C A P Í T U L O

Neurotransmisores
y neuromoduladores 7
O B J E T I VO S ■ Enumerar los principales tipos de neurotransmisores.
■ Resumir los pasos que intervienen en la biosíntesis, la liberación, la acción y la
Después de revisar este capítulo, eliminación en la hendidura sináptica de los principales neurotransmisores.
el lector será capaz de:
■ Describir los diversos tipos de receptores de aminoácidos, acetilcolina,
monoaminas, ATP, opioides, óxido nítrico y canabinoides.
■ Identificar los péptidos opioides endógenos, sus receptores y sus funciones.

INTRODUCCIÓN
Las terminaciones nerviosas se han denominado transductores inervación. Los dos corazones estaban conectados a cánulas llenas
biológicos que convierten la energía eléctrica en energía química. de solución salina. Estimuló el nervio vago del primer corazón
Una observación realizada por el farmacólogo alemán Otto Loewi y luego transfirió la solución salina del corazón al que no estaba
sirve de fundamento para el concepto de la neurotransmisión inervado. La frecuencia de sus contracciones disminuyó como si se
química; por ella se hizo merecedor del premio Nobel de fisiología hubiese estimulado su nervio vago. Loewi designó con el término
y medicina en 1936. Este investigador proporcionó la primera vagusstoff a la sustancia química liberada por el nervio vago. No
prueba decisiva de que un mensajero químico era liberado por mucho tiempo después, se identificó que era acetilcolina. Loewi
el nervio vago que inerva al corazón para reducir la frecuencia también demostró que cuando se estimulaba el nervio simpático
cardiaca. El diseño experimental le surgió en un sueño el domingo del primer corazón su líquido de salida pasaba al segundo corazón,
de semana santa de 1920. Despertó del sueño, garabateó unas aumentaba la frecuencia de contracción del corazón “donante”
notas que por la mañana eran indescifrables. A la siguiente noche, como si se hubiesen estimulado sus fibras simpáticas. Estos
volvió a tener el sueño y se dirigió a su laboratorio a las 3:00 a.m. resultados demostraron que las terminaciones nerviosas liberan
para llevar a cabo un experimento simple en el corazón de un sapo. sustancias químicas que modifican la función cardiaca en respuesta
Aisló los corazones de dos sapos, uno con inervación y otro sin a la estimulación de su inervación.

TRANSMISIÓN QUÍMICA pasos finales en este proceso llevan a la terminación de las accio-
DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA nes del neurotransmisor y comprenden la difusión para alejarla de
la hendidura sináptica, la reabsorción en la terminación nerviosa y la
El proceso de transmisión en una sinapsis química comprende degradación enzimática. Todos estos procesos, más los fenómenos
varios pasos comunes sin importar el tipo de mediador químico que que ocurren en la neurona postsináptica, son regulados por múl-
intervenga. Los primeros pasos son la síntesis y el almacenamiento tiples factores fisiológicos y pueden modificarse con fármacos. Por
del neurotransmisor, la primera por lo general en la terminación tanto, los farmacólogos (en teoría) deben ser capaces de producir
nerviosa y el segundo en microvesículas sinápticas. Esto va seguido fármacos que regulen no sólo a actividad motora somática y visceral,
de la liberación de la sustancia química hacia la hendidura sináptica sino también las emociones, la conducta y todas las demás funciones
en respuesta a los impulsos nerviosos. El neurotransmisor secretado complejas del cerebro. Algunas sustancias químicas liberadas por las
puede entonces actuar sobre receptores localizados en la mem- neuronas tienen efectos directos escasos o nulos por sí mismas pero
brana de la neurona postsináptica, el órgano efector (p. ej., músculo pueden modificar los efectos de los neurotransmisores. A estas sus-
o glándula) o incluso en la terminación nerviosa presináptica. Los tancias químicas se les llama neuromoduladores.
137
138 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES RECEPTORES

Muchos neurotransmisores y enzimas involucradas en su síntesis La acción de un mediador químico sobre su estructura terminal
y catabolismo se han localizado en las terminaciones nerviosas depende más del tipo de receptor sobre el cual actúa que de las
mediante inmunohistoquímica, una técnica en la cual anticuer- propiedades del propio mediador. La clonación y otras técnicas
pos contra una determinada sustancia son marcados y aplicados de biología molecular han permitido avances espectaculares en el
al cerebro y a otros tejidos. Los anticuerpos se unen a la sustan- conocimiento de la estructura y la función de los receptores para
cia y luego se determina la ubicación de la sustancia localizando los neurotransmisores y otros mensajeros químicos. Los receptores
el marcador con microscopio de luz o electrónico. Asimismo, una individuales, junto con sus ligandos (las moléculas que se unen a
herramienta útil ha sido la histoquímica de hibridación in situ, ellos), se describen en los siguientes apartados del capítulo. Sin
que permite localizar mRNA para la síntesis de enzimas o recep- embargo, han surgido cinco temas que deben mencionarse en esta
tores específicos. exposición inicial.
Existen dos clases principales de sustancias químicas que En primer lugar, en todo ejemplo estudiado con detalle hasta el
hacen las veces de neurotransmisores y neuromoduladores: los momento, cada mediador químico tiene el potencial de actuar sobre
transmisores de moléculas pequeñas y los transmisores de molécu- muchos subtipos de receptores. Así, por ejemplo, la noradrenalina
las grandes. Los transmisores de molécula pequeña son aminoáci- actúa sobre los receptores adrenérgicos α1, α2, β1, β2 y β3. Desde
dos (p. ej., glutamato, GABA y glicina), acetilcolina, monoaminas luego, esto multiplica los posibles efectos de un determinado ligando
(p. ej., noradrenalina, adrenalina, dopamina y serotonina) y tri- y vuelve más selectivos sus efectos en una determinada célula.
fosfato de adenosina (ATP). Los transmisores de molécula grande En segundo lugar hay receptores en los elementos presinápticos
son los neuropéptidos como sustancia P, encefalina, vasopresina y al mismo tiempo sinápticos para muchos transmisores secretados.
y otros más. En general, los neuropéptidos tienen la misma ubica- Un tipo de receptor presináptico llamado autorreceptor suele inhi-
ción que uno los neurotransmisores de molécula pequeña (cuadro bir la secreción adicional del transmisor y proporciona un control
7-1). de retroalimentación. Por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre los
La figura 7-1 muestra la biosíntesis de algunos transmisores receptores presinápticos α2 para inhibir la secreción adicional de
de molécula pequeña, frecuentes, que son liberados por neuronas noradrenalina. Un segundo tipo de receptor presináptico se llama
del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso perifé- heterorreceptor cuyo ligando es una sustancia química diferente
rico. La figura 7-2 muestra la ubicación de los principales grupos al transmisor liberado por la terminación nerviosa en la cual está
de neuronas que contienen noradrenalina, adrenalina, dopamina y ubicado el receptor. Por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre un
acetilcolina. Estos son algunos de los principales sistemas neuromo- heterorreceptor en una terminal nerviosa colinérgica para inhibir la
duladores centrales. liberación de acetilcolina. En algunos casos, los receptores presináp-
ticos facilitan la liberación de neurotransmisores.
En tercer lugar, aunque hay muchos neurotransmisores y mu-
CUADRO 71 Ejemplos de la misma ubicación de chos subtipos de receptores para cada ligando, los receptores tien-
transmisores de molécula pequeña con neuropéptidos den a agruparse en dos grandes familias por lo que respecta a
Transmisor de molécula estructuras y función: conductos controlados por ligando (tam-
pequeña Neuropéptido bién conocidos como receptores ionotrópicos) y receptores meta-
bótropos. En el caso de los receptores ionótropos, un conducto de
Glutamato Sustancia P
membrana se abre cuando un ligando se une al receptor; y la activa-
GABA Colecistocinina, encefalina, ción del conducto por lo general desencadena un incremento breve
somatostatina, sustancia P, hormona (de hasta unas décimas de milisegundos) en la conductancia iónica.
liberadora de tirotropina
En consecuencia, estos receptores son importantes para la trans-
Glicina Neurotensina misión sináptica. Los receptores metabótropos son receptores de
Acetilcolina Proteína relacionada con el gen siete dominios transmembrana acoplados a la proteína G (GPCR,
de la calcitonina, encefalina, G-protein-couple dreceptors) y la unión de un neurotransmisor a
galamina, hormona liberadora estos receptores inicia la producción de un segundo mensajero que
de gonadotropina, neurotensina,
somatostatina, sustancia P,
modula los conductos controlados por voltaje en las membra-
polipéptido intestinal vasoactivo nas neuronales. En el cuadro 7-2 se enumeran los receptores de
algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus
Dopamina Colecistocinina, encefalina,
neurotensina
segundos mensajeros principales y, cuando se han documentado,
sus efectos netos sobre los conductos iónicos. Cabe notar que este
Noradrenalina Encefalina, neuropéptido Y, cuadro es una simplificación excesiva. Por ejemplo, la activación de
neurotensina, somatostatina,
vasopresina los receptores adrenérgicos α2 disminuye las concentraciones intra-
celulares de cAMP pero hay datos indicativos de que la proteína G
Adrenalina Encefalina, neuropéptido Y, activada por los receptores presinápticos adrenérgicos α2 también
neurotensina, sustancia P
actúan directamente sobre los conductos de Ca2+ e inhiben la libe-
Serotonina Colecistocinina, encefalina, ración de noradrenalina.
neuropéptido Y, sustancia P,
polipéptido intestinal vasoactivo
En cuarto lugar, los receptores están concentrados en cúmu-
los en la membrana postsináptica cerca de las terminaciones de las
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 139

A. Aminácidos B. Acetilcolina
GABA-T
Acetil-CoA + Colina
Cetoglutarato α Glutamato
Colina
Glutaminasa acetiltransferasa
Glutamina Glutamato
Acetilcolina
GAD
Glutamato GABA

C. Serotonina D. Catecolaminas

Triptófano Tirosina
Triptófano Tirosina
hidrolasa hidroxilasa

5-Hidroxitriptófano
Dihidroxi-fenilalanina
(DOPA)
5-Hidroxitriptófano
descarboxilasa Descarboxilasa de
aminoácido
5-Hidroxitriptamina
Dopamina

