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Revista de publicación controlada 94 (2004) 75–89

www.elsevier.com/locate/jconrel

Administración osmótica de fármacos mediante tecnología de núcleo hinchable

AG Thombrea,*, LE Apelaciónb, MB Chidlawb, PD Daugheritya, F. Dumonta,

LAF Evansa, Carolina del Sur Suttona

aInvestigación y desarrollo global de Pfizer, Laboratorios Groton, Eastern Point Road, Groton, CT 06340, EE. UU.
bBend Research, Inc., Bend, OR 97701, EE. UU.

Recibido el 1 de agosto de 2003; aceptado el 17 de septiembre de 2003

Abstracto

Se estudiaron formulaciones de tecnología de núcleo hinchable (SCT) que usaban presión osmótica e hinchamiento de polímeros para administrar
medicamentos al tracto gastrointestinal de manera confiable y reproducible. Las formulaciones SCT consistían en una tableta central que contenía el fármaco y
un componente hinchable en agua, y uno o más puertos de administración. Se evaluó el rendimiento in vitro e in vivo de dos fármacos modelo, tenidap y
sildenafilo, formulados en cuatro configuraciones de núcleo SCT diferentes: núcleo homogéneo (capa única), tableta en tableta (TNT), bicapa y núcleo tricapa. Los
estudios de disolución in vitro demostraron que la velocidad de liberación del fármaco era relativamente independiente de la configuración del núcleo, pero el
grado de liberación era algo menor para la formulación de núcleo homogéneo, particularmente en condiciones de no hundimiento. La velocidad de liberación del
fármaco fue más lenta con el aumento del espesor del revestimiento y la disminución de la permeabilidad del revestimiento, y fue relativamente independiente
de la carga del fármaco y del número y tamaño de los puertos de administración. Las tasas de liberación del fármaco fueron similares para los dos fármacos
modelo a pesar de las diferencias significativas en sus propiedades fisicoquímicas. Los estudios farmacocinéticos y de recuperación de comprimidos realizados
en perros beagle demostraron que la liberación in vivo del fármaco a partir de formulaciones SCT era comparable a la liberación in vitro del fármaco.

D2003 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Palabras clave:Liberacion controlada; Liberación in vitro; Correlación in vitro/in vivo; bombas osmóticas

1. Introducción El desarrollo de los sistemas osmóticos incluye

contribuciones seminales como la bomba Rose-
Los sistemas osmóticos para aplicaciones de administración Nelson[6], las bombas Higuchi-Leeper[7–10], el AlzetR
controlada de fármacos están bien establecidos, tanto en y osmetRsistemas[11], la bomba osmótica elemental
productos farmacéuticos humanos como en medicina veterinaria. [12], y el push-pull o GITSRsistema[13–15]. Los
Varios sistemas osmóticos de uno y dos compartimentos han sido avances recientes incluyen el desarrollo de la bomba
revisados previamente[1–4]. Además, existe una gran cantidad osmótica de porosidad controlada[16–18]sistemas
de literatura de patentes que describe sistemas osmóticos basados en membranas asimétricas[19–23]y otros
nuevos y novedosos.[5]. El desarrollo histórico enfoques[24–28].
Los sistemas osmóticos de administración de fármacos adecuados para
la administración oral normalmente consisten en un núcleo de tableta
* Autor correspondiente. Teléfono: +1-860-441-8734; fax: +1-860-
comprimido que está recubierto con una membrana semipermeable. Este
715-7668.
Dirección de correo electrónico:[email protected] recubrimiento tiene uno o más puertos de entrega a través de los cuales se

(AG Thombre). administra una solución o suspensión del fármaco.

