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Inhibición del trabajo de parto prematuro agudo

AUTORES: Hyagriv N. Simhan, MD, MS, Dr. Steve Caritis
REDACTOR DE SECCIÓN: Dra. Malavika Prabhu
REDACTOR ADJUNTO: Vanessa A Barss, MD, FACOG

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .

Revisión de la literatura actual hasta: junio de 2023.

Última actualización de este tema: 06 de marzo de 2023.

INTRODUCCIÓN

El trabajo de parto prematuro que conduce al parto prematuro es una causa importante de
morbilidad y mortalidad en los lactantes. La tocólisis puede permitir la prolongación del
embarazo, al menos a corto plazo y, por lo tanto, brindar tiempo para una mayor maduración
intrauterina e intervenciones que pueden mejorar el resultado del lactante.

Este tema discutirá el uso de fármacos tocolíticos para la inhibición del trabajo de parto
prematuro agudo. Se revisan por separado otros temas relacionados con el trabajo de parto
prematuro, incluida la patogenia, los factores de riesgo, las manifestaciones clínicas y el
diagnóstico, la evaluación diagnóstica, la prevención y el resultado neonatal.

● (Consulte "Parto prematuro espontáneo: descripción general de los factores de riesgo y

pronóstico" .)
● (Consulte "Trabajo de parto prematuro: hallazgos clínicos, evaluación diagnóstica y
tratamiento inicial" .)
● (Consulte "Nacimiento prematuro: Definiciones de prematuridad, epidemiología y factores
de riesgo de mortalidad infantil" .)
● (Consulte "Complicaciones a corto plazo del bebé prematuro" .)
● (Consulte "Resumen de las complicaciones a largo plazo del parto prematuro" y "Parto
prematuro: definiciones de prematuridad, epidemiología y factores de riesgo de
mortalidad infantil" .)
EFICACIA

La administración de fármacos tocolíticos puede reducir la fuerza y ​la frecuencia de las

contracciones uterinas. En pacientes con trabajo de parto prematuro agudo, un metanálisis de
ensayos aleatorios encontró que estos medicamentos fueron más efectivos que el
placebo/control para [ 1 ]:

● Retrasar el nacimiento por 48 horas (75 a 93 por ciento versus 53 por ciento) y
● Retrasar el nacimiento durante siete días (61 a 78 por ciento versus 39 por ciento)
● Pero no para retrasar el nacimiento a ≥37 semanas (42 a 47 por ciento versus 36 por
ciento) o reducir la dificultad respiratoria o la muerte neonatal

Un ciclo único de tratamiento no retrasa el parto en semanas o meses porque los tocolíticos no
eliminan el estímulo subyacente que inició el trabajo de parto prematuro (p. ej., infección
intraamniótica subclínica, desprendimiento, sobredistensión uterina) ni revierten los cambios
uterinos del parto (p. ej., dilatación y borramiento del cuello uterino). . (Consulte "Terapia
prenatal con corticosteroides para la reducción de la morbilidad y mortalidad respiratoria
neonatal por parto prematuro", sección sobre "Uso de SCA de rescate (salvamento, refuerzo)" .)

Cabe destacar que en este metanálisis [ 1 ] y otros [ 2 ], una proporción sustancial de pacientes
diagnosticadas con trabajo de parto prematuro (aproximadamente el 50 por ciento) y no
tratadas con tocolíticos no dieron a luz posteriormente a corto plazo o incluso antes de
término.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Dada la capacidad limitada de la terapia tocolítica para retrasar el parto durante un período
prolongado, los principales objetivos del tratamiento del trabajo de parto prematuro agudo son
[ 3 ]:

● Retrasar el parto al menos 48 horas (cuando sea seguro hacerlo) para que los
corticosteroides prenatales (SCA) (primarios o de rescate) administrados a la madre
tengan tiempo de lograr sus efectos fetales/neonatales máximos. El SCA antes del parto
reduce el riesgo de muerte neonatal, síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia
intraventricular y enterocolitis necrosante en recién nacidos prematuros. (Consulte
"Terapia prenatal con corticosteroides para la reducción de la morbilidad y mortalidad
respiratoria neonatal por parto prematuro" .)
 ● Proporcionar tiempo para la maternidad segura, si está indicado, a un centro que tenga
un nivel adecuado de atención neonatal si dan a luz antes de término. El transporte
intrauterino evita la posibilidad de que la madre y el bebé se separen en las primeras
horas/días de vida y puede mejorar el resultado neonatal. (Consulte "Transporte materno
entre establecimientos" .)

● Prolongar el embarazo (cuando sea seguro hacerlo) cuando exista una afección
autolimitada subyacente que pueda provocar el parto, como pielonefritis o cirugía
abdominal, pero que sea poco probable que cause un parto prematuro recurrente.

Aunque muchos proveedores administran tocolíticos a pacientes con trabajo de parto

prematuro recurrente antes de las 34+0 semanas en un intento de prolongar la gestación,
incluso cuando no es necesario otro curso de SCA y/o transferencia materna, el valor de este
enfoque no se ha estudiado en un ensayo aleatorizado. .

SELECCIÓN DEL PACIENTE

Principios generales : las pacientes en las primeras fases del trabajo de parto prematuro
agudo, cuando la dilatación cervical no está avanzada, son candidatas óptimas para el
tratamiento con tocolíticos [ 4 ]. La tocólisis está indicada cuando los beneficios generales de
retrasar el parto superan los riesgos, y este equilibrio debe evaluarse caso por caso. En un
boletín de práctica, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas
en inglés) opinó: "Las intervenciones para reducir la probabilidad de parto deben reservarse
para mujeres con trabajo de parto prematuro en una edad gestacional en la que un retraso en
el parto beneficiará al recién nacido. Debido a que la terapia tocolítica generalmente es efectiva
por hasta 48 horas, solo las mujeres con fetos que se beneficiarían de un retraso de 48 horas en
el parto deben recibir tratamiento tocolítico" [ 5].

Es menos probable que la inhibición del trabajo de parto prematuro agudo tenga éxito a
medida que avanza el trabajo de parto hasta el punto en que la dilatación cervical es mayor de
3 cm. La tocólisis aún puede ser eficaz en estos casos, especialmente cuando el objetivo es
administrar SCA o transportar de manera segura a la madre a un centro de atención terciaria [
4-7 ]. (Consulte 'Objetivos del tratamiento' más arriba).

Límites inferior y superior de edad gestacional

● Lower limit – The minimum gestational age at which inhibition of preterm labor is a
reasonable intervention is controversial, and largely based on expert opinion. The authors
of this topic would give tocolytics to a patient at less than 22 weeks of gestation if they
 have a self-limited condition that could cause an acute episode of preterm labor but is
unlikely to cause recurrent preterm labor. As an example, we would attempt to inhibit
contractions related to an appendectomy or acute pyelonephritis at 20 weeks of gestation
in the absence of maternal sepsis [8,9].

In the United States, a workshop consisting of obstetric and pediatric experts suggested
22+0 weeks as the lower limit for consideration of tocolysis in patients who would also
receive ACS [10], given this gestational age is the lower limit of viability and potential ACS
effectiveness. (See "Periviable birth (limit of viability)" and "Antenatal corticosteroid
therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm
delivery", section on 'Candidates for a first ACS course by gestational age'.)

● Upper limit – There is more consensus about the upper gestational age limit for
treatment of preterm labor. We agree with ACOG and SMFM that 34+0 weeks of gestation
defines the threshold at which perinatal morbidity and mortality are sufficiently low that
the potential maternal and fetal complications and costs associated with inhibition of
preterm labor and short-term delay of delivery are not justified [5,11].

