METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

En los mamíferos, existen diferentes vías metabólicas en las células que

descomponen las moléculas de combustible para transferir su energía a
compuestos de alta energía como la adenosina-trifosfato (ATP), la guanosina
trifosfato (GTP), dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (NADH2),
dinucleótido de flavina adenina reducido (FADH2) y nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato reducido (NADPH2). Este proceso se denomina
respiración celular. En el metabolismo de los hidratos de carbono, la
descomposición comienza con la digestión de los alimentos en el tracto
gastrointestinal y es seguida por la absorción de los componentes de los
carbohidratos por parte de los enterocitos en forma de monosacáridos. Los
monosacáridos se transfieren a las células para la respiración aeróbica y
anaeróbica a través de la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la pentosa
(FOSFATO) para ser utilizados en el estado de inanición. En el estado normal,
las células del músculo esquelético y las células del hígado almacenan
monosacáridos en forma de glucógeno. En el estado de obesidad, la glucosa
extra se convierte en triglicéridos a través de la lipogénesis y se almacena en
las gotas de lípidos de los adipocitos. En el estado de lipotoxicidad las gotas
de lípidos de otros tejidos, como el hígado, el músculo esquelético y las
células beta del páncreas, también acumulan triacilglicerol. Este evento es el
eje de la patogénesis de la desregulación metabólica en la resistencia a la
insulina, el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2. En este trabajo se
presenta un resumen del metabolismo de los carbohidratos.
En este artículo se presenta un resumen del metabolismo de los carbohidratos
de forma que los investigadores puedan seguir fácilmente los procesos
bioquímicos.
El estudio de la bioquímica es siempre uno de los temas más complicados
entre los estudiantes de medicina y biología a pesar de ser una de las
asignaturas principales durante sus estudios. Además, parece que hay una
escasez de trabajos sobre bioquímica pura para que los estudiantes de biología
los utilicen como referencia en sus trabajos.
En este trabajo se resumen los principales temas y definiciones de las vías de
los hidratos de carbono y se muestran las figuras relacionadas en una forma de
facilitar el estudio de este tema y su vinculación con otras vías.
Los temas que se investigan aquí se enumeran a continuación:
1. La digestión de los carbohidratos (en el intestino)
2. El metabolismo de la fructosa (en el hígado)
3. Metabolismo de la galactosa (en el hígado)
4. Oxidación de la glucosa mediante la glucólisis (en el citoplasma), la
reacción de descarboxilación oxidativa (en las mitocondrias), ciclo del ácido
cítrico (en la mitocondria) y la cadena de transporte de electrones (ETC) (en la
membrana mitocondrial interna (IMM))
5. La glucogénesis (en el hígado y el músculo esquelético)
6. La glucogenolisis (en el hígado, el músculo esquelético y el riñón)
7. La vía de la pentosa fosfato (en el hígado, el tejido adiposo, el cortex,
testículos, glándulas lácteas, células fagocitarias y glóbulos rojos (RBC))
8. Gluconeogénesis (en el hígado, riñón, cerebro, testículos y eritrocitos)
citos)
DESCRIPCIONES DE LAS FIGURAS
En este documento, las figuras bioquímicas se muestran en un nuevo estilo
para facilitar el estudio y el seguimiento de las vías.
Los sustratos y productos se presentan en marrón, las enzimas en azul, el
número de carbonos en cada molécula en rojo, los sustratos en el lado
izquierdo y los productos en el lado derecho. S son los estimuladores de las
enzimas e I son los inhibidores de las enzimas. Las flechas rojas representan
los efectos de los agentes. Para la interpretación de las referencias al color en
las figuras, se remite al lector a la versión web de este artículo.
La figura del resumen gráfico presenta la asociación entre las vías.
La información general de las vías incluye fórmulas, abreviaturas y un
y un resumen de las reacciones bioquímicas en el metabolismo de los
carbohidratos se muestran en las figuras 1, 2 y 3 y en la tabla 1.
LA DIGESTIÓN DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
Los hidratos de carbono más importantes de la dieta están compuestos por
hexosas como la sacarosa (azúcar de mesa), la lactosa (azúcar de la leche),
galactosa (derivada de productos fermentados) y maltosa (derivada de la
hidrólisis del almidón) y también pentosas como la xilosa y la arabinosa (de
las frutas). La digestión de los alimentos comienza en la boca a través de la
secreción de alfa-amilasa salival (o ptialina) que hidroliza el enlace alfa-1,4
(α-1,4) del almidón (o amilo) y lo convierte en maltosa. La siguiente enzima
es la amilasa pancreática (o amilopina) en el intestino delgado que digiere el
60% de los almidones. Las enzimas del epitelio intestinal degradan los
hidratos de carbono de 6 carbonos (6C-) [3-5]. Estas enzimas son la lactasa
para la degradación de la lactosa en glucosa y galactosa, sucrasa para la
degradación de la sacarosa en sus componentes (glucosa y fructosa) [6] y la
maltasa para la degradación de la maltosa a dos moléculas de glucosa. Los
carbohidratos 5C, como la xilulosa arabinosa, ribosa y ribulosa se difunden
fácilmente en las células intestinales absortivas y no necesitan ser degradados.
La absorción de los carbohidratos 6C desde el epitelio intestinal ocurre de dos
maneras: sistemas de transporte pasivo y activo. En la forma de difusión
pasiva, la fosforilación del carbohidrato (por ejemplo, la glucosa o galactosa)
en las células intestinales conduce a su transferencia facilitada a la circulación.
