Módulo2

Índice

LAS LIPOPROTEINAS 5
Clasificación de las lipoproteinas 5
Metabolismo de las Lipoproteinas 6
Dislipidemias primarias 7
Dislipidemias secundarias 8
Tipos de Dislipidemia 8

DESARROLLO DE LA ATEROESCLEROSIS 8
Tipos de placas ateromatosas 10

HIPERCOLESTEROLEMIA Y ATEROESCLEROSIS 12

RESUMEN DE LA GUÍA CONJUNTA ACC/AHA 2018 PARA

EL MANEJO DEL COLESTEROL EN SANGRE 12

ESTATINAS 15
Tipos de estatinas 15
Mecanismos de acción 16
Efecto Hipolipemiante de las Estatinas 16
Efectos Pleitrópicos de las Estatinas 16
Administración 17
Efectos adversos 17
Estudios clínicos con estatinas 18

TERAPIAS COMBINADAS 19
Combinación de estatinas con ezetimiba 19

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 22
 CARDIOSUN - Hipertensión

Dislipidemia

La dislipidemia es una entidad clínica que engloba a los tras- esencial para el ensamblaje y secreción del VLDL, así como en
tornos del metabolismo de los lípidos, en donde se producen la unión al receptor para LDL. La apo B-100 se encuentra en
alteración en cantidad (LDL elevado, HDL bajo) o en calidad de las partículas con potencial aterogénico y tienen un enorme
la grasa (LDL pequeño y denso incrementado), y se encuentra valor diagnóstico.
asociada al desarrollo de diversas enfermedades crónicas
como hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, entre Apo C: Dentro de ellas se tienen la apo C-I, que activa a la
otras; y constituye un factor de riesgo cardiovascular, espe- lecitina colesterol aciltransferasa (L-CAT), la apo C-II que es
cialmente la enfermedad coronaria isquémica. activadora de la lipoprotein lipasa (LPL) y la apo C-III que es
inhibidora de la LPL.

Apo D: Es un componente importante de las HDL.

LAS LIPOPROTEÍNAS:
Apo E: Interviene en la captación de las lipoproteínas por el
Las lipoproteínas es la forma como el organismo logra mo- hígado tanto para el LDL como para los remanentes del qui-
vilizar las grasas a través de la sangre. Existen tres tipos de lomicrón.
grasas principales, el colesterol (tanto en su forma libre como
esterificada), los triglicéridos y los fosfolípidos. Como las gra- Clasificación de las Lipoproteínas:
sas no son hidrosolubles, el cuerpo humano ha generado la
formación de las denominadas lipoproteínas, que son macro- Se clasifican según su densidad, movilidad electroforética y
moléculas de grasa con una cubierta proteica, lo que le hace su contenido, en cinco tipos principales:
soluble en agua y pueda viajar en el torrente circulatorio.
– Quilomicrón: Rico en triglicéridos (86%) de la dieta
La estructura de una lipoproteína es esférica y consta de dos (fuente exógena) y colesterol en un 9% de su constitu-
partes: una central o núcleo lipídico no polar, en donde se ción. La apolipoproteína que lo identifica es el apo B-48.
ubica el colesterol en forma de éster y a los triglicéridos; y La función del quilomicrón es transportar la grasa que se
una zona periférica o cubierta polar, en donde se encuentran absorbe en el intestino y llevarlo hacia el hígado.
los fosfolípidos, moléculas de colesterol no esterificado y las
– VLDL o lipoproteína de muy baja densidad: Con un
apolipoproteínas.
contenido importante de triglicéridos (54%) de origen
Apo B: Tiene dos subtipos: la apo B-48 y la apo B-100. La apo hepático o endógeno; colesterol en un 21% y la apolipo-
B-48 constituye la estructura básica de los quilomicrones y proteína que la diferencia es la apo B-100. Están encar-
permite su reconocimiento por el hígado; se sintetiza en el gados de transportar el colesterol desde el hígado a los
intestino delgado. La apo B-100 se sintetiza en el hígado, es tejidos periféricos.

5
 Hipertensión - CARDIOSUN

– IDL o lipoproteína de densidad intermedia o VLDL re- mente sustancias como la proteína de transferencia de
manente (VLDLr): Corresponde al VLDL no utilizado por colesterol (CETP), la lecitina colesterol aciltransferasa (L-
el organismo y regresa al hígado. Una parte se metaboliza CAT), la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) y
en el hígado y es retirado de la circulación, pero una gran la paraoxonase (PON). Principalmente tiene tres subcla-
porción se hidroliza y se convierte en LDL; esta reacción ses: El HDL naciente, HDL-2 y HDL-3. El HDL-2 es grande
se cataliza por la lipasa hepática. y menos denso, mientras que el HDL-3 es menor y más
denso. Los HDL nacientes son discos planos, los cuales
Figura 1: Composición y Tipos de Lipoproteínas van a retirar el colesterol libre de las paredes arteriales;
una vez incorporado a su estructura gracias a la L-CAT,
el colesterol se esterifica y es incorporado al núcleo de
esta lipoproteína. Sus principales apolipoproteínas son la
apo A-I (que activa a L-CAT) y la apo A-II (que facilita la
actividad de la lipasa hepática).

Metabolismo de las Lipoproteínas:

