PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 4 – PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

1. Dopamina (hipótesis principal)
Síntesis: Aminoácido tirosina (TYR) absorbido por transportador de tirosina -> enzima tiroxina hidroxilasa
(TOH) = DOPA -> enzima DOPA descarboxilasa = DA -> DA transportada por transportador vesicular de
monoaminas (VMAT2). Finaliza acción: transportador de dopamina presináptico (DAT); enzima MAO A o
B (dentro de neurona); enzima COMT (fuera de neurona); transportadores de noradrenalina (NET).
Receptores: 5 subtipos -> presinápticos: D2 (autorreceptor); postsinápticos: D1, D2, D3, D4, D5.
Vías dopaminérgicas:
Nigroestriada Sust. Negra (tallo) –> Ganglios SN Extrapiramidal, regulación de Normal en esquizofrenia
Basales (estriado) movs.
Mesolímbica Área Tegmental Ventral (ATV, Sínt. positivos + sínt. agresivos + sist. Hiperactivación = síntomas
tallo) –> Núcleo Accumbens (NA, de recompensa Antipsicóticos bloquean D2
estriado ventral)
Mesocortical ATV -> CPFDL y CPFVM CPFDL = sínt. negativos y cognitivos Hipoactivación = síntomas
CPFVM = sínt. negativos y afectivos
Tuberoinfundibular Hipotálamo -> Hipófisis Regulación prolactina -> - actividad = Normal en esquizofrenia
(pituitaria) + prolactina = galactorrea
Talámica De diferentes lugares -> tálamo Sueño y vigilia Normal en esquizofrenia

2. Glutamato (aminoácido: interruptor general). Excitatorio

Síntesis: neurona glutamatérgica libera glutamato -> recaptado por transportador de aminoácidos
excitadores (TAAE) a la célula glial -> enzima glutamina sintetasa = glutamina -> transportador específico
de aminoácidos neutros (TSAN) o transportador glial de alanina-serina-cisteína (T-ASC) expulsa glutamina
-> en neurona glutamatérgica, enzima glutaminasa = glutamato -> transportador vesicular del glutamato
(vGluT) hasta sinapsis (cíclico).
Síntesis de cotransmisores del glutamato (necesita cotransmisor para funcionar en NMDA):
- Glicina: en neuronas de glicina (pequeña cantidad: recaptada por transportador de glicina tipo 2
o Gly-T2); y en células gliales (gran cantidad): desde el aminoácido L-serina transportado a la
célula glial por transportador L-serina (L-SER-T) -> enzima SHMT = glicina. Recaptar glicina por
Gly-T1 o TSAN = finaliza acción (inhibir Gly-T1 = + serina).
- D-serina, célula glial: a partir de glicina -> enzima SHMT -> L-serina; y a partir de L-serina ->
enzima serina recamasa = D-serina -> liberada por transportador D-SER-T. Finaliza acción su
recaptación por D-SER-T o por enzima D-aminoácido oxidasa (DAO) = hidroxipiruvato.
Receptores:
- Metabotrópicos (proteínas G): 8 subtipos en 3 grupos -> Grupo 1 (postsinápticos); Grupo 2 y 3
(presinápticos: autorreceptores).
- Ionotrópico (canal iónico): postsinápticos. AMPA Y Kainato = excitación rápida con glutamato;
NMDA = bloqueados por magnesio (modulador alostérico negativo), necesita glutamato + glicina
o D-serina + despolarización = potenciación a largo plazo.
Vías glutamatérgicas:
Cortico-troncoencefálica Neuronas cortico-piramidales -> Inervación en tallo x neuronas Regula liberación
(descendente) núcleos del rafe (5HT), ATV + sustancia glutamatérgicas = estimula liberación neurotransmisores.
negra (DA) y locus coeruleus (NE) monoaminérgica; x neuronas GABA = inhibe Frena vía DA mesol
Cortico-estriatal N. corticales -> estriado dorsal o NA ->
(descendente) n. GABA -> globus pallidus
Hipocampal-estriatal Hipocampo -> NA -> n. GABA -> globus
pallidus
Tálamo-cortical Info. sensorial
Cortico-talámica Info. sensorial
Cortico-cortical directa Excitación entre n. glutamatérgicas
Cortico-cortical indirecta Inhibición n. glutamatérgicas por n. GABA
Hipótesis hipofunción de NMDA en esquizofrenia:
- Quetamina y fenciclidina (PCP) son antagonistas de NMDA = provocan estado psicótico similar a
esquizofrenia.

1
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

- Sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA de CPF que contienen parvalbúmina:

neurona glutamatérgica -> no estimula neurona GABA por hipofunción NMDA -> déficit
neurotransmisor GABA -> aumento receptores GABAa en neurona postsináptica glutamatérgica
-> hiperactivación neurona glutamatérgica.
Relación hipofunción NMDA – hipótesis dopaminérgica de la vía mesolímbica (conexión directa
neuronas glutamatérgicas – neuronas dopaminérgicas): a) hipofunción NMDA neuronas gabaérgicas en
CPF -> hiperactivación vía glutamatérgica cortico-troncoencefálica a ATV -> hiperactivación neuronas
dopaminérgicas de ATV a NA = síntomas positivos; b) hipofunción NMDA neuronas gabaérgicas en
hipocampo -> hiperactivación vía glutamatérgica hipocampal a NA -> hiperactivación neuronas
gabaérgicas de NA a globus pallidus -> se inhibe liberación de GABA de globus pallidus a ATV -> se
desinhibe vía dopaminérgica mesolímbica = + DA en NA = síntomas positivos.
Relación hipofunción NMDA – hipótesis dopaminérgica de la vía mesocortical (conexión neuronas
glutamatérgicas – neuronas dopaminérgicas vía interneuronas GABA): hipofunción NMDA neuronas
gabaérgicas en CPF -> hiperactivación vía glutamatérgica cortico-troncoencefálica -> hiperactivación
interneuronas GABA en ATV -> inhibición vía dopaminérgica mesocortical a CPF = - DA = síntomas
negativos y cognitivos.

2
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 5 – AGENTES ANTIPSICÓTICOS

1. Antipsicóticos convencionales – Clorpromacina (1º) y Haloperidol: neurolépticos

Antagonismo D2 = antipsicótico convencional: antagonismo del 80% en vía mesolímbica = - sínt.
positivos; antagonismo superior al 80% o en otras vías = efectos secundarios:
- Neurolepsis (enlentecimiento psicomotor, indiferencia, aplanamiento afectivo, apatía) por
bloqueo vía mesolímbica (recompensa) e inhibición vía mesocortical (empeoramiento sínt.
negativos, cognitivos y afectivos: síndrome deficitario inducido por neurolépticos).
- Síntomas extrapiramidales (SEP: trastornos del mov. o parkinsonismo) y Disquinesia tardía
(trastorno hiperquinésico por bloqueo crónico de D2): antagonismo D2 en vía nigroestriatal =
regulación al alza de sus receptores (a largo plazo, irreversible). Complicación: síndrome maligno
neuroléptico (rigidez muscular, fiebre, coma, muerte).
- Hiperprolactinemia = galactorrea, amenorrea, disfunción sexual, + peso: bloqueo D2 vía
tuberoinfundibular = + prolactina.
Bloqueo colinérgico muscarínico en M1: sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, somnolencia.
Además, + bloqueo M1 = - SEP. Mecanismo: DA reduce liberación de Ach en vía nigroestriatal -> si D2 está
bloqueado, DA no inhibe Ach -> el bloqueo de M1 revierte que DA no pueda inhibir Ach -> - SEP.
Otras propiedades: bloqueo receptores histamina H1 = + peso y somnolencia; bloqueo receptores
adrenérgicos α1 = hipotensión y somnolencia. Destacan:
- CLORPROMACINA (baja potencia) = potente acción anticolinérgica o antihistamínica = + sedante.
- HALOPERIDOL (potencia alta) = poca acción anticolinérgica o antihistamínica.