La glucosa-6-fosfato (G6P) y la galactosa-6-fosfato (Gal6P) se desfosforilan y
entran en el hígado.
En la forma de difusión activa, los hidratos de carbono utilizan una proteína
portadora móvil acoplada a la bomba de sodio/potasio (Na+/K+) y contra el
gradiente junto con el ion Na+ entran en los enterocitos [7].
Por lo tanto, la bomba de Na+/K+ que utiliza el ATP como fuente de energía
cambia 3 iones de Na+ por 3 iones de K+ [7].
La galactosa y la fructosa se convierten en glucosa en el hígado. La glucosa se
utiliza en diferentes vías metabólicas para:
(i) la estabilidad del azúcar en sangre en el estado de hipoglucemia
(ii) el suministro de energía de los tejidos periféricos
(iii) el almacenamiento de energía en el hígado y en el músculo esquelético
en forma de glucógeno para ser utilizado en el ejercicio [8,9]
(iv) almacenamiento de energía en el tejido adiposo tras su conversión en
triglicéridos (TG, TAG, triacilglicerol o triacilglicéridos) [10] en caso
de exceso de glucosa
(v) la estabilidad de la temperatura corporal [11,12].

EL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
La glucosa es la principal fuente de energía de las células; sin embargo, con
un alto consumo de sacarosa (compuesta de glucosa y fructosa) las células
pueden utilizar también la fructosa. En los músculos, el tejido adiposo y el
riñón que contienen hexocinasa (HK), la fructosa se fosforila para convertirse
en fructosa-6-fósfato (F6P) para utilizarla directamente en la vía de la
glucólisis. Sin embargo, en el hígado, que contiene glucoquinasa (GK) la
fructosa debe convertirse primero en glucosa para su consumo en la vía de la
glucólisis. Por lo tanto, la fructosa primero se fosforila y se divide en dos
productos intermedios de la glicólisis de 3 carbonos: gliceraldehído y el
fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Estos intermediarios fácilmente se
convierten entre sí. A continuación, el gliceraldehído se fosforila para
convertirse en gliceraldehído-3-fosfato (GA3P) y se une de nuevo a la DHAD
para formar el producto doblemente fosforilado, la fructosa-1,6-bisfosfato
(F1,6BP). La desfosforilación del F1,6BP por la fosfatasa produce el F6P. El
F6P se utiliza como sustrato de la vía de la glucólisis o se convierte en G6P
mediante la isomerasa. El G6P se utiliza de dos maneras. O bien pierde su
fosfato con la actividad de la glucosa-6-fosfatasa (G6P) y se convierte en
glucosa para entrar en la circulación o mediante la utilización de la mutasa se
convierte en glucosa-1-fosfato (G1P) (sustrato de la vía de síntesis del
glucógeno). La G6P sólo existe en el hígado y los riñones y no en las células
musculares (Figs. 4 y 5).
EL METABOLISMO DE LA GALACTOSA
La galactosa entra en el organismo tras el consumo de leche. La leche o
lactosa se compone de galactosa y glucosa. La lactosa se convierte en sus
componentes con la actividad de la lactasa en el borde en cepillo del intestino
delgado. La galactosa entra en el torrente sanguíneo tras la absorción de los
enterocitos y entra en el hígado a través de la vena porta para ser metabolizada
y convertida en glucosa para su consumo como energía.
La glucosa y la galactosa son los azúcares cuyas formas activas son
transferidas por las coenzimas del difosfato de uridina (UDP) en forma de
uridina difosfato de uridina-glucosa (UDPG) y UDP-galactosa (UDPGal). La
galactosa comienza a partir de la fosforilación y conversión de la galactosa en
galactosa-1-fosfato (Gal1P). Posteriormente, la galactosa-1-fosfato
uridililtransferasa (GALT) y su coenzima UDPG, intercambian la galactosa de
Gal1P con glucosa para formar G1P y como resultado UDPGal es liberado. El
UDPGal puede convertirse en UDPG con la actividad UDP-galactosa-4-
epimerasa (Figs. 4 y 5).
OXIDACIÓN DE LA GLUCOSA
Existen dos vías no oxidativas y oxidativas que oxidan la glucosa para
preparar la fuente de energía de las células. La descarboxilación oxidativa es
la reacción de enlace entre estas dos vías.
Vía no oxidativa (glucólisis)
Se trata de una respiración anaeróbica o de una fermentación del ácido
pirúvico (piruvato) que tiene lugar en el citoplasma de la célula en ausencia de
oxígeno.
En la glucólisis, la oxidación parcial de la glucosa produce ácido pirúvico
(Fig. 6). En estados anaeróbicos (ejercicio intenso o células sin mitocondrias),
el piruvato se convierte en lactato a través de una reacción bilateral catalizada
por la lactato deshidrogenasa (LDH) y el consumo de una molécula de
NADH2 (Fig. 3/12). El lactato se transfiere al hígado para la gluconeogénesis
y la producción de glucosa para ser utilizado de nuevo en la vía de la
glucólisis (ciclo de Cori) (Fig. 7).
Descarboxilación del piruvato (reacción de descarboxilación oxidativa)
Esta reacción es el enlace entre la glucólisis y el ciclo de Krebs y es catalizada
por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) (Fig. 8).
En este proceso, dos ácidos pirúvicos de la vía de la glucólisis se consumen
para producir dos moléculas de acetil coenzima A (acetil-CoA) y 2 NADH2.
El NADH2 se consume en la reacción de fosforilación oxidativa (OXPHOS).