0168-3659/$ - ver portadaD2003 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.jconrel.2003.09.009
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liberado con el tiempo. El núcleo consiste en una formulación de Después de combinar las Ecs. (1) y (2) y haciendo algunas
fármaco que contiene un agente osmótico y un polímero suposiciones simplificadoras, se puede derivar la cinética de
hinchable en agua. La velocidad a la que el núcleo absorbe agua liberación del fármaco. Tener en cuenta la difusión además del
depende de la presión osmótica generada por los componentes componente osmótico, aplicar las ecuaciones a geometrías más
del núcleo y la permeabilidad del revestimiento de la membrana. complejas, como núcleos en capas, y tener en cuenta factores
A medida que el núcleo absorbe agua, se expande en volumen, lo como la hidratación de los polímeros, puede complicar las
que empuja la solución o suspensión del fármaco fuera de la expresiones de la tasa de administración del fármaco. Sin
tableta a través de uno o más puertos de administración. embargo, en la mayoría de los casos, son consistentes con
nuestra comprensión intuitiva de los sistemas osmóticos, es
La característica distintiva clave de los sistemas osmóticos decir, la tasa de liberación disminuye con el aumento del espesor
de administración de fármacos (en comparación con otras de la membrana y la disminución de la permeabilidad de la
tecnologías utilizadas en formulaciones de liberación membrana.
controlada) es que liberan el fármaco a una velocidad que es Los sistemas osmóticos pueden ser algo complejos de fabricar
independiente del pH y la hidrodinámica del medio de debido a que (1) los componentes en el núcleo de la tableta pueden
disolución externo. El resultado es una forma de dosificación tener características de flujo y compresión pobres o marginales; (2) el
robusta para la cual la tasa de liberación del fármaco in vivo núcleo puede constar de más de una capa; (3) se usa un proceso
es comparable a la tasa in vitro, lo que produce una basado en solvente para aplicar el recubrimiento de membrana
excelente correlación in vitro/in vivo. Otra ventaja clave de semipermeable sobre los núcleos de las tabletas; y (4) en la mayoría de
los presentes sistemas osmóticos es que son aplicables a los sistemas, se necesita un proceso de perforación con láser para
fármacos con una amplia gama de solubilidades acuosas. formar los puertos de entrega. A pesar de esta complejidad de
Dependiendo de la solubilidad acuosa, el fármaco se libera fabricación, los sistemas osmóticos de administración de fármacos se
como solución o como suspensión. Por supuesto, cualquier han utilizado con éxito en muchos productos comerciales.
fármaco liberado como suspensión debe disolverse en el
entorno in vivo y superar las barreras biológicas antes de que En este artículo, informamos el rendimiento in vitro e in vivo
esté disponible sistémicamente. de un sistema osmótico de administración de fármacos conocido
Se han desarrollado varios modelos matemáticos para como tecnología de núcleo hinchable (SCT). SCT se desarrolló
describir la cinética de liberación de fármacos de los sistemas como una plataforma de administración de fármacos que puede
osmóticos.[12,16,22,28]. El punto de partida para todos estos administrar fármacos con solubilidad acuosa de moderada a baja
modelos es esencialmente el mismo, a saber, expresando la durante un período de 8 a 24 horas. Las formulaciones de SCT
tasa de entrega masiva (dmetro/dt)de la forma farmacéutica consisten en una tableta central que contiene una composición
como producto del caudal volumétrico total (dV/dt)y la de fármaco y una composición que se hincha con agua. La
concentración de fármaco (C)en la solución o suspensión que composición del fármaco contiene el fármaco, un polímero de
se libera. De este modo, arrastre (p. ej., óxido de polietileno) y azúcares o sales como
agentes osmóticos. La composición hinchable contiene un
dmetro dV
¼ C d1Þ polímero no iónico (p. ej., óxido de polietileno) o un polímero
dt dt iónico (p. ej., croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón),
Para sistemas osmóticos de un solo núcleo como el OROS que se hincha y expande en volumen tras la absorción de agua.
k, la expresión para el caudal volumétrico se deriva de la La composición del fármaco también puede contener
termodinámica irreversible y viene dada por solubilizantes, por ejemplo, agentes tamponadores, que
[12] solubilizan el fármaco manteniendo un microambiente de pH que
ayuda a la disolución y absorción del fármaco. Además, las
dV A
¼ LdDpagDPAGÞ d2Þ composiciones de fármaco e hinchables en agua pueden
dt hpagr contener otros ingredientes para mejorar las características de
dóndeDpagyDPAGson las diferencias de presión osmótica e fluidez y compresión de las mezclas, ayudando en la fabricación
hidrostática, respectivamente, a través de la membrana,Lpag de tabletas. En general, los componentes usados en las
es el coeficiente de filtración de la membrana,res el formulaciones de SCT son seguros, se usan comúnmente en
coeficiente de reflexión,Aes el área de la membrana, y hes el productos farmacéuticos y están disponibles en grados
espesor de la membrana. farmacéuticos.
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Las composiciones de fármaco e hinchables en agua en en el núcleo de la tableta sin un residuo no liberado significativo.
formulaciones SCT se pueden diseñar en varias configuraciones. Además, se examinaron varias configuraciones diferentes de
Por ejemplo, se pueden mezclar entre sí dando como resultado puertos de entrega, incluido su número, tamaño y ubicación.
un núcleo homogéneo uniforme, o se pueden separar También se informa sobre el rendimiento in vivo de uno de los
físicamente entre sí, dando como resultado una configuración en fármacos modelo estudiados.
capas. Los núcleos de las tabletas están recubiertos con una
película de acetato de celulosa y polietilenglicol de un sistema
solvente de acetona y agua. A continuación, se perfora el 2. Métodos y materiales
revestimiento de la película utilizando un láser o un taladro
mecánico o se hacen hendiduras para producir uno o más En este estudio se evaluaron cuatro configuraciones de
puertos de salida. núcleo diferentes de formulaciones SCT: (1) núcleos homogéneos,
Para demostrar la amplia aplicabilidad de la tecnología, se que consisten en una sola capa; (2) núcleos de tableta en tableta
evaluaron parámetros de formulación tales como la composición (TNT), que consisten en un núcleo central hinchable en agua
del núcleo y el espesor del recubrimiento utilizando un rodeado por la formulación del fármaco; (3) núcleos bicapa, que
compuesto modelo ácido y uno básico. Además, se estudió consisten en una capa hinchable en agua y una capa osmótica
sistemáticamente el efecto de la configuración del núcleo del que contiene fármaco adyacentes entre sí; y (4) núcleos de tres
comprimido en el rendimiento in vitro e in vivo. Se exploró el uso capas, que consisten en una capa hinchable en agua intercalada
de polímeros no iónicos e iónicos hinchables en un esfuerzo por entre dos capas que contienen fármaco. Los esquemas de estas
lograr una administración completa del fármaco.tues decir, configuraciones se muestran enFigura 1. Se eligieron estas
liberación de la cantidad total de agente activo configuraciones porque pueden

