TRABAJO FINAL DE GRADO

METFORMINA: ANTIDIABÉTICO Y/O MOLÉCULA

ANTIENVEJECIMIENTO

REVISIÓN SISTEMÁTICA
CURSO 2021-2022

Autor: Xavier Cifuentes Batalla

Tutor: Juan Vicente Sánchez Andrés
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

ÍNDICE

1. HOJA DE AUTORIZACIÓN DEL TUTOR……………………………………...3

2. ABREVIATURAS………………………………………………………………… 4
3. RESUMEN………………………………………………………………………….5
4. ABSTRACT…………………………...……………………………………………6
5. EXTENDED SUMMARY………………..…………………………………………7
6. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………. 9
6.1 Antecedentes……………………………………………………………..9
6.2 Justificación……………………………………………………………..19
6.3 Objetivos……………………………………………………………….. 20
6. METODOLOGÍA…..……………………………………………………………. 21
7.2 Fuentes de información…………………………………………….... 22
7.3 Estrategia de búsqueda……………………………………………… 22
7.4 Selección de estudios……………………………………………..…. 24
7.5 Extracción y lista de datos…………………………………………... 24
7.6 Riesgo de sesgo en los estudios individuales…………………… 25
7.7 Análisis y síntesis………………………………………………………25

8. RESULTADOS…………………………………………………………………….25
8.1 Selección de los estudios……………………………………………25
8.2 Características de los estudios……………………………………..26
8.3 Riesgo de sesgo de los estudios individuales……………………33
8.4 Resultado de los estudios individuales…………………………...36
8.5 Síntesis de los resultados……………………………………………45
9. DISCUSIÓN…………………………………………………………………...…...48
10. CONCLUSIONES….…………………………………………………………….51
11. AGRADECIMIENTOS………………………………………………………..… 54
12. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………….... 55
13. ANEXOS………………………………………………………………………… .60

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1. HOJA DE AUTORIZACIÓN DEL TUTOR

20919864F

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2. ABREVIATURAS
DM: Diabetes mellitus ECA: ensayo clínico aleatorizado
FBG: glucosa en sangre en ayunas DXA: densitometría ósea
HbA1c: hemoglobina glucosilada TC: tomografía computarizada
T2DM: Diabetes mellitus tipo 2 SFCA: ácidos grasos de cadena
IGT: intolerancia a la glucosa corta
IFG: alteración de la glucosa en CAC: carga arterioesclerótica
ayunas coronaria
PAI-1: inhibidor del activador del OGTT: prueba de tolerancia oral a
plaminógeno-1 la glucosa
AMPK: adenosina 5′-monofosfato- FPG: prueba de glucosa en plasma
proteína quinasa activada en ayunas
mTOR: diana mecánica del IC: insuficiencia cardíaca
complejo de rapamicina MMP: metaloproteinasas de matriz
ATP: trifosfato de adenosina extracelular
ADP difosfato de adenosina TG: triglicéridos
AMP: monofosfato de adenosina BNP: péptido natriurético cerebral
ACC: acetil-CoA carboxilasa LDL-C: colesterol de lipoproteínas
IR: resistencia a la insulina de baja densidad
ROS: especies reactivas de oxígeno LVMI: índice de masa del ventrículo
ERC: enfermedad renal crónica izquierdo
TFG: tasa de filtrado glomerular TFGe: tasa de filtrado glomerular
ECV: enfermedades TG: triglicéridos
cardiovasculares VAS: escala analógica visual
RCV: riesgo cardiovascular IGT: alteración de la tolerancia a la
ADNmt: ácido desoxirribonucleico glucosa
mitocondrial IMC: Índice de masa corporal
ETC: cadena de transporte de PCR: proteína C reactiva
electrones tPA: activador del palsminógeno
PRT: progressive resistance tisular
exercise training PAS: presión arterial sistólica
RPS6: proteína ribosomal S6

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3. RESUMEN

Introducción: La metformina es el principal medicamento hipoglucemiante

utilizado como primera línea de tratamiento en pacientes con T2DM. Sus
características sugieren que aporta beneficios para la salud diferentes al control
glucémico, sin embargo, no están claramente definidos sus mecanismos ni
efectos.

Objetivos: Evaluar los posibles efectos beneficiosos de la metformina en la

salud de pacientes sanos y/o diabéticos.

Metodología: Se realizó una revisión sistemática a través de la búsqueda de

artículos en PubMed, Cochrane y Scopus mediante la combinación de palabras
clave, ecuaciones de búsqueda y filtros. Se confeccionó una tabla de extracción
de datos de los estudios y se analizó de forma individual y conjunta la evidencia
de los mismos.

Resultados: Se analizaron un total 9 artículos publicados entre 2015 y 2022. Se

observa que la metformina atenúa las adaptaciones musculares en respuesta al
ejercicio no obstante mejora la expresión génica de algunos genes
característicos de biopsias musculares jóvenes y promueve la mejora del
metabolismo lipídico muscular. Modula la microbiota intestinal aumentando
principalmente E.Coli y disminuyendo I.Bartletti además de producir un aumento
de acetato y butirato relacionado con mejoras en la glucemia. Reduce el RCV a
varios niveles (carga arterioesclerótica coronaria, perfil lipídico, microvascular,
etc.) sin alterar parámetros funcionales cardíacos. Reduce la trigliceridemia
postprandial mediante su administración preprandial en pacientes diabéticos y
regula vías relacionadas con el envejecimiento a nivel del tejido muscular y
adiposo.

Conclusión: La metformina aporta beneficios para la salud más allá de su papel

como agente hipoglucemiante, destacando efectos a nivel cardiovascular,
metabólico, muscular e intestinal, pudiendo abrir una ventana al futuro
tratamiento como terapia antienvejecimiento.

Palabras clave: Metformina, Diabetes Mellitus tipo 2, salud, envejecimiento,

tratamiento, beneficios.

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4. ABSTRACT

Introduction: Metformin is the main hypoglycemic drug used as the first line of
treatment in patients with T2DM. Its characteristics suggest that it provides health
benefits other than glycemic control, however, its mechanisms and effects are
not clearly defined.

Objectives: To evaluate the possible beneficial effects of metformin on the health

of healthy and/or diabetic patients.

Methods: A systematic review was carried out by searching for articles in

PubMed, Cochrane and Scopus by combining keywords, search equations and
filters. A data extraction table of the studies was prepared and the evidence of
the studies was analyzed individually and jointly.

Results: A total of 9 articles published between 2015 and 2022 were analyzed.
It is observed that metformin attenuates muscle adaptations in response to
exercise, however, it modulates the gene expression of some characteristic
genes of young muscle biopsies and improves muscle lipid metabolism.
Modulates the intestinal microbiota, mainly increasing E.Coli and decreasing
I.Bartletti, as well as producing an increase in acetate and butyrate related to
improvements in blood glucose. It reduces CVR at various levels (coronary
arteriosclerotic load, lipid profile, microvascular, etc.) without altering functional
cardiac parameters. It reduces postprandial triglyceridemia through its
preprandial administration in diabetic patients and regulates pathways related to
aging at the level of muscle and adipose tissue.

Conclusions: Metformin provides health benefits beyond its function as a

hypoglycemic agent, highlighting effects at the cardiovascular, metabolic,
muscular and intestinal levels, and may open a window to future treatment as
anti-aging therapy.

Keywords: Metformin, Type 2 Diabetes Mellitus, health, aging, treatment,

benefits.

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5. EXTENDED SUMMARY

Introduction: Metformin is the main hypoglycemic drug used as first line

treatment in patients with T2DM. In recent decades, different uses of metformin
have been discovered and its benefits for various diseases have been verified by
improving different clinical parameters such as inflammation, lipid profile, CVR
and even possible anti-cancer and anti-aging properties. Its characteristics
suggest that it provides health benefits other than glycemic control, however,
despite this widespread use and efficacy, the mechanisms under which
metformin regulates aging and disease are not as clear.

Objectives: To evaluate the possible beneficial effects of metformin on the health

of healthy and/or diabetic patients, as well as to establish an approach towards
its possible antiaging effects.

Methods: A systematic review was carried out through the search for articles in
PubMed, Cochrane and Scopus using the combination of keywords: "metformin",
"anti-aging", "aging", "health", "diabetes mellitus type 2” and “healthy people”.
In addition, search equations and filters were established based on
predetermined exclusion and inclusion criteria that were adapted to our
requirements, in such a way that publications carried out between 2015 and 2022,
clinical trials in human adults, studies in a healthy population or whose pathology
main study is type 2 diabetes and articles in English or Spanish with full and
accessible text were included. In this way, studies prior to 2015, observational,
carried out on minors or pregnant women, carried out on non-human subjects,
carried out on unhealthy subjects or with the main pathology under study other
than type 2 diabetes or that tested treatment with metformin in association with
other drugs were excluded. Subsequently, a data extraction table of the studies
was prepared and the evidence of the studies was analyzed individually and
jointly.

Results: A total of 9 articles published between 2015 and 2022 were analyzed,
which showed some effects of metformin in healthy and diabetic patients. It is
observed that metformin in healthy aged adults attenuates muscle mass and

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density adaptations in response to exercise without altering functional strength

tests, however it modulates the gene expression of some genes related to young
muscle biopsies and muscle lipid metabolism via AMPK.
Modulates the intestinal microbiota, mainly increasing E.Coli and decreasing
I.Bartletti, as well as producing an increase in acetate and butyrate related to
improvements in blood glucose.
It reduces CVR by reducing coronary arteriosclerotic load and, to a lesser extent,
improving parameters such as dyslipidemia, hypertension, metabolic syndrome,
or CRP levels. It decreases the incidence of diabetes in subjects with impaired
glucose tolerance and thus reduces microvascular complications. In addition, it
lowers BMI and LDL-C levels in diabetic and hypertensive patients without
altering cardiac functional parameters such as BNP or diastolic function. It
reduces postprandial triglyceridemia through its preprandial administration in
diabetic patients and regulates pathways related to aging at the level of muscle
and adipose tissue.

Discussion and conclusions: Metformin provides health benefits beyond its

function as a hypoglycemic agent, establishing itself as a promising drug with
great therapeutic potential. Among the scientific evidence reviewed, its protective
effect at the cardiovascular level stands out, its modifications in the microbiota as
a factor that can help understand its mechanisms, its impact at the metabolic level
and its repercussions at the level of gene expression in the muscle associated
with training and at the level of the fat tissue by regulating AMPK and mTORC1
pathways. In this way, the possible positive effects of metformin on longevity
could be derived from adequate glycemic control by patients, as well as from its
various beneficial effects at the systemic level (vascular, muscular, metabolic,
etc.).

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6. INTRODUCCIÓN

6.1. ANTECEDENTES

DIABETES MELLITUS TIPO 2

La Diabetes Mellitus es una enfermedad metabólica y crónica, no transmisible y

de etiología multifactorial, producida por defectos en la secreción y/o acción de
la insulina 2. La insulina es una hormona que regula la concentración de glucosa
en la sangre, es decir, la glucemia. El efecto de la diabetes no controlada es la
hiperglucemia, que, con el tiempo, daña gravemente muchos órganos y
sistemas, sobre todo los nervios y los vasos sanguíneos 7.

