¿Qué es la glucuronidación?

La glucuronidación es una de las más importantes reacciones de fase II. Participa

en la eliminación de un gran número de metabolitos endógenos .n tales como la
bilirrubina y una amplia gama de xenobióticos, mediante la transformación de
estos últimos en compuestos solubles en agua.

Los xenobióticos son sustancias químicas extrañas para el organismo humano,

que incluyen fármacos, alimentos, aditivos, contaminantes, carcinógenos
químicos y muchas sustancias que ingresan al organismo por diferentes vías
procedentes del medio ambiente.

Las reacciones de fase I implican la transferencia de grupos polares tales como

grupos hidroxilos y carboxilos mediante reacciones hidrolíticas o de óxido-
reducción. Estos grupos pueden generar sitios de unión para otros compuestos que
son incorporados durante reacciones de conjugación o de fase II.

L a reacción química de glucuronidación consiste en la transferencia o unión de

una molécula de ácido glucurónico a compuestos de baja hidrosolubilidad que
presentan en su estructura puntos químicos de unión. El producto resultante de
esta reacción recibe el nombre de conjugado de glucurónido.

Entre los muchos compuestos que pueden ser conjugados mediante este tipo de
reacciones, el ácido glucurónico es uno de los más frecuentemente empleados,
precisamente por poseer una elevada hidrosolubilidad. Esta reacción específica
recibe el nombre de glucuronidación.

Existe una gran variedad de grupos químicos funcionales que pueden conjugarse
con ácido glucurónico para generar glucurónidos. Algunos de ellos son aquellos
ricos en átomos de oxígeno, azufre, carbono y nitrógeno.

Los glucurónidos producidos son eliminados por la orina o por la bilis, mientras
que en organismos unicelulares como bacterias dicha eliminación ocurre
simplemente por difusión facilitada a través de la membrana. Por esta razón este
mecanismo es considerado como un proceso de desintoxica
Dado que este proceso es esencial para el mantenimiento de la homeostasis
celular, además de que garantiza la rápida distribución de compuestos por todo el
organismo (incrementando así su disponibilidad), se ha convertido en el foco de
numerosas investigaciones farmacológicas.

Dentro del citoplasma de los hepatocitos la BNC se une a la ligandina, una

proteína que pertenece al grupo de las proteínas llamadas glutation Stransferasas
5,6 y es
transportada al retículo endoplásmico donde tiene lugar su conjugación con el
ácido glucurónico

Las UDP glucuronosil transferasas (UGT) (udpgt) constituyen una familia de

enzimas que catalizan la transferencia del grupo UDP-ácido glucurónico a un gran
número de compuestos exógenos y endógenos. Las UGTs humanas se dividen en
dos familias, UGT1 y UGT2

En el caso de la conjugación de la bilirrubina esta reacción es catalizada por la

enzima glucuronosil ltransferasa difosfato 1A1 (UGT1A1) presente en el retículo
endoplásmico 8 .
Esta reacción requiere de UDP-glucurónido como donador del grupo
glucuronosilo. En un primer paso se produce el monoglucurónido de bilirrubina y
posteriormente se le adiciona otro grupo originando diglucurónido de bilirrubina,
la molécula de bilirrubina conjugada con dos grupos glucuronosilo. El proceso de
conjugación vuelve a la bilirrubina más polar y más soluble en el plasma, de
manera que puede excretarse fácilmente en la bilis.

En general, los glucurónidos son más solubles en agua que el compuesto del que
proceden y más fácilmente excretados por la orina o por la bilis. A menudo son
poco o nada activos, pero en ocasiones pueden ser farmacológicamente más
activos que el fármaco original (p. ej., la morfina-6-glucurónido es un analgésico
más potente que la propia morfina). Asimismo, la reacción de glucuronidación
puede originar un aumento en
toxicidad del fármaco original, ya que los glucurónidos formados pueden ser
compuestos electrófilos ya que se unen de manera covalente al ADN o ARN,
produciendo respuestas inmunológicas o procesos de teratogénesis y/o
carcinogénesis. Aunque la glucuronidación puede considerarse una de las vías
más importantes en la eliminación de los fármacos del organismo, no puede
olvidarse su potencial toxicidad debida a niveles altos de ciertos glucurónidos,
formados tanto a partir de sustancias xenobióticas como endobióticas.

Síndrome de Crigler-Najjar

Es una alteración hereditaria caracterizada por hiperbilirrubinemia (aumento de

bilirrubina en sangre) no conjugada.