Fig. 1. Diagramas esquemáticos de cuatro formulaciones de SCT: núcleo homogéneo, tableta en tableta (TNT), bicapa y tricapa.
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fabricarse utilizando equipos fácilmente disponibles en la se varió con el fin de estudiar el efecto de la
industria farmacéutica (las prensas de tabletas bicapa y permeabilidad del recubrimiento en el rendimiento de
tricapa están disponibles comercialmente, al igual que las liberación del fármaco. Para aplicar el revestimiento
prensas para recubrimiento por compresión, que se pueden se usó una cubeta de revestimiento a prueba de
usar para producir la formulación de TNT). explosiones y preparada para disolventes tal como
Una formulación central típica de SCT era un fármaco Freund HCT 30-EP (Freund Industrial, Japón) o
modelo al 10 %; óxido de polietileno al 29% (Polyox WSR-205, LDCS-20/30 (Vector Corporation, Marion, IA). Para
peso molecular aproximado de 600.000 o Polyox WSR N-80, pequeños lotes de núcleos de tabletas, los activos se
peso molecular aproximado de 200.000, Dow Chemical, mezclaron con tabletas de placebo de un tamaño
Midland, MI, anteriormente Union Carbide) utilizado como ligeramente diferente y se recubrieron juntas en la
polímero de arrastre; xilitol al 30 % que contiene misma bandeja de recubrimiento. A continuación, los
carboximetilcelulosa al 1,5 % (Xylitab 200, Xyrofin [RU]) activos se separaron de los placebos después de
utilizado como osmogente/relleno; glicolato de almidón completar el recubrimiento. Cuando se revistieron de
sódico al 30% (Explotab, Penwest Pharmaceuticals, Paterson, esta manera, el placebo y los activos tendieron a
NY) utilizado como polímero hinchable en agua; y estearato aumentar de peso a diferentes velocidades porque,
de magnesio al 1% (Mallinckrodt, St. Louis, MO) utilizado según el peso del núcleo, los placebos o los activos
como lubricante de comprimidos. También se estudiaron tenían una mayor tendencia a "pasear" por la
varias variaciones de la composición anterior, por ejemplo, superficie de la tableta, que recibió el spray de
aumento de la carga de fármaco (10 % y 28 %) y sustitución revestimiento.
de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol, FMC, Filadelfia, PA) u En el caso de los comprimidos bicapa, se añadió una pequeña
óxido de polietileno (Polyox, WSR Coagulant, aprox. PM cantidad (generalmente 0,1 % en peso) de un colorante rojo o
5.000.000, Dow Chemical, anteriormente Union Carbide) azul a la capa de hinchamiento, con los ajustes apropiados en la
como el polímero hinchable en agua. Además, en algunos cantidad de los demás excipientes. Esto ayudó a identificar el lado
casos, se añadían rellenos como celulosa microcristalina de la capa de fármaco después de completar el revestimiento. A
(Avicel PH102, FMC) o celulosa microcristalina silicificada (Pro- continuación, se hicieron puertos de suministro en el lado del
Solv 90, Penwest Pharmaceuticals) en un nivel de hasta el 30 fármaco de los comprimidos bicapa revestidos. En las otras
%, y la cantidad de otros componentes se ajustaba configuraciones principales, la orientación de las tabletas en
adecuadamente a mejorar las propiedades de formación de relación con los puertos de entrega no era importante. Se
tabletas de las mezclas. estudiaron dos tipos diferentes de puertos de entrega. Los
Un proceso de fabricación típico para las formulaciones agujeros eran generalmente de 0,9 mm de diámetro y se
de SCT fue el siguiente. Para lotes de laboratorio a pequeña taladraban, mecánicamente o con láser, en la cara de la tableta.
escala, los componentes se mezclaron durante 20 min en un Las hendiduras tenían generalmente un grosor de 0,9 mm y se
TurbulaR(WAB/Glen Mills, Clifton, NJ) y la mezcla luego se hacían en la cara de la tableta o en la superficie (a veces
molió usando un Quadro mini-ComilR193AS (Quadro denominada banda de la tableta). Aunque, dentro de límites
Engineering, Waterloo, Canadá), se volvió a mezclar durante razonables, No se esperaba que el tipo y el número de puertos de
20 min, se lubricó con estearato de magnesio y se mezcló administración alteraran significativamente la tasa de liberación
durante 4 min más. A continuación, los comprimidos se osmótica; se estudió esta variable para determinar si influía en la
comprimieron usando una prensa de comprimidos Manesty extensión máxima de la liberación y el tiempo transcurrido antes
de estación única Tipo "F" (Manesty, Merseyside, Reino del inicio de la liberación. El número y la ubicación de los orificios
Unido) con 13/32 pulg. utillaje cóncavo redondo estándar y hendiduras se indican en los Resultados y la discusión.
(SRC). El peso promedio de la tableta era típicamente de 500
mg y la dureza promedio de la tableta era típicamente de 8 a El rendimiento in vitro e in vivo de las cuatro
10 Kp. Luego, los núcleos de las tabletas se rociaron con una configuraciones centrales de SCT se caracterizó utilizando
solución de recubrimiento hecha de acetato de celulosa (CA) dos fármacos modelo diferentes, un ácido débil y una
al 7 % (CA 398-10 (Eastman Chemical, Kingsport, TN), base débil. Ambos compuestos modelo se obtuvieron de
polietilenglicol (PEG) al 3 % (PEG 3350, The Dow Chemical), 85 Pfizer Global R&D y sus propiedades fisicoquímicas clave
% de acetona y 5% de agua En algunas formulaciones, la y los solventes de extracción utilizados en su
relación CA/PEG procedimiento analítico se enumeran entabla 1. Alto-
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tabla 1
Fármacos modelo estudiados en formulaciones SCT

droga modelo Físico-químico Acuoso Extracción Método analítico

propiedades solubilidad solvente referencia

Ácido débil 0,001 mg/ml en Acetona [25,30]

pagka= 3,0 pH 5 y 0,2
mg/ml a pH 7,4

Base débil 7,5 mg/ml a pH acetonitrilo [25]

pagka= 5,7 4.0 y 0.012 seguido de 0,05
(básico) mg/ml a pH 7,4 M trietilamina
a pH 3

se utilizaron métodos de cromatografía líquida de la tableta se extrajo para la cuantificación analítica. A

