1.

Epidemiología

El hígado, junto al pulmón, son los órganos más frecuentemente afectados por metástasis
provenientes de tumores originados en otras localizaciones.

En lo que a tumores primarios de hígado se refiere, los originados en este mismo órgano, el
hepatocarcinoma es el más frecuente (80-90% de los casos), seguido a gran distancia por el
colangiocarcinoma, el angiosarcoma y el hepatoblastoma (raramente ocurre en la edad adulta).

Considerado por muchos investigadores como uno de los tumores malignos más frecuentes, el
hepatocarcinoma tiene una muy variable frecuencia de aparición dependiendo del género, grupo
étnico y región geográfica. Estos factores se consideran determinantes por condicionar una
diferente exposición a los denominados factores de riesgo mayores para esta enfermedad.

2. Etiología y factores de riesgo 

Se estima que entre el 60 y el 90% de los hepatocarcinomas están asociados a cirrosis, proceso por
el cual las células dañadas del hígado son reemplazadas por tejido cicatricial. 

La causa de origen no vírico más importante capaz de provocar cirrosis, y por tanto de
desencadenar cáncer de hígado, es el consumo de alcohol. Otras menos frecuentes son: el
acúmulo en exceso de hierro en el hígado (hemocromatosis), las aflatoxinas derivadas de un hongo
capaz de contaminar ciertos alimentos, la desnutrición, y el polvo de cloruro de vinilo (asociado más
frecuentemente con el angiosarcoma).

El incremento de la prevalencia de la obesidad y la diabetes en los últimos tiempos ha dado pie al

incremento en la incidencia de enfermedad por hígado graso no asociada al alcohol así como a la
esteatohepatitis no alcohólica que pueden conducir a fibrosis - cirrosos y, eventualmente, al
desarrollo de hepatocarcinoma. Esta etiología de hepatocarcinoma se espera aumente en un futuro
próximo.

Las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, ambas causantes de

cirrosis son dos factores frecuentemente asociados al desarrollo del cáncer de hígado. De hecho,
las personas portadoras del virus de la hepatitis B presentan un riesgo aproximadamente 100 veces
superior al de la población general de desarrollar cáncer primario del hígado.
 La mayoría de los casos de hepaticarcinoma son diagnosticados en Asia y el Africa subsahariana,
donde el factor de riesgo predominante es la infección por el virus de la hepatitis B, junto con la
exposición a la aflatoxina B1. Por contra, en Europa y América la cirrosis alcohólica es la causa más
frecuente de hepatocarcinoma, pudiendo malignizarse hasta en un 15% de los casos.

3. Signos y síntomas al diagnóstico

La mayoría de los síntomas del cáncer de hígado no son exclusivos de esta enfermedad, pudiendo
estar presentes en otros procesos. Habitualmente se presentan en etapas en las que la enfermedad
está muy avanzada, pudiendo el paciente permanecer asintomático hasta entonces.

Entre estos síntomas podemos encontrar:

 Pérdida de peso sin causa justificada.

 Falta persistente de apetito (anorexia).
 Fatiga o debilidad.
 Agrandamiento o abombamiento de la región superior derecha del abdomen.
 Dolor persistente en la zona central superior del abdomen
 Hinchazón abdominal generalizado progresivo.
 Coloración amarillento-verdosa de la piel y los ojos (ictericia).
 Fiebre.
 Náuseas, vómitos, sensación de saciedad precoz tras ingerir alimentos.
 Coloración oscura de la orina (coluria) y heces blanquecinas (acolia).
 Picor o quemazón excesivo y generalizado en la piel.
 Confusión o somnolencia excesivas.
 En caso de padecer cirrosis o hepatitis crónica, empeoramiento de su estado.

Es importante resaltar que estos síntomas también pueden estar causados por otros cánceres, por
otras enfermedades del hígado, o por otras causas menos serias. En caso de presentar alguno de
estos síntomas debe consultar con su médico a la mayor brevedad posible, pues sólo un médico
puede discernir con seguridad sobre su trascendencia.

