Asociacion CoranteZambrano Matilde

ASOCIACIÓN ENTRE LA
ERITROCITOSIS EXCESIVA Y EL
RIESGO CARDIOVASCULAR EN
ADULTOS VARONES RESIDENTES
DE CERRO DE PASCO, PERÚ
TESIS PARA OPTAR EL GRADO DE

MAESTRO EN CIENCIAS EN
INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
MATILDE NOEMI CORANTE ZAMBRANO
LIMA, PERÚ
2017
Asesor: Dr. Francisco Villafuerte Castrillón
Dedicatoria:
Dedico esta investigación a mi familia en agradecimiento por su apoyo
incondicional en lo académico y en la vida.
Agradecimientos:
Un agradecimiento muy especial al Dr. Francisco Villafuerte por su gran labor
como asesor durante el proceso de elaboración de la tesis, y a los profesores de la Maestría
en Ciencias en Investigación Epidemiológica por su guía dentro y fuera del aula.

RESUMEN
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo.
Numerosos estudios sugieren que la exposición a hipoxia crónica proporciona a los
habitantes de altura de una protección natural contra las enfermedades cardiovasculares
y metabólicas, en comparación con los habitantes de nivel del mar. Sin embargo,
algunos habitantes de altura muestran intolerancia a la hipoxia crónica y desarrollan Mal
de Montaña Crónico (MMC), un síndrome incapacitante caracterizado por eritrocitosis
excesiva (EE; Hb≥21g/dL en hombres, Hb≥19g/dL en mujeres). Existe evidencia que
sugiere que los sujetos con EE podrían sufrir también de trastornos metabólicos y
cardiovasculares. Es posible entonces que la EE se encuentre asociada a una pérdida de
la protección cardio-metabólica observada en los nativos de altura, y por lo tanto a un
mayor riesgo cardiovascular (RCV). El objetivo del presente trabajo fue evaluar la
asociación entre la EE y el RCV (medido con el Score de Framingham), en una
población andina de altura. Este estudio transversal incluyó a 334 hombres de Cerro de
Pasco, Perú a 4340msnm. Se evaluó la asociación entre la EE y el RCV a través de una
regresión de Poisson de múltiples variables donde se ajustó por edad, saturación de
oxígeno y sobrebeso/obesidad. El modelo ajustado mostró que la prevalencia de RCV
elevado (>20%) en los pacientes con EE fue 2.4 (IC95%: 1.3–4.5, p=0.006) veces la
prevalencia en los sanos. Los resultados sugieren que los individuos con EE se
encuentran en mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares.

ABSTRACT
Cardiovascular diseases are the main cause of death worldwide. High-altitude hypoxia
exposure is believed to provide highlanders with a natural protection against
cardiovascular and metabolic diseases compared to sea-level inhabitants. However, some
high-altitude dwellers become intolerant to chronic hypoxia and develop Chronic
Mountain Sickness (CMS), an incapacitating syndrome characterized by excessive
erythrocitosis (EE; Hb≥21g/dL in men, Hb≥19g/dL in women). Studies at HA suggest
that subjects with EE may also suffer from metabolic and cardiovascular disorders. Thus,
we hypothesize that EE is associated to the loss of the cardio-metabolic protection
observed in highlanders, and therefore to a higher cardiovascular risk (CVR), evaluated
using the Framingham General Equation. The aim of the present work was to evaluate
the association between EE and CVR in a high-altitude Andean population. This cross-
sectional study included 334 males from Cerro de Pasco, Peru at 4340masl. The
association between variables was assessed through a Poisson multiple regression
adjusted for age, oxygen saturation and overweight/obesity. The adjusted model showed
that the prevalence of high CVR in patients with EE was 2.4 (95%CI: 1.3-4.5, p=0.006)
times the prevalence in HH. The results suggest that, in addition to the symptomatology
associated with CMS, individuals with EE are at higher CVR.
Palabras clave: Eritrocitosis excesiva, Mal de Montaña Crónico, enfermedad de Monge,
riesgo cardiovascular, enfermedades cardiovasculares

TABLA DE CONTENIDOS
I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 1
Eritrocitosis Excesiva ................................................................................................................ 1
Riesgo cardiovascular en el mundo y en altura ......................................................................... 2
Asociación entre factores de riesgo cardiovascular y concentración elevada de hemoglobina 2
Caminos causales propuestos .................................................................................................... 3
II. PREGUNTA DE INVESTIGACION ........................................................................ 9
Objetivo principal ...................................................................................................... 10
Objetivo secundario ................................................................................................... 10
A. Diseño del estudio .............................................................................................. 11
B. Población........................................................................................................... 12
C. Muestra ............................................................................................................. 14
D. Procedimientos y técnicas .................................................................................... 14
E. Operacionalización de variables ........................................................................... 15
F. Consideraciones éticas ........................................................................................ 17
G. Plan de análisis ............................................................................................... 17
V. RESULTADOS ..................................................................................................... 19
A. Características de los participantes ........................................................................ 19
B. Riesgo cardiovascular ......................................................................................... 22
C. Factores de riesgo cardiovascular y presión arterial ambulatoria ............................... 26
VI. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 31
EE y RCV ................................................................................................................. 31
EE y factores de RCV: parámetros metabólicos ............................................................. 32
EE y factores de RCV: presión arterial ......................................................................... 33
EE y factores de RCV: perfil de hierro ......................................................................... 34
Potenciales mecanismos de la relación entre el RCV y la EE ........................................... 35
Fortalezas y limitaciones ............................................................................................ 40
VII. CONCLUSIONES .............................................................................................. 43
VIII. RECOMENDACIONES .................................................................................. 45
IX. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ................................................................... 46
X. ANEXOS .............................................................................................................. 53
Anexo 1. Cálculo de la potencia estadística ................................................................... 53

