:'a!ud !'üil!. )!(.);.

Epoe:l v . \'01. I\" Núui . e

_'\ovjpHJhn' .- - Dieieln:Jloe 1!){;2.

MECANISMO DEL CHOQUE TERAPEUTICO

DR. MAR!O SALAZAR MALLÉN'

DR. AGUSTÍN CHÉVEZ •
Q,B.P. SALOMÓN CALDERÓN'

J Q.F.B. LIBRADO ORTIZ'

Q.B.P. TERES!TA AR!AS'
Q.F.B. DOLORES GONZÁLEZ'

Desde que, en 1948, Mazzotti describió la dia, sin dejar secuelas importantes; pese a
reacción que lleva su nombre, ha quedado su dramaticidad, no tiene nunca carácter gra-
definitivamente establecido el carácter espe- ve. Algunos enfermos tienen taquicardia si-
cífico de la respuesta que los enfermos on- nusal; en otros, la tensión arterial descien-
cocercosos presentan consecutivamente a la de discretamente, pero en ninguno de los ca-
ingestión de dietilcarbamazina (Hetrazán) , sos que hemos visto hubo amenaza de insu-
En el caso habitual, transcurrida apenas ficiencia cardíaca, ni signos de colapso circu-
una hora después de la ingestión del medi- latorio.
camento, el paciente se queja de picor cada La patogénesis de esta reacción es oscu-
vez más intenso conel transcurso del tiem- ra, pero, para Mazzotti (1948), para Rodhain
po, acompañado de eritema localizado, sobre {HI49), para Manson-Bahr (1954) y para
todo, a la cara, al cuello, a la parte superior Markell y Turner (1957), se trata de un fe-
del tronco y a los segmentos proximales de nómeno alérgico, resultante de la liberación

• las extremidades. Con las manifestaciones cu-

táneas, es casi de rigor la aparición de foto-
de antígenos de las microfilarias bajo la in-
fiuencía de la quimioterapia.
fobia y congestión conjuntival. Algunos pa- El análisis cuidadoso de la sintomatología
cientes, en fin, tienen también sensación de del fenómeno que nos ocupa no apoya, sin
picor en la nariz y tos seca, pero sin fenó- embargo, la hipótesis de la alergia: el picor
menos catarrales propiamente dichos. del paciente chocado no puede compararse con
A partir de las 6 horas, se añaden a los la comezón del enfermo con urticaria o con
sintomas inmediatos que se han descrito, al- dermatitis alérgica. El eritema del oncocer-
teraciones de carácter inflamatorio: ede- coso es regional y sin urticaria, su conges-
ma de la cara, adenopatías dolorosas de las
tión conjuntival y los síntomas de las vías
axilas y de la región inguinal, y con inten-
respiratorias no se acompañan. de catarro ni
sidad variable, fiebre y postración.
El choque alcanza su acmé dentro de las de disnea, y el edema, en fin, tiene carac-
24 y las 48 horas, para disminuir y desapa- teres inflamatorios, sin ser, como el del alér-
recer espontáneamente al cuarto o quinto gico, blando, fugaz y saltón. El choque te-
rapéutico, por último, no evoluciona como lo
'.' PEI, LABORATOllIO DE !i'\"\'ESTIGACro"t;S I;-C\IU. hace el anafiláctico grave, con obstrucción
:X,l1.(;(;¡CAS. S.S.A. aguda de las vías respiratorias ni colapso,

1055
..\L\UIO SALAZAlt ..\IALLE~ Y COL::;.