2. Antipsicóticos atípicos: antagonismo D2 + antagonismo 5HT2A (ASDs) + agonismo parcial 5HT1A

Síntesis 5HT: aminoácido precursor triptófano -> enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH) a 5-
hidrotriptófano (5HTP) -> enzima aminoácido aromática descarboxilasa (AAADC) a 5HT -> transportada
por VMAT2. Termina acción 5HT: MAO B (baja afinidad) dentro de neurona; MAO A o B fuera de neurona;
transportador presináptico de serotonina (SERT).
Antagonismo receptores 5HT2A (postsinápticos): estimulados = - DA; antagonismo = + DA = - SEP.
- En n. piramidales corticales = excitan liberación de Glu (5HT -> Glu -> GABA -> - DA en estriado).
Antagonista de 5HT2A = no se excita Glu -> no excita GABA -> desinhibe DA en estriado -> - SEP.
- En vía DA nigroestriado: n. 5HT en rafe inervan n. DA en sustancia negra (conexión indirecta por
GABA) y en estriado (conexión directa e indirecta) a través de 5HT2A -> inhiben DA. Antagonismo
5HT2A = + DA en estriado = - SEP.
o SEP reducidos por ASD (antagonista 5HT-DA): antagonismo D2 (- DA) + antagonismo
5HT2A (+ DA) = DA compite con antagonistas D2 en estriado = unión parcial de DA a D2
por debajo del 80% = no SEP. Vía nigroestriatal.
o Hiperprolactinemia baja: antagonismo D2 (- DA = + prolactina) + antagonismo 5HT2A (+
DA = - prolactina) = - hiperprolactinemia. Vía tuberoinfundibular.
o Aumento de DA en vía mesolímbica = - sínt. positivos = acciones antipsicóticas.
o ASD = bloqueo de 5HT2A superior a D2 = ventana terapéutica -> bloqueo del 60% en
receptores D2 de estriado y pituitaria y mayor al 80% en vía mesolímbica.
Agonismo parcial 5HT1A: estimulados = + DA = - SEP.
- Receptores postsinápticos 5HT1A en CPF: estimulación 5HT1A -> - Glu -> - GABA -> + DA en
estriado = - SEP.
- Receptores presinápticos somatodendríticos 5HT1A (autorreceptores) en Rafe: 5HT en 5HT1A
presináptico = - 5HT -> vías serotoninérgicas a la sustancia negra y estriado desconectadas -> no
liberación 5HT en n. gabaérgicas o dopaminérgicas -> activación n. dopaminérgicas = + DA en
estriado = - SEP.
Receptores 5HT1B/D (presináptico: autorreceptor): su ocupación = bloquea liberación 5HT = acción
antidepresiva.
Receptores 5HT2C (post.): estimulación = - DA en vía mesolímbica = no SEP; bloqueo = + DA y NE en CPF
= acciones procognitivas (antidepresivas) -> OLANZAPINA Y QUETIAPINA.
Receptores 5HT3 (post.): bloqueo en GABA = + DA, 5HT, NE, Ach e H en córtex = antidepresivo y menos
náuseas/vómitos -> CLOZAPINA.
5HT3 en tracto gastrointestinal = median vómitos, náuseas, diarrea y motilidad intestinal
Receptores 5HT6 (post.): bloqueo = + Ach = + aprendizaje y memoria (procognitivo) -> CLOZAPINA,
OLANZAPINA Y ASENAPINA.

3
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

Receptores 5HT7 (post.): bloqueados en neuronas gabaérgicas = + 5HT = regulación ritmo circadiano,
sueño y humor (efectos antidepresivos). Dos circuitos:
- Tallo cerebral (rafe): 5HT a 5HT7 de n. gabaérgica -> estimula GABA -> n. gabaérgica inhibe n.
serotoninérgica (circuito cerrado) -> - 5HT en CPF. Con un antagonista de 5HT7 -> no se estimula
GABA -> se estimula 5HT en CPF = acción antidepresiva.
- Córtex: estimulación 5HT7 -> excita GABA -> reduce Glu. Con antagonista -> no se excita GABA -
> se estimula liberación de Glu = acciones procognitivas.
Agonismo parcial D2 (DPAs): algunos antipsicóticos atípicos = acción antipsicótica y – SEP (ricitos de oro).

3. Antipsicóticos atípicos y otras acciones clínicas

Acciones antidepresivas: inhibición SERT Y NET; antagonismo α2 (todas las pinas y donas + aripiprazol).
Acciones antimaniacas (para manía psicótica y no psicótica): antagonismo/agonismo parcial D2 +
antagonismo 5HT2A. Además, agonismo parcial 5HT1A.
Acciones ansiolíticas: propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas.
Acciones hipnótico-sedantes: bloqueo M1, H1 y α1. Pinas más sedantes que donas.

4. Antipsicóticos atípicos: 5 pinas, 5 donas, 2 pips y 1 rip (+ otros 4)

Fármaco Características Acciones clínicas Efectos secundarios Uso
Clozapina ASD prototípico (patrón Tto. agresividad; único que Agranulocitosis (insuficiencia glóbulos Poco utilizado por
(1º) oro: mucha eficacia); + reduce riesgo suicidio; pocos blancos); altas dosis = riesgo riesgos (cuando
potencia a otros SEP/ hiperprolactinemia convulsiones; muy sedativa; + salivación; otros no
receptores que a D2 + peso; alto riesgo cardiometabólico funcionan)
Olanzapina ASD + potente que No SEP/ hiperprolactinemia; - Antipsicótico con mayor riesgo En dosis
clozapina sedante; mejora humor metabólico (aumenta triglicéridos y superiores = +
resistencia a insulina: receptor X); + peso efectividad
Quetiapina ASD; metabolito activo: Según dosis: + peso; + triglicéridos y resistencia a Se prefiere para el
norquetiapina = Liberación inmediata (IR): insulina; no causa Parkinson
inhibición NET + hipnótico -> 300 mg = efecto SEP/hiperprolactinemia a ninguna dosis
antagonismo 5HT7, antipsicótico corto; 800 mg =
5HT2C, α2 y agonismo ocupa D2 12h
parcial 5HT1A; menor Liberación prolongada (XR):
unión a D2 antipsicótico -> 300 mg =
ocupa D2 + horas que IR; 800
mg = ocupación D2 24h
Antipsicótico (800 mg XR),
antidepresivo (300 mg XR),
hipnótico (50 mg IR).
Asenapina Nuevo; acción rápida a Antagonismo 5HT2C = libera Hipoestesia oral (- sensibilidad); no 2 veces/día en
demanda DA y NE en CPF = mejora comer/ beber hasta 10 min. después; formulación
depresión sedante; no SEP ni aumento de peso sublingual
Zotepina Solo Japón y Europa, no Algún SEP/hiperprolactinemia; + riesgo 3 veces/día
EEUU convulsiones; + peso; sedación
Risperidona Para esquizofrenia y Irritabilidad y agresividad en Altas dosis = SEP; bajas dosis = Depot (quincenal)
manía bipolar (también trastorno autista; cambios de hiperprolactinemia; + peso; riesgo de y oral (rápida
para niños a bajas humor en trastorno bipolar; muerte en demencia absorción: 2
dosis); y demencia agitación y psicosis en veces/día)
Metabolizada en demencia
hígado
Paliperidona ASD; metabolito activo + tolerable que risperidona + peso; resistencia a insulina y diabetes; Oral (XR: 1/día) y
de risperidona. (- sedación y + SEP) elevación prolactina depot (4 semanas)
Eliminación por Dosis de inicio:
excreción urinaria mejor 6 mg que 3
Ziprasidona Novedoso No aumento de peso; no + 2/día con comida;
triglicéridos; no resistencia a formulación
insulina; no prolonga QTc intramuscular

4
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

Iloperidona ASD nuevo; potente Aumento de peso moderado; 1-2/día

antagonismo α1 y muy baja SEP (junto a
5HT2A quetiapina y clozapina) por
Para cambio no urgente antagonismos α1 + 5HT2A*
entre agentes Efectos antidepresivos
Lurasidona ASD + nuevo No sedación; no aumento SEP moderados (no si se toma de noche 40 mg/día (dosis
peso; no aumento QTc; eficacia inicial) y hasta 160
antidepresiva por antagonismo a largo plazo; +
5HT7 absorción con
comida
Aripiprazol Agonista parcial D2 Esquizofrenia, manía y autismo Formulación
potente; agonista (irritabilidad), niños y adultos; intramuscular y
parcial 5HT1A + reducidos SEP/ bucodispensable
potente que afinidad a hiperprolactinemia; no + peso;
5HT2A (baja) no riesgo metabólico;
antidepresivo de refuerzo
Brexipiprazol Parecido a aripiprazol, Agitación y psicosis en Fase de ensayos
difiere: + antagonista demencias; acciones
D2 (agonista parcial); antidepresivas; baja SEP; +
antagonismo 5HT2A, tolerable que aripiprazol
agonismo parcial
5HT1A y antagonismo
α1 + potente que
agonismo parcial D2
Caripracina Agonista parcial D2 (+ Dosis superiores: manía y Poco aumento de peso y SEP Fase de ensayos
antagonista que esquizofrenia (bloqueo 5HT7 y
aripiprazol) 5HT2C)
Dosis bajas: depresión (por
mayor afinidad a D3 que D2)
Sulpirida Antipsicótico Sínt. negativos esquizofrenia + SEP/hiperprolactinemia
convencional depresión a bajas dosis (D3)
Amisulpirida Atípico: agonista parcial No SEP; mejoría sínt. negativos Hiperprolactinemia y elevación QTc Dosis bajas: antag.
cercano al antagonismo parcial D2
D2; antagonista 5HT7; Altas: antagonista
no afín a 5HT2A-5HT1A convencional D2
Sertindol ASD 2ª línea Aumento QTc
Perospinona ASD + agonista parcial 3/día
5HT1A; solo Japón
*Antagonismo α1 Iloperidona: proyecciones noradrenérgicas locus coeruleus estimulan neuronas
glutamatérgicas de córtex. Receptores α1 bloqueados -> no Glu en tallo -> no GABA -> + DA = - SEP.