Dopamina-β-
hidroxilasa

Noradrenalina

Feniletanolamina-N-
metiltransferasa

Adrenalina

FIGURA 71 Biosíntesis de algunos neurotransmisores de molécula pequeña comunes. A) El glutamato es sintetizado en el ciclo de
Krebs mediante la conversión de cetoglutarato α en el aminoácido a través de la enzima transferasa de ácido aminobutírico γ (GABA-T) o en las
terminaciones nerviosas mediante la hidrólisis de glutamina por la enzima glutaminasa. GABA se sintetiza por la conversión de glutamato por
la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD). B) La acetilcolina es sintetizada en el citoplasma a partir de acetil Co-A y la colina por la enzima
colina acetiltransferasa. C) La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano en un proceso de dos pasos: la hidroxilación enzimática de
triptófano en 5-hidroxitriptófano y la descarboxilación enzimática de este producto intermedio para formar 5-hidroxitriptamina (también llamada
serotonina). D) Las catecolaminas son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina mediante un proceso de múltiples pasos. La tirosina se oxida a
dihidroxifenilalanina (DOPA) por la enzima tirosina hidroxilasa en el citoplasma de la neurona; DOPA es descarboxilada luego en dopamina. En las
neuronas dopaminérgicas el proceso cesa en este punto. En las neuronas noradrenérgicas la dopamina es transportada al interior de las vesículas
sinápticas, en las que se transforma en noradrenalina, por acción de la dopamina-β-hidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima
feniletanolamina-N-metiltransferasa, la noradrenalina es convertida en adrenalina.

neuronas que secretan los neurotransmisores que son específicos de la liberación de noradrenalina hacia la hendidura sináptica, rápida-
ellos. Por lo general se debe a que contienen proteínas fijadoras espe- mente es dirigida de nuevo hacia la terminación nerviosa simpática,
cíficas para los mismos. por un transportador de noradrenalina (NET, norepinephrine
En quinto lugar, en respuesta a la exposición prolongada a sus transporter). Una porción de la noradrenalina que vuelve a entrar
ligandos, la mayor parte de los receptores pierden su reactividad, a la neurona es secuestrada hacia las vesículas sinápticas a través del
es decir, experimentan desensibilización. Esta puede ser de dos transportador de monoamina microvesicular (VMAT, vesicular
tipos: desensibilización homóloga, con pérdida de la reactividad monoamine transporter). Existen transportadores de membrana y
solo para el ligando específico y reactividad mantenida de la célula microvesiculares análogos a otros neurotransmisores de molécula
a otros ligandos; y desensibilización heteróloga, en la cual la célu- pequeña que se liberan en otras sinapsis del sistema nervioso central
la también pierde la reactividad a los otros ligandos. y el sistema nervioso periférico.
La recaptación es un factor importante para finalizar la acción
de los transmisores y cuando es inhibida, aumentan y se prolongan
RECAPTACIÓN los efectos del transmisor. Esto tiene consecuencias clínicas. Por
Los neurotransmisores son transportados rápidamente desde la hen- ejemplo, varios fármacos antidepresivos eficaces son inhibidores de
didura sináptica de nuevo hacia el citoplasma de las neuronas que los la recaptación de aminotransmisores y la cocaína puede inhibir la
secretan a través de un proceso llamado recaptación, que conlleva recaptación de dopamina. La captación de glutamato hacia las neu-
la acción de un transportador de membrana dependiente de Na+ de ronas y la glia es importante pues el glutamato es una excitotoxina
gran afinidad. La figura 7-3 ilustra el principio de la recaptación de que puede destruir las células al estimularlas en exceso (recuadro
noradrenalina liberada por un nervio posganglionar simpático. Tras clínico 7-1). Hay informes de que durante la isquemia y la anoxia, la
140 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

A Noradrenalina B Serotonina
Ganglios basales
Neocorteza
Tálamo

Hipotálamo

Amígdala Cerebelo
Hipocampo
Locus
Núcleos del rafé
ceruleus A la médula espinal

C Dopamina D Acetilcolina
Núcleo Núcleo caudado
acumbens y putamen
Fórnix
Corteza Sustancia negra Haz del
prefrontal cíngulo

Núcleos septales
Núcleo basal
Zona tegmentaria ventral
Complejo pontomesencefalotegmentario

FIGURA 72 Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa. A) Neuronas noradrenérgicas en el locus cerúleo
inervan la médula espinal, el cerebelo, varios núcleos del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza. B) La neurona serotoninérgica
en los núcleos del rafé se proyectan a hipotálamo, sistema límbico, neocorteza, cerebelo y médula espinal. C) Las neuronas dopaminérgicas en la
sustancia negra se proyectan al cuerpo estriado y las de la zona tegmentaria ventral del mesencéfalo se proyectan a la corteza prefrontal y al sistema
límbico. D) Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan al hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinérgico
pontomesencefalotegmentario se proyectan al tálamo dorsal y al proencéfalo. (Reproducido con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology. St.
Louis, MD: Elsevier, 2005.)

pérdida de neuronas aumenta a causa de que se inhibe la recaptación AMINOÁCIDOS EXCITADORES

de glutamato.
E INHIBIDORES
TRANSMISORES DE MOLÉCULA Glutamato
PEQUEÑA El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el
cerebro y en la médula espinal y se ha calculado que interviene en
La fisiología sináptica es un campo complejo de expansión rápida 75% de la transmisión de los impulsos excitadores en el sistema
que no es pertinente abordar con detalle en este libro. Sin embargo, nervioso central. Hay dos vías definidas que intervienen en la sín-
es apropiado resumir la información en torno a los neurotransmiso- tesis de glutamato (fig. 7-1). En una vía, el cetoglutarato α produ-
res principales y sus receptores. cido por el ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 141

CUADRO 72 Farmacología de una selección de receptores de algunos neurotransmisores de molécula pequeña
Segundo Efectos netos
Neurotransmisor Receptor mensajero en el conducto Agonistas Antagonistas

Glutamato AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX

Kainato ↑Na+, K+ Kainato CNQX, DNQX

NMDA ↑Na+, K+, Ca2+ NMDA AP5, AP7

mGluR1 ↑cAMP, IP3, DAG ↓K+,, ↑Ca2+ DHPG

mGluR5 ↑IP3, DAG ↓K+,, ↓Ca2+ Quiscualato

mGluR2, mGluR3 ↓cAMP ↓K+, Ca2+ DCG-IV

mGluR4, mGluR6-7 ↓cAMP ↓Ca2+ L-AP4

GABA GABAA ↑Cl– Muscimol Dicuculina, gabazina,

picrotoxina

GABAB ↑IP3, DAG ↑K+, ↓Ca2+ Baclofeno Saclofeno

Glicina Glicina ↑Cl– Taurina, alanina β Estricnina

Acetilcolina NM ↑Na+, K+ Nicotina Tubocurarina, trietiyoduro

de galamina

NN ↑Na+, K+ Nicotina, lobelina Trimetafán

M1, M3, M5 ↑IP3, DAG ↑Ca2+ Muscarina, betanecol, Atropina, pirenciclina (M1)
oxotremorina (M1)

M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muscarina, betanecol Atropina, tropicamida (M4)

(M2)

Noradrenalina α1 ↑IP3, DAG ↓K+ Fenilefrina Prazosina, tamsulosina

α2 ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ Clonidina Yohimbina

β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, Atenolol, esmolol

dobutamina

β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina

Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8-OH-DPAT Metergolina, spiperona

5HT1B ↓cAMP Sumatriptán

5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán

5HT2A ↑IP3, DAG ↓K+ Dobutamina Ketanserina

5HT2C ↑IP3, DAG α-Metil-5-HT

5HT3 ↑Na+ α-Metil-5-HT Ondansetrón

5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5-Metoxitriptamina

8-OH-DPAT, 8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina; AMPA, α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; DAG, diacilglicerol; DCG-IV, 2-(2,3-dicarboxiciclopropil)

glicina; DHPG, 3,5-dihidroxifenilglicina; IP3, inositol trifosfato; L-AP4, 2-amino-4-fosfonobutirato; NMDA, N-metil D-aspartato.

GABA transaminasa (GABA-T). En la segunda vía, el glutamato concentrado en las microvesículas sinápticas gracias a un transpor-
es liberado por la terminación nerviosa hacia la hendidura sináp- tador de glutamato microvesicular.
tica mediante una exocitosis dependiente de Ca2+ y transportado a
través de un transportador de recaptación de glutamato hacia la
glia, donde es convertido en glutamina por la enzima glutamina
Receptores de glutamato
sintetasa (fig. 7-4). La glutamina luego se difunde de nuevo hacia El glutamato actúa sobre los receptores ionotrópicos y metabótro-
la terminación nerviosa donde se vuelve a hidrolizar a glutamato pos en el SNC (fig. 7-4). Existen tres subtipos de receptores de glu-
bajo la acción de la enzima glutaminasa. Además de la captación del tamato ionotrópicos, cada uno de los cuales recibe el nombre de su
glutamato liberado hacia la glia, los transportadores de membrana agonista relativamente específico. Estos son los receptores de AMPA
también regresan glutamato directamente hacia la terminación ner- (α-amino-3-hidroxi-5-metil isoxasol-4-propionato), de kainato (el kai-
viosa. En las neuronas glutamatérgicas, el glutamato está altamente nato es un ácido que se aísla de las algas) y de NMDA (N-metil-
142 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

D-aspartato). En el cuadro 7-2 se resumen algunas de las princi-

Terminación nerviosa pales propiedades de estos receptores. Los receptores de glutamato
simpática posganglionar ionotrópicos son tetrámeros que constan de diferentes subunidades
cuyos dominios helicoidales abarcan tres veces las membranas y
NET una secuencia corta que forma el poro del canal. Se han identificado
cuatro subunidades de AMPA (GluR1–GluR4), cinco de kainato
VMAT
NE (GluR5–GluR7, KA1, KA2), y cinco de NMDA (NR1, NR2A–
NR2D) y cada una es codificada por un gen diferente.
La liberación de glutamato y su unión a receptores de AMPA o
kainato permite principalmente la entrada de Na+ y la salida de K+,
lo que contribuye a los potenciales postsinápticos excitadores rápi-
NET
dos (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayor parte de los
receptores de AMPA tienen escasa permeabilidad al Ca2+, pero la
NE falta de subunidades determinadas en el complejo del receptor en
algunos lugares permite la entrada de Ca2+, lo cual puede contribuir
al efecto excitotóxico del glutamato (recuadro clínico 7-1).
La activación del receptor de NMDA permite la entrada de can-
tidades relativamente grandes de Ca2+ junto con Na+. Cuando el glu-
Célula efectora
tamato se acumula en cantidades excesivas en la hendidura sináptica,
FIGURA 73 Destino de las monoaminas secretadas en las la entrada de Ca2+ provocada por el receptor de NMDA hacia las
uniones sinápticas. En cada neurona secretora de monoaminas, la neuronas constituye la principal base de las acciones excitotóxicas
monoamina se sintetiza en el citoplasma y su concentración en los del glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos
gránulos secretorios se mantienen gracias a los dos transportadores (fig. 7-5). En primer lugar, la glicina facilita su función al unirse al
de monoaminas microvesiculares (VMAT). La monoamina es secretada
receptor. De hecho, la unión a glicina es esencial para que el recep-
mediante exocitosis de los gránulos y actúa sobre receptores acoplados
a las proteínas G. En este ejemplo, la monoamina es la noradrenalina tor responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato
que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos se une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales
receptores son postsinápticos, pero algunos son presinápticos y otros de membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg2+
están situados en la glia. Además, hay una reabsorción considerable de extracelular. Este bloqueo se elimina solo cuando la neurona que
la monoamina hacia el citoplasma de la terminal presináptica por medio
contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activación
de un transportador de monoamina, en este caso el transportador de
noradrenalina (NET). (Modificado con autorización de Katzung BG, Masters SB, de los receptores de AMPA y kainato adyacentes. En tercer lugar,
Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2009.) el potencial postsináptico excitador provocado por la activación de