Esta modalidad clínica en sus etapas iniciales es asintomática y se observa

preferentemente en las personas mayores de 40 años, la epidemiología de la
Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 muestra que 20 a 40% de los enfermos presenta
alguna complicación en el momento del diagnóstico. 2 Además, las personas con
diabetes tipo 2 tienden a tener otras afecciones coexistentes, como presión
arterial alta (hipertensión) y colesterol alto. Estas condiciones pueden aumentar
el riesgo de accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y enfermedades
vasculares periféricas.8

Los niveles altos de glucosa en sangre HbA1c, FBG y postprandial 2h son

algunos de los desafíos más difíciles a los que se enfrentan los pacientes con
T2DM y estos parámetros podrían utilizarse como indicadores principales para
establecer el control glucémico. Los niveles de HbA1c pueden reflejar los niveles
de glucosa en sangre en 2-3 meses antes de la extracción de sangre y, en
consecuencia, el control glucémico a largo plazo de estos pacientes. 9 Los
objetivos del tratamiento para la diabetes tipo 2 son prevenir o retrasar las
complicaciones y mantener la calidad de vida. Esto requiere el control de la
glucemia y el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, un seguimiento
regular y, lo que es más importante, un enfoque centrado en el paciente para
mejorar la participación del paciente en las actividades de autocuidado. 10

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METFORMINA

El clorhidrato de metformina es el medicamento oral para reducir la glucosa más

popular en la mayoría de los países. Las directrices publicadas por las
asociaciones nacionales e internacionales de diabetes han apoyado
inequívocamente el uso de este fármaco como terapia de primera línea junto con
los cambios en el estilo de vida para el tratamiento de adultos con diabetes
mellitus tipo 2 (T2DM) recién diagnosticada con o sin ningún riesgo de
enfermedades cardiovasculares (ECV) o ERC. Esta reputación ha sido el
resultado de sus capacidades efectivas para reducir la glucosa, su bajo costo, la
neutralidad del peso y su buen perfil de seguridad general (especialmente la falta
de hipoglucemia como efecto adverso).3-4

Su efectividad es similar a la de las sulfonilureas (reducciones de HbA1c entre el

1,5 y el 2%), pero sin producir aumento de peso ni hipoglucemias, además se
asocia a una reducción de las cifras de presión arterial, triglicéridos, colesterol
total y de las lipoproteínas de baja densidad, PAI-1 y otros marcadores de
inflamación vascular. Sobre la base de estas importantes características, sigue
habiendo un gran interés en este compuesto, incluso ahora, muchos años
después de su incorporación a la terapéutica de la diabetes.3-16

HISTORIA
La metformina se deriva de la galegine, un producto natural de la planta Galega
officinalis, utilizada en medicina herbal en la Europa medieval 1. Fue
redescubierta en la búsqueda de agentes antipalúdicos en la década de 1940 y,
́ icas, resultó útil para tratar la gripe cuando redujo la
durante las pruebas clin
glucosa en sangre. Esta propiedad fue perseguida por el médico francés Jean
Sterne, quien informó por primera vez del uso de metformina para tratar la
diabetes en 1957. Sin embargo, la metformina recibió una atención limitada, ya
que era menos potente que otras biguanidas hipoglucemiantes (fenformina y
buformina), que generalmente se suspendieron a finales de la década de 1970
debido al alto riesgo de acidosis láctica. Sin embargo, la metformina era
relativamente segura y, después de 20 años de uso clínico en Europa fue
aprobada por la FDA en 1995 para el tratamiento de la diabetes en los Estados

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Unidos poniendo a la metformina en camino hacia su posición actual como

agente inicial preferido para controlar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.5-6

MECANISMO DE ACCIÓN
Químicamente, la metformina (clorhidrato de 1,1-dimetillbiguanida) es una
biguanida que contiene dos moléculas acopladas de guanidina con sustituciones
adicionales. A diferencia de la mayoría de los medicamentos modernos, la
metformina se deriva de un producto natural utilizado en la medicina herbal y no
fue diseñada para dirigirse a una vía o mecanismo de enfermedad en particular.1

Figura 1. Estructura química de la metformina1.

Si bien está claro que la acción principal de la metformina es la supresión de la
producción de glucosa hepática, sus mecanismos secundarios son objeto de
controversia, ya que se han propuesto varios objetivos y vías de señalización. La
evidencia actual apoya la idea de que el principal mecanismo del efecto hepático
de la metformina se produce a través de su acción mitocondrial o, al menos, se
origina a partir de ella.12

Metformina e hígado: vías AMPK y mTORC1

La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la diana mecanicista del
complejo 1 de rapamicina (mTOR) (mTORC1) son reguladores clave del
metabolismo que se activan e inhiben respectivamente en respuesta aguda al
agotamiento de la energía celular. La metformina ejerce sus efectos
antihiperglucémicos principalmente suprimiendo la producción de glucosa
hepática a través de vías dependientes e independientes de AMPK. Además,
la activación de la AMPK conduce a la inhibición de mTORC1, lo que también
resulta en la supresión de la gluconeogénesis.17-18

Se sabe que el AMPK de mamíferos se activa por la caída del estado de la

energía celular, lo que se indica por el aumento de las relaciones AMP/ATP y

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ADP/ATP. La metformina activa el AMPK a través de su acción mitocondrial de

tal forma que inhibe el Complejo mitocondrial I, reduciendo la producción
mitocondrial de ATP y, por lo tanto, aumentando las proporciones
citoplasmáticas ADP:ATP y AMP:ATP. Una elevada relación AMP/ATP
desencadena la activación de AMPK, un regulador clave de numerosas vías
metabólicas, incluido el metabolismo de la glucosa, el metabolismo lipídico y la
homeostasis energética promoviendo reacciones catabólicas que generan más
ATP e inhiben las vías anabólicas que consumen energía, incluida la
gluconeogénesis.1-12-18-19
La AMPK activada fosforila las isoformas ACC1 y ACC2 de ACC (acetil-CoA
carboxilasa), inhibiendo la síntesis de grasa y promoviendo la oxidación de esta,
reduciendo así las reservas de lípidos hepáticos y mejorando la sensibilidad a la
insulina hepática.1
Cabe destacar que la AMPK también puede activarse por inanición de glucosa y
por bajas concentraciones de metformina ya que esta puede imitar un estado de
suministro austero de nutrientes por un mecanismo diferente al mitocondrial que
implica la formación de un complejo proteico en el lisosoma. Por lo tanto, la
metformina también podría activar la AMPK mediante un mecanismo que
involucra al lisosoma, en lugar de la mitocondria.1-20
La diabetes tipo 2 se caracteriza por las concentraciones plasmáticas elevadas
de glucagón que desempeñan un papel en la producción de glucosa hepática
desregulada. La acción del glucagón está mediada por el aumento del AMP
cíclico (cAMP) a través de la estimulación de la adenilato ciclasa y la posterior
activación de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA).13 Parece seguro
que algunos de los efectos agudos de la metformina en la inhibición de la
producción de glucosa hepática son independientes de la AMPK. El aumento de
AMP producido por metformina podría tener un efecto adicional independiente
de AMPK inhibiendo la adenilato ciclasa y reduciendo el AMPc de tal forma que
antagoniza los efectos del glucagón y reduce la expresión de enzimas
gluconeogénicas. Además, Los aumentos en la relación AMP:ATP también
inhiben la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa), lo que resulta en la inhibición
aguda de la gluconeogénesis.1 Todos estos procesos se encuentran plasmados
en la figura 2.

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Figura 2. Mecanismo de acción de la metformina en el hígado.1

Existe evidencia de que la metformina actúa principalmente en el hígado

reduciendo la producción de glucosa y, en segundo lugar, aumentando la
absorción de la misma en los tejidos periféricos, principalmente en los músculos.
Así pues, reduce la resistencia a la insulina, la secreción, los niveles de glucosa
en sangre, la inflamación y la angiogénesis, así como la reducción del
crecimiento celular y el metabolismo que media su actividad antitumoral. Estos
efectos están regulados por mecanismos dependientes o independientes de
AMPK que conducen a la inhibición de la señalización mTOR.6,11

La proteína serina/treonina cinasa mTOR es un miembro conservado de la

familia de quinasas componente clave de dos complejos distintos denominados
complejo mTOR 1 (mTORC1) y complejo mTOR 2 (mTORC2). Estos complejos
distintos realizan funciones separadas en la célula: mTORC1 controla

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principalmente el crecimiento celular, mientras que mTORC2 participa en el

control de la supervivencia y proliferación celular. Como punto de pivote entre
los procesos anabólicos y catabólicos, la señalización del complejo mTOR 1
(mTORC1) ha establecido funciones en la regulación del metabolismo y la
autofagia. Si bien mTOR está estrechamente controlado en condiciones
fisiológicas, la pérdida de regulación negativa de esta vía puede conducir al
crecimiento celular implicando una serie de patologías humanas específicas,
como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el cáncer. Por el contrario, una disminución
en la activación de mTOR se asocia con la longevidad.15

Metformina y otros tejidos

Además de disminuir la producción de glucosa hepática, la metformina también

disminuye los niveles de glucosa al aumentar GLUT4 (transportador de glucosa
4) mediada por la absorción de glucosa en los músculos esqueléticos y la
absorción de glucosa en los intestinos. Dentro del intestino, se ha demostrado
que la metformina aumenta la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-
1), una hormona incretina intestinal hipoglucemiante que se secreta en respuesta
a la ingestión de alimentos y normaliza la glucemia postprandial mejorando así
la secreción de insulina y reduciendo los niveles plasmáticos de glucosa. 12-18-24
Además, los pacientes con diabetes tipo 2 se caracterizan por un grado
moderado de disbiosis microbiana intestinal, una disminución de algunas
bacterias productoras de butirato y un aumento de varios patógenos
oportunistas. Estudios recientes sugirieron que la microbiota intestinal puede
ser un sitio diana de la metformina.18-25

METFORMINA Y OTROS POSIBLES USOS

Estudios preclínicos y clínicos recientes han sugerido que la metformina no solo
mejora la inflamación crónica a través de la mejora de parámetros metabólicos
como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la dislipidemia aterogénica,
sino que también tiene una acción antiinflamatoria directa. Los estudios han
sugerido que la metformina suprime la respuesta inflamatoria mediante la
inhibición del factor nuclear κB (NFκB) a través de vías independientes y
dependientes de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).21

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Se cree que el estrés oxidativo contribuye a una amplia gama de afecciones

clínicas, como la inflamación, la lesión por isquemia-reperfusión, la diabetes, la
aterosclerosis, la neurodegeneración y la formación de tumores. La
hiperglucemia induce estrés oxidativo, lo que resulta en disfunción lipoproteica y
disfunción endotelial, lo que aumenta el riesgo de ECV. Se ha demostrado que
la metformina disminuye la incidencia de ECV en pacientes con diabetes
mejorando la disfunción de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reduciendo
las modificaciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las reducciones de
la disfunción HDL mejoran el transporte de colesterol y disminuyen el riesgo
cardiovascular. Además, la metformina mejora los niveles de estrés oxidativo
endotelial y atenúa la inflamación inducida por la hiperglucemia, disminuyendo
la aparición de ECV.18-23
Por otra parte, se considera que la resistencia a la insulina es fundamental para
la patogénesis del síndrome metabólico (Síndrome X), una agrupación de
factores de riesgo cardiovascular tradicionales en pacientes con DM tipo 2.
Además, la IR (resistencia a la insulina) per se tiene un impacto directo en
la función endotelial, a diferencia de los efectos relacionados con cambios
desfavorables en la composición lipídica o la presión arterial. Se ha sugerido que
los efectos beneficiosos de la metformina en el estrés oxidativo, la función
mitocondrial, la función endotelial y las interacciones leucocito-endotelio pueden
ser clave para prevenir el daño vascular y el desarrollo de un proceso
aterogénico en T2D.12-26