5. Práctica clínica
Cambio agentes farmacología similar (pina -> pina o dona -> dona): sencillo y rápido (1 semana).
Cambio de pina -> dona: detener pina más lento, al menos 2 semanas. 4 semanas para CLOZAPINA.
Cambio de dona -> pina: detener dona en una semana y ajustar al alza la pina en al menos 2 semanas.
Aripirazol:
- Pina -> Aripiprazol: 2 semanas para quitar pina; empezar aripiprazol a dosis media y ajustarlo en
3-7 días. Dona -> Aripiprazol: ajustar dona en 1 semana; empezar aripiprazol a dosis media y
ajustarlo en 3-7 días.
- Aripiprazol -> pina: retirada inmediata de aripiprazol y dosis media de pina, ajustándola al alza
en 2 semanas. Aripiprazol -> dona: retirada inmediata de aripiprazol y dosis media de dona,
ajustándola al alza en 1 semana.
Resistencia al tratamiento: uso de clozapina.
Tto. violencia: elevar dosis para alcanzar + 60% de ocupación estriatal o utilizar 2 antipsicóticos (mejor
clozapina). Problema: + efectos secundarios, sobre todo con pinas; refuerzo con estabilizador del humor;
tiempo; psicoterapia en agresividad instrumental (sociopatía), TCC, motivación, rehabilitación cognitiva.

5
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 6 – TRASTORNOS DEL HUMOR

1. Espectro bipolar
Bipolar 0,25: tipo inestable de depresión unipolar que a veces responde de forma no mantenida a los
antidepresivos (poop-out o agotamiento). Humor inestable pero no del todo bipolar. Antidepresivos +
estabilizadores del humor.
Bipolar 0,5, esquizobipolar o trastorno esquizoafectivo: solapamiento esquizofrenia – t. bipolar. Debate
dicotomía – continuidad. Antipsicóticos atípicos efectivos.
Bipolar 1,5: hipomanía recurrente sin depresión. Estabilizadores del humor.
Bipolar 2,5: ciclotímicos con episodios depresivos mayores. No usar antidepresivos en monoterapia.
Bipolar 3: trastorno del humor inducido por sustancias (antidepresivo provoca manía o hipomanía).
Bipolar 3,5: t. bipolar por abuso de sustancias (drogas).
Bipolar 4: temperamento hipertímico estable preexistente + nuevo episodio depresivo. Mejor
estabilizadores del humor.
Bipolar 5: depresión + hipomanía mixta. Estabilizadores del humor o antipsicótico atípico + antidepresivo.
Bipolar 6: bipolaridad en demencia. Estabilizadores del humor o antipsicótico atípico.

2. Neurotransmisores y circuitos – NE, DA, 5HT: sistema de neurotransmisión monoaminérgico

Síntesis NE: aminoácido tirosina -> enzima tirosina hidroxilasa (TOH) a di-hidroxi-fenilalanina (DOPA) ->
enzima dopa descarboxilasa (DDC) a DA -> enzima dopamina beta hidroxilasa a NE, almacenada en
VMAT2. Finaliza acción: MAO A o B (dentro y fuera de neurona); COMT (fuera); transportador de
norepinefrina o NET.
Receptores NE: α1, α2A, α2B, α2C y β1, β2, β3. Todos postsinápticos y los α2 también presinápticos
(autorreceptores en terminales -axón- o somatodendríticos -soma y dendritas-).
Interacción NE -> 5HT: vía receptores α1 (acelerador) y α2 (freno).
- Acelerador: neuronas NE del locus coeruleus -> liberan NE en n. 5HT del rafe vía α1 situado en
región somatodendrítica = liberación 5HT en córtex.
- Freno: neuronas NE del LC -> libera NE en n. 5HT del córtex vía α2 postsinápticos situados en
axón = inhibición 5HT en córtex.
Hipótesis monoaminérgica de la depresión: deficiencia neurotransmisión monoaminérgica (NE, DA, 5HT).
Hipótesis del receptor monoaminérgico y la expresión génica: a) la deficiencia de neurotransmisores
causa regulación al alza de receptores; b) deficiencia en la señal de transducción y expresión génica.
Hipótesis neurotrófica: bajos niveles del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) = - síntesis de
proteínas y plasticidad sináptica y + pérdida celular. Además, - monoaminas = - BDNF.

3. Estrés y depresión
Estrés y BDNF: estrés = represión gen BDNF + reducción 5HT + agotamiento NE y DA = - BDNF = atrofia
neuronal (reversible por antidepresivos) en hipocampo y CPF.
Eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA): estrés -> + factor de liberación de corticotropina (CRF) desde
hipotálamo -> + hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde pituitaria -> + glucocorticoides desde
glándula adrenal -> feedback negativo al hipotálamo = finaliza estrés. Si las neuronas del área hipocampal
y amígdala están atrofiadas por estrés = no hay inhibición = sobreactividad HPA = estrés crónico por altos
niveles de glucocorticoides. Nuevos antidepresivos actúan para frenar este eje.
Vulnerabilidad genética: el gen SERT codifica el transportador de serotonina o SERT. Los individuos que
poseen el genotipo “s” tienen mayor vulnerabilidad a desarrollar trastorno afectivo ante factores de
estrés (+ reactividad de la amígdala), a tener atrofia hipocampal, síntomas cognitivos y menor capacidad
de tolerancia a SSRI/SNRI = + probabilidad de desarrollar TDM; el genotipo “1” es más resistente, con
menor reactividad de la amígdala = - probabilidad de TDM.
Síntomas y circuitos: + DA Y NE = mejora afecto positivo reducido (humor deprimido, pérdida felicidad,
alegría, interés, placer, concentración, energía, entusiasmo y autoconfianza); + 5HT y NE = mejora afecto
negativo (humor deprimido, culpa, repulsión, temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento).

6
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 7 – ANTIDEPRESIVOS

1. Principios generales
Respuesta (50%), remisión (casi total, no curados), recuperación (total, tras 6-12 meses), recaída (antes
de remisión completa) y recurrencia (tras recuperación).
Síntomas + persistentes tras antidepresivo: insomnio, fatiga, dolor, no concentración, falta de interés o
motivación; + eficacia con antidepre en: humor depresivo, ideación suicida, retraso psicomotor.

2. Clases de antidepresivos
Bloqueo Transportadores de monoaminas: inhibición transportadores -> + neurotransmisor -> regulación
a la baja de receptores -> - depresión (efectos clínicos desfasados).
A) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs)
SSRIs SSRI -> inhibe SERT -> + 5HT en área somatodendrítica de n. del rafe = efectos secundarios TDM, t. premenstrual 6
Selectivos -> regulación a la baja de 5HT1A (autorreceptores en soma) = acción terapéutica -> + 5HT disfórico, t. de agentes
en axón -> regulación a la baja de receptores postsinápticos = tolerancia a ef. secundarios ansiedad, t.
(Potente pero desfasada acción terapéutica) alimentarios
↓
Fluoxetina Bloqueo 5HT2C = + energía y concentración. Para afecto Junto a olanzapina = Vida media larga (2-3
+DA y NE = positivo reducido, hipersomnia, retraso depre. unipolar resistente días), y su metabolito
activador psicomotor, apatía y fatiga y bipolar; antibulímico activo 2 semanas
Sertralina Inhibición DAT + Mejora energía, motivación y Con bupropion = + DA Ajuste lento con ansiedad
unión a α1 concentración; ansiolítico por α1
Paroxetina Acción Tranquilidad y sedación (para síntomas de Causa disfunción sexual y Formulación liberación
anticolinérgica + ansiedad) abstinencia en controlada
inhibición NET interrupción súbita
Fluvoxamina Potente Para TOC y ansiedad + depre psicótica Liberación inmediata y
agonismo α1 controlada
Citalopram Enantiómero R Buena tolerancia; para ancianos Prolonga QTc; R compite
(activa SERT) y S con S (preferible S)
(inhibe SERT)
Escitalopram Enantiómero S SSRI mejor tolerado

B) Inhibidores de la recaptación de serotonina + agonistas parciales 5HT1A (SPARIs)

SPARIs Inhibición SERT + agonismo parcial 5HT1A = ocupación + Menor disfunción sexual Vilazodona (mucha afinidad a 5HT1A),
rápida de 5HT = refuerzo propiedades antidepresivas con vilazodona Buspirona (- afinidad, ansiolítico)

C) Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRIs) -> + eficaces que SSRIs

