FARMACOCINÉTICA

Pedro Alva Plasencia

Mg. Ciencias Farmacéuticas - UCHILE
Dr. Farmacia y Bioquímica – UNT
A principios de los años 70, la OMS definió la
Farmacocinética como el estudio de la absorción,
distribución, metabolismo y excreción de los fármacos.

De acuerdo con Wa g n e r, considera a la

Farmacocinética como el estudio de la
evolución temporal de las concentraciones y
cantidades de fármaco y sus metabolitos en los
diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del
organismo, así como el estudio de la evolución
de la respuesta farmacológica y la construcción
de modelos adecuados para interpretar los
datos obtenidos.
 SISTEMA LADME(R)
ADMINISTRACION P.a. en forma
DE FORMAS Dosificada
LUGAR DE
DOSIFICADAS Membrana ACCION
Lipídica Efecto terapéutico
LIBERACION COMPARTIMENTO
Partículas de PERIFERICO Efecto secundario
FARMACO Efecto tóxico
Disolución
en el Tracto G.I.
ABSORCION BIOFASE
DIFUSION
PENETRACION
Fármaco en Membrana
PERMEACION
Lipídica DISTRIBUCION
SOLUCION
Bucal
Sublingual i.m.
Percutánea Tracto s.c.
Intramuscular GASTRO- i.p. I.V.
Ocular COMPARTIMENTO
INTESTINAL i.c. CENTRAL
Fármaco
Nasal nasal unido
Rectal ocular Fármaco a EXCRECION
pulmonar Libre PROTEINAS
ENZIMAS Reabsorción
Renal
METABOLISMO RECTAL Enterohepática
Urinaria
Membrana Membrana
Biliar
Activación Lipídica Lipídica
Salivar
Inactivación Pulmonar

Membrana Membrana HIGADO

HIGADO Lipídica Lipídica RIÑON
29/01/2022 4
Farmacocinética clínica es la
disciplina que aplica los conceptos
y principios farmacocinéticos en
los seres humanos con el fin de
diseñar los regímenes de dosis
individualizadas para optimizar la
respuesta terapéutica de un
medicamento y reducir al mínimo
la posibilidad de una reacción
adversa.
 FASE FC

FASE BF
FASE FD
Evolución del fármaco en el organismo
 FORMA FARMACÉUTICA Y EFECTO FARMACOLÓGICO
SITIO DE ADMINISTRACIÓN AL SITIO DE ACCIÓN

FARMACO EN
FORMA I FASE II FASE III FASE
FARMACEUTICA BIOFARMACEUTICA FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA

- LIBERACION DEL
PRINCIPIO -A BSORCION
INTERACCION
ACTIVO FARMACO -
-D ISTRIBUCION
RECEPTOR
- INTERACCION -M ETABOLISMO
EN EL TEJIDO
EN SITIO DE BLANCO
ADMINISTRACION
-
E XCRECION

FARMACO FARMACO DISPONIBLE EFECTO

BIODISPONIBLE PARA LA ACCION FARMACOLOGICO
PARA LA ABSORCION
Objetivos de la Farmacocinética
PAPEL DELA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN EL DISEÑO Y
CONTROL DE LA POSOLOGÍA
La investigación de
nuevos De esta forma se
medicamentos se incrementa el
ha orientado, con potencial
frecuencia, a terapéutico al
mejorar las permitir, por
características ejemplo, la
farmacocinéticas, administración por
especialmente en vía oral, la
cuanto a la dosificación una vez
absorción al día, la mejora del
gastrointestinal, la cumplimiento de la
distribución tisular prescripción, etc.
y la velocidad de
eliminación.
El desarrollo de
formulaciones
de liberación
modificada y el uso de En esta área de
vectores para
desarrollo
conseguir una
distribución farmacéutico ha
tisular selectiva, sido fundamental el
pretende modificar el progreso alcanzado
perfil farmacocinético por la tecnología
de algunos de polímeros,
medicamentos
especialmente
para mejorar su
rendimiento aquellos
terapéutico. biodegradables.
APLICACIONES FUNDAMENTALES
DE LA FARMACOCINETICA

