TRABAJO FIN DE GRADO

LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA:

UN COMPLEJO JEROGLÍFICO

Autor: Alba Gil Arcija

Tutor: Prof. Dr. Valentín del Villar Sordo

1
2
INDICE

Contenido
RESUMEN.................................................................................................................... 4

INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 5

CONCEPTO Y ASPECTOS GENERALES ............................................................... 5

EPIDEMIOLOGÍA ..................................................................................................... 5

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA .................................................................. 6

MANIFESTACIONES CLÍNICAS .............................................................................. 8

LESIONES ANATOMOPATOLÓGICAS ................................................................... 9

DIAGNÓSTICO ......................................................................................................... 9

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .............................................................................. 11

TRATAMIENTO ...................................................................................................... 11

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO ............................................................................... 13

OBJETIVOS ............................................................................................................... 14

MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................................... 14

RESULTADOS ........................................................................................................... 16

DISCUSIÓN ................................................................................................................ 19

CONCLUSIONES ....................................................................................................... 20

BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 21

ANEXO I

ANEXO II

POSTER

3
RESUMEN

Revisión bibliográfica selectiva y crítica sobre la Esclerosis Lateral Amiotrófica

incidiendo en aspectos como la clínica, los diferentes métodos diagnósticos y el
tratamiento tanto actual como nuevas líneas de investigación vigentes.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa
rápidamente progresiva que afecta a ambas motoneuronas (superior e inferior).
Aunque puede afectar a ambos sexos, son los hombres los que presentan un riesgo
incrementado de padecerla. Aparece entre la quinta y la séptima década de la vida y
en ella intervienen tanto factores genéticos (C9orf72, SOD1 FUS, TARBDP) como
ambientales (pesticidas, toxinas orgánicas, radiaciones electromagnéticas y plomo).
Además, según su patrón de herencia, se pueden distinguir la ELA esporádica (90%)
que aparece en ausencia de antecedentes familiares y la ELA familiar (10%) en la que
existen casos previos.
Clínicamente se manifiesta por la presencia de una paresia progresiva que afecta
también a la musculatura bulbar y ocasiona, por tanto, disfagia, disartria e insuficiencia
respiratoria, siendo esta última la principal causa de muerte. No existe afectación
sensitiva ni de los esfínteres y aunque en la mayor parte de los pacientes no existe
afectación cognitiva, entre un 15-50% puede presentarla y generalmente suele
aparecer en forma de demencia fronto-temporal.
Es una enfermedad difícil de diagnosticar y éste suele ser el verdadero motivo por el
cual se retrasa el inicio del tratamiento, teniendo en cuenta, además, que existen
múltiples enfermedades con las que se podría confundir.
El tratamiento debe ser integral y multidisciplinar. Farmacológicamente destaca el
riluzole aunque están surgiendo otras alternativas como edaravone. Además, es
importante destacar las nuevas líneas de investigación a nivel de la terapia génica,
masitinib y la molécula 123C4. A pesar de ello, sigue siendo una enfermedad
incurable y con una esperanza de vida que oscila entre los 3 y los 5 años desde el
momento del diagnóstico.
Palabras clave: Esclerosis Lateral Amiotrófica, Enfermedad de motoneurona,
diagnóstico, tratamiento, clínica.

4
INTRODUCCIÓN

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) se incluye en las denominadas enfermedades

de las motoneuronas. Son clínica y patológicamente muy heterogéneas, aunque todas
cursan con una degeneración progresiva de las motoneuronas. Se distinguen dos tipos
de neuronas motoras, las neuronas motoras superiores que están situadas en el
córtex prefrontal y cuyos axones conforman los tractos corticoespinales y
corticobulbares y las neuronas motoras inferiores situadas en los núcleos motores de
los nervios craneales en el tronco del encéfalo y en las astas anteriores de la médula
espinal e inervan directamente los músculos esqueléticos. La sintomatología
dependerá del predominio de la motoneurona afectada (1).

 CONCEPTO Y ASPECTOS GENERALES

La ELA se define como una enfermedad neurodegenerativa idiopática y rápidamente

progresiva del sistema neuronal motor. Fue descrita por primera vez por Jean-Martín
Charcot en 1869 y la denominación de esta enfermedad surge al realizar un estudio en
el que se observó que los pacientes afectados presentaban haces corticoespinales
degenerados y blanquecinos (esclerosis lateral) que desencadenaban déficit motor o
impotencia funcional motora y disminución de la masa muscular amiotrófica(1).

 EPIDEMIOLOGÍA

En 1990, se establecieron los primeros registros de enfermedad lo que permitió

determinar su frecuencia (2). En la población europea existen de 3-5 casos por cada
100000 personas, con una incidencia anual de 1 - 2 casos. Sin embargo, en España,
la ELA es la tercera enfermedad neurodegenerativa en incidencia tras la demencia y la
enfermedad de Parkinson. Según la Sociedad Española de Neurología, la incidencia
de ELA en España se eleva a 3 casos por cada 100000 habitantes, diagnosticándose
cada año aproximadamente unos 900 nuevos casos y estimándose una prevalencia
aproximada de 4000 casos. Sin embargo, a pesar de ser una enfermedad de baja
prevalencia (3) ocasiona importantes repercusiones en los pacientes, tanto físicas como
psicológicas, ocasionando una notable incapacidad esencialmente laboral dada la
edad activa predominante de los que la padecen; por lo que se añade un detrimento

5
económico sustancial que puede ser importante y no despreciable. Puede aparecer a
cualquier edad siendo más frecuente entre la quinta y séptima década de la vida
disminuyendo a partir de ahí su incidencia.

La ELA es por tanto, la enfermedad neurodegenerativa más frecuente de la edad

(3)
media de la vida . Además de la edad y la presencia de antecedentes de ELA, el
sexo también se considera un factor de riesgo para su desarrollo pues la frecuencia es
ligeramente superior en varones que en mujeres (1,8 :1) especialmente cuando se
trata de formas esporádicas. Esta diferencia va desapareciendo a medida que avanza
(4)
la edad siendo equivalente en torno a los 70 años . En las formas familiares de ELA,
la probabilidad de desarrollar la enfermedad es equivalente en mujeres y hombres (3).

 ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA

La ELA es una enfermedad de etiopatogenia desconocida, aunque tanto los factores

genéticos como los ambientales están estrechamente relacionados con su desarrollo.
Se pueden distinguir dos tipos de enfermedad en función de la relación con factores
genéticos:
1. ELA familiar: representa un 10 % de los casos y se caracteriza por su gran
heterogeneidad fenotípica y genética. Es hereditaria y predominan las formas
autosómicas dominantes aunque se han descrito formas autosómicas recesivas y
ligadas a X. En definitiva, es la presencia de antecedentes familiares el principal factor
de riesgo para el desarrollo de este tipo de ELA.
Se ha asociado con defectos funcionales en aproximadamente 30 genes. El primer
gen descrito como causante de esta enfermedad fue SOD1 responsable de favorecer
la síntesis de la enzima cobre-zinc superóxido dismutasa. La frecuencia con la que su
lesión provoca la enfermedad sería de aproximadamente el 20%. Éste gen está
implicado en el estrés oxidativo y la función mitocondrial de tal manera que su
mutación provoca alteraciones en la neutralización del calcio intracelular favoreciendo
la aparición de radicales libres. Además también tiene importancia en el pronóstico de
la misma. Sin embargo, no es el único gen responsable. Posteriormente se descubrió
el C9orf72 al cual se considera la alteración genética más frecuente relacionada con el
desarrollo de ELA familiar al ocasionar el 40% de los casos aunque puede aparecer
también en las formas esporádicas. Provoca defectos en la transcripción del RNA.
Finalmente, FUS 1-5% y TARBDP 1-5 % de los casos. Otros genes también
relacionados con ella, aunque con participación más excepcional son: CHCHD10,
TBK1, VAPB, Alsina, SETX (5).

6
La mutación C9orf72 favorece también la atrofia de los lóbulos temporales y frontales
lo que permitiría explicar la asociación que existe entre la demencia frontotemporal y la
(4)
ELA . El gen TARDBP codifica la proteína TDP-43 que tiene una localización
nuclear con capacidad de unión e interacción con el ARN y el ADN y cuyas inclusiones
citoplasmásticas se han detectado en todas las formas de ELA excepto en la mayor
(6)
parte de las ligadas a SOD1 . Participa al igual que el gen FUS en los procesos de
transcripción, regulación de acoplamiento, unión, ensamblaje y estabilización de ARNm
(5)
y sería responsable de la mayor parte de los casos de aparición de ELA esporádica .
Además, se ha postulado que un aumento de la excitotoxicidad mediada por glutamato
o el deterioro del transporte axonal que ocasiona acumulación de los neurofilamentos
y anormal ensamblaje de los mismos(3), son importantes en el desarrollo de la
enfermedad. Los niveles elevados de glutamato al igual que el estrés del retículo
endoplasmático, provocarían alteraciones en la homeostasis del calcio favoreciendo la
(1)
aparición de radicales libres y alteraciones en el plegamiento de las proteínas
(3)
generando agregados proteícos que favorecen la apoptosis celular . Así mismo, los
procesos inflamatorios serían responsables de la progresión de la enfermedad y de la
(3)
muerte neuronal al activar la microgía, astrocitos, monocitos y linfocitos T .

2. ELA Esporádica; no estaría relacionada con historia familiar, sino que

aparecería de forma aleatoria en los pacientes, representando el 90% de los casos.
Sería el resultado de la interacción de factores ambientales con la susceptibilidad
genética, inmunológica y neuronal sobre oxidación, transcripción, diferenciación
(4)
neuronal e inflamación y recambio proteico intracelular . En estas formas
esporádicas, el riesgo de padecerla es similar al de la población general.
Se considera una enfermedad multifactorial en la que estarían involucrados factores
intrínsecos (susceptibilidad genética, inmunológica, neuronal, toxicidad oxidativa,
alteraciones en el sistema proteosoma- ubiquitina y de la transcripción) (1) y extrínsecos
donde se incluyen los factores ambientales (radiaciones, pesticidas). La realización de
excesiva actividad física, pérdida brusca de peso, tabaquismo o exposición a
cianobacterias podrían estar relacionados con un mayor riesgo de desarrollo de la
enfermedad. Otra teoría que actualmente trataría de explicar la degeneración
neuronal serían las infecciones virales, aunque realmente no existe una evidencia que
(4)
determine que la ELA sea debida a ellas . La expresión endógena del retrovirus K
humano (HERV-K) ha sido detectado en neuronas corticales y medulares de pacientes
con enfermedad, pero no en controles sanos. El genoma del HERV-K contendría tres
genes uno de los cuales codificaría para una proteína que resultaría especialmente

7
tóxica para las motoneuronas. Los genes de este virus estarían regulados por TDP-43
de tal manera que la aparición de cambios en él, podrían producir la reactivación del
virus favoreciendo la expresión de dichas proteínas y en consecuencia favoreciendo la
degeneración de las motoneuronas (4).

