Universidad Nueva San Salvador

Facultad de ciencias de la salud

Doctorado en medicina

Asignatura:
Farmacología (Sección 01)
Catedrático:
Dr. Edgar Alfredo Hernández Escobar
Seminario grupo 12:
Antivirales.
Integrantes:
Valle Rivera, Paola Alejandra
Vargas Cea, Jaime Alexander
Vásquez Pasassi, Victor Adonay
Villacorta Mulatillo, Noe Ubaldo
Vindel Sandoval, Vanessa Giselle

Fecha:
03/ junio /2021

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Índice:
Introducción: .......................................................................................................................... 3
Objetivos: ............................................................................................................................... 4
Contenido: .............................................................................................................................. 5
Grupos farmacológicos y fármacos: ...................................................................................... 7
Inhibición de la adhesión y entrada del virus. .................................................................. 7
Inhibición del desnudamiento viral ................................................................................... 8
Inhibición de la expresión génica viral. ............................................................................. 9
Inhibición de la replicación del genoma viral: ................................................................ 10
Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra el virus del herpes: ............. 10
Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra VIH. ..................................... 14
Otros análogos nucleosidos con actividad contra VIH, con mecanismos de resistencia
similar a los de AZT. ......................................................................................................... 15
Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra HCV ..................................... 17
Inhibidores no nucleosidos de la polimerasa de ADN .................................................... 17
Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa: ................................................ 17
Inhibición de la replicación del genoma viral.................................................................. 18
Inhibidores de NS5A con actividad contra HCV .............................................................. 18
Inhibidores de la integrasa de VIH................................................................................... 18
Inhibición de la maduración viral .................................................................................... 20
Inhibición de la liberación viral........................................................................................ 21
Antivirales con mecanismos de acción desconocidos .................................................... 21
Fármacos que modulan el sistema inmunitario.............................................................. 23
Conclusiones: ....................................................................................................................... 24
Referencia bibliográfica: ...................................................................................................... 25
Anexos: ................................................................................................................................. 26

2
Introducción:
Desde el punto de vista histórico los virus siempre han sido de carácter importante
en el estudio de la salud del ser humano; dado que, al reconocer a estos como
fuentes de enfermedades en el humano, llamo la atención de los investigadores,
para profundizar en el estudio de estos seres microscópicos. La virología a
avanzado y sigue avanzando a pasos agigantados, conocimiento que hoy en día es
indispensable para el trabajo de investigación y el conocimiento académico de miles
de estudiantes en las áreas de salud y de otros, en otras áreas fueras del área de
salud, pero importantísimas también para el desarrollo humano.
A cualquiera que se le preguntara que es un virus contestaría: es una enfermedad
Pareciera que hablar de virus es hablar de enfermedad y no es para menos si en
los últimos 2 años hemos tenido en medio de nosotros una de las pandemias más
terribles (COVID 19), que de acuerdo con reportes de la ONU las muertes en el
mundo ya alcanzan ala fecha “cerca de los 9,000,000”. Esto solo quizá comparable
con la pandemia de la gripe (influenza) del año de 1918 que durante su paso dejo
cerca de 30,000,000 de muertes. Además, entre este período los virus se han
mantenido activos provocando diferentes tipos de enfermedades no menos
importantes como el SIDA, EBOLA y sin olvidar el síndrome respiratorio agudo
severo conocido como SARS, que tanto acosa a las poblaciones.
Los virus son los agentes infecciosos más pequeños (con tamaños que van de casi
20 nm a 300 nm de diámetro) y contienen sólo un tipo de ácido nucleico (RNA o
DNA) en su genoma.
En otras palabras, un virus es una partícula de un código genético que puede ser
ADN o ARN y esta encapsulada en una vesícula proteica.
Es importante denotar que un virus no se puede reproducir solo, sino que necesita
de un hospedador, en este caso una célula, para poder reproducirse a sí mismo
usando componentes del hospedador para el proceso de replicación, en el proceso
el virus puede matar o dañar la célula infectada.
El conocimiento de las partes que componen un virus es importante para para su
ataque o freno, De ahí la importancia de conocer sus partes y que Fármacos inhiben
dicho proceso.
Puesto que los virus no tienen la misma composición biología que las bacterias, no
pueden ser combatidos con antibióticos. Tan sólo vacunas o medicaciones
antivirales pueden eliminar o reducir la severidad de las enfermedades virales,
incluyendo SIDA, Covid-19, sarampión, viruela.

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En este trabajo es nuestra intención presentar de una manera fáctica información
sobre los virus y los fármacos que influyen sobre ellos, para la profundización en el
conocimiento de este tan importante tema: Antivirales.

Objetivos:

Objetivo general:
Exponer las generalidades de los virus, así como sus diferentes partes, definiciones
y consecuencias de las proteínas virales
Categorizar los grupos o familias farmacológicas, su farmacocinética y mecanismo
de acción, así como sus efectos adversos explicando los diferentes inhibidores que
actúan en el proceso en general.
Objetivos especificos:
 Explicar la fisiología de la replicación viral.
 Especificar el ciclo de vida del virus.
 Detallar los fármacos aprobados y comerciales que inhiben cada parte del
proceso viral.
 Detallar cada familia de fármacos antivirales y quienes los componen.

