CURSO : FARMACO QUIMICA

Introducción a las Dianas biológicas, mecanismo de

acción de los fármacos, factores físico-químicos e
importancia de la relación estructural del fármaco
Clase 1
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
 FARMACOQUIMICA
OBJETIVOS
ESTRATEGIAS EN EL DISEÑO DE FARMACOS
DISEÑO DE FARMACOS
IDENTIFICACIÓN ESTRUCTURAL DE FARMACOS
PROCESO FARMACOCINETICO DE LOS FARMACOS
NATURALEZA DE LA MEMBRANA BIOLOGICA
SOLUBILIDAD DE LOS FARMACOS EN EL AGUA
 GRADO DE IONIZACION

Esquema de una difusión pasiva de un fármaco

con una fracción ionizable
DEDUCCION DE GRADO DE IONIZACION PARA
ACIDOS Y BASES
 DIANAS FARMACOLOGICAS Y TIPOS
Dianas Farmacológicas: moléculas localizadas en cualquier parte de la célula, capaces de
reconocer un fármaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una
enfermedad (por ende sería una Diana terapéutica). Tipos de Diana Farmacológicas:
MECANISMO DE DIANAS FARMACOLOGICAS
MECANISMO DE ACCIÓN DEL FARMACO

ESTRUCTURA
TERMODINAMICAMENTE ESTABLE
TIPOS DE DIANA FARMACOLOGICA: ENZIMAS
INHIBIDOR ENZIMÁTICO: PROTEASAS VIRALES
TRANSPORTADORES DE MEMBRANAS
CANALES DE INTERCAMBIO IONICO
RECEPTORES
INTERACCION FARMACO RECEPTOR
 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

NEUROTRANSMISOR
POSIBLES ESTRUCTURAS RELACIONADAS
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD SOBRE
RECEPTORES
RELACION POSICION DE RADICAL LIGANTE SOBRE
RECEPETOR

POCA AFINIDAD
ESTEREO ISOMEROS
ESTRUCTURA RELACIONADA ANTAGONICA

ESTRUCTURA
ANTAGONISTA
 ANTAGONISTA ALOSTERICO

ANTAGONISTA DE EFECTO PARAGUAS

DESENSIBILIZACION DEL RECEPTOR
ADAPTACION INDUCIDA DEL RECEPTOR Y DEL
FARMACO: KOSHLAND
MODELOS EN LA ADAPTACION INDUCIDA

AGONISMO PARCIAL
RESTOS DE AMINOACIDOS QUE PUEDEN ACTUAR EN
LOS ENLACES IONICOS F-R
ENLACES INTERMOLECULARES POR TRANSFERENCIA
DE CARGA

HOMO

LUMO
PROTECCION METABOLICA DE UN LIGANDO AL
RECEPTOR
EQUILIBRIO CONFORMACIONAL DE LOS FARMACOS
DIFERENCIA ENANTIOMERA DE LA ACTIVIDAD DE
FARMACOS
Pregunta 1.indique dos razones que favorezcan el paso a través de la BHE del
profármaco del GABA, progabida.

OH
O

N OH
F NH2 H 2N
GABA O
Progabida

Cl

Pregunta 2. Sustentar cual de las estructuras metabólicas (ambas son Propanolol β-

bloqueante adrenérgico) poseen un menor tiempo de vida media a nivel sistémico.
Pregunta 3:
Sustentar químicamente porque en la vitamina E de sus cuatro tipos
de estructura el poder antioxidante (Estructura fácilmente oxidable)
sigue este orden δ > γ > β > α.

Adicionalmente de la deducción anterior cuál las dos formas

isoméricas α-Tocoferol o α-Tocotrienol cual de las dos tendrá mayor
poder oxidante?
¡Muchas gracias!
CURSO : FARMACO QUIMICA

Correlaciones cualitativas estructura-actividad

biológica de los Fármacos. Farmacóforos.