I. INTRODUCCIÓN
Eritrocitosis Excesiva
La eritrocitosis excesiva (EE) se refiere al incremento excesivo en la producción de
glóbulos rojos para la altura de residencia, y ha sido definida como una
concentración de hemoglobina ([Hb]) ≥21 g/dL en hombres y [Hb] ≥19 g/dL en
mujeres a partir de un estudio epidemiológico en la ciudad de Cerro de Pasco, Perú.
La EE es el signo principal del Mal de Montaña Crónico (MMC) y refleja una
pérdida de adaptación a la hipoxia crónica (1). El MMC es un síndrome
maladaptativo que se manifiesta a través de signos y síntomas tales como cianosis,
tinnitus, fatiga mental y física, mareos, cefaleas y depresión, y se asocia a
hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca en sus estadios más avanzados(2,3).
En promedio, a nivel mundial, 5-10% de los ~140 millones de personas que habitan
por encima de los 2500msnm desarrollan EE/MMC (2,4). En el Perú, donde
alrededor de un tercio de la población vive a gran altura(5), estudios
epidemiológicos en los Andes por encima de los 4000msnm revelan que entre 15-
20% de la población adulta masculina desarrolla EE/MMC, y que su prevalencia
aumenta con la edad, llegando hasta un 30% en la quinta década de vida(6,7).La
ocurrencia de EE y MMC constituye un problema de salud pública dada su
prevalencia y su efecto sobre el desarrollo social y ocupacional de los que la
padecen.
1
Riesgo cardiovascular en el mundo y en altura
Laenfermedades cardiovasculares (ECV) son las principales causas de muerte en el
mundo(8), por lo que existe la necesidad de estudiar el riesgo cardiovascular (RCV)
y sus factores asociados en las diferentes poblaciones a nivel global. Numerosos
estudios en poblaciones de altura sugieren que la vida en condiciones de hipoxia
crónica confiere a los nativos sanos una protección natural contra el desarrollo de
ECV tales como la hipertensión arterial (HTA)(9–12),el infarto al miocardio y la
enfermedad coronaria isquémica(13). Sin embargo, existe evidencia de que la
presencia de EE, como reflejo de una pérdida de la adaptación a la vida en
condiciones de hipoxia crónica, podría conllevar a una pérdida de la protección
cardio-metabólica natural observada en los sanos (6). La hipótesis de una pérdida
de la protección cardio-metabólica en los pacientes con EE encuentra sustento en
observaciones de una asociación entre ciertos factores de riesgo cardiovascular y
concentraciones elevadas de hemoglobina, y en potenciales caminos causales
sugeridos en la literatura (Figura1A, 1B y 1C).
Asociación entre factores de riesgo cardiovascular y concentración elevada de
hemoglobina
Estudios en poblaciones de altura muestran valores elevados de presión arterial
(PA) (14)en los pacientes con EE, en comparación a los nativos sanos. En relación
a los factores metabólicos asociados al RCV, numerosos estudios han encontrado
un control de la glicemia deficiente en pacientes con EE(15,16), y recientemente
una mayor prevalencia de síndrome metabólico en estos individuos en comparación
a los nativos sanos(17). Resultados similares se han obtenido en relación a los
2
lípidos séricos, habiéndose encontrado una asociación entre la EE y las
dislipidemias (18). En cuanto a estudios a nivel del mar, investigaciones en sujetos
sanos han observado que valores elevados de PA se encuentran asociados a mayores
concentraciones de hemoglobina (Hb) (19). Estos hallazgos en general indican que
existe una relación entre los factores de riesgo cardiovascular y una concentración
elevada de hemoglobina.
Caminos causales propuestos
La hipótesis de una asociación entre el RCV y la EE encuentra sustento en los
caminos causales propuestos en la literatura (Figura 1A, 1B y 1C). Brevemente,
estos incluyen en primer lugar un impacto de la EE y la consecuente viscosidad
sanguínea elevada sobre los factores de riesgo cardiovascular y el riesgo de eventos
cardiovasculares, principalmente a través de la inflamación y el estrés oxidativo
(20,21) (Figura 1A). Se ha demostrado que la reducción del hematocrito a través de
hemodiluciones isovolémicas disminuye la PA en pacientes hipertensos, donde se
sugiere un rol de la elevada viscosidad sanguínea (22). Adicionalmente, se ha
descrito que la viscosidad sanguínea elevada aumenta el riesgo de enfermedades
vasculares oclusivas y enfermedad coronaria (23). En segundo lugar, está el
impacto de la hipoxemia severa asociada a la EE, esencialmente sobre la función
vascular y sobre la actividad del sistema nervioso autónomo, lo cual podría llevar a
un mayor riesgo cardiovascular (Figura 1B). Estos caminos causales sugieren que
es la EE la que ocurre primero y tiene como consecuencia un aumento en el riesgo
cardiovascular de quienes la padecen. Por otra parte, investigaciones recientes
sugieren que las alteraciones cardio-metabólicas asociadas al síndrome metabólico
3
podría tener efectos negativos sobre la fisiología respiratoria que podrían estimular
la producción de eritrocitos (17,24). Estos caminos causales apoyan la plausibilidad
de la hipótesis de una asociación entre la EE y el RCV.
Finalmente, la edad avanzada, el sobrepeso/obesidad, la hipoxemia por causas
independientes a la EEy el parámetro "pequeño para edad gestacional" (PEG) son
factores comunes al desarrollo de EE y RCV, y por lo tanto potenciales confusores
(Figura 1C). Con respecto a la edad, se ha descrito que la edad avanzada es un factor
de RCV (25), y además predispone a los habitantes de altura al desarrollo de EE
(6). De manera similar, diversos estudios han descrito el rol de la obesidad sobre el
desarrollo de eventos y enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia
cardiaca y enfermedad de la arteria coronaria (24,26). Asimismo, de acuerdo a
ciertos estudios, la obesidad podría llevar a un aumento en la producción de
eritrocitos principalmente a través de un impacto negativo por un efecto mecánico
sobre la capacidad vital (CV) (27). En relación a la hipoxemia por causas
independientes a la EE, se recalca que ésta podría ser un confusor de la asociación
propuesta dados los efectos mencionados previamente tanto sobre el RCV como
sobre la producción de eritrocitos. En cuanto al PEG, éste también se ha encontrado
asociado tanto a la EE como al RCV en diversos estudios (28–31), Así,se ha
reportado que un crecimiento deficiente para la edad gestacional podría predisponer
a los habitantes de altura al desarrollo de la EE (28); y que aquellos con crecimiento
reducido durante la etapa gestacional presentan con mayor frecuencia alteraciones
metabólicas tales como la resistencia a la insulina o mayor propensión a
desarrollarla en comparación con los de crecimiento normal(29–31).
Relevancia del estudio
4
En la actualidad existe un sub-diagnóstico de RCV, así como de los factores de
riesgo cardiovascular a nivel global(32). Además, a pesar de la alta prevalencia de
RCV elevado (i.e. RCV≥20%) observada en las poblaciones estudiadas, y de la alta
morbimortalidad a la que se encuentra estrechamente asociado(8), la evaluación del
RCV se mantiene sin formar parte de los planes estratégicos de países en vías de
desarrollo como el nuestro (33). Esto es particularmente importante en poblaciones
desatendidas, vulnerables y con condiciones agravantes como lo es la población de
altura del Perú que padece de EE.
A pesar de lo descrito, a la fecha se desconoce si existe una asociación entre la EE
y el RCV, evaluado a través de la Ecuación General de Framingham, en poblaciones
de altura. El presente estudio tiene como objetivo principal evaluar la asociación
entre la EE y el RCV en una población de varones de altura de la Ciudad de Cerro
de Pasco a 4340msnm. Como objetivos secundarios se evaluaron las asociaciones
entre los factores de RCV de manera independiente y la EE, donde la PA se midió
de manera convencional y empleando un Monitoreo Ambulatorio de la Presión
Arterial (MAPA).
5
Figura 1.Diagramas causales de la asociación entre la EE y el RCV
A. Eritrocitosis excesiva como contribuyente a un riesgo cardiovascular elevado
↑ Estrés
oxidativo
Síndrome metabólico
Daño a Dislipidemia
↑Viscosidad
sanguínea tejidos
s
Alteraciones en
metabolismo de
Inflamación
glucosa
Disfunción
vascular
↑RCV
EE ↑ Presión arterial
Alteraciones del SNA
Alteración en la relación
ventilación/perfusión ↓SpO2
↓CV
↑Volumen sanguíneo
6
B. Factores de riesgo cardiovascular como contribuyentes al desarrollo de eritrocitosis excesiva
Alteraciones
respiratorias
Obesidad
Factores de ↓SpO2
riesgo EE
cardiovascular
EE
Otras
alteraciones
metabólicas
7
C. Causas comunes a la eritrocitosis excesiva y el riesgo cardiovascular
↓ SpO2
↑ IMC
EE ↑RCV
↑Edad
Genero
Pequeño para la
edad gestacional
8
II. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Existe una asociación entre la EE y el RCV en adultos nativos de altura
residentes de la ciudad de Cerro de Pasco, Perú a 4340msnm?
9
III. OBJETIVOS
Objetivo principal
Evaluar la asociación entre el riesgo cardiovascular y la eritrocitosis excesiva
en nativos de Cerro de Pasco, Perú.
Objetivo secundario
Evaluar la asociación entre los factores de riesgo cardiovascular y la
eritrocitosis excesiva en nativos de Cerro de Pasco, Perú.
10
IV. METODOLOGÍA
A. Diseño del estudio
El presente es un estudio de naturaleza analítica para el cual se emplearon
datos secundarios de un estudio madre de diseño transversal en Cerro de
Pasco, Perú. El reclutamiento de los participantes en el estudio madre se
llevó a cabo a través de una campaña de evaluación de hematocrito y PA
para adultos. Los medios a través de los cuales se comunicó a la población
de la campaña fueron carteles, volantes y anuncios en la radio. Los
criterios de inclusión del estudio madre fueron 1) residencia permanente
en altura (>4000msnm), siendo ésta definida como residencia en altura con
ausencias totales no mayores a 1 año, con última estadía a bajas altitudes
(<3000msnm) por lo menos 6 meses antes del inicio del estudio y por una
duración máxima de 7 días; 2) edad entre 18 y 70 años; y 3) firma del
consentimiento informado. Los criterios de exclusión fueron 1) historia de
enfermedad crónica como asma bronquial, enfermedad obstructiva
crónica (EPOC) o enfermedades renales; 2) historia de transfusión
sanguínea en los últimos 6 meses; 3) flebotomía en los últimos 6 meses;
y4) incapacidad de comprender el consentimiento informado.
Brevemente, en el marco de dicho estudio se obtuvieron datos de variables
demográficas, características generales de los participantes, mediciones
clínicas, mediciones hematológicas y variables cardio-metabólicas, las
cuales fueron utilizadas en el análisis descrito en el presente trabajo. La
base de datos final tuvo un número de total de 511 participantes entre
hombres y mujeres. Los criterios de inclusión adicionales considerados
11
para el análisis secundario fueron 1) sexo masculino; 2) nacidos y
residentes permanentes de Cerro de Pasco (4340msnm).
B. Población
En el análisis de base secundaria se incluyeron 334 varones entre 20 y 65
años de edad nativos de altura de la Ciudad de Cerro de Pasco, Perú y
residentes permanentes de la misma. De estos, 206 fueron sujetos sanos y
128 fueron pacientes con EE. Se consideraron únicamente pacientes de
sexo masculino debido a que la prevalencia de EE es mayor en hombres
que en mujeres (6,34), y para que el estudio fuese comparable con estudios
previos en poblaciones de pacientes con EE. La población de estudio se
obtuvo de acuerdo al siguiente esquema de selección:
12
Evaluados para participar.
Reclutados a través de campaña
de evaluación de hematocrito y
presión arterial.
N=650
Excluidos por criterios de