Contraindicaciones : la tocólisis está contraindicada cuando los riesgos maternos/fetales de

prolongar el embarazo o los riesgos asociados con estos medicamentos son mayores que los
riesgos asociados con el parto prematuro. Aunque los riesgos relativos de la prolongación del
embarazo frente al nacimiento deben evaluarse caso por caso, las contraindicaciones
ampliamente aceptadas para la inhibición del parto incluyen [ 5 ]:

● muerte fetal intrauterina

● Anomalía fetal letal
● Estado fetal poco tranquilizador
● Preeclampsia con rasgos severos o eclampsia
● Hemorragia materna con inestabilidad hemodinámica
● Infección intraamniótica/corioamnionitis
● Rotura prematura de membranas antes del trabajo de parto, excepto cuando sea
necesario para el transporte materno, el SCA o ambos, siempre que no haya infección
intraamniótica/corioamnionitis
● Contraindicaciones médicas del fármaco tocolítico

La madurez pulmonar fetal conocida o sospechada no es una contraindicación absoluta para la

tocólisis, ya que el parto prematuro también se asocia con morbilidades no pulmonares.

Las contraindicaciones para el uso de medicamentos específicos se revisan a continuación en

las discusiones de tocolíticos específicos.
INDICACIONES PARA EVALUACIÓN DE LÍQUIDO AMNIÓTICO PARA
INFECCIÓN SUBCLÍNICA

No hay consenso sobre si las pacientes en trabajo de parto prematuro agudo deben ser
evaluadas de forma rutinaria para detectar infección intraamniótica subclínica o las pruebas
apropiadas para este diagnóstico. El siguiente es nuestro enfoque:

● Antes o justo después de administrar tocólisis de primera línea, obtenemos líquido

amniótico a través de amniocentesis para tinción de Gram y nivel de glucosa en pacientes
que están afebriles pero tienen hallazgos físicos o de laboratorio inespecíficos que
sugieren infección, como leucocitosis, taquicardia materna o fetal inexplicable, o
hemorragia uterina. sensibilidad. Cultivamos el fluido para aerobios, anaerobios, especies
de Ureaplasma y especies de Mycoplasma .

No comenzamos/continuamos el primer tocolítico si las pruebas de líquido amniótico son

sugestivas de infección subclínica. Los cultivos de líquido amniótico son positivos en casi
el 65 por ciento de los pacientes en los que la tocólisis con un solo agente no tiene éxito [
12 ].

● For patients who continue to contract after first-line therapy and have not been evaluated
for subclinical infection, we perform amniocentesis for gram stain and glucose level
before beginning a second-line tocolytic agent. We do not begin a second tocolytic if the
amniotic fluid tests are suggestive of subclinical infection.

OUR APPROACH TO TREATMENT

We base our selection of tocolytic drug on efficacy and safety.

En un metanálisis en red de 2012 de 95 ensayos aleatorios de terapia tocolítica para trabajo de

parto prematuro, todos los agentes tocolíticos comúnmente utilizados (inhibidores de la
ciclooxigenasa, beta-agonistas, bloqueadores de los canales de calcio, sulfato de magnesio,
antagonistas de los receptores de oxitocina) fueron estadísticamente más efectivos que el
placebo /no tocolítico por retrasar el parto 48 horas [ 13 ]. Los inhibidores de la ciclooxigenasa
(p. ej., indometacina ) y los bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipina ) tuvieron la
mayor probabilidad de ser la mejor terapia para el trabajo de parto prematuro sobre la base de
los cuatro resultados: parto retrasado en 48 horas, mortalidad neonatal, síndrome de dificultad
respiratoria neonatal, y efectos secundarios maternos.
En un metanálisis en red de 2022 de 25 ensayos aleatorios, varios tocolíticos (beta-agonistas,
bloqueadores de los canales de calcio, sulfato de magnesio, antagonistas de los receptores de
oxitocina, donantes de óxido nítrico) y sus combinaciones (más comúnmente sulfato de
magnesio más un beta-agonista) probablemente fueron o posiblemente eficaz para retrasar el
parto prematuro durante 48 horas y/o durante siete días en comparación con placebo o ningún
tratamiento tocolítico [ 14]. Los tocolíticos más eficaces para retrasar el parto prematuro
durante 48 horas y/o siete días en este metanálisis fueron los donantes de óxido nítrico (que
rara vez se utilizan debido al alto riesgo de hipotensión), los bloqueadores de los canales de
calcio, los antagonistas de los receptores de oxitocina (que no están disponibles en los Estados
Unidos) y combinaciones de tocolíticos (que no se recomiendan), pero la mayor parte de la
evidencia fue de certeza baja o moderada. Las diferencias en la eficacia de estos diversos
agentes son difíciles de cuantificar y tal vez no sean tan importantes como el cumplimiento del
principio de seguridad.

Elección de la terapia de primera línea

● Para la mayoría de los pacientes ≤32+0 semanas de gestación que son candidatos para la
tocólisis, usamos indometacina como terapia de primera línea. Los datos de ensayos
aleatorios sugieren que es superior al placebo y tiene un perfil aceptable de efectos
secundarios maternos y fetales a esta edad gestacional. No usamos indometacina por
más de 72 horas debido a la preocupación por la constricción prematura del conducto
arterioso y el oligohidramnios. La dosificación, los efectos secundarios, la eficacia y las
contraindicaciones se describen a continuación. (Consulte 'Inhibidores de la
ciclooxigenasa (p. ej., indometacina)' a continuación).

Para los pacientes que tienen una contraindicación para la terapia con indometacina ,
usamos nifedipina como agente de primera línea. Las posibles contraindicaciones
incluyen disfunción plaquetaria materna o trastorno hemorrágico, disfunción hepática,
enfermedad ulcerosa gastrointestinal, disfunción renal o hipersensibilidad a la aspirina .
La dosificación, los efectos secundarios, la eficacia y las contraindicaciones se describen a
continuación. (Consulte "Bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipina)" a
continuación).

● Para pacientes con >32+0 y ≤34+0 semanas de gestación, usamos nifedipino como terapia
de primera línea, dado el potencial de efectos adversos fetales con el uso de indometacina
a esta edad gestacional. La dosificación, los efectos secundarios, la eficacia y las
contraindicaciones se describen a continuación. (Consulte "Bloqueadores de los canales
de calcio (p. ej., nifedipina)" a continuación).
Elección de la terapia de segunda línea : si el medicamento de primera línea no inhibe las
contracciones, lo descontinuamos y comenzamos la terapia con otro agente. Evitamos el uso
concurrente de fármacos tocolíticos debido al mayor riesgo de efectos secundarios y la
ausencia de evidencia de eficacia [ 15 ]. Sin embargo, usamos selectivamente combinaciones de
tocolíticos en gestaciones muy tempranas; la decisión se toma caso por caso.

● Para la mayoría de los pacientes ≤32+0 semanas, usamos nifedipina como terapia de
segunda línea. Para aquellos que recibieron nifedipina como agente de primera línea en
≤32+0 semanas, cambiamos a terbutalina . La dosificación, los efectos secundarios, la
eficacia y las contraindicaciones se describen a continuación. (Consulte "Bloqueadores de
los canales de calcio (p. ej., nifedipina)" a continuación y "Betaagonistas (p. ej.,
terbutalina)" a continuación).

● Para pacientes con >32+0 y ≤34+0 semanas, usamos terbutalina como terapia de segunda
línea. La dosificación, los efectos secundarios, la eficacia y las contraindicaciones se
describen a continuación. (Ver 'Beta-agonistas (p. ej., terbutalina)' a continuación).

Duración de la tocólisis : descontinuamos los tocolíticos 48 horas después de la

administración del primer ACS. (Ver 'Eficacia' arriba.)

Retratamiento : si ocurre un segundo episodio de trabajo de parto prematuro agudo,

nuestras indicaciones para el retratamiento son las mismas que para un episodio primario (es
decir, retrasar el parto por SCA [primario o de rescate] y/o transferencia materna). No hay datos
sobre el papel de ciclos repetidos de tocolíticos para el tratamiento del trabajo de parto
prematuro recurrente.

