Resumen del capitulo 2, Katzung

Farmacología (Bio0329)

Capítulo 2
Receptores de
fármacos y
farmacodinamia
Los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos resultan de sus interacciones con
moléculas en el paciente.

Actúan al asociarse con macromoléculas específicas de forma que alteran las actividades
bioquímicas o biofísicas de las macromoléculas.

 Receptor: componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e

inicia la cadena de eventos que conducen a los efectos observados del medicamento.
Son útiles para el desarrollo de fármacos y forman la base para comprender las
acciones y usos clínicos de los medicamentos.
Características:
 determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la
concentración del fármaco y los efectos farmacológicos : La afinidad del receptor por
unirse a un fármaco determina la concentración del fármaco requerida .
 son responsables de la selectividad de la acción del medicamento: los cambios en la
estructura química de un fármaco pueden aumentar o disminuir de forma drástica las
afinidades de un nuevo fármaco para diferentes clases de receptores
 median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos: activan el
receptor para señalizar como un resultado directo de la unión.
Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para producir todas sus funciones
biológicas, mientras que otros promueven selectivamente una función del receptor más
que otra.

Antagonistas: se unen a los receptores, pero no activan la generación de una señal, en

consecuencia, interfieren en la capacidad de un agonista para activar un receptor.
Moduladores alostéricos: fármacos que se unen a un sitio diferente en el receptor que el
vinculado a los ligandos endógenos, producen efectos clínicos útiles y bastante diferentes
al actuar
Funciones del receptor
1) receptores como determinantes de la relación cuantitativa entre la concentración de un
fármaco y la respuesta farmacológica
2) receptores como proteínas reguladoras y componentes de los mecanismos de
señalización química que proporcionan objetivos para los medicamentos importantes,
3) receptores como determinantes clave de los efectos terapéuticos y tóxicos de los
fármacos en los pacientes

Receptores huérfanos: receptores cuyos ligandos naturales en la actualidad

desconocidos, pueden ser útiles para el futuro desarrollo de medicamentos.

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 Proteínas reguladoras: receptores de farmacos mejor caracterizados, median las
acciones de señales químicas endógenas como neurotransmisores, autacoides y
hormonas.
Enzimas: pueden inhibirse al unirse a un fármaco

Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta

Curvas de concentración-efecto y la unión del receptor al agonista:
 las respuestas a dosis bajas de un medicamento por lo general aumentan en proporción
directa a la dosis.
 La relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe de manera
tradicional mediante una curva hiperbólica que sugiere que los agonistas de fármacos
actúan uniéndose a una clase distinta de moléculas biológicas con afinidad característica
por el medicamento.

Acoplamiento receptor –efector y receptores de reserva

Cuando un agonista ocupa un receptor ocurren cambios conformacionales en la proteína
del receptor ( lo que representan la base fundamental de la activación del receptor ) .

Acoplamiento: proceso de transducción global que vincula la ocupación de los

receptores con los fármacos y la respuesta farmacológica
 La eficacia del acoplamiento es determinado en el receptor mismo
 El acoplamiento también es determinado por eventos bioquímicos “posteriores” que
transducen la ocupación del receptor en la respuesta celular.

Receptores de reserva o reserva de receptores: los receptores son “libres” para una
respuesta farmacológica dada si es posible provocar una respuesta biológica máxima a
una concentración del agonista que no da lugar a la ocupación de todos los receptores
disponibles
 Los receptores de reserva, se pueden demostrar utilizando antagonistas irreversibles para
evitar la unión del agonista a una proporción de receptores disponibles
 mostrando que las concentraciones altas del agonista aún pueden producir una respuesta
máxima no disminuida
 los receptores de reserva pueden ser en número o temporales
 la sensibilidad de una célula o tejido a una concentración particular del agonista depende
de la afinidad del receptor por unirse al agonista y del grado de dificultad
 los receptores de reserva son útiles, ya que permite pensar con precisión acerca de los
efectos de la dosificación del fármaco sin tener que considerar los detalles bioquímicos de
la respuesta de señalización

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 Antagonistas competitivos e irreversibles:
 Los antagonistas del receptor se unen a los receptores, pero no los activan
 la acción principal es reducir los efectos de los agonistas
 no tienen efecto funcional en ausencia de un agonista (que activan los receptores)
 algunos exhiben actividad de “agonista inverso” porque también reducen la actividad del
receptor por debajo de los niveles basales observados en ausencia de cualquier agonista
en absoluto.
 Sin embargo concentraciones suficientemente altas del agonista pueden superar el efecto
de una concentración dada del antagonista
Los antagonistas pueden ser de dos tipos, dependiendo de si actúan
competitivamente en relación a un agonista
Antagonistas competitivos:
 En presencia de una concentración fija del agonista, las concentraciones crecientes de
un antagonista competitivo inhiben de manera gradual la respuesta del agonista
 mientras que altas concentraciones del antagonista inhiben la respuesta casi por
completo
 El grado de inhibición producido por un antagonista competitivo depende de la
concentración del antagonista.
 La respuesta clínica a un antagonista competitivo también depende de la concentración
del agonista que compite por la unión a los receptores.

