Inmuno Brai

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Revisar
Inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 y COVID-19
Alessandro Sette 1,2 y Shane Crotty 1,2, *
1 Centro de Investigación
de Vacunas y Enfermedades Infecciosas , Instituto de Inmunología
de La Jolla (LJI), La Jolla, CA 92037, EE . UU.
2 Departamento de Medicina, División de Enfermedades Infecciosas y Salud
Pública Global , Universidad de California, San Diego (UCSD), La Jolla, CA
92037, EE . UU.
*
Correspondencia: [email protected]
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021
.01.007

RESUMEN

El sistema inmunológico adaptativo es importante para el control de la
mayoría de las infecciones virales. Los tres nentes
fundamentales nentes de la adaptativa inmune sistema son B células (la fue
nte de anticuerpos), CD4 + T células, y CD8 + T células. El arsenal de B célul
as, CD4 + T células, y CD8 + T células ha diferentes funciones en diferentes v
irales infecciones y en las vacunas, y por lo tanto es crítico para estudiar
directamente la inmunidad adaptativa a SARS-CoV-2 de entender COVID-
19. Ahora se dispone de conocimientos sobre las relaciones entre las
respuestas inmunitarias específicas de antígeno y la infección por SARS-
CoV-
. Aunque se necesitan más estudios , ha comenzado a surgir una imagen qu
e revela que las células T CD4 +, las células T CD8 + y los anticuerpos
neutralizantes contribuyen al control del SARS-CoV-2 en
los casos de COVID-19 tanto no
hospitalizados como hospitalizados. . Se discuten las funciones específicas
y la cinética de estas respuestas inmunes adaptativas , así como su
interacción con la inmunidad innata y las implicaciones para
las vacunas COVID- 19 y la memoria inmunológica contra la reinfección.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el
nuevo patógeno humano coronavirus del síndrome respiratorio agudo
severo 2 (SARS-CoV-2) ( Hu et al., 2020 ), es una enfermedad grave que ha
provocado una morbilidad global generalizada. y mortalidad. Nuestro
conocimiento del SARS-CoV-2 y COVID-19
ha evolucionado rápidamente durante 2020. A diciembre de 2020, los Estados
Unidos han experimentado más de
300.000 muertes, los casos invernales están aumentando excepcionalmente
rápido y los primeros resultados del ensayo de vacunas de fase 3
provisional han sido informó. Los avances científicos en sub pie del SARS-
CoV-2 y COVID-19 han sido extraordi- nariamente rápida y amplia, por
cualquier métrica, que es un asombroso testimonio de la compromiso, la
creatividad, la colaboración, y la experiencia de la internacional científica de la
comunidad, tanto en la academia como en
la industria, en condiciones extremadamente desafiantes . Este artículo va
a revisar nuestra actual comprensión de la inmunología de COVID-19, con un
enfoque principal en la adaptativo inmunidad.
El inmune sistema está ampliamente dividido en la innata inmune sistema y l
a adaptativa inmune sistema. Aunque los sistemas inmunológico adaptativo e
innato están vinculados de manera importante y poderosa , cada uno
de ellos consta de diferentes tipos de células con diferentes funciones. El
sistema inmune adaptativo consiste en tres tipos principales de
células: B células, CD4 + T células, y CD8 + T células ( Figura 1 ). Las células B
producen anticuerpos. Las células T CD4 + poseen una variedad de
funcionalidades auxiliares y efectoras . Las células T CD8 + matan las células
infectadas. Dado que adaptativos respuestas inmunes son importantes para el
control y claro- Ance de casi toda virales infecciones que causa la
enfermedad en los seres humanos, y la respuesta inmune adaptativa y la
memoria inmune son central para el éxito de todas las vacunas, es
fundamental para entender respuestas adaptativas al SARS-CoV-2.
UN MODELO INTEGRADO DE RESPUESTAS INMUNITARIAS AL SARS-
CoV-2

Esta revisión presenta primero un modelo de trabajo de respuestas inmunes
al SARS-CoV-2, para proporcionar un contexto general , y luego la revisión
explora los compartimentos individuales y las facetas inmunológicas de la
inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 con mayor detalle. Es importante
destacar que esta es una evolución del modelo y debería no ser aceptada
como definitiva; en cambio, proporciona un punto de referencia
para interpretar gran parte de los datos disponibles en la literatura y
para identificar las lagunas de conocimiento que pueden proporcionar
direcciones para estudios futuros .
Cualquier virus que pueda causar una enfermedad en los seres humanos
debe tener al menos un mecanismo de evasión inmune ,
al menos un "truco"
de evasión inmune . Sin la capacidad de evadir el sistema inmunológico , un
virus generalmente es inofensivo. Comprensión evasión inmune por un virus
es con frecuencia importante para la comprensión de la patogénesis
del virus, como así como la comprensión de los desafíos que
enfrentan por el adaptativa inmune sistema y cualquier candidato de
vacuna. En el caso de SARS-CoV-2, el virus es claramente inusualmente
eficaz en la evasión de la activación de los
primeros innatas inmunes respuestas, tales como tipo 1 interferones (IFNs)
(ver abajo). Es plausible que gran parte de la naturaleza de COVID-19 como
enfermedad sea una consecuencia de este gran truco del SARS-CoV-2.
En un ejemplo idealizado de una infección viral genérico, la
innata inmune sistema rápidamente reconoce la infección y disparadores los
'' de alarma campanas
'' de tipo I IFN expresión y relacionados moléculas ( Weaver y Murphy, 2016
) ( Figura 2 A). Esto puede ocurrir dentro de un par de horas de la
infección. El innata inmune respuesta sirve para tres propósitos principales:
(1) restricción de la replicación viral dentro de in- células fected, (2) la
creación de un estado antiviral en el tejido local medio ambiente,
incluyendo el reclutamiento de efectores células de la innata

Figura 1. Los principales componentes de
la inmunidad adaptativa en las respuestas inmunitarias virales
Las células T CD4 + específicas del virus, las células T CD8 + y los
anticuerpos (producidos por las células B) constituyen los tres componentes
principales de la inmunidad adaptativa aguda a una infección viral . La
memoria inmunitaria consta de células B de memoria, anticuerpos,
células T CD4 + específicas de virus y células T CD8 + específicas de
virus que constituyen los cuatro componentes principales de la memoria
inmunitaria frente a una infección viral .

sistema inmunológico , y (3) preparar la respuesta inmune adaptativa . Las
dos primeras actividades del sistema inmunológico innato
ralentizan la replicación y propagación viral . El tercero es un requisito funda
mental del sistema inmunológico innato para desencadenar
la respuesta inmunitaria adaptativa . Las respuestas inmunitarias adaptativas
son lentas debido al requisito intrínseco de seleccionar y
expandir células específicas del virus de los grandes grupos de células B
vírgenes y células T específicas para diferentes estructuras y secuencias
moleculares (> 109 células cada
una). Las respuestas inmunes adaptativas necesitan tiempo para generar suf
iciente
células cientes para controlar una infección viral , ~ 6 a 10 días después de
la preparación
( Figura 2 A), debido a las inherentes tiempo demandas para extensa pro- pr
oliferación y diferenciación de ingenuo células en efectoras células. Una
vez suficientes poblaciones de efector T células (helper T células y cito- tóxic
os T células) y efector B células (anticuerpo secretoras células, conocidas co
mo plasmablastos y células plasmáticas) han proliferado y diferen- entiated,
a menudo trabajan juntos para rápidamente y
específicamente clara células infectadas y viriones circulantes .
En un SARS-CoV-2 infección, el virus es particularmente eficaz en evitar o
retrasar la activación inmune innato re-
intracelulares sponses asociados con tipo I y tipo III IFNs en vitro ( Blanco-
Melo et al., 2020 ) y en humanos ( Arunachalam et
al., 2020 ; Bastard et al., 2020 ; Blanco-Melo et al., 2020 ; Laing et al.,
2020 ). Sin esas respuestas, el virus inicialmente se replica sin cesar y, lo
que es igualmente importante, las respuestas inmunitarias adaptativas no se
activan hasta que se producen las alarmas inmunitarias
innatas ( Figura 2 B). En un caso promedio de COVID-19, un modelo simple
es
que el retraso temporal en las respuestas inmunitarias innatas es suficiente
para provocar una infección asintomática ( ~ 40% de las infecciones por
SARS-CoV-2 son asintomáticas) ( Oran y Topol, 2020 ) o una
enfermedad clínicamente leve (`` leve '' es un COVID -19 definición clínica
significado no requiere hospitalización) porque la T de
células y anticuerpos re- sponses ocurren relativamente rápidamente y contr
olar la infección ( Figura 2 B). La presencia de T células y los
anticuerpos se asocia
con resolución exitosa de casos promedio de COVID-19 ( Grifoni et al.,
2020 ). Los estudios de pacientes agudos y convalecientes con COVID-
19 han observado que las respuestas de células T específicas del SARS-
CoV-2 se asocian significativamente con una enfermedad más
leve ( Liao et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Sekine et al. ,
2020 ; Zhou et al., 2020b ), lo que sugiere que las respuestas de
las células T pueden ser importantes para el control y la resolución de una
infección primaria por SARS-CoV-2. Estos temas se tratan en detalle
en secciones posteriores .
Ineficaz IFN innata inmunidad ha sido fuertemente asociado con fracaso par
a controlar un primario SARS-CoV-2 infección y un alto riesgo de fatal COVI
D-19, acompañado por innata de células inmuno patología y un plasma de
citoquinas firma de elevado CXCL10, interleucina (IL) -6, y IL-
8 en muchos estudios ( Aid et al,. 2020 ; Kuri- Cervantes et al., 2020 ; Li et al
., 2020b ; Lucas et al., 2020 ; Rader- Mecker et al,. 2020 ; Schurink et al., 20
20 ; Del Valle et al., 2020 ). Deteriorados y retardados tipo I y escriba III IFN
respuestas están asociados con riesgo de graves COVID-19 ( Galani et al,.
2021 ; Hadjadj et al,. 2020 ). El riesgo de una respuesta inmune innata tempr
ana deficiente al SARS-CoV-2 se destaca por los hallazgos sorprendentes d
e un riesgo muy alto de COVID-19 grave o fatal en individuos con respuesta
s defectuosas al IFN tipo I ( Bastard et al., 2020 ; Zhang et
al. al., 2020 ). Si la innata inmune respuesta de retardo es demasiado largo
porque de particularmente eficiente evasión por el virus, defectuoso innata in
mu- nidad, o una combinación de ambos,
entonces el virus (1) consigue una gran cabeza de inicio en la
replicación en el superior respiratoria del tracto ( URT) y los
pulmones, y (2) falla a prime un adaptativa inmune respuesta para un largo ti
empo, dando como
resultado en condiciones que conducen a severa suficiente pulmón enferme
dad para la
hospitalización ( Figura 2 C). Estos factores pueden ser amplificadas por los
desafíos de la
edad, como ancianos individuos tienen una pequeña ingenua T de
células de la piscina y son , por tanto, más propensos a la
lucha para hacer una T de células de
respuesta rápida que puede reconocer este nuevo virus ( Rydyznski Moder
bacher et al., 2020 ), que también probable resultados en obstaculizado ne
utralizante de anticuerpos respuestas, porque respuestas de anticuerpos
neutralizantes son generalmente dependiente de células
T. Si el adaptativa inmune respuesta comienza demasiado tarde, fatales CO
VID- 19 aparece a ser una situación donde viral carga es alta ( Magleby et al
., 2020 ) en la ausencia de un sustantivo adaptativa inmune respuesta ( Figu
ra 2 C). Se es verosímil que la innata inmune sis- tem intentos para llenar el
vacío dejado por la ausencia de una T de células de respuesta, de
intentar para controlar el virus con una constante
expansión innata inmune respuesta. Esa solución termina siendo insostenibl
e, ya
que una respuesta innata masiva da como resultado una inmunopatología p
ulmonar excesiva . Esta conclusión es consistente con muchos estudios par
a encontrar innata de citoquinas /
quimioquinas firmas de inmunopatología (citado anteriormente), y en
particular la
observación de elevados frecuencias de neutrófilos (la más común de
células de tipo de la innata inmune del sistema) en la sangre ( Kuri-
Cervantes et AL ., 2020 ), y masivas números de neutrófilos en los
pulmones, asociados con SE- Vere, la etapa final de COVID-
19 enfermedad ( Li et al., 2020b ; Liao et . al,

Figura 2. Un modelo de trabajo integrado de la inmunología de COVID-
19 y la gravedad de la enfermedad
Trayectorias de respuesta inmune en COVID-
19. Conceptuales esquemas de la
cinética de las respuestas inmunes al SARS-CoV-2 en condiciones
de COVID-19 promedio (casos no hospitalizados) y COVID-19 grave o
fatal. La línea de " inmunidad innata " se refiere específicamente a la cinética
máxima de citocinas innatas
y quimiocinas detectables en sangre; Las respuestas inmunitarias innatas ocu
rren localmente durante el curso de una infección. "Células T" se refiere a
células T CD4 + y CD8 + específicas de virus . "Anticuerpos" se refiere a
anticuerpos neutralizantes específicos del virus. Las flechas indican un punto
temporal con diferencias importantes en la presencia
o ausencia de respuestas
de células T y la magnitud de la carga viral , comparando (B) y (C).
(A) Un ejemplo de una infección viral genérica .
(B) Infección media por SARS-CoV-2 .
(C) Infección grave o mortal por SARS-CoV-2 . El periodo de severa COVID-
19 clínicas de la enfermedad es la sombra gris.
Consulte también la Figura S1 para ver características adicionales .
2020 ; Radermecker et al., 2020 ; Schurink et al., 2020 ). Por el contrario, la
enfermedad en etapa terminal generalmente no se asocia
con una abundancia
de células T preferentemente elevada en el tejido pulmonar ( Liao et al.,
2020 ; Oja et al., 2020 ; Szabo et al., 2020 ), de acuerdo con un modelo
de trabajo que temprano adaptativos inmunes respuestas son muy beneficio
so, y finales de adaptación inmunes respuestas son sim- capa demasiado
tarde ( Figura 2 C).
Describimos un modelo de trabajo parsimonioso
de respuestas inmunes en COVID-19 en la Figura 2 , consistente con gran
parte de la literatura disponible. Sin embargo, éstos siguen siendo áreas
muy activos
de investigación, y no son plausibles alternativas modelos como así, el
que se discuten a
continuación. La cantidad total de datos para los detalles de las respuestas i
nmunitarias adaptativas específicas de antígeno en las infecciones agudas
por COVID-19 sigue siendo limitada; sin embargo, la pandemia en curso,
con más de 1 millón de muertes hasta la fecha, requiere una interpretación
rápida de los datos disponibles. Este modelo de trabajo proporciona un
marco útil y un punto de referencia para comenzar . A continuación,
proporcionamos una discusión detallada de las facetas de
la inmunidad adaptativa al COVID-19.