INDUSTRIA
Diseño de Fármacos
Biodisponibilidad
Desarrollo de Formulaciones
Farmacéuticas
 APLICACIONES FUNDAMENTALES
DE LA FARMACOCINETICA
CLINICA: MANEJO SEGURO Y EFICAZ DE
FARMACOS
Diseño de Regímenes de Dosificación
Comportamiento de fármacos en estados
fisiológicos:
Embarazo
Lactancia
Pacientes geriátricos
Pediatría
Efecto de estados patológicos en el
comportamiento de los fármacos
Diálisis.
 Actividades asistenciales básicas de las
Unidades Funcionales de Farmacocinética
Clínica.

Emitir informe farmacoterapéutico individualizado,

que contemple la concentración plasmática
obtenida, en relación con el momento de la toma
de muestra sanguínea, el plan terapéutico y la
situación clínica del paciente.

Proponer pautas posológicas individualizadas.

Ajustar las pautas de dosificación (vía, dosis e

intervalo posológico) establecidas inicialmente.
 Actividades asistenciales básicas de las
Unidades Funcionales de Farmacocinética
Clínica.
Explicar las causas (potenciales) ante un fracaso
terapéutico.
Asesorar actitudes terapéuticas ante intoxicaciones
(agudas o crónicas) por medicamentos y otros
xenobióticos.
Proponer un programa de seguimiento
farmacocinético - clínico, adecuado a la situación del
paciente, en el momento de emitir su informe.
Realizar el registro y búsqueda de pacientes
monitorizados de forma eficiente.
Distribución de medicamentos en el
organismo
Estructura de la membrana
celular
MRP = Multidrug Resistance Protein
OCT = Organic Cation Transporter (antihistamínicos, antiarritmicos, beta adrenérgicos)
OATP = Organic Anion Transporter Polypeptides
NTCP = Na+ - Taurocholate Co-Transporter Polipeptide
 SEMIVIDA BIOLÓGICA: CONCEPTO Y
CÁLCULO
Tiempo necesario para que la concentración en
plasma se reduzca a la mitad.

Cálculo matemático:
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SEMIVIDA:

- Características fisicoquímicas
• Condicionan distribución metabolismo, excreción

- Unión a proteínas plasmáticas:

• kel y t1/2 son parámetros de disposición

- Especie animal: Estudios alométricos

(Relación del crecimiento de una parte del organismo con el
crecimiento del todo)

- Variabilidad interindividual:
• Edad, género, raza, estado de salud: ejemplos

- Variabilidad intraindividual
Volumen de distribución
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Constante de proporcionalidad entre la cantidad de
fármaco en el cuerpo en un determinado tiempo y la
concentración plasmática en ese mismo instante: Vd =
X/Cp
• El volumen de distribución (Vd) no es real, es un artefacto.
• Es un parámetro de un modelo particular usado para
ajustar datos experimentales.
• El Vd depende de:
– Flujo sanguíneo (entre <2 a >500 mL de sangre/100 mL
de tejido/min).
– Liposolubilidad
– Coeficiente de partición del fármaco en los tejidos
– pH
– Unión a material biológico.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Vd es frecuentemente proporcional al peso corporal.
• Vd en obesos es menor que el esperado de acuerdo a su
peso corporal (BW).
• Vd en edematosos es mayor que el esperado considerando
BW.
• Puede presentarse un valor falso por defecto cuando la
concentración de fármaco reportada considera fármaco
unido y fármaco libre, sabiendo que solo se distribuye el
fármaco libre.
• Puede presentarse un valor falso por exceso cuando el
fármaco se une a los eritrocitos, y la concentración
determinada es en suero o plasma.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

• Si la sangre es el único líquido biológico que

permite medir la concentración de fármaco en el
organismo, Vd se determina a partir de estos datos
tras su administración por V.I.
• Para datos tras una administración extravascular
se debe conocer la biodisponibilidad absoluta (F)
• Proceso de distribución rápido; modelo
monocompartimental.
• Proceso de distribución lento; modelo
bicompartimental.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
 Fármacos que ingresan
directamente a sangre Fármacos que se absorben

