CAPÍTULO 1 - Hematopoyesis

Universidad
Nacional Autonoma de Mexico UNAM
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Hematología. La sangre y sus enfermedades, 4e
CAPÍTULO 1: Hematopoyesis
José Carlos Jaime Pérez
Origen y desarrollo de la hematopoyesis en el ser humano
La sangre de los mamíferos, entre ellos el ser humano, contiene diferentes tipos de células que resultan esenciales para garantizar la supervivencia en
un medio adverso. Entre éstas se incluyen los eritrocitos, que transportan oxígeno; las plaquetas, que regulan la coagulación sanguínea, y los
granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos, que resultan indispensables al igual que los monocitos para establecer los mecanismos de defensa
contra bacterias, virus, hongos y parásitos.
Por su parte, la inmunidad mediada por células requiere la presencia en número y función normal de los linfocitos T, las células citolíticas naturales
(NK, natural killer) y las células dendríticas, todas las cuales funcionan como células presentadoras de antígenos, además de participar en la
inmunidad celular. Asimismo, se identifican los linfocitos B, que son las células productoras de anticuerpos para la respuesta inmune humoral.
La progresión ordenada de la ontogenia de estas distintas células de la médula ósea se encuentra bajo el control de una considerable variedad de
factores celulares y humorales, los cuales deben responder con rapidez a las demandas de la homeostasia en el organismo. Para cumplir estas
demandas es necesario que exista una adecuada hematopoyesis, que puede subdividirse en dos sistemas: el sistema embriónico (primitivo) y el
sistema definitivo (adulto o maduro). Es posible también reconocer conceptualmente tres periodos de la hematopoyesis: el mesoblástico, el hepático
y el mieloide, según sea el sitio donde ésta predomine.
Durante la primera fase, o de hematopoyesis primitiva, circulan en el feto eritroblastos nucleados originados en el saco de Yolk (fig. 11); estos
eritroblastos suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos en desarrollo.
Figura 11.
Hematopoyesis en el embrión, desarrollo de los hemangioblastos en el saco de Yolk.
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CAPÍTULO 1: Hematopoyesis, José Carlos Jaime Pérez Page 1 / 8
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Conforme va progresando la embriogénesis, este proceso primitivo se sustituye por la hematopoyesis definitiva, la cual depende de la actividad de las
células hematopoyéticas pluripotenciales denominadas células tallo, madre o progenitoras, caracterizadas por poseer la capacidad de
eritroblastos suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos en desarrollo.
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Figura 11.
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Hematopoyesis en el embrión, desarrollo de los hemangioblastos en el saco de Yolk.
Conforme va progresando la embriogénesis, este proceso primitivo se sustituye por la hematopoyesis definitiva, la cual depende de la actividad de las
células hematopoyéticas pluripotenciales denominadas células tallo, madre o progenitoras, caracterizadas por poseer la capacidad de
autorrenovación y son además capaces de regenerar la hematopoyesis trilineal en la médula ósea de individuos sometidos a mieloablación. Dichas
células pueden dar lugar al dividirse a dos poblaciones, la primera idéntica a sí misma y la segunda de células hematoprogenitoras mieloides, cuya
progenie evoluciona hacia un linaje específico, sea eritroide, mieloide o linfoide.
Todas las células sanguíneas se derivan del tejido conectivo embrionario, el mesénquima. En la especie humana, el embrión contiene cuando menos
dos fuentes de células hematopoyéticas distintas, constituidas por linajes celulares separados. Una de ellas se localiza en el saco de Yolk, en el cual las
células tallo se generan después de pasar por las fases de gástrula y formación del mesodermo (fig. 11). Los glóbulos rojos primitivos
morfológicamente reconocibles se originan primero aquí a partir de los hemangioblastos, los cuales son precursores mesodérmicos de los tejidos
hematopoyético y endotelial. Estos eritroblastos expresan los genes de la globina embrionaria, en contraste con los genes de la globina de la
hematopoyesis madura, que sólo se expresan en los eritrocitos sin núcleo.
Aunque la formación de sangre puede detectarse hacia el día 14 de la gestación, es hasta la tercera o cuarta semana que focos aislados de
eritropoyesis pueden observarse en el tejido mesoblástico extraembrionario del saco de Yolk. Las células en la periferia de estos islotes dan origen a
las paredes de los primeros vasos sanguíneos, mientras que las del centro se convierten en las más primitivas células sanguíneas, los
hematocitoblastos (fig. 12).
