[REV. MED. CLIN.

CONDES - 2017; 28(4) 610-616]

CÁNCER HEREDITARIO DE TIROIDES,

SÍNDROMES ASOCIADOS Y ESTUDIO
GENÉTICO
HEREDITARY THYROID CANCER, ASSOCIATED SYNDROMES AND GENETIC TESTING

DRA. CAROLINA LETELIER (1) (2)

(1) Endocrinología. Departamento de Medicina Interna, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.
(2) Instituto Nacional del Cáncer. Santiago, Chile.

Email: [email protected]

RESUMEN of medullary thyroid cancer are hereditary when in

El cáncer de tiroides puede tener una predisposición non-medullary thyroid cancer the reported prevalence
familiar y puede ocurrir en el contexto de sindromes varies from 2.5 to 11%.
hereditarios o como tumor aislado. Even though the familial thyroid cancer is rare, it is
Para estudiarlo debemos separarlo en cáncer medular y essential to detect these patients. Detection would let us
no medular de tiroides según su origen histológico, ya que study the patient`s relatives and be able to do an early
su comportamiento tumoral y características clínicas, diagnose on them. This could allow to prevent cancer
etiológicas y genéticas son muy diferentes. development and treatment before metastasis occur.
En cáncer medular de tiroides el 25% de los casos son
hereditarios, mientras que en cáncer de tiroides no Key words: Medullary thyroid cancer, hereditary
medular se estima que existe un componente hereditario syndromes, familial thyroid cancer.
en un 2.5 a 11% de los casos.
A pesar de que la forma familiar del cáncer de tiroides es
poco frecuente, es de gran importancia poder detectar INTRODUCCIÓN
a estos pacientes y así estudiar a sus parientes y El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente
eventualmente prevenir el desarrollo de un cáncer en ellos y su incidencia ha aumentado en todo el mundo, aunque la
o detectarlo antes de la aparición de metástasis. mortalidad por esta causa se ha mantenido estable (1).

Palabras Clave: Cáncer medular tiroides, sindromes El cáncer de tiroides se puede originar a partir de dos líneas
hereditarios, cáncer familiar de tiroides. celulares: de las células parafoliculares o células C, de donde
deriva el cáncer medular de tiroides (CMT), y de las células
foliculares derivan el cáncer papilar y folicular de tiroides, los
SUMMARY que agruparemos en cáncer no medular de tiroides (CNMT)(2).
Thyroid cancer could have a familial susceptibility and
may occur as hereditary syndromes or as isolated tumor. Debemos destacar que el CNMT es mucho más frecuente que
They classified as medullary and non-medullary el CMT y da cuenta del 95% de los casos de cáncer de tiroides.
thyroid cancer according to the histological origin since Ambos pueden ocurrir en forma esporádica o hereditaria. Nos
the tumor behavior,clinical characteristics, etiology enfocaremos en las formas hereditarias, sus características
and genetics are very different. Approximately 25% principales y su estudio genético.