RECUADRO CLÍNICO 7-1

Excitotoxinas de los astrocitos de retirar el glutamato del líquido extracelular

El glutamato suele ser eliminado del líquido extracelular del del cerebro. Por tanto, se acumula al grado en que ocurre daño
cerebro por sistemas de captación dependientes de Na+ presentes excitotóxico y muerte celular en la penumbra, la región que rodea
en las neuronas y la glia, manteniéndose solo concentraciones una zona completamente infartada. Además, la activación excesiva
micromolares de la sustancia química en el líquido extracelular del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de
pese a las concentraciones milimolares que se encuentran en el algunas enfermedades neurodegenerativas como son la esclerosis
interior de las neuronas. Sin embargo, ocurren concentraciones lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la
excesivas de glutamato en respuesta a isquemia, anoxia, hipo- enfermedad de Alzheimer.
glucemia o traumatismo. El glutamato y algunos de sus agonistas
sintéticos son singulares en que cuando actúan sobre los cuerpos AVANCES TERAPÉUTICOS
celulares de las neuronas, pueden producir tanta entrada de Ca2+
El riluzol es un bloqueador de conducto controlado por vol-
que las neuronas mueren. Este es el motivo por el cual se utiliza
taje que puede antagonizar a los receptores de NMDA. Se ha
la microinyección de estas excitotoxinas en su investigación
demostrado que lentifica el avance de la alteración y mejora
para producir lesiones definidas que destruyen cuerpos celula-
de manera moderada la esperanza de vida de los pacientes
res neuronales sin afectar a los axones circunvecinos. Se están
con ALS. Otro antagonista de receptor de NMDA, la meman-
acumulando pruebas de que las excitotoxinas tienen una función
tina, se ha utilizado para ralentizar la disfunción progresiva
importante en la lesión cerebral producida por una apoplejía.
en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un tercer anta-
Cuando se obstruye una arteria cerebral, las células de la zona
gonista de receptor de NMDA, la amantadina, junto con la
gravemente isquémica mueren. Las células circundantes parcial-
levodopa, ha mostrado que mejora la función de pacientes
mente isquémicas pueden sobrevivir pero pierden su capacidad
con enfermedad de Parkinson.
para mantener el gradiente de Na+ transmembranario. Las
concentraciones altas de Na+ intracelular impiden la capacidad
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 143

Gln

Neurona Glutamina
presináptica sintetasa

Gln Glu
Glutaminasa

Gl(g)

Glu Gl(n)

Glu

Glu

Glu

Célula glial

Receptores Célula postsináptica

de glutamato

FIGURA 74 Fenómenos bioquímicos en la sinapsis glutamatérgica. El glutamato (Gly) es liberado hacia la hendidura sináptica mediante
exocitosis dependiente de Ca2+. El Gly liberado puede actuar sobre los receptores ionotrópicos y acoplados a la proteína G en la neurona
postsináptica. La transmisión sináptica es terminada por el transporte activo de Gly mediante transportadores de glutamato dependientes de Na+
situados en las membranas de la terminación presináptica [Gt(n)] y glia [Gt(g)]. En la glia, el Gly es convertido en glutamina (Gln) por la enzima
glutamina sintetasa; la Gln se difunde luego hacia la terminación nerviosa donde es hidrolizada de nuevo a Gly por la enzima glutaminasa. En la
terminación nerviosa, el Gly se concentra en alto grado en microvesículas sinápticas por la acción de un transportador de glutamato microvesicular.

receptores de NMDA es más lento que el desencadenado por la acti- concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico
vación de los receptores de AMPA y de kainato. (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) (cuadro 7-2). Se conocen
Básicamente todas las neuronas del sistema nervioso central ocho subtipos de mGLuR. Estos receptores están situados en lugares
tienen receptores tanto de AMPA como de NMDA. Los receptores presinápticos (mGluR2-4, 6-8) y postsinápticos (mGluR1, 5) y tienen
de kainato están situados en las terminaciones nerviosas presináp- una amplia distribución en el cerebro. Al parecer intervienen en la
ticas que secretan GABA y en varios lugares postsinápticos, muy producción de la plasticidad sináptica, sobre todo en el hipocampo
notablemente en el hipocampo, el cerebelo y la médula espinal. Los y el cerebelo. La activación de los autorreceptores de mGluR pre-
receptores de kainato y AMPA se localizan en la glia lo mismo que sinápticos en las neuronas del hipocampo limita la liberación de
en las neuronas, pero los receptores de NMDA solo están en las neu- glutamato por estas neuronas. El bloqueo génico de mGluR1 pro-
ronas. La concentración de receptores de NMDA en el hipocampo es duce incoordinación motriz grave y disfunciones del aprendizaje
considerable y el bloqueo de estos receptores evita la potenciación espacial.
a largo plazo, una facilitación prolongada de la transmisión en las Una característica de una sinapsis excitadora es la presenta-
vías neurales tras un breve periodo de estimulación de alta frecuen- ción de una zona engrosada llamada densidad postsináptica (PSD,
cia. Por consiguiente, estos receptores bien pueden intervenir en la postsynaptic density) en la membrana de la neurona postsináptica.
memoria y el aprendizaje (véase cap. 15). Esta es una estructura compleja que contiene receptores de gluta-
La activación de los receptores de glutamato metabótropos mato ionotrópicos y proteínas de señalización, de andamiaje y cito-
(mGluR) conduce a un aumento del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) esqueléticas. Las mGluR están situadas adyacentes a la densidad
y el diacilglicerol (DAG) intracelulares o a una disminución de las postsináptica.
144 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

Ca2+/Na+ glutamato como neurotransmisor se descubrió mucho después que

la de la mayor parte de los demás transmisores de molécula pequeña.
L-Glutamato Glicina No se identificó como neurotransmisor hasta el decenio de 1970,
más de 50 años después del descubrimiento de la neurotransmisión
Mg2+ química. Un campo de investigación de fármacos es la administra-
Extracelular MK-801 ción subaracnoidea o extradural de antagonistas de receptor NMDA
para el tratamiento del dolor crónico.

GABA
Intracelular El GABA es el mediador inhibidor principal presente en el encé-
falo y media la inhibición presináptica y postsináptica. El GABA,
Bloqueador que existe como aminobutirato β en los líquidos corporales, se forma
de conducto
mediante la descarboxilación de glutamato (fig. 7-1) bajo la acción
K+
Conducto iónico cerrado Conducto iónico abierto
de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD, glutamate decar-
boxylase) que se halla en las terminaciones nerviosas de muchas
zonas del cerebro. El GABA se metaboliza principalmente por la
FIGURA 75 Representación esquemática del receptor de NMDA.
Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, se abre el conducto transaminación a semialdehído succínico y luego a succinato en el
iónico cerrado (izquierda), pero en el potencial de membrana en reposo, ciclo del ácido cítrico. GABA-T es la enzima que cataliza la transa-
el conducto es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este bloqueo se elimina minación. Además, hay una recaptación activa de GABA a través del
si la despolarización parcial es producida por otros impulsos que llegan transportador de GABA. Un transportador de GABA microvesicu-
a la neurona que contiene el receptor y Ca2+ y Na+ entran en la neurona.
lar (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA y glicina
El bloqueo también puede ser producido por el fármaco maleato de
dizocilpina (MK-801). hacia las microvesículas secretadas.

Receptores de GABA
Farmacología de las sinapsis Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABAA,
glutamatérgicas GABAB y GABAC (cuadro 7-2). Los receptores GABAA y GABAB
En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmacoló- (fig. 7-6) tienen una amplia distribución en el SNC, en tanto
gicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los que en los vertebrados adultos se encuentran receptores GABAC
agonistas que se unen a estos receptores y algunos de los antago- de manera casi exclusiva en la retina. Los receptores de GABAA
nistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones y GABAC son ejemplos de receptores ionotrópicos cuya acti-
clínicas de los fármacos que modulan la transmisión glutamatérgica vación permite la penetración de Cl– al interior de las neuronas
aún se encuentran en investigación. Esto se debe a que la función del para mediar la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores

GABAB Ca2+
GABAA K+

β β
α
GTP
γ α
GTP
γ
Cl– Gi Go
ATP
cAMP

FIGURA 76 Esquema de los receptores de GABAA y GABAB, en que se observan sus acciones principales. Dos moléculas de GABA
(rectángulos pequeños) se unen al receptor de GABAA para permitir la entrada de Cl– con el fin de mediar la aparición de potenciales postsinápticos
inhibidores rápidos. Una molécula de GABA se une al receptor de GABAB que se acopla a la subunidad alfa de la proteína G; Gi inhibe la adenilil
ciclasa para abril un conducto de K+ y Go inhibe la penetración del ion calcio.
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 145