FÁRMACOS TOCOLÍTICOS MÁS EFECTIVOS

Inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., indometacina)

Mecanismo de acción : la ciclooxigenasa (COX, o prostaglandina sintasa) es la enzima

responsable de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, que son críticas en el
parto. COX existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. La COX-1 se sintetiza de manera constitutiva
en los tejidos gestacionales, mientras que la COX-2 es inducible y aumenta drásticamente en la
decidua y el miometrio durante el parto a término y prematuro. Los inhibidores de la COX no
específicos reducen la producción de prostaglandinas al inhibir tanto la COX-1 como la 2; hay
inhibidores específicos disponibles para la inhibición de la COX-2 (p. ej., celecoxib ) [ 16-20 ].
 Eficacia : la indometacina , un inhibidor de la COX no específico, es el tocolítico de esta clase
más utilizado. En un metanálisis de dos ensayos aleatorios que compararon indometacina con
placebo para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, el uso de indometacina redujo el
riesgo de parto dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento en ambos ensayos,
pero el intervalo de confianza fue amplio (riesgo relativo [RR] 0,20, IC del 95 %: 0,03-1,28; dos
ensayos, n = 70) [ 21 ]. En ensayos comparativos, la indometacina redujo el riesgo de parto
dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento en comparación con cualquier
agonista beta (RR 0,27, IC del 95 %: 0,08-0,96; dos ensayos, n = 100) y pareció ser tan eficaz
como la nifedipina ( RR 1,08, IC del 95 %: 0,58 a 2,01; dos ensayos, n = 230).

Existe información limitada sobre el uso de inhibidores de la COX-2 para el tratamiento del
trabajo de parto prematuro en humanos [ 22-26 ]. Se justifica una evaluación adicional de la
seguridad y eficacia de los inhibidores de la COX-2 para la inhibición del trabajo de parto
prematuro antes de introducir estos medicamentos en la práctica clínica; sin embargo, la
mayoría de estos agentes han sido retirados del mercado o emitidos con advertencias en
recuadros sobre el riesgo de eventos adversos graves (discutidos a continuación).

Efectos secundarios maternos : los efectos secundarios maternos, que incluyen náuseas,
reflujo esofágico, gastritis y emesis, se observan en aproximadamente el 4 por ciento de los
pacientes tratados con indometacina para el trabajo de parto prematuro. Puede ocurrir
disfunción plaquetaria. Las alteraciones en la fisiología cardiovascular materna son mínimas.
(Consulte "AINE no selectivos: descripción general de los efectos adversos" .)

Los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de la COX-2 son menos frecuentes
y menos graves que los asociados con los inhibidores de la COX no específicos [ 27 ]. Sin
embargo, se agregó un recuadro de advertencia a la etiqueta de los inhibidores de la COX-2
debido al exceso de resultados cardiovasculares adversos (p. ej., infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular). (Consulte "Resumen de los AINE selectivos de la COX-2" y "AINE: efectos
cardiovasculares adversos" .)

Efectos secundarios fetales : las principales preocupaciones fetales con el uso de

indometacina y otros inhibidores de la COX (p. ej., sulindaco , nimesulida) son la constricción del
conducto arterioso y el oligohidramnios. Los posibles efectos neonatales adversos también son
motivo de preocupación, pero los datos son contradictorios. (Consulte 'Efectos neonatales' a
continuación).

● Constricción del conducto arterioso : el estrechamiento o cierre prematuro del conducto

arterioso puede provocar insuficiencia tricuspídea fetal y neonatal debido al aumento de
la poscarga del ventrículo derecho e hipertensión pulmonar en el recién nacido. La
 mayoría de los casos fetales son leves y se resuelven al día siguiente de interrumpir el
tratamiento con indometacina .

La constricción ductal parece depender de la edad gestacional en el momento de la

administración y la duración de la exposición. Es más común después de las 31 a 32
semanas, pero se ha descrito a partir de las 24+0 semanas [ 28 ]. Ocurre principalmente
cuando la duración de la exposición excede las 48 horas [ 29,30 ]. La constricción ductal
prematura no ocurrió en más de 500 fetos expuestos a tratamientos de menor duración [
31-33 ]. Por estas razones, la indometacina generalmente no se administra después de las
32+0 semanas de gestación o durante un período prolongado. Antes de las 32+0 semanas,
realizamos una ecocardiografía fetal para monitorear los efectos ductales si la duración de
la terapia excede las 48 horas, lo cual es raro [ 34]. Los signos ecográficos de
estrechamiento ductal incluyen insuficiencia tricuspídea, disfunción ventricular derecha [
35 ] e índice de pulsatilidad inferior a 1,9 [ 36 ] .

● Oligohidramnios : la administración materna de indometacina y otros inhibidores de la

COX después de las 20+0 semanas de gestación reduce la producción de orina fetal y, a su
vez, el volumen de líquido amniótico, lo que puede provocar oligohidramnios. El
mecanismo es una acción mejorada de la vasopresina y una reducción del flujo sanguíneo
renal [ 37,38 ]. El mayor riesgo de oligohidramnios es con la exposición >48 horas y
particularmente la exposición durante varios días; el líquido amniótico generalmente
vuelve a la normalidad dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la interrupción del
medicamento [ 24,34,39,40 ].

En un estudio sobre el uso de indometacina o ibuprofeno durante más de 72 horas en 67

pacientes con trabajo de parto prematuro, se observó oligohidramnios documentado por
ultrasonido en el 70 por ciento de las tratadas con indometacina y el 27 por ciento de las
tratadas con ibuprofeno, pero en menos de 3 por ciento de los controles no tratados [ 41 ].
Uno de los embarazos en el grupo de control se complicó por la restricción del
crecimiento intrauterino.

En comparación, un estudio en el que se administró indometacina durante 48 horas a

pacientes con trabajo de parto prematuro y luego se realizaron ecografías seriadas
diariamente durante siete días o hasta el alta, informó que 2 de las 61 pacientes tenían
oligohidramnios en la ecografía inicial a las 48 horas, pero el amniótico el índice de
líquidos volvió a la normalidad en las próximas 24 horas después de la suspensión del
fármaco [ 39 ].
 Efectos neonatales : las complicaciones neonatales relacionadas con la exposición a la
indometacina en el útero incluyen displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante,
conducto arterioso permeable, leucomalacia periventricular y hemorragia intraventricular [ 42-
46 ]. Estas asociaciones son controvertidas. En un metanálisis que incluyó 27 estudios
observacionales, no hubo diferencias estadísticas en las tasas de síndrome de dificultad
respiratoria, conducto arterioso permeable, mortalidad neonatal, sepsis neonatal, displasia
broncopulmonar o hemorragia intraventricular (todos los grados) en recién nacidos expuestos
versus no expuestos [47] .]. Sin embargo, se observaron mayores riesgos de hemorragia
intraventricular grave (grado III a IV RR 1,29, IC 95 % 1,06-1,56), enterocolitis necrotizante (RR
1,36, IC 95 % 1,08-1,71) y leucomalacia periventricular (RR 1,59, IC 95 % 1.17-2.17). Las
exposiciones en los estudios ocurrieron entre ≤28 semanas y <37 semanas de gestación. Este
metanálisis no pudo analizar los datos por dosis o duración de la terapia o exposición durante
el segundo versus tercer trimestre; por lo tanto, no se pudo evaluar el impacto de estos
importantes factores.

La insuficiencia renal neonatal se ha atribuido a la exposición intrauterina a fármacos

antiinflamatorios no esteroideos, pero no se ha establecido la causalidad; la insuficiencia renal
en estos casos podría haber estado relacionada con el parto prematuro y otros factores [ 48 ].

Whether use of indomethacin has long-term developmental effects is also unclear [49-51].
Significant variations in study designs and small numbers of subjects preclude making a
definitive conclusion about the long-term safety or potential harm of indomethacin tocolysis.

Contraindications — Maternal contraindications to COX inhibitors include platelet dysfunction

or bleeding diathesis, hepatic dysfunction, gastrointestinal ulcerative disease, renal
dysfunction, and hypersensitivity to aspirin [5]. (See "Nonselective NSAIDs: Overview of adverse
effects" and "Overview of COX-2 selective NSAIDs".)

Dose — The dose we use for labor inhibition is:

● Indomethacin 50 to 100 mg loading dose (usually rectally, but may be given orally)
● Followed by 25 mg orally every four to six hours (maximum daily dose 200 mg)

Rectal administration reduces maternal gastrointestinal side effects. A second 50 mg dose may
be needed in some cases. Fetal blood concentrations are 50 percent of maternal values, but the
half-life in the neonate is substantially longer than that in the mother (15.0 versus 2.2 hours).