Artículo recibido: 31-05-2017

610 Artículo aprobado para publicación: 26-06-2017
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CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES (CMT) El proto-oncogén RET codifica para un receptor transmem-
El cáncer medular de tiroides es un tumor neuroendocrino brana de la familia tirosinakinasa involucrado en crecimiento,
agresivo que se origina en las células C o parafoliculares tiroi- diferenciación y migración de los tejidos en desarrollo. En
deas y se caracteriza por la producción de calcitonina. contraste con muchos otros síndromes hereditarios, las
mutaciones de gen RET en los síndromes asociados a CMT son
El 5 a 10% de los cánceres de tiroides son medulares. activantes o con “ganancia de función” en la proteína codi-
ficada. Estas mutaciones autosómicas dominantes del gen
El pilar terapéutico de este cáncer es la cirugía y su pronós- RET están presentes en todas las células, incluidas las células
tico está dado principalmente por el estadio tumoral y el germinales.
adecuado tratamiento quirúrgico inicial.
Takahashi descubrió el oncogén RET (RE-arranged during
El 25% de los casos de CMT corresponde a tumores heredita- Transfection) en 1985 y luego, en menos de una década sus
rios asociados a Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (NEM2) siguientes observaciones concluyeron que un porcentaje no
o a Cáncer Medular Familiar (CMF), todos ellos heredados en despreciable de los pacientes con NEM2A, NEM2B y CMF
forma autosómica dominante. tenía mutaciones germinales del gen RET y muchos de los
CMT esporádicos tenían mutaciones somáticas de RET(7).
Mutaciones del proto-oncogén RET ubicado en el cromosoma
10q11.2 son las responsables de estos síndromes hereditarios (3). Mutaciones inactivantes del gen RET se han asociado a
pacientes con Enfermedad de Hirschsprung.
La Neoplasia Endocrina tipo 2A (NEM2A) Clásica se caracteriza
por la presencia de CMT (cercano al 100% de penetrancia), La importancia de realizar el estudio genético del gen RET en
feocromocitoma (FEO) e hiperparatiroidismo primario (HPP), los pacientes con CMT radica en la estrecha relación Fenotipo-
cuyas penetrancias dependen del tipo de mutación del gen Genotipo que existe entre la mutación y la agresividad de la
RET. enfermedad.

También se describe NEM2A asociado a Enfermedad de El conocimiento de la mutación RET específica permite al
Hirschsprung y a Amiloidosis Cutánea Liquenificada (4). clínico estratificar al paciente en tres grupos de riesgo según
edad de inicio y agresividad de la enfermedad: Muy alto riesgo
Le Neoplasia Endocrina tipo 2B (NEM2B) se caracteriza por (ATA-HST), Alto riesgo (ATA-H) y Riesgo moderado (ATA-MOD)
la presencia de CMT (cercano al 100% de penetrancia) que (3). Esta clasificación permite establecer el tiempo y exten-
debuta en forma agresiva y a muy temprana edad (incluso sión de la cirugía de tiroides y también, cuándo y en quiénes
meses de vida según la mutación RET), FEO (penetrancia comenzar a pesquisar FEO e HPP.
según mutación RET 30-50%) y ausencia de HPP. Ellos además
poseen una apariencia física característica con anoma- El CMT más agresivo se da en contexto de NEM2B (ATA-HST)
lías oftalmológicas (incapacidad de generar lágrimas en la con la mutación del codón M918T del exón 16, el que se
infancia, párpados gruesos y evertidos, leve ptosis y nervios puede presentar con CMT invasivo antes del año de vida, por
corneales prominentes), malformaciones esqueléticas (hábito lo tanto, la recomendación ATA es la tiroidectomía profiláctica
marfanoide, cara alargada, pie cavo, pectum escavatum, en los portadores de esta mutación antes del año de vida.
epifisiolisis, arco palatino alto) y ganglioneuromatosis gene-
ralizada del tubo digestivo (5). La mayoría de los pacientes Se clasifican en alto riesgo (ATA-H) las mutaciones del codón
tienen síntomas digestivos como constipación alternada con C634F/G/R/S/W/Y del exón 11, el fenotipo de este genotipo
diarrea y algunos pacientes requieren cirugía por obstrucción corresponde a NEM2A con alta incidencia de feocromocitoma
intestinal. El problema de muchos de los pacientes con NEM cercano a los 20 años de edad y desarrollo temprano de CMT,
2B es que al diagnóstico ya tienen CMT avanzado y aquí radica por lo que se recomienda la tiroidectomía profiláctica en los
el desafío del diagnóstico molecular precoz para que la tiroi- portadores de esta mutación a los 5 años de edad.
dectomía pueda ser curativa.
También se clasifica como (ATA-H) la mutación A883F del exón
Los pacientes afectados de CMF sufren exclusivamente de 15, cuyo fenotipo corresponde a NEM2B.
CMT. Para probar que un paciente tiene CMF es necesario
demostrar la ausencia de FEO o HPP en dos o más genera- En el grupo de riesgo moderado (ATA-MOD) se encuentran
ciones de su familia y la comprobación de una mutación RET múltiples mutaciones distribuidas en los exones 5, 8, 10, 11,
asociada a CMF (6). 13, 14, 15 y 16. El fenotipo de éstas corresponde a apari-