Los quilomicrones que se forman a nivel intestinal tienen por

función formar esta lipoproteína, cuya misión es transportar
la grasa que llega a la luz intestinal. Esta grasa está consti-
tuida por colesterol y ácidos grasos. Pero hay que tener en
cuenta que la fuente principal de colesterol es la secreción
– LDL o lipoproteína de baja densidad: Rica en coleste- biliar (2/3 de toda la cantidad de colesterol) mientras que la
rol (51%), mientras que el contenido de triglicéridos es dieta proporciona sólo un tercio.
sólo de un 10%. Es la lipoproteína que tiene capacidad
de depositar el colesterol en las paredes arteriales, lo Es diferente la situación de los ácidos grasos, pues todos ellos
cual favorece el proceso de la ateroesclerosis, por lo que son absorbidos de la dieta (luego del desdoblamiento de los
comúnmente se le denomina el “colesterol malo”. Aproxi- triglicéridos y fosfolípidos por las lipasas a nivel intestinal).
madamente, el 70% del colesterol sérico se transporta
El quilomicrón sale del intestino y viaja a través de la san-
en las LDL. La apolipoproteína que la identifica es la apo
gre hacia el hígado, donde es reconocido e internalizado en
B-100. Hay dos fenotipos diferentes de LDL: el primero es
el hepatocito; esta grasa es utilizada en múltiples funciones
el patrón A, que se caracteriza por un tamaño mayor de
hepáticas (Figura 2).
la partícula, y el patrón B, que es más pequeño y denso.
Ambos son aterogénicos debido a su mayor capacidad de En el hígado se sintetizan las lipoproteínas de muy baja densi-
penetración en la pared arterial, lo cual ha sido relaciona- dad, llamadas también VLDL, que son ricas en triglicéridos. La
do a tener hasta tres veces más riesgo de desarrollar en- apo B-100 identifica a esta lipoproteína. El VLDL viaja a través
fermedad cardiovascular; este patrón es característico de la sangre y entrega fundamentalmente triglicéridos a los
de los pacientes diabéticos. Un incremento del 10% en el tejidos. Posteriormente el VLDL se transforma en remanente
LDL-Colesterol está asociado con un aumento del riesgo (VLDLr) o llamada también lipoproteínas de densidad inter-
para enfermedad cardiovascular del orden del 20%. media o IDL, que pueden ser captadas por el hígado gracias
a un proceso mediado por receptores para ApoE, o bien con-
– HDL o lipoproteína de alta densidad: Su finalidad es
vertidas en lipoproteínas de baja densidad o LDL.
realizar el transporte reverso del colesterol; es decir,
desde las paredes arteriales son llevados nuevamente al El LDL es la principal lipoproteína en transportar colesterol en
hígado, es decir retira de la pared arterial el colesterol el plasma; contiene fundamentalmente apo B-100, y es la que
depositado por las LDL, de allí la denominación de “co- puede atravesar el endotelio y dejar su contenido (Colesterol)
lesterol bueno o protector”. El HDL transporta adicional- en el espacio subendotelial, por ello es la lipoproteína más

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 CARDIOSUN - Hipertensión

importante en el proceso de la ateroesclerosis. El LDL circu- Casi el 90% de su masa está constituido por las Apo A-I y Apo
lante puede ser retirado de la circulación a través de la acción A-II, las cuales son sintetizadas directamente en el hígado y
de receptores de LDL, así como por mecanismos no mediados el intestino.
por receptores. La apo B-100 puede ser reabsorbida por los
macrófagos en la pared arterial y formar células espumosas, Figura 3: Mecanismo de Acción del HDL
las cuales propician el primer estadio de la ateroesclerosis: la
estría grasa. En el plasma hay hasta cuatro subfracciones de
Esteres de
LDL; cuanto más pequeño y denso es más aterogénico. Colesterol
Hidrolasa
Fosfolípidos
Figura 2: Metabolismo de las Lipoproteínas DAG
Ester
Colesterol
HDLn

Q
Colesterol
Libre
VLDL
Intestino

CELULA
HDL3
75%

25%
40%
Dislipidemias Primarias

VLDLr Presentan un carácter familiar hereditario y pueden ser:

HDL

1. La hipercolesterolemia familiar homocigota: Se pro-

duce desde el nacimiento y conlleva una alta probabilidad
A la lipoproteína de alta densidad o HDL se le denomina pro-
de sufrir enfermedad cardiovascular. La incidencia es de
tectora, pues cumple diversas funciones antiaterogénicas. La
uno en un millón. El mecanismo es una reducción crítica
más conocida de ellas es el transporte reverso del colesterol,
o ausencia total de actividad de los receptores LDL. El
mecanismo por el cual el colesterol libre de los tejidos perifé-
colesterol puede llegar de 700 a 1200 mg/dl.
ricos se remueve mediante el receptor ABC A-1 y se devuelve
al hígado, donde los receptores hepáticos SR-B1 permite que 2. La hiperlipemia familiar combinada: Es heterocigota y
el HDL entregue su contenido de colesterol al hepatocito y lo existe un defecto en el receptor de LDL. Los niveles de
depure por la bilis (Figura 3). Sin embargo, hay otros meca- colesterol pueden estar entre 350 y 500 mg/dl. Se estima
nismos de biología molecular que son característicos del HDL: que afecta al 2% de la población y es la causa metabólica
conocida más frecuente de ateroesclerosis prematura,
– El HDL tiene propiedades de antioxidantes, ya que inhibe
por lo que al igual que la hipercolesterolemia familiar,
la formación de LDL oxidados gracias a que transporta la
debe diagnosticarse lo más pronto posible.
paraoxonase y contiene a la Apo A-I, Apo A-II, Apo A-IV y
Apo E. 3. La hipercolesterolemia común poligénica: Es la forma
más común de hipercolesterolemia primaria, se estima
– El HDL tiene propiedades antiinflamatorias, ya que inhibe
en 1/20. Aparece a partir de la tercera década de vida y el
la expresión de las proteínas de adhesión: (VCAM-1, ICAM-
mecanismo de transmisión genética es complejo y poco
1 y la E-Selectina) en las células endoteliales. Estas pro-
conocido, pues comprende múltiples anormalidades ge-
teínas de adhesión son fundamentales para la formación
néticas que interactúan con factores ambientales.
de aterosclerosis, ya que permiten el reclutamiento de
monolitos en la pared arterial. 4. Hipertrigliceridemia familiar: Es una dislipidemia rara
causada por un trastorno autosómico dominante carac-
– Normaliza la función endotelial.
terizado por elevaciones marcadas de triglicéridos (>
– Inhibe la expresión del factor tisular protrombótico de las 500mg/dl) producto bien de la mutación del gen de la
células endoteliales. lipoproteinlipasa o del gen de la Apo C-II52.

