¿QUÉ ES UN GEN?

La idea de los genes como cuentas en una cadena de ADN

se está desvaneciendo rápidamente. Las secuencias de
codificación de proteínas no tienen un comienzo ni un final
claros y el ARN es una parte clave del paquete de
información, informa Helen Pearson.

ene’ no es una típica palabra de cuatro letras. No es

ofensivo. Nunca se elimina de los programas de televisión. Y
donde el significado de la mayoría de los cuatro
las palabras con letras son demasiado claras, la de gen no lo
es. Cuanto más expertos se vuelven los científicos en
genética molecular, menos fácil es estar seguro de qué es
realmente un gen, si es que es algo.
Rick Young, un genetista del Instituto Whitehead en
Cambridge, Massachusetts, dice que cuando comenzó a
enseñar cuando era joven

Laurence Hurst de la Universidad de Bath, Reino Unido.

“Toda esa información desafía seriamente nuestra
definición convencional de un gen”, dice el biólogo
molecular Bing Ren de la Universidad de California en San
Diego. Y el desafío de la información está a punto de
volverse aún más difícil. A finales de este año, se publicará
una gran cantidad de datos del proyecto Enciclopedia
internacional de elementos de ADN (ENCODE). La fase
piloto de ENCODE implica examinar aproximadamente el 1%
del genoma humano con un detalle sin precedentes;

alcance de ARN nunca antes imaginado.

La idea de un gen, una proteína está siendo particularmente
atacada por investigadores que están extrayendo y
analizando exhaustivamente los mensajes de ARN, o
transcripciones, fabricados por genomas, incluido el
genoma humano y de ratón. Los investigadores dirigidos por
Thomas Gingeras en la compañía Affymetrix en Santa Clara,
California, por ejemplo, estudiaron recientemente todas las
transcripciones de diez cromosomas en ocho líneas
celulares humanas y calcularon

profesor hace dos décadas, le tomó alrededor de dos horas

enseñar a los estudiantes universitarios de cara fresca qué
era un gen y los detalles de cómo funcionaba. Hoy, él y sus
colegas necesitan tres meses de conferencias para
transmitir el concepto del gen, y eso no se debe a que los
estudiantes sean menos brillantes. “Se necesita todo un
semestre para enseñar estas cosas a graduados talentosos”,
Young

el objetivo es encontrar todas las secuencias que tienen un

propósito útil y explicar cuál es ese propósito. “Cuando
comenzamos el proyecto ENCODE, tenía una visión
diferente de lo que era un gen”, dice el investigador
colaborador Roderic.

"Nos hemos dado cuenta de que el genoma está lleno de

transcripciones superpuestas".
— Felipe Kapranov

precisamente de qué parte de los cromosomas procedía

cada uno de los transcritos3.
La imagen que pintan estos estudios es de una complejidad
alucinante. En lugar de genes discretos que producen
diligentemente en masa

