Tema 9: Respuesta biológica de los

biomateriales

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 Tema 9. Respuesta biológica de los biomateriales

1. Introducción
2. Esterilización
3. Efecto del receptor sobre el implante
3.1. Efectos físico-mecánicos
3.2. Efectos biológicos
4. Efectos del implante sobre el receptor
4.1. Efectos locales
A). Modificación de la curación normal
B). Infección
C). Carcinogénesis
4.2. Efectos sistémicos (generales) y remotos
A). Carciogénesis
B). Toxicidad sistémica
C). Hipersensibilidad 2
 9.1. Introducción

Importante
Interacción entre los sistemas biológicos receptores y materiales sintéticos o naturales
Respuesta tisular:
• Inflamación y reacción a cuerpo extraño
• Secuelas inmunológicas
• Toxicidad sistémica
• Interacciones sangre-superficie
• Trombosis
• Infección relacionada con los dispositivos
• Carcinogénesis….

Solución: ESTERILIZACIÓN

- Físico-mecánicos
- Efecto del receptor
sobre el implante - Biológicos
Tipos de interacciones
(biocompatibilidad)
- Efecto del implante - Locales
sobre el receptor - Sistémicos o remotos 3
 9.1. Introducción

Implantes Infección/complicación
Pecho Denso tejido conectivo fibrovascular
Válvulas del corazón Calcificación, desintegración, coagulación, elementos en la
y marcapasos sangre
Hernia Seroma, fístula, infección
Lentes intraoculares Opacificación capsular
Uniones Granuloma: partículas de desgaste, osteolisis

Oreja (huesecillos) Degradación de UHMWPE

Esquema de diferentes interacciones posibles entre tejidos vivos y materiales

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 9.2. Esterilización

 Oxido de etileno
• Cámara
• Parámetros: Concentración de gas (450-1200 mg/L),
Temperatura (40-65ºC), Humedad (40-80%) y tiempo
(ciclos): horas-días.
• Residuos: Análisis termogravimétricos a 10ºC/min.
Tóxicos (FDA), cambios en la estructura (Poliacrilatos, unas
pocas resinas de estireno), ángulo de contacto (como el
PCL)o la morfología (PLA). 5
 9.2. Esterilización
 Peróxido de hidrógeno
• Etapas: Vacío, inyección, difusión, plasma y ventilación https://youtu.be/inCeSWtw_-Q
• Características: Rápido, no residuos, eficiente y a baja humedad y temperatura
• Aplicación: Metales, elastómeros, silicona y amplia variedad de polímeros.
• No aplicación: Líquidos, aceites, polvos, celulosa y otros materiales que absorban peróxido de
hidrógeno
 Autoclave
• Etapas: Preparación, carga, eliminación de aire, calentamiento,
esterilización, escape de gases y secado.
• Características: Rápido, sencillo y libre de tóxicos (T: 120ºC, P: 1,2 atm y tiempo: 15-20 min)
• Aplicación: Metales, cerámicos y unos pocos polímeros (acetales, nylons, policarbonato,
polisulfonas y PFTE).
 Radiación
• Radiación Gamma (25 kGy y 30-40ºC) y Radiación electrones (5-10 MeV y 25 kGy)
• Características: Bajo tiempo y temperatura
• No aplicación: Algunos polímeros pueden provocar entrecruzamiento, rotura de cadena,
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modificación física tales como pm, fragilidad, decoloración y fusión.
9.2. Esterilización

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 9.3. Efectos del receptor sobre el implante

Efectos físico-mecánicos Efectos biológicos

 Desgaste abrasivo
 Absorción de sustancias de los tejidos
 Fatiga
 Degradación enzimática
 Rotura por esfuerzo-corrosión
 Calcificación
 Degeneración y disolución

9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales Efectos sistémicos o remotos

 Modificación de la curación normal  Carciogénesis

 Infección  Toxicidad sistémica
 Carcinogénesis  Hipersensibilidad

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
Secuencia de sucesos locales tras la implantación
1. Herida
2. Unión de proteínas solubles a la superficie
3. Inflamación (agua/crónica)
4. Tejido granuloso
5. Reacción a cuerpo extraño
6. Fibrosis

Compleja interacción de señales bioquímicas y biofísicas → Actividad celular

Homeostasis: Mantener constantes un determinado número de parámetros
biológicas (compensaciones) → Modificaciones del medio externo
Grado de perturbación del mecanismo homeostático y condiciones patofisiológicas
1. Herida
Colocación de biomaterial: Inyección, inserción o implantación quirúrgica