rendimiento (HPLC) con detección ultravioleta (UV) para continuación, se calculó la cantidad de fármaco liberada
cuantificar la cantidad de fármaco liberado en los estudios de restando la cantidad recuperada de la carga inicial
disolución; el método específico varió según el fármaco en conocida de fármaco y se expresó como porcentaje de la
estudio. carga inicial de fármaco. Los tiempos de recolección de
muestras fueron de 2, 4, 8, 12 y 24 h para disolución en
2.1. Estudios de disolución (liberación de fármacos) condiciones de no hundimiento y de 2, 4, 8, 12, 20 y 24 h
para disolución en condiciones de hundimiento. Para las
Los estudios de disolución se realizaron utilizando el condiciones de sumidero, se supuso que la cantidad de
Aparato USP 2 (paletas a 100 rpm) con 900 ml de medio fármaco en solución era representativa de la cantidad de
desgasificado al vacío a 37jC. El medio de disolución fue HCl fármaco liberado de la formulación.
0,1 N (pH 1,2), HCl 0,01 N (pH 2,6) o tampón fosfato 0,05 M
(pH 7,5). Dependiendo del fármaco modelo utilizado, esto 2.2. Estudios farmacocinéticos en perros
representaba condiciones de disolución de fregadero o no
fregadero. Para la disolución en condiciones de no Con respecto a todos los estudios con animales, la
hundimiento, la cantidad de fármaco liberada se determinó investigación se adhirió a los "Principios del cuidado de animales
de la siguiente manera: en tiempos de muestreo de laboratorio".[29]. Para los estudios farmacocinéticos, se utilizó
predeterminados, las tabletas se retiraron físicamente del un grupo de cinco perros beagle machos y las formulaciones se
recipiente de disolución, cualquier material extruido en o administraron de forma cruzada. Las formulaciones SCT (es decir,
cerca de los puertos de salida se limpió con cuidado. configuraciones de núcleo homogéneo, TNT, bicapa y tricapa) se
apagado, y el fármaco residual no entregado de administraron a pacientes en ayunas.
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perros e inmediatamente seguido de una sonda oral de 50 ml de se repitió a intervalos de 2 h: a las 8 am, 10 am y 12 pmtuhasta que se
agua. Como control, se administró una suspensión de liberación dosificaron cuatro tabletas a cada perro. Dos horas después de la
inmediata o una formulación de comprimidos. Después de la administración de las últimas tabletas, los perros fueron alimentados
dosificación, los perros fueron devueltos a jaulas de metabolismo con su dieta normal. Los perros permanecieron en jaulas de
equipadas con suministros de agua automatizados. Fueron metabolismo hasta que todas las tabletas se recuperaron de las heces.
alimentados con su dieta normal 8 h después de la dosificación el Se anotaron los tiempos de recuperación y las tabletas recuperadas se
día del estudio. Los perros permanecieron en las jaulas de enjuagaron, se fotografiaron con una cámara digital y se colocaron en
metabolismo hasta que se recuperaron todas las tabletas. Se viales de plástico separados. Los comprimidos se mantuvieron
tomaron muestras de sangre completa (3,0 ml) de la vena yugular congelados en un 20jC congelador hasta que se analizó el contenido
de cada perro utilizando jeringas desechables de 5 ml antes de la de fármaco residual (es decir, no entregado). Se ha demostrado que
dosificación y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 h después de la este procedimiento detiene de forma efectiva cualquier liberación
dosificación. Las muestras se transfirieron inmediatamente a adicional de fármaco de las tabletas.
Vacutainers heparinizados (heparina sódica).k. Las muestras se El fármaco residual se determinó de la siguiente manera:
centrifugaron en un 5jC centrifugar a 3000 rpm durante 5 min. Cada tableta se extrajo de su vial y se colocó en un frasco de
Las muestras de plasma se vertieron en tubos de plástico vidrio de 250 ml con tapa rosca, que contenía 200 ml de
criogénicos de 2 ml. Las muestras se congelaron y almacenaron solvente de extracción. Se usó un mezclador Polytron PT3100
en un congelador hasta que se analizaron para tenidap, (Kinematica, Littau, Suiza) para extraer el medicamento
generalmente dentro de un período de 1 mes. residual de las tabletas. Luego, el contenido se filtró a través
Los perfiles de concentración plasmática versus tiempo de un Whatman Autovial de politetrafluoroetileno (PTFE)
se analizaron utilizando técnicas de análisis farmacocinético 0,45-Am filtrar y analizar usando el procedimiento de HPLC
estándar. Concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo) se para el fármaco modelo específico que se está investigando.
determinaron por inspección de los datos. La primera
aparición deCmáximose definió como elTmáximo. Áreas bajo las
curvas de concentración de plasma-tiempo (AUC) y el AUC
extrapolado (AUC desde el último punto de tiempo hastal) 3. Resultados y discusión
fueron calculados por el método trapezoidal lineal utilizando
el programa informático Kineticak (Inna-Phase, Filadelfia, PA). 3.1. Mecanismo de liberación de fármacos y perfil de disolución
Los parámetros farmacocinéticos se normalizaron según la típico
dosis para facilitar la comparación con el control de
liberación inmediata. La biodisponibilidad relativa (RBA) se El mecanismo propuesto de liberación de fármacos a partir de
definió como el AUC corregido por dosis0-yo formulaciones SCT es el siguiente. Cuando la tableta SCT
de la formulación de prueba dividida por el AUC corregida recubierta se expone a un medio acuoso, el agua se difunde a
por dosis0-yode la formulación de control de liberación través de la película de recubrimiento debido al gradiente de
inmediata (suspensión o tableta). Los perfiles medios de actividad del agua, hidratando el núcleo. La solvatación de los
absorción in vivo se calcularon por deconvolución de los agentes osmóticos crea una diferencia de presión osmótica
perfiles de tiempo-concentración en plasma y se compararon constante entre los contenidos del núcleo y el ambiente externo.
con el perfil de disolución (liberación del fármaco) in vitro en La hidratación del núcleo hace que disminuya la viscosidad del
condiciones de sumidero. polímero de arrastre del fármaco, y el fármaco se extruye a través
de los puertos de salida mediante la presión hidrostática
2.3. Estudios de recuperación de tabletas en perros generada por la expansión de la composición hinchable en agua.
Una vez que se ha administrado el medicamento, la cubierta de la
Para los estudios de recuperación de tabletas, cada tableta a tableta permanece intacta. Dependiendo de su solubilidad en el
dosificar se marcó con un símbolo único usando un marcador medio externo, el fármaco puede liberarse como solución o
permanente para que la tableta pudiera identificarse fácilmente suspensión. Si se libera como una suspensión, la composición del
cuando se recuperó. El día del estudio, comenzando a las 6 am, se fármaco forma penachos en los puertos de suministro, que se
administró una tableta a cada perro, seguida inmediatamente dispersan con el tiempo por agitación mecánica del medio
por una sonda oral de 50 ml de agua. Este procedimiento de externo. Este mecanismo es consistente con
administración de tabletas
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los datos de rendimiento de los sistemas SCT discutidos en los perfiles de disolución, las cuatro formulaciones estudiadas no
este documento y también de acuerdo con el mecanismo de mostraron ningún tiempo de retraso significativo antes del inicio
liberación de fármacos de los sistemas osmóticos descrito en de la fase de liberación del fármaco. Como el punto de tiempo de
la literatura[12,16,20,22,27]. 2 h fue la primera muestra, no se puede descartar la posibilidad
A continuación se describe un perfil típico de liberación de de un retraso de tiempo breve, como 0,5 o 1 h. Además, los
fármacos obtenido con formulaciones SCT. Puede haber un lapso perfiles de liberación del fármaco de todas las formulaciones
de tiempo antes del inicio de la administración del fármaco, fueron prácticamente idénticos durante las primeras 4 h.
correspondiente a la entrada inicial de agua en la tableta y la Posteriormente, la formulación de núcleo homogéneo tuvo una
hidratación del núcleo. A esto le sigue una liberación casi lineal de tasa de liberación ligeramente más lenta en comparación con las
alrededor del 80% al 90% de la carga inicial de fármaco. A partir configuraciones de núcleo en capas. Además, en comparación
de entonces, la tasa de liberación del fármaco disminuye con la formulación de núcleo homogéneo, la liberación del
constantemente. La administración de fármacos a partir de fármaco de las formulaciones de TNT, bicapa y tricapa parecía ser
formulaciones SCT es generalmente robusta, como se esperaría más completa, es decir, se retenía una menor cantidad de
de los sistemas que liberan el fármaco mediante un mecanismo fármaco en el núcleo. Esto fue más evidente en los perfiles de
de bombeo osmótico. disolución en condiciones sin sumidero. Cabe señalar que, en
Se realizaron observaciones visuales para obtener comparación con la disolución en condiciones de fregadero, los
información sobre el mecanismo de liberación.Figura 2 datos experimentales en condiciones sin sumidero representan
muestra fotografías de secciones transversales de tabletas menos tabletas y el procedimiento manual de limpieza del
bicapa SCT en una secuencia que cubre cuatro puntos de penacho de fármaco cerca de los puertos de administración
tiempo (4, 6, 8 y 20 h) durante la entrega. En las fotografías, probablemente fue intrínsecamente más variable. Se planteó la
el material rojo corresponde a la composición hinchable en hipótesis de que el suministro osmótico era el principal
agua y el material blanco corresponde a la composición de mecanismo que contribuía a la liberación del fármaco durante las
fármaco. Para facilitar la comparación, todas las tabletas en primeras 4 h en el caso del SCT de núcleo homogéneo, seguido
las fotografías están orientadas de modo que el puerto de de una mayor contribución por un mecanismo de difusión.
administración del fármaco quede ubicado hacia la parte
superior. Las fotografías muestran claramente que el núcleo Como se muestra enFigura 4, variar el número y la posición
se hidrata progresivamente y que el volumen ocupado por la de los puertos de administración (hendiduras u orificios) en los
capa de hinchamiento aumenta con el tiempo. El volumen recubrimientos de las tabletas no tuvo un efecto apreciable en la
total de la tableta parece permanecer esencialmente sin tasa de liberación del fármaco de las formulaciones SCT. En el
cambios, por lo que la disminución del volumen del núcleo caso de tabletas SCT de tres capas que contenían tenidap con
ocupado por la capa de fármaco debe corresponder a la rendijas como puertos de entrega, los perfiles de disolución
extrusión (liberación) de la capa que contiene el fármaco a obtenidos con tabletas que tenían cuatro u ocho rendijas fueron
través del puerto de administración. En la fotografía de 20 h, ligeramente más no lineales en comparación con las tabletas con
todavía se ve una pequeña cantidad de material blanco que solo dos rendijas. Esto es consistente con un componente
contiene droga dentro de la tableta. Esto probablemente difusivo ligeramente más alto y un componente osmótico más
corresponde a la meseta observada en el perfil de disolución bajo de liberación general en el caso de tabletas con un mayor
del fármaco, que representa aproximadamente el 10 % del número de puertos de entrega. También hubo un lapso de
fármaco no administrado. El gráfico enFigura 2muestra el tiempo posiblemente mayor antes del inicio de la liberación del
perfil de disolución in vitro. fármaco en el caso de formulaciones con menos ranuras, lo que
es consistente con un tiempo de hidratación más prolongado.
3.2. Caracterización in vitro de formulaciones SCT
En las formulaciones SCT bicapa de citrato de sildenafil con
Los perfiles de liberación (disolución) del fármaco in vitro de orificios en lugar de hendiduras como puertos de administración,
tenidap a partir de cuatro formulaciones SCT (configuraciones el número y el tamaño de los orificios en los recubrimientos de
homogénea, TNT, bicapa y tricapa) en condiciones de fregadero y las tabletas tampoco parecieron tener un efecto apreciable en la
no fregadero se muestran enFig. 3. Se estudió la liberación del tasa de liberación del fármaco de las formulaciones SCT. En este
fármaco en condiciones de no hundimiento como se describe en caso, sin embargo, el efecto sobre el desfase temporal fue más
Métodos y materiales. Como es evidente de pronunciado: el grado de desfase temporal disminuyó con la
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Fig. 2. Fotografías transversales (a) y liberación in vitro del fármaco (b) a partir de una formulación de SCT bicapa. Se incluyó un colorante rojo en la composición hinchable con agua. Las tabletas
están orientadas de modo que el puerto de administración del fármaco quede en la parte superior.

