Medicinal Chemistry & Molecular Design

Programa de doctorado: “Mechmod”

Universitat de Girona

MC05: SAR and basic drug design

concepts

Dr. Antonio Delgado UNIVERSITAT DE BARCELONA

Profesor Titular de la Universidad de Barcelona
Facultad de Farmacia
Unidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC)
(Abril-Mayo 2009)
Posibilidades para el descubrimiento de nuevos fármacos

Azar

Origen Posibles ventajas Posibles limitaciones

Productos naturales Singularidad Estructura compleja

Solubles en agua Pequeñas cantidades
Cribado de colecciones Diversidad Costosas
elegidas al azar (HTS) Posibilidad de compuestos con propiedades
físicas inadecuadas (PM, clogP)
Fármacos conocidos Propiedades adecuadas Limitaciones derivadas de la propiedad
Pocas modificaciones estructurales intelectual (patentes)
Ligando endógeno Racional Conocimiento del ligando
Colecciones dirigidas Conocimiento del proceso bioquímico
Diana terapéutica Racional Conocimiento de la diana terapéutica
Diversidad Posibilidad de compuestos con propiedades
Nuevas cabezas de serie físicas inadecuadas (PM, clogP)

Diseño racional
Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativa
Farmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitos
Estudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios
“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
 Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativa

•Estudio preliminar relaciones estructura-actividad

•Modificación del espectro de acción
•Estudio de los efectos secundarios
•Modificación de la farmacocinética
•Aumento de la estabilidad química
•Desarrollo de copias terapéuticas (“mee-too”)
 Farmacomodulación modulativa
Apertura
Anillos Formación
Variación del tamaño

Homología
Vinilogía
Isomerización
Introducción de ramificaciones
Dobles enlaces (saturación, insaturación)
Bioisostería
• Homologous series
Derivados monoalquilados

R X R CH2 X R CH2 CH2 X etc.

Derivados ciclometilénicos

X (CH2)n X (CH2)n+1

Derivados difuncionales

X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y
 O CH3 O CH3
• Homologous series N N
O
CH3CH2 O
NH CH3CH2 N
H
O
metilfenobarbital mefenitoína

CH3
N
N–CH3
CH3CH2–O–CO CH3CH2–O–CO

petidina etoheptazina
• Homologous series
Angiotensin-converting-enzime inhibitors (enalaprilat analogues).

Size IC50 (nM)

n=2 19,000
(CH2)n n=3 1,700
n=4 19
N COOH n=5 4.8
HOOC N n=6 8.1
H
O
✦ Antagonists of the thromboxane A2 receptor

H3C CH3
Cl N (CH2)nCOOH
Size IC50 (nM)
N
n=0 1,700
n=1 7.8
Cl n=2 20
 • Homologous series

A
actividad B
B C
D
E
C

A D
E

nº de grupos metileno
• Vinilogues and benzologues

O O O O
CH3 C CH2 C H CH3 C CH CH OH CH3 C OH

formilacetona

X C C Y
X Y
etinílogo

arenólogo
X
C C
Y X Y
vinílogo
X Z Y
X
C N
Y
ciclovinílogo
azavinílogo
• Vinilogues OH
OH N
N N
N O
O

fenilbutazona estirilbutazona

O NHR N
O NHR
OH
OH

ariloxipropanolamina azavinílogo de una

ariloxipropanolamina
• Arenologues
OEt
O O OEt
O CH3
O N
O CH3

Cl Cl

TA-1801 clofibrate
 Farmacomodulación modulativa
Bioisostería
Isostería química (Langmuir, 1919): Moléculas con
mismo número de átomos y distribución electrónica
– – –
C O O C O N N N

– –
N N O N O N C O

Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925):

X-H propiedades equivalentes a X+1
 Farmacomodulación modulativa
Isósteros clásicos