En ensayos con animales, se encontró que la metformina previene el desarrollo

de una enfermedad del hígado graso inducida por una dieta alta en grasas en
ratones ob/ob, que mostraron una disminución del contenido de triglicéridos
hepáticos. En los seres humanos, también se descubrió que la metformina
reduce la incidencia de hígado graso y causa una respuesta a nivel histológico.
Sin embargo, otros estudios mostraron que la metformina no mejoró la histología
hepática, la esteatosis hepática y la inflamación.18 Otros estudios celulares han
demostrado que la metformina puede tener un papel neuroprotector,
reduciendo la lesión neuronal y mejorando la privación de oxígeno/glucosa, lo
que resulta en una mejor supervivencia neuronal. 28

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Recientemente, se propuso que la metformina podría ser protectora contra las

enfermedades neoplásicas. Las actividades anticancerígenas de la metformina
están asociadas con los efectos indirectos y directos de este medicamento. La
activación de la vía AMPK puede estar implicada significativamente en los
mecanismos anticancerígenos de la acción de la metformina mediante la
inhibición de la señalización mTOR, el principal regulador del crecimiento y la
proliferación celular. Los mecanismos independientes de la AMPK también
pueden explicar el mecanismo anticancerígeno de la acción de la metformina ya
que esta puede inhibir el daño del ADN celular al prevenir la generación de ROS
por el complejo I mitocondrial.22 El cáncer y el envejecimiento pueden compartir
orígenes comunes. La acumulación de daño celular dependiente del tiempo se
considera ampliamente la causa general del envejecimiento. Al mismo tiempo, el
daño celular puede proporcionar ocasionalmente ventajas aberrantes a ciertas
células, que eventualmente pueden producir cáncer. Por lo tanto, el cáncer y el
envejecimiento pueden considerarse como dos manifestaciones diferentes del
mismo proceso subyacente, a saber, la acumulación de daño celular. 29 En las
personas que envejecen, la metformina puede proporcionar muchos beneficios
además del control glucémico. Estos beneficios pueden mejorar la función física
(por ejemplo, movilidad, fuerza muscular y resistencia), los resultados clínicos
(por ejemplo, presión arterial, peso y salud cardiovascular) y la salud psicológica
(por ejemplo, cognición, depresión y calidad de vida) 28.

METFORMINA Y LONGEVIDAD
El envejecimiento se caracteriza por una pérdida progresiva de la función
fisiológica, que impulsa el desarrollo de morbilidades crónicas, incluidos
trastornos metabólicos, cardiovasculares, neoplásicos y neurodegenerativos, así
como síntomas geriátricos como la fragilidad y la inmovilidad. 27 El proceso de
envejecimiento es complejo y multifactorial. Existen algunos sellos distintivos que
generalmente se considera que contribuyen al proceso de envejecimiento y
juntos determinan el fenotipo del envejecimiento: inestabilidad genómica,
desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis,

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detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial, senescencia

29
celular, agotamiento de células madre y comunicación intercelular alterada.
Más allá del impacto de la metformina en el control glucémico, este medicamento
también se propone para alterar los mecanismos relacionados con el
envejecimiento28. Existe evidencia de que en ratones y C. elegans, la metformina
prolonga la vida útil y mejora varios indicadores de la esperanza de salud. 27

Los mecanismos de acción de metformina para atenuar las características del

envejecimiento biológico dependen en parte de la regulación del metabolismo de
la glucosa. Estos posibles efectos antienvejecimiento se ejercen a través de 3
grupos de acción: 1) metabólico; 2) oxidativo y 3) inflamatorio: 18-27

1) Es ampliamente aceptado que la mitocondria es un objetivo principal de

la metformina responsable de su efecto antiglucémico. La metformina
inhibe el crecimiento de las células cancerosas a través de sus acciones
sobre el complejo I mitocondrial. Como hemos comentado, al dirigirse al
complejo I inhibiéndolo provoca la activación de AMPK y este a su vez la
inhibición de mTOR. El complejo mTORC1 funciona como sensor de
nutrientes/energía/redox y su intensa actividad trófica y anabólica
señalada a través la vía mTORC1 es uno de los principales aceleradores
del envejecimiento. La inhibición de mTORC1 ayuda con la autofagia,
aumenta la respiración en las mitocondrias para proteger contra las
especies reactivas de oxígeno y conserva las células madre en su
condición indiferenciada.31-32 La metformina también conduce a una
disminución de los niveles de insulina y suprime la señalización IGF-1,
todo esto en conjunto resulta en la supresión de la inflamación y la
18
autofagia que es beneficiosa para el proceso de envejecimiento.

2) La inhibición del ETC mitocondrial también conduce a efectos

independientes de la AMPK. Al inhibir el complejo mitocondrial I, la
metformina reduce la producción endógena de ROS (especies
reactivas de oxígeno) y, posteriormente, disminuye el daño al ADN
reduciendo el daño macromolecular. 18-27

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3) Los efectos antiinflamatorios son evidentes a través de la regulación a

la baja de las citocinas proinflamatorias, Al activar la AMPK, la metformina
es capaz de inhibir la señalización NF-κB y atenuar la inflamación celular.
Además de la inhibición directa de la inflamación, la acción de la
metformina para reducir el peso corporal y mejorar el metabolismo y la
sensibilidad a la insulina también tiene implicaciones indirectas en la
18-27
reducción de la inflamación sistémica.

Figura 3. Mecanismos de acción de la metformina para atenuar las

características del envejecimiento biológico.27

En conjunto, parece que la metformina tiene el potencial de modular los efectos

sobre la función mitocondrial, la función lisosomal, la señalización celular y la
inflamación sobre la base de alteraciones en la homeostasis del metal lisosomal.
No obstante, es necesario seguir investigando para revelar completamente si la
acción de la metformina sobre los iones lisosomales contribuye a la
prolongevidad y a los efectos promotores de la salud del medicamento.32

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EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES

Los principales efectos secundarios de la metformina son intolerancia
gastrointestinal debido a la hinchazón, las molestias abdominales y la diarrea;
estos se pueden mitigar mediante un ajuste gradual de la dosis. 35
La principal excepción es que la metformina causa aumentos subclínicos en el
ácido láctico y parece causar acidosis láctica en sobredosis extrema. La acidosis
láctica en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) grave probablemente
esté mediada por la acumulación de niveles excesivos de metformina, que se
elimina por vía renal, pero la metformina no es en sí misma tóxica para el riñón.
Así pues, se ha desaconsejado el uso de metformina en pacientes con factores
de riesgo de acidosis láctica, incluyendo insuficiencia hepática, insuficiencia
cardíaca aguda, ERC y pacientes con TFG inferior a 30 ml/min. En pacientes con
insuficiencia cardíaca compensada estable y perfusión adecuada del corazón, la
metformina parece segura.14

6.2. JUSTIFICACIÓN

En las últimas décadas, se han descubierto diferentes usos de la metformina y

se han verificado los beneficios de esta para diversas enfermedades e incluso
para el envejecimiento. Estas enfermedades incluyen cánceres (por ejemplo,
cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hueso, cáncer colorrectal y
melanoma), obesidad, enfermedades hepáticas, enfermedades
cardiovasculares y enfermedades renales. 18
Recientemente se descubrieron algunas vías nuevas, además de la activación
de AMPK, que pueden explicar las propiedades positivas adicionales de la
metformina, donde la disminución del nivel de energía celular puede inhibir
directamente el proceso gluconeogénico. Estas nuevas propiedades de la
metformina están atrayendo la atención de investigadores en campos distintos
de la diabetes ya que el perfil terapéutico de la metformina apoya su uso para
enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad.22-30
Por otra parte, el uso de metformina como fármaco antienvejecimiento se ha
sugerido recientemente en función de su amplia aplicación en la práctica clínica,
así como de su conocida farmacocinética y toxicidad aceptable 22; además, la
metformina exhibe efectos beneficiosos más allá del control glucémico en

19
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

diabéticos. A pesar de este uso y eficacia tan generalizados, los mecanismos por
los que la metformina regula las vías fundamentales en el envejecimiento y las
enfermedades no se dilucidan completamente. 27

Es por esto por lo que cobra especial importancia la necesidad de una revisión
de la evidencia científica más reciente para determinar los posibles efectos
beneficiosos que podría tener la metformina como terapia en sujetos sanos y
diabéticos, así como sus posibles efectos como terapia antienvejecimiento de tal
forma que podamos actualizar la última evidencia e intentar completar la ya
revisada con la finalidad de conseguir un conocimiento más completo e íntegro
del fármaco.

6.3. OBJETIVOS
Siguiendo el modelo de Medicina Basada en la Evidencia, se lleva a cabo la
elaboración de una pregunta que sirva como objetivo principal y como guía en la
búsqueda de información de calidad en los diferentes estudios científicos. Esta
pregunta se lleva a cabo a través del sistema PICO: P (paciente); I (intervención);
C (comparación) y O (Outcome).

De esta forma, la pregunta PICO de esta revisión que determina el objetivo

principal es: En población sana y/o diabética adulta el tratamiento con
metformina versus aquella que no ha recibido metformina ¿Presenta efectos
beneficiosos en la salud más allá del control glucémico?, siendo P: población
sana y/o diabética adulta; I: metformina, C: población sana y/o diabética adulta
sin metformina y O: efectos beneficiosos para la salud más allá del control
glucémico.

Además, como objetivo secundario planteamos:

- Evaluar la evidencia de los posibles efectos de la terapia con metformina

como agente antienvejecimiento y la consistencia de estos.

Así pues, con esta revisión se pretende buscar un enfoque lo más claro y
homogéneo posible acerca de los efectos beneficiosos de la metformina en la
salud más allá de su papel como antidiabético, además de realizar una

20
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

aproximación o análisis de la evidencia actual sobre los posibles efectos de la

metformina en el envejecimiento.

7. METODOLOGÍA
La presente revisión sistemática ha sido realizada basándose en las
recomendaciones establecidas en la declaración PRISMA 2020 (ANEXO 1) con
la finalidad de obtener un resultado lo más estructurado posible.

7.1. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD

Para cumplir con los objetivos establecidos, se llevó a cabo una revisión de la
evidencia científica aplicando una serie de criterios de inclusión y exclusión
plasmados en la tabla 1, los cuales permitieran realizar una búsqueda lo más
precisa y ajustada a nuestras necesidades.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Publicaciones en los últimos 8 años Estudios no concluidos o previos a
(entre 2015-2022). 2015
Ensayos clínicos y ensayos Revisiones sistemáticas,
controlados aleatorizados. metaanálisis, libros y documentos.
Estudios en adultos. Estudios en menores de edad o
embarazadas.
Estudios en población actualmente Estudios en población actualmente
sana o cuya patología principal a no sana o cuya patología principal
estudio sea la diabética tipo 2. a estudio sea distinta a la diabética
tipo 2.
Artículos en inglés o español. Estudios que prueben tratamiento
con metformina asociado a otros
fármacos.
Estudios en sujetos humanos. Estudios en sujetos no humanos.
Texto completo y accesible. Artículo no accesible.

Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión.