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Contenido:

1. Fisiología de la replicación viral:

Las infecciones virales se encuentran entre las principales causas de morbilidad y
mortalidad en todo el mundo, se ha realizado grandes progresos con el desarrollo
de fármacos antivirales, sin embargo, las medidas de salud pública y las vacunas
profilácticas siguen siendo el principal medio por el que la sociedad controla la
diseminación de las infecciones virales.
Los virus se replican mediante el control de mecanismos metabólicos de la célula
del hospedero con base en este hecho, puede pensarse que deben existir pocas
diferencias entre los virus y los seres humanos para el desarrollo de fármacos,
comparadas con las que se encuentran entre las bacterias y los seres humanos, sin
embargo, todos los virus codifican proteínas sustancialmente diferentes de sus
contrapartes en los seres humanos. Además ciertas proteinas del hospedero son
más importantes para la replicación viral de lo que lo son para la salud del ser
humano.
Los virus pueden ser sencillos con un genoma de ácido desoxirribonucleico o en un
ácido ribonucleico empaquetado en una cubierta proteica y en algunos casos
cubiertos por una membrana celular, aunque carecen de la capacidad de generar
energía sustratos, no pueden fabricar sus propias proteínas y no pueden replicar
su genoma. Los virus deben ser capaces de transmitirse en medios potencialmente
desfavorable, para poder atravesar la piel u otras barreras protectoras del
hospedador. Los agentes antivirales deben bloquear la entrada o salida viral de la
célula, o estar activos dentro de la célula huésped. Como consecuencia, los
inhibidores
No selectivos de la replicación del virus pueden interferir con la función de la célula
huésped, y dar toxicidad como resultado. Los dos agentes antivirales de primera
generación, 5-yododesoxiuridina Y trifluorotimidina, tiene una especificidad pobre
(es decir, inhibían el DNA de la celula huésped así como el DNA viral) que los volvía
demasiado tóxicos para el uso sistémico. Sin embargo, ambos agentes son
efectivos cuando se usan de forma tópica para el tratamiento de la queratitis por
herpes.
La terapia antiviral ahora está disponible para el virus del herpes simple (HSV,
herpes simple virus), citomegalovirus (CMV, citomegalovirus), virus varicela zoster
(VZV, varicela zoster virus), virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), virus de

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la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), influenza, virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH, human immunodeficiency virus) y el virus sincitial respiratorio (RSV,
respiratory syncytial virus).
De ser virustaticos; solo son activos contra los virus replicantes y no afectan los
virus latentes. Mientras que algunas infecciones requieren monoterapia durante
breves periodos.
2. Ciclo de vida del virus:
Los virus existen en forma de partículas pequeñas denominadas viriones. Los
viriones contienen un genoma de ácidos nucleicos empaquetados en cubiertas
proteicas que codifican el virus, denominado cápside. En algunos virus la cápside
está rodeada por una envoltura, una membrana bilipidica que contiene proteinas
codificadas por el virus. Los genomas virales pueden tener ADN o ARN y contener
una o doble Hélice.

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Casi todos los virus poseen el mismo ciclo de vida general por su replicación, con
ciertas variaciones, luego también se presenta un ciclo de vida específico del VIH,
un retrovirus con ARN, que se copia para obtener ADN.

Grupos farmacológicos y fármacos:

Inhibición de la adhesión y entrada del virus.

Todos los virus deben infectar las células para replicarse por lo tanto, al inhibir la
etapa inicial de adhesión y entrada del virus se proporciona una “medida preventiva”
contra la infección.
El maraviroc y Enfuvirtida (t-20) son los fármacos con acción en esta etapa. Ambos
tienen propiedades inusuales para los antivirales: el maraviroc funciona en una
proteína del hospedero, más que sobre proteinas virales, mientras que la enfurtivida
es un péptido.
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Enfuvirtida es un inhibidor de fusión. Para que el VIH logre acceder a la célula del
hospedador, debe fusionar su membrana con la de la célula del hospedador. Esto
se logra con cambios en la conformación de la glucoproteína de transmembrana
viral gp41, que ocurre cuando el VIH se une a la superficie de la célula del
hospedador. Enfuvirtida es un polipéptido que se une a gp41, lo que previene el
cambio conformacional. Enfuvirtida, en combinación con otros agentes antivirales,
está indicada para el tratamiento de pacientes que ya han recibido medicamentos
con evidencia de replicación viral a pesar de la farmacoterapia antirretroviral en
curso. Al ser un péptido, debe administrarse por vía subcutánea. La mayoría de los
efectos adversos se relacionan con la inyección, lo que incluye dolor, eritema,
induración y nódulos, que ocurren en casi todos los pacientes. Enfuvirtida debe
reconstituirse antes de su administración.
Maraviroc es un inhibidor de la entrada que bloquea el correceptor CCR5 que
trabaja con gp41 para facilitar la entrada del VIH a través de la membrana y al
interior de la célula. El VIH puede expresar preferencia ya sea por el correceptor
CCR5 o el correceptor CXCR4 o ambos (dual trópico).

Inhibición del desnudamiento viral

Antivirales del grupo ( adamantanos) El espectro terapéutico de los derivados de
adamantanos, Amantadina y rimantadina, se limita a las infecciones por influenza
A. Debido a la resistencia generalizada, la Amantadina y la rimantadina son aminas
tricíclicas que inhiben la replicación del virus de la influenza A. La rimantadina es 4
a 10 veces más activa que la Amantadina. Esta última se utiliza también para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson ya que desplaza a la dopamina de las
vesículas sinápticas aumentando la liberación de dopamina y además tiene un
efecto bloqueante muscarínico. El desdoblamiento de algunas proteínas
individuales permite la réplica y producción de nuevos genomas que deberán
traducirse y desdoblarse, otras proteínas virales ensamblan partículas virales que
contiene ARN.

