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Artículo #1-Biosimilares: una propuesta de valor

Los biosimilares son agentes biológicos que replican eficazmente los productos de referencia
originales. El principal motor de su desarrollo es la promesa de llevar la competencia al mercado
y, en consecuencia, contribuir a la sostenibilidad de los sistemas de salud. Reduciendo las
barreras financieras a las terapias biológicas, los biosimilares juegan un papel en la
redistribución presupuestaria y, por lo tanto, en el aumento del acceso de los pacientes al
tratamiento. También fomentan la innovación y ofrecen otras ventajas no basadas en el precio.
Sin embargo, el mercado es tal que la armonización de los precios de los biológicos y
biosimilares de referencia puede disuadir a los médicos de recetar biosimilares y, a menudo,
crea un entorno de mercado desfavorable para el lanzamiento de biosimilares. Dicha dinámica
resulta en un alto costo al negar a los pacientes todos los beneficios y el valor agregado
inherente a los agentes biosimilares.

Puntos clave
La entrada de biosimilares al mercado promueve la sostenibilidad económica de la atención
médica y mejora el acceso de los pacientes a las terapias biológicas.
Los biosimilares confieren más que beneficios económicos, ejerciendo efectos positivos sobre
la innovación biofarmacéutica.
Las políticas de atención médica que incentivan la competencia sana pueden ayudar a
solidificar la aceptación clínica y reducir la desinversión de los fabricantes impulsada por el
mercado, ayudando a los pacientes en general.

Introducción
Dada la posibilidad de elegir entre dos productos de igual calidad que son indistinguibles en
estructura, función y uso, parece razonable seleccionar el de mejor valor. Sin embargo, el valor
puede tener diversas connotaciones, que en términos de atención médica deben estar
orientadas al paciente. Tal es el caso de similares agentes biológicos (es decir, biosimilares) y
sus contrapartes de referencia. Ambos son productos de calidad, fundamentalmente similares
en propiedades farmacológicas, y administrados en idénticas condiciones para las mismas
indicaciones. Aunque tal afirmación está impulsada por la ciencia, también hay un amplio apoyo
empírico. Una abundancia (> 12 años) de experiencia clínica con biosimilares en Europa sirve
como validación, lo que refleja las estrictas directrices para el desarrollo de biosimilares de la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA). De hecho, el marco regulatorio de la EMA y sus
principios científicos han sido reconocidos por agencias e institutos de gran prestigio, como la
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Organización Mundial
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de la Salud (OMS). Debido a que los biosimilares registrados y los biológicos de referencia se
consideran esencialmente iguales, ¿por qué sería preferible prescribir uno u otro? Una
respuesta bastante precisa (si no inmediata y contundente) a esta pregunta quizás se encuentre
en la experiencia práctica adquirida a través de lanzamientos de biosimilares en Europa,
compromisos anteriores sobre genéricos y el funcionamiento de los mercados farmacéuticos.

Biosimilares: fomentar el acceso de los pacientes a Biológicos de Calidad

Los biosimilares se lanzan normalmente a precios reducidos en relación con los biológicos de
referencia, lo que generalmente provoca una disminución en el costo de los tratamientos
biológicos en general. Este precio de descuento libera recursos sin reducir la calidad de la
atención, para conferir un efecto positivo neto sobre la sostenibilidad de la asistencia sanitaria.
Por ejemplo, los datos microeconómicos publicados por La Princesa, un hospital público de
Madrid (España), indican que en los 2 años siguientes a la adquisición de un medicamento
biosimilar con infliximab, los costes de tratamiento de un paciente con enfermedad de Crohn se
redujeron en un 61%. Desde una perspectiva macroeconómica, se prevé un ahorro de 15 000
millones de euros en Europa entre 2015 y 2020.