Isósteros clásicos que pueden funcionar como bioisósteros

Átomos y grupos monovalentes Bivalentes

A. CH3 ; NH2 ; OH ; F; Cl A. CH2 ; NH ; O ; S ; Se

B. Cl ; PH2 ; SH B. COCH2 ; CONH ; COO ; COS
C. Br ; iPr
Trivalentes Tetravalentes
D. I ; tBu
A. CH ; N A. C ; Si
B. P ; As
B. C ; N ; P
Equivalentes cíclicos

A. CH CH ; S (p. ej.: benceno, tiofeno)

B. CH ; N (p. ej.: benceno, piridina)
C. O ; S ; CH2 ; NH (p. ej.: tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ciclopentano, pirrolidina)
 Farmacomodulación modulativa
Bioisósteros
• Bioisósteros: Grupos o moléculas similares en algunas
de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo
tipo de actividad biológica.

1.Tamaño, volumen
2.Hibridación, geometría
3.Distribución electrónica
4.Hidrofobicidad
5.Acidez
6.Capacidad para formar enlaces de hidrógeno
 • Bioisósteros no clásicos
Bioisósteros no clásicos

Grupo carbonilo CN R CN
O SO SO2 N SO2 N CO
CN CH

Grupo ácido carboxílico COOH SO 2NHR SO3 H O N

OH N
CONHCN CONHOH
O N O N N
PO(OH)OEt PO(OH)NH 2 OH H

N S NOMe
Grupo éster carboxílico COO
O N N

CONH CONMe CSNH N N

Grupo amida N

CH 2NH NHCO C C CH 2S

Grupo hidroxilo OH NHCOR NHSO 2R CH 2OH NHCONH 2 NHCN CH(CN) 2

Catecol HO N O O

N X N
HO HO X = O, NR HO
H

Halógeno F Cl Br I CF3 CN NCN2 C(CN) 3

Tiourea NHC(=S)NH2 NHC(=NCN)NH2 NHC(=CHNO2)NH 2

 Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación conjuntiva

•Reunión de elementos estructurales de varios

modelos
•Duplicaciones: elementos idénticos
•Híbridos: elementos distintos
 Duplicaciones no reversibles metabólicamente

CH3 CH3

CH3 N O CH3 N O
H H
HO O CH3 HO O
O OH
H
O N CH3

oxprenolol CH3
antagonista β1 selectivo

O O O
N
N N
O O O

piperoxano dibozano
(bloqueador adrenérgico)

OH OH
H
O N O

F F
nebivolol (antagonista β1 selectivo)
Híbridos reversibles metabólicamente: profármacos
O OH O O
O
HO + HO híbrido
O HO
N CH3
H
N CH3
H

ácido salicílico paracetamol benorilato

A
C
NH2
H
O
N
S CH3 O A: ampicilina
S
H3C
O
O
N CH3
H3C
N C: ácido clavulánico
O (inhibidor de β-lactamasas)
O O O O
sultamicilina
B
 Híbridos no reversibles metabólicamente
Broad spectrum antibiotics
O
COOH
H
R' N S
N N
O N N
O 2
COOH

OH
O O H
Hypertension H2NO2S S N O NH
N
H
Cl

derivado de la clorotiazida pindolol

(diurético) (bloqueador β1 adrenérgico)

inhibidor del ECA CH3

O N CH3
H
OH
HOOC O
H H
N N
N N
H
CH3 COOH O
Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativa
Farmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitos
Estudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios
“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidos
Estudio de los metabolitos
O O O

HN CH3 HN CH3 HN CH3

OH OCH2CH3

acetanilida paracetamol acetofenetidina

N N
CH3 H
N N
CH3 CH3
imipramina desipramina

Metabolito de N-desalquilación
 Uso racional del metabolismo en el
diseño de fármacos

Diseño de fármacos bio-reversibles

 Profármacos (bioprecursores):
se activan metabólicamente
 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)

Diseño de fármacos bio-resistentes

 “Fármacos duros” (“hard drugs”)
 Profármacos
Mejoras de tipo galénico
OH O
O O O
–
Na+
O
HO HO O