Clase 2
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
 Interacción Fármaco - Receptor
• Esta interacción puede ocurrir por las siguientes fuerzas intermoleculares: (esto
debe estar claro, poder entender la relación entre un fármaco con su posible
receptor)
• Electrostáticas; implican atracciones entre especies positivas y negativas.
• Ion-Ion; entre iones.
• Ion-dipolo; se dan entre un ion y la carga parcial de un extremo de una molécula
polar (dipolo). La magnitud de la atracción aumenta al incrementarse la carga del
ion o la magnitud del momento dipolar.
• Dipolo-dipolo; entre moléculas polares neutras que están muy juntas y son más
débiles que las ion-dipolo.
• Polarización; entre el receptor y el fármaco.
 Interacción Fármaco - Receptor
Transferencia de carga; entre el receptor y el fármaco.
Puentes de hidrógeno; son un tipo especial de atracción intermolecular que existe entre el átomo
de hidrógeno de un enlace polar (H-F, H-O O H-N) y un par de electrones no compartidos de un
ion o átomo electronegativo pequeño cercano (O, F o N).
Fuerzas no polares
Van der Waals; las fuerzas de Van der Waals son fuerzas de estabilización molecular; forman un
enlace químico no covalente en el que participan dos tipos de fuerzas o interacciones, las fuerzas
de dispersión (que son fuerzas de atracción) y las fuerzas de repulsión entre las capas
electrónicas de dos átomos contiguos.
Fuerzas basada en la entropía (energía); cambio de desorden aunado al cambio de energía,
entre más desordenado o aleatorio es un sistema, tanto mas grande es su entropía.
No olviden la estereoquímica, ya que dependiendo de ella el fármaco puede tener o perder
actividad biológica.
Relación Estructura Actividad de los Fármacos y sus Dianas
Farmacóforo El farmacóforo fue primero definido por Paul Erlich en 1909 como
"una unidad central molecular que transporta (phoros) los rasgos
esenciales responsables para la actividad biológica de una droga
(Fármaco)
Energía de enlace
EJEMPLO: TIPO DE ENLACES INDICADOS CON LAS FLECHAS
GRUPOS FARMACOFOROS DE ALGUNA FAMILIA DE FARMACOS
GRUPOS FARMACOFOROS DE ALGUNA FAMILIA DE FARMACOS
GRUPOS FARMACOFOROS DE ALGUNA FAMILIA DE FARMACOS
CRITERIOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE UNIDADES ESRUCTURALES

HOMOLOGIA Y RAMIFICACIONES DE CADENA

La homologación también pueden ser de gran trascendencia en la
Interacción con la diana farmacológica, ya que la introducción de un
Grupo metilo restringe la libre rotación de un enlace sencillo próximo a él

A veces,sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologación

Permite por casualidad la interacción con otro tipo de diana farmacológica
Desarrollo de Antagonistas por introducción de un grupo voluminoso
Apertura o cierre del anillo, Restricción de la libertad de conformación
 INTRODUCCION DE ENLACES MULTIPLES: VINILOGIA

OTROS EJEMPLOS
¡Muchas gracias!
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ISOSTEROS

Clase 3
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
 Isosterismo
• Los isósteros son átomos o grupos de átomos que tienen la misma valencia
y que tienen propiedades físicas o químicas similares
• Concepto propuesto por Langmuir
• Isosterismo clásico:
–Factores electrónicos

• Isosterismo no clásico:
–Tamaño
–Polaridad
–Acidez
–Puentes de hidrógeno
 Uso de Isósteros
• Permiten la variación controlada (racional) de factores como
tamaño, polaridad, distribución electrónica y unión.

• Para establecer si un grupo es importante en la unión con un

receptor.
– O y CH2 tienen mismo tamaño pero diferente polaridad, distribución electrónica y
unión.
– OH y SH: tienen características electrónicas semejantes pero propiedades estéricas
diferentes.
– OH y CH3: capacidad de formar puentes de hidrógeno muy diferentes.
– F e H: mismo tamaño pero diferente polaridad.
Variaciones basadas en reemplazos bioisostéros
• Isosterismo basado en criterios electrónicos (clásico)
• Isosterismo basado en criterios electrónicos (clásico)
PROBLEMA PLANTEADO
Sustentar cuál de las tres
estructuras presentará una
mayor actividad como
inhibidor de la enzima ciclo-
oxigenasa
 PROBLEMA PLANTEADO
Indique los criterios de modificación molecular que se han
utilizado en el diseño de las siguientes parejas de fármacos:

a) d)
O HO O HO O
O O
N O O
N O
Br- O Br- O
O
H
F

b) O O NH 2
N N
O Cl- O C 6H 5
Cl-

c) e) O O
H R H
R N N O O
S S
O O
N N
O O
N N
OH N
O HN
N N
¡Muchas gracias!
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ISOSTEROS

Clase 4
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
¡Muchas gracias!
 Ionización de un ácido carboxílico

Estabilización resonante del anión carboxilato

Estabilización resonante del anión sulfonamidato

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Farmacomodulación, relación estructura y

actividad.