 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La ELA es una enfermedad rápidamente progresiva y la sintomatología clínica

depende de la localización de las motoneuronas afectadas. Básicamente la lesión de
la motoneurona superior cursa con déficit motor progresivo, aumento del tono
muscular, espasticidad, atrofia muscular e hiperreflexia osteotendinosa con clonus y
reflejos de liberación anómalos como el de Babinski o Hoffmann. El síndrome
piramidal suele ser simétrico y bilateral. Por otro lado, la lesión de la motoneurona
inferior cursa con intenso déficit motor muscular y atrofia progresiva de los músculos
de la región afectada con hipotonía y arreflexia osteotendinosa. Padecen
fasciculaciones y calambres musculares que pueden manifestarse precozmente,
incluso antes que el propio déficit motor. La ELA no cursa con clínica sensitiva aunque
existe una disminución de la mielinización de las fibras sensitivas.
Existen diferentes formas de comienzo de la enfermedad, siendo las tres primeras las
más frecuentes:
- Espinal: Es la forma de comienzo más común. Generalmente comienza
manifestándose con pérdida de fuerza y déficit motor de las extremidades. Las caídas
son una forma habitual de inicio de la enfermedad.
- Bulbar: Se afectan las neuronas motoras localizadas en el tronco del encéfalo
apareciendo disartria progresiva, de predominio espástico o paralítico que se suele
complicar con disfonía y disfagia. Cursa con el reflejo mentoniano exaltado y labilidad
emocional.
- Respiratoria: Rara vez, son los síntomas respiratorios los que aparecen en
primer lugar. Cursa con insuficiencia respiratoria restrictiva que puede manifestarse
inicialmente en el sueño. Progresivamente, aparece una insuficiencia respiratoria
hipercapnica que junto con la afectación del diafragma conducen inevitablemente a la
muerte del paciente.
- Son menos frecuentes otras formas de inicio como la forma “en barril” que
afecta a ambas extremidades superiores, con probable mejor pronóstico, y la forma
hemicorporal (7).

8
Es importante destacar que, en la mayoría de los casos, los núcleos oculomotores y el
núcleo medular de Onuf de control esfinteriano suelen estar conservados (1).
La diseminación de la enfermedad se produce habitualmente por continuidad, pero hay
formas en las que este patrón no se respeta. Generalmente avanza en sentido
centrípeto (una extremidad y después la contralateral) para finalmente seguir una
(5)
afectación descendente o ascendente en función de la localización inicial . En lo que
respecta al deterioro cognitivo, éste no suele estar presente en las personas con ELA
siendo plenamente conscientes de su situación lo que les provoca un mayor estado de
ansiedad y los enfermos presentan una clara tendencia a la depresión. Sin embargo,
hasta en un 15-50 % de los casos puede existir demencia fronto-temporal.

 LESIONES ANATOMOPATOLÓGICAS

Existe degeneración tanto de las neuronas motoras superiores como de las inferiores.
En la corteza hay una pérdida de las neuronas piramidales de Betz en el giro prefrontal
con degeneración de los tractos piramidales descendentes y reducción del 30% de las
fibras mielíticas. El tronco del encéfalo y la médula espinal presentan atrofia con
degeneración y pérdida de las motoneuronas inferiores con reemplazamiento
astrocitico y proliferación y activación de la microglia con astrogliosis. Las columnas
posteriores suelen permanecer intactas y con más frecuencia la afectación es mayor
(1)
en los núcleos inferiores del tronco cerebral que en los superiores . En el músculo
hay atrofia por denervación. A nivel citoplasmático se encuentran las siguientes
inclusiones: esferoides con un patrón fibrilar argentofílico y atrofia del soma neuronal
(1)
, estructuras eosinofílicas inmunorreactivas a la hialina en pacientes asociados a la
(1)
mutación de la SOD1 y en formas no familiares , cuerpos de Bunina que contienen
cistatina y transferrina predominando en la médula cervical y lumbar e inclusiones de
ubiquitina en pacientes con mutaciones en TDP-43 o de la FUS a nivel de las
neuronas motoras corticales. Estas últimas no se encuentran en pacientes con
mutaciones en SOD1 (1).
En las mutaciones del gen C9orf72 aparecen inclusiones ubiquitinadas p62 en la
corteza cerebral, en los ganglios basales y en la corteza del cerebelo (1).

 DIAGNÓSTICO

La ELA es un proceso patológico de comienzo lento y progresivo cuyo diagnóstico se

basa en una serie de criterios establecidos y admitidos, no existiendo pruebas o
criterios definitivos de diagnóstico; lo que conlleva dificultad y demora en el mismo y

9
retraso en la toma de decisiones terapéuticas. Se pone, por tanto en evidencia, la
necesidad de reevaluar los criterios diagnósticos utilizados en la actualidad y la
necesidad de implementar nuevas estrategias diagnósticas que permitan detectar la
enfermedad en estadios más precoces.
El diagnóstico, fundamentalmente clínico, requiere la presencia de signos inequívocos
de la misma y ausencia de otras enfermedades que puedan justificarlos. El diagnostico
se apoya en la historia clínica y en la exploración física junto con los estudios
electrodiagnósticos, neuroimagen y de laboratorio. La dificultad del diagnóstico es
variable y depende fundamentalmente del grado de expresión de la clínica (5).
Generalmente suele producirse retraso en el diagnóstico de la enfermedad. Para
evitarlo, los criterios diagnósticos más utilizados son los de El Escorial (tabla 1 en
anexo I), que fueron elaborados durante la Federación Mundial de Neurología en
(1)
1990, revisados y modificados en 1998 . Para establecer el diagnóstico de ésta, se
deben cumplir todos los criterios de El Escorial A y B. Además, estos criterios
permiten establecer la probabilidad de padecer la enfermedad (Tabla 2 en anexo I).
Recientemente los criterios de Awaji (tabla 3 en anexo I) han demostrado aumentar la
sensibilidad diagnóstica sin reducir la especificidad. En ellos se equiparán los
(8)
hallazgos de la electromiografía a hallazgos de la exploración clínica .