exclusión del estudio madre
N= 139
En base de datos final del

estudio madre
N= 511
Excluidos por criterios de exclusión

del análisis de base secundaria:
Mujeres= 152
No nacidos en Cerro de Pasco= 25
En base de datos final del

análisis de base secundaria
N=334
13
C. Muestra
Dado que el presente trabajo corresponde a un análisis secundario de datos
previamente recolectados, se consideró pertinente realizar el cálculo de la
potencia estadística para evaluar la hipótesis de investigación. Se obtuvo
un poder de 99% utilizando la prevalencia de síndrome metabólico como
un proxy de RCV en un grupo de nativos de altura sanos (35.8%) y otro
con EE (60%) de la ciudad de Puno (35), un tamaño muestral total de 334
participantes y un nivel de significancia de 5%. La prueba estadística a la
cual corresponde el cálculo es una comparación de proporciones
independientes (Anexo 1). El programa estadístico empleado fue STATA
(Versión 14, StataCorp, CollegeStation, Texas).
D. Procedimientos y técnicas
Para el estudio madre, los participantes respondieron un cuestionario
clínico, un cuestionario para determinar el puntaje de MMC(2), y una sub-
muestra de participantes respondió adicionalmente el Cuestionario
Internacional de Actividad Física (IPAQ) (36). Dichos cuestionarios
fueron aplicados por un profesional entrenado. Se midió la saturación
arterial de oxígeno (SpO2) a través de pulsioximetría (Nellcor N-560).
Además, se obtuvieron dos micro-muestras de sangre a través de una
pequeña punción en la yema del dedo para la medición del hematocrito, lo
cual se llevó a cabo a través de microcentrifugación. Se obtuvo también
una muestra de sangre de la vena antecubital luego de ~8-10h de ayuno a
partir de la cual se midieron las concentraciones séricas de glucosa,
insulina, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos,
14
así como hierro sérico, ferritina y transferrina. Se midió también la PA
convencional utilizando un dispositivo oscilométrico validado (AND UA-
767Plus, A&D, Japón), y se consideró el promedio de 3 mediciones que
se llevaron a cabo en posición sedente luego de 5 minutos de descanso.
Finalmente, se evaluó la PA ambulatoria durante 24h utilizando el MAPA
(TM2430; A&D, Tokio, Japón) aplicado en el brazo no-dominante. Las
mediciones del MAPA se llevaron a cabo de manera automática cada 15
minutos durante el día (6.00-23.00h) y cada 20 minutos durante la noche
(23.00-6.00h). Los pacientes debieron mantenerse quietos durante las
mediciones y llevar un diario estandarizado de sus actividades. Las
mediciones validas fueron aquellas con al menos 70% de los registros
disponibles y que no tuvieran más de 2 horas consecutivas sin registros
válidos. Las variables obtenidas de las mediciones fueron PA sistólica,
diastólica y media durante el día (vigilia), durante la noche (sueño), y
durante las 24 horas. Adicionalmente, se obtuvo la variabilidad de la PA a
través de la desviación estándar de los promedios de día, de noche y de las
24 horas para un análisis exploratorio.
E. Operacionalización de variables
El RCV está definido como el riesgo de padecer eventos asociados a
enfermedades coronarias (infarto al miocardio, insuficiencia coronaria,
accidente cerebrovascular o muerte por enfermedad coronaria) en los
siguientes 10 años(37).Para su estimación se utilizó la ecuación general de
predicción de riesgo de enfermedades cardiovasculares a 10 años del
estudio Framingham validada en Latinoamérica(25,38), la cual se
15
desarrolló para hombres y mujeres por separado. La ecuación emplea los
datos de edad, hábito de fumar, presencia de diabetes mellitus, valores de
PA sistólica, concentración de colesterol total y colesterol HDL en suero.
La variable fue analizada en formato dicotómico utilizando un punto de
corte de 20% para separar entre RCV 'bajo' y 'elevado'(25).
La presencia de EE se determinó en aquellos participantes con hematocrito
≥63%. La ausencia de EE se determinó en aquellos con hematocrito
≤58.5%, a ellos se les denominó habitantes sanos de altura. El Puntaje de
MMC es una medida de la severidad del síndrome, y se define en base a
los siguientes signos y síntomas: EE, falta de aire o palpitaciones,
disturbios del sueño, parestesias, cefalea, cianosis y tinnitus (2). Para los
pacientes con EE, el puntaje de MMC se categorizó en pre-clínico (sólo
EE), leve (6-10), o moderado a severo (11-21). El sobrepeso/obesidad fue
definido como Índice de Masa Corporal (IMC) ≥25kg/m2 (39). La SpO2
fue dividida en dos categorías utilizando un punto de corte de 83% (7).
La diabetes se determinó como glucosa en ayunas>126 mg/dL y la glucosa
en ayunas alterada (pre-diabetes) se determinó como glucosa en ayunas
>100 mg/dL y <126 mg/dL. La resistencia a la insulina se definió
utilizando elHomeostasis Model Assessment 2 (HOMA2) y un punto de
corte de HOMA2-IR >1.8.La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia
se determinaron utilizando los puntos de corte de colesterol>200 mg/dL y
triglicéridos>150 mg/dL. El diagnóstico de hipertensión utilizando la PA
convencional empleó puntos de corte de presión arterial sistólica (PAS)
≥140mmHg y presión arterial diastólica (PAD) ≥90mmHg.Los puntos de
corte para determinar hipertensión utilizando el MAPA fueron
16
135/85mmHg para el promedio de día, 120/70mmHg para el promedio de
noche y 130/80mmHg para el promedio de las 24 horas(40).
F. Consideraciones éticas
Tanto el estudio madre como el análisis de base secundaria fueron
aprobados por el comité de ética de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia (CIE-UPCH). Para ser incluidos en el estudio madre todos los
participantes firmaron consentimientos informados. Los consentimientos
fueron entregados como documentos impresos y adicionalmente la
información contenida en el mismo fue cuidadosamente explicada a los
participantes para asegurar que comprendieron todos sus componentes
antes de firmar.
G. Plan de análisis
El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el software STATA
(Versión 14, StataCorp, CollegeStation, Texas). El análisis principal de
interés fue la evaluación de la asociación entre el RCV y la EE, en línea
con la hipótesis y el objetivo principal del estudio. Los análisis secundarios
fueron la asociación entre la EE y los factores de riesgo cardiovascular de
manera independiente, y las diferencias en los parámetros de la PA
ambulatoria entre pacientes con EE y habitantes sanos de altura.
Para el análisis principal se llevó a cabo un análisis bivariado inicial entre
el RCV y la EE, y entre el RCV y las covariables de estudio a través de
regresiones de Poisson simples, de las cuales se calcularon las razones de
prevalencia (RP).Luego, se realizó una regresión de Poisson de múltiples
17
variables para estimar la RP entre el RCV y la EE ajustado por confusores
teóricos (edad, IMC y SpO2). El sexo no fue incluido como confusor de la
asociación entre RCV y EE debido a que la ecuación general de RCV
descrita previamente se ha desarrollado en una versión para mujeres y una
para hombres, y esta última fue la utilizada en el presente estudio.
Adicionalmente, se llevaron a cabo análisis bivariados para evaluar las
asociaciones entre los factores de riesgo cardiovascular y la EE de manera
independiente. Dichas asociaciones fueron evaluadas también a través de
regresiones de Poisson que incluyeron confusores teóricos (edad, IMC y
SpO2).
Finalmente, para las comparaciones de medias entre pacientes con EE y
habitantes sanos de altura se evaluó primero la normalidad de la
distribución y la homogeneidad de varianza de las variables continuas para
determinar el uso de pruebas estadísticas paramétricas (t de Student) o no-
paramétricas (suma de rangos de Wilcoxon).
18
V. RESULTADOS
A. Características de los participantes
La edad promedio en la población de estudio fue 42.25 (±12.9),
aproximadamente la mitad presentó sobrepeso/obesidad (50.6%), y una
proporción relativamente pequeña presentó hipoxemia severa (15.5%).
Alrededor del 40% de la muestra seleccionada presentó EE, de los cuales
el 46.8% mostró MMC leve, y 17.2% moderado o severo. La prevalencia
de RCV elevado fue de 9% (Tabla 1A). El perfil de hierro mostró medias
dentro de los valores normales para todos los parámetros evaluados (data
no reportada).
Adicionalmente, se tiene que una similar proporción de individuos
presenta sobrepeso/obesidad en los pacientes con EE y los sujetos sanos,
mientras que la hipoxemia severa es más frecuente en los pacientes con EE
que en los individuos sanos. Finalmente, se observa una mayor proporción
de pacientes con RCV elevado en el grupo de pacientes con EE, en
comparación con los sanos (Tabla 1B).
19
Tabla 1A. Características de los participantes (n=334)
Características n (%)
Edad (años)
<20 3 (0.9%)
20-29 73 (21.86)
30-39 73 (21.86)
40-49 76 (22.75)
50-59 70 (20.96)
≥60 39 (11.68)
Sobrepeso/obesidad*
No 165 (49.4)
Si 158 (47.31)
Saturación de Oxigeno (%)†
<83% 50 (14.97)
≥83% 281 (84.13)
Puntaje de MMC§
Pre-clínico 46 (35.94)
Leve 60 (46.88)
Moderado o severo 22 (17.19)
Eritrocitosis excesiva
No 206 (61.68)
Si 128 (38.32)
Riesgo Cardiovascular elevado
No 306 (91.62)
Si 28 (8.38)
*La fracción restante (3.29%) corresponde a valores perdidos de IMC
†La fracción restante (0.9%) corresponde a valores perdidos de saturación de oxígeno
§Evaluado solo en pacientes con eritrocitosis excesiva (n=128)
MMC: Mal de Montaña Crónico
20
Tabla 1B. Características de los participantes en pacientes con eritrocitosis excesiva (EE)
y sujetos sanos
EE Sanos
Características
n (%) n (%)
Edad (años)
<20 0 (0.0) 3(100.0)
20-29 17 (23.3) 56 (76.7)
30-39 28 (38.4) 45 (61.6)
40-49 38 (50.0) 38 (50)
50-59 26 (37.1) 44 (62.9)
≥60 19 (48.7) 20 (51.3)
Sobrepeso/obesidad*
No 53 (32.1) 112 (67.9)
Si 71 (44.9) 87 (55.1)
Saturación de Oxigeno (%)†
<83% 43 (86.0) 7 (14)
≥83% 85 (30.2) 196 (69.8)
Riesgo Cardiovascular elevado
No 111 (36.3) 195 (63.7)
Si 17 (60.7) 11 (39.3)
*Los 11 faltantes corresponden a valores perdidos de IMC
†Los 3 faltantes corresponden a valores perdidos de saturación de oxígeno
21
B. Riesgo cardiovascular
Se observó una asociación simple estadísticamente significativa entre el
RCV elevado y la presencia de EE (Tabla 2A y 2B). Más aún, la regresión
de Poisson de múltiples variables mostró que la prevalencia de RCV≥20%
en pacientes con EE fue 2.4 veces la prevalencia en los habitantes sanos
de altura, en un modelo ajustado por edad, sobrepeso/obesidad y SpO2
(Tabla 2B). Adicionalmente se encontró una asociación entre el RCV y el
puntaje de MMC (Tabla 2B). Se muestra también el número de factores
de RCV dentro de cada grupo (EE y sanos) a manera de información
descriptiva (Tabla 2C).
22
Tabla 2A.Asociación simple entre la eritrocitosis excesiva (EE) y el riesgo cardiovascular (RCV) elevado
EE Sanos
Variable n (%) n (%) Valor p
RCV
Bajo (<20%) 111 (36.3) 195 (63.7) 0.014
Elevado (≥20%) 17 (60.7) 11 (39.3)
23
Tabla 2B. Asociación entre la eritrocitosis excesiva (EE) y el riesgo cardiovascular (RCV) elevado: Modelos de Poisson
Modelo bivariado Modelo ajustado*