El impacto más notable de tal rentabilidad es el potencial de redistribución del presupuesto

sanitario, lo que permite un mayor acceso de los pacientes a las terapias biológicas. Los
pacientes de los países de Europa del Este, así como los de países con sistemas sanitarios
más arraigados, como Noruega, Dinamarca, Reino Unido, Francia, Alemania, Suecia y España,
se han beneficiado en este sentido. Además, los fondos reasignados pueden utilizarse para
mejorar los servicios de atención de la salud, adquirir actualizaciones tecnológicas o
medicamentos innovadores o iniciar una terapia biológica en las etapas más tempranas de una
enfermedad determinada. Es probable que lo último se aplique a pacientes con enfermedades
de menor gravedad, alterando posiblemente los paradigmas de tratamiento a largo plazo. La
creación de registros de pacientes para acumular más datos a través de un mayor acceso
ayudará a evaluar los efectos duraderos de los biosimilares en la progresión de la enfermedad.

Biosimilares: valor más allá del precio

Hay otros aspectos de los biosimilares que trascienden las consideraciones monetarias. El
extenso análisis estructural y funcional de productos de referencia (en múltiples lotes) requerido
por los fabricantes de biosimilares ha aumentado nuestra comprensión de las propiedades
moleculares y funcionales de los biológicos originales. Por ejemplo, en el curso del desarrollo
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de un candidato biosimilar, se ha descubierto recientemente la importancia funcional de los

enlaces disulfuro en la actividad biológica de etanercept. Además, la disponibilidad de dos o
más versiones medicinales como resultado de la comercialización de biosimilares mitiga el
riesgo de escasez, una de las principales preocupaciones de las autoridades sanitarias.
Además, los pacientes a los que de otro modo se les negó la terapia biológica pueden finalmente
calificar para el reclutamiento en ensayos clínicos de biosimilares.

Una aparente paradoja de la entrada al mercado de biosimilares, a saber, el impulso de la

innovación biofarmacéutica, justifica una discusión por separado. Aparte de la reinversión de
los ingresos generados en nuevas moléculas, existen al menos otras cuatro vías mediante las
cuales los biosimilares se vinculan a la innovación. En respuesta a las amenazas comerciales
percibidas que plantean los biosimilares, los creadores de los biológicos de referencia pueden
buscar nuevas moléculas o mejorar las existentes. Las formulaciones subcutáneas de rituximab
y trastuzumab probablemente fueron motivadas por la amenaza de aprobación de las
formulaciones intravenosas biosimilares. Dichos escenarios se han debatido ampliamente en el
ámbito de los genéricos y están restringidos por la necesidad de un equilibrio adecuado entre
la competencia y la ley de patentes. El proceso de fabricación de un biosimilar también es una
fuente de innovación. En comparación con los productos de referencia, los nuevos métodos
bioproductivos proporcionan una mayor consistencia de un lote a otro, que también incluyen
nuevas técnicas analíticas de control en el proceso. Esta tecnología de producción de
vanguardia puede ser tranquilizadora para quienes reciben tratamiento a largo plazo. También
existen disposiciones legales para la innovación dentro de los propios biosimilares. Los
fabricantes pueden aspirar a una mayor estabilidad, menos inmunogenicidad, o modos de
administración más fáciles y eficientes, como con los productos biosimilares que contienen
folitropina alfa. Finalmente, una vez comercializados, los biosimilares tienen su propio ciclo de
vida comercial y pueden generar nuevos productos evolutivos. El desarrollo actual de una
formulación subcutánea de infliximab, que se deriva de un medicamento biosimilar intravenoso,

es un ejemplo de ello. La innovación farmacéutica es una necesidad y está claramente

fomentada por los biosimilares.

Biosimilares: el riesgo del costo de oportunidad

Un aspecto clave de los biosimilares es una mayor competencia en el mercado. Como resultado,
los rivales comerciales a menudo reducen los costos de los productos de referencia a niveles
biosimilares; y en ausencia de influencia económica, la prescripción de biológicos de referencia
tiende a prevalecer. Las cuotas de mercado de los productos de referencia pueden incluso
ampliarse mediante grandes descuentos. Tales acciones son barreras importantes para la
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penetración comercial de biosimilares y pueden estimular desinversiones en ciertos mercados.