contrastando su carácter benigno, con la pe- que los tejidos de los individuos parasitados
ligrosidad del segundo (Tabla # 1). reaccionen anormalmente frente a los pará-
Si desde el punto de vista clínico es difí- sitos vivos, como sería de esperarse en el ca-
cil hacer participar a la alergia en la génesis so de existir sensibilización (Chévez, 1962).
del fenómeno del que hablamos, la dificultad A falta, pues, de información precisa so-
es todavía mayor si se exigen pruebas de que bre la patogénesis del fenómeno que nos ocu-
en el oncocercoso exista un estado de sen si- pa, procedimos a realizar estudios inmuno-
bilizacíón para los antígenos de oncocerca y, qu.micos en pacientes oncocercosos, antes y
todavía más, de que la reacción consecutiva durante la slntomatología producida por la
ele la quimioterapia sea el resultado de la administración de dietílcarbamazina,
unión de los antígenos parasitarios con los MATERIAL Y METODOS
anticuerpos del huésped.
En primer lugar, las filarlas son poco an-
tigénicas, habiendo autores como Bryonghe
Nuestros estudios fueron hechos con pa-
cientes de nuestras zonas endémicas de Chia-
,
(Rodhain, 1949) que han fracasado en los pas, todos oncocercosos y con biopsia positi-
intentos de utilizar a D. immitis para pro- va. Para las determinaciones químicas e in-
ducir anticuerpos en cobayos, en conejos o munológicas, procedimos a la toma de mues-
en perros. En segundo término, los oncocer- tras de sangre de las venas cubital y yugu-
cosos no tienen, según se desprende del fra- lar, que nos sirvieron para determinación de
caso de los intentos de diagnóstico inmuno- hístamina y de serotonina, según Weisbach
lógico, anticuerpos específicos sensibilizan- y col. (1958), y de proteina-C-reactiva y com-
tES de la piel, precipitantes, ni fijadores del plemento', de acuerdo con Anderson y Me-
complemento (Gutiérrez Villegas, 1931; Van Carty (1950) y Kabat y Mayer (1948), res-
I-Ioff, 1934; Mazzotti, y col. 1943; Bozicevich pectivamente.
y col., 1947), y en tercero, no hay indicios de Para el aislamiento del factor tóxico de

T A B l A .n.
1r

COMPARACION DE LA SINTOMATOLOGIA DEL CHOQUE TERAPEUTICO DE

LA ONCOCERCOSIS Y DE LA ALERGIA

MANIFESTACION REACCION ALERGICA REACCION DE MAZZOTTI

•
P R U R IT O INTENSO, RASQU IDO PICOR, POCO RASQUIDO
E R IT E M A ROJO VIVO, GENERALIZADO, OSCURO, REGIONAL INFILTRADO
URTICARIA
E O EM A IMMEDIATO, SAlTON, FUGAZ, TAROIO, REGIONAl, DURADERO,
ANGIONEUROTICO INFlAMATOR IO
CA TARRO Y TOS RINORREA, ESTERTOR, DISNEA OBSTRUCCION NASAL, TOS SECA
ADENOPAr IAS RARA VEZ, 01 SCRETA HA B ITUAlES, IN FLAMATOR lA

FIEBRE Y POSTRACION RARA VEZ HABITUAlES

CHOQUE Y MUERTE SI, RARA VEZ NO
1056
 ~[ECA:XlS",1O DEL CHOQU1!J 'l'ERAPEU'l'ICO

oncocerca, hicimos extractos de parásitos tante, la que, según puede verse en las gráfi-
adultos y de microfilarias obtenidas de nó- cas No. 1 y 2, alcanzó su óptimo en un pH
dulos: los parásitos se lavaron con solución de 3.5 y a 40°C. El poder enzimático del ex-
salina helada, se molieron con molino Pyrex tracto se destruyó a 60° durante 15 minutos,
de vidrio, se filtraron y se guardaron conge- atenuándose y desapareciendo gradualmente
lados hasta el momento de su estudio. a la temperatura del laboratorio.
La determinación de la proteolisis se rea- Con las Figs. 1 y 2, en fin, se documen-
lizó siguiendo el método propuesto por An- ta fotográficamente el efecto proteolítico de
son (1938) para el pepsinógeno sanguíneo. las microfilarias sobre el plasma coagulado,
LOS ensayos se realizaron a diferentes tem- observándose la aparición de formaciones "en
peraturas y pH, usando, como sustrato, plas- túnel", que las microfilarias producen en el
ma humano, fibrinógeno y hemoglobina. Pa- medio sólido a partir de su extremidad ante-
ra conocer el comportamiento enzimático in rior. Debemos hacer constar que tanto el exa-
vivo de las microfilarias, observamos a éstas men con el microscopio como el de la película
en cámaras de Rose con plasma coagulado a filmada permiten asegurar que estos túneles
la temperatura ambiente y mediante el mi- no tienen relación con los movimientos de
croscopio de contraste de fase y con micro- los parásitos, ya que pueden no producirse
cine. Con este mismo dispositivo estudiamos, aunque las microfilarias se muevan activa-
asimismo, la influencia de la dietílcarbama- mente y sólo descubrirse tratándose de de-
zina sobre el comportamiento de los parási- terminados parásitos. Mientras que la Fig. 1
tos, introduciendo la sustancia en la cámara enseña un grado moderado de lisis, la Fig.
y lavándola. 2 la muestra mucho más importante, en vir-
tud de que la fotografía de esta última fue
RESULTADOS tomada cuando las microfilarias se sometie-
ron a la influencia de la dietilcarbamazina,
En la Tabla # 2, puede verse la constan- droga que aumenta la motilidad y la secre-
cia de los valores de la histamina sanguínea ción del factor proteolítico.
antes y durante el choque, en comparación
con la serotonina, 'que sí aumentó significa- DISCUSION
tivamente en las muestras de sangre yugular
de 9 de 10 enfermos. Sabernos que los síntomas agudos de aler-
De mucho interés durante la reacción, son gia se manifiestan como choque anafiláctico,

