Química

Orgánica en Biociencias
Material de apoyo
Tema 2: Estereoquímica
2.1. Estudio conformacional en fármacos (25)
2.2. Restricción conformacional del enlace pepfdico (27)
2.3. Restricción conformacional en compuestos biarílicos (28)
2.4. Fármacos quirales (29)

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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.1. Estudio conformacional en fármacos.

En el apartado 1.1. se ha mencionado que la capacidad de la metadona para ser usada en el tratamiento del
síndrome de abs-nencia en adictos a heroína proviene del hecho de que ambas comparten el mismo
farmacóforo, el marcado en rojo en la Figura 22. Pero hay una caracterís-ca estructural que los diferencia.
Mientras la heroína adopta la estructura de un policiclo de libertad conformacional muy restringida, la
metadona, en ausencia de esa imposición estructural, se encuentra más libre para adoptar múl-ples
conformacionales. Por ello, la heroína tendrá una alta especificidad por su receptor, mientras que la metadona
enlazará con los mismos receptores que la heroína únicamente si adopta una conformación ac-va en la cual la
posición de sus grupos funcionales se asemeja a la presente en el farmacóforo de la heroína (y de la morfina).


Me Me
N
N O

O
metadona heroína
OCOCH3

OCOCH3

Figura 22. Heroína y metadona comparten farmacóforo


Lo que nos indica el ejemplo anterior es que la flexibilidad conformacional es una aspecto importante a la hora
de diseñar un fármaco y, además, de explicar su ac-vidad (o ausencia de ella) biológica. A con-nuación
veremos un ejemplo que ilustra esta idea.

25
Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.1. Estudio conformacional en fármacos.

Las mutaciones gené-cas que puede experimentar un virus explican, parcialmente al menos, la resistencia que
en ocasiones presentan éstos a los diferentes fármacos. La mutación conduce a una modificación de la
geometría de la cavidad del receptor, el lugar en donde antes de esa mutación se debería unir el fármaco. La
nueva cepa del virus se hace, por lo tanto, resistente al fármaco porque la molécula no puede unirse a su
supuesto receptor. Una de las estrategias enfocadas a solventar este problema se centra en mantener la
suficiente movilidad conformacional en la estructura del fármaco para que pueda adaptarse con mayor
facilidad a las modificaciones que experimente el receptor del virus tras su mutación.

Me H H
N N

Me
N N
Figura 23. Estructura de la rilpivirina

La rilpivirina , de nombre sistemá-co (E)-4-[(3-((4-(2-cianovinil)-2,6-dime-lfenil)amino)fenil)amino]benzonitrilo,
es un medicamento aprobado por la U.S. Food and Drug Administra-on (FDA) para el tratamiento de la
infección por el VIH en adultos y niños mayores de 12 años y pertenece a una clase de medicamentos contra el
VIH llamados inhibidores de la transcriptasa inversa.

Las flechas rojas representadas en la Figura 23 muestran los enlaces que -enen capacidad de libre giro y que,
por lo tanto, facilitan la libertad conformacional en la molécula y su disponibilidad en varias estructuras
tridimensionales. Esa libertad facilita que alguna de esas posibles conformaciones se adapte sucesivamente a
las diferentes alteraciones estructurales que experimente la cavidad del receptor tras las mutaciones
dificultando así la resistencia por parte del virus.

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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.2. Restricción conformacional del enlace peptídico.

Cuando un par no enlazante de un átomo se encuentre conjugado con una insaturación podrá deslocalizarse
sobre ella con el resultado de la generación de formas resonantes. Es el caso del átomo de nitrógeno presente
en un grupo funcional amida. La deslocalización de su par no
enlazante sobre el enlace carbonilo da lugar a las formas O O
resonantes representadas en la Figura 24. R1 R1
N N

R2 R2
Figura 24

Existen evidencias, para el caso de las amidas —espectroscópicas, por ejemplo—, de que la forma resonante
con separación de cargas -ene una importancia relevante en el híbrido de resonancia. Una consecuencia de
ello es la ausencia de libre rotación del parcial doble enlace C—N que se genera de modo que, aun en el caso
de que R1 y R2 sean dos sus-tuyentes iguales, éstos habrán de considerarse diferentes desde un punto de vista
estructural. En la Figura 24, el átomo de oxígeno se encuentra en disposición cis con respecto a R1 y trans con
respecto a R2.
R1 O R3 O
grupo amino H H grupo carboxilato
libre terminal N N libre terminal
H3N N O
H
O R2 O R4

OLIGOPÉTIDO

Figura 25

Las restricciones conformacionales impuestas por la falta de libre rotación en el enlace pepfdico (O=C—N), la
propia naturaleza de los residuos R, así como posibles puentes de hidrógeno intramoleculares, van a
condicionar la estructura tridimensional de un fragmento de oligopé-do y con ella la de la proteína en su
conjunto. Las estructuras secundarias de las proteínas (α-hélices, hoja plegada β y giros β) son la consecuencia
de la par-cular estructura del enlace amida.
27
Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.3. Restricción conformacional en compuestos biarílicos.