Variables RP IC 95% Valor p RP IC 95% Valor p
Edad (años) 1.2 1.1-1.2 0.000 1.2 1.1-1.2 0.000
Sobrepeso/obesidad 0.134 0.727
No Referencia Referencia
Si 1.8 0.8-3.7 1.12 0.6-2.1
SpO2 (%) 0.326 0.200
≥83% Referencia Referencia
<83% 1.5 0.6-3.6 0.5 0.2-1.4
Puntaje de MMC 0.0273
Pre-clínico Referencia
Leve 2.6 1.2-5.5
Moderado a severo 3.2 1.1-8.8
EE 0.014 0.006
Si 2.48 1.2-5.1 2.4 1.3-4.5
*Ajustado por edad, sobrepeso/obesidad y saturación arterial de oxígeno (SpO2)
24
Tabla 2C. Número de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con eritrocitosis excesiva (EE) e individuos sanos
Numero de factores EE Sanos Valor p

de RCV N N de tendencia lineal
0 0 2 0.0014
1 7 30
2 45 83
3 59 71
4 14 19
5 3 1
25
C. Factores de riesgo cardiovascular y presión arterial ambulatoria
Se observó una asociación bivariada estadísticamente significativa entre
la EE y la resistencia a la insulina (p=0.011). Dicha asociación se mantuvo
en el modelo de múltiples variables donde se ajustó por edad,
sobrepeso/obesidad y SpO2 (Tabla 3A). Así, se tiene que la prevalencia de
resistencia a la insulina en pacientes con EE fue 2 veces la prevalencia en
los nativos sanos, en el modelo ajustado. No se encontraron suficientes
casos de diabetes en la población estudiada que permitan una regresión
logística entre dicho factor de RCV y la EE. Asimismo, no se observaron
asociaciones bivariadas estadísticamente significativas entre la EE y el
colesterol o los triglicéridos.
Se encontró también que la EE se encuentra asociada a la hipertensión,
evaluada a través del MAPA. Así, tanto el análisis bivariado como los
modelos ajustados mostraron que la prevalencia de hipertensión sistólica
y diastólica durante el día fue significativamente mayor en los pacientes
con EE, en comparación con los nativos de altura sanos, en modelos
ajustados por edad, sobrepeso/obesidad y SpO2 (Tabla 3B y 3C).
Adicionalmente, se reporta la PAS, PAD y PAM durante el día fueron
estadísticamente mayores en pacientes con EE, en comparación con
nativos sanos: mientras que durante la noche se observaron diferencias
significativas únicamente para PAD. En concordancia con las diferencias
diurnas, se observaron valores mayores de PAS, PAD y PAM durante las
24 horas de monitoreo (Tabla 4).Análisis de regresión exploratorios no
detectaron una asociación entre EE y la variabilidad en la PA como un
predictor de RCV en nuestra muestra de estudio.
26
Tabla 3. Asociación entre la eritrocitosis excesiva (EE) y la resistencia a la insulina, y entre la EE y la hipertensión sistólica y diastólica
determinadas utilizando mediciones del MAPA
A. Resistencia a la insulina
Si 4.2 1.8-9.3 4.4 1.9-9.8
Edad 0.351 0.038
<45 Referencia Referencia
≥45 0.7 0.3-1.4 0.5 0.2-1.0
SpO2 (%) 0.830 0.552
<83% 0.9 0.3-2.2 0.8 0.4-1.6
Leve 2.2 1.2-4.2
Moderado and severo 1.0 0.2-4.2
EE 0.011 0.026
Si 2.5 1.2-4.2 2.0 1.0-3.8
*Ajustado por edad, sobrepeso/obesidad y saturación arterial de oxígeno (SpO2).
27
B. Hipertensión sistólica

Variables RP IC95% Valor p RP IC 95% Valor p
Si 5.4 1.9-15.5 4.2 1.5-11.9
Edad 0.024 0.113
≥45 2.6 1.1-5.8 1.8 0.8-3.9
SpO2 (%) 0.323 0.793
<83% 1.6 0.6-4.0 0.8 0.4-2.1
Leve 3.1 1.3-7.2
EE 0.001 0.007
Si 4.3 1.8-10.6 3.4 1.4-8.2
28
C. Hipertensión diastólica

Si 2.3 1.0-5.1 1.8 0.8-4.2
Edad 0.015 0.047
≥45 2.7 1.2-6.1 2.2 1.0-5.0
SpO2 (%) 0.379 0.840
<83% 1.5 0.6-3.7 0.9 0.4-2.3
Leve 4.1 1.9-8.9
EE 0.007 0.036
Si 3.05 1.4-6.8 2.6 1.1-6.2
29
Tabla 4. Comparación de la presión arterial convencional y ambulatoria entre pacientes con eritrocitosis excesiva (EE) y nativos sanos de Cerro
de Pasco, Perú (4340msnm). Se muestran los valores de Lima, Perú (150msnm) para comparación.
Sanos (n=209) EE (n= 133) Lima(n=40)

