METABOLISMO Y EXCRECION DE LOS FARMACOS

Metabolismo de los farmacos

Conjunto de modificaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo por
la acción de diferentes enzimas.
Metabolismo: procesos a los que se somete el fármaco, fundamentalmente en el
hígado. CONJUNTO DE REACCIONES BIOQUIMICAS QUE PRODUCEN
MODIFICACIONES SOBRE LA ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS FARMACOS.
ESTAS MODIFICACIONES PUEDEN PRODUCIR METABOLITOS ACTIVOS,
METABOLITOS INACTIVOS O PRODUCTOS METABOLICOS CON UNA
ACTIVIDAD DISTINTA AL FARMACO ORIGINAL.
El metabolismo de los fármacos provoca la activación o inactivación del
fármaco y por lo tanto tendrá consecuencias directas sobre sus efectos en el
cuerpo humano.
El metabolismo podrá verse afectado por una serie de condicionantes, entre los
que están la edad, los inductores e inhibidores enzimáticos y los factores
patológicos.
El metabolismo de los fármacos es una de las fases clave de la farmacocinética
de un medicamento, ya que determina su inactivación o activación y por lo tanto
sus efectos.
El metabolismo o la biotransformación con frecuencia implica la inactivación del
compuesto original, pero hay situaciones en las que algunos metabolitos son igual
de activos o incluso más que el compuesto original lo que puede producir
prolongación de los efectos, otras veces el resultado del metabolismo son
metabolitos tóxicos.
Incluso en ocasiones, el metabolismo origina la transformación de sustancias
inactivas en sustancias activas. Hablamos en ese caso de profármacos
(fármacos inactivos que se activan tras metabolizarse).

EN QUÉ ÓRGANOS SE PRODUCE EL METABOLISMO DE UN FÁRMACO

El principal órgano donde tiene lugar el metabolismo es el hígado, aunque también
tienen capacidad metabólica otros órganos como los pulmones, el riñón o la propia
sangre.
En el hígado, el hígado trabaja de forma constante para su biotransformación. Es
decir, un conjunto de reacciones que le permiten modificar la estructura química
de estas sustancias, aumentando su hidrosolubilidad para, posteriormente,
removerlas.

el metabolismo puede tener lugar mediante dos tipos de reacciones:

1. Las reacciones de fase I que incluyen reacciones de oxidación, reducción
e hidrólisis destinadas a convertir las sustancias que van a ser eliminadas
en más polares y más hidrosolubles. De todas ellas las más utilizadas por
los fármacos son las de oxidación y el sistema más utilizado es el sistema
oxidativo de microsomas hepáticos denominado citocromo P450. Este
sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas.
El proceso de oxidación, en ocasiones, origina radicales libres que son
tóxicos para las células. En la especia humana se han identificado entre 25
y 30 citocromos P450. Se nombran con el prefijo CYP seguido de un
número que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un
número que señala la forma individual. Las tres principales familias
implicadas en el metabolismo hepático de los fármacos son la CYP1, CYP2
y CYP3 y las formas más usadas son CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones
de reducción e hidrólisis son menos frecuentes.
2. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el
fármaco procedente de la fase I se acopla a un sustrato con lo que aumenta
de tamaño y puede ser eliminado más fácilmente. Requiere aporte de
energía y pueden intervenir diversas sustancias.
Los fármacos utilizan las mismas rutas y sistemas metabólicos que las sustancias
endógenas, lo que en ocasiones puede llevar a situaciones de competición por
metabolizarse.
Aunque lo habitual es que los fármacos pasen por las fases I y II de forma
secuencial, es también posible que sólo pasen por la fase I o sólo por la II o
incluso que pasen primero por la fase II y luego por la I. También hay que tener en
cuenta que hay fármacos que se eliminan de forma activa sin ser metabolizados.
Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo
tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no
secuencial.
Otro concepto de las faces
Fases del metabolismo
El metabolismo de los fármacos ocurre en dos fases, las cuales pueden darse de
formas independientes, juntas o alternadas.