El acetil-CoA se utiliza en el ciclo de Krebs (Fig. 9) y la reacción de
OXPHOS en las mitocondrias para la oxidación completa de la glucosa o se
convierte en citrato. El citrato se exporta al citosol para la biosíntesis de ácidos
grasos (AF) e isoprenoides.
La PDC está compuesta por múltiples copias de 3 enzimas distintas, a saber
piruvato deshidrogenasa (PDH), dihidrolipoamida S-acetiltransferasa (DLAT)
y dihidrolipoamida deshidrogenasa (DLD) y 5 coenzimas, coenzima A (CoA o
CoASH), NAD+, FAD+, ácido lipoico y pirofosfato de tiamina (TPP). El
TPP, el ácido lipoico y el FAD+ están fuertemente unidos las enzimas del
complejo y la CoA y el NAD+ son los portadores de los productos de la CDP.

Vía oxidativa (ciclo de Krebs y reacción OXPHOS (cadena de transporte

de electrones)
Es una respiración aeróbica que ocurre en las mitocondrias en presencia de
oxígeno. En el ciclo de Krebs, dos piruvatos de la glucólisis se degradan para
liberar su energía en forma de 2 GTP y reducen la formación de moléculas de
alta energía (6 NADH2 y 2 FADH2).
El NADH2 y el FADH2 se consumen en el proceso de la cadena respiratoria
de la mitocondria (reacción OXPHOS). Estas coenzimas reducidas (NADH2 y
FADH2) liberan su hidrógeno (protón), que al final del proceso se combina
con el átomo de oxígeno para producir agua. El electrón del hidrógeno tiene
un alto potencial de energía de transferencia que gradualmente se transfiere al
oxígeno a través de una serie de enzimas (complejos I a IV). En cada paso se
libera una pequeña cantidad de su energía y el nivel de su energía desciende a
un estado energético inferior. Enzimas del sistema de transporte de electrones
utilizan la energía liberada de la oxidación de NADH2 y FADH2 para
bombear protones a través de la IMM hacia el espacio intermembrana (IMS).
Esto genera un gradiente de protones a través de la IMM. El movimiento
inverso de protones hacia la matriz mitocondrial a través de la IMM libera
energía, que se utiliza para la creación de ATP (figura gráfica abstracta). Por
lo tanto, los potenciales de reducción de NADH2 y FADH2 se convierten en
energía química en forma de de ATP. La energía que se libera de la reacción
OXPHOS de NADH2 es igual a 3 ATP y la energía del FADH2 es igual a 2
ATP.
Como resultado, los productos finales de la oxidación completa de la glucosa
son dos productos de desecho (CO2 y H2O) y energía (Fig. 3/1). El succinato
también es oxidado por la cadena de transporte de electrones, pero se
introduce en la vía en un punto diferente. En conclusión, durante la oxidación
de la glucosa la mayor parte del ATP, que se produce a través de la respiración
celular aeróbica, se hace por OXPHOS a través de una serie de complejos
procesos de transferencia de electrones. El metabolismo aeróbico es 19 veces
más eficiente que el anaeróbico.
GLUCOLISIS (VÍA DE EMBDEN-MEYERHOF-PARNAS)
La degradación de la glucosa para liberar su energía para la vía anabólica
comienza en la glucólisis y continúa en el ciclo de Krebs o del ácido
tricarboxílico (TCA) en las mitocondrias. La glucólisis es una reacción
citoplasmática para la degradación de la glucosa que se compone de 9
procesos. Una enzima HK no específica fosforila la glucosa mediante el ATP
tras la entrada en la célula y la convierte en G6P. En el hígado, ambas existen
tanto HK como GK (la cinasa específica para el sustrato de la glucosa). Por lo
tanto, en altas concentraciones de glucosa (>100 mg/100 ml) la GK también
está activa.
Estas enzimas son estimuladas por la insulina, el monofosfato de adenosina
(AMP) y el difosfato de adenosina (ADP) y son inhibidas por los ácidos
grasos de cadena larga (LCFA) y sus propios productos, G6P y ATP. La G6P
se convierte en una molécula de 6C-F1,6BP. La aldolasa divide el F1,6BP en
dos moléculas 3C a saber, DHAP o gliceraldehído 3 fosfato (GA3P). Estas dos
moléculas pueden convertirse entre sí mediante la triosa-fosfato isomerasa
(TPI).
Los productos de alta energía de la vía de la glucólisis son el ATP, el ácido
1,3-difosfoglicérico (1,3DPGA) y el fosfoenolpiruvato (PEP) que producen 8
kcal, 10 kcal y 14 kcal de energía respectivamente.
El producto final de la vía de la glucólisis son dos moléculas de piruvato que
se utilizan en la reacción de la PDH (Fig. 3/2). Las enzimas alostéricas de la
glucólisis son la fosfofructoquinasa (PFK), la piruvato quinasa (PK) y GK o
HK dependiendo del tejido.
Una glucosa produce 8 ATP durante la glucólisis. La glucólisis ocurre en dos
fases: la fase de preparación y la fase de liquidación.
En la fase preparatoria, la HK y la PFK consumen 2 moléculas de ATP. En la
fase de liquidación la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GA3PDH), la
fosfoglicerato quinasa (PGK) y la PK producen 10 ATP mediante la
producción de 2 NADH2 (igual a 6 ATP) y 4 ATP (Fig. 6).
En estados anaeróbicos, cada piruvato produce lactato y 2 ATP utilizando un
NADH2.Por lo tanto, produce 6 ATP menos que el estado aeróbico. El ácido
pirúvico se utiliza en cada una de las siguientes vías y su destino final está
regulado por el acetil-CoA (Fig. 10).