21
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Debido a la amplia variedad de estudios acerca de posibles efectos beneficiosos

de la metformina tanto en sujetos sanos, como diabéticos como en otras
patologías ha sido necesario acotar la búsqueda a estudios realizados en
pacientes sanos o sujetos a patología diabética para poder obtener unos
resultados lo más precisos y ajustados posibles a nuestra población objetivo.
Además, existe una amplia variedad de combinaciones terapéuticas a nivel
farmacológico asociadas a la metformina, por lo que también ha sido necesario
acotar la búsqueda a estudios centrados en monoterapia farmacológica con
metformina.

7.2. FUENTES DE INFORMACIÓN

Durante esta revisión sistemática se llevaron a cabo búsquedas en varias bases

de datos especializadas en el ámbito de las ciencias de la salud, siendo PubMed,
Cochrane Library y Scopus las elegidas.

7.3. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA

Para cumplir con los requisitos de esta revisión sistemática se llevó a cabo una
búsqueda en las bases de datos antes citadas siguiendo una estrategia de
búsqueda marcada por palabras clave, ecuaciones de búsqueda y filtros
basados en los criterios de inclusión; dicha búsqueda fue realizada entre
diciembre de 2021 y febrero de 2022.

Así pues, como palabras clave se utilizaron: Metformin, Anti-aging, Aging,

Health, “Diabetes Mellitus Type 2” y “Healthy people”. Los filtros aplicados
fueron enfocados a los criterios de temporalidad y tipo de estudio reflejados en
los criterios de inclusión y exclusión antes citados, de tal forma que se fijaron
estudios comprendidos entre 2015 y 2022 así como ensayos clínicos y ensayos
controlados aleatorizados con texto completo y accesible.

Para establecer las ecuaciones de búsqueda se utilizó el operador booleano

“AND” el cual se utiliza para asociar dos términos o frases de tal forma que los
resultados deben contener todos los términos de búsqueda especificados. De
esta forma se establecieron varias ecuaciones de búsqueda comunes para las
diferentes bases de datos reflejadas en la tabla 2.

22
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Para realizar la búsqueda en PubMed se estableció el término MeSH (Medical

Subject Heading) “metformin” como centro de la temática asociándolo con el
resto de términos MeSH correspondientes a las palabras clave antes citadas, por
lo que se realizaron diferentes búsquedas mediante el operador booleano “AND”
dando como resultado la búsqueda detallada en la tabla 2. Para realizar la
búsqueda en Cochrane Library y en Scopus se siguió la misma estrategia de
búsqueda.

RESULTADOS RESULTADOS
BASE DE ECUACIÓN DE
SIN CRITERIOS CON CRITERIOS
DATOS BÚSQUEDA
DE INCLUSIÓN DE INCLUSIÓN
PubMed ("Metformin"[Mesh]) AND
"Diabetes Mellitus, Type 6637 1328
2"[Mesh]
PubMed ("Metformin"[Mesh]) AND
293 35
"Aging"[Mesh]
PubMed ("Metformin"[Mesh]) AND
98 12
"Anti-aging"[Mesh]
PubMed ("Metformin"[Mesh]) AND
45 9
"Health"[Mesh]
PubMed ("Metformin"[Mesh]) AND
687 128
"Healthy People"[Mesh]
Cochrane TITLE-ABS-KEY (metformin
AND diabetes mellitus type 25 2
2)
Cochrane TITLE-ABS-KEY (metformin
AND health) AND TITLE- 20 3
ABS-KEY (helathy people)
Cochrane TITLE-ABS-KEY (metformin
AND aging) AND TITLE- 7 0
ABS-KEY (anti-aging)

23
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Scopus TITLE-ABS-KEY (metformin

AND health) AND TITLE- 202 17
ABS-KEY (healthy people)
Scopus TITLE-ABS-KEY (metformin
AND aging) AND TITLE- 183 2
ABS-KEY (anti-aging)
NÚMERO TOTAL DE ESTUDIOS 8197 1536

Tabla 2. Ecuaciones de búsqueda y resultados.

7.4. SELECCIÓN DE ESTUDIOS

Tras la realización de la primera búsqueda y la obtención de los estudios se llevó

a cabo la aplicación de una serie de filtros basados en los criterios de inclusión.
Posteriormente se eliminaron los artículos que no se adaptaban a los criterios de
elegibilidad fijados, evaluando el título/resumen de los mismos y posteriormente
realizando una lectura crítica de los restantes con el fin de elegir aquellos que
más se adaptaban a nuestras necesidades. Finalmente, la selección final de
artículos se centró en PubMed, estando la totalidad de los ensayos requeridos
en esta base de datos. Este proceso de selección se ve reflejado en el diagrama
de flujo del apartado 8.1. Selección de los estudios.

7.5. EXTRACCIÓN Y LISTA DE DATOS

Una vez llevada a cabo la selección de los estudios, finalmente fueron 9 los
artículos escogidos para la su análisis y extracción de evidencia científica. Así
pues, se elaboró una tabla estandarizada con el fin de extraer los datos más
relevantes de cada estudio: título-autor principal-fecha, diseño (tipo de estudio,
tamaño muestral e intervención por grupos) y objetivos, variables a estudio,
calidad de la evidencia y resultados.

De esta forma, para evaluar la calidad de la evidencia de los estudios escogidos

se empleó la herramienta SIGN (ANEXO 2) a modo de checklist. Con todos estos
datos se elaboró una tabla de extracción de datos la cual puede verse
representada en el apartado 8.2. Características de los estudios.

24
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

7.6. RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INDIVIDUALES

Para realizar el análisis individual del riesgo de sesgo de los estudios

seleccionados se utilizó la herramienta CASPe (ANEXO 3) la cual es de gran
utilidad a la hora de realizar la lectura crítica de los mismos. El resultado de esta
se encuentra plasmado en la tabla 4 del apartado 8.3. Riesgo de sesgo de los
estudios individuales.

7.7 ANÁLISIS Y SÍNTESIS

Una vez realizada la lectura crítica de los estudios escogidos se elaboró una
tabla que recoja las principales características y evidencia de cada artículo según
los ítems nombrados en el apartado 7.5. Extracción y lista de datos con la
finalidad de sintetizar la información de una forma más visual; dicha tabla queda
reflejada posteriormente en los resultados de la presente revisión.

8. RESULTADOS

8.1. SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Para llevar a cabo la selección de los estudios se realizó una primera búsqueda
mediante las ecuaciones de búsqueda planteadas previamente la cual resultó en
un total de 8197 artículos. Posteriormente se llevó a cabo la aplicación de filtros
en las bases de datos basados en los criterios de elegibilidad (publicaciones
posteriores a 2015, ensayos clínicos y ensayos controlados aleatorizados y
estudios con texto completo y accesible, estudios en humanos y adultos) dando
como resultado un total de 1536 artículos.

Tras ello, se procedió a eliminar los artículos duplicados y se procedió a la lectura

de los títulos y, en el caso que fuera necesario, de los abstract descartando
aquellos estudios que presentaran algún criterio de exclusión quedando 24
artículos. Finalmente, se realizó un análisis más exhaustivo del texto completo
eliminando aquellos artículos que tuvieran grandes limitaciones, no se adaptaran
lo suficiente a los objetivos de la revisión o carecieran de resultados relevantes
dando como resultado una selección definitiva de 9 artículos.

Este proceso de selección queda plasmado en el diagrama de flujo

correspondiente a la figura 4.

25
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Figura 4. Diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios.

8.2. CARÁCTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS

Tras la selección de los 9 artículos finales, cada uno de ellos fue sometido a una
lectura crítica y extracción de datos más relevantes recogidos en la tabla 3,
estructurada según los ítems descritos en el apartado 7.5. Extracción y lista de
datos.

26
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

OBJETIVO CALIDAD DE
TÍTULO
DISEÑO - LA RESULTADOS
Autor principal (Fecha)
VARIABLES A ESTUDIO EVIDENCIA
Metformin blunts Ensayo clínico Calidad SIGN: La administración de metformina atenúa
Papel de la metformina en la
muscle hypertrophy in aleatorizado controlado Aceptable. las mejoras musculares en cuanto a masa
respuesta muscular a PRT.
response to Validez interna magra total, masa muscular, área y
progressive resistance Hombres y mujeres sanos Porcentaje graso, masa aceptable. densidad del muslo. Reduce la
exercise training in de ≥65 años. magra, masa muscular, Resultados disminución de fibras tipo I sin afectar a la
older adults.34 (A) fuerza, composición de fibras poco composición del resto de fibras.
PRT + placebo (n=48) musculares, área transversal extrapolables a Las pruebas funcionales de fuerza, los
Walton et al. (2019) PRT + metformina del muslo, densidad del nuestra macrófagos y las células satélite no
1700mg/día (n=46) muslo, macrófagos, células población. tuvieron cambios respecto a placebo.
satélite, niveles de Los niveles de fosforilación de AMPK,
fosforilación AMPK, ACC y ACC aumentaron y los de RPS6
RPS6. disminuyeron.
Metformin alters Ensayo clínico Mecanismos subyacentes del Calidad SIGN: La administración de metformina atenúa la
skeletal muscle aleatorizado controlado efecto atenuante de la Aceptable. respuesta muscular a PRT.
transcriptome metformina en la respuesta Validez interna
adaptations to muscular a PRT. aceptable.

27
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

resistance training in Hombres y mujeres sanos Expresión génica Resultados Reduce la expresión de genes
older adults.35 (B) de ≥65 años. (secuenciaciones de ARN) en extrapolables a diferenciales entre biopsias de músculo
biopsias de músculo nuestra joven y viejo.
Kulkarni et al. (2020) PRT + placebo (n=24) esquelético. población. Promueve el metabolismo lipídico a través
PRT + metformina 850- de la activación de la vía AMPK/ACC.
1700 mg/día (n=23)
Metformin affects gut Ensayo clínico Calidad SIGN: La administración de metformina provoca
Efectos a largo plazo de la
microbiome aleatorizado controlado Alta calidad. alteraciones en la microbiota intestinal
metformina y la pérdida de
composition and Validez interna aumentando principalmente E.Coli y
peso en la microbiota
function and aceptable. disminuyendo I. Bartlettii tras 12 meses de
intestinal y los SCFA.
circulating short-chain Resultados tratamiento; la pérdida de peso no
fatty acids.36 (C) poco provocó estos cambios.
Adultos con sobrepeso y
extrapolables La metformina aumentó las
obesos tratados por
Mueller et al. (2021) a nuestra concentraciones de algunos SCFA
tumores sólidos en el
ADN microbiano de muestras población. principalmente acetato y butiraro a los 6
pasado y curados.
de heces y niveles de SFCA meses, pero no a los 12; mientras que la
Metformina hasta
en suero. pérdida de peso solo aumentó el acetato
2.000mg (n=42); Pérdida
a los 6 meses y metilbutirato a los 12
de peso (n=39); Control
meses.
(n=40)

28
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Metformin-induced Ensayo clínico no Evaluar los cambios en la Calidad SIGN: El tratamiento con metformina induce
changes of the gut aleatorizado microbiota intestinal Baja. Validez cambios en la microbiota aumentando
microbiota in healthy producidos por la metformina interna Escherichia, Shigella y B. wadsworthia y
young men. (D) en el estado no diabético. aceptable. disminuyendo Intestinibacter y
Evaluar la relación entre la Resultados Clostridium.
Bryrup et al.37 (2021) microbiota intestinal y los extrapolables Los efectos secundarios
efectos secundarios a nuestra gastrointestinales están relacionadas con
gastrointestinales. población. microbiotas abundantes en Sutterella,
Hombres sanos no Akkermansia y Allisonella, previas al
ADN microbiano de muestras
diabéticos entre 18-35 tratamiento con metformina.
de heces y escala analógica
años.
visual (VAS) de síntomas
Metoformina hasta 1g
gastrointestinales.
(n=27)