Figura 12.
Progresión de la hematopoyesis embrionaria con formación de vasos sanguíneos y aparición de hematocitoblastos.
hematocitoblastos (fig. 12).
Figura 12.
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Progresión de la hematopoyesis embrionaria con formación de vasos sanguíneos y aparición de hematocitoblastos.
En el saco de Yolk, la hematopoyesis está dirigida hacia la línea eritroide, sin producción de células progenitoras hematopoyéticas adultas. Esta
eritropoyesis primitiva y megaloblástica puede observarse durante la cuarta o la quinta semana de gestación y de ella se originan células eritroides
nucleadas; asimismo, de modo gradual, da paso a la eritropoyesis definitiva, de glóbulos rojos pequeños, que inicia hacia la sexta semana, y se
observa la circulación de eritrocitos sin núcleo durante la octava semana posterior a la concepción. Alrededor de la décima semana de desarrollo, la
eritropoyesis normoblástica madura produce más del 90% de los glóbulos rojos circulantes y es ya esencialmente extravascular.
Más tarde tiene lugar la generación autónoma de células hematopoyéticas progenitoras de mayor complejidad y evolución hacia un linaje, incluidas
las líneas linfoide, eritroide y granulocítica, así como las células tallo o progenitoras hematopoyéticas adultas. La generación de estas células se lleva a
cabo en la esplacnopleura paraaórtica y en la región del mesonefros aortogonadal (fig. 13). Ambos sitios pueden tener participaciones diferentes,
pero complementarias, en el desarrollo del sistema hematopoyético en rápida expansión.
Figura 13.
Maduración de las células hematopoyéticas con diferenciación linfoide, mieloide y granulocítica en el mesonefros aortogonadal (MAG).
Entre la quinta y la sexta semanas de gestación inicia la hematopoyesis en el hígado, el cual aumenta de tamaño hasta la décima semana. En
apariencia, este desplazamiento de la formación de la sangre desde el saco de Yolk ocurre por migración hematógena de células progenitoras
pluripotenciales, aunque también existe evidencia de que éstas no se derivan del saco de Yolk, sino de la región mesonéfrica aortogonadal. El hígado
pero complementarias, en el desarrollo del sistema hematopoyético en rápida expansión.
Figura 13.
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Maduración de las células hematopoyéticas con diferenciación linfoide, mieloide y granulocítica en el mesonefros aortogonadal (MAG).
Entre la quinta y la sexta semanas de gestación inicia la hematopoyesis en el hígado, el cual aumenta de tamaño hasta la décima semana. En
apariencia, este desplazamiento de la formación de la sangre desde el saco de Yolk ocurre por migración hematógena de células progenitoras
pluripotenciales, aunque también existe evidencia de que éstas no se derivan del saco de Yolk, sino de la región mesonéfrica aortogonadal. El hígado
es el principal órgano hematopoyético entre el tercer y el sexto meses de la vida fetal, y esta formación continúa hasta la primera semana de vida
extrauterina, lo que sucede también en el bazo.
Entre el tercero y el cuarto meses de la gestación dejan de producirse hemoglobinas fetales (Gowers I y II y Portland), y predomina la producción de
hemoglobina fetal. La hematopoyesis hasta esta etapa es principalmente eritroide.
Entre las semanas octava y novena del desarrollo fetal la hematopoyesis se localiza en la médula ósea y casi al mismo tiempo aparecen las de las series
mieloide, eritroide, megacariocítica, histiocítica y la de los macrófagos. El periodo mieloide de la hematopoyesis comienza durante el cuarto a quinto
meses de gestación y de manera cuantitativa se torna más importante durante el sexto mes, con la celularidad de la médula ósea que alcanza su punto
máximo durante la semana 30 de la concepción. Al inicio del tercer trimestre de gestación, la médula ósea ya se encuentra ocupada por las células que
caracterizan a la vida extrauterina y se transforma para entonces en el órgano hematopoyético más importante.