Monitoring — If indomethacin is continued for longer than 48 hours, sonographic evaluation

for oligohydramnios and narrowing of the fetal ductus arteriosus is warranted at least weekly
[52,53]. Evidence of oligohydramnios or ductal constriction should prompt discontinuation of
this therapy. As discussed above, sonographic signs of ductal narrowing include tricuspid
regurgitation, right ventricular dysfunction [35], and pulsatility index less than 1.9 [36].

Calcium channel blockers (eg, nifedipine)

Mechanism of action — Calcium channel blockers directly block the influx of calcium ions
through the cell membrane. They also inhibit release of intracellular calcium from the
sarcoplasmic reticulum and increase calcium efflux from the cell. The resulting decrease in
intracellular free calcium inhibits calcium-dependent myosin light-chain kinase
phosphorylation, leading to myometrial relaxation. (See "Physiology of parturition at term".)

Eficacia : la mayoría de los ensayos de bloqueadores de los canales de calcio para la

inhibición del trabajo de parto prematuro agudo han usado nifedipina . En un metanálisis de
ensayos aleatorizados de bloqueadores de los canales de calcio en comparación con
placebo/ningún tratamiento para el trabajo de parto prematuro, el uso de un bloqueador de los
canales de calcio redujo el riesgo de parto dentro de las 48 horas (RR 0,30, IC del 95 % 0,21-0,43;
dos ensayos, n = 173 participantes), pero no hubo una reducción estadística en este resultado
en comparación con otras clases de tocolíticos (p. ej., en comparación con los agonistas beta:
RR 0,86, IC del 95 %: 0,67-1,10; 19 ensayos, 1505 participantes) [ 54]. Sin embargo, los
bloqueadores de los canales de calcio mostraron beneficios estadísticos sobre los beta-
agonistas con respecto a la prolongación del embarazo (diferencia de medias 4,38 días, IC del
95% 0,25-8,52), morbilidad neonatal grave (síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia
intraventricular, enterocolitis necrosante, ictericia) y efectos adversos maternos (RR 0,36, IC 95%
0,24-0,53).

La seguridad relativa, la tolerancia materna, la facilidad de administración y la reducción de los

resultados neonatales adversos respaldan el uso de nifedipina en lugar de los agonistas beta
para la inhibición del trabajo de parto prematuro agudo. Los ensayos comparativos de beta-
agonistas disponibles han usado ritodrina, que a menudo se dosificó en exceso durante la
terapia intravenosa y en dosis inadecuadas durante la terapia oral. La mala calidad
metodológica de estos ensayos limita su utilidad clínica y el valor del metanálisis.

Efectos secundarios maternos : la nifedipina es un vasodilatador periférico; por lo tanto,

puede causar síntomas como náuseas, sofocos, dolor de cabeza, mareos y palpitaciones. La
relajación arterial produce una disminución de la resistencia vascular total, que se acompaña
de un aumento compensatorio del gasto cardíaco (aumento reflejo de la frecuencia cardíaca y
aumento del volumen sistólico). Estos cambios compensatorios generalmente mantienen la
presión arterial en pacientes que no tienen una disfunción miocárdica subyacente [ 55 ]; sin
embargo, se ha descrito hipotensión grave en informes de casos [ 56,57 ]. En comparación, los
beta-agonistas se asocian más frecuentemente con cambios cardiovasculares adversos [ 58-60
]. (Consulte "Efectos secundarios principales y seguridad de los bloqueadores de los canales de
calcio".)

Efectos secundarios fetales : los estudios Doppler del flujo sanguíneo sistémico, umbilical y
uteroplacentario del feto humano han sido tranquilizadores [ 55,61-63 ]. El estado ácido-base
del feto en el cordón umbilical al nacer y de muestras de sangre obtenidas por vía percutánea
no ha proporcionado evidencia convincente de hipoxia o acidosis fetal cuando se usaron estos
agentes. Estos hallazgos se basaron en estudios que utilizaron dosis sublinguales de 10 mg de
nifedipina . No hay datos sobre los efectos secundarios fetales con las dosis orales
comúnmente utilizadas para la inhibición del trabajo de parto.

Contraindicaciones : los bloqueadores de los canales de calcio están contraindicados en

pacientes con hipersensibilidad conocida a los medicamentos, hipotensión o lesiones cardíacas
dependientes de la precarga y deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia
cardíaca con fracción de eyección reducida.

El uso concomitante de un bloqueador de los canales de calcio y sulfato de magnesio podría

actuar sinérgicamente para suprimir la contractilidad muscular, lo que podría provocar
depresión respiratoria o hipotensión [ 64,65 ]. Las secuelas clínicas graves son poco probables
ya que la presión arterial materna y la frecuencia respiratoria se controlan de forma rutinaria
en pacientes que reciben estos medicamentos.

Dosis : no se ha establecido un régimen de dosificación óptimo para el tratamiento del

trabajo de parto prematuro. Un enfoque común es administrar:

● Nifedipina 20 a 30 mg por vía oral dosis de carga inicial,

● Seguido de 10 a 20 mg adicionales por vía oral cada 3 a 8 horas hasta por 48 horas, con
una dosis máxima de 180 mg/día

En un metanálisis que incluyó 26 ensayos, los regímenes de dosificación de nifedipina

incluyeron dosis de carga de 10 a 30 mg, seguidas de 10 a 20 mg cada 4 a 8 horas durante 24 a
72 horas; 12 estudios repitieron una dosis de carga cada 15 a 20 minutos hasta un máximo de
40 mg durante la primera hora de tratamiento si persistían las contracciones [ 66 ].

The half-life of nifedipine is approximately two to three hours and the duration of action of a
single orally administered dose is up to six hours. Plasma concentrations peak in 30 to 60
minutes. Nifedipine is almost completely metabolized in the liver and excreted by the kidney.
Beta-agonists (eg, terbutaline) — The beta-2-agonists ritodrine and terbutaline have been
studied in several randomized, placebo-controlled trials. Salbutamol and hexoprenaline have
also been evaluated, but data are sparse [67]. Although ritodrine is the only drug approved by
the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of preterm labor, it is no longer
available in the United States.

Mechanism of action — The beta-2 receptor agonists cause myometrial relaxation by binding
with beta-2-adrenergic receptors and increasing intracellular adenyl cyclase. An increase in
intracellular cyclic adenosine monophosphate activates protein kinase and results in the
phosphorylation of intracellular proteins. The resultant drop in intracellular free calcium
interferes with the activity of myosin light-chain kinase. Interference with myosin light-chain
kinase inhibits the interaction between actin and myosin; thus, myometrial contractility is
diminished. However, target cells eventually become desensitized to the effect of beta-agonists,
thereby decreasing efficacy with prolonged use [68,69]. The reduction in response over time is
known as tachyphylaxis.

Eficacia : la eficacia de la terapia con agonistas beta para la tocólisis se ha evaluado en

múltiples ensayos; ritodrina más utilizada.

En un metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de betaagonistas para inhibir

el trabajo de parto prematuro, el uso de betaagonistas disminuyó el número de pacientes que
dieron a luz dentro de las 48 horas (RR 0,68, IC del 95 % 0,53-0,88; 10 ensayos, 1209
participantes) y dentro de los siete días (RR 0,80, IC del 95 % 0,65 a 0,98; cinco ensayos, 911
participantes), pero no antes de las 37 semanas de gestación (RR 0,95, IC del 95 % 0,88 a 1,03;
10 ensayos, 1212 participantes) [ 70 ]. Hubo una tendencia hacia la reducción del síndrome de
dificultad respiratoria (RR 0,87, IC del 95 % 0,71 a 1,08; ocho ensayos, 1239 lactantes) pero
ningún efecto sobre la tasa de mortalidad neonatal (RR 0,90, IC del 95 % 0,27 a 3,00; seis
ensayos, 1174 infantes).