Además de los criterios clínicos, existen exploraciones complementarias necesarias

para confirmar el diagnóstico, aunque no hay consenso sobre las que son obligatorias
a realizar:
- Neuroimagen: la RMN es la técnica de elección salvo que exista una
contraindicación para ella. Permite detectar alteraciones en cualquier región (cerebral,
cervical, médula espinal cervical o torácica) sugestivas de ELA (1).
- Analítica básica incluyendo hemograma, velocidad de sedimentación globular,
bioquímica general, vitamina B12, hormonas tiroideas y paratiroideas, anticuerpos
antinucleares y anti-GM1 (1).
- Electromiografía: detecta los signos de afectación de la motoneurona inferior.
Los signos de denervación y reinervación deben estar presentes en al menos dos
músculos inervados por troncos nerviosos y raíces espinales diferentes (1).
- PET-FDG: detecta zonas de hiper e hipometabolismo a nivel cerebral y en el
córtex temporal. Permite discriminar entre pacientes con enfermedad y controles
sanos (4).
- Estimulación magnética transcraneal: detecta alteraciones en la motoneurona
superior. Mide los tiempos de conducción motora central de la vía piramidal.

10
 - Estudios de laboratorio: en la ELA puede producirse una elevación de la CK.
Sin embargo, sus cifras nunca superarán dos veces el límite de la normalidad.
También se puede valorar la presencia de neurofilamentos ya que en condiciones
normales estarían ausentes y su presencia estaría relacionada con la existencia de
daño neuronal ya que cuando éste está presente, se liberarían (4).
- Estudios de LCR: Solo se realizan en casos seleccionados.
- Biopsia muscular: Solo se utiliza en aquellos pacientes que tienen grandes
elevaciones de la CK para determinar la existencia de una miopatía y así descartar
ELA.
Finalmente es importante destacar que el tiempo que transcurre desde que el paciente
presenta los primeros síntomas de enfermedad hasta que se diagnostica de forma
definitiva, pueden alcanzar 12 meses siendo esto un verdadero problema ya que las
terapias, aunque no son curativas, son más eficaces en los estadios iniciales de la
enfermedad (3).

 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Existen múltiples patologías (tabla 4 en anexo II) cuya clínica puede hacer sospechar
la posibilidad de ELA. Por ello, es muy importante descartarlas para así evitar
diagnósticos erróneos. Es excepcional que un paciente que haya sido diagnosticado
de ELA finalmente tenga una enfermedad diferente. Es más frecuente lo contrario,
atribuir a otra enfermedad los síntomas de la ELA (5,9,10).

 TRATAMIENTO

La ELA es una enfermedad para la cual no existe un tratamiento curativo. Esto es

debido al desconocimiento de su patogenia y a la gran heterogeneidad clínica y
genética. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente sintomático y dada la
complejidad del cuadro debe llevarse a cabo por un equipo multidisciplinar.
Farmacológicamente no ha habido aportaciones en los últimos 20 años, siendo el
riluzole el único fármaco que ha demostrado a través de estudios realizados, aumentar
la supervivencia de la enfermedad en tres meses aunque no ha conseguido mejorar la
calidad de vida. Se trata de un aminoácido ramificado cuyo mecanismo de acción
estaría basado en el bloqueo del exceso de acción del glutamato. Se administra por
vía oral y es metabolizado a través del citocromo p-450. La recomendación actual es
(4)
la administración de 50mg de riluzole / 12 horas . Es un fármaco bien tolerado, pero
no es un fármaco inocuo, sino que generalmente se asocia con alteraciones

11
gastrointestinales, astenia importante y aumento de las transaminasas e incluso
colestasis.
También aprobado por la FDA en 2017, aunque de eficacia restringida a ciertos
subgrupos de enfermedad, se dispone de edaravone (RadicavaR), que se trataría de
un fármaco antirradicales libres. Su eficacia fue demostrada en un estudio realizado en
Japón donde se observó que los pacientes a los que se les administraba presentaban
un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad en comparación con aquellos a
(4)
los que se les administraba placebo . Se administra por vía intravenosa durante 60
minutos y diariamente durante 14 días dejando posteriormente otros 14 días de
descanso. Puede provocar como efectos adversos dolores de cabeza, así como
alergias (11).
Entre otras alternativas terapéuticas aún en fase de investigación destacan:
- Masitinib (MasivetR, Rinavet-CA1R): inhibe la proliferación y el desplazamiento
de la microglía. A pesar de la gran esperanza que se tenía en este fármaco y que se
esperaba que se comercializara en 2018, estudios realizados demostraron que no
producía cambios significativos con respecto a los fármacos ya existentes, motivo por
el cual no se inició su comercialización. Actualmente, se están tratando de hacer
modificaciones en él que permitan garantizar mejoría en el paciente tras su aplicacióny
así poder iniciar su comercialización.
- El Trasplante de Células madre neuronales sería otra posibilidad en estudio
ya que permitiría frenar la progresión de la enfermedad. El objetivo sería llevar a cabo
la extracción de células madre de la médula ósea del paciente e introducirlas por vía
intramuscular en aquellos músculos afectos.
- Terapia génica: permitiría sustituir el gen anómalo por uno normal
consiguiendo así restablecer la función del gen mutado. Sin embargo, es algo
complejo dada la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas
células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su acción.
- La molécula 123C4 inhibe el receptor (gen) EphA4 implicado en la
degeneración y muerte de las neuronas motora. Al bloquearlo, se frenaría la evolución
de la ELA.
Además, es importante tener en cuenta que el tratamiento farmacológico tiene una
gran importancia. Sin embargo, no debe de ser exclusivo, sino que se debe combinar
con tratamiento sintomático y paliativo multidisciplinar desde el momento del
diagnóstico ya que se ha demostrado que la combinación de todos ellos, produce
importantes beneficios en los pacientes. Entre ellos destacan:
- Cuidados nutricionales: Son pacientes que debido a la dificultad para tragar y
masticar suelen presentar importantes pérdidas de peso así como una mayor facilidad