Effect of long-term Ensayo clínico Evaluar el papel de la Calidad SIGN: El tratamiento con metformina reduce la
metformin and lifestyle aleatorizado controlado metformina y modificaciones Aceptable. CAC en hombres pero no en mujeres
in the diabetes en el estilo de vida como Validez interna (p=0,002 y p>0,20 respectivamente).
prevention program prevención de la diabetes. aceptable. Las modificaciones en el estilo de vida
and its outcome study Adultos ≥25 años con IGT Niveles de calcio en arteria Resultados provocan reducciones más significativas
on coronary artery de 140-199 mg/dl de coronaria, incidencia de extrapolables que la metformina en dislipemia, diabetes,
calcium.38 (E) diabetes, IMC, HbA1c, PAS,

29
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

glucosa plasmática 2h perfil lipídico, PCR, TFG y a nuestra PCR e hipertensión, pero no reduce los
Godlberg et al. (2017) post-carga. tPA. población. niveles de CAC.
Metformina 850mg 2
veces/día (n=1073);
Placebo 2 veces/día
(n=1082); Programa de
estilo de vida (n=1079)
Long-term effects of Ensayo clínico Evaluar el papel de la Calidad SIGN: El tratamiento con metformina reduce la
lifestyle intervention or aleatorizado controlado metformina y modificaciones Aceptable. incidencia de diabetes pero en menor
metformin on diabetes en el estilo de vida como Validez interna grado que la intervención en el estilo de
development and prevención de la diabetes y su aceptable. vida (p<0,0001 y p=0,001
microvascular relación con complicaciones Resultados respectivamente).
complications.39 (F) microvasculares. extrapolables El tratamiento con metformina y las
Adultos ≥25 años con IGT a nuestra modificaciones del estilo de vida no
Nathan et al. (2016) de 140-199 mg/dl de población. reducen la incidencia de complicaciones
glucosa plasmática 2h Incidencia de diabetes, microvasculares en los pacientes
post-carga. nefropatía, neuropatía y diabéticos, pero sí que las reduce un 28%
Metformina 850mg 2 retinopatía y HbA1c. entre aquellos que no llegan a desarrollar
veces/día (n=1073); diabetes.
Placebo 2 veces/día

30
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

(n=1082); Programa de
estilo de vida (n=1079)
Metformin and left Ensayo clínico Evaluar posibles beneficios Calidad SIGN: El tratamiento con metformina no afecta a
ventricular size and aleatorizado controlado cardioprotectores de la Aceptable. la función diastólica ni a la masa del VI, sin
function in metformina en pacientes con Validez interna embargo, reduce de forma significativa los
hypertensive patients T2DM e hipertensión arterial aceptable. niveles de IMC (p=0,001) y de
with type 2 diabetes sin IC en curso. Resultados lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
mellitus.40 (G) Adultos 30-75 años con extrapolables (p<0,00016), además de preservar la
Péptido natriurético cerebral
T2DM e hipertensión sin a nuestra función renal (p<0,0074) en comparación
(BNP), el índice de masa del
Ono et al. (2020) IC en curso. población. con otros agentes hipoglucemiantes.
ventrículo izquierdo (LVMI),
indicadores ecocardiográficos
Metformina 500-2250mg
de la función diastólica del VI
(n=83)
ecocardiográficos, IMC, TFG,
Control con otros
creatinina, LDL-C, HDL-C.
hipoglucemiantes (n=81)
Efficacy of metformin Ensayo clínico Evaluar la eficacia de la Calidad SIGN: La administración de metformina de forma
on postprandial aleatorizado (abierto y administración preprandial de Baja. Validez preprandial reduce los niveles plasmáticos
plasma triglyceride cruzado) la metformina en la reducción interna de TG, glucosa e insulina respecto al
concentration by de la hipertrigliceridemia aceptable. protocolo postprandial, además aumenta
administration timing postprandial y su relación con Resultados

31
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

in patients with type 2 efectos adversos poco la saciedad sin aumentar los síntomas
diabetes mellitus.41 (H) gastrointestinales. extrapolables gastrointestinales negativos.
Adultos <70a años con a nuestra No se observan cambios en los niveles de
Sato et al. (2019) T2DM y buen control de población. GLP-1 activos entre ambos protocolos.
glucosa.
Síntomas gastrointestinales
(VAS), glucosa, insulina
Metformina 500-1000mg
sérica, GLP-1 y saciedad
preprandial (n=5);
postprandial (n=6)

Metformin regulates Ensayo clínico Evaluar el efecto del Calidad SIGN: El tratamiento con metformina modula el
metabolic and aleatorizado (cruzado) tratamiento con metformina Baja. Validez metabolismo del piruvato y la reparación
nonmetabolic en la modulación de vías interna del ADN a nivel muscular. A nivel adiposo
pathways in skeletal biológicas relacionadas con el aceptable. regula el metabolismo de los ácidos
muscle and envejecimiento. Resultados grasos, colágeno y remodelación de la
subcutaneous adipose Adultos con IGT y ~70 poco matriz extracelular.
tissues of older años. Expresión génica en biopsias extrapolables En ambos tejidos se aprecia una
adults.42 (I) Metformina (n=7); de músculo esquelético y a nuestra sobrerrepresentación de vías
Placebo (n=7) tejido adiposo subcutáneo. población. relacionadas con la regulación
Kulkarni et al. (2018)

32
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

inflamatoria, la vía mTORc1 y el oncogen

MYC.

Tabla 3. Extracción de datos.

8.3. RIESGO DE SESGO DE LOS ESTUDIOS INDIVIDUALES

Con la finalidad de evaluar la calidad de la evidencia científica y detectar posibles sesgos se realizó una lectura crítica mediante la
herramienta CASPe (ANEXO 3). Los resultados de los diferentes estudios se ven reflejados en la tabla 4 inferior.

Wallton Kulkarni Mueller Bryrup Golberg Nathan et Ono et Sato et Kulkarni

et al.34 et al.35 et al.36 et al.37 et al.38 al.39 al.40 al.41 et al.42
(2019) (2020) (2021) (2021) (2017) (2016) (2020) (2019) (2018)

¿Se orienta el
ensayo a una
pregunta
claramente
definida?
¿Fue aleatoria la
asignación de los
pacientes a los
tratamientos?

33
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

¿Fueron
adecuadamente
considerados todos
los pacientes hasta
el final del estudio?
¿Se mantuvo el
cegamiento?

¿Fueron similares
los grupos al
comienzo del
ensayo?
¿Los grupos fueron
tratados de igual
modo?
¿Es muy grande el
efecto del
tratamiento?
¿Cuál es la
precisión del 95% 95% 95% 95%
tratamiento?
¿Pueden aplicarse
los resultados a tu
población?
¿Se tuvieron en
cuenta todos los
resultados de
importancia clínica?

34
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

¿Los beneficios
justifican los
riesgos?

Tabla 4. Tabla de detección de sesgos CASPe.

35
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

8.4. RESULTADO DE LOS ESTUDIOS INDIVIDUALES

A) Walton et al. (2019). Metformin blunts muscle hypertrophy in response

to progressive resistance exercise training in older adults.

El entrenamiento progresivo de resistencia (PRT) es una de las principales

medidas para la atrofia muscular en personas de edad avanzada, no obstante,
la respuesta al mismo puede verse limitada por la susceptibilidad a la inflamación
muscular. Una de las características de la metformina es su papel
antiinflamatorio, por lo que en este estudio se plantea la hipótesis de que la
metformina aumente la respuesta muscular de este tipo de pacientes al PRT.

Para ello, se llevó a cabo un ECA donde se compararon dos grupos constituidos
por hombres y mujeres sanos de 65 años o más, uno tratado con metformina
(1.700mg/día) y otro con placebo. Ambos grupos realizaron un programa de 14
semanas de PRT supervisado.

En primer lugar, se utilizó la DXA para medir los cambios en la composición

corporal y en la masa muscular del muslo de forma bilateral. El porcentaje de
grasa se vio reducido en ambos grupos sin haber diferencias significativas entre
ellos. El cambio porcentual de masa magra y de masa muscular del muslo fue
mayor en el grupo placebo versus el grupo con metformina (p=0,003 y p<0,001
respectivamente). También se midieron los cambios en la fuerza mediante
pruebas funcionales de extensión de rodilla, sin diferencias significativas entre
ambos grupos.

En segundo lugar, se estudió la composición de fibras musculares del área

transversal del muslo mediante inmunohistoquímica, donde se pudo apreciar que
la metformina atenuó la disminución en la frecuencia de la fibra tipo I (p=0,007)
sin haber cambios significativos en el resto de tipos de fibras respecto al grupo
placebo. Tampoco hubo diferencias significativas en los aumentos de células
satélite relacionadas con hipertrofia ni en los aumentos de macrófagos
musculares.

Mediante TC se evaluó el área transversal del muslo (cm2) y la densidad de

este (Hounsfield Units) utilizando la media de ambas piernas. Tanto el área
muscular como la densidad tuvieron un cambio porcentualmente mayor en el

36
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

grupo placebo versus el grupo tratado con metformina (p=0,005 y p=0,02

respectivamente).

Por último, se estudiaron los niveles de fosforilación de AMPK y ACC (elementos

catabólicos) y RPS6 relacionado con mTORC1 (anabólico), donde se pudo
apreciar que el grupo tratado con metformina aumentaba la fosforilación de las
vías metabólicas, siendo únicamente significativa la fosfo-ACC (p=0,035) y
disminuía la fosforilación de RPS6 sin alcanzar significación estadística.

B) Kulkarni et al. (2020). Metformin alters skeletal muscle transcriptome

adaptations to resistance training in older adults.

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, controlado y doble ciego el cual es la

continuación del estudio A. Anteriormente se demostró que la metformina
atenuaba la respuesta muscular hipertrófica al entrenamiento progresivo de
resistencia (PRT), por ello, el objetivo de este estudio es dilucidar los posibles
mecanismos subyacentes de este efecto inhibitorio de la respuesta hipertrófica
muscular. Así pues, se analizó el transcriptoma muscular de 23 pacientes
tratados con metformina (850-1700mg/día) + PRT versus 24 pacientes tratados
con placebo + PRT mediante biopsias del vasto lateral del cuádriceps al inicio y
al final de la intervención. Dichos pacientes (todos mayores de 65 años) fueron
sometidos a 2 semanas de tratamiento exclusivo con metformina o placebo
seguido de 14 semanas de PRT + placebo/metformina, lo cual hace un total
de 16 semanas de intervención.

Tras 16 semanas de intervención, el PRT mostró cambios similares en los

perfiles globales de expresión génica en ambos grupos de tratamiento, con 918
genes comunes entre ellos, 1130 genes alterados exclusivamente en el grupo
placebo y 517 genes alterados exclusivamente en el grupo de metformina. Tras
la intervención se observó que en ambos grupos el PRT indujo cambios
transcripcionales sustanciales en el músculo esquelético, regulando al alza los
genes involucrados en el remodelado de la matriz extracelular (principalmente
a través de MMP2) y regulando a la baja los genes del metabolismo del ARNm,
lo cual se traduce en adaptaciones musculares beneficiosas.