Estas tendencias, con el límite superior del intervalo de confianza justo cruzando el umbral de
ningún efecto, sugieren que las reducciones de riesgo relativo de hasta un 30 por ciento en el
síndrome de dificultad respiratoria son plausibles y pueden demostrarse mediante ensayos con
un tamaño de muestra total más grande, identificación de pacientes con verdadero trabajo de
parto prematuro y exclusión de embarazos mayores de 34 semanas de gestación. Una
limitación de muchos de los ensayos incluidos en el metanálisis es que los corticosteroides
prenatales no se administraron de forma rutinaria. Por lo tanto, los beneficios neonatales de
retrasar el parto durante 48 horas no se materializaron por completo.
Los datos comparativos frente a los bloqueadores de los canales de calcio se analizan
anteriormente. (Consulte 'Bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipina)' más arriba).

Efectos secundarios maternos : muchos de los efectos secundarios maternos de los

agonistas beta están relacionados con la estimulación de los receptores adrenérgicos beta-1,
que aumentan la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico de la madre, y la estimulación de los
receptores adrenérgicos beta-2, que causa vasodilatación periférica, diastólica hipotensión y
relajación bronquial. La combinación de estos dos efectos cardiovasculares provoca taquicardia,
palpitaciones y disminución de la presión arterial.

En ensayos aleatorizados controlados con placebo de pacientes tratadas por trabajo de parto
prematuro, los síntomas comunes asociados con el uso de beta-agonistas incluyeron temblor
(39 versus 4 por ciento con placebo), palpitaciones (18 versus 4 por ciento), dificultad para
respirar (15 versus 1 por ciento ) y molestias en el pecho (10 frente a 1 por ciento) [ 71 ].

El edema pulmonar es poco frecuente y se presenta en el 0,3 % de los pacientes [ 72,73 ]. El

edema pulmonar probablemente se debe a varios factores aditivos, incluida la sobrecarga de
líquidos por la infusión intravenosa excesiva de cristaloides, la disminución del tiempo de
llenado diastólico debido al aumento de la frecuencia cardíaca y el aumento del volumen
plasmático del embarazo. Alternativamente, el edema pulmonar puede no estar relacionado
con la terapia con agonistas beta y, en cambio, puede deberse a una mayor permeabilidad
vascular relacionada con una infección, inflamación o preeclampsia [ 73,74 ]. (Consulte
"Insuficiencia respiratoria aguda durante el embarazo y el período periparto", sección "Edema
pulmonar" .)

Los betaagonistas también tienen efectos metabólicos clínicamente importantes, que incluyen
hipopotasemia (39 frente al 6 % con placebo), hiperglucemia (30 frente al 10 % con placebo) y
lipólisis [ 71 ] . La isquemia miocárdica es una complicación rara.

Efectos secundarios fetales : los betaagonistas atraviesan la placenta. Los efectos fetales,
como la taquicardia fetal, son análogos a los efectos maternos mencionados anteriormente. La
hipoglucemia neonatal puede resultar de la hiperinsulinemia fetal en respuesta a la
hiperglucemia materna prolongada. El estado acidobásico del feto y el bienestar neonatal no se
ven comprometidos por estos agentes [ 75 ].

La relación entre la exposición intrauterina a los agonistas beta para la tocólisis y la hemorragia
intraventricular (HIV) neonatal es controvertida. La mayoría de los estudios han concluido que
el uso de beta-agonistas disminuyó o no afectó el riesgo de Hiv [ 76-78 ], mientras que algunos
sugirieron un aumento en el riesgo [ 79,80 ]. Todos los estudios fueron retrospectivos y, por lo
tanto, sufren de sesgo potencial, particularmente porque muchas otras intervenciones
intraparto podrían haber afectado el resultado neonatal.

Contraindicaciones : la inhibición del parto con un agonista beta-2 está relativamente

contraindicada en pacientes con enfermedad cardíaca sensible a la taquicardia, debido a los
potentes efectos cronotrópicos de estos fármacos, y en pacientes con hipertiroidismo mal
controlado o diabetes mellitus [5 ] . La diabetes mellitus bien controlada no es una
contraindicación para la terapia con agonistas beta, siempre que las concentraciones de
glucosa y potasio se controlen de cerca y se mantengan en el rango normal. En la mayoría de
los pacientes con diabetes, se requiere un control de glucosa en sangre cada hora y un goteo
intravenoso de insulina para mantener la euglucemia.

Los beta-agonistas deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia masiva
(como pacientes con placenta previa o desprendimiento) ya que los efectos cardiovasculares
resultantes (taquicardia, hipotensión) pueden interferir con la capacidad de los pacientes para
responder a la hemorragia en curso y pueden confundirlos. la presentación clínica.

En los Estados Unidos, la FDA advirtió que la terbutalina inyectable no debe usarse para el
tratamiento prolongado (más de 48 a 72 horas) del trabajo de parto prematuro o la prevención
del trabajo de parto prematuro recurrente debido al potencial de problemas cardíacos
maternos graves y muerte [ 81 ] . La FDA también opinó que la terbutalina oral no debe usarse
para la prevención o el tratamiento del trabajo de parto prematuro porque no se ha
demostrado que sea eficaz y conlleva preocupaciones de seguridad similares.

Sin embargo, para el tratamiento del trabajo de parto prematuro agudo, el profesional de la
salud puede decidir que el beneficio de la inyección de terbutalina para una paciente individual
en un entorno hospitalario claramente supera el riesgo. Por ejemplo, un curso corto de
terbutalina inyectable es una opción razonable para la inhibición del trabajo de parto
prematuro agudo o para el tratamiento de las contracciones uterinas tetánicas o la taquisistolia
con un patrón de frecuencia cardíaca fetal anormal durante el trabajo de parto.

Dosis : los datos son demasiado limitados para respaldar el uso de un beta-agonista en
particular sobre otro. En los Estados Unidos, la terbutalina es el agonista beta más utilizado
para la inhibición del trabajo de parto y tiene un efecto preferencial sobre los receptores beta-2-
adrenérgicos.

● La terbutalina a menudo se administra por vía subcutánea mediante inyección

intermitente. La dosis es variable: se pueden administrar 0,25 mg por vía subcutánea cada
20 a 30 minutos hasta cuatro dosis o hasta lograr la tocólisis. Una vez que se inhibe el
 trabajo de parto, se pueden administrar 0,25 mg por vía subcutánea cada tres o cuatro
horas hasta que el útero esté inactivo durante 24 horas.

● La terbutalina también se puede administrar como infusión intravenosa continua.

Sugerimos iniciar la infusión a 2,5 a 5 mcg/min y aumentar de 2,5 a 5 mcg/min cada 20 a
30 minutos hasta un máximo de 25 mcg/min, o hasta que las contracciones hayan
disminuido. En este punto, la infusión se reduce en decrementos de 2,5 a 5 mcg/min hasta
la dosis más baja que mantiene la inactividad uterina.

Como se discutió anteriormente (consulte 'Contraindicaciones' más arriba), la FDA concluyó que
el riesgo de eventos adversos graves supera cualquier beneficio potencial para las pacientes
embarazadas que reciben un tratamiento prolongado con terbutalina (más de 48 a 72 horas) [
82 ].

Monitoreo : durante la administración de beta-agonistas, el médico debe monitorear la

ingesta acumulada de líquidos, la producción de orina y los síntomas maternos, especialmente
dificultad para respirar, dolor en el pecho o taquicardia.

Sugerimos suspender el fármaco si la frecuencia cardíaca materna supera los 120 latidos/min.

Las concentraciones de glucosa y potasio deben controlarse cada cuatro a seis horas durante la
administración parenteral del fármaco, ya que es frecuente que se produzcan hiperglucemia e
hipopotasemia. La hipopotasemia significativa debe tratarse para minimizar el riesgo de
arritmias. La hiperglucemia significativa se puede tratar con insulina.

FÁRMACOS TOCOLÍTICOS MENOS EFECTIVOS

Antagonistas de los receptores de oxitocina (p. ej., atosiban)

Mecanismo de acción : Atosiban es un antagonista selectivo del receptor de oxitocina-

vasopresina. Aunque se usa comúnmente en Europa y en otros lugares, no está disponible en
los Estados Unidos. En el parto normal, la oxitocina estimula las contracciones al inducir la
conversión de fosfatidilinositol en trifosfato de inositol, que se une a una proteína en el retículo
sarcoplásmico y provoca la liberación de calcio en el citoplasma. Los antagonistas de los
receptores de oxitocina compiten con la oxitocina por unirse a los receptores de oxitocina en el
miometrio y la decidua, evitando así el aumento del calcio libre intracelular que se produce
cuando la oxitocina se une a su receptor [ 83,84 ]. Estos fármacos también inhiben la
producción de prostaglandina F2alfa inducida por oxitocina, pero no la de prostaglandina E2 [
83,85,86] .]. Teóricamente, atosiban debería ser más efectivo en edades gestacionales más
tardías ya que la concentración del receptor de oxitocina y la respuesta uterina a la oxitocina
aumentan con el avance de la gestación.