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales

2. Unión de proteínas solubles a la superficie

- Un segundo: Detectar la presencia de proteínas absorbidas en su superficie
- Algunos minutos: Una monocapa que lo recubre casi totalmente

 Proteínas solubles: Adsorción proteica con mayor carga polar formando un

denso conglomerado (1,4 g/cm3)

-Alta concentración
- Algunas proteínas
-Selectividad - Car. biofísicas y bioquímicas superficie
- Afinidad muy fuerte (irreversible)

 Proteínas insolubles (colágena): Adhesión al anclaje propiciado por esta primera

capa proteica

Iniciación de la estructura tisular

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
3. Inflamación
Reacción de los tejidos vivos vascularizados a la agresión local por agentes
mecánicos, térmicos, biológicos o químicos destinada a limitar, atenuar o
neutralizar el agente lesional

Reparación, Reconstrucción - Células específicas del parénquima

Regeneración - Tejido fibroso cicatricial (tejido conectivo)

Biomaterial Respuesta tisular

(Composición química, textura, (Intensidad y duración)
tamaño, forma…) Biocompatibilidad relativa

1. Compuesto claramente tóxico

2. Compuesto no tóxico pero biológicamente inactivo: Capa fibrosa
Respuesta tisular Biotolerantes (Acero) o bioinertes (Ti)
3. Material bioactivo (HA): Unión interfacial
4. Material biodegradable: Sustitución paulatina
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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
3. Inflamación
Células y compontentes del tejido conectivo vascularizado
- Plasma
- Vasos sanguíneos
- Células vasculares: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas
- Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos, macrófagos y linfocitos
- Componentes de matriz extracelular: Proteínas fibrosas estrcturales (colágeno y
elastina), glicoproteínas adherentes (fibronectiva, laminina…) y proteoglicanos

Mediadores químicos: (agentes vasoactivos y proteasas del plasma) 12

 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales

Inflamación aguda
1. Exudación del fluido y proteína del plasma (edema)
2. Emigración de leucocitos (neutrófilos)

Inflamación crónica
1. Presencia de macrófagos, monocitos y linfocitos
2. Proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

4. Tejido granuloso
 Formación de fibroblastos y células vasculares (apariencia rosada y granulosa)
 Células gigantes de cuerpo extraño (RCE) : fusión de monocitos y macrófagos

Sangre Tejido
Tejido/biomaterial
MONOCITOS MACRÓFAGOS
RCE
5. Reacción del cuerpo extraño
 Componentes del tejido granuloso (macrófagos, fibroblastos…) y RCE
 Varían según la superficie del biomaterial y carácter permanente

6. Fibrosis/encapsulación fibrosa

Actividad celular
 Células parenquimáticas o tejido conectivo
alrededor del implante (permanentes)
 Alineación de colágeno, elastina…en
dirección del esfuerzo
Tiempo (semanas) 14
 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Reparación de tejido blando

 Reconstrucción del colágeno por fibroblastos
 Más de 6 meses (similitud)
 Heridas grandes y profundas: Tejido granuloso relleno
Heridas pequeñas (cortes): Unión de bordes de epitelio (orientación)

Reparación de tejido duro

 Deposición de colágeno y formación de tejido granuloso
 Formación de cartílago (un gel firme de colágeno)
 Formación de hueso esponjoso
 Formación de hueso compacto

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
Infección
Presencia de gérmenes: Principal factor extrínseco capaz de modificar
gravemente la reacción tisular básica
Sepsis: Presencia de microorganismos patógenos o sus toxinas en la sangre o en
otros tejidos
Características de la sepsis asociada a un implante
 Substrato de biomaterial o tejido dañado
 Colonización adhesiva de bacterias sobre las superficies del substrato
CARRERA POR LA SUPERFICIE

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
Infección
Características de la sepsis asociada a un implante
 Substrato de biomaterial o tejido dañado
 Colonización adhesiva de bacterias sobre las superficies del substrato
 Ausencia de la integración del tejido en la interfaz con el biomaterial
 Resistencia al mecanismo de defensa del receptor y terapias con antibióticos
 Transformación de no patógenos o patógenos oportunistas en organismos
virulentos por la presencia de un substrato de biomaterial
 Persistencia de la infección hasta la eliminación del substrato
 Presencia de daños en las células de tejidos o necrosis
 Especificidad de los fenómenos (material, organismo, superficie)
 Bacterias características tales como Staphylococus aureus, Staphylococus
epidermidis y Pseudomonas aeruginosa

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Infección

Comparación in vitro de la colonización de varios materiales por S. Aureus y S. Epidermidis

(MP35N: aleación de Cr-Co-Ni multifásica 18
9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales
Infección