rápidos (IPSP, inhibitory postsynaptic potencials). Los receptores estricnina. El cuadro clínico de las convulsiones y la hiperactividad
GABAB son ejemplos de GPCR que están ligados por medio de muscular producida por la estricnina resaltan la importancia de la
proteínas G para modificar la penetración de los iones K+ y Ca2+; inhibición postsináptica en la función neural normal. El receptor de
G1 inhibe la abertura de un canal de K+ por parte de la adenilil glicina que interviene en la inhibición es un conducto de Cl–. Es un
ciclasa y G0 inhibe o retrasa la penetración de Ca2+. La activación pentámero constituido por dos subunidades: la subunidad α fijadora
de los receptores de GABAB media la inhibición presináptica y la de ligando y la subunidad β estructural. Hay tres clases de neuro-
postsináptica lenta. nas que intervienen en la inhibición directa en la médula espinal:
Los receptores GABAA son pentámeros constituidos por diver- neuronas que secretan glicina, neuronas que secretan GABA y las
sas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una que secretan ambos. Las neuronas que secretan solo glicina tienen el
δ y una ε. Esto le confiere propiedades considerablemente diferen- transportador de glicina GLYT2, las que secretan solo GABA tienen
tes de un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los recep- GAD y las que secretan glicina y GABA tienen ambos. Este tercer
tores GABAA sinápticos tienen dos subunidades α, dos β y una γ tipo de neurona tiene especial interés pues las neuronas parecen
(fig. 7-6). Los receptores GABAA en las dendritas, los axones o los tener glicina y GABA en las mismas vesículas.
somas a menudo contienen subunidades δ y ε en lugar de la subuni-
dad γ. Los receptores GABAC son relativamente simples por cuan-
to constituyen pentámeros de tres subunidades ρ con diversas com-
Acetilcolina
binaciones. La acetilcolina es el transmisor en la unión neuromuscular, en los
Hay una estimulación crónica de bajo nivel de los recepto- ganglios neurovegetativos y en las uniones de nervio parasimpático-
res GABAA en el sistema nervioso central que es facilitada por el órgano terminal posganglionares, así como algunas uniones ner-
GABA en el líquido intersticial. Esta estimulación de fondo reduce vio simpático-órgano terminal posganglionares (véase cap. 13). De
el “ruido” causado por la descarga incidental de los miles de millo- hecho, la acetilcolina es el transmisor liberado por todas las neuro-
nes de unidades neurales y mejora considerablemente la tasa señal/ nas que salen del SNC (pares craneales, neuronas motoras y neu-
ruido en el cerebro. ronas preganglionares). La acetilcolina también se encuentra en el
complejo proencefálico basal (núcleos septales y núcleo basal), que
se proyecta hacia el hipocampo y la neocorteza, así como el complejo
Farmacología de las sinapsis gabaérgicas colinérgico pontomesencefálico, que se proyecta hacia el tálamo
En el cuadro 7-2 se muestran algunas de las propiedades farmaco- dorsal y el proencéfalo (fig. 7-2). Estos sistemas intervienen en la
lógicas de los receptores GABA, incluidos ejemplos de agonistas regulación de los estados de sueño y vigilia, aprendizaje y memoria
que se unen a receptores y algunos de los antagonistas que evitan (véanse caps. 14 y 15).
la activación de estos receptores. El incremento de la conductan- La acetilcolina en su mayor parte está concentrada en peque-
cia de Cl– producida por los receptores GABAA lo potencializan ñas microvesículas sinápticas claras con altas concentraciones en
las benzodiazepinas (como el diazepam). Por consiguiente, son las terminales de las neuronas colinérgicas. Se sintetiza en la ter-
ejemplos de neuromoduladores. Tales fármacos tienen una notable minal nerviosa a partir de colina y acetil-CoA por la acción de la
actividad ansiolítica y son relajantes musculares eficaces, anticon- enzima colina acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase)
vulsivos y sedantes. Las benzodiazepinas se unen a subunidades α de (figs. 7-1 y 7-7). La colina utilizada en la síntesis de acetilcolina es
los receptores GABAA. Los barbitúricos como el fenobarbital son transportada desde el espacio extracelular hasta la terminación ner-
anticonvulsivos eficaces porque favorecen la inhibición mediada por viosa a través de un transportador de colina (CHT, choline trans-
el receptor GABAA y también suprimen la excitación mediada por el porter) dependiente de Na+. Después de su síntesis, la acetilcolina
receptor AMPA. Las acciones anestésicas de los barbitúricos (tio- es transportada desde el citoplasma hasta las vesículas mediante un
pental, pentobarbital y metohexital) se deben a sus efectos como transportador asociado a microvesícula (VAT, vesicle-associated
agonistas en los receptores GABAA y también a que neuromodulan transporter). La acetilcolina es liberada cuando un impulso ner-
la transmisión de GABA. La variación regional de las acciones del vioso desencadena la entrada de Ca2+ hacia la terminación nerviosa.
anestésico en el cerebro al parecer es paralela a la variación y los sub- La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para
tipos de receptores GABAA. Otros anestésicos inhalados no actúan que ocurra la repolarización. La eliminación ocurre por medio de la hi-
incrementando la actividad del receptor GABA; más bien, inhiben a drólisis de la acetilcolina a colina y acetato, una reacción catalizada
los receptores de NMDA y AMPA. por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Esta en-
zima también se denomina colinesterasa verdadera o específica. Su
máxima afinidad es por la acetilcolina, pero también hidroliza otros
Glicina ésteres de colina. Las moléculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la
La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de
SNC. Cuando se une a los receptores de NMDA, los sensibiliza más la acetilcolina por esta enzima es tan rápida que explica los cambios
a las acciones del glutamato. La glicina puede derramarse sobre las observados en la conductancia de Na+ y la actividad eléctrica que tiene
uniones sinápticas hacia el líquido intersticial y en la médula espinal; lugar durante la transmisión sináptica. Existen diversas colinesterasas
por ejemplo, puede facilitar la transmisión del dolor por los recep- en el organismo que no son específicas de la acetilcolina. Una ubicada en
tores de NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, también interviene el plasma puede hidrolizar acetilcolina pero tiene propiedades dife-
parcialmente en la inhibición directa, sobre todo en el tronco del rentes a las de la acetilcolinesterasa. Se denomina seudocolinesterasa.
encéfalo y la médula espinal. Al igual que el GABA, actúa aumen- La fracción plasmática en parte está sujeta a control endocrino y es
tando la conductancia de Cl–. Su acción es antagonizada por la afectada por variaciones de la función hepática.
146 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

Na+
Axón
Terminación – Hemicolinio
CHT
nerviosa
Colina
AcCoA + Colina

ChAT

ACh
Hetero- H+ Vesamicol
–
rreceptores
VAT
Autorreceptor
de acetilcolina Ca2+

VAMP
ACh
ATP, P –

Toxina
SNAP botulínica
ACh
Acetilcolinesterasa
Colina
Acetato

Célula
postsináptica
Colinorreceptores Otros receptores

FIGURA 77 Fenómenos bioquímicos de una sinapsis colinérgica. La colina es transportada hacia la terminación nerviosa presináptica por
un transportador de colina dependiente de Na+ (CHT), el cual puede ser bloqueado por hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de
colina y acetil Co-A (AcCo-A) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. ACh es transportada luego desde el citoplasma hasta las
vesículas por el transportador asociado a microvesículas (VAT) junto con péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). Este paso puede ser bloqueado
por vesamicol. ACh es liberada en la terminación nerviosa cuando se abren los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje, lo que permite la entrada de
Ca2+, lo cual conduce a la fusión de las vesículas con la membrana de superficie y la expulsión de ACh y cotransmisores hacia la hendidura sináptica.
En este proceso participan proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP) y proteínas de membrana relacionadas con microvesículas (VAMP) y
puede evitarse con toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los receptores muscarínicos acoplados a proteína G en el sitio postsináptico
(p. ej., músculo liso) o en los receptores ionotrópicos nicotínicos en los ganglios neurovegetativos o en la placa terminal del músculo estriado (no se
muestra). En la unión sináptica, ACh es metabolizada rápidamente con la enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la
terminación nerviosa presináptica modulan la liberación de neurotransmisor.

Receptores de acetilcolina nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en los que se

encuentran en el músculo en la unión neuromuscular (NM) y los
Los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales
que se encuentran en el SNC y los ganglios neurovegetativos (NN).
con base en sus propiedades farmacológicas. La muscarina, que
Tanto los receptores de acetilcolina muscarínicos como los nicotíni-
es el alcaloide que interviene en la toxicidad de las heces de sapo,
cos también se ubican en el cerebro.
semeja la acción estimuladora de la acetilcolina sobre el músculo
Los receptores de acetilcolina nicotínicos son miembros de una
liso y las glándulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan
superfamilia de conductos iónicos controlados por ligando (recep-
acciones muscarínicas y los receptores que intervienen son recep-
tores ionotrópicos) que también incluyen los receptores GABAA y
tores colinérgicos muscarínicos. En los ganglios simpáticos y el
de glicina, así como algunos de los receptores de glutamato. Cada
músculo estriado, la nicotina semeja las acciones estimuladoras de
receptor colinérgico nicotínico está constituido por cinco subuni-
la acetilcolina. Tales acciones se designan como acciones nicotíni-
dades que forman un conducto central, el cual permite el paso de
cas y los receptores que intervienen son los receptores colinérgicos
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 147

Na+ y otros cationes cuando se activa el receptor. Las cinco sub- de colina que desplaza a la colina hacia la terminación nerviosa, en
unidades se derivan de varios tipos designados α, β, γ, δ y ε que son tanto que el vesamicol bloquea al VAT que desplaza a la acetilcolina
codificados cada uno por diferentes genes. El receptor NM consta de hacia la vesícula sináptica. Asimismo, la toxina botulínica impide la
dos subunidades α, una β, una δ y una γ o bien una ε (fig. 7-8). Los liberación de acetilcolina en la terminación nerviosa.
receptores NN solo contienen subunidades α y β. Cada subunidad
α tiene un lugar de fijación para la acetilcolina y la unión de una
molécula de acetilcolina a cada una de ellas desencadena un cambio MONOAMINAS
en la configuración de la proteína de manera que el conducto se abre.
Esto aumenta la conductancia de Na+ y la entrada resultante de Na+ Noradrenalina y adrenalina
produce un potencial despolarizante. Una característica prominente El transmisor químico de casi todas las terminaciones posgangliona-
de los receptores colinérgicos nicotínicos que se encuentran en las res simpáticas es la noradrenalina. Se almacena en los botones sináp-
neuronas es su gran permeabilidad al Ca2+. Muchos de los receptores ticos de las neuronas que las secreta en microvesículas características
colinérgicos nicotínicos que están en el encéfalo tienen una ubica- que tienen un centro denso (vesículas granulosas). La noradrenalina
ción presináptica en terminales axónicas secretoras de glutamato y y su metil derivado, la adrenalina, también se secretan por la médula
facilitan la liberación de ese transmisor. suprarrenal (véase cap. 20), pero esta última no es un mediador en
Existen cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos las terminaciones simpáticas posganglionares. Como se señaló en el
(M1-M5), que son codificados por cinco genes diferentes. Estos son capítulo 6, cada neurona posganglionar simpática tiene múltiples
receptores metabótropos que se acoplan a través de las proteínas G varicosidades en toda su longitud y al parecer cada una es un lugar
a la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro donde se secreta noradrenalina.
7-2). Los receptores M1, M4 y M5 están situados en el SNC; los recep- De la misma manera, el cerebro contiene neuronas que secre-
tores M2 están en el corazón y los M3 en las glándulas y el músculo tan noradrenalina y adrenalina. Las secretoras de noradrenalina
liso. Los receptores M1 también están situados en los ganglios neuro- se designan apropiadamente neuronas noradrenérgicas, aunque
vegetativos donde modulan la neurotransmisión. también se aplica el término neuronas adrenérgicas. Sin embargo,
este último término debe reservarse para las neuronas secretoras
de adrenalina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen
Farmacología de las sinapsis noradrenalina están situados en el locus cerúleo y otros núcleos bul-
colinérgicas bares y protuberenciales (fig. 7-2). Desde el locus cerúleo, los axones
En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas principales de las neuronas noradrenérgicas descienden hacia la médula espinal,
que se unen a los receptores colinérgicos y algunos de los antago- entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraven-
nistas de receptores colinérgicos. La figura 7-7 también muestra el tricular, supraóptico y periventricular del hipotálamo, el tálamo, el
lugar de acción de diversos fármacos que modifican la transmisión telencéfalo basal y toda la neocorteza. La acción de la noradrenalina
colinérgica. Por ejemplo, el hemicolinio bloquea el transportador en estas regiones es principalmente como un neuromodulador.