La Comisión Europea hace cumplir legalmente la competencia sana, prohibiendo algunas
prácticas anticompetitivas para garantizar medicamentos asequibles y preservar los incentivos
para el lanzamiento de biosimilares. Los aumentos de precios de rebote son inevitables una vez
que se reanuda el monopolio, pero las fluctuaciones indebidas son perjudiciales para los
sistemas de salud y por tanto afectar negativamente a los pacientes. La inclinación natural a
prescribir productos biológicos de referencia equivale entonces a "ganancia a corto plazo, dolor
a largo plazo". Para evitar reducciones transitorias en los costos de los productos biológicos,
muchas instituciones han abogado por políticas de incentivación de biosimilares posteriores al
lanzamiento o al menos por la adopción de medidas activas que fomenten una competencia
sana y precios sostenibles. De lo contrario, es posible que los pacientes no se beneficien del
valor añadido total de los biosimilares. Administraciones sanitarias en varios países europeos,
más recientemente Francia, han tomado medidas en este sentido. Un período de gracia para
los biosimilares recién lanzados también puede fomentar la equidad en la competencia. Dicho
equilibrio es vital, dadas las preferencias conocidas por los biológicos de referencia y las
percepciones sesgadas de los riesgos asociados a los biosimilares. Si las empresas
farmacéuticas que comercializan biosimilares retiraran sus productos del mercado, la
oportunidad el costo sería demasiado alto y los biosimilares finalmente perderían su valor
fundamental.

Conclusión

Los sistemas de salud en muchas jurisdicciones brindan cobertura universal, pero no se pueden
ignorar las implicaciones económicas de las decisiones terapéuticas. La sostenibilidad exige
que los juicios clínicos se vean moderados en parte por restricciones de costos. Mientras que
el mérito de los productos biológicos originales es incuestionable, los biosimilares contribuyen
principalmente a la sostenibilidad de los sistemas de atención médica para que los pacientes
presentes y futuros reciban un servicio adecuado. Las partes interesadas también deben
reconocer que las ventajas de los biosimilares son más que monetarias, reforzadas por la
validación empírica en toda Europa desde sus inicios. Sin embargo, sin políticas activas de
competencia saludable o sin incentivos para su uso, la promesa de los biosimilares puede
quedarse corta. En la actualidad, la intervención de las administraciones sanitarias es por tanto
imperativa, en interés de la atención al paciente, para evitar la retirada de biosimilares del
mercado. En muchos países europeos se están adoptando medidas para evitar los precios de
referencia, fomentar el cambio en pacientes que son clínicamente estables, tratar a los
candidatos ingenuos, facilitar la adquisición de productos (una vez que el biosimilar está
disponible), educar a las partes interesadas clave y más. Los resultados clínicos de estos
mandatos, que son un buen augurio para los pacientes, ya son evidentes.
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Artículo #2-Biosimilar: lo que no es

Un biosimilar es un medicamento biológico de alta calidad que, en esencia, se ha demostrado
que es lo mismo que un producto original. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) allanó
el camino en el ámbito regulatorio mediante la creación de un marco de protección para el
desarrollo de biosimilares. Por tanto, biosimilar es un término normativo que alude a los estudios
basados en la evidencia necesarios para demostrar una similitud tan alta. Por lo tanto, no son
productos innovadores, pero el camino trazado por la EMA para su aprobación representó un
nuevo paradigma. Esto ha traído cierta confusión y ha arrojado dudas entre los profesionales
de la salud acerca de la ciencia y evidencia detrás de su autorización. Se han publicado muchos
artículos para aclarar el concepto y tranquilizar a esos profesionales, pero con frecuencia siguen
surgiendo conceptos erróneos. Desafortunadamente, esto evita que los biosimilares
desplieguen todo su valor terapéutico añadido. Este artículo tiene la intención de abordar esos
conceptos erróneos desde un nuevo ángulo, al explicar lo que no es un biosimilar... y por qué.
Un biosimilar no es un producto genérico ni original. No es un bio mejor ni un 'ser único'. Por
tanto, no debe gestionarse como tal de forma terapéutica, comercial o desde el punto de vista
de la política sanitaria. Los criterios de la EMA fueron reconocidos por otras agencias, pero aún
persiste una gran brecha regulatoria con la gran mayoría de los organismos reguladores. Esto
deja espacio para el lanzamiento de los denominados productos biológicos no originales (NOB),
es decir, productos biológicos no biosimilares, en muchas regiones. Concienciar sobre qué es
un biosimilar y qué no es, generará confianza en los biosimilares entre los profesionales de la
salud y, en última instancia, beneficiará a los pacientes.