Media ES Media ES Media ES
†
PAS convencional 113.5 0.9 117.3 1.3 116.7 2.0
†
PAD convencional 75.4 0.7 77.4 0.9 77.2 1.6
†
PAS 24h 113.7 0.7 118.1 1.2 123.2*** 1.4
††
PAD24h 71.5 0.5 74.8 0.8 74.5*** 0.9
††
PAM 24h 85.4 0.5 88.6 0.9 90.4*** 0.9
††† #
PAS vigilia 118.8 0.8 123.9 1.2 127.5* 1.5
†††
PAD vigilia 75.4 0.5 78.9 0.8 77.5* 0.9
†††
PAM vigilia 89.5 0.6 93.6 0.9 93.9*** 1.0
###
PAS sueño 100.5 0.9 102.1 1.3 108.4*** 1.4
†
PAD sueño 61.6 0.6 63.8 0.8 64.8* 1.1
#
PAM sueño 74.2 0.7 76.3 0.9 78.6*** 1.0
*p <0.05 vs. Sanos, **p <0.01 vs. Sanos, ***p <0.001 vs. Sanos; #p<0.05 vs. Lima, ##p<0.01 vs. Lima, ###p<0.001
vs. Lima; †p<0.05 vs. EE, ††p<0.01 vs. EE, †††p<0.001 vs. EE. ES: error estándar, PAS: presión arterial sistólica,
PAD: presión arterial diastólica, PAM: Presión arterial media
30
VI. DISCUSIÓN
EE y RCV
Este es el primer estudio en mostrar una asociación entre la EE y el RCV,
estimado a través de la Ecuación General de Riesgo Cardiovascular de
Framingham, en la población masculina de los Andes. Los resultados
muestran que, en comparación con los nativos sanos de altura, los pacientes
con EE tienen más del doble de prevalencia de riesgo elevado (>20%) de
eventos cardiovasculares en un seguimiento de diez años. Más aún, se mostró
que la prevalencia de eventos cardiovasculares en pacientes con MMC
moderado a severo fue 3.2 veces la prevalencia en los nativos sanos de altura,
en un modelo ajustado por sobrepeso/obesidad y SpO2.
Diversos estudios observacionales en poblaciones de altura han mostrado una
asociación entre la EE y las enfermedades metabólicas y cardiovasculares,
incluyendo algunas que forman parte del puntaje de RCV desarrollado a partir
de los estudios de cohortes de Framingham (3,6,14,18,41,42), y entre la EE y
el síndrome metabólico (17). Sin embargo, a la fecha, no se han publicado
estudios que evalúen el RCV a corto plazo en poblaciones de altura, ni su
relación con la EE, probablemente debido a la baja frecuencia de eventos
cardiovasculares y baja prevalencia de factores de riesgo cardiovascular
reportados históricamente en habitantes de altura alrededor del mundo (13,43–
45). Los hallazgos del presente estudio concuerdan con las observaciones en
altura y a nivel del mar que indican una relación entre las concentración
31
elevada de Hb y el desarrollo de ciertas enfermedades cardiovasculares
(19,46), aunque los mecanismos detrás de esta asociación aún no han sido
dilucidados.
EE y factores de RCV: parámetros metabólicos
En altura, se ha encontrado una asociación entre las concentraciones elevadas
de Hb y los desórdenes metabólicos asociados al RCV como la diabetes, la
resistencia a la insulina (16,41), y las dislipidemias (18). Estudios en los
Andes, China e India han mostrado que la intolerancia a la glucosa es más
frecuente en pacientes con valores elevados de Hb, en comparación con
aquellos con valores normales. Esto concuerda con los hallazgos de una
asociación entre el recuento de glóbulos rojos, la resistencia a la insulina y la
función de las células β observada a nivel del mar (47,48). Por otra parte, los
estudios relacionados a dislipidemias en las poblaciones de altura son escasos
e inconcluyentes, y hasta el momento no se ha reportado una asociación entre
la EE y los lípidos en sangre.
En el presente estudio se ha encontrado que la presencia de EE se encuentra
asociada a resistencia a la insulina en un modelo ajustado por edad,
sobrepeso/obesidad y SpO2. Adicionalmente, si bien se observan medias
significativamente mayores de concentraciones séricas de glucosa y
triglicéridos en los pacientes con EE, en comparación con los nativos sanos,
los modelos ajustados no muestran una asociación estadísticamente
significativa. Esto podría deberse a una ausencia de poder estadístico
suficiente. De hecho, se observa que no es posible una regresión logística que
32
evalúe la asociación entre la EE y la diabetes por el número pequeño de casos
de diabetes en la muestra de estudio. Sin embargo, los hallazgos de una
asociación independiente entre los factores de RCV mencionados y la EE son
consistentes con lo reportado en estudios previos, y aporta evidencia adicional
con respecto a ello ya que todos los factores de riesgo han sido evaluados en
la misma población.
EE y factores de RCV: presión arterial
A diferencia de las investigaciones acerca de los efectos de la EE sobre la
circulación pulmonar y la ocurrencia de eventos cardiovasculares como
hipertensión pulmonar o insuficiencia cardiaca del ventrículo derecho(3,42),
los estudios acerca de la circulación sistémica en pacientes con EE son
escasas. Por ejemplo, solo algunos estudios han reportado valores de PA
convencional en grupos pequeños de pacientes con EE (49,50). En el presente
estudio reportamos parámetros de PA convencional y ambulatoria, ésta ultima
evaluada a través del MAPA. El MAPA es una técnica que permite una
evaluación más precisa de la PA durante las actividades cotidianas de un
individuo, en comparación con las mediciones convencionales realizadas en
el consultorio médico, y que ha mostrado ser particularmente útil para evaluar
los cambios en la PA durante la exposición aguda a grandes alturas (51,52).
En el presente estudio se reporta una fuerte asociación entre la hipertensión
sistólica y diastólica durante el día y la presencia de EE. Adicionalmente, la
PAD durante la noche también se encontró asociada a la EE. Esta última
asociación tiene un alto valor predictivo, ya que durante la noche no hay
33
interferencia de otros factores que podrían afectar la variabilidad de la PA,
como la actividad física, el estrés emocional y los estímulos
ambientales(40,53).
Los hallazgos del presente estudio sobre una asociación entre la hipertensión
sistémica y la EE utilizando un monitoreo ambulatorio por 24h concuerdan
con los resultados de estudios previos donde se emplearon únicamente
medidas de PA convencional (6,14). Cabe mencionar también que, a nivel del
mar, un estudio en pacientes hipertensos con policitemia primaria mostró que
la reducción en el Hcto a través de hemodiluciones isovolémicas tuvo como
resultado una disminución significativa de la PA, tanto convencional como
ambulatoria, lo cual apoya la hipótesis de una relación directa entre las
concentraciones elevadas de Hcto y la hipertensión (22).
EE y factores de RCV: perfil de hierro
Estudios observacionales sugieren que las alteraciones del perfil de hierro
como la concentración elevada de hierro y los niveles de ferritina podrían
aumentar el riesgo de desenlaces cardiovasculares (50,51). La aterosclerosis
cardiovascular se ha asociado con concentraciones elevadas de hierro (52), y
se ha reportado una relación directa, aunque modesta, entre los niveles de
ferritina y el síndrome metabólico (53). En contraste, un meta-análisis reciente
de estudios prospectivos no muestra asociación entre concentraciones basales
elevadas de ferritina sérica y la ocurrencia de enfermedad coronaria o infarto
al miocardio (54). Estos resultados contradictorios indican que todavía hay
inconsistencia en la evidencia de la asociación entre el perfil de hierro y los
34
resultados cardiovasculares. Los resultados del presente estudio indican que
el mayor RCV asociado a la EE no se relaciona a cambios en el perfil de hierro,
ya que encontramos concentraciones similares de hierro en pacientes con EE
y nativos sanos, e incluso menores valores de ferritina en el grupo con EE, un
hallazgo que está en la dirección opuesta a la asociación propuesta por los
estudios mencionados. Además, los valores medios del perfil de hierro se