SNRIs Agentes de acción dual (y media): inhiben SERT + diversos grados de NET (en todo el cerebro) = + 5HT y 4 agentes
NE. Además, inhibición NET en CPF (donde hay pocos DAT) = NET tampoco recapta DA = + DA en CPF
↓
Venlafaxina Dosis bajas: + potente inhibición Para t. de ansiedad Sudoración y XR = - efectos
recaptación 5HT elevación tensión secundarios; mitad
Dosis altas: + potente inhibición de dosis respecto a
recaptación NE = + antidepre Desvenlafaxina
Desvenlafaxina Metabolito activo de Venlafaxina Reducción de Síntomas Vasomotores
(por gen CYP 2D6): + inhibición (SVM) en mujeres perimenopáusicas*
NET que SERT
Duloxetina Inhibición SERT + potente que NET Tto. del dolor; eficaz en síntomas Menos 1/día
cognitivos de depresión hipertensión y
abstinencia
Milnacipran Atípico: + potente inhibidor NET Sínt. físicos y dolor; fibromialgia en 2/día
EEUU; sínt. cognitivos; activador Japón y Europa
*SSRI eficaz para mujeres perimenopáusicas con estrógenos o postmenopáusicas en Terapia de
Sustitución de Estrógenos (ERT); y SNRI + eficaz en mujeres pre y postmenopáusicas con ERT o sin él.
Importante aplicar tto. antidepresivo según se tienen SVM o no y según se está recibiendo ERT o no.

7
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

D) Inhibidores recaptación norepinefrina-dopamina (NDRIs)

NDRIs Inhibición NET y DAT. Ocupación DAT + 50% = euforia y exceso de refuerzo; Bupropion: utilizado junto a
Metabolizado en varios activador y efectivo en afecto positivo reducido; utilizado SSRI/SNRI = buena estrategia
metabolitos activos para tto. adicción a nicotina 1/día

E) Inhibidores selectivos recaptación norepinefrina (SNRIs)

SNRIs Inhibición NET mayor que en SNRI y Depresión y TDAH Roboxetina (Europa), Atomoxetina (EEUU),
selectivos NDRI = + NE y + DA en CPF Edivoxetina (ensayos), + 3 agentes más
↓
Agomelatina Agonista en receptores de melatonina 1 (M1) y 2 (M2). Antagonista Resincroniza ritmo circadiano en depresión +
5HT2C en n. GABA en rafe -> 5HT no se une a GABA -> GABA no disminuye liberación Glu inducida por estrés =
inhibe n. NE y DA = liberación NE y DA en CPF. antidepresivo
Además, 5HT2C en NSQ = interactúa con M1 y M2
Mirtazapina Antagonismo α2 presináptico (autorreceptor) = + NE en córtex y Antagonismo α2 (+ 5HT y NE) con mirtazapina + SNRI
(también rafe -> + NE en rafe = estimula n. serotoninérgicas = + 5HT en córtex = doble desinhibición para pacientes que no
Mianserina)* Además, NE unida a heterorreceptor α2 en terminales axónicos responden a SNRI solo -> “combustible para cohetes
serotoninérgicos = - 5HT. Antagonismo α2 -> NE no se une -> de California” = potente acción antidepresiva
desinhibe NE y 5HT en córtex
*También tienen acción antagonista en 5HT3: 5HT en 5HT3 cerebral (tallo) inhibe liberación de NE, Ach,
5HT, DA e H (por conexión indirecta GABA y directa) -> si se une un antagonista a 5HT3 -> 5HT no puede
unirse -> desinhibición de esos neurotransmisores = acciones antidepresivas.

F) Inhibidores recaptación serotonina + antagonistas 5HT2A/2C (SARIs)

SARIs Inhibición SERT + antagonismo 5HT2A y 5HT2C 2 agentes
↓
Trazodona Dosis altas = antagonismo 5HT2A/2C + Menos efectos secundarios (disfunción Buen hipnótico pero mal
inhibición SERT = + 5HT = antidepresivo sexual o activación) que los SSRI/SNRI, antidepresivo (vida media corta
Dosis bajas = solo 5HT2A + H1 y α1 = hipnótico que no bloquean 5HT2A/2C = muchas dosis = muy sedante)
Nefrazodona + sólida en 5HT2A; también inhibición NET

G) Antidepresivos clásicos: inhibidores de MAO (monoaminooxidasa) -> primeros descubiertos

IMAOs Inhibidores enzimáticos irreversibles Depresión y ansiedad; Fenelcina, Tranilcipromina, Isacarboxazida,
2 subtipos: MAO A y MAO B infrautilizados Anfetamina, Selegilina
↓
MAO A Metaboliza 5HT y NE + DA y Proteína represor 1 (R1) regula MAO A -> Agotada = no Las neuronas DA y
Tiramina; es la mayoritaria reprime MAO A -> altos niveles MAO A = resistencia al NE contienen ambos
fuera del cerebro tratamiento y vulnerabilidad de recaída = depresión tipos (predominio de
Su inhibición = + NE y 5HT = efecto antidepresivo A). Las neuronas 5HT
(sobre esta actúan los antidepres); no eleva DA. solo contienen el
MAO B Metaboliza Feniletilamina + Su inhibición no es útil como antidepresivo (no tiene subtipo B.
DA y Tiramina efectos sobre NE o 5HT), pero sí ralentiza trastornos
degenerativos (Parkinson)
Inhibición Potente liberación de Eficacia antidepresiva potente en afecto positivo
de ambas DA, 5HT y NE disminuido y negativo incrementado
Para prescribir IMAOs:
- Restricción alimentaria de tiramina: tiramina = + NE -> inhibición MAO A no destruye NE -> crisis
hipertensiva (se eleva tensión arterial diastólica). Solución: usar Selegilina (inhibidor MAO B -a
altas dosis también de A-) o Selegilina con parche (inhibe ambos tipos pero no el A en intestino);
o usar inhibidores reversibles de MAO A (RIMAs).
- Interacciones farmacológicas a evitar con IMAOs:
o Simpatomiméticos de estimulación adrenérgica: descongestivos, estimulantes, algunos
antidepresivos = + NE = crisis hipertensiva. Usar antihistaminas.
o Anestésicos = epinefrina = tensión arterial. Con precaución: benzodiacepina,
mivacurium, rapacuronium, morfina o codeína.
o Agentes serotoninérgicos: evitar inhibidores SERT (SSRI, SNRI y tricíclico Clomipramina).
Muy peligroso -> síndrome serotoninérgico fatal.

8
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

o TCAs: son inhibidores de NET. Solo para pacientes graves resistentes al tratamiento, a
bajas dosis y bajo seguimiento.
o Opioides: algunos tienen inhibición SERT o NET. Seguros: aspirina, antiinflmatorios no
esteroideos y codeína.
Cambio IMAO – inhibidor SERT: 14 días para regeneración de MAO. Cambio inhibidor SERT – IMAO: 5-7
días (5 semanas para fluoxetina).

H) Antidepresivos clásicos: tricíclicos antidepresivos (TCAs)

TCAs Estructura química de 3 anillos. Problemas: M1 = sequedad bucal, visión borrosa, Usados de segunda línea.
Bloquean NET, H1, M1, α1 y canales retención urinaria y estreñimiento; H1 = sedación Clomipramina (también para TOC)
de Na+; algunos, también SERT y + peso; α1 = hipotensión ortostática y mareo;
Na+ = convulsiones, coma y muerte

3. Selección de antidepresivos
Por síntomas:
- Problemas de concentración (CPF), interés reducido (NAcc), fatiga: agentes que actúen sobre NE
y DA (NDRI, SNRI, IMAO, NRI).
- Alteración del sueño (hipotálamo, tálamo, prosencéfalo basal y CPF): DA, NE, H (antidepresivos
sedantes o estimulantes).
- Síntomas dolorosos (médula espinal, tálamo, CPF) y vasomotores (hipotálamo): NE y 5HT (SNRIs).
- Ansiedad (CPFVM): 5HT y GABA (SSRI, SNRI, IMAO).
- Disfunción sexual (médula espinal y Nacc): + DA y – 5HT (NDRI, IMAO, antagonistas α1…).
Hombres: incidencia de depresión aumenta en pubertad y se mantiene estable el resto de la vida.
Mujeres: a + niveles de estrógenos (pubertad, años fértiles, posparto o periodo perimenopáusico) = +
probabilidad de DM. Debate uso de antidepresivos o no durante el embarazo y durante el posparto.

4. Combinación de antidepresivos: “combos heroicos”

Triple acción 5HT, NE, DA: SSRI/SNRI + NDRI -> combinación + utilizada
Combustible para cohetes de California: SNRI + Mirtazapina = bloqueo SERT, NET, 5HT2A/2C, α2 =
estimulación cuádruple de NE y 5HT y doble de DA.
Combinación activante: SNRI + Modafinilo (estimulante) -> Triple acción.