Mecanismo de acción y de resistencia:

La Amantadina y la rimantadina tienen dos mecanismos de acción concentración
dependiente:
1. A bajas concentraciones inhiben una proteína integral de membrana del virus
que actúa como canal iónico: la proteína M2, que intervienen en dos fases
diferentes de la replicación viral:
En una fase temprana, en la perdida de la cubierta de la partícula.
En algunas cepas, en una fase tardía del ensamblado viral.

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 2. A altas concentraciones producen aumento del pH lisosomal (por
acumulación de la droga en estas organelas) inhibiendo fusiones de
membrana inducidas por el virus. La aparición de cepas resistentes se debe
a las mutaciones en la proteína M2.

Inhibición de la expresión génica viral.

El desnudamiento de los endosomas permite la traducción del genoma viral y su
producto conocido como poli proteínas incluye múltiples genes virales
El HCV (virus de hepatitis C) codifica una proteasa (NS3/4a) para el
desdoblamiento de diversos poliproteinas desempeñado funciones para
contrarrestar las respuestas inmunitarias innatas del hospedador desencadenado
por el interferón alfa. El Telapravir y Boceprevir fueron los primeros fármacos de
acción directa (AAD) aprobados por la FDA. El simeprevir y paritaprevir son

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inhibidores no covalentes con estructuras macrociclicas que incrementa la afinidad
de unión por la disminución de los efectos entrópicos siento aprobados el Telapravir
Boceprevir y simeprevir” en combinación con el interferón alfa ribadavir es referido
para el tratamiento de HCV sin embargo en combinaciones con interferón implica 6
meses o más de tratamiento pero limitada por la resistencia farmacológica

Inhibición de la replicación del genoma viral:

 inhibidores de la Polimerasa:
La mayor parte de los fármacos inhiben la replicación de los genomas virales y
también la polimerasa, casi todos los virus codifican sus propias polimerasas, siendo
estas enzimas necesarias para la replicación de los genomas virales y en varias
formas de polimerasas humanas siendo un excelente objetivo farmacológico para
el tratamiento antiviral, la mayor parte se conoce como análogos nucleosidos y
también inhibidores no nucleosidos de polimerasa.
Análogos nucleosidos inhiben polimerasa al competir con el sustrato de trifosfato
natura, incorporándose a la cadena de ADN o ARN, casi siempre terminando su
elogacion lo cual puede ser importante para su actividad antiviral causada por el
(HSV, Herpes Virus Simple) o Herpes Zóster.
Pocas palabras todos los herpes contienen ADN de doble hélice que codifican
diversas proteínas necesarias para la replicación de ADN, clasificándose en 2
grupos, incluyendo la polimerasa de ADN viral y la ayuda de la síntesis de trifosfato
de desoxirribonucleosídos necesarios para la para la replicación viral; la inducción
de la expresión de enzimas necesita una proteína celular timidina cinasa (TK) que
sintetizan el trifosfato de desoxirribonucleosídos.

Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra el virus del herpes:

Aciclovir
El Aciclovir (ACV) es un análogo del nucleótido guanosina.

Espectro y potencial viral:

El espectro de la droga está limitado a los virus herpéticos. La mayor potencia
antiviral se observa contra el virus herpes simples tipo 1 (HSV 1) y la misma decrece
contra los virus Herpes simplex tipo 2 (HSV 2), Varicela-Zoster (VZV) o Epstein Barr
(EBV) y Citomegalovirus, para este último no presenta actividad a las
concentraciones alcanzadas in vivo.
Mecanismo de acción:
El Aciclovir, bloquea la síntesis de ADN viral por el siguiente mecanismo:

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 1. La droga entra a la célula y es fosforilada a monofosfato de Aciclovir por una
enzima viral: la timidincinasa del huésped cataliza esta reacción a una
velocidad mucho menor, lo que explica en parte, la toxicidad selectiva del
fármaco.
2. Las Cinasas celulares transforman el monofosfato en difosfato y trifosfato de
Aciclovir.
3. El trifosfato de Aciclovir;
 Inhibe en forma competitiva al ADN polimerasa viral.
 Se incorpora al ADN, en donde actúa como un terminador de cadena
por carecer del grupo 3-OH. Por un mecanismo de “inactivación
suicida” la plantilla de ADN terminada, que contiene Aciclovir, se liga
al ADN polimerasa viral y la inhibe en forma irreversible.
Mecanismos de resistencia:
La resistencia del virus herpes simples al aciclovir puede deberse a:
- Disminución de la producción de la timidincinasa viral.
- Alteración de la especificidad de sustrato de la timidincinasa.
- Alteración de la ADN polimerasa viral.
La prevalencia del HSV resistentes al aciclovir en individuos inmunocompetentes es
menos al 1%, pero aumenta al 6-8% en inmunocomprometidos.
Farmacocinética:
Las vías de administración posibles del aciclovir son; oral, intravenosa o local. La
absorción por vía oral es baja y no se ve afectada por los alimentos. La
biodisponibilidad es del 10 al 30% y las concentraciones pico se obtienen entre 1,5
a 2,5 horas. La absorción luego de su administración por vía tópica depende del
preparado farmacéutico y del sitio de aplicación.
La distribución de la droga es amplia en líquidos corporales incluyendo el humor
acuoso y líquido cefalorraquídeo, en donde alcanza el 50% de la concentración
plasmática.
Las concentraciones en la sálica son pequeñas comparándolas con las plasmáticas
y las vaginales varían ampliamente. El fármaco se concentra en leche materna,
líquido amniótico y placenta.
La unió a proteinas plasmáticas varia del 9 al 33%.
El mecanismo principal de eliminación es la excreción renal por filtración glomerular
y secreción tubular del fármaco sin metabolizar. La vida media varia entre 1,5 y 6
horas (con una medida de 2.5h) pero puede aumentar a 20 horas en la insuficiencia
renal, debiéndose ajustar la dosis en estos pacientes. Un 15% se excreta en forma
de metabolitos. La droga se elimina por hemodiálisis.