encuentran dentro del rango de referencia, lo que sugiere que los niveles más
bajos de ferritina podrían ser un marcador de la disminución de las reservas
de hierro debido al aumento de la eritropoyesis.
Potenciales mecanismos de la relación entre el RCV y la EE
Aunque los mecanismos detrás de la asociación entre la EE y ciertos
parámetros cardiovasculares, y entre la EE y el RCV aún no son claros,
algunas posibles explicaciones han sido sugeridas en diferentes estudios.
Dichas explicaciones incluyen principalmente un impacto de la elevada
viscosidad sanguínea, secundaria a la EE, sobre las variables involucradas en
la función cardiovascular, los factores de RCV y el RCV. Asimismo, se ha
sugerido un efecto de la hipoxemia severa asociada a la EE sobre dichos
parámetros y sobre la actividad simpática. Se ha propuesto también un efecto
negativo de algunos factores de RCV sobre la función respiratoria y
metabólica que resultaría en un aumento de la producción de glóbulos rojos,
aunque, si bien esto ha sido sugerido, los mecanismos específicos aún no han
sido descritos. Finalmente, existen factores comunes a la EE y el RCV elevado
que podrían encontrarse detrás de la asociación observada, es decir,
35
potenciales confusores. Dentro de estos se encuentran el sobrepeso/obesidad,
la edad avanzada, la hipoxemia por cualquier causa y el PEG.
Rimoldi y colaboradores evaluaron el efecto directo de la viscosidad
sanguínea sobre la función vascular en altura mediante hemodiluciones en
pacientes con EE en ausencia de otros factores de RCV (54). Antes de la
hemodilución, los pacientes con EE presentaron disfunción vascular
evidenciada por alteraciones en la dilatación mediada por flujo (DMF), rigidez
arterial y un mayor grosor de la íntima-media de la arteria carótida, en
comparación con los nativos sanos, lo cual sugiere una asociación entre la EE
y disfunción del endotelio vascular. A pesar de ello, la hemodilución no tuvo
efecto detectable sobre la función vascular evaluada por DMF, lo cual, según
los autores del artículo, sugiere que la elevada viscosidad de la sangre
secundaria a la EE no contribuye de manera importante a la disfunción
vascular observada en pacientes con MMC. Sin embargo, su estudio ofrece
información sólo sobre el efecto agudo de EE en la estructura y función
vascular y no en sus efectos crónicos, que podrían no ser reversibles en un
corto plazo. En un estudio posterior, el mismo grupo de investigación reportó
estrés oxidativo-nitrosativo exagerado en pacientes con EE, que se asoció con
disfunción vascular(20). Estos resultados apoyan la hipótesis de un efecto
perjudicial de la EE sobre la función vascular que podría tener un impacto en
el RCV. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar los efectos
crónicos de la EE y la elevada viscosidad sanguínea asociada a ésta sobre la
función cardiovascular y sobre la inflamación y el daño a otros tejidos
importantes.
36
El efecto perjudicial de la interacción entre los factores hemorreológicos, el
estrés oxidativo y la inflamación observada en diversos tejidos en modelos
animales(55) sugiere que estos mecanismos son potenciales explicaciones de
las consecuencias negativas de la EE sobre la función de las células β, la
resistencia a la insulina y el control glicémico en los humanos. Así, estudios a
nivel del mar han mostrado que la hiperviscosidad asociada al Hcto elevado
tiene un impacto negativo sobre la función de las células β pancreáticas y
sobre la sensibilidad a la insulina, así como sobre la tasa de eliminación de
glucosa, afectando las concentraciones de glucosa en la sangre(56,57). Más
aún, la elevada viscosidad sanguínea puede generar inflamación, fibrosis y un
incremento en el estrés oxidativo, causando daño a los tejidos implicados en
el metabolismo de la glucosa(48). De acuerdo con ello, se ha observado una
correlación entre la Hb y la resistencia a la insulina al nivel del mar (47,48),
lo cual sugiere un papel de la alta viscosidad sanguínea en el control
glicémico.
Un mecanismo adicional que podría contribuir a la relación entre la EE y el
RCV es la pronunciada hipoxemia observada en algunos pacientes con EE.
Esta contribución podría darse a través de un efecto del volumen sanguíneo
aumentado, secundario a la EE, sobre la SpO2 que pueda resultar en disfunción
vascular y alteraciones en la actividad simpática; o de la hipoxemia causada
por factores independientes a la EE. Por este motivo, se ha controlado el
potencial efecto confusor de la SpO2 a través de modelos de regresión de
múltiples variables. Al hacer esto, nuestros resultados muestran un efecto de
37
la EE sobre el RCV independientemente de la hipoxemia. Sin embargo, vale
la pena mencionar los posibles mecanismos de la contribución de esta variable
en la asociación entre la EE y el RCV. Así, se ha reportado una modesta
asociación independiente entre una reducción en la SpO2, incluso dentro del
rango de valores normales para la altura de residencia, y las probabilidades de
presentar ciertas condiciones asociadas al RCV como síndrome metabólico y
hemoglobina glicosilada elevada en una muestra transversal de adultos de
Puno, Perú a 3825m(35). Cabe resaltar que los resultados de este estudio
sugieren que cualquier grado de hipoxemia crónica puede empeorar el estado
metabólico, una posibilidad que es difícil de reconciliar con los hallazgos de
una protección cardio-metabólica conferida por la hipoxia crónica a los
habitantes de altura (13,44,58). Sin embargo, se rescata la asociación
reportada como un indicador de una posible contribución de la hipoxemia a la
ocurrencia de alteraciones cardio-metabólicas.
Por otra parte, Rimoldi y colaboradores evaluaron el efecto de la oxigenación
sobre el control vascular y mostraron que el incremento en la SpO2 a través de
la inhalación de oxígeno mejoró significativamente la función vascular en
pacientes hipoxémicos, aunque no normalizó estos parámetros a los valores
observados en los nativos de altura normoxémicos (54). Esto sugiere que otros
mecanismos además de la hipoxemia podrían estar involucrados en el daño
vascular observado y las consecuencias sobre el sistema cardiovascular, o que
este daño no es reversible a corto plazo. En el presente estudio, se encontró
que la asociación entre la EE y el RCV, y entre los factores de RCV y la EE
persistieron después del ajuste por SpO2, apoyando la hipótesis de
38
mecanismos adicionales a la hipoxemia contribuyendo a la relación entre estas
condiciones.
La hipoxemia severa en pacientes con EE también podría tener un efecto sobre
parámetros cardiovasculares a través de alteraciones sobre el sistema nervioso
autónomo. Un estudio de Moore y colaboradores sugirió un efecto de la
hipoxia en la función del barorreceptor carotideo, con un "set-point" más alto
para estímulos vasoconstrictores(59) en pacientes con EE. Además, Antezana
y colaboradores (60) mostraron cambios en la actividad simpática y aumento
de las catecolaminas plasmáticas en estos pacientes. En conjunto, estos
hallazgos sugieren un rolde las alteraciones en la función autónoma sobre las
diferencias en RCV entre los pacientes con EE y los nativos sanos de altura.
Adicionalmente, el aumento de la actividad simpática se ha asociado con la
resistencia a la insulina en sujetos sanos a nivel del mar(61,62). Es posible que
la asociación entre la EE y la elevada actividad simpática también contribuya
a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa observadas en pacientes con
EE y, por lo tanto, a su estado cardio-metabólico. Sin embargo, se necesitan