Inmunidad adaptativa a la infección por SARS-CoV-2
Los seres humanos producen anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-
2, células T CD4 + y células T CD8 + en respuesta a la infección por SARS-
CoV-2 ( Grifoni et al., 2020 ; Krammer, 2020 ; Stephens y McElrath,
2020 ) ( Figura 1 ). Los anticuerpos, las células T CD4 + y las células T
CD8 + pueden tener funciones protectoras en el control de las infecciones
virales, pero esas funciones y la importancia de cada componente de la
inmunidad adaptativa varían según la infección viral. En algunas
infecciones, una de las tres ramas de la inmunidad adaptativa es
de importancia crítica para el control de la infección viral y la supervivencia
del huésped. Para otros virales infecciones, no es un alto grado de sinergia
y redundancia entre las ramas de adaptación inmunidad, re- sulting en más
caminos a control exitoso de una infección y la inmunidad robusto. Por estas
razones, es importante medir células T CD4 + específicas de antígeno,
células T CD8 + y anticuerpos en los mismos individuos, para evitar los
problemas ilustrados en los clásicos hombres con los ojos
vendados y la alegoría del elefante .

CD4 + células T T de
células respuestas se detectaron después de casi todas -2-CoV de
SARS infecciones ciones ( Grifoni et al,. 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al
,. 2020 ; Peng et al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ) . CD4 + T de
células respuestas a SARS-CoV-2 son más prominente de CD8 + T de
células respuestas ( Grifoni et al, 2020. ; Sekine et al., 2020 ) y
han sido aso- ated con el control de primaria SARS-CoV-
2 infección ( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ). CD4 + T células más por
lo que CD8 + T células fueron asociados con el control de SARS-
CoV infección en an- Imal modelos ( Chen et al,. 2010 ; Zhao et al., 2016 ).
Las células T específicas de cualquier proteína viral pueden ser relevantes p
ara la inmunidad protectora . Sin embargo, no es especial interés en T de
células respuestas contra el SARS-CoV-2 Espiga de proteína ( '' Pico
''), porque casi todos los candidatos COVID-
19 vacunas exclusivamente contienen Pico ( Krammer, 2020 ). Además, la
inducción de anti-Pico de anticuerpos depende en Punto-
específicos CD4 + T células, con posibles contribuciones ciones de CD4 + T c
élulas específicas para otro de
viriones estructurales proteínas ( Crotty, 2015 ; Elsayed et al,. 2018 ). En un
estudio que examinó las respuestas de las células T CD4 + a todas
las proteínas del SARS-CoV-2 en casos de COVID-
19 convalecientes , se detectaron respuestas contra casi todos

Figura 3. Funciones de las células T CD4 + observadas en COVID-19
Las células T CD4 + específicas del virus pueden diferenciarse en múltiples
tipos de células distintos en respuesta al SARS-CoV-2, y exhiben una
variedad de funciones auxiliares y
efectoras. Estos incluyen TFH células, que proporcionan ayuda a B células
de afinidad maduración y anticuerpo de
producción; Células Th1 , que pueden tener funciones antivirales directas
a través de la secreción de citocinas más el reclutamiento de células
innatas; Células T CD4, que ayudan a las células T CD8 a proliferar y
diferenciarse; CD4-CTL, que puede tener actividad citotóxica
directa contra células infectadas por virus en una presentación de antígeno
de clase II restringida ; y CD4 T células que producen IL-
22, que tiene funciones en la herida de curación.

Proteínas SARS-CoV-2 (21/24) dentro de la cohorte de sujetos,
con respuestas de células T CD4 + solo indetectables para las proteínas más
pequeñas ( Grifoni et al., 2020 ). La prevalencia y la magnitud
de las respuestas de las células T CD4 + del SARS-CoV-2 se correlacionan
con el nivel de expresión de cada proteína del SARS-CoV-2 ( Grifoni et
al., 2020 ). Spike, M y nucleocápside son los objetivos más destacados
de las células T CD4 + específicas del SARS-CoV-2 ( Grifoni et al.,
2020 ), con respuestas sustanciales también contra ORF3a y nsp3
( Le Bert et al., 2020). ; Grifoni et al., 2020 ; Nelde et al., 2021 ; Oja et al., 202
0 ; Peng et al., 2020 ). La prominencia de M como un CD4 + de destino de las
células T es intrigante, porque M es un relativamente pequeño, proteína
transmembrana multipaso sin clase de alta afinidad II restringido células T en
el repertorio ingenuo ( Mateus et al., 2020 ),
suge- gesting que M está muy altamente expresado en vivo , o se hizo dispo
- capaz de CD4 + células T en un contexto muy inmunogénica. Aunque Spike
es el antígeno SARS-CoV-2 más
reconocido ( Braun et al., 2020 ; Grifoni et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher
et al., 2020 ; Peng et al., 2020 ), un `` megapool '' de la clase II prevista
epítopos mide ~ 50% de los CD4 + específicos del SARS-CoV-2
Respuesta
de células T fuera de Spike ( Grifoni et al., 2020 ), que simplifica sustancialm
ente las mediciones de células T CD4 + específicas del
SARS . Patrones de CD4 + T de células SARS-CoV-
2 antígenos reconocidos parecen ser similares durante la infección aguda y
la convalecencia y memoria fases ( Rydyznski Moderbacher et al.,
2020 ), aunque ORF7 / 8 CD4 + respuestas de células T pueden exhibir
relativa selectividad para la fase aguda ( Tan et al., 2020a ).
CD4 + T células en aguda COVID-19
Los estudios de SARS-CoV-2 CD4 + células T son más comunes
de pacientes convalecientes que de casos agudos, para rea- logísticos hijos,
pero es importante para entender la cinética de las células
T respuestas durante aguda infección para ser capaz de interpretar el Contrib
uciones funcionales de la inmunidad adaptativa al control de
la infección natural . Uno de los retos en la literatura es que
intensiva cuidado unidad (UCI) de los pacientes son con
frecuencia los mayoría de los accesibles agudas pacientes para estudios de
células T, pero las células T específicas de antígeno mediciones tos en
pacientes de UCI es el estudio de la enfermedad en etapa tardía, la secuela
de los cuales puede resultar difícil interpretar los
resultados. La situación anterior durante la enfermedad aguda es de particula
r interés. Las células T CD4 + específicas del SARS-CoV-2 pueden
detectarse desde los días 2 a 4 posteriores al inicio de los síntomas (PSO)
( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Tan et al., 2020a ; Weiskopf et al.,
2020 ). Notablemente, SARS-CoV-2-específicos CD4 + células T tuvieron la
asociación más fuerte ción con disminuido COVID-
19 enfermedad gravedad, en comparación con
anticuerpos y células T CD8 + ( Rydyznski Moderbacher et

al., 2020 ). Inducción rápida de SARS-CoV-2-específico CD4 + células T
en aguda COVID-19 se asoció con enfermedad leve y
ace- ado viral despeje ( Tan et al., 2020a ). Por
el contrario, la ausencia sorprendentemente prolongada de células
T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 se asoció con COVID-19 grave o fatal
(> día 22 PSO
en algunos casos) ( Braun et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al. , 202
0 ; Tan et al., 2020a ).
Funciones de las células T CD4 + en la infección por SARS-CoV-2
Las células T CD4 + tienen la capacidad de diferenciarse en una variedad de
tipos de células auxiliares y efectoras, con capacidad para instruir a las
células B, ayudar a las células T CD8 + , reclutar células innatas, tener
actividades antivirales directas y facilitar la reparación
de tejidos ( Figura 3 ). Virus-específicos CD4 + T células comúnmente se
diferencian en Th1 células y T foliculares Ayuda- células er (TFH). Las
células Th1 tienen actividades antivirales a través de la producción de
IFN g y relacionados citoquinas. TFH células son la especializada pro-
veedores de B celular ayuda y son críticos para el desarrollo de la
mayoría de neutralización de anticuerpos respuestas, como así como la
memoria B células y a largo plazo la inmunidad humoral ( Crotty,
2019 ). Las células Tfh circulantes (cTfh) específicas para SARS-CoV-2 se g
eneran durante la infección aguda por SARS-CoV-2 ( Meckiff et al.,
2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ). También se generan células
cTfh de memoria SARS-CoV-2 ( Juno et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher
et al., 2020 ; Neidleman et al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ). Aunque los títulos
de anticuerpos neutralizantes no se han correlacionado con
la gravedad reducida de COVID-19 ( Dan et al., 2021 ; Piccoli et al.,
2020 ; Robbiani et al., 2020 ), las frecuencias de células cTfh del SARS-
CoV-2 se han asociado con reducción de la gravedad de la enfermedad
( Rydyznski
Moderbacher et al., 2020 ). De nota, un sustancial fracción de SARS-CoV-2
cTfh son CCR6 + , potencialmente indicativo de la mucosa de las vías
respiratorias homing, que ha también ha observado para el común frío coron
avirus HKU1 ( Juno et al., 2020 ).
Además de ayudar a las respuestas de los anticuerpos, las
células T CD4 + también ayudan a las respuestas de las células
T CD8 + . Aunque los CD4 exactas + células T que
proporcionan la CD8 + ayuda sigue siendo poco clara, IL-
21 puede ser importante para CD4 + T de
células ayuda a CD8 + T células ( Buchholz y Busch, 2019 ; Zander et al., 20
19 ), y IL- 21 es una citoquina canónica de células T FH .
Aunque ayudando a las células B y CD8 + células T son fun-
importantes ciones de CD4 + T células, CD4 + T células también se
diferencian en efectoras células con más directos anti-patógenos actividades
, tales como Th1 células. Las células T IFN g + CD4 + protegen a
los ratones de la infección letal por SARS-
CoV ( Zhao et al., 2016 ). La citoquina dominante producida

por SARS-CoV-2-específicos CD4 + T células de COVID-19 pacientes es IFN
g ( Braun et al, 2020. ; . Grifoni et al, 2020 ; Rydyznski
modera- Bacher et al,. 2020 ; Weiskopf et .
al, 2020 ), con una clara IFN g , tu- mor necrosis factor de (TNF), IL-2 de
proteínas firma de canónica Th1
células ( Braun et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Peng et al.,
2020 ; Sekine et al., 2020 ). Los CD4-CTL son tipos
de células relacionadas con actividad citotóxica directa , que se asocian con
una inmunidad protectora contra múltiples infecciones virales
graves ( Weiskopf et al., 2015 ). Se ha observado una firma transcripcional de
CD4-CTL ( Meckiff et al., 2020 ), aunque el marcador de desgranulación
de citotoxicidad CD107a ( Buggert et al.,
2018 ; Weiskopf et al., 2015 ) se ha observado mínimamente en SARS-CoV-
2- espe- CD4 especí- + células T ( Peng et al, 2020. ; . Sekine et al,
2020 ). Una función de CD4 + T células es para reclutar otros efectoras células
a un sitio de viral antígeno, y gen de expresión de CCL3 / 4 / 5 (MIP-
1 s) y XCL1 quimiocinas por SARS-CoV-2-específicos CD4 + T células puede
contribuir al reclutamiento de células efectoras ( Meckiff et al., 2020 ).
CCR6 es un receptor de quimiocinas asociado con la migración a los tejidos
de las mucosas. La expresión de CCR6 por un subconjunto de SARS CoV-2-
específicos CD4 + células T puede reflejar subyacente Th17
atri- buye de esas células; sin embargo, cantidades bajas o indetectables de
IL-17 de una proteína de expresión han sido reportados ( Braun et al.,
2020 ; Grifoni et al., 2020 ; Juno et al., 2020 ; Rydyznski
modera- Bacher et al,. 2020 ; Oja et al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ; Weiskopf e
t al., 2020 ). Por el contrario, la IL-22, que también puede ser producida
por células T CD4 + mucosas , parece expresarse de manera robusta
por células T CD4 + específicas de SARS-CoV-
2 ( Grifoni et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Weiskopf et al.,
2020 ). Las células CCR6 + IL-22 + y CCR6 + IL-17 + pueden ser tipos de células
en gran medida independientes en otras infecciones ( Morou et al., 2019 ). En
particular, la IL-22 está
fuertemente asociada con la reparación tisular , particularmente de las células
epiteliales pulmonares e intestinales ( Dudakov et al., 2015 ), lo que sugiere
que la respuesta de las células T CD4 + del SARS-CoV-
2 puede participar activamente en la reparación del tejido pulmonar durante
la COVID. -19. SARS-CoV-2 de
memoria CD4 + T células aparecen a retener la capacidad para hacer que la
IL-22 ( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ). Por
último, hay eran inicialmente grandes preocupaciones acerca
de potencial inmune desviación a Th2 y inmunopatogenia ( Peeples, 2020 ),
pero SARS-CoV-2-específicos CD4 + T células de
pacientes consistentemente no no tener Th2 características ( Grifoni et al., 20
20 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ).