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Valaciclovir es el profármaco del aciclovir.
El fármaco es transformado en aciclovir de manera rápida y completa luego de su
primer paso intestinal y hepático por la enzima valaciclovir hidrolasa.
Su principal ventaja radica en que la biodisponibilidad oral es mayor que la del
aciclovir (70%) por lo que los niveles plasmáticos resultantes de aciclovir
intravenoso. El margen de tolerancia al valaciclovir es semejante al aciclovir. Los
efectos adversos más frecuentes son cefaleas y nauseas. Dosis altas de la droga
se han relacionado con nefrotoxicidad, confusión y alucinaciones.

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 Resistencia: se han encontrado timidina cinasa alterada o deficiente y polimerasas
de ADN en algunas cepas virales resistentes y se aíslan más a menudo de
pacientes inmunocomprometidos. Ocurre resistencia cruzada a otros agentes en
esta familia.
Ganciclovir
Análogo nucleosidos originalmente sintetizado como derivado del Aciclovir con la
intención de desarrollar un fármaco contra el HCMV. El HCMV no codifica un
homólogo de TK de HSV, pero codifica una proteinasa viral que induce la expresión
de las enzimas de las células del hospedador, es conocida como UL96, la cual
fosforila directamente al Ganciclovir e incrementa 30 veces su concentración de
ganciclovirfosforilado en las células infectadas versus no infectadas. Inhibe la
polimerasa del ADN del HCMV con mayor potencia que con las polimerasas del
ADN celular.
La principal vía de administración del ganciclovir es la intravenosa. Existen cápsulas
para administración vía oral (que por el momento no se comercializan en el país) y
geles oftálmicos para infecciones superficiales de córnea.
La biodisponibilidad oral de ganciclovir es muy baja: 6-9% (debido a su escasa
absorción) luego de ingerirlo con alimentos. Luego de goteo intravenoso, los valores
en humor acuoso y vítreo son semejantes a los plasmáticos. Los implantes
intravenosos liberan la droga en 5 a 8 meses. Con este tipo de administración no
habría absorción sistémica significativa, la distribución es amplia. Se distribuye en
los tejidos incluyendo al sistema nervioso central y riñón.
Efectos adversos:
La mielo supresión es el principal efecto toxico del ganciclovir, debido a que las
cifras inhibidoras. Se observa neutropenia en el 15-40% de los pacientes con SIDA
tratados con ganciclovir intravenoso. La neutropenia se produce en la segunda
semana del tratamiento y suele ser reversible una semana después de suspender
el mismo. El uso del fármaco debe ser discontinuado si los neutrófilos caen por
debajo de 500 cel/mm3. Como tratamiento para esta complicación se pueden utilizar
factores estimulantes de colinas de granulocitos. El ganciclovir oral también puede
producir neutropenia (en un 25%). Se observa en 5 al 47% de los pacientes con
SIDA tratados por vía intravenosa y trombocitopenia en 5 a 20% de los pacientes.
En el 5 al 15% de los pacientes se detecta nefrotoxicidad. Se han observado
neuropatías, cefaleas, astenia, trastornos de sueño, ataxia, agitación, manía,
psicosis, trismus, amnesia, convulsiones y coma.
Con menos frecuencia se observan flebitis por extravasación en el sitio de inyección,
fiebre, con escalofríos, hipoglucemia, hiperazoemia, y eosinofilia. En un estudio
clínico se detectó un aumento de enzimas hepáticas en el 23% de los pacientes.

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El ganciclovir es el antiviral de elección en infecciones por citomegalovirus que
amenazan la vida o la visión en pacientes inmunocomprimidos:
- Tratamiento y profilaxis secundaria de la retinitis por CMV.
- Prevención de CMV en pacientes trasplantados
- Otras infecciones (gastroenteritis, pulmonares, etc.) por CMV en pacientes
con SIDA.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al ganciclovir, aciclovir, Famciclovir o valaciclovir.
- Neutrófilos <500/mm3 o plaquetas <25.000/mm3.
- Contraindicaciones para cirugía ocular (en casos de implante intravítreo)

Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra VIH.