Fase 1

En esta involucra los CYPs o sistema de citocromos P-450, un sistema enzimático

que se encuentra en el hígado y que cataliza la oxidación de muchos fármacos.

El metabolismo de fase I convierte un fármaco principal en metabolitos

polares activos,
Estas enzimas pueden ser inducidas o inhibas por muchas variedades
de medicamentos y sustancias, lo cual puede provocar reacciones
farmacológicas en las que una droga potencia su toxicidad o reduce el efecto
terapéutico de otra.
 Entre otras cosas, cabe mencionar que este sistema de citocromos
(CYP) es esencial para el transporte de energía química de los seres
vivos y para mantener la homeostasis.
 Su capacidad metabólica se reduce durante la vejez producto de la
disminución del tamaño y flujo sanguíneo que ocurre en el hígado.

Fase 2

La reacción más importante de la fase 2 es la formación de  glucurónidos y, de

hecho, es la única que se lleva a cabo en el sistema de enzimas microsomales del
hígado.

FASE II convierte el fármaco principal en metabolitos polares inactivos.

 Los glucurónidos se secretan y, tras cumplir su función, son eliminados a

través de la orina.
 Se producen reacciones sintéticas como la conjugación con una sustancia
endógena. Por ejemplo: la glutamina, el sulfato o glicina.
  Los metabolitos que se forman en esta fase por reacciones sintéticas son
más solubles en agua y, por lo tanto, pueden ser excretados en la orina
o bilis con más facilidad.
 El envejecimiento no afecta la formación de glucurónidos. Sin embargo, en
los neonatos su conversión es lenta y puede acarrear efectos graves.

Factores que afectan al metabolismo de un fármaco

Múltiples factores pueden afectar al metabolismo, entre los más habituales están:
 Edad: especialmente importante en las etapas extremas de la vida, los
sistemas inmaduros de los neonatos y de los recién nacidos provocan que
el metabolismo de algunas sustancias no se produzca como en el adulto.
Los mecanismos de biotransformación en los ancianos son también
imperfectos y pueden aparecer fenómenos de toxicidad. El flujo hepático
desciende con la edad a partir de los 25 años.
 Inductores enzimáticos: son fármacos o sustancias que aumentan la
actividad metabolizante. Esta inducción se lleva a cabo fundamentalmente
en el hígado, pero puede desarrollarse en otros sistemas. La mayoría de las
veces las sustancias se comportan como inductores de su propio
metabolismo, esto puede llevar a fenómenos de tolerancia. Un inductor
puede afectar a una o varias formas de citocromo P450. Las
consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas, si el
metabolismo da lugar a metabolitos inactivos, la inducción origina una
disminución de la intensidad o la duración del efecto del fármaco, si se
suprime el inductor de forma brusca, en estos casos, se puede producir
toxicidad. Si el metabolito es la forma activa del fármaco, la inducción
puede provocar un aumento de la actividad y si el metabolito es tóxico la
inducción aumenta la toxicidad. Existe la posibilidad de tratar con
inductores enfermedades causadas por inmadurez del sistema
microsomial hepático. Por último, conviene señalar, que algunos
contaminantes ambientales, sustancias presentes en la dieta y ciertos
productos químicos son inductores enzimáticos importantes. El alcohol es
un inductor importante.
 Inhibidores enzimáticos: Un fármaco puede reducir o inhibir el
metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por sistemas
enzimáticos comunes. Generalmente se trata de inhibición competitiva. La
consecuencia clínica de la inhibición, será un incremento de la semivida del
fármaco cuyo metabolismo es inhibido lo cual puede conducir a un
 incremento de su actividad farmacológica. Se conocen pocas sustancias
que tengan un efecto inhibidor prolongado y acusado y ninguna tiene
utilidad clínica. El metabolismo microsomial es también inhibido por
algunas sustancias como el monóxido de carbono y algunos agentes
hepatotóxicos.
 Factores patológicos: generalmente se trata de enfermedades hepáticas
que provocan alteraciones en el flujo sanguíneo hepático o en la capacidad
metabólica o ambas y que afectan de forma diferente según el fármaco del
que se trate.
Factores que alteran la eliminación de los fármacos
1. Características individuales
Dotación genética
Sexo
Edad
Recién nacido prematuro y a término
Niño
Anciano
Hábitos dietéticos
Otros hábitos
Ejercicio físico
Ingesta de alcohol
Hábito de fumar
Embarazo
2. Factores ambientales
Ritmos circadianos
Exposición ambiental
3. Factores patológicos
Obesidad
Enfermedad renal
Enfermedad hepática
Insuficiencia cardíaca
Enfermedad tiroidea
Alteraciones en la unión a proteínas de fármacos con eliminación restrictiva
4. Interacciones
Inducción enzimática
Inhibición enzimática
Competición por el transporte activo renal
Cambios del pH urinario