4. Estudios diagnósticos  

Una vez que consulte a su médico, éste le interrogará sobre sus síntomas y su historial médico
previo. Igualmente le realizará un examen físico completo.
 Posteriormente, y basándose en las sospechas diagnósticas, en el estudio del cáncer de hígado se
pueden realizar diferentes pruebas diagnósticas entre las que podemos incluir:

 Análisis de sangre, incluyendo pruebas de función renal (creatinina), hepática bilirrubina.

 Pruebas de coagulación
 Determinación sanguínea de marcadores tumorales. El más asociado a cáncer de hígado es
la determinación de niveles de alfa-fetoproteína, aunque que un valor elevado por encima de límites
normales no implica necesariamente la existencia de un cáncer de hígado.
 Pruebas serológicas de hepatitis.
 Radiografías simples de tórax y abdomen.
 Endoscopia digestiva alta: permite la valoración de existencia de varices esofágicas o
gastropatía hipertensiva secundaria a la hipertensión portal asociada a la cirrosis.
 Ecografía.
 Tomografía Axial Computerizada (TAC): permite conocer la extensión local del tumor, la
posible afectación de ganglios cercanos, y la extensión a otros órganos.
 Resonancia Nuclear Magnética: permite conocer la extensión de la enfermedad en el hígado
y su relación con las estructuras vasculares.

Habitualmente es necesario obtener una muestra de la zona sospechosa del hígado, especialmente
en el supuesto de un hígado no cirrótico. En ocasiones también se requiere de las áreas
consideradas como sanas, para confirmar el diagnóstico y para plantear el tratamiento más
adecuado para cada enfermo. Estas biopsias se realizan habitualmente mediante punciones
externas (a través de la piel en la pared abdominal), pudiendo también realizarse mediante
laparoscopia (inserción de un tubo delgado con iluminación a través de un pequeño corte en la
pared del abdomen para observar el hígado). En ocasiones, sólo en pacientes con antecedentes de
enfermedad hepática (cirrosis, hepatitis) y con lesiones hepáticas en seguimiento, puede
establecerse el diagnóstico en base a los resultados de las pruebas de imagen, sin ser
imprescindible la biopsia.

Con el fin de conocer la extensión de la enfermedad, y así ofrecer el tratamiento más adecuado,
puede ser necesario la realización de exploraciones de otras partes del cuerpo, dependiendo de los
síntomas que presente el paciente.

5. Tipos histológicos 

El hígado es un lugar frecuente de asiento de metástasis de una gran variedad de cánceres, que
habitualmente lo alcanza mediante diseminación vía sanguínea. Los tumores metastásicos suelen
 ser de localización periférica y múltiple en el hígado, mientras que los tumores primitivos de hígado
suelen tener localización central y única.

En lo que a tumores primarios malignos de hígado de refiere, los originados en este mismo órgano,
podemos distinguir:

 Carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma). Comprende entre el 80 – 90% de casos de

cáncer primario de hígado. Dentro de este grupo existe una variante denominada fibrolamelar, de
presentación habitual en mujeres jóvenes, con mejor pronóstico que el hepatocarcinoma común.
 Colangiocarcinoma.
 Cistoadenocarcinoma.
 Hepatoblastoma (raramente ocurre en adultos).
 Sarcomas (angiosarcoma, leiomiosarcoma…).
 Indiferenciado.

En la edad infantil los tumores más comunes son los primarios, fundamentalmente el
hepatoblastoma, mientras que en la edad adulta son más frecuentes las metástasis, siendo el
carcinoma hepatocelular el tumor primitivo más prevalente.

El hemangioma es el tumor hepático benigno más común, siendo los restantes tipos de tumores
benignos muy infrecuentes (adenoma, hiperplasia nodular focal, hamartoma, teratoma, fibroma.