El VIH es un retrovirus con genoma ARN que contiene una cápside rodeada por una
envoltura lipídica que contiene glucoproteínas. La cápside tiene 3 enzimas desde
el punto de vista farmacológico (transcriptasa inversa, integrasa u proteasa ya que
son esenciales para la replicación del VIH.
La transcriptasa inversa RT es una polimerasa de ADN que copia el ADN y el ARN
del retrovirus copiando el genoma de ARN viral en el ADN de doble hélice, luego
penetrando la célula.
Integrasa, la polimerasa del ARN copia el ADN viral integrado nuevamente en el
ARN para elaborar ARN viral genómico de cadena completa que codifica diversas
proteínas virales hasta que el virus brota atravez de la membrana celular y madura
en una forma capaz de infectar nuevas células
Proteasa. Desdoblan las proteínas virales durante el ensamblaje y maduración. Sin
estos desdoblamientos, las partículas virales que se forman permanecerán
inmaduras funcionalmente y no tienen capacidad infecciosa. Similar a los herpes
virus, el VIH produce infecciones latentes en los seres humanos y no existen
fármacos antivirales que ataque al VIH durante el periodo de latencia. Se han
realizado avances en el tratamiento antirretroviral desde la introducción del primer
fármaco, la Zidovudina, en 1987. A la fecha se cuentan con seis clases de fármacos
antirretrovirales para su uso: nucleosidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa
inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI),
inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de fusión, inhibidores de entrada e
inhibidores de transferencia de las hebras o tiras de integrasa del VIH (INSTI); estos
fármacos inhiben la replicación de VIH en diferentes partes del ciclo.

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Zidovudina (azidotimidina, AZT)
Primera fármaco con actividad contra el VIH aprobado por la FDA aunque se ha
sustituido por análogos nucleosidos más novedosos y con mayor eficacia , menor
toxicidad y mejor perfil farmacocinéticos al igual que con los análogos nucleosidos
contra herpesvirus AZT sufre una alteración radical en el azúcar , siendo un
finalizador obligado de la cadena , es un sustrato para la timidina cinasa celular que
produce fosforilación de AZT a monofosfato de AZT el cual se convierte en una
forma difosfato por acción de la timidilato cinasa celular y en forma de trifosfato a
partir de un difosfato cinasa de nucleosidos celular, no contiene una selectividad en
el proceso de activación y se acumula AZR fosforilizado en todas las células del
organismo en división , no solo en células infectadas . Se consideran la base de
tratamiento antirretroviral y por lo general se utilizan en combinación con fármacos
de otras clases como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa,
inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa.
Muchos inhibidores dentro de esta clase son eliminados del cuerpo básicamente
por excreción por los riñones. Sin embargo, la Zidovudina y el abacavir son
eliminados más bien por Glucuronidación en el hígado. Muchos de los compuestos
originales son eliminados rápidamente del plasma, y sus semividas de eliminación
son de 1 a 10 h, con excepción del tenofovir (semivida de 14 a 17h).

Otros análogos nucleosidos con actividad contra VIH, con mecanismos de resistencia
similar a los de AZT.
Tenofovir está disponible en dos diferentes formas de sales como tenofovir
disoproxilo fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF); ambos profármacos de
tenofovir. El profármaco tenofovir se convierte por enzimas celulares linfoides a
difosfato de tenofovir, que es la forma activa del fármaco y un inhibidor de la
transcriptasa inversa de VIH. TAF alcanza una actividad anti-VIH mejorada a dosis
menores que TDF, lo que resulta en un aumento de cinco a siete veces el difosfato
intracelular en la célula linfoide y en menores concentraciones de tenofovir
circulante en plasma. Debido a ello, TAF tiene menos efectos adversos
(insuficiencia renal y pérdida de densidad mineral ósea) que TDF. Los INTI se
excretan sobre todo por vía renal y todos requieren un ajuste de la dosis en la
insuficiencia renal excepto abacavir, que se metaboliza por la deshidrogenasa de
alcohol y la glucuroniltransferasa.

Lamivudina
Este análogo de citosina es un inhibidor tanto del virus de la hepatitis B (VHB) como
de las transcriptasas inversas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Lamivudina debe ser fosforilada por las enzimas celulares del hospedador a la forma

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de trifosfato (activa). Este compuesto inhibe de forma competitiva la polimerasa de
ADN dependiente de ARN del virus de hepatitis B. Al igual que con muchos
análogos nucleotídicos, la vida media intracelular del trifosfato es muchas horas más
larga que su vida media plasmática. La tasa de resistencia del VHB es elevada
después del tratamiento a largo plazo con Lamivudina y por lo tanto ya no se
recomienda Lamivudina en las guías actuales para hepatitis B.
Las infecciones virales hepáticas Los virus de la hepatitis identificados en la
actualidad (A, B, C, D y E) tienen cada uno su patogénesis, que implican de forma
específica la replicación en los hepatocitos y su destrucción. De este grupo, la
hepatitis B (un virus ADN) y la hepatitis C (un virus ARN) son las causas más
frecuentes de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular y son las únicas
infecciones virales hepáticas para las que hay tratamiento disponible en la
actualidad, la hepatitis A es una infección que se encuentra con frecuencia causada
por la ingestión oral del virus, pero no es una enfermedad crónica. La hepatitis B
crónica puede tratarse con peginterferón-α-2a, que se inyecta por vía subcutánea
una vez a la semana. El tratamiento oral para el virus de la hepatitis B crónica incluye
Lamivudina, adefovir, entecavir y tenofovir.
El tratamiento preferido para el virus de la hepatitis C (VHC) crónica es una
combinación de antivirales de acción directa, cuya selección se basa en el genotipo
de la hepatitis C. En ciertos casos, se añade ribavirina al esquema de antivirales de
acción directa para potenciar la respuesta virológica. Con la introducción de nuevos
antivirales de acción directa, ya no se acostumbra usar interferón α pegilado en el
VHC y no se recomienda en las guías actuales debido a su eficacia inferior y mala
tolerabilidad.