1. La síntesis de acetil-CoA en el interior de la mitocondria durante la reacción
de la PDH.
2. Síntesis de lactato en el citoplasma tras la actividad de la LDH
3. La síntesis de alanina durante la reacción de transaminación
4. Síntesis de acetaldehído tras la descarboxilación en bacterias, ratones y
topos (Fig. 3/3)
5. Síntesis de etanol mediante el uso de alcohol deshidrogenasa y NADH2
(Fig. 3/4)
6. Síntesis del ácido oxalacético (OAA) tras la carboxilación por la
piruvatocarboxilasa (PC). El OAA puede ser consumido en el ciclo de Krebs o
en la gluconeogénesis (Figs. 3/5 y 3/7).

LA PIRUVATO DESHIDROGENASA (PDH) O LA

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA.
Esta reacción mitocondrial es el proceso que ocurre después de la glicólisis y
precede al ciclo de Krebs. La reacción de la PDH utiliza coenzima A (CoA o
CoASH), pirofosfato de tiamina (TPP) y PDC para oxidar el piruvato
citoplasmático, que es transferido a la mitocondria por una proteína
transportadora, a acetil-CoA y CO2.
En esta reacción, una molécula de NAD+ se reduce a NADH2 (Fig. 3/6). En
ausencia de TPP el piruvato se concentra en el citoplasma y se convierte en
lactato (Fig. 10).
Regulación del complejo PDH
El destino del piruvato en las mitocondrias depende del nivel de energía
intracelular. En ausencia de energía, el piruvato se utiliza en el ciclo de Krebs
para producir ATP, mientras que en el exceso de energía (resultante de una
alta concentración de acetil-CoA) el piruvato puede utilizarse en la
gluconeogénesis y el exceso de acetil-CoA puede ser consumido en la vía de
la lipogénesis. Por lo tanto, el acetil-CoA y la PDC son los reguladores de la
glucólisis, la gluconeogénesis, la oxidación de ácidos grasos (FAO que
producen acetil-CoA) y el ciclo de Krebs (Fig. 10) [13].
La PDH quinasa (PDK) fosforila e inhibe la PDC (Fig. 3/8).
Los productos de la PDC (acetil-CoA y NADH2) y el ATP son los activadores
de la PDK y los sustratos de la PDC (piruvato, NAD+ y CoASH), ADP, Mg2+
y Ca2+ son los inhibidores de la PDK.
En altas concentraciones de ADP (o en escasez de energía), los fosforilados
PDC pierde su fosfato mediante la fosfatasa de la PDH y se activa.
La insulina estimula esta reacción y, en consecuencia, el ciclo de Krebs.
El Mg2+ y el Ca2+ son los estimuladores de la PDH fosfatasa (Fig. 8).
El nivel de acetil-CoA (producto de la reacción de la PDH) es el regulador de
la PDK, así como de la PC (enzima de la gluconeogénesis) y de la propia PDH
(enzima de la reacción de la PDH). El acetil-CoA es también el sustrato de la
síntesis del AF y del ciclo de Krebs.
Por lo tanto, en el alto nivel de acetil-CoA (o en exceso de energía
intracelular), la gluconeogénesis (a través de la producción de OAA) y las vías
de síntesis de AF se activan.
La translocación del acetil-CoA desde la mitocondria al citoplasma se produce
mediante la conversión en citrato. En primer lugar, el acetil-CoA se convierte
en citrato mediante la síntesis de citrato, y luego el citrato se transloca al
citoplasma y se degrada de nuevo a acetil-CoA mediante la citrato liasa. En el
citoplasma, la acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte el acetil-CoA en
malonil-CoA y procede a la síntesis de AF (figura gráfica abstracta).
El malonil-CoA es el inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I) y
en consecuencia de la FAO. De este modo, el aumento de la tasa de
oxigenación de la glucosa resulta en la inhibición de la FAO. La razón de la
alta regulación de la PDC es que no existe una vía en el organismo para
convertir la acetil-CoA en glucosa. La proteína quinasa activada por
monofosfato de adenosina (AMPK) que es el sensor de energía de las células
tiene el efecto contrario en la función del ACC. La baja energía en las células
estimula tanto la degradación de la glucosa como la función de la AMPK. En
consecuencia, la AMPK inhibe la ACC y disminuye la concentración de
malonil-CoA. Como resultado, la FAO y la producción de acetil-CoA.
Los carbohidratos, los lípidos y los aminoácidos son los sustratos que
producen acetil-CoA. El acetil-CoA se utiliza en diferentes vías bioquímicas
(i) el ciclo de Krebs para producir H2O, CO2 y energía,
(ii) la biosíntesis de colesterol, escualeno, ácidos biliares, vitamina D3 y
hormonas esteroideas como el estrógeno, la progesterona, la testosterona y las
hormonas suprarrenales
(iii) síntesis de AFs
(iv) síntesis de cuerpos cetónicos como la acetona, el ácido beta-
hidroxibutírico (BHB) y el ácido acetoacético, en el hígado en la inanición y
en los estados diabéticos
(vi) la síntesis de acetilcolina que es el portador de los impulsos nerviosos
(Fig. 10).

CICLO DE KREBS (CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO O DEL ÁCIDO

TRICARBOXÍLICO (TCA))
El ciclo de Krebs es un proceso de biodegradación aeróbica que parte del
catabolismo del acetil-CoA para producir las coenzimas reducidas (NADH2 y
FADH2) y CO2. El OAA (derivado de la carboxilación del piruvato) es el
primer sustrato del ciclo de Krebs. El OAA se une al acetil-CoA para formar
ácido cítrico (CA). Por lo tanto, la fuente de OAA es el azúcar. En los
pacientes diabéticos, que tienen menos azúcar y piruvato en sus células, el
nivel de OAA baja y en consecuencia, la actividad del ciclo de Krebs es baja.