Clase 5
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
Clorpromazina (Antipsicótico)
Protriptilina (Antidepresivo)
Clomipramina (Antidepresivo)
 a) d)
O HO O HO O
O O
N O O
N O
Br- O Br- O
1.-Indique los criterios de modificación O
H
molecular (Farmacomodulación) que se han F

b)
utilizado en
O
el diseño de las siguientes O
parejas
NH 2
de Nfármacos y cual considera queN sea el criterio
O C 6H 5
Cl- aOseguir, sustentelo:
terapeutico Cl-

c) e) O O
H R H
R N N O O
S S
O O
N N
O O
N N
OH N
O HN
N N
2.- La familia de los denominados “sartanes” son antagonistas competitivos de angiotensina II, y se
desarrollaron a partir de una familia de 1-bencilimidazoles como S-8006 y S-8308 (que pueden ser
tomados como prototipos) de los que se derivaron los productos que posteriormente llegaron al
mercado. Casi todos los productos tienen una baja biodisponibilidad por vía oral, lo que hace que se
absorban porcentajes moderados de la dosis suministrada.

A partir de los prototipos, indique que variaciones

estructurales se han utilizado y cual ha sido su utilidad
en la actividad terapeutica para desarrollar los
productos Losartán (1), Valsartán (2) e Irbesartán (3)
¡Muchas gracias!
CURSO : FARMACO QUIMICA

Farmacomodulación, relación estructura y actividad.

Clase 6

PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
¡Muchas gracias!
CURSO : FARMACO QUIMICA

Pro Fármacos

Clase 7
PROFESOR : RAMOS JACO ANTONIO

FECHA : 2022
PROFÁRMACOS
 PROFÁRMACOS
El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de una
buena actividad biológica, sino también la superación de una serie de
problemas (relacionados con la formulación, administración o la
farmacocinética) que podrían obstaculizar la utilidad práctica de un
compuesto.

DEFINICIÓN: Un compuesto que requiere ser transformado

en el organismo, por un proceso químico o enzimático, para
que se manifieste su efecto.

Se denominan también fármacos biorreversibles o

latentes.
 Profármaco ideal

(En especial para carriers)

1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente

2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo)
2- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas y que su
eliminación
3- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser tóxicos ni dar
lugar a metabolitos tóxicos.
Consecuencias de los procesos metabólicos

 Desactivación
Es frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofilia para
ejercer su acción.
OH

O O

HN HN
CH2CH3 CH2CH3
O N O O N O
H H

Fenobarbital (inactivo)

O O
N
O OH +
N
HO
H2N H2N
Procaína (inactivo)
 Bioactivación

Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad

terapéutica del fármaco

H H
N N

O O
O HO

Fenacetina Paracetamol

N N
CH3
N NH
CH3 CH3
Imipramina Desipramina
 Cambio de actividad

H H
O N O N
N NH2
H

N N

Iproniazida Isoniazida
(antidepresivo) (tuberculostático)

 Toxicidad

La formación de epóxidos intermedios en los procesos de

hidroxilación aromática y la oxidación de alquenos puede ser causa de
toxicidad.
Se trata de especies muy reactivas químicamente capaces de unirse
covalentemente a macromoléculas endógenas, produciéndose efectos
a largo plazo (carcinogénesis y teratogénesis).
Toxicidad de paracetamol

H
N

O
HO

OH
N

O
HO
- H2O

O
O

NAPQI
 TIPOS DE PROFARMACOS: Se los puede
clasificar en dos grupos:
 Profármacos con un grupo transportador
Resultan de la unión de un grupo transportador a la
molécula activa
reacción
química
F + G F-G SIN ACTIVIDAD

proceso de hidrólisis
F: fármaco (activo) en el organismo
G: grupo transportador
F + G

HO
HO
HO
tBuCOO hidrólisis
NHCH3
NHCH3 HO
tBuCOO

Dipivaloiladrenalina Adrenalina
(Dipivefrina) Especie activa
 NH3+
H
C6 H5 N
S
O
N
O
O
O
Ampicilina

Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3

BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3

Mejor absorción oral

 Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio
activo. El compuesto resultante (con estructura
química diferente) es transformado
metabólicamente, en general por procesos no
hidrolíticos, para producir el fármaco activo.
Cl
NH Cl
oxidación NH
N NH metabólica
H N NH
H
HN NH
HN NH
OH
Cloroguanida

-H2O

Cl Cl
NH2 NH

N N N NH

N NH2 N NH
H
Cicloguanilo Especie activa
Procedimientos para la preparación de profármacos

 Profármacos de ácidos carboxílicos

- Ésteres

- Aciloximetil ésteres

O O
hidrólisis
F enzimática rápida F hidroximetil éster
O O O
O OH
R
aciloximetil éster -HCOH
no enzimático

O
F
OH
 Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- Ésteres o Tioésteres

- Aciloximetil éteres o tioéteres

F O Esterasa Esterasa
F O O
R F OH F O O
-HCOH OH R
O
Éster Fármaco activo aciloximetil éter
alcoholes, fenoles
Profármaco de esteres
 - Aciloximetil derivados

(Fármacos con grupos NH ácidos)

O O
O O
N O N
Esterasa no enzimática N- H+ NH
O OH
O R O
O O
Profármacos aciloxi metil esteres

