Artículo de Revisión

HELICOBACTER PYLORI:
MECANISMOS EPIGENÉTICOS Y CARCINOGÉNESIS
Juan Andrés Castaño Bello MD, MSc*.
Sandra Patricia Benavides Zarate MD, MSc**

*Médico y Cirujano, Facultad de Medicina Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud,

Hospital de San JoséDocente Facultad de Salud Universidad Manuela Beltrán. Bogotá, Colombia.
E-mail: [email protected]

**Médico y Cirujano General, Escuela de Medicina Juan N. Corpas. Docente departamento de

Ciencias Básicas programa de Optometría Universidad El Bosque. Docente Facultad de Salud
Universidad Manuela Beltrán. Bogotá, Colombia. E-mail: [email protected]
RESUMEN: El presente artículo de revisión tiene como objetivo analizar los fenómenos epigenéticos y su
importancia en la génesis tumoral. El Helicobacter pylori -a través de mediadores de la inflamación- se ha
asociado al desarrollo de alteraciones moleculares que conllevan a la aparición del Cáncer Gástrico. El
estudio de estos fenómenos ofrece un gran potencial para la identificación de nuevos biomarcadores que
permitirán la detección temprana de esta neoplasia y el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas.

PALABRAS CLAVE: Cáncer, epigenética, H. pylori.

ABSTRACT: The epigenetic phenomena play a preponderant role in the genesis of the Gastric Cancer. The
H. pylori - to traverse of mediators of the inflammation - could play a preponderant role in the development of
such molecular alterations. The study of these phenomena offers a great potential for the identification of new
biomarkers that allow the early detection of the cancer as well as for the development of novel therapeutic
strategies.

KEYWORDS: Cancer, epigenetics, H. pylori.