En el nivel de energía más alto, la tasa de síntesis de citrato aumenta y la tasa
de flujo a través del ciclo de Krebs disminuye. Este exceso de citrato se
transfiere al citosol y se degrada a acetil-CoA allí.
Después, el acetil-CoA puede utilizarse en la síntesis de AF y colesterol.
El citrato también tiene un efecto regulador positivo sobre las enzimas de
lipogénesis (por ejemplo, el ACC), y un efecto regulador negativo sobre la
PFK1 (la enzima de la glucólisis) (Fig. 6). El citrato también es necesario para
la cetogénesis en los tejidos no hepáticos.
El alfa-cetoglutarato (αKG) se convierte en succinil-CoA a través de varios
procesos complejos de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (αKGDH).
(Fig. 9). La succinil-CoA es una molécula muy energética y produce la única
molécula de GTP de este proceso bajo la influencia de la succinato tioquinasa.
Las moléculas energéticas producidas en este ciclo de decarboxilación
oxidativa son NADH2 y FADH2. Estos productos liberan su energía durante
la reacción de OXPHOS y, en consecuencia, su energía se reserva como
fosfato de alta energía en el ATP.
Lanzadera de malato-aspartato
La lanzadera de malato-aspartato es un proceso que transfiere electrones de
los equivalentes reductores de la vía de la glucólisis (NADH2) desde el
citoplasma a la mitocondria en forma de malato. En este proceso, la
interconversión del malato y el OAA en la membrana citoplasmática conducen
a la transferencia de NADH2 desde el citosol a la mitocondria (figura gráfica
abstracta).
Balance energético
Teóricamente, durante la respiración celular se producen 38 moléculas de
ATP a partir de una molécula de glucosa. 8 ATP se forman directamente a
partir de la glucólisis anaeróbica mediante la degradación de una molécula de
glucosa en dos moléculas de piruvato. En la reacción de descarboxilación del
piruvato, cada 3C-piruvato produce un NADH2 (igual a 3 ATP). Por lo tanto,
cada 6C-glucosa en esta reacción produce 6 ATP. En el ciclo de Krebs, la
cantidad total de energía que se obtiene de cada 3C-piruvato es de 12 ATP.
Esta cantidad se produce a nivel del isocitrato deshidrogenasa (NADH2 = 3
ATP), α-cetoglutarato deshidrogenasa (NADH2=3ATP), malato
deshidrogenasa (MDH) (NADH2 = 3 ATP), succinato deshidrogenasa
(FADH2 = 2 ATP) y succinato tioquinasa (GTP). Como cada molécula de 6C-
glucosa produce dos moléculas de 3C-piruvato, la cantidad total de energía
que se obtiene de una glucosa es de 24 ATP.
Los 8 ATP de la glucólisis, los 6 ATP del complejo PDH y los 24 ATP del
ciclo de Krebs producen juntos 38 ATP.
Como la energía de cada ATP es igual a 8 kcal, la cantidad total de energía
liberada es de 304 kcal. Esta cantidad de energía obtenida en forma química es
igual al 44% de la cantidad total de energía que se mide con un calorímetro.
Por lo tanto, el 56% de la energía de la glucosa se libera en forma de calor
para estabilizar la temperatura del cuerpo.
Este desperdicio de energía se produce por la pérdida de protones a través de
las membranas mitocondriales agujereadas que devuelven los protones desde
el IMS a la matriz. Además, el traslado de piruvato y ADP a la matriz
mitocondrial requiere energía. Por lo tanto, en realidad cada molécula de
glucosa produce de 29 a 30 moléculas de ATP y esta cantidad máxima nunca
se supera.
Regulación del TCA
El TCA se regula de diferentes maneras, incluyendo:
(i) la regulación alostérica por Ca2+, ATP y ADP
(ii) el nivel de acetil-CoA (el sustrato de entrada del ciclo)
(iii) la disponibilidad de sustrato (por ejemplo, la reducción de OAA regula
la citrato sintasa)
(iv) la relación NAD+/NADH (por ejemplo, el ciclo del TCA necesita
NAD+ como cofactor)
(v) la inhibición del producto (p. ej, el citrato inhibe la citrato sintasa así
como el NADH2 y la succinil-CoA inhiben la αKGDH).
GLUCOGÉNESIS
La glucogénesis es el proceso de síntesis de glucógeno. El glucógeno es un
polímero de residuos de glucosa que está unido por enlaces α-1,4 y α-1,6
glicosídicos. Por lo tanto, es la molécula de almacenamiento de glucosa en los
hepatocitos y en las células del músculo esquelético. La cantidad total de
almacenamiento de glucógeno entre estos dos tejidos depende de la masa de
los hepatocitos y de las células esqueléticas. La cantidad de glucógeno por
unidad de masa del hígado es mayor que la del músculo esquelético; sin
embargo, como en el cuerpo la masa total del músculo esquelético es mayor
que la del hígado, por lo que 2/3 de la cantidad total de glucógeno se almacena
en las células musculares. El glucógeno del hígado sirve para la estabilidad del
azúcar en sangre para suministrar suficiente energía a otros tejidos
(principalmente el cerebro, que consume el 75% de la glucosa en sangre). Sin
embargo, el glicógeno del músculo esquelético se utiliza sólo como fuente de
energía porque
las células musculares no tienen G6P. En la glucogénesis, la glucosa se une a
un núcleo de glucógeno a través del enlace α-1,4. La G1P se convierte en la
forma activa de la glucosa (UDPG) mediante la glucosil-1-fosfato uridil-
transferasa (UGP2 o UDPG pirofosforilasa) y un trifosfato de uridina (UTP)
[14]. En consecuencia, se produce un grupo de pirofosfato. La glucosa activa
se une al núcleo del glucógeno a través del enlace α-1/4 mediante la
glucógeno sintasa para alargar la molécula de glucógeno. De este modo, el C1
de glucosa se une al C4 del glucógeno y se libera la molécula de UDP.