número de orificios y, en tiempos muy tempranos después del lapso de El tiempo de retraso observado en las formulaciones con orificios en comparación

tiempo, la liberación del fármaco fue ligeramente más rápida en el caso de con las hendiduras es consistente con el área de superficie total del puerto de

formulaciones con más puertos de administración. El mas largo entrega mucho más pequeña en el caso de las formulaciones con
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no solo tienen tasas de liberación más lentas sino que también tienen
tiempos de retraso más largos antes del inicio de la liberación del fármaco.
Esto se explica de la siguiente manera. La penetración del agua es más lenta
en tabletas con un recubrimiento más grueso, lo que, a su vez, da como
resultado que se requiera más tiempo para que haya suficiente agua
presente para fluidificar el núcleo de modo que pueda extruirse.
La permeabilidad del agua a través del recubrimiento también se ve
afectada por la relación CA/PEG utilizada en la formulación de la solución de
recubrimiento. Los perfiles de liberación de fármacos en Figura 6muestran
que para el mismo peso de recubrimiento, los recubrimientos con
proporciones CA/PEG más altas liberaron el fármaco más lentamente en
comparación con los recubrimientos con una proporción CA/PEG más baja
consistente con la disminución de la permeabilidad al agua en función del
aumento de la proporción CA/PEG. sin embargo, el