Células T CD8 +
Las células T CD8 + son críticas para la eliminación de muchas infecciones
virales, debido a su capacidad para destruir las células infectadas . En SARS-
CoV-2 infecciones, la presencia de virus específicos
de CD8 + T células ha sido asociada con mejores COVID-19 resultados ( Rydy
znski Moderbacher et al,. 2020 ; Peng et al, 2020. ). En
general, las células T CD8 + específicas de SARS-CoV-
2 circulantes se observan de forma menos consistente que
las células T CD4 + ( Grifoni et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et
al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ). HLA de clase I predicho epítopo PEP- mareas
son capaces de identificar una fracción sustancial de la SARS COV-2-
específico CD8 T de células de respuesta ( Grifoni et al., 2020 ). Las células
T CD8 + del SARS-CoV-2 son específicas para una variedad de antígenos del
SARS -CoV-2, con Spike, nucleocápside, M y ORF3a bien representados ( Le
Bert et al., 2020 ; Grifoni et al., 2020 ; Nelde et al., 2021 ; Peng et al.,
2020 ; Sekine et al., 2020 ). Como las respuestas
de células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2, específicas de SARS-CoV-2
Las respuestas de
las células T CD8 + pueden desarrollarse rápidamente durante el COVID-19
agudo ( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ), con un informe de
células T CD8 + específicas del virus desde el día 1 PSO
( Schulien et al., 2020 ). En el COVID-19 agudo , las células T CD8 + específi
cas del SARS-CoV-
2 exhiben altos niveles de moléculas asociadas con potentes
citotóxicas efectoras funciones, tales como IFN g , granzima B, perforina,
y CD107a ( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Schulien et al., 2020 ; Seki
ne et al., 2020 ). Las células T de memoria SARS-CoV-2 CD8 + tienen
perfiles de expresión similares ( Grifoni et al.,
2020 ; Ry- dyznski Moderbacher et al., 2020 ; Peng et al., 2020 ; Sekine et a
l., 2020 ; Zuo et al. , 2020a ).

Anticuerpos y células B
La inmensa mayoría de SARS-CoV-2 infectadas individuos seroconversión ver
t plazo de 5-15 días PSO, con ~ 90% de seroconversión por día
10 PSO ( Long et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Premkum
ar et al., 2020 ; Ripperger et al., 2020 ; Suthar et al., 2020 ). Los antígenos p
rimarios examinados para la seroconversión son Spike y
nucleocápside. Nucleocápside y Spike
inmuno globulina G (IgG) títulos están altamente correlacionados ( Piccoli et
al., 2020 ). Spike es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes del SARS-
CoV-2, y el dominio de unión al receptor (RBD) de Spike es el objetivo de
> 90% de la neutralización de anticuerpos en COVID-
19 casos ( Brouwer et al,. 2020 ; Piccoli et al,. 2020 ; Robbiani et al,. 2020 ;
Rogers et al, 2020. ; . Suthar et al, 2020 ), con algunas neutralización de
anticuerpos en lugar de segmentación de la N-terminal de
dominio (NTD) ( Liu et al., 2020 ). Las estimaciones de la seroconversión a
SARS-CoV-2 de Spike rango de 91%
-99% en grandes estudios ( Gudbjartsson et al, 2020. ; Wajnberg et al,
2020. ). Spike IgG, IgA e IgM
se desarrollan simultáneamente en individuos infectados ( Isho et al., 2020 ;
Premkumar et al., 2020 ; Suthar et al., 2020 ).
Los anticuerpos neutralizantes se desarrollan rápidamente en la mayoría
de SARS-CoV-2- infectados personas, en el mismo tiempo
de marco como la
seroconversión. Los neutralizantes anticuerpos son producidos por B células
con una amplia gama de pesada cadena y la luz de la
cadena V genes ( Robbiani et al,. 2020 ; Rogers et al., 2020 ). Los anticuerp
os neutralizantes del SARS-CoV-
2 también exhiben poca o ninguna hipermutación somática ( Gaebler et al.,
2020 ; Robbiani et al., 2020 ; Rogers et al., 2020 ). En
conjunto, estos datos indican que el
desarrollo de neutralizantes anticuerpos contra SARS-CoV-2 es relativament
e fácil, ya que se puede ser lleva a cabo por muchas células B con poco o
nada de maduración de la afinidad
requerida. Los datos también indican que SARS-CoV-2 neutralizantes de
anticuerpos re- sponses generalmente desarrollar de ingenuos B células, no
de pre-tentes ing de reacción cruzada de
memoria B células ( Anderson et al,. 2020 ; Ng et al., 2020 ; Nguyen-
Contant et al., 2020 ; Shrock et al., 2020 ; Song et al., 2020 ). Por lo
tanto, neutralizantes epítopos sobre el SARS CoV-2 RBD dominio, particular
mente aquellos que corresponden a la ACE2 receptor de
unión huella, aparecen a ser altamente inmuno- génica y fácilmente reconoc
ido por anticuerpos. Sin
embargo, se debe también ser observó que circulan -2 SARS-
CoV neutralizante de anticuerpos Los
títulos son relativamente bajo en una sustancial fracción de recuperados CO
VID-19 casos ( Dan et al,. 2021 ; Robbiani et
al,. 2020 ; Wajn- berg et al ., 2020 ), lo que indica que o
bien la neutralización de anticuerpos potencia o el suero
de concentración es subóptima en este subconjunto. Aunque que se observ
ó anteriormente que los anticuerpos de parada de los virus fuera de las
células, los
anticuerpos pueden también matan viralmente infectadas células ( Lu et al.,
2018 ,) y este puede ser un importante mecanismo de acción en vivo ( Benh
nia et al,. 2009 ; Lu et al., 2018 ). Actualmente no es

Figura 4. Componentes
de local
de inmunidad humana inmunes respuestas están más a
menudo se mide en la
sangre, pero inmunes respuestas en locales sitios de infección y /
o portales de entrada son importante y puede no ser reflejada
directamente por la sangre mediciones. Local de inmunidad en los
pulmones, nasales pasajes, y la oral, la cavidad y las glándulas
salivales pueden consistir en Trm CD8 + T células, CD4 + T células, y de
IgG y de
IgA anticuerpos constitutivamente presentes en esos tejidos como inmune d
e
memoria, que pueden ser complementados por adicionales células y an- tib
odies tras la infección.

no hay evidencia directa de esto en infecciones humanas por SARS-CoV-2,
pero las funciones asociadas al receptor de Fc en suero se correlacionaron
con la inmunidad protectora en un modelo de vacuna de SARS-CoV-2 NHP
( Yu et al., 2020 ), neutralizando anticuerpos con Fc los receptores de unión
a capacidad eran más protectora en ratones ( SCHA fer et al., 2021 ), y los
seres humanos que no sobrevivieron a la infección COVID-19 tenía
anticuerpos respuestas con actividad efectora de anticuerpo Fc dependiente
reducida ( Zohar et al., 2020 ).
En general, y en varios modelos animales, una carga de antígeno más alta
genera títulos de anticuerpos más altos. Esto parece ser cierto en
el caso de SARS-CoV-2, donde la neutralización de
anticuerpos títulos (y a- tal de Spike anticuerpo títulos) han correlacionado
positivamente con COVID- gravedad 19 enfermedad en grandes estudios de
cohortes ( Piccoli et al,
2020. ; Robbiani et al., 2020 ). Similares observaciones fueron hechas por el
SARS y Medio Oriente respiratoria síndrome (MERS) ( Sariol y Perlman, 202
0 ).
La relación entre los anticuerpos neutralizantes, las células Tfh y la
gravedad de la enfermedad COVID-19 parece ser compleja. Los títulos altos
de anticuerpos neutralizantes se asocian con enfermedades graves y
respuestas de células B potencialmente extrafoliculares ( Piccoli et
al., 2020 ; Woodruff et al., 2020 ), mientras que las células Tfh específicas
del SARS-CoV-2 tienen diferentes asociaciones según el estudio ( Juno et
al., 2020 ; Meckiff et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Oja et
al., 2020 ). Disparate T y de células B respuestas
podrían ser debido a una desconexión entre B celular y T de
células respuestas ( RY- dyznski Moderbacher et al, 2020. ; . Oja et al,
2020 ; . Tan et al, 2020a ) debido a la alteración innata temprana respuesta
inmune, que puede resultar en cinéticos retrasos o desregulación de T de
células de cebado ( Ar- unachalam et al, 2020. ; Zhou et al, 2020b. ). Para
llenar estas knowl- huecos de borde, estudios más longitudinales de la
cinética de anticuerpos y virus específicos de T de
células respuestas durante agudas SARS-CoV-2 infecciones de
diferentes enfermedades están severidad necesaria.

Protección y patogenia
El SARS-CoV-
2 infecta las células epiteliales de la URT ( conductos nasales y garganta) y
los pulmones (bronquios y alvéolos pulmonares ). Estos sitios están involucra
dos con diferentes aspectos de la patología y transmisión del SARS-CoV-
2 , relevantes para la respuesta inmune adaptativa . El COVID-19 grave impli
ca una infección pulmonar extensa. La infección por SRAS-CoV-2 URT es
importante para la transmisión y se asocia con síntomas de enfermedad más
leves . Como se resume anteriormente, basado en
la disposición de datos, un útil de trabajo modelo es que COVID-

19 dis- facilidad severidad y duración es en gran
medida una función de principios
de evasión de innata inmune reconocimiento y los posteriores cinética de la i
nmune adaptativa respuesta ( Figuras 2 A y 2B), con severa o fatal COVID-
19 enfermedad de ser en gran
parte el producto de innata im- mune sistema de
pulmón inmunopatología traído en por altos virales cargas y una falta de opo
rtunas T de
células respuestas ( figuras 2 C y S1 ). Mecanismos inmunológicos de contr
ol de la infección
por SA
RS-CoV-2 En términos muy simplificados , la mayoría de
los anticuerpos detienen los virus fuera de
las células y las células T detienen los virus dentro de
las células. Esta poderosa divi- sión del trabajo ha demostrado a ser un éxito
complementaria enfoque para controlar la mayoría de
los virales infecciones en la mayoría de los individuos. En un natural de la
infección, el adaptativa inmune respuesta toma tiempo para desarrollarse, y
muchas células están ya infectados por el tiempo
de un anticuerpo respuesta desarrolla. Con frecuencia los
anticuerpos solos no pueden borrar de un curso de la
infección, que también lleva T células. Esta puede ser la razón por SARS-
CoV-2 de neutralización de
anticuerpos títulos han no correlacionado con disminuido enfermedad grave
dad en primaria COVID-19 ( Baumgarth et al,. 2020 ; Rydyznski Moderbache
r et al,. 2020 ; Tan et al., 2020a ). Se está siempre un
reto para interpretar inmuno causa lógica y el efecto en los seres humanos,
debido a la inherentemente correl- ative naturaleza de los datos; sin
embargo, es notable la ausencia de una correlación entre
los anticuerpos neutralizantes y la recuperación de COVID-
19 . Dado que SARS-CoV-2-específicos CD4 + T células y CD8 + T células co
rrelacionados con reducida enfermedad gravedad, mientras que la
neutralización
de anticuerpos en los mismos individuos hizo no ( Rydyznski Moderbacher e
t al., 2020 ), uno parsimonious interpretación es que T células hacer el pesa
do de elevación para el control de un pri- mary infección por SARS-CoV-2.
La inyección de altas dosis de anticuerpos monoclonales neutralizantes
del SARS-CoV-2 en humanos infectados por el SARS-CoV-2 tuvo efectos
relativamente limitados sobre COVID-19 en ensayos clínicos ( Chen et
al., 2020 ; Weinreich et al., 2020 ). Las cargas virales cayeron un extra
~ 0,5 log 10 después de 7 días en sujetos tratados en comparación con sujetos
que recibieron control de placebo. Por el contrario, los individuos que
seroconvirtieron por sí solos exhibieron cargas virales de 1,000 a 10,000
veces más bajas ( Weinreich et al., 2020 ). Dado que las inyecciones de
anticuerpos monoclonales proporcionaron títulos de anticuerpos
neutralizantes del SARS-CoV-2 ~ 100 veces más altos que las respuestas
de anticuerpos neutralizantes nativos en personas ( títulos de neutralización
de anticuerpos monoclonales de