Cuando el número de glucosas unidas aumenta hasta 10-12 moléculas en cada
rama, la amilo-α-(1,4 ➔ 1,6)-transglicosilasa (enzima de ramificación) recoge
moléculas de 6 a 7 glucosas de la rama y a través del enlace α-1/6 hace una
nueva rama en la molécula de glucógeno (Fig. 11). La insulina es el activador
de la glucógeno sintasa.
GLUCOGENÓLISIS
La glucogenólisis es el proceso de degradación del glucógeno. La
glucogenólisis se produce en el hígado y el riñón para producir glucosa para
equilibrar el azúcar en la sangre; sin embargo, produce G6P en las células
musculares para ser utilizada como proveedor de energía de los miocitos.
La glucógeno fosforilasa utiliza el grupo fosfato inorgánico (Pi) hidroliza los
enlaces α-1,4 glicosídicos del glucógeno y produce G1P (o glucosa en el
corazón). El G1P se convierte en G6P y después en glucosa mediante la G6P
en el hígado y el riñón. En el músculo esquelético, debido a la ausencia de
G6P, el G6P se convierte en F6P para ser utilizado en la glucólisis.
La fosforilasa continúa la degradación de los enlaces α-1,4 hasta que sólo
quedan cuatro moléculas de glucosa en la rama. Entonces tres moléculas de
glucosa se transfieren a otra rama de glucosa a través de la glucano transferasa
(amilo-α-(1,4 ➔ 1,6) transferasa) y la última molécula de glucosa (enlace α-
1,6) se degrada con la glucosidasa (amilo-α-1,6-glucosidasa) (Fig. 11).
Durante el ejercicio, la adrenalina en el músculo esquelético y durante la
hipoglucemia, el glucagón en el hígado es el estimulador de la glucogenolisis.
Esto ocurre mediante la activación del fosforilasa del glucógeno. Por lo tanto,
la glucogenólisis resulta en la nutrición de las células del músculo esquelético
y el mantenimiento de la glucosa en sangre. Adrenalina y el glucagón afectan
a la actividad del receptor beta y utilizan la adenilato ciclasa para convertir el
ATP en AMP cíclico (AMPc) (Fig. 12).
Fosforilasa
La glucógeno fosforilasa es una enzima lítica en la glucogenólisis. Fosforilasa
une un grupo fosfato al residuo de glucosa del glucógeno y cataliza la reacción
de fosforilación y, en consecuencia, la escisión de la glucosa del glucógeno en
forma de G1P (reacción de fosforilación). La fosforilasa se encuentra en la
forma activa (R) o en la inactiva (T).
La fosforilasa del hígado está en forma dimérica y la del músculo esquelético
en forma tetramérica (Fig. 3/9). Cada monómero de esta enzima está
compuesto por el dominio C-terminal, el dominio N-terminal, el sitio activo y
un cofactor de fosfato de piridoxal (PLP, derivado de la vitamina B6), que se
que se une cerca del sitio activo para facilitar la reacción.
El sitio activo contiene un aminoácido de serina que puede ser afectado por la
fosforilasa quinasa y la fosforilasa fosfatasa.
La fosforilación de la serina por la fosforilasa quinasa y el uso de ATP
produce una forma activada en la que los monómeros se unen entre sí. Esto
ocurre después de un cambio en la forma de la fosforilasa y la producción de
un enlace éster entre el OH de la serina y el ácido fosfórico. Además, la serina
puede unirse a PLP (B6-al-PO4) y formar una fosforilasa activa. Fosforilasa
fosfatasa inactiva la via fosforilasa al perder su grupo fosfato.

VÍA DE LA PENTOSA FOSFATO (PPP), VÍA DEL FOSFOGLUCONATO

O DERIVACIÓN DE LA HEXOSA MONOFOSFATO
En el hígado, el tejido adiposo, la corteza suprarrenal, los testículos y las
glándulas mamarias, las células fagocíticas y los glóbulos rojos existe otra vía
de oxidación de la glucosa que se denomina vía de la pentosa fosfato (PPP).
La G6P es el sustrato de la PPP para producir ribosa-5-fosfato (R5P), ribolosa-
5-fosfato (Ru5P) y la coenzima reducida NADPH2. El R5P se utiliza para la
síntesis de nucleótidos. o se recicla en la APP para una mayor producción de
NADPH2. El equivalente reducido (NADPH2) se consume para las reacciones
de biosíntesis reductora como la síntesis de AF y hormonas esteroideas
corticales de la glándula suprarrenal. En los glóbulos rojos, el NADPH2 se
consume para la reducción del glutatión. El glutatión oxidado (GSSG) se
convierte en la forma reducida de glutatión (GSH) mediante la glutatión
reductasa y NADPH2 como coenzima. En ausencia del GSH, los fosfolípidos
de los glóbulos rojos que contienen AG insaturados se oxidan y lisan su
membrana (Fig. 3/10).