O O

prednisolona hemisuccinato de prednisolona:

Mayor solubilidad en agua
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético

O
OH O (CH2)14CH3

O O

testosterona palmitato de testosterona:

Adecuado para formas de depósito
(liberación controlada)
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
H H

HN H H
EtO2C HN
S
EtO2C
profármaco
S

H O
OH
H HO OH
HN hidrólisis lenta H

EtO2C H H
S O
S
hidrocortisona
proteínas
de la piel

Forma de depósito de la hidrocortisona

(liberación controlada)
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
NH2 H NH2 H
H H
N S CH3 N S CH3
O N CH3 O N CH3
O O
H3C
COOH O CH3
ampicilina pivampicilina O O
CH3
O
HOOC CH3 EtOOC CH3
N N
N N
H H O COOH
O COOH

enalaprilato enalaprilo

Profármacos en los que se mejora la absorción oral

 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
OH O OH
HO NHCH3 t-Bu O NHCH3

HO t-Bu O
adrenalina O dipivefrina

O O O O
COOH
O O CH3

CH3 N N CH3 N N
Et Et

clioquinol éster acetoximetílico

del clioquinol

Profármacos en los que se mejora la absorción cutánea

 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético

Profármacos de distribución controlada

 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
Barrera hematoencefálica

CH3 CH3
O N O N
H H
(CH3)3C C O (CH3)3C C O
N N

O O
(CH3)3C C O (CH3)3C C O
O O NADP+

oxido-reductasa NADPH + H+
CH3
O N+
H
(CH3)3C C O
N

O
(CH3)3C C O
O hidrolasa
CH3 CH3
N+ N+
H H
HO N HO N

O O
HO HO
CH3
N+

eliminación rápida por la orina dopamina HOOC

metabolito no tóxico
Plasma SNC

Profármacos de distribución controlada (bioprecursores

para su localización en el SNC)
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
Cl

O2N N Cl Cl
reducción +
Cl H2N N H2N N
metabólica
Cl
Cl Cl
N N
Ar N
Cl

Cl Cl Cl
reducción +
S N S N S N
metabólica
O
Cl Cl Cl

Profármacos de distribución controlada

(metabolización mayoritaria en las células diana)
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
Tumor Tumor

antígeno

anticuerpo
E
E
profármaco fármaco
E: enzima

Cl COOH Cl
HN
carboxipeptidasa COOH
N X N X
OH H2N
O COOH O
O O
S S
O O COOH
CH3 CH3
X = CO, O-CO, NH-CO
profármacos fármacos activos ácido L-glutámico

Profármacos de distribución controlada

Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)
 Profármacos
Mejoras de tipo farmacocinético
Tumor Tumor

antígeno

anticuerpo
linker
fármaco
linker
fármaco

Antibody-drug
conjugates
 Uso racional del metabolismo en el
diseño de fármacos

Diseño de fármacos bio-reversibles

 Profármacos: se activan
metabólicamente
 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)

Diseño de fármacos bio-resistentes

 “Fármacos duros” (“hard drugs”)
 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)
Fármacos que se administran en un forma activa
capaz de experimentar una inactivación metabólica
rápida, predecible y controlada.

Dos estrategias de diseño:

 Precursores de un metabolito inactivo
 Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo
 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)

O
O

HO O

O
ALREX®
F
(loteprednol etabonate ophthalmic
fluocortin butyl ester
suspension)

Precursores de un metabolito inactivo

 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)
OH O CH3
H
O N CH3 R N CH3
O
CH3 CH3
R R'

ariloxipropanolamina anticolinérgico

O
O CH3 CH3
O N
O N CH3
H
OH H3C

análogo "blando" de una análogo "blando" de un

ariloxipropanolamina anticolinérgico

Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo

 Deactivation control: Soft drugs
O
• Topical use N 12
CH3
H3C N
CH3
N O 12

cetilpiridinio análogo blando

(antiséptico de uso tópico) (antiséptico de uso tópico)
DL50 (ratón): 108 mg/kg DL50 (ratón): 4110 mg/kg