~ 100.000) ( Weinreich et al., 2020 ), los resultados son más consistentes con
un papel dominante de las células T en el control y eliminación de una
infección en curso por SARS-CoV-2. Esto no quiere decir que
tales intervenciones de anticuerpos monoclonales terapéuticos no son
worth- tiempo, pero la interpretación más simple de los datos es que
incluso altas concentraciones de neutralizantes anticuerpos han limitado efect
o en el control de de SARS-CoV-
2 replicación, y que puede esencialmente se compra adicional de
tiempo para el desarrollo de una efectiva respuesta de las células T para
eliminar la infección. Además, la terapia con anticuerpos monoclonales , hasta
la fecha, no ha demostrado eficacia para mejorar los resultados del COVID-19
hospitalizado ( Lundgren et al., 2020 ).
La evidencia genética y farmacológica humana respalda la posibilidad de
controlar el SARS-CoV-2 en ausencia de anticuerpos neutralizantes . Dos no
relacionados adultos en Italia con agammaglobulinemia y no circulantes B cé
lulas desarrollaron COVID-19 y totalmente recuperado de la
infección ( Soresina et al., 2020 ), lo que sugiere que los
anticuerpos pueden ser prescindible para protección inmunidad a SARS CoV-
2 en por lo demás sano adultos. Muchas personas tienen
un agotamiento farmacéutico de las células B por afecciones no
relacionadas . Tres estudios, con un total de 31 casos de COVID-
19, de sujetos en terapia de depleción de células B informaron que todos los
casos de COVID-19 se resolvieron sin cuidados intensivos ( Montero-
Escribano et al., 2020 ; Novi et al., 2020 ; Safavi et al. ., 2020 ). Un informe
presentado dos fatales casos de COVID-19 en pacientes >
65 años de edad en B celular depleción ción terapia y otros inmunosupresores
drogas ( Tepasse et al., 2020 ). Sin embargo, no se dispone de datos
de anticuerpos neutralizantes o T específicos de antígeno de ninguno de esos
informes. Por otra parte, allí son múltiples informes de sanas individuos con
éxito con- curricán una infección por SARS-CoV-2 con poco o ningún
neutralizante (o RBD IgG) anticuerpos detectable después de la
infección, mientras que tiene sig- sig- específica SARS-CoV-
2 T célula memoria ( Rydyznski modera- Bacher et al., 2020 ; Nelde et al,. 202
1 ; Schulien et . al, 2020 ; Se- vacas et .
al, 2020 ). Esas observaciones implican la capacidad de controlar COVID-19
sin una contribución sustancial de los anticuerpos neutralizantes , siempre
que exista una fuerte respuesta de las células T. Por tanto, con los datos
actualmente disponibles, es plausible que la infección por SARS-CoV- 2
pueda controlarse mediante una combinación de células T CD4 + y CD8 + sin
anticuerpos neutralizantes. Sin embargo,
en conjunto, los datos apoyan un modelo en el que es
probable que una respuesta temprana coordinada de las tres ramas de la
inmunidad adaptativa sea más exitosa para controlar la infección por SARS-
CoV-2 y limitar la gravedad de COVID-19. Se requieren más datos
para probar directamente estos modelos a fondo.
Esto no significa que los anticuerpos neutralizantes no sean funcionales o
valiosos. Los anticuerpos neutralizantes se asocian con una inmunidad
protectora frente a la infección 2 ◦ por SARS-CoV-2 o SARS-CoV, que se
analiza a continuación.
Los anticuerpos pueden ser un útil sustituto marcador de CD4 + T de
células re- sponses en muchas infecciones y vacunas, como ensayos de
anticuerpos son mucho más fáciles y más sensible en pequeños volúmenes
de sangre que los ensayos de células T específicas de antígeno. A escalas de
grandes cohortes es generalmente poco práctico para medir específicos del
virus T células. Por tanto, las correlaciones entre anticuerpos y células T son
de gran interés. Los títulos de anticuerpos séricos fueron poco predictivos de
la presencia de células T CD4 + del SARS-CoV-2 en un estudio de 188 casos
de COVID-19 ( Dan et al., 2021 ). Estas consideraciones han aumentado el
interés en potencialmente usando principios de T de
células respuestas como un diagnóstico en aguda COVID-19 ( Tan et al., 202
0a ). Una citoquina liberación ensayo analo-
Gous a la tuberculosis IFN g liberación ensayo es una posibilidad ( LEW ins
ohn et al, 2017. ; Murugesan et al, 2020. ; Petrone et al,
2020. ), como son el
plasma CXCL10 ( Rydyznski Moderbacher et al,. 2020 ) y
marcadores sustitutos en citometría de flujo para células T específicas de
virus ( Mathew et al., 2020 ; Sekine et al., 2020 ).
Inmunopatogenia
A
veces, la respuesta inmunitaria a una infección viral es más dañina que la pr
opia infección viral . Por lo
tanto, en adición a considerar papeles para adaptativa inmunidad en el
control de COVID- 19, inmunopatogenia deben también ser considerados. M
ientras que los datos indican que la inmunidad innata hiperactiva es la causa
de SE- Vere o fatal pulmón patología en COVID-
19 ( Figura 2 , discutido más
arriba), alternativas modelos a seriamente consideran son (1) T células son
la causa central de inmunopatogenia, o (2)
los anticuerpos son la causa central de inmunopatogénesis. El inicial énfasis
en la T de células inmunopatología modelo vino de una Th2
sesgo hipótesis ( Peeples, 2020 ) y que ha no sido transmitidas a
cabo, como discutido anteriormente en la CD4 + T de
células sección. Otra posibilidad ha sido la inmunopatología
de células T en el pulmón por células que no son detectables en sangre. La
inmunidad local se analiza a continuación, pero, en resumen, los datos
disponibles tampoco apoyan ese modelo . Aunque no han sido los
informes de positivos asociaciones entre las respuestas de células T y
COVID-19 inmunopatología , la mayoría de los datos
de puntos de innata inmune células en los pulmones como los principales m
ediadores de la inmunopatología. No son personas con graves COVID-
19 con altas frecuencias de circu- lating CD8 + T células de indeterminado es
pecificidad ( Mathew et al., 2020 ), dejando abierta la posibilidad de
que esas células están implicados en inmunopatogenia, en contraste a los
individuos con severa enfermedad y respuestas débiles de células T específ
icas de
virus ( Mathew et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ; Tan et al.,
2020a ). Uno de los retos es que, tarde en la UCI los
pacientes, no pueden ser complejos entrelazados adversos acontecimientos
después de muchas cosas tienen que ya se ha ido sin control. Estudios que
comienzan antes durante la enfermedad son más informativa, y más
grandes longitudinales estudios de virus-específicas T de
células respuestas en aguda de la
enfermedad se urgentemente necesarios. En cuanto a los
anticuerpos como la causa de
inmunopatogenia, esta noción principalmente deriva de algunos SARS anim
ales modelo VCA cine estudios y una comprensión de dengue. Aunque el té
rmino dependiente de anticuerpos mejora (ADE) de la
infección está frecuentemente utilizado, ADE fue no observó en SARS o ME
RS, y los casos de anticuerpo asociada a la enfermedad de la
patología con ciertos SARS inmunizaciones fueron no FcR-dependiente y pa
rece más probable para ser inmune inflamación impulsada
por complejos ( Sariol y Perlman, 2020 ). ADE es raramente observada para
virales infecciones ciones en vivo . No está claro si
se produce inflamación impulsada por complejos inmunitarios en el COVID-
19 grave . La calidad de la Spike, neutro izing, y la
nucleocápside anticuerpos es semejante en ambas hospitalizado y hospitali
zados no casos ( Piccoli et al., 2020 ). Un sesgo hacia la
nucleocápside anticuerpos más de Pico
de anticuerpos en fatales casos se observó en un par de estudios ( Atyeo et
al,. 2020 ; Zohar et . Al, 2020 ), que es consistente con un papel para Pico
de anticuerpos
en la reducción de la carga viral .
Se han informado autoanticuerpos en casos de COVID-19. No es raro que
se observe una autorreactividad transitoria en el suero en respuesta a una
infección viral aguda. Sin embargo,
autoan- tibodies provocadas por agentes
patógenos pueden ser patógenos (por ejemplo,
S. pyogenes y cardiopatía reumática ), y no está claro si

autoanticuerpos en respuesta a SARS-CoV-2 infección son unusu- aliado pre
valente o patógena ( Zuo et al., 2020b ).
Los virus han desarrollado formas multitudinarios para evadir la respuesta
inmune del
sistema, incluyendo interrumpir o desviar inmunes re- sponses. Por lo tanto,
aunque todavía es posible que el SARS-CoV-2 tenga importantes
mecanismos de evasión o disrupción inmunes adicionales aún por
determinar, los datos actualmente disponibles son alentadores para el
desarrollo de vacunas, porque las respuestas inmunes adaptativas al SARS-
CoV-2 están asociados con el control de la infección, y ninguna asociación
causal clara de la inmunidad adaptativa con COVID-
19 enfermedad gravedad ha sido observado en la literatura.

Respuestas inmunitarias
locales Para controlar una infección, el sistema inmunológico debe actuar en
el sitio de la infección ( Figura 4 ). La mayoría de las mediciones de
adaptación humana inmunidad están hechas a partir
de sangre muestras, porque este es por lejos los mayoría convenientes medi
os de medición inmunes respuestas. Inmunológicos células y anticuerpos en
la sangre no no necesariamente reflejan lo
que es presente en un infectado tejido ( Masopust y Soerens, 2019 ). Se es p
or lo
tanto importante para comprender la relación entre el inmune respuesta en la
sangre y el inmune respuesta en los
tejidos y para directamente medir inmunes respuestas en afectadas tejidos
siempre que sea posible. Actualmente, estos datos son limitados para
los pacientes con COVID-19 . Sin embargo, los datos indican que la
sangre mediciones son en gran parte reflectante de la local
de inmune respuesta.
Con los anticuerpos, tanto de IgG y IgA se secretan en la
mucosa TIS Sues. Es alentador que la mayoría de
las personas sean positivas para Spike IgG e IgA en sangre (mencionado ant
eriormente), y los niveles de Spike IgG e IgA en sangre fueron indicativos de
los niveles en saliva ( Isho et al., 2020 ). Anti- RBD secretora de
IgA ha mejorado SARS-CoV-2 neutralización potencia porque secretora de
IgA es dimérica ( Wang et al., 2020b ). Datos para SARS-CoV-2 anticuerpos
en los
pulmones están muy limitadas, pero dado el apretado relación entre los pulm
ones y la circulación del sistema, que se espera que la sangre de IgG y de
IgA niveles se refleja en los pulmones de las vías
respiratorias. Con T células, bajas SARS-CoV-2 T de
células frecuencias en circu- lación se asocian con graves COVID-19, pero
una preocupación ha sido que las células T SARS-CoV-2-específicos pueden
no ser en la sangre porque redistribuidos a pulmones. Sin embargo, uno de
los primeros estudios de broncoalveolar de lavado muestras de COVID-
19 pacientes encontraron más células T a partir de pulmones de los casos
moderados en comparación con
graves casos ( Liao et al., 2020 ), consistente con un primario asociación de
T células con protección, no inmunopatología. Dos recientes estudios tambié
n han encontrado una falta de células T en COVID-19 broncoalveolar de
lavado muestras ( Oja et al,. 2020 ; Szabo et al,. 2020 ), incluyendo una falta
de SARS-CoV-2-específicos CD4 + T células con un fenotipo residente en el
tejido ( Oja et al., 2020 ). Las células T que se quedan permanentemente
en no linfoides tejidos, tales como pulmón, se conocen como tejido
residente memoria T células (TRM) ( Figura 4 ). La presencia de células T en
los lavados broncoalveolares de COVID-19 se asoció con una edad más
joven y una supervivencia ( Szabo et al., 2020 ). En contraste, los
neutrófilos son altamente en- riched en tanto la sangre y los
pulmones en severa o fatal COVID-19. Por lo
tanto, aunque mucho más investigación se necesita, en
particular de la URT, mediciones de adaptación inmunidad en sangre aparec
en a ser una de Transmisión capaz reflexión de la pulmonar y oral de la
cavidad en el contexto de SARS CoV-2 infección.
La
heterogeneidad en adaptativo inmunidad en diferentes personas heterogenei
dad es un importante factor de en COVID-
19 y inmunes re- sponses a SARS-CoV-2. Existe una amplia heterogeneidad
en la gravedad de la enfermedad COVID-19 ,
que va desde asintomática hasta mortal. No es la
heterogeneidad en los innatas inmunes respuestas a SARS CoV-2, y la
heterogeneidad ha sido observado en amplios estudios de adaptación inmun
idad en agudas pacientes ( Mathew et al., 2020 ). Allí
es un rango de ~ 1000 veces en la magnitud de las respuestas de
anticuerpos
al SARS-CoV-2, así como a la heterogeneidad en la magnitud de las
respuestas de linfocitos T CD4 + y linfocitos T CD8 + específicos del SARS-
CoV-2 ( Grifoni et al., 2020 ; Rydyznski Moderbacher et al.,
2020 ). Esta variación de persona a
persona también persiste en la memoria inmunológica (consulte Memoria
inmunológica). Para cualquier faceta dada de la inmunidad, es importante
mantener la escala de la heterogeneidad en perspectiva (es
decir, ¿ un ejemplo o escenario específico representa
el 10% de las infecciones o el 0,001% de las infecciones?). Que es la
pena a considerar algunas fuentes putativas de COVID-19 heterogeneidad
en lo que respecta a la inmunidad adaptativa. El sistema inmunológico
humano es intrínsecamente diverso de una persona a
otra (el gran número de alelos HLA es el ejemplo más claro de esto)
y este alto grado de diversidad inmunológica es una estrategia evolutiva de
los seres humanos. Por lo tanto, no hay ningún escenario en el 100% de las
personas responden a un
viral infección en una idéntica manera. La inmunidad preexistente también p
uede contribuir a la heterogeneidad de COVID-19 en la población ,
que se analiza en una sección posterior .
Edad
La edad es el factor de riesgo más grande de COVID-19 grave o fatal. En
comparación a un 20 años de edad, un 65 años de
edad individuo en el Estados Unidos tiene un 90 3 mayor riesgo de muerte
por COVID-19, y un individuo de 75 años de edad tiene un 200 3 mayor
riesgo de muerte ( Centros para el Control y prevención de enfermedades,
2020 ). Es menos probable que las personas mayores
desarrollen una respuesta inmune adaptativa coordinada al SARS-CoV-
2 ( Rydyznski Moderbacher et al., 2020 ). La respuesta de las células AT a
cualquier nueva infección viral depende del repertorio de células T
vírgenes. En particular, está bien caracterizado que la abundancia de células
T vírgenes disminuye sustancialmente con
la edad ( Bricen˜ o et al., 2016 ; Qi et al., 2014 ; Wertheimer et al., 2014 ). C
OVID-19 enfermedad severidad fue inversamente correlacionada con la
frecuencia de células T vírgenes ( Mathew et al,
2020. ; Rydyznski Moderbacher et al, 2020. ). En conjunto, los datos indican
que las células T respuestas son importantes para la
prevención de graves COVID-19 ( RY- dyznski Moderbacher et al., 2020 ), a
principios T de células respuestas son BET- ter ( Tan et al., 2020a ), la
progresión a un SARS -La infección por CoV-2 a COVID-19 grave es
relativamente lenta, y cuanto mayor es la persona, es más probable que
posea un grupo de células T ingenuo insuficiente para producir una
respuesta detectable de células T SARS-CoV-2 o producir un SARS-CoV- 2
La respuesta de las células T es tan lenta que el virus tiene
demasiada ventaja para ser superado. Esta situación podría verse agravada
por un retraso general en la activación de las respuestas de las células
T debido a la evasión inmune innata temprana por parte
del SARS ( Arunachalam et al., 2020 ; Zhou et al., 2020b ). En los pequeños
modelos animales de SARS, viejo edad se asocia con en gran medida el
aumento de la
susceptibilidad a fatal infección, que era, al menos en parte, debido a una in
suficiente T celular respuesta conectado a la presencia de un menor número
de profesionales de antígeno células presentadoras
de ( Sariol y Perlman, 2020 ).
La extrema cambio en COVID-19 riesgo perfil a través de edad grupos es
probablemente debido a múltiples factores, al menos algunos de
los cuales no son inmunológicos. Sin
embargo, los datos disponibles indican que