Por lo tanto, el NADPH2 tiene tres funciones en los glóbulos rojos:
(i) apoyar la membrana de los glóbulos rojos
(ii) apoyar el grupo ferroso (Fe2+) de la hemoglobina
(iii) reducción de las enzimas que tienen cisteína (Cys) en su sitio activo (Cys
tiene SH). En las células fagocíticas (por ejemplo, neutrófilos y macrófagos),
El NADPH2 se utiliza para producir radicales superóxido a partir del oxígeno
y también especies activas de oxígeno (ROS) para matar a los
microorganismos. Por lo tanto, durante la fagocitosis, las células fagocíticas
aumentan la utilización de oxígeno para atacar a los microorganismos (lo que
se denomina explosión de oxígeno).
Las enzimas reactivas y oxidativas utilizan los pares de cofactores
NADP+/NADPH y NAD+/NADH respectivamente. El 50% de la oxidación
de la glucosa en los tejidos adiposos y el 30% de la oxidación de la glucosa en
el hígado se produce a través de la PPP. Por lo tanto los adipocitos, los
hepatocitos y también las células de las glándulas de los mamíferos pueden
producir grasas debido a la existencia de NADPH2 en sus tejidos. El
NADPH2 puede producirse tanto en la PPP como en la gluconeogénesis (Figs.
3/11 y 13).

GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es el proceso en el que las moléculas que no son
carbohidratos (piruvato, lactato, glicerol, alanina y glutamina) se convierten en
glucosa en el hígado, los riñones, el cerebro, los testículos y los eritrocitos. La
gluconeogénesis es el proceso inverso a la glucólisis y ocurre principalmente
en el citoplasma.
Se inicia a partir de la conversión de piruvato en oxalato en las mitocondrias
utilizando PC y biotina como coenzima. El oxalato es necesario para ser unaso
en el citoplasma, por lo que tiene que ser transferido a través de la membrana
mitocondrial. La membrana mitocondrial no es difusible al oxalato.
Por lo tanto, el OAA se transporta al citoplasma de una de las siguientes
formas:
(i) conversión en PEP a través de la función de la isoforma mitocondrial de la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK-M), que es la enzima alostérica
más importante del riñón (parte del ciclo de la transhidrogenasa)
(ii) transaminación a aspartato
(iii) reducción a malato en la reacción el oxaloacetato se convierte en malato
mediante MDH y NADH2. Este proceso tiene lugar en las mitocondrias y es el
opuesto al ciclo de Krebs. El malato pasa a través de la membrana
mitocondrial y se reconvierte en oxaloacetato en el citoplasma utilizando
NADPH2 como coenzima. El NADH2 de este proceso se utiliza en la reacción
GA3PDH de la glucólisis. Por lo tanto, el acoplamiento de estas dos
reacciones de oxidación-reducción es necesario para la función de la
gluconeogénesis. La conversión de OAA en malato predomina cuando el
piruvato es el sustrato de la gluconeogénesis. La gluconeogénesis es activa en
caso de escasez de suministro de glucosa, por ejemplo durante un ayuno largo
o estados diabéticos, en los que el cuerpo utiliza las grasas y los aminoácidos
en lugar de carbohidratos.
Los reguladores de esta vía son la hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
ATP, AMP, ADP e insulina. El ATP mediante la estimulación de la fosfatasa
y la ACTH por estimulación de la secreción de cortisol de la gluconeogénesis.
Por el contrario, el AMP, el ADP y la insulina, mediante la inhibición de la
fosfatasa regulan negativamente la gluconeogénesis. La tiroxina, que aumenta
la tasa metabólica basal y el catabolismo de las grasas y las proteínas estimula
la gluconeogénesis. En este estado, el exceso de aminoácidos, los AF y el
glicerol se convierten en derivados de los carbohidratos a través de la
gluconeogénesis (Figs. 3/7 y 14).
Ciclo de cori
El ciclo de Cori es una gluconeogénesis hepática que consume lactato como
sustrato. Durante el ciclo de Cori, las células no hepatocitarias, incluyendo las
células musculares esqueléticas y las eritrocitarias, son las encargadas de la
producción de la glucosa para producir lactato a través de la glucólisis. El
lactato se transfiere entonces a los hepatocitos para la gluconeogénesis.
Dado que durante la gluconeogénesis hepática se consumen 6 ATP y durante
el ciclo de Cori en los tejidos no hepáticos se producen 2 ATP, por lo que el
resultado final es el consumo de 4 ATP en cada ciclo. Por lo tanto, el ciclo de
Cori no puede ser un proceso permanente de producción de energía (Figs. 3/12
y 7).
Ciclo de la glucosa-alanina
La alanina es otra fuente de gluconeogénesis en el hígado. La alanina se
produce a partir del proceso de transaminación en los tejidos no hepáticos.
Durante la transaminación, un α-aminoácido dona el grupo amino y genera un
α-cetoácido. Durante el ciclo de la glucosa-alanina, los tejidos no hepáticos
envían la parte amino de los aminoácidos catabolizados al hígado para su
excreción en forma de urea, después el nitrógeno es eliminado de los
músculos mientras se repone su suministro de energía (Fig. 7).
Aminoácidos
Excepto la leucina y la lisina, el esqueleto de carbono de todos los demás
aminoácidos puede ser degradado a los intermediarios del ciclo TCA (por
ejemplo, oxaloacetato y piruvato) y se utilizan en la gluconeogénesis.
Mediante
este modo, durante la inanición los aminoácidos se utilizan para el
mantenimiento de la glucosa en circulación.