6. Estadios

La clasificación del hepatocarcinoma por estadios debe asociarse a la capacidad funcional del
hígado a fin de establecer una adecuada planificación de la estrategia terapéutica oportuna, pues es
frecuente que la enfermedad asiente sobre un hígado previamente enfermo y que esta circunstacia
condicione las opciones de tratamiento. Existen varias clasificaciones de la capacidad funcional del
hígado, entre las que destacan la clasificación Child-Pugh (incluye valores de albñumina, bilirrubina,
coagulación, y presencia de ascitis o encefalopatía) y la clasificación de Okuda (incluye porcentaje
de volumen hepático afecto y valores de albúmina y bilirrubina).

La clasificación de consenso del BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), que aúna la extensión de
la enfermedad, la evaluación de la función hepática, y el estado general del paciente, agrupa a los
pacientes en los siguientes estadios:

 Estadio 0: Tumor único menor de 2 cms, Child Pugh A, estado general muy bueno.
 Estadio A: Tumor único o 3 nódulos menores de 3 cms, Child-Pugh A-B, muy buen estado
general.
 Estadio B: Enfermedad voluminosa multinodular, Child-Pugh A-B, estado general muy
bueno.
 Estadio C: Enfermedad extrahepatica o invasión de la vena porta, Child-Pugh A-B, estado
general conservado.
 Estadio D: Enfermedad muy avanzada, Child-Pugh C, mal estado general.

Según consenso alcanzado por el AJCC (American Joint Committee on Cancer), y dentro de
sistema denominado TNM, se han designado diferentes categorías (T, tumor primario; N. ganglios
linfáticos regionales; M, metástasis a distancia) que clasifican al cáncer de hígado en diferentes
estadios. Esta clasificación considera existencia o ausencia de invasión de los vasos sanguíneos, el
número de nódulos tumorales, y el tamaño del tumor más grande.

Los estadios del hepatocarcinoma, agrupados según pronósticos son:

 Estadio I:
- estadio IA: tumor único de hasta 2 cms de tamaño, con o sin afectación vascular.
- estadio IB: tumor único de más de 2 cm sin afectación vascular.
 Estadio II: un sólo tumor que se ha extendido afectando a vasos, ó más de un tumor,
ninguno mayor de 5 cms.
 Estadio III:
- estadio IIIA: más de un tumor, alguno mayor de 5 cms.
- estadio IIIB: existencia de uno o más tumores de cualquier tamaño que afectan a una rama
principal de la vena porta o de la vena hepática con invasión directa de órganos vecinos (incluyendo
el diafragma), excluyen la vesícula biliar, o con perforación al peritoneo visceral.
 Estadio IV:
- estadio IVA: el tumor afecta a los ganglios linfáticos regionales.
- estadio IVB: el tumor se ha extendido más allá del hígado, alcanzando otras partes del cuerpo,
tales como los huesos o el pulmón. 

Esta clasificación por estadios no es aplicable a los sarcomas primarios de hígado, a los tumores
metastásicos en hígado, ni a los tumores de la vía biliar.

Los tumores se casifican igualmente según el grado histológico, utilizándose cuatro grados:

 G1: Bien diferenciado.
 G2: Moderadamente diferenciado.
 G3: Pobremente diferenciado.
 G4: Indiferenciado.

El tratamiento más adecuado del cáncer de hígado vendrá determinado por el estadio concreto de
cada caso. En cualquiera de las dos clasificaciones anteriormente descritas, los estadios superiores
se asocian a etapas más avanzadas de la enfermedad.

Factores pronósticos 
Los principales factores que determinan el tratamiento y pronóstico (posibilidad de recuperación) de
los pacientes con cáncer de hígado son:

 La extensión tumoral, determinada por el estadio.

Se considera especialmente relevante la invasión vascular, el carácter único o múltiple, el tamaño
mayor de 5 cms, y el grado de diferenciación.
 
 La situación funcional del hígado:
- Clasificación de Child-Pugh (A, B y C): viene determinada por el grado de ascitis y encefalopatía,
así como por los valores en sangre de albúmina, bilirrubina y pruebas de coagulación.
- La clasificación ALBI (grados 1, 2 y 3): basada en los valores de albúmina y bilirrubina, permite
simplificar la evaluación funcional hepática, así como discriminar diferentes subgrupos en la
clasificación Child-Pugh A (ALBI grados 1 y 2).
- Clasificación de fibrosis (F0, F1)
- El grado de hipertensión portal.
 