Es esencial tener en mente que el pleno desarrollo de la hematopoyesis madura requiere la correcta expresión de una gran variedad de genes, entre
ellos los de los factores de transcripción, receptores para factores de crecimiento, moléculas de adhesión, y otros genes que conducen a la
adquisición del fenotipo de célula progenitora, el cual se identifica in vitro por citometría de flujo por la presencia de la glucoproteína de membrana
CD34 y el marcador hematopoyético específico CD45, que establecen el fenotipo CD34+, CD45+ en las células mononucleares.
Conviene mencionar que en esta etapa de la vida intrauterina cualquier estímulo que incremente la hematopoyesis produce una mayor actividad
extramedular en el hígado y el bazo, lo que se traduce en el crecimiento de dichos órganos, la denominada hepatoesplenomegalia. Esto es en
particular notable en los casos en que ocurre la eritroblastosis fetal, o enfermedad hemolítica del recién nacido, casi siempre debida a la destrucción
inmune de eritrocitos fetales que poseen algún antígeno paterno ausente en los glóbulos rojos de la madre (por lo general, este antígeno pertenece al
sistema Rh).
Con respecto a los diferentes valores de las células sanguíneas, tanto las precursoras en la médula ósea como las de la sangre periférica, es
importante mencionar que la celularidad de la médula ósea en la infancia es muy variable, según sea la etapa del desarrollo en que se observa, por lo
que resulta necesario consultar los valores publicados de acuerdo con el grupo de edad cuando se requieren datos más específicos.
La biometría hemática (BH) del recién nacido normal en sangre de cordón umbilical muestra una concentración de hemoglobina (Hb) de 15.3 ± 3 g/100
ml, con un volumen globular medio (VGM) de 112 ± 6 fl; a partir del nacimiento se observa una disminución progresiva de esta cifra hasta alcanzar un
valor aproximado de 11.5 g/100 ml al cuarto mes de vida. Esta notable disminución se conoce como la “anemia fisiológica del lactante”. Tal cifra
inmune de eritrocitos fetales que poseen algún antígeno paterno ausente en los glóbulos rojos de la madre (por lo general, este antígeno pertenece al
sistema Rh).
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Con respecto a los diferentes valores de las células sanguíneas, tanto las precursoras en la médula ósea como las de la sangre periférica, es
importante mencionar que la celularidad de la médula ósea en la infancia es muy variable, según sea la etapa del desarrollo en que se observa, por lo
que resulta necesario consultar los valores publicados de acuerdo con el grupo de edad cuando se requieren datos más específicos.
La biometría hemática (BH) del recién nacido normal en sangre de cordón umbilical muestra una concentración de hemoglobina (Hb) de 15.3 ± 3 g/100
ml, con un volumen globular medio (VGM) de 112 ± 6 fl; a partir del nacimiento se observa una disminución progresiva de esta cifra hasta alcanzar un
valor aproximado de 11.5 g/100 ml al cuarto mes de vida. Esta notable disminución se conoce como la “anemia fisiológica del lactante”. Tal cifra
permanece estable hasta los cuatro años de edad, periodo en el que se produce un discreto aumento de la Hb en ambos sexos. Para el inicio de la
pubertad, alrededor de los 12 años, la concentración de Hb alcanza los 14 g/100 ml y es ligeramente más alta en los varones debido a los efectos de la
testosterona.
Al nacimiento, la serie blanca muestra un número elevado de glóbulos blancos (leucocitosis), de unos 18 000 ± 8 000 leucocitos por microlitro (μl), con
predominio de los neutrófilos; a los tres meses de edad el recuento leucocitario normal es de 12 000 ± 6 000/μl, conformado sobre todo por linfocitos
en 60% y neutrófilos en 35%.
Para llevarse a cabo de forma normal, la hematopoyesis requiere de nutrientes esenciales, incluidos diversas proteínas, vitaminas como el ácido
fólico, y minerales como el hierro. Se necesita la mayor parte de las hormonas para la eritropoyesis, sobre todo la eritropoyetina, que se produce en el
riñón, y la testosterona, lo que explica que los varones posean una mayor masa de eritrocitos que las mujeres; también se necesita la presencia de las
hormonas tiroideas. Los pacientes con insuficiencia renal o endocrina, como sucede en el hipotiroidismo o la insuficiencia suprarrenal, desarrollan
anemia.