Adefovir
Es un análogo nucleotídico que es fosforilado por cinasas celulares a difosfato de
adefovir, que se incorpora entonces al ADN viral. Esto conduce a la terminación del
alargamiento de la cadena y previene la replicación del VHB. Adefovir se administra
una vez al día y se excreta por vía renal a través de filtración glomerular y secreción
tubular. Al igual que con otros agentes, la descontinuación de adefovir puede
resultar en una exacerbación intensa de la hepatitis. Puede ocurrir nefrotoxicidad
con su uso crónico y debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal
existente. Adefovir ya no se recomienda en las guías actuales de hepatitis B debido
a su menor eficacia en comparación con otros agentes.

Entecavir
Es un análogo del nucleósidos guanosina para el tratamiento de la infección por el
VHB. Después de la fosforilación intracelular al trifosfato, compite con el sustrato

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natural, trifosfato de desoxiguanosina, para transcriptasa inversa viral. Entecavir es
efectivo contra cepas resistentes a Lamivudina del VHB y se dosifica una vez al día.
El fármaco se excreta de forma primaria sin cambios en la orina y se requieren
ajustes a la dosis en la disfunción renal. El uso concomitante de fármacos con
toxicidad renal debe evitarse.

Análogos nucleosidos y nucleótidos con actividad contra HCV

El HCV es un virus que codifica polimerasa de ARN dependiente de ARN con base
en el éxito de los inhibidores análogos nucleosidos de polimerasa de ADN viral el
primer en aprovecharse fue el sofosbuvir que contiene uracilo y al ser la base de
un precursor de nucleosidos normal de ARN, su actividad como inhibidor de la
polimerasa no contiene un grupo hidroxilo en la segunda posición, la posición es
modificada con un átomo de flouro en un grupo metilo al igual que el cidofovir m
tenofovir y adefovir el cual puede fosforilizarse por enzimas celulares a un símil de
TP con una semivida celular prolongada.
El sofosbuvir es un profármaco que contiene concentraciones que provoca poca o
ninguna citotoxicidad

Inhibidores no nucleosidos de la polimerasa de ADN

Foscarnet
A diferencia de la mayoría de los agentes antivirales, Foscarnet no es un análogo
de purina o pirimidina. En lugar de ello, es un derivado pirofosfato y no requiere
activación por cinasas virales (o celulares). Foscarnet está aprobado para retinitis
por CMV en hospedadores inmunocomprometidos y para infecciones por VHS
resistentes a aciclovir. Foscarnet funciona al inhibir de forma reversible las
polimerasas de ADN y ARN virales, con lo que interfiere con la síntesis de ADN y
ARN viral. La mutación de la estructura de polimerasa es responsable por los virus
resistentes. Foscarnet tiene una mala absorción por vía oral y debe inyectarse por
vía intravenosa. También debe administrarse con frecuencia para evitar recaídas
cuando las concentraciones plasmáticas caen. Se dispersa a lo largo del cuerpo y
más de 10% entra en la matriz ósea, a partir de la cual se dispersa lentamente. El
fármaco original se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Los
efectos adversos incluyen nefrotoxicidad, anemia, náusea y fiebre. Debido a
quelación con cationes divalentes, también se observan hipopotasemia e
hipomagnesemia. Además, se han informado hipopotasemia, hipofosfatemia e
hipofosfatemia, convulsiones y arritmias.

Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa:

Los NNRTI incluyen nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina y rilpivirina.
Efavirenz es seguro para usarse en pacientes coinfectados con tuberculosis debido
a su menor potencial de interacciones farmacológicas con rifamicinas y rilpivirina

17
tiene el tamaño más pequeño de tableta, haciéndola ideal para pacientes con
dificultades para tragar. Etravirina es un INNTI de segunda generación activo contra
muchas cepas de VIH que son resistentes a los agentes de este tipo de primera
generación; su uso se limita a pacientes que ya han recibido tratamiento para VIH y
son resistentes a múltiples fármacos que tienen evidencia de replicación viral en
curso. Delaviridina y nevirapina rara vez se usan debido a toxicidades o eficacia
antiviral inferior.

Inhibición de la replicación del genoma viral

 otros mecanismos

Inhibidores de NS5A con actividad contra HCV:

El NS5A es una proteína esencia para la replicación del genoma viral , se ha
demostrado que ayuda a la polimerasa de ARN NS5B para polimerasa el ARN
alterando el entorno de las células del hospedador con la finalidad de inducir la
síntesis del ARN vira y participar en etapas avanzadas de la infección la estructura
favorece la unión de los fármacos con cada mitad para enlazarse a un monómero
de NS5A la resistencia a estos inhibidores surge con rapidez por lo que es
necesario prescribirlos en combinación con quimioterapia.
El primero de estos inhibidores en recibir la aprobación por la FDA fue ledipasvir
(combinado con sofosbuvir) y ombitasvir.
El NS5A es una proteína viral enigmática, esencial para la replicación del genoma
viral demostrando que con la ayuda de la polimerasa de ARN y ombitasvir altera el
entorno celular del hospedador con la finalidad de inducir síntesis del ARN viral y
participar en etapas avanzadas de la infección. Los inhibidores de NS5A conservan
su potencia con múltiples genotipos de HCV y se asocian con pocos efectos
secundarios, ledipasvir y sofosbuvir son sustratos transportador farmacológico de
la glucoproteína P su administración simultanea de ledipasvir sofosbuvir e
inductores de la glucoproteína P intestinal (rifamicinas, difenilhidantoinato,
tripanavir) pueden disminuir las concentraciones farmacológicas.