No unido a ACh: Dos moléculas de ACh unidas:

conducto cerrado conducto abierto

ACh Na+

K+

FIGURA 78 Modelo tridimensional del conducto iónico nicotínico controlado por acetilcolina. El complejo receptor-conducto consta
de cinco subunidades, las cuales contribuyen a formar el poro. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a porciones de las subunidades α
expuestas a la superficie de membrana, el complejo receptor-conducto modifica su configuración. Esto abre el poro en la porción del conducto que
está embebida en la bicapa lipídica y tanto el K+ como el Na+ fluyen por el conducto abierto a través de su gradiente electroquímico. (Reproducido con
autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editores]: Principles of Neural Science, 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2000.)
148 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

Biosíntesis y liberación de catecolaminas dihidroxifenilalanina (dopa) y luego en dopamina en el citoplasma

Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo de las células por la acción de la tirosina hidroxilasa y la dopa des-
(noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxila- carboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa también se llama
ción y la descarboxilación del aminoácido tirosina (figs. 7-1 y 7-9). descarboxilasa de aminoácido. El paso que limita la velocidad de
Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la la síntesis de catecolamina es la conversión de tirosina en dopa. La
mayor parte es de origen alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se tirosina hidroxilasa está sujeta a inhibición retroalimentaria por la
ubica principalmente en el hígado (recuadro clínico 7-2). La tiro- dopamina y la noradrenalina y de esta manera proporciona un con-
sina es transportada hacia las neuronas secretoras de catecolamina trol interno del proceso sintético.
a través de un transportador dependiente de Na+. Se convierte en

Na+
Axón
Terminación A Tirosina
nerviosa
Tirosina
TH — Metirosina
Dopa

Dopamina
Hetero- H+ Reserpina
—
receptores

Autorreceptor NE
ATP, P Ca2+
VMAT
+

VAMP
NE
NET ATP, P —
Bretilio,
guanetidina

—
SNAP
Cocaína, NE
antidepresivos Difusión
tricíclicos

Célula
postsináptica
Otros receptores
Receptores adrenérgicos

FIGURA 79 Fenómenos bioquímicos que ocurren durante la sinapsis noradrenérgica. La tirosina (Tyr) se transporta hacia la terminación
nerviosa noradrenérgica por un transportador dependiente de Na+ (A). En la figura 7-1 se describen los pasos que intervienen en la conversión de
Tyr en dopamina y de dopamina en noradrenalina (NE). La metirosina bloquea la acción de la tirosina hidroxilasa (TH), la etapa cineticolimitante
en la producción de catecolaminas. La dopamina es transportada desde el citoplasma hasta la microvesícula por el transportador de monoamina
microvesicular (VMAT), el cual puede ser bloqueado mediante reserpina. La noradrenalina y otras aminas también pueden ser transportadas por el
VMAT. La dopamina es convertida en noradrenalina en la vesícula. Un potencial de acción abre los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje y permite la
entrada de Ca2+ y luego las microvesículas se fusionan con la membrana de superficie para desencadenar la expulsión de noradrenalina junto con
péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). En este proceso participan las proteínas asociadas a sinaptosoma (SNAP) y las proteínas de membrana
asociadas a microvesículas (VAMP); puede ser bloqueado por fármacos como la guanetidina y el bretilio. La NE liberada hacia la terminación nerviosa
puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica o en el órgano neuroefector (p. ej., vasos sanguíneos).
La noradrenalina también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador
de noradrenalina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresores tricílicos. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la
terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del neurotransmisor.
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 149

y luego entra en otras vesículas para almacenarse hasta que es libe-

RECUADRO CLÍNICO 7-2 rada mediante exocitosis.

Fenilcetonuria
Catabolismo de las catecolaminas
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es ejemplo de una
metabolopatía congénita. La PKU se caracteriza por una de- La noradrenalina, al igual que otras aminas y aminoácidos trans-
ficiencia mental grave y la acumulación de grandes cantidades misores, es eliminada de la hendidura sináptica mediante la unión
de fenilalanina en sangre, tejidos y orina, así como sus de- a receptores postsinápticos, la reabsorción hacia las neuronas pre-
rivados de cetoácido. Por lo general se debe a una disminución sinápticas o por el catabolismo. La recaptación a través de un NET
de la función a consecuencia de mutación del gen de la fe- es un mecanismo importante para terminar las acciones de la nora-
nilalanina hidroxilasa. Este gen se localiza en el brazo largo drenalina (fig. 7-3) y la hipersensibilidad de las estructuras con des-
del cromosoma 12. Las catecolaminas se forman todavía a nervación simpática es explicable en parte por el mismo. Después
partir de la tirosina y la alteración cognitiva en gran parte se que se seccionan las neuronas noradrenérgicas, sus terminaciones
debe a la acumulación de fenilalanina y sus derivados en la nerviosas se degeneran y se pierde NET para retirar la noradrena-
sangre. El trastorno también puede deberse a deficiencia de lina de la hendidura sináptica. En consecuencia, se dispone de más
tetrahidrobiopterina (BH4). Dado que la BH4 es un cofactor noradrenalina de otras fuentes para estimular los receptores en los
para la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, así como efectores del sistema nervioso autónomo.
la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU por deficiencia de La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a productos
tetrahidrobiopterina tienen deficiencias de catecolaminas y biológicamente inactivos mediante oxidación y metilación. La pri-
serotonina además de hiperfenilalaninemia. Estos producen mera reacción es catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la
hipoxia, inactividad y problemas del desarrollo. La BH4 también última por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La MAO está
es esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO) por la óxido situada en la superficie externa de la mitocondria; tiene una amplia
nítrico sintasa. La deficiencia grave de BH4 puede producir distribución y es muy abundante en las terminaciones nerviosas en
alteraciones de la formación de NO y el SNC puede estar sujeto
las cuales se secretan catecolaminas. La COMT también tiene una
a más lesión oxidativa. En Norteamérica, Australia y Europa
amplia distribución, sobre todo en hígado, riñones y músculo liso.
suelen determinarse las concentraciones de fenilalanina en
En el cerebro, está presente en las células gliales y se encuentran
sangre en los recién nacidos; si se diagnostica PKU, se inician
pequeñas cantidades de la misma en las neuronas postsinápticas,
intervenciones dietéticas antes de las tres semanas de edad
pero es nula su presencia en las neuronas noradrenérgicas presináp-
para evitar la aparición de retraso mental.
ticas. En consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene
dos tipos diferentes.
AVANCES TERAPÉUTICOS La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor
parte O-metiladas y la determinación de las concentraciones de los
La fenilcetonuria por lo general se trata de forma satis-
derivados O-metilados normetanefrina y metanefrina en la orina
factoria mediante la reducción intensa de la cantidad de
representa un buen índice de la tasa de secreción de noradrenalina y
fenilalanina en la dieta. Esto significa restringir el con-
adrenalina. Los derivados O-metilados que no son excretados expe-
sumo de alimentos con alto contenido de proteína como
leche, huevo, queso, carnes y frutos secos. En personas
rimentan en gran parte oxidación y el ácido vainillilmandélico es el
con deficiencia de BH4, el tratamiento puede consistir metabolito de catecolamina más abundante en la orina.
en tetrahidrobiopterina, levodopa y 5-hidroxitriptó- En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la
fano además de una alimentación baja en fenilalanina. noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intra-
La US Food and Drug Administration aprobó el fármaco celular en derivados desaminados fisiológicamente inactivos, ácido
sapropterina, una BH4 sintética, para el tratamiento de 3,4-dihidroximandélico y su glicol correspondiente. Estos son con-
algunas personas con fenilcetonuria. vertidos después en sus O-metilderivados correspondientes, DMA y
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol.

Receptores adrenérgicos α y β
La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los receptores α y β
Una vez que se sintetiza dopamina, esta se transporta hacia la adrenérgicos (receptores adrenérgicos) y la noradrenalina tiene
microvesícula por la VMAT. Aquí, la dopamina es convertida en más afinidad por los receptores adrenérgicos α en tanto que la
noradrenalina por acción de la dopamina β-hidroxilasa (DBH). adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Estos receptores son
La noradrenalina es el único transmisor de molécula pequeña que GPCR metabótropos y cada uno tiene múltiples subtipos (α1A, α1B,
se sintetiza en las microvesículas sinápticas en vez de transportarse α1D, α2A, α2B, α2C y β1β3). La mayor parte de los receptores adre-
hacia la microvesícula después de su síntesis. nérgicos α1 se acoplan a través de las proteínas Gq a la fosfolipasa
Algunas neuronas del sistema nervioso central y células de la C, que resulta en la formación de IP3 y DAG, lo cual moviliza las
médula suprarrenal también contienen la enzima citoplásmica feni- reservas de Ca2+ intracelulares y activa a la proteína cinasa C, res-
letanolamina-N-metiltransferasa, que cataliza la conversión de nor- pectivamente. Así, en muchas sinapsis, la activación de receptores
adrenalina en adrenalina. En estas células, la noradrenalina aban- adrenérgicos α1 es excitadora para el sitio postsináptico. En cambio,
dona las microvesículas, es convertida en adrenalina en el citoplasma los receptores adrenérgicos α2 activan a las proteínas inhibidoras Gi
150 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