 El estado general del paciente.

Por lo tanto, el pronóstico será más favorable en pacientes con cáncer de hígado en estadios más
iniciales, con buena función hepática, sin cirrosis, y con buen estado general.

El valor elevado del marcador tumoral alfafetoproteína se ha asociado con una mayor extensión
tumoral. Por el contrario, algunos estudios encuentran mejor supervivencia en aquellos pacientes
con valores de alfafetoproteína dentro de los límites normales.
Para los pacientes a los que se realiza resección quirúrgica del tumor, el predictor más importante
de mala evolución es la existencia de un margen quirúrgico positivo (margen quirúrgico afecto
macroscópicamente o microscópicamente indicativo de resección incompleta.

En los pacientes que son sometidos a tratamiento locales mediante ablación o embolización, la
enfermedad residual tras tratamiento también se ha demostrado con valor pronóstico.

En los pacientes con hepatitis asociada, la actividad de la misma también podrá influir en el
pronóstico de la enfermedad.

7. Tratamiento: aspectos generales 

Actualmente el tratamiento del cáncer de hígado es objeto de investigación mediante el desarrollo

de ensayos clínicos. Existen documentos de consenso con recomendaciones de tratamiento para
las diferentes etapas de la enfermedad.

La recomendación de tratamiento más oportuno viene determinada no sólo por la extensión de la

enfermedad, sino también por el estado general del paciente, así como por la mayor o menor
alteración en la función hepática. Las recomendaciones descritas a continuación se establecen en
líneas generales y siempre quedaran condicionadas por los aspectos específicos de cada caso.

Antes de empezar el tratamiento, es conveniente que los pacientes consideren participar en un

ensayo clínico (estudio de investigación que procura mejorar los tratamientos actuales u obtener
información sobre tratamientos nuevos para pacientes con cáncer).

Las principales estrategias terapéuticas utilizadas en el tratamiento del cáncer de hígado son:

Cirugía:

Su objetivo es extirpar el tumor con márgenes libres, es decir, sin dejar enfermedad residual. Se
considera indicada, con intención curativa, en estadios iniciales de la enfermedad (resecable), en
pacientes con buena función hepática, y en ausencia de factores pronósticos de recaída.

El trasplante hepático se plantea en pacientes menores de 65 años, en estadios iniciales de

enfermedad, y con una serie de características determinadas (ausencia de enfermedades
asociadas, buena función hepática...) . Su fundamento es la extirpación del tumor así como del
hígado cirrótico, eliminando así el principal factor de riesgo. Sus inconvenientes son la dificultad
técnica de la intervención, la inmunosupresión a largo plazo, y la escasez de órganos para
trasplante.

Tratamiento percutáneo:

Se considera un tratamiento con intención curativa en aquellos pacientes en los que, presentando
estadios iniciales de la enfermedad, no son candidatos para resección quirúrgica o trasplante
hepático. La inyección percutánea de etanol guiada por ecografía (alcoholización) es el
método más extendido dentro de esta categoría, dada su eficacia, bajo coste, seguridad y relativa
sencillez. La criocirugía (destrucción del tumor mediante congelación), coagulación por microondas
y ablación por radiofrecuencia (destrucción del tumor mediante calor) son nuevas modalidades de
tratamiento local percutáneo. La radiofrecuencia es la única de estas técnicas percutáneas que se
ha demostrado superior a la ablación percutánea con etanol.