La inmunidad adaptativa deficiente al SARS-CoV-2 es al menos un factor
de riesgo para los ancianos. Esta observación tiene implicaciones para
las vacunas COVID-19 . Los grupos de alto riesgo, como los ancianos, son
un objetivo de población importante para cualquier vacuna COVID-19
exitosa. Si las respuestas lentas de las células T CD4 + son un factor de riesgo
importante para COVID-19 en los ancianos, esta es una noticia alentadora
para el desarrollo de vacunas, ya que una de las principales fortalezas de la
inmunización es que elimina el componente de tiempo para la generación de
inmunidad protectora (ver Vacunas a continuación).
Las infecciones pediátricas por SARS-CoV-2 no se conocen bien. Hay
informes contradictorios en cuanto a la susceptibilidad relativa de los
niños a la infección y la cantidad de virus de arrojar por los niños. Lo que está
claro es que los niños <13 años de edad tienen generalmente
leves o ningún síntoma. Los niños hacen SARS-CoV-2 de
anticuerpos re- sponses distinta de adultos ( Weisberg et al.,
2021 ). En casos raros , los niños infectados desarrollan el síndrome MIS-C,
que parece ser una condición autoinmune que se desarrolla después de la
infección ( Consiglio et al., 2020 ; Gruber et al., 2020 ),
conceptualmente similar a la enfermedad de Kawasaki. MIS-C se trata con
éxito con anti-IL-6 y o IVIG ( Gruber et al., 2020 ).
Efectos de género, raza y etnia
Los hombres tienen un riesgo algo mayor que las mujeres de COVID-
19 grave . Existen diferencias en el sistema inmunológico de hombres y
mujeres ( Bunders y Altfeld, 2020 ). Para el SARS-CoV- 2, no se han
observado diferencias funcionales claras en las respuestas
inmunitarias adaptativas hasta la fecha ( Bunders y Altfeld, 2020 ). Los títulos
de anticuerpos son más altos en hombres en algunos estudios ( Dan et
al., 2021 ; Robbiani et al., 2020 ; Shrock et al., 2020 ). No hay
importantes diferencias en el SARS-CoV-2-específicas T de
células respuestas tienen
( Dan et al., 2021 ; Peng et al., 2020 ). En particular, como se describió
anteriormente, ~ 10% de los casos graves de COVID-19 se dan
en personas con autoanticuerpos contra el IFN tipo I y ,
sorprendentemente, más del 90% de esos casos eran hombres ( Bastard et
al., 2020 ). Por lo tanto, el género diferencia en grave COVID-
19 puede predominantemente rastrear de nuevo a escribir defectos
relacionados con IFN I u otras diferencias inmune
innato cias. Expresión reducida del gen del receptor de IFN tipo 1 IF-
NAR2 se ha asociado con COVID-19 grave en un estudio de asociación de
todo el genoma , en consonancia con un papel importante
de la inmunidad antiviral innata temprana en el control del SARS-CoV-
2 ( Pairo-Castineira et al., 2020 ). En contraste, CCR2 expresión, un
importante receptor de quimioquinas de monocitos y macro- fagos, se asoció
positivamente con enfermedad grave en
el mismo estudio, consistente con un importante mieloide célula componente
a COVID-19 pulmón inflamación.
Dada la larga historia de la atribución errónea
de factores fisiológicos o genéticos factores y raza, que es prudente para esta
blecer una alta barra de cualquier conclusiones de raza y etnicidad componen
tes a COVID-19 susceptibilidad. Factores socioeconómicos y
culturales comportamientos claramente afectan a la
probabilidad de adquisición de SARS CoV-2 infección ( Yehia et al., 2020 ). P
or ejemplo, las personas que siguen al trabajo durante un bloqueo
están en mayor riesgo que aquellos que trabajan desde casa. Geográficas dif
erencias también existen en la COVID-19 pandemia en diferentes países de
todo el mundo, y que es actualmente poco claro lo que las fuentes pueden ser
de esas diferencias, aunque las diferencias en vivir
condiciones son comunes. La
circulación de otros HCoVs ha sido especulado que desempeñar un posible
papel (ver la inmunidad preexistente sección).
Seronegativos SARS-CoV-2-experimentados sujetos
Entre los casos de COVID-19, casi todos los individuos se
vuelven seropositivos y casi todos los individuos se vuelven positivos
para las células T CD4 + del SARS -CoV-2 . La magnitud de la espiga-
específicos CD4 + correlatos respuesta de células T con Spike IgG ( Grifoni
et al, 2020. ; RY- dyznski Moderbacher et al, 2020. ; Peng et al, 2020. ). Sin
embargo, al menos algunos individuos son de
bajo o negativo para comercial IgG as- dice, mientras que
conserva detectables SARS-CoV-2 CD4 + T células. Cur- alquiler estimacion
es son estos individuos representan 1% -10% de PCR confirmó SARS-CoV-
2 infecciones ( Gudbjartsson et al, 2020. ; Lipsitch et al, 2020. ; . Nelde et al,
2021 ; . Schwarzkopf et al, 2021 ; Sekine et al., 2020 ). Esto no es diferente
de lo que se había observado para MERS ( Sariol y Perlman, 2020 ). Dado
que los casos asintomáticos de infección por SARS-CoV-
2 tienden a tener títulos más bajos de IgG de pico y nucleocápsida ( Piccoli
et al.,
2020 ), es plausible que los casos asintomáticos estén enriquecidos para in
dividuos con anticuerpos indetectables mediante ensayos serológicos
comerciales pero que posean SARS circulante -Células T CoV-2 (un factor
de confusión es que muchos ensayos serológicos comerciales tienen
una sensibilidad limitada para los niveles bajos de Spike
IgG). Alternativamente, algunos casos asintomáticos pueden tener
respuestas tempranas de células T robustas que resultan en
ausencia de síntomas clínicos de la enfermedad .
Heterogeneidad en cargas virales y distribución tisular.
Hay pocos estudios que hayan rastreado simultáneamente
las cargas virales y las respuestas inmunitarias adaptativas. Esto sigue
siendo una brecha de conocimiento crucial para comprender la inmunidad
adaptativa al SARS -CoV-2 en humanos. Se parece que los
picos virales cargas pueden variar
> 100.000 veces entre los casos ( Magleby et al., 2020 ; Wo¨ lfel et al.,
2020 ), y la duración de la replicación viral puede variar mucho, con la
eliminación de ARN viral en muestras de heces de 0 a 42 días ( Wang et
al. al., 2020a ) y pruebas de virus en el intestino epithe- Lium ~ 90 días
después de la infección en algunos individuos ( Gaebler et
al., 2020 ). La replicación viral en pacientes inmunodeprimidos puede durar
100 días o más ( Avanzato et al,. 2020 ; Choi et al., 2020 ), no a diferencia
de lo que se observa para
los poliovirus, que puede replicarse en el intestino de inmunocomprometidos
individuos para meses en la ausencia de cualquier informaron clínicos sínto
mas ( de Burns et al., 2014 ). En adición a la URT y pulmones, COVID-
19 puede implicar la oral, cavidad, intestino, y corazón ( Gaebler et al,. 2020
; Para et . Al, 2020 ; Topol,
2020 ). Mucho más trabajo necesidades a hacerse a entender adaptación in
munes respuestas en los tejidos y cómo mucho variabilidad ación no es de
persona a persona. Última, se desconoce a
qué grado la heterogeneidad de COVID-19 y adaptativa inmunidad a SARS-
CoV-2 es intrínseco a la virología y patología de SARS CoV-2, frente a la
heterogeneidad de
ser predominantemente intrínseca a la humana población y sería ser observ
ado para cualquier nueva virulenta, altamente contagiosa respiratoria del
virus desatado en un grande, no im-
población mune .
COVID largo
Secuelas post-aguda se observa en una fracción sustancial
de sintomáticos COVID-19 casos ( Dennis et al., 2020 ; Sudre et al,. 2020 ).
Estas condiciones están comúnmente llamados '' de largo COVID '' o '' de
largo transportistas ''. El más común post-
aguda secuelas son fatiga, reducida de pulmón de la capacidad, y la
incapacidad para completamente ejercer o trabajo. Más
raro secuelas incluyen visión problemas, cognoscitivas tivos deficiencias, y
una variedad de otros resultados, las frecuencias de los cuales son
actualmente poco clara. Se sabe que la atención en la UCI por
cualquier motivo médico está asociada con problemas de recuperación
a largo plazo ,

incluyendo deficiencias
físicas, problemas psicológicos y deficiencias cognitivas ( Herridge et al., 201
1 ; Pandharipande et al., 2013 ). De nota, COVID-19 secuelas post-aguda no
se limita a graves COVID-19 casos ( Dennis et al., 2020 ; Sudre . Et al,
2020 ). No se sabe si estas personas experimentaron una replicación viral
más prolongada en general, una replicación viral más prolongada en
ciertos tejidos o si algunas personas tenían afecciones médicas
preexistentes que se volvieron clínicamente fulminantes con la infección por
SARS-CoV-2 ( Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, 20
20 ). Tampoco se sabe si estos individuos tienen diferentes respuestas
inmunitarias adaptativas al SARS-CoV-2. Estas
son áreas importantes para la investigación biomédica futura .