37
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Los genes que se veían expresados de forma diferencial en el grupo de

metformina modulan vías relevantes para el envejecimiento, como pueden ser
la senescencia celular y la autofagia.

Para comparar estos genes, se realizaron secuenciaciones de ARN en biopsias

de músculo esquelético en adultos jóvenes voluntarios (edad media 24 años) en
condiciones de descanso, para así comparar dichas biopsias con las de los
adultos de nuestro estudio en la semana 0 (antes de la intervención). Se pudo
observar una diferencia de 4654 genes expresados diferencialmente entre la
biopsia de músculo joven con la de músculo viejo.

Una vez llevada a cabo la intervención de 16 semanas, se apreció una reducción

en la expresión de genes diferenciales entre ambas muestras, siendo de 3987
en el grupo placebo + PRT y 3542 en el grupo metformina + PRT, lo cual significa
que la metformina redujo aún más el número de genes diferenciales entre
jóvenes y mayores. Este efecto se informó a través de la regulación del
metabolismo de los lípidos mediante un aumento en la fosforilación y por tanto,
activación de AMPK/ACC (vías de oxidación de ácidos grasos) las cuales
estaban desreguladas con la edad al inicio de la intervención.

C) Mueller et al. (2021). Metformin affects gut microbiome composition and

function and circulating short-chain fatty acids.

El objetivo de este estudio fue examinar los efectos del tratamiento con
metformina y de la pérdida de peso en la composición de la microbiota
intestinal y los ácidos grasos de cadera corta (SCFA) durante 12 meses en
adultos con sobrepeso y obesos que habían sido tratados por tumores sólidos
en el pasado (9 años) pero que actualmente no tenían ningún tratamiento contra
el cáncer. Para llevar a cabo el estudio se realizaron 3 grupos: 1) tratado con
metformina (hasta 2.000 mg), 2) pérdida de peso dirigida por entrenadores) y 3)
control. Se hizo un estudio a los 6 y a los 12 meses donde se recolectaron heces
extrayendo el ADN microbiano y suero en ayunas donde se midieron la cantidad
de SCFA.

Se pudo observar como la metformina aumentó la abundancia relativa de

Escherichia coli y disminuyó I. bartlettii y Roseburis intestinalis. Además, la

38
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

metformina también disminuyó Roseburia faecis a los 6 meses y aumentó

Ruminococcus a los 12 meses. Los efectos de la metformina sobre E. coli fueron
dosis-dependientes. Por otra parte, no se observaron cambios significativos
en el microbioma en el grupo control ni en el grupo de pérdida de peso a
los 6 o 12 meses.

La metformina alteró varias vías funcionales destacando el aumento de acetato,

butirato y valerato de los SCFA séricos a los 6 meses los cuales se
corrrelacionaron con disminuciones de la glucosa en ayunas, pero estos cambios
no persistieron a los 12 meses; mientras que el grupo de pérdida de peso (entre
3,5 y 2,7kg perdidos) únicamente aumentó el acetato a los 6 meses y disminuyó
el metilbutirato a los 12 meses. Los aumentos en E. coli estuvieron relacionados
con aumentos en el acetato que a su vez se relacionaron con disminuciones de
la insulina en ayunas, lo cual sugiere que los cambios en la microbiota pueden
estar relacionados con los efectos de la metformina en la glucemia y la salud. El
aumento de acetato y la disminución de la glucosa en ayunas también se
presenció en el grupo de pérdida de peso, por lo que puede que estos efectos
no sean exclusivos de los cambios en la microbiota por metformina.

D) Bryrup et al. (2019). Metformin-induced changes of the gut microbiota in

healthy young men.

La evidencia sugiere que el tracto gastrointestinal y los microorganismos que

residen en él están involucrados en la mediación de los efectos beneficiosos y
adversos de la metformina. Por tanto, este estudio tiene como objetivo estudiar
los cambios en la composición de la microbiota intestinal inducidos por la
metformina en sujetos sanos no diabéticos, así como examinar si la microbiota
previa al tratamiento con metformina estaba relacionada con los efectos
adversos gastrointestinales que se daban a posteriori durante el tratamiento.

Para ello se realizó un ensayo clínico no ciego con intervención de un solo brazo
constituido por 27 hombres jóvenes (18 a 35 años) sanos de los cuales 23
completaron el estudio el cual consistía en un período previo a la intervención,
otro de intervención (tratados con hasta 1g de metformina dos veces al día) y un
último período posterior a la intervención, cada uno de ellos de 6 semanas de

39
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

duración. A lo largo de todo el proceso se recogieron muestras fecales para

evaluar la composición de la microbiota intestinal así como síntomas
gastrointestinales subjetivos (dolor abdominal, hinchazón, estreñimiento,
diarrea, flatulencia, sabor metálico, náuseas y satisfacción con la consistencia
de las heces) mediante escala analógica visual (VAS).

El resultado del estudio evidenció cambios en la composición de la microbiota

intestinal, los cuales volvieron a los niveles basales después de la interrupción
del tratamiento. Además, la composición de la microbiota previa al tratamiento
puede predecir el riesgo de desarrollo de efectos adversos gastrointestinales a
la metformina. Entre los géneros bacterianos que aumentaron destacan
Escherichia, Shigella y B. wadsworthia así como una disminución de
Intestinibacter y Clostridium en respuesta al tratamiento con metformina.

Los efectos gastrointestinales adversos del tratamiento se vieron

relacionados con microbiotas basales (previas a la intervención) abundantes en
Sutterella, Akkermansia y Allisonella, las cuales están implicadas en la
fermentación bacteriana, la función de barrera intestinal y la producción de
histamina; no obstante, es necesario un mayor tamaño muestral para confirmar
estas asociaciones.

E) Goldberg et al. (2018). Metformin and lifestyle in the diabetes prevention

program and its outcome study on coronary artery calcium.

El riesgo de enfermedad coronaria relacionado con la diabetes es elevado, por

lo que este estudio tiene como objetivo dilucidar el papel de la metformina y las
intervenciones en el estilo de vida como parte del programa de prevención de
la diabetes mejorando así el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Para ello se aleatorizaron 3 grupos: 1) metformina 850mg dos veces al día; 2)

placebo dos veces al día (ambos durante un tiempo promedio de 3,2 años) y 3)
un programa intensivo de modificación del estilo de vida basado en actividad
física y modificaciones en la alimentación basado en una reducción de peso de
al menos el 7% y la realización de actividad física moderada durante al menos
150min/semana. Todos ellos tenían tolerancia a la glucosa
deteriorada/prediabetes (glucosa post-carga de 2 horas de 140-199 mg/dl).

40
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Para medir la carga arterioesclerótica coronaria (CAC) se utilizaron

mediciones de calcio de la arteria coronaria como marcador temprano de
ateroesclerosis coronaria subclínica y así poder evaluar los efectos a largo plazo
(13-14 años) de la intervención.

Los resultados del grupo tratado con metformina mostraron diferencias entre
hombres y mujeres; la presencia de CAC se vio reducida en los hombres
mientras que estos cambios no se vieron en mujeres (p=0,002 y p>0,20
respectivamente). No obstante, la gravedad del CAC en el estudio fue
considerablemente menor en las mujeres que en los hombres, lo cual pudo haber
dificultado la identificación del efecto de la metformina en las mujeres.

En los hombres con un CAC muy elevado el efecto de la metformina fue menor
que en aquellos con puntuaciones de CAC menores, lo cual sugiere que el efecto
de la metformina implica placas más pequeñas y recientemente calcificadas, en
lugar de lesiones bien establecidas. Los resultados sugieren que la metformina
puede tener un efecto favorable en la ateroesclerosis tanto en la fase de
prediabetes como en la diabetes mellitus temprana en hombres.

Aunque la modificación en el estilo de vida provoca reducciones más

significativas en el desarrollo de otros parámetros como dislipemia, hipertensión,
prevención de la diabetes y niveles de PCR, no obstante, no muestra cambios
en cuanto a la CAC respecto al grupo placebo. No obstante, aunque no se
reflejen cambios en el CAC sí que tiene efectos beneficiosos en la prevención de
la aparición de enfermedades cardiovasculares.

F) Nathan et al. (2016). Metformin and lifestyle intervention on Diabetes

development and microvascular complications.

Este ensayo clínico aleatorizado tiene como objetivo dilucidar los efectos
beneficiosos de la intervención en el estilo de vida y la metformina en la
prevención de la diabetes, así como su relación con las complicaciones
microvasculares. Se trata de un estudio complementario al estudio E del
programa de prevención de la diabetes con un enfoque a largo plazo (15 años).

41
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Para ello se establecieron 3 grupos al igual que en el estudio C: 1) tratado con

metformina (850 mg dos veces al día); 2) un programa de intervención de estilo
de vida conductual basado en la pérdida de peso de un 7%, una dieta saludable
y 150 min/semana de actividad física y 3) placebo en el programa de prevención
de diabetes en población de riesgo.

El desarrollo de diabetes se determinó mediante 75gr. de OGTT realizado

anualmente y FPG cada 6 meses y las complicaciones vasculares se objetivaron
a través de la presencia de nefropatía, neuropatía (medidas anualmente) y
retinopatía (medida el último año).

Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se redujo

en un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida y en un 18% en el grupo
de metformina en comparación con el grupo placebo (p<0,0001 y p=0,001
respectivamente) con diferencias decrecientes a lo largo del tiempo. En cuanto
a las complicaciones microvasculares, no hubieron diferencias significativas
entre los tres grupos de tratamiento a pesar de las diferencias en la incidencia
de la diabetes, no obstante, aquellos que no desarrollaron diabetes tuvieron una
prevalencia agregada de enfermedades microvasculares de un 28% más baja
con respecto a aquellos que sí que la desarrollaron.

G) Ono et al. (2020). Metformin and left ventricular size and function in
hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus.

La T2DM y la IC son dos patologías que están bastante ligadas entre ellas. La
metformina puede tener efectos beneficiosos en ambas patologías, no obstante,
la IC aguda o inestable sigue siendo una contraindicación para el tratamiento con
este fármaco. Por ello, el objetivo de este estudio es analizar los posibles efectos
cardioprotectores de la metformina en pacientes con T2DM e hipertensión sin IC
en curso; así pues, se analizan los efectos de la metformina en la masa del VI y
la función diastólica en pacientes con T2DM con antecedentes de
hipertensión.

Para llevar a cabo el estudio, se incluyeron un total de 164 pacientes divididos

en dos grupos: 1) tratado con metformina (ajustada desde 500 mg/día hasta 2250
mg/día) y 2) otros agentes hipoglucemiantes como grupo de control, ambos

42
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

durante 1 año. Los criterios de valoración del estudio fueron los niveles de
péptido natriurético cerebral (BNP), el índice de masa del ventrículo
izquierdo (LVMI) y los indicadores ecocardiográficos de la función
diastólica del VI.

No se observaron cambios estadísticamente significativos en el LVMI, en los

niveles de BNP ni en la función diastólica del VI entre ambos grupos. No
obstante, se analizaron también otros parámetros que sí que obtuvieron cambios
entre ambos grupos. El IMC se redujo significativamente en el grupo tratado con
metformina (p=0,001), los valores de creatinina sérica y de tasa de filtración
glomerular (TFGe) se vieron deteriorados en el grupo control respecto al grupo
tratado con metformina (p<0,0074) y por último, los niveles de colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se vieron reducidos en el grupo de
metformina (p<0,00016).