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 Hipertensión - CARDIOSUN

5. Disbetalipoproteinemia familiar ó hipercolesterole- Tipos de dislipidemia:

mia tipo III. Usualmente resulta de un defecto estruc-
Se distinguen 4 formas clásicas de presentación:
tural en la Apo E54 que conduce a una disminución en la
unión a los receptores hepáticos y periféricos de APOB/E, • Hipercolesterolemia aislada: elevación del LDL.
disminuyendo la captación hepática de las IDL o VLDL re- • Hipertrigliceridemia aislada: elevación de triglicéridos
manente y de los quilomicrones remanentes,
• Hiperlipidemia mixta: elevación del LDL y de TG
6. Hipoalfalipoproteinemia: Se hereda en forma autosó-
• HDL-C bajo aislado: disminución de HDL
mica dominante y cursa con niveles de HDL menores de
35 mg/dl, con valores en el rango de 20 y 29 mg/dL y un
elevado potencial aterogénico.
DESARROLLO DE LA
7. Exceso de lipoproteína (a) familiar. Los niveles eleva- ATEROESCLEROSIS:
dos de Lp (a) potencialmente pueden aumentar el riesgo
de enfermedad cardiovascular a través de sus efectos El endotelio restringe el movimiento de macromoléculas
protrombótico/antifibrinolítico. entre la sangre y la pared vascular La pérdida paulatina de
la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de ma-
Dislipidemias secundarias: cromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor
depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las
Hipercolesterolemia secundaria: lipoproteínas de baja densidad (LDL), iniciando el proceso de
1. Hipotiroidismo disfunción endotelial La hipertensión arterial, la diabetes, la
2. Diabetes mellitus dislipidemia producen cambios significativos en la permea-
bilidad endotelial
3. Embarazo
4. Drogas: glucocorticoides El flujo de LDL a través del endotelio se produce a favor del
5. Insuficiencia renal, síndrome nefrótico gradiente de concentración mediante un proceso de trans-
citosis que no está mediado por el receptor, potenciado por
Hipertrigliceridemia secundaria: ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que
1. Obesidad aumenta el gradiente de concentración) o la hipertensión
(que incrementa la permeabilidad endotelial).
2. Diabetes mellitus
3. Alcohol A través del endotelio se puede producir el transporte de
macromoléculas, como la LDL llevando al subendotelio el
4. Drogas: estrógenos, glucocorticoides, anticonceptivos colesterol que transporta. Las fuerzas que controlan flujo de
orales, diuréticos, betabloqueadores plasma que atraviesa el endotelio son los gradientes de pre-
5. La ingesta excesiva de carbohidratos simples sión hidrodinámica y osmótica, y el flujo de colesterol está
dominado por el gradiente de concentración a través de la
Disminución del HDL secundaria:
membrana y por el transporte convectivo debido al flujo de
1. Sedentarismo. plasma.
2. Tabaquismo.
Si bien el Colesterol transportado por el LDL se puede deposi-
3. Hipertrigliceridemia. tar en la íntima de la pared arterial, el HDL tiene la capacidad
4 Diabetes mellitus de retirar este colesterol, evitando la ateroesclerosis, y rea-
lizando el transporte reverso del colesterol hacia el hígado.
5. Insuficiencia renal
6. Drogas: progestinas, betabloqueadores, diuréticos, este- Cuando el endotelio se ve afectado por factores de agresión
roides anabólicos y corticosteroides. (hipertensión, diabetes, tabaco, etc.) se convierte en un en-
dotelio disfuncionante. Un endotelio sano produce radicales
7. Dietas muy bajas en grasas.

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 CARDIOSUN - Hipertensión

libres y los neutraliza con sus propios antioxidantes, cuando La segunda estapa de la ateroesclerosis es producto de un
se torna disfuncionante el endotelio, éste produce radicales ingreso no controlado de colesterol oxidado al interior de las
libres pero pierde la capacidad de neutralizarlos pues no pue- células espumosas que lleva, finalmente, al estallamiento o
de producir los antioxidantes. Al quedar los radicales libres a apoptosis de estas células como consecuencia del efecto
nivel de la pared arterial oxidan al colesterol que se encuentra citotóxico del oxicolesterol (colesterol oxidado), lo cual deter-
depositado en la íntima, y este colesterol oxidado ya no puede mina que el colesterol quede en el extracelular o el intersticio
ser fácilmente retirado por el HDL, pues no lo reconoce. El y siga generando una mayor respuesta inflamatoria dañan-
HDL está preparado para retirar el colesterol libre, pero no es do al endotelio lo que determinará una mayor presencia de
colesterol oxidado. De esta forma el colesterol en una pared radicales libres que oxidarán al colesterol, y este colesterol
arterial donde el endotelio es disfuncionante queda atrapado oxidado propicie un mayor daño endotelial lo cual cierra un
dando inicio al desarrollo de la ateroesclerosis. círculo vicioso Figura 5).

El colesterol oxidado es un elemento extraño y agresor en la Figura 5: Desarrollo del Pre-Ateroma

pared arterial, por lo tanto, el organismo a través de factores
quimiotácticos atrae a los monocitos (MCP-1) hacia la pared Ateroesclerosis Pre-Ateroma
del vaso. El endotelio de esta zona se transforma en una su-
perficie “pegajosa” como expresión de moléculas de adhesión 3. Adhesión y Migración
LDL-C
del monocito

que quedan expuestas (como las selectinas, inmunoglobuli- 1. Disfunción de

nas tipo VCAM-1, ICAM-1, ELAM) y los monocitos atraídos rue-

células endoteliales E-selectina

dan sobre esta superficie y si ellos se encuentran activados 7. Proliferación y

6. Proteína
quimiotáctil
O•2 O•H
2. Especies de
del monocito
tendrán en su superficie a las integrinas (beta-1, beta-2)
migración de célula radicales libres
muscular lisa (MCP-1)
Oxidación de LDL
LDL ox.

que finalmente fijan a la superficie endotelial al monocito.