Inmunidad preexistente
El SARS-CoV-2 es un nuevo patógeno humano. SARS-CoV-2 es
un miembro de la coronavirus familia que incluye humanos coronavi- ruses (
HCoVs) HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-229E, y
HCoV-NL63: betacoronavirus y alfacoronavirus
que causan resfriados comunes . El SARS-CoV-2 está relacionado
de forma relativamente lejana con esos cuatro VHC endémicos , con <10%
de identidad de aa en el Spike RBD. Como resultado, los anticuerpos
de neutralización cruzada anti-Spike circulantes con reactividad
cruzada son raros ( Amanat et al., 2020 ; Okba et al., 2020 ; Suthar et al.,
2020 ; Tan et al., 2020b ; Wec et al. , 2020 ), como son de reacción
cruzada de Spike memoria B células (véase más arriba).
Por el contrario, se ha informado una memoria sustancial de células T de
reacción cruzada , medible en ~ 28% -50% de las personas, según el estudio
( Le Bert et al., 2020 ; Braun et al., 2020 ; Grifoni et al., 2020 ). La mayoría de
las células T SARS-CoV-2 con reactividad
cruzada son CD4 + T células ( Grifoni et al., 2020 ). Se ha demostrado
que estas son células T de memoria y muchas son células T de memoria
para los coronavirus del resfriado común con epítopos conservados ( Mateus
et al., 2020 ). CD8 Cross-reactivos + células T se observaron
menos frecuentemente ( Grifoni et al., 2020 ), pero pueden todavía ser biológ
icamente perti- nente ( Schulien et al., 2020 ).
La presencia de células T de memoria de reacción cruzada capaces
de reconocer el SARS-CoV-2 en una fracción de la población es intrigante,
porque abre la posibilidad de algún grado
de inmunidad preexistente en la población ( Sette y Crotty, 2020 ). Las
células T de reacción cruzada pueden proporcionar algún grado de
pro- inmunidad protectora contra las infecciones virales respiratorias, como
se ve
en la influenza H1N1 2009 pandemia ( Sridhar et al,. 2013 ; Wilkin- hijo et .
Al, 2012 ). Las diferentes formas en que dicha inmunidad puede manifestarse
para la infección por SARS-CoV-2 se analizan en otra parte ( Lipsitch et al.,
2020 ). La evidencia epidemiológica de una gran cohorte ahora respalda la
posibilidad de algún grado de inmunidad preexistente ( Sagar et al.,
2021 ). Indivi- infectados 2 SARS-
CoV- UALs con un laboratorio confirmó HCoV infección dentro de los 3 años
anteriores eran un riesgo significativamente menor de la UCI
admisiones sión, después de controlar por edad y otros factores. Es probable
que la evidencia más firme requiera mediciones de células T antes y después
de la infección con distinciones claras de las personas que han estado
expuestas al SARS-CoV-2. Las células T de memoria de reacción
cruzada también son de interés en lo que respecta a las vacunas COVID-
19 , ya que las personas con células T de reacción cruzada pueden
responder de manera diferente a las vacunas que las personas sin dicha
memoria ( Sette y Crotty, 2020 ).
Finalmente, aunque las células B de memoria de reacción cruzada son
raras en los adultos, la impronta de respuestas de anticuerpos basadas
en células B de memoria a virus relacionados puede afectar
la inmunidad protectora ( Aydillo
et al., 2020 ; Gostic et al., 2016 ). Sin embargo, dado que la mayoría

de humanos anticuerpos contra SARS-CoV-2 de
Spike tienen poco somática hipermutación (SHM), la mayoría de la SARS-
CoV-2 de Spike respuesta de anticuerpos en adultos parece ser una de
novo respuesta por ingenuas células B, discutidos anteriormente .

Memoria inmunitaria y protección frente a la reinfección.
Hay cuatro componentes principales de la memoria inmunológica de
los virus: anticuerpos, células B de memoria, células T CD4 +
de
memoria y células T CD8 + de memoria ( Figura 1 ). Además, los subtipos de
cada uno de esos recuerdos y la memoria inmunológica de tejido
local también pueden ser importantes. Inmune memoria es la fuente de prote
c- tiva inmunidad de una posterior infección ( Orenstein y Ahmed, 2017 ; .
Piot et al, 2019 ; . Plotkin et al, 2018 ). No ha sido un gran temor de que el
SARS-CoV-2 infección por falla a inducir memoria inmunológica y falla para
inducir inmunidad protectora. No son varios entrelazados temas. ¿El SARS-
CoV-2 induce la memoria inmunitaria ? ¿Qué tipo de inmune de
memoria es o es no
¿generado? ¿La memoria protege de la reinfección por SARS-CoV-2 ? ¿La
memoria protege de la enfermedad 2 ◦ COVID-19? ¿Qué tan duradera
es la memoria inmunológica ?
En el contexto del SARS-CoV-2, gran
parte de la preocupación ha llegado desde la perspectiva de que la infección
con HCoVs resfriado común no puede inducir inmunidad protectora
duradera. Se trata de un controvertido sial tema. Gran
parte de esa conclusión se deriva de una interpretación particular de un
estudio de desafío humano de 1990 ( Callow et al., 1990 ). Ese estudio,
realizado por la Unidad Británica de Resfriado Común, fue
un trabajo excelente, pero está sujeto a diferentes interpretaciones. Los
voluntarios fueron desafiados intranasalmente con HCoV-229E. Diez de los
15 voluntarios se infectaron y 8 desarrollaron síntomas clínicos de
resfriado . De nota, 5 de los 15 hicieron no convertirse infectados, y los 5
tenían significativamente más altos títulos de IgA e IgG. A continuación, los
donantes fueron retirados del
mercado 11 meses después y desafiados nuevamente por vía intranasal con
HCoV-229E. Del grupo original infectado, 6 de cada 9 se hizo a infectarse, lo
que resulta en la conclusión de que inmunidad fue de corta duración. Sin
embargo, ninguno de los individuos desarrolló resfriados. Además,
la infección se juzgó basándose en
la diseminación viral durante al menos 1 día o un cambio en el título
de anticuerpos . En particular, la duración media de la eliminación entre los
sujetos positivos fue de 2,0 días en lugar de los 5,6 días observados en el
primer desafío. Por lo tanto, al pie de la letra, la memoria inmunitaria
proporcionó inmunidad esterilizante en el 33% de los sujetos, inmunidad
protectora contra la enfermedad en el 100% de los sujetos y una reducción
del 65% en la duración de la diseminación viral. Otro estudio similar,
independiente, realizado por la Unidad de Resfriado Común encontró
un 100% de protección contra la reinfección con un HCoV-
229E homólogo 8-12 meses después ( Reed, 1984 ). Por lo tanto, los
estudios proporcionan evidencia de la memoria inmunológica que al menos
proporcionó protección contra los síntomas clínicos y redujo la diseminación
viral; esto también proporciona soporte para la potencial eficacia de un SAR
S-CoV-2 vacuna.
Un estudio serológico longitudinal de 30 años brinda la oportunidad de
estimar las reinfecciones por VHC ( Edridge et al.,
2020 ). Aunque el estudio se limita a diez sujetos, que se confundió por el
alto grado de anticuerpos de la nucleocápsida de reacción cruzada entre
HCoVs fríos comunes, y Las conclusiones fueron que las reinfecciones son
comunes, los datos son también abierto a múltiples interpretaciones, y
aparece reinfección HCoV a ser dependiente del contexto . Para HCoV-
HKU1, un betacoronavirus como el SARS-

CoV-2, si se supone que un cambio en los títulos de IgG de la
nucleocápsida debe ser asignado a un solo viral infección con el más
alto título (debido a la reactividad
cruzada), los datos indican que solamente un solo individual experimentó
dos infecciones HCoV-HKU1 , que estaban separados por 19 años . Para
el HCoV-OC43, el otro betacorovirus del resfriado común , los individuos
parecieron experimentar entre cero y cuatro infecciones durante los 20 a 35
años del estudio. No se disponía de información sobre síntomas clínicos , por
lo que se desconoce si
las infecciones fueron sintomáticas. En un ejemplo extremo , un individuo pare
ció tener nueve infecciones por HCoV-NL63 durante 21 años de
estudio. También existe la posibilidad de que uno o más VHC endémicos
tengan cepas heterólogas que no protejan de forma cruzada ( Baumgarth
et al., 2020 ).
Los estudios de la memoria inmune al SARS-CoV, el coronavirus más
relacionado con el SARS-CoV-2, son limitados, pero ha habido hallazgos
notables. Se han detectado células T de memoria 17 años después de
la infección por SARS ( Le Bert et al., 2020 ). Memoria B células fueron según
se informa perdieron dentro
de 6 años ( Tang et al., 2011 ), pero neutro izing anticuerpos eran detectable
para 17 años ( Tan et al., 2020b ). El MERS ha sido menos estudiado, pero
MERS Spike IgG no persistió durante 2 años en casos leves o subclínicos,
mientras que la memoria de las células T persistió ( Sariol y Perlman,
2020 ). La memoria de las células T en los tejidos (Trm) para estos virus no se
ha estudiado en humanos, pero dichos Trms pueden ser actores clave para
restringir la reinfección en URT y pulmones ( Figura 4 ) ( Lipsitch et al.,
2020 ; Zhao et al. , 2016 ). Dado que la memoria de las células T tiene un
papel en la protección contra la gravedad de la influenza en humanos
( Greenbaum et al., 2009 ; Sridhar et al., 2013 ; Wilkinson et al., 2012 ), y con
la evidencia descrita anteriormente para el SARS-CoV- 2 células
T, que parece poco probable que
La memoria de las células T no tendría algunos efectos protectores
contra 2 ◦ COVID-19 en humanos.
Memoria inmune al SARS-CoV-2
¿El SARS-CoV-2 induce
la memoria inmunitaria ? La memoria inmunológica no es fácil de
predecir. Los datos de al menos 6 meses después de la infección son
necesarios para definir la probabilidad de inmune de memoria para el SARS-
CoV-2 duración de años o no. Por lo tanto , debido a que el SARS-CoV-2 es
un virus nuevo en los seres humanos, los datos sobre la memoria inmunitaria
al virus son limitados. La característica más sencilla de medir de la memoria
inmunitaria son los anticuerpos circulantes. Los datos de dos estudios
grandes (> 1000 sujetos), uno transversal y otro longitudinal, han
indicado que los títulos de IgG de SARS -CoV-
2 circulantes se mantienen bien durante 3-4 meses ( Gudbjarts-
son et al., 2020 ; Wajnberg et al., 2020 ). A diferente gran estudio ha lugar obs
ervado ~ 25% de los casos se
convierten seronegativos durante el curso de 6 meses ( Ward, et al,. 2020 ); si
n embargo, ese estudio dependió de pruebas
de flujo lateral autoadministradas que tenían una sensibilidad limitada
(84%). Circulantes y de saliva títulos de Spike IgA declinar más
rápido de IgG títulos primeros en ( Isho et al., 2020 ). Ples tiple estudios deter
minaron que del punto de memoria B células estaban presentes al
menos ~ 30-90 días después de la
infección ( Juno et al,. 2020 ; Nguyen- Contant et . Al, 2020 ; Rodda et .
Al, 2021 ). Virus específicos de memoria B células, anticuerpos, y la
memoria T células fueron detectados en leves COVID-19 casos en ~ 90 días
después de la
infección ( Rodda et al., 2021 ). A pocos estudios están ahora disponibles que
han evaluado T de células y
Memoria de células B a los 6 meses o más después de la
infección. Específicamente la evaluación de células T en 6 meses después de
la infección en 95
sujetos, uno estudio encontró 90% positivo para memoria CD4 + T células y
~ 70% positivo para la memoria CD8 T células ( Zuo et al., 2020a ).
Las células T CD4 + de memoria eran más abundantes que las

células T CD8 + de memoria . En un estudio independiente, utilizando
diferentes técnicas experimentales , el 90% de
los casos fueron positivos para células T CD4 + de memoria y el 70% fueron
positivos para células T CD8 + de memoria a los 6 meses o más después de
la infección ( Dan et al., 2021 ). La mayoría de las células T CD8 +
de
memoria tenían un fenotipo de células de memoria efectoras diferenciadas
terminalmente (T EMRA ) ( Dan et al., 2021 ). El CD4 + T de células de
memoria predominantemente consiste de Th1 y TFH células ( Dan et al,
2021. ; Zuo et al, 2020a. ). Cabe destacar que el estudio
de Zuo et al. (2020a ) incluye una gran fracción de asintomáticos sujetos (44
%), y todavía casi todos de los asintomáticos casos tenido detectable capaz
T de células de memoria y sólo moderadamente más
bajos niveles que síntoma tomatic casos. El mezclado de la sección
transversal y longitudinal de diseño de la estudio por Dan et
al., 2021 ) estima la durabilidad
de ambos CD4 + y CD8 + T de células de memoria a tienen vidas
medias de ~ 3-
5 meses. Estas estimaciones coinciden con la del virus de la fiebre
amarilla vacuna ( Akondy et al., 2017 ), el cual ha muy larga
duración protec- tivo inmunidad. Se es posible, pero no cierto, que el decaim
iento de T de células de memoria retarda más
de tiempo ( Akondy et al,. 2017 ; Hammarlund et al., 2003 ), lo cual sería
consistente con la observación de SARS-
CoV memoria T células 17 años post-infección ( Le Bert et al., 2020 ).
Memoria B células han sido evaluados en 6 meses post-COVID- 19 en
múltiples estudios ( Dan et al,. 2021 ; Gaebler et al,. 2020 ). En una cohorte
de 188 casos, las células B
de memoria específicas para Spike, RBD y nucleocápside fueron
detectables en el 100% de los sujetos a los 6 meses o más después de la
infección ( Dan et al., 2021 ). Casi todos de los Punto-específicos de
memoria B células eran IgG, con solamente ~ 5% IgA repre- resentación ( D
an et al., 2021 ). Las células B de memoria IgG RBD también fueron
se encuentran consistentemente en una cohorte independiente ( Gaebler et
al., 2020 ). En particular, las frecuencias de las células B
de memoria RBD (y Spike) aumentaron con el tiempo, con más células B
de memoria RBD a los 6 meses de PSO que a 1 mes de PSO ( Dan et al.,
2021 ; Gaebler et al., 2020 ), de acuerdo con las observaciones. a los 3
meses de PSO ( Rodda et al., 2021 ). Además del aumento de frecuencias
de RBD B de memoria las células a los 6 meses PSO, las células se habían
sometido afinidad maduración ción y expresado más alto de potencia de
neutralización de anticuerpos ( Gae- BLER et al., 2020 ), consistente con
centro germinal re- extendidos sponses después de una infección viral
( Cyster y Allen, 2019 ).
El estudio de ( Dan et al., 2021 ) (por autores de esta revisión) es notable
para la inclusión de células de memoria B, CD4 de memoria + células T, de
memoria CD8 + T células, y anticuerpos. No son muy pocos los estudios que
comparan todos los cuatro de esos compartimentos de inmune de
memoria a un viral infección en los mismos individuos; este fue, con mucho,
el estudio más grande de este tipo. Los cinco mediciones de RBD IgG,
Spike IgA, RBD células B de memoria específicas, CD4 2-específicos
SARS-CoV- + células T, y SARS-CoV-2-
específico CD8 + T células fueron utilizadas como métricas para medir la cali
dad de memoria inmune al SARS-CoV-2, debido
a sus roles potenciales en la inmunidad protectora de 2 ◦ COVID-
19. La mayoría de COVID-19 casos fueron positivos para los cinco
de esos inmunes de memoria compartimentos en ~ 1 el mes PSO. A los 5
meses o más de PSO, ~ 95% de las personas seguían siendo positivas para
al menos tres de los cinco compartimentos de memoria inmunitaria del
SARS-CoV-2 ( Dan et al., 2021 ). Es de destacar que la heterogeneidad es
una característica definitoria de la memoria inmune de COVID-19 . Anticuerp
o específico de virus ,
Los linfocitos B de memoria, los linfocitos T CD4 + de memoria y los
linfocitos T CD8 + de memoria abarcaron grandes rangos entre individuos y
cambiaron con patrones diferentes a lo largo del tiempo. Los títulos
de anticuerpos no fueron un sustituto