H) Sato et al. (2019). Efficacy of metformin on postprandial plasma

triglyceride concentration by administration timing in patients with type 2
diabetes mellitus.

La administración preprandial de metformina en animales reduce los niveles

postprandiales de triglicéridos según algunos estudios. Así pues, el objetivo de
este estudio es observar los efectos de la metformina preprandial en la
hipertrigliceridemia postprandial y su relación con los efectos adversos
gastrointestinales en pacientes con T2DM.

Para ello se estableció una cohorte de 11 pacientes que tomaron metformina en

dosis única (500-1000 mg) de tal forma que se aleatorizaron dividiéndose en 6
pacientes administrados antes de la comida (30 min. antes) y 5 pacientes
administrados después de la comida (15 min. después de comenzar la comida).
Para llevar a cabo la prueba se administraron 75gr. de carbohidratos, 28,5gr. de
grasas y 8gr. de proteínas en forma de galleta tras un ayuno de 10 horas. Se
realizaron dos pruebas con 2-3 días de diferencia entre ellas; en la segunda
prueba cada paciente pasó al grupo opuesto.

Para evaluar los síntomas gastrointestinales (pesadez estomacal, acidez

estomacal, etc.) se utilizó una escala analógica visual (VAS), además también

43
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

se evaluaron otros parámetros como la glucosa en sangre, insulina sérica,

GLP-1 plasmático activo (ralentiza el vaciado gástrico) y la saciedad.

Los niveles plasmáticos de TG (p<0,05), de glucosa en sangre y de insulina

se vieron reducidos en el protocolo de metformina preprandial respecto al
protocolo postprandial. Además, el protocolo preprandial aumentó la saciedad
(p=0,036) sin aumentar los síntomas gastrointestinales negativos como la
pesadez o la acidez. Por otra parte, no se observaron cambios en los niveles de
GLP-1 activos.

I) Kulkarni et al. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic

pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older
adults.

La metformina aumenta la salud y la esperanza de vida en sistemas modelo

reduciendo una amplia variedad de morbilidades relacionadas con la edad. Este
ensayo tiene como finalidad el estudio en humanos de las propiedades vistas
anteriormente de la metformina sobre la modulación de vías biológicas
relacionadas con el envejecimiento.

Para llevar a cabo el estudio se crea una cohorte de 14 pacientes (en torno a 70
años) con tolerancia a la glucosa alterada, los cuales fueron tratados de forma
aleatoria con metformina o placebo durante 6 semanas, seguidos de un periodo
de descanso de 2 semanas y de otro periodo de 6 semanas donde los grupos
recibieron el tratamiento opuesto. Tras la intervención se obtuvieron biopsias de
músculo esquelético y de tejido adiposo subcutáneo para el estudio de la
expresión génica de los diferentes tejidos.

La metformina influía en los genes y vías metabólicas y no metabólicas

específicas del tejido estudiado expresando genes de forma diferencial tanto en
el músculo esquelético como en el tejido adiposo. El tratamiento con
metformina redujo la glucosa plasmática en 2 horas y la secreción de insulina en
comparación con el placebo. En el músculo destaca la influencia sobre el
metabolismo del piruvato y la reparación del ADN, mientras que en el tejido
adiposo la metformina afecta principalmente al metabolismo de los ácidos

44
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

grasos, del colágeno y la remodelación de la matriz extracelular, lo cual podría

mejorar la desregulación asociada al envejecimiento del tejido adiposo.

Además, se apreciaron una serie de vías comunes sobrerrepresentadas en

ambos tejidos en respuesta a la metformina. Estas vías estaban relacionadas
con la regulación de mediadores inflamatorios, de la vía mTORC1 o el oncogen
MYC, todos ellos relacionados con la esperanza de vida y el envejecimiento.

8.5. SÍNTESIS DE LOS RESULTADOS

Una vez realizada la síntesis de los estudios individuales se procede a sintetizar

de forma conjunta los datos obtenidos con la finalidad de mostrar los resultados
con mayor claridad para así poder establecer una primera aproximación de cara
a la discusión y conclusiones finales.

Se han analizado de forma individual un total de 9 estudios con una

heterogeneidad entre ellos considerable, por lo que se ha decidido separarlos
por enfoque de acción de la metformina, ya que algunos de ellos investigaron
sobre campos de acción similares, de tal forma que sintetizaremos la evidencia
de los efectos de la metformina sobre músculo/hipertrofia, microbiota, riesgo
cardiovascular, trigliceridemia postprandial y envejecimiento.

En primer lugar, Walton et al.34 observaron que la combinación de metformina y

un programa de entrenamiento progresivo de resistencia en personas de edad
avanzada atenúa las adaptaciones musculares disminuyendo los cambios
porcentuales de masa magra y de masa muscular a nivel del muslo. El área
transversal y la densidad del muslo también se ven disminuidas. Además, la
composición de fibras musculares también se ve afectada con una disminución
en la cantidad de fibras tipo I anaerobias. No obstante, el uso de metformina en
estas situaciones no afecta a la ganancia de fuerza ni a la cantidad de
macrófagos ni células satélite. Además, el uso de este protocolo
(metformina+PRT) provoca una mayor activación de vías metabólicas AMPK y
una menor activación de vías metabólicas mTORC1. 34

En continuación a este estudio y con resultados similares, Kulkarni et al.35

estudiaron la expresión génica a nivel muscular mediante una intervención

45
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

similar a la del primer estudio, así pues, observaron como la metformina

atenuaba las adaptaciones fisiológicas a nivel génico del músculo al PRT. Por
otro lado, observaron como la metformina modulaba la expresión génica del
músculo reduciendo el número de genes diferenciales expresados entre
muestras en adultos jóvenes y ancianos de una forma mayor a la que lo hacía el
placebo mejorando principalmente el perfil lipídico del mismo mediante la
activación de vías de oxidación de ácidos grasos AMPK. 35

En segundo lugar, Mueller et al.36 propuso establecer la relación entre el

tratamiento con metformina y los cambios en la microbiota intestinal, de tal forma
que 12 meses de tratamiento con metformina evidencia cambios en el
microbioma, destacando un amento Escherichia coli y una disminución en
Intestinibacter Bartlettii de una forma dosis-dependiente. Además, se observa un
aumento de algunos ácidos grasos de cadena corta (SFCA) en especial de
acetato y butirato a los 6 meses los cuales están relacionados con una
disminución de la glucosa en ayunas, no obstante, es necesaria una mayor
investigación para dilucidar las causas y consecuencias de los mismos. 36

Por otra parte T. Bryrup et al.37 confirmaron los cambios inducidos por la
metformina en la microbiota intestinal observados en el anterior estudio, en este
caso con un seguimiento de 18 semanas volviendo a destacar el aumento en E.
Coli y la disminución de I. Bartlettii. Los efectos gastrointestinales adversos de la
intervención estuvieron relacionados con microbiotas basales previas al
tratamiento abundantes en determinados géneros bacterianos como son
Sutterella, Akkermansia y Allisonella, sin estar confirmada con certeza la relación
de causalidad entre ellos.37

En tercer lugar, a la hora de valorar efectos de la metformina sobre el riesgo

cardiovascular encontramos varios estudios con distintos enfoques. Por una
parte, Goldberg et al.38 estudiaron la relación entre la metformina, la diabetes y
el riesgo de enfermedad coronaria mediante la carga arterioesclerótica coronaria
(CAC) como parte de un programa de prevención de diabetes en sujetos con
tolerancia oral a la glucosa alterada comparándolo con placebo y con
modificaciones en el estilo de vida. Así pues, una intervención con metformina
(850mg dos veces al día) durante 3,2 años de media evidencia una disminución
del CAC reflejada a través de una disminución de los niveles de calcio de la

46
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

arteria coronaria en hombres, pero no en mujeres. Sin embargo, las

intervenciones en el estilo de vida tuvieron mayor impacto en la mejora de
algunos parámetros como dislipemia, hipertensión, síndrome metabólico y
niveles de PCR respecto a la intervención con metformina. 38 En otro estudio
dentro del mismo programa de prevención de la diabetes, Nathan et al.39
valoraron el efecto de la terapia con metformina (850mg dos veces al día) en las
complicaciones microvasculares (nefropatía, neuropatía y retinopatía) y en la
prevención de la diabetes. La incidencia de diabetes se ve disminuida con el
tratamiento con metformina pero en menor grado que con la intervención en el
estilo de vida; las complicaciones microvasculares no se vieron disminuidas
entre las personas que desarrollaron diabetes, no obstante, aquellas que no la
desarrollaron tuvieron una incidencia un 28% menor.39 En esta línea, Ono et al.40
estudiaron los posibles efectos cardioprotectores del tratamiento con metformina
en pacientes con T2DM y antecedentes de hipertensión sin IC en curso midiendo
posibles cambios sobre la masa del VI y la función diastólica. No se presenciaron
cambios significativos en el BNP, LVMI ni función diastólica del VI, pero sí que
se presenció una disminución en el IMC de los pacientes y en los niveles de LDL-
C así como una mejor preservación de la función renal (creatinina sérica y TFGe)
respecto a otros agentes hipoglucemiantes.40

En cuarto lugar, Sato et al.41 estudió la relación entre la administración de

metformina preprandial y la trigliceridemia postprandial así como la relación con
los efectos secundarios gastrointestinales observando que una administración
preprandial de metformina reduce los niveles de TG, glucosa e insulina así como
un aumento en la saciedad sin aumentar los efectos secundarios a nivel
gastrointestinal.41

En quinto y último lugar, A. S. Kulkarni et al.42 plantearon como objetivo el estudio

del uso de metformina y la regulación de vías metabólicas y no metabólicas
asociadas al envejecimiento, de tal forma que mediante biopsias de músculo
esquelético y de tejido adiposo subcutáneo se observó un aumento el
metabolismo del piruvato y la reparación del ADN así como un aumento en el
metabolismo de ácidos grasos, colágeno y remodelación de la matriz extracelular
respectivamente. Además, en ambos tejidos se apreciaron cambios en la
representación de vías no metabólicas relacionadas con la regulación del

47
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

envejecimiento, aunque sin dilucidar de forma clara la causalidad de las

mismas.42

9. DISCUSIÓN

Tras el análisis de los diferentes estudios seleccionados, hay evidencia de que

la metformina aporta beneficios en la salud más allá de su papel como
hipoglucemiante. El envejecimiento, la predisposición al desarrollo de la
diabetes, la obesidad, la propia diabetes y otros muchos factores predisponen a
los pacientes a sufrir un deterioro significativo de la salud con repercusiones
claras en la calidad de vida. Así pues, en esta revisión se reúnen diferentes
ámbitos de acción de la metformina diferentes al hipoglucemiante que pueden
implicar mejoras tanto a nivel de salud como de envejecimiento.