AMPICILINA

BACAMPICILINA
CEFUROXIMA

CEFUROXIMA
AXETILO
 - Carbamatos (para fenoles)

hidrólisis O N
O NHR Esterasa
OH
no enzimática
F
F F O
O

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

reductasa
F S F SH
S R
Fármaco activo
G-SH G-S-S-G tioles, tiofenoles
  Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con
grupos NH ácidos

- Bases de Mannich

(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

O O
F H+
O F
F NH - NH2
N
H +
N R
R R R
OH- R
Base de Mannich
N+ HO N HCOH + HN
H2C R R R
EJEMPLOS DE BASE DE MANNICH: Antimalaricos derivados de amodiaquina
 Profármacos de aminas
AMIDAS Y DERIVADOS

N-HIDROXIMETIL DERIVADOS
IMINAS Y AMIDAS
 Profármacos de aldehídos y cetonas

-Ésteres de enol

- Oxazolidinas y Tiazolidinas

- Carboximetiloximas

O O H2O OH O
F F F
CH2 R CH2 CH3
RCO2H
Enol éster
 Oxazolidinas y Tiazolidinas

H+ ZH
R1 R1
z R1 + H2O
N O
R2
N R2 R R2
ZH
R
Z = O oxazolidina HN
Z = S tiazolidina
R
H H
O

O
O
R1 O
Carboximetiloxima
N
R2
 Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración

 Incremento de la hidrosolubilidad

a- Introducción de grupos hidrófilos

Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es

decir grupos ácidos o básicos

O O
O
OH
O HO
HO O-Na+

O
O
Hemisuccinato Prednisolona
  Mejora de las características organolépticas

OH OH O

OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2 N O2 N

cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

Manipulación orientada a resolver problemas asociados al

transporte

a- Transporte activo
BHE
transporte
HO CO2 H activo HO CO2 H HO

NH2 NH2 NH2

HO HO HO
CO2
L-dopa
L-dopa dopamina
 Manipulación orientada a resolver problemas
asociados al metabolismo
Dos tipos de estrategias: diseño de fármacos duros
y fármacos blandos
FÁRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten
disminuir la toxicidad y, además simplifican la
farmacocinética y la posología.
No es una estrategia útil.
FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma
activa capaz de experimentar una inactivación
metabólica rápida, predecible y controlada.

El concepto de fármaco blando se

contrapone con el de profármaco
- Grupos vulnerables a la hidrólisis

O
+ +
(CH3)3 N (CH3)3 N
O
O
(CH3)3 N (CH3)3 N
+ + O
Decametonio
Succinilcolina
Análogo blando

- Metabolitos activos

nBu O nBu O

N Metabolismo
O oxidativo N
N O N
OH

Fenilbutazona Oxifenbutazona
(antinflamatotio) (antinflamatorio)
Análogo blando del fármaco original
PROFÁRMACOS MIXTOS
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado un
fragmento que actúa simultáneamente como modulador y
bioprecursor
O BHE O

O F O F

N N
CH3 CH3
oxidación

O F

+N
CH3

hidrólisis

HO F
La dopamina y la fenitoína son dos
ejemplos de fármacos sobre los que se
ha aplicado este tipo de modificación

OCOtBu
O O O

N OCOtBu O N
H
N N
N O H
CH3 CH3
Caso de aplicación . Indique el fin farmacológico que se ha perseguido en el diseño de los siguientes profármacos (1), (2) (3) y (4)? ¿Cuál es
la vía metabolica de activación de los mismos en el organismo?

O
1) 2)
CO2H O
HN
(H3C)3 C O
HN CH3
HN
(H3C)3 C O CO
O N CH 3
O2S O
NH
O
O
N
CH3 O CH3
O CH 3 HO
OH
Cl 4) CH3
3)
S
O2N N
N
Cl H CH 3
EtO2C
Caso Aplicación 2. De los siguientes derivados B y C del fármaco original A, solo B es un profármaco, siendo
C demasiado estable o demasiado lábil. Explique en cada uno de los casos el motivo de esta diferencia.

O
1) 2)
COOH
O O R
N
N O N C(CH3)3
R HN
N N
N N Et
S (A) R = H (A) R= H
+ CH3 NH2
H
(B) R = N CH 3 (B) R =
O CH3 CH3 CH3
(C) R = CH O
+ 3
(C) R = NH2
N CH3
O CH3 O

3) 4) H3CO O OCH3
COOR

R
(A) R = H NH CH3
S H3CO
O
(B) R = (A) R = O CH3
N CH3
(C) R = -CH2-CH3 O (B) R = N-O-CH2-COO - NH 4 +
COOH
(C) R = N-OH
¡Muchas gracias!