12
para los atragantamientos. Sería adecuado administrar espesantes y dar soportes
nutricionales adicionales. En los casos avanzados de enfermedad puede valorarse la
posibilidad de gastrostomía. Se ha demostrado que el mantenimiento de un adecuado
índice de masa corporal se relaciona con una mayor supervivencia (1,5).
- Cuidados respiratorios: Su manejo es crucial. Se deben realizar controles de
la función respiratoria cada tres meses desde el diagnóstico. La ventilación mecánica
no invasiva (VMNI) mejora la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con
ELA. Cuando la enfermedad evoluciona, la dependencia de la ventilación puede ser
total, siendo necesaria la ventilación externa con CPAP o BIPAP y en estadios finales
la traqueotomía y ventilación mecánica invasiva (VMI) siempre y cuando se cuente
con la aceptación del paciente (1,5).
- Rehabilitación: para mantener al paciente en las condiciones más optimas
posibles. Por ejemplo, la rehabilitación respiratoria va a favorecer la adaptación de los
mecanismos ventilatorios, el foniatra favorecerá la mejora de la comunicación y de la
deglución (1,5).
- Apoyo psicológico: Los pacientes son conscientes del deterioro progresivo
que sufren lo que les genera importantes trastornos emocionales como depresión.
- Trastornos del sueño: generalmente son secundarios al estado de ansiedad
que presentan. Deben tratarse con hipnóticos y evitarse las benzodiacepinas por la
depresión respiratoria que producen (1,5).
- Sialorrea: Es debido a la dificultad para tragar. Como primera opción de
tratamiento la amitriptilina. También puede ser tratada con atropina. En casos
refractarios puede plantearse como segunda línea de tratamiento la inyección de
toxina botulínica (1,5).
- La espasticidad y los calambres musculares: El abordaje se realiza con
baclofeno, sulfato de quinidina o tizanidina aunque ninguno de ellos ha demostrado
gran eficacia (1,5).
Dada la inexistencia de un tratamiento curativo para la ELA, es esencial motivar,
fomentar, incentivar y financiar la investigación, en la búsqueda de alternativas
terapéuticas eficaces.

 EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La ELA puede aparecer en semanas o incluso meses. La clínica debuta de manera

insidiosa apareciendo inicialmente déficit motor focal que poco a poco se extiende a
amplios grupos musculares. Finalmente, la muerte sobreviene entre los 3-5 años
después del inicio de los síntomas como consecuencia de la insuficiencia respiratoria.

13
Aproximadamente el 50% de los pacientes diagnosticados de ELA fallecen en los tres
primeros años tras el diagnóstico y sólo el 10% de los diagnosticados sobreviven 10
(3)
años . En lo que respecta al pronóstico, es una enfermedad de mal pronóstico
debido a la ausencia de tratamiento curativo y a la baja supervivencia de las personas
afectadas a largo plazo. El inicio de la enfermedad es clave en él teniendo peor
pronóstico las formas de comienzo bulbar. Así mismo determinados factores como el
sexo masculino, alteraciones cognitivas y nutricionales, pérdida de fuerza muscular de
cuello y trascurso corto de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico
de la enfermedad, son considerados de mal pronóstico.

OBJETIVOS

Los objetivos propuestos para esta revisión crítica sobre la ELA, son:
Objetivos principales:
 Valorar la eficacia terapéutica del riluzole y conjuntar las nuevas alternativas en
investigación.
 Analizar la efectividad y metodología actual del tratamiento integral y
multidisciplinar.
 Identificar los medios prioritarios, de mayor utilidad y eficacia, en el terapéutico
de la enfermedad.
Otros Objetivos relevantes:
 Establecer y sintetizar los conocimientos etiológicos actuales.
 Valorar la importancia de los genes implicados en el desarrollo de la
enfermedad familiar.
 Determinar la validez de los criterios diagnósticos empleados en la actualidad.

MATERIAL Y MÉTODOS

Con el fin de conseguir una información científica actualizada, que permita realizar una
revisión narrativa y crítica de calidad sobre la Esclerosis Lateral Amiotrófica, se ha
realizado la siguiente sistemática para la búsqueda, recuperación y selección de la
bibliografía pertinente:
Fuentes de información: Procedimiento de trabajo y selección.
Los estudios analizados se han obtenido mediante búsquedas bibliográficas en las
bases de datos de la US National Library of Medicine en su prestación de PubMed,
Biblioteca Cochrane Plus y Clinical Key. En ellas, con la información de uso, tutorial
o ayuda de cada base de datos utilizada, y mediante descriptores, operadores lógicos
14
o booleanos y la aplicación de filtros metodológicos adicionales, en las bases que
disponen de ellos, para acotar/limitar las búsquedas, se han configurado las sintaxis
de búsqueda y estrategias de búsqueda. Para la selección de los estudios se ha
realizado un análisis del título, excluyendo los artículos duplicados. A continuación,
mediante la lectura del resumen de los elegidos, se han excluido los artículos no
relacionados con contenidos de interés. Por último, tras la lectura del texto completo,
se han incluido los estudios que cumplen los criterios de selección utilizados o
predeterminados. Los criterios de selección de los estudios recuperados, se realizaron
en función de su validez, importancia y aplicabilidad, siguiendo los criterios
establecidos por Straus SE, Richardson WS, Glasziou P, Haynes RB. Evidence-Based
Medicine: How to Practice and Teach EBM. 4th ed. Churchill Livingstone: Edinburgh;
2019. Asimismo se han revisado las citas de los trabajos seleccionados, utilizando
aquellas que cumplían los criterios de selección establecidos. Mediante bases de
revisión integrada (Uptodate) y revisión de libros actuales y monografías de prestigio y
calidad, se obtuvo la información más actualizada sobre la Esclerosis Lateral
Amiotrófica (ELA).