El tratamiento con metformina asociado a un programa de entrenamiento

progresivo de resistencia (PRT) en adultos sanos envejecidos atenúa algunas
de las adaptaciones musculares beneficiosas como el aumento del área y
densidad musculares, viéndose relacionado con la activación de las vías
AMPK/ACC provocada por metformina y en consecuencia con la inhibición de la
vía mTORC1, lo cual podría ser la explicación a este efecto atenuador a nivel
muscular.34 No obstante, esta activación de vías AMPK/ACC se ha visto
relacionada con mejoras del metabolismo lipídico muscular el cual se encuentra
desregulado con el envejecimiento. Además, se han visto interacciones de
conjuntos génicos regulados de forma diferencial por metformina + PRT que
promueven la regulación de vías metabólicas desreguladas en los pacientes de
edad avanzada respecto a modelos de pacientes jóvenes, lo cual sugiere un
posible efecto antienvejecimiento a nivel muscular.35

Por otra parte, a nivel de la microbiota intestinal se evidencian cambios en cuanto

a la composición bacteriana. En el año 2021, Mueller 35 mostró que en adultos
con sobrepeso u obesidad y antecedentes de tumores sólidos ya curados el
tratamiento a largo plazo con metformina afecta a la microbiota intestinal
aumentando E. Coli y disminuyendo I. Bartlettii además de aumentar la
producción de SCFA especialmente acetato, viéndose relacionado con una
disminución de la glucosa en ayunas. No obstante, el grupo sometido a un

48
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

programa de pérdida de peso también evidenció aumentos en el acetato con

mejoras de la glucosa en ayunas, por lo que sugiere que los efectos del
tratamiento con metformina puedan tener similitudes a los de la pérdida de peso
en los pacientes.35 Previamente, Bryrup36 en 2019 mostró que la metformina
afectaba de igual forma a la microbiota intestinal en adultos jóvenes sanos,
sugiriendo una posible relación entre el efecto terapéutico de la metformina y
dichos cambios en la microbiota independientemente de la disbiosis producida
por la diabetes ya que estos cambios se daban en sujetos sanos. Esta relación
entre el tratamiento con metformina y los cambios en la microbiota podría abrir
una ventana al tratamiento directo sobre especies bacterianas en pacientes con
T2DM.37

Siguiendo con otros posibles efectos beneficiosos, en el trabajo de Goldberg et

al.38 se evidenció que el tratamiento con metformina en hombres prediabéticos
reduce la carga arterioesclerótica coronaria, dicho efecto no se apreció en
mujeres. La razón de la diferencia entre el efecto de la metformina en hombres
y mujeres no está clara, pero puede deberse a varios factores como
interacciones hormonales, mujeres premenopáusicas con progresión más lenta
de ateroesclerosis o a una menor presencia de ateroesclerosis y calcio coronario
que los hombres, lo cual puede dificultar la identificación del efecto de la
metformina en este grupo.38 En este tipo de pacientes, Nathan et al.39 concluyó
que el uso de metformina también reduce hasta en un 18% la incidencia de
diabetes y con ello, las complicaciones microvasculares típicas (nefropatía,
neuropatía y retinopatía).39 Estos resultados sugieren un claro efecto positivo de
la metformina como terapia preventiva para la diabetes así como en la reducción
de posibles complicaciones vasculares.

El uso de metformina en pacientes con T2DM no afecta a la función diastólica ni

a la masa del VI, sin embargo, reduce de forma significativa los niveles de IMC
y de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), además de preservar la función
renal en comparación con otros agentes hipoglucemiantes. 40 Los pacientes con
T2DM e hipertensión arterial podrían ser buenos candidatos para el tratamiento
con metformina debido a la preservación de la función renal observada en el
estudio. Además, pacientes con niveles elevados de LDL-C también podrían

49
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

verse beneficiados de los efectos de la metformina en la prevención de

aterosclerosis.

En cuanto al timing de administración, Sato et al.41 vieron que la administración

de metformina preprandial vs postprandial reduce los niveles de TG y
proporciona un mayor control de la glucosa en sangre e insulina sérica
aumentando la saciedad y sin aumentar los efectos secundarios
gastrointestinales. La dislipidemia es un factor frecuente en pacientes con T2DM,
concretamente la hipertrigliceridemia postprandial está asociada a un mayor
riesgo de enfermedades cardiovasculares lo cual la metformina, y más
concretamente su administración preprandial, podría ser una posible medida
terapéutica a la hora de reducir estos niveles de TG sin agravar los posibles
efectos negativos a nivel gastrointestinal. Además, el aumento de la saciedad
provocado por su administración preprandial podría traer resultados beneficiosos
a la hora de conseguir una mayor supresión del apetito y por ende una posterior
pérdida de peso, por lo que un simple cambio en el momento de administración
del fármaco podría conllevar efectos beneficiosos extra para la salud además de
los ya conocidos en pacientes diabéticos.41

Por lo que respecta a la modulación de vías biológicas, la metformina puede

mejorar los trastornos metabólicos asociados a la edad en pacientes con la
tolerancia a la glucosa alterada. Además, tiene efectos específicos en la
expresión génica tanto del músculo como del tejido adiposo, regulando la
reparación del ADN en el músculo y los genes de colágeno y mitocondriales en
el tejido adiposo, todos ellos relacionados con sellos distintivos del
envejecimiento. Se ha podido apreciar como la metformina también altera vías
comunes previas a las anteriormente nombradas como la mTORC1 o vías
inflamatorias, las cuales están también relacionadas con el envejecimiento. No
obstante, son necesarios más estudios que muestren los mecanismos de la
metformina orientada al envejecimiento para entender de una forma más
completa su mecanismo de acción, además, los hallazgos de este estudio son
muy específicos de los tejidos estudiados, lo cual acota mucho la posible
42
extrapolación de los resultados.

Cabe mencionar la presencia de determinadas limitaciones a la hora de llevar a

cabo la revisión sistemática. El nivel de evidencia de las conclusiones

50
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

alcanzadas puede encontrarse sesgado en algunos casos por tamaños

muestrales pequeños, por lo que las muestras de estos podrían suponer
limitaciones y la potencia de los resultados verse disminuida. Algunos estudios
carecían de grupos de control secundarios que abarcaran un escenario más
amplio a la hora de sacar conclusiones, por lo que muchas veces no se podía
atribuir los resultados de la intervención únicamente a la metformina. Los efectos
secundarios gastrointestinales también supusieron una clara limitación en
algunos estudios, ya que un porcentaje de los pacientes tratados con metformina
no pudieron completar los ensayos. La falta de adherencia implicó una limitación
en los estudios que utilizaban modificaciones en el estilo de vida como
intervención. Además, en algunos casos los estudios se daban en grupos de
población muy específicos con un determinado IMC o con características muy
concretas, lo cual dificultada la extrapolación a la población fuera del estudio. En
cuanto al papel de la metformina como antienvejecimiento destaca como
limitación la ausencia de artículos enfocados al uso de esta como terapia
antiaging en humanos, contando únicamente con evidencias a nivel molecular o
en estudios con animales o insectos; además, los pocos artículos en humanos
de los que disponemos únicamente suponían una aproximación a los efectos
moleculares de la metformina sin llegar a comprender con exactitud la causalidad
de los mismos.

10. CONCLUSIONES

La metformina es un fármaco prometedor con varios beneficios aparte de su

claro papel como antidiabético. Pese al conocimiento de su potencial, hoy en día
seguimos sin comprender con exactitud la causalidad del resto de efectos que
provoca en el organismo, de tal forma que el conocimiento existente es todavía
bastante superficial. Así pues, tras haber analizado los estudios que se
adaptaban a nuestros criterios de elegibilidad prefijados podemos concluir varios
efectos positivos de la metformina en la salud:

- A nivel muscular atenúa las ganancias musculares en respuesta al

entrenamiento, no obstante, mejora el metabolismo lipídico a través de la
vía AMPK y reduce la expresión de genes diferenciales entre biopsias de

51
 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

músculo envejecido y joven, modulando de forma indirecta el

envejecimiento muscular.34-35
- Modula la microbiota intestinal independientemente de la disbiosis
producida por la diabetes sugiriendo una relación de causalidad entre su
mecanismo de acción y la composición de esta lo cual es de interés para
futuros estudios.36-37
- Disminuye el RCV mediante la disminución de la CAC, ayuda a la
prevención de la diabetes y por tanto de las complicaciones
microvasculares y disminuye los niveles de IMC y LDL-C sin afectar a la
tensión arterial ni a la masa del VI ni la función diastólica, lo que lo
convierte un buen fármaco en pacientes diabéticos hipertensos y
cardiópatas en fases compensadas de la enfermedad. 38-39-40
- Disminuye los niveles de TG postprandiales y mejora el control de los
niveles de insulina y glucosa en sangre mediante su administración
preprandial.41
- Favorece la expresión de genes relacionados con el antienvejecimiento a
nivel muscular y del tejido graso así como modular vías antiinflamatorias,
mTORC1 y AMPK.42

Es importante destacar que otras intervenciones conductuales como

modificaciones en el estilo de vida, programas de ejercicio o pérdida de peso han
mostrado ser más efectivas a la hora de mejorar algunos parámetros
relacionados con la salud como prevención de la diabetes, dislipemia o
hipertensión. No obstante, la metformina ha demostrado ser un fármaco muy a
tener en cuenta a la hora de mejorar dichos parámetros con diferentes enfoques
como un mayor control de triglicéridos, glucosa e insulina, una reducción del
riesgo cardiovascular, una mejora del metabolismo lipídico a nivel muscular o
incluso de ofrecer una ventana de estudio hacia la terapia antienvejecimiento,
que aunque tenga un presente poco evidenciado, tiene un futuro prometedor que
posiblemente pasa por dilucidar los biomarcadores o genes relevantes en este
proceso, para así diseñar futuros fármacos que actúen de forma específica sobre
los mismos consiguiendo un efecto más directo y, tal vez, más potente para
atacar el envejecimiento.

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 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

Los pacientes con enfermedades diabéticas y cardiovasculares a los que se les

receta metformina tienen mayores tasas de supervivencia30. De esta manera, los
posibles efectos positivos de la metformina en la longevidad podrían derivarse
de un adecuado control glucémico por parte de los pacientes, así como de sus
diversos efectos beneficiosos a nivel sistémico (vascular, muscular, metabólico,
etc.).

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 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

11. AGRADECIMIENTOS
En primer lugar, me gustaría mostrar mi agradecimiento a mi tutor, Juan Vicente
Sánchez, quien se ha preocupado por mi durante todo el proceso y me ha
brindado la oportunidad de debatir con él impresiones y puntos de vista acerca
de la temática del trabajo, aportándome puntos de vista que me servían como
guía para enfocar el trabajo.

Me gustaría agradecer también a mi familia, la cual de una forma indirecta me

ha apoyado durante todo el curso facilitándome mucho las cosas y haciéndome
esta época de mi vida mucho más fácil, siempre están ahí.

Por último y no menos importante, me gustaría agradecer también a mis amigos,

la familia que uno elige que me apoya incondicionalmente en cualquier momento
y que me ha dado fuerzas para seguir adelante en los momentos más
complicados, sin ellos nada de esto habría sido posible. A todos vosotros, solo
puedo deciros gracias por formar parte de mi vida y hacerme las cosas más
fáciles.

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 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

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 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
Xavier Cifuentes Batalla

41. Sato, D., Morino, K., Ogaku, S., Tsuji, A., Nishimura, K., Sekine, O., Ugi, S.,
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42. Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N.,
Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018).
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 Metformina: antidiabético y/o molécula antienvejecimiento
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13. ANEXOS
ANEXO 1. Declaración PRISMA 2020. Lista de ítems a incluir en una revisión
sistemática.

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ANEXO 2. Estudio de calidad de la evidencia SIGN.

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ANEXO 3. Tabla de detección de sesgos CASPe.

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