Antecedentes: el escenario biosimilar

La expresion 'medicamento biológico similar' fue acuñada por la Comisión Europea (CE) y fue
de oficialmente utilizada por primera vez en una Comisión Directiva Modificada de 2001. Luego
se redujo a 'biosimilar' en una directriz general de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
de 2005, una palabra también adoptada por la Administración de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) años más tarde, y que se usa cada vez más entre los profesionales de
la salud, sin embargo, con demasiada frecuencia por error. Hay dos fuentes principales de
confusión, el primero está relacionado con el concepto mismo, aunque el término biosimilar es
ahora definido con considerable precisión por las directrices actualizadas de la EMA y una
excelente ciencia, puede pensarse directamente como un medicamento biológico que se ha
demostrado que es esencialmente el mismo que un producto biológico original de referencia.
La segunda fuente de confusión se refiere a los estudios necesarios para demostrar dicha
equivalencia. Cuestionando los estudios realizados para demostrar similitud bajo la base
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jurídica de la CE, explica la baja tasa de penetración de tales productos en Europa, a pesar de
ser la región más experimentada en términos de regulación y utilización de biosimilares.
Biosimilar es, por tanto, un concepto regulador con implicaciones clínicas. Su uso incorrecto, o
una comprensión sesgada, es en última instancia perjudicial para el paciente. De hecho, en los
biosimilares el valor añadido es su contribución a la sostenibilidad de los sistemas sanitarios y
al acceso de más pacientes a tratamientos que, de otro modo, a menudo no serían asequibles.
Este artículo no pretende analizar el impacto clínico y socioeconómico de dichos medicamentos,
ni revisar a fondo la guía sobre biosimilares de la EMA. Más bien está destinado a ayudar a los
médicos y científicos a interpretar el concepto de biosimilar yendo más allá de los límites del
lenguaje normativo y utilizando un enfoque diferente. A través de este proceso de eliminación,
esperamos tranquilizar a los pacientes, médicos, farmacéuticos, enfermeras y profesionales
sanitarios en general, incluida la asistencia sanitaria de administradores, que la concesión de la
autorización de comercialización a un producto biosimilar en la Unión Europea (UE) es el
resultado de un pensamiento lógico basado en la ciencia actual y evidencias. Los farmacólogos
clínicos están en una posición ventajosa para reconocerlo, dado que reúnen una experiencia
única que combina el conocimiento sobre la regulación y la ciencia del desarrollo de fármacos,
una formación médica y la colaboración diaria con especialistas médicos expuestos a productos
biosimilares. Por lo tanto, abogamos por una contribución de los farmacólogos clínicos a tal
tranquilidad. La Figura 1 proporciona una descripción general de la discriminación conceptual
establecida en este documento.

Un biosimilar no es un genérico

A diferencia de los biológicos, la fabricación de medicamentos sintetizados químicamente (o

fármacos de molécula pequeña, como se les llama comúnmente) como el ibuprofeno, la
atorvastatina y el metotrexato, por ejemplo, no requiere células, animales o sistemas biológicos
complejos. Un medicamento sintetizado químicamente que es equivalente a otro en términos
de calidad, eficacia y seguridad se conoce como un producto farmacéutico genérico.

Genéricos y los biosimilares difieren considerablemente con respecto a los estudios realizados
para demostrar la equivalencia con un producto de referencia. Cuando no intervienen fuentes
biológicas en la fabricación de un medicamento, es posible, en general, producir una sustancia
activa estructuralmente idéntica a pesar de los cambios en las condiciones de fabricación. Al
desarrollar un genérico, una empresa puede sintetizar el mismo compuesto y realizar estudios
analíticos para reconocer dicha identidad molecular. Una vez demostrado esto, es suficiente un
estudio de bioequivalencia en humanos para probar la equivalencia terapéutica (Figura 2). Esto
se logra mediante un estudio comparativo de biodisponibilidad (farmacocinética) que muestra
que la velocidad y el grado en que el principio activo llega a la circulación es equivalente en
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ambos fármacos. Si es así, entonces puede asumirse científicamente que tanto el producto
candidato original como el genérico compartirán la seguridad y el perfil de eficacia.