5. Respuesta
inflamatoria
COLESTEROL 4. Formación de cél. espumosa
Una vez fijado el monocito por su propiedad de diapedesis EXTRA Monocitos-macrófagos

CELULAR
atraviesa el endotelio y va en busca del colesterol oxidado. Necrosis de
células APOPTOSIS
Una vez que el monocito ingresa al subendotelio cambia el espumosas

nombre a macrófago, el cual tiene por función ingerir las par-

tículas extrañas, que en este caso es el colesterol oxidado.
Por otro lado, a mayor colesterol oxidado se seguirá atra-
Esta primera etapa de la ateroesclerosis se denomina “Estría
yendo a más monocitos a la zona a través de los MCP-1 y,
Grasa”, y se caracteriza por tener el colesterol oxidado que se
por lo tanto, existirán más células espumosas las cuales es-
encontrará masivamente acumulado en el citoplasma de los
tallarán y el colesterol extracelular irá formando el núcleo
macrófagos dando una apariencia espumosa de allí el nom-
o “core” lipídico. Esta etapa se denomina “Pre-ateroma” de
bre de “células espumosas”, que no es más que el macrófago
Stary.
cargado de colesterol oxidado (Figura 4).
Posteriormente, este núcleo lipídico (que contiene a un con-
Figura 4: Desarrollo de la Estría Grasa
junto de macrófagos muertos, cargados de lípidos y a las
células multinucleadas con restos de macrófagos y lípidos)
Ateroesclerosis Estría Grasa
será cubierto por una cápsula que se produce gracias a la
3. Adhesión y Migración
presencia y emigración de células musculares lisas, pro-
venientes de la capa media de la pared arterial, que son
del monocito LDL-C

1. Disfunción de
células endoteliales E-selectina
atraídas también como parte de este proceso inflamatorio;
7. Proliferación y
6. Proteína
quimiotáctil del
O•2 O•H
2. Especies de
sólo que estas células musculares pierden su capacidad de
monocito (MCP-1)
migración de célula
muscular lisa
LDL ox.
radicales libres
Oxidación de LDL contracción y más bien se encargan de producir colágeno
5. Respuesta
inflamatoria intersticial, elastina, proteoglicanos entre otros elementos
que forman una cápsula que es el elemento fibroso alrede-
4. Formación de cél. espumosa
Monocitos-macrófagos dor del Núcleo Lipídico, y es el que proporciona resistencia
a la placa (Figura 6).

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 Hipertensión - CARDIOSUN

Figura 6: Desarrollo del Ateroma Figura 7: Tipos de ateromas. A) Vulnerable B) Estable

El Proceso Aterosclerótico: Desarrollo del Ateroma

Célula roja
HDL
LDL
Macrófago

Plaqueta

CORE

CAPSULA

De esta forma se desarrolla la última etapa de la ateroescle-

rosis que es el denominado ”Ateroma” propiamente dicho, el
cual se caracterizará por tener un núcleo o core lipídico y una
cubierta o cápsula que la rodea. El ultrasonido intravascular
o IVUS es una herramienta diagnóstica de carácter invasivo
que ofrece una visualización del ateroma, permitiendo eva-
luar la morfología, la severidad y extensión de la placa del
ateroma.

Se puede resumir que el proceso por el cual se forma un Ate-

roma pasa por tres estadíos: la estría grasa, el Pre-Ateroma
y el Ateroma propiamente dicho. Los trabajos de Stary de-
muestran que una placa de ateroma desarrollada tarda entre
diez a quince años en formarse, sin embargo dependerá de
los Factores de Riesgo Cardiovascular para que este proceso
se acelere o se retarde.

Por factores externos a la placa (hipertensión arterial, dia-

Tipos de placas ateromatosas:
betes, toxinas, entre otras) o por causas intraplacas (mayor
Los ateromas o placas ateroescleróticas se ubican en el colesterol oxidado), son atraídos los linfocitos y macrófagos
subendotelio, que es parte de la íntima de la pared arterial. al ateroma ocasionando una inflamación de la placa, la cual si
Constituido por un núcleo lipídico y una cápsula, y de acuerdo es vulnerable fácilmente se puede romper la cápsula.
a ello se tienen dos tipos de placas:
La placa rota o fisurada, deja expuesto el colágeno de la pa-
Placa Vulnerable o Inestable: Se caracteriza por tener una red arterial al torrente circulatorio, de tal forma que se de-
cápsula o cubierta delgada (<65 µm), y un núcleo lipídico sarrolla sobre esta superficie dañada, un trombo, el cual es
abundante (más de 40% del volumen total constituido por el responsable en la mayoría de los casos de los síndromes
lípidos)(Figura 7A). coronarios agudos (SICA). De acuerdo al tamaño del trombo
se producirá una obstrucción parcial de la luz ocasionando
Placa Estable: Es aquella que tiene una cápsula gruesa y un una Angina Inestable (SICA ST no elevado), o una obstrucción
núcleo lipídico pequeño (Figura 7B). total, conocido como SICA ST elevado (Figura 8).

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 CARDIOSUN - Hipertensión

Figura 8: Sindromes Coronarios Agudos.

A) Obstrucción parcial B) Obstrucción Total

El proceso de la ateroesclerosis es un proceso que puede ser muy lento su desarrollo o por estilos de vida desfavorables o por
factores de riesgo cardiovascular, puede ser precoz, ocasionando un SICA a los 30 años de edad.

El rol de la estatinas en la historia natural de la enfermedad ateroesclerótica desde su inicio hasta sus complicaciones (SICA),
es muy amplia, considerando que corrige el perfil lipídico alterado (hipercolesterolemia), revierte la disfunción endotelial, dis-
minuye la oxidación del LDL, posee un efecto antiinflamatorio y es un importante estabilizante de placa (Figura 9).

Figura 9: Papel de las estatinas en el desarrollo de la Ateroesclerosis

11
 Hipertensión - CARDIOSUN

HIPERCOLESTEROLEMIA Y La evidencia científica disponible acerca del papel que juega

