Implicaciones clínicas de la investigación básica

Displasia en la enfermedad
inflamatoria intestinal
JUAN CLOFENT Y JUAN RAMÓN PINEDA
Sección Aparato Digestivo. Hospital do Meixoeiro. España.

Puntos clave
Los pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de La displasia en el seno de una mucosa con EII es
Crohn de colon (EC) presentan un riesgo elevado de cáncer una alteración inequívocamente neoplásica del
colorrectal (CCR), que se relaciona de manera especial con epitelio colónico.
una mayor extensión y duración de la enfermedad, y con la
asociación a colangitis esclerosante primaria1-3. El El diagnóstico histológico de la displasia en la EII
presenta grandes dificultades. Es esencial que
reconocimiento de la displasia como precursor de CCR en la las muestras biópsicas de diferente localización y de
CU4, y su posterior definición y clasificación en grados5, las diferentes lesiones se identifiquen correctamente y
permitieron desarrollar programas de cribado y seguimiento se remitan al patólogo de forma separada.
endoscópico, aunque su eficacia real ha sido cuestionada6-8. A
ello contribuye, por una parte, un deficiente conocimiento de Un diagnóstico positivo para cualquier grado de
displasia se asocia a un elevado riesgo de cáncer
la displasia y de su manejo por parte de los colorrectal, estando justificada la colectomía para la
gastroenterólogos9,10, y por otra, la posibilidad de que se mayoría de los autores.
desarrolle CCR a pesar del cumplimiento correcto del
programa6. Actualmente no se dispone de estudios Hasta la fecha, ni la citometría de flujo ni los
aleatorizados que puedan confirmar el beneficio de estos marcadores moleculares en biopsias endoscópicas
han reemplazado a la histopatología como patrón oro
programas11, ni consecuentemente pautas de actuación en el diagnóstico de la displasia en la EII.
estandarizadas. Sin embargo, se aceptan en la práctica diaria,
ya que se han asociado a una disminución de la La futura identificación de marcadores
mortalidad12,13. La literatura ofrece múltiples estrategias de moleculares en heces o en el líquido de lavado
actuación, que no siempre son coincidentes14-18. colónico puede optimizar los programas de
prevención endoscópica del CCR en la EII.

Definición y clasificación
de la displasia
La displasia asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal
Dificultades en el
(EII) se define como una proliferación inequívocamente neo- diagnóstico y clasificación
plásica del epitelio colónico, que puede ser no sólo precursora
de carcinoma, sino también maligna en sí misma, en fase
de la displasia
preinvasiva5. Se identifica por la combinación de: a) alteracio- En la práctica diaria el patólogo se encuentra ante un proce-
nes arquitecturales, resultado de mecanismos reparadores aso- so fisiopatológico dinámico que se traduce en cambios celu-
ciados a la colitis, similar a los adenomas, y b) atipia celular. lares sutiles. Así, se ha observado una elevada variabilidad
Una vez que el epitelio se considera positivo para displasia su interobservador en el diagnóstico histológico de la displa-
clasificación se limita a dos grados: “displasia de bajo grado” sia5,21, por lo que se recomienda la comprobación por un se-
(DBG) y “displasia de alto grado” (DAG), dependiendo fun- gundo patólogo5,14. Por otra parte, puede existir un error de
damentalmente de la situación del núcleo en las células epite- muestreo debido al carácter multifocal de la displasia, y a
liales, confinados en la mitad basal en las displasias de bajo que con frecuencia no se identifica macroscópicamente. Por
grado y alcanzando la mitad luminal en las de alto grado19. ello, se aconseja la toma de al menos 4 muestras endoscópi-
Cuando no sea posible clasificar los cambios epiteliales en cas a intervalos de 10 cm, con independencia de las obteni-
“inequívocamente” positivos o negativos para displasia, se cla- das en las lesiones DALM22,23. Con la histología conven-
sificará como “indefinido para displasia”19. cional no es posible distinguir los pólipos adenomatosos es-
Cuando las biopsias endoscópicas se hayan obtenido sobre porádicos de las lesiones DALM. Así, es fundamental
una mucosa elevada se catalogará de “displasia asociada a le- remitir al patólogo las muestras de forma separada, correcta-
sión o masa” (DALM), y de “displasia en mucosa plana” si mente rotuladas, e indicando si proceden de una mucosa
proceden de una muestra aleatoria sobre mucosa no elevada20. normal (probable pólipo esporádico) o de una mucosa colí-