9
 PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 8 – ESTABILIZADORES DEL HUMOR

1. Litio: estabilizador del humor clásico

Ion implicado en la transducción de señal: segundos mensajeros -> inhibición enzima inositol
monofosfatasa -> regulación proteínas G, expresión génica, factores de crecimiento y plasticidad. Además,
inhibe GSK-3-> inhibe fosforilación de proteínas tau -> ralentiza Alzheimer (previene deficiencia cognitiva).
Eficacia en: episodios maniacos y prevención de recurrencia (monoterapia a altas dosis para manía
eufórica), prevención del suicidio y tto. depresión en t. bipolar (como agente de refuerzo).
Efectos secundarios: náuseas, dispepsia, vómitos, diarrea, + peso, caída cabello, acné, temblor, sedación,
descoordinación. A largo plazo: efectos adversos sobre tiroides y riñón.
Actual: combinación con otros estabilizadores. Mejor eficacia que Valproato (+ suicidio).

2. Anticonvulsivos eficaces en el t. bipolar

Ácido 3 posibles acciones: a) inhibiendo canales Efectivo para fase aguda Alopecia, + peso, 1/día en
Valproico de Na+ sensibles a voltaje (VSSCs) = - Na+ = maniaca, prevención de sedación, toxicidad fetal, combinación
(Valproato) - Glu; b) potenciando GABA (+ liberación o recurrencia a largo plazo, advertencias hepáticas y con otros
- recaptación o ralentización de GABA-T, delación rápida y episodios pancreáticas, amenorrea estabilizadores
enzima que la inactiva); c) regulando mixtos. y ovarios poliquísticos… (litio)
cascadas de transducción de señal Eficaz en migraña
Carbamacepina Bloquea canales de Na+ uniéndose a Para fase maniaca de t. Efectos supresores XR 1/día
subunidad alfa bipolar. médula ósea, sedante y
Eficaz en dolor neuropático toxicidad fetal
Lamotrigina Unión a subunidad alfa (+ débil que Previene recurrencias de Rash cutáneo y síndrome
carbamacepina) manía y depresión. Tto. de de Stevens-Johnson
Disminuye Glu primera línea en depre (necrólisis epidérmica
bipolar, no en manía bipolar tóxica)

3. Antipsicóticos atípicos como estabilizadores del humor

Efectividad en: síntomas no psicóticos de manía + prevención recurrencia manía. Algunos también
prevención recurrencia depresión.
Acción: a) antagonismo/agonismo parcial D2 = - sínt. psicóticos en manía; b) antagonismo 5HT2A = - Glu
en neuronas piramidales = - sínt. maniacos no psicóticos y depresivos; c) además, aumentan 5HT, DA y NE
= antidepresivo.
Uso: tto. de manía; para la depresión bipolar, solo quetiapina y lurasidona (+ eficaces que
anticonvulsivantes y litio). Combinaciones: típico utilizar un antipsicótico atípico (- Glu) +
anticonvulsivantes (- Glu) u otro agente (litio…).

4. Otros agentes
Benzodiacepinas (no estabilizadoras del humor) tto. coadyuvante para situac. de emergencia (acción
tranquilizadora rápida). Para agitación intermitente, insomnio, sínt. maníacos. Previene sínt. graves y
rehospitalización. Precaución con pacientes en abuso de sustancias.
Modafinilo y Armodafinilo: para depresión bipolar. Estimulan vigilia.
Hormonas y productos naturales: ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA); ácidos
grasos omega-3; inositol (5HT2A y segundos mensajeros); hormona tiroidea T3; forma activa de la
vitamina folato (L-metilfolato o MTHF), potencia transmisión trimonoaminérgica.

5. Combinaciones
Para t. bipolar: evitar antidepresivos en monoterapia. Combos con + evidencia: antipsicótico atípico +
litio/valproato; práctica clínica: lamotrigina + quetiapina (mejor evidencia), litio + valproato, lamotrigina
+ valproato (¡!), lamotrigina + litio, lamotrigina + litio + valproato (¡!); geografía: preparador bipolar de
Boston (combinación de estabilizadores, NUCNA usar antidepresivos); cocktail con precaución de
California (estabilizadores + antidepresivos: ¡!); abrillantador del humor de Tennesse (antipsicótico
atípico + antidepresivo), para pacientes que desarrollan activación.

10
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 9 – TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLÍTICOS

1. Síntomas
Solapamiento DM - T. de ansiedad: problemas del sueño, concentración, fatiga, sínt. psicomotores de
excitación. -> estrategia farmacológica basada en síntomas.
TAG: tensión muscular, irritabilidad; T. de pánico: ansiedad anticipatoria, ataques de pánico inesperados
y evitación fóbica; T. de ansiedad social: ataques de pánico esperados y evitación fóbica/cambio
conductual; TEP: evitación, reexperimentación. -> Disfunción amígdala (miedo) y CETC (preocupación):
persistente y sin gravedad en TAG, intermitente pero catastrófico en t. de pánico, esperado en ansiedad
social y traumático y condicionado en TEP.

2. Amígdala y neurobiología del miedo

Conexiones amígdala: con córtex orbitofrontal (COF) y córtex cingulado anterior (CCA) = regulación del
sentimiento de miedo; con área gris periacueductal del tronco (AGP) = R motoras; con eje hipotalámico-
pituitaria-adrenal (HPA) = R endocrinas (+ cortisol); con núcleo parabraquial (NPB) = + frec. respiratoria;
con locus coeruleus = + NE =+ pulso y tensión (sist. cardiovascular); con hipocampo = recuerdos/reexp.
Reguladores neurobiológicos de la amígdala: GABA, 5HT, NE, Glu, canales de Ca+ sensibles a voltaje y
factor de liberación de corticotropina (CRF).

3. Circuito cortico-estriado-tálamo-cortical (CETC) y neurobiología de la preocupación

Circuito de feedback con inicio y fin en CPFDL: regula cavilaciones, obsesiones y delirios.
Reguladores: 5HT, GABA, DA, NE, Glu y canales iónicos.
Genotipos enzima COMT (regulación DA): variante MET = - COMT -> + DA -> buena ejecución en tareas
cognitivas (y - riesgo de esquizo.), pero R excesiva a estrés (+ preocupación y ansiedad); variante VAL = +
COMT -> - DA -> procesamiento ineficaz de la info. (hipoactivación y riesgo esquizo.), - reactividad a estrés.

4. GABA (inhibidor) y Benzodiacepinas (BZD: aumentan GABA en amígdala y CETC)

Síntesis: glutamato -> enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD) en GABA -> transportado por
transportador vesicular de aminoácidos inhibidores (VIAATs). Finaliza acción: transportador presináptico
de GABA (GAT) y enzima GABA transaminasa (GABA-T).
Receptores de GABA:
- GABA A y GABA C: canales iónicos inhibitorios del cloro. A = objetivo de BZD; C = no.
- GABA B: ligados a proteína G -> unión a canales de calcio/potasio -> dolor, memoria, ánimo.
Formación subtipos de receptor GABA A: 4 regiones transmembrana = 1 subunidad (isoforma) de
receptor GABA A -> 5 subunidades (isoformas) juntas = un receptor GABA A con canal de cloro dentro ->
diferentes subtipos de receptores GABA A según las subunidades (isoformas) que estén presentes.
Isoformas: alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ)… 2 subtipos:
- Receptores GABA A insensibles a BZD: subunidades α4 + α6 + dos β + γ1 o δ -> α + δ no se unen
a BZD, sino a neuroesteroides o moduladores alostéricos (alcohol y anestésicos generales); por
su parte, el sitio agonista de GABA está entre las subunidades α y β.
Se localizan fuera de la sinapsis (captan GABA difundida fuera de sinapsis y neuroesteroides
sintetizados por la glía) y median una inhibición postsináptica tónica (importante mantener el
tono inhibitorio en ciertas áreas para controlar excitabilidad neuronal = - ansiedad).
- Receptores GABA A sensibles a BZD: subunidades α (dos: α1, α2 o α3) + dos β + γ (γ1 o γ2) ->
unión de BZD entre α1/2/3 γ1/2; unión de GABA entre α y β.
Se localizan postsinápticamente y median inhibición postsináptica fásica (contracciones pico -> +
GABA = + efecto ansiolítico).
Acción diferencial: subunidades α1 = regulación del sueño (sedantes hipnóticos + moduladores
alostéricos positivos BZD y no BZD); subunidades α2 y α3 = regulación ansiedad (BZD) -> los
agonistas parciales selectivos de estas subunidades = - sedación, - abuso, - dependencia.
BZD como moduladores alostéricos positivos (PAMs): sitio de unión de BZD = se llama sitio modulador
alostérico de GABA A (porque otros fármacos también se unen ahí) -> unión de GABA solo = + apertura
de canales inhibitorios de cloro; unión de BZD solas = no efectivas; unión de GABA + unión de BZ = mayor
apertura de canales inhibitorios de cloro que con GABA solo = + inhibición = + acción ansiolítica. -> Las
BZD modulan GABA. Flumacenilo es antagonista de BZD (revierte sus acciones).
BZD como ansiolíticos: + acción fásica inhibitoria en amígdala (- miedo) y CETC (- preocupación).