la hipercolesterolemia en el proceso de la aterosclerosis y la
ATEROESCLEROSIS
enfermedad coronaria isquémica provienen sobre todo de
Desde su conocimiento como enfermedad, la investigación estudios epidemiológicos. Así tenemos que antes de 1987 se
de la ateroesclerosis ha necesitado cerca de cien años para consideraba la cifra de colesterol de 300 mg/dL como valor
entender su causa y buscar una terapia efectiva, la cual aún límite para definir hipercolesterolemia, y es a partir de dicho
no se ha completado de conocerse. Los primeros informes año en que el National Cholesterol Education Program (NCEP)
que relacionaron el colesterol con la ateroesclerosis fueron recomendó manejar un valor menor de 200 mg/dL como co-
escritos en 1910, cuando el químico alemán Adolf Windaus lesterol ideal y de 130 mg/dL para el LDL-Colesterol. (22)
(Premio Nobel de Química 1928) descubrió que las placas ate-
roescleróticas de la aorta tenían 25 veces más colesterol que
las aortas normales. Tres años más tarde, el patólogo ruso RESUMEN DE LA
Nikolai Anitschov alimentó conejos con puro colesterol, ge- GUÍA CONJUNTA ACC/AHA
nerando hipercolesterolemia y una severa ateroesclerosis de
la aorta en la Academia Militar Médica. En 1929, Macheboeuf 2018 PARA EL MANEJO DEL
realiza estudios de las grasas en el plasma y define a las li- COLESTEROL EN SANGRE
poproteínas como los transportadores de la grasa a través
de la sangre. La primera conexión genética entre colesterol Los 10 puntos más importantes para reducir el riesgo de la
y ataques cardíacos fue hecha en 1938 por el noruego Carl enfermedad Ateroesclerótica Cardiovascular a través del ma-
Müller, quien describió varias familias con elevados niveles nejo del colesterol, planteados por el profesor Scott M. Grundy
de colesterol y ataques cardiacos prematuros. John Gofman, son:
en el Laboratorio Donner (1948), describió la composición de
1. En todos los individuos, enfatice un estilo de vida sa-
las lipoproteínas y en 1955, en la Universidad de California,
ludable para el corazón en todo el curso de la vida. Un
separó las lipoproteínas por su densidad y fue el primero en
estilo de vida saludable reduce el riesgo de Enfermedad
plantear que los ataques cardiacos no sólo se correlacio-
Ateroesclerótica Cardiovascular (EASCV o ASCVD) en to-
naban con niveles altos de colesterol sino también con el
das las edades, no es costoso y es el método más efec-
colesterol contenido en las partículas de LDL y observó que
tivo. Según el profesor Valentín Fuster, de los 3 a los 6
los ataques cardiacos eran menores cuando el HDL se en-
años es la etapa más fundamental para la conducta que
contraba elevado. Joseph Goldstein y Michael Brown ganaron
tendrán de adultos. Captan muy rápidamente y pueden
el premio Nobel en 1985 por describir la relación entre LDL y
seguir lo que los padres creen que es importante. La ven-
la ateroesclerosis. En 1974, ellos ya habían encontrado que
tana de la oportunidad ocurre en esta edad.
el nivel de LDL depende de su respectivo receptor, así como
también demostraron que la hipercolesterolemia familiar es 2. En pacientes con enfermedad ateroesclerótica clínica,
consecuencia de un fallo genético en el funcionamiento del reduzca el colesterol de lipoproteínas de baja densidad
receptor LDL. Estas investigaciones fueron publicadas en la (LDL-C) con estatinas de alta intensidad o estatinas de
revista Cell en 1976 y años más tarde, en 1984, publicaron en máxima tolerancia para disminuir el riesgo de ASCVD.
la misma revista la descripción del gen del receptor del LDL Use la estatina de mayor tolerancia para reducir el nivel
humano. (20,21) de LDL en ≥50%.

La conexión epidemiológica entre colesterol y ateroesclero- 3. En pacientes con enfermedad ateroesclerótica de  muy
sis coronaria fue firmemente establecida por Ancel Keys de alto riesgo, use un umbral de  LDL de 70 mg / dl  (1.8
la Universidad de Minnesota, con el estudio de los 7 Países, mmol / L) para considerar la adición de no estatinas a
donde luego de un seguimiento de diez años en una población las estatinas. En pacientes con ASCVD de muy alto ries-
de 15 000 hombres, la incidencia de ataques cardiacos era go, es razonable agregar  ezetimibe  al tratamiento con
linealmente proporcional al nivel de colesterol. estatinas máximo tolerado cuando el nivel de LDL per-

12
 CARDIOSUN - Hipertensión

manece en ≥70 mg / dl (≥1.8 mmol / L), y si aún así no se 10. Evalúe la adherencia y el porcentaje de respuesta a los
controla agregar un inhibidor PCSK9. medicamentos para reducir el colesterol LDL y los cam-
bios en el estilo de vida con mediciones repetidas de lípi-
4. En pacientes con hipercolesterolemia primaria seve-
dos 4 a 12 semanas después del inicio de la estatina o el
ra (nivel de LDL ≥190 mg / dl [≥4.9 mmol / L]) sin calcular
ajuste de la dosis, se repite cada 3 a 12 meses según sea
el riesgo de ASCVD a 10 años, comience el tratamiento
necesario.
con estatinas de alta intensidad. Si el nivel de LDL sigue
siendo ≥100 mg / dl, es razonable agregar ezetimibe, y si Paciente de Muy Alto Riesgo: corresponde a un paciente
aún así no se controla agregar un inhibidor PCSK9. con múltiples eventos mayores de Enfermedad Cardiovas-
cular Ateroesclerótica (ASCVD) o 1 evento mayor de ASCVD y
5. En pacientes de 40 a 75 años con diabetes mellitus y
múltiples condiciones de Alto Riesgo.
un nivel de LDL de ≥70 mg / dl, iniciar estatinas de in-
tensidad moderada  sin calcular  el riesgo de ASCVD a Los eventos mayores de ASCVD son:
10 años. En pacientes con diabetes mellitus con mayor
- Sindrome coronario agudo reciente, en los 12 últimos me-
riesgo, especialmente en aquellos con múltiples factores
ses;
de riesgo o de 50 a 75 años de edad, es razonable usar
una estatina de alta intensidad para reducir el nivel de - Historia de infarto cardiaco,
LDL en ≥50%. - Historia de stroke isquémico o
6. En adultos de 40 a 75 años de edad evaluados para la pre- - Enfermedad arterial periférica)
vención primaria de ASCVD, merecen una discusión de
riesgo entre el médico y el paciente antes de comenzar el Condiciones de Alto Riesgo: corresponde a:
tratamiento con estatinas. - Edad ≥65 años,
7. En adultos de 40 a 75 años años de edad sin diabetes
- Hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH),
mellitus y con niveles de LDL ≥70 mg / dl (≥1.8 mmol /
L), a un riesgo de 10 años de ASCVD de ≥7.5%, comenzar - Revascularización coronaria previa fuera de los principa-
una estatina de intensidad moderada si una discusión les eventos de ASCVD,
de las opciones de tratamiento favorece terapia con
estatinas. - Diabetes mellitus,