Eficacia : en un metanálisis de ensayos aleatorios que compararon los antagonistas de los

receptores de oxitocina (atosiban, barusiban) versus placebo para la inhibición del trabajo de
parto prematuro, el uso de estos medicamentos no redujo el riesgo de parto dentro de las 48
horas posteriores al inicio del tratamiento (riesgo relativo [ RR] 1,05, IC del 95% 0,15 a 7,43; dos
ensayos, 152 participantes), el riesgo de parto prematuro antes de las 28 semanas de gestación
(RR 3,11, IC del 95% 1,02 a 9,51; un ensayo, 501 participantes), o el riesgo de parto prematuro
en menos de 37 semanas (RR 1,17, IC del 95 %: 0,99-1,37; dos ensayos, 664 participantes) [ 87 ].
Todos los resultados de morbilidad y mortalidad neonatal evaluados fueron estadísticamente
similares en ambos grupos.

En ausencia de una demostración de eficacia en ensayos controlados con placebo, es difícil

interpretar los ensayos de control activo. Esta dificultad se ve agravada por el hecho de que los
ensayos que utilizaron los agonistas beta-2 terbutalina y salbutamol como control activo
utilizaron controles que no han demostrado ser efectivos. Con estas limitaciones, el mismo
metanálisis encontró que atosiban era tan efectivo como los beta-agonistas para prevenir el
parto prematuro dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento (RR 0,89, IC del 95
%: 0,66-1,22) [87] .]. El uso de atosiban se asoció con un riesgo significativamente menor de
efectos secundarios maternos que requirieron la interrupción del tratamiento que los beta-
agonistas (RR 0,05, IC del 95%: 0,02-0,11), que es la principal ventaja del fármaco. Un ensayo
posterior (APOSTEL III) asignó al azar a 510 pacientes con amenaza de trabajo de parto
prematuro para recibir nifedipina oral o atosiban intravenoso durante 48 horas y encontró que
los medicamentos dieron como resultado resultados perinatales compuestos similares y una
proporción similar de embarazos que no dieron a luz dentro de las 48 horas. 88 ].

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) se negó a aprobar el uso de
atosiban para la tocólisis debido a preocupaciones sobre la seguridad del fármaco cuando se
usa en embarazos de menos de 28+0 semanas de gestación (ver más abajo) [ 89 ] . Está
disponible para uso clínico en Europa.

Efectos secundarios maternos : los principales efectos secundarios asociados con el uso de
atosiban son hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección. No se han informado
efectos adversos cardiovasculares maternos [ 90,91 ]. La frecuencia general de efectos
secundarios en pacientes que recibieron atosiban es significativamente menor que la notificada
para cualquier otro fármaco utilizado para inhibir el trabajo de parto prematuro [ 71,92 ].
Atosiban puede competir con la hormona antidiurética en el riñón en base a una especificidad
de receptor incompleta para el receptor de oxitocina; sin embargo, no se han reportado
secuelas clínicas relacionadas con este mecanismo.

Efectos secundarios fetales : Atosiban atraviesa la placenta; los niveles fetales son
aproximadamente el 12 por ciento de los niveles maternos. No se ha demostrado que el
fármaco provoque alteraciones cardiovasculares o acidobásicas neonatales [ 91,93 ]. Sin
embargo, un ensayo mostró una tendencia hacia una mayor tasa de muerte fetal-infantil en
pacientes que tomaban atosiban [ 90]. Estas muertes fetales-infantiles se asociaron con
infección y prematuridad extrema, aunque no se puede excluir una relación con atosiban. La
asignación al azar en este ensayo no se estratificó por edad gestacional y provocó un
desequilibrio tal que la mayoría de los recién nacidos muy prematuros (menos de 26+0
semanas de gestación) se asignaron al grupo de atosiban. Por lo tanto, la diferencia de
mortalidad puede ser atribuible a la menor edad gestacional de los recién nacidos en este
grupo.

Un pequeño estudio de cohortes informó tasas similares de muerte y/o hemorragia

intraventricular para bebés nacidos entre las 24 y 31 semanas de gestación y expuestos a
atosiban versus bloqueadores de los canales de calcio en el útero, y la exposición a cualquiera
de los tocolíticos se asoció con una tasa más baja del resultado compuesto que ninguna
exposición tocolítica [ 94 ].

Contraindicaciones : no existen contraindicaciones absolutas para el uso de atosiban.

Dosis : la dosificación para la inhibición del trabajo de parto prematuro es [ 95 ]:

● Atosiban 6,75 mg bolo intravenoso,

● Seguido de una infusión de 300 mcg/min durante tres horas y luego 100 mcg/min durante
un máximo de 45 horas

Las vidas medias inicial y terminal son 13 y 102 minutos, respectivamente.

Sulfato de magnesio

Mecanismo de acción — El mecanismo preciso de los efectos del magnesio sobre las
contracciones uterinas no se ha dilucidado por completo, a pesar de más de 40 años de
estudio. El magnesio probablemente compite con el calcio a nivel de los canales activados por
voltaje de la membrana plasmática. Hiperpolariza la membrana plasmática e inhibe la actividad
de la cinasa de cadena ligera de miosina al competir con el calcio intracelular en este sitio. La
interferencia con la actividad de la quinasa de cadena ligera de miosina reduce la contractilidad
miometrial [ 96-98 ]. (Consulte "Fisiología del parto a término" .)
 Eficacia : en un metanálisis de ensayos aleatorizados que compararon sulfato de magnesio
con control sin tratamiento/placebo, la administración de sulfato de magnesio no produjo una
reducción estadística en el parto <48 horas después del ingreso al ensayo (RR 0,56, IC del 95 %
0,27-1,14; tres ensayos, 182 participantes) o mejora en los resultados neonatales y maternos [
99 ]. El ACS no se administró de forma rutinaria.

En 33 ensayos comparativos, el sulfato de magnesio no fue ni más ni menos efectivo que otros
tocolíticos (betamiméticos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la
ciclooxigenasa, inhibidores de la prostaglandina o gonadotropina coriónica humana) [ 99 ].
Estos ensayos comparativos deben interpretarse con cautela, ya que no se diseñaron como
ensayos de equivalencia y, por lo tanto, tienen un poder estadístico inadecuado para evaluar la
equivalencia del sulfato de magnesio con otros tocolíticos. El Colegio Estadounidense de
Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno Fetal consideran que el
sulfato de magnesio es una opción para la prolongación a corto plazo del embarazo (hasta 48
horas) para permitir la administración de ACS a pacientes con riesgo de parto prematuro dentro
de las 7 días [ 11 ].

Maternal and fetal side effects — Magnesium sulfate causes fewer minor maternal side
effects than beta-agonists, but the risk of major adverse risk events is comparable [100].
Diaphoresis and flushing are the most common side effects; magnesium toxicity is related to
serum concentration. Maternal therapy causes a slight decrease in baseline fetal heart rate and
fetal heart rate variability, which are not clinically important. Antenatal fetal assessment test
results (eg, biophysical profile score and nonstress test reactivity) are not significantly altered.
(See "Preeclampsia: Intrapartum and postpartum management and long-term prognosis",
section on 'Signs of magnesium toxicity' and "Preeclampsia: Intrapartum and postpartum
management and long-term prognosis", section on 'Regimen'.)