Que una molécula presente libre rotación o no alrededor de alguno de sus enlaces puede resultar clave a la hora
de valorar sus propiedades, también las biológicas. Es, por ejemplo, el caso de los compuestos biarílicos (Figura
26). Éstos se caracterizan por presentar una unión sencilla entre dos anillos aromá-cos. Cuando los sus-tuyentes
en posiciones rela-vas orto son diferentes de hidrógeno (A,B ≠ H en la figura I) se genera entre ellos tensiones
estéricas desestabilizantes que obligan a ese fragmento a orientarse ortogonalmente entre sí (II).

A B A
B
equilibrio conformacional

Figura 26 B
A B A
OH O
(I) (II)
OH OH
MeO

Me HO Me
NH2
I I
Me
MeO Me

HO O I
HO N
OH I
OMe Me
bisfenol ancistrotanzanina A tiroxina
(empleado en perfumería) (producto natural de (una hormona)
propiedades antileishmania)

Figura 27. Ejemplos de compuestos con enlace biarílico
En la Figura 27 se muestra un compuesto oloroso, un producto natural con propiedades farmacológicas y una
hormona (en este caso caracterizado por una unión éter entre ambos anillos) para los que la libretad
conformacional alrededor de esos anillos está restringida. Al -po de isomería que surge por este mo-vo se le
denomina atropoisomería.
28
Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.4. Fármacos quirales.

En términos generales, sin ninguna diferenciación adicional, son tres los diferentes modos de obtención de los
miles de principios ac-vos que se incluyen actualmente en los medicamentos:
-  Productos naturales, los obtenidos por aislamiento de fuentes naturales
-  Productos naturales que, tras ser aislados, han sido some-dos a modificaciones químicas
-  Productos sinté-cos, los obtenidos por síntesis química a par-r de sustancias sencillas



Según se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60, 6480, en el año 2015 se aprobó la
comercialización de 29 nuevas en-dades químicas, de las cuales algo más de la mitad eran sustancias quirales.
Todas ellas se comercializaron óp-camente puras, es decir, en forma de un único enan-ómeros. Éste no ha sido
siempre el criterio para comercializar fármacos quirales. En la década de los años 90 todavía se distribuían
fármacos quirales en forma de racemato.

Es conocido que una misma molécula puede presentar diferentes propiedades Wsicas, químicas o biológicas
para cada uno de sus posibles estereoisómeros y, en ocasiones, ocurre lo mismo para ambos enan-ómeros de
una pareja d,l de un compuesto quiral.

En la Figura 28 se muestran ejemplos en los que enan-ómeros opuestos del mismo compuesto pueden
presentar diferentes sabores (asparagina), diferentes olores (mentol), falta de ac-vidad en alguno de los dos
(fluozifop, captopril) o efectos sumamente indeseados en uno de ellos (etambutol, talidomida). La situación
ideal surge cuando puede encontrarse propiedades beneficiosas en ambos enan-ómeros de un mismo
compuesto (darvon/novrad)

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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.4. Fármacos quirales.

O O
O OH HO O
O O captopril
H asparagina H N SH HS N
H2N NH2 H2N NH2
CO2H HO2C

(R)-sabor dulce (S)-sabor amargo (S,S)-antihipertensivo (R,R)-inactivo

Et OH OH Et
mentol H H
N etambutol N
OH HO N N
H H
OH Et Et OH

(-)-olor mentolado (+)-inodoro (S,S)-antituberculoso (R,R)-causa ceguera

O O
talidomida
O O fluozifop O O
Me Me N O O N
CO2Bu N N BuO2C NH HN
O O O O
CF3 F3C

(R)-herbicida (S)-inactivo (R)-efecto antináusea (S)-teratogénico

Me
H Me Figura 28. Ejemplos de compuestos que muestran acPvidad
H
Me2N
NMe2 biológica diferenciada para cada uno de sus enanPómeros
Ph
Ph
OCOEt EtOCO Ph
Ph Más ejemplos en: h•p://toxsci.oxfordjournals.org/content/110/1/4.full
DARVON “The Nose as a Stereochemist. Enan>omers and Odor.” Bentley, R.
NOVRAD
2R,3S-(+)-propoxifeno 2S,3R-(-)-propoxifeno Chem. Rev. 2006, 106, 4099–4112.
(analgésico) (antitusígeno)
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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.4. Fármacos quirales.