Excreción de los farmacos

Excreción: Eliminación del fármaco a través de la orina, heces, sudor, saliva,

respiración, lagrimas, semen, leche materna
Todos los medicamentos son finalmente expulsados o eliminados del organismo.
Pueden ser eliminados después de haber sido modificados químicamente
(metabolizados), o bien pueden eliminarse intactos. La mayoría de los fármacos,
especialmente los hidrosolubles y sus metabolitos, son eliminados en mayor
medida por los riñones con la orina. Por lo tanto, la dosificación del fármaco
depende sobre todo de la función renal. Algunos medicamentos se eliminan
siendo excretados en la bilis (líquido amarillo verdoso secretado por el hígado y
almacenado en la vesícula biliar).
Eliminación de fármacos por la orina
Varios factores, incluidas ciertas características del fármaco, afectan a la
capacidad excretora de los riñones. Para que sea excretado por la orina, un
fármaco o un metabolito deben ser hidrosolubles y no estar demasiado unidos a
las proteínas del torrente sanguíneo. La proporción en que los riñones excretan
algunos fármacos puede verse afectada por la acidez de la orina, que depende de
la dieta, de los fármacos y de los trastornos renales. En el tratamiento por
intoxicación con algunos fármacos y con el fin de aumentar su excreción, se
modifica la acidez de la orina administrando por vía oral antiácidos (como el
bicarbonato sódico) o sustancias acidificantes (como el cloruro amónico).
La capacidad de los riñones para excretar fármacos depende también de lo
siguiente
 Flujo de orina
 La circulación sanguínea a través de los riñones
 El estado general de los riñones
La función renal puede verse afectada por muchas enfermedades (especialmente
por la hipertensión arterial, la diabetes y las infecciones renales recurrentes), por
la exposición a altas concentraciones de productos químicos tóxicos y por los
cambios relacionados con el envejecimiento. A medida que la persona va
haciéndose mayor, la función renal se va deteriorando lentamente. Por ejemplo, la
eficacia renal para la excreción de fármacos en una persona de 85 años de edad
es de aproximadamente la mitad que la de una persona de 35 años.
En las personas cuya función renal está disminuida, la dosis habitual de un
fármaco que se elimina principalmente por los riñones puede resultar excesiva y
causar efectos adversos. Por lo tanto, los médicos suelen dosificar el fármaco en
función del grado de disminución de la función renal de la persona. Aquellas
personas con insuficiencia renal requieren dosis más bajas que las que tienen una
función renal normal.
Los profesionales de la salud tienen diferentes maneras de estimar la pérdida de
función renal. A veces hacen su estimación considerando solo la edad de la
persona. Sin embargo, pueden obtener una estimación más precisa de la función
renal basándose en los resultados de pruebas analíticas que miden el nivel de
creatinina (un producto de desecho) en sangre y, a veces, en orina. Utilizan estos
resultados para calcular la efectividad con que la creatinina es eliminada del
organismo (un proceso denominado depuración o aclaramiento de creatinina, el
cual refleja el estado de funcionamiento de los riñones.