11
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

5. Ligandos α2δ (presinápticos) como ansiolíticos

Gabapentina y Pregabalina: bloquean liberación de neurotransmisores excitatorios (glutamato) en
amígdala y CETC -> útiles en ansiedad social y t. de pánico.

6. Serotonina y ansiedad: + 5HT en amígdala y CTEC = - miedo y preocupación

Uso de antidepresivos: bloqueadores del SERT (SSRI o SNRI) para reducir ansiedad y miedo en trastornos;
buspirona (agonista parcial 5HT1A pre y postsináptico = efectos retardados) como ansiolítico general.

7. Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad

NE locus coeruleus -> amígdala: demasiada NE = hiperactivación autonómica = ansiedad. Reducción de
NE mediante Prazosina (bloqueador α1) o bloqueadores NET (SNRI o NRI selectivos: empeoramiento
transitorio de los síntomas por elevada NE + reducción tardía de síntomas por regulación de receptores).

8. Condicionamiento del miedo vs. extinción del miedo

Condicionamiento: entrada de info. sensorial amenazante procesada por CPFVM y tálamo y recordada
en hipocampo -> si CPFVM no suprime R de miedo = entra info. a la amígdala -> + Glu en amígdala lateral
-> + Glu en amígdala central (se refuerzan conexiones mediante receptores NMDA = potenciación a largo
plazo y plasticidad sináptica) -> R de miedo reforzada -> entradas posteriores de info. amenazante a
CPFVM o tálamo (o recuerdo desde el hipocampo) = disparan R de miedo de forma + eficaz
(condicionamiento). Ttos. suprimen R de la amígdala, pero el aprendizaje sigue intacto (no hay curación).
Extinción (presencia del E sin consecuencias adversas): entrada de info. amenazante a amígdala lateral
desde CPFVM o hipocampo -> en vez de activar n. glutamatérgicas, se activa la vía de n. gabaérgicas ->
sinapsis inhibitoria con n. glutamatérgicas de amígdala central -> + GABA = - Glu -> no R de miedo.
Predominará la R de la vía + fuerte. -> El condicionamiento previo no se olvida, sino que se establecen
nuevos cambios sinápticos que suprimen el aprendizaje original (= - ansiedad), pero no lo eliminan. Uso
de Terapias Cognitivo-Conductuales (TCC) junto a D-cicloserina (agonista NMDA) o inhibidores selectivos
de la recaptación de glicina (ISRGs: potencian NMDA) -> TCC + agonismo NMDA = + refuerzo para
consolidar el nuevo aprendizaje vía plasticidad sináptica NMDA = predominio de la vía de extinción.
Reconsolidación: se reactivan recuerdos de miedo consolidados mientras se administran bloqueadores β
y opioides -> estos bloqueadores inhiben la transmisión sináptica = suprimen respuesta de miedo ->
reactivación de recuerdos (reconsolidación) + débil al no conllevar una R de miedo = - ansiedad/TEP.

9. Tratamientos para los diferentes trastornos de ansiedad

TAG:
- 1ª línea: SSRI/SNRI junto a BZD (cuidado si hay abuso de sustancias; pueden causar dependencia
a largo plazo), buspirona (cuando no hay respuesta) y ligandos α2δ.
- 2ª: antidepre. sedantes (mirtazapina, trazodona), TCAs, antihistamínicos sedantes (hidroxicina).
- 3ª: ttos. adyuvantes como hipnóticos (insomnio), antipsicóticos atípicos (sínt. graves), TCC.
T. de pánico:
- 1ª: SSRI/SNRI junto a BZD (BZD también por emergencia), ligandos α2δ.
- 2ª: antidepre. sedantes (mirtazapina, trazodona), TCAs, IMAOs, TCC.
Ansiedad social:
- 1ª: SSRI/SNRI, ligandos α2δ.
- 2ª: beta-bloqueadores, a veces junto a BZD (tipos leves de ansiedad), IMAOs.
- 3ª: ttos. adyuvantes para el abuso de alcohol (naltrexona o acamprosato) para pacientes que lo
usan para aliviar sínt. de ansiedad, TCC.
TEP: no tan efectivos (no tratar en monoterapia)
- 1ª: SSRI/SNRI (dejan síntomas residuales).
- 2ª: BZD (con precaución: posibilidad de abuso de sustancias), IMAOs, ligandos α2δ.
- 3ª: antagonista α1 (prevenir pesadillas), terapia de exposición.

12
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

TEMA 11 – TRASTORNOS DEL SUEÑO Y LA VIGILIA Y SU TRATAMIENTO

1. Neurobiología del sueño y la vigilia

Espectro de la activación: 5 neurotransmisores (D HI N S A) = sistema reticular activador ascendente
(SRAA) desde tallo cerebral a córtex.
Interruptor sueño-vigilia: circuitos del hipotálamo (inhibidos mutuamente)
- Encendido (promotor del despertar): núcleos tuberomamilares (NTB) del hipotálamo descargan
histamina en córtex y POVL = inhibe sueño. Además, n. del hipotálamo lateral (LAT) estimulan el
despertar a través del neurotransmisor orexina/hipocretina (perdido en narcolepsia).
- Apagado (promotor del sueño): núcleos preópticos ventrolaterales (POVL) del hipotálamo
descargan GABA en NTB = inhibe despertar.
- Neuronas sensibles a melatonina en núcleo supraquiasmático (NSQ) regulan ciclo circadiano
sueño-vigilia (también regulado por neurotransmisor adenosina = acumulado durante el día,
disminuido por la noche -> la cafeína es antagonista de adenosina).
Somnolencia diurna: uso de modafinilo -> libera HA desde NTM = bloqueo DAT -> estimula vigilia.
Insomnio: antagonismo HA + refuerzo GABA.
Alteración ritmo circadiano: en fase de sueño retrasada = administrar luz matinal o melatonina nocturna;
en fase de sueño avanzada = administrar luz nocturna o melatonina matinal.

2. Histamina: promotor de vigilia (antihistamínicos = promotores del sueño)

Síntesis: aminoácido histidina (HI) -> enzima histidina decarboxilasa (HDC) en HA. Termina acción:
histamina-N-metil transferasa transforma HA en N-metil-histamina -> transformada por MAO B en ácido
N-metil indolacético (N-MIAA). Fuera del cerebro, también la inactiva la diamina oxidasa. No existe bomba
de recaptación de la histamina.
Receptores:
- H1 (postsináptico): HA en H1 -> activa proteína G -> activa fosfatidil inositol y factor de
transcripción cFos = vigilia, alerta y procognitivo. Objetivo de los antihistamínicos = sueño.
- H2 (post.): secreción ácida del estómago. Además, activa proteína G -> cAMP -> PKA -> CREB.
- H3 (presinápticos: autorreceptores): fármacos activadores bloquean estos receptores.
- NMDA: cuando HA se difunde lejos de su sinapsis, actúa en un lugar modulador alostérico de los
NMDA llamado “emplazamiento de la poliamina”, donde modifica la acción del glutamato.
Todas las neuronas de histamina surgen del núcleo tuberomamilar (NTM) del hipotálamo.