Poco o nada de lo anterior se aplica a los biosimilares. La vía reguladora que se persigue para
demostrar la equivalencia es generalmente más larga y más compleja para los candidatos
biosimilares que para los genéricos, debido a la variabilidad inherente a los productos
biotecnológicos. Un biosimilar es un producto biológico (o biotecnológico), es decir, un producto
cuya sustancia activa se produce o se extrae de una fuente biológica, y que necesita para su
caracterización y la determinación de su calidad, una combinación de factores físicos. Ensayos
químico-biológicos, junto con el proceso de producción y su control. La lista de biológicos es
larga y sigue creciendo. Destacan eritropoyetina (EPO), interferones, factor estimulante de
colonias de granulocitos (GCSF), plegado o no, insulina, hormona del crecimiento
(somatropina), hemoderivados como factores de coagulación, heparinas de bajo peso molecular
(HBPM), vacunas y numerosos anticuerpos monoclonales. La mayoría de los productos
biológicos actualmente disponibles son medicamentos derivados de la biotecnología o
simplemente medicamentos biotecnológicos, es decir, ingeniería catiónica o molecular. Por
ejemplo, el factor VIII, que se utiliza para tratar la hemofilia, se puede extraer de la sangre
humana sin necesidad de ingeniería, o se puede producir en células. Además, la mayoría de
los medicamentos biotecnológicos actualmente disponibles son proteínas recombinantes, una
categoría que incluye anticuerpos monoclonales recombinantes, rHu-EPO, rHu-insulina, rHu-
somatropina, rHu-GCSF, rHu-interferones, rHu-hormona estimulante del folículo (folitropina),
etc. Las proteínas son moléculas grandes, estructural y funcionalmente complejas. Además de
la variabilidad inherente a los productos biológicos, las proteínas terapéuticas recombinantes
son muy sensibles a las condiciones ambientales durante la producción, el almacenamiento y/o
el uso (inestables). Por tanto, su composición es microheterogénea, es decir, el producto
comprende una diversidad de isoformas moleculares. Esto implica que la variación de un lote a
otro es una diferencia particular. El culto para productos biotecnológicos originales,
especialmente cuando su proceso de fabricación está sujeto a modificaciones de cationes,
aunque sean menores (por ejemplo, cambios de pH, temperatura, volumen de producción, etc.).
Tales cambios conformacionales moleculares pueden, a su vez, impactar en la medicina
biológica. Se han adoptado medidas reglamentarias para que las empresas se cercioren de que
las modificaciones procesales de los cationes no tengan implicaciones terapéuticas relevantes.

En consecuencia, aunque gracias a la tecnología moderna ahora es posible replicar de manera

confiable una proteína recombinante compleja, se necesitan estudios de comparabilidad más
allá de la equivalencia molecular y la bioequivalencia para excluir cualquier significación. fi No
hay ninguna diferencia entre un candidato biosimilar y su homólogo de producto original.
Cuando al embarcarse en el desarrollo de un biosimilar, una empresa farmacéutica se enfrenta
a dos obstáculos principales:
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• La dificultad de imitar exactamente la estructura molecular del producto biológico original,

y de replicar su composición microheterogénea, mediante un nuevo proceso de
producción.
• La falta de disponibilidad de una única prueba analítica que pueda demostrar
inequívocamente la equivalencia estructural de ambos productos.

Con base en estos hechos, la guía de la EMA aboga por estudios exhaustivos de la actividad
biológica y estructural entre el producto de referencia y el candidato biosimilar. Estos primeros
estudios de calidad proporcionan el conjunto de ensayos de comparabilidad más sensible para
detectar diferencias potenciales (Figura 2). En otras palabras, si la evaluación combinada de
comparabilidad estructural y funcional no revela un significado de divergencia, es muy
improbable que ensayos posteriores en pacientes descubran alguna diferencia en la seguridad
y/o eficiencia. A pesar de esto, basado en la evalución de la 'totalidad de la evidencia', por lo
general se requieren más estudios clínicos comparativos en pacientes para que sea comparable
su eficacia y abordar problemas de seguridad clave, como la inmunogenicidad.