En el adulto sano, la médula ósea produce cada día 2.5 billones de eritrocitos, 2.5 billones de plaquetas y un billón de granulocitos por kilogramo de
peso. Esta tasa puede variar de acuerdo con las necesidades, desde casi cero hasta varias veces lo normal.
Regulación de la hematopoyesis
En el cuadro 11 se pueden observar las proteínas reguladoras de la hematopoyesis que desempeñan una función preponderante en líneas
específicas o de manera más general. Las células que constituyen el microambiente de la médula ósea, como los macrófagos, las células endoteliales y
las células fibroblastoides reticulares, son las encargadas de producir SF, GCSF, GMCSF e IL6.
Cuadro 11.
Mediadores proteicos de la hematopoyesis
Eritrocitos Eritropoyetina, IL3, xGCSF, SF
Plaquetas Trombopoyetina, GMCSF, IL3, 6, 11, SF
Granulocitos GCSF y GMCSF, IL3, SF, GMCSF
Monocitos MCSF y GMCSF
Linfocitos IL3, 5, y GMCSF
IL, interleucina; GCSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; SF, factor de Steel; GMCSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; M
CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos.
La proteína estimulante de la hematopoyesis más conocida es la eritropoyetina, la cual se produce en el riñón y, tal vez en pequeña cantidad, en el
hígado. Esta hormona estimula la eritropoyesis de manera selectiva. Los pacientes con insuficiencia renal experimentan disminución de la
eritropoyetina y anemia, mientras que la administración de eritropoyetina corrige en gran medida la anemia de los nefrópatas. La eritropoyetina y
otros factores de crecimiento hematopoyéticos se han producido en grandes cantidades gracias a la ingeniería genética, por medio de las técnicas de
recombinación. En la práctica clínica, la eritropoyetina constituye un recurso terapéutico muy poderoso para modular, aumentar o estimular la
hematopoyesis.
Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (GCSF) o granulocitos y macrófagos (GMCSF) son capaces de aumentar la producción de
granulocitos y monocitos; además, pueden incrementar la cantidad de células madre y favorecen su circulación en la sangre periférica. Debido a esto
es que se utilizan en el tratamiento de los pacientes con neutropenia primaria y la agranulocitosis secundaria a fármacos, así como durante el periodo
de aplasia que sigue a la quimioterapia, lo cual permite incrementar las dosis de los fármacos utilizados y por lo tanto destruir de modo más eficaz a
hígado. Esta hormona estimula la eritropoyesis de manera selectiva. Los pacientes con insuficiencia renal experimentan disminución de la
eritropoyetina y anemia, mientras que la administración de eritropoyetina corrige en gran medida la anemia de los nefrópatas. La eritropoyetina y
otros factores de crecimiento hematopoyéticos se han producido en grandes cantidades gracias a la ingeniería genética, por medio de las técnicas de
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recombinación. En la práctica clínica, la eritropoyetina constituye un recurso terapéutico muy poderoso para modular, aumentar o estimular la
hematopoyesis.
Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (GCSF) o granulocitos y macrófagos (GMCSF) son capaces de aumentar la producción de
granulocitos y monocitos; además, pueden incrementar la cantidad de células madre y favorecen su circulación en la sangre periférica. Debido a esto
es que se utilizan en el tratamiento de los pacientes con neutropenia primaria y la agranulocitosis secundaria a fármacos, así como durante el periodo
de aplasia que sigue a la quimioterapia, lo cual permite incrementar las dosis de los fármacos utilizados y por lo tanto destruir de modo más eficaz a
las células neoplásicas, sin aumentar la duración de la neutropenia resultante, lo que reduce la incidencia de la septicemia.
Maduración de las células en la médula ósea
En la médula ósea normal se encuentran todas las células de la sangre, maduras e inmaduras. En la sangre periférica se identifican casi siempre
células maduras y, en determinadas circunstancias, que pueden ser fisiológicas o patológicas, se observan células inmaduras. Las células
progenitoras pluripotenciales de la médula ósea se autorreplican lentamente, y de forma ocasional se diferencian a un estadio de compromiso
linfoide o mieloide. El primer estadio de compromiso mieloide produce una célula progenitora capaz de autorrenovarse y también de diferenciarse
hacia todos los progenitores de las células sanguíneas, con la excepción de las linfoides. Esta célula se conoce como la célula madre mieloide, que se
autorreplica y evoluciona a un estado de célula progenitora hacia la eritropoyesis, granulopoyesis, megacariocitopoyesis y fagocitopoyesis (figura 1
4).