indicador de la magnitud de las células T de memoria ( Dan et al.,
2021 ), lo que sugiere que las pruebas de serodiagnóstico de anticuerpos
simples no serán un indicador sólido de inmunidad protectora en personas pr
eviamente infectadas con SARS-CoV-2. Mucho más datos sobre inmune de
memoria se espera que en los próximos meses, pero los datos por lo
que ahora indican que la memoria de las células T, la memoria de las células
B y los anticuerpos son propensos a persistir durante años en la mayoría de
las personas infectadas por el SARS-CoV-2 ( Dan et al ., 2021 ; Gaebler et
al., 2020 ; Wajnberg et al., 2020 ; Zuo et al., 2020a ).
Protección contra la reinfección o 2 ◦ COVID-19
En el contexto de la reinfección, la memoria inmunitaria puede estar
presente, por lo que la carrera inicial entre el virus y el cebado de
la inmunidad adaptativa se elimina de la ecuación. La inmunidad esterilizante
contra los virus solo se puede lograr mediante anticuerpos neutralizantes de
alto título , y se ha demostrado que la transferencia pasiva
de anticuerpos neutralizantes antes de la infección por SARS-CoV-2
(imitando las condiciones de 2 ◦ infección) puede prevenir eficazmente
o límite URT infección, pulmón infección, y sintomática de la
enfermedad en modelos animales ( Baum et al, 2020. ; Rogers et al, 2020. ; .
Zost et al, 2020 ). Sin embargo, la protección exitosa contra la enfermedad
clínica puede lograrse mediante otras formas de memoria inmunitaria
adaptativa . El curso relativamente lenta de severa COVID-19 en
hu- Mans (mediana 19 días PSO para fatales casos) ( Zhou et al., 2020a ) ho
jas abrir la razonable posibilidad de que protectora inmunidad
contra 2 ◦ COVID-19 sintomático o severo puede muy bien
involucran compartimentos de memoria como las células T y B de memoria
circulantes ( Altmann y Boyton, 2020 ; Baumgarth et al., 2020 ). Las células
de memoria B y T pueden tardar varios días en reactivarse y generar
respuestas de memoria. Los mecanismos de protección pueden variar según
la cinética de la infección. Por ejemplo, la memoria
inmunitaria previene la hepatitis clínica después de la infección por el virus
de la hepatitis B (VHB) incluso sin anticuerpos circulantes provocados por la
vacuna , debido al curso relativamente lento de la enfermedad por
VHB ( Van Damme y Van Herck, 2007 ; Rosado et al. , 2011 ).
La evidencia directa de protección contra la reinfección provino primero
de dos estudios con primates no humanos. Los animales infectados con
SARS -CoV-2 se protegieron de una nueva exposición
a dosis altas con SARS-CoV-2 1 mes después, y la protección se asoció con
anticuerpos neutralizantes ( Chandrashekar et al., 2020 ; Deng et al.,
2020 ). Una deficiencia de cada uno de esos informes es que el tiempo
transcurrido entre la infección inicial y el nuevo desafío fue breve, por lo que
los datos no hablan de cuán duradera es la inmunidad protectora contra el
SARS. Además, aunque los modelos actuales de primates no
humanos son bastante valiosos, la infección requiere altas dosis de SARS-
CoV-2, y la cinética de la enfermedad
es relativamente corta y leve. Un nuevo e importante estudio
sobre primates no humanos ha demostrado que el agotamiento de las
células T CD8 + reduce la protección contra la reinfección en el URT
( McMahan et al., 2020 ). Esta es
la primera directa evidencia para un papel de CD8 + T células en protectora in
mu- nidad de COVID-19, y que probablemente refleja la presencia de
CD8 + células Trm en los conductos nasales que se desarrollaron en
respuesta a
la primaria infección. Se es notable que el impacto de los CD8 + se observó
células T en la URT por día 1 post-infección. Adi- cionalmente, el
agotamiento de CD8 + células T tenía esencialmente ningún efecto sobre la
protección de los pulmones; pocos animales tenían virus en
los pulmones incluso brevemente detectables , incluso después de
la administración intratraqueal de SARS-CoV-2, lo que indica que otros
componentes de la memoria inmune adaptativa son suficientes para controlar
el virus en los pulmones de animales previamente infectados .
La evidencia directa de la protección de los seres humanos a partir de

2 ◦ COVID-19 por lo
tanto ahora viene principalmente de dos estudios. Un ~ 118 días de
estudio en el Reino Unido del ~ 2.800 personas observaron no sintomáticas
reinfecciones ( Wyllie et al., 2020 ), mientras que
un ~ 1.200 persona estudio observó ninguna sintomáticos reinfecciones dura
nte
6 meses ( Lumley et al., 2020 ). Aunque SARS-CoV-2-específica se
observaron células T y anticuerpos en esos estudios,
específicos correlatos de protección pueden solamente ser establecidos por
estudios de observación un número significativo de reinfecciones en el
tiempo. No son ejemplos anecdóticos de SARS-CoV-2 reinfección, pero
tablemente damente no es actualmente suficiente información para decirle c
ómo rara reinfecciones son y si se producen en individuos con memoria
inmunitaria detectable. Para la mayoría de las infecciones virales que
provocan memoria inmunológica , la inmunidad protectora de
la reinfección, o al menos la reinfección que da lugar a una enfermedad
clínica, dura varios años o más en la mayoría de las personas.
Variantes del SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 genética variación ha sido un tema de intensa inter- est. Ya
sea que el SARS-CoV-2 será capaz de presentar
suficiente genética flexibilidad para escapar de la respuesta inmune humoral
en el corto plazo no está claro. Muchos virus de ARN, como el sarampión y
los poliovirus, exhiben estabilidad antigénica y serotipos invariables durante
períodos de muchos años. Como resultado, las vacunas contra el sarampión
y la poliomielitis siguen siendo muy eficaces ahora, 70 años después de
su introducción. Aunque la situación para cualquier coronavirus es poco
clara, que es altamente improbable que SARS-CoV-2 mutaciones serían esc
apar inmunidad de células T, ya que una muy amplia gama de SARS CoV-2
epítopos son reconocidos en los seres humanos con COVID-19 ( GRI- Foni
et al., 2020 ) que consta de respuestas de células T CD4 + y CD8 + a >
10 epítopos distribuidos por todo el genoma del SARS-CoV-2 , que varían
de persona a persona ( Tarke et al., 2020 ). Para las respuestas
de anticuerpos , existen mutaciones de SARS-CoV-2 que podrían afectar a
los epítopos de anticuerpos neutralizantes individuales. Sin embargo,
un atributo clave de los epítopos de neutralización en SARS-CoV-2 Spike es
que el área de superficie en el RBD que es el objetivo de
los anticuerpos neutralizantes es lo suficientemente grande como para que
no se espere una sola mutación viral para evitar
la neutralización por suero humano policlonal ( Li et al., 2020a ; Thomson et
al., 2020 ). Esto es consistente con la amplia gama de anticuerpos
neutralizantes del SARS-CoV-2 aislados de humanos, lo que indica que el
SARS-CoV-2 es un objetivo de neutralización relativamente fácil que
provoca una variedad diversa de anticuerpos en cada persona (consulte la
sección Anticuerpos y células B, sobre). La variante Spike D614G que ahora
es común en todo el mundo (que se une a ACE2 con más fuerza y es más
transmisible) ( Hou et al., 2020 ; Korber et al., 2020 ) es neutralizada por
plasma de sujetos infectados con el virus D614 original ( Korber et al.,
2020 ). La Púa N439 variante ha mejorado de
unión a ACE2 pero ha sido mostrado para todavía ser robustamente neutrali
zado por suero de la vasta mayoría de COVID-19 pacientes ( Thomson et
al., 2020 ). Por lo tanto, aunque es importante hacer un seguimiento del
SARS-CoV-2 evolución, es poco probable que el virus va
a ser capaz de evolucionar de escape variantes que evitan la mayor parte de
la memoria inmune humoral y celular en COVID-19 casos o COVID-19
receptores de la vacuna pronto .

Inmunidad provocada por la vacuna
La memoria inmunológica es la fuente de protección de casi todas las
vacunas , por lo que el desarrollo de la vacuna COVID-19 está
estrechamente relacionado con el tema de
la memoria inmunológica . Memoria inmunitaria y

Las características inmunológicas de la inmunidad protectora contra el SARS-
CoV-2 se comentan anteriormente. Recientes excelentes críticas resumen el
estado de los principales COVID-19 posibles vacunas y vacunas pruebas en
todo el mundo ( Klasse et al,
2020. ; Krammer, 2020 ), y provisionales resultados de la Pfizer /
BionTech ARN COVID-19 y Moderna vacuna fase 3 clínicas ensayos han sub-
sequently sido puesto en libertad. Un ideales COVID-
19 vacuna podría provocar larga duración de alto título títulos de anticuerpos
neutralizantes y que pro- vide inmunidad esterilizante para prevenir la
enfermedad y hacia adelante de trans- misión. Incluso si eso no se logra, una
vacuna aún podría ser muy eficaz para prevenir la enfermedad COVID-19
grave. Si los títulos de anticuerpos neutralizantes son suficientes para reducir
el tamaño del inóculo viral, la presencia de células T de memoria puede
controlar la infección. El modelo de trabajo descrito anteriormente ( Figura
2 ), en el que los casos graves de COVID-19 se asocian con una falla
en hacer que la respuesta de las células T sea lo suficientemente rápida
durante la infección natural con SARS-CoV-2, es una buena noticia para
las vacunas, porque las vacunas superan / evitan el problema de la velocidad
de la inmunidad adaptativa y las respuestas de las células T. Cebado del
sistema inmunológico por una vacuna ocurre así en el avance del virus de la
exposición. Además, las hallazgo Ings que Pico es un buen destino para
los CD4 + T de células respuestas, TFH celulares respuestas y CD8 + T cell
respuestas en SARS-CoV-2-infectados personas es una buena noticia para el
desarrollo de vacunas ( Grifoni et al., 2020 ; Juno et al., 2020 ; Rydyznski
Moderbacher et al.,
2020 ; Peng et al., 2020 ), porque casi todas las vacunas COVID-19
se dirigen solo a Spike.
Aunque la infección pulmonar es un componente importante de COVID-
19 grave (y relativamente lento), la infección por URT es importante para
la transmisión. Cabe destacar que una vacuna que puede prevenir graves
dis- facilidad, o incluso la mayoría de
los URT sintomáticos enfermedades, sería no necesariamente prevenir la
transmisión del virus. Por ejemplo, el Cur- alquiler tos ferina vacuna previene
la clínica de la enfermedad , pero no la infección, y probablemente no
transmisión ( Warfel et al., 2014 ), y gran parte de transmisión del SARS-CoV-
2 se produce al principio, durante la pre-síntoma fase tomatic ( Él et al.,
2020 ). Varios estudios de vacunas COVID-19 en primates no humanos son
consistentes con la posibilidad de que las vacunas COVDI-19 prevengan
enfermedades graves en humanos pero posiblemente no prevengan la
infección por URT ( Corbett et al., 2020 ; van Doremalen et al., 2020 ; Gao et
al. ., 2020 ; Guebre-Xabier et
al., 2020 ; Mercado et al., 2020 ; Tostanoski et al., 2020 ; Vogel et al.,
2020 ; Yu et al., 2020 ). Es plausible que la infección por SARS-CoV-2 pueda
provocar una mejor inmunidad protectora en el URT
que cualquiera de los principales candidatos a la vacuna COVID-
19 actuales , porque la infección se produce en ese sitio y, por lo tanto, es
más probable que provoque memoria residente en el tejido. Las células T
residentes en el tejido fueron relevantes para la inmunidad protectora en un
modelo de ratón con SARS ( Zhao et al., 2016 ) y la infección por B.
pertussis versus la inmunización contra la tos ferina ( Kapil y Merkel, 2019 ),
pero es necesario aprender más sobre la inmunidad local al SARS. -CoV-
2. Una serie de vacunas humanas contra los patógenos respiratorios no
dependen de las células T local de la memoria, o son muy poco probable para
obtener la memoria de células T URT, tales como el sarampión, la viruela, y la
gripe vacunas, como así como RSV vacunas en ensayos clínicos.
Los ancianos presentan desafíos particulares e importantes para las
vacunas COVID-19. Las personas mayores tienen un riesgo mucho mayor de
contraer COVID-19 grave. Este riesgo es sin duda multifactorial, pero
parece que un componente del riesgo son las respuestas deficientes de las
células T debido en parte a un repertorio más limitado
de células T ingenuas ( Rydyznski
Moderbacher et al., 2020 ). Las vacunas COVID-19 pueden solucionar este