más estudios para definir el potencial rol de la disfunción del sistema nervioso
autónomo en la relación entre la EE y el RCV.
En cuanto a los potenciales confusores, tanto el sobrepeso/obesidad como la
edad y la SpO2 son confusores teóricos descritos y han sido incluidos en el
modelo de regresión. En cuanto al PEG, esta variable no fue evaluada en el
estudio madre y por lo tanto no ha podido ser utilizada en el presente análisis
de base secundaria, lo cual constituye una limitación. A pesar de ello, la
39
existencia de los mecanismos causales de la asociación entre la EE y el RCV
descritos previamente brindan plausibilidad biológica a la asociación
encontrada y sugieren que ésta es posible más allá del potencial rol confusor
del PEG.
Fortalezas y limitaciones
Una limitación del estudio está relacionada a la ausencia de instrumentos de
predicción del RCV en el Perú y particularmente en poblaciones de altura, por
lo que se ha utilizado un instrumento desarrollado para poblaciones caucásicas
de nivel del mar que podrían no ser del todo aplicables a la población de
estudio, y que podrían llevar a una estimación imprecisa del riesgo y la
introducción de sesgo de información. Sin embargo, se ha empleado el mismo
instrumento para todos los individuos, por lo que el posible error en la
estimación es homogéneo y permite una comparación válida entre los grupos
de estudio. Asimismo, el instrumento utilizado ha sido validado en
poblaciones de Latinoamérica(38). A pesar de ello, cabe resaltar que se
requieren estudios de validación en la población de altura que permita un
mejor estudio de la misma.
Adicionalmente, es importante mencionar que el RCV calculado en el
presente estudio es un predictor del riesgo a corto plazo, mas no del riesgo de
padecer un evento cardiovascular en cualquier momento de la vida. Es
importante aclarar esta diferencia debido a los hallazgos recientes de estudios
poblacionales en el Perú que indican que más de la mitad de los participantes
que presentaron bajo RCV a corto plazo, se encuentran en alto riesgo de
40
presentar algún evento cardiovascular durante su vida(63). Estos resultados
resaltan la importancia de una correcta aproximación al RCV en las diferentes
poblaciones dado su potencial impacto en el desarrollo de estrategias de
prevención temprana. Esto es particularmente relevante en los grupos
humanos con presencia de factores agravantes como es el caso de la población
que padece de EE.
Una limitación adicional del estudio corresponde al empleo de un muestreo
no-probabilístico (i.e. por conveniencia) en el reclutamiento del estudio
madre, lo cual puede tener un impacto sobre la validez externa de la presente
investigación. En este sentido, la limitación es la incapacidad de hacer
inferencia estadística del estimado obtenido hacia la población blanco; sin
embargo, aunque el estimado preciso no sea aplicable, se mantiene la validez
de la asociación observada. Adicionalmente, el uso de una campaña de
medición de hematocrito y PA como método de reclutamiento podría llevar a
una participación diferencial de aquellos que saben que podrían tener un
desbalance en alguno de estos parámetros y sienten la necesidad de
chequearse. Sin embargo, existe también la contraparte de una tendencia de
los voluntarios sanos quienes por lo general son aquellos que se preocupan
por hacerse chequeos periódicos. Asimismo, es importante resaltar que existe
consistencia entre nuestros hallazgos y los de estudios previos con respecto a
una asociación entre la EE y los factores de riesgo cardiovascular que apoyan
los resultados obtenidos en la presente investigación.
41
La importancia de nuestros hallazgos radica en la obtención de las primeras
evidencias de un mayor RCV en los pacientes con EE que sirvan de punto de
partida para estudios epidemiológicos posteriores y eventualmente para el
desarrollo de estrategias de tratamiento completas y eficientes que ayuden a
prevenir la enfermedad cardiovascular y sus consecuencias en personas que
padecen de EE.
42
VII. CONCLUSIONES
En conclusión, nuestros resultados muestran que la prevalencia de riesgo
elevado de desarrollar eventos cardiovasculares en los próximos diez años es
mayor en pacientes con EE que en nativos sanos de altura, y que ésta es aún
mayor en el subgrupo de pacientes con MMC moderada a severa, comparado
con MMC leve. Además, se encontró una asociación entre ciertos factores de
RCV, considerados de manera independientemente, y la presencia de EE. En
modelos de regresión separados, se muestra una mayor probabilidad de
hipertensión diastólica y sistólica diurna, de glucemia alterada en ayunas y
resistencia a la insulina, y se observó una mayor concentración sérica de
triglicéridos en ayunas en pacientes con EE en comparación con nativos sanos
de altura.
Las asociaciones observadas podrían explicarse por los efectos perjudiciales
de la elevada viscosidad sanguínea secundaria a la EE sobre ciertas variables
relacionadas a la función cardiovascular y metabólica, lo que podría aumentar
indirectamente el RCV, además de su impacto directo en el desarrollo de
eventos cardiovasculares. Asimismo, se ha sugerido un efecto negativo de los
factores de RCV sobre la fisiología respiratoria y ciertos aspectos metabólicos
que podrían llevar a un aumento en la producción de eritrocitos, aunque los
mecanismos específicos se limitan al rol de la obesidad sobre estos
parámetros. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales que evalúen los
mecanismos detrás de los efectos crónicos de la EE y la consecuente elevación
de la viscosidad sanguínea sobre el RCV y de los efectos directos o indirectos
43
de la hipoxemia severa sobre la función cardiovascular, así como del impacto
de los factores de RCV sobre la eritropoyesis.
En general, nuestros resultados sugieren que los pacientes con EE se
encuentran en mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, lo cual
indicaría que la protección contra enfermedades cardiovasculares y
metabólicas brindada por la vida en altura no está presente en los andinos con
EE. En este sentido, además de los chequeos regulares de concentración de
Hb y presencia de síntomas de MMC (6 a 12 meses), nuestros hallazgos
resaltan la necesidad de un control regular de la glucemia y la insulinemia (o
pruebas de sensibilidad a la insulina), y de PA por MAPA como parte de una
atención médica adecuada a los pacientes con EE.
44
VIII. RECOMENDACIONES
Como se ha mencionado previamente, el presente estudio resalta la necesidad
de investigaciones adicionales a diferentes niveles. Por un lado, se requieren
estudios de validación de instrumentos de medición y puntos de corte para las
poblaciones de altura, tanto del Perú como de otros países a nivel global. Por
otro lado, el presente estudio sienta las bases para el desarrollo de
investigaciones primarias con un diseño que permita dilucidar la
direccionalidad de la relación entre la EE y el RCV, así como los mecanismos
detrás de la asociación entre estas variables.
Con respecto a estrategias de control de la salud, se recomienda la creación de
un sistema de evaluación periódica de indicadores de adaptación o
desadaptación a la altura como podría serlo las concentraciones excesivas de
hemoglobina y la hipoxemia severa. Adicionalmente, la recomendación
general en el presente para aquellos sujetos que presenten EE es trasladarse
permanentemente a lugares de menor altura.
45
IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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52
X. ANEXOS
Anexo 1. Cálculo de la potencia estadística
Potencia estimada para una prueba de proporciones