Tratamientos transarteriales:

La casi exclusiva vascularizacion arterial del hepatocarcinoma justifica la infusión intraarterial ya sea
de quimioterapia exclusivamente, combinada con agentes de contraste que permiten concentrar el
tratamiento en el hepatocarcinoma, o de minúsculas partículas radioactivas. Para su aplicación es
necesaria una decaída función hepática, no excesiva carga tumoral en el hígado y ausencia de
contraindicaciones (insuficiencia renal)

Tratamiento sistémico:

Se consideran tratamientos con inteción paliativa. Su recomendación se centra en pacientes con

estadio B de la BCLC en los que han fracasado las estrategias de tratamiento locales, y en
pacientes con estadio C que reúnen las condiciones adecuadas para ser candidatos a dicho
tratamiento en base a función hepática, enfermedades asociadas.

Debido al creciente número de alternativas terapéuticas de acción sistémica es recomendable

abandonar las estrategias de tratamiento local tan pronto se aprecie fallo de las mismas, ya que un
uso repetido e inconveniente podría condicionar la posibilidad de acceder a los tratamientos
sistémicos, al provocar un deterioro de la función hepática que desaconsejara la administración de
estos últimos.
Pueden ser de administración oral o intravenosa, y consiste en la introducción de un fármaco para
que éste finalmente alcance el torrente sanguíneo y así eliminar las células cancerosas de todo el
cuerpo (dentro y fuera del hígado), por lo que es utilizada habitualmente en estadios avanzados de
la enfermedad.

En 2007 se presentaron los primeros resultados que demostraban como sorafenib, fármaco de
administración oral, era capaz de prolongar tanto la supervivencia global, como la supervivencia sin
progresión en pacientes con hepatocarcinoma avanzado y buen estado general, comparándose
frente al mejor tratamiento de soporte. Cabe resaltar que los pacientes que recibieron este
tratamiento presentaban un función hepática conservada (clasificación de Child-Pugh A), sin
embargo contamos con experiencias de tratamiento con sorafenib en pacientes con grado
moderado de alteración de la función hepática (Child-Pugh B) que pudieran justificar su uso en esta
circunstancia. Actualmente el tratamiento con sorafenib se recomienda para pacientes Child-Pugh
A-B con hepatocarcinoma metastásico (enfermedad extrahepática) o invasión portal y estado
general conservado. Recomendado en estadio C de BCLC (Ver apartado de Estadios

Más recientemente, Lenvatinib, también de administración vía oral, ha demostrado resultados de

eficacia en términos de supervivencia no inferiores a sorafenib en el tratamiento de perimera línea
del hepatocarcinoma irresecable, y actualmente tiene indicación aprobada para pacientes con
hepatocarcinoma avanzado o irresecable que no han recibido tratamiento sistémico previo.

Disponemos de resultados que justifican el tratamiento con regorafenib, fármaco igualmente de

admnistración oral, tras progresión a tratamiento previo con sorafenib en pacientes que preservaran
una adecuada función hepática (clasificación de Child-Pugh A), al haber demostrado beneficio en
supervivencia global frente al tratamiento con placebo.

También cabozantinib, de administración vía oral, ha demostrado su eficacia en términos de

supervivencia global y frente a placebo tras el fracaso del tratamiento previo con sorafenib, teniendo
actualmente indicación aprobada en este supuesto.

Ramucirumab, anticuerpo monoclonal de administración vía intravenosa dirigido frente a la

vascularización tumoral, ha demostrado eficacia, también términos de supervivencia, tras
tratamiento previo con sorafenib, en pacientes con valores del marcador tumoral alfa-fetoproteína
igual o superiores a 400 ng/ml.

El estudio de la inmunoterapia ha tenido hasta ahora resultados contradictorios en el tratamiento del

hepatocarcinoma avanzado. Su incorporación al arsenal terapeutico del tratamiento sistémico fente
a esta enfermedad quizás venga de la mano de su asociación a otros tratamientos
antiangiogénicos, combinación que ha generado los resultados más esperanzadores en este
escenario.
 Actualmente existen ensayos clínicos que tratan de probar la eficacia de otros fármacos sistémicos
en el hepatocarcinoma, ya sea al inicio del tratamiento o tras fracasar alguna de las estrategias
anteriormente comentadas. En pacientes con estado general conservado esta alternativa puede ser
ofrecida por el equipo médico, y debiera ser considerada por el paciente.