La velocidad de excreción renal de los fármacos varia notablemente:

• la sangre tras un tránsito Penicilina es eliminada casi por completo de único
a través del riñón.
• Diacepam presenta una eliminación extremadamente lenta.

Excreción de fármacos por la bilis

Algunos fármacos pasan por el hígado inalterados y son excretados con la bilis.
Otros son convertidos en metabolitos en el hígado antes de que sean excretados
con la bilis. En ambas situaciones la bilis entra en el tracto gastrointestinal, y a
partir de ahí los fármacos son eliminados con las heces o bien son reabsorbidos
en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, reciclados.
Si el hígado no funciona con normalidad, y si el fármaco se elimina principalmente
por metabolismo hepático, deberá ajustarse la dosis del fármaco. Sin embargo, no
existen procedimientos simples, similares a los que se utilizan para valorar la
función renal, que permitan establecer la capacidad del hígado para metabolizar (y
en consecuencia eliminar) los fármacos.
Algunos fármacos por excreción biliar:
• Ampicilina
• Cloranfenicol
• Doxiciclina
• Metronidazol
• Hidrocortisona
• Rifampicina
• Testosterona
Otras formas de eliminación de los fármacos
Algunos fármacos se eliminan a través de la saliva, del sudor, de la leche materna
y del aire espirado. La mayoría son excretados en pequeñas cantidades. La
excreción de los fármacos en la leche materna solo es relevante en la medida en
que el fármaco puede afectar al lactante. La forma principal en que se eliminan los
anestésicos inhalados es a través del aire espirado.
Excreción salival •
Los fármacos y metabolitos que son excretados por la saliva lo hacen a favor de
los procesos de secreción salival. • Importancia cuantitativa escasa, pues la mayor
parte el fármaco secretado es reabsorbido en el tubo digestivo.
Algunos factores pueden alterar el paso de un fármacos a la saliva: pH salival,
flujo salival, volumen de saliva obtenido, concentración de proteínas en saliva,
momento de la obtención de la muestra, etc.
Excreción por la leche
Los fármacos y sus metabolitos son también eliminados a favor de los procesos de
secreción láctea.
Posibilidad de transferir fármacos al lactante y producir reacciones adversas
debido a su menor peso y a su menor capacidad de eliminar y metabolizar
fármacos.
Excreción Pulmonar
La excreción pulmonar es importante para anestésicos generales inhalatorios y
otros compuestos que se administran por vía inhalada.

Existen fármacos que no se metabolizan, como es el caso de la penicilina, que se

excreta del organismo tal cual entra. Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES)
se excretan en 98% sin alteración y los salicilatos pueden sufrir algún grado de
glucoronidación.

SUSTANCIAS ENDOGENAS
La sustancia que, como las hormonas o los neurotransmisores, se produce en el
cuerpo de forma natural.
GLUCURONIDO
La glucuronidación, es la conversión de compuestos químicos en glucurónidos, es
un método que los metabolismos animales usan para ayudar en la excreción de
sustancias tóxicas, fármacos u otras sustancias que no se pueden utilizar como
una energía de origen. El ácido glucurónico está unido mediante un enlace
glucosídico a la sustancia, y el glucurónido resultante, que tiene una mayor
solubilidad en el agua que la sustancia original, es finalmente excretado por los
riñones.
Las enzimas que esconden el enlace glucosídico de un glucurónido se llaman
glucuronidasas.
ENZIMAS MICROSOMALES
Las drogas se metabolizan en el hígado usando varios procesos enzima-
catalizados. Estas enzimas se refieren colectivamente como el sistema
microsomal hepático de la enzima, y están generalmente presentes en el retículo
endoplásmico de hepatocitos.
Metabolito
Es cualquier sustancia producida durante el metabolismo (digestión u otros
procesos químicos corporales).
El término metabolito también se puede referir al producto que queda después de
la descomposición (metabolismo) de un fármaco por parte del cuerpo.