dice. “Antes podíamos dar una definición única y ahora es

mucho más complicado”. En la genética clásica, un gen era
un concepto abstracto: una unidad de herencia que
transmitía una característica de padres a hijos. A medida
que la bioquímica se hizo propia, esas características se
asociaron con enzimas o proteínas, una para cada gen. Y
con el advenimiento de la biología molecular, los genes se
convirtieron en cosas físicas reales: secuencias de ADN que,
cuando se convertían en hebras del llamado ARN
mensajero, podían usarse como base para construir su
proteína asociada pieza por pieza. Las grandes moléculas de
ADN enrolladas de los cromosomas se veían como largas
cuerdas en las que los genes
las secuencias se asentaron como cuentas discretas.
Esta imagen sigue siendo el modelo de trabajo para muchos
científicos. Pero quienes están a la vanguardia de la
investigación genética la ven cada vez más anticuada: una
aproximación tosca que, en el mejor de los casos, oculta
nuevas y fascinantes complejidades y, en el peor, ciega a sus
usuarios ante nuevos y útiles caminos de investigación.
La información, al parecer, está repartida a lo largo de los
cromosomas de una forma mucho más compleja de lo que
se suponía originalmente. Las moléculas de ARN no son solo
conductos pasivos a través de los cuales el mensaje del gen
fluye hacia el mundo, sino reguladores activos de los
procesos celulares. En algunos casos, el ARN puede incluso
transmitir información entre generaciones, normalmente
reserva exclusiva del ADN.
Un estudio revelador del año pasado planteó la posibilidad
de que las plantas a veces reescriban su ADN sobre la base
de mensajes de ARN heredados de generaciones pasadas1.
Un estudio en la página 469 de este número sugiere que un
fenómeno comparable podría ocurrir en ratones y, por
implicación, en otros mamíferos 2. Si este tipo de fenómeno
está muy extendido, “tendría enormes implicaciones”, dice
el genetista evolutivo.
Guigo en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
“No se anticipó el grado de complejidad que hemos visto”.
Bajo fuego
La primera de las complejidades para desafiar el paradigma
de la biología molecular de una sola secuencia de ADN que
codifica una sola proteína fue el empalme alternativo,
descubierto en virus en 1977 (ver "Difícil de rastrear", al
dorso). La mayoría de las secuencias de ADN que describen
proteínas en humanos tienen una disposición modular en la
que los exones, que llevan las instrucciones para producir
proteínas, se intercalan con intrones no codificantes. En el
empalme alternativo, la célula corta los intrones y une los
exones en varios órdenes diferentes, creando mensajes que
pueden codificar diferentes proteínas.
A lo largo de los años, los genetistas también han
documentado genes superpuestos, genes dentro de genes y
un sinnúmero de otras disposiciones extrañas (ver
"Confundir los genes", al dorso).
Sin embargo, el empalme alternativo no requería en sí
mismo una reevaluación drástica de la noción de gen;
simplemente mostró que algunas secuencias de ADN podían
describir más de una proteína. El asalto de hoy al concepto
de gen es de mayor alcance, impulsado en gran medida por
estudios que muestran la pre-
Los carretes de ADN (arriba) todavía albergan sorpresas,
con un gen codificador de proteínas a menudo superpuesto
al siguiente.

transcritos de ARN idénticos, una abundante masa de

transcripción convierte muchos segmentos del genoma en
múltiples cintas de ARN de diferentes longitudes. Estas
cintas se pueden generar a partir de ambas hebras de ADN,
en lugar de solo una, como se pensaba convencionalmente.
Algunas de estas transcripciones provienen de regiones de
ADN previamente identificadas como portadoras de genes
que codifican proteínas. Pero muchos no lo hacen. “Es algo
revolucionario”, dice el colega de Gingeras, Phillip
Kapranov. "Nos hemos dado cuenta de que el genoma está
lleno de transcripciones superpuestas".
Otros estudios, uno realizado por el equipo de Guigo4 y
otro por el genetista Rotem Sorek5, ahora en la Universidad
de Tel Aviv, Israel, y sus colegas, han insinuado las razones
detrás de la gran cantidad de transcripciones. Los dos
equipos investigaron informes ocasionales de que la
transcripción puede comenzar en una secuencia de ADN
asociada con una proteína y pasar directamente al gen de
una proteína completamente diferente, produciendo una
transcripción fusionada. Al profundizar en las bases de
datos de transcripciones de ARN humano, el equipo de
Guigo estima que entre el 4% y el 5% del ADN en regiones
reconocidas convencionalmente como genes se transcribe
de esta manera. La producción de transcritos fusionados
podría ser una forma de que una célula genere una mayor
variedad de proteínas a partir de un número limitado de
exones, dicen los investigadores.
Muchos científicos ahora están comenzando a pensar que
las descripciones de las proteínas codificadas en el ADN no
conocen fronteras, que cada secuencia llega a la siguiente y
más allá. Esta idea será uno de los puntos centrales que
surjan del proyecto ENCODE cuando se publiquen sus
resultados a finales de este año.
Kapranov y otros dicen que han documentado muchos
ejemplos de transcripciones en las que los exones que
codifican proteínas de una parte del genoma se combinan
con exones de otra.