para inhibir a la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras accio- se proyecta hacia el núcleo acumbens y las zonas subcorticales lím-
nes de los receptores adrenérgicos α2 son activar a los conductos bicas; interviene en la conducta de recompensa y la adicción y en
rectificadores acoplados a la proteína G que introducen potasio trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (recuadro clínico
para causar hiperpolarización de la membrana e inhibir los con- 7-3). Los estudios mediante tomografía por emisión de positro-
ductos neuronales de Ca2+. En consecuencia, en muchas sinapsis, nes (PEP, positive emission tomography) en seres humanos normales
la activación de los receptores adrenérgicos α2 inhiben el sitio post- muestran que con la edad ocurre una pérdida constante de recep-
sináptico. Los receptores adrenérgicos α2 presinápticos son auto- tores de dopamina en los ganglios basales. La pérdida es mayor en
rreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional varones que en mujeres.
de noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas pos-
ganglionares. Los receptores adrenérgicos β activan una proteína
GS estimuladora que activa a la adenilil ciclasa para incrementar
el cAMP. RECUADRO CLÍNICO 7-3
Los receptores adrenérgicos α1 están situados en el músculo
cardiaco en tanto que los receptores adrenérgicos α2 se encuentran
en el SNC y en las células de los islotes del páncreas, así como en Esquizofrenia
las terminaciones nerviosas. Los receptores adrenérgicos β1 están La esquizofrenia es una enfermedad que conlleva disfun-
situados en el corazón y en las células yuxtaglomerulares renales. ciones de múltiples sistemas del cerebro que alteran los pen-
Los receptores adrenérgicos β2 se encuentran en el músculo liso samientos de un individuo, así como sus interacciones con
bronquial y en el músculo estriado. Los receptores adrenérgicos β3 otros. Las personas con esquizofrenia sufren de alucinaciones,
se localizan en el tejido adiposo. delirios y pensamientos rápidamente cambiantes (síntomas
positivos); y experimentan apatía, dificultad para hacer frente
a situaciones nuevas y escasa espontaneidad o motivación
Farmacología de las sinapsis (síntomas negativos). En todo el mundo, alrededor de 1 a 2%
noradrenérgicas de la población padece esquizofrenia. Una combinación de
factores genéticos, biológicos, culturales y psicológicos contri-
En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas comunes buye a la enfermedad. Muchos datos indican que un efecto
que se unen a los receptores adrenérgicos α, así como algunos de en el sistema mesocortical es la causa de la aparición de al
los antagonistas comunes de los receptores adrenérgicos. La figura menos algunos de los síntomas de esquizofrenia. Al principio la
7-9 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que atención se enfocó en la sobreestimulación de los receptores
alteran la transmisión noradrenérgica. Por ejemplo, la metirosina de dopamina D2 límbicos. La anfetamina, que produce
bloquea la acción de la tiroxina hidroxilasa, el paso que limita la liberación de dopamina, así como noradrenalina en el encéfalo,
velocidad de la vía sintética para la producción de catecolaminas en produce una psicosis parecida a la esquizofrenia; se dice que
la terminación nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que des- las concentraciones cerebrales de receptores D2 están elevadas
plaza a la dopamina hacia la microvesícula sináptica. Asimismo, el en los esquizofrénicos; y hay una relación positiva clara entre
bretilio y la guanetidina evitan la liberación de noradrenalina desde la actividad antiesquizofrénica de muchos fármacos y su
la terminación nerviosa. La cocaína y los antidepresivos tricícli- propiedad de bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios
cos bloquean la NET. Además de los agonistas enumerados en el fármacos recién desarrollados son antipsicóticos eficaces pero
cuadro 7-2, algunos fármacos tienen acciones parecidas a las de la se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En cambio, se
noradrenalina y liberan el transmisor almacenado en las terminacio- unen a los receptores D4 y en la actualidad se están realizando
nes noradrenérgicas. A estos se les denomina simpaticomiméticos y investigaciones sobre la posibilidad de que estos receptores
están representados por las anfetaminas y la efedrina. sean anormales en las personas con esquizofrenia.

Dopamina AVANCES TERAPÉUTICOS

En algunas partes del cerebro, la síntesis de catecolaminas se detiene Desde mediados del decenio de 1950 se han utilizado
en la dopamina (fig. 7-1), la cual después puede secretarse hacia la múltiples antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, halo-
hendidura sináptica. La recaptación activa de dopamina ocurre a peridol, perfenazina y flufenazina) para tratar la
través de un transportador de dopamina dependiente de Na+ y Cl–. esquizofrenia. En el decenio de 1990, se desarrollaron
La dopamina es metabolizada a compuestos inactivos por la MAO y nuevos antipsicóticos “atípicos”. Incluyen la clozapina,
el COMT de una manera análoga a la inactivación de la noradrena- que reduce los síntomas psicóticos, las alucinaciones y
lina. El ácido 3,4-dihidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic acid) las interrupciones de la realidad. Sin embargo, un efecto
y el ácido homovaníllico (HVA, homovanillic acid) son conjugados, secundario adverso potencial es la agranulocitosis (una
principalmente para formar sulfato. pérdida de leucocitos) lo cual altera la capacidad para
Las neuronas dopaminérgicas están situadas en varias regio- atacar las infecciones. Otros antipsicóticos atípicos no
nes del cerebro (fig. 7-2). Una región es el sistema negroestriatal, producen agranulocitosis, por ejemplo, risperidona,
que se proyecta desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el olanzapina, ketiapina, ziprasidona, aripiprazol y pali-
cuerpo estriado en los ganglios basales y que interviene en el con- peridona.
trol motor. Otro sistema dopaminérgico es el sistema mesocorti-
cal, se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 151

Receptores de dopamina Serotonina

Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) está en máximas concen-
dos categorías principales: similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2 traciones en las plaquetas y en el aparato digestivo, donde se encuen-
(D2, D3 y D4). Todos los receptores de dopamina son GPCR meta- tra en las células enterocromafines y en el plexo mientérico. También
bótropos. La activación de los receptores de tipo D1 conduce a un se encuentra en el tronco del encéfalo en los núcleos del rafé de la
incremento del cAMP, en tanto que la activación de los receptores de línea media, que se proyecta a una amplia zona del SNC que com-
tipo D2 reduce las concentraciones de cAMP. La estimulación exce- prende el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y
siva de los receptores D2 puede contribuir a la fisiopatología de la la médula espinal (fig. 7-2).
esquizofrenia (recuadro clínico 7-3). Los receptores D3 están muy La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptó-
bien circunscritos, sobre todo en el núcleo acumbens (fig. 7-2). Los fano (figs. 7-1 y 7-10). El paso que limita la velocidad es la conversión
receptores D4 tienen más afinidad que otros receptores de dopamina de aminoácido a 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa.
por el fármaco antipsicótico “atípico” clozapina, que es eficaz en la Esta es entonces convertida en serotonina por la L-aminoácido aro-
esquizofrenia, pero produce menos efectos secundarios extrapira- mático descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las ve-
midales que otros tranquilizantes importantes. sículas por el VMAT. Después de la liberación por las neuronas sero-

Transportador de
L-aminoácido aromático

Na+

Triptófano Triptófano

Neurona Triptófano hidroxilasa

serotoninérgica (limitadora de velocidad)

5-hidroxi-
triptófano

Potencial Descarboxilasa de
de acción L-aminoácido aromático

CO2
Transportador de
5HT 5HT
Na+
H+

5HT
VMAT Na+
5HT
5HT
Ca2+
5HT
5HT

MAO

Receptor de 5HT1D
5-Hidroxiindol (autorreceptor)
acetaldehído 5HT

5HT

5HT

FIGURA 710 Fenómenos bioquímicos que tienen lugar en las sinapsis serotoninérgicas. El triptófano es transportado hacia la terminación
nerviosa serotoninérgica por un transportador de L-aminoácido aromático dependiente de Na+. Los pasos que intervienen en la conversión
de triptófano en serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se describen en la figura 7-1. La 5-HT es transportada desde el citoplasma hasta las
microvesículas por el transportador de monoamina microvesicular (VMAT). La liberación de 5-HT ocurre cuando un potencial de acción abre los
conductos de Ca2+ sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca2+ y la fusión de las microvesículas con las membranas de superficie. La 5-HT liberada
hacia la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica (no se muestra). La 5-HT también
se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de 5-HT. La 5-HT puede actuar
sobre los autorreceptores presinápticos para inhibir la liberación adicional del neurotransmisor. El 5-HT citoplásmico se secuestra en las vesículas
como se describió o es metabolizado a 5-hidroxiindol acetaldehído mediante la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial.
152 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

toninérgicas, gran parte de la serotonina liberada se capta nuevamente Los receptores 5-HT2A median la agregación de las plaque-
por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) tas y la contracción del músculo liso. Los ratones en los que se ha
relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la termina- producido bloqueo génico para los receptores 5-HT2C son obesos a
ción nerviosa se absorbe de nuevo hacia las microvesículas o es inac- consecuencia de un incremento en el consumo de alimento pese a
tivada por MAO para formar ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). las respuestas normales a la leptina (véase cap. 26) y son propensos
Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece a convulsiones letales. Los receptores 5-HT3 están presentes en el
en la orina y la eliminación urinaria de 5-HIAA se utiliza como un aparato digestivo y en la zona postrema y están relacionados con
índice de la tasa de metabolismo de la serotonina en el organismo. el vómito. Los receptores 5-HT4 también se encuentran en el aparato
La triptófano hidroxilasa en el SNC es un poco diferente de la de digestivo, donde facilitan la secreción y el peristaltismo, así como en
los tejidos periféricos y es codificada por un gen diferente. Probable- el cerebro. Los receptores 5-HT6 y 5-HT7 en el cerebro están distri-
mente a esto se debe el que la supresión del gen TPH1, que codifica buidos en el sistema límbico y los receptores 5-HT6 tienen una gran
la síntesis de triptófano hidroxilasa en los tejidos periféricos, tenga afinidad por los antidepresivos.
un efecto mucho menor sobre la producción de serotonina cerebral
que sobre la producción de serotonina periférica.
Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas
En el cuadro 7-2 se muestran algunos de los agonistas frecuentes
Receptores serotoninérgicos que se unen a los receptores 5-HT, así como algunos de los anta-
Existen siete clases de receptores de 5-HT (los receptores de 5-HT1 a gonistas de receptores 5-HT frecuentes. Además, los antidepresivos
5-HT7) y todos excepto uno (5-HT3) son GPCR y afectan a la adenilil tricíclicos inhiben la captación de serotonina mediante el bloqueo
ciclasa o a la fosfolipasa C (cuadro 7-2). Dentro del grupo del 5-HT1 de SERT, de un modo similar a lo que se describió para sus accio-
están los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F. Dentro nes en las sinapsis noradrenérgicas. Los inhibidores selectivos de la
del grupo de los 5-HT2 están los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhi-
Existen dos subtipos de 5-HT5: 5-HT5A y 5-HT5B. Algunos de los bitors), como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento
receptores de serotonina son presinápticos y otros son postsinápticos. de la depresión (recuadro clínico 7-4).