• los datos relativos a la aparición de la proteí-

na-C-reactiva (Tabla # 3): sólo un enfer-
asma, urticaria gigante, edema gigante o sín-
tomas de abdomen agudo. Es característico
mo tenía esta proteína antes del tratamiento del choque el colapso circulatorio correspon-
y 22, de los 26 que se estudiaron, la presen- diente a los tres tipos de anafilaxia (cobayo,
taronen el curso del choque, siendo el fenó- conejo o perro) y, aunque en otra parte de
meno intenso, sobre todo en las muestras de esta publicación se examina la sintomatolo-
sangre tomadas a las 24 y a las 48 horas. gía del choque terapéutico, querernos insistir
Conviene apuntar, a este particular, que exis- en que en ninguno de nuestros enfermos con
tió una relación precisa ante la intensidad esta respuesta observamos síntomas típicos
de la fiebre y del edema y la aparición y la de alergia ni manifestaciones comparables a
cantidad de proteína-C-reactiva. las del choque anafiláctico.
En 12 enfermos, hicimos la determinación Creemos que importa puntualizar que el
de complemento antes del choque y durante prurito de nuestros oncocercosos tenía más
el mismo y no observamos cambios en su tí- bien el carácter de picor o picazón, no obli-
tulo. gando al rascado, y que en muchas ocasiones
Los extractos de filarias adultas y larvas observamos disociación entre el eritema y la
mostraron una actividad proteolítica impor- picazón, tal y como Arthur y col. (1959) han

1057
~IARIO SALAZAR :MALLEN Y COLS.

T A B L A # 2

DETERMINACION DE HISTAMINA Y DE SEROTONINA EN EL CHOQUE TERAPEUTbC~

PROMEDIO 10 CASOS)

SUS TAN C I A SANGRE CUBITAL SANGRE YUGULAR

. EN g/lt .
ANTES 3 HS. 24 HS. ANTES 3 HS. 24 HS. •
H I S T AMI N A 120:!: 2.8 115 117 118 :!:3.8 117 114

SER O TON I N A 124 ± 10.7 123 126 129 :t 7.3 138 144

T A B L A # 3

APARICION DE LA PROTEINA C REACT IVA EN El CHOQUE TERAPEUTICO

TIPO DE REACCION ANTES . L!ih 24 HS. 48 HS . (O) •

N E G A T V A 25 22 4 2 (00)

POS I T I V A + 2 2

POS T V A ++ O 2 16 4

POS T V A +++ O O 4 9 (000)

(O) MUESTRAS DE SOLO 16 ENFERMOS

(00) . EN LOS DOS CASOS REACCION DE MAIZOTTI DEBIL Y SIN FIEBRE
(oooj ~N LOS NUEVE CASOS REACCION DE MAIIOTTI MODERADA O FUERTE Y FIEBRE

1058
 .\mCAJ.'11S.\IO DEL CHOQUE TERAPEUTICO

6 R A f I C A #
ACTIVIDAD DE LA E. P. F. EN DIFERENTES TEMPERATURAS

60
60
50
U 50 O
fl 40
I 6 U
O 30 R 40 45. O N
.A 37 5.0
A I
O 20
E O 30 O
S 10 O A
S 20 O O
O
TEMP 0° E
C.
SUSTRATO: Hemoglobina al 2.5 % 10 S
TIEMPO: 60 minutos
pH: 3.4 O

6 R A F I e A 11 2

ACTI Y lOAD DE LA E. P. F. EN 01 FERENTES -L!!