En 1982 Warren y Marshal, dos médicos

australianos describieron un microorganismo
INTRODUCCIÓN espiralado Gram negativo que en un principio se
asocio con la presencia de gastritis antral, úlcera
El cáncer gástrico (CG) es el segundo tipo de gástrica y duodenal, llegando a la conclusión que
cáncer más frecuente en el mundo, y es la primera su erradicación eliminaba las recurrencias. Desde
causa de muerte por cáncer en Colombia por entonces, la úlcera péptica es considerada por
encima de otros tumores más frecuentes, pero algunos investigadores, de etiología infecciosa.
menos agresivos. (1,2). Se considera como un Actualmente se sabe que dicha bacteria, el
verdadero problema de salud pública, Helicobacter pylori cumple un reconocido papel
principalmente en la Región Andina (3). A pesar en el desarrollo de patologías severas, que
de los avances científicos el CG tiene un progresan de gastritis crónica a úlcera péptica,
pronóstico pobre, principalmente por su gastritis atrófica, linfoma de MALT y
diagnóstico y tratamiento tardío. Existen factores adenocarcinoma gástrico, razón por la cual la
ambientales que en combinación con factores International Agency for Research of Cancer
genéticos pueden dar origen a la enfermedad, (IARC) y la OMS, categorizaron a dicha
como por ejemplo la exposición laboral o organismo como un agente carcinogénico tipo I
nutricional a sustancias carcinogénicas, a la (5). El grupo de estudio Eurogast determinó que la
irradiación y en el caso particular del CG a la presencia del H. pylori confiere aproximadamente
presencia de microorganismos en el tracto 6 veces más riesgo de cáncer gástrico frente a
intestinal (4). aquellos que no la presentan. Debido a la alta
prevalencia de Helicobacter pylori a nivel
mundial, esta bacteria ha llegado a ocupar el
segundo lugar de todas las entidades infecciosas
conocidas. Se calcula que infecta a más del 50% En los adenocarcinomas gástricos se reconocen
de la población mundial, mientras que en nuestro dos vías principales de carcinogénesis: La primera
medio puede alcanzar una prevalencia superior al y la más común, se presenta en el 80% de los
90% (6). casos, es conocida como el modelo supresor, se
caracteriza por la acumulación progresiva de
CARACTERÍSTICAS DEL CG alteraciones genéticas y epigenéticas en el marco
de un proceso de inflamación crónica asociada a la
La neoplasia gástrica es más frecuente en hombres infección con H. pylori (12). Los tumores
(2:1) con respecto a las mujeres. El riesgo originados a través de esta vía muestran una
incrementa con la edad, como en la mayoría de los marcada inestabilidad cromosómica, son
cánceres, el CG es más frecuente en los individuos frecuentes las anormalidades citogenéticas
mayores de 50 años (7). El riesgo de padecer CG especialmente las aneuploidías y pérdida de
es mayor en personas con una historia familiar alelos. La segunda vía alternativa o modelo
positiva, de ahí la importancia de identificar los mutador, se caracteriza por la aparición de
grupos familiares susceptibles, para que ingresen a mutaciones diseminadas por todo el genoma (13).
programas de seguimiento más frecuentes (8).
También se ha demostrado que la prevalencia de Desde el punto de vista molecular, el cáncer
metaplasia intestinal, gastritis atrófica e gástrico se considera el resultado final de una
hipoclorhídria es significativamente mayor en acumulación progresiva de cambios genotípicos.
familiares de pacientes con CG que en grupos Dos mecanismos están implicados dentro de las
control (9). alteraciones moleculares relacionadas con el
origen del cáncer: genético y epigenético. El
Desde el punto de vista morfológico, el 90% de primero incluye cambios en la secuencia del DNA
las neoplasias gástricas son malignas y de estas, el (mutaciones, rearreglos cromosómicos, deleciones
adenocarcinoma representa el 95%, la mayoría de etc), mientras que el segundo mecanismo ocurre
los adenocarcinomas se originan de células sin cambios de la secuencia de la DNA. Los
productoras de mucus, las células parietales o cambios epigenéticos han sido poco estudiados
principales no suelen asociarse con el origen de porque se consideró que desempeñaban un papel
este tumor. Lauren en 1965, distinguió dos tipos de menor importancia en la carcinogénesis.
histopatológicos con valor pronóstico en Ambos mecanismos, genéticos y epigenéticos se
supervivencia: tipo intestinal y tipo difuso, en los heredan de manera estable en cada división
que se ha observado diferencias tanto en su celular, aunque en células tumorales el 90% de las
epidemiología como en las lesiones precursoras. alteraciones heredables son de naturaleza
El tipo intestinal presenta una serie de lesiones epigenética mientras que solo el 10% son de tipo
precedentes: gastritis superficial, gastritis atrófica, genético.
metaplasia intestinal y displasia. La evolución de
esas lesiones se ha asociado a la inflamación La principal diferencia entre ambos mecanismos
crónica relacionada con la infección por H. pylori. es que las alteraciones epigenéticas son
En el tipo difuso no siempre pueden distinguirse potencialmente reversibles al eliminar los agentes
lesiones preneoplásicas y son otros factores tóxicos o mediante intervenciones terapéuticas
moleculares y epigenéticos los que pueden dar (14).