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tica plana o elevada, describiendo siempre su aspecto24. Fi- Aunque se ha aceptado esta práctica en estrategias
nalmente, cuando las biopsias proceden de una mucosa con recientes15-17, no todos los autores la comparten29. La estra-
inflamación activa, los fenómenos de reparación celular re- tegia en la EC de colon extensa debe ser idéntica a la de la
activos pueden disfrazar o confundirse con cambios displá- CU32 (tabla 1).
sicos verdaderos5. En estas circunstancias deberán tomarse
nuevas muestras tras la mejora del proceso inflamatorio,
aconsejándose la búsqueda de displasia en los períodos de Alteraciones moleculares
inactividad de la EII.
Existen importantes diferencias clínicas y biológicas entre la
secuencia adenoma-carcinoma del CCR esporádico33 y el
Riesgo de cáncer CCR asociado a CU34-36. La mayoría de los eventos mole-
culares se expresan en ambos, aunque con una frecuencia37 y
colorrectal y estrategia en un orden distintos34 (fig. 1).
de seguimiento
La probabilidad de CCR sincrónico en DALM o en DAG Potenciales predictores de displasia
es de un 42%, y en DBG de un 19%25. El seguimiento en-
doscópico de DBG ha demostrado una probabilidad futura El hallazgo de alteraciones moleculares en mucosa no dis-
de DAG del 16%25, y de DAG o CCR del 54%26. El diag- plásica puede ser utilizado como estrategia para determinar
nóstico de “indefinido para displasia” se asocia a una proba- áreas con elevado riesgo de transformación neoplásica. Se
bilidad futura de CCR del 9%. En ausencia de displasia, la ha encontrado aneuploidía23, mutaciones de TP5338 y ex-
probabilidad de CCR es del 2%25. Ante estos resultados, presión del antígeno carbohidrato asociado a mucina sia-
existe el acuerdo de indicación de colectomía ante el diag- losyl-Tn39 en mucosa colítica normal previo al desarrollo de
nóstico de DALM o de DAG14-17. Sin embargo, no hay un displasia o CCR. Sin embargo, su sensibilidad es baja, lo
consenso general respecto a la actuación en la DBG en mu- que limita su aplicabilidad clínica37.
cosa plana14,15,17. Para la mayoría de los autores, el hallazgo
de cualquier grado de displasia se asocia a un inaceptable Ayuda en el diagnóstico de “indefinido para displasia”
riesgo de CCR, justificando la colectomía16,18,25,27,28. La positividad inmunohistoquímica para Ki-67 confinada al
Por otro lado, un pólipo, ya sea sésil o pediculado, en un tercio inferior de la cripta parece excluir el diagnóstico de
área no colítica, así como un pólipo con un claro pedículo displasia; sin embargo, se asocia a un bajo valor predictivo
en un área de colitis, pueden corresponder con un grado su- negativo por existir una tinción difusa de la cripta en casos
ficiente de certeza a “adenomas esporádicos”. En estas cir- de mucosa inflamada40. Aunque una marcada expresión de
cunstancias, se acepta la polipectomía como tratamiento si p53 en el tercio superior de la cripta parece ser un marcador
se comprueba la ausencia de displasia en el tallo del pólipo y específico de displasia, la escasa reproducibilidad técnica en-
en su vecindad, y a distancia en múltiples biopsias sobre tre laboratorios limita su utilidad clínica37,41.
mucosa colítica plana29. En dos estudios prospectivos re-
cientes se sugiere la posibilidad de tratar mediante polipec- Ayuda en el diagnóstico diferencial de lesiones
tomía las “lesiones sésiles DALM macroscópicamente se- Se ha descrito que la positividad de p53 asociada a negativi-
mejantes a adenomas” (ALM), siempre que se compruebe dad de β-catenina42, y la pérdida de heterozigosidad en el
su extirpación completa y la ausencia de displasia en múlti- gen von Hippel-Lindau (vHL) 9p1643 favorecen el diag-
ples biopsias sobre la mucosa adyacente y a distancia30,31. nóstico de DALM en relación con el adenoma esporádico.

Tabla 1. Displasia en la enfermedad inflamatoria intestinal e implicaciones para el manejo clínico

ND Seguimiento regular Según la duración de la EII (10-20 años: 2 años/ 20-30 años: 1 año)

ID Rebiopsiar (3-6 meses) Tratar la enfermedad activa

DBG/DAG Colectomía Confirmación 2.º patólogo

DALM Colectomía Para cualquier grado de displasia

ALM Colectomía (¿)/polipectomía (¿) Polipectomía completa, y no displasia en mucosa plana adyacente
ni en mapeo de la totalidad del colon

PP en área colítica Polipectomía A favor de colectomía si la edad es < 40 años y/o enfermedad activa
no controlada

PSP en área no colítica Polipectomía Seguimiento anual

ND: negativo para displasia; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; ID: indeterminado para displasia; DBG: displasia de bajo grado; DAG: displasia de alto grado.
DALM: displasia asociada a lesión o masa; ALM: DALM sésil con aspecto de adenoma; PP: pólipo pediculado en mucosa colítica; PSP: pólipo sésil o pediculado en mucosa
no colítica.

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Epitelio Epitelio Focos de criptas DBG DAG Cáncer

normal proliferativo aberrantes

Pérdida o ganancia de ADN Aneuploidía

Genes supresores TP53 KRAS/P16 APC
Proliferación celular Ki-67
Antígeno carbohidrato Sialosyl-Tn
asociado a mucina
Genes reparadores de ADN Inestabilidad
microsatélites
Apoptosis Bcl2

Marcadores Cambios dinámicos moleculares

Figura 1. Patogenia molecular y potenciales marcadores en la prevención del cáncer colorrectal en enfermedad inflamatoria intestinal.
DBG: displasia de bajo grado; DAG: displasia de alto grado.

Otros datos contradictorios justifican la necesidad de nue-

vos estudios y la obtención de resultados por grupos inde-
Bibliografía
pendientes39.

Marcadores moleculares en heces

o del líquido de lavado colónico
• Importante •• Muy importante
Se presenta como posible alternativa a los programas de vi-
gilancia endoscópica44. Su positividad en programas de cri- 1. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative co-
litis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526-35.
bado en EII identificaría a los grupos de mayor riesgo de 2. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Increased risk of large-bowel cancer
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to endoscópico. Se ha encontrado mutaciones de KRAS y risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ul-
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