Figura 14.
Esquema simplificado de la hematopoyesis en el humano.
La célula progenitora pluripotencial se caracteriza por ser capaz de dividirse sin diferenciarse, de tal manera que se perpetúa una capacidad
denominada “autorrenovación”. Tal propiedad le confiere a esta célula (que se encuentra también en la sangre del cordón umbilical y en pequeña
cantidad en la sangre periférica) la capacidad de repoblar la médula ósea en los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea.
El megacariocito es la célula más grande de la médula ósea y de su citoplasma maduro se desprenden las plaquetas. La progresión de las células de las
diferentes líneas celulares de la médula puede verse en el cuadro 12.
Cuadro 12.
Secuencia de maduración de las líneas celulares en la médula ósea
1. Línea eritroide:
Proeritroblasto → eritroblasto basófilo → eritroblasto policromático → eritroblasto ortocromático → reticulocito → eritrocito
2. Línea granulocítica:
Mieloblasto→ promielocito → mielocito→ metamielocito → banda → segmentado neutrófilo, eosinófilo y basófilo
3. Linaje linfoide:
Linfoblasto → prolinfocito B, T, NK → linfocito B, T, NK
4. Línea monocítica:
denominada “autorrenovación”. Tal propiedad le confiere a esta célula (que se encuentra también en la sangre del cordón umbilical y en pequeña
cantidad en la sangre periférica) la capacidad de repoblar la médula ósea en los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea.
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El megacariocito es la célula más grande de la médula ósea y de su citoplasma maduro se desprenden las plaquetas. La progresión de las células de las
diferentes líneas celulares de la médula puede verse en el cuadro 12.
Cuadro 12.
Secuencia de maduración de las líneas celulares en la médula ósea
1. Línea eritroide:
Proeritroblasto → eritroblasto basófilo → eritroblasto policromático → eritroblasto ortocromático → reticulocito → eritrocito
2. Línea granulocítica:
Mieloblasto→ promielocito → mielocito→ metamielocito → banda → segmentado neutrófilo, eosinófilo y basófilo
3. Linaje linfoide:
Linfoblasto → prolinfocito B, T, NK → linfocito B, T, NK
4. Línea monocítica:
Monoblasto → promonocito → monocito
5. Línea megacariocítica:
Megacarioblasto→ promegacariocito → megacariocito granular → megacariocito maduro → plaquetas
Las células maduras que normalmente circulan son los reticulocitos y eritrocitos; granulocitos en banda y segmentados, neutrófilos, eosinófilos,
basófilos; monocitos, linfocitos y plaquetas. Cuando la producción de un tipo de células aumenta por razones fisiológicas o patológicas, es posible
que se observen células inmaduras en circulación; por ejemplo, en un paciente con anemia hemolítica se observa un aumento del porcentaje de
reticulocitos y se pueden identificar eritroblastos ortocromáticos en la sangre periférica; en un paciente con septicemia bacteriana es posible
reconocer el aumento de bandas y segmentados y, si el proceso infeccioso es suficientemente grave, se pueden también encontrar en la circulación
algunos metamielocitos e incluso mielocitos.
La célula madre hematopoyética es capaz de restablecer la hematopoyesis trilineal en un individuo que ha sufrido mieloablación por quimioterapia,
irradiación, exposición a tóxicos o de manera constitucional o idiopática; también se observa en aquellos que han recibido un trasplante autólogo o
alogénico de hematoprogenitores y habitualmente dicha célula circula en números pequeños en la sangre periférica. Esta cifra se incrementa bajo
diferentes estímulos, por ejemplo, después de la aplicación de quimioterapia o del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), cuya
administración al mismo paciente o un donador histocompatible hace posible un autotrasplante, en el primer caso, o un trasplante alogénico (de un
individuo diferente) en el segundo; para ello se utilizan concentrados de células mononucleares de la sangre periférica, que contienen cantidades
suficientes de células hematopoyéticas pluripotenciales, recolectadas con un procesador celular (máquina de hemoféresis) después de la
estimulación del donador con GCSF recombinan
Bibliografía
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