Retrospective epidemiologic studies have reported a significant increase in radiographic bone

abnormalities in neonates with in utero exposure to magnesium sulfate for more than seven
days, and a significant difference in the serum values of magnesium, calcium, phosphorus, and
osteocalcin (a marker of bone formation) at birth between neonates unexposed to magnesium
sulfate and those who were exposed [101,102]. There is some evidence that these effects are
transient [103]. Based on these and other data, in 2013, the FDA advised health care
professionals in the United States against using magnesium sulfate infusions for more than five
to seven days to stop preterm labor [104]. We agree with this recommendation, given the
potential for adverse fetal effects and because tocolytic therapy is generally effective for only up
to 48 hours. ACOG suggests limiting magnesium sulfate therapy to 48 hours in pregnancies
between 24 and 34 weeks of gestation with preterm labor [11].
 Neuroprotective effects — Predelivery administration of magnesium sulfate is
neuroprotective for the neonate. The minimum duration of administration that results in
neuroprotection is not known but is less than 24 hours. Neuroprotection is discussed in detail
separately. (See "Neuroprotective effects of in utero exposure to magnesium sulfate".)

If tocolysis is indicated because of persistent preterm labor in a patient receiving magnesium

sulfate for neuroprotection, the most effective tocolytic with the most favorable side-effect
profile should be used.

Contraindications — Magnesium sulfate tocolysis is contraindicated in patients with

myasthenia gravis. (See "Management of myasthenia gravis in pregnancy", section on
'Complications'.)

Magnesium sulfate should also be avoided in patients with known myocardial compromise or
cardiac conduction defects because of its anti-inotropic effects.

Magnesium is eliminated by the kidneys. Thus, patients with impaired renal function will have
an exaggerated rise in serum magnesium and may develop magnesium toxicity at the usual
doses of administration so the maintenance dose should be reduced or eliminated.

The concomitant use of a calcium channel blocker and magnesium sulfate could act
synergistically to suppress muscular contractility, which could result in respiratory depression
[64].

Dose — For inhibition of preterm labor in patients with normal renal function [105]:

● Magnesium sulfate 6 g intravenous load over 20 minutes,

● Followed by a continuous infusion of 2 g/hour. This rate is titrated based upon assessment
of contraction frequency and maternal toxicity.

The optimum regimen has not been determined [106]. Higher maternal weight increases the
time required to reach steady state levels [107].

● Patients with renal insufficiency – Since magnesium sulfate is excreted by the kidneys,
dosing should be adjusted in patients with renal insufficiency (defined as a serum
creatinine greater than 1.0 mg/dL [88.4 micromol/L]) or an alternative drug should be
used. If magnesium sulfate is given, such patients should receive a standard loading dose
(since their volume of distribution is not altered), but a reduced maintenance dose (1 gram
per hour or no maintenance dose if the serum creatinine is greater than 2.5 mg/dL [221
micromol/L]) with close monitoring of the serum magnesium concentration every six
hours.
 Patients with renal insufficiency should receive the maintenance phase of treatment only if
a patellar reflex is present (loss of reflexes being the first manifestation of symptomatic
hypermagnesemia), respirations exceed 12 per minute, and the urine output exceeds 100
mL per four hours (or at least 0.5 mLs/kg/hour). The urine output and deep tendon
reflexes should be closely monitored. (See "Hypermagnesemia: Causes, symptoms, and
treatment", section on 'Symptoms of hypermagnesemia'.)

Monitoreo : en pacientes con función renal normal, los signos y síntomas de toxicidad por
magnesio pueden evaluarse mediante la historia clínica y los exámenes físicos. Los niveles de
magnesio de rutina no son necesarios. Como se discutió anteriormente, en pacientes con
insuficiencia renal, las concentraciones séricas de magnesio deben controlarse cada seis horas.

Si se presentan síntomas potencialmente mortales de toxicidad por magnesio (compromiso

cardíaco o respiratorio), el gluconato de calcio (1 gramo por vía intravenosa durante 5 a 10
minutos) es una terapia contraria eficaz, pero no debe usarse para tratar síntomas leves.

Donadores de óxido nítrico (p. ej., nitroglicerina)

Mecanismo de acción : el óxido nítrico (NO) se produce en una variedad de células y es

esencial para el mantenimiento del tono normal del músculo liso. El NO se sintetiza durante la
oxidación de L-arginina (un aminoácido esencial) a L-citrulina, que luego se difunde desde la
célula generadora. Esta reacción es catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). La
interacción entre el NO y la guanilil ciclasa soluble (sGC), que está presente en las células
efectoras cercanas, representa un mecanismo de transducción de señales generalizado que
combina diversos estímulos extracelulares de formación de NO con la síntesis de guanosina
cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) en las células objetivo. El aumento en el contenido de cGMP en
las células del músculo liso activa las quinasas de cadena ligera de miosina que conducen a la
relajación del músculo liso [ 108 ].

Eficacia : en un metanálisis de ensayos aleatorios que compararon nitroglicerina por

cualquier vía con placebo (tres ensayos), agonistas de los receptores beta-adrenérgicos (nueve
ensayos) y nifedipina (un ensayo), el uso de nitroglicerina no prolongó significativamente el
embarazo en ≥ 48 horas, reducir el parto prematuro o mejorar los resultados neonatales en
comparación con cualquiera de los comparadores [ 109 ]. Sin embargo, los estudios no tuvieron
el poder estadístico suficiente para identificar diferencias entre los grupos para la mayoría de
los resultados.

Efectos secundarios maternos : los donantes de NO causan la dilatación del músculo liso
arterial, lo que comúnmente causa dolor de cabeza y puede provocar hipotensión materna.
Aunque la hipotensión materna podría comprometer el flujo sanguíneo uterino y placentario,
no se informaron efectos neonatales adversos cuando estos medicamentos se usaron para
inhibir el trabajo de parto prematuro. Otros efectos secundarios son similares a los de los
bloqueadores de los canales de calcio: mareos, sofocos y palpitaciones.

Contraindicaciones : los donantes de NO no deben usarse en pacientes con hipotensión o

con lesiones cardíacas dependientes de la precarga, como insuficiencia aórtica.

Dosis : los donantes de NO pueden administrarse a través de parches transdérmicos o por

vía intravenosa; la dosis óptima no ha sido determinada. En general, la dosis del fármaco y el
intervalo deben ajustarse al cese de las contracciones, mientras se mantiene una presión
arterial adecuada. Dos opciones son:

● Parche de nitroglicerina 10 mg aplicado en la piel del abdomen. Después de una hora, si

no hay reducción en la frecuencia o intensidad de las contracciones, se aplica un parche
adicional; no se administran más de dos parches simultáneamente. Los parches se
pueden dejar colocados durante 24 horas, después de lo cual se retiran y se vuelve a
evaluar al paciente [ 110 ].

● Una infusión intravenosa de 20 mcg/min hasta que cesen las contracciones [ 111 ].

ENFOQUES INEFICACES

Terapia con antibióticos : aunque la infección del tracto genital subclínica claramente
contribuye a la patogenia del parto prematuro, no existe una función basada en evidencia para
la terapia con antibióticos en la prevención del parto prematuro en pacientes con trabajo de
parto prematuro agudo.

Un metanálisis evaluó el uso de antibióticos como complemento de la tocólisis para inhibir el

trabajo de parto prematuro hasta las 36 semanas de gestación en pacientes con membranas
intactas [ 112 ] . Las pacientes asignadas a recibir antibióticos y las asignadas a ningún
antibiótico tuvieron tasas similares de parto dentro de las 48 horas o los siete días posteriores
al inicio del tratamiento, parto prematuro en menos de 36 o 37 semanas, mortalidad perinatal,
síndrome de dificultad respiratoria, sepsis neonatal y otras medidas de salud neonatal.
morbosidad. Sin embargo, la infección materna se redujo significativamente en el grupo de
antibióticos (riesgo relativo de corioamnionitis o endometritis 0,74; IC del 95%: 0,63 a 0,86).
Aunque se incluyeron en el análisis 14 ensayos con casi 8000 pacientes, estuvo dominado por
un gran ensayo que administró antibióticos de amplio espectro por vía oral.113 ].
La falta de beneficio de los antibióticos puede deberse a que el proceso infeccioso subclínico
que conduce al trabajo de parto prematuro puede estar demasiado avanzado para que el
tratamiento sea efectivo cuando el trabajo de parto prematuro es clínicamente evidente.
También es posible que una vez desencadenada la cascada inflamatoria, continúe
amplificándose independientemente de que se trate o no la infección desencadenante. Sin
embargo, los médicos deben ser cautelosos antes de concluir que la terapia con antibióticos del
trabajo de parto prematuro no ofrece beneficios. En teoría, un subgrupo de pacientes con
infección intrauterina subclínica puede beneficiarse del tratamiento con antibióticos, como se
demostró en un modelo de primates [ 114 ].