UNIDADES ( 1 U • 0.04 mg. TlROSINA) pH UNIDADES
1.5 20
600
• 2.0
2.5
70
70
500 3.0 150
pH OPTI MO 3.5 586
400 3.9 297
4.6 286
300 5.0 200
200

100

O
pH 3 5 6 7
••••••• HEMOPEPS INA
----- E. P. F.
1059
~L\lUO SAL,\ZAH ~IALLE~ Y COLS.

FIGURA 1

I'RO'l'J<jOLISIS DBL PLASMA COAGULADO. OBSEUVACION EN CAMARA DE ROSg 480 X.

IqGUIrl"\ :!

PRO'l'EOLISIS DEL PLASMA COAGULADO. OBSEItVACION EN CAl\lAHA DE ROSE. INFU:EX·

CJA DE L.>\ DlE'l'ILCARBAMAZTNA G40 X.

1-060
 .\IECA~I::;.\LO DEL CHOQUl'; TEHAPEUTlCU

visto que se' produce mediante la aplicación de filarlas son muy tóxicos para los tejidos
en la piel de enzimas proteolíticas. del conejo (Rodger, 1960).
No es sorprendente, en vista de los datos El aislamiento de la enzima proteolítica,
clínicos, que en nuestros diez enfermos haya . a la que hemos llamado "Endopeptidasa fi-
faltado, durante el choque, el aumento de lárica" a partir de los parásitos adultos y
histamina sanguínea, que desde hace tiempo de las microfilarias, no es sorprendente si se
señalaron en casos de alergias agudas Ran- recuerdan los trabajos de Thorson (1958)
dolph y Rackemann (1940), Rose (1940), De sobre la proteolísis provocada por la secre-
Gara (1951) y Schild (1956). Tampoco ve- ción del esófago del anquilostoma del perro,
rificamos otro fenómeno importante y que y la tesis sostenida por este mismo autor en
sabernos desde Friedberger (Rhyne y col., el sentido de que en este caso el poder pro-
1961), que acompaña con constancia a la ana- teo lítico es un caso de digestión extracor-
filaxia, o sea, la disminución del complemen- pórea,
to, sustancia cuyo título se mantuvo cons- Para nosotros, pues, y por haber obser-
tante antes y durante la reacción provocada vado la proteolísis in vivo, resulta evidente
por la dietilcarbamazina. que, en el caso de la oncocercosis, la secre-
Tiene interés particular el hallazgo del ción de enzima proteolítica significa fisioló-
aumento de la serotonina en la sangre de la gicamente la posibilidad para el parásito de
vena yugular recogida durante la reacción llevar a cabo el proceso de digestión extra-
al tratamiento, en virtud de que esta base corpórea, y desde el punto de vista patológi-
existe en las células cebadas del ser humano, co, su posesión de un factor de invasividad y
pudiendo, al ponerse en libertad, producirse de destrucción tisular.
eritema y prurito sin urticaria (Demis, La aceptación del poder proteolítico in vivo
1960), Nosotros interpretamos la descarga hace comprensible la destrucción ósea que
serotonínica que verificamos en nuestros. pa- Mazzotti y Gaxiola -(1959) observaron en la
cientes, como un efecto tóxico comparable vecindad del nódulo oncocercoso y la disemi-
al que se provoca en el conejo mediante la nación de las microfilarias y su paso a los
inyección de ciertas endotoxinas (Davís y linfáticos, a la sangre y al líquido encéfalo-
col., 1961). raquídeo bajo la influencia de la quimiotera-
Interpretado el choque terapéutico como pia, siendo importante anotar, de paso, que
un fenómeno tóxico enzimático, podemos re- la dietilcarbamazina, según lo han demostra-
cordar, con Noble y col. (1961), que los ex- do González y Arias (1962), no solamente