problema. Una característica clave de las vacunas es que la
inmunización ocurre mucho antes de la infección, lo que le da tiempo al
sistema inmunológico adaptativo para responder, expandirse y
madurar. Estos factores resaltan la probable importancia de medir las
respuestas de las células T a las vacunas COVID-19 en los ancianos.
Resultados del ensayo de la vacuna de fase 3 provisional
Los resultados provisionales recientes de la Pfizer / BionTech ensayo de
fase 3 fueron extraordinarios de noticias (noviembre 9 º ). Aunque era
un intermedio análisis, la vacuna tenía % 95 eficacia en la prevención
de dis- facilidad, con 170 COVID-19 casos para la Food and
Drug Administración (FDA) para evaluar (94 casos en el inicial de
liberación) ( de Alimentos y Medicamentos Administración, 2020b ). La
vacuna está también seguro, después de haber sido inyectado en más de
20.000 personas, con dos dosis (> 40.000 inmunizaciones) y no hay con-
graves de seguridad preocupaciones ( Estados Unidos de
Alimentos y Medicamentos Administración, 2020b ). Esto es consistente con
la seguridad de la fase 1 de la vacuna de
prueba ( Walsh et al., 2020 ). La vacuna (BNT162b2) es una vacuna
de ARN , administrada en una nanopartícula lipídica, con el ARN que
codifica una espiga de SARS-CoV-2 de longitud completa (anclada a la
membrana) ( Walsh et al., 2020 ) con mutaciones de estabilización de
trímeros (PP ) ( Pallesen et al., 2017 ; Wrapp et al., 2020 ). El ARN vacuna
Moderna mRNA-1273 es también una de longitud completa (anclada a la
membrana) SARS-CoV-2 de Spike con PP trímero de
estabilización mutaciones.
La protección de la vacuna BNT162b2 se informó sobre la base de
los casos sintomáticos , no del número de infecciones. Este punto
final se decidió debido a la prevención de la enfermedad sistémica es el
principal objetivo de COVID-19 vacunas, y que podría ser extraordinariamen
te desafiante para comprobar 40.000 personas para SARS2 infecciones con
tingencia uously durante meses. Este ensayo clínico (y otras) realiza un
seguimiento de auto-reportados síntomas, y los
sujetos con síntomas fueron entonces probados para confirmar la infección
por SARS-CoV-2. Algunos observadores se sorprendieron de que fuera
posible una eficacia de la vacuna> 90%, pero
muchas vacunas tienen una eficacia cercana al 100% , incluidas
las vacunas contra patógenos respiratorios como la viruela y el sarampión.
En 1 ensayos de fase, la eli- vacuna Pfizer BNT162b2 COVID-19 citados
títulos de anticuerpos neutralizantes un poco mejor que SARS CoV-2 natural
de la infección, durante el corto plazo ( Walsh et al., 2020 ). T de
células datos fueron no informaron para BNT162b2, pero la fase 1 del
ensayo de datos para la relacionada vacuna BNT162b1 (que
codifica solamente el dominio de Spike RBD en lugar de de longitud
completa de Spike) mostraron robusto CD4 + T de células y CD8 + T de
células respuestas, con el CD4 + La respuesta de las células T consiste
principalmente en células Th1 ( Sahin et al., 2020 ). Las respuestas
inmunitarias en los ancianos son otro tema de gran interés. Se ha probado
la inmunogenicidad de la vacuna Pfizer BNT162b2 en personas> 65 años y
los resultados fueron limitados pero alentadores. Las respuestas de los
anticuerpos fueron similares en ambos grupos de edad (no se informaron
los datos de las células T) ( Walsh et al., 2020 ). Provisional de fase eficacia
de la vacuna 3 ensayos resultados indicaron una protección equivalente en
grupos mayores y menores de edad (94% y 95%) ( Estados Unidos de
Alimentos y Medicamentos Administración, 2020b ).
Los resultados provisionales de la vacuna de ARN Moderna (ARNm-
1273, desarrollado en colaboración con el NIH Vacuna Investigación Cen- te
r) ensayo de fase 3 fueron liberados 1 semana después de Pfizer
(Noviembre 16 de º ). Se informó una eficacia del 94% en la protección
contra COVID-19, con un total de 196 casos para evaluar en la revisión
de la FDA ( Baden et al., 2020 ). Hubo 30 casos graves de COVID-19 en el
ensayo, todos de los
cuales estaban en el placebo grupo, indicaron la Moderna

La vacuna funciona muy bien para prevenir el COVID-19 grave ( Baden et al.,
2020 ). En general, los resultados provisionales de los dos COVID-
19 RNA de
vacunas ensayos eran prácticamente idénticas, con 94% y 95% EF- ficacy y
otros resultados similares. El perfil de seguridad de las
dos vacunas también es excelente, con una combinación de >
70.000 dosis administradas y sin eventos adversos graves. Ambas
vacunas recibieron la autorización de uso
de emergencia de la FDA en diciembre.
Los resultados del ensayo de fase 3 provisional fueron muy alentadores, y
la mayor incógnita ahora es probablemente la durabilidad de la inmunidad
inducida por la vacuna . Debido a que no existe una vacuna de ARN
autorizada, no existe un punto de referencia claro sobre cuán duradera será
la inmunidad para esta vacuna. ¿Son duraderos los anticuerpos ? Es la T de
células de memoria duradera? ¿Es duradera la memoria de las células
B? Esos son todos importantes preguntas, y que se tome el
tiempo para responder a ellos. Dos estudios de vacunas
de ARN que codifican otros antígenos no observaron títulos de anticuerpos
duraderos en humanos o primates no humanos ( Feldman et al.,
2019 ; Monslow et al., 2020 ). Sin embargo, esos estudios se realizaron con
otros antígenos y diferentes formulaciones de vacunas. Un primer vistazo
a los títulos de anticuerpos 90 días después de la segunda inmunización con
Moderna mRNA-1273 indicó un sólido mantenimiento de los títulos de RBD
IgG, que es un signo temprano alentador ( Widge et al., 2021 ).
La prevención de la transmisión también es un tema
importante. Los Pfizer y
Moderna clínicos ensayos fueron no diseñados para probar esto, pero en la
Moderna juicio no eran hisopo pruebas en el día de la segunda
inmunización. Se detectaron sustancialmente menos infecciones
asintomáticas en el grupo vacunado después de una sola inmunización (67%
reducido) ( Administración de Drogas y Alimentos de
EE . UU ., 2020a ). Se va a ser importante para reunir mucho más amplios
datos, pero la observación temprana es
alentador. En ambos los Pfizer y Moderna clínicos ensayos, un subconjunto d
e los ensayos par- ticipantes será ser probado para anticuerpos contra la
nucleocápside, que será generalmente revelar si estudio los
sujetos han llegar a ser infectados con SARS-CoV-2 después de la
inmunización.
Provisionales fase 3 del estudio los resultados para el AstraZeneca /
Oxford Cha- DOX1 también fueron puestos en libertad en noviembre. Según
el protocolo, la eficacia contra COVID-19 fue del 62% y la eficacia general
fue del 70% (131 casos en total ) ( Voysey et al., 2021 ). La eficacia contra
la infección asintomática por SARS-CoV-2 fue del 27%. La vacuna también
tenía solamente moderada eficacia en un no humano de primate protección
de estudio ( van Doremalen et al., 2020 ), y de esta vacuna hace que
no incorpora tasa de un estabilizado Spike. Provisional de eficacia fue del
90% en un subgrupo de la clínica de
prueba que inadvertidamente recibido una menor cebado dosis, que requiere
futuro investigación ( Voysey et al., 2021 ).
Por último, los resultados del ensayo de la vacuna
de fase 3 provisional también son alentadores para otras vacunas candidatas
importantes de COVID-19 . Ples vacunas candidatas tiple tenían perfiles de
inmunogenicidad similares a los COVID-19 ARN vacunas en seres
humanos, con equivalentes o mejor títulos de anticuerpos neutralizantes o
CD4 + respuestas de células T ( Folegatti et al, 2020. ; Jackson et al,
2020. ; Keech et al ., 2020 ; Zhu et al., 2020 ). La respuesta de las células
Th1 y Tfh se provocó a la vacuna de ARN Moderna / VRC ( Corbett et al.,
2020 ). Las respuestas de las células T CD8 + a las vacunas COVID-19
candidatas en humanos o primates no humanos están en gran parte
ausentes o no se miden en la literatura actual (p. Ej., La vacuna basada en el
vector CanSino Ad5 no distingue entre CD4 + y CD8 + Células T por
ELISPOT) ( Zhu et al., 2020 ). Varias vacunas candidatas importantes
tuvieron eficacia en la protección a corto
plazo en modelos preclínicos , incluida la J&J
Ad26 basado en vectores de
vacuna ( Corbett et al,. 2020 ; van Doremalen et al,. 2020 ; Guebre-Xabier et
. Al, 2020 ; Mercado et . Al, 2020 ). En suma, no hay ninguna razón
específica para no esperar varios otros candidatos COVID-
19 vacunas a hacer bien en los seres humanos ahora; aunque, por
supuesto, los resultados de los ensayos clínicos de fase 3 de la vacuna
son notoriamente difíciles de predecir. Por el momento, se trata de un
meno enal logro para el mundo a ir de nada a múltiples
vacunas con una señal de eficacia de ~ 95% dentro
de un año calendario . Que
es una primera vez en humanos la historia.

Conclusión
Aunque hay mucho más que aprender sobre
las respuestas inmunes adaptativas al SARS-CoV-2 y sus relaciones con
la gravedad de la enfermedad , la memoria inmunitaria, la protección y las
vacunas, se ha logrado una cantidad extraordinaria durante 2020. Estudios
de antígeno- Se necesitan células T CD4 + específicas, células T CD8 + y
anticuerpos juntos en cohortes más grandes de pacientes agudos, que
representan un rango de gravedad de la enfermedad, para comprender
mejor
los mecanismos de las respuestas inmunitarias adaptativas protectoras al C
OVID-19. Aún quedan grandes incógnitas sobre la cinética variable de
las cargas virales y la duración de la infección y las conexiones entre esos
parámetros y la inmunidad adaptativa y la memoria
inmunitaria. Comprender heterogéneos enfermedad manifestaciones de CO
VID-19 sigue siendo un importante vacío de conocimiento, y la exploración
de rela- tionships entre esos fenómenos y adaptativa inmunidad es una
prioridad. Además, la duración de la memoria inmunológica y
protec- tivo inmunidad a SARS-CoV-2 después de COVID-
19 y en respuesta a COVID-19 vacunas va ser una alta prioridad para
los años a venir.

INFORMACION SUPLEMENTARIA

Se puede encontrar información adicional en línea en https://doi.org/10.1016
/j.cell. 2021.01.007 .

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a Dennis Burton, Ananda Goldrath, Matthew Pipkin, Mitch
Kronenberg y otros colegas por sus comentarios sobre el borrador del
manuscrito. Agradecemos a Christina Corbaci por
las artes gráficas . Este trabajo fue financiado por el NIH NIAID ONU premio
der AI142742 (Centros Cooperativos para Human Immunology [CCHI]) y fue
apoyado, además, en parte por el Instituto La Jolla de Inmunología
institución cionales fondos y un donante anónimo.

DECLARACION DE INTERESES

AS es consultor de Gritstone, Flow Pharma, Merck, Epitogenesis,
Gilead y Avalia. SC es un consultor de Avalia. LJI ha presentado para
la patente de protección para los diversos aspectos de T de
células epítopo y vacuna de diseño de trabajo.

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la disposición de datos, un útil de trabajo modelo es que COVID-

et al., 2020 ; Gostic et al., 2016 ). Sin embargo, dado que la mayoría

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Moderbacher et al., 2020 ). Las vacunas COVID-19 pueden solucionar este

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