Descripción de dos muestras
Prueba de chi2 de Pearson
Ho: p2 = p1 versus Ha: p2 != p1
Parámetros de estudio alfa = 0.0500

N= 334
N2/N1 = 1.4000
delta = -0.2500 (diferencia)
p1 = 0.6000
p2 = 0.3500
Tamaños muestrales N= 333

N1 = 139
N2 = 194
N2/N1 = 1.3957
Potencia potencia = 0.9957
53

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ASOCIACIÓN ENTRE LA

TESIS PARA OPTAR EL GRADO DE

MATILDE NOEMI CORANTE ZAMBRANO

Dedico esta investigación a mi familia en agradecimiento por su apoyo

incondicional en lo académico y en la vida.

Un agradecimiento muy especial al Dr. Francisco Villafuerte por su gran labor

como asesor durante el proceso de elaboración de la tesis, y a los profesores de la Maestría

en Ciencias en Investigación Epidemiológica por su guía dentro y fuera del aula.

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo.

Numerosos estudios sugieren que la exposición a hipoxia crónica proporciona a los

habitantes de altura de una protección natural contra las enfermedades cardiovasculares

algunos habitantes de altura muestran intolerancia a la hipoxia crónica y desarrollan Mal

de Montaña Crónico (MMC), un síndrome incapacitante caracterizado por eritrocitosis

excesiva (EE; Hb≥21g/dL en hombres, Hb≥19g/dL en mujeres). Existe evidencia que

cardiovasculares. Es posible entonces que la EE se encuentre asociada a una pérdida de

la protección cardio-metabólica observada en los nativos de altura, y por lo tanto a un

asociación entre la EE y el RCV (medido con el Score de Framingham), en una

Pasco, Perú a 4340msnm. Se evaluó la asociación entre la EE y el RCV a través de una

regresión de Poisson de múltiples variables donde se ajustó por edad, saturación de

oxígeno y sobrebeso/obesidad. El modelo ajustado mostró que la prevalencia de RCV

encuentran en mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares.

exposure is believed to provide highlanders with a natural protection against

cardiovascular and metabolic diseases compared to sea-level inhabitants. However, some

high-altitude dwellers become intolerant to chronic hypoxia and develop Chronic

Mountain Sickness (CMS), an incapacitating syndrome characterized by excessive

erythrocitosis (EE; Hb≥21g/dL in men, Hb≥19g/dL in women). Studies at HA suggest

we hypothesize that EE is associated to the loss of the cardio-metabolic protection

observed in highlanders, and therefore to a higher cardiovascular risk (CVR), evaluated

association between variables was assessed through a Poisson multiple regression

associated with CMS, individuals with EE are at higher CVR.

Palabras clave: Eritrocitosis excesiva, Mal de Montaña Crónico, enfermedad de Monge,

riesgo cardiovascular, enfermedades cardiovasculares

Eritrocitosis Excesiva ................................................................................................................ 1

Riesgo cardiovascular en el mundo y en altura ......................................................................... 2

Asociación entre factores de riesgo cardiovascular y concentración elevada de hemoglobina 2

Caminos causales propuestos .................................................................................................... 3

II. PREGUNTA DE INVESTIGACION ........................................................................ 9

Objetivo principal ...................................................................................................... 10

Objetivo secundario ................................................................................................... 10

A. Diseño del estudio .............................................................................................. 11

D. Procedimientos y técnicas .................................................................................... 14

E. Operacionalización de variables ........................................................................... 15

F. Consideraciones éticas ........................................................................................ 17

G. Plan de análisis ............................................................................................... 17

A. Características de los participantes ........................................................................ 19

B. Riesgo cardiovascular ......................................................................................... 22

C. Factores de riesgo cardiovascular y presión arterial ambulatoria ............................... 26

VI. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 31

EE y factores de RCV: presión arterial ......................................................................... 33

EE y factores de RCV: perfil de hierro ......................................................................... 34

Potenciales mecanismos de la relación entre el RCV y la EE ........................................... 35

Fortalezas y limitaciones ............................................................................................ 40

VII. CONCLUSIONES .............................................................................................. 43

VIII. RECOMENDACIONES .................................................................................. 45

IX. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ................................................................... 46

Anexo 1. Cálculo de la potencia estadística ................................................................... 53

La eritrocitosis excesiva (EE) se refiere al incremento excesivo en la producción de

glóbulos rojos para la altura de residencia, y ha sido definida como una