También se requieren estudios comparativos no clínicos y de bioequivalencia, y finalmente, es

necesario establecer un plan activo de vigilancia poscomercialización (farmacovigilancia).

La EMA ha establecido así una ciencia racional de marco regulatorio con base en que asegura
que un candidato biosimilar sea realmente comparable al producto original en términos de
calidad, seguridad y eficiencia, y por lo tanto en su balance beneficio-riesgo. Este marco es
mucho más exigente que el requerido para los productos genéricos (Figura 2). De hecho, en
términos económicos, la inversión necesaria para desarrollar un biosimilar de borde es
generalmente entre 20 y 100 veces mayor que el requerido para un genérico. Por lo tanto, los
términos biosimilar y genérico no deben usarse indistintamente y es inexacto referirse a un
biosimilar como biogenérico, ya que este último implicaría que se habrían cumplido requisitos
de desarrollo muy estrictos.
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Figura 1: Discriminación conceptual entre biosimilares y no biosimilares en base a criterios

regulatorios y no regulatorios. Solo los productos que se afirmen ser muy similares a un
biológico original de referencia, y cuya similitud se demuestre a través de un ejercicio de
comparabilidad exhaustivo similar al de la EMA, deben calificar como biosimilares. (Esta figura
no pretende ser una descripción precisa de las vías reguladoras alternativas disponibles). * API
= ingrediente farmacéutico activo o sustancia activa * Norma reguladora de la EMA = Criterios
de la vía de aplicación de biosimilares de la Agencia Europea de Medicamentos (o
alternativamente, criterios equivalentes FDA de EE. UU., Health Canada, PMDA japonés o TGA
australiano).
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Figura 2: Requisitos comparativos de EMA para el desarrollo de biosimilares vs. estudios

previstos para genéricos, productos originales y posiblemente biológicos después de cambios
de fabricación. Los requisitos reglamentarios se basan en gran medida en los conocimientos
previos que sustentan el desarrollo del producto. En el caso de una aplicación biológica
completamente original, no hay evidencia acumulada antes de emprender el programa de
desarrollo. Por tanto, se solicitará un expediente completo. Cabe señalar que, dada la
sensibilidad particularmente alta de los estudios de actividad estructural y biológica para
detectar diferencias potenciales, el módulo de calidad biosimilar es el más extenso. Finalmente,
hay que tener en cuenta que se trata de un marco general. Los requisitos deberán establecerse
caso por caso *API = ingrediente farmacéutico activo o sustancia activa.*
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Un biosimilar no es un producto original

El termino 'biológico' ( o 'producto biotecnológico') a menudo se contrapone al término