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ción más tardía de CMT con enfermedad menos agresiva en CÁNCER DE TIROIDES NO MEDULAR (CTNM)
general, clasificándose en NEM2A y CMF. Neoplasia originada en las células foliculares tiroideas,
responsables de la producción de tiroxina y triyodotironina
Se debe recalcar que en este grupo la variabilidad del que representa a la gran mayoría de los cáncer de tiroides
fenotipo es más amplia y hay que evaluar caso a caso según (95%). El cáncer más frecuente es el cáncer papilar de
la mutación puntual las recomendaciones de tiroidectomía tiroides (CPT) que da cuenta del 85% del total y en menor
profiláctica y tiempo de estudio de FEO e HPP. proporción, el cáncer folicular de tiroides (CFT) (10-15%) y
anaplástico (1%).
Día a día se describen nuevas mutaciones y para corroborar
si la mutación encontrada en nuestro paciente es consi- Usualmente la mayoría de los CTNM son esporádicos, pero
derada patogénica o no, se puede consultar en la base de también se pueden presentar como parte de un síndrome
datos ARUP (8). hereditario conocido o como cáncer familiar de tiroides
no medular (CFTNM) sin formar parte de un síndrome. La
Las Guías ATA recomiendan estudiar los exones 10, 11, 13, prevalencia de la forma hereditaria varía entre un 2.5 a
14, 15 y 16 (donde se encuentran el 90% de las mutaciones 11.3% (10).
descritas), algunos laboratorios además estudian los exones
5 y 8. El gen RET se estudia mediante secuenciación de Primero describiremos los síndromes hereditarios que
Sanger de los exones amplificados previamente por PCR. presentan cáncer de tiroides y luego revisaremos el CFTNM
en particular y algunas mutaciones descritas reciente-
El estudio del gen RET completo, en general, no está indi- mente.
cado salvo algunas excepciones como por ejemplo, cuando
se tiene una familia con clínica muy característica, donde SÍNDROMES HEREDITARIOS ASOCIADOS A CÁNCER DE
no se ha encontrado ninguna mutación en el estudio de TIROIDES NO MEDULAR
los exones habituales o cuando no hay concordancia geno- Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF):
tipo-fenotipo como casos raros de NEM2B de aparición Síndrome autosómico dominante causado por mutaciones
tardía que se explican por mutaciones dobles en tándem de línea germinal del gen supresor de tumor APC (Adeno-
en el mismo alelo (4). matous Polyposis Coli) ubicado en el cromosoma 5q21.

Se recomienda realizar el estudio del gen RET a todo Clínicamente se caracteriza por múltiples adenomas
paciente que debute con CMT y a todos los familiares de gastrointestinales ( >100), especialmente en colon y recto,
un paciente con mutación demostrada, se les debe soli- donde, de no resecarse, virtualmente todos los pacientes
citar el estudio de la mutación puntual. Debemos recordar presentarán cáncer colorectal antes de los 50 años.
que hasta el 7% de los pacientes considerados con CMT
esporádico resultan ser hereditarios. Las manifestaciones extraintestinales incluyen tumores
desmoides, quistes epidérmicos, osteomas, anomalías
Recientemente Smith y cols., 2016 han descrito una nueva dentales, hepatoblastoma, méduloblastoma, hipertrofia
mutación de línea germinal en el gen ESR2 que por dele- congénita del epitelio pigmentado de la retina y cáncer
cicón de una Timina provoca un cambio en el marco de de tiroides.
lectura (c.948delT). Este gen codifica para la subunidad
beta del receptor de estrógeno (ERơ) y dicha mutación La prevalencia del cáncer de tiroides en pacientes con
se ha asociado al desarrollo de CMF. El mecanismo mole- PAF varía entre un 2 a un 12% y en la anatomía patológica
cular que explica esta asociación es que en una parte de podemos encontrar CPT clásico y la variante morular cribri-
la región promotora del gen RET (−34 a −314), existen 3 forme, que es muy poco frecuente, pero su pronóstico es
elementos de respuesta a estrógeno (ERE), que son sitios similar a CPT clásico (11). Esta forma de CPT se presenta a
del DNA donde se une el receptor de estrógeno (ERơ) y que edad temprana, con compromiso bilateral y más común en
regulan la expresión del gen RET. Se ha visto que cuando mujeres con PAF.
el ERơ se une a las regiones ERE del promotor del gen
RET lo regula negativamente, evitando que éste se sobre- Se ha identificado diferencias en la ubicación de las muta-
exprese. De este modo, si el ERơ está mutado (por una ciones dentro del gen APC entre los pacientes con PAF con y
mutación que generó una proteína trunca), éste no puede sin CPT. La mayoría de los pacientes con CPT asociado a PAF
unirse a esa zona del DNA y por consecuencia el gen RET se tienen mutaciones concentradas en la región 5’ del exón
sobre-expresa (9). 15 del gen APC, las cuales se relacionan con la presencia

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de hipertrofia congénita del epitelio pigmentado de la Dada la alta prevalencia de nódulos tiroideos en ellos se
retina. Entonces, en estos pacientes la recomendación de sugiere la ecografía de tiroides de rutina.
ecografía de tiroides es antes de los 15 años.
En cuanto al estudio del gen, el análisis por secuencia-
Es importante destacar que a cualquier paciente a quien se ción detecta mutaciones en aproximadamente 60% de las
le encuentre una variante morular cribriforme de CPT en familias afectadas. Para las familias donde no se encuentra
su histología, debe ser evaluado con colonosocopía para mutación, existen otras técnicas para evaluar grandes re
estudio de PAF. arreglos.

En cuanto al estudio genético, éste se realiza por ampli- Síndrome de Pendred:

ficación de los exones y regiones intrónicas colindantes Síndrome hereditario autosómico recesivo caracterizado
mediante PCR y posterior secuenciación por Sanger y se por sordera neurosensorial bilateral, bocio y a veces, tras-
combina usualmente con la técnica de MLPA (amplifica- tornos del equilibrio.
ción de sondas dependiente de ligandos múltiples que
permite ver re-arreglos más grandes). Se ha identificado Se debe a mutaciones en el gen SLC26A4 (PDS) que codifica
mutaciones en el gen APC en más del 85% de las familias para la proteína Pendrina y está localizado en el cromo-
con PAF clásica ( >100 pólipos) (12). soma 7q21-34.

Síndrome de Cowden: La Pendrina es una proteína transmembrana transporta-

Enfermedad autosómica dominante con prevalencia esti- dora de cloro, yodo y bicarbonato ubicada en la membrana
mada de 1/200000 que se caracteriza por la presencia de apical de las células tiroideas. El transporte defectuoso de
hamartomas múltiples y desarrollo de neoplasias benignas yodo al lumen folicular provoca una alteración en la orga-
y malignas de tiroides, mama y útero. nificación de éste y con ello, bocio y eventualmente hipo-
tiroidismo.
La mayoría de los pacientes presentarán lesiones muco-
cutáneas. La mayoría de estos pacientes son eutiroideos y se cree
Estos pacientes presentan mutaciones germinales del gen que son los hipotiroideos los que tiene más riesgo de
supresor de tumor PTEN en el cromosoma 10q22 (14). desarrollar cáncer folicular de tiroides.

Más del 50% de los pacientes presentará bocio multino- Hay que destacar que la incidencia de cáncer de tiroides
dular o adenomas foliculares múltiples. en estos pacientes es muy baja, cercana al 1%.

Más del 10% de los pacientes presentará Cáncer Folicular Síndrome de Werner:
de Tiroides y se describe desde los siete años de edad, por Síndrome caracterizado por envejecimiento prematuro
ello se recomienda ecografía de tiroides anual desde el que comienza en la tercera década de la vida, con una inci-
diagnóstico de Cowden. dencia de 1/1000000.

El estudio genético por PCR y secuenciación identifica la Enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones
mutaciones germinales de PTEN en el 85% de los pacientes. en el gen WRN ubicado en cromosoma 8p11-p12. Este
gen codifica para una proteína implicada en la reparación
Complejo de Carney: y replicación del ADN.
Síndrome de herencia autosómica dominante asociado Estos pacientes son de talla baja, tienen alopecia, atrofia
a mutaciones del gen PRKAR1Ơ, este gen se ubica en el muscular y aspecto envejecido.
cromosoma 17q23-24.
Las principales causas de muerte en ellos son las enfer-
Tiene una prevalencia menor a 1/1000000 y se carac- medades cardíacas y las neoplasias, tales como melanoma,
teriza por la presencia de mixomas, pigmentación irre- sarcoma y cáncer de tiroides (folicular, papilar y anaplá-
gular e hiperactividad endocrina, dada principalmente por sico).
adenomas hipofisiarios e hiperplasia suprarrenal micro-
nodular pigmentada con Síndrome de Cushing. También La alta prevalencia de cáncer de tiroides, del 18%, obliga a
presentan tumores testiculares, ováricos y nódulos tiroideos recomendar el estudio con ecografía de tiroides a todos los
benignos, los que se describen hasta en un 67% en niños. pacientes con esta condición (13).

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Cáncer Familiar de Tiroides no Medular (CFTNM) Se sabe que esta inestabilidad cromosómica está implicada en
Se define por la presencia de cáncer diferenciado de el desarrollo temprano del cáncer.
tiroides de origen folicular que se presenta en dos o más
familiares de primer grado en ausencia de otros factores Distintos estudios han corroborado estas alteraciones telo-
de predisposición hereditaria o ambiental, como radiación méricas en CPFT confirmándose un aumento significativo de
o déficit de yodo. fusiones y asociaciones teloméricas comparado con sujetos
sanos y con pacientes con cáncer papilar esporádico (17).
Aunque la definición en la mayoría de los artículos se
refiere a dos o más familiares de primer grado, debiera HABP2 (Hyaluronan-binding protein 2) es un gen que codifica
decir al menos tres familiares de primer grado para no para una proteína que se une a ácido hialurónico también
sobreestimar la prevalencia de esta condición y agregar llamada proteasa activadora de Factor VII (FSAP) que juega
casos fortuitos esporádicos (14). un rol en coagulación y fibrinólisis, activando al Factor VII y
Pro-uroquinasa.
Se ha calculado que considerando dos familiares o más
serían realmente CFTNM sólo un 62% de ellos y con tres o Recientemente HABP2 ha sido descrito como un nuevo gen
más la posibilidad de ser hereditario sería del 96%. de susceptibilidad para cáncer familiar papilar de tiroides
Se piensa que la herencia es Autosómica Dominante pero, basado en la descripción de una variante heterocigota G534E
con penetrancia variable. en pacientes con cáncer familiar papilar de tiroides.