La razón de lo anterior hay que buscarla en la complementariedad que han de mostrar la sustancia ac-va quiral
por su receptor, el cual dispone su centro ac-vo conformado en una distribución espacial caracterís-ca.
Imaginemos que una determinada acción biológica surge como resultado de la interacción entre una
aminoácido, de configuración dada, y el receptor 1. La complementariedad (ilustrada con colores), y su efecto,
surge de la óp-ma interacción entre ambos componentes (Figura 29a).

El enan-ómero opuesto del aminoácido (Figura 29b) no posibilita la interacción con el receptor 1, luego se
mostrará inac-vo frente al efecto buscado. Por úl-mo, también puede ocurrir que este segundo enan-ómero sí
tenga afinidad por un segundo receptor (Figura 29c), lo que podría acarrear la aparición de un efecto indeseado
paralelo si la sustancia se administrara en forma de racemato. Los ejemplos que siguen a con-nuación ilustran
este úl-mo caso.
R R
R

O2C NH3 H3N CO2 H3N CO2

H H H

receptor 1 receptor 1 receptor 2

Figura 29a Figura 29b Figura 29c

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2.4. Fármacos quirales.

El ibuprofeno (Figura 30) es uno de los fármacos más requeridos a nivel mundial por su potente acción
analgésica, an-piré-ca y an-inflamatoria. Su nombre sistemá-co es ácido 2-(4-isobu-lfenil)propanoico,
presenta un centro estereogénico y, por lo tanto, la posibilidad de mostrarse en dos formas enan-oméricas. Sin
embargo, la ac-vidad biológica reside únicamente en el enan-ómero S. Existen estudios que indican que el
organismo humano es capaz de transformar el enan-ómero R (inac-vo) en el S (inocuo), por lo que podría
administrarse como racemato.
OH OH

O O

(S)-ibuprofeno (R)-ibuprofeno
Figura 30


El -molol (figura 31), de nombre sistemá-co 1-(terc-bu-lamino)-3-[(4-(piperidin-1-il)-1,2,5--adiazol-3-
il)oxi]propan-2-ol, es un fármaco quiral para el que ambos enan-ómeros muestran una acción biológica
ventajosa. Por una parte, el enan-ómero S se usa en el tratamiento de la angina de pecho y de la hipertensión,
mientras que el enan-ómero R se usa para comba-r el glaucoma.

N OH H N OH H
O N O N
N N
S N S N
(S)-Pmolol (R)-Pmolol
Figura 31
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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu
2.4. Fármacos quirales.

Probablemente las situaciones más problemá-cas sean aquéllas en las que la acción buscada de un fármaco
quiral reside únicamente en uno de sus dos enan-ómeros mientras que, a la vez, el otro enan-ómero -ene un
comportamiento perjudicial.

El enan-ómero S de la penicilamina (Figura 32), de nombre sistemá-co ácido 2-amino-3-mercapto-3-
me-llbutanoico, se emplea para comba-r la artri-s crónica, mientras que el R es altamente tóxico. Siendo así,
el medicamento no puede comercializarse como una mezcla de enan-ómeros.
O O

HS OH HS OH
NH2 NH2
(R)-penicilamina (S)-penicilamina

Figura 32

Otro ejemplo similar que afecta a un fármaco muy conocido lo cons-tuye el naproxeno (Figura 33), de nombre
sistemá-co ácido 2-(6-metoxina€alen-2-il)propanoico. Se administra en forma de un único enan-ómero, el S,
por su poder an-inflamatorio ya que su isómero opuesto causa graves daños hepá-cos

OH OH

O O
MeO MeO
(S)-naproxeno (R)-naproxeno
Figura 33

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Tema 2: Estereoquímica Imanol Tellitu

RECOMENDACIONES


Antes de concluir este tema te recomiendo

-  profundizar, para quien así lo desee, en el estudio de la
determinación estereoquímica de moléculas orgánicas por
métodos espectroscópicos, especialmente por RMN.
-  profundizar, para quien así lo desee, en el estudio de qué
procedimientos son los más habituales para la separación de
diferentes -pos de estereoisómeros
-  realizar los ejercicios de autoevaluación propuestos
-  prac-car con modelos moleculares la construcción de moléculas
orgánicas sencillas
-  repasar el empleo correcto de los descriptores relacionados con
la estereoquímica de compuestos orgánicos

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