Inhibidores de la integrasa de VIH

Al ser una enzima esencial para la replicación del genoma del VIH esta molécula
ensambla secuencias en los extremos del ADN de VIH, desdobla los nucleótidos en
cada extremo 3 de la cadena, transfiere dichas cadenas al ADN celular y produce
el enlace covalente del ADN del VIH con el ADN que se unirá.

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Los compuestos activos para administración VO aprobados por la FDA son
raltegravir, elvitegravir y dolutegravir. La estructura de raltegravir o elvitegravir
se enlazan con una enzima relacionada estrechamente con la integrasa del VIH
para formar complejos en los extremos del ADN viral, no solo se unen con residuos
de aminoácidos de las proteínas sino que también enlazan con iones magnesio
quelados por residuos del sitio acido activo, estos fármacos se han aprobado para

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prescribirse en combinación a otros fármacos para px con VIH que no han recibido
tratamiento precio. Raltegravir ha sido aprobado para indicarse en pacientes
pediátricos y elvitegravir se ha formulado en forma de píldora para su consumo
diario en combinación con FTC tenofovir o algún inhibidor de las enzimas citocromo
P450que metaboliza al elvitegravir, dolutegravir tiene un barrera más elevada para
la resistencia genética que raltegravir elvitegravir permaneciendo activo contra
diversos fármacos resistentes a otros inhibidores de la integrasa.

Inhibición de la maduración viral

Para diversos virus incluidos el VIH, el ensamblaje de proteínas y ácidos nucleicos
es insuficiente para producir un vibrión infeccioso que requieren un paso adicional
como maduración. En la mayoría de los casos estos codifican proteasas esenciales
para la maduración, la proteasa del VIH desdobla poliproteinas gag y gag-pol y
produce proteínas funcionales de la cápside y enzimas virales. Los fármacos
antivirales aprobados y comercializados que funcionan en la proteasa del VIH
(saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfnavir lopinavir atazanavir,
tipranavir y darunavir) son ejemplos del diseño racional de estos medicamentos.
Las proteasas del VIH son un blanco farmacológico atractivo para las
intervenciones por ser:
1-esencial para la replicación del VIH
2- una mutación puntual puede desactivar la enzima
3-las secuencias desdobladas por la proteasa del VIH se conservan y son poco
frecuentes,
4-la proteasa del VIH tiene un dimero simétrico de 2 subunidades idénticas que
contribuyen con el sitio activo demostrando.
5-la enzima puede expresarse y analizarse con facilidad y se identifica con su
estructura cristalográfica.

Ritonavir (inhibidor de la proteasa) proporciona un ejemplo de diseño racional del

fármaco siendo peptidomimetico que simula la estructura con otros péptidos e
identifica uno de los sustratos naturales de la proteasa del VIH, un sitio para el
desdoblamiento de una proteína más larga en la transcriptasa inversa siendo
inusual porque contiene fenilalanina-prolina.
Ritonavir ya no se usa como un inhibidor de la proteasa único, sino más bien como
un promotor farmacocinéticos o “potenciador” de otros inhibidores de la proteasa.
Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A y la administración concomitante de
ritonavir a dosis bajas aumenta la biodisponibilidad del segundo inhibidor de la
proteasa, lo que a menudo permite intervalos de dosificación más prolongados. Las
concentraciones más elevadas del inhibidor de la proteasa “potenciado” también

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ayudan a prevenir el desarrollo de resistencia de VIH. Por lo tanto, los inhibidores
de la proteasa “potenciados” se recomiendan para usarse en esquemas de VIH
iniciales en ciertas situaciones clínicas.
El metabolismo de CYP3A4 y CYP2D6 y la excreción biliar son los métodos de
eliminación primarios. Ritonavir tiene una vida media de 3 a 5 horas. Aunque
ritonavir es sobre todo un inhibidor de las isoenzimas CYP450, también puede
inducir varias isoenzimas CYP450 y se han identificado numerosas interacciones
farmacológicas.

Inhibición de la liberación viral.

Inhibidores de la neuraminidasa Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y
zanamivir son efectivos contra los virus de la influenza tanto tipo A como tipo B. No
interfieren con la respuesta inmunitaria a la vacuna de la influenza. Si se administran
antes de la exposición, los inhibidores de la neuraminidasa previenen la infección y
cuando se administran en un plazo de 24 a 48 horas después del inicio de los
síntomas, disminuyen modestamente la intensidad y duración de los síntomas.
1) Mecanismo de acción: los virus de la influenza emplean una neuraminidasa
específica que se inserta en la membrana celular del hospedador con la finalidad de
liberar viriones recién formados. Esta enzima es esencial para el ciclo vital del virus.
Oseltamivir y zanamivir inhiben de forma selectiva la neuraminidasa, con lo que
previenen la liberación de nuevos viriones y su diseminación de una célula a otra.
2) Farmacocinética: oseltamivir es un profármaco con actividad oral que se hidroliza
con rapidez por el hígado a su forma activa. Zanamivir no tiene actividad oral y se
administra mediante inhalación. Ambos fármacos se eliminan sin cambio en la orina
.Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes de oseltamivir son
molestias gastrointestinales y náusea, que pueden aliviarse al tomar el fármaco con
alimentos. Ocurre irritación de las vías respiratorias con zanamivir. Debe usarse con
precaución en individuos con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
debido a que puede ocurrir broncoespasmo.
Resistencia: se han identificado mutaciones de la enzima neuraminidasa en adultos
tratados con cualquiera de los inhibidores de la neuraminidasa. Sin embargo, estos
mutantes suelen ser menos infecciosos y virulentos que el tipo silvestre.