'biosimilar'. Incluso las partes interesadas, en un intento por simplificar las cosas, establecen
erróneamente una distinción entre ambos conceptos. Esto desacredita en cierta medida el valor
de los biosimilares, porque un biosimilar es de hecho un biológico. Lo que se puede distinguir
son los conceptos 'biológico original' y 'biológico similar' (es decir, biosimilar). Si un biológico es
clasificado como producto original o como biosimilar se relaciona simplemente con el grado de
innovación del producto y/o su aplicación terapéutica. Y por otro lado, un producto original
puede ser una nueva entidad molecular, o una molécula ligeramente modificada ya existente.
Hasta cierto punto, el nivel de innovación se correlaciona con el nivel de incertidumbre del
riesgo-beneficio y el resultado. A su vez, el nivel de incertidumbre impulsará los criterios
regulatorios aplicables, es decir, el tipo y número de estudios que el producto deberá someterse
durante su desarrollo. En resumen, un compuesto/objetivo completamente nuevo debe estar
sujeto a una caracterización completa y una evaluación preclínica antes de ingresar a la I + D
clínica, pero sobre todo, a un programa de desarrollo clínico muy extenso, es decir, será
necesario que se realice un llamado expediente completo construido. Por el contrario, un
biosimilar tiene como objetivo replicar un medicamento original de referencia bien conocido. Se
pretende que contenga esencialmente el mismo principio activo que el producto original, que se
presente en la misma forma farmacéutica y que se administre por la misma vía a la misma dosis
para las mismas o menos indicaciones. De hecho, una empresa farmacéutica que planea
desarrollar un biosimilar comienza con varias ventajas. Conoce la estructura primaria (es decir,
la secuencia de aminoácidos) del producto original y su actividad biológica esperada, puede
adquirir el producto de referencia para analizar su composición y evaluarlo en detalle estructural
y funcionalmente, su variación de lote a lote, y sobre todo, tiene acceso a una amplia gama de
datos clínicos del mundo real sobre la seguridad del producto original y eficiencia. Estos datos
históricos ayudan a determinar qué evidencia y qué estudios se requerirán para el candidato
biosimilar. Los reguladores responsables de decidir si un candidato biosimilar es realmente
comparable tienen un amplio conocimiento del producto de referencia original que a menudo va
más allá de la información disponible públicamente. Por lo tanto, la empresa puede aprovechar
este conjunto de conocimientos para diseñar un plan de desarrollo basado en pruebas
altamente personalizado, cuyas fases se pueden adaptar a las características del producto
original y al conocimiento acumulado a lo largo de los años sin dejar de garantizar las garantías
necesarias. La importancia de la experiencia clínica con el producto de referencia queda
claramente ilustrada por el caso de una EPO original. Problemas asociados con la
inmunogenicidad, y sus posibles consecuencias adversas solo se hicieron plenamente
evidentes con el uso del producto original. Los graves problemas detectados con el producto
innovador como resultado de un cambio aparentemente irrelevante en el proceso de producción
(reformulación) alertaron a las autoridades reguladoras sobre la necesidad de establecer
requisitos estrictos en cuanto a la evaluación de la inmunogenicidad para los productos EPO
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originales y biosimilares. De hecho, la inmunogenicidad debe evaluarse para cualquier

candidato biosimilar, y la duración y la naturaleza de esta evaluación se basan en su mayor
parte en la experiencia clínica con el producto de referencia correspondiente.

Puede ser técnicamente complejo replicar la estructura molecular de un biológico pero, una vez
que esto ha sido logrado y demostrado, la incertidumbre sobre su comportamiento
farmacológico es sensiblemente menor que la de cualquier producto innovador. Por tanto, por
su propia naturaleza, un biosimilar tiene un riesgo significativamente menor para los humanos
y mayor probabilidad de completar con éxito las fases clínicas. Los requisitos reglamentarios
deben personalizarse en consecuencia. Como se mencionó anteriormente, la carga de la
demostración de equivalencia, por lo tanto, se basa en una comparación analítica muy
exhaustiva (estudios de calidad) porque, dada su sensibilidad, es más probable que cualquier
posible diferencia estructural o funcional se detecte durante este ejercicio inicial de
comparabilidad. En consecuencia, el módulo que aborda los atributos de calidad es
considerablemente más extenso para los biosimilares que para los productos originales (Figura
2). Por tanto, es razonablemente sólido y ético, no exigir a los candidatos a biosimilares un
expediente completo, sino un programa de desarrollo personalizado. El objetivo de los estudios
biosimilares no es demostrar la seguridad y eficacia per se, sino más bien para demostrar que
su seguridad y eficacia son comparables con las del original. Por lo tanto, los ensayos clínicos
necesarios a la luz de un desarrollo biosimilar pueden diferir sustancialmente de los solicitados
para un producto innovador.

Por ejemplo, el número de pacientes de fase III reclutados, los criterios de valoración clínicos
primarios evaluados, pueden variar de los seleccionados para el producto de referencia.
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Información del ppt proporcionado por el doctor