Antagonistas NO competitivos
 Cuando un receptor está unido a dicho fármaco, los agonistas no pueden superar el
efecto inhibidor con independencia de su concentración
 se unen al receptor de manera irreversible o casi irreversible, a veces formando un enlace
covalente con el receptor
 si hay receptores de reserva, una dosis más baja de un antagonista irreversible puede
dejar suficientes receptores desocupados para permitir el logro de la respuesta máxima
del agonista, aunque se requerirá una mayor concentración del agonista.
 pueden funcionar de forma no competitiva de una manera diferente; es decir, uniéndose a
un sitio en la proteína receptora separada del sitio de unión del agonista, así el fármaco
puede modificar la actividad del receptor sin bloquear la unión del agonista

 MODULADORES ALOSTERICOS NEGATIVOS: actúan a través de la unión a un sitio

diferente (alostérico) del receptor en relación con el sitio clásico unido al agonista y
reducen la actividad del receptor.

 MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS: Se unen a un sitio alostérico en los

canales iónicos activados por el neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-
aminobutyric acid) y potencian el efecto de activación neta de GABA en la conductancia
del canal.

los Agonistas pueden dividirse en dos partes: agonistas parciales y completos

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 Agonistas parciales
 producen una respuesta más baja, en la ocupación completa del receptor
 la falla de los agonistas parciales para producir una respuesta máxima no se debe a una
afinidad disminuida por la unión a los receptores, sino por el hecho de que los agonistas
parciales inhiben competitivamente las respuestas producidas por los agonistas
completos
antagonista fisiológico:
 Esta entre las vías reguladoras endógenas mediadas por diferentes receptores
 produce efectos que son menos específicos y menos fáciles de controlar que los efectos
de un antagonista específico del receptor.
MECANISMO DE SEÑALIZACION Y ACCION DE LOS FARMACOS
 La mayoría de la señalización transmembrana se logra mediante un pequeño número de
mecanismos moleculares diferentes
MECANISMOS BASICOS DE SEÑALIZACION DE TRANSMEMBRANA:
 traducen muchas de las señales mas importantes explotadas en farmacoterapia
 cada mecanismo representa una familia distinta de proteína receptora
 utilizan estrategias diferentes para eludir la barrera planteada por la bicapa lipídica
de la membrana plasmática.
5 tipos de mecanismos
1. un ligando soluble en lípidos que cruza la membrana y actúa sobre un receptor
intracelular
2. una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está
regulada alostéricamente por un ligando que se une a un sitio en el dominio extracelular
de la proteína
3. un receptor transmembrana que se une y estimula una proteína tirosina cinasa intracelular
4. un canal iónico transmembrana, controlado por un ligando, que puede inducirse a abrirse
o cerrarse mediante la unión con un ligando
5. una proteína receptora transmembrana que estimula una proteína transductora de señal
de unión a GTP (proteína G), que a su vez modula la producción de un segundo
mensajero intracelular.

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 RECEPTORES INTRACELULARES PARA AGENTES SOLUBLES EN LIPIDOS
 Varios ligandos biológicos son suficientemente solubles en lípidos para cruzar la membrana
plasmática y actuar sobre los receptores intracelulares.
 Los ligandos incluyen esteroides y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la
transcripción de genes uniéndose a secuencias de DNA específicas cerca del gen cuya
expresión debe regularse

 El mecanismo utilizado por hormonas que regulan la expresión genética tienen dos
consecuencias terapéuticas:
1. Las hormonas producen efectos después de un periodo de retraso (30 minutos a varias
horas) tiempo requerido para la síntesis de nuevas proteínas. Es decir, no se puede esperar
que las hormonas activas genéticamente alteren un estado patológico en cuestión de minutos.
2. . Los efectos pueden persistir durante horas o días después de que la concentración del
agonista se haya reducido a cero. La persistencia del efecto significa que los efectos
beneficiosos (o tóxicos) de una hormona activa génica por lo general disminuyen con lentitud
cuando se detiene la administración de la hormona
Receptores de citosina
 responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen hormona del
crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros reguladores del crecimiento y la
diferenciación
canales ionicos

 muchos medicamentos útiles actúan sobre canales ionicos

 para los canales iónicos activados por ligando, los fármacos a menudo imitan o bloquean las
acciones de los agonistas naturales
 ligandos naturales: acetilcolina, Setotonina, GABA y glutamato
 Los fármacos pueden regular la actividad de tales receptores del glutamato uniéndose al
dominio del atrapamoscas