8. En adultos de 40 a 75 años de edad sin diabetes mellitus - Hipertensión arterial,

y riesgo de 10 años del 7,5% -19.9% (riesgo intermedio),
- Enfermedad renal crónica con una tasa de filtración glo-
los factores que aumentan el riesgo favorecen el inicio
merular estimada de 15-59 ml / min / 1.73 cm2 ,
del tratamiento con estatinas.
- Fumador actual,
9. En adultos de 40 a 75 años de edad sin diabetes melli-
tus y con niveles de LDL ≥70 mg /dl - 189 mg / dl (≥1.8- - Persistente elevación de LDL (LDL ≥100 mg / dl a pesar del
4.9 mmol / l), con un riesgo ASCVD a 10 años de ≥7.5% tratamiento con estatinas y ezetimibe tolerados al máxi-
-19.9%, si se trata de una decisión sobre el tratamiento mo,
con estatinas es  incierto, considere medir el score de
calcio coronario (CAC). Si el puntaje CAC es cero, el tra- - Historia de insuficiencia cardiaca
tamiento con estatinas se puede suspender o retrasar,
Se establece tres categorías en las Estatinas, de acuerdo a la
excepto en los fumadores de cigarrillos, aquellos con dia-
intensidad de la reducción del LDL (Tabla 1) y son:
betes mellitus y aquellos con un historial familiar fuerte
de ASCVD prematura. 1. Baja intensidad, si la reducción es menor del 30%,

Una puntuación CAC de 1-99 favorece el tratamiento con 2. Intensidad media, si la reducción es de 30 a 49%,
estatinas, especialmente en los mayores de 55 años. 3. Alta intensidad, si la reducción es de > 50%%.

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 Hipertensión - CARDIOSUN

Tabla 1: Estatinas de acuerdo a su intensidad de acción

Tabla 2: Flujograma de Prevención Primaria

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 CARDIOSUN - Hipertensión

Tabla 3: Flujograma de Prevención Secundaria

ESTATINAS sea por sus efectos colaterales o porque los ensayos clínicos
mostraron que si bien se conseguía una disminución de los
Dentro de las drogas que se utilizan en la reducción de los eventos agudos coronarios, la patología de vesícula, cáncer
lípidos, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzi- y suicidio se había incrementado. Como consecuencia, el
ma A (HMG-CoA) reductasa, también denominados estatinas, riesgo versus beneficio no era lo suficientemente efectivo y
representan un importante avance en la terapia farmacoló- seguro como para hacer lineamientos estrictos. Fue recién
gica de las dislipidemias, por ser hasta el momento las más con el ingreso de las estatinas en el arsenal terapéutico hipo-
eficaces por su tolerabilidad, potencia y seguridad. lipemiante que nuestras actitudes sobre la enfermedad coro-
En 1976, Akira Endo, un científico japonés de Sankyo, descu- naria isquémica tuvieron un giro de ciento ochenta grados.
brió una sustancia producida por un hongo que podía blo-
TIPOS DE ESTATINAS
quear la síntesis de colesterol por inhibición de la enzima
HMG-CoA reductasa. Este descubrimiento llevó a la primera – Lovastatina: Natural (1987)
estatina. – Simvastatina: Derivado natural (1988)
Antes de finales de los ochenta, las alternativas para el tra- – Pravastatina: Derivado natural (1989)
tamiento de la dislipidemia estaban limitadas a dieta y dro- – Fluvastatina: Sintético (1993)
gas; estas últimas tenían muchas restricciones en su uso ya
– Atorvastatina: Sintético (1996)

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 Hipertensión - CARDIOSUN

– Cerivastatina: Sintético (1997) lesterol. La estructura química de cada estatina determi-

– Rosuvastatina: Sintético (2003) na la capacidad para unirse al sitio activo, y determina la
potencia de cada compuesto. A su vez, este bloqueo de la
– Pitavastatina: Sintética (2005) síntesis de colesterol conduce a un incremento de una pro-
Mecanismo de acción teasa (SREBP) que se encarga de liberar proteínas regula-
doras del retículo endoplasmático nuclear lo que determina
Las estatinas se unen de manera covalente Inhiben a la una producción de receptores de LDL en las membranas de
HMG-CoA reductasa hepática y la inhiben parcialmente, lo los hepatocitos y el consiguiente retiro del colesterol-LDL
que causa una disminución en el contenido celular de co- de la sangre.

Figura 10: Mecanismo de Acción de las Estatinas

Efecto hipolipemiante de las Estatinas Los efectos hipolipemiantes rápidamente han sido desplaza-
– Reduce los niveles de LD en 18–55% dos a un segundo plano, en muchos casos, debido a los de-
nominados efectos pleiotrópicos o efectos no lipídicos de las
– Reduce los niveles de triglicéridos en 7–30%
estatinas, que engloban a su acción de protección y reversión
– Eleva los valores de HDL en 5–15% de la disfunción endotelial, efectos antioxidantes y antiinfla-
matorios, que propician un claro mecanismo que contribu-
Efectos Pleitrópicos de las Estatinas ye a la estabilización de una placa de ateroma. Cuando una
placa se inflama, se fisura y se complica, lo que genera una
El zoológo alemán Ludwig Hermann Plate acuñó el tér- respuesta de trombosis a dicho nivel, el cual puede ser de
mino pleotropismo en 1910, que deriva del griego  pleio- obstrucción parcial (angina inestable) o una obstrucción to-
trop (pleio, «más numeroso», y  trop, «cambio») y significa tal (síndrome coronario agudo con ST elevado). “Vivimos con
«que afecta a más de una característica». Los efectos pleo- nuestros ateromas; sin embargo, un trombo nos puede llevar
trópicos de las estatinas serían los no atribuibles a la reduc- a la muerte”, es una frase muy utilizada que explica el proce-
ción del cLDL. so de la ateroesclerosis.