origen a los cambios celulares observados durante
la carcinogénesis (9,10). Crecientes indicios sugieren que es posible que el
CG pueda originarse a partir de células derivadas
GÉNESIS DEL CG de la médula ósea (BMDCs) reclutadas
localmente debido a la inflamación de la mucosa
La carcinogénesis es el proceso mediante el cual gástrica. Puesto que las BMDCs son muy
se origina la lesión cancerosa, ocurriendo en sensibles a los acontecimientos epigenéticos, esto
primera instancia alteraciones moleculares que se seria acorde con el modelo epigenético de la
reflejan en un cambio de la actividad celular, génesis del CG. De hecho, la inflamación crónica
posteriormente se manifiesta una alteración del se asocia a alteraciones epigenéticas de las
tejido u órgano que puede conducir a la formación BMDCs reclutadas que pueden conducir a
y crecimiento del tumor y en una etapa más alteraciones genéticas subsecuentes si los
avanzada a la invasión no sólo de tejidos vecinos mecanismos de apoptosis fallan. Así, las
sino de otros distantes de la lesión primaria, este alteraciones epigenéticas y genéticas pueden
último fenómeno se conoce como metástasis (11). favorecer el desarrollo y posterior aparición del
cáncer (15).
H. PYLORI Y CÁNCER GÁSTRICO por desaminación espontánea. El remanente de
dinucleótidos CpG se suele encontrar en las
Se ha postulado que las enfermedades gástricas, regiones 5´ (región promotora), estos permanecen
asociadas con la infección por H. pylori se deben generalmente en estado de desmetilación (14, 17,
principalmente a una inapropiada regulación de la 18).
respuesta inmune e inflamatoria que contribuyen a
la patogénesis del cáncer. Los aspectos más Un aspecto fundamental de la metilación del DNA
relevantes de la infección por dicha bacteria son: es su papel en la regulación de la expresión de
la inflamación crónica, la proliferación celular génica, la metilación reprime la transcripción
excesiva y la disminución de la secreción ácida; conformando así un tipo de cromatina
características que además favorecen el proceso de “transcripcionalmente silenciosa”. La metilación
carcinogénesis. La infección se adquiere, del DNA es necesaria para el desarrollo normal de
generalmente durante la infancia, y puede las células, y es muy importante en situaciones
permanecer en el hospedero toda la vida. Sin fisiológicas tales como la embriogénesis y la
embargo, solo un grupo muy pequeño de personas diferenciación celular. Una metilación aberrante
desarrolla CG o úlceras pépticas, mientras que de las islas CpG confiere una ventaja selectiva que
más del 70% de los infectados permanecen da lugar a la proliferación celular desmedida, la
asintomáticos. Se ha demostrado que esto se debe cual es una característica propia del cáncer, de
a la existencia de cepas de H. pylori más hecho, la hipermetilación de las islas CpG induce
virulentas, por ejemplo, las cepas productoras de a la inactivación de los llamados genes supresores
toxina VacA y las que poseen el gen denominado de tumores, mientras que la hipometilación induce
cagA, las cuales han sido asociadas con mayor la activación de protooncogenes. El patrón que
riesgo de metaplasia intestinal y CG. Las cepas predomina, en las células tumorales es una
cag(+) se asocian a mayor virulencia, al inducir hipometilación global del DNA asociado a
daño gástrico visible, producción excesiva de hipermetilación de algunas regiones especificas.
especies reactivas de oxigeno -incluyendo En la génesis del cáncer se ha visto como la
oxido nítrico-, mientras que las cepas cag(-) se metilación anormal de las islas CpG puede
asocian a menor virulencia y se comportan como silenciar genes supresores tumorales, y es en si
bacterias comensales más que patógenas (16). mismo un mecanismo alternativo a las mutaciones
génicas y a las perdidas alélicas, fenómeno que ha
FENÓMENOS EPIGENÉTICOS sido observado en una amplia variedad de genes
(14, 19).
Dos mecanismos están implicados en los cambios El estómago es uno de los órganos que
epigenéticos: La acetilación de histonas y la experimenta con mayor frecuencia metilación del
metilación del DNA, estos desempeñan un papel DNA en sus células epiteliales. La causa es
predominante en la estructura y remodelación de confusa pero puede relacionarse con el fácil
la cromatina. Una determinada región de la acceso de los agentes exógenos al tejido. Además
cromatina es transcripcionalmente activa cuando de estos agentes, la mucosa gástrica puede
se encuentra acetilada e hipometilada, y también producir de forma endógena especies
permanece inactivo transcripcionalmente cuando reactivas del oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO)
esta desacetilada e hipermetilada (14, 17). que pueden causar la metilación de las islas CpG.
El NO es un radical libre gaseoso producido
La metilación del DNA es el principal fenómeno intracelularmente por la oxidación de arginina,
epigenético en los genomas eucarióticos e implica reacción química mediada por la enzima sintasa
la adición de un grupo metílo al carbón en la del óxido nítrico (NOS) (20).
posición 5 del anillo de la citosina dentro del
dinucleótido CpG. Las islas CpG son regiones El CG es uno de los tumores con más alta