Las estrategias o sintaxis de búsqueda realizadas son las siguientes:

 US National Library of Medicine. PubMed:
o Search amyotrophic lateral sclerosis Sort by: Publication Date
Filters: Review; Meta-Analysis; Systematic Reviews; published in
the last 5 years; Core clinical journals. Artículos recuperados: 28.
o Search amyotrophic lateral sclerosis Sort by: Publication Date
Filters: Randomized Controlled Trial; published in the last 5 years;
Core clinical journals. Artículos recuperados: 10.
o Search amyotrophic lateral sclerosis AND riluzole AND (efficacy OR
effectivity) Sort by: Publication Date Filters: Randomized Controlled
Trial; published in the last 5 years. Artículos recuperados: 10
o Search amyotrophic lateral sclerosis AND diagnosis AND
(sensibility OR specificity OR predictive OR probability OR
likelihood OR accuracy) Sort by: Publication Date Filters: published
in the last 5 years; Core clinical journals. Artículos recuperados:
32.
o Search amyotrophic lateral sclerosis AND treatment AND (efficacy
OR effectivity OR safe*) Sort by: Publication Date Filters:
Randomized Controlled Trial; Core clinical journals. Artículos
recuperados 28

15
  Biblioteca Cochrane Plus:
o esclerosis lateral amiotrófica: ti, ab, kw con fecha de publicación
en la Biblioteca Cochrane Entre Jan 2015 y Apr 2019, en
Revisiones Cochrane (Se han buscado variaciones de la palabra
Amyotrophic Lateral Sclerosis). Artículos recuperados: 3
 Clinical Key:
o esclerosis lateral amiotrófica. Revistas. Revisiones narrativas.
Texto completo. 6 meses: 42.
o esclerosis lateral amiotrófica. Revistas. Revisiones sistemáticas.
Metaanálisis. Texto completo. 5 años: 53
o esclerosis lateral amiotrófica. Revistas. Ensayo clínico controlado.
Texto completo. 5 años: 29

Tras este proceso, se seleccionaron un total de 17 artículos o temas, utilizándose la

información obtenida de éstos por ser la más relevante para realizar el presente
estudio. La bibliografía se organizó siguiendo las normas de Vancouver.

RESULTADOS

La ELA es la enfermedad que conduce a la atrofia muscular, parálisis y muerte entre

los 3-5 años desde su comienzo. En España, la ELA es el tercer trastorno
neurodegenerativa más incidente, tras la demencia y el Parkinson. Su incidencia es de
3 casos por cada 100000 habitantes con unos 900 nuevos casos al año (4).
Genéticamente la ELA Familiar representa un 10 % de los casos, es hereditaria y con
importante heterogeneidad fenotípica y genética. Los genes de mayor interés
implicados son: C9orf72 en el 40% de los casos, SOD1 que representaría el 20% de
los casos, FUS el 1-5% y TARBDP el 1-5%. Se han descrito otros genes, más
excepcionales (5).

Etiopatogénicamente, una de las hipótesis más aceptadas es que la ELA familiar

podría ser consecuencia de alteraciones en el procesamiento del ARN que
interaccionan desencadenando apoptosis neuronal mediante estrés oxidativo,
excitotoxicidad y disfunción mitocondrial mientras que la ELA esporádica, aparece de
forma aleatoria y representa el 90% de los casos. No presenta antecedentes familiares
siendo el resultado de la interacción de factores ambientales con la susceptibilidad
genética, inmunológica y neuronal sobre oxidación, transcripción, diferenciación
neuronal e inflamación y recambio proteico intracelular

16
El diagnóstico es fundamentalmente clínico, y se apoya en la historia clínica y en la
exploración física. Se utilizan en el diagnóstico los criterios de El Escorial junto con los
recientes criterios de Awaji que han demostrado tener más sensibilidad. Además, son
necesarias exploraciones complementarias.
El hecho de que no existan unos criterios estándar para el diagnóstico de la
enfermedad, hace que se produzca una gran demora en el mismo. Por ello, se están
abriendo líneas de investigación para la identificación de técnicas que permitan un
diagnóstico más precoz. Así destacan:
- PET-FDG: Se llevó a cabo un estudio en el que se pretendía investigar el FDG
(F-2-fluoro-2deoxy-d-glucose) como marcador para la discriminación de
pacientes enfermos de ELA con respecto a controles sanos. Para ello, se
estudiaron un total de 195 pacientes con ELA y 40 controles sanos. Este estudio
permitió evidenciar mediante la detección del FDG que se producían cambios
metabólicos en el cerebro de los pacientes con ELA, objetivándose regiones de
hipometabolismo en la región frontal, motora y en la corteza occipital y zonas
con hipermetabolismo en mesencéfalo, polo temporal e hipocampo mientras
que en pacientes sanos no había dichas modificaciones (16)
- Determinación de neurofilamentos finos en sangre y LCR para evaluar su
presencia en pacientes con ELA y su papel en la progresión y en la
supervivencia. Su presencia permitió discriminar entre pacientes sanos y
enfermos con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 95% ya que
éstos solo estaban presentes en los pacientes enfermos. Su presencia se
relacionó con el pronóstico ya que cuanto mayor era su número, peor era el
pronóstico de la enfermedad (17)

Farmacológicamente destaca el riluzole que ha demostrado aumentar la supervivencia

tres meses sin mejorar la calidad de vida. Es bien tolerado aunque asocia efectos
adversos. Por otro lado, con eficacia restringida, está aprobado edaravone (RadicavaR)
(4)
que se utiliza por vía intravenosa y tiene efectos adversos relacionados con cefalea
(11)
y alergias Entre las alternativas terapéuticas, en fase de investigación, se cuenta
con Masitinib (MasivetR, Rinavet-CA1R), el trasplante de células madres neuronales, la
terapia génica y la molécula 123C4. Por último destacar un estudio reciente basado en
la inyección intratecal de adipocitos autólogos derivados de mesénquima de las
células estromales que inicialmente era muy esperanzador pero que sin embargo, a
pesar de que los resultados de eficacia y seguridad fueron positivos, no se demostró el
ralentizamiento de la enfermedad. Para ello, tras la inyección de dosis crecientes de
adipocitos eran seguidos clínicamente y analíticamente y mediante escalas de