Los antibióticos para la prevención de la enfermedad estreptocócica del grupo B de aparición

temprana, para prolongar la latencia en la ruptura prematura de membranas antes del trabajo
de parto y para el tratamiento de la corioamnionitis clínica se analizan por separado. (Consulte
"Prevención de la enfermedad estreptocócica del grupo B de aparición temprana en recién
nacidos" y "Rotura prematura de membranas antes del trabajo de parto: manifestaciones
clínicas y diagnóstico" e "Infección intraamniótica (corioamnionitis clínica)" .)

Suplementos de progesterona : no hay evidencia de que las pacientes en trabajo de parto

prematuro agudo se beneficien de los suplementos de progesterona . Un metanálisis de la
administración de suplementos de progesterona para el tratamiento de la amenaza o el trabajo
de parto prematuro establecido no encontró una reducción significativa en el parto prematuro
<34 semanas (RR 0,62, IC del 95%: 0,30-1,27; un ensayo, 62 participantes) o peso al nacer del
recién nacido <2500 gramos (RR 1,08, IC del 95 % 0,59-1,97; un ensayo, 105 participantes), pero
una posible reducción en el parto prematuro <37 semanas (RR 0,62, IC del 95 % 0,39-0,98; tres
ensayos, 283 participantes) [ 115]. El pequeño número de eventos y participantes impide sacar
conclusiones significativas de estos datos. Además, se utilizó una variedad de fármacos
progestágenos y en diferentes dosis y duraciones de la terapia, lo que limitó aún más la
interpretación de los hallazgos.

Reposo en cama, hidratación y sedación : no hay pruebas convincentes de que el reposo en

cama, la hidratación o la sedación sean efectivos para la prevención o el tratamiento del trabajo
de parto prematuro [ 116-118 ]. Además, el reposo en cama prolongado y hospitalizado
aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos [ 119,120 ].

GESTIÓN TRAS CESE DE CONTRATOS

El manejo de los embarazos en los que se resuelven las contracciones pretérmino se analiza por
separado. La terapia tocolítica de mantenimiento es ineficaz. (Consulte "Manejo del embarazo
después de la resolución de un episodio de trabajo de parto prematuro idiopático agudo" .)

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las
pautas de la sociedad: trabajo de parto y nacimiento prematuros" .)

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Lo básico" y "Más allá de
lo básico". Los artículos básicos para la educación del paciente están escritos en un lenguaje
sencillo, con un nivel de lectura de 5.º a 6.º grado , y responden a las cuatro o cinco preguntas
clave que un paciente puede tener sobre una afección determinada. Estos artículos son
mejores para los pacientes que desean una descripción general y que prefieren materiales
breves y fáciles de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más
largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos para un nivel de lectura
de grado 10 a 12 y son mejores para los pacientes que desean información detallada y se
sienten cómodos con la jerga médica.

Estos son los artículos de educación para pacientes que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede encontrar artículos de educación para pacientes sobre una variedad de temas
buscando "información del paciente" y las palabras clave de interés).

● Temas básicos (consulte "Educación del paciente: Trabajo de parto prematuro (Conceptos
básicos)" )

● Temas más allá de los conceptos básicos (consulte "Educación del paciente: trabajo de
parto prematuro (más allá de los conceptos básicos)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● Candidatas para el tratamiento : para pacientes con trabajo de parto prematuro ≤34+0
semanas de gestación, sugerimos terapia tocolítica ( Grado 2B ). Un retraso en el parto de
48 horas para la administración de esteroides prenatales (SCA) puede brindar beneficios al
recién nacido. (Consulte "Selección de pacientes" más arriba y "Terapia prenatal con
 corticosteroides para la reducción de la morbilidad y mortalidad respiratoria neonatal por
parto prematuro" .)

● Objetivos del tratamiento : el objetivo del tratamiento es retrasar el parto para que se
pueda administrar ACS y lograr el efecto máximo; permitir el transporte seguro de la
madre, si está indicado, a un centro que pueda brindar un nivel adecuado de atención
neonatal si la paciente tiene un parto prematuro; y prolongar el embarazo cuando existen
causas subyacentes autolimitadas del trabajo de parto, como cirugía abdominal, que es
poco probable que provoquen un trabajo de parto prematuro recurrente. El tratamiento
puede suspenderse una vez que se hayan alcanzado estos objetivos. (Consulte 'Objetivos
del tratamiento' más arriba).

● Elección del fármaco tocolítico

• Terapia de primera línea ≤32+0 semanas

- Para pacientes ≤32+0 semanas de gestación que son candidatas para tocólisis,
sugerimos la indometacina como terapia de primera línea para la inhibición del
trabajo de parto ( Grado 2B ). Parece ser superior al placebo y tiene un perfil de
efectos secundarios maternos y fetales relativamente favorable y es compatible
con la administración neuroprotectora concomitante de sulfato de magnesio .
(Consulte 'Nuestro enfoque del tratamiento' más arriba).

Las contraindicaciones para el uso de indometacina incluyen disfunción

plaquetaria materna o trastorno hemorrágico, disfunción hepática, enfermedad
ulcerosa gastrointestinal, disfunción renal o hipersensibilidad a la aspirina .
Evitamos el uso de indometacina en gestaciones de más de 32+0 semanas y
advertimos contra su uso durante más de 72 horas debido a la preocupación por el
estrechamiento prematuro o el cierre del conducto arterioso. (Consulte
'Inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., indometacina)' más arriba).

- Sugerimos nifedipino para pacientes ≤32+0 semanas que tienen una

contraindicación para la indometacina ( Grado 2B ). (Consulte 'Nuestro enfoque del
tratamiento' más arriba).

• Terapia de primera línea >32+0 semanas – Para pacientes >32+0 y ≤34+0 semanas de
gestación que son candidatas para tocólisis, sugerimos nifedipina como terapia de
primera línea ( Grado 2B ). (Consulte 'Nuestro enfoque del tratamiento' más arriba).
 • Terapia de segunda línea : si el medicamento de primera línea no inhibe las
contracciones, lo descontinuamos y comenzamos la terapia con otro agente. Para la
terapia de segunda línea, usamos nifedipino en ≤32+0 semanas y terbutalina en >32+0
y ≤34+0 semanas, y para pacientes ≤32+0 semanas que recibieron nifedipino como
agente de primera línea.

Evitamos el uso concurrente de fármacos tocolíticos debido al mayor riesgo de efectos

secundarios y la ausencia de evidencia de eficacia. (Consulte 'Nuestro enfoque del
tratamiento' más arriba).

● Terapias ineficaces : en pacientes con un episodio agudo de trabajo de parto prematuro,

el reposo en cama, la hidratación, los sedantes, los antibióticos y los suplementos de
progesterona son ineficaces para prevenir el parto prematuro. (Consulte 'Enfoques
ineficaces' más arriba).

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .

Tema 6742 Versión 77.0

Divulgaciones de contribuyentes
Hyagriv N Simhan, MD, MS Consultor/Consejos asesores: Organon [Inhibición del trabajo de parto
prematuro agudo, manejo del embarazo después de la resolución de un episodio de trabajo de parto
prematuro idiopático agudo]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas.
Steve Caritis, MD No hay relación(es) financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar.
Malavika Prabhu, MD Otro interés financiero: Medscape [CMV en el embarazo: podcasts/conferencias
dirigidas a otros proveedores de atención médica; nada propietario]. Todas las relaciones financieras
relevantes enumeradas han sido mitigadas. Vanessa A Barss, MD, FACOG No hay relación(es)
financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar.

El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes en busca de conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de revisión de
múltiples niveles y mediante los requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el
contenido. Todos los autores deben tener referencias adecuadas de contenido y deben cumplir con los
estándares de evidencia de UpToDate.

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