RECUADRO CLÍNICO 7-4

Depresión mayor receptores 5-HT2. La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o

Según los National Institutes of Mental Health, casi 21 millones de éxtasis) es una droga popular que produce euforia seguida de difi-
estadounidenses mayores de 18 años de edad tienen un trastorno cultad para concentrarse y depresión. La droga produce liberación
afectivo que consiste en trastorno depresivo mayor, distimia y de serotonina seguida de agotamiento de serotonina; la euforia
trastorno bipolar. El grupo más extenso es el de los que tienen puede deberse a la liberación y los últimos síntomas al agotamiento.
un diagnóstico de depresión mayor. Esta última tiene una mediana
de edad de inicio de 32 años y es más frecuente en mujeres; los AVANCES TERAPÉUTICOS
síntomas son depresión del estado de ánimo, anhedonia, pérdida En casos de depresión típica, los fármacos como la fluoxe-
del apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sensación tina, que son inhibidores selectivos de la recaptación de
de inutilidad, menor capacidad para concentrarse y pensamien- serotonina, son eficaces como antidepresivos. Los inhibido-
tos recurrentes de suicidio. La depresión típica se caracteriza por res selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective
sentimientos de tristeza, despertares temprano por la mañana, serotonin reuptake inhibitors) también se utilizan para tratar
disminución del apetito, inquietud y anhedonia. Los síntomas de los trastornos por ansiedad. En la depresión atípica, los
depresión atípica son la conducta de búsqueda de placer y la SSRI suelen ser ineficaces. En cambio, se ha demostrado que
hipersomnia. los inhibidores de la monoaminaoxidasa (MAOI) como la
Se desconoce la causa precisa de la depresión, pero posible- fenelzina y la selegilina son eficaces como antidepresivos.
mente contribuyan factores genéticos. Hay pruebas sólidas de que Sin embargo, tienen consecuencias adversas, como crisis
las monoaminas centrales, como la noradrenalina, la serotonina y hipertensivas si el paciente ingiere grandes cantidades de
la dopamina tienen una función. El compuesto alucinógeno dieti- productos ricos en tiramina, como son quesos añejos, car-
lamida de ácido lisérgico (ESD) es un agonista del receptor 5-HT2 nes procesadas, aguacates, frutos secos y vinos tintos (sobre
central. Las alucinaciones pasajeras producidas por esta droga fue- todo Chianti). Con base en las pruebas de que la depresión
ron descubiertas cuando el químico que la sintetizó inhaló algo de atípica puede ser resultado de una disminución tanto de la
ella por accidente. Su descubrimiento llamó la atención hacia la serotonina como de la dopamina, se han investigado fárma-
correlación existente entre la conducta y las variaciones del conte- cos que tienen una acción más general sobre las monoami-
nido de serotonina al cerebro. La psilocina, una sustancia que con- nas. Estos fármacos, llamados antidepresivos atípicos, son
tienen algunos hongos, y la N,N-dimetiltriptamina (DMT) también bupropión, el cual se parece a la anfetamina y aumenta
son alucinógenas y, a diferencia de la serotonina, son derivados de tanto las concentraciones de serotonina como de dopamina
la triptamina. La 2,5-dimetoxi-4-metil-anfetamina (DOM) y la en el encéfalo. El bupropión también se utiliza como trata-
mezcalina y otros alucinógenos verdaderos son feniletilaminas. Sin miento para interrupción del tabaquismo.
embargo, cada una de estas puede ejercer sus efectos al unirse a los
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 153

Histamina probablemente es mediadora de la primera sinapsis en las vías para

la transmisión del dolor en el asta dorsal. También se encuentra en
Las neuronas histaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en el
altas concentraciones en el sistema nigroestriado, donde su con-
núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y sus axones se pro-
centración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo,
yectan a todas las regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral
donde posiblemente participe en la regulación neuroendocrina.
y la médula espinal. La histamina también se halla en células de la
Tras la inyección en la piel, produce eritema y edema y tal vez sea
mucosa gástrica y células que contienen histamina llamadas células
el mediador liberado por las fibras nerviosas que intervenga en el
cebadas, las cuales son abundantes en los lóbulos anterior y poste-
reflejo axónico. En el intestino, interviene en el peristaltismo. Se ha
rior de la glándula hipófisis, así como en las superficies corporales.
demostrado que varios antagonistas de receptor NK-1 con acción
La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido his-
central recién investigados tienen actividad antidepresiva. Asimis-
tidina. Los tres tipos bien caracterizados de receptores de histamina
mo, se han utilizado como antieméticos en pacientes que reciben
(H1, H2 y H3) se encuentran en los tejidos periféricos y en el cerebro.
quimioterapia.
La mayor parte de los receptores H3, si no es que todos, son presi-
nápticos y median la inhibición de la liberación de histamina y otros
transmisores a través de una proteína G. Los receptores H1 activan a Péptidos opioides
la fosfolipasa C y los receptores H2 aumentan el cAMP intracelular. El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina.
Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero La búsqueda de ligandos endógenos para estos receptores condujo
hay datos indicativos de que la histamina cerebral está vinculada al descubrimiento de dos pentapéptidos íntimamente relacionados
a la excitación, la conducta sexual, la tensión arterial, el beber, los (encefalinas) que se unen a estos receptores opioides: met-encefa-
umbrales al dolor y la regulación de la secreción de varias hormonas lina y leu-encefalina. Estos y otros péptidos que se unen a recep-
de la adenohipófisis. Además, un receptor H4 a la histamina recién tores opioides se denominan péptidos opioides. Las encefalinas
descrito al parecer tiene una participación en la regulación de las se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y
células del sistema inmunitario. muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como
transmisores sinápticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tie-
ATP nen actividad analgésica cuando se inyectan en el tronco del encé-
falo. También disminuyen la motilidad intestinal. Las encefalinas se
El ATP es un ejemplo de una molécula pequeña que a menudo tiene metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalinasa A, que
una ubicación similar y se libera al mismo tiempo de las vesícu- desdobla el enlace Gly-Phe y encefalinasa B, que desdobla el enlace
las sinápticas, como las de las neuronas simpáticas posganglionares Gly-Gly. La aminopeptidasa, que desdobla el enlace Tyr-Gly, tam-
noradrenérgicas (fig. 7-7) y en tiempos recientes se ha identificado bién contribuye a su metabolismo.
como un neurotransmisor. Se ha demostrado que el ATP media las Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides
respuestas sinápticas rápidas en el sistema nervioso autónomo y una endógenos se sintetizan como parte de moléculas precursoras más
respuesta rápida en la habénula. El ATP se une a los receptores P2X, los grandes. Se han identificado más de 20 péptidos opioides activos. A
cuales son receptores de conductos iónicos controlados por ligando. diferencia de otros péptidos, no obstante, los péptidos opioides tie-
Tales receptores tienen una amplia distribución en todo el organismo, nen varios precursores diferentes. Cada uno tiene una forma prepro
incluso en el asta dorsal, lo que significa que el ATP desempeña una y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el péptido seña-
función en la transmisión sensorial. Se están investigando los antago- lizador. La proencefalina se identificó por primera vez en la médula
nistas de los receptores P2X para el tratamiento del dolor crónico. El suprarrenal, pero también es precursor de la met-encefalina y la leu-
ATP también se une a los receptores P2Y y P2U, los cuales son GPCR. encefalina en el cerebro. Cada molécula de proencefalina contiene
cuatro met-encefalinas, una leu-encefalina, un octapéptido y un
heptapéptido. La proopiomelanocortina, una molécula precursora
TRANSMISORES DE MOLÉCULAS de gran tamaño que se encuentra en los lóbulos anterior e interme-
GRANDES: NEUROPÉPTIDOS dio de la glándula hipófisis y el cerebro, contiene endorfina β, un
polipéptido de 31 residuos de aminoácidos que tiene metencefalina
Sustancia P como su amino terminal. El cerebro contiene diferentes sistemas de
La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 aminoácidos resi- neuronas que secretan encefalina y endorfina β. Esta última también
duales y que se encuentra en el intestino, en diversos nervios perifé- es secretada hacia la circulación sanguínea por la glándula hipófisis.
ricos y muchas partes del SNC. Es uno de una familia de polipéptidos La prodinorfina es una tercera molécula precursora, es una proteína
llamados taquicininas que difieren en el extremo amino terminal que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina
pero tienen en común la secuencia carboxilo terminal del Fe-X-Gli- y neoendorfina. Se secretan diferentes tipos de dinorfina en el duo-
LeuMet-NH2, en el que la X corresponde a Val, His, Lis o Fe. Otros deno y en la neurohipófisis así como en el hipotálamo; las neoendor-
miembros de la familia son neurocinina A y la neurocinina B. finas β también se encuentran en el hipotálamo.
Hay tres receptores de neurocinina (NK1 a NK3), que son Existen tres clases de receptores opioides: μ, κ y δ con diferen-
GPCR metabótropos. La sustancia P es el ligando preferido para los tes subtipos de cada uno de estos, pero se han identificado y caracte-
receptores NK1 en el SNC y la activación de este receptor conduce a rizado los genes que codifican sólo un subtipo para cada uno. Según
un aumento de la formación de IP3 y DAG. se muestra en el cuadro 7-3, difieren en sus efectos fisiológicos y
La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las ter- en su afinidad por diversos péptidos opioides. Los tres son GPCR
minaciones de neuronas aferentes primarias en la médula espinal y y todos inhiben a la adenilil ciclasa. La activación de los receptores μ
154 SECCIÓN I Bases celulares y moleculares de la fisiología médica