Fig. 3. Efecto de (a) condiciones de sumidero (pH 7,5) y (b) condiciones de no

sumidero (pH 1,2) sobre el rendimiento de disolución in vitro de cuatro
formulaciones SCT que contienen tenidap.

orificios, que se hicieron en la superficie de la tableta, mientras

que las hendiduras generalmente se extendían por todo el grosor
de las tabletas (denominado "banda").
El método más directo para modificar el perfil de liberación del
fármaco de una formulación SCT es variar el peso del recubrimiento. El
efecto del peso del recubrimiento en la liberación de citrato de
sildenafilo de tabletas SCT tricapa y bicapa se muestra enFigura 5. La
tasa de liberación del fármaco estaba directamente relacionada con la
tasa de entrada de agua en el núcleo de la tableta y, como se indicó
anteriormente, la tasa de entrada de agua depende de la presión Fig. 4. Efecto del número y la posición de los puertos de administración de

osmótica del núcleo y la permeabilidad del recubrimiento. Cambiar el fármacos sobre el rendimiento de disolución in vitro de las formulaciones SCT. El
panel superior (a) muestra los perfiles de disolución en condiciones de fregadero
espesor del recubrimiento puede alterar la permeabilidad del
obtenidos con formulaciones de SCT tricapa tenidap con rendijas. El panel inferior
recubrimiento: el recubrimiento más grueso tiene menor
(b) muestra los perfiles de disolución en condiciones de fregadero durante 2 h
permeabilidad al agua. Los perfiles de liberación de fármacos seguidos de la transferencia a condiciones de no fregadero obtenidas con
muestran que los recubrimientos más gruesos formulaciones SCT de bicapa de citrato de sildenafilo con orificios.
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puede afectar adversamente la resistencia mecánica del

recubrimiento y su integridad física, puede evitarse si se desea
una liberación más rápida del fármaco.
La dependencia de la tasa de liberación del fármaco del espesor del
recubrimiento (es decir, una liberación más lenta del fármaco al aumentar el
espesor del recubrimiento) y de la relación CA/PEG son consistentes con lo
que se espera de los sistemas de administración osmótica, es decir, la tasa
de administración es directamente proporcional al espesor de la membrana
y permeabilidad de la membrana.
Los perfiles de disolución in vitro obtenidos con
formulaciones tenidap TNT SCT con cargas de fármaco del 10 % y
28 % en condiciones de fregadero y no fregadero se comparan en
Figura 7. Los datos muestran que la carga de fármaco no fue un
factor significativo que gobernara las tasas de liberación de
fármaco de los comprimidos. La liberación del fármaco que es
independiente de la carga del fármaco se considera un atributo
importante que contribuye a la flexibilidad del desarrollo de la
formulación. Por lo tanto, con las formulaciones de SCT, es
posible desarrollar múltiples concentraciones de comprimidos
con relativa facilidad cambiando solo la composición de la capa
del fármaco, mientras que todos los demás componentes de la
formulación permanecen esencialmente iguales.
La amplitud de la aplicación de SCT quedó claramente demostrada
mediante el estudio de los perfiles de liberación in vitro de los
fármacos modelo seleccionados de cada una de las cuatro
configuraciones de SCT. Los perfiles de liberación de fármacos in vitro
obtenidos con formulaciones de citrato de sildenafilo se muestran en
Figura 8. Una comparación de los perfiles de liberación de fármacos

Fig. 5. Efecto del peso del recubrimiento sobre el rendimiento de disolución in vitro para tenidap(Fig. 3)y citrato de sildenafilo(Figura 8)
de las formulaciones SCT que contienen citrato de sildenafil. La disolución se llevó a
cabo en condiciones de fregadero (pH 2,0) durante 2 horas y luego los comprimidos
se transfirieron a condiciones de no fregadero (pH 7,5). La formulación de
revestimiento fue CA/PEG 7/3. El panel superior (a) muestra datos para la
configuración de tres capas con diez 900-Am orificios en cada cara de la tableta y el
panel inferior (b) muestra datos para la configuración bicapa con diez 900-Am
agujeros en la cara de la capa de droga.

los perfiles de liberación del fármaco en el caso de relaciones CA/PEG de 7/3

y 6/4 fueron similares. Esto indica que cuando la permeabilidad del
recubrimiento es muy alta, la principal resistencia a la entrada de agua
puede ser su transporte en el núcleo de la tableta en lugar de su
penetración a través del recubrimiento. Por lo tanto, la relación CA/PEG del
recubrimiento se puede utilizar como otra variable de formulación (junto
con el espesor del recubrimiento) para controlar la velocidad de liberación
del fármaco. Por lo tanto, los revestimientos muy gruesos, que necesitan
Fig. 6. Efecto de la relación de recubrimiento CA/PEG en el rendimiento de
tiempos de ejecución más prolongados en la operación de revestimiento,
disolución in vitro de formulaciones de SCT bicapa que contienen citrato de
pueden evitarse si se desea una liberación más lenta del fármaco. También, sildenafilo. Los pesos de recubrimiento fueron equivalentes y la disolución se llevó
recubrimientos muy delgados, que a cabo en condiciones de fregadero (pH 2,0).
 AG Thombre et al. / Revista de publicación controlada 94 (2004) 75–89 85

3.3.1. Estudios de recuperación de tabletas

Los resultados del estudio de recuperación de tabletas para las

formulaciones de tenidap SCT se proporcionan enFigura 9, que
muestra los perfiles de liberación in vitro e in vivo para cada una de las
cuatro formulaciones de SCT. En este y otros estudios de recuperación
de tabletas, los perfiles de liberación in vivo se construyeron a partir
de los datos de recuperación de tabletas y los perfiles de liberación in
vitro se generaron a partir de los datos de disolución de tabletas en
condiciones de fregadero. En general, los resultados del estudio de
recuperación de tabletas fueron consistentes con los resultados in
vitro para las cuatro formulaciones y proporcionaron una fuerte
evidencia de que las formulaciones liberaron el fármaco según lo
previsto durante la duración de la administración.