3. Insomnio e hipnóticos
Tto. insomnio crónico: antes = barbitúricos y benzodiacepinas (PAMs) a corto plazo. Problema: fármacos
de vida media muy larga o corta; actualmente = hipnóticos de vida media optimizada (inicio rápido y solo
hasta despertar) -> uso a largo plazo: eszopiclona (ninguna tolerancia/dependencia/abstinencia),
zolpidem (y su CR), ramelteon (agente melatoninérgico) o trazodona (antidepresivo sedativo).
PAMs GABA A:
- Benzodiacepinas: uso de 2ª línea (causan tolerancia y abstinencia porque cambian la
conformación del receptor GABA A), cuando los de 1ª no funcionan.
- Fármacos Z: diferente unión a los subtipos α de los receptores GABA A (α1 = sedación; α2/3 =
ansiolítico; α5 = en hipocampo, funciones cognitivas). No producen tolerancia/dependencia.
o Zaleplon y Zolpidem: selectivos de α1 = - tolerancia/dependencia. Zolpidem de
liberación controlada (CR) = + optimizado (6-8h).
o Zopiclona (enantiómero R) y Eszopiclona (R+S): se unen a α1, α2, α3 y α5.
Tto. insomnio psiquiátrico: eszopiclona + SSRI (fluoxetina o escitalopram) = mejora insomnio y síntomas
relacionados con DM y TAG.
Hipnóticos melatoninérgicos: la melatonina (glándula pineal -> NSQ) regula los ritmos circadianos.
Receptores: MT1 (inhibición neuronas NSQ = - activación = + sueño) y MT2 (cambios de fase). Destacan:
- Ramelteon: agonista MT1/MT2 = + sueño (indicado para el inicio del sueño). Junto a tasimelteon,
actúan también para el desfase del sueño en pacientes no deprimidos.
- Agomelatina: antidepresivo melatoninérgico = cambia ritmos circadianos en sujetos deprimidos
con desfase.
Hipnóticos serotoninérgicos: antidepresivo trazodona a bajas dosis (1/día por la noche).
Antagonistas H1: antihistamínicos

13
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

- Difenhidramina o Doxilamina: también anticolinérgicos (antagonistas M1 = visión borrosa,

estreñimiento, sequedad bucal o problemas de memoria, resaca, tolerancia y + peso).
- Doxepina: antagonista específico H1. A dosis bajas (1-6 mg) = hipnótico; a dosis altas (150-300)
= antidepresivo. Uso a largo plazo: inducción rápida del sueño sin tolerancia ni ganancia de peso.
Síndrome de piernas inquietas (SPI): suele cursar con trastorno por movimientos periódicos de las
extremidades (PLMD), y se asocian a déficit de hierro o DA. -> En 1ª línea, uso de agonistas DA (ropinirol
o pramipexol), hierro o levodopa; en 2ª, ligandos α2δ (gabapentina o pregabalina), BZD o MAPs.
Sueño de onda lenta (fases 3 y 4: Delta): - sueño reparador, + cansancio diurno, empeoramiento subjetivo
del dolor y empeoramiento de fatiga, apatía y disfunción cognitiva en TDM. -> Agentes que mejoran el
sueño de onda lenta: SSRI, SNRI, IRND, ligandos α2δ, estimulantes, tiagabina (inhibidor recaptación
GABA), antagonistas 5HT2A/2C.
Nuevos hipnóticos: antagonistas de orexina -> Las neuronas de orexina se localizan en el hipotálamo y
proyectan sus neurotransmisores orexina A (interactúa con receptores de orexina 1 y 2) y orexina B
(receptores 2) a todo el cerebro, sobre todo a los centros monoaminérgicos del tallo. Receptores orexina
1 (locus coeruleus) = NE = alimentación y recompensa. Además, aumento del calcio intracelular y
activación del intercambiador sodio/calcio; receptores orexina 2 (núcleo tuberomamilar) = HA = vigilia.
Además, aumento de receptores NMDA e inactivación de canales de potasio regulados por proteína GIRK.
Por tanto: bloqueo de receptores de orexina 2 = no se estimula HA = hipnótico (+ pérdida peso y tto. abuso
de sustancias). Falta de orexina = narcolepsia.
- Antagonistas duales (DORAs: ambos receptores): almorexant y suvorexant (mejora inicio y
mantenimiento del sueño sin dependencia/abstinencia) = eficaces.
- Antagonistas sencillos (selectivos de 1 o 2): SORA1 = poco efectivo; SORA2 = efectivo.

4. Somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) y agentes que fomentan vigilia

Causa + frecuente: privación de sueño. Evaluación: subjetiva = Escala de Somnolencia de Epworth; y
objetiva = Cuestionario de latencia múltiple del sueño (MSLT), polisomnografía y Cuestionario de
mantenimiento de la vigilia (MWT). Deficiencia: mantenimiento CPFDL activo (+ DA en CPFDL = mejoría).
Modafinilo: inhibidor débil del DAT = + DA en CPF; además, activación de neuronas en el núcleo
tuberomamilar = + HA y orexina = vigilia. Armodafinilo (enantiómero R): + liberación fásica de DA y +
tiempo hasta los niveles pico y vida media más larga (mejora a modafinilo).
Estimulantes: anfetamina (especialmente, d-anfetamina), inhibidoras del DAT, liberadoras de DA e
inhibidores de VMAT2; y metilfenidato, inhibidor DAT y NET (NDRI). Incrementan eficacia sináptica de DA
y NE = mejoran vigilia -> para somnolencia y TDAH.
Cafeína: actúa sobre purinas (neurotransmisores endógenos), en concreto sobre adenosina. Los
receptores de purina están acoplados a los D2 -> adenosina en su receptor = antagoniza D2. Sin embargo,
cuando la cafeína se une al receptor de adenosina, la bloquea = expulsa adenosina = no hay antagonismo
sobre D2 = DA puede unirse = activación.
Gammahidroxibutirato u oxibato de sodio (GHB): droga de la “violación en la primera cita” (mezclada
con alcohol). Promueve vigilia mejorando el sueño de onda lenta (el paciente descansa +). Trata la
somnolencia diurna asociada a narcolepsia y cataplexia. En algunos países, para el tto. del alcoholismo. A
veces, trata casos de fibromialgia. Se forma a través de GABA y se une, como agonista parcial, a GABA B.
También tiene su propio receptor GHB.

14
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

14 – Circuitos neuronales y trastornos impulsivos-compulsivos

Impulsividad: estriado ventral, tálamo, CPFVM, y CCA.

Compulsividad: estriado dorsal, tálamo y córtex orbitofrontal (COF).

1. Circuito mesolímbico dopaminérgico como vía final de la recompensa

Vía mesolímbica: + DA en estriado ventral (núcleo accumbens: “centro del placer hedonista”) = refuerzo
y recompensa. -> Inputs en esta vía por los neurotransmisores: endorfinas (morfina/heroína cerebral),
anandamida (marihuana cerebral), acetilcolina (nicotina cerebral) y la propia dopamina (cocaína/
anfetamina cerebral). Las drogas de abuso también tienen como objetivo final incrementar la DA en esta
vía, saltándose a los neurotransmisores naturales = refuerzo + intenso a corto plazo = abuso, adicción…
Drogas (de + a – adicción): tabaco, heroína, cocaína, alcohol, estimulantes, ansiolíticos, cannabis,
analgésicos e inhalantes.

2. Estimulantes
Como drogas: inhalados o fumados = entran + rápido al cerebro = activación de DA fásica en núcleo
accumbens = + refuerzo y subidón subjetivo = adicción. -> Administración a largo plazo = la DA no
responde al refuerzo que causa la droga (estriado ventral) sino a su anticipación (estriado dorsal:
respuestas condicionadas), que da lugar a las ansias y al uso compulsivo = motivación de búsqueda de la
droga.
Altas dosis: temblores, labilidad emocional, inquietud, irritabilidad, pánico, estereotipia; de forma
repetitiva: paranoia, alucinaciones, hipertensión, taquicardia, hipertermia, depresión respiratoria;
sobredosis: fallo cardiaco agudo, apoplejía y convulsiones.
- Metilfenidato y anfetaminas: inhibidores de DAT y NET.
- Cocaína: inhibidora DAT, NET, SERT. Anestésico local + euforia, reducción fatiga, agudeza mental.
-> Inhibición por administración intravenosa de enzima cocaína esterasa (destruye cocaína).
Agentes terapéuticos: vía oral a bajas dosis + liberación controlada = afinación de circuitos en CPF (DA
tónica = + motivación y atención y – impulsividad e hiperactividad; DA fásica = aprendizaje) = no causan
refuerzo. TDAH.
- Naltrexona: antagonista μ-opioide. Trata adicción a opioides (heroína), alcohol y anfetaminas.
- Buprenorfina: agonista parcial p- y k-opioides. Trata dolor y adicción a opioides. Combinado con
naltrexona = trata adicción a cocaína.

3. Nicotina: agonista colinérgico

Receptores: α4β2 y α7. El objetivo de fumar está en los α4β2, que se adaptan a la liberación pulsátil de
la nicotina -> al fumar, se abren = + DA -> cuando se deja de fumar = desensibilizados (no ansias) -> tras
45 min., se resensibilizan = necesidad de DA = craving = vuelta a fumar -> este proceso hace que se regulen
al alza los α4β2 = + craving, + búsqueda y + impulsividad.
Acciones nicotina: activación α4β2 en neuronas postsinápticas de DA del ATV = + DA en NAcc; activación
α7 en neuronas presinápticas glutamatérgicas del ATV = + Glu en NAcc; desensibilización α4β2 en
interneuronas postsinápticas GABA del ATV = + DA en NAcc -> + DA = + refuerzo; activación α7
postsinápticos en CPF = acciones procognitivas y de alerta mental.
Tratamiento: (nicotina = sustancia conocida + adictiva = pocos fumadores lo dejan)
- Nicotina (chicles, pastillas, parches…). Reduce ansias sin alcanzar los altos niveles del tabaco.
- Vareniclina: agonista parcial nicotínico (APN) α4β2 en neuronas de Ach -> los agonistas totales
(ATN) como Ach o nicotina abren el canal por completo; los antagonistas lo cierran, pero no
desensibilizan los receptores; los APN estabilizan los canales en un estado intermedio.
- Bupropion (NDRI): inhibe DAT y NET = + DA = reduce craving.