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 CARDIOSUN - Hipertensión

Tabla 4: Propiedades farmacocinéticas de las estatinas

Administración Se describe un incremento de transaminasas hepáticas (tres

veces el límite superior normal) entre 0,5 a 2%; no es claro
El pico de actividad de la HMG-CoA reductasa ocurre alrede-
si representa una hepatotoxicidad verdadera y si causa una
dor de la medianoche; la eficacia es levemente mejor cuando
insuficiencia hepática. Sin embargo, los niveles de TGO/TGP
se administra la estatina en la noche, excepto con rosuvas-
deberán ser obtenidos inicialmente, a las 12 semanas de tra-
tatina y atorvastatina que, por su vida media larga, efectúan
tamiento y anualmente.
la reducción lipídica independientemente de la hora de su
administración. Debido a que el efecto hipolipemiante es Elevaciones menores en los niveles de transaminasas (<3 ve-
entre las dos a cuatro semanas, el perfil lipídico debería ser ces el límite superior) deberán ser revaluadas en dos a seis
solicitado después de cuatro a seis semanas de tratamiento. semanas. Estas elevaciones son usualmente transitorias y no
Si los permanecen altos, la dosis deberá ser ajustada y repetir es necesario suspender el tratamiento. Si el nivel de las tran-
un nuevo perfil lipídico en cuatro a seis semanas. saminasas es tres veces mayor al nivel basal, la prueba debe-
rá ser repetida; si se mantiene alto, la terapia con estatinas
deberá ser descontinuada y el nivel de transaminasas será
Efectos adversos revaluado en 14 días. Cuando los niveles se han normalizado,
la terapia con estatinas puede usualmente ser reiniciada a
Las estatinas son bien toleradas, con infrecuentes y reversi- una dosis menor o con una estatina diferente.
bles efectos adversos. En grandes estudios controlados con
placebo, la frecuencia de eventos adversos fue similar a pla- La toxicidad muscular aún es menos común que la hepato-
cebo (2 a 3%), aunque raramente han sido reportados rabdo- toxicidad en pacientes en terapia con estatinas. Sin embargo,
miolisis, insuficiencia renal aguda y muerte, usualmente han raros casos de rabdomiolisis, mioglobinuria, insuficiencia
sido con uso concomitante de fibratos, agentes antimicóticos renal aguda o muerte han ocurrido. En estos casos, la ele-
(derivados de azoles), ciclosporina o macrólidos. vación de creatinquinasa (CK) es el mejor indicador de la

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 Hipertensión - CARDIOSUN

miopatía asociada a estatinas, son típicamente elevaciones dL con el uso de pravastatina 40 mg al día versus una terapia
de 10 a 40 veces lo normal. Esta catastrófica complicación más agresiva que lleve el LDL-Colesterol a 70 mg/dL con el
es usualmente asociada con uso concomitante de fibratos, uso de atorvastatina; como conclusión, se demostró en for-
agentes antimicóticos (derivados de azoles), ciclosporina o ma incuestionable que en aquellos pacientes con síndrome
macrólidos. Si se sospecha de miopatía, se deberá solicitar coronario agudo, una terapia hipolipemiante agresiva con
CK y si el valor es >10 veces el valor normal, la estatina deberá atorvastatina proporciona una mayor protección en muertes
inmediatamente ser suspendida. La frecuencia de este efec- o eventos cardiacos mayores que un régimen estándar. Este
to adverso es de 0,1%. último estudio permitió demostrar que las estatinas eran la
alternativa lógica y segura, ya no sólo en prevención prima-
ria o secundaria, sino en el mismo evento agudo coronario
Estudios clínicos con estatinas y abrió un nuevo campo que demostró que “cuanto menos
LDL-Colesterol, mejor”.
Los estudios del 4S y CARE permitieron el uso de las estatinas
en el campo de la prevención secundaria mientras que los En el estudio TNT (Treating to New Targets) se evaluó si una
estudios WOSCOPS y AFCAPS/Tex-CAPS ampliaron la utilidad terapia hipolipemiante agresiva con atorvastatina 80 mg/día
de este grupo farmacológico de los hipolipemiantes en pre- brindaba mayor protección para los eventos cardiovasculares
vención primaria. El estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Re- que con dosis bajas de dicha estatina en pacientes con en-
duction with Aggressive Cholesterol Lowering) fue el primero fermedad coronaria isquémica. Según el estudio se observó
en demostrar que la reducción precoz, rápida e intensa del que existía una reducción del 22% en el brazo de dosis alta
colesterol con atorvastatina puede disminuir la recurrencia de atorvastatina en lo que respecta a muertes por enferme-
temprana de eventos isquémicos en pacientes con angina dad cardiaca, infartos al miocardio no fatal, stroke fatal y
inestable o en infarto no Q. Posteriormente, el estudio PRO- no fatal, en comparación con una dosis de 10 mg diarios de
VE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection atorvastatina. Permitiendo así visualizar que una reducción
Therapy) comparó el tratamiento hipolipemiante estándar de lineal entre el descenso del LDL-Colesterol y la disminución
disminución del LDL-Colesterol a un aproximado de 100 mg/ del riesgo (Figura 11).

Figura 11: Estudios clínicos con Estatinas

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 CARDIOSUN - Hipertensión

Otro estudio importante es el Estudio Anglo-Escandinavo mg de atorvastatina, iniciando el tratamiento hipolipemiante