• tractos de ascarides disfrutan de un podero- aumenta el poder proteolítico de las micro-

so poder proteolítico, pudiendo producir su filarías, sino también acentúa transitoria-
inyección choque anafilactoide (Gazzínelly y mente su motilidad.
col., 1961) y también que se ha descrito la De acuerdo con todo lo dicho, se vuelve
actividad enzimática de Sehistosoma y Stron- fácil explicar la sintomatologia característica
gyloides (Noble y col., 1961), llegando 'I'hor- de la Reacción de Mazzotti como un efecto
son (1958) a afirmar que las enzimas de los tóxico y enzimático, acompañado de destruc-
nemátodos son sus factores de invasividad y ción tisular y verificado por la puesta en
de inmunidad, libertad de serotonina, de sustancias pirogé-
En lo tocante a la aplicación de lo dicho nicas y proteína-C-reactiva.
a la patogénesis de la oncocercosis propia- Se explica que, en el presente caso, las
mente dicha, sabernos que el efecto patológi- manifestaciones sean regionales y no lleguen
co de las microfilarias y de los parásitos adul- al choque anafilactoide, en virtud de que la
tos se hace en la vecindad de los lugares en endopeptidasa fílárica actúa en un pH óptimo
donde están éstos (Rodhaín, 1949), siendo de 3.5, el cual solamente puede darse en la
proporcional a la autólisis y a la muerte de cercanía de los parásitos o en el interior de
los mismos y, todavía más, que los extractos algunas células del huésped (Rous, 1925).

1061
MARro SALAZAR MALLEN Y OOLS.

CONCLUSIONES shock is obscura but most of the authors

have explained it as an allergic response of
l.-Con el objeto de profundizar en el co- the host to antigens liberated from the
nocimiento de la patogénesis del choque te- parasites.
rapéutico, se hicieron estudios clínicos, inmu- Clinical studies made on onchocercous
nológicos y químicos en pacientes oncocerco- patients having different degree of response
sos con síntomas agudos consecutivos a la to diethylcarbamazine failed to demonstrate
administración de dietilcarbamazina. the ailergic nature of the symptomatology.
2.-En ninguno de los 26 pacientes clí- True urticaria, angioneurotic, oedema or
nicamente estudiados se comprobó síntoma- anaphylactic shock were not seen; blood
tología de tipo alérgico; tampoco se observa- pressure remained normal or subnormal only;
ron las manifestaciones del choque anafilác- respiratory obstruction was not presento
tico. Blood histamine and complement did not
3.-En 10 pacientes que fueron motivo de show changes during the acute reaction. Se-
estudio especial no se encontraron, durante rotonin increased significantly in jugular
el cheque terapéutico, alteraciones en el con- blood in 9 of 10 patients, Protein-C-Reactive
tenido sanguíneo de histamina ni en el título appeared in 22 of 26 cases.
de complemento del suero. Microfilariae are capable of lysing "in
4.-En 9 de los 10 pacientes menciona- vitro" - coagulated plasma, its lytic power
dos, se observó, durante la reacción, un au- increasing under the influence of diethyl-
mento de serotonina de la sangre yugular, carbamazine. Filariae extracts display im-
fenómeno que es interpretado como un re- portant proteolytic power against human
sultado del efecto tóxico de las secreciones plasma, hemoglobin and fibrinogen.
del parásito sobre las células del huésped. It is postulated that the filarial endopep-
5.-0bservóse la aparición de proteína- tidase (E.P.F.) acts in the host as a toxic
C-reactiva en 22 de 26 pacientes chocados.
factor and that chemotherapy, increasing its
La aparición de esta sustancia pudo relacio- excretion, facilitates the dissemination of
narse con la intensidad de los síntomas. the larvae to the blood, lymphatic system
6.-Las microfilarias vivas tienen la ca- and spinal fluid, producing tissue injury and
pacidad de licuar "in vitro" el plasma coa- destruction, as witnessed by the liberation
gulado, fenómeno que se intensifica bajo la of serotonin, C-Reactive-Protein and pyrog-
influencia de la dietilcarbamazina. enic substances during the therapeutic shock.
7.-Los extractos de oncocerca disfrutan
de un importante poder proteolítico frente al
•
plasma humano, la hemoglobina y el fibri- REFERENCIAS
nógeno.
8.-Se da esta "endopeptidasa filárica" un ANDERSON,H.O., Y MCOARTY, M. - (1950).
papel patológico importante como factor de Determination of O-reactive protein in the blood as
a measure of the activity of the disease process in
invasión y de agresión tisular, evidentes, so-
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bre todo, en el caso del choque terapéutico ANSON, M.L. - (1938). Estimation of pepsín,
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-1062
 .\lECANIS:\10 DEL CHOQUI~ 'l'l<JRAPEUTICO

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