Antivirales con mecanismos de acción desconocidos

Docosanol,
El n-docosanol es un alcohol saturado de 22 carbonos, con actividad contra HVS y
ciertos virus envueltos aunque son alcoholes saturados de cadena corta desactivan
la infectividad del virión y careciendo de citotoxicidad significativa, entre las etapas
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del acoplamiento del HSV y la traducción de proteínas virales con algunos efectos
en el tratamiento previo con docosanol durante horas para que manifieste los
efectos antivirales. Para su selectividad el docosanol ha sido aprobado por la FDA
para el tratamiento tópico sin requerimiento de receta médica en pacientes con
episodios de infección bucal facial recurrente por HVS.
La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de una gran
variedad de virus y ARN y a ADN. Sin embargo, sus usos clínicos son limitados
debido a sus severos adversos.
Mecanismo de acción:
Al entrar en la célula es fosforilada por las enzimas celulares a sus derivados mono,
di y trifosfato.
La ribavirina actúa inhibiendo la sistensis de ARNm viral y de GTP, interfiriendo en
la síntesis de ácidos nucleótidos en general y de enzimas dependientes de GTP.
Farmacocinética:
La biodisponibilidad oral de la ribavirina es de 50%. Por vía inhalatoria las
concentraciones en pulmón son 1000 veces mayores que las plasmáticas, lo que
permite alcanzar un efecto terapéutico con menos riesgo de efectos adversos. La
droga se acumula en plasma, alcanzando el estado estacionario en 4 semanas. No
se unen a proteinas. La eliminación de la ribavirina se realiza por riñón (40%) y por
biotransformación hepática. La vida media es de 2 horas pero tiene una fase de
eliminación terminal 30-40 horas cuando se administra una única dosis que se
prolonga a 1-2 semanas con la administración continua debido a su lenta liberación
desde los eritrocitos.
Efectos adversos:
Al administrar el fármaco en aerosol puede causar irritación conjuntival, erupciones,
sibilancias y deterioro reversible de la función pulmonar.
Por vía sistémica los efectos más importantes son la anemia por hemolisis
extravascular y supresión de la medula ósea. Aproximadamente 8% de los
pacientes requieren disminución de la dosis por apariencia de anemia.
En pacientes VIH+ el uso prolongado por vial oral se acompaña de linfopenia,
molestias gastrointestinales, cefaleas, letargia, insomnio y alteraciones del estado
de ánimo. La ribavirina es mutagénica, carcinogénica, ganadotoxina y embriotoxca
en animales. Debe considerarse como una droga de alto riesgo fetal.
Usos terapéuticos:
La ribavirina en aerosol está aprobado en USA para el tratamiento de bronquiolitis
y neumonía por virus sincitial respiratorio. La ribavirina oral en combinación con
interferón alfa es activa para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

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Fármacos que modulan el sistema inmunitario.
Para el tratamiento de infecciones virales se prescriben 3 clases de fármacos para
el proceso inmunitario del hospedador que son:
 Inmunización activa o pasiva, la inhibición de las infecciones virales ocurre al
proporcionar anticuerpos contra proteínas de la superficie de los viriones que
bloquean el acoplamiento y penetración del virión a las células e incrementa la
eliminación de los viriones y algunos tiene efecto virucida directo que ocasiona
que los viriones se destruya o se desactiven ejemplo de inmunización activa
contra virus (sarampión, parotiditis, rubeola y hepatitis B). Inmunización pasiva
incluye el tratamiento con inmunoglobulinas humanas concentradas para el
RSV o anticuerpos monoclonales humanizados (palivizumab).

 Interferones de imiquimod utilizan el sistema inmunitario innato y no actúa

directamente sobre productos genéticos virales, se reconocieron como proteínas
que inhiben la replicación de los mismos virus y de otros, pueden ser Interferón
tipo 1 (alfa y Beta) estos interactuar con diferentes receptores induciendo una
serie de eventos que interactúan con la superficie celular. Interferón tipo 2
(gamma) se origina por células del sistema inmunitario específicamente
linfocitos T que interactúan con diferentes receptores. Activando o induciendo la
expresión e las proteínas que combaten las infecciones virales.

 El interferón alfa se prescribe en el tratamiento de HCV HBV condilomas

acuminados y sarcoma de Kaposi administrado en una forma modificable con
macrogol y una finalidad de mejorar su perfil farmacocinéticos.

 Imiquimod aprobado para el tratamiento de ciertas enfermedades causadas por

HPV interactuando con receptores tipo toll TKR/ y TLR8 para reforzar la
inmunidad innata , siendo proteínas de membrana que reconoce los patrones
moleculares relacionados con agentes patógenos .

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Conclusiones:

Las etapas de vida del virus proporciona las bases para comprender los
mecanismos de acción de los fármacos antivirales disponibles la mayor parte de
los fármacos inhiben la acción de los virus mediante la replicación del genoma, al
tomar ventaja de diferencias estructurales y funcionales entre las polimerasas
virales y del hospedados.
Maraviroc y enfurvirtida (T20) inhibe el acoplamiento y la entrada del VIH, los
adamantanos inhiben el desnudamiento del virus de la gripe A, los inhibidores de la
proteasa inhiben la expresión génica y maduración viral y los inhibidores de la
neuraminidasa inhiben la liberación del virus de la gripe

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Referencia bibliográfica:
 David E.golan, principios de farmacología, bases fisiopatológicas
del tratamiento farmacológico, cuarta edición.

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Anexos:

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