• Ultrashort action CH3

CH3
CH3
O N CH3
O N CH3 H
O N CH3 H OH
H OH
OH
O
n CH3
O COOH O
CH3
inactivos esmolol
metoprolol (bloquador β-adrenèrgic)
(bloqueador β-adrenérgico) t1/2: 2-4 h
t1/2: 5-15 h

• Oral use
CH3
amiodarona CH3 O
(antiarrítmico, O O Et
toxicdad a largo plazo)
t1/2: 60 días I I O
O O
Et Et ATI-2042
N N antiarritmico
Et I t1/2: 90 min
Et I
 Uso racional del metabolismo en el
diseño de fármacos

Diseño de fármacos bio-reversibles

 Profármacos: se activan
metabólicamente
 Fármacos de inactivación controlada
(“soft drugs”)

Diseño de fármacos bio-resistentes

 “Fármacos duros” (“hard drugs”)
Suppression of metabolic susceptible groups
• Hard drugs
O O O O
CH3 S NH C NHC4H9 Cl S NH C NHC3H7
O O

tolbutamida clorpropamida
(hipoglucemiante oral)
metabolismo bloqueado
rápida inactivación metabólica (mayor duración de la acción)

N N
O F O

SCH 48461 SCH 53079 metabólicamente

(inhibidor de la absorción estable
de colesterol) (inhibidor de la absorción
de colesterol)
Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativa
Farmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitos
Estudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios
“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidos
Estudio de los intermedios de síntesis

O O
CH3 CH3
HN HN

O N H2 O N
HOCH2 HOCH2
O O

N3 NH2

AZT 3'-amino-2',3'-didesoxitimidina

Desarrollado como anti-SIDA

Diseño a partir de fármacos conocidos
Estudio de los efectos secundarios
OH O H
R Cl N
N
CH2CH2CH3 N H O NH
O S CH3 S S
N H2N O
S CH2CH2CH3 O O O O
O oxicams hidroclorotiazida
HO
(antiinflamatorios) (diurético)
O
probenecida
(uricosúrico)
H
O
N O
S R N N
O
CH3 N S SO2NH2
H2N H
sulfonamidas acetazolamida
antibacterianas (diurético)

H H H
O
N N Cl N
S C CH2CH2CH2CH3 O
O O O
S COOH
CH3 H2N O
tolbutamida
(hipoglucemiante oral) furosemida
(diurético)
 Diseño a partir de fármacos conocidos
“Chiral switch”
(desarrollo del eutómero a partir del racémico)

Problemas con el racémico (efectos secundarios debidos

al distómero)
Actividad concentrada en un solo enantiómero o ventaja
predecible para el eutómero.
Farmacología y modo de acción establecido para el
eutómero.
Producción factible del eutómero.
Disponibilidad para patentar el eutómero
Menores costes de desarrollo en un “chiral switch”
Advantages in the administration of a single enantiomer
Dose reduction.

Less variability of effects.

Toxicity reductions.

Market evolution

Nature Rev., Drug Discovery, Vol. 1, Oct. 2002, p.753-768

 Ejemplos de “Chiral Switch”
CH3
H
N No produce arritmia por vía endovenosa
S N
O Bu Ampliación del campo de aplicación
CH3
bupivacaina
levobupivacaina
anestésico local

NC
O CH3 Reducción de la dosis, menos metabolitos
N
CH3 potencialmente cardiotóxicos
citalopram
escitalopram
inhibidor de la recaptación
de serotonina