génicas, ricas en dinucleotidos Citosina-Guanina, frecuencia de metilación de islas CpG. Estudios
tienen una longitud de 0.5 a 2 Kb y se localizan recientes en este tipo de cáncer han identificado
frecuentemente en las regiones promotoras. La un fenotipo metilador de islas CpG, el cual puede
metilación de Citosinas dentro de dichas islas se afectar a múltiples genes mediante mecanismos de
asocia a perdida de la expresión génica mediante hipermetilación en la región promotora. También
represión de la transcripción, lo cual se observa en se ha analizado el perfil de metilación de varios
condiciones fisiológicas tales como la inactivación genes tanto en tejidos preneoplásicos (metaplasia
del cromosoma X, imprinting y envejecimiento. intestinal), como en lesiones neoplásicas de la
El genoma eucariótico es rico en dinucleótidos mucosa gástrica. Dichos genes están implicados
CpG, pero estos se agotan durante el desarrollo en importantes funciones celulares tales como la
transducción de señales y la regulación del ciclo independientemente de que se trate o no dicha
celular, así como en la inflamación y la infección (23).
angiogénesis. Puesto que la metaplasia intestinal
es una anormalidad típica de la diferenciación, es PERSPECTIVAS HACIA EL FUTURO Y
probable que alteraciones epigenéticas estén NUEVOS CAMPOS DE INVESTIGACIÓN.
implicadas en su desarrollo. El índice de
metilación y el número de genes metilados se Se han encontrado patrones anormales de
incrementa significativamente a medida que se metilación en el suero de pacientes con CG en
avanza en el proceso de carcinogénesis gástrica cada uno de los estadios clínicos de la
(21). enfermedad. Estos perfiles han sido detectados
tanto en tejido canceroso, como en el DNA
H.PYLORI Y METILACIÓN derivado de esputo, suero y orina; tales hallazgos
sugieren que la hiperventilación génica podría ser
Actualmente los fenómenos epigenéticos son un potencial marcador tumoral (23, 24).
considerados como un mecanismo molecular
preponderante en la génesis del CG, teniendo en El conocimiento de los mecanismos moleculares
cuenta que el H.pylori es catalogado como un epigenéticos ha permitido el inicio de ensayos
carcinógeno clase I, varios grupos de clínicos con agentes inhibidores de la metilación
investigación estudian los posibles mecanismos del DNA (azacytidine y decitabine) e inhibidores
mediante los cuales esta bacteria podría inducir de la deacetilación de las histonas, lo cual ha
alteraciones epigenéticas y además evalúan si demostrado tener utilidad en el tratamiento de
dichas alteraciones son reversibles una vez es algunas neoplasias, restaurando la actividad de
erradicada la misma. genes supresores de tumores y disminuyendo la
tasa de proliferación de células cancerosas (24).
La exposición de células del epitelio gástrico al H.
pylori da como resultado una reacción CONCLUSIONES
inflamatoria e inmune compleja, con la
subsecuente generación de citoquinas y Se han encontrado patrones anormales de
producción excesiva de especies reactivas de metilación en el suero de pacientes con CG, tales
oxígeno (incluyendo al oxido nítrico). Estos hallazgos sugieren que la hipermetilación génica
factores, probablemente activan enzimas del tipo podría ser un potencial marcador tumoral (23, 24,
DNA metiltransferasas, hipermetilan islas CpG y 25). El conocimiento de los mecanismos
por ende inducir inactivación génica (20). moleculares epigenéticos se ha aplicado en el
tratamiento de algunas neoplasias, restaurando la
Se ha demostrado que la infección por H. pylori actividad de genes supresores de tumores y
induce regulación positiva de interleuquina- 1β. disminuyendo la tasa de proliferación de células
Esta interleuquina -por medio de la producción de cancerosas. Los fenómenos epigenéticos
óxido nítrico- activa enzimas del tipo DNA desempeñan un papel preponderante en la génesis
metiltransferas, que pueden inducir la metilación del CG. El H. pylori podría desempeñar un papel
de diversos genes y por lo tanto conlleva a un preponderante en el desarrollo de tales
mayor riesgo de desarrollar CG. Dicha bacteria alteraciones moleculares. El estudio de estos
también regula de forma positiva la expresión de fenómenos ofrece un gran potencial para la
la enzima NOS, tanto in vivo como in vitro. La identificación de nuevos biomarcadores que
actividad de esta enzima se incrementa de manera permitan la detección temprana del CG así como
ostensible en pacientes con gastritis crónica y CG. para el desarrollo de estrategias
Así mismo, se ha evidenciado como los quimioterapéuticas novedosas.
polimorfismos en el gen que codifica para
interleuquina- 1β potencian la producción de
dicha citoquina, lo cual se ha asociado con
hipocloridia y mayor riesgo de CG (22). BIBLIOGRAFÍA
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Parece ser que las alteraciones epigenéticas http://www.who.int/mediacentre/factshee
inducidas por H. pylori pueden ser revertidas si la ts/fs297/es/index.html
infección se trata dentro de un tiempo razonable. 2. Agencia Internacional Para la
Por otro lado, si la infección es crónica, las Investigación en Cáncer. http://www-
alteraciones epigenéticas pueden persistir e dep.iarc.fr/globocan/globocan.htm.
incluso inducir alteraciones genéticas
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