Hay 2 tipos: tipo 1 que es muy grave y presenta un déficit total de la enzima B-
UGT y la tipo 2 que es menos grave y presenta un déficit parcial de la enzima.

El síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 (CN-1, Crigler-Najjar syndrome-type 1) se

diagnostica como una ausencia total de glucuronidación de la bilirrubina y es el
resultado de mutaciones inactivantes, en el exón 1 o en los exones comunes del
gen UGT1A1. El CN-2 se distingue por la detección de bajas cantidades de
glucurónidos de bilirrubina en las secreciones duodenales y está relacionado con
mutaciones promotoras o mutaciones del marco de lectura en el gen UGT1A1 que
conducen a la formación muy reducida de glucurónidos.

El peligro asociado con el CN-1 y CN-2 es la acumulación de niveles tóxicos de

bilirrubina no conjugada, que puede provocar toxicidad en el SNC. Los niños
diagnosticados con CN-1 requieren terapia de luz azul inmediata y extensiva, para
descomponer la bilirrubina circulante; estos pacientes, eventualmente, requieren
trasplante de hígado. Los agentes que inducen la expresión del gen UGT1A1,
tales como el fenobarbital, pueden mejorar la glucuronidación de la bilirrubina y
su eliminación en pacientes con CN2.

El gen UGT1A1 es el único gen asociado con el metabolismo xenobiótico que es

esencial para la vida, porque la eliminación diaria de la bilirrubina sérica es una
necesidad absoluta.
SIGNOS Y SÍNTOMAS:
Ictericia
confusión y cambios en el pensamiento
letargo
alimentación deficiente

La enzima bilirrubina-UGT se encuentra en los hepatocitos, realiza la

glucuronidación donde convierte la bilirrubina no conjugada en conjugada, la
cual se disuelve en la bilis y excreta con residuos sólidos.

síndrome de gilbert

Es un trastorno hereditario autosómico recesivo, caracterizado por una

hiperbilirrubinemia leve no conjugada por un déficit parcial de la
glucuronoconjugación hepática de la bilirrubina que se da por una
disminución aproximada al 30% de la actividad de la enzima UDP Glucuronil
transferasa. Disminución de la capacidad del hígado de excretar la bilirrubina

El síndrome de Gilbert es por lo general una condición benigna que está

presente en 8-23% de la población, en función de la diversidad étnica. Se
diagnostica a través de la clínica, por niveles circulantes de bilirrubina que son
100-300% más altos que los niveles normales.

El polimorfismo genético más común, asociado con el síndrome de Gilbert, es

una mutación en el promotor del gen UGT1A1, identificado como el alelo
UGT1A1*28, que conduce a una secuencia del promotor ATA(TA)7TAA que
difiere de la secuencia A(TA)6TAA más común.

Si un medicamento se somete a un metabolismo selectivo por parte de

UGT1A1, se presenta una competencia por el metabolismo de los
medicamentos con la glucuronidación de la bilirrubina, dando como resultado
una hiperbilirrubinemia pronunciada y una reducción en la eliminación del
fármaco metabolizado. El tranilast [N-(3’4’-demetoxicinamoil)-ácido
antranílico] es un fármaco de investigación utilizado para la prevención de la
reestenosis, en pacientes sometidos a revascularización coronaria transluminal
(estents intracoronarios). L

El síndrome de Gilbert también altera la respuesta de los pacientes al

irinotecán, un profármaco utilizado en la quimioterapia de tumores sólidos, y
que es metabolizado a su forma activa, el SN38, mediante las
carboxilesterasas tisulares. El SN-38, un potente inhibidor de la
topoisomerasa, es inactivado por UGT1A1 y excretado en la bilis.
Una vez en el lumen del intestino, el glucurónido SN-38 es escindido por la β-
glucuronidasa bacteriana y vuelve a entrar en la circulación a través de la
absorción intestinal. Los niveles elevados de SN-38, en sangre, conducen a
toxicidades hematológicas caracterizadas por leucopenia y neutropenia, así
como a daños a las células epiteliales intestinales, lo que resulta en una
ileocolitis aguda con expectativa de mortalidad.

SIGNOS Y SÍNTOMAS:
debilidad y fatiga
dolores abdominales (especialmente abdomen superior)
baja del apetito
vértigo
intolerancia a grasas.

Entre las reacciones más importantes de la fase 2 en el metabolismo del

fármaco están aquellas catalizadas por UGT.