H3CO N O Mucho más activo, reducción de la dosis,

S N menor variabilidad individual
N CH3
H
esomeprazol
omeprazol H3C OCH 3
antisecretor gástrico
Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativa
Farmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitos
Estudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios
“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidos
Métodos QSAR (2D QSAR)

lipophylicity; polarizability; electronic; steric

Métodos QSAR (2D QSAR)
 Métodos QSAR (2D QSAR)
Ecuación de Hansch

d(respuesta) (π - π ) 2
/b•C
= kX • a • e X 0 (9.17)
dt

log (1/C) = - kπ2 + k'ππ0 - k"(π0)2 + log kX + k'" (9.18)

K'X
Hammett log = ρ σX
K'H

log (1/C) = k1π - k2π2 + ρσ + k4 (9.19)

Para n compuestos: sistema de

n ecuaciones con 4n incógnitas
A: fracción de fármaco que alcanza (k1, k2, ρ, k4)
la diana
Análisis de regresión multilineal
log (1/C) = -0,25 π 2 + 0,38 π +1,08 σ + 4,54; (n=9, r=0,955)
Diversos formatos para la ecuación de Hansch
Recordemos que π (cte del sustituyente) y P
(coef. de reparto de la molécula) están
correlacionados
 Información de la ecuación de Hansch

log (1/C) = -1,3 π 2 + 0,67 π +2,12 σ + 3,19; (n=12, r=0,988)

σ>0: Grupos atrayentes de electrones son favorables para la actividad

Puede deducirse el valor óptimo de lipofilia (P) para la serie de
moléculas en estudio
 Métodos QSAR (2D QSAR)

Capacidad de predecir las actividad de nuevas moléculas a

partir de las propiedades de otras conocidas

• Válido solamente para moléculas de una

misma serie (no permite descubrir nuevos
cabezas de serie).
• Las propiedades se estudian de forma
independiente (no se consideran las
propiedades de la molécula en su conjunto).
• Limitado a sustituyentes con propiedades
tabuladas.
Diseño a partir de un ligando (3D-QSAR)
Se define una red y se calculan
las interacciones en cada punto
con un grupo sonda (“probe”:
protón o carbocatión con
hibridación sp3)

Una de las metodologías de 3D-QSAR más

utilizadas es el CoMFA (“comparative molecular
field analysis”)
 CoMFA

Se basa en la hipótesis de que las interacciones más importantes

en la interacción ligando-receptor son de tipo no covalente y que
la variación de la actividad biológica se correlaciona mejor con
las variaciones de parámetros estéreos y electrostáticos de la
molécula (los parámetros hidrofóbicos pueden considerarse
pero no son tan frecuentes en los estudios de CoMFA).
La mecánica molecular es adecuada para interpretar muchas de
las propiedades moleculares basadas en estos parámetros.

Ventajas sobre 2D-QSAR

No depende de valores experimentales

Pueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructurales
 Metodología
• Definir la malla y la orientación espacial de la molécula de
referencia
• Minimizar las estructuras de los ligandos
• Superponer todos ellos con la molécula de referencia (similitud
estructural o criterios de alineación previamente establecidos)

Superposición de 40 derivados de
tipo 1,5‑diarilpirazol utilizados en un
estudio 3D‑QSAR de inhibidores del
enzima COX‑2
• Cálculo de las distintas propiedades seleccionadas para cada una de las
moléculas.
• Los datos resultantes se correlacionan con los valores de actividad
biológica, utilizando para ello métodos estadísticos.
• Al final del proceso, la representación gráfica de la correlación “estructura
tridimensional‑actividad” resultante permite visualizar, en forma de mapas
de contorno, las regiones del espacio en las que las propiedades
estudiadas son favorables o desfavorables para una determinada actividad
biológica.

Campos dadores y
Campos eléctricos y aceptores de puente
electrostáticos Campos hidrofóbicos de hidrógeno
• Los resultados obtenidos tienen un valor predictivo
• La importancia de cada una de las zonas de interacción sobre la actividad biológica
puede expresarse numéricamente en forma de una ecuación.
• Los coeficientes de la ecuación para cada una de las zonas indican si su aportación
es favorable (signo positivo) o desfavorable (signo negativo) para la actividad.