parte que puede estar a cientos de miles de bases de

distancia, con varios otros "genes" en el medio. Este
continuo de genes podría incluso traspasar los límites de los
cromosomas: el año pasado, Richard Flavell de la Facultad
de Medicina de la Universidad de Yale en New Haven,
Connecticut, documentó genes del sistema inmunitario
humano que parecen estar controlados por regiones
reguladoras de otro cromo-some6. “Los genes discretos
están empezando a desaparecer”, dice Guigo. “Tenemos un
continuo de transcripciones”.
Concepto resbaladizo
Los grandes estudios transcripcionales sugieren que una
gran cantidad del ARN fabricado por los genomas humanos
y de ratón no codifica proteínas. El año pasado, un
consorcio de investigadores en Japón, por ejemplo, estimó
que la friolera de 63% del genoma del ratón se
transcribe7,8; Se cree que solo el 1-2% del genoma está
dividido por secuencias que contienen exones cotidianos.
El descubrimiento de secuencias de ARN que no son solo
intermediarios entre el ADN y la maquinaria de producción
de proteínas no es nuevo en sí mismo; el aparato de
construcción de proteínas de la célula requiere una serie de
moléculas de ARN, así como proteínas para funcionar. Pero
el hallazgo de 'microARN' y otras moléculas de ARN que
ahora se sabe que son vitales para controlar muchos
procesos celulares en plantas y animales, y el fermento
recientemente revelado de la transcripción del ARN,
contribuye a la opinión de que el ARN procesa y lleva a cabo
activamente las instrucciones. en el genoma.
Quizás las regiones que producen ARN no codificante
también deberían tener el estatus de genes, si no el nombre
en sí. “Creo que es hora de que la gente
cuando los científicos han buscado la base genética de una
enfermedad u otra característica, han encontrado
abrumadoramente que la mutación subyacente se
encuentra en un gen que codifica una proteína en lugar de
en otra región. “La preponderancia de la evidencia sugiere
que los genes que codifican proteínas se mantendrán firmes
cuando termine el día”, dice Hogenesh.
Algunos de los descubrimientos recientes (que el genoma
humano hace un continuo de transcripciones y que las
células producen masas de moléculas de ARN no
codificantes) no han planteado un gran problema para las
personas ajenas al mundo de la biología molecular. Los
genetistas de poblaciones pueden examinar cómo se
transmite y evoluciona un rasgo, independientemente del
mecanismo molecular preciso que lo subyace. Por ejemplo,
los genetistas pueden construir modelos que muestren
cómo se hereda una mutación, ya sea que afecte a una
proteína, un ARN no codificante o una región reguladora.
“En realidad, no me importa si está produciendo una
proteína o no”, dice Hurst. “Las ecuaciones siguen siendo
las mismas”.
Pero no se puede decir lo mismo de los estudios que
revelan los llamados modos de herencia extragenómicos. En
los últimos años, muchos investigadores se han centrado en
la herencia epigenética, en la que en la formación se
transmite de padres a hijos independientemente de la
secuencia de ADN. Y esta semana en Nature (ver página
469), el equipo de Minoo Rassoulzadegan en el Instituto
Nacional Francés para la Salud y la Investigación Médica
(INSERM) en Niza, Francia, informa que el ARN a veces
puede complicar los modelos tradicionales de herencia.
En ratones, las mutaciones en el gen Kit causan manchas
blancas en la cola y las patas; si un ratón tiene un gen Kit
normal y uno mutado, tendrá las manchas. lo raro es

Es bueno respirar hondo y dar un paso atrás”, dice el

biólogo molecular John Mattick de la Universidad de
Queensland en Brisbane, Australia. “Muchos de los

"Gran parte de la información está siendo procesada por

RNA".
— John Matick

que algunos de los descendientes de tales ratones, que

heredan dos genes Kit normales, todavía tienen la cola
blanca. El grupo francés sugiere que el gen Kit mutante
fabrica

la información en el sistema está siendo procesada por

RNA”.
Aunque se han identificado funciones para varias moléculas
de ARN, el quid del debate ahora es hasta qué punto todo el
ARN adicional juega un papel. Es concebible que sea más
fácil sobretranscribir e ignorar la basura que invertir en
sistemas que producen solo lo que se necesita. Sin
embargo, un estudio del año pasado sugiere que al menos
parte de la masa de ARN está haciendo algo útil.
Trabajando en el Instituto de Genómica de la Fundación de
Investigación Novartis en San Diego, California, John
Hogenesch y sus compañeros de trabajo apagaron
sistemáticamente la actividad de más de 500 ARN no
codificantes en células humanas y descubrieron que ocho
estaban involucrados en la señalización y el crecimiento
celular9.
Pero Hogenesh, y muchos otros científicos, siguen
convencidos de que los ARN no codificantes son mucho
menos importantes, desde el punto de vista funcional, que
los que describen proteínas; en el pasado,