Proteína G y segundos mensajeros

 Varios ligandos extracelulares actúan aumentando las concentraciones intracelulares de
segundos mensajeros como el 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico, ion calcio o los
fosfoinosítidos.
 Utilizan un sistema de señalización transmembrana que posee 3 componentes separados.
 Los receptores de señalización a través de las proteínas son llamados: RECEPTORES
ACOPLADOS A LA PROTEINA O RECEPTORES SIETE TRANSMEMBRANA
REGULACION DEL RECEPTOR
 Las respuestas mediadas por la proteína G de fármacos y agonistas hormonales a menudo
se atenúan con el tiempo
 Cuando hay altos niveles iniciales, la respuesta disminuye en segundos o minutos este
proceso es llamado: Desensibilizacion

Segundos mensajeros bien establecidos

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 Monofostafo de adenosina cíclico (cAMP)
 Actuando como un segundo mensajero intracelular
 regula respuestas como la movilización de la energía almacenada
 ejerce la mayoría de sus efectos estimulando las proteínas cinasas dependientes de
cAMP

fosfoinositidos y calcio
 implica la estimulación hormonal de la hidrólisis de los fosfoinosítidos
 Algunas de las hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento que desencadenan
esta vía se unen a los receptores vinculados a las proteínas G, mientras otras se unen a
receptores de la tirosina cinasa
 Con sus múltiples segundos mensajeros y proteínas cinasas, la vía de señalización de los
fosfoinosítidos es mucho más compleja que la ruta del cAMP.

Monofosfato de guanina cíclica (cGMP)

 el portador omnipresente y versátil de mensajes diversos, cGMP ha establecido roles de
señalización en sólo unos pocos tipos de células.

AISLAMIENTO DE LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION

 Lo opuesto a la interacción de la señal se ve en algunas situaciones —un aislamiento
efectivo de la señalización según la ubicación en la célula
FOSFORILACION

 Casi todas las señales del segundo mensajero involucran fosforilación reversible
 realiza dos funciones principales en la señalización, Amplificación y regulación flexible

CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FARMACOS

 La existencia de un receptor de fármaco específico por lo general se deduce del estudio de
la relación estructura-actividad de un grupo de congéneres estructuralmente similares del
fármaco que imitan o antagonizan sus efectos.
 los efectos observados de un medicamento están mediados por diferentes receptores
 El principio de selectividad del fármaco puede aplicarse incluso a receptores
estructuralmente idénticos expresados en diferentes células, por ejemplo, receptores de
esteroides

RELACION ENTRE LA DOSIS DE LOS FARMACOS Y LA RESPUESTA CLINICA

DOSIS Y RESPUESTA EN PACIENTES

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 RELACIONES GRADUALES DE DOSIS –RESPUESTA: Para elegir entre los medicamentos
y determinar las dosis apropiadas del mismo, el prescriptor debe conocer la potencia
farmacológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos en relación con el efecto terapéutico
deseado.

Potencia se refiere a la concentración o dosis de un fármaco para producir un 50% del efecto
máximo del mismo.
depende de la afinidad de los receptores para unir el fármaco y de la eficacia con la que la
interacción fármaco-receptor se acopla a la respuesta
la potencia de un medicamento debe establecerse en unidades de dosificación,
Máxima  refleja el límite de la relación dosis-respuesta en el eje de respuesta
eficacia  es crucial para tomar decisiones clínicas cuando se necesita una gran respuesta
 puede estar determinado por el modo de interacción del fármaco con los
receptores o por las características del sistema receptor-efector involucrado.
Forma de  . En los pacientes las curvas pronunciadas de respuesta a la dosis pueden ser el
las resultado de interacciones cooperativas de varias acciones diferentes de un
curvas fármaco
dosis
respuest
a
Curvas  se caracteriza por indicar la dosis efectiva media (ED50), que es la dosis a la que
de dosis- 50% de los individuos exhibe el efecto cuantal especificado
efecto  DOSIS TOXICA MEDIA: dosis requerida para producir un efecto toxico
cuantal  DOSIS LETAL MEDIA: Efecto toxico que produce la muerte
 INDICE TERAPEUTICO: medida que relaciona la dosis requerida de un fármaco
para producir un efecto deseado con la que produce un efecto no deseado
 VENTANA TERAPEUTICA: intervalo entre la dosis tóxica mínima y la dosis
terapéutica mínima

VARIACION EN LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE LOS FARMACOS

Algunas veces los individuos presentan una respuesta al fármaco inusual o idiosincrásica,
que es poco común y que es causada por diferencias genéticas con el metabolismo del
medicamento o con mecanismo inmunológicos
Términos relacionados con la capacidad de respuesta

 Hipersensibilidad: se refiere a la respuesta alérgica o inmunológica a medicamentos

 Tolerancia: cuando la capacidad de respuesta disminuye como consecuencia de administrar
continuamente el medicamento
 Taquifilaxia: capacidad de respuesta que disminuye rápidamente después de administrar un
medicamento

4 Mecanismo que contribuyen a la variación en la capacidad de respuesta del fármaco

entre los pacientes o con un paciente en diferentes momentos:

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Alteración en la  Hay variaciones en la absorción y distribución de un medicamento en
concentración del fármaco los compartimientos corporales o al eliminarlo por la sangre
que llega al receptor  Las variaciones ocurren al alterar las concentraciones de fármacos
 Las variaciones pueden ocurrir en base a edad, sexo, estado de la
enfermedad entre otros
Variación en la  contribuye en gran medida a la variabilidad en las respuestas a los
concentración de un ligando antagonistas farmacológicos
receptor endogeno
Alteraciones en el numero o  pueden ocurrir cambios en la respuesta al fármaco por aumento o
función de los receptores disminución en el número de sitios receptores o por alteración en la
eficacia del acoplamiento de los receptores
 esto puede ser causado por hormonas, que el ligando mismo induzca
a la disminución del número o eficacia del acoplamiento de sus
receptores
 farmacogenetica: estudio de factores genéticos que determinan la
respuesta al fármaco
Cambios en los  a respuesta observada en un paciente depende de la integridad
componentes de la funcional de los procesos bioquímicos en la célula que responde
respuesta distal al receptor y de la regulación fisiológica al interactuar los sistemas orgánicos
 un diagnóstico incorrecto o fisiológicamente incompleto es la
causa potencial más importante de no lograr una respuesta
satisfactoria
 otros características que pueden influir en una respuesta
insatisfactoria son : edad, salud general, gravedad y mecanismo
fisopatologico de la enfermedad

Selectividad clínica: efectos beneficios frente a efectos tóxicos de la enfermedad

 ningún medicamento causa un solo efecto especifico, ya que es poco probable que cualquier
tipo de molécula de un fármaco se una a un solo tipo de molécula receptora
 los medicamentes son selectivos más que específicos en sus acciones
 por su selectividad los medicamentos son útiles en medicina clínica y puede medirse
comparando las afinidades de unión de un fármaco con diferentes receptores
 la selectividad puede considerarse separando los efectos en dos categorías: efectos
beneficiosos o terapéuticos frente a efectos tóxicos o adversos

EFECTO SECUNDARIO: Indica que el efecto en cuestión es insignificante u ocurre a través de una
vía que está a un lado de la acción principal del medicamento; tales implicaciones son
frecuentemente erróneas.
EFECTOS BENEFICIOSO Y TOXICOS MEDIADOS POR EL MISMO MECANISMO RECPETOR-
EFECTOR
 la toxicidad puede evitarse mediante un manejo sensato de la dosis del fármaco administrado,
guiada por un cuidadoso control del efecto y ayudado por medidas auxiliares
 También puede evitarse al no administrar el medicamento en absoluto, si la indicación
terapéutica es débil o si hay otra terapia disponible

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 un medicamento es necesario y beneficioso, pero produce una toxicidad inaceptable cuando
se administra en dosis que producen un beneficio óptimo para esas situaciones puede ser
necesario agregar otro medicamento al régimen de tratamiento para reducir la toxicidad del primero

EFECTOS BENFICIOSOS Y TOXICOS POR RECEPTORES IDENTICOS, PERO EN

DIFERENTES TEJIDOS O POR DIFERENTES VIAS EFECTORAS
 Muchos fármacos producen tanto sus efectos deseados como efectos adversos al actuar
sobre un solo tipo de receptor en diferentes tejidos.
 Se utilizan tres estrategias terapéuticas para evitar o mitigar este tipo de toxicidad:
1. el medicamento siempre debe administrarse a la dosis más baja que produzca un beneficio
aceptable
2. Los fármacos adjuntos que actúan a través de diferentes mecanismos receptores y producen
distintas toxicidades pueden permitir disminuir la dosis del primer fármaco, limitando así su
toxicidad
3. la selectividad de las acciones del fármaco puede aumentar manipulando las concentraciones
disponibles del fármaco para los receptores en diferentes partes del cuerpo,

EFECTOS BENEFICIOSOS Y TOXICOS MEDIADOS POR DIFERENTES TIPOS DE

RECEPTORES
 Otros farmacos han sido descubiertos al aprovechar los efectos terapéuticos o tóxicos de
agentes químicamente similares observados en un contexto clínico.
 Este enfoque está evolucionando hacia la comprensión de los detalles estructurales de cómo
los agentes químicamente similares difieren en la unión a los receptores

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