4. Alcohol
Acción: bloqueo de receptores GABA B presinápticos y activación GABA A postsinápticos (subunidad δ)
en ATV = + GABA; acciones en receptores presinápticos metabotrópicos de glutamato (mGluR), receptores
postsinápticos NMDA, receptores postsinápticos mGlu y canales de calcio presináptico en ATV = - Glu;
además, neuronas opioides proyectan de núcleo arcuato a ATV = sinapsis con receptores μ-opioides de
neuronas GABA y neuronas Glu = liberación de encefalina = + DA en NAcc.
Tratamiento:

15
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

- Naltrexona: antagonista μ-opioides = la liberación de opioides no alcanza el placer = bloquea

disfrute del consumo = incrementa abstinencia. Más eficaz su duración de 1 mes.
- Acamprosato (“alcohol artificial”): sustituye al alcohol tras su abandono = evita sobreexcitación
por Glu y deficiencia de GABA. Inhibe Glu (vía mGlu y NMDA) e incrementa GABA.
- Disulfiram (fármaco clásico): inhibidor irreversible de aldehído deshidrogenasa -> cuando se
ingiere alcohol = niveles tóxicos de acetaldehído = experiencia aversiva (a veces peligrosa).
- Agentes experimentales: topiramato (anticonvulsivo), antagonistas 5HT3, antagonistas del
receptor cannabinoide CB1 o nalmefeno (antagonista opioide).

5. Hipnóticos sedantes
Acción: sobre receptores GABA A.
Fármacos: barbitúricos y agentes relacionados (etclorvinol y etinamato); hidrato de cloral; glutetimida
y metiprilon (derivados de la piperidindiona); además, alcohol, BZD y fármacos Z.
- Barbitúricos: poco seguros en sobredosis, + dependencia, abuso y abstinencia. Euforia + intensa
y sensación de tranquilidad + deseable. Su receptor es + propenso a desensibilizarse.

6. Opioides: morfina, codeína y heroína

Endógenos: POMC (proopiomelanocortina) -> endorfina; proencefalina -> encefalina; prodinofrina ->
dinorfina. Neurotransmisores liberados desde el núcleo arcuato al ATV y, de ahí, al NAcc = refuerzo y
placer. Actúan sobre los receptores opioides μ, δ y K.
Exógenos: agonistas de los receptores μ, δ y K -> analgésicos (oxicodona, hidrocodona) o drogas (heroína).
Dosis analgésicas: euforia (rush), tranquilidad, somnolencia, labilidad afectiva, obnubilación…; sobredosis:
depresores de la respiración y coma.
Tratamiento:
- Naloxona: antagonista opioide que precipita abstinencia (disforia, ansia, irritabilidad,
taquicardia, temblor, sudoración, piloerección).
- Naltrexona: antagonista opioide inyectable de acción prolongada. Para personas que pueden
dejar de consumir opioides sin síntomas de abstinencia (previene su uso).
- Clonidina: agonista α2 = reduce hiperactividad autonómica + desintoxicación.
- Metadona: opiáceo administrado oralmente reduciendo dosis poco a poco = desintoxicación.
- Buprenorfina: agonista parcial μ-opioide. Formulación sublingual combinado con naloxona.

7. Marihuana. Ingrediente activo: THC

Receptores cannabinoides: CB1 (en cerebro: proteínas G, modula adenilato ciclasa) y CB2 (sistema
inmune). Su activación = liberación de DA en NAcc.
Dosis habituales: bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de conciencia del tiempo, ralentización
procesos de pensamiento, deterioro MCP; altas dosis: pánico, delirium y, raramente, psicosis; a largo
plazo: síndrome amotivacional (disminución del impulso, ambición y motivación).
Además, puede producir deterioro social, menor atención, introversión, sensación de despersonalización.
Puede precipitar esquizofrenia en individuos vulnerables.
Endógenos: anandamida (lípido).

8. Alucinógenos: actúan en sinapsis serotoninérgicas del sistema de recompensa

Producen: experiencias psicodélicas (conciencia sensorial aumentada, experiencia subjetiva de que la
mente se expande, unidad con el universo, experiencia religiosa); o psicótico-miméticas (mimetiza estado
de psicosis de forma superficial). Además: cambios en experiencia sensorial, ilusiones visuales,
alucinaciones, despersonalización y desrealización, enlentecimiento del tiempo, labilidad emocional,
juicio alterado, miedo a perder la cabeza, ansiedad, náuseas, taquicardia, ataque de pánico, delirios…
Abuso = flashbacks en ausencia de alucinógenos (condicionamiento emocional).
Acciones: agonistas 5HT2A (+ imp.); acciones sobre 5HT1A o 5HT2C; acciones sobre NE y DA. Causan
muchísima tolerancia.
Dos clases de agentes: los parecidos a la 5HT (indolalquilaminas: LSD, psilocibina o dimetiltriptamina -
DMT-); y los parecidos a la NE y DA (anfetamina, mescalina, DOM). Además: drogas de diseño como
MDMA (inhibidor SERT) o Foxy (estimulantes + alucinógenos).

9. Drogas de discoteca y otros

16
PSICOFARMACOLOGÍA 21/22 S.R.

Fenciclidina (PCP) y quetamina (o Special K): antagonismo NMDA = Glu en sistema de recompensa.
Desarrollados como anestésicos: PCP inaceptable (induce experiencia alucinatoria similar a esquizofrenia
+ intoxicación, catatonia, coma, convulsiones y destrucción muscular); quetamina sí se usa como
anestésico (- experiencias alucinatorias) y para reducir síntomas de depresión.
Gamma-hidroxibutirato (GHB): agonista GHB y GABA B. Tto. para narcolepsia/cataplexia.
“Abono para plantas”: tolueno (inhalante) = + DA en NAcc; sales de baño = estimulantes.

10. Obesidad como trastorno obsesivo-compulsivo

Excesiva inclinación motivacional por la comida = circuitos de recompensa -> individuos obesos = +
activación en áreas que procesan palatabilidad, y – activación en circuitos de recompensa.
Tratamiento:
- Combinación Fentermina y Topiramato: vías hipotalámicas
o Fentermina: bloquea DAT y NET y, a altas dosis, VMAT = + DA y NE en hipotálamo =
pérdida de apetito y de peso. Además, estimula neuronas POMC. Administrada de
forma aislada = tolerancia (se recupera peso), provoca adicción (DA en c. de
recompensa), + tensión y pulsaciones.
o Topiramato: reduce estimulación glutamatérgica y refuerza la gabaérgica en vía
estimulación del apetito = reduce peso. Liberación controlada.
- Combinación Bupropion y Naltrexona:
o Bupropion (NDRI): suprime apetito y reduce peso (estimula POMC). Tto. para dejar de
fumar (acción en vías de recompensa).
o Naltrexona: sola = poca pérdida de peso; en combinación = mayor.
- Lorcaserina: agonista 5HT2C = pérdida de peso (antagonismo 5HT2C = ganancia). Activa POMC.
- Otros: zonisamida (anticonvulsivo) + naltrexona; tasofensina (inhibidor triple DA, 5HT, NE);
merformina (diabetes); orlistat (funciona periféricamente); cirugía bariátrica.
- Retirados: efedrina (estimulante); fenfluramina (anfetamina); sibutramina (triple inhibidor).

11. Trastornos impulsivos-compulsivos de la conducta

Conductas impulsivas: se prefiere recompensa pequeña a corto plazo que grande a largo plazo.
Conductas compulsivas: difícil de detener porque es convertida en hábito (reduce abstinencia).
Destacan: ludopatía, adicción a Internet, piromanía, cleptomanía, parafilias, trastorno hipersexual o
trastornos del neurodesarrollo (TDAH, manía, autismo, síndrome de Tourette o tics).
Agresividad y violencia: trastorno de impulsividad si son impulsivas y sin justificación. Relacionadas con
trastornos psiquiátricos y abuso de sustancias. Tratamiento con antipsicóticos.
TOC (+ prototípico): realización de actos estereotípicos, rituales. Conciencia de la falta de sentido. Los
más comunes son comprobaciones y limpieza.
- Neurobiología: procesamiento ineficiente en COF y falta de flexibilidad cognitiva.
- Funcionamiento: impulsividad por hacer algo -> al hacerlo provoca alivio (refuerzo) -> con el
tiempo, el impulso deja de provocar alivio -> pasa a ser una respuesta condicionada
(compulsión).
- Tratamiento: 1ª línea = SSRI; 2ª = antipsicóticos atípicos, BZD, litio o buspirona. También TCC y
estimulación cerebral profunda.

17