sobre los Eventos Cardíacos (ASCOT, Anglo-Scandinavian dentro de los 10 días posteriores al episodio agudo; el valor
Cardiac Outcomes Trial), el cual tuvo un subgrupo en donde basal de LDL era 106 mg/dl, y la estatina de alta potencia lo
se realizó un ensayo a doble ciego y controlado con placebo, redujo a 62 mg/dl de media (frente a 95 mg/dl en el grupo de
sobre un agente reductor de los lípidos (Atorvastatina) en una pravastatina). El estudio se había diseñado para demostrar la
submuestra de los pacientes hipertensos estudiados (LLA, no inferioridad de la pravastatina; no se cumplieron los crite-
lipid-lowering arm). En este brazo del estudio se comparó los rios de equivalencia, pero sí se demostró la superioridad de
efectos de atorvastatina administrada en una dosis de 10 mg atorvastatina en el objetivo primario, con un reducción del
contra los efectos de placebo sobre el resultado combinado riesgo relativo del 16%
de infarto miocárdico (IM) no fatal (incluyendo al IM silente) y
en la enfermedad coronaria fatal en pacientes hipertensos
con niveles de colesterol total < 6,5 mmol/L (< 250 mg/dL); TERAPIAS COMBINADAS
buscando analizar si el tratamiento combinado de drogas
antihipertensivas (amlodipino vs. betabloqueador) y un hi- En la actualidad y basado en las evidencias de múltiples en-
polipemiante en pacientes hipertensos reducía los eventos sayos clínicos, se busca disminuir drásticamente los niveles
isquémicos. Este estudio demostró beneficio de tratar ele- de LDL, lo cual afianza cada vez más la afirmación que “cuan-
vaciones leves de colesterol total añadido al tratamiento an- to más bajo el LDL, mejor”.
tihipertensivo.
El tiempo que se viene utilizando las estatinas ha dado una
El estudio CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Stu- seguridad en la terapia hipolipemiante, que ha permitido al-
dy) fue un estudio multicéntrico, randomizado, de preven- canzar niveles de LDL entre 70 y 80 mg/dL. En comparación al
ción primaria en pacientes con diabetes tipo II y factores uso de estatinas en dosis bajas, un tratamiento más agresivo
de riesgo adicionales (tabaco, hipertensión arterial, retino- tiene un impacto beneficioso adicional en el paciente corona-
patía, micro- o macroalbuminuria), con un nivel de LDL <160 rio, debido a que no sólo corrige la dislipidemia, sino también
mg/dL. Este estudio incluyó a 2838 pacientes en quienes estabiliza las placas de ateromas, y evita la progresión de las
se evaluó la importancia de añadir atorvastatina 10 mg al lesiones ateromatosas; incluso, las últimas evidencias mues-
día en la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, la tran que producen una regresión de la placa. Sin embargo; a
investigación tuvo que detenerse a los dos años debido a pesar de la eficacia establecida con estatinas, el número de
la magnitud del beneficio de atorvastatina en los objetivos pacientes que consiguen las metas y logran mantenerlas es
primarios (eventos cardiovasculares mayores, incluyendo subóptimo, y la titulación de la dosis con estatinas está limi-
stroke). Este estudio sugirió que el criterio para iniciar la tado por el incremento de los efectos adversos, tales como la
terapia con estatinas en diabéticos no se debe basar en el miopatía y la hepatotoxicidad, es por ello que resulta necesa-
nivel de LDL, sino en el riesgo global para desarrollar enfer- rio establecer terapias combinadas.
medad cardiovascular.

En el estudio MIRACL, publicado en 2001, la dosis de atorvas-

tatina de 80 mg frente a placebo demostró una reducción Combinación de estatinas con
significativa de episodios isquémicos en las primeras 16 se- Ezetimiba
manas cuando se iniciaba precozmente el tratamiento hipo-
lipemiante, entre 24 y 96 h tras el síndrome coronario agudo A través de esta asociación se buscan dos resultados: En pri-
(SCA), independientemente de las cifras de LDL, cuyos valores mer lugar, mantener o disminuir la dosis de estatinas a fin de
medios basal y final eran 124 y 72 mg/dl (reducción media del no propiciar los efectos adversos y en segundo lugar, actuar
42%). sobre las dos fuentes básicas de colesterol en el organismo:
la síntesis endógena producida en el hígado y la que se ge-
También en pacientes con SCA se llevó a cabo el estudio nera por la absorción a nivel intestinal del colesterol, el cual
PROVE-IT, que comparó 40 mg de pravastatina frente a 80
incluye tanto el colesterol de la dieta como el biliar.

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 Hipertensión - CARDIOSUN

Figura 12: Comparación de duplicar la dosis de una estatina versus combinar con Ezetimiba

Cuando se asocia atorvastatina con ezetimibe a dosis baja, se de 12 semanas, reportaron que 10 mg/día de ezetimibe combi-
puede reducir entre el 51 y el 56% de LDL. En estudios clínicos nados con 10 mg/día de atorvastatina tienen el mismo efecto
doble ciego publicados por Ballantyne y colaboradores con de reducir LDL que una dosis de 80 mg/día de atorvastatina
628 pacientes, con LDL de 145 a 250 mg/dl, en un seguimiento (Figura 13).

Figura 13: Estudio Ballantyne: Atorvastatina versus Ezetimibe/Atorvastatina

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 CARDIOSUN - Hipertensión

En el estudio TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezeti- ≤4,1 mmol/l y un riesgo de moderado a alto de enfermedad
mibe Add-On to Atorvastatin in Patiens with Hypercholeste- coronaria, por 4 semanas. La combinación fue significativa-
rolaemia), se comparó Ezetimiba/Atorvastatina 10/20 mg con mente más eficaz que la duplicación de la dosis de atorvasta-
Atorvastatina 40 mg en 184 pacientes con LDL >2,6 mmol/l y tina a 40 mg (Figura 14).

Figura 14: Estudios TEMPO y EZ-PATH

En el estudio EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus En el estudio multicéntrico PRECISE-IVUS, donde evaluaron a
Atorvastatin Titration in Achieving Lower C-LDL Targets in 202 pacientes con un seguimiento por 12 meses, a quienes
Hypercholesterolaemic Patients), se incluyeron a 556 pacien- se les realizó cinecoronariografía e IVUS. Se concluyó que la
tes con riesgo cardiovascular alto que presentaban un nivel terapia combinada de Ezetimibe/Atosvatatina fue superior a
de C-LDL >1,8 mmol/l y ≤4,1 mmol/l. Se comparó Ezetimibe/ la monoterapia con Atorvastatina en la reducción de la pla-
Atorvastatina 10/40 versus 80 mg de Atorvastatina, por 6 se- ca ateromatosa. El IVUS mostró una diferencia, entre los dos
manas. Se concluyó que la terapia combinada fue mejor que grupos, de (-1.538%; IC 95%: -3.079% a 0.003%) a favor del
Atorvastatina 80 mg sola (Figura 14). grupo combinado.

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 Hipertensión - CARDIOSUN

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