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos locales/sistémicos
Carcinogénesis
 Agentes carcinogénico pueden afectar al cuerpo mediante piel, ingestión,
inhalación o contacto directo
 Sarcomas más frecuentes: fibrosarcoma, osteosarcoma, condrosarmcoma,
angiosarcoma

Características Tumor benigno Tumor maligno

Bien definido, estructura similar Estructura atípica y rara de
Diferenciación
al tejido de origen células

Velocidad de Progreso lento que puede llegar

Puede ser lenta o rápida
crecimiento a estancarse o pararse (lento)

Masas bien localizadas que no Invasiva localmente en tejido

Invasión local
invaden los tejidos e alrededor adyacente

A menudo se presenta en
Metástasis Ninguno lugares distantes. Tumores
más grandes 20
 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos sistémicos (generales) y remotos

Carcinogénesis

Numerosos estudios de estructura

química y función → Muy escasas pruebas
- Aleaciones de Co-Cr → Sarcomas de
carácter esporádico
- Algunos estudios con ratas → mayor
actividad carcinogénica en aleaciones de Co
que Ti
- Implantes mamarios con resultados no
estadísticamente significativos

Configuración física (superficie) es el factor más importante

Conclusiones
 No se ha encontrado una clara relación causa-efecto entre implante y tumores
 Un nuevo debate en uso de células madres en Ingeniería de Tejidos y terapias
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regenerativas
 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos sistémicos (generales) y remotos

Toxicidad sistémica
 Toxicidad a distancia: productos de degradación y partículas de desgaste
 Toxicidad in vitro (in vivo): Control de la dosis y tiempos de exposición
 Multitud de sistema y órganos (hígado, riñones, pulmones…)
 Múltiples efectos: Efectos locales y reversibles hasta la muerte (carcinogénesis o
toxicidad reproductiva)
Biomateriales no metálicos
• Monómeros (PMMA del cemento óseo), aditivos, iniciadores, sellantes (bisfenol
A) y plastificantes (ftalato)
• Afecta a sistema cardiovasculares o hipotensión, sistema reproductivo, riñones…

Biomateriales metálicos
• Degradación de implantes metálicos
• Discrepancias del mercurio de empastes

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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos sistémicos (generales) y remotos

Toxicidad sistémica

Concentración de metales ppm en tejidos y órganos de un ratón tras su implantación

Hígado Hígado Riñón Riñón Acero Hígado Hígado Riñón Riñón
Vitalio
6 sem. 16 sem. 6 sem. 16 sem. Inox. 6 sem. 16 sem. 6 sem. 16 sem.
Cr 5 5 5 10 Cr 10 5 5 10

Co 5 5 105 70 Co 20 15 10 115

Ni 5 5 110 30 Ni 20 95 10 30

Ti 5 10 10 10 Ti 10 5 5 65

Mo 15 10 50 75 Mo 75 65 85 80

Fe 200 100 180 90 Fe 590 520 120 200

Vitalio Acero inoxidable

(61,9% Co, 28-34% Cr, 4,73% Mo, 1,52% (17,8% C, 13,4% Cr, 2,3% Mo, 0,23% Ni,
Ni, 0,61% Fe) 66,27% Fe)
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 9.4. Efectos del implante sobre el receptor

Efectos sistémicos (generales) y remotos

Hipersensibilización
 Respuesta del sistema inmune que genera desórdenes debido a reacciones
inmunológicas inusuales, excesivas o incontroladas
 Difícil predicción: genética, naturaleza, dosis y localización de los productos
 Hipersensibilid tipo IV (haptenos): Síntomas locales: dolor o edema
Síntomas generales: eczema, urticaria, broncoespasmo
 Biomateriales metálicos: Níquel, cobalto, cromo y vanadio (no Al, Ti o Mb)
 Colágeno de origen no humano
 Silicona (óxido de etileno o partículas de sílice)
Aditivos y químicos de polimerización Monómeros y agentes de entrecruzamiento

Metilhidroxiquinona Metil metracrilato (MMA)

Canforoquinona Tietilenglicol dimetiacrilato (TEGDMA)
Peroxido de dibenzoilo Uretano dimetl metacrilato
N,N-dimetil-4-paratoluidina Etilenglicao dimetacrilato (EDGDMA)
N,N-dimetilaminoetilmetacrilato Bisfenol A diglicil dimetil metacrilato (BIS-GMA)
4-tolil dietanolamina Bisfenol A metacrilato (BIS-MA)
Tinuvin P 1,4-butanodiol metacrilato (BUDMA)
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2-hidroxi-4-metoxi benzofenona 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA)