1

2
3
 Forma farmacéutica

Eliminación Depende de la vía, el fármaco

Metabolito atraviesa las membranas
Lugar de absorción biológicas y llega al plasma y
Ciclo enteropático luego se distribuye

Depósitos
sanguíneos Plasma Agua intersticial

Bilis Metabolito
Agua intracelular

Heces Orina
Depósitos no acuosos

-Proteínicos

-Lipídicos

4
 LIBERACIÓN
Es el inicio del LADME, el principio activo se libera desde las formas farmacéuticas
sólidas. Para que esté disponible para su absorción el fármaco debe estar en solución en
la forma no ionizable.
Cuando el medicamento ingresa al cuerpo, se produce la liberación y disolución del
principio activo.
La fase biofarmacéutica constituye: Desintegración, disgregación, disolución. Cabe
mencionar que no todas las FF pasan por esta fase.
MODIFICACIÓN DE LA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
Se efectúa de acuerdo con la estabilidad y se realiza de la siguiente manera:

• Retardar la liberación (procesos sink y no sink)

• Fármaco se libera a nivel gastrointestinal (pH ácido)
• Disminuir efectos secundarios cuando la liberación es rápida y la absorción
masiva

Liberación del excipiente

Fase biofarmacéutica
Fármaco se rompe en
Desintegración gránulos grandes

Disgregación

Disolución

Luego los gránulos

grandes se hacen más
pequeños

5
 Comprimido o cápsula

disolución
disgregación

disolución Fármaco en Absorción

Gránulos grandes
solución

disgregación
disolución

Gránulos disgregados Aquí la disolución es rápida

para poder absorber

6
 LIBERACIÓN
Paso 1 DISGREGACIÓN: es el rompimiento de la forma farmacéutica mediante un agente
desintegrante que suele ser el almidón; el desintegrante se hincha por la penetración
del agua en forma capilar y logra formar los gránulos al romperse. La desintegración solo
garantiza el paso 1 de la liberación, no los demás.
Aquí influye la velocidad de penetración del agua en forma capilar con la ecuación de
Peek Mac Lean que se engloba en la Ec. De Washburn.

Ángulo de contacto
Tensión superficial
entre la fase
líquido/sólido
Radio del capilar

𝑟𝛾𝑐𝑜𝑠𝜃
Longitud del capilar 𝐿2 = 𝑥𝑡
2𝑛
tiempo de acción
del desintegrante
Viscosidad

Ecuación de Washburn

L2= k x t

L2

m = pendiente = coeficiente de penetración

t es proporcional a L2 de la profundidad de los capilares en la ecuación

Paso 2 DISOLUSIÓN: Es el subproceso más importante porque permite la obtención a

una forma directamente absorbible en solución. Influyen:

• Velocidad de absorción del fármaco

• Magnitud (relacionada con la biodisponibilidad)
• Intensidad del efecto
• Biodisponibilidad

7
Paso 3 DIFUSIÓN: es el subproceso menos crítico, se da por la membrana y es afectado
por:

• Comidas ricas en grasas

• Comidas copiosas
• Agentes viscosantes

ABSORCIÓN
• Se produce a través de membranas absorbentes (Barreras Fisiológicas). La
membrana es clave para la absorción
• El lugar de absorción del fármaco depende de la Vía de Administración y del lugar
de absorción.

TIPO ESTRATO VIA DE ADMINISTRACION LUGAR DE ABSORCION

Parenteral (IV) Ninguno
-------------------------
SUBCELULAR Parenteral extravascular
Endotelio de capilares
(IM.SC)
Epitelio gástrico, intestinal
Oral
UNICELULAR y colon
Sublingual Epitelio bucal

8
 Nasal Epitelio nasal
Epitelio de la conjuntiva y
Ocular
cornea
Epitelio del tracto
Transpulmonar
respiratorio y alveolos
Rectal Epitelio rectal
PLURICELULAR Percutánea(piel) Epidermis (piel)

• Si la administración es intravenosa no hay el proceso de absorción y el fármaco

llega directamente al torrente circulatorio y esta presto para la distribución.
• En cambio cuando la administración no es intravenosa existe el proceso de
absorción.
• Si la administración es vía percutánea tiene que atravesar la piel y una serie de
capar, por eso es pluricelular.
• Un fármaco por vía oral se disuelve a través de los fluidos gastrointestinales,
atraviesa el epitelio gástrico y se absorbe… así con cada vía de administración
según el lugar de absorción.
Bolus intravenoso: Administración rápida por vía intravenosa
Perfusión intravenosa: Administración intravenosa lenta
Administración extravascular: cualquier vía menos la intravenosa, por ejemplo: oral,
rectal, subcutánea, etc.
Administración extra parenteral: vías de administración parenteral menos la
intravenosa.
ESTRUCTURA Y COMPOSICION DE LA MEMBRANA

9
 • La membrana esta formada por una bicapa lipídica en la cual se encuentran las
proteínas. Existen dos tipos de proteínas:
1. Proteína integral (globular): las cuales están inmersas en la membrana, la
misma que si se le saca la membrana se destruye. Son muy importantes
porque estas son los transportadores del fármaco cuando se utiliza el
mecanismo de transporte activo
2. Proteínas periféricas: se encuentran en los extremos de la membrana, y si la
sacan no se afecta la estructura de la membrana.
3. A nivel del núcleo de la membrana es hidrofóbica porque tenemos los ácidos
grasos
4. A nivel de la parte externa de la membrana es hidrofílica.
5. Hay carbohidratos que están unidos a proteínas formando las glicoproteínas
o unidos a lípidos formando glicolípidos
6. Hay canales acuosos de porina a través de los cuales permiten la absorción
de moléculas pequeñas iónicas que no pueden absorberse por otros
mecanismos. El tamaño de los poros depende de la especie.
7. El espesor de la membrana también depende de la especie, este esta entre 3
y 8 mm.
8. Los que más fácilmente atraviesan la membrana son moléculas de carácter
lipofílico o parcialmente ionizadas

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN

Vías de administración: determina la intensidad y

duración del efecto (si quiero un efecto intenso y
rápido me voy a la vía intravenosa)
Forma farmacéutica: la más lenta que se absorbe es
la rectal, vía oral la mas lenta son los comprimidos
recubiertos.
Acidez y alcalinidad del estomago
Motilidad gastrointestinal
Factores patológicos: hay fármacos que producen
una modificación gastrointestinal especialmente
cuando es por vía oral.

FACTORES QUE REGULAN EL PROCESO DE ABSORCIÓN

1. Características de la preparación farmacéutica

10
 • Tamaño de partículas Velocidad de liberación del fármaco
• Formulación de su forma farmacéutica y dilución
2. Características fisicoquímicas del fármaco

Grado de ionización
• Pka
• pH del medio
Mecanismo de absorción (difusión
Peso molecular: clave (a través de
pasiva, facilitada, etc..) y la velocidad
poros existe un límite de tamaño y
de absorción.
peso para q la molécula pueda
atravesar)
Liposolubilidad

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES

• Difusión pasiva: Por

membrana y por poros
• Transporte activo:
transporte mediado
• Difusión facilitada
• Pares de iones
• Pinocitosis

11
 MECANISMOS DE ABSORCION DE LOS FARMACOS

La difusión pasiva es el más importante de todos.

DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA

El área para que se produzca la absorción es muy

amplia y es a favor del gradiente de concentración.
El fármaco una vez disuelto tiene
que atravesar la membrana lipídica
No existe consumo de energía; la energía no
a través de difusión pasiva
proviene de la célula, sino de la misma molécula.
(mecanismo prioritario que sigue la
gran mayoría de fármacos).
Las moléculas polares o iónicas no se absorben
fácilmente a través de la membrana porque la
polaridad de la molécula no facilita la absorción.

12
 • Como la mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles, que son los que se
encuentran parcialmente ionizados, se absorben fácilmente, a través de la
membrana.

Velocidad de
absorción del fármaco
en un tiempo (t)

Delta: Espesor de la membrana

Cantidad de fármaco en Coeficiente de partición y de reparto

el lugar de absorción

Superficie a través de la cual se D: Coeficiente de difusión

produce la absorcion

• Para entender el proceso de absorción, se basa en leyes fisicoquímicas de

difusión.
• La ley que se aplica para el proceso de absorción a través de membrana es la
ley de Fick.
LEY DE FICK DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA Coeficiente de partición y de reparto;
concentración del fármaco entre la
Representa la velocidad de absorción del fármaco desde el lugar de membrana lipídica (parte lipofílica) y el
medio acuoso. Mientras mayor sea el
absorción. coeficiente de partición, es más lipofílico
(mayor concentración de las partes
D: Coeficiente de difusión; número de moles lipofílicas) y mayor superficie de absorción.
de fármaco que difunden a través de un área,
cuando el gradiente de concentración es
también una unidad (Área/tiempo)
Superficie o área a través de la cual se
produce la absorción
Velocidad de difusión es decir la
cantidad de fármaco que
atraviesa la membrana por Variación o diferencia de concentración a
unidad de tiempo. (mg/s) un lado y a otro de la membrana.

Si la velocidad de difusión es la misma

que la velocidad con la que desaparece Cantidad de fármaco o concentración
el fármaco remanente desde el lugar de de fármaco en el plasma.
absorción o lumen pero de signo
contrario, se expresa asi:
Volumen en el cual esta disuelto el fármaco en el Cantidad de fármaco en
lugar de absorción el lugar de absorción

13
 Se desprecia C porque el volumen del
plasma es enormemente mayor al
volumen en el lugar de absorción en que
se encuentra el fármaco; el Fármaco una
vez que se encuentra en el plasma, este se
elimina entonces este termino C se
desprecia.

Ecuación de velocidad de orden 1

Es negativo porque a medida que se va

absorbiendo; si yo empiezo de una
concentración alta, luego va
disminuyendo en función del tiempo.

La velocidad de difusión es directamente proporcional a D, P, S e inversamente

proporcional al espesor de la membrana.
Mientras más grande sea el espesor de la membrana más se demorará en absorberse
el fármaco mientras.

En el plasma: A medida que se va

absorbiendo el fármaco, la
concentración del mismo en la
sangre incrementara, hasta que
sea absorbido completamente. Si
se ha absorbido toda la dosis, la
cantidad de fármaco que llega al
organismo entonces D=Q

En el lugar de absorción la concentración disminuye

DIFUSION PASIVA POR POROS

14
 • Cuando tenemos moléculas que son ionizadas y de bajo peso molecular que no
pueden ser absorbidas por otros mecanismos, entonces se realiza una absorción
a través d los poros. No cualquier molécula puede absorberse a través d ellos
poros esto dependerá del peso molecular que tenga la misma (El tamaño y
numero de poros, depende de la especie y de la ubicación)

• El tamaño y número de poros varia de pendiendo del lugar de absorción.

Poros son estructuras móviles de naturaleza polimerica

0,4-1nm
Intestino delgado
Humano
0,4-0,5nm
VO Intestino delgado
Rata y Conejo
Yeyuno 0,8nm
Íleon 0,35nm
2-6nm Este poro es mas
grande: lo que quiere
IM, SC Capilares sanguíneos decir que moléculas de
mayor tamaño pueden ser
absorbidas.

Uno de los mecanismos que prevalece cuando la administración es por vía parenteral
(IM, SC: vías extravasculares parenterales) es difusión pasiva por poros

VO: como el tamaño de poros es pequeño puede haber absorción por poros (debido al
tamaño de los poros), pero en realidad el mecanismo que prevalece es difusión pasiva
por membrana. Absorbe moléculas que tengan 250-300DALTONS.
PARENTERAL (IM, SC): Se absorbe por capilares sanguíneos hasta 10000Daltons.

LEY DE FICK EN LA DIFUSION PASIVA POR POROS

15
Velocidad de difusión Superficie o área donde se
# de poros encuentran los poros para la difusión

r= radio d los poros

Gradiente de concentración a un lado y a

otro de la membrana.

Ecuación de velocidad de orden 1

Puede ser que un fármaco utilice los dos mecanismos de difusión pasiva (por membrana
y por poros) entonces la constante de absorción por difusión pasiva es la suma de las
dos.

Orden 1

Primero asciende y luego

se vuelve asintótico y esto
pasa cuando el transporte
activo ya esta saturado

TRANSPORTE ACTIVO

16
 Cuando ya las moléculas son fármacos que no tienen carácter lipofílico, que no son
moléculas pequeñas sino moléculas mas grandes, entonces el mecanismo de absorción
será el TRANSPORTE ACTIVO. Pueden ser moléculas polares.
El fármaco es transferido por medio de trasportadores (Proteínas de membrana:
integrales) de un lado a otro de la membrana.
La velocidad de transporte de un fármaco se realiza en contra del gradiente de
concentración, por lo tanto hay consumo de energía el cual viene del ATP, ligado
íntimamente al metabolismo de las células.
El transporte mediado tiene 3 características principales:
1. Saturable: Si no se tiene suficientes transportadores
2. Especifico (selectivo): El transportador escoge determinadas moléculas
3. Existe competencia

Los transportadores de unen al fármaco que se va a Atraviesa la membrana

transportar y tiene 3 pasos

Unión de fármaco al Cambio conformacional en el Disociación del fármaco

transportador F+T transportador del complejo

Ec: Michaelis-Menten

Primero es importante que el transportador le reconozca al fármaco, por eso es

selectivo.
El # de moléculas que puede transportar el trasportador, depende del # de
transportadores que se tenga.
La cantidad máxima de moléculas que pueden trasportar esos transportadores se llama
Velocidad máxima de trasporte o de absorción Vm, expresada en mg*cm3/s.
Km= cte. De Michaelis-Menten

17
A=cantidad de fármaco que existe en el lugar de absorción.
1ER CASO: Es que la cantidad de A sea muy pequeña (10 carros y unas 4 personas), en
donde es mucho menor que la Km. Entonces el A del denominador se desprecia. Se
forma una reacción de orden 1: la velocidad de absorción es directamente proporcional
a la concentración que queda en el lugar de absorción y a la cte.
2DO CASO: Cuando la cantidad de A es muy grande (10 autos y 20 personas). Aquí la
velocidad de absorción dependerá de la velocidad máxima de transporte Vm.
Difusión pasiva Transporte activo saturado

Difusión pasiva + Transporte activo

TRANSPORTE MEDIADO
DIFUSION FACILITADA
A favor del gradiente de concentración y
no hay consumo de energía la molecula se
engloba en el transportador y es
atravesado de un lado al otro de la
membrana para que llegue al plasma.
Estye mecanimso lo utilizan pocas
moléculas ejemplo: Vitaminas

PARES DE IONES
Muchas moléculas son electrolitos fuertes o son altamente ionizados no pueden
disolverse ni por difusión pasiva ni por transporte activo. Entonces se unen a un ion de

18
carga contraria formando un par iónico que es neutro y de esta manera atraviesan
fácilmente la membrana.
Caso del propanolol, fármaco de carácter básico y se une a iones de carácter acido como
el ácido oleico, y se forma el par iónico. También es el caso de la quinina que se une al
ácido hexilsalicilico y forma el par iónico.

PINOCITOSIS
Permite el paso de grandes moléculas, forman una vesícula que le engloba al fármaco
y atraviesa la membrana.

ADMINISTRACION MECANISMO DE ABSORCION

VO Difusión pasiva por membrana y
transporte activo
PARENTERAL, IM, SC Difusión por poros

19
 INTESTINO DELGADO Todos los mecanismos
INTESTINO GRUESO Difusión pasiva por membrana, algo de
pinocitosis

RESUMEN DE MECANISMOS

CARACTERISTICAS DEL
MECANISMOS EJEMPLOS
PROCESO
Pka del fármaco
pH del medio
Ácidos y bases débiles
DIFUSION POR Coeficiente de reparto
En general, la mayoría de
MEMBRANA Gradiente de
los fármacos
concentración
Coeficiente de difusión
A nivel intestinal
compuestos polares de
Diámetro de los poros tamaño entre 250-300
DIFUSION POR POROS Numero de poros daltons (urea, metanol)
Carga eléctrica A nivel de los endotelios,
hasta 10.000 daltons o
mas
Sustancias fisiológicas y
Con portador
nutrientes.
Contra gradiente de la
Fármacos: Antibióticos B-
TRANSPORTE ACTIVO concentración
lactamicos, algunos
Selectividad y saturación
antitumorales, levodopa,
Inhibición competitiva
baclofeno.
Con portador
A favor de gradiente de
Algunas vitaminas como la
DIFUSION FACILITADA concentración
riboflavina y la tiamina
Selectividad y saturación
Inhibición competitiva
Unión con un ion de signo Compuestos grandes con
PARES DE IONES contrario con la formación carga positiva.
de un complejo neutro Propanol, quinina
Vesículas englobantes
PINOCITOSIS dentro de la célula Moléculas de gran tamaño
absorbente

DISTRIBUCIÓN

20
La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del cual el fármaco abandona
reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las
células de los tejidos.
La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente de:

• Flujo sanguíneo
• Permeabilidad capilar
• Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas
• Hidrofobia relativa del fármaco
• pH
• Volumen tisular

Único proceso reversible y por eso existe dos constantes de transferencia de fármaco
una de ida (acceso) y una de vuelta (retorno).
El proceso de distribución consiste en la transferencia reversible del fármaco desde la
sangre hasta los distintos compartimentos del organismo.
Depende de las características fisicoquímicas del fármaco y factores fisiológicos y
patológicos del individuo
Existen varios mecanismos fisicoquímicos que se producen:
1. Convección (transporte de fármacos a través de la sangre y la fracción acuosa
de la sangre, plasma; porque el fármaco se disuelve en la fracción acuosa de la
sangre y se distribuye y llega a la fracción acuosa de órganos y tejidos).
2. Dispersión en espacios acuosos corporales (Una vez que se ha transportado el
fármaco se dispersa en los espacios acuosos corporales)
3. Paso a través de las membranas
4. Unión a diferentes componentes (proteínicos y tisulares) clave para los análisis
cinéticos

El fármaco que se distribuye es el

fármaco que se encuentra libre, el
fármaco ligado NO se distribuye, ya
que ese queda como reservorio
para que cuando se vaya
metabolizando el fármaco libre el
fármaco ligado se vaya liberando y
de esa manera ejerce el efecto.

Grafico: El fármaco no ligado es el

que se distribuye al liquido
intersticial, se metaboliza, y este es
el que llega a la bio fase y luego se
excreta

21
El fármaco una vez que llega a la sangre puede unirse a diferentes receptores de
soportes: conocido como esquema de Schenkar:
1. Receptores: Responsables de la actividad farmacológica
2. Aceptores: sitios de depósitos del fármaco, es decir que una vez que se vaya
metabolizando el fármaco que esta unido al receptor se va liberando para que
continúe con su acción.
3. Lugares enzimáticos: donde el fármaco sufre la metabolización
Pero es muy importante tomar en cuenta que cuando el fármaco llega a la sangre éste
se une a componentes de carácter proteínico y lipídico formando complejos de
absorción, lo cual influye en la distribución del fármaco, velocidad de distribución e
influyen en el volumen de distribución.
Dentro de los procesos que hay que considerar y que influyen en la velocidad y en el
volumen de distribución son 3 procesos

1. Unión a proteínas plasmáticas

2. Unión a componentes tisulares de carácter proteínico - lipídico
3. Retardos en la consecución del equilibrio. (Como accede el fármaco a los
diferentes órganos y tejidos del organismo)
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
El fármaco una vez que llega al torrente circulatorio se une a proteínas plasmáticas que
están en la sangre y forman complejos de absorción. Las proteínas pueden ser:
albumina, glicoproteínas, globulinas, lipoproteínas; la unión a cada una de estar
proteínas depende de las características FISICOQUIMICAS que tenga la proteína.
¿Como se une el fármaco a las proteínas?

1. Las proteínas se fijan a los fármacos por uniones físicas como puentes de
hidrogeno o fuerzas de Van Der Waals.
2. Luego a través de uniones reversibles por los grupos COOH, OH, de Aminoácidos
se unen con el fármaco. A medida que se va consumiendo el fármaco libre se va
liberando el complejo fármaco - proteína para que siga ejerciendo la acción.
3. Existe ocasiones en donde la unión del fármaco con las proteínas es irreversible.
La unión irreversible se produce por una activación química del fármaco que se
une a la proteína por enlace covalente. Estas uniones irreversibles son las
responsables de la toxicidad que tienen ciertos compuestos (hepatotoxicidad de
acetaminofen, que se debe a la formación de metabolitos que interaccionan con
las proteínas hepáticas; otro ejemplo es el DDT con el que se realizaban
fumigaciones, pero empezó a provocar problemas cancerígenos, debido a que el
fármaco se unía a las proteínas de forma irreversible)

La unión plasmática modula el efecto farmacológico prolongando, la duración y

disminuye la intensidad del efecto inicial. Si la afinidad del fármaco por la proteína es
alta a medida que se vaya liberando poco a poco, la cantidad de fármaco libre va a ser
menor, ya que la gran mayoría estará unida a la proteína; si yo tengo en baja cantidad

22
fármaco libre voy a tener menor intensidad, pero mayor duración. En cambio, si la
afinidad con las proteínas es menor, voy a tener fármaco libre en mayor cantidad y voy
a tener mayor intensidad y menor duración.

ALBUMINA

• La gran mayoría de fármacos se une a la albumina porque tiene muchos sitios

de fijación para los fármacos.
• Peso molecular 69000 daltons
• 40% en el plasma, distribución extravascular
• A Nivel plasmático se encuentra de 35-45 g/L
• Tipos de fármacos que se fijan a la albumina: de carácter neutro o ácidos.
✓ Sitio de unión de los ácidos es el grupo N terminal de las proteínas
✓ Bases se fijan de una forma inespecífica
• La albumina tiene cuatro sitios de unión: se expresan en números romanos (I,
II, III, IV; warfarina, diacepam, tamoxifeno, digitoxina respectivamente)

Estándares que sirvieron para identificar

los sitios existentes en la albumina.

La gran mayoría de fármacos se une al sitio 1

Puede un fármaco unirse a dos sitios lo cual demuestra afinidad del fármaco hacia el
sitio

SITIO 1 SITIO 2 SITIO 3 SITIO 4

Warfarina diacepam tamoxifeno Digitoxina
Azapropazona Benzadiacepinas Clomifeno Acetildigitoxina
Acidocitina Cloxacilina
cloracepato Dicloxacilina
Cloratiazida Dicumaral
Dicumaral Acido etacrínico
Diflunisal Flucoxacilina
Flucoxacilina Flurbiprofen
Flurbiprophen Glibenclamida

23
 Furosemida Ibuprofen
Glibenclamida Indometacina
Indomelacina Ketoprofen
Ketoprofen Naproxen
Ácido nalidixico Probenecid
Naproxen Propiomacin
Oxifenbutazona Tomoxifeno
Fenilbutazona Tolazomida
Fenitoina Tolbutamida
Salicilamina Triptofano
Salicilazosulfapiridina
Ácido salicilsalicilico
Sulfametizol
Tolbutamida
Acido valproico
Sulfobromoftaleina
Bilirrubina

GLICOPROTEINAS

• Es la proteína mas pequeña

• PM: 41000 Daltons
• Tiene naturaleza acida por el contenido de ácido sialico
• Concentración 0.4-1.0 g/l
• Aumenta en procesos inflamatorios, procesos malignos. Estrés
• Disminuye en trastornos hepáticos y renales
• Se fija a fármacos básicos como Imipramina, lidocaína, propanolol, quinidina.
FARMACOS QUE SE UNEN A LA α-1- glicoproteína ácida
BETABLOQUEANTES ANTIARRITMICOS OPIACEOS ANTIDEPRESIVOS OTROS
Alprenolol Apridina Metadona Amitriptilina Clorpromazina
Oxprenolol Bupivacaina Petidina Imipramina Eritromicina
Timolol Disopiramida Nortriptilina Metoclopramida
Lidocaina Dipiridomol
Pirmenolol Nicardipina
Quinidina
Verapamil

Hay fármacos que pueden unirse a dos PROTEINAS

LIPOPROTEINAS

• Moléculas de gran tamaño

• PM: 2.500.000 Daltons
• Contienen cantidades importantes de lípidos por lo cual tienen baja densidad
• Concentración plasmática variable depende del sexo, edad, dieta y procesos
patológicos.

24
 • Se fijan fármacos muy liposolubles con gran volumen de distribución de
naturaleza básica.

Fármacos que se unen a

las lipoproteínas
Imipramina
Ac, glafenámico
Diclofenac
Clorpromacina
Quinidina
Ciclosporina A
Probucol

GLOBULINAS

• Existen globulinas: Alfa, beta, gamma, que se fijan a los fármacos

• PM: varía según la clase a la que pertenecen´
• Alfa y Beta afinidad por sustancias endógenas y exógenas de estructura similar,
por ejemplo: prednisona y transcortina.
• La gamma globulina reacciona específicamente con antígenos, pero poco con la
mayoría de fármacos.
UNION A COMPONENTES TISULARES (PROTEINICO - LIPIDICO)

• El Fármaco forma complejos de adsorción con los compuestos tisulares

• Existen muchos fármacos que son retenidos en órganos y tejidos. Por ejemplo
quedan retenidos en el tejido adiposo, en las proteínas cardiacas, etc.

MATERIAL FARMACO UNIDO (retenido)

ADN Agentes antineoplásicos y antimaláricos
MELANINA (piel, ojos) Cloroquina, fenotiazina
DIHIDROFOLATO REDUCTASA Metotrexarto
MUCOPOLISACARIDOS Aminas
QUINACRINA Retenida hepatocitos 900-1200 L
DIGOXINA Retenida proteínas cardiacas 600-900 L
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Retenida en el tejido adiposo 1000 L (se
retiene porque es muy alto su coeficiente
de partición, es muy lipofílica la molécula)

25
 Irrigación sanguínea en la distribución de fármacos

Distribcuion de famacos

Tejidos altamente perfundidos Tejidos escasamente perfundidos Tejidos de perfusion despreciable

Corazon
Musculo Huesos
Pulmones
Piel Cartilago
Sistema hepatoportal
Tejido Adiposo Dientes
Cerebro
Medula osea Huesos
Sistema espinal

Para que llegue acá debe tener un

coeficiente de partición super alto o
deben ser muy lipofílicos. No todos los
fármacos llegan hasta esas zonas.

Gráfico: Intensidad y duración según la vía de administración

26
 METABOLISMO
Preguntas iniciales

• ¿Qué es la Distribución?
• ¿Qué pasos hay que tomar en cuenta en la distribución?
• ¿A qué se refiere la unión a proteínas plasmáticas?
• ¿A Cuál proteína se une la mayoría de fármacos?
• ¿Cuántos sitios de fijación tienen las albúminas?
• ¿Qué otros tipos de proteínas se unen los fármacos?
• ¿Qué pasa con las globulinas, de qué depende que los fármacos se enlace a estas?
• ¿En qué influye la Unión a diferentes componentes (proteínicos y tisulares) ?
• ¿Qué hay q considerar en los componentes tisulares proteínicos y lipídico?
• ¿Qué pasa con la melanina y la cloroquina?
• ¿Qué es el metabolismo?
• ¿Qué es el citocromo P450?

El metabolismo es un proceso irreversible

Transforma un fármaco (entidad química definida) en otra forma química a través de
procesos bioquímicos o enzimáticos.
Objetivos del metabolismo:
1. Convertir un fármaco liposoluble en hidrosoluble para que sea eliminado por
vía renal
2. Convertir al fármaco en un metabolito activo que realice la actividad
farmacológica.

Fases durante el proceso

Generalmente se produce
por reacciones químicas FASE 1 FASE ll

Creacion de centros de Conjugacion del farmaco por

conjugacion el acido glucoronido

La mayoría sufre
Oxidacion oxidación
Reduccion
Hidrolxilacion
Epoxidacion

27
FASES DEL METABOLISMO

1. Creación de centros de conjugación: conlleva una serie de reacciones, entre las más
importantes tenemos: oxidación Hidroxilación y epoxidación
2. Conjugación del fármaco por el ácido glucoronido: para que una vez conjugado pueda
pasar de liposoluble a hidrosoluble y pueda ser eliminado por vía renal

ENZIMAS QUE INTERVIENEN LA METABOLIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS

FASE I FASE II
Reacciones de oxidación, reducción e Reacciones de conjugación
hidrólisis
Enzimas: Enzimas:
Oxigenasas Transferasas
-Citocromo P450: CYP -Sulfotransferasas (SULT)
-Monooxigenasas con flavina (FMO) -UDP-flucoriniltransferasas (UGT)
-hidrolasas epóxido (mEH,sEH) -Glutation-S-transferaras (GST)
Reductasas -N-acetiltransferasas (NAT)
-Deshidrogenasas de alcohol -Metriltransferasas (MT)
-Deshidogenasas de aldehído
-Óxido reductasa de NADPh-Quinona
(NQO)
Añade sustituyentes a la molécula (-OH, - Convertir metabolitos procedentes de la
COO, -SH, -O-, NH) O se liberan grupos fase I en productos finales
funcionales
-Aumenta la ionización e -Facilitar la excreción
hidrosolubilidad. -Aumentar peso molecular
-Inactivar o activar (Profármaco) -Incrementar más la hidrosolubilidad
-Activar más un producto (benéfico o
tóxico) Por lo general inactivando el fármaco

REACCIONES MÁS IMPORTANTES DE LA METABOLIZACIÓN

REACCIONES DE FASE 1 REACCIONES DE FASE ll

Oxidación( microsomial hepática) Glucuronidación
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática Glucuronidos tipo éster
N-, O-, S. Des alquilación Glucuronidos tipo éter
Desaminación Oxidativa Glucuronidos tipo amida
N-oxidación y N-hidroxilacion Metilación
Formación de sulfoxidos N, O, S Metilación
Epoxidación
Desulfuración Acetilación
Oxidación (no microsomial) Conjugación con sulfato
Desaminación oxidativa Conjugación con péptidos
Oxidaciones de alcoholes y aldehídos
Oxidación de purinas Conjugación con glicina (hipuratos)
Reducción Síntesis de ácido mercapturico

28
 Azoreducción y nitroreducción Transulfuración
Alcohol deshidrogenasa
Hidrolisis
Hidrolisis de esteres y amidas
Hidrolisis de enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos

CITOCROMO P-450: Isoenzima

• Interviene e procesos oxidativos, es decir la oxidación se produce por el sistema oxidativo
del microsoma hepático, denominado también monooxigenasa u oxidasas en función mixta.
• El sistema consiste de dos enzimas: Citocromo P-450 (CYP) y NADPH-Citocromo P – 450
Reductasa
• Se denomina monooxigenasa porque el oxígeno se incorpora al sustrato y la otra forma
agua.
• Requiere NADPH y O2 molecular.
• Se llama 450 porque combinado con CO (monóxido de carbono) absorbe a 450 nm
• Familia de hemoproteínas
• Centenar de formas de citocromo P -450
• Varia secuencia de a.a 10-70%
• Si la afinidad de aminoácidos es Inferior al 40% son familias (hay 8, pero las más importantes
son 4 y se expresan en números romanos) ( I –IV)
• Si la afinidad de aminoácidos es Superior a 70% son subfamilias (letras mayúsculas).
• Enzimas individuales por números.

Subunidades de la CYP-450 a los que se unen los medicamentos

450 IA2 P-450 IIC9 P-450 IID6 P-450 IIIA4

Antipirina Alprenolol. Amitriptilina. Ciclosporina.
Cafeina Diazepam Codeina. Eritromicina.
Estradiol Hexobarbital. Dextrometorfano. Lidocaina.
Lidocaine Tolbutamida. Imipramine. Quinidina.
Paracetamol Warfarina. Metoprolol. Triazolam.
Tamoxifeno Nortriptilina.
Teofilina Propranolol.
Verapamilo. Timolol
Warfarina.

FASE I

OXIDACIÓN

• Es la reacción metabólica más importante.

• Consiste en 2 enzimas: *Citocromo P-450 y NADPH-citocromo P- reductasa
• Este proceso afecta fármacos que tengan en su estructura grupos: Alquilos, arilos,
Alcoholes, Aldehídos y compuestos heterocíclicos
• También es posible que un fármaco sufra dos procesos a la vez

29
Ejemplo:

Tenemos el pentobarbital: la oxidación se da a nivel de la cadena alifática esto se llama

hidroxilación alifática.

Se oxida a nivel de la cadena alifática y esto hace que el OH tenga el centro de conjugación

Otro ejemplo es la Antipirina

En donde está el OH luego de la oxidación entra el ácido glucoronido

Hidroxilación aromática: Es el otro proceso de oxidación

Epoxidación: Se producen epóxidos, por ejemplo con el fenantreno

30
N-hidroxilación: Se da una oxidación a nivel de los N, por ejemplo esto se produce en la anilina.

Hexobarbital es un ejemplo de fármacos que pueden tener más de una ruta o vía de oxidación
o metabolización

Puede ser a nivel del metilo o a nivel del anillo

• El fenobarbital es un ejemplo de hidroxilación aromática

• La acetanilida oxidación aromática
• La zoxazolamina se oxida a nivel del anillo
• La imipramina que es los antidepresivos tricíclicos se oxida igual en el anillo al igual que la
cumarina
• Las moléculas de la izquierda son muy lipofilicos por ejemplo los barbitúricos, por eso se
absorbe rápidamente y su efecto es inmediato

31
Cuadro de tipo de reacciones con el sustrato y el metabolito que produce cuando se oxida

REACCIONES DE REDUCCIÓN

Son reacciones menos importantes

Generalmente se produce en fármacos que tienen: nitrógeno, grupos azoicos y nitratos

32
Un ejemplo de esto es el cloranfenicol que al reducirse se convierte o esta reacción es la
responsable de la toxicidad.

Las sulfanilamidas provienen del Prontosil

REACCIONES DE HIDROLISIS

• Es otro tipo de reacciones que sufre en la fase I

• Se produce esteres y amidas
• Son reacciones enzimáticas: acción de estereasas y amidasas
• Genera ácido: Este tiene el centro de conjugación para la segunda fase

FASE II
Se da la conjugación del fármaco (A. glucoronico)

1. CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCORÓNICO: Oxidación del alcohol primario de la

glucosa

La sulfa provino del prontosil a partir de una reducción

Se puede conjugar con el ácido glucoronico o con el ácido sulfúrico

Cuando se conjuga con el á. glucoronico se produce el á. salicílico o el glucoronido de la

sulfanilamida cuando se parte del prontosil.

33
CONJUGACIÓN CON EL ACIDO SULFURICO

Se conjuga Compuestos con OH alcohólicos y fenólicos, también con compuestos aromáticos

con compuestos aromáticos con grupos amina

ROH→RSO3

ArOH→ArOSO3

ArNH2→ArNHSO3

Se forman alquilsulfatos, arilsulfatos y N-Arilsulfamatos muy solubles y rápidamente eliminables

El ácido sulfúrico (ion sulfato) proviene de la oxidación de los aminoácidos azufrados como la
cisteína, metionina y glutatión

En resumen, La Fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito

procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno como el ácido glucoronico, ácido
acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre
se inactiva el fármaco y se facilita su excreción pero también en ocasiones la conjugación puede
activar al fármaco.

Esto ocurre generalmente en el hígado aunque también puede ocurrir en otros tejidos

34
TIPOS DE METABOLITOS

1. Acción farmacológica: contribuye significativamente en los efectos terapéuticos y

tóxicos del fármaco
• Pueden carecer de actividad farmacológica (metabolitos inactivos) o poseer una
actividad cuali y cuantitativa similar o distinta al fármaco original (metabolitos
activos) presentan una acción toxica.
• Fármacos cura acción terapéutica se debe a un proceso de biotransformación
PROFARMACOS
2. Características farmacocinéticas: Cuando las Concentraciones similares o superiores al
fármaco precursor o representan más del 30% de la eliminación global del fármaco se
lo considera desde sus características farmacocineticas
3. Factores que modifican el metabolismo: genéticos, fisiológicos( edad, ya que en los
niños si bien su sistema enzimático es sano no está completamente desarrollado
mientras que en el caso de un adulto puede tener deterioro hepático o insuficiencia
hepática lo que altera el metabolismo) o endógenos, ambientales o externos

¿Es posible que no se dé la conjugación?

Si, en el caso de que los fármacos sean hidrosolubles en este caso se excreta el medicamento
como tal.

Ejemplo de metabolitos de actividad farmacológica

FÁRMACO METABOLITO FÁRMACO METABOLITO

Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Fenilbutaziba Oxifenilbutazona
Amitriptilina Nortriptilina Lidocaína Desetil-lidocaína
Carbamazepina Carbamazepina 10, 11- Meperidina Normeperidina
epóxido
Clordiazepóxido Despetilclordiazepóxido Prednisona Pednisolona
Codeína Morfina Primidona Fenobarbital
Glutetimida 4-OH glutetimida Procainamida N-acetilprocainamida
Diazepam Desmetildiazepam Sulindac Sulfuro de sulindac
D-nitrato de isosorbide 5-mononitrato de Veropamilo Norverapamilo
isosórbide

INDUCCIÓN ENZIMATICA

Existen sustancias químicas o ambientales que pueden provocar una inducción enzimática

SUSTANCIAS QUE PRODUCEN INDUCCIÓN ENZIMÁTICA ENZIMAS

a. Hidrocarburos, aromáticos, policiclicos (tabaco, omeprazol) P.450IA:
Tabaco, omeprazol,
fenobarbital,
alimentos a la brasa
b. Fenobarbital o barbitúricos (fenobarbital, fenitoina) P-450IIA: Fenobarbital,
Carbamazepina,
Loratadina, fenitoina
c. Tipo esteroides (dexametasona, rifampicina, eritromicina) P-450IIC:
dexametasona,
fenobarbital
d. Tipo etanol (etanol, isoniazida)

35
 e. Tipo proliferadores de peroxisomas (clofibrato) P-450IIE1: Acetona,
etanol, ayuno,
isoniazida

Consecuencias clínicas de la inducción enzimática: Manifestaciones clínicas de la

inducción del metabolismo

FÁRMACO INDUCTOR MANIFESTACIÓN

Anticonceptivos Rifampicina Irregularidades menstruales y riesgo de embarazo
Cortisona Rifampicina Dificultad para controlar la enfermedad de Addison
Metilprednisolona Rifampicina Disminución de la funcionalidad y supervivencia post trasplante de
Fenobarbital riñón

Prednisona Fenobarbital Dificultad para controlar el asma

Prednisolona Rifampicina Dificultad para controlar el asma
Fracaso del tratamiento del síndrome nefrótico
Fenobarbital Empeoramiento de la sintomatología en la artritis reumatoide
Digoxina Rifampicina Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva
Metadona Rifampicina Manifestación de síndrome de abstinencia a narcóticos
Paracetamol Varios Aumento de la toxicidad del fármaco
Teofilina Tabaco Incremento de las necesidades de dosificación en fumadores
Quinidina Rifampicina Empeoramiento de las arritmias cardiacas

Inductores de diversas subfamilias del citocromo P-450

P-450 P-450IIC P-450 IIIA

Tabaco Dexametasona Carbamazepina
Dihidralazina fenobarbital Cortisol
Omeprazol Dexametasona
Oxfendazol Fenobarbital
Fenobarbital Fenilbutazona
Alimentos Fenitoñina
braseados Prednisona
Rifampicina
Sulfinpirazona
P -450IIA P-450 IID6 P-450 IVA
Fenobarbital N. I Ciprofibrato
Cloribrato
Ácido clofibrico
P-450 IIB P-450 IIE1-
Aminoglutetimida Acetona
Barbital Etanol
Clofibrato Ayuno
Dexametasona Isoniazida
Loratadina
Fenobarbital

36
 INHIBIDORES ENZIMATICOS

Es el que reduce la metabolización del fármaco, ya que forma un complejo con la enzima y
no deja que se una al sustrato, por lo cual provoca una acumulación en el organismo que
incluso puede causar toxicidad.

Sustancias inhibidoras de diversas familias del citocromo P-450

P-450 IA P-450 IID6 P-450 IIA

Ácido nalidixico Ajmalina Cannabinoides
Ácido pipemídico Clomipranina Cimetidina
Ciprofloxacina Desipramina Etinilestrodiol
Enoxacina Fluoxetina Eritromicina
Norfloxacina Levomepromazina Gestodeno
Paroxetina Ketoconazol
Quinidina Miconazol
Sertralina NAtingrnina
Tioridazina Nifedipina
Yohimbina Triacetiloleandomicina
Verapamilo
P -450 IB P-450 IVA P-450 IIA
Cloranfenicol N.I N.I.
Orfenadirina
Secobarbital
P-450 IIC P-450 IIE
Amiodorona Disulfiromo
Cannabinoides

Consecuencias clínicas que se presentan por acción de los inhibidores: Manifestaciones

clínicas de la inhibición del metabolismo de fármacos

FÁRMACOS INHIBIDOR MANIFESTACIÓN CLINICA

Carbamazepina Isoniazida Confusión, letargia y ataxia
Clordiazepóxido Etanol Mayores efectos sedantes
Diazepam Cimetidina Disminución del periodo de latencia cuando se utiliza
Etanol como hipnótico
Fenitoina Cloranfenicol Riesgo de toxicidad nistagmus ataxia y convulsiones
Cimetidina
Isoniazida
Tioridazina
Fenobarbital Ácido valproico Sedación y letargia
Teofilina Cimetidina Riesgo de toxicidad: convulsiones hipotensión fibrilación
Terfenadina Ketoconazol Efectos cardiovasculares serios (arrimias, colapso)
Tolbutamida Cloranfenicol Hipoglucemia severa
Sulfisoxazol
Warfarina Cimetidina Hemorragias
Disulfiramo
Fenilbultazona

Ejemplos de fármacos y otras sustancias que inducen la expresión del CYP-450

37
 CITOCROMO INDUCTORES ENZIMATICOS
CYP1A2 Omprazol, insulina, idrocarburos aromáticos (humo del tabaco, carne a
la parrilla)
CYP2B6 Fenobarbital, rifampina, fenitoina
CYP2C9 Rifampicina, secobarbital
CYP2C19 Carbamazepina, prednisona
CYP2D6 Dexametazona
CYP2E1 Etanol, isonizada
CYP3A4 Glucocorticoides, fenobarbital, rifampina, nevirapina, sulfinpirazona,
troglitazona.

Alimentos y su influencia en el metabolismo de los fármacos

Aguacate, crucíferas (coles Inductor

Acenocumarol, warfarina
de Bruselas, brócoli, repollo) enzimático
Antagonistas de canales de calcio:
nifedipino
Ciclosporinas, tacrolumus
Inhibición
Zumo de pomelo Terfenadina, astemizol
enzimática
Cisaprida, pimozida
Carbamazepina, saquinavir,
midazolam, alprazolam, trazolam
Clozapina, haloperidol, alamzapina,
Inhibición
Soja cafeína, AINE, fenitoina, zafirlukast,
enzimática
warfarina
Inductor Warfarina, digoxina, teofilina,
Hypericum perforatum
enzimático ciclosporina, fenitoina y
(hierba de San Juan)
(CYP450) antirretrovirales

¿Un fármaco puede inducir su propio metabolismo?

Si, en el caso de la morfina, al inicio se administra en intervalos grandes pero luego se acorta
los intervalos porque induce su propio metabolismo.

ELIMINACIÓN
Una vez que el fármaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre reconoce la entrada
de una sustancia extraña, pone en marcha una serie de mecanismos destinaos a su expulsión.

Se puede dividir en dos grupos: Biotransformación (eliminación a nivel biliar) y Excreción (renal)

Es el proceso por el que se elimina el fármaco sin sufrir modificaciones. Inicialmente se puede
afirmar que todas las vías de eliminación de líquidos del organismo pueden ser válidas para
producir la excreción de los fármacos

Las vías de excreción más frecuentes son: orina, saliva, bilis, sudor y leche materna, los fármacos
que sean volátiles se excretaran por vía pulmonar

38
 RENAL
*Filtación HEPÁTICA (biliar,
glomerular en el caso de los
*Secreción macrolidos, por PULMONAR
tubular eso producen
*Reabsorción hepatotoxicidad)
tubular

ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
El organismo y los seres vivos somos seres complejos por lo que es difícil establecer una relación
ente:

• Dosis fármaco
• Vía de administración
• Concentración del fármaco en diferentes órganos y tejidos

Para estudiar esta relación se basa en dividir al organismo en diferentes compartimentos

39
Compartimento: un compartimento es la fracción de material biológico donde se encuentra el
fármaco uniformemente distribuido y presenta las mismas propiedades cinéticas.

Si existe un solo compartimento solo hay una dirección mientras que si hay dos compartimentos
el proceso se da de ida y vuelta.

Los parámetros importantes que hay que definir o considerar en este análisis compartimental
son:

• Vd= volumen de distribución

• C=concentración del fármaco
• Q= cantidad total del fármaco

PARÁMETROS DE COMPARTIMENTOS

• CONCENTRACIÓN: Esta varía dependiendo del compartimento en el que se encuentre. *

Nos permite obtener el transito del medicamento en el organismo en función del tiempo.

Todo esto se ve o se basa en curvas de nivel plasmático

40
• VELOCIDAD DE SALIDA: Está expresada por su constante de velocidad.

Aquí encontramos dos tipos de procesos:

• Procesos irreversibles: una sola dirección una constante

• Procesos irreversibles: dos direcciones dos constantes.

Para el cálculo de la constante de velocidad, se utiliza modelos cinéticos que determinan la

velocidad de cada caso.

• Este es un modelo multicompartamental

• A cada lado izquierdo de cada compartimento hay una gráfica o curva que muestra el
proceso
• Hay 11 compartimentos
• Para analizar la concentración se debería tomar muestras de cada compartimento, pero en
sí es imposible este modelo, debido a su complejidad de modelos matemáticos y porque
para su análisis se debe tomar muestras en cada etapa del proceso es por eso que debe
tomarse modelos más simplificados.
• Estos compartimentos sirven para hacer las formulaciones ya que podemos determinar
concentraciones.

41
 MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES
• Responden a una cinética de orden 1
• Velocidad proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco
• El AUC (área bajo la curva) depende de la cantidad del fármaco que se haya absorbido
• Al cambiar dosis NO cambia los parámetros farmacocinéticos.

Al tener esto podemos obtener dos modelos simplificados: el monocompartimental y el

bicompartimental

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Es un modelo simple que permite determinar todas los parámetros y constantes
farmacocinéticas y explicar el transito del fármaco en el organismo

Este modelo se usa para solucionar ciertos problemas:

• Dificultad de toma de muestras en modelos multicompartimentales

• Manejo matemático del método

Características:

1. El organismo es un compartimento único compuesto: plasma, fluido intersticial, agua

intracelular de tejidos altamente irrigados
2. El equilibrio de la concentración del medicamento: agua (tejidos), plasma, Fluidos
intersticial es instantánea.
3. Engloba el proceso de (liberación + absorción) en un solo proceso que se conoce como
incorporación.
El proceso de metabolismo y excreción en un solo proceso denominado eliminación.

Administración Extrabasal:

42
 • Cualquier vía menos IV
• Tiene 2 constantes: Absorbación (ka)

Administración IV:

Tiene 1 constante: Eliminación (Ke)

• Este es un Ejemplo de modelo monoconpartimentacional

• Se aprecia que El fármaco ingresa se distribuye uniformemente e inmediatamente
• Grafica 1: Incorporación: no hay distribución la concentración en el lugar de absorción
se va absorbiendo la cantidad de fármaco por eso es negativa la pendiente
• Grafica 2: Medicamento en organismo: Q la cantidad de fármaco en el organismo, C la
concentración del fármaco en el plasma
• Grafica 3: Eliminación: los emoltorios Son los lugares de eliminación
• En este modelo A: cantidad de fármaco en el lugar de absorción, E: cantidad de fármaco
eliminado, Q: cantidad de fármaco en el organismo, y C: cantidad de fármaco en el
plasma

MODELO CINÉTICO
Modelo monocompartimental de Widmark y Tanberg

43
 Responde a una cinética
Constante de de orden 1
eliminación

Cuando es IV la administración es
directo no hay absorción
Q= cantidad de
fármaco que queda
en el organismo

Es una diferencia
Expresa el transito del fármaco porque va variando la
concentración

Administración IV: Cuando la administración del fármaco es por vía intravenosa el modelo se
simplifica ya que no hay el proceso de absorción sino que va directamente al compartimento de
todo el organismo, los parámetros son cantidad, volumen y concentración y una constante de
eliminación.

La velocidad de eliminación (dQ/dt) es negativa porque se está eliminando

La velocidad del organismo y plasma (dC/dt) la velocidad de eliminación del fármaco a través de
las curvas de nivel plasmático

Administración extrabasal: En este caso si existe proceso de absorción y proceso de eliminación,

aquí existen dos constantes una de absorción (ka) y una de eliminación (ke) y la cantidad del
fármaco en cada proceso. También tenemos la ecuación que expresa el tránsito del fármaco en
el organismo.
𝑑𝑄
= 𝑘𝑎 ∗ 𝑄𝑎 − 𝑘𝑒 ∗ 𝑄𝑒𝑙
𝑑𝑡
Siempre para la velocidad cuando se multiplica la constante de absorción con la cantidad que
queda de fármaco en el lugar de absorción menos el producto de la constante de eliminación
por la cantidad que queda en el organismo.

MODELO BICOMPARTIMENTAL
Son dos compartimentos

El organismo no es homogéneo del todo ya que existen zonas altamente irrigadas y poco
irrigadas en donde el acceso del medicamento es rápido y lento.

El fármaco llega más fácilmente a zonas altamente irrigadas y en zonas poco irrigadas es más
difícil y se produce un retardo.

1. El plasma, los fluidos intersticiales y el agua intracelular de tejidos altamente irrigados,

forma el compartimento central en donde la distribución del fármaco es instantánea
2. El agua intracelular y los depósitos tisulares de carácter proteínico y lipídico forman el
compartimento periférico en donde el acceso del medicamento es más lento

44
 3. en el compartimento periférico que esta desprovisto de procesos de metabolización y
eliminación importantes está regido por la K21
Qp→Qc
En el modelo bicompartimental: existen 3 constantes si la administración del fármaco
es intravenosa (IV) y si es extrabasal son 4 constantes.

En este modelo existen 4 constantes: una constante de absorción, dos de distribución ya que es
un proceso reversible hasta alcanzar el equilibrio y una constante de eliminación.

Los órganos que producen la metabolización y la excreción que son el hígado y el riñón se
encuentran en el compartimento central pues son órganos altamente irrigados entonces el
compartimento central canaliza los procesos de eliminación.

Este es el diagrama de cómo se explica el modelo bicompartimental. Se aprecia el lugar de

absorción en el compartimento central, en el compartimento periférico varia ya que está un
poquito más alejado el Cmax y tmax, mientras que el compartimento central es más rápido.

45
La Qc es la cantidad de fármaco en el compartimento central y el Qp es la cantidad de fármaco
en el compartimento periférico.

Debe haber un equilibrio entre ambos, 0,1 12 de un compartimento al otro del 1 al 2 y de regreso
son 4 constantes cuando hay absorción

MODELO CINÉTICO DEL MODELO BICOMPARTIMENTAL

Administración intravenosa: Cuando la administración es IV, hay dos constantes de distribución

la k12 (1 a 2) con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc) y la k21 (2 a 1) con la
(Qp) cantidad que queda en el compartimento periférico y una constante de eliminación con la
cantidad que queda en el compartimento central (Qc)
𝑑𝑄𝑐
= 𝐾21 ∗ 𝑄𝑝 − 𝐾12 ∗ 𝑄𝑐 − 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄𝑐
𝑑𝑡

Administracion Extrabasal (cualquier vía menos la IV): Aquí existe absorción por lo que la
velocidad esta dada por: la constante de absorción por la cantidad que queda de la absorción
menos la k12 (1 a 2) con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc) y la k21 (2 a 1)
con la (Qp) cantidad que queda en el compartimento periférico y una constante de eliminación
con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc). Es decir solo se le incluyó el
proceso de absorción
𝑑𝑄𝑐
= 𝐾𝑎 ∗ 𝑄𝑎 − 𝐾21 ∗ 𝑄𝑝 − 𝐾12 ∗ 𝑄𝑐 − 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄𝑐
𝑑𝑡

MODELOS COMPARTIMENTALES NO LINEALES

Se aplican cuando se produce saturación en los procesos, cuando intervienen enzimas,
transportadores que pueden saturarse. Por ejemplo en el proceso de absorción a través del

46
transporte activo nuestros transportadores están actuando a su saturación ahí intervenía las
ecuaciones de MICHAELES MENTEN Vm (velocidad máxima de transporte), en los mecanismos
de metabolización en donde las enzimas que actúan producen la metabolización de isoenzimas
están saturadas. También puede ser en la unión a proteínas plasmáticas cuando está saturada
la unión. Y en la eliminación cuando hay saturación en los sistemas de los diferentes procesos
no responden a una cinética de orden uno sino a una cinética de orden cero que dice que la
velocidad del proceso es independiente a la cantidad, sea que tenga una cantidad x o más, solo
se puede absorber, distribuir y eliminar una cantidad determinada, porque tengo una cierta
cantidad de transportadores, enzimas que pueden trabajar de esa manera. En este caso cuando
hay saturación responden a la cinética de Michaeles Menten en donde si cambia la dosis cambia
los parámetros farmacocineticos a diferencia de los modelos lineales.

• Se puede aplicar a procesos de absorción, distribución y eliminación

• Participan mecanismos en donde se pueden saturar
• Transporte activo (absorción)
• Unión a proteínas (distribución)
• Eliminación (secreción tubular y eliminación)
• No responden a una cinética de orden uno
• Responden a una cinetica de Michaeles Menten
• En donde cambia la dosis cambia los parámetros farmacocineticos

MODELO CINÉTICO DE MICHAELES MENTEN

Modelo monocomparimental

Administración IV: la velocidad depende de la velocidad máxima de metabolización, velocidad

máxima de transporte que sea del proceso y de la constante de Michaeles Menten. Es decir que
depende de estos factores para que se elimine.

Modelo bicompartimental

Administracion IV: tenemos rápidamente en el altamente irrigado y en el periférico es el retraso.

47
Entonces tenemos la ecuación en donde K21*Qp representa la constante de retorno del
periférico al central K12*Qc que representa el proceso de distribución del central al periférico y
lo que está saturado es la eliminación entonces ahí está representada por la ecuación de MM.

Dónde: Vm= velocidad máxima; Km=constante de M-M Q= cantidad de fármaco en el organismo

CINÉTICA QUÍMICA
Estudia la velocidad o rapidez de los procesos, como cambia los reactantes o como se forma el
producto.

Es importante porque ayuda a comprender completamente las reacciones que se producen con
los fármacos ya que muestra la velocidad de los procesos

Introducción

Hay reacciones muy rápidas que no pueden ser medidas, otras rápidas y otras que son muy
lentas. Por ejemplo: la reacción del sodio con agua es muy violenta al igual que cuando se
prende una barra de magnesio, mientras que la oxidación de un clavo de acero es una reacción
lenta al igual que la descomposición de una manzana. Ejemplo de reacciones muy lentas como
la formación del petróleo.

Velocidad de reacción: es la velocidad a la que se forman los productos (unidad positiva) o se

consumen los reactantes (unidad negativa), depende la energía cinética (ENERGÍA DE
ACTIVACION)

La velocidad de reacción depende de:

• La naturaleza de los reactantes

• La concentración de los reactantes
• La temperatura
• La presencia de catalizadores

La concentración de los reactantes influye en la velocidad ya que entre más concentración más
fácil que se den choques cinéticos entre las moléculas y la reacción se produzca con mayor
rapidez. La concentración depende del orden de la reacción si la reacción sigue un orden 2 será
más rápida porque dependerá del cuadrado de la concentración, si es de orden 1 también será
rápida la reacción porque depende de la concentración, si es de orden cero no depende de la
concentración

Más concentración, hay mas choques entre las moléculas, y la velocidad de reacción es mayor

La naturaleza de los reactantes involucrados en una reacción determina la velocidad de esta.

Depende mucho su naturaleza ya que varía la energía de activación por ejemplo la velocidad de
reacción del hierro es diferente a la de la plata.

El tipo de reacción también es diferente en cuanto a su necesidad de energía de activación por

ejemplo la hidrolisis necesita menor energía de activación comparando con la energía de
activación necesaria para reacciones de oxidación.

48
El estado físico también influye en la velocidad de reacción por ejemplo si las moléculas están
en estado gaseoso o en solución la reacción es más rápida que cuando los reactivos están en
estado sólido.

La temperatura también tiende a aumentar la velocidad de reacción pero más en procesos

endotérmicos, ya que en muchos procesos exotérmicos un aumento de temperatura
desfavorece a la reacción. Una forma de demostrar la importancia de la temperatura en la
reacción, es la ecuación de Arrehnius, que es básica para establecer la estabilidad y el periodo
de vida útil de un fármaco. Si aumentamos la T se aumenta la velocidad y se obtiene productos
ya que se aumenta la energía basal.

K: cte: de velocidad
Ea: energía de activación

R: cte. De los gases

T: temperatura

A: factor de frecuencia de
choque entre las moléculas

Otro factor importante a considerar es el uso o la presencia de catalizadores, ya que modifican

la velocidad de reacción.

49
Los catalizadores pueden ser positivos o aceleradores y negativos o inhibidores o retardantes.
Los positivos favorecen la energía de activación ya que disminuyen la energía de activación por
ende la reacción se produce con mayor rapidez. Los negativos desfavorecen la reacción ya que
aumentan la energía de activación. Un catalizador está íntimamente relacionado con la energía
de activación. La energía de activación es la energía mínima necesaria para que se produzca una
reacción, es decir el límite de energía requerido para que la reacción tenga efecto.

La presión, cuando los reactivos están en forma gaseosa, si hay mayor presión, se puede variar
la energía cinética de las moléculas, y si existe mayor presión, la energía cinética va a aumentar
y la reacción es más rápida; a menor presión hay menor energía cinética y la reacción es mas
lenta.

En la velocidad de reacción es importante el estado físico, si se encuentran en el mismo estado

físico, el área de contacto y su rapidez es mayor.

Hay reacciones homogéneas que están en la misma fase, y heterogéneas son las que no están
en la misma fase.

Generalmente, en fármacos se producen las reacciones como en el de gráfico de la derecha. En

donde el color verde indica una reacción normal sin catalizador, el amarillo indica la energía de
activación en una reacción con la presencia de un catalizador positivo y el rojo es la reacción con
un catalizador negativo.

*En una reacción exotérmica se libera calor, y no se ve favorecida la reacción con la

presencia de catalizadores generalmente.

*En una reacción endotérmica se absorbe calor y necesita de energía.

LEYES DE VELOCIDAD Y PASOS ELEMENTALES

Existen diferentes tipos de reacciones:

50
Reacción unimolecular: A→productos V=k [A] (la velocidad es directamente proporcional a la
constante y la concentración de A

Reacción bimolecular: A + B → productos V=k [A] [B] (reacción de orden 2)

Reacción bimolecular: A+ A → productos V=k [A]2 (equivale a un orden 2)

Este es un ejemplo de las velocidades de reacción, en el cual tenemos que A es el reactivo y va

formando B que es el producto. La Velocidad de A es negativa porque se va consumiendo los
reactivos y en la velocidad de B es positivo porque va aumentando la concentración del
producto.

Otro aspecto que hay que considerar es la suma de las etapas

Las etapas elementales siempre dan la ecuación general balanceada de la reacción.

La etapa de la velocidad determinada debe predecir la misma ley de velocidad que es

determinada experimentalmente.

La etapa de velocidad determinada es la etapa más lenta en la secuencia de etapas que llevan a
la formación de producto.

REACCIÓN DE ORDEN UNO

El orden de reacción el número de moléculas de cuya concentración depende la velocidad de

reacción

51
En una reacción de orden uno la velocidad es directamente proporcional a la concentración del
reactivo. En la ecuación se aprecia cómo va variando la concentración de A va variando conforme
varia el tiempo.

En orden uno la velocidad es en tiempos recíprocos

REACCIÓN DE ORDEN CERO

La velocidad es independiente de la concentración

La velocidad es en masa por segundo

REACCIÓN DE ORDEN DOS

La velocidad del proceso depende del cuadrado de la concentración.

52
 RESUMEN DE LA CINÉTICA DE LAS REACCIONES DE ORDEN CERO, UNO Y DOS

ORDEN LEY DE VELOCIDAD TIEMPO DE CONCENTRACIÓN VIDA MEDIA

0 V=k [A]= [A]0-kt [A] 0
𝑡1/2 =
2𝑘
1 V=k [A] ln[A]=ln[A]0-kt ln2
𝑡1/2 =
𝑘
2 V=k [A]2 1 1 1
= + 𝑘𝑡 𝑡1/2 =
[A] [A] 0 𝑘[A] 0

53
 ORDEN DE REACCIÓN

Es el número de partículas de reactivo que reaccionan entre ellas para formar partículas de
producto.

Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual describe cuántas partículas del
reactivo reaccionan entre ellas para formar una cantidad de partículas del producto.

Para una reacción de la forma:

2A + B + C + D → E

Esto significa que dos partículas A colisionan con una partícula B, una C y D para formar el
producto E.

Sin embargo la probabilidad de que cinco partículas colisionen al mismo tiempo y con energía
suficiente, es escasa.

Más probable es que dos o tres partículas colisionen y formen un producto intermedio, este
colisiona con las partículas y forma otros productos intermedios hasta formar el producto E,
Ejemplo:

2A → A2 Reacción de orden 2 porque son dos moléculas de A

A2 + B + C → A2BC Si la velocidad es solo dependiente de A2, la reacción es de orden 1

A2BC + D → E si la velocidad es independiente de A2BC, reacción es de orden cero, se suman los

exponentes

Intervienen 4 reactivos, si se consumen los reactivos la velocidad de reacción es negativa dC/dt.

ORDEN 1

Es la más común, la velocidad de reacción es directamente proporcional a la concentración de

un reactivo. La estabilidad en directamente proporcional a la concentración de principio activo
que se está degradando en la forma farmacéutica, en función del tiempo.

Expresa como se va 𝒅𝑪
− = 𝐾1 𝐶
degradando el reactivo en 𝒅𝒕
función del tiempo 𝐶 𝑡
𝑑𝐶
∫ = −𝐾1 ∫ 𝑑𝑡
𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜

lnC – ln Co = −𝐾1 (𝑡 − 𝑡0 ) en orden 1 t0= 0

lnC = ln Co − 𝐾1 𝑡 → Ecuación semilogarítmica
𝐾1 𝑡
lnC − ln Co = −
2,303

54
En los órdenes de reacción se toma en cuenta al t medio (t1/2) que es el tiempo necesario para
que se degrade el 50% del principio activo, ó el tiempo necesario para que se absorba el 50%.

𝒍𝒏𝑪 = 𝒍𝒏𝑪𝒐 − 𝑲𝟏 𝒕

Concentración inicial Cantidad que queda por

absorber, eliminar. etc
𝑙𝑛𝐶𝑜 − 𝑙𝑛𝐶
𝑡=
𝐾1
Se degrada el 10%
𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛90 y queda el 90%.
𝑡90 =
𝐾1
100
𝑙𝑛
𝑡90 = 90
𝐾1
𝟎, 𝟏𝟎𝟓
𝒕𝟗𝟎 =
𝑲𝟏

El t90 se usa cuando se habla de estabilidad, sirve para determinar el periodo de vida útil

Hay dos puntos de vista para su definición; el t90 por un lado es el Tiempo necesario para que se
degrade el 10% del principio activo y quede 90% y en cinética es el tiempo necesario para que
se absorba el 90% y queda 10%.
𝑙𝑛𝐶𝑜 − 𝑙𝑛𝐶
𝑡=
𝐾1
𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛50
𝑡50 =
𝐾1
100
𝑙𝑛
𝑡50 = 50
𝐾1
𝟎, 𝟔𝟗𝟑
𝒕𝟓𝟎 =
𝑲𝟏

Ejercicio: Calcular el t35, degradándose el 35%.

𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛65
𝑡35 =
𝐾1
100
𝑙𝑛
𝑡35 = 65
𝐾1
𝟎, 𝟒𝟑𝟏
𝒕𝟑𝟓 =
𝑲𝟏
La mayoría de los procesos siguen orden 1

55
ORDEN CERO

Son menos frecuentes.

La velocidad de degradación es independiente de la concentración de los reactivos

𝑑𝐶
− = 𝐾0 𝐶
𝑑𝑡
𝐶 𝑡
𝑑𝐶
∫ = −𝐾𝑜 ∫ 𝑑𝑡
𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜

C – Co = −𝐾0 (𝑡 − 𝑡0 )
C = Co − 𝐾0 𝑡

C = Co − 𝐾0 𝑡

56
ORDEN 2

La velocidad de reacción es igual al cuadrado de la concentración de un reactivo o la

concentración de dos reactivos cada uno con exponente uno.

2A → producto

A + B → producto
La velocidad es directamente
𝑑𝐶 proporcional al cuadrado de la
− = 𝐾2 𝐶 2 concentración.
𝑑𝑡
𝐶 𝑡
𝑑𝐶
∫ 2 = −𝐾2 ∫ 𝑑𝑡
𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜

𝟏 𝟏
= + 𝑲𝟐 𝒕
𝑪 𝑪𝒐
Las grageas siguen reacciones de orden 2, en general es raro que en el LADME se de
este orden dos.

1 1
𝐶= 𝐶=
0,9𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜
1 1 1 1
− −
0,9𝐶𝑜 𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜 𝐶𝑜
𝑡90 = 𝑡50 =
𝐾2 𝐾2
1 − 0,9 1 − 0,5
0,9𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜
𝑡90 = 𝑡50 =
𝐾2 𝐾2
0,1 0,5
𝑡90 = 𝑡50 =
0,9𝐶𝑜𝐾2 0,5𝐶𝑜𝐾2
𝟎, 𝟏𝟏 𝟏
𝒕𝟗𝟎 = 𝒕𝟓𝟎 =
𝑪𝒐𝑲𝟐 𝑪𝒐𝑲𝟐

57
 MÉTODOS PARA DETERMINAR EL ORDEN DE REACCIÓN

1) Método matemático
Se basa en el cálculo de la constante de reacción para cada orden y el valor de la
constante que más se repita o que exista menos dispersión y menor coeficiente de
variación de los datos determina el orden de reacción.
-Método exacto

Aquí los datos están muy dispersos

Reacción de orden 1 Datos muy dispersos

2) Método gráfico
Nos da una idea de que orden sigue la reacción, se basa en comparar las gráficas y el
gráfico que más tiende a la linealidad es el que determina el orden de reacción.
-Método aproximado

3) Método del coeficiente de correlación r 2

Es complementario al método matemático, cuando se tiene problemas en los otros
métodos se basa en el dato ( r ) y el valor que más se acerque a 1 determina el orden de
reacción.
-Método exacto

58
 Cinética usual de procesos LADME
• Proceso de orden uno: proporcional a la concentración
• Proceso de orden dos: al cuadrado de la concentración
• Proceso de orden cero: independiente de la concentración
• Orden aparente o pseudo orden:
• Orden mixto: cuando existen procesos saturados y no saturados:

Orden Cero Orden uno Orden mixto

PROCESOS DE ORDEN UNO

• La gran mayoría de procesos siguen cinética de orden uno. Liberación, absorción,

distribución metabolismo, también se va a aplicar en disolución, estabilidad, periodo
de vida útil de medicamentos. 80, 85% siguen cinética de orden uno
• La velocidad es directamente proporcional a la concentración que queda en el
compartimento

Monocompartimental: plasma

Procesos de eliminación

Para calcular velocidades y tn

𝑑𝐶
− = 𝐾𝑒. 𝐶 Velocidad de eliminación directamente proporcional a la cantidad de fármaco
𝑑𝑡
que tiene que eliminarse
𝑑𝐶
− = 𝐾𝑒. 𝑑𝑡 Ecuación integrada que corresponde a orden uno
𝐶

Organismo como modelo monocompartimental fármaco ingresa y se distribuye para aplicación

de modelos cinéticos

Bicompartimental: dificultad para toma de muestras

Velocidad de eliminación directamente proporcional a la cantidad de fármaco que tiene que

eliminarse

A: lugar de absorción (queda en el lugar de absorción)

Velocidad de absorción del fármaco en el lugar que se encuentra es directamente proporcional

a la concentración de fármaco que queda por absorberse
𝑑𝑎
− = 𝐾𝑎. 𝐴
𝑑𝑡

PROCESOS DE ORDEN CERO

59
 • Sistemas están saturados en absorción , distribución, consigue cuando en forma
intencional se trata procesos de liberación retardad prolongada
• Liberación de principio activo de forma constante y permanente, liberación de manera
progresiva y constante
• Menos frecuente a procesos LADME
• Independiente de la concentración
• Se puede dar en procesos de absorción eliminación liberación cuando están saturaos
los sistemas
• Metaboliza cada cierto tiempo

Liberación: proceso farmacocinéticas

Liberación retardada
𝑑𝐶
− = 𝐾𝑜
𝑑𝑡
𝐶 = 𝐶𝑜 − 𝐾𝑜. 𝑡
PROCESOS DE ORDEN DOS

• Menos frecuentes en procesos LADME

• Las ff recubiertas o que tienen película sufren cinética de orden dos
• Casi no se producen

ORDEN APARENTE (PESEUDO ORDEN)

• En varios procesos LADME

• Existen varios subprocesos y cada subproceso tiene una constante real
• La suma de as constantes reales dan un orden aparente ( pseudo orden)
• Procesos grandes, procesos de liberación: suma de constante de velocidad de procesos
reales disgregación, disolución, difusión
• Proceso de eliminación: suma de metabolización y excreción

*Kliberación=Kdiso + Kdisg + Kdif

Ctereal= 1 1 1 si el orden de disgregación es cero de difusión cero
y la de disolución es uno la constante aparente es 1; si las constantes de disolución es 1
la de disgregación es 1 y la de difusión es 0 entonces seria orden 2 aparente
*Orden aparente=1

Proceso general suma de los procesos reales

Pseudo orden: proceso es la suma de varios procesos reales y cada proceso real tiene
una constante específica determinada y la suma de todas las constantes reales me da
una constante aparente que tiene un orden o pseudo orden

*Keliminación= Kmetabolización+ Kexcreción

Cte real= 0 0
Orden aparente=0
Suma de procesos reales que me da una constante aparente

60
ORDEN MIXTO

• Cuando en un mismo proceso intervienen varios mecanismo s y uno de ellos está

trabajando a saturación
• El uno orden cero y el orden uno
• Es un proceso frecuente en LADME
• Algunos procesos trabajan a saturación y otros no trabajan a saturación, cuando se
combina un proceso de absorción, el mismo fármaco se absorbe por difusión pasiva y
por transporte activo y el transporte activo está saturado; entonces el proceso de
absorción va a ser la suma de los dos subprocesos, el uno saturado con orden cero y el
otro no saturado con orden uno va a ser orden mixto

ABSORCION = difusión pasiva + transporte activo

NO SE SATURA 1 SATURADO 0
*orden mixto = 1

DATOS PARA EL ESTUDIO DE LADME

Para el estudio LADME se utiliza

*Curvas de nivel plasmático

*Curvas de excreción urinaria → directas y acumulativas

La gran mayoría de estudios para LADME se basan en la utilización de curvas de nivel

plasmático

CURVAS DE NIVEL PLASMÁTICO

• Representan el transito del organismo en función de su
concentración
• Las curvas de nivel plasmático se expresa en mg/L; mg/ml;
g/L. Necesario graficar la concentración vs el tiempo
unidades de tiempo: h,min, segundos

61
 Cuatro partes o curvas importantes
• Intravenosa
• Intramuscular
• Oral
• Rectal

❖ Segmentos A-B: predomina el proceso de absorción sobre la eliminación

❖ Segmentos B-C: predomina el proceso de eliminación sobre la absorción
❖ Segmentos C-D: solo exclusivamente eliminación

PUNTO B: VELOCIDAD DE ABSORCIÓN = ELIMINACIÓN → son iguales las velocidades

Vel kel

Fase de eliminación

Existe cuando a administración del medicamento es a través de administración iv o bolus

intravenoso o por infusión
Corresponde al estudio del segmento C-D de las curvas de nivel plasmático

Introducida por SWITONSKY en donde dice que la velocidad con que desaparece el fármaco del
organismo sufre una CINETICA DE ORDEN UNO

Se le considera al organismo como un modelo monocompartimental

Q Vd kel

Q Vd ke
C

62
Parámetros importantes en el modelo monocompartimental

- Q: cantidad de fármaco existente en el organismo

- Vd: volumen de distribución donde esta existente el fármaco
- C: concentración del fármaco en el plasma
Modelo monocompartimental, administración por bolus intravenoso en donde no hay proceso
de absorción solamente directo hay eliminación por eso solo hay constante de eliminación

- ¿Qué es Q y que es C?

ADMINSITRACION: IV; BOLUS IV: INYECCION INTRAVENOSA, RAPIDA

INFUSION POR SUERO, LENTA iv

La

velocidad de desaparición del fármaco desde el organismo es directamente proporcional a la

cantidad que queda de fármaco en el organismo

𝑑𝑄 𝑑𝐶
− = 𝐾𝑒. 𝑄 − = 𝐾𝑒. 𝐶
𝑑𝑡 𝑑𝑡
𝑙𝑛𝑄 = 𝑙𝑛𝑄𝑜 − 𝐾𝑒. 𝑡 𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶𝑜 − 𝐾𝑒. 𝑡
𝑄 = 𝑄𝑜. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 𝐶 = 𝐶𝑜. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 ecuacion semilogaritmica
Desde el organismo Desde el plasma

Qo= cantidad inicial que se añade al organismo

Qo=dosis

C= .e-Ke.t
𝑄 𝐷
Q=D.e-Ke.T → C=
𝑉𝑑 𝑉𝑑

Ecuación de orden uno Ecuación con logaritmo

que corresponde a la vulgar

Pendiente

63
Representación del tiempo medio. Tiempo medio: tiempo necesario para que la concentración
inicial se reduzca al 50% la concentración.

Para llegar a 12,5 se

necesitan 3 vidas medias

Para llegar a 1,563 se

necesitan 6 vidas medias

La pendiente es igual a la constante sobre 2,303

64
 𝑄 𝑄𝑜 𝑜 𝐷
Vd= =
𝐶 𝐶𝑜

Esta ecuación proviene

de la expresión
𝑄 = 𝑄𝑜. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡

Gráfico de concentración vs tiempo

K e-k -k/2,303 Velocidad del proceso de eliminación

Constante de Pendiente Inclinación (expresada en términos empíricos)
eliminación de la curva de la recta
0,01 0,99 0,004 Muy lenta (prácticamente nula)
0,05 0,95 0,02 Muy lenta
0,125 0,88 0,05 Francamente lenta
0,25 0,77 0,10 Lenta
0,50 0,60 0,21 Moderada o normal
1,00 0,36 0,43 Rápida
2,00 0,13 0,86 Muy rápida
3,00 0,05 1,30 Muy rápida (casi instantánea)
La constante está presente en la ecuación exponencial, en la ecuación semilogarítmica, la
constante forma parte de las ecuaciones matemáticas y se relaciona de la siguiente manera con
la velocidad

Parámetros de fase de eliminación

Cte de eliminación (ke): rige la velocidad con que el fármaco se elimina del organismo
𝑑𝑄 −𝑑𝑄/𝑑𝑡
− = 𝐾𝑒. 𝑄; 𝐾𝑒 =
𝑑𝑡 𝑄
𝑑𝑄
− = 𝐾𝑒. 𝑄: Expresión de velocidad
𝑑𝑡

Ke: constante de eliminación; su unidad es tiempo reciproco –> t-1

- El valor de la constante Ke es directamente proporcional a la velocidad

- El valor de e-ke es inversamente proporcional a la velocidad
- El valor de -ke/2,303 es directamente proporcional a la velocidad

65
 - Es importante la Interpretación del valor
- Cualitativa
- Generalmente tiempo reciproco: es de orden uno

e-ke: esta velocidad puede ser expresada en términos empíricos como velocidad rápida, muy
rápida, lenta, muy lenta.

Ke e-Ke -Ke/2,303 Velocidad del proceso

Constante de
eliminación
0,01 0,99 0,04 Muy lenta
(prácticamente nula)
0,05 0,95 0,02 Muy lenta
0,125 0,88 0,05 Francamente lenta
0,25 0,77 0,10 Lenta
0,50 0,60 0,21 Moderada
1,0 0,36 0,43 Rápida
2,0 0,13 0,86 Muy rápida
3,0 0,05 1,30 Muy rápida (casi
instantánea)

Si el valor 0,01 es una velocidad del proceso muy lenta

Le sacamos con e-Ke

Ejemplo

e-Ke: Ke= 0,15

= 0,86= 86% queda por eliminar y se eliminó 14% (proceso lento)

e-Ke: Ke= 2,60

= 0,6= 86% queda por eliminar y se eliminó 14% (proceso muy rápido)

e-Ke: Ke= 0,23

= 0,794=79,4% queda por eliminar y se eliminó 20,6% (proceso lento)

e-Ke: Ke= 2,15

66
 = 0,116 =11,6% queda por eliminar y se eliminó 88,4% (proceso muy rápido)

Ke: cte de Eliminación es directamente proporcional a la velocidad.

𝑒−𝐾𝑒: Pendiente de la Curva es inversamente proporcional a la velocidad.

𝑒−𝐾𝑒: Determina la cantidad de fármaco que queda en el organismo o la cantidad de fármaco

remanente.

CANTIDAD REMANENTE

t=n.t1/2
Q=Qo.e-ke.t
0,693
t=n.
-ke.t 𝑘𝑒
Q=D.e

𝑸
= 𝑒 −𝐾𝑒.𝑡
𝑫
Cantidad remanente
Calculo para 1 vida media 2 y 3

Dos vidas medias

𝑸 1
= ( ) 2 = 0,25→ 25% que queda de fármaco con 2 vidas medias
𝑫 2

Tres vidas medias

𝑸 1
= ( ) 3 = 0,125→ 12,5% con tres vidas medias se queda y el resto se eliminó
𝑫 2

Seis vidas medias

𝑸 1
= ( ) 6 = 0,0156→ 1,56% se queda y el resto se eliminó
𝑫 2

n % que queda dependiendo las vidas

# vidas medias medias
0 100
1 50
2 25
3 12,25

Dentro de los parámetros importantes en la fase de eliminación son las constante de eliminación
que determina la velocidad del proceso y forma parte de la ecuación exponencial y logarítmica
y nos interpreta de forma cualitativa la velocidad rápida lenta muy lenta, etc. Otro parámetro
importante es la vida media

VIDA MEDIA
❖ Tiempo necesario para que se elimina el 50% fármaco del organismo
❖ Parámetro cinético más importante dentro de la fase de eliminación
❖ Varía de acuerdo a la especie, edad, situaciones patológicas
0,693
Se calcula 𝑡1/2 =
𝑘𝑒

67
 ❖ Tiene muchas aplicaciones como el establecimiento de regímenes de dosificación con
la dosis de choque, dosis de mantenimiento
❖ Busca el tiempo para que llegue a un determinado nivel de seguridad

Valores de vidas medias de fármacos

Medicamento hombre Perro

Prednisolona 3,34 1,10
Indometacina 2 0,33
Meperidina 5,5 0,9
Tolbutamida 7,5 1,8
Antipirina 11 1,7
Fenilbutazona 45 6
Diferencia de tiempo de vida media con relación a la especie

Medicamento adulto Lactante

Ampicilina 1-2 2,2-3,4
Oxacilina 0,7 1,5
Meticilina 0,5 0,9-3,3
sulfametoxipiridindacina 34-63 78-280
Lactante su sistema de metabolización no está desarrollado completamente no se puede
eliminar completamente por eso la vida media en lactantes es mayor que en adultos

68
 Medicamento Normales Insuf. Renal
Penicilina G 0,5-1,0 7-10
Ampicilina 1-2 4-6
Tetraciclina 8 96-120
Estreptomicina 2-3 48-120
eritromicina 1-2 5
En problemas renales la vida media incrementa, es importante individualizar la dosis en
pacientes con problemas renales.

Para curvas de nivel plasmático se puede determinar en suero o en plasma, esta concentración
la podemos pasar en la concentración en el organismo.

Tiempo de muestreo correcto o no. Se considera que al menos sean 4 t medios lo mínimo para
completar una curva de nivel plasmático son 4 t1/2. El valor que resultó fue de 0,916*4= 3,66
falta poco para que el tiempo de muestreo fuera adecuado.

APLICACIONES DE LA VIDA MEDIA

Tiempo necesario para que se elimine el 50% del fármaco del organismo

Cálculo del nivel plasmático en un instante dado

*A partir del t 1 2 se puede calcular el tiempo necesario para llegar a una concentración
determinada sin que necesariamente sea la mitad
*Tiene aplicación en intoxicaciones medicamentosas en donde se quiere:
Determinar el tiempo necesario para llegar a un nivel de seguridad

• Calculo del nivel plasmático en un instante dado, no necesariamente la mitad

• Ubicar la concentración inicial del fármaco
• Ubicar el valor del t1/2 y le extrapolo y le saco el tiempo necesario para que llegue a la
concentración de seguridad

1. Ubicar la concentración inicial

2. La mitad de la concentración en función del t 1 2, extrapolar hasta la concentración ideal que

queremos que llegue el fármaco

3. De esta manera calculamos el tiempo necesario para que llegue a esa concentración

Aplicación en intoxicaciones medicamentosas, si tenemos el dato de un fármaco en donde su

concentración máxima es un determinado valor conocemos el t1/” y podemos calcular el tiempo
necesario para que la concentración de ese fármaco llegue a un nivel plasmático determinado y
seguro.

69
 Concentraciones tóxicas

Ubicar mis t1/2 y extrapola , tiempo

necesario que necesito para llegar a
la concentración segura

Diagrama de Wagner. Permite calcular a parir del grafico el tiempo necesario para llegar a una
concentración adecuada.

Elimine el 80% del fármaco y la

t1/2 es 4 horas le extrapolo la vida
media y me da 9 horas para la
eliminación

70
 MEDICAMENTO REMANENTE EN PLASMA
FRACCIONES PORCENTAJES VIDAS MEDIAS
ACUMULADAS
1 ---------------------------- ------------------------------
½ 50 1
1/4 25 2
1/8 12,5 3
1/16 6,25 4
1/32 3,125 5
1/64 1,5625 6
1/128 0,78125 7
1/256 0,39062 8
1/512 0,19531 9
1/1024 0,09765 10

Útil en el caso de intoxicaciones.

Ejemplo. Un paciente se ha intoxicado con Diazepam y su nivel tóxico es 25 mcg/ml, su nivel de

seguridad al que tiene que llegar el 5,8 mcg/ ml sabiendo que su t1/2 es 3,5 horas. En qué tiempo
llega al nivel de seguridad.

Co(tóxica)= 25 mcg/ml

Cf(segura)= 5,8 mcg/ml 23%-12,5%=10,7%

T1/2= 3,5h 1t/2 12,5%
25mcg 100% X=0,856t1/2 10,7%
5,8mcg x= 23,2%

1t/2→50% 3t1/2-0,856t1/2=2,144*3,5h=7,49h
2t1/2→25%
1t1/2
3t1/2→12,5%

71
25%-23.2%= 1,8%

1t/2 12,5%

X=0,144 1,8%

Respuesta:

2t1/2+0,14t/2= 2,14t1/2* 3,5h=7,49h

Establecimiento de regímenes de dosificación (consultar un establecimiento de regímenes de

dosificación para una patología general) aminoglicósidos → gentamicina; anticonvulsivantes.

Charla 21/01/2020
Nano farmacéutica y mecanismos
El mecanismo varía dependiendo de la nanoestructura.

Ventaja de los nanocompuestos: se pueden diseñar con varias características, de acuerdo a una
enfermedad X, aquí se puede diseñar también el mecanismo de liberación, también los
compuestos que muchas veces son poliméricos.

CONTENIDOS

• Escala nanométrica
• Factores para elaborar nano fármacos
• Factores de influencia para el funcionamiento
• Tipos de nano vehículos
• Mecanismos de funcionamiento
• Ventajas

Entendiendo la escala nanométrica

72
La nano escala o la nanotecnología lo que cubre es un rango de 10-9 hacia arriba. Dentro de
este rango existen muchas proteínas.

Ejemplo:

• ADN: generalmente esta en forma de ovillo como una pelotita que tiene un diámetro
de aproximadamente 1-2nm, cuando s ele abre al ADN en fibras son bastante largas.
• Supra moléculas: 10 nm que pueden ser manipulados o creadas en el laboratorio
• Buki bola: 1nm de diámetro, en pruebas, como vehículo para fármacos. Son estructuras
que tienen 60 átomos de carbono que cuando se ordenan forman una bolita que
internamente es hueca, la idea es que quepa dentro del mismo algún tipo de proteína,
material genérico, fármaco o PA, y de esta manera pueden ser llevados a algún sitio.

Una vez q este dentro de la célula o del glóbulo rojo o bacteria, abre y libera su material
(estrategia del caballo de troya).

Uno de los más famosos mecanismos es hacer que la nanopartícula que posee en su interior un
fármaco o un PA, una vez que esté dentro de la célula, puede ser que pase por difusión, liberen
su material.

Lo que pasa con el virus del covid que tiene en su cabeza unas puntas q son glicoproteínas y
dentro de esa capsula hay material genético, las proteínas van a las células pulmonares se
enganchan y por ese gancho empieza a abrir los poros por procesos de difusión y por ahí mandan
el material genético. Cuando se enferma más la célula se empieza a hacer más porosa y el
material genético ingresa más fácil.

Fatores a tener en cuenta para elaboración de nanopartículas

Solubilidad acuosa

• Limita la eficiencia de carga del fármaco dentro de varios vehículos

• El fármaco debe estar en solución antes de ser adsorbido

Cuando se destruye la matriz solida de la pastilla se libera y luego va ala sangre para que luego
una fracción llegue al sitio de acción, el resto se pierde o se absorbe en otras partes.

Coeficiente de partición y tamaño molecular: Que tan factible es que pase el fármaco las
membranas, hay que ver el tamaño del poro o del canal.

• Permeación del fármaco a través de la membraba

Estabilidad del fármaco: cuan estable es el fármaco cuando se dirige al sitio de liberación si va
a l tracto intestinal o al estómago, debe resistir el nano fármaco como el principio activo hasta
llegar a su lugar. Si un fármaco resiste a cambios de pH esto favorecerá a la respuesta q se abra
el vehículo y libere el principio activo.

• En el tracto gastrointestinal o enzimas

Enlace proteínico

• Solo el fármaco libre puede ser absorbido

• Actividad prolongada de fármaco

73
 Factores que influencian el funcionamiento de un sistema de
liberación controlado
Hay que tomar en cuanta como se va a trasformar el fármaco si es que hay procesos de
degradación mecánica o mas bien necesitamos que soporte movimientos mecánicos porque
queremos que siga a otro lado.

• Propiedades del fármaco: estabilidad, solubilidad, separación, carga, enlace proteínico

• Ruta del fármaco: metabolismo de 1er paso, motilidad gastrointestinal, suministro
sanguíneo. Al cerebro no entran fácilmente los fármacos por la barrera
hematoencefálica,
• Sitio blanco: vehículo, administración intra o intraarterial
• Tipo de terapia: crónica o única (toxicidad a largo plazo).

Ventaja de las nanoestructuras es el tamaño, ya que cuando llegan a los puestos de control es
decir a las barreras para ingresar al cerebro, el nano fármaco engaña a la barrera por su ínfimo
tamaño.

Hay que estudiar la cinética para saber si es de liberación controlada.

Muchas veces se utilizan polímeros para los vehículos.

El PA hay q tomar en cuenta el carácter del fármaco la carga y localización, los aditivos,
tensoactivos, PEG, etc, esas proteínas ayudan a enlazarse con otros compuestos.

Condiciones in vitro: tomar en cuenta procesos de liberación, temperatura, agitación,

osmolaridad. Uno de los mecanismos de liberación es el mecanismo osmótico. Tomar en cuenta
condiciones sink (no debe ser pequeña La Concentración ya que hay que ver que se libere y se
solubilice), tomar en cuenta procesos enzimáticos: pueden atacar al fármaco.

Nano esferas y nano capsulas: compactas, el fármaco esta adherido a la superficie, necesitamos
un mecanismo de anclaje en la superficie, cuando esta entra al torrente sanguíneo tiene que
liberar el PA.

Nano cápsulas, es hueca tiene huecos, en la parte interna está el fármaco, así mismo hay q tener
un mecanismo para la liberación por ejemplo el hinchamiento. Si tenemos un fármaco afín al
agua se va a hinchar, se crearán poros, el fármaco empieza a salir al exterior por procesos de
difusión.

74
Supramoleculas: nano estructuras que parten de una molécula básica pequeña, ejemplo: una
proteína tipo ADN, o vancomicina o avidina (se obtiene del huevo), donde después le voy
uniendo por medio de síntesis orgánica pegando otras moléculas y puedo añadir otro PA, y le
hacemos multifuncional. Tamaño den 5-200nm.

Puntos cuánticos: probado en animales, son tóxicos porque en el núcleo existe un núcleo
fluorescente de seleniuro de cadmio, sirven para el diagnóstico de cáncer a tiempo. Cuantum
2. Como son tóxicos le enmascaran con sulfuro de zinc, luego PEG y luego una proteína q
puede ser la avidina, ya que esta proteína tiene la capacidad de pegarse a sitios no tan activos.

Tabla: ejemplos de algunos polímeros que se utilizan para hacer nanopartículas

PLGA: ACIDO POLIGLICOLICO LACRICO, el método que utilizan es una encapsulación por
inversión de fases, provee una liberación controlada de 2 meses, pero la liberación inicial es
explosiva de un 85%.

PMAGG co HPMAA: controlada con una co - precipitación controlada, alta cito compatibilidad.
Resultado tiene el 60% de proteínas con una liberación controlada.

75
El Cerrado de poros: puede ser q por un cambio de pH puedes abrir o cerrar un poro,
mecanismo de liberación

Mecanismos de liberación cuando hay cambios en el pH

MECANISMOS DE LIBERACION DE FARMACOS DESDE PLGA: polilacticoglicolico

Cuando se llenan los poros de agua pueden pasar 4 cosas:

• Difusión a través De los poros llenos de agua

• Difusión a través de polímeros, los polímeros tienen cierto grado de cristalinidad es que
tiene orden, no son desordenados. Pero si se enrollan no permitirán pasar al PA.
• Bombeo osmótico, gradientes de concentración, las moléculas del soluto q se
encuentran en un punto más concentrado, para equilibrar los potenciales se mueven a
un punto de menor concentración.
• Erosión, si el fármaco es muy sensible al pH pueda ser que se destruya la estructura, y
el fármaco queda libre. (no es un trasporte de fármaco)

76
Bola celeste nano vehículo y dentro está el fármaco, podemos tener un proceso de absorción
del agua y va a haber un hinchamiento, se cambia la relación de moléculas en función de
solvente por lo tanto cambia la concentración, cambia los potenciales químicos y empieza el
proceso de osmosis. También se puede dar formación de poros o fisuras y entonces igual se
empieza a difundir el fármaco a través de los mismos. Cuando hay absorción de agua e
hinchamiento también se puede dar un cambio de pH, lo que pasa es que la estructura solo tiene
un Ph pero cuando absorbe agua cambia su ph y puede venir otro mecanismo de liberación, el
cambio de ph puede traer como consecuencia un cerramiento de poros, haciendo que el
polímero también se contraiga y esto favorece a que se puede dar una liberación por pulsos

También cuando la nanopartícula absorbe agua puede haber procesos de hidrolisis, ya que el
agua debido a su pH, capacidad que tiene para hidratar o polarizar genera la ruptura de
enlaces. También cuando hay hidrolisis se pueden dar procesos de cristalización, en donde la
liberación se da mediante disolución. Ejemplo: en oligómeros.

Cuando hay procesos de hidrolisis también puede haber procesos de erosión, que se absorbe
mucha cantidad de agua y se rompe el nano vehículo, dejando libre al fármaco. Esto no es un
transporte de fármaco sino más bien una liberación rápida del fármaco, pero esto trae como

77
consecuencia cambios en la forma y en el tamaño de las cadenas poliméricas, cambios en su
movilidad y en la densidad.

NANOCAPSULA: realizando proceso de

hidrolisis. Se libera el principio activo y con
el tiempo serán absorbidas por el torrente
sanguíneo y de ahí a otro sitio de acción.

Suponiendo que tengamos una nano emulsión (que también es un nano vehículo), en
nano gotas, si es que esta es oleosa va a permitir que este solubilizado el fármaco X, no le
ponemos en agua porque hay muy pocos fármacos solubles en agua.

Muchas veces el fármaco esta

solubilizado y luego este fármaco por
procesos de difusión empieza a
migrar hacia la membrana de la gota y
después por cambios de potencial
pasa al medio que le rodea. En el
medio que le rodea puede formar
micelas, las cuales le pueden rodear al
fármaco y protegiendo, y ya cuando
están en el exterior ya pasa a formar
parte del torrente sanguíneo.

Mecanismos de liberación de fármacos que responden a

cambios de pH

78
 • Protonación o deprotonación de polímeros: llevan acaba la destrucción de las
estructuras anfipáticas de los tensoactivos. Los polímeros forman una esfera invertida y
al cambiar el ph se dan hidrógenos los cuales pueden reaccionar con algún grupo activo
del polímero, se protonan se forman NH, se abre la estructura micelar y se libera el PA.
• Separación del polímero para liberar el fármaco: el polímero tiene un enlace débil, en
condiciones acidas se rompe, entonces si al fármaco que está dentro del polímero le
ponemos a un pH acido generalmente se trompen los enlaces del polímero y deja libre
al PA.
• Hidrofobicidad: causan q las micelas absorban agua o solvente, liberan el fármaco.
Moléculas hidrofóbicas unidas por enlaces débiles. Si ponemos en ph ACIDO le hacemos
a la zona más hidrofóbica y en ese caso le expulsa a la molécula del PA.
• Ruptura de enlaces que son ácidos: enlaces entre el PA y los polímeros. Uniones débiles
por tal se rompen y se libera el fármaco.

Ventajas de nano vehículos

• Posibilidad de repatentar los fármacos reconocidos
• Sirven para llevar fármacos nuevos y modelados genéticamente. Por ejemplo péptidos
y proteínas al sitio de acción sin procesos de inmunogenicidad o inactivación biológica.
• Mejora en el alcance de fármacos en terapias de cáncer o enfermedades de déficit
enzimático
• Puede mejorar la eficacia y seguridad terapéutica debido al alcance del fármaco en
espacio y tiempo más preciso y puede reducir el número y tamaño de la dosis

79
 REGIMEN DE DOSIFICACIÓN
Es una pauta de tratamiento o administración de medicamentos mediante la cual se alcanza un
nivel terapéutico apropiado en la BIOFASE O LUGAR DE ACCIÓN, sin que exista sobredosificación
o subdosificación, por lo cual busca que el fármaco llegue al sitio de acción y tenga la acción
terapéutica

Aplicación en farmacocinética clínica.

Tiene aplicación en farmacias clínicas donde permite individualizar la dosis al paciente. Debido
a la variabilidad existen pacientes que responden de una manera determinada al tratamiento,
con una dosis normal no puede producirles la acción farmacológica o en el caso de pacientes
con insuficiencia renal o hepática, por eso una de los indicadores para individualizar la dosis son
filtración glomerular, reabsorción tubular, determinación de la creatinina.

Por lo general, los fármacos que son sometidos a individualización de la dosis son
aminoglucósidos (gentamicina, amikacina) o fármacos cardiacos (digoxina, digitoxina) u otros
como carbamazepina.

Se mantiene durante todo el tratamiento y no existen problemas de acumulación del fármaco y

no se produce efectos tóxicos.

La aplicación del régimen de dosificación tiene como propósito que durante todo el tratamiento
se mantenga dentro de la franja terapéutica la acción del fármaco sin que exista su dosificación
o toxicidad.

Los parámetros importantes:

• Cmin: Concentración mínima

• Cmáx: Concentración máxima
• TAO: Intervalo de dosificación

A la derecha se observa la curva de nivel plasmático.

Cmáx
.n

Cmin

80
En el primer gráfico vemos que el t medio es en dos horas mientras que el fármaco B tiene un t
medio de 4h.

Parámetros importantes de dosificación

81
D*→Dosis de choque: dosis inicial que se debe administrar de fármaco para que ejerza la acción
farmacológica. Cuando baja la concentración a la mínima se debe dar otra dosis

D→Dosis de mantenimiento: Dosis que se debe administrar durante todo el tratamiento

τ→intervalo de dosificación (TAO): Intervalo de tiempo entre cada dosis de mantenimiento.

Generalmente es igual tmedio

Cmáx→ Cantidad máxima de fármaco en la biofase, sobre esta el fármaco es tóxico.

Cmin-→ Cantidad mínima del fármaco que debe existir en la biofase, bajo esta no se produce la
acción farmacológica.

Franja o meseta terapéutica→ Durante el tratamiento la concentración del fármaco debe estar
dentro de la meseta terapéutica. Mientras más ancha sea esta franja no habrá problemas al
momento de la administración. Es el rango entre la Cmin y la Cmáx

Estos son los parámetros que se calculan para establecer los regímenes de dosificación

La dosis de choque debe ser mayor a la de mantenimiento porque para causar un efecto inicial
se debe dar una dosis mayor pero siempre dentro del margen terapéutico y luego solo se debe
mantener, ya que si se da la dosis de mantenimiento inicialmente no llegaría a la dosis de
respuesta

¿Cómo calcular los parámetros de dosificación?

IV

𝒆−𝒌𝒆∗𝝉 𝑫 𝑫 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑪𝒎𝒊𝒏 = 𝑪𝒐 ∗ −𝒌𝒆∗𝝉 ∴ 𝑪𝒐 = 𝑪𝒎𝒊𝒏 = ∗
𝟏−𝒆 𝑽𝒅 𝑽𝒅 𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑪𝒐 𝑫 𝑫
𝑪𝒎á𝒙 = ∴ 𝑪𝒐 = 𝑪𝒎𝒊𝒏 =
𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉 𝑽𝒅 𝑽𝒅 ∗ (𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉 )

𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑫 = 𝑪𝒎𝒊𝒏 ∗ 𝑽𝒅 ( ) 𝑫∗ = 𝟐𝑫
𝒆−𝒌𝒆∗𝝉

Extrabasal

𝑲𝒂 𝒆−𝒌𝒂∗𝝉 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑪𝒎𝒊𝒏 = 𝑪𝒐 ∗ ( − )
𝑲𝒂 − 𝒌𝒆 𝟏 − 𝒆−𝒌𝒂∗𝝉 𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑫𝑲𝒂 𝒆−𝒌𝒂∗𝝉 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉
𝑪𝒎á𝒙 = ( − )
𝑽𝒅(𝑲𝒂 − 𝒌𝒆) 𝟏 − 𝒆−𝒌𝒂∗𝝉 𝟏 − 𝒆−𝒌𝒆∗𝝉

Donde:

Cmin: concentración mínima

Cmáx: concentración máxima

82
D: dosis de mantenimiento

D*:dosis de choque

Co= concentración inicial

Ke=constante de eliminación

τ=TAO: intervalo de dosificación

Vd=volumen de distribución (Dosis/Co)

Régimen de administración

Regímenes de dosificación

• Dosis única
• Dosis múltiple

Formas de administración

• Infusión continua
• Infusión intermitente

Tipos de dosis

• Dosis de carga
• Dosis de mantenimiento

Tipo de cinética

• Lineal
• No lineal

DEPURACIÓN, CLEARANCE O ACLARAMIENTO (Cl)

Clearance: Da información de la capacidad que tiene un conjunto de órganos para eliminar un
fármaco y los problemas cuando hay alteración fisiopatológica.

Clearance: Es el volumen de sangre o plasma que es depurado de una sustancia por ese
órgano en una unidad de tiempo mediante procesos de eliminación.

Unidades: Volumen / tiempo mL/min, L/h mL/h

∅(𝐶𝑎 − 𝐶𝑣)
𝑎𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 =
𝐶𝑎

83
• Este parámetro fue determinado por primera vez en sustancias como cloroformo o alcohol
en el siglo XIX
• Sirve para caracterizar las vías mecanismos de eliminación
• Determinar cuáles son los factores que pueden alterar el proceso de eliminación y la
influencia dentro de los mecanismos de eliminación
• Y también como afecta el proceso de biodisponibilidad.
• Factores que condicionan la eliminación
• Influencia de mecanismos de eliminación en otros procesos como el efecto del primer
paso y biodisponibilidad
• Cl y Vd parámetros cinéticos más importantes
• Utilizado en la predicción de los niveles del fármaco en fluidos biológicos, especialmente
sangre
• Programación y corrección de posología
• Permite individualizar la dosis

El fármaco se incorpora al órgano que tiene la capacidad de eliminación a una velocidad de

ingreso (Vi)

𝑉𝑖 = ∅ − 𝐶𝛼
∅=flujo sanguíneo 𝐶𝛼= concentración inicial del fármaco o la entrada

Posterior el fármaco sale a una velocidad de salida (Vs) que depende del flujo sanguíneo

𝑉𝑖 = ∅ − 𝐶𝑣 Concentración del fármaco a la salida

En equilibrio la diferencia entre las dos velocidades de ingreso y salida le da la velocidad de

eliminación o extracción del fármaco

• La tasa de extracción es la relación entre la velocidad que se elimina y la velocidad inicial.

• Cuando el valor de E es 0 quiere decir el órgano no ha extraído nada mientras que
cuando el valor es 1 quiere decir ha extraído completamente
• Entonces el valor de E es entre 0 y 1

84
La depuración puede ser parcial si se produce en un órgano en particular la más importante es
la renal. Y total si la suma de todas las parciales c/u de los organismos

El aclaramiento hace referencia al fluido del organismo en el que determina la concentración

del fármaco

Aclaramiento sanguíneo o plasmático que es la medida de la cuantificación del fármaco en la

sangre o en el plasma

La mayoría es determinación analítica en el plasma Clp

Conocido el Clp se calcula el Cls

Cls=Clp(Cp/Co)

Relacion entre la Cs y Co puede expresarse:

Cs=Cp(1-H+ Rt.H)

H es el hematocrito y el Rt el coeficiente de reparto eritrocitos/plasma

Sustituyendo 2 en 1 se obtiene la expresión alternativa que relaciona el aclaramiento

plasmático y sanguíneo

Clp=Cls(1-H+Rt.H)

Clearance renal (Clr)

Es el volumen de sangre que es depurado de un fármaco por unidad de tiempo a su paso por el
riñón utilizando mecanismo de filtración glomerular, reabsorción tubular y excreción tubular

Ver= es la velocidad de excreción renal

Ver=Clr*Ca

Ver=Vfg+Vel-Vrt

85
 Clr=(Clfg+Clet) (1-Fer)

Clr la fracción del flujo sanguíneo renal que es depurado del fármaco a su paso por órgano

Clr=θr*Er

Θr=flujo sanguíneo renal Er =Excreción renal

Farmacocinética en la IR
El más importante por el cual se elimina la mayoría de fármacos es es la filtración glomerular

Tasa de excreción renal (E)

Fármacos de baja excreción (Er<0,3) Gentamicina, digoxina, tetraciclina,
clopromacina
Fármacos de excreción media (Er:0,3-0,7) Cimetidina, procainamida
Fármacos de excreción (Er:>0,7) Penicilina etambutol

Mecanismos de eliminación renal

Filtración glomerular:

• Mecanismo de carácter pasivo.

• Se elimina moléculas pequeñas sean ionizadas o no ionizadas
• Proteínas de alto peso molecular, no se eliminan por este mecanismo

Secreción tubular

• Mecanismo de transporte activo

• En contra del gradiente de concentración de E.
• Satura el mecanismo y depende del flujo sanguíneo renal

86
Reabsorción tubular

• Puede ser pasivo o activo

• Fármaco eliminado por los túbulos renales se reabsorben

Depuración o aclaramiento renal

Es la capacidad de los riñones para remover moléculas del plasma sanguíneo y excretarlas en
la orina. Aquella molécula que pasa por el ultrafiltrado glomerular y no sea reabsorbida, será
DEPURADO por la orina.

1. Filtración: Es el proceso donde la sangre debe atravesar una serie de barreras para
poder entrar a la capsula de Bowman.
2. Reabsorción: Es el paso de iones y moléculas desde el ultrafiltrado glomerular hacia la
sangre
3. Secreción: Es lo opuesto a la reabsorción, es el paso de las moléculas, desde los
capilares peritubulares hacia el líquido intersticial.

SUSTANCIAS ESPECÍFICAS PARA DETERMINAR EL FUNCIONAMIENTO DE CADA UNO DE LOS

MECANISMOS DE ELIMINACIÓN RENAL

FILTRACION GLOMERULAR SECRECIÓN TUBULAR REABSORCIÓN TUBULAR

(FG)
Insulina Ácido paraminohipúrico Glucosa
Creatinina Penicilina
Urea
Valores de depuración
130 mL/min 650mL/min 0
Flujo sanguíneo renal
1300mL/min

CALCULO DEL CLEARANCE RENAL

𝒅𝑬
𝑪𝒍𝒓 = 𝒅𝒕
𝑪𝒎
Donde:

Vexc= velo de excreción renal

Cm=Concentración plasmática obtenida a la mitad del tiempo que se toma la muestra de orina

dE/dt= Velocidad de excreción renal

CURVA DE EXCRECIÓN URINARIA ACUMULATIVA Y NIVEL PLASMÁTICO

Otra de las formas para calcular el clearance renal puede ser con las curvas de excreción urinaria
y de nivel plasmático

87
CLEARANCE ESTIMADO DE CREATININA

Permite solo de manera aproximada calcular la depuración de creatinina a partir de la

creatinina en el plasma
(140 − 𝑒𝑑𝑎𝑑) ∗ 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙
𝐶𝑐𝑟 = 85 𝑚𝑢𝑗𝑒𝑟𝑒𝑠 72 ℎ𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒𝑠
(𝑃𝑐𝑟 ∗ 72 𝑜 85)
Aclaramiento renal del fármaco= creatinina → Filtración

Aclaramiento renal del fármaco: Es el Volumen de plasma que pasa por el riñón y es depurado
de fármaco por unidad de tiempo

Da una idea cómo funcionan los riñones

Si es mayor→ filtración y secreción tubular

Si es menor→ filtración con reabsorción tubular

Creatinina < 1,5mg/dL Clearance creatinina 120- Funcionamiento normal

80mL/min
1,5<creatinina<2,5mg/dL Clearance creatinina 80- Leve insuficiencia renal
40mL/min
2,5>creatinina < 8mg/dL Clearance creatinina 40- Insuficiencia renal avanzada
20mL/min
Creatinina>8mg/dL Clearance creatinina 20- Insuficiencia renal grave
10mL/min

CLEARANCE HEPÁTICO Clh

Es el volumen de sangre que se depura de un fármaco por unidad de tiempo a su paso por el
hígado utilizando mecanismos de biotransformación hepática y excreción biliar.

𝐸ℎ𝑒𝑝á𝑡𝑖𝑐𝑎 = 𝐸𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑠𝑚𝑜 + 𝐸𝑏𝑖𝑙𝑖𝑎𝑟

𝐶𝑙ℎ = 𝜃ℎ𝐸ℎ 𝑡𝑖𝑒𝑛𝑒 𝑢𝑛 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 0 𝑎 1

Grupo 1: Eh<0,3baja Acido valproico, fenitoina, fenobarbitalm

teofilina, warfarina, diazepam

88
 Grupo 2: Eh:0,3-0,7 media Aspirina, nortriptilina, quinidina
Grupo 3: Eh>0,7 alta Alprenolol, lidocaína, morfina propanol

El fármaco que sufre metabolización y excreción biliar se encuentra en la fracción libre.

Factores que modifican el aclaramiento hepático son:

• Flujo sanguíneo hepático

• Fijación a proteínas plasmáticas
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco: excreción hepática
• Actividad enzimática de los hepatocitos (se puede saturar)

Vine dado por la Ec de Michaelis Menden

𝑽𝒎á𝒙 ∗ 𝑪𝒍
𝑽=
𝑲𝒎 + 𝑪𝒍
Donde:

V= velocidad del proceso de depuración intrínseca

Vmáx= velocidad máxima de biotransformación

Km=constante de Michaelis Menden

Cl=Concentración libre del fármaco en contacto con los hepatocitos

𝑽
𝑪𝒍𝒉 =
𝑪
𝑽 = 𝑪𝒍𝒉 ∗ 𝑪
𝑽𝒎á𝒙
𝑪𝒍𝒉 =
𝑲𝒎 + 𝑪𝒍

RELACIÓN EXTRACCIÓN HEPÁTICA 0% DE EXTRACCIÓN HEPÁTICA

𝑑𝑒𝑝𝑢𝑟𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑐𝑎 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎
𝑅𝑒𝐻 =
1,34𝑙
𝑓𝑙𝑢𝑗𝑜 𝑠𝑎𝑛𝑔𝑢𝑖𝑛𝑒𝑜 ℎ𝑒𝑝𝑎𝑡𝑖𝑐𝑜−→ 𝜃 =
ℎ ∗ 𝑘𝑔
𝑓𝑘𝑉𝑑 → 𝑓 = 𝑓𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎
𝑑𝑒𝑝𝑢𝑟𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑏𝑜𝑙𝑖𝑐𝑎 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎 =
λ → relacion de cincentración sanguinea y concetracion pulmonar

CLEARANCE TOTAL
𝑄𝑒𝑙
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐶𝑙 = → 𝐼𝑉
𝐴𝑈𝐶
𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐴𝑈𝐶 𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑠𝑎𝑙
𝐶𝑙 = ∗ 𝑓 → 𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑠𝑎𝑙 𝑓=( )
𝐴𝑈𝐶 𝐴𝑈𝐶 𝑉
𝐶𝑙 = 𝐾𝑒 ∗ 𝑉𝑑

89
MÉTODO DOST
𝐶𝑜
𝑰𝑽 𝐴𝑈𝐶 =
𝑘𝑒
𝐶𝑜 𝐴𝑜
𝑬𝒙𝒕𝒓𝒂𝒃𝒂𝒔𝒂𝒍 𝐴𝑈𝐶 = −
𝑘𝑒 𝐾𝑎
𝑄 𝐷
𝑉𝑑 = =
𝐶 𝐶𝑜
𝑄 = 𝐶 ∗ 𝑉𝑑
0,693
𝐶𝑙 = 𝐾𝑒 ∗ 𝑉𝑑 𝑜 𝐶𝑙 = ∗ 𝑉𝑑
𝑡1
2

90
Existen condiciones en las cuales la urea y la creatinina se alteran.

UREA CREATININA
AUMENTA -Sangrado digestivo -Rabdomiólisis
-Hipercatabolismo -Bloqueo de la secreción
- Hiperalimentación (proteínas, (trimetoprima e imetidina)
carnes) -Interferencia química (ácido
-Corticoterapia ascórbico, alfa metil dopa,
cefoxitina, acetona)
DISMINUYE -Insuficiencia hepática
-Dieta insuficiente de proteínas
-Dilución por exceso de agua - Caída de la masa muscular
-Hemodiálisis y lavados peritoneales -Insuficiencia hepática
con fines dialíticos o no.

ADMINISTRACIÓN EXTRAVASCULAR

FASE DE ABSORCIÓN

El fármaco se absorbe y pasa al torrente sanguíneo.

Si es muscular, subcutánea, rectal, tópico, si hay absorción.

Depende de varios factores:

1. Vía de administración: Decisiva en velocidad de absorción y duración de la actividad

farmacológica
2. Propiedades físicoquímicas del fármaco: Relacionado con la Lipofilia para que
atraviese membranas y con el coeficiente de partición.
Si la lipofilia es alta y el coeficiente de partición también, la velocidad de absorción es
rápida.
3. Proceso de liberación: El fármaco para que se absorba tiene que liberarse y disolverse
en el medio biológico para su posterior absorción.
La liberación es el proceso limitante de la absorción; siempre la limitante será el
proceso anterior al que se describe.

Se estudia el segmento ABC de las curvas de nivel plasmático, donde predomina la

absorción, aunque hay eliminación también.

VIA DE ADMINISTRACIÓN
Influye en la forma y características del segmento ABC

Para aplicar las 5 leyes se considera: que se trate del mismo fármaco, que la absorción sea
completa y a la misma dosis, varía la Via de administración.

1. Primera ley: Desplazamiento del tramo exponencial

91
 Los desplazamientos del segmento CD son iguales en todas las Vías de administración
por eso la constante y el t medio con iguales.
Mayor desplazamiento del segmento C-D o llamado tramo exponencial se va hacia la
derecha a medida que el fármaco se absorbe o aparece en el plasma lentamente
En la vía rectal, el segmento CD está más hacia la derecha, luego le sigue la oral y luego
la intramuscular.
Consecuencia de la ley: a medida que el fármaco se absorbe más lentamente, el tiempo
de permanencia en el organismo es mayor.
La vía rectal es la que más se desplaza

2. Segunda Ley: Desplazamiento del valor de Co

A medida que el fármaco se absorbe más lentamente, el valor del Co que es el intercepto en el
eje de las Y es más alto cuando el fármaco se absorba más lentamente. Entonces el valor de Co
más alto tendría la vía rectal, luego la oral, luego la IM y al final la IV.

El valor de Co es inversamente proporcional a la velocidad de absorción.

92
 3. Tercera Ley: Desplazamiento del máximo de la curva

El máximo de la curva Cmáx es más bajo y menor agudo cuando más lento se absorbe.

Tiene relación con la intensidad y duración del efecto farmacológico.

A la mayor velocidad de absorción, mayor intensidad y menor tiempo de duración.

Mientras mas lento de absorba el fármaco, la intensidad es menor y la duración del efecto
es mayor.

4. Cuarta ley: Intersección en el punto máximo de las curvas

La curva IV corta las demás curvas en el punto máximo B siempre que la absorción sea
completa.

Se cumple la función de Bateman.

La curva que es correspondiente a la administración IV corta a las demás curvas en el

punto máximo B siempre que la absorción sea completa.

93
En la gráfica, la línea donde está mas intenso el negro es la curva IV y corta al resto de curvas
en el punto máximo B, si no corta el punto B y se desvía a la izquierda quiere decir que la
absorción no fue completa y que en la otra vía el fármaco se ha absorbido completamente en
relación con la IV.

Aquí varía la vía de administración.

5. Quinta ley: Ley de proporcionalidad de áreas

El AUC es igual si la administración es la misma dosis y si la absorción es completa, aquí es

independiente de la vía de administración. (DOST & GLADKE)

Si la absorción no es completa el AUC es directamente proporcional a la fracción de dosis

absorbida F.

F= AUC problema / AUC IV (estándar)

Si es igual F= 1→ absorción completa

Si F es diferente de 1 → absorción incompleta

INFLUENCIA DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS

Si un fármaco es administrado por la misma vía, sea aplican las 5 leyes pero la diferencia es
menos notoria. Ejemplo: VO en diferentes FF.

Cuando la administración es por VO la gragea es la que mas lento se absorbe y la solución es la

que más rápido se absorbe xq se obvia el proceso de disolución y disgregación.

Gragea < Comprimidos < Cápsulas < Suspensiones < Emulsión O/W < Solución

Si se considera diferentes vías de administración:

Supositorios < Grageas < Comprimidos < Cápsulas < Suspensiones acuosas < Emulsión oleosa <
Solución acuosa < Inyectable subcutáneo < Inyectable IM < Inyectable IV

Supositorios tienen velocidad de absorción irregular, baja.

¿Entre una cápsula y solución acuosa, cuál tiene el Co mayor?

Se aplica la segunda ley, el Co es > cuando la absorción es lenta entonces sería la cápsula.

¿Entre la inyección SC y la emulsión oleosa cuál está mas tiempo en el organismo?

94
Primera ley, mientras mas lento se absorbe hay mayor tramo exponencial, entonces en el
organismo está mas tiempo la emulsión oleosa.

¿En relación con la suspensión acuosa y la solución acuosa, cual tiene mayor intensidad de
efecto?

Tercera ley, mientras más alta sea la curva, la intensidad del efecto es mayor, entonces el efecto
más intenso es de la solución acuosa pero la suspensión acuosa duraría más tiempo en el
organismo, en donde se aplica la primera ley.

¿En relación con la fracción de dosis absorbida, si la emulsión oleosa se absorbe menos que
la inyección IM que valor sería el F?

Menor que 1

La figura 5 de arriba corresponde a un anestésico, si la administración es VO, a la 1hora se llega

a somnolencia y así permanece hasta que se elimina.

Si la Administración es SC, a los 30min se llega a somnolencia, y a la 1hora se llega a anestesia

ligera.

PARÁMETROS FASE DE ABSORCIÓN

Constante de absorción: generalmente rige de orden 1. Rige la velocidad del fármaco con la que
desaparece del lugar de absorción. Sigue orden cero si hay transporte activo (saturación).

En difusión pasiva, sigue el orden 1, la velocidad del proceso de absorción es directamente

proporcional a la velocidad de fármaco que queda en el lugar de absorción.

Tiempo medio de absorción: tiempo en el cual el 50% del fármaco se absorbe desde el lugar de
absorción.

Siempre la velocidad de absorción es > que la de eliminación.

Si Ke es > que Ka algo está mal en el ejercicio; siempre Ka es 4 veces > que Ke

Velocidad de absorción es > que la de eliminación.

95
MÉTODOS PARA DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS DE ABSORCIÓN
DIRECTOS: Doluisio usando modelos animales

INDIRECTOS: retropoyección o residuales o proyección hacia atrás y el matemático.

MÉTODOS DIRECTOS

METODO DE DOLUISIO

Se usa ratones de raza Wistar.

Primero consiste en determinar la concentración de fármaco directamente en el lugar de

absorción.

Consiste en aislar un tramo del tracto digestivo del animal desde el píloro hasta el ciego con
una cánula y ahí se introduce una solución del fármaco con concentración conocida por
perfusión, Co, y a medida que se absorbiendo se va determinando la concentración en función
del tiempo y se ve q esta va disminuyendo.

MÉTODOS INDIRECTOS

MÉTODO DE LOS RESIDUALES o GRÁFICO o DE RETROPROYECCIÓN

Consiste en restar del nivel teórico que existiría de no haber absorción, el valor obtenido
experimentalmente en el mismo instante. Representa la fracción que no ha pasado al plasma y
permanece aún en el lugar de absorción.

Los valores teóricos se conocen extrapolando el tramo recto CD de la curva de nivel plasmático.

Refleja la desaparición del medicamento de los lugares de absorción en función del tiempo.

Diferencia que existiría entre el dato teórico sin que haya absorción con el práctico en el mismo
instante y se obtienen los datos residuales y se calculan los parámetros cinéticos.

96
 1. Graficar la curva de nivel plasmático a escala semilogarítmica y se ubica el punto C.
2. Extrapolar desde el punto C, hasta el eje de las Y.
3. Restar el nivel teórico del práctico a cada uno de los intervalos de tiempo.
4. Resultado: Datos residuales: Debo graficar, esta gráfica representa como desaparece el
fármaco desde el lugar de absorción.
5. Con esa gráfica calcular los parámetros cinéticos de la fase de absorción.

El punto C corresponde a los datos teóricos en el caso de que no haya absorción, luego
empiezo a restar uno a uno el dato teórico con el práctico y obtengo una recta que
corresponde a los residuales.

Co El punto C extrapolo y empiezo a restar el punto

blanco con el negro y se grafica los resultados que
son los residuales.

Ao y Co parecen iguales, pero no, porque hay un

periodo de demora hasta que se libere el api y se
empiece a absorber = Periodo de latencia

Gráfica de los residuales

que corresponde a la
ecuación A= Ao*e-Ket

OJO: para restar, se hace la resta en concentración, no en logaritmo

Antes de llegar a la fase terminal, si se resta de la concentración experimental del fármaco se

obtiene una ecuación que representa:

Co= cantidad que elimina

Ao= cantidad que se elimina

97
 Fase de absorción

Fase de eliminación

Permite el cálculo del periodo de latencia

to es cuando las rectas no se chocan,

están ligeramente cerca

Ao es el intercepto de los residuales y Co es el intercepto de la fase de eliminación

Ao= fase de
absorción

Co= fase de
eliminación

98
 to

Cuando las dos rectas se juntan, no hay periodo de latencia.

Del segmento CD hago el ajuste de datos: y= a+ bx, donde en x reemplazo el valor de los tiempos
y realizo la resta para sacar los datos teóricos.

EJERCICIO

Después de la administración vía oral de 500mg de un antibiótico se obtuvieron los siguientes

resultados:

t (horas) Cp (mg/L)
0,25 9,30
0,50 12,7
0,75 13,2
1,00 12,4
1,25 11,1
1,50 9,70
2,00 7,10
3,00 3,60
5,00 0,90
1. Calcular la vida media de absorción y de eliminación

Primero hay que calcular las constantes y la doc debe dar el valor de C, hay veces que da desde
cero pero en este caso no es así, si lo fuera hay que empezar a restar con el cero.

Punto C es a partir de la hora 1 = 12,4mg/L, desde ahí empieza la eliminación, segmento CD.

Sacar t1/2 de eliminación y constante de eliminación

Hago la regresión con los datos desde 1hora hasta 5 horas y desde ln 12,4 hasta ln 0,90 mg/L

Ke= -0,6642 hrs-1

r= -0,9991

a= 3,24438 Co = e3,24438 = 25,64mg/L

t1/2elim= ln2/0,6642= 1,043horas.

Los residuales saco restando los datos teóricos de los prácticos.

Los datos teóricos saco con los tres primeros datos que son de la absorción en la ecuación y=a+bx
y reemplazo los tiempos en el X.

Si en la resta anterior al punto C sale negativo, ese dato se desecha xq se trabaja con datos
positivos y la regresión se maneja con esos.

99
100
 2. Calcular el periodo de latencia

to= es el tiempo en el cual el API se demora en absorber desde el lugar de absorción.

3. Asumiendo que la fracción absorbida es 0,6. Calcule la depuración total.

101
 CALCULO DE ÁREAS
Hay los siguientes métodos:

-Trapecios: cuando se calcula el área de 0 a t; se divide el AUC en trapecios.

Área = ( ½ Y1 + ½ Y2 )ΔX + ( ½ Y1 + ½ Y2 )ΔX y así se suma hasta el final y me da un área de cero
a t.

-Gráfico: Consiste en dividir en centímetros los cuadros del AUC, tanto del problema como
puede ser de mi referencia, el error es alto, es un método aproximado.

-Dost: Ecuaciones para vía IV y extrabasal, AUC de cero a infinito

Vía Intravenosa: Area = Co / Ke

Vía extrabasal: Area = Co / Ke – Ao / Ka

Se puede combinar con el método de trapecios, la parte de eliminación se hace con la ecuación
Dost y la otra mitad con trapecios y luego se suman.
-Planimetría: utilizan un equipo que mide el perímetro de la curva y automáticamente sale el
valor del AUC.

102
 4. Calcular el tmax y el Cmax y el AUC por el método de los trapecios.

¿En el que caso que solo pida el Cl y no específicamente el AUC, como calculo el AUC? Con el
método de cero a infinito.
En el caso del Cmax se hizo con la fórmula del régimen de dosificación. Solo observando los
datos del ejercicio, el Cmax sería 13,2mg/L y nos dio como resultado 33,45mg/L lo cual no
concuerda; eso significa que esa fórmula del Cmax solo sirve cuando es Régimen de Dosificación;
cuando quiero sacar Cmax como parámetro de biodisponibilidad la fórmula es la siguiente:

103
F= la fracción de dosis absorbida
D= Dosis
Vd= Volumen de distribución
K= constante de eliminación
Ka= constante de eliminación
OJO: estas ecuaciones son cuando es extrabasal
Para aplicar el método de Doluisio, tener en cuenta que los datos van bajando.

METODO MATEMÁTICO
Se basa en utilizar 2 tramos de la curva de nivel plasmático. Este método es exacto, da un dato
lo más real posible.
Consiste en graficar dos segmentos en la curva de nivel plasmático, el segmento donde se cree
que es el punto máximo, es el punto B, ahí se ve todas las muestras que se tomaron al inicio; se
toma muestras del segmento CD también, que es la fase de eliminación. Graficar el segmento B
me sirve para determinar el Cmax y el CD me sirve para determinar la constante de eliminación.

Aplico la fórmula siguiente:

104
Ahí debo despejar la Ka y calcular, pero hay un artificio matemático, es complicado.

EXPRESIÓN MATEMÁTICA
La variación de la concentración del fármaco por unidad de tiempo en el organismo viene dada
por la expresión:

Ec. que corresponde al tramo

ABC de las curvas, en donde hay
fase de eliminación y absorción.
Fase de eliminación

Fase de absorción

Ec. Que representa el tramo

CD, es decir, eliminación
dC/dt = Variación de la concentración en función del tiempo
(Ka – A) = Cantidad de Fármaco en el compartimento externo, éste se considera como el lugar
de absorción.
(Ke – C) = Pérdida del fármaco en el compartimento interno en el organismo desde donde se
está eliminando el fármaco.

DISTRIBUCIÓN
En el organismo existen diferentes compartimentos de agua en donde se distribuye el fármaco.
Antes que nada, el fármaco se disuelve en la fracción acuosa de la sangre, que es el plasma, y
después se distribuye en la fracción acuosa de los diferentes órganos y tejidos.

1. Agua plasmática o Intravascular: Fracción acuosa de la sangre que es el plasma

sanguíneo
2. Agua Intersticial o Linfa: Agua que bañan las células pero no penetran en ellas, se
encuentran fuera de los vasos sanguíneos.
3. Agua Intracelular: Agua que se encuentra en el interior de las células, en los diferentes
órganos y tejidos.
4. Agua Inaccesible: Aquella donde los medicamentos tienen dificultad de ingresar, debido
a que están limitadas por membranas. Ejemplo: Huesos, cartílagos, tejido conjuntivo
denso.

105
 5. Agua transcelular: Aquellos que están formando depósitos o acúmulos fuera de la
circulación del organismo. Ejemplo: humor vítreo, humor acuoso, LCR.
EL fármaco se distribuye en un volumen determinado que es el volumen de distribución,
entonces es el volumen de agua en donde el fármaco se disuelve.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Volumen de agua corporal en el que el fármaco se disuelve. El Volumen de distribución (Vd)
relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp).

Vd= Dosis / Concentración plasmática

Cuantifica la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la

administración.
Puedo determinar la cantidad de fármaco en el organismo, ver como va evolucionando,
determinar las características que tiene ese fármaco.

En el siguiente gráfico se encuentra el volumen que ocupa cada agua en el organismo

Compartimento Porcentaje total en Volumen por kilo Volumen total

organismo (1) de organismo aproximado (2)
Agua plasmática 4,5% 45 ml/kg 3 litros
Agua Intersticial 0,9% 90 ml/kg 6 litros
Agua intracelular 33% 330 ml/kg 23 litros
Agua Inaccesible 11,0% 110 ml/kg 6 litros
Agua transcelular 2,5% 25 ml/kg 2 litros
Agua total 60,0% 600 ml/kg 42 litros
(1) El organismo humano está constituido aproximadamente por un 40% de
materia seca y un 60% de agua, distribuida porcentualmente como se indica.
(2) Datos calculados para un individuo normal de 70 kg de peso corporal

El agua intersticial es el que mayor volumen tiene.

Estos son los cortes para ver que no más debe atravesar el fármaco, en el gráfico 1 está la célula.
Todo depende de las características FQ del fármaco, en el gráfico 1, las barreras son los
endotelios de los capilares y la membrana celular.
Si el fármaco no puede atravesar el endotelio es porq es altamente hidrofílico o tienen alto peso
molecular, se encuentran confinados altamente en el plasma. Por ejemplo si en el cálculo me da
un volumen de 3L quiere decir que el fármaco está solamente en el plasma.
Si hay un fármaco que atraviesa el endotelio de los capilares pero no puede atravesar la
membrana celular, éste se encontraría en el plasma y en el liquido intersticial, el volumen sería
3+6 = 9 litros. El compuesto es menos hidrofílico que el anterior.
Si hay un compuesto que atreviese el endotelio, membrana tendríamos plasma, liquido
intersticial e intracelular como los fármacos ácidos o bases.

106
Un fármaco super lipofílico llega al transcelular e inaccesible.
Ejemplo:
Si tengo fármaco A y B. El A es hidrfílico, y el B lipofílico, los dos se administran a dosis de 200mg.
¿Como va a ser la concentración en el plasma del fármaco A? será alta y baja a nivel de lo tejidos
porque no puede atravesar las membranas.
En el caso del fármaco B, la concentración en el plasma seria baja y en el resto de los órganos y
tejidos va a ser alto, estaría en el líquido intersticial, liquido intracelular, inaccesible.
Aquí se maneja Vd, C, Q
En el Fármaco A, la concentración plasmática sería alta y del B baja.
¿Cuál sería el valor de Q del A y del B?
El Q es la cantidad total que hay en el organismo, entonces, en A será 200mg y en B igual.
La diferencia es en el Vd; en A sería bajo y de B es alto.

¿COMO SE DETERMINA EL Vd EN LOS DIFERENTES COMPARTIMENTOS?

COMPUESTO Vd/kg DE Vd INDIVIDUO 70KG DISTRIBUCION
ORGANISMO
Azul de Evans 45,71 ml/kg 3,2 L Plasma
Inulina 157 ml/kg 11,0 L Agua plasmática e
Manitol 159 ml/kg 11,1 L intersticial
Sacarosa 175 ml/kg 12,2 L
Tiocianato 260 ml/kg 18,2 L Agua extracelular
Antipirina 584 ml/kg 40,9 L Agua total del
Aguas pesadas 602 ml/kg 42,1 L organismo

Los betalactámicos tienden a tener un Vd bajo porque son hidrofílicos.

Si quiero un fármaco que llegue al LCR tengo que basarme en que tiene que pasar la barrera
hematoencefálica y el fármaco debe ser lipofílico porque la BHE es lipofílica.
Si es IV: Vd= Dosis / Co x F, si esque se ha absorbido completamente y la F es 1.
Existen sustancias con características particulares para poder determinar el Vd; azul de Evans
es de alto peso molecular, se confina en el plasma.
Para el agua extracelular se puede usar tiocianato, considerando el compartimento inaccesible
también se puede usar, cloruros, bromuros.
Oxido de deuterio, tritio son para el agua total.

107
11/02/2021

108
Tenemos 5 compartimentos de agua en el organismo
PRINCIPALES: plasma, fluido intersticial intracelular.

Para obtener el agua intracelular: se resta el agua total menos agua extracelular

Volumen De distribucón: distribución por kilo de organismo en un individuo de 70kg

Inulina 157 ml/kg 11.0 L
Manitol 159ml/kg 11.1 L Agua plasmática
Sacarosa 175 ml/kg 12.2 L
Tiocianato 260 ml/kg 18.2 L Agua extracelular
Antipirina 584 ml/kg 40.9 L
Agua total del organismo
Aguas pesadas 602 ml/kg 42.1 L

DETERMINACION DE COMPARTIMENTOS DE AGUA

Agua plasmática e intersticial Inulina, manitol, sacarosa, Br, Cl
Agua extracelular (de todo) Tiocianato
Agua total del organismo Antipirina, aguas pesadas: oxido de deuterio y tritio.
Agua intracelular Al=AT – Aex
Agua intracelular= (agua total – agua extracelular)

CALCULO DE VOLUMEN DE DISTRIBUCION

1. Metodo de extrapolación
Se aplica generalmente cuando es administración intravenosa.

𝐷
IV 𝑉𝑑 = 𝐶𝑜

Extrabasal
𝐷
𝑉𝑑 = 𝑥𝑓
𝐶𝑜

𝐷
𝑉𝑑 =
𝐶𝑜

109
 100 𝑚𝑔
𝑉𝑑 =
2.5 𝑚𝑔/𝐿
= 40 𝐿 𝐿𝑖𝑝𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑐𝑜, 𝑎𝑙𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑒𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑦 𝑟𝑒𝑝𝑎𝑟𝑡𝑜 𝐷𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑖𝑑𝑜 𝑒𝑛 𝑙𝑜𝑠 5 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜𝑠

100 𝑚𝑔
𝑉𝑑 =
11 𝑚𝑔/𝐿
= 9.09 𝐿 𝐻𝐼𝐷𝑅𝑂𝐹𝐼𝐿𝐼𝐶𝑂 . 𝐷𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑖𝑑𝑜 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 𝑦 𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑞𝑢𝑖𝑑𝑜 𝑖𝑛𝑡𝑒𝑟𝑠𝑡𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙.

100 𝑚𝑔
𝑉𝑑 =
31 𝑚𝑔/𝐿
= 3.22 𝐿 𝑎𝑙𝑡𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑒 ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑐𝑜, 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑖𝑑𝑜 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑎𝑔𝑢𝑎 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐𝑎.
2.- METODO DE LA DIFERENCIA ENTRE DOSIS Y MEDICAMENTO EXCRETADO.

ACUMULADA NIVEL PLASMATICO

𝐴−𝐸 A= Dosis administrada

𝑉𝑑 = E: Elimina en un tiempo t
𝐶
C: concentración plasmática en el
mismo intervalo de t

3.- METODO AREAS

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠∗𝐹
𝑉𝑑 = 𝐴𝑈𝐶𝐸∗𝐾𝑒 cuando se trata de curvas extravasales, cuando se trata de curvas
intra venosas no se toma en cuenta F XQ ES IGUAL A 1

Si Vd se divide para el peso corporal de un individuo adulto de 70 kg( normal).

Δ¨ COEFICIENTE DE DISTRIBUCION
Relación entre el volumen de distribución y el peso corporal, sirve: si yo conociera el
coeficiente de distribución se puede sacar el volumen de distribución al despejar de la
formula.

𝑉𝑑
Ƭ =
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙

Unión a proteínas plasmáticas

𝐶𝑝 − 𝐶𝑏𝑢𝑓𝑓𝑒𝑟
%𝑈𝑃 = ∗ 100
𝐶𝑝

110
 Limites en el cálculo en el VD

Unión a Unión a Retardo en la

proteínas componentes consecución del
plasmáticas tisulares equilibrio

Produce un Produce un
Produce error error por exceso error por exceso
por defecto

𝐷 𝐷
𝐷 𝑉𝑑 = 𝑉𝑑 =
𝑉𝑑 = 𝐶𝑜 𝐶𝑜
𝐶𝑜 Vd= mayor Vd= mayor
Vd= menor Cp= menor Cp= menor
Co= mayor

Mayor afinidad compuestos tisulares Zonas altamente irrigadas

Forman complejos de absorción.
mayor t retenido. llega el fármaco
Fracción libre ejerce acción
la concentración plasmática es menor
farmacológica, es la que se rápidamente mientras que
xq está retenido en los componentes
distribuye. en las zonas poco irrigadas
de carácter proteínico lipídico el
Fracción ligada es una reserva que a el fármaco se demora, la
volumen de distribución es mayor al
medida q se elimina la fracción libre concentración el plasma es
real
la fracción ligada se libera. menor.

Existen medicamentos que tiene altísimo volumen de distribución: ejemplo la

quinacrina que tiene volumen de distribución de 900 L, digoxina 600 L. Depende de
ciertos mecanismos que se produce en relación al fármaco que se une a determinados
componentes.
El volumen de distribución que se obtienes es aparente y existen fármacos que se
pueden producir los tres procesos, y eso equilibra y da un valor parecido al real.
¿Por qué esta determinado el volumen de distribución?

111
 1

Fuerza relativa de unión del fármaco a componentes tisulares con respecto a la unión a
proteínas plasmática.
1.- si la concentración en el plasma es baja y alta la concentración en el tejido se
obtiene un volumen de distribución aparente alto porque hay error por defecto.
2.- concentración en el plasma es baja pero no muy baja como en el anterior esto da
un error por exceso menor
3.- concentración en el plasma y tejido es la misma por ende tengo un volumen
parecido al real.
EJEMPLOS DE VOLUMENES D DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS.

Volumen de distribución L/kg Fármaco

Plasma 0.05-0.1 Heparina, insulina
0.05 l/kg 0.1 – 0.2 Warfarina, furosemida
Liquido extracelular 0.2 – 0.4 Amikacina, tubocurarina
0.2L/kg
Agua corporal total 0.55-1 Etanol, fenitoina, fenobarbital
0.55 L/kg 1-2 Diazepam, indometacina, nitrazepam,
2-5 Morfina, digoxina, imipramina,
Mayor 10 nortriptilina

Volumen aparente de distribución

𝑐𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜
𝑉𝑑 =
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐𝑎

El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que

relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo con la concentración
plasmática.

112
Este volumen aparente dependerá del volumen real en que se distribuye el fármaco,
de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos.

Vd 3 L
Vd
menor
intravascular

Vd 14 L

intravascular, intersticial

Vd 14 L

intravascular, intersticial, intracelular

Vd
MAYOR Vd 100 L

Intravascular, instersticial, intracelular, grasa

VOLUMEN DE DISTRIBUCION APARENTE

Unión a proteínas plasmáticas produce error por defecto y mayor es la desviación
cuanto más elevado es el porcentaje de medicamento unido a las proteínas.
Unión a constituyentes proteínicos y lipídicos produce valores de Vd mayores al Vd real.
La desviación por exceso será mayor cuanto mayor sea la fracción retenida.
Retardo en la consecución del equilibrio produce Vd algo mayor que el Vd real. La
desviación en exceso de tiempo depende del tiempo que tarde en establecerse el
equilibrio.

Si coexisten dos de estos fenómenos en un mismo medicamento o se presentan

simultáneamente los tres, el resultado será el resultado de las distintas influencias de
cada uno que prevalecen.
Para muchos medicamentos el Vd son muy cercanos al real.
Volumen aparente de distribución: es una constante de proporcionalidad que relaciona
la cantidad del medicamento existente en el organismo que es Q, con la concentración
plasmática en el mismo instante. Y sirve para obtener la cantidad de fármaco existente
a través de la concentración.

113
Interpretar.
Fármaco tiene volumen de distribución:
600 L: Se concentra más en los componentes tisulares
1200 L: intervienen 2 factores la unión a componentes tisulares y retardo en la
consecución del equilibrio.
En un medicamento super hidrofilico es difícil ver el factor que interviene en el volumen
de distribución.
Qué tal que un fármaco es medianamente lipofilico y que no sufra ninguna unión a los
componentes tisulares ni se produzca un retardo en la consecución del equilibrio y que
su volumen de distribución es de 9 L: que ese fármaco se unión a proteínas plasmáticas
por eso es menor al que debería ser.
Fármaco hidrofilico con un valor de Vd es 9 el valor esta bien.

CURVAS DE EXCRECION URINARIA

En plasma
Se necesita unas 15 tomas en diferentes puntos.
Toma de muestra es molestosa para el paciente y operador.
La toma no puede hacerse con frecuencia por punción IV, porque es dolorosa.
La determinación analítica difícil, procesos altamente sensibles.
En orina.
Se aplica siempre que se elimina el fármaco intacto o sus metabolitos.
Toma de muestra es fácil y no molestosa
No se necesita tanta sensibilidad
Se puede determinar concentraciones plasmáticas en orina ya cuando en el plasma ya
no exista.
Permiten determinar el transito del medicamento en el organismo, sea por medida del
fármaco o metabolito.

CURVAS DE EXCRESION URINARIA

114
 a: tiempo de pico
b: 1 ½ de eliminación a
los 20 min

Para el trazado de las curvas de excreción urinaria se puede graficar la concentración de

fármaco eliminado en un intervalo de tiempo o la cantidad total del fármaco en el total
del tiempo lo cual da lugar a 2 curvas.
CURVAS DIRECTAS: Representan la concentración del fármaco por unidad de tiempo,
puede ser peso o %.
CURVAS ACUMULADAS: representan la cantidad total eliminada del fármaco al cabo de
un tiempo.
CURVAS DIRECTAS
CURVAS DE NIVEL URINARIO. Representan el transito del fármaco en el organismo en
función de su grado de excreción (dUt/dt), existe una realacion entre la cantidad de
fármaco en el plasma y la cantidad de fármaco eliminado o excretado.
Propiedades de las curvas directas
Tienen exactamente los mismo tramos que las curvas de nivel plasmático entonces las
curvas directas tendrán los mismos parámetros cinéticos.
Ut= concentración de fármaco excretado en un tiempo t
ku= constante de excreción urinaria
Ut∞= concentración eliminada a un tiempo infinito.

CURVAS DIRECTAS
CARACTERISITICA

115
 La cantidad de medicamento excretada por la orina durante un intervalo de tiempo
cualquiera o en un instante dado dUt/dt es una función lineal de la que existe en el
plasma en este mismo intervalo o instante de y se cumple
dUt/dt= k.dC/dt
Ut_= k*C

TRAZADO DE CURVAS
Intervalo de toma de muestra cortos e iguales se grafica directamente
Intervalo igual y largo se puede dividir para el intervalo de tiempo
Intervalo son distintos y largos se debe dividir para el incremento de tiempo.
PARAMETROS

Fase eliminacion

fase absorción, por

residuales

Constante de eliminación urinaria ku.

FASE DE ELIMINACION:
Ut= Uto . e-kut
logUt= log Uto – kut/2.303
FASE DE ABSORCION
At= Ut´o. e-kat

116
logAt= Log U´to –kut/2.303
Ecuacion global de la curva de niver urinario

UUt= Uto. e-kut – Utó . e-kat

METODOS
Método de velocidades de eliminación (directas)
Método de sígame menos (acumulativas)

Donde U es la cantidad de
fármaco inalterado
excretado en orina; Q es la
cantidad de fármaco
existente en el organismo y
ku es la constante de
excreción urinaria.

Cuando la administración intravenosa directamente la dosis se va al organismo Q y del

organismo se elimina ke; una parte se eliminan por vía renal y otra parte de cualquier
otra vía pulmonar, biliar, etc, la suma ente la U y Y deberían dar la ke.

ADMINISTRACION INTRAVENOSA
METODO DE LAS VELOCIDADES DE ELIMINACION (DIRACTAS)
Para la utilización de este método no es preciso tomar muestras de forma continuada.
Teóricamente, con la toma de dos muestras de orina seria suficiente para la obtención
de los parámetros farmacocinéticas del modelo. Esta aparente ventaja queda
contrarrestada por la escasa fiabilidad que, en ocasiones, tienen los parámetros
obtenidos.
Como:

𝑄 = 𝐷 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡
𝑑𝑈
= 𝑘𝑢 ∗ 𝐷 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡
𝑑𝑡
∆𝑈
= 𝑘𝑢 ∗ 𝐷 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡𝑝𝑚𝑖
∆𝑡

117
 ∆𝑈
𝑙𝑛 ( ) = ln(𝑘𝑢 ∗ 𝐷 ) − 𝑘𝑒𝑙 ∗ 𝑡𝑝𝑚𝑖
∆𝑡

Los valores de cantidad de fármaco excretada inalterada con respecto al tiempo,

después de una dosis intravenosa de un antihipertensivo a un paciente de 75 kg
muestran en la siguiente tabla.

Intervalo de tiempo Aex, mg

0-3 530
3-6 330
6-9 180
9-12 140
12-15 116
15-24 202
24-48 200
Calcule el porcentaje de fármaco eliminado por la orina.

118
CUANDO LA ADMINISTRACION ES EXTRABASAL

Esquema de un modelo
farmacocinética
monocompartimental
tras administración
extravascular en el que,
al menos parte del
fármaco se elimina de
forma inalterada por la
orina.

Cuando la administración es extra basal tenemos el lugar de absorción (A) ser absorbe
el fármaco que llega al organismo Q que una parte se elimina por vía renal y otra parte
se elimina por otra vía la suma de las constantes de las vías de eliminación van a dar la
constante de eliminación.
𝑑𝑈
= 𝑘𝑢 ∗ 𝑄
𝑑𝑡
𝑘𝑑 ∗ 𝐹 ∗ 𝐷
𝑄= ∗ [𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡 − 𝑒 𝑘𝑑.𝑡 ]
(𝑘𝑑 − 𝑘𝑒𝑙 )
𝑑𝑈 𝑘𝑢 ∗ 𝑘𝑑 ∗ 𝐹 ∗ 𝐷
= ∗ [𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡 − 𝑒 𝑘𝑑.𝑡 ]
𝑑𝑡 (𝑘𝑑 − 𝑘𝑒𝑙 )
METODO DE LAS VELOCIDADES DE ELIMINACION (DIRECTAS)
Transformado en incrementos finitos
Es una ecuación bioexponencial que representa la velocidad de excreción del fármaco
inalterado en un modelo monocompartimental con administración extravascular y
cuyos términos se resuelven por el método de los residuales. Esta ecuación presenta
una ordenada en el origen común para los dos términos exponenciales, lo que implica
que no existe un periodo de latencia en la incorporación del fármaco.

∆𝑈 𝑘𝑢 ∗ 𝑘𝑑 ∗ 𝐹 ∗ 𝐷
= ∗ [𝑒 −𝑘𝑒𝑙 .𝑡𝑚𝑖 − 𝑒 𝑘𝑑 .𝑡𝑝𝑚𝑖 ]
∆𝑡 (𝑘𝑑 − 𝑘𝑒𝑙 )

119
Se administra un comprimido de 500 mg a un voluntario sano y se recoge su orina
obteniendo los siguientes datos. F= 0.8

Tiempo, h Corina um/ml Vorina, ml

1 0 60
2 0.256 80
3 1.365 28
4 0.979 40
5 1.398 25
6 0.824 36
7 0.549 45
10 0.846 60
13 0.559 50
19 0.25 95
25 0.053 135

120
121
 CURVAS ACUMULATIVAS

Describen la cantidad de fármaco durante un tiempo, es la cantidad TOTAL no el

intervalo.
Cuando la absorción no es completa existe una relación entre la cantidad excretada
máxima y la cantidad de fármaco absorbido desde la ff.
CARACTERISTICAS
Cantidades acumuladas no es necesario dividir para el intervalo transcurrido entre las
tomas.
No es necesario un control rígido del tiempo en toma de muestra
Las curvas se van haciendo ascendentes porque con el tiempo se va acumulando hasta
que al final cuando se elimina se hace asintótica, pero este incremento no permite
calcular los parámetros farmacocinéticas de fase de absorción lo que nos permite
calcular es en base a la curva AZUL que es la descendente que es como se va absorbiendo
o eliminando el fármaco y disminuyéndole desde el organismo
Si la absorción es completa y la absorción en totalmente por la orina sin cambio, se
recupera el 100% de la dosis
SIEMPRE SI LA ABSORCION NO ES COMPLETA EL 𝑈∞ va ser diferente la dosis y no
siempre se va a recuperar el100 % de la dosis.
EXCRECION URINARIA MAXIMA Umax Um 𝑈∞ (CANTIDAD MAXIMA EXCRETADA EN
TIEMPO INFINITO)
Si la absorción no es completa existe una relación lineal entre el valor de 𝑈∞ hallado y la
cantidad de medicamento que se absorbido en la forma de dosificación que se ensaya.

122
 Curva de excreción
urinaria.

Esta curva no se rectifica a escala semilogaritmica, para poder rectificar tenemos que
restar la cantidad máxima eliminada que es 𝑈∞ con la cantidad eliminada a cada uno de
los intervalos de tiempo. y con la resta se puede rectificar y calcular los parámetros
farmacocineticos
Estos datos que obtenemos de la resta de 𝑈∞ menos los datos que están a cada uno de
los intervalos de tiempo son las cantidades remanentes que existen en el organismo que
van despareciendo, por esos es descendente.

Curvas de excreción urinaria acumulativa de un medicamento hipotético que se

biotransforma en el organismo en proporción aproximada del 20-40%, administrado por vía
intravenosa. Tanto los productos metabólicos como la fracción inalterada de un
medicamento se excretan íntegramente por la orina, de modo que el valor de 𝑈´∞ (suma
𝑈∞ y 𝑀∞ ) es igual al 100% de la dosis administrada, siendo 𝑈∞ la excreción urinaria máxima
del medicamento y 𝑀∞ la de metabolitos expresada en peso de medicamento.

123
Pueden existir casos que el fármaco no se elimine solamente en forma activa sino su
metabolito también, en el primer caso tengo el 100 % fármaco, el 70 % eliminado en
forma de fármaco activo y el 30 % en forma de metabolito sumados los dos dan el 100%
En el segundo caso puede ser el mismo fármaco donde se administrado conjuntamente
con un inductor enzimático, en donde que si es un factor enzimático que favorece la
metabolización en ese caso el porcentaje de metabolito se elimina el 90 % y de fármaco
tenemos el 10 %.
En el segundo caso tenemos más el metabolito que el fármaco en con NO vamos a tener
respuesta terapéutica, mientras que en el primer caso tenemos el 70 % del
medicamento debo tener respuesta terapéutica.

NOSOTROS VAMOS A TRABAJAR CON EL FARMACO ELIMINADO PARA LOS CALCULOS.

Ecuacion para rectificar

cantidad que queda por

excretar

124
Curvas de la figura 5 constituidas en papel semilogaritmico. por su carácter exponencial,
la curva discontinua se rectifica, mientras la continua (excreción acumulativa) no lo hace.
La ecuación representativa de la cantidad de medicamento que queda por excretar en
el organismo se indica en la gráfica y permite despejar el valor de ku (constante de
eliminación urinaria).

2.303 𝑈∞
𝑘𝑢 = ∗ 𝑙𝑜𝑔
𝑡 𝑈∞ − 𝑈
En este caso, por ejemplo, si tomamos el valor de U= 60% para el tiempo t= 4 h, y siendo
𝑈∞ el 64% de la dosis, obtendríamos para ku el siguiente valor.

2.303 64
𝑘𝑢 = ∗ 𝑙𝑜𝑔
4 64 − 60

𝑘𝑢 = 0.69 ℎ−1

125
CUANDO LA ADMINISTRACION ES INTRAVENOSA
Método de sigma-menos (acumulativas)
Sigma significa que estamos restando el máximo menos cada uno de los intervalos de
tiempo. Tenemos que tomar muestra hasta que se elimine el fármaco completamente.
Para su utilización, es necesario prolongar la toma de muestras de orina hasta que no se
detecte más fármaco inalterado, de forma que quede bien definida la cantidad máxima
de fármaco que se excretara por vía urinaria. En general, este método proporciona
valores más fiables de los parámetros del modelo que el anterior.

𝑘𝑢 ∗ 𝐷
𝑈= ∗ (1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡 )
𝑘𝑒𝑙
𝑘𝑢 ∗ 𝐷 Intercepto con la
𝑈∞ = recta
𝑘𝑒𝑙
(𝑈 ∞ − 𝑈) = 𝑈 ∞ ∗ (𝑒 −𝑘𝑒𝑙.𝑡 )
𝑙𝑛(𝑈 ∞ − 𝑈) = 𝑙𝑛𝑈 ∞ − 𝑘𝑒𝑙 ∗ 𝑡

126
 CUANDO LA ADMINISTRACIÓN ES IV
METODO DE SIGMA MENOS (ACUMULATIVAS)
Para su utilización, es necesario prolongar la toma de muestras de orina hasta que no se
detecte más fármaco inalterado, de forma que quede bien definida la cantidad máxima
de fármaco que se excretará por vía urinaria En general, este método proporciona
valores más fiables de los parámetros del modelo que el método anterior.
𝐾𝑢 ×𝐷 𝐾𝑢 ×𝐷
𝑈= × (1 − 𝑒 −𝐾𝑒𝑙×𝑡 ) → 𝑈∞ = → (𝑈 ∞ − 𝑈) = 𝑈∞ × 𝑒 −𝐾𝑒𝑙×𝑡
𝐾𝑒𝑙 𝐾𝑒𝑙

𝑙𝑛(𝑈∞ − 𝑈) = ln 𝑈∞ − 𝐾𝑒𝑙 × 𝑡
CUANDO LA ADMINISTRACION ES EXTRAVASAL
METODO SIGMA MENOS (ACUMULATIVAS)
𝐾𝑎 𝐾𝑒𝑙 𝐹 𝐷 1 𝑒 −𝐾𝑒𝑙∗𝑡 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑒 −𝐾𝑒𝑙 ∗𝑡
𝑈= ×[ + − ]
𝐾𝑒𝑙 𝐾𝑎 𝐾𝑒𝑙 − 𝐾𝑎 𝐾𝑎 ∗ (𝐾𝑒𝑙 − 𝐾𝑎 )

127
 𝐾𝑢 ∗ 𝐹 ∗ 𝐷
𝑈∞ =
𝐾𝑒𝑙
𝑈∞
(𝑈∞ − 𝑈) = × (𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑒 −𝐾𝑒𝑙∗𝑡 − 𝐾𝑎 ∗ 𝑒 −𝐾𝑎 ∗𝑡 )
(𝐾𝑎 − 𝐾𝑒𝑙 )

𝑈∞ ∗ 𝐾𝑎
(𝑈∞ − 𝑈) = ( ) ∗ 𝑒 −𝐾𝑒𝑙∗𝑡
𝐾𝑎 − 𝐾𝑒𝑙

∞
𝑈∞ ∗ 𝐾𝑒𝑙
(𝑈 − 𝑈)𝑟𝑒𝑠 =( ) ∗ 𝑒 −𝐾𝑎 ∗𝑡
𝐾𝑎 − 𝐾𝑒𝑙

Tanto en el método de velocidad de eliminación como en el de sigma menos es

importante aplicar el método de los residuales. Entonces la doc. nos da el dato del
tiempo. También nos da el punto C; del punto C `para abajo es eliminación y para arriba
absorción.

128
 DISPONIBILIDAD FISIOLÓGICA; DF
Mas importante saber cuánto es la dosis que se administra al individuo es importante saber
cuánta dosis se absorbe porque esa dosis es la que ejerce la actividad farmacológica.
Después que el fármaco llega a la sangre esta se distribuye a los diferentes tejidos
atravesando las membranas biológicas.
Definición:

✓Es la fracción o porcentaje de dosis de medicamento administrado que el organismo

absorbe desde la forma farmacéutica administrada.
✓Es la fracción o porcentaje de dosis que la forma farmacéutica pone a disposición del
organismo
En condiciones máximas optimas de absorbabilidad.

Si la administración es:
• IV →100% disposición en el organismo →biodisponibilidad absoluta (Todo lo que se
está administrando se va al torrente circulatorio y de ahí llega al sitio de acción)
•
• EXTRAVASAL → % depende de las propiedades F.Q del fármaco y de las
condiciones fisiológicas del organismo → biodisponibilidad relativa. Cuando es
administración por vía oral el fármaco sufre algunos procesos, uno de ellos es el
efecto del primer paso del ladme, así mismo es destruido por enzimas, por ph
entonces es menos la cantidad que llega al sitio de acción.

Como se calcula:
• Curvas de nivel plasmático (la gran mayoría)
• Curvas de excreción urinaria

DF. APARTIR DE LAS CURVAS DE NIVEL PLASMATICO

• Métodos de áreas (bajo la curva, AUC, trapecios, dost)

• Método de la pesada

1. Método de las áreas

Se basa en el cálculo de las áreas del nivel plasmático tanto del problema como del estándar

Ecuaciones: disponibilidad fisiológica absoluta DFa

Cuando la administración es IV
Iguales dosis: Cuando la administración del medicamento, tanto el problema como la
referencia es a igual dosis.

1
 +
∫− 𝐶𝑑𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝐴𝑈𝐶 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎
𝐷𝐹𝑎 = + × 100% 𝐷𝐹𝑎 = × 100%
∫0 𝐶𝑑𝑡 𝐼𝑉 𝐴𝑈𝐶 𝐼𝑉

Cuando estoy hablando de que mi referencia q no es intravenosa, estamos hablando de DFr

Cuando la administración es IV
Diferentes dosis
+
∫− 𝐶𝑑𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉 𝐴𝑈𝐶 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉
𝐷𝐹𝑎 = + × 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 × 100% 𝐷𝐹𝑎 = × 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 × 100%
∫0 𝐶𝑑𝑡 𝐼𝑉 𝐴𝑈𝐶 𝐼𝑉

Ecuaciones: disponibilidad
fisiológica relativa

Considerado como estándar sea la ff en solución

Cuando la administración es por otra vía, especialmente la vía oral, donde se produce el
gran problema de inequivalencias siempre ese fármaco dependiendo de las características
fisicoquímicas, liofilia, etc., va a tener una extracción a nivel del hígado, y se va a degradar
por lo tanto no se compara con la vía intravenosa. Además de que por vía intravenosa no
siempre se puede administrar fármacos a un paciente.
Por lo tanto es mejor calcular la DFr, donde los dos están administrados por la misma vía
pero que el de referencia o estándar este en forma libre o solución; porque el principal
problema de la vía oral es la liberación, si no esta disuelto no se absorbe.
Estándar: Forma farmacéutica en solución.

Igual dosis
+
∫− 𝐶𝑑𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝐴𝑈𝐶 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎
𝐷𝐹𝑟 = + × 100% 𝐷𝐹𝑟 = × 100%
∫0 𝐶𝑑𝑡 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 𝐴𝑈𝐶 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟

Diferentes dosis

2
 +
𝐴𝑈𝐶 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 ∫− 𝐶𝑑𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟
𝐷𝐹𝑟 = × 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 × 100% 𝐷𝐹𝑟 = + × 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 × 100%
𝐴𝑈𝐶 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 ∫0 𝐶𝑑𝑡 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟

Método de la pesada:
Grafico las áreas de AUC oral e IV. Y se pesan ambas.
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑟𝑒𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑟𝑒𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎
𝐷𝐹𝑎 = × 100% 𝐷𝐹𝑟 = × 100%
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑟𝑒𝑎 𝐼𝑉 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑟𝑒𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟

Si la absorción no es completa el AUC depende de la fracción de dosis bajo la curva.

DF. A APRTIR DE CURVAS DE EXCECION URINARIA
Cuando el medicamento en estudio tiene excreción urinaria máxima definida y constante
ya sea en forma de fármaco, metabolito o fármaco + metabolito, entonces la disponibilidad
fisiológica se puede calcular en base de la excreción urinaria.
Iguales dosis

𝑈 ∞ 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎
𝐷𝐹𝑎 = × 100%
𝑈 ∞ 𝐼𝑉

Diferentes dosis

𝑈 ∞ 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉
𝐷𝐹𝑎 = × × 100%
𝑈 ∞ 𝐼𝑉 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑙𝑒𝑚𝑎

64 100
𝐷𝐹𝑎 = × × 100 = 40%
80 200

Cuando la referencia es IV calculamos DFa y Cuando es otra vía calculamos DFr

METODO DE SWINTOSKY
Se utiliza dosis múltiple
Se administra las ff patrón y problema a intervalos de tiempo fijos y tomar muestras a
múltiplos de los intervalos

Disponibilidad Relativa
Dfr = Up/tiempo / Us /tiempo = dosis
Dfr = (Up/ tiempo/Us /tiempo) x (Ds /tiempo/ Dp /tiempo

3
Este método se basa en administrar dosis múltiples, en donde este método sirve para
calcular la DFr no DFa, A intervalos de tiempo fijas. Se debe extrapolar.

En la curva problema: A las 9 horas está en 740 y a las 10 horas 820 obteniendo como
resultado 80mg.
En la curva estándar: extrapolamos igual que en la curva problema y obtenemos 100mg.
Aquí no es necesario esperar q se elimine completamente el fármaco, sino que aquí se parte
de un medicamento administrado por dosis múltiple y se toma muestras a intervalos de
tiempo.
Limitantes de la disponibilidad fisiológica

• Desviación de la ley de la proporcionalidad de áreas

• Producción de máximos ineficaces

1. Desviación de la ley de la proporcionalidad de áreas

El área bajo la curva es exactamente igual independiente de la vía de administración, de f f
si la absorción es completa y si la administración no es completa el AUC es directamente
proporcional a f (fracción de dosis absorbida) pero no se cumple.
Si la administración es oral esta sufre el efecto del primer paso, sufre metabolización es
decir es dependiente Por más que sea 100 absorbida por vía oral no será igual a la
concentración en relación a la concentración obtenida en la VI. Cuando es por vía oral el
100% pasa por el hígado, cuando es IV a penas el 30% pasa por el hígado entonces la
metabolización será menos.
Por esta limitante es mejor compararle con una f f que se administre por la misma vía, pero
en solución, Pero sufrirá el efecto del 1 paso. Ejemplo grageas, cápsulas, comprimidos.

4
 2. Producción de máximos ineficaces
Si 2 curvas de nivel plasmático tienen exactamente igual área pero una de ella no supera la
concentracion minima eficaz no tiene sentido hablar de DF. Debido a esta limitante en DF
ingresa la BIODISPONIBILIDAD que sustituye a la DF y en la biodisponibilidad se habla de
AUC, tmax Cmax y términos como velocidad y magnitud.

Si un área no sobre pasa La CMIN

eficaz no se puede hablar de DF, y
no habrá respuesta terapéutica.

BIODISPONIBILIDAD
La Biodisponibilidad: se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio activo se
absorbe a partir de una forma farmacéutica y llega al lugar de acción (biofase)
1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f).
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorción de dicha fracción.

5
 Tres índices definen la
biodisponibilidad:

• Cmax: Velocidad y cantidad

• Tmax: Velocidad
• ABC: Cantidad

Otros conceptos de biodisponibilidad

FDA
Velocidad y cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la f.f
se hace disponible en su lugar de acción
APhA
Velocidad y magnitud a la cual un p.a o componente activo, absorbido a partir de la f.f que
lo contiene, alcanza la circulación sistémica.
La DF se basa solamente en AREAS
La biodisponibilidad en velocidad y cantidad de fármaco (Tmax. Cmax. AUC)
Se ha encintrado muchos medicamentos administrados a la misma dosis oero que no
cumplen la actividad farmacológica esperada. Por ejemplo, se hizo estudios en la
tolbutamida, medicamento hipoglicemiante, en donde solo se cambio el desintegrante lo
cual afecto la desintegración y produjo 4 áreas diferentes.
Fenitoína: en donde el cambio de tamaño del comprimido afecto.
Máxima concentración plasmática observada (Cmax): Este parámetro es un indicador tanto
de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general como de a velocidad de ingreso.
En el primer caso, se debe a la relación lineal existente entre cantidad de fármaco ingresado
y la concentración plasmática obtenida.
Área bajo la curva (ABC): Este parámetro se usa para estimar la cantidad de fármaco
ingresado a la circulación general.
Tiempo al que se observa la máxima concentración plasmática (Tmax: Este parámetro es un
indicador relativo de la velocidad de ingreso del fármaco la circulación general. Se lo

6
considera de valor relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe
estimar mediante procedimientos, mucho más complejos.

Biodisponibilidad IV Biodisponibilidad Oral

EQUIVALENTES FARMACEUTICOS

• Producto que contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, la misma
sal o éster, en la misma forma farmacéutica, pero no necesariamente contienen los
mismos ingredientes inactivos. Ejemplo: Clorhidrato de clindamicina del Laboratorio
A y Clorhidrato de clindamicina del Laboratorio B.
ALTERNATIVAS FARMACEUTICAS

• Productos que contienen idéntica especie terapéutica o su precursor, pero no

necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica o la misma sal o éster.
Ejemplos: Comprimidos de ampicilina de 500mg y comprimidos de ampicilina de
250 mg. Sulfato de clindamicina y pamoato de clindamicina. Ampicilina anhidra y
ampicilina trihidratada.
PRODUCTOS BIOEQUIVALENTES

• Son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya velocidad y

magnitud de absorción no muestran diferencias significativas cuando se administran
en la misma dosis, bajo condiciones experimentales similares.
EQUIVALENTES TERAPEUTICOS

• Son formas farmacéuticas que contienen el mismo principio terapéutico y que

originan idénticos efectos in vivo.
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS

7
 • Son formas farmacéuticas que contienen diferente principio activo que son
indicados para el mismo objetivo clínico o terapéutico. Ejemplo: Omeprazol y
ranitidina
BIOEQUIVALENCIA
Dos especialidades con bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o
alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la
misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efetos sean
esencialmente los mismos.
En síntesis bioequivalencia es biodisponibilidad comparada entre dos productos.
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
• la misma cantidad de principio activo
• la misma forma de dosificación
• la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas
condiciones
****los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales
OBJETIVOS DE ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD
Muchas veces se realiza para que salga un medicamento al mercado o por marketing
ESTABLECER EQUIVALENCIAS
• Diferentes formulaciones farmacéuticas (A, B, C, diferentes lotes y cambio tiempos de
agitación para ves que formulación resulta mejor).
• Diferentes partidas de la misma formulación
• Entre productos comerciales
ESTABLECER POSOLOGIAS
• Elección de la vía de administración
•Consideraciones farmacocinéticas. (Cmx, Tmax, AUC)
•Importancia de la dosis y de la forma de administración.
ESTUDIO DE INTERACCIONES

Compatibilidad con excipientes, alimentos y otros fármacos.

• Tratamiento de intoxicaciones debido a sobredosis
• Interferencia con el metabolismo: inhibición o potenciación
8
• Estudio de correlaciones in vivo in vitro
• Correlaciones in vivo entre animales de laboratorio y el hombre.
CRITERIOS PARA ESTABLECER LOS REQUERIMIENTOS DE BIOEQUIVALENCIA
Aquellos principios activos que se exige que se cumplan estos requerimientos de
bioequivalencia es en base al riesgo del producto, por ejemplo, hay productos que tiene un
estrecho margen de mantenimiento donde el riesgo es algo, los cuales son candidatos para
q demuestren estudios de bioequivalencia.

• Evidencia de juicios clínicos y observaciones en pacientes que estos no proporcionan

efectos terapéuticos comparables. Cuando en pacientes se administra un
medicamento y se evidencia que no responde a la terapia, es un candidato ese
producto a estudio de bioequivalencia.
• Evidencia de estudios de bioequivalencia que indiquen que tales productos no son
bioequivalentes.
• Evidencia de que los fármacos presentan un estrecho margen terapéutico, por
ejemplo, existe una diferencia menor de dos en la relación de concentración tóxica
mínima y concentración efectiva mínima en la sangre.
• Determinación médica competente de que una falta de bioequivalencia podría tener
un efecto adverso serio en el tratamiento o prevención de una enfermedad
• Evidencias farmacocinéticas
EVIDENCIA Físico químicas desfavorables, tales como:

• Baja Solubilidad en agua (menor a 5 mg/ mL)

• Baja velocidad de disolución, cuando la misma en el estómago es crítica para la
absorción (menor a 50% en 30 minutos)
• El tamaño de la partícula o área de superficie es limitante a la absorción
• Características físicas estructurales tales como polimorfismo ( 87% p.a) complejos
pobremente solubles o solvatos
• Alta relación excipiente/principio activo (mayor a 5). Formulación inadecuada
• Indicio de interacciones principio activo/excipiente
• Excipientes con propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas pronunciadas
Evidencias farmacocinéticas de:

• Absorción localizada (ej en duodeno, ventana de absorción)

• Biodisponibilidad absoluta baja (inferior al 30%)
• Metabolismo de primer paso hepático elevado (mayor del 70%)
• Que requiere liberación y absorción muy rápida para la obtención de niveles
plasmáticos significativos que avalen su eficacia
• Inestabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal

9
 • Farmacocinética no lineal en todo el rango terapéutico (metabolismo saturable, de
orden 0, no proporcional o dosis dependiente)

PARAMETROS PARA EVALUAR LA BIODISPONIBILIDAD

DATOS SANGUINEOS
• Tmax = lnKa /k /(ka- k)
• Cmax = FD/Vd e- ktmax
• ABC
RANGO: (+25 ) – (-20)
DATOS URINARIOS
• Cantidad acumulativa de p.a excretado por la orina
• Velocidad de excreción urinaria ( dE/dt)
• El tiempo para la excreción urinaria máxima.
Para obtener la dosis de eficacia:
𝑫𝒆 = 𝑩 ∗ 𝑫𝒂
B: Biodisponibilidad
Da: Dosis administrada

𝐴𝑈𝐶 𝑜𝑟𝑎𝑙
𝑩𝒊𝒐𝒅𝒊𝒔𝒑𝒐𝒏𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = × 100
𝐴𝑈𝐶 𝑖𝑛𝑗𝑒𝑐𝑐𝑖𝑜𝑛 𝐼𝑉

10
 La biodisponibilidad es la velocidad y magnitud con
la que un producto o farmacéutico activo o una
molécula activa se absorbe y llega a estar
disponible en su sitio de acción.
Los estudios de biodisponibilidad generalmente se
efectúan midiendo la concentración del fármaco o
de sus metabolitos en uno o varios de los líquidos
biológicos accesibles, ya que en general no pueden
medirse directamente en el sitio de acción.

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS

FACTORES FISIOLOGICOS
EDAD
A medida que se incrementan los años afecta:

• Disminución de la cantidad de ácido secretada

• Disminución del flujo sanguíneo esplacnico afecta la absorcion del medicamento por
via oral
• Disminución de la velocidad de vaciado gástrico influye, dependiendo de si el
farmaco es de carácter acido o basico
• Tambien existe una reduccion del numero de celulas a traves de las cuales se
produce la absorcion del farmaco.

11
EJERCICIO

• IM o SC mejor absorbidos por aumento del flujo sanguíneo esplacnico

• Oral menor absorción dismminuye el flujo sanguineo esplacnico
• Ejercicio producción de ácido láctico afecta al pH de la sangre y de los musculos y a
la ionización del fármaco
• Flujo sanguíneo renal disminuye con el ejercicio afeta a la depuracion renal y afecta
a la biodisponibilidad, AUC
RAZA

• Homogeneidad de razas para obtener resultados precisos ejm: propanolol en

individuos de raza negra es diferente el AUC con respecto a individuos de raza
blanca.
VACIADO GASTRICO

• Mayoría de fármacos son acidos y baces debiles parcialmente ionizados absorbidos

desde el intestino delgado. Los farmacos ligeramente acidos se absorben a nivel del
estomago y los farmacos ligeramente basicos se absorben a nivel del intestino,
entonces los que se absorben a nivel del estomago se ven favorecidos por el retardo
del vaciado gastrico, los que se absorben a nivel del intestino, el retardo del vaciado
gastrico desfavorece la absorcion de aquellos farmacos.
• Grado de ionización y coeficiente de reparto
• Fármacos ácidos favorecidos por el retardo del vaciado gástrico lo contrario con
fármacos básicos
• Vaciado gástrico es influenciado por volumen del alimento, presión osmótica,
naturaleza del alimento, estados emocionales, efecto de otros fármacos.
ESTABILIDAD EN TGI

• EFECTO DEL PH
Existen farmacos que son labiles a diferentes pH especialmente a pH acido por lo cual no se
pueden administrar por via oral. Ejm: Aminoglicosisdos no se admin. Por via oral, solamente
parenteral.
Estabilidad dependiente del pH ejm: penicilina G, (degradadas a pH acido por lo cual se
formaban las penicilinas acido resistentes como las fenoximetilpenicilinas o
fenoquilpenicilinas), eritromicina (para lo cual se forma el estolato de eritromicina)

• EFECTOS DE LAS ENZIMAS

Existen enzimas que afectan a los principios activos. Pepsina, pancreatina, tripsina, lipasas
pueden metabolizar fármacos ejm prontosil por azoreductasas cloranfenicol sufre

12
nitroreduccion y produce arilaminas toxicas. Las azoreductasas generalmente estan en el
colon.

• EFECTO DEL PRIMER PASO

Eh disminuye la biodisponibilidad

• MUCUS GASTROINTESTINAL
Formado por glicoproteinas y electrolitos, actua por ds mecamnismos: la viscocidad
incrementa y dismuinuye la difusión.
Se fija a fármacos por sitios anionicos o uniones de hidrogeno ejm neomicina polimixina B,
estreptomicina, tetraciclina.
ALIMENTACION
Como afecta la alimentacion en la absosrcion del farmaco y que procesos produce

• Cambios en la velocidad de vaciado gástrico

• Inducción de la secreción de fluidos gastrointestinales ejm enzimas
• Componentes del alimento pueden competir con el fármaco en la absorción,
• Adsorción del fármaco en los alimentos
• Aumento de la viscosidad de los fluidos gastrointestinales, menor disolución y difus
• Ejm griseofulvlina fenitoina tetraciclinas, ketoprofeno cafeína (producción de jugo
gástrico.

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FARMACOS

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL FARMACO

• Tamaño de partícula
• Estructura cristalina (polimorfismo)
• Grado de hidratación del cristal
• Coeficiente de partición
• pKa
• Tipo de sal o éster
FACTORES TECNOLOGICOS Y DE LA FORMULACION EN LA BIODISPONIBILIDAD.

• Esteroisomeria (enantiómeros ) D y L (metabolizados a distintas velocidades )

• Tamaño de partícula.
• Forma farmacéutica.
• Excipientes y coadyuvantes.
• Almacenamiento (caducidad biofarmaceutica).

13
La caducidad biofarmacéutica es el tiempo necesario para que la biodisponibilidad se
reduzca al 90% cuando se almacena el fármaco a 25ºC
FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS
FORMAS DE DOSIFICACION
MAS RAPIDA
• Soluciones
• Suspensiones
• Cápsulas
• Tabletas
• Tabletas recubiertas
• Formulaciones de liberación controlada MAS LENTA

CAUSAS DE LA REDUCCIÓN DE LA CANTIDAD DE FÁRMACO BIODISPONIBLE

En el caso de una administración oral

• Inactivación por el pH ácido del medio estomacal.

• Disolución incompleta de la forma farmacéutica (en el caso de un comprimido).
• Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por materia fecal.
• Biotrasformación intestinal (efecto de primer paso).
• Biotransformación hepática (efecto de primer paso).

14
METODOLOGIA EN ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

FACTORES EXPERIMENTALES factores que pueden afectar la BD

Factores externos: ingestión de alimentos, fármacos, actividad física, variaciones climáticas, peso,
edad, altura, estado físico, hábitos y condiciones patológicas

Factores internos: factores fisiológicos: pH, volumen, flujo de bilis, viscosidad del contenido
gástrico, motilidad gastrointestinal, flujo de bilis microflora del tracto intestinal.

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

• Elección de los sujetos: hombre (voluntario, sano o enfermo) y el animal (especies varias,
estudios preliminares, extrapolación al hombre, administración ff . Intacta, características
físico químicas del tracto gastrointestinal) .
• Criterios de selección de sujetos. (individuos sanos en ayunas desde las 12 horas antes del
experimento hasta por lo menos 4 horas después de la administración.)
• Modalidades de administración. Posología (Dosis simples o múltiples )
• Modalidades : Cronología (horario, intervalo, orden ), Sujetos
• Elección de elementos a analizar. (fármaco, metabolitos)
• Medio biológico analizado. (sangre,
• Cronología de los análisis
• Métodos de cuantificación. Sensible, especifico.
• Diseño experimental (cuadrado latino )
• 2 x 2 A B (cuadrado latino con los que se disminuyen los problemas de variabilidad biologica)
• BA

15
 Mínimo 5 vidas medias

CINÉTICA DE DISOLUCIÓN

16
Uno de los principales problemas en el proceso de absorción es la disolución el cual corresponde al
80% es decir que el 80% de los problemas al momento de la absorción depende de esto. Este
problema se puede solucionar de manera farmacotecnica por ende es más fácil.

Se creía que si el fármaco cumplía con parámetros establecidos (dureza, uniformidad, peso) estos
iban a permitir una absorción adecuada, pero eso no es así

Un fármaco en forma farmacéutica solida debe de disolverse en los fluidos del tracto
gastrointestinal antes de su absorción.

La velocidad del proceso de disolución puede influenciar la velocidad y magnitud de la absorción, lo

cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacológica del preparado farmacéutico.

Comprimido o cápsula

Disolución
disgregación

Fármaco en Fármaco en el
Disolución absorción
Gránulos torrente sanguíneo
solución

Disolución
disgregación Disolución muy
lenta e incompleta

Disolución rápida y
Gránulos completa
disgregados
Si el fármaco no está en solución no se absorbe

Por lo general los productos que tienen este tipo de problemas son los que se administra por via
oral

Si el proceso de disolución se encuentra bloqueado, la absorción del fármaco no tiene lugar, lo que
originara fallas terapéuticas, si la velocidad de disolución es lenta o incompleta, el nivel sanguíneo
alcanzado con el fármaco resultara bajo e insuficiente para lograr un efecto terapéutico, las
características de disolución para predecir biodisponibilidad desde formas farmacéuticas solidas no
es completamente útil sino se han obtenido correlaciones con las características de absorción de los
fármacos.

1. La mayoría de los fármacos pueden ser absorbidos en el tracto gastrointestinal

17
 2. Difusión pasiva a través de las membranas
3. Para esto el fármaco debe encontrarse disuelto en los líquidos del tracto GI

Cuando es transporte activo se aplica la ley de Michaeles Mentens y aquie en la difusión pasiva es
la ley de Fick

1. Difusión Pasiva
2. A favor de un gradiente de concentración (zona de mayor concentración a una de menor
concentración)
3. Regida por la Ley de Fick

𝑑𝑀 𝑆𝑚 𝐾𝑚
𝑠
𝐷(𝐶𝑖 − 𝐶𝑝 )
=
𝑑𝑡 ℎ

𝑑𝑀
: Velocidad de difusión a través de la membrana
𝑑𝑡

Sm: área de la membrana

Km/s: coeficiente de reparto entre la membrana y el medio acuoso gastrointestinal

Ci: concentración del fármaco en el compartimiento intestinal

Cp: concentración del fármaco en el plasma

(Ci-Cp): gradiente de concentración

Esta ecuación permite concluir acerca de los factores que influyen en la absorción por difusión
pasiva de los fármacos

Luego de la administración por VO el comportamiento GI contiene una alta concentración de

fármaco con relación al plasma

Los fármacos que más fácilmente se disuelven son las que están parciamente ionizadas o no
ionizadas

Las membranas biológicas son predominantes lipófilas y los fármacos penetran estas barreras
principalmente en su forma molecular no disociada

Coeficiente de reparto lípido/agua (k) juega un papel importante debido a que substancias de
carácter lipofílico penetran más fácilmente la barrera GI

El coeficiente de reparto: es la expresión de las características de distribución de una especie

química entre una fase lipídica y una acuosa según se expresa en la ecuación siguiente
𝐶𝑙 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑙𝑖𝑝í𝑑𝑖𝑐𝑎
𝑘= =
𝐶𝑎 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝐹𝑎𝑠𝑒 𝑎𝑐𝑢𝑜𝑠𝑎

18
 Fases lipídicas (in vitro): cloroformo, hexano y octanol

Si bien implica que las moléculas más lipofílicas serán mejor absorbidas, los fármacos deben poseer
una cierta solubilidad en agua, para poder ser distribuidos del otro lado de la membrana.

Consideraciones generales acerca del proceso de disolución

Se hacen pruebas de disolución de manera obligatoria según las farmacopeas ya que es una
limitante en estas formas farmacéuticas

Disolución es considera un fenómeno inverso a la cristalización

Desintegración de la estructura cristalina bajo la acción del disolvente que lo rodea (las partículas
se distribuyen en la fase solvente por el proceso de difusión que tiene lugar a partir de la superficie
del solido llegando a ocupar todo el seno de la solución)

Transferencia de las moléculas de un fármaco desde su estado sólido a un medio acuoso

La velocidad a la cual un solido se disuelve en un solvente fue estudiada por Noyes y Whitney
haciendo cilindro de ácido benzoico y cloruro de plomo en agua, suponiendo que la superficie de la
sólida permanencia contante Solubilidad del sólido
en el medio
𝒅𝑪
= 𝒌(𝑪𝒔 − 𝑪)
𝒅𝒕
Concentración del
e soluto a tiempo t
Constante de
disolución

Nernst y Brunner hicieron una generalización teórica de la ley de Noyes y Whitney incluyendo el
proceso de disolución dentro de las reacciones heterogéneas

La velocidad de disolución estaría predeterminada por los procesos de difusión involucrados en el

sistema.

De este modo aplicando la Ley de Difusión de Fick

Cantidad de una 𝑑𝑚 𝐷𝑐
sustancia que difunde = −𝐷 ∗ 𝐴 ∗ Gradiente de
𝑑𝑡 𝑑𝑥 concentración
tiempo
Coeficiente de Área
difusión
Sobre la superficie del solido introducido en un liquido se forma una capa saturada de espesor h
desde donde difunde a la solución, en esta película estática existirá un flujo laminar, ósea el liquido
D tiene dimensiones de área por unidad de tiempo
Ejemplo: cm2seg-1
19
circula en capas separadas y superpuestas a una velocidad idéntica, en el seno de la solución existiría
un flujo turbulento.

La ecuación bajo las circunstancias descritas se expresa como

𝑑𝑚
= 𝐷𝑠 (𝐶𝑠 − 𝐶)
𝑑𝑡
O bien:
𝑑𝐶
= 𝐷𝑆/𝑉ℎ(𝐶𝑠 − 𝐶)
𝑑𝑡
𝑑𝐶
= 𝐾(𝐶𝑠 − 𝐶)
𝑑𝑡
m: masa del soluto a un tiempo t

dm/dt: velocidad de difusión del sólido en términos de masa

D: coeficiente de difusión del soluto en la solución

S: superficie del solido expuesta al solvente

Cs: solubilidad del solido en el solvente a la temperatura del experimento

C: concentración del soluto en tiempo t

V: volumen de la solución

K: constante de la velocidad de disolución

dC/dt: velocidad de disolución, en termino de velocidad de cambio de concentración del soluto

h:espesor de la membrana

Cuando se habla de disolución hay procesos en la que la concentración del sólido permanece
constante ahí estamos hablando de un proceso sinc mientras que hay procesos en los que si va
disminuyendo con el tiempo es un proceso no sinc.
𝐷𝑆
𝑘=
𝑉ℎ
Ecuación para sistemas en los cuales se mide la velocidad de disolución intrínseca donde no existe
variación apreciable de la superficie del solido que se disuelve, adoptaría la forma

Cuando la superficie del solido permanece constante

𝐷
𝑘=
𝑉ℎ

20
Cuando C es considerablemente menor que la solubilidad Cs el sistema constituye una condición
“sink” y la concentración C puede ser eliminada de la ecuación

𝑑𝑀 𝐷𝑆𝐶𝑠
=
𝑑𝑡 ℎ

Factores que influencian la velocidad de disolución

La disolución de solidos depende de factores fisicoquímicas:

Características del soluto: esencialmente en su solubilidad

Modificación en el medio: espesor de la capa

A. Factores que dependen del medio de disolución.

a) Intensidad de la agitación
b) Temperatura
c) Composición del medio:
− pH
− Viscosidad
− Presencia de adsorbentes
− Tensión superficial
− Sales y otros compuestos
B. Factores que dependen del solido a disolver
Los más importantes son los relacionados con la solubilidad
a) La solubilidad, que depende de:
− La naturaleza química: sal, acido, éster, etc.
− El polimorfismo
− Las impurezas
b) La superficie libre, que depende de:
− El tamaño de las partículas
− De la porosidad

Factores que dependen del medio de disolución

A) Intensidad de la agitación: la difusión de las moléculas del soluto desde esta capa es
proporcional a la movilidad de las moléculas a través de esta e inversamente a su espesor,
el espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la influencia de factores como la
agitación, la viscosidad, la adsorción
B) Influencia de la Temperatura: Un proceso endotérmico es favorecido por el aumento de
temperatura, no es así los procesos exotérmicos (calores de disolución negativos), la
mayoría de los solidos presentan calores de disolución positivos. Cualquier aumento de T
favorece la solubilidad.
Influencia de la composición del medio de disolución
a) Influencia del pH: En ácidos la velocidad de disolución incremente cuando se aumenta
el pH, en bases débiles menor velocidad de disolución al aumentar el pH

21
b) Viscosidad: El coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad del
medio, influye de forma negativa la velocidad de disolución, el movimiento de las
moléculas en la capa de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad. La
relación entre el coeficiente de difusión y la viscosidad viene dada por la ley de Stokes-
Einstein
𝑫 = 𝑹𝑻/𝟔𝝅𝒏𝒓𝑵

Existe una ley empírica que relaciona velocidad de disolución con viscosidad

c) Influencia de los Adsorbentes. - Durante el proceso de disolución.

La gradiente de concentración disminuye y también disminuye la gradiente de
velocidad de disolución al añadir un adsorbente al medio, las moléculas del soluto
se fijan al adsorbente, la gradiente de concentración y la velocidad de disolución se
mantienen constantes
d) Influencia de la tensión superficial. -
− Tensoactivo: son aquellos que disminuyen la tensión superficial del medio
favorecen la velocidad de disolución, la tensión superficial del fluido
gástrico es mas bajo que el agua, FG=45dinas/cm, Agua=72dinas/cm,
tensoactivos como polisorbato 80 produce incremento de la velocidad de
disolución de la fenacetina.
− ASA: cuando aumenta el tamaño granulométrico del p.a. la velocidad
disminuye, si se emplea un fármaco en forma de polvo fino, la velocidad de
disolución aumenta.

Acción de los tensoactivos

Mejoran la humectación del solido con el medio por lo que existe una mayor
superficie de contacto

Aumenta la solubilidad de productos insolubles o poco solubles debido al efecto

de solubilidad micelar, la concentración del tensoactivo debería estar sobre la
concentración micelar critica CMC

e) Influencia de la presencia de sales y otros compuestos

22
 Cuando se introducen sustancias iónicas neutras (NaCl) o no iónicas (dextrosa)
pueden modificar la velocidad de disolución favoreciendo o limitando la disolución,
al agregar electrolitos a una solución, puede modificarse el producto de la
solubilidad de un soluto y de esta manera su solubilidad
Factores que dependen del solido a disolver
A) Solubilidad: parámetro termodinámico, concentración de la solución de un fármaco
en equilibrio con el soluto, el factor mas importante en la velocidad de disolución
según la ecuación de Noyes y Whitney
a. Naturaleza química del solido: si el disolvente es el agua se disocia en iones con facilidad,
decrece la solubilidad a medida que los grupos polares OH, COOH, CO, CONH 2 respecto a los
no polares disminuye en la molécula

Velocidad de disolución “in vitro” de varias formas de tetraciclina, expresada en mg/cm 2/min.

Medios simulados
Forma de Tetraciclina
Gástrico Intestinal neutro Intestinal Alcalino
Clorhidrato 4,1 1,8 3,8
Base 2,6 <0,001 <0,001
Complejo 6,1 1,7 26
hexametafosfato
Tetraciclina 0,12 0,09 3
fenolsulfoftaleína

b. Polimorfismo: Propiedad que tienen las sustancias de existir en más de una forma cristalina,
los polimorfos de mayor energía libre son los mas inestables, pero son los mas solubles, las
formas polimórficas representan diferentes estados de actividad termodinámica y diferentes
propiedades F-Q. Ej.:
Palmitato de cloranfenicol: 3 formas cristalinas A B y C y una amorfa 3.6
Sulfapiridina y ASA: 6 polimorfos distintos con diferentes características de solubilidad
Carbamazepina: 2 formas polimórficas alfa y beta
− Habito: apariencia externa del cristal Ej.: tabulares, laminares, prismáticos,
aciculares, puede ser modificado por: sobresaturación del liquido madre,
naturaleza del solvente de cristalización, presencia de impurezas
− Estructura interna: se detecta mediante espectro de difracción de rayos X,
modifican por P, T, calor o pulverización

Estados Cristalinos
Polimorfismo en la industria farmacéutica

Puede afectar a la estabilidad química del principio activo y la velocidad de absorción

(biodisponibilidad), la aplicación farmacéutica de un principio activo en una única forma polimórfica
depende de una serie de factores:

23
Que el polimorfo en cuestión sea suficientemente estable, soluble y que sobreviva en la misma
forma a las condiciones de procesado y fabricación del comprimido sin experimentar ninguna
transformación

Estado amorfo de los principios activos

Se caracteriza por una solidificación de una manera desordenada de las moléculas que forman la
estructura del solido

− Mayor solubilidad
− Inferior estabilidad
− Mayor higroscopia y su tendencia a cristalizar
− Mayor biodisponibilidad

Seudopolimorfismo

Esteroides antibióticos y sulfonamidas son proclives a tomar solvatos

Especial atención merecen los hidratos, puesto que es frecuente la presencia de agua en procesos
de cristalización

Además procesos de estrés mecánico como trituración o la molienda y compactación pueden

acelerar transformaciones polimórficas, el alcance de estas transformaciones depende de la
estabilidad relativa de los polimorfos, de las barreras energéticas de dichas transformaciones y del
tipo de grado de las fuerzas mecánicas

¿Es estable mi polimorfo?

Todos y cada uno de los polimorfos de un mismo compuesto tienen energías diferentes ya que la
disposición de las moléculas en la red cristalina es distinta. Esto hace que solo uno de todos los
posibles polimorfos sea el termodinámicamente estable y por tanto el resto de los polimorfos
tenderán a transformarse en él.

Obtener polimorfos que sean estables y que no se transformen es decir que posean una elevada
estabilidad cinética

24
 Algunos fármacos y excipientes con capacidad polimórfica o pseudopolimórfica
Fármacos Excipientes
• Acetazolamida • Ácido esteárico
• Acetoxamidina • Ácidos grasos, alcoholes
• Ácido acetilsalicílico • Adeps sólido
• Allobarbital • Bases de supositorio
• Amoxicilina • Butilhidroxynisol
• Azaperona • Canola hidrogenada
• Benzocaína • Celulosa
• Cefazolina • Ciclodextrinas
• Cimetidina • Chenodeoxycholic ácido
• Codeína • Estearato magnésico
• Diclofenaco • Glicéridos
• Digitoxina • Cliceromonoestearato
• Efedrina • Glicina hidroclorida
• Metildopa • Lípidos
• Nifedipina • Mentol
• Paracetamol • Oxalato cálcico
• Piroxicam • Parafina
• Reserpina • Sorbitol
• Resorantel • Sucrosa
• Resorcinol

Métodos empleados para caracterizar polimorfos

− Microscopia
− Punto de fusión
− Análisis térmico (DSC, DTA o TGA) calor
− Espectroscopia infrarroja
− Difracción de rayos X
− Microscopia electrónica de barrido
− Análisis termogravimétrico (TGA) peso
− Estudios de disolución o solubilidad
B) Superficie Libre
a. Tamaño de partícula: Al disminuir el tamaño de partícula existe mayor superficie libre
favoreciendo la disolución. Ej.: cuando se disminuye 6 veces el tamaño de partícula, la
biodisponibilidad aumenta 2.5 veces
b. Porosidad: Si se elimina el aire presente en los poros se favorece el contacto con el solvente y
mejora la solubilidad
C) Impurezas

Las trazas de impurezas, no detectables pueden inhibir la disolución

Ciertas colorantes muy bajas concentraciones pueden inhibir la velocidad de disolución hasta de un
55%

25
Colorantes catiónicos a bajas concentraciones ejercen un efecto inhibitorio mas marcado que los
aniónicos

Métodos que permiten aumenta la velocidad de disolución de fármacos poco solubles

La velocidad de disolución obtenida de substancias solidad donde podemos concluir que las
limitadas características de disolución de algunos principios activos, relativamente insolubles en
agua

Algunos métodos se emplean para incrementar la solubilidad y por consiguiente la velocidad de

disolución

Para lograr este objetivo no se puede variar la naturaleza química del producto y obtener derivados
más solubles

Algunos sistemas especiales que permiten en general, obtener velocidades de disolución muy
superiores a los obtenidos con los métodos normales

Dispersiones sólidas

La dispersión de uno o más agentes activos en un vector o soporto inerte o una matriz al estado
sólido, preparada por métodos de fusión o por solventes

En este tipo de preparados incluyen

− Mezclas eutécticas
− Las soluciones solidas
− Las precipitaciones amorgas en un portador cristalino
− Las soluciones vítreas
− Los coprecipitados
− La formación de complejos de inclusión
− La deposición para solvente
Mezclas eutécticas

Se obtuvieron mezclas eutécticas y soluciones solidas por fusión de fármacos de baja solubilidad
con substancias fisiológicamente inertes, rápidamente solubles en agua como la urea y el ácido
succínico

El fármaco y el vector soluble se mezclan y se calientan hasta fusión; el líquido homogéneo se enfría
y una vez estado sólidos, la masa se reduce a polvo y se tamiza a través de un tamiz de malla
apropiada

Fármaco insoluble + Sustancias inertes Funden, enfrían

(soluble) y tamizan Sistema

Soluciones solidas

26
Es un sistema monofásico, homogéneo. Compuesto de cristales mixtos para los cuales la solubilidad
de una substancia en la otra es a menudo limitada.

Cuando se requiere mejorar la solubilidad de un fármaco por medio de la formación de eutécticos

o soluciones solidas o, en general en todo tipo de dispersión sólida, el primer problema que se
presenta es el de seleccionar las substancias solubles que deben actuar como vectores o portadores
y capaces de formar una mezcla eutéctica o una solución solida con el fármaco

Soluciones vítreas

Fue introducido por Chiou y Riegelmen para describir sistemas en los cuales un soluto se disuelve
en un sistema vítreo, originando formaciones homogéneas caracterizadas por su transparencia y
fragilidad

La energía de la red cristalina es menor que la de una solución solido por lo que la velocidad de
disolución de los fármacos en soluciones vítrea es teóricamente mayor que en las soluciones solidas

Coprecipitados

Son dispersiones solidas semejantes a las soluciones solidas y difieren de estos en que el tamaño de
las partículas dispersas suele ser mayor que en las soluciones solidas y el portador o vector es una
macromolécula soluble como la, polivinilpirrolidona o polietilenglicoles

Los coprecipitados pueden ser obtenidos por fusión, por precipitaciones desde solventes o por un
proceso donde se funde el portador y adición del fármaco disuelto en un solvente apropiado

Deposición por solvente

Estos preparados se asemejan a los coprecipitados, la diferencia esta en el soporte que puede ser
insoluble como el almidón o la sílice coloidal

Mezclas ordenadas

Una mezcla ordenada de un polvo es una mezcla de partículas grandes con finas en las cuales estas
ultimas se adhieren a la superficie de las partículas grandes, en forma separa una de otras y no
aglomerándose como sucede en una mezcla tradicional

Metodología empleada en los sistemas de disolución

Ensayo de desintegración de comprimidos ha sido considerado, durante largo tiempo como el único
criterio que permita predecir la eficacia terapéutica de esta ff

Hace tres décadas se cambió de opinión debido a la inequivalencia biológica de comprimidos de

prednisona y la falta de objetividad del ensayo de desintegración

Componentes de los equipos de disolución

− Medios de disolución: la disolución de una f.f. se realiza en el estómago, el HCl 0,1N sirve
como medio adecuado para la disolución porque se asemeja al pH del estómago, el agua o
solución buffer

27
 − Volumen del medio de disolución: Depende de la solubilidad del p.a. Si un p.a. es altamente
soluble es < el volumen a utilizar pero si su solubilidad es baja se requiere > volumen. Regla
25%
− Temperatura: Debe ser 37°C (Temperatura corporal)
− Recipiente de disolución: Debe de ser cóncavo para minimizar los errores de concentración
disuelta
− Sistema de agitación: Canastilla -> 199rpm (aparato 1) Paleta-> 50rpm (aparato 2)

Clasificación de los Métodos de Disolución

Se clasifican en método oficiales y no oficiales

Métodos no oficiales: se aplican para métodos de disolución pero no se encuentran en la

farmacopea

− Superficie del sólido: Si durante el proceso de disolución la superficie del solido permanece
constante VD intrínseca, si disminuye con el tiempo VD aparente
− Agitación: Si en el medio existe agitación -> Convección Forzada. Si en el medio no existe
agitación -> Convección natural
− Concentración del medio: si la concentración varia con el tiempo <<no skin>>. Si la
concentración permanece constante <<sink>>

Métodos oficiales: Se encuentran establecidos por las Farmacopeas

− Método del canastillo: Aparato 1, consiste en un vaso cilíndrico de vidrio o plástico, el cual
se sumerge en un baño termostatizado a 37°C; el motor imprime una velocidad de 100rpm
− Método de la paleta: Aparato 2, se emplea una paleta en lugar del canastillo; el motor
imprime una velocidad de 50rpm

− Aparato 3: Cilindro oscilante consiste en un conjunto de vasos de vidrio calibrados

− Aparato 4: Columna de flujo continuo

28
Interpretación de los resultados de disolución según USP XXII

Los resultados se presentan como porcentaje de la cantidad teórica declarada de principio activo

Etapa Número de unidades Criterio de aceptación

S1 6 Ninguna unidad inferior a Q +5%
S2 6 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual o mayor
que Q y ninguna unidad es menor que Q- 15%
S3 12 El promedio de 24 unidades (S1+S2+S3) es igual o mayor
que Q y no más de dos unidades son inferiores a Q-15%
y ninguna unidad es menor que Q-25%

Relevancia del polimorfismo en el área farmacéutica

Generalidades

El polimorfos se caracterizan por:

− Habito cristalino=Apariencia externa

− Cristal o amorfo=Estructura Interna
− Las energías cristalinas varían muy poco entre polimorfos
− Tiene varias formas cristalinas fundamentales
𝐸𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝑚𝑒𝑡𝑎𝑒𝑠𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒
𝑅𝑒𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 =
𝐸𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝐸𝑠𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒

Tipos de Polimorfismo

− Polimorfos monotropicos: es la transición exotérmica solido-solido de forma metaestable

a la estable y va en una sola dirección y no es reversible
− Polimorfos enantiotrópicos: esta transición exotérmica solido-solido de la forma
metaestable es reversible

29
 − Pseudopolimorfos Al cristalizar la sustancia incluyéndose de manera estequiométrica el
disolvente con el que entra en contacto

Nomenclatura

No tiene sistema internacional puede ser

− De acuerdo con el descubrimiento: α, β, etc.

− Según el más alto punto de fusión: Con números romanos, I, II, III, etc.

Reseña Histórica

Klaproth 1788 carbonato de sodio

Deffer, 1942 publica más de 1200 compuestos, Aguilar et al. En 1967 inician estudios del palmitato
de cloranfenicol (policristalina)

Gibbs en 1976 al caracterizar un antidepresivo tricíclico encontró que la molécula β es mas soluble
que la α

El polimorfismo y su impacto en el área farmacéutica

El fenómeno de polimorfismo es muy frecuente

− barbitúricos 70%
− Sulfonamidas 60%
− Esteroides 23%

El polimorfismo ha contribuido significativamente en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que al

variar las características de cada forma polimórfica se ha conseguido obtener fármacos con mejores
propiedades tecnológicas.

Ej.: Mejorar la velocidad de disolución para fármacos de baja solubilidad que pertenecen a las clases
II y IV del sistema de clasificación biofarmacéutica

Propiedades que puede afectar el polimorfismo

30
Propiedades Propiedades Propiedades Propiedades Propiedades Propiedades
cristalinas tecnológicas termodinámicas espectroscópicas cinéticas de superficie
• Volumen molar • Dureza • Temperatura • Vibracional • Velocidad • Tensión
y densidad • Compactación de fusión y • Rotacional de interfacial
• Índice de • Velocidad de sublimación disolución • Hábito
refracción flujo • *Energía • Velocidad cristalino
• Conductividad interna y de
• Higroscopicidad entropía reacción
• Capacidad en estado
calorífica sólido
• Energía libre • Estabilidad
• Potencial
químico
• Actividad
termodinámica
• Presión de
vapor
• Solubilidad

Regla general: Empaquetamiento del cristal esto está dado por fuerzas y por compresibilidad que
son capaces de deformar a la estructura cristalina y dar como resulta una serie de polimorfos

Granulación húmeda y secado

Tanto el granulado como el secado tienen las condiciones para inducir el cambio en la estructura
cristalina.

Metodología empleada en los sistemas de disolución

Ensayo de desintegración de comprimidos, ha sido considerado, durante largo tiempo con el único
criterio que permitía predecir la eficacia terapéutica de esa forma farmacéutica.

Hace tres décadas se cambió de opinión debido a la inequivalencia biológica de comprimidos de

prednisona y la falta de objetividad del ensayo de desintegración.

Métodos oficiales: Cecilia, paleta

Dentro de los equipos de disolución hay que considerar:

• Medio de disolución: la disolución de una FF se realiza en el estómago, el HCl 0,1 N sirve

como medio adecuado para la disolución porque se asemeja al pH del estómago, el agua o
solución buffer
• Volumen del medio de disolución: depende de la solubilidad del api. Si un api es altamente
soluble es menor el volumen a utilizar, pero si su solubilidad es baja se requiere mayor
volumen. Regla 25%--> se recomienda 4 veces más la cantidad de liquido necesario para
disolver la cantidad máxima de principio activo que existe en una ff.
• Temperatura: debe ser de 37°C que es la °T corporal

31
 • Recipiente de disolución: debe ser cóncavo, para minimizar los errores de concentración
disuelta, antes el recipiente era plano pero el api se quedaba retenido en los ángulos
• Sistema de agitación: canastilla --> 100rpm (aparato 1) Paleta --> 50 rpm (aparato 2); en los
ejercicios se nombran por aparatos 1 o 2.

Métodos no oficiales: se aplican para métodos de disolución, pero no se encuentran en la

farmacopea

Se consideran 3 parámetros:

• Superficie del sólido: si durante el proceso de disolución la superficie del sólido permanece
constante. Velocidad de Disolución intrínseca, si disminuye con el tiempo; Velocidad de
disolución aparente, si disminuye con el tiempo.
• Agitación: si en el medio existe agitación --> Convección forzada. Si en el medio no existe
agitación --> Convección natural.
• Concentración del medio: si la concentración varía con el tiempo << no sink >>. Si la
concentración permanece constante << sink >>

32
Como el equipo tiene 6 vasos, hay que tomar, 6 comprimidos/muestras y colocarles en cada uno de
los vasos dependiendo de la monografía que se use, ahí nombra aparato 1,2 y el tiempo.

Interpretación de los resultados de disolución según la USP XXll

Los resultados se presentan como porcentaje de la cantidad teórica declarada de principio activo

Etapa Número de unidades Criterio de aceptación

S1 6 Ninguna unidad inferior a Q+5%
S2 6 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual o mayor que Q
y nminguna unidad es menor que Q-15%
S3 12 El promedio de 24 unidades (S1+S2+S3) es igual o mayor que
Q y no más de dos unidades son inferiores a Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%

Por ejemplo, si Q es el 80%, para pasar el nivel S1, las 6 unidades no deben tener porcentajes
inferiores a Q+5% es decir 85%.

Si es inferior, se pasa al nivel S2 y se repite, pero ahora con 12 unidades, y el promedio de las 12
unidades es igual o mayor que Q y no más de dos unidades son inferiores a Q-15% y ninguna unidad
deber ser menor que Q-25% para que el lote sea aprobado.

CALIBRACION DE LOS EQUIPOS DE DISOLUCIÓN USP

Existen dos tipos de calibradores:

Desintegrables →donde se usa comprimidos de prednisona

No desintegrables→comprimidos de ácido salicílico

VARIABLES QUE AFECTAN LOS RESULTADOS DE LA DISOLUCIÓN

• Medio de disolución

33
 -Gases disueltos, el agua destilada tiene ph7 y en el medio de disolución tiende a bajar por
la presencia de gases, ese ph puede afectar a la disolución del api por se recomienda hacer
hervir el agua a que se eliminen los gases disueltos.

-Variaciones de volumen (pérdida por evaporación), por ser la prueba a 37°C se puede
evaporar y ese volumen se debe compensar.

-pH

• Excentricidad de los agitadores (2mm), por el método de la paleta

• Vibración de los vasos (flujo de líquido y E no deseada)
• Velocidad de agitación (no exceda +/- 4%) 50 y 100 rpm
• Temperatura (+/-5%)
• Punto de extracción de las muestras
• Filtración de las muestras (absorben api o liberan sustancias que se absorben en el UV)
• Factores misceláneos

GASES DISUELTOS EN EL MEDIO DE DISOLUCIÓN

La USP especifica que el agua utilizada debe ser desaireada, el exceso de aire se desprende en forma
de burbujas.

El aire disuelto modifica el pH y el tipo de flujo.

El aire puede ser removido por ebullición antes de su uso.

También existen equipos de ultrasonido para desairear el agua.

EXCENTRICIDAD DE LOS AGITADORES

La rotación no debe desviarse más de 2mm del eje del vaso.

El método de excentricidad afecta más al método de la paleta que al de canastilla.

Se ha comprobado que una excentricidad entre 2 y 5 mm afecta la velocidad de disolución.

Los vástagos de canastilla y paletas deben ser tratados y guardados como equipos delicados.

ALINEAMIENTO DE LOS AGITADORES

Verticalidad de los vástagos

• Deben formar ángulo recto con el líquido

• La USP estipula que el ángulo no debe ser superior a 1,5°
• Ángulos superiores a 1,5° pueden aumentar la velocidad de disolución entre 2% y 25% de
su valor real

Centrado

34
La USP indica que los vástagos de agitadores no deben variar más de 2mm con respecto al eje del
vaso

VIBRACION DE LOS VASOS

• La vibración puede cambiar el tipo de flujo e introducir energía no deseada del sistema.
• La practica ha demostrado que niveles de 0,05 – 0,1mils (centésima de pulgada) son rangos
aceptables en equipos de disolución.
• El mejor método para evitas las vibraciones es montar el equipo sobre una mesa aislada y
empotrada al piso, mesa de concreto.

VELOCIDAD DE AGITACION
• La velocidad de rotación de las paletas o canastillos están establecidos en la USP.
• La mayoría de éstas especifican velocidades de 50 y 100 rpm.
• En términos generales una rotación a 50 rpm de paleta es equivalente a una rotación de
100 rpm en canastillas.

TEMPERATURA

• Todas las farmacopeas y métodos de disolución coinciden en que los procesos se deben
realizar a 37°C.
• La temperatura debe ser controlada durante todo el proceso.
• Una consideración importante es que los plásticos tienen un coeficiente de transferencia
térmica es 3,5 veces menor que el vidrio.

PUNTO DE EXTRACCIÓN DE LA MUESTRA

La USP estipula que el punto exacto para recolectar la muestra que va a ser analizada es el
punto intermedio entre la superficie del líquido y el borde superior ya sea de la paleta o del
canastillo y a no menos de 1cm de la pared del vaso.

VASOS DE DISOLUCIÓN
VIDRIO: por ser moldeados manualmente la parte interna presenta rugosidades lo cual
altera el flujo o las condiciones hidrodinámicas.
PLASTICO: son moldeados en máquinas lo cual asegura una estructura pareja, es por esto
que se recomienda la utilización de vasos plásticos siempre y cuando estos no alteren el
principio activo o viceversa.
GUIA PARA PROCEDER A LOS ENSAYOS DE DISOLUCION
• Trabajos preliminares
• Desaireación del agua para la preparación del medio de disolución.
• Calibración de la probeta para medir el medio.
• Preparación del medio de disolución.
• Seleccionar el sistema filtrante más adecuado.

PROCEDIMIENTO PARA EL MÉTODO 1 (CANASTILLO)

35
 • Inspeccione la limpieza del canastillo, vástago y vaso.
• Seleccione la velocidad a emplear.
• Mida la temperatura del baño 37°C +/- 0,5°C.
• Inspeccione si los canastillos tienen defectos.
• Inspeccione que los vástagos estén alineados
• Nivele el equipo con nivel de burbuja
• Coloque los vasos en posición correspondiente
• Coloque cada canastillo a 2,5cm del fondo del vaso
• Asegúrese que la vibración del sistema de circulación no afecte al vaso.

PROCEDIMIENTO PARA EL MÉTODO 2 (PALETAS)

• Inspeccione la limpieza de las paletas, vástago y vaso.

• Seleccione y controle la velocidad de agitación.
• Controle la temperatura del baño 37°C +/- 0,5°C.
• Inspeccione la linealidad de los vástagos de las paletas.
• Nivele el equipo con nivel de burbuja
• Asegúrese que los vástagos queden centrados perfectamente
• Coloque los vasos en el equipo y nivélelos
• Asegúrese que la vibración del sistema de circulación no afecte al vaso.

Equipo automático Equipo semiautomático

Dentro de la disolución hay dos procesos importantes:

Prueba de disolución: consta de un solo punto, en donde se apoya el proceso en la monografía, si

dice la monografía, el api de este fármaco debe ser Q 80% a los 30 min en aparato 1. Entonces a ese
tiempo se debe tomar la muestra y cuantificar y ver si se aprueba de acuerdo a la especificación S1.
Solo se determina/cuantifica Q.

Perfil de disolución: aplicación en I&D para ver el comportamiento del fármaco en función del
tiempo, para relacionar los parámetros in vitro que se obtiene con el perfil de disolución, con los
parámetros in vivo, con la biodisponibilidad para determinar bioequivalencia, constantes, velocidad,
orden de reacción.

El perfil de disolución nos permite realizar comparaciones mas valederas o formular preparados que
vayan cumpliendo etapas de liberación del principio activo.

El perfil de disolución posee varias ventajas y nos permite determinar los siguientes datos:

36
 • Orden cinético del proceso
• Constante de velocidad del proceso
• Tiempo necesario para que se disuelva cierto porcentaje del fármaco.
• Detectar y cuantificar tiempos de latencia
• Determinar cambios cinéticos durante el proceso de disolución, si se cambia el tamaño de
partícula se cambia el orden de reacción.

Sirve para comparar la bioequivalencia en caso de cambio de excipientes, proveedor, matera prima.

En base al perfil se calculará intercambiabilidad, con los factores F1(diferencia) y F2(similitud)

A= cantidad de sustancia agregada inicialmente a la solución

Q= cantidad que está en solución (disuelta)

Ko= constante de disolución en tiempo cero

Qt= cantidad disuelta en un tiempo t ( D )

Qinfinito = A; no se cumple porque la cantidad inicial puede haber pérdida al reaccionar con
excipientes o en el proceso de mezcla, tamización.

At= cantidad que queda sin disolverse en un tiempo t

*Orden cero= trabajo con % disuelto (D)

*Orden uno= trabajo con % no disuelto (ND)

PERIODO DE LATENCIA: en caso de los comprimidos, grageas, hay un periodo para que el fármaco
se disuelva, se libere desde la ff.

37
38
39
40
Curvas de % disuelto vs tiempo.

Seis formulaciones comparadas con el fármaco de referencia

DISOLUCION IMPLICA CINETICA DE ORDEN CERO

• Este orden se observa cuando se disuelve un poco de sólido en gran volumen de disolvente.
• En estos casos la velocidad de disolución es independiente de la concentración del fármaco
disuelto.
• Esta cinética se puede observar en productos que se disuelven lentamente.
• En una cinética de orden cero el t50 se relaciona con la constante de velocidad de disolución
a través de la siguiente expresión:
𝐴
𝑡50%
2𝐾𝑜
La cinética de orden cero se da cuando la cantidad que se va a disolver de fármaco es muy pequeña
en relación al volumen de disolución y no tiene influencia en la velocidad de disolución, la velocidad
del proceso es independiente de la concentración del fármaco.

Si el fármaco se absorbe lentamente se usa orden cero

Cuando Cs= 0,1; cuando es un 10% de la solubilidad en la ecuación de Noyes y Whitney, se usa orden
cero.

Procesos sink = orden cero

Procesos no sink = orden 1, la solución se va enriqueciendo en función del tiempo

41
DISOLUCION ORDEN UNO

Tipo de cinética en procesos no sink

La velocidad de disolución está en función de la concentración del fármaco disuelto(proporcional).

En comprimidos la disolución empieza de inmediato que entra en contacto con el líquido

En cápsulas y grageas la disolución del api comienza cuando su cubierta se ha disuelto.

42
Cuando se habla de tn, aquí es lo que queda por disolverse de la FF, a diferencia de LADME que es
lo que queda en el organismo.

EJERCICIOS

1) La USP 22 especifica que las cápsulas de cloranfenicol deben presentar no menos del 80%
disuelto (Q) a los 30 minutos, de acuerdo a la metódica señalada en la monografía
correspondiente. De acuerdo a la tabla de aceptación de este mismo texto, ¿aprobaría ud
una partida de este producto que en el control de disolución dio los siguientes resultados?
Fundamente su respuesta.
Cápsula N° % disuelto
1 63,2
2 98,7
3 95,6
4 63,2
5 62,6
6 100,0
No se aprueba el lote porque el nivel S1 ninguna unidad debe ser inferior a Q+5% 80+5=
85% y hay 3 unidades con menos de 85%.
No se podría ir al nivel S2 porque ninguna unidad de las 12 debe ser menor a Q – 15% que
es igual a 65% y las unidades son de 63%. Entonces es un lote rechazado.
2) Se desarrollaron comprimidos de ketoprofeno 600mg de liberación lenta. Los ensayos de
velocidad de disolución se realizaron con 6 unidades. En la tabla se recogen los valores
medios de porcentaje de dosis disuelta.
a) ¿Sigue el proceso de disolución una cinética de orden cero?

43
 b) ¿Cuál es la velocidad y constante de velocidad con la que transcurre el proceso?
c) ¿Qué cantidad de fármaco queda en los comprimidos a los 70 minutos, ósea la
cantidad sin disolver?

t(min) %D
5 1,76
10 3,52
30 10,55
60 21,10
120 42,20
180 63,30
240 84,40
300 99,99

Regresión de tiempo vs cantidad.

a) r= 0,999 de acuerdo al r se ve que la cinética es de orden cero, línea recta.

a= 0,6671
b) Kd= 0,340 %/min
600mg--------100%
x-------------0,34%/min
x= 2,04mg/min velocidad
c) Cantidad= Kd * t = 0,340 %/min*70min= 23,8% disuelto
600mg--------------99,9%
x-----------------23,8%
x= 142,8mg Disueltos
600mg – 142,8mg = 457,8mg No disueltos
3) En el estudio de disolución de cápsulas de amoxicilina se obtuvieron los valores medios
que se encuentran en la tabla. Se comprobó que el proceso de disolución sigue orden uno.
a) Calcular constante de disolución y el t50 para disolver el 50% de la dosis
b) Analizar las consideraciones para resolver el ejercicio

t(min) t - to %D %ND
3 0 0,1 100 – 0,1 = 99,90
6 3 29,60 70,40
9 6 50,44 49,56
Resto 3 en cada tiempo debido
al periodo de latencia que se 12 9 65,11 34,89
presenta porque a los 3 min 15 12 75,43 24,57
solo se ha disuelto 0,1%, es 20 17 86,31 13,69
decir casi nada 30 27 95,75 4,25
40 37 98,68 1,32
50 47 99,59 0,41
60 57 99,87 0,13

44
Regresión de tiempo restado vs %ND

r= -0,999

a= 4,602

b= -0,1167 → Kd= 0,1167 min-1

t50= 0,693 / 0,1167 = 5,94 min sin considerar el periodo de latencia.

t50= 5,94 + 3min = 8,94min

Pseudo orden cero es cuando la cantidad de soluto en relación con el volumen es súper baja y la
solubilidad que en la ecuación de Noyes es Cs - C ; la C es < a 0,1 de Cs ahí es pseudo orden.

EJERCICIOS

1) Un estudio de disolución intrínseca, para lo cual se prepararon tabletas planas

determinando su área. Una cara y los bordes de las mismas se cubrieron con una resina
inerte y se pegaron con la misma resina al soporte del aparato de disolución. El medio
usado es HCl 0,1N a una velocidad de agitación de 120rpm.
a) Calcule la pendiente
Regresión:
r= 0,99
a= 3,89
b= 1,99
Kd= 1,99 mg/min
b) Calcule la constante de disolución intrínseca tomando en cuenta que el área de la tableta
expuesta al medio de disolución es 1,3cm 2.

c) Elabore la gráfica y determine el orden

Es orden cero

CANTIDAD DISUELTA VS TIEMPO

200
CANTIDAD DISUELTA

y = 1.9913x + 3.89
150
R² = 0.9911
100

50

0
0 20 40 60 80
TIEMPO

45
 2) Calcule la velocidad de disolución de un fármaco hidrofóbico que posee las siguientes
características físicoquímicas:

Área superficial: 2,0 x103 cm2

Solubilidad a saturación: 0,5mg/ml (a °Tambiente)

Coeficiente de difusión: 1,75 x 10-7 cm2/seg

Grosor de la capa de difusión: 1,8um

Concentración de fármaco en el medio de disolución: 1,10 x10-5 mg/ml

𝑑𝑀 𝐷𝑆(𝐶𝑠 − 𝐶𝑏)
=
𝑑𝑡 ℎ
𝑐𝑚2 𝑚𝑔 𝑚𝑔
𝑑𝑀 (1,75 𝑥 10−7 )(2,0 𝑥 103 𝑐𝑚2 )(0,5 3 − 1,10 𝑥 10−5 )
𝑠𝑒𝑔 𝑐𝑚 𝑐𝑚3
=
𝑑𝑡 1,8 𝑥 10−4 𝑐𝑚
𝑑𝑀
= 0,9702𝑚𝑔/𝑠𝑒𝑔
𝑑𝑡

Porcentaje de eficiencia
𝐴𝐵𝐶0−𝑇
EF% = 𝑥 100
𝑄100 𝑥 𝑇
T= tiempo en el que se disuelve la cantidad máxima

3) Se estudiaron 2 formulaciones de meloxicam, comprimidos de 200mg y se obtuvieron las

siguientes cantidades medias:

t(min) Cantidad Cantidad

disuelta A (mg) disuelta B (mg)
5 11 7
10 83 55
15 131 87
20 165 119
25 180 140
30 189 157
35 193 167
40 197 182
50 199 197
60 200 200
tmáx cant.máx disuelta

¿Cuál es la formulación que tiene mayor eficiencia de disolución?

46
PARA LA FORMULACION “A”

ÁREA POR TRAPECIOS ABC0-T Q100

27,5
235
535
740
862,5
922,5 9227,5 200 X 60= 12000
955
975
1980
1995

9227,5
EF% = 𝑥 100 = 76,83%
12000

PARA LA FORMULACION “B”

ÁREA POR TRAPECIOS ABC0-T Q100

17,5
155
355
515
647,5
742,5 7995 200 X 60= 12000
810
872,5
1895
1985

7995
EF% = 𝑥 100 = 66,625%
12000

TIEMPO MEDIO INTERMEDIO (MDT)

Se hace por curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función del
tiempo.
∑𝑡𝑝𝑚𝑖 𝑥 ∆𝑄𝑖
MDT = 𝑥 100
𝑄∞
4) Se desarrollaron 2 formulaciones de ampicilina de 500mg por vía oral, se presentaba
mayor velocidad de disolución obteniendo los siguientes resultados medios:

47
Indicar cual tiene menor tiempo medio de disolución

t(min) Qmg de A Qmg de B

3 25 16
6 156 82
9 276 164
12 350 215
15 415 275
20 485 370
30 499 472
60 500 500

A mayor porcentaje de eficiencia debe dar menor MDT

Formulación A
tpmi ΔQ Tpmi x ΔQ ∑tpmi x ΔQ MDT
1,5 25 37,5
4,5 131 589,5
7,5 120 900
10,5 74 777 4801,6 4801,6/500 = 9,6min
13,5 65 877,6
17,5 70 1225
25 14 350
45 1 45

Formulación B
tpmi ΔQ Tpmi x ΔQ ∑tpmi x ΔQ MDT
1,5 16 24
4,5 66 297
7,5 82 615
10,5 51 535,5 7754,0 7754,0/500 = 15,51min
13,5 60 810
17,5 95 1662,5
25 102 2550
45 28 1260

La formulación A tiene menor tiempo de disolución.

48
Factores de diferencia y similitud
f1: Factor de diferencia

f2: Factor de similitud

Para poder comprar los perfiles a partir de estos factores (f1 y f2) es importante tener en cuenta
que se debe tomar mínimo 12 unidades posológicas de las formulaciones ensayadas.

Estos valores se pueden utilizar solo si el coeficiente de variación en los primeros tiempos hasta los
15min es inferior al 20% y en el resto del tiempo no tiene que ser mayor al 10%

f1: Factor de diferencia

f1: El coeficiente de diferencia nos sirve para ver qué tan parecido es un producto con el otro y se
calcula
∑𝑛𝑡=1|𝑅𝑡 − 𝑇|
𝑓1 = ∗ 100
∑𝑛𝑡=1 𝑅𝑡

IMPORTANTE

• El valor de f1 es entre 0-15 es decir cuando es mayor a 15 quiere decir que ese producto es
diferente, para que se acepte el valor de diferencia máximo tiene que tener un valor de 15.
• Si comparando el valor de f1 de los dos perfiles está dentro de 15 significa que no hay diferencia
entre los perfiles de disolución
• El n se hace en relación a la referencia, es un punto más del 85% . Siempre en relación al de
referencia no al del problema. Esto aplica para f2 también
• Si se trabaja con f1 se debe trabajar en concentración en mg

f2: Factor de similitud

f2: El valor de f2 debe estar entre 50-100 para que se considere similares

1
𝑓2 = 50 ∗ 𝑙𝑜𝑔 ∗ 100
∑𝑛 2
√1 + 𝑡=1(𝑅𝑡 − 𝑇)
( 𝑛 )

IMPORTANCIA

• Para sacar el valor de f2 se trabaja en porcentaje

• El n se hace en relación a la referencia, es un punto más del 85% . Siempre en relación al de
referencia no al del problema

49
• Debe haber una relación lógica entre f1 y f2, por ejemplo si me sale f2=80 el f1 debe ser menor
que 15. Pero si el f2 me determina que son similares y el f1 me determina que no son similares
está mal el procedimiento.

JUEVES 11/03/2021

F1: cantidad 0-15 sobre el 15 son diferentes

F2: porcentaje factor de similitud valor entre 50-100

Si no coinciden son diferentes

Trabajo de intercambiabilidad en grupo→ informe de laboratorio

Agitación temperatura tensioactivos presencia de absorbentes, pH

Orden 0: porcentaje disuelto

Orden 1: porcentaje no disuelto

CINETICA DE DISOLUCIÓN

ESTABILIDADES
COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCION

MODELOS INDEPENDIENTES

• Parámetros empíricos: t90, t50, t50, etc..

• Eficiencia de disolución EF%
• Tiempo medio de disolución MDT

MODELOS DEPENDIENTES

En fase fisicoquímica:

• cinética de orden cero, de primero orden

• cinética de raíz cubica
• cinética de raíz cuadrada

CORRELACION ENTRE LOS ENSAYOS DE DISOLUCION Y LOS ESTUDIOS IN VIVO

Según la USP es el establecimiento de una relación entre un parámetro derivado de una

propiedad biológica producido por una forma farmacéutica y característica fisicoquímica de
la misma ff → se relaciona un parámetro in vivo con parámetro in vitro , disolución
permeabilidad
Según la FDA consiste en buscar una relación típica entre la velocidad de disolución in vitro
y la velocidad de absorción in vivo siempre la disolución es la limitante en el proceso de
absorción si falla no hay actividad farmacológica

50
 Los parámetros a correlación son aquellos que pueden expresar una velocidad de absorción
y una velocidad de disolución

CORRELACION IN VIVO

Concentración plasmática en función del tiempo

Concentración máxima
Área bajo la curva
Constante de velocidad de absorción
Cantidad excretada por orina en un tiempo determinado
velocidad de excreción urinaria
porcentaje absrobido por unidad de tiepo
tiempo medio de residencia TMR
tiempo medio de absrocio TMA

CORRELACIÓN IN VITRO

Tiempo de desintegración
Tiempo necesario para que se disuelva un determinado
porcentaje de fármaco, t 20 t 50 etc.
Velocidad de disolución
Constante de velocidad de disolución
Tiempo medio de disolución
Velocidad de disolución intrínseca
Eficiencia de la disolución
Cantidad disuelta a un tiempo determinado

NIVELES DE CORRELACIÓN

CORRELACIÓN DE NIVEL A

✓ Es el más alto nivel de correlación

✓ En este tipo de correlación las curas de disolución in vitro e in vivo son superponibles
✓ Una ventaja es que su desarrollo se efectúa utilizando todos los datos de niveles
plasmáticos y cada punto de disolución disponibles

CORRELACIÓN DE NIVEL B

✓ Se atiene a base de momentos estadísticos TMD

✓ Este tipo de correlación no refleja el perfil de la curva de nivel plasmático
✓ No se puede considerar como una correlación 1/1

CORRELACION NIVEL C

✓ es una correlación que existe punto a punto

✓ porque se basa en la comparación de parámetros de disolución y absorción
✓ como ejemplo de estos parámetros tenemos

51
 - eficiencia de disolución
- porcentaje disuelto a un tiempo determinado t50, t90

CORRELACION NIVEL D

✓ correlación parámetros cualitativos, carece de valor

✓ correlación de parámetros que no tienen ningún significado practico en la actualidad
✓ como ejemplo tenemos el tiempo de desintegración y cualquier parámetro in vivo de tipo
cualitativo

Sirve para saber cómo va a ser un comportamiento in vivo según sus datos in vitro

CLASIFICACION BIOFARMACETUCA DE FARMACOS

El SCB es un marco científico para clasifica un fármaco considerando su solubilidad acuosa (en
función de la dosis), la permeabilidad intestinal y la velocidad de disolución del medicamento;
siendo estos los tres factores más importantes que modulan la velocidad y cantidad absorbida de
un IFA, a partir de ff solidas orales de liberación inmediata

Español CBF: clasificación biofarmacéutica de fármacos

Clasificación del fármaco según solubilidad acuosa, permeabilidad y disolución, estos parámetros
son importantes porque influyen en velocidad y cantidad de fármaco absorbido de la forma
farmacéutica solida

Clases en clasificación biofarmacéutica de fármacos que nos sirve para determinar la

intercambiabilidad

Fármaco de marca

Fármaco innovador

Fármaco de copia, multifuente, genérico

clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad

clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad
clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad
clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad

52
clase 1: pueden demostrar su intercambiabilidad

Clase 4: critica, son de alto riesgo donde el margen terapéutico es muy bajo, problemas de baja
absorción, baja biodisponibilidad no cumplen el efecto deseado, anticonvulsivantes,
hipoglicemiantes.

Demostrar mediante estudios in vivo para garantizar el efecto terapéutico a la población porque
son de alto riesgo

ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS POR VIA ORAL. SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD

La disolución es necesaria para la absorción y la biodisponibilidad

El principal problema de inequivalencia va a ser a partir de ff solidas

53
 perfil de
disolución in
vitro

BIOEXCENCIÓN
Exonerarse de realizar estudios in vivo y demostrar la bioequivalencia en base de estudios
in vitro (comparación de perfiles) cuando una empresa pide bioexcención es porque cumple
ciertos parámetros.
Una bioexcención permite la demostración de equivalencia terapéutica mediante estudios de
disolución realizados in vitro como alternativa al estudio clásico de bioequivalencia in vivo que
comapra la biodisponibilidad en magnitud y velocidad de las formulaciones analizadas. El ensayo
realiza un estudio comparativo de los perfiles de disolución in vitro de las mismas

Estudios in vitro como alternativa a estudios in vivo, en base a los perfiles de disolución f1 o f2

Si f1 y f2 están dentro de los parámetros y cumplen a una determinada clase están exoneradas de
estudios in vivo

Facilidad de comercialización de medicamentos genéricos, disminuir costos y ayudar a la población

medicamentos a ayudar en el efecto terapéutico con fármacos de calidad a menor costo

CONDICIONES DE BIOEXCENCION

• Contenga principio activo de clase I, en formulación oral de liberación rápida

• incluya, en algunas situaciones, formulaciones con principios activos de clase II ( baja
solubilidad y alta permeabilidad) que son ácidos débiles o de clase III ( alta solubilidad y baja
permeabilidad ) siempre que cumplan ciertos criterios de disolución más estrictos
• no contengan excipientes que puedan influir en la absorción del fármaco
• no incluya un fármaco con un índice terapéutico estrecho, demostrar con estudios in vivo
(medicamentos de alto riesgo)
• su absorción no este destinada a realizarse en la cavidad oral, como los comprimidos
sublinguales bucales, entre otros.

MEDICAMENTOS SIN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

54
 1. MEDICAMENTOS QUE NO REQUIEREN DEMOSTRAR BIOQUIVALENCIA
• medicamentos administrados por vía parenteral
• productos oticos y oftálmicos en disolución
• gases para inhalación
• disolución para uso oral
• productos tópicos en disolución oral
2. COPIAS
• Registros al amparo de la patente de procedimiento
• Diclofenaco Lepori, diclofenaco Aldo Unión, diclofenaco Ratiopharm, tamoxifeno Funk,
paracetamol Winthrop, budesonida Aldo Unión
3. BIOEXCENCIÓN
• Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
• Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción
• Fármacos con amplio margen terapéutico
• Fármacos estables en el tracto gastrointestinal
• Fármacos que no se absorben en la cavidad oral
• Ej amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol, prednisolona,
captoprilo, etc

Parámetros para la clasificación biofarmacéutica: solubilidad, permeabilidad y disolución

ALTA DISOLUCIÓN

• Disolución rápida: liberación de >85% del producto en 30 minutos a 37°+- 0,5 en medio
estándar a pH 1,2 hasta 4,5 y 6,8 usando el aparato I(aparato de cesta o método del cestillo)
de la farmacopea de los estados unidos USP a 100 rpm o el aparato II (apartado de paletas
o método de las paletas) de la USP a 50 rpm, se aplica a productos farmacéuticos que
contienen principios activos de clase 1 y productos on principios activos de clase 2 que son
ácidos débiles
• Disolución muy rápida: liberación de > 85% del producto en 15 minutos a 37 C 0,5 en medio
estándar a pH 1,2, a 4,5 y 6,8, a una velocidad rotacional de 50 rpm en el Aparato II de la
USP o 100 rpm en el Aparato I de la USP. Se aplica a productos farmacéuticos que contienen
principios activos de Clase III.

DISOLUCION

• No menos del 85% se disuelve dentro de 30 minutos usando el aparato I o II en 900 ml o

menos en HCL: 0,1N o fluido gástrico simulado sin enzimas, tampón de pH4,5 y tampón de
6,8 o fluido intestinal simulado sin enzimas
• Comparar similitud en perfiles de disolución f1 y f2

ALTA SOLUBILDIAD

55
 • la mayor concentración posológica es soluble en 250 ml o menos de medio acucioso en la
gama de pH 1-7,5 (250 ml 8 onzas de agua o un vaso) paracetamol max concentración
posológica es 1 g tiene que disolverse en 250 ml de agua que equivale al volumen de un
vaso, tiene que disolverse en máximo ese volumen de agua
• Perfil de solubilidad} y pH
• 37°C
• pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1 y a pH 1 y 7,5
• a estas condiciones de pH el p.a se disuelve en 250 ml de agua el fármaco se considera
altamente soluble

PERMEABILDIAD

• cuanto la medida de absorción en el hombre es del 90% o más de una dosis administrada
en base a una determinación de balance de masa en comparación con una dosis IV de
referencia
• balance de masas
• biodisponibilidad absoluta
• perfusión intestinal

METODOS

• balance de masas: adm. isotopos estables marcados o una sustancia medicamentosa con
marcas radioactivas, medida de absorción el fármaco (unión de fármaco a una sustancia
radioactiva)
• biodisponibilidad absoluta 90% o más →altamente permeable
• permeabilidad intestinal: estudio de perfusión intestinal in vivo en seres humanos,
estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ, estudios de permeabilidad in vivo usando
tejidos intestinales extirpados humanos o animales
• estudios de permeabilidad in vitro en capa simple de células epiteliales cultivadas

COMPARACIÓN DE PERFILES
• Factor de diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de
disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia porcentual (%)
entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las
dos curvas:
• f1 = {[_t=1n | Rt Tt | ]/[_t=1n Rt ]}_ 100
• donde n es el número de puntos temporales, Rt es el valor de disolución de la tanda de
referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y Tt es el valor de disolución de la tanda de
prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.
• El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de
la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual
(%) entre las dos curvas
• f2 = 50 _ log {[1+(1/n)_t=1n ( Rt Tt )2 0.5_ 100}

56
 • determinar el perfil de disolución de dos productos 12 unidades cada uno y 12 del
estándar de diferencia, producto sea igual al innovador
• Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal,
calcular el factor de diferencia f1 y el factor de similitud f2 usando las ecuaciones que
figuran arriba
• para que las curvas se consideren similares, los valores de f1 deberán estar cerca de 0, y
los valores de f2 deberán estar cerca de 100. por lo general, los valores de f1 de hasta 15
(0-15) y os valores de f2 mayores de 50 (50-100) cambio
• las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo
exactamente las mismas condiciones
• solo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de abos
productos
• Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos
temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros
puntos temporales no deberá ser más del 10%.

EXCIPIENTES

Excipientes críticos que pueden afectar la absorción, bioequivalencia biodisponibilidad del IFA.

Estos son excipientes que cuando consten un una formulación a agencia regulatoria analiza que
efectivamente se hayan realizado las pruebas y demuestren que estos excipientes no afecten la
disolución liberación, absorción, acción farmacológica

• Sales de Magnesio
• Sales de Calcio
• Sales de Calcio
• Sorbitol
• Manitol
• EDTA
• Bentonita
• Lauril Sulfato de Sodio
• Labrasol
• Peceol ®
• Gelucire ®
• Polietilen Glicoles
• Pluronic P85
• Pirofosfato sódico
• Cremophor

ej. Comparar perfiles entre f1 y f2 de una formulacion con un exciepoente y con sales de calcio

57
 PERFIL DE DISOLUCION Y FARMACOCINETICA DE DOXAZOSINA GITS* 4mg

liberación
inmediata

Pruebas in vitro a base

de perfiles. Liberación
prolongada
liberación
prolongada

NOPUEDEN SOLICITAR BIOEXCENCION

• Aquellos que presentan alto riesgo

• los fármacos de clase 4
• los que tienen margen terapéutico estrecho (margen de seguridad menor que 2)
• los que los excipientes influyen en la absorción
• los que se absorben a nivel bucal
• los que tienen liberación prolongada

ESTABILIDAD COMO PARÁMETROS DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS

Introducción

• últimos 30 años→ estudios de estabilidad departamentos para realizar investigación y

desarrollo, se dedica a estudios de estabilidad
• moléculas principios activos potentes pero frágiles, principios físicos químicos, analíticos
para determinar productos de degradación, desarrollo de métodos indicativos y analíticos
• exigencia de estudios de estabilidad, se inventaban estudios de estabilidad.
• demostrar con principios cinéticos el periodo de vida útil y tiempo de vigencia del producto

58
• se utilizaba para demostrar variaciones en a calidad de los productos sin metodología
definida
• hoy se basa en principio científicos: cinética química, métodos analíticos, productos de
degradación
• globalización: acuerdo internacional de requisitos y procedimientos de los estudios de
estabilidad

ICH

International conference on harminization of technical requirements for the registration of

pharmaceuticals for human use ICH, se estableció en 1990 como un proyecto conjunto de los
organismos reguladores de la industria

Objetivo: mejorar a través de la armonización de sus reglamentos, el proceso de desarrollo y

registro de nuevos medicamento en Europa, Japón y Estados Unidos

Éxito fundamental

Consenso con fundamentos científicos establecido entre agencias reguladoras y la industria y

en el compromiso de las primeras de implementar o incorporar como propias las guias y
recomendaciones armonizadas

Además de los miembros, existen organizaciones observadoras (con vos, sin voto) como l
OMS, Health Canada o la asociación europea de libre comercio

ICH: calidad Q1: estabilidad estado actual siempre relacionada con estabilidad Q1

- Q1A-R stability testing of new drug substances and products

- Q1B photoestability testing of new drug substances and products photoestability
testing of new drug substances and products
- Q1C Stability testinng of new dosage forms
- Q1D bracketing and matrixing designs
- Q1E evaluation of stability data
- Q1F Stability testing formclimatic zones III/IV
- Q5C stability of biotechnological products
- Q3Br impurezas de nuevos medicamentos
- ICHQ1E datos de estabilidad

1998: primera directriz ICH Q1A

IMPORTANCIA PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

LEGAL: requisito para el registro sanitario asegura que el producto cumpla con requisitos de
eficacia inocuidad y calidad. Documento que asegura que el producto comercializado cumple
con los requisitos de eficacia, inocuidad y calidad, si no lo tiene el producto es decomisado. No
es permitido poner “registro sanitario en trámite”

59
Certificado de libre venta CLB: documentos claves en productos importados, asegura que el
producto se comercializa libremente en el país de origen, no solamente es para importaciones

SANITARIA: el compuesto debe ser inocuo, pro los productos de degradación no deben ser
tóxicos, calidad seguridad y eficacia

ECONÓMICO: producto en malas condiciones no es aceptado por la población y es una pérdida

económica. Devolución de productos en mal estado rotos, cambio de color, precipitado, se
deprenden vapores, olor extraño.

MOTIVOS PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Realizar estudios de reformulación, determinar condiciones adecuadas

Vida media, condiciones de almacenamiento de producto a granel, terminados,
comercializados, nuevos productos
Cuando cambia de formula del producto, cambio del proveedor, envase
verificar cuales son las condiciones sean esta de temperatura, humedad, conservación
por cumplimiento de normativas para el registro sanitario
Estudio para una ampliación de caducidad
Cambio en el procedimiento de producción, algo que influya en parámetros
farmacodinámicos o farmacocinéticas

¿PARA QUE SE REALIZA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD?

Para intentar retrasar la inestabilidad de los medicamentos para que este sea seguro
eficiente eficaz

OBJETIVOS

Obtener información que permita realizar las propuestas sobre la caducidad del
medicamento y recomendar las condiciones de almacenamiento, establecer periodo de vida
útil y fecha de caducidad

Justificar una sobredosificación que garantice el contenido de principio activo hasta el fin
de la caducidad

DEFINCIONES:

ESTABILIDAD

Capacidad de un medicamento o un principio activo de mantener por determinado tiempo

sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas

Tiempo transcurrido desde la fabricación un envasado de la formulación hasta que su

actividad química y biológica no descienda por debajo de un nivel de potencia determinado
t90 tiempo hasta que llegue al 90 %

Garantizar que dentro del periodo de vida útil se mantenga dentro de las condiciones
establecidas

60
PERIODO DE VALIDEZ

Periodo de tiempo comprendido entre la fecha de su elaboración y el momento en que ya

no cumple con las especificaciones de la farmacopea

Para determinar el periodo de validez, es importante la cinética química y los parámetros

que afectan a la estabilidad

FECHA DE CADUCIDAD

Periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mínimo del 890% del p.a,
sin que aprecien modificaciones físicas, ni desarrollo microbiano, ni os índices de toxicidad
y tolerancia local

Fecha que no cumple con el 90% de p.a establecido ej 89.9% ya no cumple con lo
establecido.

Demostrar físicamente porque mi principio activo dura exactamente 24 meses

Aunque la fecha de caducidad haya llegado a su límite y la concentración sea más del 90%
demostrado, se debe considerar también la acción de los productos de degradación, así que
es mejor consumirlos hasta la fecha de caducidad.

t90%

Tiempo necesario para que la concentración del p.a descienda al 90%

t10%

Tiempo necesario para que se degrade al 10% de la concentración del p.a

t(0.9%), t(0,1%)

VIERNES 12 /03/2021

Resumen

Maravillosa y letal evolución: mosquitos y trasmisión de enfermedades

Arbovirus virus trasmitidos por artrópodos arañas crustáceos

Mosquitos: dengue, zika, Chinkungunya

Hematofagocidad: capacidad de animales de alimentarse de sangre

Aparentemente la capacidad de tomar sangre evolucionando de momentos distintos, no de

un ancestro común. Evolución convergente, animales de distintas familias desarrollan una
misma aptitud para llegar a un fin común ej; murciélagos y pájaros no evolucionan de un
ancestro común pero si par un fin determinado

Ciclos zoonóticos: Trasmisión de animales a humanos

Control vectorial

61
 Participación social para que el control sea efectivo

Evolución fisiológica y anatómica

Estudio de genes que se encargan de buscar a un humano por su sangre

Mosquitos transgénicos: determinan que hayan menos población de mosquitos e

inmunidad de estos para evitar que contraigan estas enfermedades

ESTABILIDAD

Estudio preliminar al p.a se lo somete a temperaturas extremas, humedad cambio de pH

SOBREDOSIFICACIÓN

• aumentar la cantidad inicial de p.a por encima del valor declarado

• no deben ser mayores al 10% de la cantidad declarada
• sobredosificación del 10% duplica el periodo de vida útil
• se justifica cuando
• se han agotado los recursos de estabilización
• no sobrepasa el límite superior de la especificación
• no produce productos de degradación, no son tóxicos, ni tienen acciones
farmacológicas adicionales
• las vitaminas se supera al 140- 150% de pa por lo que se degradan con mayor rapidez
ALTERACION DE LOS MEDICAMENTOS
• Afectan características físicas
• Integridad química de los p.a
• Su estado biológico
• Inestabilidad física química biológica farmacéutica

62
 TIPOS DE INESTABILIDAD
• Fisca: alteración de propiedades mecánicas y aspecto de dosificación (floculación,
sedimentación, rompimiento) fáciles de identificar
• Química: difícil de identificar, degradación a nivel del p.a, mecanismos químicos de
degradación
Pérdida de eficacia terapéutica
Productos de degradación tóxicos, riesgos para el pacientes hidrolisis oxidación fotolisis
racemizacion
Si p.a sufre oxidación, puede ser que cambie de color, ASA→ ácido acético aroma
• Microbiológica: desarrollo de bacterias y hongos, ff liquidas que no ienen cant
suficiente de conservadores que protejan. , también son fáciles de identificar,
turbidez

ff solidas son más complejas que se dé inestabilidad pero depende de la humedad

biofarmacéutica: cambios en la biodisponibilidad, realizar curvas de nivel plasmático, AUC,
determinar si hubo o no degradación

Tabla N° 1. Propiedades del medicamento pueden afectarse cuando se cumple la fecha de

vencimiento
PROPIEDADES CONSECUENCIAS
Químicas Cada ingrediente activo puede variar según su integridad química y la
potencia declarada
Físicas Pueden alterarse algunas propiedades físicas originales: apariencias
uniformidad, disolución, color, etc.
Microbiológicas Pueden afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento
bacteriano
Terapéuticas Pueden modificarse los efectos terapéuticos
Toxicológicas Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación de productos
tóxicos

FACTORES QUE INCIDEN EN LA ESTABILIDAD DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO

Estufas climáticas, en las que se introduce también radiaciones a través de fotolisis i

• incompatibilidades
• desarrollo microbiano
• humedad
• temperatura
• oxígeno y otros gases atmosféricos
• luz y otras radiaciones
• transporte: movimiento genera degradación y envejecimiento acelerado
• envase comercial

INCOMPATIBILIDADES

63
 • Físicas: se evidencias por un cambio del estado físico del producto: precipitaciones,
alternaciones de color, separación de fases, etc.
• Químicas: son más sutiles, alteran las moléculas por hidrolisis oxidación y otros mecanismos

Producen cambio en las características de p.a, características farmacotecnia, de la actividad

terapéutica, biodisponibilidad

Estabilidad entre el envase, frasco y tapa

INCOMPATIBILIDADES FORMULACIÓN

• Sustancia acida con sustancia alcalina (solubilidad y biodisponibilidad)

• Sustancias de naturales catiónica (alquisulfatos) con sustancias de carácter aniónico
(haluros de tetraalquilamonio)
• Sustancias oxidantes con sustancias de carácter reductor vitamina A y óxido de zinc
• Aminas primarias e hidracinas con sustancias con grupos carbonilos, forman base de Schiff
• Dos sustancias de bajo punto de fusión (mz eutécticas, liquidas a temperatura ambiente).

UTILLAJE DE LA FORMULACION

Esto se considera en investigación y desarrollo de la formula farmacéutica o del medicamento, un

parámetro importante es el de la estabilidad ya que indicaría que mi principio activo dura el tiempo
que esta establecido en la etiqueta.

Materiales metálicos ceden iones a los productos en contacto ejm: compuestos fenólicos adquieren
color violeta con materiales férricos, vitamina A o C.

Materiales plásticos absorben con facilidad productos liposolubles como aceites esenciales,
nitroglicerina

HUMEDAD

Ha sido considerada como un factor que favorece el desarrollo microbiano en muchas formas
farmacéuticas y principios activos, altera características F y Q. Constituye uno de los problemas más
importantes para la conservación.

ZONA Clima Temperatura ± 2ºC %Humedad ± 5%

I Moderado 21 ºC 45%

Subtropical y
II 25 ºC 60%
mediterráneo

III Caluroso seco 30 ºC 35%

64
 Caluroso húmedo
IV 30 ºC 70%
(Ecuador)

Para los estudios de estabilidad es importante conocer las diferentes zonas climáticas, el mundo
esta dividido en zonas climáticas dependiendo de la humedad y de la temperatura promedio.

A novel industrial uno de los aspectos importantes que preguntan es estudios de estabilidad y una
de las preguntas es las zonas climáticas existentes.

La zona 4 se divide a la zona 4A y la 4B.

La humedad puede provenir de:

✓ Proceso de fabricación
✓ Materias primas (cuando tienen una humedad sobre las especificaciones pueden alterar al
PA a través de reacciones químicas)
✓ Medio ambiente (para la elaboración de PA susceptibles a hidrólisis se debe proteger
totalmente para evitar que la humedad ambiental degrade al PA)

La humedad provoca:

✓ Alteraciones a nivel de principios activos a través de reacciones químicas

✓ Acción hidrolizante (generalmente en los esteres)
✓ Oxidación
✓ Crecimiento bacteriano
✓ Alteración en Características físicas (un PA con mucha humedad se revienta, se hincha, se
humedece, se degrada, se rompe)

Efecto De la humedad

• SOBRE PRINCIPIOS ACTIVOS: Producen hidrolisis. Ejm: esteres (ASA), amidas (rompe unión
amidica; cloranfenicol), lactama (ruptura a nivel del anillo B-lactamico; penicilinas).
Aumenta la oxidación (O2 disuelto es más activo que en estado gaseoso)
• CARACTERISTICAS FISICAS: Características físicas e integridad química se alteran.

Para determinar el estudio de estabilidad y ver la influencia de la humedad en el PA se utiliza estufas

climáticas (con una solución de NaCl), son aquellas en las que se regula humedad y temperatura,
cuando no había estas estufas se hacía a través de desecadores (dependiendo de la sal en
laboratorio, se colocaba con una solución saturada).

TEMPERATURA

El principio de Arrhenius para la predicción de la degradación del PA se basa en el efecto de la

temperatura sobre la Velocidad de reacción y todos los cálculos de estabilidad se basan en esto.

65
 ✓ Acelera los procesos degradativos, por cada 10ºC de incremento de temperatura la
velocidad se duplica (dependiendo del orden de reacción). (Reacciones fololiticas: la energía
de activación necesaria es muy baja inferios a 5Kcal/mol, el incremento de la temperatura
no afecta la velocidad de degradación; reacciones pirroliticas: se necesita una energía de
activación muy alta, sobre los 50 Kcal/mol, lo cual se consigue a muy altas temperaturas).
La velocidad de degradación esta relacionada con la temperatura y la energía de activación.
✓ Afecta a las características físicas de las formas farmacéuticas. (Puede ser que se fundan los
supositorios, óvulos, en cremas se pueden separar las fases)
✓ Pomadas, cremas, supositorios, óvulos se funden.
✓ PA insolubles precipitan.
✓ Evaporación de preparados líquidos
✓ En el transporte la temperatura se incrementa. Aumento de 2ºC reduce el periodo de vida
útil (PVU) 1 año (21ºC 5 años a 23ºC 4 años). Por eso los estudios de estabilidad se realizan
a condiciones aceleradas.

OXIGENO Y OTROS GASES

Si el oxigeno se disuelve en el agua, el oxigeno disuelto es mas letal y agresivo q el oxigeno

ambiental, entonces si el oxigeno se disuelve en el agua va a alterar al pH, y esto genera
inconvenientes porque puede producir la degradación del PA

✓ Pueden variar el pH (CO2)

✓ Producen reacciones químicas de degradación (oxidación y auto - oxidación)
✓ Oxigeno más activo en solución que en estado gaseoso.

RADIACION

La actividad fotoquímica de las radiaciones disminuye al aumentar la longitud de onda, de modo

que el recipiente puede ser un protector bastante eficaz contra este tipo de deterioro.

El envase es aquel que le protege de la radiación al PA a determinada longitud de onda, para lo cual
es importante someterle a un estudio preliminar a diferentes longitudes de onda para ver cuál es el
que más le produce la degradación y tratar de protegerle de esa longitud de onda.

66
LUZ Y OTRAS RADIACIONES
✓ Reacciones de fotólisis entre 200 –400 nm (proteger a los medicamentos de ese
intervalo de longitud de onda)
✓ Luz natural y artificial fuente de radiación UV visible. (se le protege de estas luces
con envase color ámbar, protege de la UV pero poco de la infrarroja)
✓ La actividad fotoquímica disminuye al aumentar la longitud de onda (mientras
menor sea la longitud de onda la actividad fotoquímica es mayor para la degradación
del PA, inversamente proporcionales)
✓ Color ámbar protección en el UV pero poco en el infrarrojo.
TRANSPORTE (clave)
Desventajas
✓ Rotura del envase primario.
✓ Envejecimiento acelerado. (A humedad y temperatura altas)
✓ Pueden ocasionar modificaciones físico químicas como cristalizaciones en
soluciones saturadas etc. clave para BPDistribucion Y BPTransporte
RECIPIENTES FARMACEUTICOS (clave)
Al recipiente farmacéutico se lo ha definido como un dispositivo que contiene a la droga y
está o puede estar en contacto directo con el preparado.

VIDRIO

Uno de los problemas que tiene el vidrio es que puede ser atacado por el álcalis. Existe
ciertos PA que al contacto con los polietilenos no se conservan bien, el vidrio le da la
trasparencia.
Ventajas: es menos permeable, mas resistente a hidrolisis acida dependiendo del tipo de
vidrio.

67
Los productos que tiene aroma no se pueden envasar en plásticos sino mejor de vidrio.
ENVASES DE POLIETILENO DE ALTA DENSIDAD
Ventajas

Resistencia térmica y química

Envase y embalaje

Flexibilidad

CO2+ H20

Desventajas

Permeabilidad bidimensional

Pérdida de humedad

Penetración de humedad

METAL
En metal encontramos tubos colapsables.
Estaño: Revestimiento de cera o vinílico
Aluminio: Revestimiento de resina époxio fenólica
PLÁSTICO
Se usan polietileno, poliestireno, cloruro de polivinilo y polipropileno para preparar envases
de distintas densidades, para ajustarse a las necesidades de fórmulas específicas.
✓ Los componentes no sean adsorbidos sobre la superficie del material plástico

68
 ✓ No ceda al producto farmacéutico ninguna sustancia para afectar la estabilidad de
la preparación o que represente un riesgo de toxicidad.

Si mi principio activo es susceptible a la hidrolisis tengo q escoger un material que se

amenos permeable al agua, si mi PA es susceptible a la oxidación tengo que protegerle de
la oxidación con materiales que sean menos permeables.
Entonces el tipo de material que se escoge va a depender de la estructura del fármaco. Y en
base a eso se realiza el estudio de estabilidad.
En la imagen el cloruro de piliviniletileno es el mejor: porque tiene baja permeabilidad al N,
al O2, al CO2 y al agua.
VIDRIO

• Inerte
• Visibilidad
• Fuerza
• Rigidez
• Protección frente a la humedad
• Facilidad para volverlo a cerrar
• Envasado económico
• Lixiviación del álcali (inconveniente)
Todos lo factores vistos previamente afectan la inestabilidad del compuesto
INESTABILIDAD FISICA
IMPORTANCIA

69
 ✓ Aspecto: La presentación debe ser agradable y soportar el inevitable transporte y
periodo de almacenamiento hasta que llega al paciente. (cambio de color, fundición
de supositorio).
✓ Regularidad de la dosificación: Tener la seguridad que el paciente recibe la misma
dosis en cada toma (solución precipitada, emulsión rota)
✓ Disponibilidad fisiológica: relacionada con la eficacia terapéutica el medicamento,
si quedase retenido por el excipiente o no se disolviera en el tiempo adecuado, no
tendría el efecto terapéutico deseado.
VIAS DE DEGRADACION
✓ Cambios de estado: fusión, sublimación, solidificación
✓ Fenómeno de equilibrio entre fases: evaporación, delicuescencia, eflorescencia,
higroscopicidad
✓ Fenómenos de superficie: Adsorción, coalescencia, floculación coacervación
✓ Fenómenos Inter micelares: Sedimentación, floculación
✓ Fenómenos intramicelares: polimorfismo, crecimiento cristalino, solvatación.
OTRAS RUTAS DE DEGRADACION FISICA

• Fusión
• Sublimación
• Solidificación
• Evaporación
• Delicuescencia
• Eflorescencia
• Higroscopicidad
• Sedimentación
INESTABILIDAD QUIMICA
Descomposición de un principio activo durante el periodo de almacenamiento con la
consiguiente aparición del producto o productos de descomposición
Rutas de degradación química (MECANISMOS)
✓ Hidrolisis
✓ oxidación
✓ Fotolisis
✓ Racemización (depende de la estructura del compuesto)
✓ Descarboxilación (complejo q se de)
✓ Polimerización
✓ Descomposición enzimática
HIDROLISIS

70
Principal reacción de degradación química
• fármacos q poseen Enlace éster o amida son susceptibles a la hidrolisis. Ej: procaína,
penicilina.
• Magnitud depende de la temperatura, pH y del orden de reacción.
• Las reacciones hidrolíticas son catalizados por iones hidronio e hidroxilo, ciertas enzimas,
ácidos minerales, álcalis. Por lo general se da una destrucción del enlace covalente.
• Se ajusta pH.

• Agua influye en la velocidad de una reacción hidrolítica.

Hidrólisis

Amida Alcohol

Grupos funcionales que sufren hidrolisis

GRUPO FUNCIONAL FORMULA CONDENSADA EJEMPLOS

Aspirina, alcaloides, fosfato
sódico de dexametasona,
Esteres
sulfato de estrona,
nitroglicerina
Lactona Pilocarpina, espironolactona
Amidas Tiacinamida, cloranfenicol
Lactamas Penicilinas, cefalosporinas
Oximas Oximas Esteroidales
Imidas -- Glutemida, estosuccimida

Malonil ureas Barbitúricos

Tecnicas para evitar la hidrolisis

• Control del pH: pH optimo, limites fisiológicos permitidos. Limitantes: solubilidad,

actividad terapéutica del p.a y compatibilidad fisiológica. Hay que ver el pH de

71
 máxima estabilidad y este debe ser compatible con el organismo, puede ser que un
pH sea mas soluble o más estable.
• Utilización de otros solventes: disminuye la velocidad por incremento de la
polaridad del medio, mayor polaridad, glicerina, sorbitol. (Constante dieléctrica
menor).
• Formación de complejos (1. impedimento estérico 2. incremento de la polaridad).
Cafeína con procaína y tetracaína, riboflavina. (Aseguran que se mantenga la
acción farmacológica).
• Modificar la estructura química, efecto estérico o polar. Puede protegerle a la
molecular debido a un efecto estérico o polar.

Para proteger de la hidrolisis al compuesto: Si al carbono que esta adyacente al éster le

modificamos (ramificamos), disminuirá la velocidad de degradación

• Utilización de tensioactivos (ésteres, estructura micelar)

OXIDACION
OXIDO REDUCCION
•Reversible, soluciones acuosas, oleosas, estado sólido.
•Pérdida de electrones por parte de la molécula.
•Es influenciada por la luz, iones metálicos, agentes oxidantes y oxígeno, Iones hidronio e
hidroxilo catalizan las reacciones oxidativas.
•Producen cambios en colores y olores.

72
AUTOOXIDACIÓN
Proceso irreversible
•Presencia de insaturaciones y entorno de enlaces configuración espacial idónea.
Ejm: sustancias auto oxidables: ácido ascórbico, clorpromazina, cianocobalamina,
epinefrina, hidrocortisona, tiamina, vitamina A, D, E.

Inhibición de la oxidación

• Protección de la luz
• Exclusión del oxígeno (N2, hervir agua)
• Adición de antioxidantes
• Sistemas acuosos: sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio y
ácido ascórbico.
• Sistemas oleosos: palmitato de ascorbilo, hidroquinona, galato de propilo, BHA,
BHT, tocoferol.
Hay que ver que tipo d eformulacion es acuosa o oleosa para evr cual es el antioxidante
adecado
Antioxidante
✓ Estable
✓ Eficaz en un amplio intervalo de ph
✓ Incoloro
✓ Atoxico
✓ No volátil
✓ No irritante
✓ Eficaz en bajas concentraciones
✓ Termoestable
✓ Compatible con el envase y con los componentes de la formulación

73
 FOTÓLISIS

• La reacción fotoquímica es una fuente de degradación en el almacenamiento y

proceso de elaboración.
• La actividad fotoquímica de las radiaciones disminuye al aumentar la longitud de
onda. UV (50 –400nm) visible (400 –750 nm) IR (750 -10000 nm)
• Compuestos con grupos cromóforos tales como: nitro, nitrosos, cetonas, sulfonas,
dobles y triples. Sensibles a la radiación.
Nos da una molécula que tenga una unió amídica y que tenga un radical con dobles enlaces
(saturados). Entonces el proceso que sufriría es autooxidación (protegemos con un
antioxidante), Fotolisis también por los dobles enlaces (protegemos con envases
adecuados), y Hidrolisis porque tiene un éster.

• La luz favorece oxido reducción, ciclación, polimerizacion

Reacción fotoquímica:
Si la molécula que absorbe radiación reacciona.
Reacción Foto sensibilizante
No participan de modo directo en la reacción, sino que transfieren su energía.

Técnicas para inhibir la fotolisis

DESCARBOXILACIÓN

• Requiere calores de activación grandes (25 –30 Kcal). (grupos atrayentes de

electrones (Cl, fenilo, vinilo) favorecen.
• Depende del pH.
• Catalizada por iones hidronio. (PAS)

Parafenol

RACEMIZACIÓN
Pasar de un compuesto ópticamente activo a un compuesto racémico o mezcla ópticamente
inactiva de las respectivas formas dextrógira y levógira.

74
Ketoprofeno-----dextro ketoprofeno

• Depende de: T°, disolvente, catalizador, presencia o no de luz, grupos aromáticos

que aceleran con el proceso.
• Carbonilo o carboxilo junto al carbono asimétrico que tenga un H2 favorece.
• pH influye, en medio alcalino se desarrolla mas rápido, en medio neutro o
ligeramente acido es más lento
• Aromáticos aceleran procesos de racemización.

Estabilidad del ácido ascórbico

Agentes fisicos

Luz Temperatura Humedad Microorganismos

Agentes quimicos

Degradacion
Hidrolisis Reacciones redox Racemizacion
enzimatica

75
 INESTABILIDAD MICROBIOLOGICA
Produce desarrollo de microorganismos alterando el aspecto físico, produciendo reacciones
químicas, generando intolerancia y toxicidad en el usuario.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Pruebas que se efectúan para determinar el periodo de vida útil y las condiciones de
almacenamiento en que sus características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas
y biológicas permanecen dentro de límites especificados, bajo la influencia de diversos
factores ambientales como temperatura, humedad y luz.
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Estudio bibliográfico

✓ Constantes físicas y químicas.

✓ Mecanismo o vías de degradación del p.a
✓ Métodos de análisis, indicadores de estabilidad.
✓ Datos cinéticos de degradación de los p.a
Estudio preliminar
✓ Estudios forzados
✓ Presencia de oxidantes, reductores, diferentes solventes, excipientes, varios pH,
temperaturas extremas, humedad, radiaciones lumínicas.
Estudios definitivos
✓ Largo plazo
✓ Intermedios
✓ Acelerados
✓ En uso
Si yo quiero prolongar mi periodo d evida útil u0o estudio ala par

Estudio Objetivos
-Establecer el periodo de recontrol.
A largo plazo -Recomendar unas condiciones de
conservación.
-Evaluar el efecto sobre el principio activo de
Acelerado Intermedio estancias en condiciones distintas de las
condiciones de conservación recomendadas
(por ejemplo, durante la distribución)
-Apoyar extrapolaciones sobre la estabilidad
del principio activo en estudios a largo plazo.
-Averiguar las características de estabilidad
Forzado intrínseca del principio activo.

76
 -Establecer los mecanismos y los productos
de degradación para con ellos realizar
estudios toxicológicos y comprobar la
selectividad de los procedimientos de análisis
propuestos para los estudios de estabilidad.

ESTABILIDAD ACELERADA
Estudios que incrementan la velocidad de degradación química / cambio físico por medio
del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento.
Ahora hay estufas climáticas donde se incluye radiaciones debido a la importancia de
métodos fotolíticos.
TIPOS DE ESTUDIO
ACELERADA

Isotérmico: Se somete el principio activo a diferentes T°constantes y estas se va valorando

periódicamente su concentración.
No isotérmico: Se somete a una sola muestra a diferentes T°en donde la T°se incrementa
paulatinamente con el tiempo.

METODOS PARA REALIZAR EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD EN MEDICAMENTOS

Arrhenius
77
Poppe
CONDICIONES DE ALMACENAMIETO ARMONIZADAS SEGÚN LA ONA CLIMATICA Y TIPO D
EESTUDIO
Condiciones de
ZONA Tipo de estudio
almacenamiento

I Acelerado

II Vida estante

III Vida estante

IV Vida estante

ECUACION DE ARRHENIUS

Para que se produzca la reacción debe

existir un choque

Fundamento
Reacción química solo moléculas con energía en exceso sobre la energía de activación
intervienen en la reacción.
✓ La magnitud depende de la naturaleza del proceso y el número de moléculas
activadas varían por reacción.
✓ Para que moléculas adquieran energía adicional para reaccionar, se dan choques
entre ellas. La posibilidad de que una molécula posea energía en exceso (E/mol) a
una temperatura t, viene dado por el factor de Boltzman.
Ecuacion de arrhenius

Forma exponencial: 𝐾 = 𝐴 ∗ 𝑒 −𝐸/𝑅𝑇

Fotma logarítmica

Metodología: Como realizamos

78
Partimos d eunestudio isotérmico en donde a la muestra le sometemos a una
temperatura en un tiempo

1. Determinar el contenido en PA a 3 Tº y a intervalos de tiempo apropiados

2. Determinar si la degradacion sigue un acinetica de orden 0 o 1
3. Determinar las penidentes dse cada recta de degradacion
4. Representar los valores de Ln K frente a 1/T
5. Trazar la recta correspondiente ybextrapola para 25 ºC. estimar ln K a esa T y
calcular K
6. Calcular el plazo de valides (t10%) según la ecuación
7. T10%= 0.1 C0/K0
8. T10%= 0.105/K1
9. T10%=0.111/C0K2

79
 Para trabajar con
Arrhenius se
debe trabajar
obligatorio con 3
temperaturas, es
importante
determinar el
orden de
reacción, para
ver como se va
degradando el
PA, el dato que
se obtiene es un
dato numérico
cuantitativo, y
simula que le
pasaría a ese
fármaco en esas
condiciones de T
a condiciones
reales.
Normalmente el
periodo de vida
útil es de máximo
2 años. El tiempo
de estudio es 6
meses pero
puede irse a 1 año. Esto se realiza en 3 lotes consecutivos.

80
METODO DE POPPE
Se basa en la aplicación de la ecuación de Arrhenius modificada.
𝐸𝑎
𝐾=𝐴 × −
𝑅𝑇
к𝑇 𝐸𝑎
𝐾= ( ) ∗ 𝑒 − ⁄𝑅𝑇
ɳ

81
A: Factor de frecuencia/moléculas reaccionantes
к = constante de Boltzman 1.38 x 10-16
E: energía de activación
ɳ = constante de Planck 6.62 x 10-23
R= 1.987 cal/mol x ºK
T= grados kelvin
Utiliza tablas de contingencia y grafico del porcentaje de gradado a diferentes temperaturas
considerando Ea de 10–25Kcal/mol (energías que producen la degradación). Tiempo de
estudio 3 meses, periodo de referencia para interpretar el estudio 24 meses.
Tenemos la zona A, B, C, si la
degradación del PA se encuentra en
la zona A tiene un tiempo de
degradación mayor a 2 años, si se
encuentra en la zona B (entre A y C,
entre 10 y 25 Kcal/mol), tiene un
periodo de vida útil de dos años. Y si
se encuentra en el punto C tiene un
periodo de vida útil menor a dos
años. Poppe es método aproximado.

No es necesario trabajar a tres temperaturas, solo se puede trabajar a la temperatura

máxima que se degrada el PA. Se puede establecer las tablas de contingencia de acuerdo al
requerimiento del laboratorio que está realizando la estabilidad.
Planteamiento para establecer las tablas de contingencia:

• La energía de activación se mantenga de 10-25Kcal/mol

• Tiempo de estudio 3 meses
• Periodo de referencia o vida útil para interpretar el grafico es de 24 meses o mayor.
кxT
𝐴=
ɳ
T= 0-50ºC

1.38 × 10−16 × 273º𝐾

𝐴1 = −27
= 5.68741 × 1012 𝑠𝑒𝑔−1
6.624 × 10

82
 1.38 × 10−16 × 323º𝐾
𝐴2 = = 6.7906 × 1012 𝑠𝑒𝑔−1
6.624 × 10−27

A1=A2

𝐾1 = 𝐴1 𝑥 𝑒 −𝐸𝑎/𝑅𝑇1
𝐾2 = 𝐴2 𝑥 𝑒 −𝐾𝑎/𝑅𝑇1
𝐾1 𝐾2
=
𝑒 −𝐸𝑎/𝑅𝑇1 𝑒 −𝐾𝑎/𝑅𝑇1

83
84
MÉTODO MODIFICADO DE ARRHENIUS
𝑘2 𝐸𝑎 1 1
𝑙𝑜𝑔 =− ( − )
𝑘1 2.303𝑥𝑅 𝑇2 𝑇1
𝐸𝑎 1 1
𝑙𝑜𝑔𝑘2 = 𝑙𝑜𝑔𝑘1 − ( − )
2.303𝑥𝑅 𝑇2 𝑇1
Calcular el periodo de vida útil de las quinolonas que siguen un orden de reacción 1. Calcular
el 𝑇90 a 25°C

𝑘1 (110°𝐶 ) = 5.4𝑥10−5 𝑠𝑒𝑔−1

𝐸𝑎 = 23.9 𝐾𝑐𝑎𝑙/𝑚𝑜𝑙
𝑝𝐻 = 8.2
23900 𝑐𝑎𝑙/𝑚𝑜𝑙 1 1
𝑙𝑜𝑔𝑘2 = 𝑙𝑜𝑔(5.4𝑥10−5 ) − ( − )
2.303 𝑥 1.987 𝑐𝑎𝑙/𝑚𝑜𝑙 298 383
𝑙𝑜𝑔𝑘2 = −8.1572
𝑘2 = 6.96𝑥10−9 𝑠𝑒𝑔
0.105
𝑡90 = = 15.09𝑥106 𝑠𝑒𝑔 = 5.82 𝑚𝑒𝑠𝑒𝑠 = 0.48 𝑎ñ𝑜𝑠
6.96𝑥10−9

COEFICIENTE DE TEMPERATURA
Representa un cálculo empírico, por cada aumento de 10°C la velocidad de degradación se
duplica.
El aumento de temperatura produce un aumento marcado de la velocidad de reacción y
por lo tanto favorece la degradación.
𝑘𝑡
𝑄10 =
𝑘𝑡 + 10
Kt= constante de degradación a una temperatura determinada
Para estudios acelerados se lo realiza a 6 meses a 40°C
TIPOS DE ESTUDIO

• Largo Plazo: Tiempos prolongados, donde el contenido de p.a. permanece dentro

de las especificaciones establecidas hasta el 90%, dependiendo del producto pueden
durar hasta 5 años y se desarrollan de acuerdo con las especificaciones de las ICH en
la zona IVb (30°C y 75% HR)

85
 • Intermedio: cuando se está realizando un estudio a largo plazo y se presentan
cambios significativos: Se lo realiza a 12 meses
o Perdida del 5% del contenido inicial
o Presencia del producto de degradación que supero el limite
o No cumplir con la apariencia y propiedades físicas
o No cumplir criterio de pH ni de disolución (S2)
• Acelerado: Estudio isotérmico a T°C y H° constantes (3 T°), y según la ICH a 40°C y
75%HR
• Estudios en uso: Se lo realiza desde una T°=0 (T. inicial) y luego se lo realiza cada día
durante el tiempo especificado que va a tener vigencia el preparado, para verificar
el contenido de p.a., si se degrada o no, o si se mantiene dentro del tiempo que esta
destinado para su utilización
o Medicamentos que se diluyen o reconstituyen (polvos para reconstituir)
o Envases multidosis
DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Protocolos de estabilidad a nivel de industria farmacéutica como requisito para registro
sanitario y también a nivel hospitalario por los preparados que se realizan.
Para el diseño del protocolo se debe considerar:

• Tipo y tamaño de envase: Lo realizan los productores tanto del p.a. como la forma
farmacéutica.
o El envase de mayor volumen de ventas o el de mayor riesgo de inestabilidad
en el caso de envases comercializados, entre ambos escojo el de mayor
riesgo de inestabilidad.
o Si hay varios materiales de envase, se realiza un estudio distinto para cada
uno.
• Numero de lotes que entran al estudio:
o Dossier = 3 lotes consecutivos
o En el caso de nuevos productos, cambios de formulación significativos y
cambio de proceso = 3 lotes consecutivos
o Cuando los productos ya se encuentran comercializados, se puede hacer 1
lote por cada 50 o 1 lote al año
o Cuando no existen cambios significativos = 2 lotes consecutivos
• Condiciones oficiales de almacenamiento:
o Frío: toda temperatura no mayor a 8°C
o Refrigerador: 2-8°C
o Congelador: -20 y -10°C
o Fresco: 8-15°C
o Ambiente: La existente en el sitio de trabajo
o Ambiente controlado: 15-30°C

86
 o Caliente: 30-40°C
o Muy caliente: mayor a 40°C
• Periodicidad de los análisis:
o Estudio acelerado: Puntos de muestreo a 0, 3 y 6 meses
o Estudios a tiempo real: Puntos de muestreo a 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 y 60
meses
o Estudios intermedios: a 0, 3, 6, 9 y 12 meses
o En uso: el tiempo que esta programado para que se mantenga la calidad de
la suspensión o de la reconstrucción o del envase multidosis.

ALMACENAMIENTO
Medicamentos envasados en envases semipermeables. ZONA III
Estudio Condiciones de Duración mínima del
almacenamiento estudio
Largo plazo 25°C ± 2°C / 40%HR ± 5% 12 meses
o
30°C ± 2°C / 35%HR ± 5%
Intermedio 30°C ± 2°C / 65%HR ± 5% 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C / no más de 6 meses
25%HR

Nuevas drogas, sustancias y productos

Estudio Condiciones de Periodo antes de la
almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 25°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 12 meses
Intermedio 30°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C / 75%HR ± 5% 6 meses

Sustancias activas y producto terminado: Medicamentos líquidos y semisólidos en

envases semipermeables
Estudio Condiciones de Periodo antes de la
almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 25°C ± 2°C / 40%HR ± 5% 6 meses (a)
12 meses (b)
Intermedio 30°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C / 75%HR ± 5% 6 meses
(a) Dos lotes de escala industrial en producto terminado
(b) Tres lotes de escala piloto en p.a.

87
Nuevas drogas, sustancias y productos: Medicamentos líquidos y semisólidos en
envases semipermeables

Estudio Condiciones de Periodo antes de la

almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 25°C ± 2°C / 40%HR ± 5% 12 meses

Intermedio 30°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses

Acelerado 40°C ± 2°C / no más de 6 meses
25%HR ± 5%

Sustancias activas y producto terminado: Caso general

Estudio Condiciones de Periodo antes de la
almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 25°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses (a)
12 meses (b)
Intermedio 30°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C / 75%HR ± 5% 6 meses
(a) Dos lotes de escala industrial en producto terminado
(b) Tres lotes de escala piloto en p.a.

Nuevas drogas, sustancias y productos: Almacenamiento en nevera

Estudio Condiciones de Periodo antes de la

almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 5°C ± 3°C 12 meses

Acelerado 25°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses

Sustancias activas y producto terminado: Almacenamiento en nevera

Estudio Condiciones de Periodo antes de la

almacenamiento presentación de la
solicitud
Largo plazo 5°C ± 3°C 6 meses (a)
12 meses (b)
Acelerado 25°C ± 2°C / 60%HR ± 5% 6 meses

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Cuando se trata de envases multidosis:
- 2 lotes piloto, cerca de su fecha de caducidad
- Diseño del ensayo: simular condiciones de uso y luego muestras a los tiempos
de apertura en la práctica
- Analizar propiedades físicas, químicas y microbiológicas
- Utilizar resultados para indicar en la etiqueta la fecha de uso

• Cantidad de muestra:
o 200% de muestra (control por duplicado), excepto cuando se va a determinar
los ingredientes conservadores (100%)
o En caso de tamaños mayores de envase o principios activos a granel, no
necesitan muestrearse por su costo
o Se puede usar un envase miniatura que simule las condiciones de
almacenamiento del envase en uso
• Análisis por realizar:

Principio activo
Ensayos universales: Ensayos específicos:
- Descripción - Propiedades fisicoquímicas
- Identificación - Impurezas inorgánicas
- Potencia - Tamaño de partículas
- Impurezas - Polimorfismo
- Sustancias quirales
- Contenido de humedad
- Recuerdo de
microorganismos

En general por tipo de forma farmacéutica

Ensayos universales:
- Descripción
- Identificación
- Potencia
- Impurezas
Ensayos específicos:
Formas sólidas Formas líquidas orales Formas Parenterales
- Disolución - Uniformidad de - Uniformidad de
- Uniformidad de masa y contenido masa y contenido
masa y de - pH - pH
contenido - Recuento de - esterilidad
- Contenido de microorganismos - Endotoxinas/
humedad - Contenido en pirógenos
- Recuento de antioxidantes - Contenido en agua
microorganismos

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 - Desintegración - Contenido en - Contenido en
- Resistencia a la alcohol conservantes
fractura/friabilidad - Disolución - Partículas visibles,
- Tiempo de claridad
reconstitución - Contenido en
- Contenido en agua antioxidantes
- Cesión del envase - Funcionalidad del
- Distribución de sistema de
tamaño de administración
partícula - Osmolaridad
- Redispersabilidad - Distribución del
- Reología tamaño de
partícula
- Cesión del envase
- Redispersabilidad
- Tiempo de
reconstitución

• Métodos analíticos
o Deben ser validados
o Poseer linealidad
o Límite de detección y cuantificación
o Precisión y exactitud del método
o Robustez del método
o Estabilidad y especificidad del método
• Documentación
o FICHA DE ESTABILIDAD: Es un documento que se debe adjuntar a un dossier
para la obtención del registro sanitario
▪ Describe el comportamiento del fármaco a través del tiempo de
estudio, a base de datos cualitativos y cuantitativos.
o Componentes de la ficha de estabilidad:
✓ Nombre del producto
✓ Laboratorio fabricante
✓ Lote
✓ Fecha de elaboración
✓ Fecha de vencimiento
✓ Descripción del material de
envase
✓ Tamaño del lote
✓ Tamaño de la muestra
✓ Envejecimiento: si es a
largo plazo, intermedio o
acelerado
✓ Tiempo de estudio

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Como paso final y de acuerdo con los resultados obtenidos, se procede a concluir sobre el
periodo de vida útil y esto debe estar firmado por el químico farmacéutico o no es válido.

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