Glicerol
Los AF son moléculas altamente energéticas; sin embargo, debido a que sus
carbonos no pueden utilizarse para la síntesis de glucosa, el organismo no
puede utilizar los AF de forma directa como fuente de energía. La espina
dorsal de glicerol de los lípidos está vinculada a la glicólisis a través de la
lanzadera de glicerol-fosfato.
En el transporte de glicerol-fosfato, el glicerol se fosforila a glicerol-3-fosfato
(G3P) y luego se deshidrata a DHAP por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa
(G3PDH) en el citoplasma.
La G3PDH es la misma enzima que se utiliza para transportar electrones del
NADH2 citosólico (producido por la glucólisis) a los portadores oxidados de
la mitocondria (FAD+) para ser utilizados en la reacción de OXPHOS. Por lo
tanto
la conversión continua de DHAP y G3P (productos de la glucólisis) conduce a
la transferencia de electrones desde el NADH2 reducido citosólico al FAD+
oxidado mitocondrial (figura gráfica del resumen).
Función de la gluconeogénesis renal
La gluconeogénesis se produce tanto en el hígado como en el riñón. Por ello,
en la insuficiencia hepática, el riñón participa en el mantenimiento de la
sangre. El sustrato de la gluconeogénesis renal es la glutamina. Glutamina se
produce en los músculos esqueléticos durante el estado de ayuno prolongado,
cuando los músculos utilizan los aminoácidos como fuente de energía. En este
estado, la gluconeogénesis renal elimina el nitrógeno de desecho que se
produce por
el catabolismo de los aminoácidos [16-18].
Regulación de la gluconeogénesis
La glucólisis y la gluconeogénesis se regulan simultáneamente y a través de
los mismos parámetros, sin embargo, en dirección opuesta entre sí. Las
principales enzimas reguladoras de la glucólisis y la gluconeogénesis son la
PFK1 y la F1,6BP respectivamente. Ambas enzimas son reguladas por la
enzima bifuncional PFK2/F26BP2. La insulina y el glucagón son los
principales reguladores de la glicólisis y la gluconeogénesis a través de su
influencia en el componente de esta enzima. El glucagón (y también la
catecolamina) reduce el nivel de F2,6BP y la insulina aumenta la actividad de
la PFK2 y, en consecuencia, aumenta la función de la F2,6BP. La F2,6BP
tiene un efecto inhibidor sobre la F1,6BP y un efecto estimulante sobre la
PFK1. Por lo tanto, el glucagón estimula la gluconeogénesis y la insulina
estimula la glucólisis (Fig. 15). La insulina también actúa sobre la
fosfodiesterasa (PDE), que hidroliza el AMPc en AMP [13,19].
Otro punto de regulación de la gluconeogénesis es a nivel de piruvato a PEP.
La PK (la enzima de la glucólisis, que convierte el PEP a piruvato) está
regulada negativamente a través de la fosforilación por glucagón y epinefrina.
Esto modifica la vía hacia la gluconeogénesis.
El ATP y la alanina son los otros inhibidores de la PK. Esto significa que en el
alto nivel de energía y disponibilidad del sustrato de la gluconeogénesis está
activa.
Las otras enzimas reguladoras de la gluconeogénesis son la G6P, la PC y la
PEPCK (primer punto de control). El cortisol es el activador de estas enzimas
y el ADP (o el bajo nivel de energía en la célula) es el inhibidor de las
mismas. Durante inanición prolongada, se segrega glucagón. El glucagón
aumenta el nivel de AMPc y estimula la PEPCK, la gluconeogénesis y
produce glucosa para órganos como el cerebro, que dependen de la glucosa.
El AMPc (activado por el glucagón y la epinefrina) fosforila el factor de
transcripción de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc
(CREB) de un gen diana y provoca el reclutamiento del coactivador
transcripcional P300/CBP (proteína de unión a CREB). El complejo CREB-
CRE-P300/CBP puede por sí solo o mediante el reclutamiento de otras
moléculas coactivadoras, estimular la expresión génica de las enzimas de la
gluconeogénesis. Estos coactivadores son el receptor gamma activado por el
proliferador de peroxisomas coactivador-1 alfa (PGC1α), el receptor de
glucocorticoides (GR o GCR), el factor nuclear hepático-4 alfa (HNF4α) y el
factor de transcripción de cabeza de horquilla (FOXO).
La insulina tiene el efecto contrario sobre la gluconeogénesis. Activa la PDE e
hidroliza el AMPc en AMP y desactiva los factores de transcripción de la
gluconeogénesis. La insulina/fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) fosforiliza el
CBP, que está adyacente al dominio de unión a CREB (CREB-BD). La
insulina también excluye a FOXO del núcleo al citoplasma a través de la
fosforilación de FOXO e inhibe su efecto estimulante sobre la expresión
génica de la gluconeogénesis (Fig. 16) [19,20,21].

CONCLUSIÓN
La homeostasis energética es una de las principales tareas del organismo. La
regulación y el retorno de las moléculas energéticas, como la glucosa y los
AF, es un proceso complejo en el que participan todas las células del
organismo. El tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado son los
principales órganos metabólicos del cuerpo.
La función normal de estos órganos metabólicos se representa como estados
normoglucémicos en la circulación. La comprensión de la bioquímica de los
hidratos de carbono y los lípidos es uno de los principales pasos para
comprender la fisiopatología de las enfermedades metabólicas como síndrome
metabólico, la diabetes y la dislipidemia. Esta revisión resume e ilustra la
bioquímica de los hidratos de carbono.
El objetivo de este intento es facilitar la comprensión desde las complejas vías
bioquímicas para los investigadores.