Los estudios de recuperación de comprimidos son

importantes porque ofrecen pruebas directas de la liberación in
vivo del fármaco a partir de las formulaciones SCT. Por lo tanto,
los datos ofrecen pruebas convincentes de que el rendimiento in
vivo de las formulaciones de SCT, en particular las formulaciones
en capas, fue el esperado a partir de sus características de
liberación del fármaco in vitro. Es importante tener en cuenta que
este atributo de rendimiento de SCT es una característica de la
tecnología y no depende de las propiedades fisicoquímicas del
fármaco en particular que se está estudiando. Sin embargo, un
inconveniente de la técnica experimental es que la cantidad total
de tiempo que una tableta en particular

Fig. 7. Efecto de la carga de fármaco sobre el rendimiento de disolución in

vitro de una formulación de TNT SCT que contiene tenidap. El panel superior
(a) muestra los datos de disolución obtenidos en condiciones de fregadero
(pH 7,5) y el panel inferior (b) muestra los datos de disolución obtenidos en
condiciones de no fregadero (pH 1,2).

indica que para un recubrimiento dado, los perfiles de liberación

son notablemente similares para los fármacos modelo con una
amplia gama de propiedades fisicoquímicas (ácidos o bases con
un rango de solubilidad acuosa) aunque no se hizo ningún
intento por optimizar las tasas de liberación o la duración de la
liberación.

3.3. Caracterización in vivo de formulaciones SCT

Se realizaron dos tipos diferentes de estudios en perros

Fig. 8. Comparación del rendimiento de disolución in vitro de formulaciones
beagle para caracterizar el desempeño in vivo de las
SCT que contienen citrato de sildenafil. La disolución se llevó a cabo en
formulaciones SCT: estudios de recuperación de tabletas y condiciones de fregadero (pH 2) durante 2 horas y luego las tabletas se
estudios farmacocinéticos. transfirieron a condiciones de no fregadero (pH 7,5).
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Fig. 9. Comparación de la liberación in vitro e in vivo de formulaciones SCT que contienen tenidap. Los datos de liberación del fármaco in vitro se obtuvieron a partir de estudios
de disolución en condiciones de fregadero. Los datos de liberación del fármaco in vivo se obtuvieron a partir de estudios de recuperación de tabletas y un análisis del fármaco
residual no administrado.

gasta en el tracto GI del perro no se puede controlar con análisis residual de comprimidos recuperados. Los
gran precisión y depende de una variedad de factores. En los parámetros farmacocinéticos se resumen enTabla 2.
estudios tenidap, algunas tabletas tenían tiempos de El AUC medio(0–l)era 328Agh/ml (21 % CV) para la
residencia GI relativamente cortos, lo que permitió la formulación de núcleo homogéneo; 388Agh/ml (38% CV)
caracterización de la cantidad liberada in vivo en tiempos para la formulación de TNT; 221Agh/ml (28% CV) para la
tempranos. formulación bicapa; y 289Agh/ ml (43% CV) para la
formulación tricapa. Estos valores no fueron
3.3.2. Estudios farmacocinéticos estadísticamente diferentes entre sí (PAG >0.05) según lo
Los perfiles de concentración tenidap plasmática normalizada determinado por la prueba de diferencia significativa
por dosis media frente al tiempo después de la administración de honesta (HST) de Tukey: ANOVA post hoc. Las cuatro
las cuatro formulaciones SCT en perros beagle se muestran en formulaciones SCT tenían más tiempoTmáximo
Figura 10. Los datos de una formulación de control de liberación valores que la suspensión de liberación inmediata. El T
inmediata se incluyen para comparación. Los datos de las máximopara la suspensión de liberación inmediata fue 1.1F

formulaciones SCT se corrigen para la cantidad real de 0,6 horas, mientras que elTmáximolos valores eran
medicamento administrado, según lo determinado por 9.2F2.4, 7.8F4.3, 6.6F2.2 y 9.6F4,6 horas para
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(25% CV) para las formulaciones de núcleo homogéneo,

TNT, bicapa y tricapa, respectivamente.
La liberación in vivo pareció consistente con los
respectivos datos de liberación in vitro para las cuatro
formulaciones de SCT. Los RBA no fueron
estadísticamente diferentes, con valores de 73,8F25,1%,
72,8F25,9%, 53,0F17,6% y 69,0F21,0% para las
formulaciones de núcleo homogéneo, TNT, bicapa y
tricapa, respectivamente.
Como se muestra enFigura 11, los resultados del análisis de
absorción mostraron perfiles de absorción bifásicos aparentes,
con un período de retraso de aproximadamente 1 h seguido de
un estallido de absorción acelerada que duró de 1 a 2 h. El
Fig. 10. Perfiles normalizados de dosis media para la concentración estallido estuvo presente en todos los perfiles de absorción
plasmática frente al tiempo en perros beagle después de la administración obtenidos en perros dadas las formulaciones de núcleo
de una formulación de suspensión de liberación inmediata y cuatro homogéneo y TNT; sin embargo, solo dos de los conjuntos de
formulaciones SCT que contenían tenidap.
datos para las tabletas bicapa y uno de los conjuntos de datos
para las tabletas tricapa mostraron esta ráfaga. La liberación

las formulaciones de núcleo homogéneo, TNT, bicapa y acelerada fue seguida por un período de absorción más lenta,

tricapa. En comparación con la formulación IR, las que duró varias horas. Tres de los conjuntos de datos de tabletas

formulaciones SCT de núcleo homogéneo y tricapa bicapa y dos de los conjuntos de datos de tabletas tricapa no

fueron significativamente más largas,P=0.045 yP=0,030, mostraron la ráfaga. Estos últimos conjuntos de datos mostraron

respectivamente. En comparación con la formulación IR, una absorción decreciente no lineal durante 8 a 10 h.

hubo una tendencia hacia una mayor duración.Tmáximo, Durante el período de aparente liberación acelerada, la

6,6 y 7,8 h, respectivamente, para las formulaciones tasa media de fármaco absorbido para las tabletas de núcleo

bicapa y TNT, y no fueron estadísticamente diferentes homogéneo, TNT, bicapa y tricapa expresada como

entre sí. Asimismo, elCmáximolos valores para las cuatro porcentaje del fármaco absorbido fue de 25,8F11.7, 35.2F5,5,

formulaciones no fueron estadísticamente diferentes (P> 37,5 y 54,9 %/h, respectivamente, con tasas medias de

0,05), con valores de 20,7Ag/ml (15% CV), 17,6Ag/ml (23% liberación de 8,4F1.24, 12.8F4,91, 7,5 y 15,6 mg/h,

CV), 13,8Ag/ml (33% CV), y 17,3Ag/ml respectivamente. Estos datos se muestran enTabla 3.

