecimiento a dosis iniciales bajas y nocturnas, con incremento
4. Varones: la recomendación de medición de T progresivo.
varían según el tipo de terapia(20).
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