Moléculas de ARN, que se acumulan en el esperma y pasan

al óvulo. Estos fragmentos de ARN de alguna manera
silencian el gen Kit normal en la siguiente generación y en
las subsiguientes, produciendo el efecto de cola manchada.
“Estamos convencidos de que es un fenómeno más
general”, dice el coautor Franc¸ois Cuzin.
Si esto es extraño, el trabajo informado el año pasado1
sobre la planta de berro Arabidopsis por Robert Pruitt y sus
colegas de la Universidad de Purdue en West Lafayette,
Indiana, es aún más extraño. Aquí el gen involucrado se
llama HOTHEAD. El análisis de Pruitt y sus colaboradores
muestra que algunas plantas no portan la versión mutante
de HOTHEAD que poseían sus padres. Estas plantas habían
reemplazado la secuencia anormal de ADN con el código
regular que poseían las generaciones anteriores. “Es como,
vaya, esto lo cambia todo”, dice Pruitt. “Definitivamente
cambia mi visión de la herencia”.
Pruitt ahora está trabajando para explicar cómo el
NATURALEZA|Vol 441|25 mayo 2006 NOTICIAS

Copias de respaldo: el ADN mutante en la planta de berro

puede ser "corregido" por el ARN heredado.

uno quiere decir cuando hablan de genes porque no

compartimos la misma definición”, dice el genetista del
desarrollo William Gelbert de la Universidad de Harvard en
Cambridge, Massachusetts. Sin una definición clara de un
gen, la vida también es difícil para los bioinformáticos que
quieren usar programas de computadora para detectar
secuencias históricas en el ADN que señalen dónde termina
un gen y comienza el siguiente. Pero llegar a un consenso
sobre la definición es virtualmente imposible, como puede
atestiguar Karen Eilbeck. Eilbeck, que trabaja en la
Universidad de California en Berkeley, es coordinador del
consorcio Sequence Ontology. Esto define etiquetas para
puntos de referencia dentro de las bases de datos de
secuencias genéticas de organismos, como el ratón y la
mosca, para que las bases de datos puedan compararse más
fácilmente. El consorcio intenta, por ejemplo, decidir si una
secuencia de codificación de proteínas debe incluir siempre
el triplete de bases de ADN que
marcar su final.
Eilbeck dice que les tomó a 25 científicos casi dos días llegar
a una definición de un gen con el que todos pudieran
trabajar. “Tuvimos varias reuniones que duraron horas y
todos se gritaban unos a otros”, dice ella. El grupo
finalmente se decidió por una definición flexible que
pudiera adaptarse a las demandas de todos. (Ya que usted
pregunta: “Una región localizable de secuencia genómica,
correspondiente a una unidad de herencia, que está
asociada con regiones reguladoras, regiones transcritas y/u
otras

planta podría realizar tal hazaña. Una idea es que lleven una
copia de respaldo de la información genética de sus abuelos
codificada en ARN que se transmite a las semillas junto con
el ADN normal y luego se usa como plantilla para "corregir"
ciertos genes. Posiblemente, dice Pruitt, algunas de las
misteriosas transcripciones no codificantes podrían ser
responsables. “Creo que hay algo que se hereda fuera de lo
que consideramos el genoma del ADN convencional”.
Cambio de vistas
Las implicaciones de tales hallazgos para nuestra
comprensión de la evolución aún no se han descifrado. Pero
la investigación sobre el papel del ARN como portador de
información a través de generaciones

promete enriquecer y complicar aún más la noción de gen.

Dejando de lado la lata de gusanos