17
funcionalidad de ELA comparándolos con los que se habían realizado antes de la
inyección (12).
Además es preciso en el paciente con ELA, combinar el uso de fármacos con
tratamiento multidisciplinar que incluye cuidados nutricionales, respiratorios,
rehabilitación, apoyo psicológico, facilitar el sueño y el control de la espasticidad y
calambres musculares. Estos aspectos no son los únicos del tratamiento integral, pero
si los más representativos y necesarios.
Sin embargo, no existe consenso, evaluación, ni metodología del tratamiento
multidisciplinar y la mayor parte de los pacientes no los reciben, especialmente aquel
que afecta al aspecto psicológico.
Para concluir en lo que a tratamiento se refiere, teniendo en cuenta la importante
implicación de los genes en el desarrollo de la enfermedad, sería adecuado llevar a
cabo el estudio de ellos para determinar el mecanismo por el cual la presencia de la
mutación en el gen desencadena el desarrollo de la enfermedad, lo que permitiría abrir
nuevas líneas de investigación terapéuticas que lograsen identificar un fármaco eficaz
para su tratamiento. Además, el conocimiento de los genes implicados en su
desarrollo también permitiría determinar el riesgo de que familiares de primer grado de
pacientes con ELA la desarrollen y en casos en los que se valore la posibilidad de
tener descendencia, valorar el riesgo de transmisión y en consecuencia poder dar
consejo genético y quién sabe si en un futuro, con el progreso en la investigación de la
terapia génica, la modificación de los genes afectados evitando así el desarrollo de la
enfermedad en la descendencia. Para finalizar con el apartado de los resultados, se ha
incrementado la evidencia epidemiológica de la relación que existe entre ELA y un
amplio espectro de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiatrícas en
pacientes y familiares. Entre ellas destacan la esquizofrenia, brotes psicóticos,
autismo, alcoholismo, conductas obsesivo-compulsivas y comportamientos suicidas.
Este hecho se evidenció en un estudio que mostró un aumento de expansiones en el
gen C9orf72 en los familiares de pacientes diagnosticados de ELA lo que les
predisponía a un mayor riesgo de dichas manifestaciones neuropsiquiátricas(13).
Además, otro estudio diferente, que analizaba pacientes que presentaban enfermedad
neurodegenerativa y pacientes con enfermedad psiquiátrica previa, determinó que
ambos tenían mayor riesgo de desarrollo de ELA, y los diagnosticados de ELA mayor
riesgo de desarrollar enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas. Las
asociaciones de mayor impacto son las relacionadas con demencia frontotemporal,
enfermedad de Parkinson, Alzheimer, neurosis, depresión y abuso de drogas. Los
familiares de primer grado de pacientes con ELA tienen mayor riesgo de
enfermedades neurodegenerativas y los hijos de enfermedades psiquiátricas (14).

18
DISCUSIÓN

El objetivo con el que se realiza esta revisión sistemática sobre la ELA es llevar a cabo
un abordaje completo sobre la enfermedad revisando las publicaciones antiguas y
comparándolas con las que se han realizado en los últimos tiempos con el objetivo de
valorar los avances y los nuevos descubrimientos que se han obtenido en el
conocimiento y desarrollo de la enfermedad así como en aspectos diagnósticos y
terapéuticos de la misma. El conocimiento de la enfermedad y su etiopatogenia sigue
siendo un enigma, aunque la investigación depara que la ELA familiar es hereditaria y
los genes de mayor interés implicados son: C9orf72, SOD1, FUS y TARBDP, pudiendo
ser el resultado de trastornos en procesamiento del ARN (5). La ELA esporádica deriva
de la interrelación de elementos ambientales con predisposición genética,
inmunológica y neuronal en relación a los fenómenos metabólicos y estructurales
intracelulares. Estos conocimientos son de importancia para valorar el riesgo de
padecer la enfermedad intrafamiliarmente e investigar nuevas alternativas
terapéuticas, hecho que supone el principal objetivo en investigación.
En julio de 2016 se publica la valoración de la sensibilidad y especificidad de los
criterios de Awaji en comparación con los criterios de El Escorial de diagnóstico de
ELA. Los resultados muestran que la sensibilidad de los criterios de Awaji (57%) fue
mayor, siendo especialmente relevante, en aquellas formas de ELA de predominio
bulbar y de inicio en las extremidades, en comparación con la sensibilidad que se
obtuvo para los criterios de El Escorial (45%), Sin embargo, no se mostraron
diferencias entre ambos criterios en lo que a especificidad se refiere. Además, se
realizan exploraciones complementarias como electromiografía, neuroimagen, PET-
FDG, estimulación magnética transcraneal, estudios de laboratorio, de LCR y biopsia
muscular cuando fueron necesarias confirmar el diagnóstico(15). Con el tiempo, se
incluirán nuevos parámetros para llevar a cabo el diagnóstico de la enfermedad de
forma más precoz lo que permitirá un inicio más temprano del tratamiento,
obteniéndose así mayores beneficios. Por ello, actualmente se está valorando la
detección de neurofilamentos finos en sangre y LCR en pacientes con alta sospecha
de ELA ya que éstos solo estarían presentes si existe enfermedad además de aportar
información real sobre el pronóstico de la misma.

A nivel farmacológico, destaca principalmente riluzole. Con eficacia limitada se

dispone de edaravone (RadicavaR )(4), siendo múltiples las alternativas de tratamiento
que se están investigando. Los pacientes deben recibir un tratamiento integral a
medida que se produce la progresión de la enfermedad. Sin embargo, a pesar de su

19
importancia la mayor parte de los afectados no reciben este tratamiento multidisciplinar
especialmente aquel que hace referencia al aspecto psicológico. En relación con el
aspecto psicológico de la ELA, estudios recientes han puesto de manifiesto la estrecha
relación que existe entre esta enfermedad y ciertos trastornos psiquiátricos, no solo en
pacientes ya diagnosticados de ELA sino también en sus familiares (13). Sin embargo, a
pesar de que se están produciendo importantes avances en el estudio de la ELA aún
son muchos los enigmas que existen sobre ella dificultándose así su abordaje.

CONCLUSIONES

1. Riluzole es el único tratamiento farmacológico disponible, aumenta la supervivencia

unos 90 días, no mejora la calidad de vida y su utilización se acompaña de efectos
adversos. De forma restringida se dispone de edaravone. Masitinib, el trasplante de
células madres, la terapia génica y la molécula 123C4 son alternativas terapéuticas en
investigación.
2. El tratamiento integral y multidisciplinar incluye cuidados nutricionales, respiratorios,
rehabilitación, apoyo psicológico, facilitar el sueño y el control de la espasticidad y
calambres musculares. No existen consenso, ni estudios que validen su metodología.
La mayoría de los pacientes lo reciben pero de forma descoordinada y hay carencia
especialmente con respecto al apoyo psicológico
3. Es prioritario y útil realizar con eficacia cuidados nutricionales, respiratorios,
rehabilitación, apoyo psicológico, facilitar el sueño y el control de la espasticidad y
calambres musculares como elementos más relevantes y necesarios del tratamiento
integral en el paciente con ELA.
4. La ELA familiar es hereditaria siendo consecuencia de alteraciones en el
procesamiento del ARN, que desencadenan apoptosis neuronal. La ELA esporádica,
la más frecuente, es consecuencia de factores ambientales en interacción con
susceptibilidad genética, inmunológica y neuronal.
5. Los genes determinantes de más relieve son C9orf72, SOD1, FUS y TARBDP.
6. La sensibilidad de los criterios de Awaji en formas de predominio bulbar y de inicio
en las extremidades es del 57%, en comparación con el 45% que se obtuvo para los
criterios de El Escorial. La especificidad no varía entre ambos criterios. No hay
consenso sobre la utilización de exploraciones complementarias, incluso ni para el
diagnóstico diferencial.

20
BIBLIOGRAFÍA

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21
13 - O'Brien M, Burke T, Heverin M, Vajda A, McLaughlin R, Gibbons J, Byrne S, Pinto-
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First-Degree and Second-Degree Relatives of Patients With Amyotrophic Lateral
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Kiernan MC, Vucic S. Diagnostic criteria in amyotrophic lateral sclerosis: A multicenter
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16 - Pagani M, Chiò A, Valentini MC, Öberg J, Nobili F, Calvo A, Moglia C, Bertuzzo D,

Morbelli S, De Carli F, Fania P, Cistaro A. Functional pattern of brain FDG-PET in
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17 - Lu CH, Macdonald-Wallis C, Gray E, Pearce N, Petzold A, Norgren N, Giovannoni

G, Fratta P, Sidle K, Fish M, Orrell R, Howard R, Talbot K, Greensmith L, Kuhle J,
Turner MR, Malaspina A. Neurofilament light chain: A prognostic biomarker in
amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2015; 84 (22) :2247-57.

22
ANEXO I

Tabla 1: criterios diagnósticos de El Escorial

CRITERIO DEL ESCORIAL (tabla 1)

A. Presencia de:
o Signos clínicos, neurofisiológicos o neuropatológicos de enfermedades
de motoneurona inferior
o Signos clínicos de afectación de motoneurona superior
o Signos de progresión de la enfermedad en la misma región o
diferentes
B. Ausencia de:
o Signos neurofisiológicos o anatomopatológicos compatibles con otro
proceso capaz de producir afectación de motoneurona superior y/o
inferior
o Hallazgos en la neuroimagen que puedan explicar los signos clínicos y
neurofisiológicos observados.

Tabla 2: probabilidad de padecer ELA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ELA (tabla 2)

ELA clínicamente definida: signos clínicos de motoneurona inferior (MNI) y superior
(MNS) en 3 regiones (bulbar, cervical torácica o lumbar)
ELA clínicamente probable: signos clínicos de MNI y MNS en 2 regiones con signos
de motoneurona superior en regiones rostrales a las de motoneurona inferior.
ELA clínicamente probable apoyada por exámenes complementarios: signos clínicos
de MNS en una región y criterios electrofisiológicos de MNI en dos regiones

ELA clínicamente posible:

- Signos de MNS y MNI en una misma región únicamente
- Signos de MNS en dos regiones
- Signos de MNS y MNI con los signos de MNI rostrales a los de MNS

23
Tabla 3: criterios de Awaji

MODIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS NEUROFISIOLÓGICOS EN EL

CONSENSO DE AWAJI (tabla 3)
Criterios diagnósticos electromiográficos:
Para la evaluación de la MNI el EMG de aguja tiene el mismo valor que la clínica.
Se pueden encontrar cambios neurogénicos crónicos como:
- Potenciales de unidad motora (PUM) con aumento de la duración y la amplitud,
usualmente con un aumento del número de fases
- Disminución del reclutamiento motor
- Usando un filtro de banda ancho 500 Mhz a 5 KHz se observan PUM
inestables y complejos
En la ELA se suelen observar fasciculaciones y ondas positivas en músculos sanos.
En la presencia de cambios neurogénicos crónicos potenciales de fasciculación
preferiblemente de morfología compleja son equivalente a las fibrilaciones y las ondas
positivas.

24
ANEXO II

Diagnóstico diferencial:

Diagnóstico diferencial ELA (tabla 4)

Enfermedades genéticas: enfermedad de Kennedy, atrofia espinal del adulto, déficit
de hexosaminidasa A, citopatía mitocondrial, enfermedad por poliglucanos,
paraparesia espástica, adrenoleucodistrofia.
Causas toxicometabólicas: mielopatía por radiación, tirotoxicosis,
hiperparatiroidismo, déficit de cobre y vit B12, envenenamiento por plomo o mercurio
Enfermedades infecciosas: Enfermedad de Lyme, neurosífilis, VIH, síndrome
postpolio
Enfermedades inmunes: miastenia gravis, miositis por cuerpos de inclusión,
enfermedades paraneoplásicas, neuropatía motora por bloqueos de conducción
Otras: mielopatía cervical, tumores de la base del cráneo

25