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS: FARMACOLOGÍA
• Medicamento biológico, biomedicamento, biofármaco, biológico Medicamento
producido por un organismo vivo y extraído de éste.
• Ejemplo de bimedicamento: factor VIII extraído de la sangre humana (medicamento
antihemofílico).
o ¿Existe una fuente alternativa para extraer este medicamento? Es producible
en células de hámster (CHO) “manipuladas” genéticamente.
• Biotecnología Técnica del ADN recombinante
o Inserción de un gen en la célula del hámster Transformada mediante
biotecnología Medicamento biotecnológico (obtenido de un organismo vivo)
Proteína terapéutica recombinante: insulina, hormona de crecimiento, EPO,
anticuerpos monoclonales, etc.
• Los medicamentos biológicos tienen variabilidad.
• Medicamento de síntesis química (NO organismo vivo) <<< Medicamento biológico.
• IgE en asma grave
o En pacientes con asma grave o difícil de tratar del estudio TENOR se observaron
niveles más altos de IgE, a su vez estos niveles altos se asocian a la presenca de
asma grave en pacientes jóvenes.
• Omalizumab: anti-IgE humana
o mAb inmunosupresor?
o mAb inmunoestimulador?
o mAb antiinflamatorio?
• La sobreexpresión de HER2 pronostica peores resultados en pacientes con cáncer de
mama en metástasis.
• HER2 en cáncer de mama
o HER2 Human Epidermic Receptor
o Familia EGFR
o Sobreexpresado en 20%-30% de los cánceres de mama malignos.
o Oncogen que contribuye a la carcinogenésis.
• Trastuzumab: anti-HER2
o Unión fab.
o Downregulation intracelular de las vías de señalización proliferativas.
o Fc-mediado ADCC
o mAb inmunosupresor?
o mAb inmunoestimulador?
o mAb antiinflamatorio?
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• Farmacología de proteínas terapéuticas

o Macromoléculas (grandes) Afectan absorción, distribución, eliminación, etc.
o Fácilmente degradables Presencia de proteases: biodisponibilidad, etc.
o Inestables (cambios estructurales) Comportamiento farmacológico
impredecible.
o Parecidas a moléculas endógenas Influye en la investigación y monitorización.
o Características farmacológicas
Impacto en la farmacocinética y farmacodinamia
Eficacia y seguridad terapéutica
Beneficio/riesgo

BIOLÓGICOS E INMUNOGENICIDAD: UNA PROPIEDAD DIFERENCIAL

• Farmacología de proteínas terapéuticas: inmunogenicidad
o Peso molecular (tamaño) + Complejidad tridimensional
o Inmunogenicidad (antigenicidad) Capacidad de estimular el sistema inmunitario
contra sí mismo (Anticuerpos anti-fármaco).
o Alérgicas/inmunológicas Medicamento biotecnológico: anticuerpo monoclonal.
¿Tipo B? ¿Raras?
o Inmunogenicidad: impacto en eficacia Anticuerpos contra-sitio activo
(neutralizante) y anticuerpos contra zona de la molécula.
o Inmunogenicidad también tiene un impacto en la seguridad.

BIOLÓGICO SIMILAR O BIOSIMILAR

• Medicamento biológico: variabilidad
• Medicamento de síntesis química (NO organismo vivo) <<< Medicamento biológico.
o El medicamento biológico tiene mayor variabilidad estructural.
• Fuentes de variabilidad de biológicos
o Origen biológico Variabilidad consustancial a la vida: vino
o Inestabilidad protéica Sensibilidad estructural a cambios ambientales.
o Ejemplo: cambios en el proceso productivo
o ¿Llaves idénticas? ¿Funcionan igual?
o Origen-biosimilar etanercept: igualdad
• Adalimumab es un fármaco que tiene su lote original y también un biosimilar.
• La exhaustiva comparación analítica anticipa la igualdad clínica.
• Ensayos clínicos confirmatorios
o Los estudios clínicos CONFIRMAN (comparación menos sensible a las
diferencias).
Se realizan en pacientes.
o Los estudios analíticos DEMUESTRAN igualdad (más sensible a diferencias).
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Son la comparación fisicoquímica y funcional (pruebas más sensibles en

detección de diferencias).

Esquema del desarrollo de un biosimilar

Pacientes

Comparación PK
clínica

Comparación preclínica

Comparación fisicoquímica y
funcional (pruebas más sensibles en
detección de diferencias).

• Biosimilar frente a genérico

o Genérico y producto de referencia (replicado) Idénticos estructuralmente
(virtualmente).
o Biosimilar y producto de referencia (replicado) No idénticos: estructuralmente
iguales.
• Regulación: requerimientos en demostración de equivalencia
o Biosimilar En
esencia igual.
o Genérico Idéntico

• Regulación: impacto
económico
o Biosimilar Mayor
inversión y menos
descuento en el
precio.
o Genérico Menor inversión y mayor descuento en el precio