Torrente circulatorio
GLÓBULOS
ROJOS
c1
E MATERIAL
BIOLÓGICO
PARA UNIÓN
Intersticio
MICRO-
c2 ORGANISMO

M METABOLISMO

Citoplasma
R RECEPTOR
c3
M
E EXCRECIÓN

Organelos
M c4
R
 Ejemplos de volúmenes de distribución

Fármaco V (L/kg) V (L, 70 kg)

Sulfisoxazol 0,16 11,2
Fenitoína 0,63 44,1
Fenobarbital 0,55 38,5
Diazepam 2,4 168
Digoxina 7 490
2Gibaldi, M. 1984 "Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics", 3rd ed., Lea & Febiger, Chapter 12, page 214
Volúmenes de distribución
 Ejemplos de constantes de velocidad de
eliminación y de semividas de eliminación 1

Fármacos ke, h-1 t1/2, h

Acetaminofen 0,28 2,5

Diazepam 0,021 33
Digoxina 0,017 40
Gentamicina 0,35 2,1
Lidocaina 0,43 1,6
Teofilina 0,063 11

1Ritschel, W.A. 1980 Handbook of Basic Pharmacokinetics, 2nd ed.,

Drug Intelligence Publications, p413-426.
EVOLUCIÓN DE CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
DESPUÉS DE AMINISTRACIONES MÚLTIPLES
Diagrama de flujos de trabajo y comunicación definidos ante la
monitorización de pacientes ingresados en el hospital.
Farmacocinética lineal y farmacocinética no
lineal
Si un paciente toma procainamida de liberación sostenida de 1000 mg
cada 12 horas para el tratamiento de una arritmia cardíaca, pero todavía
tiene la arritmia, se puede determinar la concentración sérica
procainamida en el estado estacionario. Si la concentración de
procainamida es demasiado baja (por ejemplo, 4 mg/ml antes de la
siguiente dosis), un aumento de la dosis podría ayudar a suprimir la
arritmia.
Usando principios farmacocinéticos lineales, uno podría determinar que
una dosis aumentada a 1500 mg cada 12 horas aumentaría la
concentración sérica en el estado estacionario a 6 mg/ml (por ejemplo,
nueva concentración en estado estacionario = (nueva dosis/dosis
anterior) × concentración anterior en estado estacionario.
Nueva concentración en estado estacionario = (1,500 mg/1000 mg) x
4 mg/mL = 6 mg/mL).

Fármacos que muestran una farmacocinética no lineal son a menudo

muy difíciles de dosificar correctamente.
Constantes de absorción
Factores que influyen en la Absorción
▪Dependientes del fármaco:
-Hidrosolubilidad
-Coeficiente de reparto
-Peso molecular
-pKa

▪Dependientes del lugar de absorción:

-Tipo o naturaleza
-Superficie disponible
-Flujo sanguíneo
-Tiempo de contacto
-pH del medio

▪Dependientes de factores farmacotécnicos:

-Formulación
-Forma farmacéutica
Evolución temporal de las concentraciones plasmáticas
de un medicamento administrado por vía oral
Concentración en la Sangre

Concentración Tóxica Mínima (CTM)

Pico : Intensidad
Cmáx

Concentración
Inicio Terapéutica
Concentración Efectiva
ABC Mínima (CEM)

Tmáx Tiempo (h)

 Parámetros farmacocinéticos relacionados
con la absorción

▪ Velocidad de absorción: rapidez de acceso a la

sangre
▪ Intensidad de absorción: porcentaje de fármaco
que alcanza la circulación sanguínea

✓Constante de velocidad de absorción (ka)

