Excitotoxicidad y Muerte Neuronal
Excitotoxicidad y Muerte Neuronal
Excitotoxicidad y Muerte Neuronal
Excitotoxicidad
y muerte de las neuronas
Los procesos de excitotoxicidad provocan la muerte de las neuronas. El estudio
de los mecanismos moleculares de este daño celular y de los procesos fisiológicos
implicados en la neuroprotección, asociado al desarrollo de fármacos, habrá
de permitir el tratamiento de las agresiones excitotóxicas
C
on el término excitotoxicidad se Aquí nos centraremos en los receptores ionotrópi-
EN SÍNTESIS
designa la muerte de las neuronas cos de glutamato, que cumplen una misión capital
Muerte trágica producida por la hiperactivación de en los fenómenos de excitotoxicidad ligados a la
los receptores de un neurotransmi- hiperactividad glutamatérgica.
1 El concepto excitotoxici-
dad describe la muerte
de neuronas a causa de
sor, el glutamato. Constituye este el
principal neurotransmisor excitatorio del siste-
En función de sus agonistas selectivos —lláma-
se agonista la molécula que se une a un receptor y
una sobreestimulación del ma nervioso central. Las neuronas que lo alojan promueve la respuesta que caracteriza a este—, los
neurotransmisor excitatorio se llaman glutamatérgicas. Cuando se estimula receptores ionotrópicos se han venido agrupando
glutamato. una neurona glutamatérgica, la liberación sináp- en tres clases: receptores NMDA, activados por el
tica de glutamato activa la neurona postsinápti- N-metil-D-aspartato; receptores AMPA, activados
2 La excitotoxicidad acon-
tece en ictus, trastornos
neurodegenerativos y epi-
ca; así procede la transmisión de la excitabilidad
neuronal y la del impulso nervioso. Pero si, por
por el a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-pro-
pionato, y receptores tipo KA, activados por kaina-
lepsias, entre otros; también alguna razón, fallan los mecanismos de estricta to. En los tres casos se trata de proteínas multimé-
contribuye, como mínimo, a regulación a los que está sometido, se convierte ricas, constituidas por la asociación de distintas
la dramática muerte neuro-
en un proceso patológico, capaz de desencadenar subunidades que forman el receptor canal iónico.
nal que se da con frecuencia
una hecatombe entre las neuronas. Las diferentes combinaciones en que pueden
en dichas patologías.
El glutamato, una vez liberado en la sinapsis, asociarse las subunidades para constituir los dis-
3 Numerosos tratamien-
tos farmacológicos se
basan en el uso de anta-
viaja a través del espacio sináptico y alcanza la
neurona postsináptica, donde se une a sus recep-
tintos receptores funcionales justifican la existen-
cia de los tres tipos de receptores ionotrópicos,
tores correspondientes. La unión del glutamato que divergen entre sí por su sensibilidad a los
gonistas de glutamato, así
a sus receptores provoca la activación de estos. agonistas, el tiempo de respuesta y la existencia
como en la activación del
de otros sitios de unión para diversos ligandos.
sistema endocannabinoide Receptores de glutamato
del organismo.
Desde el punto de vista de la neurotoxicidad,
Los receptores de glutamato se dividen en dos los receptores NMDA, sujetos a unos procesos de
grandes grupos: ionotrópicos y metabotrópicos. regulación muy estrictos, son los más importan-
Los receptores ionotrópicos son canales iónicos; tes. La activación del receptor requiere la unión
con otras palabras, su activación produce la aper- simultánea de una molécula de glutamato y otra
tura de un canal y deja paso a la entrada del ion de glicina; ambas moléculas han de operar juntas:
calcio en el interior celular. Los receptores me- son coagonistas.
tabotrópicos presentan una estructura de siete La conformación estructural del receptor pue-
segmentos transmembrana; pertenecen a la su- de modularse por el magnesio extracelular y por
perfamilia de receptores acoplados a proteínas G. los protones. Su función se inhibe en un medio
LAS NEURONAS 75
NEURO GÉNESIS Y NEURODEGENER ACIÓN
los cuerpos celulares neuronales y las dendritas, produce la liberación de ácido araquidónico por
OH en correlación con la localización predominan- hidrólisis de sus lípidos precursores; se inicia
COOH
HO P temente somatodendrítica de los receptores de entonces la cascada del ácido araquidónico, que
H NH2
O glutamato. origina la formación de radicales libres junto con
D-AP5
la peroxidación de lípidos.
O
Mecanismos moleculares En una segunda vía, se estimulan los recepto-
COOH
N P OH de la excitotoxicidad res NMDA, que activan la enzima óxido nítrico
HN OH
Aunque queda mucho por averiguar sobre los sintasa. Por intervención de esta, se libera óxido
CPP
mecanismos moleculares y celulares de la exci- nítrico, que, al interaccionar con otras ROS, genera
PO3H2
totoxicidad, se conocen ya algunos aspectos. La peroxonitrito, especie altamente reactiva.
O estimulación excesiva de la neurona mediante la Se basa una tercera vía de producción de radi-
H
liberación de aminoácidos transmisores excitato- cales libres en el desacoplamiento del transporte
O NH2
rios provoca la hiperactivación de los receptores mitocondrial de electrones. A partir de la cadena
tBu COOH de glutamato. Esta, a su vez, induce un incremen- transportadora mitocondrial de electrones y de
ATPO
to excesivo de calcio intracelular, que provocará, una forma dependiente del calcio, la activación
H a continuación, una alteración del metabolismo de los receptores NMDA dispara la síntesis de es-
O2N N O
neuronal junto con la activación de una cascada pecies reactivas de oxígeno.
O2N N O
celular autodestructiva. En cultivos celulares, la producción de ROS es
H
En esa secuencia de autodegradación participan estimulada por concentraciones no neurotóxicas
DNQX
enzimas dependientes de calcio como las fosfa- de NMDA. También se ha observado en ensayos
H tasas (así, la calcineurina), proteasas (calpaínas y en ratas que los receptores NMDA son respon-
NC N O
caspasas) y lipasas, además de formarse especies sables de una producción basal de ROS. Ahora
O2N N O reactivas de oxígeno (ROS). Algunos de estos even- bien, si se sobreestimula la actividad de los re-
H
CNQX tos se desarrollan con suma celeridad; no tardan ceptores NMDA, entonces la tasa elevada de ROS
en provocar la muerte de la neurona. Otros pro- mitocondriales basta por sí sola para causar la
vocan la muerte celular pero de forma más tardía; neurotoxicidad.
H
N O –Na+
H2NO2S pertenecen a este segundo grupo las alteraciones En apoyo de la hipótesis que concede a los
N
metabólicas y la formación de ROS. radicales libres una intervención principal en
O2N O –Na+
H
NBQX La bioquímica de las cascadas que terminan la excitotoxicidad, se ha demostrado que el tra-
con la vida de la célula implica la activación de tamiento con agentes secuestradores de radicales
OH distintas enzimas catabólicas: proteasas (que hi- libres inhibe la muerte neuronal promovida por
ÁCIDO
KINURÉNICO drolizan proteínas), fosfolipasas (que catalizan la la activación de los receptores AMPA o NMDA.
ruptura de diversos derivados lipídicos) y endonu-
N
COOH cleasas (que provocan la ruptura del ADN).
Importancia del catión Zn2+
Entre las proteínas quinasas activadas por cal- El catión Zn2+ puede contribuir a la muerte neu-
Antagonistas
cio, destacan la calmodulina quinasa dependiente ronal. ¿Cómo? Sabemos que se requiere la presen-
del glutamato
de calcio (CaMK) y la isoforma dependiente de cal- cia de este ion para el funcionamiento correcto
El D-AP5 y el CPP son
dos antagonistas de los cio de la proteína quinasa C (PKC). Estas dos pro- de muchas metaloenzimas y factores de trans-
receptores de glutamato teínas quinasas modifican la función de muchos cripción, y sabemos que, en el sistema nervioso
más representativos; se canales iónicos, incluidos los receptores NMDA y central, el catión forma parte de los procesos de
comercializan. A este tipo
de antagonistas de NMDA AMPA/KA, así como los canales de calcio depen- señalización intracelular neuronal. A concentra-
pertenece también el dientes de voltaje. ciones bajas del ion Zn2+ se modifica la función de
ATPO. El DNQX destaca los canales de sodio, potasio o calcio, así como
entre los antagonistas de Producción de ROS, radicales libres de algunos subtipos de receptores de GABA. El
receptores de kainato. Tam- y peroxidación de lípidos
bién se han desarrollado catión atenúa, además, la activación de los recep-
compuestos que desacti- Con la entrada masiva de calcio se forman espe- tores NMDA.
van más de uno de los tres cies reactivas de oxígeno. ¿Cuáles son los meca- Implicado en el proceso de neurotransmisión,
subtipos de receptores,
como el CNQX und NBQX. nismos bioquímicos que relacionan la síntesis el Zn2+ abunda en la brecha o hendidura sináptica
El ácido kinurénico bloquea de radicales libres y el aumento de calcio? Son durante la actividad neuronal. Y se ha sugerido su
incluso los tres subtipos de varios. En una primera vía, se activa la fosfolipa- intervención en los procesos excitotóxicos tras
receptores.
sa A 2 (PLA 2) en presencia de calcio. Esta enzima descubrirse que el zinc presináptico puede trans-
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NEURO GÉNESIS Y NEURODEGENER ACIÓN
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