Estas enzimas catalizan la transferencia de ácido glucurónico del cofactor

UDP-GA, a un sustrato para formar ácidos β-d-glucopiranosidurónicos
(glucurónidos), metabolitos que son sensibles a la escisión por β-
glucuronidasa. Los glucurónidos se pueden formar a través de grupos
hidroxilo alcohólicos y fenólicos; restos carboxilo, sulfurilo y carbonilo y
aminas primarias, secundarias y terciarias. Los sustratos de UGT incluyen
cientos de productos farmacéuticos, químicamente únicos; sustancias
dietéticas, agentes ambientales, agentes humorales tales como hormonas
circulantes (andrógenos, estrógenos, mineralocorticoides, glucocorticoides,
tiroxina); ácidos biliares, retinoides y bilirrubina, el producto final del
catabolismo del hemo.

La diversidad estructural de los medicamentos y otros xenobióticos, que se

procesan a través de la glucuronidación, aseguran que la mayoría de los
agentes terapéuticos, clínicamente eficaces, sean excretados como
glucurónidos.
Las UGT se expresan de forma muy coordinada, específica de los tejidos y, a
menudo, inducible, con la mayor concentración en el tracto GI y el hígado.
Por peso de tejido, hay un mayor número y una mayor concentración de las
UGT en el intestino delgado, en comparación con el hígado, por lo que el
metabolismo de primer paso eficiente, desempeña un papel en la predicción de
la biodisponibilidad de muchos medicamentos, administrados por vía oral.
La formación de glucurónidos y su mayor polaridad pueden dar lugar a su
paso, a la circulación, de la cual se excretan en la orina. De manera alternativa,
a medida que los xenobióticos ingresan al hígado y son absorbidos por los
hepatocitos, la formación de glucurónidos proporciona sustratos para la
transportación activa hacia los canalículos biliares y la excreción final, con los
componentes de la bilis.
Muchos de los glucurónidos que se excretan en la bilis con el tiempo se
convierten en sustratos para la β-glucuronidasa microbiana, soluble en el
intestino grueso, lo que da como resultado la formación de ácido glucurónico
libre y el sustrato inicial. El colon absorbe agua, y una variedad de otros
compuestos. En dependencia de su solubilidad, el glucurónido o el sustrato
original pueden ser reabsorbidos por difusión pasiva o, por transportadores
apicales en el colon y reingresar a la circulación sistémica. Este proceso,
llamado recirculación enterohepática, puede prolongar la vida media de un
xenobiótico que se conjuga en el hígado, porque la excreción final del
compuesto se retrasa. Hay 19 genes humanos que codifican las proteínas
UGT.
Nueve están codificados por el locus UGT1A, en el cromosoma 2q37 (1A1,
1A3, 1A4, 1A5, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 y 1A10), mientras que los otros 10 están
codificados por la familia de genes UGT2 en el cromosoma 4q13.2 (2B17,
2B15, 2B10, 2A3, 2B7, 2B11, 2B2, 2B4, 2A1, 2A2 y 2A3). De estas
proteínas, las principales UGT implicadas en el metabolismo de fármacos son
UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 y 2B7. Aunque ambas familias de proteínas
están asociadas con el metabolismo de fármacos y xenobióticos, al parecer, la
familia de proteínas UGT2 tiene una mayor especificidad para la
glucuronidación de sustancias endógenas. El locus UGT1, en el cromosoma 2
abarca casi 200 kb, con más de 150 kb de una matriz tándem, de regiones
exónicas de casete que codifican, por aproximado 280 aminoácidos de la
porción amino terminal de las proteínas UGT1A. En el extremo 3’ del locus se
encuentran cuatro exones, los cuales codifican los 245 aminoácidos
carboxílicos que se combinan con uno de los conjuntos de los primeros exones
numerados de forma consecutiva para formar los productos del gen UGT1A
individual.

La actividad UGT reducida, resultante de las mutaciones alélicas en los

exones 2 a 5, afecta a todas las proteínas UGT1A, mientras que las mutaciones
inactivantes, en la región del exón 1 conducen a la glucuronidación reducida,
efectuada sólo por la proteína UGT1A afectada.

La bilirrubina es el producto de la degradación del hemo, 80% de la cual

procede de la hemoglobina circulante y 20% de otras proteínas que contienen
hemo, como los CYP. La bilirrubina es hidrofóbica, se asocia con la albúmina
sérica y debe metabolizarse aún más mediante la glucuronidación para
garantizar su eliminación. La incapacidad de metabolizar la bilirrubina, de
manera eficiente mediante la glucuronidación, conduce a niveles séricos
elevados y un síntoma clínico llamado hiperbilirrubinemia o ictericia.