Radioterapia:

La radioterapia convencional no es una técnica aplicable al tratamiento local del cáncer de hígado.
Nuevas modalidades de tratamiento radioterápico (radioablación de alta tasa, radioterapia
estereotáctica) son alternativas a considerar en el tratamiento de la enfermedad localizada con alto
riesgo de recaída local. Tal es el caso de supuestos tras la cirugía en estadios 0 y A de la
clasificación BCLC. Otros tratamientos en investigación son la hipertermia y otras terapias
biológicas.

En aquellos pacientes en los que existe un grave deterioro de la función hepática (Child Pugh C) o
en los que exista un importante deterioro del estado general se desaconseja el tratamiento
específico de la enfermedad y sólo se recomienda el tratamiento de soporte. Recomendado en
estadio D de BCLC (Ver apartado de Estadios). 

Tratamiento: estadios localizados

Las alternativas de tratamiento icluyen:

 Cirugía.
 Tratamiento percutáneo.
 Tratamientos transarteriales.
 Radioterapia

Se enmarca dentro de los tratamientos con intención curativa.

Corresponde a los estadios 0 y A de BCLC

El tamaño tumoral, siempre y cuando sea factible la resección quirúrgica, no es tan importante en
los pacientes sin cirrosis. En pacientes con cirrosis, sin embargo. el resultado de la cirugía es mejor
en aquellos casos en los que no existe hipertensión portal y el tumor es precoz (menor de 2 cms.) o
en algunos casos de tumores menores de 5 cms.

El tratamiento adyuvante, con el fin de reducir la probabilidad de recaída no se ha demostrado

eficaz. No obstante puede considerarse dentro de un ensayo clínico.

Tratamiento: estadios intermedios 

Los tratamientos recomendados son la cirugía y los tratamientos tranarteriales.

Se enmarca dentro de los tratamientos con intención paliativa..

Corresponde al estadio B de BCLC (Ver apartado Estadios).

Ver apartado  Tratamiento. Aspectos generales.

Tratamiento: estadios avanzados  

El objetivo del tratamiento es la paliación (alivio de síntomas con mejoría en la calidad de vida),
tratando igualmente de prolongar la supervivencia del paciente. Corresponde a los estadios C y D
de BCLC (Ver apartado Estadios).

En aquellos casos en los que no exista grado severo de alteración de la función hepática y el estado
general del paciente esté conservado se recomienda el tratamiento con sorafenib o lenvatinib, a la
espera de confirmación de los esperanzadores resultados de la combinación de inmunoterapia con
antiangiogénicos. En aquellos casos en progresión a tratamiento con sorafenib, siempre que la
función hepática se mantuviera preservada, podría considerarse el tratamiento con regorafenib,
cabozantinib o ramucirumab. Por otra parte debemos considerar la inclusión del paciente en un
ensayo clínico para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento (Estadio C de BCLC, ver
apartado Estadios).

En aquellos pacientes en los que existe un grave deterioro de la función hepática (Child Pugh C) o
en los que exista un importante deterioro del estado general se desaconseja el tratamiento
específico de la enfermedad y sólo se recomienda el tratamiento de soporte (Estadio D de
BCLC, ver apartado Estadios).

Ver apartado  Tratamiento. Aspectos generales.

Tratamiento de la recaída
La recaída del hepatocarcinoma tras un tratamiento local (cirugía o ablación) se clasifica en precoz
(semanas o meses) y tardía (más de dos años tras tratamiento inicial). La recaída precoz se
atribuye a fallo del tratamiento inicial, mientras que la tardía se justifica mayoritariamente por la
aparición de nuevos tumores.

No existe una estrategia única de tratamiento recomendado en la recaída del hepatocarcinoma, y su

enfoque terapéutico, al igual que en el tratamiento inicial, suele ser multidisciplinar condicionado por
el tamaño, localización, función hepática, y estado general del paciente.

Ver apartados de Estadios y Tratamiento en estadios localizados, intermedios y avanzados.

AUTOR: Dr. Javier Gallego Plazas