✓Cmáx
✓t máx
✓Area bajo la curva (AUC o ABC)
 Distribución
▪ Fijación a elementos formes de la sangre
▪ Unión a proteínas plasmáticas
❖ Enlaces reversibles
❖ Equilibrio libre-unida
❖ Porcentaje de unión variable
▪ Distribución tisular
❖ Características del fármaco
❖ Unión a proteínas plasmáticas
❖ Irrigación del órgano
❖ Afinidad del fármaco por el tejido
▪ Otros aspectos importantes relacionados
❖ Paso de la barrera hematoencefálica
❖ Paso de la barrera placentaria
 Parámetros farmacocinéticos relacionados
con la distribución

✓Volumen aparente de distribución (Vd)

parámetro farmacocinético que relaciona la dosis
administrada con la concentración plasmática
resultante. Se considera al organismo como un
único compartimiento homogéneo en el que se
distribuye el fármaco.
Se expresa en unidades de volumen o volumen/peso

✓ Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas

Se considera constante para cada fármaco
Es independiente de la vía de administración y de su
concentración plasmática
 Eliminación de los Fármacos
❑ Biotransformación: modificación en la
estructura química del fármaco producida por los
sistemas enzimáticos del organismo, dando lugar
a los metabolitos

❑ Excreción : eliminación del fármaco sin sufrir

modificaciones.
Todas las vías de eliminación de líquidos del
organismo pueden ser válidas.
La más importante es la orina.
Metabolismo o Biotransformación
Biotransformación: efecto de primer paso
Factores que pueden modificar la
metabolización de los fármacos

Fisicoquímicos
Genéticos (acetiladores rápidos y lentos)
Farmacodinámicos
Fisiológicos (edad, alimentación
Bioquímicos (inducción, inhibición)
Excreción del Fármaco
 Excreción y clearance de
Penicilina G

La penicilina G (ácido débil, pKa 2,8.

Excretada principalmente por secreción tubular
renal.
Unión a proteínas plasmáticas: 60%
pH urinario 5,8
Concentración plasmática: 3 ug/mL
Tasa de filtración glomerular: 100 mL/min
Tasa de excreción renal: 1200 ug/mL
Porcentaje de penicilina G libre: 40%
Concentración fármaco libre (3 ug/mL x 0,4):
1,2 ug/mL
 Filtración
La tasa de filtración se calcula multiplicando la tasa
de filtración glomerular por la concentración de
fármaco libre en plasma.
100 mL/minuto x 1,2 ug/mL = 120 ug/minuto

Secreción
Se determina restando la filtración de la tasa de
excreción renal.
1200 ug/minuto - 120 ug/minuto = 1080 ug/minuto
Esta cantidad indica que el 90% de la excreción
ocurre por secreción tubular.
 Reabsorción
La tasa de fármaco ionizado y no ionizado en orina es:
antilog de pKa – pH
antilog (2,8 – 5,8) antilog -3 = 1000
Como la mayoría de fármaco está ionizado en orina (99,9%), la
tasa de reabsorción sería menor a 0,1% (concentración 1ug/mL)

Excreción
La tasa de excreción = tasa de filtración + la tasa de secreción –
tasa de reabsorción
La tasa de excreción = 120 ug/mL + 1080 ug/mL – 1ug/mL
La tasa de excreción = 1199 ug/mL

Clearance renal
Clearance renal = tasa de excreción entre concentración plasmática
Clearance renal = 1200 ug/mL ÷ 3 ug/mL – 1ug/mL
Clearance = 400 mL/minuto ó 24L/h.
Influencia del pH en la Excreción Renal
de los Fármacos
Parámetros farmacocinéticos relacionados
con la eliminación
▪ Constante de velocidad de eliminación (ke)
En general la eliminación de los fármacos es un
proceso que sigue una cinética de orden uno
La velocidad de eliminación será proporcional a la
cantidad de fármaco remanente
▪ Semivida biológica de eliminación (t1/2)
Tiempo necesario para que la concentración
plasmática se reduzca al 50%
▪ Aclaramiento (Cl)
Volumen de sangre que es depurado de un
fármaco por unidad de tiempo
Parámetros Farmacocinéticos