Tabla 2
Resumen comparativo de los datos farmacocinéticos obtenidos con cuatro
formulaciones SCT que contienen tenidap

Homogéneo TNT bicapa tricapa

ABC(0 –l)(Ag/ml) 328 288 221 289
(CV%) (21.1) (37,6) (28,1) (42.9)

Cmáximo(ug/ml) 20.7 17,6 13,8 17.3

(CV%) (14.9) (22,5) (32,8) (25,1)

Tmáximo(h) 9.2 7.8 6.6 9.6

(DAKOTA DEL SUR) (2.4) (4.3) (2.2) (4.6)

RBA (%) 73.8 72,8 53,0 69.0

(DAKOTA DEL SUR) (25.1) (25,9) (17,6) (21.0) Fig. 11. Perfiles medios de absorción en perros beagle tras la administración
ABC (0–l)yCmáximose reportan como medias geométricas con CV%; T de cuatro formulaciones diferentes de SCT que contenían tenidap. Los
máximoy RBA se reportan como promedio aritmético con desviaciones perfiles de absorción de fármacos se calcularon por desconvolución de los
estándar. perfiles de concentración de plasma.
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Tabla 3
Resumen comparativo de los resultados de desconvolución obtenidos para cuatro formulaciones SCT que contienen tenidap

Perro Núcleo homogéneo TNT bicapa tricapa Núcleo homogéneo TNT bicapa tricapa
Fármaco absorbido durante el período de absorción acelerada (%/h) Fármaco absorbido durante el período de absorción acelerada (mg/h)

36188 41.0 34.2 43.4 10.2 8.7 9.3

36189 34.7 43.6 9.0 11.8
36190 20,9 30.6 8.2 13.2
36288 19.8 30.6 31.6 54,9 7.6 9.3 5.8 15.6
36249 12.5 37.3 7.0 21.0
Significar 25,8F11.7 35.2F5.5 37.5 54,9 8.4F1.2 12.8F4.9 7.5 15.6

Perro Núcleo homogéneo TNT bicapa tricapa Núcleo homogéneo TNT bicapa tricapa
Fármaco absorbido durante el período de absorción más lenta (%/h) Fármaco absorbido durante el período de absorción más lenta (mg/h)

36188 5.6 4.9 2.9 4.8 1.4 1.3 0.6 2.3

36189 4.5 6.3 12.3 8.2 1.2 1.7 2.6 2.0
36190 7.7 10.2 12.5 12.3 3.0 4.4 3.0 3.4
36238 13.9 5.0 3.7 3.5 5.3 1.5 0.7 1.0
36249 7.6 6.2 8.4 8.6 4.2 3.5 3.5 3.7
Significar 7.8F3.7 6.5F2.1 8.0F4.6 7.5F3.4 3.0F1.8 2.5F1.4 2.1F1.4 2.5F1.1

Durante el período subsiguiente de absorción más lenta, que para otras tecnologías de liberación controlada como las
la tasa de fármaco absorbido fue de 7,8F3.7, 6.5F2.1, 8.0F tabletas de matriz hidrofílica, pero tienen precedencia en la
4.6 y 7.5F3,45 %/h para los comprimidos de núcleo industria farmacéutica.
homogéneo, TNT, bicapa y tricapa, respectivamente. La liberación de fármacos de las formulaciones
Además, las tasas medias de liberación para las cuatro SCT se puede controlar mediante la composición
formulaciones fueron 3,0F1.8, 2.5F1.4, 2.1F1.4 y 2.5F1,1 del núcleo y la permeabilidad del revestimiento de
mg/hora, respectivamente. la membrana. La administración de fármacos in
Cuando se comparó con el grado de liberación del vitro a partir de formulaciones SCT fue
fármaco in vitro, las configuraciones de tabletas SCT extremadamente robusta, independiente del pH
parecieron tener duraciones de liberación in vivo similares: externo y la hidrodinámica, insensible al número,
aproximadamente el 80 % del fármaco se absorbió entre 8 y la posición y el tamaño de los puertos de
10 h. No hubo datos suficientes para afirmar definitivamente administración de fármacos, y relativamente
si la tasa aparente de absorción acelerada fue un artefacto independiente del fármaco en sí. Estos atributos se
de la solubilidad y permeabilidad regional o una función de la traducen en un rendimiento in vivo
formulación. extremadamente predecible, como se demostró
con un fármaco. Las tasas de liberación de
fármacos de las formulaciones de SCT se pueden
4. Conclusiones adaptar fácilmente a una aplicación particular
controlando el agente osmótico en el núcleo y la
La tecnología de núcleo hinchable (SCT) representa una permeabilidad del revestimiento de la membrana.
plataforma de administración de fármacos osmóticos orales
ampliamente aplicable para la liberación controlada de fármacos.
Las formulaciones consisten en una composición que contiene
fármaco y una composición hinchable en agua, que se pueden Agradecimientos
diseñar en varias configuraciones de núcleo diferentes. Las
formulaciones de SCT usan componentes que son seguros y Agradecemos a SM Herbig por su continuo apoyo al
comúnmente usados en productos farmacéuticos, y están trabajo en el área de administración de fármacos osmóticos
disponibles en grados farmacéuticos. Los procesos de fabricación ya D. Supplee por su ayuda en la elaboración de este
de formulaciones SCT son algo más complejos manuscrito.
 AG Thombre et al. / Revista de publicación controlada 94 (2004) 75–89 89

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