A diferencia del cáncer medular de tiroides y del cáncer Los autores se basaron en tres argumentos para afirmar el rol
diferenciado de tiroides asociado a síndromes genéticos, las causal de esta variante.
características biológicas y genéticas de este tipo de cáncer
de tiroides no están claras aún y son más complejas. Esta mutación segrega con los pacientes afectados por cáncer
de tiroides en dos generaciones.
No se ha logrado demostrar fehacientemente mayor agre-
sividad en el comportamiento tumoral de los pacientes con HABP2 tiene un efecto supresor de tumor en líneas celulares
CFTNM aunque muchos artículos así lo publican (9). epiteliales, lo que se revierte con la mutación (efecto domi-
nante negativo).
El CFTNM no síndromático da cuentas del 95% de los casos de
CFTNM y la mayoría de ellos son papilares (15). Su prevalencia es significativamente mayor en pacientes con
cáncer papilar de tiroides aparentemente esporádico (4.7%)
El CFTNM está asociado a un significativo aumento de neopla- versus controles (0.7%) (15).
sias benignas tiroideas en otros miembros de la familia y El problema es que otros grupos de estudio, no han podido
puede haber tanto cáncer papilar como folicular en distintos correlacionar la variante G534E de HABP2 con cáncer familiar
individuos. papilar de tiroides (18-21).

Se han identificado varios locus cromosómicos (1q21, 6q22, Otra publicación interesante reciente se refiere a una muta-
8p23.1-p22, 8q24) y varios genes de susceptibilidad (SRGAP1, ción en CHEK2, que sería un gen supresor de tumor asociado
NKX2-1, FOXE1) como posibles candidatos a ser la causa de a susceptibilidad para cáncer en múltiples órganos, como
CFTNM, lo que sugiere que la causa es poligénica (16). mama, tiroides y próstata.
Recientemente se han publicado novedosos artículos con
respecto a genes relacionados con CFTNM. Se encontró mutaciones de CHEK2 en 15.6% de pacientes con
cáncer papilar de tiroides comparado con 6% en controles.
Fragilidad cromosómica y anomalías teloméricas en
cáncer papilar familiar de tiroides (CPFT) Se encontró mutación de CHEK2 en 63% (7 de 11 mujeres) de
Los telómeros juegan un rol protector de los extremos de mujeres con cáncer primario de mama y tiroides (22).
los cromosomas previniendo la erosión y fusión de éstos. En
ausencia de telómeros funcionales o cuando son muy cortos, De igual forma que con HABP2, habrá que evaluar estos
ocurren fusiones y otros cambios genómicos como rearreglos, hallazgos en poblaciones más grandes y en diferentes etnias
ganancia o pérdida de un brazo cromosómico, delecciones o para poder dimensionar el valor real de estos descubrimientos.
amplificaciones responsables de una inestabilidad cromosó-
mica. Finalmente, cabe destacar que, con el advenimiento de las

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nuevas tecnologías en secuenciación, como la secuencia- En cuanto al estudio genético, el gran avance ha ocurrido en
ción masiva, actualmente los grandes laboratorios, ofrecen el cáncer medular de tiroides con el gen RET y su rol en las deci-
estudio de varios genes en simultáneo, permitiendo incluso siones terapéuticas para el paciente y su familia.
solicitar paneles específicos de acuerdo al síndrome u órgano
afectado. Esto ha logrado reducir tiempo, permitiendo un Es importante destacar que el estudio del gen RET en los
diagnóstico más oportuno. familiares de un caso índice puede cambiar radicalmente su
calidad de vida y sobrevida si se logra realizar tiroidectomía
profiláctica en los portadores sanos de determinada mutación
CONCLUSIÓN y también permite pesquisar a tiempo el feocromocitoma
A pesar de la baja frecuencia de estas patologías, se debe antes de que provoque trastornos cardiovasculares graves.
tener presente la posibilidad de que un paciente con cáncer
de tiroides aparentemente esporádico puede tener una forma En CFTNM, dado que las causas son multifactoriales, no hay
familiar, asociada a o no, a un síndrome genético mayor. estudio genético disponible al día de hoy, salvo en el caso de
Para ello es importante la historia clínica y los antecedentes CTNM asociados a síndromes genéticos hereditarios.
familiares.

La autora declara no tener conflictos de interés en relación a este artículo

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