aumenta la conductancia de K+, hiperpolarizando las neuronas cen- de gastrina también se encuentran en el aparato digestivo y en el
trales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y de cerebro. Se han clonado los receptores de neurotensina, VIP y CCK
los receptores δ cierra los conductos del Ca2+. y se ha demostrado que son GPCR. El hipotálamo contiene gastrina
17 y gastrina 34. El polipéptido intestinal vasoactivo produce vaso-
dilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se
Otros polipéptidos desconocen las funciones de estos péptidos en el sistema nervioso,
En el cerebro se encuentran múltiples polipéptidos. Por ejemplo, aunque a algunos de los péptidos que también se expresan en el sis-
la somatostatina se localiza en diversas porciones del encéfalo, tema digestivo se les ha atribuido una participación en la saciedad
donde puede funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre (véase cap. 26).
los estimulos sensitivos, la actividad locomotora y la función cog- El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,
nitiva. En el hipotálamo, esta hormona inhibidora de la hormona calcitonin gene-related peptide) está presente en el SNC y en el sis-
de crecimiento es secretada hacia los vasos porta hipofisarios; en el tema nervioso periférico, el aparato digestivo, el aparato cardiovas-
páncreas endocrino, inhibe la secreción de insulina y la secreción cular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una ubicación similar a
de otras hormonas pancreáticas; y en el tubo digestivo, es un regu- la de la sustancia P o la acetilcolina. La inmunorreacividad parecida
lador gastrointestinal inhibidor importante. Se ha identificado una a CGRP está presente en la circulación y la inyección de este péptido
familia de cinco diferentes receptores de somatostatina (SSTR1 a produce vasodilatación. El CGRP y la hormona reductora de calcio,
SSTR5). Todos son GPCR que inhiben a la adenilil ciclasa y ejercen calcitonina, son productos del gen de la calcitonina. En la glándula
otros efectos diversos sobre los sistemas de mensajero intracelular. tiroides, se produce mRNA a través del corte y empalme, dicho
Al parecer SSTR2 media los efectos cognitivos y la inhibición de la mRNA codifica la síntesis de calcitonina, en tanto que en el cerebro,
secreción de hormona de crecimiento, en tanto que SSTR5 media el corte y empalme alternativo produce el mRNA que codifica la
la inhibición de la secreción de insulina. síntesis de CGRP. CGRP tiene escaso efecto sobre el metabolis-
La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hor- mo de Ca2+ y la calcitonina es solo un vasodilatador débil. La libe-
monas sino también están presentes en neuronas que se proyectan ración de CGRP por las fibras aferentes del trigémino puede con-
al tronco del encéfalo y a la médula espinal. El cerebro contiene bra- tribuir al mecanismo fisiopatológico de la jaqueca (migraña). Las
dicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas del aparato acciones de este péptido son mediadas por dos tipos de receptores
digestivo, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoac- de CGRP metabótropos.
tive intestinal polypeptide) y la colecistocinina (CCK-4 y CCK-8), El neuropéptido Y es un polipéptido muy abundante en todo
también se encuentran en el cerebro. Hay dos clases de receptores de el encéfalo y el sistema nervioso autónomo; actúa sobre ocho recep-
CCK en el cerebro: CCK-A y CCK-B. CCK-8 actúa sobre los puntos tores identificados: Y1-Y8; con excepción de Y3 estos son CGPR. La
de unión, en tanto que CCK-4 actúa sobre los puntos de CCK-B. activación de estos receptores moviliza Ca2+ e inhibe a la adenilil
La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador ciclasa. Actúa en el SNC para aumentar el consumo de alimento, en
tanto que los antagonistas de receptor Y1 y Y5 se utilizan para tratar
la obesidad. También ejerce su acción en la periferia produciendo
CUADRO 73 Efectos fisiológicos producidos por la vasoconstricción. Actúa sobre los heterorreceptores en las termina-
estimulación de receptores de opioides ciones nerviosas simpáticas posganglionares para disminuir la libe-
ración de noradrenalina.
Afinidad por péptido
Receptor opioide endógeno Efecto

μ Endorfinas > encefalinas Analgesia suprarraquídea OTROS TRANSMISORES QUÍMICOS

> dinorfinas y raquídea
El óxido nítrico (NO, nitric oxide), un compuesto liberado por
Depresión respiratoria
el endotelio de los vasos sanguíneos como un factor de relajación
Estreñimiento
derivado del endotelio (EDRF, endothelium-derived relaxing factor),
Euforia también se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de arginina,
Sedación una reacción catalizada en el cerebro por una de las tres formas
Aumento de la secreción de óxido nítrico sintasa. Activa a la guanidilciclasa y, a diferencia de
de hormona de
crecimiento y prolactina
otros transmisores, es un gas, que cruza la membrana celular con
facilidad y se une directamente a la guanilil ciclasa. El óxido nítrico
Miosis
no se almacena en las vesículas como otros transmisores caracterís-
κ Encefalinas > endorfinas Analgesia
ticos; se sintetiza a demanda en las zonas postsinápticas y se difunde
y dinorfinas suprarraquídea y
raquídea hacia lugares adyacentes en la neurona. La síntesis puede desencade-
Diuresis narse por la activación de receptores de NMDA, lo cual lleva a una
Sedación afluencia de Ca2+ y activación de óxido nítrico sintasa neuronal
Miosis
(nNOS, neuronal nitric oxide synthase). Puede ser la señal por la
cual las neuronas postsinápticas se comunican con terminaciones
Disforia
presinápticas para intensificar la liberación de glutamato. También
γ Dinorfinas >> endorfinas Analgesia desempeña una función en la plasticidad sináptica y por tanto en la
y encefalinas suprarraquídea y
raquídea memoria y el aprendizaje.
 CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y neuromoduladores 155

Se han identificado dos tipos de canabinoides endógenos como en adrenalina. La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los
neurotransmisores: 2-araquidonil glicerol (2-AG) y anandamida. receptores adrenérgicos α y adrenérgicos β; la noradrenalina tiene
Estos tampoco se almacenan en las vesículas; son sintetizados rápi- más afinidad por los receptores adrenérgicos α y la adrenalina
damente en respuesta a la entrada de Ca2+ después que se despola- por los receptores adrenérgicos β. Son GPCR y cada uno tiene
riza una neurona. Los dos actúan sobre un receptor de canabinoide múltiples formas.
(CB1) con una gran afinidad por el Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), el ■ La serotonina (5-HT) se encuentra dentro del tallo cerebral en
componente psicoactivo de la marihuana. Tales receptores se locali- los núcleos del rafé de la línea media que se proyecta a porciones
zan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas. El del hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y
la médula espinal. Hay por lo menos siete tipos de receptores de
receptor de CB1 desencadena una disminución mediada por la pro-
5-HT y muchos de estos contienen subtipos. La mayor parte de
teína G en las concentraciones de cAMP intracelular y es frecuente ellos son GPCR.
en las vías de dolor centrales así como en porciones del cerebelo, el
hipocampo y la corteza cerebral. Además de desencadenar euforia, ■ Los tres tipos de receptores opioides (μ, κ y δ) son GPCR con
diferentes efectos fisiológicos, distribución en el encéfalo y en
los agonistas del receptor CB1 tienen un efecto antinociceptivo y los otras zonas, y con afinidad por diversos péptidos opioides.
antagonistas del receptor CB1 intensifican la nocicepción. Los cana-
binoides endógenos también actúan como mensajeros sinápticos
retrógrados; viajan a través de una sinapsis después de su liberación PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE
y se unen a los receptores CB1 presinápticos para inhibir la liberación
Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se
adicional de transmisor. Asimismo, se ha clonado también un recep-
especifique otra indicación.
tor de CB2, que también se acopla a las proteínas C; se localiza prin-
cipalmente en la periferia. Los agonistas de esta clase de receptor no 1. Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los neurotransmisores es
correcta?
producen los efectos eufóricos de activación de los receptores CB1 y
tienen el potencial de utilizarse para el tratamiento del dolor crónico. A. Todos los neurotransmisores se derivan de precursores de
aminoácidos
B. Los neurotransmisores de molécula pequeña son dopamina,
RESUMEN DEL CAPÍTULO histamina, ATP, glicina, encefalina y noradrenalina
C. Los transmisores de molécula grande son ATP, canabinoides,
■ Los neurotransmisores y los neuromoduladores se dividen en sustancia P y vasopresina
dos categorías principales: transmisores de molécula pequeña y D. La noradrenalina puede actuar como un neurotransmisor en la
transmisores de molécula grande (neuropéptidos). Por lo general periferia y un neuromodulador en el SNC
los neuropéptidos se localizan con uno de los transmisores de E. El óxido nitroso es un neurotransmisor en el SNC.
molécula pequeña.
2. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones no es correcta?
■ La eliminación rápida del transmisor químico de la hendidura A. El glutamato neuronal se sintetiza en la glia por la conversión
sináptica ocurre mediante difusión, metabolismo y, en muchos enzimática de glutamina y luego se difunde hacia la terminal
casos, recaptación hacia la neurona presináptica. neuronal donde es fijado en microvesículas hasta que se
■ Los principales neurotransmisores son glutamato, GABA y libera por la entrada de Ca2+ en el citoplasma luego de que un
glicina, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y opioides. El ATP, potencial de acción llega a la terminación nerviosa
el NO y los canabinoides también actúan como neurotransmisores B. Tras la liberación de serotonina hacia la hendidura sináptica,
o neuromoduladores. sus acciones se finalizan por la recaptación hacia la terminación
■ El aminoácido glutamato es el principal transmisor excitador en nerviosa presináptica, una acción que puede ser bloqueada por
el SNC. Hay dos tipos principales de los sectores de glutamato: antidepresivos tricíclicos
metabótropos (GPCR) e inótropos (receptores de conductos C. La noradrenalina es el único transmisor de molécula pequeña
iónicos controlados por ligando, como kainato, AMPA y que se sintetiza en vesículas sinápticas en vez de transportarse
NMDA). hacia la vesícula después de su síntesis
D. Cada receptor colinérgico nicotínico está constituido por cinco
■ GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro. Se han
subunidades formadoras de un conducto central que, cuando
identificado tres subtipos de receptores GABA: GABAA y GABAC
se activa el receptor, permite el paso de Na+ y otros cationes
(conducto iónico controlado por ligandos) y GABAB (acoplado a
E. La transaminasa de GABA convierte glutamato en GABA; el
proteína G). Los receptores GABAA y GABAB tienen una amplia
transportador de GABA microvesicular transporta tanto GABA
distribución en el SNC.
como glicina hacia las vesículas sinápticas.
■ La acetilcolina se encuentra en la unión neuromuscular, en los
3. ¿Cuál de los siguientes receptores se identifica correctamente
ganglios neurovegetativos y en las uniones nervio parasimpático
como un ionotrópico o un receptor acoplado a proteína G
posganglionar-órgano terminal, así como en algunas uniones
(GPCR)?
nervio simpático posganglionar-órgano terminal. También
se halla en el complejo basal del proencéfalo y en el complejo A. Receptor de neurocinina: ionotrópico
colinérgico pontomesencefálico. Hay dos tipos principales de B. Receptor nicotínico: GPCR
receptores colinérgicos: muscarínicos (GPCR) y nicotínicos C. Receptor de GABAA: ionotrópico
(receptores de conducto iónico controlados por ligando. D. Receptor de NMDA: GPCR
E. Glicina: GPCR.
■ Las neuronas que contienen noradrenalina están ubicadas en
el locus cerúleo y otros núcleos bulbares y de la protuberancia 4. Un varón de 27 años de edad fue llevado al servicio de urgencias y
lunar. Algunas neuronas también contienen feniletanolamina-N- presenta síntomas de intoxicación por opioides. Recibió una dosis
metiltransferasa, la cual cataliza la conversión de noradrenalina intravenosa de naloxona. Los opioides endógenos: